Naglazyme 1 mg/ml

ANNEXE I

RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Naglazyme 1 mg/ml, solution à diluer pour perfusion.

2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque ml de solution contient 1 mg de galsulfase. Un flacon de 5 ml contient 5 mg de galsulfase.
La galsulfase est une forme recombinante de la N-acétylgalactosamine 4-sulfatase humaine, produite
par la technique de l'ADN recombinant sur cultures cellulaires de mammifères (cellules d'ovaire de
hamster chinois, CHO).
Excipients
Chaque flacon de 5 ml contient 0,8 mmol (18,4 mg) de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer pour perfusion.
Solution transparente à légèrement opalescente et incolore à jaune pâle.

4.
DONNEES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Naglazyme est indiqué en tant que traitement enzymatique substitutif à long terme chez les patients
présentant un diagnostic confirmé de mucopolysaccharidose de type VI (MPS VI ; déficit en N-
acétylgalactosamine 4-sulfatase ; syndrome de Maroteaux-Lamy) (voir rubrique 5.1).
4.2 Posologie et mode d'administration

Comme pour toutes les pathologies lysosomales génétiques, il est primordial, notamment dans les
formes sévères, d'instaurer le traitement le plus tôt possible, avant l'apparition de manifestations
cliniques irréversibles de la maladie.
Le traitement par Naglazyme doit être supervisé par un médecin ayant l'expérience de la prise en
charge des patients atteints de MPS VI ou d'une autre maladie métabolique héréditaire.
L'administration de Naglazyme doit être effectuée dans un cadre clinique approprié, avec facilité
d'accès au matériel de réanimation nécessaire au traitement des urgences médicales.
Posologie
Le schéma posologique recommandé pour la galsulfase est de 1 mg/kg de poids corporel, administré
une fois par semaine, par perfusion intraveineuse de 4 heures.
Population particulières
Sujets âgés
L'efficacité et la tolérance de Naglazyme chez les patients de plus de 65 ans n'ont pas été établies et
aucun autre schéma posologique ne peut être recommandé chez ces patients.
Insuffisants rénaux et hépatiques
L'efficacité et la tolérance de Naglazyme chez les patients souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique
n'ont pas été évaluées (voir rubrique 5.2) et aucun autre schéma posologique ne peut être recommandé
chez ces patients.
Population pédiatrique
Il n'existe aucune donnée indiquant que l'administration de Naglazyme aux enfants doit faire l'objet
de considérations particulières. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.1.
Mode d'administration
Le débit de perfusion initial est réglé de façon à perfuser environ 2,5 % du volume total de solution
pendant la première heure, le volume restant (environ 97,5 %) étant administré au cours des 3 heures
suivantes.
L'utilisation de poches de perfusion de 100 ml peut être envisagée chez les patients susceptibles de
présenter une surcharge volémique et pesant moins de 20 kg ; dans ce cas, le débit de perfusion
(ml/min) doit être diminué pour maintenir une durée de perfusion totale d'au moins 4 heures.
Pour des informations relatives à un prétraitement, voir rubrique 4.4 et pour un complément
d'instructions, voir rubrique 6.6.
4.3 Contre-indications

Hypersensibilité grave ou menaçant le pronostic vital à la substance active ou à l'un des excipients, si
l'hypersensibilité ne peut être contrôlée.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.

Prise en charge des troubles respiratoires
La prudence s'impose lors de la prise en charge et du traitement des patients ayant des troubles
respiratoires : l'utilisation d'antihistaminiques ou d'autres sédatifs doit être limitée ou étroitement
surveillée. L'instauration d'une ventilation en pression positive pendant le sommeil, ainsi qu'une
trachéostomie potentielle dans les situations cliniques appropriées doivent aussi être envisagées.
Il faut considérer la nécessité de retarder les perfusions de Naglazyme chez les patients présentant une
pathologie fébrile ou respiratoire aiguë.
Prise en charge des réactions associées aux perfusions

Des patients traités par Naglazyme ont présenté des réactions associées à la perfusion (RAP), définies
comme toute réaction indésirable survenant pendant la perfusion ou avant la fin de la journée de la
perfusion (voir rubrique 4.8).
D'après les données obtenues pendant les études cliniques sur Naglazyme, la majorité des patients est
susceptible de produire des anticorps IgG dirigés contre la galsulfase dans les 4 à 8 semaines suivant
l'instauration du traitement. Dans les études cliniques sur Naglazyme, il a généralement été possible
de traiter les RAP en interrompant ou en ralentissant le débit de perfusion et en (pré-)traitant le patient
par des antihistaminiques et/ou des antipyrétiques (paracétamol), permettant ainsi de poursuivre le
traitement.
Comme on ne dispose que de peu d'expérience sur la reprise de traitement après une interruption
prolongée, il convient d'être prudent en raison du risque théoriquement accru de réaction
d'hypersensibilité.
Lors de l'administration de Naglazyme, il est recommandé d'administrer un prétraitement de
spécialités pharmaceutiques (antihistaminiques avec ou sans antipyrétiques) environ 30 à 60 minutes
avant le début de la perfusion, pour diminuer la survenue potentielle de RAP.
En cas de RAP légères à modérées, il convient d'administrer des antihistaminiques et du paracétamol
et/ou de diminuer de moitié le débit de perfusion par rapport au débit auquel sont survenus les RAP.
En cas de RAP unique et sévère, la perfusion doit être interrompue jusqu'à la disparition des
symptômes et l'administration d'antihistaminiques et de paracétamol doit être envisagée. La perfusion
peut ensuite être reprise, en diminuant son débit, jusqu'à une fourchette de 50 % - 25 % du débit
auquel la réaction est survenue.
En cas de RAP récidivante modérée ou d'une reprise de la perfusion après l'apparition d'une RAP
unique et sévère, un prétraitement doit être envisagé (antihistaminiques et paracétamol et/ou
corticoïdes), ainsi qu'une diminution du débit de perfusion à 50 % - 25 % du débit auquel la réaction
précédente est survenue.
Comme pour toute spécialité pharmaceutique protéique intraveineuse, des réactions d'hypersensibilité
sévères de type allergique sont possibles. Dans ce cas, il est recommandé d'arrêter immédiatement le
traitement par Naglazyme et d'instaurer un traitement médical approprié. Les normes médicales
actuelles relatives au traitement d'urgence devront être respectées. La précaution s'impose lors de la
réintroduction du médicament chez les patients ayant présenté des réactions allergiques pendant la
perfusion par Naglazyme. Un personnel ayant la formation voulue et le matériel pour la réanimation
d'urgence (y compris de l'adrénaline) doit être disponible pendant les perfusions. En cas
d'hypersensibilité grave ou pouvant menacer le pronostic vital, il est contre-indiqué de réintroduire le
médicament si l'hypersensibilité n'est pas contrôlable. Voir aussi rubrique 4.3.
Compression médullaire ou cervicale
La compression médullaire/cervicale (CMC) accompagnée d'une myélopathie résultante est une
complication connue et sévère qui peut être causée par la MPS VI. Au cours de la pharmacovigilance,
on a rapporté la survenue oul'aggravation d'une CMC chez des patients traités par Naglazyme,
laquelle a nécessité une décompression chirurgicale. Les patients doivent être surveillés afin de
détecter les signes et symptômes d'une compression médullaire/cervicale (y compris les douleurs
lombaires, la paralysie des membres en dessous du niveau de compression, l'incontinence urinaire et
fécale) et doivent recevoir les soins cliniquesappropriés.
Risque d'insuffisance cardiorespiratoire aiguë
Des précautions s'imposent lors de l'administration de Naglazyme à des patients susceptibles de
présenter une surcharge volémique, notamment les patients pesant 20 kg ou moins, les patients atteints
d'une maladie respiratoire sous-jacente aiguë ou les patients dont la fonction cardiaque et/ou
respiratoire est compromise, en raison d'un risque d'insuffisance cardiaque congestive. Une facilité
d'accès aux mesures de prise en charge médicale et de monitorage appropriées est nécessaire pendant
la perfusion de Naglazyme, et certains patients peuvent nécessiter une durée d'observation prolongée
en fonction de leurs besoins spécifiques (voir rubrique 4.2).
Réactions à médiation immunitaire
Des réactions à complexes de type III, y compris incluant une glomérulonéphrite membraneuse, ont
été observées avec Naglazyme. En cas de réactions à médiation immunitaire, il convient d'envisager
d'arrêter l'administration de Naglazyme et d'instaurer un traitement médical approprié. Les risques et
bénéfices d'une réadministration de Naglazyme après une réaction à médiation immunitaire doivent
être envisagés (voir rubrique 4.2).
Régime restreint en sodium
Ce médicament contient 0,8 mmol (18,4 mg) de sodium par flacon et est administré dans une solution
injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (voir rubrique 6.6). A prendre en compte chez les patients
contrôlant leur apport alimentaire en sodium.
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

4.6 Fécondité, grossesse et allaitement

Grossesse
Pour Naglazyme, il n'existe pas de données sur l'utilisation de ce médicament chez la femme enceinte.
Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation ou le
développement embryonnaire ou foetal (voir rubrique 5.3). Naglazyme ne doit pas être utilisé pendant
la grossesse à moins d'une nécessité absolue.
Allaitement
L'excrétion de la galsulfase dans le lait maternel n'étant pas connue, il est recommandé d'interrompre
l'allaitement pendant le traitement par Naglazyme.
Fécondité
Des études sur la reproduction ont été réalisées chez le rat et le lapin à des doses ne dépassant pas 3
mg/kg/jour. Elles n'ont pas mis en évidence de troubles de la fécondité ou d'effets nocifs pour
l'embryon ou le foetus causés par Naglazyme.
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
4.8 Effets indésirables

En raison du faible nombre de patients inclus dans les essais cliniques, les données relatives aux
événements indésirables (EI) provenant de toutes les études sur Naglazyme ont été groupées et
examinées dans le cadre d'une seule analyse de la sécurité d'emploi de l'essai clinique.
Tous les patients traités par NAGLAZYME (59/59) ont rapporté au moins un événement indésirable.
La majorité (42/59 soit 71 %) des patients ont présenté au moins un événement indésirable lié au
médicament. Les réactions indésirables les plus fréquentes étaient : pyrexie, éruption, prurit, urticaire,
frissons, nausées, céphalées, douleurs abdominales, vomissements et dyspnée. Les effets indésirables
sévères comprenaient : oedème laryngé, apnée, pyrexie, urticaire, détresse respiratoire, oedème de
Quincke, asthme et réaction anaphylactoïde.
Des réactions associées à la perfusion, définies comme étant des réactions indésirables survenant lors
des perfusions de Naglazyme, ou jusqu'à la fin du jour de la perfusion ont été observées chez 33 (56
%) des 59 patients traités par Naglazyme dans l'ensemble des cinq études cliniques. Ces réactions ont
commencé précocement, dès la Semaine 1 de traitement par le médicament étudié ou plus tardivement,
à la Semaine 146, et sont survenues après plusieurs perfusions, bien que pas toujours consécutives.
Ces réactions se sont manifestées le plus souvent par de la pyrexie, des frissons, une éruption, une
urticaire et une dyspnée. Les symptômes fréquents des réactions associées à la perfusion étaient :
prurit, vomissements, douleurs abdominales, nausées, hypertension, céphalées, douleur thoracique,
érythème, toux, hypotension, oedème de Quincke, difficultés respiratoires, tremblements,
conjonctivite, malaise, bronchospasme et douleurs articulaires.
Les réactions indésirables liées au médicament sont répertoriées dans le tableau 1 par système
organique.
Les réactions indésirables liées au médicament sont classées selon la convention MedDRA. Les
réactions indésirables très fréquentes sont celles qui apparaissent dans plus d'1 cas sur 10. Les
réactions fréquentes concernent 1 patient sur 100 à moins de 1 patient sur 10. Compte tenu de la faible
population de patients, un événement indésirable chez un seul patient est classé comme fréquent.
Dans chaque groupe de fréquence, les réactions indésirables sont présentées par ordre décroissant de
gravité.
Les événements indésirables rapportés pendant la période de pharmacovigilance sont mentionnés dans
la catégorie de fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Toutes études cliniques confondues, un seul cas d'apnée du sommeil a été observé.

Tableau 1 : Fréquence des événements indésirables associées à Naglazyme

Classe de système/organe
Terme préférentiel
Fréquence
MedDRA
MedDRA
Affections du système immunitaire
Anaphylaxie, choc
Indéterminé
Infections et infestations
Pharyngite1, gastroentérite1
Très fréquent
Affections du système nerveux
Aréflexie1, céphalées
Très fréquent
Tremblements
Fréquent
Paresthésie
Indéterminé
Affections oculaires
Conjonctivite1, opacité cornéenne1
Très fréquent
Affections cardiaques
Bradycardie, tachycardie, cyanose
Indéterminé
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Otalgie1, trouble de l'ouïe1
Très fréquent
Affections vasculaires
Hypertension1
Très fréquent
Hypotension
Fréquent
Pâleur
Indéterminé
Affections respiratoires, thoraciques
Dyspnée1, congestion nasale1
Très fréquent
et médiastinales
Apnée1, toux, détresse respiratoire,
Fréquent
asthme, bronchospasme
Oedème laryngien, hypoxie, tachypnée
Indéterminé
Affections gastro-intestinales
Douleur abdominale1, hernie
Très fréquent
ombilicale1, vomissements, nausées
Affections de la peau et des tissus
Oedème de Quinck1, éruption1,
Très fréquent
sous-cutanés
urticaire, prurit
Erythème
Fréquent
Troubles généraux et anomalies au
Douleur1, douleur thoracique1,
Très fréquent
site d'administration
frissons1, malaise1, pyrexie
Affections musculo-squelettiques et
Douleurs articulaires
Très fréquent
du tissu conjonctif
1Réactions rapportées plus fréquemment dans la branche recevant le traitement actif de l'étude
contrôlée contre placebo que dans la branche sous placebo ; fréquence établie avec les 39 patients de
l'étude de Phase 3 en aveugle.
D'autres réactions dont les fréquences étaient connues ont été rapportées suite au traitement par
Naglazyme de 59 patients provenant des cinq essais cliniques.
Des réactions de fréquence indéterminée ont été rapportées en pharmacovigilance.
Chez quatre patients de moins de 1 an, le profil de sécurité générale à une dose plus élevée (2
mg/kg/semaine) n'était pas significativement différent sur le plan clinique de celui de la dose
recommandée de 1 mg/kg/semaine et était conforme au profil de sécurité de Naglazyme chez des
enfants plus âgés.
Immunogénicité
54 des 59 patients traités par Naglazyme dans les études cliniques ont subi des tests de dépistage des
anticorps IgG. 53/54 patients (98 %) présentaient des anticorps IgG anti-galsulfase.
Une analyse complète des anticorps basée sur les données de trois études cliniques a été réalisée chez
48 patients.
Bien qu'un plus grand pourcentage des sujets ayant des titres en anticorps totaux élevés ont présenté
des réactions associées à la perfusion récurrentes, il n'a pas été possible de prédire leur fréquence ou
leur sévérité d'après les titres en anticorps anti-galsulfase. De même, l'apparition des anticorps ne
prédit pas une diminution de l'efficacité. Toutefois, chez les sujets dont la réponse aux paramètres
d'endurance ou aux glycosaminoglycanes (GAG) urinaires était limitée, les titres maximum anti-
galsulfase avaient tendance à être plus élevés que chez ceux dont la réponse était bonne.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.
4.9 Surdosage

Plusieurs patients ont reçu leur dose totale de Naglazyme deux fois plus rapidement que le débit de
perfusion recommandé sans événements indésirables apparents.

5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : autres produits à visée digestive et métabolique - enzymes, Code
ATC : A16AB08.
Les troubles du stockage des mucopolysaccharides sont dus à un déficit en enzymes lysosomales
spécifiques, nécessaires au catabolisme des glycosaminoglycanes (GAG). La MPS VI est une maladie
multisystémique avec pathologie hétérogène, se caractérisant par un déficit en N-acétylgalactoasamine
4-sulfatase, une hydrolase lysosomale catalysant l'hydrolyse du radical sulfate du
glycosaminoglycane, le dermatane sulfate. La diminution ou l'absence d'activité N-acétyl
galactosamine 4-sulfatase se traduit par l'accumulation de dermatane sulfate dans de nombreux types
cellulaires et tissus.
Le traitement enzymatique substitutif est destiné à rétablir un niveau d'activité enzymatique suffisant
pour hydrolyser le substrat accumulé et empêcher toute nouvelle accumulation.
La galsulfase purifiée, forme recombinante de N-acétylgalactosamine 4-sulfatase humaine, est une
glycoprotéine d'un poids moléculaire d'environ 56 kD. Elle est constituée de 495 acides aminés après
hydrolyse de l'extrémité N-terminale. La molécule contient 6 sites de modifications des
oligosaccharides N-liés. Après la perfusion intraveineuse, la galsulfase est rapidement éliminée de la
circulation et captée dans les cellules par les lysosomes, probablement par des récepteurs du mannose-
6 phosphate.
Les trois études cliniques réalisées avec Naglazyme ont porté principalement sur l'évaluation des
manifestations systémiques de la MPS VI telles que l'endurance, la mobilité articulaire, les douleurs et
raideurs articulaires, l'obstruction des voies aériennes, la dextérité manuelle et l'acuité visuelle.
L'efficacité et la tolérance de Naglazyme ont été évaluées dans une étude de phase 3 randomisée,
menée en double insu et contrôlée contre placebo, effectuée chez 39 patients atteints de MPS VI, âgés
de 5 à 29 ans. La majorité des patients avait une petite taille, des troubles de l'endurance et des
symptômes ostéomusculaires. Le recrutement a été effectué après une épreuve de marche de 12
minutes : les patients qui pouvaient parcourir initialement une distance de plus de 5 mètres (m) mais
moins de 250 m en 6 minutes, ou moins de 400 m en 12 minutes, ont été recrutés dans l'étude.
Les patients ont reçu 1 mg/kg de galsulfase ou un placebo toutes les semaines pendant un total de 24
semaines. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était le nombre de mètres parcourus en 12
minutes à la Semaine 24 comparativement à l'inclusion. Les critères secondaires d'évaluation de
l'efficacité ont été le nombre de marches gravies en trois minutes et le taux d'excrétion urinaire de
glycosaminoglycanes observé chez les patients ayant reçu le traitement, comparativement au placebo,
à la Semaine 24. Trente-huit patients ont été ensuite recrutés dans une étude d'extension ouverte, au
cours de laquelle 1 mg/kg de galsulfase était administré toutes les semaines.
Après 24 semaines de traitement, les patients sous Naglazyme ont présenté une amélioration de
92 ± 40 m du périmètre de marche en 12 minutes, par rapport aux patients sous placebo (p = 0,025).
Dans l'épreuve de montée des marches en 3 minutes, on a observé une amélioration de 5,7 marches
par minute chez les patients traités, comparativement aux patients sous placebo. Les patients traités ont
également présenté une diminution moyenne du taux d'excrétion urinaire des glycosaminoglycanes de
238 ± 17,8 g/mg de créatinine ( Erreur type [ET]) après 24 semaines de traitement comparativement
aux patients sous placebo. Les résultats relatifs aux GAG étaient voisins de la plage normale pour
l'âge dans le groupe sous Naglazyme.
Dans le cadre d'une étude supplémentaire de phase 4, randomisée à 2 paliers de dose, quatre patients
atteints de MPS VI âgés de moins de 1 an ont été traités par 1 ou 2 mg/kg/semaine pendant 53 à 153
semaines
Quoique limitées par le très petit nombre de patients inclus, les conclusions pouvant être dégagées de
cette étude sont les suivantes :
Le traitement par Naglazyme a montré une amélioration ou une absence d'aggravation de la
dysmorphie faciale. Il n'a pas empêché l'évolution de la dysplasie squelettique et l'apparition de
hernies ni l'évolution de l'opacification cornéenne. Le taux de croissance est resté normal au cours de
cette période de suivi limitée. On a observé une amélioration de l'acuité auditive pour au moins une
oreille chez l'ensemble des quatre sujets. Les concentrations urinaires de GAG ont baissé de plus de 70
%, conformément aux résultats obtenus chez des patients plus âgés.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les propriétés pharmacocinétiques de la galsulfase ont été évaluées chez 13 patients atteints de MPS
VI ayant reçu 1 mg/kg de galsulfase en perfusion de 4 heures. Après 24 semaines de traitement, la
concentration plasmatique maximum moyenne (Cmax) ( écart-type [ET]) a été de 2 357 (± 1 560)
ng/ml et l'aire moyenne sous la courbe concentration-temps (ASC0-t) ( ET) a été de 5 860 ( 4 184) h
ng/ml. Le volume de distribution moyen (Vz) ( ET) a été de 316 ( 752) ml/kg et la clairance
plasmatique moyenne (CL) ( ET) a été de 7,9 ( 14,7) ml/min/kg. La demi-vie d'élimination
moyenne (t1/2) ( ET) a été de 22,8 ( 10,7) minutes à la Semaine 24.
Les paramètres pharmacocinétiques chez les patients de phase 1 sont restés stables à long terme
(jusqu'à au moins 194 semaines).
La galsulfase est une protéine, qui doit normalement subir une dégradation métabolique par hydrolyse
peptidique. Par conséquent, il est improbable qu'une insuffisance hépatique affecte la
pharmacocinétique de la galsulfase de manière cliniquement significative. L'élimination rénale de la
galsulfase est considérée comme une voie mineure de clairance (voir rubrique 4.2).
5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,
toxicologie en administration unique, toxicologie en administration répétée et des fonctions de
reproduction ou de développement embryo-foetal chez le rat ou le lapin, n'ont pas révélé de risque
particulier pour l'homme. La toxicité péri-et post-natale n'a pas été étudiée. Aucun potentiel
génotoxique et carcinogène n'est attendu.
On ne connaît pas la cause de la signification clinique de l'hépatotoxicité (hyperplasie des canaux
biliaires / inflammation périportale) observée à des doses cliniquement significatives dans l'étude de
toxicité à doses répétées chez le singe.

6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Chlorure de sodium,
Phosphate monosodique monohydraté,
Phosphate disodique heptahydraté,
Polysorbate 80,
Eau pour préparations injectables.
6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.
6.3 Durée de conservation

Flacons non ouverts : 3 ans.

Solutions diluées : La stabilité physico-chimique en cours d'utilisation a été démontrée pendant un
maximum de 4 jours à température ambiante (23 C - 27 C).
D'un point de vue de la sécurité microbiologique, Naglazyme doit être utilisé immédiatement. S'il
n'est pas utilisé immédiatement, sa durée et ses conditions de conservation relèvent de la
responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à 2 C - 8 C, suivies
de 24 heures maximum à température ambiante (23 C - 27 C) lors de son administration.
6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C - 8 °C).
Ne pas congeler.
Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir rubrique 6.3
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon (en verre de type I) muni d'un bouchon en caoutchouc (chlorobutyle siliconé) et scellé par un
joint (aluminium) avec un opercule (flip-off) (polypropylène).
Boîte de 1 et 6 flacons.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation

Chaque flacon de Naglazyme est conçu exclusivement pour un usage unique. La solution à diluer pour
perfusion doit être diluée dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %),
dans des conditions aseptiques. Il est recommandé d'administrer la solution diluée de Naglazyme à
l'aide d'un dispositif de perfusion muni d'un filtre de 0,2 µm.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Préparation de la perfusion de Naglazyme (utiliser des conditions aseptiques)
Le nombre de flacons à diluer doit être déterminé sur la base du poids du patient et doit être retiré du
réfrigérateur environ 20 minutes à l'avance, afin d'atteindre la température ambiante.
Avant toute dilution, il convient d'inspecter visuellement chaque flacon afin de détecter d'éventuelles
particules ou décoloration. La solution doit être limpide à légèrement opalescente et incolore à jaune
pâle et exempte de toute particule visible.
Un volume de solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), équivalent au volume
total de Naglazyme à ajouter, doit ensuite être prélevé et éliminé d'une poche de perfusion de 250 ml.
On peut envisager l'utilisation de poches de perfusion de 100 ml chez les patients susceptibles de
présenter une surcharge volémique et pesant moins de 20 kg ; dans ce cas, le débit de perfusion
(ml/min) doit être diminué pour permettre une durée de perfusion totale d'au moins 4 heures. En cas
d'utilisation de poches de 100 ml, le volume de Naglazyme peut être directement ajouté dans la poche
de perfusion.
Le volume de Naglazyme doit être lentement ajouté à la solution pour perfusion de chlorure de sodium
à 9 mg/ml (0,9 %).
La solution doit être mélangée délicatement avant la perfusion.
Avant toute utilisation, il convient d'inspecter visuellement la solution afin de détecter d'éventuelles
particules. Seules les solutions limpides et incolores sans particules visibles doivent être utilisées.

7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
BioMarin International Limited
Shanbally, Ringaskiddy
County Cork, P43 R298
Irlande

8.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/05/324/001
EU/1/05/324/002

9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 24 janvier 2006
Date du dernier renouvellement de l'autorisation : 26 janvier 2011

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

MM/YYYY
Des informations détaillées sur ce produit sont disponibles sur le site web de l'Agence européenne du
Médicament http://www.ema.europa.eu












ANNEXE II

A.
FABRICANT DE LA SUBSTANCE ACTIVE D'ORIGINE
BIOLOGIQUE ET FABRICANT RESPONSABLE DE LA
LIBERATION DES LOTS

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

A.
FABRICANT DE LA SUBSTANCE ACTIVE D'ORIGINE BIOLOGIQUE ET
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS

Nom et adresse du fabricant de la substance active d'origine biologique
BioMarin Pharmaceutical Inc.
46 Galli Drive, Novato, CA 94949
Etats-Unis
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
BioMarin International Limited
Shanbally, Ringaskiddy
County Cork, P43 R298
Irlande

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater,
paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web
européen des médicaments.

D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SURE ET
EFFICACE DU MEDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
·
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
·
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception
de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil
bénéfice/risque, ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du
risque) est franchie.











ANNEXE III

ETIQUETAGE ET NOTICE












A. ETIQUETAGE


MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTERIEUR
BOITE
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Naglazyme
1mg/ml
Solution à diluer pour perfusion
Galsulfase

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque millilitre de solution contient 1 mg de galsulfase. Un flacon de 5 ml contient 5 mg de
galsulfase.

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Chlorure de sodium,
Phosphate monosodique monohydraté,
Phosphate disodique heptahydraté,
Polysorbate 80,
Eau pour préparations injectables.
Voir notice pour un complément d'information.

4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
1 flacon de solution à diluer pour perfusion
6 flacons de solution à diluer pour perfusion
5 mg/5 ml

5.
MODE ET VOIE(S) D`ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation
Voie intraveineuse

6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la portée et de la vue des enfants

7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION

EXP


9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

A conserver au réfrigérateur
Ne pas congeler

10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU

A usage unique
Eliminer toute fraction de solution non utilisée

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
BioMarin International Limited
Shanbally, Ringaskiddy
County Cork, P43 R298
Irlande

12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/05/324/001 1 flacon
EU/1/05/324/002 6 flacons

13. NUMERO DU LOT
Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale

15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée.

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC :
SN :
NN :



MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
Flacon de verre transparent de 1,5 ml
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Naglazyme 1 mg/ml, solution à diluer pour perfusion
Galsulfase
Voie intraveineuse

2.
MODE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation

3.
DATE DE PEREMPTION
EXP

4.
NUMERO DE LOT
Lot

5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
5 mg/5 ml

6.
AUTRES

A conserver au réfrigérateur
Ne pas congeler











B. NOTICE

NOTICE : INFORMATION DE L'UTILISATEUR

Naglazyme 1 mg/ml, solution à diluer pour perfusion
Galsulfase

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle
contient des informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre
médecin.
-
Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non
mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin.

Que contient cette notice ?
1.
Qu'est ce Naglazyme et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Naglazyme
3.
Comment utiliser Naglazyme
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Naglazyme
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce Naglazyme et dans quel cas est-il utilisé
Naglazyme est utilisé pour traiter les patients atteints de MPS VI (mucopolysaccharidose de type VI).
Chez les personnes atteintes de MPS VI, une enzyme appelée N-acétylgalactosamine 4-sulfatase est
soit en quantité insuffisante soit absente. Cette enzyme catabolise certaines substances
(glycosaminoglycanes) dans le corps. Dès lors, ces substances ne sont pas dégradées et traitées par
l'organisme comme elles devraient l'être. Elles s'accumulent dans de nombreux tissus, causant ainsi
les symptômes de la MPS VI.
Mode d'action de ce médicament
Ce médicament contient une enzyme recombinante appelée galsulfase. Elle peut remplacer l'enzyme
naturelle absente chez les patients atteints de MPS VI. Il a été démontré que le traitement améliorait le
périmètre de marche et la montée des escaliers et réduisait les taux de glycosaminoglycanes dans le
corps. Ce médicament pourrait améliorer les symptômes de la MPS VI.

2.
Quelles sont les informations à connaitre avant d'utiliser Naglazyme

N`utilisez jamais Naglazyme
-
Si vous avez eu des réactions allergiques (hypersensibilité) graves ou menaçant le pronostic
vital à la galsulfase ou à l'un des autres composants contenus dans Naglazyme et qu'une
nouvelle administration du médicament n'a pas donné de résultat satisfaisant.

Avertissements et précautions
-
Si vous êtes traités par Naglazyme, vous pourriez présenter une réaction associée à la perfusion.
Une réaction associée à la perfusion est un effet indésirable survenant pendant la perfusion ou
avant la fin de la journée de la perfusion (voir rubrique 4 « Effets indésirables possibles ». Si
vous présentez une telle réaction,
vous devez contacter immédiatement votre médecin.
-
Si vous présentez une réaction allergique, votre médecin pourra ralentir ou arrêter votre
perfusion. Il pourra également vous donner d'autres médicaments pour soulager toute réaction
allergique.
-
Si vous avez de la fièvre ou ressentez des difficultés pour respirer avant d`utiliser ce
médicament, parlez-en à votre médecin afin d'envisager de report la perfusion de Naglazyme.
-
Si vous présentez une affection cardiaque sous-jacente, informez-en votre médecin à tout
moment pendant votre traitement par Naglazyme. Il est possible qu'il ajuste votre perfusion en
fonction de ces informations.
-
Ce médicament n'a pas été étudié chez les patients souffrant de troubles rénaux ou hépatiques.
Si vous souffrez d'une insuffisance rénale ou hépatique, parlez-en à votre médecin.
-
Veuillez informer votre médecin si vous ressentez des douleurs musculaires, un
engourdissement des bras ou des jambes, ou tous problèmes intestinaux ou de la vessie car
ceux-ci pourraient être dus à une pression sur votre moelle épinière.


Autres médicaments et Naglazyme
Veuillez dire à votre médecin si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris
un médicament obtenu sans ordonnance.
Grossesse et allaitement
Naglazyme ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'en cas d'absolue nécessité. Demandez conseil à
votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament. L'excrétion de la galsulfase
dans le lait maternel n'étant pas connue, il est recommandé d'interrompre l'allaitement pendant le
traitement par Naglazyme. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre
tout médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
Ce médicament contient du sodium
Chaque flacon de 5 ml contient 0,8 mmol (18,4 mg) de sodium et est administré dans une solution
injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml. A prendre en compte chez les patients suivant un régime
pauvre en sodium.

3.
Comment utiliser Naglazyme
Votre médecin ou infirmière vous administrera Naglazyme.
La dose que vous recevez dépend de votre poids corporel. La dose recommandée est de 1 mg/kg de
poids corporel, administré une fois par semaine par goutte-à-goutte dans une veine (par perfusion
intraveineuse). Chaque perfusion durera environ 4 heures. Pendant la première heure, le débit de
perfusion sera lent (environ 2,5 % du volume total de solution), le volume restant (environ 97,5 %)
étant administré au cours des 3 heures suivantes.
Si vous avez utilisé plus de Naglazyme que vous n'auriez dû
Naglazyme est administré sous la surveillance d'une infirmière ou d'un médecin. Il ou elle s'assurera
que la dose correcte est administrée et prendra le cas échéant les mesures nécessaires.
Si vous oubliez de prendre Naglazyme
Si vous oubliez une perfusion de Naglazyme, veuillez contacter votre médecin. Si vous avez d'autres
questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin

4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Les effets indésirables ont été observés principalement pendant l'administration du médicament ou
peu après (« réactions associées à la perfusion »). . Les effets indésirables les plus sévères étaient un
oedème du visage et de la fièvre (très fréquent), des écarts plus longs que la normale entre les
respirations, des difficultés respiratoires, de l'asthme et de l'urticaire (fréquent), un oedème de la
langue et de la gorge, et une réaction allergique grave à ce médicament (fréquence indéterminée). Si
vous ressentez une réaction de ce genre, veuillez
immédiatement en informer votre médecin. Vous
pourriez avoir besoin de médicaments supplémentaires pour empêcher une réaction allergique (par ex.
des antihistaminiques et/ou corticoïdes) ou pour diminuer la fièvre (antipyrétiques).
Les symptômes les plus fréquents de réactions associées à la perfusion comprennent fièvre, frissons,
éruptions, urticaire et essoufflement.
Effets indésirables très fréquents (peuvent affecter plus de 1 personne sur 10) :
· Mal de gorge
· Congestion nasale
· Gastroentérite
· Hernie ombilicale
· Diminution des réflexes
· Vomissements
· Maux de tête
· Nausées
· Inflammation de l'oeil
· Démangeaisons
· Vision trouble
· Douleurs (de l'oreille, abdominales,
· Perte d'audition
articulaires, thoraciques)
· Hypertension artérielle
· Malaise

Effets indésirables fréquents (peuvent affecter 1 personnesur 10 ) :
· Tremblements
· Respiration sifflante
· Hypotension artérielle
· Rougeur de la peau
· Toux

Autres effets indésirables dont la fréquence n'est pas connue:
· Choc
· Coloration bleu de la peau
· Fourmillement
· Pâleur de la peau
· Diminution de la fréquence cardiaque
· Faible taux d'oxygène dans le sang
· Augmentation de la fréquence cardiaque
· Respiration rapide
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s'applique aussi à
tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer
les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En
signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d'informations sur la sécurité du
médicament.

5.
Comment conserver Naglazyme
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utiliser pas ce médicament après la date de péremption mentionnée sur le flacon après les lettres
EXP. La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.
Flacons non ouverts :
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Ne pas congeler.
Solutions diluées : La stabilité physico-chimique en cours d'utilisation a été démontrée pendant un
maximum de 4 jours à température ambiante (23 C - 27 C).
D'un point de vue de la sécurité microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est
pas utilisé immédiatement, sa durée et ses conditions de conservation relèvent de la responsabilité de
l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à 2 C - 8 °C, suivies de 24 heures
maximum à température ambiante (23 C - 27 C) lors de son administration.
Ne pas utiliser Naglazyme si vous remarquez la présence de particules visibles.
Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez
à votre pharmacien ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger
l'environnement.

6.
Contenu de l'emballage et autres informations

Que contient Naglazyme
-
La substance active est la galsulfase. Chaque millilitre de Naglazyme contient 1 mg de
galsulfase. Un flacon de 5 ml contient 5 mg de galsulfase. La galsulfase est une forme de
l'enzyme humaine N-acétylgalactosamine 4-sulfatase produite par génie génétique à partir de
cultures cellulaires de mammifères (cellules d'ovaire de hamster chinois, CHO).
-
Les autres composants sont : le chlorure de sodium, le phosphate monosodique monohydraté, le
phosphate disodique heptahydraté, le polysorbate 80, l'eau pour préparations injectables.

Qu'est-ce que Naglazyme et contenu de l'emballage extérieur

Naglazyme se présente sous forme d'une solution à diluer pour perfusion. La solution à diluer, limpide
à légèrement opalescente et incolore à jaune pâle, doit être exempte de toute particule visible. Cette
solution doit être diluée avant d'être perfusée.
Boîte de : 1 et 6 flacons. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l'autorisation de mise sur le
Fabricant
marché
BioMarin International Limited
BioMarin International Limited
Shanbally, Ringaskiddy
Shanbally, Ringaskiddy
County Cork, P43 R298
County Cork, P43 R298
Irlande
Irlande

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est MM/YYYY
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/. Il existe aussi des liens à d'autres sites
concernant les maladies rares et les médicaments orphelins.
<------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------>
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :
Naglazyme ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments dans la même ligne de perfusion, à
l'exception de ceux mentionnés ci-dessous.

Chaque flacon de Naglazyme est conçu exclusivement pour un usage unique. La solution à diluer pour
perfusion doit être diluée dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %),
dans des conditions aseptiques. Il est recommandé d'administrer la solution diluée de Naglazyme à
l'aide d'un dispositif de perfusion muni d'un filtre de 0,2 µm.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Préparation de la perfusion de Naglazyme (utiliser des conditions aseptiques)

Le nombre de flacons à diluer doit être déterminé sur la base du poids du patient et doit être retiré du
réfrigérateur environ 20 minutes à l'avance, afin d'atteindre la température ambiante.
Avant toute dilution, il convient d'inspecter visuellement chaque flacon afin de détecter d'éventuelles
particules ou décoloration. La solution doit être limpide à légèrement opalescente et incolore à jaune
pâle et exempte de toute particule visible.
Un volume de solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), équivalent au volume
total de Naglazyme à ajouter, doit ensuite être prélevé et éliminé d'une poche de perfusion de 250 ml.
On peut envisager l'utilisation de poches de perfusion de 100 ml chez les patients susceptibles de
présenter une surcharge volémique et pesant moins de 20 kg ; dans ce cas, le débit de perfusion
(ml/min) doit être diminué pour permettre une durée de perfusion totale d'au moins 4 heures. En cas
d'utilisation de poches de 100 ml, le volume de Naglazyme peut être directement ajouté dans la poche
de perfusion.
Le volume de Naglazyme est lentement ajouté à la solution pour perfusion de chlorure de sodium à
9 mg/ml (0,9 %).
La solution doit être mélangée délicatement avant la perfusion.
Avant toute utilisation, il convient d'inspecter visuellement la solution afin de détecter d'éventuelles
particules. Seules les solutions limpides, incolores et sans particules visibles doivent être utilisées.