Koselugo 10 mg

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Koselugo 10 mg, gélules
Koselugo 25 mg, gélules
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Koselugo 10 mg, gélules
Chaque gélule contient 10 mg de sélumétinib (sous forme d'hydrogénosulfate).
Koselugo 25 mg, gélules
Chaque gélule contient 25 mg de sélumétinib (sous forme d'hydrogénosulfate).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule.
Koselugo 10 mg, gélules
Gélule de taille 4 (environ 14 mm x 5 mm) de couleur blanche à blanchâtre, opaque, scellée par une
bande centrale et portant l'inscription « SEL 10 » à l'encre noire.
Koselugo 25 mg, gélules
Gélule de taille 4 (environ 14 mm x 5 mm) de couleur bleue, opaque, scellée par une bande centrale et
portant l'inscription « SEL 25 » à l'encre noire.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Koselugo est indiqué en monothérapie dans le traitement des neurofibromes plexiformes (NFP)
symptomatiques inopérables liés à la neurofibromatose de type 1 (NF1) chez les patients pédiatriques
âgés de 3 ans et plus.
4.2
Posologie et mode d'administration
Le traitement par Koselugo doit être initié par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le
traitement des patients atteints de tumeurs liées à la NF1.
Posologie
La dose recommandée de Koselugo est de 25 mg/m2 de surface corporelle (SC), administrée par voie
orale deux fois par jour (environ toutes les 12 heures).
Tableau 1. Dose recommandée en fonction de la surface corporelle
Surface corporelle (SC) a
Dose recommandée
0,55 ­ 0,69 m2
20 mg le matin et 10 mg le soir
0,70 ­ 0,89 m2
20 mg deux fois par jour
0,90 ­ 1,09 m2
25 mg deux fois par jour
1,10 ­ 1,29 m2
30 mg deux fois par jour
1,30 ­ 1,49 m2
35 mg deux fois par jour
1,50 ­ 1,69 m2
40 mg deux fois par jour
1,70 ­ 1,89 m2
45 mg deux fois par jour
1,90 m2
50 mg deux fois par jour
a La dose recommandée pour les patients dont la SC est inférieure à 0,55 m2 n'a pas été établie.
Le traitement par Koselugo se poursuivra tant qu'un bénéfice clinique sera observé, jusqu'à la
progression des NFP ou la survenue d'une toxicité inacceptable. Il existe des données limitées chez les
patients âgés de plus de 18 ans, par conséquent la poursuite du traitement à l'âge adulte devra se
décider en fonction du rapport bénéfice/risque individuel évalué par le médecin. Toutefois, débuter un
traitement par Koselugo chez l'adulte n'est pas approprié.
Oubli de dose
En cas d'oubli d'une dose de Koselugo, le patient ne doit prendre la dose oubliée que s'il reste plus de
6 heures avant la prochaine dose prévue.
Vomissements
En cas de vomissements après l'administration de Koselugo, le patient ne doit pas prendre de dose
supplémentaire mais poursuivre avec la prochaine dose prévue.
Ajustements posologiques
Une réduction de la dose et/ou une interruption temporaire ou définitive du traitement par sélumétinib
peuvent être nécessaires en fonction de la tolérance du patient (voir rubriques 4.4 et 4.8). Les
réductions posologiques recommandées figurent dans le Tableau 2. Celles-ci peuvent nécessiter le
fractionnement de la dose quotidienne en deux prises de gélules de différents dosages ou la prise d'une
seule dose quotidienne.
Tableau 2. Réductions posologiques recommandées en cas d'effets indésirables
Surface corporelle
Dose initiale de
Première réduction
Seconde réduction
(SC)
Koselugoa
posologique (mg/dose)
posologique (mg/dose)b
(mg/deux fois par
Matin
Soir
Matin
Soir
jour)
20 mg le matin et
0,55 ­ 0,69 m2
10
10
10 une fois par jour
10 mg le soir
0,70 ­ 0,89 m2
20
20
10
10
10
0,90 ­ 1,09 m2
25
25
10
10
10
1,10 ­ 1,29 m2
30
25
20
20
10
1,30 ­ 1,49 m2
35
25
25
25
10
Dose initiale de
Première réduction
Seconde réduction
(SC)
Koselugoa
posologique (mg/dose)
posologique (mg/dose)b
(mg/deux fois par
Matin
Soir
Matin
Soir
jour)
1,50 ­ 1,69 m2
40
30
30
25
20
1,70 ­ 1,89 m2
45
35
30
25
20
1,90 m2
50
35
35
25
25
a En fonction de la SC comme indiqué dans le Tableau 1.
b Il faut arrêter définitivement le traitement chez les patients ne tolérant pas Koselugo malgré deux réductions
posologiques.
Les modifications posologiques pour la gestion des effets indésirables associés à ce médicament sont
présentées dans le Tableau 3.
Tableau 3. Modifications posologiques recommandées en cas d'effets indésirables
Grade CTCAE*
Modification posologique recommandée
Grade 1 ou 2 (tolérable
Poursuivre le traitement et surveiller en fonction du tableau clinique.
peut être pris en charge
avec un traitement
symptomatique seul)
Grade 2 (intolérable ­
Interrompre le traitement jusqu'à ce que la toxicité ait atteint le grade 0
ne peut être pris en
ou 1 et réduire d'un niveau de dose à la reprise du traitement (voir
charge avec un
Tableau 2).
traitement
symptomatique seul) ou
Grade 3
Grade 4
Interrompre le traitement jusqu'à ce que la toxicité ait atteint le grade 0
ou 1 et réduire d'un niveau de dose à la reprise du traitement (voir
Tableau 2). Envisager l'arrêt du traitement.
* Classification CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events)
Modification posologique en cas de réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG)
En cas de réduction asymptomatique de la FEVG de 10 points de pourcentage par rapport à la valeur
initiale pour atteindre une valeur en dessous de la limite inférieure de la normale (LIN) jusqu'à
rétablissement. Le traitement par sélumétinib doit être interrompu jusqu'à résolution. Une fois la
résolution obtenue, le sélumétinib doit être réduit d'un niveau de dose à la reprise du traitement (voir
Tableau 2).
Chez les patients qui présentent une réduction symptomatique de la FEVG ou une réduction de grade 3
ou 4, le traitement par sélumétinib doit être arrêté et un cardiologue doit être consulté rapidement (voir
rubrique 4.4).
Modification posologique en cas de toxicités oculaires
Chez les patients présentant un décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (DEPR) ou une
rétinopathie séreuse centrale (RSC) avec diminution de l'acuité visuelle, le traitement par sélumétinib
doit être interrompu jusqu'à résolution ; réduire d'un niveau de dose à la reprise du traitement (voir
Tableau 2). Chez les patients présentant un DEPR ou une RSC sans diminution de l'acuité visuelle, un
examen ophtalmologique doit être réalisé toutes les 3 semaines jusqu'à résolution. Chez les patients
présentant une occlusion veineuse rétinienne (OVR), le traitement par sélumétinib doit être arrêté
définitivement (voir rubrique 4.4).
Ajustements posologiques en cas de co-administration avec des inhibiteurs du CYP3A4 ou du
CYP2C19
Tableau 3. Dose recommandée pour atteindre 20 mg/m2 ou 15 mg/m2 deux fois par jour
20 mg/m2 deux fois par jour
15 mg/m2 deux fois par jour
Surface
(mg/dose)
(mg/dose)
corporelle
Matin
Soir
Matin
Soir
0,55 ­ 0,69 m2
10
10
10 mg une fois par jour
0,70 ­ 0,89 m2
20
10
10
10
0,90 ­ 1,09 m2
20
20
20
10
1,10 ­ 1,29 m2
25
25
25
10
1,30 ­ 1,49 m2
30
25
25
20
1,50 ­ 1,69 m2
35
30
25
25
1,70 ­ 1,89 m2
35
35
30
25
1,90 m2
40
40
30
30
Populations particulières
Insuffisance rénale
D'après les essais cliniques, aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients atteints
d'insuffisance rénale légère, modérée, sévère ou chez ceux avec une maladie au stade terminal (IRT)
(voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
D'après les essais cliniques, aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients atteints
d'insuffisance hépatique légère. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée, la dose de
départ doit être réduite à 20 mg/m2 de SC, deux fois par jour (voir Tableau 4). Koselugo est contre-
indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.3 et 5.2).
Origine ethnique
Une exposition systémique accrue a été observée chez des sujets adultes asiatiques, même s'il existe
une très grande similitude avec les sujets occidentaux après correction en fonction du poids. Aucun
ajustement spécifique de la dose de départ n'est recommandé chez les patients pédiatriques asiatiques
mais ces derniers doivent être surveillés attentivement afin de détecter d'éventuels effets indésirables
(voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Koselugo chez les enfants âgés de moins de 3 ans n'ont pas été établies.
Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Koselugo est destiné à être administré par voie orale. Il doit être pris à jeun, et le patient ne doit
ingérer aucune nourriture ni aucune boisson autre que de l'eau 2 heures avant et 1 heure après la prise
(voir rubriques 4.5 et 5.2).
Les gélules doivent être avalées entières avec de l'eau. Elles ne doivent pas être croquées, dissoutes ou
ouvertes, car cela pourrait altérer la libération du médicament et affecter l'absorption du sélumétinib.
4.1
Indications thérapeutiques
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2).
4.2
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG)
Des diminutions asymptomatiques de la fraction d'éjection ont été rapportées chez 22 % des patients
pédiatriques dans l'essai clinique pivot. Le délai médian de survenue initiale de ces effets indésirables
était de 226 jours. Un faible nombre de cas graves de réduction de la FEVG associés au sélumétinib a
été rapporté chez des patients pédiatriques ayant participé à un programme d'accès précoce (voir
rubrique 4.8).
Les patients pédiatriques présentant des antécédents d'altération de la fonction ventriculaire gauche ou
une valeur initiale de la FEVG en dessous de la LIN de l'établissement n'ont pas été étudiés. La
FEVG doit être évaluée par échocardiographie avant le début du traitement afin d'établir les valeurs
initiales. Avant de démarrer un traitement par sélumétinib, les patients doivent avoir une fraction
d'éjection au-dessus de la LIN de l'établissement.
Pendant le traitement, la FEVG doit être évaluée tous les 3 mois environ, ou plus souvent en fonction
du tableau clinique. Une réduction de la FEVG peut être prise en charge par une réduction de dose ou
une interruption temporaire ou définitive du traitement (voir rubrique 4.2).
Toxicité oculaire
Il doit être conseillé aux patients de signaler tout nouveau trouble visuel. Des effets indésirables à type
de vision trouble ont été rapportés chez des patients pédiatriques recevant du sélumétinib. Il a été
observé des cas isolés de DEPR, de RSC et d'OVR chez des patients adultes présentant différents
types de tumeurs, recevant un traitement par sélumétinib en monothérapie et en association avec
d'autres médicaments anticancéreux, ainsi que chez un patient pédiatrique présentant un astrocytome
pilocytique traité par sélumétinib en monothérapie (voir rubrique 4.8).
Conformément à la pratique clinique, il est recommandé de réaliser un examen ophtalmologique avant
le début du traitement et à chaque signalement de nouveaux troubles visuels. Chez les patients
présentant un DEPR ou une RSC sans diminution de l'acuité visuelle, un examen ophtalmologique
doit être réalisé toutes les 3 semaines jusqu'à résolution. En cas de DEPR ou de RSC avec diminution
de l'acuité visuelle, le traitement par sélumétinib doit être interrompu et la dose réduite à la reprise du
traitement (voir rubrique 4.2). En cas d'OVR, le traitement par sélumétinib doit être arrêté
définitivement (voir rubrique 4.2).
Anomalies du bilan hépatique
Des anomalies du bilan hépatique, en particulier des élévations du taux d'ASAT et d'ALAT, peuvent
survenir avec le sélumétinib (voir rubrique 4.8). Un bilan hépatique doit être effectué avant le début du
traitement par sélumétinib et au moins une fois par mois durant les 6 premiers mois du traitement, puis
en fonction du tableau clinique. Les anomalies du bilan hépatique doivent être prises en charge par une
réduction de dose ou une interruption temporaire ou définitive du traitement (voir Tableau 2 à la
rubrique 4.2).
Affections cutanées et sous-cutanées
Supplémentation en vitamine E
Il doit être conseillé aux patients de ne pas prendre de supplément de vitamine E. Les gélules de
Koselugo 10 mg contiennent 32 mg de vitamine E sous forme de l'excipient succinate de D-alpha-
tocophéryl polyéthylène glycol 1 000 (TPGS). Les gélules de Koselugo 25 mg contiennent 36 mg de
vitamine E sous forme de TPGS. Des doses élevées de vitamine E peuvent majorer le risque de
saignement chez les patients prenant un traitement concomitant par anticoagulant ou antiagrégant
plaquettaire (p. ex. warfarine ou acide acétylsalicylique). Les évaluations de la coagulation,
notamment de l'INR (international normalised ratio, rapport international normalisé) et du TP (taux
de prothrombine), doivent être réalisées plus fréquemment afin de déterminer l'opportunité d'un
ajustement de la dose de l'anticoagulant ou de l'antiagrégant plaquettaire (voir rubrique 4.5).
Risque d'étouffement
Le sélumétinib se présente sous forme de gélule qui doit être avalée entière. Chez certains patients, en
particulier les enfants âgés de < 6 ans, il peut y avoir un risque d'étouffement pour des raisons de
maturité anatomiques ou psychologiques. Le sélumétinib ne doit donc pas être administré aux patients
qui ne peuvent pas ou ne veulent pas avaler la gélule entière (voir rubrique 4.2).
Femmes en âge de procréer
Koselugo n'est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception
(voir rubrique 4.6).
4.3
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte (âgé de 18 ans) en bonne santé.
Substances actives pouvant augmenter les concentrations plasmatiques de sélumétinib
La co-administration avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 (200 mg d'itraconazole deux fois par
jour pendant 4 jours) a augmenté la Cmax et l'ASC du sélumétinib respectivement de 19 % (IC 90 % 4,
35) et 49 % (IC 90 % 40, 59) chez des sujets sains adultes.
La co-administration avec un inhibiteur puissant du CYP2C19 et modéré du CYP3A4 (200 mg de
fluconazole une fois par jour pendant 4 jours) a augmenté la Cmax et l'ASC du sélumétinib
respectivement de 26 % (IC 90 % 10, 43) et 53 % (IC 90 % 44, 63) chez des sujets sains adultes.
L'utilisation concomitante d'érythromycine (inhibiteur modéré du CYP3A4) ou de fluoxétine
(inhibiteur puissant des CYP2C19/CYP2D6) est susceptible d'augmenter l'ASC du sélumétinib
d'environ 30 à 40 % et la Cmax d'environ 20 %.
Il faut éviter la co-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple
clarithromycine, jus de pamplemousse, kétoconazole par voie orale) ou du CYP2C19 (par exemple,
ticlopidine). Il faut éviter la co-administration avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple,
érythromycine et fluconazole) ou du CYP2C19 (par exemple, oméprazole). Si la co-administration ne
peut pas être évitée, les patients doivent être surveillés attentivement afin de détecter d'éventuels
événements indésirables et la dose de sélumétinib doit être réduite (voir rubrique 4.2 et Tableau 4).
Substances actives pouvant diminuer les concentrations plasmatiques de sélumétinib
La co-administration avec un inducteur puissant du CYP3A4 (600 mg de rifampicine une fois par jour
pendant 8 jours) a diminué la Cmax et l'ASC du sélumétinib respectivement de -26 % (IC 90 % -17, -
34) et -51 % (IC 90 % -47, -54).
Substances actives dont les concentrations plasmatiques peuvent être altérées par le sélumétinib
In vitro, le sélumétinib est un inhibiteur de l'OAT3. Un effet cliniquement pertinent sur la
pharmacocinétique des substrats de l'OAT3 (par exemple, méthotrexate et furosémide) co-administrés
ne peut être exclu (voir rubrique 5.2).
Le TPGS est in vitro un inhibiteur de la P-gp et on ne peut exclure des interactions médicamenteuses
cliniquement significatives avec les substrats de la P-gp (par exemple, digoxine ou fexofénadine).
L'effet du sélumétinib sur l'exposition aux contraceptifs oraux n'a pas été évalué. C'est pourquoi
l'utilisation additionnelle d'une méthode de contraception barrière doit être recommandée aux femme
utilisant une contraception hormonale (voir rubrique 4.6).
Effet des médicaments diminuant l'acidité gastrique sur le sélumétinib
Les gélules de sélumétinib ne présentent pas une dissolution pH-dépendante. Koselugo peut être utilisé
de façon concomitante avec les médicaments modifiant le pH gastrique (par exemple, antagonistes des
récepteurs H2 et inhibiteurs de la pompe à protons) sans restriction à l'exception de l'oméprazole qui
est un inhibiteur du CYP2C19.
Vitamine E
Les gélules de Koselugo contiennent de la vitamine E sous forme de l'excipient TPGS. Les patients
doivent donc éviter de prendre des suppléments de vitamine E et les évaluations de la coagulation
doivent être réalisées plus fréquemment chez les patients prenant un traitement concomitant par
anticoagulant ou antiagrégant plaquettaire (voir rubrique 4.4).
4.4
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes
Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer de ne pas tomber enceintes pendant le traitement
par Koselugo. Il est recommandé de pratiquer un test de grossesse chez les femmes en âge de procréer
avant de démarrer le traitement.
Il doit être conseillé aux hommes et aux femmes (en âge de procréer) d'utiliser une contraception
efficace pendant le traitement par Koselugo et pendant au moins 1 semaine après l'arrêt de celui-ci. Il
ne peut être exclu que le sélumétinib puisse diminuer l'efficacité des contraceptifs oraux, il doit donc
être recommandé aux femmes utilisant des contraceptifs hormonaux d'utiliser une contraception
barrière en plus (voir rubrique 4.5).
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation du sélumétinib chez la femme enceinte. Les études
effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, notamment des cas de
mort embryo-foetale, d'anomalies structurelles et de réduction du poids foetal (voir rubrique 5.3).
Koselugo n'est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer
n'utilisant pas de contraception (voir rubrique 4.4).
Si une patiente ou la partenaire d'un patient recevant Koselugo tombe enceinte, elle doit être informée
du risque potentiel pour le foetus.
Allaitement
On ne sait pas si le sélumétinib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain. Le
sélumétinib et son métabolite actif sont excrétés dans le lait de la souris allaitante (voir rubrique 5.3).
Un risque pour l'enfant allaité ne pouvant être exclu, l'allaitement doit être arrêté pendant le traitement
par Koselugo.
Fertilité
4.5
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Koselugo pourrait avoir une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Des cas de fatigue, d'asthénie et de troubles visuels ont été rapportés pendant le traitement
par sélumétinib et les patients qui présentent ces symptômes doivent faire preuve de prudence lors de
la conduite de véhicules et de l'utilisation de machines.
4.6
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité du sélumétinib en monothérapie chez les patients pédiatriques présentant une NF1
et ayant des NFP inopérables a été déterminé après évaluation d'une population de sécurité combinée
de 74 patients pédiatriques (20-30 mg/m2 deux fois par jour). Ce « pool » de patients pédiatriques
comprenait 50 patients de la strate 1 de la phase II de l'étude SPRINT, traités par sélumétinib à raison
de 25 mg/m2 deux fois par jour (population pivot) et 24 patients de la phase I de l'étude SPRINT
traités par 20 à 30 mg/m2 de sélumétinib deux fois par jour (étude de détermination posologique). Il
n'y a eu aucune différence cliniquement pertinente au niveau du profil de sécurité entre la phase I de
l'étude SPRINT et la strate 1 de la phase II de l'étude SPRINT. Ce profil de sécurité a également été
étayé par un pool de données de sécurité issues de 7 études sponsorisées par AstraZeneca conduites
chez des patients adultes présentant différents types de tumeurs (N = 347) et ayant reçu 75 à 100 mg
deux fois par jour.
Dans le pool pédiatrique, la durée totale médiane du traitement par sélumétinib chez les patients
pédiatriques présentant une NF1 et ayant des NFP était de 28 mois (min-max : < 1­71 mois), et 23 %
des patients ont été exposés au traitement par sélumétinib pendant > 48 mois. L'incidence des effets
indésirables ci-après était plus élevée chez les patients âgés de 2 à 11 ans (N = 45) que chez ceux
âgés de 12 à 18 ans (N = 29) : hypoalbuminémie, sécheresse cutanée, fièvre et modification de la
couleur des cheveux ou des poils.
Dans le pool pédiatrique (N = 74 ; incluant 50 patients de la strate 1 de l'étude pivot de phase II
SPRINT et 24 patients de l'étude supportive de phase I SPRINT), les effets indésirables de tout grade
les plus fréquents (incidence 45 %) étaient les suivants : vomissements (82 %), rash (80 %), créatine
phosphokinase sanguine (CPK) augmentée (76 %), diarrhées (77 %), nausées (73 %), événements
asthéniques (59 %), sécheresse cutanée (58 %), fièvre (57 %), rash acnéiforme (54 %),
hypoalbuminémie (50 %), aspartate aminotransférase augmentée (50 %) et périonyxis (45 %). Des
interruptions de traitement et des réductions de dose en raison d'événements indésirables ont été
rapportées respectivement chez 78 % et 32 % des patients. Les effets indésirables ayant conduit à une
modification de la dose de sélumétinib (interruption du traitement ou réduction de la dose) les plus
fréquemment rapportés étaient les vomissements (26 %), les périonyxis (16 %), les diarrhées (15 %) et
les nausées (11 %). Un arrêt définitif du traitement en raison d'événements indésirables a été rapporté
chez 12 % des patients. Les effets indésirables graves suivants ont été rapportés : diarrhées (3 %),
anémie (3 %), fièvre (3 %), CPK sanguine augmentée (3 %), créatinine sanguine augmentée (1 %).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Le Tableau 5 présente les effets indésirables identifiés dans la population pédiatrique présentant une
NF1 et ayant des NFP inopérables et dans la population adulte (voir la note en dessous du Tableau 5).
La fréquence est déterminée d'après le pool pédiatrique (N = 74) ; incluant 50 patients de la strate 1 de
l'étude pivot de phase II SPRINT et 24 patients de l'étude supportive de phase I SPRINT). Les effets
indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes (SOC) MedDRA. Au sein de chaque
SOC, les termes préférentiels sont classés par ordre décroissant de fréquence puis par ordre
décroissant de gravité. Les fréquences de survenue des effets indésirables sont définies de la manière
suivante : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000 à < 1/100) ; rare
Tableau 5. Effets indésirables rapportés dans le pool pédiatrique (strate 1 de l'étude pivot de
phase II SPRINT [N = 50] et de l'étude supportive de phase I SPRINT [N = 24]) et dans d'autres
essais cliniques menés chez des patients adultes (N = 347)
SOC MedDRA
Terme MedDRA
Fréquence globale
Fréquence des
(tous grades
événements de
CTCAE)
grade CTCAE 3 et
plus
Pool NF1
pédiatrique
Pool NF1
(N = 74)
pédiatrique
(N = 74)
Affections oculaires
Vision trouble^
Fréquent (9 %)
- Affections respiratoires,
Dyspnée*
Fréquent (5 %)
- thoraciques et médiastinales
Affections gastro-intestinales
Vomissements^
Très fréquent (82 %)
Fréquent (8 %)
Diarrhées^
Très fréquent (77 %)
Très fréquent (15 %)
Nausées^
Très fréquent (73 %)
Fréquent (1 %)
Stomatite^
Très fréquent (38 %)
Fréquent (1 %)
Sécheresse buccale
Fréquent (5 %)
- Affections de la peau et du
Rash ^ *
Très fréquent (80 %)
Fréquent (5 %)
tissu sous-cutané
Sécheresse cutanée
Très fréquent (58 %)
- Rash acnéiforme^ *
Très fréquent (54 %)
Fréquent (3 %)
Périonyxis^
Très fréquent (45 %)
Fréquent (9 %)
Troubles pileux^ *
Très fréquent (39 %)
- Troubles généraux
Événements
Très fréquent (59 %)
- asthéniques*
Fièvre
Très fréquent (57 %)
Fréquent (8 %)
OEdème périphérique*
Très fréquent (12 %)
- OEdème de la face*
Fréquent (7 %)
- Investigations
CPK sanguine
Très fréquent (76 %)
Fréquent (9 %)
augmentée^
Hypoalbuminémie
Très fréquent (50 %)
- ASAT augmentée
Très fréquent (50 %)
Fréquent (1 %)
Hémoglobine
Très fréquent (45 %)
Fréquent (3 %)
diminuée*
ALAT augmentée
Très fréquent (36 %)
Fréquent (3 %)
Créatinine sanguine
Très fréquent (28 %)
Fréquent (1 %)
augmentée
Fraction d'éjection
Très fréquent (23 %)
Fréquent (1 %)
diminuée^
Pression artérielle
Très fréquent (16 %)
- augmentée*
Décollement de
Peu fréquent (0,6 %)
- l'épithélium
pigmentaire de la rétine
Affections oculaires
(DEPR)/rétinopathie
séreuse centrale (RSC)*
Occlusion veineuse
Peu fréquent (0,3 %)
- rétinienne (OVR)*
D'après la version 4.03 de la classification NCI CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology
Criteria for Adverse Events)
CPK = créatine phosphokinase ; ASAT = aspartate aminotransférase ; ALAT = alanine aminotransférase.
Tous les effets indésirables étaient de grade CTCAE 3, sauf un événement de grade CTCAE 4 à type de CPK
sanguine augmentée et un événement de grade CTCAE 4 à type de créatinine sanguine augmentée. Il n'y a eu
aucun décès.
Effets indésirables identifiés dans d'autres essais cliniques conduits chez des patients adultes (N = 347),
présentant différents types de tumeurs et recevant un traitement par sélumétinib (75 mg deux fois par jour). Ces
effets indésirables n'ont pas été rapportés dans la population pédiatrique atteinte d'une NF1 avec des NP
inopérables.
Les pourcentages du pool pédiatrique (N = 74) sont arrondis à la décimale la plus proche.
*Effets indésirables basés sur des groupements de termes préférentiels (preferred terms, PT) individuels :
Événements asthéniques : asthénie, fatigue
RSC / DEPR : décollement de l'épithélium pigmentaire rétinien maculaire, choriorétinopathie
Dyspnée : dyspnée d'effort, dyspnée, dyspnée de repos
OEdème de la face : oedème de la face, oedème périorbitaire
Hémoglobine diminuée : anémie, hémoglobine diminuée
Troubles pileux : alopécie, modification de la couleur des cheveux ou des poils
Pression artérielle augmentée : pression artérielle augmentée, hypertension
OEdème périphérique : oedème périphérique, oedème
Rash (acnéiforme) : dermatite acnéiforme
Rash : dermatite acnéiforme, rash maculopapuleux, rash papuleux, rash, rash érythémateux, rash maculeux
OVR : trouble vasculaire rétinien, occlusion veineuse rétinienne, thrombose veineuse rétinienne
Description d'effets indésirables particuliers
Réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG)
Dans la strate 1 de l'étude de phase II SPRINT, une réduction de la FEVG (PT : fraction d'éjection
diminuée) a été rapportée chez 11 (22 %) patients ; tous les cas étaient de grade 2, asymptomatiques et
n'ont entraîné aucune réduction de dose ni aucune interruption temporaire ou définitive du traitement.
Sur ces 11 patients, 6 patients se sont rétablis et l'issue n'a pas été rapportée pour les 5 autres patients.
Le délai médian de première survenue de la réduction de la FEVG était de 226 jours (durée médiane :
78 jours). La majorité des effets indésirables à type de réduction de la FEVG ont été rapportés comme
des réductions par rapport à la valeur initiale (réduction 10 %) mais la valeur était considérée comme
étant toujours comprise dans l'intervalle normal. Les patients présentant initialement une FEVG en
dessous de la LIN de l'établissement n'ont pas été inclus dans l'étude pivot. En outre, 2 cas graves de
réduction de la FEVG associés au sélumétinib ont été rapportés chez des patients pédiatriques ayant
participé à un programme d'accès précoce. Pour la prise en charge clinique d'une diminution de la
FEVG, voir rubriques 4.2 et 4.4.
Toxicité oculaire
Dans la strate 1 de l'étude de phase II SPRINT, des effets indésirables de grades 1 et 2 à type de vision
trouble ont été rapportés chez 4 (8 %) patients. Deux patients ont nécessité une interruption de
traitement. Tous les effets indésirables ont été pris en charge sans réduction de dose. Pour la prise en
charge de nouveaux troubles visuels, voir rubriques 4.2 et 4.4.
En outre, un événement à type de DEPR a été rapporté chez un patient pédiatrique recevant le
sélumétinib en monothérapie (25 mg/m2 deux fois par jour) pour un astrocytome pilocytique affectant
les voies optiques dans une étude pédiatrique à promotion externe (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Périonyxis
Dans la strate 1 de l'étude de phase II SPRINT, un périonyxis a été rapporté chez 23 (46 %) patients,
le délai médian de première survenue du périonyxis de grade maximum était de 306 jours et la durée
médiane des effets indésirables était de 96 jours. La majorité de ces effets indésirables étaient de
grade 1 ou 2 et ont été pris en charge avec un traitement spécifique ou symptomatique et/ou une
modification posologique. Des événements de grade 3 sont survenus chez trois (6 %) patients. Sept
patients (3 avec un effet indésirable de grade maximum 3, et 4 avec un effet indésirable de grade
maximum 2) ont interrompu leur traitement par sélumétinib en raison d'effets indésirables de type
périonyxis, cette interruption du traitement ayant pour 3 d'entre eux été suivie d'une réduction de dose
Augmentation de la créatine phosphokinase (CPK) sanguine
Des effets indésirables à type d'élévation de la CPK sanguine sont survenus chez 76 % des patients
dans la strate 1 de l'étude de phase II SPRINT. Le délai médian de première survenue de
l'augmentation de la CPK de grade maximum était de 106 jours et la durée médiane des effets
indésirables était de 126 jours. La majorité de ces effets indésirables étaient de grade 1 ou 2 et se sont
résolus sans modification de la dose de sélumétinib. Des effets indésirables de grade 3 sont survenus
chez trois (6 %) patients. Un effet indésirable de grade 4 a conduit à l'interruption du traitement puis à
une réduction de la dose.
Toxicités gastro-intestinales
Dans la strate 1 de l'étude de phase II SPRINT, les vomissements (41 patients, 82 %, durée médiane
3 jours), les diarrhées (35 patients, 70 %, durée médiane 5 jours), les nausées (33 patients, 66 %, durée
médiane 16 jours) et les stomatites (25 patients, 50 %, durée médiane 12 jours) étaient les effets
gastro-intestinaux (GI) les plus fréquemment rapportés. La majorité de ces cas étaient de grade 1 ou 2
et n'ont pas nécessité d'interruption de traitement ni de réduction de dose.
Des effets indésirables de grade 3 ont été rapportés pour les diarrhées (8 patients, 16 %), les nausées
(1 patient, 2 %) et les vomissements (3 patients, 6 %). Chez un patient, les diarrhées ont conduit à une
réduction de dose puis à l'arrêt du traitement. Aucune réduction de dose ni aucun arrêt de traitement
n'a été nécessaire pour les effets indésirables à type de nausées, vomissements ou stomatite.
Toxicités cutanées
Dans la strate 1 de l'étude de phase II SPRINT, un rash acnéiforme a été observé chez 25 (50 %)
patients (délai médian de survenue : 13 jours ; durée médiane de 60 jours pour l'événement de grade
CTCAE maximum). La majorité de ces cas étaient de grade 1 ou 2, ont été observés chez des patients
pubères (> 12 ans) et n'ont pas nécessité d'interruption de traitement ni de réduction de dose. Des
effets indésirables de grade 3 ont été rapportés chez 4 % des patients.
D'autres cas de rash (non acnéiformes) ont été observés chez 35 (70 %) patients dans l'étude pivot et
étaient principalement de grade 1 ou 2.
Troubles pileux
Dans la strate 1 de l'étude de phase II SPRINT, 32 % des patients ont présenté des troubles pileux,
rapportés comme un éclaircissement des cheveux ou des poils (PT : modification de la couleur des
cheveux ou des poils) chez 11 patients (22 %) et comme une chute des cheveux ou de poils (PT :
alopécie) chez 12 patients (24 %) ; chez 7 patients (14 %), à la fois une alopécie et une modification
de la couleur des cheveux ont été rapportées pendant le traitement. Tous les cas étaient de grade 1 et
n'ont pas nécessité d'interruption de traitement ni de réduction de dose.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.
4.7
Surdosage
Il n'existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage. En cas de surdosage, il faut être attentif à
l'apparition d'éventuels signes et symptômes d'effets indésirables, et les patients doivent bénéficier
d'une prise en charge et d'une surveillance appropriée si nécessaire. La dialyse est inefficace en cas de
surdosage.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, inhibiteurs des protéines kinases, Code ATC :
L01EE04
Mécanisme d'action
Le sélumétinib est un inhibiteur sélectif des protéines kinases MEK (mitogen activated protein kinase
kinase) 1 et 2. Le sélumétinib bloque l'activité des protéines MEK et la voie RAF-MEK-ERK.
L'inhibition des protéines MEK peut donc bloquer la prolifération et la survie des cellules tumorales
dans lesquelles la voie RAF-MEK-ERK est activée.
Efficacité clinique
L'efficacité de Koselugo a été évaluée dans la strate 1 de la phase II d'une étude en ouvert,
multicentrique et monobras (SPRINT) chez 50 patients pédiatriques présentant des NFP inopérables
liés à la NF1 et à l'origine d'une morbidité significative. Pour être qualifié d'inopérable, le NFP devait
ne pas pouvoir être complètement réséqué chirurgicalement sans risque de morbidité substantielle du
fait d'un englobement de structures vitales ou de leur proximité, de son caractère invasif ou d'une
vascularisation importante du NFP. Les patients ont été exclus en raison des toxicités oculaires
suivantes : toute RSC présente ou passée, toute OVR présente ou passée, pression intraoculaire
> 21 mmHg (ou limite supérieure à la normale ajustée en fonction de l'âge) connue ou glaucome non
contrôlé. Les patients ont reçu du sélumétinib à raison de 25 mg/m2 (SC) deux fois par jour pendant
28 jours (1 cycle de traitement), selon un schéma d'administration continu. Le traitement était arrêté si
le patient ne tirait plus de bénéfice clinique, présentait une toxicité inacceptable ou une progression du
NFP, ou à la discrétion de l'investigateur.
Le NFP cible, à savoir le NFP à l'origine des complications ou symptômes cliniques pertinents
(morbidités liées au NFP), a été évalué en termes de taux de réponse à l'aide d'une analyse centralisée
d'IRM (imagerie par résonance magnétique) volumétrique d'après les critères REiNS (Response
Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis). La réponse tumorale a été évaluée à
l'inclusion et pendant le traitement tous les 4 cycles pendant 2 ans, puis tous les 6 cycles.
Les patients ont fait l'objet d'analyses d'IRM volumétriques du NFP cible ainsi que d'évaluations des
résultats cliniques, qui comprenaient des évaluations fonctionnelles et des résultats rapportés par le
patient.
L'âge médian des patients était de 10,2 ans (min-max : 3,5 ­ 17,4 ans), 60 % étaient des hommes et
84 % étaient caucasiens.
Le volume médian du NFP cible à l'inclusion était de 487,5 mL (min-max : 5,6 ­ 3 820 mL). Les
morbidités liées aux NFP présentes chez 20 % des patients étaient les suivantes : défiguration,
atteintes motrices, douleur, trouble des voies aériennes, trouble visuel et atteintes vésicale/intestinale.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était le taux de réponse objective (TRO), défini par le
pourcentage de patients présentant une réponse complète (disparition du NFP cible) ou une réponse
partielle confirmée (réduction 20 % du volume du NFP, confirmée lors d'une évaluation tumorale
ultérieure réalisée dans les 3 à 6 mois), d'après une analyse centralisée au National Cancer Institute
(NCI). La durée de la réponse (DR) a également été évaluée.
Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 6.
Tableau 6. Résultats d'efficacité de la strate 1 de la phase II de l'étude SPRINT
Paramètre d'efficacité
SPRINT
(N = 50)
Taux de réponse objective a, b
Taux de réponse objective, % (IC 95 %)
33 (66 %) (51,2 ­ 78,8)
Paramètre d'efficacité
SPRINT
(N = 50)
Réponse complète
0
Réponse partielle confirmée, n (%)
b
33 (66 %)
Durée de la réponse
DR 12 mois, n (%)
27 (82 %)
IC ­ intervalle de confiance, DR ­ durée de la réponse.
a
Les réponses nécessitaient une confirmation au moins 3 mois après la satisfaction des critères de la
première réponse partielle.
b
Réponse complète : disparition de la lésion cible ; réponse partielle : diminution du volume du NFP cible
20 % par rapport à l'inclusion.
Une analyse indépendante centralisée de la réponse tumorale d'après les critères REiNS a montré un
TRO de 44 % (IC 95 % : 30,0 ­ 58,7).
Le délai médian de survenue de la réponse était de 7,2 mois (min-max : 3.3 mois ­ 1,6 an). Le délai
médian (min-max) de survenue de la réduction maximale de la taille du NFP par rapport à l'inclusion
était de 14,6 mois (3,3 mois - 2,7 ans). La médiane de la DR à compter de la survenue de la réponse
n'a pas été atteinte ; à la date limite de recueil des données, la durée de suivi médiane était de
22,1 mois. La médiane du délai écoulé entre le début du traitement et la progression de la maladie sous
traitement n'a pas été atteinte.
À la date limite de recueil des données, 28 (56 %) patients demeuraient en réponse partielle confirmée,
2 (4 %) présentaient une réponse partielle non confirmée, 15 (30 %) présentaient une maladie stable et
3 (6 %) présentaient une progression de la maladie.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études
réalisées avec Koselugo dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans les NFP
liés à la NF1 (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela
signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues. L'Agence
européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins
chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
À la dose recommandée de 25 mg/m2 deux fois par jour chez les patients pédiatriques (âgés de 3 à
18 ans), la moyenne géométrique (coefficient de variation [%CV]) de la concentration plasmatique
maximale (Cmax) était de 731 (62 %) ng/mL et celle de l'aire sous la courbe de la concentration
plasmatique du médicament (ASC0-12) après la première dose était de 2 009 (35 %) ng·h/mL. Une
accumulation minime d'un facteur d'environ 1,1 a été observée à l'état d'équilibre lors d'une
administration deux fois par jour.
Chez les patients pédiatriques, à une dose de 25 mg/m2 administrée par voie orale, le sélumétinib a une
clairance apparente de 8,8 L/h, un volume apparent moyen de distribution à l'état d'équilibre de 78 L
et une demi-vie d'élimination moyenne d'environ 6,2 heures.
Absorption
Chez les sujets sains adultes, la biodisponibilité orale absolue moyenne du sélumétinib était de 62 %.
Après administration par voie orale, le sélumétinib est absorbé rapidement, avec un pic de
concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre (Tmax) atteint entre 1 et 1,5 heure après la dose.
Effet de la nourriture
Chez les sujets sains adultes, une dose de 50 mg de sélumétinib administrée avec un repas à faible
teneur en lipides a produit une Cmax 60 % plus basse que celle obtenue à jeun. L'ASC du sélumétinib a
été réduite de 38 % et le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale (Tmax) a été
allongé d'environ 0,9 heure (voir rubrique 4.2).
Distribution
Le volume apparent moyen de distribution à l'état d'équilibre du sélumétinib, aux doses allant de 20 à
30 mg/m2, allait de 78 à 171 L chez les patients pédiatriques, ce qui indique une distribution modérée
dans les tissus.
In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques est de 98,4 % chez l'être humain. Le sélumétinib se lie
principalement à la sérum-albumine (96,1 %), davantage qu'à l' 1-glycoprotéine acide (< 35 %).
Biotransformation
In vitro, le sélumétinib subit des réactions métaboliques de phase 1, notamment une oxydation de la
chaîne latérale, une N-déméthylation et une perte de la chaîne latérale pour former des métabolites
amide et acide. Le CYP3A4 est la principale isoforme responsable du métabolisme oxydatif du
sélumétinib, les CYP2C19, CYP2C9, CYP2E1 et CYP3A5 étant impliqués dans une moindre mesure.
Les études in vitro indiquent que le sélumétinib subit également des réactions métaboliques de phase 2
directes pour former des glucuronoconjugués, impliquant principalement les enzymes UGT1A1 et
UGT1A3. La glucuronoconjugaison est une voie d'élimination importante pour les métabolites de
phase 1 du sélumétinib, impliquant plusieurs isoformes UGT.
Après administration par voie orale de 14C-sélumétinib à des sujets sains de sexe masculin, le
sélumétinib sous forme inchangée (~40 % de la radioactivité) et d'autres métabolites comme le
glucuronide du métabolite imidazoindazole (M2 ; 22 %), le sélumétinib-glucuronide (M4 ; 7 %), le N-
desméthyl-sélumétinib (M8 ; 3 %), et l'acide N-desméthyl carboxylique (M11 ; 4 %) représentaient la
majorité de la radioactivité circulante dans le plasma humain. Le N-desméthyl-sélumétinib représente
moins de 10 % des taux de sélumétinib dans le plasma humain mais il est environ 3 à 5 fois plus
puissant que la molécule mère, contribuant pour environ 21 % à 35 % de l'activité pharmacologique
globale.
Interactions
In vitro, le sélumétinib n'est pas un inhibiteur des CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 et CYP2E1. In vitro, le sélumétinib n'est pas un inducteur des
CYP1A2 et CYP2B6. Le sélumétinib est un inducteur du CYP3A4 in vitro, il n'est toutefois pas
attendu que cela soit cliniquement significatif.
In vitro, le sélumétinib inhibe les UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6 et UGT1A9 mais ces effets ne
devraient pas être cliniquement pertinents.
Interactions avec les protéines de transport
D'après les études in vitro, le sélumétinib est un substrat des transporteurs BCRP et P-gp mais il est
peu susceptible de faire l'objet d'interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes. Les études in
vitro suggèrent que le sélumétinib n'inhibe pas la protéine de résistance du cancer du sein (breast
cancer resistance protein, BCRP), la P-glycoprotéine (P-gp), l'OATP1B1, l'OATP1B3, l'OCT2,
l'OAT1, la MATE1 et la MATE2K à la dose pédiatrique recommandée. Un effet cliniquement
significatif sur la pharmacocinétique des substrats de l'OAT3 co-administrés ne peut être exclu.
Élimination
Populations particulières
Insuffisance rénale
L'exposition à une dose de 50 mg de sélumétinib administrée par voie orale a été évaluée chez des
sujets adultes présentant une fonction rénale normale (n = 11) et des sujets atteints d'IRT (n = 12). Le
groupe IRT a présenté une Cmax et une ASC respectivement 16 % et 28 % plus faibles, la fraction libre
de sélumétinib étant 35 % plus élevée chez les sujets atteints d'IRT. Par conséquent, les ratios pour la
Cmax et l'ASC de la fraction libre étaient de 0,97 et 1,13 dans le groupe IRT par rapport au groupe
présentant une fonction rénale normale. Une légère augmentation, d'environ 20 %, du ratio métabolite
N-desméthyl/molécule mère pour l'ASC a été détectée dans le groupe IRT par rapport au groupe
présentant une fonction rénale normale. Étant donné que l'exposition chez les sujets atteints d'IRT
était similaire à celle des sujets présentant une fonction rénale normale, aucune évaluation n'a été
réalisée chez des sujets atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. L'insuffisance rénale
ne devrait pas avoir d'influence significative sur l'exposition au sélumétinib (voir rubrique 4.2).
Insuffisance hépatique
Des sujets adultes présentant une fonction hépatique normale (n = 8) et atteints d'insuffisance
hépatique légère (Child-Pugh A, n = 8) ont reçu 50 mg de sélumétinib, des sujets atteints
d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B, n = 8) ont reçu une dose de 50 ou 25 mg, et des
sujets atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C, n = 8) ont reçu une dose de 20 mg. Les
ASC normalisées en fonction de la dose du sélumétinib total et de la fraction libre correspondaient
chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à respectivement 86 % et 69 % des valeurs
d'ASC chez les sujets présentant une fonction hépatique normale. L'exposition (ASC) au sélumétinib
était plus élevée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) et sévère
(Child-Pugh C) ; les valeurs d'ASC du sélumétinib total et de la fraction libre correspondaient
respectivement à 159 % et 141 % (Child-Pugh B) et à 157 % et 317 % (Child-Pugh C) de celles des
sujets présentant une fonction hépatique normale (voir rubrique 4.2). La liaison aux protéines a eu
tendance à être plus faible chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère, même si elle
est restée > 99 % (voir rubrique 4.3).
Origine ethnique
Après une dose unique, l'exposition au sélumétinib semble être plus importante chez les sujets sains
adultes japonais, asiatiques non japonais et indiens que chez les sujets adultes occidentaux, mais il
existe une très grande similitude avec les sujets occidentaux après correction en fonction du poids ou
de la SC (voir rubrique 4.2).
Patients adultes (> 18 ans)
Les paramètres PK chez les sujets sains adultes et les patients adultes atteints de tumeurs solides
avancées sont similaires à ceux des patients pédiatriques (âgés de 3 à 18 ans) atteints de NF1.
Chez les patients adultes la Cmax et l'ASC ont augmenté de manière proportionnelle à la dose sur un
intervalle de doses allant de 25 mg à 100 mg.
5.3
Données de sécurité préclinique
Génotoxicité
Le sélumétinib s'est révélé positif dans l'étude du micronoyau chez la souris via un mode d'action
aneugène. L'exposition moyenne à la fraction libre (Cmax) à la dose sans effet observable (no observed
effect level, NOEL) était environ 27 fois supérieure à l'exposition clinique à la fraction libre à la dose
maximale recommandée chez l'homme (maximum recommended human dose, MRHD) de 25 mg/m2.
Cancérogénicité
Le sélumétinib ne s'est pas révélé cancérogène chez le rat ou la souris transgénique.
Toxicité sur la reproduction
Des études de toxicité sur le développement et la reproduction ont été menées chez la souris. La
fertilité n'a pas été affectée chez les mâles jusqu'à 40 mg/kg/jour (correspondant à 22 fois l'ASC de la
fraction libre chez l'homme à la MRHD). Chez les femelles, les performances d'accouplement et la
fertilité n'ont pas été affectées jusqu'à 75 mg/kg/jour mais une diminution réversible du nombre de
foetus vivants a été observée à ce niveau de dose ; la dose sans effet toxique observable ((no observed
adverse effect level, NOAEL) en termes d'effets sur les performances de la reproduction était de
5 mg/kg/jour (environ 3,5 fois l'ASC de la fraction libre chez l'homme à la MRHD). Une
augmentation, liée au traitement, de l'incidence des malformations externes (ouverture des yeux, fente
palatine) a été rapportée en l'absence de toxicité maternelle dans les études sur le développement
embryo-foetal à des doses > 5 mg/kg/jour, ainsi que dans l'étude sur le développement pré et postnatal
à des doses 1 mg/kg/jour (correspondant à 0,4 fois la Cmax de la fraction libre chez l'homme à la
MRHD). Les autres effets liés au traitement observés à des niveaux de dose non maternotoxiques dans
ces études consistaient en une embryo-létalité et une diminution du poids foetal à des doses
25 mg/kg/jour (correspondant à 22 fois l'ASC de la fraction libre chez l'homme à la MRHD), des
réductions de la croissance postnatale des petits et, lors du sevrage, un nombre plus faible de petits
répondant au critère de contraction pupillaire à la dose de 15 mg/kg/jour (correspondant à 3,6 fois la
Cmax de la fraction libre chez l'homme à la MRHD). Le sélumétinib et son métabolite actif ont été
excrétés dans le lait des souris allaitantes à des concentrations à peu près équivalentes à celles
retrouvées dans le plasma.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Contenu de la gélule
Vitamine E sous forme de succinate de polyéthylène glycol (succinate de D -tocophéryl polyéthylène
glycol).
Enveloppe de la gélule
Koselugo 10 mg, gélules
Hypromellose (E464)
Carraghénane (E407)
Chlorure de potassium (E508)
Dioxyde de titane (E171)
Cire de carnauba (E903)
Encre d'impression
Koselugo 10 mg, gélules
Gomme-laque standard (E904)
Oxyde de fer noir (E172)
Propylène glycol (E1520)
Hydroxyde d'ammonium (E527)
Koselugo 25 mg, gélules
Oxyde de fer rouge (E172)
Oxyde de fer jaune (E172)
Laque aluminique de carmin d'indigo (E132)
Cire de carnauba (E903)
Gomme-laque standard (E904)
Mono-oléate de glycéryle
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
3 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
À conserver dans le flacon d'origine à l'abri de l'humidité et de la lumière.
Conserver le flacon soigneusement fermé.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Koselugo 10 mg, gélules
Flacon en plastique polyéthylène haute densité (PEHD) avec fermeture blanche de sécurité enfant en
polypropylène.
Koselugo 25 mg, gélules
Flacon en plastique polyéthylène haute densité (PEHD) avec fermeture bleue de sécurité enfant en
polypropylène.
Chaque flacon contient 60 gélules et un absorbeur d'humidité à base de gel de silice. Chaque étui
contient un flacon.
6.6
Précautions particulières d'élimination et manipulation
Les patients doivent être informés de ne pas retirer l'absorbeur d'humidité du flacon.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Suède
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/21/1552/001 10 mg gélules
EU/1/21/1552/002 25 mg gélules
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 17 juin 2021
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION
DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
E.
OBLIGATION SPÉCIFIQUE RELATIVE AUX MESURES
POST-AUTORISATION CONCERNANT
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONNELLE
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
AstraZeneca AB
Global External Sourcing (GES)
Astraallén
Gärtunaporten (B674:5)
151 85, Södertälje
Suède
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ

Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe
7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des
médicaments.
Le titulaire soumet le premier PSUR pour ce médicament dans un délai de 6 mois suivant
l'autorisation.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT

Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
E.
OBLIGATION SPÉCIFIQUE RELATIVE AUX MESURES POST-AUTORISATION
CONCERNANT L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ CONDITIONNELLE
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » ayant été accordée, et conformément à
l'article 14-a du règlement (CE) n° 726/2004, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit
mettre en oeuvre, selon le calendrier indiqué, les mesures suivantes :
Description
Date
Afin de confirmer l'efficacité et la tolérance à long terme de sélumétinib dans le
10/05/2022
traitement des neurofibromes plexiformes (NFP) symptomatiques inopérables liés
Date
à la neurofibromatose de type 1 (NF1) chez les patients pédiatriques âgés de 3 ans
et plus, le demandeur devra soumettre les résultats des suivi à plus long terme de
la strate 1 de l'étude de phase II SPRINT avec une date limite de recueil des
données au 31 mars 2021.
Le rapport d'étude clinique sera soumis d'ici le :
Afin de confirmer l'efficacité et la tolérance à long terme de sélumétinib dans le
10/05/2022
traitement des neurofibromes plexiformes (NFP) symptomatiques inopérables liés
à la neurofibromatose de type 1 (NF1) chez les patients pédiatriques âgés de 3 ans
et plus, le demandeur devra soumettre les résultats des suivi à plus long terme de
l'étude de phase I SPRINT avec une date limite de recueil des données au 27
février 2021.
Le rapport d'étude clinique sera soumis d'ici le :
Étude de sécurité post-autorisation non interventionnelle (PASS) : afin de
confirmer la tolérance à long terme de sélumétinib dans le traitement des
31/03/2028
neurofibromes plexiformes (NFP) symptomatiques inopérables liés à la
neurofibromatose de type 1 (NF1) chez les patients pédiatriques âgés de 3 ans et
plus, le demandeur devra conduire et soumettre les résultats d'une étude non
interventionnelle PASS chez les patients NF1 qui se sont vu prescrire au moins
une dose de sélumétinib et qui sont âgés de 3 à 18 ans à l'initiation du
traitement. Une cohorte de niche de patients âgés de 8 ans (et avant
l'accomplissement du stade V selon la classification de Tanner [échelle de
maturité sexuelle]) sera suivie de façon prospective.
Le rapport d'étude clinique sera soumis d'ici le :
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
BOÎTE
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Koselugo 10 mg, gélules
sélumétinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 10 mg de sélumétinib (sous forme d'hydrogénosulfate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gélule
60 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Ne pas retirer l'absorbeur d'humidité.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
À conserver dans le flacon d'origine à l'abri de l'humidité et de la lumière.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Suède
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/21/1552/001
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
koselugo 10 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
ÉTIQUETTE DU FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Koselugo 10 mg, gélules
sélumétinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 10 mg de sélumétinib (sous forme d'hydrogénosulfate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gélule
60 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Ne pas retirer l'absorbeur d'humidité.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
À conserver dans le flacon d'origine à l'abri de l'humidité et de la lumière.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Suède
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/21/1552/001
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
BOÎTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Koselugo 25 mg, gélules
sélumétinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 25 mg de sélumétinib (sous forme d'hydrogénosulfate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gélule
60 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Ne pas retirer l'absorbeur d'humidité.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
À conserver dans le flacon d'origine à l'abri de l'humidité et de la lumière.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Suède
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/21/1552/002
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
koselugo 25 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
ÉTIQUETTE DU FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Koselugo 25 mg, gélules
sélumétinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 25 mg de sélumétinib (sous forme d'hydrogénosulfate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gélule
60 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Ne pas retirer l'absorbeur d'humidité.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
À conserver dans le flacon d'origine à l'abri de l'humidité et de la lumière.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Suède
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/21/1552/002
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Koselugo 10 mg, gélules
Koselugo 25 mg, gélules
sélumétinib
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre
pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait
pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice?
1.
Qu'est-ce que Koselugo et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Koselugo
3.
Comment prendre Koselugo
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Koselugo
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Koselugo et dans quels cas est-il utilisé
Qu'est-ce que Koselugo et comment agit-il
Koselugo contient la substance active sélumétinib.
Le sélumétinib est un type de médicament appelé « inhibiteur de MEK ». Il agit en bloquant certaines
protéines impliquées dans la croissance des cellules tumorales.
Koselugo a le potentiel de réduire la taille des tumeurs qui se développent sur le trajet des nerfs,
appelées « neurofibromes plexiformes ». Ces tumeurs sont causées par une maladie génétique appelée
« neurofibromatose de type 1 » (NF1).
Dans quels cas Koselugo est-il utilisé
Koselugo est utilisé pour traiter les enfants âgés de 3 ans et plus qui présentent des neurofibromes
plexiformes ne pouvant pas être retirés complètement par chirurgie.
Si vous avez des questions concernant la manière dont Koselugo agit ou la raison pour laquelle ce
médicament vous a été prescrit, adressez-vous à votre médecin.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Koselugo
Ne prenez jamais Koselugo
si vous êtes allergique au sélumétinib ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
si vous avez une maladie sévère du foie
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère avant et pendant votre
traitement par Koselugo :
si vous avez des problèmes oculaires
si vous avez des problèmes cardiaques
si vous avez des problèmes au foie (problèmes hépatiques)
si vous prenez des compléments alimentaires contenant de la vitamine E
si vous ne pouvez pas avaler la gélule entière
Si l'une des situations ci-dessus vous concerne (ou en cas de doute) adressez-vous à votre médecin, à
votre pharmacien ou à votre infirmier/ère avant de prendre ce médicament.
Problèmes oculaires
Koselugo peut provoquer des problèmes oculaires (voir rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables
éventuels ? »).
Prévenez votre médecin immédiatement si votre vision devient trouble ou si vous
présentez d'autres problèmes de vue pendant le traitement. En cas d'apparition ou d'aggravation d'un
problème de vue pendant votre traitement par Koselugo, votre médecin vous examinera les yeux.
Problèmes cardiaques
Koselugo peut diminuer la quantité de sang propulsée par votre coeur dans votre organisme (voir
rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels ? »). Votre médecin devra pratiquer des
examens pour vérifier le bon fonctionnement de votre coeur avant et pendant votre traitement par
Koselugo.
Problèmes hépatiques
Koselugo peut augmenter la quantité de certaines enzymes du foie dans votre sang (voir rubrique 4
« Quels sont les effets indésirables éventuels ? »). Votre médecin demandera des analyses de sang
avant et pendant votre traitement afin de vérifier que votre foie fonctionne correctement.
Suppléments de vitamine E
Les gélules de Koselugo contiennent de la vitamine E et celle-ci peut augmenter votre risque de
saignement. Vous devez donc dire à votre médecin si vous prenez d'autres médicaments qui
augmentent votre risque de saignement, tels que :
de l'acide acétylsalicylique (aussi appelé aspirine) utilisé pour la douleur et l'inflammation
des médicaments anticoagulants (qui fluidifient le sang) comme la warfarine ou d'autres
médicaments utilisés pour prévenir la formation de caillots sanguins
des compléments pouvant augmenter votre risque de saignement, comme la vitamine E
Difficultés pour avaler les gélules
Adressez-vous à votre médecin si vous pensez que vous pourriez avoir des difficultés à avaler les
gélules entières (voir rubrique 3 « Comment prendre Koselugo »).
Problèmes au niveau de la peau, des ongles, des cheveux ou des poils
Koselugo peut provoquer une éruption cutanée, une infection des ongles, ou une chute ou une
modification de la couleur des cheveux ou des poils (voir rubrique 4 « Quels sont les effets
indésirables éventuels ? »). Informez votre médecin si l'un de ces symptômes vous gêne pendant le
traitement.
Enfants de moins de 3 ans
Ne donnez pas Koselugo à des enfants de moins de 3 ans. En effet, ce médicament n'a pas été étudié
dans cette catégorie d'âge.
Koselugo peut affecter la façon dont d'autres médicaments agissent. De même, d'autres médicaments
peuvent affecter la manière dont Koselugo agit. Informez votre médecin si vous prenez l'un des
médicaments suivants :
clarithromycine ou érythromycine (utilisées pour traiter les infections bactériennes)
carbamazépine ou phénytoïne (utilisées pour traiter les convulsions et l'épilepsie)
digoxine (utilisée pour traiter l'insuffisance cardiaque)
fexofénadine (utilisée pour traiter les symptômes d'allergie)
fluconazole ou itraconazole (utilisés pour traiter les infections fongiques)
kétoconazole (utilisé pour traiter le syndrome de Cushing)
furosémide (utilisé pour traiter la rétention d'eau en augmentant la quantité d'urine que vous
évacuez)
méthotrexate (utilisé pour traiter certains types de cancer, le psoriasis et la polyarthrite
rhumatoïde)
oméprazole (utilisé pour traiter les reflux acides ou les ulcères d'estomac)
rifampicine (utilisée pour traiter la tuberculose TB et d'autres infections bactériennes)
millepertuis (Hypericum perforatum, médicament à base de plante utilisé pour traiter la
dépression légère et d'autres maladies)
ticlopidine (utilisée pour prévenir la formation de caillots sanguins)
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez ou avez récemment pris l'un des
médicaments ci-dessus ou tout autre médicament, même ceux obtenus sans ordonnance.
Koselugo avec des aliments et boissons
Ne buvez pas de jus de pamplemousse pendant votre traitement par Koselugo car cela peut affecter la
manière dont ce médicament agit.
Grossesse - information pour les femmes
Koselugo n'est pas recommandé pendant la grossesse. Cela pourrait nuire à votre enfant à naître.
Si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de
prendre ce médicament. Votre médecin pourra vous demander de faire un test de grossesse avant de
démarrer le traitement.
Vous ne devez pas tomber enceinte pendant votre traitement par ce médicament. Si vous êtes en âge
de procréer, vous devez utiliser une contraception efficace. Voir « Contraception ­ information pour
les femmes et les hommes » ci-dessous.
Si vous tombez enceinte pendant le traitement, parlez-en immédiatement à votre médecin.
Grossesse ­ information pour les hommes
Si votre partenaire tombe enceinte pendant votre traitement par ce médicament, parlez-en
immédiatement à votre médecin.
Contraception ­ information pour les femmes et les hommes
Si vous êtes sexuellement actif/ve, vous devez utiliser une contraception efficace pendant votre
traitement par ce médicament et pendant au moins 1 semaine après la dernière dose. La capacité de
Koselugo à interférer avec le fonctionnement des contraceptifs hormonaux n'est pas connu. Parlez à
votre médecin si vous prenez un contraceptif hormonal, il pourra vous recommander d'utiliser en
complément une méthode de contraception non hormonale.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Koselugo provoque des effets indésirables susceptibles d'affecter votre aptitude à conduire des
véhicules et à utiliser des machines. Ne conduisez pas de véhicules et n'utilisez pas de machines si
vous vous sentez fatigué(e) ou si vous avez des problèmes de vue (tel qu'une vision trouble).
3.
Comment prendre Koselugo
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
de votre pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou de votre pharmacien en cas de doute.
Quelle est la dose à prendre
Votre médecin déterminera la dose à prendre en fonction de votre taille et de votre poids. Votre
docteur vous dira combien de gélules de Koselugo vous devez prendre.
Votre médecin pourra vous prescrire une dose plus faible si vous avez des problèmes au niveau du foie
(insuffisance hépatique).
Votre médecin pourra diminuer votre dose si vous présentez certains effets indésirables pendant votre
traitement par Koselugo (voir rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels ? ») ou votre
médecin pourra interrompre temporairement votre traitement ou l'arrêter définitivement.
Comment prendre la dose ?
Prenez Koselugo deux fois par jour, à environ 12 heures d'intervalle.
Vous devez prendre les gélules l'estomac vide. Cela signifie que :
o
vous devez attendre au moins 2 heure après avoir mangé pour prendre Koselugo et
o
vous devez attendre au moins 1 heure après avoir pris Koselugo pour manger
Avalez les gélules entières avec de l'eau.
Ne croquez pas, ne dissolvez pas et n'ouvrez pas les gélules.
Si vous avez du mal ou pensez que vous pourriez avoir du mal à avaler les gélules entières,
adressez-vous à votre médecin avant de démarrer le traitement.
Si vous avez des vomissements
En cas de vomissements après la prise de Koselugo, ne prenez pas de dose supplémentaire. Prenez la
dose suivante à l'heure habituelle.
Si vous avez pris plus de Koselugo que vous n'auriez dû
Si vous avez pris plus de Koselugo que vous n'auriez dû, contactez immédiatement votre médecin ou
votre pharmacien.
Si vous oubliez de prendre Koselugo
La conduite à tenir en cas d'oubli d'une dose de Koselugo dépend du temps restant avant la prochaine
dose.
S'il reste plus de 6 heures avant la prochaine dose, prenez votre dose oubliée. Prenez ensuite la
dose suivante à l'heure habituelle.
S'il reste moins de 6 heures avant la prochaine dose, ne prenez pas la dose oubliée et prenez la
dose suivante à l'heure habituelle.
Ne prenez pas de dose double (deux doses en même temps) pour compenser la dose que vous avez
oublié de prendre.
Si vous arrêtez de prendre Koselugo
N'arrêtez pas de prendre Koselugo à moins que votre médecin ne vous l'ait dit.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Effets indésirables graves possibles
Problèmes oculaires (visuels)
Koselugo peut provoquer des problèmes oculaires. Prévenez votre médecin immédiatement si votre
vision devient trouble (effet indésirable fréquent pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 10) ou si
vous présentez d'autres problèmes de vue pendant le traitement. Votre médecin pourra vous demander
d'arrêter de prendre ce médicament ou vous adresser à un spécialiste si vous développez des
symptômes tels que :
vision trouble
perte de vision
points noirs dans le champ de vision (corps flottants)
autres troubles de la vision (tels qu'une baisse de la vision)
Si vous présentez l'un des effets indésirables graves ci-dessus, parlez-en immédiatement à votre
médecin.
Autres effets indésirables
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous présentez l'un des effets indésirables suivants :
Très fréquents (peuvent toucher plus de 1 personne sur 10)

vomissements, nausées
diarrhées
inflammation de la bouche (stomatite)
problèmes au niveau de la peau et des ongles, se manifestant notamment par les signes
suivants : peau sèche, éruption cutanée, rougeur autour des ongles
chute des cheveux ou des poils (alopécie), modification de la couleur des cheveux ou des poils
sensation de fatigue, de faiblesse ou de manque d'énergie
fièvre
gonflement des mains ou des pieds (oedème périphérique)
légère diminution de la quantité de sang propulsée par votre coeur (fraction d'éjection
diminuée), les signes peuvent inclure un essoufflement ou un gonflement des jambes, chevilles
ou pieds
pression artérielle élevée (hypertension)
réduction du taux d'albumine, une protéine essentielle du foie (mise en évidence par une
analyse de sang)
réduction du taux d'hémoglobine, une protéine qui permet le transport d'oxygène par les
globules rouges (mise en évidence par une analyse de sang)
augmentation du taux d'enzymes (mise en évidence par une analyse de sang) suggérant un
problème de foie, une lésion des reins ou une rupture d'un muscle
Fréquents (peuvent toucher jusqu'à 1 personne sur 10)

bouche sèche
gonflement du visage (oedème de la face)
essoufflement (dyspnée)
5.
Comment conserver Koselugo
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon et la boîte après EXP.
La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
À conserver dans le flacon d'origine à l'abri de l'humidité et de la lumière.
Conserver le flacon soigneusement fermé.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Koselugo
La substance active est le sélumétinib. Chaque gélule de Koselugo 10 mg contient 10 mg de
sélumétinib (sous forme d'hydrogénosulfate). Chaque gélule de Koselugo 25 mg contient 25 mg de
sélumétinib (sous forme d'hydrogénosulfate).
Les autres composants de Koselugo 10 mg, gélules sont :
contenu de la gélule : vitamine E sous forme de succinate de polyéthylène glycol (succinate de
D -tocophéryl polyéthylène glycol).
enveloppe de la gélule : hypromellose (E464), carraghénane (E407), chlorure de potassium
(E508), dioxyde de titane (E171), cire de carnauba (E903).
encre d'impression : gomme-laque standard (E904), oxyde de fer noir (E172), propylène
glycol (E1520), hydroxyde d'ammonium (E527).
Les autres composants de Koselugo 25 mg, gélules sont :
contenu de la gélule : vitamine E sous forme de succinate de polyéthylène glycol (succinate de
D -tocophéryl polyéthylène glycol).
enveloppe de la gélule : hypromellose (E464), carraghénane (E407), chlorure de potassium
(E508), dioxyde de titane (E171), laque aluminique de carmin d'indigo (E132), oxyde de fer
jaune (E172), cire de carnauba (E903), amidon de maïs.
encre d'impression : oxyde de fer rouge (E172) , oxyde de fer jaune (E172), laque aluminique
de carmin d'indigo (E132), cire de carnauba (E903), gomme-laque standard (E904), mono-
oléate de glycéryle.
Comment se présente Koselugo et contenu de l'emballage extérieur
Koselugo 10 mg, gélule est une gélule de couleur blanche à blanchâtre, opaque, marquée d'une bande
centrale et portant l'inscription « SEL 10 » à l'encre noire.
Koselugo 25 mg, gélule est une gélule de couleur bleue, opaque, marquée d'une bande centrale et
portant l'inscription « SEL 25 » à l'encre noire.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Suède
Fabricant
AstraZeneca AB
Global External Sourcing (GES)
Astraallén
Gärtunaporten
SE-151 85 Södertälje
Suède
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
AstraZeneca S.A./N.V.
UAB AstraZeneca Lietuva
Tel: +32 2 370 48 11
Tel: +370 5 2660550

Luxembourg/Luxemburg
AstraZeneca S.A./N.V.
.: +359 24455000
Tél/Tel: +32 2 370 48 11
Ceská republika
Magyarország
AstraZeneca Czech Republic s.r.o.
AstraZeneca Kft.
Tel: +420 222 807 111
Tel.: +36 1 883 6500
Danmark
Malta
AstraZeneca A/S
Associated Drug Co. Ltd
Tlf: +45 43 66 64 62
Tel: +356 2277 8000
Deutschland
Nederland
AstraZeneca GmbH
AstraZeneca BV
Tel: +49 40 809034100
Tel: +31 79 363 2222
Eesti
Norge
AstraZeneca
AstraZeneca AS
Tel: +372 6549 600
Tlf: +47 21 00 64 00

Österreich
AstraZeneca A.E.
AstraZeneca Österreich GmbH
: +30 210 6871500
Tel: +43 1 711 31 0
España
Polska
Alexion Pharma Spain, S.L.
AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o.
Tel: +34 93 272 30 05
Tel.: +48 22 245 73 00
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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela
signifie que des données complémentaires concernant ce médicament devront être déposées. L'Agence
européenne du médicament réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque
année et si nécessaire cette notice sera mise à jour.
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu