Litak 2 mg/ml
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
LITAK 2 mg/ml solution injectable.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque ml de solution contient 2 mg de cladribine (2–CdA). Chaque flacon contient 10 mg de
cladribine dans 5 ml de solution.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable.
Solution limpide incolore.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
LITAK est indiqué dans le traitement de la leucémie à tricholeucocytes.
4.2
Posologie et mode d'administration
Le traitement par LITAK doit être mis en route par un médecin qualifié ayant l'expérience de la
chimiothérapie anticancéreuse.
Posologie
La posologie recommandée en cas de leucémie à tricholeucocytes consiste en une cure unique de
LITAK administrée par injection en bolus sous-cutané pendant 5 jours consécutifs à raison d’une dose
quotidienne de 0,14 mg/kg de poids corporel.
Les écarts au schéma posologique indiqué ci-dessus sont déconseillés.
Personnes âgées
L'expérience disponible chez le patient de plus de 65 ans est limitée. Il convient de traiter les patients
âgés sur la base d'une évaluation individuelle et d'une surveillance attentive des numérations
globulaires et de la fonction rénale et hépatique. Le risque impose une évaluation au cas par cas (voir
rubrique 4.4).
Insuffisance rénale ou hépatique
En l'absence de données sur l'utilisation de LITAK chez les patients insuffisants rénaux et hépatiques,
LITAK est contre-indiqué chez les patients souffrant d'insuffisance rénale modérée à sévère (clairance
de la créatinine ≤ 50 ml/min) ou d'insuffisance hépatique modérée à sévère (score de Child-Pugh > 6)
(voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).
Population pédiatrique
LITAK est contre-indiqué chez le patient de moins de 18 ans (voir rubrique 4.3).
2
Mode d’administration
LITAK est présenté sous forme de solution injectable prête à l'emploi. La dose recommandée est
directement prélevée à l'aide d'une seringue et injectée en bolus sous-cutané sans dilution. LITAK doit
être inspecté avant administration afin de déceler les particules ou changements de coloration
éventuels. Laisser LITAK se réchauffer à température ambiante avant l'administration.
Auto-administration par le patient
LITAK peut être auto-administré par le patient. Les patients devront avoir reçu les instructions et la
formation appropriées. Des instructions détaillées sont fournies dans la notice.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Grossesse et allaitement.
Patient de moins de 18 ans.
Insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min) ou insuffisance hépatique
modérée à sévère (score de Child-Pugh > 6) (voir également rubrique 4.4).
Utilisation concomitante d'autres médicaments myélosuppresseurs.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
La cladribine est une substance antinéoplasique et immunosuppressive qui peut entraîner des effets
indésirables toxiques sévères, tels que myélosuppression et immunodépression, lymphopénie durable
et infections opportunistes. Les patients traités par la cladribine doivent être étroitement surveillés afin
de déceler tout signe de toxicité hématologique et non hématologique.
Une prudence particulière est recommandée ainsi qu'une évaluation soigneuse du rapport bénéfices /
risques si l'administration de cladribine est envisagée chez des patients ayant un risque accru
d'infection, une insuffisance ou infiltration médullaire avérée, un traitement myélosuppresseur
antérieur, ainsi que chez les patients ayant une insuffisance rénale ou hépatique suspectée ou avérée.
Les patients présentant une infection active doivent être traités pour leur pathologie sous-jacente avant
de recevoir un traitement par la cladribine. Bien qu'une prophylaxie anti-infectieuse ne soit
généralement pas recommandée, elle peut être bénéfique chez les patients immunodéprimés avant
l'instauration du traitement par la cladribine ainsi que chez les patients avec une agranulocytose
préexistante.
En cas de toxicité sévère, le médecin doit envisager le report ou l'arrêt du traitement par la cladribine
jusqu'à la résolution des complications graves. En cas d'infection, une antibiothérapie doit être
instaurée si elle est cliniquement nécessaire.
Il est recommandé d'administrer aux patients traités par la cladribine des composants / produits
cellulaires sanguins irradiés afin d'éviter une réaction du greffon contre l'hôte (GVH)
post-transfusionnelle.
Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
Des cas de LEMP, dont certains d’issue fatale, ont été rapportés après utilisation de cladribine. Des cas
de LEMP ont été rapportés de six mois à plusieurs années après un traitement par cladribine. Une
association avec la lymphopénie prolongée a été rapportée dans plusieurs de ces cas. Un diagnostic
différentiel de LEMP doit être envisagé chez les patients présentant des signes ou symptômes
neurologiques, cognitifs ou comportementaux ou une aggravation de ces signes ou symptômes.
3
Le diagnostic d’une LEMP repose sur un examen par un neurologue, une imagerie par résonance
magnétique du cerveau et un dosage de l’ADN du virus JC (JCV) dans le liquide céphalo-rachidien
par réaction en chaîne par polymérisation (PCR) ou une biopsie cérébrale suivie d’un test de dépistage
du JCV. Une analyse négative par PCR ne permet pas d’écarter une LEMP. Une surveillance et des
analyses complémentaires seront éventuellement justifiées si un diagnostic alternatif ne peut être
établi. Les patients pour lesquels une LEMP est suspectée ne devraient plus recevoir de traitement par
cladribine.
Tumeurs malignes secondaires
Comme pour les autres analogues nucléosidiques, le traitement par la cladribine est associé à une
myélosuppression et une immunodépression sévère et prolongée. Le traitement par ces agents est
associé à la survenue de tumeurs malignes secondaires. Les tumeurs malignes secondaires sont
prévisibles chez les patients souffrant de leucémie à tricholeucocytes. Leur fréquence varie
considérablement, de 2 à 21 %. Le risque maximum est atteint 2 ans après le diagnostic, avec une
médiane comprise entre 40 et 66 mois. Les fréquences cumulées de tumeurs malignes secondaires sont
de 5 %, 10 à 12 % et 13 à 14 % respectivement 5 ans, 10 ans et 15 ans après le diagnostic de leucémie à
tricholeucocytes. Après l'administration de cladribine, l'incidence de tumeurs malignes secondaires est
comprise entre 0 % et 9,5 % après une période d'observation médiane de 2,8 à 8,5 ans. La fréquence des
tumeurs malignes secondaires après traitement par LITAK a été de 3,4 % chez l'ensemble des
232 patients atteints de leucémie à tricholeucocytes traités, pendant une période de 10 ans. L'incidence la
plus élevée de tumeurs malignes secondaires avec LITAK a été de 6,5 % après un suivi médian de 8,4
ans. Les patients traités par la cladribine doivent donc bénéficier d'une surveillance régulière.
Toxicité hématologique
Au cours du premier mois suivant le traitement, la myélosuppression est particulièrement importante
et des transfusions de globules rouges ou de plaquettes peuvent s'avérer nécessaires. Les patients qui
présentent des symptômes de myélosuppression doivent être traités avec prudence car une insuffisance
médullaire prolongée est prévisible. Les risques et bénéfices thérapeutiques doivent être
scrupuleusement évalués chez les patients qui présentent des infections actives ou suspectées. Le
risque de myélotoxicité sévère et d'immunodépression durable est augmenté chez les patients avec une
infiltration médullaire associée à la maladie ou ayant reçu préalablement un traitement
myélosuppresseur. Une réduction de la dose et une surveillance régulière du patient sont nécessaires
dans ce cas. La pancytopénie est normalement réversible et l'intensité de l'aplasie médullaire est
dose-dépendante. Une augmentation de l'incidence des infections opportunistes est prévisible pendant
le traitement par cladribine et au cours des 6 mois suivants. Une surveillance attentive et régulière de
la numération sanguine périphérique est essentielle pendant le traitement par cladribine et au cours des
2 à 4 mois suivants afin de détecter les effets indésirables potentiels et les complications du traitement
(anémie, neutropénie, thrombopénie, infections, hémolyse ou saignements) et de surveiller la
récupération hématologique. Une fièvre d'étiologie inconnue est fréquente chez les patients traités
pour une leucémie à tricholeucocytes ; elle se manifeste principalement pendant les 4 premières
semaines de traitement. L'origine des événements fébriles doit être recherchée par des examens
biologiques et radiologiques appropriés. Moins d'un tiers des événements fébriles sont associés à une
infection documentée. En cas de fièvre associée à une infection ou une agranulocytose, il convient
d'instaurer une antibiothérapie.
Insuffisance rénale et hépatique
Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de LITAK chez les patients insuffisants rénaux ou
hépatiques. L'expérience clinique est très limitée et l'innocuité de LITAK chez ces patients n'a pas été
établie (voir rubriques 4.3 et 5.2).
La prudence s'impose en cas de traitement chez des patients avec une insuffisance rénale ou hépatique
connue ou suspectée. Chez tous les patients traités par LITAK, une évaluation régulière de la fonction
rénale et hépatique est conseillée selon le contexte clinique.
Personnes âgées
Le traitement des personnes âgées doit s’accompagner d’une évaluation individuelle et d’une étroite
surveillance des numérations globulaires ainsi que des fonctions rénale et hépatique. En raison des
risques, une évaluation au cas par cas est nécessaire (voir rubrique 4.2).
4
Prévention du syndrome de lyse tumorale
Chez les patients avec une charge tumorale élevée, un traitement prophylactique par l'allopurinol visant à
contrôler les taux sériques d'acide urique ainsi qu'une hydratation adéquate ou accrue doivent être
instaurés 24 heures avant le début de la chimiothérapie. Une dose orale quotidienne de 100 mg
d'allopurinol est recommandée pendant une période de 2 semaines. En cas d'accumulation sérique d'acide
urique au-dessus des valeurs normales, la dose d'allopurinol pourra être augmentée à 300 mg/jour.
Fertilité
Il doit être conseillé aux hommes traités par cladribine de ne pas procréer au cours des 6 mois suivant
l’arrêt du traitement. Une éventuelle cryoconservation de sperme avant le traitement doit être
envisagée en raison du risque d’hypofertilité lié au traitement par cladribine (voir rubriques 4.6 et 5.3).
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
En raison de l'augmentation potentielle de la toxicité hématologique et de la myélosuppression, la
cladribine ne doit pas être administrée en même temps que d'autres médicaments myélosuppresseurs.
Aucune influence de la cladribine sur l’activité des autres antinéoplasiques n’a été observée
in vitro
(p.ex. doxorubicine, vincristine, cytarabine, cyclophosphamide) et
in vivo.
Une étude
in vitro
a toutefois
mis en évidence une résistance croisée entre la cladribine et la moutarde à l'azote (chlorméthine) ; en
ce qui concerne la cytarabine, un auteur a décrit une réaction croisée
in vivo
sans perte d'activité.
Compte tenu de la similitude du métabolisme intracellulaire, une résistance croisée avec d'autres
analogues nucléosidiques, comme la fludarabine ou la 2'-désoxycoformycine peut se produire.
L'administration simultanée d'analogues nucléosidiques et de cladribine est donc déconseillée.
Les corticoïdes ayant augmenté le risque d'infections sévères en cas d'utilisation simultanée avec la
cladribine, il convient de ne pas les administrer en même temps que la cladribine.
Comme des interactions avec les médicaments qui subissent une phosphorylation intracellulaire,
comme les antiviraux, ou avec les inhibiteurs de la capture de l'adénosine sont prévisibles, l'utilisation
concomitante de ces médicaments avec la cladribine est déconseillée.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
La cladribine provoque des malformations graves pour l’enfant lorsqu’elle est administrée pendant la
grossesse. La tératogénicité et la mutagénicité de la cladribine ont été démontrées dans des études
précliniques effectuées chez l’animal et des études
in vitro
réalisées sur des lignées cellulaires humaines.
La cladribine est contre-indiquée pendant la grossesse.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par la
cladribine et jusqu’à 6 mois après la dernière dose de cladribine. Les femmes qui deviennent enceintes
lors d’un traitement par LITAK doivent être informées des risques encourus par le fœtus.
Allaitement
On ne sait pas si dispose pas de données concernant le passage de la cladribine est excrétée dans le lait
maternel. En raison d’un risque de survenue d’effets indésirables sévères chez les nourrissons allaités,
l’allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par la cladribine et jusqu’à 6 mois après la
dernière dose de cladribine.
5
Fertilité
Les effets de la cladribine sur la fertilité n’ont pas été étudiés chez l’animal. Cependant, une étude de
toxicité menée chez le singe cynomolgus a montré que la cladribine inhibe la maturation des cellules à
régénération rapide, notamment les cellules testiculaires. Les effets sur la fertilité humaine ne sont pas
connus. On peut s’attendre à ce que les agents antinéoplasiques, comme la cladribine, qui interfèrent
avec la synthèse de l’ADN, l’ARN et des protéines, produisent des effets délétères sur la
gamétogenèse humaine (voir rubrique 5.3).
Il doit être conseillé aux hommes traités par la cladribine de ne pas procréer jusqu’à 6 mois après
l’arrêt du traitement et de se renseigner sur une éventuelle cryoconservation de sperme avant le
traitement en raison du risque d’hypofertilité lié au traitement par la cladribine (voir rubrique 4.4).
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
LITAK a une influence importante sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Si
des effets indésirables pouvant avoir une incidence sur les performances du patient se produisent (par
ex., des étourdissements, très fréquents, ou une somnolence, pouvant résulter de l’anémie, très
fréquente), il doit être conseillé aux patients de ne pas conduire de véhicules ou utiliser de machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables très fréquents observés au cours des trois essais cliniques les plus importants de
la cladribine chez 279 patients traités dans diverses indications et chez 62 patients traités pour une
leucémie à tricholeucocytes (LT) ont été la myélosuppression, en particulier une neutropénie sévère
(41 % (113/279), LT 98 % (61/62)), une thrombopénie sévère (21 % (58/279), LT 50 % (31/62)) et
une anémie sévère (14 % (21/150), LT 55 % (34/62)), ainsi qu'une immunodépression/lymphopénie
sévère (63 % (176/279), LT 95 % (59/62)), des infections (39 % (110/279), LT 58 % (36/62)) et une
fièvre (jusqu'à 64 %).
Une fièvre non documentée a été observée après traitement par cladribine chez 10 à 40 % des patients
atteints de leucémie à tricholeucocytes, alors qu'elle est rarement observée chez les patients souffrant
d'autres affections néoplasiques. Les éruptions cutanées (2 à 31 %) sont principalement décrites chez
les patients traités simultanément par d'autres médicaments connus pour provoquer des éruptions
(antibiotiques et/ou allopurinol). Des effets indésirables gastro-intestinaux, tels que nausées (5 à
28 %), vomissements (1 à 13 %) et diarrhée (3 à 12 %), ainsi qu'une fatigue (2 à 48 %), des céphalées
(1 à 23 %) et une perte d'appétit (1 à 22 %) ont été rapportés au cours du traitement par la cladribine.
La cladribine ne devrait pas provoquer d'alopécie ; une alopécie discrète et transitoire a été observée
pendant quelques jours chez 4/523 patients au cours du traitement, mais cet effet n'a pas pu être
clairement associé à la cladribine.
Présentation des effets indésirables sous forme de tableau
Les effets indésirables rapportés sont cités dans le tableau ci-après par ordre de fréquence et par classe
de système d’organe. Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥ 1/10),
fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare
(< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). En ce
qui concerne la sévérité, voir le texte figurant au-dessous du tableau.
6
Infections et infestations
Tumeurs bénignes, malignes et
non précisées (incl kystes et
polypes)
Affections hématologiques et du
système lymphatique
Très fréquent : infections * (p.ex. pneumonie *, septicémie *)
Fréquent : tumeurs malignes secondaires *
Rare : syndrome de lyse tumorale *
Très fréquent : pancytopénie/myélosuppression *, neutropénie,
thrombocytopénie, anémie, lymphopénie
Peu fréquent : anémie hémolytique*
Rare : hyperéosinophilie
Très rare : amylose
Très fréquent : immunodépression *
Rare : réaction du greffon contre l'hôte *
Très fréquent : perte d'appétit
Peu fréquent : cachexie
Très fréquent : céphalées, étourdissements
Fréquent : insomnie, anxiété
Peu fréquent : somnolence, paresthésies, léthargie,
polyneuropathie, confusion, ataxie
Rare : apoplexie, troubles neurologiques du langage et de la
déglutition
Très rare : dépression, convulsions épileptiques
Peu fréquent : conjonctivite
Très rare : blépharite
Fréquent : tachycardie, souffle cardiaque, hypotension artérielle,
épistaxis, ischémie myocardique *
Rare : insuffisance cardiaque, fibrillation auriculaire,
décompensation cardiaque
Très fréquent : purpura
Fréquent : pétéchies, hémorragies*
Peu fréquent : phlébite
Très fréquent : auscultation broncho-pulmonaire anormale, toux
Fréquent : essoufflement, pneumopathies interstitielles le plus
souvent d’étiologie infectieuse, mucite
Peu fréquent : pharyngite
Très rare : embolie pulmonaire
Très fréquent : nausées, vomissements, constipation, diarrhée
Fréquent : douleurs gastro-intestinales, flatulences
Rare : occlusion intestinale
Fréquent : augmentations réversibles, la plupart du temps légères,
de la bilirubine et des transaminases
Rare : insuffisance hépatique
Très rare : cholécystite
Très fréquent : éruption, exanthème localisé, diaphorèse
Fréquent : prurit, douleur cutanée, érythème, urticaire
Rare : syndrome de Stevens-Johnson/syndrome de Lyell
Fréquent : myalgies, arthralgies, arthrite, douleurs osseuses
Affections du système
immunitaire
Troubles du métabolisme et de
la nutrition
Affections du système nerveux
Affections oculaires
Affections cardiaques
Affections vasculaires
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales
Affections gastro-intestinales
Affections hépatobiliaires
Affections de la peau et du tissu
sous-cutané
Affections
musculo-squelettiques et
systémiques
Affections du rein et des voies
urinaires
Troubles généraux et anomalies
au site d'administration
Rare : insuffisance rénale
Très fréquent : réactions au point d'injection, fièvre, fatigue,
frissons, asthénie
Fréquent : œdème, malaise, douleur
* voir section descriptive ci-dessous.
7
Description de certains effets indésirables
Effets indésirables non hématologiques
Les effets indésirables non hématologiques sont généralement d'intensité légère à modérée. Le
traitement des nausées par des antiémétiques n'est habituellement pas nécessaire. Les effets
indésirables impliquant la peau et le tissu cellulaire sous-cutané sont principalement légers ou modérés
et transitoires, cédant habituellement dans l'intervalle de 30 jours entre les cycles.
Numérations globulaires
Les patients atteints de leucémie à tricholeucocytes active ayant la plupart du temps des numérations
globulaires faibles, en particulier un faible nombre de neutrophiles, plus de 90 % des patients
présentent des neutropénies transitoires sévères (< 1,0 x 10
9
/l). L'utilisation de facteurs de croissance
hématopoïétique n'améliore pas la récupération des neutrophiles et ne diminue pas l'incidence de
fièvre. Une thrombopénie sévère (< 50 x 10
9
/l) est observée chez environ 20 à 30 % des patients. Une
lymphopénie durant plusieurs mois et une immunodépression s'accompagnant d'un risque accru
d'infection sont prévisibles. La récupération des lymphocytes T cytotoxiques et de cellules tueuses
naturelles intervient dans un délai de 3 à 12 mois. La récupération complète des lymphocytes T
auxiliaires et des lymphocytes B peut nécessiter jusqu'à 2 ans. La cladribine entraîne une réduction
sévère et prolongée des lymphocytes CD4+ et CD8+. Aucune expérience n'est à ce jour disponible
concernant les éventuelles conséquences à long terme de cette immunodépression.
Infections
Des lymphopénies prolongées et sévères ont été rapportées dans de rares cas, mais elles n'ont pas été
associées à des complications infectieuses tardives. Les complications sévères très fréquentes, avec
dans certains cas une issue fatale, sont les infections opportunistes (p.ex. à
Pneumocystis carinii,
Toxoplasma gondii, Listeria, Candida, Herpes virus, Cytomégalovirus
et mycobactéries atypiques).
Quarante pour cent des patients traités par LITAK à raison de 0,7 mg/kg de poids corporel par cycle
ont développé des infections. Ces infections ont été en moyenne plus sévères que celles développées
par 27 % des patients traités par une dose plus faible, à savoir 0,5 mg/kg de poids corporel par cycle.
Quarante-trois pour cent des patients atteints de leucémie à tricholeucocytes ont développé des
complications infectieuses sous le schéma posologique standard. Un tiers de ces infections ont été
considérées comme sévères (p.ex. septicémie, pneumonie). Au moins 10 cas d'anémie hémolytique
auto-immune aiguë ont été signalés. Tous les patients concernés ont été traités avec succès par
corticoïdes.
Effets indésirables graves rares
Les effets indésirables graves tels que iléus, insuffisance hépatique sévère, insuffisance rénale,
insuffisance cardiaque, fibrillation auriculaire, décompensation cardiaque, apoplexie, troubles
neurologiques du langage et de la déglutition, syndrome de lyse tumorale s'accompagnant d'une
insuffisance rénale aiguë, réaction du greffon contre l'hôte post-transfusionnelle, syndrome de
Stevens-Johnson/Lyell (nécrolyse épidermique toxique), anémie hémolytique, hyperéosinophilie (avec
éruption cutanée érythémateuse, prurit et œdème facial) sont rares.
Issue fatale
La majorité des décès associés au médicament sont dus à des complications infectieuses. Les autres
événements rares à issue fatale, associés à la chimiothérapie par LITAK, ont été les tumeurs malignes
secondaires, les infarctus cérébrovasculaires et cardiovasculaires, la réaction du greffon contre l'hôte
due à des transfusions multiples de sang non irradié, ainsi que le syndrome de lyse tumorale avec
hyperuricémie, acidose métabolique et insuffisance rénale aiguë.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration –
voir Annexe V.
8
4.9
Surdosage
Les symptômes fréquemment observés en cas de surdosage sont à type de nausées, vomissements,
diarrhée, myélosuppression sévère (avec anémie, thrombopénie, leucopénie et agranulocytose),
insuffisance rénale aiguë, ainsi que toxicité neurologique irréversible (paraparésie/tétraparésie),
syndrome de Guillain-Barré et syndrome de Brown-Séquard. Une neurotoxicité et une néphrotoxicité
aiguës irréversibles ont été décrites chez des patients traités à une dose ≥ 4 fois la dose recommandée
dans le traitement de la leucémie à tricholeucocytes.
Il n'existe pas d'antidote spécifique. Le traitement du surdosage en cladribine consiste en l'arrêt
immédiat du traitement, une surveillance étroite et l'instauration de mesures de soutien appropriées
(transfusions sanguines, dialyse, hémofiltration, traitement anti-infectieux, etc.). Les patients qui ont
subi un surdosage en cladribine doivent faire l'objet d'une surveillance hématologique pendant au
moins quatre semaines.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : analogues puriques, code ATC : L01BB04.
La cladribine est un analogue nucléosidique purique agissant comme antimétabolite. La substitution
unique de l'hydrogène au chlore en position 2 distingue la cladribine de son équivalent naturel, la 2'–
désoxyadénosine, et rend la molécule résistante à la désamination par l'adénosine désaminase.
Mécanisme d’action
La cladribine est une prodrogue qui est rapidement absorbée par les cellules après l'administration
parentérale et qui est phosphorylée, à l'intérieur de la cellule, en 2–chlorodésoxyadénosine–5'–
triphosphate (CdATP), nucléotide actif, par la désoxycytidine kinase (dCK). L'accumulation de
CdATP active est principalement observée dans les cellules dotées d'une forte activité dCK et d'une
faible activité déoxynucléotidase, en particulier dans les lymphocytes et dans d'autres cellules
hématopoïétiques. La cytotoxicité de la cladribine est dose-dépendante. Les tissus non hématologiques
ne semblent pas affectés, ce qui explique la faible incidence de toxicité non hématopoïétique de la
cladribine.
Contrairement aux autres analogues nucléosidiques, la cladribine est cytotoxique à la fois pour les
cellules à prolifération rapide et pour les cellules au repos. Aucun effet cytotoxique de la cladribine n'a
été observé dans des lignées cellulaires de tumeurs solides. Le mécanisme d'action de la cladribine est
attribué à l'incorporation de la CdATP dans les brins d'ADN : la synthèse d'ADN nouveau est bloquée
dans les cellules en phase de division et le mécanisme de réparation de l'ADN est bloqué, d'où une
accumulation des coupures de l'ADN et une diminution des concentrations de NAD (nicotinamide
adénine dinucléotide) et d'ATP, y compris dans les cellules au repos. Par ailleurs, la CdATP inhibe la
ribonucléotide réductase, l'enzyme responsable de la conversion des ribonucléotides en
désoxyribonucléotides. La mort cellulaire intervient par déplétion énergétique et par apoptose.
Efficacité clinique
Lors de l’essai clinique de LITAK par voie sous-cutanée, 63 patients atteints de leucémie à
tricholeucocytes (33 cas nouvellement diagnostiqués et 30 cas de rechute ou de maladie en
progression) ont été traités. Le taux de réponse global a été de 97 % avec rémission durable et 73 %
des patients continuaient de bénéficier d’une rémission complète au bout de quatre années de suivi.
9
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
La cladribine montre une biodisponibilité complète après administration parentérale ; l'aire moyenne
sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) est comparable après une
perfusion intraveineuse continue ou intermittente de 2 heures et après injection sous-cutanée.
Distribution
Après injection en bolus sous-cutané d’une dose de 0,14 mg/kg de cladribine, une C
max
de 91 ng/ml est
atteinte en moyenne après 20 minutes seulement. Dans une autre étude utilisant une dose de
0,10 mg/kg de poids corporel/jour, la concentration plasmatique maximale C
max
après perfusion
intraveineuse continue a été de 5,1 ng/ml (t
max
: 12 heures) contre 51 ng/ml après injection en bolus
sous-cutané (t
max
: 25 minutes).
La concentration intracellulaire de la cladribine dépasse sa concentration plasmatique de 128 à 375
fois.
Le volume moyen de distribution de la cladribine est de 9,2 l/kg. La liaison de la cladribine aux
protéines plasmatiques est en moyenne de 25 %, avec une importante variabilité interindividuelle
(5-50 %).
Biotransformation
La prodrogue cladribine est métabolisée au niveau intracellulaire, principalement par la
désoxycytidine kinase en 2–chlorodésoxyadénosine–5'–monophosphate, qui est à son tour
phosphorylée en diphosphate par la nucléoside monophosphate kinase et en métabolite actif 2–
chlorodésoxyadénosine–5'–triphosphate (CdATP) par la nucléoside diphosphate kinase.
Élimination
Les études pharmacocinétiques chez l'être humain ont montré que la courbe de la concentration
plasmatique de cladribine suit un modèle bi- ou tri-compartimental, avec des demi-vies
et β
respectives de 35 minutes et 6,7 heures en moyenne. La diminution bi-exponentielle de la
concentration sérique de cladribine après injection en bolus sous-cutané est comparable aux
paramètres d'élimination observés après une perfusion intraveineuse de 2 heures, avec une demi-vie
initiale et terminale d'environ respectivement 2 heures et 11 heures. Le temps de séjour intracellulaire
des nucléotides de la cladribine
in vivo
est clairement prolongé par rapport au temps de séjour dans le
plasma : une demi-vie t
1/2
initiale de 15 heures et une demi-vie t
1/2
ultérieure de plus de 30 heures ont
été mesurées dans les cellules leucémiques.
La cladribine est principalement éliminée par le rein. L'excrétion rénale de cladribine inchangée se
produit dans un délai de 24 heures et représente 15 % et 18 % de la dose après respectivement une
administration intraveineuse de 2 heures et une administration sous-cutanée. Le sort du produit restant
n'est pas connu. La clairance plasmatique moyenne est de 794 ml/min après la perfusion intraveineuse
et de 814 ml/min après l'injection en bolus sous-cutané à raison de 0,10 mg/kg de poids corporel/jour.
Populations particulières
Insuffisance rénale et hépatique
Aucune étude n'a été conduite sur l'utilisation de la cladribine chez des patients insuffisants rénaux ou
hépatiques (voir également rubrique 4.2 et rubrique 4.4). L'expérience clinique est très limitée et la
sécurité de LITAK chez ces patients n'a pas été établie. LITAK est contre-indiqué chez les patients
souffrant d'insuffisance rénale modérée à sévère ou d'insuffisance hépatique modérée à sévère (voir
rubrique 4.3).
Enfants
L'utilisation de LITAK n'a pas été étudiée chez l'enfant (voir rubrique 4.2).
10
Personnes âgées
L'expérience chez le patient de plus de 65 ans est limitée. Il convient de traiter les patients âgés sur la
base d'une évaluation individuelle et d'une surveillance attentive des numérations globulaires et de la
fonction rénale et hépatique.
5.3
Données de sécurité préclinique
La cladribine fait preuve d'une toxicité aiguë modérée pour la souris, avec une DL
50
de 150 mg/kg en
cas d'administration intrapéritonéale.
Dans des études de perfusion intraveineuse continue sur 7 à 14 jours chez le singe cynomolgus, les
organes cibles ont été le système immunitaire ( 0,3 mg/kg/jour), la moelle osseuse, la peau, les
muqueuses, le système nerveux et les testicules ( 0,6 mg/kg/jour) et le rein ( 1 mg/kg/jour). Hormis
les événements à issue fatale, la majorité voire la totalité de ces événements devraient être lentement
réversibles à l'arrêt du traitement.
La cladribine est tératogène chez la souris (à des doses de 1,5 à 3,0 mg/kg/jour, administrées aux jours
6 à 15 de gestation). Des effets sur l'ossification sternale ont été observés à 1,5 et 3,0 mg/kg/jour. Une
augmentation du taux de résorption, une diminution de la taille des portées et du poids des fœtus ainsi
qu’une augmentation des malformations fœtales de la tête, du tronc et des membres ont été observées
à 3,0 mg/kg/jour. Chez le lapin, la cladribine est tératogène à la posologie de 3,0 mg/kg/jour
(administrées aux jours de gestation 7 à 19). Des anomalies sévères des membres ont été observées à
cette dose, ainsi qu'une diminution significative du poids moyen des fœtus. Un retard d’ossification a
été observé à 1,0 mg/kg/jour.
Carcinogenèse/mutagenèse
Aucune étude à long terme visant à évaluer le potentiel carcinogène de la cladribine n'a été conduite
chez l'animal. Sur la base des données disponibles, aucune évaluation ne peut être faite du risque
carcinogène de la cladribine chez l'être humain.
La cladribine est un médicament cytotoxique, qui est mutagène pour les cellules de mammifères en
culture. La cladribine est incorporée dans les brins d'ADN et elle bloque la synthèse et la réparation de
l'ADN. L'exposition à la cladribine entraîne une fragmentation de l'ADN et la mort cellulaire dans
diverses cellules et lignées cellulaires normales et leucémiques à des concentrations de 5 nM à 20 µM.
Fertilité
Les effets de la cladribine sur la fertilité n'ont pas été étudiés chez l'animal. Toutefois, une étude de
toxicité conduite chez le singe cynomolgus a montré que la cladribine supprime la maturation des
cellules à régénération rapide, notamment les cellules testiculaires. L'effet sur la fertilité humaine n'est
pas connu. Les antinéoplasiques comme la cladribine, qui interfèrent avec la synthèse de l'ADN, de
l'ARN et des protéines, devraient avoir des effets indésirables sur la gamétogenèse humaine
(voir rubriques 4.4 et 4.6).
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Chlorure de sodium
Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH)
Acide chlorhydrique (pour ajustement du pH)
Eau pour préparations injectables
6.2
Incompatibilités
LITAK ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
11
6.3
4 ans.
Durée de conservation
Du point de vue microbiologique, sauf si l'ouverture permet d'exclure le risque de contamination
microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les
durées et conditions de conservation après ouverture relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
Ne pas congeler.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon en verre de 10 ml de type I avec un bouchon en caoutchouc (bromobutyle) et une capsule
flip-off en aluminium.
Les présentations disponibles contiennent 1 ou 5 flacons contenant chacun 5 ml de solution. Toutes les
présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
Il convient de prendre les précautions qui s'imposent pour la manipulation et l'élimination des
médicaments antinéoplasiques. Les médicaments cytotoxiques doivent être manipulés avec prudence.
Les femmes enceintes doivent éviter tout contact.
L'utilisation de gants jetables et de vêtements de protection est recommandée lors de la manipulation
et de l'administration de LITAK. Au cas où LITAK entrerait en contact avec la peau ou les
muqueuses, rincer aussitôt abondamment la surface impliquée à l'eau courante.
Les médicaments à usage parentéral doivent faire l'objet d'un contrôle visuel avant l'administration
afin de vérifier l'absence de particules et de coloration.
Les flacons sont exclusivement à usage unique. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé
conformément à la réglementation en vigueur.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
7.
Lipomed GmbH
Hegenheimer Strasse 2
D-79576 Weil/Rhein
Allemagne
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
8.
EU/1/04/275/001
EU/1/04/275/002
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 14/04/2004
Date du dernier renouvellement : 27/03/2009
12
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/.
13
ANNEXE II
A.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
B.
C.
D.
14
A.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Lipomed GmbH
Hegenheimer Strasse 2
D-79576 Weil/Rhein
Allemagne
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
B.
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
C.
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit informer la Commission européenne des
prévisions de mise sur le marché du médicament autorisé par cette décision.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
D.
Sans objet.
15
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
16
A. ÉTIQUETAGE
17
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE (PRESENTATION 1 FLACON)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
LITAK 2 mg/ml solution injectable
cladribine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque ml de solution contient 2 mg de cladribine
10 mg/5 ml
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du chlorure de sodium, de l'hydroxyde de sodium (ajustement du pH), de l'acide chlorhydrique
(ajustement du pH) et de l'eau pour préparations injectables
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
1 flacon contenant 5 ml de solution injectable
MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
5.
Voie sous-cutanée
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique. Précautions particulières de manipulation (voir la notice)
A usage unique
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
18
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur
Ne pas congeler
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
10.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
11.
Lipomed GmbH
Hegenheimer Strasse 2
D-79576 Weil/Rhein
Allemagne
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
12.
EU/1/04/275/001
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale
INDICATIONS D’UTILISATION
15.
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC :
SN :
NN :
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
19
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE (PRESENTATION 5 FLACONS)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
LITAK 2 mg/ml solution injectable
cladribine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque ml de solution contient 2 mg de cladribine
10 mg/5 ml
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du chlorure de sodium, de l'hydroxyde de sodium (ajustement du pH), de l'acide chlorhydrique
(ajustement du pH) et de l'eau pour préparations injectables
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
5 flacons contenant chacun 5 ml de solution injectable
MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
5.
Voie sous-cutanée
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique. Précautions particulières de manipulation (voir la notice)
A usage unique
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
20
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur
Ne pas congeler
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
10.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
11.
Lipomed GmbH
Hegenheimer Strasse 2
D-79576 Weil/Rhein
Allemagne
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
12.
EU/1/04/275/002
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale
INDICATIONS D’UTILISATION
15.
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC :
SN :
NN :
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
21
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU FLACON
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
1.
LITAK 2 mg/ml solution injectable
cladribine
Voie sous-cutanée
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
10 mg/5 ml
6.
AUTRE
Cytotoxique
22
B. NOTICE
23
NOTICE : INFORMATION DE L’UTILISATEUR
LITAK 2 mg/ml solution injectable
cladribine
Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1. Qu’est-ce que LITAK et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser LITAK
3. Comment utiliser LITAK
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
5. Comment conserver LITAK
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Qu’est-ce que LITAK et dans quels cas est-il utilisé
1.
LITAK contient une substance active appelée cladribine. La cladribine est un agent cytostatique. Elle
agit sur la croissance des globules blancs malins (cancéreux) qui jouent un rôle dans la leucémie à
tricholeucocytes. LITAK est utilisé pour traiter cette maladie.
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser LITAK
2.
N'utilisez jamais LITAK :
-
si vous êtes allergique à la cladribine ou à l'un des autres composants contenus dans LITAK
(mentionnés dans la rubrique 6)
-
si vous êtes enceinte ou que vous allaitez
-
si vous avez moins de 18 ans
-
si vous souffrez d'insuffisance rénale ou hépatique modérée à sévère
-
si vous utilisez d'autres médicaments qui agissent sur la production des cellules sanguines dans
la moelle osseuse (myélosuppression).
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant d’utiliser LITAK.
À n’importe quel moment pendant ou après votre traitement,
informez votre médecin ou votre
infirmier/ère immédiatement
si vous :
faites l’expérience d’une vision floue ou double, ou d’une perte de vision, d’une difficulté à parler, de
faiblesse dans un bras ou une jambe, d’un changement dans la façon dont vous marchez ou de
problèmes d’équilibre, d’un engourdissement persistant, d’une diminution ou d’une perte de sensation,
d’une perte de mémoire ou de confusion. Tous ces symptômes peuvent être révélateurs d’une
maladie
du cerveau grave et potentiellement fatale
connue sous le nom de « leucoencéphalopathie
multifocale progressive »
(LEMP).
Si vous aviez ces symptômes avant le traitement par cladribine, informez votre médecin de toute
modification de ces symptômes.
24
Prévenez votre médecin si souffrez ou avez souffert de :
-
problèmes au foie ou aux reins
-
infections
si vous avez une infection, celle-ci sera traitée avant que vous commenciez à utiliser
LITAK.
si vous remarquez des signes d'infection (par exemple des symptômes pseudo-grippaux ou
de la fièvre) pendant ou après le traitement par LITAK, informez-en immédiatement votre
médecin.
-
fièvre
Avant et pendant le traitement par LITAK, vous aurez des examens de sang réguliers afin de vérifier
que la poursuite du traitement est sans danger pour vous. Votre médecin pourra décider que vous
devez recevoir des transfusions sanguines afin d’améliorer le niveau de vos cellules sanguines. Le
fonctionnement de votre foie et de vos reins sera également contrôlé.
Si vous prévoyez d’avoir un enfant, veuillez en informer votre médecin avant de débuter votre
traitement par LITAK. De plus, si vous êtes un homme, vous devez éviter d’avoir un enfant pendant le
traitement et jusqu’à 6 mois après la fin de votre traitement par LITAK. Votre médecin peut vous
donner des conseils sur les possibilités qu’offre la congélation du sperme (cryoconservation).
Autres médicaments et LITAK
Veuillez informer votre médecin si vous prenez ou avez récemment pris tout autre médicament, y
compris un médicament obtenu sans ordonnance. En particulier, prévenez votre médecin si vous
utilisez des médicaments contenant :
-
des corticostéroïdes, couramment utilisés pour traiter les inflammations
-
des agents antiviraux, utilisés pour traiter les infections virales
Vous ne devez pas utiliser LITAK avec d’autres médicaments agissant sur la production des cellules
sanguines dans la moelle osseuse (myélosuppression).
Grossesse et allaitement
Vous ne devez pas utiliser LITAK si vous êtes enceinte. Vous devrez utiliser une méthode
contraceptive efficace pendant le traitement et pendant au moins six mois après votre dernière dose de
LITAK. En cas de grossesse au cours du traitement, vous devrez en informer immédiatement votre
médecin.
Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement et pendant au moins six mois après votre dernière
dose de LITAK.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
LITAK a une influence importante sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Si
vous ressentez une somnolence, ce qui peut se produire suite à une diminution du nombre de globules
rouges dans votre sang due au traitement par LITAK, ou des étourdissements, vous ne devez pas
conduire ou utiliser des machines.
3.
Comment utiliser LITAK
Veillez à toujours utiliser LITAK en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez
auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Votre médecin calculera la dose dont vous avez besoin en fonction de votre poids et vous expliquera le
schéma d'administration de manière détaillée. La dose quotidienne recommandée est de 0,14 mg par
kg de poids corporel pendant 5 jours consécutifs (une cure de traitement unique).
25
LITAK doit vous être injecté sous la peau (injection sous-cutanée) à peu près à heure fixe chaque jour.
Si vous faites vous-même l’injection de LITAK, vous devez d’abord recevoir une formation
appropriée auprès de votre médecin ou infirmier/ère. Vous trouverez à la fin de cette notice des
instructions détaillées concernant l’injection.
Vous pourrez également recevoir un médicament supplémentaire contenant une substance active
appelée allopurinol pour réduire l’excédent d’acide urique.
Si vous avez utilisé plus de LITAK que vous n’auriez dû
Si vous avez injecté une dose incorrecte, prévenez immédiatement votre médecin.
Si vous oubliez d’utiliser LITAK
N’injectez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié d’injecter. Si vous avez
oublié d’injecter une dose, prévenez immédiatement votre médecin.
Si vous d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre
médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, LITAK peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent
pas systématiquement chez tout le monde.
Prévenez immédiatement votre médecin si vous connaissez l’un des effets suivants pendant ou après le
traitement par LITAK :
-
tout signe d’infection (comme les symptômes pseudo-grippaux)
-
fièvre
Une récurrence de l’affection maligne (cancéreuse) ne peut être exclue. Ceci signifie que le risque de
développer une affection maligne dans le futur est légèrement plus important que chez les personnes
saines. Cette légère augmentation du risque peut être due à la leucémie à tricholeucocytes ou aux
traitements utilisés pour traiter la maladie, y compris LITAK.
Les effets indésirables suivants peuvent survenir :
Effets indésirables très fréquents (survient chez plus d’un utilisateur sur 10)
Infections
Fièvre
Réduction du nombre de certains globules blancs (neutrophiles et lymphocytes) et des
plaquettes lors des analyses sanguines
Réduction du nombre de globules rouges, pouvant entraîner une anémie, avec des symptômes
de type fatigue et somnolence
Affaiblissement du système immunitaire
Maux de tête, étourdissements
Bruits respiratoires anormaux, bruits anormaux dans la poitrine, toux
Nausées, vomissements, constipation et diarrhée
Éruption cutanée (sur la peau), gonflement, rougeur et sensibilité autour du site d’injection,
transpiration – Les réactions cutanées sont le plus souvent légères à modérées et se résolvent
habituellement en quelques jours.
Fatigue, frissons, baisse d’appétit
Faiblesse
26
Effets indésirables fréquents (survient chez 1 à 10 utilisateur(s) sur 100)
Récurrence de l’affection maligne (cancéreuse)
Réduction du nombre de plaquettes, pouvant entraîner des saignements inhabituels (saignements
de nez ou de la peau, par exemple)
Somnolence, anxiété
Augmentation de la fréquence cardiaque, bruit cardiaque anormal, pression artérielle faible,
réduction de l’afflux sanguin vers le muscle cardiaque
Essoufflement, gonflement du tissu pulmonaire dû à une infection, inflammation de la bouche et
de la langue
Douleur abdominale et présence de gaz en quantité excessive dans l’estomac ou les intestins,
augmentations le plus souvent légères des valeurs biologiques hépatiques (bilirubine,
transaminases) revenant à la normale à l’arrêt du traitement
Démangeaisons, éruption cutanée avec démangeaisons (urticaire), rougeur de la peau et douleur
cutanée
Gonflement des tissus (œdème), sensation de malaise, douleur (musculaire, articulaire et
osseuse)
Effets indésirables peu fréquents (survient chez 1 à 10 utilisateur(s) sur 1 000)
Anémie provoquée par la destruction des globules rouges
Somnolence, engourdissement et picotement au niveau de la peau, affaiblissement, inactivité,
troubles des nerfs périphériques, confusion, altération des capacités à coordonner les
mouvements
Inflammation des yeux
Mal de gorge
Inflammation d’une veine
Perte de poids sévère
Effets indésirables rares (survient chez 1 à 10 utilisateur(s) sur 10 000)
Altération de la fonction hépatique
Altération de la fonction rénale
Complications due au traitement contre le cancer en raison de la destruction des cellules
cancéreuses
Réaction de rejet des transfusions sanguines
Augmentation du nombre de certains globules blancs (éosinophiles)
Attaque cérébrale
Troubles du langage et de la déglutition
Insuffisance cardiaque
Rythme cardiaque anormal
Incapacité du cœur à maintenir une circulation sanguine adéquate
Obstruction des intestins
Réactions allergiques cutanées graves (syndrome de Stevens-Johnson ou syndrome de Lyell)
Effets indésirables très rares (survient chez moins d’un utilisateur sur 10 000)
Dépression, crise épileptique
Gonflement des paupières
Caillot sanguin dans les poumons
Inflammation de la vésicule biliaire
Altération du fonctionnement des organes due aux quantités élevées d’une substance spécifique
produite par le corps (une glycoprotéine)
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
27
5.
Comment conserver LITAK
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
À conserver au réfrigérateur (entre 2C et 8C). Ne pas congeler.
N’utilisez pas LITAK après la date de péremption indiquée sur l’étiquette du flacon et sur la boîte
après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
D’un point de vue microbiologique, à moins que l’ouverture soit pratiquée d’une façon excluant tout
risque de contamination microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas
utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation sont sous la responsabilité de
l’utilisateur.
N’utilisez pas LITAK si vous remarquez que le flacon est endommagé ou bien si la solution n’est pas
limpide ou contient des particules.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Contenu de l’emballage et autres informations
6.
Ce que contient LITAK
-
La substance active est la cladribine. Chaque ml de solution contient 2 mg de cladribine. Chaque
flacon contient 10 mg de cladribine dans 5 ml de solution.
-
Les autres composants sont le chlorure de sodium, l’hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH),
l’acide chlorhydrique (pour ajustement du pH) et l’eau pour préparations injectables.
Comment se présente LITAK et contenu de l’emballage extérieur
LITAK est fourni dans des flacons en verre contenant 5 ml de solution injectable limpide et incolore.
Boîtes de 1 ou 5 flacons. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et fabricant
Lipomed GmbH
Hegenheimer Strasse 2
D-79576 Weil/Rhein
Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le titulaire
de l’autorisation de mise sur le marché.
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne
des médicaments
http://www.ema.europa.eu/.
INSTRUCTIONS POUR L’INJECTION
Cette section contient des informations sur la manière d’administrer une injection de LITAK. Il est
important que vous ne tentiez pas de vous injecter le médicament avant d’avoir reçu les instructions de
votre médecin ou de votre infirmier/ère. Votre médecin vous indiquera quelle quantité de LITAK vous
devez utiliser, à quelle fréquence et à quel moment vous devez vous l’injecter. LITAK doit être injecté
dans le tissu situé juste sous la peau (injection sous-cutanée). Si vous avez des questions concernant la
réalisation de l’injection, adressez-vous à votre médecin ou votre infirmier/ère pour obtenir de l’aide.
28
LITAK est cytotoxique et doit donc être manipulé avec précaution. Lorsque LITAK n’est pas
auto-administré par le patient, l’utilisation de gants jetables et de vêtements de protection est
recommandée lors de la manipulation et de l’administration de LITAK. Si LITAK entre en contact
avec la peau ou les yeux, rincez immédiatement la zone concernée avec de grandes quantités d’eau.
Les femmes enceintes doivent éviter tout contact avec LITAK.
De quoi ai-je besoin pour faire l’injection ?
Pour vous faire l’injection sous-cutanée, vous aurez besoin du matériel suivant :
-
un flacon de LITAK (ou deux flacons si vous devez vous injecter plus de 5 ml),
Veillez à ne pas utiliser le flacon s'il est endommagé et ne pas administrer la solution si elle n'est pas
limpide ou si elle contient des particules.
-
-
-
-
une seringue stérile (p.ex. seringue LUER de 10 ml),
une aiguille stérile (p.ex. 0,5 x 19 mm, 25 G x ¾’’),
des tampons imbibés d'alcool,
un récipient résistant à la perforation pour éliminer en toute sécurité la seringue usagée.
Que dois-je faire avant de m'administrer une injection sous-cutanée de LITAK ?
1.
2.
3.
Avant l'injection, laissez LITAK se réchauffer à température ambiante.
Lavez-vous soigneusement les mains.
Trouvez un endroit confortable et bien éclairé et posez tout ce dont vous avez besoin à portée de
main.
Comment préparer l'injection ?
Avant de vous injecter LITAK, vous devez faire ce qui suit :
1.
Retirez la capsule de protection rouge du flacon de LITAK. Ne retirez pas le bouchon en
caoutchouc du flacon. Nettoyez le bouchon en caoutchouc du flacon à l'aide d'un tampon imbibé
d'alcool. Retirez la seringue de son emballage sans toucher l'extrémité de la seringue. Retirez
l'aiguille de son emballage et fixez-la sur l'extrémité de la seringue. Retirez la protection de
l'aiguille sans toucher celle-ci.
Introduisez l'aiguille dans le bouchon en caoutchouc du flacon et retournez le flacon et la
seringue. Veillez à ce que l'extrémité de l'aiguille se trouve dans la solution.
Prélevez le volume nécessaire de LITAK dans la seringue en tirant le piston vers l'arrière (votre
médecin vous dira combien de ml de LITAK vous devez vous injecter).
Retirez l'aiguille du flacon.
Vérifiez qu'il ne reste pas d'air dans la seringue : dirigez l'aiguille vers le haut et expulsez l'air.
Vérifiez que vous avez prélevé le volume nécessaire.
Injectez immédiatement.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
29
Où dois-je faire l'injection ?
Les endroits qui conviennent le mieux pour les
injections sont indiqués ci-contre : le haut des
cuisses et l'abdomen, à l'exception de la zone
autour du nombril. Si l'injection est faite par
quelqu'un d'autre que vous, la personne pourra
également utiliser la face extérieure de votre
bras ou les fesses.
Comment dois-je faire l'injection ?
1. Désinfectez la peau en utilisant un tampon
imbibé d'alcool, laissez sécher puis pincez la
peau entre le pouce et l'index, sans presser.
2. Enfoncez complètement l'aiguille dans la peau
en faisant un angle d'environ 45°, comme le
montre la figure ci-contre.
3.
Tirez légèrement sur le piston pour vérifier que vous n'avez pas piqué dans un vaisseau sanguin.
Si vous voyez du sang dans la seringue, retirez l'aiguille et insérez-la de nouveau dans un autre
endroit.
Injectez le liquide lentement et régulièrement pendant une minute environ, en maintenant
toujours la peau pincée.
Après avoir injecté le liquide, retirez l'aiguille.
Placez l'aiguille usagée dans le récipient résistant à la perforation. Utilisez une nouvelle
seringue et une nouvelle aiguille pour chaque injection. Les flacons sont à usage unique.
Rapportez toute fraction non utilisée à votre médecin ou votre pharmacien pour qu'elle soit
détruite comme il convient.
4.
5.
6.
Elimination des seringues usagées
Placez les seringues usagées dans un récipient résistant à la perforation et tenez le récipient hors de la
portée et de la vue des enfants.
Eliminez le récipient résistant à la perforation conformément aux indications de votre médecin, de
votre infirmier/ère ou de votre pharmacien.
Ne jetez pas les seringues usagées dans une poubelle domestique.
30
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
LITAK 2 mg/ml solution injectable.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque ml de solution contient 2 mg de cladribine (2CdA). Chaque flacon contient 10 mg de
cladribine dans 5 ml de solution.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable.
Solution limpide incolore.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
LITAK est indiqué dans le traitement de la leucémie à tricholeucocytes.
4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement par LITAK doit être mis en route par un médecin qualifié ayant l'expérience de la
chimiothérapie anticancéreuse.
Posologie
La posologie recommandée en cas de leucémie à tricholeucocytes consiste en une cure unique de
LITAK administrée par injection en bolus sous-cutané pendant 5 jours consécutifs à raison d'une dose
quotidienne de 0,14 mg/kg de poids corporel.
Les écarts au schéma posologique indiqué ci-dessus sont déconseillés.
Personnes âgées
L'expérience disponible chez le patient de plus de 65 ans est limitée. Il convient de traiter les patients
âgés sur la base d'une évaluation individuelle et d'une surveillance attentive des numérations
globulaires et de la fonction rénale et hépatique. Le risque impose une évaluation au cas par cas (voir
rubrique 4.4).
Insuffisance rénale ou hépatique
En l'absence de données sur l'utilisation de LITAK chez les patients insuffisants rénaux et hépatiques,
LITAK est contre-indiqué chez les patients souffrant d'insuffisance rénale modérée à sévère (clairance
de la créatinine 50 ml/min) ou d'insuffisance hépatique modérée à sévère (score de Child-Pugh > 6)
(voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).
Population pédiatrique
LITAK est contre-indiqué chez le patient de moins de 18 ans (voir rubrique 4.3).
Très fréquent : infections * (p.ex. pneumonie *, septicémie *)
Tumeurs bénignes, malignes et
Fréquent : tumeurs malignes secondaires *
non précisées (incl kystes et
Rare : syndrome de lyse tumorale *
polypes)
Affections hématologiques et du Très fréquent : pancytopénie/myélosuppression *, neutropénie,
système lymphatique
thrombocytopénie, anémie, lymphopénie
Peu fréquent : anémie hémolytique*
Rare : hyperéosinophilie
Très rare : amylose
Affections du système
Très fréquent : immunodépression *
immunitaire
Rare : réaction du greffon contre l'hôte *
Troubles du métabolisme et de
Très fréquent : perte d'appétit
la nutrition
Peu fréquent : cachexie
Affections du système nerveux
Très fréquent : céphalées, étourdissements
Fréquent : insomnie, anxiété
Peu fréquent : somnolence, paresthésies, léthargie,
polyneuropathie, confusion, ataxie
Rare : apoplexie, troubles neurologiques du langage et de la
déglutition
Très rare : dépression, convulsions épileptiques
Affections oculaires
Peu fréquent : conjonctivite
Très rare : blépharite
Affections cardiaques
Fréquent : tachycardie, souffle cardiaque, hypotension artérielle,
épistaxis, ischémie myocardique *
Rare : insuffisance cardiaque, fibrillation auriculaire,
décompensation cardiaque
Affections vasculaires
Très fréquent : purpura
Fréquent : pétéchies, hémorragies*
Peu fréquent : phlébite
Affections respiratoires,
Très fréquent : auscultation broncho-pulmonaire anormale, toux
thoraciques et médiastinales
Fréquent : essoufflement, pneumopathies interstitielles le plus
souvent d'étiologie infectieuse, mucite
Peu fréquent : pharyngite
Très rare : embolie pulmonaire
Affections gastro-intestinales
Très fréquent : nausées, vomissements, constipation, diarrhée
Fréquent : douleurs gastro-intestinales, flatulences
Rare : occlusion intestinale
Affections hépatobiliaires
Fréquent : augmentations réversibles, la plupart du temps légères,
de la bilirubine et des transaminases
Rare : insuffisance hépatique
Très rare : cholécystite
Affections de la peau et du tissu Très fréquent : éruption, exanthème localisé, diaphorèse
sous-cutané
Fréquent : prurit, douleur cutanée, érythème, urticaire
Rare : syndrome de Stevens-Johnson/syndrome de Lyell
Affections
Fréquent : myalgies, arthralgies, arthrite, douleurs osseuses
musculo-squelettiques et
systémiques
Affections du rein et des voies
Rare : insuffisance rénale
urinaires
Troubles généraux et anomalies Très fréquent : réactions au point d'injection, fièvre, fatigue,
au site d'administration
frissons, asthénie
Fréquent : oedème, malaise, douleur
* voir section descriptive ci-dessous.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : analogues puriques, code ATC : L01BB04.
La cladribine est un analogue nucléosidique purique agissant comme antimétabolite. La substitution
unique de l'hydrogène au chlore en position 2 distingue la cladribine de son équivalent naturel, la 2'
désoxyadénosine, et rend la molécule résistante à la désamination par l'adénosine désaminase.
Mécanisme d'action
La cladribine est une prodrogue qui est rapidement absorbée par les cellules après l'administration
parentérale et qui est phosphorylée, à l'intérieur de la cellule, en 2chlorodésoxyadénosine5'
triphosphate (CdATP), nucléotide actif, par la désoxycytidine kinase (dCK). L'accumulation de
CdATP active est principalement observée dans les cellules dotées d'une forte activité dCK et d'une
faible activité déoxynucléotidase, en particulier dans les lymphocytes et dans d'autres cellules
hématopoïétiques. La cytotoxicité de la cladribine est dose-dépendante. Les tissus non hématologiques
ne semblent pas affectés, ce qui explique la faible incidence de toxicité non hématopoïétique de la
cladribine.
Contrairement aux autres analogues nucléosidiques, la cladribine est cytotoxique à la fois pour les
cellules à prolifération rapide et pour les cellules au repos. Aucun effet cytotoxique de la cladribine n'a
été observé dans des lignées cellulaires de tumeurs solides. Le mécanisme d'action de la cladribine est
attribué à l'incorporation de la CdATP dans les brins d'ADN : la synthèse d'ADN nouveau est bloquée
dans les cellules en phase de division et le mécanisme de réparation de l'ADN est bloqué, d'où une
accumulation des coupures de l'ADN et une diminution des concentrations de NAD (nicotinamide
adénine dinucléotide) et d'ATP, y compris dans les cellules au repos. Par ailleurs, la CdATP inhibe la
ribonucléotide réductase, l'enzyme responsable de la conversion des ribonucléotides en
désoxyribonucléotides. La mort cellulaire intervient par déplétion énergétique et par apoptose.
Efficacité clinique
Lors de l'essai clinique de LITAK par voie sous-cutanée, 63 patients atteints de leucémie à
tricholeucocytes (33 cas nouvellement diagnostiqués et 30 cas de rechute ou de maladie en
progression) ont été traités. Le taux de réponse global a été de 97 % avec rémission durable et 73 %
des patients continuaient de bénéficier d'une rémission complète au bout de quatre années de suivi.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Chlorure de sodium
Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH)
Acide chlorhydrique (pour ajustement du pH)
Eau pour préparations injectables
6.2 Incompatibilités
LITAK ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Lipomed GmbH
Hegenheimer Strasse 2
D-79576 Weil/Rhein
Allemagne
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/04/275/001
EU/1/04/275/002
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 14/04/2004
Date du dernier renouvellement : 27/03/2009
ANNEXE II
A.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Lipomed GmbH
Hegenheimer Strasse 2
D-79576 Weil/Rhein
Allemagne
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit informer la Commission européenne des
prévisions de mise sur le marché du médicament autorisé par cette décision.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Sans objet.
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
A. ÉTIQUETAGE
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
LITAK 2 mg/ml solution injectable
cladribine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque ml de solution contient 2 mg de cladribine
10 mg/5 ml
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du chlorure de sodium, de l'hydroxyde de sodium (ajustement du pH), de l'acide chlorhydrique
(ajustement du pH) et de l'eau pour préparations injectables
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
1 flacon contenant 5 ml de solution injectable
5.
MODE ET VOIE(S) D`ADMINISTRATION
Voie sous-cutanée
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique. Précautions particulières de manipulation (voir la notice)
A usage unique
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur
Ne pas congeler
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Lipomed GmbH
Hegenheimer Strasse 2
D-79576 Weil/Rhein
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/04/275/001
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC :
SN :
NN :
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
LITAK 2 mg/ml solution injectable
cladribine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque ml de solution contient 2 mg de cladribine
10 mg/5 ml
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du chlorure de sodium, de l'hydroxyde de sodium (ajustement du pH), de l'acide chlorhydrique
(ajustement du pH) et de l'eau pour préparations injectables
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
5 flacons contenant chacun 5 ml de solution injectable
5.
MODE ET VOIE(S) D`ADMINISTRATION
Voie sous-cutanée
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique. Précautions particulières de manipulation (voir la notice)
A usage unique
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur
Ne pas congeler
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Lipomed GmbH
Hegenheimer Strasse 2
D-79576 Weil/Rhein
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/04/275/002
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC :
SN :
NN :
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
LITAK 2 mg/ml solution injectable
cladribine
Voie sous-cutanée
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
10 mg/5 ml
6.
AUTRE
Cytotoxique
B. NOTICE
LITAK 2 mg/ml solution injectable
cladribine
Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1. Qu
'est-ce que LITAK et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser LITAK
3. Comment utiliser LITAK
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
5. Comment conserver LITAK
6. Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que LITAK et dans quels cas est-il utilisé
LITAK contient une substance active appelée cladribine. La cladribine est un agent cytostatique. Elle
agit sur la croissance des globules blancs malins (cancéreux) qui jouent un rôle dans la leucémie à
tricholeucocytes. LITAK est utilisé pour traiter cette maladie.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser LITAK
N'utilisez jamais LITAK :
-
si vous êtes allergique à la cladribine ou à l'un des autres composants contenus dans LITAK
(mentionnés dans la rubrique 6)
-
si vous êtes enceinte ou que vous allaitez
-
si vous avez moins de 18 ans
-
si vous souffrez d'insuffisance rénale ou hépatique modérée à sévère
-
si vous utilisez d'autres médicaments qui agissent sur la production des cellules sanguines dans
la moelle osseuse (myélosuppression).
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant d'utiliser LITAK.
À n'importe quel moment pendant ou après votre traitement,
informez votre médecin ou votre
infirmier/ère immédiatement si vous :
faites l'expérience d'une vision floue ou double, ou d'une perte de vision, d'une difficulté à parler, de
faiblesse dans un bras ou une jambe, d'un changement dans la façon dont vous marchez ou de
problèmes d'équilibre, d'un engourdissement persistant, d'une diminution ou d'une perte de sensation,
d'une perte de mémoire ou de confusion. Tous ces symptômes peuvent être révélateurs d'une
maladie
du cerveau grave et potentiellement fatale connue sous le nom de « leucoencéphalopathie
multifocale progressive »
(LEMP).
Si vous aviez ces symptômes avant le traitement par cladribine, informez votre médecin de toute
modification de ces symptômes.
problèmes au foie ou aux reins
-
infections
si vous avez une infection, celle-ci sera traitée avant que vous commenciez à utiliser
LITAK.
si vous remarquez des signes d'infection (par exemple des symptômes pseudo-grippaux ou
de la fièvre) pendant ou après le traitement par LITAK, informez-en immédiatement votre
médecin.
-
fièvre
Avant et pendant le traitement par LITAK, vous aurez des examens de sang réguliers afin de vérifier
que la poursuite du traitement est sans danger pour vous. Votre médecin pourra décider que vous
devez recevoir des transfusions sanguines afin d'améliorer le niveau de vos cellules sanguines. Le
fonctionnement de votre foie et de vos reins sera également contrôlé.
Si vous prévoyez d'avoir un enfant, veuillez en informer votre médecin avant de débuter votre
traitement par LITAK. De plus, si vous êtes un homme, vous devez éviter d'avoir un enfant pendant le
traitement et jusqu'à 6 mois après la fin de votre traitement par LITAK. Votre médecin peut vous
donner des conseils sur les possibilités qu'offre la congélation du sperme (cryoconservation).
Autres médicaments et LITAK
Veuillez informer votre médecin si vous prenez ou avez récemment pris tout autre médicament, y
compris un médicament obtenu sans ordonnance. En particulier, prévenez votre médecin si vous
utilisez des médicaments contenant :
-
des corticostéroïdes, couramment utilisés pour traiter les inflammations
-
des agents antiviraux, utilisés pour traiter les infections virales
Vous ne devez pas utiliser LITAK avec d'autres médicaments agissant sur la production des cellules
sanguines dans la moelle osseuse (myélosuppression).
Grossesse et allaitement
Vous ne devez pas utiliser LITAK si vous êtes enceinte. Vous devrez utiliser une méthode
contraceptive efficace pendant le traitement et pendant au moins six mois après votre dernière dose de
LITAK. En cas de grossesse au cours du traitement, vous devrez en informer immédiatement votre
médecin.
Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement et pendant au moins six mois après votre dernière
dose de LITAK.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
LITAK a une influence importante sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Si
vous ressentez une somnolence, ce qui peut se produire suite à une diminution du nombre de globules
rouges dans votre sang due au traitement par LITAK, ou des étourdissements, vous ne devez pas
conduire ou utiliser des machines.
3.
Comment utiliser LITAK
Veillez à toujours utiliser LITAK en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez
auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Votre médecin calculera la dose dont vous avez besoin en fonction de votre poids et vous expliquera le
schéma d'administration de manière détaillée. La dose quotidienne recommandée est de 0,14 mg par
kg de poids corporel pendant 5 jours consécutifs (une cure de traitement unique).
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, LITAK peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent
pas systématiquement chez tout le monde.
Prévenez immédiatement votre médecin si vous connaissez l'un des effets suivants pendant ou après le
traitement par LITAK :
-
tout signe d'infection (comme les symptômes pseudo-grippaux)
-
fièvre
Une récurrence de l'affection maligne (cancéreuse) ne peut être exclue. Ceci signifie que le risque de
développer une affection maligne dans le futur est légèrement plus important que chez les personnes
saines. Cette légère augmentation du risque peut être due à la leucémie à tricholeucocytes ou aux
traitements utilisés pour traiter la maladie, y compris LITAK.
Les effets indésirables suivants peuvent survenir :
Effets indésirables très fréquents (survient chez plus d'un utilisateur sur 10)
Infections
Fièvre
Réduction du nombre de certains globules blancs (neutrophiles et lymphocytes) et des
plaquettes lors des analyses sanguines
Réduction du nombre de globules rouges, pouvant entraîner une anémie, avec des symptômes
de type fatigue et somnolence
Affaiblissement du système immunitaire
Maux de tête, étourdissements
Bruits respiratoires anormaux, bruits anormaux dans la poitrine, toux
Nausées, vomissements, constipation et diarrhée
Éruption cutanée (sur la peau), gonflement, rougeur et sensibilité autour du site d'injection,
transpiration Les réactions cutanées sont le plus souvent légères à modérées et se résolvent
habituellement en quelques jours.
Fatigue, frissons, baisse d'appétit
Faiblesse
Récurrence de l'affection maligne (cancéreuse)
Réduction du nombre de plaquettes, pouvant entraîner des saignements inhabituels (saignements
de nez ou de la peau, par exemple)
Somnolence, anxiété
Augmentation de la fréquence cardiaque, bruit cardiaque anormal, pression artérielle faible,
réduction de l'afflux sanguin vers le muscle cardiaque
Essoufflement, gonflement du tissu pulmonaire dû à une infection, inflammation de la bouche et
de la langue
Douleur abdominale et présence de gaz en quantité excessive dans l'estomac ou les intestins,
augmentations le plus souvent légères des valeurs biologiques hépatiques (bilirubine,
transaminases) revenant à la normale à l'arrêt du traitement
Démangeaisons, éruption cutanée avec démangeaisons (urticaire), rougeur de la peau et douleur
cutanée
Gonflement des tissus (oedème), sensation de malaise, douleur (musculaire, articulaire et
osseuse)
Effets indésirables peu fréquents (survient chez 1 à 10 utilisateur(s) sur 1 000)
Anémie provoquée par la destruction des globules rouges
Somnolence, engourdissement et picotement au niveau de la peau, affaiblissement, inactivité,
troubles des nerfs périphériques, confusion, altération des capacités à coordonner les
mouvements
Inflammation des yeux
Mal de gorge
Inflammation d'une veine
Perte de poids sévère
Effets indésirables rares (survient chez 1 à 10 utilisateur(s) sur 10 000)
Altération de la fonction hépatique
Altération de la fonction rénale
Complications due au traitement contre le cancer en raison de la destruction des cellules
cancéreuses
Réaction de rejet des transfusions sanguines
Augmentation du nombre de certains globules blancs (éosinophiles)
Attaque cérébrale
Troubles du langage et de la déglutition
Insuffisance cardiaque
Rythme cardiaque anormal
Incapacité du coeur à maintenir une circulation sanguine adéquate
Obstruction des intestins
Réactions allergiques cutanées graves (syndrome de Stevens-Johnson ou syndrome de Lyell)
Effets indésirables très rares (survient chez moins d'un utilisateur sur 10 000)
Dépression, crise épileptique
Gonflement des paupières
Caillot sanguin dans les poumons
Inflammation de la vésicule biliaire
Altération du fonctionnement des organes due aux quantités élevées d'une substance spécifique
produite par le corps (une glycoprotéine)
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
Comment conserver LITAK
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
À conserver au réfrigérateur (entre 2C et 8C). Ne pas congeler.
N'utilisez pas LITAK après la date de péremption indiquée sur l'étiquette du flacon et sur la boîte
après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
D'un point de vue microbiologique, à moins que l'ouverture soit pratiquée d'une façon excluant tout
risque de contamination microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas
utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation sont sous la responsabilité de
l'utilisateur.
N'utilisez pas LITAK si vous remarquez que le flacon est endommagé ou bien si la solution n'est pas
limpide ou contient des particules.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient LITAK
-
La substance active est la cladribine. Chaque ml de solution contient 2 mg de cladribine. Chaque
flacon contient 10 mg de cladribine dans 5 ml de solution.
-
Les autres composants sont le chlorure de sodium, l'hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH),
l'acide chlorhydrique (pour ajustement du pH) et l'eau pour préparations injectables.
Comment se présente LITAK et contenu de l'emballage extérieur
LITAK est fourni dans des flacons en verre contenant 5 ml de solution injectable limpide et incolore.
Boîtes de 1 ou 5 flacons. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché et fabricant
Lipomed GmbH
Hegenheimer Strasse 2
D-79576 Weil/Rhein
Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le titulaire
de l'autorisation de mise sur le marché.
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne
des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
INSTRUCTIONS POUR L'INJECTION
Cette section contient des informations sur la manière d'administrer une injection de LITAK. Il est
important que vous ne tentiez pas de vous injecter le médicament avant d'avoir reçu les instructions de
votre médecin ou de votre infirmier/ère. Votre médecin vous indiquera quelle quantité de LITAK vous
devez utiliser, à quelle fréquence et à quel moment vous devez vous l'injecter. LITAK doit être injecté
dans le tissu situé juste sous la peau (injection sous-cutanée). Si vous avez des questions concernant la
réalisation de l'injection, adressez-vous à votre médecin ou votre infirmier/ère pour obtenir de l'aide.
un flacon de LITAK (ou deux flacons si vous devez vous injecter plus de 5 ml),
Veillez à ne pas utiliser le flacon s'il est endommagé et ne pas administrer la solution si elle n'est pas
limpide ou si elle contient des particules.
-
une seringue stérile (p.ex. seringue LUER de 10 ml),
-
une aiguille stérile (p.ex. 0,5 x 19 mm, 25 G x ¾''),
-
des tampons imbibés d'alcool,
-
un récipient résistant à la perforation pour éliminer en toute sécurité la seringue usagée.
Que dois-je faire avant de m'administrer une injection sous-cutanée de LITAK ?
1.
Avant l'injection, laissez LITAK se réchauffer à température ambiante.
2.
Lavez-vous soigneusement les mains.
3.
Trouvez un endroit confortable et bien éclairé et posez tout ce dont vous avez besoin à portée de
main.
Comment préparer l'injection ?
Avant de vous injecter LITAK, vous devez faire ce qui suit :
1.
Retirez la capsule de protection rouge du flacon de LITAK. Ne retirez pas le bouchon en
caoutchouc du flacon. Nettoyez le bouchon en caoutchouc du flacon à l'aide d'un tampon imbibé
d'alcool. Retirez la seringue de son emballage sans toucher l'extrémité de la seringue. Retirez
l'aiguille de son emballage et fixez-la sur l'extrémité de la seringue. Retirez la protection de
l'aiguille sans toucher celle-ci.
2.
Introduisez l'aiguille dans le bouchon en caoutchouc du flacon et retournez le flacon et la
seringue. Veillez à ce que l'extrémité de l'aiguille se trouve dans la solution.
3.
Prélevez le volume nécessaire de LITAK dans la seringue en tirant le piston vers l'arrière (votre
médecin vous dira combien de ml de LITAK vous devez vous injecter).
4.
Retirez l'aiguille du flacon.
5.
Vérifiez qu'il ne reste pas d'air dans la seringue : dirigez l'aiguille vers le haut et expulsez l'air.
6.
Vérifiez que vous avez prélevé le volume nécessaire.
7.
Injectez immédiatement.
Les endroits qui conviennent le mieux pour les
injections sont indiqués ci-contre : le haut des
cuisses et l'abdomen, à l'exception de la zone
autour du nombril. Si l'injection est faite par
quelqu'un d'autre que vous, la personne pourra
également utiliser la face extérieure de votre
bras ou les fesses.
Comment dois-je faire l'injection ?
1. Désinfectez la peau en utilisant un tampon
imbibé d'alcool, laissez sécher puis pincez la
peau entre le pouce et l'index, sans presser.
2. Enfoncez complètement l'aiguille dans la peau
en faisant un angle d'environ 45°, comme le
montre la figure ci-contre.
3.
Tirez légèrement sur le piston pour vérifier que vous n'avez pas piqué dans un vaisseau sanguin.
Si vous voyez du sang dans la seringue, retirez l'aiguille et insérez-la de nouveau dans un autre
endroit.
4.
Injectez le liquide lentement et régulièrement pendant une minute environ, en maintenant
toujours la peau pincée.
5.
Après avoir injecté le liquide, retirez l'aiguille.
6.
Placez l'aiguille usagée dans le récipient résistant à la perforation. Utilisez une nouvelle
seringue et une nouvelle aiguille pour chaque injection. Les flacons sont à usage unique.
Rapportez toute fraction non utilisée à votre médecin ou votre pharmacien pour qu'elle soit
détruite comme il convient.
Elimination des seringues usagées
Placez les seringues usagées dans un récipient résistant à la perforation et tenez le récipient hors de la
portée et de la vue des enfants.
Eliminez le récipient résistant à la perforation conformément aux indications de votre médecin, de
votre infirmier/ère ou de votre pharmacien.
Ne jetez pas les seringues usagées dans une poubelle domestique.
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS