Nplate 500 µg
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Nplate 125 microgrammes poudre pour solution injectable
Nplate 250 microgrammes poudre pour solution injectable
Nplate 500 microgrammes poudre pour solution injectable
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Nplate 125 microgrammes poudre pour solution injectable
Chaque flacon contient 125 microgrammes de romiplostim. Après reconstitution, un volume injectable
de 0,25 mL de solution contient 125 microgrammes de romiplostim (500 microgrammes/mL). Chaque
flacon contient un surremplissage supplémentaire permettant la délivrance de 125 microgrammes de
romiplostim.
Nplate 250 microgrammes poudre pour solution injectable
Chaque flacon contient 250 microgrammes de romiplostim. Après reconstitution, un volume injectable
de 0,5 mL de solution contient 250 microgrammes de romiplostim (500 microgrammes/mL). Chaque
flacon contient un surremplissage supplémentaire permettant la délivrance de 250 microgrammes de
romiplostim.
Nplate 500 microgrammes poudre pour solution injectable
Chaque flacon contient 500 microgrammes de romiplostim. Après reconstitution, un volume injectable
de 1 mL de solution contient 500 microgrammes de romiplostim (500 microgrammes/mL). Chaque
flacon contient un surremplissage supplémentaire permettant la délivrance de 500 microgrammes de
romiplostim.
Le romiplostim est produit par la technique de l’ADN recombinant à partir de cellules d’Escherichia
coli (E. coli).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour solution injectable (poudre pour injection).
La poudre est de couleur blanche.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Adultes :
Nplate est indiqué chez les patients adultes présentant une thrombopénie immunologique primaire
(PTI), réfractaire aux autres traitements (par exemple corticoïdes, immunoglobulines) (voir
rubriques 4.2 et 5.1).
2
Population pédiatrique :
Nplate est indiqué chez les patients pédiatriques âgés de un an et plus présentant une thrombopénie
immunologique primaire (PTI) chronique, réfractaire aux autres traitements (par exemple corticoïdes,
immunoglobulines) (voir rubriques 4.2 et 5.1).
4.2
Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être surveillé par un médecin spécialisé dans le traitement des maladies
hématologiques.
Posologie
Nplate doit être administré une fois par semaine en injection sous-cutanée.
Dose initiale
La dose initiale de romiplostim est de 1 microgramme/kg de poids corporel.
Calcul de la dose
Le volume de romiplostim à administrer est calculé en fonction du poids corporel, de la dose requise et
de la concentration du produit.
Tableau 1. Directives pour le calcul de la dose et du volume individuels de romiplostim à
administrer pour chaque patient
Dose individuelle pour
le patient
(microgrammes)
Dose individuelle pour le patient (microgrammes) = poids (kg) x dose en
microgrammes/kg
Le poids corporel réel au moment de l'initiation du traitement doit toujours
être utilisé pour le calcul de la dose initiale.
Chez l’adulte, les ajustements posologiques ultérieurs sont basés
uniquement sur l’évolution des taux de plaquettes.
Chez l’enfant et l’adolescent, les ajustements posologiques
ultérieurs sont basés sur l’évolution des taux de plaquettes et sur la
variation du poids corporel.
Il est recommandé de réévaluer le
poids corporel toutes les 12 semaines.
Si la dose individuelle
pour le patient est
≥ 23 microgrammes :
Reconstituer le produit lyophilisé en suivant les instructions figurant à la
rubrique 6.6. La concentration finale est de 500 microgrammes/mL.
Volume à administrer (mL) = dose individuelle pour le patient
(microgrammes) / 500 microgrammes/mL (arrondir le volume au centième
de mL le plus proche)
Si la dose individuelle
pour le patient est
< 23 microgrammes :
Le produit doit être dilué pour obtenir le dosage approprié. Reconstituer le
produit lyophilisé puis le diluer en suivant les instructions figurant à la
rubrique 6.6. La concentration finale est de 125 microgrammes/mL.
Volume à administrer (mL) = dose individuelle pour le patient
(microgrammes)/125 microgrammes/mL (arrondir le volume au centième
de mL le plus proche)
3
Exemple
Un patient de 10 kg débute son traitement à la dose de 1 microgramme/kg
de romiplostim.
Dose individuelle pour le patient
(microgrammes) =10 kg x 1 microgramme/kg = 10 microgrammes
Dans la mesure où la dose est < 23 microgrammes, le produit doit être dilué
pour obtenir le dosage approprié. Reconstituer le produit lyophilisé puis le
diluer en suivant les instructions figurant à la rubrique 6.6. La concentration
finale est de 125 microgrammes/mL.
Volume à administrer
(mL) = 10 microgrammes / 125 microgrammes/mL = 0,08 mL
Ajustement de dose
Le poids corporel du patient mesuré à l’initiation du traitement doit toujours être utilisé pour le calcul
de la dose. La dose hebdomadaire de romiplostim doit être augmentée par paliers de
1 microgramme/kg jusqu’à ce que le patient atteigne un taux de plaquettes ≥ 50 x 10
9
/L. Le taux de
plaquettes doit être évalué toutes les semaines jusqu’à atteindre un taux stable (≥ 50 x 10
9
/L pendant
au moins 4 semaines à la même dose). Le taux de plaquettes devrait par la suite être évalué
mensuellement et les ajustements posologiques nécessaires effectués conformément au tableau
d’ajustement de la dose (tableau 2) afin de maintenir les taux de plaquettes dans la plage
recommandée. Se reporter au tableau 2 ci-dessous pour consulter les informations relatives à
l’ajustement de la dose et au suivi. La dose maximale hebdomadaire de 10 microgrammes/kg ne doit
pas être dépassée.
Tableau 2. Directives pour l’ajustement de la dose en fonction des taux de plaquettes
Taux de
plaquettes
(x 10
9
/L)
< 50
> 150 pendant
2 semaines
consécutives
> 250
Action
Augmenter la dose hebdomadaire par palier de 1 microgramme/kg
Diminuer la dose hebdomadaire par palier de 1 microgramme/kg
Interrompre le traitement, continuer à évaluer le taux de plaquettes de façon
hebdomadaire
Quand le taux de plaquettes redevient < 150 x 10
9
/L, reprendre le traitement
hebdomadaire à la dernière dose diminuée de 1 microgramme/kg
En raison de la variabilité interindividuelle de la réponse plaquettaire, le taux de plaquettes chez
certains patients peut chuter brusquement en dessous de 50 x 10
9
/L après une réduction de dose ou une
interruption de traitement. Dans ces cas, si cela est jugé cliniquement nécessaire et après évaluation
médicale, des taux limites de plaquettes supérieurs peuvent être considérés pour réduire la dose
(200 x 10
9
/L) et pour interrompre le traitement (400 x 10
9
/L).
Une perte de réponse ou un échec de maintien d’une réponse plaquettaire avec le romiplostim dans
l’intervalle des posologies recommandées doit inciter à rechercher rapidement les facteurs étiologiques
(voir rubrique 4.4, perte de réponse au romiplostim).
4
Arrêt du traitement
Le traitement par romiplostim doit être interrompu si, après 4 semaines de traitement à la posologie
hebdomadaire maximale de 10 microgrammes/kg, le taux de plaquettes n’augmente pas jusqu’à un
niveau suffisant permettant d’éviter des hémorragies cliniquement importantes.
Les patients doivent être suivis cliniquement de manière régulière et la poursuite du traitement doit
être envisagée par le médecin pour chaque patient. De plus, une évaluation relative à une splénectomie
devra être réalisée chez les patients non-splénectomisés. La réapparition d’une thrombopénie est
probable à l’interruption du traitement (voir rubrique 4.4).
Patients âgés (≥ 65 ans)
Aucune différence globale de tolérance ou d’efficacité n’a été observée entre les patients âgés
de < 65 ans et de ≥ 65 ans (voir rubrique 5.1). Ainsi, aucun ajustement de posologie n’est nécessaire
chez le patient âgé. Il est toutefois recommandé une surveillance particulière chez ces patients en
raison du faible nombre d’inclusions dans les essais cliniques effectués jusqu’à présent.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité du romiplostim chez les enfants âgés de moins d’un an n'ont pas été établies.
Patients atteints d’insuffisance hépatique
Le romiplostim ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée
à sévère (score de Child-Pugh ≥ 7), sauf si le bénéfice attendu l’emporte sur le risque identifié de
thrombose de la veine porte chez les patients présentant une thrombopénie, associée à une insuffisance
hépatique, traitée par agonistes de la thrombopoïétine (TPO) (voir rubrique 4.4).
Si l’utilisation du romiplostim est jugée nécessaire, le taux de plaquettes doit être étroitement surveillé
afin de minimiser le risque de complications thromboemboliques.
Patients atteints d’insuffisance rénale
Aucun essai clinique spécifique n’a été réalisé dans cette population. Nplate doit être utilisé avec
précaution chez ces patients.
Mode d’administration
Administration sous-cutanée.
Après reconstitution de la poudre, Nplate solution injectable s’administre par voie sous-cutanée. Le
volume à injecter peut être très faible. Des précautions sont nécessaires lors de la préparation de
Nplate pour calculer la dose et le volume exact d'eau stérile pour préparations injectables nécessaire à
la reconstitution. Si la dose individuelle calculée pour le patient est inférieure à 23 microgrammes, le
produit devra être dilué dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), stérile
et sans conservateur afin d’obtenir le dosage approprié (voir rubrique 6.6). Une attention particulière
doit être portée pour s'assurer que le volume approprié de Nplate est prélevé dans le flacon en vue de
l'administration par voie sous-cutanée – une seringue avec des graduations de 0,01 mL doit être
utilisée.
L’auto-administration de Nplate n’est pas autorisée chez les patients pédiatriques.
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la
rubrique 6.6.
5
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou aux
protéines dérivées d'E.
coli.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Traçabilité
Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
Réapparition de la thrombopénie et des saignements après l'interruption du traitement
La thrombopénie est susceptible de réapparaître à l’arrêt du traitement par romiplostim. Le risque de
saignement augmente si le traitement par romiplostim est interrompu alors qu’un traitement par
anticoagulants ou antiagrégants plaquettaires est en cours. Les patients doivent être étroitement
surveillés afin de déceler toute diminution du taux de plaquettes et être pris en charge médicalement
afin d’éviter tout saignement à l’arrêt du traitement par romiplostim. En cas d'interruption du
traitement par romiplostim, il est recommandé de reprendre le traitement du PTI selon les
recommandations usuelles de prise en charge. Une prise en charge médicale supplémentaire peut
comprendre l’arrêt des anticoagulants et/ou des antiagrégants plaquettaires, des antidotes aux
anticoagulants ou des transfusions de plaquettes.
Augmentation de la réticuline dans la moelle osseuse
L’augmentation de réticuline dans la moelle osseuse semble être le résultat de la stimulation du
récepteur à la TPO entraînant une augmentation du nombre de mégacaryocytes dans la moelle osseuse
pouvant par la suite induire une libération de cytokines. L’augmentation de la réticuline peut être
évoquée lors de modifications morphologiques des cellules sanguines périphériques et peut être
détectée par une biopsie de la moelle osseuse. Il est donc recommandé de rechercher les anomalies
cytologiques sur frottis sanguin et d'effectuer des numérations de la formule sanguine (NFS) avant et
pendant le traitement par romiplostim. Voir rubrique 4.8 pour les informations sur l’augmentation de
la réticuline observée dans les essais cliniques avec le romiplostim.
Si une perte d'efficacité et des anomalies cytologiques sont observées sur le frottis sanguin du patient,
l'administration de romiplostim doit être interrompue, un examen clinique doit être effectué et une
biopsie de la moelle osseuse avec une coloration appropriée de la réticuline doit être envisagée. La
comparaison avec une précédente biopsie de moelle osseuse, si disponible, doit être effectuée. Si
l’efficacité est maintenue et si le frottis sanguin observé chez le patient est anormal, le médecin devra
réévaluer toutes les options cliniques, notamment la réalisation d’une biopsie de moelle osseuse, la
réévaluation du rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement par romiplostim ou l’instauration
d’un autre traitement du PTI.
Complications thrombotiques/thromboemboliques
Un taux de plaquettes supérieur aux valeurs normales expose à un risque de complications
thrombotiques/thromboemboliques. L’incidence des évènements thrombotiques/thromboemboliques
observés dans les études cliniques était de 6,0 % avec le romiplostim et de 3,6 % avec le placebo. Des
précautions sont nécessaires en cas d’administration de romiplostim chez les patients ayant des
facteurs de risque connus de thromboembolie incluant entre autres, des facteurs de risque héréditaires
(par exemple Facteur V de Leiden) ou des facteurs de risque acquis (par exemple déficience d’ATIII,
syndrome des antiphospholipides), un âge avancé, des patients ayant des périodes prolongées
d’immobilisation, des pathologies malignes, des traitements contraceptifs ou hormono-substitutifs, une
chirurgie ou un traumatisme, une obésité et un tabagisme.
6
Chez des patients atteints de maladie hépatique chronique traités par romiplostim des cas
d’évènements thromboemboliques, incluant des thromboses de la veine porte, ont été rapportés. Le
romiplostim doit être utilisé avec précaution chez ces patients. Les recommandations d'ajustement de
dose doivent être suivies (voir rubrique 4.2).
Erreurs médicamenteuses
Des erreurs médicamenteuses, incluant des surdosages et des sous-dosages, ont été rapportées chez des
patients recevant Nplate, les recommandations concernant le calcul de la dose et l’ajustement
posologique doivent être suivies. Chez certains patients pédiatriques, une étape supplémentaire de
dilution est nécessaire après la reconstitution pour obtenir le dosage approprié, ce qui peut augmenter
le risque d’erreur médicamenteuse (voir rubrique 4.2).
Le surdosage peut entraîner une augmentation excessive des taux de plaquettes associée à des
complications thrombotiques/thromboemboliques. Si le taux de plaquettes augmente de façon
excessive, arrêter Nplate et surveiller le taux de plaquettes. Reprendre le traitement par Nplate en
suivant les recommandations de posologie et d'administration. Le sous-dosage peut se traduire par un
taux de plaquettes plus bas que prévu et un risque potentiel de saignement. Le taux de plaquettes doit
être surveillé chez les patients recevant Nplate (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.9).
Progression des Syndromes Myélodysplasiques (SMD) existants
Un rapport bénéfice/risque favorable du romiplostim a été établi uniquement pour le traitement de la
thrombopénie associée au PTI (voir rubrique 4.1) et le romiplostim ne doit pas être utilisé dans
d’autres situations cliniques associées à une thrombopénie.
Chez les adultes et les patients âgés, le diagnostic de PTI doit avoir été confirmé par l’exclusion
d’autres situations cliniques pouvant induire une thrombopénie, en particulier le diagnostic d’un SMD
doit être éliminé. La réalisation d’une ponction et d’une biopsie de la moelle osseuse doit normalement
avoir été réalisée au cours de la maladie et du traitement, en particulier chez les patients âgés de plus
de 60 ans, et ceux présentant des symptômes systémiques ou des signes anormaux tels qu’une
augmentation des cellules blastiques périphériques.
Au cours d’études cliniques chez l’adulte évaluant le romiplostim chez des patients présentant un
SMD, des cas d’augmentation transitoire des cellules blastiques ont été observés et des cas de
progression de SMD en leucémie aiguë myéloïde (LAM) ont été signalés. Au cours d’un essai clinique
randomisé, contrôlé
versus
placebo, chez des patients présentant un SMD, le traitement par
romiplostim a été prématurément arrêté en raison d’un excès du nombre de cas de progression en
LAM et d’une augmentation du nombre de cellules blastiques circulantes de plus de 10 % chez les
patients recevant du romiplostim par rapport au placebo. Parmi les cas de progression de SMD en
LAM qui ont été observés, les patients dont le SMD était initialement classé RAEB-1 étaient plus
sujets à une progression en LAM par rapport aux SMD de plus faible risque.
Romiplostim ne doit pas être utilisé pour le traitement des thrombopénies dues aux SMD ou tout autre
cause de thrombopénie autre que le PTI en dehors des essais cliniques.
Perte de réponse au romiplostim
Une diminution de la réponse ou un échec de maintien d’une réponse plaquettaire avec un traitement
par romiplostim dans l’intervalle des posologies recommandées doit inciter à une recherche des
facteurs étiologiques, incluant l'immunogénicité (voir rubrique 4.8) et l’augmentation de réticuline
dans la moelle osseuse (voir ci-dessus).
Effets du romiplostim sur les globules rouges et les globules blancs
Des modifications des taux de globules rouges (diminution) et de globules blancs (augmentation) ont
été observées dans les études pré-cliniques de toxicologie (chez le rat et le singe) ainsi que chez les
7
patients présentant un PTI. Une anémie et une leucocytose concomitantes peuvent survenir (dans une
fenêtre de 4 semaines) chez des patients, indépendamment du fait qu’ils soient splénectomisés ou non,
mais ont été observées plus fréquemment chez les patients ayant subi une splénectomie au préalable.
La surveillance de ces taux doit être envisagée chez les patients traités par romiplostim.
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. Les interactions potentielles entre le romiplostim et
d’autres médicaments co-administrés résultant de la liaison aux protéines plasmatiques restent
inconnues.
Dans les essais cliniques, les médicaments utilisés pour le traitement du PTI en association avec le
romiplostim comprenaient des corticoïdes, le danazol et/ou l'azathioprine, des immunoglobulines
intraveineuses (IgIV), et des immunoglobulines anti-D. Le taux de plaquettes doit être surveillé en cas
d’association de romiplostim avec un autre médicament du traitement du PTI afin de s’assurer du
maintien des taux de plaquettes dans l’intervalle recommandé (voir rubrique 4.2).
Les corticoïdes, le danazol et l’azathioprine peuvent être arrêtés ou voir leurs posologies diminuées
quand ils sont utilisés en association avec le romiplostim (voir rubrique 5.1). Le taux de plaquettes doit
être surveillé en cas de diminution ou d’interruption des autres traitements du PTI, afin d’éviter que le
taux de plaquettes ne descende en dessous du taux recommandé (voir rubrique 4.2).
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données ou des données limitées sur l'utilisation du romiplostim chez la femme
enceinte.
Les études effectuées chez l'animal ont montré que le romiplostim passe la barrière placentaire et
augmente le taux de plaquettes chez le fœtus. Des pertes post-implantatoires et une légère
augmentation de la mortalité périnatale des nouveau-nés ont également été constatées dans les études
menées chez l’animal (voir rubrique 5.3).
Le romiplostim n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer
n'utilisant pas de contraception.
Allaitement
On ne sait pas si le romiplostim ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour
les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. La décision d'interrompre l'allaitement ou
d'interrompre/de s'abstenir du traitement par romiplostim doit être prise en prenant en compte le
bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement pour la mère.
Fertilité
Il n'existe pas de données sur la fertilité.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Nplate a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Dans
les essais cliniques, des épisodes transitoires de sensations vertigineuses, de légères à modérées, ont
été ressentis par certains patients.
8
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Après analyse des données de tous les patients adultes traités pour PTI par romiplostim dans 4 essais
contrôlés et 5 essais non contrôlés, l’incidence globale des effets indésirables chez les patients traités
par romiplostim était de 91,5 % (248/271). La durée moyenne d’exposition au romiplostim de cette
population de patients était de 50 semaines.
Les effets indésirables les plus graves pouvant survenir pendant le traitement par Nplate comprennent :
une réapparition de la thrombopénie et des saignements après l’arrêt du traitement, une augmentation
de la réticuline dans la moelle osseuse, des complications thrombotiques/thromboemboliques, des
erreurs médicamenteuses et une progression du SMD existant en LAM. Les effets indésirables les plus
fréquemment observés comprennent des réactions d’hypersensibilité (y compris des cas d’éruption
cutanée, d’urticaire et d’angio-œdème) et des céphalées.
Tableau des effets indésirables
Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu
fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence
indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque classe de
systèmes d’organes MedDRA et chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par
ordre d’incidence décroissant.
Classification
Très fréquent
MedDRA par classe
de systèmes d’organes
Infections et
Infections des voies
infestations
respiratoires
supérieures
Rhinite***
Fréquent
Gastroentérite
Pharyngite***
Conjonctivite***
Infection de
l’oreille***
Sinusite***/****
Bronchite****
Peu fréquent
Grippe
Infection localisée
Rhino-pharyngite
Tumeurs bénignes,
malignes et non
précisées (incluant
kystes et polypes)
Affections
hématologiques et du
système lymphatique
Myélome multiple
Myélofibrose
Anomalies de la
moelle osseuse*
Thrombopénie*
Anémie
Anémie aplasique
Insuffisance médullaire
Leucocytose
Splénomégalie
Thrombocytémie
Taux de plaquettes
augmenté
Taux de plaquettes
anormal
Intolérance à l’alcool
Anorexie
Diminution de l’appétit
Déshydratation
Goutte
Dépression
Rêves anormaux
Affections du système
immunitaire
Troubles du
métabolisme et de la
nutrition
Affections
psychiatriques
Hypersensibilité**
Angio-œdème
Insomnie
9
Classification
Très fréquent
MedDRA par classe
de systèmes d’organes
Affections du système Céphalées
nerveux
Fréquent
Vertiges
Migraine
Paresthésie
Peu fréquent
Clonies
Dysgueusie
Hypoesthésie
Hypogueusie
Neuropathie
périphérique
Thrombose du sinus
transverse
Hémorragie
conjonctivale
Trouble de
l’accommodation
Cécité
Trouble oculaire
Prurit oculaire
Augmentation de la
sécrétion lacrymale
Œdème papillaire
Troubles de la vision
Vertige
Infarctus du myocarde
Fréquence cardiaque
augmentée
Thrombose veineuse
profonde
Hypotension
Embolie périphérique
Ischémie périphérique
Phlébite
Thrombophlébite
superficielle
Thrombose
Erythromélalgie
Toux
Rhinorrhée
Gorge sèche
Dyspnée
Congestion nasale
Respiration
douloureuse
Vomissement
Hémorragie rectale
Odeur de l’haleine
Dysphagie
Reflux
gastro-œsophagien
Hématochésie
Hémorragie buccale
Gêne de l’estomac
Stomatite
Dyschromie dentaire
Affections oculaires
Affections de l’oreille
et du labyrinthe
Affections cardiaques
Affections vasculaires
Palpitations
Bouffée congestive
Affections
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Douleur
oropharyngée***
Embolie pulmonaire*
Affections
gastro-intestinales
Douleur abdominale
haute***
Nausées
Diarrhée
Douleur abdominale
Constipation
Dyspepsie
10
Classification
Très fréquent
MedDRA par classe
de systèmes d’organes
Affections
hépatobiliaires
Affections de la peau
et du tissu sous-cutané
Fréquent
Peu fréquent
Thrombose de la veine
porte
Augmentation des
transaminases
Alopécie
Réaction de
photosensibilité
Acné
Dermatite de contact
Sécheresse cutanée
Eczéma
Erythème
Rash avec exfoliation
Pousse anormale des
cheveux
Prurigo
Purpura
Eruption papuleuse
Rash prurigineux
Nodule cutané
Odeur anormale de la
peau
Urticaire
Tension musculaire
Faiblesse musculaire
Douleur de l’épaule
Contractions
musculaires
Prurit
Ecchymoses
Rash
Affections
musculo-squelettiques
et systémiques
Arthralgies
Myalgies
Contractures
musculaires
Extrémités
douloureuses
Dorsalgie
Douleur osseuse
Affections du rein et
des voies urinaires
Affections des organes
de reproduction et du
sein
Troubles généraux et
anomalies au site
d'administration
Protéinurie
Hémorragie vaginale
Fatigue
Œdème périphérique
Syndrome
pseudo-grippal
Douleur
Asthénie
Fièvre
Frissons
Réaction au site
d’injection
Gonflement
périphérique***
Hémorragie au site
d’injection
Douleur thoracique
Irritabilité
Malaise
Œdème du visage
Sensation de chaud
Sensation de nervosité
11
Classification
Très fréquent
MedDRA par classe
de systèmes d’organes
Investigations
Fréquent
Peu fréquent
Pression artérielle
augmentée
Augmentation du taux
sanguin de lactate
déshydrogénase
Température corporelle
augmentée
Perte de poids
Prise de poids
Lésions, intoxications
et complications liées
aux procédures
Contusion
* Voir rubrique 4.4
** Réactions d’hypersensibilité, incluant des cas de rash cutané, d’urticaire et d’angio-œdème
*** Effets indésirables supplémentaires observés dans les études pédiatriques
**** Effets indésirables supplémentaires observés chez les patients adultes avec une durée d’évolution du PTI
pouvant aller jusqu’à 12 mois
Population adulte avec une durée d’évolution du PTI pouvant aller jusqu’à 12 mois
Le profil de tolérance du romiplostim était similaire chez tous les patients adultes, quelle que soit la
durée d’évolution du PTI. En particulier, dans l’analyse intégrée de PTI d’une durée ≤ 12 mois
(n = 311), 277 patients adultes présentant un PTI d’une durée ≤ 12 mois et ayant reçu au moins une
dose de romiplostim parmi les patients de 9 études sur le PTI ont été inclus (voir aussi rubrique 5.1).
Dans cette analyse intégrée, les effets indésirables suivants (incidence de 5 % minimum et au moins
5 % plus fréquents avec Nplate par rapport au placebo ou au traitement de référence) ont été constatés
chez les patients sous romiplostim avec une durée d’évolution du PTI pouvant aller jusqu’à 12 mois,
mais n’ont pas été observés chez les patients adultes avec une durée d’évolution du PTI > 12 mois :
bronchite, sinusite (rapportées fréquemment (≥ 1/100, < 1/10)).
Population pédiatrique
Dans les études pédiatriques, 282 patients pédiatriques atteints de PTI ont été traités par romiplostim
dans 2 essais cliniques contrôlés et 3 non contrôlés. La durée médiane d’exposition était de
65,4 semaines. Le profil global de tolérance était similaire à celui observé chez l’adulte.
Les effets indésirables en pédiatrie ont été observés chez les patients pédiatriques atteints de PTI des
populations d’analyse de la tolérance randomisées (2 essais cliniques contrôlés) et non randomisées
(2 essais contrôlés et 3 non contrôlés) dans lesquelles l’incidence de survenue était au moins égale à
5 % dans le bras romiplostim et au moins supérieure de 5 % dans le bras romiplostim par rapport au
bras placebo.
Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients pédiatriques atteints de PTI âgés d’un an et
plus étaient les suivants : infection des voies respiratoires supérieures, rhinite, toux, douleur
oropharyngée, douleur abdominale haute, diarrhée, rash, fièvre, contusion (rapportés très fréquemment
(≥ 1/10)), ainsi que pharyngite, conjonctivite, infection de l’oreille, gastroentérite, sinusite, purpura,
urticaire et gonflement périphérique (rapporté fréquemment (≥ 1/100, < 1/10).
Les effets indésirables supplémentaires observés dans les études pédiatriques par rapport aux études
chez l’adulte étaient les suivants : douleur oropharyngée, douleur abdominale haute, rhinite,
pharyngite, conjonctivite, infection de l’oreille, sinusite et gonflement périphérique.
12
Certains des effets indésirables observés chez l’adulte ont été rapportés plus fréquemment en
pédiatrie : toux, diarrhée, rash, fièvre et contusion (rapportés très fréquemment ≥ 1/10) en pédiatrie,
ainsi que purpura et urticaire (rapportés fréquemment ≥ 1/100, < 1/10) en pédiatrie.
Description d’effets indésirables sélectionnés
Les effets listés ci-dessous ont été considérés comme reliés au traitement par romiplostim.
Évènements hémorragiques
Durant l’intégralité du programme clinique chez des patients adultes atteints de PTI, il a été observé
une relation inverse entre les évènements hémorragiques et le taux de plaquettes. Tous les évènements
hémorragiques cliniquement significatifs (≥ grade 3) sont survenus pour un taux de plaquettes
< 30 x 10
9
/L. Tous les évènements hémorragiques ≥ grade 2 sont survenus pour un taux de plaquettes
< 50 x 10
9
/L. Aucune différence statistiquement significative sur l’incidence globale des évènements
hémorragiques n’a été observée entre les patients recevant Nplate et les patients recevant le placebo.
Dans les deux études contrôlées
versus
placebo menées chez l’adulte, 9 patients ont présenté un
évènement hémorragique considéré comme grave (5 [6,0 %] romiplostim, 4 [9,8 %] placebo ; Odds
Ratio [romiplostim/placebo] = 0,59 ; IC à 95 % = (0,15 ; 2,31)). Des évènements hémorragiques de
grade 2 ou plus ont été rapportés chez 15 % des patients traités par romiplostim et 34 % des patients
recevant le placebo (Odds Ratio [romiplostim/placebo] = 0,35 ; IC à 95 % = (0,14 ; 0,85)).
Lors de l’étude pédiatrique de phase 3, le nombre moyen (ET) d’épisodes hémorragiques composites
(voir rubrique 5.1) était de 1,9 (4,2) pour le bras romiplostim et 4,0 (6,9) pour le bras placebo.
Thrombocytose
Après analyse des données de tous les patients adultes traités pour PTI par romiplostim dans 4 essais
contrôlés et 5 essais non contrôlés, 3 cas de thrombocytose ont été rapportés, n = 271. Aucune séquelle
clinique associée à cette élévation du taux de plaquettes n’a été rapportée chez ces 3 patients.
Les cas de thrombocytose ont été peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100) chez les patients pédiatriques,
l’incidence de survenue étant de 1 (0,4 %). L’incidence de survenue était de 1 (0,4 %) pour les
thrombocytoses de grade ≥ 3 ou graves.
Thrombopénie après arrêt du traitement
Après analyse des données de tous les patients adultes traités pour PTI par romiplostim dans 4 essais
contrôlés et 5 essais non contrôlés, 4 cas de thrombopénie après arrêt du traitement ont été rapportés,
n = 271 (voir rubrique 4.4).
Progression des Syndromes Myélodysplasiques (SMD) existants
Au cours d’un essai clinique randomisé, contrôlé
versus
placebo, chez des sujets adultes présentant un
SMD, le traitement par romiplostim a été prématurément arrêté en raison d’une augmentation du
nombre de cas de progression de SMD en LAM et d’augmentations transitoires du nombre de cellules
blastiques chez les patients traités par romiplostim par rapport au placebo. Parmi les cas de
progression de SMD en LAM qui ont été observés, les patients dont le SMD était initialement classé
RAEB-1 étaient plus sujets à une progression en LAM (voir rubrique 4.4). La survie globale était
similaire à celle observée pour le placebo.
Augmentation de la réticuline dans la moelle osseuse
Dans les essais cliniques chez l’adulte, le traitement par romiplostim a été interrompu chez 4 patients
sur 271 en raison de dépôts de réticuline dans la moelle osseuse. La réticuline a été observée sur
biopsie de moelle osseuse chez 6 autres patients (voir rubrique 4.4).
13
Dans le cadre d’un essai clinique en pédiatrie (voir rubrique 5.1), parmi les patients pour lesquels une
biopsie de moelle osseuse réalisée au cours de l’étude était évaluable, 5 patients sur 27 (18,5 %) ont
présenté une augmentation de la réticuline 1 an après l’exposition au romiplostim (cohorte 1) et
17 patients sur 36 (47,2 %) ont présenté une augmentation de la réticuline durant la deuxième année
après l’exposition au romiplostim (cohorte 2). Cependant, aucun patient n’a présenté d’anomalies
médullaires incohérentes avec un diagnostic sous-jacent de PTI à l’inclusion ou au cours du
traitement.
Immunogénicité
La production d’anticorps anti-romiplostim et anti-TPO a été étudiée au cours des essais cliniques
menés chez les patients adultes atteints de PTI. Bien que 5,7 % (60/1 046) et 3,2 % (33/1 046) des
patients ont présenté des tests positifs au développement d’anticorps se liant respectivement au
romiplostim et à la TPO, seuls 4 patients étaient positifs aux anticorps neutralisant l’activité du
romiplostim ; ces anticorps n’ont pas provoqué de réaction croisée avec la TPO endogène. Sur les
4 patients, 2 se sont révélés négatifs à la dernière recherche d'anticorps neutralisant le romiplostim
(positif transitoire) et 2 sont restés positifs à la dernière recherche (anticorps persistants). L’incidence
des anticorps préexistants dirigés contre le romiplostim et la TPO était respectivement de 3,3 %
(35/1 046) et 3,0 % (31/1 046).
Lors des études pédiatriques, l’incidence du développement d’anticorps se liant au romiplostim était
de 9,6 % (27/282) à tout moment. Sur les 27 patients, 2 avaient, à l’inclusion, des anticorps
préexistants non neutralisants se liant au romiplostim. En outre, 2,8 % (8/282) ont développé des
anticorps neutralisant le romiplostim. Au total, 3,9 % (11/282) des patients ont été porteurs d’anticorps
se liant à la TPO à un moment quelconque au cours du traitement par romiplostim. Sur ces 11 patients,
2 avaient des anticorps préexistants non neutralisants se liant à la TPO. Un patient (0,35 %) présentant
un résultat négatif à l'inclusion, présentait après l’inclusion un résultat faiblement positif aux anticorps
neutralisant l’activité de la TPO pendant l’étude (invariablement négatif pour les anticorps
anti-romiplostim). Le patient a montré une réponse transitoire des anticorps pour les anticorps
neutralisant l’activité de la TPO, avec un résultat négatif à la dernière recherche au cours de la période
de l’étude.
L’étude de registre post-commercialisation a inclus 19 patients pédiatriques confirmés. L’incidence
post-traitement des anticorps se liant au romiplostim était de 16 % (3/19), dont 5,3 % (1/19) de
patients positifs aux anticorps neutralisant le romiplostim. Aucun anticorps anti-TPO n’a été détecté.
L'étude incluait un total de 184 patients adultes confirmés. Chez ces patients, l’incidence
post-traitement des anticorps se liant au romiplostim était de 3,8 % (7/184), dont 0,5 % (1/184) de
patients positifs aux anticorps neutralisant le romiplostim. Au total, 2,2 % (4/184) des patients adultes
ont développé des anticorps non neutralisants se liant à la TPO.
Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque potentiel d'immunogénicité. Si la
formation d'anticorps neutralisants est suspectée, contactez le représentant local du titulaire de
l’autorisation de mise sur le marché afin que des tests immunologiques puissent être réalisés (voir
rubrique 6 de la notice).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucun effet indésirable n'a été observé chez le rat après une dose unique de 1 000 microgrammes/kg
ou chez le singe après des doses répétées de romiplostim de 500 microgrammes/kg (respectivement
100 ou 50 fois la dose clinique maximale de 10 microgrammes/kg).
14
En cas de surdosage, le taux de plaquettes peut augmenter de façon excessive et entraîner des
complications thrombotiques/thromboemboliques. Si le taux de plaquettes augmente de façon
excessive, arrêter Nplate et surveiller le taux de plaquettes. Reprendre le traitement par Nplate en
suivant les recommandations de posologie et d’administration (voir rubriques 4.2 et 4.4).
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antihémorragiques, autres hémostatiques systémiques, Code ATC :
B02BX04
Mécanisme d'action
Le romiplostim est une protéine fusionnée avec un Fc-peptide (peptibody) qui active la cascade de
transcription intracellulaire via le récepteur à la TPO (connu aussi sous le nom cMpl) pour augmenter
la production de plaquettes. Le peptibody comprend le domaine Fc de l’immunoglobuline humaine
IgG1 dont chaque sous-unité est liée au niveau C-terminal de façon covalente à une chaîne peptidique
contenant 2 domaines de liaison au récepteur à la TPO.
Le romiplostim n’a pas d’homologie de séquence d’acides aminés avec la TPO endogène. Dans les
essais précliniques et cliniques, aucun anticorps anti-romiplostim n’a interagi avec la TPO endogène.
Efficacité et sécurité cliniques
L’efficacité et la tolérance du romiplostim ont été évaluées jusqu’à 3 ans en traitement continu. Dans
les essais cliniques, l’administration de romiplostim a permis d’obtenir une augmentation
dose-dépendante du taux de plaquettes. Le délai pour atteindre l’effet maximal sur le taux de
plaquettes est approximativement de 10 à 14 jours indépendamment de la dose. Après une
administration unique sous-cutanée de 1 à 10 microgrammes/kg de romiplostim chez des patients
présentant un PTI, le pic du taux de plaquettes était 1,3 à 14,9 fois le taux avant instauration du
traitement pendant une période de 2 à 3 semaines, et la réponse était variable d’un patient à l’autre. Le
taux de plaquettes des patients présentant un PTI et ayant reçu 6 injections hebdomadaires de 1 ou
3 microgrammes/kg de romiplostim était compris entre 50 et 450 × 10
9
/L pour la majorité des patients.
Parmi les 271 patients traités par romiplostim pour PTI au cours des essais cliniques, 55 (20 %)
avaient 65 ans ou plus, et 27 (10 %) avaient 75 ans ou plus. Aucune différence globale de tolérance ou
d’efficacité n’a été observée entre les patients plus âgés et plus jeunes dans les études contrôlées
versus
placebo.
Résultats des études pivots contrôlées versus placebo
La tolérance et l’efficacité de romiplostim ont été évaluées dans deux études cliniques en
double-aveugle, contrôlées
versus
placebo, chez des patients adultes présentant un PTI, représentatifs
de l’intégralité de cette population et ayant reçu au moins un traitement avant l’entrée dans l’étude.
L’étude S1 (20030212) a évalué des patients non-splénectomisés ayant une réponse non satisfaisante
ou ayant présenté une intolérance aux précédents traitements. A l’inclusion, le diagnostic de PTI datait
de 2,1 ans en médiane (intervalle de 0,1 à 31,6). Les patients avaient reçu en médiane 3 traitements
différents pour leur PTI (intervalle de 1 à 7) avant l’entrée dans l’étude. Les traitements antérieurs
comprenaient des corticoïdes (90 % des patients), des immunoglobulines (76 %), le rituximab (29 %),
les agents cytotoxiques (21 %), le danazol (11 %), et l’azathioprine (5 %). Les patients avaient un taux
de plaquettes médian de 19 x 10
9
/L à l’entrée dans l’étude.
L’étude S2 (20030105) a évalué des patients splénectomisés et présentant encore une thrombopénie. A
l’inclusion, le diagnostic de PTI datait de 8 ans en médiane (intervalle de 0,6 à 44,8). En plus de la
15
splénectomie, les patients avaient reçu en médiane 6 traitements différents pour leur PTI (intervalle
de 3 à 10) avant l’entrée dans l’étude. Les traitements antérieurs étaient les corticoïdes (98 % des
patients), les immunoglobulines (97 %), le rituximab (71 %), le danazol (37 %), les agents
cytotoxiques (68 %) et l’azathioprine (24 %). Les patients avaient un taux de plaquettes médian de
14 x 10
9
/L à l’entrée dans l’étude.
Les deux études présentaient la même méthodologie. Les patients (≥ 18 ans) étaient randomisés selon
un ratio de 2:1 de façon à recevoir une dose initiale de romiplostim de 1 microgramme/kg ou le
placebo. Les patients recevaient une injection sous-cutanée unique hebdomadaire pendant
24 semaines. Les doses étaient ajustées pour maintenir le taux de plaquettes (50 à 200 x 10
9
/L). Dans
les deux études, l’efficacité était évaluée par l’augmentation de la proportion de patients atteignant une
réponse plaquettaire durable. La médiane de la posologie hebdomadaire moyenne était de
3 microgrammes/kg chez les patients splénectomisés et de 2 microgrammes/kg chez les patients
non-splénectomisés.
Dans les deux études, une proportion significativement plus importante de patients recevant le
romiplostim ont atteint une réponse plaquettaire durable, comparé aux patients recevant le placebo.
Dans les études contrôlées
versus
placebo, après les 4 premières semaines de traitement, le
romiplostim a permis le maintien des taux de plaquettes ≥ 50 x 10
9
/L chez 50 à 70 % des patients
pendant une période de traitement de 6 mois. Dans le groupe placebo, de 0 à 7 % des patients ont eu
une réponse plaquettaire pendant les 6 mois de traitement. Un résumé des principaux critères
d’efficacité est présenté ci-après.
Résumé des principaux résultats des études contrôlées versus placebo
Etude 1
patients non-splénectomisés
romiplostim
Placebo
(n = 41)
(n = 21)
Nombre (%)
de patients
présentant
une réponse
plaquettaire
durable
a
(IC à 95 %)
Valeur p
Nombre (%)
de patients
présentant
une réponse
plaquettaire
globale
b
(IC à 95 %)
Valeur p
Nombre
moyen de
semaines
avec réponse
plaquettaire
c
(ET)
Valeur p
Etude 2
patients splénectomisés
romiplostim
Placebo
(n = 42)
(n = 21)
Etudes 1 & 2
combinées
romiplostim
Placebo
(n = 83)
(n = 42)
25 (61 %)
1 (5 %)
16 (38 %)
0 (0 %)
41 (50 %)
1 (2 %)
(45 %,
76 %)
(0 %, 24 %)
< 0,0001
(24 %,
54 %)
(0 %, 16 %)
0,0013
(38 %,
(0 %, 13 %)
61 %)
< 0,0001
36 (88 %)
3 (14 %)
33 (79 %)
0 (0 %)
69 (83 %)
3 (7 %)
(74 %,
96 %)
(3 %, 36 %)
< 0,0001
(63 %,
(0 %, 16 %)
90 %)
< 0,0001
12
7,9
< 0,0001
0
0,5
(73 %,
(2 %, 20 %)
91 %)
< 0,0001
14
7,8
< 0,0001
1
2,5
15
3,5
< 0,0001
1
7,5
16
Etude 1
patients non-splénectomisés
romiplostim
Placebo
(n = 41)
(n = 21)
Nombre (%)
de patients
ayant eu
recours à un
traitement
d’urgence
d
(IC à 95 %)
Valeur p
Nombre (%)
de patients
présentant
une réponse
plaquettaire
durable à
dose stable
e
(IC à 95 %)
Valeur p
a
Etude 2
patients splénectomisés
romiplostim
Placebo
(n = 42)
(n = 21)
Etudes 1 & 2
combinées
romiplostim
Placebo
(n = 83)
(n = 42)
8 (20 %)
13 (62 %)
11 (26 %)
12 (57 %)
19 (23 %)
25 (60 %)
(9 %, 35 %)
(38 %, 82 %)
0,001
(14 %,
42 %)
0,0175
(34 %,
78 %)
(14 %,
(43 %,
33 %)
74 %)
< 0,0001
21 (51 %)
0 (0 %)
13 (31 %)
0 (0 %)
34 (41 %)
0 (0 %)
(35 %,
67 %)
(0 %, 16 %)
0,0001
(18 %,
47 %)
(0 %, 16 %)
0,0046
(30 %,
(0 %, 8 %)
52 %)
< 0,0001
La réponse plaquettaire durable était définie par un taux de plaquettes hebdomadaire ≥ 50 x 10
9
/L pendant au
moins 6 semaines lors des semaines 18 à 25 de l’étude en l’absence de traitement d’urgence à un quelconque
moment de la période de traitement.
b
La réponse plaquettaire globale était définie par une réponse plaquettaire durable ou transitoire. La réponse
plaquettaire transitoire était définie par un taux de plaquettes hebdomadaire ≥ 50 x 10
9
/L pendant au moins
4 semaines lors des semaines 2 à 25 de l’étude mais sans réponse plaquettaire durable. Les patients pouvaient ne
pas avoir de réponse hebdomadaire dans les 8 semaines suivant l’administration de traitement d’urgence.
c
Le nombre de semaines avec une réponse plaquettaire était défini par le nombre de semaines avec un taux de
plaquettes ≥ 50 x 10
9
/L pendant les semaines 2 à 25 de l’essai. Les patients pouvaient ne pas avoir de réponse
hebdomadaire dans les 8 semaines suivant l’administration de traitement d’urgence.
d
Les traitements d’urgence étaient définis comme tout traitement administré en vue d’augmenter le taux de
plaquettes. Les patients ayant eu besoin de traitement d’urgence n’étaient pas pris en compte en ce qui concerne
la réponse plaquettaire durable. Les traitements de secours autorisés dans les essais comprenaient des IgIV, des
transfusions de plaquettes, des immunoglobulines anti-D, et des corticoïdes.
e
Une dose stable était définie par une dose variant de ± 1 microgramme/kg maintenue pendant les 8 dernières
semaines de traitement.
Résultats des études chez des patients adultes ayant un PTI nouvellement diagnostiqué ou persistant
L’étude S3 (20080435) était une étude en ouvert à un seul bras chez des patients adultes ayant
présenté une réponse insuffisante (taux de plaquettes ≤ 30 x 10
9
/L) au traitement de première
intention. L’étude a inclus 75 patients dont l’âge médian était de 39 ans (intervalle de 19 à 85 ans) et
59 % étaient des femmes.
La durée médiane entre le diagnostic du PTI et l’inclusion dans l’étude était de 2,2 mois (intervalle de
0,1 à 6,6). Soixante pour cent des patients (n = 45) présentaient une durée d’évolution du PTI < 3 mois
et 40 % (n = 30) une durée d’évolution du PTI ≥ 3 mois. Le taux de plaquettes médian lors de la
sélection était de 20 x 10
9
/L. Les traitements préalables du PTI comprenaient des corticoïdes, des
immunoglobulines ou des immunoglobulines anti-D. Les patients recevant déjà des traitements du PTI
selon un schéma posologique constant étaient autorisés à poursuivre ces traitements pendant les
études. Les traitements de secours (c.-à-d. corticoïdes, IgIV, transfusions de plaquettes,
immunoglobulines anti-D, dapsone, danazol et azathioprine) étaient autorisés.
17
Les patients ont reçu une injection sous-cutanée unique hebdomadaire de romiplostim sur une période
de traitement de 12 mois, avec des ajustements individuels de dose afin de maintenir les taux de
plaquettes (entre 50 x 10
9
/L et 200 x 10
9
/L). Pendant l’étude, la dose hebdomadaire médiane de
romiplostim était de 3 microgrammes/kg (25
ème
-75
ème
percentile : 2-4 microgrammes/kg).
Sur les 75 patients inclus dans l’étude 20080435, 70 (93 %) ont présenté une réponse plaquettaire
≥ 50 x 10
9
/L pendant une période de traitement de 12 mois. Le nombre moyen de mois avec réponse
plaquettaire pendant une période de traitement de 12 mois était de 9,2 (IC à 95 % : 8,3 ; 10,1) mois ; la
médiane était de 11 (IC à 95 % : 10 ; 11) mois. L’estimation par la méthode de Kaplan-Meier de la
durée médiane avant la première réponse plaquettaire était de 2,1 semaines (IC à 95 % : 1,1 ; 3,0).
Vingt-quatre (32 %) patients ont maintenu une rémission sans traitement, définie par tous les taux de
plaquettes ≥ 50 x 10
9
/L pendant au moins 6 mois en l’absence de romiplostim et de tout médicament
pour le PTI (concomitant ou de secours) ; la durée médiane avant le début du maintien de tous les taux
de plaquettes ≥ 50 x 10
9
/L pendant au moins 6 mois était de 27 semaines (intervalle de 6 à 57).
Dans une analyse intégrée de l’efficacité, 277 patients adultes avec une durée d’évolution du PTI
≤ 12 mois et ayant reçu au moins une dose de romiplostim parmi les patients de 9 études sur le PTI (y
compris l’étude S3) ont été inclus. Sur les 277 patients traités par romiplostim, 140 patients avaient
reçu un diagnostic récent de PTI (durée d’évolution du PTI < 3 mois) et 137 patients étaient atteints de
PTI persistant (durée d’évolution du PTI ≥ 3 mois et ≤ 12 mois). Le pourcentage de patients atteignant
une réponse plaquettaire durable, définie par au moins 6 taux de plaquettes hebdomadaires
≥ 50 x 10
9
/L entre les semaines 18 et 25 du traitement, était de 50 % (IC à 95 % : 41,4 % à 58,6 %)
pour les 140 patients ayant reçu un diagnostic récent de PTI et 55 % (IC à 95 % : 46,7 % à 64,0 %)
pour les 137 patients atteints de PTI persistant. Le pourcentage de temps médian (Q1, Q3) avec une
réponse plaquettaire ≥ 50 x 10
9
/L était de 100,0 % (70,3 % ; 100,0 %) pour les patients ayant reçu un
diagnostic récent de PTI et 93,5 % (72,2 % ; 100,0 %) pour les patients atteints de PTI persistant. En
outre, le pourcentage de patients nécessitant un traitement de secours était de 47,4 % pour les patients
ayant reçu un diagnostic récent de PTI et 44,9 % pour les patients atteints de PTI persistant.
Résultats des études comparées au traitement de référence chez les patients non-splénectomisés
L’étude S4 (20060131) était un essai randomisé en ouvert de 52 semaines chez des patients adultes
ayant reçu un traitement par romiplostim ou un traitement médical de référence. À l’inclusion, le
diagnostic de PTI datait de 2 ans en médiane (intervalle de 0,01 à 44,2). Cette étude évaluait des
patients non-splénectomisés avec un PTI et un taux de plaquettes < 50 x 10
9
/L. Le romiplostim a été
administré à 157 patients par injection sous-cutanée (SC) hebdomadaire à une dose initiale de
3 microgrammes/kg, ajustée tout au long de l’étude dans une limite de 1-10 microgrammes/kg afin de
maintenir les taux de plaquettes entre 50 et 200 x 10
9
/L. 77 patients ont reçu le traitement de référence
selon les pratiques institutionnelles ou les recommandations thérapeutiques.
Le taux d’incidence global de splénectomie chez les patients du groupe romiplostim a été de 8,9 %
(14 patients sur 157) comparé à 36,4 % (28 patients sur 77) dans le groupe traitement de référence,
avec un odds ratio (romiplostim
versus
traitement de référence) de 0,17 (IC à 95 % : 0,08 ; 0,35).
L’incidence globale d’échec de traitement chez les patients a été de 11,5 % (18 patients sur 157) dans
le groupe romiplostim comparée à 29,9 % (23 patients sur 77) dans le groupe traitement de référence,
avec un odds ratio (romiplostim
versus
traitement de référence) de 0,31 (IC à 95 % : 0,15 ; 0,61).
Parmi les 157 patients randomisés dans le groupe romiplostim, trois patients n’ont pas reçu le
romiplostim. Parmi les 154 patients ayant reçu le romiplostim, l’exposition médiane totale au
romiplostim a été de 52,0 semaines, et elle était comprise entre 2 à 53 semaines. La dose
hebdomadaire la plus fréquemment utilisée était comprise entre 3-5 microgrammes/kg (25
ème
-75
ème
percentile respectivement ; médiane 3 microgrammes/kg).
18
Parmi les 77 patients randomisés dans le groupe traitement de référence, deux patients n’ont pas reçu
de traitement de référence. Parmi les 75 patients qui ont reçu au moins une dose de traitement de
référence, l’exposition médiane totale au traitement de référence a été de 51 semaines, et est allée
de 0,4 à 52 semaines.
Réduction des traitements concomitants du PTI
Dans les deux études contrôlées
versus
placebo en double aveugle menées chez l’adulte, les patients
recevant déjà des traitements du PTI selon un schéma posologique constant étaient autorisés à
poursuivre ces traitements pendant l’étude (corticoïdes, danazol et/ou azathioprine). Au début de
l’étude, 21 patients non-splénectomisés et 18 splénectomisés recevaient certains de ces traitements
concomitants (principalement des corticoïdes). A la fin de la période de traitement, tous les patients
splénectomisés ayant reçu du romiplostim (100 %) ont pu arrêter ou réduire la dose de plus de 25 % de
leurs traitements concomitants du PTI, comparativement à 17 % des patients ayant reçu le placebo.
Soixante-treize pourcents des patients non-splénectomisés ayant reçu du romiplostim ont pu arrêter ou
réduire la dose de plus de 25 % de leurs traitements concomitants du PTI, par rapport à 50 % des
patients ayant reçu le placebo (voir rubrique 4.5).
Evènements hémorragiques
Durant l’intégralité du programme clinique chez des patients adultes atteints de PTI, il a été observé
une relation inverse entre les évènements hémorragiques et le taux de plaquettes. Tous les évènements
hémorragiques cliniquement significatifs (≥ grade 3) sont survenus pour un taux de plaquettes
< 30 x 10
9
/L. Tous les évènements hémorragiques ≥ grade 2 sont survenus pour un taux de plaquettes
< 50 x 10
9
/L. Aucune différence statistiquement significative sur l’incidence globale des évènements
hémorragiques n’a été observée entre les patients recevant du romiplostim et les patients recevant le
placebo.
Dans les deux études contrôlées
versus
placebo menées chez l’adulte, 9 patients ont présenté un
évènement hémorragique considéré comme grave (5 [6,0 %] romiplostim, 4 [9,8 %] placebo ; Odds
Ratio [romiplostim/placebo] = 0,59 ; IC à 95 % = (0,15 ; 2,31)). Des évènements hémorragiques de
grade 2 ou plus ont été rapportés chez 15 % des patients traités par romiplostim et 34 % des patients
recevant le placebo (Odds Ratio [romiplostim/placebo] = 0,35 ; IC à 95 % = (0,14 ; 0,85)).
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre des
données concernant les enfants âgés de moins d’1 an.
La sécurité et l’efficacité du romiplostim ont été évaluées dans deux études en double aveugle
contrôlées
versus
placebo : l’étude de phase 3 S5 (20080279) avec 24 semaines de traitement par
romiplostim et l’étude de phase 1/2 S6 (20060195) avec 12 semaines de traitement par romiplostim
(jusqu’à 16 semaines pour les répondeurs éligibles participant à la période d’évaluation de la
pharmacocinétique de 4 semaines).
Les deux études ont inclus des patients pédiatriques (âgés de ≥ 1 an à < 18 ans) atteints de PTI et
présentant une thrombopénie (définie par un taux de plaquettes moyen ≤ 30 x 10
9
/L sur deux
évaluations sans aucun résultat > 35 x 10
9
/L dans les deux études), splénectomisés ou non.
Dans l’étude S5, 62 patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir du romiplostim
(n = 42) ou le placebo (n = 20) et stratifiés dans 1 des 3 cohortes en fonction de leur âge. La dose
initiale de romiplostim était de 1 microgramme/kg et les doses étaient ajustées pour maintenir les taux
de plaquettes (50 à 200 x 10
9
/L). La dose hebdomadaire la plus fréquente était de 3 à
10 microgrammes/kg et la dose maximale autorisée pendant l’étude était de 10 microgrammes/kg. Les
patients recevaient une injection sous-cutanée unique hebdomadaire pendant 24 semaines. Sur ces
62 patients, 48 présentaient un PTI d’une durée > 12 mois (32 patients ont reçu du romiplostim et 16 le
placebo).
19
Le critère principal d’évaluation était l’incidence d’une réponse durable, définie comme l’obtention de
taux de plaquettes ≥ 50 x 10
9
/L lors d’au moins 6 évaluations hebdomadaires entre les semaines 18
et 25 du traitement. Dans l’ensemble, une proportion significativement plus importante de patients du
bras romiplostim ont atteint le critère principal d’évaluation par rapport au bras placebo (p = 0,0018).
Au total, 22 patients (52 %) ont présenté une réponse plaquettaire durable dans le bras romiplostim,
contre 2 patients (10 %) dans le bras placebo : 38 %
versus
25 % pour les patients âgés de ≥ 1 à
< 6 ans ; 56 %
versus
11 % pour ceux âgés de ≥ 6 à < 12 ans ; et 56 %
versus
0 % pour ceux âgés de
≥ 12 à < 18 ans.
Dans le sous-groupe de patients atteints de PTI d’une durée > 12 mois, l’incidence d’une réponse
durable était également significativement supérieure dans le bras romiplostim par rapport au bras
placebo (p = 0,0022). Au total, 17 patients (53,1 %) ont eu une réponse plaquettaire durable dans le
bras romiplostim, contre 1 patient (6,3 %) dans le bras placebo : 28,6 %
versus
25 % pour les patients
âgés de ≥ 1 à < 6 ans ; 63,6 %
versus
0 % pour ceux âgés de ≥ 6 à < 12 ans ; et 57,1 %
versus
0 %
pour ceux âgés de ≥ 12 à < 18 ans.
Un épisode hémorragique composite était défini par la survenue d’évènements hémorragiques
cliniquement significatifs ou l’utilisation d’un traitement de secours pour prévenir un évènement
hémorragique cliniquement significatif entre les semaines 2 et 25 de la période de traitement. Un
évènement hémorragique cliniquement significatif était défini comme un évènement hémorragique de
grade ≥ 2 selon les critères communs de terminologie pour les évènements indésirables (Common
Terminology Criteria for Adverse Events
[CTCAE]), version 3.0. Le nombre moyen (ET) d’épisodes
hémorragiques composites était de 1,9 (4,2) pour le bras romiplostim et de 4,0 (6,9) pour le bras
placebo avec un nombre médian (Q1, Q3) d’évènements hémorragiques de 0,0 (0 ; 2) pour le bras
romiplostim et de 0,5 (0 ; 4,5) pour le bras placebo. Dans le sous-groupe de patients atteints de PTI
d’une durée de > 12 mois, le nombre moyen (ET) d’épisodes hémorragiques composites était de
2,1 (4,7) pour le bras romiplostim et de 4,2 (7,5) pour le bras placebo avec un nombre médian (Q1,
Q3) d’évènements hémorragiques de 0,0 (0 ; 2) pour le bras romiplostim et de 0,0 (0, 4) pour le bras
placebo. Dans la mesure où le test statistique pour l’incidence du recours à un traitement de secours
n’était pas significatif, aucun test statistique n’a été effectué pour le critère du nombre d’épisodes
hémorragiques composites.
Dans l’étude S6, 22 patients ont été randomisés selon un rapport de 3:1 pour recevoir du romiplostim
(n = 17) ou le placebo (n = 5). Les doses étaient augmentées par paliers de 2 microgrammes/kg toutes
les 2 semaines et le taux cible de plaquettes était ≥ 50 x 10
9
/L. Le traitement par romiplostim a permis
une incidence de réponse plaquettaire supérieure de façon statistiquement significative par rapport au
placebo (p = 0,0008). Sur les 22 patients, 17 présentaient un PTI de > 12 mois (14 patients ont reçu du
romiplostim et 3 patients ont reçu le placebo). Le traitement par romiplostim a permis une incidence
de réponse plaquettaire supérieure de façon statistiquement significative par rapport au placebo
(p = 0,0147).
Les patients pédiatriques ayant terminé une précédente étude avec le romiplostim (y compris l’étude
S5) pouvaient être recrutés dans l’étude S7 (20090340), une extension en ouvert évaluant la sécurité et
l’efficacité de l’administration à long terme de romiplostim chez des patients pédiatriques
thrombopéniques atteints de PTI.
Au total, 66 patients ont été inclus dans cette étude, dont 54 patients (82 %) ayant terminé l’étude S5.
Parmi ces patients, 65 (98,5 %) reçu au moins 1 dose de romiplostim. La durée médiane (Q1, Q3) du
traitement était de 135,0 semaines (95,0 semaines, 184,0 semaines). La médiane (Q1, Q3) des doses
hebdomadaires moyennes était de 4,82 microgrammes/kg (1,88 microgramme/kg,
8,79 microgrammes/kg). La médiane (Q1, Q3) des doses les plus fréquentes reçues par les patients au
cours de la période de traitement était de 5,0 microgrammes/kg (1,0 microgramme/kg,
10,0 microgrammes/kg). Sur les 66 patients recrutés dans cette étude, 63 présentaient un PTI datant de
plus de 12 mois. La totalité de ces 63 patients a reçu au moins 1 dose de romiplostim. La durée
médiane (Q1, Q3) du traitement était de 138,0 semaines (91,1 semaines, 186,0 semaines). La médiane
(Q1, Q3) des doses hebdomadaires moyennes était de 4,82 microgrammes/kg (1,88 microgramme/kg,
20
8,79 microgrammes/kg). La médiane (Q1, Q3) des doses les plus fréquentes reçues par les patients au
cours de la période de traitement était de 5,0 microgrammes/kg (1,0 microgramme/kg,
10,0 microgrammes/kg).
Sur l’ensemble de l’étude, l’incidence globale de survenue d’une réponse plaquettaire (au moins
1 taux de plaquettes ≥ 50 x 10
9
/L en l’absence de traitement de secours) était de 93,8 % (n = 61) et
était similaire pour toutes les tranches d’âge. Sur l’ensemble des patients, le nombre médian (Q1, Q3)
de mois de réponse plaquettaire était de 30,0 mois (13,0 mois, 43,0 mois) et la durée médiane (Q1,
Q3) de participation à l’étude était de 34,0 mois (24,0 mois, 46,0 mois). Sur l’ensemble des patients, le
pourcentage médian (Q1, Q3) de mois avec réponse plaquettaire était de 93,33 % (67,57 %, 100,00 %)
et était similaire pour toutes les tranches d’âge.
Dans le sous-groupe de patients présentant un PTI d’une durée de > 12 mois, l’incidence globale de
survenue d’une réponse plaquettaire était de 93,7 % (n = 59) et était similaire pour toutes les tranches
d’âge. Sur l’ensemble des patients, le nombre médian (Q1, Q3) de mois avec réponse plaquettaire était
30,0 mois (13,0 mois, 43,0 mois) et la durée médiane (Q1, Q3) de participation à l’étude était de
35,0 mois (23,0 mois, 47,0 mois). Sur l’ensemble des patients, le pourcentage médian (Q1, Q3) de
mois avec réponse plaquettaire était de 93,33 % (67,57 %, 100,00 %) et était similaire pour toutes les
tranches d’âge.
Au total, 31 patients (47,7 %) ont utilisé un traitement concomitant pour leur PTI au cours de l’étude,
dont 23 patients (35,4 %) ayant utilisé un traitement de secours et 5 (7,7 %) qui utilisaient un
traitement concurrent du PTI à l’inclusion. La prévalence du recours à un traitement concomitant du
PTI tendait à se réduire au fil de l’étude, passant de 30,8 % (semaines 1 à 12) à < 20,0 % (semaines 13
à 240), puis 0 % de la semaine 240 à la fin de l’étude.
Dans le sous-groupe des patients présentant un PTI d’une durée de > 12 mois, 29 patients (46,0 %) ont
utilisé un traitement concomitant pour leur PTI au cours de l’étude, dont 21 patients (33,3 %) ayant
recouru à un traitement de secours et 5 (7,9 %) qui utilisaient un traitement concomitant du PTI à
l’inclusion. La prévalence du recours à un traitement concurrent du PTI tendait à se réduire au fil de
l’étude, passant de 31,7 % (semaines 1 à 12) à < 20,0 % (semaines 13 à 240), puis 0 % de la
semaine 240 à la fin de l’étude.
La prévalence du recours à un traitement de secours tendait à se réduire au fil de l’étude, passant de
24,6 % (semaines 1 à 12) à < 13,0 % (semaines 13 à 216), puis 0 % après la semaine 216 jusqu’à la fin
de l’étude. Une réduction similaire de la prévalence du recours à un traitement de secours au fil de
l’étude a été observée dans le sous-groupe des patients présentant un PTI d’une durée de > 12 mois,
qui est passée de 25,4 % (semaines 1 à 12) à ≤ 13,1 % (semaines 13 à 216), puis 0 % après la
semaine 216 jusqu’à la fin de l’étude.
L’étude S8 (20101221) était une étude de phase 3, muticentrique, à long terme, en ouvert, à un seul
bras menée chez 203 patients pédiatriques atteints de PTI depuis au moins 6 mois et ayant reçu au
moins un traitement antérieur pour leur PTI (excepté romiplostim) ou étant inéligibles pour un autre
traitement du PTI. Le romiplostim était administré par injection sous-cutanée hebdomadaire à une
dose initiale de 1 microgramme/kg avec une augmentation hebdomadaire par paliers jusqu’à une dose
maximale de 10 microgrammes/kg pour atteindre un taux cible de plaquettes compris entre 50 x 10
9
/L
et 200 x 10
9
/L. L’âge médian des patients était de 10 ans (intervalle de 1 à 17 ans) et la durée médiane
du traitement était de 155,9 (intervalle de 8,0 à 163,0) semaines.
Le pourcentage de temps moyen (ET) et médian avec une réponse plaquettaire (taux de plaquettes
≥ 50 x 10
9
/L) dans les 6 premiers mois qui suivent l’instauration du romiplostim sans recours à un
traitement de secours au cours des 4 dernières semaines étaient de 50,57 % (37,01) et 50,0 %,
respectivement. Au total, soixante (29,6 %) sujets ont reçu des traitements de secours. Les traitements
de secours (c.-à-d. corticoïdes, transfusions de plaquettes, IgIV, azathioprine, immunoglobulines
anti-D et danazol) sont autorisés.
21
L’étude S8 a également évalué la formation de réticuline et de collagène dans la moelle osseuse, ainsi
que les anomalies chez les patients pédiatriques atteints de PTI et traités par romiplostim. L’échelle de
Bauermeister modifiée a été utilisée pour évaluer la formation de réticuline et de collagène, tandis que
la cytogénétique et la méthode d’hybridation
in situ
en fluorescence (FISH) ont été utilisées pour
mettre en évidence des anomalies médullaires. Selon la cohorte à laquelle les patients ont été affectés
au moment de l’inclusion, la formation de réticuline et de collagène dans la moelle osseuse était
évaluée après 1 an (cohorte 1) ou 2 ans (cohorte 2) et comparée avec la moelle osseuse à l’inclusion en
début d’étude. Sur le total de 79 patients inclus dans les 2 cohortes, une biopsie de moelle osseuse
évaluable a été réalisée au cours de l’étude chez 27 des 30 patients (90 %) de la cohorte 1 et 36 des
49 patients (73,5 %) de la cohorte 2. Une augmentation de la formation de fibres de réticuline a été
observée chez 18,5 % (5 sur 27) des patients de la cohorte 1 et chez 47,2 % (17 sur 36) des patients de
la cohorte 2. Aucun patient des deux cohortes n’a développé de fibrose collagénique ou d’anomalies
médullaires incohérentes avec un diagnostic sous-jacent de PTI.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique de romiplostim implique vraisemblablement une voie de signalisation médiée
par les récepteurs à la thrombopoïétine (TPO) présents au niveau des plaquettes et d’autres cellules de
la lignée plaquettaire telles que les mégacaryocytes.
Absorption
Après administration sous-cutanée de 3 à 15 microgrammes/kg de romiplostim, les taux sériques
maximaux de romiplostim sont obtenus après 7 à 50 heures (avec une médiane de 14 heures) chez les
patients traités pour PTI. Les concentrations sériques varient d’un patient à l’autre et ne sont pas
corrélées à la dose administrée. Les taux sériques de romiplostim apparaissent inversement corrélés
aux taux de plaquettes.
Distribution
Le volume de distribution du romiplostim après administration intraveineuse de 0,3 microgramme/kg,
1,0 microgramme/kg et 10 microgrammes/kg décroit de façon non linéaire, respectivement de
122 mL/kg, 78,8 mL/kg à 48,2 mL/kg chez le volontaire sain. Cette diminution non linéaire du volume
de distribution est cohérente avec la fixation du romiplostim sur les récepteurs cibles (au niveau des
mégacaryocytes et des plaquettes), qui peuvent être saturés après administration de plus fortes doses.
Élimination
La demi-vie d’élimination du romiplostim chez les patients traités pour un PTI est comprise entre
1 et 34 jours (avec une médiane de 3,5 jours).
L’élimination sérique du romiplostim est en partie dépendante des récepteurs plaquettaires à la TPO. Il
en résulte que, pour une dose donnée, les patients ayant des taux plaquettaires élevés ont des
concentrations sériques basses et inversement. Au cours d’un autre essai clinique dans le PTI, aucune
accumulation sérique n’a été observée après 6 doses hebdomadaires de romiplostim
(3 microgrammes/kg).
Populations particulières
La pharmacocinétique du romiplostim n’a pas été étudiée chez les patients insuffisants rénaux ni chez
les patients insuffisants hépatiques. Les paramètres pharmacocinétiques du romiplostim ne semblent
pas être influencés par l’âge, le poids ou le sexe, de manière cliniquement significative.
Population pédiatrique
Des données pharmacocinétiques sur le romiplostim ont été recueillies dans deux études menées chez
21 patients pédiatriques atteints de PTI. Dans l’étude S6 (20060195), les concentrations de
22
romiplostim ont été mesurées pour 17 patients recevant des doses allant de 1 à 10 microgrammes/kg.
Dans l’étude S7 (20090340), les concentrations de romiplostim dans le cadre d’un schéma intensif ont
été mesurées pour 4 patients (2 à 7 microgrammes/kg et 2 à 9 microgrammes/kg). Les concentrations
sériques de romiplostim chez des patients pédiatriques atteints de PTI étaient comprises dans la plage
observée pour les patients adultes atteints de PTI recevant des doses de romiplostim comprises dans le
même intervalle posologique. Comme chez les adultes atteints de PTI, la pharmacocinétique du
romiplostim est très variable chez les patients pédiatriques atteints de PTI et n’est ni fiable ni
prédictive. Cependant, les données sont insuffisantes pour tirer des conclusions pertinentes concernant
l’impact de la dose et de l’âge sur la pharmacocinétique du romiplostim.
5.3
Données de sécurité préclinique
La toxicité à doses répétées du romiplostim a été étudiée sur 4 semaines chez le rat et jusqu’à 6 mois
chez le singe. Les effets observés au cours de ces études étaient liés à l’activité thrombopoïétique du
romiplostim et étaient comparables, quelle que soit la durée de l’étude. Des réactions au site
d’injection ont été observées, liées à l’administration du romiplostim. Des myélofibroses ont été
observées dans la moelle osseuse de rats à toutes les doses testées. Au cours de ces études, les
myélofibroses ont régressé chez les animaux en 4 semaines, indiquant une réversibilité de cet effet.
Dans une étude toxicologique d’un mois chez le rat et le singe, une diminution modérée du taux de
globules rouges, de l’hématocrite et de l’hémoglobine a été observée. Une stimulation de la production
de leucocytes, a également été constatée comme les taux sériques de neutrophiles, lymphocytes,
monocytes et éosinophiles ont modérément augmenté. Dans l’étude la plus longue menée chez le
singe, à doses répétées, il n’y a pas eu d’effet sur les lignées érythrocytaire et leucocytaire lors de
l’administration du romiplostim pendant 6 mois au cours desquels le schéma d’administration est
passé de trois fois par semaine à une fois par semaine. De plus, dans les études pivots de phase III, le
romiplostim n’a pas eu d’effet sur les lignées érythrocytaire et leucocytaire par rapport aux patients
ayant reçu le placebo.
Du fait de la formation d’anticorps neutralisants chez le rat, une diminution des effets
pharmacodynamiques du romiplostim était souvent observée après administration prolongée. Les
études de toxicocinétique n’ont pas montré de relation entre les anticorps et les concentrations
mesurées. Bien que de fortes doses aient été testées chez l’animal, les marges de sécurité ne peuvent
être estimées de façon fiable chez l’homme du fait de différences de sensibilité vis-à-vis de la
pharmacodynamie du romiplostim et des effets des anticorps neutralisants.
Cancérogénicité
Aucune étude spécifique n’a été menée pour étudier le potentiel cancérogène du romiplostim. Le
risque cancérogène du romiplostim chez l’homme demeure donc inconnu.
Toxicité sur la reproduction
Au cours de toutes les études portant sur le développement, la formation d’anticorps neutralisants a été
observée ; ceux-ci ont pu inhiber les effets du romiplostim. Les études de développement
embryo-fœtal chez la souris et le rat montrent une réduction du poids maternel chez la souris
uniquement. Chez la souris, une augmentation des avortements précoces a été mise en évidence. Une
augmentation de la durée de la gestation et une légère augmentation de l’incidence de la mortalité
péri-natale ont été observées au cours d’une étude de développement pré et post-natal chez le rat. Le
romiplostim passe la barrière placentaire chez le rat, et pourrait être transmis de la mère au fœtus et
stimuler la production de plaquettes chez le fœtus. Le romiplostim n’a montré aucun effet sur la
fertilité chez le rat.
23
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Mannitol (E421)
Saccharose
L-histidine
Acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH)
Polysorbate 20
6.2
Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.
6.3
5 ans.
Après reconstitution : la stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant
24 heures à 25 °C et pendant 24 heures entre 2 °C et 8 °C, à l’abri de la lumière et conservé dans le
flacon d’origine.
D’un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement après
reconstitution. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant
utilisation sont de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent normalement pas excéder 24 heures à
25 °C ou 24 heures au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C), à l’abri de la lumière.
Après dilution : la stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 4 heures à
25 °C pour le produit dilué conservé dans une seringue jetable, ou 4 heures au réfrigérateur (entre 2 °C
et 8 °C) pour le produit dilué conservé dans son flacon d’origine.
D’un point de vue microbiologique, le médicament dilué doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas
utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation sont de la
responsabilité de l’utilisateur et ne doivent normalement pas excéder 4 heures à 25 °C en seringue
jetable ou 4 heures au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) dans le flacon d’origine, à l’abri de la lumière.
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Ne pas congeler.
A conserver dans l’emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.
Peut être retiré du réfrigérateur pour une période de 30 jours à température ambiante (jusqu'à 25 °C)
lorsque conservé dans l’emballage d’origine.
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la
rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacon à usage unique (verre transparent de type 1) muni d’un bouchon (caoutchouc chlorobutyl),
d’un sertissage (aluminium) et d’un capuchon amovible (polypropylène). Le capuchon du flacon à
125 microgrammes est beige, celui du flacon à 250 microgrammes est rouge et celui du flacon à
500 microgrammes est bleu.
Boîte contenant 1 flacon ou 4 flacons de romiplostim.
24
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d'élimination et manipulation
Reconstitution
Nplate est un médicament stérile sans conservateur destiné seulement à un usage unique. Nplate doit
être reconstitué dans des conditions d’asepsie rigoureuses.
Nplate 125 microgrammes poudre pour solution injectable
Nplate 125 microgrammes poudre pour solution injectable doit être reconstitué avec 0,44 mL d’eau
stérile pour préparations injectables, donnant un volume injectable de 0,25 mL. Chaque flacon contient
un surremplissage supplémentaire permettant d’assurer l’administration de la dose de
125 microgrammes de romiplostim (voir tableau « Contenu du flacon » ci-dessous).
Nplate 250 microgrammes poudre pour solution injectable
Nplate 250 microgrammes poudre pour solution injectable doit être reconstitué avec 0,72 mL d’eau
stérile pour préparations injectables, donnant un volume injectable de 0,5 mL. Chaque flacon contient
un surremplissage supplémentaire permettant d’assurer l’administration de la dose de
250 microgrammes de romiplostim (voir tableau « Contenu du flacon » ci-dessous).
Nplate 500 microgrammes poudre pour solution injectable
Nplate 500 microgrammes poudre pour solution injectable doit être reconstitué avec 1,2 mL d’eau
stérile pour préparations injectables, donnant un volume injectable de 1 mL. Chaque flacon contient un
surremplissage supplémentaire permettant d’assurer l’administration de la dose de 500 microgrammes
de romiplostim (voir tableau « Contenu du flacon » ci-dessous).
Contenu du flacon :
Nplate flacon à
usage unique
Teneur totale en
romiplostim par
flacon
Volume d’eau
Produit délivré et
stérile pour
volume
préparations
injectables
+ 0,44 mL
= 125 microgrammes
dans 0,25 mL
+ 0,72 mL
= 250 microgrammes
dans 0,50 mL
+ 1,20 mL
= 500 microgrammes
dans 1,00 mL
Concentration finale
125 microgrammes 230 microgrammes
250 microgrammes 375 microgrammes
500 microgrammes 625 microgrammes
500 microgrammes/mL
500 microgrammes/mL
500 microgrammes/mL
La reconstitution du produit doit être effectuée en utilisant exclusivement de l’eau stérile pour
préparations injectables. Les solutions de chlorure de sodium ou d’eau contenant un bactériostatique
ne doivent pas être utilisées pour la reconstitution de la solution.
L'eau pour préparations injectables doit être injectée dans le flacon. Le flacon peut être remué
délicatement et retourné de bas en haut pour la dissolution. Le flacon ne doit pas être secoué ou agité
vigoureusement. En général, la dissolution de Nplate se fait en moins de 2 minutes. Avant
administration, inspecter visuellement la solution pour mettre en évidence la présence de particules
et/ou d’un changement de coloration. La solution reconstituée doit être limpide et incolore et ne doit
pas être administrée si l'on observe des particules et/ou un changement de coloration.
Pour les conditions de conservation après reconstitution du médicament, voir la rubrique 6.3.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
25
Dilution (requise si la dose individuelle calculée pour le patient est inférieure à 23 microgrammes)
La reconstitution initiale du romiplostim à l’aide des volumes spécifiés d’eau stérile pour préparations
injectables permet d’obtenir une concentration de 500 microgrammes/mL dans le flacon, quel que soit
le dosage. Si la dose individuelle calculée pour le patient est inférieure à 23 microgrammes (voir
rubrique 4.2), une étape supplémentaire de dilution à l’aide d’une
solution injectable de chlorure de
sodium à 9 mg/mL (0,9 %) stérile et sans conservateur
visant à obtenir une concentration de
125 microgrammes/mL est requise pour obtenir le volume adéquat (voir tableau ci-dessous).
Directives pour la dilution :
Flacon de Nplate à
usage unique
125 microgrammes
250 microgrammes
500 microgrammes
Ajouter ce volume de solution injectable de
chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %)
stérile et sans conservateur dans le flacon
après la reconstitution
1,38 mL
2,25 mL
3,75 mL
Concentration après la
dilution
125 microgrammes/mL
125 microgrammes/mL
125 microgrammes/mL
La dilution du produit doit être effectuée en utilisant exclusivement une solution injectable de chlorure
de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) stérile et sans conservateur. La dilution ne doit pas être effectuée en
utilisant une solution glucosée (5 %) ou de l’eau stérile pour préparations injectables. Aucun autre
diluant n’a été testé.
Pour les conditions de conservation après dilution du médicament reconstitué, voir la rubrique 6.3.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
4817 ZK Breda
Pays-Bas
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/08/497/009
EU/1/08/497/010
EU/1/08/497/001
EU/1/08/497/003
EU/1/08/497/002
EU/1/08/497/004
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 4 février 2009
Date du dernier renouvellement : 20 décembre 2013
26
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/.
27
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Nplate 250 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable
Nplate 500 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Nplate 250 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable
Chaque flacon contient 250 microgrammes de romiplostim. Après reconstitution, un volume injectable
de 0,5 mL de solution contient 250 microgrammes de romiplostim (500 microgrammes/mL). Chaque
flacon contient un surremplissage supplémentaire permettant la délivrance de 250 microgrammes de
romiplostim.
Nplate 500 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable
Chaque flacon contient 500 microgrammes de romiplostim. Après reconstitution, un volume injectable
de 1 mL de solution contient 500 microgrammes de romiplostim (500 microgrammes/mL). Chaque
flacon contient un surremplissage supplémentaire permettant la délivrance de 500 microgrammes de
romiplostim.
Le romiplostim est produit par la technique de l’ADN recombinant à partir de cellules d’Escherichia
coli (E. coli).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre et solvant pour solution injectable (poudre pour injection).
La poudre est de couleur blanche.
Le solvant est un liquide clair et incolore.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Nplate est indiqué chez les patients adultes présentant une thrombopénie immunologique primaire
(PTI), réfractaire aux autres traitements (par exemple corticoïdes, immunoglobulines) (voir
rubriques 4.2 et 5.1).
4.2
Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être surveillé par un médecin spécialisé dans le traitement des maladies
hématologiques.
Posologie
Nplate doit être administré une fois par semaine en injection sous-cutanée.
Dose initiale
La dose initiale de romiplostim est de 1 microgramme/kg de poids corporel.
28
Calcul de la dose
Posologie initiale ou
dose hebdomadaire
suivante :
Volume à administrer :
Exemple :
Poids* (kg) x Dose (microgrammes/kg) = Dose individuelle en microgrammes
1 mL
= Volume à injecter en mL
500 microgrammes
Un patient de 75 kg à la dose initiale de 1 microgramme/kg de romiplostim.
La dose individuelle =
75 kg x 1 microgramme/kg = 75 microgrammes
Le volume correspondant de solution de Nplate à injecter =
1 mL
75 microgrammes x
= 0,15 mL
500 microgrammes
Dose en microgrammes x
*Le poids corporel au moment de l'initiation du traitement doit toujours être utilisé pour le calcul de la dose de
romiplostim. Les ajustements de posologie sont basés uniquement sur l’évolution des taux de plaquettes et sont
effectués par paliers de 1 microgramme/kg (voir tableau ci-après).
Ajustement de dose
Le poids corporel du patient mesuré à l’initiation du traitement doit toujours être utilisé pour le calcul
de la dose. La dose hebdomadaire de romiplostim doit être augmentée par paliers de
1 microgramme/kg jusqu’à ce que le patient atteigne un taux de plaquettes ≥ 50 x 10
9
/L. Le taux de
plaquettes doit être évalué toutes les semaines jusqu’à atteindre un taux stable (≥ 50 x 10
9
/L pendant
au moins 4 semaines à la même dose). Le taux de plaquettes devrait par la suite être évalué
mensuellement. La dose maximale hebdomadaire de 10 microgrammes/kg ne doit pas être dépassée.
L’ajustement de dose se fait de la façon suivante :
Taux de plaquettes
(x 10
9
/L)
< 50
> 150 pendant
2 semaines consécutives
Action
Augmenter la dose hebdomadaire par palier de 1 microgramme/kg
Diminuer la dose hebdomadaire par palier de 1 microgramme/kg
Interrompre le traitement, continuer à évaluer le taux de plaquettes de
façon hebdomadaire
> 250
Quand le taux de plaquettes redevient < 150 x 10
9
/L, reprendre le
traitement hebdomadaire à la dernière dose diminuée de 1 microgramme/kg
En raison de la variabilité interindividuelle de la réponse plaquettaire, le taux de plaquettes chez
certains patients peut chuter brusquement en dessous de 50 x 10
9
/L après une réduction de dose ou une
interruption de traitement. Dans ce cas, si cela est jugé cliniquement nécessaire et après évaluation
médicale, des taux limites de plaquettes supérieurs peuvent être considérés pour réduire la dose
(200 x 10
9
/L) et pour interrompre le traitement (400 x 10
9
/L).
Une perte de réponse ou un échec de maintien d’une réponse plaquettaire avec le romiplostim dans
l’intervalle des posologies recommandées doit inciter à rechercher rapidement les facteurs étiologiques
(voir rubrique 4.4, perte de réponse au romiplostim).
Arrêt du traitement
Le traitement par romiplostim doit être interrompu si, après 4 semaines de traitement à la posologie
hebdomadaire maximale de 10 microgrammes/kg, le taux de plaquettes n’augmente pas jusqu’à un
niveau suffisant permettant d’éviter des hémorragies cliniquement importantes.
29
Les patients doivent être suivis cliniquement de manière régulière et la poursuite du traitement doit
être envisagée par le médecin pour chaque patient. De plus, une évaluation relative à une splénectomie
devra être réalisée chez les patients non-splénectomisés. La réapparition d’une thrombopénie est
probable à l’interruption du traitement (voir rubrique 4.4).
Patients âgés (≥ 65 ans)
Aucune différence globale de tolérance ou d’efficacité n’a été observée entre les patients âgés
de < 65 ans et de ≥ 65 ans (voir rubrique 5.1). Ainsi, aucun ajustement de posologie n’est nécessaire
chez le patient âgé. Il est toutefois recommandé une surveillance particulière chez ces patients en
raison du faible nombre d’inclusions dans les essais cliniques effectués jusqu’à présent.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de romiplostim 250 et 500 microgrammes poudre et solvant pour solution
injectable, aussi utilisés pour l’auto-administration chez les patients adultes éligibles n'ont pas encore
été établies chez les patients âgés de moins de 18 ans. Les données actuellement disponibles sont
décrites aux rubriques 4.8 et 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
L’auto-administration de romiplostim n’est pas autorisée pour les patients pédiatriques. Aucune
donnée n’est disponible.
D’autres formes pharmaceutiques/dosages peuvent être plus appropriés à l’administration chez cette
population.
Patients atteints d’insuffisance hépatique
Le romiplostim ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée
à sévère (score de Child-Pugh ≥ 7), sauf si le bénéfice attendu l’emporte sur le risque identifié de
thrombose de la veine porte chez les patients présentant une thrombopénie, associée à une insuffisance
hépatique, traitée par agonistes de la thrombopoïétine (TPO) (voir rubrique 4.4).
Si l’utilisation du romiplostim est jugée nécessaire, le taux de plaquettes doit être étroitement surveillé
afin de minimiser le risque de complications thromboemboliques.
Patients atteints d’insuffisance rénale
Aucun essai clinique spécifique n’a été réalisé dans cette population. Nplate doit être utilisé avec
précaution chez ces patients.
Mode d’administration
Administration sous-cutanée.
Après reconstitution de la poudre, Nplate solution injectable s’administre par voie sous-cutanée. Le
volume à injecter peut être très faible. Des précautions sont nécessaires lors de la préparation de
Nplate pour calculer la dose et le volume d'eau stérile pour préparations injectables nécessaire à la
reconstitution. Une attention particulière doit être portée pour s'assurer que le volume approprié de
Nplate est prélevé dans le flacon en vue de l'administration par voie sous-cutanée – une seringue avec
des graduations de 0,01 mL doit être utilisée.
Les patients qui ont un taux de plaquettes stable ≥ 50 x 10
9
/L pendant au moins 4 semaines à la même
dose peuvent, à la libre appréciation du médecin traitant, s’auto-injecter la solution injectable de
Nplate. Les patients éligibles pour l’auto-injection de Nplate doivent être formés à la technique
d’auto-injection.
30
Après les quatre premières semaines d’auto-injection, le patient devra réaliser la reconstitution et
l’administration de Nplate en présence d’un professionnel de santé. Seuls les patients qui montrent une
aptitude à reconstituer et à s’auto-administrer Nplate seront autorisés à continuer à le faire.
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la
rubrique 6.6.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou aux
protéines dérivées d'E.
coli.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Traçabilité
Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
Réapparition de la thrombopénie et des saignements après l'interruption du traitement
La thrombopénie est susceptible de réapparaître à l’arrêt du traitement par romiplostim. Le risque de
saignement augmente si le traitement par romiplostim est interrompu alors qu’un traitement par
anticoagulants ou antiagrégants plaquettaires est en cours. Les patients doivent être étroitement
surveillés afin de déceler toute diminution du taux de plaquettes et être pris en charge médicalement
afin d’éviter tout saignement à l’arrêt du traitement par romiplostim. En cas d'interruption du
traitement par romiplostim, il est recommandé de reprendre le traitement du PTI selon les
recommandations usuelles de prise en charge. Une prise en charge médicale supplémentaire peut
comprendre l’arrêt des anticoagulants et/ou des antiagrégants plaquettaires, des antidotes aux
anticoagulants ou des transfusions de plaquettes.
Augmentation de la réticuline dans la moelle osseuse
L’augmentation de réticuline dans la moelle osseuse semble être le résultat de la stimulation du
récepteur à la TPO entraînant une augmentation du nombre de mégacaryocytes dans la moelle osseuse
pouvant par la suite induire une libération de cytokines. L’augmentation de la réticuline peut être
évoquée lors de modifications morphologiques des cellules sanguines périphériques et peut être
détectée par une biopsie de la moelle osseuse. Il est donc recommandé de rechercher les anomalies
cytologiques sur frottis sanguin et d'effectuer des numérations de la formule sanguine (NFS) avant et
pendant le traitement par romiplostim. Voir rubrique 4.8 pour les informations sur l’augmentation de
la réticuline observée dans les essais cliniques avec le romiplostim.
Si une perte d'efficacité et des anomalies cytologiques sont observées sur le frottis sanguin du patient,
l'administration de romiplostim doit être interrompue, un examen clinique doit être effectué et une
biopsie de la moelle osseuse avec une coloration appropriée de la réticuline doit être envisagée. La
comparaison avec une précédente biopsie de moelle osseuse, si disponible, doit être effectuée. Si
l’efficacité est maintenue et si le frottis sanguin observé chez le patient est anormal, le médecin devra
réévaluer toutes les options cliniques, notamment la réalisation d’une biopsie de moelle osseuse, la
réévaluation du rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement par romiplostim ou l’instauration
d’un autre traitement du PTI.
Complications thrombotiques/thromboemboliques
Un taux de plaquettes supérieur aux valeurs normales expose à un risque de complications
thrombotiques/thromboemboliques. L’incidence des évènements thrombotiques/thromboemboliques
observés dans les études cliniques était de 6,0 % avec le romiplostim et de 3,6 % avec le placebo. Des
précautions sont nécessaires en cas d’administration de romiplostim chez les patients ayant des
31
facteurs de risque connus de thromboembolie incluant entre autres des facteurs de risque héréditaires
(par exemple Facteur V de Leiden) ou des facteurs de risque acquis (par exemple déficience d’ATIII,
syndrome des antiphospholipides), un âge avancé, des patients ayant des périodes prolongées
d’immobilisation, des pathologies malignes, des traitements contraceptifs ou hormono-substitutifs, une
chirurgie ou un traumatisme, une obésité et un tabagisme.
Chez des patients atteints de maladie hépatique chronique traités par romiplostim des cas
d’évènements thromboemboliques, incluant des thromboses de la veine porte, ont été rapportés. Le
romiplostim doit être utilisé avec précaution chez ces patients. Les recommandations d'ajustement de
dose doivent être suivies (voir rubrique 4.2).
Erreurs médicamenteuses
Des erreurs médicamenteuses, incluant des surdosages et des sous-dosages, ont été rapportées chez des
patients recevant Nplate, les recommandations concernant le calcul de la dose et l’ajustement
posologique doivent être suivies (voir rubrique 4.2).
Le surdosage peut entraîner une augmentation excessive des taux de plaquettes associée à des
complications thrombotiques/thromboemboliques. Si le taux de plaquettes augmente de façon
excessive, arrêter Nplate et surveiller le taux de plaquettes. Reprendre le traitement par Nplate en
suivant les recommandations de posologie et d'administration. Le sous-dosage peut se traduire par un
taux de plaquettes plus bas que prévu et un risque potentiel de saignement. Le taux de plaquettes doit
être surveillé chez les patients recevant Nplate (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.9).
Progression des Syndromes Myélodysplasiques (SMD) existants
Un rapport bénéfice/risque favorable du romiplostim a été établi uniquement pour le traitement de la
thrombopénie associée au PTI (voir rubrique 4.1) et le romiplostim ne doit pas être utilisé dans
d’autres situations cliniques associées à une thrombopénie.
Chez les adultes et les patients âgés, le diagnostic de PTI doit avoir été confirmé par l’exclusion
d’autres situations cliniques pouvant induire une thrombopénie, en particulier le diagnostic d’un SMD
doit être éliminé. La réalisation d’une ponction et d’une biopsie de la moelle osseuse doit normalement
avoir été réalisée au cours de la maladie et du traitement, en particulier chez les patients âgés de plus
de 60 ans, et ceux présentant des symptômes systémiques ou des signes anormaux tels qu’une
augmentation des cellules blastiques périphériques.
Au cours d’études cliniques évaluant le romiplostim chez des patients présentant un SMD, des cas
d’augmentation transitoire des cellules blastiques ont été observés et des cas de progression de SMD
en leucémie aiguë myéloïde (LAM) ont été signalés. Au cours d’un essai clinique randomisé, contrôlé
versus
placebo, chez des patients présentant un SMD, le traitement par romiplostim a été
prématurément arrêté en raison d’un excès du nombre de cas de progression de SMD en LAM et d’une
augmentation du nombre de cellules blastiques circulantes de plus de 10 % chez les patients recevant
du romiplostim par rapport au placebo. Parmi les cas de progression de SMD en LAM qui ont été
observés, les patients dont le SMD était initialement classé RAEB-1 étaient plus sujets à une
progression en LAM par rapport aux SMD de plus faible risque.
Romiplostim ne doit pas être utilisé pour le traitement des thrombopénies dues aux SMD ou tout autre
cause de thrombopénie autre que le PTI en dehors des essais cliniques.
Perte de réponse au romiplostim
Une diminution de la réponse ou un échec de maintien d’une réponse plaquettaire avec un traitement
par romiplostim dans l’intervalle des posologies recommandées doit inciter à une recherche des
facteurs étiologiques, incluant l'immunogénicité (voir rubrique 4.8) et l’augmentation de réticuline
dans la moelle osseuse (voir ci-dessus).
32
Effets du romiplostim sur les globules rouges et les globules blancs
Des modifications des taux de globules rouges (diminution) et de globules blancs (augmentation) ont
été observées dans les études pré-cliniques de toxicologie (chez le rat et le singe) ainsi que chez les
patients présentant un PTI. Une anémie et une leucocytose concomitantes peuvent survenir (dans une
fenêtre de 4 semaines) chez des patients, indépendamment du fait qu’ils soient splénectomisés ou non,
mais ont été observées plus fréquemment chez les patients ayant subi une splénectomie au préalable.
La surveillance de ces taux doit être envisagée chez les patients traités par romiplostim.
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. Les interactions potentielles entre le romiplostim et
d’autres médicaments co-administrés résultant de la liaison aux protéines plasmatiques restent
inconnues.
Dans les essais cliniques, les médicaments utilisés pour le traitement du PTI en association avec le
romiplostim comprenaient des corticoïdes, le danazol et/ou l'azathioprine, des immunoglobulines
intraveineuses (IgIV), et des immunoglobulines anti-D. Le taux de plaquettes doit être surveillé en cas
d’association de romiplostim avec un autre médicament du traitement du PTI afin de s’assurer du
maintien des taux de plaquettes dans l’intervalle recommandé (voir rubrique 4.2).
Les corticoïdes, le danazol et l’azathioprine peuvent être arrêtés ou voir leurs posologies diminuées
quand ils sont utilisés en association avec le romiplostim (voir rubrique 5.1). Le taux de plaquettes doit
être surveillé en cas de diminution ou d’interruption des autres traitements du PTI, afin d’éviter que le
taux de plaquettes ne descende en dessous du taux recommandé (voir rubrique 4.2).
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données ou des données limitées sur l'utilisation du romiplostim chez la femme
enceinte.
Les études effectuées chez l'animal ont montré que le romiplostim passe la barrière placentaire et
augmente le taux de plaquettes chez le fœtus. Des pertes post-implantatoires et une légère
augmentation de la mortalité périnatale des nouveau-nés ont également été constatées dans les études
menées chez l’animal (voir rubrique 5.3).
Le romiplostim n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer
n'utilisant pas de contraception.
Allaitement
On ne sait pas si le romiplostim ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour
les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. La décision d'interrompre l'allaitement ou
d'interrompre/de s'abstenir du traitement par romiplostim doit être prise en prenant en compte le
bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement pour la mère.
Fertilité
Il n'existe pas de données sur la fertilité.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Nplate a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Dans
les essais cliniques, des épisodes transitoires de sensations vertigineuses, de légères à modérées, ont
été ressentis par certains patients.
33
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Après analyse des données de tous les patients adultes traités pour PTI par romiplostim dans 4 essais
contrôlés et 5 essais non contrôlés, l’incidence globale des effets indésirables chez les patients traités
par romiplostim était de 91,5 % (248/271). La durée moyenne d’exposition au romiplostim de cette
population de patients était de 50 semaines.
Les effets indésirables les plus graves pouvant survenir pendant le traitement par Nplate comprennent :
une réapparition de la thrombopénie et des saignements après l’arrêt du traitement, une augmentation
de la réticuline dans la moelle osseuse, des complications thrombotiques/thromboemboliques, des
erreurs médicamenteuses et une progression du SMD existant en LAM. Les effets indésirables les plus
fréquemment observés comprennent des réactions d’hypersensibilité (y compris des cas d’éruption
cutanée, d’urticaire et d’angio-œdème) et des céphalées.
Tableau des effets indésirables
Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu
fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence
indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque classe de
systèmes d’organes MedDRA et chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par
ordre d’incidence décroissant.
Classification
MedDRA par classe de
systèmes d’organes
Infections et
infestations
Très fréquent
Infections des
voies respiratoires
supérieures
Rhinite***
Fréquent
Gastroentérite
Pharyngite***
Conjonctivite***
Infection de
l’oreille***
Sinusite***/****
Bronchite****
Peu fréquent
Grippe
Infection localisée
Rhino-pharyngite
Tumeurs bénignes,
malignes et non
précisées (incluant
kystes et polypes)
Affections
hématologiques et du
système lymphatique
Myélome multiple
Myélofibrose
Anomalies de la
moelle osseuse*
Thrombopénie*
Anémie
Anémie aplasique
Insuffisance médullaire
Leucocytose
Splénomégalie
Thrombocytémie
Taux de plaquettes augmenté
Taux de plaquettes anormal
Intolérance à l’alcool
Anorexie
Diminution de l’appétit
Déshydratation
Goutte
Dépression
Rêves anormaux
Affections du système
immunitaire
Troubles du
métabolisme et de la
nutrition
Affections
psychiatriques
Hypersensibilité**
Angio-œdème
Insomnie
34
Classification
MedDRA par classe de
systèmes d’organes
Affections du système
nerveux
Très fréquent
Céphalées
Fréquent
Vertiges
Migraine
Paresthésie
Peu fréquent
Clonies
Dysgueusie
Hypoesthésie
Hypogueusie
Neuropathie périphérique
Thrombose du sinus transverse
Hémorragie conjonctivale
Trouble de l’accommodation
Cécité
Trouble oculaire
Prurit oculaire
Augmentation de la sécrétion
lacrymale
Œdème papillaire
Troubles de la vision
Vertige
Infarctus du myocarde
Fréquence cardiaque
augmentée
Thrombose veineuse profonde
Hypotension
Embolie périphérique
Ischémie périphérique
Phlébite
Thrombophlébite superficielle
Thrombose
Erythromélalgie
Toux
Rhinorrhée
Gorge sèche
Dyspnée
Congestion nasale
Respiration douloureuse
Vomissement
Hémorragie rectale
Odeur de l’haleine
Dysphagie
Reflux gastro-œsophagien
Hématochésie
Hémorragie buccale
Gêne de l’estomac
Stomatite
Dyschromie dentaire
Thrombose de la veine porte
Augmentation des
transaminases
Affections oculaires
Affections de l’oreille et
du labyrinthe
Affections cardiaques
Affections vasculaires
Palpitations
Bouffée congestive
Affections respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Douleur
oropharyngée***
Embolie pulmonaire*
Affections
gastro-intestinales
Douleur
abdominale
haute***
Nausées
Diarrhée
Douleur abdominale
Constipation
Dyspepsie
Affections
hépatobiliaires
35
Classification
MedDRA par classe de
systèmes d’organes
Affections de la peau et
du tissu sous-cutané
Très fréquent
Fréquent
Prurit
Ecchymoses
Rash
Peu fréquent
Alopécie
Réaction de photosensibilité
Acné
Dermatite de contact
Sécheresse cutanée
Eczéma
Erythème
Rash avec exfoliation
Pousse anormale des cheveux
Prurigo
Purpura
Eruption papuleuse
Rash prurigineux
Nodule cutané
Odeur anormale de la peau
Urticaire
Tension musculaire
Faiblesse musculaire
Douleur de l’épaule
Contractions musculaires
Affections
musculo-squelettiques
et systémiques
Arthralgies
Myalgies
Contractures
musculaires
Extrémités
douloureuses
Dorsalgie
Douleur osseuse
Affections du rein et
des voies urinaires
Affections des organes
de reproduction et du
sein
Troubles généraux et
anomalies au site
d'administration
Protéinurie
Hémorragie vaginale
Fatigue
Œdème périphérique
Syndrome
pseudo-grippal
Douleur
Asthénie
Fièvre
Frissons
Réaction au site
d’injection
Gonflement
périphérique***
Hémorragie au site d’injection
Douleur thoracique
Irritabilité
Malaise
Œdème du visage
Sensation de chaud
Sensation de nervosité
Investigations
Pression artérielle augmentée
Augmentation du taux sanguin
de lactate déshydrogénase
Température corporelle
augmentée
Perte de poids
Prise de poids
Contusion
Lésions, intoxications et
complications liées aux
procédures
* Voir rubrique 4.4
** Réactions d’hypersensibilité, incluant des cas de rash cutané, d’urticaire et d’angio-œdème
36
*** Effets indésirables supplémentaires observés dans les études pédiatriques
**** Effets indésirables supplémentaires observés chez les patients adultes avec une durée d’évolution du PTI
pouvant aller jusqu’à 12 mois
Population adulte avec une durée d’évolution du PTI pouvant aller jusqu’à 12 mois
Le profil de tolérance du romiplostim était similaire chez tous les patients adultes, quelle que soit la
durée d’évolution du PTI. En particulier, dans l'analyse intégrée de PTI d’une durée ≤ 12 mois
(n = 311), 277 patients adultes présentant un PTI d'une durée ≤ 12 mois et ayant reçu au moins une
dose de romiplostim parmi les patients de 9 études sur le PTI ont été inclus (voir aussi rubrique 5.1).
Dans cette analyse intégrée, les effets indésirables suivants (incidence de 5 % minimum et au moins
5 % plus fréquents avec Nplate par rapport au placebo ou au traitement de référence) ont été constatés
chez les patients sous romiplostim avec une durée d’évolution du PTI pouvant aller jusqu’à 12 mois,
mais n’ont pas été observés chez les patients adultes avec une durée d’évolution du PTI > 12 mois :
bronchite, sinusite (rapportées fréquemment (≥ 1/100, < 1/10)).
Population pédiatrique
Dans les études pédiatriques, 282 patients pédiatriques atteints de PTI ont été traités par romiplostim
dans 2 essais cliniques contrôlés et 3 non contrôlés. La durée médiane d’exposition était de
65,4 semaines. Le profil global de tolérance était similaire à celui observé chez l’adulte.
Les effets indésirables en pédiatrie ont été observés chez les patients pédiatriques atteints de PTI des
populations d’analyse de la tolérance randomisées (2 essais cliniques contrôlés) et non randomisées
(2 essais contrôlés et 3 non contrôlés) dans lesquelles l’incidence de survenue était au moins égale à
5 % dans le bras romiplostim et au moins supérieure de 5 % dans le bras romiplostim par rapport au
bras placebo.
Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients pédiatriques atteints de PTI âgés d’un an et
plus étaient les suivants : infection des voies respiratoires supérieures, rhinite, toux, douleur
oropharyngée, douleur abdominale haute, diarrhée, rash, fièvre, contusion (rapportés très fréquemment
(≥ 1/10)), ainsi que pharyngite, conjonctivite, infection de l’oreille, gastroentérite, sinusite, purpura,
urticaire et gonflement périphérique (rapporté fréquemment (≥ 1/100, < 1/10).
Les effets indésirables supplémentaires observés dans les études pédiatriques par rapport aux études
chez l’adulte étaient les suivants : douleur oropharyngée, douleur abdominale haute, rhinite,
pharyngite, conjonctivite, infection de l’oreille, sinusite et gonflement périphérique.
Certains des effets indésirables observés chez l’adulte ont été rapportés plus fréquemment en
pédiatrie : toux, diarrhée, rash, fièvre et contusion (rapportés très fréquemment ≥ 1/10) en pédiatrie,
ainsi que purpura et urticaire (rapportés fréquemment ≥ 1/100, < 1/10) en pédiatrie.
Description d’effets indésirables sélectionnés
Les effets listés ci-dessous ont été considérés comme reliés au traitement par romiplostim.
Évènements hémorragiques
Durant l’intégralité du programme clinique chez des patients adultes atteints de PTI, il a été observé
une relation inverse entre les évènements hémorragiques et le taux de plaquettes. Tous les évènements
hémorragiques cliniquement significatifs (≥ grade 3) sont survenus pour un taux de plaquettes
< 30 x 10
9
/L. Tous les évènements hémorragiques ≥ grade 2 sont survenus pour un taux de plaquettes
< 50 x 10
9
/L. Aucune différence statistiquement significative sur l’incidence globale des évènements
hémorragiques n’a été observée entre les patients recevant Nplate et les patients recevant le placebo.
Dans les deux études contrôlées
versus
placebo menées chez l’adulte, 9 patients ont présenté un
évènement hémorragique considéré comme grave (5 [6,0 %] romiplostim, 4 [9,8 %] placebo ; Odds
37
Ratio [romiplostim/placebo] = 0,59 ; IC à 95 % = (0,15 ; 2,31)). Des évènements hémorragiques de
grade 2 ou plus ont été rapportés chez 15 % des patients traités par romiplostim et 34 % des patients
recevant le placebo (Odds Ratio [romiplostim/placebo] = 0,35 ; IC à 95 % = (0,14 ; 0,85)).
Lors de l’étude pédiatrique de phase 3, le nombre moyen (ET) d’épisodes hémorragiques composites
(voir rubrique 5.1) était de 1,9 (4,2) pour le bras romiplostim et 4,0 (6,9) pour le bras placebo.
Thrombocytose
Après analyse des données de tous les patients adultes traités pour PTI par romiplostim dans 4 essais
contrôlés et 5 essais non contrôlés, 3 cas de thrombocytose ont été rapportés, n = 271. Aucune séquelle
clinique associée à cette élévation du taux de plaquettes n’a été rapportée chez ces 3 patients.
Les cas de thrombocytose ont été peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100) chez les patients pédiatriques,
l’incidence de survenue étant de 1 (0,4 %). L’incidence de survenue était de 1 (0,4 %) pour les
thrombocytoses de grade ≥ 3 ou graves.
Thrombopénie après arrêt du traitement
Après analyse des données de tous les patients adultes traités pour PTI par romiplostim dans 4 essais
contrôlés et 5 essais non contrôlés, 4 cas de thrombopénie après arrêt du traitement ont été rapportés,
n = 271 (voir rubrique 4.4).
Progression des Syndromes Myélodysplasiques (SMD) existants
Au cours d’un essai clinique randomisé, contrôlé
versus
placebo, chez des sujets atteints de SMD, le
traitement par romiplostim a été prématurément arrêté en raison d’une augmentation du nombre de cas
de progression de SMD en LAM et d’augmentations transitoires du nombre de cellules blastiques chez
les patients traités par romiplostim par rapport au placebo. Parmi les cas de progression de SMD en
LAM qui ont été observés, les patients dont le SMD était initialement classé RAEB-1 étaient plus
sujets à une progression en LAM (voir rubrique 4.4). La survie globale était similaire à celle observée
pour le placebo.
Augmentation de la réticuline dans la moelle osseuse
Dans les essais cliniques, le traitement par romiplostim a été interrompu chez 4 patients sur 271 en
raison de dépôts de réticuline dans la moelle osseuse. La réticuline a été observée sur biopsie de
moelle osseuse chez 6 autres patients (voir rubrique 4.4).
Dans le cadre d’un essai clinique en pédiatrie (voir rubrique 5.1), parmi les patients pour lesquels une
biopsie de moelle osseuse réalisée au cours de l’étude était évaluable, 5 patients sur 27 (18,5 %) ont
présenté une augmentation de la réticuline 1 an après l’exposition au romiplostim (cohorte 1) et
17 patients sur 36 (47,2 %) ont présenté une augmentation de la réticuline durant la deuxième année
après l’exposition au romiplostim (cohorte 2). Cependant, aucun patient n’a présenté d’anomalies
médullaires incohérentes avec un diagnostic sous-jacent de PTI à l’inclusion ou au cours du
traitement.
Immunogénicité
La production d’anticorps anti-romiplostim et anti-TPO a été étudiée au cours des essais cliniques
menés chez les patients adultes atteints de PTI. Bien que 5,7 % (60/1 046) et 3,2 % (33/1 046) des
patients ont présenté des tests positifs au développement d’anticorps se liant respectivement au
romiplostim et à la TPO, seuls 4 patients étaient positifs aux anticorps neutralisant l’activité du
romiplostim ; ces anticorps n’ont pas provoqué de réaction croisée avec la TPO endogène. Sur les
4 patients, 2 se sont révélés négatifs à la dernière recherche d'anticorps neutralisant le romiplostim
(positif transitoire) et 2 sont restés positifs à la dernière recherche (anticorps persistants). L’incidence
38
des anticorps préexistants dirigés contre le romiplostim et la TPO était respectivement de 3,3 %
(35/1 046) et 3,0 % (31/1 046).
Lors des études pédiatriques, l’incidence du développement d’anticorps se liant au romiplostim était
de 9,6 % (27/282) à tout moment. Sur les 27 patients, 2 avaient, à l’inclusion, des anticorps
préexistants non neutralisants se liant au romiplostim. En outre, 2,8 % (8/282) ont développé des
anticorps neutralisant le romiplostim. Au total, 3,9 % (11/282) des patients ont été porteurs d’anticorps
se liant à la TPO à un moment quelconque au cours du traitement par romiplostim. Sur ces 11 patients,
2 avaient des anticorps préexistants non neutralisants se liant à la TPO. Un patient (0,35 %) présentant
un résultat négatif à l’inclusion, présentait après l’inclusion un résultat faiblement positif aux anticorps
neutralisant l’activité de la TPO pendant l’étude (invariablement négatif pour les anticorps
anti-romiplostim). Le patient a montré une réponse transitoire des anticorps pour les anticorps
neutralisant l’activité de la TPO, avec un résultat négatif à la dernière recherche au cours de la période
de l’étude.
L’étude de registre post-commercialisation a inclus 19 patients pédiatriques confirmés. L’incidence
post-traitement des anticorps se liant au romiplostim était de 16 % (3/19), dont 5,3 % (1/19) de
patients positifs aux anticorps neutralisant le romiplostim. Aucun anticorps anti-TPO n’a été détecté.
L’étude incluait un total de 184 patients adultes confirmés. Chez ces patients, l’incidence
post-traitement des anticorps se liant au romiplostim était de 3,8 % (7/184), dont 0,5 % (1/184) de
patients positifs aux anticorps neutralisant le romiplostim. Au total, 2,2 % (4/184) des patients adultes
ont développé des anticorps non neutralisants se liant à la TPO.
Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque potentiel d'immunogénicité. Si la
formation d'anticorps neutralisants est suspectée, contactez le représentant local du titulaire de
l’autorisation de mise sur le marché afin que des tests immunologiques puissent être réalisés (voir
rubrique 6 de la notice).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucun effet indésirable n'a été observé chez le rat après une dose unique de 1 000 microgrammes/kg
ou chez le singe après des doses répétées de romiplostim de 500 microgrammes/kg (respectivement
100 ou 50 fois la dose clinique maximale de 10 microgrammes/kg).
En cas de surdosage, le taux de plaquettes peut augmenter de façon excessive et entraîner des
complications thrombotiques/thromboemboliques. Si le taux de plaquettes augmente de façon
excessive, arrêter Nplate et surveiller le taux de plaquettes. Reprendre le traitement par Nplate en
suivant les recommandations de posologie et d’administration (voir rubriques 4.2 et 4.4).
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antihémorragiques, autres hémostatiques systémiques, Code ATC :
B02BX04
Mécanisme d'action
Le romiplostim est une protéine fusionnée avec un Fc-peptide (peptibody) qui active la cascade de
transcription intracellulaire via le récepteur à la TPO (connu aussi sous le nom cMpl) pour augmenter
39
la production de plaquettes. Le peptibody comprend le domaine Fc de l’immunoglobuline humaine
IgG1 dont chaque sous-unité est liée au niveau C-terminal de façon covalente à une chaîne peptidique
contenant 2 domaines de liaison au récepteur à la TPO.
Le romiplostim n’a pas d’homologie de séquence d’acides aminés avec la TPO endogène. Dans les
essais précliniques et cliniques, aucun anticorps anti-romiplostim n’a interagi avec la TPO endogène.
Efficacité et sécurité cliniques
L’efficacité et la tolérance du romiplostim ont été évaluées jusqu’à 3 ans en traitement continu. Dans
les essais cliniques, l’administration de romiplostim a permis d’obtenir une augmentation
dose-dépendante du taux de plaquettes. Le délai pour atteindre l’effet maximal sur le taux de
plaquettes est approximativement de 10 à 14 jours indépendamment de la dose. Après une
administration unique sous-cutanée de 1 à 10 microgrammes/kg de romiplostim chez des patients
présentant un PTI, le pic du taux de plaquettes était 1,3 à 14,9 fois le taux avant instauration du
traitement pendant une période de 2 à 3 semaines, et la réponse était variable d’un patient à l’autre. Le
taux de plaquettes des patients présentant un PTI et ayant reçu 6 injections hebdomadaires de 1 ou
3 microgrammes/kg de romiplostim était compris entre 50 et 450 x 10
9
/L pour la majorité des patients.
Parmi les 271 patients traités par romiplostim pour PTI au cours des essais cliniques, 55 (20 %)
avaient 65 ans ou plus, et 27 (10 %) avaient 75 ans ou plus. Aucune différence globale de tolérance ou
d’efficacité n’a été observée entre les patients plus âgés et plus jeunes dans les études contrôlées
versus
placebo.
Résultats des études pivots contrôlées versus placebo
La tolérance et l’efficacité de romiplostim ont été évaluées dans deux études cliniques en
double-aveugle, contrôlées
versus
placebo, chez des patients adultes présentant un PTI, représentatifs
de l’intégralité de cette population et ayant reçu au moins un traitement avant l’entrée dans l’étude.
L’étude S1 (20030212) a évalué des patients non-splénectomisés ayant une réponse non satisfaisante
ou ayant présenté une intolérance aux précédents traitements. A l’inclusion, le diagnostic de PTI datait
de 2,1 ans en médiane (intervalle de 0,1 à 31,6). Les patients avaient reçu en médiane 3 traitements
différents pour leur PTI (intervalle de 1 à 7) avant l’entrée dans l’étude. Les traitements antérieurs
comprenaient des corticoïdes (90 % des patients), des immunoglobulines (76 %), le rituximab (29 %),
les agents cytotoxiques (21 %), le danazol (11 %), et l’azathioprine (5 %). Les patients avaient un taux
de plaquettes médian de 19 x 10
9
/L à l’entrée dans l’étude.
L’étude S2 (20030105) a évalué des patients splénectomisés et présentant encore une thrombopénie. A
l’inclusion, le diagnostic de PTI datait de 8 ans en médiane (intervalle de 0,6 à 44,8). En plus de la
splénectomie, les patients avaient reçu en médiane 6 traitements différents pour leur PTI (intervalle de
3 à 10) avant l’entrée dans l’étude. Les traitements antérieurs étaient les corticoïdes (98 % des
patients), les immunoglobulines (97 %), le rituximab (71 %), le danazol (37 %), les agents
cytotoxiques (68 %) et l’azathioprine (24 %). Les patients avaient un taux de plaquettes médian de
14 x 10
9
/L à l’entrée dans l’étude.
Les deux études présentaient la même méthodologie. Les patients (≥ 18 ans) étaient randomisés selon
un ratio de 2:1 de façon à recevoir une dose initiale de romiplostim de 1 microgramme/kg ou le
placebo. Les patients recevaient une injection sous-cutanée unique hebdomadaire pendant
24 semaines. Les doses étaient ajustées pour maintenir le taux de plaquettes (50 à 200 x 10
9
/L). Dans
les deux études, l’efficacité était évaluée par l’augmentation de la proportion de patients atteignant une
réponse plaquettaire durable. La médiane de la posologie hebdomadaire moyenne était de
3 microgrammes/kg chez les patients splénectomisés et de 2 microgrammes/kg chez les patients
non-splénectomisés.
Dans les deux études, une proportion significativement plus importante de patients recevant le
romiplostim ont atteint une réponse plaquettaire durable, comparé aux patients recevant le placebo.
Dans les études contrôlées
versus
placebo, après les 4 premières semaines de traitement, le
40
romiplostim a permis le maintien des taux de plaquettes ≥ 50 x 10
9
/L chez 50 à 70 % des patients
pendant une période de traitement de 6 mois. Dans le groupe placebo, de 0 à 7 % des patients ont eu
une réponse plaquettaire pendant les 6 mois de traitement. Un résumé des principaux critères
d’efficacité est présenté ci-après.
Résumé des principaux résultats des études contrôlées versus placebo
Etude 1
patients
non-splénectomisés
romiplostim
Placebo
(n = 41)
(n = 21)
Nombre (%)
de patients
présentant
une réponse
plaquettaire
durable
a
(IC à 95 %)
Valeur p
Nombre (%)
de patients
présentant
une réponse
plaquettaire
globale
b
(IC à 95 %)
Valeur p
Nombre
moyen de
semaines
avec réponse
plaquettaire
c
(ET)
Valeur p
Nombre (%)
de patients
ayant eu
recours à un
traitement
d’urgence
d
(IC à 95 %)
Valeur p
Nombre (%)
de patients
présentant
une réponse
plaquettaire
durable à
dose stable
e
(IC à 95 %)
Valeur p
Etude 2
patients splénectomisés
romiplostim
(n = 42)
Placebo
(n = 21)
Etudes 1 & 2
combinées
romiplostim
(n = 83)
Placebo
(n = 42)
25 (61 %)
1 (5 %)
16 (38 %)
0 (0 %)
41 (50 %)
1 (2 %)
(45 %,
(0 %, 24 %)
76 %)
< 0,0001
(24 %,
54 %)
(0 %, 16 %)
0,0013
(38 %,
61 %)
(0 %, 13 %)
< 0,0001
36 (88 %)
3 (14 %)
33 (79 %)
0 (0 %)
69 (83 %)
3 (7 %)
(74 %,
(3 %, 36 %)
96 %)
< 0,0001
15
3,5
< 0,0001
1
7,5
(63 %,
(0 %, 16 %)
90 %)
< 0,0001
12
7,9
< 0,0001
0
0,5
(73 %,
91 %)
(2 %, 20 %)
< 0,0001
14
7,8
< 0,0001
1
2,5
8 (20 %)
13 (62 %)
11 (26 %)
12 (57 %)
19 (23 %)
25 (60 %)
(9 %, 35 %)
0,001
(38 %,
82 %)
(14 %,
42 %)
0,0175
(34 %,
78 %)
(14 %,
33 %)
(43 %, 74 %)
< 0,0001
21 (51 %)
0 (0 %)
13 (31 %)
0 (0 %)
34 (41 %)
0 (0 %)
(35 %,
67 %)
(0 %, 16 %)
0,0001
(18 %,
47 %)
(0 %, 16 %)
0,0046
(30 %,
52 %)
(0 %, 8 %)
< 0,0001
41
La réponse plaquettaire durable était définie par un taux de plaquettes hebdomadaire ≥ 50 x 10
9
/L pendant au
moins 6 semaines lors des semaines 18 à 25 de l’étude en l’absence de traitement d’urgence à un quelconque
moment de la période de traitement.
b
La réponse plaquettaire globale était définie par une réponse plaquettaire durable ou transitoire. La réponse
plaquettaire transitoire était définie par un taux de plaquettes hebdomadaire ≥ 50 x 10
9
/L pendant au moins
4 semaines lors des semaines 2 à 25 de l’étude mais sans réponse plaquettaire durable. Les patients pouvaient ne
pas avoir de réponse hebdomadaire dans les 8 semaines suivant l’administration de traitement d’urgence.
c
Le nombre de semaines avec une réponse plaquettaire était défini par le nombre de semaines avec un taux de
plaquettes ≥ 50 x 10
9
/L pendant les semaines 2 à 25 de l’essai. Les patients pouvaient ne pas avoir de réponse
hebdomadaire dans les 8 semaines suivant l’administration de traitement d’urgence.
d
Les traitements d’urgence étaient définis comme tout traitement administré en vue d’augmenter le taux de
plaquettes. Les patients ayant eu besoin de traitement d’urgence n’étaient pas pris en compte en ce qui concerne
la réponse plaquettaire durable. Les traitements de secours autorisés dans les essais comprenaient des IgIV, des
transfusions de plaquettes, des immunoglobulines anti-D, et des corticoïdes.
e
Une dose stable était définie par une dose variant de ± 1 microgramme/kg maintenue pendant les 8 dernières
semaines de traitement.
a
Résultats des études chez des patients adultes ayant un PTI nouvellement diagnostiqué ou persistant
L’étude S3 (20080435) était une étude en ouvert à un seul bras chez des patients adultes ayant
présenté une réponse insuffisante (taux de plaquettes ≤ 30 x 10
9
/L) au traitement de première
intention. L’étude a inclus 75 patients dont l’âge médian était de 39 ans (intervalle de 19 à 85 ans) et
59 % étaient des femmes.
La durée médiane entre le diagnostic du PTI et l’inclusion dans l’étude était de 2,2 mois (intervalle de
0,1 à 6,6). Soixante pour cent des patients (n = 45) présentaient une durée d’évolution du PTI < 3 mois
et 40 % (n = 30) une durée d’évolution du PTI ≥ 3 mois. Le taux de plaquettes médian lors de la
sélection était de 20 x 10
9
/L. Les traitements préalables du PTI comprenaient des corticoïdes, des
immunoglobulines ou des immunoglobulines anti-D. Les patients recevant déjà des traitements du PTI
selon un schéma posologique constant étaient autorisés à poursuivre ces traitements pendant les
études. Les traitements de secours (c.-à-d. corticoïdes, IgIV, transfusions de plaquettes,
immunoglobulines anti-D, dapsone, danazol et azathioprine) étaient autorisés.
Les patients ont reçu une injection sous-cutanée unique hebdomadaire de romiplostim sur une période
de traitement de 12 mois, avec des ajustements individuels de dose afin de maintenir les taux de
plaquettes (entre 50 x 10
9
/L et 200 x 10
9
/L). Pendant l’étude, la dose hebdomadaire médiane de
romiplostim était de 3 microgrammes/kg (25
ème
-75
ème
percentile : 2-4 microgrammes/kg).
Sur les 75 patients inclus dans l’étude 20080435, 70 (93 %) ont présenté une réponse plaquettaire
≥ 50 x 10
9
/L pendant une période de traitement de 12 mois. Le nombre moyen de mois avec réponse
plaquettaire pendant une période de traitement de 12 mois était de 9,2 (IC à 95 % : 8,3 ; 10,1) mois ; la
médiane était de 11 (IC à 95 % : 10 ; 11) mois. L’estimation par la méthode de Kaplan-Meier de la
durée médiane avant la première réponse plaquettaire était de 2,1 semaines (IC à 95 % : 1,1 ; 3,0).
Vingt-quatre (32 %) patients ont maintenu une rémission sans traitement, définie par tous les taux de
plaquettes ≥ 50 x 10
9
/L pendant au moins 6 mois en l’absence de romiplostim et de tout médicament
pour le PTI (concomitant ou de secours) ; la durée médiane avant le début du maintien de tous les taux
de plaquettes ≥ 50 x 10
9
/L pendant au moins 6 mois était de 27 semaines (intervalle de 6 à 57).
Dans une analyse intégrée de l’efficacité, 277 patients adultes avec une durée d’évolution du PTI
≤ 12 mois et ayant reçu au moins une dose de romiplostim parmi les patients de 9 études sur le PTI (y
compris l’étude S3) ont été inclus. Sur les 277 patients traités par romiplostim, 140 patients avaient
reçu un diagnostic récent de PTI (durée d’évolution du PTI < 3 mois) et 137 patients étaient atteints de
PTI persistant (durée d’évolution du PTI ≥ 3 mois et ≤ 12 mois). Le pourcentage de patients atteignant
une réponse plaquettaire durable, définie par au moins 6 taux de plaquettes hebdomadaires
≥ 50 x 10
9
/L entre les semaines 18 et 25 du traitement, était de 50 % (IC à 95 % : 41,4 % à 58,6 %)
pour les 140 patients ayant reçu un diagnostic récent de PTI et 55 % (IC à 95 % : 46,7 % à 64,0 %)
pour les 137 patients atteints de PTI persistant. Le pourcentage de temps médian (Q1, Q3) avec une
réponse plaquettaire ≥ 50 x 10
9
/L était de 100,0 % (70,3 % ; 100,0 %) pour les patients ayant reçu un
diagnostic récent de PTI et 93,5 % (72,2 % ; 100,0 %) pour les patients atteints de PTI persistant. En
42
outre, le pourcentage de patients nécessitant un traitement de secours était de 47,4 % pour les patients
ayant reçu un diagnostic récent de PTI et 44,9 % pour les patients atteints de PTI persistant.
Résultats des études comparées au traitement de référence chez les patients non-splénectomisés
L’étude S4 (20060131) était un essai randomisé en ouvert de 52 semaines chez des patients ayant reçu
un traitement par romiplostim ou un traitement médical de référence. À l’inclusion, le diagnostic de
PTI datait de 2 ans en médiane (intervalle de 0,01 à 44,2). Cette étude évaluait des patients
non-splénectomisés avec un PTI et un taux de plaquettes < 50 x 10
9
/L. Le romiplostim a été administré
à 157 patients par injection sous-cutanée (SC) hebdomadaire à une dose initiale de
3 microgrammes/kg, ajustée tout au long de l’étude dans une limite de 1-10 microgrammes/kg afin de
maintenir les taux de plaquettes entre 50 et 200 x 10
9
/L. 77 patients ont reçu le traitement de référence
selon les pratiques institutionnelles ou les recommandations thérapeutiques.
Le taux d’incidence global de splénectomie chez les patients du groupe romiplostim a été de 8,9 %
(14 patients sur 157) comparé à 36,4 % (28 patients sur 77) dans le groupe traitement de référence,
avec un odds ratio (romiplostim
versus
traitement de référence) de 0,17 (IC à 95 % : 0,08 ; 0,35).
L’incidence globale d’échec de traitement chez les patients a été de 11,5 % (18 patients sur 157) dans
le groupe romiplostim comparée à 29,9 % (23 patients sur 77) dans le groupe traitement de référence,
avec un odds ratio (romiplostim
versus
traitement de référence) de 0,31 (IC à 95 % : 0,15 ; 0,61).
Parmi les 157 patients randomisés dans le groupe romiplostim, trois patients n’ont pas reçu le
romiplostim. Parmi les 154 patients ayant reçu le romiplostim, l’exposition médiane totale au
romiplostim a été de 52,0 semaines, et elle était comprise entre 2 à 53 semaines. La dose
hebdomadaire la plus fréquemment utilisée était comprise entre 3-5 microgrammes/kg (25
ème
-75
ème
percentile respectivement ; médiane 3 microgrammes/kg).
Parmi les 77 patients randomisés dans le groupe traitement de référence, deux patients n’ont pas reçu
de traitement de référence. Parmi les 75 patients qui ont reçu au moins une dose de traitement de
référence, l’exposition médiane totale au traitement de référence a été de 51 semaines, et est allée de
0,4 à 52 semaines.
Réduction des traitements concomitants du PTI
Dans les deux études contrôlées
versus
placebo en double aveugle, les patients recevant déjà des
traitements du PTI selon un schéma posologique constant étaient autorisés à poursuivre ces traitements
pendant l’étude (corticoïdes, danazol et/ou azathioprine). Au début de l’étude, 21 patients
non-splénectomisés et 18 splénectomisés recevaient certains de ces traitements concomitants
(principalement des corticoïdes). A la fin de la période de traitement, tous les patients splénectomisés
ayant reçu du romiplostim (100 %) ont pu arrêter ou réduire la dose de plus de 25 % de leurs
traitements concomitants du PTI, comparativement à 17 % des patients ayant reçu le placebo.
Soixante-treize pourcents des patients non-splénectomisés ayant reçu du romiplostim ont pu arrêter ou
réduire la dose de plus de 25 % de leurs traitements concomitants du PTI, par rapport à 50 % des
patients ayant reçu le placebo (voir rubrique 4.5).
Evènements hémorragiques
Durant l’intégralité du programme clinique chez les patients atteints de PTI, il a été observé une
relation inverse entre les évènements hémorragiques et le taux de plaquettes. Tous les évènements
hémorragiques cliniquement significatifs (≥ grade 3) sont survenus pour un taux de plaquettes
< 30 x 10
9
/L. Tous les évènements hémorragiques ≥ grade 2 sont survenus pour un taux de plaquettes
< 50 x 10
9
/L. Aucune différence statistiquement significative sur l’incidence globale des évènements
hémorragiques n’a été observée entre les patients recevant du romiplostim et les patients recevant le
placebo.
43
Dans les deux études contrôlées
versus
placebo, 9 patients ont présenté un évènement hémorragique
considéré comme grave (5 [6,0 %] romiplostim, 4 [9,8 %] placebo ; Odds Ratio
[romiplostim/placebo] = 0,59 ; IC à 95 % = (0,15 ;2,31)). Des évènements hémorragiques de grade 2
ou plus ont été rapportés chez 15 % des patients traités par romiplostim et 34 % des patients recevant
le placebo (Odds Ratio [romiplostim/placebo] = 0,35 ; IC à 95 % = (0,14 ;0,85)).
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre des
données concernant les enfants âgés de moins d’1 an.
La sécurité et l’efficacité du romiplostim ont été évaluées dans deux études en double aveugle
contrôlées
versus
placebo : l’étude de phase 3 S5 (20080279) avec 24 semaines de traitement par
romiplostim et l’étude de phase 1/2 S6 (20060195) avec 12 semaines de traitement par romiplostim
(jusqu’à 16 semaines pour les répondeurs éligibles participant à la période d’évaluation de la
pharmacocinétique de 4 semaines).
Les deux études ont inclus des patients pédiatriques (âgés de ≥ 1 an à < 18 ans) atteints de PTI et
présentant une thrombopénie (définie par un taux de plaquettes moyen ≤ 30 x 10
9
/L sur deux
évaluations sans aucun résultat > 35 x 10
9
/L dans les deux études), splénectomisés ou non.
Dans l’étude S5, 62 patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir du romiplostim
(n = 42) ou le placebo (n = 20) et stratifiés dans 1 des 3 cohortes en fonction de leur âge. La dose
initiale de romiplostim était de 1 microgramme/kg et les doses étaient ajustées pour maintenir les taux
de plaquettes (50 à 200 x 10
9
/L). La dose hebdomadaire la plus fréquente était de 3 à
10 microgrammes/kg et la dose maximale autorisée pendant l’étude était de 10 microgrammes/kg. Les
patients recevaient une injection sous-cutanée unique hebdomadaire pendant 24 semaines. Sur ces
62 patients, 48 présentaient un PTI d’une durée > 12 mois (32 patients ont reçu du romiplostim et 16 le
placebo).
Le critère principal d’évaluation était l’incidence d’une réponse durable, définie comme l’obtention de
taux de plaquettes ≥ 50 x 10
9
/L lors d’au moins 6 évaluations hebdomadaires entre les semaines 18
et 25 du traitement. Dans l’ensemble, une proportion significativement plus importante de patients du
bras romiplostim ont atteint le critère principal d’évaluation par rapport au bras placebo (p = 0,0018).
Au total, 22 patients (52 %) ont présenté une réponse plaquettaire durable dans le bras romiplostim,
contre 2 patients (10 %) dans le bras placebo : 38 %
versus
25 % pour les patients âgés de ≥ 1 à
< 6 ans ; 56 %
versus
11 % pour ceux âgés de ≥ 6 à < 12 ans ; et 56 %
versus
0 % pour ceux âgés de
≥ 12 à < 18 ans.
Dans le sous-groupe de patients atteints de PTI d’une durée > 12 mois, l’incidence d’une réponse
durable était également significativement supérieure dans le bras romiplostim par rapport au bras
placebo (p = 0,0022). Au total, 17 patients (53,1 %) ont eu une réponse plaquettaire durable dans le
bras romiplostim, contre 1 patient (6,3 %) dans le bras placebo : 28,6 %
versus
25 % pour les patients
âgés de ≥ 1 à < 6 ans ; 63,6 %
versus
0 % pour ceux âgés de ≥ 6 à < 12 ans ; et 57,1 %
versus
0 %
pour ceux âgés de ≥ 12 à < 18 ans.
Un épisode hémorragique composite était défini par la survenue d’évènements hémorragiques
cliniquement significatifs ou l’utilisation d’un traitement de secours pour prévenir un évènement
hémorragique cliniquement significatif entre les semaines 2 et 25 de la période de traitement. Un
évènement hémorragique cliniquement significatif était défini comme un évènement hémorragique de
grade ≥ 2 selon les critères communs de terminologie pour les évènements indésirables (Common
Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]), version 3.0. Le nombre moyen (ET) d’épisodes
hémorragiques composites était de 1,9 (4,2) pour le bras romiplostim et de 4,0 (6,9) pour le bras
placebo avec un nombre médian (Q1, Q3) d’évènements hémorragiques de 0,0 (0 ; 2) pour le bras
romiplostim et de 0,5 (0 ; 4,5) pour le bras placebo. Dans le sous-groupe de patients atteints de PTI
d’une durée de > 12 mois, le nombre moyen (ET) d’épisodes hémorragiques composites était de
2,1 (4,7) pour le bras romiplostim et de 4,2 (7,5) pour le bras placebo avec un nombre médian (Q1,
44
Q3) d’évènements hémorragiques de 0,0 (0 ; 2) pour le bras romiplostim et de 0,0 (0, 4) pour le bras
placebo. Dans la mesure où le test statistique pour l’incidence du recours à un traitement de secours
n’était pas significatif, aucun test statistique n’a été effectué pour le critère du nombre d’épisodes
hémorragiques composites.
Dans l’étude S6, 22 patients ont été randomisés selon un rapport de 3:1 pour recevoir du romiplostim
(n = 17) ou le placebo (n = 5). Les doses étaient augmentées par paliers de 2 microgrammes/kg toutes
les 2 semaines et le taux cible de plaquettes était ≥ 50 x 10
9
/L. Le traitement par romiplostim a permis
une incidence de réponse plaquettaire supérieure de façon statistiquement significative par rapport au
placebo (p = 0,0008). Sur les 22 patients, 17 présentaient un PTI de > 12 mois (14 patients ont reçu du
romiplostim et 3 patients ont reçu le placebo). Le traitement par romiplostim a permis une incidence
de réponse plaquettaire supérieure de façon statistiquement significative par rapport au placebo
(p = 0,0147).
Les patients pédiatriques ayant terminé une précédente étude avec le romiplostim (y compris
l’étude S5) pouvaient être recrutés dans l’étude S7 (20090340), une extension en ouvert évaluant la
sécurité et l’efficacité de l’administration à long terme de romiplostim chez des patients pédiatriques
thrombopéniques atteints de PTI.
Au total, 66 patients ont été inclus dans cette étude, dont 54 patients (82 %) ayant terminé l’étude S5.
Parmi ces patients, 65 (98,5 %) ont reçu au moins 1 dose de romiplostim. La durée médiane (Q1, Q3)
du traitement était de 135,0 semaines (95,0 semaines, 184,0 semaines). La médiane (Q1, Q3) des
doses hebdomadaires moyennes était de 4,82 microgrammes/kg (1,88 microgramme/kg,
8,79 microgrammes/kg). La médiane (Q1, Q3) des doses les plus fréquentes reçues par les patients au
cours de la période de traitement était de 5,0 microgrammes/kg (1,0 microgramme/kg,
10,0 microgrammes/kg). Sur les 66 patients recrutés dans cette étude, 63 présentaient un PTI datant de
plus de 12 mois. La totalité de ces 63 patients a reçu au moins 1 dose de romiplostim. La durée
médiane (Q1, Q3) du traitement était de 138,0 semaines (91,1 semaines, 186,0 semaines). La médiane
(Q1, Q3) des doses hebdomadaires moyennes était de 4,82 microgrammes/kg (1,88 microgramme/kg,
8,79 microgrammes/kg). La médiane (Q1, Q3) des doses les plus fréquentes reçues par les patients au
cours de la période de traitement était de 5,0 microgrammes/kg (1,0 microgramme/kg,
10,0 microgrammes/kg).
Sur l’ensemble de l’étude, l’incidence globale de survenue d’une réponse plaquettaire (au moins
1 taux de plaquettes ≥ 50 x 10
9
/L en l’absence de traitement de secours) était de 93,8 % (n = 61) et
était similaire pour toutes les tranches d’âge. Sur l’ensemble des patients, le nombre médian (Q1, Q3)
de mois de réponse plaquettaire était de 30,0 mois (13,0 mois, 43,0 mois) et la durée médiane (Q1,
Q3) de participation à l’étude était de 34,0 mois (24,0 mois, 46,0 mois). Sur l’ensemble des patients, le
pourcentage médian (Q1, Q3) de mois avec réponse plaquettaire était de 93,33 % (67,57 %, 100,00 %)
et était similaire pour toutes les tranches d’âge.
Dans le sous-groupe de patients présentant un PTI d’une durée de > 12 mois, l’incidence globale de
survenue d’une réponse plaquettaire était de 93,7 % (n = 59) et était similaire pour toutes les tranches
d’âge. Sur l’ensemble des patients, le nombre médian (Q1, Q3) de mois avec réponse plaquettaire était
30,0 mois (13,0 mois, 43,0 mois) et la durée médiane (Q1, Q3) de participation à l’étude était de
35,0 mois (23,0 mois, 47,0 mois). Sur l’ensemble des patients, le pourcentage médian (Q1, Q3) de
mois avec réponse plaquettaire était de 93,33 % (67,57 %, 100,00 %) et était similaire pour toutes les
tranches d’âge.
Au total, 31 patients (47,7 %) ont utilisé un traitement concomitant pour leur PTI au cours de l’étude,
dont 23 patients (35,4 %) ayant utilisé un traitement de secours et 5 (7,7 %) qui utilisaient un
traitement concomitant du PTI à l’inclusion. La prévalence du recours à un traitement concomitant du
PTI tendait à se réduire au fil de l’étude, passant de 30,8 % (semaines 1 à 12) à < 20,0 % (semaines 13
à 240), puis 0 % de la semaine 240 à la fin de l’étude.
Dans le sous-groupe des patients présentant un PTI d’une durée de > 12 mois, 29 patients (46,0 %) ont
utilisé un traitement concomitant pour leur PTI au cours de l’étude, dont 21 patients (33,3 %) ayant
45
recouru à un traitement de secours et 5 (7,9 %) qui utilisaient un traitement concomitant du PTI à
l’inclusion. La prévalence du recours à un traitement concomitant du PTI tendait à se réduire au fil de
l’étude, passant de 31,7 % (semaines 1 à 12) à < 20,0 % (semaines 13 à 240), puis 0 % de la
semaine 240 à la fin de l’étude.
La prévalence du recours à un traitement de secours tendait à se réduire au fil de l’étude, passant de
24,6 % (semaines 1 à 12) à < 13,0 % (semaines 13 à 216), puis 0 % après la semaine 216 jusqu’à la fin
de l’étude. Une réduction similaire de la prévalence du recours à un traitement de secours au fil de
l’étude a été observée dans le sous-groupe des patients présentant un PTI d’une durée de > 12 mois,
qui est passée de 25,4 % (semaines 1 à 12) à ≤ 13,1 % (semaines 13 à 216), puis 0 % après la
semaine 216 jusqu’à la fin de l’étude.
L’étude S8 (20101221) était une étude de phase 3, muticentrique, à long terme, en ouvert, à un seul
bras menée chez 203 patients pédiatriques atteints de PTI depuis au moins 6 mois et ayant reçu au
moins un traitement antérieur pour leur PTI (excepté romiplostim) ou étant inéligibles pour un autre
traitement du PTI. Le romiplostim était administré par injection sous-cutanée hebdomadaire à une
dose initiale de 1 microgramme/kg avec une augmentation hebdomadaire par paliers jusqu’à une dose
maximale de 10 microgrammes/kg pour atteindre un taux cible de plaquettes compris entre 50 x 10
9
/L
et 200 x 10
9
/L. L’âge médian des patients était de 10 ans (intervalle de 1 à 17 ans) et la durée médiane
du traitement était de 155,9 (intervalle de 8,0 à 163,0) semaines.
Le pourcentage de temps moyen (ET) et médian avec une réponse plaquettaire (taux de plaquettes
≥ 50 x 10
9
/L) dans les 6 premiers mois qui suivent l’instauration du romiplostim sans recours à un
traitement de secours au cours des 4 dernières semaines étaient de 50,57 % (37,01) et 50,0 %,
respectivement. Au total, soixante (29,6 %) sujets ont reçu des traitements de secours. Les traitements
de secours (c.-à-d. corticoïdes, transfusions de plaquettes, IgIV, azathioprine, immunoglobulines
anti-D et danazol) sont autorisés.
L’étude S8 a également évalué la formation de réticuline et de collagène dans la moelle osseuse, ainsi
que les anomalies chez les patients pédiatriques atteints de PTI et traités par romiplostim. L’échelle de
Bauermeister modifiée a été utilisée pour évaluer la formation de réticuline et de collagène, tandis que
la cytogénétique et la méthode d’hybridation
in situ
en fluorescence (FISH) ont été utilisées pour
mettre en évidence des anomalies médullaires. Selon la cohorte à laquelle les patients ont été affectés
au moment de l’inclusion, la formation de réticuline et de collagène dans la moelle osseuse était
évaluée après 1 an (cohorte 1) ou 2 ans (cohorte 2) et comparée avec la moelle osseuse à l’inclusion en
début d’étude. Sur le total de 79 patients inclus dans les 2 cohortes, une biopsie de moelle osseuse
évaluable a été réalisée au cours de l’étude chez 27 des 30 patients (90 %) de la cohorte 1 et 36 des
49 patients (73,5 %) de la cohorte 2. Une augmentation de la formation de fibres de réticuline a été
observée chez 18,5 % (5 sur 27) des patients de la cohorte 1 et chez 47,2 % (17 sur 36) des patients de
la cohorte 2. Aucun patient des deux cohortes n’a développé de fibrose collagénique ou d’anomalies
médullaires incohérentes avec un diagnostic sous-jacent de PTI.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique de romiplostim implique vraisemblablement une voie de signalisation médiée
par les récepteurs à la thrombopoïétine (TPO) présents au niveau des plaquettes et d’autres cellules de
la lignée plaquettaire telles que les mégacaryocytes.
Absorption
Après administration sous-cutanée de 3 à 15 microgrammes/kg de romiplostim, les taux sériques
maximaux de romiplostim sont obtenus après 7 à 50 heures (avec une médiane de 14 heures) chez les
patients traités pour PTI. Les concentrations sériques varient d’un patient à l’autre et ne sont pas
corrélées à la dose administrée. Les taux sériques de romiplostim apparaissent inversement corrélés
aux taux de plaquettes.
46
Distribution
Le volume de distribution du romiplostim après administration intraveineuse de 0,3 microgramme/kg,
1,0 microgramme/kg et 10 microgrammes/kg décroit de façon non linéaire, respectivement de
122 mL/kg, 78,8 mL/kg à 48,2 mL/kg chez le volontaire sain. Cette diminution non linéaire du volume
de distribution est cohérente avec la fixation du romiplostim sur les récepteurs cibles (au niveau des
mégacaryocytes et des plaquettes), qui peuvent être saturés après administration de plus fortes doses.
Élimination
La demi-vie d’élimination du romiplostim chez les patients traités pour un PTI est comprise entre 1 et
34 jours (avec une médiane de 3,5 jours).
L’élimination sérique du romiplostim est en partie dépendante des récepteurs plaquettaires à la TPO. Il
en résulte que, pour une dose donnée, les patients ayant des taux plaquettaires élevés ont des
concentrations sériques basses et inversement. Au cours d’un autre essai clinique dans le PTI, aucune
accumulation sérique n’a été observée après 6 doses hebdomadaires de romiplostim
(3 microgrammes/kg).
Populations particulières
La pharmacocinétique du romiplostim n’a pas été étudiée chez les patients insuffisants rénaux ni chez
les patients insuffisants hépatiques. Les paramètres pharmacocinétiques du romiplostim ne semblent
pas être influencés par l’âge, le poids ou le sexe, de manière cliniquement significative.
5.3
Données de sécurité préclinique
La toxicité à doses répétées du romiplostim a été étudiée sur 4 semaines chez le rat et jusqu’à 6 mois
chez le singe. Les effets observés au cours de ces études étaient liés à l’activité thrombopoïétique du
romiplostim et étaient comparables, quelle que soit la durée de l’étude. Des réactions au site
d’injection ont été observées, liées à l’administration du romiplostim. Des myélofibroses ont été
observées dans la moelle osseuse de rats à toutes les doses testées. Au cours de ces études, les
myélofibroses ont régressé chez les animaux en 4 semaines, indiquant une réversibilité de cet effet.
Dans une étude toxicologique d’un mois chez le rat et le singe, une diminution modérée du taux de
globules rouges, de l’hématocrite et de l’hémoglobine a été observée. Une stimulation de la production
de leucocytes, a également été constatée comme les taux sériques de neutrophiles, lymphocytes,
monocytes et éosinophiles ont modérément augmenté. Dans l’étude la plus longue menée chez le
singe, à doses répétées, il n’y a pas eu d’effet sur les lignées érythrocytaire et leucocytaire lors de
l’administration du romiplostim pendant 6 mois au cours desquels le schéma d’administration est
passé de trois fois par semaine à une fois par semaine. De plus, dans les études pivots de phase III, le
romiplostim n’a pas eu d’effet sur les lignées érythrocytaire et leucocytaire par rapport aux patients
ayant reçu le placebo.
Du fait de la formation d’anticorps neutralisants chez le rat, une diminution des effets
pharmacodynamiques du romiplostim était souvent observée après administration prolongée. Les
études de toxicocinétique n’ont pas montré de relation entre les anticorps et les concentrations
mesurées. Bien que de fortes doses aient été testées chez l’animal, les marges de sécurité ne peuvent
être estimées de façon fiable chez l’homme du fait de différences de sensibilité vis-à-vis de la
pharmacodynamie du romiplostim et des effets des anticorps neutralisants.
Cancérogénicité
Aucune étude spécifique n’a été menée pour étudier le potentiel cancérogène du romiplostim. Le
risque cancérogène du romiplostim chez l’homme demeure donc inconnu.
47
Toxicité sur la reproduction
Au cours de toutes les études portant sur le développement, la formation d’anticorps neutralisants a été
observée ; ceux-ci ont pu inhiber les effets du romiplostim. Les études de développement
embryo-fœtal chez la souris et le rat montrent une réduction du poids maternel chez la souris
uniquement. Chez la souris, une augmentation des avortements précoces a été mise en évidence. Une
augmentation de la durée de la gestation et une légère augmentation de l’incidence de la mortalité
péri-natale ont été observées au cours d’une étude de développement pré et post-natal chez le rat. Le
romiplostim passe la barrière placentaire chez le rat, et pourrait être transmis de la mère au fœtus et
stimuler la production de plaquettes chez le fœtus. Le romiplostim n’a montré aucun effet sur la
fertilité chez le rat.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Mannitol (E421)
Saccharose
L-histidine
Acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH)
Polysorbate 20
Solvant :
Eau pour préparations injectables
6.2
Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.
6.3
3 ans.
Après reconstitution : la stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant
24 heures à 25 °C et pendant 24 heures entre 2 °C et 8 °C, à l’abri de la lumière et conservé dans le
flacon d’origine.
D’un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement après
reconstitution. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant
utilisation sont de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent normalement pas excéder 24 heures à
25 °C ou 24 heures au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C), à l’abri de la lumière.
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Ne pas congeler.
A conserver dans l’emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.
Peut être retiré du réfrigérateur pour une période de 30 jours à température ambiante (jusqu'à 25 °C)
lorsque conservé dans l’emballage d’origine.
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.
48
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Poudre :
Flacon de 5 mL à usage unique (verre transparent de type 1) muni d’un bouchon (caoutchouc
chlorobutyl), d’un sertissage (aluminium) et d’un capuchon amovible (polypropylène).
Solvant :
Nplate 250 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable : Seringue pré-remplie (verre de
type 1 avec piston en caoutchouc bromobutyl) contenant 0,72 mL d’eau pour préparations injectables
pour la reconstitution.
Nplate 500 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable : Seringue pré-remplie (verre de
type 1 avec piston en caoutchouc bromobutyl) contenant 1,2 mL d’eau pour préparations injectables
pour la reconstitution.
Présentation :
Nplate 250 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable :
Nplate existe en boîte unitaire ou en boîte contenant 4 boîtes unitaires. Chaque boîte unitaire contient :
1 flacon de 250 microgrammes de romiplostim.
1 seringue pré-remplie contenant 0,72 mL d’eau pour préparations injectables pour la reconstitution.
1 piston pour la seringue pré-remplie.
1 adaptateur stérile de flacon.
1 seringue Luer-lock stérile de 1 mL.
1 aiguille sécurisée stérile.
4 compresses alcoolisées.
Nplate 500 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable :
Nplate existe en boîte unitaire ou en boîte contenant 4 boîtes unitaires. Chaque boîte unitaire contient :
1 flacon de 500 microgrammes de romiplostim.
1 seringue pré-remplie contenant 1,2 mL d’eau pour préparations injectables pour la reconstitution.
1 piston pour la seringue pré-remplie.
1 adaptateur stérile de flacon.
1 seringue Luer-lock stérile de 1 mL.
1 aiguille sécurisée stérile.
4 compresses alcoolisées.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d'élimination et manipulation
Nplate est un médicament stérile sans conservateur destiné seulement à un usage unique. Nplate doit
être reconstitué dans des conditions d’asepsie rigoureuses.
Nplate 250 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable
Nplate 250 microgrammes poudre pour solution injectable doit être reconstitué avec 0,72 mL d’eau
stérile pour préparations injectables, donnant un volume injectable de 0,5 mL. Chaque flacon contient
un surremplissage supplémentaire permettant d’assurer l’administration de la dose de
250 microgrammes de romiplostim (voir tableau « Contenu du flacon » ci-dessous).
Nplate 500 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable
Nplate 500 microgrammes poudre pour solution injectable doit être reconstitué avec 1,2 mL d’eau
stérile pour préparations injectables, donnant un volume injectable de 1 mL. Chaque flacon contient un
49
surremplissage supplémentaire permettant d’assurer l’administration de la dose de 500 microgrammes
de romiplostim (voir tableau « Contenu du flacon » ci-dessous).
Contenu du flacon :
Volume d’eau
stérile pour
préparations
injectables
250 microgrammes 375 microgrammes + 0,72 mL
500 microgrammes 625 microgrammes + 1,20 mL
Nplate flacon à
usage unique
Teneur totale en
romiplostim par
flacon
Produit délivré et Concentration finale
volume
= 250 microgrammes 500 microgrammes/mL
dans 0,50 mL
= 500 microgrammes 500 microgrammes/mL
dans 1,00 mL
D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après reconstitution.
S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation sont de
la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent normalement pas excéder 24 heures à 25 °C ou 24 heures
au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C), à l’abri de la lumière.
1.
Retirer le capuchon en plastique du flacon de poudre de
Nplate et nettoyer le bouchon en caoutchouc à l’aide des
compresses alcoolisées fournies.
Fixer l’adaptateur de flacon au flacon de Nplate en
retirant
la pellicule protectrice de l’adaptateur de
flacon, tout en veillant à le maintenir dans son
emballage.
Tout en maintenant
le flacon posé à plat,
enfoncer fermement l’adaptateur au centre du flacon
jusqu’à ce qu’il soit bien en place.
Remarque : Afin d’éviter toute contamination du
médicament, ne pas toucher la pointe de l’adaptateur
ou Luer-Lock.
3.
4.
Retirer et jeter l’emballage de l’adaptateur de flacon.
Fixer le piston à la seringue pré-remplie d’eau pour
préparations injectables
en tournant le piston dans le
sens des aiguilles d’une montre jusqu’à sentir une légère
résistance.
En tenant la seringue pré-remplie d’eau pour
préparations injectables dans une main, replier
l’extrémité de la protection en plastique blanc, avec
l’autre main. Ceci brisera le scellé de la protection en
plastique blanc. Une fois ce scellé brisé, retirer la
protection pour séparer le capuchon en plastique gris
de l’extrémité en plastique clair de la seringue.
2.
5.
50
6.
En maintenant le flacon posé à plat, fixer la seringue
pré-remplie d’eau pour préparations injectables à
l’adaptateur de flacon :
tenir le bord extérieur de
l’adaptateur de flacon d’une main et tourner l’embout de
la seringue dans le sens des aiguilles d’une montre dans
l’adaptateur avec l’autre main, jusqu’à sentir une légère
résistance.
7.
Expulser lentement et délicatement l’eau
dans le flacon
de poudre. L’eau doit couler lentement sur la poudre.
Remuer DELICATEMENT le flacon jusqu’à dissolution
complète de la poudre et jusqu’à ce que le liquide soit
limpide et incolore.
Ne pas
secouer le flacon.
Remarque : D’un point de vue microbiologique, le
médicament doit être utilisé immédiatement après
reconstitution. S’il n’est pas utilisé immédiatement, la
seringue ne doit pas être retirée de l’adaptateur de
flacon afin de maintenir une intégrité
microbiologique.
Remarque :
la dissolution
complète de la poudre peut prendre
jusqu’à 2 minutes.
Avant de poursuivre :
Inspecter
visuellement la solution reconstituée pour rechercher des particules et/ou une coloration. La
solution reconstituée doit être limpide et incolore et ne doit pas être administrée si l’on observe des
particules et/ou changement de coloration.
S’assurer
que la poudre est totalement dissoute avant de retirer la seringue.
8.
9.
Retirer la seringue pré-remplie vide de l’adaptateur de
flacon.
Retirer la seringue de 1 mL de son emballage. Fixer
cette seringue de 1 mL à
l’adaptateur de flacon de la
solution reconstituée en tournant l’embout de la seringue
dans l’adaptateur de flacon jusqu’à sentir une légère
résistance.
Retourner l’ensemble seringue-flacon
afin que le flacon
de la solution reconstituée se retrouve au-dessus de la
seringue.
Prélever tout
le volume de la solution
reconstituée dans la seringue destinée à l’administration.
Assurez-vous
que le piston reste dans la seringue.
10.
51
11.
S’assurer que le volume de solution
dans la seringue
d’administration correspond à la dose prescrite pour le
patient, en injectant l’excès de solution dans le flacon.
Remarque : Eliminer toutes les bulles d’air de la
seringue afin d’avoir le volume exact de solution dans
la seringue.
12.
Retirer la seringue destinée à l’administration de
l’adaptateur de flacon.
Fixer l’aiguille sécurisée
à la seringue destinée à
l’administration préalablement remplie en tournant
l’aiguille
dans le sens des aiguilles d’une montre
dans
l’embout Luer-Lock.
13.
Préparer le site d’injection à l’aide d’une compresse
alcoolisée.
Relever le système de sécurité rose
vers la
seringue en dégageant l’aiguille.
Retirer le capuchon de l’aiguille
en tenant la seringue
d’une main et en tirant soigneusement sur le capuchon,
sans le tourner, de l’autre main.
14.
15.
Injecter par voie sous-cutanée
conformément aux
bonnes pratiques en vigueur.
Après injection, activer le système de sécurité rose
en
poussant le cran de sécurité avec la même main jusqu’à
entendre un clic et/ou jusqu’à ressentir la fermeture.
16.
Eliminer immédiatement la seringue et l’aiguille
dans
des conteneurs pour matériel médical usagé prévus à cet
effet.
Pour les conditions de conservation après reconstitution du produit, voir la rubrique 6.3.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
52
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
4817 ZK Breda
Pays-Bas
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/08/497/005
EU/1/08/497/006
EU/1/08/497/007
EU/1/08/497/008
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 4 février 2009
Date du dernier renouvellement : 20 décembre 2013
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/.
53
ANNEXE II
A.
B.
C.
D.
FABRICANTS DE LA SUBSTANCE ACTIVE D’ORIGINE BIOLOGIQUE
ET FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE
ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
54
A.
FABRICANTS DE LA SUBSTANCE ACTIVE D’ORIGINE BIOLOGIQUE ET FABRICANTS
RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants de la substance active d’origine biologique
Amgen Inc
One Amgen Center Drive
Thousand Oaks, CA 91320
USA
Amgen Manufacturing Limited
State Road 31,
Km 24.6,
Juncos,
Puerto Rico 00777-4060
USA
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
NL-4817 ZK Breda
Pays-Bas
Amgen Technology (Ireland) Unlimited Company
Pottery Road
Dun Laoghaire
Co Dublin
Irlande
Amgen NV
Telecomlaan 5-7
1831 Diegem
Belgique
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché soumettra des PSURs pour ce produit
conformément aux exigences définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste
EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et publiée sur le
portail web européen des médicaments.
55
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
Lorsque les dates de soumission d’un PSUR coïncident avec l’actualisation d’un PGR, les deux
documents peuvent être soumis en même temps.
Mesures additionnelles de réduction du risque
Le titulaire de l’AMM doit convenir avec l’Autorité Nationale Compétente des détails des outils
éducationnels et doit mettre en oeuvre ce programme au niveau national.
Réglette de calcul de dose
Une réglette de calcul de dose permettant de simplifier le calcul de la dose correcte ainsi qu’un
guide de reconstitution, de dilution (le cas échéant) et d’administration seront fournis aux
médecins qui prescrivent le romiplostim.
Kit de formation pour l’administration à domicile
Il sera fourni aux médecins qui expriment la volonté d’initier les patients éligibles à
l’auto-administration, un kit de formation pour l’administration à domicile de ces patients. Le
kit de formation pour l’administration à domicile destiné aux professionnels de santé contient du
matériel d’aide à la sélection et à la formation des patients à l’auto-administration de
romiplostim ; et celui destiné aux patients contient du matériel d’aide à la préparation et
d’auto-injection de la dose correcte de romiplostim.
Dans la mesure où l’auto-administration de Nplate n’est pas autorisée pour les patients
pédiatriques, le kit de formation pour l’administration à domicile est destiné à être utilisé par les
patients adultes et non par les patients pédiatriques.
56
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
57
A. ÉTIQUETAGE
58
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Nplate 125 microgrammes poudre pour solution injectable
romiplostim
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE
Flacon contenant 125 microgrammes de romiplostim. Après reconstitution, un volume injectable de
0,25 mL de solution contient 125 microgrammes de romiplostim (500 microgrammes/mL).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Mannitol (E421), saccharose, l-histidine, acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH) et
polysorbate 20.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution injectable.
1 flacon.
4 flacons.
5.
MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
Après reconstitution : 24 heures à 25 °C ou au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C), si conservé dans le
flacon d’origine et à l’abri de la lumière.
59
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
A conserver dans l’emballage extérieur d'origine, à l’abri de la lumière.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
4817 ZK Breda
Pays-Bas
12.
NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/08/497/009
EU/1/08/497/010
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Nplate 125
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
60
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE D’ADMINISTRATION
Nplate 125 microgrammes poudre pour solution injectable
romiplostim
SC
2.
MODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP
4.
Lot
5.
DATE DE PÉREMPTION
NUMÉRO DU LOT
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
125 microgrammes
6.
AUTRE
Amgen Europe B.V.
61
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Nplate 250 microgrammes poudre pour solution injectable
romiplostim
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE
Flacon contenant 250 microgrammes de romiplostim. Après reconstitution, un volume injectable de
0,5 mL de solution contient 250 microgrammes de romiplostim (500 microgrammes/mL).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Mannitol (E421), saccharose, l-histidine, acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH) et
polysorbate 20.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution injectable.
1 flacon.
4 flacons.
5.
MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
Après reconstitution : 24 heures à 25 °C ou au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C), si conservé dans le
flacon d’origine et à l’abri de la lumière.
62
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
A conserver dans l’emballage extérieur d'origine, à l’abri de la lumière.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
4817 ZK Breda
Pays-Bas
12.
NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/08/497/001
EU/1/08/497/003
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Nplate 250
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
63
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE D’ADMINISTRATION
Nplate 250 microgrammes poudre pour solution injectable
romiplostim
SC
2.
MODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP
4.
Lot
5.
DATE DE PÉREMPTION
NUMÉRO DU LOT
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
250 microgrammes
6.
AUTRE
Amgen Europe B.V.
64
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Nplate 500 microgrammes poudre pour solution injectable
romiplostim
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE
Flacon contenant 500 microgrammes de romiplostim. Après reconstitution, un volume injectable de
1 mL de solution contient 500 microgrammes de romiplostim (500 microgrammes/mL).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Mannitol (E421), saccharose, l-histidine, acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH) et
polysorbate 20.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution injectable.
1 flacon.
4 flacons.
5.
MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
Après reconstitution : 24 heures à 25 °C ou au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C), si conservé dans le
flacon d’origine et à l’abri de la lumière.
65
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
A conserver dans l’emballage extérieur d'origine, à l’abri de la lumière.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
4817 ZK Breda
Pays-Bas
12.
NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/08/497/002
EU/1/08/497/004
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Nplate 500
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
66
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE D’ADMINISTRATION
Nplate 500 microgrammes poudre pour solution injectable
romiplostim
SC
2.
MODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP
4.
Lot
5.
DATE DE PÉREMPTION
NUMÉRO DU LOT
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
500 microgrammes
6.
AUTRE
Amgen Europe B.V.
67
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE INTERNE SANS CADRE BLEU DE LA BOÎTE AVEC MATÉRIEL DE
RECONSTITUTION
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Nplate 250 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable
romiplostim
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE
Flacon contenant 250 microgrammes de romiplostim. Après reconstitution, un volume injectable de
0,5 mL de solution contient 250 microgrammes de romiplostim (500 microgrammes/mL).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Poudre : Mannitol (E421), saccharose, l-histidine, acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH) et
polysorbate 20.
Solvant : eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Elément d’un conditionnement multiple, ne peut être vendu séparément.
1 boîte contenant :
1 flacon de poudre pour solution injectable.
1 seringue pré-remplie contenant 0,72 mL de solvant.
1 piston pour la seringue pré-remplie.
1 adaptateur stérile de flacon.
1 seringue Luer-lock stérile de 1 mL.
1 aiguille sécurisée stérile.
4 compresses alcoolisées.
5.
MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
68
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
Après reconstitution : 24 heures à 25 °C ou au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C), si conservé dans le
flacon d’origine et à l’abri de la lumière.
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
A conserver dans l’emballage extérieur d'origine, à l’abri de la lumière.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
4817 ZK Breda
Pays-Bas
12.
NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/08/497/006 – boîte de 1
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Nplate 250
69
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
70
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR AVEC CADRE BLEU DE LA BOÎTE AVEC MATÉRIEL DE
RECONSTITUTION
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Nplate 250 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable
romiplostim
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE
Flacon contenant 250 microgrammes de romiplostim. Après reconstitution, un volume injectable de
0,5 mL de solution contient 250 microgrammes de romiplostim (500 microgrammes/mL).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Poudre : Mannitol (E421), saccharose, l-histidine, acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH) et
polysorbate 20.
Solvant : eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
1 boîte contenant :
Conditionnement multiple : Boîte contenant 4 boîtes unitaires
Chaque boîte unitaire contient :
1 flacon de poudre pour solution injectable.
1 seringue pré-remplie contenant 0,72 mL de solvant.
1 piston pour la seringue pré-remplie.
1 adaptateur stérile de flacon.
1 seringue Luer-lock stérile de 1 mL.
1 aiguille sécurisée stérile.
4 compresses alcoolisées.
5.
MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
71
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
Après reconstitution : 24 heures à 25 °C ou au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C), si conservé dans le
flacon d’origine et à l’abri de la lumière.
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
A conserver dans l’emballage extérieur d'origine, à l’abri de la lumière.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
4817 ZK Breda
Pays-Bas
12.
NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/08/497/005 – boîte de 1
EU/1/08/497/006 – boîte de 4
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Nplate 250
72
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
73
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DE L’EAU POUR PRÉPARATIONS INJECTABLES
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Solvant pour Nplate
Eau pour préparations injectables
2.
MODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP
4.
Lot
5.
DATE DE PÉREMPTION
NUMÉRO DU LOT
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
0,72 mL
6.
AUTRE
Pour le kit de 250 microgrammes
74
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE INTERNE SANS CADRE BLEU DE LA BOÎTE AVEC MATÉRIEL DE
RECONSTITUTION
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Nplate 500 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable
romiplostim
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE
Flacon contenant 500 microgrammes de romiplostim. Après reconstitution, un volume injectable de
1 mL de solution contient 500 microgrammes de romiplostim (500 microgrammes/mL).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Poudre : Mannitol (E421), saccharose, l-histidine, acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH) et
polysorbate 20.
Solvant : eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Elément d’un conditionnement multiple, ne peut être vendu séparément.
1 boîte contenant :
1 flacon de poudre pour solution injectable.
1 seringue pré-remplie contenant 1,2 mL de solvant.
1 piston pour la seringue pré-remplie.
1 adaptateur stérile de flacon.
1 seringue Luer-lock stérile de 1 mL.
1 aiguille sécurisée stérile.
4 compresses alcoolisées.
5.
MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
75
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
Après reconstitution : 24 heures à 25 °C ou au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C), si conservé dans le
flacon d’origine et à l’abri de la lumière.
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
A conserver dans l’emballage extérieur d'origine, à l’abri de la lumière.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
4817 ZK Breda
Pays-Bas
12.
NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/08/497/008 – boîte de 1
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Nplate 500
76
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
77
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR AVEC CADRE BLEU DE LA BOÎTE AVEC MATÉRIEL DE
RECONSTITUTION
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Nplate 500 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable
romiplostim
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE
Flacon contenant 500 microgrammes de romiplostim. Après reconstitution, un volume injectable de
1 mL de solution contient 500 microgrammes de romiplostim (500 microgrammes/mL).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Poudre : Mannitol (E421), saccharose, l-histidine, acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH) et
polysorbate 20.
Solvant : eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
1 boîte contenant :
Conditionnement multiple : Boîte contenant 4 boîtes unitaires
Chaque boîte unitaire contient :
1 flacon de poudre pour solution injectable.
1 seringue pré-remplie contenant 1,2 mL de solvant.
1 piston pour la seringue pré-remplie.
1 adaptateur stérile de flacon.
1 seringue Luer-lock stérile de 1 mL.
1 aiguille sécurisée stérile.
4 compresses alcoolisées.
5.
MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
78
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
Après reconstitution : 24 heures à 25 °C ou au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C), si conserver dans le
flacon d’origine et à l’abri de la lumière.
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
A conserver dans l’emballage extérieur d'origine, à l’abri de la lumière.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
4817 ZK Breda
Pays-Bas
12.
NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/08/497/007 – boîte de 1
EU/1/08/497/008 – boîte de 4
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Nplate 500
79
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
80
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DE L’EAU POUR PRÉPARATIONS INJECTABLES
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Solvant pour Nplate
Eau pour préparations injectables
2.
MODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP
4.
Lot
5.
DATE DE PÉREMPTION
NUMÉRO DU LOT
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
1,2 mL
6.
AUTRE
Pour le kit de 500 microgrammes
81
B. NOTICE
82
Notice : Information de l'utilisateur
Nplate 125 microgrammes poudre pour solution injectable
Nplate 250 microgrammes poudre pour solution injectable
Nplate 500 microgrammes poudre pour solution injectable
Romiplostim
Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Qu’est-ce que Nplate et dans quels cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Nplate
Comment utiliser Nplate
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comment conserver Nplate
Contenu de l'emballage et autres informations
Qu'est-ce que Nplate et dans quels cas est-il utilisé
La substance active de Nplate est le romiplostim. Il s’agit d’une protéine utilisée pour traiter le faible
taux de plaquettes sanguines chez les patients atteints d’une thrombopénie immunologique primaire ou
PTI. Le PTI est une affection dans laquelle votre système immunitaire détruit vos propres
plaquettes. Les plaquettes sont des cellules présentes dans votre sang et aident à la cicatrisation des
plaies et à la formation de caillots sanguins. Un très faible taux de plaquettes peut entraîner
l’apparition de contusions et des saignements importants.
Nplate est utilisé pour le traitement des patients adultes atteints de PTI ayant déjà eu ou non une
ablation de la rate et pour lesquels les traitements préalables par corticoïdes ou immunoglobulines se
sont montrés inefficaces. Nplate est également utilisé pour le traitement des enfants âgés de 1 an et
plus atteints de PTI chronique ayant déjà eu ou non une ablation de la rate et pour lesquels les
traitements préalables par corticoïdes ou immunoglobulines se sont montrés inefficaces.
Nplate agit en stimulant la moelle osseuse (partie de l’os qui fabrique les cellules sanguines) dans le
but de produire un plus grand nombre de plaquettes. Ceci devrait aider à prévenir les contusions et les
saignements associés au PTI.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Nplate
N’utilisez jamais Nplate
si vous êtes allergique au romiplostim ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
si vous êtes allergique à d’autres médicaments produits par la technique de l’ADN recombinant
et utilisant le micro-organisme
Escherichia coli (E. coli).
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Avertissements et précautions
Si vous arrêtez de prendre Nplate, un faible taux sanguin de plaquettes (thrombopénie) peut de
nouveau être observé. Si vous arrêtez de prendre Nplate votre taux de plaquettes devra être
surveillé et votre médecin discutera avec vous des précautions particulières à adopter.
Si vous présentez un risque de formation de caillots sanguins ou si la formation des caillots
sanguins est fréquente dans votre famille. Le risque de formation de caillots sanguins peut aussi
être augmenté si vous :
-
avez des problèmes au niveau du foie ;
-
êtes âgé (≥ 65 ans) ;
-
êtes alité ;
-
avez un cancer ;
-
prenez une pilule contraceptive ou un traitement hormonal de substitution ;
-
avez récemment eu une chirurgie ou souffert d’une blessure ;
-
êtes obèse (excès de poids) ;
-
êtes fumeur.
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant d'utiliser Nplate.
Si vous avez un taux élevé de plaquettes cela peut entraîner une augmentation du risque de formation
de caillots sanguins. Votre médecin ajustera votre dose de Nplate afin de s’assurer que votre taux de
plaquettes n’atteint pas un niveau trop élevé.
Modifications de la moelle osseuse (augmentation de la réticuline et risque potentiel de fibrose de la
moelle osseuse)
L’utilisation à long terme de Nplate peut entraîner des modifications de votre moelle osseuse. Ces
modifications peuvent être des cellules sanguines anormales ou une diminution de la fabrication des
cellules sanguines par votre organisme. La forme modérée de ces modifications de la moelle osseuse
est connue sous le nom « d’augmentation de la réticuline » et a été observée dans les études cliniques
menées avec Nplate. La possibilité de progression vers une forme plus sévère appelée « fibrose » n’est
pas connue. Les signes des modifications de la moelle osseuse peuvent être révélés par des anomalies
de vos analyses sanguines. Votre médecin décidera si des anomalies d’analyse sanguine nécessitent
des examens de la moelle osseuse ou l’arrêt du traitement par Nplate.
Aggravation des cancers du sang
Votre médecin peut décider de réaliser une biopsie de la moelle osseuse s’il considère que c’est
nécessaire afin de s’assurer que vous présentez un PTI et non une autre maladie telle que le Syndrome
Myélodysplasique (SMD). Si vous présentez un SMD et recevez Nplate, vous pouvez avoir une
augmentation des cellules blastiques et le SMD peut s’aggraver en évoluant vers une leucémie
myéloïde aiguë, qui est un type de cancer du sang.
Perte de réponse au romiplostim
Si l’on constate une perte de réponse au traitement ou un échec à maintenir le taux de plaquettes avec
le romiplostim, votre médecin en recherchera les causes, notamment une augmentation de la réticuline
dans la moelle osseuse ou le développement d’anticorps neutralisant l’activité du romiplostim.
Enfants et adolescents
L’utilisation de Nplate n’est pas recommandée chez les enfants de moins de 1 an.
Autres médicaments et Nplate
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre
tout autre médicament.
84
Si vous prenez également un traitement prévenant la formation de caillots sanguins (anticoagulant ou
traitement antiagrégant plaquettaire), le risque de saignement sera plus élevé. Votre médecin vous en
informera.
Si vous prenez des corticoïdes, du danazol et/ou de l’azathioprine, qui peuvent être des traitements de
votre PTI, ces traitements peuvent être réduits ou arrêtés lorsqu’ils sont administrés avec Nplate.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ce médicament. Nplate ne
doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf si indiqué par votre médecin.
Le passage de Nplate dans le lait maternel n’est pas connu. L’utilisation de Nplate n’est pas
recommandée pendant l’allaitement. La décision, entre interrompre l’allaitement ou interrompre le
traitement par romiplostim, doit être prise en fonction du bénéfice de l’allaitement pour votre enfant et
du bénéfice pour vous du traitement par romiplostim.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Demandez l’avis de votre médecin avant de conduire un véhicule ou d’utiliser des machines, certains
effets indésirables (par exemple crises de vertige) pouvant avoir une influence sur votre capacité à le
faire sans risque.
3.
Comment utiliser Nplate
Adultes et enfants (de 1 à 17 ans) :
Le traitement sera donné sous la surveillance de votre médecin qui contrôlera étroitement la dose de
Nplate à vous administrer.
Nplate est administré une fois par semaine par injection sous la peau (sous-cutanée).
La dose initiale est de 1 microgramme de Nplate par kilogramme de poids corporel, une fois par
semaine. Votre médecin vous indiquera quelle dose vous devrez prendre. Nplate doit être injecté une
fois par semaine de façon à maintenir votre taux de plaquettes suffisamment élevé. Votre médecin sera
amené à vous prescrire régulièrement des examens sanguins afin de contrôler votre taux de plaquettes
et, le cas échéant, d’adapter les doses prescrites.
Une fois votre taux de plaquettes stabilisé, votre médecin continuera à surveiller régulièrement vos
analyses sanguines. La dose pourra être ajustée afin de maintenir la stabilité de votre taux de
plaquettes à long terme.
Enfants (de 1 à 17 ans) : en plus de l’ajustement de la dose en fonction du taux de plaquettes, votre
médecin procèdera régulièrement à des réévaluations de votre poids corporel afin d’adapter votre dose.
Si vous avez utilisé plus de Nplate que vous n’auriez dû
Votre médecin s’assurera que vous avez reçu la bonne dose de Nplate. Si vous avez reçu plus de
Nplate que nécessaire, vous pouvez ne ressentir aucun symptôme physique mais votre taux de
plaquettes peut augmenter jusqu’à de très hauts niveaux et cela peut augmenter le risque de caillot
sanguin. Aussi, si votre médecin pense que vous avez reçu plus de Nplate que nécessaire, il est
recommandé de surveiller les moindres signes ou symptômes d’effets indésirables et d’administrer
immédiatement un traitement approprié.
85
Si vous avez utilisé moins de Nplate que vous n'auriez dû
Votre médecin s’assurera que vous avez reçu la bonne dose de Nplate. Si vous avez reçu moins de
Nplate que nécessaire, vous pouvez ne ressentir aucun symptôme physique mais votre taux de
plaquettes peut diminuer et cela peut augmenter le risque de saignement. Aussi, si votre médecin
pense que vous avez reçu moins de Nplate que nécessaire, il est recommandé de surveiller les
moindres signes ou symptômes d’effets indésirables et d’administrer immédiatement un traitement
approprié.
Si vous oubliez d’utiliser Nplate
Si vous avez oublié une injection de Nplate, votre médecin discutera avec vous de la date de la
prochaine administration.
Si vous arrêtez d’utiliser Nplate
Si vous arrêtez d’utiliser Nplate, votre taux de plaquettes risque de diminuer à nouveau
(thrombopénie). Votre médecin décidera si vous devez arrêter de prendre Nplate.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Effets indésirables éventuels chez les adultes atteints de PTI
Très fréquents : peuvent affecter plus d’1 personne sur 10
maux de tête ;
réaction allergique ;
infection des voies respiratoires supérieures.
Fréquents : peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10
troubles de la moelle osseuse, dont augmentation des fibres de la moelle osseuse (réticuline) ;
troubles du sommeil (insomnie) ;
vertiges ;
fourmillements ou engourdissements des mains ou des pieds (paresthésies) ;
migraine ;
rougeur de la peau (flush) ;
caillot sanguin dans une artère pulmonaire (embolie pulmonaire) ;
nausées ;
diarrhée ;
douleurs abdominales ;
digestion difficile (dyspepsie) ;
constipation ;
démangeaisons de la peau (prurit) ;
saignement sous la peau (ecchymose) ;
hématome (contusion) ;
éruption cutanée (rash) ;
douleur articulaire (arthralgie) ;
douleur ou faiblesse musculaire (myalgie) ;
douleurs aux mains et aux pieds ;
spasmes musculaires ;
douleurs du dos ;
douleurs osseuses ;
86
fatigue ;
réactions au site d’injection ;
gonflement dans les mains et dans les pieds (œdème périphérique) ;
symptômes de la grippe (syndrome grippal) ;
douleurs ;
faiblesse (asthénie) ;
fièvre (pyrexie) ;
frissons ;
contusions ;
gonflement du visage, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge, pouvant entraîner
des difficultés à avaler ou à respirer (angio-œdème) ;
gastroentérite ;
palpitations ;
inflammation des sinus (sinusite) ;
inflammation des voies aériennes qui apportent l’air jusqu’aux poumons (bronchite).
Fréquents : peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10 (peuvent être révélés dans les analyses
d’urine ou de sang)
faible taux sanguin de plaquettes (thrombopénie) et faible taux sanguin de plaquettes
(thrombopénie) à l’arrêt de Nplate ;
taux de plaquettes anormalement hauts (thrombocytose) ;
anémie.
Peu fréquents : peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100
insuffisance de la moelle osseuse ; troubles de la moelle osseuse à l’origine de tissu cicatriciel
(myélofibrose) ; augmentation de la taille de la rate (splénomégalie) ; saignement du vagin
(hémorragie vaginale), saignement du rectum (hémorragie rectale) ; saignement de la bouche
(hémorragie buccale) ; saignement au site d’injection (hémorragie au site d’injection) ;
crise cardiaque (infarctus du myocarde) ; augmentation de la fréquence cardiaque ;
étourdissement ou sensation de tournis (vertige) ;
troubles oculaires incluant : saignement dans l’œil (hémorragie conjonctivale) ; difficulté de
mise au point ou vision floue (trouble de l’accommodation, œdème papillaire ou trouble de
l’œil) ; perte de la vue ; œil qui démange (prurit oculaire) ; augmentation des larmes
(augmentation de la sécrétion oculaire) ; ou perturbations visuelles ;
troubles du système digestif incluant : vomissements ; mauvaise haleine (odeur de l’haleine) ;
difficulté à avaler (dysphagie) ; indigestion ou brûlures d’estomac (reflux gastro-œsophagien) ;
sang dans les selles (hématochésie); gêne à l’estomac ; aphte ou cloques dans la bouche
(stomatite) ; coloration anormale des dents (dyschromie dentaire) ;
perte de poids ; prise de poids ; intolérance à l’alcool ; perte de l’appétit (anorexie ou diminution
de l’appétit) ; déshydratation ;
sensation de malaise général (malaise) ; douleur dans la poitrine ; irritabilité ; gonflement du
visage (œdème du visage) ; sensation de chaleur ; augmentation de la température corporelle ;
sensation de nervosité ;
grippe ; infection localisée ; inflammation du nez et de la gorge (rhino-pharyngite) ;
troubles du nez et de la gorge incluant : toux ; nez qui coule (rhinorrhée) ; gorge sèche ; souffle
court ou difficulté à respirer (dyspnée) ; congestion nasale ; respiration douloureuse ;
articulations douloureuses et gonflées causées par l’acide urique (produit issu de la digestion)
(goutte) ;
tension musculaire ; faiblesse musculaire ; douleur de l’épaule ; contractions musculaires ;
troubles du système nerveux incluant des contractions musculaires involontaires (clonus) ;
altération du goût (dysgueusie) ; diminution du goût (hypogueusie) ; diminution de la
sensibilité, particulièrement au niveau de la peau (hypoesthésie) ; altération des fonctions
nerveuses dans les bras et les jambes (neuropathie périphérique) ; caillot sanguin dans le sinus
transverse (thrombose du sinus transverse) ;
dépression ; rêves anormaux ;
87
perte des cheveux (alopécie) ; sensibilité à la lumière (réaction de photosensibilité) ; acné ;
réaction allergique de la peau au contact d’un allergène (dermatite de contact) ; apparition sur la
peau de rash et de cloques (eczéma) ; peau sèche ; rougeur de la peau (érythème) ; rash
desquamant sévère (rash avec exfoliation) ; pousse anormale des cheveux ; épaississement et
démangeaison de la peau dus à des grattages répétés (prurigo) ; saignement sous la surface de la
peau ou contusion sous la peau (purpura) ; rash cutané irrégulier (rash papuleux) ; rash cutané
qui démange (rash prurigineux) ; rash généralisé qui démange (urticaire) ; renflement de la peau
(nodule cutané) ; odeur anormale de la peau ;
troubles de la circulation incluant caillot sanguin dans la veine hépatique (thrombose de la veine
porte) ; thrombose veineuse profonde ; diminution de la pression artérielle (hypotension) ;
augmentation de la pression artérielle ; obstruction d’un vaisseau sanguin (embolie
périphérique) ; diminution du débit sanguin dans les mains, poignets ou pieds (ischémie
périphérique) ; gonflement ou caillot dans une veine, pouvant être extrêmement sensible au
toucher (phlébite ou thrombophlébite superficielle) ; caillot sanguin (thrombose) ;
trouble rare caractérisé par des épisodes de douleur à type de brûlure, associée à une rougeur et
une sensation de chaleur au niveau des pieds et des mains (érythromélalgie).
Peu fréquents : peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100 (pouvant être détectés dans les
analyses de sang ou d’urine)
type rare d’anémie dans lequel les taux de globules rouges, globules blancs et plaquettes sont
tous réduits (anémie aplasique) ;
augmentation du taux de globules blancs (hyperleucocytose) ;
excès de production des plaquettes (thrombocytémie) ; augmentation du taux de plaquettes ;
taux anormal des cellules du sang qui préviennent le saignement (taux anormal de plaquettes) ;
modification des résultats de certains tests sanguins (augmentation des transaminases,
augmentation de la lactate déshydrogénase) ;
ou cancer des globules blancs (myélome multiple) ;
protéines dans les urines.
Effets indésirables éventuels chez les enfants atteints de PTI
Très fréquents : peuvent affecter plus d’1 personne sur 10
infection des voies respiratoires supérieures ;
douleurs dans la bouche et la gorge (douleur oropharyngée) ;
nez qui démange, nez qui coule ou nez bouché (rhinite) ;
toux ;
douleur dans le haut du ventre ;
diarrhée ;
éruption cutanée (rash) ;
fièvre (pyrexie) ;
hématome (contusion).
Fréquents : peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10
gastroentérite ;
maux de gorge et difficultés pour avaler (pharyngite) ;
inflammation de l’œil (conjonctivite) ;
infection de l’oreille ;
inflammation des sinus (sinusite) ;
gonflement des membres/mains/pieds ;
saignement sous la surface de la peau ou apparition d’un « bleu » sous la peau (purpura) ;
éruption cutanée avec démangeaisons (urticaire).
Peu fréquents : peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 100
taux de plaquettes plus élevé que la normale (thrombocytose).
88
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Nplate
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage et sur le flacon
après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour du mois.
A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Ne pas congeler.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière.
Ce médicament peut être retiré du réfrigérateur sur une période de 30 jours à température ambiante
(jusqu'à 25 °C) lorsqu’il est conservé dans l’emballage d’origine.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Nplate
-
La substance active est le romiplostim.
Chaque flacon de Nplate 125 microgrammes poudre pour solution injectable contient un total de
230 microgrammes de romiplostim. Le surremplissage supplémentaire contenu dans chaque
flacon permet d’assurer la délivrance de 125 microgrammes de romiplostim. Après dissolution,
une quantité injectable de 0,25 mL de solution contient 125 microgrammes de romiplostim
(500 microgrammes/mL).
Chaque flacon de Nplate 250 microgrammes poudre pour solution injectable contient un total de
375 microgrammes de romiplostim. Le surremplissage supplémentaire contenu dans chaque
flacon permet d’assurer la délivrance de 250 microgrammes de romiplostim. Après dissolution,
une quantité injectable de 0,5 mL de solution contient 250 microgrammes de romiplostim
(500 microgrammes/mL).
Chaque flacon de Nplate 500 microgrammes poudre pour solution injectable contient un total de
625 microgrammes de romiplostim. Le surremplissage supplémentaire contenu dans chaque
flacon permet d’assurer la délivrance de 500 microgrammes de romiplostim. Après dissolution,
une quantité injectable de 1 mL de solution contient 500 microgrammes de romiplostim
(500 microgrammes/mL).
-
Les autres composants sont : mannitol (E421), saccharose, L-histidine, acide chlorhydrique
(pour l’ajustement du pH) et polysorbate 20.
89
Comment se présente Nplate et contenu de l’emballage extérieur
Nplate est une poudre blanche pour solution injectable fournie dans un flacon en verre à usage unique.
Chaque boîte contient 1 flacon ou 4 flacons de 125 microgrammes (capuchon beige),
250 microgrammes (capuchon rouge) ou 500 microgrammes (capuchon bleu) de romiplostim.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et fabricant
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
4817 ZK Breda
Pays-Bas
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
4817 ZK Breda
Pays-Bas
Fabricant
Amgen Technology (Ireland) Unlimited Company
Pottery Road
Dun Laoghaire
Co Dublin
Irlande
Fabricant
Amgen NV
Telecomlaan 5-7
1831 Diegem
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.
België/Belgique/Belgien
s.a. Amgen n.v.
Tel/Tél: +32 (0)2 7752711
България
Амдже½ България ЕООД
Тел.: +359 (0)2 424 7440
Česká republika
Amgen s.r.o.
Tel: +420 221 773 500
Danmark
Amgen filial af Amgen AB, Sverige
Tlf: +45 39617500
Lietuva
Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas
Tel: +370 5 219 7474
Luxembourg/Luxemburg
s.a. Amgen
Belgique/Belgien
Tel/Tél: +32 (0)2 7752711
Magyarország
Amgen Kft.
Tel.: +36 1 35 44 700
Malta
Amgen B.V.
The Netherlands
Tel: +31 (0)76 5732500
90
Deutschland
AMGEN GmbH
Tel.: +49 89 1490960
Eesti
Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas
Tel: +372 586 09553
Ελλάδα
Amgen Ελλάς Φαρμακευτικά Ε.Π.Ε.
Τηλ.: +30 210 3447000
España
Amgen S.A.
Tel: +34 93 600 18 60
France
Amgen S.A.S.
Tél: +33 (0)9 69 363 363
Hrvatska
Amgen d.o.o.
Tel: +385 (0)1 562 57 20
Ireland
Amgen Ireland Limited
Tel: +353 1 8527400
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Amgen S.r.l.
Tel: +39 02 6241121
Kύπρος
C.A. Papaellinas Ltd
Τηλ.: +357 22741 741
Latvija
Amgen Switzerland AG Rīgas filiāle
Tel: +371 257 25888
Nederland
Amgen B.V.
Tel: +31 (0)76 5732500
Norge
Amgen AB
Tel: +47 23308000
Österreich
Amgen GmbH
Tel: +43 (0)1 50 217
Polska
Amgen Biotechnologia Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 581 3000
Portugal
Amgen Biofarmacêutica, Lda.
Tel: +351 21 4220606
România
Amgen România SRL
Tel: +4021 527 3000
Slovenija
AMGEN zdravila d.o.o.
Tel: +386 (0)1 585 1767
Slovenská republika
Amgen Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 321 114 49
Suomi/Finland
Amgen AB, sivuliike Suomessa/Amgen AB, filial
i Finland
Puh/Tel: +358 (0)9 54900500
Sverige
Amgen AB
Tel: +46 (0)8 6951100
United Kingdom (Northern Ireland)
Amgen Limited
Tel: +44 (0)1223 420305
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
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91
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :
Reconstitution :
Nplate est un produit stérile sans conservateur à usage unique exclusivement. Nplate doit être
reconstitué dans des conditions d’asepsie rigoureuses.
Nplate 125 microgrammes poudre pour solution injectable
doit être reconstitué avec
0,44 mL d’eau stérile pour préparations injectables donnant un volume injectable de 0,25 mL.
Chaque flacon contient un surremplissage supplémentaire permettant d’assurer la délivrance de
125 microgrammes de romiplostim (voir tableau « Contenu du flacon » ci-dessous).
Nplate 250 microgrammes poudre pour solution injectable
doit être reconstitué avec
0,72 mL d’eau stérile pour préparations injectables donnant un volume injectable de 0,5 mL.
Chaque flacon contient un surremplissage supplémentaire permettant d’assurer la délivrance de
250 microgrammes de romiplostim (voir tableau « Contenu du flacon » ci-dessous).
Nplate 500 microgrammes poudre pour solution injectable
doit être reconstitué avec 1,2 mL
d’eau stérile pour préparations injectables, donnant un volume injectable de 1 mL. Chaque
flacon contient un surremplissage supplémentaire permettant d’assurer la délivrance de
500 microgrammes de romiplostim (voir tableau « Contenu du flacon » ci-dessous).
ou
ou
Contenu du flacon :
Nplate flacon à
usage unique
Teneur totale en
romiplostim par
flacon
Volume d’eau
Produit délivré et
stérile pour
volume
préparations
injectables
0,44 mL
= 125 microgrammes
dans 0,25 mL
0,72 mL
= 250 microgrammes
dans 0,50 mL
1,20 mL
= 500 microgrammes
dans 1,00 mL
Concentration finale
125 microgrammes 230 microgrammes +
250 microgrammes 375 microgrammes +
500 microgrammes 625 microgrammes +
500 microgrammes/mL
500 microgrammes/mL
500 microgrammes/mL
La reconstitution du produit doit être effectuée en utilisant exclusivement de l’eau stérile pour
préparations injectables. Ne pas utiliser de solutions de chlorure de sodium ou d’eau contenant un
bactériostatique pour la reconstitution du médicament.
L'eau pour préparations injectables doit être injectée dans le flacon. Le flacon peut être remué
délicatement et retourné de bas en haut pour la dissolution.
Le flacon ne doit pas être secoué ou agité
vigoureusement.
En général, la dissolution de Nplate se fait en moins de 2 minutes. Avant
administration, inspecter visuellement la solution pour mettre en évidence la présence de particules
et/ou d’un changement de coloration. La solution reconstituée doit être limpide et incolore et ne doit
pas être administrée si l'on observe des particules et/ou un changement de coloration.
D’un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas
utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation sont de la
responsabilité de l’utilisateur et ne doivent normalement pas excéder 24 heures à 25 °C ou 24 heures
au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C), à l’abri de la lumière.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Dilution (requise si la dose individuelle calculée pour le patient est inférieure à 23 microgrammes)
La reconstitution initiale du romiplostim à l’aide des volumes spécifiés d’eau stérile pour préparations
injectables permet d’obtenir une concentration de 500 microgrammes/mL dans le flacon, quel que soit
92
le dosage. Si la dose individuelle calculée pour le patient est inférieure à 23 microgrammes (voir
rubrique 4.2), une étape supplémentaire de dilution
à l’aide d’une solution injectable de chlorure de
sodium à 9 mg/mL (0,9 %) stérile et sans conservateur
visant à obtenir une concentration de
125 microgrammes/mL est requise pour obtenir le volume adéquat (voir tableau ci-dessous).
Directives pour la dilution :
Flacon de Nplate à
usage unique
125 microgrammes
250 microgrammes
500 microgrammes
Ajouter ce volume de solution injectable de
chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %)
stérile et sans conservateur dans le flacon
après la reconstitution
1,38 mL
2,25 mL
3,75 mL
Concentration après la
dilution
125 microgrammes/mL
125 microgrammes/mL
125 microgrammes/mL
La dilution du produit doit être effectuée en utilisant exclusivement une solution injectable de chlorure
de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) stérile et sans conservateur. La dilution ne doit pas être effectuée en
utilisant une solution glucosée (5 %) ou de l’eau stérile pour préparations injectables. Aucun autre
diluant n’a été testé.
D’un point de vue microbiologique, le médicament dilué doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas
utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation sont de la
responsabilité de l’utilisateur et ne doivent normalement pas excéder 4 heures à 25 °C en seringue
jetable ou 4 heures au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) dans le flacon d’origine, à l’abri de la lumière.
93
Notice : Information de l'utilisateur
Nplate 250 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable
Nplate 500 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable
Romiplostim
Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
1.
Qu’est-ce que Nplate et dans quels cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Nplate
Comment utiliser Nplate
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comment conserver Nplate
Contenu de l'emballage et autres informations
Instructions pour la préparation et l'injection de Nplate
Qu'est-ce que Nplate et dans quels cas est-il utilisé
La substance active de Nplate est le romiplostim. Il s’agit d’une protéine utilisée pour traiter le faible
taux de plaquettes sanguines chez les patients atteints d’une thrombopénie immunologique primaire
ou PTI. Le PTI est une affection dans laquelle votre système immunitaire détruit vos propres
plaquettes. Les plaquettes sont des cellules présentes dans votre sang et aident à la cicatrisation des
plaies et à la formation de caillots sanguins. Un très faible taux de plaquettes peut entraîner
l’apparition de contusions et des saignements importants.
Nplate est utilisé pour le traitement des patients adultes (âgés de 18 ans et plus) atteints de PTI ayant
déjà eu ou non une ablation de la rate et pour lesquels les traitements préalables par corticoïdes ou
immunoglobulines se sont montrés inefficaces.
Nplate agit en stimulant la moelle osseuse (partie de l’os qui fabrique les cellules sanguines) dans le
but de produire un plus grand nombre de plaquettes. Ceci devrait aider à prévenir les contusions et les
saignements associés au PTI.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Nplate
N’utilisez jamais Nplate
si vous êtes allergique au romiplostim ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
si vous êtes allergique à d’autres médicaments produits par la technique de l’ADN recombinant
et utilisant le micro-organisme
Escherichia coli (E. coli).
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Avertissements et précautions
Si vous arrêtez de prendre Nplate, un faible taux sanguin de plaquettes (thrombopénie) peut de
nouveau être observé. Si vous arrêtez de prendre Nplate votre taux de plaquettes devra être
surveillé et votre médecin discutera avec vous des précautions particulières à adopter.
Si vous présentez un risque de formation de caillots sanguins ou si la formation des caillots
sanguins est fréquente dans votre famille. Le risque de formation de caillots sanguins peut aussi
être augmenté si vous :
-
avez des problèmes au niveau du foie ;
-
êtes âgé (≥ 65 ans) ;
-
êtes alité ;
-
avez un cancer ;
-
prenez une pilule contraceptive ou un traitement hormonal de substitution ;
-
avez récemment eu une chirurgie ou souffert d’une blessure ;
-
êtes obèse (excès de poids) ;
-
êtes fumeur.
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant d'utiliser Nplate.
Si vous avez un taux élevé de plaquettes cela peut entraîner une augmentation du risque de formation
de caillots sanguins. Votre médecin ajustera votre dose de Nplate afin de s’assurer que votre taux de
plaquettes n’atteint pas un niveau trop élevé.
Modifications de la moelle osseuse (augmentation de la réticuline et risque potentiel de fibrose de la
moelle osseuse)
L’utilisation à long terme de Nplate peut entraîner des modifications de votre moelle osseuse. Ces
modifications peuvent être des cellules sanguines anormales ou une diminution de la fabrication des
cellules sanguines par votre organisme. La forme modérée de ces modifications de la moelle osseuse
est connue sous le nom « d’augmentation de la réticuline » et a été observée dans les études cliniques
menées avec Nplate. La possibilité de progression vers une forme plus sévère appelée « fibrose » n’est
pas connue. Les signes des modifications de la moelle osseuse peuvent être révélés par des anomalies
de vos analyses sanguines. Votre médecin décidera si des anomalies d’analyse sanguine nécessitent
des examens de la moelle osseuse ou l’arrêt du traitement par Nplate.
Aggravation des cancers du sang
Votre médecin peut décider de réaliser une biopsie de la moelle osseuse s’il considère que c’est
nécessaire afin de s’assurer que vous présentez un PTI et non une autre maladie telle que le Syndrome
Myélodysplasique (SMD). Si vous présentez un SMD et recevez Nplate, vous pouvez avoir une
augmentation des cellules blastiques et le SMD peut s’aggraver en évoluant vers une leucémie
myéloïde aiguë, qui est un type de cancer du sang.
Perte de réponse au romiplostim
Si l’on constate une perte de réponse au traitement ou un échec à maintenir le taux de plaquettes avec
le romiplostim, votre médecin en recherchera les causes, notamment une augmentation de la réticuline
dans la moelle osseuse ou le développement d’anticorps neutralisant l’activité du romiplostim.
Enfants et adolescents
L’utilisation de Nplate n’est pas recommandée chez les enfants de moins de 18 ans.
Autres médicaments et Nplate
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre
tout autre médicament.
95
Si vous prenez également un traitement prévenant la formation de caillots sanguins (anticoagulant ou
traitement antiagrégant plaquettaire), le risque de saignement sera plus élevé. Votre médecin vous en
informera.
Si vous prenez des corticoïdes, du danazol et/ou de l’azathioprine, qui peuvent être des traitements de
votre PTI, ces traitements peuvent être réduits ou arrêtés lorsqu’ils sont administrés avec Nplate.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ce médicament. Nplate ne
doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf si indiqué par votre médecin.
Le passage de Nplate dans le lait maternel n’est pas connu. L’utilisation de Nplate n’est pas
recommandée pendant l’allaitement. La décision, entre interrompre l’allaitement ou interrompre le
traitement par romiplostim, doit être prise en fonction du bénéfice de l’allaitement pour votre enfant et
du bénéfice pour vous du traitement par romiplostim.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Demandez l’avis de votre médecin avant de conduire un véhicule ou d’utiliser des machines, certains
effets indésirables (par exemple crises de vertige) pouvant avoir une influence sur votre capacité à le
faire sans risque.
3.
Comment utiliser Nplate
Le traitement sera donné sous la surveillance de votre médecin qui contrôlera étroitement la dose de
Nplate à vous administrer.
Nplate est administré une fois par semaine par injection sous la peau (sous-cutanée).
La dose initiale est de 1 microgramme de Nplate par kilogramme de poids corporel, une fois par
semaine. Votre médecin vous indiquera quelle dose vous devrez prendre. Nplate doit être injecté une
fois par semaine de façon à maintenir votre taux de plaquettes suffisamment élevé. Votre médecin sera
amené à vous prescrire régulièrement des examens sanguins afin de contrôler votre taux de plaquettes
et, le cas échéant, d’adapter les doses prescrites.
Une fois votre taux de plaquettes stabilisé, votre médecin continuera à surveiller régulièrement vos
analyses sanguines. La dose pourra être ajustée afin de maintenir la stabilité de votre taux de
plaquettes à long terme.
Veillez à toujours utiliser Nplate en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez
auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Instructions pour la préparation et l'injection de Nplate
Après avoir reçu une formation adéquate, votre médecin pourra vous autoriser à vous faire vous-même
les injections de Nplate. Veuillez lire à la fin de cette notice les instructions sur les modalités
d’injection de Nplate, telles que discutées avec votre médecin. Si votre médecin vous a autorisé à
réaliser vous-même les injections, vous devrez consulter votre médecin tous les mois pour que celui-ci
puisse déterminer si Nplate est efficace ou si un autre traitement doit être envisagé.
Après le premier mois d’auto-injection de Nplate, il vous sera demandé de démontrer à nouveau votre
aptitude à préparer et à vous administrer Nplate correctement.
96
Si vous avez utilisé plus de Nplate que vous n’auriez dû
Votre médecin s’assurera que vous avez reçu la bonne dose de Nplate. Si vous avez reçu plus de
Nplate que nécessaire, vous pouvez ne ressentir aucun symptôme physique mais votre taux de
plaquettes peut augmenter jusqu’à de très hauts niveaux et cela peut augmenter le risque de caillot
sanguin. Aussi, si votre médecin pense que vous avez reçu plus de Nplate que nécessaire, il est
recommandé de surveiller les moindres signes ou symptômes d’effets indésirables et d’administrer
immédiatement un traitement approprié.
Si votre médecin vous a autorisé à vous faire vous-même les injections et que vous avez utilisé plus de
Nplate que vous n'auriez dû, informez immédiatement votre médecin.
Si vous avez utilisé moins de Nplate que vous n'auriez dû
Votre médecin s’assurera que vous avez reçu la bonne dose de Nplate. Si vous avez reçu moins de
Nplate que nécessaire, vous pouvez ne ressentir aucun symptôme physique mais votre taux de
plaquettes peut diminuer et cela peut augmenter le risque de saignement. Aussi, si votre médecin
pense que vous avez reçu moins de Nplate que nécessaire, il est recommandé de surveiller les
moindres signes ou symptômes d’effets indésirables et d’administrer immédiatement un traitement
approprié.
Si votre médecin vous a autorisé à vous faire vous-même les injections et que vous avez utilisé moins
de Nplate que vous n'auriez dû, informez immédiatement votre médecin.
Si vous oubliez d’utiliser Nplate
Si vous avez oublié une injection de Nplate, votre médecin discutera avec vous de la date de la
prochaine administration.
Si votre médecin vous a autorisé à vous faire vous-même les injections et que vous oubliez une
injection de Nplate, informez immédiatement votre médecin.
Si vous arrêtez d’utiliser Nplate
Si vous arrêtez d’utiliser Nplate, votre taux de plaquettes risque de diminuer à nouveau
(thrombopénie). Votre médecin décidera si vous devez arrêter de prendre Nplate.
Auto-injections de Nplate
Votre médecin pourra décider qu'il est mieux pour vous de vous faire vous-même les injections de
Nplate. Votre médecin, infirmier/ère ou pharmacien vous montrera comment vous injecter vous-même
Nplate. N'essayez pas de vous faire vous-même les injections avant que l'on vous ait montré comment
faire. Il est très important de préparer correctement Nplate et d'administrer la bonne dose (voir
rubrique 7. Instructions pour la préparation et l'injection de Nplate, à la fin de cette notice).
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Très fréquents : peuvent affecter plus d’1 personne sur 10
maux de tête ;
réaction allergique ;
infection des voies respiratoires supérieures.
97
Fréquents : peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10
troubles de la moelle osseuse, dont augmentation des fibres de la moelle osseuse (réticuline) ;
troubles du sommeil (insomnie) ;
vertiges ;
fourmillements ou engourdissements des mains ou des pieds (paresthésies) ;
migraine ;
rougeur de la peau (flush) ;
caillot sanguin dans une artère pulmonaire (embolie pulmonaire) ;
nausées ;
diarrhée ;
douleurs abdominales ;
digestion difficile (dyspepsie) ;
constipation ;
démangeaisons de la peau (prurit) ;
saignement sous la peau (ecchymose) ;
hématome (contusion) ;
éruption cutanée (rash) ;
douleur articulaire (arthralgie) ;
douleur ou faiblesse musculaire (myalgie) ;
douleurs aux mains et aux pieds ;
spasmes musculaires ;
douleurs du dos ;
douleurs osseuses ;
fatigue ;
réactions au site d’injection ;
gonflement dans les mains et dans les pieds (œdème périphérique) ;
symptômes de la grippe (syndrome grippal) ;
douleurs ;
faiblesse (asthénie) ;
fièvre (pyrexie) ;
frissons ;
contusions ;
gonflement du visage, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge, pouvant entraîner
des difficultés à avaler ou à respirer (angio-œdème) ;
gastroentérite ;
palpitations ;
inflammation des sinus (sinusite) ;
inflammation des voies aériennes qui apportent l’air jusqu’aux poumons (bronchite).
Fréquents : peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10 (peuvent être révélés dans les analyses
d’urine ou de sang)
faible taux sanguin de plaquettes (thrombopénie) et faible taux sanguin de plaquettes
(thrombopénie) à l’arrêt de Nplate ;
taux de plaquettes anormalement hauts (thrombocytose) ;
anémie.
Peu fréquents : peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100
insuffisance de la moelle osseuse ; troubles de la moelle osseuse à l’origine de tissu cicatriciel
(myélofibrose) ; augmentation de la taille de la rate (splénomégalie) ; saignement du vagin
(hémorragie vaginale), saignement du rectum (hémorragie rectale) ; saignement de la bouche
(hémorragie buccale) ; saignement au site d’injection (hémorragie au site d’injection) ;
crise cardiaque (infarctus du myocarde) ; augmentation de la fréquence cardiaque ;
étourdissement ou sensation de tournis (vertige) ;
98
troubles oculaires incluant : saignement dans l’œil (hémorragie conjonctivale) ; difficulté de
mise au point ou vision floue (trouble de l’accommodation, œdème papillaire ou trouble de
l’œil) ; perte de la vue ; œil qui démange (prurit oculaire) ; augmentation des larmes
(augmentation de la sécrétion oculaire) ; ou perturbations visuelles ;
troubles du système digestif incluant : vomissements ; mauvaise haleine (odeur de l’haleine) ;
difficulté à avaler (dysphagie) ; indigestion ou brûlures d’estomac (reflux gastro-œsophagien) ;
sang dans les selles (hématochésie) ; gêne à l’estomac ; aphte ou cloques dans la bouche
(stomatite) ; coloration anormale des dents (dyschromies dentaire) ;
perte de poids ; prise de poids ; intolérance à l’alcool ; perte de l’appétit (anorexie ou diminution
de l’appétit) ; déshydratation ;
sensation de malaise général (malaise) ; douleur dans la poitrine ; irritabilité ; gonflement du
visage (œdème du visage) ; sensation de chaleur ; augmentation de la température corporelle ;
sensation de nervosité ;
grippe ; infection localisée ; inflammation du nez et de la gorge (rhino-pharyngite) ;
troubles du nez et de la gorge incluant : toux ; nez qui coule (rhinorrhée) ; gorge sèche ; souffle
court ou difficulté à respirer (dyspnée) ; congestion nasale ; respiration douloureuse ;
articulations douloureuses et gonflées causées par l’acide urique (produit issu de la digestion)
(goutte) ;
tension musculaire ; faiblesse musculaire ; douleur de l’épaule ; contractions musculaires ;
troubles du système nerveux incluant des contractions musculaires involontaires (clonus) ;
altération du goût (dysgueusie) ; diminution du goût (hypogueusie) ; diminution de la
sensibilité, particulièrement au niveau de la peau (hypoesthésie) ; altération des fonctions
nerveuses dans les bras et les jambes (neuropathie périphérique) ; caillot sanguin dans le sinus
transverse (thrombose du sinus transverse) ;
dépression ; rêves anormaux ;
perte des cheveux (alopécie) ; sensibilité à la lumière (réaction de photosensibilité) ; acné ;
réaction allergique de la peau au contact d’un allergène (dermatite de contact) ; apparition sur la
peau de rash et de cloques (eczéma) ; peau sèche ; rougeur de la peau (érythème) ; rash
desquamant sévère (rash avec exfoliation) ; pousse anormale des cheveux ; épaississement et
démangeaison de la peau dus à des grattages répétés (prurigo) ; saignement sous la surface de la
peau ou contusion sous la peau (purpura) ; rash cutané irrégulier (rash papuleux) ; rash cutané
qui démange (rash prurigineux) ; rash généralisé qui démange (urticaire) ; renflement de la peau
(nodule cutané); odeur anormale de la peau ;
troubles de la circulation incluant caillot sanguin dans la veine hépatique (thrombose de la veine
porte) ; thrombose veineuse profonde ; diminution de la pression artérielle (hypotension) ;
augmentation de la pression artérielle ; obstruction d’un vaisseau sanguin (embolie
périphérique) ; diminution du débit sanguin dans les mains, poignets ou pieds (ischémie
périphérique) ; gonflement ou caillot dans une veine, pouvant être extrêmement sensible au
toucher (phlébite ou thrombophlébite superficielle) ; caillot sanguin (thrombose) ;
trouble rare caractérisé par des épisodes de douleur à type de brûlure, associée à une rougeur et
une sensation de chaleur au niveau des pieds et des mains (érythromélalgie).
Peu fréquents : peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100 (pouvant être détectés dans les
analyses de sang ou d’urine)
type rare d’anémie dans lequel les taux de globules rouges, globules blancs et plaquettes sont
tous réduits (anémie aplasique) ;
augmentation du taux de globules blancs (hyperleucocytose) ;
excès de production des plaquettes (thrombocytémie) ; augmentation du taux de plaquettes ;
taux anormal des cellules du sang qui préviennent le saignement (taux anormal de plaquettes) ;
modification des résultats de certains tests sanguins (augmentation des transaminases,
augmentation de la lactate déshydrogénase) ;
ou cancer des globules blancs (myélome multiple) ;
protéines dans les urines.
99
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Nplate
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon après EXP. La date de
péremption fait référence au dernier jour du mois.
A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Ne pas congeler.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière.
Ce médicament peut être retiré du réfrigérateur sur une période de 30 jours à température ambiante
(jusqu'à 25 °C) lorsqu’il est conservé dans l’emballage d’origine.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Nplate
-
La substance active est le romiplostim.
Chaque flacon de Nplate 250 microgrammes poudre pour solution injectable contient un total
de 375 microgrammes de romiplostim. Le surremplissage supplémentaire contenu dans chaque
flacon permet d’assurer la délivrance de 250 microgrammes de romiplostim. Après dissolution,
une quantité injectable de 0,5 mL de solution contient 250 microgrammes de romiplostim
(500 microgrammes/mL).
Chaque flacon de Nplate 500 microgrammes poudre pour solution injectable contient un total de
625 microgrammes de romiplostim. Le surremplissage supplémentaire contenu dans chaque
flacon permet d’assurer la délivrance de 500 microgrammes de romiplostim. Après dissolution,
une quantité injectable de 1 mL de solution contient 500 microgrammes de romiplostim
(500 microgrammes/mL).
-
Les autres composants sont :
Poudre : mannitol (E421), saccharose, L-histidine, acide chlorhydrique (pour ajustement du pH)
et polysorbate 20.
Solvant : eau pour préparations injectables.
Comment se présente Nplate et contenu de l’emballage extérieur
Nplate est une poudre blanche pour solution injectable fournie dans un flacon en verre de 5 mL à
usage unique.
100
Nplate existe en boîte unitaire ou en boîte contenant 4 boîtes unitaires. Chaque boîte unitaire contient :
1 flacon de 250 microgrammes ou 500 microgrammes de romiplostim.
1 seringue pré-remplie contenant 0,72 mL ou 1,2 mL d’eau pour préparations injectables pour la
reconstitution.
1 piston pour la seringue pré-remplie.
1 adaptateur stérile de flacon.
1 seringue Luer-lock stérile de 1 mL.
1 aiguille sécurisée stérile.
4 compresses alcoolisées.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et fabricant
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
4817 ZK Breda
Pays-Bas
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
4817 ZK Breda
Pays-Bas
Fabricant
Amgen Technology (Ireland) Unlimited Company
Pottery Road
Dun Laoghaire
Co Dublin
Irlande
Fabricant
Amgen NV
Telecomlaan 5-7
1831 Diegem
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.
België/Belgique/Belgien
s.a. Amgen n.v.
Tel/Tél: +32 (0)2 7752711
България
Амдже½ България ЕООД
Тел.: +359 (0)2 424 7440
Česká republika
Amgen s.r.o.
Tel: +420 221 773 500
Lietuva
Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas
Tel: +370 5 219 7474
Luxembourg/Luxemburg
s.a. Amgen
Belgique/Belgien
Tel/Tél: +32 (0)2 7752711
Magyarország
Amgen Kft.
Tel.: +36 1 35 44 700
101
Danmark
Amgen filial af Amgen AB, Sverige
Tlf: +45 39617500
Deutschland
AMGEN GmbH
Tel.: +49 89 1490960
Eesti
Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas
Tel: +372 586 09553
Ελλάδα
Amgen Ελλάς Φαρμακευτικά Ε.Π.Ε.
Τηλ.: +30 210 3447000
España
Amgen S.A.
Tel: +34 93 600 18 60
France
Amgen S.A.S.
Tél: +33 (0)9 69 363 363
Hrvatska
Amgen d.o.o.
Tel: +385 (0)1 562 57 20
Ireland
Amgen Ireland Limited
Tel: +353 1 8527400
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Amgen S.r.l.
Tel: +39 02 6241121
Kύπρος
C.A. Papaellinas Ltd
Τηλ.: +357 22741 741
Latvija
Amgen Switzerland AG Rīgas filiāle
Tel: +371 257 25888
Malta
Amgen B.V.
The Netherlands
Tel: +31 (0)76 5732500
Nederland
Amgen B.V.
Tel: +31 (0)76 5732500
Norge
Amgen AB
Tel: +47 23308000
Österreich
Amgen GmbH
Tel: +43 (0)1 50 217
Polska
Amgen Biotechnologia Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 581 3000
Portugal
Amgen Biofarmacêutica, Lda.
Tel: +351 21 4220606
România
Amgen România SRL
Tel: +4021 527 3000
Slovenija
AMGEN zdravila d.o.o.
Tel: +386 (0)1 585 1767
Slovenská republika
Amgen Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 321 114 49
Suomi/Finland
Amgen AB, sivuliike Suomessa/Amgen AB, filial
i Finland
Puh/Tel: +358 (0)9 54900500
Sverige
Amgen AB
Tel: +46 (0)8 6951100
United Kingdom (Northern Ireland)
Amgen Limited
Tel: +44 (0)1223 420305
102
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
7.
Instructions pour la préparation et l'injection de Nplate
Cette rubrique contient des informations sur la façon de vous faire vous-même une injection de Nplate.
Il est important de ne pas essayer de vous faire vous-même l'injection si vous n’avez pas
préalablement été formé par votre médecin, votre infirmier/ère ou votre pharmacien. Si vous avez des
questions concernant l'injection, demandez conseil à votre médecin, votre infirmier/ère ou votre
pharmacien. Il est très important de préparer correctement le produit et d'administrer la bonne dose.
Cette rubrique comprend les sous-rubriques suivantes :
Avant de commencer
Etape 1. Préparation du matériel nécessaire à l'injection
Etape 2. Préparation du flacon et fixation de l'adaptateur de flacon
Etape 3. Préparation de la seringue d'eau stérile
Etape 4. Dissolution de Nplate par injection d'eau dans le flacon
Etape 5. Préparation d'une nouvelle seringue destinée à l'administration
Etape 6. Préparation de l'aiguille
Etape 7. Choix et préparation du site d'injection
Etape 8. Injection du liquide Nplate
Etape 9. Elimination du matériel
Avant de commencer
Veuillez lire attentivement toutes les instructions.
Ces instructions sont destinées aux patients qui
ont déjà été préparés à l’auto-injection par leur professionnel de santé, tel que votre médecin, votre
infirmier/ère ou votre pharmacien. Si votre professionnel de santé ne vous a pas montré comment
faire, veuillez prendre contact avec lui.
Le kit d'auto-injection de Nplate doit être conservé dans l'emballage d'origine jusqu'à utilisation afin
de maintenir le flacon de Nplate à l'abri de la lumière. Conservez le kit d'auto-injection de Nplate au
réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Injectez Nplate immédiatement après dissolution.
Il se peut qu'il reste une certaine quantité de Nplate après administration de la dose prescrite. Ne
réutilisez jamais Nplate ! Tout excédent de Nplate dissous doit être éliminé immédiatement après la fin
de l'injection. La quantité de Nplate restant dans le flacon ne doit JAMAIS être réutilisée pour une
autre injection.
Etape 1. Préparation du matériel nécessaire à l'injection
Procédez comme suit :
Choisissez une surface de travail plane bien éclairée, par exemple une table.
Sortez le kit d'auto-injection Nplate du réfrigérateur.
Ne l'utilisez pas s'il est congelé.
Si vous
avez des questions sur la conservation, veuillez contacter votre professionnel de santé pour
obtenir des instructions complémentaires.
Vérifiez la date de péremption sur le kit
103
d'auto-injection. Si la date de péremption est dépassée, vous ne devez pas l'utiliser.
Arrêtez-vous et contactez votre professionnel de santé.
Remarque :
si votre professionnel de santé vous a indiqué que votre dose de Nplate nécessite
plusieurs injections, vous devrez utiliser plusieurs kits d'auto-injection. Suivez les étapes
décrites dans cette notice et utilisez autant de kits d'auto-injection que nécessaire pour obtenir la
dose prescrite de Nplate.
Assurez-vous que vous êtes en possession du matériel suivant :
4
compresses alcoolisées
1
flacon de poudre, 250 microgrammes OU
500 microgrammes
1
adaptateur de flacon de 13 mm
1
piston pour la seringue pré-remplie d'eau stérile
1
seringue pré-remplie d'eau stérile
1
seringue Luer-lock de 1 mL
1
aiguille sécurisée
Ne pas
ouvrir le matériel avant que cela ne soit demandé dans les instructions.
Ne pas
utiliser le matériel en cas de signes visibles de détérioration.
Ne pas
réutiliser le matériel.
104
Etape 2. Préparation du flacon et fixation de l'adaptateur de flacon
Matériel :
2 compresses alcoolisées, 1 flacon et 1 adaptateur de flacon.
Procédez comme suit :
Lavez-vous les mains
à l'eau chaude et au
savon.
Nettoyez la surface de travail plane avec
une nouvelle compresse alcoolisée.
Retirez le capuchon en plastique rouge
(250 microgrammes) ou bleu
(500 microgrammes) du flacon.
Nettoyez le bouchon en caoutchouc
à l'aide
d'une nouvelle compresse alcoolisée.
Ne pas
toucher le bouchon du flacon après
l'avoir nettoyé.
Retirez la pellicule protectrice de
l'adaptateur de flacon en veillant à le
maintenir dans son emballage en
plastique.
Ne pas
toucher le bouchon du flacon ou la
pointe de l'adaptateur de flacon.
Tout en maintenant le
flacon posé à plat
et
en maintenant l'adaptateur de flacon dans
son emballage en plastique,
amenez la
pointe de l'adaptateur de flacon au-dessus
du centre du bouchon du flacon.
105
Enfoncez l'adaptateur de flacon dans le
flacon jusqu'à ce qu'il soit
bien en place et
que vous ne puissiez pas l'enfoncer
davantage.
Enlevez l'emballage en plastique de
l'adaptateur de flacon tout en laissant
l'adaptateur de flacon sur le flacon.
Ne pas
toucher l'extrémité de l'adaptateur de
flacon.
Etape 3. Préparation de la seringue d'eau stérile
Matériel :
seringue pré-remplie d'eau stérile et piston.
Avant de commencer l'étape 3 veuillez noter que :
Le piston en plastique clair DOIT toujours être fixé avant de briser l'extrémité blanche de la
seringue pré-remplie d'eau. Effectuez l'étape 3a avant l'étape 3b.
Procédez comme suit :
Etape 3a : fixez le piston en plastique clair
à la seringue pré-remplie d'eau stérile
en
plaçant l'extrémité filetée du piston dans la
seringue et en tournant délicatement le piston
gris de la seringue dans le sens des aiguilles
d'une montre jusqu'à sentir une légère
résistance. Ne pas forcer.
106
Etape 3b : en tenant la seringue dans une
main, repliez l'extrémité de la protection
en plastique blanc avec l'autre main.
Ceci
brisera le scellé de la protection en plastique
blanc.
Une fois ce scellé brisé,
retirez la
protection en plastique blanc. Vous verrez
le bouchon en caoutchouc gris dans le
capuchon.
Etape 4. Dissolution de Nplate par injection d'eau dans le flacon
Matériel :
seringue pré-remplie d'eau stérile et flacon avec adaptateur de flacon fixé.
Avant de commencer l'étape 4 veuillez noter que :
Vous
devez effectuer la dissolution lentement et délicatement. Il s'agit d'une protéine et les
protéines sont facilement endommagées en cas de mélange inadapté ou d'agitation excessive.
Procédez comme suit :
En maintenant le flacon posé à plat, fixez
la seringue remplie d'eau à l'adaptateur
de flacon
en tenant le côté de l'adaptateur de
flacon d'une main et en tournant l'embout de
la seringue dans le sens des aiguilles d'une
montre dans l'adaptateur avec l'autre main,
jusqu'à sentir une légère résistance.
107
Enfoncez lentement et délicatement le
piston pour injecter toute l'eau de la
seringue dans le flacon.
L'eau doit couler
lentement sur la poudre.
Ne pas
forcer l'eau à pénétrer dans le flacon.
Remarque :
après injection de l'eau dans le
flacon, il est fréquent que le piston remonte.
Vous n'avez pas besoin de maintenir une
pression sur le piston pendant le reste de
l'étape 4.
Poussez lentement et délicatement
Avant de poursuivre :
Assurez-vous
que toute l'eau de la seringue est injectée dans le flacon avant dissolution.
En tenant entre vos doigts la zone de
raccord entre le flacon et l'adaptateur de
flacon, remuez délicatement le flacon par
rotation du poignet jusqu'à dissolution
complète de la poudre et jusqu'à ce que le
liquide du flacon soit limpide et incolore.
Remuez
délicatement le flacon.
Ne pas
secouer le flacon.
Ne pas
rouler le flacon entre les paumes des
mains.
Remarque :
la dissolution complète de la
poudre peut prendre jusqu'à 2 minutes.
Correct
Incorrect
Avant de poursuivre :
Inspectez
visuellement le liquide dissous pour rechercher des particules et/ou une coloration. Le
liquide doit être limpide et incolore et la poudre totalement dissoute.
Remarque :
si
le liquide présente des particules ou une coloration,
veuillez contacter votre
professionnel de santé.
Assurez-vous
que la poudre est totalement dissoute avant de retirer la seringue.
108
Après dissolution complète de Nplate,
retirez la seringue vide de l'adaptateur de
flacon en la tournant dans le sens
contraire des aiguilles d'une montre.
Eliminez la seringue vide
dans un conteneur pour matériel médical usagé. Conservez le flacon
de Nplate dissous. Préparez immédiatement une nouvelle seringue destinée à l'administration.
Ne pas
remettre à plus tard l’injection de Nplate.
Etape 5. Préparation d'une nouvelle seringue destinée à l'administration
Matériel :
nouvelle seringue d'1 mL et flacon de Nplate dissous limpide.
Avant de poursuivre :
Vérifiez
la dose avant de commencer cette étape.
Remarque :
le liquide Nplate est très efficace, c'est pourquoi la précision et la mesure de la
dose sont importantes.
Assurez-vous
que toutes les bulles d'air sont éliminées de la seringue avant l'injection.
Procédez comme suit :
Retirez la seringue de 1 mL de son
emballage.
Aspirez de l'air dans la seringue jusqu'à
la graduation 1 mL.
Ne pas
renfoncer le piston au-delà de
1 mL.
Aspirez de l'air dans la seringue jusqu'à la
graduation 1 mL.
109
Fixez la seringue de 1 mL à l'adaptateur
de flacon
de Nplate dissous en tournant
l'embout de la seringue dans l'adaptateur
de flacon, dans le sens des aiguilles d’une
montre, jusqu'à sentir une légère
résistance.
A.
B.
C.
Faites entrer de l'air dans le flacon.
Maintenez une pression sur le piston.
Retournez l'ensemble seringue-flacon
afin que le flacon se retrouve directement
au-dessus de la seringue.
A.
Prélevez la totalité du liquide dans la
seringue.
-
Le volume injectable maximum est
de 0,5 mL pour le flacon de
250 microgrammes et de 1 mL pour
le flacon de 500 microgrammes.
B.
C.
Retournez
Ne pas faire sortir le piston de l'arrière
de la seringue.
110
Assurez-vous
que le piston reste dans la
seringue.
Correct
Vérifiez et éliminez toutes les bulles
d'air de la seringue.
-
Tapotez délicatement la seringue
avec les doigts pour séparer les
bulles d'air du liquide.
-
Remontez
lentement
le piston
pour
faire sortir les bulles d'air de la
seringue.
Bulles d’air :
Incorrect
Poussez lentement sur le piston pour ne
laisser dans la seringue que la quantité
prescrite par votre professionnel de
santé.
Assurez-vous que le haut de la tête du
piston est aligné sur la graduation de la
seringue correspondant à la dose qui
vous a été prescrite.
Si nécessaire,
réinjectez du liquide dans le flacon pour
obtenir la dose souhaitée.
Correct
Ajustez la quantité en fonction de la dose qui
vous a été prescrite
111
Faites un contrôle final afin de vous
assurer que la quantité correcte de
liquide correspondant à la dose qui vous
a été prescrite se trouve dans la seringue
et que toutes les bulles d'air ont été
éliminées.
Avant de poursuivre :
Assurez-vous
que la quantité correcte de liquide correspondant à la dose qui vous a été prescrite
reste dans la seringue.
Assurez-vous
que toutes les bulles d'air ont été éliminées de la seringue.
Quand toutes les bulles d'air ont été
éliminées et que la seringue a été remplie
avec la dose correcte,
retirez la seringue de
l'adaptateur de flacon.
Tenez la seringue remplie dans la main
sans toucher l'embout de la seringue.
Ne pas
poser la seringue remplie après
l'avoir retirée du flacon.
112
Etape 6. Préparation de l'aiguille
Matériel :
seringue remplie avec la dose de Nplate mesurée et aiguille sécurisée.
Procédez comme suit :
En tenant la seringue dans la paume de la
main avec l'embout dirigé vers le haut,
retirez l'aiguille sécurisée de son
emballage.
Fixez l'aiguille sécurisée
à la seringue
remplie :
Appliquez par une pression forte
tout en tournant
l'aiguille sécurisée pour la
fixer à la seringue.
Tournez dans le sens des
aiguilles d'une montre
pour la fixer dans
l'embout Luer-lock.
Le produit est maintenant prêt à être injecté.
Passez IMMEDIATEMENT à l'étape 7.
Etape 7. Choix et préparation du site d'injection
Matériel :
nouvelle compresse alcoolisée.
Procédez comme suit :
Site d’injection
Choisissez votre site d'injection.
Les trois
sites d'injection recommandés pour Nplate
sont les suivants :
-
Face avant des cuisses
-
-
Abdomen, sauf la zone de 5 cm autour
du nombril
Si une autre personne que vous
pratique l'injection, cette personne
peut également utiliser la face externe
des bras
Changez
de site d'injection à chaque
injection.
Avant
113
-
Arrière
Ne pas injecter dans les zones où la peau
est sensible, rouge ou dure.
Ne pas
injecter dans les zones avec des
cicatrices ou des vergetures.
Nettoyez le site prévu pour l'injection de
Nplate avec une compresse alcoolisée en
effectuant un mouvement circulaire.
Ne pas
retoucher cette zone avant d'effectuer
l'injection.
Etape 8. Injection du liquide Nplate
Matériel :
ensemble seringue remplie et aiguille.
Procédez comme suit :
Relevez le système de sécurité rose
(vers
la seringue en dégageant l'aiguille).
Retirez le capuchon clair de l'aiguille
en
tenant la seringue d'une main et en tirant
soigneusement sur le capuchon, sans le
tourner, de l'autre main.
Retirez
le capuchon clair de l'aiguille avant
l'injection.
D'une main,
pincez délicatement la zone
de peau nettoyée
et tenez-la fermement.
De l'autre main,
tenez la seringue (comme
un crayon) à 45°
de la peau.
D'un petit mouvement sec,
introduisez
l'aiguille dans la peau.
114
Injectez la dose prescrite par voie
sous-cutanée comme cela vous a été montré
par votre médecin, votre infirmier/ère ou
votre pharmacien.
Lorsque la seringue est vide, retirez
l'aiguille de la peau
en veillant à la
maintenir selon le même angle que lors
de l'insertion.
Il peut y avoir un léger saignement au site
d'injection. Vous pouvez appliquer un
coton ou de la gaze sur le site d'injection
pendant 10 secondes.
Ne frottez pas le site d'injection.
Si
nécessaire, vous pouvez recouvrir le site
d'injection d'un pansement.
Après injection, utilisez votre pouce (ou
l'extrémité de votre doigt) pour activer le
système de sécurité rose
en poussant le
cran de sécurité avec la même main jusqu'à
entendre un clic et/ou jusqu'à ressentir la
fermeture sur l'aiguille.
Confirmez visuellement
que l'embout de
l'aiguille est protégé. Protégez toujours
l'aiguille avec le système de sécurité rose
avant élimination.
115
Etape 9. Elimination du matériel
Procédez comme suit :
Eliminez immédiatement la seringue avec l'aiguille protégée
dans un conteneur pour
matériel médical usagé.
Eliminez immédiatement le flacon de Nplate utilisé
dans un conteneur approprié.
Assurez-vous que tous les autres matériels sont éliminés dans des conteneurs appropriés.
Le système d'injection et le flacon de Nplate ne doivent
JAMAIS
être réutilisés.
Eliminez
l'aiguille et la seringue usagées dans des conteneurs pour objets pointus.
Eliminez
toute quantité restante de Nplate dans un conteneur approprié.
La quantité de Nplate
restant dans le flacon ne doit JAMAIS être réutilisée pour une autre injection.
116
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Nplate 125 microgrammes poudre pour solution injectable
Nplate 250 microgrammes poudre pour solution injectable
Nplate 500 microgrammes poudre pour solution injectable
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Nplate 125 microgrammes poudre pour solution injectable
Chaque flacon contient 125 microgrammes de romiplostim. Après reconstitution, un volume injectable
de 0,25 mL de solution contient 125 microgrammes de romiplostim (500 microgrammes/mL). Chaque
flacon contient un surremplissage supplémentaire permettant la délivrance de 125 microgrammes de
romiplostim.
Nplate 250 microgrammes poudre pour solution injectable
Chaque flacon contient 250 microgrammes de romiplostim. Après reconstitution, un volume injectable
de 0,5 mL de solution contient 250 microgrammes de romiplostim (500 microgrammes/mL). Chaque
flacon contient un surremplissage supplémentaire permettant la délivrance de 250 microgrammes de
romiplostim.
Nplate 500 microgrammes poudre pour solution injectable
Chaque flacon contient 500 microgrammes de romiplostim. Après reconstitution, un volume injectable
de 1 mL de solution contient 500 microgrammes de romiplostim (500 microgrammes/mL). Chaque
flacon contient un surremplissage supplémentaire permettant la délivrance de 500 microgrammes de
romiplostim.
Le romiplostim est produit par la technique de l'ADN recombinant à partir de cellules d'Escherichia
coli (E. coli).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour solution injectable (poudre pour injection).
La poudre est de couleur blanche.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Adultes :
Nplate est indiqué chez les patients adultes présentant une thrombopénie immunologique primaire
(PTI), réfractaire aux autres traitements (par exemple corticoïdes, immunoglobulines) (voir
rubriques 4.2 et 5.1).
Dose individuelle pour le patient (microgrammes) = poids (kg) x dose en
le patient
microgrammes/kg
(microgrammes)
Le poids corporel réel au moment de l'initiation du traitement doit toujours
être utilisé pour le calcul de la dose initiale.
Chez l'adulte, les ajustements posologiques ultérieurs sont basés
uniquement sur l'évolution des taux de plaquettes.
Chez l'enfant et l'adolescent, les ajustements posologiques
ultérieurs sont basés sur l'évolution des taux de plaquettes et sur la
variation du poids corporel. Il est recommandé de réévaluer le
poids corporel toutes les 12 semaines.
Si la dose individuelle
Reconstituer le produit lyophilisé en suivant les instructions figurant à la
pour le patient est
rubrique 6.6. La concentration finale est de 500 microgrammes/mL.
23 microgrammes :
Volume à administrer (mL) = dose individuelle pour le patient
(microgrammes) / 500 microgrammes/mL (arrondir le volume au centième
de mL le plus proche)
Si la dose individuelle
Le produit doit être dilué pour obtenir le dosage approprié. Reconstituer le
pour le patient est
produit lyophilisé puis le diluer en suivant les instructions figurant à la
< 23 microgrammes :
rubrique 6.6. La concentration finale est de 125 microgrammes/mL.
Volume à administrer (mL) = dose individuelle pour le patient
(microgrammes)/125 microgrammes/mL (arrondir le volume au centième
de mL le plus proche)
Un patient de 10 kg débute son traitement à la dose de 1 microgramme/kg
de romiplostim.
Dose individuelle pour le patient
(microgrammes) =10 kg x 1 microgramme/kg = 10 microgrammes
Dans la mesure où la dose est < 23 microgrammes, le produit doit être dilué
pour obtenir le dosage approprié. Reconstituer le produit lyophilisé puis le
diluer en suivant les instructions figurant à la rubrique 6.6. La concentration
finale est de 125 microgrammes/mL.
Volume à administrer
(mL) = 10 microgrammes / 125 microgrammes/mL = 0,08 mL
Ajustement de dose
Le poids corporel du patient mesuré à l'initiation du traitement doit toujours être utilisé pour le calcul
de la dose. La dose hebdomadaire de romiplostim doit être augmentée par paliers de
1 microgramme/kg jusqu'à ce que le patient atteigne un taux de plaquettes 50 x 109/L. Le taux de
plaquettes doit être évalué toutes les semaines jusqu'à atteindre un taux stable ( 50 x 109/L pendant
au moins 4 semaines à la même dose). Le taux de plaquettes devrait par la suite être évalué
mensuellement et les ajustements posologiques nécessaires effectués conformément au tableau
d'ajustement de la dose (tableau 2) afin de maintenir les taux de plaquettes dans la plage
recommandée. Se reporter au tableau 2 ci-dessous pour consulter les informations relatives à
l'ajustement de la dose et au suivi. La dose maximale hebdomadaire de 10 microgrammes/kg ne doit
pas être dépassée.
Tableau 2. Directives pour l'ajustement de la dose en fonction des taux de plaquettes
Taux de
plaquettes
Action
(x 109/L)
< 50
Augmenter la dose hebdomadaire par palier de 1 microgramme/kg
> 150 pendant
2 semaines
Diminuer la dose hebdomadaire par palier de 1 microgramme/kg
consécutives
Interrompre le traitement, continuer à évaluer le taux de plaquettes de façon
hebdomadaire
> 250
Quand le taux de plaquettes redevient < 150 x 109/L, reprendre le traitement
hebdomadaire à la dernière dose diminuée de 1 microgramme/kg
En raison de la variabilité interindividuelle de la réponse plaquettaire, le taux de plaquettes chez
certains patients peut chuter brusquement en dessous de 50 x 109/L après une réduction de dose ou une
interruption de traitement. Dans ces cas, si cela est jugé cliniquement nécessaire et après évaluation
médicale, des taux limites de plaquettes supérieurs peuvent être considérés pour réduire la dose
(200 x 109/L) et pour interrompre le traitement (400 x 109/L).
Une perte de réponse ou un échec de maintien d'une réponse plaquettaire avec le romiplostim dans
l'intervalle des posologies recommandées doit inciter à rechercher rapidement les facteurs étiologiques
(voir rubrique 4.4, perte de réponse au romiplostim).
saignement augmente si le traitement par romiplostim est interrompu alors qu'un traitement par
anticoagulants ou antiagrégants plaquettaires est en cours. Les patients doivent être étroitement
surveillés afin de déceler toute diminution du taux de plaquettes et être pris en charge médicalement
afin d'éviter tout saignement à l'arrêt du traitement par romiplostim. En cas d'interruption du
traitement par romiplostim, il est recommandé de reprendre le traitement du PTI selon les
recommandations usuelles de prise en charge. Une prise en charge médicale supplémentaire peut
comprendre l'arrêt des anticoagulants et/ou des antiagrégants plaquettaires, des antidotes aux
anticoagulants ou des transfusions de plaquettes.
Augmentation de la réticuline dans la moelle osseuse
L'augmentation de réticuline dans la moelle osseuse semble être le résultat de la stimulation du
récepteur à la TPO entraînant une augmentation du nombre de mégacaryocytes dans la moelle osseuse
pouvant par la suite induire une libération de cytokines. L'augmentation de la réticuline peut être
évoquée lors de modifications morphologiques des cellules sanguines périphériques et peut être
détectée par une biopsie de la moelle osseuse. Il est donc recommandé de rechercher les anomalies
cytologiques sur frottis sanguin et d'effectuer des numérations de la formule sanguine (NFS) avant et
pendant le traitement par romiplostim. Voir rubrique 4.8 pour les informations sur l'augmentation de
la réticuline observée dans les essais cliniques avec le romiplostim.
Si une perte d'efficacité et des anomalies cytologiques sont observées sur le frottis sanguin du patient,
l'administration de romiplostim doit être interrompue, un examen clinique doit être effectué et une
biopsie de la moelle osseuse avec une coloration appropriée de la réticuline doit être envisagée. La
comparaison avec une précédente biopsie de moelle osseuse, si disponible, doit être effectuée. Si
l'efficacité est maintenue et si le frottis sanguin observé chez le patient est anormal, le médecin devra
réévaluer toutes les options cliniques, notamment la réalisation d'une biopsie de moelle osseuse, la
réévaluation du rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement par romiplostim ou l'instauration
d'un autre traitement du PTI.
Complications thrombotiques/thromboemboliques
Un taux de plaquettes supérieur aux valeurs normales expose à un risque de complications
thrombotiques/thromboemboliques. L'incidence des évènements thrombotiques/thromboemboliques
observés dans les études cliniques était de 6,0 % avec le romiplostim et de 3,6 % avec le placebo. Des
précautions sont nécessaires en cas d'administration de romiplostim chez les patients ayant des
facteurs de risque connus de thromboembolie incluant entre autres, des facteurs de risque héréditaires
(par exemple Facteur V de Leiden) ou des facteurs de risque acquis (par exemple déficience d'ATIII,
syndrome des antiphospholipides), un âge avancé, des patients ayant des périodes prolongées
d'immobilisation, des pathologies malignes, des traitements contraceptifs ou hormono-substitutifs, une
chirurgie ou un traumatisme, une obésité et un tabagisme.
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
MedDRA par classe
de systèmes d'organes
Infections et
Infections des voies
Gastroentérite
Grippe
infestations
respiratoires
Pharyngite***
Infection localisée
supérieures
Conjonctivite***
Rhino-pharyngite
Rhinite***
Infection de
l'oreille***
Sinusite***/****
Bronchite****
Tumeurs bénignes,
Myélome multiple
malignes et non
Myélofibrose
précisées (incluant
kystes et polypes)
Affections
Anomalies de la
Anémie aplasique
hématologiques et du
moelle osseuse*
Insuffisance médullaire
système lymphatique
Thrombopénie*
Leucocytose
Anémie
Splénomégalie
Thrombocytémie
Taux de plaquettes
augmenté
Taux de plaquettes
anormal
Affections du système
Hypersensibilité**
Angio-oedème
immunitaire
Troubles du
Intolérance à l'alcool
métabolisme et de la
Anorexie
nutrition
Diminution de l'appétit
Déshydratation
Goutte
Affections
Insomnie
Dépression
psychiatriques
Rêves anormaux
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
MedDRA par classe
de systèmes d'organes
Affections du système
Céphalées
Vertiges
Clonies
nerveux
Migraine
Dysgueusie
Paresthésie
Hypoesthésie
Hypogueusie
Neuropathie
périphérique
Thrombose du sinus
transverse
Affections oculaires
Hémorragie
conjonctivale
Trouble de
l'accommodation
Cécité
Trouble oculaire
Prurit oculaire
Augmentation de la
sécrétion lacrymale
OEdème papillaire
Troubles de la vision
Affections de l'oreille
Vertige
et du labyrinthe
Affections cardiaques
Palpitations
Infarctus du myocarde
Fréquence cardiaque
augmentée
Affections vasculaires
Bouffée congestive
Thrombose veineuse
profonde
Hypotension
Embolie périphérique
Ischémie périphérique
Phlébite
Thrombophlébite
superficielle
Thrombose
Erythromélalgie
Affections
Douleur
Embolie pulmonaire*
Toux
respiratoires,
oropharyngée***
Rhinorrhée
thoraciques et
Gorge sèche
médiastinales
Dyspnée
Congestion nasale
Respiration
douloureuse
Affections
Douleur abdominale
Nausées
Vomissement
gastro-intestinales
haute***
Diarrhée
Hémorragie rectale
Douleur abdominale
Odeur de l'haleine
Constipation
Dysphagie
Dyspepsie
Reflux
gastro-oesophagien
Hématochésie
Hémorragie buccale
Gêne de l'estomac
Stomatite
Dyschromie dentaire
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
MedDRA par classe
de systèmes d'organes
Affections
Thrombose de la veine
hépatobiliaires
porte
Augmentation des
transaminases
Affections de la peau
Prurit
Alopécie
et du tissu sous-cutané
Ecchymoses
Réaction de
Rash
photosensibilité
Acné
Dermatite de contact
Sécheresse cutanée
Eczéma
Erythème
Rash avec exfoliation
Pousse anormale des
cheveux
Prurigo
Purpura
Eruption papuleuse
Rash prurigineux
Nodule cutané
Odeur anormale de la
peau
Urticaire
Affections
Arthralgies
Tension musculaire
musculo-squelettiques
Myalgies
Faiblesse musculaire
et systémiques
Contractures
Douleur de l'épaule
musculaires
Contractions
Extrémités
musculaires
douloureuses
Dorsalgie
Douleur osseuse
Affections du rein et
Protéinurie
des voies urinaires
Affections des organes
Hémorragie vaginale
de reproduction et du
sein
Troubles généraux et
Fatigue
Hémorragie au site
anomalies au site
OEdème périphérique
d'injection
d'administration
Syndrome
Douleur thoracique
pseudo-grippal
Irritabilité
Douleur
Malaise
Asthénie
OEdème du visage
Fièvre
Sensation de chaud
Frissons
Sensation de nervosité
Réaction au site
d'injection
Gonflement
périphérique***
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
MedDRA par classe
de systèmes d'organes
Investigations
Pression artérielle
augmentée
Augmentation du taux
sanguin de lactate
déshydrogénase
Température corporelle
augmentée
Perte de poids
Prise de poids
Lésions, intoxications
Contusion
et complications liées
aux procédures
* Voir rubrique 4.4
** Réactions d'hypersensibilité, incluant des cas de rash cutané, d'urticaire et d'angio-oedème
*** Effets indésirables supplémentaires observés dans les études pédiatriques
**** Effets indésirables supplémentaires observés chez les patients adultes avec une durée d'évolution du PTI
pouvant aller jusqu'à 12 mois
Population adulte avec une durée d'évolution du PTI pouvant aller jusqu'à 12 mois
Le profil de tolérance du romiplostim était similaire chez tous les patients adultes, quelle que soit la
durée d'évolution du PTI. En particulier, dans l'analyse intégrée de PTI d'une durée 12 mois
(n = 311), 277 patients adultes présentant un PTI d'une durée 12 mois et ayant reçu au moins une
dose de romiplostim parmi les patients de 9 études sur le PTI ont été inclus (voir aussi rubrique 5.1).
Dans cette analyse intégrée, les effets indésirables suivants (incidence de 5 % minimum et au moins
5 % plus fréquents avec Nplate par rapport au placebo ou au traitement de référence) ont été constatés
chez les patients sous romiplostim avec une durée d'évolution du PTI pouvant aller jusqu'à 12 mois,
mais n'ont pas été observés chez les patients adultes avec une durée d'évolution du PTI > 12 mois :
bronchite, sinusite (rapportées fréquemment ( 1/100, < 1/10)).
Population pédiatrique
Dans les études pédiatriques, 282 patients pédiatriques atteints de PTI ont été traités par romiplostim
dans 2 essais cliniques contrôlés et 3 non contrôlés. La durée médiane d'exposition était de
65,4 semaines. Le profil global de tolérance était similaire à celui observé chez l'adulte.
Les effets indésirables en pédiatrie ont été observés chez les patients pédiatriques atteints de PTI des
populations d'analyse de la tolérance randomisées (2 essais cliniques contrôlés) et non randomisées
(2 essais contrôlés et 3 non contrôlés) dans lesquelles l'incidence de survenue était au moins égale à
5 % dans le bras romiplostim et au moins supérieure de 5 % dans le bras romiplostim par rapport au
bras placebo.
Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients pédiatriques atteints de PTI âgés d'un an et
plus étaient les suivants : infection des voies respiratoires supérieures, rhinite, toux, douleur
oropharyngée, douleur abdominale haute, diarrhée, rash, fièvre, contusion (rapportés très fréquemment
( 1/10)), ainsi que pharyngite, conjonctivite, infection de l'oreille, gastroentérite, sinusite, purpura,
urticaire et gonflement périphérique (rapporté fréquemment ( 1/100, < 1/10).
Les effets indésirables supplémentaires observés dans les études pédiatriques par rapport aux études
chez l'adulte étaient les suivants : douleur oropharyngée, douleur abdominale haute, rhinite,
pharyngite, conjonctivite, infection de l'oreille, sinusite et gonflement périphérique.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antihémorragiques, autres hémostatiques systémiques, Code ATC :
B02BX04
Mécanisme d'action
Le romiplostim est une protéine fusionnée avec un Fc-peptide (peptibody) qui active la cascade de
transcription intracellulaire via le récepteur à la TPO (connu aussi sous le nom cMpl) pour augmenter
la production de plaquettes. Le peptibody comprend le domaine Fc de l'immunoglobuline humaine
IgG1 dont chaque sous-unité est liée au niveau C-terminal de façon covalente à une chaîne peptidique
contenant 2 domaines de liaison au récepteur à la TPO.
Le romiplostim n'a pas d'homologie de séquence d'acides aminés avec la TPO endogène. Dans les
essais précliniques et cliniques, aucun anticorps anti-romiplostim n'a interagi avec la TPO endogène.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité et la tolérance du romiplostim ont été évaluées jusqu'à 3 ans en traitement continu. Dans
les essais cliniques, l'administration de romiplostim a permis d'obtenir une augmentation
dose-dépendante du taux de plaquettes. Le délai pour atteindre l'effet maximal sur le taux de
plaquettes est approximativement de 10 à 14 jours indépendamment de la dose. Après une
administration unique sous-cutanée de 1 à 10 microgrammes/kg de romiplostim chez des patients
présentant un PTI, le pic du taux de plaquettes était 1,3 à 14,9 fois le taux avant instauration du
traitement pendant une période de 2 à 3 semaines, et la réponse était variable d'un patient à l'autre. Le
taux de plaquettes des patients présentant un PTI et ayant reçu 6 injections hebdomadaires de 1 ou
3 microgrammes/kg de romiplostim était compris entre 50 et 450 × 109/L pour la majorité des patients.
Parmi les 271 patients traités par romiplostim pour PTI au cours des essais cliniques, 55 (20 %)
avaient 65 ans ou plus, et 27 (10 %) avaient 75 ans ou plus. Aucune différence globale de tolérance ou
d'efficacité n'a été observée entre les patients plus âgés et plus jeunes dans les études contrôlées
versus placebo.
Résultats des études pivots contrôlées versus placebo
La tolérance et l'efficacité de romiplostim ont été évaluées dans deux études cliniques en
double-aveugle, contrôlées versus placebo, chez des patients adultes présentant un PTI, représentatifs
de l'intégralité de cette population et ayant reçu au moins un traitement avant l'entrée dans l'étude.
L'étude S1 (20030212) a évalué des patients non-splénectomisés ayant une réponse non satisfaisante
ou ayant présenté une intolérance aux précédents traitements. A l'inclusion, le diagnostic de PTI datait
de 2,1 ans en médiane (intervalle de 0,1 à 31,6). Les patients avaient reçu en médiane 3 traitements
différents pour leur PTI (intervalle de 1 à 7) avant l'entrée dans l'étude. Les traitements antérieurs
comprenaient des corticoïdes (90 % des patients), des immunoglobulines (76 %), le rituximab (29 %),
les agents cytotoxiques (21 %), le danazol (11 %), et l'azathioprine (5 %). Les patients avaient un taux
de plaquettes médian de 19 x 109/L à l'entrée dans l'étude.
L'étude S2 (20030105) a évalué des patients splénectomisés et présentant encore une thrombopénie. A
l'inclusion, le diagnostic de PTI datait de 8 ans en médiane (intervalle de 0,6 à 44,8). En plus de la
Etude 1
Etude 2
Etudes 1 & 2
patients non-splénectomisés
patients splénectomisés
combinées
romiplostim
Placebo
romiplostim
Placebo
romiplostim
Placebo
(n = 41)
(n = 21)
(n = 42)
(n = 21)
(n = 83)
(n = 42)
Nombre (%)
de patients
présentant
25 (61 %)
1 (5 %)
16 (38 %)
0 (0 %)
41 (50 %)
1 (2 %)
une réponse
plaquettaire
durablea
(45 %,
(24 %,
(38 %,
(IC à 95 %)
(0 %, 24 %)
(0 %, 16 %)
(0 %, 13 %)
76 %)
54 %)
61 %)
Valeur p
< 0,0001
0,0013
< 0,0001
Nombre (%)
de patients
présentant
36 (88 %)
3 (14 %)
33 (79 %)
0 (0 %)
69 (83 %)
3 (7 %)
une réponse
plaquettaire
globaleb
(74 %,
(63 %,
(73 %,
(IC à 95 %)
(3 %, 36 %)
(0 %, 16 %)
(2 %, 20 %)
96 %)
90 %)
91 %)
Valeur p
< 0,0001
< 0,0001
< 0,0001
Nombre
moyen de
semaines
15
1
12
0
14
1
avec réponse
plaquettairec
(ET)
3,5
7,5
7,9
0,5
7,8
2,5
Valeur p
< 0,0001
< 0,0001
< 0,0001
Etude 1
Etude 2
Etudes 1 & 2
patients non-splénectomisés
patients splénectomisés
combinées
romiplostim
Placebo
romiplostim
Placebo
romiplostim
Placebo
(n = 41)
(n = 21)
(n = 42)
(n = 21)
(n = 83)
(n = 42)
Nombre (%)
de patients
ayant eu
8 (20 %)
13 (62 %)
11 (26 %)
12 (57 %)
19 (23 %)
25 (60 %)
recours à un
traitement
d'urgenced
(14 %,
(34 %,
(14 %,
(43 %,
(IC à 95 %) (9 %, 35 %)
(38 %, 82 %)
42 %)
78 %)
33 %)
74 %)
Valeur p
0,001
0,0175
< 0,0001
Nombre (%)
de patients
présentant
une réponse
21 (51 %)
0 (0 %)
13 (31 %)
0 (0 %)
34 (41 %)
0 (0 %)
plaquettaire
durable à
dose stablee
(35 %,
(18 %,
(30 %,
(IC à 95 %)
(0 %, 16 %)
(0 %, 16 %)
(0 %, 8 %)
67 %)
47 %)
52 %)
Valeur p
0,0001
0,0046
< 0,0001
a La réponse plaquettaire durable était définie par un taux de plaquettes hebdomadaire 50 x 109/L pendant au
moins 6 semaines lors des semaines 18 à 25 de l'étude en l'absence de traitement d'urgence à un quelconque
moment de la période de traitement.
b La réponse plaquettaire globale était définie par une réponse plaquettaire durable ou transitoire. La réponse
plaquettaire transitoire était définie par un taux de plaquettes hebdomadaire 50 x 109/L pendant au moins
4 semaines lors des semaines 2 à 25 de l'étude mais sans réponse plaquettaire durable. Les patients pouvaient ne
pas avoir de réponse hebdomadaire dans les 8 semaines suivant l'administration de traitement d'urgence.
c Le nombre de semaines avec une réponse plaquettaire était défini par le nombre de semaines avec un taux de
plaquettes 50 x 109/L pendant les semaines 2 à 25 de l'essai. Les patients pouvaient ne pas avoir de réponse
hebdomadaire dans les 8 semaines suivant l'administration de traitement d'urgence.
d Les traitements d'urgence étaient définis comme tout traitement administré en vue d'augmenter le taux de
plaquettes. Les patients ayant eu besoin de traitement d'urgence n'étaient pas pris en compte en ce qui concerne
la réponse plaquettaire durable. Les traitements de secours autorisés dans les essais comprenaient des IgIV, des
transfusions de plaquettes, des immunoglobulines anti-D, et des corticoïdes.
e Une dose stable était définie par une dose variant de ± 1 microgramme/kg maintenue pendant les 8 dernières
semaines de traitement.
Résultats des études chez des patients adultes ayant un PTI nouvellement diagnostiqué ou persistant
L'étude S3 (20080435) était une étude en ouvert à un seul bras chez des patients adultes ayant
présenté une réponse insuffisante (taux de plaquettes 30 x 109/L) au traitement de première
intention. L'étude a inclus 75 patients dont l'âge médian était de 39 ans (intervalle de 19 à 85 ans) et
59 % étaient des femmes.
La durée médiane entre le diagnostic du PTI et l'inclusion dans l'étude était de 2,2 mois (intervalle de
0,1 à 6,6). Soixante pour cent des patients (n = 45) présentaient une durée d'évolution du PTI < 3 mois
et 40 % (n = 30) une durée d'évolution du PTI 3 mois. Le taux de plaquettes médian lors de la
sélection était de 20 x 109/L. Les traitements préalables du PTI comprenaient des corticoïdes, des
immunoglobulines ou des immunoglobulines anti-D. Les patients recevant déjà des traitements du PTI
selon un schéma posologique constant étaient autorisés à poursuivre ces traitements pendant les
études. Les traitements de secours (c.-à-d. corticoïdes, IgIV, transfusions de plaquettes,
immunoglobulines anti-D, dapsone, danazol et azathioprine) étaient autorisés.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Mannitol (E421)
Saccharose
L-histidine
Acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH)
Polysorbate 20
6.2 Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.
6.3 Durée de conservation
5 ans.
Après reconstitution : la stabilité physico-chimique en cours d'utilisation a été démontrée pendant
24 heures à 25 °C et pendant 24 heures entre 2 °C et 8 °C, à l'abri de la lumière et conservé dans le
flacon d'origine.
D'un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement après
reconstitution. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant
utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas excéder 24 heures à
25 °C ou 24 heures au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C), à l'abri de la lumière.
Après dilution : la stabilité physico-chimique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 4 heures à
25 °C pour le produit dilué conservé dans une seringue jetable, ou 4 heures au réfrigérateur (entre 2 °C
et 8 °C) pour le produit dilué conservé dans son flacon d'origine.
D'un point de vue microbiologique, le médicament dilué doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas
utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation sont de la
responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas excéder 4 heures à 25 °C en seringue
jetable ou 4 heures au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) dans le flacon d'origine, à l'abri de la lumière.
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Ne pas congeler.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.
Peut être retiré du réfrigérateur pour une période de 30 jours à température ambiante (jusqu'à 25 °C)
lorsque conservé dans l'emballage d'origine.
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la
rubrique 6.3.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon à usage unique (verre transparent de type 1) muni d'un bouchon (caoutchouc chlorobutyl),
d'un sertissage (aluminium) et d'un capuchon amovible (polypropylène). Le capuchon du flacon à
125 microgrammes est beige, celui du flacon à 250 microgrammes est rouge et celui du flacon à
500 microgrammes est bleu.
Boîte contenant 1 flacon ou 4 flacons de romiplostim.
Teneur totale en
Volume d'eau
Produit délivré et Concentration finale
usage unique
romiplostim par
stérile pour
volume
flacon
préparations
injectables
125 microgrammes 230 microgrammes + 0,44 mL
= 125 microgrammes 500 microgrammes/mL
dans 0,25 mL
250 microgrammes 375 microgrammes + 0,72 mL
= 250 microgrammes 500 microgrammes/mL
dans 0,50 mL
500 microgrammes 625 microgrammes + 1,20 mL
= 500 microgrammes 500 microgrammes/mL
dans 1,00 mL
La reconstitution du produit doit être effectuée en utilisant exclusivement de l'eau stérile pour
préparations injectables. Les solutions de chlorure de sodium ou d'eau contenant un bactériostatique
ne doivent pas être utilisées pour la reconstitution de la solution.
L'eau pour préparations injectables doit être injectée dans le flacon. Le flacon peut être remué
délicatement et retourné de bas en haut pour la dissolution. Le flacon ne doit pas être secoué ou agité
vigoureusement. En général, la dissolution de Nplate se fait en moins de 2 minutes. Avant
administration, inspecter visuellement la solution pour mettre en évidence la présence de particules
et/ou d'un changement de coloration. La solution reconstituée doit être limpide et incolore et ne doit
pas être administrée si l'on observe des particules et/ou un changement de coloration.
Pour les conditions de conservation après reconstitution du médicament, voir la rubrique 6.3.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Ajouter ce volume de solution injectable de
Concentration après la
usage unique
chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %)
dilution
stérile et sans conservateur dans le flacon
après la reconstitution
125 microgrammes
1,38 mL
125 microgrammes/mL
250 microgrammes
2,25 mL
125 microgrammes/mL
500 microgrammes
3,75 mL
125 microgrammes/mL
La dilution du produit doit être effectuée en utilisant exclusivement une solution injectable de chlorure
de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) stérile et sans conservateur. La dilution ne doit pas être effectuée en
utilisant une solution glucosée (5 %) ou de l'eau stérile pour préparations injectables. Aucun autre
diluant n'a été testé.
Pour les conditions de conservation après dilution du médicament reconstitué, voir la rubrique 6.3.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
4817 ZK Breda
Pays-Bas
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/08/497/009
EU/1/08/497/010
EU/1/08/497/001
EU/1/08/497/003
EU/1/08/497/002
EU/1/08/497/004
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 4 février 2009
Date du dernier renouvellement : 20 décembre 2013
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Nplate 250 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable
Nplate 500 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Nplate 250 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable
Chaque flacon contient 250 microgrammes de romiplostim. Après reconstitution, un volume injectable
de 0,5 mL de solution contient 250 microgrammes de romiplostim (500 microgrammes/mL). Chaque
flacon contient un surremplissage supplémentaire permettant la délivrance de 250 microgrammes de
romiplostim.
Nplate 500 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable
Chaque flacon contient 500 microgrammes de romiplostim. Après reconstitution, un volume injectable
de 1 mL de solution contient 500 microgrammes de romiplostim (500 microgrammes/mL). Chaque
flacon contient un surremplissage supplémentaire permettant la délivrance de 500 microgrammes de
romiplostim.
Le romiplostim est produit par la technique de l'ADN recombinant à partir de cellules d'Escherichia
coli (E. coli).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre et solvant pour solution injectable (poudre pour injection).
La poudre est de couleur blanche.
Le solvant est un liquide clair et incolore.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Nplate est indiqué chez les patients adultes présentant une thrombopénie immunologique primaire
(PTI), réfractaire aux autres traitements (par exemple corticoïdes, immunoglobulines) (voir
rubriques 4.2 et 5.1).
4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être surveillé par un médecin spécialisé dans le traitement des maladies
hématologiques.
Posologie
Nplate doit être administré une fois par semaine en injection sous-cutanée.
Dose initiale
La dose initiale de romiplostim est de 1 microgramme/kg de poids corporel.
Poids* (kg) x Dose (microgrammes/kg) = Dose individuelle en microgrammes
dose hebdomadaire
suivante :
Volume à administrer :
1 mL
Dose en microgrammes x
= Volume à injecter en mL
500 microgrammes
Exemple :
Un patient de 75 kg à la dose initiale de 1 microgramme/kg de romiplostim.
La dose individuelle =
75 kg x 1 microgramme/kg = 75 microgrammes
Le volume correspondant de solution de Nplate à injecter =
1 mL
75 microgrammes x
= 0,15 mL
500 microgrammes
*Le poids corporel au moment de l'initiation du traitement doit toujours être utilisé pour le calcul de la dose de
romiplostim. Les ajustements de posologie sont basés uniquement sur l'évolution des taux de plaquettes et sont
effectués par paliers de 1 microgramme/kg (voir tableau ci-après).
Ajustement de dose
Le poids corporel du patient mesuré à l'initiation du traitement doit toujours être utilisé pour le calcul
de la dose. La dose hebdomadaire de romiplostim doit être augmentée par paliers de
1 microgramme/kg jusqu'à ce que le patient atteigne un taux de plaquettes 50 x 109/L. Le taux de
plaquettes doit être évalué toutes les semaines jusqu'à atteindre un taux stable ( 50 x 109/L pendant
au moins 4 semaines à la même dose). Le taux de plaquettes devrait par la suite être évalué
mensuellement. La dose maximale hebdomadaire de 10 microgrammes/kg ne doit pas être dépassée.
L'ajustement de dose se fait de la façon suivante :
Taux de plaquettes
Action
(x 109/L)
< 50
Augmenter la dose hebdomadaire par palier de 1 microgramme/kg
> 150 pendant
Diminuer la dose hebdomadaire par palier de 1 microgramme/kg
2 semaines consécutives
Interrompre le traitement, continuer à évaluer le taux de plaquettes de
façon hebdomadaire
> 250
Quand le taux de plaquettes redevient < 150 x 109/L, reprendre le
traitement hebdomadaire à la dernière dose diminuée de 1 microgramme/kg
En raison de la variabilité interindividuelle de la réponse plaquettaire, le taux de plaquettes chez
certains patients peut chuter brusquement en dessous de 50 x 109/L après une réduction de dose ou une
interruption de traitement. Dans ce cas, si cela est jugé cliniquement nécessaire et après évaluation
médicale, des taux limites de plaquettes supérieurs peuvent être considérés pour réduire la dose
(200 x 109/L) et pour interrompre le traitement (400 x 109/L).
Une perte de réponse ou un échec de maintien d'une réponse plaquettaire avec le romiplostim dans
l'intervalle des posologies recommandées doit inciter à rechercher rapidement les facteurs étiologiques
(voir rubrique 4.4, perte de réponse au romiplostim).
Arrêt du traitement
Le traitement par romiplostim doit être interrompu si, après 4 semaines de traitement à la posologie
hebdomadaire maximale de 10 microgrammes/kg, le taux de plaquettes n'augmente pas jusqu'à un
niveau suffisant permettant d'éviter des hémorragies cliniquement importantes.
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
MedDRA par classe de
systèmes d'organes
Infections et
Infections des
Gastroentérite
Grippe
infestations
voies respiratoires Pharyngite***
Infection localisée
supérieures
Conjonctivite***
Rhino-pharyngite
Rhinite***
Infection de
l'oreille***
Sinusite***/****
Bronchite****
Tumeurs bénignes,
Myélome multiple
malignes et non
Myélofibrose
précisées (incluant
kystes et polypes)
Affections
Anomalies de la
Anémie aplasique
hématologiques et du
moelle osseuse*
Insuffisance médullaire
système lymphatique
Thrombopénie*
Leucocytose
Anémie
Splénomégalie
Thrombocytémie
Taux de plaquettes augmenté
Taux de plaquettes anormal
Affections du système
Hypersensibilité** Angio-oedème
immunitaire
Troubles du
Intolérance à l'alcool
métabolisme et de la
Anorexie
nutrition
Diminution de l'appétit
Déshydratation
Goutte
Affections
Insomnie
Dépression
psychiatriques
Rêves anormaux
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
MedDRA par classe de
systèmes d'organes
Affections du système
Céphalées
Vertiges
Clonies
nerveux
Migraine
Dysgueusie
Paresthésie
Hypoesthésie
Hypogueusie
Neuropathie périphérique
Thrombose du sinus transverse
Affections oculaires
Hémorragie conjonctivale
Trouble de l'accommodation
Cécité
Trouble oculaire
Prurit oculaire
Augmentation de la sécrétion
lacrymale
OEdème papillaire
Troubles de la vision
Affections de l'oreille et
Vertige
du labyrinthe
Affections cardiaques
Palpitations
Infarctus du myocarde
Fréquence cardiaque
augmentée
Affections vasculaires
Bouffée congestive
Thrombose veineuse profonde
Hypotension
Embolie périphérique
Ischémie périphérique
Phlébite
Thrombophlébite superficielle
Thrombose
Erythromélalgie
Affections respiratoires, Douleur
Embolie pulmonaire* Toux
thoraciques et
oropharyngée***
Rhinorrhée
médiastinales
Gorge sèche
Dyspnée
Congestion nasale
Respiration douloureuse
Affections
Douleur
Nausées
Vomissement
gastro-intestinales
abdominale
Diarrhée
Hémorragie rectale
haute***
Douleur abdominale
Odeur de l'haleine
Constipation
Dysphagie
Dyspepsie
Reflux gastro-oesophagien
Hématochésie
Hémorragie buccale
Gêne de l'estomac
Stomatite
Dyschromie dentaire
Affections
Thrombose de la veine porte
hépatobiliaires
Augmentation des
transaminases
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
MedDRA par classe de
systèmes d'organes
Affections de la peau et
Prurit
Alopécie
du tissu sous-cutané
Ecchymoses
Réaction de photosensibilité
Rash
Acné
Dermatite de contact
Sécheresse cutanée
Eczéma
Erythème
Rash avec exfoliation
Pousse anormale des cheveux
Prurigo
Purpura
Eruption papuleuse
Rash prurigineux
Nodule cutané
Odeur anormale de la peau
Urticaire
Affections
Arthralgies
Tension musculaire
musculo-squelettiques
Myalgies
Faiblesse musculaire
et systémiques
Contractures
Douleur de l'épaule
musculaires
Contractions musculaires
Extrémités
douloureuses
Dorsalgie
Douleur osseuse
Affections du rein et
Protéinurie
des voies urinaires
Affections des organes
Hémorragie vaginale
de reproduction et du
sein
Troubles généraux et
Fatigue
Hémorragie au site d'injection
anomalies au site
OEdème périphérique
Douleur thoracique
d'administration
Syndrome
Irritabilité
pseudo-grippal
Malaise
Douleur
OEdème du visage
Asthénie
Sensation de chaud
Fièvre
Sensation de nervosité
Frissons
Réaction au site
d'injection
Gonflement
périphérique***
Investigations
Pression artérielle augmentée
Augmentation du taux sanguin
de lactate déshydrogénase
Température corporelle
augmentée
Perte de poids
Prise de poids
Lésions, intoxications et
Contusion
complications liées aux
procédures
* Voir rubrique 4.4
** Réactions d'hypersensibilité, incluant des cas de rash cutané, d'urticaire et d'angio-oedème
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antihémorragiques, autres hémostatiques systémiques, Code ATC :
B02BX04
Mécanisme d'action
Le romiplostim est une protéine fusionnée avec un Fc-peptide (peptibody) qui active la cascade de
transcription intracellulaire via le récepteur à la TPO (connu aussi sous le nom cMpl) pour augmenter
Etude 1
Etude 2
Etudes 1 & 2
patients
patients splénectomisés
combinées
non-splénectomisés
romiplostim
Placebo
romiplostim
Placebo
romiplostim
Placebo
(n = 41)
(n = 21)
(n = 42)
(n = 21)
(n = 83)
(n = 42)
Nombre (%)
de patients
présentant
25 (61 %)
1 (5 %)
16 (38 %)
0 (0 %)
41 (50 %)
1 (2 %)
une réponse
plaquettaire
durablea
(45 %,
(24 %,
(38 %,
(IC à 95 %)
(0 %, 24 %)
(0 %, 16 %)
(0 %, 13 %)
76 %)
54 %)
61 %)
Valeur p
< 0,0001
0,0013
< 0,0001
Nombre (%)
de patients
présentant
36 (88 %)
3 (14 %)
33 (79 %)
0 (0 %)
69 (83 %)
3 (7 %)
une réponse
plaquettaire
globaleb
(74 %,
(63 %,
(73 %,
(IC à 95 %)
(3 %, 36 %)
(0 %, 16 %)
(2 %, 20 %)
96 %)
90 %)
91 %)
Valeur p
< 0,0001
< 0,0001
< 0,0001
Nombre
moyen de
semaines
15
1
12
0
14
1
avec réponse
plaquettairec
(ET)
3,5
7,5
7,9
0,5
7,8
2,5
Valeur p
< 0,0001
< 0,0001
< 0,0001
Nombre (%)
de patients
ayant eu
8 (20 %)
13 (62 %)
11 (26 %)
12 (57 %)
19 (23 %)
25 (60 %)
recours à un
traitement
d'urgenced
(38 %,
(14 %,
(34 %,
(14 %,
(IC à 95 %)
(9 %, 35 %)
(43 %, 74 %)
82 %)
42 %)
78 %)
33 %)
Valeur p
0,001
0,0175
< 0,0001
Nombre (%)
de patients
présentant
une réponse
21 (51 %)
0 (0 %)
13 (31 %)
0 (0 %)
34 (41 %)
0 (0 %)
plaquettaire
durable à
dose stablee
(35 %,
(18 %,
(30 %,
(IC à 95 %)
(0 %, 16 %)
(0 %, 16 %)
(0 %, 8 %)
67 %)
47 %)
52 %)
Valeur p
0,0001
0,0046
< 0,0001
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Mannitol (E421)
Saccharose
L-histidine
Acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH)
Polysorbate 20
Solvant :
Eau pour préparations injectables
6.2 Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.
6.3 Durée de conservation
3 ans.
Après reconstitution : la stabilité physico-chimique en cours d'utilisation a été démontrée pendant
24 heures à 25 °C et pendant 24 heures entre 2 °C et 8 °C, à l'abri de la lumière et conservé dans le
flacon d'origine.
D'un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement après
reconstitution. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant
utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas excéder 24 heures à
25 °C ou 24 heures au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C), à l'abri de la lumière.
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Ne pas congeler.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.
Peut être retiré du réfrigérateur pour une période de 30 jours à température ambiante (jusqu'à 25 °C)
lorsque conservé dans l'emballage d'origine.
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.
surremplissage supplémentaire permettant d'assurer l'administration de la dose de 500 microgrammes
de romiplostim (voir tableau « Contenu du flacon » ci-dessous).
Contenu du flacon :
Nplate flacon à
Teneur totale en
Volume d'eau Produit délivré et Concentration finale
usage unique
romiplostim par
stérile pour
volume
flacon
préparations
injectables
250 microgrammes 375 microgrammes + 0,72 mL
= 250 microgrammes 500 microgrammes/mL
dans 0,50 mL
500 microgrammes 625 microgrammes + 1,20 mL
= 500 microgrammes 500 microgrammes/mL
dans 1,00 mL
D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après reconstitution.
S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation sont de
la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas excéder 24 heures à 25 °C ou 24 heures
au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C), à l'abri de la lumière.
1.
Retirer le capuchon en plastique du flacon de poudre de
Nplate et nettoyer le bouchon en caoutchouc à l'aide des
compresses alcoolisées fournies.
2.
Fixer l'adaptateur de flacon au flacon de Nplate en
retirant
la pellicule protectrice de l'adaptateur de
flacon, tout en veillant à le maintenir dans son
emballage. Tout en maintenant
le flacon posé à plat,
enfoncer fermement l'adaptateur au centre du flacon
jusqu'à ce qu'il soit bien en place.
Remarque : Afin d'éviter toute contamination du
médicament, ne pas toucher la pointe de l'adaptateur
ou Luer-Lock.
3.
Retirer et jeter l'emballage de l'adaptateur de flacon.
4.
Fixer le piston à la seringue pré-remplie d'eau pour
préparations injectables en tournant le piston dans le
sens des aiguilles d'une montre jusqu'à sentir une légère
résistance.
5.
En tenant la seringue pré-remplie d'eau pour
préparations injectables dans une main, replier
l'extrémité de la protection en plastique blanc, avec
l'autre main. Ceci brisera le scellé de la protection en
plastique blanc. Une fois ce scellé brisé, retirer la
protection pour séparer le capuchon en plastique gris
de l'extrémité en plastique clair de la seringue.
6.
En maintenant le flacon posé à plat, fixer la seringue
pré-remplie d'eau pour préparations injectables à
l'adaptateur de flacon : tenir le bord extérieur de
l'adaptateur de flacon d'une main et tourner l'embout de
la seringue dans le sens des aiguilles d'une montre dans
l'adaptateur avec l'autre main, jusqu'à sentir une légère
résistance.
7.
Expulser lentement et délicatement l'eau dans le flacon
de poudre. L'eau doit couler lentement sur la poudre.
Remuer DELICATEMENT le flacon jusqu'à dissolution
complète de la poudre et jusqu'à ce que le liquide soit
limpide et incolore.
Ne pas secouer le flacon.
Remarque : D'un point de vue microbiologique, le
Remarque : la dissolution
médicament doit être utilisé immédiatement après
complète de la poudre peut prendre
reconstitution. S'il n'est pas utilisé immédiatement, la jusqu'à 2 minutes.
seringue ne doit pas être retirée de l'adaptateur de
flacon afin de maintenir une intégrité
microbiologique.
Avant de poursuivre :
Inspecter visuellement la solution reconstituée pour rechercher des particules et/ou une coloration. La
solution reconstituée doit être limpide et incolore et ne doit pas être administrée si l'on observe des
particules et/ou changement de coloration.
S'assurer que la poudre est totalement dissoute avant de retirer la seringue.
8.
Retirer la seringue pré-remplie vide de l'adaptateur de
flacon.
9.
Retirer la seringue de 1 mL de son emballage. Fixer
cette seringue de 1 mL à l'adaptateur de flacon de la
solution reconstituée en tournant l'embout de la seringue
dans l'adaptateur de flacon jusqu'à sentir une légère
résistance.
10.
Retourner l'ensemble seringue-flacon afin que le flacon
de la solution reconstituée se retrouve au-dessus de la
seringue.
Prélever tout le volume de la solution
reconstituée dans la seringue destinée à l'administration.
Assurez-vous que le piston reste dans la seringue.
11.
S'assurer que le volume de solution dans la seringue
d'administration correspond à la dose prescrite pour le
patient, en injectant l'excès de solution dans le flacon.
Remarque : Eliminer toutes les bulles d'air de la
seringue afin d'avoir le volume exact de solution dans
la seringue.
12.
Retirer la seringue destinée à l'administration de
l'adaptateur de flacon.
Fixer l'aiguille sécurisée à la seringue destinée à
l'administration préalablement remplie en tournant
l'aiguille
dans le sens des aiguilles d'une montre dans
l'embout Luer-Lock.
13. Préparer le site d'injection à l'aide d'une compresse
alcoolisée.
Relever le système de sécurité rose vers la
seringue en dégageant l'aiguille.
Retirer le capuchon de l'aiguille en tenant la seringue
d'une main et en tirant soigneusement sur le capuchon,
sans le tourner, de l'autre main.
14.
Injecter par voie sous-cutanée conformément aux
bonnes pratiques en vigueur.
15.
Après injection, activer le système de sécurité rose en
poussant le cran de sécurité avec la même main jusqu'à
entendre un clic et/ou jusqu'à ressentir la fermeture.
16.
Eliminer immédiatement la seringue et l'aiguille dans
des conteneurs pour matériel médical usagé prévus à cet
effet.
Pour les conditions de conservation après reconstitution du produit, voir la rubrique 6.3.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
4817 ZK Breda
Pays-Bas
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/08/497/005
EU/1/08/497/006
EU/1/08/497/007
EU/1/08/497/008
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 4 février 2009
Date du dernier renouvellement : 20 décembre 2013
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
ANNEXE II
A.
FABRICANTS DE LA SUBSTANCE ACTIVE D'ORIGINE BIOLOGIQUE
ET FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE
ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANTS DE LA SUBSTANCE ACTIVE D'ORIGINE BIOLOGIQUE ET FABRICANTS
RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants de la substance active d'origine biologique
Amgen Inc
One Amgen Center Drive
Thousand Oaks, CA 91320
USA
Amgen Manufacturing Limited
State Road 31,
Km 24.6,
Juncos,
Puerto Rico 00777-4060
USA
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
NL-4817 ZK Breda
Pays-Bas
Amgen Technology (Ireland) Unlimited Company
Pottery Road
Dun Laoghaire
Co Dublin
Irlande
Amgen NV
Telecomlaan 5-7
1831 Diegem
Belgique
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché soumettra des PSURs pour ce produit
conformément aux exigences définies dans la liste des dates de référence pour l'Union (liste
EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et publiée sur le
portail web européen des médicaments.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
Lorsque les dates de soumission d'un PSUR coïncident avec l'actualisation d'un PGR, les deux
documents peuvent être soumis en même temps.
Mesures additionnelles de réduction du risque
Le titulaire de l'AMM doit convenir avec l'Autorité Nationale Compétente des détails des outils
éducationnels et doit mettre en oeuvre ce programme au niveau national.
Réglette de calcul de dose
Une réglette de calcul de dose permettant de simplifier le calcul de la dose correcte ainsi qu'un
guide de reconstitution, de dilution (le cas échéant) et d'administration seront fournis aux
médecins qui prescrivent le romiplostim.
Kit de formation pour l'administration à domicile
Il sera fourni aux médecins qui expriment la volonté d'initier les patients éligibles à
l'auto-administration, un kit de formation pour l'administration à domicile de ces patients. Le
kit de formation pour l'administration à domicile destiné aux professionnels de santé contient du
matériel d'aide à la sélection et à la formation des patients à l'auto-administration de
romiplostim ; et celui destiné aux patients contient du matériel d'aide à la préparation et
d'auto-injection de la dose correcte de romiplostim.
Dans la mesure où l'auto-administration de Nplate n'est pas autorisée pour les patients
pédiatriques, le kit de formation pour l'administration à domicile est destiné à être utilisé par les
patients adultes et non par les patients pédiatriques.
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
A. ÉTIQUETAGE
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Nplate 125 microgrammes poudre pour solution injectable
romiplostim
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE
Flacon contenant 125 microgrammes de romiplostim. Après reconstitution, un volume injectable de
0,25 mL de solution contient 125 microgrammes de romiplostim (500 microgrammes/mL).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Mannitol (E421), saccharose, l-histidine, acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH) et
polysorbate 20.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution injectable.
1 flacon.
4 flacons.
5.
MODE ET VOIE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Après reconstitution : 24 heures à 25 °C ou au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C), si conservé dans le
flacon d'origine et à l'abri de la lumière.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
4817 ZK Breda
Pays-Bas
12. NUMÉROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/08/497/009
EU/1/08/497/010
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Nplate 125
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE D'ADMINISTRATION
Nplate 125 microgrammes poudre pour solution injectable
romiplostim
SC
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
125 microgrammes
6.
AUTRE
Amgen Europe B.V.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Nplate 250 microgrammes poudre pour solution injectable
romiplostim
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE
Flacon contenant 250 microgrammes de romiplostim. Après reconstitution, un volume injectable de
0,5 mL de solution contient 250 microgrammes de romiplostim (500 microgrammes/mL).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Mannitol (E421), saccharose, l-histidine, acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH) et
polysorbate 20.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution injectable.
1 flacon.
4 flacons.
5.
MODE ET VOIE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Après reconstitution : 24 heures à 25 °C ou au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C), si conservé dans le
flacon d'origine et à l'abri de la lumière.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
4817 ZK Breda
Pays-Bas
12. NUMÉROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/08/497/001
EU/1/08/497/003
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Nplate 250
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE D'ADMINISTRATION
Nplate 250 microgrammes poudre pour solution injectable
romiplostim
SC
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
250 microgrammes
6.
AUTRE
Amgen Europe B.V.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Nplate 500 microgrammes poudre pour solution injectable
romiplostim
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE
Flacon contenant 500 microgrammes de romiplostim. Après reconstitution, un volume injectable de
1 mL de solution contient 500 microgrammes de romiplostim (500 microgrammes/mL).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Mannitol (E421), saccharose, l-histidine, acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH) et
polysorbate 20.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution injectable.
1 flacon.
4 flacons.
5.
MODE ET VOIE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Après reconstitution : 24 heures à 25 °C ou au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C), si conservé dans le
flacon d'origine et à l'abri de la lumière.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
4817 ZK Breda
Pays-Bas
12. NUMÉROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/08/497/002
EU/1/08/497/004
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Nplate 500
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE D'ADMINISTRATION
Nplate 500 microgrammes poudre pour solution injectable
romiplostim
SC
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
500 microgrammes
6.
AUTRE
Amgen Europe B.V.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Nplate 250 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable
romiplostim
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE
Flacon contenant 250 microgrammes de romiplostim. Après reconstitution, un volume injectable de
0,5 mL de solution contient 250 microgrammes de romiplostim (500 microgrammes/mL).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Poudre : Mannitol (E421), saccharose, l-histidine, acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH) et
polysorbate 20.
Solvant : eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Elément d'un conditionnement multiple, ne peut être vendu séparément.
1 boîte contenant :
1 flacon de poudre pour solution injectable.
1 seringue pré-remplie contenant 0,72 mL de solvant.
1 piston pour la seringue pré-remplie.
1 adaptateur stérile de flacon.
1 seringue Luer-lock stérile de 1 mL.
1 aiguille sécurisée stérile.
4 compresses alcoolisées.
5.
MODE ET VOIE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Après reconstitution : 24 heures à 25 °C ou au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C), si conservé dans le
flacon d'origine et à l'abri de la lumière.
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
4817 ZK Breda
Pays-Bas
12. NUMÉROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/08/497/006 boîte de 1
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Nplate 250
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Nplate 250 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable
romiplostim
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE
Flacon contenant 250 microgrammes de romiplostim. Après reconstitution, un volume injectable de
0,5 mL de solution contient 250 microgrammes de romiplostim (500 microgrammes/mL).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Poudre : Mannitol (E421), saccharose, l-histidine, acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH) et
polysorbate 20.
Solvant : eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
1 boîte contenant :
Conditionnement multiple : Boîte contenant 4 boîtes unitaires
Chaque boîte unitaire contient :
1 flacon de poudre pour solution injectable.
1 seringue pré-remplie contenant 0,72 mL de solvant.
1 piston pour la seringue pré-remplie.
1 adaptateur stérile de flacon.
1 seringue Luer-lock stérile de 1 mL.
1 aiguille sécurisée stérile.
4 compresses alcoolisées.
5.
MODE ET VOIE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Après reconstitution : 24 heures à 25 °C ou au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C), si conservé dans le
flacon d'origine et à l'abri de la lumière.
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
4817 ZK Breda
Pays-Bas
12. NUMÉROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/08/497/005 boîte de 1
EU/1/08/497/006 boîte de 4
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Nplate 250
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Solvant pour Nplate
Eau pour préparations injectables
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
0,72 mL
6.
AUTRE
Pour le kit de 250 microgrammes
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Nplate 500 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable
romiplostim
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE
Flacon contenant 500 microgrammes de romiplostim. Après reconstitution, un volume injectable de
1 mL de solution contient 500 microgrammes de romiplostim (500 microgrammes/mL).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Poudre : Mannitol (E421), saccharose, l-histidine, acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH) et
polysorbate 20.
Solvant : eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Elément d'un conditionnement multiple, ne peut être vendu séparément.
1 boîte contenant :
1 flacon de poudre pour solution injectable.
1 seringue pré-remplie contenant 1,2 mL de solvant.
1 piston pour la seringue pré-remplie.
1 adaptateur stérile de flacon.
1 seringue Luer-lock stérile de 1 mL.
1 aiguille sécurisée stérile.
4 compresses alcoolisées.
5.
MODE ET VOIE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Après reconstitution : 24 heures à 25 °C ou au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C), si conservé dans le
flacon d'origine et à l'abri de la lumière.
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
4817 ZK Breda
Pays-Bas
12. NUMÉROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/08/497/008 boîte de 1
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Nplate 500
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Nplate 500 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable
romiplostim
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE
Flacon contenant 500 microgrammes de romiplostim. Après reconstitution, un volume injectable de
1 mL de solution contient 500 microgrammes de romiplostim (500 microgrammes/mL).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Poudre : Mannitol (E421), saccharose, l-histidine, acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH) et
polysorbate 20.
Solvant : eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
1 boîte contenant :
Conditionnement multiple : Boîte contenant 4 boîtes unitaires
Chaque boîte unitaire contient :
1 flacon de poudre pour solution injectable.
1 seringue pré-remplie contenant 1,2 mL de solvant.
1 piston pour la seringue pré-remplie.
1 adaptateur stérile de flacon.
1 seringue Luer-lock stérile de 1 mL.
1 aiguille sécurisée stérile.
4 compresses alcoolisées.
5.
MODE ET VOIE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Après reconstitution : 24 heures à 25 °C ou au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C), si conserver dans le
flacon d'origine et à l'abri de la lumière.
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
4817 ZK Breda
Pays-Bas
12. NUMÉROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/08/497/007 boîte de 1
EU/1/08/497/008 boîte de 4
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Nplate 500
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Solvant pour Nplate
Eau pour préparations injectables
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
1,2 mL
6.
AUTRE
Pour le kit de 500 microgrammes
B. NOTICE
Nplate 125 microgrammes poudre pour solution injectable
Nplate 250 microgrammes poudre pour solution injectable
Nplate 500 microgrammes poudre pour solution injectable
Romiplostim
Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice
1.
Qu'est-ce que Nplate et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Nplate
3.
Comment utiliser Nplate
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Nplate
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Nplate et dans quels cas est-il utilisé
La substance active de Nplate est le romiplostim. Il s'agit d'une protéine utilisée pour traiter le faible
taux de plaquettes sanguines chez les patients atteints d'une thrombopénie immunologique primaire ou
PTI. Le PTI est une affection dans laquelle votre système immunitaire détruit vos propres
plaquettes. Les plaquettes sont des cellules présentes dans votre sang et aident à la cicatrisation des
plaies et à la formation de caillots sanguins. Un très faible taux de plaquettes peut entraîner
l'apparition de contusions et des saignements importants.
Nplate est utilisé pour le traitement des patients adultes atteints de PTI ayant déjà eu ou non une
ablation de la rate et pour lesquels les traitements préalables par corticoïdes ou immunoglobulines se
sont montrés inefficaces. Nplate est également utilisé pour le traitement des enfants âgés de 1 an et
plus atteints de PTI chronique ayant déjà eu ou non une ablation de la rate et pour lesquels les
traitements préalables par corticoïdes ou immunoglobulines se sont montrés inefficaces.
Nplate agit en stimulant la moelle osseuse (partie de l'os qui fabrique les cellules sanguines) dans le
but de produire un plus grand nombre de plaquettes. Ceci devrait aider à prévenir les contusions et les
saignements associés au PTI.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Nplate
N'utilisez jamais Nplate
si vous êtes allergique au romiplostim ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
si vous êtes allergique à d'autres médicaments produits par la technique de l'ADN recombinant
et utilisant le micro-organisme Escherichia coli (E. coli).
Si vous arrêtez de prendre Nplate, un faible taux sanguin de plaquettes (thrombopénie) peut de
nouveau être observé. Si vous arrêtez de prendre Nplate votre taux de plaquettes devra être
surveillé et votre médecin discutera avec vous des précautions particulières à adopter.
Si vous présentez un risque de formation de caillots sanguins ou si la formation des caillots
sanguins est fréquente dans votre famille. Le risque de formation de caillots sanguins peut aussi
être augmenté si vous :
-
avez des problèmes au niveau du foie ;
-
êtes âgé ( 65 ans) ;
-
êtes alité ;
-
avez un cancer ;
-
prenez une pilule contraceptive ou un traitement hormonal de substitution ;
-
avez récemment eu une chirurgie ou souffert d'une blessure ;
-
êtes obèse (excès de poids) ;
-
êtes fumeur.
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant d'utiliser Nplate.
Si vous avez un taux élevé de plaquettes cela peut entraîner une augmentation du risque de formation
de caillots sanguins. Votre médecin ajustera votre dose de Nplate afin de s'assurer que votre taux de
plaquettes n'atteint pas un niveau trop élevé.
Modifications de la moelle osseuse (augmentation de la réticuline et risque potentiel de fibrose de la
moelle osseuse)
L'utilisation à long terme de Nplate peut entraîner des modifications de votre moelle osseuse. Ces
modifications peuvent être des cellules sanguines anormales ou une diminution de la fabrication des
cellules sanguines par votre organisme. La forme modérée de ces modifications de la moelle osseuse
est connue sous le nom « d'augmentation de la réticuline » et a été observée dans les études cliniques
menées avec Nplate. La possibilité de progression vers une forme plus sévère appelée « fibrose » n'est
pas connue. Les signes des modifications de la moelle osseuse peuvent être révélés par des anomalies
de vos analyses sanguines. Votre médecin décidera si des anomalies d'analyse sanguine nécessitent
des examens de la moelle osseuse ou l'arrêt du traitement par Nplate.
Aggravation des cancers du sang
Votre médecin peut décider de réaliser une biopsie de la moelle osseuse s'il considère que c'est
nécessaire afin de s'assurer que vous présentez un PTI et non une autre maladie telle que le Syndrome
Myélodysplasique (SMD). Si vous présentez un SMD et recevez Nplate, vous pouvez avoir une
augmentation des cellules blastiques et le SMD peut s'aggraver en évoluant vers une leucémie
myéloïde aiguë, qui est un type de cancer du sang.
Perte de réponse au romiplostim
Si l'on constate une perte de réponse au traitement ou un échec à maintenir le taux de plaquettes avec
le romiplostim, votre médecin en recherchera les causes, notamment une augmentation de la réticuline
dans la moelle osseuse ou le développement d'anticorps neutralisant l'activité du romiplostim.
Enfants et adolescents
L'utilisation de Nplate n'est pas recommandée chez les enfants de moins de 1 an.
Autres médicaments et Nplate
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre
tout autre médicament.
Comment utiliser Nplate
Adultes et enfants (de 1 à 17 ans) :
Le traitement sera donné sous la surveillance de votre médecin qui contrôlera étroitement la dose de
Nplate à vous administrer.
Nplate est administré une fois par semaine par injection sous la peau (sous-cutanée).
La dose initiale est de 1 microgramme de Nplate par kilogramme de poids corporel, une fois par
semaine. Votre médecin vous indiquera quelle dose vous devrez prendre. Nplate doit être injecté une
fois par semaine de façon à maintenir votre taux de plaquettes suffisamment élevé. Votre médecin sera
amené à vous prescrire régulièrement des examens sanguins afin de contrôler votre taux de plaquettes
et, le cas échéant, d'adapter les doses prescrites.
Une fois votre taux de plaquettes stabilisé, votre médecin continuera à surveiller régulièrement vos
analyses sanguines. La dose pourra être ajustée afin de maintenir la stabilité de votre taux de
plaquettes à long terme.
Enfants (de 1 à 17 ans) : en plus de l'ajustement de la dose en fonction du taux de plaquettes, votre
médecin procèdera régulièrement à des réévaluations de votre poids corporel afin d'adapter votre dose.
Si vous avez utilisé plus de Nplate que vous n'auriez dû
Votre médecin s'assurera que vous avez reçu la bonne dose de Nplate. Si vous avez reçu plus de
Nplate que nécessaire, vous pouvez ne ressentir aucun symptôme physique mais votre taux de
plaquettes peut augmenter jusqu'à de très hauts niveaux et cela peut augmenter le risque de caillot
sanguin. Aussi, si votre médecin pense que vous avez reçu plus de Nplate que nécessaire, il est
recommandé de surveiller les moindres signes ou symptômes d'effets indésirables et d'administrer
immédiatement un traitement approprié.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Effets indésirables éventuels chez les adultes atteints de PTI
Très fréquents : peuvent affecter plus d'1 personne sur 10
maux de tête ;
réaction allergique ;
infection des voies respiratoires supérieures.
Fréquents : peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10
troubles de la moelle osseuse, dont augmentation des fibres de la moelle osseuse (réticuline) ;
troubles du sommeil (insomnie) ;
vertiges ;
fourmillements ou engourdissements des mains ou des pieds (paresthésies) ;
migraine ;
rougeur de la peau (flush) ;
caillot sanguin dans une artère pulmonaire (embolie pulmonaire) ;
nausées ;
diarrhée ;
douleurs abdominales ;
digestion difficile (dyspepsie) ;
constipation ;
démangeaisons de la peau (prurit) ;
saignement sous la peau (ecchymose) ;
hématome (contusion) ;
éruption cutanée (rash) ;
douleur articulaire (arthralgie) ;
douleur ou faiblesse musculaire (myalgie) ;
douleurs aux mains et aux pieds ;
spasmes musculaires ;
douleurs du dos ;
douleurs osseuses ;
fatigue ;
réactions au site d'injection ;
gonflement dans les mains et dans les pieds (oedème périphérique) ;
symptômes de la grippe (syndrome grippal) ;
douleurs ;
faiblesse (asthénie) ;
fièvre (pyrexie) ;
frissons ;
contusions ;
gonflement du visage, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge, pouvant entraîner
des difficultés à avaler ou à respirer (angio-oedème) ;
gastroentérite ;
palpitations ;
inflammation des sinus (sinusite) ;
inflammation des voies aériennes qui apportent l'air jusqu'aux poumons (bronchite).
Fréquents : peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10 (peuvent être révélés dans les analyses
d'urine ou de sang)
faible taux sanguin de plaquettes (thrombopénie) et faible taux sanguin de plaquettes
(thrombopénie) à l'arrêt de Nplate ;
taux de plaquettes anormalement hauts (thrombocytose) ;
anémie.
Peu fréquents : peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100
insuffisance de la moelle osseuse ; troubles de la moelle osseuse à l'origine de tissu cicatriciel
(myélofibrose) ; augmentation de la taille de la rate (splénomégalie) ; saignement du vagin
(hémorragie vaginale), saignement du rectum (hémorragie rectale) ; saignement de la bouche
(hémorragie buccale) ; saignement au site d'injection (hémorragie au site d'injection) ;
crise cardiaque (infarctus du myocarde) ; augmentation de la fréquence cardiaque ;
étourdissement ou sensation de tournis (vertige) ;
troubles oculaires incluant : saignement dans l'oeil (hémorragie conjonctivale) ; difficulté de
mise au point ou vision floue (trouble de l'accommodation, oedème papillaire ou trouble de
l'oeil) ; perte de la vue ; oeil qui démange (prurit oculaire) ; augmentation des larmes
(augmentation de la sécrétion oculaire) ; ou perturbations visuelles ;
troubles du système digestif incluant : vomissements ; mauvaise haleine (odeur de l'haleine) ;
difficulté à avaler (dysphagie) ; indigestion ou brûlures d'estomac (reflux gastro-oesophagien) ;
sang dans les selles (hématochésie); gêne à l'estomac ; aphte ou cloques dans la bouche
(stomatite) ; coloration anormale des dents (dyschromie dentaire) ;
perte de poids ; prise de poids ; intolérance à l'alcool ; perte de l'appétit (anorexie ou diminution
de l'appétit) ; déshydratation ;
sensation de malaise général (malaise) ; douleur dans la poitrine ; irritabilité ; gonflement du
visage (oedème du visage) ; sensation de chaleur ; augmentation de la température corporelle ;
sensation de nervosité ;
grippe ; infection localisée ; inflammation du nez et de la gorge (rhino-pharyngite) ;
troubles du nez et de la gorge incluant : toux ; nez qui coule (rhinorrhée) ; gorge sèche ; souffle
court ou difficulté à respirer (dyspnée) ; congestion nasale ; respiration douloureuse ;
articulations douloureuses et gonflées causées par l'acide urique (produit issu de la digestion)
(goutte) ;
tension musculaire ; faiblesse musculaire ; douleur de l'épaule ; contractions musculaires ;
troubles du système nerveux incluant des contractions musculaires involontaires (clonus) ;
altération du goût (dysgueusie) ; diminution du goût (hypogueusie) ; diminution de la
sensibilité, particulièrement au niveau de la peau (hypoesthésie) ; altération des fonctions
nerveuses dans les bras et les jambes (neuropathie périphérique) ; caillot sanguin dans le sinus
transverse (thrombose du sinus transverse) ;
dépression ; rêves anormaux ;
perte des cheveux (alopécie) ; sensibilité à la lumière (réaction de photosensibilité) ; acné ;
réaction allergique de la peau au contact d'un allergène (dermatite de contact) ; apparition sur la
peau de rash et de cloques (eczéma) ; peau sèche ; rougeur de la peau (érythème) ; rash
desquamant sévère (rash avec exfoliation) ; pousse anormale des cheveux ; épaississement et
démangeaison de la peau dus à des grattages répétés (prurigo) ; saignement sous la surface de la
peau ou contusion sous la peau (purpura) ; rash cutané irrégulier (rash papuleux) ; rash cutané
qui démange (rash prurigineux) ; rash généralisé qui démange (urticaire) ; renflement de la peau
(nodule cutané) ; odeur anormale de la peau ;
troubles de la circulation incluant caillot sanguin dans la veine hépatique (thrombose de la veine
porte) ; thrombose veineuse profonde ; diminution de la pression artérielle (hypotension) ;
augmentation de la pression artérielle ; obstruction d'un vaisseau sanguin (embolie
périphérique) ; diminution du débit sanguin dans les mains, poignets ou pieds (ischémie
périphérique) ; gonflement ou caillot dans une veine, pouvant être extrêmement sensible au
toucher (phlébite ou thrombophlébite superficielle) ; caillot sanguin (thrombose) ;
trouble rare caractérisé par des épisodes de douleur à type de brûlure, associée à une rougeur et
une sensation de chaleur au niveau des pieds et des mains (érythromélalgie).
Peu fréquents : peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100 (pouvant être détectés dans les
analyses de sang ou d'urine)
type rare d'anémie dans lequel les taux de globules rouges, globules blancs et plaquettes sont
tous réduits (anémie aplasique) ;
augmentation du taux de globules blancs (hyperleucocytose) ;
excès de production des plaquettes (thrombocytémie) ; augmentation du taux de plaquettes ;
taux anormal des cellules du sang qui préviennent le saignement (taux anormal de plaquettes) ;
modification des résultats de certains tests sanguins (augmentation des transaminases,
augmentation de la lactate déshydrogénase) ;
ou cancer des globules blancs (myélome multiple) ;
protéines dans les urines.
Effets indésirables éventuels chez les enfants atteints de PTI
Très fréquents : peuvent affecter plus d'1 personne sur 10
infection des voies respiratoires supérieures ;
douleurs dans la bouche et la gorge (douleur oropharyngée) ;
nez qui démange, nez qui coule ou nez bouché (rhinite) ;
toux ;
douleur dans le haut du ventre ;
diarrhée ;
éruption cutanée (rash) ;
fièvre (pyrexie) ;
hématome (contusion).
Fréquents : peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10
gastroentérite ;
maux de gorge et difficultés pour avaler (pharyngite) ;
inflammation de l'oeil (conjonctivite) ;
infection de l'oreille ;
inflammation des sinus (sinusite) ;
gonflement des membres/mains/pieds ;
saignement sous la surface de la peau ou apparition d'un « bleu » sous la peau (purpura) ;
éruption cutanée avec démangeaisons (urticaire).
Peu fréquents : peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100
taux de plaquettes plus élevé que la normale (thrombocytose).
Comment conserver Nplate
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage et sur le flacon
après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour du mois.
A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Ne pas congeler.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.
Ce médicament peut être retiré du réfrigérateur sur une période de 30 jours à température ambiante
(jusqu'à 25 °C) lorsqu'il est conservé dans l'emballage d'origine.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Nplate
-
La substance active est le romiplostim.
Chaque flacon de Nplate 125 microgrammes poudre pour solution injectable contient un total de
230 microgrammes de romiplostim. Le surremplissage supplémentaire contenu dans chaque
flacon permet d'assurer la délivrance de 125 microgrammes de romiplostim. Après dissolution,
une quantité injectable de 0,25 mL de solution contient 125 microgrammes de romiplostim
(500 microgrammes/mL).
Chaque flacon de Nplate 250 microgrammes poudre pour solution injectable contient un total de
375 microgrammes de romiplostim. Le surremplissage supplémentaire contenu dans chaque
flacon permet d'assurer la délivrance de 250 microgrammes de romiplostim. Après dissolution,
une quantité injectable de 0,5 mL de solution contient 250 microgrammes de romiplostim
(500 microgrammes/mL).
Chaque flacon de Nplate 500 microgrammes poudre pour solution injectable contient un total de
625 microgrammes de romiplostim. Le surremplissage supplémentaire contenu dans chaque
flacon permet d'assurer la délivrance de 500 microgrammes de romiplostim. Après dissolution,
une quantité injectable de 1 mL de solution contient 500 microgrammes de romiplostim
(500 microgrammes/mL).
-
Les autres composants sont : mannitol (E421), saccharose, L-histidine, acide chlorhydrique
(pour l'ajustement du pH) et polysorbate 20.
België/Belgique/Belgien
Lietuva
s.a. Amgen n.v.
Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas
Tel/Tél: +32 (0)2 7752711
Tel: +370 5 219 7474
Luxembourg/Luxemburg
s.a. Amgen
.: +359 (0)2 424 7440
Belgique/Belgien
Tel/Tél: +32 (0)2 7752711
Ceská republika
Magyarország
Amgen s.r.o.
Amgen Kft.
Tel: +420 221 773 500
Tel.: +36 1 35 44 700
Danmark
Malta
Amgen filial af Amgen AB, Sverige
Amgen B.V.
Tlf: +45 39617500
The Netherlands
Tel: +31 (0)76 5732500
Nederland
AMGEN GmbH
Amgen B.V.
Tel.: +49 89 1490960
Tel: +31 (0)76 5732500
Eesti
Norge
Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas
Amgen AB
Tel: +372 586 09553
Tel: +47 23308000
Österreich
Amgen ...
Amgen GmbH
.: +30 210 3447000
Tel: +43 (0)1 50 217
España
Polska
Amgen S.A.
Amgen Biotechnologia Sp. z o.o.
Tel: +34 93 600 18 60
Tel.: +48 22 581 3000
France
Portugal
Amgen S.A.S.
Amgen Biofarmacêutica, Lda.
Tél: +33 (0)9 69 363 363
Tel: +351 21 4220606
Hrvatska
România
Amgen d.o.o.
Amgen România SRL
Tel: +385 (0)1 562 57 20
Tel: +4021 527 3000
Ireland
Slovenija
Amgen Ireland Limited
AMGEN zdravila d.o.o.
Tel: +353 1 8527400
Tel: +386 (0)1 585 1767
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Amgen Slovakia s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 321 114 49
Italia
Suomi/Finland
Amgen S.r.l.
Amgen AB, sivuliike Suomessa/Amgen AB, filial
Tel: +39 02 6241121
i Finland
Puh/Tel: +358 (0)9 54900500
K
Sverige
C.A. Papaellinas Ltd
Amgen AB
.: +357 22741 741
Tel: +46 (0)8 6951100
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Amgen Switzerland AG Rgas filile
Amgen Limited
Tel: +371 257 25888
Tel: +44 (0)1223 420305
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Nplate 125 microgrammes poudre pour solution injectable doit être reconstitué avec
0,44 mL d'eau stérile pour préparations injectables donnant un volume injectable de 0,25 mL.
Chaque flacon contient un surremplissage supplémentaire permettant d'assurer la délivrance de
125 microgrammes de romiplostim (voir tableau « Contenu du flacon » ci-dessous).
ou
Nplate 250 microgrammes poudre pour solution injectable doit être reconstitué avec
0,72 mL d'eau stérile pour préparations injectables donnant un volume injectable de 0,5 mL.
Chaque flacon contient un surremplissage supplémentaire permettant d'assurer la délivrance de
250 microgrammes de romiplostim (voir tableau « Contenu du flacon » ci-dessous).
ou
Nplate 500 microgrammes poudre pour solution injectable doit être reconstitué avec 1,2 mL
d'eau stérile pour préparations injectables, donnant un volume injectable de 1 mL. Chaque
flacon contient un surremplissage supplémentaire permettant d'assurer la délivrance de
500 microgrammes de romiplostim (voir tableau « Contenu du flacon » ci-dessous).
Contenu du flacon :
Nplate flacon à
Teneur totale en
Volume d'eau Produit délivré et Concentration finale
usage unique
romiplostim par
stérile pour
volume
flacon
préparations
injectables
125 microgrammes 230 microgrammes +
0,44 mL
= 125 microgrammes 500 microgrammes/mL
dans 0,25 mL
250 microgrammes 375 microgrammes +
0,72 mL
= 250 microgrammes 500 microgrammes/mL
dans 0,50 mL
500 microgrammes 625 microgrammes +
1,20 mL
= 500 microgrammes 500 microgrammes/mL
dans 1,00 mL
La reconstitution du produit doit être effectuée en utilisant exclusivement de l'eau stérile pour
préparations injectables. Ne pas utiliser de solutions de chlorure de sodium ou d'eau contenant un
bactériostatique pour la reconstitution du médicament.
L'eau pour préparations injectables doit être injectée dans le flacon. Le flacon peut être remué
délicatement et retourné de bas en haut pour la dissolution.
Le flacon ne doit pas être secoué ou agité
vigoureusement. En général, la dissolution de Nplate se fait en moins de 2 minutes. Avant
administration, inspecter visuellement la solution pour mettre en évidence la présence de particules
et/ou d'un changement de coloration. La solution reconstituée doit être limpide et incolore et ne doit
pas être administrée si l'on observe des particules et/ou un changement de coloration.
D'un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas
utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation sont de la
responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas excéder 24 heures à 25 °C ou 24 heures
au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C), à l'abri de la lumière.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Dilution (requise si la dose individuelle calculée pour le patient est inférieure à 23 microgrammes)
La reconstitution initiale du romiplostim à l'aide des volumes spécifiés d'eau stérile pour préparations
injectables permet d'obtenir une concentration de 500 microgrammes/mL dans le flacon, quel que soit
Ajouter ce volume de solution injectable de
Concentration après la
usage unique
chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %)
dilution
stérile et sans conservateur dans le flacon
après la reconstitution
125 microgrammes
1,38 mL
125 microgrammes/mL
250 microgrammes
2,25 mL
125 microgrammes/mL
500 microgrammes
3,75 mL
125 microgrammes/mL
La dilution du produit doit être effectuée en utilisant exclusivement une solution injectable de chlorure
de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) stérile et sans conservateur. La dilution ne doit pas être effectuée en
utilisant une solution glucosée (5 %) ou de l'eau stérile pour préparations injectables. Aucun autre
diluant n'a été testé.
D'un point de vue microbiologique, le médicament dilué doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas
utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation sont de la
responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas excéder 4 heures à 25 °C en seringue
jetable ou 4 heures au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) dans le flacon d'origine, à l'abri de la lumière.
Nplate 250 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable
Nplate 500 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable
Romiplostim
Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice
1.
Qu'est-ce que Nplate et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Nplate
3.
Comment utiliser Nplate
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Nplate
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
7.
Instructions pour la préparation et l'injection de Nplate
1.
Qu'est-ce que Nplate et dans quels cas est-il utilisé
La substance active de Nplate est le romiplostim. Il s'agit d'une protéine utilisée pour traiter le faible
taux de plaquettes sanguines chez les patients atteints d'une thrombopénie immunologique primaire
ou PTI. Le PTI est une affection dans laquelle votre système immunitaire détruit vos propres
plaquettes. Les plaquettes sont des cellules présentes dans votre sang et aident à la cicatrisation des
plaies et à la formation de caillots sanguins. Un très faible taux de plaquettes peut entraîner
l'apparition de contusions et des saignements importants.
Nplate est utilisé pour le traitement des patients adultes (âgés de 18 ans et plus) atteints de PTI ayant
déjà eu ou non une ablation de la rate et pour lesquels les traitements préalables par corticoïdes ou
immunoglobulines se sont montrés inefficaces.
Nplate agit en stimulant la moelle osseuse (partie de l'os qui fabrique les cellules sanguines) dans le
but de produire un plus grand nombre de plaquettes. Ceci devrait aider à prévenir les contusions et les
saignements associés au PTI.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Nplate
N'utilisez jamais Nplate
si vous êtes allergique au romiplostim ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
si vous êtes allergique à d'autres médicaments produits par la technique de l'ADN recombinant
et utilisant le micro-organisme Escherichia coli (E. coli).
Si vous arrêtez de prendre Nplate, un faible taux sanguin de plaquettes (thrombopénie) peut de
nouveau être observé. Si vous arrêtez de prendre Nplate votre taux de plaquettes devra être
surveillé et votre médecin discutera avec vous des précautions particulières à adopter.
Si vous présentez un risque de formation de caillots sanguins ou si la formation des caillots
sanguins est fréquente dans votre famille. Le risque de formation de caillots sanguins peut aussi
être augmenté si vous :
-
avez des problèmes au niveau du foie ;
-
êtes âgé ( 65 ans) ;
-
êtes alité ;
-
avez un cancer ;
-
prenez une pilule contraceptive ou un traitement hormonal de substitution ;
-
avez récemment eu une chirurgie ou souffert d'une blessure ;
-
êtes obèse (excès de poids) ;
-
êtes fumeur.
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant d'utiliser Nplate.
Si vous avez un taux élevé de plaquettes cela peut entraîner une augmentation du risque de formation
de caillots sanguins. Votre médecin ajustera votre dose de Nplate afin de s'assurer que votre taux de
plaquettes n'atteint pas un niveau trop élevé.
Modifications de la moelle osseuse (augmentation de la réticuline et risque potentiel de fibrose de la
moelle osseuse)
L'utilisation à long terme de Nplate peut entraîner des modifications de votre moelle osseuse. Ces
modifications peuvent être des cellules sanguines anormales ou une diminution de la fabrication des
cellules sanguines par votre organisme. La forme modérée de ces modifications de la moelle osseuse
est connue sous le nom « d'augmentation de la réticuline » et a été observée dans les études cliniques
menées avec Nplate. La possibilité de progression vers une forme plus sévère appelée « fibrose » n'est
pas connue. Les signes des modifications de la moelle osseuse peuvent être révélés par des anomalies
de vos analyses sanguines. Votre médecin décidera si des anomalies d'analyse sanguine nécessitent
des examens de la moelle osseuse ou l'arrêt du traitement par Nplate.
Aggravation des cancers du sang
Votre médecin peut décider de réaliser une biopsie de la moelle osseuse s'il considère que c'est
nécessaire afin de s'assurer que vous présentez un PTI et non une autre maladie telle que le Syndrome
Myélodysplasique (SMD). Si vous présentez un SMD et recevez Nplate, vous pouvez avoir une
augmentation des cellules blastiques et le SMD peut s'aggraver en évoluant vers une leucémie
myéloïde aiguë, qui est un type de cancer du sang.
Perte de réponse au romiplostim
Si l'on constate une perte de réponse au traitement ou un échec à maintenir le taux de plaquettes avec
le romiplostim, votre médecin en recherchera les causes, notamment une augmentation de la réticuline
dans la moelle osseuse ou le développement d'anticorps neutralisant l'activité du romiplostim.
Enfants et adolescents
L'utilisation de Nplate n'est pas recommandée chez les enfants de moins de 18 ans.
Autres médicaments et Nplate
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre
tout autre médicament.
Comment utiliser Nplate
Le traitement sera donné sous la surveillance de votre médecin qui contrôlera étroitement la dose de
Nplate à vous administrer.
Nplate est administré une fois par semaine par injection sous la peau (sous-cutanée).
La dose initiale est de 1 microgramme de Nplate par kilogramme de poids corporel, une fois par
semaine. Votre médecin vous indiquera quelle dose vous devrez prendre. Nplate doit être injecté une
fois par semaine de façon à maintenir votre taux de plaquettes suffisamment élevé. Votre médecin sera
amené à vous prescrire régulièrement des examens sanguins afin de contrôler votre taux de plaquettes
et, le cas échéant, d'adapter les doses prescrites.
Une fois votre taux de plaquettes stabilisé, votre médecin continuera à surveiller régulièrement vos
analyses sanguines. La dose pourra être ajustée afin de maintenir la stabilité de votre taux de
plaquettes à long terme.
Veillez à toujours utiliser Nplate en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez
auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Instructions pour la préparation et l'injection de Nplate
Après avoir reçu une formation adéquate, votre médecin pourra vous autoriser à vous faire vous-même
les injections de Nplate. Veuillez lire à la fin de cette notice les instructions sur les modalités
d'injection de Nplate, telles que discutées avec votre médecin. Si votre médecin vous a autorisé à
réaliser vous-même les injections, vous devrez consulter votre médecin tous les mois pour que celui-ci
puisse déterminer si Nplate est efficace ou si un autre traitement doit être envisagé.
Après le premier mois d'auto-injection de Nplate, il vous sera demandé de démontrer à nouveau votre
aptitude à préparer et à vous administrer Nplate correctement.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Très fréquents : peuvent affecter plus d'1 personne sur 10
maux de tête ;
réaction allergique ;
infection des voies respiratoires supérieures.
troubles de la moelle osseuse, dont augmentation des fibres de la moelle osseuse (réticuline) ;
troubles du sommeil (insomnie) ;
vertiges ;
fourmillements ou engourdissements des mains ou des pieds (paresthésies) ;
migraine ;
rougeur de la peau (flush) ;
caillot sanguin dans une artère pulmonaire (embolie pulmonaire) ;
nausées ;
diarrhée ;
douleurs abdominales ;
digestion difficile (dyspepsie) ;
constipation ;
démangeaisons de la peau (prurit) ;
saignement sous la peau (ecchymose) ;
hématome (contusion) ;
éruption cutanée (rash) ;
douleur articulaire (arthralgie) ;
douleur ou faiblesse musculaire (myalgie) ;
douleurs aux mains et aux pieds ;
spasmes musculaires ;
douleurs du dos ;
douleurs osseuses ;
fatigue ;
réactions au site d'injection ;
gonflement dans les mains et dans les pieds (oedème périphérique) ;
symptômes de la grippe (syndrome grippal) ;
douleurs ;
faiblesse (asthénie) ;
fièvre (pyrexie) ;
frissons ;
contusions ;
gonflement du visage, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge, pouvant entraîner
des difficultés à avaler ou à respirer (angio-oedème) ;
gastroentérite ;
palpitations ;
inflammation des sinus (sinusite) ;
inflammation des voies aériennes qui apportent l'air jusqu'aux poumons (bronchite).
Fréquents : peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10 (peuvent être révélés dans les analyses
d'urine ou de sang)
faible taux sanguin de plaquettes (thrombopénie) et faible taux sanguin de plaquettes
(thrombopénie) à l'arrêt de Nplate ;
taux de plaquettes anormalement hauts (thrombocytose) ;
anémie.
Peu fréquents : peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100
insuffisance de la moelle osseuse ; troubles de la moelle osseuse à l'origine de tissu cicatriciel
(myélofibrose) ; augmentation de la taille de la rate (splénomégalie) ; saignement du vagin
(hémorragie vaginale), saignement du rectum (hémorragie rectale) ; saignement de la bouche
(hémorragie buccale) ; saignement au site d'injection (hémorragie au site d'injection) ;
crise cardiaque (infarctus du myocarde) ; augmentation de la fréquence cardiaque ;
étourdissement ou sensation de tournis (vertige) ;
troubles oculaires incluant : saignement dans l'oeil (hémorragie conjonctivale) ; difficulté de
mise au point ou vision floue (trouble de l'accommodation, oedème papillaire ou trouble de
l'oeil) ; perte de la vue ; oeil qui démange (prurit oculaire) ; augmentation des larmes
(augmentation de la sécrétion oculaire) ; ou perturbations visuelles ;
troubles du système digestif incluant : vomissements ; mauvaise haleine (odeur de l'haleine) ;
difficulté à avaler (dysphagie) ; indigestion ou brûlures d'estomac (reflux gastro-oesophagien) ;
sang dans les selles (hématochésie) ; gêne à l'estomac ; aphte ou cloques dans la bouche
(stomatite) ; coloration anormale des dents (dyschromies dentaire) ;
perte de poids ; prise de poids ; intolérance à l'alcool ; perte de l'appétit (anorexie ou diminution
de l'appétit) ; déshydratation ;
sensation de malaise général (malaise) ; douleur dans la poitrine ; irritabilité ; gonflement du
visage (oedème du visage) ; sensation de chaleur ; augmentation de la température corporelle ;
sensation de nervosité ;
grippe ; infection localisée ; inflammation du nez et de la gorge (rhino-pharyngite) ;
troubles du nez et de la gorge incluant : toux ; nez qui coule (rhinorrhée) ; gorge sèche ; souffle
court ou difficulté à respirer (dyspnée) ; congestion nasale ; respiration douloureuse ;
articulations douloureuses et gonflées causées par l'acide urique (produit issu de la digestion)
(goutte) ;
tension musculaire ; faiblesse musculaire ; douleur de l'épaule ; contractions musculaires ;
troubles du système nerveux incluant des contractions musculaires involontaires (clonus) ;
altération du goût (dysgueusie) ; diminution du goût (hypogueusie) ; diminution de la
sensibilité, particulièrement au niveau de la peau (hypoesthésie) ; altération des fonctions
nerveuses dans les bras et les jambes (neuropathie périphérique) ; caillot sanguin dans le sinus
transverse (thrombose du sinus transverse) ;
dépression ; rêves anormaux ;
perte des cheveux (alopécie) ; sensibilité à la lumière (réaction de photosensibilité) ; acné ;
réaction allergique de la peau au contact d'un allergène (dermatite de contact) ; apparition sur la
peau de rash et de cloques (eczéma) ; peau sèche ; rougeur de la peau (érythème) ; rash
desquamant sévère (rash avec exfoliation) ; pousse anormale des cheveux ; épaississement et
démangeaison de la peau dus à des grattages répétés (prurigo) ; saignement sous la surface de la
peau ou contusion sous la peau (purpura) ; rash cutané irrégulier (rash papuleux) ; rash cutané
qui démange (rash prurigineux) ; rash généralisé qui démange (urticaire) ; renflement de la peau
(nodule cutané); odeur anormale de la peau ;
troubles de la circulation incluant caillot sanguin dans la veine hépatique (thrombose de la veine
porte) ; thrombose veineuse profonde ; diminution de la pression artérielle (hypotension) ;
augmentation de la pression artérielle ; obstruction d'un vaisseau sanguin (embolie
périphérique) ; diminution du débit sanguin dans les mains, poignets ou pieds (ischémie
périphérique) ; gonflement ou caillot dans une veine, pouvant être extrêmement sensible au
toucher (phlébite ou thrombophlébite superficielle) ; caillot sanguin (thrombose) ;
trouble rare caractérisé par des épisodes de douleur à type de brûlure, associée à une rougeur et
une sensation de chaleur au niveau des pieds et des mains (érythromélalgie).
Peu fréquents : peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100 (pouvant être détectés dans les
analyses de sang ou d'urine)
type rare d'anémie dans lequel les taux de globules rouges, globules blancs et plaquettes sont
tous réduits (anémie aplasique) ;
augmentation du taux de globules blancs (hyperleucocytose) ;
excès de production des plaquettes (thrombocytémie) ; augmentation du taux de plaquettes ;
taux anormal des cellules du sang qui préviennent le saignement (taux anormal de plaquettes) ;
modification des résultats de certains tests sanguins (augmentation des transaminases,
augmentation de la lactate déshydrogénase) ;
ou cancer des globules blancs (myélome multiple) ;
protéines dans les urines.
Comment conserver Nplate
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon après EXP. La date de
péremption fait référence au dernier jour du mois.
A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Ne pas congeler.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.
Ce médicament peut être retiré du réfrigérateur sur une période de 30 jours à température ambiante
(jusqu'à 25 °C) lorsqu'il est conservé dans l'emballage d'origine.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Nplate
-
La substance active est le romiplostim.
Chaque flacon de Nplate 250 microgrammes poudre pour solution injectable contient un total
de 375 microgrammes de romiplostim. Le surremplissage supplémentaire contenu dans chaque
flacon permet d'assurer la délivrance de 250 microgrammes de romiplostim. Après dissolution,
une quantité injectable de 0,5 mL de solution contient 250 microgrammes de romiplostim
(500 microgrammes/mL).
Chaque flacon de Nplate 500 microgrammes poudre pour solution injectable contient un total de
625 microgrammes de romiplostim. Le surremplissage supplémentaire contenu dans chaque
flacon permet d'assurer la délivrance de 500 microgrammes de romiplostim. Après dissolution,
une quantité injectable de 1 mL de solution contient 500 microgrammes de romiplostim
(500 microgrammes/mL).
-
Les autres composants sont :
Poudre : mannitol (E421), saccharose, L-histidine, acide chlorhydrique (pour ajustement du pH)
et polysorbate 20.
Solvant : eau pour préparations injectables.
Comment se présente Nplate et contenu de l'emballage extérieur
Nplate est une poudre blanche pour solution injectable fournie dans un flacon en verre de 5 mL à
usage unique.
België/Belgique/Belgien
Lietuva
s.a. Amgen n.v.
Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas
Tel/Tél: +32 (0)2 7752711
Tel: +370 5 219 7474
Luxembourg/Luxemburg
s.a. Amgen
.: +359 (0)2 424 7440
Belgique/Belgien
Tel/Tél: +32 (0)2 7752711
Ceská republika
Magyarország
Amgen s.r.o.
Amgen Kft.
Tel: +420 221 773 500
Tel.: +36 1 35 44 700
Malta
Amgen filial af Amgen AB, Sverige
Amgen B.V.
Tlf: +45 39617500
The Netherlands
Tel: +31 (0)76 5732500
Deutschland
Nederland
AMGEN GmbH
Amgen B.V.
Tel.: +49 89 1490960
Tel: +31 (0)76 5732500
Eesti
Norge
Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas
Amgen AB
Tel: +372 586 09553
Tel: +47 23308000
Österreich
Amgen ...
Amgen GmbH
.: +30 210 3447000
Tel: +43 (0)1 50 217
España
Polska
Amgen S.A.
Amgen Biotechnologia Sp. z o.o.
Tel: +34 93 600 18 60
Tel.: +48 22 581 3000
France
Portugal
Amgen S.A.S.
Amgen Biofarmacêutica, Lda.
Tél: +33 (0)9 69 363 363
Tel: +351 21 4220606
Hrvatska
România
Amgen d.o.o.
Amgen România SRL
Tel: +385 (0)1 562 57 20
Tel: +4021 527 3000
Ireland
Slovenija
Amgen Ireland Limited
AMGEN zdravila d.o.o.
Tel: +353 1 8527400
Tel: +386 (0)1 585 1767
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Amgen Slovakia s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 321 114 49
Italia
Suomi/Finland
Amgen S.r.l.
Amgen AB, sivuliike Suomessa/Amgen AB, filial
Tel: +39 02 6241121
i Finland
Puh/Tel: +358 (0)9 54900500
K
Sverige
C.A. Papaellinas Ltd
Amgen AB
.: +357 22741 741
Tel: +46 (0)8 6951100
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Amgen Switzerland AG Rgas filile
Amgen Limited
Tel: +371 257 25888
Tel: +44 (0)1223 420305
Instructions pour la préparation et l'injection de Nplate
Cette rubrique contient des informations sur la façon de vous faire vous-même une injection de Nplate.
Il est important de ne pas essayer de vous faire vous-même l'injection si vous n'avez pas
préalablement été formé par votre médecin, votre infirmier/ère ou votre pharmacien. Si vous avez des
questions concernant l'injection, demandez conseil à votre médecin, votre infirmier/ère ou votre
pharmacien. Il est très important de préparer correctement le produit et d'administrer la bonne dose.
Cette rubrique comprend les sous-rubriques suivantes :
Avant de commencer
Etape 1. Préparation du matériel nécessaire à l'injection
Etape 2. Préparation du flacon et fixation de l'adaptateur de flacon
Etape 3. Préparation de la seringue d'eau stérile
Etape 4. Dissolution de Nplate par injection d'eau dans le flacon
Etape 5. Préparation d'une nouvelle seringue destinée à l'administration
Etape 6. Préparation de l'aiguille
Etape 7. Choix et préparation du site d'injection
Etape 8. Injection du liquide Nplate
Etape 9. Elimination du matériel
Avant de commencer
Veuillez lire attentivement toutes les instructions. Ces instructions sont destinées aux patients qui
ont déjà été préparés à l'auto-injection par leur professionnel de santé, tel que votre médecin, votre
infirmier/ère ou votre pharmacien. Si votre professionnel de santé ne vous a pas montré comment
faire, veuillez prendre contact avec lui.
Le kit d'auto-injection de Nplate doit être conservé dans l'emballage d'origine jusqu'à utilisation afin
de maintenir le flacon de Nplate à l'abri de la lumière. Conservez le kit d'auto-injection de Nplate au
réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Injectez Nplate immédiatement après dissolution.
Il se peut qu'il reste une certaine quantité de Nplate après administration de la dose prescrite. Ne
réutilisez jamais Nplate ! Tout excédent de Nplate dissous doit être éliminé immédiatement après la fin
de l'injection. La quantité de Nplate restant dans le flacon ne doit JAMAIS être réutilisée pour une
autre injection.
Etape 1. Préparation du matériel nécessaire à l'injection
Procédez comme suit :
Choisissez une surface de travail plane bien éclairée, par exemple une table.
Sortez le kit d'auto-injection Nplate du réfrigérateur.
Ne l'utilisez pas s'il est congelé. Si vous
avez des questions sur la conservation, veuillez contacter votre professionnel de santé pour
obtenir des instructions complémentaires.
Vérifiez la date de péremption sur le kit
d'auto-injection. Si la date de péremption est dépassée, vous ne devez pas l'utiliser.
Arrêtez-vous et contactez votre professionnel de santé.
Remarque : si votre professionnel de santé vous a indiqué que votre dose de Nplate nécessite
plusieurs injections, vous devrez utiliser plusieurs kits d'auto-injection. Suivez les étapes
décrites dans cette notice et utilisez autant de kits d'auto-injection que nécessaire pour obtenir la
dose prescrite de Nplate.
Assurez-vous que vous êtes en possession du matériel suivant :
4 compresses alcoolisées
1 flacon de poudre, 250 microgrammes OU
1 adaptateur de flacon de 13 mm
500 microgrammes
1 piston pour la seringue pré-remplie d'eau stérile
1 seringue pré-remplie d'eau stérile
1 seringue Luer-lock de 1 mL
1 aiguille sécurisée
Ne pas ouvrir le matériel avant que cela ne soit demandé dans les instructions.
Ne pas utiliser le matériel en cas de signes visibles de détérioration.
Ne pas réutiliser le matériel.
Etape 2. Préparation du flacon et fixation de l'adaptateur de flacon
Matériel : 2 compresses alcoolisées, 1 flacon et 1 adaptateur de flacon.
Procédez comme suit :
Lavez-vous les mains à l'eau chaude et au
savon.
Nettoyez la surface de travail plane avec
une nouvelle compresse alcoolisée.
Retirez le capuchon en plastique rouge
(250 microgrammes) ou bleu
(500 microgrammes) du flacon.
Nettoyez le bouchon en caoutchouc à l'aide
d'une nouvelle compresse alcoolisée.
Ne pas toucher le bouchon du flacon après
l'avoir nettoyé.
Retirez la pellicule protectrice de
l'adaptateur de flacon en veillant à le
maintenir dans son emballage en
plastique.
Ne pas toucher le bouchon du flacon ou la
pointe de l'adaptateur de flacon.
Tout en maintenant le
flacon posé à plat et
en maintenant l'adaptateur de flacon dans
son emballage en plastique,
amenez la
pointe de l'adaptateur de flacon au-dessus
du centre du bouchon du flacon.
Enfoncez l'adaptateur de flacon dans le
flacon jusqu'à ce qu'il soit bien en place et
que vous ne puissiez pas l'enfoncer
davantage.
Enlevez l'emballage en plastique de
l'adaptateur de flacon tout en laissant
l'adaptateur de flacon sur le flacon.
Ne pas toucher l'extrémité de l'adaptateur de
flacon.
Etape 3. Préparation de la seringue d'eau stérile
Matériel : seringue pré-remplie d'eau stérile et piston.
Avant de commencer l'étape 3 veuillez noter que :
Le piston en plastique clair DOIT toujours être fixé avant de briser l'extrémité blanche de la
seringue pré-remplie d'eau. Effectuez l'étape 3a avant l'étape 3b.
Procédez comme suit :
Etape 3a : fixez le piston en plastique clair
à la seringue pré-remplie d'eau stérile en
plaçant l'extrémité filetée du piston dans la
seringue et en tournant délicatement le piston
gris de la seringue dans le sens des aiguilles
d'une montre jusqu'à sentir une légère
résistance. Ne pas forcer.
Etape 3b : en tenant la seringue dans une
main, repliez l'extrémité de la protection
en plastique blanc avec l'autre main. Ceci
brisera le scellé de la protection en plastique
blanc.
Une fois ce scellé brisé,
retirez la
protection en plastique blanc. Vous verrez
le bouchon en caoutchouc gris dans le
capuchon.
Etape 4. Dissolution de Nplate par injection d'eau dans le flacon
Matériel : seringue pré-remplie d'eau stérile et flacon avec adaptateur de flacon fixé.
Avant de commencer l'étape 4 veuillez noter que :
Vous devez effectuer la dissolution lentement et délicatement. Il s'agit d'une protéine et les
protéines sont facilement endommagées en cas de mélange inadapté ou d'agitation excessive.
Procédez comme suit :
En maintenant le flacon posé à plat, fixez
la seringue remplie d'eau à l'adaptateur
de flacon en tenant le côté de l'adaptateur de
flacon d'une main et en tournant l'embout de
la seringue dans le sens des aiguilles d'une
montre dans l'adaptateur avec l'autre main,
jusqu'à sentir une légère résistance.
Enfoncez lentement et délicatement le
piston pour injecter toute l'eau de la
seringue dans le flacon. L'eau doit couler
lentement sur la poudre.
Ne pas forcer l'eau à pénétrer dans le flacon.
Remarque : après injection de l'eau dans le
flacon, il est fréquent que le piston remonte.
Vous n'avez pas besoin de maintenir une
pression sur le piston pendant le reste de
l'étape 4.
Poussez lentement et délicatement
Avant de poursuivre :
Assurez-vous que toute l'eau de la seringue est injectée dans le flacon avant dissolution.
En tenant entre vos doigts la zone de
raccord entre le flacon et l'adaptateur de
flacon, remuez délicatement le flacon par
rotation du poignet jusqu'à dissolution
complète de la poudre et jusqu'à ce que le
liquide du flacon soit limpide et incolore.
Remuez délicatement le flacon.
Correct
Ne pas secouer le flacon.
Ne pas rouler le flacon entre les paumes des
mains.
Remarque : la dissolution complète de la
poudre peut prendre jusqu'à 2 minutes.
Incorrect
Avant de poursuivre :
Inspectez visuellement le liquide dissous pour rechercher des particules et/ou une coloration. Le
liquide doit être limpide et incolore et la poudre totalement dissoute.
Remarque : si
le liquide présente des particules ou une coloration, veuillez contacter votre
professionnel de santé.
Assurez-vous que la poudre est totalement dissoute avant de retirer la seringue.
Après dissolution complète de Nplate,
retirez la seringue vide de l'adaptateur de
flacon en la tournant dans le sens
contraire des aiguilles d'une montre.
Eliminez la seringue vide dans un conteneur pour matériel médical usagé. Conservez le flacon
de Nplate dissous. Préparez immédiatement une nouvelle seringue destinée à l'administration.
Ne pas remettre à plus tard l'injection de Nplate.
Etape 5. Préparation d'une nouvelle seringue destinée à l'administration
Matériel : nouvelle seringue d'1 mL et flacon de Nplate dissous limpide.
Avant de poursuivre :
Vérifiez la dose avant de commencer cette étape.
Remarque : le liquide Nplate est très efficace, c'est pourquoi la précision et la mesure de la
dose sont importantes.
Assurez-vous que toutes les bulles d'air sont éliminées de la seringue avant l'injection.
Procédez comme suit :
Retirez la seringue de 1 mL de son
emballage.
Aspirez de l'air dans la seringue jusqu'à
la graduation 1 mL.
Ne pas renfoncer le piston au-delà de
1 mL.
Aspirez de l'air dans la seringue jusqu'à la
graduation 1 mL.
Fixez la seringue de 1 mL à l'adaptateur
de flacon de Nplate dissous en tournant
l'embout de la seringue dans l'adaptateur
de flacon, dans le sens des aiguilles d'une
montre, jusqu'à sentir une légère
résistance.
A.
Faites entrer de l'air dans le flacon.
B.
Maintenez une pression sur le piston.
C.
Retournez l'ensemble seringue-flacon
afin que le flacon se retrouve directement
au-dessus de la seringue.
A.
B.
C.
Retournez
Prélevez la totalité du liquide dans la
seringue.
-
Le volume injectable maximum est
de 0,5 mL pour le flacon de
250 microgrammes et de 1 mL pour
le flacon de 500 microgrammes.
Ne pas faire sortir le piston de l'arrière
de la seringue.
Assurez-vous que le piston reste dans la
seringue.
Correct
Vérifiez et éliminez toutes les bulles
d'air de la seringue.
-
Tapotez délicatement la seringue
avec les doigts pour séparer les
bulles d'air du liquide.
-
Remontez lentement
le piston pour
faire sortir les bulles d'air de la
seringue.
Bulles d'air :
Correct
Incorrect
Poussez lentement sur le piston pour ne
laisser dans la seringue que la quantité
prescrite par votre professionnel de
santé.
Assurez-vous que le haut de la tête du
piston est aligné sur la graduation de la
seringue correspondant à la dose qui
vous a été prescrite. Si nécessaire,
réinjectez du liquide dans le flacon pour
obtenir la dose souhaitée.
Ajustez la quantité en fonction de la dose qui
vous a été prescrite
Faites un contrôle final afin de vous
assurer que la quantité correcte de
liquide correspondant à la dose qui vous
a été prescrite se trouve dans la seringue
et que toutes les bulles d'air ont été
éliminées.
Avant de poursuivre :
Assurez-vous que la quantité correcte de liquide correspondant à la dose qui vous a été prescrite
reste dans la seringue.
Assurez-vous que toutes les bulles d'air ont été éliminées de la seringue.
Quand toutes les bulles d'air ont été
éliminées et que la seringue a été remplie
avec la dose correcte,
retirez la seringue de
l'adaptateur de flacon.
Tenez la seringue remplie dans la main
sans toucher l'embout de la seringue.
Ne pas poser la seringue remplie après
l'avoir retirée du flacon.
Etape 6. Préparation de l'aiguille
Matériel : seringue remplie avec la dose de Nplate mesurée et aiguille sécurisée.
Procédez comme suit :
En tenant la seringue dans la paume de la
main avec l'embout dirigé vers le haut,
retirez l'aiguille sécurisée de son
emballage.
Fixez l'aiguille sécurisée à la seringue
remplie :
Appliquez par une pression forte
tout en tournant l'aiguille sécurisée pour la
fixer à la seringue.
Tournez dans le sens des
aiguilles d'une montre pour la fixer dans
l'embout Luer-lock.
Le produit est maintenant prêt à être injecté.
Passez IMMEDIATEMENT à l'étape 7.
Etape 7. Choix et préparation du site d'injection
Matériel : nouvelle compresse alcoolisée.
Procédez comme suit :
Site d'injection
Choisissez votre site d'injection. Les trois
sites d'injection recommandés pour Nplate
sont les suivants :
-
Face avant des cuisses
-
Abdomen, sauf la zone de 5 cm autour
du nombril
-
Si une autre personne que vous
pratique l'injection, cette personne
peut également utiliser la face externe
des bras
-
Changez de site d'injection à chaque
injection.
Avant
Arrière
Ne pas injecter dans les zones où la peau
est sensible, rouge ou dure.
Ne pas injecter dans les zones avec des
cicatrices ou des vergetures.
Nettoyez le site prévu pour l'injection de
Nplate avec une compresse alcoolisée en
effectuant un mouvement circulaire.
Ne pas retoucher cette zone avant d'effectuer
l'injection.
Etape 8. Injection du liquide Nplate
Matériel : ensemble seringue remplie et aiguille.
Procédez comme suit :
Relevez le système de sécurité rose (vers
la seringue en dégageant l'aiguille).
Retirez le capuchon clair de l'aiguille en
tenant la seringue d'une main et en tirant
soigneusement sur le capuchon, sans le
tourner, de l'autre main.
Retirez le capuchon clair de l'aiguille avant
l'injection.
D'une main,
pincez délicatement
la zone
de peau nettoyée et tenez-la fermement.
De l'autre main,
tenez la seringue (comme
un crayon) à 45° de la peau.
D'un petit mouvement sec,
introduisez
l'aiguille dans la peau.
Injectez la dose prescrite par voie
sous-cutanée comme cela vous a été montré
par votre médecin, votre infirmier/ère ou
votre pharmacien.
Lorsque la seringue est vide, retirez
l'aiguille de la peau
en veillant à la
maintenir selon le même angle que lors
de l'insertion.
Il peut y avoir un léger saignement au site
d'injection. Vous pouvez appliquer un
coton ou de la gaze sur le site d'injection
pendant 10 secondes.
Ne frottez pas le site d'injection. Si
nécessaire, vous pouvez recouvrir le site
d'injection d'un pansement.
Après injection, utilisez votre pouce (ou
l'extrémité de votre doigt) pour activer le
système de sécurité rose en poussant le
cran de sécurité avec la même main jusqu'à
entendre un clic et/ou jusqu'à ressentir la
fermeture sur l'aiguille.
Confirmez visuellement que l'embout de
l'aiguille est protégé. Protégez toujours
l'aiguille avec le système de sécurité rose
avant élimination.
Eliminez immédiatement la seringue avec l'aiguille protégée dans un conteneur pour
matériel médical usagé.
Eliminez immédiatement le flacon de Nplate utilisé dans un conteneur approprié.
Assurez-vous que tous les autres matériels sont éliminés dans des conteneurs appropriés.
Le système d'injection et le flacon de Nplate ne doivent
JAMAIS être réutilisés.
Eliminez l'aiguille et la seringue usagées dans des conteneurs pour objets pointus.
Eliminez toute quantité restante de Nplate dans un conteneur approprié.
La quantité de Nplate
restant dans le flacon ne doit JAMAIS être réutilisée pour une autre injection.
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS