Nulojix 250 mg

ANNEXE I

RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT



DENOMINATION DU MEDICAMENT

NULOJIX 250 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion

2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient 250 mg de bélatacept.
Après reconstitution, chaque ml de solution à diluer contient 25 mg de bélatacept.
Le bélatacept est une protéine de fusion produite sur des cellules ovariennes de hamster chinois par la
technique de l'ADN recombinant.
Excipient à effet notoire :
Chaque flacon contient 0,55 mmol de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.
FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution à diluer pour perfusion (poudre pour solution).
La poudre se présente sous forme de bloc ou d'agglomérat sous forme de fragments blanc à blanc
cassé.

4.
DONNEES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques
NULOJIX, en association aux corticoïdes et à l'acide mycophénolique (MPA), est indiqué en
prévention du rejet du greffon chez les adultes recevant une transplantation rénale (voir la rubrique 5.1
pour les données sur la fonction rénale).
4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être prescrit et surveillé par des médecins spécialistes expérimentés dans l'utilisation
des traitements immunosuppresseurs et la prise en charge des patients transplantés rénaux.
Le bélatacept n'a pas été étudié chez les patients avec PRA (Panel Reactive Antibody) > 30%
(patients nécessitant souvent une augmentation de l'immunosuppression). En raison du risque de
niveau global élevé de l'immunosuppression, le bélatacept ne doit être utilisé chez ces patients qu'après
avoir pris en considération les alternatives thérapeutiques (voir rubrique 4.4).
Posologie:
Instauration au moment de la transplantation

Pour les patients mis sous traitement par NULOJIX au moment de la transplantation (« patients
nouvellement transplantés »), il est recommandé d'ajouter un antagoniste du récepteur de
l'interleukine -2 (IL-2).
La dose recommandée est établie sur le poids du patient (kg). La dose et la fréquence du traitement
sont données ci-après.
Posologie du bélatacept pour les patients transplantés rénaux
Phase initiale
Dose
Jour de la transplantation, avant l'implantation (Jour 1)
10 mg/kg
Jour 5, Jour 14 et Jour 28
10 mg/kg
Fin des Semaines 8 et 12 après la transplantation
10 mg/kg
Phase d'entretien
Dose
Toutes les 4 semaines (± 3 jours), à partir de la fin de la semaine 16 après la
6 mg/kg
transplantation
Pour plus de détails sur le calcul de la dose, voir rubrique 6.6.
Une prémédication des patients n'est pas nécessaire avant l'administration du bélatacept.
Au moment de la transplantation, NULOJIX doit être administré en association au basiliximab en
induction, au mycophénolate mofétil et aux corticoïdes. La décroissance des corticoïdes chez les
patients recevant du bélatacept doit être mise en oeuvre avec précaution, en particulier chez les patients
avec 4 à 6 incompatibilités HLA (Antigènes des Leucocytes Humains) (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Conversion à partir d'un traitement incluant un inhibiteur de la calcineurine (ICN) au moins 6 mois
après la transplantation

Pour la conversion d'un traitement d'entretien incluant un ICN à un traitement d'entretien par
NULOJIX chez les patients au moins 6 mois après la transplantation, il est recommandé d'administrer
une dose de 6 mg/kg de NULOJIX toutes les 2 semaines pendant les 8 premières semaines, suivie de la
même dose toutes les 4 semaines par la suite. Après l'instauration du traitement par NULOJIX, il
conviendra de poursuivre la prise de l'inhibiteur de la calcineurine, à doses décroissantes, pendant au
moins 4 semaines après la perfusion de la première dose de NULOJIX (voir rubrique 5.1). Une
surveillance plus fréquente du rejet aigu est recommandée, conformément aux standards locaux de
soins, pendant au moins 6 mois après la conversion au NULOJIX (voir rubrique 4.4).
Des réactions liées à la perfusion ont été rapportées lors de l'administration de bélatacept dans les
études cliniques. En cas de survenue d'une réaction allergique ou anaphylactique grave, le traitement
par le bélatacept doit être immédiatement arrêté et un traitement adapté doit être initié (voir
rubrique 4.4).
Un suivi thérapeutique de bélatacept n'est pas nécessaire.
Lors des études cliniques, aucun ajustement de la dose de bélatacept n'a été effectué pour des
modifications du poids corporel inférieures à 10%.
Populations particulières
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubriques 5.1 et 5.2).
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients ayant une insuffisance rénale ou
sous dialyse (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Les patients présentant une insuffisance hépatique n'ont pas été étudiés dans les protocoles d'étude en
transplantation rénale, par conséquent une modification de la dose de bélatacept dans l'insuffisance
hépatique ne peut pas être recommandée.

Infections et infestations
Très fréquent :
infection des voies urinaires, infection des voies aériennes supérieures, infection
à cytomégalovirus*, bronchite
Fréquent :
septicémie, pneumonie, grippe, gastroentérite, zona, sinusite, herpès, candidose
buccale, pyélonéphrite, onychomycose, infection à BK virus, infection des voies
respiratoires, candidose, rhinite, cellulite, infection des plaies, infection
localisée, infection à herpès virus, infection fongique, infection fongique cutanée
Peu fréquent :
leucoencéphalopathie multifocale progressive*, infection fongique cérébrale,
colite à cytomégalovirus (CMV), néphropathie associée au polyomavirus, herpès
génital, infection à staphylocoque, endocardite, tuberculose*, bronchiectasie,
ostéomyélite, strongyloïdose, blastocystose, giardiase, lymphangite

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)*
Fréquent :
carcinome spinocellulaire cutané, carcinome basocellulaire, papillome cutané
Peu fréquent :
syndrome lymphoprolifératif associé à l'EBV**, cancer du poumon, cancer du
rectum, cancer du sein, sarcome, sarcome de Kaposi, cancer de la prostate,
carcinome du col de l'utérus, cancer laryngé, lymphome, myélome multiple,
carcinome à cellules transitionnelles

Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent :
anémie, leucopénie
Fréquent :
thrombocytopénie, neutropénie, leucocytose, polyglobulie, lymphopénie
Peu fréquent :
monocytopénie, érythroblastopénie chronique acquise, agranulocytose,
hémolyse, hypercoagulation

Affections du système immunitaire
Fréquent :
baisse du taux sanguin des immunoglobulines G, baisse du taux sanguin des
immunoglobulines M
Peu fréquent
hypogammaglobulinémie, allergie saisonnière

Affections endocriniennes
Fréquent :
syndrome cushingoïde
Peu fréquent :
insuffisance surrénale

Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent :
hypophosphatémie, hypokaliémie, dyslipidémie, hyperkaliémie, hyperglycémie,
hypocalcémie
Fréquent :
prise de poids, diabète sucré, déshydratation, perte de poids, acidose, rétention
liquidienne, hypercalcémie, hypoprotéinémie
Peu fréquent :
acidocétose diabétique, pied diabétique, alcalose, diminution de l'appétit,
carence en vitamine D

Affections psychiatriques
Très fréquent :
insomnie, anxiété
Fréquent :
dépression
Peu fréquent :
rêves anormaux, troubles de l'humeur, troubles de l'attention -déficit
/hyperactivité-, augmentation de la libido

Affections du système nerveux
Très fréquent :
céphalées
Fréquent :
tremblements, paresthésies, accident vasculaire cérébral, sensations
vertigineuses, syncope, léthargie, neuropathie périphérique
encéphalite, syndrome de Guillain-Barré*, oedème cérébral, augmentation de la
pression intracrânienne, encéphalopathie, convulsions, hémiparésie,
démyélinisation, paralysie faciale, dysgueusie, troubles cognitifs, troubles de la
mémoire, migraine, sensation de brûlure, neuropathie diabétique, syndrome des
jambes sans repos

Affections oculaires
Fréquent :
cataracte, hyperhémie oculaire, troubles de la vision
Peu fréquent :
Rétinite, conjonctivite, inflammation oculaire, kératite, photophobie, oedème de
la paupière

Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent :
Vertige, douleur auriculaire, acouphènes
Peu fréquent :
hypoacousie

Affections cardiaques
Fréquent :
tachycardie, bradycardie, fibrillation atriale, insuffisance cardiaque, angor,
hypertrophie ventriculaire gauche
Peu fréquent :
syndrome coronaire aigu, bloc auriculo-ventriculaire du deuxième degré,
valvulopathie aortique, arythmie supraventriculaire

Affections vasculaires
Très fréquent :
hypertension, hypotension
Fréquent :
choc, infarctus, hématome, lymphocèle, angiopathie, fibrose artérielle
Peu fréquent :
thrombose veineuse, thrombose artérielle, thrombophlébite, sténose artérielle,
claudication intermittente, bouffée congestive

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent :
dyspnée, toux
Fréquent :
oedème pulmonaire, sibilances, hypocapnie, orthopnée, épistaxis, douleur
oropharyngée
Peu fréquent :
syndrome de détresse respiratoire aigu, hypertension pulmonaire, pneumonie,
hémoptysie, bronchopneumopathie, respiration douloureuse, épanchement
pleural, syndrome d'apnée du sommeil, dysphonie, formation de cloques
oropharyngées

Affections gastro-intestinales
Très fréquent :
diarrhée, constipation, nausées, vomissements, douleurs abdominales
Fréquent :
dyspepsie, stomatite aphteuse, hernie abdominale
Peu fréquent :
troubles gastro-intestinaux, pancréatite, ulcère du colon, méléna, ulcère
gastroduodénal, hémorragie rectale, obstruction de l'intestin grêle, chéilite,
hyperplasie gingivale, douleur d'une glande salivaire, selles décolorées

Affections hépato-biliaires
Fréquent :
hépatite cytolytique, anomalie des tests de la fonction hépatique*
Peu fréquent :
cholélithiase, kyste hépatique, stéatose hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent :
acné, prurit, alopécie, lésion cutanée, rash, sueurs nocturnes, hyperhidrose
Peu fréquent :
psoriasis, croissance anormale des cheveux, onychoclasie, ulcération du pénis,
gonflement du visage, trichorrhexie

Affections musculosquelettiques et systémiques
Très fréquent :
arthralgies, douleurs dorsales, douleurs des extrémités
Fréquent :
myalgie, faiblesse musculaire, douleurs osseuses, gonflement articulaire,
discopathie vertébrale, articulation bloquée, spasmes musculaires, ostéoarthrose
troubles du métabolisme osseux, ostéite, ostéolyse, synovite

Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquent :
protéinurie, élévation de la créatininémie, dysurie, hématurie
Fréquent :
nécrose tubulaire rénale, thrombose de la veine rénale*, sténose de l'artère
rénale, glycosurie, hydronéphrose, reflux vésico-urétéral, incontinence urinaire,
rétention urinaire, nycturie
Peu fréquent :
thrombose de l'artère rénale, néphrite, néphrosclérose, atrophie tubulaire rénale,
cystite hémorragique, fibrose rénale

Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent :
épididymite, priapisme, dysplasie du col utérin, masse du sein, douleur
testiculaire, ulcération vulvaire, atrophie vulvo-vaginale, infertilité, oedème du
scrotum

Affections congénitales, familiales et génétiques
Fréquent :
hydrocèle
Peu fréquent :
hypophosphatasie

Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent :
oedème périphérique, fièvre
Fréquent :
douleur thoracique, fatigue, sensation de malaise, retard de cicatrisation
Peu fréquent :
réaction liée à la perfusion*, irritabilité, fibrose, inflammation, récurrence de la
maladie, sensation de chaleur, ulcère

Investigations
Fréquent :
élévation de la protéine C-réactive, augmentation de la parathormonémie
Peu fréquent :
augmentation des enzymes pancréatiques, augmentation de la troponine,
déséquilibre électrolytique, augmentation de l'antigène spécifique prostatique,
uricémie augmentée, diminution de la production d'urine, baisse de la glycémie,
diminution des lymphocytes CD4

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Très fréquent :
dysfonctionnement du greffon
Fréquent :
néphropathie chronique d'allogreffe (NCA), hernie cicatricielle
Peu fréquent :
échec de greffe, réaction à la transfusion, déhiscence de plaie, fracture, rupture
tendineuse, hypotension liée aux procédures, hypertension liée aux procédures,
hématome post-opératoire, douleur liée aux procédures, maux de tête liés aux
procédures, contusion
* Voir rubrique "Description des événements indésirables sélectionnés"
** Comprend tous les événements rapportés sur une période médiane de 3,3 ans dans les études de
Phase III, chez un patient nouvellement transplanté, et sur une durée médiane d'environ 7 ans dans
l'étude de Phase II.
Extension à long terme de l'Etude 1 et de l'Etude 2
Parmi les 1209 patients randomisés et nouvellement transplantés dans les deux études de Phase III
(voir rubrique 5.1), 761 patients ont continué de recevoir leur traitement au-delà de la 3ème année
pendant une période d'extension allant jusqu'à 4 années supplémentaires conformément au traitement
initial qui leur étaient assignés. Aucun nouvel effet indésirable ou augmentation de l'incidence des
effets indésirables (listés ci-dessus depuis la période initiale de 3 ans) n'a été observé au cours des
4 années de l'extension à long terme en ouvert, comparativement aux résultats initiaux à 3 ans.
Études de conversion 1 et 2
Dans les deux études de conversion, le profil de tolérance global du bélatacept était cohérent avec le
profil de tolérance connu au sein de la population clinique existante, issue des essais cliniques chez les
patients nouvellement transplantés présentées dans le Tableau 2 ci-dessus.
Tableau 3 : Survenue de tumeurs malignes par groupe de traitement (%)

Jusqu'à l'Année 1
Jusqu'à l'Année 3*,**
Bélatacept Bélatacept Ciclosporine Bélatacept Bélatacept Ciclosporine
MI
LI
N= 476
MI
LI
N= 476
N= 477
N= 472

N= 477
N= 472





Toutes tumeurs
3,4
1,9
3,4
8,6
5,7
7,1
malignes
Cancers cutanés
1,0
0,2
1,5
4,2
1,5
3,6
non-mélanomes
Tumeurs
2,3
1,7
1,9
4,4
4,2
3,6
malignes à
l'exclusion des
cancers cutanés
non-mélanomes
SLPT
0,8
0,8
0,2
1,7
1,3
0,6
Tumeurs
1,5
0,8
1,7
2,7
3,2
3,4
malignes à
l'exclusion des
cancers cutanés
non-mélanomes
et des SLPT
* La durée médiane de suivi pour les études regroupées, était de 1092 jours pour chaque groupe de traitement (sauf pour les SLPT
** Pour les SLPT, la durée médiane de suivi pour les études regroupées était de 1199 jours pour le groupe bélatacept MI, 1206 jours pour le
groupe bélatacept LI, et 1139 jours pour la ciclosporine.
Dans les 3 études chez les patients nouvellement transplantés (une étude de Phase II et deux études de
Phase III, Etude 1 et Etude 2), la fréquence cumulée desSLPT était plus élevée chez les patients traités
par bélatacept au schéma posologique recommandé (LI) (1,3% ; 6/472) que dans le groupe
ciclosporine (0,6% ; 3/476), et était la plus élevée dans le groupe bélatacept MI (1,7% ; 8/477). Neuf
des 14 cas de SLPT chez les patients traités par bélatacept étaient localisés au SNC ; durant la période
d'observation, 8 des 14 cas ont été fatals (6 des cas fatals impliquaient le SNC). Sur les 6 cas de SLPT
observés avec le schéma LI, 3 ont impliqué le SNC et ont été fatals.
Les patients EBV séronégatifs recevant des immunosuppresseurs ont un risque particulièrement élevé
de SLPT (voir rubriques 4.3 et 4.4). Lors des études cliniques, les patients transplantés recevant
bélatacept et de statut séronégatif pour l'EBV avaient un risque accru deSLPT comparativement aux
patients EBV positifs (7,7% ; 7/91 versus 0,7% ; 6/810 respectivement). Parmi les patients
transplantés traités par le schéma posologique recommandé de bélatacept, 404 étaient EBV positifs, et
4 cas de SLPT sont survenus (1,0%) dont deux localisés au SNC.
Au cours de l'extension à long terme, des cas de tumeurs malignes (y compris des SLPT) ont été
rapportés chez 10,3%, 8,4% et 14,7% des patients dans les groupes bélatacept MI, bélatacept LI et
ciclosporine, respectivement, dans l'Etude 1 ; et chez 19,2%, 13,3% et 16,1% des patients dans les
Tableau 4 : Survenue d'infections par groupe de traitement dans les études chez un patient
nouvellement transplanté (%)

Jusqu'à l'Année 1
Jusqu'à l'Année 3*
Bélatacept Bélatacept Ciclosporine Bélatacept Bélatacept Ciclosporine
MI
LI
N= 476
MI
LI
N= 476
N= 477
N= 472

N= 477
N= 472





Infections et
70,7
71,8
73,7
79,2
82,0
80,6
infestations
Infections graves
26,8
23,3
27,3
35,8
33,5
37,8
Infections virales
26,4
25,0
27,7
38,8
39,0
36,1
CMV
11,1
11,9
13,7
13,8
13,8
14,7
Polyomavirus
4,8
2,3
4,8
6,3
3,8
5,7
Herpès
8,0
6,6
6,1
15,5
14,2
10,7
Infections
13,8
11,0
15,1
22,9
16,7
20,6
fongiques
Tuberculose
0,4
0,4
0,2
1,3
1,3
0,2
* La durée d'exposition médiane pour les études groupées était de 1092 jours pour chaque groupe de traitement.
Au cours de l'extension à long terme des études chez les patients nouvellement transplantés, des
infections graves sont survenues chez 30,3% et 23,5% des patients dans les groupes bélatacept MI et
LI, respectivement, et chez 27,2% des patients du groupe ciclosporine de l'Etude 1 ; et chez 35,6% et
38,1% des patients dans les groupes bélatacept MI et LI, respectivement, et chez 37,9% des patients du
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, immunosuppresseurs sélectifs, code ATC :
L04AA28.
Le bélatacept, un bloqueur sélectif de la costimulation, est une protéine de fusion soluble constituée du
domaine extracellulaire modifié de l'antigène 4 cytotoxique humain associé au lymphocyte T (CTLA-
4) lié à la partie Fc (domaines charnière-CH2-CH3) d'une immunoglobuline G1 humaine (IgG1). Le
bélatacept est produit par la technologie de l'ADN recombinant et est exprimé dans des cellules de
mammifères. Deux substitutions d'acide aminé (L104 vers E ; A29 vers Y) ont été effectuées dans la
région du CTLA-4 liant le ligand.
Mécanisme d'action
Le bélatacept se lie aux récepteurs CD80 et CD86 à la surface des cellules présentatrices de l'antigène.
Par conséquent, le bélatacept bloque la costimulation des lymphocytes T médiée par le CD28 et inhibe
l'activation des lymphocytes T. Les lymphocytes T activés sont les principaux médiateurs de la
réponse immunologique au rein transplanté. Le bélatacept, une forme modifiée de l'Ig CTLA4, se lie
aux récepteurs CD80 et CD86 avec plus d'affinité que la molécule mère Ig CTLA4 dont il est dérivé.
Cette affinité accrue permet d'atteindre le niveau d'immunosuppression nécessaire à la prévention du
dysfonctionnement et de l'échec de l'allogreffe médiés par l'immunité.
Effets pharmacodynamiques
Dans une étude clinique, suite à l'administration initiale de bélatacept, une saturation d'environ 90%
des récepteurs CD86 a été observée dans le sang périphérique à la surface des cellules présentatrices
d'antigène. Au cours du mois suivant la transplantation, une saturation à 85% des CD86 était
Etude 1 : donneurs vivants Etude 2 : donneurs à critères
et donneurs décédés à
élargis
critères standards
Paramètres
Bélatacept
Ciclosporine
Bélatacept
Ciclosporine
LI
LI


N = 226
N = 221
N = 175
N = 184
Survie du patient et du greffon


(%)
96,5
93,2
88,6
85,3
Année 1
[94,1-98,9]
[89,9-96,5]
[83,9-93,3]
[80,2-90,4]
[IC à 95%]

Année 3
92,0
88,7
82,3
79,9
[IC à 95%]
[88,5-95,6]
[84,5-92,9]
[76,6-87,9]
[74,1-85,7]
Décès (%)


Année 1
1,8
3,2
2,9
4,3
Année 3
4,4
6,8
8,6
9,2
Perte du greffon (%)


Année 1
2,2
3,6
9,1
10,9
Année 3
4,0
4,5
12,0
12,5
% de patients répondant au


critère composite d'insuffisance
54,2
77,9
76,6
84,8
rénale à 1 ana


P
< 0,0001
-
< 0,07
-
RA (%)


Année 1
17,3
7,2
17,7
14,1
[IC à 95%]
[12,3-22,2]
[3,8-10,7]
[12,1-23,4]
[9,1-19,2]
Année 3
17,3
9,5
18,9
15,8
[IC à 95%]
[12,3-22,2]
[5,6-13,4]
[13,1-24,7]
[10,5-21,0]
DFG moyen mesuréb


ml/min/1,73 m2


Année 1
63,4
50,4
49,6
45,2
Année 2
67,9
50,5
49,7
45,0
DFG moyen calculéc



ml/min/1,73 m2


Mois 1
61,5
48,1
39,6
31,8
Année 1
65,4
50,1
44,5
36,5
Année 2
65,4
47,9
42,8
34,9
Année 3
65,8
44,4
42,2
31,5
a Proportion de patients avec un débit de filtration glomérulaire (DFG) mesuré < 60 ml/min/1,73 m2 ou avec une diminution du DFG
mesuré 10 ml/min/1,73 m2 entre le Mois 3 et le Mois 12.
b Le DFG mesuré a été évalué par iothalamate aux Année 1 et 2 uniquement
c Le DFG calculé a été évalué par la formule MDRD au Mois 1 et aux Années 1, 2 et 3
Evolution du stade d'insuffisance rénale chronique (IRC)
Dans l'Etude 1, le DFG moyen calculé à 3 ans était de 21 ml/min/1,73 m2 plus élevé sous bélatacept, et
10% et 20% des patients avaient atteint le stade d'IRC 4/5 (DFG < 30 ml/min/1,73 m2) sous bélatacept
versus ciclosporine respectivement. Dans l'Etude 2, le DFG moyen calculé à 3 ans était de
11 ml/min/1,73 m2 plus élevé sous bélatacept, et 27% et 44% des patients avaient atteint le stade d'IRC
4/5 (DFG < 30 ml/min/1,73 m2) sous bélatacept versus ciclosporine respectivement.
Néphropathie chronique d'allogreffe (NCA)/ Fibrose interstitielle et atrophie tubulaire (FIAT)
Dans les Etudes 1 et 2, la prévalence de NCA/FIAT à 1 an était numériquement plus faible sous
bélatacept que sous ciclosporine (~ 9.4% et 5%, respectivement).
DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Saccharose
Phosphate monosodique monohydraté
Chlorure de sodium
Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH)
Acide chlorhydrique (pour ajustement du pH)
6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés à la
rubrique 6.6.
NULOJIX ne doit pas être utilisé avec des seringues siliconées afin d'éviter la formation d'agrégats
(voir rubrique 6.6).
6.3 Durée de conservation

Flacon non ouvert
3 ans
Après reconstitution
La solution reconstituée doit être transférée immédiatement du flacon à la poche ou au flacon de
perfusion.
Après dilution
La stabilité chimique et physique de la solution pour perfusion a été démontrée sur 24 heures lorsque
le produit est conservé au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). D'un point de vue microbiologique, le
produit doit être utilisé immédiatement. Si elle n'est pas immédiatement utilisée, la solution pour
perfusion peut être conservée au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C) jusqu'à 24 heures. Au cours de ces
24 heures, la solution pour perfusion peut être conservée à une température ne dépassant pas 25 °C
durant 4 heures au maximum. Ne pas congeler.
en vue d'une administration.
Utiliser la seringue jetable sans silicone fournie pour reconstituer les flacons et transférer la
solution à la poche de perfusion. Ceci afin d'éviter la formation d'agrégats (voir rubrique 6.2).
Ne pas secouer les flacons. Ceci afin d'éviter la formation de mousse.
La solution pour perfusion doit être administrée en utilisant un filtre stérile, non pyrogène, à faible
liaison aux protéines (diamètre des pores de 0,2 µm à 1,2 µm)
Sélection de la dose et reconstitution des flacons
Déterminer la dose et le nombre de flacons de NULOJIX nécessaires. Chaque flacon de NULOJIX
fournit 250 mg de bélatacept.
La dose totale de bélatacept en mg est égale au poids du patient en kg multiplié par la dose de
bélatacept en mg/kg (6 ou 10 mg/kg, voir rubrique 4.2).
Une modification de la dose de NULOJIX n'est pas recommandée pour une modification du poids
corporel inférieure à 10%.
Le nombre de flacons nécessaires est égal à la dose de bélatacept en mg divisée par 250, puis
arrondie au nombre entier de flacons suivant.
Préparer chaque flacon avec 10,5 ml de solution de reconstitution.
Le volume nécessaire de solution reconstituée (ml) est égal à la dose totale de bélatacept
en mg divisée par 25.
Informations pratiques pour la reconstitution des flacons
En utilisant une technique d'asepsie, reconstituer chaque flacon avec 10,5 ml de l'un des solvants
suivants (eau stérile pour préparation injectable, solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml
(0,9%) ou de solution injectable de glucose à 5%) en utilisant la seringue jetable fournie dans la boite
(nécessaire afin d'éviter la formation d'agrégats) et une aiguille 18-21 gauge. Les seringues sont
graduées en unités de 0,5 ml. Par conséquent, la dose déterminée doit être arrondie au 0,5 ml le plus
proche.
Retirer l'opercule amovible du flacon et essuyer le dessus du flacon à l'aide d'une lingette alcoolisée.
Introduire l'aiguille de la seringue dans le flacon à travers le centre du bouchon en caoutchouc. Diriger
le liquide de reconstitution contre la paroi en verre du flacon et non sur le bloc de poudre lyophilisée.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE :

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande

8.
NUMEROS(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/11/694/001-002

9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/ DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION

Date de première autorisation : 17 juin 2011
Date du dernier renouvellement : 18 février 2016

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/.


ANNEXE II

A.
FABRICANT DE LA SUBSTANCE ACTIVE D'ORIGINE BIOLOGIQUE ET
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE
SUR LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT DE LA SUBSTANCE ACTIVE D'ORIGINE BIOLOGIQUE ET
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS

Nom et adresse du fabricant de la substance d'origine biologique
Bristol-Myers Squibb Company
6000 Thompson Road, East Syracuse
New York 13057 ­ U.S.A.
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Cruiserath Biologics
Cruiserath Road, Mulhuddart
Dublin 15 - Irlande
Ireland

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)

Les exigences relatives à la soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité pour ce
médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à
l'article107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le
portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalisera les activités et interventions requises
décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation de mise sur le marché,
ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l'Agence européenne des médicaments
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou
lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie,

ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE


A. ÉTIQUETAGE


DENOMINATION DU MEDICAMENT
NULOJIX 250 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
bélatacept

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient 250 mg de bélatacept.
Après reconstitution, chaque ml de solution contient 25 mg de bélatacept.

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : saccharose, phosphate monosodique monohydraté, chlorure de sodium, et pour
l'ajustement du pH, hydroxyde de sodium et acide chlorhydrique. Lire la notice avant utilisation.

4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution à diluer pour perfusion
1 flacon
1 seringue
2 flacons
2 seringues

5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Pour usage unique seulement.
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse.

6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
Utiliser uniquement la seringue jetable fournie dans l'emballage pour la reconstitution et la dilution.
INFORMATION IMPORTANTE
Nouvelle dose d'entretien, voir la notice.

DATE DE PEREMPTION
EXP
Voir la notice pour la durée de conservation après reconstitution ou dilution.

9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.

10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A LIEU

Eliminer toute solution non-utilisée.

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande

12. NUMEROS(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/11/694/001
EU/1/11/694/002

13. NUMERO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE


15. INDICATIONS D'UTILISATION


16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée.

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
NULOJIX 250 mg poudre pour solution à diluer.
bélatacept

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient 250 mg de bélatacept.
Après reconstitution, chaque ml de solution contient 25 mg de bélatacept.

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : saccharose, phosphate monosodique monohydraté, chlorure de sodium, et pour
l'ajustement du pH, hydroxyde de sodium et acide chlorhydrique. Lire la notice avant utilisation.

4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution à diluer
250 mg
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Pour usage unique seulement.
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse.

6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
Utiliser uniquement la seringue jetable fournie dans l'emballage pour la reconstitution et la dilution.

8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
Lire la notice avant utilisation.

9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS


B. NOTICE



NULOJIX 250 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
bélatacept


Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir
rubrique 4.

Que contient cette notice ? :
1.
Qu'est-ce que NULOJIX et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser NULOJIX
3.
Comment utiliser NULOJIX
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver NULOJIX
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est ce que NULOJIX et dans quel cas est il utilisé?
NULOJIX contient une substance active, le bélatacept, qui appartient à un groupe de médicaments
appelés immunosuppresseurs. Ce sont des médicaments réduisant l'activité du système immunitaire,
les défenses naturelles de l'organisme.
NULOJIX est utilisé chez l'adulte pour empêcher le système immunitaire d'attaquer votre rein
transplanté et de provoquer un rejet de la greffe. Il est utilisé en association avec d'autres médicaments
immunosuppresseurs, comprenant l'acide mycophénolique et les corticoïdes.

2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser NULOJIX

N'utilisez jamais NULOJIX

Si vous êtes allergique au bélatacept ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6). Des réactions allergiques liées à l'utilisation du
bélatacept ont été rapportées lors des études cliniques.
Si vous n'avez pas été exposé au virus Epstein-Barr (EBV) ou si vous n'êtes pas certain d'y
avoir été exposé, vous ne devez pas être traité par NULOJIX. L'EBV est le virus responsable de la
mononucléose infectieuse. Si vous n'avez jamais été exposé à ce virus, vous avez un risque plus
élevé de développer un type de cancer appelé syndrome lymphoprolifératif post-transplantation
(SLPT). Si vous n'êtes pas certain d'avoir été contaminé par ce virus auparavant, interrogez votre
médecin.

Avertissements et précautions
Syndrome lymphoprolifératif post-transplantation

Le traitement par NULOJIX augmente le risque de développer un type de cancer appelé syndrome
lymphoprolifératif post-transplantation (SLPT). Avec le traitement par NULOJIX, cette affection se
développe plus souvent au niveau du cerveau et peut être mortelle. Certaines personnes ont un risque
plus élevé de développer un SLPT dans les cas suivants :

Si vous n'avez pas été exposé à l'EBV avant votre greffe
Si vous êtes infecté par un virus appelé cytomégalovirus (CMV)
Si vous avez reçu un traitement pour un rejet aigu, tel que la globuline antithymocyte pour réduire
le nombre de lymphocytes T. Les lymphocytes T sont des cellules responsables du maintien de la
Si vous n'êtes pas certain de l'une de ces conditions, interrogez votre médecin.
Infections graves

Des infections graves peuvent survenir lors du traitement par NULOJIX et peuvent être mortelles.

NULOJIX diminue la capacité de l'organisme à lutter contre les infections. Les infections graves
peuvent être :
Tuberculose
Cytomégalovirus (CMV), un virus pouvant causer des infections graves des tissus et du sang
Zona
Autres infections par l'herpès virus.
La survenue d'un rare type d'infection cérébrale appelée leuco-encéphalopathie multifocale progressive
(LEMP) a été rapportée chez des patients ayant reçu NULOJIX. La LEMP conduit souvent à une
invalidité sévère ou au décès.
Informez votre famille ou les personnes prenant soin de vous de votre traitement. Vous pourriez
présenter des symptômes dont vous pourriez ne pas vous apercevoir vous-même. Votre médecin
pourrait avoir besoin d'évaluer vos symptômes afin d'écarter une LEMP, unSLPT ou d'autres
infections. Pour la liste des symptômes, veuillez consulter la rubrique "Quels sont les effets
indésirables éventuels".

Cancer de la peau
Limitez votre exposition au soleil et aux rayons ultraviolets (UV) tant que vous recevez NULOJIX.
Portez des vêtements protecteurs et utilisez un écran solaire à fort indice de protection. Les personnes
qui reçoivent NULOJIX ont un risque plus élevé de développer certains autres types de cancer, en
particulier un cancer de la peau.
Coagulation du sang dans votre rein transplanté
Selon le type de greffe rénale que vous avez reçue, vous pouvez avoir un risque plus élevé de
coagulation du sang dans votre rein transplanté.
Utilisation dans le cadre de la conversion d'un autre type de traitement d'entretien immunosuppresseur
Si le professionnel de santé qui vous suit modifie votre traitement d'entretien pour vous faire passer à
un traitement immunosuppresseur par NULOJIX, il/elle pourra contrôler votre fonction rénale plus
fréquemment pendant une certaine période après cette modification, afin de surveiller la survenue
d'épisodes de rejet.
Utilisation dans les greffes hépatiques
L'utilisation de NULOJIX n'est pas recommandée si vous avez reçu une greffe du foie.
Utilisation avec d'autres traitements immunosuppresseurs :
Nulojix est généralement administré avec des corticoïdes. Une réduction trop rapide de la prise de
corticoïdes peut augmenter le risque de rejet du rein transplanté par votre organisme. Prenez la dose
exacte de corticoïdes déterminée par votre médecin.
Enfants et adolescents
NULOJIX n'a pas été étudié chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans ; par
conséquent, il n'est pas recommandé dans ce groupe d'âge.

Autres médicaments et NULOJIX
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez ou avez récemment pris tout autre médicament.
Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament pendant
que vous utilisez NULOJIX.
Comment utiliser NULOJIX ?
Le traitement par NULOJIX sera prescrit et surveillé par un spécialiste en transplantation rénale.
NULOJIX vous sera administré par un professionnel de santé.
Il vous sera administré par perfusion (en "goutte à goutte") dans l'une de vos veines pendant une durée
d'environ 30 minutes.
La dose recommandée est basée sur votre poids (en kg) et sera calculée par un professionnel de santé.
La dose et la fréquence du traitement sont données ci-après.
Phase initiale
Dose
Jour de la transplantation, avant l'implantation (Jour 1)
Jour 5, Jour 14 et Jour 28
10 mg/kg
Fin de la semaine 8 et de la semaine 12 après la transplantation
Phase d'entretien
Dose
Toutes les 4 semaines (± 3 jours) à partir de la fin de la semaine 16 après la
6 mg/kg
transplantation
Au moment de votre transplantation rénale, vous pouvez recevoir du NULOJIX en association avec
d'autres types d'immunosuppresseurs en prévention d'un rejet du rein transplanté par votre organisme.
Votre médecin pourra décider de changer votre traitement immunosuppresseur pour vous faire passer à
un traitement par NULOJIX pendant la phase d'entretien après votre transplantation rénale.
Des informations destinées aux professionnels de santé sur le calcul de la dose, la préparation et
l'administration de NULOJIX sont fournies à la fin de la notice.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Toutefois, NULOJIX peut entraîner des effets
indésirables graves qui pourraient nécessiter un traitement.
Informez votre famille ou les personnes prenant soin de vous de votre traitement car vous pourriez
présenter des symptômes dont vous pourriez ne pas vous apercevoir vous-même.
Informez immédiatement votre médecin si vous ou votre famille observez l'un des symptômes listés
ci-après :
Symptômes au niveau du système nerveux tels que trou de mémoire ; difficultés à parler et à
communiquer; changement d'humeur ou de comportement; confusion ou incapacité à contrôler les
muscles ; faiblesse sur un côté du corps ; altération de la vision; maux de tête.
Symptômes d'infection tels que fièvre ; perte inexpliquée de poids ; gonflement des ganglions ;
symptômes de rhume comme un écoulement nasal ou des maux de gorge ; toux avec crachats ; sang
dans les crachats ; douleur de l'oreille ; coupures ou éraflures rouges ; chaudes et purulentes.


Symptômes au niveau du rein ou de la vessie tels que sensibilité douloureuse du côté de votre rein
transplanté ; difficultés à uriner ; changements de la quantité d'urine produite ; présence de sang dans
les urines; douleur ou sensation de brûlure lors de la miction.

Symptômes gastro-intestinaux tels que douleur à la déglutition; ulcères buccaux douloureux; tâches
blanches dans la bouche ou la gorge; problèmes d'estomac; douleurs gastriques; vomissements ou
diarrhée.
Changements de la peau tels que ecchymoses ou saignements inattendus; lésions brunes ou noires sur
la peau avec des contours asymétriques, ou dont une partie ne ressemble pas à l'autre; modification de
la taille ou de la couleur d'un grain de beauté; ou nouvelle lésion ou bosse sur la peau.
Réactions allergiques pouvant inclure, mais non limitées aux réactions suivantes, éruption;
rougissement de la peau; urticaire; démangeaisons; gonflement des lèvres; gonflement de la langue;
gonflement du visage; gonflement sur le corps entier; douleur dans la poitrine; essoufflement;
sifflements respiratoires ou sensations vertigineuses.
(pouvant causer des infections graves du sang et des tissus), fièvre, toux, bronchite
Essoufflement
Constipation, diarrhée, nausées, vomissements, douleurs abdominales
Pression artérielle élevée, pression artérielle basse
Maux de tête, troubles du sommeil, sensation de nervosité ou d'anxiété, gonflement des mains et
des pieds
Douleurs articulaires, douleurs dorsales, douleurs des extrémités
Douleurs à la miction, présence de sang dans les urines
Les examens biologiques peuvent présenter :
Faible nombre de cellules sanguines ou anémie, faible nombre de globules blancs
Augmentation de la quantité de créatinine dans votre sang (un test sanguin utilisé pour mesurer la
fonction rénale), augmentation de la
quantité de protéines dans vos urines
Modification des taux sanguins des différents sels ou électrolytes
Augmentation de la quantité de cholestérol et de triglycérides (lipides sanguins)
Taux de sucre élevé dans le sang
Les effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10)
sont :
Tumeurs cancéreuses et non-cancéreuses de la peau
Diminution dangereuse de la pression artérielle qui, sans traitement, peut mener à un
effondrement, au coma et au décès
Attaque
Nécrose d'un tissu due à l'arrêt de la circulation sanguine
Inflammation du foie (hépatite cytolytique)
Lésions rénales
Liquide au niveau des poumons, sifflements respiratoires, douleur dans la poitrine ou angine de
poitrine, muscle cardiaque hypertrophié (partie inférieure du coeur)
Infection du sang ou des tissus, infections respiratoires, pneumonie, grippe, inflammation des
sinus, écoulement nasal, maux de gorge, douleur au niveau de la bouche/gorge, infections par le
virus de l'herpès, zona et autres infections virales, aphtes, muguet, infection rénale, infections
fongiques de la peau, infections fongiques des ongles et autres infections fongiques, infection de la
peau, infection des tissus mous, infection d'une plaie, infection localisée, cicatrisation lente,
ecchymoses, accumulation de liquide lymphatique autour du rein transplanté
Rythme cardiaque rapide, rythme cardiaque lent, battements cardiaques anormaux et irréguliers,
faiblesse cardiaque
Diabète
Déshydratation
Inflammation de l'estomac et des intestins, habituellement causée par un virus
Troubles gastriques
Sensations inhabituelles de fourmillements, engourdissement ou faiblesse des bras et des jambes
Eruption cutanée, démangeaisons
Douleurs musculaires, faiblesse musculaire, douleurs osseuses, gonflement des articulations,
anomalie du cartilage entre les os de la colonne vertébrale, incapacité soudaine à plier les
articulations, spasmes musculaires, arthrite
Obstruction des vaisseaux sanguins du rein, hypertrophie du rein due à l'obstruction du flux
d'urine vers l'extérieur du rein, reflux de l'urine de la vessie vers les tubes rénaux, incontinence
urinaire, vidange incomplète de la vessie, besoin d'uriner pendant la nuit, sucre dans les urines
Augmentation du poids corporel, diminution du poids corporel
Cataracte, augmentation de la pression dans l'oeil, troubles de la vision
Tremblements ou frissons, sensations vertigineuses, perte de connaissance ou étourdissement,
douleur de l'oreille, bourdonnements, sifflement ou autre bruit persistant dans les oreilles
Acné, chute des cheveux, anomalies au niveau de la peau, transpiration excessive, sueurs
nocturnes
Faiblesse/déficit des muscles abdominaux et excroissance de peau sur la cicatrice, hernie sur la
paroi de l'estomac
malaise, difficulté à respirer en position allongée, saignements de nez
Apparence caractéristique d'une personne avec des taux élevés de corticoïdes, telle que visage
arrondi, bosse dans le dos, obésité de la partie supérieure du corps
Accumulation anormale de liquide
Les examens biologiques peuvent présenter :
Une baisse du nombre de plaquettes dans votre sang, un nombre trop important de globules blancs
dans le sang, un nombre trop important de globules rouges dans le sang
Changements du taux de dioxyde de carbone dans le sang, rétention d'eau, faible taux de protéines
dans le sang
Examens anormaux de la fonction hépatique, augmentation du taux d'hormone parathyroïdienne
dans le sang
Augmentation d'une protéine (protéine C-réactive) dans le sang, indiquant une inflammation
Diminution des anticorps (protéines qui combattent les infections) dans votre sang
Les effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
sont :
Cancer du poumon, cancer rectal, cancer du sein, une forme de cancer des tissus osseux,
musculaires ou adipeux, tumeur de la peau et du tractus intestinal causée par un herpès virus et
observée chez des patients avec un système immunitaire affaibli, cancer de la prostate, cancer du
col de l'utérus, cancer de la gorge, cancer des ganglions lymphatiques, cancer de la moelle
osseuse, cancer du rein, des tubes rénaux ou de la vessie
Infection fongique cérébrale, inflammation cérébrale, infection cérébrale grave appelée LEMP
(leuco-encéphalopathie multifocale progressive)
Gonflement anormal du cerveau, augmentation de la pression à l'intérieur du crâne et du cerveau,
convulsion, faiblesse causant la perte des mouvements sur un côté du corps, perte de l'enveloppe
entourant les nerfs, incapacité à bouger les muscles du visage
Toute maladie cérébrale causant maux de tête, fièvre, hallucinations, confusion, discours ou
mouvements corporels anormaux
Faible afflux sanguin vers le coeur, ralentissement des battements du coeur, anomalie de la valve
aortique, battements anormalement rapides du coeur
Difficulté soudaine à respirer menant à des lésions pulmonaires, augmentation de la pression
artérielle dans les poumons, inflammation des poumons, toux avec expectoration de sang,
anomalie des bronches, liquide dans les alvéoles pulmonaires, arrêts temporaires de la respiration
durant le sommeil, voix anormale
Herpès génital
Inflammation du côlon (gros intestin) causée par le cytomégalovirus, inflammation du pancréas,
ulcère de l'estomac, de l'intestin grêle ou du gros intestin, occlusion de l'intestin grêle, selles noires
ressemblant à du goudron, saignement du rectum, coloration anormale des selles
Infections bactériennes, inflammation ou infection de la couche interne du coeur, tuberculose,
infection osseuse, inflammation des ganglions lymphatiques, dilatation chronique des voies
respiratoires avec infections pulmonaires fréquentes
Infection par un ver (parasite de la famille des strongyloïdes), infection diarrhéique au parasite
Giardia
Maladie rénale causée par un virus (néphropathie associée au polyomavirus), inflammation des
reins, formation de tissu cicatriciel dans les reins, rétrécissement des tubules rénaux, inflammation
de la vessie avec saignement
Caillot sanguin dans l'artère rénale
Syndrome de Guillain-Barré (maladie entraînant une faiblesse ou une paralysie musculaire)
Syndrome lymphoprolifératif à EBV (virus Epstein-Barr)
Coagulation du sang dans les veines, veines enflammées, crampes intermittentes dans les jambes
Anomalies des artères, formation de tissu cicatriciel dans les artères, caillot sanguin dans les
artères, rétrécissement des artères, rougeur temporaire du visage/de la peau, gonflement du visage
Calculs dans la vésicule biliaire, cavité remplie de liquide dans le foie, dégénérescence graisseuse
du foie
Maladie de la peau avec des plaques rouges épaisses, souvent accompagnées d'écailles (squames)
argentées, croissance anormale des cheveux, cheveux excessivement cassants, ongles cassants,
ulcération du pénis
fragilisation anormale des os menant à des problèmes osseux, inflammation de la coiffe des
articulations, maladie rare des os
Inflammation des testicules, érection anormalement prolongée, anomalie des cellules du col de
l'utérus, grosseur dans la poitrine, douleur dans les testicules, ulcération de l'appareil génital
féminin, amincissement de la paroi vaginale, stérilité ou incapacité à être enceinte, gonflement du
scrotum
Allergie saisonnière
Perte d'appétit, perte du goût, perte d'audition
Rêves anormaux, troubles de l'humeur, manque anormal de la capacité à se concentrer et à rester
tranquille, difficulté à comprendre et à réfléchir, perte de mémoire, migraine, irritabilité
Engourdissement ou faiblesse en raison d'un diabète mal contrôlé, changements au niveau du pied
dus au diabète, incapacité à garder les jambes immobiles
Gonflement de l'arrière de l'oeil causant des modifications de la vue, irritation de l'oeil,
gêne/sensibilité augmentée à la lumière, gonflement de la paupière
Fissures aux coins des lèvres, gonflement des gencives, douleur au niveau des glandes salivaires
Augmentation du désir sexuel
Sensations de brûlure
Réaction à une perfusion, tissus cicatriciels, inflammation, réapparition de la maladie, sensation de
chaleur, ulcère
Production d'urine trop faible
Défaillance du fonctionnement de l'organe transplanté, problèmes pendant ou après la perfusion,
séparation des bords de la plaie avant la cicatrisation, fracture osseuse, déchirure complète ou
division des tendons, pression artérielle faible pendant ou après l'administration, pression artérielle
élevée pendant ou après l'administration, ecchymose/accumulation de sang dans les tissus mous
après l'administration, douleur liée à l'administration, maux de tête liés à l'administration,
ecchymose au niveau des tissus mous
Les examens biologiques peuvent présenter :
Niveau dangereusement bas des globules rouges, niveau dangereusement abaissé du nombre de
globules blancs, destruction des globules rouges, problèmes de coagulation, présence d'acide dans
le sang due au diabète, manque d'acide dans le sang
Production excessive d'hormones par les glandes surrénales
Taux faibles en vitamine D
Augmentation des enzymes pancréatiques dans le sang, augmentation du taux de troponine dans le
sang, augmentation de l'antigène prostatique spécifique (PSA), taux élevés d'acide urique dans le
sang, diminution du nombre de lymphocytes CD-4, glycémie basse

Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, veuillez en parler à votre médecin ou à votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.

5.
Comment conserver NULOJIX ?
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette du flacon et
l'emballage après EXP. La date d'expiration fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament sera conservé dans l'établissement de santé où il est administré.
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
Contenu de l'emballage et autres informations

Ce que contient NULOJIX
La substance active est le bélatacept. Chaque flacon contient 250 mg de bélatacept. Après la
reconstitution, chaque ml de solution contient 25 mg de bélatacept.
Les autres composants sont: chlorure de sodium, phosphate monosodique monohydraté,
saccharose, hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH) et acide chlorhydrique (pour
l'ajustement du pH). (voir rubrique 2)

Comment se présente NULOJIX et contenu de l'emballage extérieur
NULOJIX poudre pour solution à diluer pour perfusion (poudre pour solution à diluer) est une poudre
blanc à blanc cassé sous forme de bloc ou divisée en fragments.
Chaque flacon contient 250 mg de bélatacept.
Boîtes de 1 flacon en verre et 1 seringue, ou 2 flacons en verre et 2 seringues.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de Mise sur le Marché et Fabricant
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché :
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
Fabricant :
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Cruiserath Biologics
Cruiserath Road, Mulhuddart
Dublin 15, D15 H6EF
Irlande
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments : http://www.ema.europa.eu.
vue d'une administration.
Utiliser la seringue jetable sans silicone fournie pour reconstituer les flacons et ajouter la solution
à la perfusion. Ceci évitera la formation d'agrégats.
Ne pas secouer les flacons. Ceci évitera la formation de mousse.
La solution pour perfusion doit être administrée en utilisant un filtre stérile, non pyrogène, à faible
liaison aux protéines (diamètre des pores de 0,2 µm à 1,2 µm)

Sélection de la dose et reconstitution des flacons
Déterminer la dose et le nombre de flacons de NULOJIX nécessaires. Chaque flacon de NULOJIX
fournit 250 mg de bélatacept.
La dose totale de bélatacept en mg est égale au poids du patient en kg multiplié par la dose de
bélatacept en mg/kg (6 ou 10 mg/kg, voir rubrique 3)
Il n'est pas recommandé de modifier la dose de NULOJIX pour une modification de poids corporel
inférieure à 10%.
Le nombre de flacons nécessaires est égal à la dose de bélatacept en mg divisée par 250, puis
arrondie au nombre entier de flacons.
Préparer chaque flacon avec 10,5 ml de solution de reconstitution.
Le volume nécessaire de solution reconstituée (ml) est égal à la dose totale de bélatacept
en mg divisée par 25.

Informations pratiques pour la reconstitution des flacons
En utilisant une technique d'asepsie, reconstituer chaque flacon avec 10,5 ml de l'un des solvants
suivants (eau stérile pour préparations injectables, solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml
(0,9%) ou de solution injectable de glucose à 5%) en utilisant la seringue jetable fournie dans la boîte
(nécessaire pour éviter la formation d'agrégats) et d'une aiguille 18-21 gauge. Les seringues sont
graduées en unités de 0,5 ml. Par conséquent, la dose déterminée doit être arrondie au 0,5 ml le plus
proche.
Retirer l'opercule amovible du flacon et essuyer le dessus du flacon à l'aide d'une lingette alcoolisée.
Introduire l'aiguille de la seringue dans le flacon à travers le centre du bouchon en caoutchouc. Diriger
le flux de liquide de reconstitution sur la paroi en verre du flacon et non sur le bloc de poudre
lyophilisée. Retirer la seringue et l'aiguille une fois que les 10,5 ml du liquide de reconstitution ont été
ajoutés au flacon.
Pour minimiser la formation de mousse, remuer doucement et renverser le flacon pendant au moins 30
secondes ou jusqu'à ce que le contenu soit complètement dissous. Ne pas secouer. Bien que de la
mousse puisse rester à la surface de la solution reconstituée, un excédent suffisant de bélatacept est
contenu dans chaque flacon afin de compenser les pertes lors du retrait. Ainsi, 10 ml d'une solution de
bélatacept 25 mg/ml peuvent être retirés de chaque flacon.
La solution reconstituée doit être claire à légèrement opalescente, et incolore à jaune pâle. Ne pas
utiliser en cas de présence de particules opaques, de jaunissement ou de corps étrangers. Il est
recommandé de transférer immédiatement la solution reconstituée du flacon à la poche ou au flacon de
perfusion.
Détails pratiques sur la préparation de la solution pour perfusion :
Après la reconstitution, diluer le produit avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml
(0,9%) ou avec une solution injectable de glucose à 5%, de manière à obtenir un volume total de
100 ml. A partir d'une poche ou d'un flacon de perfusion de 100 ml (typiquement, un volume de
perfusion de 100 ml sera approprié pour la plupart des patients et des doses, mais un volume total de
perfusion allant de 50 ml à 250 ml peut être utilisé), retirer et jeter un volume de solution injectable de
chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou de solution injectable de glucose à 5% égal au volume de la