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Lyrica 300 mg

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ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Lyrica 25 mg gélule

Lyrica 50 mg gélule

Lyrica 75 mg gélule

Lyrica 100 mg gélule

Lyrica 150 mg gélule

Lyrica 200 mg gélule

Lyrica 225 mg gélule

Lyrica 300 mg gélule

COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lyrica 25 mg gélule

Chaque gélule contient 25 mg de prégabaline.

Lyrica 50 mg gélule

Chaque gélule contient 50 mg de prégabaline.

Lyrica 75 mg gélule

Chaque gélule contient 75 mg de prégabaline.

Lyrica 100 mg gélule

Chaque gélule contient 100 mg de prégabaline.

Lyrica 150 mg gélule

Chaque gélule contient 150 mg de prégabaline.

Lyrica 200 mg gélule

Chaque gélule contient 200 mg de prégabaline.

Lyrica 225 mg gélule

Chaque gélule contient 225 mg de prégabaline.

Lyrica 300 mg gélule

Chaque gélule contient 300 mg de prégabaline.

Excipient(s) à effet notoire

Lyrica 25 mg gélule

Chaque gélule contient également 35 mg de lactose monohydraté.

Lyrica 50 mg gélule

Chaque gélule contient également 70 mg de lactose monohydraté.

Lyrica 75 mg gélule

Chaque gélule contient également 8,25 mg de lactose monohydraté.

Lyrica 100 mg gélule

Chaque gélule contient également 11 mg de lactose monohydraté.

Lyrica 150 mg gélule

Chaque gélule contient également 16,50 mg de lactose monohydraté.

Lyrica 200 mg gélule

Chaque gélule contient également 22 mg de lactose monohydraté.

Lyrica 225 mg gélule

Chaque gélule contient également 24,75 mg de lactose monohydraté.

Lyrica 300 mg gélule

Chaque gélule contient également 33 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule

Lyrica 25 mg gélule

Blanche, portant en noir les mentions « Pfizer » sur la partie supérieure et « PGN 25 » sur la partie

inférieure.

Lyrica 50 mg gélule

Blanche, portant en noir les mentions « Pfizer » sur la partie supérieure et « PGN 50 » sur la partie

inférieure. Celle-ci est également marquée d’une bande noire.

Lyrica 75 mg gélule

Blanche et orange, portant en noir les mentions « Pfizer » sur la partie supérieure et « PGN 75 » sur la

partie inférieure.

Lyrica 100 mg gélule

Orange, portant en noir les mentions « Pfizer » sur la partie supérieure et « PGN 100 » sur la partie

inférieure.

Lyrica 150 mg gélule

Blanche, portant en noir les mentions « Pfizer » sur la partie supérieure et « PGN 150 » sur la partie

inférieure.

Lyrica 200 mg gélule

Orange clair, portant en noir les mentions « Pfizer » sur la partie supérieure et « PGN 200 » sur la

partie inférieure.

Lyrica 225 mg gélule

Blanche et orange clair, portant en noir les mentions « Pfizer » sur la partie supérieure et « PGN 225 »

sur la partie inférieure.

Lyrica 300 mg gélule

Blanche et orange, portant en noir les mentions « Pfizer » sur la partie supérieure et « PGN 300 » sur

la partie inférieure.

4.1

INFORMATIONS CLINIQUES

Indications thérapeutiques

Douleurs neuropathiques

Lyrica est indiqué dans le traitement des douleurs neuropathiques périphériques et centrales chez

l'adulte.

Épilepsie

Lyrica est indiqué chez l'adulte en association dans le traitement des crises épileptiques partielles avec

ou sans généralisation secondaire.

Trouble anxieux généralisé

Lyrica est indiqué dans le traitement du Trouble Anxieux Généralisé (TAG) chez l’adulte.

4.2

Posologie et mode d’administration

Posologie

La posologie varie de 150 à 600 mg par jour, en deux ou en trois prises.

Douleurs neuropathiques

Le traitement par prégabaline peut être instauré à la dose de 150 mg par jour administrée en deux ou

en trois prises. En fonction de la réponse et de la tolérance du patient, la dose peut être augmentée à

300 mg par jour après un intervalle de 3 à 7 jours, et peut si nécessaire être augmentée à la dose

maximale de 600 mg par jour après un intervalle supplémentaire de 7 jours.

Épilepsie

Le traitement par prégabaline peut être instauré à la dose de 150 mg par jour administrée en deux ou

en trois prises. En fonction de la réponse et de la tolérance du patient, la dose peut être augmentée à

300 mg par jour après 1 semaine. La dose maximale de 600 mg par jour peut être atteinte après un

délai supplémentaire d'une semaine.

Trouble anxieux généralisé

La posologie varie de 150 à 600 mg par jour, en deux ou en trois prises. La nécessité de poursuivre le

traitement doit être réévaluée régulièrement.

Le traitement par prégabaline peut être instauré à la dose de 150 mg par jour. En fonction de la

réponse et de la tolérance du patient, la dose peut être augmentée à 300 mg par jour après 1 semaine.

Après un délai supplémentaire d'une semaine, la dose peut être augmentée à 450 mg par jour. La dose

maximale de 600 mg par jour peut être atteinte après un délai supplémentaire d'une semaine.

Interruption du traitement par la prégabaline

Conformément aux pratiques cliniques actuelles, si le traitement par la prégabaline doit être

interrompu, il est recommandé de le faire progressivement sur une période minimale d’1 semaine

quelle que soit l'indication (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Insuffisance rénale

La prégabaline est éliminée de la circulation générale principalement par voie rénale sous forme

inchangée. La clairance de la prégabaline étant directement proportionnelle à la clairance de la

créatinine (voir rubrique 5.2), chez les patients présentant une insuffisance rénale une réduction de la

dose devra être établie individuellement en tenant compte de la clairance de la créatinine (CL

comme indiqué dans le Tableau 1, calculée selon la formule suivante :



1, 23





140 - âge (années)



x poids (kg)





( x 0,85 pour les femmes)

(ml/min)

�½





créatinine sérique (



mol/l)





La prégabaline est éliminée efficacement du plasma par hémodialyse (50 % du médicament en

4 heures). Pour les patients hémodialysés, la dose journalière de prégabaline doit être adaptée en tenant

compte de la fonction rénale. En plus de la dose journalière, une dose supplémentaire doit être

administrée immédiatement après chaque hémodialyse de 4 heures (voir Tableau 1).

Tableau 1. Adaptation de la dose de prégabaline selon la fonction rénale

Clairance de la

créatinine (CL

)

(mL/min)

≥ 60

≥ 30 – < 60

≥ 15 – < 30

Dose journalière totale de prégabaline*

Dose initiale

(mg/jour)

150

25 – 50

Dose maximale

(mg/jour)

600

300

150

100

Schéma posologique

< 15

Dose supplémentaire après hémodialyse (mg)

BID ou TID

Une fois par jour ou

BID

Une fois par jour

Dose unique

TID = trois doses séparées

BID = deux doses séparées

* La dose journalière totale (mg/jour) doit être divisée par le nombre de prises indiqué pour obtenir le nombre de

mg par prise

La dose supplémentaire est une dose complémentaire administrée en une seule prise

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques (voir rubrique

5.2).

Population pédiatrique

La sécurité d’emploi et l’efficacité de Lyrica chez les enfants de moins de 12 ans et chez les

adolescents (12-17 ans) n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux

rubriques 4.8, 5.1 et 5.2, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Sujet âgé

En raison d’une diminution de la fonction rénale, une réduction de la dose de prégabaline peut être

nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).

Mode d’administration

Lyrica peut être pris au moment ou en dehors des repas.

Lyrica est administré uniquement par voie orale.

4.3

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Patients diabétiques

Conformément aux pratiques cliniques actuelles, une adaptation du traitement hypoglycémiant peut

être nécessaire chez certains patients diabétiques ayant présenté une augmentation de poids sous

prégabaline.

Réactions d’hypersensibilité

Des notifications de réactions d’hypersensibilité, y compris des cas d’œdème de Quincke, ont été

rapportées après commercialisation. La survenue de symptômes d’œdème de Quincke tels qu’un

gonflement du visage, un gonflement péri-oral ou des voies aériennes supérieures, impose l’arrêt

immédiat de la prégabaline.

Réactions indésirables cutanées graves

De rares cas de réactions indésirables cutanées graves, dont le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et

la nécrolyse épidermique toxique (NET), pouvant menacer le pronostic vital ou être fatales, ont été

signalés dans le cadre d’un traitement par prégabaline. Au moment de la prescription, les patients

doivent être informés des signes et symptômes et doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pour

les réactions cutanées. Si des signes et symptômes évocateurs de ces réactions apparaissent, la

prégabaline doit être arrêtée immédiatement et un traitement de substitution doit être envisagé (le cas

échéant).

Etourdissements, somnolence, perte de connaissance, confusion et altération de la fonction mentale

Le traitement par prégabaline a été associé à des étourdissements et de la somnolence, qui pourraient

augmenter la survenue de blessures accidentelles (chutes) dans la population âgée. Après la mise sur le

marché, les notifications suivantes ont été rapportées : perte de connaissance, confusion et altération

de la fonction mentale. Il doit donc être conseillé aux patients d’être prudents jusqu’à ce qu’ils soient

habitués aux effets potentiels du médicament.

Effets sur la vision

Dans les essais cliniques contrôlés, une proportion plus importante de patients traités par la

prégabaline que de patients sous placebo a signalé une vision trouble qui a disparu dans la majorité des

cas malgré la poursuite du traitement. Dans les études cliniques comportant des examens

ophtalmologiques, l’incidence de la baisse de l’acuité visuelle et des modifications du champ visuel

était supérieure chez les patients du groupe prégabaline par rapport au groupe placebo ; l’incidence des

anomalies du fond d’œil était plus élevée sous placebo (voir rubrique 5.1).

Au cours de l’expérience post-commercialisation, ont également été rapportés des effets indésirables

visuels qui incluaient une perte de la vue, une vision trouble ou d’autres modifications de l’acuité

visuelle, la plupart desquels étant à caractère transitoire. L’arrêt de la prégabaline peut entraîner la

disparition de cette symptomatologie visuelle ou son amélioration.

Insuffisance rénale

Des cas d'insuffisance rénale ont été rapportés et une interruption du traitement a montré une

réversibilité de cet effet indésirable dans certains cas.

Suppression des médicaments antiépileptiques concomitants

Il n'existe pas de données suffisantes permettant une suppression des médicaments antiépileptiques

concomitants dans le but d'instaurer une monothérapie, lorsque le contrôle des crises est atteint avec la

prégabaline en association.

Insuffisance cardiaque congestive

Des notifications d'insuffisance cardiaque congestive ont été rapportées après commercialisation chez

certains patients traités par la prégabaline. Ces effets sont observés essentiellement pendant le

traitement par la prégabaline pour une indication de douleurs neuropathiques chez les patients âgés

dont la fonction cardiovasculaire est altérée. La prégabaline doit être utilisée avec prudence chez ces

patients. Cet effet indésirable peut disparaitre à l’arrêt de la prégabaline.

Traitement des douleurs neuropathiques centrales dues à une lésion de la moelle épinière

Dans le traitement des douleurs neuropathiques centrales dues à une lésion de la moelle épinière,

l’incidence des effets indésirables en général, des effets indésirables touchant le système nerveux

central et de la somnolence en particulier, a été accrue. Ceci peut être attribué à un effet additif dû à

des médicaments concomitants (p. ex. les antispastiques) nécessaires pour ce type d'affection. Ceci

doit être pris en compte lors de la prescription de la prégabaline pour cette affection.

Dépression respiratoire

Des cas de dépression respiratoire sévère ont été rapportés en lien avec l’utilisation de la prégabaline.

Les patients dont la fonction respiratoire est altérée ou atteints d’une affection respiratoire ou d’une

maladie neurologique, d’insuffisance rénale, ou utilisant en association des médicaments dépresseurs

du système nerveux central ainsi que les personnes âgées peuvent être plus à risque de présenter cet

effet indésirable grave. Une adaptation de la posologie peut être nécessaire pour ces patients (voir

rubrique 4.2).

Idées et comportement suicidaires

Des idées et un comportement suicidaires ont été rapportés chez des patients traités avec des agents

antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d’essais randomisés contrôlés contre

placebo de médicaments antiépileptiques a également montré un risque légèrement accru d’idées et de

comportement suicidaires. Le mécanisme de ce risque n’est pas connu. Des cas d’idées et de

comportement suicidaires ont été observés chez des patients traités par prégabaline après

commercialisation (voir rubrique 4.8). Une étude épidémiologique où chaque patient est son propre

témoin (comparant les périodes de traitement et les périodes sans traitement chez un même individu) a

mis en évidence un risque augmenté de décès par suicide et d’apparition de comportement suicidaire

chez les patients traités par prégabaline.

Il convient de conseiller aux patients (et aux aidants) de consulter un médecin en cas d’apparition de

signes de comportement suicidaire ou d’idées suicidaires. Les patients doivent être surveillés pour

détecter d’éventuels signes d’idées et de comportement suicidaires, et un traitement adapté doit être

envisagé. L’arrêt du traitement par prégabaline doit être envisagé en cas d’idées et de comportement

suicidaires.

Ralentissement du transit du tractus gastro-intestinal inférieur

Des notifications d’effets indésirables liés à un ralentissement du transit du tractus gastro-intestinal

inférieur (p.ex. obstruction intestinale, iléus paralytique, constipation) ont été rapportées après

commercialisation lorsque la prégabaline était administrée en association avec des médicaments

pouvant entraîner une constipation tels que les analgésiques opioïdes. Lorsque la prégabaline est

utilisée en association à des opioïdes, des mesures de prévention de la constipation doivent être

envisagées (en particulier chez les femmes et les personnes âgées).

Utilisation concomitante avec des opioïdes

La prudence est requise lors de la prescription concomitante de prégabaline avec des opioïdes en

raison du risque de dépression du système nerveux central (SNC) (voir rubrique 4.5). Au cours d’une

étude cas-témoins menée auprès d’utilisateurs d’opioïdes, les patients qui prenaient de la prégabaline

conjointement avec un opioïde présentaient un risque accru de décès lié aux opioïdes par rapport à

ceux qui prenaient uniquement un opioïde (odds ratio ajusté [ORa], 1,68 [IC à 95 %, 1,19 à 2,36]). Ce

risque accru a été observé à des doses faibles de prégabaline (≤ 300 mg, ORa 1,52 [IC 95 %, 1,04 -

2,22]), et avec une tendance à l’augmentation du risque à des doses plus élevées de prégabaline

(> 300 mg, ORa 2,51 [95 % IC 1,24 – 5,06]).

Mésusage, abus médicamenteux ou dépendance

La prégabaline peut entraîner une dépendance au médicament, pouvant survenir aux doses

thérapeutiques. Des cas d’abus et de mésusage ont été rapportés. Les patients ayant des antécédents de

dépendance à des substances peuvent présenter un risque accru de mésusage, d’abus et de dépendance

à la prégabaline, et la prégabaline doit être utilisée avec prudence chez ces patients. Avant de prescrire

de la prégabaline, le risque de mésusage, d’abus ou de dépendance chez le patient doit être évalué

attentivement.

Les patients traités par prégabaline doivent être surveillés afin de détecter la survenue de symptômes

de mésusage, d’abus ou de dépendance à la prégabaline, tels que le développement d’une tolérance,

une augmentation de dose et un comportement de recherche de médicament.

Symptômes de sevrage

Après l’arrêt d’un traitement à court ou à long terme par la prégabaline, des symptômes de sevrage ont

été observés. Les symptômes suivants ont été rapportés : insomnie, céphalées, nausées, anxiété,

diarrhée, syndrome grippal, nervosité, dépression, douleurs, convulsions, hyperhidrose et

étourdissements. L’apparition de symptômes de sevrage après l’arrêt de la prégabaline peut indiquer

une dépendance au médicament (voir rubrique 4.8). Le patient doit en être informé au début du

traitement. Si la prégabaline doit être arrêtée, il est recommandé de le faire progressivement sur une

période minimale de 1 semaine, indépendamment de l’indication (voir rubrique 4.2).

Les convulsions, notamment les états de mal épileptiques et les crises tonico-cloniques généralisées,

peuvent apparaître pendant ou peu après l’arrêt du traitement par la prégabaline.

Concernant l’arrêt d’un traitement à long terme par la prégabaline, des données suggèrent que

l’incidence et la sévérité des symptômes de sevrage peuvent être dose-dépendantes.

Encéphalopathie

Des cas d'encéphalopathie ont été rapportés, principalement chez les patients présentant des

antécédents qui peuvent favoriser l’apparition d’une encéphalopathie.

Femmes en âge de procréer/Contraception

L’utilisation de Lyrica au cours du premier trimestre de la grossesse peut entraîner des malformations

congénitales majeures chez l’enfant à naître. La prégabaline ne doit pas être utilisée pendant la

grossesse, sauf si le bénéfice pour la mère l’emporte clairement sur les risques potentiels pour le fœtus.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le

traitement (voir rubrique 4.6).

Intolérance au lactose

Lyrica contient du lactose monohydraté. Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les patients

présentant des maladies héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou

de malabsorption du glucose-galactose.

Teneur en sodium

Lyrica contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule. Les patients suivant un régime

hyposodé doivent être informés que ce médicament est essentiellement « sans sodium ».

4.5

Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Etant donné que la prégabaline est essentiellement éliminée sous forme inchangée dans les urines,

qu'elle n'est que très faiblement métabolisée chez l'homme (moins de 2 % de la dose sont retrouvés

dans les urines sous forme de métabolites), qu'elle n'inhibe pas le métabolisme des médicaments

vitro

et qu’elle ne se lie pas aux protéines plasmatiques, celle-ci est peu susceptible d’induire ou de

subir des interactions pharmacocinétiques.

Etudes

in vivo

et analyse pharmacocinétique de population

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observée dans les études

vivo

entre la prégabaline et la phénytoïne, la carbamazépine, l’acide valproïque, la lamotrigine, la

gabapentine, le lorazépam, l’oxycodone ou l’éthanol. Les analyses pharmacocinétiques de population

ont montré que les antidiabétiques oraux, les diurétiques, l’insuline, le phénobarbital, la tiagabine et le

topiramate, n’avaient pas d’effet cliniquement significatif sur la clairance de la prégabaline.

Contraceptifs oraux, noréthistérone et/ou éthinylestradiol

L'administration concomitante de prégabaline avec les contraceptifs oraux tels que la noréthistérone

et/ou l'éthinylestradiol n'influence pas les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de l'une

ou l'autre de ces substances.

Médicaments affectant le système nerveux central

La prégabaline peut potentialiser les effets de l'éthanol et du lorazépam.

Des notifications d'insuffisance respiratoire, de coma et de décès ont été rapportées après

commercialisation chez des patients sous prégabaline et opioïdes et/ou autres médicaments

dépresseurs du système nerveux central (SNC). L'effet de la prégabaline semble s'additionner à celui

de l'oxycodone sur l'altération de la fonction cognitive et motrice globale.

Interactions et sujet âgé

Aucune étude pharmacodynamique spécifique d’interaction n’a été conduite chez les sujets âgés

volontaires. Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

4.6

Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / Contraception

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le

traitement (voir rubrique 4.4).

Grossesse

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir

rubrique 5.3).

Il a été démontré que la prégabaline traversait le placenta chez le rat (voir rubrique 5.2). La

prégabaline pourrait traverser le placenta humain.

Malformations congénitales majeures

Les données d’une étude observationnelle réalisée dans les pays nordiques portant sur plus de

2 700 grossesses exposées à la prégabaline au cours du premier trimestre ont révélé une prévalence

plus élevée de malformations congénitales majeures (MCM) dans la population pédiatrique (vivante

ou mort-née) exposée à la prégabaline par rapport à la population non exposée (5,9 % contre 4,1 %).

Le risque de MCM dans la population pédiatrique exposée à la prégabaline au cours du premier

trimestre était légèrement plus élevé que dans la population non exposée (rapport de prévalence ajusté

et intervalle de confiance à 95 % : 1,14 [0,96–1,35]), et que dans la population exposée à la

lamotrigine (1,29 [1,01–1,65]) ou à la duloxétine (1,39 [1,07–1,82]).

Les analyses sur les malformations spécifiques ont révélé des risques plus élevés pour les

malformations du système nerveux, de l’œil, du visage (fentes orofaciales), les malformations

urinaires et les malformations génitales, mais les effectifs étaient faibles et les estimations imprécises.

Lyrica ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse à moins d'une nécessité absolue (si les bénéfices

pour la mère l'emportent clairement sur les risques potentiels pour le fœtus).

Allaitement

La prégabaline est excrétée dans le lait maternel (voir rubrique 5.2). L’effet de la prégabaline sur les

nouveau-nés/nourrissons n’est pas connu. La décision soit d’interrompre l’allaitement soit

d’interrompre le traitement avec la prégabaline doit être prise en tenant compte du bénéfice de

l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Aucune donnée clinique n’est disponible concernant les effets de la prégabaline sur la fertilité chez la

femme.

Lors d’un essai clinique évaluant l’effet de la prégabaline sur la motilité des spermatozoïdes, les sujets

hommes sains ont été exposés à une dose de 600 mg/jour. Aucun effet sur la motilité des

spermatozoïdes n’a été observé après 3 mois de traitement.

Une étude de fertilité chez des rats femelles a montré des effets délétères sur la reproduction. Des

études de fertilité chez des rats mâles ont montré des effets délétères sur la reproduction et le

développement. La pertinence clinique de ces données n’est pas connue (voir rubrique 5.3).

4.7

Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Lyrica peut avoir une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à

utiliser des machines. Lyrica peut induire des étourdissements et une somnolence et peut donc avoir

une influence sur l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines. Il est donc conseillé aux patients de

ne pas conduire, de ne pas utiliser de machines complexes ni d’entreprendre d'autres activités

potentiellement dangereuses, avant d’avoir évalué l’impact éventuel de ce médicament sur leur

capacité à effectuer ces activités.

4.8

Effets indésirables

Le programme d’évaluation clinique de la prégabaline a été mené chez plus de 8 900 patients exposés

à la prégabaline, plus de 5 600 d’entre eux l'ayant été dans le cadre d'essais en double aveugle

contrôlés contre placebo. Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés ont été les

étourdissements et la somnolence. Ces effets indésirables étaient généralement d'intensité légère à

modérée. Dans toutes les études contrôlées, les interruptions de traitement liées aux effets indésirables

ont été de 12 % pour les patients recevant la prégabaline et de 5 % pour ceux recevant le placebo. Les

effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné l’arrêt du traitement par la prégabaline ont été les

étourdissements et la somnolence.

Le tableau 2 ci-dessous énumère, par type et par fréquence, tous les effets indésirables survenus à une

incidence supérieure à celle du placebo et chez plus d'un patient (très fréquent ( 1/10), fréquent

( 1/100 à < 1/10), peu fréquent ( 1/1 000 à < 1/100), rare ( 1/10 000 à < 1/1 000), très rare

(< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité

décroissante.

Les effets indésirables cités peuvent aussi être associés à la maladie sous-jacente et/ou aux

médicaments concomitants.

Dans le traitement des douleurs neuropathiques centrales dues à une lésion de la moelle épinière,

l’incidence des effets indésirables en général, des effets indésirables touchant le SNC et de la

somnolence en particulier, a été accrue (voir rubrique 4.4).

Les effets supplémentaires rapportés après commercialisation figurent dans la liste ci-dessous en

italique.

Tableau 2. Effets indésirables de la prégabaline

Classe de systèmes

Effets indésirables

d’organes

Infections et infestations

Fréquent

Nasopharyngite

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent

Neutropénie

Affections du système immunitaire

Peu fréquent

Hypersensibilité

Rare

Œdème de Quincke, réaction allergique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent

Augmentation de l’appétit

Peu fréquent

Anorexie, hypoglycémie

Affections psychiatriques

Fréquent

Humeur euphorique, confusion, irritabilité, désorientation, insomnie,

diminution de la libido,

Peu fréquent

Hallucinations, crises de panique, nervosité, agitation, dépression,

humeur dépressive, exaltation,

agression,

humeur changeante,

dépersonnalisation, manque du mot, rêves anormaux, augmentation de la

libido, anorgasmie, apathie

Rare

Désinhibition, comportement suicidaire, idées suicidaires

Fréquence indéterminée

Dépendance au médicament

Affections du système nerveux

Très fréquent

Etourdissements, somnolence, céphalées

Fréquent

Ataxie, troubles de la coordination, tremblements, dysarthrie, amnésie,

Classe de systèmes

d’organes

Peu fréquent

Effets indésirables

troubles de la mémoire, troubles de l'attention, paresthésies, hypoesthésie,

sédation, troubles de l’équilibre, léthargie

Syncope, stupeur, myoclonie,

perte de connaissance,

hyperactivité

psychomotrice, dyskinésie, vertiges de position, tremblement

intentionnel, nystagmus, trouble cognitif,

altération de la fonction

mentale,

trouble du langage, hyporéflexie, hyperesthésie, sensation de

brûlure, agueusie,

malaise

Convulsions,

parosmie, hypokinésie, dysgraphie, syndrome parkinsonien

Rare

Affections oculaires

Fréquent

Peu fréquent

Vision trouble, diplopie

Perte de la vision périphérique, troubles visuels, gonflement des yeux,

anomalies du champ visuel, diminution de l’acuité visuelle, douleur

oculaire, fatigue visuelle, photopsie, sécheresse oculaire, larmoiement,

irritation des yeux

Rare

Perte de la vue, kératite,

oscillopsie, altération de la vision

stéréoscopique, mydriase, strabisme, halo visuel

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Fréquent

Vertiges

Peu fréquent

Hyperacousie

Affections cardiaques

Peu fréquent

Tachycardie, bloc auriculo-ventriculaire du premier degré, bradycardie

sinusale,

insuffisance cardiaque congestive

Rare

Allongement de l’intervalle QT,

tachycardie sinusale, arythmie sinusale

Affections vasculaires

Peu fréquent

Hypotension, hypertension, bouffées de chaleur, bouffées vasomotrices,

sensation de froid aux extrémités

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent

Dyspnée, épistaxis, toux, congestion nasale, rhinite, ronflement

sécheresse nasale

Rare

Œdème pulmonaire,

sensation de constriction du pharynx

Fréquence indéterminée

Dépression respiratoire

Affections gastro-intestinales

Fréquent

Vomissements,

nausées,

constipation,

diarrhée,

flatulences, distension

abdominale, bouche sèche

Peu fréquent

Reflux gastro-œsophagien, sialorrhée, hypoesthésie orale

Rare

Ascite, pancréatite,

gonflement de la langue,

dysphagie

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent

Augmentation des enzymes hépatiques*

Rare

Ictère

Très rare

Insuffisance hépatique, hépatite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent

Eruption papuleuse, urticaire, hyperhidrose,

prurit

Rare

Nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson,

sueurs

froides

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent

Crampes musculaires, arthralgie, dorsalgie, douleur des membres,

spasmes cervicaux

Peu fréquent

Gonflements articulaires, myalgie, contractions musculaires, douleurs

cervicales, rigidité musculaire

Rare

Rhabdomyolyse

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent

Incontinence urinaire, dysurie

Rare

Insuffisance rénale, oligurie,

rétention urinaire

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquent

Troubles de l’érection

Classe de systèmes

d’organes

Peu fréquent

Effets indésirables

Dysfonction sexuelle, retard de l’éjaculation, dysménorrhée, douleur

mammaire

Rare

Aménorrhée, écoulement mammaire, hypertrophie mammaire,

gynécomastie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent

Œdème périphérique, œdème, troubles de la marche, chutes, sensation

d'ébriété, sensations anormales, fatigue

Peu fréquent

Œdème généralisé,

œdème de la face,

oppression thoracique, douleur,

fièvre, soif, frissons, asthénie

Investigations

Fréquent

Prise de poids

Peu fréquent

Augmentation de la créatine phosphokinase sanguine, augmentation de la

glycémie, diminution de la numération des plaquettes, augmentation de la

créatininémie, diminution de la kaliémie, perte de poids

Rare

Diminution de la numération des globules blancs

* augmentation de l’alanine aminotransférase (ALAT), augmentation de l’aspartate aminotransférase (ASAT)

Après l’arrêt d’un traitement à court ou long terme par la prégabaline, des symptômes de sevrage ont

été observés. Les symptômes suivants ont été rapportés : insomnie, céphalées, nausées, anxiété,

diarrhée, syndrome grippal, convulsions, nervosité, dépression, douleurs, hyperhidrose et

étourdissements. Ces symptômes peuvent indiquer une dépendance au médicament. Le patient doit en

être informé en début de traitement. Concernant l'interruption d’un traitement prolongé par la

prégabaline, des données suggèrent que l'incidence et la sévérité des symptômes de sevrage peuvent

être dose-dépendantes (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Population pédiatrique

Le profil de sécurité d’emploi de la prégabaline observé dans cinq études pédiatriques chez des

patients présentant des crises épileptiques partielles avec ou sans généralisation secondaire (étude

d’efficacité et de sécurité d’emploi pendant 12 semaines chez des patients âgés de 4 à 16 ans, n = 295 ;

étude d’efficacité et de sécurité d’emploi pendant 14 jours chez des patients âgés de 1 mois à moins de

4 ans, n = 175 ; étude de pharmacocinétique et de tolérance, n = 65 ; et deux études de suivi de la

sécurité d’emploi en ouvert pendant 1 an, n = 54 et n = 431) était similaire à celui observé dans les

études menées chez les patients adultes épileptiques. Les événements indésirables le plus fréquemment

observés au cours de l’étude de 12 semaines avec le traitement par prégabaline ont été : somnolence,

fièvre, infection des voies aériennes supérieures, augmentation de l’appétit, prise de poids et

nasopharyngite. Les événements indésirables le plus fréquemment observés au cours de l’étude de

14 jours avec le traitement par prégabaline ont été : somnolence, infection des voies aériennes

supérieures et fièvre (voir rubriques 4.2, 5.1 et 5.2).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de

santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9

Surdosage

Au cours de la commercialisation, les effets indésirables le plus fréquemment rapportés en cas de

surdosage avec la prégabaline ont été : somnolence, état confusionnel, agitation et nervosité. Des

crises convulsives ont également été rapportées.

Des cas de coma ont été rapportés dans de rares occasions.

Le traitement d'un surdosage avec la prégabaline est symptomatique et une hémodialyse peut être

réalisée si nécessaire (voir rubrique 4.2 Tableau 1).

5.1

PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antiépileptiques, autres antiépileptiques, Code ATC : N03AX16.

La substance active, prégabaline, est un analogue [(S)-3-(aminométhyl)-5-acide méthylhexanoïque] de

l’acide gamma-aminobutyrique.

Mécanisme d’action

La prégabaline se lie à une sous-unité auxiliaire (protéine

2-δ)

des canaux calciques voltage-

dépendants dans le système nerveux central.

Efficacité et sécurité cliniques

Douleurs neuropathiques

L'efficacité de la prégabaline a été démontrée dans des essais sur la neuropathie diabétique, la

névralgie post-zostérienne et la lésion de la moelle épinière. L’efficacité n’a pas été étudiée dans

d’autres modèles de douleur neuropathique.

La prégabaline a été étudiée au cours de 10 essais cliniques contrôlés à raison de 2 prises par jour

(BID) pendant 13 semaines au maximum et de 3 prises par jour (TID) pendant 8 semaines au

maximum. Dans l’ensemble, les profils de sécurité et d’efficacité ont été similaires pour les schémas

posologiques BID et TID.

Dans des essais cliniques allant jusqu’à 12 semaines sur les douleurs neuropathiques périphériques et

centrales, une diminution de la douleur a été observée dès la première semaine et s’est maintenue tout

au long de la période de traitement.

Dans les essais cliniques contrôlés portant sur les douleurs neuropathiques périphériques, 35 % des

patients traités par la prégabaline et 18 % des patients sous placebo ont présenté une amélioration de

50 % du score de douleur. Pour les patients n'ayant pas présenté de somnolence, cette amélioration a

été observée chez 33 % des patients traités par la prégabaline et chez 18 % des patients sous placebo.

Pour les patients ayant présenté une somnolence, les taux de réponse étaient de 48 % sous prégabaline

et de 16 % sous placebo.

Dans l’essai clinique contrôlé portant sur les douleurs neuropathiques centrales, 22 % des patients

traités par la prégabaline et 7 % des patients sous placebo ont présenté une amélioration de 50 % du

score de douleur.

Épilepsie

Traitement en association

La prégabaline a été étudiée dans le cadre de 3 essais cliniques contrôlés d’une durée de 12 semaines à

la posologie BID ou TID. Dans l’ensemble, les profils de sécurité et d’efficacité ont été similaires pour

les schémas posologiques BID et TID.

Une diminution de la fréquence des crises a été observée dès la première semaine.

Population pédiatrique

L’efficacité et la sécurité d’emploi de la prégabaline n’ont pas été établies dans le traitement en

association de l’épilepsie chez les patients pédiatriques de moins de 12 ans et chez les adolescents. Les

événements indésirables observés lors d’une étude pharmacocinétique et de tolérance qui incluait des

patients âgés de 3 mois à 16 ans (n = 65) présentant des crises épileptiques partielles étaient similaires

à ceux observés chez l’adulte. Les résultats d’une étude menée

versus

placebo pendant 12 semaines

auprès de 295 patients pédiatriques âgés de 4 à 16 ans et d’une étude menée

versus

placebo pendant

14 jours auprès de 175 patients pédiatriques âgés de 1 mois à moins de 4 ans portant sur l’évaluation

de l’efficacité et de la sécurité d’emploi de la prégabaline comme traitement adjuvant des crises

épileptiques partielles et de deux études de sécurité d’emploi en ouvert pendant 1 an menées auprès de

54 et 431 patients pédiatriques épileptiques respectivement, âgés de 3 mois à 16 ans montrent que les

événements indésirables de fièvre et d’infections des voies aériennes supérieures étaient observés plus

fréquemment que dans les études chez les patients adultes épileptiques (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.2).

Dans le cadre d’une étude contrôlée contre placebo pendant 12 semaines, des sujets pédiatriques (âgés

de 4 à 16 ans) se sont vu attribuer la prégabaline à la posologie de 2,5 mg/kg/jour (150 mg/jour au

maximum), la prégabaline à la posologie de 10 mg/kg/jour (600 mg/jour au maximum), ou le placebo.

Le pourcentage de sujets ayant présenté une réduction de survenue de crises épileptiques partielles

d’au moins 50 % par rapport à l’inclusion était de 40,6 % des sujets traités par la prégabaline à la

posologie de 10 mg/kg/jour (p = 0,0068

versus

placebo), 29,1 % des sujets traités par prégabaline à la

posologie de 2,5 mg/kg/jour (p = 0,2600

versus

placebo) et 22,6 % de ceux recevant le placebo.

Dans le cadre d’une étude contrôlée contre placebo pendant 14 jours, des sujets pédiatriques (âgés de

1 mois à moins de 4 ans) se sont vu attribuer la prégabaline à la posologie de 7 mg/kg/jour, la

prégabaline à la posologie de 14 mg/kg/jour ou le placebo. Les fréquences médianes des crises

épileptiques sur 24 heures étaient, respectivement, à l’inclusion et à la visite finale, de 4,7 et 3,8 pour

la prégabaline 7 mg/kg/jour, 5,4 et 1,4 pour la prégabaline 14 mg/kg/jour et 2,9 et 2,3 pour le placebo.

La prégabaline 14 mg/kg/jour a réduit significativement la fréquence transformée logarithmiquement

des crises épileptiques partielles par rapport au placebo (p = 0,0223) ; la prégabaline 7 mg/kg/jour n’a

pas montré d’amélioration par rapport au placebo.

Dans une étude contrôlée versus placebo de 12 semaines, 219 sujets (âgés de 5 à 65 ans, dont 66 âgés

de 5 à 16 ans) présentant des crises généralisées tonico-cloniques primaires (CTCG), ont reçu comme

traitement adjuvant de la prégabaline à la posologie de 5 mg/kg/jour (300 mg/jour au maximum), ou à

la posologie de 10 mg/kg/jour (600 mg/jour au maximum) ou le placebo. Le pourcentage de sujets

ayant présenté une réduction d’au moins 50 % du nombre de crises CTCG était respectivement de

41,3 %, 38,9 % et 41,7 % pour la prégabaline 5 mg/kg/jour, la prégabaline 10 mg/kg/jour et le

placebo.

Monothérapie (patients nouvellement diagnostiqués)

La prégabaline a été étudiée lors d’un essai clinique contrôlé d’une durée de 56 semaines à la

posologie BID. La prégabaline n’a pas démontré sa non-infériorité par rapport à la lamotrigine basée

sur le critère d’absence de crise pendant 6 mois. La prégabaline et la lamotrigine avaient des profils de

sécurité similaires et étaient bien tolérées.

Trouble Anxieux Généralisé

La prégabaline a été étudiée au cours de 6 essais contrôlés d’une durée de 4 à 6 semaines, d’une étude

de 8 semaines chez des sujets âgés, et d’une étude de prévention des rechutes à long terme comportant

une phase de prévention en double aveugle d'une durée de 6 mois.

Un soulagement des symptômes du TAG, évalué par l’échelle d’anxiété de Hamilton (HAM-A) a été

observé dès la première semaine.

Dans les essais cliniques contrôlés (d’une durée de 4 à 8 semaines), 52 % des patients traités par la

prégabaline et 38 % des patients recevant un placebo ont présenté une amélioration d’au moins 50 %

du score total HAM-A entre le début et la fin de l’étude.

Dans les essais cliniques contrôlés, une proportion plus importante de patients traités par la

prégabaline que de patients sous placebo a signalé une vision trouble qui a disparu dans la majorité des

cas malgré la poursuite du traitement. Des examens ophtalmologiques (y compris mesure de l’acuité

visuelle, champ visuel standard et examen du fond d’œil avec dilatation) ont été réalisés chez plus de

3 600 patients dans le cadre des essais cliniques contrôlés. Chez ces patients, 6,5 % de ceux traités par

la prégabaline et 4,8 % de ceux traités par le placebo ont présenté une baisse d’acuité visuelle. Des

modifications du champ visuel ont été mises en évidence chez 12,4 % des patients sous prégabaline et

11,7 % des patients recevant le placebo. Des anomalies du fond d’œil ont été observées dans 1,7 % des

cas au sein du groupe prégabaline et 2,1 % dans le groupe placebo.

5.2

Propriétés pharmacocinétiques

Les caractéristiques pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de la prégabaline sont similaires chez les

volontaires sains, chez les patients épileptiques recevant des médicaments antiépileptiques ainsi que

chez les patients souffrant de douleurs chroniques.

Absorption

La prégabaline est rapidement absorbée lorsqu'elle est administrée à jeun, les pics plasmatiques

apparaissant dans l’heure suivant l'administration d'une dose unique ou de doses multiples. La

biodisponibilité orale de la prégabaline est estimée comme étant



90 % et est indépendante de la dose.

Après administration répétée du produit, l'état d'équilibre est atteint dans un délai de 24 à 48 heures.

Le taux d'absorption de la prégabaline diminue lorsque le médicament est administré avec des

aliments, entraînant une diminution de la C

max

d'environ 25-30 % et un retard du t

max

d'environ

2,5 heures. Toutefois, l'administration de la prégabaline au cours du repas n'entraîne pas d'effet

cliniquement significatif sur son taux d'absorption.

Distribution

Les études précliniques ont montré que la prégabaline traverse la barrière hémato-encéphalique chez

les souris, les rats et les singes. Il a également été démontré que la prégabaline traverse le placenta

chez les rates et est présente dans le lait des rates allaitantes. Chez l'homme, le volume de distribution

apparent de la prégabaline après administration orale est d'environ 0,56 l/kg. La prégabaline ne se lie

pas aux protéines plasmatiques.

Biotransformation

La prégabaline est très faiblement métabolisée chez l'homme. Après administration d'une dose de

prégabaline radio-marquée, environ 98 % de la radioactivité retrouvés dans l'urine étaient de la

prégabaline sous forme inchangée. Le dérivé N-méthylé de la prégabaline, le principal métabolite de la

prégabaline retrouvé dans l'urine, représentait 0,9 % de la dose. Dans les études précliniques, aucune

racémisation de l’énantiomère S de la prégabaline en énantiomère R n'a été mise en évidence.

Élimination

La prégabaline est éliminée de la circulation générale principalement par voie rénale sous forme

inchangée. La demi-vie d'élimination de la prégabaline est d'environ 6,3 heures. La clairance

plasmatique et la clairance rénale de la prégabaline sont directement proportionnelles à la clairance de

la créatinine (voir rubrique 5.2 Insuffisance rénale).

L'adaptation de la dose chez les patients ayant une fonction rénale diminuée ou traités par hémodialyse

est nécessaire (voir rubrique 4.2 Tableau 1).

Linéarité/non-linéarité

La prégabaline présente une pharmacocinétique linéaire aux doses journalières recommandées. La

variabilité pharmacocinétique inter-individuelle observée avec la prégabaline est faible (< 20 %). La

pharmacocinétique de la prégabaline administrée à dose multiple est extrapolable à partir de celle

obtenue lorsqu’elle est administrée à dose unique. Il n’est donc pas nécessaire d’effectuer des

contrôles de routine des concentrations plasmatiques de prégabaline.

Sexe

Les essais cliniques montrent que les concentrations plasmatiques de prégabaline ne sont pas

cliniquement différentes entre les hommes et les femmes.

Insuffisance rénale

La clairance de la prégabaline est directement proportionnelle à la clairance de la créatinine. De plus,

la prégabaline est éliminée du plasma par hémodialyse (après une hémodialyse de 4 heures, les

concentrations plasmatiques de la prégabaline sont réduites d’environ 50 %). Etant donné que

l’élimination rénale est la voie d’élimination principale, une réduction posologique chez les

insuffisants rénaux et un complément de dose après hémodialyse s’avèrent nécessaires (voir rubrique

4.2 Tableau 1).

Insuffisance hépatique

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n’a été menée chez les insuffisants hépatiques. Etant

donné que la prégabaline ne subit pas de métabolisme important et qu’elle est essentiellement excrétée

sous forme inchangée dans l’urine, une insuffisance hépatique ne devrait pas modifier

significativement les concentrations plasmatiques de prégabaline.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de la prégabaline a été évaluée chez des patients pédiatriques épileptiques

(tranches d’âge : de 1 à 23 mois, de 2 à 6 ans, de 7 à 11 ans et de 12 à 16 ans) à des niveaux de dose de

2,5, 5, 10 et 15 mg/kg/jour dans une étude pharmacocinétique et de tolérance.

Après administration orale de prégabaline chez des patients pédiatriques à jeun, le temps nécessaire

pour atteindre le pic plasmatique était en général similaire dans toutes les tranches d’âge. Ce pic était

atteint entre 0,5 et 2 heures après administration de la dose.

Les paramètres de C

max

et d’ASC de la prégabaline augmentaient de manière linéaire par rapport à

l’augmentation de la dose dans chaque tranche d’âge. L’ASC était inférieure de 30 % chez les patients

pédiatriques pesant moins de 30 kg en raison d’une plus forte clairance ajustée sur le poids corporel,

de 43 %, chez ces patients par comparaison aux patients dont le poids était ≥ 30 kg.

La demi-vie terminale de la prégabaline était en moyenne de 3 à 4 heures environ chez les patients

pédiatriques jusqu'à l’âge de 6 ans et de 4 à 6 heures à partir de l’âge de 7 ans.

L’analyse pharmacocinétique de population a montré que la clairance de la créatinine était une

covariable significative de la clairance orale de la prégabaline, que le poids corporel était une

covariable significative du volume de distribution oral apparent de la prégabaline et que ces

corrélations étaient similaires chez les patients pédiatriques et adultes.

La pharmacocinétique de la prégabaline n’a pas été étudiée chez les patients de moins de 3 mois (voir

rubriques 4.2, 4.8 et 5.1).

Sujets âgés

La clairance de la prégabaline tend à diminuer avec l'âge. Cette diminution de la clairance orale de la

prégabaline correspond à la diminution de la clairance de la créatinine liée à l'âge. Une réduction de la

dose de prégabaline peut s'avérer nécessaire chez les patients qui présentent une fonction rénale

diminuée en rapport avec l'âge (voir rubrique 4.2 Tableau 1).

Mères allaitantes

La pharmacocinétique a été évaluée chez 10 femmes allaitantes recevant 150 mg de prégabaline toutes

les 12 heures (300 mg par jour), et cela au moins 12 semaines après l’accouchement. L’allaitement n’a

eu que peu ou pas d’influence sur la pharmacocinétique de la prégabaline. A l’état d’équilibre, la

prégabaline a été excrétée dans le lait maternel à des concentrations moyennes égales à environ 76 %

des concentrations plasmatiques maternelles. La quantité ingérée par le nourrisson

via

le lait maternel

(en supposant une consommation de lait moyenne de 150 mL/kg/j) d’une mère recevant 300 mg/j ou la

dose maximale de 600 mg/j a été estimée respectivement à 0,31 ou 0,62 mg/kg/j. Ces quantités

correspondent à environ 7 % de la dose maternelle quotidienne totale rapportée au poids (mg/kg).

5.3

Données de sécurité préclinique

Dans les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité chez l’animal, la prégabaline a été bien

tolérée à des doses cliniquement pertinentes. Dans les études de toxicité à doses répétées chez le rat et

le singe, des effets sur le SNC ont été observés, parmi lesquels une hypoactivité, une hyperactivité et

une ataxie. Une incidence accrue d’atrophie rétinienne communément observée chez les rats albinos

âgés a été constatée après une exposition prolongée à la prégabaline



5 fois à l’exposition moyenne

chez l’homme à la dose clinique maximale recommandée.

La prégabaline ne s'est pas révélée tératogène chez la souris, le rat et le lapin. Une toxicité fœtale chez

le rat et le lapin est uniquement apparue lors d'expositions largement supérieures à l'exposition chez

l'homme. Dans les études de toxicité pré- et postnatales, la prégabaline a induit une toxicité de la

descendance chez le rat lors d’expositions > 2 fois la dose maximale recommandée chez l'homme.

Les effets indésirables observés sur la fertilité chez les rats mâles et femelles n’ont été observés qu’à

des doses nettement supérieures aux doses thérapeutiques. Les effets indésirables observés sur

l’appareil reproducteur mâle et sur les spermatozoïdes ont été réversibles et n’ont été observés qu’à

des doses nettement supérieures aux doses thérapeutiques ou étaient associés à un processus

dégénératif spontané de l’organe reproducteur mâle chez le rat. Ces effets sont donc considérés comme

ayant peu ou pas de pertinence clinique.

La prégabaline n’est pas génotoxique comme le montrent les résultats d’une batterie de tests

in vitro

in vivo.

Des études de carcinogénicité de deux ans ont été menées avec la prégabaline chez le rat et la souris.

Aucune tumeur n'a été observée chez le rat lors d'expositions atteignant jusqu'à 24 fois l'exposition

moyenne chez l'homme correspondant à la dose clinique maximale recommandée de 600 mg/jour.

Chez la souris, aucune augmentation de l'incidence de tumeurs n'a été observée à des expositions

similaires à l'exposition moyenne chez l'homme, mais une augmentation de l'incidence des

hémangiosarcomes a été observée à des expositions supérieures. Le mécanisme non génotoxique de la

formation de tumeurs induite par la prégabaline chez la souris implique des modifications plaquettaires

et une prolifération associée de cellules endothéliales. Ces modifications plaquettaires n’ont pas été

retrouvées chez le rat ou chez l'homme, sur la base des résultats cliniques à court ou à long terme. Il

n'y a aucune preuve suggérant qu'il existe un tel risque chez l'homme.

Chez le rat jeune, les données de toxicité n’étaient pas qualitativement différentes de celles observées

chez le rat adulte. Les rats jeunes sont cependant plus sensibles. Aux doses thérapeutiques, des signes

cliniques évidents d’hyperactivité du SNC et de bruxisme ainsi que des modifications de la croissance

(suppression transitoire de la prise de poids) ont été observés. Des effets sur le cycle œstral ont été

observés à des doses correspondant à 5 fois l’exposition thérapeutique chez l’homme. Une diminution

de la réponse acoustique a été observée chez les rats jeunes 1 à 2 semaines après exposition à des

doses 2 fois supérieures à la dose thérapeutique humaine. Neuf semaines après exposition, cet effet

n’était plus observé.

6.1

DONNÉES PHARMACEUTIQUES

Liste des excipients

Lyrica 25 mg, 50 mg, 150 mg gélule

Gélules :

Lactose monohydraté

Amidon de maïs

Talc

Enveloppe des gélules :

Gélatine

Dioxyde de titane (E171)

Laurylsulfate de sodium

Silice colloïdale anhydre

Eau purifiée

Encre d’impression :

Gomme laque

Oxyde de fer noir (E172)

Propylène glycol

Hydroxyde de potassium

Lyrica 75 mg, 100 mg, 200 mg, 225 mg, 300 mg gélule

Gélules :

Lactose monohydraté

Amidon de maïs

Talc

Enveloppe des gélules :

Gélatine

Dioxyde de titane (E171)

Laurylsulfate de sodium

Silice colloïdale anhydre

Eau purifiée

Oxyde de fer rouge (E172)

Encre d’impression :

Gomme laque

Oxyde de fer noir (E172)

Propylène glycol

Hydroxyde de potassium

6.2

Incompatibilités

Sans objet.

6.3

3 ans.

6.4

Précautions particulières de conservation

Durée de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5

Nature et contenu de l’emballage extérieur

Lyrica 25 mg gélule

Plaquettes en PVC/Aluminium contenant 14, 21, 56, 84, 100 ou 112 gélules.

100 x 1 gélules en plaquettes en PVC/Aluminium prédécoupées pour délivrance à l’unité.

Flacon PEHD contenant 200 gélules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Lyrica 50 mg gélule

Plaquettes en PVC/Aluminium contenant 14, 21, 56, 84 ou 100 gélules.

100 x 1 gélules en plaquettes en PVC/Aluminium prédécoupées pour délivrance à l’unité.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Lyrica 75 mg gélule

Plaquettes en PVC/Aluminium contenant 14, 56, 70, 100 ou 112 gélules.

100 x 1 gélules en plaquettes en PVC/Aluminium prédécoupées pour délivrance à l’unité.

Flacon PEHD contenant 200 gélules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Lyrica 100 mg gélule

Plaquettes en PVC/Aluminium contenant 21, 84 ou 100 gélules.

100 x 1 gélules en plaquettes en PVC/Aluminium prédécoupées pour délivrance à l’unité.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Lyrica 150 mg gélule

Plaquettes en PVC/Aluminium contenant 14, 56, 100 ou 112 gélules.

100 x 1 gélules en plaquettes en PVC/Aluminium prédécoupées pour délivrance à l’unité.

Flacon PEHD contenant 200 gélules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Lyrica 200 mg gélule

Plaquettes en PVC/Aluminium contenant 21, 84 ou 100 gélules.

100 x 1 gélules en plaquettes en PVC/Aluminium prédécoupées pour délivrance à l’unité.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Lyrica 225 mg gélule

Plaquettes en PVC/Aluminium contenant 14, 56 ou 100 gélules.

100 x 1 gélules en plaquettes en PVC/Aluminium prédécoupées pour délivrance à l’unité.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Lyrica 300 mg gélule

Plaquettes en PVC/Aluminium contenant 14, 56, 100 ou 112 gélules.

100 x 1 gélules en plaquettes en PVC/Aluminium prédécoupées pour délivrance à l’unité.

Flacon PEHD contenant 200 gélules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6

Précautions particulières d’élimination et manipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Upjohn EESV

Rivium Westlaan 142

2909 LD Capelle aan den IJssel

Pays-Bas

NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Lyrica 25 mg gélule

EU/1/04/279/001-005

EU/1/04/279/026

EU/1/04/279/036

EU/1/04/279/046

Lyrica 50 mg gélule

EU/1/04/279/006-010

EU/1/04/279/037

Lyrica 75 mg gélule

EU/1/04/279/011-013

EU/1/04/279/027

EU/1/04/279/030

EU/1/04/279/038

EU/1/04/279/045

Lyrica 100 mg gélule

EU/1/04/279/014-016

EU/1/04/279/39

Lyrica 150 mg gélule

EU/1/04/279/017-019

EU/1/04/279/028

EU/1/04/279/031

EU/1/04/279/040

Lyrica 200 mg gélule

EU/1/04/279/020 – 022

EU/1/04/279/041

Lyrica 225 mg gélule

EU/1/04/279/033 – 035

EU/1/04/279/042

Lyrica 300 mg gélule

EU/1/04/279/023 – 025

EU/1/04/279/029

EU/1/04/279/032

EU/1/04/279/043

DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 06 juillet 2004

Date du dernier renouvellement : 29 mai 2009

10.

DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Lyrica 20 mg/mL solution buvable

COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque mL contient 20 mg de prégabaline.

Excipient(s) à effet notoire

Chaque mL contient 1,3 mg de parahydroxybenzoate de méthyle (E218), 0,163 mg de

parahydroxybenzoate de propyle (E216).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

FORME PHARMACEUTIQUE

Solution orale

Liquide limpide incolore.

4.1

INFORMATIONS CLINIQUES

Indications thérapeutiques

Douleurs neuropathiques

Lyrica est indiqué dans le traitement des douleurs neuropathiques périphériques et centrales chez

l'adulte.

Épilepsie

Lyrica est indiqué chez l'adulte en association dans le traitement des crises épileptiques partielles avec

ou sans généralisation secondaire.

Trouble Anxieux Généralisé

Lyrica est indiqué dans le traitement du Trouble Anxieux Généralisé (TAG) chez l’adulte.

4.2

Posologie et mode d’administration

Posologie

La posologie varie de 150 à 600 mg (7,5 à 30 mL) par jour, en deux ou en trois prises.

Douleurs neuropathiques

Le traitement par prégabaline peut être instauré à la dose de 150 mg (7,5 mL) par jour administrée en

deux ou en trois prises. En fonction de la réponse et de la tolérance du patient, la dose peut être

augmentée à 300 mg (15 mL) par jour après un intervalle de 3 à 7 jours, et peut si nécessaire être

augmentée à la dose maximale de 600 mg (30 mL) par jour après un intervalle supplémentaire de 7

jours.

Épilepsie

Le traitement par prégabaline peut être instauré à la dose de 150 mg (7,5 mL) par jour administrée en

deux ou trois prises. En fonction de la réponse et de la tolérance du patient, la dose peut être

augmentée à 300 mg (15 mL) par jour après 1 semaine. La dose maximale de 600 mg (30 mL) par jour

peut être atteinte après un délai supplémentaire d'une semaine.

Trouble Anxieux Généralisé

La posologie varie de 150 à 600 mg (7,5 à 30 mL) par jour, en deux ou trois prises. La nécessité de

poursuivre le traitement doit être réévaluée régulièrement.

Le traitement par prégabaline peut être instauré à la dose de 150 mg (7,5 mL) par jour. En fonction de

la réponse et de la tolérance du patient, la dose peut être augmentée à 300 mg (15 mL) par jour après

1 semaine. Après un délai supplémentaire d'une semaine, la dose peut être augmentée à 450 mg (22,5

mL) par jour. La dose maximale de 600 mg (30 mL) par jour peut être atteinte après un délai

supplémentaire d'une semaine.

Interruption du traitement par la prégabaline

Conformément aux pratiques cliniques actuelles, si le traitement par prégabaline doit être interrompu,

il est recommandé de le faire progressivement sur une période minimale d’1 semaine quelle que soit

l'indication (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Insuffisance rénale

La prégabaline est éliminée de la circulation générale principalement par voie rénale sous forme

inchangée. La clairance de la prégabaline étant directement proportionnelle à la clairance de la

créatinine (voir rubrique 5.2), chez les patients présentant une insuffisance rénale, une réduction de la

dose devra être établie individuellement en tenant compte de la clairance de la créatinine (CL

comme indiqué dans le Tableau 1, calculée selon la formule suivante :



1, 23





140 - âge (années)



x poids (kg)





( x 0,85 pour les femmes)

(ml/min)

�½





créatinine sérique (



mol/l)





La prégabaline est éliminée efficacement du plasma par hémodialyse (50 % du médicament en

4 heures). Pour les patients hémodialysés, la dose journalière de prégabaline doit être adaptée en tenant

compte de la fonction rénale. En plus de la dose journalière, une dose supplémentaire doit être

administrée immédiatement après chaque hémodialyse de 4 heures (voir Tableau 1).

Tableau 1. Adaptation de la dose de prégabaline selon la fonction rénale

Clairance de la

créatinine (CL

)

(mL/min)

Dose journalière totale de prégabaline *

Dose maximale

(mg/jour)

600 (30 mL)

300 (15 mL)

150 (7,5 mL)

75 (3,75 mL)

100 (5 mL)

Schéma posologique

Dose initiale

(mg/jour)

≥ 60

150 (7,5 mL)

≥ 30 – < 60

75 (3,75 mL)

≥ 15 – < 30

25 – 50 (1,25- 2,5

mL)

< 15

25 (1,25 mL)

Dose supplémentaire après hémodialyse (mg)

25 (1,25 mL)

BID ou TID

Une fois par jour ou

BID

Une fois par jour

Dose unique

TID = trois doses séparées

BID = deux doses séparées

* La dose journalière totale (mg/jour) doit être divisée par le nombre de prises indiqué pour obtenir le nombre de

mg par prise

La dose supplémentaire est une dose complémentaire administrée en une seule prise

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques (voir rubrique

5.2).

Population pédiatrique

La sécurité d’emploi et l’efficacité de Lyrica chez les enfants de moins de 12 ans et chez les

adolescents (12-17 ans) n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux

rubriques 4.8, 5.1 et 5.2, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Sujet âgé

En raison d’une diminution de la fonction rénale, une réduction de la dose de prégabaline peut être

nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).

Mode d’administration

Lyrica peut être pris au moment ou en dehors des repas.

Lyrica est destiné à la voie orale uniquement

Une seringue graduée destinée à la voie orale et un adaptateur à pression pour bouteille (PIBA) sont

fournis avec le produit. Voir rubrique 6.6 pour des informations sur le mode d’administration.

4.3

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Patients diabétiques

Conformément aux pratiques cliniques actuelles, une adaptation du traitement hypoglycémiant peut

être nécessaire chez certains patients diabétiques ayant présenté une augmentation de poids sous

prégabaline.

Réactions d’hypersensibilité

Des notifications de réactions d’hypersensibilité, y compris des cas d’œdème de Quincke, ont été

rapportées après commercialisation. La survenue de symptômes d’œdème de Quincke tels qu’un

gonflement du visage, un gonflement péri-oral ou des voies aériennes supérieures, impose l’arrêt

immédiat de la prégabaline.

Réactions indésirables cutanées graves

De rares cas de réactions indésirables cutanées graves, dont le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et

la nécrolyse épidermique toxique (NET), pouvant menacer le pronostic vital ou être fatales, ont été

signalés dans le cadre d’un traitement par prégabaline. Au moment de la prescription, les patients

doivent être informés des signes et symptômes et doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pour

les réactions cutanées. Si des signes et symptômes évocateurs de ces réactions apparaissent, la

prégabaline doit être arrêtée immédiatement et un traitement de substitution doit être envisagé (le cas

échéant).

Etourdissements, somnolence, perte de connaissance, confusion et altération de la fonction mentale

Le traitement par la prégabaline a été associé à des étourdissements et à de la somnolence, qui

pourraient augmenter la survenue de blessures accidentelles (chutes) dans la population âgée. Après la

mise sur le marché, les notifications suivantes ont été rapportées : perte de connaissance, confusion et

altération de la fonction mentale. Il doit donc être conseillé aux patients d’être prudents jusqu’à ce

qu’ils soient habitués aux effets potentiels du médicament.

Effets sur la vision

Dans les essais cliniques contrôlés, les patients traités par de la prégabaline et ayant présenté une

vision trouble représentent une proportion plus importante que celle des patients sous placebo. Ces

effets sur la vision ont disparu dans la majorité des cas malgré la poursuite du traitement. Dans les

études cliniques comportant des examens ophtalmologiques, l’incidence de la baisse de l’acuité

visuelle et des modifications du champ visuel était supérieure chez les patients du groupe prégabaline

par rapport au groupe placebo ; l’incidence des anomalies du fond d’œil était plus élevée sous placebo

(voir 5.1).

Au cours de l’expérience post-commercialisation, ont également été rapportés des effets indésirables

visuels qui incluaient une perte de la vue, une vision trouble ou d’autres modifications de l’acuité

visuelle, la plupart étant à caractère transitoire. L’arrêt de la prégabaline peut entraîner la disparition

de cette symptomatologie visuelle ou son amélioration.

Insuffisance rénale

Des cas d'insuffisance rénale ont été rapportés et une interruption du traitement a montré une

réversibilité de cet effet indésirable dans certains cas.

Suppression des médicaments antiépileptiques concomitants

Il n'existe pas de données suffisantes permettant une suppression des médicaments antiépileptiques

concomitants dans le but d'instaurer une monothérapie par la prégabaline, lorsque le contrôle des

crises est atteint avec la prégabaline en association.