Ninlaro 4 mg

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout
effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
NINLARO 2,3 mg gélules
NINLARO 3 mg gélules
NINLARO 4 mg gélules
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
NINLARO 2,3 mg gélules
Chaque gélule contient 2,3 mg d'ixazomib (équivalent à 3,3 mg de citrate d'ixazomib)
NINLARO 3 mg gélules
Chaque gélule contient 3 mg d'ixazomib (équivalent à 4,3 mg de citrate d'ixazomib)
NINLARO 4 mg gélules
Chaque gélule contient 4 mg d'ixazomib (équivalent à 5,7 mg de citrate d'ixazomib)
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule
NINLARO 2,3 mg gélules
Rose clair, gélule de gélatine taille 4, marquée « Takeda » sur la coiffe et « 2,3 mg » sur le corps à
l'encre noire.
NINLARO 3 mg gélules
Gris clair, gélule de gélatine taille 4, marquée « Takeda » sur la coiffe et « 3 mg » sur le corps à l'encre
noire.
NINLARO 4 mg gélules
Orange clair, gélule de gélatine taille 3, marquée « Takeda » sur la coiffe et « 4 mg » sur le corps à
l'encre noire.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
NINLARO en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone est indiqué dans le traitement du
myélome multiple chez les patients adultes qui ont reçu au moins un traitement antérieur.
Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des
myélomes multiples.
Posologie
La dose initiale recommandée d'ixazomib est de 4 mg, administrée par voie orale une fois par semaine,
les Jours 1, 8 et 15 d'un cycle de traitement de 28 jours.
La dose initiale recommandée de lénalidomide est de 25 mg, administrée une fois par jour, du Jour 1
au Jour 21 d'un cycle de traitement de 28 jours.
La dose initiale recommandée de dexaméthasone est de 40 mg, administrée les Jours 1, 8, 15 et 22
d'un cycle de traitement de 28 jours.
Calendrier posologique : ixazomib en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone
Cycle de 28 jours (un cycle de 4 semaines)
Semaine 1
Semaine 2
Semaine 3
Semaine 4
Jour 1
Jours
Jour 8
Jours
Jour 15 Jours
Jour 22 Jours 23
2 à 7
9 à 14
16 à 21
à 28
Ixazomib

Lénalidomide
Une
Une
Une
fois par
fois par
fois par
jour
jour
jour
Dexaméthasone


= Prise du médicament
Pour des informations supplémentaires sur le lénalidomide et la dexaméthasone, se référer à leurs
Résumés des Caractéristiques du Produit (RCP).
Avant d'initier un nouveau cycle de traitement :
Le nombre absolu de neutrophiles doit être 1 000/mm3
La numération plaquettaire doit être 75 000/mm3
Les toxicités non hématologiques doivent, selon l'avis du médecin, généralement
correspondre à nouveau à l'état basal du patient ou être Grade 1
Le traitement doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à la survenue d'une
toxicité inacceptable. Le traitement par ixazomib en association avec le lénalidomide et la
dexaméthasone pendant plus de 24 cycles doit s'appuyer sur une évaluation individuelle du
bénéfice/risque car les données de tolérance et de toxicité de ce traitement au-delà de 24 cycles sont
limitées (voir rubrique 5.1).
Doses retardées ou omises
Si une dose d'ixazomib a été retardée ou omise, cette dose doit être prise uniquement si la prochaine
dose prévue doit être prise 72 heures plus tard. Une dose omise ne doit pas être prise dans les 72
heures précédant la prochaine dose prévue. Une double dose ne doit jamais être prise afin de
compenser une dose omise.
Si un patient vomit après avoir pris une dose, ce patient ne doit pas prendre à nouveau cette dose. Il
doit reprendre son traitement au moment prévu de l'administration de la dose suivante.
Les étapes de diminution de la dose d'ixazomib sont présentées dans le Tableau 1 et les modifications
posologiques recommandées sont spécifiées dans le Tableau 2.
Tableau 1 : Étapes de diminution de la dose d'ixazomib
Dose initiale recommandée*
Première diminution à
Deuxième diminution
à
Arrêter
4 mg
3 mg
2,3 mg
*Une dose réduite, égale à 3 mg, est recommandée en présence d'une insuffisance hépatique modérée ou grave,
d'une insuffisance rénale grave ou d'une insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une dialyse.
Une approche alternative de modification de la dose est recommandée pour ixazomib et le
lénalidomide en présence de toxicités concomitantes dont une thrombocytopénie, une neutropénie et
une éruption cutanée. En présence de ces toxicités, la première étape de modification de la dose doit
consister en l'interruption de la prise de lénalidomide/la diminution de la dose de lénalidomide. Se
référer au RCP du lénalidomide, rubrique 4.2, pour prendre connaissance des étapes de diminution de
la dose en présence de ces toxicités.
Tableau 2 : Modifications posologiques recommandées pendant le traitement par ixazomib en
association avec le lénalidomide et la dexaméthasone
Toxicités hématologiques
Actions recommandées
Thrombocytopénie (numération plaquettaire)
Numération plaquettaire
Interrompre la prise d'ixazomib et de lénalidomide jusqu'à ce
< 30 000/mm3
que la numération plaquettaire soit 30 000/mm3.
Après rétablissement, reprendre le traitement par
lénalidomide au palier de dose immédiatement inférieur,
conformément au RCP du médicament, et reprendre le
traitement par ixazomib au même palier de dose.
Si la numération plaquettaire est à nouveau < 30 000/mm3,
interrompre le traitement par ixazomib et lénalidomide
jusqu'à ce que la numération plaquettaire soit 30 000/mm3.
Après rétablissement, reprendre le traitement par ixazomib
au palier de dose immédiatement inférieur et reprendre le
traitement par lénalidomide au même palier de dose.*
Neutropénie (nombre absolu de neutrophiles)
Nombre absolu de neutrophiles
Interrompre la prise d'ixazomib et de lénalidomide jusqu'à
< 500/mm3
ce que le nombre absolu de neutrophiles soit 500/mm3.
Envisager également la prise de G-CSF conformément aux
recommandations thérapeutiques.
Après rétablissement, reprendre le traitement par
lénalidomide au palier de dose immédiatement inférieur,
conformément à la posologie du médicament et reprendre le
traitement par ixazomib au même palier de dose.
Si le nombre absolu de neutrophiles chute à nouveau
< 500/mm3, interrompre la prise d'ixazomib et de
lénalidomide jusqu'à ce que le nombre absolu de
neutrophiles soit 500/mm3.
Après rétablissement, reprendre le traitement par ixazomib
au palier de dose immédiatement inférieur et reprendre le
traitement par lénalidomide au même palier de dose.*
Actions recommandées
Éruption cutanée
Grade 2 ou 3
Interrompre la prise de lénalidomide jusqu'à ce que l'éruption
cutanée soit Grade 1.
Après rétablissement, reprendre le traitement par
lénalidomide au palier de dose immédiatement inférieur
conformément au RCP du médicament.
En cas de nouvelle éruption cutanée de Grade 2 ou 3,
interrompre la prise d'ixazomib et de lénalidomide jusqu'à ce
que l'éruption cutanée soit Grade 1.
Après rétablissement, reprendre le traitement par ixazomib
au palier de dose immédiatement inférieur et reprendre le
traitement par lénalidomide au même palier de dose.*
Grade 4
Interrompre le traitement.
Neuropathie périphérique
Neuropathie périphérique de grade
Interrompre la prise d'ixazomib jusqu'à ce que la neuropathie
1 avec douleur ou neuropathie
périphérique soit Grade 1 sans douleur ou jusqu'au
périphérique de grade 2
rétablissement de l'état basal du patient.
Après rétablissement, reprendre le traitement par ixazomib
au même palier de dose.
Neuropathie périphérique de grade
Interrompre le traitement par ixazomib. Les toxicités doivent,
2 avec douleur ou neuropathie
selon l'avis du médecin, généralement correspondre à
périphérique de grade 3
nouveau à l'état basal du patient ou être Grade 1 avant la
reprise du traitement par ixazomib.
Après rétablissement, reprendre le traitement par ixazomib
au palier de dose immédiatement inférieur.
Neuropathie périphérique de grade
Interrompre le traitement.
4
Autres toxicités non hématologiques
Autres toxicités non
Interrompre le traitement par ixazomib. Les toxicités
hématologiques de grade 3 ou 4
doivent, à la discrétion du médecin, généralement
correspondre à nouveau à l'état basal du patient ou être au
maximum de Grade 1 avant la reprise du traitement par
ixazomib.
S'il s'avère que ces toxicités sont imputées à ixazomib,
reprendre le traitement par ixazomib au palier de dose
immédiatement inférieur après rétablissement.
*En présence d'autres évènements, modifier la dose de lénalidomide et la dose d'ixazomib par alternance.
Grades définis selon les critères National Cancer Institute Common Terminology Criteria (CTCAE) Version
4.03
Médicaments concomitants
Une prophylaxie antivirale doit être envisagée chez les patients traités par ixazomib afin de diminuer
le risque de réactivation du virus varicelle-zona. Les patients inclus dans des études réalisées avec
ixazomib ayant reçu une prophylaxie antivirale ont moins souvent développé une infection par le virus
varicelle-zona que les patients n'ayant pas reçu de prophylaxie.
Une thromboprophylaxie est recommandée chez les patients traités par ixazomib en association avec
le lénalidomide et la dexaméthasone et doit s'appuyer sur l'évaluation des risques sous-jacents et l'état
clinique du patient.
Pour les autres médicaments concomitants qui peuvent être requis, se référer aux RCP en vigueur pour
le lénalidomide et la dexaméthasone.
Sujets âgés
Aucun ajustement de la posologie d'ixazomib n'est nécessaire chez les patients de plus de 65 ans.
Des interruptions du traitement chez des patients de plus de 75 ans ont été rapportées chez 13 patients
(28 %) dans le groupe traité par ixazomib et chez 10 patients (16 %) dans le groupe traité par placebo.
Des arythmies cardiaques chez des patients de plus de 75 ans ont été observées chez 10 patients
(21 %) dans le groupe traité par ixazomib et chez 9 patients (15 %) dans le groupe traité par placebo.
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement de la posologie d'ixazomib n'est nécessaire chez les patients présentant une
insuffisance hépatique légère (bilirubine totale limite supérieure de la normale (LSN) et aspartate
aminotransférase (AST) > LSN ou bilirubine totale > 1-1,5 x LSN et tout AST). La dose réduite de
3 mg est recommandée chez les patients en insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale
> 1,5-3 x LSN) ou grave (bilirubine totale > 3 x LSN) (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Aucun ajustement de la posologie d'ixazomib n'est nécessaire chez les patients présentant une
insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine 30 ml/min). La dose réduite de
3 mg est recommandée chez les patients en insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine
< 30 ml/min) ou en insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une dialyse. Ixazomib n'étant pas
dialysable, il peut être administré indépendamment du calendrier de dialyse (voir rubrique 5.2).
Se référer au RCP de lénalidomide pour consulter les adaptations posologiques chez les patients
présentant une insuffisance rénale.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité d'ixazomib chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été
établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Ixazomib est destiné à une administration par voie orale.
Ixazomib doit être pris environ à la même heure les Jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de traitement, au
moins 1 heure avant ou au moins 2 heures après un repas (voir rubrique 5.2). La gélule doit être avalée
en entier avec de l'eau. Elle ne doit pas être écrasée, mâchée ou ouverte (voir rubrique 6.6).
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Ixazomib étant administré en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone, se référer à leurs
RCP pour consulter les contre-indications supplémentaires.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Ixazomib étant administré en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone, se référer à leur
RCP pour consulter les mises en garde spéciales et précautions d'emploi supplémentaires.
Une thrombocytopénie a été rapportée avec ixazomib (voir rubrique 4.8) avec des nadirs plaquettaires
survenant généralement entre le Jour 14 et le Jour 21 de chaque cycle de 28 jours et un retour à l'état
basal au début du cycle suivant (voir rubrique 4.8).
Durant le traitement par ixazomib, les numérations plaquettaires doivent être surveillées au moins une
fois par mois. Une surveillance plus fréquente doit être envisagée durant les trois premiers cycles,
conformément au RCP du lénalidomide. La thrombocytopénie peut être traitée à l'aide de
modifications posologiques (voir rubrique 4.2) et de transfusions de plaquettes, conformément aux
recommandations thérapeutiques standards.
Toxicités gastro-intestinales
Des diarrhées, une constipation, des nausées et des vomissements ont été rapportés dans le cadre d'un
traitement par ixazomib, des épisodes ayant occasionnellement nécessité l'administration de
médicaments anti-émétiques et antidiarrhéiques ainsi que des soins de support (voir rubrique 4.8). En
cas de symptômes graves (de Grade 3­4), la dose doit être ajustée (voir rubrique 4.2). En cas
d'événements gastro-intestinaux sévères, une surveillance du taux de potassium sérique est
recommandée.
Neuropathie périphérique
Des cas de neuropathie périphérique ont été rapportés avec ixazomib (voir rubrique 4.8). Le patient
doit être surveillé en vue de détecter d'éventuels symptômes de neuropathie périphérique. Les patients
qui présentent une neuropathie périphérique récente ou aggravée peuvent nécessiter une modification
de la dose (voir rubrique 4.2).
OEdème périphérique
Des cas d'oedème périphérique ont été rapportés avec ixazomib (voir rubrique 4.8). Le patient doit être
examiné afin de déterminer les causes sous-jacentes et prodiguer les soins d'accompagnement si
nécessaire. La dose de dexaméthasone doit être ajustée en fonction des informations relatives à la
prescription d'ixazomib en présence de symptômes de grade 3 ou 4 (voir rubrique 4.2).
Réactions cutanées
Des cas d'éruption cutanée ont été rapportés avec ixazomib (voir rubrique 4.8). L'éruption cutanée
doit être prise en charge avec des soins d'accompagnement ou une modification de la dose si elle est
de grade 2 ou supérieur (voir rubrique 4.2). Des cas de syndrome de Stevens-Johnson ont également
été rapportés avec ixazomib (voir rubrique 4.8). Interrompre le traitement par ixazomib en cas
d'apparition d'un syndrome de Stevens-Johnson.
Microangiopathie thrombotique
Des cas de microangiopathie thrombotique (MAT), y compris de purpura thrombotique
thrombocytopénique (PTT), ont été rapportés chez des patients ayant reçu ixazomib. Certains de ces
événements ont été fatals. Les signes et symptômes de la MAT doivent être surveillés. Si ce diagnostic
est suspecté, interrompre le traitement par ixazomib et évaluer la possibilité de MAT chez les patients.
Si le diagnostic de MAT est exclu, le traitement par ixazomib peut être réintroduit. La sécurité
concernant la réintroduction d'ixazomib chez des patients ayant un antécédent de MAT n'est pas
connue.
Hépatotoxicité
Des cas de lésion hépatique d'origine médicamenteuse, de lésion hépatocellulaire, de sténose
hépatique, d'hépatite cholestatique et d'hépatotoxicité ont été rapportés à une fréquence peu élevée
Grossesse
Les femmes doivent éviter toute grossesse durant leur traitement par ixazomib. Si ixazomib est pris
durant la grossesse ou si une grossesse survient durant le traitement par ixazomib, la patiente doit être
informée du risque potentiel pour le foetus.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant le
traitement par ixazomib et jusqu'à 90 jours après l'arrêt du traitement (voir rubriques 4.5 et 4.6). Les
femmes utilisant des contraceptifs hormonaux doivent également utiliser une méthode de
contraception dite de barrière.
Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible
Des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) sont apparus chez des patients
traités par ixazomib. Le SEPR est un syndrome neurologique rare et réversible qui peut se traduire par
des convulsions, une hypertension artérielle, des céphalées, une perte de connaissance et des troubles
visuels. L'imagerie cérébrale, de préférence l'imagerie par résonance magnétique, est utilisée pour
confirmer le diagnostic. Interrompre le traitement par ixazomib chez les patients qui développent un
SEPR.
Inducteurs puissants du CYP3A
L'utilisation d'inducteurs puissants pouvant avoir pour effet de réduire l'efficacité d'ixazomib,
l'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A, tels que la carbamazépine, la phénytoïne,
la rifampicine et le millepertuis (Hypericum perforatum), doit être évitée (voir rubriques 4.5 et 5.2).
Surveiller de près le contrôle de la maladie chez les patients si la co-administration d'un inducteur
puissant du CYP3A ne peut être évitée.
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Interactions pharmacocinétiques
Inhibiteurs du CYP
L'administration concomitante d'ixazomib et de clarithromycine, un inhibiteur puissant du CYP3A, n'a
entraîné aucune modification cliniquement significative de l'exposition systémique d'ixazomib. La
Cmax d'ixazomib a diminué de 4 % et l'ASC a augmenté de 11 %. Par conséquent, l'administration
concomitante d'ixazomib et d'inhibiteurs puissants du CYP3A ne requiert aucune modification
posologique.
D'après les résultats d'une analyse pharmacocinétique (PK) en population, l'administration
concomitante d'ixazomib et d'inhibiteurs puissants du CYP1A2 n'a entraîné aucune modification
cliniquement significative de l'exposition systémique d'ixazomib. Par conséquent, l'administration
concomitante d'ixazomib et d'inhibiteurs puissants du CYP1A2 ne requiert aucune modification
posologique.
Inducteurs du CYP
L'administration concomitante d'ixazomib et de rifampicine a eu pour effet de diminuer la Cmax
d'ixazomib de 54 % et l'ASC de 74 %. Par conséquent, l'administration concomitante d'inducteurs
puissants du CYP3A et d'ixazomib n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
L'ixazomib n'est pas un inhibiteur réversible ou temps-dépendant des CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19,
2D6 ou 3A4/5. L'ixazomib n'a pas stimulé l'activité des CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4/5 ou les taux
de la protéine immunoréactive correspondante. L'ixazomib ne devrait entraîner aucune interaction
médicamenteuse via l'inhibition ou l'induction du CYP.
Interactions liées au transporteur
L'ixazomib est un substrat de la P-gp à faible affinité. L'ixazomib n'est pas un substrat de la BCRP, de
la MRP2 ou des OATP hépatiques. L'ixazomib n'est pas un inhibiteur de la P-gp, de la BCRP, de la
MRP2, de l'OATP1B1, de l'OATP1B3, de l'OCT2, de l'OAT1, de l'OAT3, de la MATE1 ou de la
MATE2-K. L'ixazomib ne devrait entraîner aucune interaction médicamenteuse médiée par le
transporteur.
Contraceptifs oraux
Ixazomib étant administré en association avec la dexaméthasone, médicament connu pour être un
inducteur faible à modéré du CYP3A4 ainsi que d'autres enzymes et transporteurs, le risque de
diminution de l'efficacité des contraceptifs oraux doit être pris en compte. Les femmes utilisant des
contraceptifs hormonaux doivent également utiliser une méthode de contraception dite de barrière.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Ixazomib étant administré en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone, se référer à leurs
RCP pour consulter les informations supplémentaires sur la fertilité, la grossesse et l'allaitement.
Femmes en âge de procréer / Contraception chez l'homme et la femme
Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces
pendant le traitement et jusqu'à 90 jours après l'arrêt du traitement. Ixazomib n'est pas recommandé
chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.
Ixazomib étant administré en association avec la dexaméthasone, médicament connu pour être un
inducteur faible à modéré du CYP3A4 ainsi que d'autres enzymes et transporteurs, le risque de
diminution de l'efficacité des contraceptifs oraux doit être pris en compte. Par conséquent, les femmes
utilisant des contraceptifs hormonaux oraux doivent également utiliser une méthode de contraception
dite de barrière.
Grossesse
L'administration d'ixazomib n'est pas recommandée pendant la grossesse car il peut exercer des effets
nocifs sur le foetus s'il est administré à une femme enceinte. Par conséquent, les femmes doivent éviter
toute grossesse durant leur traitement par ixazomib.
Il n'existe pas de données sur l'utilisation d'ixazomib chez la femme enceinte. Les études effectuées
chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Ixazomib est administré en association avec du lénalidomide. Le lénalidomide est structurellement lié
au thalidomide. Le thalidomide est une substance active tératogène connue qui provoque des
malformations de naissance graves et potentiellement mortelles. En cas de prise de lénalidomide
pendant la grossesse, un effet tératogène est à prévoir chez l'humain. Les conditions du programme de
prévention des grossesses du lénalidomide doivent être respectées par toutes les patientes, sauf en
présence de données fiables confirmant que la patiente ne peut pas tomber enceinte. Veuillez-vous
reporter au RCP actualisé du lénalidomide.
On ne sait pas si ixazomib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Aucune donnée
relative à des études menées chez l'animal n'est disponible. Un risque pour les
nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu, c'est pourquoi l'allaitement doit être interrompu.
Ixazomib sera administré en association avec du lénalidomide et l'allaitement devra être interrompu en
raison de l'utilisation du lénalidomide.
Fertilité
Aucune étude de fertilité n'a été menée avec ixazomib (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Ixazomib a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Une fatigue et des vertiges ont été observés dans le cadre d'essais cliniques. Il convient de
recommander aux patients de ne pas conduire des véhicules ou utiliser des machines s'ils développent
l'un de ces symptômes.
4.8
Effets indésirables
Dans la mesure où ixazomib est administré en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone,
se référer à leurs RCP pour consulter les effets indésirables supplémentaires.
Résumé du profil de tolérance
Le profil de tolérance de NINLARO est basé sur les données d'essais cliniques disponibles et
l'expérience post-AMM à ce jour. Les fréquences des effets indésirables décrites ci-dessous et dans le
tableau 3 ont été déterminées sur la base des données générées à partir des études cliniques.
Sauf mention contraire, les données présentées ci-dessous correspondent aux données de tolérance
compilées de l'étude pivot internationale de phase 3 C16010 (n = 720) et de l'étude C16010 de suivi
en Chine, menée en double aveugle et contrôlée contre placebo (n = 115). Les effets indésirables les
plus fréquemment rapportés ( 20 %) parmi les 418 patients du groupe traité par ixazomib et les
417 patients du groupe traité par placebo étaient les suivants : diarrhée (47 % contre 38 %),
thrombocytopénie (41 % contre 24 %), neutropénie (37 % contre 36 %), constipation (31 % contre
24 %), infection des voies respiratoires supérieures (28 % contre 24 %), neuropathie périphérique
(28 % contre 22 %), nausées (28 % contre 20 %), dorsalgie (25 % contre 21 %), éruption cutanée
(25 % contre 15 %), oedème périphérique (24 % contre 19 %), vomissements (23 % contre 12 %) et
bronchite (20 % contre 15 %). Les effets indésirables graves rapportés chez 2 % des patients étaient
les suivants : diarrhée (3 %), thrombocytopénie (2 %) et bronchite (2 %).
Tableau des effets indésirables
La convention suivante est utilisée pour la classification de la fréquence d'un effet indésirable (EI) :
très fréquent ( 1/10); fréquent ( 1/100 à < 1/10); peu fréquent ( 1/1 000 à < 1/100); rare ( 1/10 000
à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des
données disponibles). Dans chaque classe de système d'organes, les effets indésirables sont classés par
fréquence, le plus fréquent étant cité en premier. Dans chaque groupe de fréquence, les effets
indésirables sont présentés dans l'ordre décroissant de gravité.
Effets indésirables
Effets indésirables de
Effets indésirables
d'organes / Effet
(tous grades)
grade 3
de grade 4
indésirable
Infections et infestations
Infection des voies
Très fréquent
Fréquent
respiratoires supérieures
Bronchite
Très fréquent
Fréquent
Virus varicelle-zona
Fréquent
Fréquent
Affections hématologiques et du système lymphatique
Thrombocytopénie*
Très fréquent
Très fréquent
Fréquent
Neutropénie*
Très fréquent
Très fréquent
Fréquent
Microangiopathie
Rare
Rare
thrombotique
Purpura thrombotique
Rare
Rare
Rare
thrombocytopénique
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Syndrome de lyse
Rare
Rare
Rare
tumorale
Affections du système nerveux
Neuropathies
Très fréquent
Fréquent
périphériques*
Leucoencéphalopathie
Rare
Rare
Rare
postérieure réversible*
Myélite transverse
Rare
Rare
Affections gastro-intestinales
Diarrhée
Très fréquent
Fréquent
Constipation
Très fréquent
Peu fréquent
Nausées
Très fréquent
Fréquent
Vomissements
Très fréquent
Peu fréquent
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Éruption cutanée*
Très fréquent
Fréquent
Syndrome de
Rare
Rare
Stevens-Johnson
Dermatose aiguë fébrile
Rare
Rare
neutrophilique
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Dorsalgie
Très fréquent
Peu fréquent
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
OEdème périphérique
Très fréquent
Fréquent
Remarque Les effets indésirables inclus comme termes privilégiés s'appuient sur la terminologie MedDRA
version 23.0.
*Représente un groupe de termes privilégiés
Rapporté en dehors des études de phase 3
Description de certains effets indésirables
Interruptions du traitement
Pour chaque effet indésirable, la prise d'au moins un des trois médicaments a été interrompue chez
3 % des patients dans le groupe traité par ixazomib.
Deux pour cent des patients du groupe traité par ixazomib et du groupe traité par placebo ont présenté
une numération plaquettaire 10 000/mm3durant le traitement. Moins de 1 % des patients, dans les
deux groupes de traitement, ont présenté une numération plaquettaire 5000/mm3 durant le traitement.
La thrombocytopénie a entraîné une interruption d'au moins un des trois médicaments chez 2 % des
patients du groupe traité par ixazomib et 3 % des patients du groupe traité par placebo. La
thrombocytopénie n'a entraîné aucune augmentation des événements hémorragiques ou des
transfusions de plaquettes.
Toxicités gastro-intestinales
La diarrhée a entraîné une interruption d'au moins un des trois médicaments chez 2 % des patients du
groupe traité par ixazomib et 1 % des patients du groupe traité par placebo.
Éruption cutanée
Une éruption cutanée a été observée chez 25 % des patients du groupe traité par ixazomib, contre
15 % des patients dans le groupe traité par placebo. Le type d'éruption cutanée le plus fréquemment
rapporté dans les deux groupes de traitement était l'éruption cutanée maculopapuleuse ou maculeuse.
Une éruption cutanée de grade 3 a été observée chez 3 % des patients du groupe traité par ixazomib,
contre 2 % des patients dans le groupe traité par placebo. L'éruption cutanée a entraîné une
interruption d'au moins un des trois médicaments chez < 1 % des patients, dans les deux groupes de
traitement.
Neuropathie périphérique
Une neuropathie périphérique a été observée chez 28 % des patients du groupe traité par ixazomib,
contre 22 % des patients dans le groupe traité par placebo. Une neuropathie périphérique de grade 3 a
été rapportée chez 2 % des patients du groupe traité par ixazomib, contre 1 % dans le groupe traité par
placebo. L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté était une neuropathie sensorielle
périphérique (chez 21 % des patients du groupe traité par ixazomib et 15 % des patients du groupe
traité par placebo). Une neuropathie motrice périphérique n'a pas été fréquemment rapportée dans les
deux groupes de traitement (< 1 %). La neuropathie périphérique a entraîné une interruption d'au
moins un des trois médicaments chez 3 % des patients dans le groupe traité par ixazomib, contre < 1 %
des patients du groupe traité par placebo.
Affections oculaires
Des affections oculaires ont été rapportées avec différents termes privilégiés mais dans l'ensemble, la
fréquence était de 34 % chez les patients du groupe traité par ixazomib et 28 % chez les patients du
groupe traité par placebo. Les effets indésirables les plus fréquents incluaient : vision trouble (chez
6 % des patients du groupe traité par ixazomib et 5 % des patients du groupe traité par placebo),
sécheresse oculaire (chez 6 % des patients du groupe traité par ixazomib et 1 % des patients du groupe
traité par placebo), conjonctivite (chez 8 % des patients du groupe traité par ixazomib et 2 % des
patients du groupe traité par placebo) et cataracte (chez 13 % des patients du groupe traité par
ixazomib et 17 % des patients du groupe traité par placebo). Des effets indésirables de grade 3 ont été
rapportés chez 6 % des patients du groupe traité par ixazomib, contre 8 % dans le groupe traité par
placebo.
Autres effets indésirables
Dans les données compilées de l'étude pivot internationale de phase 3, C16010, (n = 720) et de l'étude
C16010 de suivi en Chine, menée en double aveugle et contrôlée contre placebo (n = 115), les effets
indésirables suivants ont été observés à une fréquence similaire dans le groupe traité par ixazomib et le
groupetraité par placebo : fatigue (28 % contre 26 %), perte d'appétit (13 % contre 11 %), hypotension
La fréquence des événements à type d'hypokaliémie sévère (Grade 3-4) était plus élevée dans le
groupe ixazomib (7 %) que dans le groupe placebo (2 %).
Des pneumonies fongiques et virales ayant entraîné la mort ont été rarement rapportées chez des
patients traités par ixazomib, en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone.
Requêtes MedDRA standardisées (SMQ)
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Des cas de surdosage ont été rapportés chez les patients prenant NINLARO. Les symptômes de
surdosage sont généralement cohérents avec les risques connus associés à NINLARO (voir
rubrique 4.8). Un surdosage de 12 mg (pris en une fois) a entraîné des effets indésirables graves,
comme de fortes nausées, une pneumopathie d'inhalation, une défaillance multiviscérale et le décès.
Il n'existe pas d'antidote spécifique connu pour un surdosage d'ixazomib. En cas de surdosage, le
patient doit être étroitement surveillé, en particulier pour détecter les effets indésirables (rubrique 4.8)
et lui dispenser les soins de support appropriés. Ixazomib n'est pas dialysable (voir rubrique 5.2).
Les surdosages étaient plus fréquents chez les patients débutant le traitement par NINLARO.
L'importance de bien suivre toutes les instructions posologiques doit être expliquée aux patients
débutant le traitement. Des cas de surdosages ont conduit à des décès, les patients doivent prendre la
dose recommandée comme indiqué.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, autres agents antinéoplasiques, code ATC :
L01XG03
Mécanisme d'action
Le citrate d'ixazomib, une prodrogue, est une substance qui s'hydrolyse rapidement dans des
conditions physiologiques pour constituer sa forme biologiquement active, l'ixazomib.
L'ixazomib est un inhibiteur du protéasome oral, hautement sélectif et réversible. L'ixazomib se lie de
façon préférentielle et inhibe l'activité chymotrypsique de la sous-unité bêta 5 du protéasome 20S.
L'ixazomib a induit l'apoptose de plusieurs types de cellules tumorales in vitro. L'ixazomib a montré
une cytotoxicité in vitro vis-à-vis des cellules myélomateuses de patients ayant connu une récidive
après plusieurs traitements antérieurs, dont des traitements par bortézomib, lénalidomide et
dexaméthasone. L'association ixazomib/lénalidomide a montré des effets cytotoxiques synergiques
dans plusieurs lignées de cellules myélomateuses. In vivo, l'ixazomib a montré une activité dans
différents modèles de xénogreffes tumorales dont des modèles de myélome multiple. In vitro,
l'ixazomib a affecté des types de cellules présents dans le microenvironnement de la moelle osseuse,
dont les cellules endothéliales vasculaires, les ostéoclastes et les ostéoblastes.
D'après les résultats d'une analyse pharmacocinétique-pharmacodynamique des données issues de
245 patients, l'ixazomib n'a entraîné aucun allongement de l'intervalle QTc à des valeurs d'exposition
cliniquement significatives. À la dose de 4 mg, la modification moyenne de l'intervalle QTcF par
rapport à l'état basal a été estimée à 0,07 ms (IC à 90 %; -0,22, 0,36) à partir de l'analyse basée sur les
modèles. Aucun lien apparent entre la concentration d'ixazomib et l'intervalle RR n'a été observé, ce
qui indique qu'ixazomib n'exerce aucun effet cliniquement significatif sur le rythme cardiaque.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité et la sécurité d'ixazomib, en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone, ont
été évaluées dans le cadre d'une étude de supériorité de Phase 3 multicentrique, randomisée, réalisée
en double aveugle et contrôlée contre placebo (C16010) chez des patients atteints d'un myélome
multiple en rechute et/ou réfractaire et ayant suivi au moins un traitement antérieur. Au total
722 patients (population en intention de traiter [ITT]) ont été randomisés selon un ratio de 1:1 pour
recevoir soit l'association ixazomib/lénalidomide/dexaméthasone (N = 360; groupe traité par
ixazomib) soit l'association placebo/lénalidomide/dexaméthasone (N = 362; groupe traité par
placebo) jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable. Les
patients inclus dans cette étude étaient atteints d'un myélome multiple réfractaire, y compris
réfractaire primaire, avaient rechuté suite à un traitement antérieur, ou avaient rechuté et étaient
réfractaires à tout traitement antérieur. Les patients ayant changé de traitement avant la progression
de la maladie, ainsi que les patients souffrant de maladies cardiovasculaires contrôlées, étaient
éligibles à la participation à cette étude. Les patients réfractaires au lénalidomide ou aux inhibiteurs
du protéasome et les patients ayant suivi plus de trois traitements antérieurs n'étaient pas inclus dans
cette étude de Phase 3. Aux fins de cette étude, la maladie réfractaire désignait une maladie qui
progressait sous traitement ou dans les 60 jours suivant la dernière dose de lénalidomide ou d'un
inhibiteur du protéasome. Dans la mesure où les données concernant ces patients sont limitées, une
évaluation minutieuse du rapport bénéfices-risques est recommandée avant d'initier le traitement par
ixazomib.
Une thromboprophylaxie était recommandée pour tous les patients, dans les deux groupes de
traitement, conformément au RCP du lénalidomide. Des médicaments concomitants, tels que des
médicaments anti-émétiques, anti-viraux et anti-histaminiques, ont été administrés aux patients à la
discrétion du médecin à des fins prophylactiques et/ou pour la prise en charge des symptômes.
Les patients ont reçu ixazomib 4 mg ou le placebo les Jours 1, 8, et 15 plus le lénalidomide (25 mg) du
Jour 1 au Jour 21 et la dexaméthasone (40 mg) les Jours 1, 8, 15 et 22 d'un cycle de 28 jours. Les
patients en insuffisance rénale ont reçu une dose de départ de lénalidomide, conformément au RCP du
médicament. Le traitement a continué jusqu'à progression de la maladie ou jusqu'à la survenue d'une
toxicité inacceptable.
Les caractéristiques de la maladie et démographiques basales étaient équilibrées et comparables dans
les deux groupes de traitement. L'âge médian était de 66 ans (écart : 38-91 ans) et 58 % des patients
avaient plus de 65 ans. Cinquante-sept pour cent des patients étaient des hommes. Quatre-vingt-cinq
pour cent de la population était blanche, 9 % asiatique et 2 % noire. Quatre-vingt-treize pour cent des
patients présentaient un indice de performance ECOG de 0-1 et 12 % des patients avaient une
maladie avec stade ISS III à l'état basal (N = 90). Vingt-cinq pour cent des patients présentaient une
clairance de la créatinine < 60 ml/min. Vingt-trois pour cent des patients souffraient d'une maladie
des chaînes légères et 12 % des patients souffraient d'une maladie uniquement évaluable à l'aide d'un
dosage des chaînes légères libres. Dix-neuf pour cent des patients présentaient des anomalies
cytogénétiques à haut risque (del[17], t[4;14], t[14;16]; N = 137), 10 % d'entre eux présentaient une
anomalie del(17) (N = 69) et 34 % présentaient une amplification 1q (1q21; N = 247). Les patients
ont reçu un à trois traitements antérieurs (médiane égale à 1) dont un traitement antérieur par
bortézomib (69 %), carfilzomib (< 1 %), thalidomide (45 %), lénalidomide (12 %), melphalan
(81 %). Cinquante-sept pour cent des patients avaient déjà subi une greffe de cellules souches.
Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP) selon les critères de réponse de
l'International Myeloma Working Group (IMWG) de 2011 et évaluée par un comité d'examen
indépendant (CEI) en aveugle basé sur des résultats de laboratoire centralisé. La réponse a été évaluée
toutes les 4 semaines jusqu'à progression de la maladie. À la première analyse (suivi médian de
14,7 mois et médiane de 13 cycles), la SSP affichait une différence statistiquement significative entre
les bras de traitement. Les résultats de SSP sont synthétisés dans le Tableau 4 et la Figure 1.
L'amélioration de la SSP dans le groupe traité par ixazomib est appuyée par des améliorations du taux
de réponse globale.
Tableau 4 : Résultats de survie sans progression et de réponse chez les patients atteints de
myélome multiple traités par ixazomib ou placebo, en association avec le lénalidomide et la
dexaméthasone (population ITT, analyse primaire)
Ixazomib + lénalidomide et
Placebo + lénalidomide et
dexaméthasone
dexaméthasone
(N = 360)
(N = 362)
Survie sans progression
Évènements, n (%)
129 (36)
157 (43)
Médiane (mois)
20,6
14,7
Valeur p*
0,012
Hazard ratio
0,74
(IC à 95 %)
(0,59, 0,94)
Taux de réponse global
, n
282 (78,3)
259 (71,5)
(%)
Catégorie de réponse, n (%)
Réponse complète
42 (11,7)
24 (6,6)
Très bonne réponse partielle
131 (36,4)
117 (32,3)
Réponse partielle
109 (30,3)
118 (32,6)
Délai de réponse, mois
Médiane
1,1
1,9
Durée de la réponse§
, mois
Médiane
20,5
15,0
*La valeur p est basée sur le test logarithmique stratifié par rangs.
Le Hazard Ratio est basé sur un modèle de régression à risques proportionnels de Cox stratifié. Un Hazard
Ratio inférieur à 1 indique un avantage pour le traitement par ixazomib.
TRG = RC+TBRP+RP
§Données basées sur les répondants de la population évaluable sur le plan de la réponse

Figure 1 : Représentation de Kaplan-Meier de la survie sans progression dans la population en
intention de traiter (analyse primaire)
Une deuxième analyse non inférentielle de la SSP a été réalisée avec une un suivi médian de 23mois.
Cette analyse a estimé la SSP médiane à 20 mois dans le groupe traité par ixazomib et 15,9 mois dans
le groupe traité par placebo (HR = 0,82 [IC à 95 % (0,67-1,0)]) dans la population ITT. Chez les
patients ayant déjà reçu un traitement antérieur, la SSP médiane était de 18,7 mois dans le groupe
traité par ixazomib et de 17,6 mois dans le groupe traité par placebo (HR = 0,99). Chez les patients
ayant déjà reçu 2 ou 3 traitements antérieurs, la SSP médiane était de 22,0 mois dans le groupe traité
par ixazomib et de 13,0 mois dans le groupe traité par placebo (HR = 0,62).
À l'analyse finale de la SG à une durée de suivi médiane d'environ 85 mois, la SG médiane dans la
population ITT était de 53,6 mois chez les patients du groupe traité par ixazomib et de 51,6 mois chez
les patients du groupe traité par placebo (HR = 0,94 [IC à 95 % : 0,78, 1,13; p = 0,495]). Chez les
patients ayant déjà reçu un traitement antérieur, la SG médiane était de 54,3 mois dans le groupe traité
par ixazomib et de 58,3 mois dans le groupe traité par placebo (HR = 1,02 [IC à 95 % : 0,80, 1,29]).
Chez les patients ayant déjà reçu 2 ou 3 traitements antérieurs, la SG médiane était de 53,0 mois dans
le groupe traité par ixazomib et de 43,0 mois dans le groupe traité par placebo (HR = 0,85 [IC à 95 % :
0,64, 1,11]).
Une étude de phase 3 randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo a été menée en Chine
(n = 115) avec un plan expérimental et des critères d'éligibilité similaires. De nombreux patients
inclus dans l'étude souffraient d'une maladie avancée (stade III selon Durie-Salmon; 69 %) au
moment du diagnostic initial, avaient pris au moins deux traitements antérieurs (60 %) et étaient
réfractaires au thalidomide (63 %). Lors de l'analyse primaire (suivi médian de 8 mois et médiane de
6 cycles), la SSP médiane était de 6,7 mois dans le groupe traité par ixazomib contre 4 mois dans le
groupe traité par placebo (valeur de p = 0,035; HR = 0,60). Lors de la dernière analyse de la SG après
un suivi médian de 19,8 mois, la SG était améliorée chez les patients traités par ixazomib,
comparativement à ceux traités par placebo (valeur de p = 0,0014, HR = 0,42, IC à 95 % :
0,242-0,726).
Le myélome multiple étant une maladie hétérogène, le bénéfice peut varier en fonction des
sous-groupes de l'étude de phase 3 (voir Figure 2).


Figure 2 : Forest plot de la survie sans progression dans les sous-groupes
Dans l'étude de phase 3 (C16010), 10 patients (5 dans chaque bras de traitement) présentaient une
insuffisance rénale sévère à l'état basal. Parmi les 5 patients du bras ixazomib, un patient avait une
réponse partielle confirmée et 3 une stabilisation de la maladie confirmée (mais 2 avaient une réponse
partielle non confirmée et 1 une très bonne réponse partielle non confirmée). Parmi les 5 patients du
bras placebo, 2 avaient une très bonne réponse partielle.
La qualité de vie, évaluée à partir des scores (EORTC QLQ-C30 et MY-20) a été maintenue durant le
traitement et s'est avérée similaire dans les deux groupes de traitement dans l'étude de phase 3
(C16010).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec ixazomib dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique en
présence d'un myélome multiple (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage
pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales d'ixazomib ont été atteintes
environ une heure après la prise du traitement. La biodisponibilité orale absolue moyenne est de 58 %.
L'administration du traitement avec un repas riche en matières grasses a entraîné une diminution de
28 % de l'ASC d'ixazomib comparativement à une administration après une nuit de jeûne (voir
rubrique 4.2).
Distribution
L'ixazomib est lié à 99 % aux protéines plasmatiques et se diffuse dans les globules selon un ratio ASC
sang-plasma égal à 10. Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 543 l.
Biotransformation
Après administration orale d'une dose radiomarquée, 70 % de la substance totale liée au médicament
ixazomib était présente dans le plasma. Le métabolisme par plusieurs enzymes CYP et protéines
non-CYP devrait être le principal mécanisme de clairance d'ixazomib. À des concentrations
d'ixazomib cliniquement significatives, des études in vitro menées avec des isoenzymes du
cytochrome P450 humain exprimées par l'ADNc indiquent qu'aucune isoenzyme CYP spécifique ne
contribue de manière prédominante au métabolisme d'ixazomib et que les protéines non CYP
contribuent au métabolisme global. À des concentrations supérieures à celles observées cliniquement,
l'ixazomib a été métabolisé par plusieurs isoformes CYP avec des contributions relatives estimées de
3A4 (42,3 %), 1A2 (26,1 %), 2B6 (16,0 %), 2C8 (6,0 %), 2D6 (4,8 %), 2C19 (4,8 %) et 2C9 (< 1 %).
Élimination
L'ixazomib présente un profil d'élimination multi-exponentiel. D'après les résultats d'une analyse sur
la population pharmacocinétique, la clairance systémique (CL) était d'environ 1,86 l/h avec une
variabilité interindividuelle de 44 %. La demi-vie terminale (t1/2) d'ixazomib était de 9,5 jours. Une
accumulation quasi double dans l'ASC a été observée le Jour 15 dans le cadre d'une prise
hebdomadaire par voie orale.
Excrétion
Après administration d'une seule dose orale de 14C-ixazomib à 5 patients atteints d'un cancer à un stade
avancé, 62 % de la radioactivité administrée était excrétée dans l'urine et 22 % dans les selles. Moins
de 3,5 % de la dose administrée récupérée dans l'urine étaient constitués de la forme inchangée
d'ixazomib.
Populations particulières
Insuffisance hépatique
D'après les résultats d'une analyse sur la population pharmacocinétique, les propriétés
pharmacocinétiques d'ixazomib sont similaires chez les patients présentant une fonction hépatique
normale et chez les patients en insuffisance hépatique légère (bilirubine totale LSN et AST > LSN
ou bilirubine totale > 1-1,5 x LSN et tout AST).
Les propriétés pharmacocinétiques de l'ixazomib ont été caractérisées à une dose de 4 mg chez les
patients présentant une fonction hépatique normale (N = 12), à 2,3 mg chez les patients en insuffisance
hépatique modérée (bilirubine totale > 1,5-3 x LSN, N = 13) ou à 1,5 mg chez les patients en
insuffisance hépatique grave (bilirubine totale > 3 x LSN, N = 18). L'ASC normalisée en fonction de
la dose et non liée était 27 % plus importante chez les patients en insuffisance hépatique modérée ou
grave que chez les patients présentant une fonction hépatique normale (voir rubrique 4.2).
D'après les résultats d'une analyse sur la population pharmacocinétique, les propriétés
pharmacocinétiques d'ixazomib sont similaires chez les patients présentant une fonction rénale
normale et chez les patients en insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine
30 ml/min).
Les propriétés pharmacocinétiques d'ixazomib ont été caractérisées à une dose de 3 mg chez les
patients présentant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine 90 ml/min, N = 18), une
insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 ml/min, N = 14) ou une insuffisance rénale
terminale (IRT) nécessitant une dialyse (N = 6). L'ASC non liée était 38 % plus importante chez les
patients en insuffisance rénale grave ou en IRT nécessitant une dialyse que chez les patients présentant
une fonction rénale normale. Les concentrations pré- et post-dialyse d'ixazomib mesurées durant la
séance d'hémodialyse se sont avérées similaires, ce qui suggère qu'ixazomib n'est pas dialysable (voir
rubrique 4.2).
Âge, sexe, race
Les résultats d'une analyse sur la population pharmacocinétique n'ont révélé aucun effet cliniquement
significatif de l'âge (23-91 ans), du sexe, de la surface corporelle (1,2-2,7 m2) ou de la race sur la
clairance d'ixazomib. L'ASC médiane était supérieure de 35 % chez les patients asiatiques. Cependant,
un chevauchement des ASC d'ixazomib des patients blancs et asiatiques a été observé.
5.3
Données de sécurité préclinique
Mutagénicité
L'ixazomib ne s'est avéré ni mutagène dans le cadre d'un essai de mutation réverse sur des bactéries
(essai d'Ames) ni clastogène dans le cadre d'un test du micronoyau sur la moelle osseuse chez la
souris. L'ixazomib s'est avéré positif dans le cadre d'un test de clastogénicité in vitro réalisé sur des
lymphocytes du sang périphérique humain. Cependant, l'ixazomib s'est avéré négatif dans le cadre d'un
test des comètes in vivo chez la souris durant lequel le pourcentage d'ADN présent dans la queue des
comètes a été évalué au niveau de l'estomac et du foie. Ixazomib n'est donc pas considéré comme
présentant un risque génotoxique.
Fonction reproductrice et développement embryo-foetal
L'ixazomib a entraîné une toxicité embryo-foetale chez des rates et des lapines gravides uniquement à
des doses toxiques pour la mère et à des valeurs d'exposition légèrement supérieures aux valeurs
observées chez les patients recevant la dose recommandée. Aucune étude portant sur la fertilité, le
développement embryonnaire précoce et la toxicologie pré- et post-natale n'a été réalisée avec
l'ixazomib mais une évaluation des tissus reproducteurs a été effectuée dans le cadre des études de
toxicité générale. Dans le cadre d'études menées sur une période maximale de 6 mois chez le rat ou de
9 mois chez le chien, l'ixazomib n'a montré aucun effet sur les organes reproducteurs mâles et
femelles.
Toxicologie et/ou pharmacologie animale(s)
Dans le cadre d'études de toxicité multi-cycles à doses répétées, menées chez le rat et le chien, les
principaux organes cibles étaient le tractus gastro-intestinal, les tissus lymphoïdes et le système
nerveux. Dans le cadre d'une étude d'une durée de 9 mois (10 cycles) menée chez le chien en
administration orale du traitement selon un calendrier posologique imitant le régime clinique (cycle de
28 jours), les effets neuronaux microscopiques occasionnés se sont avérés généralement minimes et
ont été observés uniquement à une dose de 0,2 mg/kg (4 mg/m2). La majorité des effets observés au
niveau des organes cibles ont disparu partiellement ou totalement suite à l'arrêt du traitement, à
l'exception des effets neuronaux observés dans le ganglion de la racine dorso-lombaire et la colonne
dorsale.
Les études de pharmacologies de sécurité non cliniques menées in vitro (sur les canaux hERG) et in
vivo (sur des chiens télémétrés suite à une administration orale unique) n'ont révélé aucun effet
d'ixazomib sur les fonctions cardiovasculaire ou respiratoire à une ASC supérieure à 8 fois la valeur
clinique.
6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
NINLARO 2,3 mg gélules
Contenu des gélules
Cellulose microcristalline
Stéarate de magnésium
Talc
Enveloppe des gélules
Gélatine
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer rouge (E172)
Encre d'impression
Gomme laque
Propylène glycol
Hydroxyde de potassium
Oxyde de fer noir (E172)
NINLARO 3 mg gélules
Contenu des gélules
Cellulose microcristalline
Stéarate de magnésium
Talc
Enveloppe des gélules
Gélatine
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer noir (E172)
Encre d'impression
Gomme laque
Propylène glycol
Hydroxyde de potassium
Oxyde de fer noir (E172)
Contenu des gélules
Cellulose microcristalline
Stéarate de magnésium
Talc
Enveloppe des gélules
Gélatine
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer jaune (E172)
Oxyde de fer rouge (E172)
Encre d'impression
Gomme laque
Propylène glycol
Hydroxyde de potassium
Oxyde de fer noir (E172)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
3 ans
6.4
Précautions particulières de conservation
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. Ne pas congeler.
À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquette en PVC-aluminium/aluminium scellée dans un étui blister contenant une gélule.
Trois étuis unitaires sont emballés dans un carton.
6.6
Précautions particulières d'élimination et manipulation
Ixazomib est cytotoxique. La gélule doit être retirée de son étui juste avant la prise du médicament.
Les gélules ne doivent être ni ouvertes ni écrasées. Éviter tout contact direct avec le contenu des
gélules. En cas de rupture d'une gélule, éviter le dégagement de poussières lors du nettoyage. En cas
de contact, laver minutieusement au savon et à l'eau.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda Pharma A/S
Delta Park 45
2665 Vallensbaek Strand
Danemark
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1094/001
EU/1/16/1094/002
EU/1/16/1094/003
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation: 21 novembre 2016
Date de renouvellement de l'autorisation: 12 novembre 2021
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION
DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
E.
OBLIGATION SPÉCIFIQUE RELATIVE AUX MESURES
POST-AUTORISATION CONCERNANT
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONNELLE
FABRICANTS RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
Takeda Ireland Limited
Grange Castle Business Park
Dublin 22
D22 XR57
Irlande
Takeda GmbH
Production Site Singen
Robert Bosch Strasse 8
78224 Singen
Allemagne
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ

Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe
7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des
médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT

Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis:
À la demande de l'Agence européenne des médicaments;
Dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou
lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
OBLIGATION SPÉCIFIQUE RELATIVE AUX MESURES POST-AUTORISATION
CONCERNANT L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONNELLE
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » ayant été accordée, et conformément à
l'article 14-a du règlement (CE) n° 726/2004, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit
mener à son terme, selon le calendrier indiqué, les mesures suivantes :
Description
Date
C16019 : Pour étudier l'efficacité de façon plus approfondie, le titulaire de
Septembre
l'autorisation de mise sur le marché doit fournir des données supplémentaires sur
2023
la survie globale (SG) / la survie sans progression 2 (SSP2) dès lors qu'environ
200 décès se sont produits dans l'étude de phase 3 randomisée, réalisée en double
aveugle et contrôlée contre placebo évaluant l'ixazomib en traitement d'entretien
chez des patients atteints d'un myélome multiple après une GCS.
NSMM-5001 : le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit mener une
Juillet 2022
étude observationnelle internationale, prospective et non interventionnelle auprès
de patients atteints de myélome multiple, et fournir un rapport comportant
l'analyse finale lorsqu' au moins 110 événements de progression (SSP) se seront
produits chez des patients exposés à ixazomib d'une façon prospective.
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
SUREMBALLAGE CARTONNE CONTENANT PLUSIEURS ETUIS BLISTER UNITAIRES
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
NINLARO 2,3 mg gélule
ixazomib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 2,3 mg d'ixazomib (équivalent à 3,3 mg de citrate d'ixazomib)
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gélule
3 étuis de 1 gélule.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. Ne pas congeler.
À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Takeda Pharma A/S
Delta Park 45
2665 Vallensbaek Strand
Danemark
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1094/001
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
NINLARO 2,3 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
EMBALLAGE CARTONNE POUR ETUI BLISTER
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
NINLARO 2,3 mg gélules
ixazomib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 2,3 mg d'ixazomib (équivalent à 3,3 mg de citrate d'ixazomib)
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gélule
1 gélule.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. Ne pas congeler.
À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Takeda Pharma A/S
Delta Park 45
2665 Vallensbaek Strand
Danemark
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1094/001
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
NINLARO 2,3 mg
ÉTUI BLISTER
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
NINLARO 2,3 mg gélule
ixazomib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gélule
1 gélule
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Ne pas écraser, ouvrir ou mâcher les gélules. Prendre chaque gélule de NINLARO en entier avec de
l'eau, à la même heure chaque semaine, au moins une heure avant ou au plus tôt deux heures après un
repas.
La gélule doit être retirée de son étui juste avant la prise du médicament.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Takeda Pharma A/S
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
PLAQUETTE THERMOFORMEE POUR ÉTUI BLISTER
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
NINLARO 2,3 mg
ixazomib
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRES
SUREMBALLAGE CARTONNE CONTENANT PLUSIEURS ETUIS BLISTER UNITAIRES
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
NINLARO 3 mg gélule
ixazomib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 3 mg d'ixazomib (équivalent à 4,3 mg de citrate d'ixazomib)
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gélule
3 étuis de 1 gélule.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. Ne pas congeler.
À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Takeda Pharma A/S
Delta Park 45
2665 Vallensbaek Strand
Danemark
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1094/002
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
NINLARO 3 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
EMBALLAGE CARTONNE POUR ETUI BLISTER
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
NINLARO 3 mg gélule
ixazomib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 3 mg d'ixazomib (équivalent à 4,3 mg de citrate d'ixazomib)
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gélule
1 gélule.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. Ne pas congeler.
À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Takeda Pharma A/S
Delta Park 45
2665 Vallensbaek Strand
Danemark
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1094/002
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
NINLARO 3 mg
ÉTUI BLISTER
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
NINLARO 3 mg gélule
ixazomib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gélule
1 gélule
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Ne pas écraser, ouvrir ou mâcher les gélules. Prendre chaque gélule de NINLARO en entier avec de
l'eau, à la même heure chaque semaine, au moins une heure avant ou au plus tôt deux heures après un
repas.
La gélule doit être retirée de son étui juste avant la prise du médicament.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Takeda Pharma A/S
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
PLAQUETTE THERMOFORMEE POUR ÉTUI BLISTER
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
NINLARO 3 mg
ixazomib
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DE LOT
Lot
5.
AUTRES
SUREMBALLAGE CARTONNE CONTENANT PLUSIEURS ETUIS BLISTER UNITAIRES
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
NINLARO 4 mg gélules
ixazomib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 4 mg d'ixazomib (équivalent à 5,7 mg de citrate d'ixazomib)
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gélule
3 étuis de 1 gélule.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. Ne pas congeler.
À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Takeda Pharma A/S
Delta Park 45
2665 Vallensbaek Strand
Danemark
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1094/003
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
NINLARO 4 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
EMBALLAGE CARTONNE POUR ETUI BLISTER
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
NINLARO 4 mg gélule
ixazomib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 4 mg d'ixazomib (équivalent à 5,7 mg de citrate d'ixazomib)
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gélule
1 gélule.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP:
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. Ne pas congeler.
À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Takeda Pharma A/S
Delta Park 45
2665 Vallensbaek Strand
Danemark
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1094/003
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
NINLARO 4 mg
ÉTUI BLISTER
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
NINLARO 4 mg gélule
ixazomib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gélule
1 gélule
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Ne pas écraser, ouvrir ou mâcher les gélules. Prendre chaque gélule de NINLARO en entier avec de
l'eau, à la même heure chaque semaine, au moins une heure avant ou au plus tôt deux heures après un
repas.
La gélule doit être retirée de son étui juste avant la prise du médicament.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Takeda Pharma A/S
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
PLAQUETTE THERMOFORMEE POUR ÉTUI BLISTER
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
NINLARO 4 mg
ixazomib
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMERO DE LOT
Lot
5.
AUTRES
NINLARO 2,3 mg gélules
NINLARO 3 mg gélules
NINLARO 4 mg gélules
ixazomib
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification
rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout
effet indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que NINLARO et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre NINLARO
3.
Comment prendre NINLARO
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver NINLARO
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que NINLARO et dans quel cas est-il utilisé ?
Qu'est-ce que NINLARO ?
NINLARO est un médicament anticancéreux qui contient de l'ixazomib, un `inhibiteur du
protéasome'.
NINLARO est utilisé dans le traitement d'un cancer de la moelle osseuse appelé myélome multiple. Sa
substance active, l'ixazomib, agit en bloquant l'action des protéasomes. Les protéasomes sont des
structures présentes à l'intérieur de la cellule qui digèrent les protéines dans les cellules et jouent un
rôle important dans la survie cellulaire. Dans la mesure où les cellules myélomateuses produisent
beaucoup de protéines, elles peuvent être tuées par les inhibiteurs du protéasome.
Dans quel cas NINLARO est-il utilisé ?
NINLARO est utilisé dans le traitement des adultes atteints d'un myélome multiple. NINLARO vous
sera administré en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone qui sont d'autres médicaments
utilisés dans le traitement du myélome multiple.
Ce qu'est le myélome multiple
Le myélome multiple est un cancer du sang affectant un type de cellule appelé plasmocyte. Un
plasmocyte est une cellule sanguine qui produit normalement des protéines destinées à combattre les
infections. Les personnes souffrant d'un myélome multiple présentent des plasmocytes cancéreux,
également appelés cellules myélomateuses et capables d'endommager les os. Les protéines produites
par les cellules myélomateuses peuvent endommager les reins. Le traitement du myélome multiple
consiste à tuer les cellules myélomateuses et réduire les symptômes de la maladie.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre NINLARO ?
Ne prenez jamais NINLARO
-
si vous êtes allergique à l'ixazomib ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Si vous n'êtes pas sûr(e) d'être concerné(e) par l'une des pathologies susmentionnées, veuillez
consulter votre médecin, votre pharmacien ou un(e) infirmier/ère avant de prendre NINLARO.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre ou pendant le traitement
par NINLARO si :
vous avez des antécédents d'hémorragie
vous souffrez de nausées, de vomissements ou de diarrhées persistantes
vous avez des antécédents de troubles nerveux, notamment des picotements et des
engourdissements
vous avez des antécédents d'oedème
vous souffrez d'une éruption cutanée persistante ou d'une éruption cutanée sévère
accompagnée d'une desquamation cutanée et d'aphtes buccaux (syndrome de
Stevens-Johnson)
vous souffrez ou avez souffert de problèmes hépatiques ou rénaux car votre dose pourrait
devoir être ajustée.
vous avez ou avez eu des lésions des plus petits vaisseaux sanguins, appelées
microangiopathie thrombotique ou purpura thrombotique thrombocytopénique. En cas de
fatigue, de fièvre, d'ecchymoses, de saignements, de diminution de la miction, de gonflement,
de confusion, de perte de la vision et de convulsions, parlez-en à votre médecin.
Votre médecin vous examinera et vous serez étroitement surveillé(e) durant le traitement. Avant de
commencer votre traitement par NINLARO et durant le traitement, une analyse de sang sera réalisée
afin de vérifier que vous avez suffisamment de cellules sanguines.
Enfants et adolescents
NINLARO n'est pas recommandé chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans.
Autres médicaments et NINLARO
Informez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris
ou pourriez prendre tout autre médicament. Il s'agit notamment des médicaments obtenus sans
ordonnance tels que les vitamines ou les remèdes à base de plantes. En effet, certains médicaments
peuvent affecter le mécanisme d'action de NINLARO. En particulier, veuillez contacter votre
médecin, votre pharmacien ou un(e) infirmier/ère si vous prenez l'un des médicaments suivants :
carbamazépine, phénytoïne, rifampicine et millepertuis (Hypericum perforatum). Ces médicaments
doivent être évités car ils peuvent diminuer l'efficacité de NINLARO.
Grossesse et allaitement
L'administration de NINLARO n'est pas recommandée pendant la grossesse car il peut avoir des
effets nocifs sur votre bébé à naître. L'allaitement doit être interrompu pendant la prise de NINLARO.
Évitez toute grossesse ou d'allaiter durant votre traitement par NINLARO. Si vous êtes enceinte ou
que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre
médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
Si vous êtes une femme ou un homme en âge de procréer, vous devez utiliser une méthode de
contraception efficace durant le traitement et jusqu'à 90 jours après l'arrêt du traitement. Les femmes
utilisant des contraceptifs hormonaux doivent également utiliser une méthode de contraception dite de
barrière. Si une grossesse survient durant le traitement par NINLARO, veuillez le signaler
immédiatement à votre médecin.
Veuillez-vous reporter aux notices du lénalidomide et de la dexaméthasone pour de plus amples
informations sur la grossesse et l'allaitement.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
NINLARO peut affecter votre aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il est
possible que vous ressentiez une fatigue et des sensations vertigineuses pendant la prise de NINLARO.
Si vous développez ces effets secondaires, ne conduisez pas de véhicule et n'utilisez pas de machine.
3.
Comment prendre NINLARO ?
NINLARO doit vous être prescrit par un médecin expérimenté dans le traitement du myélome
multiple. Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre
médecin ou pharmacien.
NINLARO est utilisé en association avec le `lénalidomide' (un médicament affectant le
fonctionnement de votre système immunitaire) et la `dexaméthasone' (un médicament
anti-inflammatoire).
NINLARO, le lénalidomide et la dexaméthasone sont pris dans le cadre de cycles de traitement de
4 semaines. NINLARO est pris une fois par semaine (le même jour) durant les 3 premières semaines
de ce cycle. La dose recommandée est d'une gélule de 4 mg, administrée par voie orale.
La dose recommandée de lénalidomide est de 25 mg et est administrée une fois par jour, durant les
3 premières semaines du cycle de 4 semaines. La dose recommandée de dexaméthasone est de 40 mg
et est administrée une fois par semaine, le même jour, pendant toute la durée du cycle de 4 semaines.
Calendrier posologique : NINLARO en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone
Prenez le médicament
Cycle de 28 jours (un cycle de 4 semaines)
Semaine 1
Semaine 2
Semaine 3
Semaine 4
Jour 1
Jours
Jour 8
Jours
Jour 15 Jours
Jour 22 Jours 23
2 à 7
9 à 14
16 à 21
à 28
NINLARO

Lénalidomide
Une
Une
Une
fois par
fois par
fois par
jour
jour
jour
Dexaméthasone


Pour de plus amples informations sur l'utilisation et les effets de ces autres médicaments, veuillez lire
les notices de ces médicaments.
Si vous souffrez de problèmes de foie ou de rein, votre médecin peut vous prescrire des gélules de
NINLARO de 3 mg. En cas d'effet indésirable, votre médecin peut vous prescrire des gélules de
NINLARO de 3 mg ou 2,3 mg. Le médecin peut également ajuster la dose des autres médicaments.
Comment et quand prendre NINLARO ?
Prenez NINLARO au moins une heure avant ou au moins deux heures après un repas.
Avalez la gélule en entier avec de l'eau. Ne pas écraser, mâcher ou ouvrir la gélule.
Évitez tout contact direct de votre peau avec le contenu de la gélule. En cas de contact
accidentel avec votre peau, lavez-vous minutieusement la peau au savon et à l'eau. En cas de
Si vous avez pris plus de NINLARO que vous n'auriez dû
Un surdosage accidentel peut entraîner des effets indésirables graves. Si vous avez pris plus de
NINLARO que vous n'auriez dû, signalez-le immédiatement à un médecin ou rendez-vous
immédiatement à l'hôpital. Emportez l'emballage du médicament avec vous.
Durée du traitement par NINLARO
Vous devrez continuer le traitement jusqu'à ce que votre médecin vous dise d'arrêter.
Si vous oubliez de prendre NINLARO
Si vous oubliez ou retardez une dose, vous devez prendre cette dose si la prochaine dose prévue doit
être prise plus de 3 jours ou 72 heures plus tard. Ne prenez pas la dose oubliée si la prochaine dose
prévue doit être prise dans les 3 jours ou 72 heures.
Si vous vomissez après avoir pris une dose, ne prenez pas de nouvelle dose. Reprenez la dose suivante
à l'heure habituelle.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Si vous ressentez l'un de ces effets secondaires graves pouvant concerner plus d'1 personne sur
10, parlez-en immédiatement à votre médecin ou votre pharmacien :
numération plaquettaire faible (thrombocytopénie) pouvant accroître le risque de saignements
de nez et favoriser l'apparition d'ecchymoses
nausées, vomissements et diarrhée
engourdissement, fourmillements ou sensations de brûlure au niveau des mains ou des pieds
(neuropathie périphérique)
gonflement des jambes ou des pieds (oedème périphérique)
éruption cutanée, locale ou affectant tout le corps, pouvant s'accompagner de démangeaisons
toux, sensibilité ou douleur à la poitrine, ou congestion nasale (bronchite)
Par ailleurs, si vous ressentez l'un de ces effets secondaires rares pouvant concerner jusqu'à 1
personne sur 1 000, parlez-en immédiatement à votre médecin ou votre pharmacien :
éruption cutanée grave pouvant se traduire par l'apparition de petites papules rouges à violettes
(syndrome de Sweet) ou éruption cutanée avec desquamation de la peau et ulcères buccaux
(syndrome de Stevens-Johnson)
faiblesse musculaire, perte de sensations au niveau des orteils et des pieds ou perte du
mouvement des jambes (myélite transverse)
altération de la vision, de l'état mental ou crise convulsive (syndrome d'encéphalopathie
postérieure réversible)
mort rapide des cellules cancéreuses pouvant entraîner des vertiges, diminution de la miction,
confusion, vomissements, nausée, gonflement, essoufflement, ou troubles du rythme cardiaque
(syndrome de lyse tumorale)
maladie du sang rare due à des caillots sanguins pouvant entraîner une fatigue, une fièvre, des
ecchymoses, des saignements, par ex. des saignements de nez, une diminution de la miction, un
gonflement, une confusion, une perte de la vision et des convulsions (microangiopathie
thrombotique, purpura thrombotique thrombocytopénique)
Effets secondaires très fréquents pouvant concerner plus d'1 personne sur 10:
constipation
douleurs dorsales
symptômes pseudo-grippaux (infection des voies respiratoires supérieures)
sensation de fatigue ou de faiblesse
réduction du nombre de globules blancs, également appelés neutrophiles (neutropénie), pouvant
accroître le risque d'infection
perte d'appétit
rythme cardiaque irrégulier (arythmie)
troubles visuels dont vue brouillée, sécheresse oculaire et oeil rouge (conjonctivite)
Effets secondaires fréquents pouvant concerner jusqu'à 1 personne sur 10:
réactivation du virus de la varicelle (zona) pouvant entraîner une éruption cutanée et une
douleur (herpès zoster)
diminution de la pression artérielle (hypotension)
essoufflement ou toux ou respiration sifflante persistante (insuffisance cardiaque)
décoloration jaune des yeux et de la peau (jaunisse pouvant être un symptôme d'insuffisance
hépatique)
faible taux de potassium dans le sang (hypokaliémie)
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver NINLARO ?
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la plaquette, l'étui et le carton
après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. Ne pas congeler.
À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.
La gélule doit être retirée de son étui juste avant la prise du médicament.
N'utilisez pas ce médicament si vous remarquez tout dommage ou signe d'altération sur l'emballage du
médicament.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient NINLARO
NINLARO 2,3 mg gélule :
La substance active est l'ixazomib. Chaque gélule contient 2,3 mg d'ixazomib (sous forme de
3,3 mg de citrate d'ixazomib).
Les excipients sont :
Dans la gélule : cellulose microcristalline, magnésium stéarate et talc.
L'enveloppe de la gélule contient : de la gélatine, du dioxyde de titane (E171), et de l'oxyde de
fer rouge (E172)
L'encre d'impression contient : de la gomme laque, du propylène glycol, de l'hydroxyde de
potassium et de l'oxyde de fer noir (E172).
NINLARO 3 mg gélule :
La substance active est l'ixazomib. Chaque gélule contient 3 mg d'ixazomib (sous forme de
4,3 mg de citrate d'ixazomib).
Les excipients sont :
Dans la gélule : cellulose microcristalline, magnésium stéarate et talc.
L'enveloppe de la gélule contient : de la gélatine, du dioxyde de titane (E171) et de
l'oxyde de fer noir (E172)
L'encre d'impression contient : de la gomme laque, du propylène glycol, de l'hydroxyde
de potassium et de l'oxyde de fer noir (E172).
NINLARO 4 mg gélule :
La substance active est l'ixazomib. Chaque gélule contient 4 mg d'ixazomib (sous forme de
5,7 mg de citrate d'ixazomib).
Les excipients sont :
Dans la gélule : cellulose microcristalline, magnésium stéarate et talc.
L'enveloppe de la gélule contient : de la gélatine, du dioxyde de titane (E171), de l'oxyde
de fer jaune (E172) et de l'oxyde de fer rouge (E172)
L'encre d'impression contient : de la gomme laque, du propylène glycol, de l'hydroxyde
de potassium et de l'oxyde de fer noir (E172).
Qu'est-ce que NINLARO et contenu de l'emballage extérieur
NINLARO 2,3 mg gélule : Rose clair, taille 4, marquée « Takeda » sur la coiffe et « 2,3 mg » sur le
corps à l'encre noire.
NINLARO 3 mg gélule : Gris clair, taille 4, marquée « Takeda » sur la coiffe et « 3 mg » sur le corps à
l'encre noire.
NINLARO 4 mg gélule : Orange clair, taille 3, marquée « Takeda » sur la coiffe et « 4 mg » sur le
corps à l'encre noire.
Chaque emballage contient trois gélules (trois boîtes individuelles contenant chacune un blister dans
un étui. Chaque blister contient une gélule).
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Takeda Pharma A/S
Delta Park 45
2665 Vallensbaek Strand
Danemark
Takeda GmbH
Takeda (Werk Singen)
Robert Bosch Straße 8
78224 Singen
Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Takeda Belgium
Takeda, UAB
Tel/Tél : +32 2 464 06 11
Tel: 370 521 09 070
takeda-belgium@takeda.com

Luxembourg/Luxemburg
Takeda Belgium
.: + 359 2 958 27 36
Tel/Tél : +32 2 464 06 11
takeda-belgium@takeda.com
Ceská republika
Magyarország
Takeda Pharmaceuticals
Takeda Pharma Kft.
Czech Republic s.r.o.
Tel: 361 270
Tel: + 420 234 722 722
Danmark
Malta
Takeda Pharma A/S
Drugsales Ltd
Tlf: +45 46 77 11 11
Tel: +356 21419070
safety@drugsalesltd.com
Deutschland
Nederland
Takeda GmbH
Takeda Nederland B.V.
Tel: +49 (0) 800 825 3325
Tel: +31 20 203 5492
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Eesti
Norge
Takeda Pharma AS
Takeda AS
Tel: 372 617 669
Tlf: 47 667 3030
infonorge@takeda.com

Österreich
TAKEDA .
Takeda Pharma Ges.m.b.H.
T: 30 210 638
Tel: +43 (0) 800-20 80 50
gr.info@takeda.com
Polska
Takeda Farmacéutica España S.A
Takeda Pharma sp. z o.o
Tel: 34 917 90 42 22
Tel.: + 48 22 608 13 00
spain@takeda.com
France
Portugal
Takeda France SAS
Takeda Farmacêuticos Portugal, Lda.
Tél : + 33 1 40 67 33 00
Tel: + 351 21 120 145
medinfoEMEA@takeda.com
Hrvatska
România
Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o.
Takeda Pharmaceuticals SRL
Tel: +385 1 377 88 96
Tel: +40 21 335 03 91
Ireland
Slovenija
Takeda Products Ireland Limited
Takeda Pharmaceuticals farmacevtska druzba
Tel: 1800 937 970
d.o.o.
medinfoEMEA@takeda.com
Tel.+ 386 (0) 59 082 480
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Takeda Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Sími: 354 535 700
Tel: +421 (2) 20 602 600
vistor@vistor.is
Italia
Suomi/Finland
Takeda Italia S.p.A.
Takeda Oy
Tel: +39 06 502601
Puh/Tel: +358 20 746 500

Sverige
A. Potamitis Medicare Ltd
Takeda Pharma AB
T: +357 22583333
Tel: +46 8 731 28 00
info@potamitismedicare.com
infosweden@takeda.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Takeda Latvia SIA
Takeda UK Ltd
Tel: +371 67840082
Tel: +44 (0) 2830 640 902
medinfoEMEA@takeda.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'information
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments : http://www.ema.europa.eu.