Noxafil 40 mg/ml
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Noxafil 40 mg/mL, suspension buvable
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque mL de suspension buvable contient 40 mg de posaconazole.
Excipients à effet notoire
Ce médicament contient approximativement 1,75 g de glucose pour 5 mL de suspension.
Ce médicament contient 10 mg de benzoate de sodium (E211) pour 5 mL de suspension.
Ce médicament contient jusqu
’
à 1,25 mg d
’
alcool benzylique pour 5 mL de suspension.
Ce médicament contient jusqu
’
à 24,75 mg de propylène glycol (E1520) pour 5 mL de suspension.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Suspension buvable
Suspension blanche
4.
4.1
DONNÉES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Noxafil suspension buvable est indiqué dans le traitement des infections fongiques suivantes chez
l’adulte (voir rubrique
5.1) :
-
Aspergillose invasive chez les patients réfractaires à l’amphotéricine B ou à l’
itraconazole ou
chez les patients intolérants à ces médicaments ;
-
-
-
-
Fusariose chez les patients réfractaires à l’amphotéricine
B ou chez les patients intolérants à
l’amphotéricine
B ;
Chromoblastomycose et mycétome chez les patients réfractaires à l’itra
conazole ou chez les
patients intolérants à l’itraconazole
;
Coccidioïdomycose chez les patients réfractaires à l’amphotéricine B, à l’itraconazole ou au
fluconazole ou chez les patients intolérants à ces médicaments ;
Candidose oropharyngée : en traitement de première intention chez les patients avec une
pathologie sévère ou chez les patients immunodéprimés chez qui une réponse faible à un
traitement local est attendue.
Le caractère réfractaire est défini par la progression de l’infection ou l’absence
d
’am
élioration après
un minimum de 7 jours de traitement par un antifongique efficace aux doses thérapeutiques.
Noxafil suspension buvable est également indiqué en prophylaxie des infections fongiques invasives
chez les patients suivants :
-
Patients recevant
une chimiothérapie d’induction
de la rémission pour une leucémie myéloïde
aiguë (LMA) ou un syndrome myélodysplasique (SMD) connus pour induire une neutropénie
prolongée et qui sont à haut risque de développer des infections fongiques invasives ;
-
Receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) sous traitement
immunosuppresseur à haute-
dose pour la maladie du greffon contre l’hôte et qui sont à haut
risque de développer des infections fongiques invasives.
2
Veuillez-vous reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de Noxafil solution à diluer pour
perfusion et Noxafil comprimés gastro-résistants pour l
’
utilisation en traitement de première intention
de l
’
aspergillose invasive.
4.2
Posologie et mode d
’
administration
Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge des infections
fongiques ou des patients à haut risque pour lesquels le posaconazole est indiqué en prophylaxie.
Non-interchangeabilité entre Noxafil suspension buvable et Noxafil comprimés ou Noxafil
poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable
Noxafil suspension buvable est uniquement indiqué chez l
’
adulte (
≥
18 ans). Une autre formulation
(Noxafil poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable) est disponible pour les patients
pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 18 ans).
La suspension buvable n
’
est interchangeable ni avec le comprimé, ni avec la poudre gastro-résistante
et solvant pour suspension buvable du fait des différences entre ces deux formulations dans les
posologies, les modalités de prise vis-à-vis de la nourriture et les concentrations plasmatiques
obtenues. Par conséquent, suivez les recommandations posologiques spécifiques pour chaque
formulation.
Posologie
Noxafil est également disponible en comprimé gastro-résistant de 100 mg, en solution à diluer pour
perfusion de 300 mg et en poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable de 300 mg.
Noxafil comprimés fournit généralement des expositions plasmatiques au médicament plus élevées
que Noxafil suspension buvable, à jeun et après un repas. Par conséquent, les comprimés sont la
formulation à privilégier par rapport à la suspension buvable pour optimiser les concentrations
plasmatiques.
La posologie recommandée est décrite dans le Tableau 1.
Tableau 1
. Posologie recommandée chez l
’
adulte selon
l’indi
cation
Indication
Infections fongiques invasives
(IFI) réfractaires/patients avec
IFI intolérants au traitement de
1
ère
Posologie et durée du traitement
(Voir rubrique 5.2)
200 mg (5 mL) 4 fois par jour. Chez les patients qui peuvent
tolérer un repas ou un complément nutritionnel : 400 mg (10 mL)
deux fois par jour pendant ou immédiatement après un repas ou un
complément nutritionnel.
La durée du traitement doit être déterminée en fonction de la
gravité de la pathologie sous-jacente, de l
’
état de récupération de la
dépression immunitaire, et de la réponse clinique.
intention
Candidoses oropharyngées
Dose de charge de 200 mg (5 mL) une fois par jour le premier jour,
puis 100 mg (2,5 mL) une fois par jour pendant 13 jours. Chaque
dose de Noxafil doit être administrée pendant ou immédiatement
après un repas, ou un complément nutritionnel chez les patients qui
ne peuvent tolérer la nourriture de manière à augmenter
l’absorption orale et permettre un
e exposition satisfaisante.
Prophylaxie des infections
fongiques Invasives
200 mg (5 mL) trois fois par jour. Chaque dose de Noxafil doit être
administrée pendant ou immédiatement après un repas, ou un
complément nutritionnel chez les patients qui ne peuvent tolérer la
nourriture de
manière à augmenter l’abso
rption orale et permettre
une exposition satisfaisante.
La du
rée de traitement est déterminée en fonction de l’état de
récupération de la neutropénie ou de la dépression immunitaire.
Pour les patients avec une leucémie myéloïde aiguë ou un
3
syndrome myélodysplasique, la prophylaxie par Noxafil doit
démarrer plusieurs jours avant le début estimé de la neutropénie et
doit être poursuivie 7 jours après la remontée du taux des
polynucléaires neutrophiles au-dessus de 500 cellules par mm
3
.
Populations particulières
Insuffisance rénale
attendu que l’
insuffisance rénale ait un effet sur la pharmacocinétique du posaconazole et
aucune adaptation posologique n’est recommandée (voir rubrique
5.2).
Insuffisance hépatique
Les don
nées
I
l n’est pas
limitées de l’effet d’
une insuffisance hépatique (y compris une maladie chronique du foie
de classe C selon la classification de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique du posaconazole ont
démontré une augmentation de l’expos
ition plasmatique par rapport aux sujets ayant une fonction
hépatique normale, mai
s il ne semble pas qu’un a
justement de dose soit nécessaire (voir
rubriques 4.4 et
5.2). Il est recommandé une surveillance particulière en raison du risque d’exposition
plasmatique plus élevée.
Population pédiatrique
La sécurité
d’emploi et l’e
fficacité de la suspension buvable de posaconazole n
’
ont pas été établies
chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans. Les données actuellement disponibles sont
décrites dans les rubriques 5.1 et 5.2, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être faite.
Deux autres formulations orales, Noxafil poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable
et Noxafil comprimés, sont disponibles pour la population pédiatrique.
Mode d
’a
dministration
Voie orale
La suspension buvable doit être bien agitée avant utilisation.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active
ou à l’un des excipients
mentionnés à la rubrique 6.1.
Administration concomitante avec les alcaloïdes de l
’ergot de
seigle (voir rubrique 4.5).
Administration concomitante avec les substrats du CYP3A4 (terfénadine, astémizole, cisapride,
pimozide, halofantrine ou quinidine) pouvant induire une élévation des concentrations plasmatiques
de ces médicaments, entr
aînant l’
allongement de
pointes (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Administration concomitante avec les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (simvastatine,
lovastatine et atorvastatine) (voir rubrique 4.5).
Administration concomitante lors de l
’
instauration et pendant la phase de titration de dose du
vénétoclax chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) (voir rubriques 4.4
et 4.5).
l’interva
lle QTc et de rares épisodes de torsades de
4.4
Mises en garde spéciales et précaution
s d’emploi
Hypersensibilité
Il n’y a pas de données concernant la sensibilité croisée entre le posaconazole et d’autres
antifongiques azolés. Il convient d’être prudent lorsq
ue le posaconazole est prescrit à des patients
ayant une hypersensibilité aux autres azolés.
4
Toxicité hépatique
Des réactions hépatiques (par exemple,
par posaconazole. Les tests éle
vés
des élévations d’intensité faible à modérée des ALAT, ASAT,
phosphatases alcalines, bilirubine totale et/ou hépatite clinique) ont été rapportées lors du traitement
de la fonction hépatique ont été généralement réversibles à l’arrêt
du traitement et dans certains cas ces tests se sont normalisés sans interruption de celui-ci. Rarement,
des réactions hépatiques plus sévères, avec décès du patient ont été rapportées.
Le posaconazole doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique en
raison de l’expérience clinique limitée et de la possibilité que l
es taux plasmatiques de posaconazole
puissent être plus élevés chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Surveillance de la fonction hépatique
Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués au début et pendant le traitement par
posaconazole. L
’
apparition de tests anormaux de la fonction hépatique chez les patients traités par
posaconazole
nécessite une surveillance systématique afin de prévenir l’évolution vers une atteinte
hépatique plus sévère. La prise en charge des patients doit inclure une évaluation biologique de la
L’arrêt
du posaconazole
doit être envisagé en cas de signes cliniques et de symptômes évoquant l’apparition d’une atteinte
hépatique.
Allongement du QTc
Certains azolés ont été associés à l
’allongemen
t de
fonction hépatique (en particulier tests de la fonc
tion hépatique et bilirubine).
l’int
ervalle QTc. Le posaconazole ne doit pas être
administré avec les médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 et qui sont connus pour allonger
l’intervalle
QTc (voir rubriques 4.3 et 4.5). Le posaconazole doit être administré avec prudence aux
patients présentant des conditions pro-arythmogènes telles que :
Allongement du QTc congénital ou acquis
Cardiomyopathie, particulièrement en présence d’une insuffisance cardiaque
Bradycardie sinusale
Prése
nce d’a
rythmie symptomatique
Utilisation concomitante de médicaments connus
ceux mentionnés à la rubrique 4.3).
pour allonger l’intervalle
QTc (autres que
Les troubles électrolytiques, particulièrement ceux liés aux taux de potassium, de magnésium ou de
calcium, doivent être surveillés et corrigés, si nécessaire, avant le début et au cours du traitement par
posaconazole.
Interactions médicamenteuses
Le posaconazole est un inhibiteur du CYP3A4 et doit être utilisé uniquement dans des circonstances
particulières au
cours d’u
n traitement av
ec
rubrique 4.5).
Midazolam et autres benzodiazépines
d’autres médi
caments métabolisés par le CYP3A4 (voir
Du fait du risque de sédation prolongée et de dépression respiratoire possible, l’administration
concomitante de posaconazole et de toute benzodiazépine métabolisée par le CYP3A4 (par exemple
midazolam, triazolam, alprazolam) ne doit être envisagée qu’en cas de nécessité absolue. Une
adaptation de la dose des benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 doit être envisagée (voir
rubrique 4.5).
Toxicité avec la vincristine
L’
administration conco
mitante d’antifongiques azolés,
dont le posaconazole, avec la vincristine a été
associée
à une neurotoxicité et d’autres effets indésirables graves, incluant crises d’
épilepsie,
neuropathie périphérique, syndrome de sécrétion inapproprié
e d’h
ormone antidiurétique, et iléus
paralytique. Réservez les antifongiques azolés, dont le posaconazole, aux patients qui reçoivent un
vinca-alcaloïde, dont la vincristine, et
qui n’ont pas
d
’op
tions thérapeutiques antifongiques
alternatives (voir rubrique 4.5).
5
Toxicité avec le vénétoclax
L
’
administration concomitante d
’
inhibiteurs puissants du CYP3A, dont le posaconazole, avec le
vénétoclax, un substrat du CYP3A4, peut augmenter les toxicités du vénétoclax incluant le risque de
syndrome de lyse tumorale (SLT) et de neutropénie (voir rubriques 4.3 et 4.5). Se référer au RCP du
vénétoclax pour des instructions détaillées.
Antibactériens de la famille de la rifamycine (rifampicine, rifabutine), certains anticonvulsivants
(phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, primidone), éfavirenz et cimétidine
d’
association
avec ces médicaments
; par conséquent, l’utilisation concomitante avec le posaconazole doit être
évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru (voir rubrique 4.5).
Troubles gastro-intestinaux
Les données de pharmacocinétique sont limitées chez les patients présentant des troubles
Les concentrations de posaconazole peuvent être significativement diminuées en
cas
(tel qu’une d
iarrhée sévère). Les patients présentant une diarrhée sévère ou
des vomissements doivent être étroitement surveillés quant
à l’app
arit
ion d’i
nfections fongiques.
Glucose
Ce médicament contient approximativement 1,75 g de glucose pour 5 mL de suspension. Les patients
présentant un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladie héréditaire rare) ne
doivent pas prendre ce médicament.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c
’
est-à-dire qu
’
il est
essentiellement « sans sodium ».
Benzoate de sodium
Ce médicament contient 10 mg de benzoate de sodium (E211) pour 5 mL de suspension.
Alcool benzylique
Ce médicament contient jusqu
’
à 1,25 mg d
’
alcool benzylique pour 5 mL de suspension. L
’
alcool
benzylique peut provoquer des réactions anaphylactoïdes.
Propylène glycol
Ce médicament contient jusqu
’
à 24,75 mg de propylène glycol (E1520) pour 5 mL de suspension.
gastro-
intestinaux sévères
4.5
Interactions avec
d’autres méd
icame
nts et autres formes d’interactions
Effets des autres médicaments sur le posaconazole
Le posaconazole est métabolisé par UDP glucuronidation (enzymes de phase 2) et est un substrat de la
P-glycoprotéine (P-g
p)
à l’origine de l’efflux
in vitro.
Par conséquent, les inhibiteurs (par exemple,
d’élimination peuvent
vérapamil, ciclosporine, quinidine, clarithromycine, érythromycine, etc.) ou les inducteurs (par
exemple, rifampicine, rifabutine, certains anticonvulsivants, etc.) de ces v
oies
respectivement augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques de posaconazole.
Rifabutine
La rifabutine (300 mg une fois par jour) a diminué la C
max
(concentration plasmatique maximale) et
l’ASC (a
ire sous la courbe) du
posaconazole jusqu’à 57
% et 51 % respectivement
. L’utilisation
concomitante du posaconazole et de la rifabutine et d’
inducteurs similaires (par exemple, rifampicine)
doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru. Voir
également ci-dessous le paragraphe sur
l’effet du posaconazole sur les
la rifabutine.
concentrations plasmatiques de
6
Efavirenz
L’é
favirenz (400 mg une fois par jour) a diminué la C
max
et l’ASC d
u posaconazole de 45 % et 50 %,
respectivement
. L’
utilisation concomitante du posaconazole et de l
’éfavirenz doit être évitée sauf si le
bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru.
Fosamprénavir
L'association de fosamprénavir et de posaconazole peut conduire à une diminution des concentrations
plasmatiques de posaconazole. Si une administration concomitante est nécessaire, il est recommandé
de surveiller étroitement la réapparition d'infections fongiques. L'administration en doses répétées de
fosamprénavir (700 mg 2 fois par jour x 10 jours) a diminué la C
max
et l'ASC de la suspension buvable
de posaconazole (200 mg 1 fois par jour le 1
er
jour, 200 mg 2 fois par jour le 2
ème
jour puis 400 mg
2 fois par jour x 8 jours) de 21 % et 23 % respectivement. L'effet du posaconazole sur les
concentrations de fosamprénavir quand le fosamprénavir est administré avec le ritonavir est inconnu.
Phénytoïne
La phénytoïne (200 mg une fois par jour) a diminué la C
max
et l’ASC du
posaconazole de 41 % et
50 % respective
ment.
L’util
isation concomitante du posaconazole et de la phénytoï
ne et d’indu
cteurs
similaires (par exemple, carbamazépine, phénobarbital, primidone) doit être évitée sauf si le bénéfice
attendu pour le patient est supérieur au risque encouru.
Antagonistes des récepteurs H
2
et inhibiteurs de la pompe à protons
Les concentrations plasmatiques de posaconazole (C
max
et ASC) ont été réduites de 39 % lorsque
celui-ci a été administré avec la cimétidine (400 mg deux fois par jour) e
n raison de l’
absorption
réduite, probablement secondaire à la diminution de la production de l
’acide gastr
ique.
L’administration concomitante du posaconazole et des antagonistes des
récepteurs H
2
doit être évitée
si possible.
De même, l’admini
stration de 400 mg de posaconazole avec l
’
esomeprazole (40 mg par jour) a
diminué les valeurs moyennes de la C
max
et l
’ASC
respectivement de 46 % et 32 %, par rapport à une
dose de 400 mg de posaconazole seul.
L’administration concomitante de posaconazole
avec des
inhibiteurs de la pompe à protons doit être évitée si possible.
Nourriture
L’absorption du posac
onazole est significativement augmentée par la prise de nourriture (voir
rubriques 4.2 et 5.2).
Effets
du posaconazole sur d’autres médicaments
Le posaconazole est un inhibiteur puissant du
CYP3A4. L’a
dministration concomitante du
posaconazole avec les substrats du CYP3A4
peut induire une importante augmentation d’exposition
aux substrats du CYP3A4 comme expliqué ci-dessous par les effets du tacrolimus, du sirolimus, de
l’ataza
navir et du midazolam. La prudence est recommandé
e pendant l’administration conc
omitante
du posaconazole et des substrats du CYP3A4 par voie intraveineuse, et la posologie du substrat du
CYP3A4 peut nécessiter d’être réduite. Si l
e posaconazole est utilisé simultanément avec des
substrats du CYP3A4 administrés par voie orale, et pour lesquels une augmentation des
concentrations plasmatiques peut être associée à des effets indésirables inacceptables, les
concentrations plasmatiques du substrat du CYP3A4 et/ou les effets indésirables doivent être
surveillés étroitement et la posologie ajustée si nécessai
re.
Plusieurs études d’interaction ont été
L’
effet du posaconazole sur les
conduites chez des volontaires sains chez qui une exposition plus importante au posaconazole a été
observée, en comparaison aux patients ayant reçus la même dose.
substrats du CYP3A4 chez les patients peut être légèrement inférieur à celui observé chez les
volontaires sains, et être variable entre les patients eux-mêmes du
fait de l’expos
ition variable au
posaconazole parmi les patients
.
L’effet de l’administration c
oncomitante avec le posaconazole sur les
concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A4 peut également varier chez un même patient, à
moins que le posaconazole ne soit administr
é d’un
e manière strictement standardisée avec la
nourriture, la nourriture ayant un effet i
mportant sur l’exposition au posaconazole (voir rubrique
5.2).
7
Terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide, halofantrine et quinidine (substrats du CYP3A4)
de l’astémizo
le, du cisapride, du
pimozide, de l’halofantrine ou de la quinidine est contre
-indiquée.
L’admini
stration concomitante
peut induire une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, entraînant un
allongement du QTc et de rares épisodes de torsades de pointes (voir rubrique 4.3).
L
’admi
nistration concomitante du posaconazole et d
e la terfénadine,
Alcaloïdes de l’
ergot de seigle
d’augmenter les concentrations plasmatiques d
es alcaloïd
es de l’ergot
de seigle (ergotamine et dihydroergotamine), pouva
nt entraîner de l’ergotisme. L’
administration
co
ncomitante de posaconazole et des alcaloïdes de l’ergot de seigle est
contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
Inhibiteurs de HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4 (par exemple, simvastatine,
lovastatine, et atorvastatine)
Le posaconazole peut considérablement augmenter les concentrations plasmatiques des inhibiteurs de
HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4. Le traitement avec ces inhibit
eurs
élevés de ces inhibiteurs ont été associés à une rhabdomyolyse (voir rubrique 4.3).
Vinca-alcaloïdes
La plupart des vinca-alcaloïdes (par exemple vincristine et vinblastine) sont des substrats du
CYP3A4.
Le posaconazole est susceptible
de l’HMG
-CoA
réductase doit être interrompu pendant le traitement avec le posaconazole car des taux plasmatiques
L’administration concomitante d’antifon
giques azolés, dont le posaconazole, avec la
vincristine a été associée à des effets indésirables graves (voir rubrique 4.4). Le posaconazole peut
augmenter les concentrations plasmatiques des vinca-alcaloïdes, ce qui peut entrainer une
neuroto
xicité et d’
autres effets indésirables graves. Par conséquent, réservez les antifongiques azolés,
dont le posaconazole, aux patients qui reçoivent un vinca-alcaloïde, dont la vincristine, et
qui n’ont
pas d
’opti
ons thérapeutiques antifongiques alternatives.
Rifabutine
Le posaconazole a augmenté la C
max
et l’ASC de la rifabutine de 31
% et de 72 % respectivement.
L’utilisation concomitante du posaconazol
e et de la rifabutine doit être évitée sauf si le bénéfice
attendu pour le patient est supérieur au risque encouru (voir également ci-dessus le paragraphe sur
l’effet de la rifabutine sur les c
oncentrations plasmatiques de posaconazole). Si ces médicaments sont
administrés simultanément, une surveillance étroite de la numération globulaire complète et des effets
indésirables
Sirolimus
liés à l’élévation des concentrations de rifabutine (
par exemple, uvéite) est recommandée.
L’administration de doses répété
es de suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour
pendant 16 jours) a augmenté la C
max
et l’ASC du
sirolimus (2 mg dose unique) en moyenne de
6,7 fois et 8,9 fois (allant de 3,1 à 17,5 fois),
respectivement, chez les sujets sains. L’effet
du
posaconazole sur le sirolimus chez les patients est inconnu, mais peut
varier du fait d’une expositio
n
au posaconazole
variable selon les patients. L’administration concomitante du posacona
zole avec le
siro
limus n’est pas recommandée et doit être évité
e autant que possible. Si la coadministration est
inévitable, alors il est recommandé que la dose de sirolimus soit considérablement réduite au moment
de l’initiation du traitement par le posac
onazole avec une surveillance très fréquente des
concentrations minimales sanguines de sirolimus. Les concentrations de sirolimus doivent être
mesurées à l’initiation,
pendant la coadmi
nistration, et à l’arrêt du traitement par le posaconazole,
avec des doses de sirolimus ajustées en conséquence. Il convient de noter que le rapport entre la
concentration minimale de sirolimus et l
’ASC es
t mo
difié lors
de l’administration
concomitante avec
le posaconazole. Par conséquent, les concentrations minimales de sirolimus, qui sont comprises dans
la marge thérapeutique habituelle peuvent diminuer, en-dessous des taux thérapeutiques. Aussi, les
concentrations minimales qui se situent dans la partie supérieure de la marge thérapeutique habituelle
doivent être ciblées et une attention particulière doit être portée aux signes et symptômes cliniques,
aux paramètres de laboratoire et aux biopsies des tissus.
8
Ciclosporine
Chez des transplantés cardiaques aux doses stables de ciclosporine, la suspension buvable de
posaconazole, à 200 mg une fois par jour, a augmenté les concentrations de ciclosporine nécessitant
des réductions de doses. Lors
d’es
sais cliniques
d’efficacité, des taux de cicl
osporine élevés ayant
conduit à des effets indésirables graves dont une néphrotoxicité et un cas mortel de
leucoencéphalopathie, ont été rapportés. A l
’in
itiation
d’un traitemen
t par posaconazole chez des
patients déjà traités par ciclosporine, la dose de ciclosporine doit être réduite (pour exemple,
administrer environ trois quarts de la dose en cours). Par conséquent, les concentrations sanguines de
ciclosporine doivent être surveillées étroitement pendant la coadministration
jusqu’à l’arrêt du
traitement par le posaconazole, et la dose de ciclosporine doit être ajustée si nécessaire.
Tacrolimus
Le posaconazole a augmenté la C
max
et l’ASC du tacrolimus
(dose unique de 0,05 mg/kg de poids
corporel) de 121 % et 358 % respectivement. Des interactions cliniquement significatives entraînant
l’hospitalisation et/ou l’arrêt du posaconazole ont été
rapportés lors de
s essais cliniques d’efficacité.
A l’initiatio
n d
’
un traitement par posaconazole chez des patients recevant préalablement du
tacrolimus, la dose de tacrolimus doit être diminuée (pour exemple, administrer environ un tiers de la
dose en cours). Par conséquent, les concentrations sanguines de tacrolimus doivent être surveillées
étroitement pendant la coadministration jusqu
’
à l
’arrêt du traitement par le po
saconazole, et la dose
de tacrolimus doit être ajustée si nécessaire.
Inhibiteurs de la protéase du VIH
Comme les inhibiteurs de la protéase du VIH sont des substrats du CYP3A4, le posaconazole devrait
Après l’administration
concomitante de la suspension buvable de posaconazole (400 mg deux
fois par jour) avec l’atazanavir
(300 mg une fois par jour) pendant 7 jours chez les sujets sains, la C
max
et l’
ASC
de l’atazanavir ont
augmenté en moyenne de 2,6 fois et 3,7 fois (allant de 1,2 à 26 fois) respectivement. Après
augmenter les concentrations plasmatiques de ces agents antirétrovirau
x.
l’admi
nistration concomitante de la suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour)
a
vec l’
atazanavir et le ritonavir (300/100 mg une fois par jour) pendant 7 jours chez les sujets sains, la
C
max
et l’ASC de l’atazanavir ont augmenté en moyenne de
1,5 fois et 2,5 fois (allant de 0,9 à
4,1 fois), respectivement. L
’ajout
du posaconazole au traitemen
t avec l’ataz
anavir ou avec
l’at
azanavir plus le ritonavir a été associé à des augmentations des concentrations de bilirubine
plasmatique. Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés aux agents
antirétroviraux, qui sont des substrats du CYP3A4, est recommandée p
endant l’administration
concomitante avec le posaconazole.
Midazolam et autres benzodiazépines métabolisés par le CYP3A4
Dans une étude chez les volontaires sains, la suspension buvable de posaconazole (200 mg une fois
du midaz
olam par voie intraveineuse
(0,05 mg/kg) de 83 %. Dans une autre étude chez les volontaires sains,
l’admi
nistration de doses
répétées de suspension buvable de posaconazole (200 mg deux fois par jour pendant 7 jours) a
augmenté la C
max
et l’ASC du midazolam
par voie intraveineuse (0,4
par jour pendant 10 jours) a augmen
té l’exposition (ASC)
mg en dose unique) d’une
moyenne de 1,3 fois et 4,6 fois (allant de 1,7 à 6,4 fois), respectivement ; la suspension buvable de
posaconazole 400 mg deux fois par jour pendant 7 jours a augmenté la C
max
et l’ASC du midazolam
par voie intraveineuse de 1,6 fois et 6,2 fois (allant de 1,6 à 7,6 fois), respectivement. Les deux doses
de posaconazole ont augmenté la C
max
et l’ASC du
midazolam oral (2 mg en dose orale unique) de
2,2 fois et 4,5 fois, respectivement. En outre, la suspension buvable de posaconazole (200 mg ou
400 mg) a prolongé la valeur moyenne de la demi-vie terminale du midazolam passant de 3-4 heures à
8-10 heures approximativement pendant la co-administration.
En raison du risque de sédation prolongée, il est recommandé des ajustements de doses lorsque le
posaconazole est administré simultanément à une benzodiazépine métabolisée par le CYP3A4 (par
exemple midazolam, triazolam, alprazolam) (voir rubrique 4.4).
9
Inhibiteurs de canaux calciques métabolisés par le CYP3A4 (par exemple, diltiazem, vérapamil,
nifédipine, nisoldipine)
Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés aux inhibiteurs de canaux
calciques est recommandée penda
nt l’administ
ration concomitante avec le posaconazole. Une
adaptation posologique des inhibiteurs de canaux calciques peut être nécessaire.
Digoxine
L’ad
ministrati
on d’au
tres azolés a été associée à une élévation des concentrations de digoxine. Par
conséquent, le posaconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques de digoxine et les
concentrations de celle-ci doivent être surveillées au début et à l
’arrêt du
traitement par le
posaconazole.
Sulfonylurées
Les concentrations de glucose ont diminué chez quelques volontaires sains lors de
les patients diabétiques.
Acide tout-trans rétinoïque (ATRA) ou trétinoïne
L
’
ATRA étant métabolisé par les enzymes hépatiques CYP450, notamment le CYP3A4,
l
’
administration concomitante avec le posaconazole, qui est un inhibiteur puissant du CYP3A4, peut
conduire à une augmentation de l
’
exposition à la trétinoïne entraînant une augmentation de la toxicité
(en particulier une hypercalcémie). Les taux sériques de calcium doivent être surveillés et, si besoin,
des ajustements appropriés de la dose de trétinoïne doivent être considérés durant le traitement avec le
posaconazole et pendant les jours qui suivent le traitement.
Vénétoclax
Par rapport au vénétoclax 400 mg administré seul, l
’
administration concomitante de 300 mg de
posaconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, avec du vénétoclax 50 mg et 100 mg pendant 7 jours
chez 12 patients, a augmenté la C
max
du vénétoclax de 1,6 fois et 1,9 fois, ainsi que l
’
ASC de 1,9 fois
et 2,4 fois, respectivement (voir rubriques 4.3 et 4.4). Se référer au RCP du vénétoclax.
Population pédiatrique
Les études d'interaction
n’
ont été réalisées que chez l'adulte.
l’administration
concomitante du glipizide avec le posaconazole. La surveillance de la glycémie est recommandée chez
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
données suffisantes sur l’utilisation du pos
aconazole chez la femme enceinte. Des
études effectuées chez l
’
animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir
rubrique 5.3). Le risque potenti
el en clinique n’est pas connu.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace au cours du traitement. Le
posaconazole ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le bénéfice attendu pour la mère est
clairement supérieur au risque potentiel encouru po
ur le fœtus.
Allaitement
Le posaconazole est excrété dans le lait des rates en lactation (voir rubrique
posaconazole dans le lait ma
ternel n’a pas
du traitement par le posaconazole.
Fertilité
I
l n’existe p
as de
5.3). L’
excrétion du
été étud
iée.
L’alla
itement doit être interrompu dès le début
Le posaconazole n’a eu aucun effet sur la
fertilité des rats mâles à des doses allant
jusqu’à
180 mg/kg
(1,7 fois les concentrations plasmatiques obtenues à
l’ét
a
t d’éq
uilibre avec un schéma de 400 mg
deux fois par jour chez les volontaires sains) ou de
s rats femelles jusqu’à la dose de 45
mg/kg
(2,2 fois avec un schéma de 400 mg deux fois par jour).
Il n’e
xi
ste pas d’ex
périence clinique évaluant
l’impact du p
osaconazole sur la fertilité chez
l’homme.
10
4.7
Effets sur l’aptitude à conduir
e des véhicules et à utiliser des machines
Etant donné que certains effets indésirables (par exemple vertige, somnolence, etc.) ont été rapportés
ave
c l’
utilisation du posaconazole et pourraient affecter les conducteurs/utilisateurs des machines, des
précautions doivent être prises.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
La sécu
rité d’emploi du posa
conazole en suspension buvable a été évaluée chez plus de 2 400 patients
et volontaires sains au cours des études cliniques et depuis la commercialisation. Les effets
indésirables graves, liés au traitement, les plus fréquemment rapportés incluaient nausées,
vomissements, diarrhée, pyrexie et augmentation de la bilirubine.
Tableau des effets indésirables
classes de systèmes d’organe, l
es effets indésirables sont listés par fréquence en utilisant
les catégories suivantes : très fréquent (
1/10) ; fréquent (
1/100, < 1/10) ; peu fréquent (
1/1 000,
< 1/100) ; rare (
1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être
estimée sur la base des données disponibles).
Au sein des
Tableau 2.
Effets indésirables par classe de systè
mes d’o
rganes et par fréquence rapportés au cours
des études cliniques et/ou depuis la commercialisation.*
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent :
Peu fréquent :
Rare :
neutropénie
thrombocytopénie, leucopénie, anémie, éosinophilie,
lymphadénopathie, infarctus splénique
syndrome urémique hémolytique, purpura thrombotique
thrombocytopénique, pancytopénie, coagulopathies,
hémorragie
Affections du système immunitaire
Peu fréquent :
Rare :
réaction allergique
réactio
n d’hypersens
ibilité
Affections endocriniennes
Rare :
insuffisance surrénalienne, diminution des taux sanguins de
gonadotrophines, pseudoaldostéronisme
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent :
Peu fréquent :
déséquilibre électrolytique, anorexie,
hypokaliémie, hypomagnésémie
hyperglycémie, hypoglycémie
diminution de l’appé
tit,
Affections psychiatriques
Peu fréquent :
Rare :
rêves anormaux, état confusionnel, trouble du sommeil
troubles psychotiques, dépression
11
Affections du système nerveux
Fréquent :
Peu fréquent
Rare :
paresthésie, sensation vertigineuse, somnolence, céphalée,
dysgueusie
convulsions, neuropathie, hypoesthésie, tremblements,
aphasie, insomnie
accident vasculaire cérébral, encéphalopathie, neuropathie
périphérique, syncope
Affections oculaires
Peu fréquent :
Rare :
vision trouble, photophobie, acuité visuelle diminuée
diplopie, scotome
Affections
Rare :
de l’orei
lle et du labyrinthe
baisse de
l’audition
Affections cardiaques
Peu fréquent :
syndrome du QT long
§
, électrocardiogramme anormal
§
,
palpitations, bradycardie, extrasystoles supraventriculaires,
tachycardie
Rare :
torsade de pointes, mort subite, tachycardie ventriculaire, arrêt
cardio-respiratoire, insuffisance cardiaque, infarctus du
myocarde
Affections vasculaires
Fréquent :
Peu fréquent :
Rare :
hypertension
hypotension, vascularite
embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent :
Rare :
toux, épistaxis, hoquet, congestion nasale, douleur pleurale,
tachypnée
hypertension pulmonaire, pneumonie interstitielle,
pneumopathie inflammatoire
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :
Fréquent :
Peu fréquent :
Rare :
nausées
vomissements, douleur abdominale, diarrhée, dyspepsie,
bouche sèche, flatulence, constipation, gêne anorectale
pancréatite, distension abdominale, entérite, gêne épigastrique,
éructation, reflux gastro-
œsophagien,
hémorragie gastro-intestinale, iléus
œ
dème de la bouche
Affections hépatobiliaires
Fréquent :
élévation des tests de la fonction hépatique (ALAT
augmentées, ASAT augmentées, bilirubine augmentée,
phosphatases alcalines augmentées, gamma GT augmentés)
Peu fréquent :
Rare :
lésion hépato-cellulaire, hépatite, jaunisse, hépatomégalie,
cholestase, toxicité hépatique, fonction hépatique anormale
insuffisance hépatique, hépatite cholestatique,
hépatosplénomégalie, sensibilité du foie à la palpation,
astérixis
12
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent :
Peu fréquent :
Rare :
rash, prurit
ulcération buccale, alopécie, dermatite, érythème, pétéchies
syndrome de Stevens Johnson, éruption vésiculaire
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Peu fréquent :
douleur dorsale, cervicalgie, douleurs musculo-squelettiques,
douleur des extrémités
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent :
Rare :
insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, élévation de la
créatinine sanguine
acidose tubulaire rénale, néphrite interstitielle
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent :
Rare :
troubles menstruels
douleur mammaire
Troubles généraux et anomalies au si
te d’administration
Fréquent :
Peu fréquent :
pyrexie (fièvre), asthénie, fatigue
œdème, douleurs
, frissons, malaise, gêne thoracique,
intolérance au médicament, sensation de nervosité,
inflammation des muqueuses
Rare :
œdème de la langue, œdèm
e facial
modifications des taux de médicaments, diminution du taux de
phosphore dans le sang, radiographie thoracique anormale
Investigations
Peu fréquent :
*
Basé sur les effets indésirables observés avec la suspension buvable, les comprimés gastro-résistants, la solution à diluer
pour perfusion et la poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable.
§
Voir rubrique 4.4.
Description de certains effets indésirables
Affections hépatobiliaires
Depuis la commercialisation de la suspension buvable de posaconazole
,
sévère avec décès du patient ont été rapportés (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration
–
voir
Annexe V.
des cas d’atteinte
hépatique
4.9
Surdosage
Pendant les études cliniques, les patients qui ont reçu des doses de posaconazole en suspension
buvable jus
qu’à 1
600 mg/j
our n’on
t pas présenté des effets indésirables différents de ceux rapportés
chez les patients recevant des doses plus faibles. Un surdosage accidentel a été observé chez un
patient ayant pris 1 200 mg de posaconazole en suspension buvable deux fois par jour pendant 3 jours.
Aucun effet indésira
ble n’a été noté par l’investigateur.
Le posacona
zole n’est pas
éliminé
par hémodialy
se. Il n’existe aucun tr
aitement spécifique en cas de
surdosage au posaconazole. Un traitement symptomatique peut être proposé.
13
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antimycosiques à usage systémique, dérivés triazolés, code
ATC : J02AC04.
Mécanis
me d’a
ction
Le posaconazole in
hibe l’enz
yme lanostérol 14
α
-déméthylase (CYP51), qui catalyse une étape
essentielle de la bi
osynthèse de l’ergostérol.
Microbiologie
Le posaconazole est actif
in vitro
contre les micro-organismes suivants : les espèces
Aspergillus
(Aspergillus
fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida species
(Candida
albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata,
C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea
pedrosoi,
et les espèces
Fusarium, Rhizomucor, Mucor,
et
Rhizopus.
Les données microbiologiques
suggèrent que le posaconazole est actif contre
Rhizomucor, Mucor,
et
Rhizopus,
néanmoins, les
données cliniques sont actuellement trop limitées pour évaluer
l’effic
acité du posaconazole sur ces
agents pathogènes.
Les données
in vitro
suivantes sont disponibles, mais leur significativité clinique est inconnue. Dans
une étude de surveillance de >3 000 isolats cliniques de moisissures de 2010 à 2018, 90 % des
champignons non-Aspergillus ont montré
in vitro
les concentrations minimales inhibitrices (CMI)
suivantes :
Mucorales
spp (n = 81) de 2 mg/L ;
Scedosporium apiospermum/S. boydii
(n =65) de
2 mg/L ;
Exophiala dermatiditis
(n = 15) de 0,5 mg/L et
Purpureocillium lilacinum
(n = 21) de
1 mg/L.
Résistance
Des isolats cliniques de sensibilité diminuée au posaconazole ont été identifiés. Le mécanisme
principal de résistance est l’acquisition de substitution
s au niveau de la protéine cible, CYP51.
Valeurs des seuils épidémiologiques (epidemiological cut-off ECOFF) pour les différentes espèces
d’
Aspergillus.
Les valeurs des seuils épidémiologiques pour le posaconazole, qui distinguent la population de type
sauvage des isolats ayant une résistance acquise, ont été déterminées selon la méthodologie de
l
’
European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).
Valeurs des seuils épidémiologiques
établies par l’EUCAST
:
Aspergillus flavus
: 0,5 mg/L
Aspergillus fumigatus :
0,5 mg/L
Aspergillus nidulans :
0,5 mg/L
Aspergillus niger :
0,5 mg/L
Aspergillus terreus
: 0,25 mg/L
Les données sont actuellement insuffisantes pour définir les concentrations critiques pour les
différentes espèces d’
Aspergillus.
Les valeurs des seuils épidémiologiques (ECOFF) ne sont pas
équivalentes aux concentrations critiques.
Concentrations critiques
Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) critiques ét
ablies
(S) ; résistant (R)] :
par l’European Committee on
Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont les suivantes pour le posaconazole [sensible
≤
0,06 mg/L, R > 0,06 mg/L
Candida tropicalis
: S
≤
0,06 mg/L, R > 0,06 mg/L
14
Candida albicans
: S
Candida parapsilosis
: S
≤
0,06 mg/L, R > 0,06 mg/L
Candida dubliniensis
: S
≤
0,06 mg/L, R > 0,06 mg/L
Les données sont actuellement insuffisantes pour définir les concentrations critiques pour
d’autres
espèces de
Candida.
d’autres médicaments antifongiques
L’utilisation d’association de traitements antifongiques ne doit diminuer ni l’efficacité du
posaconazole ni celle des autres traitements ; cepe
ndant, il n’
y a actuellement aucune preuve clinique
que l’associa
tion de traitements ne conduise à un bénéfice supplémentaire.
Relations pharmacocinétiques/pharmacodynamiques
Assoc
iation avec
Une corrélation entre l’exposition totale du médicame
nt divisée par la CMI (ASC/CMI) et les
résultats cliniques a été observée. Le rapport critique pour des sujets ayant des infections à
Aspergillus
était ~
schémas de do
ses
200. Il est particulièrement important de s’assurer que les taux plasmatiques
maximaux soient atteints chez les patients infectés par
Aspergillus
(voir rubriques 4.2 et 5.2 sur les
recommandées et les effets de la nourriture sur l’absorption).
Expérience clinique
Résumé des études menées sur la suspension buvable de posaconazole
Aspergillose invasive
La suspension buvable de posaconazole, à la dose de 800 mg/jour en doses fractionnées, a été évalué
pour le traitement des aspergilloses invasives chez les patients réfractaires à l’amphotéricine
B
(formulations liposomales comprises) ou à l
’itraconazole ou c
hez les patients intolérants à ces
traitements chez des patients traités en dernière ligne (étude 0041). Les résultats cliniques ont été
comparés avec ceux d’un groupe contrôle externe issu d’une revue rétrospective de dossiers
médicaux. Le groupe contrôle externe a inclus 86 patients traités avec les molécules disponibles
(comme ci-dessus) principalement en même temps et sur les mêmes sites que les patients traités par le
posaconazole. La plupart des cas d’aspergilloses ont été considérés
comme réfractaires au traitement
antérieur, à la fois dans le groupe posaconazole (88 %) et dans le groupe contrôle externe (79 %).
Comme indiqué dans le Tableau 3, une réponse positive (résolution complète ou partielle) a été
observée à la fin du traitement chez 42 % des patients traités par posaconazole comparé à 26 % dans
le groupe externe.
Cependant, il ne s’agissait pas d’une étude prospective, randomisée, contrôlée et
donc toute comparaison avec le groupe contrôle externe doit être considérée avec prudence.
Tableau 3
. Efficacité globale de la suspension buvable de posaconazole à la fin du traitement pour
l’aspergillose invasive en comparaison avec le groupe contrôle externe
Suspension buvable de posaconazole
Réponse globale
45/107 (42 %)
Groupe contrôle
externe
22/86 (26 %)
Succès par espèce
Toutes espèces confirmées
mycologiquement
Espèces d’
Aspergillus
1
A. fumigatus
A. flavus
A. terreus
A. niger
34/76
12/29
10/19
4/14
3/5
(45 %)
(41 %)
(53 %)
(29 %)
(60 %)
19/74
12/34
3/16
2/13
2/7
(26 %)
(35 %)
(19 %)
(15 %)
(29 %)
1
Comprend des espèces moins fréquentes ou des espèces non connues
15
Espèces de
Fusarium
11 patients sur 24 avec une fusariose documentée ou probable ont été traités avec succès par une dose
de 800 mg/jour de suspension buvable de posaconazole en doses fractionnées pendant 124 jours
(médiane) et ju
squ’à 21
2 jours. Parmi les dix-huit patients réfractaires ou intolérants à
l’amphotéricine B ou à l’itraconazole, sept
patients ont été classés comme répondeurs.
Chromoblastomycose/Mycétome
9 patients sur 11 ont été traités avec succès par une dose de 800 mg/jour de suspension buvable de
posaconazole en doses fractionnées pendant 268
principalement dû aux espèces de
Madurella.
Coccidioïdomycose
11 patients sur 16 ont été traités avec succès (résolution partielle ou complète à la fin du traitement,
des signes et symptômes présents à la visite initiale) par une dose de 800 mg/jour de suspension
buvable de posaconazole en doses fractionnées pendant 296
jours (médiane) et jusqu’à 377
jours. Cinq de ces
patients présentaient une chromoblastomycose due à
Fonsecaea pedrosoi
et 4 un mycétome,
jours (médiane) et jusqu’à 460
jours.
Traitement de la candidose oropharyngée sensible aux azolés
Une étude randomisée contrôlée, avec investigateur en aveugle, a été menée chez des patients infectés
par le VIH présentant une candidose oropharyngée sensible aux azolés (chez la plupart des patients,
C. albicans
avait été isolé à l’inclusion). Le critère principal d’efficacité était le taux de succès
clinique (défini comme guérison ou amélioration) après 14 jours de traitement. Des patients ont été
traités avec la suspension buvable de posaconazole ou de fluconazole (le posaconazole et le
fluconazole ont été administrés aux doses suivantes : 100 mg deux fois par jour le premier jour suivi
de 100 mg une fois par jour pendant 13 jours).
Les taux de réponse cliniques de cette étude sont présentés dans le Tableau 4 ci-dessous.
Cette étude montre que le posaconazole est non-inférieur au fluconazole sur les taux de succès
cliniques à J 14 ainsi que 4 semaines après la fin du traitement.
Tableau 4.
Taux de succès cliniques dans les candidoses oropharyngées
Critère d’évaluation
Taux de succès clinique à J 14
Taux de succès clinique 4 semaines après la fin du traitement
Posaconazole
91,7 % (155/169)
68,5 % (98/143)
Fluconazole
92,5 % (148/160)
61,8 % (84/136)
Le taux de succès clinique a été défini comme le nombre de cas présentant une réponse clinique (guérison ou amélioration)
divisé par le nombre total de cas pris en compte dans l’analyse.
Prophylaxie des infections fongiques invasives (IFIs) (études 316 et 1899)
Deux études randomisées contrôlées en prophylaxie ont été conduites chez des patients à haut risque
de développer des infections fongiques invasives.
L’étude
316 était randomisée, en double-aveugle, avec le posaconazole en suspension buvable
(200 mg trois fois par jour)
versus
des gélules de fluconazole (400 mg une fois par jour) chez les
receveurs allogéniques de greffe de cellules souches hématopoïétiques avec la maladie du greffon
contre l’hôte (GVH). L
e critère principal
d’effic
acité était l
’incidence d’IFIs prouvées/probables à
16 semaines a
près randomisation, incidence évaluée en aveugle par un panel d’experts externes
indépendants. Un critère secondaire important d’efficacité était l’incidence d’IFIs
prouvées/probables
pendant la période de traitement (de la première à la dernière prise du médicament étudié + 7 jours).
La majorité (377/600, [63
%]) des patients inclus a présenté, au début de l’étude une GVH aiguë de
stade 2 ou 3 ou une GVH chronique (195/600, [32,5 %]). La durée moyenne du traitement était de
80 jours pour le posaconazole et de 77 jours pour le fluconazole.
L’étude
1899 était randomisée, avec investigateur en aveugle, avec le posaconazole en suspension
buvable (200 mg trois fois par jour)
versus
la suspension buvable de fluconazole (400 mg une fois par
jour) ou la solution b
uvable d’itraconazole (200
mg deux fois par jour) chez les patients
neutropéniques qui recevaient une chimiothérapie cytotoxique pour la leucémie myéloïde aiguë
16
(LMA) ou les syndromes myélodysplasiques. L
e critère principal d’efficacité était l’incidence
d
’IFIs
prouvées/probables pendant la période de traitement, incidence évaluée en aveugle, par un panel
d’experts externes indépendants. Un critère secondaire important d’efficacité ét
a
it l’incidence d’IFI
s
prouvées/probables à J 100 après randomisation. La pathologie sous-jacente la plus fréquente
(435/602, [72 %]) était la LMA dont le diagnostic était porté pour la première fois. La durée moyenne
du traitement était de 29 jours pour le posaconazole et de 25
jours
Dans les deux
études
pour le fluconazole/l’itraconazole.
en prophylaxie, l’aspergillose était l’infection survenue sous prophylaxie la plus
fréquente. Voir les Tableaux 5 et 6 pour les résultats des deux études. Il y a eu peu
d’infect
ions à
Aspergillus
survenues sous prophylaxie chez les patients recevant le posaconazole en prophylaxie par
rapport aux patients du groupe contrôle.
Tableau 5.
Résultats des études cliniques en prophylaxie des infections fongiques invasives.
Etude
Suspension buvable de
posaconazole
Contrôle
a
Valeur du p
Proportion (%) de patients avec IFIs prouvées/probables
1899
d
316
e
Pendant la période de traitement
b
7/304 (2)
25/298 (8)
7/291 (2)
14/304 (5)
16/301 (5)
22/288 (8)
33/298 (11)
27/299 (9)
0,0009
0,0038
0,0031
0,0740
Période d’évaluat
ion prédéterminée
c
1899
d
316
a:
b:
d
FLU = fluconazole ; ITZ = itraconazole ; POS = posaconazole.
FLU/ITZ (1899) ; FLU (316).
Dans l’étude
1899, ceci concerne la période depuis la randomisation
jusqu’à la derniè
re prise du médicament étudié plus
7 jours
; dans l’étude
316, ceci concer
ne la période depuis la première jusqu’à la dernière prise du médicament étudié
plus 7 jours.
c:
d:
e:
Dans l’étude
1899, ceci concerne la période depuis la randomisatio
n jusqu’à J
100 après la randomisation ; dans
l’étude
316, ceci concerne la période depuis l
a visite initiale jusqu’à J
111.
Tous les patients randomisés
Tous les patients traités
Tableau 6.
Résultats des études cliniques en prophylaxie des infections fongiques invasives.
Etude
Suspension buvable de posaconazole
Proportion (%) de patients avec aspergillose prouvée/probable
1899
d
316
e
1899
d
316
d
a:
b:
FLU/ITZ (1899) ; FLU (316).
Contrôle
a
Pendant la période de traitement
b
2/304 (1)
3/291 (1)
20/298 (7)
17/288 (6)
26/298 (9)
21/299 (7)
Période d’évaluation préd
éterminée
c
4/304 (1)
7/301 (2)
FLU = fluconazole ; ITZ = itraconazole ; POS = posaconazole.
Dans l’étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation jusqu’à la dernière pris
e du médicament étudié plus
7 jours ; da
ns l’étude
316, ceci concerne la période depuis la p
remière jusqu’à la dernière prise du médicament étudié
plus 7 jours.
c:
d:
e:
Dans l’étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation jusqu’à J
100 après la randomisation ; dans
l’étud
e 316, ceci c
oncerne la période depuis la visite initiale jusqu’
à J 111.
Tous les patients randomisés
Tous les patients traités
Dans l’étude
1899, une diminution significative de la mortalité toutes causes confondues a été
observée en faveur du posaconazole [POS 49/304 (16 %)
versus
FLU/ITZ 67/298 (22 %) p = 0,048].
Basé sur la méthode de Kaplan-Meier, la probabilité de survie à J 100 après randomisation, était
significativement supérieure pour les patients traités par le posaconazole ; ce bénéfice de survie a été
démontré en prenant en compte dans l’analyse to
utes les causes du décès (p = 0,0354) ou les décès
liés aux IFIs (p = 0,0209).
17
Dans l’étude
316, la mortalité globale était similaire (POS, 25 % ; FLU, 28 %) ; cependant, la
proportion des décès liés à l
’
IFI était significativement inférieure dans le groupe POS (4/301)
comparée au groupe FLU (12/299 ; p = 0,0413).
Population pédiatrique
Aucune dose de posaconazole en suspension buvable ne peut être recommandée pour les patients
pédiatriques. Cependant, la sécurité d
’
emploi et l
’
efficacité d
’
autres formulations de posaconazole
(Noxafil poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable ; Noxafil solution à diluer pour
perfusion) ont été établies chez les patients pédiatriques de 2 ans à moins de 18 ans. Se référer à leurs
RCP pour plus d
’
informations.
Evaluation de l’électrocardiogramme
Des ECG multiples collectés sur une période de 12 heures à des intervalles pré-définis ont été réalisés
avant et pendant l’a
dministration de suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour
avec des repas riches en graisse) chez 173 volontaires sains, hommes et femmes âgés de 18 à 85 ans.
Aucun changement clinique significatif de l’intervalle moyen QTc (Fridericia) n’a été observ
é par
rapport à la visite initiale.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Le posaconazole est absorbé avec un T
max
médian de 3 heures (chez les patients alimentés). La
pharmacocinétique du posaconazole est linéaire suivant l’administration d’une d
ose unique et de
doses multiples jusqu
’à 800
mg lorsque le traitement est administré avec un repas riche en graisse. Il
n’a pas été observé d’augmentation supplémentaire de l’exposition à des doses journalières
supérieures à 800 mg chez des patients et des volontaires sains. A jeu
n, l’ASC a a
ugmenté en moindre
proportion au-delà de la dose de 200 mg. Chez les volontaires sains à jeun, le fractionnement de la
dose journalière totale (800 mg) en 200 mg quatre fois par jour comparé à 400 mg deux fois par jour,
a montré une augmentatio
n de l’expos
ition du posaconazole de 2,6 fois.
Effet de la nourriture sur l’absorption orale chez les volontaires sains
L’absorption de posaconazole est significativement augmentée, avec une C
max
et une ASC augmentées
respectivement d
’
environ 330 % et 360 %, lorsque le posaconazole 400 mg (une fois par jour) est
administré pendant ou immédiatement après un repas riche en graisse (
50 grammes de graisse) par
rapport à l’administration avant un repas. L’ASC du posacon
azole est 4 fois supérieure quand il est
administré avec un repas riche en graisse (
50 grammes de graisse) et environ 2,6 fois supérieure
quand il est administré avec un repas pauvre en graisse ou avec un complément nutritionnel
(14 grammes de graisse) par rapport à une administration à jeun (voir rubriques 4.2 et 4.5).
Distribution
Le posaconazole est lentement absorbé et lentement éliminé avec un large volume apparent de
distribution (1 774 l) et il est fortement lié aux protéines (> 98 %), principalem
ent à l’albumin
e
sérique.
Biotransformation
concentrations sont peu susceptibles
d’être modifiées par les inhibiteurs des enzymes CYP450. Parmi les métabolites circulants du
posaconazole, la majorité est glycurono-conjugués avec seulement des quantités minimes de
métabolites oxydés (CYP450 médiés). La quantité des métabolites excrétés dans les urines et les fèces
représente approximativement 17 % de la dose administrée radiomarquée.
Elimination
Le posaconazole est lentement éliminé avec une demi-vie moyenne (t
½
) de 35 heures (de 20 à
66 heures). Après administration de
de la dose rad
iomarquée).
14
Le posac
onazole n’a aucun métabolite principal circulant et ses
C-posaconazole, la radioactivité a été principalement retrouvée
dans les fèces (77 % de la dose radiomarquée), le principal composant étant la molécule mère (66 %
La clairance rénale est une voie d’élimination mineure, avec 14
% de la
18
dose radiomarquée excrétée dans les urines (< 0,2 % de la dose radiomarquée correspond à la
molécule mère). L’état d’éq
uilibre est atteint dans les 7 à 10 jour
s suivant l’
administration en doses
multiples.
Pharmacocinétique dans les populations spécifiques
Enfants (< 18 ans)
Suite à l’administration de 800
mg par jour de posaconazole en dose fractionnée pour le traitement
des infections fongiques invasives, les concentrations plasmatiques minimales moyennes de
12 patients âgés de 8 à 17 ans (776 ng/mL) étaient similaires aux concentrations de 194 patients âgés
de 18 à 64 ans (817 ng/mL). De même, dans les études en prophylaxie, la concentration moyenne de
à l’état d’équilibre était comparable parmi dix
adolescents (âgés de 13 à 17 ans) à
la C
moy
observée chez l’adulte (≥
18 ans). Dans une étude chez 136 patients pédiatriques
posaconazole (C
moy
)
neutropéniques âgés de 11 mois à 17 ans, traités avec des doses de suspension buvable de
posaconazole allant jusqu’à 18
mg/kg/jour réparties en 3 fois par jour, environ 50 % ont atteint la
cible prédéfinie (C
moy
au jour 7 entre 500 ng/mL et 2 500 ng/mL). En général, les expositions
tendaient à être plus élevées chez les patients les plus âgés (de 7 ans à moins de 18 ans) que chez les
patients plus jeunes (de 2 ans à moins de 7 ans).
Genre
La pharmacocinétique du posaconazole est comparable chez les hommes et les femmes.
Personnes âgées
Une augmentation de la C
max
(26 %) et
de l’ASC (2
9 %) a été observée chez les sujets âgés (24 sujets
65 ans) par rapport aux sujets plus jeunes (24 sujets âgés de 18 à 45 ans). Cependant, dans les
études cliniques d’efficacité, le profil de sécur
ité d
’emploi du
posaconazole entre les patients jeunes
et les patients âgés était similaire.
Origine ethnique
%) de l’ASC et de la C
max
de la suspension buvable de posaconazole
chez les sujets noirs comparativement aux sujets caucasiens. Cependant, le profil de sécur
ité d’emploi
du posaconazole entre sujets noirs et caucasiens était similaire.
Poids
Le modèle pharmacocinétique de population du posaconazole en solution à diluer pour perfusion et en
comprimé indique que la clairance du posaconazole est liée au poids. Chez les patients pesant
> 120 kg, la C
moy
est diminuée de 25 % et chez les patients pesant < 50 kg, la C
moy
est augmentée de
19 %.
Il y a une légère diminution (16
Il est donc suggéré de surveiller étroitement le développement d’une infection fongiq
ue chez les
patients pesant plus de 120 kg.
Insuffisance rénale
Après administration d’une dose unique
de suspension buvable de posaconazole, une insuffisance
rénale faible ou modérée (n=18, Cl
cr
≥
20 mL/min/1,73 m
2
) n’a pas eu d’effet sur la
pharmacocinétique du posaconazole ; par conséquent, aucune adap
tation posologique n’est requise.
Chez les sujets avec une insuffisance rénale sévère (n=6, Cl
cr
< 20 mL/min/1,73 m
2
), l’ASC du
posaconazole est fortement variable [> 96 % CV (coefficient de variation)]
comparée à d’autr
es
groupe
s d’insuffisa
nce rénale [< 40
% CV]. Cependant, comme la principale voie d’élimination du
posaconaz
ole n’est
pas rénale, il n
’est pas attendu que l’insuffisance rénale sévère ait d’effet sur la
pharmacocinétique du posaconazole et aucune adaptation posolog
ique n’est re
commandée. Le
posaconazole n’est pas éliminé par hémodialyse.
Insuffisance hépatique
Après une dose orale unique de 400 mg de suspension buvable de posaconazole chez des patients
atteints d’insuffisance hépatique lé
gère (classe A de la classification de Child-Pugh), modérée
(classe B de la classification de Child-Pugh), ou sévère (classe C de la classification de Child-Pugh)
(6
par groupe), l’ASC moyenne était
de 1,3 à 1,6
fois supérieure à l’ASC des sujets du groupe
19
contrôle qui avaient une fonction hépatique normale.
Les concentrations de posaconazole libre n’ont
pas été déterminées et il ne peut pas être exclu qu
’
il y ait une plus grande augmentation de
l’exp
osition au posaconazole libre que les 60
% d’augmentation observés dans l’A
SC totale. La demi-
vie
d’éliminati
on (t
½
) a été prolongée d’environ 27
heures à
43 heures dans les groupes respectifs.
Aucune dose
d’ajustement n’est recommandée chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique
légère à sévère ma
is il convient d’ê
tre prudent en raison
du risque d’
exposition plasmatique accrue.
5.3
Données de sécurité préclinique
avec d’autres a
gents antifongiques azolés, des effets liés à l
’inhibition de la synthèse
de l’hormone stéroïdienne ont ét
é observés dans les études de toxicité à doses répétées avec le
posaconazole. Des effets suppressifs surrénaux ont été observés dans des études de toxicité chez le rat
et le chien à des expositions équivalentes ou supérieures à celles obtenues aux doses thérapeutiques
chez l
’
homme.
Comme observé
chiens traités pour une durée ≥
3 mois avec des
expositions systémiques inférieures à celles obtenues aux doses thérap
eutiques chez l’homme. Ceci
n’a pas été observé chez les si
nges traités pendant une année. Dans les études de neurotoxicité de
12
mois chez le chien et le singe, aucun effet fonctionnel n’a été observé sur le système nerveux,
central ou périphérique, aux expositions systémiques supérieures à celles atteintes en thérapeutique.
Dans une étude de 2 ans chez le rat, il a été observé une phospholipidose pulmonaire entraînant une
dilatation et une obstruction des alvéoles. Ces résultats ne sont pas nécessairemen
t prédictifs
potentiel de modifications fonctionnelles
La phospholipidose neuron
ale est survenue chez les
d’un
chez l’homme.
QT et QTc, n’a été observé dans
Aucun effet
sur l’électr
ocardiogramme, y compris sur les intervalles
l’étude pharmacologique de
sécurité de doses chez le singe à une exposition systémique 4,6 fois
supérieure aux concentrations obtenues aux doses thérapeutiques chez l
’homme. L’éch
ocardiographie
n’a montré aucun signe de décompensation cardiaque dans l’étude pharmacologique de
sécurité chez
le rat à une exposition systémique 1,4 fois supérieure à celle obtenue en thérapeutique. Une
augmentation de la tension artérielle systolique (jus
qu’à 29
mm-Hg) a été observée chez le rat et le
singe à une exposition systémique de 1,4 et 4,6 fois supérieure respectivement, à celles observées aux
doses thérapeutiques
chez l’homme
.
Des études de reproduction et de développement péri- et post-natal ont été conduites chez le rat. A des
expositions inférieures à celles obtenues aux doses thérapeutiques chez l’homme, le posaconazole
provoque des modifications et des malformations du squelette, une dystocie, une augmentation du
temps de gestation, une diminution de la taille moyenne de la portée et de la viabilité postnatale. Chez
le lapin, le posaconazole est embryotoxique aux expositions supérieures à celles obtenues aux doses
thérapeutiques. Comme observés avec d
’autres
agents ant
ifongiques azolés, ces effets sur la
reproduction ont été considérés comme liés à un effet du traitement sur la stéroïdogénèse.
Le posaconazole n’est pas génotoxique dans les é
tudes
in vitro
et
in vivo.
Les études de carcinogénèse
n’ont
pas révélé de risque particulier p
our l’
homme.
20
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Polysorbate 80
Siméticone
Benzoate de sodium (E211)
Citrate de sodium dihydraté
Acide citrique monohydraté
Glycérol
Gomme xanthane
Glucose liquide
Dioxyde de titane (E171)
Arôme artificiel de cerise conte
nant de l’alcool benzylique et du propylène
glycol (E1520)
Eau purifiée
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
Avant ouverture du flacon : 3 ans
Après première ouverture du flacon : 4 semaines
6.4
Précautions particulières de conservation
Ne pas congeler.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
105 mL de suspension buvable dans un flacon (verre ambre de type IV) fermé par un bouchon en
plastique sécurité enfant (polypropylène) et une cuillère-mesure (polystyrène) avec 2 graduations :
2,5 mL et 5 mL.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISAT
ION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
8.
NUMÉ
RO(S) D’AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCH
É
EU/1/05/320/001
21
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 25 octobre 2005
Date de dernier renouvellement : 25 octobre 2010
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
<{MM/AAAA}>
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
de l’Agen
ce
22
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Noxafil 100 mg, comprimés gastro-résistants
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé gastro-résistant contient 100 mg de posaconazole.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé gastro-résistant (comprimé)
Comprimé oblong de 17,5 mm de longueur avec un enrobage jaune, gravé « 100 » sur une face.
4.
4.1
DONNÉES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Les comprimés gastro-résistants de Noxafil sont indiqués dans le traitement des infections fongiques
suivantes chez l’adulte (voir rubrique
s 4.2 et 5.1) :
-
Aspergillose invasive
Les comprimés gastro-résistants de Noxafil sont indiqués dans le traitement des infections fongiques
suivantes chez les patients pédiatriques à partir de 2 ans pesant plus de 40 kg et chez l
’
adulte (voir
rubriques 4.2 et 5.1) :
-
-
-
-
Aspergillose invasive chez les patients réfractaires à l
’
amphotéricine B ou à l
’
itraconazole ou
chez les patients intolérants à ces médicaments ;
Fusariose chez les
patients réfractaires à l’amphotéricine
B ou chez les patients intolérants à
l’amphotéricine
B ;
Chromoblastomycose et mycétome chez les patients réfractaires à l’itraconazole ou ch
ez les
patients intolérants à l
’it
raconazole ;
Coccidioïdomycose chez l
es patients réfractaires à l’amphotéricine B, à l’itraconazole ou au
fluconazole ou chez les patients intolérants à ces médicaments.
Le caractère réfractaire est défini par la progression de
l’infection o
u
l’abse
nce
d’amélio
ration après
un minimum de 7 jours de traitement par un antifongique efficace aux doses thérapeutiques.
Les comprimés gastro-résistants de Noxafil sont également indiqués en prophylaxie des infections
fongiques invasives chez les patients pédiatriques à partir de 2 ans pesant plus de 40 kg et chez
l
’
adulte suivants (voir rubriques 4.2 et 5.1) :
-
Patients recevant une chimiothéra
pie d’induction
de la rémission pour une leucémie myéloïde
aiguë (LMA) ou un syndrome myélodysplasique (SMD) connus pour induire une neutropénie
prolongée et qui sont à haut risque de développer des infections fongiques invasives ;
-
Receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) sous traitement
immunosuppresseur à haute-dose pour la maladie du greffon contr
e l’hôte
et qui sont à haut
risque de développer des infections fongiques invasives.
Veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de Noxafil suspension buvable pour
le traitement de la candidose oropharyngée.
23
4.2
Posologie et mode d
’ad
ministration
Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge des infections
fongiques ou des patients à haut risque pour lesquels le posaconazole est indiqué en prophylaxie.
Non-interchangeabilité entre Noxafil comprimés et Noxafil suspension buvable
Le comprimé n
’
est pas interchangeable avec la suspension buvable du fait des différences entre ces
deux formulations dans les posologies, les modalités de prises vis-à-vis de la nourriture et les
concentrations plasmatiques obtenues. Par conséquent, suivez les recommandations posologiques
spécifiques pour chaque formulation.
Posologie
Noxafil est également disponible en suspension buvable à 40 mg/mL, en solution à diluer pour
perfusion à 300 mg et en poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable à 300 mg.
Noxafil comprimés fournit généralement des expositions plasmatiques au médicament plus élevées
que Noxafil suspension buvable, à jeun et après un repas. Par conséquent, les comprimés sont la
formulation à privilégier pour optimiser les concentrations plasmatiques.
La posologie recommandée chez les patients pédiatriques à partir de 2 ans pesant plus de 40 kg et
chez l
’
adulte est décrite dans le Tableau 1.
Noxafil poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable est recommandé en
administration orale chez les patients pédiatriques de 2 ans et plus pesant 40 kg ou moins. Se référer
au RCP de la poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable pour plus d
’
informations.
Tableau 1
. Posologie recommandée chez les patients pédiatriques à partir de 2 ans pesant plus de
40 kg et chez l
’
adulte s
elon l’i
ndication
Indication
Traitement de l
’
aspergillose
invasive (chez l
’
adulte
uniquement)
Posologie et durée du traitement
(Voir rubrique 5.2)
Dose de charge de 300 mg (trois comprimés à 100 mg ou solution à
diluer pour perfusion à 300 mg) deux fois par jour le premier jour,
puis 300 mg (trois comprimés à 100 mg ou solution à diluer pour
perfusion à 300 mg) une fois par jour les jours suivants.
Chaque dose en comprimé peut être prise sans tenir compte de la
pri
se d’aliment.
La durée totale recommandée du traitement est de 6 à 12 semaines.
Le passage de la solution intraveineuse à l
’
administration orale est
approprié si le tableau clinique le justifie.
Infections fongiques invasives
(IFI) réfractaires/Patients avec
IFI intolérants au traitement de
1
ère
intention
Dose de charge de 300 mg (3 comprimés de 100 mg) deux fois par
jour le premier jour, puis 300 mg (3 comprimés de 100 mg) une
fois par jour les jours suivants. Chaque dose peut être prise sans
tenir comp
te de la prise d’aliment.
La durée du
traitement doit être
déterminée en fonction de la gravité de la pathologie sous-jacente,
de l’état de récupérat
ion de la dépression immunitaire, et de la
réponse clinique.
Prophylaxie des infections
fongiques invasives
Dose de charge de 300 mg (3 comprimés de 100 mg) deux fois par
jour le premier jour, puis 300 mg (3 comprimés de 100 mg) une
fois par jour les jours suivants. Chaque dose peut être prise sans
tenir compte de
la prise d’aliment. L
a durée de traitement est
déterminée en fonction de l’éta
t de récupération de la neutropénie
ou de la dépression immunitaire. Pour les patients avec une
leucémie myéloïde aiguë ou un syndrome myélodysplasique, la
prophylaxie par Noxafil doit démarrer plusieurs jours avant le
24
début estimé de la neutropénie et doit être poursuivie 7 jours après
la remontée du taux des polynucléaires neutrophiles au-dessus de
500 cellules par mm
3
.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Il n’est pas attendu que l’ins
uffisance rénale ait un effet sur la pharmacocinétique du posaconazole et
aucune ada
ptation posologique n’est recommandée (voir rubrique
5.2).
Insuffisance hépatique
Les données limitée
s
de l’e
ffet d
’u
ne insuffisance hépatique (y compris une maladie chronique du foie
de classe C selon la classification de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique du posaconazole ont
démontré une augmentation de l’exposition plasmatique par rapport
aux sujets ayant une fonction
hépatique normale, mais il ne
semble pas qu’un ajus
tement de dose soit nécessaire (voir
rubriques 4.4 et 5.2). Il est recommandé une su
rveillance particulière en raison du risque d’exposition
plasmatique plus élevée.
Population pédiatrique
La sécurité
d’
emploi et
l’ef
ficacité du posaconazole
n’ont pas été établies
chez les enfants âgés de
moins de 2 ans.
Aucune donnée clinique n
’
est disponible.
Mod
e d’admin
istration
Voie orale
Les comprimés gastro-résistants de Noxafil peuvent être pris avec ou sans aliment (voir rubrique 5.2).
Les comprimés doivent être avalés entiers avec
coupés.
de l’
eau, et ne doivent pas être écrasés, mâchés ou
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active o
u à l’un des
excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Administration concomitante avec
les alcaloïdes de l’ergot de seigle (
voir rubrique 4.5).
Administration concomitante avec les substrats du CYP3A4 (terfénadine, astémizole, cisapride,
pimozide, halofantrine ou quinidine) pouvant induire une élévation des concentrations plasmatiques
de ce
s
médicaments, entraînant l’allongeme
nt de
l’int
ervalle QTc et de rares épisodes de torsades de
pointes (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Administration concomitante avec les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (simvastatine,
lovastatine et atorvastatine) (voir rubrique 4.5).
Administration concomitante lors de l
’
instauration et pendant la phase de titration de dose du
vénétoclax chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) (voir rubriques 4.4
et 4.5).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d
’e
mploi
Hypersensibilité
Il n’y a pas de données conc
ernant la sensibilité croisée entre le posaconazole
et d’autres
antifongiques azolés. Il convient d’être prudent lorsque
le posaconazole est prescrit à des patients
ayant une hypersensibilité aux autres azolés.
25
Toxicité hépatique
Des réactions hépatiques (par exemple, des élévati
ons
d’int
ensité faible à modérée des ALAT, ASAT,
phosphatases alcalines, bilirubine totale et/ou hépatite clinique) ont été rapportées lors du traitement
par posaconazole. Les tests élevés de la fonction hépatique ont été généralement réversibles à
l’arrêt
du traitement et dans certains cas ces tests se sont normalisés sans interruption de celui-ci. Rarement,
des réactions hépatiques plus sévères, avec décès du patient ont été rapportées.
Le posaconazole doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique en
rai
son de l’expérience clinique limitée et de la possibilité que l
es taux plasmatiques de posaconazole
puissent être plus élevés chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Surveillance de la fonction hépatique
Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués au début et pendant le traitement par
posaconazole.
L’appariti
on de tests anormaux de la fonction hépatique chez les patients traités par posaconazole
nécessite une surveillance systématique afin de préve
nir l’évo
lution vers une atteinte hépatique plus
sévère. La prise en charge des patients doit inclure une évaluation biologique de la fonction hépatique
(en particulier tests de la fonction hépatique et bilirubine)
.
L’arrêt
du posaconazole doit être envisagé
en cas de signes cliniques et de sy
mptômes évoquant l’apparition d’une atteinte hépatique.
Allongement du QTc
Certains azolés ont été associés à
l’allongem
ent
de l’i
ntervalle QTc. Le posaconazole ne doit pas être
administré avec les médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 et qui sont connus pour allonger
l’intervalle
QTc (voir rubriques 4.3 et 4.5). Le posaconazole doit être administré avec prudence aux
patients présentant des conditions pro-arythmogènes telles que :
Allongement du QTc congénital ou acquis
Cardiomyopathie, particulière
ment en présence d’une insuffisance cardiaque
Bradycardie sinusale
Présence
d’ar
ythmie symptomatique
Utilisation concomitante de médicaments connus pour allon
ger l’interva
lle QTc (autres que ceux
mentionnés à la rubrique 4.3).
Les troubles électrolytiques, particulièrement ceux liés aux taux de potassium, de magnésium ou de
calcium, doivent être surveillés et corrigés, si nécessaire, avant le début et au cours du traitement par
posaconazole.
Interactions médicamenteuses
Le posaconazole est un inhibiteur du CYP3A4 et doit être utilisé uniquement dans des circonstances
particulières au
cours d’un
traitement avec
rubrique 4.5).
Midazolam et autres benzodiazépines
Du fait du risque de sédation prolongée et d
e dépression respiratoire possible,
d’
autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 (voir
l’administration
concomitante de posaconazole et de toute benzodiazépine métabolisée par le CYP3A4 (par exemple
midazolam, triazolam, alprazolam) ne doit être envisag
ée qu’en
cas de nécessité absolue. Une
adaptation de la dose des benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 doit être envisagée (voir
rubrique 4.5).
Toxicité avec la vincristine
L’admi
nistration concomitan
te d’a
ntifongiques azolés, dont le posaconazole, avec la vincristine a été
associée à une neurotoxicité
et d’autres effets indésirables graves, incluant crises d’épile
psie,
neuropathie périphérique, syndrome de sécrétion inappropriée d
’hormone antidiu
rétique, et iléus
paralytique. Réservez les antifongiques azolés, dont le posaconazole, aux patients qui reçoivent un
vinca-
alcaloïde,
dont la vincristine, et qui n’ont pas d’options th
érapeutiques antifongiques
alternatives (voir rubrique 4.5).
26
Toxicité avec le vénétoclax
L
’
administration concomitante d
’
inhibiteurs puissants du CYP3A, dont le posaconazole, avec le
vénétoclax, un substrat du CYP3A4, peut augmenter les toxicités du vénétoclax incluant le risque de
syndrome de lyse tumorale (SLT) et de neutropénie (voir rubriques 4.3 et 4.5). Se référer au RCP du
vénétoclax pour des instructions détaillées.
Antibactériens de la famille de la rifamycine (rifampicine, rifabutine), certains anticonvulsivants
(phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, primidone) et éfavirenz
Les concentrations de posaconazole peuvent être significative
ment diminuées
avec ces médicaments ; par co
nséquent,
en cas d’association
l’ut
ilisation concomitante avec le posaconazole doit être
évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru (voir rubrique 4.5).
Exposition plasmatique
Les concentrations plasmatiques de posaconazole après l
’administratio
n des comprimés de
posaconazole sont généralement plus élevées que celles obtenues avec la suspension buvable de
posaconazole. Les concentrations plasmatiques de posaconazole ap
rès
l’administration des comprimés
de posaconazole peuvent augmenter avec le temps chez certains patients (voir rubrique 5.2).
Troubles gastro-intestinaux
Les données de pharmacocinétique sont limitées chez les patients présentant des troubles
gastro-
intestinaux sévères
(tel qu’une diarrhée sévère). Les patients présentant une diarr
hée sévère ou
des vomissements doivent être étroitement surveillés
quant à l’ap
pari
tion d’
infections fongiques.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c
’
est-à-dire qu
’
il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions a
vec d’
autres médicaments et autres formes d
’
interactions
Effets des autres médicaments sur le posaconazole
Le posaconazole est métabolisé par UDP glucuronidation (enzymes de phase 2) et est un substrat de la
P-glycoprotéine (P-
gp)
à l’origine de l’eff
lux
in vitro.
Par conséquent, les inhibiteurs (par exemple,
etc.) de ces voies d’éliminatio
n peuvent
vérapamil, ciclosporine, quinidine, clarithromycine, érythromycine, etc.) ou les inducteurs (par
exemple, rifampicine, rifabutine, certains anticonvulsivants,
respectivement augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques de posaconazole.
Rifabutine
La rifabutine (300 mg une fois par jour) a diminué la C
max
(concentration plasmatique maximale) et
l’ASC (aire sous
la courbe) du posaconazole jusq
u’à 57
% et 51 % respectiv
ement. L’ut
ilisation
concomitante du posaconazole et de la rifab
utine et d’in
ducteurs similaires (par exemple, rifampicine)
doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru. Voir
également ci-dessous le paragraph
e sur l’eff
et du posaconazole sur les concentrations plasmatiques de
la rifabutine.
Efavirenz
L’é
favirenz (400 mg une fois par jour) a diminué la C
max
et l’ASC du posaconazole de 45
% et 50 %,
resp
ectivement. L’utilisation conco
mitante du posaconazole et
de l’éfavi
renz doit être évitée sauf si le
bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru.
Fosamprénavir
L'association de fosamprénavir et de posaconazole peut conduire à une diminution des concentrations
plasmatiques de posaconazole. Si une administration concomitante est nécessaire, il est recommandé
de surveiller étroitement la réapparition d'infections fongiques. L'administration en doses répétées de
fosamprénavir (700 mg 2 fois par jour x 10 jours) a diminué la C
max
et l'ASC de la suspension buvable
de posaconazole (200 mg 1 fois par jour le 1
er
jour, 200 mg 2 fois par jour le 2
ème
jour puis 400 mg
27
2 fois par jour x 8 jours) de 21 % et 23 % respectivement. L'effet du posaconazole sur les
concentrations de fosamprénavir quand le fosamprénavir est administré avec le ritonavir est inconnu.
Phénytoïne
La phénytoïne (200 mg une fois par jour) a diminué la C
max
et l’ASC du posaconazole de 41
% et
50
% respectivement. L’utilisation c
oncomitante du posaconazole et de la phénytoïne
et d’ind
ucteurs
similaires (par exemple, carbamazépine, phénobarbital, primidone) doit être évitée sauf si le bénéfice
attendu pour le patient est supérieur au risque encouru.
Antagonistes du récepteur H
2
et inhibiteurs de la pompe à protons
Aucun effet cliniquement significatif
n’a été
observé lors de
l’utilisation
concomitante de comprimés
de posaconazole avec des antiacides, des antagonistes du récepteur H
2
et des inhibiteurs de la pompe à
protons. Aucun a
justement de dose n’est requis
pour les comprimés de posaconazole en cas
d’utilis
ation concomitante avec des antiacides, des antagonistes du récepteur H
2
et des inhibiteurs de
la pompe à protons.
Effets du posaconazole sur d’autres médicaments
Le posaconazole est un inhibiteur puissant du CYP3A4
.
L’ad
ministration concomitante du
posaconazole avec les substrats du CYP3A4 peut induire une importante augmen
tation d’expo
sition
aux substrats du CYP3A4 comme expliqué ci-dessous par les effets du tacrolimus, du sirolimus, de
l’atazanavir et du
midazolam. La prudence est recommandée pe
ndant l’
administration concomitante
du posaconazole et des substrats du CYP3A4 par voie intraveineuse, et la posologie du substrat du
CYP3A4 peut nécessiter d’être réduite. Si le posa
conazole est utilisé simultanément avec des
substrats du CYP3A4 administrés par voie orale, et pour lesquels une augmentation des
concentrations plasmatiques peut être associée à des effets indésirables inacceptables, les
concentrations plasmatiques du substrat du CYP3A4 et/ou les effets indésirables doivent être
surveillés étroitement et la posologie ajustée si nécessaire. Plusieurs études
d’interaction
ont été
conduites chez des volontaires sains chez qui une exposition plus importante au posaconazole a été
observée, en comparaison aux patients ayant reçus la même dose. L
’e
ffet du posaconazole sur les
substrats du CYP3A4 chez les patients peut être légèrement inférieur à celui observé chez les
volontaires sains, et être variable entre les patients eux-même
s
posaconazole parmi les patients. L
’
effet de
du fait de l’exposition varia
ble au
l’
administration concomitante avec le posaconazole sur les
concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A4 peut également varier chez un même patient.
Terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide, halofantrine et quinidine (substrats du CYP3A4)
L’adm
inistration concomitante du posaconazole et de la terféna
dine, de l’ast
émizole, du cisapride, du
pimozide, de l’halofantrine ou de la quinidine est contre
-
indiquée. L’administ
ration concomitante
peut induire une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, entraînant un
allongement du QTc et de rares épisodes de torsades de pointes (voir rubrique 4.3).
Alcaloïdes de l’
ergot de seigle
Le posaconazole est suscep
tible d’augmenter les concentra
tions plasmatiques des alcaloïdes de
l’
ergot
de seigle (ergotamine et dihydroergotamine), pouvant entraîner
de l’ergotisme. L’administ
ration
concom
itante de posaconazole et des alcaloïdes de l’ergot de seigle est contre
-indiquée (voir
rubrique 4.3).
Inhibiteurs de HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4 (par exemple, simvastatine,
lovastatine, et atorvastatine)
Le posaconazole peut considérablement augmenter les concentrations plasmatiques des inhibiteurs de
HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4. Le traitement avec ces inhibiteurs de l
’
HMG-CoA
réductase doit être interrompu pendant le traitement avec le posaconazole car des taux plasmatiques
élevés de ces inhibiteurs ont été associés à une rhabdomyolyse (voir rubrique 4.3).
Vinca-alcaloïdes
La plupart des vinca-alcaloïdes (par exemple vincristine et vinblastine) sont des substrats du
CYP3A4.
L’ad
ministration conco
mitante d’anti
fongiques azolés, dont le posaconazole, avec la
28
vincristine a été associée à des effets indésirables graves (voir rubrique 4.4). Le posaconazole peut
augmenter les concentrations plasmatiques des vinca-alcaloïdes, ce qui peut entrainer une
eff
ets indésirables graves. Par conséquent, réservez les antifongiques azolés,
dont le posaconazole, aux patients qui reçoivent un vinca-alcaloïde, dont la vincristine, et qui n
’ont
pas d’o
ptions thérapeutiques antifongiques alternatives.
Rifabutine
Le posaconazole a augmenté la C
max
et l’ASC de la rifabutine de 31
% et de 72 % respectivement.
neurotoxicité et
d’autres
L’utilisation concom
itante du posaconazole et de la rifabutine doit être évitée sauf si le bénéfice
attendu pour le patient est supérieur au risque encouru (voir également ci-dessus le paragraphe sur
l’effet de la rifabutine sur les concentrati
ons plasmatiques de posaconazole). Si ces médicaments sont
administrés simultanément, une surveillance étroite de la numération globulaire complète et des effets
indésirables liés
Sirolimus
à l’élévation des concentrations de rifabutine (par exemple, uvéite) est rec
ommandée.
L’administr
ation de doses répétées de suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour
pendant 16 jours) a augmenté la C
max
et l’ASC
du sirolimus (2 mg dose unique) en moyenne de
6,7 fois et 8,9 fois (allant de 3,1 à 17,5 fois), respectivement, chez les sujets sai
ns. L’
effet du
posaconazole sur le sirolimus chez les patients est inconnu, mais peut varier du f
ait d’une expo
sition
au posaconazole vari
able selon les patients. L’administration concomitante du posaconazole avec
le
sirolimus n’est pas recommand
ée et doit être évitée autant que possible. Si la coadministration est
inévitable, alors il est recommandé que la dose de sirolimus soit considérablement réduite au moment
de l’initiation du traitement par le posaconazole av
ec une surveillance très fréquente des
concentrations minimales sanguines de sirolimus. Les concentrations de sirolimus doivent être
mesuré
es
à l’initiat
ion, pendant la coadministr
ation, et à l’arrêt du traitement par le posaconazole,
de l’administr
ation concomitante avec
avec des doses de sirolimus ajustées en conséquence. Il convient de noter que le rapport entre la
concentration minimale de sirolimus et
l’ASC e
st modifié lors
le posaconazole. Par conséquent, les concentrations minimales de sirolimus, qui sont comprises dans
la marge thérapeutique habituelle peuvent diminuer, en-dessous des taux thérapeutiques. Aussi, les
concentrations minimales qui se situent dans la partie supérieure de la marge thérapeutique habituelle
doivent être ciblées et une attention particulière doit être portée aux signes et symptômes cliniques,
aux paramètres de laboratoire et aux biopsies des tissus.
Ciclosporine
Chez des transplantés cardiaques aux doses stables de ciclosporine, la suspension buvable de
posaconazole, à 200 mg une fois par jour, a augmenté les concentrations de ciclosporine nécessitant
des réductions de doses. Lors d
’
essais clini
ques
leucoencéphalopathie, ont été rapportés
.
d’effic
acité, des taux de ciclosporine élevés ayant
conduit à des effets indésirables graves dont une néphrotoxicité et un cas mortel de
A l’ini
t
iation d’un
traitement par posaconazole chez des
patients déjà traités par ciclosporine, la dose de ciclosporine doit être réduite (pour exemple,
administrer environ trois quarts de la dose en cours). Par conséquent, les concentrations sanguines de
ciclosporine doivent être surveillées étroitement pendant la coadministr
ation jusqu’
à
l’
arrêt du
traitement par le posaconazole, et la dose de ciclosporine doit être ajustée si nécessaire.
Tacrolimus
Le posaconazole a augmenté la C
max
e
t l’AS
C du tacrolimus (dose unique de 0,05 mg/kg de poids
corporel) de 121 % et 358 % respectivement. Des interactions cliniquement significatives entraînant
l’hospitalisation et/ou l’arrêt du posaconazole ont été rapportés lors des essais cliniques d’effi
cacité.
A
l’initiation d’
un traitement par posaconazole chez des patients recevant préalablement du
tacrolimus, la dose de tacrolimus doit être diminuée (pour exemple, administrer environ un tiers de la
dose en cours). Par conséquent, les concentrations sanguines de tacrolimus doivent être surveillées
étroitement pendant la coadministration jusq
u’à l’arrêt
du traitement par le posaconazole, et la dose
de tacrolimus doit être ajustée si nécessaire.
29
Inhibiteurs de la protéase du VIH
Comme les inhibiteurs de la protéase du VIH sont des substrats du CYP3A4, le posaconazole devrait
l’administration
concomitante de la suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour) avec
l’ataz
anavir
(300 mg une fois par jour) pendant 7 jours chez les sujets sains, la C
max
et l
’ASC de l’at
azanavir ont
augmenté en moyenne de 2,6 fois et 3,7 fois (allant de 1,2 à 26 fois) respectivement. Après
augmenter les concentrations plasmatiques de ces agents antirétroviraux. Ap
rès
l’administration
concomitante de la suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour)
ave
c l’ata
zanavir et le ritonavir (300/100 mg une fois par jour) pendant 7 jours chez les sujets sains, la
C
max
et l’ASC de l’atazanavir ont augmenté en moyenne de 1,5
fois et 2,5 fois (allant de 0,9 à
4,1 fois), respectivement. L
’
ajout du posaconazole au traitement avec
l’atazanavi
r ou avec
l’a
tazanavir plus le ritonavir a été associé à des augmentations des concentrations de bilirubine
plasmatique. Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés aux agents
antirétroviraux, qui sont des substrats du CYP3A4, est recommandée pendant
l’
administration
concomitante avec le posaconazole.
Midazolam et autres benzodiazépines métabolisés par le CYP3A4
Dans une étude chez les volontaires sains, la suspension buvable de posaconazole (200 mg une fois
par jour pendant 10 jours) a au
gmenté l’exp
osition (ASC) du midazolam par voie intraveineuse
(0,05 mg/kg) de 83 %. Dans une autre étude chez les volontaires sains,
augmenté la C
max
et
l’ASC du midaz
olam par voie intraveineuse (0,4
l’administration de doses
répétées de suspension buvable de posaconazole (200 mg deux fois par jour pendant 7 jours) a
mg en dose unique) d’une
moyenne de 1,3 fois et 4,6 fois (allant de 1,7 à 6,4 fois), respectivement ; la suspension buvable de
posaconazole 400 mg deux fois par jour pendant 7 jours a augmenté la C
max
et l
’A
SC du midazolam
par voie intraveineuse de 1,6 fois et 6,2 fois (allant de 1,6 à 7,6 fois), respectivement. Les deux doses
de posaconazole ont augmenté la C
max
et
l’ASC
du midazolam oral (2 mg en dose orale unique) de
2,2 fois et 4,5 fois, respectivement. En outre, la suspension buvable de posaconazole (200 mg ou
400 mg) a prolongé la valeur moyenne de la demi-vie terminale du midazolam passant de 3-4 heures à
8-10 heures approximativement pendant la co-administration.
En raison du risque de sédation prolongée, il est recommandé des ajustements de doses lorsque le
posaconazole est administré simultanément à une benzodiazépine métabolisée par le CYP3A4 (par
exemple midazolam, triazolam, alprazolam) (voir rubrique 4.4).
Inhibiteurs de canaux calciques métabolisés par le CYP3A4 (par exemple, diltiazem, vérapamil,
nifédipine, nisoldipine)
Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés aux inhibiteurs de canaux
calciques est recommandée pendant
l’adm
inistration concomitante avec le posaconazole. Une
adaptation posologique des inhibiteurs de canaux calciques peut être nécessaire.
Digoxine
L’administration d’autres azolés a été associée
à une élévation des concentrations de digoxine. Par
conséquent, le posaconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques de digoxine et les
concentrations de celle-
ci doivent être surveillées
posaconazole.
Sulfonylurées
Les concentrations de glucose ont diminué chez quelques volontaires sains lo
rs
les patients diabétiques.
Acide tout-trans rétinoïque (ATRA) ou trétinoïne
L
’
ATRA étant métabolisé par les enzymes hépatiques CYP450, notamment le CYP3A4,
l
’
administration concomitante avec le posaconazole, qui est un inhibiteur puissant du CYP3A4, peut
conduire à une augmentation de l
’
exposition à la trétinoïne entraînant une augmentation de la toxicité
(en particulier une hypercalcémie). Les taux sériques de calcium doivent être surveillés et, si besoin,
des ajustements appropriés de la dose de trétinoïne doivent être considérés durant le traitement avec le
posaconazole et pendant les jours qui suivent le traitement.
30
au début et à l’arrêt du
traitement par le
de l’admi
nistration
concomitante du glipizide avec le posaconazole. La surveillance de la glycémie est recommandée chez
Vénétoclax
Par rapport au vénétoclax 400 mg administré seul, l
’
administration concomitante de 300 mg de
posaconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, avec du vénétoclax 50 mg et 100 mg pendant 7 jours
chez 12 patients, a augmenté la C
max
du vénétoclax de 1,6 fois et 1,9 fois, ainsi que l
’
ASC de 1,9 fois
et 2,4 fois, respectivement (voir rubriques 4.3 et 4.4). Se référer au RCP du vénétoclax.
Population pédiatrique
Les études d'interaction
n’
ont été réalisées que chez l'adulte.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données suffisantes sur l’u
tilisation du posaconazole chez la femme enceinte. Des
études effectuées chez
l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la repr
oduction (voir
rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique
n’
est pas connu.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace au cours du traitement. Le
posaconazole ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le bénéfice attendu pour la mère est
clairement supérieur au risque potentiel encou
ru pour le fœtus.
Allaitement
Le posaconazole est excrété dans le lait des rates en lactation (voir rubrique 5.3
).
du traitement par le posaconazole.
Fertilité
L’excrétion
du
posaconazole dans le lait maternel n’a pas été étudiée. L’allai
tement doit être interrompu dès le début
Le posaconazole n’a e
u aucun effet sur la fertilité des rats mâles à des doses allant ju
squ’à
180 mg/kg
(3,4 fois les concentrations plasmatiques obtenues à
l’état d’équ
ilibre chez les patients avec un
schéma de 300 mg en comprimé
) ou des rats femelles jusqu’à la dose de 45
mg/kg (2,6 fois les
concentrations plasmatiques obtenues à
l’état d’é
quilibre chez les patients avec un schéma de 300 mg
en comprimé). Il
n’existe pas d’expérience cli
niq
ue évaluant l’impact d
u posaconazole sur la fertilité
chez l’homme.
4.7
Effets sur l’ap
titude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
l’utilisation du posac
onazole et pourraient affecter les conducteurs/utilisateurs des machines, des
Effets indésirables
Etant donné que certains effets indésirables (par exemple vertige, somnolence, etc.) ont été rapportés
avec
précautions doivent être prises.
4.8
Résumé du profil de sécurité
Les données de sécurité sont principalement issues des études menées avec la suspension buvable.
La sécurité d'emploi du posaconazole en suspension buvable a été évaluée chez plus de 2 400 patients
et volontaires sains au cours des études cliniques et depuis la commercialisation. Les effets
indésirables graves, liés au traitement, les plus fréquemment rapportés étaient : nausées,
vomissements, diarrhée, pyrexie (fièvre) et augmentation de la bilirubine.
Posaconazole comprimés
La sécurité
d’emplo
i du posaconazole en comprimé a été évaluée chez 104 volontaires sains et
230 patients au cours d
’
une étude clinique dans la prophylaxie antifongique.
La sécurité d
’
emploi du posaconazole en solution à diluer pour perfusion et en comprimé a été
évaluée chez 288 patients au cours d
’
une étude clinique sur l
’
aspergillose, dans laquelle 161 patients
ont reçu la solution à diluer pour perfusion et 127 patients ont reçu la formulation en comprimé.
31
La formulation des comprimés a été étudiée uniquement chez des patients présentant une leucémie
myéloïde aiguë (LMA) ou un syndrome myélodysplasique (SMD) et chez des receveurs de greffe de
cellules souches hématopoïétiques (GCSH) atteints d'une maladie du greffon contr
e l’hôt
e (GVHD)
ou à haut risque de la développer. La durée d'exposition maximale pour le comprimé était plus courte
que celle pour la suspension buvable. L'exposition plasmatique après administration du comprimé
était plus élevée que celle observée pour la suspension buvable.
La sécurité d'emploi du posaconazole comprimés a été évaluée chez 230 patients inclus dans l
’
étude
clinique pivot. Ces patients ont été recrutés pour participer à une étude non comparative sur la
sécurité et la pharmacocinétique des comprimés de posaconazole en prophylaxie antifongique. Les
patients étaient immunodéprimés et présentaient des pathologies sous-jacentes telles que cancer
hématologique, neutropénie consécutive à une chimiothérapie ou maladie du greffon contre l'hôte, et
avaient reçu une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Le traitement par posaconazole a été
administré pendant une durée médiane de 28 jours. Parmi les patients, 20 ont reçu une dose
journalière de 200 mg et 210 une dose journalière de 300 mg (après une administration deux fois par
jour le premier jour dans chaque cohorte).
La sécurité d
’
emploi du posaconazole en comprimé et en solution à diluer pour perfusion a également
été étudiée dans une étude contrôlée du traitement de l
’
aspergillose invasive. La durée maximale du
traitement de l
’
aspergillose invasive était similaire à celle étudiée avec la suspension buvable pour le
traitement de sauvetage et était plus longue que celle avec les comprimés ou la solution à diluer pour
perfusion en prophylaxie.
Tableau des effets indésirables
Au sein des classes de sy
stèmes
d’organe, les effets indési
rables sont listés par fréquence en utilisant
les catégories suivantes : très f
réquent (≥
1/10), fréquent
(≥
1/100 et < 1/10), peu fréque
nt (≥
1/1 000
et < 1/100), rare
(≥
1/10 000 et < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être
Tableau 2.
Effets indésirables
par classe de systèmes d’or
ganes et par fréquence rapportés au cours
des études cliniques et/ou depuis la commercialisation*
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent :
Peu fréquent :
Rare :
neutropénie
thrombocytopénie, leucopénie, anémie, éosinophilie,
lymphadénopathie, infarctus splénique
syndrome urémique hémolytique, purpura thrombotique
thrombocytopénique, pancytopénie, coagulopathies,
hémorragie
estimée sur la base des données disponibles).
Affections du système immunitaire
Peu fréquent :
Rare :
réaction allergique
réact
ion d’hypersensibilité
Affections endocriniennes
Rare :
insuffisance surrénalienne, diminution des taux sanguins de
gonadotrophines, pseudoaldostéronisme
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent :
Peu fréquent :
déséquilibre électrolytique, anorexie, dimin
ution de l’appétit,
hypokaliémie, hypomagnésémie
hyperglycémie, hypoglycémie
32
Affections psychiatriques
Peu fréquent :
Rare :
rêves anormaux, état confusionnel, trouble du sommeil
troubles psychotiques, dépression
Affections du système nerveux
Fréquent :
Peu fréquent :
Rare :
paresthésie, sensation vertigineuse, somnolence, céphalée,
dysgueusie
convulsions, neuropathie, hypoesthésie, tremblements,
aphasie, insomnie
accident vasculaire cérébral, encéphalopathie, neuropathie
périphérique, syncope
Affections oculaires
Peu fréquent :
Rare :
vision trouble, photophobie, acuité visuelle diminuée
diplopie, scotome
Affections de l’ore
ille et du labyrinthe
baisse de l’audition
Rare :
Affections cardiaques
Peu fréquent :
syndrome du QT long
§
, électrocardiogramme anormal
§
,
palpitations, bradycardie, extrasystoles supraventriculaires,
tachycardie
Rare :
torsade de pointes, mort subite, tachycardie ventriculaire, arrêt
cardio-respiratoire, insuffisance cardiaque, infarctus du
myocarde
Affections vasculaires
Fréquent :
Peu fréquent :
Rare :
hypertension
hypotension, vascularite
embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent :
Rare :
toux, épistaxis, hoquet, congestion nasale, douleur pleurale,
tachypnée
hypertension pulmonaire, pneumonie interstitielle,
pneumopathie inflammatoire
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :
Fréquent :
Peu fréquent :
Rare :
nausées
vomissements, douleur abdominale, diarrhée, dyspepsie,
bouche sèche, flatulence, constipation, gêne anorectale
pancréatite, distension abdominale, entérite, gêne épigastrique,
éructation, reflux gastro-
œsophagien,
hémorragie gastro-intestinale, iléus
œdème de la bouche
Affections hépatobiliaires
Fréquent :
élévation des tests de la fonction hépatique (ALAT
augmentées, ASAT augmentées, bilirubine augmentée,
phosphatases alcalines augmentées, gamma GT augmentés)
Peu fréquent :
Rare :
lésion hépato-cellulaire, hépatite, jaunisse, hépatomégalie,
cholestase, toxicité hépatique, fonction hépatique anormale
insuffisance hépatique, hépatite cholestatique,
hépatosplénomégalie, sensibilité du foie à la palpation,
astérixis
33
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent :
Peu fréquent :
Rare :
rash, prurit
ulcération buccale, alopécie, dermatite, érythème, pétéchies
syndrome de Stevens Johnson, éruption vésiculaire
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Peu fréquent :
douleur dorsale, cervicalgie, douleurs musculo-squelettiques,
douleur des extrémités
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent :
Rare :
insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, élévation de la
créatinine sanguine
acidose tubulaire rénale, néphrite interstitielle
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent :
Rare :
troubles menstruels
douleur mammaire
Troubles généraux et ano
malies au site d’administration
Fréquent :
Peu fréquent :
pyrexie (fièvre), asthénie, fatigue
œdème, doul
eurs, frissons, malaise, gêne thoracique,
intolérance au médicament, sensation de nervosité,
inflammation des muqueuses
Rare :
œdème
de la langue,
œ
dème facial
modifications des taux de médicaments, diminution du taux de
phosphore dans le sang, radiographie thoracique anormale
Investigations
Peu fréquent :
*
Basé sur les effets indésirables observés avec la suspension buvable, les comprimés gastro-résistants, la solution à diluer
pour perfusion et la poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable
§
Voir rubrique 4.4.
Description de certains effets indésirables
Affections hépatobiliaires
Depuis la commercialisation de la suspension buvable de posaconazole,
sévère avec décès du patient ont été rapportés (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration
–
voir
Annexe V.
des cas d’atteinte hépatique
4.9
Surdosage
Aucun cas de surdosage n’a été r
apporté avec les comprimés de posaconazole.
Pendant les études cliniques, les patients qui ont reçu des doses de posaconazole en suspension
buvabl
e jusqu’à 1
600
mg/jour n’ont pas présenté des effets indésirables différents de ceux rapportés
chez les patients recevant des doses plus faibles. Un surdosage accidentel a été observé chez un
patient ayant pris 1 200 mg de posaconazole en suspension buvable deux fois par jour pendant 3 jours.
Aucun effet indésirable n’a été noté par l’investigateur.
Le posacona
zole n’est pas
éliminé par hémodialyse. Il n’exi
ste aucun traitement spécifique en cas de
surdosage au posaconazole. Un traitement symptomatique peut être proposé.
34
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antimycosiques à usage systémique, dérivés triazolés,
code ATC : J02AC04.
Mécan
isme d’a
ction
Le posaconazole inhi
be l’en
zyme lanostérol 14
α
-déméthylase (CYP51), qui catalyse une étape
essentielle de la biosynthèse de l’ergostérol.
Microbiologie
Le posaconazole est actif
in vitro
contre les micro-organismes suivants : les espèces
Aspergillus
(Aspergillus
fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida species
(Candida
albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata,
C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea
pedrosoi,
et les espèces
Fusarium, Rhizomucor, Mucor,
et
Rhizopus.
Les données microbiologiques
suggèrent que le posaconazole est actif contre
Rhizomucor, Mucor,
et
Rhizopus,
néanmoins, les
données cliniques sont actuellement trop limitées pour éva
luer l’effica
cité du posaconazole sur ces
agents pathogènes.
Les données
in vitro
suivantes sont disponibles, mais leur significativité clinique est inconnue. Dans
une étude de surveillance de >3 000 isolats cliniques de moisissures de 2010 à 2018, 90 % des
champignons non-Aspergillus ont montré
in vitro
les concentrations minimales inhibitrices (CMI)
suivantes :
Mucorales
spp (n = 81) de 2 mg/L ;
Scedosporium apiospermum/S. boydii
(n =65) de
2 mg/L ;
Exophiala dermatiditis
(n = 15) de 0,5 mg/L et
Purpureocillium lilacinum
(n = 21) de
1 mg/L.
Résistance
Des isolats cliniques de sensibilité diminuée au posaconazole ont été identifiés. Le mécanisme
principal de résistance est l’acquisition de substitutio
ns au niveau de la protéine cible, CYP51.
Valeurs des seuils épidémiologiques (epidemiological cut-off ECOFF) pour les différentes espèces
d’
Aspergillus.
Les valeurs des seuils épidémiologiques pour le posaconazole, qui distinguent la population de type
sauvage des isolats ayant une résistance acquise, ont été déterminées selon la méthodologie de
l’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).
Valeurs des seuils épidémiologiques
établies par l’EUCAST
:
Aspergillus flavus
: 0,5 mg/L
Aspergillus fumigatus :
0,5 mg/L
Aspergillus nidulans :
0,5 mg/L
Aspergillus niger :
0,5 mg/L
Aspergillus terreus
: 0,25 mg/L
Les données sont actuellement insuffisantes pour définir les concentrations critiques pour les
différentes espèces d’
Aspergillus.
Les valeurs des seuils épidémiologiques (ECOFF) ne sont pas
équivalentes aux concentrations critiques.
Concentrations critiques
Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) critiques établies par l’European Committee on
Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont les suivantes pour le posaconazole [sensible
(S) ; résistant (R)] :
≤
0,06 mg/L, R > 0,06 mg/L
Candida tropicalis
: S
≤
0,06 mg/L, R > 0,06 mg/L
35
Candida albicans
: S
Candida parapsilosis
: S
≤
0,06 mg/L, R > 0,06 mg/L
Candida dubliniensis
: S
≤
0.06 mg/L, R > 0.06 mg/L
critiques pour d’autres
Les données sont actuellement insuffisantes pour définir les concentra
tions
espèces de
Candida.
Association avec d’autres médicaments antifongiques
L’utilisation d’association de traitements antifongiques ne doit diminuer ni l’efficacité du
posaconazole ni celle des autres traitements ; cependant, il
n’y a actuellement aucune preuve clinique
que l’as
sociation de traitements ne conduise à un bénéfice supplémentaire.
Expérience clinique
Résumé de l'étude menée avec le posaconazole en solution à diluer pour perfusion et en comprimé
dans l
’
aspergillose invasive
La sécurité d
’
emploi et l
’
efficacité du posaconazole pour le traitement de patients avec une
aspergillose invasive ont été évaluées dans une étude contrôlée, en double-aveugle (étude 69) menée
chez 575 patients avec des infections fongiques invasives prouvées, probables ou possibles selon les
critères EORTC/MSG.
Les patients ont été traités par posaconazole (n = 288) solution à diluer pour perfusion ou comprimés
administré à une dose de 300 mg par jour (deux fois par jour le Jour 1). Les patients recevant le
comparateur étaient traités par voriconazole (n =287) administré par voie intraveineuse à une dose de
6 mg/kg deux fois par jour le Jour 1 suivi de 4 mg/kg deux fois par jour, ou par voie orale à une dose
de 300 mg deux fois par jour le Jour 1 suivi de 200 mg deux fois par jour. La durée médiane de
traitement était de 67 jours (posaconazole) et de 64 jours (voriconazole).
Dans la population en intention de traiter (ITT) (tous les sujets qui ont reçu au moins une dose du
médicament à l
’
étude), 288 patients ont reçu le posaconazole et 287 patients ont reçu le voriconazole.
L
’
analyse sur l'ensemble des données disponibles (full
analysis set
(FAS)) prend en compte le sous-
groupe de tous les sujets en intention de traiter (ITT) qui ont été classés par un arbitrage indépendant
comme ayant des aspergilloses invasives prouvées ou probables : 163 sujets pour le posaconazole et
171 sujets pour le voriconazole. La mortalité toutes causes confondues et la réponse clinique globale
de ces deux populations sont respectivement présentées dans les Tableaux 3 et 4.
Tableau 3.
Etude 1 du posaconazole dans le traitement de l
’
aspergillose invasive : mortalité toutes
causes confondues aux Jour 42 et Jour 84, dans la population en intention de traiter (ITT) et la
population FAS
Posaconazole
Population
Mortalité dans la
population ITT à J 42
Mortalité dans la
population ITT à J 84
Mortalité dans la
population FAS à
J 42
Mortalité dans la
population FAS à
J 84
* Différence de traitement ajustée basée sur la méthode de Miettinen et Nurminen stratifiée par facteur de randomisation (risque de
mortalité/réponse faible), utilisant la méthode de pondération de Cochran-Mantel-Haenszel.
Voriconazole
N
287
287
n (%)
59 (20,6)
88 (30,7)
Différence* (IC 95 %)
-5,3 % (-11,6
N
288
288
n (%)
44 (15,3)
81 (28,1)
–
1,0)
-2,5 % (-9,9
–
4,9)
163
31 (19,0)
171
32 (18,7)
0,3 % (-8,2
–
8,8)
163
56 (34,4)
171
53 (31,0)
3,1 % (-6,9
–
13,1)
36
Tableau 4.
Etude 1 du posaconazole dans le traitement de l
’
aspergillose invasive : réponse clinique
globale à la Semaine 6 et à la Semaine 12 dans la population FAS
Posaconazole
Population
Réponse clinique
globale dans la
population FAS à la
semaine 6
Réponse clinique
globale dans la
population FAS à la
semaine 12
* La réponse clinique globale positive était définie comme la survie avec réponse partielle ou totale
Différence de traitement ajustée basée sur la méthode de Miettinen et Nurminen stratifiée par facteur randomisation (risque de
mortalité/réponse faible), utilisant la méthode de pondération de Cochran-Mantel-Haenszel
Voriconazole
N
Succès (%)
Différence* (IC 95 %)
N
Succès (%)
163
73 (44,8)
171
78 (45,6)
-0,6 % (-11,2
–
10,1)
163
69 (42,3)
171
79 (46,2)
-3,4 % (-13,9
–
7,1)
Résumé de l'étude de transition menée sur le posaconazole comprimé
L'étude 5615 est une étude multicentrique non comparative visant à évaluer les propriétés
pharmacocinétiques, la sécurité et la tolérance du posaconazole comprimé. L'étude 5615 a été menée
chez une population de patients similaire à celle précédemment étudiée au cours du programme
clinique pivot avec la suspension buvable de posaconazole. Les données de pharmacocinétique et de
sécurité issues de l'étude 5615 ont été intégrées aux données existantes (y compris les données sur
l'efficacité) relatives à la suspension buvable.
La population de patients comprenait : 1) des patients présentant une leucémie myéloïde aiguë (LMA)
ou un syndrome myélodysplasique (SMD) ayant récemment reçu une chimiothérapie et ayant
développé ou étant susceptibles de développer une neutropénie significative, ou 2) des patients
receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) sous traitement
immunosuppresseur dans le cadre de la prévention ou du traitement de la maladie du greffon contre
l’hôte (GV
HD). Deux groupes recevant des doses différentes ont été évalués : 200 mg deux fois par
jour le premier jour, puis 200 mg une fois par jour les jours suivants (Partie 1A) et 300 mg deux fois
par jour le premier jour, puis 300 mg une fois par jour les jours suivants (Partie 1B et Partie 2).
Les séries d'échantillons pour les études pharmacocinétiques ont été prélevées le premier jour et à
l'état d'équilibre le 8
ème
jour, pour tous les sujets de la Partie 1 et pour un sous-groupe de la Partie 2.
En outre, des échantillons épars pour les études pharmacocinétiques ont été prélevés certains jours
pendant l'état d'équilibre avant la dose suivante (C
min
) chez une population plus vaste. Sur la base de la
moyenne des concentrations C
min
, une prédiction de la concentration moyenne (C
moy
) a pu être
calculée pour 186 sujets du groupe recevant 300 mg. Les analyses de pharmacocinétique menées sur
la concentration moyenne C
moy
ont montré que pour 81 % des sujets traités à une dose journalière de
300 mg, la prédiction de la concentration moyenne à l'état d'équilibre se situait entre 500 et
2 500 ng/mL. Un sujet (< 1 %) avait une prédiction de C
moy
inférieure à 500 ng/mL et 19 % des sujets
avaient une prédiction de C
moy
supérieure à 2 500 ng/mL. La prédiction de C
moy
moyenne à l'état
d'équilibre obtenue pour l'ensemble des sujets était de 1 970 ng/mL.
Le Tableau 5 présente une comparaison de l'exposition (C
moy
) après administration de posaconazole
en comprimé et en suspension buvable à des doses thérapeutiques chez des patients selon une
répartition par quartiles. L'exposition après administration de comprimés était en général plus élevée
que celle obtenue après administration de suspension buvable, bien que les valeurs se recoupent.
37
Tableau 5.
Analyse par quartile des C
moy
obtenues chez les participants des études pivot sur le
posaconazole en comprimé et en suspension buvable
Posaconazole en
comprimé
Posaconazole en suspension buvable
Traitement de
l'aspergillose
invasive
Etude 0041
200 mg 4 fois par
jour
(hospitalisation)
puis 400 mg 2 fois
par jour
Valeurs extrêmes
C
moy
(ng/mL)
55 - 277
290 - 544
550 - 861
877
Prophylaxie dans la
Prophylaxie dans la Prophylaxie dans la
LMA et la GCSH
GVHD
neutropénie
Etude 5615
Etude 316
Etude 1899
300 mg 1 fois par
jour
(300 mg 2 fois par
jour le premier
jour)*
Quartile
Q1
Q2
Q3
Q4
Valeurs extrêmes
pC
moy
(ng/mL)
442
–
1 223
200 mg 3 fois par
jour
Valeurs extrêmes
C
moy
(ng/mL)
22 - 557
557 - 915
915
–
1 563
1 563
200 mg 3 fois par
jour
Valeurs extrêmes
C
moy
(ng/mL)
90 - 322
322 - 490
490 - 734
734
–
1 710
1 719
–
2 291
2 304
–
9 523
1 240
–
3 650
–
2 200
–
2 010
pC
moy
: prédiction de la C
moy
C
moy
= concentration moyenne mesurée à l'état d'équilibre
*20 patients ont reçu 200 mg 1 fois par jour (200 mg 2 fois par jour le premier jour)
Résumé des études menées sur la suspension buvable de posaconazole
Aspergillose invasive
La suspension buvable de posaconazole, à la dose de 800 mg/jour en doses fractionnées, a été évaluée
pour le traitement des aspergilloses invasives chez les patients réfractaires à
l’amph
otéricine B
(formulations liposomales comprises) ou à l
’i
traconazole ou chez les patients intolérants à ces
traitements chez des patients traités en dernière ligne (étude 0041). Les résultats cliniques ont été
comparés avec ceux d’
un groupe contrôle extern
e issu d’une revue rétrospective de dos
siers
médicaux. Le groupe contrôle externe a inclus 86 patients traités avec les molécules disponibles
(comme ci-dessus) principalement en même temps et sur les mêmes sites que les patients traités par le
posaconazole
.
La plupart des cas d’aspergilloses on
t été considérés comme réfractaires au traitement
antérieur, à la fois dans le groupe posaconazole (88 %) et dans le groupe contrôle externe (79 %).
Comme indiqué dans le Tableau 6, une réponse positive (résolution complète ou partielle) a été
observée à la fin du traitement chez 42 % des patients traités par posaconazole comparé à 26 % dans
le groupe externe. Cependant, il ne
s’agissait pas d’u
ne étude prospective, randomisée, contrôlée et
donc toute comparaison avec le groupe contrôle externe doit être considérée avec prudence.
Tableau 6
. Efficacité globale de la suspension buvable de posaconazole à la fin du traitement pour
l’aspergillose in
vasive en comparaison avec le groupe contrôle externe
Suspension buvable de
posaconazole
Réponse globale
45/107 (42 %)
22/86 (26 %)
Groupe contrôle externe
Succès par espèce
Toutes espèces
confirmées
mycologiquement
Espèces d’
Aspergillus
2
A. fumigatus
A. flavus
A. terreus
A. niger
2
34/76
12/29
10/19
4/14
3/5
(45 %)
(41 %)
(53 %)
(29 %)
(60 %)
19/74
12/34
3/16
2/13
2/7
(26 %)
(35 %)
(19 %)
(15 %)
(29 %)
Comprend des espèces moins fréquentes ou des espèces non connues
38
Espèces de
Fusarium
11 patients sur 24 avec une fusariose documentée ou probable ont été traités avec succès par une dose
de 800 mg/jour de suspension buvable de posaconazole en doses fractionnées pendant 124 jours
et jusqu’à 212
jours. Parmi les dix-huit patients réfractaires ou intolérants à
l’amphotéricin
e
B ou à l’itracon
azole, sept patients ont été classés comme répondeurs.
Chromoblastomycose/Mycétome
9 patients sur 11 ont été traités avec succès par une dose de 800 mg/jour de suspension buvable de
posaconazole en doses fractionnées pendant 268 jours (m
édiane)
principalement dû aux espèces de
Madurella.
Coccidioïdomycose
11 patients sur 16 ont été traités avec succès (résolution partielle ou complète à la fin du traitement,
des signes et symptômes présents à la visite initiale) par une dose de 800 mg/jour de suspension
buvable de posaconazole en doses fractionnées pendant 296
(médi
ane)
et jusqu’à
377 jours. Cinq de ces
patients présentaient une chromoblastomycose due à
Fonsecaea pedrosoi
et 4 un mycétome,
jours (médiane) et jusqu’à 460
jours.
Prophylaxie des infections fongiques invasives (IFIs) (études 316 et 1899)
Deux études randomisées contrôlées en prophylaxie ont été conduites chez des patients à haut risque
de développer des infections fongiques invasives.
L’étude
316 était randomisée, en double-aveugle, avec le posaconazole en suspension buvable
(200 mg trois fois par jour)
versus
des gélules de fluconazole (400 mg une fois par jour) chez les
receveurs allogéniques de greffe de cellules souches hématopoïétiques avec la maladie du greffon
contre l’hôte (GVH
). Le critère princi
pal d’efficacité était l’incidence d’IFIs prouv
ées/probables à
16 semaines après randomisation, incidence évaluée en aveugle par un panel
d’experts externes
indépendants. U
n critère secondaire important d’efficacité était l’incidence d’
IFIs prouvées/probables
pendant la période de traitement (de la première à la dernière prise du médicament étudié + 7 jours).
La majorité (377/600, [63 %]) des patients inclus a présenté, au d
ébut de l’étude une GVH aiguë de
stade 2 ou 3 ou une GVH chronique (195/600, [32,5 %]). La durée moyenne du traitement était de
80 jours pour le posaconazole et de 77 jours pour le fluconazole.
L’étu
de 1899 était randomisée, avec investigateur en aveugle, avec le posaconazole en suspension
buvable (200 mg trois fois par jour)
versus
la suspension buvable de fluconazole (400 mg une fois par
jour) ou la solut
ion buvable d’itraconazole (200
mg deux fois par jour) chez les patients
neutropéniques qui recevaient une chimiothérapie cytotoxique pour la leucémie myéloïde aiguë
(LMA) ou les syndro
mes
myélodysplasiques. Le critère principal d’e
fficacité était l
’
incide
nce d’IFIs
prouvées/probables pendant la période de traitement, incidence évaluée en aveugle, par un panel
d’experts externes indépendants. Un critère secondaire important d’efficacit
é
était l’incidence d’IFIs
prouvées/probables à J 100 après randomisation. La pathologie sous-jacente la plus fréquente
(435/602, [72 %]) était la LMA dont le diagnostic était porté pour la première fois. La durée moyenne
du traitement était de 29 jours pour le posaconazole et de 25 jours pour le fluconazol
e/l’itraconazo
le.
Dans les deux
études
en prophylaxie, l’as
pergillose était l
’
infection survenue sous prophylaxie la plus
fréquente. Voir les Tableaux 7 et 8 pour les résultats des deux études. Il y a eu
peu d’infections à
Aspergillus
survenues sous prophylaxie chez les patients recevant le posaconazole en prophylaxie par
rapport aux patients du groupe contrôle.
39
Tableau 7.
Résultats des études cliniques en prophylaxie des infections fongiques invasives.
Etude
Suspension buvable de posaconazole
Contrôle
a
Valeur du p
Proportion (%) de patients avec IFIs prouvées/probables
1899
d
316
e
1899
316
a:
b:
d
d
Pendant la période de traitement
b
7/304 (2)
25/298 (8)
7/291 (2)
14/304 (5)
16/301 (5)
22/288 (8)
c
0,0009
0,0038
0,0031
0,0740
Période d’
évaluation prédéterminée
33/298 (11)
27/299 (9)
FLU = fluconazole ; ITZ = itraconazole ; POS = posaconazole.
FLU/ITZ (1899) ; FLU (316).
Dans l’étude
1899, ceci concerne la période depuis la random
isation jusqu’à la
dernière prise du médicament étudié plus
7 jours ;
dans l’étude
316, ceci concerne la période depuis la première jusqu
’à
la dernière prise du médicament étudié
plus 7 jours.
c:
d:
e:
Dans l’étude
1899, ceci concerne la période depuis la rando
misation jusqu’à J
100 après la randomisation ; dans
l’étude
316, ceci concerne la période
depuis la visite initiale jusqu’à J
111.
Tous les patients randomisés
Tous les patients traités
Tableau 8.
Résultats des études cliniques en prophylaxie des infections fongiques invasives.
Etude
Suspension buvable de posaconazole
Pendant la période de traitement
b
2/304 (1)
3/291 (1)
Contrôle
a
Proportion (%) de patients avec aspergillose prouvée/probable
1899
d
316
e
20/298 (7)
17/288 (6)
c
Période d’évaluat
ion prédéterminée
1899
d
316
a:
b:
d
4/304 (1)
7/301 (2)
26/298 (9)
21/299 (7)
FLU = fluconazole ; ITZ = itraconazole ; POS = posaconazole.
FLU/ITZ (1899) ; FLU (316).
Dans l’é
tude 1899, ceci
concerne la période depuis la randomisation jusqu’à la derni
ère prise du médicament étudié plus
7 jours
; dans l’étude
316, ceci concerne la période de
puis la première jusqu’à la dernière pr
ise du médicament étudié
plus 7 jours.
c:
d:
e:
Dans l’
étude 1899, ceci
concerne la période depuis la randomisation jusqu’à J
100 après la randomisation ; dans
l’étude
316, ceci concerne la période depuis la visite initial
e jusqu’à J
111.
Tous les patients randomisés
Tous les patients traités
Dans l’é
tude 1899, une diminution significative de la mortalité toutes causes confondues a été
observée en faveur du posaconazole [POS 49/304 (16 %)
versus
FLU/ITZ 67/298 (22 %) p = 0,048].
Basé sur la méthode de Kaplan-Meier, la probabilité de survie à J 100 après randomisation, était
significativement supérieure pour les patients traités par le posaconazole ; ce bénéfice de survie a été
démontré en prenant en compte dans l
’
analyse toutes les causes du décès (p = 0,0354) ou les décès
liés aux IFIs (p = 0,0209).
D
ans
l’étude
316, la mortalité globale était similaire (POS, 25 % ; FLU, 28 %) ; cependant, la
pr
oportion des décès liés à l’IFI était significativ
ement inférieure dans le groupe POS (4/301)
comparée au groupe FLU (12/299 ; p = 0,0413).
Population pédiatrique
L
’
expérience pédiatrique avec les comprimés de posaconazole est limitée.
Trois patients âgés de 14 à 17 ans ont été traités avec du posaconazole en solution à diluer pour
perfusion et en comprimé à 300 mg/jour (deux fois par jour le Jour 1 suivi d
’
une fois par jour ensuite)
dans l
’
étude sur le traitement de l
’
aspergillose invasive.
La sécurité d
’
emploi et l
’
efficacité du posaconazole (Noxafil poudre gastro-résistante et solvant pour
suspension buvable ; Noxafil solution à diluer pour perfusion) ont été établies chez les patients
pédiatriques de 2 ans à moins de 18 ans. L
’
utilisation du posaconazole dans ces groupes d
’
âge est
étayée par des études appropriées et bien contrôlées du posaconazole chez les adultes et des données
40
de pharmacocinétique et de sécurité d
’
emploi issues des études pédiatriques (voir rubrique 5.2).
Aucun nouveau signal de sécurité d
’
emploi associé à l
’
utilisation du posaconazole chez des patients
pédiatriques n
’
a été identifié dans les études pédiatriques (voir rubrique 4.8).
La sécurité d’em
ploi e
t l’efficacité c
hez les patients pédiatriques de moins de 2
ans n’ont pas été
établies.
Aucune donnée n
’
est disponible.
Evaluation de l’électrocard
iogramme
Des ECG multiples collectés sur une période de 12 heures à des intervalles pré-définis ont été réalisés
avant et pendant l’a
dministration de suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour
avec des repas riches en graisse) chez 173 volontaires sains, hommes et femmes âgés de 18 à 85 ans.
Aucun changement clinique significatif de l’in
tervalle moyen QTc (Fridericia)
n’a é
té observé par
rapport à la visite initiale.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamie
Une corréla
tion entre l’exposition totale du médicament divisée par la CMI (ASC/CMI)
était ~
200.
et les
résultats cliniques a été observée. Le rapport critique pour les sujets avec des infections à
Aspergillus
Il est particulièrement important d’essayer de s’assurer
que les taux plasmatiques
maximaux soient atteints chez les patients infectés par
Aspergillus
(voir en rubriques 4.2 et 5.2 les
schémas de doses recommandés).
Absorption
Les comprimés de posaconazole sont absorbés avec un T
max
médian de 4 à 5 heures et présentent une
pharmacocinétique proportionnelle à la dose qui suit l’administration d’
une dose unique ou de doses
multiples allant jusqu
’à 300
mg.
Chez des volontaires sains, après l’administration d’une dose unique de 300
mg de posaconazole
comprimé ave
c un repas riche en graisse, l’ASC
0-72 heures
et la C
max
étaient supérieures, par rapport à
celles suivant une administration à jeun (51 % et 16 % respectivement pour
l’ASC
0-72 heures
et la C
max
,).
Basé sur un modèle pharmacocinétique de population, la C
moy
du posaconazole est augmentée de 20 %
lorsqu
’
il est administré avec un repas comparativement à l
’
administration à jeun.
Les concentra
tions
plasmatiques de posaconazole après l’a
dministration des comprimés de
posaconazole peuvent augmenter avec le temps chez certains patients. La raison de cette relation avec
le temps n’est pas complét
ement comprise.
Distribution
Après administration du comprimé, le volume apparent de distribution moyen du posaconazole est de
394 L (42 %), variant de 294 à 583 L au cours des études menées chez des volontaires sains.
Le posaconazole est fortement lié aux protéines (> 98 %), principal
ement à l’albumine sé
rique.
Biotransformation
Le posaconazole n’
a aucun métabolite principal circulant et ses concentrations sont peu susceptibles
d’être modifiées par les inhibiteurs des enzymes CYP450. Parmi les métabol
ites circulants du
posaconazole, la majorité est glycurono-conjugués avec seulement des quantités minimes de
métabolites oxydés (CYP450 médiés). La quantité des métabolites excrétés dans les urines et les fèces
représente approximativement 17 % de la dose administrée radiomarquée.
Elimination
Après administration des comprimés, le posaconazole est lentement éliminé avec une demi-vie
moyenne (t
½
) de 29 heures (de 26 à 31 heures) et une clairance apparente moyenne variant de 7,5 à
11 L/h. Après administration de
14
C-posaconazole, la radioactivité a été principalement retrouvée dans
41
les fèces (77 % de la dose radiomarquée), le principal composant étant la molécule mère (66 % de la
dose radiomarquée). La clairance rénale est une voie d’élimination mineure, avec
14 % de la dose
radiomarquée excrétée dans les urines (< 0,2 % de la dose radiomarquée correspond à la molécule
mère). Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilib
re sont atteintes au 6
ème
jour à la dose de
300 mg (1 fois par jour, après deux fois par jour en dose de charge au jour 1).
Pharmacocinétique dans les populations spécifiques
Basé sur un modèle pharmacocinétique de population évaluant la pharmacocinétique du
posaconazole, les concentrations du posaconazole à l
’
état d
’
équilibre ont été prédites chez les patients
recevant du posaconazole en solution à diluer pour perfusion ou en comprimé à 300 mg une fois par
jour après une dose administrée deux fois par jour le Jour 1 pour le traitement de l
’
aspergillose
invasive et la prophylaxie des infections fongiques invasives.
Tableau 9.
Médiane de prédiction de la population (10
ème
percentile, 90
ème
percentile) des
concentrations plasmatiques du posaconazole à l
’
état d
’
équilibre chez des patients après
administration de posaconazole en solution à diluer pour perfusion ou comprimés à 300 mg par jour
(deux fois par jour le Jour 1)
Traitement
Comprimé (à
jeun)
Population
Prophylaxie
Traitement de
l
’
aspergillose
invasive
Prophylaxie
C
moy
(ng/mL)
1 550
(874 ; 2 690)
1 780
(879 ; 3 540)
1 890
(1 100 ; 3 150)
C
min
(ng/mL)
1 330
(667 ; 2 400)
1 490
(663 ; 3 230)
1 500
(745 ; 2 660)
1 780
(874 ; 3 620)
Solution à diluer
pour perfusion
Traitement de
l
’
aspergillose
invasive
2 240
(1 230 ; 4 160)
L
’
analyse pharmacocinétique de population du posaconazole chez les patients suggère que l
’
origine
ethnique, le sexe, l
’
insuffisance rénale et la pathologie (prophylaxie ou traitement) n
’
ont pas d
’
effet
clinique significatif sur la pharmacocinétique du posaconazole.
Enfants (< 18 ans)
L
’expérience pédiatrique avec l
es comprimés de posaconazole est limitée (n = 3).
La pharmacocinétique de la suspension buvable de posaconazole a été évaluée dans la population
pédiatrique. Suite à l
’admini
stration de 800 mg par jour de suspension buvable de posaconazole en
dose fractionnée pour le traitement des infections fongiques invasives, les concentrations
plasmatiques minimales moyennes de 12 patients âgés de 8 à 17 ans (776 ng/mL) étaient similaires
aux concentrations de 194 patients âgés de 18 à 64 ans (817 ng/mL). Aucune donnée
pharmacocinét
ique n’es
t disponible pour les patients pédiatriques de moins de 8 ans. De même, dans
les études en prophylaxie, la concentration moyenne de posaconazole (C
moy
)
à l’état d’équilibre était
comparable parmi dix adolescents (âgés de 13 à 17 ans) à la C
moy
observée chez
l’adulte (≥
18 ans).
Genre
La pharmacocinétique du posaconazole comprimé est comparable chez les hommes et les femmes.
Personnes âgées
Globalement aucune différe
nce de sécurité d’emploi n’a été observée chez les
patients âgés.
Le modèle pharmacocinétique de population du posaconazole en solution à diluer pour perfusion et en
comprimé indique que la clairance du posaconazole est liée à l
’
âge. La C
moy
est généralement
comparable entre les patients jeunes et âgés (
65 ans) ; cependant, la C
moy
en posoconazole est
patients jeunes et les
42
augmentée de 11 % chez les personnes très âgées (
80 ans). Par conséquent, il est suggéré de
surveiller de près les patients très âgés (
80 ans) pour la survenue d
’
effets indésirables.
La pharmacocinétique des comprimés de posaconazole est comparable chez les sujets jeunes et âgés
(
65 ans).
Les différences pharmacocinétiques basées sur l
’
âge ne sont pas considérées cliniquement
significatives ; par conséquent, aucune adaptation de la dose n
’
est requise.
Origine ethnique
Les données relatives aux comprimés de posaconazole en fonction des différentes origines ethniques
sont insuffisantes.
%) de l’ASC et de la C
max
de la suspension buvable de posaconazole
chez les sujets noirs comparativement aux sujets caucasiens. Cependan
t, le profil de sécurité d’emp
loi
du posaconazole entre sujets noirs et caucasiens était similaire.
Poids
Le modèle pharmacocinétique de population du posaconazole en solution à diluer pour perfusion et en
comprimé indique que la clairance du posaconazole est liée au poids. Chez les patients pesant
> 120 kg, la C
moy
est diminuée de 25 % et chez les patients pesant < 50kg, la C
moy
est augmentée de
19 %.
Il est donc suggéré de surveiller étroitement le
patients pesant plus de 120 kg.
Insuffisance rénale
Après administrati
on d’une dose unique de suspension buvable
de posaconazole, une insuffisance
Il y a une légère diminution (16
développement d’une i
nfection fongique chez les
≥
20 mL/min/1,73 m
2
) n’a pas eu d’effet sur
la
pharmacocinétique du posaconazole
; par conséquent, aucune adaptation posologique n’est requise.
Chez les sujets avec une insuffisance rénale sévère (n=6, Cl
cr
< 20 mL/min/1,73 m
2
), l’ASC du
posaconazole est fortement variable [> 96 % CV (coefficient
de variation)] comparée à d’autres
groupes d’insuffisance rénale [<
40
% CV]. Cependant, comme la principale voie d’élimination du
posaconazole n’est pas rénale, il n’est pas attendu que l’insuffisance rénale sévère ait d’effet sur
la
pharmacocinétique du
posaconazole et aucune adaptation posologique n’est recommandée. Le
posaconazole n’est pas éliminé par hémodialyse.
rénale faible ou modérée (n=18, Cl
cr
Les mêmes recommandations s’appliquent aux comprimés de posaconazole
; cependant aucune étude
sp
écifique n’a été me
née avec les comprimés de posaconazole.
Insuffisance hépatique
Après une dose orale unique de 400 mg de suspension buvable de posaconazole chez des patients
atteints d’insuffisance hépatique légère (classe
A de la classification de Child-Pugh), modérée
(classe B de la classification de Child-Pugh), ou sévère (classe C de la classification de Child-Pugh)
par groupe), l’ASC moyenne était de 1,3
à 1,6
fois supérieure à l’ASC des sujets du groupe
contrôle qui avaient une fonction hépatique normale. Les concentrations de posaconazo
le libre n’ont
pas été déterminées et il ne peut pas être exclu qu’il y ait une plus grande augmentation de
l’exposition au posaconazole libre que les 60 % d’augmentation observés dans l’ASC totale. La demi
-
vie d’
élimination (t
½
)
a été prolongée d’environ
27 heures à
43 heures dans les groupes respectifs.
Aucune dose d’ajustement n’est recommandée chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique
légère à sévère mais il convient d’être prudent en raison
du
risque d’expositi
on plasmatique accrue.
mêmes recommandations s’appliquent aux comprimés de posaconazole
; cependant aucune étude
spécifique n’a été menée avec les comprimés de posaconazole.
Le
s
(6
43
5.3
Données de sécurité préclinique
d’a
utres agents antifongiques azolés, des effe
ts liés à l’inhibition de la synthèse
de l’hormone stéroïdienne ont été observés dans les études de toxicité à doses répétées avec le
posaconazole. Des effets suppressifs surrénaux ont été observés dans des études de toxicité chez le rat
et le chien à des expositions équivalentes ou supérieures à celles obtenues aux doses thérapeutiques
Comme observé avec
chez l’homme.
La phospholipidose neuronale est survenue chez les chiens traités pour une durée ≥
3 mois avec des
expositions syst
émiques inférieures à celles obtenues aux doses thérapeutiques chez l’homme. Ceci
n’a pas été observé chez les singes traités pendant une ann
ée. Dans les études de neurotoxicité de
12
mois chez le chien et le singe, aucun effet fonctionnel n’a été obse
rvé sur le système nerveux,
central ou périphérique, aux expositions systémiques supérieures à celles atteintes en thérapeutique.
Dans une étude de 2 ans chez le rat, il a été observé une phospholipidose pulmonaire entraînant une
alvéoles. Ces résultats ne sont pas nécessairement prédictifs d’un
potentiel de modifications fonctionnelles chez l’homme.
Aucun effet
sur l’électrocardiogramme,
dilatation et une obstruction
des
y compris sur les intervalles QT et QTc, n’a été observé dans
l’étude pharmacologiqu
e de sécurité de doses chez le singe à des concentrations plasmatiques
maximales 8,5 fois supérieures aux concentrations obtenues aux doses théra
peutiques chez l’homme.
L’échocardiographie n’a montré aucun signe de décompensation cardiaque dans l’étude
pharmacologique de sécurité chez le rat à une exposition systémique 2,1 fois supérieure à celle
obtenue en thérapeutique. Une augmentation de la ten
sion artérielle systolique (jusqu’à 29
mm-Hg) a
été observée chez le rat et le singe à une exposition systémique de 2,1 et 8,5 fois supérieure
respectivement, à celles observées aux doses thérapeutiques chez l’homme.
Des études de reproduction et de développement péri- et post-natal ont été conduites chez le rat. A des
expositions inférieures à celles obtenues aux d
oses
thérapeutiques chez l’homme, le posaconazole
provoque des modifications et des malformations du squelette, une dystocie, une augmentation du
temps de gestation, une diminution de la taille moyenne de la portée et de la viabilité postnatale. Chez
le lapin, le posaconazole est embryotoxique aux expositions supérieures à celles obtenues aux doses
thérapeutiques. Comme observés
avec d’
autres agents antifongiques azolés, ces effets sur la
reproduction ont été considérés comme liés à un effet du traitement sur la stéroïdogénèse.
Le posaconazole n’est pas génotoxique dans les études
in vitro
et
in vivo.
Les études de carcinogénèse
n’ont p
as révélé
de risque particulier pour l’homme.
Dans une étude préclinique avec administration intraveineuse de posaconazole chez de très jeunes
chiens (traités à l’
âge de 2 à 8 semaines), une au
gmentation de l’incidence d’hypert
rophie des
ventricules cérébraux a été observée chez les animaux traités par rapport aux animaux témoins.
Aucune différence n’a été constatée dans l’incidence d’hypertrophie des ventricules cé
rébraux entre
les animaux traités et témoins après la période ultérieure de 5 mois sans traitement. Aucune anomalie
neurologique, comportementale ou de développement n
’
a été observée chez les chiens ayant présenté
cette manifestation, et une manifestation cérébrale sim
ilaire n’a
été constatée ni lors de
l’administr
ation de posaconazole par voie orale chez de jeunes chiens (âgés de 4 jours à 9 mois), ni
lors de l
’
administration intraveineuse de posaconazole chez de jeunes chiens (âgés de 10 semaines à
23 semaines). La significativité clinique de cette observation est indéterminée.
44
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Noyau du comprimé
Acéto-succinate d'hypromellose
Cellulose microcristalline
Hydroxypropylcellulose (E463)
Silice pour usage dentaire
Croscarmellose sodique
Stéarate de magnésium
Enrobage du comprimé
Alcool polyvinylique
Macrogol 3350
Dioxyde de titane (E171)
Talc
Oxyde de fer jaune (E172)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
2 ans
Durée de conservation
6.4
Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5
Nature et contenu de l’emballage ex
térieur
Les comprimés gastro-résistants de Noxafil 100 mg sont conditionnés en plaquette de
PVC/polychlorotrifluoroéthylène laminé scellée par une feuille en aluminium.
Les comprimés gastro-résistants de Noxafil sont conditionnés en plaquette sous étuis de 24 (2x12) ou
96 (8x12) comprimés
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
7.
TITULAIRE
DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
45
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/05/320/002 24 comprimés
EU/1/05/320/003 96 comprimés
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 25 octobre 2005
Date de dernier renouvellement : 25 octobre 2010
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
<{MM/AAAA}>
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet d
e l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
46
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Noxafil 300 mg, solution à diluer pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon contient 300 mg de posaconazole.
Chaque mL contient 18 mg de posaconazole.
Excipients à effet notoire
Chaque flacon contient 462 mg (20 mmol) de sodium.
Chaque flacon contient 6 680 mg de cyclodextrine (Sulfobutyle éther beta-cyclodextrine de sodium
(SBECD)).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer pour perfusion (solution stérile).
Liquide clair, incolore à jaune.
4.
4.1
DONNÉES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Noxafil solution à diluer pour perfusion est indiqué dans le traitement des infections fongiques
suivantes chez
l’adulte (voir rubrique
s 4.2 et 5.1) :
-
Aspergillose invasive
Noxafil en solution à diluer pour perfusion est indiqué dans le traitement des infections fongiques
suivantes chez l
’
adulte et les patients pédiatriques à partir de 2 ans (voir rubriques 4.2 et 5.1) :
-
-
-
-
Aspergillose invasive chez les patients réfractaires à l
’
amphotéricine B ou à l
’
itraconazole ou
chez les patients intolérants à ces médicaments ;
Fusariose chez les patients réfrac
taires
à l’
amphotéricine B ou chez les patients intolérants à
l’amphotéri
cine B ;
Chromoblastomycose et mycétome chez les patients réfractaires à
l’
itraconazole ou chez les
patients intoléra
nts à l’itraconazole
;
Coccidioïdomycose chez les patients réfractaires à
l’
amphotéricine
fluconazole ou chez les patients intolérants à ces médicaments.
Le caractère réfractaire est défini par la progression de
B, à l’itraconazole ou au
l’infect
ion ou
l’absence d’améliora
tion après
un minimum de 7 jours de traitement par un antifongique efficace aux doses thérapeutiques.
Noxafil solution à diluer pour perfusion est également indiqué en prophylaxie des infections
fongiques invasives chez les patients adultes et pédiatriques à partir de 2 ans suivants (voir
rubriques 4.2 et 5.1) :
-
Patients recevant une chimiothérapi
e d’
induction de la rémission pour une leucémie myéloïde
aiguë (LMA) ou un syndrome myélodysplasique (SMD) connus pour induire une neutropénie
prolongée et qui sont à haut risque de développer des infections fongiques invasives ;
-
Receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) sous traitement
immunosuppresseur à haute-dose pour la maladie du greffon
contre l’h
ôte (GVHD) et qui sont
à haut risque de développer des infections fongiques invasives.
47
Veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de Noxafil suspension buvable pour
l’utilisation dans la candidose oro
pharyngée.
4.2
Posologie et mode
d’admini
stration
Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge des infections
fongiques ou des patients à haut risque pour lesquels le posaconazole est indiqué en prophylaxie.
Posologie
Noxafil est également disponible pour administration par voie orale (Noxafil en comprimé gastro-
résistants à 100 mg, en suspension buvable à 40 mg/mL et en poudre gastro-résistante et solvant pour
suspension buvable à 300 mg
).
Un passage à l’adm
inistration par voie orale est recommandé dès que
l’état médical du patient le pe
rmet (voir rubrique 4.4).
La posologie recommandée est décrite dans le Tableau 1.
Tableau 1
. Posologie recomm
andée selon l’indicat
ion
Indication
Traitement de l
’
aspergillose
invasive (chez l
’
adulte
uniquement)
Posologie et durée du traitement
(Voir rubrique 5.2)
Dose de charge de 300 mg (solution à diluer pour perfusion à
300 mg ou trois comprimés à 100 mg) deux fois par jour le premier
jour, puis 300 mg (solution à diluer pour perfusion à 300 mg ou
trois comprimés à 100 mg) une fois par jour les jours suivants.
Chaque dose en comprimé peut être prise sans tenir compte de la
prise d’alim
ent.
La durée totale recommandée du traitement est de 6 à 12 semaines.
Le passage de la solution intraveineuse à l
’
administration orale est
approprié si le tableau clinique le justifie.
Infections fongiques invasives
(IFI) réfractaires/patients avec
IFI intolérants au traitement de
1
ère
intention
Adultes :
Dose de charge de 300 mg de Noxafil deux fois par jour le premier
jour, puis 300 mg une fois par jour les jours suivants. La durée du
traitement doit être déterminée en fonction de la gravité de la
pathologie sous-
jacente, de l’état de récu
pération de la dépression
immunitaire, et de la réponse clinique.
Patients pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 18 ans :
Dose de charge de 6 mg/kg (jusqu
’
à un maximum de 300 mg) deux
fois par jour le premier jour, puis 6 mg/kg (jusqu
’
à un maximum
de 300 mg) une fois par jour ensuite. La durée du traitement doit
être déterminée en fonction de la gravité de la pathologie sous-
jacente, de l’état de récu
pération de la dépression immunitaire, et
de la réponse clinique.
Prophylaxie des infections
fongiques Invasives
Adultes :
Dose de charge de 300 mg de Noxafil deux fois par jour le premier
jour, puis 300 mg une fois par jour les jours suivants. La durée de
traitement est déterminée en
fonction de l’é
tat de récupération de
la neutropénie ou de la dépression immunitaire. Pour les patients
avec une leucémie myéloïde aiguë ou un syndrome
myélodysplasique, la prophylaxie par Noxafil doit démarrer
plusieurs jours avant le début estimé de la neutropénie et doit être
poursuivie 7 jours après la remontée du taux des polynucléaires
neutrophiles au-dessus de 500 cellules par mm
3
.
48
Patients pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 18 ans :
Dose de charge de 6 mg/kg (jusqu
’
à un maximum de 300 mg) deux
fois par jour le premier jour, puis 6 mg/kg (jusqu
’
à un maximum
de 300 mg) une fois par jour ensuite. La durée du traitement est
déterminée en fonction de
l’état de
récupération de la neutropénie
ou de la dépression immunitaire. Pour les patients avec une
leucémie myéloïde aiguë ou un syndrome myélodysplasique, la
prophylaxie par Noxafil doit démarrer plusieurs jours avant le
début estimé de la neutropénie et doit être poursuivie 7 jours après
la remontée du taux des polynucléaires neutrophiles au-dessus de
500 cellules par mm
3
.
Noxafil doit être administré par voie veineuse centrale, incluant un cathéter veineux central ou un
cathéter central inséré par voie périph
érique en perfusion intraveineuse lente d’env
iron 90 minutes.
Noxafil en solution à diluer pour perfusion ne doit pas être injecté en bolus. Si un cathéter veineux
central n’est pas disponible, une perfusion unique
peut être administrée en utilisant un cathéter
veineux périphérique. En cas d’administ
ration par un cathéter veineux périphérique, la perfusion doit
être administrée en 30 minutes environ (voir rubriques 4.8 et 6.6).
Populations particulières
Insuffisance rénale
Une accumulation du véhicule intraveineux, le SBECD (sulfobutyle éther beta-cyclodextrine de
sodium) est attendue chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance
de la créatinine < 50 mL/min). Les formulations orales de Noxafil doivent être utilisées chez de tels
patients, à moins que
l’évaluation
d
u rapport bénéfice/risque pour le patient justifie l’ut
ilisation
de
Noxafil en solution à diluer pour perfusion. Les niveaux de créatinine sérique doivent être surveillés
étroitement chez ces patients (voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique
Les donnée
s
limitées de l’effet d’une insuffisance hépatique (y c
ompris une maladie chronique du foie
de classe C selon la classification de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique du posaconazole ont
démontré une augmentat
ion de l’exposition plasmatique par rapport a
ux sujets ayant une fonction
qu’un aju
stement de dose soit nécessaire (voir
rubriques 4.4 et 5.2). Il est recommandé une surveillance particulière en raison du risq
ue d’e
xposition
plasmatique plus élevée.
Population pédiatrique
hépatique normale, mais il ne se
mble pas
La sécurité et l’efficacité
du posaconazole n
’
ont pas été établies chez les enfants âgés de moins de
2 ans.
Aucune donnée clinique n
’
est disponible.
Noxafil en solution à diluer pour perfusion ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de
2 ans en raison de problèmes de sécurité préclinique (voir rubrique 5.3).
Mode d’admin
istration
Noxafil en solution à diluer pour perfusion nécessite une dilution avant
l’
administration (voir
rubrique 6.6). Noxafil doit être administré par voie veineuse centrale, incluant un cathéter veineux
central ou un cathéter central inséré par voie périphérique en perfusion intraveineuse (IV) lente
d’envir
on 90 minutes (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.8).
Noxafil en solution à diluer pour perfusion ne doit pas être injecté en bolus.
49
Si un cathéter veine
ux central n’est pas
disponib
le, une perfusion unique peut être administrée en
utilisant un cathéter veineux périphérique. En ca
s d’administrati
on par un cathéter veineux
réactions au site
périphérique, la perfusion doit être administrée en 30 minutes environ pour réduire le risque de
d’injection
(voir rubriques 4.8).
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active
ou à l’un des ex
cipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Administration concomitante avec les alcaloïdes de l
’ergot de seigl
e (voir rubrique 4.5).
Administration concomitante avec les substrats du CYP3A4 (terfénadine, astémizole, cisapride,
pimozide, halofantrine ou quinidine) pouvant induire une élévation des concentrations plasmatiques
de ces médicaments, entr
aînant l’allong
ement
de l’intervalle
QTc et de rares épisodes de torsades de
pointes (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Administration concomitante avec les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (simvastatine,
lovastatine et atorvastatine) (voir rubrique 4.5).
Administration concomitante lors de l
’
instauration et pendant la phase de titration de dose du
vénétoclax chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) (voir rubriques 4.4
et 4.5).
4.4
Mises en garde sp
éciales et précautions d’empl
oi
Hypersensibilité
Il n
’y a
pas de données concernant la sensibilité croisée entre le posaconazol
e et d’autres
antifongiques azolés.
Il convient d’être prudent lor
sque le posaconazole est prescrit à des patients
ayant une hypersensibilité aux autres azolés.
Toxicité hépatique
Des réactions hépatiques (par exemple, des élévations des ALAT, ASAT, phosphatases alcalines,
bilirubine totale et/ou hépatite clinique) ont été rapportées lors du traitement par posaconazole. Les
tests élevés de la fonction hépatique ont été généralement réversibl
es
hépatiques plus sévères, avec décès du patient ont été rapportées.
Le posaconazole doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique en
raison de
à l’a
rrêt du traitement et dans
certains cas ces tests se sont normalisés sans interruption de celui-ci. Rarement, des réactions
l’expérience clinique limitée et
de la possibilité que les taux plasmatiques de posaconazole
puissent être plus élevés chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Surveillance des patients présentant une insuffisance rénale sévère
Du fait de la variabi
lité
de l’exposition, le dévelop
pemen
t d’inf
ections
fongiques doit être surveillé
étroitement chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Surveillance de la fonction hépatique
Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués au début et pendant le traitement par
L’appa
rition de tests anormaux de la fonction hépatique chez les patients traités par
posaconazole nécessite une surveillance systématique afin de prévenir
l’
évolution vers une atteinte
hépatique plus sévère. La prise en charge des patients doit inclure une évaluation biologique de la
fonction hépatique (en particulier tests de la fonction hépatique et bilirubine)
.
hépatique.
posaconazole.
L’
arrêt du posaconazole
doit être envisagé en cas de signes cliniques et d
e symptômes évoquant l’apparition d’
une atteinte
50
Allongement du QTc
Certains azolés ont été associ
és
à l’allongement de l’intervall
e QTc. Le posaconazole ne doit pas être
administré avec les médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 et qui sont connus pour allonger
l’intervalle
QTc (voir rubriques 4.3 et 4.5). Le posaconazole doit être administré avec prudence aux
patients présentant des conditions pro-arythmogènes telles que :
Allongement du QTc congénital ou acquis
Cardiomyopathie, particulièrement en prés
ence d’une insuffisanc
e cardiaque
Bradycardie sinusale
Présence d’arythmie sy
mptomatique
Utilisation concomitante de médicaments connus pour allonge
r l’interv
alle QTc (autres que
ceux mentionnés à la rubrique 4.3).
Les troubles électrolytiques, particulièrement ceux liés aux taux de potassium, de magnésium ou de
calcium, doivent être surveillés et corrigés, si nécessaire, avant le début et au cours du traitement par
posaconazole.
Après administration de posaconazole solution à diluer pour perfusion chez des patients, les
concentrations plasmatiques maximales (C
max
) moyennes sont 4 fois plus élevées
qu’après
l’administration de la suspension buvabl
e. Une majoration de
l’ef
fet sur
l’interv
alle QTc ne peut être
exclue. Une prudence particulière est recommandée lorsque le posaconazole est administré par voie
périphérique, car la durée de perfusion recommandée de 30 minutes peut entraîner une augmentation
supplémentaire de la C
max
.
Interactions médicamenteuses
Le posaconazole est un inhibiteur du CYP3A4 et doit être utilisé uniquement dans des circonstances
particulières au cours d’un tra
itement avec d
’
autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 (voir
rubrique 4.5).
Midazolam et autres benzodiazépines
Du fait du risque de sédation prolongée et de dépression res
piratoire
possible, l’
administration
concomitante de posaconazole et de toute benzodiazépine métabolisée par le CYP3A4 (par exemple
midazolam, triazolam, alprazolam) ne doit être envisagée q
u’
en cas de claire nécessité. Une
adaptation de la dose des benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 doit être envisagée (voir
rubrique 4.5).
Toxicité avec la vincristine
L’administration concomitante d’ant
ifongiques azolés, dont le posaconazole, avec la vincristine a été
associée à une neurotoxicité et d’autres effet
s indésirables graves, incluant crises d
’épilepsie,
neuropathie périphérique, syndrome de sécr
étion inappropriée d’hormone antidiurétique, et i
léus
paralytique. Réservez les antifongiques azolés, dont le posaconazole, aux patients qui reçoivent un
vinca-alcaloïde, dont la vincristine, et qui
alternatives (voir rubrique 4.5).
Toxicité avec le vénétoclax
L
’
administration concomitante d
’
inhibiteurs puissants du CYP3A, dont le posaconazole, avec le
vénétoclax, un substrat du CYP3A4, peut augmenter les toxicités du vénétoclax incluant le risque de
syndrome de lyse tumorale (SLT) et de neutropénie (voir rubriques 4.3 et 4.5). Se référer au RCP du
vénétoclax pour des instructions détaillées.
Antibactériens de la famille de la rifamycine (rifampicine, rifabutine), certains anticonvulsivants
(phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, primidone) et éfavirenz
Les concentrations de posaconazole peuvent être significativem
ent diminuées
avec ces médicaments ; par conséquent,
n’ont pas d’options thérapeutiques antif
ongiques
en cas d’association
l’uti
lisation concomitante avec le posaconazole doit être
évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru (voir rubrique 4.5).
51
Exposition plasmatique
Après l’administration de posaconazole sous f
orme de solution à diluer pour perfusion intraveineuse,
les concentrations plasmatiques sont généralement plus élevées que celles obtenues avec le
posaconazole en suspension buvable. Après l
’administ
ration de posaconazole, les concentrations
plasmatiques du posaconazole peuvent augmenter au cours du temps chez certains patients (voir
rubrique 5.2).
Evènements thromboemboliques
Les évènements thromboemboliques ont été identifiés comme un risque potentiel du posaconazole en
solution à diluer pour perfusion mais
n’ont pas été ob
servés pendant les études cliniques. Des cas de
thrombophlébite ont été observés pendant les études cliniques. Surveiller étroitement tout signe ou
symptôme d
’évènements
thromboemboliques (voir rubriques 4.8 et 5.3).
Sodium
Ce médicament contient 462 mg (20 mmol) de sodium par flacon, ce qui équivaut à 23 % de l
’
apport
alimentaire quotidien maximal en sodium recommandé par l
’
OMS.
La dose quotidienne maximale de ce produit équivaut à 46 % de l
’
apport alimentaire quotidien
maximal recommandé par l
’
OMS pour le sodium.
Noxafil 300 mg solution à diluer pour perfusion est considéré comme ayant une teneur élevée en
sodium. Ceci doit être particulièrement pris en compte par ceux qui suivent un régime pauvre en sel.
Cyclodextrine
Ce médicament contient 6 680 mg de cyclodextrine par flacon.
4.5
Interactions avec d
’autres
médicaments et autres formes d’in
teractions
Les informations ci-dessous sont issues des données concernant le posaconazole en suspension
buvable ou le début de la formulation du comprimé. Toutes les interactions médicamenteuses avec le
posaconazole en su
spension buvable,
à l’exception de
celles ayant un effet
sur l’
absorption du
posaconazole (par modification du pH et de la motilité gastriques) sont considérées comme
pertinentes également pour le posaconazole en solution à diluer pour perfusion.
Effets des autres médicaments sur le posaconazole
Le posaconazole est métabolisé par UDP glucuronidation (enzymes de phase 2) et est un substrat de la
P-glycoprotéine (P-
gp)
à l’origine
de
l’efflux
in vitro.
Par conséquent, les inhibiteurs (par exemple,
anticonvulsivants, etc.) de ces voies d’élimina
tion peuvent
vérapamil, ciclosporine, quinidine, clarithromycine, érythromycine, etc.) ou les inducteurs (par
exemple, rifampicine, rifabutine, certai
ns
respectivement augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques de posaconazole.
Rifabutine
La rifabutine (300 mg une fois par jour) a diminué la C
max
(concentration plasmatique maximale) et
l’ASC (aire sous la courbe) du posaconazole j
usqu
’à 57
% et 51 % respectiveme
nt. L’u
tilisation
concomitante du posaconazole
et de la rifabutine et d’inducteu
rs similaires (par exemple, rifampicine)
doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru. Voir
également ci-dessous le paragraphe s
ur l’ef
fet du posaconazole sur les concentrations plasmatiques de
la rifabutine.
Efavirenz
L’é
favirenz (400 mg une fois par jour) a diminué la C
max
et l’ASC
du posaconazole de 45 % et 50 %,
respectivement. L’utilisation co
ncomitante du posaconazole et de
l’éfav
irenz doit être évitée sauf si le
bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru.
Fosamprénavir
L'association de fosamprénavir et de posaconazole peut conduire à une diminution des concentrations
plasmatiques de posaconazole. Si une administration concomitante est nécessaire, il est recommandé
de surveiller étroitement la réapparition d'infections fongiques. L'administration en doses répétées de
52
fosamprénavir (700 mg 2 fois par jour x 10 jours) a diminué la C
max
et l'ASC de la suspension buvable
de posaconazole (200 mg 1 fois par jour le 1
er
jour, 200 mg 2 fois par jour le 2
ème
jour puis 400 mg
2 fois par jour x 8 jours) de 21 % et 23 % respectivement. L'effet du posaconazole sur les
concentrations de fosamprénavir quand le fosamprénavir est administré avec le ritonavir est inconnu.
Phénytoïne
La phénytoïne (200 mg une fois par jour) a diminué la C
max
et
l’
ASC du posaconazole de 41 % et
50 % respectiv
ement.
L’utilisation concomitante du posaconazole
et de la phénytoïne et d
’i
nducteurs
similaires (par exemple, carbamazépine, phénobarbital, primidone) doit être évitée sauf si le bénéfice
attendu pour le patient est supérieur au risque encouru.
Effets du
posaconazole sur d’autres
médicaments
Le posaconazole est un inhibiteur puissant du CYP3A
4.
L’admin
istration concomitante du
posaconazole avec les substrats du CYP3A4 peut induire une importante augmentation
d’
exposition
aux substrats du CYP3A4 comme expliqué ci-dessous par les effets du tacrolimus, du sirolimus, de
du posaconazole et des substrats du CYP3A4 par voie intraveineuse, et la posologie du substrat du
l’ataza
navir et du midazolam. La prudence est recommandée pendant
l’administration concomitante
CYP3A4 peut nécessiter d’être réduite. Si le posa
conazole est utilisé simultanément avec des
substrats du CYP3A4 administrés par voie orale, et pour lesquels une augmentation des
concentrations plasmatiques peut être associée à des effets indésirables inacceptables, les
concentrations plasmatiques du substrat du CYP3A4 et/ou les effets indésirables doivent être
surveillés étroitement et la posologie ajustée si nécessaire.
Terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide, halofantrine et quinidine (substrats du CYP3A4)
L’administration concomitante du posaco
nazole et de la terfénadine, de
l’astém
izole, du cisapride, du
pimozide
, de l’
halofantrine ou de la quinidine est contre-
indiquée. L’ad
ministration concomitante
peut induire une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, entraînant un
allongement du QTc et de rares épisodes de torsades de pointes (voir rubrique 4.3).
Alcaloïdes de l’
ergot de seig
le
Le posaconazole est susceptible d
’
augmenter les concentrations plasmatiques des alcaloïdes
de seigle (ergotamine et dihydroergotamine), pouvant entraîner de
concomitante de posac
onazole et des
rubrique 4.3).
Inhibiteurs de HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4 (par exemple, simvastatine,
lovastatine, et atorvastatine)
Le posaconazole peut considérablement augmenter les concentrations plasmatiques des inhibiteurs de
HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4. Le traitement avec ces inhibiteur
s
élevés de ces inhibiteurs ont été associés à une rhabdomyolyse (voir rubrique 4.3).
Vinca-alcaloïdes
La plupart des vinca-alcaloïdes (par exemple vincristine et vinblastine) sont des substrats du
CYP3A4.
de l’ergot
l’
ergotisme.
L’administ
ration
alcaloïdes de l’erg
ot de seigle est contre-indiquée (voir
de l’HMG
-CoA
réductase doit être interrompu pendant le traitement avec le posaconazole car des taux plasmatiques
L’ad
ministration concomi
tante d’an
tifongiques azolés, dont le posaconazole, avec la
vincristine a été associée à des effets indésirables graves (voir rubrique 4.4). Le posaconazole peut
augmenter les concentrations plasmatiques des vinca-alcaloïdes, ce qui peut entrainer une
effets ind
ésirables graves. Par conséquent, réservez les antifongiques azolés,
dont le posaconazole, aux patients qui reçoivent un vinca-alcaloïde, dont la vincristine,
et qui n’ont
pas d’option
s thérapeutiques antifongiques alternatives.
Rifabutine
Suite à une administration par voie orale, le posaconazole a augmenté la C
max
e
t l’A
SC de la rifabutine
de 31 % et de 72 % respectivem
ent.
neurotoxicité et d
’autres
L’utili
sation concomitante du posaconazole et de la rifabutine
doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru (voir
également ci-dessus le paragraphe sur l
’ef
fet de la rifabutine sur les concentrations plasmatiques de
53
posaconazole). Si ces médicaments sont administrés simultanément, une surveillance étroite de la
numération globulaire complète et
des
effets indésirables liés à l’
élévation des concentrations de
rifabutine (par exemple, uvéite) est recommandée.
Sirolimus
répétées de suspension bu
vable de posaconazole (400 mg deux fois par jour
pendant 16 jours) a augmenté la C
max
et l’ASC du sirolimus (2
mg dose unique) en moyenne de
6,7 fois et 8,9 fois (allant de 3,1 à 17,5 fois), respectivement,
chez les sujets sains. L’effet du
posaconazole sur le sirolimus chez les patients est inconnu, mais peut varier du fait d
’une ex
position
au posaconazole variable selon
les patients. L’a
dministration concomitante du posaconazole avec le
siro
limus n’est
pas recommandée et doit être évitée autant que possible. Si la coadministration est
L
’administration de doses
inévitable, alors il est recommandé que la dose de sirolimus soit considérablement réduite au moment
de l
’init
iation du traitement par le posaconazole avec une surveillance très fréquente des
concentrations minimales sanguines de sirolimus. Les concentrations de sirolimus doivent être
mesurées à
l’initi
ation, pendant la coadministration, et
à l’arrêt du trait
ement par le posaconazole,
avec des doses de sirolimus ajustées en conséquence. Il convient de noter que le rapport entre la
concentration minimale de sirolimus
et l’ASC
est
modifié lors de l’
administration concomitante avec
le posaconazole. Par conséquent, les concentrations minimales de sirolimus, qui sont comprises dans
la marge thérapeutique habituelle peuvent diminuer, en-dessous des taux thérapeutiques. Aussi, les
concentrations minimales qui se situent dans la partie supérieure de la marge thérapeutique habituelle
doivent être ciblées et une attention particulière doit être portée aux signes et symptômes cliniques,
aux paramètres de laboratoire et aux biopsies des tissus.
Ciclosporine
Chez des transplantés cardiaques aux doses stables de ciclosporine, la suspension buvable de
posaconazole, à 200 mg une fois par jour, a augmenté les concentrations de ciclosporine nécessitant
des réductions de doses. Lors
leucoencéphal
opathie,
d’e
ssais clinique
s d’efficacité, de
s taux de ciclosporine élevés ayant
conduit à des effets indésirables graves dont une néphrotoxicité et un cas mortel de
ont été rapportés. A l’initiation d’un tr
aitement par posaconazole chez des
patients déjà traités par ciclosporine, la dose de ciclosporine doit être réduite (pour exemple,
administrer environ trois quarts de la dose en cours). Par conséquent, les concentrations sanguines de
ciclosporine doivent être surveillées étroitement pendant la coadministrati
on jusqu’à l’arrêt
du
traitement par le posaconazole, et la dose de ciclosporine doit être ajustée si nécessaire.
Tacrolimus
Le posaconazole a augmenté la C
max
et l’ASC du tacrolimus
(dose unique de 0,
05 mg/kg de poids
corporel) de 121 % et 358 % respectivement. Des interactions cliniquement significatives entraînant
l’hospitalisation
et/ou
l’
arrêt du posaconazole ont été rapportés lors des essais cliniq
ues d’efficacité.
A l’initiation d’un traitement p
ar posaconazole chez des patients recevant préalablement du
tacrolimus, la dose de tacrolimus doit être diminuée (pour exemple, administrer environ un tiers de la
dose en cours). Par conséquent, les concentrations sanguines de tacrolimus doivent être surveillées
étroitement pendant la co-administration jusq
u’à l’arrêt du trait
ement par le posaconazole, et la dose
de tacrolimus doit être ajustée si nécessaire.
Inhibiteurs de la protéase du VIH
Comme les inhibiteurs de la protéase du VIH sont des substrats du CYP3A4, le posaconazole devrait
l’
administration
concomitante de la suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par j
our) avec l’atazanavir
(300 mg une fois par jour) pendant 7 jours chez les sujets sains, la C
max
et l
’ASC de l’atazanavir
ont
augmenté en moyenne de 2,6 fois et 3,7 fois (allant de 1,2 à 26 fois) respectivement. Après
augmenter les concentrations plasmatiques de ces agents antirétroviraux. Après
l’administration conco
mitante de la suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour)
avec l’a
tazanavir et le ritonavir (300/100 mg une fois par jour) pendant 7 jours chez les sujets sains, la
C
max
et l’ASC de l’ataz
anavir ont augmenté en moyenne de 1,5 fois et 2,5 fois (allant de 0,9 à
4,1
fois), respectivement. L’ajout du posac
onazole au traitement avec l
’
atazanavir ou avec
l
’
atazanavir plus le ritonavir a été associé à des augmentations des concentrations de bilirubine
plasmatique. Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés aux agents
54
antirétroviraux, qui sont des substrats du CYP3A4, est recommandé
e pendant l’admini
stration
concomitante avec le posaconazole.
Midazolam et autres benzodiazépines métabolisés par le CYP3A4
Dans une étude chez les volontaires sains, la suspension buvable de posaconazole (200 mg une fois
par jour pendant 10 jours) a augm
enté l’exposition
(ASC) du midazolam par voie intraveineuse
(0,05 mg/kg) de 83 %. Dans une autre étude che
z les
volontaires sains, l’admi
nistration de doses
d’
une
répétées de suspension buvable de posaconazole (200 mg deux fois par jour pendant 7 jours) a
augmenté la C
max
et l’AS
C du midazolam par voie intraveineuse (0,4 mg e
n dose unique)
moyenne de 1,3 fois et 4,6 fois (allant de 1,7 à 6,4 fois), respectivement ; la suspension buvable de
posaconazole 400 mg deux fois par jour pendant 7 jours a augmenté la C
max
et l’ASC du
midazolam
par voie intraveineuse de 1,6 fois et 6,2 fois (allant de 1,6 à 7,6 fois), respectivement. Les deux doses
de posaconazole ont augmenté la C
max
et l’ASC du midazolam oral (2
mg en dose orale unique) de
2,2 fois et 4,5 fois, respectivement. En outre, la suspension buvable de posaconazole (200 mg ou
400 mg) a prolongé la valeur moyenne de la demi-vie terminale du midazolam passant de 3-4 heures à
8-10 heures approximativement pendant la co-administration.
En raison du risque de sédation prolongée, il est recommandé des ajustements de doses lorsque le
posaconazole est administré simultanément à une benzodiazépine métabolisée par le CYP3A4 (par
exemple midazolam, triazolam, alprazolam) (voir rubrique 4.4).
Inhibiteurs de canaux calciques métabolisés par le CYP3A4 (par exemple, diltiazem, vérapamil,
nifédipine, nisoldipine)
Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés aux inhibiteurs de canaux
calciques est recommandée pendant
l’
administration concomitante avec le posaconazole. Une
adaptation posologique des inhibiteurs de canaux calciques peut être nécessaire.
Digoxine
L’administration d’au
tres azolés a été associée à une élévation des concentrations de digoxine. Par
conséquent, le posaconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques de digoxine et les
concentrations de celle-ci doivent être surveillées
posaconazole.
Sulfonylurées
Les concentrations de glucose ont diminué chez quelques volontaires sains lor
s
les patients diabétiques.
Acide tout-trans rétinoïque (ATRA) ou trétinoïne
L
’
ATRA étant métabolisé par les enzymes hépatiques CYP450, notamment le CYP3A4,
l
’
administration concomitante avec le posaconazole, qui est un inhibiteur puissant du CYP3A4, peut
conduire à une augmentation de l
’
exposition à la trétinoïne entraînant une augmentation de la toxicité
(en particulier une hypercalcémie). Les taux sériques de calcium doivent être surveillés et, si besoin,
des ajustements appropriés de la dose de trétinoïne doivent être considérés durant le traitement avec le
posaconazole et pendant les jours qui suivent le traitement.
Vénétoclax
Par rapport au vénétoclax 400 mg administré seul, l
’
administration concomitante de 300 mg de
posaconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, avec du vénétoclax 50 mg et 100 mg pendant 7 jours
chez 12 patients, a augmenté la C
max
du vénétoclax de 1,6 fois et 1,9 fois, ainsi que l
’
ASC de 1,9 fois
et 2,4 fois, respectivement (voir rubriques 4.3 et 4.4). Se référer au RCP du vénétoclax.
Population pédiatrique
Les études d'interaction
au début et à l’arrêt du traite
ment par le
de l’administrati
on
concomitante du glipizide avec le posaconazole. La surveillance de la glycémie est recommandée chez
n’ont é
té réalisées que chez l'adulte.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
55
Grossesse
Il n’existe
pas de données suffisantes s
ur l’utilisation du posaconazole ch
ez la femme enceinte. Des
études effectuées c
hez l’anim
al ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir
rubrique 5.3). Le risque potentiel en cli
nique n’
est pas connu.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace au cours du traitement. Le
posaconazole ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le bénéfice attendu pour la mère est
clairement supérieur au risque pote
ntiel encouru pour le fœtus
.
Allaitement
Le posaconazole est excrété dans le lait des rates en lactation (voir rubrique 5.3).
posacon
azole dans
du traitement par le posaconazole.
Fertilité
Le posaconazo
le n’a
eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles à des doses allant jusqu
’à 180
mg/kg
L’excrét
ion du
le lait maternel n’a pas ét
é ét
udiée. L’allaitement
doit être interrompu dès le début
l’exposition obtenue avec une dose de
300 mg par voie intraveineuse chez l
’homme)
ou des
rats femelles jus
qu’à la dose de 45
mg/kg (3,4 fois
l’expos
ition obtenue avec une dose de 300 mg par
voie intraveineuse chez les patients). Il
n’existe pas d’ex
péri
ence clinique évaluant l’impact du
posaconazole sur la fertilité
chez l’homme
.
4.7
Effets sur l
’a
ptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
(2,8 fois
Etant donné que certains effets indésirables (par exemple vertige, somnolence, etc.) ont été rapportés
avec l’utilisation du posaconazole
et pourraient affecter les conducteurs/utilisateurs des machines, des
précautions doivent être prises.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les données de sécurité sont principalement issues des études avec la suspension buvable.
La sécurité d’emploi du posacon
azole en suspension buvable a été évaluée chez plus de 2 400 patients
et volontaires sains au cours des études cliniques et depuis la commercialisation. Les effets
indésirables graves, liés au traitement, les plus fréquemment rapportés étaient nausées, vomissements,
diarrhée, pyrexie (fièvre) et augmentation de la bilirubine.
Posaconazole en solution à diluer pour perfusion
La sécurité d
’
emploi du posaconazole en solution à diluer pour perfusion a été évaluée chez
72 volontaires sains et 268 patients au cours d
’
une étude clinique dans la prophylaxie antifongique.
La sécurité d
’
emploi du posaconazole en solution à diluer pour perfusion et en comprimé a été
évaluée chez 288 patients au cours d
’
une étude clinique sur l
’
aspergillose, dans laquelle 161 patients
ont reçu la solution à diluer pour perfusion et 127 patients ont reçu la formulation en comprimé.
Le posaconazole en solution à diluer pour perfusion a seulement été étudié chez des patients
présentant une leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou un syndrome myélodysplasique (SMD) et chez des
receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) atteints d'une maladie du greffon
co
ntre l’hôt
e (GVHD) ou à haut risque de la développer. La durée d'exposition maximale pour la
solution à diluer pour perfusion était plus courte que celle pour la suspension buvable. L'exposition
plasmatique après injection de la solution pour perfusion était plus élevée que celle observée pour la
suspension buvable.
Dans les études initiales chez des v
olontaires
incidence de 12% de réactions au site
sains, l’admi
nistration d'une dose unique de
posaconazole en perfusion de 30 minutes par un cathéter veineux périphérique a été associée à une
d’inject
ion (incidence de thrombophlébites de 4 %). Des doses
répétées de posaconazole administrées par un cathéter veineux périphérique ont été associées à une
56
thrombophlébite (incidence de 60 %). Par conséquent, dans les études ultérieures le posaconazole a
été administré par un cathéter veineux central. Si un cathét
er veineux central n’éta
it pas facilement
disponible, les patients pouvaient recevoir une perfusion unique de 30 minutes par un cathéter
veineux périphérique. Une durée de perfusion par voie périphérique supérieure à 30 minutes entraîne
une incidence plus élevée de réactions au site de perfusion et de thrombophlébites.
La sécurité du posaconazole en solution à diluer pour perfusion a été évaluée chez 268 patients au
cours des études cliniques. Les patients ont été recrutés pour participer à une étude non comparative
sur la sécurité et la pharmacocinétique du posaconazole en solution à diluer pour perfusion en
prophylaxie antifongique (Etude 5520). Onze patients ont reçu une dose unique de 200 mg de
posaconazole en solution à diluer pour perfusion, 21 patients ont reçu une dose journalière de 200 mg
pendant un délai médian de 14 jours, et 237 patients ont reçu une dose journalière de 300 mg pendant
un délai médian de 9 jours. Il n
’y a
ucune donnée disponible pour une administration supérieure à
28 jours. Les données de tolérance chez le sujet âgé sont limitées.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (> 25 %) apparus pendant la phase
intraveineuse d
e l’adm
inistration de posaconazole, avec une dose de 300 mg une fois par jour étaient
des diarrhées (32 %).
L’effet indé
sirable le plus fréquent (> 1 %) conduisant à un arrêt du traitement par posaconazole en
solution à diluer pour perfusion à une dose journalière de 300 mg était la LMA (1 %).
La sécurité d
’
emploi du posaconazole en comprimé et en solution à diluer pour perfusion a également
été étudiée dans une étude contrôlée du traitement de l
’
aspergillose invasive. La durée maximale du
traitement de l
’
aspergillose invasive était similaire à celle étudiée avec la suspension buvable pour le
traitement de sauvetage et était plus longue que celle avec les comprimés ou la solution à diluer pour
perfusion en prophylaxie.
Sécurité
d’emploi du posaconazole en
poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable et
en solution à diluer pour perfusion
La sécurité d
’
emploi du posaconazole en poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable
et en solution à diluer pour perfusion a été évaluée en prophylaxie chez 115 patients pédiatriques âgés
de 2 ans à moins de 18 ans. Les patients pédiatriques immunodéprimés avec neutropénie connue ou
attendue ont été exposés au posaconazole à 3,5 mg/kg, 4,5 mg/kg ou 6 mg/kg.
Les effets indésirables rapportés étaient généralement cohérents avec ceux attendus dans une
population pédiatrique en oncologie sous traitement pour une pathologie maligne, ou avec le profil de
sécurité du posaconazole chez l
’
adulte.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (> 2 %) pendant le traitement étaient une
élévation de l
’
alanine aminotransférase (2,6 %), une élévation de l
’
aspartate aminotransférase (3,5 %)
et un rash (2,6 %).
Tableau des effets indésirables
Au sein des classes de sys
tèmes
d’organe, les ef
fets indésirables sont listés par fréquence en utilisant
les catégories suivantes : très fréquent (
1/10) ; fréquent (
1/100, < 1/10) ; peu fréquent (
1/1 000,
< 1/100) ; rare (
1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être
estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 2.
Effets indésirables par classe de syst
èmes d’organes
et par fréquence rapportés au cours
des études cliniques et/ou depuis la commercialisation *
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent :
Peu fréquent :
neutropénie
thrombocytopénie, leucopénie, anémie, éosinophilie,
lymphadénopathie, infarctus splénique
57
Rare :
syndrome urémique hémolytique, purpura thrombotique
thrombocytopénique, pancytopénie, coagulopathies,
hémorragie
Affections du système immunitaire
Peu fréquent :
Rare :
réaction allergique
réaction
d’
hypersensibilité
Affections endocriniennes
Rare :
insuffisance surrénalienne, diminution des taux sanguins de
gonadotrophines, pseudoaldostéronisme
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent :
Peu fréquent :
déséquilibre électrolytique, anorexie
,
hypokaliémie, hypomagnésémie
hyperglycémie, hypoglycémie
diminution de l’appét
it,
Affections psychiatriques
Peu fréquent :
Rare :
rêves anormaux, état confusionnel, trouble du sommeil
troubles psychotiques, dépression
Affections du système nerveux
Fréquent :
Peu fréquent :
Rare :
paresthésie, sensation vertigineuse, somnolence, céphalée,
dysgueusie
convulsions, neuropathie, hypoesthésie, tremblements,
aphasie, insomnie
accident vasculaire cérébral, encéphalopathie, neuropathie
périphérique, syncope
Affections oculaires
Peu fréquent :
Rare :
vision trouble, photophobie, acuité visuelle diminuée
diplopie, scotome
Affections de
l’
oreille et du labyrinthe
Rare :
baisse de l’aud
ition
syndrome du QT long
§
, électrocardiogramme anormal
§
,
palpitations, bradycardie, extrasystoles supraventriculaires,
tachycardie,
Affections cardiaques
Peu fréquent :
Rare :
torsade de pointes, mort subite, tachycardie ventriculaire, arrêt
cardio-respiratoire, insuffisance cardiaque, infarctus du
myocarde
Affections vasculaires
Fréquent :
Peu fréquent :
Rare :
hypertension,
hypotension, thrombophlébite, vascularite
embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent :
Rare :
toux, épistaxis, hoquet, congestion nasale, douleur pleurale,
tachypnée
hypertension pulmonaire, pneumonie interstitielle,
pneumopathie inflammatoire
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :
nausées
58
Fréquent :
Peu fréquent :
Rare :
vomissements, douleur abdominale, diarrhée, dyspepsie,
bouche sèche, flatulence, constipation, gêne ano-rectale
pancréatite, distension abdominale, entérite, gêne épigastrique,
éructation, reflux gastro-
œsophagien,
hémorragie gastro-intestinale, iléus
œdème de la bo
uche
Affections hépatobiliaires
Fréquent :
élévation des tests de la fonction hépatique (ALAT
augmentées, ASAT augmentées, bilirubine augmentée,
phosphatases alcalines augmentées, gamma GT augmentés)
Peu fréquent :
Rare :
lésion hépato-cellulaire, hépatite, jaunisse, hépatomégalie,
cholestase, toxicité hépatique, fonction hépatique anormale
insuffisance hépatique, hépatite cholestatique,
hépatosplénomégalie, sensibilité du foie à la palpation,
astérixis
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent :
Peu fréquent :
Rare :
rash, prurit
ulcération buccale, alopécie, dermatite, érythème, pétéchies
syndrome de Stevens Johnson, éruption vésiculaire
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Peu fréquent :
douleur dorsale, cervicalgie, douleurs musculo-squelettiques,
douleur des extrémités
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent :
Rare :
insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, élévation de la
créatinine sanguine
acidose tubulaire rénale, néphrite interstitielle
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent :
Rare :
troubles menstruels
douleur mammaire
Troubles généraux et anomalies au site
d’
administration
Fréquent :
Peu fréquent :
pyrexie (fièvre), asthénie, fatigue
œ
dème, douleurs, frissons, malaise, gêne thoracique,
intolérance au médicament, sensation de nervosité, douleur au
Rare :
point d’injection, phlébite au point d’i
njection, thrombose au
point d
’in
jection, inflammation des muqueuses
œdèm
e de la lang
ue, œdèm
e facial
modifications des taux de médicaments, diminution du taux de
phosphore dans le sang, radiographie thoracique anormale
Investigations
Peu fréquent :
* Basé sur les effets indésirables observés avec la suspension buvable, les comprimés gastro-résistants, la solution à diluer
pour perfusion et la poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable.
§
Voir rubrique 4.4.
Description de certains effets indésirables
Affections hépatobiliaires
Depuis la commercialisation, des cas d
’a
tteinte hépatique sévère avec décès du patient ont été
rapportés (voir rubrique 4.4).
59
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration
–
voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucun cas de surdosage n
’a
été rapporté avec posaconazole en solution à diluer pour perfusion.
Pendant les études cliniques, les patients qui ont reçu des doses de posaconazole en suspension
buvable jus
qu’
à 1 600 mg/jou
r n’on
t pas présenté des effets indésirables différents de ceux rapportés
chez les patients recevant des doses plus faibles. Un surdosage accidentel a été observé chez un
patient ayant pris 1 200 mg de posaconazole en suspension buvable deux fois par jour pendant 3 jours.
A
ucun effet indésirable n’a été noté
pa
r l’
investigateur.
Le posaconazol
e n’est
pas éliminé par hémodialyse
.
Il n’existe aucun trai
tement spécifique en cas de
surdosage au posaconazole. Un traitement symptomatique peut être proposé.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antimycosiques à usage systémique, dérivés triazolés,
code ATC : J02AC04.
Mécanism
e d’action
Le posaconazole inhibe l’enzy
me lanostérol
14α
-déméthylase (CYP51), qui catalyse une étape
essentielle de la biosynthèse de l’ergostérol.
Microbiologie
Le posaconazole est actif
in vitro
contre les micro-organismes suivants : les espèces
Aspergillus
(Aspergillus
fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida species
(Candida
albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata,
C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea
pedrosoi,
et les espèces
Fusarium, Rhizomucor, Mucor,
et
Rhizopus.
Les données microbiologiques
suggèrent que le posaconazole est actif contre
Rhizomucor, Mucor,
et
Rhizopus,
néanmoins, les
données cliniques sont actuellement trop limitées pour évaluer
l’
efficacité du posaconazole sur ces
agents pathogènes.
Les données
in vitro
suivantes sont disponibles mais leur significativité clinique est inconnue. Dans
une étude de surveillance de >3 000 isolats cliniques de moisissures de 2010 à 2018, 90 % des
champignons non-Aspergillus ont montré les concentrations minimales inhibitrices
in vitro
(CMI) suivantes :
Mucorales
spp (n = 81) de 2 mg/L;
Scedosporium apiospermum/S. boydii
(n = 65)
de 2 mg/L;
Exophiala dermatiditis
(n = 15) de 0,5 mg/L et
Purpureocillium lilacinum
(n = 21) de
1 mg/L.
Résistance
Des isolats cliniques de sensibilité diminuée au posaconazole ont été identifiés. Le mécanisme
principal de résistance est l’acquisitio
n de substitutions au niveau de la protéine cible, CYP51.
Valeurs des seuils épidémiologiques (epidemiological cut-off ECOFF) pour les différentes espèces
d’
Aspergillus.
Les valeurs des seuils épidémiologiques pour le posaconazole, qui distinguent la population de type
sauvage des isolats ayant une résistance acquise, ont été déterminées selon la méthodologie de
l’E
uropean Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).
60
Valeurs des seuils épidémiologiques
établies par l’EUCAST
:
Aspergillus flavus
: 0,5 mg/L
Aspergillus fumigatus :
0,5 mg/L
Aspergillus nidulans :
0,5 mg/L
Aspergillus niger :
0,5 mg/L
Aspergillus terreus
: 0,25 mg/L
Les données sont actuellement insuffisantes pour définir les concentrations critiques pour les
différentes espèce
s
d’
Aspergillus.
Les valeurs des seuils épidémiologiques (ECOFF) ne sont pas
équivalentes aux concentrations critiques.
Concentrations critiques
Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) critiques é
tablies
(S) ; résistant (R)] :
par l’European Committee on
Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont les suivantes pour le posaconazole [sensible
≤
0,06 mg/L, R > 0,06 mg/L
Candida tropicalis
: S
≤
0,06 mg/L, R > 0,06 mg/L
Candida parapsilosis
: S
≤
0,06 mg/L, R > 0,06 mg/L
Candida dubliniensis
: S
≤
0,06 mg/L, R > 0.06 mg/L
critiques pour d’a
utres
Candida albicans
: S
Les données sont actuellement insuffisantes pour définir les concentration
s
espèces de
Candida.
d’autres médicaments antifongiques
L’utilisation d’association de traitements antifongiques ne doit diminuer ni l’efficacité du
posaconazole ni celle des autres traitements ; cependant, il
n’
y a actuellement aucune preuve clinique
que
l’associa
tion de traitements ne conduise à un bénéfice supplémentaire.
Expérience clinique
Résumé de l'étude de transition menée sur le posaconazole en solution à diluer pour perfusion
L'étude 5520 est une étude multicentrique non comparative visant à évaluer les propriétés
pharmacocinétiques, la sécurité et la tolérance du posaconazole en solution à diluer pour perfusion.
Assoc
iation avec
L’étude
5520 a été menée chez 279 patients au total, dont 268 ont reçu au moins une dose de
posaconazole en solution à diluer pour perfusion. La cohorte
0 visait à évaluer la tolérabilité d’une
dose unique de posaconazole en solution à diluer pour perfusion administrée par un cathéter central.
La population des cohortes 1 et 2 incluait des patients présentant une LAM ou un SMD ayant reçu
récemment une chimiothérapie et ayant développé ou étant susceptibles de développer une
neutropénie significative. Deux posologies différentes ont été évaluées dans les cohortes 1 et 2 :
200 mg 2 fois par jour le jour 1, puis 200 mg une fois par jour (cohorte 1) et 300 mg 2 fois par jour le
jour 1, puis 300 mg une fois par jour (cohorte 2).
La population de patients de la cohorte 3 comprenait : 1) des patients présentant une leucémie
myéloïde aiguë (LMA) ou un syndrome myélodysplasique (SMD) ayant récemment reçu une
chimiothérapie et ayant développé ou étant susceptibles de développer une neutropénie significative,
ou 2) des patients receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) sous traitement
immunosuppresseur dans le cadre de la prévention ou du traitement de la maladie du greffon contre
l’hôte (GVHD). Une population de patients de type similaire a été
étudiée précédemment dans une
étude contrôlée pivot avec le posaconazole en suspension buvable. Sur la base des résultats de
pharmacocinétique et de sécurité des cohortes 1 et 2, tous les patients de la cohorte 3 ont reçu 300 mg
deux fois par jour le premier jour, puis 300 mg une fois par jour les jours suivants.
61
L'âge moyen dans la population totale était de 51 ans (intervalle : 18
–
82 ans), 95 % des patients
étaient caucasiens, les patients étaient en majorité non hispaniques ou non latinos (92 %) et 55 %
étaient des hommes. Les pathologies primaires lors d
e l’inclusion dans
SMD chez 155 patients (65 %) et une GCSH chez 82 patients (35 %).
Les séries d'échantillons pour les études pharmacocinétiques ont été prélevées le premier jour et à
l'état d'équilibre le 14
ème
jour pour tous les sujets des cohortes 1 et 2, et le 10
ème
jour pour un sous-
groupe de patients de la cohorte 3. Cette analyse pharmacocinétique en série a montré que 94 % des
sujets traités à une dose journalière de 300 mg ont atteint une concentration moyenne à l'état
d'équilibre C
moy
entre 500 et 2 500 ng/mL
C
moy
était la concentration moyenne de posaconazole à
l’étude
étaient une LAM ou un
l’état d’équilibre, calculée ainsi
: ASC/intervalle posologique (24 heures)
. Cette exposition a été
choisie sur la base d’études pharmacocinétiques/pharmaco
dynamiques avec le posaconazole en
suspension buvable. Une valeur moyenne de la C
moy
à l
’état d’équilibre de 1
500 ng/mL a été atteinte
chez les patients ayant reçu la dose de 300 mg une fois par jour.
Résumé de l'étude menée avec le posaconazole en solution à diluer pour perfusion et en comprimé
dans l
’
aspergillose invasive
La sécurité d
’
emploi et l
’
efficacité du posaconazole pour le traitement de patients avec une
aspergillose invasive ont été évaluées dans une étude contrôlée, en double-aveugle (étude 69) chez
575 patients avec des infections fongiques invasives prouvées, probables ou possibles selon les
critères EORTC/MSG.
Les patients ont été traités avec le posaconazole (n = 288) solution à diluer pour perfusion ou
comprimés administré à une dose de 300 mg par jour (deux fois par jour le Jour 1). Les patients
recevant le comparateur étaient traités par voriconazole (n =287) administré par voie intraveineuse à
une dose de 6 mg/kg deux fois par jour le Jour 1 suivi de 4 mg/kg de voriconazole (par voie
intraveineuse) deux fois par jour, ou par voie orale à une dose de 300 mg deux fois par jour le Jour 1
suivi de 200 mg deux fois par jour. La durée médiane de traitement était de 67 jours (posaconazole) et
de 64 jours (voriconazole).
Dans la population en intention de traiter (ITT) (tous les sujets qui ont reçu au moins une dose du
médicament à l
’
étude), 288 patients ont reçu le posaconazole et 287 patients ont reçu le voriconazole.
L
’
analyse sur l'ensemble des données disponibles (full
analysis set
(FAS)) prend en compte le sous-
groupe de tous les sujets en intention de traiter (ITT) qui ont été classés par un arbitrage indépendant
comme ayant des aspergilloses invasives prouvées ou probables et : 163 sujets pour le posaconazole et
171 sujets pour le voriconazole. La mortalité toutes causes confondues et la réponse clinique globale
de ces deux populations sont respectivement présentées dans les Tableaux 3 et 4.
Tableau 3.
Etude 1 du posaconazole dans le traitement de l
’
aspergillose invasive : mortalité toutes
causes confondues aux Jour 42 et Jour 84, dans la population en intention de traiter (ITT) et la
population FAS
Posaconazole
Population
Mortalité dans la
population ITT à J 42
Mortalité dans la
population ITT à J 84
Mortalité dans la
population FAS à
J 42
Mortalité dans la
population FAS à
J 84
* Différence de traitement ajustée basée sur la méthode de Miettinen et Nurminen stratifiée par facteur de randomisation (risque de
mortalité/réponse faible), utilisant la méthode de pondération de Cochran-Mantel-Haenszel.
Voriconazole
N
287
287
n (%)
59 (20,6)
88 (30,7)
Différence* (IC 95 %)
-5,3 % (-11,6
N
288
288
n (%)
44 (15,3)
81 (28,1)
–
1,0)
-2,5 % (-9,9
–
4,9)
163
31 (19,0)
171
32 (18,7)
0,3 % (-8,2
–
8,8)
163
56 (34,4)
171
53 (31,0)
3,1 % (-6,9
–
13,1)
62
Tableau 4.
Etude 1 du posaconazole dans le traitement de l
’
aspergillose invasive : réponse clinique
globale à la Semaine 6 et à la Semaine 12 dans la population FAS
Posaconazole
Population
Réponse clinique
globale dans la
population FAS à la
semaine 6
Réponse clinique
globale dans la
population FAS à la
semaine 12
* La réponse clinique globale positive était définie comme la survie avec réponse partielle ou totale
Différence de traitement ajustée basée sur la méthode de Miettinen et Nurminen stratifiée par facteur randomisation (risque de
mortalité/réponse faible), utilisant la méthode de pondération de Cochran-Mantel-Haenszel
Voriconazole
N
Succès (%)
Différence* (IC 95 %)
N
Succès (%)
163
73 (44,8)
171
78 (45,6)
-0,6 % (-11,2
–
10,1)
163
69 (42,3)
171
79 (46,2)
-3,4 % (-13,9
–
7,1)
Résumé de l'étude de transition menée sur la poudre gastro-résistante et solvant pour suspension
buvable et la solution à diluer pour perfusion
La pharmacocinétique et la sécurité d
’
emploi du posaconazole en solution à diluer pour perfusion et
en poudre gastro-résistante et solvant pour solution buvable ont été évaluées chez 115 patients
pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 18 ans dans une étude non randomisée, multicentrique, ouverte,
séquentielle à doses progressives (étude 097). Les sujets pédiatriques immunodéprimés avec une
neutropénie connue ou attendue ont été exposés au posaconazole à 3,5 mg/kg, 4,5 mg/kg ou 6,0 mg/kg
par jour (deux fois par jour le Jour 1). Tous les 115 sujets ont initialement reçu du posaconazole en
solution à diluer pour perfusion pendant au moins 7 jours, et 63 patients sont passés à la poudre
gastro-résistante et solvant pour suspension buvable. La durée globale moyenne du traitement
(posaconazole solution à diluer pour perfusion et poudre gastro-résistante et solvant pour suspension
buvable) de tous les sujets traités était de 20,6 jours (voir rubrique 5.2)
Résumé des études menées sur la suspension buvable de posaconazole
Aspergillose invasive
La suspension buvable de posaconazole, à la dose de 800 mg/jour en doses fractionnées, a été évaluée
pour le traitement des aspergilloses invasives chez les patients réfract
aires
(formulations liposomales compr
ises)
à l’amphotéricine
B
ou à l’it
raconazole ou chez les patients intolérants à ces
traitements chez des patients traités en dernière ligne. Les résultats cliniques ont été comparés avec
ceux d
’un group
e contrôle exter
ne issu d’une revue rétrospecti
ve de dossiers médicaux. Le groupe
contrôle externe a inclus 86 patients traités avec les molécules disponibles (comme ci-dessus)
principalement en même temps et sur les mêmes sites que les patients traités par le posaconazole. La
plupart des cas d’aspergi
lloses ont été considérés comme réfractaires au traitement antérieur, à la fois
dans le groupe posaconazole (88 %) et dans le groupe contrôle externe (79 %).
Comme indiqué dans le Tableau 5, une réponse positive (résolution complète ou partielle) a été
observée à la fin du traitement chez 42 % des patients traités par posaconazole comparé à 26 % dans
le groupe externe. Cependant
,
il ne s’agissait pas d’une étude prospective, randomisée, contrôlée e
t
donc toute comparaison avec le groupe contrôle externe doit être considérée avec prudence.
63
Tableau 5
. Efficacité globale de la suspension buvable de posaconazole à la fin du traitement pour
l’as
pergillose invasive en comparaison avec le groupe contrôle externe
Suspension buvable de
posaconazole
45/107 (42 %)
Groupe contrôle
externe
22/86 (26 %)
Réponse globale
Succès par espèce
Toutes espèces confirmées
mycologiquement
3
Espèces
d’
Aspergillus
A. fumigatus
A. flavus
A. terreus
A. niger
Espèces de
Fusarium
34/76
12/29
10/19
4/14
3/5
(45 %)
(41 %)
(53 %)
(29 %)
(60 %)
19/74
12/34
3/16
2/13
2/7
(26 %)
(35 %)
(19 %)
(15 %)
(29 %)
11 patients sur 24 avec une fusariose documentée ou probable ont été traités avec succès par une dose
de 800 mg/jour de suspension buvable de posaconazole en doses fractionnées pendant 124 jours
(médiane) et
jusqu’à
212 jours. Parmi les dix-huit patients réfractaires ou intolérants à
l’am
photéricine B ou
à l’itraconazole, sept
patients ont été classés comme répondeurs.
Chromoblastomycose/Mycétome
9 patients sur 11 ont été traités avec succès par une dose de 800 mg/jour de suspension buvable de
posaconazole en doses fractionnées pendant 268 jours (médiane)
principalement dû aux espèces de
Madurella.
Coccidioïdomycose
11 patients sur 16 ont été traités avec succès (résolution partielle ou complète à la fin du traitement,
des signes et symptômes présents à la visite initiale) par une dose de 800 mg/jour de suspension
buvable de posaconazole en doses fractionnées pendant 296 jours (médiane) et jusqu
’à 460
jours.
Prophylaxie des infections fongiques invasives (IFIs) (études 316 et 1899)
Deux études randomisées contrôlées en prophylaxie ont été conduites chez des patients à haut risque
de développer des infections fongiques invasives.
et jusqu’à 377
jours. Cinq de ces
patients présentaient une chromoblastomycose due à
Fonsecaea pedrosoi
et 4 un mycétome,
L’étude
316 était randomisée, en double-aveugle, avec le posaconazole en suspension buvable
(200 mg trois fois par jour)
versus
des gélules de fluconazole (400 mg une fois par jour) chez les
receveurs allogéniques de greffe de cellules souches hématopoïétiques avec la maladie du greffon
pro
uvées/probables à
16 semaines après randomisation, incidence évaluée en aveugle par
un panel d’expe
rts externes
indépendants. Un critère secondaire importan
t d’ef
f
icacité était l’in
cidence
d’IFIs pr
ouvées/probables
pendant la période de traitement (de la première à la dernière prise du médicament étudié + 7 jours).
La majorité (377/600, [63 %]) des patients inclus a présenté, au déb
ut de l’ét
ude une GVH aiguë de
stade 2 ou 3 ou une GVH chronique (195/600, [32,5 %]). La durée moyenne du traitement était de
80 jours pour le posaconazole et de 77 jours pour le fluconazole.
contre l
’hô
te (GVH). Le c
ritère principal d’efficacité était l’incidence d’IFIs
L’étude
1899 était randomisée, avec investigateur en aveugle, avec le posaconazole en suspension
buvable (200 mg trois fois par jour)
versus
la suspension buvable de fluconazole (400 mg une fois par
jour) ou la soluti
on buvable d’itraconazole (200
mg deux fois par jour) chez les patients
neutropéniques qui recevaient une chimiothérapie cytotoxique pour la leucémie myéloïde aiguë
(LMA) ou les syndromes myélodysplasiques. Le critère principal d
’e
fficacité é
tait l’incide
n
ce d’IFIs
prouvées/probables pendant la période de traitement, incidence évaluée en aveugle, par un panel
d’expe
rts externes indépendants. Un critère secondaire important
d’efficacité était l’incidence d’IFIs
3
Comprend des espèces moins fréquentes ou des espèces non connues
64
prouvées/probables à J 100 après randomisation. La pathologie sous-jacente la plus fréquente
(435/602, [72 %]) était la LMA dont le diagnostic était porté pour la première fois. La durée moyenne
du traitement était de 29 jours pour le posaconazole et de 25 jours pour le flucona
zole/l’itra
conazole.
l’aspergillose ét
ait
l’
infection survenue sous prophylaxie la plus
fréquente. Voir les Tableaux 6 et 7 pour les résultats des deux étud
es. Il y a eu peu d’infections à
Aspergillus
survenues sous prophylaxie chez les patients recevant le posaconazole en prophylaxie par
rapport aux patients du groupe contrôle.
Tableau 6.
Résultats des études cliniques en prophylaxie des infections fongiques invasives
Dans les deux études en prophylaxi
e,
Etude
Suspension buvable de posaconazole
Contrôle
a
Valeur du p
Proportion (%) de patients avec IFIs prouvées/probables
1899
d
316
e
1899
316
d
a:
b:
FLU/ITZ (1899) ; FLU (316).
d
Pendant la période de traitement
b
7/304 (2)
25/298 (8)
7/291 (2)
22/288 (8)
c
0,0009
0,0038
0,0031
0,0740
Période
d’é
valuation prédéterminée
14/304 (5)
33/298 (11)
16/301 (5)
27/299 (9)
FLU = fluconazole ; ITZ = itraconazole ; POS = posaconazole.
Dans l’ét
ude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation
jusqu’à la dernière prise du médicament étudié plus
7 jours
; dans l’étude
316, ceci concerne la période depuis la p
remière jusqu’à la d
ernière prise du médicament étudié
plus 7 jours.
c:
d:
e:
Dans l’é
tude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation
jusqu’à J
100 après la randomisation ; dans
l’étude
316, ceci concerne la période de
puis la visite initiale jusqu’à
J 111.
Tous les patients randomisés
Tous les patients traités
Tableau 7.
Résultats des études cliniques en prophylaxie des infections fongiques invasives.
Etude
Suspension buvable de posaconazole
Pendant la période de traitement
b
2/304 (1)
3/291 (1)
Contrôle
a
Proportion (%) de patients avec aspergillose prouvée/probable
1899
d
316
e
20/298 (7)
17/288 (6)
c
Période d’év
aluation prédéterminée
1899
d
316
a:
b:
d
4/304 (1)
7/301 (2)
26/298 (9)
21/299 (7)
FLU = fluconazole ; ITZ = itraconazole ; POS = posaconazole.
FLU/ITZ (1899) ; FLU (316).
Dans l
’étude
1899, ceci concerne la période depuis la randomi
sation jusqu’à la
dernière prise du médicament étudié plus
7 jours
c:
d:
e:
Dans
; dans l’étude
316, ceci concerne la période depu
is la première jusqu’à la derni
ère prise du médicament étudié
plus 7 jours.
l’étude
1899, ceci concerne la période depuis la random
isation jusqu’à J
100 après la randomisation ; dans
l’étude
316, ceci concerne la période depuis la visite initiale
jusqu’à J
111.
Tous les patients randomisés
Tous les patients traités
Dans l
’étude
1899, une diminution significative de la mortalité toutes causes confondues a été
observée en faveur du posaconazole [POS 49/304 (16 %)
versus
FLU/ITZ 67/298 (22 %) p = 0,048].
Basé sur la méthode de Kaplan-Meier, la probabilité de survie à J 100 après randomisation, était
significativement supérieure pour les patients traités par le posaconazole ; ce bénéfice de survie a été
démontré en prenant en compte d
ans
liés aux IFIs (p = 0,0209).
l’ana
lyse toutes les causes du décès (p = 0,0354) ou les décès
Dans l’étude
316, la mortalité globale était similaire (POS, 25 % ; FLU, 28 %) ; cependant, la
proportion des décès liés à l’IFI était signific
ativement inférieure dans le groupe POS (4/301)
comparée au groupe FLU (12/299 ; p = 0,0413).
65
Population pédiatrique
L
’
expérience pédiatrique avec posaconazole en solution à diluer pour perfusion est limitée.
Trois patients âgés de 14 à 17 ans ont été traités avec du posaconazole en solution à diluer pour
perfusion et en comprimé à 300 mg/jour (deux fois par jour le Jour 1 suivi d
’
une fois par jour ensuite)
dans l
’
étude sur le traitement de l
’
aspergillose invasive.
La sécurité d
’
emploi et l
’
efficacité du posaconazole (Noxafil poudre gastro-résistante et solvant pour
suspension buvable ; Noxafil solution à diluer pour perfusion) ont été établies chez les patients
pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 18 ans. L
’
utilisation du posaconazole dans ces groupes d
’
âge
est étayée par des études appropriées et bien contrôlées du posaconazole chez les adultes et des
données de pharmacocinétique et de sécurité d
’
emploi issues des études pédiatriques (voir
rubrique 5.2). Aucun nouveau signal de sécurité d
’
emploi associé à l
’
utilisation du posaconazole chez
des patients pédiatriques n
’
a été identifié dans les études pédiatriques (voir rubrique 4.8).
La sécurité d
’emploi et l’efficacité
de Noxafil n
’
ont pas été établies chez les patients pédiatriques de
moins de 2 ans.
Aucune donnée n
’
est disponible.
Evaluation de l’électrocardiogramme
Des ECG multiples collectés sur une période de 12 heures à des intervalles pré-définis ont été réalisés
avant et pendant
l’ad
ministration de suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour
avec des repas riches en graisse) chez 173 volontaires sains, hommes et femmes âgés de 18 à 85 ans.
Aucun changement clinique significatif de
rapport à la visite initiale.
l’intervalle moyen QTc
(Fridericia)
n’a été observé par
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamie
Une corrélation entre l’exposition to
tale du médicament divisée par la CMI (ASC/CMI) et les
résultats cliniques a été observée. Le rapport critique pour les sujets avec des infections à
Aspergillus
était ~
200. Il est particulièrement important d’essayer de s’assurer que les taux plasmatiques
maximaux soient atteints chez les patients infectés par
Aspergillus
(voir en rubriques 4.2 et 5.2 les
schémas de doses recommandés).
Distribution
Après administration de 300 mg de posaconazole en solution à diluer pour perfusion pendant
90 minutes, la concentration plasmatique maximale moyenne en fin de perfusion était de 3 280 ng/mL
(74 % CV [coefficient de variation]). Les paramètres pharmacocinétiques du posaconazole varient
proportionnellement à la dose, en dose unique ou en doses répétées dans la fourchette des doses
thérapeutiques (200-300 mg). Le posaconazole a un volume de distribution de 261 L, indiquant une
distribution extravasculaire.
Le posaconazole est fortement lié aux protéines (> 98
Biotransformation
Le posaconazo
le n’a aucun métabolite principal
circulant. Parmi les métabolites circulants du
posaconazole, la majorité est glycurono-conjugués avec seulement des quantités minimes de
métabolites oxydés (CYP450 médiés). La quantité des métabolites excrétés dans les urines et les fèces
représente approximativement 17 % de la dose de posaconazole en suspension buvable radiomarquée
administrée.
Elimination
Le posaconazole, après administration de 300 mg de posaconazole en solution à diluer pour perfusion,
est lentement éliminé avec une demi-vie moyenne (t
½
) de 27 heures et une clairance moyenne de
7,3 L/h. Après administration de
14
%), principalement à l’albumine sérique.
C-posaconazole sous forme de suspension buvable, la radioactivité
a été principalement retrouvée dans les fèces (77 % de la dose radiomarquée), le principal composant
66
étant la molécule mère (66 % de la dose radiomarquée). La clairance
rénale est une voie d’élimination
à l’état d’équilibre
mineure, avec 14 % de la dose radiomarquée excrétée dans les urines (< 0,2 % de la dose
radiomarquée correspond à la molécule mère). Les concentrations plasmatiques
sont atteintes au 6
charge au jour 1).
ème
jour à la dose de 300 mg (1 fois par jour, après deux fois par jour en dose de
Après administration d’une dose unique de posaconazole en sol
ution à diluer pour perfusion, les
concentrations plasmatiques ont augmenté de manière plus que dose-proport
ionnelle dans l’éventail
de doses 50-200 mg ; par comparaison, des élévations dose-dépendantes ont été observées dans un
éventail de doses 200-300 mg.
Pharmacocinétique dans les populations spécifiques
Basé sur un modèle pharmacocinétique de population évaluant la pharmacocinétique du
posaconazole, les concentrations du posaconazole à l
’
état d
’
équilibre ont été prédites chez les patients
recevant du posaconazole en solution à diluer pour perfusion ou en comprimé à 300 mg une fois par
jour après une dose administrée deux fois par jour le Jour 1 pour le traitement de l
’
aspergillose
invasive et la prophylaxie des infections fongiques invasives.
Tableau 8.
Médiane de prédiction de la population (10
ème
percentile, 90
ème
percentile) des
concentrations plasmatiques du posaconazole à l
’
état d
’
équilibre chez des patients après
administration de posaconazole en solution à diluer pour perfusion ou comprimés à 300 mg par jour
(deux fois par jour le Jour 1)
Traitement
Comprimé-(à
jeun)
Population
Prophylaxie
Traitement de
l
’
aspergillose
invasive
Prophylaxie
C
moy
(ng/mL)
1 550
(874; 2 690)
1 780
(879; 3 540)
1 890
(1 100; 3 150)
C
min
(ng/mL)
1 330
(667; 2 400)
1 490
(663; 3 230)
1 500
(745; 2 660)
1 780
(874; 3 620)
Solution à diluer
pour perfusion
Traitement de
l
’
aspergillose
invasive
2 240
(1 230; 4 160)
L
’
analyse pharmacocinétique de population du posaconazole chez les patients suggère que l
’
origine
ethnique, le sexe, l
’
insuffisance rénale et la pathologie (prophylaxie ou traitement) n
’
ont pas d
’
effet
clinique significatif sur la pharmacocinétique du posaconazole.
Enfants (< 18 ans)
L
’expérience pédiatrique avec posaconaz
ole en solution à diluer pour perfusion est limitée (n = 3)
(voir rubriques 4.2 et 5.3).
Le Tableau 9 montre les paramètres pharmacocinétiques moyens après administration de doses
multiples de posaconazole en solution à diluer pour perfusion et de posaconazole en poudre gastro-
résistante et solvant pour suspension buvable chez des patients pédiatriques neutropéniques âgés de 2
ans à moins de 18 ans. Les patients ont été inclus dans 2 groupes d
’
âge et ont reçu des doses de
posaconazole en solution à diluer pour perfusion et de posaconazole en poudre gastro-résistante et
solvant pour suspension buvable à 6 mg/kg (maximum de 300 mg) une fois par jour (deux fois par
jour le Jour 1) (voir rubrique 5.1).
Tableau 9.
Résumé de la moyenne géométrique des paramètres pharmacocinétiques à l
’
état
d
’
équilibre (% CV géométrique) après administrations multiples de posaconazole en solution à diluer
pour perfusion et de posaconazole en poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable à
6 mg/kg chez des patients pédiatriques avec neutropénie ou avec neutropénie attendue
67
Groupe
d
’
âge
2à
< 7 ans
Type
d
’
administration
IV
N
ASC
0-24 h
(ng·h/mL)
C
moy
*
(ng/mL)
1 300
(48,9)
960
(47,3)
1 840
(41,5)
1 040
(184,3)
C
max
(ng/mL)
3 060
(54,1)
C
min
(ng/mL)
626
(104,8)
542
(68,8)
1 160
(60,4)
713
(300,6)
T
max
†
(h)
1,75
(1,57-
1,83)
4,00
(2,17-
7,92)
1,77
(1,33-
6,00)
2,78
(0,00-
4,00)
CL/F
‡
(L/h)
3,27
(49,3)
4,60
(35,2)
4,76
(55,7)
8,39
(190,3)
17
31 100
(48,9)
PFS
7
23 000
(47,3)
1 510
(43,4)
3 340
(39,4)
1 370
(178,5)
7à
17 ans
IV
24
44 200
(41,5)
PFS
12
25 000
(184,3)
IV= posaconazole solution à diluer pour perfusion ; PFS=posaconazole poudre gastro-résistante et
solvant pour suspension buvable ; ASC
0-24 heures
= Aire sous la courbe des concentrations
plasmatiques de 0 à 24 h ; C
max
= concentration maximale observée ; C
min
= concentration
plasmatique minimale observée ; T
max
= temps pour obtenir la concentration maximale ; CL /F =
clairance corporelle totale apparente
* C
moy
= concentration moyenne dans le temps (c
’
est-à-dire ASC
0-24 heures
/24 h)
†
‡
Médiane (minimum-maximum)
Clairance (CL pour IV and CL/F pour PFS)
Sur la base d
’
un modèle pharmacocinétique de population évaluant la pharmacocinétique du
posaconazole et fournissant des prédictions d
’
exposition chez les patients pédiatriques, l
’
exposition
cible à une concentration moyenne (C
moy
) de posaconazole à l
’
état d
’
équilibre d
’
approximativement
1 200 ng/mL et C
moy
≥
500 ng/mL est atteinte chez environ 90 % des patients avec la dose
recommandée de posaconazole en solution à diluer pour perfusion et en poudre gastro-résistante et
solvant pour suspension buvable. Des simulations, utilisant le modèle pharmacocinétique de
population, prévoient une C
moy
≥
500 ng/mL chez 90 % des patients pédiatriques pesant au moins
40 kg après l
’
administration de la dose adulte de comprimés gastro-résistants de posaconazole
(300 mg deux fois par jour le Jour 1 et 300 mg une fois par jour à partir du Jour 2).
L
’
analyse pharmacocinétique de population du posaconazole chez les patients pédiatriques suggère
que l
’
âge, le sexe, l
’
insuffisance rénale et l
’
origine ethnique n
’
ont pas d
’
effet cliniquement significatif
sur la pharmacocinétique du posaconazole.
Genre
La pharmacocinétique du posaconazole en solution à diluer pour perfusion est comparable chez les
hommes et les femmes.
Personnes âgées
Globalement aucune différence de sécurit
é d’emploi n’
a été observée chez les patients jeunes et les
patients âgés.
Le modèle pharmacocinétique de population du posaconazole en solution à diluer pour perfusion et en
comprimé indique que la clairance du posaconazole est liée à l
’
âge. La C
moy
en posaconazole est
généralement comparable entre les patients jeunes et âgés (
65 ans) ; cependant, la C
moy
est
augmentée de 11 % chez les personnes très âgées (
80 ans). Par conséquent, il est suggéré de
surveiller de près les patients très âgés (
80 ans) pour la survenue d
’
effets indésirables.
La pharmacocinétique de la solution à diluer pour perfusion de posaconazole est comparable chez les
sujets jeunes et âgés (
65 ans).
68
Les différences pharmacocinétiques basées sur l
’
âge ne sont pas considérées cliniquement
significatives ; par conséquent, aucune adaptation de la dose n
’
est requise.
Origine ethnique
Les données relatives de posaconazole en solution à diluer pour perfusion en fonction des différentes
origines ethniques sont insuffisantes.
Il y a une légère diminution (16
%) de l’
ASC et de la C
max
de la suspension buvable de posaconazole
chez les sujets noirs comparativement aux sujets caucasiens. Cependant, le p
rofil de sécurité d’emploi
du posaconazole entre sujets noirs et caucasiens était similaire.
Poids
Le modèle pharmacocinétique de population du posaconazole en solution à diluer pour perfusion et en
comprimé indique que la clairance du posaconazole est liée au poids. Chez les patients pesant
> 120 kg, la C
moy
est diminuée de 25 % et chez les patients pesant < 50kg, la C
moy
est augmentée de
19 %.
Il est donc suggéré de surveiller étroiteme
nt le développement d’une infe
ction fongique chez les
patients pesant plus de 120 kg.
Insuffisance rénale
Après administrati
on d’un
e dose unique de suspension buvable de posaconazole, une insuffisance
≥
20 mL/min/1,73 m
2
) n’a pas eu d’effet sur la
pharmacocinétique du posaconazole ; par conséquent, aucune adaptation posolog
ique n’est re
quise.
Chez les sujets avec une insuffisance rénale sévère (n=6, Cl
cr
< 20 mL/min/1,73 m
2
), l’ASC du
posaconazole est fortement variable [> 96
% CV (coefficient de variation)] comparée à d’au
tres
groupes d’insuffisance ré
nale [< 40 % CV]. Cependant, comme la princip
ale voie d’élimi
nation du
posaconazole n’est pas rénale, il n’est pas attendu que l’insuffisance rénale sévère ait d’eff
et sur la
pharmacocinétique du posaconazole et aucune adaptat
ion posologique n’est recomman
dée. Le
posaconazole
n’est pas éli
miné par hémodialyse. Du fait de l
a variabilité de l’exposition, le
développement d’infections fongiques doit être surv
eillé étroitement chez les patients présentant une
rénale faible ou modérée (n=18, Cl
cr
insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.2).
s’appliquen
t au posaconazole en solution à diluer pour perfusion ;
cependant aucune étude spécifique n’a été menée avec le posaco
nazole en solution à diluer pour
perfusion.
Insuffisance hépatique
Après une dose orale unique de 400 mg de suspension buvable de posaconazole chez des patients
atteints
Les mêmes recommandatio
ns
d’insuffisance hépatique légère (classe
A de la classification de Child-Pugh), modérée
(classe B de la classification de Child-Pugh), ou sévère (classe C de la classification de Child-Pugh)
sujets du groupe
contrôle qui avaient une fonction hépatique normale. Les concentrations de
posaconazole libre n’ont
pas été déterminées et il ne pe
ut pas être exclu qu’il y ait
une plus grande augmentation de
l’
exposition au posaconazole libre que les 60
% d’augmentation observés dans l’ASC totale. La demi
-
vie d’élimination (t
½
) a été prolong
ée d’environ 27
heures à
43 heures dans les groupes respectifs.
Aucune dose d’ajustement n’est recomman
dée chez les patients attei
nts d’une insuff
isance hépatique
légère à sévère mais il convient d’être prudent en raison du risque d’exp
osition plasmatique accrue.
Les mêmes recommandations s’appliquent au posa
conazole en solution à diluer pour perfusion ;
cependant aucune étude spéci
fique n’a été me
née avec le posaconazole en solution à diluer pour
perfusion.
(6 par groupe), l
’A
SC moyenne était de 1,3 à 1,6 fois supérieure à
l’ASC des
5.3
Données de sécurité préclinique
Comme ob
servé avec
d’autres agents antifongiques azolés, des effets liés à l’inhibition de la s
ynthèse
69
de l’hormo
ne stéroïdienne ont été observés dans les études de toxicité à doses répétées avec le
posaconazole. Des effets suppressifs surrénaux ont été observés dans des études de toxicité chez le rat
et le chien à des expositions équivalentes ou supérieures à celles obtenues aux doses thérapeutiques
chez l’h
omme.
La phospholipidose neuronale est survenue chez les chiens traités pour une durée ≥
3 mois avec des
expositions systémiques inférieures à celles obtenues aux d
oses thérapeutiques chez l’hom
me. Ceci
n’a pas é
té observé chez les singes traités pendant une année. Dans les études de neurotoxicité de
12
mois chez le chien et le singe, aucun effet fonctionnel n’a été observé sur le système nerveux,
central ou périphérique, aux expositions systémiques supérieures à celles atteintes en thérapeutique.
Dans une étude de 2 ans chez le rat, il a été observé une phospholipidose pulmonaire entraînant une
dilatation et une obstruction des alvéoles. Ces résultats ne sont pas né
cessairement prédictifs
potentiel de modifications fonctionnelles chez
l’homme.
Aucun effet
sur l’électrocardiogramme,
d’un
y compris sur les intervalles QT et QTc, n’a été observé dans
l’étude pharmacologique de
sécurité de doses chez le singe à des concentrations plasmatiques
maximales 8,9 fois supérieures aux concentrations obtenues aux doses théra
peutiques chez l’homme
avec une administration de 300
mg en perfusion intraveineuse. L’échocardiographie n’a montré aucun
signe de décompensation cardiaque d
ans l’étude pharmacologique de
sécurité chez le rat à une
exposition systémique 2,2 fois supérieure à celle obtenue en thérapeutique. Une augmentation de la
tension artérielle systolique (jusqu’à 29
mm-Hg) a été observée chez le rat et le singe à une exposition
systémique de 2,2 et 8,9 fois supérieure respectivement, à celles observées aux doses thérapeutiques
chez l’homme.
Un cas de thrombus/embolie pulmonaire non relié à la dose a été observé lors d’une étude de 1 mois
en dose répétée chez le singe. La signification clinique de cette observation est indéterminée.
Des études de reproduction et de développement péri- et post-natal ont été conduites chez le rat. A des
expositions inférieures à celles obtenues aux doses thérapeutiques chez l’homme, le posa
conazole
provoque des modifications et des malformations du squelette, une dystocie, une augmentation du
temps de gestation, une diminution de la taille moyenne de la portée et de la viabilité postnatale. Chez
le lapin, le posaconazole est embryotoxique aux expositions supérieures à celles obtenues aux doses
thérapeutiques. Comme observés avec d
’au
tres agents antifongiques azolés, ces effets sur la
reproduction ont été considérés comme liés à un effet du traitement sur la stéroïdogénèse.
Le posaconazole n’
est pas génotoxique dans les études
in vitro
et
in vivo.
Les études de carcinogénèse
n’on
t pas révél
é de risque particulier pour l’homme.
Dans une étude préclinique avec administration intraveineuse de posaconazole chez de très jeunes
chiens (traités à l’
âge de 2 à 8 semaines), une au
gmentation de l’incidence d’hypert
rophie des
ventricules cérébraux a été observée chez les animaux traités par rapport aux animaux témoins.
Aucune différence n’a été constatée dans l’incidence d’hypertrophie des ventricules cé
rébraux entre
les animaux traités et témoins après la période ultérieure de 5 mois sans traitement. Aucune anomalie
neurologique, comportementale ou de développement n
’
a été observée chez les chiens ayant présenté
cette manifestation, et une manifestation cérébrale sim
ilaire n’a pas
été constatée
ni lors de
l’administr
ation de posaconazole par voie orale chez de jeunes chiens (âgés de 4 jours à 9 mois), ni
lors de l
’
administration intraveineuse de posaconazole chez de jeunes chiens (âgés de 10 semaines à
23 semaines). La significativité clinique de cette observation est indéterminée.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Sulfobutyle éther beta-cyclodextrine de sodium (SBECD)
Edétate disodique
70
Acide chlorhydrique [pour ajustement du pH]
Hydroxyde de sodium [pour ajustement du pH]
Eau pour préparations injectables
6.2
Incompatibilités
Noxafil ne doit pas être dilué avec :
Solution de Ringers lactate
Glucose à 5 % avec solution de Ringers lactate
Bicarbonate de sodium 4,2 %.
Ce médicament ne doit pas être
dans la rubrique 6.6.
mélangé avec d’
autres médicaments
à l’exce
ption de ceux mentionnés
6.3
3 ans
Durée de conservation
D’un point de vue microbiologique, le produit une fois m
élangé doit être utilisé imm
édiatement. S’il
n’est pas ut
ilisé immédiatement, la solution peut être conservé
e jusqu’à
24h en condition réfrigérée de
2°à 8°C. Ce médicament est à usage unique.
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (2°C-8°C).
Pour les conditions de conservation après dilution du médicament, voir rubrique 6.3.
6.5
Nature et
contenu de l’emballage extérieu
r
Flacon en verre de Type I fermé par un bouchon en caoutchouc de bromobutyle et une capsule en
aluminium, contenant 16,7 mL de solution.
Présentation : 1 flacon
6.6
Précautions particulières d
’élim
ination et manipulation
Instructions pour l’administra
tion de Noxafil solution à diluer pour perfusion
Amener le flacon réfrigéré de Noxafil à température ambiante.
Transférer en conditions aseptiques 16,7 mL de posaconazole dans une poche (ou un flacon)
pour perfusion intraveineuse contenant un solvant de dilution compatible (voir la liste des
solvants de dilution ci-dessous) en utilisant un volume entre 150 mL et 283 mL selon la
concentration finale à atteindre (pas moins de 1 mg/mL et pas plus de 2 mg/mL).
Administrer par voie veineuse centrale, incluant un cathéter veineux central ou un cathéter
central inséré par voie périphérique en perfusion intraveineuse
lente d’envir
on 90 minutes.
Noxafil en solution à diluer pour perfusion ne doit pas être injecté en bolus.
Si un cathét
er veineux central n’est pas
di
sponible, une perfusion unique
d’un volume
permettant d’atteindre une dilution de 2
mg/mL environ peut être administrée en utilisant un
cathéter veineux périphérique.
En cas d’admi
nistration par un cathéter veineux périphérique, la
perfusion doit être administrée en 30 minutes environ.
Remarque : Dans les études cliniques, des perfusions répétées par voie périphérique
administrées dans la même veine ont entraîné des réactions au site
d’inje
ction (voir
rubrique 4.8).
Noxafil est à usage unique.
71
Les médicaments suivants peuvent être administrés en même temps que Noxafil en solution à diluer
pour perfusion par la même ligne ou le même cathéter intraveineux :
Sulfate
d’ami
kacine
Caspofungine
Ciprofloxacine
Daptomycine
Chlorhydrate de dobutamine
Famotidine
Filgrastim
Sulfate de gentamycine
Chlorhydrate d’hydromorphone
Levofloxacine
Lorazépam
Méropénème
Micafungine
Sulfate de morphine
Bitartrate de noradrénaline
Chlorure de potassium
Chlorhydrate de vancomycine
Les médicaments non mentionnés dans le tableau ci-dessus ne doivent pas être administrés en
concomitance avec Noxafil en solution à diluer pour perfusion par la même ligne ou le même cathéter
intraveineux (ou cannule).
Noxafil en solution à diluer pour perfusion doit être inspecté visuellement avant administration pour
vérifier l’absence de particules de matière. La solutio
n de
Noxafil varie de l’in
colore au jaune pâle.
Une variation de couleur de cet ord
re n’
affecte pas la qualité du produit.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur
sur le plan local.
Ce médicament ne doit pas être mélangé
Solution aqueuse de glucose à 5 %
Chlorure de sodium à 0,9 %
Chlorure de sodium à 0,45 %
Glucose à 5 % et chlorure de sodium à 0,45 %
Glucose à 5 % et chlorure de sodium à 0,9 %
Glucose à 5 % et KCl à 20 mEq
à d’autres produits, exceptés ceux mentionnés ci
-dessous :
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE S
UR LE MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
8.
NUMÉRO(S) D
’AUTORISATION
DE MISE SUR LE MARCHÉ
1 flacon
EU/1/05/320/004
72
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 25 octobre 2005
Date de dernier renouvellement : 25 octobre 2010
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
<{MM/YYYY}>
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site int
ernet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
73
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Noxafil 300 mg poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque sachet contient 300 mg de posaconazole. Après reconstitution, la suspension buvable gastro-
résistante a une concentration d
’
environ 30 mg par mL.
Excipients à effet notoire
Ce médicament contient 0,28 mg/mL de parahydroxybenzoate de méthyle (E218) et 0,04 mg/mL de
parahydroxybenzoate de propyle.
Ce médicament contient 47 mg de sorbitol (E420) par mL.
Ce médicament contient 7 mg de propylène glycol (E1520) par mL.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable.
Poudre blanc cassé à jaune.
Le solvant est un liquide trouble, incolore.
4.
4.1
DONNÉES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Noxafil poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable est indiqué dans le traitement des
infections fongiques suivantes chez les patients pédiatriques à partir de 2 ans (voir rubriques 4.2 et
5.1) :
-
-
-
-
Aspergillose invasive chez les patients réfractaires à l’amphotér
icine
B ou à l’
itraconazole ou
chez les patients intolérants à ces médicaments ;
Fusariose chez les pati
ents réfractaires
à l’amphotéricine
B ou chez les patients intolérants à
à l’itra
conazole ou chez les
l’amphotéricine
B ;
Chromoblastomycose et mycétome chez les patients réfractaire
s
patients into
lérants
à l’itraconazole
;
Coccidioïdomycose chez les p
atients réfractaires à l’amphotéricine B, à l’itraconazole ou au
fluconazole ou chez les patients intolérants à ces médicaments.
Le caractère réfractaire est défini par la progression
de l’infection ou l’absence
d
’am
élioration après
un minimum de 7 jours de traitement par un antifongique efficace aux doses thérapeutiques.
Noxafil poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable est indiqué en prophylaxie des
infections fongiques invasives chez les patients pédiatriques suivants à partir de 2 ans :
-
Patients rece
vant une chimiothérapie d’induction
de la rémission pour une leucémie myéloïde
aiguë (LMA) ou un syndrome myélodysplasique (SMD) connus pour induire une neutropénie
prolongée et qui sont à haut risque de développer des infections fongiques invasives ;
-
Receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) sous traitement
immunosuppresseur à haute-dose pour la maladie du greffon
contre l’hôte et qui sont à
haut
risque de développer des infections fongiques invasives.
Veuillez vous référer aux Résumés des Caractéristiques du Produit de Noxafil solution à diluer pour
perfusion et Noxafil comprimés gastro-résistants pour le traitement de
74
l’
aspergillose invasive.
Veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de Noxafil suspension buvable pour
le traitement de la candidose oropharyngée.
4.2
Posologie et mode d
’
administration
Non-interchangeabilité entre Noxafil poudre gastro-résistante et solvant pour suspension
buvable et Noxafil suspension buvable
Noxafil poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable est uniquement indiqué dans la
population pédiatrique (< 18 ans). Une autre formulation (Noxafil suspension buvable) est disponible
pour les adultes âgés de
≥
18 ans.
La poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable n
’
est pas interchangeable avec la
suspension buvable du fait des différences entre ces deux formulations dans la posologie. Par
conséquent, suivez les recommandations posologiques spécifiques pour chaque formulation.
Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge des infections
fongiques ou dans les soins symptomatiques des patients à haut risque pour lesquels le posaconazole
est indiqué en prophylaxie.
Posologie
Noxafil est également disponible en suspension buvable à 40 mg/mL ; en comprimé gastro-résistant à
100 mg ; et en solution à diluer pour perfusion à 300 mg.
La posologie pour les patients pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 18 ans est décrite dans le
Tableau 1.
Le volume maximum pouvant être administré à l
’
aide d
’
une seringue graduée de 10 mL en utilisant un
sachet commercialisé de Noxafil poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable est
8 mL, correspondant à une posologie maximale de 240 mg (c
’
est-à-dire la dose recommandée pour les
patients pesant 40 kg). Pour les patients pédiatriques pesant > 40 kg, il est recommandé d
’
utiliser les
comprimés de posaconazole si le patient peut avaler des comprimés en entier. Se référer au RCP des
comprimés pour plus d
’
informations sur la posologie.
Tableau 1
. Posologie recommandée chez les patients pédiatriques (de 2 ans à moins de 18 ans) et
pesant 10 à 40 kg
Poids (kg)
10-<12 kg
12-<17 kg
17-<21 kg
21-<26 kg
26-<36 kg
36-40 kg
Dose (volume)
90 mg (3 mL)
120 mg (4 mL)
150 mg (5 mL)
180 mg (6 mL)
210 mg (7 mL)
240 mg (8 mL)
Le Jour 1, la dose recommandée est administrée deux fois.
Après le Jour 1, la dose recommandée est administrée une fois par jour.
Durée de traitement
Pour les patients avec une infection fongique invasive réfractaire (IFI) ou pour les patients avec IFI
intolérants au traitement de 1
ère
intention, la durée du traitement doit être déterminée en fonction de la
gravité de la pathologie sous-j
acente,
réponse clinique.
Pour les patients avec une leucémie myéloïde aiguë ou un syndrome myélodysplasique, la prophylaxie
des infections fongiques invasives par Noxafil doit démarrer plusieurs jours avant le début estimé de
de l’état de ré
cupération de la dépression immunitaire, et de la
75
la neutropénie et doit être poursuivie 7 jours après la remontée du taux des polynucléaires
neutrophiles au-dessus de 500 cellules par mm
3
. La durée du traitement est déterminée en fonction de
l
’
état de récupération de la neutropénie ou de la dépression immunitaire.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Il n’est pas attendu que l’insuffisance rénale ait un effet sur la pharmacocinétique du posacona
zole et
aucun
e adaptation posologique n’
est recommandée (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Les données limitées
de l’effet d’une insuffisance hépatique (y compris une maladie chronique du foie
de classe C selon la classification de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique du posaconazole ont
démontré une augmentat
ion de l’exposition pla
smatique par rapport aux sujets ayant une fonction
hépatique normale, mais il ne semble pas qu’un ajustement de dose soit nécessaire (voir
rubriques 4.4 et 5.2). Il est recommandé une surveillance particulière en raison du risqu
e d’e
xposition
plasmatique plus élevée.
Population pédiatrique
La sécurité
2 ans.
Aucune donnée clinique n
’
est disponible.
Mod
e d’administration
Voie orale
La dose doit être administrée par voie orale dans les 30 minutes suivant le mélange.
Noxafil poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable doit être administré avec les
seringues fournies à embout cranté.
Pour les informations détaillées relatives à la préparation et l
’
administration de la poudre gastro-
résistante pour suspension buvable, voir rubrique 6.6 et Instructions
et l’efficacité
du posaconazole n
’
ont pas été établies chez les enfants âgés de moins de
d’utilisa
tion.
Noxafil poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable peut être pris avec ou sans
nourriture (voir rubrique 5.2).
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active
Administration conc
omitante avec
ou à l’un des excipients
mentionnés à la rubrique 6.1.
les alcaloïdes de l’ergot de se
igle (voir rubrique 4.5).
Administration concomitante avec les substrats du CYP3A4 (terfénadine, astémizole, cisapride,
pimozide, halofantrine ou quinidine) pouvant induire une élévation des concentrations plasmatiques
de ces médicaments, entraînant l’all
ongement de l
’in
tervalle QTc et de rares épisodes de torsades de
pointes (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Administration concomitante avec les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (simvastatine,
lovastatine et atorvastatine) (voir rubrique 4.5).
Administration concomitante lors de l
’
instauration et pendant la phase de titration de dose du
vénétoclax chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) (voir rubriques 4.4
et 4.5).
76
4.4
Mises en garde spéciales et précauti
ons d’emploi
Hypersensibilité
Il n’y a pa
s de données concernant la sensibilité croisée entre le posaconazole et
d’autres
antifongiques azolés. Il convient d’être prudent lorsq
ue le posaconazole est prescrit à des patients
ayant une hypersensibilité aux autres azolés.
Toxicité hépatique
Des réactions hépatiques (par exemple, des élévati
ons
d’in
tensité faible à modérée des ALAT, ASAT,
phosphatases alcalines, bilirubine totale et/ou hépatite clinique) ont été rapportées lors du traitement
par le posaconazole. Les tests élevés de la fonction hépatique ont été généralement réversibles à
l’ar
rêt du traitement et dans certains cas ces tests se sont normalisés sans interruption de celui-ci.
Rarement, des réactions hépatiques plus sévères, avec décès du patient ont été rapportées.
Le posaconazole doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique en
raison de l’expérience clinique limitée et de la possibilité que l
es taux plasmatiques de posaconazole
puissent être plus élevés chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Surveillance de la fonction hépatique
Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués au début et pendant le traitement par
posaconazole. L
’ap
parition de tests anormaux de la fonction hépatique chez les patients traités par le
posaconazole nécessite une surveillance systématique afin de préven
ir l’é
volution vers une atteinte
hépatique plus sévère. La prise en charge des patients doit inclure une évaluation biologique de la
fonction hépatique (en particulier tests de la fonction hépatique et bilirubin
e).
hépatique.
Allongement du QTc
Certains azolés ont été associés
L’arrêt
du posaconazole
doit être envisagé en cas de signes cli
niques et de symptômes évoquant l’apparition d’une atteinte
à l’
allong
ement de l’intervalle
QTc. Le posaconazole ne doit pas être
administré avec les médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 et qui sont connus pour allonger
l’intervalle
QTc (voir rubriques 4.3 et 4.5). Le posaconazole doit être administré avec prudence aux
patients présentant des conditions pro-arythmogènes telles que :
Allongement du QTc congénital ou acquis
Cardiomyopathi
e,
particulièrement en présence d’une insuffisance cardiaque
Bradycardie sinusale
Présence d’arythmie sy
mptomatique
Utilisation concomitante de médicaments connu
s
ceux mentionnés à la rubrique 4.3).
pour allonger l’inte
rvalle QTc (autres que
Les troubles électrolytiques, particulièrement ceux liés aux taux de potassium, de magnésium ou de
calcium, doivent être surveillés et corrigés, si nécessaire, avant le début et au cours du traitement par
posaconazole.
Interactions médicamenteuses
Le posaconazole est un inhibiteur du CYP3A4 et doit être utilisé uniquement dans des circonstances
particulières au cours d’u
n traitement avec
d’
autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 (voir
rubrique 4.5).
Midazolam et autres benzodiazépines
Du fait du risque de sédation
prolongée et de dépression respiratoire possible,
l’administration
concomitante de posaconazole et de toute benzodiazépine métabolisée par le CYP3A4 (par exemple
midazolam, triazolam, alprazolam) ne doit être envisagée q
u’e
n cas de nécessité absolue. Une
adaptation de la dose des benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 doit être envisagée (voir
rubrique 4.5).
77
Toxicité avec la vincristine
L’administration concomitante d’antifongiqu
es azolés, dont le posaconazole, avec la vincristine a été
associée à une
neurotoxicité et d’autres effets indésirables graves, incluant crises d’
épilepsie,
neuropathie périphérique, syndrome de sécrétion in
appropriée d’hormone antidi
urétique, et iléus
paralytique. Réservez les antifongiques azolés, dont le posaconazole, aux patients qui reçoivent un
vinca-alcaloïde, dont la vincristine, et
qui n’ont pas
d
’options
alternatives (voir rubrique 4.5).
Toxicité avec le vénétoclax
L
’
administration concomitante d
’
inhibiteurs puissants du CYP3A, dont le posaconazole, avec le
vénétoclax, un substrat du CYP3A4, peut augmenter les toxicités du vénétoclax incluant le risque de
syndrome de lyse tumorale (SLT) et de neutropénie (voir rubriques 4.3 et 4.5). Se référer au RCP du
vénétoclax pour des instructions détaillées.
Antibactériens de la famille de la rifamycine (rifampicine, rifabutine), certains anticonvulsivants
(phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, primidone) et éfavirenz
Les concentrations de posaconazole peuvent être significativement diminuées en c
as
thérapeutiques
antifongiques
d’association
avec ces médicaments ; par conséquent, l
’util
isation concomitante avec le posaconazole doit être
évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru (voir rubrique 4.5).
Exposition plasmatique
Les concentrations plasmatiques de posaconazole après l
’
administration de comprimés de
posaconazole sont généralement plus élevées que celles obtenues avec la suspension buvable de
posaconazole. Les concentrations plasmatiques de posaconazole après l
’
administration des comprimés
de posaconazole peuvent augmenter avec le temps chez certains patients (voir rubrique 5.2).
Troubles gastro-intestinaux
Les données de pharmacocinétique sont limitées chez les patients présentant des troubles
gastro-intestinaux sévères (tel
qu’u
ne diarrhée sévère). Les patients présentant une diarrhée sévère ou
des vomissements doivent être étroitement
surveillés
quant à l’apparition d’infections fongiques.
Parahydroxybenzoate de méthyle et parahydroxybenzoate de propyle
Ce médicament contient du parahydroxybenzoate de méthyle (E218) et du parahydroxybenzoate de
propyle. Peuvent provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).
Sorbitol
Ce médicament contient 47 mg de sorbitol (E420) par mL.
La teneur en sorbitol dans les médicament
s
à usage oral peut affecter la biodisponibilité d’autre
s
médicaments à usage oral administrés de façon concomitante.
Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas prendre/recevoir
ce médicament.
Propylène glycol
Ce médicament contient 7 mg de propylène glycol (E1520) par mL.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c
’
est-à-dire qu
’
il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5
Int
eractions avec d’autres mé
dicaments et autres fo
rmes d’
interactions
Effets des autres médicaments sur le posaconazole
Le posaconazole est métabolisé par UDP glucuronidation (enzymes de phase 2) et est un substrat de la
P-glycoprotéine (P-gp) à l
’
origine d
e l’efflux
in vitro.
Par conséquent, les inhibiteurs (par exemple,
vérapamil, ciclosporine, quinidine, clarithromycine, érythromycine, etc.) ou les inducteurs (par
78
exemple, rifampicine, rifabutine, certains anticonvulsivants, etc.) de ces voies d
’
élimination peuvent
respectivement augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques de posaconazole.
Rifabutine
La rifabutine (300 mg une fois par jour) a diminué la C
max
(concentration plasmatique maximale) et
l’ASC (aire sous la courbe
des concentrations plasmatiques en fonction du temps) du posaconazole
jusqu
’
à 57 % et 51 % respect
ivement. L’u
tilisation concomitante du posaconazole et de la rifabutine
et
d’inducteu
rs similaires (par exemple, rifampicine) doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le
patient est supérieur au risque encouru. Voir également ci-dessous le paragra
phe sur l’ef
fet du
posaconazole sur les concentrations plasmatiques de la rifabutine.
Efavirenz
L’é
favirenz (400 mg une fois par jour) a diminué la C
max
et l’ASC du p
osaconazole de 45 % et 50 %,
respectivement.
L’ut
ilisation concomitante du posaconazole
et de l’éfav
irenz doit être évitée sauf si le
bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru.
Fosamprénavir
L'association de fosamprénavir et de posaconazole peut conduire à une diminution des concentrations
plasmatiques de posaconazole. Si une administration concomitante est nécessaire, il est recommandé
de surveiller étroitement la réapparition d'infections fongiques. L'administration en doses répétées de
fosamprénavir (700 mg 2 fois par jour x 10 jours) a diminué la C
max
et l'ASC de la suspension buvable
de posaconazole (200 mg 1 fois par jour le 1
er
jour, 200 mg 2 fois par jour le 2
ème
jour puis 400 mg
2 fois par jour x 8 jours) de 21 % et 23 % respectivement. L'effet du posaconazole sur les
concentrations de fosamprénavir quand le fosamprénavir est administré avec le ritonavir est inconnu.
Phénytoïne
La phénytoïne (200 mg une fois par jour) a diminué la C
max
et l’
ASC du posaconazole de 41 % et
50 % respecti
vement.
L’utilisation conc
omitante du posaconazole et de
la phénytoïne et d’i
nducteurs
similaires (par exemple, carbamazépine, phénobarbital, primidone) doit être évitée sauf si le bénéfice
attendu pour le patient est supérieur au risque encouru.
Antagonistes des récepteurs H
2
et des inhibiteurs de la pompe à protons
Aucun effet cliniquement significatif
n’a été ob
servé lors de
l’u
tilisation concomitante de comprimés
de posaconazole avec des antiacides, des antagonistes du récepteur H
2
et des inhibiteurs de la pompe à
protons. Aucun ajustement de dose n
’est re
quis pour les comprimés de posaconazole en cas
d’utilisat
ion concomitante avec des antiacides, des antagonistes du récepteur H
2
et des inhibiteurs de
la pompe à protons.
Effets du posacona
zole sur d’autres
médicamen
ts
Le posaconazole est un inhibiteur puissant du CYP3
A4.
L’administr
ation concomitante du
posaconazole avec les substrats du CYP3A4 peut induire une
importante augmentation d’
exposition
aux substrats du CYP3A4 comme expliqué ci-dessous par les effets du tacrolimus, du sirolimus, de
du posaconazole et des substrats du CYP3A4 par voie intraveineuse, et la posologie du substrat du
l’ataz
anavir et du midazolam. La prudence est recomm
andée pendant l’ad
ministration concomitante
CYP3A4 p
eut nécessiter d’être rédui
te. Si le posaconazole est utilisé simultanément avec des
substrats du CYP3A4 administrés par voie orale, et pour lesquels une augmentation des
concentrations plasmatiques peut être associée à des effets indésirables inacceptables, les
concentrations plasmatiques du substrat du CYP3A4 et/ou les effets indésirables doivent être
surveillés étroitement et la posologie ajustée si nécessaire. Plusieurs étud
es
observée, en comparaison aux patients ayant reçus la même dose.
d’interaction ont été
conduites chez des volontaires sains chez qui une exposition plus importante au posaconazole a été
L’effet du
posaconazole sur les
substrats du CYP3A4 chez les patients peut être légèrement inférieur à celui observé chez les
volontaires sains, et être variable entre les patients eux-mêmes du fait
de l’expo
sition variable au
posaconazole parmi les patie
nts.
L’effet
de l
’administrat
ion concomitante avec le posaconazole sur les
concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A4 peut également varier chez un même patient.
79
Terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide, halofantrine et quinidine (substrats du CYP3A4)
L’admin
istration concomitante du posaconazole et de la terfénadine
, de l’astém
izole, du cisapride, du
pimo
zide, de l’
halofantrine ou de la quinidine est contre-indiqu
ée. L’admin
istration concomitante
peut induire une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, entraînant un
allongement du QTc et de rares épisodes de torsades de pointes (voir rubrique 4.3).
Alcaloïdes de
l’e
rgot de seigle
d’au
gmenter les concentrations plasmatiques des alcaloïdes
de l’ergot
de seigle (ergotamine et dihydroergotamine), pouvant entraîner de
l’ergotisme. L’administrati
on
concomitante de posaconazole et des alcaloï
des de l’erg
ot de seigle est contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
Inhibiteurs de l
’
HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4 (par exemple, simvastatine,
lovastatine, et atorvastatine)
Le posaconazole peut considérablement augmenter les concentrations plasmatiques des inhibiteurs de
HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4. Le traitement avec ces inhibite
urs
élevés de ces inhibiteurs ont été associés à une rhabdomyolyse (voir rubrique 4.3).
Vinca-alcaloïdes
La plupart des vinca-alcaloïdes (par exemple vincristine et vinblastine) sont des substrats du
CYP3A4.
Le posaconazole est susceptible
de l’HMG
-CoA
réductase doit être interrompu pendant le traitement avec le posaconazole car des taux plasmatiques
L’a
dministration conco
mitante d’antifo
ngiques azolés, dont le posaconazole, avec la
vincristine a été associée à des effets indésirables graves (voir rubrique 4.4). Le posaconazole peut
augmenter les concentrations plasmatiques des vinca-alcaloïdes, ce qui peut entraîner une
neurotoxicité et d
’autre
s effets indésirables graves. Par conséquent, réservez les antifongiques azolés,
dont le posaconazole, aux patients qui reçoivent un vinca-alcaloïde, dont la vincristine,
pas
et qui n’
ont
d’option
s thérapeutiques antifongiques alternatives.
Rifabutine
Le posaconazole a augmenté la C
max
et l
’AS
C de la rifabutine de 31 % et de 72 % respectivement.
L’util
isation concomitante du posaconazole et de la rifabutine doit être évitée sauf si le bénéfice
attendu pour le patient est supérieur au risque encouru (voir également ci-dessus le paragraphe sur
l’
effet de la rifabutine sur les concentrations plasmatiques de posaconazole). Si ces médicaments sont
administrés simultanément, une surveillance étroite de la numération globulaire complète et des effets
indésirables liés à
l’
élévation des concentrations de rifabutine (par exemple, uvéite) est recommandée.
Sirolimus
L’ad
ministration de doses répétées de suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour
pendant 16 jours) a augmenté la C
max
et l’ASC du sirol
imus (2 mg dose unique) en moyenne de
6,7 fois et 8,9 fois (allant de 3,1 à 17,5 fois), respectivement, ch
ez les sujets sains. L’effet du
posaconazole sur le sirolimus chez les patients est inconnu, mais peut varier
du fait d’une e
xposition
au posaconazole variable selon
les patients. L’ad
ministration concomitante du posaconazole avec le
siroli
mus n’est
pas recommandée et doit être évitée autant que possible. Si la co-administration est
inévitable, alors il est recommandé que la dose de sirolimus soit considérablement réduite au moment
de l’
initiation du traitement par le posaconazole avec une surveillance très fréquente des
concentrations minimales sanguines de sirolimus. Les concentrations de sirolimus doivent être
mesurées à l’init
iation, pendant la co-administration, et
à l’arrêt du traite
ment par le posaconazole,
avec des doses de sirolimus ajustées en conséquence. Il convient de noter que le rapport entre la
concentration minimale de sirolimus
et l’AS
C est modifi
é lors de l’admini
stration concomitante avec
le posaconazole. Par conséquent, les concentrations minimales de sirolimus, qui sont comprises dans
la marge thérapeutique habituelle peuvent diminuer, en-dessous des taux thérapeutiques. Aussi, les
concentrations minimales qui se situent dans la partie supérieure de la marge thérapeutique habituelle
doivent être ciblées et une attention particulière doit être portée aux signes et symptômes cliniques,
aux paramètres de laboratoire et aux biopsies des tissus.
80
Ciclosporine
Chez des transplantés cardiaques aux doses stables de ciclosporine, la suspension buvable de
posaconazole, à 200 mg une fois par jour, a augmenté les concentrations de ciclosporine nécessitant
des réductions de doses. Lors
leucoencéphalo
pathie,
d’es
sais clinique
s d’ef
ficacité, des taux de ciclosporine élevés ayant
conduit à des effets indésirables graves dont une néphrotoxicité et un cas mortel de
ont été rapportés. A l’initiation d’un tr
aitement par posaconazole chez des
patients déjà traités par ciclosporine, la dose de ciclosporine doit être réduite (pour exemple,
administrer environ trois quarts de la dose en cours). Par conséquent, les concentrations sanguines de
ciclosporine doivent être surveillées étroitement pendant la co-administration ju
squ’à l’arrêt du
traitement par le posaconazole, et la dose de ciclosporine doit être ajustée si nécessaire.
Tacrolimus
Le posaconazole a augmenté la C
max
et l’ASC du tacrolimus
(dose un
ique de 0,05 mg/kg de poids
corporel) de 121 % et 358 % respectivement. Des interactions cliniquement significatives entraînant
l’hospitalisation e
t/ou
l’arrêt du posaco
nazole ont été rapportées lors des essais clini
ques d’efficacité.
A l’initiation d’un t
raitement par posaconazole chez des patients recevant préalablement du
tacrolimus, la dose de tacrolimus doit être diminuée (pour exemple, administrer environ un tiers de la
dose en cours). Par conséquent, les concentrations sanguines de tacrolimus doivent être surveillées
étroitement pendant la co-administratio
n jusqu’à l’
arrêt du traitement par le posaconazole, et la dose
de tacrolimus doit être ajustée si nécessaire.
Inhibiteurs de la protéase du VIH
Comme les inhibiteurs de la protéase du VIH sont des substrats du CYP3A4, le posaconazole devrait
augmenter les concentrations plasmatiques de ces agents antirétroviraux. Après
l’admi
nistration
concomitante de la suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par
jour) avec l’atazanavir
(300 mg une fois par jour) pendant 7 jours chez les sujets sains, la C
max
et l’AS
C d
e l’atazanavir ont
augmenté en moyenne de 2,6 fois et 3,7 fois (allant de 1,2 à 26 fois) respectivement. Après
l
’admin
istration concomitante de la suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour)
avec l’ataz
anavir et le ritonavir (300/100 mg une fois par jour) pendant 7 jours chez les sujets sains, la
C
max
et l’ASC de l’
atazanavir ont augmenté en moyenne de 1,5 fois et 2,5 fois (allant de 0,9 à
4,1
fois), respectivement. L’ajo
ut du posaconazole au traitement ave
c l’a
tazanavir ou avec
l’ataz
anavir plus le ritonavir a été associé à des augmentations des concentrations de bilirubine
plasmatique. Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés aux agents
antirétroviraux, qui sont des substrats du CYP3A4, est recommandée pe
ndant l’administratio
n
concomitante avec le posaconazole.
Midazolam et autres benzodiazépines métabolisés par le CYP3A4
Dans une étude chez les volontaires sains, la suspension buvable de posaconazole (200 mg une fois
par jour pendant 10 jours) a augmenté
l’exposition (ASC) d
u midazolam par voie intraveineuse
(0,05 mg/kg) de 83 %. Dans une autre étude chez les volontaires sains,
l’ad
ministration de doses
répétées de suspension buvable de posaconazole (200 mg deux fois par jour pendant 7 jours) a
augmenté la C
max
et l’ASC du mi
dazolam par voie intraveineuse (0,4 mg e
n dose unique)
d’u
ne
moyenne de 1,3 fois et 4,6 fois (allant de 1,7 à 6,4 fois), respectivement ; la suspension buvable de
posaconazole 400 mg deux fois par jour pendant 7 jours a augmenté la C
max
et l’ASC du midazol
am
par voie intraveineuse de 1,6 fois et 6,2 fois (allant de 1,6 à 7,6 fois), respectivement. Les deux doses
de posaconazole ont augmenté la C
max
et l’ASC du midazolam
oral (2 mg en dose orale unique) de
2,2 fois et 4,5 fois, respectivement. En outre, la suspension buvable de posaconazole (200 mg ou
400 mg) a prolongé la valeur moyenne de la demi-vie terminale du midazolam passant de 3-4 heures à
8-10 heures approximativement pendant la co-administration.
En raison du risque de sédation prolongée, il est recommandé des ajustements de doses lorsque le
posaconazole est administré simultanément à une benzodiazépine métabolisée par le CYP3A4 (par
exemple midazolam, triazolam, alprazolam) (voir rubrique 4.4).
81
Inhibiteurs de canaux calciques métabolisés par le CYP3A4 (par exemple, diltiazem, vérapamil,
nifédipine, nisoldipine)
Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés aux inhibiteurs de canaux
calciques est recommandée pendant
l’
administration concomitante avec le posaconazole. Une
adaptation posologique des inhibiteurs de canaux calciques peut être nécessaire.
Digoxine
L
’admi
nistratio
n d’
autres azolés a été associée à une élévation des concentrations de digoxine. Par
conséquent, le posaconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques de digoxine et les
concentrations de celle-ci doivent être surveillées au début et
à l’
arrêt du traitement par le
posaconazole.
Sulfonylurées
Les concentrations de glucose ont diminué chez quelques volontaires sains lors de
les patients diabétiques.
Acide tout-trans rétinoïque (ATRA) ou trétinoïne
L
’
ATRA étant métabolisé par les enzymes hépatiques CYP450, notamment le CYP3A4,
l
’
administration concomitante avec le posaconazole, qui est un inhibiteur puissant du CYP3A4, peut
conduire à une augmentation de l
’
exposition à la trétinoïne entraînant une augmentation de la toxicité
(en particulier une hypercalcémie). Les taux sériques de calcium doivent être surveillés et, si besoin,
des ajustements appropriés de la dose de trétinoïne doivent être considérés durant le traitement avec le
posaconazole et pendant les jours qui suivent le traitement.
Vénétoclax
Par rapport au vénétoclax 400 mg administré seul, l
’
administration concomitante de 300 mg de
posaconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, avec du vénétoclax 50 mg et 100 mg pendant 7 jours
chez 12 patients, a augmenté la C
max
du vénétoclax de 1,6 fois et 1,9 fois, ainsi que l
’
ASC de 1,9 fois
et 2,4 fois, respectivement (voir rubriques 4.3 et 4.4). Se référer au RCP du vénétoclax.
Population pédiatrique
Les études d'interaction n
’ont é
té réalisées que chez l'adulte.
l’administration
concomitante du glipizide avec le posaconazole. La surveillance de la glycémie est recommandée chez
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
I
l n’ex
iste pas de données suffisa
ntes
rubrique 5.3). Le risque potentiel
sur l’utilisat
ion du posaconazole chez la femme enceinte. Des
études effectuées c
hez l’a
nimal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir
en clinique n’est pas c
onnu.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace au cours du traitement. Le
posaconazole ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le bénéfice attendu pour la mère est
clairement supérieur au risque potentiel encouru pour le
Allaitement
Le posaconazole est excrété dans le lait des rates en lactation (voir rubrique 5.3).
posaconazole dans
du traitement par le posaconazole.
Fertilité
Le posaconazo
le n’a eu aucun eff
et sur la fertilité des rats mâles à des doses allant jusqu
’à 180
mg/kg
(3,4 fois la concentration plasmatique à l
’
état d
’
équilibre avec une dose de 300 mg en comprimé chez
les patients) ou des rats femelles jusqu
’à l
a dose de 45 mg/kg (2,6 fois la concentration plasmatique à
fœt
us.
L’excrét
ion du
le lait maternel n’a
pas ét
é étudiée. L’allaitement
doit être interrompu dès le début
Il n’existe pas
d
’expérience clinique évaluant l’impact du posac
onazole sur la fertilité
chez l’homme
.
82
l
’
état d
’
équilibre avec une dose de 300 mg en comprimé chez les patients
).
4.7
Effets sur
l’
aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Etant donné que certains effets indésirables (par exemple vertige, somnolence, etc.) ont été rapportés
avec l’utilisation du posaconazole
et pourraient affecter les conducteurs/utilisateurs des machines, des
précautions doivent être prises.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les données de sécurité d
’
emploi sont issues principalement des études réalisées avec la suspension
buvable.
La sécurité d’emploi du pos
aconazole en suspension buvable a été évaluée chez plus de 2 400 patients
et volontaires sains au cours des études cliniques et depuis la commercialisation. Les effets
indésirables graves, liés au traitement, les plus fréquemment rapportés incluaient nausées,
vomissements, diarrhée, pyrexie et augmentation de la bilirubine.
Sécurité d
’
emploi du posaconazole en poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable et
solution à diluer pour perfusion
La sécurit
é d’emp
loi du posaconazole en poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable
et en solution à diluer pour perfusion a été évaluée en prophylaxie chez 115 patients pédiatriques âgés
de 2 ans à moins de 18 ans.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pendant le traitement étaient une élévation de
l
’
alanine aminotransférase (2,6 %), une élévation de l
’
aspartate aminotransférase (3,5 %) et un rash
(2,6 %).
Tableau des effets indésirables
classes de systèmes d’organe, l
es effets indésirables sont listés par fréquence en utilisant
les catégories suivantes : très fréquent (
1/10) ; fréquent (
1/100, < 1/10) ; peu fréquent (
1/1 000,
< 1/100) ; rare (
1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être
estimée sur la base des données disponibles).
Au sein des
Tableau 2.
Effets indésirables par classe de systèmes
d’organes et par
fréquence rapportés au cours
des études cliniques et/ou depuis la commercialisation*
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent :
Peu fréquent :
Rare :
neutropénie
thrombocytopénie, leucopénie, anémie, éosinophilie,
lymphadénopathie, infarctus splénique
syndrome urémique hémolytique, purpura thrombotique
thrombocytopénique, pancytopénie, coagulopathie, hémorragie
Affections du système immunitaire
Peu fréquent :
Rare :
réaction allergique
réaction d’hyperse
nsibilité
insuffisance surrénalienne, diminution des taux sanguins de
gonadotrophines, pseudoaldostéronisme
Affections endocriniennes
Rare :
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent :
déséquilibre électrolytique, anorexie,
hypokaliémie, hypomagnésémie
diminution de l’appétit,
83
Peu fréquent :
hyperglycémie, hypoglycémie
Affections psychiatriques
Peu fréquent :
Rare :
rêves anormaux, état confusionnel, trouble du sommeil
troubles psychotiques, dépression
Affections du système nerveux
Fréquent :
Peu fréquent
Rare :
paresthésie, sensation vertigineuse, somnolence, céphalée,
dysgueusie
convulsions, neuropathie, hypoesthésie, tremblements,
aphasie, insomnie
accident vasculaire cérébral, encéphalopathie, neuropathie
périphérique, syncope
Affections oculaires
Peu fréquent :
Rare :
vision trouble, photophobie, acuité visuelle diminuée
diplopie, scotome
Affections
Rare :
de l’oreille et du lab
yrinthe
baisse de
l’audi
tion
Affections cardiaques
Peu fréquent :
syndrome du QT long
§
, électrocardiogramme anormal
§
,
palpitations, bradycardie, extrasystoles supraventriculaires,
tachycardie
Rare :
torsade de pointes, mort subite, tachycardie ventriculaire, arrêt
cardio-respiratoire, insuffisance cardiaque, infarctus du
myocarde
Affections vasculaires
Fréquent :
Peu fréquent :
Rare :
hypertension
hypotension, vascularite
embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent :
Rare :
toux, épistaxis, hoquet, congestion nasale, douleur pleurale,
tachypnée
hypertension pulmonaire, pneumonie interstitielle,
pneumopathie inflammatoire
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :
Fréquent :
Peu fréquent :
Rare :
nausées
vomissements, douleur abdominale, diarrhée, dyspepsie,
bouche sèche, flatulence, constipation, gêne anorectale
pancréatite, distension abdominale, entérite, gêne épigastrique,
éructation, reflux gastro-
œsophagien,
hémorragie gastro-intestinale, iléus
œ
dème de la bouche
Affections hépatobiliaires
Fréquent :
élévation des tests de la fonction hépatique (ALAT
augmentées, ASAT augmentées, bilirubine augmentée,
phosphatases alcalines augmentées, gamma GT augmentés)
Peu fréquent :
lésion hépato-cellulaire, hépatite, jaunisse, hépatomégalie,
cholestase, toxicité hépatique, fonction hépatique anormale
84
Rare :
insuffisance hépatique, hépatite cholestatique,
hépatosplénomégalie, sensibilité du foie à la palpation,
astérixis
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent :
Peu fréquent :
Rare :
rash, prurit
ulcération buccale, alopécie, dermatite, érythème, pétéchies
syndrome de Stevens Johnson, éruption vésiculaire
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Peu fréquent :
douleur dorsale, cervicalgie, douleurs musculo-squelettiques,
douleur des extrémités
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent :
Rare :
insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, élévation de la
créatinine sanguine
acidose tubulaire rénale, néphrite interstitielle
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent :
Rare :
troubles menstruels
douleur mammaire
Troubles généraux et anomalies au si
te d’administrat
ion
Fréquent :
Peu fréquent :
pyrexie (fièvre), asthénie, fatigue
œdè
me, douleurs, frissons, malaise, gêne thoracique,
intolérance au médicament, sensation de nervosité,
inflammation des muqueuses
Rare :
œ
dème de la langue,
œ
dème facial
modifications des taux de médicaments, diminution du taux de
phosphore dans le sang, radiographie thoracique anormale
Investigations
Peu fréquent :
*
Basé sur les effets indésirables observés avec la suspension buvable, les comprimés gastro-résistants, la solution à diluer
pour perfusion et la poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable.
§
Voir rubrique 4.4.
Description de certains effets indésirables
Affections hépatobiliaires
Depuis la commercialisation de la suspension buvable de posaconazole, des ca
s
sévère avec décès du patient ont été rapportés (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration
d’atteinte
hépatique
–
voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucun cas de surdosage n
’
a été rapporté avec la poudre gastro-résistante et solvant pour suspension
buvable de posaconazole.
Pendant les études cliniques, les patients qui ont reçu des doses de posaconazole en suspension
buvable j
usqu’
à 1 600 mg/jour
n’ont pas
présenté des effets indésirables différents de ceux rapportés
chez les patients recevant des doses plus faibles. Un surdosage accidentel a été observé chez un
patient ayant pris 1 200 mg de posaconazole en suspension buvable deux fois par jour pendant 3 jours.
Aucun effe
t indésirable n’a été noté
p
ar l’investigateur.
85
Le posaconaz
ole n’est pas
éliminé
par hémodialyse. Il
n’existe aucun
traitement spécifique en cas de
surdosage au posaconazole. Un traitement symptomatique peut être proposé.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antimycosiques à usage systémique, dérivés triazolés, code
ATC : J02AC04.
Mécani
sme d’a
ction
Le posaconazole in
hibe l’enzyme lanostérol 14α
-déméthylase (CYP51), qui catalyse une étape
essentielle de la biosynthèse de
Microbiologie
Le posaconazole est actif
in vitro
contre les micro-organismes suivants : les espèces
Aspergillus
(Aspergillus
fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida species
(Candida
albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata,
C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea
pedrosoi,
et les espèces
Fusarium, Rhizomucor, Mucor,
et
Rhizopus.
Les données microbiologiques
suggèrent que le posaconazole est actif contre
Rhizomucor, Mucor,
et
Rhizopus,
néanmoins, les
données cliniques sont actuellement trop lim
itées
agents pathogènes.
Les données
in vitro
suivantes sont disponibles, mais leur significativité clinique est inconnue. Dans
une étude de surveillance de >3 000 isolats cliniques de moisissures de 2010 à 2018, 90 % des
champignons non-Aspergillus ont montré
in vitro
les concentrations minimales inhibitrices (CMI)
suivantes :
Mucorales
spp (n = 81) de 2 mg/L ;
Scedosporium apiospermum/S. boydii
(n =65) de
2 mg/L ;
Exophiala dermatiditis
(n = 15) de 0,5 mg/L et
Purpureocillium lilacinum
(n = 21) de
1 mg/L.
Résistance
Des isolats cliniques de sensibilité diminuée au posaconazole ont été identifiés. Le mécanisme
principal de rés
istance est l’acquisition de substitution
s au niveau de la protéine cible, CYP51.
Valeurs des seuils épidémiologiques (epidemiological cut-off ECOFF) pour les différentes espèces
l’ergostérol.
pour évaluer l’effica
cité du posaconazole sur ces
d’
Aspergillus.
Les valeurs des seuils épidémiologiques pour le posaconazole, qui distinguent la population de type
sauvage des isolats ayant une résistance acquise, ont été déterminées selon la méthodologie de
l
’
European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).
Valeurs des seuils épidémiologiques établies par l
’EUCAST
:
Aspergillus flavus
: 0,5 mg/L
Aspergillus fumigatus :
0,5 mg/L
Aspergillus nidulans :
0,5 mg/L
Aspergillus niger :
0,5 mg/L
Aspergillus terreus
: 0,25 mg/L
Les données sont actuellement insuffisantes pour définir les concentrations critiques pour les
différentes espèces d’
Aspergillus.
Les valeurs des seuils épidémiologiques (ECOFF) ne sont pas
équivalentes aux concentrations critiques.
86
Concentrations critiques
Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) critiques ét
ablies
(S) ; résistant (R)] :
par l’European Comm
ittee on
Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont les suivantes pour le posaconazole [sensible
≤
0,06 mg/L, R > 0,06 mg/L
Candida tropicalis
: S
≤
0,06 mg/L, R > 0,06 mg/L
Candida parapsilosis
: S
≤
0,06 mg/L, R > 0,06 mg/L
Candida dubliniensis
: S
≤
0,06 mg/L, R > 0,06 mg/L
Candida albicans
: S
Les données sont actuellement insuffisantes pour définir les concentrations critiques pour
d’autres
espèces de
Candida.
d’autres médicaments antifongiques
L’utilisation d’association de traitements antifongiques ne doit diminuer ni l’efficacité du
posaconazole ni celle des autres traitements ; cependant,
il n’y
a actuellement aucune preuve clinique
que l’associa
tion de traitements ne conduise à un bénéfice supplémentaire.
Expérience clinique
Résumé de l'étude de transition menée sur la poudre gastro-résistante et solvant pour suspension
buvable et la solution à diluer pour perfusion
La pharmacocinétique et la sécurité d
’
emploi du posaconazole en solution à diluer pour perfusion et
en poudre gastro-résistante et solvant pour solution buvable ont été évaluées chez 115 patients
pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 18 ans dans une étude non randomisée, multicentrique, ouverte,
séquentielle à doses progressives (étude 097). Les sujets pédiatriques immunodéprimés avec une
neutropénie connue ou attendue ont été exposés au posaconazole à 3,5 mg/kg, 4,5 mg/kg ou 6,0 mg/kg
par jour (deux fois par jour le Jour 1). Tous les 115 sujets ont initialement reçu du posaconazole en
solution à diluer pour perfusion pendant au moins 7 jours, et 63 sujets sont passés à la poudre gastro-
résistante et solvant pour suspension buvable. La durée globale moyenne du traitement (posaconazole
en solution à diluer pour perfusion et poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable) de
tous les sujets traités était de 20,6 jours (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité d
’
emploi et l
’
efficacité du posaconazole ont été établies chez des patients pédiatriques
âgés de 2 ans à moins de 18 ans. L
’
utilisation du posaconazole dans ces groupes d
’
âge est étayée par
des études appropriées et bien contrôlées du posaconazole chez les adultes, des données de
pharmacocinétique et de sécurité d
’
emploi issues des études pédiatriques, et par modélisation de la
pharmacocinétique de population (voir rubrique 5.2). Aucun nouveau signal de sécurité d
’
emploi
associé à l
’
utilisation du posaconazole chez des patients pédiatriques n
’
a été identifié dans les études
pédiatriques (voir rubrique 4.8).
Assoc
iation avec
La sécurité d’emploi et l’efficacité
de Noxafil
n’ont pas été établies
chez les patients pédiatriques de
moins de 2 ans.
Aucune donnée n
’
est disponible.
Evaluation de l’
électrocardiogramme
Des ECG multiples collectés sur une période de 12 heures à des intervalles pré-définis ont été réalisés
avant et pendant l’administration
de suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour
avec des repas riches en graisse) chez 173 volontaires sains, hommes et femmes âgés de 18 à 85 ans.
Aucun change
ment clinique significatif de l’intervalle moyen QTc (Fridericia)
rapport à la visite initiale.
n’a été observé par
87
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
La biodisponibilité absolue de la poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable est
approximativement de 83 %. L
’
administration de posaconazole en poudre gastro-résistante et solvant
pour suspension buvable après un repas riche en graisses chez l
’
adulte n
’
a eu aucun effet significatif
sur l
’
ASC et a entraîné une diminution modérée (23 %à 41 %) de la C
max
. Sur la base d
’
un modèle
pharmacocinétique de population, aucun effet significatif d
’
un repas n
’
a été identifié sur la
biodisponibilité du posaconazole en poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable chez
les patients pédiatriques de 2 ans à moins de 18 ans. Par conséquent, la poudre gastro-résistante et
solvant pour suspension buvable peut être administrée avec ou sans nourriture.
On ne s
’
attend pas à ce que l
’
administration concomitante de posaconazole en poudre gastro-
résistante et solvant pour suspension buvable avec des médicaments affectant le pH gastrique ou la
motilité gastrique ait un effet significatif sur l
’
exposition pharmacocinétique au posaconazole, par
similarité avec les comprimés gastro-résistants.
Distribution
Le posaconazole a un volume central de distribution de 112 L (5,2 % RSE) basé sur la modélisation
de la pharmacocinétique de population chez les sujets pédiatriques recevant des formulations IV ou
poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable. Le posaconazole est fortement lié aux
protéines (> 98
%), principalement à l’albumine sér
ique.
Biotransformation
Le posaconazol
e n’
a aucun métabolite principal circulant et ses concentrations sont peu susceptibles
d’être modifiées par les inhibiteurs des enzy
mes CYP450. Parmi les métabolites circulants du
posaconazole, la majorité est glycurono-conjugués avec seulement des quantités minimes de
métabolites oxydés (CYP450 médiés). La quantité des métabolites excrétés dans les urines et les fèces
représente approximativement 17 % de la dose administrée radiomarquée.
Elimination
Le posaconazole est lentement éliminé avec une clairance moyenne de 4,7 L/h (3,9% RSE) et une
demi-vie (t
½
) correspondante de 24 heures basé sur la modélisation de la pharmacocinétique de
population pédiatrique chez les sujets recevant des formulations IV ou poudre gastro-résistante et
solvant pour suspension buvable. Après administration de
14
C-posaconazole, la radioactivité a été
principalement retrouvée dans les fèces (77 % de la dose radiomarquée), le principal composant étant
la molécule mère (66 % de la dose radiomarquée). La clairance rénale est une voie
d’él
imination
mineure, avec 14 % de la dose radiomarquée excrétée dans les urines (< 0,2 % de la dose
radiomarquée correspond à la molécule mère). Les concentrations plasmatiques à l
’état d’équilibre
sont atteintes le 7
ème
jour après
l’adminis
tration d
’
une dose par jour (deux fois par jour le Jour 1) chez
les sujets pédiatriques recevant la poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable.
Pharmacocinétique dans les populations spécifiques
Enfants (< 18 ans)
Sur la base d
’
un modèle pharmacocinétique de population évaluant la pharmacocinétique du
posaconazole et fournissant des prédictions d
’
exposition chez les patients pédiatriques, l
’
exposition
cible à une concentration moyenne (C
moy
) de posaconazole à l
’
état d
’
équilibre d
’
approximativement
1 200 ng/mL et C
moy
≥
500 ng/mL est atteinte chez environ 90 % des patients avec la dose
recommandée de posaconazole en solution à diluer pour perfusion et en poudre gastro-résistante et
solvant pour suspension buvable. Des simulations, utilisant le modèle pharmacocinétique de
population, prévoient une C
moy
≥
500 ng/mL chez 90 % des patients pédiatriques pesant au moins
40 kg après l
’
administration de la dose adulte de comprimés gastro-résistants de posaconazole
(300 mg deux fois par jour le Jour 1 et 300 mg une fois par jour à partir du Jour 2).
88
L
’
analyse pharmacocinétique de population du posaconazole chez les patients pédiatriques suggère
que l
’
âge, le sexe, l
’
insuffisance rénale et l
’
origine ethnique n
’
ont pas d
’
effet cliniquement significatif
sur la pharmacocinétique du posaconazole.
Aucune adaptation posologique n
’
est recommandée en cas d
’
insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).
5.3
Données de sécurité préclinique
Comme observé avec d’autres agents antifo
ngiques azolés, des effets liés à l
’inhibiti
on de la synthèse
de
l’hormone stéroïdienne ont été
observés dans les études de toxicité à doses répétées avec le
posaconazole. Des effets suppressifs surrénaux ont été observés dans des études de toxicité chez le rat
et le chien à des expositions équivalentes ou supérieures à celles obtenues aux doses thérapeutiques
chez l’homme.
chiens traités pour une durée ≥
3 mois avec des
expositions systémiques inférieures à celles obtenues aux doses thérap
eutiques chez l’homme. Ceci
n’a pas été observé chez les singes traités pendant une année. D
ans les études de neurotoxicité de
12
mois chez le chien et le singe, aucun effet fonctionnel n’a été observé sur le système nerveux,
La ph
ospholipidose neuronale est survenue chez les
central ou périphérique, aux expositions systémiques supérieures à celles atteintes en thérapeutique.
Dans une étude de 2 ans chez le rat, il a été observé une phospholipidose pulmonaire entraînant une
dilatation et une obstruction des alvéoles. Ces résultats ne sont pas nécessairemen
t prédictifs
d’un
potentiel de modifications fonctionnelles chez l’homme.
Dans une étude préclinique avec administration intraveineuse de posaconazole chez de très jeunes
chiens (traités à l’
âge de 2 à 8 semaines), une au
gmentation de l’incidence d’hypert
rophie des
ventricules cérébraux a été observée chez les animaux traités par rapport aux animaux témoins.
Aucune différence n’a été constatée dans l’incidence d’hypertrophie des ventricules cé
rébraux entre
les animaux traités et témoins après la période ultérieure de 5 mois sans traitement. Aucune anomalie
neurologique, comportementale ou de développement n
’
a été observée chez les chiens ayant présenté
cette manifestation et une manifestation cérébrale sim
ilaire n’a pas
été constatée
ni lors de
l’administr
ation de posaconazole par voie orale chez de jeunes chiens (âgés de 4 jours à 9 mois), ni
lors de l
’
administration intraveineuse de posaconazole chez de jeunes chiens (âgés de 10 semaines à
23 semaines). La significativité clinique de cette observation est indéterminée.
Aucun effet sur l
’électrocardiogramme,
y compris sur les intervalles
QT et QT
c, n’a été observé dans
l’étude pharmacologique de
sécurité de doses répétées chez le singe à des concentrations plasmatiques
maximales 8,5 fois supérieures aux concentrations obtenues
aux doses thérapeutiques chez l’homm
e.
L’échocardiographie n’a
montré a
ucun signe de décompensation cardiaque dans l’étude
pharmacologique de sécurité à doses répétées chez le rat à une exposition systémique 2,1 fois
supérieure à celle obtenue en thérapeutique. Une augmentation de la tension artérielle systolique
(j
usqu’à 2
9 mm-Hg) a été observée chez le rat et le singe à une exposition systémique de 2,1 et
8,5 fois supérieure respectivement, à celles observées aux doses thérapeutiques
chez l’homme
.
Des études de reproduction et de développement péri- et post-natal ont été conduites chez le rat. A des
expositions inférieures à celles obtenues aux doses thérapeutiques chez l’homme, le posac
onazole
provoque des modifications et des malformations du squelette, une dystocie, une augmentation du
temps de gestation, une diminution de la taille moyenne de la portée et de la viabilité postnatale. Chez
le lapin, le posaconazole est embryotoxique aux expositions supérieures à celles obtenues aux doses
thérapeutiques. Comme observés avec d’autres agents antifongiques az
olés, ces effets sur la
reproduction ont été considérés comme liés à un effet du traitement sur la stéroïdogénèse.
Le posaconazole n’e
st pas génotoxique dans les études
in vitro
et
in vivo.
Les études de carcinogénèse
n’ont pas révélé de risque particulie
r
pour l’
homme.
89
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Poudre
Acéto-succinate d
’
hypromellose
Solvant
eau purifiée
glycérol (E422)
parahydroxybenzoate de méthyle (E218)
parahydroxybenzoate de propyle
phosphate monosodique monohydraté
acide citrique anhydre (E330)
gomme xanthane (E415)
citrate de sodium (E331)
saccharine sodique (E954)
cellulose microcristalline
carmellose sodique
phosphate trisodique de sulfate de calcium carraghénane (E407)
solution de sorbitol (E420)
sorbate de potassium (E202)
arôme sucré goût baies agrumes contenant du propylène glycol (E1520), de l
’
eau, de l
’
arôme naturel
et artificiel
émulsion antimousse Af contenant du polyéthylène glycol (E1521), de
l
’
octaméthylcyclotétrasiloxane, du
décaméthylcyclopentasiloxane
et du
poly(oxy-1,2-éthanédiyl),
.alpha.-(1-oxooctadécyl)-.oméga.-hydroxy
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
2 ans
Durée de conservation
Après reconstitution : 30 minutes.
6.4
Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.
Pour les conditions de conservation après reconstitution du médicament, voir rubrique 6.3
6.5
Nature et conte
nu de l’emballage extérieur
Noxafil poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable est fourni sous forme de kit
contenant :
Kit 1 : Le kit contient 8 sachets à usage unique avec sécurité enfant (PET/aluminium/PEBDL), deux
seringues à embout cranté de 3 mL (vertes), deux seringues à embout cranté de 10 mL (bleues), deux
gobelets mélangeurs, un flacon de solvant de 473 mL (PEHD) avec une fermeture en polypropylène
(PP) munie d
’
un opercule en aluminium scellé par induction et un adaptateur pour le flacon de
solvant.
90
Kit 2 : Une boîte de six seringues à embout cranté de 3 mL (vertes) et six seringues à embout cranté
de 10 mL (bleues).
6.6
Précautions particulières d’élimination
et manipulation
Toutes les informations détaillées relatives à la préparation et l
’
administration de la poudre gastro-
résistante et solvant pour suspension buvable sont disponibles dans le livret
d’instructions
d’utilisa
tion inclus dans le kit. Les parents et/ou les soignants doivent être informés
qu’
ils doivent lire
le livret d
’i
nstructions
d’utilisa
tion avant de préparer et d
’
administrer Noxafil poudre gastro-résistante
et solvant pour suspension buvable.
Chaque sachet à usage unique contient 300 mg de posaconazole qui doivent être mis en suspension
dans 9 mL de solvant pour obtenir une suspension totale de 10 mL avec une concentration finale
d
’
environ 30 mg/mL.
Note : SEUL le solvant fourni dans le kit doit être utilisé pour préparer Noxafil.
Note : Pour s
’
assurer de délivrer la dose correcte, SEULES les seringues à embout cranté fournies
doivent être utilisées pour la préparation et l
’
administration. Le design de la seringue à embout cranté
évite l
’
agrégation de la suspension durant la préparation et l
’
administration.
La seringue à embout cranté fournie dans le kit doit être utilisée pour administrer Noxafil avec la
sonde d
’
alimentation entérale. La taille de la sonde d
’
alimentation entérale doit être choisie en
fonction des caractéristiques du patient. Utilisez une sonde d
’
alimentation entérale adaptée en
fonction du matériau de la sonde indiqué dans le tableau suivant :
Type
Sonde gastrique
Sonde nasogastrique
*PVC
Matériau de la sonde
Polyuréthane
Silicone
PVC*
Polyuréthane
Taille de la sonde
16 Fr ou plus grand
14 Fr ou plus grand
12 Fr ou plus grand
12 Fr ou plus grand
–
polychlorure de vinyle
La sonde doit être rincée à nouveau avec au moins 10 mL d
’
eau pour s
’
assurer que Noxafil a été
délivré et pour nettoyer la sonde.
Après administration du volume requis, la suspension restant dans le gobelet mélangeur ne peut pas
être réutilisée et doit être jetée.
La dose doit être administrée par voie orale dans les 30 minutes suivant la préparation.
Tout médicament non utilisé, solvant ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
7.
TITULAIRE
DE L’AUTORISATIO
N DE MISE SUR LE MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
91
8.
NUMÉRO(S)
D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH
É
EU/1/05/320/005
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATI
ON
Date de première autorisation : 25 octobre 2005
Date de dernier renouvellement : 25 octobre 2010
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
<{MM/AAAA}>
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l
’Agen
ce
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
92
ANNEXE II
A.
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VU
E D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
B.
C.
D.
93
A.
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Cenexi HSC, 2, rue Louis Pasteur ; 14200 Hérouville St Clair, France
SP Labo N.V., Industriepark 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, Belgique
N.V. Organon, Kloosterstraat 6, 5349 AB Oss, Pays-Bas
Le
nom et l’adresse du
fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : résumé des caractéristiques du
produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référe
nce pour l’Un
ion (liste EURD) prévue
à l’a
rticle 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments
.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A L'UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulair
e de l’auto
risation de mise sur le marché réalisera les activités de pharmacovigilance
et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l’a
utorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du
PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis:
à la demande de
l’A
gence européenne des médicaments;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lors
qu’une é
tape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
94
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
95
A. ÉTIQUETAGE
96
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L
’EMBALLAGE
CARTON EXTÉRIEUR
EXT
ÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Noxafil 40 mg/mL suspension buvable
posaconazole
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque mL de suspension buvable contient 40 mg de posaconazole.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également du glucose liquide, du benzoate de sodium (E211), de l
’
alcool benzylique et du
propylène glycol (E1520).
Consulter la notice pour de plus amples informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Un flacon de 105 mL de suspension buvable.
Cuillère-mesure
5.
MODE ET VOIE(
S) D’ADM
INISTRATION
Bien agiter avant utilisation.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Noxafil suspension buvable et comprimés NE sont PAS interchangeables.
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
Tout produit doit être éliminé quatre semaines après ouverture du flacon. Date d
’
ouverture :________
97
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Ne pas congeler.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES
D’
ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS
S’IL Y A
LIEU
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITU
LAIRE
MARCHÉ
DE L’AU
TORISATION DE MISE SUR LE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMÉR
O(S) D’AUTO
RISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/05/320/001
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDIC
ATIONS D’
UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Noxafil suspension buvable
17.
IDENTIFIANT UNIQUE
–
CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D port
ant l’identifiant uniqu
e inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE
–
DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
98
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ÉTIQUETTE DU FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Noxafil 40 mg/mL suspension buvable
posaconazole
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque mL de suspension contient 40 mg de posaconazole.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également du glucose liquide, du benzoate de sodium (E211), de l
’
alcool benzylique et du
propylène glycol (E1520).
Consulter la notice pour de plus amples informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
105 mL
suspension buvable
5.
MODE ET VOIE
(S) D’A
DMINISTRATION
Bien agiter avant utilisation.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
Jeter après 4 semaines. Date d
’
ouverture :________
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Ne pas congeler.
99
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES
D’ÉLI
MINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAME
NTS S’IL
Y A
LIEU
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE
MARCHÉ
L’AUTORISATI
ON DE MISE SUR LE
Merck Sharp & Dohme B.V.
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATI
ON DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/05/320/001
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISA
TION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE
–
CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE
–
DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
100
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR
L’EMBALLAGE
EXTÉRIEUR
ÉTUI
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Noxafil 100 mg comprimés gastro-résistants
posaconazole
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque comprimé gastro-résistant contient 100 mg de posaconazole.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
24 comprimés gastro-résistants
96 comprimés gastro-résistants
5.
MODE ET VOIE
(S) D’A
DMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Noxafil suspension buvable et comprimés NE sont PAS interchangeables.
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
101
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRE
S D’ÉLIMINATION
DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS
S’IL
Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE
MARCHÉ
L’AUTORI
SATION DE MISE SUR LE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(
S) D’AUTORISATI
ON DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/05/320/002 24 comprimés
EU/1/05/320/003 96 comprimés
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICAT
IONS D’UTIL
ISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
noxafil comprimés
17.
IDENTIFIANT UNIQUE
–
CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l
’identifiant
unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE
–
DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
102
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
PLAQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Noxafil 100 mg comprimés gastro-résistants
posaconazole
2.
MSD
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
AUTRES
103
MENTIONS DEVANT
FIGURER SUR L’E
MBALLAGE EXTÉRIEUR
CARTON EXTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Noxafil 300 mg solution à diluer pour perfusion
posaconazole
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient 300 mg de posaconazole.
Chaque mL contient 18 mg de posaconazole.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : sulfobutyle éther beta-cyclodextrine de sodium (SBECD), édétate disodique, acide
chlorhydrique et hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), eau pour préparations injectables.
Consulter la notice pour pl
us
d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution à diluer pour perfusion
1 flacon
5.
MODE ET VOIE(S) D
’ADMINISTRA
TION
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse après dilution.
Flacon à usage unique.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
104
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
10.
PRÉCAU
TIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION
DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S
’IL
Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAI
RE
MARCHÉ
DE L’A
UTORISATION DE MISE SUR LE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISA
TION DE MISE SUR LE MARCHÉ
1 flacon
EU/1/05/320/004
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICAT
IONS D’
UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas i
nclure l’information en Braille acc
eptée.
17.
IDENTIFIANT UNIQUE
–
CODE-BARRES 2D
Code-ba
rres
2D portant l’
identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE
–
DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
105
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE
(S) D’ADMINISTRATION
Noxafil 300 mg, solution stérile
posaconazole
Voie intraveineuse après dilution
2.
MODE D’ADMINISTRATION
Voir notice
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRES
106
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR
L’EMBALL
AGE EXTÉRIEUR
CARTON EXTÉRIEUR (AVEC BLUE BOX)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Noxafil 300 mg poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable
posaconazole
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque sachet contient 300 mg de posaconazole. Après reconstitution, la suspension buvable gastro-
résistante a une concentration d
’
environ 30 mg par mL.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Le produit reconstitué contient du parahydroxybenzoate de méthyle (E218), du parahydroxybenzoate
de propyle, du propylène glycol (E1520) et une solution de sorbitol (E420). Consulter la notice pour
de plus amples informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable
Cette boîte contient un kit (kit 1) avec : 8 sachets, deux seringues à embout cranté de 3 mL et deux de
10 mL, deux gobelets mélangeurs, un flacon de solvant et un adaptateur de flacon ; et un kit (kit 2)
avec : six seringues supplémentaires à embout cranté de 3 mL et six de 10 mL.
5.
MODE ET VOIE(S) D
’ADMI
NISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Noxafil poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable N
’
EST PAS
interchangeable avec Noxafil suspension buvable.
107
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Après reconstitution : la suspension buvable gastro-résistante doit être utilisée dans les
30 minutes.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES
D’
ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS
S’IL Y
A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE
MARCHÉ
L’AU
TORISATION DE MISE SUR LE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S
) D’AU
TORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/05/320/005
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATI
ONS D’
UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
noxafil 300 mg poudre pour suspension buvable
17.
IDENTIFIANT UNIQUE
–
CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l
’ident
ifiant unique inclus.
108
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE
–
DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
109
MENTIONS
DEVANT FIGURER SUR L’EMBA
LLAGE EXTÉRIEUR
CARTON INTÉRIEUR
–
Kit 1 (sur 2) (SANS BLUE BOX)
NOXAFIL 300 mg poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Noxafil 300 mg poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable
posaconazole
Kit 1 (sur 2)
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque sachet contient 300 mg de posaconazole. Après reconstitution, la suspension buvable gastro-
résistante a une concentration d
’
environ 30 mg par mL.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Le produit reconstitué contient du parahydroxybenzoate de méthyle (E218), du parahydroxybenzoate
de propyle, du propylène glycol (E1520) et une solution de sorbitol (E420). Consulter la notice pour
de plus amples informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable.
Ce kit contient : 8 sachets, deux seringues à embout cranté de 3 mL et deux de 10 mL, deux gobelets
mélangeurs, un flacon de solvant et un adaptateur de flacon.
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMI
NISTRATION
Lire la notice et le livret avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Noxafil poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable N
’
EST PAS
interchangeable avec Noxafil suspension buvable.
110
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Après reconstitution, la suspension buvable gastro-résistante doit être utilisée dans les
30 minutes.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈR
ES D’
ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS
S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITU
LAIRE
MARCHÉ
DE L’AU
TORISATION DE MISE SUR LE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMÉ
RO(S) D’AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/05/320/005
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATION
S
D’
UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
noxafil 300 mg poudre pour suspension buvable
17.
IDENTIFIANT UNIQUE
–
CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE
–
DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
111
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ÉTIQUETTE DU SACHET de NOXAFIL 300 mg poudre gastro-résistante pour suspension
buvable
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Noxafil 300 mg poudre gastro-résistante pour suspension buvable
posaconazole
voie orale
2.
MODE
D’ADMI
NISTRATION
Lire la notice et le livret avant utilisation.
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
MSD
AUTRES
112
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ÉTIQUETTE du flacon de SOLVANT à utiliser avec Noxafil 300 mg poudre gastro-résistante
pour suspension buvable
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Solvant pour Noxafil
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du parahydroxybenzoate de méthyle (E218), du parahydroxybenzoate de propyle, du
propylène glycol (E1520) et une solution de sorbitol (E240). Consulter la notice pour plus
d
’
informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
473 mL
5.
MODE
ET VOIE(S)
D’
ADMINISTRATION
Bien agiter avant utilisation.
Lire la notice et le livret avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
113
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES
D’
ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉD
ICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET
ADRESSE
MARCHÉ
DU TITULAIRE DE L’AUTORI
SATION DE MISE SUR LE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays Bas
12.
NUMÉRO(S)
D’
AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/05/320/005
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS
D’UT
ILISATION
16.
INFORMATION EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE
–
CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE
–
DONNEES LISIBLES PAR LES HUMAINS
114
MENTIONS DEVANT FIGURER SU
R L’EMBALL
AGE EXTÉRIEUR
CARTON INTÉRIEUR (SANS BLUE BOX)
–
Kit 2 (sur 2)
–
SERINGUES
SUPPLEMENTAIRES à utiliser avec Noxafil poudre gastro-résistante et solvant pour
suspension buvable
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
A utiliser uniquement avec le kit
Noxafil 300 mg
poudre gastro-résistante et solvant pour suspension
buvable
Kit 2 (sur 2)
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Cette boîte contient six seringues doseuses à embout cranté de 3 mL et six de 10 mL emballées
individuellement.
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMI
NISTRATION
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈR
ES D’
ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS
S’IL Y A
LIEU
115
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE
L’
AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMÉ
RO(S) D’AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCH
É
EU/1/05/320/005
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICAT
IONS D’
UTILISATION
Lisez le livret avec les instructions fournies avec le kit Noxafil 300 mg poudre gastro-résistante et
solvant pour suspension buvable.
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Sans objet
17.
IDENTIFIANT UNIQUE
–
CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE
–
DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
116
B. NOTICE
117
Notice : in
formation de l’
utilisateur
Noxafil 40 mg/mL, suspension buvable
posaconazole
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous ave
z d’autres
questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à
d’autres pe
rsonnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Q
u’est
-ce que Noxafil et dans quel cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Noxafil
Comment prendre Noxafil
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comment conserver Noxafil
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Noxafil et dans quel cas est-il utilisé ?
Noxafil contient une substance active appelée posaconazole. Il appartient au groupe des médicaments
appelés « antifongiques ». Il est utilisé pour prévenir et traiter différentes infections fongiques.
Ce médicament agit en tuant ou en empêchant la croissance de certains types de champignons,
responsab
les
d’inf
ections.
Noxafil peut être utilisé chez l'adulte pour traiter les infections fongiques suivantes lorsque les autres
médicaments antif
ongiques
n’ont
pas eu
d’
effet ou que vous avez dû les arrêter :
infections dues à des champignons de la famille
Aspergillus
qui n’on
t pas été améliorées au
cours du traitement par des médicaments antifongiques tels que
l’amphotér
icine B ou
l’
itraconazole ou lorsque ces médicaments ont dû être arrêtés ;
infections dues à des champignons de la famille
Fusarium
qui
n’o
nt pas été améliorées au cours
du traitem
ent par l’amphotéric
ine B ou quan
d l’am
photéricine B a dû être arrêtée ;
infections dues à des champignons qui entraînent des maladies appelées
« chromoblastomycose » et « mycétome »
qui n’on
t pas été améliorées au cours du traitement
ave
c
l’i
traconazole o
u lorsque l’itracona
zole a dû être arrêté ;
infections dues à un champignon appelé
Coccidioides
qui n
’o
nt pas été améliorées au cours du
traitement avec un ou plusieurs médicaments tels que l
’ampho
téricine
B, l’i
traconazole ou le
fluconazole ou lorsque ces médicaments ont dû être arrêtés ;
infections de la bouche ou de la gorge (connues sous le nom de « muguet ») dues à des
champignons appelés
Candida,
qui n
’ont p
as été traitées auparavant.
Ce médicament peut également être utilisé pour prévenir les infections fongiques chez des adultes à
haut risque de développer une infection fongique, tels que :
les patients dont le système immunitaire est affaibli par une chimiothérapie pour une « leucémie
myéloïde aiguë » (LMA) ou un « syndrome myélodysplasique » (SMD)
118
les patients sous traitement immunosuppresseur à haute dose suite à une greffe de cellules
souches hématopoïétiques (GCSH).
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Noxafil ?
Ne prenez jamais Noxafil
si vous êtes allergique au posaco
nazole ou à l’un des
autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
si vous prenez : de la terfénadin
e,
de l’astémizol
e, du cisapride, du pimozide,
de l’halofa
ntrine,
de la quinidine, tout médicament contenant des « alcaloïd
es de l’ergot de sei
gle » tel que
l’erg
otamine ou la dihydroergotamine ou une « statine » telle que la simvastatine,
l’atorvastatin
e ou la lovastatine.
si vous venez de commencer à prendre du vénétoclax ou si votre dose de vénétoclax est
augmentée progressivement dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC).
Ne prenez pa
s
Noxafil si l’u
n de ces cas vous concerne. Si vous
n’êtes
pas sûr parlez-en à votre
pour plus d’i
nformations y
médecin ou à votre pharmacien avant de prendre Noxafil.
Consultez la rubrique « Autres médicaments et Noxafil » ci-dessous
compris des informations sur les autres médicaments pouvant interagir avec Noxafil.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Noxafil si vous :
avez eu une réaction allergique à un autre médicament antifongique, tel que le kétoconazole, le
fluconazo
le,
l’itra
conazole ou le voriconazole.
avez ou avez déjà eu des problèmes de foie. Vous pouvez avoir besoin de dosages sanguins
pendant que vous prenez ce médicament.
développez une diarrhée sévère ou des vomissements, car ces symptômes peuvent limiter
l’
efficacité de ce médicament.
avez un tracé anormal du rythme cardiaque (ECG) indiquant un problème appelé allongement
de l’interva
lle QTc.
avez une faiblesse du muscle cardiaque ou une insuffisance cardiaque.
avez un rythme cardiaque très lent.
avez un trouble du rythme cardiaque.
avez une anomalie des quantités de potassium, magnésium ou calcium dans votre sang.
prenez de la vincristine, de la vinblastine et d
’
autres « vinca-alcaloïdes » (médicaments utilisés
pour traiter un cancer).
prenez du vénétoclax (un médicament utilisé pour traiter un cancer).
Si l
’un de ces
cas vous concerne (ou si
vous n’
êtes pas sûr), parlez-en à votre médecin, votre
(mal au cœur)
en prenant Noxafil,
pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre Noxafil.
Si vous développez une diarrhée sévère ou des vomissemen
ts
parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère immédiatement, car cela pourrait
l’empê
cher
d’ag
ir correctement. Voir rubrique 4 pou
r plus d’inf
ormations.
Enfants
Noxafil suspension buvable ne doit pas être utilisé chez les enfants et adolescents (âgés de 17 ans et
plus jeunes).
Autres médicaments et Noxafil
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
119
Ne prenez pas Noxafil si vous p
renez l’un d
es médicaments suivants :
la terfénadine (utilisée pour traiter les allergies)
l’
astémizole (utilisé pour traiter les allergies)
le cisapride (utilisé pour traite
r les problèmes d’
estomac)
le pimozide (utilisé pour traiter les symptômes de la maladie de Gilles de la Tourette et de
troubles mentaux)
l’
halofantrine (utilisée pour traiter le paludisme)
la quinidine (utilisée pour traiter les troubles du rythme cardiaque).
Noxafil peut augmenter la quantité de ces médicaments dans le sang, ce qui peut provoquer des
troubles très graves de votre rythme cardiaque.
tout médicament contenant des « alcaloïdes
de l’er
got de seigle » te
l que l’
ergotamine ou la
dihydroergotamine utilisées dans le traitement de la migraine. Noxafil peut augmenter la
quantité de ces médicaments dans le sang, ce qui peut provoquer une diminution importante du
débit sanguin vers vos doigts ou orteils et entrainer des séquelles.
une « statine » telle que la simvastat
ine,
élevés de cholestérol.
l’atorvast
atine ou la lovastatine pour traiter les taux
le vénétoclax lorsqu
’
il est utilisé en début de traitement d
’
un type de cancer, la leucémie
lymphoïde chronique (LLC).
Ne prenez pas Noxafil si
l’un de
ces cas vous concerne. Si
vous n’êtes pas
sûr, parlez-en à votre
médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament.
Autres médicaments
Veuillez regarder la liste des médicaments ci-dessus qui ne doivent pas être pris pendant que vous
prenez Noxafil. En plus des médicaments cités ci-dessus,
d’autre
s médicaments présentent un risque
de troubles du rythme qui peut
être augmenté s’i
ls sont pris avec Noxafil. Assurez-vous d
’info
rmer
d’e
ffets indésirables de Noxafil en augmentant la
votre médecin de tous les médicaments que vous prenez (prescrits ou non prescrits).
Certains médicaments peuvent augmenter le risque
quantité de Noxafil dans le sang.
Les médicaments suivants pourraient diminuer l
’ef
ficacité de Noxafil en diminuant la quantité de
Noxafil dans le sang :
la rifabutine et la rifampicine (utilisées pour traiter certaines infections). Si vous prenez déjà de
la rifabutine, vous devrez effectuer un test sanguin et surveiller l
’appari
tion de certains effets
indésirables liés à la rifabutine.
la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital ou la primidone (utilisés pour traiter ou
prévenir les crises d
’
épilepsie).
l
’é
favirenz et le fosamprénavir, utilisés pour traite
r l’i
nfection induite par le VIH.
les médicaments util
isés
protons.
pour diminuer l’acidité de l’esto
mac tels que la cimétidine et la
ranitidine o
u l’
oméprazole et les médicaments similaires appelés les inhibiteurs de pompe à
Noxafil peut potentiellement augmenter le risqu
e d’effe
ts indésirables de quelques autres
médicaments en augmentant la quantité de ces médicaments dans le sang. Ces médicaments
comprennent :
la vincristine, la vinbla
stine et d’autr
es « vinca- alcaloïdes » (utilisés pour traiter un cancer)
le vénétoclax (utilisé pour traiter un cancer)
la ciclosporine (utilisée pendant ou après les greffes)
le tacrolimus et le sirolimus (utilisés pendant ou après les greffes)
la rifabutine (utilisée pour traiter certaines infections)
les médicaments utilisés pour traiter
l’inf
ection induite par le VIH appelés inhibiteurs de
protéase (y compris le lopinavir et
l’
atazanavir, qui sont donnés avec le ritonavir)
le midazolam, le triazolam,
l’
alprazolam
ou d’autres
« benzodiazépines » (utilisés comme
120
sédatifs ou décontractants musculaires)
le diltiazem, le vérapamil, la nifédipine, la nisoldipine ou
d’
autres « inhibiteurs de canaux
calciques » (utilisés pour tr
aiter l’
hypertension)
la digoxine (util
isée pour traiter l’i
nsuffisance cardiaque)
le glipizide
sang)
l
’
acide tout-trans rétinoïque (ATRA), aussi appelé trétinoïne (utilisé pour traiter certains
cancers du sang).
ou d’autr
es « sulfonylurées » (utilisées pour réduire les taux élevés de sucre dans le
Si l’un de ces cas vous concerne (ou si vous n’êtes pas sûr
), parlez-en à votre médecin ou à votre
pharmacien avant de prendre Noxafil.
Noxafil avec des aliments et boissons
Pour améliorer
l’ab
sorption du posaconazole, il doit être pris, si possible, pendant ou immédiatement
après un repas ou une boisson nutritionnelle (voir rubrique 3 « Comment prendre Noxafil »)
. Il n’y
a
aucune information sur
l’e
ffet de
l’a
lcool sur le posaconazole.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes ou pensez être enceinte, parlez-en à votre médecin avant de commencer à prendre
Noxafil.
Ne prenez pas Noxafil si vous êtes enceinte à moins que votre médecin
ne vous l’ai
t conseillé.
Si vous êtes une femme en âge
d’avo
ir des enfants, vous devez utiliser une contraception efficace
pendant que vous prenez ce médicament. Contactez votre médecin immédiatement si vous tombez
enceinte pendant le traitement par Noxafil.
N’allai
tez pas pendant le traitement par Noxafil, car de petites quantités peuvent passer dans le lait
maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Vous pouvez avoir une sensation de vertige, de somnolence, ou avoir une vision floue en prenant
Noxafil, ce qui peut affecter votre aptitude à conduire ou à utiliser des outils ou des machines. Si tel
est le cas, ne condu
isez pas, n’utilisez pas d’outils ou de machines,
et contactez votre médecin.
Noxafil contient du glucose
Noxafil contient approximativement 1,75 g de glucose pour 5 mL de suspension. Si votre médecin
vous a informé(e) d
’
une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.
Noxafil contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium pour 5 mL de suspension, c
’
est-à-dire
qu
’
il est essentiellement « sans sodium ».
Noxafil contient du benzoate de sodium
Ce médicament contient 10 mg de benzoate de sodium (E211) pour 5 mL de suspension.
Noxafil contient de l
’
alcool benzylique
Ce médicament contient jusqu
’
à 1,25 mg d
’
alcool benzylique pour 5 mL de suspension. L
’
alcool
benzylique peut provoquer des réactions allergiques.
Noxafil contient du propylène glycol
Ce médicament contient jusqu
’
à 24,75 mg de propylène glycol (E1520) pour 5 mL de suspension.
121
3.
Comment prendre Noxafil ?
Ne remplacez pas Noxafil suspension buvable par Noxafil comprimés ou Noxafil suspension buvable
gastro-résistante, et inversement, sans en parler à votre médecin ou votre pharmacien, car cela peut
entraîner un manque d'efficacité ou un risque accru d'effets indésirables.
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. Votre médecin
surveillera votre réponse au traitement et votre état afin de déterminer la durée de votre traitement et
si une modification doit être apportée à votre dose quotidienne.
Le tableau ci-dessous indique la posologie recommandée et la durée du traitement qui dépendent de la
nature
de l’
infection que vous avez et qui peuvent être adaptées pour vous par votre médecin au cas
par cas. N'adaptez pas votre dose ou ne changez pas votre traitement vous-même avant d
’avoir
consulté votre médecin.
Si possible vous devez prendre le posaconazole pendant ou immédiatement après un repas ou une
boisson nutritionnelle.
Indication
Traitement des infections
fongiques réfractaires
(Aspergillose invasive,
Fusariose,
Chromoblastomycose/Mycéto
me, Coccidioïdomycose)
Traitement du muguet non
traité auparavant
Prévention des infections
fongiques graves
Posologie recommandée et durée de traitement
La posologie recommandée est de 200 mg (une
cuillère-mesure de 5 mL) à prendre quatre fois par jour.
Autrement, si votre médecin vous le recommande, vous
pouvez prendre 400 mg (deux cuillères-mesure de 5 mL)
deux fois par jour à condition que vous puissiez prendre les
deux doses pendant ou après un repas ou une boisson
nutritionnelle.
Le premier jour du traitement prendre 200 mg (une
cuillère-mesure de 5 mL) une fois par jour. Après le
premier jour, prendre 100 mg (2,5 mL) une fois par jour.
Prendre 200 mg (une cuillère-mesure de 5 mL) trois fois par
jour.
Si vous avez pris plus de Noxafil que vous
n’auriez dû
Si vous pensez que vous pourriez avoir pris plus de médicament que vo
us n’
auriez dû, contactez
immédiatement votre médecin ou un professionnel de santé.
Si vous oubliez de prendre Noxafil
Si vous avez oublié de prendre une dose, prenez-la dès que possible et continuez comme avant. Si
toutefois le moment de la prochaine prise est proche, prenez la dose
à l’
heure prévue. Ne prenez pas
de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
122
Effets indésirables graves
Informez immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous
remarquez
l’un des effets indésirables
graves suivants
–
vous pourriez avoir besoin d'un
traitement médical urgent :
nausée ou vomissements (envie de vomir ou mal au
cœ
ur), diarrhée
signes de problèmes du foie
–
ceux-ci incluent un jaunissement de la peau ou du blanc des
d’estomac, un
e perte d
’appétit
ou une fatigue ou faiblesse
yeux, des urines inhabituellement foncées ou des selles inhabituellement claires, sensation de
malaise sans raison, des problème
s
inhabituelles, une augmentation des enzymes du foie mise en évidence dans des tests sanguins
réaction allergique
Autres effets indésirables
Informez immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous remarquez
l’un
des effets indésirables suivants :
Fréquent : les effets indésirables suivants peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10
changement du taux de sel contenu dans le sang, mis en évidence dans des tests sanguins
signes incluent une sensation de confusion ou de faiblesse
–
les
sensations anormales sur la peau telles qu
’engo
urdissement, picotement, démangeaisons, chair
de poule, piqûre ou brûlure
mal de tête
faibles niveaux de potassium - mis en évidence dans des tests sanguins
faibles niveaux de magnésium - mis en évidence dans des tests sanguins
pression sanguine élevée
perte
d’appétit, douleur à l’estomac
ou estomac dérangé, flatulence, bouche sèche, changement
du goût
d’esto
mac (sensation de brûlure dans la poitrine qui remonte vers la gorge)
faibles niveaux
d’
un type de globules blancs appelés « neutrophiles » (neutropénie)
–
ceci peut
augmenter le risque
d’infect
ions et être mis en évidence dans des tests sanguins
fièvre
sensation de faiblesse,
éruption cutanée
démangeaisons
constipation
gêne rectale
brûlur
es
d’ét
ourdissement, de fatigue ou d
’env
ie de dormir
Peu fréquent : les effets indésirables suivants peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100
anémie
–
les signes incluent des maux de tête, une sensation de faiblesse ou
d’éto
urdissement,
un essoufflement ou une pâleur et un niveau bas
d’hémoglobine
mis en évidence dans des tests
sanguins
faible quantité de plaquettes (thrombocytopénie) mis en évidence dans des tests sanguins
peut provoquer un saignement
faible quantité
–
ceci
d’
un type de globules blancs appelés « leucocytes » (leucopénie) mis en
évidence dans des tests sanguins
–
ceci peut favoriser le risque d
’infecti
on
quantité élevée
d’
un type de globules blancs appelés « éosinophiles » (éosinophilie)
–
ceci peut
arriver si vous avez une inflammation
inflammation des vaisseaux sanguins
problèmes du rythme cardiaque
crise
d’épilepsie
(convulsions)
lésions nerveuses (neuropathie)
rythme cardiaque anormal
pression artérielle faible
inflammation du pancréas (pancréatite)
–
visible sur les tracés lors
d’un
examen d
u cœ
ur (ECG),
palpitations, battements du
cœur
lents ou rapides, pression artérielle élevée ou faible
–
ceci peut provoquer une douleur sévère à
l’es
tomac
123
interruption de
l’
apport d
’
oxygène à la rate (infarctus splénique)
–
ceci peut provoquer une
douleur sévère au ventre
–
les signes incluent une quantité anormalement faible ou élevée
d
‘
urine, une couleur inhabituelle de
l’uri
ne
quantité élevée de créatinine dans le sang
–
mise en évidence dans des tests sanguins
toux, hoquet
saignements de nez
douleur sévère aiguë dans la poitrine lors de
problèmes rénaux sévères
l’
inspiration (douleur pleurale)
gonflement des ganglions lymphatiques (lymphadénopathie)
sensation de sensibilité réduite, notamment celle de la peau
tremblement
quantité élevée ou faible de sucre dans le sang
vision trouble, sensibilité à la lumière
perte de cheveux (alopécie)
ulcères de la bouche
frissons, sensation générale de
rétention
d’eau (œ
dème)
problèmes menstruels (saignements vaginaux anormaux)
incapacité à dormir (insomnie)
être complètement ou partiellement incapable de parler
gonflement de la bouche
rêves anormaux ou difficultés à
s’en
dormir
problèmes de coordination ou d
’équi
libre
inflammation des muqueuses
nez bouché
difficulté à respirer
douleur à la poitrine
sensation de ballonnement
nausée modérée à sévère, vomissement, crampes et diarrhée, généralement causées par un virus,
douleur au ventre
éructation
sensation de nervosité
n’être
pas bien
douleur, douleur dorsale ou cervicale et douleurs des bras ou des jambes
Rare : les effets indésirables suivants peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000
pneumonie
–
les signes incluent sensation
d’
essoufflement et production d
’
expectoration de
couleur anormale
pression sanguine élevée dans les vaisseaux sanguins des poumons (hypertension pulmonaire),
ceci peut entrainer des lésions graves à vos poumons et à votre
cœur
troubles sanguins tels que coagulation sanguine inhabituelle ou saignement prolongé
réactions allergiques sévères, comprenant éruptions bulleuses étendues et desquamation de la
peau
problèmes menta
ux tels
évanouissements
avoir des difficultés à réfléchir ou à parler, avoir des mouvements saccadés involontaires,
notamment de vos mains
accident vasculaire cérébral
qu’
hallucinations auditives et visuelles
–
les signes incluent douleur, faiblesse, engourdissements ou
picotements dans les membres
avoir une tache aveugle ou foncée dans votre champ visuel
insuffisance cardiaque ou crise cardiaque qui peut provoquer un arrêt des battements du
cœur
et
le décès, troubles du rythme cardiaque, avec mort subite
caillots de sang dans vos jambes (thrombose veineuse profonde)
intense ou gonflement des jambes
–
les signes incluent douleur
124
caillots de sang dans vos poumons (embolie pulmonaire)
–
les signes incluent sensation
d’
essoufflement ou de douleur à la respiration
saignements dans votre estomac ou votre intestin
–
les signes incluent vomissements de sang ou
présence de sang dans vos selles
l’
intestin (occlusion intestinale) particulièrement dans « l
’iléo
n »
. L’ob
struction
empêche le contenu
de l’in
testin de passer dans la partie plus b
asse de l’intestin –
les signes
incluent sensations de ballonnements, vomissements, constipation sévère, perte
d’appét
it et
crampes
« syndrome urémique hémolytique » : quand les globules rouges sont détruits (hémolyse) ce qui
peut se produire avec ou sans insuffisance rénale
« pancytopénie » : faible quantité de toutes les cellules sanguines (globules rouges, globules
blancs et plaquettes) mis en évidence dans des tests sanguins
grandes tâches violacées sur la peau (purpura thrombotique thrombocytopénique)
gonflement du visage ou de la langue
dépression
vision double
douleur au sein
mauvais fonctionnement de la glande surrénale
manque d
’a
ppétit, décoloration de la peau
mauvais fonctionnement de
et féminins
obstruction de
–
ceci peut provoquer faiblesse, fatigue,
l’hypoph
yse
–
ceci peut entrainer une diminution des taux sanguins
de certaines hormones sécrétées participant au fonctionnement des organes génitaux masculins
problèmes
d’auditi
on
pseudoaldostéronisme, ceci entraînant une pression artérielle élevée associée à un faible taux de
potassium (mis en évidence dans des tests sanguins)
Fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles
certains patients ont également rapporté une sensation de confusion après avoir pris Noxafil.
Informez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous avez un des effets
indésirables listés ci-dessus.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci
s’appliqu
e aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système
national de déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à
fournir da
vantage d’infor
mations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Noxafil
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l
’
étiquette. La date de
péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ne pas congeler.
reste de
la suspension dans le flacon, quatre semaines après son ouverture, vous ne devez
pas utiliser ce médicament. Retournez le flacon a
vec l’excéd
ent de suspension à votre pharmacien.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-
l’é
gout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
S
’il vous
l’e
nvironnement.
125
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Noxafil
-
La substance active de Noxafil est le posaconazole. Chaque millilitre de suspension buvable
contient 40 milligrammes de posaconazole.
-
Les autres composants de la suspension sont le polysorbate 80, la siméticone, le benzoate de
sodium (E211), le citrate de sodium dihydraté,
l’aci
de citrique monohydraté, le glycérol, la
gomme xanthane, le glucose liquide, le dioxyde de titane (E171), un arôme artificiel de cerise
contenan
t de l’al
cool benzylique et du propylène glycol (E1520),
et de l’eau
purifiée.
Qu’est
-ce que Noxafil et contenu de
l’emballage extér
ieur
Noxafil est une suspension buvable blanche de 105 mL, au goût de cerise, conditionnée en flacon de
verre ambre. Une cuillère-mesure accompagne chaque flacon afin de mesurer les doses de 2,5 mL et
5 mL de suspension buvable.
Titulair
e de l’autorisati
on de mise sur le marché et fabricant
Titulaire de
l’autorisatio
n de mise sur le marché
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
Fabricant
Cenexi HSC
2, rue Louis Pasteur
F-14200 Hérouville St Clair
France
SP Labo N.V.
Industriepark 30
B-2220 Heist-op-den-Berg
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du
titulaire de l’a
utorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
MSD Belgium
Tél/Tel : +32 (0)2 776 62 11
dpoc_belux@merck.com
Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel. + 370 5 278 02 47
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
Tél/Tel : +32 (0)2 776 62 11
dpoc_belux@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +36 1 888 5300
hungary_msd@merck.com
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.: +359 2 819 3737
info-msdbg@merck.com
Česká r
epublika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel: +420 233 010 111
dpoc_czechslovak@merck.com
126
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: + 45 44 82 4000
dkmail@merck.com
Deutschland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Tel: 0800 673 673 673 (+ 49 (0) 89 4561 0)
e-mail@msd.de
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: + 372 6144 200
msdeesti@merck.com
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel.: 8007 4433 (+356 99917558)
malta_info@merck.com
Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
msdnorge@msd.no
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
msd-medizin@merck.com
Polska
MSD Polska Sp. z.o.o.
Tel.: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: +351 21 446 5700
inform_pt@merck.com
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel.: +40 21 529 2900
msdromania@merck.com
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
d.o.o.
Tel: +386 1 5204 201
msd.slovenia@merck.com
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s.r.o.
Tel: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: + 358 (0)9 804 650
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +46 77 5700488
medicinskinfo@merck.com
Ελλάδα
MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε.
Τηλ: +30 210 98 97 300
dpoc_greece@merck.com
España
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00
msd_info@merck.com
France
MSD France
Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40
Hrvatska
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 333
croatia_info@merck.com
Ireland
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfo_ireland@merck.com
Ísland
Vistor hf.
Sími: + 354 535 7000
Italia
MSD Italia S.r.l.
Tel: +39 06 361911
medicalinformation.it@merck.com
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ.: 800 00 673 (+357 22866700)
cyprus_info@merck.com
127
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: + 371-67364224
msd_lv@merck.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est <
{
MM/AAAA
}><{
mois AAAA
}>.
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont dispon
ibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
128
Notice : information
de l’utilisateur
Noxafil 100 mg, comprimés gastro-résistants
posaconazole
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, int
errogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
-
Ce médicament vous a été pers
onnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Qu
’est
-ce que Noxafil et dans quel cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Noxafil
Comment prendre Noxafil
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comment conserver Noxafil
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Noxafil et dans quel cas est-il utilisé ?
Noxafil contient une substance active appelée posaconazole. Il appartient au groupe des médicaments
appelés « antifongiques ». Il est utilisé pour prévenir et traiter différentes infections fongiques.
Ce médicament agit en tuant ou en empêchant la croissance de certains types de champignons,
responsables d’infections.
Noxafil peut être utilisé chez l'adulte pour traiter les infections fongiques dues à des champignons de
la famille
Aspergillus.
Noxafil peut être utilisé chez l
’
adulte et l
’
enfant à partir de 2 ans pesant plus de 40 kg pour traiter les
infections fongiques suivantes :
infections dues à des champignons de la famille
Aspergillus
qui n
’
ont pas été améliorées au
cours du traitement par des médicaments antifongiques tels que l
’
amphotéricine B ou
l
’
itraconazole ou lorsque ces médicaments ont dû être arrêtés;
infections dues à des champignons de la famille
Fusarium
du traitement par
l’amphotéricine
qui n’ont pas été améliorées au cours
B ou quand l’am
photéricine B a dû être arrêtée ;
infections dues à des champignons qui entraînent des maladies appelées
été améliorées au cours du traitement
avec l’itraconazo
le ou lorsq
ue l’itraconazole a dû être arrê
té ;
infections dues à un champignon appelé
Coccidioides
qui n’ont pas
été améliorées au cours du
traitement avec un ou plusieurs médicaments t
els que l’amphotéricine B, l’itraconazole ou le
fluconazole ou lorsque ces médicaments ont dû être arrêtés.
« chromoblastomycose » et « mycétome »
qui n’ont pas
Ce médicament peut également être utilisé pour prévenir les infections fongiques chez l
’
adulte et
l
’
enfant à partir de 2 ans pesant plus de 40 kg à haut risque de développer une infection fongique, tels
que :
129
les patients dont le système immunitaire est affaibli par une chimiothérapie pour une « leucémie
myéloïde aiguë » (LMA) ou un « syndrome myélodysplasique » (SMD)
les patients sous « traitement immunosuppresseur à haute dose » après une « greffe de cellules
souches hématopoïétiques » (GCSH).
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Noxafil ?
Ne prenez jamais Noxafil
si vous êtes allergique au posac
onazole ou à l’un des
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
si vous prenez :
autres composants con
tenus dans ce
de la terfénadine, de l’astémizole, du cisapride, du pimozide
,
de l’
halofantrine,
de la quinidine, tout médicament contenant des « alcaloï
des de l’ergot de seigle
» tel que
l’ergota
mine ou la dihydroergotamine, ou une « statine » telle que la simvastatine,
l’atorvastatine ou la lovastatine.
si vous venez de commencer à prendre du vénétoclax ou si votre dose de vénétoclax est
augmentée progressivement dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC).
Ne prenez pas Noxafil si l’un
de ces cas v
ous concerne. Si vous n’êtes pas sûr parlez
-en à votre
médecin ou à votre pharmacien avant de prendre Noxafil.
Consultez la rubrique « Autres médicaments et Noxafil » ci-dessous
pour plus d’informations
y
compris des informations sur les autres médicaments pouvant interagir avec Noxafil.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Noxafil si vous :
avez eu une réaction allergique à un autre médicament antifongique, tel que le kétoconazole, le
f
luconazole,
l’itraconazole ou le voriconazole.
avez ou avez déjà eu des problèmes de foie. Vous pouvez avoir besoin de dosages sanguins
pendant que vous prenez ce médicament.
développez une diarrhée sévère ou des vomissements, car ces symptômes peuvent limiter
l’efficacité de ce médicament.
avez un tracé anormal du rythme cardiaque (ECG) indiquant un problème appelé allongement
de l
’
intervalle QTc.
avez une faiblesse du muscle cardiaque ou une insuffisance cardiaque.
avez un rythme cardiaque très lent.
avez un trouble du rythme cardiaque.
avez une anomalie des quantités de potassium, magnésium ou calcium dans votre sang.
prenez de la vincristine, de la vinblastine et
d’autres
pour traiter un cancer).
prenez du vénétoclax (un médicament utilisé pour traiter un cancer).
«
vinca-alcaloïdes » (médicaments utilisés
Si l
’un de ces
cas vous concerne (ou si vous n’êtes pas sûr), parlez
-en à votre médecin, votre
pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre Noxafil.
Si vous développez une diarrhée sévère ou de
s
vomissements (mal au cœur) en prenant Noxafil,
parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère immédiatement, car cela pourrait
l’empêcher d’agir
correctement. Voir rubrique 4 pou
r plus d’informat
ions.
Enfants
Noxafil ne doit pas être administré aux enfants âgés de moins de 2 ans.
Autres médicaments et Noxafil
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
130
Ne prenez pas Noxafil si vous prenez
l’un des médi
caments suivants :
la terfénadine (utilisée pour traiter les allergies)
l’
astémizole (utilisé pour traiter les allergies)
le cisapride (utilisé pour traiter les problèmes d
’
estomac)
le pimozide (utilisé pour traiter les symptômes de la maladie de Gilles de la Tourette et de
troubles mentaux)
l’
halofantrine (utilisée pour traiter le paludisme)
la quinidine (utilisée pour traiter les troubles du rythme cardiaque).
Noxafil peut augmenter la quantité de ces médicaments dans le sang, ce qui peut provoquer des
troubles très graves de votre rythme cardiaque.
tout médicament contenant des «
alcaloïdes
de l’ergot de seigle
»
tel que l’ergotamine ou la
dihydroergotamine utilisées dans le traitement de la migraine. Noxafil peut augmenter la
quantité de ces médicaments dans le sang, ce qui peut provoquer une diminution importante du
débit sanguin vers vos doigts ou orteils et entrainer des séquelles.
une « statine » telle que la simvastat
ine,
élevés de cholestérol.
l’atorvastatine o
u la lovastatine pour traiter les taux
le vénétoclax lorsqu
’
il est utilisé en début de traitement d
’
un type de cancer, la leucémie
lymphoïde chronique (LLC).
Ne prenez pas Noxafil si l’un de ces c
a
s vous concerne. Si vous n’ête
s pas sûr, parlez-en à votre
médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament.
Autres médicaments
Veuillez regarder la liste des médicaments ci-dessus qui ne doivent pas être pris pendant que vous
d’autres médicaments présenten
t un risque
de troubles du rythme qui peut être augmenté
s’
ils sont pris avec Noxafil. Assurez-
vous d’informer
votre médecin de tous les médicaments que vous prenez (prescrits ou non prescrits).
Certains médicament
s
prenez Noxafil. En plus des médicaments cités ci-
dessus,
peuvent augmenter le risque d’effets in
désirables de Noxafil en augmentant la
quantité de Noxafil dans le sang.
Les médicaments suivants pourraient
diminuer l’efficacité
de Noxafil en diminuant la quantité de
Noxafil dans le sang :
la rifabutine et la rifampicine (utilisées pour traiter certaines infections). Si vous prenez déjà de
la rifabutine, vous devrez effectuer un test
sanguin et surveiller l’apparition de certains
effets
indésirables liés à la rifabutine.
la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital ou la primidone (utilisés pour traiter ou
prévenir les crises d
’
épilepsie).
l’éfav
iren
z et le fosamprénavir, utilisés pour traiter l’infection induite par le VIH.
indésirables de quelques
autres
Noxafil peut potenti
ellement augmenter le risque d’effets
comprennent :
médicaments en augmentant la quantité de ces médicaments dans le sang. Ces médicaments
la vincristine,
la vinblastine et d’autres
« vinca-alcaloïdes » (utilisés pour traiter un cancer)
le vénétoclax (utilisé pour traiter un cancer)
la ciclosporine (utilisée pendant ou après les greffes)
le tacrolimus et le sirolimus (utilisés pendant ou après les greffes)
la rifabutine (utilisée pour traiter certaines infections)
l’infection induite
par le VIH appelés inhibiteurs de
protéase (y compris le lopinavir et
l’a
tazanavir qui sont donnés avec le ritonavir)
le midazolam,
le triazolam, l’alpra
zola
m ou d’autres
« benzodiazépines » (utilisés comme
sédatifs ou décontractants musculaires)
les médicaments utilisés pour traiter
le vérapamil, la nifédipine, la nisoldipine ou d’autres
« inhibiteurs de canaux
calciques
» (utilisés pour traiter l’hyper
tension)
131
le dilti
azem,
la digoxine (utilisée
sang)
pour traiter l’insuffisance cardiaque)
le glipizide ou d’autres «
sulfonylurées » (utilisées pour réduire les taux élevés de sucre dans le
l
’
acide tout-trans rétinoïque (ATRA), aussi appelé trétinoïne (utilisé pour traiter certains
cancers du sang).
Si l’un de ces cas vous concerne (ou si vous n’êtes pas sûr), parlez
-en à votre médecin ou à votre
pharmacien avant de prendre Noxafil.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes ou pensez être enceinte, parlez-en à votre médeci
n avant d’utiliser Noxafil.
Ne prenez pas Noxafil si vous êtes enceinte à moins que votre médecin ne vous l
’ai
t conseillé.
Si vous êtes une
femme en âge d’avoir des enfants, vous devez util
iser une contraception efficace
pendant que vous prenez ce médicament. Contactez votre médecin immédiatement si vous tombez
enceinte pendant le traitement par Noxafil.
N’al
laitez pas pendant le traitement par Noxafil, car de petites quantités peuvent passer dans le lait
maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Vous pouvez avoir une sensation de vertige, de somnolence, ou avoir une vision floue en prenant
Noxafil, ce qui peut affecter votre aptitude à conduire ou à utiliser des outils ou des machines. Si tel
est le ca
s, ne conduisez pas, n’utilisez pas d’outils ou de machines,
et contactez votre médecin.
Noxafil contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c
’
est-à-dire qu
’
il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre Noxafil ?
Ne remplacez pas Noxafil comprimés par Noxafil suspension buvable, et inversement, sans en parler à
votre médecin ou votre pharmacien, car cela peut entraîner un manque d'efficacité ou un risque accru
d'effets indésirables.
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Combien en prendre
La dose recommandée est de 300 mg (trois comprimés de 100 mg) deux fois par jour le 1
er
jour, puis
de 300 mg (trois comprimés de 100 mg) une fois par jour, les jours suivants.
La durée du traitement peut dépendre de la nature de l
’inf
ection que vous avez et peut être adaptée au
cas par cas par votre médecin
.
N’a
daptez pas votre dose ou ne changez pas votre traitement vous-
même avant d’avoir cons
ulté votre médecin.
Prendre ce médicament
Avaler le comprimé en entier avec de
l’eau.
Ne pas écraser, mâcher, couper ou dissoudre le comprimé.
Les comprimés peuvent être pris avec ou sans aliment.
Si vous avez pris plu
s de Noxafil que vous n’auriez dû
Si vous pensez que vous pourriez avoir pris trop de Noxafil, parlez-en à un médecin ou allez
directement à
l’hôpital.
132
Si vous oubliez de prendre Noxafil
Si vous oubliez de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en souvenez.
Si toutefois le moment de la prochaine prise est proche, sautez la dose oubliée et revenez à
votre rythme de prise habituel.
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament,
dema
ndez plus d’informations à
votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Effets indésirables graves
Informez immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous
remarque
z l’u
n des effets indésirables graves suivants
–
vous pourriez avoir besoin d'un
traitement médical urgent :
nausée ou vomissements (envie de vomir ou mal au cœur), diarrhée
signes de problèmes du foie
–
ceux-ci incluent un jaunissement de la peau ou du blanc des
yeux, des urines inhabituellement foncées ou des selles inhabituellement claires, sensation de
malaise
sans raison, des problèmes d’estomac, une perte d’appétit ou
une fatigue ou faiblesse
inhabituelles, une augmentation des enzymes du foie mise en évidence dans des tests sanguins
réaction allergique
Autres effets indésirables
Informez immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous remarquez
l
’
un des effets indésirables suivants :
Fréquent : les effets indésirables suivants peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10
changement du taux de sel contenu dans votre sang, mis en évidence dans des tests sanguins
les signes incluent une sensation de confusion ou de faiblesse.
sensations anormales sur la peau
telles
de poule, piqûre ou brûlure
mal de tête
faibles niveaux de potassium
–
mis en évidence dans des tests sanguins
faibles niveaux de magnésium - mis en évidence dans des tests sanguins
pression sanguine élevée
–
qu’engou
rdissement, picotement, démangeaisons, chair
per
te d’
appétit, douleur
à l’est
omac ou estomac dérangé, flatulence, bouche sèche, changement
du goût
d’estomac (sensation de brûlure dans la poitrine qui remonte vers
la gorge)
faibles niveaux
d’
un type de globules blancs appelés « neutrophiles » (neutropénie)
–
ceci peut
augme
nter le risque d’infections et
être mis en évidence dans des tests sanguins
fièvre
brûlure
s
sensation de faiblesse, d’étourdissement, de fatigue ou d’en
vie de dormir
éruption cutanée
démangeaisons
constipation
gêne rectale
133
Peu fréquent : les effets indésirables suivants peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100
anémie - les signes incluent des maux de tête, une
sanguins
sensation de faiblesse ou d’étourdissemen
t,
un essoufflement ou une pâleur et un
niveau bas d’hémoglobine
mis en évidence dans des tests
–
ceci
faible quantité de plaquettes (thrombocytopénie) mis en évidence dans des tests sanguins
peut provoquer un saignement
faible quantité
d’
un type de globules blancs appelés « leucocytes » (leucopénie) mis en
évidence dans des tests sanguins
–
ceci peut favori
ser le risque d’infection
quantité élevée
d’
un type de globules blancs appelés « éosinophiles » (éosinophilie)
–
ceci peut
arriver si vous avez une inflammation
inflammation des vaisseaux sanguins
problèmes du rythme cardiaque
crise
d’é
pilepsie (convulsions)
lésions nerveuses (neuropathie)
rythme cardiaque anormal
pression artérielle faible
–
visible sur les tracés lors
d’un examen du cœur
(ECG),
palpitations, battements du
cœu
r lents ou rapides, pression artérielle élevée ou faible
–
ceci peut provoque
r une douleur sévère à l’estomac
inter
ruption de l’apport d’oxygène à la rate (infarctus splénique) –
ceci peut provoquer une
douleur sévère au ventre
inflammation du pancréas (pancréatite)
–
les signes incluent une quantité anormalement faible ou élevée
d
‘
urine, une c
ouleur inhabituelle de l’urine
quantité élevée de créatinine dans le sang
–
mise en évidence dans des tests sanguins
toux, hoquet
saignements de nez
douleur sévère aiguë dans la poitrine lors de l
’in
spiration (douleur pleurale)
gonflement des ganglions lymphatiques (lymphadénopathie)
sensation de sensibilité réduite, notamment celle de la peau
tremblement
quantité élevée ou faible de sucre dans le sang
vision trouble, sensibilité à la lumière
perte de cheveux (alopécie)
ulcères de la bouche
frissons, sensation générale de
rétentio
n d’eau (œdè
me)
problèmes menstruels (saignements vaginaux anormaux)
incapacité à dormir (insomnie)
être complètement ou partiellement incapable de parler
gonflement de la bouche
problèmes rénaux sévères
n’être pas bien
douleur, douleur dorsale ou cervicale et douleurs des bras ou des jambes
anormaux ou difficultés à s’endormir
problème de coordination o
u d’
équilibre
inflammation des muqueuses
nez bouché
difficulté à respirer
douleur à la poitrine
sensation de ballonnement
nausée modérée à sévère, vomissement, crampes et diarrhée, généralement causées par un virus,
douleur au ventre
éructation
sensation de nervosité
rê
ves
134
Rare : les effets indésirables suivants peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000
pneumonie
–
les signes incluent
sensation d’
essoufflement et
production d’
expectoration de
couleur anormale
pression sanguine élevée dans les vaisseaux sanguins des poumons (hypertension pulmonaire),
ceci peut entrainer des lésions graves à vos poumons et à votre
cœur
troubles sanguins tels que coagulation sanguine inhabituelle ou saignement prolongé
réactions allergiques sévères, comprenant éruptions bulleuses étendues et desquamation de la
peau
problèmes mentaux tels qu’
hallucinations auditives et visuelles
évanouissements
avoir des difficultés à réfléchir ou à parler, avoir des mouvements saccadés involontaires,
notamment de vos mains
accident vasculaire cérébral
–
les signes incluent douleur, faiblesse, engourdissements ou
picotements dans les membres
avoir une tache aveugle ou foncée dans votre champ visuel
insuffisance cardiaque ou crise cardiaque qui peut provoquer un arrêt des battements
le décès, troubles du rythme cardiaque, avec mort subite
caillots de sang dans vos jambes (thrombose veineuse profonde)
intense ou gonflement des jambes
caillots de sang dans vos poumons (embolie pulmonaire)
du cœur et
–
les signes incluent douleur
–
les signes incluent sensation
d’
essoufflement ou de douleur à la respiration
saignements dans votre estomac ou votre intestin
–
les signes incluent vomissements de sang ou
présence de sang dans vos selles
L’obs
truction
empêche
le contenu de l’intestin de passer dans la par
tie plus basse de votre intestin
–
les signes
incluent sensation de ballonnements, vomissements, constipation sév
ère, perte d’appétit et
crampes
« syndrome urémique hémolytique » : quand les globules rouges sont détruits (hémolyse) ce qui
peut se produire avec ou sans insuffisance rénale
« pancytopénie », faible quantité de toutes les cellules sanguines (globules rouges et globules
blancs et plaquettes) mis en évidence dans des tests sanguins
grandes tâches violacées sur la peau (purpura thrombotique thrombocytopénique)
gonflement du visage ou de la langue
dépression
vision double
douleur au sein
mauvais fonctionnement de la glande surrénale
m
anque d’appé
tit, décoloration de la peau
obs
truction de l’intestin (
occlusion intestinale) particulièrement dans «
l’i
léon
».
–
ceci peut provoquer faiblesse, fatigue,
mauvais fonctionnement de l’hypoph
yse
–
ceci peut entrainer une diminution des taux sanguins
de certaines hormones participant au fonctionnement des organes génitaux masculins et
féminins
problèmes d’auditio
n
pseudoaldostéronisme, ceci entraînant une pression artérielle élevée associée à un faible taux de
potassium (mis en évidence dans des tests sanguins).
Fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles
certains patients ont également rapporté une sensation de confusion après avoir pris Noxafil.
Informez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous avez un des effets
indésirables listés ci-dessus.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci
s’app
lique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
135
cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système
national de déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à
fournir davantage d’infor
mations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Noxafil
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas c
e médicament après la date de péremption indiquée sur le blister après EXP. La date
de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-
l’
égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contrib
ueront à
protéger l’environnement.
6.
Contenu
de l’
emballage et autres informations
Ce que contient Noxafil
-
La substance active de Noxafil est le posaconazole. Chaque comprimé contient 100 mg de
posaconazole.
-
Les autres composants sont : acéto-succinate d'hypromellose, cellulose microcristalline,
hydroxypropylcellulose (E463), silice pour usage dentaire, croscarmellose sodique, stéarate de
magnésium, alcool polyvinylique, macrogol 3350, dioxyde de titane (E171), talc, oxyde de fer
jaune (E172).
Qu’es
t-
ce que Noxafil et contenu de l’emballage extérie
ur
Les comprimés gastro-résistants de Noxafil 100 mg sont de forme oblongue avec un enrobage jaune,
gravés « 100 » sur une face, conditionnés en plaquettes sous étuis de 24 (2x12) ou 96 (8x12)
comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de
l’au
torisation de mise sur le marché et fabricant
Titulaire de l’Autorisation de
mise sur le marché
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
Fabricant
SP Labo N.V.
Industriepark 30
B-2220 Heist-op-den-Berg
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur
le marché :
136
België/Belgique/Belgien
MSD Belgium
Tél/Tel : +32 (0)2 776 62 11
dpoc_belux@merck.com
Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel. + 370 5 278 02 47
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
Tél/Tel : +32 (0)2 776 62 11
dpoc_belux@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +36 1 888 5300
hungary_msd@merck.com
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel.: 8007 4433 (+356 99917558)
malta_info@merck.com
Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
msdnorge@msd.no
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
msd-medizin@merck.com
Polska
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: +351 21 446 5700
inform_pt@merck.com
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel.: + 40 21 529 2900
msdromania@merck.com
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
d.o.o.
Tel: +386 1 5204 201
msd.slovenia@merck.com
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.: +359 2 819 3737
info-msdbg@merck.com
Česká republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel: +420 233 010 111
dpoc_czechslovak@merck.com
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: + 45 44 82 4000
dkmail@merck.com
Deutschland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Tel: 0800 673 673 673 (+ 49 (0) 89 4561 0)
e-mail@msd.de
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: + 372 6144 200
msdeesti@merck.com
Ελλάδα
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Α.Φ.Β.Ε.Ε.
Τηλ
: +30 210 98 97 300
dpoc_greece@merck.com
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Tel: +34 91 321 06 00
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France
MSD France
Tél. +33 (0) 1 80 46 40 40
Hrvatska
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 333
croatia_info@merck.com
Ireland
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfo_ireland@merck.com
137
Ísland
Vistor hf.
Sími: + 354 535 7000
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 804 650
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +46 77 5700488
medicinskinfo@merck.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human
Health) Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
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Italia
MSD Italia S.r.l.
Tel: +39 06 361911
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Κύπρος
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Τηλ.: 800 00 673 (+357 22866700)
cyprus_info@merck.com
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: + 371-67364224
msd_lv@merck.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est <
{
MM/AAAA
}><{
mois AAAA
}>
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont dispo
nibles
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
sur le site internet de l’Agence
138
Notice : information
de l’utilisateur
Noxafil 300 mg, solution à diluer pour perfusion
posaconazole
Veuillez lire attentivement cette notice avant
d’utiliser
ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions
, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
-
Ce médicament vous a
été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Qu’est
-ce que Noxafil et dans quel cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant
d’utiliser
Noxafil
Comment utiliser Noxafil
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comment conserver Noxafil
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu’est
-ce que Noxafil et dans quel cas est-il utilisé?
Noxafil contient une substance active appelée posaconazole. Il appartient au groupe des médicaments
appelés « antifongiques ». Noxafil est utilisé pour prévenir et traiter différentes infections fongiques.
Noxafil agit en tuant ou en empêchant la croissance de certains types de champignons, responsables
d’infections.
Noxafil peut être utilisé chez l'adulte pour traiter les infections fongiques dues à des champignons de
la famille
Aspergillus.
Noxafil peut être utilisé chez l
’
adulte et l
’
enfant à partir de 2 ans pour traiter les infections fongiques
suivantes :
infections dues à des champignons de la famille
Aspergillus
qui n
’
ont pas été améliorées au
cours du traitement par des médicaments antifongiques tels que l
’
amphotéricine B ou
l
’
itraconazole ou lorsque ces médicaments ont dû être arrêtés;
infections dues à des champignons de la famille
Fusarium
qui n’ont pas été améliorées au cours
du traitement par l’ampho
téricine B ou quand l
’amphotéricine
B a dû être arrêtée ;
» qui n’ont pas été améliorées au cours du traitement
infections dues à des champignons qui entraînent des maladies appelées
« chromoblastomycose » et « mycétome
avec l’itraconazole ou lorsque l’itr
aconazole a dû être arrêté ;
infections dues à un champignon appelé
Coccidioides
qui n’ont
pas été améliorées au cours du
traitement avec un ou plusieurs médicame
nts tels que l’amphotéricine B, l’itraconazole ou le
fluconazole ou lorsque ces médicaments ont dû être arrêtés.
Noxafil peut également être utilisé pour prévenir les infections fongiques chez l
’
adulte et l
’
enfant à
partir de 2 ans à haut risque de développer une infection fongique, tels que :
139
les patients dont le système immunitaire est affaibli par une chimiothérapie pour une « leucémie
myéloïde aiguë » (LMA) ou un « syndrome myélodysplasique » (SMD)
les patients sous « traitement immunosuppresseur à haute dose » après une « greffe de cellules
souches hématopoïétiques » (GCSH).
2.
Quelles sont les informations à connaître avant
d’utiliser
Noxafil ?
N’utilisez
jamais Noxafil
si vous êtes allergique au posacon
azole ou à l’un des autres composants cont
enus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
si vous prenez : de la terfénadine
,
de l’astémizole, du cisapride, du pimozide, de l’h
alofantrine,
de la quinidine, tout médicament contenant des « alcaloïde
s de l’ergot de seigle
» tel que
l’ergotam
ine ou la dihydroergotamine, ou une « statine » telle que la simvastatine,
l’atorvastatin
e ou la lovastatine.
si vous venez de commencer à prendre du vénétoclax ou si votre dose de vénétoclax est
augmentée progressivement dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC).
N’utilisez pas Noxafil si l’un
d
e ces cas vous concerne. Si vous n’êtes pas sû
r parlez-en à votre
médecin ou à votre pharmacien avant de prendre Noxafil.
Consultez la rubrique « Autres médicaments et Noxafil » ci-dessous pour des informations sur les
autres médicaments pouvant interagir avec Noxafil.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Noxafil si vous :
avez eu une réaction allergique à un autre médicament antifongique, tel que le kétoconazole, le
fluconazole, l’itra
conazole ou le voriconazole.
avez ou avez déjà eu des problèmes de foie. Vous pouvez avoir besoin de dosages sanguins
pendant que vous prenez Noxafil.
avez un tracé anormal du rythme cardiaque (ECG) indiquant un problème appelé allongement
de l’intervalle
QTc.
avez une faiblesse du muscle cardiaque ou une insuffisance cardiaque.
avez un rythme cardiaque très lent.
avez un trouble du rythme cardiaque.
avez une anomalie des quantités de potassium, magnésium ou calcium dans votre sang.
prenez de la vincristine, de la
vinblastine et d’autres
pour traiter un cancer).
prenez du vénétoclax (un médicament utilisé pour traiter un cancer).
«
vinca-alcaloïdes » (médicaments utilisés
Si l’un de
ces cas vous concerne (ou si
vous n’êtes pas sûr), parlez
-en à votre médecin, votre
pharmacien ou votre infirmier/ère avant
d’uti
liser Noxafil.
Enfants
Noxafil ne doit pas être administré aux enfants âgés de moins de 2 ans.
Autres médicaments et Noxafil
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Ne prenez pas
Noxafil si vous prenez l’un des médicaments suivants
:
la terfénadine (utilisée pour traiter les allergies)
l’astémizol
e (utilisé pour traiter les allergies)
le cisapride (utilisé pour traiter les problèmes d’estomac)
140
le pimozide (utilisé pour traiter les symptômes de la maladie de Gilles de la Tourette et de
troubles mentaux)
l’halofantrine (utilisée pour traiter le palud
isme)
la quinidine (utilisée pour traiter les troubles du rythme cardiaque).
Noxafil peut augmenter la quantité de ces médicaments dans le sang, ce qui peut provoquer des
troubles très graves de votre rythme cardiaque.
tout médicament contenant des « alcaloïd
es
de l’ergot de seigle
» tel q
ue l’ergot
amine ou la
dihydroergotamine utilisées dans le traitement de la migraine. Noxafil peut augmenter la
quantité de ces médicaments dans le sang, ce qui peut provoquer une diminution importante du
débit sanguin vers vos doigts ou orteils et entrainer des séquelles.
une « statine
» telle que la simvastatine, l’atorvastatine ou
la lovastatine pour traiter les taux
élevés de cholestérol.
le vénétoclax lorsqu
’
il est utilisé en début de traitement d
’
un type de cancer, la leucémie
lymphoïde chronique (LLC).
Ne prenez pas Noxafi
l si l’un de ces
cas vous concerne. Si vous n’êtes pas sûr, p
arlez-en à votre
médecin ou à votre pharmacien avant de prendre Noxafil.
Autres médicaments
Veuillez regarder la liste des médicaments ci-dessus qui ne doivent pas être pris pendant que vous
d’autre
s médicaments présentent un risque
de troubles du ry
thme qui peut être augmenté s’ils sont pris avec
du posaconazole. Assurez-vous
d’informer votre médecin de tous les médicaments que vous prenez
(prescrits ou non prescrits).
Certains médicaments peuvent augmenter le risqu
e d’effets
indésirables de Noxafil en augmentant la
quantité de Noxafil dans le sang.
Les médicaments suivan
ts pourraient diminuer l’efficacité de Noxafil en diminuant la quan
tité de
Noxafil dans le sang :
prenez Noxafil. En plus des médicaments cités ci-
dessus,
la rifabutine et la rifampicine (utilisées pour traiter certaines infections). Si vous prenez déjà de
la rifabutine, vous devrez effectuer un test sanguin et
surveiller l’apparition de certains
indésirables liés à la rifabutine.
effets
la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital ou la primidone (utilisés pour traiter ou
prévenir les crises d
’
épilepsie).
l’éfavirenz et
le fosamprénavir, utili
sés pour traiter l’infection induite par le VIH.
indé
sirables de quelques autres
Noxafil peut potentiellement augmenter
le risque d’effets
comprennent :
médicaments en augmentant la quantité de ces médicaments dans le sang. Ces médicaments
la vincristine,
la vinblastine et d’autres «
vinca-alcaloïdes » (utilisés pour traiter un cancer)
le vénétoclax (utilisé pour traiter un cancer)
la ciclosporine (utilisée pendant ou après les greffes)
le tacrolimus et le sirolimus (utilisés pendant ou après les greffes)
la rifabutine (utilisée pour traiter certaines infections)
les médicaments utilisés pour traiter l
’infection induite par le VIH appel
és inhibiteurs de
protéase (y compris le lopinavir et l
’ata
zanavir qui sont donnés avec le ritonavir)
le midazolam, le triazolam, l’alprazolam ou d’autre
s « benzodiazépines » (utilisés comme
sédatifs ou décontractants musculaires)
le diltiazem, le vérapamil, la nifédipine, la nisoldip
ine ou d’autres
calciques
«
inhibiteurs de canaux
» (utilisés pour traiter l’hypertension)
la digoxine (utilisée pour traite
r l’insuffisance
cardiaque)
le glipizide ou d’autres «
sulfonylurées » (utilisées pour réduire les taux élevés de sucre dans le
sang)
l
’
acide tout-trans rétinoïque (ATRA), aussi appelé trétinoïne (utilisé pour traiter certains
cancers du sang).
141
Si
l’un de
ces cas vous concerne (ou si vous
n’êtes pas sûr), parlez
-en à votre médecin ou à votre
pharmacien avant de prendre Noxafil.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes ou pensez être enceinte, parlez-en à votre médecin avant
d’utiliser
Noxafil.
N’utili
sez pas
Noxafil si vous êtes enceinte à m
oins que votre médecin ne vous l’
ait conseillé.
Si vous êtes une femm
e en âge d’avoi
r des enfants, vous devez utiliser une contraception efficace
pendant que vous utilisez Noxafil. Contactez votre médecin immédiatement si vous tombez enceinte
pendant le traitement par Noxafil.
N’allaite
z pas pendant le traitement par Noxafil, car de petites quantités peuvent passer dans le lait
maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Vous pouvez avoir une sensation de vertige, de somnolence, ou avoir une vision floue en prenant
Noxafil, ce qui peut affecter votre aptitude à conduire ou à utiliser des outils ou des machines. Si tel
est le cas, ne conduisez pas, n’utilisez pas d’outils ou de machines,
et contactez votre médecin.
Noxafil contient du sodium
La dose journalière maximale recommandée de ce médicament contient 924 mg de sodium (présent
dans le sel de table). Cela équivaut à 46 % de l
’
apport alimentaire quotidien maximal recommandé de
sodium pour un adulte.
Parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien si vous avez besoin de Noxafil 300 mg solution à
diluer pour perfusion quotidiennement pendant une période prolongée, surtout si vous devez suivre un
régime à faible teneur en sel (sodium).
Noxafil contient de la cyclodextrine
Ce médicament contient 6 680 mg de cyclodextrine par flacon.
3.
Comment utiliser Noxafil ?
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
La dose recommandée chez l
’
adulte est de 300 mg deux fois par jour le 1
er
jour, puis de 300 mg une
fois par jour, les jours suivants.
La dose recommandée chez l
’
enfant âgé de 2 ans à moins de 18 ans est de 6 mg/kg jusqu
’
à un
maximum de 300 mg deux fois par jour le 1
er
jour, puis 6 mg/kg jusqu
’
à un maximum de 300 mg une
fois par jour les jours suivants.
Noxafil solution à diluer pour perfusion sera dilué à la concentration correcte par votre pharmacien ou
votre infirmier/ère.
Noxafil solution à diluer pour perfusion sera toujours préparé et administré par un professionnel de
santé.
Noxafil vous sera administré :
à l’aide d’
un petit tube en plastique inséré dans
l’
une de vos veines (perfusion intraveineuse)
généralement en 90 minutes
La durée du traitement peut dépendre de
par votre médecin.
la nature de l’infection que
vous avez ou de la durée pendant
laquelle votre système immunitaire ne fonctionne pas correctement et peut être adaptée au cas par cas
N’ada
ptez pas votre dose ou ne changez pas votre traitement vous-même avant
d’avoir consulté votre mé
decin.
142
Si une dose de Noxafil a été oubliée
Ce médicament vous étant administré en milieu hospitalier sous étroite surveillance, il est peu
probable qu
’un
e dose soit omise. Cependant si vous pens
ez qu’une d
ose ait pu être oubliée parlez-en à
votre médecin ou votre infirmier/ère.
Lorsque le traitement par Noxafil est arrêté par votre docteur, vous ne devriez ressentir aucun
effet.
Si vous avez d’autres
question
s sur l’utilisation
de ce médicament, demandez plus
d’informations
à
votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Effets indésirables graves
Informez immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous
remarquez l’un des effets indésirables
graves suivants
–
vous pourriez avoir besoin d'un
traitement médical urgent :
nausée ou vomissement
s
(envie de vomir ou mal au cœ
ur), diarrhée
signes de problèmes du foie, qui incluent un jaunissement de la peau ou du blanc des yeux, des
urines inhabituellement foncées ou des selles inhabituellement claires, sensation de malaise
sans raison, des problè
mes
d’estomac, une perte d’app
étit ou une fatigue ou faiblesse
inhabituelles, une augmentation des enzymes du foie mise en évidence dans des tests sanguins
réaction allergique
Autres effets indésirables
Informez immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous remarquez
l’un d
es effets indésirables suivants :
Fréquent : les effets indésirables suivants peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10
changement du taux de sel contenu dans votre sang, mis en évidence dans des tests sanguins
les signes incluent une sensation de confusion ou de faiblesse.
sensations anormales sur la peau telles
de poule, piqûre ou brûlure
gonflement, rougeur, et sensibilité le long de la veine dans laquelle Noxafil a été administré
mal de tête
faibles niveaux de potassium
–
mis en évidence dans des tests sanguins
faibles niveaux de magnésium
pression sanguine élevée
–
qu’engourdissement, picotement,
démangeaisons, chair
–
mis en évidence dans des tests sanguins
perte d’appé
tit, douleur à l
’estomac ou est
omac dérangé, flatulence, bouche sèche, changement
du goût
d’
estomac (sensation de brûlure dans la poitrine qui remonte vers la gorge)
faibles niveaux d’un type de globule
s blancs appelés « neutrophiles » (neutropénie)
–
ceci peut
augmenter le ris
que d’infections et être mis e
n évidence dans des tests sanguins
fièvre
sensation
de faiblesse,
éruption cutanée
démangeaisons
constipation
gêne rectale
brû
lures
d’étourdi
ssement
, de fatigue ou d’envie de dormir
143
Peu fréquent : les effets indésirables suivants peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100
anémie - les signes incluent des maux de tête, une sensation de faibless
e ou d’étourdissement,
un essoufflement ou une pâleur et un niveau ba
s
sanguins
d’
hémoglobine mis en évidence dans des tests
–
ceci
faible quantité de plaquettes (thrombocytopénie) mis en évidence dans des tests sanguins
peut provoquer un saignement
faible
quantité d’un type de globules blancs appelés «
leucocytes » (leucopénie) mis en
évidence dans des tests sanguins
–
ceci peut favoriser le risq
ue d’infection
quantité élevée
d’un type de globul
es blancs appelés « éosinophiles » (éosinophilie)
–
ceci peut
arriver si vous avez une inflammation
inflammation des vaisseaux sanguins
problèmes du rythme cardiaque
crise d’é
pilepsie (convulsions)
lésions nerveuses (neuropathie)
–
visible sur les tracés
lors d’
u
n examen du cœur (ECG),
palpit
ations, battements du cœur lents ou rapides, pression artérielle éle
vée ou faible
pression artérielle faible
inflammation du pancréas (pancréatite)
douleur sévère au ventre
problèmes rénaux sévères
rythme cardiaque anormal
–
ceci peut provoquer une d
ouleur sévère à l’e
stomac
interruption de
l’apport d’oxygène à la rate (in
farctus splénique)
–
ceci peut provoquer une
–
les signes incluent une quantité anormalement faible ou élevée
d’urine
avec une couleur inhabituelle
quantité élevée de créatinine dans le sang
–
mise en évidence dans des tests sanguins
toux, hoquet
saignements de nez
douleur sévère aiguë dans la poitrine lors d
e l’inspiration
(douleur pleurale)
gonflement des ganglions lymphatiques (lymphadénopathie)
sensation de sensibilité réduite, notamment celle de la peau
tremblement
quantité élevée ou faible de sucre dans le sang
vision trouble, sensibilité à la lumière
perte de cheveux (alopécie)
ulcères de la bouche
frissons, sensation générale d
e n’être pas
bien
douleur, douleur dorsale ou cervicale, douleurs des bras ou des jambes
rétention d’eau (œdème)
problèmes menstruels (saignements vaginaux anormaux)
incapacité à dormir (insomnie)
être complètement ou partiellement incapable de parler
gonflement de la bouche
rêves anormaux ou difficultés à
s’endormir
problèmes de coord
ination ou d’équilibre
inflammation des muqueuses
nez bouché
difficulté à respirer
douleur à la poitrine
sensation de ballonnement
nausée modérée à sévère, vomissement, crampes et diarrhée, généralement causées par un virus,
douleur au ventre
éructation
sensation de nervosité
inflammation ou douleur au site
d’injection
144
Rare : les effets indésirables suivants peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000
pneumonie
–
les signes incluent sensation d
’ess
oufflement et production d
’
expectoration de
couleur anormale
pression sanguine élevée dans les vaisseaux sanguins des poumons (hypertension pulmonaire),
ceci peut entrainer des lésions graves à vos pou
mons
et à votre cœur
troubles sanguins tels que coagulation sanguine inhabituelle ou saignement prolongé
réactions allergiques sévères, comprenant éruptions bulleuses étendues et desquamation de la
peau
problèmes mentaux tels
évanouissements
avoir des difficultés à réfléchir ou à parler, avoir des mouvements saccadés involontaires,
notamment de vos mains
accident vasculaire cérébral
qu’hallucin
ations auditives et visuelles
–
les signes incluent douleur, faiblesse, engourdissements ou
picotements dans les membres
avoir une tache aveugle ou foncée dans votre champ visuel
insuffisance cardiaque ou crise cardiaque qui p
eut provoquer un arrêt des
le décès, troubles du rythme cardiaque, avec mort subite
caillots de sang dans vos jambes (thrombose veineuse profonde)
intense ou gonflement des jambes
caillots de sang dans vos poumons (embolie pulmonaire)
battements du cœur et
–
les signes incluent douleur
–
les signes incluent sensation
d’ess
oufflement ou de douleur à la respiration
saignements dans votre estomac ou votre intestin
–
les signes incluent vomissements de sang ou
présence de sang dans vos selles
l’iléon
». L
’
obstruction
empêche le conten
u de l’intestin
de passer dans la partie plus basse de votre intestin
–
les signes
incluent sensation de ballonnements, vomissements, constipation sévère, per
te d’appétit et
crampes
« syndrome urémique hémolytique » : quand les globules rouges sont détruits (hémolyse) ce qui
peut se produire avec ou sans insuffisance rénale
« pancytopénie », faible quantité de toutes les cellules sanguines (globules rouges et globules
blancs et plaquettes) mis en évidence dans des tests sanguins
grandes tâches violacées sur la peau (purpura thrombotique thrombocytopénique)
gonflement du visage ou de la langue
dépression
vision double
douleur au sein
mauvais fonctionnement de la glande surrénale
obstruction
de l’i
ntestin (occlusion intestinale) particulièrement dans «
–
ceci peut provoquer faiblesse, fatigue,
manque d’
appétit, décoloration de la peau
mauvais fonc
tionnement de l’
hypophyse
–
ceci peut entrainer une diminution des taux sanguins
de certaines hormones participant au fonctionnement des organes génitaux masculins et
féminins
problèmes d’audition
pseudoaldostéronisme, ceci entraînant une pression artérielle élevée associée à un faible taux de
potassium (mis en évidence dans des tests sanguins)
Fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles
certains patients ont également rapporté une sensation de confusion après avoir utilisé Noxafil.
Informez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous avez un des effets
indésirables listés ci-dessus.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s
’appliq
ue aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
145
cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système
national de déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à
fournir davant
age d’informations
sur
la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Noxafil
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilise
z pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur
l’étiquette
. La date de
péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver au réfrigérateur (2°C-8°C).
Une fois le produit préparé, il doit être util
isé immédiatement.
Si elle n’
est pas utilisée
immédiatement, la solution
peut être conservée jusqu’à 24
heures entre 2°C et 8°C (au réfrigérateur).
Ce médicament est à usage unique et toute solution inutilisée doit être jetée.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-
l’égout ou avec
les o
rdures ménagères. Demandez à votre
pharmacie
n d’éliminer les médicaments que vous n’utilise
z plus. Ces mesures contribueront à
prot
éger l’environneme
nt.
6.
Contenu de l
’emballage et au
tres informations
Ce que contient Noxafil
-
La substance active de Noxafil est le posaconazole. Chaque flacon contient 300 mg de
posaconazole.
-
Les autres composants sont : sulfobutyle éther bêta-cyclodextrine de sodium (SBECD), édétate
disodique, acide chlorhydrique (concentré), hydroxyde de sodium, eau pour préparations
injectables.
Qu’est
-ce que Noxafil et contenu
de l’emballage extérieur
Noxafil solution à diluer pour perfusion est un liquide clair, incolore à jaune. Des variations de
couleur de cet ord
re n’affectent
pas la qualité du produit.
Ce médicament est disponible en flacon en verre à usage unique, fermé par un bouchon en caoutchouc
de bromobutyle et une capsule en aluminium.
Titulaire de
l’Autorisation de
mise sur le marché et fabricant
Titula
ire de l’Autori
sation de mise sur le marché
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
Fabricant
SP Labo N.V.
Industriepark 30
B-2220 Heist-op-den-Berg
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant
local du titulaire de l’autoris
ation de mise sur le marché :
146
België/Belgique/Belgien
MSD Belgium
Tél/Tel : +32 (0)2 776 62 11
dpoc_belux@merck.com
Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel. + 370 5 278 02 47
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
Tél/Tel : +32 (0)2 776 62 11
dpoc_belux@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +36 1 888 5300
hungary_msd@merck.com
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel.: 8007 4433 (+356 99917558)
malta_info@merck.com
Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
msdnorge@msd.no
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
msd-medizin@merck.com
Polska
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: +351 21 446 5700
inform_pt@merck.com
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel.: + 40 21 529 2900
msdromania@merck.com
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
d.o.o.
Tel: +386 1 5204 201
msd.slovenia@merck.com
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.: +359 2 819 37
37
info-msdbg@merck.com
Česká republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel: +420 233 010 111
dpoc_czechslovak@merck.com
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: + 45 44 82 4000
dkmail@merck.com
Deutschland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Tel: 0800 673 673 673 (+ 49 (0) 89 4561 0)
e-mail@msd.de
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: + 372 6144 200
msdeesti@merck.com
Ελλάδα
MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε.
Τηλ: +30 210 98 97 300
dpoc_greece@merck.com
España
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00
msd_info@merck.com
France
MSD France
Tél. +33 (0) 1 80 46 40 40
Hrvatska
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 333
croatia_info@merck.com
Ireland
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfo_ireland@merck.com
147
Ísland
Vistor hf.
Sími: + 354 535 7000
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 804 650
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +46 77 5700488
medicinskinfo@merck.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
Italia
MSD Italia S.r.l.
Tel: +39 06 361911
medicalinformation.it@merck.com
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ.: 800 00 673 (+357 22866700)
cyprus_info@merck.com
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: + 371-67364224
msd_lv@merck.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {<
{
MM/YYYY
}><{
mois AAAA}.
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicamen
t sont disponibles
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
sur le site internet de l’Agence
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :
Instructions pour l’administration de Noxafil solution à diluer po
ur perfusion
Amener le flacon réfrigéré de Noxafil à température ambiante.
Transférer en conditions aseptiques 16,7 mL de posaconazole dans une poche (ou un flacon)
pour perfusion intraveineuse contenant un solvant de dilution compatible (voir la liste des
solvants de dilution ci-dessous) en utilisant un volume entre 150 mL et 283 mL selon la
concentration finale à atteindre (pas moins de 1 mg/mL et pas plus de 2 mg/mL).
Administrer par voie veineuse centrale, incluant un cathéter veineux central ou un cathéter
central inséré par voie périphérique en per
fusion intraveineuse lente d’environ 90
Noxafil en solution à diluer pour perfusion ne doit pas être injecté en bolus.
minutes.
Si un cathéter veineux central n’est pas disponible, une perfusion unique d’un
volume
permettant d’atteindre une dilution de 2 m
g/mL environ peut être administrée en utilisant un
cathéter veineux périphériqu
e. En cas d’administration par un cathéter veineux périphérique, la
perfusion doit être administrée en 30 minutes environ.
Remarque : Dans les études cliniques, des perfusions répétées par voie périphérique
administrées dans la même veine ont entraîné des
réactions au site d’injection (voir
rubrique 4.8).
Noxafil est à usage unique.
Les médicaments suivants peuvent être administrés en même temps que Noxafil en solution à diluer
pour perfusion par la même ligne ou le même cathéter intraveineux :
Sulfate d’
amikacine
Caspofungine
Ciprofloxacine
148
Daptomycine
Chlorhydrate de dobutamine
Famotidine
Filgrastim
Sulfate de gentamycine
Chlorhydrate d’hydromorphone
Levofloxacine
Lorazépam
Méropénème
Micafungine
Sulfate de morphine
Bitartrate de noradrénaline
Chlorure de potassium
Chlorhydrate de vancomycine
Les médicaments non mentionnés dans le tableau ci-dessus ne doivent pas être administrés en
concomitance avec Noxafil en solution à diluer pour perfusion par la même ligne ou le même cathéter
intraveineux.
La solution pour perfusion doit être inspectée visuellement avant administration pour vérifier
l’absence de parti
cules de matière. La solution de Noxafil varie de l
’incolore au jaune pâle. Une
variation de couleur de cet ordre
n’
affecte pas la qualité du produit.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur
sur le plan local.
Noxafil ne doit pas être dilué avec :
Solution de Ringers lactate
Glucose à 5 % avec solution de Ringers lactate
Bicarbonate de sodium 4,2 %.
Ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres produits, exceptés ceux mentionnés ci
-dessous :
Solution aqueuse de glucose à 5 %
Chlorure de sodium à 0,9 %
Chlorure de sodium à 0,45 %
Glucose à 5 % et chlorure de sodium à 0,45 %
Glucose à 5 % et chlorure de sodium à 0,9 %
Glucose à 5 % et KCl à 20 mEq
149
Notice
:
information de l’utilisateur
Noxafil 300 mg poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable
posaconazole
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ou donner ce médicament à votre
enfant car elle contient des informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
S
i vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin
, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
-
Ce médicament vous a été prescrit personnellement ou pour votre enfant. Ne le donnez pas à
d’autres per
sonnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont
identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Qu’est
-ce que Noxafil et dans quel cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant que vous ou votre enfant ne preniez Noxafil
Comment prendre Noxafil
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comment conserver Noxafil
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Noxafil et dans quel cas est-il utilisé
Noxafil contient une substance active appelée posaconazole. Il appartient au groupe des médicaments
appelés « antifongiques ». Il est utilisé pour prévenir et traiter différentes infections fongiques.
Ce médicament agit en tuant ou en empêchant la croissance de certains types de champignons,
responsables d’inf
ections.
Noxafil peut être utilisé chez l
’
enfant à partir de 2 ans pour traiter les infections fongiques suivantes
lorsque les autres médicaments antifongi
ques
n’ont
pas eu
d’
effet ou que vous avez dû les arrêter :
infections dues à des champignons de la famille
Aspergillus
qui n’o
nt pas été améliorées au
cours du traitement par d
es médicaments antifongiques tels que l’amphotéricine
B ou
l’itraconazole ou
lorsque ces médicaments ont dû être arrêtés ;
infections dues à des champignons de la famille
Fusarium
qui n’ont pas ét
é améliorées au cours
du traitem
ent par l’
amphotéricine B ou
quand l’amphotéricine
B a dû être arrêtée ;
infections dues à des champignons qui entraînent des maladies appelées
« chromoblastomycose » et « mycétome » qu
i n’ont
pas été améliorées au cours du traitement
l’itra
conazole ou lorsque
l’itraconaz
ole a dû être arrêté ;
infections dues à un champignon appelé
Coccidioides
qui n’ont
pas été améliorées au cours du
traitement avec un ou plusieurs médicaments tels
que l’a
mphotéricine
B, l’itraconazole
ou le
fluconazole ou lorsque ces médicaments ont dû être arrêtés.
avec
Ce médicament peut également être utilisé pour prévenir les infections fongiques chez l
’
enfant à partir
de 2 ans à haut risque de développer une infection fongique, tels que :
les patients dont le système immunitaire est affaibli par une chimiothérapie pour une « leucémie
myéloïde aiguë » (LMA) ou un « syndrome myélodysplasique » (SMD)
les patients sous « traitement immunosuppresseur à haute dose » après une « greffe de cellules
souches hématopoïétiques » (GCSH).
150
2.
Quelles sont les informations à connaître avant que vous ou votre enfant ne preniez
Noxafil
Ne prenez jamais Noxafil
si vous ou votre enfant êtes allergique au posaco
nazole ou à l’un des
autres composants
contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
si vous ou votre enfant prenez : de la terfén
adine,
de l’asté
mizole, du cisapride, du pimozide, de
l’
halofantrine, de la quinidine, tout médicament contenant des « alcaloïd
es de l’ergot de seig
le »
tel que l’ergotami
ne ou la dihydroergotamine ou une « statine » telle que la simvastatine,
l’
atorvastatine ou la lovastatine.
si vous venez de commencer à prendre du vénétoclax ou si votre dose de vénétoclax est
augmentée progressivement dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC).
Ne prenez pa
s
Noxafil si l’un de
ces cas vous concerne ou concerne votre enfant
. Si vous n’êtes
pas
sûr, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre Noxafil.
Consultez la rubrique « Autres médicaments et Noxafil » ci-dessous pour plus d
’
informations y
compris des informations sur les autres médicaments pouvant interagir avec Noxafil.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Noxafil si vous ou votre
enfant :
avez eu une réaction allergique à un autre médicament antifongique, tel que le kétoconazole, le
fluconazole, l’itraconazole
ou le voriconazole.
avez ou avez déjà eu des problèmes de foie. Vous pouvez avoir besoin de dosages sanguins
pendant que vous prenez ce médicament.
développez une diarrhée sévère ou des vomissements, car ces symptômes peuvent limiter
l’efficacité de
ce médicament.
avez un tracé anormal du rythme cardiaque (ECG) indiquant un problème appelé allongement
de l’intervalle
QTc.
avez une faiblesse du muscle cardiaque ou une insuffisance cardiaque.
avez un rythme cardiaque très lent.
avez un trouble du rythme cardiaque.
avez une anomalie des quantités de potassium, magnésium ou calcium dans votre sang.
prenez de la vincristine, de la vinblastine et d’autres «
vinca-alcaloïdes » (médicaments utilisés
pour traiter un cancer).
prenez du vénétoclax (un médicament utilisé pour traiter un cancer).
Si l’un
de ces cas vous concerne ou concerne votre enfant (ou si vous n
’
êtes pas sûr), parlez-en à votre
médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre Noxafil.
Si vous développez une diarrhée sévère ou des vomissements (mal au
l
’empêc
her
d’agir
correctement. Voir rubrique
cœur) en pren
ant Noxafil,
parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère immédiatement, car cela pourrait
4 pour plus d’informations.
Enfants
Noxafil ne doit pas être administré aux enfants âgés de moins de 2 ans.
Autres médicaments et Noxafil
Informez votre médecin ou pharmacien si vous ou votre enfant prenez, avez récemment pris ou
pourriez prendre tout autre médicament.
151
Ne prenez pas Noxafil si vous ou votre enfant
prenez l’un des m
édicaments suivants :
la terfénadine (utilisée pour traiter les allergies)
l’
astémizole (utilisé pour traiter les allergies)
le cisapride (utilisé pour traite
r les problèmes d’estomac)
le pimozide (utilisé pour traiter les symptômes de la maladie de Gilles de la Tourette et de
troubles mentaux)
l
’
halofantrine (utilisée pour traiter le paludisme)
la quinidine (utilisée pour traiter les troubles du rythme cardiaque).
Noxafil peut augmenter la quantité de ces médicaments dans le sang, ce qui peut provoquer des
troubles très graves de votre rythme cardiaque.
tout médicament contenant des « alcaloïdes
de l’
ergot de seigle » tel
que l’
ergotamine ou la
dihydroergotamine utilisées dans le traitement de la migraine. Noxafil peut augmenter la
quantité de ces médicaments dans le sang, ce qui peut provoquer une diminution importante du
débit sanguin vers vos doigts ou orteils et entraîner des séquelles.
une « statine » tell
e que la simvastatine,
élevés de cholestérol.
l’atorvastatine ou la lovastatine
pour traiter les taux
le vénétoclax lorsqu
’
il est utilisé en début de traitement d
’
un type de cancer, la leucémie
lymphoïde chronique (LLC).
Ne prenez pas No
xafil si l’un de
ces cas vous concerne ou concerne votre enfant. Si vous
sûr, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament.
Autres médicaments
n’êt
es pas
Veuillez regarder la liste des médicaments ci-dessus qui ne doivent pas être pris pendant que vous ou
médicament
s
présentent un risque de troubles du rythme qui peut
être augmenté s’ils sont pris avec
Noxafil.
Assurez-
vous d’informer v
otre médecin de tous les médicaments que vous ou votre enfant prenez
(prescrits ou non prescrits).
Certains médicaments peuvent augmenter le risque
quantité de Noxafil dans le sang.
Les médicaments suivants pourraient
diminuer l’efficacité de Noxa
fil en diminuant la quantité de
Noxafil dans le sang :
votre enfant prenez Noxafil. En plus des médicaments cités ci-dessus, d
’autres
d’effets in
désirables de Noxafil en augmentant la
la rifabutine et la rifampicine (utilisées pour traiter certaines infections). Si vous prenez déjà de
la rifabutine, vous devrez effectuer un test sanguin et surveill
er l’apparition de certains
indésirables liés à la rifabutine.
effets
la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital ou la primidone (utilisés pour traiter ou
prévenir les crises d’é
pilepsie).
l
’é
favirenz et le fosamprénavir, utilisés pour trai
ter l’inf
ection induite par le VIH.
indés
irables de quelques autres
Noxafil peut potentiellement augmenter le risque d
’effets
comprennent :
médicaments en augmentant la quantité de ces médicaments dans le sang. Ces médicaments
la vincristine, la vinblasti
ne et d’a
utres « vinca- alcaloïdes » (utilisés pour traiter un cancer)
le vénétoclax (utilisé pour traiter un cancer)
la ciclosporine (utilisée pendant ou après les greffes)
le tacrolimus et le sirolimus (utilisés pendant ou après les greffes)
la rifabutine (utilisée pour traiter certaines infections)
les m
édicaments
utilisés pour traiter l’infection induite par le VIH appelés
inhibiteurs de
protéase (y compris le lopinavir et
l’
atazanavir, qui sont donnés avec le ritonavir)
le midazolam, le triazolam,
l’
alprazolam
ou d’autres
« benzodiazépines » (utilisés comme
sédatifs ou décontractants musculaires)
152
le diltiazem, le vérapamil, la nifédipine, la nisoldipine
calciques » (utilisés
ou d’
autres « inhibiteurs de canaux
pour traiter l’
hypertension)
la digoxine (utilisée
pour traiter l’in
suffisance cardiaque)
le glipizide
ou d’autres
« sulfonylurées » (utilisées pour réduire les taux élevés de sucre dans le
sang)
l
’
acide tout-trans rétinoïque (ATRA), aussi appelé trétinoïne (utilisé pour traiter certains
cancers du sang).
Si l’u
n de ces cas vous concerne ou concerne votre enfant (ou si vo
us n’êtes
pas sûr), parlez-en à votre
médecin ou à votre pharmacien avant de prendre Noxafil.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes ou pensez être enceinte, parlez-en à votre médecin avant de prendre Noxafil.
Ne prenez pas Noxafil si vous êtes enceinte à moins que votre médeci
n ne vous l’ait conseillé.
Si vous êtes une femme e
n âge d’av
oir des enfants, vous devez utiliser une contraception efficace
pendant que vous prenez ce médicament. Contactez votre médecin immédiatement si vous tombez
enceinte pendant le traitement par Noxafil.
N’allaitez pas pendan
t le traitement par Noxafil, car de petites quantités peuvent passer dans le lait
maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Vous pouvez avoir une sensation de vertige, de somnolence, ou avoir une vision floue en prenant
Noxafil, ce qui peut affecter votre aptitude à conduire ou à utiliser des outils ou des machines. Si tel
est le cas, ne condu
isez pas, n’utilisez pas d’o
utils ou de machines, et contactez votre médecin.
Noxafil contient du parahydroxybenzoate de méthyle et du parahydroxybenzoate de propyle
Ce médicament contient du parahydroxybenzoate de méthyle (E218) et du parahydroxybenzoate de
propyle pouvant provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).
Noxafil contient du sorbitol
Ce médicament contient 47 mg de sorbitol (E420) par mL.
Le sorbitol est une source de fructose. Si votre médecin vous a informé(e) que vous (ou votre enfant)
présentiez une intolérance à certains sucres ou si vous avez été diagnostiqué(e) avec une intolérance
héréditaire au fructose (IHF), un trouble génétique rare caractérisé par l'incapacité à décomposer le
fructose, parlez-en à votre médecin avant que vous (ou votre enfant) ne preniez ou ne receviez ce
médicament.
Noxafil contient du propylène glycol
Ce médicament contient 7 mg de propylène glycol (E1520) par mL.
Noxafil contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c
’
est-à-dire qu
’
il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre Noxafil ?
Ne remplacez pas Noxafil poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable par Noxafil
suspension buvable, et inversement.
Veillez à toujours donner ce médicament à votre enfant en suivant exactement les indications de votre
médecin. Vérifiez auprès du médecin de votre enfant ou d
’
un pharmacien en cas de doute.
153
Consultez les instructions d
’
utilisation dans le livret pour savoir comment préparer et
administrer une dose de Noxafil. Conservez le livret et suivez-le chaque fois que vous préparez
le médicament. Apportez le livret aux rendez-vous de votre enfant.
Assurez-vous que le médecin ou pharmacien vous explique comment mélanger et donner la
bonne dose à votre enfant.
Avant utilisation, la poudre pour suspension buvable doit être mélangée avec le solvant fourni.
Vous devez la donner à votre enfant dans les 30 minutes suivant la préparation.
SEUL le solvant fourni dans le kit doit être utilisé pour préparer Noxafil.
Pour garantir l
’
administration de la bonne dose, SEULES les seringues à embout cranté
fournies doivent être utilisées pour la préparation et l
’
administration.
Assurez-vous de bien suivre les instructions de votre médecin. Le médecin vous dira s
’
il faut
arrêter de donner Noxafil à votre enfant et quand arrêter.
Noxafil poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable avec des aliments
Ce médicament peut être pris avec ou sans aliments.
Combien en prendre
La dose recommandée chez les enfants âgés de 2 ans à moins de 18 ans, pesant 10 à 40 kg, est
indiquée dans le tableau ci-dessous.
Poids (kg)
10-<12 kg
12-<17 kg
17-<21 kg
21-<26 kg
26-<36 kg
36-40 kg
Dose (volume)
90 mg (3 mL)
120 mg (4 mL)
150 mg (5 mL)
180 mg (6 mL)
210 mg (7 mL)
240 mg (8 mL)
Le Jour 1, la dose recommandée est administrée deux fois.
Après le Jour 1, la dose recommandée est administrée une fois par jour.
Pour les enfants pesant > 40 kg, il est recommandé d
’
utiliser Noxafil comprimés s
’
ils peuvent avaler
les comprimés en entier.
La durée du traitement peut dépendre de la nature de l
’infection
ou de la durée pendant laquelle le
système immunitaire ne fonctionne pas correctement et peut être adaptée au cas par cas par votre
médecin. Ne changez pas la dose ou le schéma du traitement
avant d’avoir cons
ulté le médecin qui a
prescrit ce médicament.
Si vous ou votre enfant avez pris plus de Noxafil que vous
n’auri
ez dû
Si vous pensez que vous ou votre enfant pourriez avoir pris trop de Noxafil, parlez-en à un médecin
ou allez directement à
l’hôpital.
Si vous oubliez de prendre Noxafil
Si vous oubliez de prendre une dose, prenez-la ou donnez-la à votre enfant dès que vous vous
en souvenez.
Si toutefois le moment de la prochaine prise est proche, sautez la dose oubliée et revenez à
votre rythme de prise habituel.
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Si vous a
vez d’au
tres question
s
sur l’uti
lisation de ce médicament, dema
ndez plus d’info
rmations à
votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
154
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Effets indésirables graves
Informez immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous
remarque
z l’un de
s effets indésirables graves suivants
–
vous ou votre enfant pourriez avoir
besoin d'un traitement médical urgent :
nausée ou vomissements (envie de vomir ou
signes de problèmes du foie
malaise sans raiso
n,
mal au cœ
ur), diarrhée
–
ceux-ci incluent un jaunissement de la peau ou du blanc des
yeux, des urines inhabituellement foncées ou des selles inhabituellement claires, sensation de
des problèmes d’estomac, u
ne perte
d’appétit ou une fatigue ou faiblesse
inhabituelles, une augmentation des enzymes du foie mise en évidence dans des tests sanguins
réaction allergique
Autres effets indésirables
Informez immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous remarquez
l’un des effets indésirabl
es suivants :
Fréquent : les effets indésirables suivants peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10
changement du taux de sel contenu dans votre sang, mis en évidence dans des tests sanguins
les signes incluent une sensation de confusion ou de faiblesse.
sensations anormales sur la peau
telles
de poule, piqûre ou brûlure
mal de tête
faibles niveaux de potassium
–
mis en évidence dans des tests sanguins
faibles niveaux de magnésium - mis en évidence dans des tests sanguins
pression sanguine élevée
per
te d’
appétit,
du goût
brûlure
s
–
qu’engou
rdissement, picotement, démangeaisons, chair
douleur à l’
estomac ou estomac dérangé, flatulence, bouche sèche, changement
d’estomac (sen
sation de brûlure dans la poitrine qui remonte vers la gorge)
faibles niveaux
d’
un type de globules blancs appelés « neutrophiles » (neutropénie)
–
ceci peut
augmenter le risq
ue d’
infections et être mis en évidence dans des tests sanguins
fièvre
sensation
de faiblesse,
éruption cutanée
démangeaisons
constipation
gêne rectale
d’étourdisseme
nt, de fatigue ou d
’envie de dormir
Peu fréquent : les effets indésirables suivants peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100
anémie - les signes incluent des maux de tête, une sensation de faible
sse ou d’
étourdissement,
un essoufflement ou une pâleur et un
niveau bas
sanguins
d’hémoglobine
mis en évidence dans des tests
–
ceci
faible quantité de plaquettes (thrombocytopénie) mis en évidence dans des tests sanguins
peut provoquer un saignement
faible quantité
d’
un type de globules blancs appelés « leucocytes » (leucopénie) mis en
évidence dans des tests sanguins
–
ceci peut favoriser le risqu
e d’i
nfection
quantité élevée
d’
un type de globules blancs appelés « éosinophiles » (éosinophilie)
–
ceci peut
arriver si vous avez une inflammation
inflammation des vaisseaux sanguins
problèmes du rythme cardiaque
crise d
’épi
lepsie (convulsions)
155
lésions nerveuses (neuropathie)
–
visible sur les tracés lors
d’un examen du cœur
(ECG),
palpitation
s, battements du cœur lents ou rapides, press
ion artérielle élevée ou faible
pression artérielle faible
rythme cardiaque anormal
–
ceci peut provoquer une douleur sévère
à l’estomac
inter
ruption de l’apport d’oxygène à la rate (infa
rctus splénique)
–
ceci peut provoquer une
douleur sévère au ventre
inflammation du pancréas (pancréatite)
–
les signes incluent une quantité anormalement faible ou élevée
d
‘
urine, une couleur inhabituelle d
e l’urine
quantité élevée de créatinine dans le sang
–
mise en évidence dans des tests sanguins
toux, hoquet
saignements de nez
douleur sévère aiguë dans la poitrine lors de
problèmes rénaux sévères
l’
inspiration (douleur pleurale)
gonflement des ganglions lymphatiques (lymphadénopathie)
sensation de sensibilité réduite, notamment celle de la peau
tremblement
quantité élevée ou faible de sucre dans le sang
vision trouble, sensibilité à la lumière
perte de cheveux (alopécie)
ulcères de la bouche
frissons, sensation générale de
n’êt
re pas bien
douleur, douleur dorsale ou cervicale et douleurs des bras ou des jambes
rétention d’eau (œdème)
problèmes menstruels (saignements vaginaux anormaux)
incapacité à dormir (insomnie)
être complètement ou partiellement incapable de parler
gonflement de la bouche
rêves anormaux ou
difficultés à s’endormir
problème de c
oordination ou d’équilibre
inflammation des muqueuses
nez bouché
difficulté à respirer
douleur à la poitrine
sensation de ballonnement
nausée modérée à sévère, vomissement, crampes et diarrhée, généralement causées par un virus,
douleur au ventre
éructation
sensation de nervosité
Rare : les effets indésirables suivants peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000
pneumonie
–
les signes incluent sensation
d’
essoufflement et production
d’
expectoration de
couleur anormale
pression sanguine élevée dans les vaisseaux sanguins des poumons (hypertension pulmonaire),
ceci peut entrainer des lésions graves à vos poumons et à votre c
œur
troubles sanguins tels que coagulation sanguine inhabituelle ou saignement prolongé
réactions allergiques sévères, comprenant éruptions bulleuses étendues et desquamation de la
peau
problèmes mentaux tels qu’
hallucinations auditives et visuelles
évanouissements
avoir des difficultés à réfléchir ou à parler, avoir des mouvements saccadés involontaires,
notamment de vos mains
accident vasculaire cérébral
–
les signes incluent douleur, faiblesse, engourdissements ou
picotements dans les membres
156
avoir une tache aveugle ou foncée dans votre champ visuel
insuffisance cardiaque ou crise cardiaque qui peut provoquer un arrêt des battements d
u cœur et
le décès, troubles du rythme cardiaque, avec mort subite
caillots de sang dans vos jambes (thrombose veineuse profonde)
intense ou gonflement des jambes
caillots de sang dans vos poumons (embolie pulmonaire)
–
les signes incluent douleur
–
les signes incluent sensation
d’
essoufflement ou de douleur à la respiration
saignements dans votre estomac ou votre intestin
–
les signes incluent vomissements de sang ou
présence de sang dans vos selles
L’obstruction
empêche
le contenu de l’intestin de passer dans la par
tie plus basse de votre intestin
–
les signes
incluent sensation de ballonnements, vomissements, constipation sévère, pert
e d’appétit et
crampes
« syndrome urémique hémolytique » : quand les globules rouges sont détruits (hémolyse) ce qui
peut se produire avec ou sans insuffisance rénale
« pancytopénie », faible quantité de toutes les cellules sanguines (globules rouges et globules
blancs et plaquettes) mis en évidence dans des tests sanguins
grandes tâches violacées sur la peau (purpura thrombotique thrombocytopénique)
gonflement du visage ou de la langue
dépression
vision double
douleur au sein
mauvais fonctionnement de la glande surrénale
obs
truction de l’in
testin (occlusion intestinale) particulièrement dans «
l’iléon ».
–
ceci peut provoquer faiblesse, fatigue,
manque d’appétit, décolor
ation de la peau
mauvais fonctionnement de l’hypoph
yse
–
ceci peut entrainer une diminution des taux sanguins
de certaines hormones participant au fonctionnement des organes génitaux masculins et
féminins
problè
mes
d’audition
pseudoaldostéronisme, ceci entraînant une pression artérielle élevée associée à un faible taux de
potassium (mis en évidence dans des tests sanguins)
Fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles
certains patients ont également rapporté une sensation de confusion après avoir pris Noxafil.
Informez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous avez un des effets
indésirables listés ci-dessus.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ou votre enfant ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre
pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ce
ci s’app
lique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas
mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le
système national de déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous
contribuez
à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médic
ament.
5.
Comment conserver Noxafil
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas c
e médicament après la date de péremption indiquée sur l
’
étui après EXP. La date de
péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
157
Ne jetez aucun médicament ou solvant au tout-à-
l’
égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à
votre phar
macien d’éliminer les
médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contrib
ueront à
protéger l’enviro
nnement.
Consultez les instructions d
’
utilisation dans le livret pour connaître la bonne façon de jeter ce qui
reste du médicament.
6.
Contenu de l’
emballage et autres informations
Ce que contient Noxafil
La substance active est le posaconazole. Chaque sachet à dose unique de poudre gastro-résistante pour
suspension buvable contient une poudre blanc cassé à jaune contenant 300 mg de posaconazole.
L
’
autre composant est : acéto-succinate d
’
hypromellose.
Le solvant contient les composants suivants : eau purifiée, glycérol (E422), parahydroxybenzoate de
méthyle (E218), parahydroxybenzoate de propyle, dihydrogénophosphate de sodium monohydraté,
acide citrique anhydre (E330), gomme xanthane (E415), citrate de sodium (E331), saccharine sodique
(E954), cellulose microcristalline et carmellose sodique, phosphate trisodique de sulfate de calcium
carraghénane (E407), solution de sorbitol (E420), sorbate de potassium (E202), arôme sucré goût
baies agrumes (contenant du propylène glycol (E1520), de l
’
eau, des arômes naturel et artificiel),
émulsion antimousse Af (contenant du polyéthylène glycol (E1521)), de l
’
octaméthyl
cyclotétrasiloxane, décaméthylcyclopentasiloxane et poly(oxy-1,2-ethanediyl), alpha.-(1-
oxooctadécyle)- omega.-hydroxy).
Qu’es
t-ce que Noxafil et
contenu de l’emb
allage extérieur
Noxafil poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable est fourni sous forme de kit
contenant :
Kit 1 : le kit contient 8 sachets à usage unique avec sécurité enfant (PET/aluminium/PEBDL), deux
seringues à embout cranté de 3 mL (vertes), deux seringues à embout cranté de 10 mL (bleues), deux
gobelets mélangeurs, un flacon de solvant de 473 mL (PEHD) avec un bouchon en polypropylène
(PP) muni d
’
un opercule scellé par induction et un adaptateur de flacon pour le flacon de solvant.
Kit 2 : une boîte de 6 seringues à embout cranté de 3 mL (vertes) et 6 seringues à embout cranté de
10 mL (bleues).
Chaque sachet à usage unique contient 300 mg de posaconazole devant être mis en suspension dans
9 mL de solvant pour obtenir un total de 10 mL de suspension avec une concentration finale d
’
environ
30 mg par mL.
Titulaire de l’autorisation de mise sur le
marché et fabricant
Titul
aire de l’Autorisation de
mise sur le marché
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
Fabricant
N.V. Organon
Kloosterstraat 6
5349 AB Oss
Pays-Bas
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant l
ocal du titulaire de l’autorisati
on de mise sur le marché :
158
België/Belgique/Belgien
MSD Belgium
Tél/Tel : +32 (0)2 776 62 11
dpoc_belux@merck.com
Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel. + 370 5 278 02 47
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
Tél/Tel : +32 (0)2 776 62 11
dpoc_belux@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +36 1 888 5300
hungary_msd@merck.com
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel.: 8007 4433 (+356 99917558)
malta_info@merck.com
Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
msdnorge@msd.no
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
msd-medizin@merck.com
Polska
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: +351 21 446 5700
inform_pt@merck.com
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel.: + 40 21 529 2900
msdromania@merck.com
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.: +359 2
819 3737
info-msdbg@merck.com
Česká republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel: +420 233 010 111
dpoc_czechslovak@merck.com
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: + 45 44 82 4000
dkmail@merck.com
Deutschland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Tel: 0800 673 673 673 (+ 49 (0) 89 4561 0)
e-mail@msd.de
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: + 372 6144 200
msdeesti@merck.com
Ελλάδα
MSD
Α.Φ.Β.Ε.Ε.
Τηλ
: +30 210 98 97 300
dpoc_greece@merck.com
España
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00
msd_info@merck.com
France
MSD France
Tél. +33 (0) 1 80 46 40 40
Hrvatska
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 333
croatia_info@merck.com
159
Ireland
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfo_ireland@merck.com
Ísland
Vistor hf.
Sími: + 354 535 7000
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
d.o.o.
Tel: +386 1 5204 201
msd.slovenia@merck.com
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 804 650
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +46 77 5700488
medicinskinfo@merck.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human
Health) Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
Italia
MSD Italia S.r.l.
Tel: +39 06 361911
medicalinformation.it@merck.com
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ.: 800 00 673 (+357 22866700)
cyprus_info@merck.com
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: + 371-67364224
msd_lv@merck.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est <{MM/AAAA}><{mois AAAA}>.
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponib
les
européenne des médicaments :
http://www.ema.europa.eu.
sur le site internet de l’Agence
160
Instructions d
’
utilisation
Noxafil 300 mg poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable
posaconazole
Instructions d
’
utilisation
pour les personnes ayant la charge des tout-petits et des enfants
Assurez-
vous d’avoir lu et compris ces instructions d’utilisation
.
Apportez ce livret aux rendez-vous de votre enfant.
Avant de commencer
Avant de commencer, assurez-vous d
’avoir lu et
compris
l’ensemb
le de ces instructions. Elles peuvent être
différentes de celles de médicaments que vous
avez utilisés dans le passé.
Il est important que vous fassiez toutes les
mesures très soigneusement.
Figure 1
Avant d’administrer Noxafil
, vérifiez les 3 dates
de péremption. La date de péremption est
imprimée sur la boîte (Figure 1), sur les sachets
de Noxafil (Figure 2) et sur le flacon de solvant
(Figure 3).
Figure 2
N’ouv
rez pas les sachets de Noxafil avant
d’êt
re prêt à mélanger la dose.
Figure 3
Note
:
Si vous avez d’autres questions, interrog
ez votre médecin ou votre pharmacien.
161
Avant de commencer
La quantité de Noxafil dépend du poids de votre enfant.
Votre médecin vous indiquera la dose appropriée pour votre enfant.
Assurez-vous de respecter vos rendez-vous médicaux afin
d’avoir touj
ours
les nouvelles informations de dose au fur et à mesure que votre enfant grandit.
Ce livret vous indique comment :
o
o
o
o
Passer Noxafil sous une forme liquide
Mesurer la bonne dose en utilisant une seringue orale
Administrer Noxafil à votre enfant
Nettoyer
Note
:
Mettez votre enfant dans un endroit sûr. Vous aurez besoin de vos deux mains
pour préparer Noxafil. Lavez-vous les mains avec du savon et de l
’
eau avant de préparer
Noxafil.
Note
avant d’ajouter Noxafil
:
assurez-vous que vous et votre enfant êtes prêts. Si
vous n’uti
lisez pas Noxafil
dans les 30 minutes
, vous devrez le jeter et recommencer.
Contenu du kit
Boîte
2 gobelets mélangeurs
Instructions d’utilisation
(ce livret)
8 sachets de poudre
de Noxafil
Notice
Adaptateur de flacon
4 seringues (voir ci-après)
Flacon de solvant
à utiliser avec Noxafil
2 seringues bleues (10 mL)
2 seringues vertes (3 mL)
Ce kit contient un gobelet mélangeur et un set de seringues supplémentaires
serait perdu ou endommagé.
N’
utilisez pas de gobelets ou seringues endommagés.
au cas où l’un
162
Apprenez à connaître les seringues orales
Avant de préparer une dose, examinez
les pièces de la seringue et comment
les utiliser.
Si vous avez des questions sur la mesure
avec une seringue, parlez-en à votre
médecin ou pharmacien.
Assurez-vous que le piston soit
complètement enfoncé dans le cylindre
avant de commencer à mesurer la dose.
Recherchez le numéro sur
l’éc
helle de mesure qui correspond
à la quantité de solvant ou de Noxafil dont vous avez besoin.
Assurez-vous de suivre les instructions de ce livret pour évacuer
toute bulle d’air de la seringue.
Les bulles
d’
air peuvent affecter
la quantité de médicament q
ue l’enfant reçoit.
Etape 1. Préparez le solvant
NB
:
Noxafil
doit être préparé à
l’aide du so
lvant.
Ne pas
mélanger Noxafil avec du lait, du jus ou de l
’
eau.
Quand vous utilisez le solvant pour la première fois :
Ouvrez le flacon et retirez le bouchon de sécurité. Utilisez des ciseaux si besoin.
Mettez l’adapt
ateur du flacon sur le dessus du flacon avec le petit trou vers le haut.
Poussez l’adaptateur du flacon jusqu’
au bout.
Une fois en place,
l’adap
tateur de flacon reste dans le flacon.
Remettez le bouchon sur le flacon.
163
Etape 2. Rassemblez tout ce dont vous avez besoin et placez-les sur une surface propre
Note
:
Mettez votre enfant dans un endroit sûr. Vous aurez besoin de vos deux mains pour préparer
Noxafil. Lavez-vous les mains avec du sav
on et de l’eau avant de
préparer Noxafil.
1 gobelet
mélangeur
(Ouvrir le couvercle
du gobelet mélangeur
1 sachet de
poudre de Noxafil
Solvant
1 seringue bleue et
1 seringue verte
(Prévoyez une
seringue de chaque
mais vous pourrez
Ciseaux
(non inclus avec le kit,
utilisez des ciseaux
tranchants de ménage
ou de cuisine)
à l’ai
de de la
languette)
n’en uti
liser
qu’1
selon la dose)
La boîte de Noxafil contient un
porte-gobelet mélangeur pour aider à
incliner le gobelet lorsque vous
mesurez la dose.
Etape 3. Ajoutez Noxafil dans le gobelet mélangeur
Note
:
a
vant d’ajouter Noxafil
:
Assurez-vous que vous et votre enfant ête
s prêts. Si vous n’utilisez pas
Noxafil
dans les 30 minutes
, vous devrez le jeter et recommencer.
Prenez
1 sachet
de Noxafil
et secouez la poudre pour la faire tomber
dans le fond du sachet. (Figure 1)
Figure 1
Coupez le sachet de Noxafil sur la ligne
pointillée et ajoutez toute la poudre dans le
gobelet mélangeur.
Assurez-vous que le sachet soit
complètement vide. (Figure 2)
Figure 2
164
Etape 4. Secouez le flacon de solvant
Secouez bien le flacon de solvant
chaque fois que vous préparez Noxafil.
Etape 5. Remplir la seringue bleue avec 9 mL de solvant
Poussez le piston de la seringue
bleue
dans le corps de la
seringue aussi loin que possible.
Retirez le bouchon du flacon de
solvant.
Poussez l
’embout
cranté de la
seringue dans
flacon.
l’adaptateur du
Avec la seringue attachée au
flacon, retournez le flacon et la
seringue à
l’envers
. Avec votre
autre main tirez sur le piston
pour aspirer le solvant dans la
seringue.
Arrêtez lorsque vous atteignez la marque des 9 mL.
Retournez le flacon et retirez la seringue pour vérifier votre mesure.
165
Etape
6. Vérifiez les bulles d’
air
Tenez la seringue avec l’embout
cranté
vers le haut. Tapez dessus avec votre
doigt pour évacuer toute
bulle d’air.
Poussez lentement sur le piston pour
faire sortir
l’air.
(Figure 1)
Figure 1
Revérifiez la quantité de solvant dans la
ser
ingue.
S’il y en a moins de
9 mL, remettez
l’embout
cranté de la seringue dans le solvant
et tirez sur le pist
on jusqu’à
la marque de
9 mL. (Figure 2)
Figure 2
Etape 7. Ajoutez les 9 mL de solvant à Noxafil
Ajoutez les 9 mL de solvant à la poudre de Noxafil dans le gobelet mélangeur en appuyant
fortement sur le piston.
166
Etape 8 : Mélangez Noxafil
•
Clipsez le couvercle du gobelet mélangeur.
Agitez fermement le gobelet mélangeur
pendant 45 secondes pour mélanger
Noxafil. (Figure 1)
Figure 1
•
•
•
Vérifiez
que la poudre soit bien mélangée.
Si ce n’est pas le cas
, agitez-le gobelet
mélangeur un peu plus.
Noxafil doit être trouble et sans grumeaux.
(Figure 2)
Figure 2
Etape 9. Vérifiez votre ordonnance
Utilisez la quantité de la dose en « mL » prescrite par le médecin.
Note
:
La dose peut être modifiée à chaque visite médicale,
c’est pou
rquoi vous devez vous assurer
d’
avoir toutes les informations récentes. Assurez-
vous d’aller à tous les ren
dez-vous médicaux de
votre enfant afin que votre enfant reçoive la bonne dose.
Etape 10. Choisissez la seringue dont vous avez besoin
Note
:
Utilisez
uniquement
les seringues fournies dans le kit.
Choisissez la seringue adéquate pour la dose de votre enfant :
Pour
1 mL
à
Pour 3
mL
à
3 mL
Verte
10 mL
Bleue
Puis cherchez sur le corps de la seringue la marque en mL qui correspond à la dose de votre enfant.
167
Etape 11. Mesurez Noxafil
•
Poussez le piston dans le corps de
la seringue aussi loin que possible. (Figure 1)
Figure 1
Inclinez le gobelet à la main ou utilisez
le porte-gobelet mélangeur à l
’
intérieur
de la boîte de Noxafil. (Figure 2)
Mettez l
’
embout cranté de
la seringue doseuse dans la
partie la plus basse du gobelet
Figure 2
de Noxafil et tirez sur le piston. (Figure 3)
Arrêtez lorsque vous atteignez la marque
qui correspond à la dose prescrite
Figure 3
Note
:
Vous n’u
tiliserez pas toute la suspension de Noxafil. Il en restera
un peu dans le gobelet mélangeur.
Etape 12.
Vérifiez les bulles d’air
Tenez la seringue avec
l’embout
cranté vers le haut. Tapez
dessus avec votre doigt pour évacuer toute
bulle d’air.
Poussez lentement sur le piston pour faire
sortir l
’air.
(Figure 1)
Figure 1
Revérifiez la quantité de Noxafil
dans la seringue. S
’
il y en a moins
que la dose prescrite, remettez
l
’
embout cranté de la seringue
dans le gobelet mélangeur avec la
suspension de Noxafil et tirez sur le
piston jusqu
’
à la marque de la bonne
dose. (Figure 2)
Figure 2
168
Etape 13. Donnez Noxafil à votre enfant
Placez délicatement la seringue dans la
bouche de votre enfant de façon à ce que
l
’
embout cranté touche l
’
intérieur de sa joue.
Poussez lentement le piston pour administrer
la dose de Noxafil. Il est important que votre
enfant prenne toute la dose (un petit reste dans
l
’
embout cranté de la seringue est normal).
Note :
Si votre enfant vomit ou recrache toute la dose dans les 15 minutes suivant la prise de
Noxafil, une dose peut être répétée une fois. Deman
dez l’avis
de votre médecin ou
pharmacien si cela se produit.
Utilisez uniquement le solvant fourni dans le kit. Ne pas mélanger Noxafil avec du lait, du
jus ou de l
’
eau.
Etape 14. Nettoyez le gobelet et les seringues
Note
:
Les seringues et les gobelets mélangeurs devront être réutilisés. Ne jetez pas les
seringues et le gobelet mélangeur fournis tant que tous les sachets de Noxafil
n’
ont pas été
utilisés. Si les seringues ne peuvent pas être lavées et réutilisées, des seringues additionnelles
sont fournies dans le kit 2.
Jetez le reste de Noxafil du gobelet
mélangeur dans les ordures.
Ne le versez pas dans
l’évier.
Retirez les pistons de toutes les seringues
que vous avez utilisées.
Lavez à la main les seringues, pistons et
gobelet mélangeur à
l’eau
chaude avec
du liquide vaisselle.
Ne pas mettre au
lave-vaisselle.
Rincez à l
’
eau et laissez sécher à l
’
air
libre.
Placez le tout dans un endroit propre et
sec.
Etape 15. Après avoir utilisé tous les sachets de Noxafil
169
Après avoir utilisé le dernier sachet de Noxafil de la boîte, il vous restera du solvant dans le flacon.
Jetez les restes de solvant et tous les composants du kit.
170
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Noxafil 40 mg/mL, suspension buvable
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque mL de suspension buvable contient 40 mg de posaconazole.
Excipients à effet notoire
Ce médicament contient approximativement 1,75 g de glucose pour 5 mL de suspension.
Ce médicament contient 10 mg de benzoate de sodium (E211) pour 5 mL de suspension.
Ce médicament contient jusqu'à 1,25 mg d'alcool benzylique pour 5 mL de suspension.
Ce médicament contient jusqu'à 24,75 mg de propylène glycol (E1520) pour 5 mL de suspension.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Suspension buvable
Suspension blanche
4.
DONNÉES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Noxafil suspension buvable est indiqué dans le traitement des infections fongiques suivantes chez
l'adulte (voir rubrique 5.1) :
-
Aspergillose invasive chez les patients réfractaires à l'amphotéricine B ou à l'itraconazole ou
chez les patients intolérants à ces médicaments ;
-
Fusariose chez les patients réfractaires à l'amphotéricine B ou chez les patients intolérants à
l'amphotéricine B ;
-
Chromoblastomycose et mycétome chez les patients réfractaires à l'itraconazole ou chez les
patients intolérants à l'itraconazole ;
-
Coccidioïdomycose chez les patients réfractaires à l'amphotéricine B, à l'itraconazole ou au
fluconazole ou chez les patients intolérants à ces médicaments ;
-
Candidose oropharyngée : en traitement de première intention chez les patients avec une
pathologie sévère ou chez les patients immunodéprimés chez qui une réponse faible à un
traitement local est attendue.
Le caractère réfractaire est défini par la progression de l'infection ou l'absence d'amélioration après
un minimum de 7 jours de traitement par un antifongique efficace aux doses thérapeutiques.
Noxafil suspension buvable est également indiqué en prophylaxie des infections fongiques invasives
chez les patients suivants :
-
Patients recevant une chimiothérapie d'induction de la rémission pour une leucémie myéloïde
aiguë (LMA) ou un syndrome myélodysplasique (SMD) connus pour induire une neutropénie
prolongée et qui sont à haut risque de développer des infections fongiques invasives ;
-
Receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) sous traitement
immunosuppresseur à haute-dose pour la maladie du greffon contre l'hôte et qui sont à haut
risque de développer des infections fongiques invasives.
4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge des infections
fongiques ou des patients à haut risque pour lesquels le posaconazole est indiqué en prophylaxie.
Non-interchangeabilité entre Noxafil suspension buvable et Noxafil comprimés ou Noxafil
poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable
Noxafil suspension buvable est uniquement indiqué chez l'adulte ( 18 ans). Une autre formulation
(Noxafil poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable) est disponible pour les patients
pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 18 ans).
La suspension buvable n'est interchangeable ni avec le comprimé, ni avec la poudre gastro-résistante
et solvant pour suspension buvable du fait des différences entre ces deux formulations dans les
posologies, les modalités de prise vis-à-vis de la nourriture et les concentrations plasmatiques
obtenues. Par conséquent, suivez les recommandations posologiques spécifiques pour chaque
formulation.
Posologie
Noxafil est également disponible en comprimé gastro-résistant de 100 mg, en solution à diluer pour
perfusion de 300 mg et en poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable de 300 mg.
Noxafil comprimés fournit généralement des expositions plasmatiques au médicament plus élevées
que Noxafil suspension buvable, à jeun et après un repas. Par conséquent, les comprimés sont la
formulation à privilégier par rapport à la suspension buvable pour optimiser les concentrations
plasmatiques.
La posologie recommandée est décrite dans le Tableau 1.
Tableau 1. Posologie recommandée chez l'adulte selon l'indication
Indication
Posologie et durée du traitement
(Voir rubrique 5.2)
Infections fongiques invasives
200 mg (5 mL) 4 fois par jour. Chez les patients qui peuvent
(IFI) réfractaires/patients avec
tolérer un repas ou un complément nutritionnel : 400 mg (10 mL)
IFI intolérants au traitement de
deux fois par jour pendant ou immédiatement après un repas ou un
1ère intention
complément nutritionnel.
La durée du traitement doit être déterminée en fonction de la
gravité de la pathologie sous-jacente, de l'état de récupération de la
dépression immunitaire, et de la réponse clinique.
Candidoses oropharyngées
Dose de charge de 200 mg (5 mL) une fois par jour le premier jour,
puis 100 mg (2,5 mL) une fois par jour pendant 13 jours. Chaque
dose de Noxafil doit être administrée pendant ou immédiatement
après un repas, ou un complément nutritionnel chez les patients qui
ne peuvent tolérer la nourriture de manière à augmenter
l'absorption orale et permettre une exposition satisfaisante.
Prophylaxie des infections
200 mg (5 mL) trois fois par jour. Chaque dose de Noxafil doit être
fongiques Invasives
administrée pendant ou immédiatement après un repas, ou un
complément nutritionnel chez les patients qui ne peuvent tolérer la
nourriture de manière à augmenter l'absorption orale et permettre
une exposition satisfaisante.
La durée de traitement est déterminée en fonction de l'état de
récupération de la neutropénie ou de la dépression immunitaire.
Pour les patients avec une leucémie myéloïde aiguë ou un
Populations particulières
Insuffisance rénale
Il n'est pas attendu que l'insuffisance rénale ait un effet sur la pharmacocinétique du posaconazole et
aucune adaptation posologique n'est recommandée (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Les données limitées de l'effet d'une insuffisance hépatique (y compris une maladie chronique du foie
de classe C selon la classification de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique du posaconazole ont
démontré une augmentation de l'exposition plasmatique par rapport aux sujets ayant une fonction
hépatique normale, mais il ne semble pas qu'un ajustement de dose soit nécessaire (voir
rubriques 4.4 et 5.2). Il est recommandé une surveillance particulière en raison du risque d'exposition
plasmatique plus élevée.
Population pédiatrique
La sécurité d'emploi et l'efficacité de la suspension buvable de posaconazole n'ont pas été établies
chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans. Les données actuellement disponibles sont
décrites dans les rubriques 5.1 et 5.2, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être faite.
Deux autres formulations orales, Noxafil poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable
et Noxafil comprimés, sont disponibles pour la population pédiatrique.
Mode d'administration
Voie orale
La suspension buvable doit être bien agitée avant utilisation.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Administration concomitante avec les alcaloïdes de l'ergot de seigle (voir rubrique 4.5).
Administration concomitante avec les substrats du CYP3A4 (terfénadine, astémizole, cisapride,
pimozide, halofantrine ou quinidine) pouvant induire une élévation des concentrations plasmatiques
de ces médicaments, entraînant l'allongement de l'intervalle QTc et de rares épisodes de torsades de
pointes (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Administration concomitante avec les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (simvastatine,
lovastatine et atorvastatine) (voir rubrique 4.5).
Administration concomitante lors de l'instauration et pendant la phase de titration de dose du
vénétoclax chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) (voir rubriques 4.4
et 4.5).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Hypersensibilité
Il n'y a pas de données concernant la sensibilité croisée entre le posaconazole et d'autres
antifongiques azolés. Il convient d'être prudent lorsque le posaconazole est prescrit à des patients
ayant une hypersensibilité aux autres azolés.
Surveillance de la fonction hépatique
Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués au début et pendant le traitement par
posaconazole. L'apparition de tests anormaux de la fonction hépatique chez les patients traités par
posaconazole nécessite une surveillance systématique afin de prévenir l'évolution vers une atteinte
hépatique plus sévère. La prise en charge des patients doit inclure une évaluation biologique de la
fonction hépatique (en particulier tests de la fonction hépatique et bilirubine). L'arrêt du posaconazole
doit être envisagé en cas de signes cliniques et de symptômes évoquant l'apparition d'une atteinte
hépatique.
Allongement du QTc
Certains azolés ont été associés à l'allongement de l'intervalle QTc. Le posaconazole ne doit pas être
administré avec les médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 et qui sont connus pour allonger
l'intervalle QTc (voir rubriques 4.3 et 4.5). Le posaconazole doit être administré avec prudence aux
patients présentant des conditions pro-arythmogènes telles que :
Allongement du QTc congénital ou acquis
Cardiomyopathie, particulièrement en présence d'une insuffisance cardiaque
Bradycardie sinusale
Présence d'arythmie symptomatique
Utilisation concomitante de médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc (autres que
ceux mentionnés à la rubrique 4.3).
Les troubles électrolytiques, particulièrement ceux liés aux taux de potassium, de magnésium ou de
calcium, doivent être surveillés et corrigés, si nécessaire, avant le début et au cours du traitement par
posaconazole.
Interactions médicamenteuses
Le posaconazole est un inhibiteur du CYP3A4 et doit être utilisé uniquement dans des circonstances
particulières au cours d'un traitement avec d'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 (voir
rubrique 4.5).
Midazolam et autres benzodiazépines
Du fait du risque de sédation prolongée et de dépression respiratoire possible, l'administration
concomitante de posaconazole et de toute benzodiazépine métabolisée par le CYP3A4 (par exemple
midazolam, triazolam, alprazolam) ne doit être envisagée qu'en cas de nécessité absolue. Une
adaptation de la dose des benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 doit être envisagée (voir
rubrique 4.5).
Toxicité avec la vincristine
L'administration concomitante d'antifongiques azolés, dont le posaconazole, avec la vincristine a été
associée à une neurotoxicité et d'autres effets indésirables graves, incluant crises d'épilepsie,
neuropathie périphérique, syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique, et iléus
paralytique. Réservez les antifongiques azolés, dont le posaconazole, aux patients qui reçoivent un
vinca-alcaloïde, dont la vincristine, et qui n'ont pas d'options thérapeutiques antifongiques
alternatives (voir rubrique 4.5).
Antibactériens de la famille de la rifamycine (rifampicine, rifabutine), certains anticonvulsivants
(phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, primidone), éfavirenz et cimétidine
Les concentrations de posaconazole peuvent être significativement diminuées en cas d'association
avec ces médicaments ; par conséquent, l'utilisation concomitante avec le posaconazole doit être
évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru (voir rubrique 4.5).
Troubles gastro-intestinaux
Les données de pharmacocinétique sont limitées chez les patients présentant des troubles
gastro-intestinaux sévères (tel qu'une diarrhée sévère). Les patients présentant une diarrhée sévère ou
des vomissements doivent être étroitement surveillés quant à l'apparition d'infections fongiques.
Glucose
Ce médicament contient approximativement 1,75 g de glucose pour 5 mL de suspension. Les patients
présentant un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladie héréditaire rare) ne
doivent pas prendre ce médicament.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
Benzoate de sodium
Ce médicament contient 10 mg de benzoate de sodium (E211) pour 5 mL de suspension.
Alcool benzylique
Ce médicament contient jusqu'à 1,25 mg d'alcool benzylique pour 5 mL de suspension. L'alcool
benzylique peut provoquer des réactions anaphylactoïdes.
Propylène glycol
Ce médicament contient jusqu'à 24,75 mg de propylène glycol (E1520) pour 5 mL de suspension.
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Effets des autres médicaments sur le posaconazole
Le posaconazole est métabolisé par UDP glucuronidation (enzymes de phase 2) et est un substrat de la
P-glycoprotéine (P-gp) à l'origine de l'efflux in vitro. Par conséquent, les inhibiteurs (par exemple,
vérapamil, ciclosporine, quinidine, clarithromycine, érythromycine, etc.) ou les inducteurs (par
exemple, rifampicine, rifabutine, certains anticonvulsivants, etc.) de ces voies d'élimination peuvent
respectivement augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques de posaconazole.
Rifabutine
La rifabutine (300 mg une fois par jour) a diminué la Cmax (concentration plasmatique maximale) et
l'ASC (aire sous la courbe) du posaconazole jusqu'à 57 % et 51 % respectivement. L'utilisation
concomitante du posaconazole et de la rifabutine et d'inducteurs similaires (par exemple, rifampicine)
doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru. Voir
également ci-dessous le paragraphe sur l'effet du posaconazole sur les concentrations plasmatiques de
la rifabutine.
Fosamprénavir
L'association de fosamprénavir et de posaconazole peut conduire à une diminution des concentrations
plasmatiques de posaconazole. Si une administration concomitante est nécessaire, il est recommandé
de surveiller étroitement la réapparition d'infections fongiques. L'administration en doses répétées de
fosamprénavir (700 mg 2 fois par jour x 10 jours) a diminué la Cmax et l'ASC de la suspension buvable
de posaconazole (200 mg 1 fois par jour le 1er jour, 200 mg 2 fois par jour le 2ème jour puis 400 mg
2 fois par jour x 8 jours) de 21 % et 23 % respectivement. L'effet du posaconazole sur les
concentrations de fosamprénavir quand le fosamprénavir est administré avec le ritonavir est inconnu.
Phénytoïne
La phénytoïne (200 mg une fois par jour) a diminué la Cmax et l'ASC du posaconazole de 41 % et
50 % respectivement. L'utilisation concomitante du posaconazole et de la phénytoïne et d'inducteurs
similaires (par exemple, carbamazépine, phénobarbital, primidone) doit être évitée sauf si le bénéfice
attendu pour le patient est supérieur au risque encouru.
Antagonistes des récepteurs H2 et inhibiteurs de la pompe à protons
Les concentrations plasmatiques de posaconazole (Cmax et ASC) ont été réduites de 39 % lorsque
celui-ci a été administré avec la cimétidine (400 mg deux fois par jour) en raison de l'absorption
réduite, probablement secondaire à la diminution de la production de l'acide gastrique.
L'administration concomitante du posaconazole et des antagonistes des récepteurs H2 doit être évitée
si possible.
De même, l'administration de 400 mg de posaconazole avec l'esomeprazole (40 mg par jour) a
diminué les valeurs moyennes de la Cmax et l'ASC respectivement de 46 % et 32 %, par rapport à une
dose de 400 mg de posaconazole seul. L'administration concomitante de posaconazole avec des
inhibiteurs de la pompe à protons doit être évitée si possible.
Nourriture
L'absorption du posaconazole est significativement augmentée par la prise de nourriture (voir
rubriques 4.2 et 5.2).
Effets du posaconazole sur d'autres médicaments
Le posaconazole est un inhibiteur puissant du CYP3A4. L'administration concomitante du
posaconazole avec les substrats du CYP3A4 peut induire une importante augmentation d'exposition
aux substrats du CYP3A4 comme expliqué ci-dessous par les effets du tacrolimus, du sirolimus, de
l'atazanavir et du midazolam. La prudence est recommandée pendant l'administration concomitante
du posaconazole et des substrats du CYP3A4 par voie intraveineuse, et la posologie du substrat du
CYP3A4 peut nécessiter d'être réduite. Si le posaconazole est utilisé simultanément avec des
substrats du CYP3A4 administrés par voie orale, et pour lesquels une augmentation des
concentrations plasmatiques peut être associée à des effets indésirables inacceptables, les
concentrations plasmatiques du substrat du CYP3A4 et/ou les effets indésirables doivent être
surveillés étroitement et la posologie ajustée si nécessaire. Plusieurs études d'interaction ont été
conduites chez des volontaires sains chez qui une exposition plus importante au posaconazole a été
observée, en comparaison aux patients ayant reçus la même dose. L'effet du posaconazole sur les
substrats du CYP3A4 chez les patients peut être légèrement inférieur à celui observé chez les
volontaires sains, et être variable entre les patients eux-mêmes du fait de l'exposition variable au
posaconazole parmi les patients. L'effet de l'administration concomitante avec le posaconazole sur les
concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A4 peut également varier chez un même patient, à
moins que le posaconazole ne soit administré d'une manière strictement standardisée avec la
nourriture, la nourriture ayant un effet important sur l'exposition au posaconazole (voir rubrique 5.2).
Alcaloïdes de l'ergot de seigle
Le posaconazole est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques des alcaloïdes de l'ergot
de seigle (ergotamine et dihydroergotamine), pouvant entraîner de l'ergotisme. L'administration
concomitante de posaconazole et des alcaloïdes de l'ergot de seigle est contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
Inhibiteurs de HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4 (par exemple, simvastatine,
lovastatine, et atorvastatine)
Le posaconazole peut considérablement augmenter les concentrations plasmatiques des inhibiteurs de
HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4. Le traitement avec ces inhibiteurs de l'HMG-CoA
réductase doit être interrompu pendant le traitement avec le posaconazole car des taux plasmatiques
élevés de ces inhibiteurs ont été associés à une rhabdomyolyse (voir rubrique 4.3).
Vinca-alcaloïdes
La plupart des vinca-alcaloïdes (par exemple vincristine et vinblastine) sont des substrats du
CYP3A4. L'administration concomitante d'antifongiques azolés, dont le posaconazole, avec la
vincristine a été associée à des effets indésirables graves (voir rubrique 4.4). Le posaconazole peut
augmenter les concentrations plasmatiques des vinca-alcaloïdes, ce qui peut entrainer une
neurotoxicité et d'autres effets indésirables graves. Par conséquent, réservez les antifongiques azolés,
dont le posaconazole, aux patients qui reçoivent un vinca-alcaloïde, dont la vincristine, et qui n'ont
pas d'options thérapeutiques antifongiques alternatives.
Rifabutine
Le posaconazole a augmenté la Cmax et l'ASC de la rifabutine de 31 % et de 72 % respectivement.
L'utilisation concomitante du posaconazole et de la rifabutine doit être évitée sauf si le bénéfice
attendu pour le patient est supérieur au risque encouru (voir également ci-dessus le paragraphe sur
l'effet de la rifabutine sur les concentrations plasmatiques de posaconazole). Si ces médicaments sont
administrés simultanément, une surveillance étroite de la numération globulaire complète et des effets
indésirables liés à l'élévation des concentrations de rifabutine (par exemple, uvéite) est recommandée.
Sirolimus
L'administration de doses répétées de suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour
pendant 16 jours) a augmenté la Cmax et l'ASC du sirolimus (2 mg dose unique) en moyenne de
6,7 fois et 8,9 fois (allant de 3,1 à 17,5 fois), respectivement, chez les sujets sains. L'effet du
posaconazole sur le sirolimus chez les patients est inconnu, mais peut varier du fait d'une exposition
au posaconazole variable selon les patients. L'administration concomitante du posaconazole avec le
sirolimus n'est pas recommandée et doit être évitée autant que possible. Si la coadministration est
inévitable, alors il est recommandé que la dose de sirolimus soit considérablement réduite au moment
de l'initiation du traitement par le posaconazole avec une surveillance très fréquente des
concentrations minimales sanguines de sirolimus. Les concentrations de sirolimus doivent être
mesurées à l'initiation, pendant la coadministration, et à l'arrêt du traitement par le posaconazole,
avec des doses de sirolimus ajustées en conséquence. Il convient de noter que le rapport entre la
concentration minimale de sirolimus et l'ASC est modifié lors de l'administration concomitante avec
le posaconazole. Par conséquent, les concentrations minimales de sirolimus, qui sont comprises dans
la marge thérapeutique habituelle peuvent diminuer, en-dessous des taux thérapeutiques. Aussi, les
concentrations minimales qui se situent dans la partie supérieure de la marge thérapeutique habituelle
doivent être ciblées et une attention particulière doit être portée aux signes et symptômes cliniques,
aux paramètres de laboratoire et aux biopsies des tissus.
Tacrolimus
Le posaconazole a augmenté la Cmax et l'ASC du tacrolimus (dose unique de 0,05 mg/kg de poids
corporel) de 121 % et 358 % respectivement. Des interactions cliniquement significatives entraînant
l'hospitalisation et/ou l'arrêt du posaconazole ont été rapportés lors des essais cliniques d'efficacité.
A l'initiation d'un traitement par posaconazole chez des patients recevant préalablement du
tacrolimus, la dose de tacrolimus doit être diminuée (pour exemple, administrer environ un tiers de la
dose en cours). Par conséquent, les concentrations sanguines de tacrolimus doivent être surveillées
étroitement pendant la coadministration jusqu'à l'arrêt du traitement par le posaconazole, et la dose
de tacrolimus doit être ajustée si nécessaire.
Inhibiteurs de la protéase du VIH
Comme les inhibiteurs de la protéase du VIH sont des substrats du CYP3A4, le posaconazole devrait
augmenter les concentrations plasmatiques de ces agents antirétroviraux. Après l'administration
concomitante de la suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour) avec l'atazanavir
(300 mg une fois par jour) pendant 7 jours chez les sujets sains, la Cmax et l'ASC de l'atazanavir ont
augmenté en moyenne de 2,6 fois et 3,7 fois (allant de 1,2 à 26 fois) respectivement. Après
l'administration concomitante de la suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour)
avec l'atazanavir et le ritonavir (300/100 mg une fois par jour) pendant 7 jours chez les sujets sains, la
Cmax et l'ASC de l'atazanavir ont augmenté en moyenne de 1,5 fois et 2,5 fois (allant de 0,9 à
4,1 fois), respectivement. L'ajout du posaconazole au traitement avec l'atazanavir ou avec
l'atazanavir plus le ritonavir a été associé à des augmentations des concentrations de bilirubine
plasmatique. Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés aux agents
antirétroviraux, qui sont des substrats du CYP3A4, est recommandée pendant l'administration
concomitante avec le posaconazole.
Midazolam et autres benzodiazépines métabolisés par le CYP3A4
Dans une étude chez les volontaires sains, la suspension buvable de posaconazole (200 mg une fois
par jour pendant 10 jours) a augmenté l'exposition (ASC) du midazolam par voie intraveineuse
(0,05 mg/kg) de 83 %. Dans une autre étude chez les volontaires sains, l'administration de doses
répétées de suspension buvable de posaconazole (200 mg deux fois par jour pendant 7 jours) a
augmenté la Cmax et l'ASC du midazolam par voie intraveineuse (0,4 mg en dose unique) d'une
moyenne de 1,3 fois et 4,6 fois (allant de 1,7 à 6,4 fois), respectivement ; la suspension buvable de
posaconazole 400 mg deux fois par jour pendant 7 jours a augmenté la Cmax et l'ASC du midazolam
par voie intraveineuse de 1,6 fois et 6,2 fois (allant de 1,6 à 7,6 fois), respectivement. Les deux doses
de posaconazole ont augmenté la Cmax et l'ASC du midazolam oral (2 mg en dose orale unique) de
2,2 fois et 4,5 fois, respectivement. En outre, la suspension buvable de posaconazole (200 mg ou
400 mg) a prolongé la valeur moyenne de la demi-vie terminale du midazolam passant de 3-4 heures à
8-10 heures approximativement pendant la co-administration.
En raison du risque de sédation prolongée, il est recommandé des ajustements de doses lorsque le
posaconazole est administré simultanément à une benzodiazépine métabolisée par le CYP3A4 (par
exemple midazolam, triazolam, alprazolam) (voir rubrique 4.4).
Digoxine
L'administration d'autres azolés a été associée à une élévation des concentrations de digoxine. Par
conséquent, le posaconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques de digoxine et les
concentrations de celle-ci doivent être surveillées au début et à l'arrêt du traitement par le
posaconazole.
Sulfonylurées
Les concentrations de glucose ont diminué chez quelques volontaires sains lors de l'administration
concomitante du glipizide avec le posaconazole. La surveillance de la glycémie est recommandée chez
les patients diabétiques.
Acide tout-trans rétinoïque (ATRA) ou trétinoïne
L'ATRA étant métabolisé par les enzymes hépatiques CYP450, notamment le CYP3A4,
l'administration concomitante avec le posaconazole, qui est un inhibiteur puissant du CYP3A4, peut
conduire à une augmentation de l'exposition à la trétinoïne entraînant une augmentation de la toxicité
(en particulier une hypercalcémie). Les taux sériques de calcium doivent être surveillés et, si besoin,
des ajustements appropriés de la dose de trétinoïne doivent être considérés durant le traitement avec le
posaconazole et pendant les jours qui suivent le traitement.
Vénétoclax
Par rapport au vénétoclax 400 mg administré seul, l'administration concomitante de 300 mg de
posaconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, avec du vénétoclax 50 mg et 100 mg pendant 7 jours
chez 12 patients, a augmenté la Cmax du vénétoclax de 1,6 fois et 1,9 fois, ainsi que l'ASC de 1,9 fois
et 2,4 fois, respectivement (voir rubriques 4.3 et 4.4). Se référer au RCP du vénétoclax.
Population pédiatrique
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation du posaconazole chez la femme enceinte. Des
études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir
rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace au cours du traitement. Le
posaconazole ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le bénéfice attendu pour la mère est
clairement supérieur au risque potentiel encouru pour le foetus.
Allaitement
Le posaconazole est excrété dans le lait des rates en lactation (voir rubrique 5.3). L'excrétion du
posaconazole dans le lait maternel n'a pas été étudiée. L'allaitement doit être interrompu dès le début
du traitement par le posaconazole.
Fertilité
Le posaconazole n'a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles à des doses allant jusqu'à 180 mg/kg
(1,7 fois les concentrations plasmatiques obtenues à l'état d'équilibre avec un schéma de 400 mg
deux fois par jour chez les volontaires sains) ou des rats femelles jusqu'à la dose de 45 mg/kg
(2,2 fois avec un schéma de 400 mg deux fois par jour). Il n'existe pas d'expérience clinique évaluant
l'impact du posaconazole sur la fertilité chez l'homme.
Etant donné que certains effets indésirables (par exemple vertige, somnolence, etc.) ont été rapportés
avec l'utilisation du posaconazole et pourraient affecter les conducteurs/utilisateurs des machines, des
précautions doivent être prises.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
La sécurité d'emploi du posaconazole en suspension buvable a été évaluée chez plus de 2 400 patients
et volontaires sains au cours des études cliniques et depuis la commercialisation. Les effets
indésirables graves, liés au traitement, les plus fréquemment rapportés incluaient nausées,
vomissements, diarrhée, pyrexie et augmentation de la bilirubine.
Tableau des effets indésirables
Au sein des classes de systèmes d'organe, les effets indésirables sont listés par fréquence en utilisant
les catégories suivantes : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100, < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000,
< 1/100) ; rare ( 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être
estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 2. Effets indésirables par classe de systèmes d'organes et par fréquence rapportés au cours
des études cliniques et/ou depuis la commercialisation.*
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent :
neutropénie
Peu fréquent :
thrombocytopénie, leucopénie, anémie, éosinophilie,
lymphadénopathie, infarctus splénique
Rare :
syndrome urémique hémolytique, purpura thrombotique
thrombocytopénique, pancytopénie, coagulopathies,
hémorragie
Affections du système immunitaire
Peu fréquent :
réaction allergique
Rare :
réaction d'hypersensibilité
Affections endocriniennes
Rare :
insuffisance surrénalienne, diminution des taux sanguins de
gonadotrophines, pseudoaldostéronisme
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent :
déséquilibre électrolytique, anorexie, diminution de l'appétit,
hypokaliémie, hypomagnésémie
Peu fréquent :
hyperglycémie, hypoglycémie
Affections psychiatriques
Peu fréquent :
rêves anormaux, état confusionnel, trouble du sommeil
Rare :
troubles psychotiques, dépression
paresthésie, sensation vertigineuse, somnolence, céphalée,
dysgueusie
Peu fréquent
convulsions, neuropathie, hypoesthésie, tremblements,
aphasie, insomnie
Rare :
accident vasculaire cérébral, encéphalopathie, neuropathie
périphérique, syncope
Affections oculaires
Peu fréquent :
vision trouble, photophobie, acuité visuelle diminuée
Rare :
diplopie, scotome
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Rare :
baisse de l'audition
Affections cardiaques
Peu fréquent :
syndrome du QT long§, électrocardiogramme anormal§,
palpitations, bradycardie, extrasystoles supraventriculaires,
tachycardie
Rare :
torsade de pointes, mort subite, tachycardie ventriculaire, arrêt
cardio-respiratoire, insuffisance cardiaque, infarctus du
myocarde
Affections vasculaires
Fréquent :
hypertension
Peu fréquent :
hypotension, vascularite
Rare :
embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent :
toux, épistaxis, hoquet, congestion nasale, douleur pleurale,
tachypnée
Rare :
hypertension pulmonaire, pneumonie interstitielle,
pneumopathie inflammatoire
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :
nausées
Fréquent :
vomissements, douleur abdominale, diarrhée, dyspepsie,
bouche sèche, flatulence, constipation, gêne anorectale
Peu fréquent :
pancréatite, distension abdominale, entérite, gêne épigastrique,
éructation, reflux gastro-oesophagien, oedème de la bouche
Rare :
hémorragie gastro-intestinale, iléus
Affections hépatobiliaires
Fréquent :
élévation des tests de la fonction hépatique (ALAT
augmentées, ASAT augmentées, bilirubine augmentée,
phosphatases alcalines augmentées, gamma GT augmentés)
Peu fréquent :
lésion hépato-cellulaire, hépatite, jaunisse, hépatomégalie,
cholestase, toxicité hépatique, fonction hépatique anormale
Rare :
insuffisance hépatique, hépatite cholestatique,
hépatosplénomégalie, sensibilité du foie à la palpation,
astérixis
rash, prurit
Peu fréquent :
ulcération buccale, alopécie, dermatite, érythème, pétéchies
Rare
:
syndrome de Stevens Johnson, éruption vésiculaire
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Peu fréquent :
douleur dorsale, cervicalgie, douleurs musculo-squelettiques,
douleur des extrémités
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent :
insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, élévation de la
créatinine sanguine
Rare :
acidose tubulaire rénale, néphrite interstitielle
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent :
troubles menstruels
Rare :
douleur mammaire
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent :
pyrexie (fièvre), asthénie, fatigue
Peu fréquent :
oedème, douleurs, frissons, malaise, gêne thoracique,
intolérance au médicament, sensation de nervosité,
inflammation des muqueuses
Rare :
oedème de la langue, oedème facial
Investigations
Peu fréquent :
modifications des taux de médicaments, diminution du taux de
phosphore dans le sang, radiographie thoracique anormale
* Basé sur les effets indésirables observés avec la suspension buvable, les comprimés gastro-résistants, la solution à diluer
pour perfusion et la poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable.
§ Voir rubrique 4.4.
Description de certains effets indésirables
Affections hépatobiliaires
Depuis la commercialisation de la suspension buvable de posaconazole, des cas d'atteinte hépatique
sévère avec décès du patient ont été rapportés (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Pendant les études cliniques, les patients qui ont reçu des doses de posaconazole en suspension
buvable jusqu'à 1 600 mg/jour n'ont pas présenté des effets indésirables différents de ceux rapportés
chez les patients recevant des doses plus faibles. Un surdosage accidentel a été observé chez un
patient ayant pris 1 200 mg de posaconazole en suspension buvable deux fois par jour pendant 3 jours.
Aucun effet indésirable n'a été noté par l'investigateur.
Le posaconazole n'est pas éliminé par hémodialyse. Il n'existe aucun traitement spécifique en cas de
surdosage au posaconazole. Un traitement symptomatique peut être proposé.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antimycosiques à usage systémique, dérivés triazolés, code
ATC : J02AC04.
Mécanisme d'action
Le posaconazole inhibe l'enzyme lanostérol 14-déméthylase (CYP51), qui catalyse une étape
essentielle de la biosynthèse de l'ergostérol.
Microbiologie
Le posaconazole est actif in vitro contre les micro-organismes suivants : les espèces Aspergillus
(Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida species
(Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata,
C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea
pedrosoi, et les espèces Fusarium, Rhizomucor, Mucor, et Rhizopus. Les données microbiologiques
suggèrent que le posaconazole est actif contre Rhizomucor, Mucor, et Rhizopus, néanmoins, les
données cliniques sont actuellement trop limitées pour évaluer l'efficacité du posaconazole sur ces
agents pathogènes.
Les données in vitro suivantes sont disponibles, mais leur significativité clinique est inconnue. Dans
une étude de surveillance de >3 000 isolats cliniques de moisissures de 2010 à 2018, 90 % des
champignons non-Aspergillus ont montré in vitro les concentrations minimales inhibitrices (CMI)
suivantes : Mucorales spp (n = 81) de 2 mg/L ; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n =65) de
2 mg/L ; Exophiala dermatiditis (n = 15) de 0,5 mg/L et Purpureocillium lilacinum (n = 21) de
1 mg/L.
Résistance
Des isolats cliniques de sensibilité diminuée au posaconazole ont été identifiés. Le mécanisme
principal de résistance est l'acquisition de substitutions au niveau de la protéine cible, CYP51.
Valeurs des seuils épidémiologiques (epidemiological cut-off ECOFF) pour les différentes espèces
d'Aspergillus.
Les valeurs des seuils épidémiologiques pour le posaconazole, qui distinguent la population de type
sauvage des isolats ayant une résistance acquise, ont été déterminées selon la méthodologie de
l'European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).
Valeurs des seuils épidémiologiques établies par l'EUCAST :
Aspergillus flavus : 0,5 mg/L
Aspergillus fumigatus : 0,5 mg/L
Aspergillus nidulans : 0,5 mg/L
Aspergillus niger : 0,5 mg/L
Aspergillus terreus : 0,25 mg/L
Les données sont actuellement insuffisantes pour définir les concentrations critiques pour les
différentes espèces d'Aspergillus. Les valeurs des seuils épidémiologiques (ECOFF) ne sont pas
équivalentes aux concentrations critiques.
Concentrations critiques
Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) critiques établies par l'European Committee on
Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont les suivantes pour le posaconazole [sensible
(S) ; résistant (R)] :
Candida albicans : S 0,06 mg/L, R > 0,06 mg/L
Candida tropicalis : S 0,06 mg/L, R > 0,06 mg/L
Candida parapsilosis : S 0,06 mg/L, R > 0,06 mg/L
Candida dubliniensis : S 0,06 mg/L, R > 0,06 mg/L
Les données sont actuellement insuffisantes pour définir les concentrations critiques pour d'autres
espèces de Candida.
Association avec d'autres médicaments antifongiques
L'utilisation d'association de traitements antifongiques ne doit diminuer ni l'efficacité du
posaconazole ni celle des autres traitements ; cependant, il n'y a actuellement aucune preuve clinique
que l'association de traitements ne conduise à un bénéfice supplémentaire.
Relations pharmacocinétiques/pharmacodynamiques
Une corrélation entre l'exposition totale du médicament divisée par la CMI (ASC/CMI) et les
résultats cliniques a été observée. Le rapport critique pour des sujets ayant des infections à
Aspergillus était ~ 200. Il est particulièrement important de s'assurer que les taux plasmatiques
maximaux soient atteints chez les patients infectés par Aspergillus (voir rubriques 4.2 et 5.2 sur les
schémas de doses recommandées et les effets de la nourriture sur l'absorption).
Expérience clinique
Résumé des études menées sur la suspension buvable de posaconazole
Aspergillose invasive
La suspension buvable de posaconazole, à la dose de 800 mg/jour en doses fractionnées, a été évalué
pour le traitement des aspergilloses invasives chez les patients réfractaires à l'amphotéricine B
(formulations liposomales comprises) ou à l'itraconazole ou chez les patients intolérants à ces
traitements chez des patients traités en dernière ligne (étude 0041). Les résultats cliniques ont été
comparés avec ceux d'un groupe contrôle externe issu d'une revue rétrospective de dossiers
médicaux. Le groupe contrôle externe a inclus 86 patients traités avec les molécules disponibles
(comme ci-dessus) principalement en même temps et sur les mêmes sites que les patients traités par le
posaconazole. La plupart des cas d'aspergilloses ont été considérés comme réfractaires au traitement
antérieur, à la fois dans le groupe posaconazole (88 %) et dans le groupe contrôle externe (79 %).
Comme indiqué dans le Tableau 3, une réponse positive (résolution complète ou partielle) a été
observée à la fin du traitement chez 42 % des patients traités par posaconazole comparé à 26 % dans
le groupe externe. Cependant, il ne s'agissait pas d'une étude prospective, randomisée, contrôlée et
donc toute comparaison avec le groupe contrôle externe doit être considérée avec prudence.
Tableau 3. Efficacité globale de la suspension buvable de posaconazole à la fin du traitement pour
l'aspergillose invasive en comparaison avec le groupe contrôle externe
Suspension buvable de posaconazole Groupe contrôle
externe
Réponse globale
45/107 (42 %)
22/86 (26 %)
Succès par espèce
Toutes espèces confirmées
mycologiquement
Espèces d'Aspergillus1
34/76
(45 %)
19/74
(26 %)
A. fumigatus
12/29
(41 %)
12/34
(35 %)
A. flavus
10/19
(53 %)
3/16
(19 %)
A. terreus
4/14
(29 %)
2/13
(15 %)
A. niger
3/5
(60 %)
2/7
(29 %)
1 Comprend des espèces moins fréquentes ou des espèces non connues
Chromoblastomycose/Mycétome
9 patients sur 11 ont été traités avec succès par une dose de 800 mg/jour de suspension buvable de
posaconazole en doses fractionnées pendant 268 jours (médiane) et jusqu'à 377 jours. Cinq de ces
patients présentaient une chromoblastomycose due à Fonsecaea pedrosoi et 4 un mycétome,
principalement dû aux espèces de Madurella.
Coccidioïdomycose
11 patients sur 16 ont été traités avec succès (résolution partielle ou complète à la fin du traitement,
des signes et symptômes présents à la visite initiale) par une dose de 800 mg/jour de suspension
buvable de posaconazole en doses fractionnées pendant 296 jours (médiane) et jusqu'à 460 jours.
Traitement de la candidose oropharyngée sensible aux azolés
Une étude randomisée contrôlée, avec investigateur en aveugle, a été menée chez des patients infectés
par le VIH présentant une candidose oropharyngée sensible aux azolés (chez la plupart des patients,
C. albicans avait été isolé à l'inclusion). Le critère principal d'efficacité était le taux de succès
clinique (défini comme guérison ou amélioration) après 14 jours de traitement. Des patients ont été
traités avec la suspension buvable de posaconazole ou de fluconazole (le posaconazole et le
fluconazole ont été administrés aux doses suivantes : 100 mg deux fois par jour le premier jour suivi
de 100 mg une fois par jour pendant 13 jours).
Les taux de réponse cliniques de cette étude sont présentés dans le Tableau 4 ci-dessous.
Cette étude montre que le posaconazole est non-inférieur au fluconazole sur les taux de succès
cliniques à J 14 ainsi que 4 semaines après la fin du traitement.
Tableau 4. Taux de succès cliniques dans les candidoses oropharyngées
Critère d'évaluation
Posaconazole
Fluconazole
Taux de succès clinique à J 14
91,7 % (155/169) 92,5 % (148/160)
Taux de succès clinique 4 semaines après la fin du traitement 68,5 % (98/143)
61,8 % (84/136)
Le taux de succès clinique a été défini comme le nombre de cas présentant une réponse clinique (guérison ou amélioration)
divisé par le nombre total de cas pris en compte dans l'analyse.
Prophylaxie des infections fongiques invasives (IFIs) (études 316 et 1899)
Deux études randomisées contrôlées en prophylaxie ont été conduites chez des patients à haut risque
de développer des infections fongiques invasives.
L'étude 316 était randomisée, en double-aveugle, avec le posaconazole en suspension buvable
(200 mg trois fois par jour) versus des gélules de fluconazole (400 mg une fois par jour) chez les
receveurs allogéniques de greffe de cellules souches hématopoïétiques avec la maladie du greffon
contre l'hôte (GVH). Le critère principal d'efficacité était l'incidence d'IFIs prouvées/probables à
16 semaines après randomisation, incidence évaluée en aveugle par un panel d'experts externes
indépendants. Un critère secondaire important d'efficacité était l'incidence d'IFIs prouvées/probables
pendant la période de traitement (de la première à la dernière prise du médicament étudié + 7 jours).
La majorité (377/600, [63 %]) des patients inclus a présenté, au début de l'étude une GVH aiguë de
stade 2 ou 3 ou une GVH chronique (195/600, [32,5 %]). La durée moyenne du traitement était de
80 jours pour le posaconazole et de 77 jours pour le fluconazole.
L'étude 1899 était randomisée, avec investigateur en aveugle, avec le posaconazole en suspension
buvable (200 mg trois fois par jour) versus la suspension buvable de fluconazole (400 mg une fois par
jour) ou la solution buvable d'itraconazole (200 mg deux fois par jour) chez les patients
neutropéniques qui recevaient une chimiothérapie cytotoxique pour la leucémie myéloïde aiguë
Dans les deux études en prophylaxie, l'aspergillose était l'infection survenue sous prophylaxie la plus
fréquente. Voir les Tableaux 5 et 6 pour les résultats des deux études. Il y a eu peu d'infections à
Aspergillus survenues sous prophylaxie chez les patients recevant le posaconazole en prophylaxie par
rapport aux patients du groupe contrôle.
Tableau 5. Résultats des études cliniques en prophylaxie des infections fongiques invasives.
Suspension buvable de
Etude
Contrôlea
Valeur du p
posaconazole
Proportion (%) de patients avec IFIs prouvées/probables
Pendant la période de traitementb
1899
d
7/304 (2)
25/298 (8)
0,0009
316
e
7/291 (2)
22/288 (8)
0,0038
Période d'évaluation prédéterminéec
1899
d
14/304 (5)
33/298 (11)
0,0031
316
d
16/301 (5)
27/299 (9)
0,0740
FLU = fluconazole ; ITZ = itraconazole ; POS = posaconazole.
a : FLU/ITZ (1899) ; FLU (316).
b : Dans l'étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation jusqu'à la dernière prise du médicament étudié plus
7 jours ; dans l'étude 316, ceci concerne la période depuis la première jusqu'à la dernière prise du médicament étudié
plus 7 jours.
c : Dans l'étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation jusqu'à J 100 après la randomisation ; dans
l'étude 316, ceci concerne la période depuis la visite initiale jusqu'à J 111.
d : Tous les patients randomisés
e : Tous les patients traités
Tableau 6. Résultats des études cliniques en prophylaxie des infections fongiques invasives.
Etude
Suspension buvable de posaconazole
Contrôlea
Proportion (%) de patients avec aspergillose prouvée/probable
Pendant la période de traitementb
1899
d
2/304 (1)
20/298 (7)
316
e
3/291 (1)
17/288 (6)
Période d'évaluation prédéterminéec
1899
d
4/304 (1)
26/298 (9)
316
d
7/301 (2)
21/299 (7)
FLU = fluconazole ; ITZ = itraconazole ; POS = posaconazole.
a : FLU/ITZ (1899) ; FLU (316).
b : Dans l'étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation jusqu'à la dernière prise du médicament étudié plus
7 jours ; dans l'étude 316, ceci concerne la période depuis la première jusqu'à la dernière prise du médicament étudié
plus 7 jours.
c : Dans l'étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation jusqu'à J 100 après la randomisation ; dans
l'étude 316, ceci concerne la période depuis la visite initiale jusqu'à J 111.
d : Tous les patients randomisés
e : Tous les patients traités
Dans l'étude 1899, une diminution significative de la mortalité toutes causes confondues a été
observée en faveur du posaconazole [POS 49/304 (16 %) versus FLU/ITZ 67/298 (22 %) p = 0,048].
Basé sur la méthode de Kaplan-Meier, la probabilité de survie à J 100 après randomisation, était
significativement supérieure pour les patients traités par le posaconazole ; ce bénéfice de survie a été
démontré en prenant en compte dans l'analyse toutes les causes du décès (p = 0,0354) ou les décès
liés aux IFIs (p = 0,0209).
Population pédiatrique
Aucune dose de posaconazole en suspension buvable ne peut être recommandée pour les patients
pédiatriques. Cependant, la sécurité d'emploi et l'efficacité d'autres formulations de posaconazole
(Noxafil poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable ; Noxafil solution à diluer pour
perfusion) ont été établies chez les patients pédiatriques de 2 ans à moins de 18 ans. Se référer à leurs
RCP pour plus d'informations.
Evaluation de l'électrocardiogramme
Des ECG multiples collectés sur une période de 12 heures à des intervalles pré-définis ont été réalisés
avant et pendant l'administration de suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour
avec des repas riches en graisse) chez 173 volontaires sains, hommes et femmes âgés de 18 à 85 ans.
Aucun changement clinique significatif de l'intervalle moyen QTc (Fridericia) n'a été observé par
rapport à la visite initiale.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Le posaconazole est absorbé avec un Tmax médian de 3 heures (chez les patients alimentés). La
pharmacocinétique du posaconazole est linéaire suivant l'administration d'une dose unique et de
doses multiples jusqu'à 800 mg lorsque le traitement est administré avec un repas riche en graisse. Il
n'a pas été observé d'augmentation supplémentaire de l'exposition à des doses journalières
supérieures à 800 mg chez des patients et des volontaires sains. A jeun, l'ASC a augmenté en moindre
proportion au-delà de la dose de 200 mg. Chez les volontaires sains à jeun, le fractionnement de la
dose journalière totale (800 mg) en 200 mg quatre fois par jour comparé à 400 mg deux fois par jour,
a montré une augmentation de l'exposition du posaconazole de 2,6 fois.
Effet de la nourriture sur l'absorption orale chez les volontaires sains
L'absorption de posaconazole est significativement augmentée, avec une Cmax et une ASC augmentées
respectivement d'environ 330 % et 360 %, lorsque le posaconazole 400 mg (une fois par jour) est
administré pendant ou immédiatement après un repas riche en graisse ( 50 grammes de graisse) par
rapport à l'administration avant un repas. L'ASC du posaconazole est 4 fois supérieure quand il est
administré avec un repas riche en graisse ( 50 grammes de graisse) et environ 2,6 fois supérieure
quand il est administré avec un repas pauvre en graisse ou avec un complément nutritionnel
(14 grammes de graisse) par rapport à une administration à jeun (voir rubriques 4.2 et 4.5).
Distribution
Le posaconazole est lentement absorbé et lentement éliminé avec un large volume apparent de
distribution (1 774 l) et il est fortement lié aux protéines (> 98 %), principalement à l'albumine
sérique.
Biotransformation
Le posaconazole n'a aucun métabolite principal circulant et ses concentrations sont peu susceptibles
d'être modifiées par les inhibiteurs des enzymes CYP450. Parmi les métabolites circulants du
posaconazole, la majorité est glycurono-conjugués avec seulement des quantités minimes de
métabolites oxydés (CYP450 médiés). La quantité des métabolites excrétés dans les urines et les fèces
représente approximativement 17 % de la dose administrée radiomarquée.
Elimination
Le posaconazole est lentement éliminé avec une demi-vie moyenne (t½) de 35 heures (de 20 à
66 heures). Après administration de 14C-posaconazole, la radioactivité a été principalement retrouvée
dans les fèces (77 % de la dose radiomarquée), le principal composant étant la molécule mère (66 %
de la dose radiomarquée). La clairance rénale est une voie d'élimination mineure, avec 14 % de la
Pharmacocinétique dans les populations spécifiques
Enfants (< 18 ans)
Suite à l'administration de 800 mg par jour de posaconazole en dose fractionnée pour le traitement
des infections fongiques invasives, les concentrations plasmatiques minimales moyennes de
12 patients âgés de 8 à 17 ans (776 ng/mL) étaient similaires aux concentrations de 194 patients âgés
de 18 à 64 ans (817 ng/mL). De même, dans les études en prophylaxie, la concentration moyenne de
posaconazole (Cmoy) à l'état d'équilibre était comparable parmi dix adolescents (âgés de 13 à 17 ans) à
la Cmoy observée chez l'adulte ( 18 ans). Dans une étude chez 136 patients pédiatriques
neutropéniques âgés de 11 mois à 17 ans, traités avec des doses de suspension buvable de
posaconazole allant jusqu'à 18 mg/kg/jour réparties en 3 fois par jour, environ 50 % ont atteint la
cible prédéfinie (Cmoy au jour 7 entre 500 ng/mL et 2 500 ng/mL). En général, les expositions
tendaient à être plus élevées chez les patients les plus âgés (de 7 ans à moins de 18 ans) que chez les
patients plus jeunes (de 2 ans à moins de 7 ans).
Genre
La pharmacocinétique du posaconazole est comparable chez les hommes et les femmes.
Personnes âgées
Une augmentation de la Cmax (26 %) et de l'ASC (29 %) a été observée chez les sujets âgés (24 sujets
65 ans) par rapport aux sujets plus jeunes (24 sujets âgés de 18 à 45 ans). Cependant, dans les
études cliniques d'efficacité, le profil de sécurité d'emploi du posaconazole entre les patients jeunes
et les patients âgés était similaire.
Origine ethnique
Il y a une légère diminution (16 %) de l'ASC et de la Cmax de la suspension buvable de posaconazole
chez les sujets noirs comparativement aux sujets caucasiens. Cependant, le profil de sécurité d'emploi
du posaconazole entre sujets noirs et caucasiens était similaire.
Poids
Le modèle pharmacocinétique de population du posaconazole en solution à diluer pour perfusion et en
comprimé indique que la clairance du posaconazole est liée au poids. Chez les patients pesant
> 120 kg, la Cmoy est diminuée de 25 % et chez les patients pesant < 50 kg, la Cmoy est augmentée de
19 %.
Il est donc suggéré de surveiller étroitement le développement d'une infection fongique chez les
patients pesant plus de 120 kg.
Insuffisance rénale
Après administration d'une dose unique de suspension buvable de posaconazole, une insuffisance
rénale faible ou modérée (n=18, Cl cr 20 mL/min/1,73 m2) n'a pas eu d'effet sur la
pharmacocinétique du posaconazole ; par conséquent, aucune adaptation posologique n'est requise.
Chez les sujets avec une insuffisance rénale sévère (n=6, Cl cr < 20 mL/min/1,73 m2), l'ASC du
posaconazole est fortement variable [> 96 % CV (coefficient de variation)] comparée à d'autres
groupes d'insuffisance rénale [< 40 % CV]. Cependant, comme la principale voie d'élimination du
posaconazole n'est pas rénale, il n'est pas attendu que l'insuffisance rénale sévère ait d'effet sur la
pharmacocinétique du posaconazole et aucune adaptation posologique n'est recommandée. Le
posaconazole n'est pas éliminé par hémodialyse.
Insuffisance hépatique
Après une dose orale unique de 400 mg de suspension buvable de posaconazole chez des patients
atteints d'insuffisance hépatique légère (classe A de la classification de Child-Pugh), modérée
(classe B de la classification de Child-Pugh), ou sévère (classe C de la classification de Child-Pugh)
(6 par groupe), l'ASC moyenne était de 1,3 à 1,6 fois supérieure à l'ASC des sujets du groupe
5.3 Données de sécurité préclinique
Comme observé avec d'autres agents antifongiques azolés, des effets liés à l'inhibition de la synthèse
de l'hormone stéroïdienne ont été observés dans les études de toxicité à doses répétées avec le
posaconazole. Des effets suppressifs surrénaux ont été observés dans des études de toxicité chez le rat
et le chien à des expositions équivalentes ou supérieures à celles obtenues aux doses thérapeutiques
chez l'homme.
La phospholipidose neuronale est survenue chez les chiens traités pour une durée 3 mois avec des
expositions systémiques inférieures à celles obtenues aux doses thérapeutiques chez l'homme. Ceci
n'a pas été observé chez les singes traités pendant une année. Dans les études de neurotoxicité de
12 mois chez le chien et le singe, aucun effet fonctionnel n'a été observé sur le système nerveux,
central ou périphérique, aux expositions systémiques supérieures à celles atteintes en thérapeutique.
Dans une étude de 2 ans chez le rat, il a été observé une phospholipidose pulmonaire entraînant une
dilatation et une obstruction des alvéoles. Ces résultats ne sont pas nécessairement prédictifs d'un
potentiel de modifications fonctionnelles chez l'homme.
Aucun effet sur l'électrocardiogramme, y compris sur les intervalles QT et QTc, n'a été observé dans
l'étude pharmacologique de sécurité de doses chez le singe à une exposition systémique 4,6 fois
supérieure aux concentrations obtenues aux doses thérapeutiques chez l'homme. L'échocardiographie
n'a montré aucun signe de décompensation cardiaque dans l'étude pharmacologique de sécurité chez
le rat à une exposition systémique 1,4 fois supérieure à celle obtenue en thérapeutique. Une
augmentation de la tension artérielle systolique (jusqu'à 29 mm-Hg) a été observée chez le rat et le
singe à une exposition systémique de 1,4 et 4,6 fois supérieure respectivement, à celles observées aux
doses thérapeutiques chez l'homme.
Des études de reproduction et de développement péri- et post-natal ont été conduites chez le rat. A des
expositions inférieures à celles obtenues aux doses thérapeutiques chez l'homme, le posaconazole
provoque des modifications et des malformations du squelette, une dystocie, une augmentation du
temps de gestation, une diminution de la taille moyenne de la portée et de la viabilité postnatale. Chez
le lapin, le posaconazole est embryotoxique aux expositions supérieures à celles obtenues aux doses
thérapeutiques. Comme observés avec d'autres agents antifongiques azolés, ces effets sur la
reproduction ont été considérés comme liés à un effet du traitement sur la stéroïdogénèse.
Le posaconazole n'est pas génotoxique dans les études in vitro et in vivo. Les études de carcinogénèse
n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Polysorbate 80
Siméticone
Benzoate de sodium (E211)
Citrate de sodium dihydraté
Acide citrique monohydraté
Glycérol
Gomme xanthane
Glucose liquide
Dioxyde de titane (E171)
Arôme artificiel de cerise contenant de l'alcool benzylique et du propylène glycol (E1520)
Eau purifiée
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
Avant ouverture du flacon : 3 ans
Après première ouverture du flacon : 4 semaines
6.4 Précautions particulières de conservation
Ne pas congeler.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
105 mL de suspension buvable dans un flacon (verre ambre de type IV) fermé par un bouchon en
plastique sécurité enfant (polypropylène) et une cuillère-mesure (polystyrène) avec 2 graduations :
2,5 mL et 5 mL.
6.6 Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/05/320/001
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 25 octobre 2005
Date de dernier renouvellement : 25 octobre 2010
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
<{MM/AAAA}>
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Noxafil 100 mg, comprimés gastro-résistants
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé gastro-résistant contient 100 mg de posaconazole.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé gastro-résistant (comprimé)
Comprimé oblong de 17,5 mm de longueur avec un enrobage jaune, gravé « 100 » sur une face.
4.
DONNÉES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Les comprimés gastro-résistants de Noxafil sont indiqués dans le traitement des infections fongiques
suivantes chez l'adulte (voir rubriques 4.2 et 5.1) :
-
Aspergillose invasive
Les comprimés gastro-résistants de Noxafil sont indiqués dans le traitement des infections fongiques
suivantes chez les patients pédiatriques à partir de 2 ans pesant plus de 40 kg et chez l'adulte (voir
rubriques 4.2 et 5.1) :
-
Aspergillose invasive chez les patients réfractaires à l'amphotéricine B ou à l'itraconazole ou
chez les patients intolérants à ces médicaments ;
-
Fusariose chez les patients réfractaires à l'amphotéricine B ou chez les patients intolérants à
l'amphotéricine B ;
-
Chromoblastomycose et mycétome chez les patients réfractaires à l'itraconazole ou chez les
patients intolérants à l'itraconazole ;
-
Coccidioïdomycose chez les patients réfractaires à l'amphotéricine B, à l'itraconazole ou au
fluconazole ou chez les patients intolérants à ces médicaments.
Le caractère réfractaire est défini par la progression de l'infection ou l'absence d'amélioration après
un minimum de 7 jours de traitement par un antifongique efficace aux doses thérapeutiques.
Les comprimés gastro-résistants de Noxafil sont également indiqués en prophylaxie des infections
fongiques invasives chez les patients pédiatriques à partir de 2 ans pesant plus de 40 kg et chez
l'adulte suivants (voir rubriques 4.2 et 5.1) :
-
Patients recevant une chimiothérapie d'induction de la rémission pour une leucémie myéloïde
aiguë (LMA) ou un syndrome myélodysplasique (SMD) connus pour induire une neutropénie
prolongée et qui sont à haut risque de développer des infections fongiques invasives ;
-
Receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) sous traitement
immunosuppresseur à haute-dose pour la maladie du greffon contre l'hôte et qui sont à haut
risque de développer des infections fongiques invasives.
Veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de Noxafil suspension buvable pour
le traitement de la candidose oropharyngée.
Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge des infections
fongiques ou des patients à haut risque pour lesquels le posaconazole est indiqué en prophylaxie.
Non-interchangeabilité entre Noxafil comprimés et Noxafil suspension buvable
Le comprimé n'est pas interchangeable avec la suspension buvable du fait des différences entre ces
deux formulations dans les posologies, les modalités de prises vis-à-vis de la nourriture et les
concentrations plasmatiques obtenues. Par conséquent, suivez les recommandations posologiques
spécifiques pour chaque formulation.
Posologie
Noxafil est également disponible en suspension buvable à 40 mg/mL, en solution à diluer pour
perfusion à 300 mg et en poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable à 300 mg.
Noxafil comprimés fournit généralement des expositions plasmatiques au médicament plus élevées
que Noxafil suspension buvable, à jeun et après un repas. Par conséquent, les comprimés sont la
formulation à privilégier pour optimiser les concentrations plasmatiques.
La posologie recommandée chez les patients pédiatriques à partir de 2 ans pesant plus de 40 kg et
chez l'adulte est décrite dans le Tableau 1.
Noxafil poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable est recommandé en
administration orale chez les patients pédiatriques de 2 ans et plus pesant 40 kg ou moins. Se référer
au RCP de la poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable pour plus d'informations.
Tableau 1. Posologie recommandée chez les patients pédiatriques à partir de 2 ans pesant plus de
40 kg et chez l'adulte selon l'indication
Indication
Posologie et durée du traitement
(Voir rubrique 5.2)
Traitement de l'aspergillose
Dose de charge de 300 mg (trois comprimés à 100 mg ou solution à
invasive (chez l'adulte
diluer pour perfusion à 300 mg) deux fois par jour le premier jour,
uniquement)
puis 300 mg (trois comprimés à 100 mg ou solution à diluer pour
perfusion à 300 mg) une fois par jour les jours suivants.
Chaque dose en comprimé peut être prise sans tenir compte de la
prise d'aliment.
La durée totale recommandée du traitement est de 6 à 12 semaines.
Le passage de la solution intraveineuse à l'administration orale est
approprié si le tableau clinique le justifie.
Infections fongiques invasives
Dose de charge de 300 mg (3 comprimés de 100 mg) deux fois par
(IFI) réfractaires/Patients avec
jour le premier jour, puis 300 mg (3 comprimés de 100 mg) une
IFI intolérants au traitement de
fois par jour les jours suivants. Chaque dose peut être prise sans
1ère intention
tenir compte de la prise d'aliment. La durée du traitement doit être
déterminée en fonction de la gravité de la pathologie sous-jacente,
de l'état de récupération de la dépression immunitaire, et de la
réponse clinique.
Prophylaxie des infections
Dose de charge de 300 mg (3 comprimés de 100 mg) deux fois par
fongiques invasives
jour le premier jour, puis 300 mg (3 comprimés de 100 mg) une
fois par jour les jours suivants. Chaque dose peut être prise sans
tenir compte de la prise d'aliment. La durée de traitement est
déterminée en fonction de l'état de récupération de la neutropénie
ou de la dépression immunitaire. Pour les patients avec une
leucémie myéloïde aiguë ou un syndrome myélodysplasique, la
prophylaxie par Noxafil doit démarrer plusieurs jours avant le
Populations particulières
Insuffisance rénale
Il n'est pas attendu que l'insuffisance rénale ait un effet sur la pharmacocinétique du posaconazole et
aucune adaptation posologique n'est recommandée (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Les données limitées de l'effet d'une insuffisance hépatique (y compris une maladie chronique du foie
de classe C selon la classification de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique du posaconazole ont
démontré une augmentation de l'exposition plasmatique par rapport aux sujets ayant une fonction
hépatique normale, mais il ne semble pas qu'un ajustement de dose soit nécessaire (voir
rubriques 4.4 et 5.2). Il est recommandé une surveillance particulière en raison du risque d'exposition
plasmatique plus élevée.
Population pédiatrique
La sécurité d'emploi et l'efficacité du posaconazole n'ont pas été établies chez les enfants âgés de
moins de 2 ans.
Aucune donnée clinique n'est disponible.
Mode d'administration
Voie orale
Les comprimés gastro-résistants de Noxafil peuvent être pris avec ou sans aliment (voir rubrique 5.2).
Les comprimés doivent être avalés entiers avec de l'eau, et ne doivent pas être écrasés, mâchés ou
coupés.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Administration concomitante avec les alcaloïdes de l'ergot de seigle (voir rubrique 4.5).
Administration concomitante avec les substrats du CYP3A4 (terfénadine, astémizole, cisapride,
pimozide, halofantrine ou quinidine) pouvant induire une élévation des concentrations plasmatiques
de ces médicaments, entraînant l'allongement de l'intervalle QTc et de rares épisodes de torsades de
pointes (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Administration concomitante avec les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (simvastatine,
lovastatine et atorvastatine) (voir rubrique 4.5).
Administration concomitante lors de l'instauration et pendant la phase de titration de dose du
vénétoclax chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) (voir rubriques 4.4
et 4.5).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Hypersensibilité
Il n'y a pas de données concernant la sensibilité croisée entre le posaconazole et d'autres
antifongiques azolés. Il convient d'être prudent lorsque le posaconazole est prescrit à des patients
ayant une hypersensibilité aux autres azolés.
Surveillance de la fonction hépatique
Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués au début et pendant le traitement par
posaconazole.
L'apparition de tests anormaux de la fonction hépatique chez les patients traités par posaconazole
nécessite une surveillance systématique afin de prévenir l'évolution vers une atteinte hépatique plus
sévère. La prise en charge des patients doit inclure une évaluation biologique de la fonction hépatique
(en particulier tests de la fonction hépatique et bilirubine). L'arrêt du posaconazole doit être envisagé
en cas de signes cliniques et de symptômes évoquant l'apparition d'une atteinte hépatique.
Allongement du QTc
Certains azolés ont été associés à l'allongement de l'intervalle QTc. Le posaconazole ne doit pas être
administré avec les médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 et qui sont connus pour allonger
l'intervalle QTc (voir rubriques 4.3 et 4.5). Le posaconazole doit être administré avec prudence aux
patients présentant des conditions pro-arythmogènes telles que :
Allongement du QTc congénital ou acquis
Cardiomyopathie, particulièrement en présence d'une insuffisance cardiaque
Bradycardie sinusale
Présence d'arythmie symptomatique
Utilisation concomitante de médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc (autres que ceux
mentionnés à la rubrique 4.3).
Les troubles électrolytiques, particulièrement ceux liés aux taux de potassium, de magnésium ou de
calcium, doivent être surveillés et corrigés, si nécessaire, avant le début et au cours du traitement par
posaconazole.
Interactions médicamenteuses
Le posaconazole est un inhibiteur du CYP3A4 et doit être utilisé uniquement dans des circonstances
particulières au cours d'un traitement avec d'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 (voir
rubrique 4.5).
Midazolam et autres benzodiazépines
Du fait du risque de sédation prolongée et de dépression respiratoire possible, l'administration
concomitante de posaconazole et de toute benzodiazépine métabolisée par le CYP3A4 (par exemple
midazolam, triazolam, alprazolam) ne doit être envisagée qu'en cas de nécessité absolue. Une
adaptation de la dose des benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 doit être envisagée (voir
rubrique 4.5).
Toxicité avec la vincristine
L'administration concomitante d'antifongiques azolés, dont le posaconazole, avec la vincristine a été
associée à une neurotoxicité et d'autres effets indésirables graves, incluant crises d'épilepsie,
neuropathie périphérique, syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique, et iléus
paralytique. Réservez les antifongiques azolés, dont le posaconazole, aux patients qui reçoivent un
vinca-alcaloïde, dont la vincristine, et qui n'ont pas d'options thérapeutiques antifongiques
alternatives (voir rubrique 4.5).
Antibactériens de la famille de la rifamycine (rifampicine, rifabutine), certains anticonvulsivants
(phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, primidone) et éfavirenz
Les concentrations de posaconazole peuvent être significativement diminuées en cas d'association
avec ces médicaments ; par conséquent, l'utilisation concomitante avec le posaconazole doit être
évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru (voir rubrique 4.5).
Exposition plasmatique
Les concentrations plasmatiques de posaconazole après l'administration des comprimés de
posaconazole sont généralement plus élevées que celles obtenues avec la suspension buvable de
posaconazole. Les concentrations plasmatiques de posaconazole après l'administration des comprimés
de posaconazole peuvent augmenter avec le temps chez certains patients (voir rubrique 5.2).
Troubles gastro-intestinaux
Les données de pharmacocinétique sont limitées chez les patients présentant des troubles
gastro-intestinaux sévères (tel qu'une diarrhée sévère). Les patients présentant une diarrhée sévère ou
des vomissements doivent être étroitement surveillés quant à l'apparition d'infections fongiques.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Effets des autres médicaments sur le posaconazole
Le posaconazole est métabolisé par UDP glucuronidation (enzymes de phase 2) et est un substrat de la
P-glycoprotéine (P-gp) à l'origine de l'efflux in vitro. Par conséquent, les inhibiteurs (par exemple,
vérapamil, ciclosporine, quinidine, clarithromycine, érythromycine, etc.) ou les inducteurs (par
exemple, rifampicine, rifabutine, certains anticonvulsivants, etc.) de ces voies d'élimination peuvent
respectivement augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques de posaconazole.
Rifabutine
La rifabutine (300 mg une fois par jour) a diminué la Cmax (concentration plasmatique maximale) et
l'ASC (aire sous la courbe) du posaconazole jusqu'à 57 % et 51 % respectivement. L'utilisation
concomitante du posaconazole et de la rifabutine et d'inducteurs similaires (par exemple, rifampicine)
doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru. Voir
également ci-dessous le paragraphe sur l'effet du posaconazole sur les concentrations plasmatiques de
la rifabutine.
Efavirenz
L'éfavirenz (400 mg une fois par jour) a diminué la Cmax et l'ASC du posaconazole de 45 % et 50 %,
respectivement. L'utilisation concomitante du posaconazole et de l'éfavirenz doit être évitée sauf si le
bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru.
Fosamprénavir
L'association de fosamprénavir et de posaconazole peut conduire à une diminution des concentrations
plasmatiques de posaconazole. Si une administration concomitante est nécessaire, il est recommandé
de surveiller étroitement la réapparition d'infections fongiques. L'administration en doses répétées de
fosamprénavir (700 mg 2 fois par jour x 10 jours) a diminué la Cmax et l'ASC de la suspension buvable
de posaconazole (200 mg 1 fois par jour le 1er jour, 200 mg 2 fois par jour le 2ème jour puis 400 mg
Phénytoïne
La phénytoïne (200 mg une fois par jour) a diminué la Cmax et l'ASC du posaconazole de 41 % et
50 % respectivement. L'utilisation concomitante du posaconazole et de la phénytoïne et d'inducteurs
similaires (par exemple, carbamazépine, phénobarbital, primidone) doit être évitée sauf si le bénéfice
attendu pour le patient est supérieur au risque encouru.
Antagonistes du récepteur H2 et inhibiteurs de la pompe à protons
Aucun effet cliniquement significatif n'a été observé lors de l'utilisation concomitante de comprimés
de posaconazole avec des antiacides, des antagonistes du récepteur H2 et des inhibiteurs de la pompe à
protons. Aucun ajustement de dose n'est requis pour les comprimés de posaconazole en cas
d'utilisation concomitante avec des antiacides, des antagonistes du récepteur H2 et des inhibiteurs de
la pompe à protons.
Effets du posaconazole sur d'autres médicaments
Le posaconazole est un inhibiteur puissant du CYP3A4. L'administration concomitante du
posaconazole avec les substrats du CYP3A4 peut induire une importante augmentation d'exposition
aux substrats du CYP3A4 comme expliqué ci-dessous par les effets du tacrolimus, du sirolimus, de
l'atazanavir et du midazolam. La prudence est recommandée pendant l'administration concomitante
du posaconazole et des substrats du CYP3A4 par voie intraveineuse, et la posologie du substrat du
CYP3A4 peut nécessiter d'être réduite. Si le posaconazole est utilisé simultanément avec des
substrats du CYP3A4 administrés par voie orale, et pour lesquels une augmentation des
concentrations plasmatiques peut être associée à des effets indésirables inacceptables, les
concentrations plasmatiques du substrat du CYP3A4 et/ou les effets indésirables doivent être
surveillés étroitement et la posologie ajustée si nécessaire. Plusieurs études d'interaction ont été
conduites chez des volontaires sains chez qui une exposition plus importante au posaconazole a été
observée, en comparaison aux patients ayant reçus la même dose. L'effet du posaconazole sur les
substrats du CYP3A4 chez les patients peut être légèrement inférieur à celui observé chez les
volontaires sains, et être variable entre les patients eux-mêmes du fait de l'exposition variable au
posaconazole parmi les patients. L'effet de l'administration concomitante avec le posaconazole sur les
concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A4 peut également varier chez un même patient.
Terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide, halofantrine et quinidine (substrats du CYP3A4)
L'administration concomitante du posaconazole et de la terfénadine, de l'astémizole, du cisapride, du
pimozide, de l'halofantrine ou de la quinidine est contre-indiquée. L'administration concomitante
peut induire une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, entraînant un
allongement du QTc et de rares épisodes de torsades de pointes (voir rubrique 4.3).
Alcaloïdes de l'ergot de seigle
Le posaconazole est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques des alcaloïdes de l'ergot
de seigle (ergotamine et dihydroergotamine), pouvant entraîner de l'ergotisme. L'administration
concomitante de posaconazole et des alcaloïdes de l'ergot de seigle est contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
Inhibiteurs de HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4 (par exemple, simvastatine,
lovastatine, et atorvastatine)
Le posaconazole peut considérablement augmenter les concentrations plasmatiques des inhibiteurs de
HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4. Le traitement avec ces inhibiteurs de l'HMG-CoA
réductase doit être interrompu pendant le traitement avec le posaconazole car des taux plasmatiques
élevés de ces inhibiteurs ont été associés à une rhabdomyolyse (voir rubrique 4.3).
Vinca-alcaloïdes
La plupart des vinca-alcaloïdes (par exemple vincristine et vinblastine) sont des substrats du
CYP3A4. L'administration concomitante d'antifongiques azolés, dont le posaconazole, avec la
Rifabutine
Le posaconazole a augmenté la Cmax et l'ASC de la rifabutine de 31 % et de 72 % respectivement.
L'utilisation concomitante du posaconazole et de la rifabutine doit être évitée sauf si le bénéfice
attendu pour le patient est supérieur au risque encouru (voir également ci-dessus le paragraphe sur
l'effet de la rifabutine sur les concentrations plasmatiques de posaconazole). Si ces médicaments sont
administrés simultanément, une surveillance étroite de la numération globulaire complète et des effets
indésirables liés à l'élévation des concentrations de rifabutine (par exemple, uvéite) est recommandée.
Sirolimus
L'administration de doses répétées de suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour
pendant 16 jours) a augmenté la Cmax et l'ASC du sirolimus (2 mg dose unique) en moyenne de
6,7 fois et 8,9 fois (allant de 3,1 à 17,5 fois), respectivement, chez les sujets sains. L'effet du
posaconazole sur le sirolimus chez les patients est inconnu, mais peut varier du fait d'une exposition
au posaconazole variable selon les patients. L'administration concomitante du posaconazole avec le
sirolimus n'est pas recommandée et doit être évitée autant que possible. Si la coadministration est
inévitable, alors il est recommandé que la dose de sirolimus soit considérablement réduite au moment
de l'initiation du traitement par le posaconazole avec une surveillance très fréquente des
concentrations minimales sanguines de sirolimus. Les concentrations de sirolimus doivent être
mesurées à l'initiation, pendant la coadministration, et à l'arrêt du traitement par le posaconazole,
avec des doses de sirolimus ajustées en conséquence. Il convient de noter que le rapport entre la
concentration minimale de sirolimus et l'ASC est modifié lors de l'administration concomitante avec
le posaconazole. Par conséquent, les concentrations minimales de sirolimus, qui sont comprises dans
la marge thérapeutique habituelle peuvent diminuer, en-dessous des taux thérapeutiques. Aussi, les
concentrations minimales qui se situent dans la partie supérieure de la marge thérapeutique habituelle
doivent être ciblées et une attention particulière doit être portée aux signes et symptômes cliniques,
aux paramètres de laboratoire et aux biopsies des tissus.
Ciclosporine
Chez des transplantés cardiaques aux doses stables de ciclosporine, la suspension buvable de
posaconazole, à 200 mg une fois par jour, a augmenté les concentrations de ciclosporine nécessitant
des réductions de doses. Lors d'essais cliniques d'efficacité, des taux de ciclosporine élevés ayant
conduit à des effets indésirables graves dont une néphrotoxicité et un cas mortel de
leucoencéphalopathie, ont été rapportés. A l'initiation d'un traitement par posaconazole chez des
patients déjà traités par ciclosporine, la dose de ciclosporine doit être réduite (pour exemple,
administrer environ trois quarts de la dose en cours). Par conséquent, les concentrations sanguines de
ciclosporine doivent être surveillées étroitement pendant la coadministration jusqu'à l'arrêt du
traitement par le posaconazole, et la dose de ciclosporine doit être ajustée si nécessaire.
Tacrolimus
Le posaconazole a augmenté la Cmax et l'ASC du tacrolimus (dose unique de 0,05 mg/kg de poids
corporel) de 121 % et 358 % respectivement. Des interactions cliniquement significatives entraînant
l'hospitalisation et/ou l'arrêt du posaconazole ont été rapportés lors des essais cliniques d'efficacité.
A l'initiation d'un traitement par posaconazole chez des patients recevant préalablement du
tacrolimus, la dose de tacrolimus doit être diminuée (pour exemple, administrer environ un tiers de la
dose en cours). Par conséquent, les concentrations sanguines de tacrolimus doivent être surveillées
étroitement pendant la coadministration jusqu'à l'arrêt du traitement par le posaconazole, et la dose
de tacrolimus doit être ajustée si nécessaire.
Midazolam et autres benzodiazépines métabolisés par le CYP3A4
Dans une étude chez les volontaires sains, la suspension buvable de posaconazole (200 mg une fois
par jour pendant 10 jours) a augmenté l'exposition (ASC) du midazolam par voie intraveineuse
(0,05 mg/kg) de 83 %. Dans une autre étude chez les volontaires sains, l'administration de doses
répétées de suspension buvable de posaconazole (200 mg deux fois par jour pendant 7 jours) a
augmenté la Cmax et l'ASC du midazolam par voie intraveineuse (0,4 mg en dose unique) d'une
moyenne de 1,3 fois et 4,6 fois (allant de 1,7 à 6,4 fois), respectivement ; la suspension buvable de
posaconazole 400 mg deux fois par jour pendant 7 jours a augmenté la Cmax et l'ASC du midazolam
par voie intraveineuse de 1,6 fois et 6,2 fois (allant de 1,6 à 7,6 fois), respectivement. Les deux doses
de posaconazole ont augmenté la Cmax et l'ASC du midazolam oral (2 mg en dose orale unique) de
2,2 fois et 4,5 fois, respectivement. En outre, la suspension buvable de posaconazole (200 mg ou
400 mg) a prolongé la valeur moyenne de la demi-vie terminale du midazolam passant de 3-4 heures à
8-10 heures approximativement pendant la co-administration.
En raison du risque de sédation prolongée, il est recommandé des ajustements de doses lorsque le
posaconazole est administré simultanément à une benzodiazépine métabolisée par le CYP3A4 (par
exemple midazolam, triazolam, alprazolam) (voir rubrique 4.4).
Inhibiteurs de canaux calciques métabolisés par le CYP3A4 (par exemple, diltiazem, vérapamil,
nifédipine, nisoldipine)
Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés aux inhibiteurs de canaux
calciques est recommandée pendant l'administration concomitante avec le posaconazole. Une
adaptation posologique des inhibiteurs de canaux calciques peut être nécessaire.
Digoxine
L'administration d'autres azolés a été associée à une élévation des concentrations de digoxine. Par
conséquent, le posaconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques de digoxine et les
concentrations de celle-ci doivent être surveillées au début et à l'arrêt du traitement par le
posaconazole.
Sulfonylurées
Les concentrations de glucose ont diminué chez quelques volontaires sains lors de l'administration
concomitante du glipizide avec le posaconazole. La surveillance de la glycémie est recommandée chez
les patients diabétiques.
Acide tout-trans rétinoïque (ATRA) ou trétinoïne
L'ATRA étant métabolisé par les enzymes hépatiques CYP450, notamment le CYP3A4,
l'administration concomitante avec le posaconazole, qui est un inhibiteur puissant du CYP3A4, peut
conduire à une augmentation de l'exposition à la trétinoïne entraînant une augmentation de la toxicité
(en particulier une hypercalcémie). Les taux sériques de calcium doivent être surveillés et, si besoin,
des ajustements appropriés de la dose de trétinoïne doivent être considérés durant le traitement avec le
posaconazole et pendant les jours qui suivent le traitement.
Population pédiatrique
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation du posaconazole chez la femme enceinte. Des
études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir
rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace au cours du traitement. Le
posaconazole ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le bénéfice attendu pour la mère est
clairement supérieur au risque potentiel encouru pour le foetus.
Allaitement
Le posaconazole est excrété dans le lait des rates en lactation (voir rubrique 5.3). L'excrétion du
posaconazole dans le lait maternel n'a pas été étudiée. L'allaitement doit être interrompu dès le début
du traitement par le posaconazole.
Fertilité
Le posaconazole n'a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles à des doses allant jusqu'à 180 mg/kg
(3,4 fois les concentrations plasmatiques obtenues à l'état d'équilibre chez les patients avec un
schéma de 300 mg en comprimé) ou des rats femelles jusqu'à la dose de 45 mg/kg (2,6 fois les
concentrations plasmatiques obtenues à l'état d'équilibre chez les patients avec un schéma de 300 mg
en comprimé). Il n'existe pas d'expérience clinique évaluant l'impact du posaconazole sur la fertilité
chez l'homme.
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Etant donné que certains effets indésirables (par exemple vertige, somnolence, etc.) ont été rapportés
avec l'utilisation du posaconazole et pourraient affecter les conducteurs/utilisateurs des machines, des
précautions doivent être prises.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les données de sécurité sont principalement issues des études menées avec la suspension buvable.
La sécurité d'emploi du posaconazole en suspension buvable a été évaluée chez plus de 2 400 patients
et volontaires sains au cours des études cliniques et depuis la commercialisation. Les effets
indésirables graves, liés au traitement, les plus fréquemment rapportés étaient : nausées,
vomissements, diarrhée, pyrexie (fièvre) et augmentation de la bilirubine.
Posaconazole comprimés
La sécurité d'emploi du posaconazole en comprimé a été évaluée chez 104 volontaires sains et
230 patients au cours d'une étude clinique dans la prophylaxie antifongique.
La sécurité d'emploi du posaconazole en solution à diluer pour perfusion et en comprimé a été
évaluée chez 288 patients au cours d'une étude clinique sur l'aspergillose, dans laquelle 161 patients
ont reçu la solution à diluer pour perfusion et 127 patients ont reçu la formulation en comprimé.
La sécurité d'emploi du posaconazole comprimés a été évaluée chez 230 patients inclus dans l'étude
clinique pivot. Ces patients ont été recrutés pour participer à une étude non comparative sur la
sécurité et la pharmacocinétique des comprimés de posaconazole en prophylaxie antifongique. Les
patients étaient immunodéprimés et présentaient des pathologies sous-jacentes telles que cancer
hématologique, neutropénie consécutive à une chimiothérapie ou maladie du greffon contre l'hôte, et
avaient reçu une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Le traitement par posaconazole a été
administré pendant une durée médiane de 28 jours. Parmi les patients, 20 ont reçu une dose
journalière de 200 mg et 210 une dose journalière de 300 mg (après une administration deux fois par
jour le premier jour dans chaque cohorte).
La sécurité d'emploi du posaconazole en comprimé et en solution à diluer pour perfusion a également
été étudiée dans une étude contrôlée du traitement de l'aspergillose invasive. La durée maximale du
traitement de l'aspergillose invasive était similaire à celle étudiée avec la suspension buvable pour le
traitement de sauvetage et était plus longue que celle avec les comprimés ou la solution à diluer pour
perfusion en prophylaxie.
Tableau des effets indésirables
Au sein des classes de systèmes d'organe, les effets indésirables sont listés par fréquence en utilisant
les catégories suivantes : très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100 et < 1/10), peu fréquent ( 1/1 000
et < 1/100), rare ( 1/10 000 et < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être
estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 2. Effets indésirables par classe de systèmes d'organes et par fréquence rapportés au cours
des études cliniques et/ou depuis la commercialisation*
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent :
neutropénie
Peu fréquent :
thrombocytopénie, leucopénie, anémie, éosinophilie,
lymphadénopathie, infarctus splénique
Rare :
syndrome urémique hémolytique, purpura thrombotique
thrombocytopénique, pancytopénie, coagulopathies,
hémorragie
Affections du système immunitaire
Peu fréquent :
réaction allergique
Rare :
réaction d'hypersensibilité
Affections endocriniennes
Rare :
insuffisance surrénalienne, diminution des taux sanguins de
gonadotrophines, pseudoaldostéronisme
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent :
déséquilibre électrolytique, anorexie, diminution de l'appétit,
hypokaliémie, hypomagnésémie
Peu fréquent :
hyperglycémie, hypoglycémie
rêves anormaux, état confusionnel, trouble du sommeil
Rare :
troubles psychotiques, dépression
Affections du système nerveux
Fréquent :
paresthésie, sensation vertigineuse, somnolence, céphalée,
dysgueusie
Peu fréquent :
convulsions, neuropathie, hypoesthésie, tremblements,
aphasie, insomnie
Rare :
accident vasculaire cérébral, encéphalopathie, neuropathie
périphérique, syncope
Affections oculaires
Peu fréquent :
vision trouble, photophobie, acuité visuelle diminuée
Rare :
diplopie, scotome
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Rare :
baisse de l'audition
Affections cardiaques
Peu fréquent :
syndrome du QT long§, électrocardiogramme anormal§,
palpitations, bradycardie, extrasystoles supraventriculaires,
tachycardie
Rare :
torsade de pointes, mort subite, tachycardie ventriculaire, arrêt
cardio-respiratoire, insuffisance cardiaque, infarctus du
myocarde
Affections vasculaires
Fréquent :
hypertension
Peu fréquent :
hypotension, vascularite
Rare :
embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent :
toux, épistaxis, hoquet, congestion nasale, douleur pleurale,
tachypnée
Rare :
hypertension pulmonaire, pneumonie interstitielle,
pneumopathie inflammatoire
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :
nausées
Fréquent :
vomissements, douleur abdominale, diarrhée, dyspepsie,
bouche sèche, flatulence, constipation, gêne anorectale
Peu fréquent :
pancréatite, distension abdominale, entérite, gêne épigastrique,
éructation, reflux gastro-oesophagien, oedème de la bouche
Rare :
hémorragie gastro-intestinale, iléus
Affections hépatobiliaires
Fréquent :
élévation des tests de la fonction hépatique (ALAT
augmentées, ASAT augmentées, bilirubine augmentée,
phosphatases alcalines augmentées, gamma GT augmentés)
Peu fréquent :
lésion hépato-cellulaire, hépatite, jaunisse, hépatomégalie,
cholestase, toxicité hépatique, fonction hépatique anormale
Rare :
insuffisance hépatique, hépatite cholestatique,
hépatosplénomégalie, sensibilité du foie à la palpation,
astérixis
rash, prurit
Peu fréquent :
ulcération buccale, alopécie, dermatite, érythème, pétéchies
Rare
:
syndrome de Stevens Johnson, éruption vésiculaire
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Peu fréquent :
douleur dorsale, cervicalgie, douleurs musculo-squelettiques,
douleur des extrémités
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent :
insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, élévation de la
créatinine sanguine
Rare :
acidose tubulaire rénale, néphrite interstitielle
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent :
troubles menstruels
Rare :
douleur mammaire
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent :
pyrexie (fièvre), asthénie, fatigue
Peu fréquent :
oedème, douleurs, frissons, malaise, gêne thoracique,
intolérance au médicament, sensation de nervosité,
inflammation des muqueuses
Rare :
oedème de la langue, oedème facial
Investigations
Peu fréquent :
modifications des taux de médicaments, diminution du taux de
phosphore dans le sang, radiographie thoracique anormale
* Basé sur les effets indésirables observés avec la suspension buvable, les comprimés gastro-résistants, la solution à diluer
pour perfusion et la poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable
§ Voir rubrique 4.4.
Description de certains effets indésirables
Affections hépatobiliaires
Depuis la commercialisation de la suspension buvable de posaconazole, des cas d'atteinte hépatique
sévère avec décès du patient ont été rapportés (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Aucun cas de surdosage n'a été rapporté avec les comprimés de posaconazole.
Pendant les études cliniques, les patients qui ont reçu des doses de posaconazole en suspension
buvable jusqu'à 1 600 mg/jour n'ont pas présenté des effets indésirables différents de ceux rapportés
chez les patients recevant des doses plus faibles. Un surdosage accidentel a été observé chez un
patient ayant pris 1 200 mg de posaconazole en suspension buvable deux fois par jour pendant 3 jours.
Aucun effet indésirable n'a été noté par l'investigateur.
Le posaconazole n'est pas éliminé par hémodialyse. Il n'existe aucun traitement spécifique en cas de
surdosage au posaconazole. Un traitement symptomatique peut être proposé.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antimycosiques à usage systémique, dérivés triazolés,
code ATC : J02AC04.
Mécanisme d'action
Le posaconazole inhibe l'enzyme lanostérol 14-déméthylase (CYP51), qui catalyse une étape
essentielle de la biosynthèse de l'ergostérol.
Microbiologie
Le posaconazole est actif in vitro contre les micro-organismes suivants : les espèces Aspergillus
(Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida species
(Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata,
C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea
pedrosoi, et les espèces Fusarium, Rhizomucor, Mucor, et Rhizopus. Les données microbiologiques
suggèrent que le posaconazole est actif contre Rhizomucor, Mucor, et Rhizopus, néanmoins, les
données cliniques sont actuellement trop limitées pour évaluer l'efficacité du posaconazole sur ces
agents pathogènes.
Les données in vitro suivantes sont disponibles, mais leur significativité clinique est inconnue. Dans
une étude de surveillance de >3 000 isolats cliniques de moisissures de 2010 à 2018, 90 % des
champignons non-Aspergillus ont montré in vitro les concentrations minimales inhibitrices (CMI)
suivantes : Mucorales spp (n = 81) de 2 mg/L ; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n =65) de
2 mg/L ; Exophiala dermatiditis (n = 15) de 0,5 mg/L et Purpureocillium lilacinum (n = 21) de
1 mg/L.
Résistance
Des isolats cliniques de sensibilité diminuée au posaconazole ont été identifiés. Le mécanisme
principal de résistance est l'acquisition de substitutions au niveau de la protéine cible, CYP51.
Valeurs des seuils épidémiologiques (epidemiological cut-off ECOFF) pour les différentes espèces
d'Aspergillus.
Les valeurs des seuils épidémiologiques pour le posaconazole, qui distinguent la population de type
sauvage des isolats ayant une résistance acquise, ont été déterminées selon la méthodologie de
l'European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).
Valeurs des seuils épidémiologiques établies par l'EUCAST :
Aspergillus flavus : 0,5 mg/L
Aspergillus fumigatus : 0,5 mg/L
Aspergillus nidulans : 0,5 mg/L
Aspergillus niger : 0,5 mg/L
Aspergillus terreus : 0,25 mg/L
Les données sont actuellement insuffisantes pour définir les concentrations critiques pour les
différentes espèces d'Aspergillus. Les valeurs des seuils épidémiologiques (ECOFF) ne sont pas
équivalentes aux concentrations critiques.
Concentrations critiques
Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) critiques établies par l'European Committee on
Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont les suivantes pour le posaconazole [sensible
(S) ; résistant (R)] :
Candida albicans : S 0,06 mg/L, R > 0,06 mg/L
Candida tropicalis : S 0,06 mg/L, R > 0,06 mg/L
Candida parapsilosis : S 0,06 mg/L, R > 0,06 mg/L
Candida dubliniensis : S 0.06 mg/L, R > 0.06 mg/L
Les données sont actuellement insuffisantes pour définir les concentrations critiques pour d'autres
espèces de Candida.
Association avec d'autres médicaments antifongiques
L'utilisation d'association de traitements antifongiques ne doit diminuer ni l'efficacité du
posaconazole ni celle des autres traitements ; cependant, il n'y a actuellement aucune preuve clinique
que l'association de traitements ne conduise à un bénéfice supplémentaire.
Expérience clinique
Résumé de l'étude menée avec le posaconazole en solution à diluer pour perfusion et en comprimé
dans l'aspergillose invasive
La sécurité d'emploi et l'efficacité du posaconazole pour le traitement de patients avec une
aspergillose invasive ont été évaluées dans une étude contrôlée, en double-aveugle (étude 69) menée
chez 575 patients avec des infections fongiques invasives prouvées, probables ou possibles selon les
critères EORTC/MSG.
Les patients ont été traités par posaconazole (n = 288) solution à diluer pour perfusion ou comprimés
administré à une dose de 300 mg par jour (deux fois par jour le Jour 1). Les patients recevant le
comparateur étaient traités par voriconazole (n =287) administré par voie intraveineuse à une dose de
6 mg/kg deux fois par jour le Jour 1 suivi de 4 mg/kg deux fois par jour, ou par voie orale à une dose
de 300 mg deux fois par jour le Jour 1 suivi de 200 mg deux fois par jour. La durée médiane de
traitement était de 67 jours (posaconazole) et de 64 jours (voriconazole).
Dans la population en intention de traiter (ITT) (tous les sujets qui ont reçu au moins une dose du
médicament à l'étude), 288 patients ont reçu le posaconazole et 287 patients ont reçu le voriconazole.
L'analyse sur l'ensemble des données disponibles (full analysis set (FAS)) prend en compte le sous-
groupe de tous les sujets en intention de traiter (ITT) qui ont été classés par un arbitrage indépendant
comme ayant des aspergilloses invasives prouvées ou probables : 163 sujets pour le posaconazole et
171 sujets pour le voriconazole. La mortalité toutes causes confondues et la réponse clinique globale
de ces deux populations sont respectivement présentées dans les Tableaux 3 et 4.
Tableau 3. Etude 1 du posaconazole dans le traitement de l'aspergillose invasive : mortalité toutes
causes confondues aux Jour 42 et Jour 84, dans la population en intention de traiter (ITT) et la
population FAS
Posaconazole
Voriconazole
Population
N
n (%)
N
n (%)
Différence* (IC 95 %)
Mortalité dans la
288
44 (15,3)
287
59 (20,6)
-5,3 % (-11,6 1,0)
population ITT à J 42
Mortalité dans la
288
81 (28,1)
287
88 (30,7)
-2,5 % (-9,9
population ITT à J 84
4,9)
Mortalité dans la
population FAS à
163
31 (19,0)
171
32 (18,7)
0,3 % (-8,2 8,8)
J 42
Mortalité dans la
population FAS à
163
56 (34,4)
171
53 (31,0)
3,1 % (-6,9 13,1)
J 84
* Différence de traitement ajustée basée sur la méthode de Miettinen et Nurminen stratifiée par facteur de randomisation (risque de
mortalité/réponse faible), utilisant la méthode de pondération de Cochran-Mantel-Haenszel.
Posaconazole
Voriconazole
Population
N
Succès (%)
N
Succès (%)
Différence* (IC 95 %)
Réponse clinique
globale dans la
163
73 (44,8)
171
78 (45,6)
-0,6 % (-11,2 10,1)
population FAS à la
semaine 6
Réponse clinique
globale dans la
163
69 (42,3)
171
79 (46,2)
-3,4 % (-13,9
population FAS à la
7,1)
semaine 12
* La réponse clinique globale positive était définie comme la survie avec réponse partielle ou totale
Différence de traitement ajustée basée sur la méthode de Miettinen et Nurminen stratifiée par facteur randomisation (risque de
mortalité/réponse faible), utilisant la méthode de pondération de Cochran-Mantel-Haenszel
Résumé de l'étude de transition menée sur le posaconazole comprimé
L'étude 5615 est une étude multicentrique non comparative visant à évaluer les propriétés
pharmacocinétiques, la sécurité et la tolérance du posaconazole comprimé. L'étude 5615 a été menée
chez une population de patients similaire à celle précédemment étudiée au cours du programme
clinique pivot avec la suspension buvable de posaconazole. Les données de pharmacocinétique et de
sécurité issues de l'étude 5615 ont été intégrées aux données existantes (y compris les données sur
l'efficacité) relatives à la suspension buvable.
La population de patients comprenait : 1) des patients présentant une leucémie myéloïde aiguë (LMA)
ou un syndrome myélodysplasique (SMD) ayant récemment reçu une chimiothérapie et ayant
développé ou étant susceptibles de développer une neutropénie significative, ou 2) des patients
receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) sous traitement
immunosuppresseur dans le cadre de la prévention ou du traitement de la maladie du greffon contre
l'hôte (GVHD). Deux groupes recevant des doses différentes ont été évalués : 200 mg deux fois par
jour le premier jour, puis 200 mg une fois par jour les jours suivants (Partie 1A) et 300 mg deux fois
par jour le premier jour, puis 300 mg une fois par jour les jours suivants (Partie 1B et Partie 2).
Les séries d'échantillons pour les études pharmacocinétiques ont été prélevées le premier jour et à
l'état d'équilibre le 8ème jour, pour tous les sujets de la Partie 1 et pour un sous-groupe de la Partie 2.
En outre, des échantillons épars pour les études pharmacocinétiques ont été prélevés certains jours
pendant l'état d'équilibre avant la dose suivante (Cmin) chez une population plus vaste. Sur la base de la
moyenne des concentrations Cmin, une prédiction de la concentration moyenne (Cmoy) a pu être
calculée pour 186 sujets du groupe recevant 300 mg. Les analyses de pharmacocinétique menées sur
la concentration moyenne Cmoy ont montré que pour 81 % des sujets traités à une dose journalière de
300 mg, la prédiction de la concentration moyenne à l'état d'équilibre se situait entre 500 et
2 500 ng/mL. Un sujet (< 1 %) avait une prédiction de Cmoy inférieure à 500 ng/mL et 19 % des sujets
avaient une prédiction de Cmoy supérieure à 2 500 ng/mL. La prédiction de Cmoy moyenne à l'état
d'équilibre obtenue pour l'ensemble des sujets était de 1 970 ng/mL.
Le Tableau 5 présente une comparaison de l'exposition (Cmoy) après administration de posaconazole
en comprimé et en suspension buvable à des doses thérapeutiques chez des patients selon une
répartition par quartiles. L'exposition après administration de comprimés était en général plus élevée
que celle obtenue après administration de suspension buvable, bien que les valeurs se recoupent.
Posaconazole en
Posaconazole en suspension buvable
comprimé
Prophylaxie dans la
Traitement de
Prophylaxie dans la Prophylaxie dans la
LMA et la GCSH
l'aspergillose
GVHD
neutropénie
Etude 5615
invasive
Etude 316
Etude 1899
Etude 0041
300 mg 1 fois par
200 mg 4 fois par
jour
jour
200 mg 3 fois par
200 mg 3 fois par
(300 mg 2 fois par
(hospitalisation)
jour
jour
jour le premier
puis 400 mg 2 fois
jour)*
par jour
Quartile
Valeurs extrêmes
Valeurs extrêmes
Valeurs extrêmes
Valeurs extrêmes
pCmoy (ng/mL)
Cmoy (ng/mL)
Cmoy (ng/mL)
Cmoy (ng/mL)
Q1
442 1 223
22 - 557
90 - 322
55 - 277
Q2
1 240 1 710
557 - 915
322 - 490
290 - 544
Q3
1 719 2 291
915 1 563
490 - 734
550 - 861
Q4
2 304 9 523
1 563 3 650
734 2 200
877 2 010
pCmoy : prédiction de la Cmoy
Cmoy = concentration moyenne mesurée à l'état d'équilibre
*20 patients ont reçu 200 mg 1 fois par jour (200 mg 2 fois par jour le premier jour)
Résumé des études menées sur la suspension buvable de posaconazole
Aspergillose invasive
La suspension buvable de posaconazole, à la dose de 800 mg/jour en doses fractionnées, a été évaluée
pour le traitement des aspergilloses invasives chez les patients réfractaires à l'amphotéricine B
(formulations liposomales comprises) ou à l'itraconazole ou chez les patients intolérants à ces
traitements chez des patients traités en dernière ligne (étude 0041). Les résultats cliniques ont été
comparés avec ceux d'un groupe contrôle externe issu d'une revue rétrospective de dossiers
médicaux. Le groupe contrôle externe a inclus 86 patients traités avec les molécules disponibles
(comme ci-dessus) principalement en même temps et sur les mêmes sites que les patients traités par le
posaconazole. La plupart des cas d'aspergilloses ont été considérés comme réfractaires au traitement
antérieur, à la fois dans le groupe posaconazole (88 %) et dans le groupe contrôle externe (79 %).
Comme indiqué dans le Tableau 6, une réponse positive (résolution complète ou partielle) a été
observée à la fin du traitement chez 42 % des patients traités par posaconazole comparé à 26 % dans
le groupe externe. Cependant, il ne s'agissait pas d'une étude prospective, randomisée, contrôlée et
donc toute comparaison avec le groupe contrôle externe doit être considérée avec prudence.
Tableau 6. Efficacité globale de la suspension buvable de posaconazole à la fin du traitement pour
l'aspergillose invasive en comparaison avec le groupe contrôle externe
Suspension buvable de
Groupe contrôle externe
posaconazole
Réponse globale
45/107 (42 %)
22/86 (26 %)
Succès par espèce
Toutes espèces
confirmées
mycologiquement
34/76
(45 %)
19/74
(26 %)
Espèces d'Aspergillus2
A. fumigatus
12/29
(41 %)
12/34
(35 %)
A. flavus
10/19
(53 %)
3/16
(19 %)
A. terreus
4/14
(29 %)
2/13
(15 %)
A. niger
3/5
(60 %)
2/7
(29 %)
2 Comprend des espèces moins fréquentes ou des espèces non connues
Chromoblastomycose/Mycétome
9 patients sur 11 ont été traités avec succès par une dose de 800 mg/jour de suspension buvable de
posaconazole en doses fractionnées pendant 268 jours (médiane) et jusqu'à 377 jours. Cinq de ces
patients présentaient une chromoblastomycose due à Fonsecaea pedrosoi et 4 un mycétome,
principalement dû aux espèces de Madurella.
Coccidioïdomycose
11 patients sur 16 ont été traités avec succès (résolution partielle ou complète à la fin du traitement,
des signes et symptômes présents à la visite initiale) par une dose de 800 mg/jour de suspension
buvable de posaconazole en doses fractionnées pendant 296 jours (médiane) et jusqu'à 460 jours.
Prophylaxie des infections fongiques invasives (IFIs) (études 316 et 1899)
Deux études randomisées contrôlées en prophylaxie ont été conduites chez des patients à haut risque
de développer des infections fongiques invasives.
L'étude 316 était randomisée, en double-aveugle, avec le posaconazole en suspension buvable
(200 mg trois fois par jour) versus des gélules de fluconazole (400 mg une fois par jour) chez les
receveurs allogéniques de greffe de cellules souches hématopoïétiques avec la maladie du greffon
contre l'hôte (GVH). Le critère principal d'efficacité était l'incidence d'IFIs prouvées/probables à
16 semaines après randomisation, incidence évaluée en aveugle par un panel d'experts externes
indépendants. Un critère secondaire important d'efficacité était l'incidence d'IFIs prouvées/probables
pendant la période de traitement (de la première à la dernière prise du médicament étudié + 7 jours).
La majorité (377/600, [63 %]) des patients inclus a présenté, au début de l'étude une GVH aiguë de
stade 2 ou 3 ou une GVH chronique (195/600, [32,5 %]). La durée moyenne du traitement était de
80 jours pour le posaconazole et de 77 jours pour le fluconazole.
L'étude 1899 était randomisée, avec investigateur en aveugle, avec le posaconazole en suspension
buvable (200 mg trois fois par jour) versus la suspension buvable de fluconazole (400 mg une fois par
jour) ou la solution buvable d'itraconazole (200 mg deux fois par jour) chez les patients
neutropéniques qui recevaient une chimiothérapie cytotoxique pour la leucémie myéloïde aiguë
(LMA) ou les syndromes myélodysplasiques. Le critère principal d'efficacité était l'incidence d'IFIs
prouvées/probables pendant la période de traitement, incidence évaluée en aveugle, par un panel
d'experts externes indépendants. Un critère secondaire important d'efficacité était l'incidence d'IFIs
prouvées/probables à J 100 après randomisation. La pathologie sous-jacente la plus fréquente
(435/602, [72 %]) était la LMA dont le diagnostic était porté pour la première fois. La durée moyenne
du traitement était de 29 jours pour le posaconazole et de 25 jours pour le fluconazole/l'itraconazole.
Dans les deux études en prophylaxie, l'aspergillose était l'infection survenue sous prophylaxie la plus
fréquente. Voir les Tableaux 7 et 8 pour les résultats des deux études. Il y a eu peu d'infections à
Aspergillus survenues sous prophylaxie chez les patients recevant le posaconazole en prophylaxie par
rapport aux patients du groupe contrôle.
Etude
Suspension buvable de posaconazole
Contrôlea
Valeur du p
Proportion (%) de patients avec IFIs prouvées/probables
Pendant la période de traitementb
1899
d
7/304 (2)
25/298 (8)
0,0009
316
e
7/291 (2)
22/288 (8)
0,0038
Période d'évaluation prédéterminéec
1899
d
14/304 (5)
33/298 (11)
0,0031
316
d
16/301 (5)
27/299 (9)
0,0740
FLU = fluconazole ; ITZ = itraconazole ; POS = posaconazole.
a : FLU/ITZ (1899) ; FLU (316).
b : Dans l'étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation jusqu'à la dernière prise du médicament étudié plus
7 jours ; dans l'étude 316, ceci concerne la période depuis la première jusqu'à la dernière prise du médicament étudié
plus 7 jours.
c : Dans l'étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation jusqu'à J 100 après la randomisation ; dans
l'étude 316, ceci concerne la période depuis la visite initiale jusqu'à J 111.
d : Tous les patients randomisés
e : Tous les patients traités
Tableau 8. Résultats des études cliniques en prophylaxie des infections fongiques invasives.
Etude
Suspension buvable de posaconazole
Contrôlea
Proportion (%) de patients avec aspergillose prouvée/probable
Pendant la période de traitementb
1899
d
2/304 (1)
20/298 (7)
316
e
3/291 (1)
17/288 (6)
Période d'évaluation prédéterminéec
1899
d
4/304 (1)
26/298 (9)
316
d
7/301 (2)
21/299 (7)
FLU = fluconazole ; ITZ = itraconazole ; POS = posaconazole.
a : FLU/ITZ (1899) ; FLU (316).
b : Dans l'étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation jusqu'à la dernière prise du médicament étudié plus
7 jours ; dans l'étude 316, ceci concerne la période depuis la première jusqu'à la dernière prise du médicament étudié
plus 7 jours.
c : Dans l'étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation jusqu'à J 100 après la randomisation ; dans
l'étude 316, ceci concerne la période depuis la visite initiale jusqu'à J 111.
d : Tous les patients randomisés
e : Tous les patients traités
Dans l'étude 1899, une diminution significative de la mortalité toutes causes confondues a été
observée en faveur du posaconazole [POS 49/304 (16 %) versus FLU/ITZ 67/298 (22 %) p = 0,048].
Basé sur la méthode de Kaplan-Meier, la probabilité de survie à J 100 après randomisation, était
significativement supérieure pour les patients traités par le posaconazole ; ce bénéfice de survie a été
démontré en prenant en compte dans l'analyse toutes les causes du décès (p = 0,0354) ou les décès
liés aux IFIs (p = 0,0209).
Dans l'étude 316, la mortalité globale était similaire (POS, 25 % ; FLU, 28 %) ; cependant, la
proportion des décès liés à l'IFI était significativement inférieure dans le groupe POS (4/301)
comparée au groupe FLU (12/299 ; p = 0,0413).
Population pédiatrique
L'expérience pédiatrique avec les comprimés de posaconazole est limitée.
Trois patients âgés de 14 à 17 ans ont été traités avec du posaconazole en solution à diluer pour
perfusion et en comprimé à 300 mg/jour (deux fois par jour le Jour 1 suivi d'une fois par jour ensuite)
dans l'étude sur le traitement de l'aspergillose invasive.
La sécurité d'emploi et l'efficacité du posaconazole (Noxafil poudre gastro-résistante et solvant pour
suspension buvable ; Noxafil solution à diluer pour perfusion) ont été établies chez les patients
pédiatriques de 2 ans à moins de 18 ans. L'utilisation du posaconazole dans ces groupes d'âge est
étayée par des études appropriées et bien contrôlées du posaconazole chez les adultes et des données
La sécurité d'emploi et l'efficacité chez les patients pédiatriques de moins de 2 ans n'ont pas été
établies.
Aucune donnée n'est disponible.
Evaluation de l'électrocardiogramme
Des ECG multiples collectés sur une période de 12 heures à des intervalles pré-définis ont été réalisés
avant et pendant l'administration de suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour
avec des repas riches en graisse) chez 173 volontaires sains, hommes et femmes âgés de 18 à 85 ans.
Aucun changement clinique significatif de l'intervalle moyen QTc (Fridericia) n'a été observé par
rapport à la visite initiale.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamie
Une corrélation entre l'exposition totale du médicament divisée par la CMI (ASC/CMI) et les
résultats cliniques a été observée. Le rapport critique pour les sujets avec des infections à Aspergillus
était ~ 200. Il est particulièrement important d'essayer de s'assurer que les taux plasmatiques
maximaux soient atteints chez les patients infectés par Aspergillus (voir en rubriques 4.2 et 5.2 les
schémas de doses recommandés).
Absorption
Les comprimés de posaconazole sont absorbés avec un Tmax médian de 4 à 5 heures et présentent une
pharmacocinétique proportionnelle à la dose qui suit l'administration d'une dose unique ou de doses
multiples allant jusqu'à 300 mg.
Chez des volontaires sains, après l'administration d'une dose unique de 300 mg de posaconazole
comprimé avec un repas riche en graisse, l'ASC0-72 heures et la Cmax étaient supérieures, par rapport à
celles suivant une administration à jeun (51 % et 16 % respectivement pour l'ASC0-72 heures et la Cmax,).
Basé sur un modèle pharmacocinétique de population, la Cmoy du posaconazole est augmentée de 20 %
lorsqu'il est administré avec un repas comparativement à l'administration à jeun.
Les concentrations plasmatiques de posaconazole après l'administration des comprimés de
posaconazole peuvent augmenter avec le temps chez certains patients. La raison de cette relation avec
le temps n'est pas complétement comprise.
Distribution
Après administration du comprimé, le volume apparent de distribution moyen du posaconazole est de
394 L (42 %), variant de 294 à 583 L au cours des études menées chez des volontaires sains.
Le posaconazole est fortement lié aux protéines (> 98 %), principalement à l'albumine sérique.
Biotransformation
Le posaconazole n'a aucun métabolite principal circulant et ses concentrations sont peu susceptibles
d'être modifiées par les inhibiteurs des enzymes CYP450. Parmi les métabolites circulants du
posaconazole, la majorité est glycurono-conjugués avec seulement des quantités minimes de
métabolites oxydés (CYP450 médiés). La quantité des métabolites excrétés dans les urines et les fèces
représente approximativement 17 % de la dose administrée radiomarquée.
Elimination
Après administration des comprimés, le posaconazole est lentement éliminé avec une demi-vie
moyenne (t½) de 29 heures (de 26 à 31 heures) et une clairance apparente moyenne variant de 7,5 à
11 L/h. Après administration de 14C-posaconazole, la radioactivité a été principalement retrouvée dans
Pharmacocinétique dans les populations spécifiques
Basé sur un modèle pharmacocinétique de population évaluant la pharmacocinétique du
posaconazole, les concentrations du posaconazole à l'état d'équilibre ont été prédites chez les patients
recevant du posaconazole en solution à diluer pour perfusion ou en comprimé à 300 mg une fois par
jour après une dose administrée deux fois par jour le Jour 1 pour le traitement de l'aspergillose
invasive et la prophylaxie des infections fongiques invasives.
Tableau 9. Médiane de prédiction de la population (10ème percentile, 90ème percentile) des
concentrations plasmatiques du posaconazole à l'état d'équilibre chez des patients après
administration de posaconazole en solution à diluer pour perfusion ou comprimés à 300 mg par jour
(deux fois par jour le Jour 1)
Traitement
Population
Cmoy (ng/mL)
C (ng/mL)
min
Prophylaxie
1 550
1 330
(874 ; 2 690)
(667 ; 2 400)
Comprimé (à
Traitement de
jeun)
l'aspergillose
1 780
1 490
invasive
(879 ; 3 540)
(663 ; 3 230)
Prophylaxie
1 890
1 500
(1 100 ; 3 150)
(745 ; 2 660)
Solution à diluer
Traitement de
pour perfusion
l'aspergillose
2 240
1 780
invasive
(1 230 ; 4 160)
(874 ; 3 620)
L'analyse pharmacocinétique de population du posaconazole chez les patients suggère que l'origine
ethnique, le sexe, l'insuffisance rénale et la pathologie (prophylaxie ou traitement) n'ont pas d'effet
clinique significatif sur la pharmacocinétique du posaconazole.
Enfants (< 18 ans)
L'expérience pédiatrique avec les comprimés de posaconazole est limitée (n = 3).
La pharmacocinétique de la suspension buvable de posaconazole a été évaluée dans la population
pédiatrique. Suite à l'administration de 800 mg par jour de suspension buvable de posaconazole en
dose fractionnée pour le traitement des infections fongiques invasives, les concentrations
plasmatiques minimales moyennes de 12 patients âgés de 8 à 17 ans (776 ng/mL) étaient similaires
aux concentrations de 194 patients âgés de 18 à 64 ans (817 ng/mL). Aucune donnée
pharmacocinétique n'est disponible pour les patients pédiatriques de moins de 8 ans. De même, dans
les études en prophylaxie, la concentration moyenne de posaconazole (Cmoy) à l'état d'équilibre était
comparable parmi dix adolescents (âgés de 13 à 17 ans) à la Cmoy observée chez l'adulte ( 18 ans).
Genre
La pharmacocinétique du posaconazole comprimé est comparable chez les hommes et les femmes.
Personnes âgées
Globalement aucune différence de sécurité d'emploi n'a été observée chez les patients jeunes et les
patients âgés.
Le modèle pharmacocinétique de population du posaconazole en solution à diluer pour perfusion et en
comprimé indique que la clairance du posaconazole est liée à l'âge. La Cmoy est généralement
comparable entre les patients jeunes et âgés ( 65 ans) ; cependant, la Cmoy en posoconazole est
La pharmacocinétique des comprimés de posaconazole est comparable chez les sujets jeunes et âgés
( 65 ans).
Les différences pharmacocinétiques basées sur l'âge ne sont pas considérées cliniquement
significatives ; par conséquent, aucune adaptation de la dose n'est requise.
Origine ethnique
Les données relatives aux comprimés de posaconazole en fonction des différentes origines ethniques
sont insuffisantes.
Il y a une légère diminution (16 %) de l'ASC et de la Cmax de la suspension buvable de posaconazole
chez les sujets noirs comparativement aux sujets caucasiens. Cependant, le profil de sécurité d'emploi
du posaconazole entre sujets noirs et caucasiens était similaire.
Poids
Le modèle pharmacocinétique de population du posaconazole en solution à diluer pour perfusion et en
comprimé indique que la clairance du posaconazole est liée au poids. Chez les patients pesant
> 120 kg, la Cmoy est diminuée de 25 % et chez les patients pesant < 50kg, la Cmoy est augmentée de
19 %.
Il est donc suggéré de surveiller étroitement le développement d'une infection fongique chez les
patients pesant plus de 120 kg.
Insuffisance rénale
Après administration d'une dose unique de suspension buvable de posaconazole, une insuffisance
rénale faible ou modérée (n=18, Cl cr 20 mL/min/1,73 m2) n'a pas eu d'effet sur la
pharmacocinétique du posaconazole ; par conséquent, aucune adaptation posologique n'est requise.
Chez les sujets avec une insuffisance rénale sévère (n=6, Cl cr < 20 mL/min/1,73 m2), l'ASC du
posaconazole est fortement variable [> 96 % CV (coefficient de variation)] comparée à d'autres
groupes d'insuffisance rénale [< 40 % CV]. Cependant, comme la principale voie d'élimination du
posaconazole n'est pas rénale, il n'est pas attendu que l'insuffisance rénale sévère ait d'effet sur la
pharmacocinétique du posaconazole et aucune adaptation posologique n'est recommandée. Le
posaconazole n'est pas éliminé par hémodialyse.
Les mêmes recommandations s'appliquent aux comprimés de posaconazole ; cependant aucune étude
spécifique n'a été menée avec les comprimés de posaconazole.
Insuffisance hépatique
Après une dose orale unique de 400 mg de suspension buvable de posaconazole chez des patients
atteints d'insuffisance hépatique légère (classe A de la classification de Child-Pugh), modérée
(classe B de la classification de Child-Pugh), ou sévère (classe C de la classification de Child-Pugh)
(6 par groupe), l'ASC moyenne était de 1,3 à 1,6 fois supérieure à l'ASC des sujets du groupe
contrôle qui avaient une fonction hépatique normale. Les concentrations de posaconazole libre n'ont
pas été déterminées et il ne peut pas être exclu qu'il y ait une plus grande augmentation de
l'exposition au posaconazole libre que les 60 % d'augmentation observés dans l'ASC totale. La demi-
vie d'élimination (t½) a été prolongée d'environ 27 heures à 43 heures dans les groupes respectifs.
Aucune dose d'ajustement n'est recommandée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique
légère à sévère mais il convient d'être prudent en raison du risque d'exposition plasmatique accrue.
Les mêmes recommandations s'appliquent aux comprimés de posaconazole ; cependant aucune étude
spécifique n'a été menée avec les comprimés de posaconazole.
Comme observé avec d'autres agents antifongiques azolés, des effets liés à l'inhibition de la synthèse
de l'hormone stéroïdienne ont été observés dans les études de toxicité à doses répétées avec le
posaconazole. Des effets suppressifs surrénaux ont été observés dans des études de toxicité chez le rat
et le chien à des expositions équivalentes ou supérieures à celles obtenues aux doses thérapeutiques
chez l'homme.
La phospholipidose neuronale est survenue chez les chiens traités pour une durée 3 mois avec des
expositions systémiques inférieures à celles obtenues aux doses thérapeutiques chez l'homme. Ceci
n'a pas été observé chez les singes traités pendant une année. Dans les études de neurotoxicité de
12 mois chez le chien et le singe, aucun effet fonctionnel n'a été observé sur le système nerveux,
central ou périphérique, aux expositions systémiques supérieures à celles atteintes en thérapeutique.
Dans une étude de 2 ans chez le rat, il a été observé une phospholipidose pulmonaire entraînant une
dilatation et une obstruction des alvéoles. Ces résultats ne sont pas nécessairement prédictifs d'un
potentiel de modifications fonctionnelles chez l'homme.
Aucun effet sur l'électrocardiogramme, y compris sur les intervalles QT et QTc, n'a été observé dans
l'étude pharmacologique de sécurité de doses chez le singe à des concentrations plasmatiques
maximales 8,5 fois supérieures aux concentrations obtenues aux doses thérapeutiques chez l'homme.
L'échocardiographie n'a montré aucun signe de décompensation cardiaque dans l'étude
pharmacologique de sécurité chez le rat à une exposition systémique 2,1 fois supérieure à celle
obtenue en thérapeutique. Une augmentation de la tension artérielle systolique (jusqu'à 29 mm-Hg) a
été observée chez le rat et le singe à une exposition systémique de 2,1 et 8,5 fois supérieure
respectivement, à celles observées aux doses thérapeutiques chez l'homme.
Des études de reproduction et de développement péri- et post-natal ont été conduites chez le rat. A des
expositions inférieures à celles obtenues aux doses thérapeutiques chez l'homme, le posaconazole
provoque des modifications et des malformations du squelette, une dystocie, une augmentation du
temps de gestation, une diminution de la taille moyenne de la portée et de la viabilité postnatale. Chez
le lapin, le posaconazole est embryotoxique aux expositions supérieures à celles obtenues aux doses
thérapeutiques. Comme observés avec d'autres agents antifongiques azolés, ces effets sur la
reproduction ont été considérés comme liés à un effet du traitement sur la stéroïdogénèse.
Le posaconazole n'est pas génotoxique dans les études in vitro et in vivo. Les études de carcinogénèse
n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Dans une étude préclinique avec administration intraveineuse de posaconazole chez de très jeunes
chiens (traités à l'âge de 2 à 8 semaines), une augmentation de l'incidence d'hypertrophie des
ventricules cérébraux a été observée chez les animaux traités par rapport aux animaux témoins.
Aucune différence n'a été constatée dans l'incidence d'hypertrophie des ventricules cérébraux entre
les animaux traités et témoins après la période ultérieure de 5 mois sans traitement. Aucune anomalie
neurologique, comportementale ou de développement n'a été observée chez les chiens ayant présenté
cette manifestation, et une manifestation cérébrale similaire n'a été constatée ni lors de
l'administration de posaconazole par voie orale chez de jeunes chiens (âgés de 4 jours à 9 mois), ni
lors de l'administration intraveineuse de posaconazole chez de jeunes chiens (âgés de 10 semaines à
23 semaines). La significativité clinique de cette observation est indéterminée.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Noyau du comprimé
Acéto-succinate d'hypromellose
Cellulose microcristalline
Hydroxypropylcellulose (E463)
Silice pour usage dentaire
Croscarmellose sodique
Stéarate de magnésium
Enrobage du comprimé
Alcool polyvinylique
Macrogol 3350
Dioxyde de titane (E171)
Talc
Oxyde de fer jaune (E172)
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
2 ans
6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Les comprimés gastro-résistants de Noxafil 100 mg sont conditionnés en plaquette de
PVC/polychlorotrifluoroéthylène laminé scellée par une feuille en aluminium.
Les comprimés gastro-résistants de Noxafil sont conditionnés en plaquette sous étuis de 24 (2x12) ou
96 (8x12) comprimés
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/05/320/002 24 comprimés
EU/1/05/320/003 96 comprimés
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 25 octobre 2005
Date de dernier renouvellement : 25 octobre 2010
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
<{MM/AAAA}>
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Noxafil 300 mg, solution à diluer pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon contient 300 mg de posaconazole.
Chaque mL contient 18 mg de posaconazole.
Excipients à effet notoire
Chaque flacon contient 462 mg (20 mmol) de sodium.
Chaque flacon contient 6 680 mg de cyclodextrine (Sulfobutyle éther beta-cyclodextrine de sodium
(SBECD)).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer pour perfusion (solution stérile).
Liquide clair, incolore à jaune.
4.
DONNÉES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Noxafil solution à diluer pour perfusion est indiqué dans le traitement des infections fongiques
suivantes chez l'adulte (voir rubriques 4.2 et 5.1) :
-
Aspergillose invasive
Noxafil en solution à diluer pour perfusion est indiqué dans le traitement des infections fongiques
suivantes chez l'adulte et les patients pédiatriques à partir de 2 ans (voir rubriques 4.2 et 5.1) :
-
Aspergillose invasive chez les patients réfractaires à l'amphotéricine B ou à l'itraconazole ou
chez les patients intolérants à ces médicaments ;
-
Fusariose chez les patients réfractaires à l'amphotéricine B ou chez les patients intolérants à
l'amphotéricine B ;
-
Chromoblastomycose et mycétome chez les patients réfractaires à l'itraconazole ou chez les
patients intolérants à l'itraconazole ;
-
Coccidioïdomycose chez les patients réfractaires à l'amphotéricine B, à l'itraconazole ou au
fluconazole ou chez les patients intolérants à ces médicaments.
Le caractère réfractaire est défini par la progression de l'infection ou l'absence d'amélioration après
un minimum de 7 jours de traitement par un antifongique efficace aux doses thérapeutiques.
Noxafil solution à diluer pour perfusion est également indiqué en prophylaxie des infections
fongiques invasives chez les patients adultes et pédiatriques à partir de 2 ans suivants (voir
rubriques 4.2 et 5.1) :
-
Patients recevant une chimiothérapie d'induction de la rémission pour une leucémie myéloïde
aiguë (LMA) ou un syndrome myélodysplasique (SMD) connus pour induire une neutropénie
prolongée et qui sont à haut risque de développer des infections fongiques invasives ;
-
Receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) sous traitement
immunosuppresseur à haute-dose pour la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) et qui sont
à haut risque de développer des infections fongiques invasives.
4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge des infections
fongiques ou des patients à haut risque pour lesquels le posaconazole est indiqué en prophylaxie.
Posologie
Noxafil est également disponible pour administration par voie orale (Noxafil en comprimé gastro-
résistants à 100 mg, en suspension buvable à 40 mg/mL et en poudre gastro-résistante et solvant pour
suspension buvable à 300 mg). Un passage à l'administration par voie orale est recommandé dès que
l'état médical du patient le permet (voir rubrique 4.4).
La posologie recommandée est décrite dans le Tableau 1.
Tableau 1. Posologie recommandée selon l'indication
Posologie et durée du traitement
Indication
(Voir rubrique 5.2)
Traitement de l'aspergillose
Dose de charge de 300 mg (solution à diluer pour perfusion à
invasive (chez l'adulte
300 mg ou trois comprimés à 100 mg) deux fois par jour le premier
uniquement)
jour, puis 300 mg (solution à diluer pour perfusion à 300 mg ou
trois comprimés à 100 mg) une fois par jour les jours suivants.
Chaque dose en comprimé peut être prise sans tenir compte de la
prise d'aliment.
La durée totale recommandée du traitement est de 6 à 12 semaines.
Le passage de la solution intraveineuse à l'administration orale est
approprié si le tableau clinique le justifie.
Infections fongiques invasives
Adultes :
(IFI) réfractaires/patients avec
Dose de charge de 300 mg de Noxafil deux fois par jour le premier
IFI intolérants au traitement de
jour, puis 300 mg une fois par jour les jours suivants. La durée du
1ère intention
traitement doit être déterminée en fonction de la gravité de la
pathologie sous-jacente, de l'état de récupération de la dépression
immunitaire, et de la réponse clinique.
Patients pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 18 ans :
Dose de charge de 6 mg/kg (jusqu'à un maximum de 300 mg) deux
fois par jour le premier jour, puis 6 mg/kg (jusqu'à un maximum
de 300 mg) une fois par jour ensuite. La durée du traitement doit
être déterminée en fonction de la gravité de la pathologie sous-
jacente, de l'état de récupération de la dépression immunitaire, et
de la réponse clinique.
Prophylaxie des infections
Adultes :
fongiques Invasives
Dose de charge de 300 mg de Noxafil deux fois par jour le premier
jour, puis 300 mg une fois par jour les jours suivants. La durée de
traitement est déterminée en fonction de l'état de récupération de
la neutropénie ou de la dépression immunitaire. Pour les patients
avec une leucémie myéloïde aiguë ou un syndrome
myélodysplasique, la prophylaxie par Noxafil doit démarrer
plusieurs jours avant le début estimé de la neutropénie et doit être
poursuivie 7 jours après la remontée du taux des polynucléaires
neutrophiles au-dessus de 500 cellules par mm3.
Noxafil doit être administré par voie veineuse centrale, incluant un cathéter veineux central ou un
cathéter central inséré par voie périphérique en perfusion intraveineuse lente d'environ 90 minutes.
Noxafil en solution à diluer pour perfusion ne doit pas être injecté en bolus. Si un cathéter veineux
central n'est pas disponible, une perfusion unique peut être administrée en utilisant un cathéter
veineux périphérique. En cas d'administration par un cathéter veineux périphérique, la perfusion doit
être administrée en 30 minutes environ (voir rubriques 4.8 et 6.6).
Populations particulières
Insuffisance rénale
Une accumulation du véhicule intraveineux, le SBECD (sulfobutyle éther beta-cyclodextrine de
sodium) est attendue chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance
de la créatinine < 50 mL/min). Les formulations orales de Noxafil doivent être utilisées chez de tels
patients, à moins que l'évaluation du rapport bénéfice/risque pour le patient justifie l'utilisation de
Noxafil en solution à diluer pour perfusion. Les niveaux de créatinine sérique doivent être surveillés
étroitement chez ces patients (voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique
Les données limitées de l'effet d'une insuffisance hépatique (y compris une maladie chronique du foie
de classe C selon la classification de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique du posaconazole ont
démontré une augmentation de l'exposition plasmatique par rapport aux sujets ayant une fonction
hépatique normale, mais il ne semble pas qu'un ajustement de dose soit nécessaire (voir
rubriques 4.4 et 5.2). Il est recommandé une surveillance particulière en raison du risque d'exposition
plasmatique plus élevée.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité du posaconazole n'ont pas été établies chez les enfants âgés de moins de
2 ans.
Aucune donnée clinique n'est disponible.
Noxafil en solution à diluer pour perfusion ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de
2 ans en raison de problèmes de sécurité préclinique (voir rubrique 5.3).
Mode d'administration
Noxafil en solution à diluer pour perfusion nécessite une dilution avant l'administration (voir
rubrique 6.6). Noxafil doit être administré par voie veineuse centrale, incluant un cathéter veineux
central ou un cathéter central inséré par voie périphérique en perfusion intraveineuse (IV) lente
d'environ 90 minutes (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.8).
Noxafil en solution à diluer pour perfusion ne doit pas être injecté en bolus.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Administration concomitante avec les alcaloïdes de l'ergot de seigle (voir rubrique 4.5).
Administration concomitante avec les substrats du CYP3A4 (terfénadine, astémizole, cisapride,
pimozide, halofantrine ou quinidine) pouvant induire une élévation des concentrations plasmatiques
de ces médicaments, entraînant l'allongement de l'intervalle QTc et de rares épisodes de torsades de
pointes (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Administration concomitante avec les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (simvastatine,
lovastatine et atorvastatine) (voir rubrique 4.5).
Administration concomitante lors de l'instauration et pendant la phase de titration de dose du
vénétoclax chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) (voir rubriques 4.4
et 4.5).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Hypersensibilité
Il n'y a pas de données concernant la sensibilité croisée entre le posaconazole et d'autres
antifongiques azolés. Il convient d'être prudent lorsque le posaconazole est prescrit à des patients
ayant une hypersensibilité aux autres azolés.
Toxicité hépatique
Des réactions hépatiques (par exemple, des élévations des ALAT, ASAT, phosphatases alcalines,
bilirubine totale et/ou hépatite clinique) ont été rapportées lors du traitement par posaconazole. Les
tests élevés de la fonction hépatique ont été généralement réversibles à l'arrêt du traitement et dans
certains cas ces tests se sont normalisés sans interruption de celui-ci. Rarement, des réactions
hépatiques plus sévères, avec décès du patient ont été rapportées.
Le posaconazole doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique en
raison de l'expérience clinique limitée et de la possibilité que les taux plasmatiques de posaconazole
puissent être plus élevés chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Surveillance des patients présentant une insuffisance rénale sévère
Du fait de la variabilité de l'exposition, le développement d'infections fongiques doit être surveillé
étroitement chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Surveillance de la fonction hépatique
Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués au début et pendant le traitement par
posaconazole. L'apparition de tests anormaux de la fonction hépatique chez les patients traités par
posaconazole nécessite une surveillance systématique afin de prévenir l'évolution vers une atteinte
hépatique plus sévère. La prise en charge des patients doit inclure une évaluation biologique de la
fonction hépatique (en particulier tests de la fonction hépatique et bilirubine). L'arrêt du posaconazole
doit être envisagé en cas de signes cliniques et de symptômes évoquant l'apparition d'une atteinte
hépatique.
Allongement du QTc congénital ou acquis
Cardiomyopathie, particulièrement en présence d'une insuffisance cardiaque
Bradycardie sinusale
Présence d'arythmie symptomatique
Utilisation concomitante de médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc (autres que
ceux mentionnés à la rubrique 4.3).
Les troubles électrolytiques, particulièrement ceux liés aux taux de potassium, de magnésium ou de
calcium, doivent être surveillés et corrigés, si nécessaire, avant le début et au cours du traitement par
posaconazole.
Après administration de posaconazole solution à diluer pour perfusion chez des patients, les
concentrations plasmatiques maximales (Cmax) moyennes sont 4 fois plus élevées qu'après
l'administration de la suspension buvable. Une majoration de l'effet sur l'intervalle QTc ne peut être
exclue. Une prudence particulière est recommandée lorsque le posaconazole est administré par voie
périphérique, car la durée de perfusion recommandée de 30 minutes peut entraîner une augmentation
supplémentaire de la Cmax.
Interactions médicamenteuses
Le posaconazole est un inhibiteur du CYP3A4 et doit être utilisé uniquement dans des circonstances
particulières au cours d'un traitement avec d'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 (voir
rubrique 4.5).
Midazolam et autres benzodiazépines
Du fait du risque de sédation prolongée et de dépression respiratoire possible, l'administration
concomitante de posaconazole et de toute benzodiazépine métabolisée par le CYP3A4 (par exemple
midazolam, triazolam, alprazolam) ne doit être envisagée qu'en cas de claire nécessité. Une
adaptation de la dose des benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 doit être envisagée (voir
rubrique 4.5).
Toxicité avec la vincristine
L'administration concomitante d'antifongiques azolés, dont le posaconazole, avec la vincristine a été
associée à une neurotoxicité et d'autres effets indésirables graves, incluant crises d'épilepsie,
neuropathie périphérique, syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique, et iléus
paralytique. Réservez les antifongiques azolés, dont le posaconazole, aux patients qui reçoivent un
vinca-alcaloïde, dont la vincristine, et qui n'ont pas d'options thérapeutiques antifongiques
alternatives (voir rubrique 4.5).
Toxicité avec le vénétoclax
L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A, dont le posaconazole, avec le
vénétoclax, un substrat du CYP3A4, peut augmenter les toxicités du vénétoclax incluant le risque de
syndrome de lyse tumorale (SLT) et de neutropénie (voir rubriques 4.3 et 4.5). Se référer au RCP du
vénétoclax pour des instructions détaillées.
Antibactériens de la famille de la rifamycine (rifampicine, rifabutine), certains anticonvulsivants
(phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, primidone) et éfavirenz
Les concentrations de posaconazole peuvent être significativement diminuées en cas d'association
avec ces médicaments ; par conséquent, l'utilisation concomitante avec le posaconazole doit être
évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru (voir rubrique 4.5).
Evènements thromboemboliques
Les évènements thromboemboliques ont été identifiés comme un risque potentiel du posaconazole en
solution à diluer pour perfusion mais n'ont pas été observés pendant les études cliniques. Des cas de
thrombophlébite ont été observés pendant les études cliniques. Surveiller étroitement tout signe ou
symptôme d'évènements thromboemboliques (voir rubriques 4.8 et 5.3).
Sodium
Ce médicament contient 462 mg (20 mmol) de sodium par flacon, ce qui équivaut à 23 % de l'apport
alimentaire quotidien maximal en sodium recommandé par l'OMS.
La dose quotidienne maximale de ce produit équivaut à 46 % de l'apport alimentaire quotidien
maximal recommandé par l'OMS pour le sodium.
Noxafil 300 mg solution à diluer pour perfusion est considéré comme ayant une teneur élevée en
sodium. Ceci doit être particulièrement pris en compte par ceux qui suivent un régime pauvre en sel.
Cyclodextrine
Ce médicament contient 6 680 mg de cyclodextrine par flacon.
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les informations ci-dessous sont issues des données concernant le posaconazole en suspension
buvable ou le début de la formulation du comprimé. Toutes les interactions médicamenteuses avec le
posaconazole en suspension buvable, à l'exception de celles ayant un effet sur l'absorption du
posaconazole (par modification du pH et de la motilité gastriques) sont considérées comme
pertinentes également pour le posaconazole en solution à diluer pour perfusion.
Effets des autres médicaments sur le posaconazole
Le posaconazole est métabolisé par UDP glucuronidation (enzymes de phase 2) et est un substrat de la
P-glycoprotéine (P-gp) à l'origine de l'efflux in vitro. Par conséquent, les inhibiteurs (par exemple,
vérapamil, ciclosporine, quinidine, clarithromycine, érythromycine, etc.) ou les inducteurs (par
exemple, rifampicine, rifabutine, certains anticonvulsivants, etc.) de ces voies d'élimination peuvent
respectivement augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques de posaconazole.
Rifabutine
La rifabutine (300 mg une fois par jour) a diminué la Cmax (concentration plasmatique maximale) et
l'ASC (aire sous la courbe) du posaconazole jusqu'à 57 % et 51 % respectivement. L'utilisation
concomitante du posaconazole et de la rifabutine et d'inducteurs similaires (par exemple, rifampicine)
doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru. Voir
également ci-dessous le paragraphe sur l'effet du posaconazole sur les concentrations plasmatiques de
la rifabutine.
Efavirenz
L'éfavirenz (400 mg une fois par jour) a diminué la Cmax et l'ASC du posaconazole de 45 % et 50 %,
respectivement. L'utilisation concomitante du posaconazole et de l'éfavirenz doit être évitée sauf si le
bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru.
Fosamprénavir
L'association de fosamprénavir et de posaconazole peut conduire à une diminution des concentrations
plasmatiques de posaconazole. Si une administration concomitante est nécessaire, il est recommandé
de surveiller étroitement la réapparition d'infections fongiques. L'administration en doses répétées de
Phénytoïne
La phénytoïne (200 mg une fois par jour) a diminué la Cmax et l'ASC du posaconazole de 41 % et
50 % respectivement. L'utilisation concomitante du posaconazole et de la phénytoïne et d'inducteurs
similaires (par exemple, carbamazépine, phénobarbital, primidone) doit être évitée sauf si le bénéfice
attendu pour le patient est supérieur au risque encouru.
Effets du posaconazole sur d'autres médicaments
Le posaconazole est un inhibiteur puissant du CYP3A4. L'administration concomitante du
posaconazole avec les substrats du CYP3A4 peut induire une importante augmentation d'exposition
aux substrats du CYP3A4 comme expliqué ci-dessous par les effets du tacrolimus, du sirolimus, de
l'atazanavir et du midazolam. La prudence est recommandée pendant l'administration concomitante
du posaconazole et des substrats du CYP3A4 par voie intraveineuse, et la posologie du substrat du
CYP3A4 peut nécessiter d'être réduite. Si le posaconazole est utilisé simultanément avec des
substrats du CYP3A4 administrés par voie orale, et pour lesquels une augmentation des
concentrations plasmatiques peut être associée à des effets indésirables inacceptables, les
concentrations plasmatiques du substrat du CYP3A4 et/ou les effets indésirables doivent être
surveillés étroitement et la posologie ajustée si nécessaire.
Terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide, halofantrine et quinidine (substrats du CYP3A4)
L'administration concomitante du posaconazole et de la terfénadine, de l'astémi zole, du cisapride, du
pimozide, de l'halofantrine ou de la quinidine est contre-indiquée. L'administration concomitante
peut induire une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, entraînant un
allongement du QTc et de rares épisodes de torsades de pointes (voir rubrique 4.3).
Alcaloïdes de l'ergot de seigle
Le posaconazole est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques des alcaloïdes de l'ergot
de seigle (ergotamine et dihydroergotamine), pouvant entraîner de l'ergotisme. L'administration
concomitante de posaconazole et des alcaloïdes de l'ergot de seigle est contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
Inhibiteurs de HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4 (par exemple, simvastatine,
lovastatine, et atorvastatine)
Le posaconazole peut considérablement augmenter les concentrations plasmatiques des inhibiteurs de
HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4. Le traitement avec ces inhibiteurs de l'HMG-CoA
réductase doit être interrompu pendant le traitement avec le posaconazole car des taux plasmatiques
élevés de ces inhibiteurs ont été associés à une rhabdomyolyse (voir rubrique 4.3).
Vinca-alcaloïdes
La plupart des vinca-alcaloïdes (par exemple vincristine et vinblastine) sont des substrats du
CYP3A4. L'administration concomitante d'antifongiques azolés, dont le posaconazole, avec la
vincristine a été associée à des effets indésirables graves (voir rubrique 4.4). Le posaconazole peut
augmenter les concentrations plasmatiques des vinca-alcaloïdes, ce qui peut entrainer une
neurotoxicité et d'autres effets indésirables graves. Par conséquent, réservez les antifongiques azolés,
dont le posaconazole, aux patients qui reçoivent un vinca-alcaloïde, dont la vincristine, et qui n'ont
pas d'options thérapeutiques antifongiques alternatives.
Rifabutine
Suite à une administration par voie orale, le posaconazole a augmenté la Cmax et l'ASC de la rifabutine
de 31 % et de 72 % respectivement. L'utilisation concomitante du posaconazole et de la rifabutine
doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru (voir
également ci-dessus le paragraphe sur l'effet de la rifabutine sur les concentrations plasmatiques de
Sirolimus
L'administration de doses répétées de suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour
pendant 16 jours) a augmenté la Cmax et l'ASC du sirolimus (2 mg dose unique) en moyenne de
6,7 fois et 8,9 fois (allant de 3,1 à 17,5 fois), respectivement, chez les sujets sains. L'effet du
posaconazole sur le sirolimus chez les patients est inconnu, mais peut varier du fait d'une exposition
au posaconazole variable selon les patients. L'administration concomitante du posaconazole avec le
sirolimus n'est pas recommandée et doit être évitée autant que possible. Si la coadministration est
inévitable, alors il est recommandé que la dose de sirolimus soit considérablement réduite au moment
de l'initiation du traitement par le posaconazole avec une surveillance très fréquente des
concentrations minimales sanguines de sirolimus. Les concentrations de sirolimus doivent être
mesurées à l'initiation, pendant la coadministration, et à l'arrêt du traitement par le posaconazole,
avec des doses de sirolimus ajustées en conséquence. Il convient de noter que le rapport entre la
concentration minimale de sirolimus et l'ASC est modifié lors de l'administration concomitante avec
le posaconazole. Par conséquent, les concentrations minimales de sirolimus, qui sont comprises dans
la marge thérapeutique habituelle peuvent diminuer, en-dessous des taux thérapeutiques. Aussi, les
concentrations minimales qui se situent dans la partie supérieure de la marge thérapeutique habituelle
doivent être ciblées et une attention particulière doit être portée aux signes et symptômes cliniques,
aux paramètres de laboratoire et aux biopsies des tissus.
Ciclosporine
Chez des transplantés cardiaques aux doses stables de ciclosporine, la suspension buvable de
posaconazole, à 200 mg une fois par jour, a augmenté les concentrations de ciclosporine nécessitant
des réductions de doses. Lors d'essais cliniques d'efficacité, des taux de ciclosporine élevés ayant
conduit à des effets indésirables graves dont une néphrotoxicité et un cas mortel de
leucoencéphalopathie, ont été rapportés. A l'initiation d'un traitement par posaconazole chez des
patients déjà traités par ciclosporine, la dose de ciclosporine doit être réduite (pour exemple,
administrer environ trois quarts de la dose en cours). Par conséquent, les concentrations sanguines de
ciclosporine doivent être surveillées étroitement pendant la coadministration jusqu'à l'arrêt du
traitement par le posaconazole, et la dose de ciclosporine doit être ajustée si nécessaire.
Tacrolimus
Le posaconazole a augmenté la Cmax et l'ASC du tacrolimus (dose unique de 0,05 mg/kg de poids
corporel) de 121 % et 358 % respectivement. Des interactions cliniquement significatives entraînant
l'hospitalisation et/ou l'arrêt du posaconazole ont été rapportés lors des essais cliniques d'efficacité.
A l'initiation d'un traitement par posaconazole chez des patients recevant préalablement du
tacrolimus, la dose de tacrolimus doit être diminuée (pour exemple, administrer environ un tiers de la
dose en cours). Par conséquent, les concentrations sanguines de tacrolimus doivent être surveillées
étroitement pendant la co-administration jusqu'à l'arrêt du traitement par le posaconazole, et la dose
de tacrolimus doit être ajustée si nécessaire.
Inhibiteurs de la protéase du VIH
Comme les inhibiteurs de la protéase du VIH sont des substrats du CYP3A4, le posaconazole devrait
augmenter les concentrations plasmatiques de ces agents antirétroviraux. Après l'administration
concomitante de la suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour) avec l'atazanavir
(300 mg une fois par jour) pendant 7 jours chez les sujets sains, la Cmax et l'ASC de l'atazanavir ont
augmenté en moyenne de 2,6 fois et 3,7 fois (allant de 1,2 à 26 fois) respectivement. Après
l'administration concomitante de la suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour)
avec l'atazanavir et le ritonavir (300/100 mg une fois par jour) pendant 7 jours chez les sujets sains, la
Cmax et l'ASC de l'atazanavir ont augmenté en moyenne de 1,5 fois et 2,5 fois (allant de 0,9 à
4,1 fois), respectivement. L'ajout du posaconazole au traitement avec l'atazanavir ou avec
l'atazanavir plus le ritonavir a été associé à des augmentations des concentrations de bilirubine
plasmatique. Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés aux agents
Midazolam et autres benzodiazépines métabolisés par le CYP3A4
Dans une étude chez les volontaires sains, la suspension buvable de posaconazole (200 mg une fois
par jour pendant 10 jours) a augmenté l'exposition (ASC) du midazolam par voie intraveineuse
(0,05 mg/kg) de 83 %. Dans une autre étude chez les volontaires sains, l'administration de doses
répétées de suspension buvable de posaconazole (200 mg deux fois par jour pendant 7 jours) a
augmenté la Cmax et l'ASC du midazolam par voie intraveineuse (0,4 mg en dose unique) d'une
moyenne de 1,3 fois et 4,6 fois (allant de 1,7 à 6,4 fois), respectivement ; la suspension buvable de
posaconazole 400 mg deux fois par jour pendant 7 jours a augmenté la Cmax et l'ASC du midazolam
par voie intraveineuse de 1,6 fois et 6,2 fois (allant de 1,6 à 7,6 fois), respectivement. Les deux doses
de posaconazole ont augmenté la Cmax et l'ASC du midazolam oral (2 mg en dose orale unique) de
2,2 fois et 4,5 fois, respectivement. En outre, la suspension buvable de posaconazole (200 mg ou
400 mg) a prolongé la valeur moyenne de la demi-vie terminale du midazolam passant de 3-4 heures à
8-10 heures approximativement pendant la co-administration.
En raison du risque de sédation prolongée, il est recommandé des ajustements de doses lorsque le
posaconazole est administré simultanément à une benzodiazépine métabolisée par le CYP3A4 (par
exemple midazolam, triazolam, alprazolam) (voir rubrique 4.4).
Inhibiteurs de canaux calciques métabolisés par le CYP3A4 (par exemple, diltiazem, vérapamil,
nifédipine, nisoldipine)
Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés aux inhibiteurs de canaux
calciques est recommandée pendant l'administration concomitante avec le posaconazole. Une
adaptation posologique des inhibiteurs de canaux calciques peut être nécessaire.
Digoxine
L'administration d'autres azolés a été associée à une élévation des concentrations de digoxine. Par
conséquent, le posaconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques de digoxine et les
concentrations de celle-ci doivent être surveillées au début et à l'arrêt du traitement par le
posaconazole.
Sulfonylurées
Les concentrations de glucose ont diminué chez quelques volontaires sains lors de l'administration
concomitante du glipizide avec le posaconazole. La surveillance de la glycémie est recommandée chez
les patients diabétiques.
Acide tout-trans rétinoïque (ATRA) ou trétinoïne
L'ATRA étant métabolisé par les enzymes hépatiques CYP450, notamment le CYP3A4,
l'administration concomitante avec le posaconazole, qui est un inhibiteur puissant du CYP3A4, peut
conduire à une augmentation de l'exposition à la trétinoïne entraînant une augmentation de la toxicité
(en particulier une hypercalcémie). Les taux sériques de calcium doivent être surveillés et, si besoin,
des ajustements appropriés de la dose de trétinoïne doivent être considérés durant le traitement avec le
posaconazole et pendant les jours qui suivent le traitement.
Vénétoclax
Par rapport au vénétoclax 400 mg administré seul, l'administration concomitante de 300 mg de
posaconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, avec du vénétoclax 50 mg et 100 mg pendant 7 jours
chez 12 patients, a augmenté la Cmax du vénétoclax de 1,6 fois et 1,9 fois, ainsi que l'ASC de 1,9 fois
et 2,4 fois, respectivement (voir rubriques 4.3 et 4.4). Se référer au RCP du vénétoclax.
Population pédiatrique
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace au cours du traitement. Le
posaconazole ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le bénéfice attendu pour la mère est
clairement supérieur au risque potentiel encouru pour le foetus.
Allaitement
Le posaconazole est excrété dans le lait des rates en lactation (voir rubrique 5.3). L'excrétion du
posaconazole dans le lait maternel n'a pas été étudiée. L'allaitement doit être interrompu dès le début
du traitement par le posaconazole.
Fertilité
Le posaconazole n'a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles à des doses allant jusqu'à 180 mg/kg
(2,8 fois l'exposition obtenue avec une dose de 300 mg par voie intraveineuse chez l'homme) ou des
rats femelles jusqu'à la dose de 45 mg/kg (3,4 fois l'exposition obtenue avec une dose de 300 mg par
voie intraveineuse chez les patients). Il n'existe pas d'expérience clinique évaluant l'impact du
posaconazole sur la fertilité chez l'homme.
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Etant donné que certains effets indésirables (par exemple vertige, somnolence, etc.) ont été rapportés
avec l'utilisation du posaconazole et pourraient affecter les conducteurs/utilisateurs des machines, des
précautions doivent être prises.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les données de sécurité sont principalement issues des études avec la suspension buvable.
La sécurité d'emploi du posaconazole en suspension buvable a été évaluée chez plus de 2 400 patients
et volontaires sains au cours des études cliniques et depuis la commercialisation. Les effets
indésirables graves, liés au traitement, les plus fréquemment rapportés étaient nausées, vomissements,
diarrhée, pyrexie (fièvre) et augmentation de la bilirubine.
Posaconazole en solution à diluer pour perfusion
La sécurité d'emploi du posaconazole en solution à diluer pour perfusion a été évaluée chez
72 volontaires sains et 268 patients au cours d'une étude clinique dans la prophylaxie antifongique.
La sécurité d'emploi du posaconazole en solution à diluer pour perfusion et en comprimé a été
évaluée chez 288 patients au cours d'une étude clinique sur l'aspergillose, dans laquelle 161 patients
ont reçu la solution à diluer pour perfusion et 127 patients ont reçu la formulation en comprimé.
Le posaconazole en solution à diluer pour perfusion a seulement été étudié chez des patients
présentant une leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou un syndrome myélodysplasique (SMD) et chez des
receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) atteints d'une maladie du greffon
contre l'hôte (GVHD) ou à haut risque de la développer. La durée d'exposition maximale pour la
solution à diluer pour perfusion était plus courte que celle pour la suspension buvable. L'exposition
plasmatique après injection de la solution pour perfusion était plus élevée que celle observée pour la
suspension buvable.
Dans les études initiales chez des volontaires sains, l'administration d'une dose unique de
posaconazole en perfusion de 30 minutes par un cathéter veineux périphérique a été associée à une
incidence de 12% de réactions au site d'injection (incidence de thrombophlébites de 4 %). Des doses
répétées de posaconazole administrées par un cathéter veineux périphérique ont été associées à une
La sécurité du posaconazole en solution à diluer pour perfusion a été évaluée chez 268 patients au
cours des études cliniques. Les patients ont été recrutés pour participer à une étude non comparative
sur la sécurité et la pharmacocinétique du posaconazole en solution à diluer pour perfusion en
prophylaxie antifongique (Etude 5520). Onze patients ont reçu une dose unique de 200 mg de
posaconazole en solution à diluer pour perfusion, 21 patients ont reçu une dose journalière de 200 mg
pendant un délai médian de 14 jours, et 237 patients ont reçu une dose journalière de 300 mg pendant
un délai médian de 9 jours. Il n'y aucune donnée disponible pour une administration supérieure à
28 jours. Les données de tolérance chez le sujet âgé sont limitées.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (> 25 %) apparus pendant la phase
intraveineuse de l'administration de posaconazole, avec une dose de 300 mg une fois par jour étaient
des diarrhées (32 %).
L'effet indésirable le plus fréquent (> 1 %) conduisant à un arrêt du traitement par posaconazole en
solution à diluer pour perfusion à une dose journalière de 300 mg était la LMA (1 %).
La sécurité d'emploi du posaconazole en comprimé et en solution à diluer pour perfusion a également
été étudiée dans une étude contrôlée du traitement de l'aspergillose invasive. La durée maximale du
traitement de l'aspergillose invasive était similaire à celle étudiée avec la suspension buvable pour le
traitement de sauvetage et était plus longue que celle avec les comprimés ou la solution à diluer pour
perfusion en prophylaxie.
Sécurité d'emploi du posaconazole en poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable et
en solution à diluer pour perfusion
La sécurité d'emploi du posaconazole en poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable
et en solution à diluer pour perfusion a été évaluée en prophylaxie chez 115 patients pédiatriques âgés
de 2 ans à moins de 18 ans. Les patients pédiatriques immunodéprimés avec neutropénie connue ou
attendue ont été exposés au posaconazole à 3,5 mg/kg, 4,5 mg/kg ou 6 mg/kg.
Les effets indésirables rapportés étaient généralement cohérents avec ceux attendus dans une
population pédiatrique en oncologie sous traitement pour une pathologie maligne, ou avec le profil de
sécurité du posaconazole chez l'adulte.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (> 2 %) pendant le traitement étaient une
élévation de l'alanine aminotransférase (2,6 %), une élévation de l'aspartate aminotransférase (3,5 %)
et un rash (2,6 %).
Tableau des effets indésirables
Au sein des classes de systèmes d'organe, les effets indésirables sont listés par fréquence en utilisant
les catégories suivantes : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100, < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000,
< 1/100) ; rare ( 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être
estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 2. Effets indésirables par classe de systèmes d'organes et par fréquence rapportés au cours
des études cliniques et/ou depuis la commercialisation *
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent :
neutropénie
Peu fréquent :
thrombocytopénie, leucopénie, anémie, éosinophilie,
lymphadénopathie, infarctus splénique
syndrome urémique hémolytique, purpura thrombotique
thrombocytopénique, pancytopénie, coagulopathies,
hémorragie
Affections du système immunitaire
Peu fréquent :
réaction allergique
Rare :
réaction d'hypersensibilité
Affections endocriniennes
Rare :
insuffisance surrénalienne, diminution des taux sanguins de
gonadotrophines, pseudoaldostéronisme
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent :
déséquilibre électrolytique, anorexie, diminution de l'appétit,
hypokaliémie, hypomagnésémie
Peu fréquent :
hyperglycémie, hypoglycémie
Affections psychiatriques
Peu fréquent :
rêves anormaux, état confusionnel, trouble du sommeil
Rare :
troubles psychotiques, dépression
Affections du système nerveux
Fréquent :
paresthésie, sensation vertigineuse, somnolence, céphalée,
dysgueusie
Peu fréquent :
convulsions, neuropathie, hypoesthésie, tremblements,
aphasie, insomnie
Rare :
accident vasculaire cérébral, encéphalopathie, neuropathie
périphérique, syncope
Affections oculaires
Peu fréquent :
vision trouble, photophobie, acuité visuelle diminuée
Rare :
diplopie, scotome
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Rare :
baisse de l'audition
Affections cardiaques
Peu fréquent :
syndrome du QT long§, électrocardiogramme anormal§,
palpitations, bradycardie, extrasystoles supraventriculaires,
tachycardie,
Rare :
torsade de pointes, mort subite, tachycardie ventriculaire, arrêt
cardio-respiratoire, insuffisance cardiaque, infarctus du
myocarde
Affections vasculaires
Fréquent :
hypertension,
Peu fréquent :
hypotension, thrombophlébite, vascularite
Rare :
embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent :
toux, épistaxis, hoquet, congestion nasale, douleur pleurale,
tachypnée
Rare :
hypertension pulmonaire, pneumonie interstitielle,
pneumopathie inflammatoire
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :
nausées
vomissements, douleur abdominale, diarrhée, dyspepsie,
bouche sèche, flatulence, constipation, gêne ano-rectale
Peu fréquent :
pancréatite, distension abdominale, entérite, gêne épigastrique,
éructation, reflux gastro-oesophagien, oedème de la bouche
Rare :
hémorragie gastro-intestinale, iléus
Affections hépatobiliaires
Fréquent :
élévation des tests de la fonction hépatique (ALAT
augmentées, ASAT augmentées, bilirubine augmentée,
phosphatases alcalines augmentées, gamma GT augmentés)
Peu fréquent :
lésion hépato-cellulaire, hépatite, jaunisse, hépatomégalie,
cholestase, toxicité hépatique, fonction hépatique anormale
Rare :
insuffisance hépatique, hépatite cholestatique,
hépatosplénomégalie, sensibilité du foie à la palpation,
astérixis
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent :
rash, prurit
Peu fréquent :
ulcération buccale, alopécie, dermatite, érythème, pétéchies
Rare
:
syndrome de Stevens Johnson, éruption vésiculaire
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Peu fréquent :
douleur dorsale, cervicalgie, douleurs musculo-squelettiques,
douleur des extrémités
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent :
insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, élévation de la
créatinine sanguine
Rare :
acidose tubulaire rénale, néphrite interstitielle
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent :
troubles menstruels
Rare :
douleur mammaire
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent :
pyrexie (fièvre), asthénie, fatigue
Peu fréquent :
oedème, douleurs, frissons, malaise, gêne thoracique,
intolérance au médicament, sensation de nervosité, douleur au
point d'injection, phlébite au point d'injection, thrombose au
point d'injection, inflammation des muqueuses
Rare :
oedème de la langue, oedème facial
Investigations
Peu fréquent :
modifications des taux de médicaments, diminution du taux de
phosphore dans le sang, radiographie thoracique anormale
* Basé sur les effets indésirables observés avec la suspension buvable, les comprimés gastro-résistants, la solution à diluer
pour perfusion et la poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable.
§ Voir rubrique 4.4.
Description de certains effets indésirables
Affections hépatobiliaires
Depuis la commercialisation, des cas d'atteinte hépatique sévère avec décès du patient ont été
rapportés (voir rubrique 4.4).
4.9 Surdosage
Aucun cas de surdosage n'a été rapporté avec posaconazole en solution à diluer pour perfusion.
Pendant les études cliniques, les patients qui ont reçu des doses de posaconazole en suspension
buvable jusqu'à 1 600 mg/jour n'ont pas présenté des effets indésirables différents de ceux rapportés
chez les patients recevant des doses plus faibles. Un surdosage accidentel a été observé chez un
patient ayant pris 1 200 mg de posaconazole en suspension buvable deux fois par jour pendant 3 jours.
Aucun effet indésirable n'a été noté par l'investigateur.
Le posaconazole n'est pas éliminé par hémodialyse. Il n'existe aucun traitement spécifique en cas de
surdosage au posaconazole. Un traitement symptomatique peut être proposé.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antimycosiques à usage systémique, dérivés triazolés,
code ATC : J02AC04.
Mécanisme d'action
Le posaconazole inhibe l'enzyme lanostérol 14-déméthylase (CYP51), qui catalyse une étape
essentielle de la biosynthèse de l'ergostérol.
Microbiologie
Le posaconazole est actif in vitro contre les micro-organismes suivants : les espèces Aspergillus
(Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida species
(Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata,
C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea
pedrosoi, et les espèces Fusarium, Rhizomucor, Mucor, et Rhizopus. Les données microbiologiques
suggèrent que le posaconazole est actif contre Rhizomucor, Mucor, et Rhizopus, néanmoins, les
données cliniques sont actuellement trop limitées pour évaluer l'efficacité du posaconazole sur ces
agents pathogènes.
Les données in vitro suivantes sont disponibles mais leur significativité clinique est inconnue. Dans
une étude de surveillance de >3 000 isolats cliniques de moisissures de 2010 à 2018, 90 % des
champignons non-Aspergillus ont montré les concentrations minimales inhibitrices in vitro
(CMI) suivantes : Mucorales spp (n = 81) de 2 mg/L; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n = 65)
de 2 mg/L; Exophiala dermatiditis (n = 15) de 0,5 mg/L et Purpureocillium lilacinum (n = 21) de
1 mg/L.
Résistance
Des isolats cliniques de sensibilité diminuée au posaconazole ont été identifiés. Le mécanisme
principal de résistance est l'acquisition de substitutions au niveau de la protéine cible, CYP51.
Valeurs des seuils épidémiologiques (epidemiological cut-off ECOFF) pour les différentes espèces
d'Aspergillus.
Les valeurs des seuils épidémiologiques pour le posaconazole, qui distinguent la population de type
sauvage des isolats ayant une résistance acquise, ont été déterminées selon la méthodologie de
l'European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).
Aspergillus flavus : 0,5 mg/L
Aspergillus fumigatus : 0,5 mg/L
Aspergillus nidulans : 0,5 mg/L
Aspergillus niger : 0,5 mg/L
Aspergillus terreus : 0,25 mg/L
Les données sont actuellement insuffisantes pour définir les concentrations critiques pour les
différentes espèces d'Aspergillus. Les valeurs des seuils épidémiologiques (ECOFF) ne sont pas
équivalentes aux concentrations critiques.
Concentrations critiques
Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) critiques établies par l'European Committee on
Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont les suivantes pour le posaconazole [sensible
(S) ; résistant (R)] :
Candida albicans : S 0,06 mg/L, R > 0,06 mg/L
Candida tropicalis : S 0,06 mg/L, R > 0,06 mg/L
Candida parapsilosis : S 0,06 mg/L, R > 0,06 mg/L
Candida dubliniensis : S 0,06 mg/L, R > 0.06 mg/L
Les données sont actuellement insuffisantes pour définir les concentrations critiques pour d'autres
espèces de Candida.
Association avec d'autres médicaments antifongiques
L'utilisation d'association de traitements antifongiques ne doit diminuer ni l'efficacité du
posaconazole ni celle des autres traitements ; cependant, il n'y a actuellement aucune preuve clinique
que l'association de traitements ne conduise à un bénéfice supplémentaire.
Expérience clinique
Résumé de l'étude de transition menée sur le posaconazole en solution à diluer pour perfusion
L'étude 5520 est une étude multicentrique non comparative visant à évaluer les propriétés
pharmacocinétiques, la sécurité et la tolérance du posaconazole en solution à diluer pour perfusion.
L'étude 5520 a été menée chez 279 patients au total, dont 268 ont reçu au moins une dose de
posaconazole en solution à diluer pour perfusion. La cohorte 0 visait à évaluer la tolérabilité d'une
dose unique de posaconazole en solution à diluer pour perfusion administrée par un cathéter central.
La population des cohortes 1 et 2 incluait des patients présentant une LAM ou un SMD ayant reçu
récemment une chimiothérapie et ayant développé ou étant susceptibles de développer une
neutropénie significative. Deux posologies différentes ont été évaluées dans les cohortes 1 et 2 :
200 mg 2 fois par jour le jour 1, puis 200 mg une fois par jour (cohorte 1) et 300 mg 2 fois par jour le
jour 1, puis 300 mg une fois par jour (cohorte 2).
La population de patients de la cohorte 3 comprenait : 1) des patients présentant une leucémie
myéloïde aiguë (LMA) ou un syndrome myélodysplasique (SMD) ayant récemment reçu une
chimiothérapie et ayant développé ou étant susceptibles de développer une neutropénie significative,
ou 2) des patients receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) sous traitement
immunosuppresseur dans le cadre de la prévention ou du traitement de la maladie du greffon contre
l'hôte (GVHD). Une population de patients de type similaire a été étudiée précédemment dans une
étude contrôlée pivot avec le posaconazole en suspension buvable. Sur la base des résultats de
pharmacocinétique et de sécurité des cohortes 1 et 2, tous les patients de la cohorte 3 ont reçu 300 mg
deux fois par jour le premier jour, puis 300 mg une fois par jour les jours suivants.
Résumé de l'étude menée avec le posaconazole en solution à diluer pour perfusion et en comprimé
dans l'aspergillose invasive
La sécurité d'emploi et l'efficacité du posaconazole pour le traitement de patients avec une
aspergillose invasive ont été évaluées dans une étude contrôlée, en double-aveugle (étude 69) chez
575 patients avec des infections fongiques invasives prouvées, probables ou possibles selon les
critères EORTC/MSG.
Les patients ont été traités avec le posaconazole (n = 288) solution à diluer pour perfusion ou
comprimés administré à une dose de 300 mg par jour (deux fois par jour le Jour 1). Les patients
recevant le comparateur étaient traités par voriconazole (n =287) administré par voie intraveineuse à
une dose de 6 mg/kg deux fois par jour le Jour 1 suivi de 4 mg/kg de voriconazole (par voie
intraveineuse) deux fois par jour, ou par voie orale à une dose de 300 mg deux fois par jour le Jour 1
suivi de 200 mg deux fois par jour. La durée médiane de traitement était de 67 jours (posaconazole) et
de 64 jours (voriconazole).
Dans la population en intention de traiter (ITT) (tous les sujets qui ont reçu au moins une dose du
médicament à l'étude), 288 patients ont reçu le posaconazole et 287 patients ont reçu le voriconazole.
L'analyse sur l'ensemble des données disponibles (full analysis set (FAS)) prend en compte le sous-
groupe de tous les sujets en intention de traiter (ITT) qui ont été classés par un arbitrage indépendant
comme ayant des aspergilloses invasives prouvées ou probables et : 163 sujets pour le posaconazole et
171 sujets pour le voriconazole. La mortalité toutes causes confondues et la réponse clinique globale
de ces deux populations sont respectivement présentées dans les Tableaux 3 et 4.
Tableau 3. Etude 1 du posaconazole dans le traitement de l'aspergillose invasive : mortalité toutes
causes confondues aux Jour 42 et Jour 84, dans la population en intention de traiter (ITT) et la
population FAS
Posaconazole
Voriconazole
Population
N
n (%)
N
n (%)
Différence* (IC 95 %)
Mortalité dans la
288
44 (15,3)
287
59 (20,6)
-5,3 % (-11,6 1,0)
population ITT à J 42
Mortalité dans la
288
81 (28,1)
287
88 (30,7)
-2,5 % (-9,9
population ITT à J 84
4,9)
Mortalité dans la
population FAS à
163
31 (19,0)
171
32 (18,7)
0,3 % (-8,2 8,8)
J 42
Mortalité dans la
population FAS à
163
56 (34,4)
171
53 (31,0)
3,1 % (-6,9 13,1)
J 84
* Différence de traitement ajustée basée sur la méthode de Miettinen et Nurminen stratifiée par facteur de randomisation (risque de
mortalité/réponse faible), utilisant la méthode de pondération de Cochran-Mantel-Haenszel.
Posaconazole
Voriconazole
Population
N
Succès (%)
N
Succès (%)
Différence* (IC 95 %)
Réponse clinique
globale dans la
163
73 (44,8)
171
78 (45,6)
-0,6 % (-11,2 10,1)
population FAS à la
semaine 6
Réponse clinique
globale dans la
163
69 (42,3)
171
79 (46,2)
-3,4 % (-13,9
population FAS à la
7,1)
semaine 12
* La réponse clinique globale positive était définie comme la survie avec réponse partielle ou totale
Différence de traitement ajustée basée sur la méthode de Miettinen et Nurminen stratifiée par facteur randomisation (risque de
mortalité/réponse faible), utilisant la méthode de pondération de Cochran-Mantel-Haenszel
Résumé de l'étude de transition menée sur la poudre gastro-résistante et solvant pour suspension
buvable et la solution à diluer pour perfusion
La pharmacocinétique et la sécurité d'emploi du posaconazole en solution à diluer pour perfusion et
en poudre gastro-résistante et solvant pour solution buvable ont été évaluées chez 115 patients
pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 18 ans dans une étude non randomisée, multicentrique, ouverte,
séquentielle à doses progressives (étude 097). Les sujets pédiatriques immunodéprimés avec une
neutropénie connue ou attendue ont été exposés au posaconazole à 3,5 mg/kg, 4,5 mg/kg ou 6,0 mg/kg
par jour (deux fois par jour le Jour 1). Tous les 115 sujets ont initialement reçu du posaconazole en
solution à diluer pour perfusion pendant au moins 7 jours, et 63 patients sont passés à la poudre
gastro-résistante et solvant pour suspension buvable. La durée globale moyenne du traitement
(posaconazole solution à diluer pour perfusion et poudre gastro-résistante et solvant pour suspension
buvable) de tous les sujets traités était de 20,6 jours (voir rubrique 5.2)
Résumé des études menées sur la suspension buvable de posaconazole
Aspergillose invasive
La suspension buvable de posaconazole, à la dose de 800 mg/jour en doses fractionnées, a été évaluée
pour le traitement des aspergilloses invasives chez les patients réfractaires à l'amphotéricine B
(formulations liposomales comprises) ou à l'itraconazole ou chez les patients intolérants à ces
traitements chez des patients traités en dernière ligne. Les résultats cliniques ont été comparés avec
ceux d'un groupe contrôle externe issu d'une revue rétrospective de dossiers médicaux. Le groupe
contrôle externe a inclus 86 patients traités avec les molécules disponibles (comme ci-dessus)
principalement en même temps et sur les mêmes sites que les patients traités par le posaconazole. La
plupart des cas d'aspergilloses ont été considérés comme réfractaires au traitement antérieur, à la fois
dans le groupe posaconazole (88 %) et dans le groupe contrôle externe (79 %).
Comme indiqué dans le Tableau 5, une réponse positive (résolution complète ou partielle) a été
observée à la fin du traitement chez 42 % des patients traités par posaconazole comparé à 26 % dans
le groupe externe. Cependant, il ne s'agissait pas d'une étude prospective, randomisée, contrôlée et
donc toute comparaison avec le groupe contrôle externe doit être considérée avec prudence.
Suspension buvable de
Groupe contrôle
posaconazole
externe
Réponse globale
45/107 (42 %)
22/86 (26 %)
Succès par espèce
Toutes espèces confirmées
mycologiquement
34/76
(45 %)
19/74
(26 %)
Espèces d'Aspergillus3
A. fumigatus
12/29
(41 %)
12/34
(35 %)
A. flavus
10/19
(53 %)
3/16
(19 %)
A. terreus
4/14
(29 %)
2/13
(15 %)
A. niger
3/5
(60 %)
2/7
(29 %)
Espèces de Fusarium
11 patients sur 24 avec une fusariose documentée ou probable ont été traités avec succès par une dose
de 800 mg/jour de suspension buvable de posaconazole en doses fractionnées pendant 124 jours
(médiane) et jusqu'à 212 jours. Parmi les dix-huit patients réfractaires ou intolérants à
l'amphotéricine B ou à l'itraconazole, sept patients ont été classés comme répondeurs.
Chromoblastomycose/Mycétome
9 patients sur 11 ont été traités avec succès par une dose de 800 mg/jour de suspension buvable de
posaconazole en doses fractionnées pendant 268 jours (médiane) et jusqu'à 377 jours. Cinq de ces
patients présentaient une chromoblastomycose due à Fonsecaea pedrosoi et 4 un mycétome,
principalement dû aux espèces de Madurella.
Coccidioïdomycose
11 patients sur 16 ont été traités avec succès (résolution partielle ou complète à la fin du traitement,
des signes et symptômes présents à la visite initiale) par une dose de 800 mg/jour de suspension
buvable de posaconazole en doses fractionnées pendant 296 jours (médiane) et jusqu'à 460 jours.
Prophylaxie des infections fongiques invasives (IFIs) (études 316 et 1899)
Deux études randomisées contrôlées en prophylaxie ont été conduites chez des patients à haut risque
de développer des infections fongiques invasives.
L'étude 316 était randomisée, en double-aveugle, avec le posaconazole en suspension buvable
(200 mg trois fois par jour) versus des gélules de fluconazole (400 mg une fois par jour) chez les
receveurs allogéniques de greffe de cellules souches hématopoïétiques avec la maladie du greffon
contre l'hôte (GVH). Le critère principal d'efficacité était l'incidence d'IFIs prouvées/probables à
16 semaines après randomisation, incidence évaluée en aveugle par un panel d'experts externes
indépendants. Un critère secondaire important d'efficacité était l'incidence d'IFIs prouvées/probables
pendant la période de traitement (de la première à la dernière prise du médicament étudié + 7 jours).
La majorité (377/600, [63 %]) des patients inclus a présenté, au début de l'étude une GVH aiguë de
stade 2 ou 3 ou une GVH chronique (195/600, [32,5 %]). La durée moyenne du traitement était de
80 jours pour le posaconazole et de 77 jours pour le fluconazole.
L'étude 1899 était randomisée, avec investigateur en aveugle, avec le posaconazole en suspension
buvable (200 mg trois fois par jour) versus la suspension buvable de fluconazole (400 mg une fois par
jour) ou la solution buvable d'itraconazole (200 mg deux fois par jour) chez les patients
neutropéniques qui recevaient une chimiothérapie cytotoxique pour la leucémie myéloïde aiguë
(LMA) ou les syndromes myélodysplasiques. Le critère principal d'efficacité était l'incidence d'IFIs
prouvées/probables pendant la période de traitement, incidence évaluée en aveugle, par un panel
d'experts externes indépendants. Un critère secondaire important d'efficacité était l'incidence d'IFIs
3 Comprend des espèces moins fréquentes ou des espèces non connues
Dans les deux études en prophylaxie, l'aspergillose était l'infection survenue sous prophylaxie la plus
fréquente. Voir les Tableaux 6 et 7 pour les résultats des deux études. Il y a eu peu d'infections à
Aspergillus survenues sous prophylaxie chez les patients recevant le posaconazole en prophylaxie par
rapport aux patients du groupe contrôle.
Tableau 6. Résultats des études cliniques en prophylaxie des infections fongiques invasives
Etude
Suspension buvable de posaconazole
Contrôlea
Valeur du p
Proportion (%) de patients avec IFIs prouvées/probables
Pendant la période de traitementb
1899
d
7/304 (2)
25/298 (8)
0,0009
316
e
7/291 (2)
22/288 (8)
0,0038
Période d'évaluation prédéterminéec
1899
d
14/304 (5)
33/298 (11)
0,0031
316
d
16/301 (5)
27/299 (9)
0,0740
FLU = fluconazole ; ITZ = itraconazole ; POS = posaconazole.
a : FLU/ITZ (1899) ; FLU (316).
b : Dans l'étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation jusqu'à la dernière prise du médicament étudié plus
7 jours ; dans l'étude 316, ceci concerne la période depuis la première jusqu'à la dernière prise du médicament étudié
plus 7 jours.
c : Dans l'étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation jusqu'à J 100 après la randomisation ; dans
l'étude 316, ceci concerne la période depuis la visite initiale jusqu'à J 111.
d : Tous les patients randomisés
e : Tous les patients traités
Tableau 7. Résultats des études cliniques en prophylaxie des infections fongiques invasives.
Etude
Suspension buvable de posaconazole
Contrôlea
Proportion (%) de patients avec aspergillose prouvée/probable
Pendant la période de traitementb
1899
d
2/304 (1)
20/298 (7)
316
e
3/291 (1)
17/288 (6)
Période d'évaluation prédéterminéec
1899
d
4/304 (1)
26/298 (9)
316
d
7/301 (2)
21/299 (7)
FLU = fluconazole ; ITZ = itraconazole ; POS = posaconazole.
a : FLU/ITZ (1899) ; FLU (316).
b : Dans l'étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation jusqu'à la dernière prise du médicament étudié plus
7 jours ; dans l'étude 316, ceci concerne la période depuis la première jusqu'à la dernière prise du médicament étudié
plus 7 jours.
c : Dans l'étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation jusqu'à J 100 après la randomisation ; dans
l'étude 316, ceci concerne la période depuis la visite initiale jusqu'à J 111.
d : Tous les patients randomisés
e : Tous les patients traités
Dans l'étude 1899, une diminution significative de la mortalité toutes causes confondues a été
observée en faveur du posaconazole [POS 49/304 (16 %) versus FLU/ITZ 67/298 (22 %) p = 0,048].
Basé sur la méthode de Kaplan-Meier, la probabilité de survie à J 100 après randomisation, était
significativement supérieure pour les patients traités par le posaconazole ; ce bénéfice de survie a été
démontré en prenant en compte dans l'analyse toutes les causes du décès (p = 0,0354) ou les décès
liés aux IFIs (p = 0,0209).
Dans l'étude 316, la mortalité globale était similaire (POS, 25 % ; FLU, 28 %) ; cependant, la
proportion des décès liés à l'IFI était significativement inférieure dans le groupe POS (4/301)
comparée au groupe FLU (12/299 ; p = 0,0413).
Trois patients âgés de 14 à 17 ans ont été traités avec du posaconazole en solution à diluer pour
perfusion et en comprimé à 300 mg/jour (deux fois par jour le Jour 1 suivi d'une fois par jour ensuite)
dans l'étude sur le traitement de l'aspergillose invasive.
La sécurité d'emploi et l'efficacité du posaconazole (Noxafil poudre gastro-résistante et solvant pour
suspension buvable ; Noxafil solution à diluer pour perfusion) ont été établies chez les patients
pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 18 ans. L'utilisation du posaconazole dans ces groupes d'âge
est étayée par des études appropriées et bien contrôlées du posaconazole chez les adultes et des
données de pharmacocinétique et de sécurité d'emploi issues des études pédiatriques (voir
rubrique 5.2). Aucun nouveau signal de sécurité d'emploi associé à l'utilisation du posaconazole chez
des patients pédiatriques n'a été identifié dans les études pédiatriques (voir rubrique 4.8).
La sécurité d'emploi et l'efficacité de Noxafil n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques de
moins de 2 ans.
Aucune donnée n'est disponible.
Evaluation de l'électrocardiogramme
Des ECG multiples collectés sur une période de 12 heures à des intervalles pré-définis ont été réalisés
avant et pendant l'administration de suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour
avec des repas riches en graisse) chez 173 volontaires sains, hommes et femmes âgés de 18 à 85 ans.
Aucun changement clinique significatif de l'intervalle moyen QTc (Fridericia) n'a été observé par
rapport à la visite initiale.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamie
Une corrélation entre l'exposition totale du médicament divisée par la CMI (ASC/CMI) et les
résultats cliniques a été observée. Le rapport critique pour les sujets avec des infections à Aspergillus
était ~ 200. Il est particulièrement important d'essayer de s'assurer que les taux plasmatiques
maximaux soient atteints chez les patients infectés par Aspergillus (voir en rubriques 4.2 et 5.2 les
schémas de doses recommandés).
Distribution
Après administration de 300 mg de posaconazole en solution à diluer pour perfusion pendant
90 minutes, la concentration plasmatique maximale moyenne en fin de perfusion était de 3 280 ng/mL
(74 % CV [coefficient de variation]). Les paramètres pharmacocinétiques du posaconazole varient
proportionnellement à la dose, en dose unique ou en doses répétées dans la fourchette des doses
thérapeutiques (200-300 mg). Le posaconazole a un volume de distribution de 261 L, indiquant une
distribution extravasculaire.
Le posaconazole est fortement lié aux protéines (> 98 %), principalement à l'albumine sérique.
Biotransformation
Le posaconazole n'a aucun métabolite principal circulant. Parmi les métabolites circulants du
posaconazole, la majorité est glycurono-conjugués avec seulement des quantités minimes de
métabolites oxydés (CYP450 médiés). La quantité des métabolites excrétés dans les urines et les fèces
représente approximativement 17 % de la dose de posaconazole en suspension buvable radiomarquée
administrée.
Elimination
Le posaconazole, après administration de 300 mg de posaconazole en solution à diluer pour perfusion,
est lentement éliminé avec une demi-vie moyenne (t½) de 27 heures et une clairance moyenne de
7,3 L/h. Après administration de 14C-posaconazole sous forme de suspension buvable, la radioactivité
a été principalement retrouvée dans les fèces (77 % de la dose radiomarquée), le principal composant
Après administration d'une dose unique de posaconazole en solution à diluer pour perfusion, les
concentrations plasmatiques ont augmenté de manière plus que dose-proportionnelle dans l'éventail
de doses 50-200 mg ; par comparaison, des élévations dose-dépendantes ont été observées dans un
éventail de doses 200-300 mg.
Pharmacocinétique dans les populations spécifiques
Basé sur un modèle pharmacocinétique de population évaluant la pharmacocinétique du
posaconazole, les concentrations du posaconazole à l'état d'équilibre ont été prédites chez les patients
recevant du posaconazole en solution à diluer pour perfusion ou en comprimé à 300 mg une fois par
jour après une dose administrée deux fois par jour le Jour 1 pour le traitement de l'aspergillose
invasive et la prophylaxie des infections fongiques invasives.
Tableau 8. Médiane de prédiction de la population (10ème percentile, 90ème percentile) des
concentrations plasmatiques du posaconazole à l'état d'équilibre chez des patients après
administration de posaconazole en solution à diluer pour perfusion ou comprimés à 300 mg par jour
(deux fois par jour le Jour 1)
Traitement
Population
Cmoy (ng/mL)
C (ng/mL)
min
Prophylaxie
1 550
1 330
(874; 2 690)
(667; 2 400)
Comprimé-(à
Traitement de
jeun)
l'aspergillose
1 780
1 490
invasive
(879; 3 540)
(663; 3 230)
Prophylaxie
1 890
1 500
(1 100; 3 150)
(745; 2 660)
Solution à diluer
Traitement de
pour perfusion
l'aspergillose
2 240
1 780
invasive
(1 230; 4 160)
(874; 3 620)
L'analyse pharmacocinétique de population du posaconazole chez les patients suggère que l'origine
ethnique, le sexe, l'insuffisance rénale et la pathologie (prophylaxie ou traitement) n'ont pas d'effet
clinique significatif sur la pharmacocinétique du posaconazole.
Enfants (< 18 ans)
L'expérience pédiatrique avec posaconazole en solution à diluer pour perfusion est limitée (n = 3)
(voir rubriques 4.2 et 5.3).
Le Tableau 9 montre les paramètres pharmacocinétiques moyens après administration de doses
multiples de posaconazole en solution à diluer pour perfusion et de posaconazole en poudre gastro-
résistante et solvant pour suspension buvable chez des patients pédiatriques neutropéniques âgés de 2
ans à moins de 18 ans. Les patients ont été inclus dans 2 groupes d'âge et ont reçu des doses de
posaconazole en solution à diluer pour perfusion et de posaconazole en poudre gastro-résistante et
solvant pour suspension buvable à 6 mg/kg (maximum de 300 mg) une fois par jour (deux fois par
jour le Jour 1) (voir rubrique 5.1).
Tableau 9. Résumé de la moyenne géométrique des paramètres pharmacocinétiques à l'état
d'équilibre (% CV géométrique) après administrations multiples de posaconazole en solution à diluer
pour perfusion et de posaconazole en poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable à
6 mg/kg chez des patients pédiatriques avec neutropénie ou avec neutropénie attendue
Type
N
ASC
0-24 h
Cmoy*
Cmax
Cmin
Tmax
CL/F
d'âge
d'administration
(ng·h/mL) (ng/mL) (ng/mL) (ng/mL)
(h)
(L/h)
2 à
IV
17
31 100
1 300
3 060
626
1,75
3,27
< 7 ans
(48,9)
(48,9)
(54,1)
(104,8)
(1,57-
(49,3)
1,83)
PFS
7
23 000
960
1 510
542
4,00
4,60
(47,3)
(47,3)
(43,4)
(68,8)
(2,17-
(35,2)
7,92)
7 à
IV
24
44 200
1 840
3 340
1 160
1,77
4,76
17 ans
(41,5)
(41,5)
(39,4)
(60,4)
(1,33-
(55,7)
6,00)
PFS
12
25 000
1 040
1 370
713
2,78
8,39
(184,3)
(184,3)
(178,5)
(300,6)
(0,00-
(190,3)
4,00)
IV= posaconazole solution à diluer pour perfusion ; PFS=posaconazole poudre gastro-résistante et
solvant pour suspension buvable ; ASC0-24 heures = Aire sous la courbe des concentrations
plasmatiques de 0 à 24 h ; Cmax = concentration maximale observée ; Cmin = concentration
plasmatique minimale observée ; Tmax = temps pour obtenir la concentration maximale ; CL /F =
clairance corporelle totale apparente
* Cmoy = concentration moyenne dans le temps (c'est-à-dire ASC0-24 heures/24 h)
Médiane (minimum-maximum)
Clairance (CL pour IV and CL/F pour PFS)
Sur la base d'un modèle pharmacocinétique de population évaluant la pharmacocinétique du
posaconazole et fournissant des prédictions d'exposition chez les patients pédiatriques, l'exposition
cible à une concentration moyenne (Cmoy) de posaconazole à l'état d'équilibre d'approximativement
1 200 ng/mL et Cmoy 500 ng/mL est atteinte chez environ 90 % des patients avec la dose
recommandée de posaconazole en solution à diluer pour perfusion et en poudre gastro-résistante et
solvant pour suspension buvable. Des simulations, utilisant le modèle pharmacocinétique de
population, prévoient une Cmoy 500 ng/mL chez 90 % des patients pédiatriques pesant au moins
40 kg après l'administration de la dose adulte de comprimés gastro-résistants de posaconazole
(300 mg deux fois par jour le Jour 1 et 300 mg une fois par jour à partir du Jour 2).
L'analyse pharmacocinétique de population du posaconazole chez les patients pédiatriques suggère
que l'âge, le sexe, l'insuffisance rénale et l'origine ethnique n'ont pas d'effet cliniquement significatif
sur la pharmacocinétique du posaconazole.
Genre
La pharmacocinétique du posaconazole en solution à diluer pour perfusion est comparable chez les
hommes et les femmes.
Personnes âgées
Globalement aucune différence de sécurité d'emploi n'a été observée chez les patients jeunes et les
patients âgés.
Le modèle pharmacocinétique de population du posaconazole en solution à diluer pour perfusion et en
comprimé indique que la clairance du posaconazole est liée à l'âge. La Cmoy en posaconazole est
généralement comparable entre les patients jeunes et âgés ( 65 ans) ; cependant, la Cmoy est
augmentée de 11 % chez les personnes très âgées ( 80 ans). Par conséquent, il est suggéré de
surveiller de près les patients très âgés ( 80 ans) pour la survenue d'effets indésirables.
La pharmacocinétique de la solution à diluer pour perfusion de posaconazole est comparable chez les
sujets jeunes et âgés ( 65 ans).
Origine ethnique
Les données relatives de posaconazole en solution à diluer pour perfusion en fonction des différentes
origines ethniques sont insuffisantes.
Il y a une légère diminution (16 %) de l'ASC et de la Cmax de la suspension buvable de posaconazole
chez les sujets noirs comparativement aux sujets caucasiens. Cependant, le profil de sécurité d'emploi
du posaconazole entre sujets noirs et caucasiens était similaire.
Poids
Le modèle pharmacocinétique de population du posaconazole en solution à diluer pour perfusion et en
comprimé indique que la clairance du posaconazole est liée au poids. Chez les patients pesant
> 120 kg, la Cmoy est diminuée de 25 % et chez les patients pesant < 50kg, la Cmoy est augmentée de
19 %.
Il est donc suggéré de surveiller étroitement le développement d'une infection fongique chez les
patients pesant plus de 120 kg.
Insuffisance rénale
Après administration d'une dose unique de suspension buvable de posaconazole, une insuffisance
rénale faible ou modérée (n=18, Cl cr 20 mL/min/1,73 m2) n'a pas eu d'effet sur la
pharmacocinétique du posaconazole ; par conséquent, aucune adaptation posologique n'est requise.
Chez les sujets avec une insuffisance rénale sévère (n=6, Cl cr < 20 mL/min/1,73 m2), l'ASC du
posaconazole est fortement variable [> 96 % CV (coefficient de variation)] comparée à d'autres
groupes d'insuffisance rénale [< 40 % CV]. Cependant, comme la principale voie d'élimination du
posaconazole n'est pas rénale, il n'est pas attendu que l'insuffisance rénale sévère ait d'effet sur la
pharmacocinétique du posaconazole et aucune adaptation posologique n'est recommandée. Le
posaconazole n'est pas éliminé par hémodialyse. Du fait de la variabilité de l'exposition, le
développement d'infections fongiques doit être surveillé étroitement chez les patients présentant une
insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.2).
Les mêmes recommandations s'appliquent au posaconazole en solution à diluer pour perfusion ;
cependant aucune étude spécifique n'a été menée avec le posaconazole en solution à diluer pour
perfusion.
Insuffisance hépatique
Après une dose orale unique de 400 mg de suspension buvable de posaconazole chez des patients
atteints d'insuffisance hépatique légère (classe A de la classification de Child-Pugh), modérée
(classe B de la classification de Child-Pugh), ou sévère (classe C de la classification de Child-Pugh)
(6 par groupe), l'ASC moyenne était de 1,3 à 1,6 fois supérieure à l'ASC des sujets du groupe
contrôle qui avaient une fonction hépatique normale. Les concentrations de posaconazole libre n'ont
pas été déterminées et il ne peut pas être exclu qu'il y ait une plus grande augmentation de
l'exposition au posaconazole libre que les 60 % d'augmentation observés dans l'ASC totale. La demi-
vie d'élimination (t½) a été prolongée d'environ 27 heures à 43 heures dans les groupes respectifs.
Aucune dose d'ajustement n'est recommandée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique
légère à sévère mais il convient d'être prudent en raison du risque d'exposition plasmatique accrue.
Les mêmes recommandations s'appliquent au posaconazole en solution à diluer pour perfusion ;
cependant aucune étude spécifique n'a été menée avec le posaconazole en solution à diluer pour
perfusion.
5.3 Données de sécurité préclinique
Comme observé avec d'autres agents antifongiques azolés, des effets liés à l'inhibition de la synthèse
de l'hormone stéroïdienne ont été observés dans les études de toxicité à doses répétées avec le
La phospholipidose neuronale est survenue chez les chiens traités pour une durée 3 mois avec des
expositions systémiques inférieures à celles obtenues aux doses thérapeutiques chez l'homme. Ceci
n'a pas été observé chez les singes traités pendant une année. Dans les études de neurotoxicité de
12 mois chez le chien et le singe, aucun effet fonctionnel n'a été observé sur le système nerveux,
central ou périphérique, aux expositions systémiques supérieures à celles atteintes en thérapeutique.
Dans une étude de 2 ans chez le rat, il a été observé une phospholipidose pulmonaire entraînant une
dilatation et une obstruction des alvéoles. Ces résultats ne sont pas nécessairement prédictifs d'un
potentiel de modifications fonctionnelles chez l'homme.
Aucun effet sur l'électrocardiogramme, y compris sur les intervalles QT et QTc, n'a été observé dans
l'étude pharmacologique de sécurité de doses chez le singe à des concentrations plasmatiques
maximales 8,9 fois supérieures aux concentrations obtenues aux doses thérapeutiques chez l'homme
avec une administration de 300 mg en perfusion intraveineuse. L'échocardiographie n'a montré aucun
signe de décompensation cardiaque dans l'étude pharmacologique de sécurité chez le rat à une
exposition systémique 2,2 fois supérieure à celle obtenue en thérapeutique. Une augmentation de la
tension artérielle systolique (jusqu'à 29 mm-Hg) a été observée chez le rat et le singe à une exposition
systémique de 2,2 et 8,9 fois supérieure respectivement, à celles observées aux doses thérapeutiques
chez l'homme.
Un cas de thrombus/embolie pulmonaire non relié à la dose a été observé lors d'une étude de 1 mois
en dose répétée chez le singe. La signification clinique de cette observation est indéterminée.
Des études de reproduction et de développement péri- et post-natal ont été conduites chez le rat. A des
expositions inférieures à celles obtenues aux doses thérapeutiques chez l'homme, le posaconazole
provoque des modifications et des malformations du squelette, une dystocie, une augmentation du
temps de gestation, une diminution de la taille moyenne de la portée et de la viabilité postnatale. Chez
le lapin, le posaconazole est embryotoxique aux expositions supérieures à celles obtenues aux doses
thérapeutiques. Comme observés avec d'autres agents antifongiques azolés, ces effets sur la
reproduction ont été considérés comme liés à un effet du traitement sur la stéroïdogénèse.
Le posaconazole n'est pas génotoxique dans les études in vitro et in vivo. Les études de carcinogénèse
n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Dans une étude préclinique avec administration intraveineuse de posaconazole chez de très jeunes
chiens (traités à l'âge de 2 à 8 semaines), une augmentation de l'incidence d'hypertrophie des
ventricules cérébraux a été observée chez les animaux traités par rapport aux animaux témoins.
Aucune différence n'a été constatée dans l'incidence d'hypertrophie des ventricules cérébraux entre
les animaux traités et témoins après la période ultérieure de 5 mois sans traitement. Aucune anomalie
neurologique, comportementale ou de développement n'a été observée chez les chiens ayant présenté
cette manifestation, et une manifestation cérébrale similaire n'a pas été constatée ni lors de
l'administration de posaconazole par voie orale chez de jeunes chiens (âgés de 4 jours à 9 mois), ni
lors de l'administration intraveineuse de posaconazole chez de jeunes chiens (âgés de 10 semaines à
23 semaines). La significativité clinique de cette observation est indéterminée.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Sulfobutyle éther beta-cyclodextrine de sodium (SBECD)
Edétate disodique
6.2 Incompatibilités
Noxafil ne doit pas être dilué avec :
Solution de Ringers lactate
Glucose à 5 % avec solution de Ringers lactate
Bicarbonate de sodium 4,2 %.
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.
6.3 Durée de conservation
3 ans
D'un point de vue microbiologique, le produit une fois mélangé doit être utilisé immédiatement. S'il
n'est pas utilisé immédiatement, la solution peut être conservée jusqu'à 24h en condition réfrigérée de
2°à 8°C. Ce médicament est à usage unique.
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (2°C-8°C).
Pour les conditions de conservation après dilution du médicament, voir rubrique 6.3.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon en verre de Type I fermé par un bouchon en caoutchouc de bromobutyle et une capsule en
aluminium, contenant 16,7 mL de solution.
Présentation : 1 flacon
6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
Instructions pour l'administration de Noxafil solution à diluer pour perfusion
Amener le flacon réfrigéré de Noxafil à température ambiante.
Transférer en conditions aseptiques 16,7 mL de posaconazole dans une poche (ou un flacon)
pour perfusion intraveineuse contenant un solvant de dilution compatible (voir la liste des
solvants de dilution ci-dessous) en utilisant un volume entre 150 mL et 283 mL selon la
concentration finale à atteindre (pas moins de 1 mg/mL et pas plus de 2 mg/mL).
Administrer par voie veineuse centrale, incluant un cathéter veineux central ou un cathéter
central inséré par voie périphérique en perfusion intraveineuse lente d'environ 90 minutes.
Noxafil en solution à diluer pour perfusion ne doit pas être injecté en bolus.
Si un cathéter veineux central n'est pas disponible, une perfusion unique d'un volume
permettant d'atteindre une dilution de 2 mg/mL environ peut être administrée en utilisant un
cathéter veineux périphérique. En cas d'administration par un cathéter veineux périphérique, la
perfusion doit être administrée en 30 minutes environ.
Remarque : Dans les études cliniques, des perfusions répétées par voie périphérique
administrées dans la même veine ont entraîné des réactions au site d'injection (voir
rubrique 4.8).
Noxafil est à usage unique.
Sulfate d'amikacine
Caspofungine
Ciprofloxacine
Daptomycine
Chlorhydrate de dobutamine
Famotidine
Filgrastim
Sulfate de gentamycine
Chlorhydrate d'hydromorphone
Levofloxacine
Lorazépam
Méropénème
Micafungine
Sulfate de morphine
Bitartrate de noradrénaline
Chlorure de potassium
Chlorhydrate de vancomycine
Les médicaments non mentionnés dans le tableau ci-dessus ne doivent pas être administrés en
concomitance avec Noxafil en solution à diluer pour perfusion par la même ligne ou le même cathéter
intraveineux (ou cannule).
Noxafil en solution à diluer pour perfusion doit être inspecté visuellement avant administration pour
vérifier l'absence de particules de matière. La solution de Noxafil varie de l'incolore au jaune pâle.
Une variation de couleur de cet ordre n'affecte pas la qualité du produit.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur
sur le plan local.
Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres produits, exceptés ceux mentionnés ci-dessous :
Solution aqueuse de glucose à 5 %
Chlorure de sodium à 0,9 %
Chlorure de sodium à 0,45 %
Glucose à 5 % et chlorure de sodium à 0,45 %
Glucose à 5 % et chlorure de sodium à 0,9 %
Glucose à 5 % et KCl à 20 mEq
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/05/320/004
1 flacon
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 25 octobre 2005
Date de dernier renouvellement : 25 octobre 2010
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
<{MM/YYYY}>
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Noxafil 300 mg poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque sachet contient 300 mg de posaconazole. Après reconstitution, la suspension buvable gastro-
résistante a une concentration d'environ 30 mg par mL.
Excipients à effet notoire
Ce médicament contient 0,28 mg/mL de parahydroxybenzoate de méthyle (E218) et 0,04 mg/mL de
parahydroxybenzoate de propyle.
Ce médicament contient 47 mg de sorbitol (E420) par mL.
Ce médicament contient 7 mg de propylène glycol (E1520) par mL.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable.
Poudre blanc cassé à jaune.
Le solvant est un liquide trouble, incolore.
4.
DONNÉES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Noxafil poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable est indiqué dans le traitement des
infections fongiques suivantes chez les patients pédiatriques à partir de 2 ans (voir rubriques 4.2 et
5.1) :
-
Aspergillose invasive chez les patients réfractaires à l'amphotéricine B ou à l'itraconazole ou
chez les patients intolérants à ces médicaments ;
-
Fusariose chez les patients réfractaires à l'amphotéricine B ou chez les patients intolérants à
l'amphotéricine B ;
-
Chromoblastomycose et mycétome chez les patients réfractaires à l'itraconazole ou chez les
patients intolérants à l'itraconazole ;
-
Coccidioïdomycose chez les patients réfractaires à l'amphotéricine B, à l'itraconazole ou au
fluconazole ou chez les patients intolérants à ces médicaments.
Le caractère réfractaire est défini par la progression de l'infection ou l'absence d'amélioration après
un minimum de 7 jours de traitement par un antifongique efficace aux doses thérapeutiques.
Noxafil poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable est indiqué en prophylaxie des
infections fongiques invasives chez les patients pédiatriques suivants à partir de 2 ans :
-
Patients recevant une chimiothérapie d'induction de la rémission pour une leucémie myéloïde
aiguë (LMA) ou un syndrome myélodysplasique (SMD) connus pour induire une neutropénie
prolongée et qui sont à haut risque de développer des infections fongiques invasives ;
-
Receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) sous traitement
immunosuppresseur à haute-dose pour la maladie du greffon contre l'hôte et qui sont à haut
risque de développer des infections fongiques invasives.
Veuillez vous référer aux Résumés des Caractéristiques du Produit de Noxafil solution à diluer pour
perfusion et Noxafil comprimés gastro-résistants pour le traitement de l'aspergillose invasive.
4.2 Posologie et mode d'administration
Non-interchangeabilité entre Noxafil poudre gastro-résistante et solvant pour suspension
buvable et Noxafil suspension buvable
Noxafil poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable est uniquement indiqué dans la
population pédiatrique (< 18 ans). Une autre formulation (Noxafil suspension buvable) est disponible
pour les adultes âgés de 18 ans.
La poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable n'est pas interchangeable avec la
suspension buvable du fait des différences entre ces deux formulations dans la posologie. Par
conséquent, suivez les recommandations posologiques spécifiques pour chaque formulation.
Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge des infections
fongiques ou dans les soins symptomatiques des patients à haut risque pour lesquels le posaconazole
est indiqué en prophylaxie.
Posologie
Noxafil est également disponible en suspension buvable à 40 mg/mL ; en comprimé gastro-résistant à
100 mg ; et en solution à diluer pour perfusion à 300 mg.
La posologie pour les patients pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 18 ans est décrite dans le
Tableau 1.
Le volume maximum pouvant être administré à l'aide d'une seringue graduée de 10 mL en utilisant un
sachet commercialisé de Noxafil poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable est
8 mL, correspondant à une posologie maximale de 240 mg (c'est-à-dire la dose recommandée pour les
patients pesant 40 kg). Pour les patients pédiatriques pesant > 40 kg, il est recommandé d'utiliser les
comprimés de posaconazole si le patient peut avaler des comprimés en entier. Se référer au RCP des
comprimés pour plus d'informations sur la posologie.
Tableau 1. Posologie recommandée chez les patients pédiatriques (de 2 ans à moins de 18 ans) et
pesant 10 à 40 kg
Poids (kg)
Dose (volume)
10-<12 kg
90 mg (3 mL)
12-<17 kg
120 mg (4 mL)
17-<21 kg
150 mg (5 mL)
21-<26 kg
180 mg (6 mL)
26-<36 kg
210 mg (7 mL)
36-40 kg
240 mg (8 mL)
Le Jour 1, la dose recommandée est administrée deux fois.
Après le Jour 1, la dose recommandée est administrée une fois par jour.
Durée de traitement
Pour les patients avec une infection fongique invasive réfractaire (IFI) ou pour les patients avec IFI
intolérants au traitement de 1ère intention, la durée du traitement doit être déterminée en fonction de la
gravité de la pathologie sous-jacente, de l'état de récupération de la dépression immunitaire, et de la
réponse clinique.
Pour les patients avec une leucémie myéloïde aiguë ou un syndrome myélodysplasique, la prophylaxie
des infections fongiques invasives par Noxafil doit démarrer plusieurs jours avant le début estimé de
Populations particulières
Insuffisance rénale
Il n'est pas attendu que l'insuffisance rénale ait un effet sur la pharmacocinétique du posaconazole et
aucune adaptation posologique n'est recommandée (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Les données limitées de l'effet d'une insuffisance hépatique (y compris une maladie chronique du foie
de classe C selon la classification de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique du posaconazole ont
démontré une augmentation de l'exposition plasmatique par rapport aux sujets ayant une fonction
hépatique normale, mais il ne semble pas qu'un ajustement de dose soit nécessaire (voir
rubriques 4.4 et 5.2). Il est recommandé une surveillance particulière en raison du risque d'exposition
plasmatique plus élevée.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité du posaconazole n'ont pas été établies chez les enfants âgés de moins de
2 ans.
Aucune donnée clinique n'est disponible.
Mode d'administration
Voie orale
La dose doit être administrée par voie orale dans les 30 minutes suivant le mélange.
Noxafil poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable doit être administré avec les
seringues fournies à embout cranté.
Pour les informations détaillées relatives à la préparation et l'administration de la poudre gastro-
résistante pour suspension buvable, voir rubrique 6.6 et Instructions d'utilisation.
Noxafil poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable peut être pris avec ou sans
nourriture (voir rubrique 5.2).
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Administration concomitante avec les alcaloïdes de l'ergot de seigle (voir rubrique 4.5).
Administration concomitante avec les substrats du CYP3A4 (terfénadine, astémizole, cisapride,
pimozide, halofantrine ou quinidine) pouvant induire une élévation des concentrations plasmatiques
de ces médicaments, entraînant l'allongement de l'intervalle QTc et de rares épisodes de torsades de
pointes (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Administration concomitante avec les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (simvastatine,
lovastatine et atorvastatine) (voir rubrique 4.5).
Administration concomitante lors de l'instauration et pendant la phase de titration de dose du
vénétoclax chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) (voir rubriques 4.4
et 4.5).
Hypersensibilité
Il n'y a pas de données concernant la sensibilité croisée entre le posaconazole et d'autres
antifongiques azolés. Il convient d'être prudent lorsque le posaconazole est prescrit à des patients
ayant une hypersensibilité aux autres azolés.
Toxicité hépatique
Des réactions hépatiques (par exemple, des élévations d'intensité faible à modérée des ALAT, ASAT,
phosphatases alcalines, bilirubine totale et/ou hépatite clinique) ont été rapportées lors du traitement
par le posaconazole. Les tests élevés de la fonction hépatique ont été généralement réversibles à
l'arrêt du traitement et dans certains cas ces tests se sont normalisés sans interruption de celui-ci.
Rarement, des réactions hépatiques plus sévères, avec décès du patient ont été rapportées.
Le posaconazole doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique en
raison de l'expérience clinique limitée et de la possibilité que les taux plasmatiques de posaconazole
puissent être plus élevés chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Surveillance de la fonction hépatique
Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués au début et pendant le traitement par
posaconazole. L'apparition de tests anormaux de la fonction hépatique chez les patients traités par le
posaconazole nécessite une surveillance systématique afin de prévenir l'évolution vers une atteinte
hépatique plus sévère. La prise en charge des patients doit inclure une évaluation biologique de la
fonction hépatique (en particulier tests de la fonction hépatique et bilirubine). L'arrêt du posaconazole
doit être envisagé en cas de signes cliniques et de symptômes évoquant l'apparition d'une atteinte
hépatique.
Allongement du QTc
Certains azolés ont été associés à l'allongement de l'intervalle QTc. Le posaconazole ne doit pas être
administré avec les médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 et qui sont connus pour allonger
l'intervalle QTc (voir rubriques 4.3 et 4.5). Le posaconazole doit être administré avec prudence aux
patients présentant des conditions pro-arythmogènes telles que :
Allongement du QTc congénital ou acquis
Cardiomyopathie, particulièrement en présence d'une insuffisance cardiaque
Bradycardie sinusale
Présence d'arythmie symptomatique
Utilisation concomitante de médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc (autres que
ceux mentionnés à la rubrique 4.3).
Les troubles électrolytiques, particulièrement ceux liés aux taux de potassium, de magnésium ou de
calcium, doivent être surveillés et corrigés, si nécessaire, avant le début et au cours du traitement par
posaconazole.
Interactions médicamenteuses
Le posaconazole est un inhibiteur du CYP3A4 et doit être utilisé uniquement dans des circonstances
particulières au cours d'un traitement avec d'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 (voir
rubrique 4.5).
Midazolam et autres benzodiazépines
Du fait du risque de sédation prolongée et de dépression respiratoire possible, l'administration
concomitante de posaconazole et de toute benzodiazépine métabolisée par le CYP3A4 (par exemple
midazolam, triazolam, alprazolam) ne doit être envisagée qu'en cas de nécessité absolue. Une
adaptation de la dose des benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 doit être envisagée (voir
rubrique 4.5).
Toxicité avec le vénétoclax
L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A, dont le posaconazole, avec le
vénétoclax, un substrat du CYP3A4, peut augmenter les toxicités du vénétoclax incluant le risque de
syndrome de lyse tumorale (SLT) et de neutropénie (voir rubriques 4.3 et 4.5). Se référer au RCP du
vénétoclax pour des instructions détaillées.
Antibactériens de la famille de la rifamycine (rifampicine, rifabutine), certains anticonvulsivants
(phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, primidone) et éfavirenz
Les concentrations de posaconazole peuvent être significativement diminuées en cas d'association
avec ces médicaments ; par conséquent, l'utilisation concomitante avec le posaconazole doit être
évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru (voir rubrique 4.5).
Exposition plasmatique
Les concentrations plasmatiques de posaconazole après l'administration de comprimés de
posaconazole sont généralement plus élevées que celles obtenues avec la suspension buvable de
posaconazole. Les concentrations plasmatiques de posaconazole après l'administration des comprimés
de posaconazole peuvent augmenter avec le temps chez certains patients (voir rubrique 5.2).
Troubles gastro-intestinaux
Les données de pharmacocinétique sont limitées chez les patients présentant des troubles
gastro-intestinaux sévères (tel qu'une diarrhée sévère). Les patients présentant une diarrhée sévère ou
des vomissements doivent être étroitement surveillés quant à l'apparition d'infections fongiques.
Parahydroxybenzoate de méthyle et parahydroxybenzoate de propyle
Ce médicament contient du parahydroxybenzoate de méthyle (E218) et du parahydroxybenzoate de
propyle. Peuvent provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).
Sorbitol
Ce médicament contient 47 mg de sorbitol (E420) par mL.
La teneur en sorbitol dans les médicaments à usage oral peut affecter la biodisponibilité d'autres
médicaments à usage oral administrés de façon concomitante.
Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas prendre/recevoir
ce médicament.
Propylène glycol
Ce médicament contient 7 mg de propylène glycol (E1520) par mL.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Effets des autres médicaments sur le posaconazole
Le posaconazole est métabolisé par UDP glucuronidation (enzymes de phase 2) et est un substrat de la
P-glycoprotéine (P-gp) à l'origine de l'efflux in vitro. Par conséquent, les inhibiteurs (par exemple,
vérapamil, ciclosporine, quinidine, clarithromycine, érythromycine, etc.) ou les inducteurs (par
Rifabutine
La rifabutine (300 mg une fois par jour) a diminué la Cmax (concentration plasmatique maximale) et
l'ASC (aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps) du posaconazole
jusqu'à 57 % et 51 % respectivement. L'utilisation concomitante du posaconazole et de la rifabutine
et d'inducteurs similaires (par exemple, rifampicine) doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le
patient est supérieur au risque encouru. Voir également ci-dessous le paragraphe sur l'effet du
posaconazole sur les concentrations plasmatiques de la rifabutine.
Efavirenz
L'éfavirenz (400 mg une fois par jour) a diminué la Cmax et l'ASC du posaconazole de 45 % et 50 %,
respectivement. L'utilisation concomitante du posaconazole et de l'éfavirenz doit être évitée sauf si le
bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru.
Fosamprénavir
L'association de fosamprénavir et de posaconazole peut conduire à une diminution des concentrations
plasmatiques de posaconazole. Si une administration concomitante est nécessaire, il est recommandé
de surveiller étroitement la réapparition d'infections fongiques. L'administration en doses répétées de
fosamprénavir (700 mg 2 fois par jour x 10 jours) a diminué la Cmax et l'ASC de la suspension buvable
de posaconazole (200 mg 1 fois par jour le 1er jour, 200 mg 2 fois par jour le 2ème jour puis 400 mg
2 fois par jour x 8 jours) de 21 % et 23 % respectivement. L'effet du posaconazole sur les
concentrations de fosamprénavir quand le fosamprénavir est administré avec le ritonavir est inconnu.
Phénytoïne
La phénytoïne (200 mg une fois par jour) a diminué la Cmax et l'ASC du posaconazole de 41 % et
50 % respectivement. L'utilisation concomitante du posaconazole et de la phénytoïne et d'inducteurs
similaires (par exemple, carbamazépine, phénobarbital, primidone) doit être évitée sauf si le bénéfice
attendu pour le patient est supérieur au risque encouru.
Antagonistes des récepteurs H2 et des inhibiteurs de la pompe à protons
Aucun effet cliniquement significatif n'a été observé lors de l'utilisation concomitante de comprimés
de posaconazole avec des antiacides, des antagonistes du récepteur H2 et des inhibiteurs de la pompe à
protons. Aucun ajustement de dose n'est requis pour les comprimés de posaconazole en cas
d'utilisation concomitante avec des antiacides, des antagonistes du récepteur H2 et des inhibiteurs de
la pompe à protons.
Effets du posaconazole sur d'autres médicaments
Le posaconazole est un inhibiteur puissant du CYP3A4. L'administration concomitante du
posaconazole avec les substrats du CYP3A4 peut induire une importante augmentation d'exposition
aux substrats du CYP3A4 comme expliqué ci-dessous par les effets du tacrolimus, du sirolimus, de
l'atazanavir et du midazolam. La prudence est recommandée pendant l'administration concomitante
du posaconazole et des substrats du CYP3A4 par voie intraveineuse, et la posologie du substrat du
CYP3A4 peut nécessiter d'être réduite. Si le posaconazole est utilisé simultanément avec des
substrats du CYP3A4 administrés par voie orale, et pour lesquels une augmentation des
concentrations plasmatiques peut être associée à des effets indésirables inacceptables, les
concentrations plasmatiques du substrat du CYP3A4 et/ou les effets indésirables doivent être
surveillés étroitement et la posologie ajustée si nécessaire. Plusieurs études d'interaction ont été
conduites chez des volontaires sains chez qui une exposition plus importante au posaconazole a été
observée, en comparaison aux patients ayant reçus la même dose. L'effet du posaconazole sur les
substrats du CYP3A4 chez les patients peut être légèrement inférieur à celui observé chez les
volontaires sains, et être variable entre les patients eux-mêmes du fait de l'exposition variable au
posaconazole parmi les patients. L'effet de l'administration concomitante avec le posaconazole sur les
concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A4 peut également varier chez un même patient.
Alcaloïdes de l'ergot de seigle
Le posaconazole est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques des alcaloïdes de l'ergot
de seigle (ergotamine et dihydroergotamine), pouvant entraîner de l'ergotisme. L'administration
concomitante de posaconazole et des alcaloïdes de l'ergot de seigle est contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4 (par exemple, simvastatine,
lovastatine, et atorvastatine)
Le posaconazole peut considérablement augmenter les concentrations plasmatiques des inhibiteurs de
HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4. Le traitement avec ces inhibiteurs de l'HMG-CoA
réductase doit être interrompu pendant le traitement avec le posaconazole car des taux plasmatiques
élevés de ces inhibiteurs ont été associés à une rhabdomyolyse (voir rubrique 4.3).
Vinca-alcaloïdes
La plupart des vinca-alcaloïdes (par exemple vincristine et vinblastine) sont des substrats du
CYP3A4. L'administration concomitante d'antifongiques azolés, dont le posaconazole, avec la
vincristine a été associée à des effets indésirables graves (voir rubrique 4.4). Le posaconazole peut
augmenter les concentrations plasmatiques des vinca-alcaloïdes, ce qui peut entraîner une
neurotoxicité et d'autres effets indésirables graves. Par conséquent, réservez les antifongiques azolés,
dont le posaconazole, aux patients qui reçoivent un vinca-alcaloïde, dont la vincristine, et qui n'ont
pas d'options thérapeutiques antifongiques alternatives.
Rifabutine
Le posaconazole a augmenté la Cmax et l'ASC de la rifabutine de 31 % et de 72 % respectivement.
L'utilisation concomitante du posaconazole et de la rifabutine doit être évitée sauf si le bénéfice
attendu pour le patient est supérieur au risque encouru (voir également ci-dessus le paragraphe sur
l'effet de la rifabutine sur les concentrations plasmatiques de posaconazole). Si ces médicaments sont
administrés simultanément, une surveillance étroite de la numération globulaire complète et des effets
indésirables liés à l'élévation des concentrations de rifabutine (par exemple, uvéite) est recommandée.
Sirolimus
L'administration de doses répétées de suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour
pendant 16 jours) a augmenté la Cmax et l'ASC du sirolimus (2 mg dose unique) en moyenne de
6,7 fois et 8,9 fois (allant de 3,1 à 17,5 fois), respectivement, chez les sujets sains. L'effet du
posaconazole sur le sirolimus chez les patients est inconnu, mais peut varier du fait d'une exposition
au posaconazole variable selon les patients. L'administration concomitante du posaconazole avec le
sirolimus n'est pas recommandée et doit être évitée autant que possible. Si la co-administration est
inévitable, alors il est recommandé que la dose de sirolimus soit considérablement réduite au moment
de l'initiation du traitement par le posaconazole avec une surveillance très fréquente des
concentrations minimales sanguines de sirolimus. Les concentrations de sirolimus doivent être
mesurées à l'initiation, pendant la co-administration, et à l'arrêt du traitement par le posaconazole,
avec des doses de sirolimus ajustées en conséquence. Il convient de noter que le rapport entre la
concentration minimale de sirolimus et l'ASC est modifié lors de l'administration concomitante avec
le posaconazole. Par conséquent, les concentrations minimales de sirolimus, qui sont comprises dans
la marge thérapeutique habituelle peuvent diminuer, en-dessous des taux thérapeutiques. Aussi, les
concentrations minimales qui se situent dans la partie supérieure de la marge thérapeutique habituelle
doivent être ciblées et une attention particulière doit être portée aux signes et symptômes cliniques,
aux paramètres de laboratoire et aux biopsies des tissus.
Tacrolimus
Le posaconazole a augmenté la Cmax et l'ASC du tacrolimus (dose unique de 0,05 mg/kg de poids
corporel) de 121 % et 358 % respectivement. Des interactions cliniquement significatives entraînant
l'hospitalisation et/ou l'arrêt du posaconazole ont été rapportées lors des essais cliniques d'efficacité.
A l'initiation d'un traitement par posaconazole chez des patients recevant préalablement du
tacrolimus, la dose de tacrolimus doit être diminuée (pour exemple, administrer environ un tiers de la
dose en cours). Par conséquent, les concentrations sanguines de tacrolimus doivent être surveillées
étroitement pendant la co-administration jusqu'à l'arrêt du traitement par le posaconazole, et la dose
de tacrolimus doit être ajustée si nécessaire.
Inhibiteurs de la protéase du VIH
Comme les inhibiteurs de la protéase du VIH sont des substrats du CYP3A4, le posaconazole devrait
augmenter les concentrations plasmatiques de ces agents antirétroviraux. Après l'administration
concomitante de la suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour) avec l'atazanavir
(300 mg une fois par jour) pendant 7 jours chez les sujets sains, la Cmax et l'ASC de l'atazanavir ont
augmenté en moyenne de 2,6 fois et 3,7 fois (allant de 1,2 à 26 fois) respectivement. Après
l'administration concomitante de la suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour)
avec l'atazanavir et le ritonavir (300/100 mg une fois par jour) pendant 7 jours chez les sujets sains, la
Cmax et l'ASC de l'atazanavir ont augmenté en moyenne de 1,5 fois et 2,5 fois (allant de 0,9 à
4,1 fois), respectivement. L'ajout du posaconazole au traitement avec l'atazanavir ou avec
l'atazanavir plus le ritonavir a été associé à des augmentations des concentrations de bilirubine
plasmatique. Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés aux agents
antirétroviraux, qui sont des substrats du CYP3A4, est recommandée pendant l'administration
concomitante avec le posaconazole.
Midazolam et autres benzodiazépines métabolisés par le CYP3A4
Dans une étude chez les volontaires sains, la suspension buvable de posaconazole (200 mg une fois
par jour pendant 10 jours) a augmenté l'exposition (ASC) du midazolam par voie intraveineuse
(0,05 mg/kg) de 83 %. Dans une autre étude chez les volontaires sains, l'administration de doses
répétées de suspension buvable de posaconazole (200 mg deux fois par jour pendant 7 jours) a
augmenté la Cmax et l'ASC du midazolam par voie intraveineuse (0,4 mg en dose unique) d'une
moyenne de 1,3 fois et 4,6 fois (allant de 1,7 à 6,4 fois), respectivement ; la suspension buvable de
posaconazole 400 mg deux fois par jour pendant 7 jours a augmenté la Cmax et l'ASC du midazolam
par voie intraveineuse de 1,6 fois et 6,2 fois (allant de 1,6 à 7,6 fois), respectivement. Les deux doses
de posaconazole ont augmenté la Cmax et l'ASC du midazolam oral (2 mg en dose orale unique) de
2,2 fois et 4,5 fois, respectivement. En outre, la suspension buvable de posaconazole (200 mg ou
400 mg) a prolongé la valeur moyenne de la demi-vie terminale du midazolam passant de 3-4 heures à
8-10 heures approximativement pendant la co-administration.
En raison du risque de sédation prolongée, il est recommandé des ajustements de doses lorsque le
posaconazole est administré simultanément à une benzodiazépine métabolisée par le CYP3A4 (par
exemple midazolam, triazolam, alprazolam) (voir rubrique 4.4).
Digoxine
L'administration d'autres azolés a été associée à une élévation des concentrations de digoxine. Par
conséquent, le posaconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques de digoxine et les
concentrations de celle-ci doivent être surveillées au début et à l'arrêt du traitement par le
posaconazole.
Sulfonylurées
Les concentrations de glucose ont diminué chez quelques volontaires sains lors de l'administration
concomitante du glipizide avec le posaconazole. La surveillance de la glycémie est recommandée chez
les patients diabétiques.
Acide tout-trans rétinoïque (ATRA) ou trétinoïne
L'ATRA étant métabolisé par les enzymes hépatiques CYP450, notamment le CYP3A4,
l'administration concomitante avec le posaconazole, qui est un inhibiteur puissant du CYP3A4, peut
conduire à une augmentation de l'exposition à la trétinoïne entraînant une augmentation de la toxicité
(en particulier une hypercalcémie). Les taux sériques de calcium doivent être surveillés et, si besoin,
des ajustements appropriés de la dose de trétinoïne doivent être considérés durant le traitement avec le
posaconazole et pendant les jours qui suivent le traitement.
Vénétoclax
Par rapport au vénétoclax 400 mg administré seul, l'administration concomitante de 300 mg de
posaconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, avec du vénétoclax 50 mg et 100 mg pendant 7 jours
chez 12 patients, a augmenté la Cmax du vénétoclax de 1,6 fois et 1,9 fois, ainsi que l'ASC de 1,9 fois
et 2,4 fois, respectivement (voir rubriques 4.3 et 4.4). Se référer au RCP du vénétoclax.
Population pédiatrique
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation du posaconazole chez la femme enceinte. Des
études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir
rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace au cours du traitement. Le
posaconazole ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le bénéfice attendu pour la mère est
clairement supérieur au risque potentiel encouru pour le foetus.
Allaitement
Le posaconazole est excrété dans le lait des rates en lactation (voir rubrique 5.3). L'excrétion du
posaconazole dans le lait maternel n'a pas été étudiée. L'allaitement doit être interrompu dès le début
du traitement par le posaconazole.
Fertilité
Le posaconazole n'a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles à des doses allant jusqu'à 180 mg/kg
(3,4 fois la concentration plasmatique à l'état d'équilibre avec une dose de 300 mg en comprimé chez
les patients) ou des rats femelles jusqu'à la dose de 45 mg/kg (2,6 fois la concentration plasmatique à
l'état d'équilibre avec une dose de 300 mg en comprimé chez les patients). Il n'existe pas
d'expérience clinique évaluant l'impact du posaconazole sur la fertilité chez l'homme.
Etant donné que certains effets indésirables (par exemple vertige, somnolence, etc.) ont été rapportés
avec l'utilisation du posaconazole et pourraient affecter les conducteurs/utilisateurs des machines, des
précautions doivent être prises.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les données de sécurité d'emploi sont issues principalement des études réalisées avec la suspension
buvable.
La sécurité d'emploi du posaconazole en suspension buvable a été évaluée chez plus de 2 400 patients
et volontaires sains au cours des études cliniques et depuis la commercialisation. Les effets
indésirables graves, liés au traitement, les plus fréquemment rapportés incluaient nausées,
vomissements, diarrhée, pyrexie et augmentation de la bilirubine.
Sécurité d'emploi du posaconazole en poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable et
solution à diluer pour perfusion
La sécurité d'emploi du posaconazole en poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable
et en solution à diluer pour perfusion a été évaluée en prophylaxie chez 115 patients pédiatriques âgés
de 2 ans à moins de 18 ans.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pendant le traitement étaient une élévation de
l'alanine aminotransférase (2,6 %), une élévation de l'aspartate aminotransférase (3,5 %) et un rash
(2,6 %).
Tableau des effets indésirables
Au sein des classes de systèmes d'organe, les effets indésirables sont listés par fréquence en utilisant
les catégories suivantes : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100, < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000,
< 1/100) ; rare ( 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être
estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 2. Effets indésirables par classe de systèmes d'organes et par fréquence rapportés au cours
des études cliniques et/ou depuis la commercialisation*
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent :
neutropénie
Peu fréquent :
thrombocytopénie, leucopénie, anémie, éosinophilie,
lymphadénopathie, infarctus splénique
Rare :
syndrome urémique hémolytique, purpura thrombotique
thrombocytopénique, pancytopénie, coagulopathie, hémorragie
Affections du système immunitaire
Peu fréquent :
réaction allergique
Rare :
réaction d'hypersensibilité
Affections endocriniennes
Rare :
insuffisance surrénalienne, diminution des taux sanguins de
gonadotrophines, pseudoaldostéronisme
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent :
déséquilibre électrolytique, anorexie, diminution de l'appétit,
hypokaliémie, hypomagnésémie
hyperglycémie, hypoglycémie
Affections psychiatriques
Peu fréquent :
rêves anormaux, état confusionnel, trouble du sommeil
Rare :
troubles psychotiques, dépression
Affections du système nerveux
Fréquent :
paresthésie, sensation vertigineuse, somnolence, céphalée,
dysgueusie
Peu fréquent
convulsions, neuropathie, hypoesthésie, tremblements,
aphasie, insomnie
Rare :
accident vasculaire cérébral, encéphalopathie, neuropathie
périphérique, syncope
Affections oculaires
Peu fréquent :
vision trouble, photophobie, acuité visuelle diminuée
Rare :
diplopie, scotome
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Rare :
baisse de l'audition
Affections cardiaques
Peu fréquent :
syndrome du QT long§, électrocardiogramme anormal§,
palpitations, bradycardie, extrasystoles supraventriculaires,
tachycardie
Rare :
torsade de pointes, mort subite, tachycardie ventriculaire, arrêt
cardio-respiratoire, insuffisance cardiaque, infarctus du
myocarde
Affections vasculaires
Fréquent :
hypertension
Peu fréquent :
hypotension, vascularite
Rare :
embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent :
toux, épistaxis, hoquet, congestion nasale, douleur pleurale,
tachypnée
Rare :
hypertension pulmonaire, pneumonie interstitielle,
pneumopathie inflammatoire
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :
nausées
Fréquent :
vomissements, douleur abdominale, diarrhée, dyspepsie,
bouche sèche, flatulence, constipation, gêne anorectale
Peu fréquent :
pancréatite, distension abdominale, entérite, gêne épigastrique,
éructation, reflux gastro-oesophagien, oedème de la bouche
Rare :
hémorragie gastro-intestinale, iléus
Affections hépatobiliaires
Fréquent :
élévation des tests de la fonction hépatique (ALAT
augmentées, ASAT augmentées, bilirubine augmentée,
phosphatases alcalines augmentées, gamma GT augmentés)
Peu fréquent :
lésion hépato-cellulaire, hépatite, jaunisse, hépatomégalie,
cholestase, toxicité hépatique, fonction hépatique anormale
insuffisance hépatique, hépatite cholestatique,
hépatosplénomégalie, sensibilité du foie à la palpation,
astérixis
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent :
rash, prurit
Peu fréquent :
ulcération buccale, alopécie, dermatite, érythème, pétéchies
Rare
:
syndrome de Stevens Johnson, éruption vésiculaire
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Peu fréquent :
douleur dorsale, cervicalgie, douleurs musculo-squelettiques,
douleur des extrémités
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent :
insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, élévation de la
créatinine sanguine
Rare :
acidose tubulaire rénale, néphrite interstitielle
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent :
troubles menstruels
Rare :
douleur mammaire
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent :
pyrexie (fièvre), asthénie, fatigue
Peu fréquent :
oedème, douleurs, frissons, malaise, gêne thoracique,
intolérance au médicament, sensation de nervosité,
inflammation des muqueuses
Rare :
oedème de la langue, oedème facial
Investigations
Peu fréquent :
modifications des taux de médicaments, diminution du taux de
phosphore dans le sang, radiographie thoracique anormale
* Basé sur les effets indésirables observés avec la suspension buvable, les comprimés gastro-résistants, la solution à diluer
pour perfusion et la poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable.
§ Voir rubrique 4.4.
Description de certains effets indésirables
Affections hépatobiliaires
Depuis la commercialisation de la suspension buvable de posaconazole, des cas d'atteinte hépatique
sévère avec décès du patient ont été rapportés (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Aucun cas de surdosage n'a été rapporté avec la poudre gastro-résistante et solvant pour suspension
buvable de posaconazole.
Pendant les études cliniques, les patients qui ont reçu des doses de posaconazole en suspension
buvable jusqu'à 1 600 mg/jour n'ont pas présenté des effets indésirables différents de ceux rapportés
chez les patients recevant des doses plus faibles. Un surdosage accidentel a été observé chez un
patient ayant pris 1 200 mg de posaconazole en suspension buvable deux fois par jour pendant 3 jours.
Aucun effet indésirable n'a été noté par l'investigateur.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antimycosiques à usage systémique, dérivés triazolés, code
ATC : J02AC04.
Mécanisme d'action
Le posaconazole inhibe l'enzyme lanostérol 14-déméthylase (CYP51), qui catalyse une étape
essentielle de la biosynthèse de l'ergostérol.
Microbiologie
Le posaconazole est actif in vitro contre les micro-organismes suivants : les espèces Aspergillus
(Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida species
(Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata,
C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea
pedrosoi, et les espèces Fusarium, Rhizomucor, Mucor, et Rhizopus. Les données microbiologiques
suggèrent que le posaconazole est actif contre Rhizomucor, Mucor, et Rhizopus, néanmoins, les
données cliniques sont actuellement trop limitées pour évaluer l'efficacité du posaconazole sur ces
agents pathogènes.
Les données in vitro suivantes sont disponibles, mais leur significativité clinique est inconnue. Dans
une étude de surveillance de >3 000 isolats cliniques de moisissures de 2010 à 2018, 90 % des
champignons non-Aspergillus ont montré in vitro les concentrations minimales inhibitrices (CMI)
suivantes : Mucorales spp (n = 81) de 2 mg/L ; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n =65) de
2 mg/L ; Exophiala dermatiditis (n = 15) de 0,5 mg/L et Purpureocillium lilacinum (n = 21) de
1 mg/L.
Résistance
Des isolats cliniques de sensibilité diminuée au posaconazole ont été identifiés. Le mécanisme
principal de résistance est l'acquisition de substitutions au niveau de la protéine cible, CYP51.
Valeurs des seuils épidémiologiques (epidemiological cut-off ECOFF) pour les différentes espèces
d'Aspergillus.
Les valeurs des seuils épidémiologiques pour le posaconazole, qui distinguent la population de type
sauvage des isolats ayant une résistance acquise, ont été déterminées selon la méthodologie de
l'European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).
Valeurs des seuils épidémiologiques établies par l'EUCAST :
Aspergillus flavus : 0,5 mg/L
Aspergillus fumigatus : 0,5 mg/L
Aspergillus nidulans : 0,5 mg/L
Aspergillus niger : 0,5 mg/L
Aspergillus terreus : 0,25 mg/L
Les données sont actuellement insuffisantes pour définir les concentrations critiques pour les
différentes espèces d'Aspergillus. Les valeurs des seuils épidémiologiques (ECOFF) ne sont pas
équivalentes aux concentrations critiques.
Candida albicans : S 0,06 mg/L, R > 0,06 mg/L
Candida tropicalis : S 0,06 mg/L, R > 0,06 mg/L
Candida parapsilosis : S 0,06 mg/L, R > 0,06 mg/L
Candida dubliniensis : S 0,06 mg/L, R > 0,06 mg/L
Les données sont actuellement insuffisantes pour définir les concentrations critiques pour d'autres
espèces de Candida.
Association avec d'autres médicaments antifongiques
L'utilisation d'association de traitements antifongiques ne doit diminuer ni l'efficacité du
posaconazole ni celle des autres traitements ; cependant, il n'y a actuellement aucune preuve clinique
que l'association de traitements ne conduise à un bénéfice supplémentaire.
Expérience clinique
Résumé de l'étude de transition menée sur la poudre gastro-résistante et solvant pour suspension
buvable et la solution à diluer pour perfusion
La pharmacocinétique et la sécurité d'emploi du posaconazole en solution à diluer pour perfusion et
en poudre gastro-résistante et solvant pour solution buvable ont été évaluées chez 115 patients
pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 18 ans dans une étude non randomisée, multicentrique, ouverte,
séquentielle à doses progressives (étude 097). Les sujets pédiatriques immunodéprimés avec une
neutropénie connue ou attendue ont été exposés au posaconazole à 3,5 mg/kg, 4,5 mg/kg ou 6,0 mg/kg
par jour (deux fois par jour le Jour 1). Tous les 115 sujets ont initialement reçu du posaconazole en
solution à diluer pour perfusion pendant au moins 7 jours, et 63 sujets sont passés à la poudre gastro-
résistante et solvant pour suspension buvable. La durée globale moyenne du traitement (posaconazole
en solution à diluer pour perfusion et poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable) de
tous les sujets traités était de 20,6 jours (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité d'emploi et l'efficacité du posaconazole ont été établies chez des patients pédiatriques
âgés de 2 ans à moins de 18 ans. L'utilisation du posaconazole dans ces groupes d'âge est étayée par
des études appropriées et bien contrôlées du posaconazole chez les adultes, des données de
pharmacocinétique et de sécurité d'emploi issues des études pédiatriques, et par modélisation de la
pharmacocinétique de population (voir rubrique 5.2). Aucun nouveau signal de sécurité d'emploi
associé à l'utilisation du posaconazole chez des patients pédiatriques n'a été identifié dans les études
pédiatriques (voir rubrique 4.8).
La sécurité d'emploi et l'efficacité de Noxafil n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques de
moins de 2 ans.
Aucune donnée n'est disponible.
Evaluation de l'électrocardiogramme
Des ECG multiples collectés sur une période de 12 heures à des intervalles pré-définis ont été réalisés
avant et pendant l'administration de suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour
avec des repas riches en graisse) chez 173 volontaires sains, hommes et femmes âgés de 18 à 85 ans.
Aucun changement clinique significatif de l'intervalle moyen QTc (Fridericia) n'a été observé par
rapport à la visite initiale.
Absorption
La biodisponibilité absolue de la poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable est
approximativement de 83 %. L'administration de posaconazole en poudre gastro-résistante et solvant
pour suspension buvable après un repas riche en graisses chez l'adulte n'a eu aucun effet significatif
sur l'ASC et a entraîné une diminution modérée (23 %à 41 %) de la Cmax. Sur la base d'un modèle
pharmacocinétique de population, aucun effet significatif d'un repas n'a été identifié sur la
biodisponibilité du posaconazole en poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable chez
les patients pédiatriques de 2 ans à moins de 18 ans. Par conséquent, la poudre gastro-résistante et
solvant pour suspension buvable peut être administrée avec ou sans nourriture.
On ne s'attend pas à ce que l'administration concomitante de posaconazole en poudre gastro-
résistante et solvant pour suspension buvable avec des médicaments affectant le pH gastrique ou la
motilité gastrique ait un effet significatif sur l'exposition pharmacocinétique au posaconazole, par
similarité avec les comprimés gastro-résistants.
Distribution
Le posaconazole a un volume central de distribution de 112 L (5,2 % RSE) basé sur la modélisation
de la pharmacocinétique de population chez les sujets pédiatriques recevant des formulations IV ou
poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable. Le posaconazole est fortement lié aux
protéines (> 98 %), principalement à l'albumine sérique.
Biotransformation
Le posaconazole n'a aucun métabolite principal circulant et ses concentrations sont peu susceptibles
d'être modifiées par les inhibiteurs des enzymes CYP450. Parmi les métabolites circulants du
posaconazole, la majorité est glycurono-conjugués avec seulement des quantités minimes de
métabolites oxydés (CYP450 médiés). La quantité des métabolites excrétés dans les urines et les fèces
représente approximativement 17 % de la dose administrée radiomarquée.
Elimination
Le posaconazole est lentement éliminé avec une clairance moyenne de 4,7 L/h (3,9% RSE) et une
demi-vie (t½) correspondante de 24 heures basé sur la modélisation de la pharmacocinétique de
population pédiatrique chez les sujets recevant des formulations IV ou poudre gastro-résistante et
solvant pour suspension buvable. Après administration de 14C-posaconazole, la radioactivité a été
principalement retrouvée dans les fèces (77 % de la dose radiomarquée), le principal composant étant
la molécule mère (66 % de la dose radiomarquée). La clairance rénale est une voie d'élimination
mineure, avec 14 % de la dose radiomarquée excrétée dans les urines (< 0,2 % de la dose
radiomarquée correspond à la molécule mère). Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre
sont atteintes le 7ème jour après l'administration d'une dose par jour (deux fois par jour le Jour 1) chez
les sujets pédiatriques recevant la poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable.
Pharmacocinétique dans les populations spécifiques
Enfants (< 18 ans)
Sur la base d'un modèle pharmacocinétique de population évaluant la pharmacocinétique du
posaconazole et fournissant des prédictions d'exposition chez les patients pédiatriques, l'exposition
cible à une concentration moyenne (Cmoy) de posaconazole à l'état d'équilibre d'approximativement
1 200 ng/mL et Cmoy 500 ng/mL est atteinte chez environ 90 % des patients avec la dose
recommandée de posaconazole en solution à diluer pour perfusion et en poudre gastro-résistante et
solvant pour suspension buvable. Des simulations, utilisant le modèle pharmacocinétique de
population, prévoient une Cmoy 500 ng/mL chez 90 % des patients pédiatriques pesant au moins
40 kg après l'administration de la dose adulte de comprimés gastro-résistants de posaconazole
(300 mg deux fois par jour le Jour 1 et 300 mg une fois par jour à partir du Jour 2).
5.3 Données de sécurité préclinique
Comme observé avec d'autres agents antifongiques azolés, des effets liés à l'inhibition de la synthèse
de l'hormone stéroïdienne ont été observés dans les études de toxicité à doses répétées avec le
posaconazole. Des effets suppressifs surrénaux ont été observés dans des études de toxicité chez le rat
et le chien à des expositions équivalentes ou supérieures à celles obtenues aux doses thérapeutiques
chez l'homme.
La phospholipidose neuronale est survenue chez les chiens traités pour une durée 3 mois avec des
expositions systémiques inférieures à celles obtenues aux doses thérapeutiques chez l'homme. Ceci
n'a pas été observé chez les singes traités pendant une année. Dans les études de neurotoxicité de
12 mois chez le chien et le singe, aucun effet fonctionnel n'a été observé sur le système nerveux,
central ou périphérique, aux expositions systémiques supérieures à celles atteintes en thérapeutique.
Dans une étude de 2 ans chez le rat, il a été observé une phospholipidose pulmonaire entraînant une
dilatation et une obstruction des alvéoles. Ces résultats ne sont pas nécessairement prédictifs d'un
potentiel de modifications fonctionnelles chez l'homme.
Dans une étude préclinique avec administration intraveineuse de posaconazole chez de très jeunes
chiens (traités à l'âge de 2 à 8 semaines), une augmentation de l'incidence d'hypertrophie des
ventricules cérébraux a été observée chez les animaux traités par rapport aux animaux témoins.
Aucune différence n'a été constatée dans l'incidence d'hypertrophie des ventricules cérébraux entre
les animaux traités et témoins après la période ultérieure de 5 mois sans traitement. Aucune anomalie
neurologique, comportementale ou de développement n'a été observée chez les chiens ayant présenté
cette manifestation et une manifestation cérébrale similaire n'a pas été constatée ni lors de
l'administration de posaconazole par voie orale chez de jeunes chiens (âgés de 4 jours à 9 mois), ni
lors de l'administration intraveineuse de posaconazole chez de jeunes chiens (âgés de 10 semaines à
23 semaines). La significativité clinique de cette observation est indéterminée.
Aucun effet sur l'électrocardiogramme, y compris sur les intervalles QT et QTc, n'a été observé dans
l'étude pharmacologique de sécurité de doses répétées chez le singe à des concentrations plasmatiques
maximales 8,5 fois supérieures aux concentrations obtenues aux doses thérapeutiques chez l'homme.
L'échocardiographie n'a montré aucun signe de décompensation cardiaque dans l'étude
pharmacologique de sécurité à doses répétées chez le rat à une exposition systémique 2,1 fois
supérieure à celle obtenue en thérapeutique. Une augmentation de la tension artérielle systolique
(jusqu'à 29 mm-Hg) a été observée chez le rat et le singe à une exposition systémique de 2,1 et
8,5 fois supérieure respectivement, à celles observées aux doses thérapeutiques chez l'homme.
Des études de reproduction et de développement péri- et post-natal ont été conduites chez le rat. A des
expositions inférieures à celles obtenues aux doses thérapeutiques chez l'homme, le posaconazole
provoque des modifications et des malformations du squelette, une dystocie, une augmentation du
temps de gestation, une diminution de la taille moyenne de la portée et de la viabilité postnatale. Chez
le lapin, le posaconazole est embryotoxique aux expositions supérieures à celles obtenues aux doses
thérapeutiques. Comme observés avec d'autres agents antifongiques azolés, ces effets sur la
reproduction ont été considérés comme liés à un effet du traitement sur la stéroïdogénèse.
Le posaconazole n'est pas génotoxique dans les études in vitro et in vivo. Les études de carcinogénèse
n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Poudre
Acéto-succinate d'hypromellose
Solvant
eau purifiée
glycérol (E422)
parahydroxybenzoate de méthyle (E218)
parahydroxybenzoate de propyle
phosphate monosodique monohydraté
acide citrique anhydre (E330)
gomme xanthane (E415)
citrate de sodium (E331)
saccharine sodique (E954)
cellulose microcristalline
carmellose sodique
phosphate trisodique de sulfate de calcium carraghénane (E407)
solution de sorbitol (E420)
sorbate de potassium (E202)
arôme sucré goût baies agrumes contenant du propylène glycol (E1520), de l'eau, de l'arôme naturel
et artificiel
émulsion antimousse Af contenant du polyéthylène glycol (E1521), de
l'octaméthylcyclotétrasiloxane, du décaméthylcyclopentasiloxane et du poly(oxy-1,2-éthanédiyl),
.alpha.-(1-oxooctadécyl)-.oméga.-hydroxy
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
2 ans
Après reconstitution : 30 minutes.
6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.
Pour les conditions de conservation après reconstitution du médicament, voir rubrique 6.3
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Noxafil poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable est fourni sous forme de kit
contenant :
Kit 1 : Le kit contient 8 sachets à usage unique avec sécurité enfant (PET/aluminium/PEBDL), deux
seringues à embout cranté de 3 mL (vertes), deux seringues à embout cranté de 10 mL (bleues), deux
gobelets mélangeurs, un flacon de solvant de 473 mL (PEHD) avec une fermeture en polypropylène
(PP) munie d'un opercule en aluminium scellé par induction et un adaptateur pour le flacon de
solvant.
6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
Toutes les informations détaillées relatives à la préparation et l'administration de la poudre gastro-
résistante et solvant pour suspension buvable sont disponibles dans le livret d'instructions
d'utilisation inclus dans le kit. Les parents et/ou les soignants doivent être informés qu'ils doivent lire
le livret d'instructions d'utilisation avant de préparer et d'administrer Noxafil poudre gastro-résistante
et solvant pour suspension buvable.
Chaque sachet à usage unique contient 300 mg de posaconazole qui doivent être mis en suspension
dans 9 mL de solvant pour obtenir une suspension totale de 10 mL avec une concentration finale
d'environ 30 mg/mL.
Note : SEUL le solvant fourni dans le kit doit être utilisé pour préparer Noxafil.
Note : Pour s'assurer de délivrer la dose correcte, SEULES les seringues à embout cranté fournies
doivent être utilisées pour la préparation et l'administration. Le design de la seringue à embout cranté
évite l'agrégation de la suspension durant la préparation et l'administration.
La seringue à embout cranté fournie dans le kit doit être utilisée pour administrer Noxafil avec la
sonde d'alimentation entérale. La taille de la sonde d'alimentation entérale doit être choisie en
fonction des caractéristiques du patient. Utilisez une sonde d'alimentation entérale adaptée en
fonction du matériau de la sonde indiqué dans le tableau suivant :
Type
Matériau de la sonde
Taille de la sonde
Sonde gastrique
Polyuréthane
16 Fr ou plus grand
Silicone
14 Fr ou plus grand
Sonde nasogastrique
PVC*
12 Fr ou plus grand
Polyuréthane
12 Fr ou plus grand
*PVC polychlorure de vinyle
La sonde doit être rincée à nouveau avec au moins 10 mL d'eau pour s'assurer que Noxafil a été
délivré et pour nettoyer la sonde.
Après administration du volume requis, la suspension restant dans le gobelet mélangeur ne peut pas
être réutilisée et doit être jetée.
La dose doit être administrée par voie orale dans les 30 minutes suivant la préparation.
Tout médicament non utilisé, solvant ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/05/320/005
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 25 octobre 2005
Date de dernier renouvellement : 25 octobre 2010
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
<{MM/AAAA}>
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Cenexi HSC, 2, rue Louis Pasteur ; 14200 Hérouville St Clair, France
SP Labo N.V., Industriepark 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, Belgique
N.V. Organon, Kloosterstraat 6, 5349 AB Oss, Pays-Bas
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : résumé des caractéristiques du
produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A L'UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalisera les activités de pharmacovigilance
et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du
PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis:
à la demande de l'Agence européenne des médicaments;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
CARTON EXTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Noxafil 40 mg/mL suspension buvable
posaconazole
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque mL de suspension buvable contient 40 mg de posaconazole.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également du glucose liquide, du benzoate de sodium (E211), de l'alcool benzylique et du
propylène glycol (E1520).
Consulter la notice pour de plus amples informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Un flacon de 105 mL de suspension buvable.
Cuillère-mesure
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Bien agiter avant utilisation.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Noxafil suspension buvable et comprimés NE sont PAS interchangeables.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Tout produit doit être éliminé quatre semaines après ouverture du flacon. Date d'ouverture :________
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Ne pas congeler.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/05/320/001
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Noxafil suspension buvable
17. IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
ÉTIQUETTE DU FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Noxafil 40 mg/mL suspension buvable
posaconazole
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque mL de suspension contient 40 mg de posaconazole.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également du glucose liquide, du benzoate de sodium (E211), de l'alcool benzylique et du
propylène glycol (E1520).
Consulter la notice pour de plus amples informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
105 mL
suspension buvable
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Bien agiter avant utilisation.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Jeter après 4 semaines. Date d'ouverture :________
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Ne pas congeler.
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/05/320/001
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
ÉTUI
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Noxafil 100 mg comprimés gastro-résistants
posaconazole
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque comprimé gastro-résistant contient 100 mg de posaconazole.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
24 comprimés gastro-résistants
96 comprimés gastro-résistants
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Noxafil suspension buvable et comprimés NE sont PAS interchangeables.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/05/320/002 24 comprimés
EU/1/05/320/003 96 comprimés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
noxafil comprimés
17. IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
PLAQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Noxafil 100 mg comprimés gastro-résistants
posaconazole
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
MSD
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRES
CARTON EXTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Noxafil 300 mg solution à diluer pour perfusion
posaconazole
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient 300 mg de posaconazole.
Chaque mL contient 18 mg de posaconazole.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : sulfobutyle éther beta-cyclodextrine de sodium (SBECD), édétate disodique, acide
chlorhydrique et hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), eau pour préparations injectables.
Consulter la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution à diluer pour perfusion
1 flacon
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse après dilution.
Flacon à usage unique.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/05/320/004
1 flacon
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée.
17. IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
ÉTIQUETTE DU FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Noxafil 300 mg, solution stérile
posaconazole
Voie intraveineuse après dilution
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Voir notice
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRES
CARTON EXTÉRIEUR (AVEC BLUE BOX)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Noxafil 300 mg poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable
posaconazole
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque sachet contient 300 mg de posaconazole. Après reconstitution, la suspension buvable gastro-
résistante a une concentration d'environ 30 mg par mL.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Le produit reconstitué contient du parahydroxybenzoate de méthyle (E218), du parahydroxybenzoate
de propyle, du propylène glycol (E1520) et une solution de sorbitol (E420). Consulter la notice pour
de plus amples informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable
Cette boîte contient un kit (kit 1) avec : 8 sachets, deux seringues à embout cranté de 3 mL et deux de
10 mL, deux gobelets mélangeurs, un flacon de solvant et un adaptateur de flacon ; et un kit (kit 2)
avec : six seringues supplémentaires à embout cranté de 3 mL et six de 10 mL.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Noxafil poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable N'EST PAS
interchangeable avec Noxafil suspension buvable.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Après reconstitution : la suspension buvable gastro-résistante doit être utilisée dans les
30 minutes.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/05/320/005
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
noxafil 300 mg poudre pour suspension buvable
17. IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
PC
SN
NN
CARTON INTÉRIEUR Kit 1 (sur 2) (SANS BLUE BOX)
NOXAFIL 300 mg poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Noxafil 300 mg poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable
posaconazole
Kit 1 (sur 2)
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque sachet contient 300 mg de posaconazole. Après reconstitution, la suspension buvable gastro-
résistante a une concentration d'environ 30 mg par mL.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Le produit reconstitué contient du parahydroxybenzoate de méthyle (E218), du parahydroxybenzoate
de propyle, du propylène glycol (E1520) et une solution de sorbitol (E420). Consulter la notice pour
de plus amples informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable.
Ce kit contient : 8 sachets, deux seringues à embout cranté de 3 mL et deux de 10 mL, deux gobelets
mélangeurs, un flacon de solvant et un adaptateur de flacon.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice et le livret avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Noxafil poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable N'EST PAS
interchangeable avec Noxafil suspension buvable.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Après reconstitution, la suspension buvable gastro-résistante doit être utilisée dans les
30 minutes.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/05/320/005
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
noxafil 300 mg poudre pour suspension buvable
17. IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
ÉTIQUETTE DU SACHET de NOXAFIL 300 mg poudre gastro-résistante pour suspension
buvable
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Noxafil 300 mg poudre gastro-résistante pour suspension buvable
posaconazole
voie orale
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Lire la notice et le livret avant utilisation.
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRES
MSD
ÉTIQUETTE du flacon de SOLVANT à utiliser avec Noxafil 300 mg poudre gastro-résistante
pour suspension buvable
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Solvant pour Noxafil
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du parahydroxybenzoate de méthyle (E218), du parahydroxybenzoate de propyle, du
propylène glycol (E1520) et une solution de sorbitol (E240). Consulter la notice pour plus
d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
473 mL
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Bien agiter avant utilisation.
Lire la notice et le livret avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/05/320/005
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATION EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE DONNEES LISIBLES PAR LES HUMAINS
CARTON INTÉRIEUR (SANS BLUE BOX) Kit 2 (sur 2) SERINGUES
SUPPLEMENTAIRES à utiliser avec Noxafil poudre gastro-résistante et solvant pour
suspension buvable
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
A utiliser uniquement avec le kit
Noxafil 300 mg poudre gastro-résistante et solvant pour suspension
buvable
Kit 2 (sur 2)
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Cette boîte contient six seringues doseuses à embout cranté de 3 mL et six de 10 mL emballées
individuellement.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/05/320/005
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
Lisez le livret avec les instructions fournies avec le kit Noxafil 300 mg poudre gastro-résistante et
solvant pour suspension buvable.
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Sans objet
17. IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Noxafil 40 mg/mL, suspension buvable
posaconazole
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que Noxafil et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Noxafil
3.
Comment prendre Noxafil
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Noxafil
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Noxafil et dans quel cas est-il utilisé ?
Noxafil contient une substance active appelée posaconazole. Il appartient au groupe des médicaments
appelés « antifongiques ». Il est utilisé pour prévenir et traiter différentes infections fongiques.
Ce médicament agit en tuant ou en empêchant la croissance de certains types de champignons,
responsables d'infections.
Noxafil peut être utilisé chez l'adulte pour traiter les infections fongiques suivantes lorsque les autres
médicaments antifongiques n'ont pas eu d'effet ou que vous avez dû les arrêter :
infections dues à des champignons de la famille Aspergillus qui n'ont pas été améliorées au
cours du traitement par des médicaments antifongiques tels que l'amphotéricine B ou
l'itraconazole ou lorsque ces médicaments ont dû être arrêtés ;
infections dues à des champignons de la famille Fusarium qui n'ont pas été améliorées au cours
du traitement par l'amphotéricine B ou quand l'amphotéricine B a dû être arrêtée ;
infections dues à des champignons qui entraînent des maladies appelées
« chromoblastomycose » et « mycétome » qui n'ont pas été améliorées au cours du traitement
avec l'itraconazole ou lorsque l'itraconazole a dû être arrêté ;
infections dues à un champignon appelé Coccidioides qui n'ont pas été améliorées au cours du
traitement avec un ou plusieurs médicaments tels que l'amphotéricine B, l'itraconazole ou le
fluconazole ou lorsque ces médicaments ont dû être arrêtés ;
infections de la bouche ou de la gorge (connues sous le nom de « muguet ») dues à des
champignons appelés Candida, qui n'ont pas été traitées auparavant.
Ce médicament peut également être utilisé pour prévenir les infections fongiques chez des adultes à
haut risque de développer une infection fongique, tels que :
les patients dont le système immunitaire est affaibli par une chimiothérapie pour une « leucémie
myéloïde aiguë » (LMA) ou un « syndrome myélodysplasique » (SMD)
les patients sous traitement immunosuppresseur à haute dose suite à une greffe de cellules
souches hématopoïétiques (GCSH).
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Noxafil ?
Ne prenez jamais Noxafil
si vous êtes allergique au posaconazole ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
si vous prenez : de la terfénadine, de l'astémizole, du cisapride, du pimozide, de l'halofantrine,
de la quinidine, tout médicament contenant des « alcaloïdes de l'ergot de seigle » tel que
l'ergotamine ou la dihydroergotamine ou une « statine » telle que la simvastatine,
l'atorvastatine ou la lovastatine.
si vous venez de commencer à prendre du vénétoclax ou si votre dose de vénétoclax est
augmentée progressivement dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC).
Ne prenez pas Noxafil si l'un de ces cas vous concerne. Si vous n'êtes pas sûr parlez-en à votre
médecin ou à votre pharmacien avant de prendre Noxafil.
Consultez la rubrique « Autres médicaments et Noxafil » ci-dessous pour plus d'informations y
compris des informations sur les autres médicaments pouvant interagir avec Noxafil.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Noxafil si vous :
avez eu une réaction allergique à un autre médicament antifongique, tel que le kétoconazole, le
fluconazole, l'itraconazole ou le voriconazole.
avez ou avez déjà eu des problèmes de foie. Vous pouvez avoir besoin de dosages sanguins
pendant que vous prenez ce médicament.
développez une diarrhée sévère ou des vomissements, car ces symptômes peuvent limiter
l'efficacité de ce médicament.
avez un tracé anormal du rythme cardiaque (ECG) indiquant un problème appelé allongement
de l'intervalle QTc.
avez une faiblesse du muscle cardiaque ou une insuffisance cardiaque.
avez un rythme cardiaque très lent.
avez un trouble du rythme cardiaque.
avez une anomalie des quantités de potassium, magnésium ou calcium dans votre sang.
prenez de la vincristine, de la vinblastine et d'autres « vinca-alcaloïdes » (médicaments utilisés
pour traiter un cancer).
prenez du vénétoclax (un médicament utilisé pour traiter un cancer).
Si l'un de ces cas vous concerne (ou si vous n'êtes pas sûr), parlez-en à votre médecin, votre
pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre Noxafil.
Si vous développez une diarrhée sévère ou des vomissements (mal au coeur) en prenant Noxafil,
parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère immédiatement, car cela pourrait
l'empêcher d'agir correctement. Voir rubrique 4 pour plus d'informations.
Enfants
Noxafil suspension buvable ne doit pas être utilisé chez les enfants et adolescents (âgés de 17 ans et
plus jeunes).
Autres médicaments et Noxafil
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
la terfénadine (utilisée pour traiter les allergies)
l'astémizole (utilisé pour traiter les allergies)
le cisapride (utilisé pour traiter les problèmes d'estomac)
le pimozide (utilisé pour traiter les symptômes de la maladie de Gilles de la Tourette et de
troubles mentaux)
l'halofantrine (utilisée pour traiter le paludisme)
la quinidine (utilisée pour traiter les troubles du rythme cardiaque).
Noxafil peut augmenter la quantité de ces médicaments dans le sang, ce qui peut provoquer des
troubles très graves de votre rythme cardiaque.
tout médicament contenant des « alcaloïdes de l'ergot de seigle » tel que l'ergotamine ou la
dihydroergotamine utilisées dans le traitement de la migraine. Noxafil peut augmenter la
quantité de ces médicaments dans le sang, ce qui peut provoquer une diminution importante du
débit sanguin vers vos doigts ou orteils et entrainer des séquelles.
une « statine » telle que la simvastatine, l'atorvastatine ou la lovastatine pour traiter les taux
élevés de cholestérol.
le vénétoclax lorsqu'il est utilisé en début de traitement d'un type de cancer, la leucémie
lymphoïde chronique (LLC).
Ne prenez pas Noxafil si l'un de ces cas vous concerne. Si vous n'êtes pas sûr, parlez-en à votre
médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament.
Autres médicaments
Veuillez regarder la liste des médicaments ci-dessus qui ne doivent pas être pris pendant que vous
prenez Noxafil. En plus des médicaments cités ci-dessus, d'autres médicaments présentent un risque
de troubles du rythme qui peut être augmenté s'ils sont pris avec Noxafil. Assurez-vous d'informer
votre médecin de tous les médicaments que vous prenez (prescrits ou non prescrits).
Certains médicaments peuvent augmenter le risque d'effets indésirables de Noxafil en augmentant la
quantité de Noxafil dans le sang.
Les médicaments suivants pourraient diminuer l'efficacité de Noxafil en diminuant la quantité de
Noxafil dans le sang :
la rifabutine et la rifampicine (utilisées pour traiter certaines infections). Si vous prenez déjà de
la rifabutine, vous devrez effectuer un test sanguin et surveiller l'apparition de certains effets
indésirables liés à la rifabutine.
la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital ou la primidone (utilisés pour traiter ou
prévenir les crises d'épilepsie).
l'éfavirenz et le fosamprénavir, utilisés pour traiter l'infection induite par le VIH.
les médicaments utilisés pour diminuer l'acidité de l'estomac tels que la cimétidine et la
ranitidine ou l'oméprazole et les médicaments similaires appelés les inhibiteurs de pompe à
protons.
Noxafil peut potentiellement augmenter le risque d'effets indésirables de quelques autres
médicaments en augmentant la quantité de ces médicaments dans le sang. Ces médicaments
comprennent :
la vincristine, la vinblastine et d'autres « vinca- alcaloïdes » (utilisés pour traiter un cancer)
le vénétoclax (utilisé pour traiter un cancer)
la ciclosporine (utilisée pendant ou après les greffes)
le tacrolimus et le sirolimus (utilisés pendant ou après les greffes)
la rifabutine (utilisée pour traiter certaines infections)
les médicaments utilisés pour traiter l'infection induite par le VIH appelés inhibiteurs de
protéase (y compris le lopinavir et l'atazanavir, qui sont donnés avec le ritonavir)
le midazolam, le triazolam, l'alprazolam ou d'autres « benzodiazépines » (utilisés comme
sédatifs ou décontractants musculaires)
le diltiazem, le vérapamil, la nifédipine, la nisoldipine ou d'autres « inhibiteurs de canaux
calciques » (utilisés pour traiter l'hypertension)
la digoxine (utilisée pour traiter l'insuffisance cardiaque)
le glipizide ou d'autres « sulfonylurées » (utilisées pour réduire les taux élevés de sucre dans le
sang)
l'acide tout-trans rétinoïque (ATRA), aussi appelé trétinoïne (utilisé pour traiter certains
cancers du sang).
Si l'un de ces cas vous concerne (ou si vous n'êtes pas sûr), parlez-en à votre médecin ou à votre
pharmacien avant de prendre Noxafil.
Noxafil avec des aliments et boissons
Pour améliorer l'absorption du posaconazole, il doit être pris, si possible, pendant ou immédiatement
après un repas ou une boisson nutritionnelle (voir rubrique 3 « Comment prendre Noxafil »). Il n'y a
aucune information sur l'effet de l'alcool sur le posaconazole.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes ou pensez être enceinte, parlez-en à votre médecin avant de commencer à prendre
Noxafil.
Ne prenez pas Noxafil si vous êtes enceinte à moins que votre médecin ne vous l'ait conseillé.
Si vous êtes une femme en âge d'avoir des enfants, vous devez utiliser une contraception efficace
pendant que vous prenez ce médicament. Contactez votre médecin immédiatement si vous tombez
enceinte pendant le traitement par Noxafil.
N'allaitez pas pendant le traitement par Noxafil, car de petites quantités peuvent passer dans le lait
maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Vous pouvez avoir une sensation de vertige, de somnolence, ou avoir une vision floue en prenant
Noxafil, ce qui peut affecter votre aptitude à conduire ou à utiliser des outils ou des machines. Si tel
est le cas, ne conduisez pas, n'utilisez pas d'outils ou de machines, et contactez votre médecin.
Noxafil contient du glucose
Noxafil contient approximativement 1,75 g de glucose pour 5 mL de suspension. Si votre médecin
vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.
Noxafil contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium pour 5 mL de suspension, c'est-à-dire
qu'il est essentiellement « sans sodium ».
Noxafil contient du benzoate de sodium
Ce médicament contient 10 mg de benzoate de sodium (E211) pour 5 mL de suspension.
Noxafil contient de l'alcool benzylique
Ce médicament contient jusqu'à 1,25 mg d'alcool benzylique pour 5 mL de suspension. L'alcool
benzylique peut provoquer des réactions allergiques.
Noxafil contient du propylène glycol
Ce médicament contient jusqu'à 24,75 mg de propylène glycol (E1520) pour 5 mL de suspension.
Comment prendre Noxafil ?
Ne remplacez pas Noxafil suspension buvable par Noxafil comprimés ou Noxafil suspension buvable
gastro-résistante, et inversement, sans en parler à votre médecin ou votre pharmacien, car cela peut
entraîner un manque d'efficacité ou un risque accru d'effets indésirables.
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. Votre médecin
surveillera votre réponse au traitement et votre état afin de déterminer la durée de votre traitement et
si une modification doit être apportée à votre dose quotidienne.
Le tableau ci-dessous indique la posologie recommandée et la durée du traitement qui dépendent de la
nature de l'infection que vous avez et qui peuvent être adaptées pour vous par votre médecin au cas
par cas. N'adaptez pas votre dose ou ne changez pas votre traitement vous-même avant d'avoir
consulté votre médecin.
Si possible vous devez prendre le posaconazole pendant ou immédiatement après un repas ou une
boisson nutritionnelle.
Indication
Posologie recommandée et durée de traitement
Traitement des infections
La posologie recommandée est de 200 mg (une
fongiques réfractaires
cuillère-mesure de 5 mL) à prendre quatre fois par jour.
(Aspergillose invasive,
Autrement, si votre médecin vous le recommande, vous
Fusariose,
pouvez prendre 400 mg (deux cuillères-mesure de 5 mL)
Chromoblastomycose/Mycéto
deux fois par jour à condition que vous puissiez prendre les
me, Coccidioïdomycose)
deux doses pendant ou après un repas ou une boisson
nutritionnelle.
Traitement du muguet non
Le premier jour du traitement prendre 200 mg (une
traité auparavant
cuillère-mesure de 5 mL) une fois par jour. Après le
premier jour, prendre 100 mg (2,5 mL) une fois par jour.
Prévention des infections
Prendre 200 mg (une cuillère-mesure de 5 mL) trois fois par
fongiques graves
jour.
Si vous avez pris plus de Noxafil que vous n'auriez dû
Si vous pensez que vous pourriez avoir pris plus de médicament que vous n'auriez dû, contactez
immédiatement votre médecin ou un professionnel de santé.
Si vous oubliez de prendre Noxafil
Si vous avez oublié de prendre une dose, prenez-la dès que possible et continuez comme avant. Si
toutefois le moment de la prochaine prise est proche, prenez la dose à l'heure prévue. Ne prenez pas
de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
nausée ou vomissements (envie de vomir ou mal au coeur), diarrhée
signes de problèmes du foie ceux-ci incluent un jaunissement de la peau ou du blanc des
yeux, des urines inhabituellement foncées ou des selles inhabituellement claires, sensation de
malaise sans raison, des problèmes d'estomac, une perte d'appétit ou une fatigue ou faiblesse
inhabituelles, une augmentation des enzymes du foie mise en évidence dans des tests sanguins
réaction allergique
Autres effets indésirables
Informez immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous remarquez
l'un des effets indésirables suivants :
Fréquent : les effets indésirables suivants peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10
changement du taux de sel contenu dans le sang, mis en évidence dans des tests sanguins les
signes incluent une sensation de confusion ou de faiblesse
sensations anormales sur la peau telles qu'engourdissement, picotement, démangeaisons, chair
de poule, piqûre ou brûlure
mal de tête
faibles niveaux de potassium - mis en évidence dans des tests sanguins
faibles niveaux de magnésium - mis en évidence dans des tests sanguins
pression sanguine élevée
perte d'appétit, douleur à l'estomac ou estomac dérangé, flatulence, bouche sèche, changement
du goût
brûlures d'estomac (sensation de brûlure dans la poitrine qui remonte vers la gorge)
faibles niveaux d'un type de globules blancs appelés « neutrophiles » (neutropénie) ceci peut
augmenter le risque d'infections et être mis en évidence dans des tests sanguins
fièvre
sensation de faiblesse, d'étourdissement, de fatigue ou d'envie de dormir
éruption cutanée
démangeaisons
constipation
gêne rectale
Peu fréquent : les effets indésirables suivants peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100
anémie les signes incluent des maux de tête, une sensation de faiblesse ou d'étourdissement,
un essoufflement ou une pâleur et un niveau bas d'hémoglobine mis en évidence dans des tests
sanguins
faible quantité de plaquettes (thrombocytopénie) mis en évidence dans des tests sanguins ceci
peut provoquer un saignement
faible quantité d'un type de globules blancs appelés « leucocytes » (leucopénie) mis en
évidence dans des tests sanguins ceci peut favoriser le risque d'infection
quantité élevée d'un type de globules blancs appelés « éosinophiles » (éosinophilie) ceci peut
arriver si vous avez une inflammation
inflammation des vaisseaux sanguins
problèmes du rythme cardiaque
crise d'épilepsie (convulsions)
lésions nerveuses (neuropathie)
rythme cardiaque anormal visible sur les tracés lors d'un examen du coeur (ECG),
palpitations, battements du coeur lents ou rapides, pression artérielle élevée ou faible
pression artérielle faible
inflammation du pancréas (pancréatite) ceci peut provoquer une douleur sévère à l'estomac
interruption de l'apport d'oxygène à la rate (infarctus splénique) ceci peut provoquer une
douleur sévère au ventre
problèmes rénaux sévères les signes incluent une quantité anormalement faible ou élevée
d`urine, une couleur inhabituelle de l'urine
quantité élevée de créatinine dans le sang mise en évidence dans des tests sanguins
toux, hoquet
saignements de nez
douleur sévère aiguë dans la poitrine lors de l'inspiration (douleur pleurale)
gonflement des ganglions lymphatiques (lymphadénopathie)
sensation de sensibilité réduite, notamment celle de la peau
tremblement
quantité élevée ou faible de sucre dans le sang
vision trouble, sensibilité à la lumière
perte de cheveux (alopécie)
ulcères de la bouche
frissons, sensation générale de n'être pas bien
douleur, douleur dorsale ou cervicale et douleurs des bras ou des jambes
rétention d'eau (oedème)
problèmes menstruels (saignements vaginaux anormaux)
incapacité à dormir (insomnie)
être complètement ou partiellement incapable de parler
gonflement de la bouche
rêves anormaux ou difficultés à s'endormir
problèmes de coordination ou d'équilibre
inflammation des muqueuses
nez bouché
difficulté à respirer
douleur à la poitrine
sensation de ballonnement
nausée modérée à sévère, vomissement, crampes et diarrhée, généralement causées par un virus,
douleur au ventre
éructation
sensation de nervosité
Rare : les effets indésirables suivants peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000
pneumonie les signes incluent sensation d'essoufflement et production d'expectoration de
couleur anormale
pression sanguine élevée dans les vaisseaux sanguins des poumons (hypertension pulmonaire),
ceci peut entrainer des lésions graves à vos poumons et à votre coeur
troubles sanguins tels que coagulation sanguine inhabituelle ou saignement prolongé
réactions allergiques sévères, comprenant éruptions bulleuses étendues et desquamation de la
peau
problèmes mentaux tels qu'hallucinations auditives et visuelles
évanouissements
avoir des difficultés à réfléchir ou à parler, avoir des mouvements saccadés involontaires,
notamment de vos mains
accident vasculaire cérébral les signes incluent douleur, faiblesse, engourdissements ou
picotements dans les membres
avoir une tache aveugle ou foncée dans votre champ visuel
insuffisance cardiaque ou crise cardiaque qui peut provoquer un arrêt des battements du coeur et
le décès, troubles du rythme cardiaque, avec mort subite
caillots de sang dans vos jambes (thrombose veineuse profonde) les signes incluent douleur
intense ou gonflement des jambes
caillots de sang dans vos poumons (embolie pulmonaire) les signes incluent sensation
d'essoufflement ou de douleur à la respiration
saignements dans votre estomac ou votre intestin les signes incluent vomissements de sang ou
présence de sang dans vos selles
obstruction de l'intestin (occlusion intestinale) particulièrement dans « l'iléon ». L'obstruction
empêche le contenu de l'intestin de passer dans la partie plus basse de l'intestin les signes
incluent sensations de ballonnements, vomissements, constipation sévère, perte d'appétit et
crampes
« syndrome urémique hémolytique » : quand les globules rouges sont détruits (hémolyse) ce qui
peut se produire avec ou sans insuffisance rénale
« pancytopénie » : faible quantité de toutes les cellules sanguines (globules rouges, globules
blancs et plaquettes) mis en évidence dans des tests sanguins
grandes tâches violacées sur la peau (purpura thrombotique thrombocytopénique)
gonflement du visage ou de la langue
dépression
vision double
douleur au sein
mauvais fonctionnement de la glande surrénale ceci peut provoquer faiblesse, fatigue,
manque d'appétit, décoloration de la peau
mauvais fonctionnement de l'hypophyse ceci peut entrainer une diminution des taux sanguins
de certaines hormones sécrétées participant au fonctionnement des organes génitaux masculins
et féminins
problèmes d'audition
pseudoaldostéronisme, ceci entraînant une pression artérielle élevée associée à un faible taux de
potassium (mis en évidence dans des tests sanguins)
Fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles
certains patients ont également rapporté une sensation de confusion après avoir pris Noxafil.
Informez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous avez un des effets
indésirables listés ci-dessus.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système
national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à
fournir davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Noxafil
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette. La date de
péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ne pas congeler.
S'il vous reste de la suspension dans le flacon, quatre semaines après son ouverture, vous ne devez
pas utiliser ce médicament. Retournez le flacon avec l'excédent de suspension à votre pharmacien.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Noxafil
-
La substance active de Noxafil est le posaconazole. Chaque millilitre de suspension buvable
contient 40 milligrammes de posaconazole.
-
Les autres composants de la suspension sont le polysorbate 80, la siméticone, le benzoate de
sodium (E211), le citrate de sodium dihydraté, l'acide citrique monohydraté, le glycérol, la
gomme xanthane, le glucose liquide, le dioxyde de titane (E171), un arôme artificiel de cerise
contenant de l'alcool benzylique et du propylène glycol (E1520), et de l'eau purifiée.
Qu'est-ce que Noxafil et contenu de l'emballage extérieur
Noxafil est une suspension buvable blanche de 105 mL, au goût de cerise, conditionnée en flacon de
verre ambre. Une cuillère-mesure accompagne chaque flacon afin de mesurer les doses de 2,5 mL et
5 mL de suspension buvable.
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et fabricant
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
Fabricant
Cenexi HSC
2, rue Louis Pasteur
F-14200 Hérouville St Clair
France
SP Labo N.V.
Industriepark 30
B-2220 Heist-op-den-Berg
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
MSD Belgium
UAB Merck Sharp & Dohme
Tél/Tel : +32 (0)2 776 62 11
Tel. + 370 5 278 02 47
dpoc_belux@merck.com
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
.: +359 2 819 3737
Tél/Tel : +32 (0)2 776 62 11
info-msdbg@merck.com
dpoc_belux@merck.com
Ceská republika
Magyarország
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel: +420 233 010 111
Tel.: +36 1 888 5300
dpoc_czechslovak@merck.com
hungary_msd@merck.com
Malta
MSD Danmark ApS
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tlf: + 45 44 82 4000
Tel.: 8007 4433 (+356 99917558)
dkmail@merck.com
malta_info@merck.com
Deutschland
Nederland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 673 673 673 (+ 49 (0) 89 4561 0)
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
e-mail@msd.de
medicalinfo.nl@merck.com
Eesti
Norge
Merck Sharp & Dohme OÜ
MSD (Norge) AS
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MM/AAAA}><{
mois AAAA}>.
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
Noxafil 100 mg, comprimés gastro-résistants
posaconazole
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
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Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que Noxafil et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Noxafil
3.
Comment prendre Noxafil
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Noxafil
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Noxafil et dans quel cas est-il utilisé ?
Noxafil contient une substance active appelée posaconazole. Il appartient au groupe des médicaments
appelés « antifongiques ». Il est utilisé pour prévenir et traiter différentes infections fongiques.
Ce médicament agit en tuant ou en empêchant la croissance de certains types de champignons,
responsables d'infections.
Noxafil peut être utilisé chez l'adulte pour traiter les infections fongiques dues à des champignons de
la famille Aspergillus.
Noxafil peut être utilisé chez l'adulte et l'enfant à partir de 2 ans pesant plus de 40 kg pour traiter les
infections fongiques suivantes :
infections dues à des champignons de la famille Aspergillus qui n'ont pas été améliorées au
cours du traitement par des médicaments antifongiques tels que l'amphotéricine B ou
l'itraconazole ou lorsque ces médicaments ont dû être arrêtés;
infections dues à des champignons de la famille Fusarium qui n'ont pas été améliorées au cours
du traitement par l'amphotéricine B ou quand l'amphotéricine B a dû être arrêtée ;
infections dues à des champignons qui entraînent des maladies appelées
« chromoblastomycose » et « mycétome » qui n'ont pas été améliorées au cours du traitement
avec l'itraconazole ou lorsque l'itraconazole a dû être arrêté ;
infections dues à un champignon appelé Coccidioides qui n'ont pas été améliorées au cours du
traitement avec un ou plusieurs médicaments tels que l'amphotéricine B, l'itraconazole ou le
fluconazole ou lorsque ces médicaments ont dû être arrêtés.
Ce médicament peut également être utilisé pour prévenir les infections fongiques chez l'adulte et
l'enfant à partir de 2 ans pesant plus de 40 kg à haut risque de développer une infection fongique, tels
que :
les patients dont le système immunitaire est affaibli par une chimiothérapie pour une « leucémie
myéloïde aiguë » (LMA) ou un « syndrome myélodysplasique » (SMD)
les patients sous « traitement immunosuppresseur à haute dose » après une « greffe de cellules
souches hématopoïétiques » (GCSH).
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Noxafil ?
Ne prenez jamais Noxafil
si vous êtes allergique au posaconazole ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
si vous prenez : de la terfénadine, de l'astémizole, du cisapride, du pimozide, de l'halofantrine,
de la quinidine, tout médicament contenant des « alcaloïdes de l'ergot de seigle » tel que
l'ergotamine ou la dihydroergotamine, ou une « statine » telle que la simvastatine,
l'atorvastatine ou la lovastatine.
si vous venez de commencer à prendre du vénétoclax ou si votre dose de vénétoclax est
augmentée progressivement dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC).
Ne prenez pas Noxafil si l'un de ces cas vous concerne. Si vous n'êtes pas sûr parlez-en à votre
médecin ou à votre pharmacien avant de prendre Noxafil.
Consultez la rubrique « Autres médicaments et Noxafil » ci-dessous pour plus d'informations y
compris des informations sur les autres médicaments pouvant interagir avec Noxafil.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Noxafil si vous :
avez eu une réaction allergique à un autre médicament antifongique, tel que le kétoconazole, le
fluconazole, l'itraconazole ou le voriconazole.
avez ou avez déjà eu des problèmes de foie. Vous pouvez avoir besoin de dosages sanguins
pendant que vous prenez ce médicament.
développez une diarrhée sévère ou des vomissements, car ces symptômes peuvent limiter
l'efficacité de ce médicament.
avez un tracé anormal du rythme cardiaque (ECG) indiquant un problème appelé allongement
de l'intervalle QTc.
avez une faiblesse du muscle cardiaque ou une insuffisance cardiaque.
avez un rythme cardiaque très lent.
avez un trouble du rythme cardiaque.
avez une anomalie des quantités de potassium, magnésium ou calcium dans votre sang.
prenez de la vincristine, de la vinblastine et d'autres « vinca-alcaloïdes » (médicaments utilisés
pour traiter un cancer).
prenez du vénétoclax (un médicament utilisé pour traiter un cancer).
Si l'un de ces cas vous concerne (ou si vous n'êtes pas sûr), parlez-en à votre médecin, votre
pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre Noxafil.
Si vous développez une diarrhée sévère ou des vomissements (mal au coeur) en prenant Noxafil,
parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère immédiatement, car cela pourrait
l'empêcher d'agir correctement. Voir rubrique 4 pour plus d'informations.
Enfants
Noxafil ne doit pas être administré aux enfants âgés de moins de 2 ans.
Autres médicaments et Noxafil
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
la terfénadine (utilisée pour traiter les allergies)
l'astémizole (utilisé pour traiter les allergies)
le cisapride (utilisé pour traiter les problèmes d'estomac)
le pimozide (utilisé pour traiter les symptômes de la maladie de Gilles de la Tourette et de
troubles mentaux)
l'halofantrine (utilisée pour traiter le paludisme)
la quinidine (utilisée pour traiter les troubles du rythme cardiaque).
Noxafil peut augmenter la quantité de ces médicaments dans le sang, ce qui peut provoquer des
troubles très graves de votre rythme cardiaque.
tout médicament contenant des « alcaloïdes de l'ergot de seigle » tel que l'ergotamine ou la
dihydroergotamine utilisées dans le traitement de la migraine. Noxafil peut augmenter la
quantité de ces médicaments dans le sang, ce qui peut provoquer une diminution importante du
débit sanguin vers vos doigts ou orteils et entrainer des séquelles.
une « statine » telle que la simvastatine, l'atorvastatine ou la lovastatine pour traiter les taux
élevés de cholestérol.
le vénétoclax lorsqu'il est utilisé en début de traitement d'un type de cancer, la leucémie
lymphoïde chronique (LLC).
Ne prenez pas Noxafil si l'un de ces cas vous concerne. Si vous n'êtes pas sûr, parlez-en à votre
médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament.
Autres médicaments
Veuillez regarder la liste des médicaments ci-dessus qui ne doivent pas être pris pendant que vous
prenez Noxafil. En plus des médicaments cités ci-dessus, d'autres médicaments présentent un risque
de troubles du rythme qui peut être augmenté s'ils sont pris avec Noxafil. Assurez-vous d'informer
votre médecin de tous les médicaments que vous prenez (prescrits ou non prescrits).
Certains médicaments peuvent augmenter le risque d'effets indésirables de Noxafil en augmentant la
quantité de Noxafil dans le sang.
Les médicaments suivants pourraient diminuer l'efficacité de Noxafil en diminuant la quantité de
Noxafil dans le sang :
la rifabutine et la rifampicine (utilisées pour traiter certaines infections). Si vous prenez déjà de
la rifabutine, vous devrez effectuer un test sanguin et surveiller l'apparition de certains effets
indésirables liés à la rifabutine.
la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital ou la primidone (utilisés pour traiter ou
prévenir les crises d'épilepsie).
l'éfavirenz et le fosamprénavir, utilisés pour traiter l'infection induite par le VIH.
Noxafil peut potentiellement augmenter le risque d'effets indésirables de quelques autres
médicaments en augmentant la quantité de ces médicaments dans le sang. Ces médicaments
comprennent :
la vincristine, la vinblastine et d'autres « vinca-alcaloïdes » (utilisés pour traiter un cancer)
le vénétoclax (utilisé pour traiter un cancer)
la ciclosporine (utilisée pendant ou après les greffes)
le tacrolimus et le sirolimus (utilisés pendant ou après les greffes)
la rifabutine (utilisée pour traiter certaines infections)
les médicaments utilisés pour traiter l'infection induite par le VIH appelés inhibiteurs de
protéase (y compris le lopinavir et l'atazanavir qui sont donnés avec le ritonavir)
le midazolam, le triazolam, l'alprazolam ou d'autres « benzodiazépines » (utilisés comme
sédatifs ou décontractants musculaires)
le diltiazem, le vérapamil, la nifédipine, la nisoldipine ou d'autres « inhibiteurs de canaux
calciques » (utilisés pour traiter l'hypertension)
la digoxine (utilisée pour traiter l'insuffisance cardiaque)
le glipizide ou d'autres « sulfonylurées » (utilisées pour réduire les taux élevés de sucre dans le
sang)
l'acide tout-trans rétinoïque (ATRA), aussi appelé trétinoïne (utilisé pour traiter certains
cancers du sang).
Si l'un de ces cas vous concerne (ou si vous n'êtes pas sûr), parlez-en à votre médecin ou à votre
pharmacien avant de prendre Noxafil.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes ou pensez être enceinte, parlez-en à votre médecin avant d'utiliser Noxafil.
Ne prenez pas Noxafil si vous êtes enceinte à moins que votre médecin ne vous l'ait conseillé.
Si vous êtes une femme en âge d'avoir des enfants, vous devez utiliser une contraception efficace
pendant que vous prenez ce médicament. Contactez votre médecin immédiatement si vous tombez
enceinte pendant le traitement par Noxafil.
N'allaitez pas pendant le traitement par Noxafil, car de petites quantités peuvent passer dans le lait
maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Vous pouvez avoir une sensation de vertige, de somnolence, ou avoir une vision floue en prenant
Noxafil, ce qui peut affecter votre aptitude à conduire ou à utiliser des outils ou des machines. Si tel
est le cas, ne conduisez pas, n'utilisez pas d'outils ou de machines, et contactez votre médecin.
Noxafil contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre Noxafil ?
Ne remplacez pas Noxafil comprimés par Noxafil suspension buvable, et inversement, sans en parler à
votre médecin ou votre pharmacien, car cela peut entraîner un manque d'efficacité ou un risque accru
d'effets indésirables.
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Combien en prendre
La dose recommandée est de 300 mg (trois comprimés de 100 mg) deux fois par jour le 1er jour, puis
de 300 mg (trois comprimés de 100 mg) une fois par jour, les jours suivants.
La durée du traitement peut dépendre de la nature de l'infection que vous avez et peut être adaptée au
cas par cas par votre médecin. N'adaptez pas votre dose ou ne changez pas votre traitement vous-
même avant d'avoir consulté votre médecin.
Prendre ce médicament
Avaler le comprimé en entier avec de l'eau.
Ne pas écraser, mâcher, couper ou dissoudre le comprimé.
Les comprimés peuvent être pris avec ou sans aliment.
Si vous avez pris plus de Noxafil que vous n'auriez dû
Si vous pensez que vous pourriez avoir pris trop de Noxafil, parlez-en à un médecin ou allez
directement à l'hôpital.
Si vous oubliez de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en souvenez.
Si toutefois le moment de la prochaine prise est proche, sautez la dose oubliée et revenez à
votre rythme de prise habituel.
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Effets indésirables graves
Informez immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous
remarquez l'un des effets indésirables graves suivants vous pourriez avoir besoin d'un
traitement médical urgent :
nausée ou vomissements (envie de vomir ou mal au coeur), diarrhée
signes de problèmes du foie ceux-ci incluent un jaunissement de la peau ou du blanc des
yeux, des urines inhabituellement foncées ou des selles inhabituellement claires, sensation de
malaise sans raison, des problèmes d'estomac, une perte d'appétit ou une fatigue ou faiblesse
inhabituelles, une augmentation des enzymes du foie mise en évidence dans des tests sanguins
réaction allergique
Autres effets indésirables
Informez immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous remarquez
l'un des effets indésirables suivants :
Fréquent : les effets indésirables suivants peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10
changement du taux de sel contenu dans votre sang, mis en évidence dans des tests sanguins
les signes incluent une sensation de confusion ou de faiblesse.
sensations anormales sur la peau telles qu'engourdissement, picotement, démangeaisons, chair
de poule, piqûre ou brûlure
mal de tête
faibles niveaux de potassium mis en évidence dans des tests sanguins
faibles niveaux de magnésium - mis en évidence dans des tests sanguins
pression sanguine élevée
perte d'appétit, douleur à l'estomac ou estomac dérangé, flatulence, bouche sèche, changement
du goût
brûlures d'estomac (sensation de brûlure dans la poitrine qui remonte vers la gorge)
faibles niveaux d'un type de globules blancs appelés « neutrophiles » (neutropénie) ceci peut
augmenter le risque d'infections et être mis en évidence dans des tests sanguins
fièvre
sensation de faiblesse, d'étourdissement, de fatigue ou d'envie de dormir
éruption cutanée
démangeaisons
constipation
gêne rectale
anémie - les signes incluent des maux de tête, une sensation de faiblesse ou d'étourdissement,
un essoufflement ou une pâleur et un niveau bas d'hémoglobine mis en évidence dans des tests
sanguins
faible quantité de plaquettes (thrombocytopénie) mis en évidence dans des tests sanguins ceci
peut provoquer un saignement
faible quantité d'un type de globules blancs appelés « leucocytes » (leucopénie) mis en
évidence dans des tests sanguins ceci peut favoriser le risque d'infection
quantité élevée d'un type de globules blancs appelés « éosinophiles » (éosinophilie) ceci peut
arriver si vous avez une inflammation
inflammation des vaisseaux sanguins
problèmes du rythme cardiaque
crise d'épilepsie (convulsions)
lésions nerveuses (neuropathie)
rythme cardiaque anormal visible sur les tracés lors d'un examen du coeur (ECG),
palpitations, battements du coeur lents ou rapides, pression artérielle élevée ou faible
pression artérielle faible
inflammation du pancréas (pancréatite) ceci peut provoquer une douleur sévère à l'estomac
interruption de l'apport d'oxygène à la rate (infarctus splénique) ceci peut provoquer une
douleur sévère au ventre
problèmes rénaux sévères les signes incluent une quantité anormalement faible ou élevée
d`urine, une couleur inhabituelle de l'urine
quantité élevée de créatinine dans le sang mise en évidence dans des tests sanguins
toux, hoquet
saignements de nez
douleur sévère aiguë dans la poitrine lors de l'inspiration (douleur pleurale)
gonflement des ganglions lymphatiques (lymphadénopathie)
sensation de sensibilité réduite, notamment celle de la peau
tremblement
quantité élevée ou faible de sucre dans le sang
vision trouble, sensibilité à la lumière
perte de cheveux (alopécie)
ulcères de la bouche
frissons, sensation générale de n'être pas bien
douleur, douleur dorsale ou cervicale et douleurs des bras ou des jambes
rétention d'eau (oedème)
problèmes menstruels (saignements vaginaux anormaux)
incapacité à dormir (insomnie)
être complètement ou partiellement incapable de parler
gonflement de la bouche
rêves anormaux ou difficultés à s'endormir
problème de coordination ou d'équilibre
inflammation des muqueuses
nez bouché
difficulté à respirer
douleur à la poitrine
sensation de ballonnement
nausée modérée à sévère, vomissement, crampes et diarrhée, généralement causées par un virus,
douleur au ventre
éructation
sensation de nervosité
pneumonie les signes incluent sensation d'essoufflement et production d'expectoration de
couleur anormale
pression sanguine élevée dans les vaisseaux sanguins des poumons (hypertension pulmonaire),
ceci peut entrainer des lésions graves à vos poumons et à votre coeur
troubles sanguins tels que coagulation sanguine inhabituelle ou saignement prolongé
réactions allergiques sévères, comprenant éruptions bulleuses étendues et desquamation de la
peau
problèmes mentaux tels qu'hallucinations auditives et visuelles
évanouissements
avoir des difficultés à réfléchir ou à parler, avoir des mouvements saccadés involontaires,
notamment de vos mains
accident vasculaire cérébral les signes incluent douleur, faiblesse, engourdissements ou
picotements dans les membres
avoir une tache aveugle ou foncée dans votre champ visuel
insuffisance cardiaque ou crise cardiaque qui peut provoquer un arrêt des battements du coeur et
le décès, troubles du rythme cardiaque, avec mort subite
caillots de sang dans vos jambes (thrombose veineuse profonde) les signes incluent douleur
intense ou gonflement des jambes
caillots de sang dans vos poumons (embolie pulmonaire) les signes incluent sensation
d'essoufflement ou de douleur à la respiration
saignements dans votre estomac ou votre intestin les signes incluent vomissements de sang ou
présence de sang dans vos selles
obstruction de l'intestin (occlusion intestinale) particulièrement dans « l'iléon ». L'obstruction
empêche le contenu de l'intestin de passer dans la partie plus basse de votre intestin les signes
incluent sensation de ballonnements, vomissements, constipation sévère, perte d'appétit et
crampes
« syndrome urémique hémolytique » : quand les globules rouges sont détruits (hémolyse) ce qui
peut se produire avec ou sans insuffisance rénale
« pancytopénie », faible quantité de toutes les cellules sanguines (globules rouges et globules
blancs et plaquettes) mis en évidence dans des tests sanguins
grandes tâches violacées sur la peau (purpura thrombotique thrombocytopénique)
gonflement du visage ou de la langue
dépression
vision double
douleur au sein
mauvais fonctionnement de la glande surrénale ceci peut provoquer faiblesse, fatigue,
manque d'appétit, décoloration de la peau
mauvais fonctionnement de l'hypophyse ceci peut entrainer une diminution des taux sanguins
de certaines hormones participant au fonctionnement des organes génitaux masculins et
féminins
problèmes d'audition
pseudoaldostéronisme, ceci entraînant une pression artérielle élevée associée à un faible taux de
potassium (mis en évidence dans des tests sanguins).
Fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles
certains patients ont également rapporté une sensation de confusion après avoir pris Noxafil.
Informez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous avez un des effets
indésirables listés ci-dessus.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
5.
Comment conserver Noxafil
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le blister après EXP. La date
de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à
protéger l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Noxafil
- La substance active de Noxafil est le posaconazole. Chaque comprimé contient 100 mg de
posaconazole.
- Les autres composants sont : acéto-succinate d'hypromellose, cellulose microcristalline,
hydroxypropylcellulose (E463), silice pour usage dentaire, croscarmellose sodique, stéarate de
magnésium, alcool polyvinylique, macrogol 3350, dioxyde de titane (E171), talc, oxyde de fer
jaune (E172).
Qu'est-ce que Noxafil et contenu de l'emballage extérieur
Les comprimés gastro-résistants de Noxafil 100 mg sont de forme oblongue avec un enrobage jaune,
gravés « 100 » sur une face, conditionnés en plaquettes sous étuis de 24 (2x12) ou 96 (8x12)
comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et fabricant
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
Fabricant
SP Labo N.V.
Industriepark 30
B-2220 Heist-op-den-Berg
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
Lietuva
MSD Belgium
UAB Merck Sharp & Dohme
Tél/Tel : +32 (0)2 776 62 11
Tel. + 370 5 278 02 47
dpoc_belux@merck.com
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
.: +359 2 819 3737
Tél/Tel : +32 (0)2 776 62 11
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Malta
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Tel.: 8007 4433 (+356 99917558)
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Deutschland
Nederland
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Tel: 0800 673 673 673 (+ 49 (0) 89 4561 0)
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
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Eesti
Norge
Merck Sharp & Dohme OÜ
MSD (Norge) AS
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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est <{
MM/AAAA}><{
mois AAAA}>
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
Noxafil 300 mg, solution à diluer pour perfusion
posaconazole
Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que Noxafil et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Noxafil
3.
Comment utiliser Noxafil
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Noxafil
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Noxafil et dans quel cas est-il utilisé?
Noxafil contient une substance active appelée posaconazole. Il appartient au groupe des médicaments
appelés « antifongiques ». Noxafil est utilisé pour prévenir et traiter différentes infections fongiques.
Noxafil agit en tuant ou en empêchant la croissance de certains types de champignons, responsables
d'infections.
Noxafil peut être utilisé chez l'adulte pour traiter les infections fongiques dues à des champignons de
la famille Aspergillus.
Noxafil peut être utilisé chez l'adulte et l'enfant à partir de 2 ans pour traiter les infections fongiques
suivantes :
infections dues à des champignons de la famille Aspergillus qui n'ont pas été améliorées au
cours du traitement par des médicaments antifongiques tels que l'amphotéricine B ou
l'itraconazole ou lorsque ces médicaments ont dû être arrêtés;
infections dues à des champignons de la famille Fusarium qui n'ont pas été améliorées au cours
du traitement par l'amphotéricine B ou quand l'amphotéricine B a dû être arrêtée ;
infections dues à des champignons qui entraînent des maladies appelées
« chromoblastomycose » et « mycétome » qui n'ont pas été améliorées au cours du traitement
avec l'itraconazole ou lorsque l'itraconazole a dû être arrêté ;
infections dues à un champignon appelé Coccidioides qui n'ont pas été améliorées au cours du
traitement avec un ou plusieurs médicaments tels que l'amphotéricine B, l'itraconazole ou le
fluconazole ou lorsque ces médicaments ont dû être arrêtés.
Noxafil peut également être utilisé pour prévenir les infections fongiques chez l'adulte et l'enfant à
partir de 2 ans à haut risque de développer une infection fongique, tels que :
les patients dont le système immunitaire est affaibli par une chimiothérapie pour une « leucémie
myéloïde aiguë » (LMA) ou un « syndrome myélodysplasique » (SMD)
les patients sous « traitement immunosuppresseur à haute dose » après une « greffe de cellules
souches hématopoïétiques » (GCSH).
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Noxafil ?
N'utilisez jamais Noxafil
si vous êtes allergique au posaconazole ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
si vous prenez : de la terfénadine, de l'astémizole, du cisapride, du pimozide, de l'halofantrine,
de la quinidine, tout médicament contenant des « alcaloïdes de l'ergot de seigle » tel que
l'ergotamine ou la dihydroergotamine, ou une « statine » telle que la simvastatine,
l'atorvastatine ou la lovastatine.
si vous venez de commencer à prendre du vénétoclax ou si votre dose de vénétoclax est
augmentée progressivement dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC).
N'utilisez pas Noxafil si l'un de ces cas vous concerne. Si vous n'êtes pas sûr parlez-en à votre
médecin ou à votre pharmacien avant de prendre Noxafil.
Consultez la rubrique « Autres médicaments et Noxafil » ci-dessous pour des informations sur les
autres médicaments pouvant interagir avec Noxafil.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Noxafil si vous :
avez eu une réaction allergique à un autre médicament antifongique, tel que le kétoconazole, le
fluconazole, l'itraconazole ou le voriconazole.
avez ou avez déjà eu des problèmes de foie. Vous pouvez avoir besoin de dosages sanguins
pendant que vous prenez Noxafil.
avez un tracé anormal du rythme cardiaque (ECG) indiquant un problème appelé allongement
de l'intervalle QTc.
avez une faiblesse du muscle cardiaque ou une insuffisance cardiaque.
avez un rythme cardiaque très lent.
avez un trouble du rythme cardiaque.
avez une anomalie des quantités de potassium, magnésium ou calcium dans votre sang.
prenez de la vincristine, de la vinblastine et d'autres « vinca-alcaloïdes » (médicaments utilisés
pour traiter un cancer).
prenez du vénétoclax (un médicament utilisé pour traiter un cancer).
Si l'un de ces cas vous concerne (ou si vous n'êtes pas sûr), parlez-en à votre médecin, votre
pharmacien ou votre infirmier/ère avant d'utiliser Noxafil.
Enfants
Noxafil ne doit pas être administré aux enfants âgés de moins de 2 ans.
Autres médicaments et Noxafil
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Ne prenez pas Noxafil si vous prenez l'un des médicaments suivants :
la terfénadine (utilisée pour traiter les allergies)
l'astémizole (utilisé pour traiter les allergies)
le cisapride (utilisé pour traiter les problèmes d'estomac)
le pimozide (utilisé pour traiter les symptômes de la maladie de Gilles de la Tourette et de
troubles mentaux)
l'halofantrine (utilisée pour traiter le paludisme)
la quinidine (utilisée pour traiter les troubles du rythme cardiaque).
Noxafil peut augmenter la quantité de ces médicaments dans le sang, ce qui peut provoquer des
troubles très graves de votre rythme cardiaque.
tout médicament contenant des « alcaloïdes de l'ergot de seigle » tel que l'ergotamine ou la
dihydroergotamine utilisées dans le traitement de la migraine. Noxafil peut augmenter la
quantité de ces médicaments dans le sang, ce qui peut provoquer une diminution importante du
débit sanguin vers vos doigts ou orteils et entrainer des séquelles.
une « statine » telle que la simvastatine, l'atorvastatine ou la lovastatine pour traiter les taux
élevés de cholestérol.
le vénétoclax lorsqu'il est utilisé en début de traitement d'un type de cancer, la leucémie
lymphoïde chronique (LLC).
Ne prenez pas Noxafil si l'un de ces cas vous concerne. Si vous n'êtes pas sûr, parlez-en à votre
médecin ou à votre pharmacien avant de prendre Noxafil.
Autres médicaments
Veuillez regarder la liste des médicaments ci-dessus qui ne doivent pas être pris pendant que vous
prenez Noxafil. En plus des médicaments cités ci-dessus, d'autres médicaments présentent un risque
de troubles du rythme qui peut être augmenté s'ils sont pris avec du posaconazole. Assurez-vous
d'informer votre médecin de tous les médicaments que vous prenez (prescrits ou non prescrits).
Certains médicaments peuvent augmenter le risque d'effets indésirables de Noxafil en augmentant la
quantité de Noxafil dans le sang.
Les médicaments suivants pourraient diminuer l'efficacité de Noxafil en diminuant la quantité de
Noxafil dans le sang :
la rifabutine et la rifampicine (utilisées pour traiter certaines infections). Si vous prenez déjà de
la rifabutine, vous devrez effectuer un test sanguin et surveiller l'apparition de certains effets
indésirables liés à la rifabutine.
la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital ou la primidone (utilisés pour traiter ou
prévenir les crises d'épilepsie).
l'éfavirenz et le fosamprénavir, utilisés pour traiter l'infection induite par le VIH.
Noxafil peut potentiellement augmenter le risque d'effets indésirables de quelques autres
médicaments en augmentant la quantité de ces médicaments dans le sang. Ces médicaments
comprennent :
la vincristine, la vinblastine et d'autres « vinca-alcaloïdes » (utilisés pour traiter un cancer)
le vénétoclax (utilisé pour traiter un cancer)
la ciclosporine (utilisée pendant ou après les greffes)
le tacrolimus et le sirolimus (utilisés pendant ou après les greffes)
la rifabutine (utilisée pour traiter certaines infections)
les médicaments utilisés pour traiter l'infection induite par le VIH appelés inhibiteurs de
protéase (y compris le lopinavir et l'atazanavir qui sont donnés avec le ritonavir)
le midazolam, le triazolam, l'alprazolam ou d'autres « benzodiazépines » (utilisés comme
sédatifs ou décontractants musculaires)
le diltiazem, le vérapamil, la nifédipine, la nisoldipine ou d'autres « inhibiteurs de canaux
calciques » (utilisés pour traiter l'hypertension)
la digoxine (utilisée pour traiter l'insuffisance cardiaque)
le glipizide ou d'autres « sulfonylurées » (utilisées pour réduire les taux élevés de sucre dans le
sang)
l'acide tout-trans rétinoïque (ATRA), aussi appelé trétinoïne (utilisé pour traiter certains
cancers du sang).
Grossesse et allaitement
Si vous êtes ou pensez être enceinte, parlez-en à votre médecin avant d'utiliser Noxafil. N'utilisez pas
Noxafil si vous êtes enceinte à moins que votre médecin ne vous l'ait conseillé.
Si vous êtes une femme en âge d'avoir des enfants, vous devez utiliser une contraception efficace
pendant que vous utilisez Noxafil. Contactez votre médecin immédiatement si vous tombez enceinte
pendant le traitement par Noxafil.
N'allaitez pas pendant le traitement par Noxafil, car de petites quantités peuvent passer dans le lait
maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Vous pouvez avoir une sensation de vertige, de somnolence, ou avoir une vision floue en prenant
Noxafil, ce qui peut affecter votre aptitude à conduire ou à utiliser des outils ou des machines. Si tel
est le cas, ne conduisez pas, n'utilisez pas d'outils ou de machines, et contactez votre médecin.
Noxafil contient du sodium
La dose journalière maximale recommandée de ce médicament contient 924 mg de sodium (présent
dans le sel de table). Cela équivaut à 46 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé de
sodium pour un adulte.
Parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien si vous avez besoin de Noxafil 300 mg solution à
diluer pour perfusion quotidiennement pendant une période prolongée, surtout si vous devez suivre un
régime à faible teneur en sel (sodium).
Noxafil contient de la cyclodextrine
Ce médicament contient 6 680 mg de cyclodextrine par flacon.
3.
Comment utiliser Noxafil ?
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
La dose recommandée chez l'adulte est de 300 mg deux fois par jour le 1er jour, puis de 300 mg une
fois par jour, les jours suivants.
La dose recommandée chez l'enfant âgé de 2 ans à moins de 18 ans est de 6 mg/kg jusqu'à un
maximum de 300 mg deux fois par jour le 1er jour, puis 6 mg/kg jusqu'à un maximum de 300 mg une
fois par jour les jours suivants.
Noxafil solution à diluer pour perfusion sera dilué à la concentration correcte par votre pharmacien ou
votre infirmier/ère.
Noxafil solution à diluer pour perfusion sera toujours préparé et administré par un professionnel de
santé.
Noxafil vous sera administré :
à l'aide d'un petit tube en plastique inséré dans l'une de vos veines (perfusion intraveineuse)
généralement en 90 minutes
La durée du traitement peut dépendre de la nature de l'infection que vous avez ou de la durée pendant
laquelle votre système immunitaire ne fonctionne pas correctement et peut être adaptée au cas par cas
par votre médecin. N'adaptez pas votre dose ou ne changez pas votre traitement vous-même avant
d'avoir consulté votre médecin.
Lorsque le traitement par Noxafil est arrêté par votre docteur, vous ne devriez ressentir aucun
effet.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Effets indésirables graves
Informez immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous
remarquez l'un des effets indésirables graves suivants vous pourriez avoir besoin d'un
traitement médical urgent :
nausée ou vomissements (envie de vomir ou mal au coeur), diarrhée
signes de problèmes du foie, qui incluent un jaunissement de la peau ou du blanc des yeux, des
urines inhabituellement foncées ou des selles inhabituellement claires, sensation de malaise
sans raison, des problèmes d'estomac, une perte d'appétit ou une fatigue ou faiblesse
inhabituelles, une augmentation des enzymes du foie mise en évidence dans des tests sanguins
réaction allergique
Autres effets indésirables
Informez immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous remarquez
l'un des effets indésirables suivants :
Fréquent : les effets indésirables suivants peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10
changement du taux de sel contenu dans votre sang, mis en évidence dans des tests sanguins
les signes incluent une sensation de confusion ou de faiblesse.
sensations anormales sur la peau telles qu'engourdissement, picotement, démangeaisons, chair
de poule, piqûre ou brûlure
gonflement, rougeur, et sensibilité le long de la veine dans laquelle Noxafil a été administré
mal de tête
faibles niveaux de potassium mis en évidence dans des tests sanguins
faibles niveaux de magnésium mis en évidence dans des tests sanguins
pression sanguine élevée
perte d'appétit, douleur à l'estomac ou estomac dérangé, flatulence, bouche sèche, changement
du goût
brûlures d'estomac (sensation de brûlure dans la poitrine qui remonte vers la gorge)
faibles niveaux d'un type de globules blancs appelés « neutrophiles » (neutropénie) ceci peut
augmenter le risque d'infections et être mis en évidence dans des tests sanguins
fièvre
sensation de faiblesse, d'étourdissement, de fatigue ou d'envie de dormir
éruption cutanée
démangeaisons
constipation
gêne rectale
anémie - les signes incluent des maux de tête, une sensation de faiblesse ou d'étourdissement,
un essoufflement ou une pâleur et un niveau bas d'hémoglobine mis en évidence dans des tests
sanguins
faible quantité de plaquettes (thrombocytopénie) mis en évidence dans des tests sanguins ceci
peut provoquer un saignement
faible quantité d'un type de globules blancs appelés « leucocytes » (leucopénie) mis en
évidence dans des tests sanguins ceci peut favoriser le risque d'infection
quantité élevée d'un type de globules blancs appelés « éosinophiles » (éosinophilie) ceci peut
arriver si vous avez une inflammation
inflammation des vaisseaux sanguins
problèmes du rythme cardiaque
crise d'épilepsie (convulsions)
lésions nerveuses (neuropathie)
rythme cardiaque anormal visible sur les tracés lors d'un examen du coeur (ECG),
palpitations, battements du coeur lents ou rapides, pression artérielle élevée ou faible
pression artérielle faible
inflammation du pancréas (pancréatite) ceci peut provoquer une douleur sévère à l'estomac
interruption de l'apport d'oxygène à la rate (infarctus splénique) ceci peut provoquer une
douleur sévère au ventre
problèmes rénaux sévères les signes incluent une quantité anormalement faible ou élevée
d'urine avec une couleur inhabituelle
quantité élevée de créatinine dans le sang mise en évidence dans des tests sanguins
toux, hoquet
saignements de nez
douleur sévère aiguë dans la poitrine lors de l'inspiration (douleur pleurale)
gonflement des ganglions lymphatiques (lymphadénopathie)
sensation de sensibilité réduite, notamment celle de la peau
tremblement
quantité élevée ou faible de sucre dans le sang
vision trouble, sensibilité à la lumière
perte de cheveux (alopécie)
ulcères de la bouche
frissons, sensation générale de n'être pas bien
douleur, douleur dorsale ou cervicale, douleurs des bras ou des jambes
rétention d'eau (oedème)
problèmes menstruels (saignements vaginaux anormaux)
incapacité à dormir (insomnie)
être complètement ou partiellement incapable de parler
gonflement de la bouche
rêves anormaux ou difficultés à s'endormir
problèmes de coordination ou d'équilibre
inflammation des muqueuses
nez bouché
difficulté à respirer
douleur à la poitrine
sensation de ballonnement
nausée modérée à sévère, vomissement, crampes et diarrhée, généralement causées par un virus,
douleur au ventre
éructation
sensation de nervosité
inflammation ou douleur au site d'injection
pneumonie les signes incluent sensation d'essoufflement et production d'expectoration de
couleur anormale
pression sanguine élevée dans les vaisseaux sanguins des poumons (hypertension pulmonaire),
ceci peut entrainer des lésions graves à vos poumons et à votre coeur
troubles sanguins tels que coagulation sanguine inhabituelle ou saignement prolongé
réactions allergiques sévères, comprenant éruptions bulleuses étendues et desquamation de la
peau
problèmes mentaux tels qu'hallucinations auditives et visuelles
évanouissements
avoir des difficultés à réfléchir ou à parler, avoir des mouvements saccadés involontaires,
notamment de vos mains
accident vasculaire cérébral les signes incluent douleur, faiblesse, engourdissements ou
picotements dans les membres
avoir une tache aveugle ou foncée dans votre champ visuel
insuffisance cardiaque ou crise cardiaque qui peut provoquer un arrêt des battements du coeur et
le décès, troubles du rythme cardiaque, avec mort subite
caillots de sang dans vos jambes (thrombose veineuse profonde) les signes incluent douleur
intense ou gonflement des jambes
caillots de sang dans vos poumons (embolie pulmonaire) les signes incluent sensation
d'essoufflement ou de douleur à la respiration
saignements dans votre estomac ou votre intestin les signes incluent vomissements de sang ou
présence de sang dans vos selles
obstruction de l'intestin (occlusion intestinale) particulièrement dans « l'iléon ». L'obstruction
empêche le contenu de l'intestin de passer dans la partie plus basse de votre intestin les signes
incluent sensation de ballonnements, vomissements, constipation sévère, perte d'appétit et
crampes
« syndrome urémique hémolytique » : quand les globules rouges sont détruits (hémolyse) ce qui
peut se produire avec ou sans insuffisance rénale
« pancytopénie », faible quantité de toutes les cellules sanguines (globules rouges et globules
blancs et plaquettes) mis en évidence dans des tests sanguins
grandes tâches violacées sur la peau (purpura thrombotique thrombocytopénique)
gonflement du visage ou de la langue
dépression
vision double
douleur au sein
mauvais fonctionnement de la glande surrénale ceci peut provoquer faiblesse, fatigue,
manque d'appétit, décoloration de la peau
mauvais fonctionnement de l'hypophyse ceci peut entrainer une diminution des taux sanguins
de certaines hormones participant au fonctionnement des organes génitaux masculins et
féminins
problèmes d'audition
pseudoaldostéronisme, ceci entraînant une pression artérielle élevée associée à un faible taux de
potassium (mis en évidence dans des tests sanguins)
Fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles
certains patients ont également rapporté une sensation de confusion après avoir utilisé Noxafil.
Informez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous avez un des effets
indésirables listés ci-dessus.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
5.
Comment conserver Noxafil
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette. La date de
péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver au réfrigérateur (2°C-8°C).
Une fois le produit préparé, il doit être utilisé immédiatement. Si elle n'est pas utilisée
immédiatement, la solution peut être conservée jusqu'à 24 heures entre 2°C et 8°C (au réfrigérateur).
Ce médicament est à usage unique et toute solution inutilisée doit être jetée.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à
protéger l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Noxafil
-
La substance active de Noxafil est le posaconazole. Chaque flacon contient 300 mg de
posaconazole.
-
Les autres composants sont : sulfobutyle éther bêta-cyclodextrine de sodium (SBECD), édétate
disodique, acide chlorhydrique (concentré), hydroxyde de sodium, eau pour préparations
injectables.
Qu'est-ce que Noxafil et contenu de l'emballage extérieur
Noxafil solution à diluer pour perfusion est un liquide clair, incolore à jaune. Des variations de
couleur de cet ordre n'affectent pas la qualité du produit.
Ce médicament est disponible en flacon en verre à usage unique, fermé par un bouchon en caoutchouc
de bromobutyle et une capsule en aluminium.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché et fabricant
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
Fabricant
SP Labo N.V.
Industriepark 30
B-2220 Heist-op-den-Berg
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
Lietuva
MSD Belgium
UAB Merck Sharp & Dohme
Tél/Tel : +32 (0)2 776 62 11
Tel. + 370 5 278 02 47
dpoc_belux@merck.com
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
.: +359 2 819 3737
Tél/Tel : +32 (0)2 776 62 11
info-msdbg@merck.com
dpoc_belux@merck.com
Ceská republika
Magyarország
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel: +420 233 010 111
Tel.: +36 1 888 5300
dpoc_czechslovak@merck.com
hungary_msd@merck.com
Danmark
Malta
MSD Danmark ApS
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tlf: + 45 44 82 4000
Tel.: 8007 4433 (+356 99917558)
dkmail@merck.com
malta_info@merck.com
Deutschland
Nederland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 673 673 673 (+ 49 (0) 89 4561 0)
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
e-mail@msd.de
medicalinfo.nl@merck.com
Eesti
Norge
Merck Sharp & Dohme OÜ
MSD (Norge) AS
Tel.: + 372 6144 200
Tlf: +47 32 20 73 00
msdeesti@merck.com
msdnorge@msd.no
Österreich
MSD .....
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
: +30 210 98 97 300
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_greece@merck.com
msd-medizin@merck.com
España
Polska
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 321 06 00
Tel.: +48 22 549 51 00
msd_info@merck.com
msdpolska@merck.com
France
Portugal
MSD France
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tél. +33 (0) 1 80 46 40 40
Tel: +351 21 446 5700
inform_pt@merck.com
Hrvatska
România
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 385 1 6611 333
Tel.: + 40 21 529 2900
croatia_info@merck.com
msdromania@merck.com
Ireland
Slovenija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
Limited
d.o.o.
Tel: +353 (0)1 2998700
Tel: +386 1 5204 201
medinfo_ireland@merck.com
msd.slovenia@merck.com
Slovenská republika
Vistor hf.
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Sími: + 354 535 7000
Tel: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Italia
Suomi/Finland
MSD Italia S.r.l.
MSD Finland Oy
Tel: +39 06 361911
Puh/Tel: +358 (0)9 804 650
medicalinformation.it@merck.com
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
.: 800 00 673 (+357 22866700)
Tel: +46 77 5700488
cyprus_info@merck.com
medicinskinfo@merck.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Tel: + 371-67364224
Limited
msd_lv@merck.com
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {<{
MM/YYYY}><{
mois AAAA}.
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
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Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :
Instructions pour l'administration de Noxafil solution à diluer pour perfusion
Amener le flacon réfrigéré de Noxafil à température ambiante.
Transférer en conditions aseptiques 16,7 mL de posaconazole dans une poche (ou un flacon)
pour perfusion intraveineuse contenant un solvant de dilution compatible (voir la liste des
solvants de dilution ci-dessous) en utilisant un volume entre 150 mL et 283 mL selon la
concentration finale à atteindre (pas moins de 1 mg/mL et pas plus de 2 mg/mL).
Administrer par voie veineuse centrale, incluant un cathéter veineux central ou un cathéter
central inséré par voie périphérique en perfusion intraveineuse lente d'environ 90 minutes.
Noxafil en solution à diluer pour perfusion ne doit pas être injecté en bolus.
Si un cathéter veineux central n'est pas disponible, une perfusion unique d'un volume
permettant d'atteindre une dilution de 2 mg/mL environ peut être administrée en utilisant un
cathéter veineux périphérique. En cas d'administration par un cathéter veineux périphérique, la
perfusion doit être administrée en 30 minutes environ.
Remarque : Dans les études cliniques, des perfusions répétées par voie périphérique
administrées dans la même veine ont entraîné des réactions au site d'injection (voir
rubrique 4.8).
Noxafil est à usage unique.
Les médicaments suivants peuvent être administrés en même temps que Noxafil en solution à diluer
pour perfusion par la même ligne ou le même cathéter intraveineux :
Sulfate d'amikacine
Caspofungine
Ciprofloxacine
Les médicaments non mentionnés dans le tableau ci-dessus ne doivent pas être administrés en
concomitance avec Noxafil en solution à diluer pour perfusion par la même ligne ou le même cathéter
intraveineux.
La solution pour perfusion doit être inspectée visuellement avant administration pour vérifier
l'absence de particules de matière. La solution de Noxafil varie de l'incolore au jaune pâle. Une
variation de couleur de cet ordre n'affecte pas la qualité du produit.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur
sur le plan local.
Noxafil ne doit pas être dilué avec :
Solution de Ringers lactate
Glucose à 5 % avec solution de Ringers lactate
Bicarbonate de sodium 4,2 %.
Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres produits, exceptés ceux mentionnés ci-dessous :
Solution aqueuse de glucose à 5 %
Chlorure de sodium à 0,9 %
Chlorure de sodium à 0,45 %
Glucose à 5 % et chlorure de sodium à 0,45 %
Glucose à 5 % et chlorure de sodium à 0,9 %
Glucose à 5 % et KCl à 20 mEq
Noxafil 300 mg poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable
posaconazole
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ou donner ce médicament à votre
enfant car elle contient des informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
-
Ce médicament vous a été prescrit personnellement ou pour votre enfant. Ne le donnez pas à
d'autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont
identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que Noxafil et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant que vous ou votre enfant ne preniez Noxafil
3.
Comment prendre Noxafil
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Noxafil
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Noxafil et dans quel cas est-il utilisé
Noxafil contient une substance active appelée posaconazole. Il appartient au groupe des médicaments
appelés « antifongiques ». Il est utilisé pour prévenir et traiter différentes infections fongiques.
Ce médicament agit en tuant ou en empêchant la croissance de certains types de champignons,
responsables d'infections.
Noxafil peut être utilisé chez l'enfant à partir de 2 ans pour traiter les infections fongiques suivantes
lorsque les autres médicaments antifongiques n'ont pas eu d'effet ou que vous avez dû les arrêter :
infections dues à des champignons de la famille Aspergillus qui n'ont pas été améliorées au
cours du traitement par des médicaments antifongiques tels que l'amphotéricine B ou
l'itraconazole ou lorsque ces médicaments ont dû être arrêtés ;
infections dues à des champignons de la famille Fusarium qui n'ont pas été améliorées au cours
du traitement par l'amphotéricine B ou quand l'amphotéricine B a dû être arrêtée ;
infections dues à des champignons qui entraînent des maladies appelées
« chromoblastomycose » et « mycétome » qui n'ont pas été améliorées au cours du traitement
avec l'itraconazole ou lorsque l'itraconazole a dû être arrêté ;
infections dues à un champignon appelé Coccidioides qui n'ont pas été améliorées au cours du
traitement avec un ou plusieurs médicaments tels que l'amphotéricine B, l'itraconazole ou le
fluconazole ou lorsque ces médicaments ont dû être arrêtés.
Ce médicament peut également être utilisé pour prévenir les infections fongiques chez l'enfant à partir
de 2 ans à haut risque de développer une infection fongique, tels que :
les patients dont le système immunitaire est affaibli par une chimiothérapie pour une « leucémie
myéloïde aiguë » (LMA) ou un « syndrome myélodysplasique » (SMD)
les patients sous « traitement immunosuppresseur à haute dose » après une « greffe de cellules
souches hématopoïétiques » (GCSH).
Quelles sont les informations à connaître avant que vous ou votre enfant ne preniez
Noxafil
Ne prenez jamais Noxafil
si vous ou votre enfant êtes allergique au posaconazole ou à l'un des autres composants
contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
si vous ou votre enfant prenez : de la terfénadine, de l'astémizole, du cisapride, du pimozide, de
l'halofantrine, de la quinidine, tout médicament contenant des « alcaloïdes de l'ergot de seigle »
tel que l'ergotamine ou la dihydroergotamine ou une « statine » telle que la simvastatine,
l'atorvastatine ou la lovastatine.
si vous venez de commencer à prendre du vénétoclax ou si votre dose de vénétoclax est
augmentée progressivement dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC).
Ne prenez pas Noxafil si l'un de ces cas vous concerne ou concerne votre enfant. Si vous n'êtes pas
sûr, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre Noxafil.
Consultez la rubrique « Autres médicaments et Noxafil » ci-dessous pour plus d'informations y
compris des informations sur les autres médicaments pouvant interagir avec Noxafil.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Noxafil si vous ou votre
enfant :
avez eu une réaction allergique à un autre médicament antifongique, tel que le kétoconazole, le
fluconazole, l'itraconazole ou le voriconazole.
avez ou avez déjà eu des problèmes de foie. Vous pouvez avoir besoin de dosages sanguins
pendant que vous prenez ce médicament.
développez une diarrhée sévère ou des vomissements, car ces symptômes peuvent limiter
l'efficacité de ce médicament.
avez un tracé anormal du rythme cardiaque (ECG) indiquant un problème appelé allongement
de l'intervalle QTc.
avez une faiblesse du muscle cardiaque ou une insuffisance cardiaque.
avez un rythme cardiaque très lent.
avez un trouble du rythme cardiaque.
avez une anomalie des quantités de potassium, magnésium ou calcium dans votre sang.
prenez de la vincristine, de la vinblastine et d'autres « vinca-alcaloïdes » (médicaments utilisés
pour traiter un cancer).
prenez du vénétoclax (un médicament utilisé pour traiter un cancer).
Si l'un de ces cas vous concerne ou concerne votre enfant (ou si vous n'êtes pas sûr), parlez-en à votre
médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre Noxafil.
Si vous développez une diarrhée sévère ou des vomissements (mal au coeur) en prenant Noxafil,
parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère immédiatement, car cela pourrait
l'empêcher d'agir correctement. Voir rubrique 4 pour plus d'informations.
Enfants
Noxafil ne doit pas être administré aux enfants âgés de moins de 2 ans.
Autres médicaments et Noxafil
Informez votre médecin ou pharmacien si vous ou votre enfant prenez, avez récemment pris ou
pourriez prendre tout autre médicament.
la terfénadine (utilisée pour traiter les allergies)
l'astémizole (utilisé pour traiter les allergies)
le cisapride (utilisé pour traiter les problèmes d'estomac)
le pimozide (utilisé pour traiter les symptômes de la maladie de Gilles de la Tourette et de
troubles mentaux)
l'halofantrine (utilisée pour traiter le paludisme)
la quinidine (utilisée pour traiter les troubles du rythme cardiaque).
Noxafil peut augmenter la quantité de ces médicaments dans le sang, ce qui peut provoquer des
troubles très graves de votre rythme cardiaque.
tout médicament contenant des « alcaloïdes de l'ergot de seigle » tel que l'ergotamine ou la
dihydroergotamine utilisées dans le traitement de la migraine. Noxafil peut augmenter la
quantité de ces médicaments dans le sang, ce qui peut provoquer une diminution importante du
débit sanguin vers vos doigts ou orteils et entraîner des séquelles.
une « statine » telle que la simvastatine, l'atorvastatine ou la lovastatine pour traiter les taux
élevés de cholestérol.
le vénétoclax lorsqu'il est utilisé en début de traitement d'un type de cancer, la leucémie
lymphoïde chronique (LLC).
Ne prenez pas Noxafil si l'un de ces cas vous concerne ou concerne votre enfant. Si vous n'êtes pas
sûr, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament.
Autres médicaments
Veuillez regarder la liste des médicaments ci-dessus qui ne doivent pas être pris pendant que vous ou
votre enfant prenez Noxafil. En plus des médicaments cités ci-dessus, d'autres médicaments
présentent un risque de troubles du rythme qui peut être augmenté s'ils sont pris avec Noxafil.
Assurez-vous d'informer votre médecin de tous les médicaments que vous ou votre enfant prenez
(prescrits ou non prescrits).
Certains médicaments peuvent augmenter le risque d'effets indésirables de Noxafil en augmentant la
quantité de Noxafil dans le sang.
Les médicaments suivants pourraient diminuer l'efficacité de Noxafil en diminuant la quantité de
Noxafil dans le sang :
la rifabutine et la rifampicine (utilisées pour traiter certaines infections). Si vous prenez déjà de
la rifabutine, vous devrez effectuer un test sanguin et surveiller l'apparition de certains effets
indésirables liés à la rifabutine.
la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital ou la primidone (utilisés pour traiter ou
prévenir les crises d'épilepsie).
l'éfavirenz et le fosamprénavir, utilisés pour traiter l'infection induite par le VIH.
Noxafil peut potentiellement augmenter le risque d'effets indésirables de quelques autres
médicaments en augmentant la quantité de ces médicaments dans le sang. Ces médicaments
comprennent :
la vincristine, la vinblastine et d'autres « vinca- alcaloïdes » (utilisés pour traiter un cancer)
le vénétoclax (utilisé pour traiter un cancer)
la ciclosporine (utilisée pendant ou après les greffes)
le tacrolimus et le sirolimus (utilisés pendant ou après les greffes)
la rifabutine (utilisée pour traiter certaines infections)
les médicaments utilisés pour traiter l'infection induite par le VIH appelés inhibiteurs de
protéase (y compris le lopinavir et l'atazanavir, qui sont donnés avec le ritonavir)
le midazolam, le triazolam, l'alprazolam ou d'autres « benzodiazépines » (utilisés comme
sédatifs ou décontractants musculaires)
le diltiazem, le vérapamil, la nifédipine, la nisoldipine ou d'autres « inhibiteurs de canaux
calciques » (utilisés pour traiter l'hypertension)
la digoxine (utilisée pour traiter l'insuffisance cardiaque)
le glipizide ou d'autres « sulfonylurées » (utilisées pour réduire les taux élevés de sucre dans le
sang)
l'acide tout-trans rétinoïque (ATRA), aussi appelé trétinoïne (utilisé pour traiter certains
cancers du sang).
Si l'un de ces cas vous concerne ou concerne votre enfant (ou si vous n'êtes pas sûr), parlez-en à votre
médecin ou à votre pharmacien avant de prendre Noxafil.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes ou pensez être enceinte, parlez-en à votre médecin avant de prendre Noxafil.
Ne prenez pas Noxafil si vous êtes enceinte à moins que votre médecin ne vous l'ait conseillé.
Si vous êtes une femme en âge d'avoir des enfants, vous devez utiliser une contraception efficace
pendant que vous prenez ce médicament. Contactez votre médecin immédiatement si vous tombez
enceinte pendant le traitement par Noxafil.
N'allaitez pas pendant le traitement par Noxafil, car de petites quantités peuvent passer dans le lait
maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Vous pouvez avoir une sensation de vertige, de somnolence, ou avoir une vision floue en prenant
Noxafil, ce qui peut affecter votre aptitude à conduire ou à utiliser des outils ou des machines. Si tel
est le cas, ne conduisez pas, n'utilisez pas d'outils ou de machines, et contactez votre médecin.
Noxafil contient du parahydroxybenzoate de méthyle et du parahydroxybenzoate de propyle
Ce médicament contient du parahydroxybenzoate de méthyle (E218) et du parahydroxybenzoate de
propyle pouvant provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).
Noxafil contient du sorbitol
Ce médicament contient 47 mg de sorbitol (E420) par mL.
Le sorbitol est une source de fructose. Si votre médecin vous a informé(e) que vous (ou votre enfant)
présentiez une intolérance à certains sucres ou si vous avez été diagnostiqué(e) avec une intolérance
héréditaire au fructose (IHF), un trouble génétique rare caractérisé par l'incapacité à décomposer le
fructose, parlez-en à votre médecin avant que vous (ou votre enfant) ne preniez ou ne receviez ce
médicament.
Noxafil contient du propylène glycol
Ce médicament contient 7 mg de propylène glycol (E1520) par mL.
Noxafil contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre Noxafil ?
Ne remplacez pas Noxafil poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable par Noxafil
suspension buvable, et inversement.
Veillez à toujours donner ce médicament à votre enfant en suivant exactement les indications de votre
médecin. Vérifiez auprès du médecin de votre enfant ou d'un pharmacien en cas de doute.
Consultez les instructions d'utilisation dans le livret pour savoir comment préparer et
administrer une dose de Noxafil. Conservez le livret et suivez-le chaque fois que vous préparez
le médicament. Apportez le livret aux rendez-vous de votre enfant.
Assurez-vous que le médecin ou pharmacien vous explique comment mélanger et donner la
bonne dose à votre enfant.
Avant utilisation, la poudre pour suspension buvable doit être mélangée avec le solvant fourni.
Vous devez la donner à votre enfant dans les 30 minutes suivant la préparation.
SEUL le solvant fourni dans le kit doit être utilisé pour préparer Noxafil.
Pour garantir l'administration de la bonne dose, SEULES les seringues à embout cranté
fournies doivent être utilisées pour la préparation et l'administration.
Assurez-vous de bien suivre les instructions de votre médecin. Le médecin vous dira s'il faut
arrêter de donner Noxafil à votre enfant et quand arrêter.
Noxafil poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable avec des aliments
Ce médicament peut être pris avec ou sans aliments.
Combien en prendre
La dose recommandée chez les enfants âgés de 2 ans à moins de 18 ans, pesant 10 à 40 kg, est
indiquée dans le tableau ci-dessous.
Poids (kg)
Dose (volume)
10-<12 kg
90 mg (3 mL)
12-<17 kg
120 mg (4 mL)
17-<21 kg
150 mg (5 mL)
21-<26 kg
180 mg (6 mL)
26-<36 kg
210 mg (7 mL)
36-40 kg
240 mg (8 mL)
Le Jour 1, la dose recommandée est administrée deux fois.
Après le Jour 1, la dose recommandée est administrée une fois par jour.
Pour les enfants pesant > 40 kg, il est recommandé d'utiliser Noxafil comprimés s'ils peuvent avaler
les comprimés en entier.
La durée du traitement peut dépendre de la nature de l'infection ou de la durée pendant laquelle le
système immunitaire ne fonctionne pas correctement et peut être adaptée au cas par cas par votre
médecin. Ne changez pas la dose ou le schéma du traitement avant d'avoir consulté le médecin qui a
prescrit ce médicament.
Si vous ou votre enfant avez pris plus de Noxafil que vous n'auriez dû
Si vous pensez que vous ou votre enfant pourriez avoir pris trop de Noxafil, parlez-en à un médecin
ou allez directement à l'hôpital.
Si vous oubliez de prendre Noxafil
Si vous oubliez de prendre une dose, prenez-la ou donnez-la à votre enfant dès que vous vous
en souvenez.
Si toutefois le moment de la prochaine prise est proche, sautez la dose oubliée et revenez à
votre rythme de prise habituel.
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Effets indésirables graves
Informez immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous
remarquez l'un des effets indésirables graves suivants vous ou votre enfant pourriez avoir
besoin d'un traitement médical urgent :
nausée ou vomissements (envie de vomir ou mal au coeur), diarrhée
signes de problèmes du foie ceux-ci incluent un jaunissement de la peau ou du blanc des
yeux, des urines inhabituellement foncées ou des selles inhabituellement claires, sensation de
malaise sans raison, des problèmes d'estomac, une perte d'appétit ou une fatigue ou faiblesse
inhabituelles, une augmentation des enzymes du foie mise en évidence dans des tests sanguins
réaction allergique
Autres effets indésirables
Informez immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous remarquez
l'un des effets indésirables suivants :
Fréquent : les effets indésirables suivants peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10
changement du taux de sel contenu dans votre sang, mis en évidence dans des tests sanguins
les signes incluent une sensation de confusion ou de faiblesse.
sensations anormales sur la peau telles qu'engourdissement, picotement, démangeaisons, chair
de poule, piqûre ou brûlure
mal de tête
faibles niveaux de potassium mis en évidence dans des tests sanguins
faibles niveaux de magnésium - mis en évidence dans des tests sanguins
pression sanguine élevée
perte d'appétit, douleur à l'estomac ou estomac dérangé, flatulence, bouche sèche, changement
du goût
brûlures d'estomac (sensation de brûlure dans la poitrine qui remonte vers la gorge)
faibles niveaux d'un type de globules blancs appelés « neutrophiles » (neutropénie) ceci peut
augmenter le risque d'infections et être mis en évidence dans des tests sanguins
fièvre
sensation de faiblesse, d'étourdissement, de fatigue ou d'envie de dormir
éruption cutanée
démangeaisons
constipation
gêne rectale
Peu fréquent : les effets indésirables suivants peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100
anémie - les signes incluent des maux de tête, une sensation de faiblesse ou d'étourdissement,
un essoufflement ou une pâleur et un niveau bas d'hémoglobine mis en évidence dans des tests
sanguins
faible quantité de plaquettes (thrombocytopénie) mis en évidence dans des tests sanguins ceci
peut provoquer un saignement
faible quantité d'un type de globules blancs appelés « leucocytes » (leucopénie) mis en
évidence dans des tests sanguins ceci peut favoriser le risque d'infection
quantité élevée d'un type de globules blancs appelés « éosinophiles » (éosinophilie) ceci peut
arriver si vous avez une inflammation
inflammation des vaisseaux sanguins
problèmes du rythme cardiaque
crise d'épilepsie (convulsions)
lésions nerveuses (neuropathie)
rythme cardiaque anormal visible sur les tracés lors d'un examen du coeur (ECG),
palpitations, battements du coeur lents ou rapides, pression artérielle élevée ou faible
pression artérielle faible
inflammation du pancréas (pancréatite) ceci peut provoquer une douleur sévère à l'estomac
interruption de l'apport d'oxygène à la rate (infarctus splénique) ceci peut provoquer une
douleur sévère au ventre
problèmes rénaux sévères les signes incluent une quantité anormalement faible ou élevée
d`urine, une couleur inhabituelle de l'urine
quantité élevée de créatinine dans le sang mise en évidence dans des tests sanguins
toux, hoquet
saignements de nez
douleur sévère aiguë dans la poitrine lors de l'inspiration (douleur pleurale)
gonflement des ganglions lymphatiques (lymphadénopathie)
sensation de sensibilité réduite, notamment celle de la peau
tremblement
quantité élevée ou faible de sucre dans le sang
vision trouble, sensibilité à la lumière
perte de cheveux (alopécie)
ulcères de la bouche
frissons, sensation générale de n'être pas bien
douleur, douleur dorsale ou cervicale et douleurs des bras ou des jambes
rétention d'eau (oedème)
problèmes menstruels (saignements vaginaux anormaux)
incapacité à dormir (insomnie)
être complètement ou partiellement incapable de parler
gonflement de la bouche
rêves anormaux ou difficultés à s'endormir
problème de coordination ou d'équilibre
inflammation des muqueuses
nez bouché
difficulté à respirer
douleur à la poitrine
sensation de ballonnement
nausée modérée à sévère, vomissement, crampes et diarrhée, généralement causées par un virus,
douleur au ventre
éructation
sensation de nervosité
Rare : les effets indésirables suivants peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000
pneumonie les signes incluent sensation d'essoufflement et production d'expectoration de
couleur anormale
pression sanguine élevée dans les vaisseaux sanguins des poumons (hypertension pulmonaire),
ceci peut entrainer des lésions graves à vos poumons et à votre coeur
troubles sanguins tels que coagulation sanguine inhabituelle ou saignement prolongé
réactions allergiques sévères, comprenant éruptions bulleuses étendues et desquamation de la
peau
problèmes mentaux tels qu'hallucinations auditives et visuelles
évanouissements
avoir des difficultés à réfléchir ou à parler, avoir des mouvements saccadés involontaires,
notamment de vos mains
accident vasculaire cérébral les signes incluent douleur, faiblesse, engourdissements ou
picotements dans les membres
avoir une tache aveugle ou foncée dans votre champ visuel
insuffisance cardiaque ou crise cardiaque qui peut provoquer un arrêt des battements du coeur et
le décès, troubles du rythme cardiaque, avec mort subite
caillots de sang dans vos jambes (thrombose veineuse profonde) les signes incluent douleur
intense ou gonflement des jambes
caillots de sang dans vos poumons (embolie pulmonaire) les signes incluent sensation
d'essoufflement ou de douleur à la respiration
saignements dans votre estomac ou votre intestin les signes incluent vomissements de sang ou
présence de sang dans vos selles
obstruction de l'intestin (occlusion intestinale) particulièrement dans « l'iléon ». L'obstruction
empêche le contenu de l'intestin de passer dans la partie plus basse de votre intestin les signes
incluent sensation de ballonnements, vomissements, constipation sévère, perte d'appétit et
crampes
« syndrome urémique hémolytique » : quand les globules rouges sont détruits (hémolyse) ce qui
peut se produire avec ou sans insuffisance rénale
« pancytopénie », faible quantité de toutes les cellules sanguines (globules rouges et globules
blancs et plaquettes) mis en évidence dans des tests sanguins
grandes tâches violacées sur la peau (purpura thrombotique thrombocytopénique)
gonflement du visage ou de la langue
dépression
vision double
douleur au sein
mauvais fonctionnement de la glande surrénale ceci peut provoquer faiblesse, fatigue,
manque d'appétit, décoloration de la peau
mauvais fonctionnement de l'hypophyse ceci peut entrainer une diminution des taux sanguins
de certaines hormones participant au fonctionnement des organes génitaux masculins et
féminins
problèmes d'audition
pseudoaldostéronisme, ceci entraînant une pression artérielle élevée associée à un faible taux de
potassium (mis en évidence dans des tests sanguins)
Fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles
certains patients ont également rapporté une sensation de confusion après avoir pris Noxafil.
Informez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous avez un des effets
indésirables listés ci-dessus.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ou votre enfant ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre
pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas
mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le
système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous
contribuez à fournir davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Noxafil
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étui après EXP. La date de
péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Consultez les instructions d'utilisation dans le livret pour connaître la bonne façon de jeter ce qui
reste du médicament.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Noxafil
La substance active est le posaconazole. Chaque sachet à dose unique de poudre gastro-résistante pour
suspension buvable contient une poudre blanc cassé à jaune contenant 300 mg de posaconazole.
L'autre composant est : acéto-succinate d'hypromellose.
Le solvant contient les composants suivants : eau purifiée, glycérol (E422), parahydroxybenzoate de
méthyle (E218), parahydroxybenzoate de propyle, dihydrogénophosphate de sodium monohydraté,
acide citrique anhydre (E330), gomme xanthane (E415), citrate de sodium (E331), saccharine sodique
(E954), cellulose microcristalline et carmellose sodique, phosphate trisodique de sulfate de calcium
carraghénane (E407), solution de sorbitol (E420), sorbate de potassium (E202), arôme sucré goût
baies agrumes (contenant du propylène glycol (E1520), de l'eau, des arômes naturel et artificiel),
émulsion antimousse Af (contenant du polyéthylène glycol (E1521)), de l'octaméthyl
cyclotétrasiloxane, décaméthylcyclopentasiloxane et poly(oxy-1,2-ethanediyl), alpha.-(1-
oxooctadécyle)- omega.-hydroxy).
Qu'est-ce que Noxafil et contenu de l'emballage extérieur
Noxafil poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable est fourni sous forme de kit
contenant :
Kit 1 : le kit contient 8 sachets à usage unique avec sécurité enfant (PET/aluminium/PEBDL), deux
seringues à embout cranté de 3 mL (vertes), deux seringues à embout cranté de 10 mL (bleues), deux
gobelets mélangeurs, un flacon de solvant de 473 mL (PEHD) avec un bouchon en polypropylène
(PP) muni d'un opercule scellé par induction et un adaptateur de flacon pour le flacon de solvant.
Kit 2 : une boîte de 6 seringues à embout cranté de 3 mL (vertes) et 6 seringues à embout cranté de
10 mL (bleues).
Chaque sachet à usage unique contient 300 mg de posaconazole devant être mis en suspension dans
9 mL de solvant pour obtenir un total de 10 mL de suspension avec une concentration finale d'environ
30 mg par mL.
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et fabricant
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
Fabricant
N.V. Organon
Kloosterstraat 6
5349 AB Oss
Pays-Bas
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
Lietuva
MSD Belgium
UAB Merck Sharp & Dohme
Tél/Tel : +32 (0)2 776 62 11
Tel. + 370 5 278 02 47
dpoc_belux@merck.com
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
.: +359 2 819 3737
Tél/Tel : +32 (0)2 776 62 11
info-msdbg@merck.com
dpoc_belux@merck.com
Ceská republika
Magyarország
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel: +420 233 010 111
Tel.: +36 1 888 5300
dpoc_czechslovak@merck.com
hungary_msd@merck.com
Danmark
Malta
MSD Danmark ApS
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tlf: + 45 44 82 4000
Tel.: 8007 4433 (+356 99917558)
dkmail@merck.com
malta_info@merck.com
Deutschland
Nederland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 673 673 673 (+ 49 (0) 89 4561 0)
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
e-mail@msd.de
medicalinfo.nl@merck.com
Eesti
Norge
Merck Sharp & Dohme OÜ
MSD (Norge) AS
Tel.: + 372 6144 200
Tlf: +47 32 20 73 00
msdeesti@merck.com
msdnorge@msd.no
Österreich
MSD .....
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
: +30 210 98 97 300
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_greece@merck.com
msd-medizin@merck.com
España
Polska
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 321 06 00
Tel.: +48 22 549 51 00
msd_info@merck.com
msdpolska@merck.com
France
Portugal
MSD France
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tél. +33 (0) 1 80 46 40 40
Tel: +351 21 446 5700
inform_pt@merck.com
Hrvatska
România
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 385 1 6611 333
Tel.: + 40 21 529 2900
croatia_info@merck.com
msdromania@merck.com
Slovenija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
Limited
d.o.o.
Tel: +353 (0)1 2998700
Tel: +386 1 5204 201
medinfo_ireland@merck.com
msd.slovenia@merck.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Sími: + 354 535 7000
Tel: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Italia
Suomi/Finland
MSD Italia S.r.l.
MSD Finland Oy
Tel: +39 06 361911
Puh/Tel: +358 (0)9 804 650
medicalinformation.it@merck.com
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
.: 800 00 673 (+357 22866700)
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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est <{MM/AAAA}><{mois AAAA}>.
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments : http://www.ema.europa.eu.
Noxafil 300 mg poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable
posaconazole
Instructions d'utilisation
pour les personnes ayant la charge des tout-petits et des enfants
Assurez-vous d'avoir lu et compris ces instructions d'utilisation.
Apportez ce livret aux rendez-vous de votre enfant.
Avant de commencer
Avant de commencer, assurez-vous d'avoir lu et compris
l'ensemble de ces instructions. Elles peuvent être
différentes de celles de médicaments que vous
avez utilisés dans le passé.
Figure 1
Il est important que vous fassiez toutes les
mesures très soigneusement.
Avant d'administrer Noxafil, vérifiez les 3 dates
de péremption. La date de péremption est
Figure 2
imprimée sur la boîte (Figure 1), sur les sachets
de Noxafil (Figure 2) et sur le flacon de solvant
(Figure 3).
N'ouvrez pas les sachets de Noxafil avant
Figure 3
d'être prêt à mélanger la dose.
Note : Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
Avant de commencer
La quantité de Noxafil dépend du poids de votre enfant.
Votre médecin vous indiquera la dose appropriée pour votre enfant.
Assurez-vous de respecter vos rendez-vous médicaux afin d'avoir toujours
les nouvelles informations de dose au fur et à mesure que votre enfant grandit.
Ce livret vous indique comment :
o
Passer Noxafil sous une forme liquide
o
Mesurer la bonne dose en utilisant une seringue orale
o
Administrer Noxafil à votre enfant
o
Nettoyer
Note : Mettez votre enfant dans un endroit sûr. Vous aurez besoin de vos deux mains
pour préparer Noxafil. Lavez-vous les mains avec du savon et de l'eau avant de préparer
Noxafil.
Note avant d'ajouter Noxafil
: assurez-vous que vous et votre enfant êtes prêts. Si
vous n'utilisez pas Noxafil
dans les 30 minutes, vous devrez le jeter et recommencer.
Contenu du kit
Boîte
2 gobelets mélangeurs
Instructions d'utilisation
8 sachets de poudre
(ce livret)
de Noxafil
Notice
Adaptateur de flacon
4 seringues (voir ci-après)
Flacon de solvant
à utiliser avec Noxafil
2 seringues bleues (10 mL)
2 seringues vertes (3 mL)
Ce kit contient un gobelet mélangeur et un set de seringues supplémentaires au cas où l'un
serait perdu ou endommagé.
N'utilisez pas de gobelets ou seringues endommagés.
Apprenez à connaître les seringues orales
Avant de préparer une dose, examinez
les pièces de la seringue et comment
les utiliser.
Si vous avez des questions sur la mesure
avec une seringue, parlez-en à votre
médecin ou pharmacien.
Assurez-vous que le piston soit
complètement enfoncé dans le cylindre
avant de commencer à mesurer la dose.
Recherchez le numéro sur l'échelle de mesure qui correspond
à la quantité de solvant ou de Noxafil dont vous avez besoin.
Assurez-vous de suivre les instructions de ce livret pour évacuer
toute bulle d'air de la seringue.
Les bulles d'air peuvent affecter
la quantité de médicament que l'enfant reçoit.
Etape 1. Préparez le solvant
NB : Noxafil doit être préparé à l'aide du solvant.
Ne pas mélanger Noxafil avec du lait, du jus ou de l'eau.
Quand vous utilisez le solvant pour la première fois :
Ouvrez le flacon et retirez le bouchon de sécurité. Utilisez des ciseaux si besoin.
Mettez l'adaptateur du flacon sur le dessus du flacon avec le petit trou vers le haut.
Poussez l'adaptateur du flacon jusqu'au bout.
Une fois en place, l'adaptateur de flacon reste dans le flacon.
Remettez le bouchon sur le flacon.
Etape 2. Rassemblez tout ce dont vous avez besoin et placez-les sur une surface propre
Note : Mettez votre enfant dans un endroit sûr. Vous aurez besoin de vos deux mains pour préparer
Noxafil. Lavez-vous les mains avec du savon et de l'eau avant de préparer Noxafil.
1 gobelet
1 sachet de
Solvant
1 seringue bleue et
Ciseaux
mélangeur
poudre de Noxafil
1 seringue verte
(non inclus avec le kit,
(Ouvrir le couvercle
(Prévoyez une
utilisez des ciseaux
du gobelet mélangeur
seringue de chaque
tranchants de ménage
à l'aide de la
mais vous pourrez
ou de cuisine)
languette)
n'en utiliser qu'1
selon la dose)
La boîte de Noxafil contient un
porte-gobelet mélangeur pour aider à
incliner le gobelet lorsque vous
mesurez la dose.
Etape 3. Ajoutez Noxafil dans le gobelet mélangeur
Note : avant d'ajouter Noxafil :
Assurez-vous que vous et votre enfant êtes prêts. Si vous n'utilisez pas
Noxafil
dans les 30 minutes, vous devrez le jeter et recommencer.
Prenez
1 sachet de Noxafil
et secouez la poudre pour la faire tomber
dans le fond du sachet. (Figure 1)
Figure 1
Coupez le sachet de Noxafil sur la ligne
pointillée et ajoutez toute la poudre dans le
gobelet mélangeur.
Assurez-vous que le sachet soit
complètement vide. (Figure 2)
Figure 2
Etape 4. Secouez le flacon de solvant
Secouez bien le flacon de solvant
chaque fois que vous préparez Noxafil.
Etape 5. Remplir la seringue bleue avec 9 mL de solvant
Poussez le piston de la seringue
bleue dans le corps de la
seringue aussi loin que possible.
Retirez le bouchon du flacon de
solvant.
Poussez l'embout cranté de la
seringue dans l'adaptateur du
flacon.
Avec la seringue attachée au
flacon, retournez le flacon et la
seringue à l'envers. Avec votre
autre main tirez sur le piston
pour aspirer le solvant dans la
seringue.
Arrêtez lorsque vous atteignez la marque des 9 mL.
Retournez le flacon et retirez la seringue pour vérifier votre mesure.
Etape 6. Vérifiez les bulles d'air
Tenez la seringue avec l'embout cranté
vers le haut. Tapez dessus avec votre
doigt pour évacuer toute bulle d'air.
Poussez lentement sur le piston pour
faire sortir l'air. (Figure 1)
Figure 1
Revérifiez la quantité de solvant dans la
seringue. S'il y en a moins de 9 mL, remettez
l'embout cranté de la seringue dans le solvant
et tirez sur le piston jusqu'à la marque de
9 mL. (Figure 2)
Figure 2
Etape 7. Ajoutez les 9 mL de solvant à Noxafil
Ajoutez les 9 mL de solvant à la poudre de Noxafil dans le gobelet mélangeur en appuyant
fortement sur le piston.
Etape 8 : Mélangez Noxafil
·
Clipsez le couvercle du gobelet mélangeur.
Agitez fermement le gobelet mélangeur
pendant 45 secondes pour mélanger
Noxafil. (Figure 1)
Figure 1
·
Vérifiez que la poudre soit bien mélangée.
·
Si ce n'est pas le cas, agitez-le gobelet
mélangeur un peu plus.
·
Noxafil doit être trouble et sans grumeaux.
(Figure 2)
Figure 2
Etape 9. Vérifiez votre ordonnance
Utilisez la quantité de la dose en « mL » prescrite par le médecin.
Note : La dose peut être modifiée à chaque visite médicale, c'est pourquoi vous devez vous assurer
d'avoir toutes les informations récentes. Assurez-vous d'aller à tous les rendez-vous médicaux de
votre enfant afin que votre enfant reçoive la bonne dose.
Etape 10. Choisissez la seringue dont vous avez besoin
Note : Utilisez
uniquement les seringues fournies dans le kit.
Choisissez la seringue adéquate pour la dose de votre enfant :
Pour
1 mL à
Pour 3
mL à
3 mL
10 mL
Verte
Bleue
Puis cherchez sur le corps de la seringue la marque en mL qui correspond à la dose de votre enfant.
Etape 11. Mesurez Noxafil
·
Poussez le piston dans le corps de
la seringue aussi loin que possible. (Figure 1)
Figure 1
Inclinez le gobelet à la main ou utilisez
le porte-gobelet mélangeur à l'intérieur
de la boîte de Noxafil. (Figure 2)
Figure 2
Mettez l'embout cranté de
la seringue doseuse dans la
partie la plus basse du gobelet
de Noxafil et tirez sur le piston. (Figure 3)
Arrêtez lorsque vous atteignez la marque
qui correspond à la dose prescrite
Figure 3
Note : Vous n'utiliserez pas toute la suspension de Noxafil. Il en restera
un peu dans le gobelet mélangeur.
Etape 12. Vérifiez les bulles d'air
Tenez la seringue avec
l'embout cranté vers le haut. Tapez
dessus avec votre doigt pour évacuer toute
bulle d'air.
Poussez lentement sur le piston pour faire
sortir l'air. (Figure 1)
Figure 1
Revérifiez la quantité de Noxafil
dans la seringue. S'il y en a moins
que la dose prescrite, remettez
l'embout cranté de la seringue
dans le gobelet mélangeur avec la
suspension de Noxafil et tirez sur le
piston jusqu'à la marque de la bonne
dose. (Figure 2)
Figure 2
Etape 13. Donnez Noxafil à votre enfant
Placez délicatement la seringue dans la
bouche de votre enfant de façon à ce que
l'embout cranté touche l'intérieur de sa joue.
Poussez lentement le piston pour administrer
la dose de Noxafil. Il est important que votre
enfant prenne toute la dose (un petit reste dans
l'embout cranté de la seringue est normal).
Note :
Si votre enfant vomit ou recrache toute la dose dans les 15 minutes suivant la prise de
Noxafil, une dose peut être répétée une fois. Demandez l'avis de votre médecin ou
pharmacien si cela se produit.
Utilisez uniquement le solvant fourni dans le kit. Ne pas mélanger Noxafil avec du lait, du
jus ou de l'eau.
Etape 14. Nettoyez le gobelet et les seringues
Note : Les seringues et les gobelets mélangeurs devront être réutilisés. Ne jetez pas les
seringues et le gobelet mélangeur fournis tant que tous les sachets de Noxafil n'ont pas été
utilisés. Si les seringues ne peuvent pas être lavées et réutilisées, des seringues additionnelles
sont fournies dans le kit 2.
Jetez le reste de Noxafil du gobelet
mélangeur dans les ordures.
Ne le versez pas dans l'évier.
Retirez les pistons de toutes les seringues
que vous avez utilisées.
Lavez à la main les seringues, pistons et
gobelet mélangeur à l'eau chaude avec
du liquide vaisselle.
Ne pas mettre au
lave-vaisselle.
Rincez à l'eau et laissez sécher à l'air
libre.
Placez le tout dans un endroit propre et
sec.
Etape 15. Après avoir utilisé tous les sachets de Noxafil
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS