Jentadueto 2,5 mg - 1000 mg

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Jentadueto 2,5 mg/850 mg comprimés pelliculés
Jentadueto 2,5 mg/1000 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Jentadueto 2,5 mg/850 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient 2,5 mg de linagliptine et 850 mg de chlorhydrate de metformine.
Jentadueto 2,5 mg/1000 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient 2,5 mg de linagliptine et 1000 mg de chlorhydrate de metformine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Jentadueto 2,5 mg/850 mg comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé orange clair, ovale, biconvexe, de 19,2 mm x 9,4 mm, portant le code "D2/850"
gravé sur une face et le logo du laboratoire sur l'autre.
Jentadueto 2,5 mg/1000 mg comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé rose clair, ovale, biconvexe, de 21,1 mm x 9,7 mm, portant le code "D2/1000"
gravé sur une face et le logo du laboratoire sur l'autre.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Jentadueto est indiqué en complément du régime alimentaire et de l'exercice physique chez des adultes
atteints de diabète de type 2 afin d'améliorer le contrôle glycémique :
chez les patients insuffisamment contrôlés avec la dose maximale tolérée de metformine seule.
en association avec d'autres médicaments antidiabétiques, y compris l'insuline, chez des patients
insuffisamment contrôlés par la metformine et ces médicaments.
chez les patients déjà traités par l'association de linagliptine et de metformine administrées sous
forme de comprimés distincts.
(Voir les rubriques 4.4, 4.5 et 5.1 pour les données disponibles sur les différentes associations).
4.2
Posologie et mode d'administration
Posologie
Adultes dont la fonction rénale est normale (DFG 90 ml/min)
La posologie du traitement antihyperglycémiant par Jentadueto doit être adaptée au patient en fonction
de son traitement en cours, de son efficacité et de sa tolérance, sans dépasser la dose maximale
quotidienne recommandée de 5 mg de linagliptine plus 2000 mg de chlorhydrate de metformine.
Patients déjà traités par la linagliptine et la metformine en association (substitution)
Chez les patients qui prenaient la linagliptine et la metformine sous forme de comprimés séparés, le
traitement par Jentadueto doit être instauré aux doses de linagliptine et de metformine déjà prises par
le patient.
Patients insuffisamment contrôlés par une bithérapie metformine/sulfamide hypoglycémiant aux doses
maximales tolérées
La posologie de Jentadueto doit apporter la linagliptine à raison de 2,5 mg deux fois par jour (dose
quotidienne totale de 5 mg) et une dose de metformine égale à la dose déjà prise. Lorsque la
linagliptine plus le chlorhydrate de metformine sont utilisés en association à un sulfamide
hypoglycémiant, une réduction de la posologie du sulfamide hypoglycémiant peut être nécessaire pour
réduire le risque d'hypoglycémie (voir rubrique 4.4).
Patients insuffisamment contrôlés par une bithérapie associant l'insuline et la metformine à la dose
maximale tolérée
La posologie de Jentadueto doit apporter la linagliptine à raison de 2,5 mg deux fois par jour (dose
quotidienne totale de 5 mg) et une dose de metformine égale à la dose déjà prise. Lorsque la
linagliptine plus le chlorhydrate de metformine sont utilisés en association à l'insuline, une réduction
de la posologie de l'insuline peut être nécessaire pour réduire le risque d'hypoglycémie (voir
rubrique 4.4).
Pour permettre les différentes posologies de metformine, Jentadueto est disponible aux dosages de
2,5 mg de linagliptine plus 850 mg de chlorhydrate de metformine et 2,5 mg de linagliptine plus
1000 mg de chlorhydrate de metformine.
Populations particulières
Patients âgés
La metformine étant éliminée par voie rénale, Jentadueto doit être administré avec prudence chez les
sujets âgés. La fonction rénale devra être surveillée pour prévenir une acidose lactique associée à la
metformine, en particulier chez les patients âgés (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Insuffisance rénale
Le DFG doit être évalué avant toute initiation de traitement par un médicament contenant de la
metformine et au moins une fois par an par la suite. Chez les patients dont l'insuffisance rénale risque
de progresser et chez les patients âgés, la fonction rénale doit être évaluée plus fréquemment, par
exemple tous les 3 à 6 mois.
Les facteurs susceptibles d'augmenter le risque d'une acidose lactique (voir rubrique 4.4) doivent être
évalués avant d'envisager l'initiation d'un traitement par la metformine chez les patients avec un DFG
< 60 mL/min.
Si aucun dosage adéquat de Jentadueto n'est disponible, les composants individuels doivent être
utilisés à la place de l'association fixe.
DFG ml/min
Metformine
Linagliptine
60-89
La dose journalière maximale est de
Pas d'ajustement de la dose
3 000 mg
Une diminution de la dose peut être
envisagée selon la détérioration de la
fonction rénale.
45-59
La dose journalière maximale est de
Pas d'ajustement de la dose
2 000 mg
La dose d'initiation ne peut dépasser la
moitié de la dose maximale.
30-44
La dose journalière maximale est de
Pas d'ajustement de la dose
1 000 mg
La dose d'initiation ne peut dépasser la
moitié de la dose maximale.
<30
La metformine est contre-indiquée
Pas d'ajustement de la dose
Insuffisance hépatique
Jentadueto n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique en raison de
la présence de la substance active metformine (voir rubriques 4.3 et 5.2). Il n'y a pas d'expérience
clinique concernant l'utilisation de Jentadueto chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
Population pédiatrique
La tolérance et l'efficacité de Jentadueto chez les enfants et adolescents âgés de 0 à 18 ans n'ont pas été
établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Jentadueto doit être pris deux fois par jour au cours des repas pour diminuer les effets indésirables
gastro-intestinaux associés à la metformine.
Tous les patients doivent poursuivre leur régime alimentaire, avec une répartition adéquate de l'apport
glucidique au cours de la journée. Les patients en surpoids doivent poursuivre leur régime
hypocalorique.
Si le patient oublie de prendre une dose du médicament, il doit la prendre dès qu'il s'en rend compte.
Cependant, il ne doit pas prendre une double dose en une prise. Dans ce cas, la dose omise doit être
sautée.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Tout type d'acidose métabolique aiguë (telle que l'acidose lactique, l'acidocétose diabétique).
Précoma diabétique.
Insuffisance rénale sévère (DGF <30 ml/min).
Affections aiguës susceptibles d'altérer la fonction rénale, telles que : déshydratation, infection
sévère, choc.
Maladie pouvant provoquer une hypoxie tissulaire (en particulier une maladie aiguë ou une
aggravation d'une maladie chronique), telle que : insuffisance cardiaque décompensée,
insuffisance respiratoire, infarctus du myocarde récent, choc.
Insuffisance hépatique, intoxication alcoolique aiguë, alcoolisme (voir rubrique 4.5).
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Générales
Jentadueto ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1.
Hypoglycémie
Lorsque la linagliptine était associée à un sulfamide hypoglycémiant (avec un traitement de fond par la
metformine), l'incidence des hypoglycémies était augmentée par rapport au placebo.
Il est établi que les sulfamides hypoglycémiants et l'insuline provoquent des hypoglycémies. Par
conséquent, la prudence est recommandée lorsque Jentadueto est administré en association avec un
sulfamide hypoglycémiant et/ou l'insuline. Une réduction de la posologie du sulfamide
hypoglycémiant ou de l'insuline peut être envisagée (voir rubrique 4.2).
L'hypoglycémie n'est pas identifiée comme effet indésirable de la linagliptine, de la metformine ou de
la linagliptine plus metformine. Au cours des études cliniques, l'incidence des hypoglycémies était
faible et comparable chez les patients recevant l'association linagliptine plus metformine et chez ceux
recevant la metformine seule.
Acidose lactique
L'acidose lactique, une complication métabolique très rare mais grave, survient le plus souvent lors
d'une dégradation aiguë de la fonction rénale, d'une maladie cardio-respiratoire ou d'une septicémie.
Une accumulation de metformine se produit en cas de dégradation aiguë de la fonction rénale et
augmente le risque d'acidose lactique.
En cas de déshydratation (diarrhée, vomissements sévères, fièvre ou diminution de l'apport en
liquides), la metformine doit être temporairement arrêtée et il est recommandé de contacter un
professionnel de la santé.
Les médicaments pouvant fortement altérer la fonction rénale (tels que les antihypertenseurs, les
diurétiques et les AINS) doivent être instaurés avec prudence chez les patients traités par metformine.
D'autres facteurs de risque de survenue d'une acidose lactique sont une consommation excessive
d'alcool, une insuffisance hépatique, un diabète mal contrôlé, une cétose, un jeûne prolongé et toutes
affections associées à une hypoxie, ainsi que l'utilisation concomitante de médicaments pouvant
provoquer une acidose lactique (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Les patients et/ou leurs soignants doivent être informés du risque d'acidose lactique. L'acidose lactique
est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, des crampes musculaires, une
asthénie et une hypothermie suivie d'un coma. En cas de symptômes évocateurs, le patient doit arrêter
la prise de metformine et immédiatement consulter un médecin. Le diagnostic biologique repose sur
une diminution du pH sanguin (< 7,35), une augmentation du taux de lactates plasmatiques
(>5 mmol/l) ainsi qu'une augmentation du trou anionique et du rapport lactate/pyruvate.
Administration d'un produit de contraste iodé
L'administration intravasculaire de produits de contraste iodés peut provoquer une néphropathie
induite par le produit de contraste qui entrainera une accumulation de metformine et une augmentation
du risque d'acidose lactique. La metformine doit être arrêtée avant ou au moment de l'examen
d'imagerie et ne doit être reprise qu'après un délai minimum de 48 heures, à condition que la fonction
rénale ait été réévaluée et jugée stable, voir rubriques 4.2 et 4.5.
Insuffisance rénale
Le DFG doit être évalué avant le début du traitement et régulièrement par la suite (voir rubrique 4.2).
La metformine est contre-indiqué chez les patients avec un DFG < 30 mL/min et doit être
temporairement interrompu dans des situations pouvant altérer la fonction rénale (voir rubrique 4.3).
Interventions chirurgicales
La metformine doit être interrompue au moment de l'intervention chirurgicale sous anesthésie
générale, rachidienne ou péridurale. Le traitement ne peut être repris que 48 heures au moins après
l'intervention ou la reprise de l'alimentation orale, et à condition que la fonction rénale ait été
réévaluée et jugée stable.
Patients âgés
La prudence est requise pour le traitement des patients âgés de 80 ans et plus (voir rubrique 4.2).
Modification de l'état clinique chez les patients dont le diabète de type 2 était préalablement équilibré
Jentadueto contenant de la metformine, si un patient diabétique de type 2, bien contrôlé par
Jentadueto, développe des anomalies biologiques ou un syndrome clinique (notamment un tableau
clinique vague et mal défini), il convient de rechercher immédiatement des signes d'acidocétose ou
d'acidose lactique. Les explorations doivent inclure les électrolytes sériques et les corps cétoniques, la
glycémie et, si la clinique le justifie, le pH sanguin, les taux de lactates et de pyruvates et la
concentration de metformine. En cas de survenue d'une forme quelconque d'acidose, Jentadueto doit
être arrêté immédiatement et d'autres mesures correctives appropriées doivent être mises en place.
Pancréatite aiguë
L'utilisation des inhibiteurs de la DPP-4 a été associée à un risque de développer une pancréatite aiguë.
Des cas de pancréatite aiguë ont été observés chez des patients recevant de la linagliptine. Dans une
étude de sécurité cardio-vasculaire et rénale (CARMELINA) dont la période d'observation médiane a
été de 2,2 ans, des cas de pancréatite aiguë, confirmés par un comité d'arbitrage, ont été rapportés chez
0,3 % des patients ayant reçu la linagliptine et chez 0,1 % des patients ayant reçu le placebo. Les
patients doivent être informés des symptômes caractéristiques d'une pancréatite aiguë. En cas de
suspicion de pancréatite, Jentadueto doit être arrêté ; si une pancréatite aiguë est confirmée, Jentadueto
ne doit pas être repris. Il convient d'être prudent chez les patients ayant des antécédents de pancréatite.
Pemphigoïde bulleuse
Des cas de pemphigoïde bulleuse ont été observés chez des patients recevant de la linagliptine. Dans
l'étude CARMELINA, une pemphigoïde bulleuse a été rapportée chez 0,2 % des patients ayant reçu la
linagliptine et chez aucun des patients ayant reçu le placebo. Si une pemphigoïde bulleuse est
suspectée, le traitement par Jentadueto doit être arrêté.
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction
Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. Ces études ont toutefois été menées avec chacune des
substances actives, à savoir la linagliptine et la metformine. Il n'a pas été observé de modifications
significatives de la pharmacocinétique de la linagliptine ou de la metformine après l'administration
concomitante de doses répétées chez des volontaires sains et chez des patients.
Linagliptine
Évaluation in vitro des interactions
La linagliptine est un inhibiteur compétitif faible et un inhibiteur irréversible faible à modéré de
l'isoenzyme CYP3A4, mais elle n'inhibe pas les autres isoenzymes CYP. Elle n'est pas un inducteur
des isoenzymes CYP.
Evaluation in vivo des interactions
Effets des autres médicaments sur la linagliptine
Les données cliniques décrites ci-dessous suggèrent que le risque d'interactions cliniquement
significatives, lors d'association avec d'autres médicaments, est faible.
Metformine :
L'administration concomitante de doses multiples de 850 mg de chlorhydrate de metformine trois fois
par jour et de 10 mg de linagliptine une fois par jour n'a pas modifié de façon cliniquement
significative la pharmacocinétique de la linagliptine chez les volontaires sains.
Sulfamides hypoglycémiants :
La pharmacocinétique à l'état d'équilibre observée après l'administration de 5 mg de linagliptine n'a
pas été modifiée par l'administration concomitante d'une dose unique de 1,75 mg de glibenclamide.
Ritonavir :
L'administration concomitante d'une dose orale unique de 5 mg de linagliptine et de doses orales
multiples de 200 mg de ritonavir, un puissant inhibiteur de la glycoprotéine P et du CYP3A4, a
augmenté d'environ deux fois l'ASC et trois fois la Cmax de la linagliptine. Les concentrations de la
fraction libre, qui sont généralement inférieures à 1 % à la dose thérapeutique de la linagliptine, ont été
augmentées de 4 à 5 fois après l'administration concomitante avec le ritonavir. Des simulations des
concentrations plasmatiques de linagliptine à l'état d'équilibre avec et sans ritonavir ont montré que
l'augmentation de l'exposition ne sera pas associée à une accumulation accrue. Ces variations dans la
pharmacocinétique de la linagliptine n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives. Par
conséquent, des interactions cliniquement significatives ne sont pas attendues avec d'autres inhibiteurs
de la glycoprotéine P et du CYP3A4.
Rifampicine :
De multiples administrations concomitantes de linagliptine à la dose de 5 mg avec la rifampicine, un
puissant inducteur de la glycoprotéine P et du CYP3A4, ont entraîné à l'état d'équilibre des
diminutions respectives de 39,6 % et de 43,8 % de l'ASC et de la Cmax de la linagliptine et une
diminution d'environ 30 % de l'inhibition de la DPP-4 aux concentrations résiduelles. Par conséquent,
une efficacité complète de la linagliptine en association avec des puissants inducteurs de la P-gp
pourrait ne pas être atteinte, en particulier s'ils sont administrés à long terme. L'administration
concomitante avec d'autres puissants inducteurs de la glycoprotéine P et du CYP3A4, comme la
carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne, n'a pas été étudiée.
Effets de la linagliptine sur les autres médicaments
Dans les études cliniques, décrites ci-dessous, la linagliptine n'a eu aucun effet cliniquement
significatif sur la pharmacocinétique de la metformine, du glibenclamide, de la simvastatine, de la
warfarine, de la digoxine ou des contraceptifs oraux, démontrant in vivo la faible tendance à provoquer
des interactions médicamenteuses avec des substrats des CYP3A4, CYP2C9 et CYP2C8, de la
glycoprotéine P et du système de transport cationique organique (OCT).
Metformine :
L'administration concomitante de doses quotidiennes multiples de 10 mg de linagliptine avec 850 mg
de chlorhydrate de metformine, un substrat du système OCT, n'a eu aucun effet significatif sur la
pharmacocinétique de la metformine chez les volontaires sains. Par conséquent, la linagliptine n'est
pas un inhibiteur du transport via le système OCT.
Digoxine :
L'administration concomitante de doses quotidiennes multiples de 5 mg de linagliptine avec des doses
multiples de 0,25 mg de digoxine n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la digoxine chez les
volontaires sains. Par conséquent, la linagliptine n'est pas un inhibiteur du transport via la
glycoprotéine P in vivo.
Warfarine :
Des doses quotidiennes multiples de 5 mg de linagliptine n'ont pas modifié la pharmacocinétique des
énantiomères S(-) ou R(+) de la warfarine, un substrat du CYP2C9, administrée en dose unique.
Simvastatine :
Des doses quotidiennes multiples de linagliptine n'ont eu qu'un effet minime sur la pharmacocinétique
à l'état d'équilibre de la simvastatine, un substrat sensible du CYP3A4, chez les volontaires sains.
Après l'administration concomitante d'une dose suprathérapeutique de 10 mg de linagliptine avec
40 mg de simvastatine une fois par jour pendant six jours, l'ASC plasmatique de la simvastatine a
augmenté de 34 % et la Cmax plasmatique de 10 %.
Contraceptifs oraux :
L'administration concomitante de 5 mg de linagliptine n'a pas modifié la pharmacocinétique à l'état
d'équilibre du lévonorgestrel ou de l'éthinylestradiol.
Metformine
Associations nécessitant des précautions d'emploi
Les glucocorticoïdes (systémiques et topiques), les bêta-2 agonistes et les diurétiques possèdent une
activité hyperglycémiante intrinsèque. Il convient d'informer les patients et de contrôler plus
fréquemment la glycémie, notamment en début de traitement par ce type de médicaments. Si
nécessaire, la posologie de l'antihyperglycémiant doit être adaptée pendant le traitement par l'autre
médicament et après son arrêt.
Certains médicaments peuvent altérer la fonction rénale, augmentant ainsi le risque d'acidose lactique,
par exemple les AINS, y compris les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase II (COX), les inhibiteurs de
l'enzyme de conversion de l'angiotensine, les antagonistes du récepteur de l'angiotensine II et les
diurétiques, en particulier les diurétiques de l'anse. Lors de l'introduction ou de l'utilisation de tels
médicaments en association avec la metformine, une surveillance étroite de la fonction rénale est
nécessaire.
Transporteurs de cations organiques (OCT)
La metformine est un substrat des transporteurs OCT1 et OCT2. L'administration concomitante de
metformine avec :
·
des inhibiteurs des OCT1 (comme le vérapamil) peut réduire l'efficacité de la metformine.
- des inducteurs des OCT1 (comme la rifampicine) peut augmenter la résorption gastro-intestinale
et l'efficacité de la metformine.
- des inhibiteurs des OCT2 (comme la cimétidine, le dolutégravir, la ranolazine, le triméthoprime,
le vandétanib, l'isavuconazole) peut diminuer l'élimination rénale de la metformine et ainsi
induire une augmentation de la concentration plasmatique de la metformine.
des inhibiteurs des OCT1 et OCT2 (comme le crizotinib, l'olaparib) peut modifier l'efficacité et
l'élimination rénale de la metformine.
La prudence est donc recommandée, en particulier chez les patients insuffisants rénaux, lorsque ces
médicaments sont administrés concomitamment à la metformine car la concentration plasmatique de la
metformine peut augmenter. Si nécessaire, et puisque les inhibiteurs/inducteurs des OCT peuvent
entraîner une modification de l'efficacité de la metformine, un ajustement de la dose de metformine
peut être envisagé.
Utilisations concomitantes déconseillées
Alcool
Une intoxication alcoolique aiguë est associée à un risque accru d'acidose lactique, particulièrement
en cas de jeûne, de malnutrition ou d'insuffisance hépatique.
Produits de contraste iodés
Jentadueto doit être arrêtée avant, ou au moment de l'examen d'imagerie et ne doit être reprise
qu'après un délai minimum de 48 heures, à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée
stable, voir rubriques 4.2 et 4.4.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
L'utilisation de la linagliptine n'a pas été étudiée chez la femme enceinte. Les études effectuées chez
l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir
rubrique 5.3).
Des données limitées suggèrent que l'utilisation de la metformine chez la femme enceinte n'est pas
associée à un risque augmenté de malformation congénitale. Les études effectuées chez l'animal avec
la metformine n'ont pas mis en évidence d'effets délétères par rapport à la toxicité sur la reproduction
(voir rubrique 5.3).
Les études de reproduction non cliniques n'indiquent pas d'effet tératogène additif attribué à
l'administration concomitante de linagliptine et de metformine.
Jentadueto ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse. Si une patiente envisage une grossesse ou
est enceinte, il convient d'arrêter le traitement par Jentadueto et de passer à l'insuline le plus tôt
possible afin de diminuer le risque de malformations foetales associées à des taux de glycémie
anormaux.
Allaitement
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de linagliptine et metformine dans
le lait chez la rate allaitante. La metformine est excrétée en petites quantités dans le lait maternel
humain. On ne sait pas si la linagliptine est excrétée dans le lait maternel humain. Une décision doit
être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec
Jentadueto en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du
traitement pour la femme.
Fertilité
Les effets de Jentadueto sur la fertilité humaine n'ont pas été étudiés. Aucun effet nocif de la
linagliptine n'a été observé sur la fertilité chez les rats mâles ou femelles (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Jentadueto n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser
des machines. Cependant, les patients doivent être alertés du risque d'hypoglycémie, lorsque
Jentadueto est administré en association avec d'autres antidiabétiques connus pour provoquer des
hypoglycémies (tels que les sulfamides hypoglycémiants).
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
La tolérance de la linagliptine à 2,5 mg deux fois par jour (ou son bioéquivalent de 5 mg une fois par
jour) associée à la metformine a été évaluée chez plus de 6800 patients atteints de diabète de type 2.
Dans les études contrôlées versus placebo, plus de 1800 patients ont été traités à la dose thérapeutique
de 2,5 mg de linagliptine deux fois par jour (ou son bioéquivalent de 5 mg de linagliptine une fois par
jour) associée à la metformine pendant 12/24 semaines.
Dans l'analyse poolée des sept études contrôlées versus placebo, l'incidence globale des événements
indésirables chez les patients sous placebo et metformine a été comparable à celle observée avec la
linagliptine 2,5 mg et la metformine (54,3 % versus 49,0 %). Les arrêts de traitement en raison
d'événements indésirables ont été comparables chez les patients sous placebo et metformine et chez
ceux traités par la linagliptine et la metformine (3,8 % versus 2,9 %).
L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté avec l'association linagliptine plus metformine a été
la diarrhée (1,6 %), avec un taux comparable à celui observé sous metformine plus placebo (2,4 %).
Une hypoglycémie peut se produire lorsque Jentadueto est administré en association à un sulfamide
hypoglycémiant ( 1 cas pour 10 patients).
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés avec l'association linagliptine + metformine ou avec les composants
individuels (linagliptine ou metformine) lors des essais cliniques ou de l'expérience post-
commercialisation sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d'organes. Les effets indésirables
rapportés précédemment avec chacune des substances actives peuvent être des effets indésirables
potentiels de Jentadueto, même s'ils n'ont pas été observés dans les études cliniques de ce médicament.
Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes et fréquence absolue. Les
fréquences sont définies de la façon suivante : très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100, < 1/10), peu
fréquent ( 1/1 000, < 1/100), rare ( 1/10 000, < 1/1 000) ou très rare (< 1/10 000), et fréquence
indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Effets indésirables rapportés chez les patients ayant reçu la linagliptine + metformine
seuls (en monothérapie ou en association) ou en complément des autres traitements
antidiabétiques lors d'essais cliniques et depuis la commercialisation
Classe de système d'organe
Fréquence de l'effet indésirable
Effet indésirable
Infections et infestations
Rhinopharyngite
peu fréquent
Affections du système immunitaire
Hypersensibilité
peu fréquent
(par ex. hyperréactivité bronchique)
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Hypoglycémie1
très fréquent
Acidose lactique§
très rare
Déficience en vitamine B §
12
très rare
Affections du système nerveux
Perturbation du goût§
fréquent
Affections respiratoires, thoraciques et
médiastinales
Toux
peu fréquent
Affections gastro-intestinales
Diminution de l'appétit
peu fréquent
Diarrhée
fréquent
Nausée
fréquent
Pancréatite
rare#
Vomissement
peu fréquent
Constipation2
peu fréquent
Douleur abdominale§
très fréquent
Affections hépatobiliaires
Troubles de la fonction hépatique2
peu fréquent
Hépatite§
très rare
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Angio-oedème
rare
Urticaire
rare
Érythème§
très rare
Éruption cutanée
peu fréquent
Prurit
peu fréquent
Pemphigoïde bulleuse
rare#
Investigations
Augmentation de l'amylase
peu fréquent
Augmentation de la lipase*
fréquent
* Sur la base d'augmentations de la lipase > 3 fois la LSN observées dans les essais cliniques.
#
D'après l'étude de sécurité cardio-vasculaire et rénale menée sur la linagliptine (CARMELINA) ; voir également ci-
dessous.
§
Effets indésirables rapportés chez les patients ayant reçu la metformine en monothérapie et n'ayant pas été observés chez
1
Effet indésirable observé avec Jentadueto en association à un sulfamide hypoglycémiant.
2
Effet indésirable observé avec Jentadueto en association de à l'insuline.
Description d'effets indésirables sélectionnés
Hypoglycémie
Dans une étude, la linagliptine a été administrée en association à la metformine plus un sulfamide
hypoglycémiant. Lorsque la linagliptine et la metformine ont été administrées en association avec un
sulfamide hypoglycémiant, l'évènement indésirable le plus fréquemment rapporté a été
l'hypoglycémie (linagliptine plus metformine plus sulfamide hypoglycémiant : 23,9 %, et 16,0 % avec
un placebo plus metformine plus sulfamide hypoglycémiant).
Lorsque la linagliptine et la metformine ont été administrées en association à l'insuline,
l'hypoglycémie a été l'événement indésirable le plus fréquemment rapporté, mais il est survenu à un
taux comparable lorsque le placebo et la metformine ont été associées à l'insuline (29,5 % dans le
groupe linagliptine plus metformine plus insuline et 30,9 % dans le groupe placebo plus metformine
plus insuline), avec un faible taux d'épisodes sévères (ayant nécessité une prise en charge)
(respectivement 1,5 % et 0,9 %).
Autres événements indésirables
Les affections gastro-intestinales telles que nausées, vomissements, diarrhée et perte d'appétit, et
douleurs abdominales, apparaissent le plus souvent en début de traitement par Jentadueto ou par le
chlorhydrate de metformine et régressent spontanément dans la plupart des cas. A titre préventif, il est
recommandé de prendre Jentadueto pendant ou après les repas. Une augmentation progressive de la
dose de chlorhydrate de metformine peut également améliorer la tolérance gastro-intestinale.
Le traitement au long cours par la metformine a été associé à une diminution de l'absorption de la
vitamine B12 qui peut, dans de très rares cas, entraîner un déficit en vitamine B12 cliniquement
significatif (anémie mégaloblastique par exemple).
Étude de sécurité cardio-vasculaire et rénale menée sur la linagliptine (CARMELINA)
L'étude CARMELINA a évalué la sécurité cardio-vasculaire et rénale de la linagliptine par rapport au
placebo chez des patients atteints de diabète de type 2 et présentant un risque CV élevé mis en
évidence par des antécédents de maladie macrovasculaire ou rénale avérée (voir rubrique 5.1). Dans le
cadre de l'étude, 3 494 patients ont reçu la linagliptine (5 mg) et 3 485 patients ont reçu le placebo.
Les deux traitements étaient associés à un traitement de référence visant à atteindre les standards
régionaux en termes de HbAc1 et de facteurs de risque CV. L'incidence globale des événements
indésirables et des événements indésirables graves a été comparable chez les patients recevant de la
linagliptine par rapport aux patients recevant le placebo. Les données de sécurité issues de cette étude
étaient cohérentes avec le profil de sécurité de la linagliptine précédemment établi.
Dans la population traitée, des événements d'hypoglycémies sévères (ayant nécessité une prise en
charge) ont été rapportés chez 3,0 % des patients sous linagliptine et chez 3,1 % des patients sous
placebo. Parmi les patients qui recevaient des sulfamides hypoglycémiants à l'inclusion, l'incidence
des évènements d'hypoglycémies sévères a été de 2,0 % chez les patients recevant de la linagliptine et
de 1,7 % chez les patients recevant le placebo. Chez les patients qui recevaient de l'insuline à
l'inclusion, l'incidence des évènements d'hypoglycémies sévères a été de 4,4 % chez les patients
recevant de la linagliptine et de 4,9 % chez les patients recevant le placebo.
Lors de la période d'observation globale de l'étude, des cas de pancréatite aiguë confirmés par un
comité d'arbitrage ont été rapportés chez 0,3 % des patients recevant de la linagliptine et chez 0,1 %
des patients recevant le placebo.
Dans l'étude CARMELINA, une pemphigoïde bulleuse a été rapportée chez 0,2 % des patients
recevant de la linagliptine et chez aucun patient recevant le placebo.
4.9 Surdosage
Linagliptine
Au cours des essais cliniques contrôlés conduits chez les sujets sains, des doses uniques allant jusqu'à
600 mg de linagliptine (équivalent à 120 fois la dose recommandée) n'ont pas été associées à une
augmentation dose-dépendante des effets indésirables. On ne dispose d'aucune expérience pour des
doses supérieures à 600 mg chez l'homme.
Metformine
Aucun cas d'hypoglycémie n'a été observé avec des doses de chlorhydrate de metformine jusqu'à 85 g,
même si des cas d'acidose lactique se sont produits dans ces circonstances. Un surdosage important de
chlorhydrate de metformine ou l'existence de facteurs de risque concomitants peut provoquer une
acidose lactique. L'acidose lactique constitue une urgence médicale et doit être traitée en milieu
hospitalier. La méthode la plus efficace pour éliminer les lactates et le chlorhydrate de metformine est
l'hémodialyse.
Traitement
En cas de surdosage, il est raisonnable d'utiliser les mesures habituelles, par exemple élimination du
produit non absorbé du tractus gastro-intestinal, surveillance clinique et instauration de mesures
symptomatiques si nécessaire.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : médicaments du diabète, associations d'antidiabétiques oraux, code
ATC : A10BD11.
Jentadueto associe deux médicaments antihyperglycémiants ayant des mécanismes d'action
complémentaires pour améliorer le contrôle glycémique chez les patients diabétiques de type 2 : la
linagliptine, un inhibiteur de la dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4), et le chlorhydrate de metformine, un
biguanide.
Linagliptine
Mécanisme d'action
La linagliptine est un inhibiteur de la DPP-4 (dipeptidylpeptidase 4), une enzyme qui participe à
l'inactivation des hormones incrétines GLP-1 et GIP (glucagon like peptide-1, glucose-dependent
insulinotropic polypeptide). Ces hormones sont rapidement dégradées par l'enzyme DPP-4. Ces deux
hormones incrétines sont impliquées dans la régulation physiologique de l'homéostasie du glucose.
Les incrétines sont sécrétées à un faible niveau basal tout au long de la journée et leurs taux
augmentent immédiatement après la prise d'un repas. Le GLP-1 et le GIP augmentent la biosynthèse et
la sécrétion d'insuline par les cellules bêta du pancréas, en présence de taux normaux et élevés de
glucose dans le sang. De plus, le GLP-1 réduit également la sécrétion de glucagon par les cellules
alpha du pancréas, entraînant une réduction de la production hépatique de glucose. La linagliptine se
lie très efficacement à la DPP-4 de façon réversible, entraînant ainsi une augmentation soutenue et
prolongée des concentrations d'incrétines actives. La linagliptine augmente l'insulinosécrétion et
diminue la sécrétion de glucagon de façon gluco-dépendante, entraînant ainsi une amélioration globale
de l'homéostasie glucidique. La linagliptine se lie de manière sélective à la DPP-4 et fait preuve in
vitro d'une sélectivité pour la DPP-4 plus de 10 000 fois supérieure à celle pour la DPP-8 ou la DPP-9.
Le chlorhydrate de metformine peut agir par trois mécanismes :
(1) en diminuant la synthèse hépatique de glucose par inhibition de la néoglucogenèse et de la
glycogénolyse,
(2) dans les muscles, en augmentant la sensibilité à l'insuline, ce qui favorise la captation et
l'utilisation périphérique du glucose,
(3) en retardant l'absorption intestinale du glucose.
Le chlorhydrate de metformine stimule la synthèse intracellulaire du glycogène en agissant sur la
glycogène-synthase. Le chlorhydrate de metformine augmente la capacité de transport de tous les
types de transporteurs membranaires du glucose (GLUT) connus à ce jour.
Chez l'homme, indépendamment de son action sur la glycémie, le chlorhydrate de metformine a des
effets bénéfiques sur le métabolisme des lipides. Cela a été démontré aux doses thérapeutiques dans
des études cliniques contrôlées à moyen ou long terme : le chlorhydrate de metformine diminue les
taux de cholestérol total, de LDL cholestérol et de triglycérides.
Efficacité et sécurité cliniques
Linagliptine en association à la metformine
L'efficacité et la tolérance de la linagliptine en association à la metformine chez des patients présentant
un contrôle glycémique insuffisant en monothérapie de metformine ont été évaluées au cours d'une
étude en double aveugle et contrôlée versus placebo d'une durée de 24 semaines. A partir d'une valeur
initiale moyenne d'HbA1c de 8 %, la linagliptine ajoutée à la metformine a entraîné des améliorations
significatives d'HbA1c (-0,64 % par rapport au placebo). La linagliptine a également induit des
améliorations significatives par rapport au placebo de la glycémie à jeun (GAJ), de -21,1 mg/dl, et de
la glycémie postprandiale (GPP) à 2 heures, de -67,1 mg/dl ; une proportion plus importante de
patients a par ailleurs obtenu une valeur d'HbA1c cible < 7,0 % (28,3 % sous linagliptine versus 11,4 %
sous placebo). L'incidence des hypoglycémies observées chez les patients traités par la linagliptine a
été similaire à celle sous placebo. Le poids corporel n'a pas été significativement différent entre les
groupes.
Dans une étude factorielle de 24 semaines contrôlée versus placebo, en traitement initial, la
linagliptine 2,5 mg deux fois par jour en association à la metformine (500 mg ou 1 000 mg deux fois
par jour), a amélioré significativement les paramètres glycémiques par rapport à chacun des
traitements en monothérapie, comme le montre le tableau 3 (valeur initiale moyenne d'HbA1c de
8,65 %).
et la metformine, seules ou en association chez les patients diabétiques de type 2
insuffisamment contrôlés par le régime alimentaire et l'exercice physique
Placebo
Linagliptine
Chlorhydrate
Linagliptine
Chlorhydrate
Linagliptine
5 mg une fois
de metformine
2,5 mg deux
de metformine
2,5 mg deux
par jour1
500 mg deux
fois par jour1 +
1000 mg deux
fois par jour1 +
fois par jour
chlorhydrate
fois par jour
chlorhydrate
de metformine
de metformine
500 mg deux
1000 mg
fois par jour
deux fois par
jour
HbA1c (%)
Nombre de patients
n = 65
n = 135
n = 141
n = 137
n = 138
n = 140
Valeur initiale (moyenne)
8,7
8,7
8,7
8,7
8,5
8,7
Variation par rapport à la
valeur initiale (moyenne
0,1
-0,5
-0,6
-1,2
-1,1
-1,6
ajustée)
Différence par rapport au
--
-0,6
-0,8
-1,3
-1,2
-1,7
placebo (moyenne ajustée) (IC
(-0,9 ; -0,3)
(-1,0 ; -0,5)
(-1,6 ; -1,1)
(-1,5 ; -0,9)
(-2,0 ; -1,4)
à 95 %)
Patients (n, %) obtenant une
7 (10,8)
14 (10,4)
27 (19,1)
42 (30,7)
43 (31,2)
76 (54,3)
valeur d'HbA1c < 7 %
Patients (%) recevant un
29,2
11,1
13,5
7,3
8,0
4,3
traitement de secours
GAJ (mg/dl)
Nombre de patients
n = 61
n = 134
n = 136
n = 135
n = 132
n = 136
Valeur initiale (moyenne)
203
195
191
199
191
196
Variation par rapport à la
valeur initiale (moyenne
10
-9
-16
-33
-32
-49
ajustée)
Différence par rapport au
--
-19
-26
-43
-42
-60
placebo (moyenne ajustée) (IC
(-31 ; -6)
(-38 ; -14)
(-56 ; -31)
(-55 ; -30)
(-72 ; -47)
à 95 %)
1 La dose quotidienne totale de linagliptine est égale à 5 mg
Les réductions moyennes d'HbA1c par rapport aux valeurs initiales ont généralement été plus
importantes chez les patients avec des valeurs initiales d'HbA1c plus élevées. Les effets sur les lipides
plasmatiques ont été généralement neutres. La diminution du poids corporel avec l'association de
linagliptine et metformine a été similaire à celle observée avec la metformine seule ou le placebo ; il
n'y a pas eu de modification du poids par rapport au poids initial chez les patients sous linagliptine
seule. L'incidence des hypoglycémies a été similaire dans les différents groupes de traitement (placebo
1,4 %, linagliptine 5 mg 0 %, metformine 2,1 % et linagliptine 2,5 mg plus metformine deux fois par
jour 1,4 %).
L'efficacité et la tolérance de la linagliptine à 2,5 mg deux fois par jour versus 5 mg une fois par jour
en association à la metformine chez des patients présentant un contrôle glycémique insuffisant sous
metformine en monothérapie ont été évaluées au cours d'une étude en double aveugle et contrôlée
versus placebo d'une durée de 12 semaines. La linagliptine à 5 mg une fois par jour et à 2,5 mg deux
fois par jour a entraîné des réductions significatives d'HbA1c comparables (IC : -0,07 ; 0,19) de
-0,80 % (à partir d'une valeur initiale de 7,98 %) et de -0,74 % (à partir d'une valeur initiale de 7,96 %)
par rapport au placebo. L'incidence des hypoglycémies observées chez les patients traités par la
linagliptine a été similaire à celle sous placebo. Le poids corporel n'a pas été significativement
différent entre les groupes.
Linagliptine en association avec la metformine et l'empagliflozine
Chez les patients insuffisamment contrôlés par un traitement associant metformine et empagliflozine
(10 mg [n = 247] ou 25 mg [n = 217]), un traitement de 24 semaines associé à 5 mg de linagliptine a
permis d'obtenir des réductions moyennes ajustées de l'HbA1c par rapport à l'inclusion de,
respectivement, -0,53 % (différence significative par rapport à l'ajout de placebo : -0,32 % [IC à
95 % : -0.52 à -0,13] et -0,58 % (différence significative par rapport à l'ajout de placebo : -0,47 % [IC
à 95 % : -0,66 à -0,28]). Une proportion significativement plus importante de patients ayant une HbA1c
à l'inclusion 7,0 % et traités par linagliptine 5 mg ont atteint une valeur cible de l'HbA1c < 7 % par
rapport au placebo.
Linagliptine en association avec la metformine et l'insuline
Une étude contrôlée versus placebo d'une durée de 24 semaines a été conduite pour évaluer l'efficacité
et la tolérance de la linagliptine (5 mg une fois par jour) en addition à l'insuline, avec ou sans
metformine. Dans cette étude, 83 % des patients ont pris de la metformine en association à l'insuline.
Comparativement au placebo en association avec la metformine plus l'insuline, la linagliptine en
association avec la metformine plus l'insuline a entraîné des améliorations significatives de l'HbA1c
dans ce sous-groupe, avec une diminution moyenne ajustée de -0,68 % (IC : -0,78 ; -0,57) par rapport
à l'état initial (avec une HbA1c moyenne à l'état initial de 8,28 %). Il n'y a pas eu de changement
significatif du poids corporel par rapport aux valeurs initiales dans les 2 groupes.
Linagliptine en association à la metformine par rapport au glimépiride, données à 24 mois
Dans une étude comparant l'efficacité et la tolérance de l'association de la linagliptine 5 mg ou du
glimépiride (posologie moyenne de 3 mg) chez des patients présentant un contrôle glycémique
insuffisant avec une monothérapie par metformine, les réductions moyennes d'HbA1c étaient de
-0,16 % avec la linagliptine (valeur initiale moyenne d'HbA1c de 7,69 %) et de -0,36 % avec le
glimépiride (valeur initiale moyenne d'HbA1c de 7,69 %) avec une différence moyenne entre les
traitements de 0,20 % (IC à 97,5 % : 0,09 ; 0,299). L'incidence des hypoglycémies dans le groupe de la
linagliptine (7,5 %) a été significativement inférieure à celle observée dans le groupe du glimépiride
(36,1 %). Les patients traités par la linagliptine ont montré une diminution moyenne significative du
poids corporel par rapport aux valeurs initiales, contre un gain de poids significatif chez les patients
traités par le glimépiride (-1,39 kg versus +1,29 kg).
Linagliptine en association chez des patients âgés (âge 70 ans) diabétiques de type 2
L'efficacité et la tolérance de la linagliptine chez les patients âgés (âge 70 ans) diabétiques de type 2
ont été évaluées au cours d'une étude en double aveugle de 24 semaines. Les patients ont reçu de la
metformine et/ou un sulfamide hypoglycémiant et/ou de l'insuline en traitement de fond. La posologie
des traitements de fond antidiabétiques a été maintenue stable pendant les 12 premières semaines, des
adaptations étaient ensuite permises. A partir d'une valeur initiale moyenne d'HbA1c de 7,8 %, la
linagliptine a entraîné des améliorations significatives d'HbA1c (-0,64 % par rapport au placebo après
24 semaines). La linagliptine a également induit des améliorations significatives de la glycémie à jeun
(GAJ) par rapport au placebo. Le poids corporel n'a pas été significativement différent entre les
groupes.
Étude de sécurité cardio-vasculaire et rénale menée sur la linagliptine (CARMELINA)
L'étude randomisée CARMELINA a été menée chez 6 979 patients souffrant d'un diabète de type 2 et
présentant un risque CV élevé mis en évidence par des antécédents de maladie macrovasculaire ou
rénale avérée. Les patients ont reçu la linagliptine 5 mg (3 494) ou un placebo (3 485) en plus d'un
traitement de référence visant à atteindre les standards régionaux en termes de HbAc1, de facteurs de
risque CV et de maladie rénale. La population de l'étude a inclus 1 211 patients (17,4 %) âgés de
75 ans ou plus, et 4 348 patients (62,3 %) présentant une atteinte rénale. Le DFGe était compris
entre 45 et < 60 mL/min/1,73 m² chez environ 19 % des patients, entre 30 et < 45 mL/min/1,73 m²
chez 28 % des patients, et < 30 mL/min/1,73 m² chez 15 % des patients. Le taux moyen d'HbA1C à
l'inclusion était de 8,0 %.
L'étude était conçue pour démontrer la non-infériorité au regard du critère cardio-vasculaire principal,
un critère composite regroupant la première survenue d'un décès cardio-vasculaire, d'un infarctus du
myocarde (IM) non fatal ou d'un accident vasculaire cérébral (AVC) non fatal (3P-MACE). Le critère
composite d'évaluation rénale regroupait les événements suivants : décès de cause rénale, insuffisance
rénale de stade terminal soutenue et diminution soutenue du DFGe supérieure ou égale à 40 %.
Après une période de suivi médiane de 2,2 ans, la linagliptine, associée au traitement de référence, n'a
pas augmenté le risque d'événements indésirables cardio-vasculaires majeurs ou d'événements rénaux.
Concernant le risque d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque, qui constituait un critère de
jugement supplémentaire confirmé par un comité d'arbitrage, aucune augmentation n'a été observée
par rapport au traitement de référence sans linagliptine chez les patients atteints de diabète de type 2
(voir tableau 4).
Événements cardio-vasculaires et rénaux par groupe de traitement dans l'étude
CARMELINA
Linagliptine 5 mg
Placebo
Hazard ratio
Nombre de
Taux
Nombre de
Taux
(IC à 95 %)
patients (%)
d'incidence
patients (%)
d'incidence
pour
pour
1 000 PA*
1 000 PA*
Nombre de patients
3494
3485
Critère principal
434 (12,4)
57,7
420 (12,1)
56,3
1,02 (0,89,
composite CV
1,17)**
(décès CV, IM non
fatal, AVC non
fatal)
Critère secondaire
327 (9,4)
48,9
306 (8,8)
46,6
1,04 (0,89,
composite rénal
1,22)
(décès de cause
rénale, IRT,
diminution soutenue
du DFGe de 40 %)
Mortalité toutes
367 (10,5)
46,9
373 (10,7)
48,0
0,98 (0,84,
causes confondues
1,13)
Décès CV
255 (7,3)
32,6
264 (7,6)
34
0,96 (0,81,
1,14)
Hospitalisation pour
209 (6,0)
27,7
226 (6,5)
30,4
0,90 (0,74,
insuffisance
1,08)
cardiaque
* PA : patient-années
** Test de non-infériorité visant à démontrer que la limite supérieure de l'IC à 95 % pour le hazard ratio est inférieure à 1,3.
Lors des analyses sur l'évolution de l'albuminurie (évolution d'une normoalbuminurie en micro ou
macroalbuminurie, ou d'une microalbuminurie en macroalbuminurie), le hazard ratio estimé a été de
0,86 (IC à 95 % : 0,78, 0,95) pour la linagliptine par rapport au placebo.
Étude de sécurité cardio-vasculaire menée avec la linagliptine (CAROLINA)
L'étude randomisée CAROLINA a été menée chez 6 033 patients souffrant d'un diabète de type 2
récent et présentant un risque CV élevé ou des complications avérées. Les patients ont reçu la
linagliptine 5 mg (3 023) ou le glimépiride à une dose comprise entre 1 et 4 mg (3 010) en plus d'un
traitement de référence (y compris un traitement de fond par metformine chez 83 % des patients) afin
d'atteindre les normes régionales en termes de taux d'HbA1c et de facteurs de risque CV. L'âge moyen
des patients de l'étude était de 64 ans et 2 030 patients (34 %) étaient âgés de 70 ans ou plus. La
population de l'étude comptait 2 089 patients (35 %) atteints d'une maladie cardio-vasculaire et
1 130 patients (19 %) présentant une insuffisance rénale avec un DFGe < 60 mL/min/1,73 m² à
l'inclusion. Le taux moyen d'HbA1C à l'inclusion était de 7,15 %.
L'étude était conçue pour démontrer la non-infériorité au regard du critère cardio-vasculaire principal,
un critère composite regroupant la première survenue d'un décès cardio-vasculaire, d'un infarctus du
myocarde (IM) non fatal ou d'un accident vasculaire cérébral (AVC) non fatal (3P-MACE).
Après une période de suivi médiane de 6,25 ans, la linagliptine, lorsqu'elle était associée à un
traitement de référence, n'a pas augmenté le risque d'événements indésirables cardio-vasculaires
majeurs (voir tableau 5) par rapport au glimépiride. Les résultats étaient comparables chez les patients
traités et non traités par metformine.
Événements cardio-vasculaires majeurs (MACE) et mortalité par groupe de traitement
dans l'étude CAROLINA
Linagliptine 5 mg
Glimépiride (1-4 mg)
Hazard ratio
Nombre de
Taux
Nombre de
Taux
(IC à 95 %)
patients (%)
d'incidence
patients (%)
d'incidence
pour
pour
1 000 PA*
1 000 PA*
Nombre de patients
3 023
3 010
Critère principal
356 (11,8)
20,7
362 (12,0)
21,2
0,98 (0,84,
composite CV
1,14)**
(décès CV, IM non
fatal, AVC non
fatal)
Mortalité toutes
308 (10,2)
16,8
336 (11,2)
18,4
0,91 (0,78,
causes confondues
1,06)
Décès CV
169 (5,6)
9,2
168 (5,6)
9,2
1,00 (0,81,
1,24)
Hospitalisation pour
112 (3,7)
6,4
92 (3,1)
5,3
1,21 (0,92,
insuffisance
1,59)
cardiaque
* PA : patient-années
** Test de non-infériorité visant à démontrer que la limite supérieure de l'IC à 95 % pour le hazard ratio est inférieure à 1,3.
Sur toute la période de traitement (durée médiane du traitement : 5,9 ans), le taux de patients
présentant une hypoglycémie modérée ou sévère était de 6,5 % traités par la linagliptine contre 30,9 %
traités par le glimépiride, et une hypoglycémie sévère a été observée chez 0,3 % des patients traités par
linagliptine contre 2,2 % des patients traités par glimépiride.
Metformine
L'étude prospective randomisée (UKPDS) a démontré le bénéfice à long terme d'un contrôle
glycémique intensif chez les patients diabétiques de type 2. L'analyse des résultats chez les patients en
surpoids traités par la metformine après échec du régime alimentaire seul a montré :
- une réduction significative du risque absolu de toutes complications liées au diabète dans le
groupe metformine (29,8 événements pour 1000 patient-années) par rapport au régime
alimentaire seul (43,3 événements pour 1000 patient-années) (p = 0,0023) et par rapport aux
groupes combinés recevant une monothérapie par sulfamides hypoglycémiants ou insuline
(40,1 événements pour 1000 patient-années) (p = 0,0034),
- une réduction significative du risque absolu de mortalité liée au diabète : metformine,
7,5 événements pour 1000 patient-années, régime seul, 12,7 événements pour
1000 patient-années (p = 0,017),
- une réduction significative du risque absolu de mortalité globale : metformine, 13,5 événements
pour 1000 patient-années, par rapport au régime seul, 20,6 événements pour
1000 patient-années (p = 0,011) et par rapport aux groupes combinés recevant une
monothérapie par sulfamides hypoglycémiants ou insuline, 18,9 événements pour
1 000 patient-années (p = 0,021),
- une réduction significative du risque absolu d'infarctus du myocarde : metformine,
11 événements pour 1000 patient-années, régime seul 18 événements pour 1000 patient-années
(p = 0,01).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats des études réalisées avec Jentadueto dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique
atteints de diabète de type 2 (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Propriétés pharmacocinétiques
Les études de bioéquivalence chez des volontaires sains ont démontré que l'association composant
Jentadueto (linagliptine/chlorhydrate de metformine) est bioéquivalente à la linagliptine et au
chlorhydrate de metformine co-administrés sous forme de comprimés séparés.
L'administration de Jentadueto 2,5 mg/1000 mg avec un repas n'a pas entraîné de modification de
l'exposition globale à la linagliptine. Avec la metformine, il n'y a pas eu de modification de l'ASC,
toutefois, la concentration plasmatique maximale moyenne de la metformine a diminué de 18 % en cas
d'administration avec un repas. Le délai nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique
maximale a été allongé de 2 heures lorsque la metformine a été administrée en postprandial. Ces
modifications ne devraient pas être cliniquement significatives.
Les données ci-dessous présentent les propriétés pharmacocinétiques de chacune des substances
actives de Jentadueto.
Linagliptine
La pharmacocinétique de la linagliptine a été largement étudiée chez les sujets sains et chez les
patients atteints de diabète de type 2. Après l'administration orale d'une dose de 5 mg aux volontaires
sains ou aux patients, la linagliptine a été rapidement absorbée, avec des concentrations plasmatiques
maximales (Tmax médian) survenant 1,5 heure après l'administration.
Les concentrations plasmatiques de linagliptine diminuent de manière triphasique avec une longue
demi-vie terminale (la demi-vie terminale de la linagliptine est supérieure à 100 heures), ce qui est
principalement dû à la liaison étroite et saturable de la linagliptine à la DPP-4, et ne contribue pas à
l'accumulation de la substance active. La demi-vie effective pour l'accumulation de la linagliptine,
déterminée par l'administration orale de doses multiples de 5 mg de linagliptine, est
d'approximativement 12 heures. Après l'administration de 5 mg de linagliptine une fois par jour, les
concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre ont été atteintes avec la troisième dose. L'ASC
plasmatique de la linagliptine a augmenté approximativement de 33 % à l'état d'équilibre après
l'administration de doses de 5 mg par rapport à la première dose. Les coefficients de variations
intra-individuels et inter-individuels de l'ASC de la linagliptine ont été faibles (respectivement 12,6 %
et 28,5 %). Compte tenu de la liaison concentration-dépendante de la linagliptine à la DPP-4, la
pharmacocinétique de la linagliptine basée sur l'exposition totale n'est pas linéaire ; en effet, l'ASC
plasmatique totale de la linagliptine a augmenté de façon plus faible qu'en cas de relation
proportionnelle à la dose, tandis que l'ASC pour la fraction libre a augmenté globalement de manière
proportionnelle à la dose. La pharmacocinétique de la linagliptine a été généralement similaire chez
les sujets sains et chez les patients atteints de diabète de type 2.
Absorption
La biodisponibilité absolue de la linagliptine est d'environ 30 %. La prise simultanée d'un repas riche
en graisses avec la linagliptine a allongé le délai nécessaire pour atteindre la Cmax de deux heures et a
diminué la Cmax de 15 %, mais aucune influence sur l'ASC0-72h n'a été observée. Aucun effet
cliniquement significatif sur la Cmax et le Tmax n'est attendu ; par conséquent, la linagliptine peut être
administrée au cours ou en dehors des repas.
Distribution
Compte tenu de sa liaison tissulaire, le volume de distribution apparent moyen à l'état d'équilibre après
une dose intraveineuse unique de 5 mg de linagliptine chez des sujets sains a été d'approximativement
1110 litres, montrant que la linagliptine est largement distribuée dans les tissus. La liaison aux
protéines plasmatiques de la linagliptine est dépendante de la concentration, passant d'environ 99 %
pour une concentration de 1 nmol/l à 75-89 % pour une concentration 30 nmol/l, ce qui reflète la
saturation de la liaison à la DPP-4 avec des concentrations croissantes de linagliptine. A des
concentrations élevées, lorsque la DPP-4 est totalement saturée, 70 à 80 % de la linagliptine s'est liée à
d'autres protéines plasmatiques que la DPP-4, d'où une fraction libre plasmatique de 20 à 30 %.
Elimination
Après l'administration d'une dose orale de [14C] linagliptine à des sujets sains, environ 85 % de la
radioactivité administrée a été éliminée dans les fèces (80 %) ou l'urine (5 %) dans les quatre jours
suivant l'administration. La clairance rénale à l'état d'équilibre a été d'environ 70 ml/min.
Insuffisance rénale
A l'état d'équilibre, l'exposition à la linagliptine chez les patients présentant une insuffisance rénale
légère a été comparable à celle des sujets sains. En cas d'insuffisance rénale modérée, une
augmentation modérée de l'exposition d'environ 1,7 fois a été observée par rapport aux sujets témoins.
L'exposition des patients atteints de diabète de type 2 (DT2) et d'insuffisance rénale sévère a augmenté
d'environ 1,4 fois par rapport aux patients atteints de DT2 avec une fonction rénale normale. Il est
attendu pour l'ASC de la linagliptine à l'état d'équilibre, chez les patients atteints d'insuffisance rénale
terminale (IRT), une exposition comparable à celle des patients atteints d'insuffisance rénale modérée
ou sévère. De plus, la linagliptine ne devrait pas être éliminée significativement sur le plan
thérapeutique par hémodialyse ou dialyse péritonéale. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire
pour la linagliptine chez les patients présentant une insuffisance rénale ; par conséquent, la linagliptine
peut être poursuivie sous forme de comprimé unique à la même dose quotidienne totale de 5 mg si
Jentadueto est arrêté en raison de la présence d'une insuffisance rénale.
Insuffisance hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère (selon le score de
Child-Pugh), l'ASC et la Cmax moyennes de la linagliptine ont été similaires à celles de sujets témoins
sains après l'administration de doses multiples de 5 mg de linagliptine.
Indice de masse corporelle (IMC)
L'indice de masse corporelle n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de
la linagliptine, selon l'analyse pharmacocinétique de population effectuée à partir des données de
phases I et II. Les études cliniques effectuées avant l'autorisation de mise sur le marché ont été
réalisées chez des patients présentant un IMC jusqu'à 40 kg/m².
Sexe
Le sexe n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la linagliptine, selon
l'analyse pharmacocinétique de population effectuée à partir des données de phases I et II.
Patients âgés
L'âge n'a pas eu d'impact cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la linagliptine, selon
l'analyse pharmacocinétique de population effectuée à partir des données de phases I et II. Les sujets
âgés (classe d'âge de 65 à 80 ans où le patient le plus âgé avait 78 ans) avaient des concentrations
plasmatiques de linagliptine comparables à celles des sujets plus jeunes. Les concentrations résiduelles
de linagliptine ont également été mesurées chez des patients âgés (âge 70 ans) diabétiques de type 2
dans une étude de phase III de 24 semaines. Les concentrations de linagliptine dans cette étude étaient
dans la fenêtre des valeurs observées précédemment chez les patients diabétiques de type 2 plus
jeunes.
Population pédiatrique
Une étude pédiatrique de phase 2 a évalué les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de
la linagliptine 1 mg et 5 mg chez les enfants et les adolescents âgés de 10 à < 18 ans et présentant un
diabète de type 2. Les réponses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques observées étaient
cohérentes avec les résultats observés chez les sujets adultes. L'activité d'inhibition de la DPP-4
Origine ethnique
L'origine ethnique n'a eu aucun effet manifeste sur les concentrations plasmatiques de linagliptine
selon une analyse composite des données pharmacocinétiques disponibles, incluant des patients
d'origine caucasienne, hispanique, africaine et asiatique. De plus, les caractéristiques
pharmacocinétiques de la linagliptine ont été similaires dans des études de phase I spécifiques menées
chez des volontaires sains japonais, chinois et caucasiens et chez des patients afro-américains atteints
de diabète de type 2.
Metformine
Absorption
Après administration d'une dose orale de metformine, le Tmax est atteint en 2,5 heures. La
biodisponibilité absolue d'un comprimé de 500 mg ou de 850 mg de chlorhydrate de metformine est
d'environ 50 % à 60 % chez des sujets sains. Après administration d'une dose orale, la fraction non
absorbée retrouvée dans les fèces est de 20 % à 30 %.
Après administration orale, l'absorption du chlorhydrate de metformine est saturable et incomplète. La
pharmacocinétique de l'absorption du chlorhydrate de metformine semble être non linéaire.
Aux doses et schémas posologiques recommandés de chlorhydrate de metformine, les concentrations
plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes dans un délai de 24 à 48 heures et elles sont
généralement inférieures à 1 µg/ml. Dans les études cliniques contrôlées, les concentrations
plasmatiques maximales (Cmax) de metformine n'ont pas excédé 5 µg/ml, même aux posologies
maximales.
Les aliments diminuent et ralentissent légèrement l'absorption du chlorhydrate de metformine. Après
administration d'une dose de 850 mg, il a été observé une diminution de 40 % de la concentration
plasmatique maximale, une diminution de 25 % de l'ASC et un allongement de 35 minutes du temps
jusqu'à la concentration maximale. La pertinence clinique de ces diminutions est inconnue.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est négligeable. Le chlorhydrate de metformine diffuse dans les
érythrocytes. Le pic sanguin est inférieur au pic plasmatique et se produit à peu près au même
moment. Les érythrocytes représentent très probablement un compartiment secondaire de distribution.
Le volume de distribution (Vd) moyen est compris entre 63 et 276 litres.
Biotransformation
Le chlorhydrate de metformine est excrété dans l'urine sous forme inchangée. Aucun métabolite n'a été
identifié chez l'homme.
Elimination
La clairance rénale du chlorhydrate de metformine est > 400 ml/min, ce qui indique une élimination
par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire. Après administration d'une dose orale, la demi-vie
apparente d'élimination terminale est d'environ 6,5 heures.
En cas d'altération de la fonction rénale, la clairance rénale est diminuée proportionnellement à celle
de la créatinine ; la demi-vie d'élimination est donc prolongée, ce qui entraîne une augmentation de la
concentration plasmatique de chlorhydrate de metformine.
Etude à doses multiples : les données sont limitées à une seule étude. Après l'administration de doses
répétées de 500 mg deux fois par jour pendant 7 jours à des enfants, la concentration plasmatique
maximale (Cmax) et l'exposition systémique (ASC0-t) ont été réduites respectivement
d'approximativement 33 % et 40 % par rapport aux adultes diabétiques ayant reçu des doses répétées
de 500 mg deux fois par jour pendant 14 jours. Comme la dose est adaptée individuellement en
fonction du contrôle glycémique, la pertinence clinique de ces réductions est limitée.
5.3
Données de sécurité préclinique
Linagliptine plus metformine
Des études de toxicité générale chez le rat jusqu'à 13 semaines ont été menées avec l'administration
concomitante de linagliptine et de metformine. La seule interaction observée entre la linagliptine et la
metformine a été une réduction du gain pondéral. Aucune autre toxicité additive provoquée par
l'association de linagliptine et de metformine n'a été observée à des niveaux d'exposition (ASC)
jusqu'à respectivement 2 et 23 fois l'exposition humaine.
Une étude du développement embryofoetal chez des rates gravides n'a pas révélé d'effet tératogène
imputable à l'administration concomitante de linagliptine et de metformine à des niveaux d'exposition
(ASC) jusqu'à respectivement 4 et 30 fois l'exposition humaine.
Linagliptine
Le foie, les reins et le tractus gastro-intestinal sont les principaux organes cibles de la toxicité chez la
souris et le rat à des doses répétées de linagliptine correspondant à plus de 300 fois l'exposition
humaine.
Chez le rat, des effets sur les organes reproducteurs, la thyroïde et les organes lymphoïdes ont été
observés à plus de 1 500 fois l'exposition humaine. Des réactions pseudoallergiques marquées ont été
observées chez le chien à des doses moyennes, entraînant dans un second temps des altérations
cardio-vasculaires, qui ont été considérées comme spécifiques de l'espèce. Le foie, les reins,
l'estomac, les organes reproducteurs, le thymus, la rate et les ganglions lymphatiques ont été les
organes cibles de la toxicité chez les singes cynomolgus à plus de 450 fois l'exposition humaine. A
plus de 100 fois l'exposition humaine, une irritation de l'estomac a été l'observation principale chez
ces singes.
La linagliptine et son métabolite principal n'ont pas montré de potentiel génotoxique.
Les études de carcinogénèse sur deux ans par voie orale menées chez le rat et la souris n'ont pas mis
en évidence d'effet carcinogène chez le rat et les souris mâles. Une augmentation significative de
l'incidence des lymphomes malins, observée uniquement chez les souris femelles à la plus haute dose
(plus de 200 fois l'exposition humaine) n'est pas considérée comme pertinente pour l'homme
(explication : augmentation non liée au traitement, mais due à une incidence de fond extrêmement
variable). Sur la base de ces études, aucun problème de carcinogénicité n'est attendu chez l'homme.
La NOAEL pour la fécondité, le développement embryonnaire précoce et la tératogénicité chez le rat a
été fixée à plus de 900 fois l'exposition humaine. La NOAEL pour la toxicité maternelle,
embryofoetale et sur la descendance chez le rat a été égale à 49 fois l'exposition humaine. Aucun effet
tératogène n'a été constaté chez le lapin à plus de 1 000 fois l'exposition humaine. Une NOAEL égale
à 78 fois l'exposition humaine a été mise en évidence pour la toxicité embryofoetale chez le lapin, et à
2,1 fois l'exposition humaine pour la toxicité maternelle. Par conséquent, il est considéré comme peu
probable que la linagliptine affecte la reproduction aux expositions thérapeutiques chez l'homme.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Noyau du comprimé
Arginine
Copovidone
Stéarate de magnésium
Amidon de maïs
Silice colloïdale anhydre
Jentadueto 2,5 mg/850 mg comprimés pelliculés
Pelliculage
Hypromellose
Dioxyde de titane (E171)
Talc
Oxyde de fer jaune (E172)
Oxyde de fer rouge (E172)
Propylène glycol
Jentadueto 2,5 mg/1000 mg comprimés pelliculés
Pelliculage
Hypromellose
Dioxyde de titane (E171)
Talc
Oxyde de fer rouge (E172)
Propylène glycol
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
3 ans
6.4
Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la
température.
Plaquette thermoformée
À conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de l'humidité.
Flacon
Conserver le flacon soigneusement fermé, à l'abri de l'humidité.
Nature et contenu de l'emballage extérieur
- Boîtes de 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 et
120 x 1 comprimés pelliculés et conditionnements multiples contenant 120 comprimés
pelliculés (2 boîtes de 60 x 1), 180 comprimés pelliculés (2 boîtes de 90 x 1), 180 comprimés
pelliculés (3 boîtes de 60 x 1) et 200 comprimés pelliculés (2 boîtes de 100 x 1) dans des
plaquettes thermoformées pour délivrance à l'unité composées d'une feuille de protection en
aluminium et d'une feuille en PVC/polychlorotrifluoroéthylène/PVC.
- Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) avec un bouchon à vis en plastique et un joint
d'étanchéité (aluminium-polyester), et un gel de silice dessicant. Flacons de 14, 60 et
180 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Boehringer Ingelheim International GmbH,
Binger Str. 173,
D-55216 Ingelheim am Rhein,
Allemagne.
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Jentadueto 2,5 mg/850 mg comprimés pelliculés
EU/1/12/780/001 (10 x 1 comprimés pelliculés)
EU/1/12/780/002 (14 x 1 comprimés pelliculés)
EU/1/12/780/003 (28 x 1 comprimés pelliculés)
EU/1/12/780/004 (30 x 1 comprimés pelliculés)
EU/1/12/780/005 (56 x 1 comprimés pelliculés)
EU/1/12/780/006 (60 x 1 comprimés pelliculés)
EU/1/12/780/007 (84 x 1 comprimés pelliculés)
EU/1/12/780/008 (90 x 1 comprimés pelliculés)
EU/1/12/780/009 (98 x 1 comprimés pelliculés)
EU/1/12/780/010 (100 x 1 comprimés pelliculés)
EU/1/12/780/011 (120 x 1 comprimés pelliculés)
EU/1/12/780/012 (14 comprimés pelliculés, flacon)
EU/1/12/780/013 (60 comprimés pelliculés, flacon)
EU/1/12/780/014 (180 comprimés pelliculés, flacon)
EU/1/12/780/029 (120 (2 x 60 x 1) comprimés pelliculés)
EU/1/12/780/030 (180 (2 x 90 x 1) comprimés pelliculés)
EU/1/12/780/031 (200 (2 x 100 x 1) comprimés pelliculés)
EU/1/12/780/035 (180 (3 x 60 x 1) comprimés pelliculés)
Jentadueto 2,5 mg/1000 mg comprimés pelliculés
EU/1/12/780/015 (10 x 1 comprimés pelliculés)
EU/1/12/780/016 (14 x 1 comprimés pelliculés)
EU/1/12/780/017 (28 x 1 comprimés pelliculés)
EU/1/12/780/018 (30 x 1 comprimés pelliculés)
EU/1/12/780/019 (56 x 1 comprimés pelliculés)
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 20 juillet 2012
Date du dernier renouvellement : 22 mars 2017
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
Boehringer Ingelheim Hellas Single Member S.A.
5th km Paiania ­ Markopoulo
Koropi Attiki, 19441
Grèce
Dragenopharm Apotheker Püschl GmbH
Göllstraße 1
84529 Tittmoning
Allemagne
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ

Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité pour ce
médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à
l'article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le
portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT

Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
Un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
ÉTUI POUR PLAQUETTES THERMOFORMÉES
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Jentadueto 2,5 mg/850 mg comprimés pelliculés
Linagliptine/chlorhydrate de metformine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 2,5 mg de linagliptine et 850 mg de chlorhydrate de metformine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
10 x 1 comprimés pelliculés
14 x 1 comprimés pelliculés
28 x 1 comprimés pelliculés
30 x 1 comprimés pelliculés
56 x 1 comprimés pelliculés
60 x 1 comprimés pelliculés
84 x 1 comprimés pelliculés
90 x 1 comprimés pelliculés
98 x 1 comprimés pelliculés
100 x 1 comprimés pelliculés
120 x 1 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Conserver dans l'emballage extérieur, à l'abri de l'humidité.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIERES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/780/001 10 x 1 comprimés pelliculés
EU/1/12/780/002 14 x 1 comprimés pelliculés
EU/1/12/780/003 28 x 1 comprimés pelliculés
EU/1/12/780/004 30 x 1 comprimés pelliculés
EU/1/12/780/005 56 x 1 comprimés pelliculés
EU/1/12/780/006 60 x 1 comprimés pelliculés
EU/1/12/780/007 84 x 1 comprimés pelliculés
EU/1/12/780/008 90 x 1 comprimés pelliculés
EU/1/12/780/009 98 x 1 comprimés pelliculés
EU/1/12/780/010 100 x 1 comprimés pelliculés
EU/1/12/780/011 120 x 1 comprimés pelliculés
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Jentadueto 2,5 mg/850 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
NN:
PLAQUETTES THERMOFORMÉES
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Jentadueto 2,5 mg/850 mg comprimés
Linagliptine/chlorhydrate de metformine
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Boehringer Ingelheim (Logo)
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
CONDITIONNEMENTS MULTIPLES ­ ÉTUI INTERMÉDIAIRE SANS BLUE-BOX ­
COMPRIMÉS PELLICULÉS 2,5 MG/850 MG
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Jentadueto 2,5 mg/850 mg comprimés pelliculés
Linagliptine/chlorhydrate de metformine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 2,5 mg de linagliptine et 850 mg de chlorhydrate de metformine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
60 x 1 comprimés pelliculés. Élément d'un conditionnement multiple, ne peut être vendu séparément.
90 x 1 comprimés pelliculés. Élément d'un conditionnement multiple, ne peut être vendu séparément.
100 x 1 comprimés pelliculés Élément d'un conditionnement multiple, ne peut être vendu séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Conserver dans l'emballage extérieur, à l'abri de l'humidité.
PRÉCAUTIONS PARTICULIERES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/780/029 (120 (2 x 60 x 1) comprimés pelliculés
EU/1/12/780/030 (180 (2 x 90 x 1) comprimés pelliculés
EU/1/12/780/031 (200 (2 x 100 x 1) comprimés pelliculés
EU/1/12/780/035 (180 (3 x 60 x 1) comprimés pelliculés)
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Jentadueto 2,5 mg/850 mg
ÉTIQUETTE DE L'ENVELOPPE EXTÉRIEURE DES CONDITIONNEMENTS MULTIPLES
­ ENVELOPPE DANS UN FILM TRANSPARENT ­ INCLUANT LA BLUE-BOX ­
COMPRIMÉS PELLICULÉS 2,5 MG/850 MG
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Jentadueto 2,5 mg/850 mg comprimés pelliculés
Linagliptine/chlorhydrate de metformine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 2,5 mg de linagliptine et 850 mg de chlorhydrate de metformine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Conditionnement multiple comprenant 2 boîtes, contenant chacune 60 x 1 comprimés pelliculés
Conditionnement multiple comprenant 2 boîtes, contenant chacune 90 x 1 comprimés pelliculés
Conditionnement multiple comprenant 2 boîtes, contenant chacune 100 x 1 comprimés pelliculés
Conditionnement multiple comprenant 3 boîtes, contenant chacune 60 x 1 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Conserver dans l'emballage extérieur, à l'abri de l'humidité.
PRÉCAUTIONS PARTICULIERES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/780/029 (120 (2 x 60 x 1) comprimés pelliculés
EU/1/12/780/030 (180 (2 x 90 x 1) comprimés pelliculés
EU/1/12/780/031 (200 (2 x 100 x 1) comprimés pelliculés
EU/1/12/780/035 (180 (3 x 60 x 1) comprimés pelliculés)
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Jentadueto 2,5 mg/850 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
NN:
ÉTUI POUR PLAQUETTES THERMOFORMÉES
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Jentadueto 2,5 mg/1000 mg comprimés pelliculés
Linagliptine/chlorhydrate de metformine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 2,5 mg de linagliptine et 1000 mg de chlorhydrate de metformine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
10 x 1 comprimés pelliculés
14 x 1 comprimés pelliculés
28 x 1 comprimés pelliculés
30 x 1 comprimés pelliculés
56 x 1 comprimés pelliculés
60 x 1 comprimés pelliculés
84 x 1 comprimés pelliculés
90 x 1 comprimés pelliculés
98 x 1 comprimés pelliculés
100 x 1 comprimés pelliculés
120 x 1 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Conserver dans l'emballage extérieur, à l'abri de l'humidité.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIERES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/780/015 10 x 1 comprimés pelliculés
EU/1/12/780/016 14 x 1 comprimés pelliculés
EU/1/12/780/017 28 x 1 comprimés pelliculés
EU/1/12/780/018 30 x 1 comprimés pelliculés
EU/1/12/780/019 56 x 1 comprimés pelliculés
EU/1/12/780/020 60 x 1 comprimés pelliculés
EU/1/12/780/021 84 x 1 comprimés pelliculés
EU/1/12/780/022 90 x 1 comprimés pelliculés
EU/1/12/780/023 98 x 1 comprimés pelliculés
EU/1/12/780/024 100 x 1 comprimés pelliculés
EU/1/12/780/025 120 x 1 comprimés pelliculés
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Jentadueto 2,5 mg/1000 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
NN:
PLAQUETTES THERMOFORMÉES
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Jentadueto 2,5 mg/1000 mg comprimés
Linagliptine/chlorhydrate de metformine
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Boehringer Ingelheim (Logo)
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
CONDITIONNEMENTS MULTIPLES ­ ÉTUI INTERMÉDIAIRE SANS BLUE-BOX ­
COMPRIMÉS PELLICULÉS 2,5 MG/1000 MG
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Jentadueto 2,5 mg/1000 mg comprimés pelliculés
Linagliptine/chlorhydrate de metformine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 2,5 mg de linagliptine et 1000 mg de chlorhydrate de metformine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
60 x 1 comprimés pelliculés. Élément d'un conditionnement multiple, ne peut être vendu séparément.
90 x 1 comprimés pelliculés. Élément d'un conditionnement multiple, ne peut être vendu séparément.
100 x 1 comprimés pelliculés Élément d'un conditionnement multiple, ne peut être vendu séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Conserver dans l'emballage extérieur, à l'abri de l'humidité.
PRÉCAUTIONS PARTICULIERES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/780/032 (120 (2 x 60 x 1) comprimés pelliculés
EU/1/12/780/033 (180 (2 x 90 x 1) comprimés pelliculés
EU/1/12/780/034 (200 (2 x 100 x 1) comprimés pelliculés
EU/1/12/780/036 (180 (3 x 60 x 1) comprimés pelliculés)
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Jentadueto 2,5 mg/1000 mg
ÉTIQUETTE DE L'ENVELOPPE EXTÉRIEURE DES CONDITIONNEMENTS MULTIPLES
­ ENVELOPPE DANS UN FILM TRANSPARENT ­ INCLUANT LA BLUE-BOX ­
COMPRIMÉS PELLICULÉS 2,5 MG/1000 MG
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Jentadueto 2,5 mg/1000 mg comprimés pelliculés
Linagliptine/chlorhydrate de metformine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 2,5 mg de linagliptine et 1000 mg de chlorhydrate de metformine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Conditionnement multiple comprenant 2 boîtes, contenant chacune 60 x 1 comprimés pelliculés
Conditionnement multiple comprenant 2 boîtes, contenant chacune 90 x 1 comprimés pelliculés
Conditionnement multiple comprenant 2 boîtes, contenant chacune 100 x 1 comprimés pelliculés
Conditionnement multiple comprenant 3 boîtes, contenant chacune 60 x 1 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Conserver dans l'emballage extérieur, à l'abri de l'humidité.
PRÉCAUTIONS PARTICULIERES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/780/032 (120 (2 x 60 x 1) comprimés pelliculés
EU/1/12/780/033 (180 (2 x 90 x 1) comprimés pelliculés
EU/1/12/780/034 (200 (2 x 100 x 1) comprimés pelliculés
EU/1/12/780/036 (180 (3 x 60 x 1) comprimés pelliculés)
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Jentadueto 2,5 mg/1000 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
NN:
ÉTUI ET ÉTIQUETTE ­ FLACON PEHD (17 ET 18 NE S'APPLIQUENT QU'À L'ÉTUI)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Jentadueto 2,5 mg/850 mg comprimés pelliculés
Linagliptine/chlorhydrate de metformine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 2,5 mg de linagliptine et 850 mg de chlorhydrate de metformine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 comprimés pelliculés
60 comprimés pelliculés
180 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Conserver le flacon soigneusement fermé, à l'abri de l'humidité.
PRÉCAUTIONS PARTICULIERES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/780/012 14 comprimés pelliculés
EU/1/12/780/013 60 comprimés pelliculés
EU/1/12/780/014 180 comprimés pelliculés
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Jentadueto 2,5 mg/850 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
NN:
ÉTUI ET ÉTIQUETTE ­ FLACON PEHD (17 ET 18 NE S'APPLIQUENT QU'À L'ÉTUI)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Jentadueto 2,5 mg/1000 mg comprimés pelliculés
Linagliptine/chlorhydrate de metformine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 2,5 mg de linagliptine et 1000 mg de chlorhydrate de metformine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 comprimés pelliculés
60 comprimés pelliculés
180 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Conserver le flacon soigneusement fermé, à l'abri de l'humidité.
PRÉCAUTIONS PARTICULIERES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/780/026 14 comprimés pelliculés
EU/1/12/780/027 60 comprimés pelliculés
EU/1/12/780/028 180 comprimés pelliculés
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Jentadueto
2,5 mg/1000 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
NN:
Jentadueto 2,5 mg/850 mg comprimés pelliculés
Jentadueto 2,5 mg/1000 mg comprimés pelliculés
linagliptine/chlorhydrate de metformine
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que Jentadueto et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Jentadueto
3.
Comment prendre Jentadueto
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Jentadueto
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Jentadueto et dans quels cas est-il utilisé
Le nom de vos comprimés est Jentadueto. Jentadueto contient deux substances actives différentes, la
linagliptine et la metformine.
-
La linagliptine appartient à une classe de médicaments, appelés inhibiteurs de la DPP-4
(inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase 4).
- La metformine appartient à une classe de médicaments appelés biguanides.
Comment Jentadueto agit
Les deux substances actives agissent ensemble pour équilibrer le taux de sucre dans le sang chez les
patients adultes atteints d'une forme de diabète appelée "diabète de type 2". Associé au régime
alimentaire et à la pratique d'une activité physique, ce médicament aide à améliorer les taux et les
effets de l'insuline après un repas et diminue la quantité de sucre produite par votre corps.
Ce médicament peut être utilisé seul ou avec d'autres médicaments antidiabétiques comme les
sulfamides hypoglycémiants, l'empagliflozine ou l'insuline.
Qu'est-ce que le diabète de type 2 ?
Le diabète de type 2 est une maladie au cours de laquelle votre corps ne produit pas assez d'insuline et
l'insuline produite par votre corps n'agit pas aussi bien qu'elle le devrait. Il se peut également que
votre corps produise trop de sucre. Dans ce cas, le sucre (glucose) s'accumule dans le sang. Cela peut
conduire à des problèmes médicaux graves tels que maladie cardiaque, maladie rénale, cécité et
amputation.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Jentadueto ?
Ne prenez jamais Jentadueto
- si vous êtes allergique à la linagliptine ou à la metformine ou à l'un des autres composants
contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6) ;
- Si vous souffrez d'une détérioration sévère de la fonction rénale ;
- si vous avez un diabète non contrôlé avec, par exemple, une hyperglycémie sévère (taux élevé
de glucose dans le sang), des nausées, des vomissements, une diarrhée, une perte de poids
rapide, une acidose lactique (voir « Risque d'acidose lactique » ci-dessous) ou une acidocétose.
En cas d'acidocétose, les substances appelées « corps cétoniques » s'accumulent dans le sang ce
qui peut conduire à un pré-coma diabétique. Les symptômes comprennent des douleurs à
l'estomac, une respiration rapide et profonde, une somnolence ou si votre haleine présente une
odeur fruitée inhabituelle.
- si vous avez des antécédents de précoma diabétique ;
- si vous avez une infection sévère, telle qu'une infection affectant vos poumons, vos bronches ou
vos reins. Les infections sévères peuvent induire des problèmes rénaux qui peuvent vous
exposer au risque d'acidose lactique (voir « Mises en garde et précautions ») ;
- si votre organisme a perdu beaucoup d'eau (déshydratation), par ex. dû à une diarrhée prolongée
ou sévère, ou si vous avez vomi plusieurs fois de suite. La déshydratation peut induire des
problèmes rénaux, susceptibles de vous exposer à un risque d'acidose lactique (voir « Mises en
garde et précautions ») ;
- si vous êtes traité(e) pour une insuffisance cardiaque aiguë, ou avez eu récemment une crise
cardiaque, si vous avez des problèmes circulatoires sévères, (tels qu'un "choc") ou avez des
difficultés respiratoires. Cela peut induire un manque d'oxygène dans les tissus susceptible de
vous exposer à un risque d'acidose lactique (voir « Mises en garde et précautions ») ;
- si vous avez des problèmes hépatiques ;
- si vous consommez des quantités excessives d'alcool (que ce soit tous les jours ou seulement de
temps en temps) (voir la rubrique « Jentadueto avec de l'alcool »).
Ne prenez pas Jentadueto si l'un des points ci-dessus vous concerne. En cas de doute, adressez-vous à
votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Jentadueto
-
si vous avez un diabète de type 1 (votre corps ne produit pas d'insuline). Jentadueto ne doit pas
être utilisé pour traiter cette pathologie ;
- si vous prenez de l'insuline ou un médicament antidiabétique de la famille des sulfamides
hypoglycémiants. Votre médecin pourra vouloir réduire la posologie de l'insuline ou du
sulfamide hypoglycémiant lorsque vous prendrez l'un ou l'autre avec Jentadueto afin d'éviter
que le taux de sucre dans votre sang ne devienne trop faible (hypoglycémie) ;
- si vous avez ou avez eu une maladie du pancréas.
Si vous ressentez des symptômes de pancréatite aigüe, comme une douleur abdominale persistante et
intense, vous devez consulter votre médecin.
Si votre peau présente des cloques, cela peut être le signe d'une affection appelée pemphigoïde
bulleuse. Votre médecin peut vous demander d'arrêter de prendre Jentadueto.
Si vous n'êtes pas certain(e) que l'un des points ci-dessus vous concerne, adressez-vous à votre
médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre Jentadueto.
Les problèmes cutanés diabétiques sont des complications fréquentes du diabète. Il est conseillé de
suivre les recommandations de votre médecin ou de votre infirmier/ère concernant les soins de la peau
et des pieds.
Arrêtez de prendre Jentadueto pendant une courte période si vous souffrez d'une affection
susceptible d'être associée à une déshydratation (perte importante de liquides corporels) tels des
vomissements sévères, de la diarrhée, de la fièvre, une exposition à la chaleur ou si vous buvez moins
de liquides que d'habitude. Adressez-vous à votre médecin pour obtenir des instructions
supplémentaires.
Arrêtez de prendre Jentadueto et contactez immédiatement un médecin ou l'hôpital le plus
proche si vous présentez les symptômes d'une acidose lactique, car cette affection peut entraîner un
coma.
Les symptômes de l'acidose lactique comprennent :
-
vomissements
- maux d'estomac (douleurs abdominales)
- crampes musculaires
- sensation générale de malaise associée à une grande fatigue
- difficultés à respirer
- diminution de la température corporelle et du rythme cardiaque
L'acidose lactique est une urgence médicale qui doit être traitée à l'hôpital.
Si vous devez subir une opération chirurgicale importante, arrêtez de prendre Jentadueto au moment
de l'opération et pendant un certain temps temps après l'intervention. Votre médecin décidera du
moment où vous devrez arrêter et reprendre votre traitement par Jentadueto.
Pendant votre traitement par Jentadueto, votre médecin contrôlera votre fonction rénale au moins une
fois par an ou plus fréquemment si vous êtes âgé(e) et/ou si votre fonction rénale s'est détériorée.
Enfants et adolescents
Ce médicament n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans.
Autres médicaments et Jentadueto
Si vous devez recevoir une injection d'un produit de contraste contenant de l'iode, par exemple, pour
une radiographie ou un scanner, vous devez arrêter de prendre Jentadueto avant ou au moment de
l'injection. Votre médecin décidera du moment où vous devrez arrêter et reprendre la prise de votre
traitement par Jentadueto.
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
médicament. Vous devrez peut-être passer plus fréquemment des tests de la glycémie ou de la fonction
rénale ou votre médecin devra peut-être ajuster la posologie de Jentadueto. Il est particulièrement
important de signaler les médicaments suivants :
-
les médicaments qui augmentent la production d'urine (diurétiques) ;
- des médicaments utilisés pour traiter la douleur et l'inflammation (AINS ou inhibiteurs de la
COX-2, tels que l'ibuprofène et le célécoxib) ;
- certains médicaments utilisés pour traiter l'hypertension artérielle (inhibiteurs de l'ECA et
antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II) ;
les médicaments susceptibles de modifier la quantité de metformine dans votre sang, en
particulier si votre fonction rénale est réduite (comme le vérapamil, la rifampicine, la
cimétidine, le dolutégravir, la ranolazine, le triméthoprime, le vandétanib, l'isavuconazole, le
crizotinib, l'olaparib) ;
- carbamazépine, phénobarbital ou phénytoïne. Ces médicaments peuvent être utilisés pour
contrôler les manifestations des crises d'épilepsie ou la douleur chronique ;
- rifampicine. Il s'agit d'un antibiotique utilisé pour traiter les infections comme la tuberculose ;
- les médicaments utilisés pour traiter les maladies accompagnées d'une inflammation, telles que
l'asthme et l'arthrite (corticoïdes) ;
- les bronchodilatateurs (-sympathomimétiques) utilisés dans le traitement de l'asthme
bronchique ;
- les médicaments contenant de l'alcool.
Jentadueto avec de l'alcool
Éviter une consommation excessive d'alcool pendant la prise de Jentadueto, car cela peut augmenter le
risque d'acidose lactique (voir la rubrique « Avertissements et précautions »).
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
Vous ne devez pas utiliser Jentadueto si vous êtes enceinte. Il n'a pas été établi si ce médicament
pouvait être nocif pour l'enfant à naître.
De petites quantités de metformine passent dans le lait maternel humain. On ne sait pas si la
linagliptine passe dans le lait maternel humain. Adressez-vous à votre médecin si vous souhaitez
allaiter durant le traitement par ce médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Jentadueto a une influence nulle ou négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines.
Cependant, la prise de Jentadueto en association avec des médicaments appelés sulfamides
hypoglycémiants ou avec l'insuline peut entraîner un trop faible taux de sucre dans le sang
(hypoglycémie), qui peut altérer votre aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines ou à
travailler sans un appui sûr.
3.
Comment prendre Jentadueto
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Combien de comprimés prendre
La quantité de Jentadueto que vous prendrez dépend de votre état et des doses que vous prenez
actuellement de metformine et/ou de comprimés individuels de linagliptine et de metformine. Votre
médecin vous indiquera la dose exacte à prendre.
Comment prendre ce médicament
- un comprimé deux fois par jour, par voie orale, à la dose prescrite par votre médecin ;
- au cours d'un repas pour diminuer le risque de troubles gastriques.
Continuez à prendre Jentadueto aussi longtemps que votre médecin vous l'a prescrit de manière à
pouvoir maintenir le contrôle de votre glycémie. Votre médecin peut prescrire ce médicament en
association avec un autre antidiabétique oral ou avec l'insuline. Souvenez-vous de prendre tous les
médicaments selon les instructions de votre médecin afin d'obtenir les meilleurs résultats pour votre
santé.
Pendant le traitement par Jentadueto, vous devez poursuivre votre régime alimentaire et veiller à ce
que votre consommation de glucides soit répartie régulièrement sur la journée. Si vous êtes en
surpoids, vous devez poursuivre votre régime hypocalorique comme le médecin vous l'a recommandé.
Il est peu probable que ce médicament, administré seul, entraîne un taux de sucre trop faible dans le
sang (hypoglycémie). Lorsque Jentadueto est utilisé avec un sulfamide hypoglycémiant ou avec
l'insuline, une hypoglycémie peut survenir et votre médecin peut diminuer la posologie du sulfamide
hypoglycémiant ou de l'insuline.
Si vous avez pris plus de Jentadueto que vous n'auriez dû
Si vous avez pris plus de comprimés de Jentadueto que vous n'auriez dû, vous pourriez avoir une
acidose lactique. Les symptômes de l'acidose lactique ne sont pas spécifiques ; il peut s'agir d'une
sensation de malaise ou de nausées, de vomissements, de maux de ventre avec crampes musculaires,
d'une sensation générale de malaise accompagnée d'une fatigue intense et de difficultés à respirer.
D'autres symptômes sont une diminution de la température corporelle et des battements cardiaques.
Si
cela vous arrive, vous pourriez avoir immédiatement besoin d'un traitement à l'hôpital car
l'acidose lactique peut entraîner un coma. Arrêtez immédiatement de prendre ce médicament et
contactez un médecin ou rendez-vous en urgence à l'hôpital le plus proche (voir la rubrique 2).
Emmenez la boîte de médicament avec vous.
Si vous oubliez de prendre Jentadueto
Si vous oubliez de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en rendez compte. Cependant, s'il est
presque l'heure de prendre la dose suivante, ne prenez pas la dose oubliée. Ne prenez pas de dose
double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Ne prenez jamais deux doses en
même temps (matin ou soir).
Si vous arrêtez de prendre Jentadueto
Continuez à prendre Jentadueto jusqu'à ce que votre médecin vous demande d'arrêter. Ceci aide à
maintenir le contrôle de votre glycémie.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Certains symptômes nécessitent un avis médical immédiat
Vous devez arrêter de prendre Jentadueto et consulter votre médecin immédiatement si vous présentez
les symptômes suivants, caractéristiques d'un faible taux de sucre dans le sang (hypoglycémie) :
tremblements, sueurs, anxiété, troubles de la vision, picotements des lèvres, pâleur, changement de
l'humeur ou confusion. L'hypoglycémie (fréquence : très fréquent [peut affecter plus d'une personne
sur 10]) est un effet indésirable identifié de l'association Jentadueto plus sulfamide hypoglycémiant et
de l'association Jentadueto plus insuline.
Certains patients ont présenté une inflammation du pancréas (pancréatite ; fréquence rare, peut affecter
jusqu'à 1 personne sur 1 000).
ARRETEZ de prendre Jentadueto et contactez immédiatement un médecin si vous remarquez l'un des
effets indésirables graves suivants :
-
Douleur intense et persistante dans l'abdomen (région de l'estomac) qui pourrait être ressentie au
niveau de votre dos, ainsi que des nausées et des vomissements, car ceci pourrait être le signe
d'une inflammation du pancréas (pancréatite).
Les autres effets indésirables de Jentadueto comprennent :
Certains patients ont présenté des réactions allergiques (fréquence : rare), qui peuvent être graves,
comprenant une respiration sifflante et un essoufflement (hyperréactivité bronchique ; fréquence : peu
fréquente [peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100]). Certains patients ont présenté une éruption
cutanée (fréquence : peu fréquente), une urticaire (fréquence : rare) et un gonflement du visage, des
lèvres, de la langue et de la gorge pouvant entraîner des difficultés pour respirer ou pour avaler
(oedème de Quincke ; fréquence : rare). Si vous présentez l'un des signes mentionnés ci-dessus, arrêtez
de prendre Jentadueto et appelez immédiatement votre médecin. Votre médecin pourra vous prescrire
un médicament pour traiter votre réaction allergique et un médicament différent pour votre diabète.
Certains patients ont présenté les effets indésirables suivants pendant le traitement par Jentadueto :
-
Fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10) : diarrhée, augmentation des enzymes du
sang (augmentation de la lipase), nausées
- Peu fréquent : inflammation du nez ou de la gorge (rhinopharyngite), toux, perte d'appétit
(diminution de l'appétit), vomissements, augmentation d'une enzyme du sang (augmentation de
l'amylase), démangeaisons (prurit).
- Rare : bulles au niveau de la peau (pemphigoïde bulleuse).
Certains patients ont présenté les effets indésirables suivants au cours du traitement par Jentadueto en
association à l'insuline :
-
Peu fréquent : troubles de la fonction hépatique (troubles du fonctionnement du foie),
constipation.
Effets indésirables au cours du traitement par la metformine seule, qui n'ont pas été décrits
pour Jentadueto :
-
Très fréquent : douleurs abdominales ;
- Fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10) : goût métallique (trouble du goût) ;
- Très rare (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000) : diminution du taux de vitamine B12,
hépatite (maladie du foie), réaction de la peau telle que rougeur de la peau (érythème).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
Comment conserver Jentadueto ?
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la plaquette thermoformée, le
flacon et l'emballage après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la
température.
Plaquettes thermoformées : à conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de l'humidité.
Flacon : conserver le flacon soigneusement fermé, à l'abri de l'humidité.
N'utilisez pas ce médicament si la boîte est endommagée ou montre des signes de manipulation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Jentadueto
- Les substances actives sont la linagliptine et le chlorhydrate de metformine.
Chaque comprimé pelliculé de Jentadueto 2,5 mg/850 mg contient 2,5 mg de linagliptine et
850 mg de chlorhydrate de metformine.
Chaque comprimé pelliculé de Jentadueto 2,5 mg/1000 mg contient 2,5 mg de linagliptine et
1000 mg de chlorhydrate de metformine.
- Les autres composants sont :
-
Noyau du comprimé : arginine, copovidone, stéarate de magnésium, amidon de maïs,
silice colloïdale anhydre.
- Pelliculage : hypromellose, dioxyde de titane (E171), talc, propylène glycol.
Jentadueto 2,5 mg/850 mg comprimés pelliculés contient également de l'oxyde de fer
rouge (E172) et de l'oxyde de fer jaune (E172).
Jentadueto 2,5 mg/1000 mg comprimés pelliculés contient également de l'oxyde de fer
rouge (E172).
Comment se présente Jentadueto et contenu de l'emballage extérieur
Jentadueto 2,5 mg/850 mg se présente sous forme de comprimés pelliculés orange clair, ovales,
biconvexes (comprimés). Ils portent le code "D2/850" gravé sur une face et le logo de Boehringer
Ingelheim sur l'autre.
Jentadueto 2,5 mg/1000 mg se présente sous forme de comprimés pelliculés rose clair, ovales,
biconvexes (comprimés). Ils portent le code "D2/1000" gravé sur une face et le logo de Boehringer
Ingelheim sur l'autre.
Jentadueto est disponible en plaquettes thermoformées pour délivrance à l'unité contenant 10 x 1,
14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 et 120 x 1 comprimés pelliculés et
conditionnements multiples contenant 120 x 1 comprimés pelliculés (2 boîtes de 60 x 1),
180 x 1 comprimés pelliculés (2 boîtes de 90 x 1), 180 x 1 comprimés pelliculés (3 boîtes de 60 x 1) et
200 x 1 comprimés pelliculés (2 boîtes de 100 x 1).
Jentadueto est également disponible en flacons en plastique, avec un bouchon à vis en plastique et un
gel de silice dessicant, contenant 14, 60 ou 180 comprimés pelliculés.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
Fabricant
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
Boehringer Ingelheim Hellas Single Member S.A.
5th km Paiania ­ Markopoulo
Koropi Attiki, 19441
Grèce
Dragenopharm Apotheker Püschl GmbH
Göllstraße 1
84529 Tittmoning
Allemagne
België/Belgique/Belgien
Lietuva
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tél/Tel : +32 2 773 33 11
Lietuvos filialas
Tel: +370 5 2595942

Luxembourg/Luxemburg
. -
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Tél/Tel : +32 2 773 33 11
: +359 2 958 79 98
Ceská republika
Magyarország
Boehringer Ingelheim spol. s r.o.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tél: +420 234 655 111
Magyarországi Fióktelepe
Tél: +36 1 299 8900
Danmark
Malte
Boehringer Ingelheim Danmark A/S
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tlf: +45 39 15 88 88
Tel: +353 1 295 9620
Deutschland
Nederland
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Boehringer Ingelheim b.v.
Tél: +49 (0) 800 77 90 900
Tél: +31 (0) 800 22 55 889
Eesti
Norge
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Boehringer Ingelheim Norway KS
Eesti filiaal
Tlf: +47 66 76 13 00
Tél: +372 612 8000

Österreich
Boehringer Ingelheim ..
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
T: +30 2 10 89 06 300
Tél: +43 1 80 105-7870
España
Polska
Boehringer Ingelheim España, S.A.
Boehringer Ingelheim Sp. z o.o.
Tél: +34 93 404 51 00
Tél: +48 22 699 0 699
France
Portugal
Boehringer Ingelheim France S.A.S.
Boehringer Ingelheim Portugal, Lda.
Tél: +33 3 26 50 45 33
Tél: +351 21 313 53 00
Hrvatska
România
Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tél: +385 1 2444 600
Viena - Sucursala Bucureti
Tél: +40 21 302 2800
Irlande
Slovenija
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tél: +353 1 295 9620
Podruznica Ljubljana
Tél: +386 1 586 40 00
Slovenská republika
Vistor hf.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Sími: +354 535 7000
organizacná zlozka
Tél: +421 2 5810 1211
Italia
Suomi/Finland
Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.
Boehringer Ingelheim Finland Ky
Tél: +39 02 5355 1
Puh/Tél: +358 10 3102 800

Sverige
Boehringer Ingelheim ..
Boehringer Ingelheim AB
T: +30 2 10 89 06 300
Tél: +46 8 721 21 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Latvijas filile
Tél: +353 1 295 9620
Tél: +371 67 240 011
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.