Jakavi 5 mg
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Jakavi 5 mg, comprimé
Jakavi 10 mg, comprimé
Jakavi 15 mg, comprimé
Jakavi 20 mg, comprimé
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Jakavi 5 mg comprimés
Chaque comprimé contient 5 mg de ruxolitinib (sous forme de phosphate).
Excipient à effet notoire :
Chaque comprimé contient 71,45 mg de lactose monohydraté.
Jakavi 10 mg comprimés
Chaque comprimé contient 10 mg de ruxolitinib (sous forme de phosphate).
Excipient à effet notoire :
Chaque comprimé contient 142,90 mg de lactose monohydraté.
Jakavi 15 mg comprimés
Chaque comprimé contient 15 mg de ruxolitinib (sous forme de phosphate).
Excipient à effet notoire :
Chaque comprimé contient 214,35 mg de lactose monohydraté.
Jakavi 20 mg comprimés
Chaque comprimé contient 20 mg de ruxolitinib (sous forme de phosphate).
Excipient à effet notoire :
Chaque comprimé contient 285,80 mg de lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé.
Jakavi 5 mg comprimés
Comprimés ronds, convexes, blancs à blanchâtres d’environ 7,5 mm de diamètre, portant l’inscription
« NVR » gravée sur une face et « L5 » sur l’autre face.
Jakavi 10 mg comprimés
Comprimés ronds, convexes, blancs à blanchâtres d’environ 9,3 mm de diamètre, portant l’inscription
« NVR » gravée sur une face et « L10 » sur l’autre face.
Jakavi 15 mg comprimés
Comprimés ovales, à faces convexes, blancs à blanchâtres d’environ 15,0 x 7,0 mm, portant
l’inscription « NVR » gravée sur une face et « L15 » sur l’autre face.
Jakavi 20 mg comprimés
Comprimés allongés, à faces convexes, blancs à blanchâtres d’environ 16,5 x 7,4 mm, portant
l’inscription « NVR » gravée sur une face et « L20 » sur l’autre face.
2
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Myélofibrose (MF)
Jakavi est indiqué dans le traitement de la splénomégalie ou des symptômes liés à la maladie chez
l’adulte atteint de myélofibrose primitive (appelée également myélofibrose chronique idiopathique),
de myélofibrose secondaire à la maladie de Vaquez (polycythémie vraie) ou de myélofibrose
secondaire à la thrombocytémie essentielle.
Maladie de Vaquez (polycythémie vraie, PV)
Jakavi est indiqué dans le traitement des adultes atteints de la maladie de Vaquez qui sont résistants ou
intolérants à l’hydroxyurée.
Maladie du greffon contre l’hôte (GvHD)
Jakavi est indiqué dans le traitement des patients âgés de 12 ans et plus atteints de la maladie du
greffon contre l’hôte aiguë ou de la maladie du greffon contre l’hôte chronique qui ont une réponse
inadéquate aux corticostéroïdes ou à d’autres traitements systémiques (voir rubrique 5.1).
4.2
Posologie et mode d'administration
Le traitement par Jakavi ne doit être instauré que par un médecin ayant l’expérience de
l’administration de médicaments anticancéreux.
Un hémogramme complet, avec numération et formule leucocytaire, doit être pratiqué avant
l’instauration du traitement par Jakavi.
L’hémogramme complet, avec numération et formule leucocytaire, doit être contrôlé toutes les 2 à
4 semaines jusqu’à la stabilisation de la dose de Jakavi, puis lorsque cela est cliniquement indiqué
(voir rubrique 4.4).
Posologie
Dose initiale
La dose initiale recommandée de Jakavi dans la myélofibrose (MF) est basée sur les taux de plaquettes
(voir Tableau 1) :
Tableau 1 Doses initiales dans la myélofibrose
Taux de plaquettes
Supérieur à 200 000/mm
3
100 000 à 200 000/mm
3
De 75 000 à moins de 100 000/mm
3
De 50 000 à moins de 75 000/mm
3
Dose initiale
20 mg par voie orale deux fois par jour
15 mg par voie orale deux fois par jour
10 mg par voie orale deux fois par jour
5 mg par voie orale deux fois par jour
La dose initiale recommandée de Jakavi dans la polycythémie vraie (PV) est de 10 mg deux fois par
jour, administrés par voie orale.
La dose initiale recommandée de Jakavi dans la maladie du greffon contre l’hôte (GvHD) aiguë et
chronique est de 10 mg deux fois par jour, administrés par voie orale. Jakavi peut être ajouté à
l’utilisation continue de corticostéroïdes et/ou d’inhibiteurs de la calcineurine (ICNs).
3
Modifications de la dose
La dose peut être modifiée en fonction de l’efficacité et de la tolérance.
Myélofibrose et polycythémie vraie
Si l’efficacité est considérée comme insuffisante et que les numérations sanguines sont adéquates, la
dose peut être augmentée par paliers de 5 mg deux fois par jour au maximum, jusqu’à la dose
maximale de 25 mg deux fois par jour.
La dose initiale ne doit pas être augmentée durant les quatre premières semaines de traitement et par la
suite, les augmentations de doses doivent se faire à intervalles de temps d’au moins 2 semaines.
Le traitement doit être interrompu lorsque le taux de plaquettes est inférieur à 50 000/mm
3
ou le
nombre absolu de neutrophiles inférieur à 500/mm
3
. Dans la PV, le traitement doit également être
interrompu lorsque le taux d’hémoglobine est inférieur à 8 g/dl. Après récupération des numérations
sanguines au-dessus de ces seuils, le traitement peut être repris à la dose de 5 mg deux fois par jour, et
la dose augmentée progressivement en surveillant étroitement l’hémogramme complet, avec
numération et formule leucocytaire.
Des diminutions de la dose doivent être envisagées si le taux de plaquettes diminue pendant le
traitement comme indiqué dans le Tableau 2, afin d’éviter des interruptions du traitement en raison
d’une thrombopénie.
Tableau 2 Dosage recommandé pour les patients atteints de MF présentant une
thrombocytopénie
Dose au moment de la diminution des plaquettes
25 mg
deux fois
par jour
Taux de plaquettes
100 000 à <125 000/mm
75 000 à <100 000/mm
3
50 000 à <75 000/mm
3
Moins de 50 000/mm
3
3
20 mg
deux fois
par jour
15 mg
deux fois
par jour
10 mg
deux fois
par jour
5 mg
deux fois
par jour
Interrompre
15 mg
deux fois
par jour
Nouvelle dose
Aucun
changemen
t
10 mg
deux fois
par jour
5 mg
deux fois
par jour
Interrompre
10 mg
deux fois
par jour
Aucun
changemen
t
Aucun
changemen
t
5 mg
deux fois
par jour
Interrompre
5 mg
deux fois
par jour
Aucun
changemen
t
Aucun
changemen
t
Aucun
changemen
t
Interrompre
20 mg
deux fois
par jour
10 mg
deux fois
par jour
5 mg
deux fois
par jour
Interrompre
Dans la PV, des diminutions de la dose doivent également être envisagées si le taux d’hémoglobine
diminue en dessous de 12 g/dl et elles sont recommandées en cas de diminution en dessous de 10 g/dl.
Maladie du greffon contre l'hôte
Des diminutions de la dose et des interruptions temporaires du traitement peuvent être nécessaires
chez les patients présentant une GvHD avec thrombopénie, neutropénie ou élévation de la bilirubine
totale après traitement de soutien standard incluant facteurs de croissance, traitements anti-infectieux
et transfusions. Une diminution d’un niveau de dose est recommandée (de 10 mg deux fois par jour à
5 mg deux fois par jour ou de 5 mg deux fois par jour à 5 mg une fois par jour). Chez les patients qui
ne tolèrent pas Jakavi à une dose de 5 mg une fois par jour, le traitement doit être interrompu. Les
recommandations posologiques détaillées sont présentées dans le Tableau 3.
4
Tableau 3 Recommandations posologiques pendant le traitement par ruxolitinib pour les
patients atteints de GvHD présentant une thrombopénie, une neutropénie ou une
élévation de la bilirubine totale
Paramètre biologique
Nombre de plaquettes
< 20 000/mm
3
Recommandation posologique
Réduire Jakavi d’un niveau de dose. Si le nombre de
plaquettes est ≥ 20 000/mm
3
dans les sept jours, la dose peut
être augmentée au niveau de dose initiale ; sinon maintenir la
dose réduite.
Suspendre Jakavi jusqu'à ce que le nombre de plaquettes soit
≥ 20 000/mm
3
, puis reprendre à un niveau de dose inférieur.
Réduire Jakavi d’un niveau de dose. Reprendre au niveau de
dose initial si le NAN est > 1 000/mm
3
.
Suspendre Jakavi jusqu'à ce que le NAN soit > 500/mm
3
, puis
reprendre à un niveau de dose inférieur. Si le NAN est
> 1 000/mm
3
, la posologie peut reprendre au niveau de dose
initial.
> 3,0 à 5,0 x limite supérieure de la normale (LSN) :
Continuer Jakavi à un niveau de dose inférieur jusqu’à
≤ 3,0 x LSN.
> 5,0 à 10,0 x LSN : Suspendre Jakavi pendant 14 jours
jusqu’à ce que la bilirubine totale soit ≤ 3,0 x LSN. Si la
bilirubine totale est ≤ 3,0 x LSN le traitement peut reprendre
à la dose actuelle. Si elle n’est pas ≤ 3 x LSN après 14 jours,
reprendre le traitement à un niveau de dose inférieur.
> 10,0 x LSN : Suspendre Jakavi jusqu’à ce que la bilirubine
totale soit ≤ 3,0 x LSN, puis reprendre à un niveau de dose
inférieur.
> 3,0 x LSN : Continuer Jakavi à un niveau de dose inférieur
jusqu’à ce que la bilirubine totale soit ≤ 3,0 x LSN.
Nombre de plaquettes
< 15 000/mm
3
Nombre absolu des neutrophiles
(NAN) ≥ 500/mm
3
à < 750/mm
3
Nombre absolu des neutrophiles
< 500/mm
3
Elévation de la bilirubine totale,
non provoquée par une GvHD (pas
de GvHD hépatique)
Elévation de la bilirubine totale,
provoquée par une GvHD (GvHD
hépatique)
Adaptation de la dose en cas d’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou de
doubles inhibiteurs des CYP2C9/3A4
En cas d’administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou des doubles
inhibiteurs des enzymes du CYP2C9 et du CYP3A4 (par exemple le fluconazole), la dose unitaire de
ruxolitinib doit être diminuée d’environ 50 %, à administrer deux fois par jour (voir rubrique 4.5).
L’utilisation concomitante de ruxolitinib avec des doses de fluconazole supérieures à 200 mg par jour
doit être évitée.
Il est recommandé de surveiller plus fréquemment (par exemple deux fois par semaine) les paramètres
hématologiques et les signes et symptômes cliniques d’effets indésirables liés à ruxolitinib au cours du
traitement par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou par des doubles inhibiteurs des enzymes du
CYP2C9 et du CYP3A4.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Aucune adaptation spécifique de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance
rénale légère ou modérée.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à
30 ml/min), la dose initiale recommandée basée sur le taux de plaquettes chez les patients atteints de
MF doit être réduite d’environ 50 %, à administrer deux fois par jour. La dose initiale recommandée
chez les patients atteints de PV et de GvHD présentant une insuffisance rénale sévère est de 5 mg deux
fois par jour. Le patient doit être surveillé étroitement au regard de la tolérance et de l’efficacité
pendant le traitement par ruxolitinib.
5
Les données permettant de déterminer les meilleures options posologiques chez les patients atteints
d’insuffisance rénale terminale (IRT) sous hémodialyse sont limitées. Les simulations
pharmacocinétiques/pharmacodynamiques reposant sur les données disponibles dans cette population
semblent indiquer que la dose initiale chez les patients présentant une MF et atteints d’IRT sous
hémodialyse est une dose unique de 15-20 mg ou deux doses de 10 mg à 12 heures d’intervalle, à
administrer après la dialyse, mais uniquement les jours d'hémodialyse. Une dose unique de 15 mg est
recommandée chez les patients présentant une MF lorsque le taux de plaquettes est compris entre
100 000/mm
3
et 200 000/mm
3
. Une dose unique de 20 mg ou deux doses de 10 mg à 12 heures
d’intervalle, est recommandée chez les patients présentant une MF lorsque le taux de plaquettes est
supérieur à 200 000/mm
3
. Les doses ultérieures (en une seule administration ou en deux doses de
10 mg à 12 heures d’intervalle) doivent être administrées uniquement les jours d’hémodialyse, après
chaque séance de dialyse.
La dose initiale recommandée chez les patients présentant une PV et atteints d’IRT sous hémodialyse
est une dose unique de 10 mg ou deux doses de 5 mg à 12 heures d’intervalle, à administrer après la
dialyse, mais uniquement les jours d’hémodialyse. Ces recommandations posologiques sont basées sur
des simulations et toute modification de dose chez l’IRT doit être suivie d'une surveillance étroite de la
tolérance et de l’efficacité chez chaque patient. Aucune donnée n’est disponible chez les patients sous
dialyse péritonéale ou sous hémofiltration veino-veineuse continue (voir rubrique 5.2).
Il n’y a pas de données chez les patients atteints de GvHD présentant une IRT.
Insuffisance hépatique
Chez les patients atteints de MF présentant une insuffisance hépatique, la dose initiale recommandée
basée sur le taux de plaquettes doit être diminuée d’environ 50 %, à administrer deux fois par jour. Les
doses ultérieures doivent être adaptées sur la base d’une surveillance étroite de la tolérance et de
l’efficacité. La dose initiale recommandée est de 5 mg deux fois par jour pour les patients atteints de
PV. Si une insuffisance hépatique est diagnostiquée pendant le traitement par ruxolitinib, le patient
doit bénéficier d’une surveillance de l’hémogramme complet, avec numération et formule
leucocytaire, au moins toutes les 1 à 2 semaines au cours des 6 premières semaines de traitement par
ruxolitinib, puis lorsque cela est cliniquement indiqué après stabilisation de la fonction hépatique et de
l’hémogramme. La dose de ruxolitinib peut être adaptée afin de réduire le risque de cytopénie.
Chez les patients présentant un insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère non liée à la GvHD,
la dose initiale de ruxolitinib doit être diminuée de 50 % (voir rubrique 5.2).
Chez les patients présentant une GvHD hépatique et une élévation de la bilirubine totale > 3 x LSN,
les numérations sanguines doivent être surveillées plus fréquemment afin de détecter une toxicité, et
une diminution de la dose d’un niveau de dose est recommandée.
Patients âgés (≥ 65 ans)
Aucune adaptation posologique supplémentaire n’est recommandée chez les patients âgés.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de Jakavi chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans atteints de MF
et de PV n’ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible (voir rubrique 5.1).
Chez les patients pédiatriques (âgés de 12 ans et plus) présentant une GvHD, la sécurité et l’efficacité
de Jakavi sont soutenues par des preuves issues des études de phase 3 randomisées REACH2 et
REACH3. La dose de Jakavi chez les patients pédiatriques âgés de 12 ans et plus présentant une
GvHD est la même que chez les adultes. La sécurité et l’efficacité de Jakavi n’ont pas encore été
établies chez les patients âgés de moins de 12 ans.
6
Arrêt du traitement
Le traitement de la MF et de la PV peut être poursuivi aussi longtemps que le rapport bénéfice/risque
reste positif. En revanche, le traitement doit être arrêté après 6 mois en l'absence de réduction de la
taille de la rate ou d'amélioration des symptômes depuis l'instauration du traitement.
Il est recommandé que, pour les patients ayant démontré un certain degré d’amélioration clinique, le
traitement par ruxolitinib soit interrompu s’ils conservent une taille de rate supérieure à 40 % par
rapport à la taille initiale (à peu près équivalent à une augmentation de 25 % du volume de la rate) et
s’ils n’ont plus d’amélioration tangible des symptômes liés à la maladie.
En cas de GvHD, une diminution de la dose de Jakavi peut être envisagée chez les patients présentant
une réponse et après avoir arrêté les corticostéroïdes. Une diminution de 50 % de la dose de Jakavi
tous les deux mois est recommandée. Si les signes ou les symptômes de GvHD réapparaissent pendant
ou après la diminution de la dose de Jakavi, une ré-augmentation de la dose doit être envisagée.
Mode d’administration
Jakavi doit être pris par voie orale, au cours ou en dehors des repas.
En cas d’omission d’une dose, le patient ne doit pas prendre une nouvelle dose, mais doit attendre la
prochaine dose selon la prescription habituelle.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Grossesse et allaitement.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Myélosuppression
Le traitement par Jakavi peut provoquer des effets indésirables hématologiques, incluant
thrombopénie, anémie et neutropénie. Un hémogramme complet, avec numération et formule
leucocytaire, doit être pratiquée avant l’instauration du traitement par Jakavi. Le traitement doit être
interrompu chez les patients atteints de MF lorsque le taux de plaquettes est inférieur à 50 000/mm
3
ou
le nombre absolu de neutrophiles inférieur à 500/mm
3
(voir rubrique 4.2).
Il a été observé que les patients atteints de MF qui ont un taux de plaquettes bas (< 200 000/mm
3
) lors
de l’instauration du traitement sont plus susceptibles de développer une thrombopénie pendant le
traitement.
La thrombopénie est généralement réversible et gérée en réduisant la dose ou en interrompant
temporairement le traitement par Jakavi (voir rubriques 4.2 et 4.8). Cependant, des transfusions de
plaquettes peuvent s’avérer nécessaires si elles sont cliniquement justifiées.
Des transfusions sanguines peuvent être nécessaires chez les patients qui développent une anémie. Des
modifications de la dose ou une interruption du traitement peuvent également devoir être envisagées
chez ces patients.
Les patients avec un taux d'hémoglobine inférieur à 10,0 g/dl au début du traitement présentent un
risque plus élevé de développer un taux d'hémoglobine inférieur à 8,0 g/dl au cours du traitement
comparé aux patients avec un taux initial d'hémoglobine plus élevé (79,3 %
versus
30,1 %). Il est
recommandé de surveiller plus fréquemment les paramètres hématologiques et les signes et
symptômes cliniques d’effets indésirables liés à Jakavi chez les patients avec un taux initial
d'hémoglobine inférieur à 10,0 g/dl.
7
La neutropénie (nombre absolu de neutrophiles < 500) a été généralement réversible et gérée en
interrompant temporairement le traitement par Jakavi (voir rubriques 4.2 et 4.8).
L’hémogramme doit être surveillé en fonction de la clinique et la posologie adaptée si nécessaire (voir
rubriques 4.2 et 4.8).
Infections
Des infections bactériennes, mycobactériennes, fongiques, virales ou d’autres infections opportunistes
graves sont survenues chez des patients traités par Jakavi. Le risque de développer des infections
graves doit être évalué pour chaque patient. Les médecins doivent surveiller étroitement les signes et
symptômes d’infection chez les patients recevant Jakavi et instaurer rapidement un traitement
approprié. Le traitement par Jakavi ne doit être instauré qu’après résolution des infections actives
graves.
Des cas de tuberculose ont été rapportés chez des patients traités par Jakavi. Avant de commencer le
traitement, les patients doivent être évalués selon les recommandations locales, afin de rechercher la
présence d’une tuberculose active ou inactive (« latente »). Cela peut inclure la recherche
d’antécédents médicaux, d’éventuels contacts antérieurs avec la tuberculose, et/ou la réalisation des
tests de dépistage appropriés tels que la radiographie pulmonaire, le test tuberculinique et/ou le test de
détection de la production d’interféron gamma, le cas échéant. Il est rappelé aux prescripteurs qu’il
existe un risque de résultat faussement négatif au test cutané à la tuberculine, particulièrement chez les
patients gravement malades ou immunodéprimés.
Des augmentations de la charge virale de l’hépatite B (titre d’ADN du VHB), avec et sans élévations
associées de l’alanine aminotransférase et de l’aspartate aminotransférase, ont été rapportées chez des
patients présentant des infections chroniques au VHB et prenant Jakavi. Il est recommandé de réaliser
un dépistage d’une infection par le VHB avant l’instauration du traitement par Jakavi. Les patients
présentant une infection chronique à VHB doivent être traités et surveillés conformément aux
directives cliniques.
Zona
Les médecins doivent informer les patients des signes et symptômes précoces de zona et les informer
qu’un traitement doit être envisagé dès que possible.
Leucoencéphalopathie multifocale progressive
Une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) a été rapportée lors du traitement par
Jakavi. Les médecins doivent être particulièrement attentifs aux symptômes évocateurs de LEMP que
les patients pourraient ne pas remarquer (ex. les symptômes ou signes cognitifs, neurologiques ou
psychiatriques). Les patients doivent être surveillés quant à l’apparition ou l’aggravation de l’un de ces
symptômes ou signes, et si de tels symptômes/signes surviennent, l’orientation vers un neurologue et
des moyens diagnostiques appropriés pour la LEMP doivent être envisagés. Si une LEMP est
suspectée, le traitement devra être suspendu jusqu’à ce que la LEMP soit écartée.
Cancer cutané non-mélanomateux
Des cancers cutanés non-mélanomateux (CCNM), dont le carcinome basocellulaire, épidermoïde et le
carcinome à cellules de Merkel, ont été rapportés chez des patients traités par ruxolitinib. La plupart
des patients atteints de MF et de PV avaient précédemment reçu un traitement prolongé par
hydroxyurée et avaient déjà eu des lésions cutanées prémalignes ou des CCNM. Un lien de causalité
avec ruxolitinib n’a pas été établi. Des examens périodiques de la peau sont recommandés chez les
patients présentant un risque accru de cancer cutané.
8
Anomalies lipidiques / élévation des lipides
Le traitement par Jakavi a été associé à des élévations des paramètres lipidiques dont le cholestérol
total, le HDL-cholestérol, le LDL-cholestérol et les triglycérides. Il est recommandé de surveiller le
bilan lipidique et de traiter les dyslipidémies selon les recommandations locales.
Populations particulières
Insuffisance rénale
La dose initiale de Jakavi doit être réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale sous hémodialyse, la dose initiale doit
être basée sur le taux de plaquettes pour les patients atteints de MF, alors que la dose initiale
recommandée est une dose unique de 10 mg pour les patients atteints de PV (voir rubrique 4.2). Les
doses ultérieures (dose unique de 20 mg ou deux doses de 10 mg à 12 heures d’intervalle chez les
patients présentant une MF ; dose unique de 10 mg ou deux doses de 5 mg à 12 heures d’intervalle
chez les patients présentant une PV) doivent être administrées uniquement les jours d’hémodialyse,
après chaque séance de dialyse. Les autres modifications posologiques doivent être basées sur une
surveillance étroite de la tolérance et de l’efficacité du médicament (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Insuffisance hépatique
La dose initiale de Jakavi doit être réduite d’environ 50 % chez les patients atteints de MF et de PV
présentant une insuffisance hépatique. Les autres modifications posologiques doivent être basées sur la
tolérance et l’efficacité du médicament. Chez les patients atteints de GvHD présentant une
insuffisance hépatique non liée à la GvHD, la dose initiale de Jakavi doit être diminuée d’environ
50 % (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Interactions
Si Jakavi doit être administré avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou des doubles inhibiteurs
des enzymes du CYP2C9 et du CYP3A4 (par exemple le fluconazole), la dose unitaire doit être
réduite d’environ 50 %, à administrer deux fois par jour (pour la fréquence de surveillance, voir
rubriques 4.2 et 4.5).
L'utilisation concomitante de traitements cytoréducteurs avec Jakavi a été associée à des cytopénies
maitrisables (voir rubrique 4.2 pour les modifications de posologie en cas de cytopénies).
Effet rebond
Après interruption ou arrêt de Jakavi, les symptômes de la MF peuvent réapparaître sur une période
d’environ 1 semaine. Des patients ayant arrêté le traitement par Jakavi ont présenté des événements
indésirables sévères, en particulier en présence d’une comorbidité aiguë. On ne sait pas si l’arrêt brutal
du traitement par Jakavi a contribué à ces événements. A moins que l’arrêt brutal du traitement soit
nécessaire, une diminution progressive de la dose de Jakavi peut être envisagée, même si l’utilité de la
diminution progressive de la dose n’est pas prouvée.
Excipients
Jakavi contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en
lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne
doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
9
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
Ruxolitinib est éliminé par un métabolisme catalysé par les CYP3A4 et CYP2C9. Aussi, les
médicaments inhibant ces enzymes peuvent entraîner une augmentation de l’exposition au ruxolitinib.
Interactions nécessitant une réduction de la dose de ruxolitinib
Inhibiteurs du CYP3A4
Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que, entre autres, bocéprévir, clarithromycine, indinavir,
itraconazole, kétoconazole, lopinavir/ritonavir, mibéfradil, néfazodone, nelfinavir, posaconazole,
saquinavir, telaprévir, télithromycine, voriconazole)
Chez des volontaires sains, l’administration concomitante de ruxolitinib (dose unique de 10 mg) et
d’un inhibiteur puissant du CYP3A4, le kétoconazole, a entraîné une augmentation de la C
max
et de
l’ASC du ruxolitinib de respectivement 33 % et 91 % par rapport à l’administration de Jakavi seul. La
demi-vie a été prolongée de 3,7 à 6,0 heures en cas d’administration concomitante de kétoconazole.
En cas d’administration de ruxolitinib avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, la dose unitaire de
ruxolitinib doit être diminuée d’environ 50 %, à administrer deux fois par jour.
Il est nécessaire de surveiller étroitement (par exemple, deux fois par semaine) les cytopénies et
d’adapter la dose en fonction de la tolérance et de l’efficacité (voir rubrique 4.2).
Doubles inhibiteurs du CYP2C9 et du CYP3A4
Chez des volontaires sains, l’administration concomitante de ruxolitinib (dose unique de 10 mg) et
d’un double inhibiteur des enzymes CYP2C9 et CYP3A4, le fluconazole, a entraîné une augmentation
de la C
max
et de l’ASC du ruxolitinib de respectivement 47 % et 232 % par rapport à l’administration
du ruxolitinib seul.
Une réduction de 50 % de la dose peut être envisagée en cas d'utilisation de médicaments qui sont des
doubles inhibiteurs des enzymes du CYP2C9 et du CYP3A4 (par exemple le fluconazole). Eviter
l’utilisation concomitante de ruxolitinib avec des doses de fluconazole supérieures à 200 mg par jour.
Inducteurs enzymatiques
Inducteurs du CYP3A4 (tels que, entre autres, avasimibe, carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne,
rifabutine, rifampicine, extrait de millepertuis (Hypericum perforatum))
Il est nécessaire de surveiller étroitement les patients et d’adapter la dose en fonction de la tolérance et
de l’efficacité (voir rubrique 4.2).
Chez des volontaires sains recevant du ruxolitinib (dose unique de 50 mg) après la rifampicine un
inducteur puissant du CYP3A4 (dose quotidienne de 600 mg pendant 10 jours), l’ASC du ruxolitinib a
été inférieure de 70 % par rapport à celle observée suite à l’administration de ruxolitinib seul.
L’exposition aux métabolites actifs du ruxolitinib a été inchangée. Dans l’ensemble, l’activité
pharmacodynamique du ruxolitinib a été similaire, semblant indiquer que l’induction du CYP3A4 a eu
un effet pharmacodynamique minime. Toutefois cela pourrait être lié à la dose élevée de ruxolitinib
entrainant des effets pharmacodynamiques proches de Emax. Il est possible que chez le patient, une
augmentation de la dose de ruxolitinib soit nécessaire lorsque le traitement est initié avec un inducteur
enzymatique fort.
10
Autres interactions affectant ruxolitinib à prendre en compte
Inhibiteurs faibles ou modérés du CYP3A4 (tels que, entre autres, ciprofloxacine, érythromycine,
amprénavir, atazanavir, diltiazem, cimétidine)
Chez des volontaires sains, l’administration concomitante de ruxolitinib (dose unique de 10 mg) et
d’érythromycine 500 mg deux fois par jour pendant 4 jours a entraîné une augmentation de la C
max
et
de l’ASC du ruxolitinib de respectivement 8 % et 27 % par rapport à l’administration de ruxolitinib
seul.
Aucune adaptation posologique n’est recommandée en cas d’administration concomitante de
ruxolitinib avec des inhibiteurs faibles ou modérés du CYP3A4 (par exemple érythromycine).
Toutefois, les cytopénies doivent être surveillées étroitement en cas d’instauration d’un inhibiteur
modéré du CYP3A4.
Effets du ruxolitinib sur les autres médicaments
Substances transportées par la glycoprotéine P ou d’autres transporteurs
Le ruxolitinib peut inhiber la P-glycoprotéine et la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP)
dans l’intestin. Cela peut conduire à une augmentation de l’exposition systémique aux substrats de ces
transporteurs, tels que le dabigatran étexilate, la ciclosporine, la rosuvastatine et potentiellement la
digoxine. La surveillance des concentrations médicamenteuses (TDM) ou la surveillance clinique de la
substance affectée est conseillée.
Il est possible que l’inhibition potentielle de la P-gp et de la BCRP dans l’intestin puisse être
minimisée si le délai entre les administrations est le plus long possible.
Une étude chez le volontaire sain a montré que le ruxolitinib n’inhibait pas le métabolisme du
midazolam par voie orale, qui est un substrat du CYP3A4. Par conséquent, une augmentation de
l’exposition des substrats du CYP3A4 n’est pas attendue lorsque ceux-ci sont associés à ruxolitinib.
Une autre étude chez le volontaire sain a montré que ruxolitinib ne modifiait pas la pharmacocinétique
d’un contraceptif oral contenant de l’éthinylestradiol et du levonorgestrel. Par conséquent, il n’est pas
prévu que l’efficacité contraceptive de cette combinaison soit compromise par la co-administration de
ruxolitinib.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données sur l’utilisation de Jakavi chez la femme enceinte.
Les études effectuées chez l’animal ont montré que le ruxolitinib est embryotoxique et fœtotoxique.
Aucun effet tératogène n’a été mis en évidence chez le rat ou le lapin. Toutefois, les marges
d'exposition comparées à la dose clinique la plus forte ont été faibles et les résultats ont donc une
pertinence limitée chez l'homme (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’homme n’est pas
connu. Par mesure de précaution, l’utilisation de Jakavi pendant la grossesse est contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
Femmes en âge de procréer/Contraception
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par
Jakavi. Si une patiente débute une grossesse pendant le traitement par Jakavi, le rapport
bénéfice/risque doit être évalué de façon individuelle en conseillant soigneusement la patiente sur les
risques potentiels pour le fœtus (voir rubrique 5.3).
11
Allaitement
Jakavi ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3) et l'allaitement doit donc être
arrêté lors de l'instauration du traitement. On ne sait pas si le ruxolitinib et/ou ses métabolites sont
excrétés dans le lait maternel. Un risque pour le nourrisson allaité ne peut être exclu. Les données
pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence une excrétion du
ruxolitinib et de ses métabolites dans le lait (voir rubrique 5.3).
Fertilité
Il n’existe pas de données sur les effets du ruxolitinib sur la fertilité humaine. Dans les études
animales, aucun effet sur la fertilité n’a été observé.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Jakavi a un effet sédatif nul ou négligeable. Les patients qui présentent des étourdissements après la
prise de Jakavi doivent toutefois éviter de conduire des véhicules ou utiliser des machines.
4.8
Effets indésirables
Synthèse du profil de tolérance
Myélofibrose
Les effets indésirables les plus fréquents ont été une thrombopénie et une anémie.
Les effets indésirables hématologiques (de tout grade CTCAE [Critères communs de terminologie
pour les événements indésirables]) ont inclus : anémie (83,8 %), thrombopénie (80,5 %) et neutropénie
(20,8 %).
L’anémie, la thrombopénie et la neutropénie sont des effets dose-dépendants.
Les trois effets indésirables non hématologiques les plus fréquents ont été : ecchymoses (33,3 %),
autres saignements (incluant épistaxis, hémorragie post-opératoire et hématurie) (24,3%) et
étourdissements (21,9 %).
Les trois anomalies biologiques non hématologiques les plus fréquentes identifiées comme effets
indésirables ont été une élévation de l’alanine aminotransférase (40,7 %), une élévation de l’aspartate
aminotransférase (31,5 %) et une hypertriglycéridémie (25,2 %). Aucun cas d’hypertriglycéridémie de
grade CTCAE 3 ou 4, d’élévation de l’aspartate aminotransférase, ou d’élévation de l’alanine
aminotransférase de grade CTCAE 4 ou d’hypercholestérolémie n’a été observé dans les études
cliniques de phase 3 dans la MF.
Un arrêt du traitement dû à des évènements indésirables, quel que soit le lien de causalité, a été
observé chez 30,0% des patients.
Maladie de Vaquez
Les effets indésirables les plus fréquents ont été une anémie et une élévation de l’alanine
aminotransférase.
Les effets indésirables hématologiques (de tout grade CTCAE) ont inclus l’anémie (61,8 %), la
thrombocytopénie (25,0 %) et la neutropénie (5,3 %). Une anémie et une thrombocytopénie de
grade CTCAE 3 ou 4 ont été rapportées chez respectivement 2,9 % et 2,6 % des patients.
Les trois effets indésirables non hématologiques les plus fréquents ont été : prise de poids (20,3%),
étourdissements (19,4 %) et céphalées (17,9%).
12
Les trois anomalies biologiques non hématologiques les plus fréquentes (de tout grade CTCAE)
identifiées comme effets indésirables étaient une élévation de l’alanine aminotransférase (45,3 %), une
élévation de l’aspartate aminotransférase (42,6 %), et une hypercholestérolémie (34,7 %). Aucune
élévation de l’alanine aminotransférase ou hypercholestérolémie de grade CTCAE 4 n’a été observée.
Une élévation de l’aspartate aminotransférase de grade CTCAE 4 a été observée.
Un arrêt du traitement dû à des événements indésirables, quel que soit le lien de causalité, a été
observé chez 19,4 % des patients.
GvHD aiguë
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été une thrombopénie, une anémie et une
neutropénie.
Les anomalies biologiques hématologiques identifiées en tant qu’effets indésirables ont inclus une
thrombopénie (85,2 %), une anémie (75,0 %) et une neutropénie (65,1 %). Une anémie de grade 3 a
été rapportée chez 47,7 % des patients (grade 4 non applicable selon les CTCAE v4.03). Une
thrombopénie de grades 3 et 4 a été rapportée chez respectivement 31,3 % et 47,7 % des patients.
Les trois effets indésirables non hématologiques les plus fréquents ont été une infection par
cytomégalovirus (CMV) (32,3 %), un sepsis (25,4 %) et des infections des voies urinaires (17,9 %).
Les trois anomalies biologiques non hématologiques les plus fréquentes identifiées comme étant des
effets indésirables ont été une élévation de l’alanine aminotransférase (54,9 %), une élévation de
l’aspartate aminotransférase (52,3 %) et une hypercholestérolémie (49,2 %). La majorité des effets
indésirables ont été de grade 1 ou 2.
Un arrêt de traitement dû à des événements indésirables, quelle que soit leur causalité, a été observé
chez 29,4 % des patients.
GvHD chronique
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été une anémie, une hypercholestérolémie
et une élévation de l’aspartate aminotransférase.
Les anomalies biologiques hématologiques identifiées en tant qu’effets indésirables ont inclus une
anémie (68,6 %), une thrombopénie (34,4 %) et une neutropénie (36,2 %). Une anémie de grade 3 a
été rapportée chez 14,8 % des patients (grade 4 non applicable selon les CTCAE v4.03). Une
neutropénie de grade 3 et 4 a été rapportée chez respectivement 9,5 % et 6,7 % des patients.
Les trois effets indésirables non hématologiques les plus fréquents ont été une hypertension (15,0 %),
des céphalées (10,2 %) et des infections des voies urinaires (9,3 %).
Les trois anomalies biologiques non hématologiques les plus fréquentes identifiées comme étant des
effets indésirables ont été une hypercholestérolémie (52,3 %), une élévation de l’aspartate
aminotransférase (52,2 %) et une élévation de l’alanine aminotransférase (43,1 %). La majorité des
effets indésirables ont été de grade 1 ou 2.
Un arrêt de traitement dû à des événements indésirables, quelle que soit leur causalité, a été observé
chez 18,1 % des patients.
Tableau listant les effets indésirables rapportés dans les études cliniques
La sécurité d’emploi de Jakavi chez les patients atteints de MF a été évaluée en utilisant les données
de suivi à long terme de deux études de phase 3 (COMFORT-I et COMFORT-II) incluant des données
chez les patients initialement randomisés dans le bras ruxolitinib (n=301) et chez les patients ayant
reçu ruxolitinib après cross-over depuis le bras des traitements contrôle (n=156). Les catégories de
fréquence des effets indésirables chez les patients atteints de MF sont basées sur une exposition
médiane de 30,5 mois (comprise entre 0,3 et 68,1 mois).
13
La sécurité d’emploi de Jakavi chez les patients atteints de PV a été évaluée en utilisant les données de
suivi à long terme de deux études de phase 3 (RESPONSE, RESPONSE 2) incluant des données chez
les patients initialement randomisés dans le bras ruxolitinib (n=184) et chez les patients ayant reçu
ruxolitinib après cross-over depuis le bras des traitements contrôle (n=156). Les catégories de
fréquence des effets indésirables chez les patients atteints de PV sont basées sur une exposition
médiane de 41,7 mois (comprise entre 0,03 et 59,7 mois).
La sécurité d’emploi de Jakavi chez les patients atteints d’une GvHD aiguë a été évaluée dans l’étude
de phase 3 REACH2, incluant des données chez les patients initialement randomisés dans le bras
Jakavi (n=152) et chez les patients ayant reçu Jakavi après cross-over depuis le bras meilleur
traitement disponible (n=49). Les catégories de fréquence des effets indésirables sont basées sur une
exposition médiane de 8,9 semaines (comprise entre 0,3 et 66,1 semaines).
La sécurité d’emploi de Jakavi chez les patients atteints d’une GvHD chronique a été évaluée dans
l’étude de phase 3 REACH3, incluant des données chez les patients initialement randomisés dans le
bras Jakavi (n=165) et chez les patients ayant reçu Jakavi après cross-over depuis le bras meilleur
traitement disponible (n=61). Les catégories de fréquence des effets indésirables sont basées sur une
exposition médiane de 41,4 semaines (comprise entre 0,7 et 127,3 semaines).
Dans le programme d’études cliniques, la sévérité des effets indésirables a été évaluée selon les
CTCAE, définissant les grades comme : grade 1 = léger, grade 2 = modéré, grade 3 = sévère,
grade 4 = engageant le pronostic vital ou invalidant, grade 5 = décès.
Les effets indésirables observés dans les études cliniques dans la MF et la PV (Tableau 4) et dans la
GvHD aiguë et chronique (Tableau 5) sont présentés par classes de systèmes d’organes MedDRA. Au
sein de chaque classe de système d’organe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre
décroissant de fréquence. De plus, pour chaque effet indésirable, la catégorie de fréquence
correspondante est également présentée selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent
(≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare
(< 1/10 000) ; indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 4 Catégorie de fréquence des effets indésirables rapportés dans les études de phase 3
dans la MF et la PV
Effet indésirable
Catégorie de fréquence chez
les patients présentant une
MF
Très fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Indéterminée
e
Catégorie de fréquence chez les
patients présentant une PV
Infections et infestations
Infections urinaires
d
Zona
d
Pneumonie
Sepsis
Tuberculose
Réactivation du VHB
Affections hématologiques et
du système lymphatique
a,d
Anémie
a
Grade CTCAE
c
4
(<6,5 g/dl)
Grade CTCAE
c
3
(<8,0 – 6,5 g/dl)
Tout grade CTCAE
c
Thrombocytopénie
a
Grade CTCAE
c
4
(<25 000/mm
3
)
Très fréquent
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Indéterminée
e
Peu fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Fréquent
Très fréquent
Peu fréquent
14
Grade CTCAE
c
3
(50 000 – 25 000/mm
3
)
Tout grade CTCAE
c
Neutropénie
a
Grade CTCAE
c
4
(<500/mm
3
)
Grade CTCAE
c
3
(<1 000 – 500/mm
3
)
Tout grade CTCAE
c
Pancytopénie
a,b
Saignements (tout saignement
incluant hémorragie
intracrânienne et digestive,
ecchymoses et autres
saignements)
Ecchymoses
Hémorragie digestive
Hémorragie intracrânienne
Autres saignements
(incluant épistaxis,
hémorragie post-opératoire
et hématurie)
Troubles du métabolisme et
de la nutrition
Hypercholestérolémie
a
Tout grade CTCAE
c
Hypertriglycéridémie
a
Tout grade CTCAE
c
Prise de poids
Affections du système
nerveux
Etourdissement
Céphalée
Affections gastro-
intestinales
Élévation de la lipase, tout
grade CTCAE
c
Constipation
Flatulence
Affections hépatobiliaires
Élévation de l’alanine
aminotransférase
a
Grade CTCAE
c
3
(>5x – 20 x LSN)
Tout grade CTCAE
c
Élévation de l’aspartate
aminotransférase
a
Tout grade CTCAE
c
Très fréquent
Très fréquent
Fréquent
Fréquent
Très fréquent
Fréquent
Très fréquent
Fréquent
Très fréquent
Peu fréquent
Peu fréquent
Fréquent
Fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Fréquent
Fréquent
Très fréquent
Fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Très fréquent
15
Affections vasculaires
Hypertension
Très fréquent
Très fréquent
a
La fréquence est basée sur l’apparition ou l’aggravation d’anomalies biologiques comparé à
l’état initial.
b
La pancytopénie est définie par un taux d’hémoglobine <100 g/l, une numération plaquettaire
<100x10
9
/l, et une numération des neutrophiles <1,5x10
9
/l (ou une faible numération des
globules blancs de grade 2 si la numération des neutrophiles est manquante), simultanément
dans la même analyse d’un laboratoire
c
Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) version 3.0 ;
grade 1 = léger, grade 2 = modéré, grade 3 = sévère, grade 4 = engageant le pronostic vital
d
Ces effets indésirables sont abordés dans le texte.
e
Effets indésirables recensés depuis la commercialisation
Après l’arrêt du traitement, les symptômes de la MF tels que fatigue, douleurs osseuses, fièvre, prurit,
sueurs nocturnes, splénomégalie symptomatique et perte de poids peuvent réapparaître chez les
patients atteints de MF. Dans les études cliniques dans la MF, le score total des symptômes de la MF
est revenu progressivement à la valeur initiale dans les 7 jours suivant l’arrêt du traitement (voir
rubrique 4.4).
Tableau 5 Catégorie de fréquence des effets indésirables rapportés dans les études de phase 3
pour la GvHD
GvHD aiguë (REACH2)
Catégorie de fréquence
GvHD chronique (REACH3)
Catégorie de fréquence
Fréquent
Fréquent
-
-
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Très fréquent
Fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Fréquent
Fréquent
-
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Fréquent
N/A
5
Très fréquent
Fréquent
Très fréquent
Fréquent
Effet indésirable
Infections et infestations
Infections par CMV
Très fréquent
3
Grade CTCAE ≥3
Très fréquent
Sepsis
Très fréquent
Grade CTCAE ≥3
Très fréquent
Infections des voies urinaires
Très fréquent
Grade CTCAE ≥3
Fréquent
Infections par le virus BK
-
Grade CTCAE ≥3
-
Affections hématologiques et du système lymphatique
Thrombopénie
1
Très fréquent
Grade CTCAE 3
Très fréquent
Grade CTCAE 4
Très fréquent
1
Anémie
Très fréquent
Grade CTCAE 3
Très fréquent
1
Neutropénie
Très fréquent
Grade CTCAE 3
Très fréquent
Grade CTCAE 4
Très fréquent
1,2
Pancytopénie
Très fréquent
Metabolism and nutrition disorders
Hypercholestérolémie
1
Très fréquent
Grade CTCAE 3
Fréquent
Grade CTCAE 4
Fréquent
Prise de poids
-
Grade CTCAE ≥3
-
Affections du système nerveux
Céphalées
Fréquent
Grade CTCAE ≥3
Peu fréquent
Affections vasculaires
Hypertension
Très fréquent
Grade CTCAE ≥3
Fréquent
16
Affections gastro-intestinales
Elévation de la lipase
1
-
Très fréquent
Grade CTCAE 3
-
Fréquent
Grade CTCAE 4
-
Peu fréquent
1
Elévation de l’amylase
-
Très fréquent
Grade CTCAE 3
-
Fréquent
Grade CTCAE 4
-
Fréquent
Nausées
Très fréquent
-
Grade CTCAE ≥3
Peu fréquent
-
Constipation
-
Fréquent
Grade CTCAE ≥3
-
N/A
5
Affections hépatobiliaires
Elévation de l’alanine
Très fréquent
Très fréquent
aminotransférase
1
Grade CTCAE 3
Très fréquent
Fréquent
Grade CTCAE 4
Fréquent
Peu fréquent
Elévation de l’aspartate
Très fréquent
Très fréquent
aminotransférase
1
Grade CTCAE 3
Fréquent
Fréquent
5
Grade CTCAE 4
N/A
Peu fréquent
Affections musculo-squelettique et des tissus conjonctifs
Elévation de la créatine
-
Très fréquent
phosphokinase sanguine
1
Grade CTCAE 3
-
Fréquent
Grade CTCAE 4
-
Fréquent
Affections du rein et des voies urinaires
Elévation de la créatinine
-
Très fréquent
sanguine
1
Grade CTCAE 3
-
Fréquent
Grade CTCAE 4
-
N/A
5
1
La fréquence est basée sur l’apparition ou l’aggravation d’anomalies biologiques comparé à l’état
initial.
2
La pancytopénie est définie comme un taux d’hémoglobine <100 g/l, un nombre de plaquettes
<100 x 10
9
/l, et un nombre de neutrophiles <1,5 x 10
9
/l (ou un faible nombre de globules blancs de
grade 2 si le nombre de neutrophiles est manquant), simultanément lors de la même évaluation en
laboratoire.
3
CTCAE Version 4.03.
4
Le sepsis de grade ≥3 inclut 20 évènements (10 %) de grade 5.
5
Non Applicable : aucun cas rapporté
Description d’effets indésirables sélectionnés
Anémie
Dans les études cliniques de phase III dans la MF, le délai médian jusqu’à apparition d’une anémie de
grade CTCAE ≥ 2 a été de 1,5 mois. Un patient (0,3 %) a arrêté le traitement en raison d’une anémie.
Chez les patients recevant ruxolitinib, les diminutions moyennes de l’hémoglobine ont atteint un nadir
d’environ 10 g/litre en dessous de la valeur initiale après 8 à 12 semaines de traitement et les taux ont
ensuite augmenté progressivement pour atteindre un nouvel état d’équilibre inférieur d’environ
5 g/litre à la valeur initiale. Ce schéma a été observé quel que soit le statut transfusionnel des patients
pendant le traitement.
17
Dans l’étude randomisée contrôlée
versus
placebo COMFORT-I, 60,6 % des patients atteints de MF
traités par Jakavi et 37,7 % des patients atteints de MF sous placebo ont reçu des transfusions de
globules rouges pendant le traitement. Dans l’étude COMFORT-II, le taux de transfusions de culot
globulaire a été de 53,4 % dans le groupe Jakavi et de 41,1 % dans le groupe « meilleur traitement
disponible ».
Durant la période de randomisation des études pivots, l’anémie a été moins fréquente chez les patients
atteints de PV que chez les patients atteints de MF (40,8 %
versus
82,4 %). Des événements de grade
CTCAE 3 et 4 ont été rapportés chez 2,7 % des patients de la population présentant une PV, tandis que
chez les patients présentant une MF, la fréquence était de 42,56 %.
Dans les études de phase 3 sur la GvHD aiguë et chronique, une anémie de grade CTCAE 3 a été
rapportée chez respectivement 47,7 % et 14,8 % des patients.
Thrombopénie
Dans les études cliniques de phase III dans la MF, le délai médian d’apparition d’une thrombopénie a
été d’environ 8 semaines chez les patients ayant développé une thrombopénie de grade 3 ou 4. En
général, la thrombopénie a été réversible avec une réduction de la dose ou l’interruption du traitement.
Le délai médian de récupération d’un taux de plaquettes supérieur à 50 000/mm
3
a été de 14 jours. Au
cours de la période de randomisation, des transfusions de plaquettes ont été réalisées chez 4,7 % des
patients recevant ruxolitinib et 4,0 % des patients recevant les traitements comparateurs. Les taux
d’arrêt du traitement en raison d’une thrombopénie ont été de 0,7 % chez les patients recevant
ruxolitinib et 0,9 % des patients recevant les traitements comparateurs. La fréquence des
thrombopénies de grade 3 ou 4 a été plus élevée chez les patients qui avaient un taux de plaquettes
compris entre 100 000/mm
3
et 200 000/mm
3
avant l’instauration du traitement par ruxolitinib que chez
ceux dont le taux de plaquettes était supérieur à 200 000/mm
3
(64,2 %
versus
38,5 %).
Durant la période de randomisation des études pivots, le taux de patients présentant une
thrombocytopénie était plus faible dans la population atteinte de PV (16,8 %) comparativement à la
population atteinte de MF (69,8 %). La fréquence des thrombocytopénies sévères (c’est-à-dire de
grade CTCAE 3 et 4) était plus faible chez les patients atteints de PV (2,7 %) que chez les patients
atteints de MF (11,6 %).
Dans l’étude de phase 3 sur la GvHD aiguë, une thrombopénie de grade 3 et 4 a été observée chez
respectivement 31,3 % et 47,7 % des patients. Dans l’étude de phase 3 sur la GvHD chronique, les cas
de thrombopénie de grade 3 et 4 ont été plus faibles (5,9 % et 10,7 %) que dans la GvHD aiguë.
Neutropénie
Dans les études cliniques de phase III dans la MF, le délai médian d’apparition d’une neutropénie a été
d’environ 12 semaines chez les patients ayant développé une neutropénie de grade 3 ou 4. Au cours de
la période de randomisation, des interruptions du traitement ou des réductions de dose dues à une
neutropénie ont été rapportées chez 1,0 % des patients et 0,3 % des patients ont arrêté le traitement en
raison d’une neutropénie.
Durant la période de randomisation des études de phase 3 chez les patients atteints de PV, une
neutropénie a été rapportée chez 1,6 % des patients exposés au ruxolitinib contre 7% des patients sous
traitements de référence. Dans le bras ruxolitinib, un patient a développé une neutropénie de grade
CTCAE 4. Lors du suivi prolongé des patients traités par ruxolitinib, 2 patients ont développé une
neutropénie de grade CTCAE 4.
Dans l’étude de phase 3 sur la GvHD aiguë, une neutropénie de grade 3 et 4 a été observée chez
respectivement 17,9 % et 20,6 % des patients. Dans l’étude de phase 3 sur la GvHD chronique, les cas
de neutropénie de grade 3 et 4 ont été plus faibles (9,5 % et 6,7 %) que dans la GvHD aiguë.
18
Saignements
Dans les études pivots de phase III dans la MF, des événements hémorragiques (incluant des
évènements intracrâniens et digestifs, ecchymoses et autres saignements) ont été rapportés chez
32,6 % des patients exposés à ruxolitinib et 23,2 % des patients exposés aux traitements de référence
(placebo ou meilleur traitement disponible). La fréquence des événements de grade 3-4 a été similaire
chez les patients traités par ruxolitinib et chez les patients recevant les traitements de référence (4,7 %
versus
3,1 %). La plupart des patients avec des événements hémorragiques survenus au cours du
traitement ont rapporté des ecchymoses (65,3 %). Les ecchymoses ont été rapportées plus
fréquemment chez les patients traités par ruxolitinib
versus
les traitements de référence (21,3 %
versus
11,6 %). Des hémorragies intracrâniennes ont été rapportées chez 1 % des patients exposés à
ruxolitinib et 0,9 % des patients exposés aux traitements de référence. Des hémorragies digestives ont
été rapportées chez 5,0 % des patients exposés à ruxolitinib
versus
3,1 % des patients exposés aux
traitements de référence. D'autres événements hémorragiques (incluant des évènements tels
qu’epistaxis, hémorragie post opératoire et hématurie) ont été rapportés chez 13,3 % des patients
traités par ruxolitinib et 10,3 % des patients traités par les traitements de référence.
Au cours du suivi à long terme des études cliniques de phase 3 dans la MF, la fréquence cumulée des
saignements a augmenté proportionnellement à l’allongement du temps de suivi. Les ecchymoses
étaient les événements hémorragiques les plus fréquemment rapportés (33,3%). Les hémorragies
intracrâniennes et digestives ont été rapportées respectivement chez 1,3% et 10,1% des patients.
Durant la période comparative des études de phase 3 chez les patients atteints de PV, des événements
hémorragiques (incluant hémorragie intracrânienne et digestive, ecchymoses et autres saignements)
ont été rapportés chez 16,8 % des patients traités par ruxolitinib, chez 15,3 % des patients recevant le
meilleur traitement disponible dans l’étude RESPONSE et chez 12,0% des patients recevant le
meilleur traitement disponible dans l’étude RESPONSE 2. Les ecchymoses ont été rapportées chez
10,3% des patients traités par ruxolitinib, chez 8,1% des patients recevant le meilleur traitement
disponible dans l’étude RESPONSE et chez 2,7% des patients recevant le meilleur traitement
disponible dans l’étude RESPONSE 2. Aucune hémorragie intracrânienne ou digestive n’a été
rapportée chez les patients recevant ruxolitinib. Un patient traité par ruxolitinib a présenté un
événement hémorragique de grade 3 (hémorragie post-opératoire) ; aucun saignement de grade 4 n’a
été rapporté. D’autres événements hémorragiques (incluant des événements tels qu’epistaxis,
hémorragie post-opératoire, saignement gingival) ont été rapportés chez 8,7 % des patients traités par
ruxolitinib, chez 6,3 % des patients traités par le meilleur traitement disponible dans l’étude
RESPONSE et chez 6,7% des patients traités par le meilleur traitement disponible dans l’étude
RESPONSE 2.
Au cours du suivi à long terme des études cliniques de phase 3 dans la PV, la fréquence cumulée des
saignements a augmenté proportionnellement à l’allongement du temps de suivi. Les ecchymoses
étaient les événements hémorragiques les plus fréquemment rapportés (17,4%). Les hémorragies
intracrâniennes et digestives ont été rapportées respectivement chez 0,3% et 3,5% des patients.
Durant la période comparative de l’étude de phase 3 chez les patients atteints de GvHD aiguë, des
événements hémorragiques ont été rapportés chez 25,0 % et 22,0 % des patients traités dans les bras
ruxolitinib et meilleur traitement disponible, respectivement. Les sous-groupes d’évènements
hémorragiques ont généralement été similaires entre les bras de traitement : ecchymoses (5,9 % dans
le bras ruxolitinib versus 6,7 % dans le bras meilleur traitement disponible), évènements
gastro-intestinaux (9,2 % versus 6,7 %) et autres évènements hémorragiques (13,2 % versus 10,7 %).
Les évènements hémorragiques intracrâniens ont été rapportés chez 0,7 % des patients dans le bras
meilleur traitement disponible et chez aucun patient dans le bras ruxolitinib.
19
Durant la période comparative de l’étude de phase 3 chez les patients atteints de GvHD chronique, des
événements hémorragiques ont été rapportés chez 11,5 % et 14,6 % des patients traités dans les bras
ruxolitinib et meilleur traitement disponible, respectivement. Les sous-groupes d’évènements
hémorragiques ont généralement été similaires entre les bras de traitement : ecchymoses (4,2 % dans
le bras ruxolitinib versus 2,5 % dans le bras meilleur traitement disponible), évènements
gastro-intestinaux (1,2 % versus 3,2 %) et autres évènements hémorragiques (6,7 % versus 10,1 %).
Aucun évènement hémorragique intracrânien n’a été rapporté dans l’un ou l’autre bras de traitement.
Infections
Dans les études pivots de phase III dans la MF, une infection des voies urinaires de grade 3 ou 4 a été
rapportée chez 1,0 % des patients, un zona chez 4,3 % et une tuberculose chez 1,0 %. Dans les essais
cliniques de phase III, un sepsis a été rapporté chez 3,0% des patients. Un suivi prolongé des patients
traités par le ruxolitinib n’a montré aucune tendance vers une augmentation du taux de sepsis au cours
du temps.
Durant la période de randomisation des études de phase 3 chez les patients atteints de PV, une (0,5 %)
infection urinaire de grade
CTCAE
3 a été rapportée et aucune de grade CTCAE 4. Le taux de zonas
était similaire chez les patients atteints de PV (4,3 %) comparativement aux patients atteints de MF
(4,0 %). Un cas de névralgie post-herpétique de grade
CTCAE
3 a été observé parmi les patients
atteints de PV. Une pneumonie a été rapportée chez 0,5% des patients traités par ruxolinitib versus
1,6% des patients sous traitements de référence. Aucun cas de septicémie ou de tuberculose n’a été
rapporté chez les patients du bras ruxolitinib.
Au cours du suivi à long terme des études cliniques de phase 3 dans la PV, les infections les plus
fréquemment rapportées étaient les infections urinaires (11,8%), le zona (14,7%) et la pneumonie
(7,1%). Une septicémie a été rapportée chez 0,6% des patients. Aucun cas de tuberculose n’a été
rapporté lors du suivi à long terme.
Dans l’étude de phase 3 chez les patients atteints de GvHD aiguë, durant la
période comparative,
des
infections des voies urinaires ont été rapportées chez 9,9 % (grade ≥ 3 ; 3,3 %) des patients du bras
ruxolitinib comparé aux 10,7 % (grade ≥ 3 ; 6,0 %) du bras meilleur traitement disponible. Des
infections au CMV ont été rapportées chez 28,3 % (grade ≥ 3 ; 9,3 %) des patients du bras ruxolitinib
comparé aux 24,0 % (grade ≥ 3 ; 10,0 %) du bras meilleur traitement disponible. Des évènements de
sepsis ont été rapportés chez 12,5 % (grade ≥ 3 ; 11,1 %) des patients du bras ruxolitinib comparé aux
8,7 % (grade ≥ 3 ; 6,0 %) du bras meilleur traitement disponible. Une infection au virus BK a été
rapportée uniquement dans le bras ruxolitinib chez 3 patients dont un évènement de grade 3. Au cours
du
suivi étendu
des patients traités par ruxolitinib, des infections des voies urinaires ont été rapportées
chez 17,9 % (grade ≥ 3 ; 6,5 %) des patients et des infections au CMV ont été rapportées chez 32,3 %
(grade ≥ 3 ; 11,4 %) des patients. Une infection par CMV avec atteinte des organes a été observée chez
un très petit nombre de patients ; une colite à CMV, une entérite à CMV et une infection
gastro-intestinale par le CMV de tout grade ont été rapportées chez respectivement quatre, deux et un
patient. Des événements de sepsis, incluant un choc septique, de tout grade ont été rapportés chez
25,4 % (grade ≥ 3 ; 21,9 %) des patients.
Dans l’étude de phase 3 chez les patients atteints de GvhD chronique, durant la
période comparative,
des infections des voies urinaires ont été rapportées chez 8,5 % (grade ≥ 3 ; 1,2 %) des patients du bras
ruxolitinib comparé aux 6,3 % (grade ≥ 3 ; 1,3 %) du bras meilleur traitement disponible. Une
infection par le virus BK a été rapportée chez 5,5 % (grade ≥ 3 ; 0,6 %) des patients du bras ruxolitinib
comparé aux 1,3 % du bras meilleur traitement disponible. Des infections au CMV ont été rapportées
chez 9,1 % (grade ≥ 3 ; 1,8 %) des patients du bras ruxolitinib comparé aux 10,8 % (grade ≥ 3 ; 1,9 %)
du bras meilleur traitement disponible. Des évènements de sepsis ont été rapportés chez 2,4 %
(grade ≥ 3 ; 2,4 %) des patients du bras ruxolitinib comparé aux 6,3 % (grade ≥ 3 ; 5,7 %) du bras
meilleur traitement disponible. Au cours du
suivi étendu
des patients traités par ruxolitinib, des
infections des voies urinaires et des infections par le virus BK ont été rapportées chez respectivement
9,3 % (grade ≥ 3 ; 1,3 %) et 4,9 % (grade ≥ 3 ; 0,4 %) des patients. Des infections par le CMV et des
évènements de sepsis ont été rapportés chez respectivement 8,8 % (grade ≥ 3 ; 1,3 %) et 3,5 %
(grade ≥ 3 ; 3,5 %) des patients.
20
Elévation de la lipase
Durant la période randomisée de l’étude RESPONSE, l’aggravation des valeurs de la lipase était plus
importante dans le bras ruxolitinib que dans le bras contrôle, principalement en raison des différences
pour les élévations de grade 1 (18,2% versus 8,1%). Les élévations de grade ≥2 étaient similaires entre
les deux bras de traitement. Dans l’étude RESPONSE 2, les fréquences étaient comparables entre le
bras ruxolitinib et le bras contrôle (10,8% versus 8%). Au cours du suivi à long terme des études de
phase 3 dans la PV, des élévations des valeurs de la lipase de grade 3 et de grade 4 ont été rapportées
chez 7,4% et 0,9% des patients. Aucun signe ou symptôme concomitant de pancréatite avec élévation
des valeurs de la lipase n’a été rapporté chez ces patients.
Dans les études de phase 3 dans la MF, des valeurs élevées de la lipase ont été rapportées chez 18,7%
et 19,3% des patients dans les bras ruxolitinib contre respectivement 16,6% et 14,0% dans les bras
contrôle des études COMFORT-I et COMFORT-II. Aucun signe ou symptôme concomitant de
pancréatite n’a été rapporté chez les patients présentant des valeurs élevées de la lipase.
Durant la
période comparative
de l’étude de phase 3 chez les patients atteints de GvHD aiguë,
l’apparition ou l’aggravation de valeurs anormales de lipase ont été rapportées chez 19,7 % des
patients du bras ruxolitinib comparé aux 12,5 % du bras meilleur traitement disponible, les élévations
de grade 3 (3,1 % versus 5,1 %) et de grade 4 (0 % versus 0,8 %) correspondantes étaient similaires.
Au cours du
suivi étendu
des patients traités par ruxolitinib, des valeurs élevées de la lipase ont été
rapportées chez 32,2 % des patients ; des grades 3 et 4 ayant été rapportés chez respectivement 8,7 %
et 2,2 % des patients.
Durant la
période comparative
de l’étude de phase 3 chez les patients atteints de GvHD chronique,
l’apparition ou l’aggravation de valeurs anormales de lipase ont été rapportées chez 32,1 % des
patients du bras ruxolitinib comparé aux 23,5 % du bras meilleur traitement disponible, les élévations
de grade 3 (10,6 % versus 6,2 %) et de grade 4 (0,6 % versus 0 %) correspondantes étaient similaires.
Au cours du
suivi étendu
des patients traités par ruxolitinib, des valeurs élevées de la lipase ont été
rapportées chez 35,9 % des patients ; des grades 3 et 4 ayant été rapportés chez respectivement 9,5 %
et 0,4 % des patients.
Elévation de la pression artérielle systolique
Dans les études cliniques pivots de phase III chez les patients atteints de MF, une élévation de la
pression artérielle systolique d'au moins 20 mmHg par rapport à la valeur initiale a été enregistrée chez
31,5 % des patients lors d'au moins une visite
versus
19,5 % des patients recevant le produit témoin.
Dans l'étude COMFORT-I (patients atteints de MF), l'élévation moyenne de la PA systolique par
rapport à la valeur initiale a été de 0 à 2 mmHg sous ruxolitinib
versus
une baisse de 2 à 5 mmHg dans
le groupe placebo. Dans l'étude COMFORT-II, les valeurs moyennes ont montré peu de différence
entre les patients traités par le ruxolitinib et les patients atteints de MF recevant le produit témoin.
Durant la période de randomisation de l’étude pivot chez les patients atteints de PV, l’élévation
moyenne de la pression artérielle systolique a été de 0,65 mmHg dans le bras ruxolitinib
versus
une
baisse de 2 mmHg dans le bras BAT.
Patients pédiatriques
La sécurité a été analysée sur un total de 20 patients âgés de 12 à < 18 ans atteints de GvHD :
9 patients (5 dans le bras ruxolitinib et 4 dans le bras meilleur traitement disponible) issus de l’étude
REACH2 et 11 patients (4 dans le bras ruxolitinib et 7 dans le bras meilleur traitement disponible)
issus de l’étude REACH3. Sur la base d’une exposition similaire observée chez les adolescents et les
adultes, la sécurité du ruxolitinib à la dose recommandée de 10 mg deux fois par jour est similaire en
fréquence et sévérité.
21
Personnes âgées
La sécurité a été analysée sur un total de 29 patients dans l’étude REACH2 et 25 patients dans l’étude
REACH3, âgés de > 65 ans et traités par ruxolitinib. Dans l’ensemble, aucun nouveau problème de
sécurité n’a été identifié et le profil de sécurité chez les patients âgés > 65 ans est généralement
cohérent avec celui des patients âgés de 18 à 65 ans.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Il n’existe pas d’antidote connu en cas de surdosage par Jakavi. Des doses uniques allant jusqu’à
200 mg ont été administrées avec une tolérance aiguë acceptable. L’administration répétée de doses
supérieures à la dose recommandée est associée à une augmentation de l’insuffisance médullaire
incluant leucopénie, anémie et thrombopénie. Un traitement de soutien approprié doit être administré.
L’hémodialyse n’est pas susceptible d’améliorer l’élimination du ruxolitinib.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, inhibiteurs de protéines kinases, Code ATC :
L01EJ01
Mécanisme d’action
Le ruxolitinib est un inhibiteur sélectif des Janus kinases (JAK) JAK1 et JAK2 (valeurs CI
50
de
respectivement 3,3 nm et 2,8 nm pour les enzymes JAK1 et JAK2). Ces enzymes sont impliquées dans
la signalisation de différents facteurs de croissance et cytokines qui sont importants pour
l’hématopoïèse et la fonction immunitaire.
La MF et la PV sont des néoplasies myéloprolifératives connues pour être associées à une dérégulation
de la signalisation JAK1 et JAK2. On pense que la base de cette dérégulation inclut des taux élevés de
cytokines circulantes qui activent la voie JAK/STAT, des mutations activatrices telles que
JAK2-V617F et l’inactivation de mécanismes régulateurs négatifs. Une dérégulation de la
signalisation JAK est observée chez les patients atteints de MF, quel que soit le statut mutationnel
JAK2-V617F. Des mutations activatrices de JAK2 (V617F ou exon 12) sont retrouvées chez plus de
95 % des patients atteints de PV.
Le ruxolitinib inhibe la signalisation JAK/STAT et la prolifération cellulaire de modèles de cellules
d’hémopathies malignes dépendantes des cytokines, ainsi que des cellules Ba/F3 rendues
indépendantes des cytokines en exprimant la protéine mutée JAK2V617F, avec des CI
50
de 80 à
320 nm.
Les voies de signalisation JAK-STAT jouent un rôle dans la régulation du développement, de la
prolifération, et de l’activation de plusieurs types de cellules immunitaires importantes pour la
pathogenèse de la GvHD.
22
Effets pharmacodynamiques
Le ruxolitinib inhibe la phosphorylation de STAT3 induite par les cytokines dans le sang total des
volontaires sains, des patients atteints de MF et des patients atteints de PV. Chez des volontaires sains
et des patients atteints de MF, l’inhibition de la phosphorylation de STAT3 par le ruxolitinib a été
maximale 2 heures après l’administration et elle est revenue à des valeurs proches des valeurs initiales
en 8 heures, ce qui indique l’absence d’accumulation de la molécule mère ou des métabolites actifs.
Chez les patients atteints de MF, les élévations initiales des marqueurs inflammatoires associés aux
symptômes constitutionnels tels que le TNF, l’IL-6 et la CRP ont diminué après le traitement par le
ruxolitinib. Les patients atteints de MF ne sont pas devenus réfractaires aux effets
pharmacodynamiques du ruxolitinib au cours du temps. De même, les patients atteints de PV
présentaient des élévations initiales des marqueurs inflammatoires, qui ont diminué après le traitement
par ruxolitinib.
Une étude approfondie de l’intervalle QT chez des volontaires sains, n’a pas montré de signes d’un
effet sur l’allongement du QT/QTc par le ruxolitinib après administration de doses uniques allant
jusqu’à la dose suprathérapeutique de 200 mg, ce qui indique que le ruxolitinib n’a pas d’effet sur la
repolarisation cardiaque.
Efficacité et sécurité cliniques
Myélofibrose
Deux études de phase III randomisées (COMFORT-I et COMFORT-II) ont été menées chez des
patients atteints de MF (MF primitive, MF secondaire à une maladie de Vaquez ou MF secondaire à
une thrombocythémie essentielle). Dans les deux études, les patients présentaient une splénomégalie
palpable de plus de 5 cm en dessous du rebord costal et une classification pronostique de risque
intermédiaire-2 ou élevé selon les critères de consensus de l’International
Working Group
(IWG). La
dose initiale de Jakavi était basée sur la numération plaquettaire. Les patients dont les taux de
plaquettes étaient ≤100 000/mm
3
n’étaient pas éligibles pour le recrutement dans les études
COMFORT mais 69 patients ont été recrutés dans l’étude EXPAND, une étude de Phase Ib, ouverte,
de détermination de la dose chez les patients atteints de MF (MF primaire, MF secondaire à la maladie
de Vaquez ou MF secondaire à la thrombocytémie essentielle) et des taux de plaquettes initiaux
≥50 000 et <100 000/mm
3
.
COMFORT-I était une étude randomisée en double aveugle, contrôlée
versus
placebo, menée chez
309 patients qui étaient réfractaires ou n’étaient pas candidats au traitement disponible. Le critère
d’efficacité principal était le pourcentage de patients obtenant à la semaine 24 une réduction ≥ 35 % du
volume de la rate, mesuré par Imagerie par Résonnance Magnétique (IRM) ou Tomodensitométrie
(TDM), par rapport au début de l'étude.
Les critères secondaires étaient la durée du maintien d’une réduction ≥ 35 % du volume de la rate par
rapport au début de l’étude, le pourcentage de patients présentant une réduction ≥ 50 % du score total
de symptômes, les modifications des scores totaux de symptômes à la semaine 24 par rapport au score
initial, évalué à l’aide du carnet patient
Myelofibrosis Symptom Assessment Form
(MFSAF) v2.0
modifié et la survie globale.
COMFORT-II était une étude randomisée en ouvert menée chez 219 patients. Les patients ont été
randomisés selon un rapport 2/1 pour recevoir ruxolitinib ou le meilleur traitement disponible (BAT -
Best available therapy).
Dans le groupe BAT, 47 % des patients ont reçu de l’hydroxyurée et 16 % des
corticoïdes. Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était le pourcentage de patients obtenant à
la semaine 48 une réduction ≥ 35 % du volume de la rate, mesuré par IRM ou TDM, par rapport au
début de l'étude.
Les critères secondaires incluaient le pourcentage de patients obtenant une réduction ≥ 35 % du
volume de la rate à la semaine 24 par rapport au début de l'étude et la durée du maintien d’une
réduction ≥ 35 % par rapport au volume initiale de la rate.
23
Dans les études COMFORT-I et COMFORT-II, les caractéristiques démographiques et pathologiques
initiales des patients étaient comparables entre les groupes de traitement.
Tableau 6 Pourcentage de patients ayant obtenu une réduction ≥ 35 % du volume de la rate
par rapport au début de l'étude à la semaine 24 dans l’étude COMFORT-I et à la
semaine 48 dans l’étude COMFORT-II (ITT)
COMFORT-I
Jakavi
Placebo
(N = 155)
(N = 153)
Temps d’évaluation
Nombre (%) de patients
présentant une réduction
≥ 35 % du volume de la
rate
Intervalles de confiance à
95 %
Valeur
P
COMFORT-II
Jakavi
Meilleur
(N = 144)
traitement
disponible
(N = 72)
Semaine 48
41 (28,5)
0
Semaine 24
65 (41,9)
1 (0,7)
34,1-50,1
< 0,0001
0-3,6
21,3-36,6
< 0,0001
0,0-5,0
Un pourcentage significativement plus élevé de patients du groupe Jakavi a obtenu une réduction
≥ 35 % du volume de la rate par rapport au début de l'étude (Tableau 6), quel que soit le statut
mutationnel JAKV617F (Tableau 7) ou le sous-type de la maladie (MF primitive, MF secondaire à une
maladie de Vaquez, MF secondaire à une thrombocythémie essentielle).
Tableau 7 Pourcentage de patients ayant obtenu une réduction ≥ 35 % du volume de la rate
par rapport au début de l'étude en fonction du statut mutationnel JAK (population
évaluable pour la tolérance)
COMFORT-I
Jakavi
Placebo
Jakavi
COMFORT-II
Meilleur
traitement
disponible
Positif
(N = 49)
n (%)
Négatif
(N = 20)
n (%)
Statut
mutationnel
JAK
Nombre (%)
de patients
présentant
une
réduction
≥ 35 % du
volume de la
rate
Temps
d'évaluation
Positif
(N = 113)
n (%)
Négatif
(N = 40)
n (%)
Positif
(N = 121)
n (%)
Négatif
(N = 27)
n (%)
Positif
(N = 110)
n (%)
Négatif
(N = 35)
n (%)
54
(47,8)
11
(27,5)
1
(0,8)
0
36
(32,7)
5
(14,3)
0
0
Après 24 semaines
Après 48 semaines
La probabilité de maintenir la réponse obtenue sur la rate (réduction ≥35 %) sous Jakavi pendant au
moins 24 semaines a été de 89 % dans l’étude COMFORT-I et de 87 % dans l’étude COMFORT-II ;
la probabilité de maintenir la réponse obtenue sur la rate pendant au moins 48 semaines a été de 52 %
dans l’étude COMFORT-II.
24
Dans l’étude COMFORT-I, 45,9 % des sujets du groupe Jakavi ont obtenu une amélioration ≥50 % du
score total de symptômes à la semaine 24 par rapport au début de l’étude (évalué à l’aide du carnet
patient MFSAF v2.0), contre 5,3 % des sujets du groupe placebo (p<0,0001 en utilisant le test du
Chi²). La variation moyenne de l’état de santé général à la semaine 24, évalué au moyen du
questionnaire EORTC QLQ C30, était de +12,3 pour Jakavi et de -3,4 pour le placebo (p<0,0001).
Dans l’étude COMFORT-I, après un suivi médian de 34,3 mois, le taux de mortalité chez les patients
randomisés dans le bras ruxolitinib était de 27,1 % contre 35,1 % chez les patients randomisés dans le
bras placebo ; HR 0,687; 95 % IC 0,459-1,029 ; p=0,0668.
Dans l’étude COMFORT-I, après un suivi médian de 61,7 mois, le taux de mortalité chez les patients
randomisés dans le bras ruxolitinib était de 44,5 % (69 patients sur 155) versus 53,2 % (82 sur 154)
chez les patients randomisés dans le groupe placebo. Une réduction de 31% du risque de décès a été
observée dans le bras ruxolitinib comparé au bras placebo (HR 0,69; 95 % IC 0,50-0,96; p=0,025).
Dans l’étude COMFORT-II, après un suivi médian de 34,7 mois, le taux de mortalité chez les patients
randomisés dans le bras ruxolitinib était de 19,9 % contre 30,1 % chez les patients randomisés dans le
bras meilleur traitement disponible (BAT) ; HR 0,48; 95 % IC 0,28-0,85 ; p=0,009. Dans les deux
études, les taux de mortalité moins élevés constatés dans le bras ruxolitinib étaient principalement liés
aux résultats obtenus dans les sous-groupes myélofibrose secondaire à la maladie de Vaquez et
myélofibrose secondaire à la thrombocytémie essentielle.
Dans l’étude COMFORT-II, après un suivi médian de 55,9 mois, le taux de mortalité chez les patients
randomisés dans le bras ruxolitinib était de 40,4 % (59 patients sur 146) versus 47,9 % (35 patients sur
73) chez les patients randomisés dans le bras meilleur traitement disponible (BAT). Une réduction de
33 % du risque de décès a été observée dans le bras ruxolitinib comparé au bras BAT (HR 0,67; 95 %
IC 0,44-1,02; p=0,062).
Maladie de Vaquez
Une étude de phase 3 (RESPONSE) randomisée, en ouvert, contrôlée versus traitement actif a été
menée chez 222 patients atteints de PV résistants ou intolérants à l’hydroxyurée, définis sur la base des
critères publiés par le groupe de travail international ELN (European LeukemiaNet). 110 patients ont
été randomisés dans le bras ruxolitinib et 112 patients dans le bras BAT. La dose initiale de Jakavi
était de 10 mg deux fois par jour. Les doses ont ensuite été adaptées pour chaque patient en fonction
de la tolérance et de l’efficacité, avec une dose maximale de 25 mg deux fois par jour. Le meilleur
traitement disponible était choisi par l’investigateur individuellement pour chaque patient et incluait :
l’hydroxyurée (59,5 %), l’interféron/interféron pégylé (11,7 %), l’anagrélide (7,2 %), le pipobroman
(1,8 %) et l’observation (15,3 %).
Les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales des patients étaient comparables entre
les deux bras de traitement. L’âge médian était de 60 ans (compris entre 33 et 90 ans). Les patients du
bras ruxolitinib présentaient un diagnostic de PV depuis une durée médiane de 8,2 ans et avaient
précédemment reçu de l’hydroxyurée pendant une durée médiane d’environ 3 ans. La plupart des
patients (>80 %) avait subi au moins deux phlébotomies au cours des 24 semaines précédant la
sélection. Les données comparatives concernant la survie à long terme et l’incidence des
complications de la maladie ne sont pas disponibles.
Le critère d’évaluation principal composite était la proportion de patients obtenant à la fois une non-
éligibilité à la phlébotomie (contrôle de l’hématocrite - HCT) et une réduction ≥35 % du volume de la
rate entre le début de l’étude et la semaine 32. L’éligibilité à la phlébotomie était définie comme un
HCT confirmé >45 %, c’est-à-dire au moins 3 points de pourcentage plus élevée que l’HCT obtenu au
début de l’étude ou un HCT confirmé >48 %, selon la valeur la plus faible. Les principaux critères
d’évaluation secondaires incluaient la proportion de patients obtenant le critère d’évaluation principal
et ne présentant toujours pas de progression à la semaine 48, ainsi que la proportion de patients
obtenant une rémission hématologique complète à la semaine 32.
25
L’étude a atteint son objectif principal et une proportion plus élevée de patients du groupe Jakavi a
obtenu le critère d’évaluation principal composite et chacun de ses composants individuels. Un
nombre significativement plus élevé de patients traités par Jakavi (23 %) a obtenu une réponse
primaire (p<0,0001) comparativement au meilleur traitement disponible (0,9 %). Le contrôle de
l’hématocrite a été obtenu chez 60 % des patients du bras Jakavi, contre 18,8 % du bras BAT, et une
réduction ≥ 35 % du volume de la rate a été obtenue chez 40 % des patients du bras Jakavi contre
0,9 % des patients du bras BAT (Figure 1).
Les deux principaux critères d’évaluation secondaires étaient également atteints. La proportion de
patients obtenant une rémission hématologique complète était de 23,6 % sous Jakavi contre 8,0 % sous
BAT (p = 0,0013) et la proportion de patients obtenant une réponse primaire durable à la semaine 48
était de 20 % sous Jakavi et 0,9 % sous le meilleur traitement disponible (p <0,0001).
Figure 1
Patients atteignant le critère d’évaluation principal et les composants du critère
d’évaluation principal à la semaine 32
70
Pourcentage de patients
60
50
valeur P : < 0,0001
Odds ratio (ruxolitinib/BAT)
et 95% CI:
32,67 (5,04, 1337)
Constituants individuels de la réponse principale à la
Semaine 32
60
.RUX
.BAT
40
40
30
20
10
1
0
Critère d'évaluation composite
Réduction ≥35% du volume de
Contrôle de l'hématocrite sans
principal à la Semaine 32
phlébotomie
la rate
1
23
19
Le poids des symptômes a été évalué en utilisant le carnet patient électronique du score total de
symptômes MPN-SAF, qui consistait en 14 questions. À la semaine 32, 49 % et 64 % des patients
traités par ruxolitinib ont respectivement obtenu une réduction ≥ 50 % de TSS-14 et de TSS-5, contre
seulement 5 % et 11 % des patients sous le meilleur traitement disponible.
La perception du bénéfice du traitement a été mesurée en utilisant le questionnaire PGIC (Patient
Global Impression of Change – impression globale de changement par le patient). 66 % des patients
traités par ruxolitinib contre 19 % des patients traités par BAT ont indiqué une amélioration dès quatre
semaines après le début du traitement. L’amélioration de la perception du bénéfice du traitement était
également supérieure chez les patients traités par ruxolitinib à la semaine 32 (78 %
versus
33 %).
Des analyses additionnelles de l’étude RESPONSE évaluant la durée de réponse ont été menées à la
semaine 80 et à la semaine 256 après randomisation. Parmi les 25 patients ayant atteint une réponse
primaire à la semaine 32, 3 patients avaient ensuite progressé à la semaine 80 et 6 patients à la
semaine 256. La probabilité de maintien de la réponse de la semaine 32 jusqu’à la semaine 80 et 256
était respectivement de 92% et 74% (voir Tableau 8).
26
Tableau 8 Maintien de la réponse primaire dans l’étude RESPONSE
Semaine 32
25/110 (23%)
Semaine 80
n/a
Semaine 256
n/a
Réponse primaire
atteinte à la semaine
32*
n/N (%)
Patients ayant
n/a
22/25
19/25
maintenu leur
réponse primaire
Probabilité de
n/a
92%
74%
maintien de la
réponse primaire
* Selon le critère de jugement composite de la réponse primaire : non éligibilité à
la phlébotomie (contrôle de l’hématocrite) et réduction ≥35% du volume de la
rate par rapport à la valeur initiale.
n/a: non applicable
Une deuxième étude de phase 3b, randomisée, en ouvert, contrôlée versus traitement actif
(RESPONSE 2) a été menée chez 149 patients atteints de PV qui étaient résistants ou intolérants à
l’hydroxyurée mais ne présentant pas de splénomégalie palpable. Le critère primaire définit par la
proportion de patients (non-éligibles à la phlébotomie) ayant obtenu un contrôle de l’HCT à la
semaine 28 a été atteint (62,2% dans le bras Jakavi contre 18,7% dans le bras BAT). Le principal
critère secondaire définit comme la proportion de patients ayant obtenu une rémission hématologique
complète à la semaine 28 a lui aussi été atteint (23,0% dans le bras Jakavi contre 5,3% dans le bras
BAT).
Maladie du greffon contre l'hôte
Deux études randomisées de phase 3, ouvertes, multicentriques ont été menées pour étudier Jakavi
chez des patients de 12 ans et plus présentant une GvHD aiguë (REACH2) et une GvHD chronique
(REACH3) après une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques (allo-CSH) et une
réponse insuffisante aux corticostéroïdes et/ou à d’autres traitements systémiques. La dose initiale de
Jakavi était de 10 mg deux fois par jour.
Maladie du greffon contre l'hôte aiguë
Dans l’étude REACH2, 309 patients de grade II à IV réfractaire aux corticostéroïdes, présentant une
GvHD aiguë ont été randomisés selon un ratio de 1:1 pour recevoir Jakavi ou le meilleur traitement
disponible. Les patients ont été stratifiés selon la sévérité de la GvHD aiguë au moment de la
randomisation. Un état réfractaire aux corticostéroïdes a été défini
comme une progression de la
maladie
après au moins 3 jours de traitement, l'absence de réponse après 7 jours de traitement ou
l'impossibilité de réduire la dose de corticostéroïdes.
Le meilleur traitement disponible a été choisi par l’investigateur au cas par cas et incluait globuline
anti-thymocyte (GAT), photophérèse extracorporelle (PEC), cellules stromales mésenchymateuses
(CSM), méthotrexate (MTX) à faible dose, mycophénolate mofétil (MMF), inhibiteurs de mTOR
(évérolimus ou sirolimus), étanercept, ou infliximab.
En plus de Jakavi ou du meilleur traitement disponible, les patients pouvaient avoir reçu un traitement
de soutien standard pour greffe de cellules souches allogéniques incluant des médicaments
anti-infectieux et une transfusion de soutien. Le ruxolitinib a été ajouté à l’utilisation continue de
corticostéroïdes et/ou des inhibiteurs de la calcineurine (ICNs) comme la cyclosporine ou le
tacrolimus et/ou des traitements par corticostéroïdes topiques ou par inhalation, conformément aux
directives de l’établissement.
27
Les patients ayant reçu un traitement systémique antérieur autre que les corticostéroïdes et les ICN
pour la GvHD aiguë pouvaient être éligibles à l’inclusion dans l'étude. En plus des corticostéroïdes et
des ICN, les médicaments systémiques antérieurs pour la GvHD aiguë ne pouvaient être poursuivis
que s’ils étaient utilisés pour la prophylaxie de la GvHD aiguë (c'est-à-dire commencé avant le
diagnostic de GvHD aiguë) conformément à la pratique médicale courante.
Les patients sous le meilleur traitement disponible pouvaient passer au ruxolitinib après le jour 28 s'ils
répondaient aux critères suivants :
•
N'ont pas répondu à la définition du critère principal de réponse (réponse complète [RC] ou
réponse partielle [RP]) au jour 28 ; OU
•
Ont perdu la réponse par la suite et ont répondu aux critères de progression, de réponse mixte ou
d'absence de réponse, nécessitant un nouveau traitement immunosuppresseur systémique
supplémentaire pour la GvHD aiguë, ET
•
N'a pas présenté de signes/symptômes de GvHD chronique.
Une diminution de la dose de Jakavi a été autorisée après la visite du jour 56 pour les patients
répondant au traitement.
Les caractéristiques démographiques et pathologiques à l’état initial étaient équilibrées entre les deux
bras de traitement. L’âge médian était de 54 ans (compris entre 12 et 73 ans). L’étude a inclus 2,9 %
d’adolescents, 59,2 % de patients de sexe masculin et 68,9 % de patients caucasiens. La majorité des
patients inclus présentaient une pathologie maligne sous-jacente.
La sévérité de la GvHD aiguë était de grade II chez 34 % et 34 %, de grade III chez 46 % et 47 %, et
de grade IV chez 20 % et 19 % des bras Jakavi et meilleur traitement disponible, respectivement.
Les causes de la réponse insuffisante des patients aux corticostéroïdes dans les bras Jakavi et meilleur
traitement disponible ont été i) échec à obtenir une réponse après 7 jours de traitement par
corticostéroïdes (46,8 % et 40,6 %, respectivement), ii) échec de la diminution des corticostéroïdes
(30,5 % et 31,6 %, respectivement) ou iii) progression de la pathologie après 3 jours de traitement
(22,7 % et 27,7 %, respectivement).
Parmi tous les patients, les organes les plus fréquemment atteints par la GvHD aiguë étaient la peau
(54,0 %) et la partie inférieure du tractus gastro-intestinal (68,3 %). Dans le bras Jakavi, plus de
patients ont présentés desatteintes de la peau (60,4 %) et du foie (23,4 %) dues à la GvHD aiguë que
dans le bras meilleur traitement disponible (peau : 47,7 % et foie : 16,1 %).
Les traitements systémiques antérieurs de la GvHD aiguë les plus fréquemment utilisés étaient des
corticostéroïdes + ICNs (49,4 % dans le bras Jakavi et 49,0 % dans le bras meilleur traitement
disponible).
Le critère d’évaluation principal était le taux de réponse global (TRG) au jour 28, défini comme étant
la proportion de patients de chaque bras ayant une réponse complète (RC) ou une réponse partielle
(RP) sans que des traitements systémiques supplémentaires soient nécessaires en raison d’une
progression plus précoce, d’une réponse mixte ou d’une absence de réponse basée sur l’évaluation de
l’investigateur, suivant les critères de Harris et al. (2016).
Le principal critère d’évaluation secondaire était la proportion de patients ayant atteint une RC ou une
RP au jour 28 et ayant maintenu une RC ou une RP au jour 56.
REACH2 a atteint son objectif principal. Le TRG au jour 28 du traitement a été plus élevé dans le bras
Jakavi (62,3 %) comparé au bras meilleur traitement disponible (39,4 %). Il y a eu une différence
statistiquement significative entre les bras de traitement (test de Cochrane-Mantel-Haenszel stratifié
p<0,0001, bilatéral, OR : 2,64 ; IC 95 % : 1,65, 4,22).
Il y a aussi eu une proportion plus élevée de répondeurs complets dans le bras Jakavi (34,4 %)
comparé au bras meilleur traitement disponible (19,4 %).
28
Le TRG au jour 28 était de 76 % pour la GvHD de grade II, 56 % pour la GvHD de grade III, et 53 %
pour la GvHD de grade IV dans le bras Jakavi, et de 51 % pour la GvHD de grade II, 38 % pour la
GvHD de grade III, et 23 % pour la GvHD de grade IV dans le bras meilleur traitement disponible.
Parmi les patients non répondeurs au jour 28 dans les bras Jakavi et meilleur traitement disponible,
2,6 % et 8,4 % présentaient une progression de la maladie, respectivement.
Les résultats globaux sont présentés dans le Tableau 9.
Tableau 9 Taux de réponse global au jour 28 dans REACH2
Meilleur traitement disponible
N=155
n (%)
IC 95%
n (%)
IC 95%
96 (62,3)
54,2 - 70,0
61 (39,4)
31,6 - 47,5
2,64 (1,65 - 4,22)
p < 0.0001
53 (34,4)
30 (19,4)
43 (27,9)
31 (20,0)
Jakavi
N=154
Réponse globale
OR (IC 95%)
Valeur p (bilatéral)
Réponse complète
Réponse partielle
L’étude a atteint son principal critère d’évaluation secondaire basé sur l’analyse des données primaires
(date de clôture des données : 25-juillet-2019). Le TRG durable au jour 56 était de 39,6 % (IC 95 % :
31,8 - 47,8) dans le bras Jakavi et de 21,9 % (IC 95 % : 15,7 - 29,3) dans le bras meilleur traitement
disponible. Il y avait une différence statistiquement significative entre les deux bras de traitement
(OR : 2,38 ; IC 95 % : 1,43 - 3,94 ; p=0,0007). La proportion de patients avec RC était de 26,6 % dans
le bras Jakavi, contre 16,1 % dans le bras meilleur traitement disponible. Au total, 49 patients (31,6 %)
à l’origine randomisés dans le bras meilleur traitement disponible sont passés dans le bras Jakavi.
Maladie du greffon contre l'hôte chronique
Dans REACH3, 329 patients présentant une GvHD chronique modérée ou sévère réfractaire aux
corticostéroïdes ont été randomisés selon un ratio de 1:1 entre Jakavi ou le meilleur traitement
disponible. Les patients ont été stratifiés selon la sévérité de la GvHD chronique au moment de la
randomisation. Un état réfractaire aux corticostéroïdes a été déterminé lorsque les patients ne
présentaient pas de réponse ou une progression de la maladie après 7 jours, ou une persistance de la
maladie pendant 4 semaines ou un échec de réduction de la dose de corticostéroïde à deux reprises.
Le meilleur traitement disponible a été choisi par l’investigateur au cas par cas et incluait
photophérèse extracorporelle (PEC), méthotrexate (MTX) à faible dose, mycophénolate mofétil
(MMF), inhibiteurs de mTOR (évérolimus ou sirolimus), infliximab, rituximab, pentostatine, imatinib
ou ibrutinib.
En plus de Jakavi ou du meilleur traitement disponible, les patients pouvaient avoir reçu un traitement
de soutien standard pour la greffe de cellules souches allogéniques incluant des médicaments anti-
infectieux et une transfusion de soutien. La poursuite de l’utilisation des corticostéroïdes et des ICNs
comme la cyclosporine ou le tacrolimus et les traitements par corticostéroïdes topiques ou par
inhalation était autorisée conformément aux directives de l’établissement.
Les patients ayant reçu un traitement systémique antérieur autre que les corticostéroïdes et/ou les ICN
pour la GvHD chronique pouvaient être éligibles à l’inclusion dans l'étude. En plus des
corticostéroïdes et des ICN, les médicaments systémiques antérieurs pour la GvHD chronique ne
pouvaient être poursuivis que s’ils étaient utilisés pour la prophylaxie de la GvHD chronique (c'est-à-
dire commencé avant le diagnostic de GvHD chronique) conformément à la pratique médicale
courante.
29
Les patients sous le meilleur traitement disponible peuvent passer au ruxolitinib au jour 1 du cycle 7 et
par la suite en cas de progression de la maladie, de réponse mixte, ou de réponse inchangée, en raison
de la toxicité du meilleur traitement disponible, ou en raison d'une poussée de GvHD chronique.
L'efficacité chez les patients qui passent d'une GvHD aiguë active à une GvHD chronique sans
diminuer les corticostéroïdes et tout autre traitement systémique est inconnue. L'efficacité dans la
GvHD aiguë ou chronique après une perfusion de lymphocytes du donneur (DLI) et chez les patients
qui n'ont pas toléré le traitement par stéroïdes est inconnue.
Une diminution de la dose de Jakavi était autorisée après la visite du jour 1 du cycle 7.
Les caractéristiques démographiques et pathologiques à l’état initial étaient équilibrées entre les deux
bras de traitement. L’âge médian était de 49 ans (compris entre 12 et 76 ans) L’étude a inclus 3,6 %
d’adolescents, 61,1 % de patients de sexe masculin et 75,4 % de patients caucasiens. La majorité des
patients inclus présentaient une pathologie maligne sous-jacente.
La sévérité de la GvHD chronique réfractaire aux corticostéroïdes lors du diagnostic était équilibrée
entre les deux bras de traitement, avec 41 % et 45 % modérés, et 59 % et 55 % sévères dans les bras
Jakavi et meilleur traitement disponible, respectivement.
La réponse insuffisante des patients aux corticostéroïdes dans le bras Jakavi et meilleur traitement
disponible a été caractérisée par i) une absence de réponse ou une progression de la maladie après
traitement par corticostéroïdes pendant au moins 7 jours à 1 mg/kg/jour d’équivalents de prednisone
(37,6 % et 44,5 %, respectivement), ii) persistance de la maladie après 4 semaines à 0,5 mg/kg/jour
(35,2 % et 25,6 %), ou iii) dépendance aux corticostéroïdes (27,3 % et 29,9 %, respectivement).
Sur l’ensemble des patients, 73 % et 45 % présentaient une atteinte cutanée et pulmonaire dans le bras
Jakavi, comparé à 69 % et 41 % dans le bras meilleur traitement disponible.
Les traitements antérieurs systémiques de la GvHD chronique les plus fréquemment utilisés étaient
des corticostéroïdes seuls (43 % dans le bras Jakavi et 49 % dans le bras meilleur traitement
disponible) et des corticostéroïdes + ICN (41 % dans le bras Jakavi et 42 % dans le bras meilleur
traitement disponible).
Le critère d’évaluation principal était le TRG au jour 1 du cycle 7, défini comme étant la proportion de
patients de chaque bras ayant une RC ou une RP sans que des traitements systémiques
supplémentaires soient nécessaires en raison d’une progression plus précoce, d’une réponse mixte ou
d’une absence de réponse basée sur l’évaluation de l’investigateur suivant les critères des National
Institute of Health (NIH).
Un critère principal d’évaluation secondaire était la survie sans échec (SSEC), critère d’évaluation
composite de temps jusqu’à l’événement défini comme le temps écoulé entre randomisation et : i)
rechute ou récurrence de la pathologie sous-jacente ou décès dû à la pathologie sous-jacente, ii)
mortalité sans rechute, ou iii) ajout ou instauration d’un autre traitement systémique de la GvHD
chronique.
REACH3 a atteint son objectif principal. Au moment de l’analyse primaire (date de clôture des
données : 08-Mai-2020), le TRG à la semaine 24 a été plus élevée dans le bras Jakavi (49,7 %)
comparé au bras meilleur traitement disponible (25,6 %). Il y a eu une différence statistiquement
significative entre les bras de traitement (test de Cochrane-Mantel-Haenszel stratifié p<0,0001,
bilatéral, OR : 2,99 ; IC 95 % : 1,86, 4,80). Les résultats sont présentés dans le Tableau 10.
Parmi les patients non répondeurs au jour 1 du cycle 7 dans les bras Jakavi et meilleur traitement
disponible, 2,4 % et 12,8 % présentaient une progression de la maladie, respectivement.
30
Tableau 10 Taux de réponse globale au jour 1 du cycle 7 dans REACH3
Meilleur traitement disponible
N=164
n (%)
IC 95%
n (%)
IC 95%
82 (49,7)
41,8 – 57,6
42 (25,6)
19,1 – 33,0
2,99 (1,86 – 4,80)
p < 0.0001
11 (6,7)
5 (3,0)
71 (43,0)
37 (22,6)
Jakavi
N=165
Réponse globale
OR (IC95%)
Valeur p (bilatéral)
Réponse complète
Réponse partielle
Le critère d’évaluation secondaire clé, la SSEC, a démontré une réduction statistiquement significative
de 63 % du risque de Jakavi versus le meilleur traitement disponible (HR : 0,370 ; IC 95 % :
0,268 - 0,510, p<0,0001). À 6 mois, la majorité des évènements de SSEC ont été « ajout ou
instauration d’un autre traitement systémique de la cGvHD » (la probabilité de cet évènement était de
13,4 % versus 48,5 % pour les bras Jakavi et meilleur traitement disponible, respectivement). Les
résultats pour « la rechute de la pathologie sous-jacente » et la mortalité sans rechute (MSR) étaient de
2,46 % versus 2,57 % et 9,19 % versus 4,46 % dans les bras Jakavi et meilleur traitement disponible,
respectivement. Aucune différence d’incidences cumulées entre les bras de traitement n’a été observée
en se concentrant seulement sur la MSR.
Population pédiatrique
L’Agence Européenne des Médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec Jakavi dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le
traitement de la MF et de la PV. Chez les patients pédiatriques présentant une GvHD (12 ans et plus),
la sécurité et l’efficacité de Jakavi sont soutenues par les preuves issues des études randomisées de
phase 3 REACH2 et REACH3 (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage
pédiatrique). Dans l'étude REACH2, des réponses ont été observées au jour 28 chez 4/5 des patients
adolescents atteints de GvHD aiguë (3 avaient une RC et 1 avait une RP) dans le bras ruxolitinib et
chez 3/4 des patients adolescents (3 avaient une RC) dans le bras meilleur traitement disponible. Dans
l'étude REACH3, des réponses ont été observées au jour 1 du cycle 7 chez 3/4 des patients adolescents
atteints de GvHD chronique (tous avaient une RP) dans le bras ruxolitinib et chez 2/8 des patients
adolescents (les deux avaient une RP) dans le bras meilleur traitement disponible.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Le ruxolitinib est une molécule de classe I selon le système de classification biopharmaceutique (BCS
-
Biopharmaceutical Classification System)
qui possède des caractéristiques de haute perméabilité, de
haute solubilité et de dissolution rapide. Dans les études cliniques, le ruxolitinib est absorbé
rapidement après une administration orale, la concentration plasmatique maximale (C
max
) étant atteinte
en 1 heure environ. Sur la base d’une étude de
mass balance
chez l’homme, l’absorption orale du
ruxolitinib sous forme du ruxolitinib ou des métabolites formés au cours du premier passage est d’au
moins 95 %. La C
max
moyenne du ruxolitinib et l’exposition totale (ASC) augmentent
proportionnellement dans un intervalle de doses uniques allant de 5 à 200 mg. Il n’a pas été observé de
modification cliniquement pertinente de la pharmacocinétique du ruxolitinib après administration avec
un repas à haute teneur en graisses : La C
max
moyenne a diminué modérément (24 %) tandis que l’ASC
moyenne a été pratiquement identique (augmentation de 4 %).
31
Distribution
Le volume moyen de distribution à l’état d’équilibre est approximativement de 75 litres chez les
patients atteints de MF et de PV. Aux concentrations cliniquement pertinentes de ruxolitinib, la liaison
aux protéines plasmatiques, essentiellement à l’albumine, est d’environ 97 %
in vitro.
Une étude
d’autoradiographie du corps entier chez le rat a montré que le ruxolitinib ne traverse pas la barrière
hémato-encéphalique.
Biotransformation
Le ruxolitinib est principalement métabolisé par le CYP3A4 (> 50 %), avec une contribution
additionnelle du CYP2C9. La molécule mère est l’entité prédominante dans le plasma humain et
représente environ 60 % des substances apparentées en circulation. Deux métabolites actifs majeurs,
représentant 25 % et 11 % de l’ASC de la molécule mère, sont présents dans le plasma. L’activité
pharmacologique de ces métabolites sur les JAK est inférieure de 50 % à 20 % à celle de la molécule
mère. Le total de tous les métabolites actifs contribue à hauteur de 18 % à la pharmacodynamie
globale du ruxolitinib. Aux concentrations cliniquement pertinentes, le ruxolitinib n’inhibe pas les
CYPIA2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4 et n’est pas un inducteur
puissant du CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4 selon les études
in vitro.
Les données
in vitro
indiquent
que le ruxolitinib peut inhiber la P-gp et la BCRP.
Élimination
Le ruxolitinib est principalement éliminé par métabolisme. La demi-vie d’élimination moyenne du
ruxolitinib est d’environ 3 heures. Après administration d’une dose orale unique de ruxolitinib marqué
au [
14
C] chez des volontaires sains adultes, le métabolisme a été la voie principale d’élimination, 74 %
de la radioactivité étant excrétés dans les urines et 22 % dans les fèces. La molécule mère sous forme
inchangée représente moins de 1 % de la radioactivité totale excrétée.
Linéarité/non-linéarité
La proportionnalité à la dose a été démontrée dans les études d’administration de doses uniques et de
doses répétées.
Populations particulières
Effets de la surface corporelle, de l’âge, du sexe ou du groupe ethnique
Sur la base des études menées chez le volontaire sain, aucune différence notable de la
pharmacocinétique du ruxolitinib en fonction du sexe ou du groupe ethnique n’a été observée. Sur la
base d’une analyse pharmacocinétique de population chez des patients atteints de MF, aucune relation
entre la clairance orale et l’âge ou le groupe ethnique du patient n’a été apparente. La clairance orale
prédite a été de 17,7 l/h chez les femmes et de 22,1 l/h chez les hommes, avec une variabilité
interindividuelle de 39 % chez les patients atteints de MF. La clairance a été de 12,7 l/h chez les
patients atteints de PV, avec une variabilité interindividuelle de 42 %, et aucune relation apparente
dans cette population entre la clairance orale et le sexe, l’âge ou le groupe ethnique du patient, sur la
base d’une évaluation pharmacocinétique de population chez les patients atteints de PV. La clairance
était de 10,4 l/h chez les patients atteints de GvHD aiguë et de 7,8 l/h chez les patients atteints de
GvHD chronique, avec une variabilité inter-sujet de 49 %. Aucune relation n'était apparente entre la
clairance orale et le sexe, l'âge du patient ou la race, d'après une évaluation pharmacocinétique de
population chez les patients atteints de GvHD. L’exposition était augmentée chez les patients atteints
de GvHD ayant une surface corporelle (SC) faible. Chez les sujets ayant une SC de 1 m
2
, 1,25 m
2
et
1,5 m
2
, l’exposition moyenne prévue (ASC) était respectivement supérieure de 31 %, 22 % et 12 %
par rapport à un adulte normal (1,79 m
2
).
32
Population pédiatrique
La pharmacocinétique de Jakavi chez les patients pédiatriques âgés de < 18 ans atteints de MF et de
PV n’a pas été établie. Le profil pharmacocinétique observé chez les patients adolescents atteints de
GvHD aiguë ou chronique était comparable à celui de la population générale de patients (voir
rubrique 5.1, « Population pédiatrique »). Le ruxolitinib n’a pas encore été évalué chez les patients
pédiatriques atteints de GvHD aiguë ou chronique âgés de moins de 12 ans.
Insuffisance rénale
La fonction rénale a été déterminée en utilisant à la fois l’équation MDRD et la créatinine urinaire.
Après administration d’une dose unique de 25 mg de ruxolitinib, l’exposition du ruxolitinib a été
similaire chez les sujets présentant différents degrés d’insuffisance rénale et chez ceux ayant une
fonction rénale normale. Cependant, les valeurs de l’ASC plasmatique des métabolites du ruxolitinib
ont eu tendance à augmenter avec la sévérité de l’insuffisance rénale et l’augmentation a été la plus
importante chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère. On ne sait pas si une
augmentation de l’exposition au métabolite constitue un problème de sécurité. Une modification de la
dose est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et une insuffisance
rénale terminale (voir rubrique 4.2). La prise uniquement les jours de dialyse réduit l’exposition au
métabolite, mais également l’effet pharmacodynamique, en particulier sur les jours entre les dialyses.
Insuffisance hépatique
Après administration d’une dose unique de 25 mg de ruxolitinib chez des patients présentant différents
degrés d’insuffisance hépatique, l’ASC moyenne du ruxolitinib est augmentée d’environ 87 %, 28 %
et 65 % respectivement chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et
sévère par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale. Aucune relation nette entre
l’ASC et le degré d’insuffisance hépatique évalué par les scores de Child-Pugh n’a été mise en
évidence. La demi-vie d’élimination terminale est prolongée chez les patients atteints d’insuffisance
hépatique par rapport aux témoins sains (4,1-5,0 heures
versus
2,8 heures). Une réduction de la dose
d’environ 50 % est recommandée chez les patients atteints de MF et de PV présentant une insuffisance
hépatique (voir rubrique 4.2).
Chez les patients atteints de GvHD et présentant une insuffisance hépatique non liée à la GvHD, la
dose initiale de ruxolitinib doit être réduite de 50 %.
5.3
Données de sécurité préclinique
Le ruxolitinib a été évalué dans des études pharmacologiques de tolérance, de toxicologie à dose
répétée, dans des études de génotoxicité et de toxicité de la reproduction, et dans une étude de
cancérogenèse. Les organes cibles associés à l’action pharmacologique du ruxolitinib dans les études
de doses répétées sont la moelle osseuse, le sang périphérique et les tissus lymphoïdes. Des infections
généralement associées à une immunosuppression ont été observées chez le chien. Des diminutions
délétères de la pression artérielle accompagnées d’augmentations de la fréquence cardiaque ont été
observées dans une étude de télémétrie chez le chien et une diminution délétère du volume par minute
a été constatée dans une étude de la fonction respiratoire chez le rat. Dans les études chez le chien et le
rat, les marges (basées sur la C
max
du médicament non lié) de la DSEO ont été respectivement 15,7 et
10,4 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l’homme de 25 mg deux fois par jour.
Aucun effet n’a été observé dans une évaluation des effets neuropharmacologiques du ruxolitinib.
33
Dans les études chez les rats juvéniles, l’administration de ruxolitinib a entraîné des effets sur la
mesure de la croissance et de l’os. Une croissance osseuse diminuée a été observée à des doses
≥5 mg/kg/jour lorsque le traitement a commencé le 7
ème
jour après la naissance (comparable à celui du
nouveau-né humain) et ≥15 mg/kg/jour lorsque le traitement a commencé le 14
ème
ou le 21
ème
jour
après la naissance (comparable à celui de l’enfant humain en bas-âge, de 1 à 3 ans). Des fractures et
une mort précoce chez le rat ont été observées à des doses ≥30 mg/kg/jour lorsque le traitement a
commencé le 7
ème
jour après la naissance. D’après l’ASC non liée, l’exposition à la NOAEL (dose
sans effet indésirable observé) chez les rats juvéniles traités dès le 7
ème
jour après la naissance était de
0,3 fois celle des adultes à 25 mg deux fois par jour, tandis qu’une croissance osseuse diminuée et des
fractures étaient respectivement de 1,5 et 13 fois celles des patients adultes à 25 mg deux fois par jour.
Les effets étaient généralement plus graves lorsque l’administration avait débuté plus tôt dans la
période post-natale. Hormis le développement osseux, les effets du ruxolitinib chez les rats juvéniles
étaient similaires à ceux observés chez les rats adultes. Les rats juvéniles sont plus sensibles que les
rats adultes à la toxicité du ruxolitinib.
Le ruxolitinib a diminué le poids des fœtus et augmenté les pertes post-implantation dans les études
chez l'animal. Aucun effet tératogène n’a été mis en évidence chez le rat ou le lapin. Toutefois, les
marges d'exposition comparées à la dose clinique la plus forte ont été faibles et les résultats ont donc
une pertinence limitée chez l'homme. Aucun effet sur la fertilité n’a été mis en évidence. Dans une
étude du développement prénatal et postnatal, un léger allongement de la période de gestation, une
réduction du nombre de sites d’implantation et une réduction du nombre de petits mis bas ont été
observés. Chez les petits, un poids corporel initial moyen plus faible et une courte période de
diminution du gain pondéral moyen ont été observés. Chez les rates allaitantes, le ruxolitinib et/ou ses
métabolites ont été excrétés dans le lait à une concentration 13 fois supérieure à la concentration
plasmatique maternelle. Le ruxolitinib n’a pas été mutagène ou clastogène. Le ruxolitinib n’a pas été
cancérogène chez le modèle de souris transgénique Tg.rasH2.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Cellulose microcristalline
Stéarate de magnésium
Silice colloïdale anhydre
Carboxyméthylamidon sodique (type A)
Povidone K30
Hydroxypropylcellulose 300 à 600 cps
Lactose monohydraté
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
3 ans
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
34
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Boîtes de plaquettes thermoformées PVC/PCTFE/Aluminium contenant 14 ou 56 comprimés ou
conditionnements multiples contenant 168 (3 boîtes de 56) comprimés.
Tous les modèles ou toutes les tailles de présentation peuvent ne pas être commercialisés.
6.6
Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
7.
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Jakavi 5 mg comprimés
EU/1/12/773/004-006
Jakavi 10 mg comprimés
EU/1/12/773/014-016
Jakavi 15 mg comprimés
EU/1/12/773/007-009
Jakavi 20 mg comprimés
EU/1/12/773/010-012
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 23 août 2012
Date du dernier renouvellement : 24 avril 2017
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
35
ANNEXE II
A.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
B.
C.
D.
36
A.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Novartis Farmacéutica S.A.
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona
Espagne
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
90429 Nuremberg
Allemagne
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
B.
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : résumé des caractéristiques du
produit, rubrique 4.2).
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
C.
•
Les exigences relatives à la soumission des PSURs sont définies dans la liste des dates de référence
pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et
ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
D.
•
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis:
•
à la demande de l’Agence européenne des médicaments;
•
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
37
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
38
A. ÉTIQUETAGE
39
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE D’UN CONDITIONNEMENT UNIQUE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Jakavi 5 mg, comprimé
ruxolitinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 5 mg de ruxolitinib (sous forme de phosphate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé
14 comprimés
56 comprimés
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
40
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
14 comprimés
56 comprimés
EU/1/12/773/004
EU/1/12/773/005
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Jakavi 5 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identification unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
41
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE EXTÉRIEURE D’UN CONDITIONNEMENT MULTIPLE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Jakavi 5 mg, comprimé
ruxolitinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 5 mg de ruxolitinib (sous forme de phosphate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé
Conditionnement multiple : 168 (3 boîtes de 56) comprimés.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
42
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
10.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
168 comprimés (3x56)
EU/1/12/773/006
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Jakavi 5 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identification unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
43
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE INTERMÉDIAIRE D’UN CONDITIONNEMENT MULTIPLE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Jakavi 5 mg, comprimé
ruxolitinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 5 mg de ruxolitinib (sous forme de phosphate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé
56 comprimés. Elément d’un conditionnement multiple. Ne peut être vendu séparément.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
44
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
168 comprimés (3x56)
EU/1/12/773/006
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Jakavi 5 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
45
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTES
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Jakavi 5 mg comprimés
ruxolitinib
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
2.
Novartis Europharm Limited
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
AUTRE
Lundi
Mardi
Mercredi
Jeudi
Vendredi
Samedi
Dimanche
46
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE D’UN CONDITIONNEMENT UNIQUE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Jakavi 10 mg, comprimé
ruxolitinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 10 mg de ruxolitinib (sous forme de phosphate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé
14 comprimés
56 comprimés
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
47
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
14 comprimés
56 comprimés
EU/1/12/773/014
EU/1/12/773/015
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Jakavi 10 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identification unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
48
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE EXTÉRIEURE D’UN CONDITIONNEMENT MULTIPLE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Jakavi 10 mg, comprimé
ruxolitinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 10 mg de ruxolitinib (sous forme de phosphate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé
Conditionnement multiple : 168 (3 boîtes de 56) comprimés.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
49
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
168 comprimés (3x56)
EU/1/12/773/016
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Jakavi 10 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identification unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
50
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE INTERMÉDIAIRE D’UN CONDITIONNEMENT MULTIPLE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Jakavi 10 mg, comprimé
ruxolitinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 10 mg de ruxolitinib (sous forme de phosphate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé
56 comprimés. Elément d’un conditionnement multiple. Ne peut être vendu séparément.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
51
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
168 comprimés (3x56)
EU/1/12/773/00016
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Jakavi 10 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
52
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTES
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Jakavi 10 mg comprimés
ruxolitinib
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
2.
Novartis Europharm Limited
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
AUTRE
Lundi
Mardi
Mercredi
Jeudi
Vendredi
Samedi
Dimanche
53
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE D’UN CONDITIONNEMENT UNIQUE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Jakavi 15 mg, comprimé
ruxolitinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 15 mg de ruxolitinib (sous forme de phosphate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé
14 comprimés
56 comprimés
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
54
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
14 comprimés
56 comprimés
EU/1/12/773/007
EU/1/12/773/008
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Jakavi 15 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identification unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
55
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE EXTÉRIEURE D’UN CONDITIONNEMENT MULTIPLE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Jakavi 15 mg, comprimé
ruxolitinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 15 mg de ruxolitinib (sous forme de phosphate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé
Conditionnement multiple : 168 (3 boîtes de 56) comprimés.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
56
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
168 comprimés (3x56)
EU/1/12/773/009
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Jakavi 15 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identification unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
57
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE INTERMÉDIAIRE D’UN CONDITIONNEMENT MULTIPLE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Jakavi 15 mg, comprimé
ruxolitinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S))
Chaque comprimé contient 15 mg de ruxolitinib (sous forme de phosphate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé
56 comprimés. Elément d’un conditionnement multiple. Ne peut être vendu séparément.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
58
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
168 comprimés (3x56)
EU/1/12/773/009
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Jakavi 15 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
59
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTES
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Jakavi 15 mg comprimés
ruxolitinib
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
2.
Novartis Europharm Limited
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
AUTRE
Lundi
Mardi
Mercredi
Jeudi
Vendredi
Samedi
Dimanche
60
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE D’UN CONDITIONNEMENT UNIQUE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Jakavi 20 mg, comprimé
ruxolitinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 20 mg de ruxolitinib (sous forme de phosphate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé
14 comprimés
56 comprimés
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
61
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
14 comprimés
56 comprimés
EU/1/12/773/010
EU/1/12/773/011
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Jakavi 20 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identification unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
62
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE EXTÉRIEURE D’UN CONDITIONNEMENT MULTIPLE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Jakavi 20 mg, comprimé
ruxolitinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 20 mg de ruxolitinib (sous forme de phosphate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé
Conditionnement multiple : 168 (3 boîtes de 56) comprimés.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
63
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
168 comprimés (3x56)
EU/1/12/773/012
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Jakavi 20 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identification unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
64
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE INTERMÉDIAIRE D’UN CONDITIONNEMENT MULTIPLE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Jakavi 20 mg, comprimé
ruxolitinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 20 mg de ruxolitinib (sous forme de phosphate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé
56 comprimés. Elément d’un conditionnement multiple. Ne peut être vendu séparément.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
65
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
168 comprimés (3x56)
EU/1/12/773/012
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Jakavi 20 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
66
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTES
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Jakavi 20 mg comprimés
ruxolitinib
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
2.
Novartis Europharm Limited
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
AUTRE
Lundi
Mardi
Mercredi
Jeudi
Vendredi
Samedi
Dimanche
67
B. NOTICE
68
Notice : Information du patient
Jakavi 5 mg, comprimé
Jakavi 10 mg, comprimé
Jakavi 15 mg, comprimé
Jakavi 20 mg, comprimé
ruxolitinib
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Qu'est-ce que Jakavi et dans quels cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Jakavi
Comment prendre Jakavi
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comment conserver Jakavi
Contenu de l’emballage et autres informations
Qu’est-ce que Jakavi et dans quels cas est-il utilisé
1.
Jakavi contient la substance active ruxolitinib.
Jakavi est utilisé pour traiter les patients adultes avec une rate anormalement grosse ou avec des
symptômes liés à la myélofibrose, une forme rare de cancer du sang.
Jakavi est également utilisé pour traiter les patients adultes atteints de la maladie de Vaquez qui sont
résistants ou intolérants à l’hydroxyurée.
Jakavi est également utilisé pour traiter les patients de 12 ans et plus et les adultes présentant une
maladie du greffon contre l'hôte (GvHD). Il existe deux formes de GvHD : une forme précoce
nommée GvHD aiguë qui se développe souvent peu après la greffe et peut toucher la peau, le foie et le
tractus gastro-intestinal, et une forme nommée GvHD chronique, qui se développe plus tard,
généralement des semaines à des mois après la greffe. Pratiquement tous les organes peuvent être
affectés par une GvHD chronique.
Comment Jakavi agit
L’une des caractéristiques de la myélofibrose est l’augmentation du volume de la rate. La
myélofibrose est une affection de la moelle osseuse, au cours de laquelle la moelle est remplacée par
du tissu fibreux. La moelle anormale ne peut plus produire suffisamment de cellules sanguines, ce qui
entraîne une augmentation importante du volume de la rate. En bloquant l’action de certaines enzymes
(appelées Janus kinases), Jakavi peut diminuer la taille de la rate chez les patients atteints de
myélofibrose et soulager les symptômes tels que fièvre, sueurs nocturnes, douleurs osseuses et perte de
poids chez les patients atteints de myélofibrose. Jakavi peut contribuer à réduire le risque de
complications sanguines ou vasculaires graves.
La maladie de Vaquez est une affection de la moelle osseuse, dans laquelle la moelle produit trop de
globules rouges. En raison de l’augmentation du nombre de globules rouges, le sang devient plus
69
épais. En bloquant sélectivement des enzymes appelées Janus kinases (JAK1 et JAK2), Jakavi peut
soulager les symptômes, réduire la taille de la rate et le volume de globules rouges produits par les
patients atteints de la maladie de Vaquez, et réduire ainsi le risque de complications hématologiques
ou vasculaires graves.
La maladie du greffon contre l'hôte est une complication qui se produit après une greffe lorsque des
cellules spécifiques (cellules T) du greffon du donneur (p. ex. moelle osseuse) ne reconnaissent pas les
cellules/organes de l’hôte et les attaquent. En inhibant sélectivement des enzymes nommées Janus
Associated Kinases (JAK1 et JAK2), Jakavi réduit les signes et les symptômes des formes aiguës et
chroniques de la maladie du greffon contre l'hôte entraînant une amélioration de la maladie et la survie
des cellules greffées.
Si vous avez des questions sur la façon dont Jakavi agit ou sur la raison pour laquelle ce médicament
vous a été prescrit, demandez plus d’informations à votre médecin.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Jakavi
Respectez attentivement les instructions de votre médecin. Elles peuvent être différentes des
informations générales présentées dans cette notice.
Ne prenez jamais Jakavi
-
si vous êtes allergique au ruxolitinib ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
-
si vous êtes enceinte ou si vous allaitez.
Si vous êtes dans l’un ou l’autre des cas ci-dessus, informez votre médecin qui décidera alors si vous
devez commencer le traitement par Jakavi.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Jakavi
-
si vous présentez une infection. Il pourra être nécessaire de traiter votre infection avant de
commencer Jakavi. Il est important que vous informiez votre médecin si vous avez déjà eu la
tuberculose ou si vous avez été en contact étroit avec une personne ayant ou ayant eu la
tuberculose. Votre médecin pourra effectuer des tests pour savoir si vous avez la tuberculose ou
une autre infection. Il est important que vous informiez votre médecin si vous avez déjà eu une
hépatite B.
-
si vous avez des problèmes de reins. Votre médecin devra peut-être prescrire une dose différente
de Jakavi.
-
si vous avez ou avez déjà eu des problèmes de foie. Votre médecin devra peut-être prescrire une
dose différente de Jakavi.
-
si vous prenez d’autres médicaments (voir la rubrique « Autres médicaments et Jakavi »).
-
si vous avez déjà eu la tuberculose.
-
si vous avez déjà eu un cancer de la peau.
70
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien pendant votre traitement par Jakavi :
-
si vous présentez des ecchymoses et/ou saignements inattendus, une fatigue inhabituelle, un
essoufflement lors de l’activité physique ou au repos, une pâleur cutanée inhabituelle ou des
infections fréquentes (signes d’anomalies sanguines).
-
si vous présentez une fièvre, des frissons ou d'autres symptômes d’infection.
-
si vous présentez une toux chronique avec crachats sanguinolents, de la fièvre, des sueurs
nocturnes et une perte de poids (il peut s’agir de signes d’une tuberculose).
-
si vous avez l’un des symptômes suivants ou si l’un de vos proches remarque que vous avez
l’un de ces symptômes : confusion ou difficulté à réfléchir, perte d’équilibre ou difficulté à
marcher, maladresse, difficulté à parler, diminution de la force ou faiblesse d’un côté du corps,
vision trouble et/ou perte de vision. Ceux-ci peuvent être des signes d’une infection grave du
cerveau et votre médecin pourra suggérer des tests supplémentaires et un suivi.
-
si vous développez une éruption cutanée douloureuse avec apparition de vésicules (signes de
zona).
-
si vous constatez des changements de votre peau. Ceux-ci peuvent nécessiter un examen plus
approfondi, car certains types de cancers de la peau (non mélanome) ont été rapportés.
Analyses de sang
Avant le début du traitement par Jakavi, votre médecin demandera des analyses de sang pour
déterminer quelle est la dose initiale la plus adaptée pour vous. D’autres analyses de sang devront être
effectuées pendant le traitement afin que votre médecin puisse surveiller vos taux de cellules
sanguines (globules blancs, globules rouges et plaquettes), évaluer comment vous répondez au
traitement et si Jakavi a un effet indésirable sur ces cellules. Il pourra être nécessaire de modifier la
dose ou d’interrompre le traitement. Avant de débuter et pendant votre traitement par Jakavi, votre
médecin vérifiera attentivement si vous avez des signes ou symptômes d’infection. Votre médecin
vérifiera également régulièrement le niveau de lipides (graisses) dans votre sang.
Enfants et adolescents
Ce médicament ne devrait pas être utilisé chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans qui ont
une myélofibrose ou une maladie de Vaquez car il n’a pas été étudié dans ce groupe d’âge.
Pour le traitement de la maladie du greffon contre l’hôte, Jakavi peut être utilisé chez les patients de
12 ans et plus.
Autres médicaments et Jakavi
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Il est particulièrement important de signaler les médicaments ci-dessous contenant l’une des
substances actives suivantes, car votre médecin devra peut-être adapter votre dose de Jakavi.
Les médicaments ci-dessous peuvent accroître le risque d’effets indésirables avec Jakavi :
-
Certains médicaments utilisés pour traiter les infections. Ils incluent des médicaments utilisés
pour traiter les infections fongiques (tels que kétoconazole, itraconazole, posaconazole,
fluconazole et voriconazole), des médicaments utilisés pour traiter certains types d’infections
bactériennes (antibiotiques tels que clarithromycine, télithromycine, ciprofloxacine ou
érythromycine), des médicaments utilisés pour traiter les infections virales, y compris
l’infection par le VIH/le SIDA (tels qu’amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir/ritonavir,
nelfinavir, ritonavir, saquinavir), des médicaments utilisés pour traiter l’hépatite C (bocéprévir,
télapévir).
-
Néfazodone (médicament utilisé pour traiter la dépression).
-
Mibéfradil ou diltiazem (médicaments utilisés pour traiter l’hypertension artérielle et l’angine
de poitrine chronique).
-
Cimétidine (médicament utilisé pour traiter les brûlures d’estomac).
71
Les médicaments ci-dessous peuvent réduire l’efficacité de Jakavi :
-
Avasimibe (médicament utilisé pour traiter les maladies cardiaques).
-
Phénytoïne, carbamazépine ou phénobarbital et autres antiépileptiques (médicaments utilisés
pour stopper les convulsions ou les crises d’épilepsie).
-
Rifabutine ou rifampicine (médicaments utilisés pour traiter la tuberculose [TB]).
-
Extrait de millepertuis (Hypericum
perforatum),
médicament à base de plantes utilisé pour
traiter la dépression.
Pendant votre traitement par Jakavi,
vous ne devez jamais commencer à prendre un nouveau
médicament sans en avoir parlé d’abord au médecin qui a prescrit Jakavi. Cela inclut les médicaments
sur prescription, les médicaments en vente libre et les produits de phytothérapie (à base de plantes) et
de médecines naturelles.
Grossesse et allaitement
Ne prenez pas Jakavi pendant la grossesse. Demandez à votre médecin les mesures appropriées à
prendre pour éviter une grossesse pendant votre traitement par Jakavi.
N’allaitez pas pendant le traitement par Jakavi. Prévenez votre médecin si vous allaitez.
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ce médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Si vous présentez des étourdissements après la prise de Jakavi, ne conduisez pas de véhicules et
n’utilisez pas de machines.
Jakavi contient du lactose et du sodium
Jakavi contient du lactose (sucre du lait). Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à
certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre Jakavi
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
La dose de Jakavi dépend des taux de cellules sanguines du patient. Votre médecin demandera une
analyse pour mesurer vos taux de cellules sanguines et déterminera quelle est la dose la plus adaptée
pour vous, en particulier si vous présentez des problèmes de foie ou de reins.
-
La dose initiale recommandée dans la myélofibrose est de 5 mg deux fois par jour, 10 mg deux
fois par jour, 15 mg deux fois par jour ou 20 mg deux fois par jour, en fonction de vos taux de
cellules sanguines.
-
La dose initiale recommandée dans la maladie de Vaquez et dans la maladie du greffon contre
l’hôte est de 10 mg deux fois par jour.
-
La dose maximale est de 25 mg deux fois par jour.
Vous médecin vous dira toujours combien de comprimés de Jakavi exactement vous devez prendre.
Pendant le traitement, votre médecin pourra recommander de diminuer ou d’augmenter la dose si les
résultats des analyses de sang montrent que cela est nécessaire, si vous avez des problèmes de foie ou
de reins ou si vous avez également besoin de recevoir certains autres médicaments.
72
Si vous êtes sous dialyse, prenez soit une seule dose soit deux doses séparées de Jakavi uniquement les
jours de dialyse, après la séance de dialyse. Votre médecin vous dira si vous devez prendre une ou
deux doses et combien de comprimés de Jakavi vous devez prendre pour chaque dose.
Vous devez prendre Jakavi à la même heure chaque jour, au cours ou en dehors des repas.
Vous devez continuer à prendre Jakavi aussi longtemps que votre médecin vous l’a prescrit. C’est un
traitement au long cours.
Votre médecin surveillera régulièrement votre état de santé pour s’assurer que le traitement a l’effet
attendu.
Si vous avez des questions sur la durée du traitement par Jakavi, interrogez votre médecin ou votre
pharmacien.
Si vous présentez certains effets indésirables (par exemple des anomalies sanguines), il pourra être
nécessaire de modifier votre dose de Jakavi ou d’interrompre temporairement le traitement.
Si vous avez pris plus de Jakavi que vous n’auriez dû
Si vous avez pris accidentellement plus de Jakavi que la dose prescrite, contactez immédiatement
votre médecin ou votre pharmacien.
Si vous oubliez de prendre Jakavi
Si vous avez oublié de prendre Jakavi, prenez simplement la prochaine dose au moment habituel. Ne
prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Si vous arrêtez de prendre Jakavi
Si vous interrompez votre traitement par Jakavi, les symptômes de la myélofibrose ou de la maladie de
Vaquez peuvent réapparaître. Dans la maladie du greffon contre l’hôte, une diminution de votre dose
ou l’arrêt de votre traitement avec Jakavi est possible si vous répondez au traitement et votre médecin
supervisera cette procédure. Par conséquent, vous ne devez pas arrêter de prendre Jakavi ou modifier la
dose sans en parler avec votre médecin.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
La plupart des effets indésirables de Jakavi sont légers à modérés et disparaissent généralement après
quelques jours à quelques semaines de traitement.
73
Myélofibrose et maladie de Vaquez
Certains effets indésirables peuvent être graves.
Consultez immédiatement un médecin avant de prendre la dose prévue suivante si vous
présentez les effets indésirables graves suivants :
Très fréquents (peut affecter plus de 1 personne sur 10) :
-
tout signe de saignement dans l'estomac ou l'intestin, comme d'avoir des selles noires ou tachées
de sang ou de vomir du sang
-
ecchymoses et/ou saignements inattendus, fatigue inhabituelle, essoufflement lors de l'activité
physique ou au repos, pâleur cutanée inhabituelle ou infections fréquentes (signes possibles
d'anomalies sanguines)
-
éruption cutanée douloureuse avec apparition de vésicules (signes possible de zona (herpes
zoster))
-
fièvre, frissons ou autres symptômes d'infection
-
taux faible de globules rouges (anémie), taux faible de globules blancs (neutropénie) ou taux
faible de plaquettes (thrombopénie)
Fréquents (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10) :
-
tout signe de saignement dans le cerveau, comme une altération soudaine du niveau de
conscience, des maux de tête persistants, un engourdissement, des picotements, une faiblesse ou
une paralysie
Autres effets indésirables
Les autres effets indésirables possibles incluent ceux listés ci-dessous. Si vous ressentez ces effets
indésirables, parlez-en à votre médecin ou pharmacien.
Très fréquents (peut affecter plus d’1 personne sur 10) :
-
taux élevé de cholestérol ou de graisses dans le sang (hypertriglycéridémie)
-
anomalies des paramètres hépatiques
-
étourdissements
-
maux de tête
-
infections urinaires
-
prise de poids
-
fièvre, toux, respiration difficile ou douloureuse, respiration sifflante, douleur dans la poitrine
lors de la respiration (signes possibles de pneumonie)
-
tension artérielle élevée (hypertension
artérielle),
pouvant également être la cause
d’étourdissements et de maux de tête
-
constipation
-
taux élevé de lipase dans le sang
Fréquents (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10) :
-
réduction du nombre des trois types de cellules sanguines – globules rouges, globules blancs et
plaquettes
(pancytopénie)
-
gaz fréquents (flatulences)
Peu fréquents (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 100) :
-
tuberculose
-
réactivation de l’infection de l’hépatite B (qui peut provoquer un jaunissement de la peau et des
yeux, des urines de couleur marron foncé, des douleurs du côté droit de l’abdomen, de la fièvre
et une sensation de nausées ou de gêne)
Maladie du greffon contre l’hôte (GvHD)
Certains effets indésirables peuvent être graves.
Consultez immédiatement un médecin avant de prendre la dose prévue suivante si vous
74
présentez les effets indésirables graves suivants :
Très fréquent (peut affecter plus de 1 personne sur 10) :
-
fièvre, douleur, rougeur, et/ou difficulté à respirer (symptômes possibles d’une infection par
cytomégalovirus (infection
au cytomégalovirus))
-
fièvre, douleur à la miction (symptômes possibles d’une infection urinaire)
-
battements cardiaques rapides, fièvre, confusion et respiration rapide (symptômes possibles d’un
sepsis, qui est un état grave qui survient en réponse à une infection provoquant une
inflammation généralisée)
-
épuisement, fatigue, pâleur de la peau (symptômes possibles d’une anémie qui est causée par un
faible taux de globules rouges), infections fréquentes, fièvre, frissons, maux de gorge ou ulcères
dans la bouche dus à des infections (symptômes possibles d’une neutropénie qui est causée par
un faible taux de globules blancs), saignement spontané ou bleus (symptômes possibles d’une
thrombopénie qui est due à des taux de plaquettes faibles)
-
nombre réduit des trois types de cellules sanguines - globules rouges, globules blancs et
plaquettes (pancytopénie)
Autres effets indésirables
Les autres effets indésirables possibles incluent ceux listés ci-dessous. Si vous ressentez ces effets
indésirables, parlez-en à votre médecin ou pharmacien.
Très fréquent (peut toucher plus de 1 personne sur 10) :
-
taux élevé de cholestérol (hypercholestérolémie)
-
maux de tête
-
pression sanguine élevée (hypertension
artérielle)
-
taux élevé de lipase dans le sang
-
test sanguin anormal, qui pourrait indiquer une possible atteinte du pancréas (taux élevé
d’amylase)
-
envie de vomir (nausées)
-
résultats anormaux des tests de la fonction hépatique
-
augmentation du taux sanguin d’enzyme provenant du muscle indiquant potentiellement une
lésion musculaire et/ou une dégradation des muscles (augmentation de la créatine
phosphokinase)
-
augmentation du taux sanguin de créatinine, une substance normalement éliminée par les reins
dans l’urine, ce qui peut signifier que vos reins ne fonctionnent pas correctement (augmentation
de la créatinine sanguine)
Fréquent (peut toucher jusqu’à 1 personne sur 10) :
-
fièvre, douleur, rougeur et/ou difficulté à respirer (symptômes possibles d’une infection par le
virus BK)
-
prise de poids
-
constipation
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
75
5.
Comment conserver Jakavi
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N‘utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte ou la plaquette
thermoformée après « EXP ».
A conserver à une température ne dépassant pas 30° C.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
Contenu de l’emballage et autres informations
6.
Ce que contient Jakavi
-
La substance active est le ruxolitinib.
-
Chaque comprimé de 5 mg de Jakavi contient 5 mg de ruxolitinib.
-
Chaque comprimé de 10 mg de Jakavi contient 10 mg de ruxolitinib.
-
Chaque comprimé de 15 mg de Jakavi contient 15 mg de ruxolitinib.
-
Chaque comprimé de 20 mg de Jakavi contient 20 mg de ruxolitinib.
-
Les autres composants sont : cellulose microcristalline, stéarate de magnésium, silice colloïdale
anhydre, carboxyméthylamidon sodique (type A), povidone, hydroxypropylcellulose, lactose
monohydraté.
Qu’est-ce que Jakavi et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés de Jakavi 5 mg sont des comprimés ronds blancs à blanchâtres portant l’inscription
« NVR » gravée sur une face et « L5 » gravée sur l’autre face.
Les comprimés de Jakavi 10 mg sont des comprimés ronds blancs à blanchâtres portant l’inscription
« NVR » gravée sur une face et « L10 » gravée sur l’autre face.
Les comprimés de Jakavi 15 mg sont des comprimés ovales blancs à blanchâtres portant l’inscription
« NVR » gravée sur une face et « L15 » gravée sur l’autre face.
Les comprimés de Jakavi 20 mg sont des comprimés allongés blancs à blanchâtres portant l’inscription
« NVR » gravée sur une face et « L20 » gravée sur l’autre face.
Les comprimés de Jakavi sont fournis en boîtes de plaquette thermoformée contenant 14 ou
56 comprimés, ou en conditionnements multiples contenant 168 (3 boîtes de 56) comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées dans votre pays.
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
76
Fabricant
Novartis Farmacéutica S.A.
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona
Espagne
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
90429 Nuremberg
Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
България
Novartis Bulgaria EOOD
Тел.: +359 2 489 98 28
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84 00
Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273 0
Eesti
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Tel: +372 66 30 810
Ελλάδα
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
France
Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Hrvatska
Novartis Hrvatska d.o.o.
Tel. +385 1 6274 220
Lietuva
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tel: +370 5 269 16 50
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Magyarország
Novartis Hungária Kft.
Tel.: +36 1 457 65 00
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2122 2872
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 88 04 52 555
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 00
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 6570
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 375 4888
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
România
Novartis Pharma Services
Romania SRL
Tel: +40 21 31299 01
77
Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12 55
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Κύπρος
Novartis Pharma Services Inc.
Τηλ: +357 22 690 690
Latvija
SIA Novartis Baltics
Tel: +371 67 887 070
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 50
Slovenská republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Novartis Ireland Limited
Tel: +44 1276 698370
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments :
http://www.ema.europa.eu
78
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Jakavi 5 mg, comprimé
Jakavi 10 mg, comprimé
Jakavi 15 mg, comprimé
Jakavi 20 mg, comprimé
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Jakavi 5 mg comprimés
Chaque comprimé contient 5 mg de ruxolitinib (sous forme de phosphate).
Excipient à effet notoire :
Chaque comprimé contient 71,45 mg de lactose monohydraté.
Jakavi 10 mg comprimés
Chaque comprimé contient 10 mg de ruxolitinib (sous forme de phosphate).
Excipient à effet notoire :
Chaque comprimé contient 142,90 mg de lactose monohydraté.
Jakavi 15 mg comprimés
Chaque comprimé contient 15 mg de ruxolitinib (sous forme de phosphate).
Excipient à effet notoire :
Chaque comprimé contient 214,35 mg de lactose monohydraté.
Jakavi 20 mg comprimés
Chaque comprimé contient 20 mg de ruxolitinib (sous forme de phosphate).
Excipient à effet notoire :
Chaque comprimé contient 285,80 mg de lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé.
Jakavi 5 mg comprimés
Comprimés ronds, convexes, blancs à blanchâtres d'environ 7,5 mm de diamètre, portant l'inscription
« NVR » gravée sur une face et « L5 » sur l'autre face.
Jakavi 10 mg comprimés
Comprimés ronds, convexes, blancs à blanchâtres d'environ 9,3 mm de diamètre, portant l'inscription
« NVR » gravée sur une face et « L10 » sur l'autre face.
Jakavi 15 mg comprimés
Comprimés ovales, à faces convexes, blancs à blanchâtres d'environ 15,0 x 7,0 mm, portant
l'inscription « NVR » gravée sur une face et « L15 » sur l'autre face.
Jakavi 20 mg comprimés
Comprimés allongés, à faces convexes, blancs à blanchâtres d'environ 16,5 x 7,4 mm, portant
l'inscription « NVR » gravée sur une face et « L20 » sur l'autre face.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Myélofibrose (MF)
Jakavi est indiqué dans le traitement de la splénomégalie ou des symptômes liés à la maladie chez
l'adulte atteint de myélofibrose primitive (appelée également myélofibrose chronique idiopathique),
de myélofibrose secondaire à la maladie de Vaquez (polycythémie vraie) ou de myélofibrose
secondaire à la thrombocytémie essentielle.
Maladie de Vaquez (polycythémie vraie, PV)
Jakavi est indiqué dans le traitement des adultes atteints de la maladie de Vaquez qui sont résistants ou
intolérants à l'hydroxyurée.
Maladie du greffon contre l'hôte (GvHD)
Jakavi est indiqué dans le traitement des patients âgés de 12 ans et plus atteints de la maladie du
greffon contre l'hôte aiguë ou de la maladie du greffon contre l'hôte chronique qui ont une réponse
inadéquate aux corticostéroïdes ou à d'autres traitements systémiques (voir rubrique 5.1).
4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement par Jakavi ne doit être instauré que par un médecin ayant l'expérience de
l'administration de médicaments anticancéreux.
Un hémogramme complet, avec numération et formule leucocytaire, doit être pratiqué avant
l'instauration du traitement par Jakavi.
L'hémogramme complet, avec numération et formule leucocytaire, doit être contrôlé toutes les 2 à
4 semaines jusqu'à la stabilisation de la dose de Jakavi, puis lorsque cela est cliniquement indiqué
(voir rubrique 4.4).
Posologie
Dose initiale
La dose initiale recommandée de Jakavi dans la myélofibrose (MF) est basée sur les taux de plaquettes
(voir Tableau 1) :
Tableau 1 Doses initiales dans la myélofibrose
Taux de plaquettes
Dose initiale
Supérieur à 200 000/mm3
20 mg par voie orale deux fois par jour
100 000 à 200 000/mm3
15 mg par voie orale deux fois par jour
De 75 000 à moins de 100 000/mm3
10 mg par voie orale deux fois par jour
De 50 000 à moins de 75 000/mm3
5 mg par voie orale deux fois par jour
La dose initiale recommandée de Jakavi dans la polycythémie vraie (PV) est de 10 mg deux fois par
jour, administrés par voie orale.
La dose initiale recommandée de Jakavi dans la maladie du greffon contre l'hôte (GvHD) aiguë et
chronique est de 10 mg deux fois par jour, administrés par voie orale. Jakavi peut être ajouté à
l'utilisation continue de corticostéroïdes et/ou d'inhibiteurs de la calcineurine (ICNs).
thrombocytopénie
Dose au moment de la diminution des plaquettes
25 mg
20 mg
15 mg
10 mg
5 mg
deux fois
deux fois
deux fois
deux fois
deux fois
par jour
par jour
par jour
par jour
par jour
Taux de plaquettes
Nouvelle dose
20 mg
15 mg
Aucun
Aucun
Aucun
100 000 à <125 000/mm3
deux fois
deux fois
changemen
changemen
changemen
par jour
par jour
t
t
t
10 mg
10 mg
10 mg
Aucun
Aucun
75 000 à <100 000/mm3
deux fois
deux fois
deux fois
changemen
changemen
par jour
par jour
par jour
t
t
5 mg
5 mg
5 mg
5 mg
Aucun
50 000 à <75 000/mm3
deux fois
deux fois
deux fois
deux fois
changemen
par jour
par jour
par jour
par jour
t
Moins de 50 000/mm3
Interrompre Interrompre Interrompre Interrompre Interrompre
Dans la PV, des diminutions de la dose doivent également être envisagées si le taux d'hémoglobine
diminue en dessous de 12 g/dl et elles sont recommandées en cas de diminution en dessous de 10 g/dl.
Maladie du greffon contre l'hôte
Des diminutions de la dose et des interruptions temporaires du traitement peuvent être nécessaires
chez les patients présentant une GvHD avec thrombopénie, neutropénie ou élévation de la bilirubine
totale après traitement de soutien standard incluant facteurs de croissance, traitements anti-infectieux
et transfusions. Une diminution d'un niveau de dose est recommandée (de 10 mg deux fois par jour à
5 mg deux fois par jour ou de 5 mg deux fois par jour à 5 mg une fois par jour). Chez les patients qui
ne tolèrent pas Jakavi à une dose de 5 mg une fois par jour, le traitement doit être interrompu. Les
recommandations posologiques détaillées sont présentées dans le Tableau 3.
patients atteints de GvHD présentant une thrombopénie, une neutropénie ou une
élévation de la bilirubine totale
Paramètre biologique
Recommandation posologique
Nombre de plaquettes
Réduire Jakavi d'un niveau de dose. Si le nombre de
< 20 000/mm3
plaquettes est 20 000/mm3 dans les sept jours, la dose peut
être augmentée au niveau de dose initiale ; sinon maintenir la
dose réduite.
Nombre de plaquettes
Suspendre Jakavi jusqu'à ce que le nombre de plaquettes soit
< 15 000/mm3
20 000/mm3, puis reprendre à un niveau de dose inférieur.
Nombre absolu des neutrophiles
Réduire Jakavi d'un niveau de dose. Reprendre au niveau de
(NAN) 500/mm3 à < 750/mm3
dose initial si le NAN est > 1 000/mm3.
Nombre absolu des neutrophiles
Suspendre Jakavi jusqu'à ce que le NAN soit > 500/mm3, puis
< 500/mm3
reprendre à un niveau de dose inférieur. Si le NAN est
> 1 000/mm3, la posologie peut reprendre au niveau de dose
initial.
Elévation de la bilirubine totale,
> 3,0 à 5,0 x limite supérieure de la normale (LSN) :
non provoquée par une GvHD (pas
Continuer Jakavi à un niveau de dose inférieur jusqu'à
de GvHD hépatique)
3,0 x LSN.
> 5,0 à 10,0 x LSN : Suspendre Jakavi pendant 14 jours
jusqu'à ce que la bilirubine totale soit 3,0 x LSN. Si la
bilirubine totale est 3,0 x LSN le traitement peut reprendre
à la dose actuelle. Si elle n'est pas 3 x LSN après 14 jours,
reprendre le traitement à un niveau de dose inférieur.
> 10,0 x LSN : Suspendre Jakavi jusqu'à ce que la bilirubine
totale soit 3,0 x LSN, puis reprendre à un niveau de dose
inférieur.
Elévation de la bilirubine totale,
> 3,0 x LSN : Continuer Jakavi à un niveau de dose inférieur
provoquée par une GvHD (GvHD
jusqu'à ce que la bilirubine totale soit 3,0 x LSN.
hépatique)
Adaptation de la dose en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou de
doubles inhibiteurs des CYP2C9/3A4
En cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou des doubles
inhibiteurs des enzymes du CYP2C9 et du CYP3A4 (par exemple le fluconazole), la dose unitaire de
ruxolitinib doit être diminuée d'environ 50 %, à administrer deux fois par jour (voir rubrique 4.5).
L'utilisation concomitante de ruxolitinib avec des doses de fluconazole supérieures à 200 mg par jour
doit être évitée.
Il est recommandé de surveiller plus fréquemment (par exemple deux fois par semaine) les paramètres
hématologiques et les signes et symptômes cliniques d'effets indésirables liés à ruxolitinib au cours du
traitement par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou par des doubles inhibiteurs des enzymes du
CYP2C9 et du CYP3A4.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Aucune adaptation spécifique de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance
rénale légère ou modérée.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à
30 ml/min), la dose initiale recommandée basée sur le taux de plaquettes chez les patients atteints de
MF doit être réduite d'environ 50 %, à administrer deux fois par jour. La dose initiale recommandée
chez les patients atteints de PV et de GvHD présentant une insuffisance rénale sévère est de 5 mg deux
fois par jour. Le patient doit être surveillé étroitement au regard de la tolérance et de l'efficacité
pendant le traitement par ruxolitinib.
dans la MF et la PV
Effet indésirable
Catégorie de fréquence chez Catégorie de fréquence chez les
les patients présentant une
patients présentant une PV
MF
Infections et infestations
Infections urinairesd
Très fréquent
Très fréquent
Zonad
Très fréquent
Très fréquent
Pneumonie
Très fréquent
Fréquent
Sepsis
Fréquent
Peu fréquent
Tuberculose
Peu fréquent
Indéterminéee
Réactivation du VHB
Indéterminéee
Peu fréquent
Affections hématologiques et
du système lymphatiquea,d
Anémiea
Grade CTCAEc 4
Très fréquent
Peu fréquent
(<6,5 g/dl)
Grade CTCAEc 3
Très fréquent
Fréquent
(<8,0 6,5 g/dl)
Tout grade CTCAEc
Très fréquent
Très fréquent
Thrombocytopéniea
Grade CTCAEc 4
Fréquent
Peu fréquent
(<25 000/mm3)
Très fréquent
Fréquent
(50 000 25 000/mm3)
Tout grade CTCAEc
Très fréquent
Très fréquent
Neutropéniea
Grade CTCAEc 4
Fréquent
Peu fréquent
(<500/mm3)
Grade CTCAEc 3
Fréquent
Peu fréquent
(<1 000 500/mm3)
Tout grade CTCAEc
Très fréquent
Fréquent
Pancytopéniea,b
Fréquent
Fréquent
Saignements (tout saignement
Très fréquent
Très fréquent
incluant hémorragie
intracrânienne et digestive,
ecchymoses et autres
saignements)
Ecchymoses
Très fréquent
Très fréquent
Hémorragie digestive
Très fréquent
Fréquent
Hémorragie intracrânienne
Fréquent
Peu fréquent
Autres saignements
Très fréquent
Très fréquent
(incluant épistaxis,
hémorragie post-opératoire
et hématurie)
Troubles du métabolisme et
de la nutrition
Hypercholestérolémiea
Très fréquent
Très fréquent
Tout grade CTCAEc
Hypertriglycéridémiea
Très fréquent
Très fréquent
Tout grade CTCAEc
Prise de poids
Très fréquent
Très fréquent
Affections du système
nerveux
Etourdissement
Très fréquent
Très fréquent
Céphalée
Très fréquent
Très fréquent
Affections gastro-
intestinales
Élévation de la lipase, tout
Très fréquent
Très fréquent
grade CTCAEc
Constipation
Très fréquent
Très fréquent
Flatulence
Fréquent
Fréquent
Affections hépatobiliaires
Élévation de l'alanine
aminotransférasea
Grade CTCAEc 3
Fréquent
Fréquent
(>5x 20 x LSN)
Tout grade CTCAEc
Très fréquent
Très fréquent
Élévation de l'aspartate
aminotransférasea
Tout grade CTCAEc
Très fréquent
Très fréquent
Hypertension
Très fréquent
Très fréquent
a
La fréquence est basée sur l'apparition ou l'aggravation d'anomalies biologiques comparé à
l'état initial.
b
La pancytopénie est définie par un taux d'hémoglobine <100 g/l, une numération plaquettaire
<100x109/l, et une numération des neutrophiles <1,5x109/l (ou une faible numération des
globules blancs de grade 2 si la numération des neutrophiles est manquante), simultanément
dans la même analyse d'un laboratoire
c
Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) version 3.0 ;
grade 1 = léger, grade 2 = modéré, grade 3 = sévère, grade 4 = engageant le pronostic vital
d
Ces effets indésirables sont abordés dans le texte.
e
Effets indésirables recensés depuis la commercialisation
Après l'arrêt du traitement, les symptômes de la MF tels que fatigue, douleurs osseuses, fièvre, prurit,
sueurs nocturnes, splénomégalie symptomatique et perte de poids peuvent réapparaître chez les
patients atteints de MF. Dans les études cliniques dans la MF, le score total des symptômes de la MF
est revenu progressivement à la valeur initiale dans les 7 jours suivant l'arrêt du traitement (voir
rubrique 4.4).
Tableau 5 Catégorie de fréquence des effets indésirables rapportés dans les études de phase 3
pour la GvHD
GvHD aiguë (REACH2)
GvHD chronique (REACH3)
Effet indésirable
Catégorie de fréquence
Catégorie de fréquence
Infections et infestations
Infections par CMV
Très fréquent
Fréquent
Grade CTCAE3 3
Très fréquent
Fréquent
Sepsis
Très fréquent
-
Grade CTCAE 3
Très fréquent
-
Infections des voies urinaires
Très fréquent
Fréquent
Grade CTCAE 3
Fréquent
Fréquent
Infections par le virus BK
-
Fréquent
Grade CTCAE 3
-
Peu fréquent
Affections hématologiques et du système lymphatique
Thrombopénie1
Très fréquent
Très fréquent
Grade CTCAE 3
Très fréquent
Fréquent
Grade CTCAE 4
Très fréquent
Très fréquent
Anémie1
Très fréquent
Très fréquent
Grade CTCAE 3
Très fréquent
Très fréquent
Neutropénie1
Très fréquent
Très fréquent
Grade CTCAE 3
Très fréquent
Fréquent
Grade CTCAE 4
Très fréquent
Fréquent
Pancytopénie1,2
Très fréquent
-
Metabolism and nutrition disorders
Hypercholestérolémie1
Très fréquent
Très fréquent
Grade CTCAE 3
Fréquent
Fréquent
Grade CTCAE 4
Fréquent
Peu fréquent
Prise de poids
-
Fréquent
Grade CTCAE 3
-
N/A5
Affections du système nerveux
Céphalées
Fréquent
Très fréquent
Grade CTCAE 3
Peu fréquent
Fréquent
Affections vasculaires
Hypertension
Très fréquent
Très fréquent
Grade CTCAE 3
Fréquent
Fréquent
-
Très fréquent
Grade CTCAE 3
-
Fréquent
Grade CTCAE 4
-
Peu fréquent
Elévation de l'amylase1
-
Très fréquent
Grade CTCAE 3
-
Fréquent
Grade CTCAE 4
-
Fréquent
Nausées
Très fréquent
-
Grade CTCAE 3
Peu fréquent
-
Constipation
-
Fréquent
Grade CTCAE 3
-
N/A5
Affections hépatobiliaires
Elévation de l'alanine
Très fréquent
Très fréquent
aminotransférase1
Grade CTCAE 3
Très fréquent
Fréquent
Grade CTCAE 4
Fréquent
Peu fréquent
Elévation de l'aspartate
Très fréquent
Très fréquent
aminotransférase1
Grade CTCAE 3
Fréquent
Fréquent
Grade CTCAE 4
N/A5
Peu fréquent
Affections musculo-squelettique et des tissus conjonctifs
Elévation de la créatine
-
Très fréquent
phosphokinase sanguine1
Grade CTCAE 3
-
Fréquent
Grade CTCAE 4
-
Fréquent
Affections du rein et des voies urinaires
Elévation de la créatinine
-
Très fréquent
sanguine1
Grade CTCAE 3
-
Fréquent
Grade CTCAE 4
-
N/A5
1
La fréquence est basée sur l'apparition ou l'aggravation d'anomalies biologiques comparé à l'état
initial.
2
La pancytopénie est définie comme un taux d'hémoglobine <100 g/l, un nombre de plaquettes
<100 x 109/l, et un nombre de neutrophiles <1,5 x 109/l (ou un faible nombre de globules blancs de
grade 2 si le nombre de neutrophiles est manquant), simultanément lors de la même évaluation en
laboratoire.
3
CTCAE Version 4.03.
4
Le sepsis de grade 3 inclut 20 évènements (10 %) de grade 5.
5
Non Applicable : aucun cas rapporté
Description d'effets indésirables sélectionnés
Anémie
Dans les études cliniques de phase III dans la MF, le délai médian jusqu'à apparition d'une anémie de
grade CTCAE 2 a été de 1,5 mois. Un patient (0,3 %) a arrêté le traitement en raison d'une anémie.
Chez les patients recevant ruxolitinib, les diminutions moyennes de l'hémoglobine ont atteint un nadir
d'environ 10 g/litre en dessous de la valeur initiale après 8 à 12 semaines de traitement et les taux ont
ensuite augmenté progressivement pour atteindre un nouvel état d'équilibre inférieur d'environ
5 g/litre à la valeur initiale. Ce schéma a été observé quel que soit le statut transfusionnel des patients
pendant le traitement.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, inhibiteurs de protéines kinases, Code ATC :
L01EJ01
Mécanisme d'action
Le ruxolitinib est un inhibiteur sélectif des Janus kinases (JAK) JAK1 et JAK2 (valeurs CI50 de
respectivement 3,3 nm et 2,8 nm pour les enzymes JAK1 et JAK2). Ces enzymes sont impliquées dans
la signalisation de différents facteurs de croissance et cytokines qui sont importants pour
l'hématopoïèse et la fonction immunitaire.
La MF et la PV sont des néoplasies myéloprolifératives connues pour être associées à une dérégulation
de la signalisation JAK1 et JAK2. On pense que la base de cette dérégulation inclut des taux élevés de
cytokines circulantes qui activent la voie JAK/STAT, des mutations activatrices telles que
JAK2-V617F et l'inactivation de mécanismes régulateurs négatifs. Une dérégulation de la
signalisation JAK est observée chez les patients atteints de MF, quel que soit le statut mutationnel
JAK2-V617F. Des mutations activatrices de JAK2 (V617F ou exon 12) sont retrouvées chez plus de
95 % des patients atteints de PV.
Le ruxolitinib inhibe la signalisation JAK/STAT et la prolifération cellulaire de modèles de cellules
d'hémopathies malignes dépendantes des cytokines, ainsi que des cellules Ba/F3 rendues
indépendantes des cytokines en exprimant la protéine mutée JAK2V617F, avec des CI50 de 80 à
320 nm.
Les voies de signalisation JAK-STAT jouent un rôle dans la régulation du développement, de la
prolifération, et de l'activation de plusieurs types de cellules immunitaires importantes pour la
pathogenèse de la GvHD.
par rapport au début de l'étude à la semaine 24 dans l'étude COMFORT-I et à la
semaine 48 dans l'étude COMFORT-II (ITT)
COMFORT-I
COMFORT-II
Jakavi
Placebo
Jakavi
Meilleur
(N = 155)
(N = 153)
(N = 144)
traitement
disponible
(N = 72)
Temps d'évaluation
Semaine 24
Semaine 48
Nombre (%) de patients
65 (41,9)
1 (0,7)
41 (28,5)
0
présentant une réduction
35 % du volume de la
rate
Intervalles de confiance à
34,1-50,1
0-3,6
21,3-36,6
0,0-5,0
95 %
Valeur P
< 0,0001
< 0,0001
Un pourcentage significativement plus élevé de patients du groupe Jakavi a obtenu une réduction
35 % du volume de la rate par rapport au début de l'étude (Tableau 6), quel que soit le statut
mutationnel JAKV617F (Tableau 7) ou le sous-type de la maladie (MF primitive, MF secondaire à une
maladie de Vaquez, MF secondaire à une thrombocythémie essentielle).
Tableau 7
Pourcentage de patients ayant obtenu une réduction 35 % du volume de la rate
par rapport au début de l'étude en fonction du statut mutationnel JAK (population
évaluable pour la tolérance)
COMFORT-I
COMFORT-II
Jakavi
Placebo
Jakavi
Meilleur
traitement
disponible
Statut
Positif
Négatif
Positif
Négatif
Positif
Négatif
Positif
Négatif
mutationnel
(N = 113) (N = 40) (N = 121)
(N = 27)
(N = 110)
(N = 35) (N = 49) (N = 20)
JAK
n (%)
n (%)
n (%)
n (%)
n (%)
n (%)
n (%)
n (%)
Nombre (%) 54
11
1
0
36
5
0
0
de patients
(47,8)
(27,5)
(0,8)
(32,7)
(14,3)
présentant
une
réduction
35 % du
volume de la
rate
Temps
Après 24 semaines
Après 48 semaines
d'évaluation
La probabilité de maintenir la réponse obtenue sur la rate (réduction 35 %) sous Jakavi pendant au
moins 24 semaines a été de 89 % dans l'étude COMFORT-I et de 87 % dans l'étude COMFORT-II ;
la probabilité de maintenir la réponse obtenue sur la rate pendant au moins 48 semaines a été de 52 %
dans l'étude COMFORT-II.
Patients atteignant le critère d'évaluation principal et les composants du critère
d'évaluation principal à la semaine 32
valeur P : < 0,0001
Constituants individuels de la réponse principale à la
70
Odds ratio (ruxolitinib/BAT)
Semaine 32
et 95% CI:
60
.RUX
60
32,67 (5,04, 1337)
.BAT
ents
i
t
50
pa
40
de
40
e
ag
nt
30
23
19
Pource
20
10
1
1
0
Critère d'évaluation composite Réduction 35% du volume de Contrôle de l'hématocrite sans
principal à la Semaine 32
la rate
phlébotomie
Le poids des symptômes a été évalué en utilisant le carnet patient électronique du score total de
symptômes MPN-SAF, qui consistait en 14 questions. À la semaine 32, 49 % et 64 % des patients
traités par ruxolitinib ont respectivement obtenu une réduction 50 % de TSS-14 et de TSS-5, contre
seulement 5 % et 11 % des patients sous le meilleur traitement disponible.
La perception du bénéfice du traitement a été mesurée en utilisant le questionnaire PGIC (Patient
Global Impression of Change impression globale de changement par le patient). 66 % des patients
traités par ruxolitinib contre 19 % des patients traités par BAT ont indiqué une amélioration dès quatre
semaines après le début du traitement. L'amélioration de la perception du bénéfice du traitement était
également supérieure chez les patients traités par ruxolitinib à la semaine 32 (78 % versus 33 %).
Des analyses additionnelles de l'étude RESPONSE évaluant la durée de réponse ont été menées à la
semaine 80 et à la semaine 256 après randomisation. Parmi les 25 patients ayant atteint une réponse
primaire à la semaine 32, 3 patients avaient ensuite progressé à la semaine 80 et 6 patients à la
semaine 256. La probabilité de maintien de la réponse de la semaine 32 jusqu'à la semaine 80 et 256
était respectivement de 92% et 74% (voir Tableau 8).
Semaine 32
Semaine 80
Semaine 256
Réponse primaire
25/110 (23%)
n/a
n/a
atteinte à la semaine
32*
n/N (%)
Patients ayant
n/a
22/25
19/25
maintenu leur
réponse primaire
Probabilité de
n/a
92%
74%
maintien de la
réponse primaire
* Selon le critère de jugement composite de la réponse primaire : non éligibilité à
la phlébotomie (contrôle de l'hématocrite) et réduction 35% du volume de la
rate par rapport à la valeur initiale.
n/a: non applicable
Une deuxième étude de phase 3b, randomisée, en ouvert, contrôlée versus traitement actif
(RESPONSE 2) a été menée chez 149 patients atteints de PV qui étaient résistants ou intolérants à
l'hydroxyurée mais ne présentant pas de splénomégalie palpable. Le critère primaire définit par la
proportion de patients (non-éligibles à la phlébotomie) ayant obtenu un contrôle de l'HCT à la
semaine 28 a été atteint (62,2% dans le bras Jakavi contre 18,7% dans le bras BAT). Le principal
critère secondaire définit comme la proportion de patients ayant obtenu une rémission hématologique
complète à la semaine 28 a lui aussi été atteint (23,0% dans le bras Jakavi contre 5,3% dans le bras
BAT).
Maladie du greffon contre l'hôte
Deux études randomisées de phase 3, ouvertes, multicentriques ont été menées pour étudier Jakavi
chez des patients de 12 ans et plus présentant une GvHD aiguë (REACH2) et une GvHD chronique
(REACH3) après une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques (allo-CSH) et une
réponse insuffisante aux corticostéroïdes et/ou à d'autres traitements systémiques. La dose initiale de
Jakavi était de 10 mg deux fois par jour.
Maladie du greffon contre l'hôte aiguë
Dans l'étude REACH2, 309 patients de grade II à IV réfractaire aux corticostéroïdes, présentant une
GvHD aiguë ont été randomisés selon un ratio de 1:1 pour recevoir Jakavi ou le meilleur traitement
disponible. Les patients ont été stratifiés selon la sévérité de la GvHD aiguë au moment de la
randomisation. Un état réfractaire aux corticostéroïdes a été défini comme une progression de la
maladie après au moins 3 jours de traitement, l'absence de réponse après 7 jours de traitement ou
l'impossibilité de réduire la dose de corticostéroïdes.
Le meilleur traitement disponible a été choisi par l'investigateur au cas par cas et incluait globuline
anti-thymocyte (GAT), photophérèse extracorporelle (PEC), cellules stromales mésenchymateuses
(CSM), méthotrexate (MTX) à faible dose, mycophénolate mofétil (MMF), inhibiteurs de mTOR
(évérolimus ou sirolimus), étanercept, ou infliximab.
En plus de Jakavi ou du meilleur traitement disponible, les patients pouvaient avoir reçu un traitement
de soutien standard pour greffe de cellules souches allogéniques incluant des médicaments
anti-infectieux et une transfusion de soutien. Le ruxolitinib a été ajouté à l'utilisation continue de
corticostéroïdes et/ou des inhibiteurs de la calcineurine (ICNs) comme la cyclosporine ou le
tacrolimus et/ou des traitements par corticostéroïdes topiques ou par inhalation, conformément aux
directives de l'établissement.
·
N'ont pas répondu à la définition du critère principal de réponse (réponse complète [RC] ou
réponse partielle [RP]) au jour 28 ; OU
·
Ont perdu la réponse par la suite et ont répondu aux critères de progression, de réponse mixte ou
d'absence de réponse, nécessitant un nouveau traitement immunosuppresseur systémique
supplémentaire pour la GvHD aiguë, ET
·
N'a pas présenté de signes/symptômes de GvHD chronique.
Une diminution de la dose de Jakavi a été autorisée après la visite du jour 56 pour les patients
répondant au traitement.
Les caractéristiques démographiques et pathologiques à l'état initial étaient équilibrées entre les deux
bras de traitement. L'âge médian était de 54 ans (compris entre 12 et 73 ans). L'étude a inclus 2,9 %
d'adolescents, 59,2 % de patients de sexe masculin et 68,9 % de patients caucasiens. La majorité des
patients inclus présentaient une pathologie maligne sous-jacente.
La sévérité de la GvHD aiguë était de grade II chez 34 % et 34 %, de grade III chez 46 % et 47 %, et
de grade IV chez 20 % et 19 % des bras Jakavi et meilleur traitement disponible, respectivement.
Les causes de la réponse insuffisante des patients aux corticostéroïdes dans les bras Jakavi et meilleur
traitement disponible ont été i) échec à obtenir une réponse après 7 jours de traitement par
corticostéroïdes (46,8 % et 40,6 %, respectivement), ii) échec de la diminution des corticostéroïdes
(30,5 % et 31,6 %, respectivement) ou iii) progression de la pathologie après 3 jours de traitement
(22,7 % et 27,7 %, respectivement).
Parmi tous les patients, les organes les plus fréquemment atteints par la GvHD aiguë étaient la peau
(54,0 %) et la partie inférieure du tractus gastro-intestinal (68,3 %). Dans le bras Jakavi, plus de
patients ont présentés desatteintes de la peau (60,4 %) et du foie (23,4 %) dues à la GvHD aiguë que
dans le bras meilleur traitement disponible (peau : 47,7 % et foie : 16,1 %).
Les traitements systémiques antérieurs de la GvHD aiguë les plus fréquemment utilisés étaient des
corticostéroïdes + ICNs (49,4 % dans le bras Jakavi et 49,0 % dans le bras meilleur traitement
disponible).
Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse global (TRG) au jour 28, défini comme étant
la proportion de patients de chaque bras ayant une réponse complète (RC) ou une réponse partielle
(RP) sans que des traitements systémiques supplémentaires soient nécessaires en raison d'une
progression plus précoce, d'une réponse mixte ou d'une absence de réponse basée sur l'évaluation de
l'investigateur, suivant les critères de Harris et al. (2016).
Le principal critère d'évaluation secondaire était la proportion de patients ayant atteint une RC ou une
RP au jour 28 et ayant maintenu une RC ou une RP au jour 56.
REACH2 a atteint son objectif principal. Le TRG au jour 28 du traitement a été plus élevé dans le bras
Jakavi (62,3 %) comparé au bras meilleur traitement disponible (39,4 %). Il y a eu une différence
statistiquement significative entre les bras de traitement (test de Cochrane-Mantel-Haenszel stratifié
p<0,0001, bilatéral, OR : 2,64 ; IC 95 % : 1,65, 4,22).
Il y a aussi eu une proportion plus élevée de répondeurs complets dans le bras Jakavi (34,4 %)
comparé au bras meilleur traitement disponible (19,4 %).
Jakavi
Meilleur traitement disponible
N=154
N=155
n (%)
IC 95%
n (%)
IC 95%
Réponse globale
96 (62,3)
54,2 - 70,0
61 (39,4)
31,6 - 47,5
OR (IC 95%)
2,64 (1,65 - 4,22)
Valeur p (bilatéral)
p < 0.0001
Réponse complète
53 (34,4)
30 (19,4)
Réponse partielle
43 (27,9)
31 (20,0)
L'étude a atteint son principal critère d'évaluation secondaire basé sur l'analyse des données primaires
(date de clôture des données : 25-juillet-2019). Le TRG durable au jour 56 était de 39,6 % (IC 95 % :
31,8 - 47,8) dans le bras Jakavi et de 21,9 % (IC 95 % : 15,7 - 29,3) dans le bras meilleur traitement
disponible. Il y avait une différence statistiquement significative entre les deux bras de traitement
(OR : 2,38 ; IC 95 % : 1,43 - 3,94 ; p=0,0007). La proportion de patients avec RC était de 26,6 % dans
le bras Jakavi, contre 16,1 % dans le bras meilleur traitement disponible. Au total, 49 patients (31,6 %)
à l'origine randomisés dans le bras meilleur traitement disponible sont passés dans le bras Jakavi.
Maladie du greffon contre l'hôte chronique
Dans REACH3, 329 patients présentant une GvHD chronique modérée ou sévère réfractaire aux
corticostéroïdes ont été randomisés selon un ratio de 1:1 entre Jakavi ou le meilleur traitement
disponible. Les patients ont été stratifiés selon la sévérité de la GvHD chronique au moment de la
randomisation. Un état réfractaire aux corticostéroïdes a été déterminé lorsque les patients ne
présentaient pas de réponse ou une progression de la maladie après 7 jours, ou une persistance de la
maladie pendant 4 semaines ou un échec de réduction de la dose de corticostéroïde à deux reprises.
Le meilleur traitement disponible a été choisi par l'investigateur au cas par cas et incluait
photophérèse extracorporelle (PEC), méthotrexate (MTX) à faible dose, mycophénolate mofétil
(MMF), inhibiteurs de mTOR (évérolimus ou sirolimus), infliximab, rituximab, pentostatine, imatinib
ou ibrutinib.
En plus de Jakavi ou du meilleur traitement disponible, les patients pouvaient avoir reçu un traitement
de soutien standard pour la greffe de cellules souches allogéniques incluant des médicaments anti-
infectieux et une transfusion de soutien. La poursuite de l'utilisation des corticostéroïdes et des ICNs
comme la cyclosporine ou le tacrolimus et les traitements par corticostéroïdes topiques ou par
inhalation était autorisée conformément aux directives de l'établissement.
Les patients ayant reçu un traitement systémique antérieur autre que les corticostéroïdes et/ou les ICN
pour la GvHD chronique pouvaient être éligibles à l'inclusion dans l'étude. En plus des
corticostéroïdes et des ICN, les médicaments systémiques antérieurs pour la GvHD chronique ne
pouvaient être poursuivis que s'ils étaient utilisés pour la prophylaxie de la GvHD chronique (c'est-à-
dire commencé avant le diagnostic de GvHD chronique) conformément à la pratique médicale
courante.
Jakavi
Meilleur traitement disponible
N=165
N=164
n (%)
IC 95%
n (%)
IC 95%
Réponse globale
82 (49,7)
41,8 57,6
42 (25,6)
19,1 33,0
OR (IC95%)
2,99 (1,86 4,80)
Valeur p (bilatéral)
p < 0.0001
Réponse complète
11 (6,7)
5 (3,0)
Réponse partielle
71 (43,0)
37 (22,6)
Le critère d'évaluation secondaire clé, la SSEC, a démontré une réduction statistiquement significative
de 63 % du risque de Jakavi versus le meilleur traitement disponible (HR : 0,370 ; IC 95 % :
0,268 - 0,510, p<0,0001). À 6 mois, la majorité des évènements de SSEC ont été « ajout ou
instauration d'un autre traitement systémique de la cGvHD » (la probabilité de cet évènement était de
13,4 % versus 48,5 % pour les bras Jakavi et meilleur traitement disponible, respectivement). Les
résultats pour « la rechute de la pathologie sous-jacente » et la mortalité sans rechute (MSR) étaient de
2,46 % versus 2,57 % et 9,19 % versus 4,46 % dans les bras Jakavi et meilleur traitement disponible,
respectivement. Aucune différence d'incidences cumulées entre les bras de traitement n'a été observée
en se concentrant seulement sur la MSR.
Population pédiatrique
L'Agence Européenne des Médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec Jakavi dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le
traitement de la MF et de la PV. Chez les patients pédiatriques présentant une GvHD (12 ans et plus),
la sécurité et l'efficacité de Jakavi sont soutenues par les preuves issues des études randomisées de
phase 3 REACH2 et REACH3 (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage
pédiatrique). Dans l'étude REACH2, des réponses ont été observées au jour 28 chez 4/5 des patients
adolescents atteints de GvHD aiguë (3 avaient une RC et 1 avait une RP) dans le bras ruxolitinib et
chez 3/4 des patients adolescents (3 avaient une RC) dans le bras meilleur traitement disponible. Dans
l'étude REACH3, des réponses ont été observées au jour 1 du cycle 7 chez 3/4 des patients adolescents
atteints de GvHD chronique (tous avaient une RP) dans le bras ruxolitinib et chez 2/8 des patients
adolescents (les deux avaient une RP) dans le bras meilleur traitement disponible.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Le ruxolitinib est une molécule de classe I selon le système de classification biopharmaceutique (BCS
- Biopharmaceutical Classification System) qui possède des caractéristiques de haute perméabilité, de
haute solubilité et de dissolution rapide. Dans les études cliniques, le ruxolitinib est absorbé
rapidement après une administration orale, la concentration plasmatique maximale (Cmax) étant atteinte
en 1 heure environ. Sur la base d'une étude de mass balance chez l'homme, l'absorption orale du
ruxolitinib sous forme du ruxolitinib ou des métabolites formés au cours du premier passage est d'au
moins 95 %. La Cmax moyenne du ruxolitinib et l'exposition totale (ASC) augmentent
proportionnellement dans un intervalle de doses uniques allant de 5 à 200 mg. Il n'a pas été observé de
modification cliniquement pertinente de la pharmacocinétique du ruxolitinib après administration avec
un repas à haute teneur en graisses : La Cmax moyenne a diminué modérément (24 %) tandis que l'ASC
moyenne a été pratiquement identique (augmentation de 4 %).
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Cellulose microcristalline
Stéarate de magnésium
Silice colloïdale anhydre
Carboxyméthylamidon sodique (type A)
Povidone K30
Hydroxypropylcellulose 300 à 600 cps
Lactose monohydraté
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Jakavi 5 mg comprimés
EU/1/12/773/004-006
Jakavi 10 mg comprimés
EU/1/12/773/014-016
Jakavi 15 mg comprimés
EU/1/12/773/007-009
Jakavi 20 mg comprimés
EU/1/12/773/010-012
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 23 août 2012
Date du dernier renouvellement : 24 avril 2017
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
ANNEXE II
A.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Novartis Farmacéutica S.A.
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona
Espagne
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
90429 Nuremberg
Allemagne
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : résumé des caractéristiques du
produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs sont définies dans la liste des dates de référence
pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et
ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis:
·
à la demande de l'Agence européenne des médicaments;
·
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
A. ÉTIQUETAGE
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Jakavi 5 mg, comprimé
ruxolitinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 5 mg de ruxolitinib (sous forme de phosphate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé
14 comprimés
56 comprimés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/773/004
14 comprimés
EU/1/12/773/005
56 comprimés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Jakavi 5 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identification unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Jakavi 5 mg, comprimé
ruxolitinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 5 mg de ruxolitinib (sous forme de phosphate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé
Conditionnement multiple : 168 (3 boîtes de 56) comprimés.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/773/006
168 comprimés (3x56)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Jakavi 5 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identification unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Jakavi 5 mg, comprimé
ruxolitinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 5 mg de ruxolitinib (sous forme de phosphate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé
56 comprimés. Elément d'un conditionnement multiple. Ne peut être vendu séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/773/006
168 comprimés (3x56)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Jakavi 5 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Jakavi 5 mg comprimés
ruxolitinib
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
Lundi
Mardi
Mercredi
Jeudi
Vendredi
Samedi
Dimanche
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Jakavi 10 mg, comprimé
ruxolitinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 10 mg de ruxolitinib (sous forme de phosphate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé
14 comprimés
56 comprimés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/773/014
14 comprimés
EU/1/12/773/015
56 comprimés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Jakavi 10 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identification unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Jakavi 10 mg, comprimé
ruxolitinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 10 mg de ruxolitinib (sous forme de phosphate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé
Conditionnement multiple : 168 (3 boîtes de 56) comprimés.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/773/016
168 comprimés (3x56)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Jakavi 10 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identification unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Jakavi 10 mg, comprimé
ruxolitinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 10 mg de ruxolitinib (sous forme de phosphate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé
56 comprimés. Elément d'un conditionnement multiple. Ne peut être vendu séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/773/00016
168 comprimés (3x56)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Jakavi 10 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Jakavi 10 mg comprimés
ruxolitinib
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
Lundi
Mardi
Mercredi
Jeudi
Vendredi
Samedi
Dimanche
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Jakavi 15 mg, comprimé
ruxolitinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 15 mg de ruxolitinib (sous forme de phosphate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé
14 comprimés
56 comprimés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/773/007
14 comprimés
EU/1/12/773/008
56 comprimés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Jakavi 15 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identification unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Jakavi 15 mg, comprimé
ruxolitinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 15 mg de ruxolitinib (sous forme de phosphate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé
Conditionnement multiple : 168 (3 boîtes de 56) comprimés.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/773/009
168 comprimés (3x56)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Jakavi 15 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identification unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Jakavi 15 mg, comprimé
ruxolitinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S))
Chaque comprimé contient 15 mg de ruxolitinib (sous forme de phosphate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé
56 comprimés. Elément d'un conditionnement multiple. Ne peut être vendu séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/773/009
168 comprimés (3x56)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Jakavi 15 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Jakavi 15 mg comprimés
ruxolitinib
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
Lundi
Mardi
Mercredi
Jeudi
Vendredi
Samedi
Dimanche
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Jakavi 20 mg, comprimé
ruxolitinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 20 mg de ruxolitinib (sous forme de phosphate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé
14 comprimés
56 comprimés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/773/010
14 comprimés
EU/1/12/773/011
56 comprimés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Jakavi 20 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identification unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Jakavi 20 mg, comprimé
ruxolitinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 20 mg de ruxolitinib (sous forme de phosphate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé
Conditionnement multiple : 168 (3 boîtes de 56) comprimés.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/773/012
168 comprimés (3x56)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Jakavi 20 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identification unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Jakavi 20 mg, comprimé
ruxolitinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 20 mg de ruxolitinib (sous forme de phosphate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé
56 comprimés. Elément d'un conditionnement multiple. Ne peut être vendu séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/773/012
168 comprimés (3x56)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Jakavi 20 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Jakavi 20 mg comprimés
ruxolitinib
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
Lundi
Mardi
Mercredi
Jeudi
Vendredi
Samedi
Dimanche
B. NOTICE
Jakavi 5 mg, comprimé
Jakavi 10 mg, comprimé
Jakavi 15 mg, comprimé
Jakavi 20 mg, comprimé
ruxolitinib
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que Jakavi et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Jakavi
3.
Comment prendre Jakavi
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Jakavi
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Jakavi et dans quels cas est-il utilisé
Jakavi contient la substance active ruxolitinib.
Jakavi est utilisé pour traiter les patients adultes avec une rate anormalement grosse ou avec des
symptômes liés à la myélofibrose, une forme rare de cancer du sang.
Jakavi est également utilisé pour traiter les patients adultes atteints de la maladie de Vaquez qui sont
résistants ou intolérants à l'hydroxyurée.
Jakavi est également utilisé pour traiter les patients de 12 ans et plus et les adultes présentant une
maladie du greffon contre l'hôte (GvHD). Il existe deux formes de GvHD : une forme précoce
nommée GvHD aiguë qui se développe souvent peu après la greffe et peut toucher la peau, le foie et le
tractus gastro-intestinal, et une forme nommée GvHD chronique, qui se développe plus tard,
généralement des semaines à des mois après la greffe. Pratiquement tous les organes peuvent être
affectés par une GvHD chronique.
Comment Jakavi agit
L'une des caractéristiques de la myélofibrose est l'augmentation du volume de la rate. La
myélofibrose est une affection de la moelle osseuse, au cours de laquelle la moelle est remplacée par
du tissu fibreux. La moelle anormale ne peut plus produire suffisamment de cellules sanguines, ce qui
entraîne une augmentation importante du volume de la rate. En bloquant l'action de certaines enzymes
(appelées Janus kinases), Jakavi peut diminuer la taille de la rate chez les patients atteints de
myélofibrose et soulager les symptômes tels que fièvre, sueurs nocturnes, douleurs osseuses et perte de
poids chez les patients atteints de myélofibrose. Jakavi peut contribuer à réduire le risque de
complications sanguines ou vasculaires graves.
La maladie de Vaquez est une affection de la moelle osseuse, dans laquelle la moelle produit trop de
globules rouges. En raison de l'augmentation du nombre de globules rouges, le sang devient plus
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Jakavi
Respectez attentivement les instructions de votre médecin. Elles peuvent être différentes des
informations générales présentées dans cette notice.
Ne prenez jamais Jakavi
-
si vous êtes allergique au ruxolitinib ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
-
si vous êtes enceinte ou si vous allaitez.
Si vous êtes dans l'un ou l'autre des cas ci-dessus, informez votre médecin qui décidera alors si vous
devez commencer le traitement par Jakavi.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Jakavi
-
si vous présentez une infection. Il pourra être nécessaire de traiter votre infection avant de
commencer Jakavi. Il est important que vous informiez votre médecin si vous avez déjà eu la
tuberculose ou si vous avez été en contact étroit avec une personne ayant ou ayant eu la
tuberculose. Votre médecin pourra effectuer des tests pour savoir si vous avez la tuberculose ou
une autre infection. Il est important que vous informiez votre médecin si vous avez déjà eu une
hépatite B.
-
si vous avez des problèmes de reins. Votre médecin devra peut-être prescrire une dose différente
de Jakavi.
-
si vous avez ou avez déjà eu des problèmes de foie. Votre médecin devra peut-être prescrire une
dose différente de Jakavi.
-
si vous prenez d'autres médicaments (voir la rubrique « Autres médicaments et Jakavi »).
-
si vous avez déjà eu la tuberculose.
-
si vous avez déjà eu un cancer de la peau.
si vous présentez des ecchymoses et/ou saignements inattendus, une fatigue inhabituelle, un
essoufflement lors de l'activité physique ou au repos, une pâleur cutanée inhabituelle ou des
infections fréquentes (signes d'anomalies sanguines).
-
si vous présentez une fièvre, des frissons ou d'autres symptômes d'infection.
-
si vous présentez une toux chronique avec crachats sanguinolents, de la fièvre, des sueurs
nocturnes et une perte de poids (il peut s'agir de signes d'une tuberculose).
-
si vous avez l'un des symptômes suivants ou si l'un de vos proches remarque que vous avez
l'un de ces symptômes : confusion ou difficulté à réfléchir, perte d'équilibre ou difficulté à
marcher, maladresse, difficulté à parler, diminution de la force ou faiblesse d'un côté du corps,
vision trouble et/ou perte de vision. Ceux-ci peuvent être des signes d'une infection grave du
cerveau et votre médecin pourra suggérer des tests supplémentaires et un suivi.
-
si vous développez une éruption cutanée douloureuse avec apparition de vésicules (signes de
zona).
-
si vous constatez des changements de votre peau. Ceux-ci peuvent nécessiter un examen plus
approfondi, car certains types de cancers de la peau (non mélanome) ont été rapportés.
Analyses de sang
Avant le début du traitement par Jakavi, votre médecin demandera des analyses de sang pour
déterminer quelle est la dose initiale la plus adaptée pour vous. D'autres analyses de sang devront être
effectuées pendant le traitement afin que votre médecin puisse surveiller vos taux de cellules
sanguines (globules blancs, globules rouges et plaquettes), évaluer comment vous répondez au
traitement et si Jakavi a un effet indésirable sur ces cellules. Il pourra être nécessaire de modifier la
dose ou d'interrompre le traitement. Avant de débuter et pendant votre traitement par Jakavi, votre
médecin vérifiera attentivement si vous avez des signes ou symptômes d'infection. Votre médecin
vérifiera également régulièrement le niveau de lipides (graisses) dans votre sang.
Enfants et adolescents
Ce médicament ne devrait pas être utilisé chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans qui ont
une myélofibrose ou une maladie de Vaquez car il n'a pas été étudié dans ce groupe d'âge.
Pour le traitement de la maladie du greffon contre l'hôte, Jakavi peut être utilisé chez les patients de
12 ans et plus.
Autres médicaments et Jakavi
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Il est particulièrement important de signaler les médicaments ci-dessous contenant l'une des
substances actives suivantes, car votre médecin devra peut-être adapter votre dose de Jakavi.
Les médicaments ci-dessous peuvent accroître le risque d'effets indésirables avec Jakavi :
-
Certains médicaments utilisés pour traiter les infections. Ils incluent des médicaments utilisés
pour traiter les infections fongiques (tels que kétoconazole, itraconazole, posaconazole,
fluconazole et voriconazole), des médicaments utilisés pour traiter certains types d'infections
bactériennes (antibiotiques tels que clarithromycine, télithromycine, ciprofloxacine ou
érythromycine), des médicaments utilisés pour traiter les infections virales, y compris
l'infection par le VIH/le SIDA (tels qu'amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir/ritonavir,
nelfinavir, ritonavir, saquinavir), des médicaments utilisés pour traiter l'hépatite C (bocéprévir,
télapévir).
-
Néfazodone (médicament utilisé pour traiter la dépression).
-
Mibéfradil ou diltiazem (médicaments utilisés pour traiter l'hypertension artérielle et l'angine
de poitrine chronique).
-
Cimétidine (médicament utilisé pour traiter les brûlures d'estomac).
Avasimibe (médicament utilisé pour traiter les maladies cardiaques).
-
Phénytoïne, carbamazépine ou phénobarbital et autres antiépileptiques (médicaments utilisés
pour stopper les convulsions ou les crises d'épilepsie).
-
Rifabutine ou rifampicine (médicaments utilisés pour traiter la tuberculose [TB]).
-
Extrait de millepertuis (Hypericum perforatum), médicament à base de plantes utilisé pour
traiter la dépression.
Pendant votre traitement par Jakavi, vous ne devez jamais commencer à prendre un nouveau
médicament sans en avoir parlé d'abord au médecin qui a prescrit Jakavi. Cela inclut les médicaments
sur prescription, les médicaments en vente libre et les produits de phytothérapie (à base de plantes) et
de médecines naturelles.
Grossesse et allaitement
Ne prenez pas Jakavi pendant la grossesse. Demandez à votre médecin les mesures appropriées à
prendre pour éviter une grossesse pendant votre traitement par Jakavi.
N'allaitez pas pendant le traitement par Jakavi. Prévenez votre médecin si vous allaitez.
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ce médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Si vous présentez des étourdissements après la prise de Jakavi, ne conduisez pas de véhicules et
n'utilisez pas de machines.
Jakavi contient du lactose et du sodium
Jakavi contient du lactose (sucre du lait). Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à
certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre Jakavi
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
La dose de Jakavi dépend des taux de cellules sanguines du patient. Votre médecin demandera une
analyse pour mesurer vos taux de cellules sanguines et déterminera quelle est la dose la plus adaptée
pour vous, en particulier si vous présentez des problèmes de foie ou de reins.
-
La dose initiale recommandée dans la myélofibrose est de 5 mg deux fois par jour, 10 mg deux
fois par jour, 15 mg deux fois par jour ou 20 mg deux fois par jour, en fonction de vos taux de
cellules sanguines.
-
La dose initiale recommandée dans la maladie de Vaquez et dans la maladie du greffon contre
l'hôte est de 10 mg deux fois par jour.
-
La dose maximale est de 25 mg deux fois par jour.
Vous médecin vous dira toujours combien de comprimés de Jakavi exactement vous devez prendre.
Pendant le traitement, votre médecin pourra recommander de diminuer ou d'augmenter la dose si les
résultats des analyses de sang montrent que cela est nécessaire, si vous avez des problèmes de foie ou
de reins ou si vous avez également besoin de recevoir certains autres médicaments.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
La plupart des effets indésirables de Jakavi sont légers à modérés et disparaissent généralement après
quelques jours à quelques semaines de traitement.
tout signe de saignement dans l'estomac ou l'intestin, comme d'avoir des selles noires ou tachées
de sang ou de vomir du sang
-
ecchymoses et/ou saignements inattendus, fatigue inhabituelle, essoufflement lors de l'activité
physique ou au repos, pâleur cutanée inhabituelle ou infections fréquentes (signes possibles
d'anomalies sanguines)
-
éruption cutanée douloureuse avec apparition de vésicules (signes possible de zona (herpes
zoster))
-
fièvre, frissons ou autres symptômes d'infection
-
taux faible de globules rouges (anémie), taux faible de globules blancs (neutropénie) ou taux
faible de plaquettes (thrombopénie)
Fréquents (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
-
tout signe de saignement dans le cerveau, comme une altération soudaine du niveau de
conscience, des maux de tête persistants, un engourdissement, des picotements, une faiblesse ou
une paralysie
Autres effets indésirables
Les autres effets indésirables possibles incluent ceux listés ci-dessous. Si vous ressentez ces effets
indésirables, parlez-en à votre médecin ou pharmacien.
Très fréquents (peut affecter plus d'1 personne sur 10) :
-
taux élevé de cholestérol ou de graisses dans le sang (hypertriglycéridémie)
-
anomalies des paramètres hépatiques
-
étourdissements
-
maux de tête
-
infections urinaires
-
prise de poids
-
fièvre, toux, respiration difficile ou douloureuse, respiration sifflante, douleur dans la poitrine
lors de la respiration (signes possibles de pneumonie)
-
tension artérielle élevée (hypertension artérielle), pouvant également être la cause
d'étourdissements et de maux de tête
-
constipation
-
taux élevé de lipase dans le sang
Fréquents (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
-
réduction du nombre des trois types de cellules sanguines globules rouges, globules blancs et
plaquettes (pancytopénie)
-
gaz fréquents (flatulences)
Peu fréquents (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100) :
-
tuberculose
-
réactivation de l'infection de l'hépatite B (qui peut provoquer un jaunissement de la peau et des
yeux, des urines de couleur marron foncé, des douleurs du côté droit de l'abdomen, de la fièvre
et une sensation de nausées ou de gêne)
Maladie du greffon contre l'hôte (GvHD)
Certains effets indésirables peuvent être graves.
Consultez immédiatement un médecin avant de prendre la dose prévue suivante si vous
fièvre, douleur, rougeur, et/ou difficulté à respirer (symptômes possibles d'une infection par
cytomégalovirus (infection au cytomégalovirus))
-
fièvre, douleur à la miction (symptômes possibles d'une infection urinaire)
-
battements cardiaques rapides, fièvre, confusion et respiration rapide (symptômes possibles d'un
sepsis, qui est un état grave qui survient en réponse à une infection provoquant une
inflammation généralisée)
-
épuisement, fatigue, pâleur de la peau (symptômes possibles d'une anémie qui est causée par un
faible taux de globules rouges), infections fréquentes, fièvre, frissons, maux de gorge ou ulcères
dans la bouche dus à des infections (symptômes possibles d'une neutropénie qui est causée par
un faible taux de globules blancs), saignement spontané ou bleus (symptômes possibles d'une
thrombopénie qui est due à des taux de plaquettes faibles)
-
nombre réduit des trois types de cellules sanguines - globules rouges, globules blancs et
plaquettes (pancytopénie)
Autres effets indésirables
Les autres effets indésirables possibles incluent ceux listés ci-dessous. Si vous ressentez ces effets
indésirables, parlez-en à votre médecin ou pharmacien.
Très fréquent (peut toucher plus de 1 personne sur 10) :
-
taux élevé de cholestérol (hypercholestérolémie)
-
maux de tête
-
pression sanguine élevée (hypertension artérielle)
-
taux élevé de lipase dans le sang
-
test sanguin anormal, qui pourrait indiquer une possible atteinte du pancréas (taux élevé
d'amylase)
-
envie de vomir (nausées)
-
résultats anormaux des tests de la fonction hépatique
-
augmentation du taux sanguin d'enzyme provenant du muscle indiquant potentiellement une
lésion musculaire et/ou une dégradation des muscles (augmentation de la créatine
phosphokinase)
-
augmentation du taux sanguin de créatinine, une substance normalement éliminée par les reins
dans l'urine, ce qui peut signifier que vos reins ne fonctionnent pas correctement (augmentation
de la créatinine sanguine)
Fréquent (peut toucher jusqu'à 1 personne sur 10) :
-
fièvre, douleur, rougeur et/ou difficulté à respirer (symptômes possibles d'une infection par le
virus BK)
-
prise de poids
-
constipation
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
Comment conserver Jakavi
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N`utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte ou la plaquette
thermoformée après « EXP ».
A conserver à une température ne dépassant pas 30° C.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Jakavi
-
La substance active est le ruxolitinib.
-
Chaque comprimé de 5 mg de Jakavi contient 5 mg de ruxolitinib.
-
Chaque comprimé de 10 mg de Jakavi contient 10 mg de ruxolitinib.
-
Chaque comprimé de 15 mg de Jakavi contient 15 mg de ruxolitinib.
-
Chaque comprimé de 20 mg de Jakavi contient 20 mg de ruxolitinib.
-
Les autres composants sont : cellulose microcristalline, stéarate de magnésium, silice colloïdale
anhydre, carboxyméthylamidon sodique (type A), povidone, hydroxypropylcellulose, lactose
monohydraté.
Qu'est-ce que Jakavi et contenu de l'emballage extérieur
Les comprimés de Jakavi 5 mg sont des comprimés ronds blancs à blanchâtres portant l'inscription
« NVR » gravée sur une face et « L5 » gravée sur l'autre face.
Les comprimés de Jakavi 10 mg sont des comprimés ronds blancs à blanchâtres portant l'inscription
« NVR » gravée sur une face et « L10 » gravée sur l'autre face.
Les comprimés de Jakavi 15 mg sont des comprimés ovales blancs à blanchâtres portant l'inscription
« NVR » gravée sur une face et « L15 » gravée sur l'autre face.
Les comprimés de Jakavi 20 mg sont des comprimés allongés blancs à blanchâtres portant l'inscription
« NVR » gravée sur une face et « L20 » gravée sur l'autre face.
Les comprimés de Jakavi sont fournis en boîtes de plaquette thermoformée contenant 14 ou
56 comprimés, ou en conditionnements multiples contenant 168 (3 boîtes de 56) comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées dans votre pays.
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Novartis Pharma N.V.
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Tel: +370 5 269 16 50
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Bulgaria EOOD
Novartis Pharma N.V.
.: +359 2 489 98 28
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Ceská republika
Magyarország
Novartis s.r.o.
Novartis Hungária Kft.
Tel: +420 225 775 111
Tel.: +36 1 457 65 00
Danmark
Malta
Novartis Healthcare A/S
Novartis Pharma Services Inc.
Tlf: +45 39 16 84 00
Tel: +356 2122 2872
Deutschland
Nederland
Novartis Pharma GmbH
Novartis Pharma B.V.
Tel: +49 911 273 0
Tel: +31 88 04 52 555
Eesti
Norge
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Novartis Norge AS
Tel: +372 66 30 810
Tlf: +47 23 05 20 00
Österreich
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Novartis Pharma GmbH
: +30 210 281 17 12
Tel: +43 1 86 6570
España
Polska
Novartis Farmacéutica, S.A.
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel: +34 93 306 42 00
Tel.: +48 22 375 4888
France
Portugal
Novartis Pharma S.A.S.
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Tel: +351 21 000 8600
Hrvatska
România
Novartis Hrvatska d.o.o.
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel. +385 1 6274 220
Tel: +40 21 31299 01
Slovenija
Novartis Ireland Limited
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +353 1 260 12 55
Tel: +386 1 300 75 50
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Novartis Slovakia s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 5542 5439
Italia
Suomi/Finland
Novartis Farma S.p.A.
Novartis Finland Oy
Tel: +39 02 96 54 1
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Sverige
Novartis Pharma Services Inc.
Novartis Sverige AB
: +357 22 690 690
Tel: +46 8 732 32 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Novartis Baltics
Novartis Ireland Limited
Tel: +371 67 887 070
Tel: +44 1276 698370
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments : http://www.ema.europa.eu
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS