Juluca 50 mg - 25 mg

ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Juluca 50 mg/25 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient du dolutégravir sodique correspondant à 50 mg de dolutégravir et
du chlorhydrate de rilpivirine correspondant à 25 mg de rilpivirine.
Excipient(s) à effet notoire :
Chaque comprimé pelliculé contient 52 mg de lactose (monohydraté).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Comprimé rose, ovale et biconvexe, d'environ 14 x 7 mm, gravé « SV J3T » sur une face.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques
Juluca est indiqué dans le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type
1 (VIH-1), chez l'adulte virologiquement contrôlé (ARN du VIH-1 <50 copies/mL) sous traitement
antirétroviral stable depuis au moins six mois, sans antécédent d'échec virologique et sans résistance
connue ou suspectée aux inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse ou aux inhibiteurs
d'intégrase (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d'administration
Juluca doit être prescrit par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le VIH.
Posologie
La dose recommandée de Juluca est d'un comprimé par jour. Juluca doit être pris au cours d'un repas
(voir rubrique 5.2).
Le dolutégravir et la rilpivirine sont disponibles séparément dans les cas où l'arrêt, ou une adaptation
posologique, de l'une des substances actives serait indiqué (voir rubrique 4.5). Dans ces cas, le médecin
doit se référer au résumé des caractéristiques du produit de ces médicaments.
Omission de doses
En cas d'oubli d'une dose de Juluca, le patient doit prendre Juluca dès que possible au cours d'un repas,
s'il reste plus de 12 heures avant la dose suivante. S'il reste moins de 12 heures avant la prise suivante,
la dose oubliée ne doit pas être prise et le patient doit simplement poursuivre son traitement habituel.
un repas. Si un patient vomit plus de 4 heures suivant la prise de Juluca, il n'a pas besoin de prendre une
autre dose de Juluca avant la prochaine dose normalement prévue.
Sujets âgés
Les données concernant l'utilisation de Juluca chez les patients âgés de 65 ans et plus sont limitées.
Aucun élément n'indique que les patients âgés doivent recevoir une dose différente de celle donnée aux
patients adultes plus jeunes (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale
légère ou modérée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une maladie rénale à
un stade terminal, l'association de Juluca avec un inhibiteur puissant du CYP3A ne doit être utilisée que
si le bénéfice est supérieur au risque. Il n'y a pas de données disponibles chez les sujets dialysés,
cependant, aucune différence pharmacocinétique n'est attendue dans cette population (voir
rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique
légère ou modérée (Child-Pugh grade A ou B). Juluca doit être utilisé avec prudence chez les patients
présentant une insuffisance hépatique modérée. Il n'y a pas de données disponibles chez les patients
présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh grade C) ; Juluca n'est par conséquent pas
recommandé chez ces patients (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Juluca chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas
encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.2 mais aucune
recommandation posologique ne peut être donnée.
Grossesse
La sécurité et l'efficacité de Juluca pendant la grossesse n'ont pas encore été établies. Des données
limitées sont disponibles concernant l'utilisation de dolutégravir pendant la grossesse. Des expositions
plus faibles au dolutégravir et à la rilpivirine ont été observées au cours de la grossesse. Aucune
recommandation d'adaptation posologique ne peut être donnée pour Juluca. Par conséquent, l'utilisation
de Juluca pendant la grossesse n'est pas recommandée (voir rubriques 4.4, 4.6, 5.1 et 5.2).
Mode d'administration
Voie orale.
Juluca doit être pris par voie orale, une fois par jour,
au cours d'un repas (voir rubrique 5.2). Il est
recommandé d'avaler le comprimé pelliculé en entier avec de l'eau, et de ne pas le mâcher ou l'écraser.

4.3 Contre-indications
Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Co-administration avec les médicaments suivants :
- fampridine (également connue sous le nom de dalfampridine);
- carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne;
- rifampicine, rifapentine;
- inhibiteurs de la pompe à proton tels que : oméprazole, ésomeprazole, lansoprazole,
pantoprazole, rabéprazole;
- dexaméthasone systémique, sauf en cas de traitement par dose unique;
- millepertuis (Hypericum perforatum).

Réactions d'hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées chez des patients traités par dolutégravir ; celles-ci
étaient caractérisées par une éruption cutanée, des symptômes généraux et parfois par un
dysfonctionnement d'organe, comme une atteinte hépatique sévère. Juluca doit être interrompu
immédiatement dès l'apparition de signes ou symptômes évocateurs d'une réaction d'hypersensibilité
(incluant notamment une éruption cutanée sévère ou une éruption cutanée avec augmentation des
enzymes hépatiques, fièvre, malaise général, fatigue, douleurs musculaires ou articulaires, phlyctènes,
lésions buccales, conjonctivite, oedème de la face, éosinophilie, angio-oedème). L'état clinique, ainsi que
les transaminases hépatiques et la bilirubine, doivent être surveillés. Un retard dans l'arrêt de Juluca en
cas de survenue d'une réaction d'hypersensibilité peut mettre en jeu le pronostic vital du patient.
Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au
contrôle de la maladie et au mode de vie. Pour les augmentations des taux de lipides et du poids corporel,
il est bien établi dans certains cas qu'il existe un effet du traitement. Le contrôle des taux de lipides et
de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements
contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.
Cardiovasculaire
A des doses supra-thérapeutiques (75 et 300 mg une fois par jour), la rilpivirine a été associée à un
allongement de l'intervalle QTc de l'électrocardiogramme (ECG) (voir rubriques 4.5 et 5.1). La
rilpivirine à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour n'est pas associée à un effet cliniquement
significatif sur l'intervalle QTc. Juluca doit être utilisé avec précaution lorsqu'il est co-administré avec
des médicaments présentant un risque connu de torsades de pointes.
Infections opportunistes
Les patients doivent être informés que Juluca ne guérit pas l'infection par le VIH et que l'apparition
d'infections opportunistes ou d'autres complications liées à l'infection par le VIH reste, par conséquent,
possible. Les patients doivent donc faire l'objet d'une surveillance clinique attentive par des médecins
expérimentés dans la prise en charge des maladies associées au VIH.

Ostéonécrose
Bien que l'étiologie soit considérée comme multifactorielle (dont l'utilisation de corticoïdes, des
biphosphonates, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse
corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés chez des patients à un stade avancé de la
maladie liée au VIH et/ou ayant été exposés à un traitement par association d'antirétroviraux au long
cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des
arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Patients atteints d'une hépatite B ou C
Aucune donnée clinique n'est disponible concernant les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B.
Les médecins doivent se référer aux recommandations en vigueur pour la prise en charge médicale de
l'infection par le VIH chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B. Des données limitées
sont disponibles chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite C. Une incidence plus élevée des
augmentations des tests hépatiques (Grade 1) a été observée chez les patients traités par dolutégravir et
rilpivirine co-infectés par le virus de l'hépatite C par rapport à ceux qui n'étaient pas co-infectés. La
l'hépatite B et/ou C.
Interactions avec d'autres médicaments
Juluca ne doit pas être administré avec d'autres médicaments antirétroviraux destinés au traitement du
VIH (voir rubrique 4.5).
Juluca ne doit pas être co-administré en même temps que des antagonistes du récepteur H2. Il est
recommandé d'administrer ces médicaments soit 12 heures avant, soit 4 heures après la prise de Juluca
(voir rubrique 4.5).
Juluca ne doit pas être co-administré en même temps que des antiacides. Il est recommandé
d'administrer ces médicaments soit 6 heures avant, soit 4 heures après la prise de Juluca (voir
rubrique 4.5).
Les suppléments en calcium, ou en fer ou les compléments multi-vitaminés doivent être co-administrés
en même temps que Juluca avec un repas. Si les suppléments en calcium, ou en fer ou les compléments
multi-vitaminés ne peuvent pas être pris en même temps que Juluca, il est recommandé d'administrer
ces produits soit 6 heures avant, soit 4 heures après la prise de Juluca (voir rubrique 4.5).
Le dolutégravir augmente les concentrations de la metformine. Une adaptation posologique de la
metformine doit être envisagée à l'initiation et à l'arrêt de l'administration concomitante avec Juluca
afin de maintenir le contrôle de la glycémie (voir rubrique 4.5). La metformine étant éliminée par voie
rénale, il est par conséquent important de surveiller la fonction rénale en cas de traitement concomitant
avec Juluca. Cette association peut augmenter le risque d'acidose lactique chez les patients ayant une
insuffisance rénale modérée (stade 3a ­ clairance de la créatinine [ClCr] comprise entre 45 et 59
mL/min) ; elle doit donc être utilisée avec prudence chez ces patients. Une réduction de la posologie de
la metformine doit être fortement envisagée.
Juluca ne doit pas être pris avec d'autres médicaments contenant du dolutégravir ou de la rilpivirine,
sauf en cas de co-administration avec la rifabutine (voir rubrique 4.5).
Grossesse
La sécurité et l'efficacité de Juluca pendant la grossesse n'ont pas encore été établies. Il existe des
données limitées sur l'utilisation du dolutégravir pendant la grossesse. Des expositions plus faibles au
dolutégravir ou à la rilpivirine ont été observées lorsqu'ils ont été administrés une fois par jour, en
association avec un traitement de fond, au cours de la grossesse. Dans les études de phase 3, une
exposition plus faible à la rilpivirine, équivalente à celle observée au cours de la grossesse, a été associée
à une augmentation du risque d'échec virologique. Aucune recommandation d'adaptation posologique
ne peut être donnée pour Juluca. Par conséquent, l'utilisation de Juluca pendant la grossesse n'est pas
recommandée (voir rubriques 4.6, 5.1 et 5.2).
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations
cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement
au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association
d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections
mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumonies à Pneumocystis jirovecii. Tout
symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des maladies
auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été
variable, et les manifestations cliniques peuvent survenir plusieurs mois après l'initiation du traitement.
Excipients
Juluca contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au
galactose, de déficit en lactase total ou de syndrome de malabsorption du glucose-galactose ne doivent
pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Juluca est un traitement complet de l'infection par le VIH-1 et ne doit pas être administré avec d'autres
médicaments antirétroviraux destinés au traitement du VIH. Par conséquent, l'information concernant
les interactions médicamenteuses avec d'autres médicaments antirétroviraux n'est pas fournie.
Juluca contient du dolutégravir et de la rilpivirine ; par conséquent, les interactions identifiées avec
chacune de ces substances actives s'appliquent à Juluca. Les études d'interaction ont été réalisées chez
l'adulte uniquement.
Effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du dolutégravir et de la rilpivirine
L'élimination du dolutégravir s'effectue principalement via métabolisation par l'uridine diphosphate
glucuronosyl transférase (UGT)1A1. Le dolutégravir est également un substrat de l'UGT1A3,
l'UGT1A9, du cytochrome P450 (CYP)3A4, de la P-glycoprotéine (P-gp) et de la BCRP (protéine de
résistance du cancer du sein) ; par conséquent, les médicaments qui induisent ces enzymes peuvent
entraîner une diminution de la concentration plasmatique de dolutégravir et réduire son effet
thérapeutique (voir Tableau 1). L'administration concomitante de Juluca avec d'autres médicaments
inhibant ces enzymes peut augmenter la concentration plasmatique de dolutégravir (voir Tableau 1).
L'absorption du dolutégravir est réduite par certains médicaments antiacides (voir Tableau 1).
La rilpivirine est principalement métabolisée par le CYP3A. Par conséquent, les médicaments qui
induisent ou inhibent le CYP3A peuvent affecter la clairance de la rilpivirine (voir rubrique 5.2).
L'administration concomitante de Juluca avec des médicaments inducteurs du CYP3A peut entrainer
une diminution des concentrations plasmatiques de la rilpivirine, pouvant réduire l'effet thérapeutique
de Juluca (voir Tableau 1). L'administration concomitante de Juluca avec des médicaments qui inhibent
le CYP3A peut entrainer une augmentation des concentrations plasmatiques de rilpivirine (voir
Tableau 1).
L'administration concomitante de Juluca avec des médicaments qui augmentent le pH gastrique peut
entrainer une diminution des concentrations plasmatiques de rilpivirine, pouvant potentiellement réduire
l'effet thérapeutique de Juluca.
Effet du dolutégravir et de la rilpivirine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Compte tenu des données in vivo et/ou in vitro, le dolutégravir ne devrait pas modifier la
pharmacocinétique des médicaments substrats des principaux enzymes ou transporteurs, tels que le
CYP3A4, le CYP2C9 et la P-gp (pour plus d'informations voir rubrique 5.2).
In vitro, le dolutégravir a inhibé le transporteur rénal de cations organiques 2 (OCT2) et le transporteur
d'extrusion de multiples médicaments et toxines (MATE1). In vivo, une diminution de 10 à 14 % de la
clairance de la créatinine (dont la fraction sécrétée dépend des transporteurs OCT2 et MATE1) a été
observée chez les patients. In vivo, le dolutégravir peut accroître les concentrations plasmatiques de
médicaments dont l'excrétion dépend de l'OCT2 et/ou de MATE1 (par ex., fampridine [également
connue sous le nom de dalfampridine], metformine) (voir Tableau 1 et les rubriques 4.3 et 4.4).
In vitro, le dolutégravir a inhibé les transporteurs rénaux d'anions organiques OAT1 et OAT3. Compte
in vivo de l'OAT1 est peu probable. L'inhibition de l'OAT3 n'a pas été étudiée in vivo. Le dolutégravir
pourrait augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments dont l'excrétion dépend de
l'OAT3.
La rilpivirine, administrée à la posologie de 25 mg une fois par jour, ne devrait pas avoir d'effet
cliniquement significatif sur l'exposition aux médicaments métabolisés par les enzymes du
cytochrome (CYP).
La rilpivirine inhibe la P-gp in vitro (CI50 de 9,2 µM). Dans une étude clinique, la rilpivirine n'a pas
modifié de façon significative la pharmacocinétique de la digoxine. Cependant, il ne peut être exclu
que la rilpivirine puisse augmenter l'exposition à d'autres médicaments transportés par la P-gp qui
sont plus sensibles à l'inhibition par la P-gp dans l'intestin, tel que le dabigatran étexilate.
La rilpivirine inhibe in vitro le transporteur MATE-2K avec une CI50 < 2,7 nM. Les conséquences
cliniques de cette observation ne sont actuellement pas connues.
Tableau des interactions
Le tableau 1 présente la liste des interactions établies et théoriques, entre le dolutégravir, la rilpivirine
et les médicaments co-administrés.
(le symbole « » indique une augmentation, le symbole « » indique une diminution, le symbole
« » indique une absence de modification ; « ASC » signifie l'aire sous la courbe
concentration/temps ; « Cmax » signifie la concentration maximum observée ; « Cmin » signifie la
concentration minimum observée, « C » signifie la concentration observée au terme d'un intervalle
entre 2 prises).

Tableau 1:
Interactions médicamenteuses
Médicaments par
Effets sur la concentration Recommandations concernant la co-
classe thérapeutique des médicaments :
administration
pourcentage moyen de
variation (%)
Substances actives antivirales
Ténofovir disoproxil / Dolutégravir
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
Dolutégravir1
ASC 1%

Cmax 3%
C 8%

Ténofovir


Ténofovir disoproxil / Rilpivirine
Rilpivirine1,2
ASC
Cmin
Cmax
Ténofovir
ASC 23%
Cmin 24%
Cmax 19%
Ténofovir alafénamide Dolutégravir
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
/ Dolutégravir
(non étudiée)

Ténofovir alafénamide
/Rilpivirine1
Rilpivirine
Effets sur la concentration Recommandations concernant la co-
classe thérapeutique des médicaments :
administration
pourcentage moyen de
variation (%)
Lamivudine/
Dolutégravir
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
Dolutégravir


Lamivudine/
Rilpivirine
Rilpivirine
(non étudiée)
Entecavir /
Dolutégravir
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
Dolutégravir
(non étudiée)

Entecavir /
Rilpivirine
Rilpivirine
(non étudiée)
Daclatasvir/
Dolutégravir
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
Dolutégravir1
ASC 33%

Cmax 29%
C 45%

Daclatasvir

Daclatasvir/
Rilpivirine
Rilpivirine
Siméprevir/
Dolutégravir
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
Dolutégravir


Siméprevir/
Rilpivirine
Rilpivirine
ASC
Cmin 25%
Cmax
Siméprevir
ASC
Cmin
Cmax 10%
Sofosbuvir /
Dolutégravir
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
Dolutégravir1
(non étudiée)

Sofosbuvir /
Rilpivirine
Rilpivirine
ASC
Cmin
Cmax
Sofosbuvir
ASC
Cmax 21%
Métabolite GS-331007 du
Sofosbuvir
ASC
Cmax
Ledipasvir/Sofosbuvir Dolutégravir
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
/ Dolutégravir1
(non étudiée)

Ledipasvir/Sofosbuvir Rilpivirine
/ Rilpivirine
ASC 5%
Effets sur la concentration Recommandations concernant la co-
classe thérapeutique des médicaments :
administration
pourcentage moyen de
variation (%)
Cmin 7%
Cmax 3%
Ledipasvir
ASC 2%
Cmin 2%
Cmax 1%
Sofosbuvir
ASC 5%
Cmax 4%
Métabolite GS-331007 du
Sofosbuvir
ASC 8%
Cmin 10%
Cmax 8%
Sofosbuvir/
Dolutegravir
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
Velpatasvir/
(non étudiée)
Dolutegravir1

Sofosbuvir/
Rilpivirine
Velpatasvir/
ASC
Rilpivirine
Cmin
Cmax
Sofosbuvir
ASC
Cmax
Métabolite GS-331007 du
Sofosbuvir
ASC
Cmin
Cmax
Velpatasvir
ASC
Cmin
Cmax
Ribavirine/
Dolutégravir
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
Dolutégravir
(non étudiée)

Ribavirine/ Rilpivirine Rilpivirine
(non étudiée)
Autres substances actives
Anti-arythmiques
Digoxine/
Dolutégravir
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
Dolutégravir
(Non étudiée)


Digoxine/ Rilpivirine1 Rilpivirine
Digoxine
ASC
Cmin NA
Cmax
Effets sur la concentration Recommandations concernant la co-
classe thérapeutique des médicaments :
administration
pourcentage moyen de
variation (%)
Anticonvulsivants
Carbamazépine/
Dolutégravir
Les inducteurs métaboliques peuvent entraîner une
Dolutégravir1
ASC 49%
diminution significative des concentrations
Cmax 33%
plasmatiques de dolutégravir/rilpivirine, pouvant
C 73%
résulter en une perte de l'effet thérapeutique.

La co-administration de Juluca avec ces inducteurs
Carbamazépine/
Rilpivirine
métaboliques est contre-indiquée (voir rubrique
Rilpivirine
Non étudiée.
4.3).
Des diminutions
significatives des
concentrations plasmatiques
de rilpivirine sont attendues
(induction des enzymes
CYP3A).
Oxcarbazépine
Dolutégravir
Les inducteurs métaboliques peuvent entraîner une
Phénytoïne
Non étudiée. Une
diminution significative des concentrations
Phénobarbital/
diminution est attendue en
plasmatiques de dolutégravir/rilpivirine, pouvant
Dolutégravir
raison de l'induction des
résulter en une perte de l'effet thérapeutique.
enzymes UGT1A1 et
La co-administration de Juluca avec ces inducteurs
CYP3A ; une réduction de
métaboliques est contre-indiquée (voir rubrique
l'exposition similaire à celle 4.3).
observée avec la
carbamazépine est attendue.


Oxcarbazépine
Rilpivirine
Phenytoïne
Non étudiée. Des
Phénobarbital/
diminutions significatives
Rilpivirine
des concentrations
plasmatiques de rilpivirine
sont attendues
(induction des enzymes
CYP3A).
Effets sur la concentration Recommandations concernant la co-
classe thérapeutique des médicaments :
administration
pourcentage moyen de
variation (%)
Médicaments antifongiques azolés
Kétoconazole/
Dolutégravir
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
Dolutégravir
(Non étudiée)

Kétoconazole/
Rilpivirine
Rilpivirine1,2
ASC 49%
Cmin 76%
Cmax 30%
(inhibition des enzymes
CYP3A).
Kétoconazole
ASC 24%
Cmin 66%
Cmax
(induction du CYP3A en
raison de fortes doses de
rilpivirine administrées
pendant l'étude).
Fluconazole
Dolutégravir
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
Itraconazole
(Non étudiée)
Isavuconazole
Posaconazole
Voriconazole/
Dolutégravir


Rilpivirine
Fluconazole
Non étudiée. Peut entraîner
Itraconazole
une augmentation des
Isavuconazole
concentrations plasmatiques
Posaconazole
de rilpivirine (inhibition des
Voriconazole/
enzymes CYP3A).
Rilpivirine
Produits de phytothérapie
Millepertuis/
Dolutégravir
La co-administration peut entraîner des
Dolutégravir
Non étudiée. Une
diminutions significatives des concentrations
diminution est attendue en
plasmatiques de rilpivirine, pouvant résulter en une
raison de l'induction des
perte de l'effet thérapeutique de Juluca.
enzymes UGT1A1 et
La co-administration de Jucula avec du
CYP3A ; une réduction de
millepertuis est contre-indiquée (voir rubrique
l'exposition similaire à celle 4.3).
observée avec la

carbamazépine est attendue.

Millepertuis/
Rilpivirine
Rilpivirine
Non étudiée. Des
diminutions significatives
des concentrations
plasmatiques de rilpivirine
sont attendues
Effets sur la concentration Recommandations concernant la co-
classe thérapeutique des médicaments :
administration
pourcentage moyen de
variation (%)
(induction des enzymes
CYP3A).
Inhibiteurs des canaux potassiques
Fampridine
Fampridine
La co-administration avec le dolutégravir peut
(également connue
provoquer des convulsions en raison de
sous le nom de
l'augmentation de la concentration plasmatique de
dalfampridine)/
fampridine via l'inhibition du transporteur OCT2 ;
Dolutégravir
la co-administration n'a pas été étudiée. La co-
administration de fampridine avec Juluca est
contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Inhibiteurs de la pompe à proton
Oméprazole
Dolutégravir
La co-administration peut entraîner des
Lansoprazole
(Non étudiée)
diminutions significatives des concentrations
Rabéprazole
plasmatiques de rilpivirine, pouvant résulter en une
Pantoprazole
perte de l'effet thérapeutique de Juluca.
Esoméprazole/
La co-administration de Jucula avec des inhibiteurs
Dolutégravir
de la pompe à proton est contre-indiquée (voir

rubrique 4.3).
Oméprazole/
Rilpivirine
Rilpivirine1,2
ASC 40%
Cmin 33%
Cmax 40%
(diminution de l'absorption
en raison de l'augmentation
du pH gastrique).

Oméprazole
ASC 14%
Cmin NA
Cmax 14%


Lansoprazole
Rilpivirine
Rabéprazole
Non étudiée. Des
Pantoprazole
diminutions significatives
Esoméprazole/
des concentrations
Rilpivirine
plasmatiques de rilpivirine
sont attendues
(diminution de l'absorption
en raison de l'augmentation
du pH gastrique).
Antagonistes du récepteur H2
Famotidine
Dolutégravir
L'association de Juluca et d'antagonistes du
Cimétidine
(Non étudiée)
récepteur H2 doit faire l'objet d'une prudence
Nizatidine
particulière. Seuls les antagonistes du récepteur H2
Ranitidine/
qui peuvent être administrés en une prise
Dolutégravir
journalière doivent être utilisés.

Famotidine/
Rilpivirine
Les antagonistes du récepteur H2 doivent être pris
Rilpivirine1,2
ASC 9%
bien à distance de l'administration de Juluca (au
Cmin NA
minimum 4 heures après ou 12 heures avant)
Effets sur la concentration Recommandations concernant la co-
classe thérapeutique des médicaments :
administration
pourcentage moyen de
variation (%)
Une dose unique de
Cmax
40 mg prise 12 heures
avant la rilpivirine

Rilpivirine
Famotidine/
ASC 76%
Rilpivirine1,2
Cmin NA
Une dose unique de
Cmax 85%
40 mg prise 2 heures
(diminution de l'absorption
avant la rilpivirine
en raison d'une
augmentation du pH
gastrique).

Rilpivirine
ASC 13%
Famotidine/
Cmin NA
Rilpivirine1,2
Cmax 21%
Une dose unique de
40 mg prise 4 heures
après la rilpivirine

Rilpivirine
Cimétidine
Non étudiée. Des
Nizatidine
diminutions significatives
Ranitidine/
des concentrations
Rilpivirine
plasmatiques de rilpivirine
sont attendues
(diminution de l'absorption
en raison de l'augmentation
du pH gastrique).
Antiacides et compléments alimentaires
Antiacides (ex:
Dolutégravir
L'association de Juluca et des antiacides doit faire
aluminium, hydroxide ASC 74%
l'objet d'une prudence particulière. Les antiacides
de magnésium et/ou
Cmax 72%
doivent être pris bien à distance de l'administration
carbonate de calcium)/ C24 74%
de Juluca (au minimum 6 heures avant ou 4 heures
Dolutégravir1
(complexe se liant aux ions
après).
polyvalents).


Antiacides (ex:
Rilpivirine
aluminium, hydroxide Non étudiée. Des
de magnésium et/ou
diminutions significatives
carbonate de calcium)/ des concentrations
Rilpivirine
plasmatiques de rilpivirine
sont attendues
(diminution de l'absorption
en raison de l'augmentation
du pH gastrique).
Suppléments en
Dolutégravir
L'association de Juluca et des compléments
calcium/Dolutégravir1 ASC 39%
alimentaires doit faire l'objet d'une prudence
Cmax 37%
particulière. Les suppléments en calcium, en fer ou
C24 39%
les compléments multi-vitaminés doivent être
(complexe se liant aux ions
administrés en même temps que Juluca avec un
polyvalents).
repas.
Effets sur la concentration Recommandations concernant la co-
classe thérapeutique des médicaments :
administration
pourcentage moyen de
variation (%)
Suppléments en fer/
Dolutégravir
Dolutégravir1
ASC 54%
Si les suppléments en calcium, en fer ou les
Cmax 57%
compléments multi-vitaminés ne peuvent pas être
C24 56%
pris en même temps que Juluca, ils doivent être
(complexe se liant aux ions
pris bien à distance de l'administration de Juluca
polyvalents).
(au minimum 6 heures avant ou 4 heures après).
Compléments
Dolutégravir
multivitaminés/
ASC 33%
Dolutégravir1
Cmax 35%
C24 32%
(complexe se liant aux ions
polyvalents).
Corticostéroïdes
Prednisone/
Dolutégravir
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
Dolutégravir1
ASC 11%
Cmax 6%
C 17%

Prednisone/
Rilpivirine
Rilpivirine
(Non étudiée)
Dexaméthasone/
Dolutégravir
La co-administration peut entraîner des
Dolutégravir
(Non étudiée)
diminutions significatives des concentrations

plasmatiques de rilpivirine, pouvant résulter en une
Dexaméthasone/
Rilpivirine
perte de l'effet thérapeutique de Juluca.
Rilpivirine
Non étudiée. Des
La co-administration de Jucula et de
(voie systémique, sauf diminutions dose-
dexaméthasone par voie systémique est contre-
en cas de dose unique) dépendantes des
indiquée (sauf en case de dose unique) voir
concentrations plasmatiques rubrique 4.3. D'autres alternatives doivent être
de rilpivirine sont attendues envisagées, en particulier en cas d'utilisation à
(induction des enzymes
long terme.
CYP3A).
Antidiabétiques
Metformine/
Metformine
Une adaptation posologique de la metformine doit
Dolutégravir
ASC 79%
être envisagée à l'initiation et à l'arrêt de
Cmin NA
l'administration concomitante de Juluca avec la
Cmax 66%
metformine afin de maintenir le contrôle de la

glycémie. Chez les patients ayant une insuffisance
Metformine/
Metformine
rénale modérée, une adaptation posologique de la
Rilpivirine1
ASC
metformine doit être envisagée en cas de co-
Cmin NA
administration avec dolutégravir en raison d'un
Cmax
risque accru d'acidose lactique lié à
l'augmentation de la concentration de la
metformine chez les patients ayant une
insuffisance rénale modérée (voir rubrique 4.4).
Antimycobactériens
Rifampicine/
Dolutégravir
La co-administration peut entraîner des
Dolutégravir1
ASC 54%
diminutions significatives des concentrations
Cmax 43%
plasmatiques de rilpivirine, pouvant résulter en une
C 72%
perte de l'effet thérapeutique de Juluca.

Effets sur la concentration Recommandations concernant la co-
classe thérapeutique des médicaments :
administration
pourcentage moyen de
variation (%)
(induction des enzymes
La co-administration de Jucula avec la rifampicine
UGT1A1 et CYP3A).
est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Rifampicine/
Rilpivirine1,2
Rilpivirine
ASC 80%
Cmin 89%
Cmax 69%
(induction des enzymes
CYP3A).
Rifampicine
ASC
Cmin NA
Cmax
25-désacétyl-rifampicine
ASC 9%
Cmin NA
Cmax
Rifabutine/
Dolutégravir
La co-administration est susceptible d'entraîner
Dolutégravir1
ASC 5%
des diminutions significatives des concentrations
Cmax 16%
plasmatiques de rilpivirine (induction des enzymes
C 30%
CYP3A). Lorsque Juluca est co-administré avec la
(induction des enzymes
rifabutine, un comprimé supplémentaire de 25 mg
UGT1A1 et CYP3A).
de rilpivirine par jour doit être pris en même temps

que Juluca tant qu'il est co-administré avec la
Rifabutine/
Rifabutine
rifabutine (une formulation sous forme de
Rilpivirine1
ASC
rilpivirine seule est disponible pour cette
300 mg une fois par
Cmin
adaptation posologique, voir rubrique 4.2).
jour2
Cmax
25-O-désacétyl-rifabutine
ASC
Cmin
Cmax


300 mg une fois par
Rilpivirine
jour
ASC 42%
(+ 25 mg de rilpivirine Cmin 48%
une fois par jour)
Cmax 31%


300 mg une fois par
Rilpivirine
jour
ASC 16%*
(+ 50 mg de rilpivirine Cmin *
une fois par jour)
Cmax 43%*

* comparé au 25 mg de
rilpivirine une fois par jour
administré seul

Effets sur la concentration Recommandations concernant la co-
classe thérapeutique des médicaments :
administration
pourcentage moyen de
variation (%)
(induction des enzymes du
CYP3A).
Rifapentine/
Dolutégravir
La co-administration peut entrainer des
Dolutégravir
(Non étudiée)
diminutions significatives des concentrations

plasmatiques de rilpivirine, pouvant résulter en une
Rifapentine/
Rilpivirine
perte de l'effet thérapeutique de Juluca (induction
Rilpivirine
Non étudiée. Des
des enzymes CYP3A). La co-administration de
diminutions significatives
Juluca avec la rifapentine est contre-indiquée (voir
des concentrations
rubrique 4.3).
plasmatiques de rilpivirine
sont attendues.
Médicaments antipaludéens
Artéméther/
Dolutégravir
L'association de Juluca et
Lumefantrine/
(Non étudiée)
d'artéméther/lumefantrine doit être utilisée avec
Dolutégravir
précaution.

Artéméther/
Rilpivirine
Lumefantrine/
Non étudiée. Une
Rilpivirine
diminution de l'exposition à
la rilpivirine est attendue
(induction des enzymes du
CYP3A).
Atovaquone/
Dolutégravir
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
Proguanil/
(Non étudiée)
Dolutégravir

Atovaquone/
Rilpivirine
Proguanil/
(Non étudiée).
Rilpivirine
Antibiotiques macrolides
Clarithromycine
Dolutégravir
Lorsque cela est possible, d'autres alternatives,
Erythromycine
(Non étudiée)
comme par exemple l'azithromycine, doivent être
/Dolutégravir
envisagées.

Clarithromycine
Rilpivirine
Erythromycine
Non étudiée. Une
/Rilpivirine
augmentation de
l'exposition à la rilpivirine
est attendue (inhibition des
enzymes CYP3A).
Contraceptifs oraux
Ethinyl estradiol (EE)1 Dolutégravir
Ni le dolutégravir ni la rilpivirine n'ont entraîné de
et Norelgestromine
EE
changement des concentrations plasmatiques de
(NGMN)1 /
ASC 3%
l'éthinyl estradiol ou de la norelgestromine (avec
Dolutégravir
Cmax 1%
dolutégravir), ou de la noréthindrone (avec

rilpivirine) cliniquement pertinents. Aucune
NGMN
adaptation posologique des contraceptifs oraux
ASC 2%
n'est nécessaire en cas de co-administration avec
Cmax 11%
Juluca.


Effets sur la concentration Recommandations concernant la co-
classe thérapeutique des médicaments :
administration
pourcentage moyen de
variation (%)
Ethinyl estradiol (EE)1 Rilpivirine *
et Norethindrone1/
EE
Rilpivirine
ASC
Cmin
Cmax 17%

Norethindrone
ASC
Cmin
Cmax
*sur la base des témoins
historiques.
Analgésiques
Méthadone/
Dolutégravir
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire au
Dolutégravir1
Méthadone
moment de l'initiation de la co-administration de
ASC 2%
méthadone avec Juluca. Toutefois, une
Cmax 0%
surveillance clinique est recommandée, car le
C 1%
traitement d'entretien à la méthadone peut

nécessiter un ajustement chez certains patients.

Méthadone /
Rilpivirine:
Rilpivirine1
ASC: *
Cmin: *
Cmax: *
R(-) méthadone:
ASC: 16%
Cmin: 22%
Cmax: 14%
*sur la base des témoins
historiques.
Paracétamol/
Dolutégravir
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
Dolutégravir
(Non étudiée)

Paracétamol /
Rilpivirine
Rilpivirine1,2
ASC
Cmin 26%
Cmax
Paracétamol
ASC
Cmin NA
Cmax
Anticoagulants
Dabigatran étexilate/
Dolutégravir
L'association de Juluca et de dabigatran étexilate
Dolutégravir
(Non étudiée)
doit être utilisée avec prudence.

Rilpivirine
Effets sur la concentration Recommandations concernant la co-
classe thérapeutique des médicaments :
administration
pourcentage moyen de
variation (%)
Dabigatran étexilate/
Non étudiée. Dabigatran
Rilpivirine
étexilate
Un risque d'augmentation
des concentrations
plasmatiques de dabigatran
ne peut être exclue
(inhibition de la P-gp
intestinale).
Inhibiteurs de la HMG CO-A réductase
Atorvastatine/
Dolutégravir
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
Dolutégravir
(Non étudiée)

Atorvastatine/
Rilpivirine
Rilpivirine1,2
ASC
Cmin
Cmax 9%
Atorvastatine
ASC
Cmin 15%
Cmax 35%
Inhibiteurs de la phosphodiesterase de type 5 (PDE-5)
Sildénafil /
Dolutégravir
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
Dolutégravir

Sildénafil/
Rilpivirine
Rilpivirine1,2
ASC
Cmin
Cmax
Sildénafil
ASC
Cmin NA
Cmax
Vardénafil
Dolutégravir
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
Tadalafil/
(Non étudiée)
Dolutégravir

Vardénafil
Rilpivirine
Tadalafil/
(Non étudiée)
Rilpivirine
1
L'interaction entre le dolutégravir et/ou la rilpivirine et le médicament a été évaluée dans une
étude clinique. Toutes les autres interactions médicamenteuses présentées dans ce tableau sont celles
attendues/prédites.
2
Cette étude d'interaction a été réalisée avec une dose plus élevée que la dose recommandée de
rilpivirine dans le but d'évaluer l'effet maximal sur le médicament co-administré.
NA = Non applicable

L'information disponible sur le risque d'interactions pharmacodynamiques entre la rilpivirine et les
médicaments qui entraînent un allongement de l'intervalle QTc de l'ECG est limitée. Dans une étude
menée chez des sujets sains, des doses supra-thérapeutiques de rilpivirine (75 mg une fois par jour et
300 mg une fois par jour) ont entraîné un allongement de l'intervalle QTc de l'ECG (voir rubrique 5.1).
Juluca doit être utilisé avec précaution lorsqu'il est co-administré avec un médicament présentant un
risque connu de torsades de pointes.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel d'anomalies de fermeture du
tube neural avec le dolutégravir (un composant de Juluca, voir ci-dessous), et envisager l'utilisation de
moyens de contraception efficaces.
Si une femme envisage une grossesse, les bénéfices et les risques liés à la poursuite du traitement par
Juluca doivent être discutés avec la patiente.
Grossesse
Des niveaux d'exposition plus faibles au dolutégravir et à la rilpivirine ont été observés au cours de la
grossesse (voir rubriques 4.2, 4.4, 5.1 et 5.2). L'utilisation de Juluca pendant la grossesse n'est pas
recommandée. La sécurité et l'efficacité d'une bithérapie n'ont pas été étudiées pendant la grossesse.
Il existe des données limitées sur l'utilisation de la rilpivirine chez la femme enceinte. L'expérience
clinique, issue d'une étude observationnelle sur les issues de grossesse menée au Botswana, montre une
légère augmentation des anomalies de fermeture du tube neural chez les enfants de mère ayant pris un
traitement contenant du dolutégravir au moment de la conception; 7 cas sur 3 591 naissances (0,19%;
IC à 95% 0,09%, 0,40%), comparé à 21 cas sur 19 361 naissances (0,11% ; IC à 95% 0,07%, 0,17%)
chez les enfants de mère ayant pris un traitement ne contenant pas de dolutégravir au moment de la
conception.
L'incidence des anomalies de fermeture du tube neural au sein de la population générale varie de 0,5 à
1 cas pour 1 000 naissances d'enfant vivant (0,05 à 0,1 %). La plupart des anomalies de fermeture du
tube neural surviennent au cours des quatre premières semaines du développement embryonnaire après
la conception (environ 6 semaines après la date des dernières règles).
Les données analysées à partir du Registre des Grossesses sous Antirétroviraux n'indiquent pas de
risque accru d'anomalies congénitales majeures chez plus de 600 femmes exposées au dolutégravir
pendant la grossesse, mais sont actuellement insuffisantes pour répondre à la question du risque
d'anomalies de fermeture du tube neural.
Lors des études de toxicité sur la reproduction chez l'animal, aucun effet délétère sur le développement,
incluant les anomalies de fermeture du tube neural, n'a été mis en évidence (voir rubrique 5.3). Il a été
démontré que le dolutégravir traverse le placenta chez l'animal.
Les données issues de plus de 1 000 grossesses exposées pendant les deuxième et troisième trimestre
n'ont pas mis en évidence de risque accru de toxicité foetale/néo-natale.
Les études effectuées chez l'animal avec la rilpivirine n'ont pas mis en évidence d'effets délétères
directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Allaitement
On ne sait pas si la rilpivirine est excrétée dans le lait maternel. Les données toxicologiques disponibles
chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de la rilpivirine dans le lait. Le dolutégravir est excrété
effets du dolutégravir chez les nouveau-nés/nourrissons.
Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d'éviter la
transmission du VIH.
Fertilité
Il n'existe pas de données relatives aux effets du dolutégravir ou de la rilpivirine sur la fertilité
masculine ou féminine. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas montré d'effet cliniquement
significatif sur la fertilité des mâles ou des femelles (voir rubrique 5.3).


4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les patients doivent être informés qu'une fatigue, des sensations vertigineuses et une somnolence ont
été rapportées au cours du traitement avec les composants de Juluca. L'état clinique du patient et le
profil des réactions indésirables de Juluca doivent être pris en compte lors de l'évaluation de l'aptitude
du patient à conduire un véhicule ou à utiliser une machine.

4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les données de tolérance cliniques concernant Juluca sont limitées.
Dans les études cliniques de phase III (voir rubrique 5.1), les effets indésirables les plus fréquemment
rapportés considérés comme étant possiblement ou probablement liés à l'administration de l'association
dolutégravir plus rilpivirine chez 513 sujets infectés par le VIH-1, étaient les diarrhées (2 %) et les
céphalées (2 %).
L'effet indésirable le plus sévère, possiblement lié au traitement par le dolutégravir (issu des données
combinées des études cliniques de phase IIb et de phase III), observé chez un seul patient, a été une
réaction d'hypersensibilité incluant une éruption cutanée et une atteinte hépatique sévère (voir rubrique
4.4).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables considérés comme étant au moins possiblement liés aux composants de Juluca,
issus des études cliniques et des notifications post-commercialisation sont listés par classe de systèmes
d'organes et fréquence dans le Tableau 2.
Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100 à <
1/10), peu fréquent ( 1/1 000 à < 1/100), rare ( 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (<1/10 000),
fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).



Tableau 2 Tableau récapitulatif des effets indésirables de Juluca sur la base des données issues
des études cliniques et des notifications post-commercialisation avec Juluca et ses composants
individuels
Classe de systèmes Fréquence*
Effets indésirables
d'organes
(MedDRA)
Affections
Fréquent
Diminution du taux de globules blancs
hématologiques et du

système lymphatique
Diminution de l'hémoglobine

Diminution du taux de plaquettes
Fréquence*
Effets indésirables
d'organes
(MedDRA)
Affections du système Peu fréquent
Hypersensibilité (voir rubrique 4.4)
immunitaire
Indéterminée
Syndrome de restauration immunitaire
Troubles du
Très fréquent
Augmentation du cholestérol total (à jeun)
métabolisme et de la

nutrition
Augmentation du LDL cholestérol (à jeun)
Fréquent
Diminution de l'appétit
Augmentation des triglycérides (à jeun)
Affections
Très fréquent
Insomnie
psychiatriques
Fréquent
Rêves anormaux
Dépression
Troubles du sommeil
Humeur dépressive
Anxiété
Peu fréquent
Idées suicidaires ou tentative de suicide (en
particulier chez les patients ayant des antécédents de
dépression ou de maladie psychiatrique), attaque de
panique
Rare
Suicide (en particulier chez les patients ayant des
antécédents de dépression ou de maladie
psychiatrique)
Affections du système Très fréquent
Céphalées
nerveux
Sensations vertigineuses
Fréquent
Somnolence
Affections gastro-
Très fréquent
Nausées
intestinales
Augmentation de l'amylase pancréatique
Diarrhées
Fréquent
Douleur abdominale
Vomissements
Flatulences
Augmentation de la lipase
Gêne abdominale
Douleur abdominale haute

Fréquence*
Effets indésirables
d'organes
(MedDRA)
Sécheresse buccale
Affections
Très fréquent
Augmentation des transaminases
hépatobiliaires
(élévation de l'alanine aminotransférase (ALAT)
et/ou de l'aspartate aminotransférase (ASAT))
Fréquent
Augmentation de la bilirubine
Peu fréquent
Hépatite
Rare
Insuffisance hépatique aigue**
Affections de la peau Fréquent
Éruption cutanée
et du tissu sous-

cutané
Prurit
Affections musculo-
Peu fréquent
Arthralgie
squelettiques et

systémiques
Myalgie
Troubles généraux et Fréquent
Fatigue
anomalies au site
d'administration
Investigations
Fréquent
Elévation de la créatine phosphokinase (CPK),
augmentation du poids
* Les catégories de fréquences assignées sont basées sur les fréquences les plus élevées
observées dans les études SWORD combinées ou dans les études réalisées avec les
composants individuels
** Cet effet indésirable a été identifié au cours de la surveillance post-commercialisation du
dolutégravir utilisé en association avec d'autres antirétroviraux. La fréquence rare a été estimée
sur la base des notifications post-commercialisation.
Description de certains effets indésirables
Anomalies biologiques
Le dolutégravir ou la rilpivirine ont été associés à des augmentations de la créatinine sérique survenant
au cours de la première semaine de traitement, lorsqu'ils étaient administrés avec d'autres médicaments
antirétroviraux. Des augmentations de la créatinine sérique ont été rapportées au cours des quatre
premières semaines de traitement avec Juluca, puis une stabilisation a été observée pendant 148
semaines. Une variation moyenne de 9,86 mol/L (écart-type de 10,4 µmol/L) par rapport à l'inclusion
a été observée à l'issue des 148 semaines de traitement. Ces variations sont liées à l'inhibition du
transport actif et ne sont pas considérées comme cliniquement significatives car elles ne se traduisent
pas par un changement du débit de filtration glomérulaire.
Paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V*.

Aucun symptôme ou signe spécifique n'a été identifié suite à un surdosage aigü en dolutégravir ou en
rilpivirine autre que ceux figurant dans la liste des effets indésirables.
Une prise en charge complémentaire selon l'indication clinique ou telle que recommandée par le centre
national anti-poison devra être réalisée, quand cela est possible. Il n'y a pas de traitement spécifique en
cas de surdosage de Juluca. En cas de surdosage, le patient doit recevoir un traitement symptomatique
approprié et doit faire l'objet d'une surveillance adéquate, incluant un contrôle des signes vitaux et un
ECG (intervalle QT), si nécessaire. Comme le dolutégravir et la rilpivirine sont fortement liés aux
protéines plasmatiques, il est peu probable que ces substances actives puissent être éliminées de manière
significative par dialyse.


5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, antiviraux pour le traitement des
infections par le VIH, associations d'antirétroviraux. Code ATC : J05AR21
Mécanisme d'action
Le dolutégravir inhibe l'intégrase du VIH en se liant au site actif de l'intégrase et en bloquant l'étape
du transfert de brin lors de l'intégration de l'acide désoxyribonucléique (ADN) rétroviral, essentielle
au cycle de réplication du VIH.
La rilpivirine est un inhibiteur non-nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) du VIH-1 de type
diarylpyrimidine. L'activité de la rilpivirine est médiée par une inhibition non-compétitive de la
transcriptase inverse du VIH-1. La rilpivirine n'inhibe pas les ADN-polymérases cellulaires humaines
, et .
Effets pharmacodynamiques
Activité antivirale in vitro
La CI50 du dolutégravir lors de l'utilisation de cellules PBMC dans diverses souches de laboratoire
était de 0,5 nM et était comprise entre 0,7 et 2 nM avec des cellules MT-4. Des CI50 similaires ont été
observées pour des isolats cliniques sans aucune différence majeure entre les sous-types ; sur un
échantillon de 24 isolats du VIH-1 de sous-types A, B, C, D, E, F et G et du groupe O, la CI50
moyenne était de 0,2 nM (allant de 0,02 à 2,14). La CI50 moyenne pour 3 isolats du VIH-2 était de 0,18
nM (allant de 0,09 à 0,61).
La rilpivirine est active contre les souches de laboratoire de VIH-1 de type sauvage dans des modèles
d'infection aigüe de lignée de lymphocytes T, avec une valeur médiane de la CI50 pour le VIH-1/IIIB
de 0,73 nM (0,27 ng/ml). La rilpivirine a démontré une activité in vitro limitée contre le VIH-2 avec
des valeurs de CI50 comprises entre 2 510 et 10 830 nM.
La rilpvirine a également démontré une activté antivrale contre un nombre important d'isolats
primaires du VIH-1 du groupe M (sous-types A, B, C, D, F, G, H) avec des valeurs de CI50
c
omprise entre 0,07 et 1,01 nM et d'isolats primaires du groupe O avec des valeurs de CE50
co
E m
ffe pr
t dis
u e en
séru t
m r e 2
hu ,
m8ai et
n 8
et d,45
es n
p M
rot . éines sériques
En présence de sérum humain pur, l'activité inhibitrice du dolutégravir a varié d'un facteur 75, ce qui
a déterminé une CI90 ajustée aux protéines sériques de 0,064 g/ml.
Une réduction de l'activité antivirale de la rilpivirine a été observée en présence de 1 mg/mL de
démontré par le taux médian IC50 de 1,8, 39,2 et 18,5 respectivement.

Résistance
Résistance in vitro :
L'évolution de la résistance a été étudiée in vitro par des mises en culture successives. Pour le
dolutégravir, au cours des 112 jours de culture de la souche de laboratoire HIV-1 IIIB, les mutations
sélectionnées sont apparues lentement, avec une substitution aux positions S153Y et F. Ces mutations
n'ont pas été sélectionnées chez les patients traités par dolutégravir dans le cadre des études cliniques.
Avec la souche NL432, les mutations de l'intégrase E92Q (FC = 3) et G193E (également FC
= 3) ont été sélectionnées. Ces mutations ont été sélectionnées chez les patients traités par dolutégravir
qui présentaient une résistance préexistante au raltégravir (listée en tant que mutation secondaire pour
le dolutégravir).
Dans d'autres expériences de mutagénèse reposant sur des isolats cliniques du sous-type B, la mutation
R263K a été observée dans les cinq isolats (à partir de la 20ème semaine). Dans des isolats de sous-types
C (n = 2) et A/G (n = 2), la substitution R263K de l'intégrase a été sélectionnée dans un isolat, et G118R
dans deux isolats. La mutation R263K a été rapportée chez deux patients prétraités par médicament
antirétroviral, naïfs d'inhibiteur d'intégrase, inclus dans les essais cliniques de phase III, avec les sous-
types B et C ; cette mutation n'a pas eu d'effet sur la sensibilité in vitro au dolutégravir. G118R diminue
la sensibilité au dolutégravir dans les expériences de mutagénèse dirigée (FC = 10), mais n'a pas été
détectée chez les patients recevant du dolutégravir dans les essais de phase III.
Les mutations primaires associées au raltégravir/elvitégravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q
et T66I) n'affectent pas la sensibilité in vitro au dolutégravir en tant que mutations uniques. Lorsque des
mutations considérées comme mutations secondaires associées aux inhibiteurs d'intégrase (pour le
raltégravir/elvitégravir) sont ajoutées à ces mutations primaires (en excluant les mutations Q148) dans
des expériences de mutagénèse dirigée, la sensibilité au dolutégravir reste égale ou proche du niveau
d'un virus sauvage. Dans le cas des virus à mutation Q148, l'augmentation du FC (« fold change ») du
dolutégravir est associée à l'augmentation du nombre de mutations secondaires. L'effet des mutations
Q148 (H/R/K) a également été vérifié par cultures successives dans des expériences de mutagénèse
dirigée. Au cours des cultures successives de la souche NL432, en démarrant avec des mutants dirigés
porteurs des mutations N155H ou E92Q, aucune autre sélection de résistance n'a été observée (FC
inchangé d'environ 1). En revanche, en démarrant avec des mutants dirigés porteurs de la mutation
Q148H (FC égal à 1), une variété de mutations secondaires associées au raltégravir se sont accumulées
avec une augmentation importante du FC jusqu'à des valeurs > 10.
Aucune valeur seuil phénotypique cliniquement pertinente (FC par rapport à un virus de type sauvage)
n'a été déterminée ; la résistance génotypique avait une meilleure valeur prédictive.
Des souches résistantes à la rilpivirine ont été sélectionnées en cultures cellulaires à partir des virus
VIH-1 de type sauvage de différentes origines et de différents sous-types, ainsi qu'à partir des virus
VIH-1 résistants aux INNTI. Les substitutions amino-acides les plus fréquentes qui se sont développées
ont été : L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C et M230I. Une résistance à la
rilpivirine a été définie comme un facteur multiplicatif de la CE50 (fold change ou FC) supérieur au seuil
de sensibilité biologique de l'essai.
Résistance in vivo :
A l'issue des 48 semaines des études comparatives SWORD-1 (201636) et SWORD-2 (201637), deux
sujets recevant du dolutégravir plus rilpivirine et deux sujets poursuivant leur traitement antirétroviral
en cours (TAC) ont présenté un échec virologique confirmé ayant conduit à l'arrêt du traitement
(CVAC). Au final, onze sujets recevant du dolutégravir plus rilpivirine ont présenté un CVAC jusqu'à
la semaine 148, voir le tableau 3. Les substitutions E138E/A et M230M/L associées aux INNTI ont été
détectées chez trois et deux sujets au moment de l'arrêt du traitement.
Résumé des résistances selon la classe de médicament, chez les sujets présentant
un Critère Virologique d'Arrêt de traitement Confirmé au cours des phases de switch précoce et
tardif des études SWORD
Traitement /
Mutation selon la classe de médicament
Exposition
ARN du VIH-1 (c/mL)
mutation (FC)***
au
(moment dans l'étude)
traitement
INI
INNTI
(Semaines)*
CVAS
CVAC**
INC
CVA
INC
CVA
DTG+RPV /
88
466
36
(Sem24)
(Sem24VNP
G193E
G193E
)
(1,02)
aucune
aucune
DTG+RPV /
1,059,771
1018
47
(Sem36)
(Sem36VNP
aucune
aucune
aucune
K101K/E
)
(0,75)
DTG+RPV /
162
217
21
(Sem64)
(Sem76)
L74I
NR
V108I
NR
DTG+RPV /
833
1174
N155N/H V151V/I
17
(Sem64)
(Sem64VNP
)
G163G/R
(NR)
aucune
aucune
DTG+RPV /
278
2571
88
(Sem76)
(Sem88)
aucune
aucune
aucune
E138E/A
(1,61)
DTG+RPV /
147
289
92
(Sem88)
(Sem88VNP
ND
aucune
NR
K103N
)
(5,24)
DTG+RPV /
280
225
105
(Sem88)
(Sem100)
aucune
aucune
aucune
aucune
K101E,
DTG+RPV /
651
1105
E138A,
105
(Sem100)
(Sem100VN
G193E
NR
K101E,
M230M/
P)
E138A
L
(31)
DTG+RPV /
118
230
E157Q
E157Q,
M230M/
120
(Sem112)
(Sem112VN
G193E,
G193E
aucune
L
P)
T97T/A
(1,47)
(2)
DTG+RPV /
4294
7247
E138A,
101
(Sem136)
(Sem136VN
NR
NR
NR
L100L/I
P)
(4,14)
conséquent, les détails ne sont pas inclus dans ce tableau.
** Le CVAC a été atteint avec 2 charges virales consécutives après le Jour 1 50 c/mL, la
seconde étant > 200 c/mL.
*** Le test à l'inclusion fournit uniquement des données génotypiques et non des données
phénotypiques.
TAC = traitement antirétroviral en cours ; DTG+RPV = dolutégravir plus rilpivirine
CVAS = critère virologique d'arrêt de traitement suspecté ; CVAC = critère virologique d'arrêt
de traitement confirmé ; INC = résultats des tests de résistance à l'inclusion ; CVA = résultats
des tests de résistance lorsque le CVAC a été atteint; Sem = semaine; VNP = visite non
programmée ; 'ND' : le test à l'inclusion n'a pas été effectué car les prélèvements sanguins de
PBMC/ prélèvements de sang total n'ont pas été collectés ; 'aucune' indique aucune résistance
observée ; "NR" indique que les données ne sont pas rapportées en raison d'un échec du test ou
de l'indisponibilité de l'échantillon.
Chez des patients naïfs de tout traitement et recevant du dolutégravir + 2 INTI en phase IIb et en phase
III, aucune mutation de résistance aux inhibiteurs d'intégrase ou aux INTI n'a été observée (n = 876,
suivi de 48 à 96 semaines).
Chez des patients ayant des antécédents d'échecs thérapeutiques mais naïfs d'inhibiteurs d'intégrase
(étude SAILING), des mutations liées aux inhibiteurs d'intégrase ont été observées chez 4 patients sur
354 (suivi de 48 semaines) traités par dolutégravir, administré en association avec un traitement de fond
choisi par l'investigateur. Sur ces 4 sujets, deux avaient une substitution unique R263K de l'intégrase,
avec un FC maximum de 1,93 ; un sujet avait une substitution polymorphe V151V/I de l'intégrase, avec
un FC maximum de 0,92 ; et un sujet avait des mutations de l'intégrase préexistantes et pourrait avoir
reçu un inhibiteur d'intégrase ou avoir été infecté par transmission d'un virus résistant aux inhibiteurs
d'intégrase. La mutation R263K a également été sélectionnée in vitro (voir ci-dessus).
Dans l'analyse compilée des données de résistance à 48 semaines menée avec des patients naïfs de
traitement, issues des études de phase III de la rilpivirine, les données de résistance à l'inclusion et au
moment de l'échec étaient disponibles pour 62 (sur un total de 72) échecs virologiques du groupe
rilpivirine. Dans cette analyse, les mutations associées à une résistance aux INNTI qui se sont
développées dans au moins deux cas d'échec virologique à la rilpivirine ont été les suivantes : V90I,
K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y et F227C. Dans ces études, la présence des
mutations V90I et V189I à l'inclusion n'a pas affecté la réponse. La substitution E138K survient plus
fréquemment lors du traitement par la rilpivirine, généralement associée à la substitution M184I. Dans
l'analyse à 48 semaines, 31 des 62 échecs virologiques à la rilpivirine présentaient parallèlement des
mutations associées à une résistance aux INNTI et aux INTI ; 17 parmi les 31 présentaient l'association
E138K et M184I. Les mutations les plus courantes ont été les mêmes dans les analyses à la semaine 48
et à la semaine 96. Entre la semaine 48 et la semaine 96, 24 (3,5%) et 14 (2,1%) cas d'échecs
virologiques supplémentaires ont été constatés, respectivement dans les bras rilpivirine et éfavirenz.
Résistance croisée
Virus présentant des mutations de résistance aux INI
L'activité du dolutégravir a été évaluée sur un ensemble de 60 isolats VIH-1 présentant des mutations
de résistance aux INI (28 avec des substitutions uniques et 32 avec 2 substitutions ou plus).
Les mutations uniques de résistance aux INI T66K, I151L et S153Y ont conféré une réduction de la
sensibilité au dolutégravir d'au moins 2 fois (de 2,3 à 3,6 fois par rapport à la valeur de référence).
Les associations de mutations multiples T66K/L74M, E92Q/N155H, G140C/Q148R, G140S/Q148H, R
ou K, Q148R/N155H, T97A/G140S/Q148, et E138/G140/Q148 ont présenté une réduction de la
sensibilité au dolutégravir d'au moins 2 fois (de 2,5 à 21 fois par rapport à la valeur de référence).
Virus présentant des mutations de résistance aux INNTI
Dans un groupe de 67 souches de laboratoire de VIH-1 recombinantes, présentant une mutation au
niveau de la transcriptase inverse, à des positions associées à une résistance aux INNTI, y compris les
seuil biologique) contre 64 (96%) de ces souches. Les seules mutations associées à une perte de
sensibilité à la rilpivirine ont été les suivantes : K101P, Y181I et Y181V. La substitution K103N seule
n'est pas responsable d'une diminution de la sensibilité à la rilpivirine, mais son association à la
mutation L100I a réduit de 7 fois la sensibilité à la rilpivirine.
En prenant en compte l'ensemble des données disponibles in vitro et in vivo, il est possible que les
mutations suivantes, lorsqu'elles sont présentes à l'inclusion, diminuent l'activité de la rilpivirine :
K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L,
H221Y, F227C, M230I et M230L.
Isolats cliniques recombinants
Sept cent-cinq isolats résistants au raltégravir provenant de patients ayant reçu du raltégravir ont été
analysés pour leur sensibilité au dolutégravir. Quatre-vingt-quatorze pour cent des 705 isolats cliniques
présentaient un FC < 10 pour le dolutégravir.
62% des 4 786 isolats cliniques de VIH-1 recombinants résistants à l'éfavirenz et/ou à la névirapine sont
restés sensibles à la rilpivirine (FC seuil biologique).
Patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement
Dans une analyse compilée à 96 semaines sur les échecs virologiques chez les patients ayant une charge
virale à l'inclusion 100 000 copies/ml et résistant à la rilpivirine (n=5), des sujets ont présenté une
résistance croisée à l'éfavirenz (n=3), à l'étravirine (n=4) et à la névirapine (n=1).
Effets sur l'électrocardiogramme
L'effet de la rilpivirine à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour sur l'intervalle QTcF a été
évalué au cours d'une étude croisée, randomisée, contrôlée par placebo et par substance active
(moxifloxacine 400 mg une fois par jour) menée chez 60 adultes sains, et comportant 13 mesures
effectuées pendant 24 heures à l'état d'équilibre. La rilpivirine à la dose recommandée de 25 mg une
fois par jour n'est pas associé à un effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTc.
Lorsque des posologies supra-thérapeutiques de 75 mg une fois par jour et 300 mg une fois par jour de
rilpivirine ont été étudiées chez des adultes sains, les différences moyennes maximales appariées en
fonction du temps (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95%) de l'intervalle QTcF par rapport
au placebo, après prise en compte des valeurs initiales, ont été respectivement de 10,7 (15,3) et 23,3
(28,4) ms. L'administration de la rilpivirine à la dose de 75 mg une fois par jour et 300 mg une fois par
jour a entraîné à l'état d'équilibre respectivement une Cmax moyenne environ 2,6 fois et 6,7 fois plus
élevée que la Cmax moyenne observée à l'état d'équilibre avec la dose recommandée de 25 mg une fois
par jour de rilpivirine (voir rubrique 4.4).
Aucun effet pertinent n'a été observé sur l'intervalle QTc avec des doses de dolutégravir environ 3 fois
supérieures à la dose clinique.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité et la sécurité de Juluca en switch d'un traitement antirétroviral (comprenant 2 INTI plus soit
1 INI soit 1 INNTI soit 1 IP) vers une bithérapie associant le dolutégravir 50 mg et la rilpivirine 25 mg
a été évaluée dans 2 études identiques de non-infériorité randomisées, multicentriques, de 48 semaines,
SWORD-1 (201636) et SWORD-2 (201637), menées en ouvert et en groupes parallèles. Les sujets
étaient inclus dans l'essai s'ils étaient sous leur première ou deuxième ligne de traitement antirétroviral
sans antécédent d'échec virologique, sans résistance connue ou suspectée aux antirétroviraux et
contrôlés virologiquement de façon stable (ARN du VIH-1<50 copies/mL) pendant au moins 6 mois
avant la période de screening. Les patients ont été randomisés 1 :1 afin de poursuivre leur trithérapie
usuelle ou passer à une bithérapie dolutégravir et rilpivirine administrée une fois par jour. Le critère
d'efficacité principal des études SWORD était la proportion de sujets avec un taux plasmatique d'ARN
du VIH-1 < 50 copies/mL à la semaine 48 (analyse « Snapshot » sur la population ITT-E).
avec : un âge médian des patients de 43 ans (28% avaient 50 ans et plus ; 3% avaient 65 ans et plus), 22
% de patients de sexe féminin, 20 % de patients non caucasiens et 77% de patients au stade A de la
classification CDC. Le taux médian de cellules CD4+ était d'environ 600 cellules/mm3 et un taux de
CD4+ inférieur à 350 cellules/mm3 a été rapporté chez 11 % des patients. Dans l'analyse combinée, 54
%, 26 % et 20 % des patients recevaient respectivement un INNTI, un IP ou un INI comme 3ème agent
de leur traitement usuel avant la randomisation.
L'analyse combinée du critère principal a démontré la non-infériorité de l'association dolutégravir +
rilpivirine par rapport à la trithérapie usuelle, avec 95 % des patients dans les deux bras répondant au
critère principal, à savoir un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL à la semaine 48 sur la
base de l'analyse « Snapshot » (tableau 4).
Le critère d'évaluation principal et les autres critères de jugement (incluant les résultats selon les
covariables principales à l'inclusion) pour les études combinées SWORD-1 et SWORD-2 sont présentés
dans le Tableau 4.
Tableau 4 :
Réponses virologiques obtenues à 48 semaines, selon le traitement (analyse snapshot)

Données combinées*** SWORD-1 et
SWORD-2
DTG + RPV
Trithérapie
N=513
usuel e
n (%)
N=511
n (%)
ARN VIH-1 < 50 copies/mL
486 (95%)
485 (95%)
Différence entre les traitements*
-0,2 (-3,0; 2,5)
Absence de réponse virologique**
3 (<1%)
6 (1%)
Raisons

Charge virale non inférieure à 50 copies/mL
0
2 (<1%)
Interruption de l'étude pour manque d'efficacité
2 (<1%)
2 (<1%)
Interruption de l'étude pour d'autres raisons mais
charge virale non inférieure à 50 copies/mL
1 (<1%)
1 (<1%)
Changement de traitement antirétroviral
0
1 (<1%)
Absence de donnée virologique à la semaine 48
24 (5%)
20 (4%)
Raisons

Interruption de l'étude/du traitement de l'étude
due à un évènement indésirable ou au décès
17 (3%)
3 (<1%)
Interruption de l'étude /du traitement de l'étude
pour d'autres raisons
7 (1%)
16 (3%)
Donnée manquante, mais sujet non sorti d'étude
0
1 (<1%)
ARN VIH-1 <50 copies/mL selon les caractéristiques à l'inclusion

n/N (%)
n/N (%)
CD4+ à l'inclusion (cel ules/ mm3)

<350
51 / 58 (88%)
46 / 52 (88%)
350
435 / 455 (96%)
439 / 459 (96%)
Classe du 3ème agent ARV à l'inclusion

INI
99 / 105 (94%)
92 / 97 (95%)
INNTI
263 / 275 (96%)
265 / 278 (95%)
IP
124 / 133 (93%)
128 / 136 (94%)
Sexe

Homme
375 / 393 (95%)
387 / 403 (96%)
Femme
111 / 120 (93%)
99 / 108 (91%)
Origine ethnique

Caucasiens
395 / 421 (94%)
380 / 400 (95%)
Afro-américains/origines africaines/autres
91/92 (99%)
105 / 111 (95%)
Age (années)

350 / 366 (96%)
348 / 369 (94%)
50
136 / 147 (93%)
137 / 142 (96%)
* Ajusté en fonction des facteurs de stratification à l'inclusion et évalué en utilisant une marge
de non-infériorité de - 8%.
** La non-infériorité de l'association dolutégravir plus rilpivirine par rapport à la trithérapie
usuelle, en termes de proportion de patients virologiquement non répondeurs, a été démontré en
utilisant une marge de non-infériorité de 4 %. Différence ajustée (IC 95%) -0,6 (-1,7 ; 0,6).
***les résultats de l'analyse combinée sont en cohérence avec ceux des études individuelles,
pour lesquelles les différences de proportions de sujets atteignant le critère principal « taux
plasmatique d'ARN VIH-1 < 50 copies/mL à la semaine 48 » (analyse snapshot) pour DTG +
RPV versus trithérapie usuelle étaient de -0,6 (IC 95% : -4,3 ; 3,0) pour SWORD-1 et 0,2 (IC
95% : -3,9 ; 4,2) pour SWORD-2 avec une marge de non-infériorité prédéfinie de -10%.
N = nombre de patients dans chaque bras de traitement
DTG+RPV = dolutégravir plus rilpivirine;
INI = inhibiteur de l'intégrase ; INNTI = inhibiteur non-nucléosidique de la transcriptase
inverse ; PI = Inhibiteur de la protéase
À la semaine 148 dans les études combinées SWORD-1 et SWORD-2, 84% des sujets ayant reçu du
dolutégravir plus rilpivirine dès le début de l'étude avaient un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 < 50
copies/ml selon l'analyse Snapshot. Chez les sujets qui étaient initialement restés sous leur traitement
antirétroviral en cours et qui ont switché vers le dolutégravir plus rilpivirine à la semaine 52, 90%
avaient un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml à la semaine 148 selon l'analyse
Snapshot, ce qui était comparable au taux de réponse (89%) observé à la semaine 100 (durée
d'exposition similaire) chez les sujets ayant reçu du dolutégravir plus rilpivirine dès le début de l'étude.
Effets osseux
Dans une sous-étude DEXA, la densité minérale osseuse moyenne a augmenté à la semaine 48 par
rapport aux valeurs à l'inclusion chez les sujets qui ont switché vers le traitement par dolutégravir plus
rilpivirine (1,34 % pour la densité osseuse de la hanche totale et 1,46 % pour le rachis) comparé à ceux
qui ont continué leur traitement avec une trithérapie contenant du ténofovir disoproxil (0,05% pour la
densité osseuse de la hanche totale et 0,15% pour le rachis). L'effet bénéfique sur le taux de fractures
n'a pas été étudié.
Grossesse
Aucune donnée d'efficacité et de sécurité sur l'association du dolutégravir et de la rilpivirine pendant la
grossesse n'est disponible.
La rilpivirine en association avec un traitement de fond antirétroviral a été évaluée au cours d'un essai
clinique chez 19 femmes enceintes au cours des deuxième ou troisième trimestres, et en période post-
partum. Les données de pharmacocinétique ont démontré que l'exposition totale (ASC) à la rilpivirine
dans le cadre d'un traitement antirétroviral était approximativement 30% plus faible au cours de la
grossesse en comparaison à la période post-partum (6-12 semaines). Sur les 12 sujets ayant terminé
l'étude, 10 sujets étaient indétectables à la fin de l'étude ; chez les 2 autres sujets, une augmentation de
la charge virale a été observée en période post-partum, en raison d'une observance suspectée sous-
optimale pour 1 sujet. Aucune transmission mère-enfant n'est survenue chez les 10 nouveau-nés dont
les mères ont terminé l'étude et pour lesquels le statut VIH était connu. Il n'y a eu aucune nouvelle
donnée de sécurité par rapport au profil de sécurité connu de la rilpivirine chez les adultes infectés par
le VIH-1.
A partir de données limitées sur un petit nombre de femmes qui recevaient 50 mg de dolutégravir une
fois par jour en association avec un traitement de fond antirétroviral, l'exposition totale (ASC) au
dolutégravir était 37% plus faible pendant le 2ème trimestre de grossesse, et 29% plus faible pendant le
3ème trimestre de grossesse, en comparaison à la période post-partum (6-12 semaines). Sur les 29 sujets
ayant terminé l'étude, 27 sujets étaient contrôlés virologiquement à la fin de l'étude.
Aucune transmission mère-enfant n'a été identifiée. Alors qu'il a été confirmé que 24 nourrissons
n'avaient pas été infectés, le statut VIH de 5 nourrissons était indéterminé en raison de tests incomplets,
voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2.
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec Juluca dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique,
dans le traitement de l'infection par le VIH.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Juluca est bio-équivalent à l'administration d'un comprimé de 50 mg de dolutégravir et d'un
comprimé de 25 mg de rilpivirine, pris ensemble au cours d'un repas.
Les propriétés pharmacocinétiques du dolutégravir sont similaires chez les sujets sains et chez les
sujets infectés par le VIH. La variabilité PK du dolutégravir est faible à modérée. Dans les études de
phase I menées chez des sujets sains, le coefficient de variabilité inter-individuelle (CVb%) pour
l'ASC et la Cmax se situait dans toutes les études entre ~20 et 40 %, et entre 30 à 65 % pour la C. La
variabilité PK inter-individuelle du dolutégravir était supérieure chez les sujets infectés par le VIH par
rapport aux sujets sains. La variabilité intra-individuelle (CVw%) est plus faible que la variabilité
inter-individuelle.
Les propriétés pharmacocinétiques de la rilpivirine ont été évaluées chez les adultes sains et chez les
adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral. L'exposition systémique à la rilpivirine
a généralement été plus faible chez les patients infectés par le VIH-1 que chez les sujets sains.
Absorption
Le dolutégravir est rapidement absorbé après administration par voie orale, avec un Tmax médian de 2 à
3 heures après la prise pour la formulation comprimé. Après une administration orale, la concentration
plasmatique maximale de rilpivirine est généralement atteinte dans un délai de 4 à 5 heures.

Juluca doit être pris au cours d'un repas afin d'obtenir une absorption optimale de la rilpivirine (voir
rubrique 4.2). Lorsque Juluca est pris au cours d'un repas, l'absorption du dolutégravir et de la rilpivirine
est augmentée. Des repas moyennement riches ou riches en graisses ont augmenté l'ASC(0-) du
dolutégravir d'environ 87 % et la Cmax d'environ 75 %. Des repas moyennement riches et riches en
graisse ont respectivement augmenté l'ASC(0-) de la rilpivirine de 57 % et 72 % et la Cmax de 89 % et
117%, comparé à la prise de rilpivirine à jeun. La prise de Juluca à jeun ou seulement avec une boisson
hyper-protéinée peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de rilpivirine, ce qui peut
potentiellement réduire l'effet thérapeutique de Juluca.
La biodisponibilité absolue du dolutégravir ou de la rilpivirine n'a pas été établie.
Distribution
Le dolutégravir est fortement lié (> 99 %) aux protéines plasmatiques humaines d'après les données in
vitro. Le volume apparent de distribution est de 17 L à 20 L chez les patients infectés par le VIH, selon
une analyse pharmacocinétique de population. La liaison du dolutégravir aux protéines plasmatiques est
indépendante de la concentration de dolutégravir. Les rapports moyens de concentration radioactive liée
au médicament dans le sang total et le plasma étaient compris entre 0,441 et 0,535, indiquant une
association minime de la radioactivité avec les composants cellulaires sanguins. La fraction non liée du
dolutégravir dans le plasma est augmentée en cas de faibles taux d'albumine sérique (< 35 g/L) comme
observé chez des sujets atteints d'insuffisance hépatique modérée.
Le dolutégravir est présent dans le liquide céphalorachidien (LCR). Chez 13 sujets naïfs de tout
traitement, sous traitement stable associant le dolutégravir à l'association abacavir/lamivudine, la
concentration de dolutégravir dans le LCR était en moyenne de 18 ng/ml (comparable à la concentration
plasmatique non liée, et supérieure à la CI50).
Le dolutégravir est présent dans l'appareil génital masculin et féminin. Les ASC dans le liquide
cervicovaginal, le tissu cervical et le tissu vaginal étaient égales à 6 à 10 % de leur valeur plasmatique,
et à 17 % de leur valeur plasmatique, à l'état d'équilibre.
La liaison de la rilpivirine aux protéines plasmatiques in vitro, principalement à l'albumine, est
d'environ 99,7%. La distribution de la rilpivirine dans les compartiments autres que le plasma (par
exemple, liquide céphalo-rachidien, sécrétions du système génital) n'a pas été évaluée chez l'Homme.
Biotransformation
Le dolutégravir est principalement métabolisé par glucurono-conjugaison par l'UGT1A1 avec une
composante CYP3A mineure. Le dolutégravir est le composé circulant prédominant dans le plasma ;
l'élimination rénale de la substance active inchangée est faible (< 1 % de la dose). Cinquante-trois pour
cent de la dose orale totale est excrétée inchangée dans les fèces. On ne sait pas si cela est dû totalement
ou partiellement à la non-absorption de la substance active ou à l'excrétion biliaire du glucurono-
conjugué, qui peut ensuite être dégradé pour former le composé parent dans la lumière intestinale.
Trente-deux pour cent de la dose orale totale est excrétée dans les urines, principalement sous forme de
dérivé glucurono-conjugué de dolutégravir (18,9 % de la dose totale), de métabolite N-désalkylé (3,6 %
de la dose totale) et d'un métabolite formé par l'oxydation du carbone benzylique (3,0 % de la dose
totale).
Des expérimentations in vitro indiquent que la rilpivirine subit principalement un métabolisme oxydatif
médié par le système du CYP3A.
Interactions médicamenteuses
In vitro, le dolutégravir n'a montré aucun effet inhibiteur direct ou a montré une faible inhibition
(CI50 > 50 M) des enzymes cytochrome P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, de l'uridine diphosphate-glucuronyltransférase (UGT)1A1 ou de
l'UGT2B7, ou des transporteurs Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2
ou MRP4. In vitro, le dolutégravir n'a pas eu d'effet inducteur sur le CYP1A2, le CYP2B6 ou le
CYP3A4. Compte-tenu de ces données, le dolutégravir ne devrait pas modifier la pharmacocinétique
des médicaments-substrats des principaux enzymes ou transporteurs (voir rubrique 4.5).
In vitro, le dolutégravir n'est pas un substrat des transporteurs humains OATP 1B1, OATP 1B3 ou OCT
1.
Élimination
Le dolutégravir a une demi-vie terminale d'environ 14 heures. La clairance orale apparente (CL/F) est
approximativement d'1L/h chez les patients infectés par le VIH, d'après une analyse pharmacocinétique
de population.
La demi-vie d'élimination terminale de la rilpivirine est d'environ 45 heures. Après administration orale
d'une dose unique de 14C-rilpivirine, 85% et 6,1%, en moyenne, de la radioactivité ont été respectivement
retrouvés dans les fèces et dans l'urine. Dans les fèces, la rilpivirine sous forme inchangée a représenté
en moyenne 25% de la dose administrée. Seules des traces de rilpivirine sous forme inchangée (< 1%
de la dose) ont été détectées dans l'urine.
Populations spécifiques
Enfants
Ni Juluca, ni l'association dolutégravir plus rilpivirine en tant qu'entités séparées n'ont été étudiés chez
l'enfant. Aucune recommandation posologique ne peut être faite pour les patients pédiatriques en raison
de données limitées (voir rubrique 4.2).
La pharmacocinétique du dolutégravir chez 10 adolescents infectés par le VIH-1, ayant déjà reçu un
traitement antirétroviral (âgés de 12 ans à moins de 18 ans et pesant 40 kg) a montré que la dose orale
observée chez des adultes ayant reçu une dose de 50 mg de dolutégravir par voie orale une fois/jour.
L'évaluation de la pharmacocinétique chez 11 enfants âgés de 6 à 12 ans a montré qu'une dose journalière
unique de 25 mg administrée chez les patients pesant au moins 20 kg et de 35 mg chez les patients pesant
au moins 30 kg entraînait une exposition au dolutégravir comparable à celle observée chez l'adulte.
Les données pharmacocinétique de la rilpivirine chez 36 sujets adolescents infectés par le VIH-1 naïfs
de traitement antirétroviral (12 à <18 ans) recevant 25 mg de rilpivirine une fois par jour étaient
comparables à celles des adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement recevant 25 mg de rilpivirine
une fois par jour. Dans la population pédiatrique de l'étude C213 (33 à 93 kg), la masse corporelle
n'avait aucun impact sur la pharmacocinétique de la rilpivirine, comme cela avait été observé chez les
adultes.
Sujets âgés
L'analyse pharmacocinétique de population à partir des données concernant des adultes infectés par
VIH-1 a montré qu'il n'y avait pas d'effet cliniquement pertinent de l'âge sur l'exposition au
dolutégravir ou à la rilpivirine. Les données pharmacocinétiques chez les sujets > 65 ans sont très
limitées.
Insuffisance rénale
La clairance rénale de la substance active inchangée est une voie d'élimination mineure du dolutégravir.
Une étude de pharmacocinétique du dolutégravir a été effectuée chez des sujets atteints d'insuffisance
rénale sévère (ClCr < 30 ml/min) et comparés à des témoins sains. L'exposition au dolutégravir était
diminuée d'environ 40 % chez des sujets atteints d'insuffisance rénale sévère. Le mécanisme entrant en
jeu dans cette diminution est inconnu. Les propriétés pharmacocinétiques de la rilpivirine n'ont pas été
étudiées chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
L'élimination rénale de la rilpivirine est négligeable. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire
chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée. Chez les patients présentant une
insuffisance rénale sévère ou une maladie rénale terminale, Juluca doit être utilisé avec précaution, car
les concentrations plasmatiques de rilpivirine peuvent être augmentées à la suite d'une altération de
l'absorption, de la distribution et/ou du métabolisme secondaire au dysfonctionnement rénal. Chez les
patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou d'une maladie rénale terminale, l'association de Juluca
à un inhibiteur puissant du CYP3A ne doit être utilisée que si le bénéfice attendu dépasse le risque
potentiel. L'utilisation de Juluca chez les patients dialysés n'a pas été étudiée. Le dolutégravir et la
rilpivirine étant fortement liée aux protéines plasmatiques, il est peu probable que le médicament soit
éliminé de manière significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale (voir rubrique 4.2).
Insuffisance hépatique
Le dolutégravir et la rilpivirine sont principalement métabolisés et éliminés par le foie. Une dose unique
de 50 mg de dolutégravir a été administrée à 8 sujets atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child-
Pugh grade B) et comparés à 8 témoins sains adultes. Alors que la concentration plasmatique totale de
dolutégravir était similaire, l'exposition au dolutégravir non lié a été multipliée par 1,5 à 2 chez les sujets
atteints d'insuffisance hépatique modérée par rapport aux témoins sains.
Dans une étude relative à la rilpivirine, comparant 8 patients atteints d'insuffisance hépatique légère
(Child-Pugh grade A) à 8 patients contrôles appariés, et 8 patients atteints d'insuffisance hépatique
modérée (Child-Pugh grade B) à 8 patients contrôles appariés, l'exposition à des doses multiples de
rilpivirine a été supérieure de 47% chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, et
supérieure de 5% chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée. Cependant, une
augmentation significative de l'exposition à la rilpivirine non liée, pharmacologiquement active, chez
les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ne peut être exclue.
Aucune adaptation posologique n'est considérée nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance
hépatique légère à modérée (Child-Pugh grade A ou B). Juluca doit être utilisé avec précaution chez les
patients atteints d'insuffisance hépatique modérée. L'effet d'une insuffisance hépatique sévère (Child-
conséquent, Juluca n'est pas recommandé chez ces patients.
Sexe
Les analyses PK de population à partir des études avec les composants individuels n'ont révélé aucun
effet cliniquement pertinent du sexe sur la pharmacocinétique du dolutégravir ou de la rilpivirine.
Origine ethnique
Aucune différence en termes de pharmacocinétique du dolutégravir ou de la rilpivirine ayant un
impact clinique significatif n'a été identifiée entre les différentes origines ethniques.
Infection concomitante par le virus de l'hépatite B ou C
Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la co-infection par le virus de l'hépatite C
n'avait pas d'effet cliniquement pertinent sur l'exposition au dolutégravir ou à la rilpivirine. Les sujets
co-infectés par le virus de l'hépatite B ou C nécessitant un traitement contre l'infection par le VHC ont
été exclus des études avec l'association dolutégravir et rilpivirine.
Grossesse et période post-partum
Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible concernant l'association dolutégravir et rilpivirine
pendant la grossesse. A partir de données limitées dans l'étude IMPAACT P1026 sur un petit nombre
de femmes qui recevaient 50 mg de dolutégravir une fois par jour pendant le 2ème trimestre de grossesse,
les valeurs intra-individuelles moyennes de la Cmax, de l'ASC24h et de la C24h pour le dolutégravir total
étaient respectivement 26%, 37% et 51% plus faibles en comparaison à la période post-partum ; pendant
le 3ème trimestre de grossesse, les valeurs de la Cmax, de l'ASC24h et de la Cmin étaient respectivement
25%, 29% et 34% plus faibles en comparaison à la période post-partum (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.6).
Chez les femmes ayant reçu 25 mg de rilpivirine une fois par jour au cours du 2ème trimestre de la
grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la Cmax, de l'ASC24h et de la Cmin pour la rilpivirine
totale ont été, respectivement, 21%, 29% et 35% plus faibles en comparaison à la période post-partum ;
au cours du 3ème trimestre de grossesse, les valeurs de la Cmax, de l'ASC24h et de la Cmin ont été,
respectivement, 20%, 31% et 42% plus faibles en comparaison à la période post-partum (voir rubriques
4.2, 4.4 et 4.6).

5.3. Données de sécurité préclinique
Carcinogénicité et mutagénicité
Le dolutégravir n'a pas eu d'effet mutagène ou clastogène dans des études in vitro effectuées sur des
bactéries et des cultures de cellules de mammifères, ainsi que dans une étude in vivo du micronoyau
chez les rongeurs. Le dolutégravir n'a pas eu d'effet carcinogène dans les études à long terme chez la
souris et le rat.
Le test de mutation inverse d'Ames in vitro en l'absence et en présence d'un système d'activation
métabolique, et l'essai de clastogénicité sur lymphome de souris in vitro menés avec la rilpivirine ont
donné un résultat négatif. La rilpivirine n'a pas induit d'aberration chromosomique dans le test du
micronucleus in vivo chez la souris. Des études de carcinogénicité réalisées avec la rilpivirine chez la
souris et le rat ont révélé un potentiel tumorigène pour ces espèces, bien que cela ne soit pas pertinent
chez l'homme.
Toxicologie de la reproduction
Le dolutégravir n'a pas affecté la fertilité de rats mâles ou femelles jusqu'à une dose de 1000 mg/kg/jour,
la plus haute dose testée (33 fois l'exposition clinique humaine en se basant sur l'ASC pour une dose de
50 mg).
L'administration orale de dolutégravir à des rates gravides, à des doses pouvant atteindre
sur le développement ou de tératogénicité (38 fois l'exposition clinique humaine en se basant sur l'ASC
pour une dose de 50 mg).
L'administration orale du dolutégravir à des lapines gravides, jusqu'à une dose pouvant atteindre
1000 mg/kg/jour, du 6ème au 18ème jour de gestation n'a pas engendré de toxicité sur le développement
ou de tératogénicité (0,56 fois l'exposition clinique humaine en se basant sur l'ASC pour une dose de
50 mg). Chez des lapins, une toxicité maternelle (diminution de la consommation de nourriture, peu ou
pas de fèces/d'urine, arrêt de la prise de poids) a été observée à 1 000 mg/kg (0,56 fois l'exposition
clinique humaine en se basant sur l'ASC pour une dose de 50mg).
Les études avec la rilpivirine chez l'animal n'ont montré aucun signe de toxicité embryonnaire ou foetale
significative ni d'effet sur la fonction de reproduction. Aucun pouvoir tératogène n'a été observé avec
la rilpivirine chez le rat et le lapin. Les expositions embryofoetales pour lesquelles aucun effet toxique
n'est observé chez le rat et le lapin ont été respectivement 15 et 70 fois supérieures à l'exposition chez
l'Homme à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour.
Toxicité à doses répétées
L'effet du traitement quotidien prolongé avec des doses élevées de dolutégravir a été évalué dans des
études de toxicité avec doses orales réitérées chez des rats (durée maximale de 26 semaines) et chez des
singes (durée maximale de 38 semaines). L'effet principal du dolutégravir a été une intolérance ou une
irritation gastro-intestinale chez le rat et le singe, à des doses produisant des expositions systémiques
approximativement 30 fois et 1,2 fois, respectivement, l'exposition clinique humaine après
administration d'une dose de 50 mg, d'après l'ASC. Comme l'intolérance gastro-intestinale (GI) serait
due à l'administration locale du dolutégravir, la marge de sécurité est basée sur la dose en mg/kg ou
mg/m2. L'intolérance GI chez le singe est apparue à une dose 30 fois plus élevée que la dose humaine
équivalente en mg/kg (en considérant un poids de 50 kg chez l'homme), et 11 fois plus élevée que la
dose humaine équivalente en mg/m2 pour une dose clinique de 50 mg.
Une toxicité hépatique associée à l'induction des enzymes hépatiques a été observée chez les rongeurs
suite à l'administration de rilpivirine. Chez le chien, des effets de type cholestase ont été noté.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé
Mannitol (E421)
Stéarate de magnésium
Cellulose microcristalline
Povidone (K29/32)
Glycolate d'amidon sodique
Fumarate de stéaryle sodique
Lactose monohydraté
Croscarmellose sodique
Povidone (K30)
Polysorbate 20
Cellulose microcristalline silicifiée
Pelliculage
Alcool polyvinylique partiellement hydrolysé
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol
Talc
Oxyde de fer rouge (E172)

6.2 Incompatibilités
Sans objet.

6.3 Durée de conservation
3 ans

6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité. Conserver le flacon soigneusement
fermé. Ne pas retirer le dessiccant.
Pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacons blancs en polyéthylène haute densité (PEHD) avec bouchon avec sécurité enfant en
polypropylène et opercule en polyéthylène thermo-soudé par induction. Chaque boite est constituée
d'un flacon contenant 30 comprimés pelliculés et un dessiccant.
Les conditionnements multiples contiennent 90 comprimés pelliculés (3 boites de 30). Chaque boite de
30 comprimés pelliculés contient un dessiccant.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d'élimination
Pas d'exigences particulières pour l'élimination.

7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1282/001
EU/1/18/1282/002
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 16 mai 2018
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

ANNEXE II

A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION
DES LOTS

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT


Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Glaxo Wellcome, S.A.
Avda. Extremadura, 3
09400 Aranda De Duero
Burgos
Espagne

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I: Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe
7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des
médicaments.
Le titulaire soumet le premier PSUR pour ce médicament dans un délai de 6 mois suivant
l'autorisation.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
· à la demande de l'Agence européenne des médicaments;
· dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.












ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE


A.
ÉTIQUETAGE


ÉTUI (CONDITIONNEMENT UNITAIRE UNIQUEMENT)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Juluca 50 mg/25 mg, comprimés pelliculés
Dolutégravir/rilpivirine

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient du dolutégravir sodique équivalent à 50 mg de dolutégravir et du
chlorhydrate de rilpivirine équivalent à 25 mg de rilpivirine.

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose monohydraté.
Voir la notice pour plus d'information.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés

5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale

6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité. Conserver le flacon soigneusement
fermé. Ne pas retirer le dessiccant.

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1282/001
13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE


15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
juluca

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN


ÉTUI (CONDITIONNEMENT MULTIPLE UNIQUEMENT ­ AVEC CADRE BLEU)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Juluca 50 mg/25 mg, comprimés pelliculés
Dolutégravir/rilpivirine

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient du dolutégravir sodique équivalent à 50 mg de dolutégravir et du
chlorhydrate de rilpivirine équivalent à 25 mg de rilpivirine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose monohydraté.
Voir la notice pour plus d'information.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Conditionnement multiple : 90 (3 boîtes de 30) comprimés

5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale

6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité. Conserver le flacon soigneusement
fermé. Ne pas retirer le dessiccant.
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1282/002
13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE


15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
juluca

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN


ÉTUI INTERMÉDIAIRE (SANS CADRE BLEU ­ COMPOSANT D'UN
CONDITIONNEMENT MULTIPLE)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Juluca 50 mg/25 mg, comprimés pelliculés
Dolutégravir/rilpivirine

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient du dolutégravir sodique équivalent à 50 mg de dolutégravir et du
chlorhydrate de rilpivirine équivalent à 25 mg de rilpivirine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose monohydraté.
Voir la notice pour plus d'information.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés. Composant d'un conditionnement multiple, ne peut être vendu séparément.

5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale

6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité. Conserver le flacon soigneusement
fermé. Ne pas retirer le dessiccant.
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1282/002
13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE


15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
juluca

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS



ETIQUETTE FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Juluca 50 mg/25 mg, comprimés pelliculés
Dolutégravir/rilpivirine

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient du dolutégravir sodique équivalent à 50 mg de dolutégravir et du
chlorhydrate de rilpivirine équivalent à 25 mg de rilpivirine.

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose monohydraté.
Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés.

5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale

6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité. Conserver le flacon soigneusement
fermé. Ne pas retirer le dessiccant.

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
ViiV Healthcare BV

12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1282/001
EU/1/18/1282/002
13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE


15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS




B.
NOTICE

Juluca 50 mg/25 mg, comprimés pel iculés
dolutégravir/rilpivirine
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification
rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant
tout effet indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets
indésirables.

Veuil ez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?
1. Qu'est-ce que Juluca et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Juluca
3. Comment prendre Juluca
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver Juluca
6. Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Juluca et dans quels cas est-il utilisé
Juluca est un médicament qui contient deux substances actives utilisées dans le traitement de l'infection
par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) : le dolutégravir et la rilpivirine. Le dolutégravir
appartient à un groupe de médicaments antirétroviraux appelé inhibiteurs d'intégrase (INIs) et la
rilpivirine appartient à un groupe de médicaments antirétroviraux appelé inhibiteurs non nucléosidiques
de la transcriptase inverse (INNTIs).
Juluca est utilisé dans le traitement de l'infection par le VIH chez les adultes âgés de plus de 18 ans
prenant d'autres médicaments antirétroviraux et pour lesquels l'infection par le VIH-1 est contrôlée
depuis au moins 6 mois. Juluca peut remplacer vos traitements antirétroviraux actuels.
Juluca permet de maintenir la quantité de virus VIH présente dans votre corps à un niveau faible. Cela
aide à maintenir le nombre de cellules CD4 dans votre sang. Les cellules CD4 sont un type de globules
blancs importants pour aider votre corps à combattre les infections.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Juluca


Ne prenez jamais Juluca :
- si vous êtes allergique au dolutégravir ou à la rilpivirine ou à l'un des autres composants
contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).

Ne prenez pas Juluca en association avec l'un des médicaments suivants car ils pourraient avoir un
effet sur l'action de Juluca :
- fampridine (également connue sous le nom de dalfampridine, utilisé dans la sclérose en plaques)
carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne (médicaments destinés à traiter
l'épilepsie et à prévenir les crises convulsives)
-
rifampicine, rifapentine (médicaments destinés à traiter certaines infections bactériennes, telles
que la tuberculose)
-
oméprazole, ésoméprazole, lansoprazole, pantoprazole, rabéprazole (médicaments destinés à
prévenir et à traiter les ulcères d'estomac, les brûlures gastriques ou les reflux acides)
-
dexaméthasone (un corticoïde utilisé dans de nombreuses pathologies, telles que l'inflammation
et les réactions allergiques) ; lorsqu'elle est administrée par voie orale ou par injection, sauf en
cas de traitement à dose unique
-
produits contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) (un produit à base de plantes utilisé
contre la dépression).
Si vous prenez l'un des médicaments ci-dessus, demandez à votre médecin s'il existe des alternatives.

Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Juluca.
Réactions allergiques
Juluca contient du dolutégravir. Le dolutégravir peut causer une réaction allergique grave connue sous
le nom de réaction d'hypersensibilité. Vous devez connaître les signes et les symptômes importants à
surveiller pendant que vous prenez Juluca.
Lisez attentivement les informations concernant les « Réactions allergiques » à la rubrique 4
de cette notice.
Problèmes au niveau du foie incluant une hépatite B et/ou C
Informez votre médecin si vous avez ou avez eu des problèmes avec votre foie, y compris une hépatite
B et/ou C. Votre médecin pourra évaluer le degré de sévérité de votre maladie du foie avant de décider
si vous pouvez prendre Juluca.
Soyez vigilant en cas de symptômes importants
Certaines personnes prenant des médicaments pour traiter l'infection par le VIH développent d'autres
maladies, qui peuvent être graves. Il peut s'agir notamment des maladies suivantes :
· Symptômes d'infection et d'inflammation
· Douleurs articulaires, raideurs et problèmes osseux
Il est nécessaire que vous connaissiez les signes et les symptômes importants devant vous alerter
pendant votre traitement par Juluca.
Lisez attentivement les informations concernant les « Autres effets indésirables éventuels » à
la rubrique 4 de cette notice.

Enfants et adolescents

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans, car il n'a
pas été étudié chez ces patients.

Autres médicaments et Juluca
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
médicament.
Juluca ne doit pas être pris avec certains autres médicaments (voir le paragraphe précédent « Ne
prenez pas Juluca » dans la rubrique 2).
Certains médicaments peuvent modifier l'action de Juluca ou favoriser la survenue d'effets
indésirables. Juluca peut également modifier l'action de certains autres médicaments.
Prévenez votre médecin si vous prenez un ou plusieurs médicaments figurant dans la liste suivante :
· metformine, médicament utilisé pour traiter le
diabète
vital (Torsades de pointes). Etant donné qu'un certain nombre de médicaments différents
peuvent causer cette affection, vous devez demander à votre médecin ou votre pharmacien si
vous n'êtes pas sûr
· médicaments appelés
antiacides, utilisés dans le traitement de l'
indigestion et des
brûlures
d'estomac. Vous ne devez pas prendre d'antiacide au cours des 6 heures qui précèdent la
prise de Juluca, ou pendant au moins 4 heures après la prise de Juluca (voir aussi rubrique 3
« Comment prendre Juluca »).
·
les suppléments en calcium, suppléments en fer et multivitamines doivent être pris en même
temps que Juluca avec un repas. Si vous ne pouvez pas
prendre ces suppléments en même temps
que Juluca,
ne prenez pas de suppléments en calcium, de suppléments en fer ou de
multivitamines au cours des 6 heures qui précèdent la prise de Juluca, ou pendant au moins 4
heures après la prise de Juluca (voir aussi rubrique 3 « Comment prendre Juluca »).
· les médicaments appelés
antagonistes des récepteurs H2 (par exemple cimétidine, famotidine,
nizatidine, ranitidine)
utilisés pour traiter
les ulcères de l'estomac ou de l'intestin ou utilisés
pour
soulager les brûlures gastriques dues à un reflux acide.
Ne prenez pas ces médicaments au cours des 12 heures qui précèdent la prise de Juluca, ou
pendant au moins 4 heures après la prise de Juluca (voir aussi rubrique 3 « Comment prendre
Juluca »).
· les médicaments destinés à traiter
l'infection par le VIH
· la rifabutine, utilisée dans le traitement de la tuberculose (TB) et d'autres
infections
bactériennes. Si vous prenez de la rifabutine, votre médecin devra peut-être vous donner une
dose supplémentaire de rilpivirine pour traiter votre infection par le VIH (voir aussi rubrique 3
« Comment prendre Juluca »)
· l'arteméther/luméfantrine, médicaments utilisés pour vous éviter de contracter le paludisme
· la clarithromycine et l'érythromycine, médicaments utilisés pour traiter les
infections
bactériennes
· la méthadone, médicament utilisé dans le traitement de la dépendance aux opioïdes
· le dabigatran étexilate, médicament utilisé pour traiter ou empêcher la formation de
caillots de
sang.


Prévenez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez l'un de ces médicaments. Votre
médecin pourra décider de vous prescrire des examens supplémentaires.

Grossesse
Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou si vous planifiez une grossesse :
L'utilisation de Juluca n'est pas recommandée. Demandez conseil à votre médecin.
La prise de Juluca au moment de la conception ou au cours des six premières semaines de la grossesse
pourrait aussi accroître le risque d'un type d'anomalie congénitale, appelé anomalie de fermeture du
tube neural, tel que le spina bifida (malformation de la colonne vertébrale).
Si vous êtes susceptible d'être enceinte pendant que vous recevez Juluca :
Parlez-en à votre médecin et discutez de la nécessité d'une contraception, telle qu'un
préservatif ou la pilule.
Informez immédiatement votre médecin si vous découvrez que vous êtes enceinte ou si vous planifiez
une grossesse. Votre médecin ajustera votre traitement. N'arrêtez pas de prendre Juluca sans consulter
votre médecin car vous pourriez mettre votre santé en danger ainsi que celle de votre enfant à naître.

Allaitement
L'allaitement
n'est pas recommandé chez les femmes vivant avec le VIH, car
l'infection par le VIH
peut se transmettre au bébé par l'intermédiaire du lait maternel.
Une petite quantité de dolutégravir, un composant de Juluca, peut passer dans le lait maternel. Le
passage de l'autre composant, la rilpivirine, dans le lait maternel n'est pas connu.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Juluca peut provoquer des sensations vertigineuses, de la fatigue ou de la somnolence et d'autres effets
indésirables pouvant diminuer votre vigilance.
Ne conduisez pas de véhicules et n'utilisez pas de machines à moins que vous soyez certain de ne
pas être concerné.

Juluca contient du lactose
Si votre médecin vous a informé(e) que vous avez une intolérance à certains sucres, contactez-le avant
de prendre ce médicament.
3.
Comment prendre Juluca
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
· La dose recommandée de Juluca est d'
un comprimé une fois par jour. Juluca
doit être pris
au cours d'un repas. Il est important de prendre un repas en même temps afin d'obtenir la
bonne quantité de médicament dans votre corps. Une boisson nutritive riche en protéine seule
ne remplace pas un repas.
· Le comprimé ne doit être ni mâché, ni écrasé, ni fractionné, afin de s'assurer que la dose
entière a été prise.
Rifabutine
La rifabutine, un médicament destiné à traiter certaines infections bactériennes, peut diminuer la
quantité de Juluca présente dans votre corps et diminuer ainsi son efficacité.
Si vous prenez de la rifabutine, il se peut que votre médecin ait besoin de vous donner une dose
supplémentaire de rilpivirine. Prenez le comprimé de rilpivirine au même moment que votre comprimé
de Juluca.
Demandez conseil à votre médecin sur la prise de rifabutine avec Juluca.
Antiacides
Les antiacides, utilisés dans le traitement de l'indigestion et des brûlures d'estomac, peuvent empêcher
l'absorption de Juluca par votre organisme et diminuer ainsi son efficacité.
Ne prenez pas d'antiacides au cours des 6 heures qui précèdent la prise de Juluca, ou pendant au moins
4 heures après la prise de Juluca.
Demandez conseil à votre médecin sur la prise de médicaments visant à diminuer l'acidité avec
Juluca.
Suppléments en calcium, suppléments en fer ou multivitamines
Les suppléments en calcium, suppléments en fer ou multivitamines peuvent empêcher l'absorption de
Juluca par votre organisme et diminuer ainsi son efficacité.
Les suppléments en calcium, suppléments en fer ou multivitamines doivent être pris en même temps
que Juluca. Juluca doit être pris avec un repas. Si vous ne pouvez pas prendre les suppléments en
calcium, en fer ou les compléments multi-vitaminés au même moment que Juluca, ne les prenez pas au
cours des 6 heures qui précèdent la prise de Juluca, ou pendant au moins 4 heures après la prise de
Juluca.
Demandez conseil à votre médecin sur la prise de suppléments en calcium, suppléments en fer ou
multivitamines avec Juluca.
Antagonistes des récepteurs H2 (par exemple : cimétidine, famotidine, nizatidine, ranitidine)
diminuer ainsi son efficacité. Ne prenez pas ces médicaments au cours des 12 heures qui précèdent la
prise de Juluca ou pendant au moins 4 heures après la prise de Juluca.
Demandez conseil à votre médecin sur la prise de ces médicaments avec Juluca.

Si vous avez pris plus de Juluca que vous n'auriez dû
Si vous avez pris trop de comprimés de Juluca,
contactez immédiatement votre médecin ou votre
pharmacien. Si possible, montrez-leur la boîte de Juluca.

Si vous avez oublié de prendre Juluca
Si vous vous rendez compte que vous avez oublié de prendre une dose dans les 12 heures après l'heure
habituelle de la prise, prenez votre comprimé dès que possible. Le comprimé de Juluca doit être pris
avec un repas. Puis poursuivez votre traitement normalement. Si vous vous rendez compte que vous
avez oublié de prendre une dose plus de 12 heures après l'heure habituelle de la prise, ne prenez pas la
dose oubliée et prenez la dose suivante à l'heure habituelle.
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Si vous vomissez moins de 4 heures après avoir pris Juluca, prenez un autre comprimé avec un repas.
Si vous vomissez plus de 4 heures après avoir pris Juluca, vous n'avez pas besoin de prendre d'autre
comprimé jusqu'à la prochaine prise normalement prévue.

N'arrêtez pas de prendre Juluca sans en parler à votre médecin
Prenez Juluca tant que votre médecin vous le recommande. N'arrêtez pas votre traitement à moins que
votre médecin ne vous le dise.
Si vous avez des questions sur l'utilisation de ce médicament, parlez-en à votre médecin ou à votre
pharmacien.

4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde ;
il est donc très important que vous
informiez votre médecin de tout changement de votre état de santé.

Réactions allergiques
Juluca contient du dolutégravir. Le dolutégravir peut causer une réaction allergique grave appelée
réaction d'hypersensibilité. Il s'agit d'une réaction peu fréquente (elle peut concerner jusqu'à 1
personne sur 100) chez les personnes prenant du dolutégravir. Si vous constatez l'un des symptômes
suivants :
· éruption cutanée
· température corporelle élevée (fièvre)
· manque d'énergie (fatigue)
· gonflement, parfois du visage ou de la bouche (angio-oedème) entraînant une gêne respiratoire
· douleurs musculaires ou articulaires.
Vous devez immédiatement consulter un médecin. Votre médecin pourra décider d'effectuer
des analyses hépatiques (pour votre foie), rénales (pour vos reins) ou sanguines et pourra vous
demander d'arrêter de prendre Juluca.

Effets indésirables très fréquents
Ils peuvent concerner
plus d'1 personne sur 10 :
· maux de tête
· sensations vertigineuses
· diarrhées
· envie de vomir (nausées)
Les effets indésirables très fréquents pouvant être révélés par une analyse de sang sont les suivants :
· augmentation du taux des enzymes du foie (aminotransférases)
· augmentation du cholestérol
· augmentation de l'amylase pancréatique (une enzyme digestive).

Effets indésirables fréquents
Ils peuvent concerner
jusqu'à 1 personne sur 10 :
· perte d'appétit
· éruption cutanée
· démangeaison (prurit)
· vomissements
· maux d'estomac (douleur abdominale) ou gêne au niveau de l'estomac
· prise de poids
· gaz (flatulences)
· somnolence
· troubles du sommeil
· rêves anormaux
· manque d'énergie (fatigue)
· dépression (sentiment de profonde tristesse et de dévalorisation)
· humeur dépressive
· anxiété
· bouche sèche.
Les effets indésirables fréquents pouvant être révélés par une analyse de sang sont les suivants :
· augmentation du taux d'enzymes produites dans les muscles (créatine phosphokinase)
· diminution du nombre de plaquettes, qui sont des cellules sanguines nécessaires à la
coagulation
· faible nombre de globules blancs
· diminution de l'hémoglobine
· augmentation des triglycérides (un type de graisse)
· augmentation de la lipase (une enzyme nécessaire à la transformation des graisses)
· augmentation de la bilirubine (un test de la fonction hépatique) dans votre sang.

Effets indésirables peu fréquents
Ils peuvent concerner
jusqu'à 1 personne sur 100 :
· réaction allergique (hypersensibilité) ­ voir « réactions allergiques » au début de cette rubrique
· inflammation du foie (hépatite)
· pensées et comportements suicidaires (en particulier chez les patients ayant déjà connu une
dépression ou des problèmes de santé mentale auparavant)
· attaque de panique
· douleurs articulaires
· douleurs musculaires.

Effets indésirables rares
Ils peuvent concerner
jusqu'à 1 personne sur 1000 :
· insuffisance hépatique (les signes peuvent inclure un jaunissement de la peau et du blanc des
yeux ou des urines inhabituellement foncées).
· suicide (en particulier chez les patients ayant déjà connu une dépression ou des problèmes de
santé mentale auparavant)

Prévenez immédiatement votre médecin si vous présentez des problèmes de santé mentale
(voir également les autres problèmes de santé mentale ci-dessus).
La fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles :
· signes et symptômes évocateurs d'une inflammation ou d'une infection, par exemple : fièvre,
frissons, sueurs (syndrome de restauration immunitaire).

Autres effets indésirables éventuels
Les personnes prenant une association de traitements contre le VIH peuvent présenter d'autres effets
indésirables.

Symptômes d'infection et d'inflammation

Le système immunitaire des personnes à un stade avancé de leur infection par le VIH (SIDA) est
affaibli, ce qui peut favoriser la survenue d'infections graves (infections opportunistes). Les
symptômes d'infection peuvent se développer à cause d'infections anciennes, silencieuses qui se
révèlent à nouveau lorsque le corps les combat. Ces symptômes incluent généralement une
fièvre,
accompagnée de certains des symptômes suivants :
· maux de tête
· maux d'estomac
· difficultés à respirer
Dans de rares cas, comme le système immunitaire se renforce, il peut également attaquer les tissus
sains du corps (maladie auto-immune). Les symptômes des maladies auto-immunes peuvent apparaître
plusieurs mois après le début du traitement contre l'infection par le VIH. Les symptômes incluent :
· palpitations (battements cardiaques rapides ou irréguliers) ou tremblements
· hyperactivité (agitation et mouvements excessifs)
· faiblesse partant des mains et des pieds et remontant vers le tronc

Si vous développez un ou plusieurs symptômes d'infection ou d'inflammation ou si vous constatez
un ou plusieurs des symptômes décrits ci-dessus :
Prévenez immédiatement votre médecin. Ne prenez pas d'autres médicaments contre l'infection
sans l'avis de votre médecin.

Douleurs articulaires, raideurs et problèmes osseux

Certaines personnes prenant une association de traitements contre le VIH peuvent développer une
maladie appelée ostéonécrose. Cette maladie entraîne la mort de certaines parties du tissu osseux par
manque d'irrigation sanguine de l'os. Le risque de développer cette maladie est plus important chez
les personnes qui :
· prennent une association de traitements antirétroviraux depuis longtemps
· prennent également des médicaments anti-inflammatoires appelés corticoïdes
· consomment de l'alcool
· ont un système immunitaire très affaibli
· sont en surpoids.

Les signes évocateurs d'une ostéonécrose comprennent :
· une raideur au niveau des articulations
· des douleurs des articulations (en particulier de la hanche, du genou ou de l'épaule)
· des difficultés pour se mouvoir.
Si vous remarquez un ou plusieurs de ces symptômes :
Informez-en votre médecin.

Effets sur le poids corporel, les lipides et le glucose sanguins
Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peuvent survenir
au cours d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de
procèdera à des examens afin d'évaluer ces changements.

Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Juluca
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et le flacon après la
mention EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité. Conserver le flacon soigneusement
fermé. Ne pas retirer le dessiccant.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la
température.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations

Ce que contient Juluca
- Les substances actives sont le dolutégravir et la rilpivirine. Chaque comprimé contient du
dolutégravir sodique équivalent à 50 mg de dolutégravir et du chlorhydrate de rilpivirine
équivalent à 25 mg de rilpivirine.
- Les autres composants sont : mannitol (E421), stéarate de magnésium, cellulose
microcristalline, povidone (K29/32), glycolate d'amidon sodique, fumarate de stéaryle sodique,
lactose monohydraté, croscarmellose sodique, povidone (K30), polysorbate 20, cellulose
microcristalline silicifiée, alcool polyvinylique partiellement hydrolysé, dioxyde de titane
(E171), macrogol, talc, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).
- Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il
est essentiellement « sans sodium ».

Comment se présente Juluca et contenu de l'embal age extérieur
Les comprimés pelliculés de Juluca sont roses, de forme ovale et biconvexes, gravés `SV J3T' sur une
face.
Les comprimés pelliculés sont fournis dans des flacons fermés par un bouchon avec sécurité enfant.
Chaque flacon contient 30 comprimés pelliculés et un dessiccant pour protéger le médicament de
l'humidité. Une fois le flacon ouvert, laisser le dessiccant dans le flacon ; ne pas le retirer.
Un conditionnement multiple contenant 90 comprimés pelliculés (3 boîtes de 30 comprimés pelliculés)
est également disponible.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées dans votre pays.
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas

Fabricant
Glaxo Wellcome, S.A.
Avda. Extremadura, 3
09400 Aranda De Duero
Burgos
Espagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
ViiV Healthcare srl/bv
ViiV Healthcare BV
Tél/Tel: + 32 (0)
10 85 65 00
Tel: +370 80000334


Luxembourg/Luxemburg
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare srl/bv

Te.: +359 80018205
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00


Ceská republika
Magyarország

GlaxoSmithKline, s.r.o.
ViiV Healthcare BV
Tel: + 420 222 001 111
Tel.: +36 80088309
cz.info@gsk.com



Danmark
Malta
GlaxoSmithKline Pharma A/S
ViiV Healthcare BV
Tlf: + 45 36 35 91 00
Tel: +356 80065004
dk-info@gsk.com



Deutschland
Nederland
ViiV Healthcare GmbH
ViiV Healthcare BV
Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10
Tel: + 31 (0)33 2081199
viiv.med.info@viivhealthcare.com




Eesti
Norge
ViiV Healthcare BV
GlaxoSmithKline AS
Tel: +372 8002640
Tlf: + 47 22 70 20 00





Österreich
GlaxoSmithKline A.E.B.E.
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
: + 30 210 68 82 100
Tel: + 43 (0)1 97075 0
at.info@gsk.com



España
Lab
Polska
GSK Services Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
es- o
ci rat
@voiiri
v o
h se V
altihV
c H
ar ealt
e.co h
mc are, S.L.
T
el: + 34 90 923 501



Portugal
ViiV Healthcare SAS
VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA
Tél.: + 33 (0)1 39 17 69 69
Tel: + 351 21 094 08 01
Infomed@viivhealthcare.com
viiv.fi.pt@viivhealthcare.com



Hrvatska
România

ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare BV
Tel: +385 800787089
Tel: +40 800672524




Ireland
Slovenija
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
ViiV Healthcare BV
Tel: + 353 (0)1 4955000
Tel: +386 80688869



Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
ViiV Healthcare BV
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 800500589



Italia
Suomi/Finland


ViiV Healthcare S.r.l
GlaxoSmithKline Oy
Tel: + 39 (0)45 7741600
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30
Finland.tuoteinfo@gsk.com




Sverige

ViiV Healthcare BV
GlaxoSmithKline AB
: +357 80070017
Tel: + 46 (0)8 638 93 00
info.produkt@gsk.com


Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)

ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare BV
Tel: +371 80205045
Tel: + 44 (0)800 221441

customercontactuk@gsk.com


La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est <{MM/AAAA}> <{mois AAAA}.>

Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/