Nexpovio 20 mg

ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification
rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout
effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
NEXPOVIO 20 mg comprimé pelliculé
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 20 mg de sélinexor.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé
Comprimé pelliculé bleu, rond et biconvexe (4 mm d'épaisseur et de 7 mm de diamètre) portant la
mention « K20 » en creux sur une face.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indication thérapeutique
NEXPOVIO est indiqué :
·
en association avec le bortézomib et la dexaméthasone pour le traitement du myélome multiple
chez les patients adultes qui ont reçu au moins un traitement antérieur.
·
en association avec la dexaméthasone pour le traitement du myélome multiple chez les patients
adultes qui ont reçu au moins quatre traitements antérieurs et dont la maladie est réfractaire à au
moins deux inhibiteurs du protéasome, deux immunomodulateurs et un anticorps monoclonal
anti-CD38, et chez qui la maladie a progressé lors du dernier traitement.

4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être initié et supervisé par des médecins expérimentés dans la prise en charge du
myélome multiple.
Posologie

Sélinexor en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (SVd)
Les doses recommandées de sélinexor, bortézomib et dexaméthasone sur la base d'un cycle de 35 jours
sont les suivantes :
·
Sélinexor 100 mg par voie orale, une fois par semaine, le jour 1 de chaque semaine. La dose de
sélinexor ne doit pas dépasser 70 mg/m2 par dose.
·
Bortézomib 1,3 mg/m2, par voie sous-cutanée, une fois par semaine le jour 1 de chaque
semaine, pendant 4 semaines, suivie d'une semaine d'arrêt.
·
Dexaméthasone 20 mg par voie orale, deux fois par semaine, les jours 1 et 2 de chaque semaine.
Le traitement par sélinexor, associé au bortézomib et à la dexaméthasone doit être poursuivi jusqu'à la
progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable.

Les doses initiales recommandées de sélinexor et de dexaméthasone sont les suivantes :
·
80 mg de sélinexor par voie orale les jours 1 et 3 de chaque semaine.
·
20 mg de dexaméthasone par voie orale les jours 1 et 3 de chaque semaine, pris avec le
sélinexor.
Le traitement par sélinexor associé à la dexaméthasone doit être poursuivi jusqu'à la progression de la
maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable.
Pour des informations supplémentaires sur la posologie de médicaments administrés avec
NEXPOVIO, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.
Retard ou omission de prise
Si une dose de sélinexor a été oubliée ou sa prise retardée, ou si un patient vomit après avoir pris une
dose de sélinexor, il ne doit pas prendre à nouveau cette dose. Les patients doivent prendre la dose
suivante le jour prévu.
Modifications posologiques
Les modifications posologiques recommandées de NEXPOVIO en cas de survenue d'effets
indésirables sont présentées dans le Tableau 1 et le Tableau 2.
Pour des informations supplémentaires sur la modification de la posologie des médicaments
administrés avec NEXPOVIO, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP)
correspondant.

Tableau 1 : Étapes prédéfinies de modifications posologiques en cas d'effets indésirables

Sélinexor en association
Sélinexor en association avec la
avec le bortézomib et la
dexaméthasone (Sd)
dexaméthasone (SVd)
Dose initiale
100 mg une fois par semaine 80 mg les jours 1 et 3 de chaque semaine
recommandée
(160 mg au total par semaine)
Première réduction
80 mg une fois par semaine
100 mg une fois par semaine
Deuxième réduction
60 mg une fois par semaine
80 mg une fois par semaine
Troisième réduction
40 mg une fois par semaine
60 mg une fois par semaine
Arrêt*
* Si les symptômes ne disparaissent pas, le traitement doit être arrêté

Tableau 2 : Recommandations de modifications posologiques en cas d'effets indésirables
Effet indésirablea
Survenue
Action
Effets indésirables hématologiques
Thrombopénie
Numération plaquettaire
Toutes
·
Réduire le sélinexor d'un niveau de dose (se
de 25 000 à moins de
reporter au
Tableau 1).
75 000/µL
Numération plaquettaire
Toutes
·
Interrompre le sélinexor.
de 25 000 à moins de
·
Redémarrer le sélinexor au niveau de dose
75 000/µL avec
inférieur (se reporter au
Tableau 1) une fois
saignement concomitant
le saignement jugulé.
Numération plaquettaire
Toutes
·
Interrompre le sélinexor.
inférieure à 25 000/µL
·
Surveiller jusqu'à ce que la numération
plaquettaire soit à nouveau au moins égale à
50 000/µL.
·
Redémarrer le sélinexor au niveau de dose
inférieur (se reporter au
Tableau 1).
Effet indésirablea
Survenue
Action
Neutropénie
Numération absolue des
Toutes
·
Réduire le sélinexor d'un niveau de dose (se
neutrophiles
reporter au
Tableau 1).
de 0,5 à 1,0 x 109/L sans
fièvre
Numération absolue des
Toutes
·
Interrompre le sélinexor.
neutrophiles inférieure à
·
Surveiller jusqu'à ce que la numération des
0,5 x 109/L
neutrophiles soit à nouveau supérieure ou
OU
égale à 1,0 x 109/L.
Neutropénie fébrile
·
Redémarrer le sélinexor au niveau de dose
inférieur (se reporter au
Tableau 1).
Anémie
Hémoglobine inférieure à
Toutes
·
Réduire le sélinexor d'un niveau de dose (se
8,0 g/dL
reporter au
Tableau 1).
·
Administrer des transfusions sanguines et/ou
d'autres traitements conformément aux
recommandations cliniques.
Conséquences menaçant
Toutes
·
Interrompre le sélinexor.
le pronostic vital
·
Surveiller le taux d'hémoglobine jusqu'à ce
(intervention urgente
qu'il soit à nouveau égal ou supérieur à
indiquée)
8 g/dL.
·
Redémarrer le sélinexor au niveau de dose
inférieur (se reporter au
Tableau 1).
·
Administrer des transfusions sanguines et/ou
d'autres traitements conformément aux
recommandations cliniques.
Effets indésirables non hématologiques
Hyponatrémie
Taux de sodium inférieur
Toutes
·
Interrompre le sélinexor et prodiguer des
ou égal à 130 mmol/L
soins de soutien appropriés.
·
Surveiller le taux de sodium jusqu'à ce qu'il
soit à nouveau égal ou supérieur à
130 mmol/L.
·
Redémarrer le sélinexor au niveau de dose
inférieur (se reporter au
Tableau 1).
Fatigue
Grade 2 d'une durée
Toutes
·
Interrompre le sélinexor.
supérieure à 7 jours
·
Surveiller jusqu'à ce que la fatigue revienne à
OU
un grade 1 ou au niveau de référence.
Grade 3
·
Redémarrer le sélinexor au niveau de dose
inférieur (se reporter au
Tableau 1).
Nausées et vomissements
Nausées de grade 1 ou 2
Toutes
·
Maintenir le sélinexor et débuter un
(apport alimentaire oral
traitement médicamenteux antiémétique
diminué sans perte de
supplémentaire.
poids significative ni
déshydratation ou
malnutrition)
OU
Vomissements de
grade 1 ou 2 (5 épisodes
maximum par jour)
Effet indésirablea
Survenue
Action
Nausées de grade 3
Toutes
·
Interrompre le sélinexor.
(apport alimentaire
·
Surveiller jusqu'à ce que les nausées ou les
liquide ou calorique
vomissements soient revenus à un grade 2 ou
oral inadéquat)
inférieur ou au niveau de référence.
OU
·
Débuter un traitement médicamenteux
Vomissements de grade 3
antiémétique supplémentaire.
ou supérieur (6 épisodes
·
Redémarrer le sélinexor au niveau de dose
ou plus par jour)
inférieur (se reporter au
Tableau 1).
Diarrhée
Grade 2 (augmentation
1ère
·
Maintenir le sélinexor et débuter des soins de
de 4 à 6 selles par jour
soutien.
par rapport au niveau de
2ème et suivantes ·
Réduire le sélinexor d'un niveau de dose (se
référence)
reporter au
Tableau 1).
·
Débuter des soins de soutien.
Grade 3 ou supérieur
Toutes
·
Interrompre le sélinexor et débuter des soins
(augmentation de 7 selles
de soutien.
ou plus par jour par
·
Surveiller jusqu'à ce que la diarrhée revienne
rapport au niveau de
à un grade 2 ou inférieur.
référence ; hospitalisation
·
Redémarrer le sélinexor au niveau de dose
indiquée)
inférieur (se reporter au
Tableau 1).
Perte de poids et anorexie
Perte de poids de 10 %
Toutes
·
Interrompre le sélinexor et débuter des soins
à moins de 20 %
de soutien.
OU
·
Surveiller jusqu'à ce que le poids revienne
Anorexie associée à une
à plus de 90 % du poids de référence.
perte de poids ou à une
·
Redémarrer le sélinexor au niveau de dose
malnutrition significative
inférieur (se reporter au
Tableau 1).
Effets indésirables oculaires
Grade 2, hormis la
Toutes
·
Réaliser un examen ophtalmologique.
cataracte
·
Interrompre le sélinexor et prodiguer des
soins de soutien.
·
Surveiller jusqu'au retour des symptômes
oculaires au grade 1 ou au niveau de
référence.
·
Redémarrer le sélinexor au niveau de dose
inférieur (se reporter au
Tableau 1).
Grade 3, hormis la
Toutes
·
Arrêter définitivement le sélinexor.
cataracte
·
Réaliser un examen ophtalmologique.
Autres effets indésirables non hématologiques
Grade 3 ou 4
Toutes
·
Interrompre le sélinexor.
(menaçant le
·
Surveiller jusqu'au retour à un grade 2 ou
pronostic vital)
inférieur.
·
Redémarrer le sélinexor au niveau de dose
inférieur (se reporter au
Tableau 1).
a. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE)
version 4.03.
Populations particulières

Personnes âgées
Aucun ajustement posologique du sélinexor n'est nécessaire chez les patients de plus de 65 ans (voir
rubriques 4.8, 5.1 et 5.2).
Aucun ajustement posologique du sélinexor n'est nécessaire chez les patients dont la fonction rénale
est atteinte de manière légère, modérée ou sévère (voir rubrique 5.2). Il n'existe pas de données sur les
patients atteints de maladie rénale en phase terminale ou sous hémodialyse permettant de définir une
recommandation posologique.
Atteinte de la fonction hépatique
Aucun ajustement posologique du sélinexor n'est nécessaire chez les patients atteints de déficience
hépatique (voir rubrique 5.2). Les données disponibles sur les patients atteints de déficience hépatique
modérée ou sévère sont insuffisantes pour définir une recommandation posologique.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de NEXPOVIO chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été
établies. Aucune donnée n'est disponible (voir rubriques 5.1 et 5.2).
Il n'existe pas d'utilisation justifiée de NEXPOVIO chez les enfants âgés de moins de 18 ans dans le
traitement du myélome multiple.
Mode d'administration
NEXPOVIO est destiné à une administration par voie orale.
NEXPOVIO en association avec du bortézomib et de la dexaméthasone (SVd) doit être pris par voie
orale à peu près à la même heure une fois par semaine, le jour 1 de chaque semaine.
NEXPOVIO, en association avec la dexaméthasoe (Sd), doit être pris à peu près à la même heure les
jours 1 et 3 de chaque semaine.
Le comprimé doit être avalé entier avec de l'eau. Il ne doit pas être écrasé, mâché, cassé ou divisé afin
d'éviter tout risque d'irritation cutanée par la substance active. Il peut être pris avec ou sans aliments.

4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Pour les médicaments administrés en association avec le sélinexor, il convient de consulter le Résumé
des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments avant le début du traitement, y compris les
mises en garde spéciales et précautions d'emploi, et les traitements concomitants recommandés.
Traitements concomitants recommandés
Il convient de conseiller aux patients de maintenir un apport hydrique et calorique adéquat pendant
toute la durée du traitement. Pour les patients à risque de déshydratation, il convient d'envisager une
hydratation par voie intraveineuse.
Il est recommandé d'instaurer un traitement prophylactique concomitant par un antagoniste 5-HT3
et/ou d'autres agents antiémétiques avant et pendant le traitement par NEXPOVIO (voir rubrique 4.8).
Hématologie
La formule sanguine complète (FSC) des patients doit être contrôlée avant le traitement, pendant
celui-ci et si la situation clinique l'exige. La surveillance doit être plus fréquente pendant les deux
premiers mois de traitement.
Des événements liés à une thrombopénie (thrombopénie et numération plaquettaire diminuée) ont
fréquemment été rapportés par les patients recevant le sélinexor ; ces événements peuvent être graves
(grade 3/4). Une thrombopénie de grade 3/4 peut parfois causer des saignements cliniquement
significatifs et dans de rares cas une hémorragie pouvant être fatale (voir rubrique 4.8).
La thrombopénie peut être prise en charge par des interruptions du traitement, des modifications de la
posologie, des transfusions de plaquettes et/ou d'autres traitements si la situation clinique l'exige. Les
patients doivent bénéficier d'une surveillance des signes et des symptômes de saignement et être
évalués rapidement. Pour les recommandations de modifications de la posologie, se reporter aux
tableaux 1 et 2 de la rubrique 4.2
Neutropénie
Une neutropénie, y compris une neutropénie grave (de grade 3/4), a été signalée chez des patients
recevant le sélinexor. Dans peu de cas, des infections concomitantes ont été observées chez des
patients présentant une neutropénie de grade 3/4 (voir rubrique 4.8).
Les patients présentant une neutropénie doivent bénéficier d'une surveillance des signes et des
symptômes d'infection et être évalués rapidement. La neutropénie peut être prise en charge par des
interruptions du traitement, des modifications de la posologie et par des facteurs de croissance
hématopoïétiques, conformément aux recommandations médicales. Pour les recommandations de
modifications de la posologie, se reporter aux tableaux 1 et 2 de la rubrique 4.2.

Toxicité gastro-intestinale
Des nausées, des vomissements et des diarrhées pouvant parfois être graves et nécessiter
l'administration d'antiémétiques et d'antidiarrhéiques ont été rapportés (voir rubrique 4.8).
Instaurer un traitement prophylactique par des antagonistes 5-5HT3 et/ou d'autres agents
antiémétiques avant et pendant le traitement par sélinexor. Des solutés contenant des électrolytes
doivent être administrés pour prévenir une déshydratation chez les patients à risque.
Les nausées/vomissements peuvent être pris en charge par une interruption du traitement ou une
modification de la posologie et/ou la mise en place d'un traitement par d'autres antiémétiques, si la
situation clinique l'exige. La diarrhée peut être prise en charge par une interruption du traitement ou
une modification de la posologie et/ou par l'administration d'antidiarrhéiques. Pour les
recommandations de modifications de la posologie, se reporter aux tableaux 1 et 2 de la rubrique 4.2.

Perte de poids et anorexie
Le sélinexor peut provoquer une perte de poids et une anorexie. Le poids corporel des patients, ainsi
que leur état nutritionnel et le volume de nourriture ingéré, doivent être contrôlés avant le traitement,
pendant celui-ci et si la situation clinique l'exige. La surveillance doit être plus fréquente pendant les
deux premiers mois de traitement. Les patients chez lesquels un appétit diminué et une perte de poids
surviennent ou s'aggravent peuvent nécessiter une modification de la posologie, la prise de stimulants
de l'appétit et des consultations avec un nutritionniste. Pour les recommandations de modifications de
la posologie, se reporter aux
tableaux 1 et 2 de la rubrique 4.2.
État confusionnel et sensation vertigineuse
Le sélinexor peut provoquer un état confusionnel et une sensation vertigineuse. Il convient de
demander aux patients d'éviter les situations dans lesquelles une sensation vertigineuse ou un état
confusionnel peut être un problème et de ne pas prendre d'autres médicaments qui provoquent une
sensation vertigineuse ou un état confusionnel sans un avis médical adéquat. Il convient de conseiller
aux patients de ne pas conduire ni d'utiliser de machinerie lourde jusqu'à disparition des symptômes
(voir rubrique 4.7).
Le sélinexor peut provoquer une hyponatrémie. Le taux de sodium des patients doit être contrôlé avant
le traitement, pendant celui-ci et si la situation clinique l'exige. La surveillance doit être plus fréquente
pendant les deux premiers mois de traitement. Le taux de sodium doit être corrigé en cas
d'hyperglycémie concomitante (glucose sérique > 150 mg/dL) et de taux sériques de paraprotéine
élevés. L'hyponatrémie doit être traitée selon les recommandations médicales (solution de chlorure de
sodium par voie intraveineuse et/ou comprimés de sel), dont une consultation diététique. Les patients
peuvent nécessiter une interruption du traitement par sélinexor et/ou une modification de la posologie.
Pour les recommandations de modifications de la posologie, se reporter aux tableaux 1 et 2 de la
rubrique 4.2.
Cataracte
Le sélinexor peut provoquer l'apparition ou l'exacerbation de la cataracte (voir rubrique 4.8). Un
examen ophtalmologique peut être réalisé si la situation clinique l'exige. La cataracte doit être traitée
selon les recommandations médicales, y compris par chirurgie si elle est garantie.
Syndrome de lyse tumorale
Un syndrome de lyse tumorale (SLT) a été rapporté chez des patients recevant le traitement par
sélinexor. Les patients à haut risque de SLT doivent être étroitement surveillés. Le SLT doit être traité
rapidement conformément aux recommandations médicales.
Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes
Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse ou de s'abstenir de
tout rapport sexuel pendant le traitement par sélinexor et pendant au moins 1 semaine après la dernière
dose de ce médicament.
Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer et aux hommes d'utiliser des mesures de
contraception efficaces ou de s'abstenir de toute activité sexuelle pour éviter une grossesse de leur
partenaire pendant le traitement par sélinexor et pendant au moins 1 semaine après la dernière dose de
sélinexor (voir rubrique 4.6).
Excipients
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé de 20 mg, c.-à-d. qu'il est
essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude clinique d'interaction médicamenteuse dédiée n'a été réalisée.
L'utilisation concomitante d'un puissant inducteur du CYP3A4 peut conduire à une plus faible
exposition au sélinexor.
Aucune différence cliniquement significative sur la pharmacocinétique du sélinexor n'a été observée
en cas d'administration concomitante avec des doses de paracétamol allant jusqu'à 1 000 mg par jour.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes
Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse ou de s'abstenir de
tout rapport sexuel pendant le traitement par sélinexor et pendant au moins 1 semaine après la dernière
dose de ce médicament. Un test de grossesse est recommandé pour les femmes en âge de procréer
avant l'instauration du traitement par sélinexor.
Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer et aux patients de sexe masculin en âge de
procréer d'utiliser des mesures de contraception efficaces ou de s'abstenir de toute activité sexuelle
pour éviter une grossesse de leur partenaire pendant le traitement par sélinexor et pendant au moins
1 semaine après la dernière dose de ce médicament.
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de sélinexor chez la femme enceinte. Les études effectuées
chez l'animal ont mis en évidence que le sélinexor peut être nocif pour le foetus (voir rubrique 5.3). Le
sélinexor n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant
pas de contraception.
Si la patiente tombe enceinte pendant la prise de sélinexor, le sélinexor doit être immédiatement arrêté
et la patiente doit être informée du risque potentiel pour le foetus.
Allaitement
On ne sait pas si le sélinexor ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les
enfants allaités ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec
sélinexor et pendant 1 semaine après la prise de la dernière dose de ce médicament.
Fertilité
Selon les résultats des études animales, le sélinexor peut altérer la fertilité chez l'homme et chez la
femme (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le sélinexor est susceptible d'avoir une influence importante sur l'aptitude à conduire des véhicules et
à utiliser des machines. Le sélinexor peut provoquer de la fatigue, un état confusionnel et une
sensation vertigineuse. Il convient de demander aux patients d'éviter les situations dans lesquelles une
sensation vertigineuse ou un état confusionnel peut être un problème et de ne pas prendre d'autres
médicaments qui provoquent une sensation vertigineuse ou un état confusionnel sans un avis médical
adéquat. Il convient de conseiller aux patients de ne pas conduire ni d'utiliser des machines s'ils
présentent l'un de ces symptômes.

4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
La sécurité d'emploi du sélinexor utilisé en association avec le bortézomib et la dexaméthasone a été
évaluée chez 195 patients atteints d'un myélome multiple. Les effets indésirables les plus fréquents
( 30 %) ont été la thrombopénie (62 %), les nausées (50 %), la fatigue (42 %), l'anémie (37 %),
l'appétit diminué (35 %), la diarrhée (33 %) et la neuropathie périphérique (33 %).
Les effets indésirables graves les plus fréquents ( 3 %) ont été la pneumonie (14,9 %), la cataracte
(4,6 %), le sepsis (4,1 %), la diarrhée (3,6 %), les vomissements (3,6 %) et l'anémie (3,1 %).
La sécurité d'emploi du sélinexor utilisé en association avec la dexaméthasone a été évaluée chez
214 patients atteints d'un myélome multiple, dont 83 ayant une maladie réfractaire à une
pentathérapie. Les effets indésirables les plus fréquents ( 30 %) ont été les nausées (75 %), la
thrombopénie (75 %), la fatigue (66 %), l'anémie (60 %), l'appétit diminué (56 %), le poids diminué
(49 %), la diarrhée (47 %), les vomissements (43 %), l'hyponatrémie (40 %), la neutropénie (36 %) et
la leucopénie (30 %).
Les effets indésirables graves les plus fréquents ( 3 %) ont été la pneumonie (7,5 %), le sepsis
(6,1 %) la thrombopénie (4,7 %), l'insuffisance rénale aiguë (3,7 %) et l'anémie (3,3 %).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques sur le sélinexor en association avec le
bortézomib et la dexaméthasone (SVd) sont résumés dans le Tableau 3.
Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques sur le sélinexor en association avec la
dexaméthasone (Sd) sont résumés dans le Tableau 4.
sont définies comme suit : très fréquent (1/10) ; fréquent (1/100, <1/10) ; peu fréquent (1/1 000,
<1/100) ; rare (1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être
estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque catégorie de fréquence, les effets
indésirables sont présentés dans l'ordre décroissant de gravité.

Tableau 3 : Effets indésirables du médicament observés chez les patients atteints d'un myélome
multiple traités par sélinexor en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (SVd)
Classe de systèmes
Tous les effets
Effets indésirables de grade
d'organes/terme
indésirables/fréquence
3 et 4/fréquence
préférentiel
Infections et infestations
Très fréquent
Très fréquent
Pneumonie*, infection des
Pneumonie*
voies aériennes supérieures,

bronchite, rhinopharyngite
Fréquent

Sepsis*, infection des voies
Fréquent
aériennes inférieures,
Sepsis*, infection des voies
bronchite, infection des voies
aériennes inférieures
aériennes supérieures
Affections hématologiques
Très fréquent
Très fréquent
et du système lymphatique
Thrombopénie, anémie,
Thrombopénie, anémie
neutropénie*


Fréquent
Fréquent
Neutropénie*, lymphopénie
Leucopénie, lymphopénie

Peu fréquent
Leucopénie
Troubles du métabolisme
Très fréquent
Fréquent
et de la nutrition
Appétit diminué
Hyponatrémie, déshydratation,

appétit diminué, hypokaliémie,
Fréquent
hypocalcémie,
Hyponatrémie, déshydratation, hypophosphatémie
hypokaliémie, hypocalcémie,
hypophosphatémie,
hyperkaliémie,
hypomagnésémie
Affections psychiatriques
Très fréquent
Fréquent
Insomnie
État confusionnel, insomnie

Fréquent
État confusionnel
Affections du système nerveux Très fréquent
Fréquent
Neuropathie périphérique,
Syncope, neuropathie
sensation vertigineuse,
périphérique
céphalée


Peu fréquent
Fréquent
Céphalée, sensation
Syncope, amnésie*, trouble de
vertigineuse, amnésie*
l'équilibre, dysgueusie,
agueusie
Affections de l'oreil e et du
Fréquent
Aucun

labyrinthe
Vertiges

Classe de systèmes
Tous les effets
Effets indésirables de grade
d'organes/terme
indésirables/fréquence
3 et 4/fréquence
préférentiel
Affections oculaires
Très fréquent
Très fréquent
Cataracte, vision trouble*
Cataracte


Fréquent
Vision trouble*
Affections cardiaques
Fréquent
Aucun
Tachycardie
Affections vasculaires
Fréquent
Fréquent
Hypotension
Hypotension
Affections respiratoires,
Très fréquent
Fréquent
thoraciques et
Toux
Épistaxis
médiastinales

Fréquent
Peu fréquent
Dyspnée*, épistaxis
Dyspnée*, toux
Affections gastro-intestinales Très fréquent
Fréquent
Nausée, diarrhée,
Nausée, diarrhée, vomissement
vomissement, constipation

Fréquent
Douleur abdominale,
dyspepsie, bouche sèche,
flatulence
Affections de la peau et du
Fréquent
Peu fréquent
tissu sous-cutané
Alopécie, sueurs nocturnes*,
Sueurs nocturnes*
prurit
Affections musculo-
Fréquent
Fréquent
squelettiques et
Hypercréatinémie
Hypercréatinémie
systémiques
Affections du rein et des voies Fréquent
Fréquent
urinaires
Insuffisance rénale aiguë
Insuffisance rénale aiguë
Troubles généraux et
Très fréquent
Très fréquent
anomalies au site
Fatigue, fièvre, asthénie
Fatigue
d'administration


Fréquent
Fréquent
Détérioration générale de l'état Fièvre, asthénie, détérioration
de santé, malaise
générale de l'état de santé

Investigations
Très fréquent
Fréquent
Poids diminué
Poids diminué, aspartate
aminotransférase augmentée,
Fréquent
alanine aminotransférase
Aspartate aminotransférase
augmentée
augmentée, alanine
aminotransférase augmentée
Lésions, intoxications et
Fréquent
Fréquent
complications liées aux
Chute, contusion
Chute
procédures
* Regroupement de plusieurs termes préférentiels MedDRA, dont :
- Pneumonie : pneumonie, infection pulmonaire, pneumonie à pneumocoque, pneumonie grippale,
pneumonie à virus para-influenza, pneumonie bactérienne et pneumonie fongique
- Sepsis : sepsis, choc septique, sepsis staphylococcique et sepsis urinaire
- Neutropénie : neutropénie et neutropénie fébrile
- Amnésie : amnésie et atteinte de la mémoire
- Vision trouble : vision trouble, défauts visuels et baisse de l'acuité visuelle
- Sueurs nocturnes : sueurs nocturnes et hyperhidrose

Tableau 4 : Effets indésirables du médicament observés chez les patients traités par sélinexor en
association avec la dexaméthasone (Sd)
Classe de systèmes Tous les effets
Effets indésirables de grade 3 et
d'organes/terme
indésirables/fréquence
4/fréquence
préférentiel
Infections et
Très fréquent
Fréquent
infestations
Pneumonie, infection des voies
Pneumonie, sepsis, bactériémie
aériennes supérieures



Fréquent
Peu fréquent
Sepsis, bactériémie
Infection des voies aériennes
supérieures
Affections
Très fréquent
Très fréquent
hématologiques et
Thrombopénie, anémie, neutropénie, Thrombopénie, anémie,
du système
leucopénie, lymphopénie
neutropénie, leucopénie,
lymphatique

lymphopénie
Fréquent

Neutropénie fébrile
Fréquent
Neutropénie fébrile
Troubles du
Très fréquent
Très fréquent
métabolisme et de la Hyponatrémie, déshydratation, appétit Hyponatrémie
nutrition
diminué, hyperglycémie,

hypokaliémie
Fréquent

Déshydratation, appétit diminué,
Fréquent
hypokaliémie, hyperglycémie,
Hypocalcémie, hypophosphatémie,
hypocalcémie, hyperkaliémie,
hyperkaliémie, hypomagnésémie,
hyperamylasémie,
hyperamylasémie, hyperuricémie,
hypophosphatémie,
hyperlipasémie
hyperuricémie, hyperlipasémie


Peu fréquent
Peu fréquent
Syndrome de lyse tumorale
Syndrome de lyse tumorale
Affections
Très fréquent
Fréquent
psychiatriques
État confusionnel, insomnie
État confusionnel, insomnie


Fréquent
Peu fréquent
Délire, hallucinations
Délire, hallucinations
Affections du
Très fréquent
Fréquent
système nerveux
Sensation vertigineuse, dysgueusie,
Syncope, trouble cognitif
céphalée


Peu fréquent
Fréquent
Neuropathie périphérique,
Neuropathie périphérique, syncope,
encéphalopathie
agueusie, trouble du goût, trouble de
l'équilibre, trouble cognitif,
perturbation de l'attention, agueusie,
atteinte de la mémoire

Peu fréquent
Encéphalopathie
Classe de systèmes
Tous les effets
Effets indésirables de grade 3 et
d'organes/terme
indésirables/fréquence
4/fréquence
préférentiel
Affections oculaires Très fréquent
Fréquent
Vision trouble
Cataracte

Fréquent
Peu fréquent
Cataracte, défauts visuels
Vision trouble, défauts visuels
Affections
Fréquent
Aucun
cardiaques
Tachycardie
Affections
Fréquent
Peu fréquent
vasculaires
Hypotension
Hypotension
Affections
Très fréquent
Fréquent
respiratoires,
Dyspnée, épistaxis, toux
Dyspnée
thoraciques et

médiastinales
Peu fréquent
Épistaxis
Affections gastro-
Très fréquent
Fréquent
intestinales
Nausée, diarrhée, vomissement,
Nausée, diarrhée, vomissement,
douleur abdominale, constipation
constipation


Fréquent
Peu fréquent
Dyspepsie, bouche sèche, gêne
Douleur abdominale
abdominale, flatulence
Affections de la peau Fréquent
Aucun
et du tissus sous-
Alopécie, sueurs nocturnes, prurit
cutané
Affections musculo-
Fréquent
Peu fréquent
squelettiques et
Contractures musculaires,
Contractures musculaires,
systémiques
hypercréatinémie
hypercréatinémie
Affections du rein et Fréquent
Fréquent
des voies urinaires
Insuffisance rénale aiguë
Insuffisance rénale aiguë
Troubles généraux
Très fréquent
Très fréquent
et anomalies au site Fatigue, fièvre, asthénie
Fatigue
d'administration


Fréquent
Fréquent
Détérioration générale de l'état de
Asthénie, détérioration générale
santé, malaise, troubles de la
de l'état de santé, douleur
démarche, frissons

Peu fréquent
Fièvre
Investigations
Très fréquent
Fréquent
Poids diminué
Alanine aminotransférase

augmentée
Fréquent

Aspartate aminotransférase
Peu fréquent
augmentée, alanine aminotransférase Poids diminué, aspartate
augmentée, phosphatase alcaline
aminotransférase augmentée
sanguine augmentée
Lésions,
Fréquent
Fréquent
intoxications et
Chute
Chute
complications liées
aux procédures

Infections
L'infection a été la toxicité non hématologique la plus fréquente.
Chez les patients traités par SVd, des infections ont été rapportées chez 70 % d'entre eux ; chez 28 %
des patients, ces infections ont été de grade 3 ou 4. Des infections graves ont été rapportées chez 28 %
des patients et des infections fatales chez 4 % des patients traités. L'infection des voies aériennes
supérieures et la pneumonie ont été les infections les plus fréquemment rapportées, chez 21 % et 15 %
des patients, respectivement. L'infection a conduit à un arrêt du traitement chez 1 % des patients, à une
interruption du traitement chez 48 % des patients et à une réduction de la posologie chez 10 % d'entre
eux.
Chez les patients traités par Sd, des infections ont été rapportées chez 53 % des patients. Parmi ces
infections, 22 % ont été de grade 3 ou 4. L'infection des voies aériennes supérieures et la pneumonie
ont été les infections les plus fréquemment rapportées (chez 15 % et 13 % des patients,
respectivement), 25 % des infections rapportées ayant été graves et 3 % des patients traités ayant
présenté une infection fatale. L'infection a conduit à un arrêt du traitement chez 7 % des patients, à une
interruption du traitement chez 19 % des patients et à une réduction de la posologie chez 1 % d'entre
eux.
Thrombopénie
Chez les patients traités par SVd, une thrombopénie est survenue chez 62 % d'entre eux et chez 41 %
des patients, cette thrombopénie a été de grade 3 ou 4. La thrombopénie a été grave chez 2 % des
patients. Sur les 41 % de patients dont la thrombopénie était de grade 3 ou 4, des saignements
concomitants de grade 3 ou supérieur (concomitance définie comme la survenue dans les ± 5 jours)
ont été rapportés chez 5 % des patients. Une hémorragie fatale s'est produite chez 2 % des patients
atteints de thrombopénie. La thrombopénie a conduit à un arrêt du traitement chez 2 % des patients, à
une interruption du traitement chez 35 % des patients et à une réduction de la posologie chez 33 %
d'entre eux.
Chez les patients traités par Sd, une thrombopénie est survenue chez 75 % des patients et 65 % de ces
effets indésirables du médicament étaient de grade 3 ou 4. La thrombopénie a été grave chez 5 % des
patients. Sur les 65 % de patients dont la thrombopénie était de grade 3 ou 4, des saignements
concomitants graves/de grade 3 ou supérieur (concomitance définie comme la survenue dans les
± 5 jours) ont été rapportés chez 5 % des patients. La thrombopénie a conduit à un arrêt du traitement
chez 3 % des patients, à une interruption du traitement chez 22 % des patients et à une réduction de la
posologie chez 32 % d'entre eux.
La thrombopénie peut être prise en charge par des modifications de la posologie (voir rubrique 4.2),
des soins de soutien et des transfusions de plaquettes. Les patients doivent bénéficier d'une
surveillance des signes et des symptômes de saignement et être évalués rapidement (voir rubrique 4.4).
Neutropénie
Chez les patients traités par SVd, une neutropénie est survenue chez 16 % d'entre eux et chez 10 % des
patients, les événements de neutropénie ont été de grade 3 ou 4. La neutropénie a été grave chez 1 %
des patients. Aucun des patients n'a nécessité un arrêt du traitement dû à la neutropénie, mais celle-ci a
conduit à une interruption du traitement chez 9 % des patients et à une réduction de la posologie chez
5 % d'entre eux.
Une neutropénie fébrile, rapportée comme grave, est survenue chez un patient (< 1 %) traité par SVd ;
elle était de grade 4. Elle a conduit à une interruption du traitement et à une réduction de la posologie ;
l'arrêt du traitement n'a pas été nécessaire. Sur les 19 patients dont la neutropénie était de grade 3 ou
supérieur, des infections concomitantes graves de grade 3 ou supérieur (concomitance définie comme
la survenue dans les ± 5 jours) ont été rapportées chez 3 patients (16 %). Les infections concomitantes
de grade 3 ou supérieur ont été les suivantes : infection des voies aériennes inférieures, bronchite et
infection de l'oreille (1 patient pour chaque infection).
étaient de grade 3 ou 4. La neutropénie a été grave chez 1 % des patients. Aucun des patients n'a
nécessité un arrêt du traitement dû à la neutropénie et celle-ci a conduit à une interruption du
traitement chez 2 % des patients et à une réduction de la posologie chez 6 % d'entre eux.
Une neutropénie fébrile est survenue chez 3 % des patients ; tous les cas ont été de grade 3 ou 4. Une
neutropénie fébrile grave a été rapportée chez 2 % des patients, qui a conduit à un arrêt du traitement,
à une interruption du traitement ou à une réduction de la posologie chez moins de 1 % des patients
(pour chaque situation). Sur les 53 patients dont la neutropénie était de grade 3 ou supérieur, des
infections concomitantes graves/de grade 3 ou supérieur (concomitance définie comme la survenue
dans les ± 5 jours) ont été rapportées chez 6 patients (11 %). Les infections concomitantes de grade 3
ou supérieur les plus fréquemment rapportées ont été une infection des voies urinaires (3 patients) et
un sepsis (2 patients).
Anémie
Chez les patients traités par SVd, une anémie est survenue chez 37 % d'entre eux et 16 % des cas
étaient de grade 3. Aucun patient n'a rapporté d'anémie de grade 4 ou 5. L'anémie a été grave chez 3 %
des patients. L'anémie a conduit à un arrêt du traitement chez 1 % des patients, à une interruption du
traitement chez 6 % des patients et à une réduction de la posologie chez 3 % d'entre eux.
Chez les patients traités par Sd, une anémie est survenue chez 61 % des patients et 44 % des cas
étaient de grade 3 ou 4. L'anémie a été grave chez 3 % des patients. L'anémie a conduit à un arrêt du
traitement chez moins de 1 % des patients, à une interruption du traitement chez 4 % des patients et à
une réduction de la posologie chez 1 % d'entre eux.
L'anémie peut être prise en charge par des modifications de la posologie (voir rubrique 4.2) et par des
transfusions sanguines et/ou l'administration d'érythropoïétine, conformément aux recommandations
médicales. Pour les recommandations de modifications de la posologie, se reporter au Tableau 2 de la
rubrique 4.2.
Toxicité gastro-intestinale
Chez les patients traités par SVd, des nausées sont survenues chez 50 % d'entre eux et chez 8 % des
patients, ces nausées ont été de grade 3 ou 4. Les nausées ont été graves chez 2 % des patients.
Lorsqu'un traitement antiémétique a été administré, le délai médian d'amélioration des nausées a été de
10 jours. Les nausées ont conduit à un arrêt du traitement chez 3 % des patients, à une interruption du
traitement chez 7 % des patients et à une réduction de la posologie chez 7 % d'entre eux.
Des vomissements ont été rapportés chez 21 % des patients traités par SVd et ces vomissements ont
été de grade 3 chez 4 % des patients. Aucun patient n'a rapporté de vomissements de grade 4. Les
vomissements ont été graves chez 4 % des patients. Les vomissements ont conduit à un arrêt du
traitement chez 2 % des patients, à une interruption du traitement chez 3 % des patients et à une
réduction de la posologie chez 3 % d'entre eux.
Une diarrhée est survenue chez 33 % des patients traités par SVd et chez 7 % des patients, cette
diarrhée a été de grade 3 ou 4. La diarrhée a été grave chez 4 % des patients. Elle a conduit à un arrêt
du traitement chez 1 % des patients, à une interruption du traitement chez 8 % des patients et à une
réduction de la posologie chez 2 % d'entre eux.
Chez les patients traités par Sd, des nausées/vomissements sont survenus chez 79 % des patients et
10 % des cas étaient de grade 3 ou 4 ; 3 % des patients ont présenté des formes graves. Lorsqu'un
traitement antiémétique a été administré, le délai médian d'amélioration des nausées ou des
vomissements a été de 3 jours. Les nausées/vomissements ont conduit à un arrêt du traitement chez
5 % des patients, à une interruption du traitement chez 8 % des patients et à une réduction de la
posologie chez 5 % d'entre eux.
la diarrhée a été grave chez 2 % des patients. Elle a conduit à un arrêt du traitement chez 1 % des
patients, à une interruption du traitement chez 2 % des patients et à une réduction de la posologie chez
1 % d'entre eux.
Hyponatrémie
Chez les patients traités par SVd, une hyponatrémie est survenue chez 8 % des patients et chez 5 %
d'entre eux, cette hyponatrémie a été de grade 3 ou 4. L'hyponatrémie a été grave chez < 1 % des
patients. La plupart des cas d'hyponatrémie étaient asymptomatiques. Aucun cas de convulsions
concomitantes n'a été rapporté. L'hyponatrémie n'a pas conduit à un arrêt du traitement, mais à une
interruption chez < 1 % des patients et à une réduction de la posologie chez 1 % d'entre eux.
Chez les patients traités par Sd, une hyponatrémie est survenue chez 40 % des patients et 24 % des cas
étaient de grade 3 ou 4. L'hyponatrémie a été grave chez 3 % des patients. La plupart des cas
d'hyponatrémie étaient asymptomatiques. Aucun cas de convulsions concomitantes n'a été rapporté.
L'hyponatrémie n'a pas conduit à un arrêt du traitement, mais à une interruption chez 6 % des patients
et à une réduction de la posologie chez 1 % d'entre eux.
Cataracte
Chez les patients traités par SVd, l'incidence de l'apparition ou de l'aggravation de cataractes
nécessitant une intervention clinique a été rapportée chez 24 % des patients. Le délai médian jusqu'à la
nouvelle apparition de cataracte a été de 233 jours. Le délai médian jusqu'à l'aggravation de la
cataracte chez les patients déjà atteints d'une cataracte à l'instauration du traitement par sélinexor a été
de 261 jours (SVd). La cataracte n'a pas conduit à un arrêt du traitement, mais à une interruption
chez 4 % des patients et à une réduction de la posologie chez 3 % d'entre eux. La cataracte doit être
traitée selon les recommandations médicales, y compris par chirurgie si elle est garantie (voir
rubriques 4.4 et 4.2).
Syndrome de lyse tumorale
Un syndrome de lyse tumorale (SLT) est survenu chez un patient traité par Sd (< 1 %). Il a été
considéré comme étant de grade 3 et grave. Les patients à haut risque de SLT doivent être étroitement
surveillés. Le SLT doit être traité rapidement conformément aux recommandations médicales (voir
rubrique 4.4).
Personnes âgées
Parmi les patients atteints d'un myélome multiple traités par SVd, 56 % étaient âgés de 65 ans et plus
et 17 % étaient âgés de 75 ans et plus. En comparant les patients âgés de 65 ans et plus aux patients
plus jeunes, ce groupe de patients plus âgés affichait une incidence d'interruption du traitement en
raison d'un effet indésirable plus élevée (28 % contre 13 %) et d'effets indésirables graves plus élevée
(57 % contre 51 %).
Parmi les patients atteints d'un myélome multiple traités par Sd, 47 % étaient âgés de 65 ans et plus et
11 % étaient âgés de 75 ans et plus. En comparant les patients âgés de 75 ans et plus aux patients plus
jeunes, ce groupe de patients plus âgés affichait une incidence d'interruption du traitement en raison
d'un effet indésirable plus élevée (52 % contre 25 %), une incidence d'interruption du traitement en
raison d'effets indésirables graves plus élevée (74 % contre 59 %) et une incidence d'interruption du
traitement en raison d'effets indésirables mortels également plus élevée (22 % contre 8 %).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.

En règle générale, les cas de surdosage ont été associés à des effets indésirables similaires à ceux
rapportés aux doses standard et ont généralement été réversibles en 1 semaine.
Symptômes
Les symptômes aigus potentiels incluent nausées, vomissements, diarrhée, déshydratation et confusion
mentale. Les signes potentiels incluent des taux de sodium bas, des enzymes hépatiques élevés et des
numérations globulaires basses. Les patients doivent être étroitement surveillés et bénéficier de soins
de soutien si nécessaire. Aucun décès dû à un surdosage n'a été rapporté à ce jour.
Traitement
En cas de surdosage, le patient doit être surveillé pour déceler tout signe ou symptôme d'effets
indésirables et un traitement symptomatique approprié doit être immédiatement instauré.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, autres agents antinéoplasiques, Code ATC :
L01XX66
Mécanisme d'action
Le sélinexor est un inhibiteur covalent réversible sélectif de l'export nucléaire (SINE) qui bloque
spécifiquement l'exportine 1 (XPO1). La XPO1 est le principal médiateur de l'export nucléaire de
nombreuses protéines cargo telles que les protéines de suppression tumorale (TSP), les régulateurs de
croissance et les ARNm des protéines (oncogènes) de promotion de la croissance tumorale.
L'inhibition de la protéine XPO1 par le sélinexor conduit à une accumulation marquée des TSP dans le
noyau, à l'arrêt du cycle cellulaire, à des réductions de plusieurs oncoprotéines telles que l'oncogène
c-Myc et la cycline D1 et à l'apoptose des cellules cancéreuses. L'association du sélinexor et de la
dexaméthasone et/ou du bortézomib a démontré des effets cytotoxiques synergiques sur le myélome
multiple in vitro et une augmentation de son activité antitumorale in vivo sur des modèles xenogreffés
de murins atteints de myélome multiple, y compris dans les modèles résistants aux inhibiteurs du
protéasome.
Électrophysiologie cardiaque
L'effet de multiples doses de sélinexor allant jusqu'à 175 mg deux fois par semaine sur l'intervalle QTc
a été évalué chez des patients atteints de cancers hématologiques lourdement prétraités. Le sélinexor
n'a pas eu d'effet important (pas supérieur à 20 ms) sur l'intervalle QTc au niveau de dose
thérapeutique.
Efficacité et sécurité cliniques
Sélinexor en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (SVd) pour le traitement de patients
atteints d'un myélome multiple
L'efficacité et la sécurité du sélinexor en association avec le bortézomib et la dexaméthasone ont été
évaluées dans l'étude KCP-330-023 (BOSTON), une étude de phase 3, mondiale, randomisée, en
ouvert, contrôlée par témoin actif, chez des patients atteints d'un myélome multiple qui ont reçu au
moins un traitement antérieur. Pour l'étude BOSTON, les patients devaient être atteints d'un myélome
mesurable selon les critères de l'International Myeloma Working Group (IMWG) et des preuves de la
progression de la maladie pendant ou après leur traitement le plus récent devaient être documentées.
Ils devaient aussi avoir reçu précédemment un traitement par un à trois protocoles thérapeutiques
différents contre le myélome multiple. Les patients qui avaient reçu précédemment des inhibiteurs du
protéasome (seuls ou dans un traitement en association) devaient avoir répondu au moins partiellement
au traitement et attendre une période d'au moins 6 mois depuis leur dernier traitement par des
toxicité de grade 3 ou supérieur n'était autorisé. Les patients devaient avoir un score d'état général de
l'ECOG 2, et une fonction hépatique, rénale et hématopoïétique adéquate. Les patients atteints des
pathologies suivantes ont été exclus de l'étude : amylose à chaîne légère systémique, myélome actif du
système nerveux central, neuropathie périphérique de grade 2 ou supérieur, neuropathie douloureuse
de grade 2, leucémie à plasmocytes, polyneuropathie, organomégalie, endocrinopathie, gammapathie
monoclonale ou syndrome de changements cutanés (POEMS).
L'étude a comparé le traitement par sélinexor 100 mg une fois par semaine (administré par voie orale
le jour 1 de chaque semaine) en association avec de la dexaméthasone 20 mg deux fois par semaine
(administrée par voie orale aux jours 1 et 2 de chaque semaine) et du bortézomib 1,3 mg/m2 une fois
par semaine (administré par voie sous-cutanée le jour 1 des semaines 1 à 4, et pas la semaine 5) [bras
SVd] au traitement par le bortézomib 1,3 mg/m2 deux fois par semaine (administré par voie sous-
cutanée aux jours 1, 4, 8 et 11) en association avec de la dexaméthasone 20 mg à faible dose deux fois
par semaine (administrée par voie orale aux jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12) pendant un cycle standard
de 21 jours pour les 8 premiers cycles, suivi du traitement par le bortézomib 1,3 mg/2 une fois par
semaine (administré par voie sous-cutanée le jour 1 des semaines 1 à 4, et pas la semaine 5) et de la
dexaméthasone 20 mg à faible dose deux fois par semaine (administrée par voie orale aux jours 1 et 2
de chaque semaine), pendant des cycles 9 [bras Vd].
Le traitement a été poursuivi dans les deux bras jusqu'à la progression de la maladie, jusqu'au décès ou
jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable. Après confirmation de la progression de la maladie
(PM), les patients du bras de contrôle (Vd) ont pu changer de bras afin de recevoir le traitement à base
de sélinexor, soit toutes les semaines SVd (protocole thérapeutique BOSTON), soit toutes les semaines
Sd, sélinexor 100 mg une fois par semaine (jour 1 de chaque semaine) et faible dose de
dexaméthasone 20 mg deux fois par semaine (jours 1 et 2 de chaque semaine).
Au total, 402 patients ont été randomisés : 195 dans le bras SVd et 207 dans le bras Vd.

Les caractéristiques de la maladie et des patients à l'inclusion sont décrites dans le Tableau 5.

myélome multiple réfractaire en rechute dans l'étude BOSTON (n = 402)

SVd
Vd
Caractéristiques
(n = 195)
(n = 207)
Médiane entre le diagnostic et la randomisation,
3,81 (0,4 ; 23,0)
3,59 (0,4 ; 22,0)
années (plage)
Temps écoulé depuis la fin du dernier traitement
48 semaines (1 ; 1 088) 42 semaines (2 ; 405)
précédent, médian (plage)
Nombre de protocoles thérapeutiques antérieurs,
1,7 (1 ; 3)
1,7 (1 ; 3)
moyenne (plage)
Nombre de traitements antérieurs (%)
1
51 %
48 %
2
33 %
31 %
3
16 %
21 %
Âge, médian (plage)
66 ans (40 ; 87)
67 ans (38 ; 90)
Patients âgés de moins de 65 ans, n (%)
86 (44)
75 (36)
Patients âgés de 65 à 74 ans, n (%)
75 (39)
85 (41)
Patients âgés de 75 ans et plus, n (%)
34 (17)
47 (23)
Hommes : Femmes, n (%)
115 (59) : 80 (41)
115 (56) : 92 (44)
Type de traitement antérieur, n (%)
Greffe de cellules souches
76 (39)
63 (30)
Lénalidomide dans toute association
77 (39)
77 (37)
Pomalidomide dans toute association
11 (6)
7 (3)
Bortézomib dans toute association
134 (69)
145 (70)
Carfilzomib dans toute association
20 (10)
21 (10)
Inhibiteur du protéasome dans toute association
148 (76)
159 (77)
Daratumumab dans toute association
11 (6)
6 (3)
Système de stadification international révisé à

l'inclusion, n (%)
I
56 (29)
52 (25)
II
117 (60)
125 (60)
III
12 (6)
16 (8)
Inconnu
10 (5)
14 (7)
Cytogénétique haut risquea, n (%)
97 (50)
95 (46)
Score d'état général de l'ECOG : 0 à 1, n (%)
175 (90)
191 (92)
a Inclut l'une des del (17p)/p53, t (14 ; 16), t (4 ; 14), ou 1q21.
Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP), conformément aux critères de
réponse uniforme de l'IMWG pour le myélome multiple, évaluée par un comité d'évaluation
indépendant (CEI).
Sur la base d'une analyse intermédiaire de la SSP préplanifiée, où la limite de la SSP a été fixée (suivi
médian de 15,1 mois), l'étude BOSTON a montré une amélioration statistiquement significative de la
SSP dans le bras SVd par rapport au bras Vd ; rapport de risque (RR) = 0,70 (IC à 95 % : 0,53-0,93 ;
p = 0,0075), SSP médiane de 13,9 mois (IC à 95 % : 11,7, non atteint) et 9,5 mois (IC à 95 % : 8,1,
10,8) dans les bras SVd et Vd, respectivement.
Une amélioration statistiquement significative a été constatée pour le taux de réponse globale (TRG) :
76,4 % dans le bras SVd contre 62,3 % dans le bras Vd, p = 0,0012. Le taux à unetrès bonne réponse
partielle (TBRP) (le taux TBRP comprend la réponse complète stricte [RCs], la réponse complète
[RC] et la TBRP) était de 44,6 % dans bras SVd contre 32,4 % dans le bras Vd.
Le délai médian jusqu'à la réponse a été de 1,4 mois chez les patients traités par SVd et de 1,6 mois
chez les patients traités par Vd. La durée médiane de la réponse (DDR), chez les patients répondant, a
été de 20,3 mois et de 12,9 mois dans les bras SVd et Vd, respectivement.
s'étaient produits ; il y a eu 47 et 62 décès dans les bras SVd et Vd, respectivement (RR = 0,84 [IC à
95 % : 0,57 ; 1,23]). La survie globale médiane n'a pas été atteinte pour le bras SVd et a été de 25 mois
pour le bras Vd.
Les résultats d'une analyse descriptive mise à jour avec un suivi médian de 22,1 mois corroborent ceux
de la première principale. Les résultats d'efficacité sont illustrés dans le Tableau 6 et la Figure 1.

Tableau 6 : Résultats de l'efficacité évaluée par un comité d'évaluation indépendant dans l'étude
BOSTON (suivi médian de 22,1 mois)

SVd
Vd

(n = 195)
(n = 207)
Survie sans progression (SSP)a

Rapport de risque (IC à 95 %)
0,71 (0,54 ; 0,93)

SSP médiane en mois (IC à 95 %)
13,2 (11,7 ; 23,4)
9,5 (8,1 ; 10,8)
Taux de réponse globale (TRG)b, n (%)
150 (76,9)
131 (63,3)
IC à 95 %
(70,4 ; 82,6)
(56,3 ; 69,9)
RCs
19 (10)
13 (6)
RC
14 (7)
9 (4)
TBRP
54 (28)
45 (22)
RP
63 (32)
64 (31)
Délai jusqu'à la réponse, mois (IC à
1,4 (1,4 ; 1,5)
1,6 (1,5 ; 2,1)
95 %)
Durée médiane de la réponse, mois (IC
17,3 (12,6 ; 26,3)
12,9 (9,3 ; 15,8)
à 95 %)c
Survie globale

(SG, suivi médian de 28,7 mois)a
Nombre d'événements, n (%)
68 (35)
80 (39)
SG médiane, mois (IC à 95 %)
36,7 (30,2, non atteinte)
32,8 (27,8, non atteinte)
Rapport de risque (IC à 95 %)
0,88 (0,63 ; 1,22)

SVd = sélinexor-bortézomib-dexaméthasone, Vd = bortézomib-dexaméthasone, CRs = réponse
complète stricte, RC = réponse complète, TBRP = très bonne réponse partielle, RP = réponse partielle
* Les résultats d'efficacité correspondent à une analyse descriptive basée sur la date limite de recueil
des données fixée au 15 février 2021
a Le rapport de risque est basé sur le modèle à risque proportionnel stratifié de Cox ; la valeur p est
basée sur un test du log-rank stratifié.
b Comprend la RCs + RC + TBRP + RP, valeur p basée sur le test Cochran-Mantel-Haenzel.
c Comprend les patients répondants qui ont atteint une RP ou mieux.

1,00
a
n
s

SVd
i
e s
0,75
Vd
a
s
u
rv
s
i
o
n

0,50
é
d
e l gres
p
ro
0,25
o
b
a
b
ilit
Rapport de risque pour SVd vs Vd : 0,71 (IC à 95 % : 0,54 ; 0,93)
Pr
valeur p : 0,0064
0,00
Durée (Mois)
Nombre de sujets à risque
Bras SVd
Bras Vd

Le pourcentage de neuropathie périphérique de grade 2, un critère d'évaluation secondaire clé
prédéfini, était moins élevé dans le bras SVd (21 %) que dans le bras Vd (34 %) ; rapport de cotes 0,50
[IC à 95 % : 0,32 ; 0,79, p = 0,0013], en raison de la dose plus faible de bortézomib administrée dans
le bras SVd.

Sélinexor en association avec la dexaméthasone (Sd) pour le traitement de patients atteints d'un
myélome multiple en rechute/réfractaire

L'étude KPC-330-012 (STORM), une étude de phase 2, multicentrique, à un seul bras, en ouvert, a
recruté des patients atteints d'un myélome multiple réfractaire et/ou en rechute (MMRR). Pour
participer à la deuxième partie de l'étude STORM, les patients devaient être atteints d'une maladie
mesurable selon les critères de l'IMWG et avoir reçu précédemment au moins trois traitements contre
le myélome parmi un agent alkylant, des glucocorticoïdes, du bortézomib, du carfilzomib, du
lénalidomide, du pomalidomide et un anticorps monoclonal anti-CD38. Leur myélome devait être
documenté comme étant réfractaire aux glucocorticoïdes, à un inhibiteur du protéasome, un
immunomodulateur, un anticorps monoclonal anti-CD38 et à la dernière ligne de traitement. Les
patients devaient avoir un score d'état général de l'ECOG 2, et une fonction hépatique, rénale et
hématopoïétique adéquate. Les pathologies suivantes étaient synonymes d'exclusion : amylose à
chaîne légère systémique, myélome actif du système nerveux central, neuropathie périphérique de
grade 3 ou supérieur, neuropathie douloureuse de grade 2 ou supérieur.
Les patients ont été traités avec 80 mg de sélinexor en association avec 20 mg de dexaméthasone les
jours 1 et 3 de chaque semaine. Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie,
jusqu'au décès ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable.
Parmi les patients inclus dans la partie 2 de l'étude STORM, (n = 123), quatre-vingt-trois (83) patients
étaient atteints d'un MMRR réfractaire à deux inhibiteurs du protéasome (bortézomib et carfilzomib),
à deux immunomodulateurs (lénalidomide et pomalodomide) et à un anticorps monoclonal anti-CD38
(daratumumab). La durée médiane du traitement par sélinexor pour ces 83 patients était de 9 semaines
(plage : 1 à 61 semaines). La dose totale médiane de sélinexor reçue était de 880 mg (plage : 160 à
6 220 mg), avec une dose médiane hebdomadaire de 105 mg (plage : 22 à 180 mg).
Les données décrites ci-dessous concernent les 83 patients dont la maladie était réfractaire à la
pentathérapie à base de bortézomib (B), carfilzomib (C), lénalidomide (L), pomalidomide (P) et
daratumumab (D).

Tableau 7 : Caractéristiques démographiques et de la maladie des patients atteints d'un
myélome multiple réfractaire en rechute traités par 80 mg de sélinexor et 20 mg de
dexaméthasone deux fois par semaine (n = 83)
Caractéristiques

Médiane entre le diagnostic et le début du traitement de l'étude,
7 ans (1 ; 23)
années (plage)
Nombre de protocoles thérapeutiques antérieurs, médian (plage)
8 (4 ; 18)
Âge, médian (plage)
65 ans (40 ; 86)
Patients âgés de moins de 65 ans, n (%)
40 (48)
Patients âgés de 65 à 74 ans, n (%)
31 (37)
Patients âgés de 75 ans et plus, n (%)
12 (15)
Hommes : Femmes, n (%)
51 H (61) : 32 F (39)
Statut réfractaire à des associations thérapeutiques spécifiques, n (%)
Réfractaire à une pentathérapie (BCLPD)
83 (100)
Daratumumab dans toute association
57 (69)
Daratumumab en monothérapie
26 (31)
Greffe antérieure de cellules souches1, n (%)
67 (81)
2 greffes
23 (28)
Thérapie cellulaire CAR-T antérieure, n (%)
2 (2,4)
Système de stadification intégré révisé à l'inclusion, n (%)
I
10 (12)
II
56 (68)
III
17 (21)
Cytogénétique haut risque, n (%)
47 (57)
(inclut l'une des del(17p)/p53, t(14 ; 16), t(4 ; 14), ou 1q21)
Score d'état général de l'ECOG : 0 à 1, n (%)
74 (89)
1 Un patient avait eu une greffe de cellules souches allogéniques.
Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse globale (TRG) évalué par un comité
d'évaluation indépendant conformément aux critères de réponse uniforme de lIMWG pour le myélome
multiple. Les réponses ont été évaluées tous les mois et selon les recommandations de l'IMWG. Le
Tableau 8 donne un aperçu des résultats de l'efficacité.

patients atteints d'un myélome multiple réfractaire en rechute, traités par 80 mg de sélinexor et
20 mg de dexaméthasone deux fois par semaine)

NEXPOVIO 80 mg
Critères d'efficacité
+ dexaméthasone 20 mg
n = 83
Taux de réponse globale (TRG), n (%)
21 (25,3)
(inclut RCs + TBRP + RP)1
Intervalle de confiance à 95 %
16,4 ; 36
RCs, MRM négatif, n (%)
1 (1,2)
RC, n (%)
0 (0)
TBRP, n (%)
4 (4,8)
RP, n (%)
16 (19,3)
Réponse minimale (RM), n (%)
10 (12,0)
Maladie stable (MS), n (%)
32 (38,6)
Progression de la maladie (PM)/Non évaluable (NE), n (%)
20 (24,1)
Délai médian jusqu'à la première réponse (semaines)
3,9
(plage : 1 à 10 semaines)
Durée médiane de la réponse (DDR) mois
3,8 (2,3 ; 10,8)
(intervalle de confiance à 95 %)
1RCs = réponse complète stricte, RC = réponse complète, TBRP = très bonne réponse partielle,
RP = réponse partielle
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec le sélinexor dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique
dans le traitement du MMRR (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Après administration orale, la concentration plasmatique maximale de sélinexor, ou Cmax, est atteinte
en 4 heures. L'administration concomitante d'un repas riche en matières grasses (800 à 1 000 calories,
les lipides représentant environ 50 % de la valeur énergétique totale du repas) n'a pas eu d'effet
cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du sélinexor.
Distribution
Le sélinexor est lié à 95 % aux protéines plasmatiques humaines. Dans une analyse pharmacocinétique
de population, le volume apparent de distribution (Vd/F) du sélinexor était de 133 L chez les patients
cancéreux.
Biotransformation
Le sélinexor est métabolisé par le CYP3A4, par plusieurs UDP-glucuronosyltransférases (UGT) et
glutathione S- transférases (GST).
Élimination
Après une dose unique de 80 mg de sélinexor, la demi-vie moyenne (t½) est de 6 à 8 heures. Dans une
analyse pharmacocinétique de population, la clairance apparente totale (CL/F) du sélinexor était de
18,6 L/h chez les patients cancéreux.

Âge, sexe et race
L'âge (18 à 94 ans), le sexe ou la race n'ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur la
pharmacocinétique du sélinexor.
Dans le sous-ensemble pharmacocinétique de population, l'âge et la race n'étaient pas identifiés
comme étant des covariables significatives. Le sexe était identifié comme étant une covariable
significative.
Atteinte de la fonction rénale
Le degré d'atteinte de la fonction rénale a été déterminé par la clairance de la créatinine estimée par
l'équation de Cockcroft-Gault. Les résultats des analyses pharmacocinétiques de population de patients
ayant une fonction rénale normale (n = 283, CLcr : 90 mL/min), un dysfonctionnement rénal léger
(n = 309, CLcr : 60 à 89 mL/min), modéré (n = 185, CLcr : 30 à 59 mL/min) ou sévère (n = 13,
CLcr : 15 à 29 mL/min) indiquaient que la clairance de la créatinine n'avait pas d'impact sur les
propriétés pharmacocinétiques de NEXPOVIO. Par conséquent, une atteinte de la fonction rénale
légère, modérée ou sévère ne devrait pas altérer les propriétés pharmacocinétiques du sélinexor, et
aucun ajustement posologique de ce médicament n'est requis chez les patients insuffisants rénaux.
Atteinte de la fonction hépatique
Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué qu'une déficience hépatique légère (bilirubine
> 1 à 1,5 x LSN ou ASAT > LSN, mais bilirubine LSN, n = 119) n'avait pas d'effet cliniquement
significatif sur la pharmacocinétique du sélinexor. Des résultats similaires ont été observés chez un
petit nombre de patients atteints de déficience hépatique modérée (bilirubine > 1,5 à 3 x LSN, tout
taux d'ASAT, n = 10) et sévère (bilirubine > 3 x LSN, tout taux d'ASAT, n = 3).

5.3 Données de sécurité préclinique
Toxicologie en administration répétée
Les résultats de l'étude de 13 semaines d'administration d'une dose répétée chez le rat étaient des
diminutions du gain pondéral et de la consommation de nourriture et une hypoplasie
hématopoïétique/lymphocytaire, ainsi que des effets sur les organes de la reproduction des
mâles/femelles. Dans l'étude de 13 semaines conduite chez le singe, les effets observés liés au
traitement incluaient une perte de poids corporel, des effets gastro-intestinaux et une déplétion
lymphocytaire/hématologique. Les toxicités gastro-intestinales, y compris l'anorexie, les diminutions
du gain pondéral ainsi que la réduction de la consommation de nourriture ont été notées comme étant
médiées par le SNC. Aucune marge de sécurité n'a pu être établie pour ces toxicités.
Génotoxicité
Le sélinexor n'était pas mutagène dans le test de mutation réverse sur des bactéries. Le sélinexor
n'était clastogène ni dans le test cytogénétique in vitro conduit sur des lymphocytes humains, ni dans
le test in vivo du micronoyau conduit chez le rat.
Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité n'a été conduite avec le sélinexor.
Toxicologie liée à la reproduction et au développement
Aucune étude de fertilité n'a été conduite chez l'animal avec le sélinexor. Dans les études de toxicité
orale en administration répétée, le sélinexor a été administré pendant 13 semaines au maximum à des
rats et des singes. Des diminutions du sperme, des spermatides et des cellules germinales dans les
épididymes et les testicules ont été observées chez les rats, des diminutions des follicules ovariens ont
également été observées chez les rates et une nécrose unicellulaire des testicules a été observée chez
les singes. Ces résultats ont été observés à des expositions systémiques respectivement d'environ 0,11,
0,28 et 0,53 fois l'exposition (ASCdernière) des humains à la dose humaine recommandée de 80 mg. Des
effets sur le développement ont été observés chez les rates gravides à des expositions quotidiennes
80 mg.
Autres données de toxicologie
Un test de sensibilisation sur des cochons d'Inde a mis en évidence que le sélinexor à 25 % engendrait
une réponse modérée d'hypersensibilité par une dermite de contact de grade II à 24 et 48 heures.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé
Cellulose microcristalline (pH-101) (E460i)
Croscarmellose sodique (E468)
Povidone K30 (E1201)
Silice colloïdale (E551)
Stéarate de magnésium (E470b)
Cellulose microcristalline (pH-102) (E460i)
Laurilsulfate de sodium (E514i)
Enrobage du comprimé
Talc (E553b)
Poly(alcool vinylique) partiellement hydrolysé (E1203)
Monostéarate de glycérol (E471)
Polysorbate 80 (E433)
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol (E1521)
Laque aluminique Indigotine (E132)
Laque aluminique Bleu brillant FCF (E133)

6.2 Incompatibilités
Sans objet.

6.3 Durée de conservation
5 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation
Le médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes thermoformées en PVC/PCTFE/PVC-aluminium contenant 2, 3, 4, 5 ou 8 comprimés
pelliculés. Un emballage extérieur contient quatre emballages intérieurs à sécurité enfant contenant
chacun une plaquette. Les emballages contiennent un total de 8, 12, 16, 20 ou 32 comprimés
pelliculés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Karyopharm Europe GmbH
Franziska-Bilek-Weg 9
D-80339 Munich
Allemagne
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/21/1537/005
EU/1/21/1537/001
EU/1/21/1537/002
EU/1/21/1537/003
EU/1/21/1537/004
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 26 mars 2021
Date du dernier renouvellement : 13 mai 2022
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'EMA
http://www.ema.europa.eu.













ANNEXE II

A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE
ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
MIAS Pharma Ltd
Suite 2, Stafford House, Strand Road, Portmarnock
Dublin D13 H525
Irlande
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
Le titulaire soumet le premier PSUR pour ce médicament dans un délai de 6 mois suivant
l'autorisation.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
·
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
·
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception
de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil
bénéfice/risque, ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du
risque) est franchie.












ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE














A. ÉTIQUETAGE

EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
NEXPOVIO 20 mg comprimé pelliculé
sélinexor
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 20 mg de sélinexor.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
Dose de 40 mg 8 comprimés pelliculés
Dose de 60 mg 12 comprimés pelliculés
Dose de 80 mg 16 comprimés pelliculés
Dose de 100 mg 20 comprimés pelliculés
Dose de 80 mg 32 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
Dose de 40 mg une fois par semaine
Dose de 60 mg une fois par semaine
Dose de 80 mg une fois par semaine
Dose de 100 mg une fois par semaine
Dose de 80 mg deux fois par semaine
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Il est important de toujours prendre ce médicament en suivant scrupuleusement les indications de votre
médecin pour éviter toute erreur de dosage.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Karyopharm Europe GmbH
Franziska-Bilek-Weg 9
D-80339 Munich Allemagne
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/21/1537/005 8 comprimés pelliculés (4 plaquettes de 2)
EU/1/21/1537/001 12 comprimés pelliculés (4 plaquettes de 3)
EU/1/21/1537/002 16 comprimés pelliculés (4 plaquettes de 4)
EU/1/21/1537/003 20 comprimés pelliculés (4 plaquettes de 5)
EU/1/21/1537/004 32 comprimés pelliculés (4 plaquettes de 8)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
NEXPOVIO
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
PC
SN
NN


EMBALLAGE INTÉRIEUR CONTENANT UNE PLAQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
NEXPOVIO 20 mg comprimé pelliculé
sélinexor
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 20 mg de sélinexor.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
Dose de 40 mg 2 comprimés pelliculés
Dose de 60 mg 3 comprimés pelliculés
Dose de 80 mg 4 comprimés pelliculés
Dose de 100 mg 5 comprimés pelliculés
Dose de 80 mg 8 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
Pour ouvrir :
1. Appuyer sur le bouton et le maintenir doucement enfoncé.
2. Sortir la plaquette.
Dose de 40 mg une fois par semaine
Dose de 60 mg une fois par semaine
Dose de 80 mg une fois par semaine
Dose de 100 mg une fois par semaine
Dose de 80 mg deux fois par semaine
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Il est important de toujours prendre ce médicament en suivant scrupuleusement les indications de votre
médecin pour éviter toute erreur de dosage.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Karyopharm Europe GmbH
Franziska-Bilek-Weg 9
D-80339 Munich Allemagne
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/21/1537/005
Emballage intérieur de 2 comprimés
EU/1/21/1537/001
Emballage intérieur de 3 comprimés
EU/1/21/1537/002
Emballage intérieur de 4 comprimés
EU/1/21/1537/003
Emballage intérieur de 5 comprimés
EU/1/21/1537/004
Emballage intérieur de 8 comprimés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
THERMOSOUDÉS

PLAQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
NEXPOVIO 20 mg comprimé pelliculé
sélinexor
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Karyopharm Therapeutics
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
Dose de 40 mg
Dose de 60 mg
Dose de 80 mg
Dose de 100 mg
Dose de 80 mg
Prendre 80 mg le jour 1 de la semaine.
Prendre 80 mg le jour 3 de la semaine.












B. NOTICE
Notice : information du patient

NEXPOVIO 20 mg comprimé pelliculé
sélinexor
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.

Veuil ez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que NEXPOVIO et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre NEXPOVIO
3.
Comment prendre NEXPOVIO
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels?
5.
Comment conserver NEXPOVIO
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que NEXPOVIO et dans quels cas est-il utilisé

NEXPOVIO contient la substance active sélinexor. Le sélinexor est un médicament anticancéreux
connu pour être un inhibiteur de XPO1. Il bloque l'action d'une substance appelée XPO1 qui transporte
les protéines du noyau des cellules vers leur cytoplasme. Certaines protéines des cellules doivent se
trouver dans le noyau pour fonctionner normalement.
En bloquant le fonctionnement de la XPO1, le sélinexor empêche certaines protéines de quitter le
noyau, interférant avec la croissance continue des cellules cancéreuses, ce qui conduit à la mort de ces
cellules cancéreuses.

Dans quel cas NEXPOVIO est-il utilisé ?

NEXPOVIO est utilisé pour traiter les patients adultes souffrant d'un myélome multiple qui est
réapparu après le traitement. NEXPOVIO est utilisé
·
avec deux autres médicaments, le bortézomib et la dexaméthasone, chez les patients qui ont reçu
au moins un autre traitement antérieur.
OU
·
avec la dexaméthasone chez les patients qui ont reçu au moins quatre types de traitements
antérieurs du myélome et dont la maladie ne peut pas être contrôlée par des médicaments
antérieurs utilisés pour traiter un myélome multiple.
plasmocyte est une cellule qui produit normalement des protéines destinées à combattre les infections.
Les personnes souffrant d'un myélome multiple ont des plasmocytes cancéreux, également appelés
cellules myélomateuses, qui sont capables d'endommager les os et les reins et d'augmenter le risque
d'infection. Le traitement par NEXPOVIO tue les cellules myélomateuses et réduit les symptômes de
la maladie.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre NEXPOVIO

Ne prenez jamais NEXPOVIO
Si vous êtes allergique au sélinexor ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament
mentionnés dans la rubrique 6.

Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre NEXPOVIO et pendant le traitement
si :
·
vous souffrez ou avez souffert de problèmes de saignements.
·
vous avez souffert récemment ou souffrez d'une infection.
·
vous souffrez de nausées, de vomissements ou de diarrhée.
·
vous perdez l'appétit ou du poids.
·
vous souffrez d'une confusion mentale et de sensations vertigineuses.
·
vos taux de sodium sanguin sont diminués (hyponatrémie).
·
vous souffrez d'une cataracte, nouvelle ou qui s'aggrave.
Votre médecin vous examinera et vous serez étroitement surveillé(e) pendant le traitement. Avant de
commencer votre traitement par NEXPOVIO et durant le traitement, des tests sanguins seront réalisés
afin de vérifier que vous possédez suffisamment de cellules sanguines.

Enfants et adolescents
Ne pas administrer NEXPOVIO à des enfants et des adolescents de moins de 18 ans.

Autres médicaments et NEXPOVIO
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.

Grossesse
Un test de grossesse est recommandé pour les femmes en âge de procréer avant le début du traitement
par NEXPOVIO.
N'utilisez pas NEXPOVIO pendant la grossesse, car il peut avoir des effets nocifs sur l'enfant à naître.
Les femmes qui tombent enceintes pendant la prise de NEXPOVIO doivent arrêter immédiatement le
traitement et informer leur médecin.

Allaitement
N'allaitez pas pendant le traitement par NEXPOVIO ou pendant 1 semaine après la prise de la dernière
dose, car on ne sait pas si le sélinexor ou ses métabolites sont éliminés dans le lait maternel et s'ils ont
des effets nocifs sur l'enfant allaité.

Fertilité
NEXPOVIO peut altérer la fertilité des hommes et des femmes.

Contraception
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace durant le traitement et
pendant au moins 1 semaine après la prise de la dernière dose.
sexuels avec des femmes en âge de procréer durant le traitement et pendant au moins 1 semaine après
la prise de la dernière dose.

Conduite de véhicules et utilisation de machines
NEXPOVIO peut provoquer de la fatigue, une confusion mentale et une sensation vertigineuse. Ne
conduisez pas de véhicules ou n'utilisez pas de machines si vous ressentez de tels effets pendant le
traitement par ce médicament.

NEXPOVIO contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé de 20 mg, c.-à-d. qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre NEXPOVIO

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

La dose recommandée est :
·
en cas d'utilisation avec le bortézomib et la dexaméthasone : 100 mg (5 comprimés) une fois par
jour, le jour 1 de chaque semaine, ou selon les indications de votre médecin.
·
en cas d'utilisation avec la dexaméthasone : 80 mg (4 comprimés) une fois par jour, les
jours 1 et 3 de chaque semaine, ou selon les indications de votre médecin.
Votre médecin pourra modifier votre dose si des effets indésirables surviennent.
Il est important de prendre ce médicament en suivant exactement les instructions de votre médecin
afin d'éviter des erreurs de dose.

Mode d'utilisation
Avalez les comprimés de NEXPOVIO en entier avec un verre d'eau, en même temps que la prise
d'aliments ou entre les repas. Ne pas mâcher, écraser, diviser ou casser les comprimés afin d'éviter tout
risque d'irritation cutanée par la substance active.

Durée d'utilisation
Votre médecin vous indiquera la durée du traitement qui sera fonction de la façon dont vous répondez
au traitement et des effets indésirables.

Si vous avez pris plus de NEXPOVIO que vous n'auriez dû
Appelez votre médecin ou rendez-vous immédiatement au service des urgences de l'hôpital le plus
proche. Prenez votre boîte de comprimés de NEXPOVIO avec vous.

Si vous oubliez de prendre NEXPOVIO
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Ne prenez pas
non plus de dose supplémentaire si vous vomissez après avoir pris NEXPOVIO. Prenez la dose
suivante à l'heure habituelle.

Si vous arrêtez de prendre NEXPOVIO
N'arrêtez pas de prendre ou ne modifiez pas votre dose de NEXPOVIO sans l'accord de votre médecin.
Cependant, si vous tombez enceinte pendant la prise de NEXPOVIO, vous devez arrêter
immédiatement le traitement et informer votre médecin.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
Quels sont les effets indésirables éventuels?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Si vous ressentez un ou plusieurs effets indésirables ci-dessous, parlez-en immédiatement à votre
médecin ou à votre infirmier/ère.
NEXPOVIO peut avoir les
effets indésirables graves suivants :

Très fréquents (pouvant toucher plus d'1 personne sur 10)
·
nombre réduit de plaquettes dans le sang
Votre médecin effectuera des tests sanguins avant de commencer à prendre NEXPOVIO et
lorsque cela sera nécessaire durant et après le traitement. Ces analyses seront plus fréquentes au
cours des deux premiers mois de traitement, afin de contrôler le nombre de plaquettes dans votre
sang. Votre médecin pourra arrêter le traitement ou ajuster la dose en fonction de votre nombre
de plaquettes. Informez immédiatement votre médecin si vous avez des signes de nombre réduit
de plaquettes sanguines, tels que :
-
des bleus facilement présents ou plus nombreux que d'habitude
-
des modifications de votre peau qui apparaissent comme une éruption cutanée sous forme
de petits points violets ou rougeâtres
-
des saignements prolongés après une coupure
-
des saignements de nez ou des gencives
-
du sang dans vos urines ou vos selles
·
nombre réduit de globules rouges et de globules blancs, y compris les neutrophiles et les
lymphocytes.
Votre médecin effectuera des tests sanguins pour contrôler le nombre de globules rouges et de
globules blancs dans votre sang avant de commencer à prendre NEXPOVIO et lorsque cela sera
nécessaire durant et après le traitement. Ces analyses seront plus fréquentes au cours des
deux premiers mois de traitement. Votre médecin pourra arrêter le traitement ou ajuster la dose
en fonction du nombre de globules rouges ou blancs dans votre sang ou pourra vous traiter avec
d'autres médicaments pour augmenter leur nombre. Informez immédiatement votre médecin si
vous avez des signes de neutrophiles réduits, comme la fièvre.
·
fatigue
Informez votre médecin si vous ressentez une fatigue récente ou qui s'aggrave. Votre médecin
pourra ajuster la dose en cas de fatigue persistante ou qui s'aggrave.
·
nausées, vomissements, diarrhée
Informez immédiatement votre médecin en cas de nausées, vomissements ou diarrhée. Votre
médecin pourra arrêter le traitement ou ajuster la dose en fonction de la gravité de vos
symptômes. De plus, votre médecin pourra vous prescrire des médicaments à prendre avant ou
pendant le traitement par NEXPOVIO pour prévenir et traiter les nausées et/ou les
vomissements et/ou la diarrhée.
·
appétit et/ou poids diminué
Votre médecin vous pèsera avant de commencer à prendre NEXPOVIO et lorsque cela sera
nécessaire durant et après le traitement. Vous serez pesé(e) plus fréquemment au cours des
deux premiers mois de traitement. Informez votre médecin si vous perdez l'appétit et du poids.
Votre médecin pourra ajuster la dose en cas de perte d'appétit et de poids et/ou prescrire des
médicaments pour stimuler l'appétit. Maintenez un apport hydrique et calorique adéquat pendant
toute la durée du traitement.
·
taux de sodium réduit
Votre médecin effectuera des tests sanguins pour contrôler votre taux de sodium avant de
commencer à prendre NEXPOVIO et lorsque cela sera nécessaire durant et après le traitement.
Ces analyses seront plus fréquentes au cours des deux premiers mois de traitement. Votre
médecin pourra ajuster la dose et/ou prescrire des comprimés de sel ou des solutions de chlorure
de sodium en fonction de votre taux de sodium.
état confusionnel et sensation vertigineuse
Informez votre médecin si vous ressentez une confusion mentale. Évitez les situations dans
lesquelles une sensation vertigineuse ou un état confusionnel pourrait être un problème et ne
prenez pas d'autres médicaments qui provoquent une sensation vertigineuse ou un état
confusionnel sans en parler à votre médecin. Ne conduisez pas de véhicules ou n'utilisez pas de
machines si vous ressentez une confusion mentale ou une sensation vertigineuse, tant que ces
symptômes ne sont pas résorbés. Votre médecin pourra ajuster la dose pour réduire ces
symptômes.
·
cataracte
Informez votre médecin si vous ressentez des symptômes de la cataracte comme une vision
double, une sensibilité à la lumière ou un éblouissement. Si vous constatez des modifications de
votre vision, votre médecin pourra vous prescrire un examen de la vue chez un spécialiste
(ophtalmologue) et vous pourriez avoir besoin d'une chirurgie de la cataracte pour rétablir votre
vision.
Si vous ressentez un ou plusieurs autres effets indésirables ci-dessous, parlez-en immédiatement à
votre médecin ou à votre infirmier/ère.

Autres effets indésirables éventuels :

Très fréquents (pouvant toucher plus d'1 personne sur 10) :
·
Pneumonie
·
Infection des voies respiratoires supérieures
·
Bronchite
·
Infection virale du nez et de la gorge (rhinopharyngite)
·
Endommagement des nerfs des mains et des pieds pouvant provoquer des picotements et
un engourdissement (neuropathie périphérique)
·
Saignements de nez
·
Maux de tête
·
Déshydratation
·
Taux de sucre dans le sang augmenté
·
Taux de potassium diminué
·
Perte du sommeil (insomnie)
·
Altération du goût
·
Vision trouble
·
Difficulté respiratoire
·
Toux
·
Douleur abdominale
·
Constipation
·
Perte d'énergie
·
Fièvre

Fréquents (pouvant toucher plus d'1 personne sur 100)
·
Infection bactérienne du sang
·
L'organisme libère normalement des substances chimiques dans la circulation sanguine
pour lutter contre les infections. Lorsque l'organisme répond à l'infection en libérant ces
substances chimiques en trop grande quantité, cela déclenche des modifications qui
peuvent endommager plusieurs systèmes d'organes (sepsis)
·
Nombre réduit de neutrophiles avec fièvre
·
Taux de phosphate diminué
·
Taux de potassium augmenté
·
Taux de calcium diminué
·
Taux de magnésium diminué
·
Confusion mentale (hallucinations)
·
Taux d'amylase et de lipase augmenté
·
Taux d'acide urique augmenté
·
Pensées confuses (délire)
·
Évanouissement (syncope)
·
Augmentation de la fréquence cardiaque (tachycardie)
·
Vision faible
·
Perte du goût
·
Trouble du goût
·
Trouble de l'équlibre
·
Trouble cognitif
·
Perturbation de l'attention
·
Atteinte de la mémoire
·
Pression artérielle basse (hypotension)
·
Sensation de tournoiement (vertige)
·
Indigestion, bouche sèche, gêne abdominale
·
Flatulence ou ballonnements
·
Démangeaison cutanée
·
Spasmes musculaires
·
Problèmes aux reins
·
Détérioration générale de l'état de santé, troubles de la démarche, malaise, frissons
·
Taux d'enzymes hépatiques augmentés (alanine aminotransférase, aspartate
aminotransférase et phosphatase alcaline)
·
Chute
·
Atteinte de la mémoire, y compris amnésie
·
Augmentation d'une enzyme musculaire appelée créatine
·
Perte des cheveux
·
Sueurs nocturnes, y compris sécrétion excessive de sueur
·
Infection des voies aériennes inférieures
·
Bleu

Peu fréquents (pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 100) :
·
Dégradation rapide des cellules cancéreuses qui pourrait mettre la vie du patient en
danger et causer des symptômes tels que des crampes et une faiblesse musculaire, une
confusion mentale, une perte ou des troubles de la vision et des difficultés respiratoires
(syndrome de lyse tumorale)
·
Inflammation du cerveau pouvant causer une confusion mentale, des maux de tête, des
convulsions (encéphalopathie)

Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.

5.
Comment conserver NEXPOVIO
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la plaquette, l'emballage
intérieur et l'emballage extérieur après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour
de ce mois.
Ce médicament ne nécessite aucune précaution particulière de conservation.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.


6.
Contenu de l'emballage et autres informations

Ce que contient NEXPOVIO
·
La substance active est le sélinexor. Chaque comprimé pelliculé contient 20 mg de
sélinexor.
·
Les autres composants sont : cellulose microcristalline, croscarmellose sodique,
povidone K30, laurilsulfate de sodium, silice colloïdale, stéarate de magnésium. Les
composants de l'enrobage des comprimés sont : talc, poly(alcool vinylique) partiellement
hydrolysé, monostéarate de glycérol, polysorbate 80, dioxyde de titane, macrogol, laque
aluminique Indigotine et laque aluminique Bleu brillant FCF. Voir la rubrique 2
« NEXPOVIO contient du sodium ».

Comment se présente NEXPOVIO et contenu de l'emballage extérieur
Les comprimés pelliculés de NEXPOVIO sont bleus, ronds, avec la mention « K20 » en creux sur une
face.
Chaque emballage extérieur contient quatre emballages intérieurs à sécurité enfant. Chaque emballage
intérieur contient une plaquette thermoformée en plastique avec 2, 3, 4, 5 ou 8 comprimés, pour un
total de 8, 12, 16, 20 ou 32 comprimés.

Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Karyopharm Europe GmbH
80339 Munich
Allemagne

Fabricant(s)
MIAS Pharma Ltd
Suite 2, Stafford House, Strand Road
Portmarnock Dublin D13 H525
Irlande
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien
Lietuva
Karyopharm Europe GmbH
Karyopharm Europe GmbH
Tel: +49 (0) 89 54 84 86 101
Tel: +49 (0) 89 54 84 86 101
www.karyopharm.com
www.karyopharm.com

Luxembourg/Luxemburg
Karyopharm Europe GmbH
Karyopharm Europe GmbH
Tel: +49 (0) 89 54 84 86 101
Tel: +49 (0) 89 54 84 86 101
www.karyopharm.com
www.karyopharm.com

Ceská republika
Magyarország
Karyopharm Europe GmbH
Karyopharm Europe GmbH
Tel: +49 (0) 89 54 84 86 101
Tel: +49 (0) 89 54 84 86 101
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www.karyopharm.com
Malta
Karyopharm Europe GmbH
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Tel: +49 (0) 89 54 84 86 101
Tel: +49 (0) 89 54 84 86 101
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www.karyopharm.com
Deutschland
Nederland
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Franziska-Bilek-Weg 9
Tel: +49 (0) 89 54 84 86 101
D-80339 München
www.karyopharm.com
Tel: +49 (0) 89 54 84 86 101
www.karyopharm.com
Eesti
Norge
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Karyopharm Europe GmbH
Tel: +49 (0) 89 54 84 86 101
Tel: +49 (0) 89 54 84 86 101
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Österreich
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España
Polska
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France
Portugal
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România
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www.karyopharm.com
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Ireland
Slovenija
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Tel: +49 (0) 89 54 84 86 101
Tel: +49 (0) 89 54 84 86 101
www.karyopharm.com
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Ísland
Slovenská republika
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Tel: +49 (0) 89 54 84 86 101
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Italia
Suomi/Finland
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Tel: +49 (0) 89 54 84 86 101
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Tel: +49 (0) 89 54 84 86 101
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Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.