Neparvis 24 mg - 26 mg

ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Neparvis 24 mg/26 mg, comprimés pelliculés
Neparvis 49 mg/51 mg, comprimés pelliculés
Neparvis 97 mg/103 mg, comprimés pelliculés

2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Neparvis 24 mg/26 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 24,3 mg de sacubitril et 25,7 mg de valsartan (sous forme de
complexe sodique sacubitril valsartan).
Neparvis 49 mg/51 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 48,6 mg de sacubitril et 51,4 mg de valsartan (sous forme de
complexe sodique sacubitril valsartan).
Neparvis 97 mg/103 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 97,2 mg de sacubitril et 102,8 mg de valsartan (sous forme de
complexe sodique sacubitril valsartan).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Neparvis 24 mg/26 mg, comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé violet blanc, ovale, biconvexe, à bords biseautés, non sécable, portant l'inscription
« NVR » gravée sur une face et « LZ » sur l'autre face. Dimensions approximatives du comprimé de
13,1 mm x 5,2 mm.
Neparvis 49 mg/51 mg, comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé jaune pâle, ovale, biconvexe, à bords biseautés, non sécable, portant l'inscription
« NVR » gravée sur une face et « L1 » sur l'autre face. Dimensions approximatives du comprimé de
13,1 mm x 5,2 mm.
Neparvis 97 mg/103 mg, comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé rose clair, ovale, biconvexe, à bords biseautés, non sécable, portant l'inscription
« NVR » gravée sur une face et « L11 » sur l'autre face. Dimensions approximatives du comprimé de
15,1 mm x 6,0 mm.



4.
INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Neparvis est indiqué chez les patients adultes dans le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique
symptomatique à fraction d'éjection réduite (voir rubrique 5.1).
4.2 Posologie et mode d'administration

Posologie
La dose initiale recommandée est d'un comprimé de 49 mg/51 mg deux fois par jour, à l'exception des
situations décrites ci-dessous. La dose doit être doublée toutes les 2 à 4 semaines jusqu'à la dose cible
de 97 mg/103 mg deux fois par jour, en fonction de la tolérance du patient (voir rubrique 5.1).
En cas de problèmes de tolérance (pression artérielle systolique [PAS] 95 mmHg, hypotension
symptomatique, hyperkaliémie, altération de la fonction rénale), une adaptation posologique des
traitements concomitants, une diminution temporaire de la dose ou un arrêt de traitement est
recommandé (voir rubrique 4.4).
Dans l'étude PARADIGM-HF, Neparvis était administré en remplacement d'un inhibiteur de
l'enzyme de conversion (IEC) ou d'autres antagonistes du récepteur de l'angiotensine II (ARAII) et en
association avec d'autres thérapies de l'insuffisance cardiaque (voir rubrique 5.1). Compte-tenu de
l'expérience limitée chez les patients n'étant pas actuellement traités par un IEC ou un ARAII, ou
prenant ces médicaments à faible dose, une dose initiale de 24 mg/26 mg deux fois par jour de
Neparvis et une lente augmentation de la dose (doublement de la posologie toutes les 3-4 semaines)
sont recommandées chez ces patients (voir « TITRATION » en rubrique 5.1).
Le traitement ne doit pas être initié chez les patients ayant une kaliémie >5,4 mmol/l ou une PAS
100 mmHg (voir rubrique 4.4). Une dose initiale de 24 mg/26 mg deux fois par jour doit être
envisagée chez les patients ayant une PAS comprise entre 100 et 110 mmHg.
Neparvis ne doit pas être administré de façon concomitante avec un IEC ou un ARAII. Compte tenu
du risque potentiel d'angioedème lors de l'administration concomitante d'un IEC, il doit être initié au
moins 36 heures après l'arrêt du traitement par IEC (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5).
Le valsartan contenu dans Neparvis a une meilleure bioéquivalence que le valsartan contenu dans
d'autres formulations de comprimés commercialisés (voir rubrique 5.2).
En cas d'oubli d'une dose de Neparvis, le patient doit prendre sa prochaine dose au moment habituel.
Il n'est pas recommandé de couper ou d'écraser les comprimés.
Populations particulières

Patients âgés
La dose doit être adaptée à l'état de la fonction rénale du patient âgé.
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère
(Débit de Filtration Glomérulaire [DFGe] de 60-90 ml/min/1,73 m2). Une dose initiale de
24 mg/26 mg deux fois par jour doit être envisagée chez les patients atteints d'insuffisance rénale
modérée (DFGe de 30-60 ml/min/1,73 m2). L'expérience clinique étant très limitée chez les patients
atteints d'insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m2) (voir rubrique 5.1), Neparvis doit
être administré avec précaution et une dose initiale de 24 mg/26 mg deux fois par jour est
recommandée. Il n'y a pas d'expérience chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale et
l'administration de Neparvis n'est pas recommandée.
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance
hépatique légère (classe A de Child-Pugh). En raison de l'expérience limitée chez les patients atteints
d'insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) ou ayant des valeurs des ASAT/ALAT
deux fois supérieures à la limite normale supérieure, Neparvis doit être utilisé avec précaution chez ces
patients et la dose initiale recommandée est de 24 mg/26 mg deux fois par jour (voir rubriques 4.4 et
5.2).
Neparvis est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, d'une cirrhose
biliaire ou d'une cholestase (classe C de Child-Pugh) (voir rubrique 4.3).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Neparvis chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans n'ont pas
encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Voie orale.
Neparvis peut être administré pendant ou en dehors des repas (voir rubrique 5.2). Les comprimés
doivent être avalés avec un verre d'eau.
4.3 Contre-indications

·
Hypersensibilité aux substances actives, ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
·
Utilisation concomitante d'IEC (voir rubriques 4.4 et 4.5). Neparvis ne doit être administré que
36 heures après l'arrêt de l'IEC.
·
Antécédent d'angioedème lié à un traitement antérieur par IEC ou ARA II (voir rubrique 4.4).
·
Angioedème héréditaire ou idiopathique (voir rubrique 4.4)
·
Utilisation concomitante de médicaments contenant de l'aliskiren chez les patients atteints de
diabète ou d'insuffisance rénale (DFGe < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.4 et 4.5).
·
Insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire ou cholestase (voir rubrique 4.2).
·
Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubrique 4.6).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
· L'association de sacubitril/valsartan avec un IEC est contre-indiquée en raison d'un risque accru
d'angioedème (voir rubrique 4.3). Sacubitril/valsartan ne doit être initié que 36 heures après la
prise de la dernière dose d'IEC. En cas d'arrêt de traitement par sacubitril/valsartan, le traitement
par IEC ne devra être initié que 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir
rubriques 4.2, 4.3 et 4.5).
·
L'association de sacubitril/valsartan avec des inhibiteurs directs de la rénine, tel que l'aliskiren
n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5). L'association de sacubitril/valsartan avec des
produits contenant de l'aliskiren chez les patients atteints de diabète ou d'insuffisance rénale
(DFGe < 60 ml/min/1,73 m2) est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.5).
·
Neparvis contient du valsartan, et ne doit donc pas être administré avec un produit contenant un
autre ARAII (voir rubriques 4.2 et 4.5).
Hypotension
Le traitement ne doit pas être initié tant que la PAS n'est pas 100 mmHg. Les patients ayant une
PAS<100 mmHg n'ont pas été étudiés (voir rubrique 5.1). Des cas d'hypotension symptomatique ont
été rapportés chez des patients traités par sacubitril/valsartan lors des études cliniques (voir
rubrique 4.8), en particulier chez les patients65 ans, chez les patients ayant une maladie rénale et
chez ceux ayant une PAS basse (<112 mmHg). Lors de l'initiation du traitement ou l'adaptation de
dose de sacubitril/valsartan, la pression artérielle doit être surveillée en routine. En cas d'hypotension,
une diminution de dose ou un arrêt temporaire de sacubitril/valsartan est recommandé (voir
rubrique 4.2). L'ajustement de la posologie des diurétiques, des traitements antihypertenseurs
concomitants et le traitement des autres causes de l'hypotension (par exemple, l'hypovolémie) doivent
être envisagés. Une hypotension symptomatique est plus susceptible de survenir en cas
d'hypovolémie, par exemple à la suite d'un traitement diurétique, d'un régime alimentaire hyposodé,
d'une diarrhée ou de vomissements. La déplétion sodique et/ou volémique doit être corrigée avant
d'instaurer le traitement par sacubitril/valsartan, néanmoins ces mesures doivent être évaluées avec
précaution en tenant compte du risque de surcharge volémique.
Insuffisance rénale
La fonction rénale des patients atteints d'insuffisance cardiaque doit toujours être évaluée. Les patients
atteints d'insuffisance rénale légère et modérée ont plus de risque de développer une hypotension (voir
rubrique 4.2). L'expérience clinique est limitée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère
(DFGe < 30 ml/min/1,73 m2) et ils peuvent être plus exposés à un risque d'hypotension (voir rubrique
4.2). Il n'y a pas d'expérience chez les patients en insuffisance rénale terminale et l'administration de
sacubitril/valsartan n'est pas recommandée.
Dégradation de la fonction rénale
L'administration de sacubitril/valsartan peut être associée à une dégradation de la fonction rénale. Ce
risque peut être accru par la déshydratation ou l'utilisation concomitante d'antiinflammatoires non
stéroïdiens (AINS) (voir rubrique 4.5). Une diminution de dose doit être envisagée chez les patients
qui développent une diminution cliniquement significative de la fonction rénale.
Hyperkaliémie
Le traitement ne doit pas être initié si la kaliémie est >5,4 mmol/l. L'administration de
sacubitril/valsartan peut être associée à un risque accru d'hyperkaliémie bien qu'une hypokaliémie
puisse aussi survenir (voir rubrique 4.8). Il est recommandé de surveiller la kaliémie, en particulier
chez les patients présentant des facteurs de risque tels qu'une insuffisance rénale, un diabète, un
hypoaldostéronisme ou chez ceux ayant un régime alimentaire riche en potassium ou prenant des
antagonistes du récepteur des minéralocorticoïdes (voir rubrique 4.2). En cas d'hyperkaliémie
cliniquement significative, une adaptation des traitements concomitants, une diminution de la
posologie ou un arrêt est recommandé. En cas de kaliémie >5,4 mmol/l, l'arrêt du traitement doit être
envisagé.
Angioedème
Des cas d'angioedème sont survenus chez des patients traités par sacubitril/valsartan (voir
rubrique 4.8) . En cas d'angioedème, le traitement par sacubitril/valsartan doit être arrêté
immédiatement. Un traitement et une surveillance appropriés doivent être mis en place jusqu'à la
disparition totale et durable des signes et symptômes. Il ne doit pas être ré-administré. Dans les cas
confirmés d'angioedème où l'oedème était limité au visage et aux lèvres, celui-ci a disparu
généralement sans traitement, bien que des antihistaminiques se soient avérés utiles pour soulager les
symptômes.
Un angioedème associé à un oedème laryngé peut s'avérer fatal. En cas d'atteinte de la langue, de la
glotte ou du larynx, susceptible d'entraîner une obstruction des voies respiratoires, un traitement
approprié, tel qu'une injection de solution d'adrénaline à 1 mg/1 ml (de 0,3 ml à 0,5 ml) et/ou des
mesures visant à dégager les voies respiratoires, doivent être administrées rapidement.
L'administration de sacubitril/valsartan chez les patients ayant des antécédents connus d'angioedème
n'a pas été étudiée. Ces patients étant plus exposés au risque d'angioedème, l'administration de
sacubitril/valsartan doit se faire avec prudence. Sacubitril/valsartan est contre-indiqué chez les patients
ayant un antécédent d'angioedème lié à un traitement antérieur par IEC ou ARA II ou chez ceux ayant
des angioedèmes héréditaires ou idiopathiques (voir rubrique 4.3).
Les patients noirs présentent un risque accru de développer un angioedème (voir rubrique 4.8).
Sténose de l'artère rénale
Sacubitril/valsartan peut augmenter l'urémie et la créatininémie chez les patients présentant une
sténose artérielle rénale unilatérale ou bilatérale. Une prudence particulière s'impose en cas de sténose
de l'artère rénale et une surveillance de la fonction rénale est recommandée.
Patients de classe fonctionnelle NYHA IV
En raison de l'expérience clinique limitée chez les patients de classe fonctionnelle NYHA IV,
l'initiation du traitement par sacubitril/valsartan devra être effectuée avec précaution chez ces patients.
Peptide natriurétique de type B (BNP)
Le BNP n'est pas un biomarqueur approprié chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque traités
par sacubitril/valsartan car c'est un substrat de la néprilysine (voir rubrique 5.1).
Patients ayant une insuffisance hépatique
L'expérience clinique est limitée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (classe B
de Child-Pugh) ou ayant des valeurs d'ASAT/ALAT deux fois supérieures à la limite normale
supérieure. Chez ces patients, l'exposition peut être augmentée et la sécurité d'emploi n'est pas
établie. Par conséquent, la prudence est recommandée lors de l'administration chez ces patients (voir
rubriques 4.2 et 5.2). Sacubitril/valsartan est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance
hépatique sévère, une cirrhose biliaire ou une cholestase (classe C de Child-Pugh) (voir rubrique 4.3).
Troubles psychiatriques
Des évènements psychiatriques tels que des hallucinations, une paranoïa et des troubles du sommeil,
dans un contexte d'évènements psychotiques, ont été associés à l'utilisation du sacubitril/valsartan. Si
un patient présente de tels évènements, l'arrêt du traitement par sacubitril/valsartan doit être envisagé.


4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Interactions entraînant une contre-indication
IEC
L'utilisation concomitante de sacubitril/valsartan avec des IEC est contre-indiquée, car l'inhibition
concomitante de la néprilysine et de l'enzyme de conversion de l'angiotensine peut accroître le risque
d'angioedème. Le traitement par sacubitril/valsartan ne doit être initié que 36 heures après la prise de
la dernière dose d'IEC. Le traitement par IEC ne doit être initié que 36 heures après la dernière dose
de sacubitril/valsartan (voir rubriques 4.2 et 4.3).
Aliskiren
L'utilisation concomitante de sacubitril/valsartan avec des médicaments contenant de l'aliskiren est
contre-indiquée chez les patients atteints de diabète ou d'insuffisance rénale (DFGe
< 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubrique 4.3). L'association de sacubitril/valsartan avec des inhibiteurs
directs de la rénine tel que l'aliskiren n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4). L'association de
sacubitril/valsartan avec l'aliskiren est potentiellement associée à une fréquence plus élevée
d'évènements indésirables tels que l'hypotension, l'hyperkaliémie et une altération de la fonction
rénale (y compris une insuffisance rénale aigüe) (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Interactions en raison desquelles l'utilisation concomitante est déconseillée
Sacubitril/valsartan contient du valsartan, et ne doit donc pas être administré avec un produit contenant
un autre ARAII (voir rubrique 4.4).
Interactions nécessitant des précautions
Substrats d'OATP1B1 et OATP1B3, par exemple les statines
Les données in vitro indiquent que le sacubitril a un effet inhibiteur sur les transporteurs OATP1B1 et
OATP1B3. Par conséquent Neparvis peut augmenter l'exposition systémique aux substrats
d'OATP1B1, d'OATP1B3 tels que les statines. L'administration concomitante de sacubitril/valsartan
augmente la Cmax de l'atorvastatine et de ses métabolites jusqu'à 2 fois et l'ASC jusqu'à 1,3 fois. Une
prudence particulière s'impose en cas d'administration concomitante de sacubitril/valsartan avec des
statines. Aucune interaction cliniquement significative n'a été observée lors de l'administration
concomitante de Neparvis avec la simvastatine.
Inhibiteurs de la phosphodiesterase de type 5 (PDE5) dont le sildénafil
À l'état d'équilibre, l'ajout d'une dose unique de sildénafil au traitement par sacubitril/valsartan chez
des patients hypertendus a été associé à une baisse de la pression artérielle significativement plus
importante que celle observée lors de l'administration de sacubitril/valsartan seul. Par conséquent, une
prudence particulière s'impose en cas d'administration de sildénafil ou d'autres inhibiteurs de la PDE5
chez des patients traités par sacubitril/valsartan.
Potassium
L'utilisation concomitante de diurétiques antikaliurétiques (triamtérène, amiloride), d'antagonistes du
récepteur des minéralocorticoïdes (par exemple spironolactone, éplérénone), de suppléments
potassiques, de substituts de sel contenant du potassium ou d'autres produits (tel que l'héparine) peut
entraîner une augmentation de la kaliémie et une augmentation de la créatininémie. En cas de
traitement concomitant de sacubitril/valsartan avec ces médicaments, une surveillance de la kaliémie
est recommandée (voir rubrique 4.4).
Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) dont inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase de type 2
(inhibiteurs de la COX-2)
Chez les patients âgés, les patients présentant une déplétion volémique (y compris ceux sous
traitement diurétique) ou les patients dont la fonction rénale est altérée, l'utilisation concomitante de
sacubitril/valsartan et d'AINS peut entraîner un risque accru de dégradation de la fonction rénale. Par
conséquent, une surveillance de la fonction rénale en cas d'instauration ou de modification du
traitement chez les patients traités par sacubitril/valsartan qui prennent des AINS de façon
concomitante est recommandée (voir rubrique 4.4).
Lithium
Des augmentations réversibles de la lithémie et de sa toxicité ont été observées lors de l'administration
concomitante de lithium avec des IEC ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II dont le
sacubitril/valsartan. Par conséquent, cette association n'est pas recommandée. Si une telle association
s'avère nécessaire, une surveillance stricte de la lithémie est recommandée. Si un diurétique est
également administré, le risque de toxicité liée au lithium pourrait être encore plus important.
Furosémide
L'administration concomitante de sacubitril/valsartan et de furosémide n'a pas eu d'effet sur la
pharmacocinétique de sacubitril/valsartan mais a diminué la Cmax et l'ASC du furosémide de 50% et
28% respectivement. Bien que le volume urinaire n'ait pas été modifié de façon significative,
l'excrétion urinaire de sodium a été diminuée dans les 4 heures et 24 heures suivant leur
administration concomitante. La dose moyenne journalière de furosémide n'a pas été modifiée par
rapport à la dose initiale jusqu'à la fin de l'étude PARADIGM-HF chez les patients traités par
sacubitril/valsartan.
Dérivés nitrés, par exemple nitroglycérine
Il n'y a pas eu d'interaction entre sacubitril/valsartan et la nitroglycérine administrée par voie
intraveineuse en ce qui concerne la réduction de la pression artérielle. L'administration concomitante
de nitroglycérine et de sacubitril/valsartan a été associée à une différence de la fréquence cardiaque de
5 bpm en comparaison à l'administration de nitroglycérine seule. Un effet similaire sur la fréquence
cardiaque peut survenir lorsque sacubitril/valsartan est administré de façon concomitante avec des
dérivés nitrés administrés par voies sublinguale, orale ou transdermique. En général, une adaptation de
dose n'est pas nécessaire.
Transporteurs OATP et MRP2
Le métabolite actif du sacubitril (LBQ657) et le valsartan sont des substrats d'OATP1B1, OATP1B3,
OAT1 et OAT3 ; le valsartan est aussi un substrat du MRP2. Par conséquent, l'administration
concomitante de sacubitril/valsartan avec des inhibiteurs d'OATP1B1, OATP1B3 ou d'OAT3 (comme
la rifampicine ou la ciclosporine), d'OAT1 (comme le ténofovir, le cidofovir) ou de MRP2 (comme le
ritonavir) peut augmenter l'exposition systémique du LBQ657 ou du valsartan. Une surveillance
adaptée doit être faite lors de l'initiation ou de l'arrêt de traitement avec de tels médicaments.
Metformine
L'administration concomitante de sacubitril/valsartan et de la metformine a diminué la Cmax et l'ASC
de la metformine de 23%. La signification clinique de ces résultats n'est pas connue. Par conséquent,
l'état clinique du patient doit être évalué lors de l'initiation du traitement par sacubitril/valsartan chez
des patients recevant de la metformine.
Interaction non significative
Aucune interaction cliniquement significative n'a été observée lors de l'administration concomitante
de sacubitril/valsartan et de digoxine, warfarine, hydrochlorothiazide, amlodipine, oméprazole,
carvédilol ou une association de lévonorgestrel/éthinylestradiol.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse
L'administration de sacubitril/valsartan n'est pas recommandée pendant le premier trimestre de la
grossesse et elle est contre-indiquée pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir
rubrique 4.3).
Valsartan
Les données épidémiologiques concernant le risque de tératogénicité suite à l'exposition aux IEC
pendant le premier trimestre de la grossesse ne sont pas concluantes, néanmoins une augmentation
légère du risque ne peut être exclue. Alors qu'il n'y a pas de données épidémiologiques contrôlées sur
le risque avec les ARAII, des risques similaires peuvent exister avec cette classe de médicament. A
moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, les patientes envisageant une
grossesse doivent prendre des traitements antihypertenseurs alternatifs avec un profil de sécurité établi
chez les femmes enceintes. Lorsque la grossesse est confirmée, le traitement par ARAII doit être arrêté
immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif doit être initié. L'exposition à un traitement par
ARAII pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse est connue pour induire une
foetotoxicité chez l'homme (diminution de la fonction rénale, oligoamnios, retardement de
l'ossification crânienne) et toxicité néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie).
En cas d'exposition aux ARAII à partir du deuxième trimestre de grossesse, un contrôle de la fonction
rénale et du crâne par ultrasons est recommandé. Les nourrissons nés de femmes ayant pris des ARAII
doivent être étroitement observés pour l'hypotension (voir rubrique 4.3).
Sacubitril
Il n'existe pas de données concernant l'administration de sacubitril chez la femme enceinte. Les études
chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Sacubitril/valsartan
Il n'existe pas de données concernant l'administration de sacubitril/valsartan chez la femme enceinte.
Les études chez l'animal avec sacubitril/valsartan ont montré une toxicité sur la reproduction (voir
rubrique 5.3).
Allaitement
On ne sait pas si sacubitril/valsartan est excrété dans le lait maternel. Les composants de Neparvis, le
sacubitril et le valsartan, ont été excrétés dans le lait de rates allaitantes (voir rubrique 5.3). En raison
du risque potentiel d'effets indésirables chez les nouveau-nés/nourrissons allaités, son utilisation est
déconseillée pendant l'allaitement. La décision doit être prise de soit s'abstenir de l'allaitement, soit de
s'abstenir du traitement par Neparvis, en prenant en compte l'importance du traitement par
sacubitril/valsartan pour la mère.
Fertilité
Il n'y a pas de données disponibles concernant l'effet de sacubitril/valsartan sur la fertilité humaine.
Aucune altération de la fertilité n'a été mise en évidence lors des études réalisées chez des rats mâles
et femelles (voir rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sacubitril/valsartan a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. En cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines, la survenue occasionnelle de
vertiges ou de fatigue doit être prise en compte.
4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pendant le traitement par sacubitril/valsartan
ont été l'hypotension (17,6%), l'hyperkaliémie (11,6%)et une altération de la fonction rénale (10,1%)
(voir rubrique 4.4). Des angioedèmes ont été rapportés chez les patients traités avec sacubitril/valsartan
(0,5%) (voir description des effets indésirables spécifiques).
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables sont classés selon le système de classification par organe et au sein de chaque
classe par ordre décroissant de fréquence, selon la convention suivante : très fréquent ( 1/10),
fréquent ( 1/100, <1/10), peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100), rare ( 1/10 000, < 1/1 000), très rare
(< 1/10 000). Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre
décroissant de gravité.
Tableau 1 Liste des effets indésirables dans les études cliniques
Classe de systèmes d'organes
Terme préférentiel
Fréquence
Affections hématologiques et du
Anémie
Fréquent
système lymphatique
Affections du système immunitaire
Hypersensibilité
Peu fréquent
Troubles du métabolisme et de la
Hyperkaliémie*
Très fréquent
nutrition
Hypokaliémie
Fréquent
Hypoglycémie
Fréquent
Affections du système nerveux
Sensation vertigineuse
Fréquent
Céphalée
Fréquent
Syncope
Fréquent
Sensation vertigineuse posturale
Peu fréquent
Affections de l'oreille et du
Vertige
Fréquent
labyrinthe
Affections vasculaires
Hypotension*
Très fréquent
Hypotension orthostatique
Fréquent
Affections respiratoires,
Toux
Fréquent
thoraciques et médiastinales
Affections gastro-intestinales
Diarrhée
Fréquent
Nausées
Fréquent
Gastrite
Fréquent
Affections de la peau et du tissu
Prurit
Peu fréquent
sous-cutané
Rash
Peu fréquent
Angioedème*
Peu fréquent
Affections du rein et des voies
Altération de la fonction rénale*
Très fréquent
urinaires
Insuffisance rénale (insuffisance
Fréquent
rénale, insuffisance rénale aigue)
Troubles généraux et anomalies au
Fatigue
Fréquent
site d'administration
Asthénie
Fréquent
Troubles psychiatriques
Hallucinations**
Rare
Troubles du sommeil
Rare
Paranoïa
Très rare
*Voir description d'effets indésirables spécifiques.
**Y compris les hallucinations auditives et visuelles
Description d'effets indésirables spécifiques
Angioedème
Des cas d'angioedème ont été rapportés chez des patients traités par sacubitril/valsartan. Dans
PARADIGM-HF, des angioedèmes ont été rapportés chez 0,5% des patients traités par
sacubitril/valsartan en comparaison à 0,2% des patients traités par énalapril. Une incidence plus élevée
des angioedèmes a été observée chez les patients noirs traités par sacubitril/valsartan (2,4%) et
énalapril (0,5%) (voir rubrique 4.4).
Hyperkaliémie et kaliémie
Dans l'étude PARADIGM-HF, l'hyperkaliémie et la kaliémie>5.4 mmol/l ont été rapportées chez
11,6% et 19,7% des patients traités par sacubitril/valsartan et chez 14,0% et 21,1% des patients traités
par énalapril, respectivement.
Pression artérielle
Dans PARADIGM-HF, l'hypotension et les diminutions de pression artérielle systolique cliniquement
significatives (<90 mmHg et diminution par rapport à l'état initial de >20 mmHg) ont été rapportées
chez 17,6% et 4,76% des patients traités par sacubitril/valsartan en comparaison à 11,9% et 2,67% des
patients traités par énalapril, respectivement.
Insuffisance rénale
Dans PARADIGM-HF, l'altération de la fonction rénale a été rapportée chez 10,1% des patients
traités par sacubitril/valsartan et 11,5% des patients traités par énalapril.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.
4.9 Surdosage

Les données disponibles concernant le surdosage chez l'homme sont limitées. Des doses uniques de
583 mg de sacubitril/617 mg de valsartan et des doses multiples de 437 mg de sacubitril/463 mg de
valsartan (14 jours) ont été étudiées chez les volontaires sains et ont été bien tolérées.
Le symptôme de surdosage le plus probable est l'hypotension liée à l'effet antihypertenseur de
sacubitril/valsartan. Un traitement symptomatique doit être administré.
Il est peu probable que ce médicament puisse être éliminé par hémodialyse en raison de sa forte liaison
aux protéines plasmatiques (voir rubrique 5.2).



5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine, antagonistes
du récepteur de l'angiotensine II (ARAII), autres associations, Code ATC: C09DX04.
Mécanisme d'action
Sacubitril/valsartan présente le mécanisme d'action d'un inhibiteur du récepteur de l'angiotensine et
de la néprilysine en inhibant à la fois la néprilysine (neutral endopeptidase, NEP) via le LBQ657,
métabolite actif du promédicament sacubitril et en bloquant le récepteur de type 1 de l'angiotensine II
(AT1) via le valsartan. Les effets cardiovasculaires complémentaires de sacubitril/valsartan chez les
patients atteints d'insuffisance cardiaque sont attribués à l'augmentation des peptides qui sont
dégradés par la néprilysine tels que les peptides natriurétiques (NP) par LBQ657 et l'inhibition
simultanée des effets de l'angiotensine II par le valsartan. Les NP exercent leurs effets physiologiques
en activant des récepteurs membranaires à activité guanylate-cyclase, entraînant une augmentation des
concentrations du second messager hormonal, la guanosine monophosphate cyclique (GMPc). Ceci
peut entraîner une vasodilatation, une natriurèse et une diurèse, une augmentation de la filtration
glomérulaire et du débit sanguin rénal, une inhibition de la libération de rénine et d'aldostérone ainsi
qu'une diminution de l'activité sympathique, et des effets anti-hypertrophique et anti-fibrotique.
Le valsartan empêche les effets néfastes cardiovasculaires et rénaux de l'angiotensine II en bloquant
sélectivement les récepteurs AT1 ainsi que la libération d'aldostérone dépendante de l'angiotensine II.
Cela prévient l'activation continue du système rénine-angiotensine-aldostérone et provoque une
vasoconstriction, une rétention hydrosodée, une activation de la croissance et de la prolifération des
cellules entraînant un remodelage cardiovasculaire mal adapté.
Effets pharmacodynamiques
Les effets pharmacodynamiques de sacubitril/valsartan ont été évalués après l'administration de doses
uniques et multiples chez des sujets sains et chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque et sont
en accord avec une inhibition simultanée de la néprilysine et du SRAA. Dans une étude de 7 jours
menée chez des patients présentant une insuffisance cardiaque à fraction d'éjection réduite (ICFEr),
l'administration de sacubitril/valsartan a entraîné une augmentation initiale de la natriurèse, a
augmenté le taux de GMPc urinaire et diminué les taux plasmatiques du peptide mi-régional pro-
natriurétique auriculaire (MR-proANP) et du N-terminal pro peptide natriurétique de type B (NT-
proBNP), en comparaison au valsartan. Dans une étude de 21 jours chez ces mêmes patients atteints
d'ICFEr, sacubitril/valsartan a augmenté significativement les taux urinaires d'ANP et de GMPc et le
taux plasmatique de GMPc et a diminué les taux plasmatiques de NT-proBNP, d'aldostérone et
d'entholéline-1, par rapport à l'état initial. Le récepteur AT1 a aussi été bloqué comme le montre
l'augmentation de l'activité rénine plasmatique et les concentrations de rénine plasmatiques. Dans
l'étude PARADIGM-HF, sacubitril/valsartan a diminué le taux de NT-proBNP et augmenté le taux
plasmatique de BNP ainsi que le taux urinaire de GMPc de façon plus importante par rapport à
l'énalapril. Le BNP n'est pas un biomarqueur approprié chez les patients atteints d'insuffisance
cardiaque traités par sacubitril/valsartan car c'est un substrat de la néprilysine (voir rubrique 4.4). Le
NT-proBNP n'étant pas un substrat de la néprilysine, il est un biomarqueur plus adapté.
Dans une étude clinique approfondie de l'intervalle QTc menée chez des sujets masculins sains, des
doses uniques de sacubitril/valsartan de 194 mg de sacubitril/206 mg de valsartan et 583 mg de
sacubitril/617 mg de valsartan n'ont eu aucun effet sur la repolarisation cardiaque.
La néprilysine est l'une des enzymes impliquées dans la clairance du peptide -amyloïde (A) du
cerveau et du liquide céphalo-rachidien (LCR). L'administration de sacubitril/valsartan à des sujets
sains à raison de 194 mg de sacubitril/206 mg de valsartan une fois par jour pendant deux semaines a
été accompagnée d'une augmentation de la concentration d'A1-38 dans le LCR par rapport au
placebo ; les concentrations d'A1-40 et 1-42 dans le LCR n'ont pas été modifiées. La signification
clinique de ces observations n'est pas connue (voir rubrique 5.3).
Efficacité et sécurité cliniques
Les dosages 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg et 97 mg/103 mg correspondent à 50 mg, 100 mg et 200 mg
dans certaines publications.
PARADIGM-HF
PARADIGM-HF, l'étude pivot de phase III était une étude multinationale, randomisée, en double
aveugle, comparant sacubitril/valsartan à l'énalapril chez 8 442 patients, les deux ayant été administrés
en complément d'un autre traitement contre l'insuffisance cardiaque à des patients adultes atteints
d'insuffisance cardiaque chronique de classe II-IV de la NYHA avec réduction de la fraction
d'éjection (fraction d'éjection du ventricule gauche [FEVG] 40%, amendée plus tard à 35%). Le
critère d'évaluation principal était un critère composite regroupant les décès d'origine cardiovasculaire
(CV) ou les hospitalisations pour insuffisance cardiaque (IC). Les patients ayant une PAS<100 mmHg,
une insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2) et une insuffisance hépatique sévère
étaient exclus au moment de la sélection et par conséquent n'ont pas été étudiés.
Avant inclusion dans l'étude, les patients étaient traités de façon optimale par un traitement de
référence comprenant des IEC/ARA II (> 99%), des bêta-bloquants (94%), des antagonistes de
l'aldostérone (58%) et des diurétiques (82%). La durée médiane du suivi était de 27 mois et les
patients ont été traités pendant une période maximale de 4,3 ans.
Les patients devaient arrêter leur traitement par IEC ou ARA II pour entrer dans une période de
présélection en simple aveugle pendant laquelle ils recevaient d'abord l'énalapril 10 mg deux fois par
jour suivi d'un traitement en simple aveugle par sacubitril/valsartan 100 mg deux fois par jour,
augmenté jusqu'à 200 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.8 pour les arrêts pendant cette période).
Les patients ont ensuite été randomisés dans la période en double aveugle de l'étude pour recevoir
sacubitril/valsartan 200 mg ou l'énalapril 10 mg deux fois par jour [sacubitril/valsartan (n=4 209) ;
énalapril (n=4 233)].
L'âge moyen de la population étudiée était de 64 ans et 19% étaient âgés de 75 ans ou plus. Lors de la
randomisation, 70% des patients étaient en classe II de la NYHA, 24% en classe III et 0,7% en classe
IV. La FEVG moyenne était de 29% et 963 (11,4%) patients avaient une FEVG initiale >35% et
40%.
Dans le groupe sacubitril/valsartan, 76% des patients sont restés à la posologie cible de 200 mg deux
fois par jour jusqu'à la fin de l'étude (dose journalière moyenne de 375 mg). Dans le groupe énalapril,
75% des patients sont restés à la posologie cible de 10 mg deux fois par jour jusqu'à la fin de l'étude
(dose journalière moyenne de 18,9 mg).
Sacubitril/valsartan était supérieur à l'énalapril en réduisant le risque de décès d'origine
cardiovasculaire ou d'hospitalisations pour insuffisance cardiaque de 21,8% par rapport à 26,5% avec
l'énalapril. Les réductions du risque absolu étaient de 4,7% pour le critère composite des décès
d'origine CV ou des hospitalisations pour IC, de 3,1% pour la mortalité CV seule et de 2,8% pour la
1ère hospitalisation pour IC seule. La réduction du risque relatif était de 20% par rapport à l'énalapril
(voir tableau 2). Cet effet a été observé précocement et s'est maintenu pendant toute la durée de l'essai
(voir figure 1). Les deux composantes du critère ont contribué à la réduction du risque. La mort subite
a contribué à 45% des décès d'origine cardiovasculaire et a été diminuée de 20% chez les patients
traités par sacubitril/valsartan en comparaison aux patients traités par l'énalapril (HR : 0,80,
p=0,0082). La défaillance cardiaque a contribué à 26% des décès d'origine cardiovasculaire et a été
diminuée de 21% chez les patients traités par sacubitril/valsartan en comparaison aux patients traités
par l'énalapril (HR : 0,79, p=0,0338).
Cette réduction du risque a été observée de façon cohérente et homogène dans l'ensemble des sous-
groupes incluant : le sexe, l'âge, l'origine ethnique, la situation géographique, la classe de la NYHA
(II/III), la fraction d'éjection, la fonction rénale, les antécédents de diabète ou d'hypertension
artérielle, le traitement antérieur de l'insuffisance cardiaque et la fibrillation auriculaire.
Sacubitril/valsartan a amélioré la survie en diminuant significativement la mortalité toutes causes
confondues de 2,8% (sacubitril/valsartan 17%, énalapril 19,8%). La réduction du risque relatif était de
16% par rapport à l'énalapril (voir tableau 2).
Tableau 2 Effet du traitement concernant le critère d'évaluation principal composite, ses
composantes et la mortalité toutes causes confondues au cours de la période
moyenne de suivi de 27 mois

Sacubitril/
Énalapril
Hazard ratio Réduction Valeur de p
valsartan
N = 4 212
(IC 95%)
du Risque
***
N = 4 187
n (%)
Relatif
n (%)
Critère d'évaluation
914 (21,83)
1117 (26,52) 0,80 (0,73, 0,87)
20%
0,0000002
principal composite
regroupant la mortalité
CV et les
hospitalisations pour
insuffisance cardiaque*
Composantes individuelles du critère d'évaluation principal composite
Mortalité CV **
558 (13,33)
693 (16,45) 0,80 (0,71, 0,89)
20%
0,00004
Première hospitalisation 537 (12,83)
658 (15,62)
0,79 (0,71, 0,89)
21%
0,00004
pour insuffisance
cardiaque
Critère d'évaluation secondaire
Mortalité toutes causes
711 (16,98)
835 (19,82)
0,84 (0,76, 0,93)
16%
0,0005
confondues
* Le critère d'évaluation principal a été défini comme le délai de survenue du premier événement de
décès d'origine CV ou d'hospitalisations pour IC.
** Les décès d'origine CV incluent tous les patients décédés jusqu'à la date limite, qu'ils aient été
hospitalisés ou non.
*** Valeur p unilatérale.
Échantillon complet d'analyse (Full Analysis Set, FAS)
Figure 1
Courbes de Kaplan-Meier du critère d'évaluation principal composite et de la
mortalité cardiovasculaire

Délai de survenue du 1er décès d'origine CV ou hospitalisation
Délai de survenue des décès d'origine CV
pour insuffisance cardiaque dans PARADIGM-HF
dans PARADIGM-HF
40
) 40
x
x
%)
%
(
(
P<0,0001
tau
é
é
l
tau
l
HR (95%IC):
u 30
Enalapril (N=4212)
u
u
u 30
Enalapril (N=4212)
d
m
0,799 (0,715, 0,893)
d
m
Neparvis(N=4187)
Neparvis (N=4187)
M
u
c
M
cu
K
t 20
K
t
n 20
n
n
n
o
e
P<0,0001
o
e
ti
ti
m
a
m
e
HR (95%IC):
a
e
m
n 10
m
n 10
0,798 (0,731, 0,871)
sti
vè
sti
vè
é
E
é
E
d'
d'
0
0
0
180
360
540
720
900
1080
1260
0
180
360
540
720
900
1080
1260
Délai depuis la randomisation (jours)
Délai depuis la randomisation (jours)
Nb à risque
Nb à risque
Neparvis 4187
3922
3663
3018
2257
1544
896
249
Neparvis 4187
4056
3891
3282
2478
1716
1005
280
Enalapril 4212
3883
3579
2922
2123
1488
853
236
Enalapril 4212
4051
3860
3231
2410
1726
994
279

TITRATION
TITRATION était une étude de tolérance, d'une durée de 12 semaines, menée chez 538 patients
atteints d'insuffisance cardiaque chronique (classe II-IV de la NYHA) avec altération de la fonction
systolique (fraction d'éjection du ventricule gauche 35%), n'ayant jamais reçu un traitement par IEC
ou ARA II ou recevant des doses variables d'IEC ou d'ARA II, avant d'être inclus dans l'étude. Les
patients ont débuté leur traitement par une de dose de 50 mg deux fois par jour de sacubitril/valsartan,
qui a été augmentée à 100 mg deux fois par jour jusqu'à la dose cible de 200 mg pendant soit
3 semaines soit 6 semaines.
Le nombre de patients n'ayant jamais reçu un traitement par IEC ou ARA II ou les ayant reçu à dose
faible (équivalent à 10 mg d'énalapril/jour), et capables d'atteindre et de maintenir la dose de
200 mg de sacubitril/valsartan a été plus élevé lorsque la dose était augmentée en 6 semaines (84,8%)
plutôt qu'en 3 semaines (73,6%). Globalement, 76% des patients ont été capables d'atteindre et de
maintenir la dose cible de 200 mg de sacubitril/valsartan deux fois par jour sans aucune interruption ou
diminution de la dose du traitement au cours des 12 semaines.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études
réalisées avec sacubitril/valsartan dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique, dans
le traitement de l'insuffisance cardiaque (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage
pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Le valsartan contenu dans sacubitril/valsartan a une biodisponibilité supérieure à celle du valsartan
contenu dans d'autres formules de comprimé sur le marché ; 23 mg, 51 mg et 103 mg de valsartan
dans sacubitril/valsartan sont respectivement équivalents à 40 mg, 80 mg et 160 mg de valsartan dans
d'autres formules de comprimé sur le marché.
Absorption
Après administration par voie orale, sacubitril/valsartan se dissocie en valsartan et en la prodrogue
sacubitril. Le sacubitril est ensuite métabolisé en un métabolite actif, le LBQ657. Ces molécules
atteignent des pics de concentration en respectivement, 2 heures, 1 heure et 2 heures. La
biodisponibilité absolue du sacubitril et du valsartan administrés par voie orale est estimée à plus de
60% et 23%, respectivement.
Après l'administration de sacubitril/valsartan deux fois par jour, les taux à l'état d'équilibre du
sacubitril, du LBQ657 et du valsartan sont atteints en trois jours. A l'état d'équilibre, le sacubitril et le
valsartan ne s'accumulent pas de façon significative, tandis que l'accumulation du LBQ657 est
multipliée par 1,6. L'administration avec des aliments n'a pas eu d'impact significatif sur l'exposition
au sacubitril, au LBQ657 et au valsartan. Sacubitril/valsartan peut être administré pendant ou en
dehors des repas.
Distribution
Le sacubitril, le LBQ657 et le valsartan sont fortement liés aux protéines plasmatiques (94% - 97%).
Par comparaison des niveaux d'exposition dans le plasma et dans le LCR, Neparvis ne traverse pas la
barrière hémato-encéphalique à des taux significatifs (0,28%). Le volume moyen de distribution
apparent du valsartan et du sacubitril était entre 75 litres et 103 litres, respectivement.
Biotransformation
Le sacubitril est rapidement transformé en LBQ657 par les carboxylestérases 1b et 1 ; LBQ657 n'est
pas métabolisé de façon importante par la suite. Le valsartan est à peine métabolisé, avec seulement
20 % de la dose retrouvée sous forme de métabolites. Un métabolite hydroxyle du valsartan a été
identifié dans le plasma à de faibles concentrations (<10%).
Dans la mesure où le sacubitril et le valsartan sont à peine métabolisés par les enzymes du CYP450,
leur administration concomitante avec des médicaments agissant sur ces enzymes ne devrait pas avoir
d'incidence sur la pharmacocinétique.
Les études in vitro du métabolisme indiquent que le risque potentiel d'interaction impliquant le
CYP 450 et sacubitril/valsartan est faible dans la mesure où le métabolisme de sacubitril/valsartan par
les enzymes du CYP 450 est limité. Sacubitril/valsartan n'a pas d'effet inducteur ou inhibiteur sur les
enzymes CYP 450.

Élimination
Après administration par voie orale, 52-68% du sacubitril (principalement sous forme de LBQ657) et
environ 13% du valsartan et de ses métabolites sont excrétés dans les urines ; 37-48% du sacubitril
(principalement sous forme de LBQ657) et 86% du valsartan et de ses métabolites sont excrétés dans
les fèces.
Le sacubitril, le LBQ657 et le valsartan sont éliminés du plasma avec une demi-vie d'élimination
moyenne (T1/2) d'environ 1,43 heures, 11,48 heures et 9,90 heures, respectivement.
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique du sacubitril, du LBQ657 et du valsartan étaient approximativement linéaires
dans l'intervalle de doses de sacubitril/valsartan de 24 mg de sacubitril/26 mg de valsartan à 97 mg de
sacubitril/103 mg de valsartan.

Populations particulières
Patients âgés
L'exposition au LBQ657 et au valsartan est plus élevée de respectivement 42% et 30%, chez les
patients âgés de plus de 65 ans par rapport aux patients plus jeunes.
Insuffisance rénale
Une corrélation a été observée entre la fonction rénale et l'exposition systémique au LBQ657 chez les
patients atteints d'insuffisance rénale légère à sévère. L'exposition au LBQ657 chez les patients
atteints d'insuffisance rénale modérée (30 ml/min/1.73 m2 DFGe <60 ml/min/1.73 m2) et sévère
(15 ml/min/1.73 m2 DFGe <30 ml/min/1.73 m2) a été 1,4 fois et 2,2 fois plus élevée que chez les
patients atteints d'insuffisance rénale légère (60 ml/min/1.73 m2 DFGe <90 ml/min/1.73 m2), le
groupe le plus large inclus dans PARADIGM-HF. L'exposition au valsartan a été similaire chez les
patients atteints d'insuffisance rénale modérée et sévère et chez ceux atteints d'insuffisance rénale
légère. Aucune étude n'a été réalisée chez les patients dialysés. Néanmoins, le LBQ657 et le valsartan
sont fortement liés aux protéines plasmatiques et sont donc peu susceptibles d'être éliminés par
dialyse.
Insuffisance hépatique
Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée, l'exposition au sacubitril a été
multipliée par 1,5 et 3,4, au LBQ657 par 1,5 et 1,9 et au valsartan par 1,2 et 2,1, respectivement, par
rapport aux sujets sains appariés. Néanmoins, chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère
à modérée, les expositions aux concentrations libres de LBQ657 ont augmenté de 1,47 et 3,08 fois
respectivement et les expositions aux concentrations libres de valsartan de 1,09 et 2,20 fois
respectivement, par rapport aux sujets sains appariés. Sacubitril/valsartan n'a pas été étudié chez les
patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, d'une cirrhose biliaire ou d'une cholestase (voir
rubriques 4.3 et 4.4).
Effet du sexe
La pharmacocinétique de sacubitril/valsartan (sacubitril, LBQ657 et valsartan) est similaire chez
l'homme et la femme.
5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques (incluant les études avec les composants, le sacubitril et le valsartan, et/ou
avec sacubitril/valsartan) issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie
en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et de fertilité n'ont pas révélé de risque
particulier pour l'homme.
Fertilité, reproduction et développement
Le traitement par sacubitril/valsartan pendant l'organogénèse a entraîné une augmentation de la
mortalité embryonnaire et foetale chez le rat à des doses 49 mg de sacubitril/51 mg de
valsartan/kg/jour (0,72 fois la dose maximale humaine recommandée sur la base de l'ASC) et chez le
lapin à des doses 4,9 mg de sacubitril/5,1 mg de valsartan/kg/jour (2 fois et 0,03 fois la dose
maximale humaine recommandée sur la base de l'ASC du valsartan et du LBQ657, respectivement). Il
est tératogène en raison d'une incidence faible d'hydrocéphalie foetale, liée à des doses toxiques chez
la mère, qui a été observée chez le lapin avec des doses de sacubitril/valsartan 4,9 mg de
sacubitril/5,1 mg de valsartan/kg/jour. Les anomalies cardiovasculaires (principalement des
cardiomégalies) ont été observées chez des foetus de lapin à une dose maternelle non toxique (1,46 mg
de sacubitril/1,54 mg de valsartan/kg/jour). Une augmentation légère dans deux variations foetales du
squelette (déformations des sternèbres, ossification bipartite des sternèbres) a été observée chez les
lapins à une dose de sacubitril/valsartan de 4,9 mg de sacubitril/5,1 mg de valsartan/kg/jour). Les
effets indésirables de sacubitril/valsartan sur le développement embryo-foetal sont probablement liés à
l'activité antagoniste sur le récepteur de l'angiotensine (voir rubrique 4.6).
Chez le lapin, le traitement par sacubitril pendant l'organogénèse a entraîné une létalité embryo-foetale
et une toxicité embryo-foetale (diminution du poids corporel foetal et malformations squelettiques) à
des doses associées à une toxicité maternelle (500 mg/kg/jour ; 5,7 fois la dose maximale humaine
recommandée sur la base de l'ASC du LBQ657). Un léger retard généralisé de l'ossification a été
observé à des doses de >50 mg/kg/jour. Cette observation n'est pas considérée comme défavorable.
Aucune preuve de toxicité embryo-foetale ou de tératogénicité n'a été observée chez le rat traité par
sacubitril. La Dose Sans Effet Nocif Observé (DSENO) du sacubitril au niveau embryo-foetal a été
d'au moins 750 mg/kg/jour chez le rat et de 200 mg/kg/jour chez le lapin (2,2 fois la dose maximale
humaine recommandée sur la base de l'ASC du LBQ657).
Les études de développement pré- et post-natal menées chez le rat avec le sacubitril à des doses allant
jusqu'à 750 mg/kg/jour (2,2 fois la dose maximale humaine recommandée sur la base de l'ASC) et
avec le valsartan à des doses allant jusqu'à 600 mg/kg/jour (0,86 fois la dose maximale humaine
recommandée sur la base de l'ASC) montrent que le traitement par sacubitril/valsartan pendant
l'organogénèse, la grossesse et l'allaitement pourraient avoir un effet sur le développement des petits
et leur survie.
Autres résultats précliniques
Sacubitril/valsartan
Les effets de sacubitril/valsartan sur les concentrations de peptide -amyloïde dans le LCR et le tissu
cérébral ont été évalués chez de jeunes singes cynomolgus (âgés de 2 à 4 ans) traités par
sacubitril/valsartan (à raison de 24 mg de sacubitril/26 mg de valsartan/kg/jour) pendant 2 semaines.
Dans cette étude la clairance d'A dans le LCR des singes cynomolgus a été diminuée, entraînant une
augmentation des taux d'A1-40, 1-42 et 1-38 dans le LCR ; aucune augmentation du taux d'A
correspondante n'a été observée dans le cerveau. Des augmentations des taux d'A1-40 et 1-42 dans le
LCR n'ont pas été observées dans une étude de 2 semaines réalisée chez des sujets humains sains (voir
rubrique 5.1). De plus, dans une étude de toxicologie réalisée chez des singes cynomolgus traités par
sacubitril/valsartan à raison de 146 mg de sacubitril/154 mg de valsartan/kg/jour pendant 39 semaines,
aucune présence de plaques amyloïdes n'a été observée dans le cerveau. Cependant, la présence
d'amyloïde n'a pas été mesurée quantitativement dans cette étude.
Sacubitril
Chez le jeune rat traité avec sacubitril (7 à 70 jours post-natals), il y a eu une diminution du
développement de la masse osseuse liée à l'âge et de l'élongation osseuse. Une étude chez le rat adulte
a montré uniquement un effet inhibiteur transitoire minimal sur la densité minérale osseuse mais aucun
effet sur les autres critères liés à la croissance osseuse, suggérant l'absence d'effet du sacubitril sur les
os dans les populations de patients adultes dans des conditions normales. Néanmoins, une interférence
légère et transitoire du sacubitril lors de la phase précoce de consolidation de fracture ne peut être
exclue chez l'adulte.
Valsartan
Chez le jeune rat traité avec valsartan (7 à 70 jours post-natals), des doses aussi faibles que
1 mg/kg/jour ont entraîné des modifications rénales irréversibles persistantes de type néphropathie
tubulaire (parfois accompagnée de nécrose épithéliale tubulaire) et dilatation pelvienne. Ces
modifications rénales représentent un effet pharmacologique exagéré attendu des inhibiteurs de
l'enzyme de conversion de l'angiotensine et des antagonistes de type 1 de l'angiotensine II ; de tels
effets sont observés lorsque les rats sont traités pendant leurs 13 premiers jours de vie. Cette période
correspond aux 36 semaines de gestation chez l'homme, qui peut occasionnellement être prolongée à
44 semaines après la conception chez l'homme.

6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé :
Cellulose microcristalline
Hydroxypropylcellulose faiblement substituée
Crospovidone de type A
Stéarate de magnésium
Talc
Silice colloïdale anhydre
Pelliculage
Neparvis 24 mg/26 mg, comprimés pelliculés
Hypromellose, type substitution 2910 (3 mPa s)
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol (4 000)
Talc
Oxyde de fer rouge (E172)
Oxyde de fer noir (E172)
Neparvis 49 mg/51 mg, comprimés pelliculés
Hypromellose, type substitution 2910 (3 mPa s)
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol (4 000)
Talc
Oxyde de fer rouge (E172)
Oxyde de fer jaune (E172)
Neparvis 97 mg/103 mg, comprimés pelliculés
Hypromellose, type substitution 2910 (3 mPa s)
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol (4 000)
Talc
Oxyde de fer rouge (E172)
Oxyde de fer noir (E172)
6.2 Incompatibilités

Sans objet
6.3 Durée de conservation
3 ans
6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la
température.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de l'humidité.


6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes (PVC/PVDC).
Neparvis 24 mg/26 mg, comprimés pelliculés
Boîte de 14, 20, 28 ou 56 comprimés pelliculés et conditionnement multiple contenant
196 (7 conditionnements de 28) comprimés pelliculés.
Neparvis 49 mg/51 mg, comprimés pelliculés
Boîte de 14, 20, 28 ou 56 comprimés pelliculés et conditionnement multiple contenant
168 (3 conditionnements de 56) ou 196 (7 conditionnements de 28) comprimés pelliculés.
Neparvis 97 mg/103 mg, comprimés pelliculés
Boîte de 14, 20, 28 ou 56 comprimés pelliculés et conditionnement multiple contenant
168 (3conditionnements de 56) ou 196 (7 conditionnements de 28) comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande

8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Neparvis 24 mg/26 mg comprimés pelliculés
EU/1/16/1103/001
EU/1/16/1103/008-010
EU/1/16/1103/017
Neparvis 49 mg/51 mg comprimés pelliculés
EU/1/16/1103/002-004
EU/1/16/1103/011-013
Neparvis 97 mg/103 comprimés pelliculés
EU/1/16/1103/005-007
EU/1/16/1103/014-016

9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 26 mai 2016
Date du dernier renouvellement : 11 février 2021

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu













ANNEXE II

A.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHÉ

D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION
SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

A.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Novartis Farma S.p.A
Via Provinciale Schito 131
80058 Torre Annunziata (NA)
Italie
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
90429 Nuremberg
Allemagne
LEK farmacevtska druzba d. d., Poslovna enota PROIZVODNJA LENDAVA
Trimlini 2D
Lendava 9220
Slovénie
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis:
·
à la demande de l'Agence européenne des médicaments;
·
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entrainer un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.












ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE













A. ÉTIQUETAGE


MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR

EMBALLAGE EXTERIEUR DES CONDITIONNEMENTS UNITAIRES

1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Neparvis 24 mg/26 mg, comprimés pelliculés
sacubitril/valsartan

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé de 24 mg/26 mg contient 24,3 mg de sacubitril et 25,7 mg de valsartan (sous forme
de complexe sodique sacubitril valsartan).

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
14 comprimés pelliculés
20 comprimés pelliculés
28 comprimés pelliculés
56 comprimés pelliculés

5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale

6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de l'humidité.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande

12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1103/001
28 comprimés pelliculés
EU/1/16/1103/008
14 comprimés pelliculés
EU/1/16/1103/009
20 comprimés pelliculés
EU/1/16/1103/010
56 comprimés pelliculés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D'UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Neparvis 24 mg/26 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC
SN
NN

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR

EMBALLAGE EXTÉRIEUR DES CONDITIONNEMENTS MULTIPLES (INCLUANT LA
BLUE BOX)

1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Neparvis 24 mg/26 mg comprimés pelliculés
sacubitril/valsartan

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé de 24 mg/26 mg contient 24,3 mg de sacubitril et 25,7 mg de valsartan (sous forme
de complexe sodique sacubitril valsartan).

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
Conditionnement multiple : 196 (7 boîtes de 28) comprimés pelliculés

5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale

6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de l'humidité.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande

12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1103/017
196 comprimés pelliculés (7 conditionnements de 28)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D'UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Neparvis 24 mg/26 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC
SN
NN


MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR

EMBALLAGE INTERMÉDIAIRE DES CONDITIONNEMENTS MULTIPLES (SANS LA
BLUE BOX)

1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Neparvis 24 mg/26 mg comprimés pelliculés
sacubitril/valsartan

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé de 24 mg/26 mg contient 24,3 mg de sacubitril et 25,7 mg de valsartan (sous forme
de complexe sodique sacubitril valsartan).

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
28 comprimés pelliculés. Composant du conditionnement multiple. Ne peut être vendu séparément.

5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale

6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de l'humidité.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande

12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1103/017
196 comprimés pelliculés (7 conditionnements de 28)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D'UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Neparvis 24 mg/26 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS


MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS

PLAQUETTES

1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Neparvis 24 mg/26 mg comprimés
sacubitril/valsartan

2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited

3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

4.
NUMÉRO DU LOT
Lot

5.
AUTRE


MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR

EMBALLAGE EXTERIEUR DES CONDITIONNEMENTS UNITAIRES

1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Neparvis 49 mg/51 mg, comprimés pelliculés
sacubitril/valsartan

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé de 49 mg/51 mg contient 48,6 mg de sacubitril et 51,4 mg de valsartan (sous forme
de complexe sodique sacubitril valsartan).

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
14 comprimés pelliculés
20 comprimés pelliculés
28 comprimés pelliculés
56 comprimés pelliculés

5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale

6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de l'humidité.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande

12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1103/002
28 comprimés pelliculés
EU/1/16/1103/003
56 comprimés pelliculés
EU/1/16/1103/011
14 comprimés pelliculés
EU/1/16/1103/012
20 comprimés pelliculés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D'UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Neparvis 49 mg/51 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC
SN
NN

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR

EMBALLAGE EXTÉRIEUR DES CONDITIONNEMENTS MULTIPLES (INCLUANT LA
BLUE BOX)

1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Neparvis 49 mg/51 mg comprimés pelliculés
sacubitril/valsartan

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé de 49 mg/51 mg contient 48,6 mg de sacubitril et 51,4 mg de valsartan (sous forme
de complexe sodique sacubitril valsartan).

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
Conditionnement multiple : 168 (3 boîtes de 56) comprimés pelliculés
Conditionnement multiple : 196 (7 boîtes de 28) comprimés pelliculés

5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale

6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de l'humidité.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande

12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1103/004
168 comprimés pelliculés (3 conditionnements de 56)
EU/1/16/1103/013
196 comprimés pelliculés (7 conditionnements de 28)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D'UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Neparvis 49 mg/51 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC
SN
NN


MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR

EMBALLAGE INTERMÉDIAIRE DES CONDITIONNEMENTS MULTIPLES (SANS LA
BLUE BOX)

1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Neparvis 49 mg/51 mg comprimés pelliculés
sacubitril/valsartan

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé de 49 mg/51 mg contient 48,6 mg de sacubitril et 51,4 mg de valsartan (sous forme
de complexe sodique sacubitril valsartan).

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
28 comprimés pelliculés. Composant du conditionnement multiple. Ne peut être vendu séparément.
56 comprimés pelliculés. Composant du conditionnement multiple. Ne peut être vendu séparément.

5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale

6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de l'humidité.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande

12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1103/004
168 comprimés pelliculés (3 conditionnements de 56)
EU/1/16/1103/013
196 comprimés pelliculés (7 conditionnements de 28)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D'UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Neparvis 49 mg/51 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS



MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS

PLAQUETTES

1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Neparvis 49 mg/51 mg comprimés
sacubitril/valsartan

2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited

3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

4.
NUMÉRO DU LOT
Lot

5.
AUTRE


MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR

EMBALLAGE EXTERIEUR DES CONDITIONNEMENTS UNITAIRES

1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Neparvis 97 mg/103 mg, comprimés pelliculés
sacubitril/valsartan

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé de 97 mg/103 mg contient 97,2 mg de sacubitril et 102,8 mg de valsartan (sous
forme de complexe sodique sacubitril valsartan).

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
14 comprimés pelliculés
20 comprimés pelliculés
28 comprimés pelliculés
56 comprimés pelliculés

5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale

6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de l'humidité.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande

12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1103/005
28 comprimés pelliculés
EU/1/16/1103/006
56 comprimés pelliculés
EU/1/16/1103/014
14 comprimés pelliculés
EU/1/16/1103/015
20 comprimés pelliculés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D'UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Neparvis 97 mg/103 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC
SN
NN

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR

EMBALLAGE EXTÉRIEUR DES CONDITIONNEMENTS MULTIPLES (INCULANT LA
BLUE BOX)

1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Neparvis 97 mg/103 mg comprimés pelliculés
sacubitril/valsartan

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé de 97 mg/103 mg contient 97,2 mg de sacubitril et 102,8 mg de valsartan (sous
forme de complexe sodique sacubitril valsartan).

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
Conditionnement multiple : 168 (3 boîtes de 56) comprimés pelliculés
Conditionnement multiple : 196 (7 boîtes de 28) comprimés pelliculés

5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale

6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de l'humidité.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande

12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1103/007
168 comprimés pelliculés (3 conditionnements de 56)
EU/1/16/1103/016
196 comprimés pelliculés (7 conditionnements de 28)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D'UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Neparvis 97 mg/103 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC
SN
NN


MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR

EMBALLAGE INTERMÉDIAIRE DES CONDITIONNEMENTS MULTIPLES (SANS LA
BLUE BOX)

1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Neparvis 97 mg/103 mg comprimés pelliculés
sacubitril/valsartan

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé de 97 mg/103 mg contient 97,2 mg de sacubitril et 102,8 mg de valsartan (sous
forme de complexe sodique sacubitril valsartan).

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
28 comprimés pelliculés. Composant du conditionnement multiple. Ne peut être vendu séparément.
56 comprimés pelliculés.Composant du conditionnement multiple. Ne peut être vendu séparément.

5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale

6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de l'humidité.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande

12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1103/007
168 comprimés pelliculés (3 conditionnements de 56)
EU/1/16/1103/016
196 comprimés pelliculés (7 conditionnements de 28)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D'UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Neparvis 97 mg/103 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS



MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS

PLAQUETTES

1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Neparvis 97 mg/103 mg comprimés
sacubitril/valsartan

2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited

3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

4.
NUMÉRO DU LOT
Lot

5.
AUTRE













B. NOTICE
Notice: Information du patient

Neparvis 24 mg/26 mg comprimés pelliculés
Neparvis 49 mg/51 mg comprimés pelliculés
Neparvis 97 mg/103 mg comprimés pelliculés
sacubitril/valsartan

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice?
1.
Qu'est-ce que Neparvis et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Neparvis
3.
Comment prendre Neparvis
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Neparvis
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Neparvis et dans quels cas est-il utilisé
Neparvis est un médicament contenant un inhibiteur du récepteur de l'angiotensine et de la
néprilysine. Il contient deux substances actives, le sacubitril et le valsartan.
Neparvis est utilisé pour traiter un type d'insuffisance cardiaque chronique chez les adultes.
Ce type d'insuffisance cardiaque survient lorsque le coeur est faible et ne peut plus pomper
suffisamment de sang vers les poumons et le reste du corps. Les symptômes les plus fréquents de
l'insuffisance cardiaque sont l'essoufflement, la fatigue, la sensation d'épuisement et les oedèmes des
chevilles.



2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Neparvis

Ne prenez jamais Neparvis
·
si vous êtes allergique au sacubitril, au valsartan ou à l'un des autres composants contenus dans
ce médicament mentionnés dans la rubrique 6.
·
si vous prenez un autre type de médicament appelé inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC),
(par exemple l'énalapril, le lisinopril ou le ramipril). Les IEC sont utilisés pour traiter
l'hypertension et l'insuffisance cardiaque. Si vous êtes actuellement traité par un IEC, attendez
36 heures après la dernière prise avant de commencer le traitement avec Neparvis (voir «Autres
médicaments et Neparvis»).
·
si vous ou quelqu'un de votre famille a déjà eu une réaction appelée angioedème (gonflement du
visage, des lèvres, de la langue et/ou de la gorge, difficultés à respirer) lors de la prise d'un IEC
ou d'un antagoniste du récepteur de l'angiotensine (ARA) (par exemple le valsartan, le
telmisartan ou l'irbésartan).
·
si vous avez du diabète ou une fonction rénale diminuée et que vous prenez également un
médicament pour diminuer votre pression artérielle contenant de l'aliskiren (voir «Autres
médicaments et Neparvis»).
·
si vous avez une maladie sévère du foie.
·
si vous êtes enceinte de plus de 3 mois (il est aussi préférable d'éviter ce médicament au début
de la grossesse, voir «Grossesse et allaitement»).
Si l'un des points précédents s'applique à vous, ne prenez pas Neparvis et parlez-en à votre
médecin.

Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant ou prendant la prise de Neparvis :
·
si vous êtes actuellement traité par un antagoniste du récepteur de l'angiotensine (ARA) ou par
l'aliskiren (voir «Ne prenez jamais Neparvis»).
·
si vous avez déjà eu un angioedème (voir «Ne prenez jamais Neparvis» et la rubrique 4 «Quels
sont les effets indésirables éventuels»).
·
si vous avez une pression artérielle basse ou que vous prenez d'autres médicaments qui
diminuent la pression artérielle (par exemple un diurétique) ou que vous souffrez de
vomissements ou de diarrhées, en particulier si vous êtes âgé de 65 ans ou plus, ou si vous avez
une maladie des reins ou une pression artérielle basse.
·
si vous avez une maladie sévère des reins.
·
si vous souffrez de déshydratation.
·
si vous avez un rétrécissement de votre artère rénale.
·
si vous avez une maladie du foie.
·
si vous présentez des hallucinations, de la paranoïa ou des changements dans votre rythme de
sommeil.

Si l'une des situations précédentes s'applique à vous, parlez-en à votre médecin, pharmacien ou
infirmier/ère avant de prendre Neparvis.
Votre médecin pourra contrôler le taux de potassium dans votre sang à intervalles réguliers pendant
votre traitement par Neparvis.
Enfants et adolescents
Ne pas administrer chez les enfants (âgés de moins de 18 ans), en l'absence d'études dans ces
populations.


Autres médicaments et Neparvis
Informez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez
prendre tout autre médicament. Il peut être nécessaire de modifier la dose, de prendre des précautions
particulières ou même d'arrêter de prendre l'un de ces médicaments. Ceci est particulièrement
important pour les médicaments suivants :
·
les IEC. Ne prenez pas Neparvis avec un IEC. Si vous avez pris un IEC, attendez 36 heures
après avoir pris la dernière dose d'IEC avant de commencer le traitement par Neparvis (voir
«Ne prenez jamais Neparvis»). Si vous arrêtez de prendre Neparvis, attendez 36 heures après
avoir pris la dernière dose de Neparvis avant de commencer le traitement par un IEC.
·
d'autres médicaments qui sont utilisés pour traiter l'insuffisance cardiaque ou diminuer la
pression sanguine, tels que des antagonistes du récepteur de l'angiotensine ou l'aliskiren (voir
«Ne prenez jamais Neparvis»).
·
certains médicaments appelés statines qui sont utilisés pour diminuer un taux élevé de
cholestérol (par exemple l'atorvastatine).
·
le sildénafil, un médicament utilisé pour traiter les problèmes d'érection ou l'hypertension
pulmonaire.
·
les médicaments qui augmentent le taux de potassium dans le sang, notamment les suppléments
en potassium, les substituts du sel contenant du potassium, les médicaments épargneurs de
potassium et l'héparine.
·
des antidouleurs du type anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et inhibiteurs sélectifs de
la cyclo-oxygénase de type 2 (inhibiteurs de la Cox-2). Si vous prenez un de ces médicaments,
votre médecin pourra contrôler votre fonction rénale au début ou lors de l'ajustement de votre
traitement (voir «Avertissements et précautions»).
·
le lithium, un médicament utilisé pour traiter certains types de maladies psychiatriques.
·
le furosémide, un médicament appartenant à la classe des diurétiques qui est utilisé pour
augmenter le volume d'urine que vous produisez.
·
la nitroglycérine, un médicament utilisé pour traiter l'angine de poitrine.
·
certains types d'antibiotiques (du groupe de la rifampicine), la ciclosporine (utilisée en
prévention des rejets de greffes) ou des antiviraux comme le ritonavir (utilisé pour traiter le
SIDA).
·
la metformine, un médicament utilisé pour traiter le diabète.
Si l'une des situations précédentes s'applique à vous, ne prenez pas Neparvis et parlez-en à votre
médecin ou pharmacien.

Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Grossesse
Vous devez informer votre médecin si vous pensez que vous êtes (ou pourriez devenir) enceinte. Votre
médecin vous conseillera normalement d'arrêter ce médicament avant que vous ne soyez enceinte ou
dès que vous savez que vous êtes enceinte, et vous conseillera de prendre un autre médicament au lieu
de Neparvis.
Ce médicament n'est pas recommandé au début de la grossesse et ne doit pas être pris après le 3ème
mois de grossesse car il peut nuire gravement à votre bébé s'il est utilisé après le 3ème mois de
grossesse.
Allaitement
Neparvis n'est pas recommandé chez les femmes qui allaitent. Prévenez votre médecin si vous allaitez
ou si vous envisagez d'allaiter.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Avant de conduire un véhicule, d'utiliser des outils ou des machines ou d'avoir des activités qui
nécessitent de la concentration, assurez-vous de savoir comment Neparvis agit sur vous. Si vous avez
des vertiges ou si vous vous sentez très fatigué en prenant ce médicament, ne conduisez pas de voiture
ou de vélo, n'utilisez pas de machines ni d'outils.

3.
Comment prendre Neparvis
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
La dose initiale habituelle est de 24 mg/26 mg ou 49 mg/51 mg deux fois par jour (un comprimé le
matin et un comprimé le soir). Votre médecin décidera de la dose exacte en fonction de vos
traitements antérieurs. Votre médecin ajustera la dose en fonction de votre réponse au traitement,
jusqu'à la dose qui sera optimale pour vous.
La dose recommandée est de 97 mg/103 mg deux fois par jour (1 comprimé le matin et 1 comprimé le
soir).
Les patients prenant Neparvis peuvent avoir une pression artérielle basse (sensations vertigineuses,
étourdissements), un taux élevé de potassium dans le sang (qui serait détecté lorsque votre médecin
vous demandera de faire un test sanguin) ou une altération de la fonction rénale. Si cela se produit,
votre médecin pourra diminuer la dose des autres médicaments que vous prenez, diminuer de façon
temporaire votre dose de Neparvis ou arrêter complètement le traitement par Neparvis.
Avalez le comprimé avec un verre d'eau. Vous pouvez prendre Neparvis pendant ou en dehors des
repas. Il n'est pas recommandé de couper ou d'écraser les comprimés.
Si vous avez pris plus de Neparvis que vous n'auriez dû
Si vous avez pris accidentellement trop de comprimés de Neparvis ou si une autre personne a pris vos
comprimés, consultez votre médecin immédiatement. Si vous avez des vertiges importants et/ou vous
évanouissez prévenez votre médecin aussi rapidement que possible et allongez-vous.
Si vous oubliez de prendre Neparvis
Il est recommandé de prendre votre médicament toujours au même moment de la journée. Si vous
avez oublié de prendre une dose, prenez la dose suivante à l'heure habituelle. Ne prenez pas de dose
double pour compenser le comprimé que vous avez oublié de prendre.
Si vous arrêtez de prendre Neparvis
L'arrêt du traitement par Neparvis peut aggraver votre maladie. Vous ne devez pas interrompre votre
traitement sauf avis de votre médecin.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.



4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Certains effets indésirables peuvent être graves.
·
Arrêtez de prendre Neparvis et allez chez le médecin immédiatement si vous remarquez un
gonflement du visage, des lèvres, de la langue et/ou de la gorge, qui peuvent entraîner des
difficultés à respirer ou à avaler. Cela peut être les signes d'un angioedème (un effet indésirable
peu fréquent qui peut affecter jusqu'à 1 patient sur 100).

Autres effets indésirables possibles
Si vous ressentez l'un des effets indésirables listés ci-dessous, parlez-en à votre médecin ou à votre
pharmacien.
Très fréquents (peuvent affecter plus de 1 patient sur 10)
·
baisse de la pression artérielle (sensation de vertige, étourdissements)
·
taux élevé de potassium dans le sang (suite à un test sanguin)
·
atteinte de la fonction rénale (insuffisance rénale).

Fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 patient sur 10)
·
toux
·
sensations vertigineuses
·
diarrhées
·
taux faible de globules rouges dans le sang (suite à un test sanguin)
·
sensation de fatigue
·
insuffisance rénale (aiguë) (maladie sévère des reins)
·
taux faible de potassium dans le sang (suite à un test sanguin)
·
maux de tête
·
évanouissement
·
faiblesse
·
sensation de mal au coeur (nausée)
·
diminution de la pression artérielle (sensations vertigineuses, étourdissements) en passant de la
position assise ou couchée à la position debout
·
gastrite (douleur à l'estomac, nausée)
·
sensation de tournis
·
taux faible de sucre dans le sang (suite à un test sanguin).

Peu fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 patient sur 100)
·
réaction allergique avec éruption cutanée et démangeaisons
·
sensations vertigineuses en passant de la position assise à debout (et vice-versa).

Rares (peuvent affecter jusqu'à 1 patient sur 1000)
·
hallucinations
·
modification du rythme de sommeil

Très rares (peuvent affecter jusqu'à 1 patient sur 10000)
·
paranoïa

Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Neparvis
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage et la plaquette
après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la
température.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de l'humidité.
N'utilisez pas ce médicament si vous remarquez que la boîte est détériorée ou présente des signes
d'ouverture.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.

6.
Contenu de l'emballage et autres informations

Ce que contient Neparvis
·
Les substances actives sont le sacubitril et le valsartan.
o
Chaque comprimé pelliculé de 24 mg/26 mg contient 24,3 mg de sacubitril et 25,7 mg de
valsartan (sous forme de complexe sodique sacubitril valsartan).
o
Chaque comprimé pelliculé de 49 mg/51 mg contient 48,6 mg de sacubitril et 51,4 mg de
valsartan (sous forme de complexe sodique sacubitril valsartan).
o
Chaque comprimé pelliculé de 97 mg/103 mg contient 97,2 mg de sacubitril et 102,8 mg
de valsartan (sous forme de complexe sodique sacubitril valsartan).
·
Les autres composants du noyau du comprimé sont la cellulose microcristalline,
l'hydroxypropylcellulose faiblement substituée, la crospovidone, le stéarate de magnésium, le talc
et la silice colloïdale anhydre.
·
Le pelliculage des comprimés de 24 mg/26 mg et de 97 mg/103 mg contient de l'hypromellose,
du dioxyde de titane (E171), du Macrogol (4 000), du talc, de l'oxyde de fer rouge (E172) et de
l'oxyde de fer noir (E172).
·
Le pelliculage du comprimé de 49 mg/51 mg contient de l'hypromellose, du dioxyde de titane
(E171), du Macrogol (4 000), du talc, de l'oxyde de fer rouge (E172) et de l'oxyde de fer jaune
(E172).

Comment se présente Neparvis et contenu de l'emballage extérieur
Les comprimés pelliculés de Neparvis 24 mg/26 mg sont violet blanc, ovales, portant l'inscription
« NVR » gravée sur une face et « LZ » sur l'autre face. Dimensions approximatives du comprimé de
13,1 mm x 5,2 mm.
Les comprimés pelliculés de Neparvis 49 mg/51 mg sont jaune pâle, ovales, portant l'inscription
« NVR » gravée sur une face et « L1 » sur l'autre face. Dimensions approximatives du comprimé de
13,1 mm x 5,2 mm.
Les comprimés pelliculés de Neparvis 97 mg/103 mg sont rose clair, ovales, portant l'inscription
« NVR » gravée sur une face et « L11 » sur l'autre face. Dimensions approximatives du comprimé de
15,1 mm x 6,0 mm.
Les comprimés sont présentés en boîtes contenant 14, 20, 28 ou 56 comprimés et en conditionnement
multiple comprenant 7 boîtes, chacune contenant 28 comprimés. Les comprimés de 49 mg/51 mg et
97 mg/103 mg, sont aussi disponibles en conditionnement multiple comprenant 3 boîtes, chacune
contenant 56 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
Fabricant
Novartis Farma S.p.A
Via Provinciale Schito 131
80058 Torre Annunziata (NA)
Italie
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
90429 Nuremberg
Allemagne
LEK farmacevtska druzba d. d., Poslovna enota PROIZVODNJA LENDAVA
Trimlini 2D
Lendava 9220
Slovénie
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Novartis Pharma N.V.
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Tel: +370 5 269 16 50


Luxembourg/Luxemburg
Novartis Bulgaria EOOD
Novartis Pharma N.V.
: +359 2 489 98 28
Tél/Tel: +32 2 246 16 11


Ceská republika
Magyarország
Novartis s.r.o.
Novartis Hungária Kft.
Tel: +420 225 775 111
Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark
Malta
Novartis Healthcare A/S
Novartis Pharma Services Inc.
Tlf: +45 39 16 84 00
Tel: +356 2122 2872

Deutschland
Nederland
Novartis Pharma GmbH
Novartis Pharma B.V.
Tel: +49 911 273 0
Tel: +31 88 04 52 111

Eesti
Norge
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Novartis Norge AS
Tel: +372 66 30 810
Tlf: +47 23 05 20 00


Österreich
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Novartis Pharma GmbH
: +30 210 281 17 12
Tel: +43 1 86 6570

España
Polska
Laboratorios Farmacéuticos ROVI, S.A.
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel: +34 91 375 62 30
Tel.: +48 22 375 4888

France
Portugal
Novartis Pharma S.A.S.
Servier Portugal - Especialidades Farmacêuticas,
Tél: +33 1 55 47 66 00
Lda.

Tel: +351 21 312 2000
Hrvatska
România
Novartis Hrvatska d.o.o.
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel. +385 1 6274 220
Tel: +40 21 31299 01

Ireland
Slovenija
Novartis Ireland Limited
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +353 1 260 12 55
Tel: +386 1 300 75 50

Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Novartis Slovakia s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 5542 5439

Italia
Suomi/Finland
Novartis Farma S.p.A.
Novartis Finland Oy
Tel: +39 02 96 54 1
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

Sverige
Novartis Pharma Services Inc.
Novartis Sverige AB
: +357 22 690 690
Tel: +46 8 732 32 00


Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Novartis Baltics
Novartis Ireland Limited
Tel: +371 67 887 070
Tel: +44 1276 698370


La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est

Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.