Kimmtrak 100 µg/0,5 ml
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
KIMMTRAK 100 microgrammes/0,5 mL solution à diluer pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Un flacon de 0,5 mL contient 100 microgrammes de tébentafusp, soit une concentration avant dilution
de 200 microgrammes/mL.
Le tébentafusp est une protéine de fusion, produite par la technologie de l’ADN recombinant dans des
cellules d’Escherichia
coli.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer pour perfusion (stérile).
Solution limpide, incolore à légèrement jaunâtre, dans un flacon unidose.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
KIMMTRAK est indiqué en monothérapie pour le traitement du mélanome uvéal non résécable ou
métastatique chez les patients adultes positifs à l’antigène leucocytaire humain HLA-A*02:01.
4.2
Posologie et mode d’administration
KIMMTRAK doit être administré sous la direction et la supervision d’un médecin expérimenté en
matière d’utilisation des agents anticancéreux et préparé à la prise en charge du syndrome de relargage
des cytokines dans un environnement permettant d’accéder immédiatement à tout le matériel de
réanimation nécessaire. Une hospitalisation est recommandée au minimum pour les trois premières
perfusions de KIMMTRAK (voir rubrique 4.4).
Chez les patients traités par KIMMTRAK, le génotype HLA-A*02:01 doit avoir été confirmé par un
test de génotypage HLA validé.
Posologie
La dose recommandée de KIMMTRAK est de 20 microgrammes le jour 1, 30 microgrammes le jour 8,
68 microgrammes le jour 15 et 68 microgrammes une fois par semaine par la suite (voir rubrique 6.6).
Le traitement par KIMMTRAK doit être poursuivi tant que le patient en retire un bénéfice clinique et
qu’aucune toxicité inacceptable n’est observée (voir rubrique 5.1).
Prémédication
2
Afin de limiter au maximum le risque d’hypotension associée au syndrome de relargage des cytokines
(SRC), des solutés de remplissage intraveineux doivent être administrés avant de débuter la perfusion
de KIMMTRAK, en fonction de l’évaluation clinique et du statut volémique du patient.
Chez les patients présentant une insuffisance surrénalienne préexistante et recevant un traitement de
fond par des corticoïdes systémiques, un ajustement de la dose de corticoïde doit être envisagé de
façon à gérer le risque d’hypotension.
Ajustements de la dose
Aucune réduction de la dose de KIMMTRAK n’est recommandée. Le traitement par KIMMTRAK
doit être suspendu ou arrêté définitivement pour gérer les effets indésirables, comme indiqué dans le
tableau 1 et le tableau 2.
Si un SRC est suspecté, les symptômes doivent être identifiés et rapidement pris en charge en suivant
les recommandations fournies dans le tableau 1. Voir le tableau 2 pour les recommandations de prise
en charge des réactions cutanées aiguës.
Tableau 1 : Définition des grades de SRC et prise en charge recommandée
Grade du SRC*
Prise en charge
Grade 1
•
Poursuivre le traitement et assurer une prise
Température ≥
38 °C
en charge symptomatique. Surveiller
Pas d’hypotension ni d’hypoxie
l’augmentation de sévérité du SRC.
•
Poursuivre le traitement et administrer des
Grade 2
Température ≥
38 °C
solutés de remplissage en bolus intraveineux
et de l’oxygène via une canule nasale à bas
Hypotension répondant à l’administration de
débit ou la technique du « blow-by » selon
solutés de remplissage et ne nécessitant pas de
les besoins.
vasopresseurs.
Oxygénothérapie nécessaire, par canule nasale
à bas débit
(débit d’oxygène ≤
6 L/min) ou par
la technique du « blow-by ».
•
Si l’hypotension et l’hypoxie ne s’améliorent
pas dans les 3 heures ou si le SRC s’aggrave,
administrer un corticoïde à dose élevée par
voie intraveineuse (2 mg/kg/jour de
méthylprednisolone ou équivalent, par
exemple).
En cas de SRC de grade 2 persistant (d’une
durée de 2-3 heures) ou récidivant (SRC de
grade
≥
2 survenant lors de plus d’une
administration), administrer une
prémédication à base de corticoïde (4 mg de
dexaméthasone ou équivalent, par exemple)
au moins 30 minutes avant la dose suivante.
•
3
Grade du SRC*
Grade 3
Température ≥
38 °C
Utilisation d’un vasopresseur nécessaire, avec
ou sans vasopressine.
Nécessité d’une canule nasale à haut débit
(débit d’oxygène > 6 L/min), d’un masque à
oxygène, d’un masque sans réinspiration ou
d’un masque Venturi.
•
Prise en charge
Suspendre le traitement par KIMMTRAK
jusqu’à la résolution du SRC et de ses
séquelles.
•
Administrer un corticoïde à dose élevée par
voie intraveineuse (2 mg/kg/jour de
méthylprednisolone ou équivalent, par
exemple).
•
Administrer du tocilizumab au besoin.
-
Poids du patient ≤
30 kg : 12 mg/kg par
voie intraveineuse sur 1 heure
-
Poids du patient ≥
30 kg : 8 mg/kg par voie
intraveineuse sur 1 heure (dose maximale
de 800 mg)
•
Reprendre le traitement par KIMMTRAK à la
même dose (ne pas augmenter la dose si un
SRC de grade 3 s’est produit lors de la
titration initiale ; reprendre la titration une
fois que la dose est bien tolérée).
•
En cas de SRC de grade 3, administrer une
prémédication à base de corticoïde (4 mg de
dexaméthasone ou équivalent, par exemple)
au moins 30 minutes avant la dose suivante.
Grade 4
Température ≥
38 °C
Utilisation de plusieurs vasopresseurs
nécessaire (à l’exclusion de la vasopressine)
Nécessité d’une ventilation en pression positive
(PPC, pression positive à deux niveaux
[BiPAP], intubation et ventilation mécanique,
par exemple).
•
Arrêter définitivement le traitement par
KIMMTRAK.
•
Administrer un corticoïde par voie
intraveineuse (2 mg/kg/jour de
méthylprednisolone ou équivalent, par
exemple).
* Basé sur le consensus de l’American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT)
concernant les critères de définition des grades du SRC (Lee
et al.,
2019).
4
Tableau 2 : Prise en charge et modifications de dose recommandées en cas de réactions cutanées
aiguës
Effets indésirables
Sévérité
a
Prise en charge
Grade 2
•
Suspendre le traitement par
Réactions cutanées aiguës
KIMMTRAK jusqu’à la régression
(voir rubrique 4.4)
à un grade
≤
1 ou au niveau initial.
•
Administrer un traitement
antiprurigineux (antihistaminique
non sédatif à longue durée d’action,
par exemple)
Administrer une corticothérapie
topique en cas de rash
symptomatique ne répondant pas au
traitement antiprurigineux.
En cas de symptômes persistants,
administrer des corticoïdes
systémiques.
Reprendre la titration de
KIMMTRAK si la dose actuelle est
inférieure à 68 microgrammes, ou
reprendre le traitement à la même
dose si la titration est terminée.
•
•
•
5
Grade 3
•
Suspendre le traitement par
KIMMTRAK jusqu’à la régression
à un grade
≤
1 ou au niveau initial.
Administrer une corticothérapie
topique et une corticothérapie orale.
En cas de réaction persistante ne
répondant pas aux corticoïdes
oraux, envisager l’administration
d’un corticoïde par voie
intraveineuse (2 mg/kg/jour de
méthylprednisolone ou équivalent,
par exemple).
•
•
•
Grade 4
Reprendre le traitement par
KIMMTRAK à la même dose (ne
pas augmenter la dose si une
réaction cutanée de grade 3 s’est
produite lors de la titration initiale ;
reprendre la titration une fois que la
dose est bien tolérée).
•
Arrêter définitivement le traitement
par KIMMTRAK.
Administrer un corticoïde par voie
intraveineuse (2 mg/kg/jour de
méthylprednisolone ou équivalent,
par exemple).
a
Basé sur les critères de terminologie standards pour les événements indésirables (CTCAE,
Common
Terminology Criteria for Adverse Events)
du National Cancer Institute, version 4.03 (NCI
CTCAE v4.03).
Populations particulières
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de KIMMTRAK chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été
établies. Aucune donnée n’est disponible.
Personnes âgées
Aucune adaptation
de la dose n’est nécessaire chez les patients âgés (≥
65 ans).
Insuffisance rénale
D’après les analyses de la sécurité et de l’efficacité, il n’est pas nécessaire d’adapter la dose chez les
patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée. Aucune recommandation posologique ne peut
être donnée pour les patients atteints d’insuffisance rénale sévère en raison du manque de données
pharmacocinétiques ; par conséquent, l’administration du médicament devra se faire avec précaution
et sous étroite surveillance chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (voir rubrique 5.2).
Patients présentant des antécédents de cardiopathie
•
6
KIMMTRAK n’a pas été étudié chez les patients présentant des antécédents de cardiopathie
significative. Les patients présentant une cardiopathie, un allongement de l’intervalle QT ou des
facteurs de risque d’insuffisance cardiaque doivent être étroitement surveillés (voir rubrique 4.4).
Mode d’administration
KIMMTRAK doit être administré par voie intraveineuse. La durée de perfusion recommandée est de
15 à 20 minutes.
KIMMTRAK doit être dilué dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %)
contenant de l’albumine humaine pour perfusion intraveineuse. Chaque flacon de KIMMTRAK est
prévu pour l’administration d’une dose unique. Ne pas agiter le flacon de KIMMTRAK.
Pour les instructions concernant la dilution et l’administration du médicament, voir la rubrique 6.6.
Trois premières doses du traitement
Les trois premières doses de KIMMTRAK doivent être administrées dans un hôpital où l’apparition de
signes et symptômes d’un SRC sera surveillée pendant un minimum de 16 heures. Les constantes
vitales devront être contrôlées avant administration et au minimum toutes les 4 heures jusqu’à la
résolution des symptômes. Si la situation clinique le justifie, les contrôles devront être plus fréquents
ou l’hospitalisation devra être prolongée.
Si le patient présente une hypotension de grade 3 ou 4 au cours de l’une des trois premières perfusions
de KIMMTRAK, il devra être surveillé toutes les heures pendant au moins 4 heures en ambulatoire
lors des trois perfusions suivantes.
Doses suivantes du traitement
Une fois que la dose de 68 microgrammes est tolérée (absence d’hypotension de grade
≥
2 nécessitant
une intervention médicale), les doses suivantes peuvent être administrées dans un centre de soins
ambulatoires approprié. Les patients doivent être gardés en observation pendant un minimum de
60 minutes après chaque perfusion. Chez les patients qui ont reçu le traitement par KIMMTRAK en
ambulatoire pendant au moins 3 mois sans interruption de plus de 2 semaines, la durée de surveillance
en ambulatoire après chaque perfusion peut être réduite à 30 minutes minimum lors des
administrations suivantes.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Traçabilité
Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
Syndrome de relargage des cytokines (SRC)
La plupart des patients ont développé un SRC après les perfusions de tébentafusp. Le SRC a été
diagnostiqué le plus souvent sur la base d’une fièvre, suivie d’une hypotension et, de façon peu
fréquente, d’une hypoxie. Les autres symptômes fréquemment observés en association avec le SRC
ont inclus des frissons, des nausées, des vomissements, une fatigue et des céphalées.
Dans la majorité des cas, le SRC a débuté le jour de la perfusion et le délai médian de résolution a été
de 2 jours. Une fièvre a été notée dans presque tous les cas de SRC et, chez ces patients,
7
l’augmentation de la température corporelle est généralement apparue dans les 8 premières heures
suivant la perfusion du tébentafusp. Dans de rares cas (1,2 %), le SRC a conduit à l’arrêt du traitement.
L’apparition de signes ou symptômes de SRC doit être surveillée chez les patients pendant au moins
16 heures après les trois premières perfusions de tébentafusp dans un environnement hospitalier
offrant un accès direct aux médicaments et à l’équipement de réanimation nécessaires à la prise en
charge du SRC. Si un SRC est observé, un traitement doit être rapidement instauré, avec des soins de
support incluant des antipyrétiques, des solutés de remplissage intraveineux, du tocilizumab ou des
corticoïdes, afin d’éviter une progression vers des événements sévères ou engageant le pronostic vital,
et la surveillance doit se poursuivre jusqu’à la résolution.
Lors de l’administration des doses suivantes, les patients doivent être étroitement surveillés après le
traitement afin d’identifier rapidement les signes et symptômes d’un SRC (voir rubrique 4.2, Mode
d’administration). Le risque de séquelles associées au SRC peut être plus important chez les patients
présentant des comorbidités, notamment des affections cardiovasculaires.
Le traitement par tébentafusp n’a pas été étudié chez les patients présentant une cardiopathie
cliniquement significative (voir rubrique 5.1). Selon la persistance et la sévérité du SRC, il conviendra
de suspendre ou d’arrêter définitivement l’administration du tébentafusp (voir rubrique 4.2, tableau 1).
Réactions cutanées aiguës
Des réactions cutanées aiguës ont été rapportées en association avec la perfusion de tébentafusp. Elles
pourraient s’expliquer par le mécanisme d’action du médicament et l’expression de la gp100 dans les
mélanocytes normaux de la peau. Les réactions cutanées aiguës ont inclus principalement des rashs,
des prurits, des érythèmes et des œdèmes cutanés (voir rubrique 4.8).
Les réactions cutanées aiguës se sont produites le plus souvent après chacune des trois premières
perfusions de tébentafusp et sont devenues moins sévères et moins fréquentes au fil du temps. La
majorité des symptômes se sont résolus sans recours à un corticoïde systémique et sans entraîner de
séquelles à long terme.
Les réactions cutanées aiguës peuvent être gérées avec un antihistaminique et des corticoïdes topiques.
En cas de symptômes persistants ou sévères, l’utilisation de corticoïdes systémiques doit être
envisagée. Il peut être nécessaire de suspendre les administrations suivantes du tébentafusp, le temps
de gérer les signes et symptômes des réactions cutanées (voir rubrique 4.2, tableau 2).
Cardiopathie
Des événements cardiaques tels qu’une tachycardie sinusale et des arythmies ont été observés chez des
patients traités par le tébentafusp (voir rubrique 4.8). Le risque de séquelles associées au SRC peut être
plus important chez les patients présentant des troubles cardiovasculaires préexistants et ceux-ci doivent
faire l’objet d’une étroite surveillance. Tout patient présentant des signes ou symptômes concordant avec
un événement cardiaque doit être évalué et rapidement traité. Par ailleurs, un traitement approprié doit
être administré en présence d’un SRC sous-jacent, constituant un facteur précipitant.
Des cas d’allongement de l’intervalle QT ont été rapportés après le traitement par tébentafusp (voir
rubrique 4.8). Le traitement par tébentafusp doit être administré avec précaution chez les patients
présentant des antécédents d’allongement de l’intervalle QT ou une prédisposition à l’allongement de
l’intervalle QT ainsi que chez les patients prenant des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT.
Une électrocardiographie (ECG) doit être réalisée chez tous les patients avant et après l’administration
du tébentafusp durant les 3 premières semaines du traitement, puis en fonction des indications cliniques
par la suite. Si l’intervalle QTcF dépasse 500 ms ou augmente de
≥
60 ms par rapport à sa valeur initiale,
le traitement par tébentafusp doit être interrompu et tout facteur précipitant sous-jacent, y compris les
anomalies électrolytiques, doit être traité. Le traitement doit être repris une fois que l’intervalle QTcF
est revenu à un niveau < 500 ms ou < 60 ms par rapport à la valeur initiale. Selon la persistance et la
8
sévérité de l’événement cardiaque et, le cas échéant, du SRC associé, il convient de suspendre ou
d’arrêter définitivement l’administration du tébentafusp (voir rubrique 4.2, tableau 1).
Contraception
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et
jusqu’à 1 semaine au moins après la dernière dose du traitement par tébentafusp (voir rubrique 4.6).
Excipients
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par mL, c.-à-d. qu’il est essentiellement
« sans sodium ».
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Aucune étude d’interaction médicamenteuse formelle n’a été réalisée avec le tébentafusp.
L’instauration du traitement par tébentafusp provoque une libération transitoire de cytokines qui peut
inhiber les enzymes du CYP450. Le risque d’interactions médicamenteuses est à son maximum
pendant les premières 24 heures suivant les trois premières doses de tébentafusp chez les patients
recevant concomitamment des substrats du CYP450, en particulier ceux présentant une marge
thérapeutique étroite. Chez ces patients, l’apparition de toxicités doit être surveillée (warfarine, par
exemple) ou les concentrations du médicament (ciclosporine, par exemple). La dose des traitements
concomitants doit être ajustée au besoin.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/contraception
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par
tébentafusp et jusqu’à 1 semaine au moins après la dernière dose de tébentafusp.
Grossesse
Il n’existe pas de données sur l’utilisation du tébentafusp chez la femme enceinte. Aucune étude sur
les fonctions de reproduction chez l’animal n’a été effectuée avec le tébentafusp (voir rubrique 5.3).
Le tébentafusp n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer
n’utilisant pas de contraception. Un test de grossesse doit être réalisé chez les femmes en âge de
procréer avant de débuter le traitement par tébentafusp.
Allaitement
Il n’existe pas de données suffisantes sur l’excrétion du tébentafusp/métabolites dans le lait maternel.
Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L’allaitement doit être interrompu au
cours du traitement avec le tébentafusp.
Fertilité
Aucune étude sur la fertilité n’a été effectuée avec le tébentafusp (voir rubrique 5.3). Les effets du
tébentafusp sur la fertilité masculine et féminine ne sont pas connus.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le tébentafusp n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à
utiliser des machines.
9
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients traités par KIMMTRAK ont été : syndrome
de relargage des cytokines (88 %), rash (85 %), fièvre (79 %), prurit (72 %), fatigue (66 %), nausée
(56 %), frissons (55 %), douleur abdominale (49 %), œdème (49 %), hypo/hyperpigmentation (48 %),
hypotension (43 %), sécheresse cutanée (35 %), céphalées (32 %) et vomissement (34 %).
Les effets indésirables ont conduit à l’arrêt définitif du traitement chez 4 % des patients ayant reçu
KIMMTRAK. L’effet indésirable le plus fréquent ayant conduit à l’arrêt de KIMMTRAK était le
syndrome de relargage des cytokines.
Des effets indésirables ayant donné lieu à au moins une interruption des administrations se sont
produits chez 26 % des patients traités par KIMMTRAK (administration hebdomadaire), entraînant un
nombre médian d’une dose sautée. Les effets indésirables ayant nécessité une interruption des
administrations chez ≥
2 % des patients comprenaient : fatigue (3 % ; grade 1-3), fièvre (2,7 % ;
grade 1-3), alanine aminotransférase augmentée (2,4 % ; grade 1-4), aspartate aminotransférase
augmentée (2,4 % ; grade 1-3), douleur abdominale (2,1 % ; grade 1-3) et lipase augmentée (2,1 % ;
grade 1-3).
Des effets indésirables ayant donné lieu à au moins une modification de dose se sont produits chez
4,2 % des patients dans le groupe traité par KIMMTRAK. Les effets indésirables ayant nécessité une
modification
de dose chez ≥
1 % des patients sont le syndrome de relargage des cytokines (1,9 % ;
grade 1-3) et l’hypotension (1,1 % ; grade 2-4).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Le tableau 3 résume les effets indésirables survenus chez les 378 patients présentant un mélanome
uvéal métastatique ayant reçu KIMMTRAK à la posologie recommandée de 20 microgrammes le
jour 1, 30 microgrammes le jour 8, 68 microgrammes le jour 15 et 68 microgrammes chaque semaine
par la suite, dans le cadre de deux études cliniques (IMCgp100-102 et IMCgp100-202).
Les effets indésirables sont présentés par fréquence et par classe de système d’organes MedDRA au
niveau des termes préférentiels. Les fréquences de survenue des effets indésirables sont définies
comme suit
: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥
1/100, < 1/10), peu fréquent
(≥
1/1 000, < 1/100), rare
(≥
1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets
indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.
Tableau 3 : Effets indésirables survenus chez les patients traités par KIMMTRAK en
monothérapie
Effets indésirables
Infections et infestations
Fréquent
Rhinopharyngite
Affections du système immunitaire
Très fréquent
Syndrome de relargage des cytokines
1
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent
Appétit diminué, hypomagnésémie,
hyponatrémie, hypocalcémie, hypokaliémie
Peu fréquent
Syndrome de lyse tumorale
Affections psychiatriques
Très fréquent
Insomnie
Fréquent
Anxiété
Affections du système nerveux
Très fréquent
Céphalées
2
, sensation vertigineuse, paresthésie
Fréquent
Trouble du goût
Affections cardiaques
10
Très fréquent
Tachycardie
2
Fréquent
Arythmie
2
, fibrillation auriculaire
2
Peu fréquent
Angine de poitrine
2
, insuffisance cardiaque
2
Affections vasculaires
Très fréquent
Hypotension
2
, bouffée congestive, hypertension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent
Toux, dyspnée
Fréquent
Douleur oropharyngée, hypoxie
2
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Nausée
2
, vomissement
2
, diarrhée, douleur
abdominale, constipation, dyspepsie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent
Rash, prurit, sécheresse cutanée,
hypo/hyperpigmentation
4
, érythème
Fréquent
Alopécie, sueurs nocturnes
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquent
Arthralgie, dorsalgie, myalgie, douleur dans les
membres
Fréquent
Spasme musculaire
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquent
Fièvre
2
, fatigue
3
, frissons
2
, œdème
5
, syndrome
pseudo-grippal
Investigations
Très fréquent
Aspartate aminotransférase augmentée, alanine
aminotransférase augmentée, bilirubine sanguine
augmentée, lipase augmentée, anémie,
numération de lymphocytes diminuée, phosphate
sanguin diminué, créatinine sanguine augmentée
Fréquent
Amylase augmentée, GGT (gamma-
glutamyltransférase) augmentée, globules blancs
augmentés, phosphatase alcaline sanguine
augmentée, glucose sanguin augmenté
Peu fréquent
Intervalle QT prolongé à l’électrocardiogramme
1
Les cas de SRC ont été confirmés sur la base du consensus de l’ASTCT concernant les critères de
définition des grades du SRC (Lee
et al.,
2019). Les données fournies correspondent aux SRC
confirmés et non aux SRC rapportés par les investigateurs.
2
Certains de ces événements peuvent être associés au SRC ou être des événements rapportés de façon
isolée.
3
Inclut : fatigue et asthénie.
4
Inclut : achromotrichie acquise, éphélides, altération de la couleur des cils, hypopigmentation des
cils, couleur des cheveux ou des poils modifiée, lentigo, trouble pigmentaire, dépigmentation
rétinienne, dépigmentation cutanée, couleur anormale de la peau, hyperpigmentation cutanée,
hypopigmentation cutanée, lentigo solaire, vitiligo.
5
Inclut : œdème de l’œil, gonflement oculaire, œdème palpébral, gonflement périorbitaire, œdème
périorbitaire, gonflement palpébral, œdème pharyngé, œdème de la lèvre, gonflement des lèvres,
œdème de la face, œdème généralisé, œdème localisé, œdème, œdèmes périphériques, gonflement
périphérique, tuméfaction, gonflement du visage.
Description de certains effets indésirables particuliers
Syndrome de relargage des cytokines (SRC)
Au cours de l’étude clinique IMCgp100-202, un syndrome de relargage des cytokines (confirmé sur la
base du consensus de l’ASTCT de 2019 pour les grades de SRC) s’est produit chez 89 % des patients
traités par KIMMTRAK. L’incidence globale des SRC a été de 12 % pour les événements de grade 1,
11
76 % pour les événements de grade 2 et 0,8 % pour les événements de grade 3. Les symptômes
observés le plus fréquemment en association avec le SRC ont inclus des frissons, des nausées, des
vomissements, une fatigue, une hypotension et des céphalées. Les événements de grade 3 pouvant être
observés en association avec le SRC comprennent la tachycardie, l’hypoxie, l’angine de poitrine, le
flutter auriculaire et le dysfonctionnement ventriculaire gauche.
Dans la majorité des cas (84 %), les épisodes de SRC ont débuté le jour de la perfusion. Le délai
médian de résolution du SRC a été de 2 jours. Dans de rares cas (1,2 %), le SRC a conduit à l’arrêt du
traitement. Tous les symptômes du SRC ont été réversibles et ils ont pu être gérés le plus souvent à
l’aide de solutés de remplissage intraveineux, d’antipyrétiques ou d’une dose unique de corticoïde.
Deux patients (0,8 %) ont reçu du tocilizumab.
Pour la prise en charge clinique du SRC, voir le tableau 1 dans la rubrique 4.2.
Réactions cutanées aiguës
Au cours de l’étude IMCgp100-202, des réactions cutanées aiguës se sont produites chez 91 % des
patients traités par KIMMTRAK, incluant notamment des rashs tous grades confondus (83 %), des
prurits (69 %), des érythèmes (25 %) et des œdèmes cutanés (27 %). La plupart des réactions cutanées
ont été de grade 1 (28 %) ou 2 (44 %), mais certains patients traités par KIMMTRAK ont présenté des
événements de grade 3 (21 %). Dans les cas où des rashs ont été observés, il s’agissait souvent d’un
rash (55 %), d’un rash maculopapuleux (31 %) et d’une exfoliation cutanée (21 %). Des rashs de
grade 3 ont été rapportés chez 5 % des patients et comprenaient des rashs (2,4 %) et des rashs
maculopapuleux (1,6 %).
Les réactions cutanées aiguës se sont produites le plus souvent après chacune des trois premières
perfusions de KIMMTRAK, avec une fréquence décroissante des réactions de grade
≥
3 (dose 1 :
17 %, dose 2 : 10 %, dose 3 : 8 %, dose 4 : 3 %). Le délai médian d’apparition des réactions cutanées
aiguës était de 1 jour chez les patients traités par KIMMTRAK et le délai médian de régression à un
grade
≤
1 a été de 6 jours.
Pour la prise en charge clinique des réactions cutanées aiguës, voir le tableau 2 dans la rubrique 4.2.
Élévation des enzymes hépatiques
Lors de l’étude IMCgp100-202, dans laquelle 95 % des patients présentaient des métastases
hépatiques préexistantes, des élévations de grade
≥
1 de l’ALAT/ASAT ont été observées chez 65 %
des patients traités par KIMMTRAK. Des élévations de la bilirubine ont été rapportées chez 27 % des
patients et celles-ci étaient principalement associées à l’augmentation de la taille des métastases
hépatiques. En règle générale, la majorité des élévations de grade 3 ou 4 de l’ALAT/ASAT se sont
produites lors des 3 premières perfusions de KIMMTRAK. Chez la plupart des patients ayant présenté
des élévations de grade 3 ou 4 de l’ALAT/ASAT, une régression à un grade
≤
1 a été observée dans
les 7 jours.
Immunogénicité
L’apparition sous traitement d’anticorps anti-médicament (AAM) dirigés contre le tébentafusp a été
observée chez 33 % et 29 % des patients traités par le tébentafusp, toutes doses confondues, dans
l’étude IMCgp100-102 et dans l’étude IMCgp100-202, respectivement. Le délai médian d’apparition
des AAM était de 6 à 9 semaines après le début du traitement par tébentafusp.
Aucune preuve d’un impact des AAM sur la sécurité ou l’efficacité du tébentafusp n’a été mise en
évidence, mais le faible nombre de patients ayant présenté des titres élevés d’AAM ne permet pas de
tirer des conclusions solides concernant l’impact clinique.
Déclaration des effets indésirables suspectés
12
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration –
voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucune information n’est disponible concernant le surdosage du tébentafusp. En cas de surdosage,
l’apparition de signes ou symptômes d’effets indésirables devra être étroitement surveillée chez les
patients et un traitement symptomatique approprié devra être mis en place immédiatement le cas
échéant.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antinéoplasiques, autres antinéoplasiques, code ATC : non encore
attribué
Mécanisme d’action
Le tébentafusp est une protéine de fusion bispécifique comprenant un récepteur des lymphocytes T
(TCR,
T cell receptor
; domaine de ciblage) fusionné avec un fragment d’anticorps ciblant le CD3
(cluster de différentiation 3 ; domaine effecteur). L’extrémité TCR se lie avec une haute affinité à un
peptide gp100 présenté par l’antigène leucocytaire humain HLA-A*02:01 à la surface des cellules
tumorales du mélanome uvéal, et le domaine effecteur se lie au récepteur CD3 sur les lymphocytes T
polyclonaux.
Une synapse immunologique se forme lorsque le domaine de ciblage TCR du tébentafusp se lie aux
cellules du mélanome uvéal et que le domaine effecteur CD3 se lie aux lymphocytes T polyclonaux.
Cette synapse immunologique entraîne une réorientation et une activation des lymphocytes T
polyclonaux indépendamment de leur spécificité TCR d’origine. Les lymphocytes T polyclonaux
activés par le tébentafusp libèrent des cytokines inflammatoires et des protéines cytolytiques,
entraînant une lyse directe des cellules tumorales du mélanome uvéal.
Effets pharmacodynamiques
Une réduction transitoire et cliniquement non significative des numérations lymphocytaires dans le
sang a été observée après l’administration de tébentafusp. Le nombre de lymphocytes a diminué le
lendemain des 3 premières doses et est revenu à son niveau initial avant les doses suivantes.
Après l’administration de tébentafusp, des augmentations transitoires des taux sériques de cytokines et
de chimiokines pro-inflammatoires ont été observées dans les échantillons recueillis après les
3 premières doses. Les pics de concentration ont été observés 8 à 24 heures après l’administration de
tébentafusp et les taux sont revenus à leur niveau initial avant les doses suivantes.
Efficacité et sécurité cliniques
Étude IMCgp100-202 : mélanome uvéal métastatique non préalablement traité
L’étude IMCgp100-202 était une étude multicentrique randomisée menée en ouvert chez des patients
présentant un mélanome uvéal métastatique HLA-A*02:01-positif et n’ayant pas reçu de traitement
systémique auparavant. Les patients ne devaient pas avoir reçu précédemment de traitement
systémique ou de traitement localisé (ciblant le foie) pour le mélanome uvéal métastatique, mais
pouvaient avoir bénéficié d’une résection chirurgicale dans un contexte oligométastatique. Les patients
étaient exclus en cas de présence de métastases cérébrales symptomatiques ou non traitées,
d’insuffisance cardiaque congestive symptomatique, d’intervalle QT corrigé selon la formule de
13
Fridericia (QTcF) > 470 ms ou de syndrome du QT long congénital, d’infarctus du myocarde aigu ou
d’angine de poitrine instable survenus moins de 6 mois avant l’instauration du traitement.
Les patients ont été randomisés (selon un rapport de 2/1) en vue de recevoir soit le tébentafusp une
fois par semaine en perfusion intraveineuse suivant le protocole posologique individuel recommandé
décrit dans la rubrique 4.2, soit un traitement au choix de l’investigateur (pembrolizumab, ipilimumab
ou dacarbazine) aux doses approuvées pour ces agents, jusqu’à la progression de la maladie ou
l’apparition d’une toxicité inacceptable.
Les patients pouvaient poursuivre le traitement par tébentafusp, le pembrolizumab ou l’ipilimumab
après la progression de la maladie s’ils étaient cliniquement stables, retiraient un bénéfice clinique du
traitement et ne montraient aucun signe de toxicité inacceptable, d’après l’évaluation de
l’investigateur. Des interruptions du traitement pour une durée maximale de 2 semaines consécutives
étaient autorisées. La randomisation a été stratifiée en fonction du taux de lactate déshydrogénase
(LDH), un facteur pronostique connu du mélanome uvéal non résécable ou métastatique.
Le critère d’efficacité principal était la survie globale (SG) chez l’ensemble des patients randomisés
dans l’étude. Des évaluations tumorales ont été réalisées toutes les 12 semaines. Les autres critères
d’efficacité comprenaient la survie sans progression (SSP) évaluée par l’investigateur. Au total,
378 patients ont été randomisés : 252 dans le groupe traité par le tébentafusp et 126 dans le groupe
recevant un traitement au choix de l’investigateur (pembrolizumab : 82 % ; ipilimumab : 12 % ; ou
dacarbazine : 6 %). L’âge médian était de 64 ans (intervalle : 23 à 92 ans) ; 49,5 % des patients étaient
âgés de ≥
65 ans, 87 % étaient blancs, 50 % étaient de sexe féminin. À l’inclusion, les patients
présentaient un indice de performance ECOG de 0 (72 %), 1 (20,4 %) ou 2 (0,3 %), 36 % présentaient
un taux de LDH élevé et 95 % présentaient des métastases hépatiques.
Dans cette étude IMCgp100-202, 43 % des patients ont continué à recevoir le traitement par
tébentafusp après la progression de la maladie sans qu’aucun nouveau signal de sécurité n’ait été
identifié. La durée médiane de poursuite du traitement par tébentafusp après la progression de la
maladie a été de 8 semaines. Sur le total des perfusions de tébentafusp administrées pendant l’étude,
21,5 % l’ont été après la progression de la maladie.
Une fois l’analyse du critère d’efficacité principal terminée, les patients inclus dans le groupe recevant
un traitement au choix de l’investigateur ont eu la possibilité de changer de traitement pour recevoir le
tébentafusp. Avec une durée médiane de suivi de 22,4 mois, la SG actualisée a continué d’être en
faveur du groupe tébentafusp (HR = 0,58 ; IC à 95 % : 0,44 ; 0,77). Au moment de l’analyse,
16 patients étaient passés au tébentafusp.
Les données d’efficacité sont résumées dans le tableau 4 et à la figure 1.
14
Tableau 4 : Données d’efficacité issues de l’étude IMCgp100-202
Critères d’évaluation principal
KIMMTRAK
et secondaires
(N = 252)
Traitement au choix de
l’investigateur
(N = 126)
Survie globale (SG)
1
Nombre de décès
87 (34,5 %)
63 (50 %)
Durée médiane en mois (IC à
21,7 (18,6 ; 28,6)
16,0 (9,7 ; 18,4)
95 %)
HR (IC à 95 %)
2, 4
0,51 (0,37 ; 0,71)
Valeur de p (test du log-rank
p
≤
0,0001
stratifié)
2
Survie sans progression (SSP)
3, 4
Nombre (%) de patients avec
198 (78,6 %)
97 (77 %)
événement
Durée médiane en mois (IC à
2,9 (2,8 ; 3,0)
3,3 (3,0 ; 5,0)
95 %)
HR (IC à 95 %)
4
0,73 (0,58 ; 0,94)
Valeur de p (test du log-rank
p = 0,0139
stratifié)
2
Taux de réponse objective (TRO)
6
n (%)
6 (4,8)
26 (10,3)
IC à 95 %
1,8 ; 10,1
6,9 ; 14,8
Réponse complète (RC)
0
1 (0,4)
Réponse partielle (RP)
6 (4,8)
25 (9,9)
5
Maladie stable (MS)
16 (12,7)
52 (20,6)
Durée médiane de réponse
Mois (IC à 95 %)
9,7 (2,7 ; --)
9,9 (5,6 ; 22,1)
HR = hazard ratio ; IC = intervalle de confiance
1
Lors d’une analyse intermédiaire prédéfinie, 150 événements de SG ont été observés, et un seuil de
valeur de p permettant de déclarer l’efficacité (0,006) a été établi à l’aide d’une fonction de dépense du
risque alpha de Lan et Demets avec un seuil d’arrêt de type O’Brien Fleming.
2
Valeur de p bilatérale basée sur le test du log-rank stratifié en fonction du taux de LDH.
3
Évaluée par l’investigateur selon les critères RECIST v1.1.
4
Le hazard ratio est issu d’un modèle à risques proportionnels stratifié en fonction du taux de LDH.
5
Sur une période ≥
24 semaines.
6
Actualisé sur la base de l’ensemble des patients ayant eu la possibilité de passer au moins
3 évaluations radiologiques
15
Figure 1 : Courbes de Kaplan-Meier pour la survie globale dans l’étude IMCgp100-202
Probabilité de survie globale
KIMMTRAK
Choix de l’investigateur
Temps écoulé depuis la randomisation (mois)
Nombre de patients à risque
KIMMTRAK
Choix de l’investigateur
Étude IMCgp100-102 : mélanome uvéal métastatique préalablement traité
L’étude IMCgp100-102 était une étude multicentrique de phase II menée en ouvert chez 127 patients,
qui ont été traités suivant le protocole posologique recommandé décrit dans la rubrique 4.2. Les
patients devaient être HLA-A*02:01-positifs. Les patients étaient éligibles s’ils avaient présenté une
progression de la maladie après avoir reçu une ou plusieurs lignes de traitement ciblant le foie ou de
traitement systémique, incluant les inhibiteurs de points de contrôle (checkpoints) immunitaires, dans
le contexte d’une maladie métastatique. Les patients étaient exclus en cas de cardiopathie cliniquement
significative et de présence de métastases cérébrales symptomatiques ou non traitées.
Les critères d’évaluation majeurs de l’efficacité comprenaient le TRO confirmé, tel qu’évalué dans le
cadre de l’examen centralisé indépendant (ICR,
Independent Central Review)
selon les critères
d’évaluation de la réponse des tumeurs solides (RECIST,
Response Evaluation Criteria in Solid
Tumours)
v1.1. Les critères d’efficacité secondaires comprenaient la SSP, le taux de contrôle de la
maladie (TCM), la durée de réponse (DdR) et la SG.
L’âge médian était de 61 ans, 50 % des patients étaient de sexe féminin, 99 % étaient blancs, l’indice
de performance ECOG était de 0 (70 %) ou 1 (30 %), et 96 % des patients présentaient des métastases
hépatiques. Les traitements antérieurs comprenaient l’immunothérapie (73 % des patients), y compris
les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (PD-1/PD-L1 : 65 % ; CTLA-4 : 31 %), et le
traitement ciblant le foie (45 %). Les données d’efficacité issues de l’étude IMCgp100-102 sont
résumées dans le tableau 5.
Tableau 5 : Données d’efficacité issues de l’étude IMCgp100-102
Critères d’évaluation principal et secondaires
KIMMTRAK
(N = 127)
1
Taux de réponse objective confirmé
6 (4,7 %)
(IC à 95 %)
(1,8 % ; 10 %)
Réponse complète (RC)
0
Réponse partielle (RP)
6 (4,7 %)
2
Maladie stable (MS)
23 (18,1 %)
Durée médiane de réponse
Mois (IC à 95 %)
8,7 (5,6 ; 24,5)
16
Mois (IC à 95 %)
16,8 (12,9 ; 21,3)
Survie sans progression (SSP)
Mois (IC à 95 %)
2,8 (2,0 ; 3,6)
1
Tel qu’évalué dans le cadre de l’examen centralisé indépendant selon les critères RECIST v1.1.
2
Sur une période
≥
24 semaines
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec KIMMTRAK dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique
dans le traitement du mélanome oculaire (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage
pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
La pharmacocinétique du tébentafusp apparaît linéaire et proportionnelle à la dose sur un intervalle de
doses allant de 20 microgrammes à 68 microgrammes. À la suite d’une perfusion intraveineuse
hebdomadaire chez des patients atteints de mélanome uvéal métastatique, les concentrations
plasmatiques maximales (C
max
) ont atteint 4,2 ng/mL à 13,7 ng/mL tout de suite après la fin de la
perfusion (T = 0,5 heure). Aucune accumulation n’a été observée lors de l’administration du traitement
une fois par semaine aux doses thérapeutiques cibles.
Distribution
Le tébentafusp ne s’est pas distribué de façon extensive et a présenté un volume de distribution
comparable au volume sanguin (5,25 L).
Biotransformation
La voie métabolique du tébentafusp n’a été pas caractérisée. Comme les autres protéines
thérapeutiques, le tébentafusp devrait vraisemblablement être dégradé en petits peptides et en acides
aminés via les voies cataboliques.
Élimination
L’excrétion du tébentafusp n’a été pas totalement caractérisée. Compte tenu de sa taille moléculaire,
qui est proche du seuil d’exclusion pour la filtration glomérulaire, de faibles quantités de tébentafusp
pourraient être excrétées dans les urines.
Après administration de tébentafusp chez des patients atteints d’un mélanome uvéal métastatique, la
clairance systémique estimée a été de 4,29 L/j, avec une demi-vie terminale de 6 à 8 heures.
Populations particulières
L’analyse pharmacocinétique de population a indiqué que le poids (entre 43 et 163 kg), le sexe,
l’origine ethnique et l’âge (de 23 à 91 ans) n’avaient aucun effet significatif sur la clairance du
tébentafusp.
Insuffisance rénale
Aucune étude pharmacocinétique formelle n’a été réalisée avec le tébentafusp chez des patients
atteints d’insuffisance rénale.
Aucun impact sur les paramètres de sécurité ou d’efficacité n’a été identifié chez les patients atteints
d’insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [ClCr] comprise entre 60 et 89 mL/min) à
17
modérée (ClCr comprise entre 30 et 59 mL/min) et aucun ajustement de la dose n’est recommandé.
Les données disponibles sont limitées concernant les patients (< 5 %) atteints d’insuffisance rénale
modérée et aucune information n’est disponible concernant les patients atteints d’insuffisance rénale
sévère (ClCr < 30 mL/min).
Insuffisance hépatique
Aucune étude pharmacocinétique formelle n’a été réalisée avec le tébentafusp chez des patients
atteints d’insuffisance hépatique. Les analyses pharmacocinétiques de population ont montré que les
élévations des taux d’ALAT/ASAT notées à l’inclusion et en cours de traitement n’ont pas eu
d’impact sur la pharmacocinétique du tébentafusp. Aucun ajustement de la dose sur la base des taux
d’ALAT/ASAT n’est recommandé.
5.3
Données de sécurité préclinique
Le tébentafusp est une protéine spécifique à l’être humain et il n’existe aucune espèce animale
pertinente chez laquelle il soit possible de tester la toxicologie non clinique du tébentafusp.
Aucune étude de cancérogenèse, génotoxicité ou toxicologie des fonctions de reproduction et de
développement n’a été réalisée avec le tébentafusp.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Acide citrique monohydraté (E330)
Dihydrogénophosphate de sodium (E339)
Mannitol (E421)
Tréhalose
Polysorbate 20 (E432)
Eau pour préparations injectables
6.2
Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.
6.3
Durée de conservation
Flacon non ouvert
3 ans.
Après ouverture
D’un point de vue microbiologique, le médicament doit être dilué et perfusé immédiatement après
ouverture du flacon.
Après préparation de la solution pour perfusion
La stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures entre 2 °C et
8 °C.
D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé
immédiatement, les durées et conditions de conservation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.
18
6.4
Précautions particulières de conservation
À conserver et transporter réfrigéré (entre 2 °C et 8 °C).
Conserver le flacon dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacon en verre de type I muni d’un bouchon en caoutchouc bromobutyle et d’un opercule amovible
en aluminium/plastique, contenant 0,5 mL de solution à diluer.
Présentation : 1 flacon.
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Précautions générales
La solution pour perfusion doit être préparée par un professionnel de santé en utilisant une technique
aseptique appropriée tout au long de la manipulation du médicament.
Respecter les règles d’asepsie lors de la dilution et de la préparation de la solution à administrer.
Les dispositifs de transfert en système clos (DTSC) ne doivent pas être utilisés pour la préparation de
la dose de KIMMTRAK solution pour perfusion.
Les médicaments destinés à une administration parentérale et les poches de perfusion doivent être
inspectés visuellement afin vérifier l’absence de particules ou de changement de couleur avant
l’administration, dès lors que la solution et le récipient le permettent.
Préparation
KIMMTRAK doit être dilué avant son administration par voie intraveineuse.
Veiller à ce que le matériel suivant soit disponible avant de préparer KIMMTRAK en vue de son
administration :
•
Seringues stériles de 1 mL dotées de graduations à 2 décimales.
•
Aiguilles stériles.
•
Albumine humaine ; concentration à utiliser selon la disponibilité locale. Les concentrations
locales comprennent notamment, mais pas exclusivement, 4 % (40 g/L), 5 % (50 g/L), 20 %
(200 g/L) et 25 % (250 g/L).
•
Une poche de perfusion de 100 mL contenant une solution injectable de chlorure de sodium à
9 mg/mL (0,9 %) :
o
La poche de perfusion doit être constituée de polyoléfines (PO) (polyéthylène [PE] et
polypropylène [PP], par exemple) ou de polychlorure de vinyle (PVC).
•
Un nécessaire à perfusion muni d’un filtre intégré de 0,2 micron, stérile, apyrogène, à faible
liaison aux protéines, pour l’administration du contenu de la poche de perfusion préparée.
Dilution et administration
Une procédure en 2 étapes est requise pour la préparation de la dose finale de KIMMTRAK :
Étape 1 : Préparation de la poche de perfusion
En utilisant une technique aseptique, préparer la poche de perfusion comme suit :
19
a.
À l’aide d’une seringue de 1 mL et d’une aiguille stérile, prélever le volume calculé d’albumine
humaine dans la seringue (voir le tableau 6 ci-dessous) et le transférer dans la poche de perfusion
de 100 mL contenant le chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) de façon à obtenir une
concentration finale en albumine humaine comprise entre 225 microgrammes/mL et
275 microgrammes/mL.
Tableau 6 : Exemples de concentration en albumine humaine et volumes acceptables à prélever
Concentration en albumine
Plage de volume acceptable à transférer dans la
humaine
poche de perfusion de 100 mL pour obtenir une
concentration en albumine humaine comprise entre
225 microgrammes/mL et 275 microgrammes/mL
4 % (40 g/L)
0,63 mL (0,57 mL à 0,69 mL)
5 % (50 g/L)
0,50 mL (0,45 mL à 0,55 mL)
20 % (200 g/L)
0,13 mL (0,12 mL à 0,14 mL)
25 % (250 g/L)
0,10 mL (0,09 mL à 0,11 mL)
b.
Homogénéiser délicatement la solution diluée en suivant les étapes ci-dessous :
i. Retourner la poche de perfusion de façon à ce que le port d’entrée soit positionné en haut
et tapoter sur le côté de la tubulure du port pour que les éventuels résidus de solution
tombent dans le reste de la solution.
ii. Mélanger en faisant délicatement tourner la poche à 360 degrés dans le sens de la
longueur en la retournant à au moins 5 reprises. Ne PAS agiter la poche de perfusion.
iii. Répéter les étapes (i) et (ii) encore trois fois.
Étape 2 : Préparation de la solution pour perfusion de KIMMTRAK
c.
À l’aide d’une seringue de 1 mL et d’une aiguille stérile, prélever le volume requis de
KIMMTRAK 100 microgrammes/0,5 mL en fonction de la dose nécessaire (comme indiqué
dans le tableau 7 ci-dessous) et l’ajouter dans la poche de perfusion de 100 mL préparée,
contenant la solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9
%) et l’albumine
humaine.
Ne PAS purger l’aiguille et la seringue lors du transfert. Éliminer le flacon contenant la portion
de KIMMTRAK inutilisée conformément à la règlementation locale. Ne pas préparer plusieurs
doses à partir d’un même flacon.
d.
Tableau 7 : Volumes de KIMMTRAK requis à ajouter dans la poche de perfusion
Jour de traitement
Dose
Volume (mL) de
(microgrammes)
KIMMTRAK
de
KIMMTRAK
Jour 1
20
0,10
Jour 8
30
0,15
Jour 15 et chaque semaine
68
0,34
par la suite
e.
Mélanger le contenu de la poche de perfusion en suivant la même procédure que celle décrite à
l’étape 1b.
Administration
•
•
Administrer KIMMTRAK exclusivement en perfusion intraveineuse.
Administrer immédiatement la perfusion sur une durée de 15 à 20 minutes dans une ligne
intraveineuse dédiée. Un nécessaire à perfusion muni d’un filtre intégré de 0,2 micron, stérile,
apyrogène, à faible liaison aux protéines, doit être utilisé. Administrer au patient la totalité du
contenu de la poche de perfusion de KIMMTRAK.
20
•
Une fois la perfusion de KIMMTRAK terminée, rincer la ligne de perfusion à l’aide d’un
volume adéquat de solution injectable stérile de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) afin de
garantir que le contenu de la poche de perfusion a été administré en totalité. Ne pas administrer
KIMMTRAK en injection intraveineuse rapide ou en bolus. Ne pas mélanger KIMMTRAK
avec d’autres médicaments et ne pas administrer d’autres médicaments via la même ligne
intraveineuse.
Conservation de la poche de perfusion préparée
•
KIMMTRAK ne contient pas de conservateur. La poche de perfusion préparée doit être
administrée dans les 4 heures à compter du moment de la préparation, durée de perfusion
incluse. Pendant cette période de 4 heures, la poche de perfusion de KIMMTRAK doit être
conservée à une température inférieure à 30 °C.
À défaut d’une utilisation immédiate, conserver la poche de perfusion de KIMMTRAK au
réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) pendant un maximum de 24 heures à partir de sa préparation,
ce délai incluant le temps nécessaire pour laisser la poche de perfusion revenir à température
ambiante et la durée de la perfusion.
Une fois sortie du réfrigérateur, la poche de perfusion de KIMMTRAK ne doit pas être remise
au réfrigérateur. Éliminer la solution de KIMMTRAK inutilisée dès lors que la durée de
conservation recommandée est dépassée.
•
•
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Immunocore Ireland Limited
Unit 1, Sky Business Centre
Dublin 17, D17 FY82
Irlande
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/22/1630/001
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu
21
ANNEXE II
A.
FABRICANT DE LA SUBSTANCE ACTIVE D’ORIGINE
BIOLOGIQUE ET FABRICANT RESPONSABLE DE LA
LIBÉRATION DES LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
B.
C.
D.
22
A.
FABRICANT DE LA SUBSTANCE ACTIVE D’ORIGINE BIOLOGIQUE ET
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant de la substance active d’origine biologique
AGC Biologics A/S
Vandtaarnsvej 83B,
DK-2860 Soeborg, Copenhague
Danemark
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
ProPharma Group The Netherlands B.V.,
Schipholweg 73
2316 ZL Leyde
Pays-Bas
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C.
•
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater,
paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web
européen des médicaments.
Le titulaire soumet le premier PSUR pour ce médicament dans un délai de 6 mois suivant
l’autorisation.
D.
•
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
•
à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
•
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
•
Mesures additionnelles de réduction du risque
Avant la commercialisation de KIMMTRAK dans chaque État membre, le titulaire de l’autorisation de
mise sur le marché doit convenir, avec l’autorité nationale compétente, du contenu et du format du
23
programme d’information, notamment les supports de communication utilisés, les modalités de
distribution et tout autre aspect du programme.
Le programme d’information vise à expliquer les procédures de surveillance et à faciliter le diagnostic
et le traitement rapides du syndrome de relargage des cytokines (SRC) afin d’en réduire la sévérité.
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché devra s’assurer que, dans chaque État membre où
KIMMTRAK est commercialisé, tous les professionnels de santé et patients amenés à prescrire ou à
utiliser KIMMTRAK reçoivent ou aient accès aux supports d’information suivants :
•
Support d’information destiné au médecin
•
Dossier d’information du patient
Support d’information destiné au médecin :
•
Résumé des caractéristiques du produit
•
Guide thérapeutique pour les professionnels de santé
Guide thérapeutique pour les professionnels de santé :
•
Précisions sur la marche à suivre pour la surveillance des patients lors des trois premières
perfusions et lors des perfusions suivantes.
•
Précisions sur la marche à suivre pour limiter au maximum le risque d’hypotension associée
au SRC.
•
Description des symptômes du SRC, y compris sa sévérité, sa fréquence, son délai
d’apparition, son traitement et sa résolution, chez les patients traités par KIMMTRAK.
•
Précisions sur les mesures de prise en charge du SRC en fonction du grade de sévérité,
incluant la recommandation d’administrer une prémédication à base de corticoïde en cas de
SRC de grade 2 persistant ou récidivant, ou pour tout SRC de grade 3.
•
Description du calendrier des ECG et des modalités de prise en charge en fonction des résultats
de l’ECG.
•
Recommandation de surveiller étroitement les patients présentant une cardiopathie, un
allongement de l’intervalle QT ou des facteurs de risque d’insuffisance cardiaque.
•
Note rappelant l’importance d’informer les patients concernant le risque de SRC et la
nécessité de contacter immédiatement leur médecin ou infirmier/ère s’ils présentent des
symptômes de SRC.
•
Note rappelant l’importance de déclarer les effets indésirables et précisant les modalités de
déclaration.
Dossier d’information du patient :
•
Notice
•
Guide du patient
Guide du patient :
•
Informations sur le risque de SRC associé à KIMMTRAK accompagnées d’une description
des symptômes.
•
Note rappelant l’importance de contacter immédiatement un médecin ou une(e) infirmier/ère
si le patient présente des symptômes de SRC.
•
Description du calendrier des examens de contrôle à prévoir pour le patient.
•
Note rappelant l’importance de déclarer les effets indésirables et précisant les modalités de
déclaration.
24
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
25
A. ÉTIQUETAGE
26
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
KIMMTRAK 100 microgrammes/0,5 mL solution à diluer pour perfusion
tébentafusp
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un flacon de 0,5 mL contient 100 microgrammes de tébentafusp
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Acide citrique monohydraté (E330), dihydrogénophosphate de sodium (E339), mannitol (E421),
tréhalose, polysorbate 20 (E432) et eau pour préparations injectables. Voir la notice pour plus
d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution à diluer pour perfusion
1 flacon
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie intraveineuse après dilution.
Lire la notice avant utilisation.
À usage unique strict.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
9.
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver et transporter réfrigéré (entre 2 °C et 8 °C).
Conserver le flacon dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.
27
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Immunocore Ireland Limited
Unit 1, Sky Business Centre
Dublin 17, D17 FY82
Irlande
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/22/1630/001
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
28
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
KIMMTRAK 100 microgrammes/0,5 mL solution à diluer stérile
tébentafusp
IV après dilution
2.
MODE D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
3.
EXP
4.
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
29
B. NOTICE
30
Notice : Information du patient
KIMMTRAK 100 microgrammes/0,5 mL solution à diluer pour perfusion
tébentafusp
Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.
Veuillez lire attentivement cette notice avant de recevoir ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre infirmier/ère.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Qu’est-ce que KIMMTRAK et dans quels cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir KIMMTRAK
Comment KIMMTRAK est-il administré
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comment conserver KIMMTRAK
Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu’est-ce que KIMMTRAK et dans quels cas est-il utilisé
KIMMTRAK contient une substance active appelée
tébentafusp.
Le tébentafusp est un médicament
anticancéreux constitué de deux protéines différentes qui ont été fusionnées. L’une de ces protéines
reconnaît un antigène (une protéine cible) appelé « gp100 » et se fixe sur lui. La gp100 est présente en
grandes quantités dans les cellules cancéreuses du mélanome uvéal. L’autre protéine reconnaît une
protéine appelée « CD3 » et se fixe sur elle. Le CD3 est présent sur certaines cellules du système
immunitaire de l’organisme. En se liant à la gp100 et au CD3, KIMMTRAK active le système
immunitaire pour qu’il reconnaisse et détruise les cellules cancéreuses.
KIMMTRAK est utilisé chez l’adulte pour traiter une forme rare de cancer de l’œil appelée
«
mélanome uvéal
». Ce médicament est utilisé lorsque le mélanome uvéal a continué à se développer
en dépit d’un traitement local ou lorsqu’il s’est propagé à d’autres régions du corps.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir KIMMTRAK
N’utilisez jamais
KIMMTRAK si vous êtes
allergique
au tébentafusp ou à l’un des autres
composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6). Si vous n’êtes pas sûr(e)
de savoir si vous êtes allergique à l’un des composants, parlez-en avec votre médecin ou votre
infirmier/ère avant de recevoir KIMMTRAK.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou infirmier/ère avant de recevoir KIMMTRAK et informez-les de
tous vos problèmes de santé, en particulier si vous souffrez de :
−
problèmes cardiaques, notamment une altération de l’activité électrique du cœur (allongement
de l’intervalle QT).
Avant le traitement, votre médecin pourra vous prescrire une analyse sanguine appelée
« génotypage HLA » pour déterminer si l’utilisation de KIMMTRAK convient dans votre cas.
31
Avant de recevoir KIMMTRAK, prévenez votre médecin si vous prenez un corticoïde pour traiter une
insuffisance surrénalienne (appelée aussi « maladie d’Addison »). Votre médecin devra peut-être
ajuster votre dose de corticoïde pendant votre traitement par KIMMTRAK.
Informez immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère ou sollicitez une prise en charge
médicale en urgence si vous ressentez l’un des effets indésirables suivants pendant ou après la
perfusion :
−
fièvre, vertiges, étourdissements. Il pourrait s’agir des symptômes d’une affection grave
appelée
syndrome de relargage des cytokines.
Les autres symptômes du syndrome de
relargage des cytokines sont : difficultés à respirer, nausées, vomissements, fatigue, douleurs
musculaires, douleurs articulaires, gonflement, tension artérielle basse, rythme cardiaque
rapide et maux de tête.
−
démangeaisons, éruption cutanée, urticaire sévère (gonflements sous la peau s’accompagnant
de démangeaisons), peau qui pèle ou qui s’écaille, ou gonflement du corps et/ou de la peau
autour des yeux, qui pourraient être des symptômes de
réactions cutanées.
−
problèmes cardiaques tels que des battements de cœur rapides ou irréguliers ou une altération
de l’activité électrique du cœur pouvant entraîner de graves irrégularités du rythme cardiaque
qui peuvent se manifester par des palpitations, un essoufflement, des étourdissements ou des
vertiges, ou une douleur thoracique.
Votre médecin ou votre infirmier/ère surveillera l’apparition de signes et symptômes liés à ces
réactions pendant et après chaque perfusion. Si vous présentez des effets indésirables sévères, le
traitement pourra être temporairement interrompu et redémarré plus tard, lorsque vous vous sentirez
mieux.
Enfants et adolescents
Ce médicament ne doit pas être donné à des enfants âgés de moins de 18 ans, car les informations
concernant son efficacité sont limitées dans ce groupe d’âge.
Autres médicaments et KIMMTRAK
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
médicament.
Grossesse, allaitement et fertilité
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.
Grossesse
KIMMTRAK ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si vous et votre médecin convenez
ensemble que les bénéfices du traitement l’emportent sur les risques potentiels. Si vous êtes une
femme en âge de procréer, votre médecin ou votre infirmier/ère vous fera passer un test de grossesse
avant le début du traitement par KIMMTRAK. Si vous débutez une grossesse pendant le traitement
par KIMMTRAK, informez-en immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère.
Contraception
Si vous êtes une femme en âge de procréer, vous devez utiliser une méthode de contraception efficace
pour éviter toute grossesse pendant le traitement par KIMMTRAK et durant 1 semaine au moins après
la dernière dose. Discutez avec votre médecin pour déterminer quelles sont les méthodes de
contraception les plus appropriées.
Allaitement
Vous ne devez pas allaiter au cours du traitement par KIMMTRAK. On ne sait pas si KIMMTRAK
passe dans le lait maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
32
Il est peu probable que KIMMTRAK ait un effet sur votre aptitude à conduire des véhicules ou à
utiliser des machines. Si vous ne vous sentez pas bien pendant le traitement, abstenez-vous de
conduire ou d’utiliser des machines jusqu’à ce que vous vous sentiez mieux.
KIMMTRAK contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par mL, c.-à-d. qu’il est essentiellement
« sans sodium ».
3.
Comment KIMMTRAK est-il administré
Ce médicament vous sera administré par un médecin ou un(e) infirmier/ère dans un hôpital ou un
centre de soins ambulatoires.
Vous pourrez recevoir des solutés de remplissage en perfusion (goutte à goutte) avant chaque
administration de KIMMTRAK pour aider à prévenir la baisse de tension artérielle due au syndrome
de relargage des cytokines (voir rubriques 2 et 4).
Votre médecin ou infirmier/ère vous administrera KIMMTRAK en perfusion (goutte à goutte)
intraveineuse (dans une veine) sur une durée de 15 à 20 minutes. Vous recevrez KIMMTRAK
une fois
par semaine,
aussi longtemps que votre médecin estimera que le traitement a des effets bénéfiques
chez vous.
La dose recommandée de KIMMTRAK est de :
•
Jour 1 : 20 microgrammes
•
Jour 8 : 30 microgrammes
•
Jour 15 : 68 microgrammes
Une fois par semaine par la suite : 68 microgrammes
Les trois premières doses seront administrées à l’hôpital. L’apparition d’éventuels effets indésirables
sera surveillée durant la perfusion et pendant
au moins 16 heures
après chaque dose.
Si les trois premières doses ne provoquent pas d’effets indésirables graves ou non gérables, les doses
suivantes pourront être administrées dans un centre de soins ambulatoires. L’apparition d’éventuels
effets indésirables sera alors surveillée durant la perfusion et pendant au moins 60 minutes après
chaque dose. Si vous recevez le traitement par KIMMTRAK dans un centre de soins ambulatoires
pendant au moins 3 mois sans faire de pause de plus de 2 semaines, la durée de la surveillance après
chaque administration pourra être réduite à 30 minutes minimum.
Si vous manquez le rendez-vous pour votre perfusion de KIMMTRAK,
contactez votre médecin
ou infirmier/ère dès que possible afin de convenir d’un nouveau rendez-vous.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Informez immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère ou sollicitez une prise en charge
médicale en urgence si vous ressentez l’un des effets indésirables suivants, qui sont très fréquents,
pendant ou après la perfusion :
•
Fièvre, vertiges, étourdissements. Il pourrait s’agir des symptômes d’une affection grave appelée
« syndrome de relargage des cytokines ». Les autres symptômes du syndrome de relargage des
cytokines sont : difficultés à respirer, nausées, vomissements, fatigue, douleurs musculaires,
33
•
•
douleurs articulaires, gonflement, tension artérielle basse, rythme cardiaque rapide et maux de
tête. Ces symptômes surviennent le plus souvent après les trois premières perfusions.
Démangeaisons, éruption cutanée, urticaire sévère (gonflements sous la peau s’accompagnant
de démangeaisons), peau qui pèle ou qui s’écaille, gonflement du corps et/ou de la peau autour
des yeux, qui pourraient être des symptômes de réactions cutanées. Ces symptômes surviennent
le plus souvent après les trois premières perfusions.
Problèmes cardiaques tels que des battements de cœur rapides ou irréguliers ou une altération de
l’activité électrique du cœur pouvant entraîner de graves irrégularités du rythme cardiaque qui
peuvent se manifester par des palpitations, un essoufflement, des étourdissements ou des
vertiges, ou une douleur thoracique.
Autres effets indésirables
Informez votre médecin si vous remarquez l’un des effets indésirables suivants :
Effets indésirables très fréquents
(pouvant toucher plus d’une personne sur 10)
•
Diminution de l’appétit
•
Picotements, fourmillements ou engourdissement dans une quelconque région du corps
•
Toux
•
Diarrhée
•
Constipation
•
Indigestion
•
Douleurs abdominales
•
Frissons
•
Troubles du sommeil (insomnies)
•
Symptômes grippaux
•
Incapacité à dormir
•
Bouffées de chaleur
•
Tension artérielle élevée
•
Peau sèche
•
Modifications de la couleur de la peau
•
Rougeur de la peau
•
Diminution du taux de phosphate dans le sang
•
Diminution du taux de magnésium dans le sang
•
Diminution du taux de sodium dans le sang
•
Diminution du taux de calcium dans le sang
•
Diminution du taux de potassium dans le sang
•
Diminution du taux d’hémoglobine dans le sang
•
Augmentation des taux d’enzymes du foie dans le sang, pouvant être le signe de problèmes
hépatiques
•
Augmentation des taux de bilirubine dans le sang, pouvant être le signe de problèmes hépatiques
•
Augmentation du taux d’une enzyme pancréatique, la lipase, dans le sang, pouvant être le signe
des problèmes pancréatiques
•
Diminution du nombre de globules blancs dans le sang
•
Douleur dans le dos, les bras ou les jambes
Effets indésirables fréquents
(pouvant toucher jusqu’à une personne sur 10)
•
Infection du nez et de la gorge
•
Douleur dans la bouche et la gorge
•
Chute de cheveux
•
Transpiration excessive pendant la nuit
•
Anxiété
•
Modifications du goût
•
Modifications ou irrégularité des battements du cœur
•
Essoufflement
•
Spasmes musculaires
34
•
•
•
•
•
•
•
Augmentation du taux d’une enzyme pancréatique, l’amylase, dans le sang
Augmentation du taux de créatinine dans le sang, pouvant être le signe de problèmes rénaux
Augmentation du taux d’une enzyme du foie, la gamma-glutamyltransférase (gamme-GT), dans
le sang
Augmentation du nombre de globules blancs dans le sang
Augmentation des taux d’enzymes du foie dans le sang
Augmentation du taux de phosphatase alcaline dans le sang
Augmentation du taux de glucose dans le sang
Effets indésirables peu fréquents
(pouvant toucher jusqu’à une personne sur 100)
•
•
•
•
Augmentation des taux de potassium, de phosphate et d’acide urique dans le sang, signe de la
mort des cellules cancéreuses
Gêne ou douleur thoracique, pouvant être le signe de problèmes cardiaques
Insuffisance cardiaque (essoufflement, gêne thoracique, gonflement des jambes et des chevilles)
Modifications de l’activité électrique du cœur pouvant entraîner de graves irrégularités du
rythme cardiaque
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver KIMMTRAK
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette du flacon et
l’emballage après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Le flacon non ouvert doit être conservé entre 2 °C et 8 °C.
Conserver le flacon dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.
Si elle n’est pas utilisée immédiatement, la solution pour perfusion préparée peut être conservée à une
température inférieure à 30 °C pendant un maximum de 4 heures ou entre 2 °C et 8 °C pendant
24 heures à compter du moment de sa préparation/dilution jusqu’à la fin de son administration.
N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez des signes visibles de détérioration (présence de
particules, changement de couleur).
Les résidus de médicament non utilisés ne doivent pas être conservés pour une utilisation ultérieure.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient KIMMTRAK
35
•
•
La substance active est le tébentafusp. Un flacon de 0,5 mL de solution à diluer contient
100 microgrammes de tébentafusp.
Les autres composants sont : acide citrique monohydraté (E 330), dihydrogénophosphate de
sodium (E 339), mannitol (E 421), tréhalose, polysorbate 20 (E 432) et eau pour préparations
injectables (voir rubrique 2).
Comment se présente KIMMTRAK et contenu de l’emballage extérieur
KIMMTRAK solution à diluer pour perfusion (stérile) se présente sous la forme d’une solution
limpide, incolore à légèrement jaunâtre, dans un flacon unidose.
Présentation : 1 flacon en verre par boîte.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Immunocore Ireland Limited
Unit 1, Sky Business Centre
Dublin 17, D17 FY82
Irlande
Fabricant
Baxter Oncology GmbH
Kantstraße 2
33790 Halle/Westfalen
Allemagne
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
Cette notice est disponible dans toutes les langues de l’UE/EEE sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments.
----------------------------------------------------------------
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :
Important :
Veuillez consulter le résumé des caractéristiques du produit (RCP) avant utilisation.
Précautions générales
La solution pour perfusion doit être préparée par un professionnel de santé en utilisant une technique
aseptique appropriée tout au long de la manipulation du médicament.
Les dispositifs de transfert en système clos (DTSC) ne doivent pas être utilisés pour la préparation de
la dose de KIMMTRAK solution pour perfusion.
Les médicaments destinés à une administration parentérale et les poches de perfusion doivent être
inspectés visuellement afin vérifier l’absence de particules ou de changement de couleur avant
l’administration, dès lors que la solution et le récipient le permettent.
Préparation
KIMMTRAK doit être dilué avant son administration par voie intraveineuse. Chaque flacon de
KIMMTRAK est prévu pour un usage unique strict. Ne PAS agiter le flacon de KIMMTRAK.
36
Veiller à ce que le matériel suivant soit disponible avant de préparer KIMMTRAK en vue de son
administration :
•
Seringues stériles de 1 mL dotées de graduations à 2 décimales.
•
Aiguilles stériles.
•
Albumine humaine ; concentration à utiliser selon la disponibilité locale. Les concentrations
locales comprennent notamment, mais pas exclusivement, 4 % (40 g/L), 5 % (50 g/L), 20 %
(200 g/L) et 25 % (250 g/L).
•
Une poche de perfusion de 100 mL contenant une solution injectable de chlorure de sodium à
9 mg/mL (0,9 %).
o
La poche de perfusion doit être constituée de polyoléfines (PO) (polyéthylène [PE] et
polypropylène [PP], par exemple) ou de polychlorure de vinyle (PVC).
•
Un nécessaire à perfusion muni d’un filtre intégré de 0,2 micron, stérile, apyrogène, à faible
liaison aux protéines, pour l’administration du contenu de la poche de perfusion préparée.
Dilution et administration
Une procédure en 2 étapes est requise pour la préparation de la dose finale de KIMMTRAK :
Étape 1 : Préparation de la poche de perfusion
En utilisant une technique aseptique, préparer la poche de perfusion comme suit :
a.
À l’aide d’une seringue de 1 mL et d’une aiguille stérile, prélever le volume calculé d’albumine
humaine dans la seringue (voir le tableau 1 ci-dessous) et le transférer dans la poche de perfusion
de 100 mL
contenant le chlorure de sodium
à 9 mg/ml (0,9 %) de façon à obtenir une
concentration finale en albumine humaine comprise entre 225 microgrammes/mL et
275 microgrammes/mL.
Tableau 1 : Exemples de concentration en albumine humaine et volumes acceptables à prélever
Concentration en albumine
Plage de volume acceptable à ajouter aux 100 mL
humaine
dans la poche de perfusion pour une concentration
en albumine humaine comprise entre
225 microgrammes/mL et 275 microgrammes/mL
4 % (40 g/L)
0,63 mL (0,57 mL à 0,69 mL)
5 % (50 g/L)
0,50 mL (0,45 mL à 0,55 mL)
20 % (200 g/L)
0,13 mL (0,12 mL à 0,14 mL)
25 % (250 g/L)
0,10 mL (0,09 mL à 0,11 mL)
b.
Homogénéiser délicatement la solution diluée en suivant les étapes ci-dessous :
i. Retourner la poche de perfusion de façon à ce que le port d’entrée soit positionné en haut et
tapoter sur le côté de la tubulure du port pour que les éventuels résidus de solution tombent
dans le reste de la solution.
ii. Mélanger en faisant délicatement tourner la poche à 360 degrés dans le sens de la longueur
en la retournant à au moins 5 reprises. Ne PAS agiter la poche de perfusion.
iii. Répéter les étapes (i) et (ii) encore trois fois.
Étape 2 : Préparation de la solution pour perfusion de KIMMTRAK
c.
À l’aide d’une seringue de 1 mL et d’une aiguille stérile, prélever le volume requis de
KIMMTRAK 100 microgrammes/0,5 mL en fonction de la dose nécessaire (comme indiqué
dans le tableau 2 ci-dessous) et l’ajouter dans la poche de perfusion de 100 mL préparée,
contenant la solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9
%) et l’albumine
humaine.
Ne PAS purger l’aiguille et la seringue lors du transfert. Éliminer le flacon contenant la portion
de KIMMTRAK inutilisée conformément à la règlementation locale. Ne pas préparer plusieurs
doses à partir d’un même flacon.
d.
37
Tableau 2 : Volumes de KIMMTRAK requis à ajouter dans la poche de perfusion
Jour de traitement
Jour 1
Jour 8
Jour 15 et chaque semaine par la
suite
e.
Dose (microgrammes)
de KIMMTRAK
20
30
68
Volume (mL) de
KIMMTRAK
0,10
0,15
0,34
Mélanger le contenu de la poche de perfusion en suivant la même procédure que celle décrite à
l’étape 1b.
Administration
•
•
Administrer KIMMTRAK exclusivement en perfusion intraveineuse.
Administrer immédiatement la perfusion sur une durée de 15 à 20 minutes dans une ligne
intraveineuse dédiée. Un nécessaire à perfusion muni d’un filtre intégré de 0,2 micron, stérile,
apyrogène, à faible liaison aux protéines, doit être utilisé. Administrer au patient la totalité du
contenu de la poche de perfusion de KIMMTRAK.
Une fois la perfusion de KIMMTRAK terminée, rincer la ligne de perfusion à l’aide d’un
volume adéquat de solution injectable stérile de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) afin de
garantir que le contenu de la poche de perfusion a été administré en totalité. Ne pas administrer
KIMMTRAK en injection intraveineuse rapide ou en bolus. Ne pas mélanger KIMMTRAK
avec d’autres médicaments et ne pas administrer d’autres médicaments via la même ligne
intraveineuse.
•
Conservation de la poche de perfusion préparée
•
KIMMTRAK ne contient pas de conservateur. La poche de perfusion préparée doit être
administrée dans les 4 heures à compter du moment de la préparation, durée de perfusion
incluse. Pendant cette période de 4 heures, la poche de perfusion de KIMMTRAK doit être
conservée à une température inférieure à 30 °C.
À défaut d’une utilisation immédiate, conserver la poche de perfusion de KIMMTRAK au
réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) pendant un maximum de 24 heures à partir de sa préparation,
ce délai incluant le temps nécessaire pour laisser la poche de perfusion revenir à température
ambiante et la durée de la perfusion.
Une fois sortie du réfrigérateur, la poche de perfusion de KIMMTRAK ne doit pas être remise
au réfrigérateur. Éliminer la solution de KIMMTRAK inutilisée dès lors que la durée de
conservation recommandée est dépassée.
•
•
38
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS