Isentress 400 mg
ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
ISENTRESS 400 mg, comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 400 mg de raltégravir (sous forme potassique).
Excipient(s) à effet notoire
Chaque comprimé contient 26,06 mg de lactose (sous forme monohydraté).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Comprimé ovale, rose, portant « 227 » sur une face.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
ISENTRESS est indiqué, en association avec d
’
autres médicaments antirétroviraux, dans le traitement
de l
’
infection par le virus de l
’
immunodéficience humaine (VIH-1) (voir rubriques 4.2, 4.4, 5.1 et 5.2).
4.2
Posologie et mode d
’
administration
Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l
’
infection par
le VIH.
Posologie
ISENTRESS doit être utilisé en association avec d
’
autres agents antirétroviraux (ARV) actifs (voir
rubriques 4.4 et 5.1).
Adultes
La posologie recommandée est de 400 mg (un comprimé), deux fois par jour.
Population pédiatrique
La posologie recommandée pour les patients pédiatriques pesant au moins 25 kg est de 400 mg (un
comprimé) deux fois par jour. Le comprimé à croquer peut être utilisé en cas d
’
impossibilité à avaler
le comprimé.
Autres formulations et dosages disponibles :
ISENTRESS est également disponible sous la forme de comprimé à croquer et sous la forme de
granulés pour suspension buvable. Se référer aux RCP des comprimés à croquer et des granulés pour
suspension buvable pour des informations additionnelles sur la posologie.
La sécurité et l’efficacité du raltégravir chez les nouveau
-nés prématurés (<37 semaines de gestation)
et de faible poids de naissance (<2 000
g) n’ont pas été établies. Il n’y a pas de données disponibles
pour cette population et aucune recommandation posologique ne peut être faite.
La posologie maximale pour le comprimé à croquer est de 300 mg deux fois par jour. En raison de la
différence des profils pharmacocinétiques, ni les comprimés à croquer ni les granulés pour suspension
2
buvable ne doivent être remplacés par le comprimé à 400 mg ou le comprimé à 600 mg (voir
rubrique 5.2). Les comprimés à croquer et les granulés pour suspension buvable n
’
ont pas été étudiés
chez les adultes ou les adolescents (de 12 à 18 ans) infectés par le VIH.
ISENTRESS est également disponible pour les adultes et les enfants (pesant au moins 40 kg), sous
forme de comprimé à 600 mg devant être administré à la posologie de 1 200 mg une fois par jour
(2 comprimés de 600 mg) chez les patients naïfs de traitement ou les patients virologiquement
contrôlés par un traitement initial d’ISENTRESS 400
mg en deux prises par jour. Le comprimé à
400 mg ne doit pas être utilisé pour le schéma posologique à 1 200 mg en une prise par jour. Se référer
au Résumé des Caractéristiques du Produit du comprimé à 600 mg pour
plus d’
informations sur la
posologie.
Sujets âgés
Les informations concernant l
’
utilisation du raltégravir chez le sujet âgé sont limitées (voir
rubrique 5.2). ISENTRESS devra donc être utilisé avec prudence dans cette population.
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux (voir
rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique n
’
est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique
légère à modérée. La sécurité et l
’
efficacité du raltégravir n
’
ont pas été établies chez les patients ayant
des troubles hépatiques sévères sous-jacents. ISENTRESS devra donc être utilisé avec prudence chez
les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Mode d
’
administration
Voie orale.
Les comprimés d
’
ISENTRESS 400 mg peuvent être administrés avec ou sans aliments.
Les comprimés ne doivent pas être croqués, écrasés ou coupés en raison de changements attendus dans
le profil pharmacocinétique.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l
’
un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d
’
emploi
Données générales
Les patients doivent être informés que les traitements antirétroviraux actuels ne guérissent pas
l
’
infection par le VIH et qu
’
ils n
’
ont pas démontré leur capacité à prévenir le risque de transmission du
VIH par voie sanguine. Bien qu
’
il ait été démontré qu
’
un traitement antirétroviral efficace sur le plan
virologique réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de
transmission ne peut être exclu. Afin de prévenir toute transmission, des précautions doivent être
prises conformément aux recommandations nationales.
Le raltégravir a une barrière génétique à la résistance relativement basse. Par conséquent, chaque fois
que possible, le raltégravir doit être administré avec deux autres agents antirétroviraux actifs afin de
réduire le risque d
’
échec virologique et le développement de résistance (voir rubrique 5.1).
Chez les patients naïfs de traitement, les données issues de l
’
étude clinique menée avec le raltégravir
sont limitées à son utilisation en association avec deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase
inverse (INTI) (emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil).
3
Dépression
Des cas de dépression, incluant des idées et des comportements suicidaires, ont été rapportés
particulièrement chez des patients ayant un antécédent de dépression ou de maladie psychiatrique. Le
raltégravir doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant un antécédent de dépression ou de
maladie psychiatrique.
Insuffisance hépatique
La sécurité et l
’
efficacité du raltégravir n
’
ont pas été établies chez les patients ayant des troubles
hépatiques sévères sous-jacents. Le raltégravir devra donc être utilisé avec prudence chez les patients
ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Les patients ayant un dysfonctionnement hépatique préexistant, y compris une hépatite chronique,
présentent une fréquence plus élevée d
’
anomalies de la fonction hépatique en cas de traitement par des
associations antirétrovirales et doivent être surveillés selon les pratiques habituelles. En cas de
manifestation d
’
une aggravation des problèmes hépatiques chez ces patients, une interruption ou un
arrêt du traitement doit être envisagé.
Il y a un risque plus élevé
d’évènements
indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals chez
les patients atteints d
’
une hépatite B ou C chronique et traités par une association antirétrovirale.
Ostéonécrose
Bien que l
’
étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant l
’
utilisation de corticoïdes, la
consommation d
’
alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas
d
’
ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au
VIH et/ou ayant été exposés à un traitement par association d
’
antirétroviraux au long cours. Il est
conseillé aux patients de solliciter un avis médical s
’
ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une
raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l
’
instauration du traitement par association d
’
antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des
manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été
observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l
’
instauration du traitement
par association d
’
antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les
infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies à
Pneumocystis
jiroveci
(anciennement appelé
Pneumocystis carinii).
Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et
un traitement doit être instauré si nécessaire.
(telles que la maladie de Basedow et l’hépatite auto
-immune) ont
également été r
apportés dans le cadre d’une restauration immunitaire. Toutefois, le moment rapporté
du début de la maladie est plus variable et ces événements peuvent survenir de nombreux mois après
la mise en place du traitement.
Anti-acides
L
’
administration concomitante de raltégravir avec des anti-
acides contenant de l’aluminium et du
magnésium a entraîné une diminution des concentrations plasmatiques du raltégravir.
L’administration
concomitante de raltégravir avec des anti-acides contenan
t de l’alumi
nium et/ou du magnésium
n’est
pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Des cas de maladies auto-
immunes
4
Rifampicine
Le raltégravir doit être utilisé avec prudence en cas de co-administration avec de puissants inducteurs
de l
’
uridine diphosphate glucuronosyltransférase (UGT) 1A1 (comme la rifampicine). La rifampicine
réduit les concentrations plasmatiques du raltégravir ; l
’
impact sur l
’
efficacité du raltégravir n
’
est pas
connu. Cependant, si la co-administration avec la rifampicine ne peut être évitée, un doublement de la
dose de raltégravir peut être envisagé chez l
’
adulte. Il n
’
y a pas de données pour guider la co-
administration de raltégravir avec la rifampicine chez les patients âgés de moins de 18 ans (voir
rubrique 4.5).
Myopathie et rhabdomyolyse
Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été rapportés. A utiliser avec prudence chez les
patients ayant des antécédents de myopathie ou de rhabdomyolyse ou présentant des facteurs de risque
tels que la prise de médicaments connus pour entraîner de tels effets (voir rubrique 4.8).
Réactions cutanées et d'hypersensibilité sévères
Des réactions cutanées sévères, mettant potentiellement en jeu le pronostic vital, voire fatales ont été
rapportées chez des patients prenant raltégravir, en association dans la plupart des cas avec des
médicaments susceptibles d
’
entraîner de telles réactions. Celles-ci incluent des cas de syndrome de
Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique. Des réactions d
’
hypersensibilité ont également
été rapportées et ont été caractérisées par une éruption cutanée, des symptômes généraux et parfois par
des dysfonctionnements d
’
organes, y compris une insuffisance hépatique. Le raltégravir et les autres
médicaments suspectés doivent être interrompus immédiatement dès la survenue de signes ou
symptômes de réactions cutanées sévères ou de réactions d
’
hypersensibilité (tels que mais pas
exclusivement : éruption cutanée sévère, éruption cutanée avec fièvre, malaise général, fatigue,
douleur musculaire ou articulaire, phlyctènes, lésions buccales, conjonctivi
te, œdème de la
face,
hépatite, éosinophilie, angio-
œdème
). L
’
état clinique, y compris les aminotransférases hépatiques,
devront être surveillés et un traitement médical approprié devra être initié. Un retard dans l
’
arrêt du
traitement par raltégravir ou d
’
un des autres agents suspectés après l
’
apparition d
’
une éruption cutanée
sévère peut mettre en jeu le pronostic vital.
Réactions cutanées
Des cas d
’
éruption cutanée ont été plus fréquemment rapportés chez les patients prétraités recevant
une association comportant raltégravir et darunavir
versus
les patients recevant le raltégravir sans
darunavir ou le darunavir sans raltégravir (voir rubrique 4.8).
Lactose
Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit
total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires
rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23
essentiellement « sans sodium ».
mg) de sodium par comprimé, c’est
-à-
dire qu’il est
4.5
Interactions avec d
’
autres médicaments et autres formes d
’
interactions
Les études
in vitro
montrent que le raltégravir n
’
est pas un substrat des enzymes du cytochrome P450
(CYP), qu
’
il n
’
a pas d
’
effet inhibiteur sur les CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19,
CYP2D6 ou CYP3A, qu
’
il n
’a pas d’effet inhibiteur sur l
es UDP-glucuronosyltransférases (UGT) 1A1
et 2B7, ni d
’
effet inducteur sur le CYP3A4, et qu
’
il
n’inhibe pas le transport médié par la
5
glycoprotéine P. Sur la base de ces données, il n
’
est pas attendu que le raltégravir modifie la
pharmacocinétique des médicaments qui sont des substrats de ces enzymes ou de la glycoprotéine P.
Sur la base des études
in vitro
et
in vivo,
le raltégravir est principalement métabolisé par
glucuronidation médiée par l'UGT1A1.
Une variabilité inter et intra individuelle importante a été observée dans la pharmacocinétique du
raltégravir.
Effet du raltégravir sur la pharmacocinétique d
’
autres médicaments
Dans les études d
’
interactions, le raltégravir n
’
a pas eu d
’
effet cliniquement significatif sur la
pharmacocinétique de l
’
étravirine, du maraviroc, du fumarate de ténofovir disoproxil, des
contraceptifs hormonaux, de la méthadone, du midazolam ou du bocéprévir.
Dans certaines études, la co-administration de raltégravir avec le darunavir a entraîné une légère
diminution des concentrations plasmatiques du darunavir ; le mécanisme de cet effet est inconnu.
Cependant, l
’
effet du raltégravir sur les concentrations plasmatiques du darunavir ne semble pas être
cliniquement significati
f
.
Effet d
’
autres médicaments sur la pharmacocinétique du raltégravir
Le raltégravir étant principalement métabolisé par l
’
UGT1A1, le raltégravir doit être utilisé avec
prudence en cas de co-administration avec de puissants inducteurs de l
’
UGT1A1 (comme la
rifampicine). La rifampicine réduit les concentrations plasmatiques du raltégravir ; l
’
impact sur
l
’
efficacité du raltégravir n
’
est pas connu. Cependant, si la co-administration avec la rifampicine ne
peut être évitée, un doublement de la dose de raltégravir peut être envisagé chez l
’
adulte. Il n
’
y a pas
de données pour guider la co-administration de raltégravir avec la rifampicine chez les patients âgés de
moins de 18 ans (voir rubrique 4.4). L
’
effet d
’
autres inducteurs enzymatiques puissants (tels que la
phénytoïne et le phénobarbital) sur l
’
UGT1A1 n
’
est pas connu. Des inducteurs moins puissants (tels
que : éfavirenz, névirapine, étravirine, rifabutine, glucocorticoïdes, millepertuis, pioglitazone) peuvent
être utilisés avec la dose recommandée de raltégravir.
La co-administration de raltégravir avec des médicaments connus pour être des inhibiteurs puissants
de l
’
UGT1A1 (tels que l
’
atazanavir) peut augmenter les concentrations plasmatiques du raltégravir.
Des inhibiteurs moins puissants de l
’
UGT1A1 (tels que indinavir, saquinavir) peuvent également
augmenter les concentrations plasmatiques du raltégravir, mais dans une moindre mesure, comparé à
l
’
atazanavir. De plus, le fumarate de ténofovir disoproxil peut augmenter les concentrations
plasmatiques du raltégravir, cependant, le mécanisme de cet effet est inconnu (voir tableau 1). Dans
les études cliniques, une grande partie des patients recevait un traitement de fond optimisé comportant
l
’
atazanavir et/ou le fumarate de ténofovir disoproxil, deux médicaments entraînant des augmentations
de la concentration plasmatique du raltégravir. Le profil de sécurité d
’
emploi observé chez ces patients
recevant l
’
atazanavir et/ou le fumarate de ténofovir disoproxil a généralement été comparable au profil
de sécurité d
’
emploi des patients ne recevant pas ces médicaments. Aucune adaptation posologique
n
’
est donc nécessaire.
L
’
administration concomitante de raltégravir avec des anti-acides contenant des cations métalliques
bivalents peut réduire l
’
absorption du raltégravir par chélation, entraînant une diminution des
concentrations plasmatiques du raltégravir. La prise d
’
anti-acides contenant de l
’
aluminium et du
magnésium dans les 6 heures avant ou après l
’
administration de raltégravir a significativement
diminué les concentrations plasmatiques du raltégravir. Par conséquent, l
’
administration concomitante
de raltégravir avec des anti-acides contenant de l
’
aluminium et/ou du magnésium n
’
est pas
recommandée. L
’
administration concomitante de raltégravir avec un anti-acide contenant du carbonate
de calcium a diminué les concentrations plasmatiques du raltégravir ; cependant, cette interaction n
’
est
pas considérée comme cliniquement significative. Par conséquent, en cas d
’
administration
concomitante de raltégravir avec un anti-acide contenant du carbonate de calcium, aucune adaptation
posologique n
’
est nécessaire.
6
La co-administration de raltégravir avec d
’
autres agents qui augmentent le pH gastrique (tels
qu
’
oméprazole et famotidine) peut augmenter le taux d
’
absorption du raltégravir et causer une
augmentation des concentrations plasmatiques du raltégravir (voir tableau 1). Les profils de sécurité
d
’
emploi dans le sous-groupe des patients en essais de phase III prenant des inhibiteurs de la pompe à
proton ou des antagonistes des récepteurs H
2
étaient comparables à ceux qui ne prenaient pas ces anti-
acides. Par conséquent, aucun ajustement de la posologie n
’
est nécessaire avec la prise d
’
inhibiteur de
la pompe à proton ou d
’
antagoniste des récepteurs H
2
.
Toutes les études d
’
interaction ont été conduites chez l
’
adulte.
Tableau 1
Interactions : données pharmacocinétiques
Médicaments par classe thérapeutique
ANTIRETROVIRAUX
Inhibiteurs de la protéase (IP)
Atazanavir/ritonavir
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
Interaction
(mécanisme, si connu)
Recommandations concernant la
co-administration
41 %
raltégravir C
12 h
77 %
raltégravir C
max
24 %
raltégravir ASC
(Inhibition de l
’
UGT1A1)
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour le raltégravir.
Tipranavir/ritonavir
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
24 %
raltégravir C
12 h
55 %
raltégravir C
max
18 %
raltégravir ASC
(Induction de l
’
UGT1A1)
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour le raltégravir.
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI)
Efavirenz
(raltégravir 400 mg dose unique)
36 %
raltégravir C
12 h
21 %
raltégravir C
max
36 %
raltégravir ASC
(Induction de l
’
UGT1A1)
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour le raltégravir.
Etravirine
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
10 %
raltégravir C
12 h
34 %
raltégravir C
max
11 %
raltégravir ASC
(Induction de l
’
UGT1A1)
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour le raltégravir ou
l
’
étravirine.
10 %
étravirine C
12 h
17 %
étravirine C
max
4 %
étravirine ASC
Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI)
Fumarate de ténofovir disoproxil
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
49 %
raltégravir C
12 h
3 %
raltégravir C
max
↑
64 %
raltégravir ASC
(Mécanisme d
’
interaction non connu)
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour le raltégravir ou le
fumarate de ténofovir disoproxil.
10 %
ténofovir C
24 h
13 %
ténofovir C
max
↓
23 %
ténofovir ASC
Inhibiteurs de CCR5
Maraviroc
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
37 %
raltégravir C
12 h
28 %
raltégravir C
max
33 %
raltégravir ASC
(Mécanisme d
’
interaction non connu)
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour le raltégravir ou le
maraviroc.
14 %
maraviroc C
12 h
10 %
maraviroc C
max
↓
21 %
maraviroc ASC
7
Médicaments par classe thérapeutique
ANTIVIRAUX DU VHC
Inhibiteurs de protéases (IP) NS3/4A
Bocéprévir
(raltégravir 400 mg dose unique)
Interaction
(mécanisme, si connu)
Recommandations concernant la
co-administration
4%
raltégravir C
12 h
25 %
raltégravir C
max
11 %
raltégravir ASC
(Mécanisme d
’
interaction non connu)
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour le raltégravir ou le
bocéprévir.
ANTIMICROBIENS
Actifs sur les mycobactéries
Rifampicine
(raltégravir 400 mg dose unique)
40 %
raltégravir C
12 h
61 %
raltégravir C
max
38 %
raltégravir ASC
(Induction de l
’
UGT1A1)
La rifampicine réduit les
concentrations plasmatiques de
raltégravir. Si la co-administration
avec la rifampicine ne peut être
évitée, un doublement de la dose de
raltégravir peut être envisagé (voir
rubrique 4.4).
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour le raltégravir ou le
midazolam.
Ces résultats montrent que le
raltégravir n
’
est pas un inducteur ou
un inhibiteur du CYP3A4, et que le
raltégravir n
’
est donc pas supposé
modifier la pharmacocinétique des
médicaments qui sont des substrats
du CYP3A4.
SEDATIFS
Midazolam
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
midazolam ASC
8 %
midazolam C
max
↑
3 %
ANTI-ACIDES CONTENANT DES CATIONS METALLIQUES
Anti-acide (hydroxide d
’
aluminium et de
magnésium)
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
49 %
raltégravir C
12 h
63 %
raltégravir C
max
44 %
raltégravir ASC
2 heures avant le raltégravir
51 %
raltégravir C
12 h
56 %
raltégravir C
max
51 %
raltégravir ASC
2 heures après le raltégravir
raltégravir ASC
Les anti-acides contenant de
l
’
aluminium et du magnésium
diminuent les concentrations
plasmatiques du raltégravir.
L
’
administration concomitante de
raltégravir avec des anti-acides
contenant de l
’
aluminium et/ou du
magnésium n
’
est pas recommandée.
30 %
raltégravir C
12 h
57 %
raltégravir C
max
24 %
6 heures avant le raltégravir
13 %
raltégravir C
12 h
50 %
raltégravir C
max
10 %
raltégravir ASC
6 heures après le raltégravir
11 %
raltégravir C
12 h
49 %
raltégravir C
max
10 %
raltégravir ASC
(chélation des cations métalliques)
Anti-acide (carbonate de calcium)
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
55 %
raltégravir C
12 h
32 %
raltégravir C
max
52 %
raltégravir ASC
(chélation des cations métalliques)
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour le raltégravir.
AUTRES CATIONS METALLIQUES
8
Médicaments par classe thérapeutique
Sels de fer
Interaction
(mécanisme, si connu)
Attendu :
Raltégravir ASC
(chélation des cations métalliques)
Recommandations concernant la
co-administration
L'administration simultanée de sels
de fer devrait réduire les
concentrations plasmatiques du
raltégravir ; prendre les sels de fer à
au moins deux heures de distance de
l'administration du raltégravir peut
permettre de limiter cet effet.
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour le raltégravir.
ANTI-H2 ET INHIBITEURS DE LA POMPE A PROTONS
raltégravir ASC
↑
37 %
Oméprazole
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
raltégravir C
12 h
↑
24 %
raltégravir C
max
↑
51 %
(solubilité accrue)
Famotidine
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
raltégravir ASC
↑
44 %
raltégravir C
12 h
↑
6 %
raltégravir C
max
↑
60 %
(solubilité accrue)
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour le raltégravir.
CONTRACEPTIFS HORMONAUX
Ethinylestradiol
Norelgestromine
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
éthinylestradiol ASC
2 %
éthinylestradiol C
max
↑
6 %
norelgestromine ASC
↑
14 %
norelgestromine C
max
↑
29 %
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour le raltégravir ou les
contraceptifs hormonaux (à base
d
’œstrogène ou de progestérone)
ANALGESIQUES OPIACES
Méthadone
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
méthadone C
max
méthadone ASC
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour le raltégravir ou la
méthadone
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les données chez un grand nombre de femmes enceintes exposées au raltégravir 400 mg deux fois par
jour pendant le premier trimestre (plus de 1 000 suivis prospectifs de grossesse) n'a mis en évidence
aucun effet malformatif . Les études effectuées
chez l’animal ont
mis en évidence une toxicité sur la
reproduction (voir rubrique 5.3).
Un nombre modéré de données chez la femme enceinte exposée au raltégravir 400 mg deux fois par
jour pendant le deuxième et/ou le troisième trimestre (entre 300 et 1 000 suivis prospectifs de
grossesse) n'a mis en évidence aucun risque accru de toxicité
pour le fœtus ou le nouveau
-né.
Raltégravir 400 mg deux fois par jour peut être utilisé pendant la grossesse si nécessaire.
Registre des grossesses sous antirétroviraux
Pour suivre les
conséquences, chez la mère et le fœtus, d’
une administration de raltégravir par
inadvertance chez les patientes enceintes, un registre des grossesses sous antirétroviraux a été mis en
place. Les médecins sont encouragés à inscrire les patientes dans ce registre.
En règle générale, lorsqu
’
il est décidé d
’
utiliser des agents antirétroviraux chez la femme enceinte
pour traiter des infections par le VIH, et ainsi diminuer le risque de transmission verticale du VIH vers
le nouveau-né, les données animales ainsi que l
’
expérience clinique chez la femme enceinte doivent
être prises en compte afin de définir la sécurité d
’emploi chez le fœ
tus.
Allaitement
Le raltégravir et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain et de ce fait des effets sur
les nouveau-nés et nourrissons allaités sont probables. Les données pharmacodynamiques et
toxicologiques disponibles chez l
’
animal ont montré une excrétion du raltégravir et de ses métabolites
dans le lait (voir rubrique 5.3 pour plus de détails).
9
Un risque pour les nouveau-nés et nourrissons ne peut être exclu.
Le raltégravir ne doit pas être utilisé pendant l
’
allaitement.
En règle générale, il est recommandé que les mères infectées par le VIH n
’
allaitent pas leurs bébés,
afin d
’
éviter la transmission du VIH.
Fertilité
Il n
’
y a pas eu d
’
effet sur la fertilité chez des rats et des rates ayant reçu des doses allant jusqu
’
à
600 mg/kg/jour, ce qui correspond à une exposition trois fois supérieure à la dose recommandée chez
l
’
homme.
4.7
Effets sur l
’
aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Des sensations vertigineuses ont été rapportées chez certains patients dont le traitement contient du
raltégravir. Les sensations vertigineuses peuvent avoir une influence sur l
’
aptitude à conduire des
véhicules et à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d
’
emploi
Dans des essais cliniques randomisés, raltégravir 400 mg a été administré deux fois par jour en
association avec un traitement de fond fixe ou optimisé, à des patients adultes naïfs de traitement
(N = 547) et prétraités (N =
462) jusqu’à 96
semaines. 531 autres patients naïfs de traitement ont reçu
1 200 mg de raltégravir une f
ois par jour avec de l’emtricitabine et du f
umarate de ténofovir disoproxil
jusqu’à 96
semaines. Voir rubrique 5.1.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours du traitement ont été des céphalées,
des nausées et des douleurs abdominales. Les effets indésirables graves les plus fréquemment
rapportés ont été un syndrome de restauration immunitaire et une éruption cutanée. Dans les essais
cliniques, les taux d’interruption du raltégravir en
raison de la survenue
d’
effets indésirables ont été de
5 % ou moins.
Des cas de rhabdomyolyse, un effet indésirable grave, ont été rapportés de façon peu fréquente depuis
la commercialisation de raltégravir 400 mg deux fois par jour.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables considérés par les investigateurs comme étant en rapport avec le raltégravir
(seul ou en association avec d
’
autres antirétroviraux), ainsi que les effets indésirables rapportés depuis
la commercialisation sont listés ci-dessous par classe de systèmes d
’
organes. Les fréquences sont
définies comme suit : fréquent
(≥
1/100, < 1/10), peu fréquent
(≥
1/1 000, < 1/100), et fréquence
indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Effets indésirables
Raltégravir (seul ou en association avec
d
’
autres ARV)
herpès génital, folliculite, gastro-entérite, herpès
simplex, infection à virus herpès, zona, grippe,
abcès d
’
un ganglion lymphatique, molluscum
contagiosum, rhinopharyngite, infection des
voies respiratoires hautes
papillome cutané
Classes de systèmes d
’
organes
Infections et infestations
Fréquence
Peu fréquent
Tumeurs bénignes, malignes et non
précisées (incluant kystes et polypes)
Peu fréquent
10
Classes de systèmes d
’
organes
Affections hématologiques et du
système lymphatique
Affections du système immunitaire
Fréquence
Peu fréquent
Effets indésirables
Raltégravir (seul ou en association avec
d
’
autres ARV)
anémie, anémie par carence en fer, douleur d
’
un
ganglion lymphatique, lymphadénopathies,
neutropénie, thrombocytopénie
syndrome de restauration immunitaire,
hypersensibilité médicamenteuse,
hypersensibilité
perte d
’
appétit
cachexie, diabète sucré, dyslipidémie,
hypercholestérolémie, hyperglycémie,
hyperlipidémie, hyperphagie, augmentation de
l
’
appétit, polydipsie, mauvaise répartition des
graisses
rêves anormaux, insomnie, cauchemars,
comportement anormal, dépression
troubles mentaux, tentative de suicide, anxiété,
état confusionnel, humeur dépressive, dépression
majeure, insomnie de milieu de nuit,
modifications de l
’
humeur, crise de panique,
troubles du sommeil, idées suicidaires,
comportement suicidaire (en particulier chez les
patients avec antécédent de maladie
psychiatrique)
sensation vertigineuse, céphalées, hyperactivité
psychomotrice
amnésie, syndrome du canal carpien, troubles
cognitifs, troubles de l
’
attention, sensation
vertigineuse posturale, dysgueusie, hypersomnie,
hypoesthésie, léthargie, troubles de la mémoire,
migraine, neuropathie périphérique, paresthésie,
somnolence, céphalée de tension, tremblements,
mauvaise qualité du sommeil
altération de la vision
vertige
acouphènes
palpitations, bradycardie sinusale, extrasystoles
ventriculaires
bouffées de chaleur, hypertension
dysphonie, épistaxis, congestion nasale
Peu fréquent
Troubles du métabolisme et de la
nutrition
Fréquent
Peu fréquent
Affections psychiatriques
Fréquent
Peu fréquent
Affections du système nerveux
Fréquent
Peu fréquent
Affections oculaires
Affections de l
’
oreille et du
labyrinthe
Affections cardiaques
Affections vasculaires
Affections respiratoires, thoraciques
et médiastinales
Peu fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Peu fréquent
Peu fréquent
Peu fréquent
11
Classes de systèmes d
’
organes
Affections gastro-intestinales
Fréquence
Fréquent
Effets indésirables
Raltégravir (seul ou en association avec
d
’
autres ARV)
distension abdominale, douleur abdominale,
diarrhées, flatulence, nausées, vomissements,
dyspepsie
gastrite, gêne abdominale, douleur abdominale
haute, sensibilité abdominale, gêne ano-rectale,
constipation, sécheresse buccale, gêne
épigastrique, duodénite érosive, éructation, reflux
gastro-
œsophagien, gingivite, glossite,
odynophagie, pancréatite aiguë, ulcère peptique,
hémorragie rectale
hépatite, stéatose hépatique, hépatite alcoolique,
insuffisance hépatique
rash
acné, alopécie, dermatite acnéiforme, peau sèche,
érythème, lipoatrophie faciale, hyperhidrose,
lipoatrophie, lipodystrophie acquise, lipo-
hypertrophie, sueurs nocturnes, prurigo, prurit,
prurit généralisé, rash maculaire, rash
maculopapuleux, rash prurigineux, lésions
cutanées, urticaire, xérodermie, syndrome de
Stevens-Johnson, éruption médicamenteuse avec
éosinophilie et symptômes systémiques
(syndrome DRESS : Drug Rash with
Eosinophilia and Systemic Symptoms)
arthralgies, arthrite, dorsalgie, douleur du flanc,
douleur musculo-squelettique, myalgie,
cervicalgie, ostéopénie, douleur aux extrémités,
tendinite, rhabdomyolyse
insuffisance rénale, néphrite, lithiase rénale,
nycturie, kystes rénaux, altération de la fonction
rénale, néphrite tubulo-interstitielle
dysfonction érectile, gynécomastie, symptômes
de la ménopause
asthénie, fatigue, fièvre
gêne thoracique, frissons,
œd
ème de la face,
augmentation du tissu adipeux, sensation de
nervosité, malaise, masse sous-maxillaire,
œdème périphérique, doul
eur
Peu fréquent
Affections hépato-biliaires
Affections de la peau et du tissu
sous-cutané
Peu fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Affections musculo-squelettiques et
systémiques
Peu fréquent
Affections du rein et des voies
urinaires
Affections des organes de
reproduction et du sein
Troubles généraux et anomalies au
site d
’
administration
Peu fréquent
Peu fréquent
Fréquent
Peu fréquent
12
Classes de systèmes d
’
organes
Investigations
Fréquence
Fréquent
Effets indésirables
Raltégravir (seul ou en association avec
d
’
autres ARV)
augmentation du taux d
’
alanine aminotransférase
(ALAT), lymphocytes atypiques, augmentation
du taux d
’
aspartate aminotransférase (ASAT),
augmentation du taux de triglycérides sanguins,
lipase augmentée, augmentation du taux
d
’
amylase pancréatique sanguine
numération des neutrophiles absolus diminuée,
phosphatase alcaline augmentée, albuminémie
diminuée, amylasémie augmentée, bilirubinémie
augmentée, cholestérolémie augmentée,
créatininémie augmentée, glycémie augmentée,
azote uréique du sang augmenté, créatine
phosphokinase augmentée, glycémie à jeun
augmentée, présence de glucose dans l
’
urine,
lipoprotéines de haute densité augmentées,
rapport international normalisé (INR) augmenté,
lipoprotéines de basse densité augmentées,
numération plaquettaire diminuée, globules
rouges : recherche positive dans l
’
urine, tour de
taille augmenté, prise de poids, globules blancs
diminués
surdose accidentelle
Peu fréquent
Lésions, intoxications et
complications liées aux procédures
Peu fréquent
Description de certains effets indésirables
Des cas de cancers ont été rapportés chez les patients prétraités et chez les patients naïfs de traitement
recevant le raltégravir en association avec d
’
autres agents antirétroviraux. Les types et les incidences
de cancers spécifiques étaient ceux attendus dans une population hautement immunodéprimée. Dans
ces études, le risque de développement d
’
un cancer a été comparable dans les groupes recevant le
raltégravir et dans ceux qui recevaient les traitements comparateurs.
Des anomalies biologiques au niveau de la créatine phosphokinase (CPK) de Grade 2-4 ont été
observées chez des patients traités par raltégravir. Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été
rapportés. Utiliser le raltégravir avec prudence chez les patients ayant des antécédents de myopathie
ou de rhabdomyolyse ou présentant des facteurs de risque tels que la prise de médicaments connus
pour entraîner de tels effets (voir rubrique 4.4).
Des cas d
’
ostéonécrose ont été rapportés, particulièrement chez les patients ayant des facteurs de
risque généralement avérés, une maladie VIH avancée ou une exposition à long terme à un traitement
par des associations d
’
antirétroviraux. La fréquence de ces cas n
’
est pas connue (voir rubrique 4.4).
Chez les patients porteurs du VIH présentant une immunodéficience sévère au moment de la mise en
place du TARC, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou
résiduelles peut survenir. Des cas de maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et
l’hépatite auto
-immune) ont également été rapportés. Toutefois, le moment rapporté du début de la
maladie est plus variable et ces événements peuvent survenir de nombreux mois après la mise en place
du traitement (voir rubrique 4.4).
Pour chacun des effets indésirables cliniques suivants, il y a eu au moins un évènement grave : herpès
génital, anémie, syndrome de reconstitution immunitaire, dépression, troubles mentaux, tentative de
suicide, gastrite, hépatite, insuffisance rénale, surdosage accidentel.
13
Dans les études cliniques chez des patients prétraités, des éruptions cutanées, quelle que soit leur
imputabilité au médicament, ont été plus fréquemment observées avec les associations comportant
raltégravir et darunavir par rapport aux associations contenant raltégravir sans darunavir ou darunavir
sans raltégravir. Les éruptions cutanées considérées par l
’
investigateur comme liées au médicament se
sont produites à des taux similaires. Les taux d
’
éruptions cutanées ajustés en fonction de l
’
exposition
(toutes causes confondues) ont été respectivement de 10,9, 4,2 et 3,8 pour 100 patients-années (PA) ;
les taux correspondants pour les éruptions cutanées liées au médicament ont été respectivement de 2,4,
1,1 et 2,3 pour 100 PA. Les éruptions cutanées observées dans les études cliniques ont été d
’
intensité
légère à modérée et n
’
ont pas entraîné l
’
arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).
Patients co-infectés par le virus de l
’
hépatite B et/ou de l
’
hépatite C
Lors des essais cliniques, il y avait 79 patients co-infectés avec une hépatite B, 84 co-infectés avec une
hépatite C et 8 patients co-infectés avec des hépatites B et C qui ont été traités avec du raltégravir en
associatio
n avec d’autres médicaments pour le VIH
-1. Généralement, le profil de sécurité d
’
emploi de
raltégravir chez les patients co-infectés par le virus de l
’
hépatite B et/ou C a été comparable à celui
observé chez les patients sans co-infection par le virus de l
’
hépatite B et/ou C bien que les taux
d
’
anomalies des ASAT/ALAT aient été quelque peu supérieurs dans le sous-groupe de patients co-
infectés avec le
virus de l’
hépatite B et/ou C.
A la semaine 96, des anomalies biologiques de Grade 2 ou plus, représentant une aggravation du grade
par rapport aux valeurs initiales des ASAT, des ALAT ou de la bilirubinémie totale, ont été constatées
chez respectivement 29 %, 34 % et 13 % des patients co-infectés traités par raltégravir
versus
11 %,
10 % et 9 % de tous les autres patients recevant du raltégravir. Chez les patients naïfs de traitement, à
la semaine 240, des anomalies biologiques de Grade 2 ou plus, représentant une aggravation du grade
par rapport aux valeurs initiales des ASAT, des ALAT ou de la bilirubinémie totale, ont été constatées
chez respectivement 22 %, 44 % et 17 % des patients co-infectés traités par raltégravir
versus
13 %,
13 % et 5 % de tous les autres patients recevant du raltégravir.
Population pédiatrique
Enfants et adolescents âgés de 2 à 18 ans
Le raltégravir a été étudié chez 126 patients prétraités, enfants et adolescents âgés de 2 à 18 ans,
infectés par le VIH-1, en association avec d
’
autres agents antirétroviraux dans l
’
étude IMPAACT
P1066 (voir rubriques 5.1 et 5.2). Sur les 126 patients, 96 ont reçu la dose recommandée de raltégravir.
Chez ces 96 enfants et adolescents, la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables liés au
médicament jusqu
’
à la semaine 48 ont été comparables à ceux observés chez les adultes.
Un patient a eu des effets indésirables de Grade 3 liés au médicament : hyperactivité psychomotrice,
comportement anormal et insomnie ; un patient a eu une éruption cutanée allergique grave de Grade 2
liée au médicament.
Un patient a présenté des anomalies des examens biologiques liées au médicament et considérées
comme graves : ASAT Grade 4 et ALAT Grade 3.
Nourrissons et jeunes enfants âgés de 4 semaines à moins de 2 ans
Le raltégravir a également été étudié chez 26 nourrissons et jeunes enfants âgés de 4 semaines à moins
de 2 ans, infectés par le VIH-1, en association avec d
’
autres agents antirétroviraux dans l
’
étude
IMPAACT P1066 (voir rubriques 5.1 et 5.2).
Chez ces 26 nourrissons et jeunes enfants, la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables
liés au médicament jusqu
’
à la semaine 48 ont été comparables à ceux observés chez les adultes.
Un patient a présenté un rash allergique grave de Grade 3 lié au médicament, ayant entraîné l
’
arrêt du
traitement.
Nouveau-nés exposés au VIH-1
14
Dans
l’ét
ude IMPAACT P1110 (voir rubrique 5.2), les nourrissons éligibles devaient être nés à au
moins 37 semaines de gestation et peser au moins 2 kg. Seize (16) nouveau-nés ont reçu 2 doses
d’Isentress dans
les 2 premières semaines de vie, et 26 nouveau-nés ont reçu une dose quotidienne
pendant 6 semaines ; tous ont été suivis pendant 24 semaines. Il
n’
y a eu aucun effet indésirable
clinique lié au médicament et il y a eu trois effets indésirables biologiques liés au médicament (une
neutropénie transitoire de Grade 4 chez un sujet recevant de la zidovudine en prévention de la
transmission mère-enfant (PTME), et deux élévations de la bilirubine (
l’
une de Grade 1 et
l’
autre de
Grade 2) considérées comme non graves et ne nécessitant pas de traitement spécifique).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration
–
voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucune information spécifique n
’
est disponible concernant le traitement d
’
un surdosage de raltégravir.
En cas
de surdosage, les mesures habituelles devront être mises en œuvre, c’
est-à-dire l
’
élimination du
produit non absorbé du tube digestif, l
’
instauration d
’
une surveillance clinique (y compris
électrocardiographique) et la mise en route d
’
un traitement symptomatique si nécessaire. Il faut
prendre en compte le fait que le raltégravir utilisé en clinique se présente sous forme de sel de
potassium. On ne sait pas dans quelle mesure le raltégravir peut être dialysable.
5.
5.1
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antiviraux systémiques, inhibiteurs d
’
intégrase, Code ATC : J05AJ01.
Mécanisme d
’
action
Le raltégravir est un inhibiteur de transfert de brin médié par l
’
intégrase, actif contre le virus de
l
’
immunodéficience humaine (VIH-1). Le raltégravir inhibe l
’
activité catalytique de l
’
intégrase, une
enzyme codée par le VIH nécessaire à la réplication virale. L
’
inhibition de l
’
intégrase empêche
l
’
insertion covalente, ou intégration, du génome du VIH dans le génome de la cellule hôte. Les
génomes du VIH qui ne s
’
intègrent pas ne peuvent pas donner lieu à la production de nouvelles
particules virales infectieuses, et par conséquent l
’
inhibition de l
’
intégration empêche la propagation
de l
’
infection virale.
Activité antivirale
in vitro
Dans des cultures de cellules lymphoïdes T humaines infectées par une lignée cellulaire adaptée (le
variant H9IIIB du VIH-1), le raltégravir, à des concentrations de 31
20 nM, a inhibé la réplication du
VIH-1 de 95 % (CI
95
) par rapport à une culture non traitée infectée par le virus. Par ailleurs, le
raltégravir a inhibé la réplication virale dans des cultures de cellules mononucléaires du sang
périphérique humain activées par un mitogène, infectées par divers isolats cliniques primaires de
VIH-1, incluant des isolats de 5 sous-types non B et des isolats résistants aux inhibiteurs de la
transcriptase inverse et aux inhibiteurs de protéase. Dans un essai d
’
infection sur un seul cycle de
réplication, le raltégravir a inhibé l
’
infection de 23 isolats du VIH représentant 5 sous-types non B et
5 formes recombinantes circulantes, avec des CI
50
allant de 5 à 12 nM.
Résistance
La plupart des virus isolés, chez les patients en échec sous raltégravir, avaient un haut niveau de
résistance au raltégravir résultant de l
’
émergence de 2 mutations ou plus
de l’intégrase
. La plupart
15
présentaient une mutation au niveau de l
’
acide aminé 155 (N155 modifié en H), de l
’
acide aminé 148
(Q148 modifié en H, K ou R) ou de l
’
acide aminé 143 (Y143 modifié en H, C, ou R), ainsi qu
’
une ou
plusieurs mutations supplémentaires de l
’
intégrase (par exemple L74M, E92Q, T97A, E138A/K,
G140A/S, V151I, G163R, S230R). Les mutations diminuent la sensibilité virale au raltégravir et la
présence de mutations supplémentaires accroît la diminution de sensibilité au raltégravir. Les facteurs
qui réduisent la probabilité de développer une résistance comprennent une charge virale faible à
l
’
inclusion et l
’
utilisation d
’
autres agents antirétroviraux actifs. Les mutations à l
’
origine de la
résistance au raltégravir causent également en général une résistance à l
’
elvitégravir, un inhibiteur de
transfert de brin médié par l
’
intégrase. Les mutations au niveau de l
’
acide aminé 143 entraînent une
plus grande résistance au raltégravir qu
’
à l
’
elvitégravir, tandis que la mutation E92Q provoque une
résistance plus importante à l
’
elvitégravir qu
’
au raltégravir. Les virus présentant une mutation au
niveau de l
’
acide aminé 148, ainsi qu
’
une ou plusieurs mutations supplémentaires causant une
résistance au raltégravir, peuvent également présenter une résistance cliniquement significative au
dolutégravir.
Expérience clinique
La démonstration de l
’
efficacité de raltégravir était basée sur l
’
analyse des données à 96 semaines de
deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo (BENCHMRK 1 et
BENCHMRK 2, Protocoles 018 et 019) menées chez des patients adultes prétraités infectés par le
VIH-1 et sur l
’
analyse des données à 240 semaines d
’
une étude randomisée, en double aveugle,
contrôlée versus comparateur actif (STARTMRK, Protocole 021) menée chez des patients adultes
infectés par le VIH-1 naïfs de traitement.
Efficacité
Patients adultes prétraités
BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 (essais multicentriques randomisés, en double aveugle, contrôlés
versus placebo) évaluaient la sécurité d
’
emploi et l
’
activité antirétrovirale du raltégravir 400 mg deux
fois par jour versus placebo, en association à un traitement de fond optimisé (TO), chez des patients
infectés par le VIH, âgés de 16 ans ou plus, avec une résistance documentée à au moins 1 médicament
de chacune des 3 classes d
’
antirétroviraux (INTI, INNTI, IP). Avant la randomisation, les TO ont été
déterminés par l
’
investigateur sur la base des antécédents thérapeutiques du patient ainsi que des
résultats des tests de résistance virale génotypique et phénotypique à l
’
inclusion.
Les données démographiques des patients (sexe, âge et origine ethnique) et leurs caractéristiques à
l
’
inclusion étaient comparables entre les groupes recevant du raltégravir 400 mg deux fois par jour et
le placebo. Les patients ont été préalablement exposés à un nombre médian de 12 antirétroviraux
pendant une durée médiane de 10 ans. Un nombre médian de 4 ARV a été utilisé dans le TO.
Analyse des résultats à 48 semaines et à 96 semaines
Les résultats durables combinés des essais BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 (semaine 48 et
semaine 96) chez les patients traités à la dose recommandée de raltégravir 400 mg deux fois par jour
sont présentés dans le tableau 2.
16
Tableau 2
Résultats d
’
efficacité aux semaines 48 et 96
BENCHMRK 1 et 2 combinés
48 semaines
Raltégravir
400 mg
2 fois/jour +
TO
(n = 462)
Pourcentage de patients avec ARN-VIH
< 400 copies/mL (IC à 95 %)
Tous les patients
†
Caractéristiques à l
’
inclusion
‡
ARN-VIH
> 100 000 copies/mL
≤
100 000 copies/mL
Taux de CD4
≤
50 cellules/mm
3
> 50 et
≤
200 cellules/mm
> 200 cellules/mm
Score de sensibilité (GSS)
§
0
1
2 et plus
3
96 semaines
Raltégravir
400 mg
2 fois/jour +
TO
(N = 462)
Placebo + TO
(N = 237)
Placebo + TO
(n = 237)
Paramètre
72 (68 ; 76)
62 (53 ; 69)
82 (77 ; 86)
61 (53 ; 69)
80 (73 ; 85)
83 (76 ; 89)
52 (42 ; 61)
81 (75 ; 87)
84 (77 ; 89)
37 (31 ; 44)
17 (9 ; 27)
49 (41 ; 58)
21 (13 ; 32)
44 (33 ; 55)
51 (39 ; 63)
8 (3 ; 17)
40 (30 ; 51)
65 (52 ; 76)
62 (57 ; 66)
53 (45 ; 61)
74 (69 ; 79)
51 (42 ; 60)
70 (62 ; 77)
78 (70 ; 85)
46 (36 ; 56)
76 (69 ; 83)
71 (63 ; 78)
28 (23 ; 34)
15 (8 ; 25)
39 (31 ; 47)
14 (7 ; 24)
36 (25 ; 48)
42 (30 ; 55)
5 (1 ; 13)
31 (22 ; 42)
56 (43 ; 69)
Pourcentage de patients avec ARN-VIH
< 50 copies/mL (IC à 95 %)
Tous les patients†
Caractéristiques à l
’
inclusion
ARN-VIH
> 100 000 copies/mL
≤
100 000 copies/mL
Taux de CD4
≤
50 cellules/mm
3
> 50 et
≤
200 cellules/mm
> 200 cellules/mm
3
Score de sensibilité (GSS)
§
0
1
2 et plus
‡
62 (57 ; 67)
48
73
50
67
76
(40 ;
(68 ;
(41 ;
(59 ;
(68 ;
56)
78)
58)
74)
83)
33 (27 ; 39)
16 (8 ; 26)
43 (35 ; 52)
20 (12 ; 31)
39 (28 ; 50)
44 (32 ; 56)
3 (0 ; 11)
37 (27 ; 48)
59 (46 ; 71)
57 (52 ; 62)
47
70
50
65
71
(39 ;
(64 ;
(41 ;
(57 ;
(62 ;
55)
75)
58)
72)
78)
26 (21 ; 32)
13 (7 ; 23)
36 (28 ; 45)
13 (6 ; 22)
32 (22 ; 44)
41 (29 ; 53)
5 (1 ; 13)
28 (19 ; 39)
53 (40 ; 66)
45 (35 ; 54)
67 (59 ; 74)
75 (68 ; 82)
41 (32 ; 51)
72 (64 ; 79)
65 (56 ; 72)
Variation moyenne du taux de cellules CD4
(IC à 95 %), cellules/mm
3
Tous les patients‡
Caractéristiques à l
’
inclusion
‡
ARN-VIH
> 100 000 copies/mL
≤
100 000 copies/mL
Taux de CD4
≤
50 cellules/mm
3
> 50 et
≤
200 cellules/mm
> 200 cellules/mm
Score de sensibilité (GSS)
§
0
1
2 et plus
3
109 (98 ; 121)
126 (107 ; 144)
100 (86 ; 115)
121 (100 ; 142)
104 (88 ; 119)
104 (80 ; 129)
81 (55 ; 106)
113 (96 ; 130)
125 (105 ; 144)
45 (32 ; 57)
36 (17 ; 55)
49 (33 ; 65)
33 (18 ; 48)
47 (28 ; 66)
54 (24 ; 84)
11 (4 ; 26)
44 (24 ; 63)
76 (48 ; 103)
123 (110 ; 137)
140 (115 ; 165)
114 (98 ; 131)
130 (104 ; 156)
123 (103 ; 144)
117 (90 ; 143)
97 (70 ; 124)
132 (111 ; 154)
134 (108 ; 159)
49 (35 ; 63)
40 (16 ; 65)
53 (36 ; 70)
42 (17 ; 67)
56 (34 ; 79)
48 (23 ; 73)
15 (-0 ; 31)
45 (24 ; 66)
90 (57 ; 123)
†
Les sorties d
’
étude sont comptabilisées comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément l
’
étude sont
considérés comme des échecs à partir de cet arrêt.
Les pourcentages de patients ayant répondu avec un intervalle de confiance (IC) à 95 % sont rapportés.
‡
Pour l
’
analyse selon les facteurs pronostiques, les échecs virologiques ont été reportés en pourcentages inférieurs à 400 et à
50 copies/mL. Pour la variation moyenne du taux de CD4, la valeur à l
’
inclusion a été reportée en cas d
’
échec virologique.
§
Le Score de Sensibilité Génotypique (GSS) a été défini par le nombre total d
’
ARV par voie orale du traitement de fond
optimisé (TO) auquel l
’
isolat viral du patient a montré une sensibilité génotypique sur la base des tests de résistance
génotypique. L
’
utilisation de l
’
enfuvirtide dans le TO chez les patients naïfs d
’
enfuvirtide a été comptabilisée comme
1 molécule active du TO.
De même, l
’
utilisation du darunavir chez les patients naïfs de darunavir a été comptabilisée comme 1 molécule active du
TO.
Le traitement par raltégravir a permis d
’
obtenir des charges virales ARN VIH plasmatiques
50 copies/mL chez 61,7 % des patients à la semaine 16, chez 62,1 % des patients à la semaine 48 et
chez 57,0 % à la semaine 96 (sorties d
’
étude = échec). Chez certains patients un rebond viral a été
observé entre la semaine 16 et la semaine 96. Les facteurs associés à l
’
échec comprenaient une charge
virale élevée à l
’
inclusion et un TO ne comprenant pas au moins un agent anti-rétroviral actif puissant.
17
Switch par raltégravir
Les études SWITCHMRK 1 et 2 (Protocoles 032 et 033) visaient à évaluer des patients infectés par le
VIH recevant un traitement efficace (ARN VIH lors de la sélection < 50 copies/mL, schéma
thérapeutique stable depuis plus de trois mois) composé de lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg, deux
comprimés deux fois par jour, plus au moins 2 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse,
qui ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour poursuivre le traitement par lopinavir (+) ritonavir,
2 comprimés deux fois par jour (n = 174 et n = 178 respectivement) ou remplacer le lopinavir (+)
ritonavir par le raltégravir 400 mg deux fois par jour (n = 174 et n = 176 respectivement). Les patients
ayant des antécédents d
’
échec virologique n
’
ont pas été exclus et le nombre de traitements
antirétroviraux antérieurs n
’
était pas limité.
Ces études ont été interrompues après l
’
analyse primaire d
’
efficacité à 24 semaines car la non-
infériorité du raltégravir versus lopinavir (+) ritonavir n
’
a pas été démontrée. Dans ces deux études, à
la semaine 24, une charge virale ARN VIH inférieure à 50 copies/mL a été maintenue chez 84,4 % des
patients du groupe raltégravir
versus
90,6 % du groupe lopinavir (+) ritonavir (sortie d
’
étude = échec).
Pour ce qui est du besoin d
’
administrer le raltégravir avec deux autres agents antirétroviraux actifs,
voir la rubrique 4.4.
Patients adultes naïfs de traitement
L
’
étude STARTMRK (étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée
versus
comparateur actif) évaluait la sécurité d
’
emploi et l
’
activité antirétrovirale de raltégravir 400 mg deux
fois par jour
versus
éfavirenz 600 mg au coucher, en association avec l
’
emtricitabine (+) fumarate de
ténofovir disoproxil chez des patients infectés par le VIH naïfs de traitement ayant une charge virale
supérieure à 5 000 copies/mL. La randomisation a été stratifiée en fonction de la charge virale ARN
VIH lors de la sélection (≤
50 000 copies/mL et > 50 000 copies/mL) et du statut VHB ou VHC
(positif ou négatif).
Les données démographiques des patients (sexe, âge et origine ethnique) et leurs caractéristiques à
l
’
inclusion étaient comparables entre le groupe raltégravir 400 mg deux fois par jour et le groupe
éfavirenz 600 mg au coucher.
Analyse des résultats à 48 semaines et à 240 semaines
Concernant le critère primaire d
’
efficacité, le pourcentage de patients ayant obtenu une charge virale
ARN VIH inférieure à 50 copies/mL à la semaine 48 a été de 241/280 (86,1 %) dans le groupe traité
par le raltégravir et de 230/281 (81,9 %) dans le groupe traité par l
’
éfavirenz. La différence entre les
traitements (raltégravir - éfavirenz) a été de 4,2 %, avec un IC à 95 % de (-1,9 ; 10,3), ce qui démontre
que le raltégravir est non-inférieur à l
’
éfavirenz (valeur de
p
pour la non-infériorité <0,001). A la
semaine 240, la différence entre les traitements (raltégravir - éfavirenz) a été de 9,5 %, avec un
IC à 95 % de (1,7 ; 17,3). Le tableau 3 présente les résultats (semaine 48 et semaine 240) chez les
patients de l
’
étude STARTMRK recevant la dose recommandée de raltégravir 400 mg deux fois par
jour.
18
Tableau 3
Résultats d
’
efficacité aux semaines 48 et 240
Etude STARTMRK
Paramètre
48 semaines
Raltégravir
400 mg
2 fois/jour
(n = 281)
Pourcentage de patients ayant un ARN VIH
<50 copies/mL (IC à 95 %)
Tous les
patients†
Caractéristiques à l
’inclusion‡
ARN VIH
> 100 000 copies/mL
≤
100 000 copies/mL
Taux de CD4
≤
50 cellules/mm
3
> 50 et
≤
200 cellules/mm
3
> 200 cellules/mm3
Sous-type viral
Clade B
Non clade B
240 semaines
Raltégravir
400 mg
2 fois/jour
(n = 281)
Efavirenz
600 mg au
coucher
(n = 282)
Efavirenz
600 mg au
coucher
(n = 282)
86 (81 ; 90)
91 (85 ; 95)
93 (86 ; 97)
84 (64 ; 95)
89 (81 ; 95)
94 (89 ; 98)
90 (85 ; 94)
96 (87 ; 100)
82 (77 ; 86)
89 (83 ; 94)
89 (82 ; 94)
86 (67 ; 96)
86 (77 ; 92)
92 (87 ; 96)
89 (83 ; 93)
91 (78 ; 97)
71 (65 ; 76)
70 (62 ; 77)
72 (64 ; 80)
58 (37 ; 77)
67 (57 ; 76)
76 (68 ; 82)
71 (65 ; 77)
68 (54 ; 79)
61 (55 ; 67)
65 (56 ; 72)
58 (49 ; 66)
77 (58 ; 90)
60 (50 ; 69)
60 (51 ; 68)
59 (52 ; 65)
70 (54 ; 82)
Variation moyenne du taux de cellules CD4
(IC à 95 %) ; cellules/mm
3
Tous les patients
‡
Caractéristiques à l
’
inclusion
‡
ARN VIH
> 100 000 copies/mL
≤
100 000 copies/mL
Taux de CD4
≤
50 cellules/mm
3
> 50 et
≤
200 cellules/mm
3
> 200 cellules/mm
3
Sous-type viral
Clade B
Non clade B
considérés comme des échecs à partir de cet arrêt.
189 (174 ; 204)
196
180
170
193
190
187
189
(174
(160
(122
(169
(168
(170
(153
;
;
;
;
;
;
;
219)
200)
218)
217)
212)
204)
225)
163 (148 ; 178)
192
134
152
175
157
164
156
(169
(115
(123
(151
(134
(147
(121
;
;
;
;
;
;
;
214)
153)
180)
198)
181)
181)
190)
374 (345 ; 403)
392 (350 ; 435)
350 (312 ; 388)
304 (209) ; 399)
413 (360 ; 465)
358 (321 ; 395)
380 (346 ; 414)
332 (275 ; 388)
312 (284 ; 339)
329 (293 ;
294 (251 ;
314 (242 ;
306 (264 ;
316 (272 ;
303 (272 ;
329 (260 ;
364)
337)
386)
348)
359)
333)
398)
†
Les sorties d
’
étude sont comptabilisées comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément l
’
étude sont
Les pourcentages de patients ayant répondu avec un intervalle de confiance (IC) à 95 % sont rapportés.
‡
Pour l
’
analyse selon les facteurs pronostiques, les échecs virologiques ont été reportés pour les pourcentages inférieurs à 50
et à 400 copies/mL. Pour la variation moyenne du taux de CD4, la valeur à l
’
inclusion a été reportée en cas d
’
échec
virologique.
Notes : Les analyses sont basées sur toutes les données disponibles.
Le raltégravir et l
’
éfavirenz ont été administrés avec l
’
emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil.
Population pédiatrique
Enfants et adolescents âgés de 2 à 18 ans
IMPAACT P1066 est une étude multicentrique de phase I/II en ouvert pour évaluer le profil
pharmacocinétique, la sécurité d
’
emploi, la tolérance et l
’
efficacité du raltégravir chez les enfants
infectés par le VIH. 126 enfants et adolescents prétraités âgés de 2 à 18 ans ont été inclus dans cette
étude. Les patients étaient stratifiés par âge, incluant les adolescents en premier, puis successivement
les enfants plus jeunes. Les patients recevaient soit la formulation en comprimé à 400 mg (patients
âgés de 6 à 18 ans), soit la formulation en comprimés à croquer (patients âgés de 2 à moins de 12 ans).
Le raltégravir était administré avec un traitement de fond optimisé.
La phase initiale de recherche de dose incluait une évaluation pharmacocinétique intensive. La
sélection de la dose était basée sur l
’
obtention d
’
une exposition plasmatique et d
’
une concentration
résiduelle de raltégravir comparables à celles observées chez l
’
adulte, ainsi que d
’
une sécurité
d
’
emploi acceptable à court terme. Après sélection de la dose, d
’
autres patients ont été inclus pour
évaluer la sécurité d
’
emploi à long terme, la tolérance et l
’
efficacité. Parmi les 126 patients, 96 ont
reçu la dose recommandée de raltégravir (voir rubrique 4.2).
19
Tableau 4
Caractéristiques à l
’
inclusion et résultats d
’
efficacité aux semaines 24 et 48 de l
’
étude
IMPAACT P1066 (patients âgés de 2 à 18 ans)
Population avec la dose finale
n = 96
13 [2
–
18]
49 %
34 %
59 %
Paramètre
Données démographiques
Age
(années), médiane [intervalle]
Sexe masculin
Origine ethnique
Caucasien
Noir
Caractéristiques à l
’
inclusion
ARN VIH-1 plasmatique
(log
10
copies/mL), moyenne
[intervalle]
nombre de cellules CD4
(cellules/mm
3
), médiane [intervalle]
pourcentage de CD4,
médiane [intervalle]
ARN VIH-1> 100 000 copies/mL
VIH CDC catégorie B ou C
Utilisation antérieure d
’
ARV par classe
INNTI
IP
Réponse
Diminution
≥
1 log
10
de l
’
ARN VIH par rapport à l
’
inclusion
ou < 400 copies/mL
ARN VIH < 50 copies/mL
Augmentation moyenne des cellules CD4 (%) depuis
l
’
inclusion
4,3 [2,7 - 6)]
481 [0
–
2 361]
23,3 % [0
–
44]
8%
59 %
78 %
83 %
Semaine 24
Semaine 48
72 %
54 %
119 cellules/mm
(3,8 %)
3
79 %
57 %
156 cellules/mm
3
(4,6 %)
Nourrissons et jeunes enfants âgés de 4 semaines à moins de 2 ans
L
’
étude IMPAACT P1066 incluait également des nourrissons et jeunes enfants âgés de 4 semaines à
moins de 2 ans précédemment traités par un antirétroviral, en prophylaxie pour la prévention de la
transmission du virus de la mère à l
’
enfant (PTME) et/ou en association avec d
’
autres traitements
antirétroviraux pour la prise en charge d
’
une infection par le VIH. Le raltégravir était administré sous
forme de granulés pour suspension buvable, sans tenir compte de la prise d
’
aliments, associé à un
traitement de fond optimisé incluant du lopinavir avec du ritonavir chez deux tiers des patients.
20
Tableau 5
Caractéristiques à l
’
inclusion et résultats d
’
efficacité aux semaines 24 et 48 de l
’
étude
IMPAACT P1066 (patients âgés de 4 semaines à moins de 2 ans)
Paramètre
Données démographiques
Age
(semaines), médiane [intervalle]
Sexe masculin
Origine ethnique
Caucasien
Noir
Caractéristiques à l
’
inclusion
ARN VIH-1 plasmatique
(log
10
copies/mL), moyenne
[intervalle]
nombre de cellules CD4
(cellules/mm
3
), médiane [intervalle]
pourcentage de CD4,
médiane [intervalle]
ARN VIH-1 > 100 000 copies/mL
VIH CDC catégorie B ou C
Utilisation antérieure d
’
ARV par classe
INNTI
INTI
IP
Réponse
D
iminution ≥
1 log
10
de l
’
ARN VIH par rapport à l
’
inclusion
ou < 400 copies/mL
ARN VIH < 50 copies/mL
Augmentation moyenne des cellules CD4 (%) depuis
l
’
inclusion
n = 26
28 [4
–
100]
65 %
8%
85 %
5,7 [3,1 - 7)]
1 400 [31
–
3 648]
18,6 % [3,3
–
39,3]
69 %
23 %
73 %
46 %
19 %
Semaine 24
Semaine 48
91 %
43 %
500 cellules/mm
(7,5 %)
3
85 %
53 %
492 cellules/mm
3
(7,8 %)
Echec virologique
Non répondeur
Rebond virologique
Nombre de génotype disponible
*
*
Semaine 24
0
0
0
Semaine 48
0
4
2
Un patient a eu une mutation à la position 155
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Il a été démontré chez les volontaires sains ayant reçu des doses uniques de raltégravir par voie orale à
jeun, que le raltégravir est rapidement absorbé avec un t
max
d
’
environ 3 heures après administration.
L
’
ASC et la C
max
du raltégravir augmentent proportionnellement à la dose sur l
’
intervalle de doses
allant de 100 mg à 1 600 mg. La C
12 h
du raltégravir augmente proportionnellement à la dose sur
l
’
intervalle de doses allant de 100 mg à 800 mg et elle augmente légèrement moins que
proportionnellement à la dose sur l
’
intervalle de doses allant de 100 mg à 1 600 mg. La
proportionnalité par rapport aux doses administrées n
’
a pas été établie chez les patients.
En cas d
’
administration deux fois par jour, l
’
état d
’
équilibre pharmacocinétique est atteint rapidement
dans un délai d
’
environ 2 jours. On note peu ou pas d
’
accumulation au niveau de l
’
ASC et de la C
max
et une légère accumulation au niveau de la C
12 h
. La biodisponibilité absolue du raltégravir n
’
a pas été
établie.
Le raltégravir peut être administré avec ou sans nourriture. Dans les études pivots de sécurité d
’
emploi
et d
’
efficacité chez les patients infectés par le VIH, le raltégravir a été administré sans tenir compte de
l
’
alimentation. L
’
administration de doses multiples de raltégravir après un repas modérément riche en
graisses n
’
a pas eu d
’
incidence cliniquement significative sur l
’
ASC du raltégravir (augmentation de
13 % par rapport à l
’
administration à jeun). La C
12 h
a augmenté de 66 % et la C
max
de 5 % après un
repas modérément riche en graisses comparé à l
’
administration à jeun. L
’
administration du raltégravir
21
après un repas riche en graisses a multiplié approximativement l
’
ASC et la C
max
d
’
un facteur 2 et la
C
12 h
d
’
un facteur 4,1. L
’
administration du raltégravir après un repas pauvre en graisses a diminué
l
’
ASC et la C
max
respectivement de 46 % et de 52 % ; la C
12 h
est restée globalement inchangée.
L
’
administration avec la nourriture semble accroître la variabilité pharmacocinétique par rapport à
l
’
administration à jeun.
Globalement, une variabilité considérable a été observée dans la pharmacocinétique du raltégravir.
Dans les études BENCHMRK 1 et 2, le coefficient de variation (CV) de la variabilité inter-
individuelle de la C
12 h
observée était de 212 % et le CV de la variabilité intra-individuelle de la C
12 h
observée était de 122 %. Les sources de variabilité peuvent inclure des différences d
’
administration au
regard de la nourriture et de l
’
utilisation concomitante de médicaments.
Distribution
Le raltégravir est lié aux protéines plasmatiques humaines à environ 83 % sur l
’
intervalle de
concentrations de 2 à 10 µM.
Le raltégravir traverse facilement la barrière placentaire chez le rat, mais ne pénètre pas de manière
notable dans le cerveau.
Dans deux études chez des patients infectés par le VIH-1 ayant reçu 400 mg de raltégravir deux fois
par jour, le raltégravir a été décelé facilement dans le liquide céphalorachidien. Dans la première étude
(n = 18), la concentration médiane dans le liquide céphalorachidien représentait 5,8 % (écart de 1 à
53,5 %) de la concentration plasmatique correspondante. Dans la seconde étude (n = 16), la
concentration médiane dans le liquide céphalorachidien représentait 3 % (écart de 1 à 61 %) de la
concentration plasmatique correspondante. Ces proportions médianes étaient environ 3 à 6 fois
inférieures à celles de la fraction non liée de raltégravir dans le plasma.
Biotransformation et excrétion
La demi-vie apparente d
’
élimination terminale du raltégravir est d
’
environ 9h, avec une demi-vie de
phase α plus courte (environ 1h) représentant la majeure
partie de l
’
ASC. Après administration d
’
une
dose orale de raltégravir radiomarqué, environ 51 % et 32 % de la dose sont éliminés respectivement
dans les fèces et dans l
’
urine. Dans les fèces, seul le raltégravir a été retrouvé, dont la majeure partie
proviendrait de l
’
hydrolyse du glucuronide du raltégravir sécrété dans la bile tel qu
’
observé dans les
études précliniques. Deux composants, à savoir le raltégravir et le glucuronide du raltégravir, ont été
détectés dans l
’
urine, représentant environ respectivement 9 % et 23 % de la dose. La principale entité
circulante a été le raltégravir, qui a représenté environ 70 % de la radioactivité totale ; la radioactivité
plasmatique restante a été représentée par le glucuronide du raltégravir. Des études utilisant des
inhibiteurs chimiques sélectifs d
’
une isoforme et des UDP-glucuronosyltransférases (UGT) exprimées
par l
’
ADNc montrent que l
’
UGT1A1 est la principale enzyme responsable de la formation du
glucuronide du raltégravir. Les données indiquent donc que le principal mécanisme de clairance du
raltégravir chez l
’
homme est une glucuronidation médiée par l
’
UGT1A1.
Polymorphisme de l
’
UGT1A1
Dans une étude comparant 30 sujets de génotype *28/*28 à 27 sujets de génotype sauvage, le rapport
des moyennes géométriques (IC à 90 %) des ASC a été de 1,41 (0,96 ; 2,09) et le rapport des
moyennes géométriques de la C
12 h
a été de 1,91 (1,43 ; 2,55). Des adaptations posologiques ne sont
pas considérées nécessaires chez les sujets ayant une activité UGT1A1 réduite due à un
polymorphisme génétique.
Populations particulières
Population pédiatrique
Dans une étude de comparaison de formulation, chez des adultes volontaires sains, la biodisponibilité
orale du comprimé à croquer et des granulés pour suspension buvable a été supérieure en comparaison
à celle du comprimé à 400 mg. Dans cette étude, l
’
administration du comprimé à croquer lors d
’
un
repas riche en matières grasses a conduit en moyenne à une diminution de 6 % de l
’
ASC, à une
22
diminution de la C
max
de 62 %, et une augmentation de 188 % de la C
12 h
comparé à l
’
administration à
jeun. L
’
administration du comprimé à croquer lors d
’
un repas riche en matières grasses n
’
influence
pas la pharmacocinétique du raltégravir d
’
une façon cliniquement significative et le comprimé à
croquer peut être administré sans tenir compte de l
’
alimentation. L
’
effet de la nourriture sur les
granulés pour suspension buvable n
’
a pas été étudié.
Le tableau 6 montre les paramètres pharmacocinétiques du comprimé à 400 mg, du comprimé à
croquer et des granulés pour suspension buvable en fonction du poids corporel.
Tableau 6
Paramètres pharmacocinétiques du raltégravir lors de l
’
étude IMPAACT P1066
après administration des posologies de la rubrique 4.2 (excluant les nouveau-nés)
Poids
corporel
Moyenne géométrique Moyenne géométrique
(%CV
†
)
(%CV
†
)
ASC
0-12h
(μM*h)
C
12 h
(nM)
14,1 (121
%)
233 (157
%)
Formulation
Comprimé
pelliculé
Comprimé à
croquer
Posologie
400 mg deux fois/j
Posologie en fonction du
poids, voir les tableaux sur
la posologie du comprimé à
croquer
Posologie en fonction du
poids, voir les tableaux sur
la posologie du comprimé à
croquer
Posologie en fonction du
poids, voir le tableau sur la
posologie des granulés
pour suspension buvable
N
*
≥25
kg
≥25
kg
18
9
22,1 (36
%)
113 (80
%)
De 11 kg à
moins de 25 kg
Comprimé à
croquer
13
18,6 (68
%)
82 (123
%)
De 3 kg à
moins de 20 kg
*
Suspension
buvable
19
24,5 (43
%)
113 (69
%)
Nombre de patients avec des données de pharmacocinétique intensive à la dose finale recommandée.
†
Coefficient géométrique de variation
Sujets âgés
Chez les sujets sains et les patients infectés par le VIH-1, il n
’
y a pas eu d
’
effet cliniquement
significatif de l
’
âge sur la pharmacocinétique du raltégravir sur l
’
étendue des âges étudiés (19 à
84 ans, dont quelques-uns âgés de plus de 65 ans).
Sexe, origine ethnique et IMC
Il n
’
y a eu aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante liée au sexe, à l
’
origine
ethnique ou à l
’
indice de masse corporelle (IMC) chez l
’
adulte.
Insuffisance rénale
La clairance rénale du médicament inchangé est une voie mineure d
’
élimination. Chez l
’
adulte, il n
’
y
a eu aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante entre les patients avec une
insuffisance rénale sévère et les sujets sains (voir rubrique 4.2). Etant donné que l
’
on ne sait pas dans
quelle mesure le raltégravir peut être dialysable, il conviendra d
’
éviter l
’
administration avant une
séance de dialyse.
Insuffisance hépatique
Le raltégravir est éliminé principalement par glucuronidation dans le foie. Chez l
’
adulte, il n
’
y a eu
aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante entre les patients avec une insuffisance
hépatique modérée et les sujets sains. L
’
effet de l
’
insuffisance hépatique sévère sur la
pharmacocinétique du raltégravir n
’
a pas été étudié (voir rubriques 4.2 et 4.4).
5.3
Données de sécurité préclinique
Des études précliniques de toxicologie incluant des études conventionnelles de pharmacologie de
sécurité, de toxicité par administration répétée, de génotoxicité, de toxicité sur le développement, et de
toxicité juvénile, ont été conduites avec le raltégravir, chez les souris, les rats, les chiens et les lapins.
23
Des effets à des niveaux d
’
exposition dépassant suffisamment les niveaux d
’
exposition clinique n
’
ont
pas révélé de risques particuliers chez l
’
homme.
Potentiel mutagène
Aucun potentiel mutagène ou génotoxique n
’
a été observé dans les tests de mutagenèse microbienne
in
vitro
(Ames), les tests d
’
élution alcaline
in vitro
à la recherche d
’
une cassure de l
’
ADN et les tests
d
’
aberrations chromosomiques
in vitro
et
in vivo.
Potentiel cancérogène
Une étude de cancérogénèse sur le raltégravir conduite chez la souris n
’
a montré aucun potentiel
cancérogène. Aux plus fortes doses, 400 mg/kg/jour pour les femelles et 250 mg/kg/jour pour les
mâles, l
’
exposition systémique était comparable à celle obtenue avec la dose clinique de 400 mg deux
fois par jour. Chez le rat, des tumeurs (carcinome à cellules squameuses) du nez/rhino-pharynx ont été
observées à des doses de 300 et 600 mg/kg/jour chez les femelles et 300 mg/kg/jour chez les mâles.
Cette néoplasie a pu être provoquée par le dépôt local et/ou l
’
aspiration du médicament par la
muqueuse du nez/rhino-pharynx lors de l
’
administration orale par gavage, entraînant une irritation et
une inflammation chroniques ; il est probable que cet effet soit peu pertinent par rapport à l
’
utilisation
clinique habituelle. A la dose sans effet toxique (NOAEL :
No Observable Adverse Effect Level)
l
’
exposition systémique était comparable à celle obtenue avec la dose clinique de 400 mg deux fois par
jour. Les études standards de génotoxicité pour évaluer les effets mutagènes et clastogènes ont été
négatives.
Toxicité pour le développement
Aucun effet tératogène n
’
a été observé avec le raltégravir au cours des études de toxicité sur le
développement chez le rat et le lapin. Une légère augmentation de l
’
incidence de côtes surnuméraires,
une variante du processus normal de développement, a été observée chez les
fœtus
de rates exposées
au raltégravir à environ 4,4 fois l
’
exposition humaine, obtenue avec la dose recommandée chez
l’humain
. Aucun effet sur le développement n
’
a été observé à 3,4 fois l
’
exposition humaine, obtenue
avec
la dose recommandée chez l’humain
. Des résultats similaires n
’
ont pas été observés chez les
lapins.
6.
6.1
DONNEES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Comprimé nu
- Cellulose microcristalline
- Lactose monohydraté
- Phosphate de calcium dibasique anhydre
- Hypromellose 2208
- Poloxamère 407
- Fumarate de stéaryle sodique
- Stéarate de magnésium
Pelliculage
- Alcool polyvinylique
- Dioxyde de titane
- Macrogol 3350
- Talc
- Oxyde de fer rouge
- Oxyde de fer noir
24
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
30 mois.
6.4
Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation. Conserver le flacon soigneusement fermé, avec le
dessicant pour protéger de l
’
humidité.
6.5
Nature et contenu de l
’
emballage extérieur
Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) avec bouchon sécurité enfant en polypropylène, un
opercule thermoscellé et du déshydratant de gel de silice.
2 conditionnements sont disponibles : 1 flacon de 60 comprimés et un conditionnement multiple
contenant 180 comprimés (3 flacons de 60).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d
’
élimination
Pas d
’
exigences particulières pour l
’
élimination.
7.
TITULAIRE DE L
’
AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
8.
NUMERO(S) D
’
AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/07/436/001
EU/1/07/436/002
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L
’
AUTORISATION
Date de première autorisation : 20 décembre 2007
Date de dernier renouvellement : 14 mai 2014
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site de l
’
Agence européenne des
médicaments
http://www.ema.europa.eu.
25
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
ISENTRESS 600 mg, comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 600 mg de raltégravir (sous forme potassique).
Excipient(s) à effet notoire
Chaque comprimé de 600 mg contient 5,72 mg de lactose (sous forme monohydraté).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Comprimé ovale, jaune, de dimensions 19,1 mm x 9,7 mm x 6,1 mm, portant le logo MSD corporate
et « 242 » sur une face, et lisse sur l
’
autre face.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
ISENTRESS 600 mg, comprimés pelliculés est indiqué, en association avec d
’
autres médicaments
antirétroviraux, dans le traitement de l
’
infection par le virus de l
’
immunodéficience humaine (VIH-1),
chez les adultes et les enfants pesant au moins 40 kg (voir rubriques 4.2, 4.4, 5.1 et 5.2).
4.2
Posologie et mode d
’
administration
Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l
’
infection par
le VIH.
Posologie
ISENTRESS doit être utilisé en association avec d
’
autres agents antirétroviraux (ARV) actifs (voir
rubriques 4.4 et 5.1).
Adultes et population pédiatrique
Chez les adultes et les enfants (pesant au moins 40 kg), la posologie recommandée est de 1 200 mg
(deux comprimés de 600 mg) une fois par jour pour les patients naïfs de traitement ou les patients
virologiquement contrôlés par un traitement initial d
’
ISENTRESS 400 mg deux fois par jour.
Autres formulations et dosages disponibles :
ISENTRESS est également disponible sous la forme de comprimés à 400 mg à la posologie de un
comprimé deux fois par jour chez les adultes ou enfants et adolescents pesant au moins 25 kg, infectés
par le VIH. Le comprimé à 400 mg ne doit pas être utilisé pour le schéma posologique à 1 200 mg en
une prise par jour (se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du 400 mg).
ISENTRESS est également disponible sous la forme de comprimé à croquer et sous la forme de
granulés pour suspension buvable. Se référer aux RCP des comprimés à croquer et des granulés pour
suspension buvable pour des informations additionnelles sur la posologie.
26
La sécurité et l’efficacité du ral
tégravir chez les nouveau-nés prématurés (< 37 semaines de gestation)
et de faible poids de naissance (< 2 000 g) n
’ont pas été établies. Il n’y a pas de données dispo
nibles
pour cette population et aucune recommandation posologique ne peut être faite.
La posologie maximale pour le comprimé à croquer est de 300 mg deux fois par jour. Les formulations
ayant des profils pharmacocinétiques différents, ni les comprimés à croquer ni les granulés pour
suspension buvable ne doivent être remplacés par le comprimé à 400 mg ou le comprimé à 600 mg
(voir rubrique 5.2). Les comprimés à croquer et les granulés pour suspension buvable n
’
ont pas été
étudiés chez les adultes ou les adolescents (de 12 à 18 ans) infectés par le VIH.
Sujets âgés
Les informations concernant l
’
utilisation du raltégravir chez le sujet âgé sont limitées (voir
rubrique 5.2). ISENTRESS devra donc être utilisé avec prudence dans cette population.
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n
’
est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux (voir
rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique n
’
est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique
légère à modérée. La sécurité et l
’
efficacité du raltégravir n
’
ont pas été établies chez les patients ayant
des troubles hépatiques sévères sous-jacents. ISENTRESS devra donc être utilisé avec prudence chez
les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).
ISENTRESS 600 mg, comprimés pelliculés ne doit pas être utilisé chez les enfants pesant moins de
40 kg.
Mode d
’
administration
Voie orale.
Les comprimés d
’
ISENTRESS 600 mg peuvent être administrés avec ou sans aliments, à la dose de
1 200 mg en une prise par jour.
Les comprimés ne doivent pas être croqués, écrasés ou coupés en raison de changements attendus dans
le profil pharmacocinétique.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l
’
un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d
’
emploi
Données générales
Les patients doivent être informés que les traitements antirétroviraux actuels ne guérissent pas
l
’
infection par le VIH et qu
’
ils n
’
ont pas démontré leur capacité à prévenir le risque de transmission du
VIH par voie sanguine. Bien qu
’
il ait été démontré qu
’
un traitement antirétroviral efficace sur le plan
virologique réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de
transmission ne peut être exclu. Afin de prévenir toute transmission, des précautions doivent être
prises conformément aux recommandations nationales.
Le raltégravir a une barrière génétique à la résistance relativement basse. Par conséquent, chaque fois
que possible, le raltégravir doit être administré avec deux autres agents antirétroviraux actifs afin de
réduire le risque d
’
échec virologique et le développement de résistance (voir rubrique 5.1).
Chez les patients naïfs de traitement, les données issues de l
’
étude clinique menée avec le raltégravir
sont limitées à son utilisation en association avec deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase
inverse (INTI) (emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil).
27
Dépression
Des cas de dépression, incluant des idées et des comportements suicidaires, ont été rapportés
particulièrement chez des patients ayant un antécédent de dépression ou de maladie psychiatrique. Le
raltégravir doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant un antécédent de dépression ou de
maladie psychiatrique.
Insuffisance hépatique
La sécurité et l
’
efficacité du raltégravir n
’
ont pas été établies chez les patients ayant des troubles
hépatiques sévères sous-jacents. Le raltégravir devra donc être utilisé avec prudence chez les patients
ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Les patients ayant un dysfonctionnement hépatique préexistant, y compris une hépatite chronique,
présentent une fréquence plus élevée d
’
anomalies de la fonction hépatique en cas de traitement par des
associations antirétrovirales et doivent être surveillés selon les pratiques habituelles. En cas de
manifestation d
’
une aggravation des problèmes hépatiques chez ces patients, une interruption ou un
arrêt du traitement doit être envisagé.
Il y a un risque plus élevé d
’
évènements indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals chez
les patients atteints d
’
une hépatite B ou C chronique et traités par une association antirétrovirale.
Ostéonécrose
Bien que l
’
étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant l
’
utilisation de corticoïdes, la
consommation d
’
alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas
d
’
ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au
VIH et/ou ayant été exposés à un traitement par association d
’
antirétroviraux au long cours. Il est
conseillé aux patients de solliciter un avis médical s
’
ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une
raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l
’
instauration du traitement par association d
’
antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des
manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été
observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l
’
instauration du traitement
par association d
’
antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les
infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies à
Pneumocystis
jiroveci
(anciennement appelé
Pneumocystis carinii).
Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et
un traitement doit être instauré si nécessaire.
Des cas de maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et
l’hépa
tite auto-immune) ont
également été rapportés dans le cadre d’une restaur
ation immunitaire. Toutefois, le moment rapporté
du début de la maladie est plus variable et ces événements peuvent survenir de nombreux mois après
la mise en place du traitement.
Atazanavir
La co-administration de raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour avec l
’
atazanavir a
entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de raltégravir ; la co-administration n
’
est
donc pas recommandée (voir rubrique 4.5).
28
Tipranavir/ritonavir
La co-administration de raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour avec le
tipranavir/ritonavir peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de raltégravir ; la
co-administration n
’
est donc pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Anti-acides
L
’
administration concomitante de raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour avec du
carbonate de calcium et des anti-acides contenant de l
’
aluminium et/ou du magnésium a entraîné une
diminution des concentrations plasmatiques du raltégravir ; la co-administration n
’
est donc pas
recommandée (voir rubrique 4.5).
Inducteurs enzymatiques puissants
Les inducteurs enzymatiques puissants (par ex. rifampicine) n
’
ont pas été étudiés avec le raltégravir à
la dose de 1 200 mg en une prise par jour, mais peuvent entraîner une diminution des concentrations
plasmatiques de raltégravir ; la co-administration avec le raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise
par jour n
’
est donc pas recommandée.
Myopathie et rhabdomyolyse
Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été rapportés. A utiliser avec prudence chez les
patients ayant des antécédents de myopathie ou de rhabdomyolyse ou présentant des facteurs de risque
tels que la prise de médicaments connus pour entraîner de tels effets (voir rubrique 4.8).
Réactions cutanées et d
’
hypersensibilité sévères
Des réactions cutanées sévères, mettant potentiellement en jeu le pronostic vital, voire fatales ont été
rapportées chez des patients prenant raltégravir, en association dans la plupart des cas avec des
médicaments susceptibles d
’
entraîner de telles réactions. Celles-ci incluent des cas de syndrome de
Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique. Des réactions d
’
hypersensibilité ont également
été rapportées et ont été caractérisées par une éruption cutanée, des symptômes généraux et parfois par
des dysfonctionnements d
’
organes, y compris une insuffisance hépatique. Le raltégravir et les autres
médicaments suspectés doivent être interrompus immédiatement dès la survenue de signes ou
symptômes de réactions cutanées sévères ou de réactions d
’
hypersensibilité (tels que mais pas
exclusivement : éruption cutanée sévère, éruption cutanée avec fièvre, malaise général, fatigue,
douleur musculaire ou articulaire, phlyctènes, lésions buccales, conj
onctivite, œdème de la face,
hépatite, éosinophilie, angio-
œdème
). L
’
état clinique, y compris les aminotransférases hépatiques,
devront être surveillés et un traitement médical approprié devra être initié. Un retard dans l
’
arrêt du
traitement par le raltégravir ou d
’
un des autres agents suspectés après l
’
apparition d
’
une éruption
cutanée sévère peut mettre en jeu le pronostic vital.
Réactions cutanées
Des cas d
’
éruption cutanée ont été plus fréquemment rapportés chez les patients prétraités recevant
une association comportant raltégravir et darunavir
versus
les patients recevant le raltégravir sans
darunavir ou le darunavir sans raltégravir (voir rubrique 4.8).
Lactose
Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit
total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires
rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
29
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium pa
r comprimé,
essentiellement « sans sodium ».
c’
est-à-
dire qu’il est
4.5
Interactions avec d
’
autres médicaments et autres formes d
’
interactions
In vitro,
le raltégravir est un faible inhibiteur du tran
sporteur d’anions organiques (O
AT) 1 (CI
50
de
109 µM) et OAT3 (CI
50
de 18,8 µM). La prudence est recommandée en cas de co-administration de
raltégravir 1 200
mg une fois par jour avec des substrats sensibles d’OAT1 et
/ou OAT3.
Les études
in vitro
montrent que le raltégravir n
’
est pas un substrat des enzymes du cytochrome P450
(CYP), qu’
il n
’
a pas d
’
effet inhibiteur sur les CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19,
CYP2D6 ou CYP3A,
qu’il n’a pas d’effet inhibiteur sur l
es UDP-glucuronosyltransférases (UGT) 1A1
et 2B7, ni d
’
effet inducteur sur le CYP3A4, et qu
’
il
n’est pas un
inhibiteur de la glycoprotéine P (P-
gp), de la protéine de résistanc
e au cancer du sein (BCRP), des polypeptides transporteurs d’anions
organiques (OATP)1B1, OATP1B3, des transporteurs de cations organiques (OCT) 1 et OCT2, ou des
protéines
d’extrusion de
multiples médicaments et toxines (MATE)1 et MATE2-K . Sur la base de ces
données, il n’est pas attendu que le raltégravir modifie la pharmacocinétiq
ue des médicaments qui sont
des substrats de ces enzymes ou transporteurs.
Sur la base des études
in vitro
et
in vivo,
le raltégravir est principalement métabolisé par
glucuronidation médiée par l
’
UGT1A1.
Une variabilité inter et intra individuelle importante a été observée dans la pharmacocinétique du
raltégravir.
Effet du raltégravir sur la pharmacocinétique d
’
autres médicaments
Dans les études d
’
interactions, le raltégravir administré à la dose de 400 mg deux fois par jour, n
’
a pas
eu d
’
effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l
’
étravirine, du maraviroc, du fumarate
de ténofovir disoproxil, des contraceptifs hormonaux, de la méthadone, du midazolam ou du
bocéprévir. Ces résultats peuvent être étendus au raltégravir 1 200 mg en une prise par jour et aucune
adaptation posologique n
’
est nécessaire pour ces médicaments.
Dans certaines études, la co-administration de raltégravir 400 mg deux fois par jour avec le darunavir
a entraîné une légère diminution cliniquement non significative des concentrations plasmatiques de
darunavir. Sur la base de l
’
amplitude de l
’
effet observé avec raltégravir 400 mg deux fois par jour, il
est attendu que l
’
effet du raltégravir 1 200 mg en une prise par jour sur les concentrations
plasmatiques de darunavir ne soit pas cliniquement significati
f
.
Effet d
’
autres médicaments sur la pharmacocinétique du raltégravir
Inducteurs enzymatiques
L
’
impact des médicaments qui sont des inducteurs enzymatiques puissants de l
’
UGT1A1, tels que la
rifampicine, sur le raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour n
’
est pas connu, mais la co-
administration peut entraîner une diminution des concentrations minimales de raltégravir sur la base
de la diminution des concentrations minimales observées avec le raltégravir 400 mg deux fois par
jour ; par conséquent, la co-administration avec le raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par
jour n
’
est pas recommandée. L
’
effet d
’
autres inducteurs enzymatiques puissants (tels que la
phénytoïne et le phénobarbital) sur l
’
UGT1A1 n
’
est pas connu ; par conséquent la co-administration
avec le raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour n
’
est pas recommandée. Dans les études
d
’
interactions, l
’
éfavirenz n
’
a pas eu d
’
effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du
raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour ; par conséquent, des inducteurs moins
puissants (tels que : éfavirenz, névirapine, étravirine, rifabutine, glucocorticoïdes, millepertuis,
pioglitazone) peuvent être utilisés avec la dose recommandée de raltégravir.
30
Inhibiteurs de l
’
UGT1A1
L
’
administration concomitante d
’
atazanavir avec le raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par
jour, a significativement augmenté les concentrations plasmatiques de raltégravir. La co-
administration de raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour avec l
’
atazanavir n
’
est donc
pas recommandée.
Anti-acides
L
’
administration concomitante de raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour avec des anti-
acides contenant du carbonate de calcium, de l
’
aluminium et/ou du magnésium peut entraîner une
diminution cliniquement significative des concentrations plasmatiques de raltégravir. Sur la base de
ces observations, la co-administration d
’
anti-acides contenant du carbonate de calcium, de
l
’
aluminium et/ou du magnésium avec le raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour n
’
est
pas recommandée.
Agents qui augmentent le pH gastrique
L
’
analyse de pharmacocinétique de population de l
’
étude ONCEMRK (protocole 292) a montré que la
co-administration de raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour avec des IPP ou des
antagonistes des récepteurs H2 n
’
a pas entraîné de modifications statistiquement significatives de la
pharmacocinétique du raltégravir. Des résultats d
’
efficacité et de sécurité comparables ont été obtenus
en l
’
absence ou en présence de ces agents modifiant le pH gastrique. Sur la base de ces données, les
inhibiteurs de la pompe à proton et les antagonistes des récepteurs H
2
peuvent être co-administrés avec
le raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour.
Autres considérations
Aucune étude n
’
a été conduite pour évaluer les interactions du ritonavir, du tipranavir/ritonavir, du
bocéprevir ou de l
’
étravirine avec le raltégravir 1 200 mg (2 x 600 mg) en une prise par jour. Alors
que les différences d
’
amplitudes d
’
exposition au raltégravir 400 mg deux fois par jour avec le
ritonavir, le bocéprevir ou l
’
étravirine étaient faibles, l
’
effet du tipranavir/ritonavir était plus important
(Moyenne Géométrique du Ratio (MGR) C
min
= 0,45 ; MGR ASC = 0,76). La co-administration de
raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour et de tipranavir/ritonavir n
’
est pas
recommandée.
Des études précédentes conduites avec le raltégravir 400 mg deux fois par jour ont montré que la co-
administration de fumarate de ténofovir disoproxil (un composant de l
’
emtricitabine/fumarate
de ténofovir disoproxil) a augmenté l
’
exposition au raltégravir. L
’
emtricitabine/fumarate
de ténofovir disoproxil a augmenté de 12 % la biodisponibilité du raltégravir à la dose de 1 200 mg en
une prise par jour, cependant son effet n
’
est pas cliniquement significatif. Par conséquent, la co-
administration d
’
emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil et de raltégravir à la dose de 1 200 mg
en une prise par jour est autorisée.
Toutes les études d
’
interaction ont été conduites chez les adultes.
Des études d
’
interaction complètes ont été conduites avec le raltégravir 400 mg deux fois par jour et
un nombre plus limité d
’
études d
’
interaction ont été conduites avec le raltégravir 1 200 mg une fois
par jour.
Le tableau 1 présente toutes les données des études d
’
interaction disponibles ainsi que les
recommandations pour la co-administration.
31
Tableau 1
Interactions : données pharmacocinétiques
Médicaments par classe
thérapeutique
ANTIRETROVIRAUX
Inhibiteurs de la protéase (IP)
Interaction
(mécanisme, si connu)
Recommandations concernant la co-
administration
Atazanavir/ritonavir
(raltégravir 400 mg deux fois
par jour)
41 %
raltégravir C
12 h
77 %
raltégravir C
max
24 %
raltégravir ASC
(Inhibition de l
’
UGT1A1)
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour le raltégravir (400 mg
deux fois par jour).
Atazanavir
(raltégravir 1 200 mg dose
unique)
67 %
raltégravir C
24 h
26 %
raltégravir C
max
16 %
raltégravir ASC
(Inhibition de l
’
UGT1A1)
La co-administration avec le raltégravir
(1 200 mg une fois par jour) n
’
est pas
recommandée.
Tipranavir/ritonavir
(raltégravir 400 mg deux fois
par jour)
24 %
raltégravir C
12 h
55 %
raltégravir C
max
18 %
raltégravir ASC
(Induction de l
’
UGT1A1)
Extrapolation de l
’
étude avec raltégravir
400 mg deux fois par jour
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour le raltégravir (400 mg
deux fois par jour).
La co-administration avec le raltégravir
(1 200 mg une fois par jour) n
’
est pas
recommandée.
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI)
Efavirenz
(raltégravir 400 mg dose
unique)
36 %
raltégravir C
12 h
21 %
raltégravir C
max
36 %
raltégravir ASC
(Induction de l
’
UGT1A1)
Efavirenz
(raltégravir 1 200 mg dose
unique)
14 %
raltégravir C
24 h
6 %
raltégravir C
max
9 %
raltégravir ASC
(Induction de l
’
UGT1A1)
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour le raltégravir (400 mg
deux fois par jour et 1 200 mg une fois par
jour).
Etravirine
(raltégravir 400 mg deux fois
par jour)
10 %
raltégravir C
12 h
34 %
raltégravir C
max
11 %
raltégravir ASC
(Induction de l
’
UGT1A1)
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour le raltégravir (400 mg
deux fois par jour et 1 200 mg une fois par
jour) ou l
’
étravirine.
10 %
étravirine C
12 h
17 %
étravirine C
max
4 %
étravirine ASC
Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI)
Fumarate de ténofovir
disoproxil
(raltégravir 400 mg deux fois
par jour)
49 %
raltégravir C
12 h
3 %
raltégravir C
max
↑
64 %
raltégravir ASC
(Mécanisme d
’
interaction non connu)
ténofovir ASC
Emtricitabine et fumarate
de ténofovir disoproxil
(raltégravir 1 200 mg
(2 x 600 mg) une fois par
jour)
10 %
ténofovir C
24 h
13 %
ténofovir C
max
↓
23 %
L
’
analyse de pharmacocinétique de
population a montré que l
’
effet
d
’
emtricitabine/fumarate de ténofovir
disoproxil sur la pharmacocinétique du
raltégravir était faible (augmentation de
12 % de la biodisponibilité relative) et
n
’
était pas cliniquement ou statistiquement
significatif.
(Mécanisme d
’
interaction non connu)
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour le raltégravir (400 mg
deux fois par jour et 1 200 mg une fois par
jour) ou le fumarate de ténofovir
disoproxil.
32
Médicaments par classe
thérapeutique
Inhibiteurs de CCR5
Maraviroc
(raltégravir 400 mg deux fois
par jour)
Interaction
(mécanisme, si connu)
Recommandations concernant la co-
administration
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour le raltégravir (400 mg
deux fois par jour et 1 200 mg une fois par
jour) ou le maraviroc.
37 %
raltégravir C
12 h
28 %
raltégravir C
max
33 %
raltégravir ASC
(Mécanisme d
’
interaction non connu)
14 %
maraviroc C
12 h
10 %
maraviroc C
max
↓
21 %
maraviroc ASC
ANTIVIRAUX DU VHC
Inhibiteurs de protéases (IP) NS3/4A
Bocéprévir
(raltégravir 400 mg dose
unique)
4%
raltégravir C
12 h
25 %
raltégravir C
max
11 %
raltégravir ASC
(Mécanisme d
’
interaction non connu)
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour le raltégravir (400 mg
deux fois par jour et 1 200 mg une fois par
jour) ou le bocéprévir.
ANTIMICROBIENS
Actifs sur les mycobactéries
Rifampicine
(raltégravir 400 mg dose
unique)
40 %
raltégravir C
12 h
61 %
raltégravir C
max
38 %
raltégravir ASC
(Induction de l
’
UGT1A1)
Extrapolation de l
’
étude avec raltégravir
400 mg deux fois par jour
La rifampicine réduit les concentrations
plasmatiques de raltégravir. Si la co-
administration avec la rifampicine ne peut
être évitée, un doublement de la dose de
raltégravir (400 mg deux fois par jour)
peut être envisagé.
La co-administration avec le raltégravir
(1 200 mg une fois par jour) n
’
est pas
recommandée.
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour le raltégravir (400 mg
deux fois par jour et 1 200 mg une fois par
jour) ou le midazolam.
Ces résultats montrent que le raltégravir
n
’
est pas un inducteur ou un inhibiteur du
CYP3A4, et que le raltégravir n
’
est donc
pas supposé modifier la pharmacocinétique
des médicaments qui sont des substrats du
CYP3A4.
SEDATIFS
Midazolam
(raltégravir 400 mg deux fois par
jour)
midazolam ASC
8 %
midazolam C
max
↑
3 %
ANTI-ACIDES CONTENANT DES CATIONS METALLIQUES
Anti-acide (hydroxide
raltégravir ASC
49 %
d
’
aluminium et de magnésium)
raltégravir C
12 h
63 %
(raltégravir 400 mg deux fois par raltégravir C
max
44 %
jour)
2 heures avant le raltégravir
51 %
raltégravir C
12 h
56 %
raltégravir C
max
51 %
raltégravir ASC
2 heures après le raltégravir
30 %
raltégravir C
12 h
57 %
raltégravir C
max
24 %
raltégravir ASC
6 heures avant le raltégravir
13 %
raltégravir C
12 h
50 %
raltégravir C
max
10 %
raltégravir ASC
6 heures après le raltégravir
Les anti-acides contenant de l
’
aluminium
et du magnésium diminuent les
concentrations plasmatiques du raltégravir.
L
’
administration concomitante de
raltégravir (400 mg deux fois par jour et
1 200 mg une fois par jour) avec des anti-
acides contenant de l
’
aluminium et/ou du
magnésium n
’
est pas recommandée.
11 %
raltégravir C
12 h
49 %
raltégravir C
max
10 %
raltégravir ASC
(chélation des cations métalliques)
33
Médicaments par classe
thérapeutique
Anti-acide (hydroxide
d
’
aluminium et de magnésium)
(raltégravir 1 200 mg dose
unique)
Interaction
(mécanisme, si connu)
12 heures après le raltégravir
Recommandations concernant la co-
administration
14 %
raltégravir C
24 h
58 %
raltégravir C
max
14 %
raltégravir ASC
(chélation des cations métalliques)
Anti-acide (carbonate de
calcium)
(raltégravir 400 mg deux fois par
jour)
Anti-acide (carbonate de
calcium)
(raltégravir 1 200 mg dose
unique)
55 %
raltégravir C
12 h
32 %
raltégravir C
max
52 %
raltégravir ASC
(chélation des cations métalliques)
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour le raltégravir (400 mg
deux fois par jour).
72 %
raltégravir C
24 h
48 %
raltégravir C
max
74 %
raltégravir ASC
12 heures après raltégravir
L
’
administration concomitante de
raltégravir (1 200 mg une fois par jour)
n
’
est pas recommandée.
10 %
raltégravir C
24 h
57 %
raltégravir C
max
2 %
raltégravir ASC
(chélation des cations métalliques)
AUTRES CATIONS METALLIQUES
Attendu :
Sels de fer
Raltégravir ASC
(chélation des cations métalliques)
L'administration simultanée de sels de fer
devrait réduire les concentrations
plasmatiques du raltégravir ; prendre les
sels de fer à au moins deux heures de
distance de l'administration du raltégravir
peut permettre de limiter cet effet.
ANTI-H2 ET INHIBITEURS DE LA POMPE A PROTONS
raltégravir ASC
↑
37 %
Oméprazole
(raltégravir 400 mg deux fois par raltégravir C
12 h
↑
24 %
jour)
raltégravir C
max
↑
51 %
(solubilité accrue)
Famotidine
(raltégravir 400 mg deux fois par
jour)
raltégravir ASC
↑
44 %
raltégravir C
12 h
↑
6 %
raltégravir C
max
↑
60 %
(solubilité accrue)
Agents modifiant le pH
gastrique :
inhibiteurs de la pompe à proton
(par ex. oméprazole), anti H
2
(par ex. famotidine, ranitidine,
cimitédine)
(raltégravir 1 200 mg)
L
’
analyse de pharmacocinétique de
population a montré que l
’
effet des agents
modifiant le pH gastrique sur la
pharmacocinétique du raltégravir était faible
(diminution de 8,8 % de la biodisponibilité
relative) et n
’
était pas cliniquement ou
statistiquement significatif.
(solubilité accrue)
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour le raltégravir (400 mg
deux fois par jour et 1 200 mg une fois par
jour).
CONTRACEPTIFS
HORMONAUX
Ethinylestradiol
Norelgestromine
(raltégravir 400 mg deux fois par
jour)
ANALGESIQUES OPIACES
Méthadone
(raltégravir 400 mg deux fois par
jour)
éthinylestradiol ASC
2 %
éthinylestradiol C
max
↑
6 %
norelgestromine ASC
↑
14 %
norelgestromine C
max
↑
29 %
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour le raltégravir (400 mg
deux fois par jour et 1 200 mg une fois par
jour) ou les contraceptifs hormonaux (à
base d
’œs
trogène ou de progestérone)
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour le raltégravir (400 mg
deux fois par jour et 1 200 mg une fois par
jour) ou la méthadone
méthadone C
max
méthadone ASC
34
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n
’
existe pas de données concernant l
’
utilisation du raltégravir 1 200 mg une fois par jour chez la
femme enceinte. Les données chez un grand nombre de femmes enceintes exposées au raltégravir
400 mg deux fois par jour pendant le premier trimestre (plus de 1 000 suivis prospectifsde grossesse)
n
’
a mis en évidence aucun effet malformatif. Les études effectuées chez
l’
animal ont mis en évidence
une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Un nombre modéré de données chez la femme enceinte exposée au raltégravir 400 mg deux fois par
jour pendant le deuxième et/ou le troisième trimestre (entre 300 et 1 000 suivis prospectifs de
grossesse) n'a mis en évidence aucun risque accru de toxicité pour le
fœ
tus ou le nouveau-né.
Raltégravir 1 200 mg
n’est pas
recommandé pendant la grossesse
.
Registre des grossesses sous antirétroviraux
Pour suivre les conséquences, chez la mère et l
e fœ
tus, d
’
une administration de raltégravir par
inadvertance chez les patientes enceintes, un registre des grossesses sous antirétroviraux a été mis en
place. Les médecins sont encouragés à inscrire les patientes dans ce registre.
En règle générale, lorsqu
’
il est décidé d
’
utiliser des agents antirétroviraux chez la femme enceinte
pour traiter des infections par le VIH, et ainsi diminuer le risque de transmission verticale du VIH vers
le nouveau-né, les données animales ainsi que l
’
expérience clinique chez la femme enceinte doivent
être prises en compte afin de définir la sécurité d
’emploi chez le fœtus.
Allaitement
Le raltégravir et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain et de ce fait des effets sur
les nouveau-nés et nourrissons allaités sont probables. Les données pharmacodynamiques et
toxicologiques disponibles chez l
’
animal ont montré une excrétion du raltégravir et de ses métabolites
dans le lait (voir rubrique 5.3 pour plus de détails).
Un risque pour les nouveau-nés et nourrissons ne peut être exclu.
Le raltégravir ne doit pas être utilisé pendant l
’
allaitement. En règle générale, il est recommandé que
les mères infectées par le VIH n
’
allaitent pas leurs bébés, afin d
’
éviter la transmission du VIH.
Fertilité
Il n
’
y a pas eu d
’
effet sur la fertilité chez des rats et des rates ayant reçu des doses allant jusqu
’
à
600 mg/kg/jour, ce qui correspond à une exposition trois fois supérieure à la dose recommandée chez
l
’
homme.
4.7
Effets sur l
’
aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Des sensations vertigineuses ont été rapportées chez certains patients dont le traitement contient du
raltégravir. Les sensations vertigineuses peuvent avoir une influence sur l
’
aptitude à conduire des
véhicules et à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d
’
emploi
Dans des essais cliniques randomisés, raltégravir 400 mg a été administré deux fois par jour en
association avec un traitement de fond fixe ou optimisé, à des patients adultes naïfs de traitement
(N = 547) et prétraités (N = 462) jus
qu’à 96
semaines. 531 autres patients naïfs de traitement ont reçu
35
1 200 mg de raltégravir une fois par jour av
ec
jusqu’à 96
semaines. Voir rubrique 5.1.
de l’emtricitabine et du f
umarate de ténofovir disoproxil
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours du traitement étaient des céphaléesdes
nausées et des douleurs abdominales. Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés
étaient un syndrome de restauration immunitaire et une éruption cutanée. Dans les essais cliniques, les
taux d
’interruption
du raltégravir en raison de la survenue
d’effe
ts indésirables ont été de 5 % ou
moins.
Des cas de rhabdomyolyse, un effet indésirable grave, ont été rapportés de façon peu fréquente depuis
la commercialisation de raltégravir 400 mg deux fois par jour.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables considérés par les investigateurs comme étant en rapport avec le raltégravir
(seul ou en association avec d
’
autres antirétroviraux), ainsi que les effets indésirables rapportés depuis
la commercialisation sont listés ci-dessous par classe de systèmes d
’
organes. Les fréquences sont
définies comme suit
: fréquent (≥
1/100, <
1/10), peu fréquent (≥
1/1000, < 1/100), et fréquence
indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Effets indésirables
Raltégravir (seul ou en association avec
d
’
autres ARV)
herpès génital, folliculite, gastro-entérite, herpès
simplex, infection à virus herpès, zona, grippe,
abcès d
’
un ganglion lymphatique, molluscum
contagiosum, rhinopharyngite, infection des
voies respiratoires hautes
papillome cutané
anémie, anémie par carence en fer, douleur d
’
un
ganglion lymphatique, lymphadénopathies,
neutropénie, thrombocytopénie
syndrome de restauration immunitaire,
hypersensibilité médicamenteuse,
hypersensibilité
perte d
’
appétit
cachexie, diabète sucré, dyslipidémie,
hypercholestérolémie, hyperglycémie,
hyperlipidémie, hyperphagie, augmentation de
l
’
appétit, polydipsie, mauvaise répartition des
graisses
rêves anormaux, insomnie, cauchemars,
comportement anormal, dépression
troubles mentaux, tentative de suicide, anxiété,
état confusionnel, humeur dépressive, dépression
majeure, insomnie de milieu de nuit,
modifications de l
’
humeur, crise de panique,
troubles du sommeil, idées suicidaires,
comportement suicidaire (en particulier chez les
patients avec antécédent de maladie
psychiatrique)
Classes de systèmes d
’
organes
Infections et infestations
Fréquence
Peu fréquent
Tumeurs bénignes, malignes et non
précisées (incluant kystes et polypes)
Affections hématologiques et du
système lymphatique
Affections du système immunitaire
Peu fréquent
Peu fréquent
Peu fréquent
Troubles du métabolisme et de la
nutrition
Fréquent
Peu fréquent
Affections psychiatriques
Fréquent
Peu fréquent
36
Classes de systèmes d
’
organes
Affections du système neveux
Fréquence
Fréquent
Peu fréquent
Effets indésirables
Raltégravir (seul ou en association avec
d
’
autres ARV)
sensation vertigineuse, céphalées, hyperactivité
psychomotrice
amnésie, syndrome du canal carpien, troubles
cognitifs, troubles de l
’
attention, sensation
vertigineuse posturale, dysgueusie, hypersomnie,
hypoesthésie, léthargie, troubles de la mémoire,
migraine, neuropathie périphérique, paresthésie,
somnolence, céphalée de tension, tremblements,
mauvaise qualité du sommeil
altération de la vision
vertige
acouphènes
palpitations, bradycardie sinusale, extrasystoles
ventriculaires
bouffées de chaleur, hypertension
dysphonie, épistaxis, congestion nasale
distension abdominale, douleur abdominale,
diarrhées, flatulence, nausées, vomissements,
dyspepsie
gastrite, gêne abdominale, douleur abdominale
haute, sensibilité abdominale, gêne ano-rectale,
constipation, sécheresse buccale, gêne
épigastrique, duodénite érosive, éructation, reflux
gastro-
œsophagien, gingivite, glossite,
odynophagie, pancréatite aiguë, ulcère peptique,
hémorragie rectale
hépatite, stéatose hépatique, hépatite alcoolique,
insuffisance hépatique
rash
acné, alopécie, dermatite acnéiforme, peau sèche,
érythème, lipoatrophie faciale, hyperhidrose,
lipoatrophie, lipodystrophie acquise, lipo-
hypertrophie, sueurs nocturnes, prurigo, prurit,
prurit généralisé, rash maculaire, rash
maculopapuleux, rash prurigineux, lésions
cutanées, urticaire, xérodermie, syndrome de
Stevens-Johnson, éruption médicamenteuse avec
éosinophilie et symptômes systémiques
(syndrome DRESS : Drug Rash with
Eosinophilia and Systemic Symptoms)
arthralgies, arthrite, dorsalgie, douleur du flanc,
douleur musculo-squelettique, myalgie,
cervicalgie, ostéopénie, douleur aux extrémités,
tendinite, rhabdomyolyse
insuffisance rénale, néphrite, lithiase rénale,
nycturie, kystes rénaux, altération de la fonction
rénale, néphrite tubulo-interstitielle
dysfonction érectile, gynécomastie, symptômes
de la ménopause
Affections oculaires
Affections de l
’
oreille et du
labyrinthe
Affections cardiaques
Affections vasculaires
Affections respiratoires, thoraciques
et médiastinales
Affections gastro-intestinales
Peu fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Peu fréquent
Peu fréquent
Peu fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Affections hépato-biliaires
Affections de la peau et du tissu
sous-cutané
Peu fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Affections musculo-squelettiques et
systémiques
Peu fréquent
Affections du rein et des voies
urinaires
Affections des organes de
reproduction et du sein
Peu fréquent
Peu fréquent
37
Classes de systèmes d
’
organes
Troubles généraux et anomalies au
site d
’
administration
Fréquence
Fréquent
Peu fréquent
Effets indésirables
Raltégravir (seul ou en association avec
d
’
autres ARV)
asthénie, fatigue, fièvre
gêne thoraciqu
e, frissons, œdème de la f
ace,
augmentation du tissu adipeux, sensation de
nervosité, malaise, masse sous-maxillaire,
œdème périphérique, douleur
Investigations
Fréquent
augmentation du taux d
’
alanine aminotransférase
(ALAT), lymphocytes atypiques, augmentation
du taux d
’
aspartate aminotransférase (ASAT),
augmentation du taux de triglycérides sanguins,
lipase augmentée, augmentation du taux
d
’
amylase pancréatique sanguine
numération des neutrophiles absolus diminuée,
phosphatase alcaline augmentée, albuminémie
diminuée, amylasémie augmentée, bilirubinémie
augmentée, cholestérolémie augmentée,
créatininémie augmentée, glycémie augmentée,
azote uréique du sang augmenté, créatine
phosphokinase augmentée, glycémie à jeun
augmentée, présence de glucose dans l
’
urine,
lipoprotéines de haute densité augmentées,
rapport international normalisé (INR) augmenté,
lipoprotéines de basse densité augmentées,
numération plaquettaire diminuée, globules
rouges : recherche positive dans l
’
urine, tour de
taille augmenté, prise de poids, globules blancs
diminués
surdose accidentelle
Peu fréquent
Lésions, intoxications et
complications liées aux procédures
Peu fréquent
Description de certains effets indésirables
Dans des études menées avec raltégravir 400 mg deux fois par jour, des cas de cancers ont été
rapportés chez les patients prétraités et chez les patients naïfs de traitement recevant le raltégravir en
association avec d
’
autres agents antirétroviraux. Les types et les incidences de cancers spécifiques
étaient ceux attendus dans une population hautement immunodéprimée. Dans ces études, le risque de
développement d
’
un cancer a été comparable dans les groupes recevant le raltégravir et dans ceux qui
recevaient les traitements comparateurs.
Des anomalies biologiques au niveau de la créatine phosphokinase (CPK) de Grade 2-4 ont été
observées chez des patients traités par raltégravir. Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été
rapportés. Utiliser le raltégravir avec prudence chez les patients ayant des antécédents de myopathie
ou de rhabdomyolyse ou présentant des facteurs de risque tels que la prise de médicaments connus
pour entraîner de tels effets (voir rubrique 4.4).
Des cas d
’
ostéonécrose ont été rapportés, particulièrement chez les patients ayant des facteurs de
risque généralement avérés, une maladie VIH avancée ou une exposition à long terme à un traitement
par des associations d
’
antirétroviraux. La fréquence de ces cas n
’
est pas connue (voir rubrique 4.4).
Chez les patients porteurs du VIH présentant une immunodéficience sévère au moment de la mise en
place du TARC, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou
résiduelles peut survenir. Des cas de maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et
l’hépati
te auto-immune) ont également été rapportés. Toutefois, le moment rapporté du début de la
maladie est plus variable et ces événements peuvent survenir de nombreux mois après la mise en place
du traitement (voir rubrique 4.4).
38
Pour chacun des effets indésirables cliniques suivants, il y a eu au moins un évènement grave : herpès
génital, anémie, syndrome de reconstitution immunitaire, dépression, troubles mentaux, tentative de
suicide, gastrite, hépatite, insuffisance rénale, surdosage accidentel.
Dans les études cliniques chez des patients prétraités, des éruptions cutanées, quelle que soit leur
imputabilité au médicament, ont été plus fréquemment observées avec les associations comportant
raltégravir et darunavir par rapport aux associations contenant raltégravir sans darunavir ou darunavir
sans raltégravir. Les éruptions cutanées considérées par l
’
investigateur comme liées au médicament se
sont produites à des taux similaires. Les taux d
’
éruptions cutanées ajustés en fonction de l
’
exposition
(toutes causes confondues) ont été respectivement de 10,9, 4,2 et 3,8 pour 100 patients-années (PA) ;
les taux correspondants pour les éruptions cutanées liées au médicament ont été respectivement de 2,4,
1,1 et 2,3 pour 100 PA. Les éruptions cutanées observées dans les études cliniques ont été d
’
intensité
légère à modérée et n
’
ont pas entraîné l
’
arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).
hépatite B et/ou de l
’
hépatite C
Patients co-infectés par le virus de l
’
Lors des essais cliniques, il y avait 79 patients co-infectés avec une hépatite B, 84 co-infectés avec une
hépatite C et 8 patients co-infectés avec des hépatites B et C qui ont été traités avec du raltégravir en
association avec d’au
tres médicaments pour le VIH-1. Généralement, le profil de sécurité d
’
emploi de
raltégravir chez les patients co-infectés par le virus de l
’
hépatite B et/ou C a été comparable à celui
observé chez les patients sans co-infection par le virus de l
’
hépatite B et/ou C bien que les taux
d
’
anomalies des ASAT/ALAT aient été quelque peu supérieurs dans le sous-groupe de patients co-
infectés avec le
virus de l’
hépatite B et/ou C.
A la semaine 96, des anomalies biologiques de Grade 2 ou plus, représentant une aggravation du grade
par rapport aux valeurs initiales des ASAT, des ALAT ou de la bilirubinémie totale, ont été constatées
chez respectivement 29 %, 34 % et 13 % des patients co-infectés traités par raltégravir
versus
11 %,
10 % et 9 % de tous les autres patients recevant du raltégravir. Chez les patients naïfs de traitement, à
la semaine 240, des anomalies biologiques de Grade 2 ou plus, représentant une aggravation du grade
par rapport aux valeurs initiales des ASAT, des ALAT ou de la bilirubinémie totale, ont été constatées
chez respectivement 22 %, 44 % et 17 % des patients co-infectés traités par raltégravir
versus
13 %,
13 % et 5 % de tous les autres patients recevant du raltégravir.
Population pédiatrique
ISENTRESS 600 mg, comprimés pelliculés n
’
a pas été étudié dans la population pédiatrique (voir
rubrique 4.2).
Enfants et adolescents âgés de 2 à 18 ans
Le raltégravir a été étudié chez 126 patients prétraités, enfants et adolescents âgés de 2 à 18 ans,
infectés par le VIH-1, en association avec d
’
autres agents antirétroviraux dans l
’
étude IMPAACT
P1066 (voir rubriques 5.1 et 5.2). Sur les 126 patients, 96 ont reçu la dose recommandée de raltégravir
deux fois par jour.
Chez ces 96 enfants et adolescents, la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables liés au
médicament jusqu
’
à la semaine 48 ont été comparables à ceux observés chez les adultes.
Un patient a eu des effets indésirables de Grade 3 liés au médicament : hyperactivité psychomotrice,
comportement anormal et insomnie ; un patient a eu une éruption cutanée allergique grave de Grade 2
liée au médicament.
Un patient a présenté des anomalies des examens biologiques liées au médicament et considérées
comme graves : ASAT Grade 4 et ALAT Grade 3.
Nourrissons et jeunes enfants âgés de 4 semaines à moins de 2 ans
39
Le raltégravir en 2 prises par jour a également été étudié chez 26 nourrissons et jeunes enfants âgés de
4 semaines à moins de 2 ans, infectés par le VIH-1, en association avec d
’
autres agents antirétroviraux
dans l
’
étude IMPAACT P1066 (voir rubriques 5.1 et 5.2).
Chez ces 26 nourrissons et jeunes enfants, la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables
liés au médicament jusqu
’
à la semaine 48 ont été comparables à ceux observés chez les adultes.
Un patient a présenté un rash allergique grave de Grade 3 lié au médicament, ayant entraîné l
’
arrêt du
traitement.
Nouveau-nés exposés au VIH-1
Dans
l’étude
IMPAACT P1110 (voir rubrique 5.2), les nourrissons éligibles devaient être nés à au
moins 37 semaines de gestation et peser au moins 2 kg. Seize (16) nouveau-nés ont reçu 2 doses
d’Isent
ress dans les 2 premières semaines de vie, et 26 nouveau-nés ont reçu une dose quotidienne
pendant 6 semaines ; tous ont été suivis pendant 24 semaines. Il
n’y
a eu aucun effet indésirable
clinique lié au médicament et il y a eu trois effets indésirables biologiques liés au médicament (une
neutropénie transitoire de Grade 4 chez un sujet recevant de la zidovudine en prévention de la
transmission mère-enfant (PTME), et deux élévations de la
bilirubine (l’une de
Grade 1 et l
’autr
e de
Grade 2) considérées comme non graves et ne nécessitant pas de traitement spécifique).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration
–
voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucune information spécifique n
’
est disponible concernant le traitement d
’
un surdosage de raltégravir.
En cas de surdosage, les mesures habituelles devront
être mises en œuvre, c’
est-à-dire l
’
élimination du
produit non absorbé du tube digestif, l
’
instauration d
’
une surveillance clinique (y compris
électrocardiographique) et la mise en route d
’
un traitement symptomatique si nécessaire. Il faut
prendre en compte le fait que le raltégravir utilisé en clinique se présente sous forme de sel de
potassium. On ne sait pas dans quelle mesure le raltégravir peut être dialysable.
5.
5.1
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antiviraux systémiques, inhibiteurs d
’
intégrase, Code ATC : J05AJ01.
Mécanisme d
’
action
Le raltégravir est un inhibiteur de transfert de brin médié par l
’
intégrase, actif contre le virus de
l
’
immunodéficience humaine (VIH-1). Le raltégravir inhibe l
’
activité catalytique de l
’
intégrase, une
enzyme codée par le VIH nécessaire à la réplication virale. L
’
inhibition de l
’
intégrase empêche
l
’
insertion covalente, ou intégration, du génome du VIH dans le génome de la cellule hôte. Les
génomes du VIH qui ne s
’
intègrent pas ne peuvent pas donner lieu à la production de nouvelles
particules virales infectieuses, et par conséquent l
’
inhibition de l
’
intégration empêche la propagation
de l
’
infection virale.
Activité antivirale
in vitro
Dans des cultures de cellules lymphoïdes T humaines infectées par une lignée cellulaire adaptée (le
variant H9IIIB du VIH-1), le raltégravir, à des concentrations de 31
20 nM, a inhibé la réplication du
VIH-1 de 95 % (CI
95
) par rapport à une culture non traitée infectée par le virus. Par ailleurs, le
40
raltégravir a inhibé la réplication virale dans des cultures de cellules mononucléaires du sang
périphérique humain activées par un mitogène, infectées par divers isolats cliniques primaires de
VIH-1, incluant des isolats de 5 sous-types non B et des isolats résistants aux inhibiteurs de la
transcriptase inverse et aux inhibiteurs de protéase. Dans un essai d
’
infection sur un seul cycle de
réplication, le raltégravir a inhibé l
’
infection de 23 isolats du VIH représentant 5 sous-types non B et
5 formes recombinantes circulantes, avec des CI
50
allant de 5 à 12 nM.
Résistance
La plupart des virus isolés, chez les patients en échec sous raltégravir, avaient un haut niveau de
résistance au raltégravir résultant de l
’
émergence de 2 mutations ou plus
de l’intégrase
. La plupart
présentaient une mutation au niveau de l
’
acide aminé 155 (N155 modifié en H), de l
’
acide aminé 148
(Q148 modifié en H, K ou R) ou de l
’
acide aminé 143 (Y143 modifié en H, C, ou R), ainsi qu
’
une ou
plusieurs mutations supplémentaires de l
’
intégrase (par exemple L74M, E92Q, T97A, E138A/K,
G140A/S, V151I, G163R, S230R). Les mutations diminuent la sensibilité virale au raltégravir et la
présence de mutations supplémentaires accroît la diminution de sensibilité au raltégravir. Les facteurs
qui réduisent la probabilité de développer une résistance comprennent une charge virale faible à
l
’
inclusion et l
’
utilisation d
’
autres agents antirétroviraux actifs. Les mutations à l
’
origine de la
résistance au raltégravir causent également en général une résistance à l
’e
lvitégravir, un inhibiteur de
transfert de brin médié par l
’
intégrase. Les mutations au niveau de l
’
acide aminé 143 entraînent une
plus grande résistance au raltégravir qu
’
à l
’
elvitégravir, tandis que la mutation E92Q provoque une
résistance plus importante à l
’
elvitégravir qu
’
au raltégravir. Les virus présentant une mutation au
niveau de l
’
acide aminé 148, ainsi qu
’
une ou plusieurs mutations supplémentaires causant une
résistance au raltégravir, peuvent également présenter une résistance cliniquement significative au
dolutégravir.
Expérience clinique
La démonstration de l
’
efficacité de raltégravir était basée sur l
’
analyse des données à 96 semaines de
deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo (BENCHMRK 1 et
BENCHMRK 2, Protocoles 018 et 019) menées chez des patients adultes prétraités infectés par le
VIH-1, sur l
’
analyse des données à 240 semaines d
’
une étude randomisée, en double aveugle,
contrôlée versus comparateur actif (STARTMRK, Protocole 021) menée chez des patients adultes
infectés par le VIH-1 naïfs de traitement, et sur l
’
analyse des données à 96 semaines de l
’
étude
randomisée, en double aveugle, contrôlée versus comparateur actif (ONCEMRK, protocole 292)
menée chez des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement.
Efficacité
Patients adultes prétraités (400 mg deux fois par jour)
BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 (essais multicentriques randomisés, en double aveugle, contrôlés
versus placebo) évaluaient la sécurité d
’
emploi et l
’
activité antirétrovirale du raltégravir 400 mg deux
fois par jour versus placebo, en association à un traitement de fond optimisé (TO), chez des patients
infectés par le VIH, âgés de 16 ans ou plus, avec une résistance documentée à au moins 1 médicament
de chacune des 3 classes d
’
antirétroviraux (INTI, INNTI, IP). Avant la randomisation, les TO ont été
déterminés par l
’
investigateur sur la base des antécédents thérapeutiques du patient ainsi que des
résultats des tests de résistance virale génotypique et phénotypique à l
’
inclusion.
Les données démographiques des patients (sexe, âge et origine ethnique) et leurs caractéristiques à
l
’
inclusion étaient comparables entre les groupes recevant du raltégravir 400 mg deux fois par jour et
le placebo. Les patients ont été préalablement exposés à un nombre médian de 12 antirétroviraux
pendant une durée médiane de 10 ans. Un nombre médian de 4 ARV a été utilisé dans le TO.
Analyse des résultats à 48 semaines et à 96 semaines
Les résultats durables combinés des essais BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 (semaine 48 et
semaine 96) chez les patients traités à la dose recommandée de raltégravir 400 mg deux fois par jour
sont présentés dans le tableau 2.
41
Tableau 2
Résultats d
’
efficacité aux semaines 48 et 96
BENCHMRK 1 et 2 combinés
48 semaines
Raltégravir
400 mg
2 fois/jour +
TO
(n = 462)
Pourcentage de patients avec ARN-
VIH< 400 copies/mL (IC à 95 %)
Tous les patients
†
Caractéristiques à l
’
inclusion
‡
ARN-VIH
> 100 000 copies/mL
≤
100 000 copies/mL
Taux de CD4
≤
50 cellules/mm
3
> 50 et
≤
200 cellules/mm
> 200 cellules/mm
Score de sensibilité (GSS)
§
0
1
2 et plus
3
96 semaines
Raltégravir
400 mg
2 fois/jour +
TO
(N = 462)
Placebo + TO
(N = 237)
Placebo + TO
(n = 237)
Paramètre
72 (68 ; 76)
62 (53 ; 69)
82 (77 ; 86)
61 (53 ; 69)
80 (73 ; 85)
83 (76 ; 89)
52 (42 ; 61)
81 (75 ; 87)
84 (77 ; 89)
37 (31 ; 44)
17 (9 ; 27)
49 (41 ; 58)
21 (13 ; 32)
44 (33 ; 55)
51 (39 ; 63)
8 (3 ; 17)
40 (30 ; 51)
65 (52 ; 76)
62 (57 ; 66)
53 (45 ; 61)
74 (69 ; 79)
51 (42 ; 60)
70 (62 ; 77)
78 (70 ; 85)
46 (36 ; 56)
76 (69 ; 83)
71 (63 ; 78)
28 (23 ; 34)
15 (8 ; 25)
39 (31 ; 47)
14 (7 ; 24)
36 (25 ; 48)
42 (30 ; 55)
5 (1 ; 13)
31 (22 ; 42)
56 (43 ; 69)
Pourcentage de patients avec ARN-VIH
< 50 copies/mL (IC à 95 %)
Tous les patients
†
Caractéristiques à l
’
inclusion
‡
ARN-VIH
> 100 000 copies/mL
≤
100 000 copies/mL
Taux de CD4
≤
50 cellules/mm
3
> 50 et
≤
200 cellules/mm
> 200 cellules/mm
3
Score de sensibilité (GSS)
§
0
1
2 et plus
Variation moyenne du taux de cellules CD4
(IC à 95 %), cellules/mm
3
Tous les patients
‡
Caractéristiques à l
’
inclusion
‡
ARN-VIH
> 100 000 copies/mL
≤
100 000 copies/mL
Taux de CD4
≤
50 cellules/mm
3
> 50 et
≤
200 cellules/mm
> 200 cellules/mm
Score de sensibilité (GSS)
§
0
1
2 et plus
†
3
62 (57 ; 67)
48
73
50
67
76
(40 ;
(68 ;
(41 ;
(59 ;
(68 ;
56)
78)
58)
74)
83)
33 (27 ; 39)
16 (8 ; 26)
43 (35 ; 52)
20 (12 ; 31)
39 (28 ; 50)
44 (32 ; 56)
3 (0 ; 11)
37 (27 ; 48)
59 (46 ; 71)
57 (52 ; 62)
47
70
50
65
71
(39
(64
(41
(57
(62
;
;
;
;
;
55)
75)
58)
72)
78)
26 (21 ; 32)
13 (7 ; 23)
36 (28 ; 45)
13 (6 ; 22)
32 (22 ; 44)
41 (29 ; 53)
5 (1 ; 13)
28 (19 ; 39)
53 (40 ; 66)
45 (35 ; 54)
67 (59 ; 74)
75 (68 ; 82)
41 (32 ; 51)
72 (64 ; 79)
65 (56 ; 72)
109 (98 ; 121)
126 (107 ; 144)
100 (86 ; 115)
121 (100 ; 142)
104 (88 ; 119)
104 (80 ; 129)
81 (55 ; 106)
113 (96 ; 130)
125 (105 ; 144)
45 (32 ; 57)
36 (17 ; 55)
49 (33 ; 65)
33 (18 ; 48)
47 (28 ; 66)
54 (24 ; 84)
11 (4 ; 26)
44 (24 ; 63)
76 (48 ; 103)
123 (110 ; 137)
140 (115 ; 165)
114 (98 ; 131)
130 (104 ; 156)
123 (103 ; 144)
117 (90 ; 143)
97 (70 ; 124)
132 (111 ; 154)
134 (108 ; 159)
49 (35 ; 63)
40 (16 ; 65)
53 (36 ; 70)
42 (17 ; 67)
56 (34 ; 79)
48 (23 ; 73)
15 (-0 ; 31)
45 (24 ; 66)
90 (57 ; 123)
Les sorties d
’
étude sont comptabilisées comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément l
’
étude sont
considérés comme des échecs à partir de cet arrêt.
Les pourcentages de patients ayant répondu avec un intervalle de confiance (IC) à 95 % sont rapportés.
‡
Pour l
’
analyse selon les facteurs pronostiques, les échecs virologiques ont été reportés en pourcentages inférieurs à 400 et à
50 copies/mL. Pour la variation moyenne du taux de CD4, la valeur à l
’
inclusion a été reportée en cas d
’
échec virologique.
§
Le Score de Sensibilité Génotypique (GSS) a été défini par le nombre total d
’
ARV par voie orale du traitement de fond
optimisé (TO) auquel l
’
isolat viral du patient a montré une sensibilité génotypique sur la base des tests de résistance
génotypique. L
’
utilisation de l
’
enfuvirtide dans le TO chez les patients naïfs d
’
enfuvirtide a été comptabilisée comme
1 molécule active du TO.
De même, l
’
utilisation du darunavir chez les patients naïfs de darunavir a été comptabilisée comme 1 molécule active du
TO.
Le traitement par raltégravir a permis d
’
obtenir des charges virales ARN VIH plasmatiques
50 copies/mL chez 61,7 % des patients à la semaine 16, chez 62,1 % des patients à la semaine 48 et
chez 57,0 % à la semaine 96 (sorties d
’
étude = échec). Chez certains patients un rebond viral a été
42
observé entre la semaine 16 et la semaine 96. Les facteurs associés à l
’
échec comprenaient une charge
virale élevée à l
’
inclusion et un TO ne comprenant pas au moins un agent anti-rétroviral actif puissant.
Switch par raltégravir (400 mg deux fois par jour)
Les études SWITCHMRK 1 et 2 (Protocoles 032 et 033) visaient à évaluer des patients infectés par le
VIH recevant un traitement efficace (ARN VIH lors de la sélection < 50 copies/mL, schéma
thérapeutique stable depuis plus de trois mois) composé de lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg, deux
comprimés deux fois par jour, plus au moins 2 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse,
qui ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour poursuivre le traitement par lopinavir (+) ritonavir,
2 comprimés deux fois par jour (n = 174 et n = 178 respectivement) ou remplacer le lopinavir (+)
ritonavir par le raltégravir 400 mg deux fois par jour (n = 174 et n = 176 respectivement). Les patients
ayant des antécédents d
’
échec virologique n
’
ont pas été exclus et le nombre de traitements
antirétroviraux antérieurs n
’
était pas limité.
Ces études ont été interrompues après l
’
analyse primaire d
’
efficacité à 24 semaines car la non-
infériorité du raltégravir versus lopinavir (+) ritonavir n
’
a pas été démontrée. Dans ces deux études, à
la semaine 24, une charge virale ARN VIH inférieure à 50 copies/mL a été maintenue chez 84,4 % des
patients du groupe raltégravir
versus
90,6 % du groupe lopinavir (+) ritonavir (sortie d
’
étude = échec).
Pour ce qui est du besoin d
’
administrer le raltégravir avec deux autres agents antirétroviraux actifs,
voir la rubrique 4.4.
Patients adultes naïfs de traitement (400 mg deux fois par jour)
L
’
étude STARTMRK (étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée
versus
comparateur actif) évaluait la sécurité d
’
emploi et l
’
activité antirétrovirale de raltégravir 400 mg deux
fois par jour
versus
éfavirenz 600 mg au coucher, en association avec l
’
emtricitabine (+) fumarate de
ténofovir disoproxil chez des patients infectés par le VIH naïfs de traitement ayant une charge virale
supérieure à 5 000 copies/mL. La randomisation a été stratifiée en fonction de la charge virale ARN
VIH lors de la sélection (≤
50 000 copies/mL et > 50 000 copies/mL) et du statut VHB ou VHC
(positif ou négatif).
Les données démographiques des patients (sexe, âge et origine ethnique) et leurs caractéristiques à
l
’
inclusion étaient comparables entre le groupe raltégravir 400 mg deux fois par jour et le groupe
éfavirenz 600 mg au coucher.
Analyse des résultats à 48 semaines et à 240 semaines
Concernant le critère primaire d
’
efficacité, le pourcentage de patients ayant obtenu une charge virale
ARN VIH inférieure à 50 copies/mL à la semaine 48 a été de 241/280 (86,1 %) dans le groupe traité
par le raltégravir et de 230/281 (81,9 %) dans le groupe traité par l
’
éfavirenz. La différence entre les
traitements (raltégravir - éfavirenz) a été de 4,2 %, avec un IC à 95 % de (-1,9 ; 10,3), ce qui démontre
que le raltégravir est non-inférieur à l
’
éfavirenz (valeur de
p
pour la non-infériorité < 0,001). A la
semaine 240, la différence entre les traitements (raltégravir - éfavirenz) a été de 9,5 %, avec un
IC à 95 % de (1,7 ; 17,3). Le tableau 3 présente les résultats (semaine 48 et semaine 240) chez les
patients de l
’
étude STARTMRK recevant la dose recommandée de raltégravir 400 mg deux fois par
jour.
43
Tableau 3
Résultats d
’
efficacité aux semaines 48 et 240
Etude STARTMRK
Paramètre
48 semaines
Raltégravir
400 mg
2 fois/jour
(n = 281)
Pourcentage de patients ayant un ARN VIH
< 50 copies/mL (IC à 95 %)
Tous les patients
†
Caractéristiques à l
’
inclusion
‡
ARN VIH
> 100 000 copies/mL
≤
100 000 copies/mL
Taux de CD4
≤
50 cellules/mm
3
> 50 et
≤
200 cellules/mm
3
> 200 cellules/mm3
Sous-type viral
Clade B
Non clade B
240 semaines
Raltégravir
400 mg
2 fois/jour
(n = 281)
Efavirenz
600 mg au
coucher
(n = 282)
Efavirenz
600 mg au
coucher
(n = 282)
86 (81 ; 90)
91 (85 ; 95)
93 (86 ; 97)
84 (64 ; 95)
89 (81 ; 95)
94 (89 ; 98)
90 (85 ; 94)
96 (87 ; 100)
82 (77 ; 86)
89 (83 ; 94)
89 (82 ; 94)
86 (67 ; 96)
86 (77 ; 92)
92 (87 ; 96)
89 (83 ; 93)
91 (78 ; 97)
71 (65 ; 76)
70 (62 ; 77)
72 (64 ; 80)
58 (37 ; 77)
67 (57 ; 76)
76 (68 ; 82)
71 (65 ; 77)
68 (54 ; 79)
61 (55 ; 67)
65 (56 ; 72)
58 (49 ; 66)
77 (58 ; 90)
60 (50 ; 69)
60 (51 ; 68)
59 (52 ; 65)
70 (54 ; 82)
Variation moyenne du taux de cellules CD4
(IC à 95 %), cellules/mm
3
Tous les patients
‡
Caractéristiques à l
’
inclusion
‡
ARN VIH
> 100 000 copies/mL
≤
100 000 copies/mL
Taux de CD4
≤
50 cellules/mm
3
> 50 et
≤
200 cellules/mm
3
> 200 cellules/mm
3
Sous-type viral
Clade B
Non clade B
considérés comme des échecs à partir de cet arrêt.
189 (174 ; 204)
196
180
170
193
190
187
189
(174
(160
(122
(169
(168
(170
(153
;
;
;
;
;
;
;
219)
200)
218)
217)
212)
204)
225)
163 (148 ; 178)
192 (169
134 (115
152 (123
175 (151
157 (134
164 (147
156 (121
;
;
;
;
;
;
;
214)
153)
180)
198)
181)
181)
190)
374 (345 ; 403)
392 (350
350 (312
304 (209
413 (360
358 (321
380 (346
332 (275
;
;
;
;
;
;
;
435)
388)
399)
465)
395)
414)
388)
312 (284 ; 339)
329 (293
294 (251
314 (242
306 (264
316 (272
303 (272
329 (260
;
;
;
;
;
;
;
364)
337)
386)
348)
359)
333)
398)
†
Les sorties d
’
étude sont comptabilisées comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément l
’
étude sont
Les pourcentages de patients ayant répondu avec un intervalle de confiance (IC) à 95 % sont rapportés.
‡
Pour l
’
analyse selon les facteurs pronostiques, les échecs virologiques ont été reportés pour les pourcentages inférieurs à 50
et à 400 copies/mL. Pour la variation moyenne du taux de CD4, la valeur à l
’
inclusion a été reportée en cas d
’
échec
virologique.
Notes : Les analyses sont basées sur toutes les données disponibles.
Le raltégravir et l
’
éfavirenz ont été administrés avec l
’
emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil.
Traitement chez le patient adulte naïf de traitement (1 200 mg [2 x 600 mg] une fois par jour)
ONCEMRK, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée
versus
comparateur
actif (protocole 292), a évalué la sécurité d
’
emploi et l
’
activité anti-rétrovirale du raltégravir 1 200 mg
une fois par jour + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil
versus
raltégravir 400 mg deux
fois par jour, en association avec emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil chez le patient
infecté par le VIH, naïf de traitement avec un ARN VIH > 1 000 copies/mL. La randomisation était
stratifiée en fonction des niveaux d
’
ARN
VIH (≤
100 000 copies/mL et > 100 000 copies/mL) et du
statut d
’
hépatite B ou C (positif ou négatif).
Les données démographiques des patients (genre, âge et origine ethnique) et les caractéristiques à
l
’
inclusion étaient similaires entre le groupe recevant raltégravir 1 200 mg une fois par jour, et celui
recevant raltégravir 400 mg deux fois par jour.
Analyse des résultats à 48 et 96 semaines
Concernant le critère primaire d
’
efficacité, le pourcentage de patients ayant obtenu une charge virale
ARN VIH < 40 copies/mL à la semaine 48 a été de 472/531 (88,9 %) dans le groupe recevant
raltégravir 1 200 mg une fois par jour et de 235/266 (88,3 %) dans le groupe recevant raltégravir
400 mg deux fois par jour. La différence entre les traitements (raltégravir 1 200 mg une fois par jour-
raltégravir 400 mg deux fois par jour) a été de 0,5 %, avec un IC à 95 % (-4,2 ; 5,2) ce qui démontre
que le raltégravir 1 200 mg une fois par jour est non-inférieur au raltégravir 400 mg deux fois par jour.
44
A la semaine 96, la proportion de patients ayant obtenu une charge virale ARN VIH < 40 copies/mL
était de 433/531 (81,5 %) dans le groupe recevant raltégravir 1 200 mg une fois par jour et de 213/266
(80,1 %) dans le groupe recevant raltégravir 400 mg deux fois par jour. La différence entre les
traitements (raltégravir 1 200 mg une fois par jour - raltégravir 400 mg deux fois par jour) était de
1,5 %, avec un IC à 95 % de (-4,4 ; 7,3). Les résultats à 48 et 96 semaines de ONCEMRK sont
présentés dans le Tableau 4.
Tableau 4
Ré
sultats d’efficacité aux semaines
48 et 96
Etude ONCEMRK
48 semaines
(1 200 mg
une fois par jour)
(N = 531)
Pourcentage de patients ayant un
ARN VIH < 40 copies/mL (IC à 95 %)
Tous les patients
†
deux fois par jour
(N = 266)
96 semaines
(1 200 mg
une fois par jour)
(N = 531)
deux fois par jour
(N = 266)
Raltégravir 600 mgRaltégravir 400 mg Raltégravir 600 mg Raltégravir 400 mg
88,9 (85,9 ; 91,4)
86,7 (80,0 ; 91,8)
97,2 (94,9 ; 98,7)
85,1 (74,3 ; 92,6)
95,6 (93,2 ; 97,3)
94,6 (91,4 ; 96,8)
93,6 (89,1 ; 96,6)
88,3 (83,9 ; 91,9)
83,8 (73,4 ; 91,3)
97,7 (94,3 ; 99,4)
87,9 (71,8 ; 96,6)
94,5 (90,6 ; 97,1)
93,7 (89,0 ; 96,8)
93,2 (84,9 ; 97,8)
81,5 (78,0 ; 84,8)
84,7 (77,5 ; 90,3)
91,9 (88,5 ; 94,5)
79,0 (66,8 ; 88,3)
91,4 (88,3 ; 93,9)
90,0 (86,0 ; 93,2)
89,5 (84,1 ; 93,6)
80,1 (74,8 ; 84,7)
82,9 (72,0 ; 90,8)
93,0 (89,1 ; 97,1)
80 (61,4 ; 92,3)
92,2 (87,6 ; 95,5)
88,9 (83,0 ; 93,3)
94,4 (86,2 ; 98,4)
Caractéristiques à l’inclusion
‡
ARN VIH > 100 000 copies/mL
≤
100 000 copies/mL
Taux de CD4
≤
200 cellules/mm
3
> 200 cellules/mm
Sous-type viral Clade B
Non clade B
3
Variation moyenne du taux de cellules
CD4 (IC à 95 %) ; cellules/mm
3
Tous les patients
‡
232 (215 ; 249)
276 (245 ; 308)
214 (194 ; 235)
209 (176 ; 243)
235 (216 ; 255)
232 (209 ; 254)
233 (205 ; 261)
234 (213 ; 255)
256 (218 ; 294)
225 (199 ; 251)
209 (172 ; 245)
238 (214 ; 262)
240 (213 ; 266)
226 (191 ; 261)
262 (243 ; 280)
297 (263 ; 332)
248 (225 ; 270)
239 (196 ; 281)
265 (245 ; 286)
270 (245 ; 296)
246 (219 ; 274)
262 (232 ; 288)
281 (232 ; 285)
254 (224 ; 285)
242 (188 ; 296)
265 (237 ; 294)
267 (236 ; 297)
259 (211 ; 307)
Caractéristiques à l’inclusion
‡
ARN VIH > 100 000 copies/mL
≤
100 000 copies/mL
Taux de CD4
≤
200 cellules/mm
3
> 200 cellules/mm
Sous-type viral Clade B
Non clade B
†
3
Les sorties d’étude sont con
sidérées comme des échecs
: les patients qui ont arrêté prématurément l’étude sont considérés
comme des échecs à partir de cet arrêt.
Les pourcentages de patients ayant répondu avec un intervalle de confiance (IC) à 95 % sont rapportés.
‡
Pour l’analyse
selon les facteurs pronostiques, les échecs virologiques ont été reportés pour les pourcentages inférieurs à
40
copies/mL. Pour la variation moyenne du taux de CD4, la valeur à l’inclusion a été reportée en cas d’échec virologique.
Le raltégravir 1 200 mg une fois par jour et le raltégravir 400 mg deux fois par jour ont été administrés avec de
l’emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Il a été démontré chez les volontaires sains ayant reçu des doses uniques de raltégravir par voie orale à
jeun, que le raltégravir est rapidement absorbé avec un t
max
d
’
environ 3 heures après administration.
L
’
ASC et la C
max
du raltégravir augmentent proportionnellement à la dose sur l
’
intervalle de doses
allant de 100 mg à 1 600 mg. La C
12 h
du raltégravir augmente proportionnellement à la dose sur
l
’
intervalle de doses allant de 100 mg à 800 mg et elle augmente légèrement moins que
proportionnellement à la dose sur l
’
intervalle de doses allant de 100 mg à 1 600 mg.
En cas d
’
administration deux fois par jour, l
’
état d
’
équilibre pharmacocinétique est atteint rapidement
dans un délai d
’
environ 2 jours. On note peu ou pas d
’
accumulation au niveau de l
’
ASC et de la C
max
et une légère accumulation au niveau de la C
12 h
. La biodisponibilité absolue du raltégravir n
’
a pas été
établie.
Le raltégravir 1 200 mg une fois par jour est également rapidement absorbé avec un T
max
médian
d
’
environ 1,5 à 2 heures à jeun et génère un pic d
’
absorption plus élevé avec une C
max
qui a tendance à
45
augmenter en comparaison avec le raltégravir deux fois par jour (1 x 400 mg deux fois par jour). De
plus, en comparaison à raltégravir 400 mg, la forme raltégravir 600 mg utilisée pour le schéma
thérapeutique à 1 200 mg une fois par jour (2 x 600 mg) a une biodisponibilité relative plus élevée (de
21 à 66 %). Après absorption, les deux formes de raltégravir montrent une pharmacocinétique
systémique similaire. Chez les patients ayant reçu 1 200 mg de raltégravir une fois par jour, l
’
ASC
0-24
à l
’
état d
’
équilibre était de 53,7 h
μ
M, la C
24 h
était de 75,6 nM, et le T
max
médian était de 1,50 h.
Le raltégravir 400 mg deux fois par jour peut être administré avec ou sans nourriture. Dans les études
pivots de sécurité d
’
emploi et d
’
efficacité chez les patients infectés par le VIH, le raltégravir a été
administré sans tenir compte de l
’
alimentation. L
’
administration de doses multiples de raltégravir
après un repas modérément riche en graisses n
’
a pas eu d
’
incidence cliniquement significative sur
l
’
ASC du raltégravir (augmentation de 13 % par rapport à l
’
administration à jeun). La C
12 h
a augmenté
de 66 % et la C
max
de 5 % après un repas modérément riche en graisses comparé à l
’
administration à
jeun. L
’
administration du raltégravir après un repas riche en graisses a multiplié approximativement
l
’
ASC et la C
max
d
’
un facteur 2 et la C
12 h
d
’
un facteur 4,1. L
’
administration du raltégravir après un
repas pauvre en graisses a diminué l
’
ASC et la C
max
respectivement de 46 % et de 52 % ; la C
12 h
est
restée globalement inchangée. L
’
administration avec la nourriture semble accroître la variabilité
pharmacocinétique par rapport à l
’
administration à jeun.
Les comprimés de raltégravir à 600 mg (2 x 600 mg une fois par jour) peuvent être administrés avec
ou sans nourriture. Une étude de dose unique évaluant l
’
effet des aliments a démontré un effet
similaire ou moindre avec le raltégravir 1 200 mg une fois par jour comparé au raltégravir 400 mg
deux fois par jour
lors de la prise d’un repas riche ou pauvre
en graisses. L
’
administration de
raltégravir 1 200 mg une fois par jour avec un repas pauvre en graisses a entraîné une diminution de
42 % de l
’
ASC
0-
∞
, une diminution de 52 % de la C
max
et une diminution de 16 % de la C
24 h
.
L
’
administration d
’
un repas riche en graisses a entraîné une augmentation de 1,9 % de l
’
ASC
0-
∞
, une
diminution de 28 % de la C
max
et une diminution de 12 % de la C
24 h
.
Globalement, une variabilité considérable a été observée dans la pharmacocinétique du raltégravir.
Dans les études BENCHMRK 1 et 2, le coefficient de variation (CV) de la variabilité inter-
individuelle de la C
12 h
observée était de 212 % et le CV de la variabilité intra-individuelle de la C
12 h
observée était de 122 %. Les sources de variabilité peuvent inclure des différences d
’
administration au
regard de la nourriture et de l
’
utilisation concomitante de médicaments.
Distribution
Le raltégravir est lié aux protéines plasmatiques humaines à environ 83 % sur l
’
intervalle de
concentrations de 2 à 10 µM.
Le raltégravir traverse facilement la barrière placentaire chez le rat, mais ne pénètre pas de manière
notable dans le cerveau.
Dans deux études chez des patients infectés par le VIH-1 ayant reçu 400 mg de raltégravir deux fois
par jour, le raltégravir a été décelé facilement dans le liquide céphalorachidien. Dans la première étude
(n = 18), la concentration médiane dans le liquide céphalorachidien représentait 5,8 % (écart de 1 à
53,5 %) de la concentration plasmatique correspondante. Dans la seconde étude (n = 16), la
concentration médiane dans le liquide céphalorachidien représentait 3 % (écart de 1 à 61 %) de la
concentration plasmatique correspondante. Ces proportions médianes étaient environ 3 à 6 fois
inférieures à celles de la fraction non liée de raltégravir dans le plasma.
Biotransformation et excrétion
La demi-vie apparente d
’
élimination terminale du raltégravir est d
’
environ 9h, avec une demi-vie de
phase
α
plus courte (environ 1h) représentant la majeure partie de l
’
ASC. Après administration d
’
une
dose orale de raltégravir radiomarqué, environ 51 % et 32 % de la dose sont éliminés respectivement
dans les fèces et dans l
’
urine. Dans les fèces, seul le raltégravir a été retrouvé, dont la majeure partie
proviendrait de l
’
hydrolyse du glucuronide du raltégravir sécrété dans la bile tel qu
’
observé dans les
études précliniques. Deux composants, à savoir le raltégravir et le glucuronide du raltégravir, ont été
46
détectés dans l
’
urine, représentant environ respectivement 9 % et 23 % de la dose. La principale entité
circulante a été le raltégravir, qui a représenté environ 70 % de la radioactivité totale ; la radioactivité
plasmatique restante a été représentée par le glucuronide du raltégravir. Des études utilisant des
inhibiteurs chimiques sélectifs d
’
une isoforme et des UDP-glucuronosyltransférases (UGT) exprimées
par l
’
ADNc montrent que l
’
UGT1A1 est la principale enzyme responsable de la formation du
glucuronide du raltégravir. Les données indiquent donc que le principal mécanisme de clairance du
raltégravir chez l
’
homme est une glucuronidation médiée par l
’
UGT1A1.
Polymorphisme de l
’
UGT1A1
Dans une étude comparant 30 sujets de génotype *28/*28 à 27 sujets de génotype sauvage, le rapport
des moyennes géométriques (IC à 90 %) des ASC a été de 1,41 (0,96 ; 2,09) et le rapport des
moyennes géométriques de la C
12 h
a été de 1,91 (1,43 ; 2,55). Des adaptations posologiques ne sont
pas considérées nécessaires chez les sujets ayant une activité UGT1A1 réduite due à un
polymorphisme génétique.
Populations particulières
Population pédiatrique
Dans une étude de comparaison de formulation, chez des adultes volontaires sains, la biodisponibilité
orale du comprimé à croquer et des granulés pour suspension buvable a été supérieure en comparaison
à celle du comprimé à 400 mg. Dans cette étude, l
’
administration du comprimé à croquer lors d
’
un
repas riche en matières grasses a conduit en moyenne à une diminution de 6 % de l
’
ASC, à une
diminution de la C
max
de 62 %, et une augmentation de 188 % de la C
12 h
comparé à l
’
administration à
jeun. L
’
administration du comprimé à croquer lors d
’
un repas riche en matières grasses n
’
influence
pas la pharmacocinétique du raltégravir d
’
une façon cliniquement significative et le comprimé à
croquer peut être administré sans tenir compte de l
’
alimentation. L
’
effet de la nourriture sur les
granulés pour suspension buvable n
’
a pas été étudié.
Le tableau 5 montre les paramètres pharmacocinétiques du comprimé à 400 mg, du comprimé à
croquer et des granulés pour suspension buvable en fonction du poids corporel.
Tableau 5
Paramètres pharmacocinétiques du raltégravir lors de l
’
étude IMPAACT P1066 après
administration des posologies de la rubrique 4.2 (excluant les nouveau-nés)
Poids
corporel
Moyenne géométrique Moyenne géométrique
(%CV
†
)
(%CV
†
)
ASC
0-12h
(μM*h)
C
12 h
(nM)
14,1 (121
%)
233 (157
%)
Formulation
Comprimé
pelliculé
Comprimé à
croquer
Posologie
400 mg deux fois/j
Posologie en fonction du
poids, voir les tableaux sur
la posologie du comprimé à
croquer
Posologie en fonction du
poids, voir les tableaux sur
la posologie du comprimé à
croquer
Posologie en fonction du
poids, voir le tableau sur la
posologie des granulés
pour suspension buvable
N
*
≥25
kg
≥25
kg
18
9
22,1 (36
%)
113 (80
%)
De 11 kg à
moins de 25 kg
Comprimé à
croquer
13
18,6 (68
%)
82 (123
%)
De 3 kg à
moins de 20 kg
*
Suspension
buvable
19
24,5 (43
%)
113 (69
%)
†
Nombre de patients avec des données de pharmacocinétique intensive à la dose finale recommandée.
Coefficient géométrique de variation
Sujets âgés
Il n
’
y a pas eu d
’
effet cliniquement significatif de l
’
âge sur la pharmacocinétique du raltégravir
400 mg deux fois par jour sur l
’
ensemble des âges étudiés. Il n
’
y a pas eu d
’
effet cliniquement
significatif de l
’
âge sur la pharmacocinétique du raltégravir 1 200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour
sur l
’
ensemble des âges étudiés dans ONCEMRK.
47
Sexe, origine ethnique et IMC
Il n
’
y a eu aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante liée au sexe, à l
’
origine
ethnique ou à l
’
indice de masse corporelle (IMC) chez l
’
adulte avec raltégravir 400 mg deux fois par
jour, et aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du raltégravir n
’
a été démontré.
Pour le raltégravir 1 200 mg une fois par jour (2 x 600 mg), l
’
analyse pharmacocinétique de
population a également démontré que l
’
incidence liée au sexe, à l
’
origine ethnique ou à l
’
indice de
masse corporelle (IMC) n
’
est pas cliniquement significative.
Insuffisance rénale
La clairance rénale du médicament inchangé est une voie mineure d
’
élimination. Chez l
’
adulte, il n
’
y
a eu aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante entre les patients avec une
insuffisance rénale sévère et les sujets sains (voir rubrique 4.2 du RCP du raltégravir 400 mg deux fois
par jour). Etant donné que l
’
on ne sait pas dans quelle mesure le raltégravir peut être dialysable, il
conviendra d
’
éviter l
’
administration avant une séance de dialyse. Aucune étude sur l
’
insuffisance
rénale n
’
a été menée avec le raltégravir 1 200 mg une fois par jour ; cependant, sur la base des
résultats observés avec le raltégravir 400 mg deux fois par jour, il n
’
est pas attendu d
’
effet
cliniquement significatif.
Insuffisance hépatique
Le raltégravir est éliminé principalement par glucuronidation dans le foie. Chez l
’
adulte, il n
’
y a eu
aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante entre les patients avec une insuffisance
hépatique modérée et les sujets sains. L
’
effet de l
’
insuffisance hépatique sévère sur la
pharmacocinétique du raltégravir n
’
a pas été étudié (voir rubriques 4.2 et 4.4 du RCP de raltégravir
400 mg deux fois par jour). Aucune étude sur l
’
insuffisance hépatique n
’
a été menée avec le
raltégravir 1 200 mg une fois par jour ; cependant, sur la base des résultats observés avec le raltégravir
400 mg deux fois par jour, il n
’
est pas attendu d
’
effet cliniquement significatif pour l
’
insuffisance
hépatique légère à modérée.
5.3
Données de sécurité préclinique
Des études précliniques de toxicologie incluant des études conventionnelles de pharmacologie de
sécurité, de toxicité par administration répétée, de génotoxicité, de toxicité sur le développement, et de
toxicité juvénile, ont été conduites avec le raltégravir, chez les souris, les rats, les chiens et les lapins.
Des effets à des niveaux d
’
exposition dépassant suffisamment les niveaux d
’
exposition clinique n
’
ont
pas révélé de risques particuliers chez l
’
homme.
Potentiel mutagène
Aucun potentiel mutagène ou génotoxique n
’
a été observé dans les tests de mutagenèse microbienne
in
vitro
(Ames), les tests d
’
élution alcaline
in vitro
à la recherche d
’
une cassure de l
’
ADN et les tests
d
’
aberrations chromosomiques
in vitro
et
in vivo.
Potentiel cancérogène
Une étude de cancérogénèse sur le raltégravir conduite chez la souris n
’
a montré aucun potentiel
cancérogène. Aux plus fortes doses, 400 mg/kg/jour pour les femelles et 250 mg/kg/jour pour les
mâles, l
’
exposition systémique était comparable à celle obtenue avec la dose clinique de 1 200 mg une
fois par jour. Chez le rat, des tumeurs (carcinome à cellules squameuses) du nez/rhino-pharynx ont été
observées à des doses de 300 et 600 mg/kg/jour chez les femelles et 300 mg/kg/jour chez les mâles.
Cette néoplasie a pu être provoquée par le dépôt local et/ou l
’
aspiration du médicament par la
muqueuse du nez/rhino-pharynx lors de l
’
administration orale par gavage, entraînant une irritation et
une inflammation chroniques ; il est probable que cet effet soit peu pertinent par rapport à l
’
utilisation
clinique habituelle. A la dose sans effet toxique (NOAEL :
No Observable Adverse Effect Level)
l
’
exposition systémique était comparable à celle obtenue avec la dose clinique de 1 200 mg une fois
par jour. Les études standards de génotoxicité pour évaluer les effets mutagènes et clastogènes ont été
négatives.
48
Toxicité pour le développement
Aucun effet tératogène n
’
a été observé avec le raltégravir au cours des études de toxicité sur le
développement chez le rat et le lapin. Une légère augmentation de l
’
incidence de côtes surnuméraires,
une variante dans le processus normal de développement, a été observée chez les
fœtus
de rates
exposées au raltégravir à environ 4,4 fois l
’
exposition humaine, obtenue avec la dose recommandée
c
hez l’hum
ain, sur la base de l
’
ASC
0-24 h
. Aucun effet sur le développement n
’
a été observé à 3,4 fois
l
’
exposition humaine, obtenue avec
la dose recommandée chez l’humain
. Des résultats similaires n
’
ont
pas été observés chez les lapins.
6.
6.1
DONNEES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Comprimé nu
- Cellulose microcristalline
- Hypromellose 2910
- Stéarate de magnésium
- Croscarmellose sodique
Pelliculage
- Lactose monohydraté
- Hypromellose 2910
- Dioxyde de titane
- Triacétine
- Oxyde de fer jaune
- Oxyde de fer noir
Le comprimé peut également contenir des traces de cire de carnauba.
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
2 ans.
Durée de conservation
6.4
Précautions particulières de conservation
Conserver le flacon soigneusement fermé, avec le dessicant pour protéger de l
’
humidité.
6.5
Nature et contenu de l
’
emballage extérieur
Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) avec bouchon sécurité enfant en polypropylène, un
opercule thermoscellé et du déshydratant de gel de silice.
Deux conditionnements sont disponibles : 1 flacon de 60 comprimés et un conditionnement multiple
contenant 180 comprimés (3 flacons de 60).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d
’
élimination
Pas d
’
exigences particulières pour l
’
élimination.
49
7.
TITULAIRE DE L
’
AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
8.
NUMERO(S) D
’
AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/07/436/006
EU/1/07/436/007
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L
’
AUTORISATION
Date de première autorisation : 20 décembre 2007
Date de dernier renouvellement : 14 mai 2014
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site de l
’
Agence européenne des
médicaments
http://www.ema.europa.eu.
50
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
ISENTRESS 25 mg, comprimés à croquer
ISENTRESS 100 mg, comprimés à croquer
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé à croquer contient 25 mg de raltégravir (sous forme potassique).
Chaque comprimé à croquer contient 100 mg de raltégravir (sous forme potassique).
Excipients à effet notoire 25 mg :
Chaque comprimé à croquer contient jusqu
’
à : 0,54 mg de fructose, 0,47 mg d
’
aspartam (E 951),
3,5 mg de saccharose et 1,5 mg de sorbitol (E 420).
Excipients à effet notoire 100 mg :
Chaque comprimé à croquer contient jusqu
’
à : 1,07 mg de fructose, 0,93 mg d
’
aspartam (E 951), 7 mg
de saccharose et 2,9 mg de sorbitol (E 420).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé à croquer.
Comprimé à croquer 25 mg
Comprimé à croquer, de couleur jaune pâle, de forme ronde, portant le logo MSD corporate sur une
face et « 473 » sur l
’
autre face.
Comprimé à croquer 100 mg
Comprimé à croquer sécable, de couleur orange pâle, de forme ovale, comportant une barre de
sécabilité sur les deux faces, avec sur une face le logo MSD corporate et « 477 », et sans inscription
sur l
’
autre face.
Le comprimé peut être divisé en deux doses égales de 50 mg.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
ISENTRESS est indiqué, en association avec d
’
autres médicaments antirétroviraux, dans le traitement
de l
’
infection par le virus de l
’
immunodéficience humaine (VIH-1) (voir rubriques 4.2, 4.4, 5.1 et 5.2).
4.2
Posologie et mode d
’
administration
Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l
’
infection par
le VIH.
Posologie
ISENTRESS doit être utilisé en association avec d
’
autres agents antirétroviraux (ARV) actifs (voir
rubriques 4.4 et 5.1).
La posologie maximale pour le comprimé à croquer est de 300 mg deux fois par jour. En raison de la
différence des profils pharmacocinétiques, ni les comprimés à croquer ni les granulés pour suspension
buvable ne doivent être remplacés par le comprimé à 400 mg ou le comprimé à 600 mg (voir
51
rubrique 5.2). Les comprimés à croquer et les granulés pour suspension buvable n
’
ont pas été étudiés
chez les adultes ou les adolescents (de 12 à 18 ans) infectés par le VIH.
Population pédiatrique
Enfants d
’
au moins 11 kg : dose du comprimé à croquer établie en fonction du poids jusqu
’
à la dose
maximale de 300 mg, deux fois par jour tel que spécifié dans les tableaux 1 et 2. Les comprimés à
croquer sont disponibles en 25 mg et 100 mg sécable.
Voir rubrique 5.2 concernant les données limitées sur lesquelles sont basées les recommandations
posologiques.
Tableau 1
Posologie recommandée
d
’
ISENTRESS comprimés à croquer chez les enfants d
’
au moins 25 kg
Poids corporel
(kg)
De 25 kg à moins de 28 kg
De 28 kg à moins de 40 kg
Au moins 40 kg
Dose
150 mg 2 fois par jour
200 mg 2 fois par jour
300 mg 2 fois par jour
Nombre de comprimés à croquer
1,5 x 100 mg
†
2 fois par jour
2 x 100 mg 2 fois par jour
3 x 100 mg 2 fois par jour
* La posologie recommandée en fonction du poids pour les comprimés à croquer est basée sur une dose
d
’
environ 6 mg/kg administrée 2 fois par jour (voir rubrique 5.2)
†
Le comprimé à croquer de 100 mg est divisible en deux doses égales de 50 mg. Cependant, casser le
comprimé doit être évité lorsque cela est possible.
Chez les patients âgés d
’
au moins 4 semaines et pesant au moins 3 kg et moins de 25 kg, la dose est
établie en fonction du poids, comme spécifié dans le tableau 2.
Les patients pesant entre 11 et 20 kg peuvent prendre soit la suspension buvable, soit les comprimés à
croquer, comme indiqué dans le tableau 2. Les patients peuvent continuer à prendre la suspension
buvable tant que leur poids est inférieur à 20 kg. Se référer au tableau 2 pour la posologie appropriée
(voir rubrique 5.1).
Tableau 2
Posologie recommandée
d
’
ISENTRESS, granulés pour suspension buvable et comprimés à
croquer, chez les enfants
âgés d’au moins 4
semaines et pesant de 3 à 25 kg
Poids corporel
(kg)
De 3 à moins de 4 kg
De 4 à moins de 6 kg
De 6 à moins de 8 kg
De 8 à moins de 11 kg
De 11 à moins de 14 kg
†
De 14 à moins de 20 kg
†
De 20 à moins de 25 kg
Volume (dose) de suspension
à administrer
2,5 mL (25 mg) 2 fois par jour
3 mL (30 mg) 2 fois par jour
4 mL (40 mg) 2 fois par jour
6 mL (60 mg) 2 fois par jour
8 mL (80 mg) 2 fois par jour
10 mL (100 mg) 2 fois par jour
Nombre de comprimés à
croquer
3 x 25 mg 2 fois par jour
1 x 100 mg 2 fois par jour
1,5 x 100 mg
‡
2 fois par jour
La posologie recommandée en fonction du poids pour les comprimés à croquer et la suspension
buvable dans 10
mL d’eau es
t basée sur une dose
d’environ 6
mg/kg administrée 2 fois par jour
(voir
rubrique 5.2).
†
Pour un poids compris entre 11 et 20
kg, l’une ou l’autre formul
ation peut être utilisée.
NB : les comprimés à croquer sont disponibles en comprimés de 25 mg et 100 mg.
‡
Le comprimé à croquer de 100 mg peut être divisé en deux doses égales de 50 mg.
Cependant, il faut éviter autant que possible de casser les comprimés.
Il n’y a pas de données
disponibles chez les nouveau-
nés prématurés. L’u
tilisatio
n d’ISENTRESS
n’est pas recommandée chez les nouvea
u-nés prématurés.
Les rendez-vous médicaux prévus pour les patients doivent être respectés car la posologie
d
’
ISENTRESS doit être ajustée à la croissance de l
’
enfant.
52
Autres formulations et dosages disponibles :
ISENTRESS est également disponible sous la forme de comprimé à 400 mg et sous la forme de
granulés pour suspension buvable. Se référer aux RCP du comprimé à 400 mg et des granulés pour
suspension buvable pour des informations additionnelles sur la posologie.
La sécurité et l’efficacité du raltég
ravir chez les nouveau-nés prématurés (< 37 semaines de gestation)
et de faible poids de naissance (< 2 000
g) n’ont pas été établies. Il n’y a pas de données disponibles
pour cette population et aucune recommandation posologique ne peut être faite.
ISENTRESS est également disponible pour les adultes et les enfants (pesant au moins 40 kg), sous
forme de comprimé à 600 mg devant être administré à la posologie de 1 200 mg une fois par jour
(2 comprimés de 600 mg) chez les patients naïfs de traitement ou les patients virologiquement
contrôlés par un traitement initial d
’
ISENTRESS 400 mg en deux prises par jour. Se référer au RCP
du comprimé à 600 mg pour plus d
’
informations sur la posologie.
Sujets âgés
Les informations concernant l
’
utilisation du raltégravir chez le sujet âgé sont limitées (voir
rubrique 5.2). ISENTRESS devra donc être utilisé avec prudence dans cette population.
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n
’
est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux (voir
rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique n
’
est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique
légère à modérée. La sécurité et l
’
efficacité du raltégravir n
’
ont pas été établies chez les patients ayant
des troubles hépatiques sévères sous-jacents. ISENTRESS devra donc être utilisé avec prudence chez
les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Mode d
’
administration
Voie orale.
Les comprimés à croquer d
’
ISENTRESS peuvent être administrés avec ou sans aliments (voir
rubrique 5.2).
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l
’
un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d
’
emploi
Données générales
Les patients doivent être informés que les traitements antirétroviraux actuels ne guérissent pas
l
’
infection par le VIH et qu
’
ils n
’
ont pas démontré leur capacité à prévenir le risque de transmission du
VIH par voie sanguine. Bien qu
’
il ait été démontré qu
’
un traitement antirétroviral efficace sur le plan
virologique réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de
transmission ne peut être exclu. Afin de prévenir toute transmission, des précautions doivent être
prises conformément aux recommandations nationales.
Le raltégravir a une barrière génétique à la résistance relativement basse. Par conséquent, chaque fois
que possible, le raltégravir doit être administré avec deux autres agents antirétroviraux actifs afin de
réduire le risque d
’
échec virologique et le développement de résistance (voir rubrique 5.1).
Chez les patients naïfs de traitement, les données issues de l
’
étude clinique menée avec le raltégravir
sont limitées à son utilisation en association avec deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase
inverse (INTI) (emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil).
53
Dépression
Des cas de dépression, incluant des idées et des comportements suicidaires, ont été rapportés
particulièrement chez des patients ayant un antécédent de dépression ou de maladie psychiatrique. Le
raltégravir doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant un antécédent de dépression ou de
maladie psychiatrique.
Insuffisance hépatique
La sécurité et l
’
efficacité du raltégravir n
’
ont pas été établies chez les patients ayant des troubles
hépatiques sévères sous-jacents. Le raltégravir devra donc être utilisé avec prudence chez les patients
ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Les patients ayant un dysfonctionnement hépatique préexistant, y compris une hépatite chronique,
présentent une fréquence plus élevée d
’
anomalies de la fonction hépatique en cas de traitement par des
associations antirétrovirales et doivent être surveillés selon les pratiques habituelles. En cas de
manifestation d
’
une aggravation des problèmes hépatiques chez ces patients, une interruption ou un
arrêt du traitement doit être envisagé.
Il y a un risque plus élevé d
’
évènements indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals chez
les patients atteints d
’
une hépatite B ou C chronique et traités par une association antirétrovirale.
Ostéonécrose
Bien que l
’
étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant l
’
utilisation de corticoïdes, la
consommation d
’
alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas
d
’
ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au
VIH et/ou ayant été exposés à un traitement par association d
’
antirétroviraux au long cours. Il est
conseillé aux patients de solliciter un avis médical s
’
ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une
raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l
’
instauration du traitement par association d
’
antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des
manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été
observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l
’
instauration du traitement
par association d
’
antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les
infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies à
Pneumocystis
jiroveci
(anciennement appelé
Pneumocystis carinii).
Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et
un traitement doit être instauré si nécessaire.
et l’h
épatite auto-immune) ont
également été rapportés dans le cadre d’une restauration immunitaire. Toutefois, le moment rapporté
du début de la maladie est plus variable et ces événements peuvent survenir de nombreux mois après
la mise en place du traitement.
Anti-acides
L
’
administration concomitante de raltégravir avec des anti-acides contenant de l
’
aluminium et du
magnésium a entraîné une diminution des concentrations plasmatiques du raltégravir. L
’
administration
concomitante de raltégravir avec des anti-acides contenant de l
’
aluminium et/ou du magnésium n
’
est
pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Des cas de maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow
54
Rifampicine
Le raltégravir doit être utilisé avec prudence en cas de co-administration avec de puissants inducteurs
de l
’
uridine diphosphate glucuronosyltransférase (UGT) 1A1 (comme la rifampicine). La rifampicine
réduit les concentrations plasmatiques du raltégravir ; l
’
impact sur l
’
efficacité du raltégravir n
’
est pas
connu. Cependant, si la co-administration avec la rifampicine ne peut être évitée, un doublement de la
dose de raltégravir peut être envisagé chez l
’
adulte. Il n
’
y a pas de données pour guider la co-
administration de raltégravir avec la rifampicine chez les patients âgés de moins de 18 ans (voir
rubrique 4.5).
Myopathie et rhabdomyolyse
Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été rapportés. A utiliser avec prudence chez les
patients ayant des antécédents de myopathie ou de rhabdomyolyse ou présentant des facteurs de risque
tels que la prise de médicaments connus pour entraîner de tels effets (voir rubrique 4.8).
Réactions cutanées et d
’
hypersensibilité sévères
Des réactions cutanées sévères, mettant potentiellement en jeu le pronostic vital, voire fatales ont été
rapportées chez des patients prenant raltégravir, en association dans la plupart des cas avec des
médicaments susceptibles d
’
entraîner de telles réactions. Celles-ci incluent des cas de syndrome de
Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique. Des réactions d
’
hypersensibilité ont également
été rapportées et ont été caractérisées par une éruption cutanée, des symptômes généraux et parfois par
des dysfonctionnements d
’
organes, y compris une insuffisance hépatique. Le raltégravir et les autres
médicaments suspectés doivent être interrompus immédiatement dès la survenue de signes ou
symptômes de réactions cutanées sévères ou de réactions d
’
hypersensibilité (tels que mais pas
exclusivement : éruption cutanée sévère, éruption cutanée avec fièvre, malaise général, fatigue,
douleur musculaire ou articulaire, phlyctènes, lésions buccales, c
onjonctivite, œd
ème de la face,
hépatite, éosinophilie, angio-
œdème
). L
’
état clinique, y compris les aminotransférases hépatiques,
devront être surveillés et un traitement médical approprié devra être initié. Un retard dans l
’
arrêt du
traitement par raltégravir ou d
’
un des autres agents suspectés après l
’
apparition d
’
une éruption cutanée
sévère peut mettre en jeu le pronostic vital.
Réactions cutanées
Des cas d
’
éruption cutanée ont été plus fréquemment rapportés chez les patients prétraités recevant
une association comportant raltégravir et darunavir
versus
les patients recevant le raltégravir sans
darunavir ou le darunavir sans raltégravir (voir rubrique 4.8).
Comprimés à croquer de 25 mg
Fructose
Ce médicament contient jusqu
’
à 0,54 mg de fructose par comprimé.
Le fructose peut abîmer les dents.
Sorbitol
Ce médicament contient jusqu'à 1,5 mg de sorbitol (E 420) par comprimé.
La teneur en sorbitol dans les médicaments à usage oral peut affecter la biodisponibilité d'autres
médicaments à usage oral administrés de façon concomitante.
Aspartam
Ce médicament contient de l'aspartam (E 951), une source de phénylalanine. Chaque comprimé à
croquer de 25 mg contient jusqu'à 0,47 mg d'aspartam, correspondant à jusqu'à 0,05 mg de
phénylalanine. Cela peut être nocif pour les patients présentant une phénylcétonurie.
55
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodi
um par comprimé,
essentiellement « sans sodium ».
Saccharose
Ce médicament contient jusqu'à 3,5 mg de saccharose par comprimé à croquer de 25 mg.
Cela peut être nocif pour les dents.
Les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du
galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce
médicament.
Comprimés à croquer de 100 mg
Fructose
Ce médicament contient jusqu
’
à 1,07 mg de fructose par comprimé.
Le fructose peut abîmer les dents.
Sorbitol
Ce médicament contient jusqu'à 2,9 mg de sorbitol (E 420) par comprimé.
La teneur en sorbitol dans les médicaments à usage oral peut affecter la biodisponibilité d'autres
médicaments à usage oral administrés de façon concomitante.
Aspartam
Ce médicament contient de l'aspartam (E 951), une source de phénylalanine. Chaque comprimé à
croquer de 100 mg contient jusqu'à 0,93 mg d'aspartam, correspondant à jusqu'à 0,10 mg de
phénylalanine. Cela peut être nocif pour les patients présentant une phénylcétonurie.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodi
um par comprimé,
essentiellement « sans sodium ».
Saccharose
Ce médicament contient jusqu'à 7 mg de saccharose par comprimé à croquer de 100 mg.
Cela peut être nocif pour les dents.
Les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du
galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce
médicament.
c’est
-à-dir
e qu’il est
c’est
-à-
dire qu’il
est
4.5
Interactions avec d
’
autres médicaments et autres formes d
’
interactions
Les études
in vitro
montrent que le raltégravir n
’
est pas un substrat des enzymes du cytochrome P450
(CYP), qu
’
il n
’
a pas d
’
effet inhibiteur sur les CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19,
CYP2D6 ou CYP3A, qu
’
il
n’a
pas d
’
effet inhibiteur sur les UDP- glucuronosyltransférases (UGT)
1A1 et 2B7 ni d
’
effet inducteur sur le CYP3A4, et qu
’
il n
’
inhibe pas le transport médié par la
glycoprotéine P. Sur la base de ces données, il n
’
est pas attendu que le raltégravir modifie la
pharmacocinétique des médicaments qui sont des substrats de ces enzymes ou de la glycoprotéine P.
Sur la base des études
in vitro
et
in vivo,
le raltégravir est principalement métabolisé par
glucuronidation médiée par l
’
UGT1A1.
56
Une variabilité inter et intra individuelle importante a été observée dans la pharmacocinétique du
raltégravir.
Effet du raltégravir sur la pharmacocinétique d
’
autres médicaments
Dans les études d
’
interactions, le raltégravir n
’
a pas eu d
’
effet cliniquement significatif sur la
pharmacocinétique de l
’
étravirine, du maraviroc, du fumarate de ténofovir disoproxil, des
contraceptifs hormonaux, de la méthadone, du midazolam ou du bocéprévir.
Dans certaines études
,
la co-administration de raltégravir avec le darunavir a entraîné une légère
diminution des concentrations plasmatiques du darunavir ; le mécanisme de cet effet est inconnu.
Cependant, l
’
effet du raltégravir sur les concentrations plasmatiques du darunavir ne semble pas être
cliniquement significati
f
.
Effet d
’
autres médicaments sur la pharmacocinétique du raltégravir
Le raltégravir étant principalement métabolisé par l
’
UGT1A1, le raltégravir doit être utilisé avec
prudence en cas de co-administration avec de puissants inducteurs de l
’
UGT1A1 (comme la
rifampicine). La rifampicine réduit les concentrations plasmatiques du raltégravir ; l
’
impact sur
l
’
efficacité du raltégravir n
’
est pas connu. Cependant, si la co-administration avec la rifampicine ne
peut être évitée, un doublement de la dose de raltégravir peut être envisagé chez l
’
adulte. Il n
’
y a pas
de données pour guider la co-administration de raltégravir avec la rifampicine chez les patients âgés de
moins de 18 ans (voir rubrique 4.4). L
’
effet d
’
autres inducteurs enzymatiques puissants (tels que la
phénytoïne et le phénobarbital) sur l
’
UGT1A1 n
’
est pas connu. Des inducteurs moins puissants (tels
que : éfavirenz, névirapine, étravirine, rifabutine, glucocorticoïdes, millepertuis, pioglitazone) peuvent
être utilisés avec la dose recommandée de raltégravir.
La co-administration de raltégravir avec des médicaments connus pour être des inhibiteurs puissants
de l
’
UGT1A1 (tels que l
’
atazanavir) peut augmenter les concentrations plasmatiques du raltégravir.
Des inhibiteurs moins puissants de l
’
UGT1A1 (tels que indinavir, saquinavir) peuvent également
augmenter les concentrations plasmatiques du raltégravir, mais dans une moindre mesure, comparé à
l
’
atazanavir. De plus, le fumarate de ténofovir disoproxil peut augmenter les concentrations
plasmatiques du raltégravir, cependant, le mécanisme de cet effet est inconnu (voir tableau 3). Dans
les études cliniques, une grande partie des patients recevait un traitement de fond optimisé comportant
l
’
atazanavir et/ou le fumarate de ténofovir disoproxil, deux médicaments entraînant des augmentations
de la concentration plasmatique du raltégravir. Le profil de sécurité d
’
emploi observé chez ces patients
recevant l
’
atazanavir et/ou le fumarate de ténofovir disoproxil a généralement été comparable au profil
de sécurité d
’
emploi des patients ne recevant pas ces médicaments. Aucune adaptation posologique
n
’
est donc nécessaire.
L
’
administration concomitante de raltégravir avec des anti-acides contenant des cations métalliques
bivalents peut réduire l
’
absorption du raltégravir par chélation, entraînant une diminution des
concentrations plasmatiques du raltégravir. La prise d
’
anti-acides contenant de l
’
aluminium et du
magnésium dans les 6 heures avant ou après l
’
administration de raltégravir a significativement
diminué les concentrations plasmatiques du raltégravir. Par conséquent, l
’
administration concomitante
de raltégravir avec des anti-acides contenant de l
’
aluminium et/ou du magnésium n
’
est pas
recommandée. L
’
administration concomitante de raltégravir avec un anti-acide contenant du carbonate
de calcium a diminué les concentrations plasmatiques du raltégravir ; cependant, cette interaction n
’
est
pas considérée comme cliniquement significative. Par conséquent, en cas d
’
administration
concomitante de raltégravir avec un anti-acide contenant du carbonate de calcium aucune adaptation
posologique n
’
est nécessaire.
La co-administration de raltégravir avec d
’
autres agents qui augmentent le pH gastrique (tels
qu
’
oméprazole et famotidine) peut augmenter le taux d
’
absorption du raltégravir et causer une
augmentation des concentrations plasmatiques du raltégravir (voir tableau 3). Les profils de sécurité
d
’
emploi dans le sous-groupe des patients en essais de phase III prenant des inhibiteurs de la pompe à
57
proton ou des antagonistes des récepteurs H
2
étaient comparables à ceux qui ne prenaient pas ces anti-
acides. Par conséquent, aucun ajustement de la posologie n
’
est nécessaire avec la prise d
’
inhibiteur de
la pompe à proton ou d
’
antagoniste des récepteurs H
2
.
Toutes les études d
’
interaction ont été conduites chez l
’
adulte.
Tableau 3
Interactions : données pharmacocinétiques chez l
’
adulte
Médicaments par classe thérapeutique
ANTIRETROVIRAUX
Inhibiteurs de la protéase (IP)
Atazanavir/ritonavir
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
Interaction
(mécanisme, si connu)
Recommandations concernant la
co-administration
41 %
raltégravir C
12 h
77 %
raltégravir C
max
24 %
raltégravir ASC
(Inhibition de l
’
UGT1A1)
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour le raltégravir.
Tipranavir/ritonavir
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
24 %
raltégravir C
12 h
55 %
raltégravir C
max
18 %
raltégravir ASC
(Induction de l
’
UGT1A1)
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour le raltégravir.
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI)
Efavirenz
(raltégravir 400 mg dose unique)
36 %
raltégravir C
12 h
21 %
raltégravir C
max
36 %
raltégravir ASC
(Induction de l
’
UGT1A1)
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour le raltégravir.
Etravirine
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
10 %
raltégravir C
12 h
34 %
raltégravir C
max
11 %
raltégravir ASC
(Induction de l
’
UGT1A1)
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour le raltégravir ou
l
’
étravirine.
10 %
étravirine C
12 h
17 %
étravirine C
max
4 %
étravirine ASC
Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI)
Fumarate de ténofovir disoproxil
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
49 %
raltégravir C
12 h
3 %
raltégravir C
max
↑
64 %
raltégravir ASC
(Mécanisme d
’
interaction non connu)
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour le raltégravir ou le
fumarate de ténofovir disoproxil.
10 %
ténofovir C
24 h
13 %
ténofovir C
max
↓
23 %
ténofovir ASC
Inhibiteurs de CCR5
Maraviroc
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
37 %
raltégravir C
12 h
28 %
raltégravir C
max
33 %
raltégravir ASC
(Mécanisme d
’
interaction non connu)
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour le raltégravir ou le
maraviroc.
14 %
maraviroc C
12 h
10 %
maraviroc C
max
↓
21 %
maraviroc ASC
ANTIVIRAUX DU VHC
Inhibiteurs de protéases (IP) NS3/4A
Bocéprévir
(raltégravir 400 mg dose unique)
4%
raltégravir C
12 h
25 %
raltégravir C
max
11 %
raltégravir ASC
(Mécanisme d
’
interaction non connu)
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour le raltégravir ou le
bocéprévir.
58
Médicaments par classe thérapeutique
ANTIMICROBIENS
Actifs sur les mycobactéries
Interaction
(mécanisme, si connu)
Recommandations concernant la
co-administration
Rifampicine
(raltégravir 400 mg dose unique)
40 %
raltégravir C
12 h
61 %
raltégravir C
max
38 %
raltégravir ASC
(Induction de l
’
UGT1A1)
La rifampicine réduit les
concentrations plasmatiques de
raltégravir. Si la co-administration
avec la rifampicine ne peut être
évitée, un doublement de la dose de
raltégravir peut être envisagé (voir
rubrique 4.4).
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour le raltégravir ou le
midazolam.
Ces résultats montrent que le
raltégravir n
’
est pas un inducteur ou
un inhibiteur du CYP3A4, et que le
raltégravir n
’
est donc pas supposé
modifier la pharmacocinétique des
médicaments qui sont des substrats
du CYP3A4.
SEDATIFS
Midazolam
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
midazolam ASC
8 %
midazolam C
max
↑
3 %
59
Médicaments par classe thérapeutique
Anti-acide (hydroxide d
’
aluminium et de
magnésium)
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
Interaction
(mécanisme, si connu)
Recommandations concernant la
co-administration
Les anti-acides contenant de
l
’
aluminium et du magnésium
diminuent les concentrations
plasmatiques du raltégravir.
L
’
administration concomitante de
raltégravir avec des anti-acides
contenant de l
’
aluminium et/ou du
magnésium n
’
est pas recommandée.
ANTI-ACIDES CONTENANT DES CATIONS METALLIQUES
49 %
raltégravir C
12 h
63 %
raltégravir C
max
44 %
raltégravir ASC
2 heures avant le raltégravir
51 %
raltégravir C
12 h
56 %
raltégravir C
max
51 %
raltégravir ASC
2 heures après le raltégravir
30 %
raltégravir C
12 h
57 %
raltégravir C
max
24 %
raltégravir ASC
6 heures avant le raltégravir
raltégravir ASC
13 %
raltégravir C
12 h
50 %
raltégravir C
max
10 %
6 heures après le raltégravir
11 %
raltégravir C
12 h
49 %
raltégravir C
max
10 %
raltégravir ASC
(chélation des cations métalliques)
Anti-acide (carbonate de calcium)
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
55 %
raltégravir C
12 h
32 %
raltégravir C
max
52 %
raltégravir ASC
(chélation des cations métalliques)
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour le raltégravir.
AUTRES CATIONS METALLIQUES
Sels de fer
Attendu :
Raltégravir ASC
(chélation des cations métalliques)
L'administration simultanée de sels
de fer devrait réduire les
concentrations plasmatiques du
raltégravir ; prendre les sels de fer à
au moins deux heures de distance de
l'administration du raltégravir peut
permettre de limiter cet effet.
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour le raltégravir.
ANTI-H2 ET INHIBITEURS DE LA POMPE A PROTONS
raltégravir ASC
↑
37 %
Oméprazole
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
raltégravir C
12 h
↑
24 %
raltégravir C
max
↑
51 %
(solubilité accrue)
Famotidine
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
raltégravir ASC
↑
44 %
raltégravir C
12 h
↑
6 %
raltégravir C
max
↑
60 %
(solubilité accrue)
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour le raltégravir.
CONTRACEPTIFS HORMONAUX
Ethinylestradiol
Norelgestromine
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
éthinylestradiol ASC
2 %
éthinylestradiol C
max
↑
6 %
norelgestromine ASC
↑
14 %
norelgestromine C
max
↑
29 %
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour le raltégravir ou les
contraceptifs hormonaux (à base
d
’œstrogène ou de progestérone)
ANALGESIQUES OPIACES
Méthadone
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
méthadone ASC
méthadone C
max
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour le raltégravir ou la
méthadone
60
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n
’
existe pas de données concernant l
’
utilisation des comprimés à croquer chez la femme enceinte.
Les données chez un grand nombre de femmes enceintes exposées au raltégravir 400 mg deux fois par
jour pendant le premier trimestre (plus de 1 000 suivis prospectifs de grossesse) n
’
a mis en évidence
aucun effet malformatif. Les études effectuées chez l
’
animal ont mis en évidence une toxicité sur la
reproduction (voir rubrique 5.3).
Un nombre modéré de données chez la femme enceinte exposée au raltégravir 400 mg deux fois par
jour pendant le deuxième et/ou le troisième trimestre (entre 300 et 1 000 suivis prospectifs de
grossesse) n'a mis en évidence aucun risque accru de toxicité pour le f
œtus
ou le nouveau-né.
Les comprimés à croquer de raltégravir doivent être utilisés pendant la grossesse uniquement si le
bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fœtus
. Voir rubrique 4.2 pour la posologie
recommandée.
Registre des grossesses sous antirétroviraux
Pour suivre les conséquences, chez la mère et le fœtus, d’
une administration de raltégravir par
inadvertance chez les patientes enceintes, un registre des grossesses sous antirétroviraux a été mis en
place. Les médecins sont encouragés à inscrire les patientes dans ce registre.
En règle générale, lorsqu
’
il est décidé d
’
utiliser des agents antirétroviraux chez la femme enceinte
pour traiter des infections par le VIH, et ainsi de diminuer le risque de transmission verticale du VIH
vers le nouveau-né, les données animales ainsi que l
’
expérience clinique chez la femme enceinte
doivent être prises en compte afin de définir la sécurité d
’emploi chez le fœtus.
Allaitement
Le raltégravir et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain et de ce fait des effets sur
les nouveau-nés et nourrissons allaités sont probables. Les données pharmacodynamiques et
toxicologiques disponibles chez l
’
animal ont montré une excrétion du raltégravir et de ses métabolites
dans le lait (voir rubrique 5.3 pour plus de détails).
Un risque pour les nouveau-nés et nourrissons ne peut être exclu.
Le raltégravir ne doit pas être utilisé pendant l
’
allaitement. En règle générale, il est recommandé que
les mères infectées par le VIH n
’
allaitent pas leurs bébés, afin d
’
éviter la transmission du VIH.
Fertilité
Il n
’
y a pas eu d
’
effet sur la fertilité chez des rats et des rates ayant reçu des doses allant jusqu
’
à
600 mg/kg/jour, ce qui correspond à une exposition trois fois supérieure à la dose recommandée chez
l
’
homme.
4.7
Effets sur l
’
aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Des sensations vertigineuses ont été rapportées chez certains patients dont le traitement contient du
raltégravir. Les sensations vertigineuses peuvent avoir une influence sur l
’
aptitude à conduire des
véhicules et à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d
’
emploi
Dans des essais cliniques randomisés, raltégravir 400 mg a été administré deux fois par jour en
association avec un traitement de fond fixe ou optimisé, à des patients adultes naïfs de traitement
61
(N = 547) et prétraités (N =
462) jusqu’à 96
semaines. 531 autres patients naïfs de traitement ont reçu
1 200 mg de raltégravir une fois par jour avec de
l’emtricitabin
e et du fumarate de ténofovir disoproxil
jusqu’à 96
semaines. Voir rubrique 5.1.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours du traitement ont été des céphalées,
des nausées et douleurs abdominales. Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés
ont été un syndrome de restauration immunitaire et une éruption cutanée. Dans les essais cliniques, les
taux d’
interruption du raltég
ravir en raison de la survenue d’effets indésirables ont été de 5
% ou
moins.
Des cas rhabdomyolyse, un effet indésirable grave, ont été rapportés de façon peu fréquente depuis la
commercialisation de raltégravir 400 mg deux fois par jour.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables considérés par les investigateurs comme étant en rapport avec le raltégravir
(seul ou en association avec d
’
autres antirétroviraux), ainsi que les effets indésirables rapportés depuis
la commercialisation sont listés ci-dessous par classe de systèmes d
’
organes. Les fréquences sont
définies comme suit : fréquent (
≥
1/100, < 1/10), peu fréquent
(≥
1/1 000, < 1/100), et fréquence
indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Classes de systèmes d
’
organes
Infections et infestations
Fréquence
Peu fréquent
Effets indésirables
Raltégravir (seul ou en association avec
d
’
autres ARV)
herpès génital, folliculite, gastro-entérite,
herpès simplex, infection à virus herpès,
zona, grippe, abcès d
’
un ganglion
lymphatique, molluscum contagiosum,
rhinopharyngite, infection des voies
respiratoires hautes
papillome cutané
Tumeurs bénignes, malignes et
non précisées (incluant kystes et
polypes)
Affections hématologiques et du
système lymphatique
Peu fréquent
Peu fréquent
anémie, anémie par carence en fer, douleur
d
’
un ganglion lymphatique,
lymphadénopathies, neutropénie,
thrombocytopénie
syndrome de restauration immunitaire,
hypersensibilité médicamenteuse,
hypersensibilité
perte d
’
appétit
cachexie, diabète sucré, dyslipidémie,
hypercholestérolémie, hyperglycémie,
hyperlipidémie, hyperphagie, augmentation
de l
’
appétit, polydipsie, mauvaise répartition
des graisses
rêves anormaux, insomnie, cauchemars,
comportement anormal, dépression
troubles mentaux, tentative de suicide,
anxiété, état confusionnel, humeur
dépressive, dépression majeure, insomnie de
milieu de nuit, modifications de l
’
humeur,
crise de panique, troubles du sommeil, idées
suicidaires, comportement suicidaire (en
particulier chez les patients avec antécédent
de maladie psychiatrique)
62
Affections du système
immunitaire
Troubles du métabolisme et de la
nutrition
Peu fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Affections psychiatriques
Fréquent
Peu fréquent
Classes de systèmes d
’
organes
Affections du système nerveux
Fréquence
Fréquent
Peu fréquent
Effets indésirables
Raltégravir (seul ou en association avec
d
’
autres ARV)
sensation vertigineuse, céphalées,
hyperactivité psychomotrice
amnésie, syndrome du canal carpien, troubles
cognitifs, troubles de l
’
attention, sensation
vertigineuse posturale, dysgueusie,
hypersomnie, hypoesthésie, léthargie,
troubles de la mémoire, migraine, neuropathie
périphérique, paresthésie, somnolence,
céphalée de tension, tremblements, mauvaise
qualité du sommeil
altération de la vision
vertige
acouphènes
palpitations, bradycardie sinusale,
extrasystoles ventriculaires
bouffées de chaleur, hypertension
dysphonie, épistaxis, congestion nasale
distension abdominale, douleur abdominale,
diarrhées, flatulence, nausées, vomissements,
dyspepsie
gastrite, gêne abdominale, douleur
abdominale haute, sensibilité abdominale,
gêne ano-rectale, constipation, sécheresse
buccale, gêne épigastrique, duodénite érosive,
éructation, reflux gastro-
œsophagien,
gingivite, glossite, odynophagie, pancréatite
aiguë, ulcère peptique, hémorragie rectale
hépatite, stéatose hépatique, hépatite
alcoolique, insuffisance hépatique
rash
acné, alopécie, dermatite acnéiforme, peau
sèche, érythème, lipoatrophie faciale,
hyperhidrose, lipoatrophie, lipodystrophie
acquise, lipo-hypertrophie, sueurs nocturnes,
prurigo, prurit, prurit généralisé, rash
maculaire, rash maculopapuleux, rash
prurigineux, lésions cutanées, urticaire,
xérodermie, syndrome de Stevens-Johnson,
éruption médicamenteuse avec éosinophilie et
symptômes systémiques (syndrome DRESS :
Drug Rash with Eosinophilia and Systemic
Symptoms)
arthralgies, arthrite, dorsalgie, douleur du
flanc, douleur musculo-squelettique, myalgie,
cervicalgie, ostéopénie, douleur aux
extrémités, tendinite, rhabdomyolyse
insuffisance rénale, néphrite, lithiase rénale,
nycturie, kystes rénaux, altération de la
fonction rénale, néphrite tubulo-interstitielle
Affections oculaires
Affections de l
’
oreille et du
labyrinthe
Affections cardiaques
Affections vasculaires
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales
Affections gastro-intestinales
Peu fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Peu fréquent
Peu fréquent
Peu fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Affections hépato-biliaires
Affections de la peau et du tissu
sous-cutané
Peu fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Affections musculo-squelettiques
et systémiques
Peu fréquent
Affections du rein et des voies
urinaires
Peu fréquent
63
Classes de systèmes d
’
organes
Affections des organes de
reproduction et du sein
Fréquence
Peu fréquent
Effets indésirables
Raltégravir (seul ou en association avec
d
’
autres ARV)
dysfonction érectile, gynécomastie,
symptômes de la ménopause
asthénie, fatigue, fièvre
Troubles généraux et anomalies au Fréquent
site d
’
administration
Peu fréquent
gêne thoracique, frissons, œdème de la face,
augmentation du tissu adipeux, sensation de
nervosité, malaise, masse sous-maxillaire,
œdème p
ériphérique, douleur
Investigations
Fréquent
augmentation du taux d
’
alanine
aminotransférase (ALAT), lymphocytes
atypiques, augmentation du taux d
’
aspartate
aminotransférase (ASAT), augmentation du
taux de triglycérides sanguins, lipase
augmentée, augmentation du taux d
’
amylase
pancréatique sanguine
numération des neutrophiles absolus
diminuée, phosphatase alcaline augmentée,
albuminémie diminuée, amylasémie
augmentée, bilirubinémie augmentée,
cholestérolémie augmentée, créatininémie
augmentée, glycémie augmentée, azote
uréique du sang augmenté, créatine
phosphokinase augmentée, glycémie à jeun
augmentée, présence de glucose dans l
’
urine,
lipoprotéines de haute densité augmentées,
rapport international normalisé (INR)
augmenté, lipoprotéines de basse densité
augmentées, numération plaquettaire
diminuée, globules rouges : recherche
positive dans l
’
urine, tour de taille augmenté,
prise de poids, globules blancs diminués
surdose accidentelle
Peu fréquent
Lésions, intoxications et
Peu fréquent
complications liées aux procédures
Description de certains effets indésirables
Des cas de cancers ont été rapportés chez les patients prétraités et chez les patients naïfs de traitement
recevant le raltégravir en association avec d
’
autres agents antirétroviraux. Les types et les incidences
de cancers spécifiques étaient ceux attendus dans une population hautement immunodéprimée. Dans
ces études, le risque de développement d
’
un cancer a été comparable dans les groupes recevant le
raltégravir et dans ceux qui recevaient les traitements comparateurs.
Des anomalies biologiques au niveau de la créatine phosphokinase (CPK) de Grade 2-4 ont été
observées chez des patients traités par raltégravir. Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été
rapportés. Utiliser le raltégravir avec prudence chez les patients ayant des antécédents de myopathie
ou de rhabdomyolyse ou présentant des facteurs de risque tels que la prise de médicaments connus
pour entraîner de tels effets (voir rubrique 4.4).
Des cas d
’
ostéonécrose ont été rapportés, particulièrement chez les patients ayant des facteurs de
risque généralement avérés, une maladie VIH avancée ou une exposition à long terme à un traitement
par des associations d
’
antirétroviraux. La fréquence de ces cas n
’
est pas connue (voir rubrique 4.4).
Chez les patients porteurs du VIH présentant une immunodéficience sévère au moment de la mise en
place du TARC, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou
64
résiduelles peut survenir. Des cas de maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et
l’hépatite auto
-immune) ont également été rapportés. Toutefois, le moment rapporté du début de la
maladie est plus variable et ces événements peuvent survenir de nombreux mois après la mise en place
du traitement (voir rubrique 4.4).
Pour chacun des effets indésirables cliniques suivants, il y a eu au moins un évènement grave : herpès
génital, anémie, syndrome de reconstitution immunitaire, dépression, troubles mentaux, tentative de
suicide, gastrite, hépatite, insuffisance rénale, surdosage accidentel.
Dans les études cliniques chez des patients prétraités, des éruptions cutanées, quelle que soit leur
imputabilité au médicament, ont été plus fréquemment observées avec les associations comportant
raltégravir et darunavir par rapport aux associations contenant raltégravir sans darunavir ou darunavir
sans raltégravir. Les éruptions cutanées considérées par l
’
investigateur comme liées au médicament se
sont produites à des taux similaires. Les taux d
’
éruptions cutanées ajustés en fonction de l
’
exposition
(toutes causes confondues) ont été respectivement de 10,9, 4,2 et 3,8 pour 100 patients-années (PA) ;
les taux correspondants pour les éruptions cutanées liées au médicament ont été respectivement de 2,4,
1,1 et 2,3 pour 100 PA. Les éruptions cutanées observées dans les études cliniques ont été d
’
intensité
légère à modérée et n
’
ont pas entraîné l
’
arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).
hépatite B et/ou de l
’
hépatite C
Patients co-infectés par le virus de l
’
Lors des essais cliniques, il y avait 79 patients co-infectés avec une hépatite B, 84 co-infectés avec une
hépatite C et 8 patients co-infectés avec des hépatites B et C qui ont été traités avec du raltégravir en
association a
vec d’autr
es médicaments pour le VIH-1. Généralement, le profil de sécurité d
’
emploi de
raltégravir chez les patients co-infectés par le virus de l
’
hépatite B et/ou C a été comparable à celui
observé chez les patients sans co-infection par le virus de l
’
hépatite B et/ou C bien que les taux
d
’
anomalies des ASAT/ALAT aient été quelque peu supérieurs dans le sous-groupe de patients co-
infectés av
ec le virus de l’
hépatite B et/ou C.
A la semaine 96, des anomalies biologiques de Grade 2 ou plus, représentant une aggravation du grade
par rapport aux valeurs initiales des ASAT, des ALAT ou de la bilirubinémie totale, ont été constatées
chez respectivement 29 %, 34 % et 13 % des patients co-infectés traités par raltégravir
versus
11 %,
10 % et 9 % de tous les autres patients recevant du raltégravir. Chez les patients naïfs de traitement, à
la semaine 240, des anomalies biologiques de Grade 2 ou plus, représentant une aggravation du grade
par rapport aux valeurs initiales des ASAT, des ALAT ou de la bilirubinémie totale, ont été constatées
chez respectivement 22 %, 44 % et 17 % des patients co-infectés traités par raltégravir
versus
13 %,
13 % et 5 % de tous les autres patients recevant du raltégravir.
Population pédiatrique
Enfants et adolescents âgés de 2 à 18 ans
Le raltégravir a été étudié chez 126 patients prétraités, enfants et adolescents âgés de 2 à 18 ans,
infectés par le VIH-1, en association avec d
’
autres agents antirétroviraux dans l
’
étude IMPAACT
P1066 (voir rubriques 5.1 et 5.2). Sur les 126 patients, 96 ont reçu la dose recommandée de raltégravir.
Chez ces 96 enfants et adolescents, la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables liés au
médicament jusqu
’
à la semaine 48 ont été comparables à ceux observés chez les adultes.
Un patient a eu des effets indésirables de Grade 3 liés au médicament : hyperactivité psychomotrice,
comportement anormal et insomnie ; un patient a eu une éruption cutanée allergique grave de Grade 2
liée au médicament.
Un patient a présenté des anomalies des examens biologiques liées au médicament et considérées
comme graves : ASAT Grade 4 et ALAT Grade 3.
65
Nourrissons et jeunes enfants âgés de 4 semaines à moins de 2 ans
Le raltégravir a également été étudié chez 26 nourrissons et jeunes enfants âgés de 4 semaines à moins
de 2 ans, infectés par le VIH-1, en association avec d
’
autres agents antirétroviraux dans l
’
étude
IMPAACT P1066 (voir rubriques 5.1 et 5.2).
Chez ces 26 nourrissons et jeunes enfants, la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables
liés au médicament jusqu
’
à la semaine 48 ont été comparables à ceux observés chez les adultes.
Un patient a présenté un rash allergique grave de Grade 3 lié au médicament, ayant entraîné l
’
arrêt du
traitement.
Nouveau-nés exposés au VIH-1
Dans l’étude IM
PAACT P1110 (voir rubrique 5.2), les nourrissons éligibles devaient être nés à au
moins 37 semaines de gestation et peser au moins 2 kg. Seize (16) nouveau-nés ont reçu 2 doses
d’Isentress dans les 2
premières semaines de vie, et 26 nouveau-nés ont reçu une dose quotidienne
pendant 6 semaines ; tous ont été suivis pendant 24 semaines.
Il n’y a eu aucun effet
indésirable
clinique lié au médicament et il y a eu trois effets indésirables biologiques liés au médicament (une
neutropénie transitoire de Grade 4 chez un sujet recevant de la zidovudine en prévention de la
transmission mère-enfant (PTME), et deux élévations de la bilirubine
(l’une de
Grade 1
et l’autre de
Grade 2) considérées comme non graves et ne nécessitant pas de traitement spécifique).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration
–
voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucune information spécifique n
’
est disponible concernant le traitement d
’
un surdosage de raltégravir.
En cas de surdosage, les mesures habituelles devront être mises en
œuvre, c’
est-à-dire l
’
élimination du
produit non absorbé du tube digestif, l
’
instauration d
’
une surveillance clinique (y compris
électrocardiographique) et la mise en route d
’
un traitement symptomatique si nécessaire. Il faut
prendre en compte le fait que le raltégravir utilisé en clinique se présente sous forme de sel de
potassium. On ne sait pas dans quelle mesure le raltégravir peut être dialysable.
5.
5.1
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antiviraux systémiques, inhibiteurs d
’
intégrase, Code ATC : J05AJ01.
Mécanisme d
’
action
Le raltégravir est un inhibiteur de transfert de brin médié par l
’
intégrase, actif contre le virus de
l
’
immunodéficience humaine (VIH-1). Le raltégravir inhibe l
’
activité catalytique de l
’
intégrase, une
enzyme codée par le VIH nécessaire à la réplication virale. L
’
inhibition de l
’
intégrase empêche
l
’
insertion covalente, ou intégration, du génome du VIH dans le génome de la cellule hôte. Les
génomes du VIH qui ne s
’
intègrent pas ne peuvent pas donner lieu à la production de nouvelles
particules virales infectieuses, et par conséquent l
’
inhibition de l
’
intégration empêche la propagation
de l
’
infection virale.
Activité antivirale
in vitro
Dans des cultures de cellules lymphoïdes T humaines infectées par une lignée cellulaire adaptée (le
variant H9IIIB du VIH-1), le raltégravir, à des concentrations de 31
66
20 nM, a inhibé la réplication du
VIH-1 de 95 % (CI
95
) par rapport à une culture non traitée infectée par le virus. Par ailleurs, le
raltégravir a inhibé la réplication virale dans des cultures de cellules mononucléaires du sang
périphérique humain activées par un mitogène, infectées par divers isolats cliniques primaires de
VIH-1, incluant des isolats de 5 sous-types non B et des isolats résistants aux inhibiteurs de la
transcriptase inverse et aux inhibiteurs de protéase. Dans un essai d
’
infection sur un seul cycle de
réplication, le raltégravir a inhibé l
’
infection de 23 isolats du VIH représentant 5 sous-types non B et
5 formes recombinantes circulantes, avec des CI
50
allant de 5 à 12 nM.
Résistance
La plupart des virus isolés, chez les patients en échec sous raltégravir, avaient un haut niveau de
résistance au raltégravir résultant de l
’
émergence de 2 mutations ou plus de
l’
intégrase. La plupart
présentaient une mutation au niveau de l
’
acide aminé 155 (N155 modifié en H), de l
’
acide aminé 148
(Q148 modifié en H, K ou R) ou de l
’
acide aminé 143 (Y143 modifié en H, C, ou R), ainsi qu
’
une ou
plusieurs mutations supplémentaires de l
’
intégrase (par exemple L74M, E92Q, T97A, E138A/K,
G140A/S, V151I, G163R, S230R). Les mutations diminuent la sensibilité virale au raltégravir et la
présence de mutations supplémentaires accroît la diminution de sensibilité au raltégravir. Les facteurs
qui réduisent la probabilité de développer une résistance comprennent une charge virale faible à
l
’
inclusion et l
’
utilisation d
’
autres agents antirétroviraux actifs. Les mutations à l
’
origine de la
résistance au raltégravir causent également en général une résistance à l
’
elvitégravir, un inhibiteur de
transfert de brin médié par l
’
intégrase. Les mutations au niveau de l
’
acide aminé 143 entraînent une
plus grande résistance au raltégravir qu
’
à l
’
elvitégravir, tandis que la mutation E92Q provoque une
résistance plus importante à l
’
elvitégravir qu
’
au raltégravir. Les virus présentant une mutation au
niveau de l
’
acide aminé 148, ainsi qu
’
une ou plusieurs mutations supplémentaires causant une
résistance au raltégravir, peuvent également présenter une résistance cliniquement significative au
dolutégravir.
Expérience clinique
La démonstration de l
’
efficacité de raltégravir était basée sur l
’
analyse des données à 96 semaines de
deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo (BENCHMRK 1 et
BENCHMRK 2, Protocoles 018 et 019) menées chez des patients adultes prétraités infectés par le
VIH-1 et sur l
’
analyse des données à 240 semaines d
’
une étude randomisée, en double aveugle,
contrôlée versus comparateur actif (STARTMRK, Protocole 021) menée chez des patients adultes
infectés par le VIH-1 naïfs de traitement.
Efficacité
Patients adultes prétraités
BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 (essais multicentriques, randomisés, en double aveugle, contrôlés
versus placebo) évaluaient la sécurité d
’
emploi et l
’
activité antirétrovirale du raltégravir 400 mg deux
fois par jour versus placebo, en association à un traitement de fond optimisé (TO), chez des patients
infectés par le VIH, âgés de 16 ans ou plus, avec une résistance documentée à au moins 1 médicament
de chacune des 3 classes d
’
antirétroviraux (INTI, INNTI, IP). Avant la randomisation, les TO ont été
déterminés par l
’
investigateur sur la base des antécédents thérapeutiques du patient ainsi que des
résultats des tests de résistance virale génotypique et phénotypique à l
’
inclusion.
Les données démographiques des patients (sexe, âge et origine ethnique) et leurs caractéristiques à
l
’
inclusion étaient comparables entre les groupes recevant du raltégravir 400 mg deux fois par jour et
le placebo. Les patients ont été préalablement exposés à un nombre médian de 12 antirétroviraux
pendant une durée médiane de 10 ans. Un nombre médian de 4 ARV a été utilisé dans le TO.
Analyse des résultats à 48 semaines et à 96 semaines
Les résultats durables combinés des essais BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 (semaine 48 et
semaine 96) chez les patients traités à la dose recommandée de raltégravir 400 mg deux fois par jour
sont présentés dans le tableau 4.
67
Tableau 4
Résultats d
’
efficacité aux semaines 48 et 96
BENCHMRK 1 et 2 combinés
Paramètre
48 semaines
Raltégravir
400 mg
2 fois/jour +
TO
(n = 462)
Pourcentage de patients avec ARN-VIH
< 400 copies/mL (IC à 95 %)
Tous les patients
†
Caractéristiques à l
’
inclusion
‡
ARN-VIH
> 100 000 copies/mL
≤
100 000 copies/mL
Taux de CD4
≤
50 cellules/mm
3
> 50 et
≤
200 cellules/mm
> 200 cellules/mm
Score de sensibilité (GSS)
§
0
1
2 et plus
3
96 semaines
Raltégravir
400 mg
2 fois/jour +
TO
(N = 462)
Placebo + TO
(N = 237)
Placebo + TO
(n = 237)
72 (68 ; 76)
62 (53 ; 69)
82 (77 ; 86)
61 (53 ; 69)
80 (73 ; 85)
83 (76 ; 89)
52 (42 ; 61)
81 (75 ; 87)
84 (77 ; 89)
37 (31 ; 44)
17 (9 ; 27)
49 (41 ; 58)
21 (13 ; 32)
44 (33 ; 55)
51 (39 ; 63)
8 (3 ; 17)
40 (30 ; 51)
65 (52 ; 76)
62 (57 ; 66)
53 (45 ; 61)
74 (69 ; 79)
51 (42 ; 60)
70 (62 ; 77)
78 (70 ; 85)
46 (36 ; 56)
76 (69 ; 83)
71 (63 ; 78)
28 (23 ; 34)
15 (8 ; 25)
39 (31 ; 47)
14 (7 ; 24)
36 (25 ; 48)
42 (30 ; 55)
5 (1 ; 13)
31 (22 ; 42)
56 (43 ; 69)
Pourcentage de patients avec ARN-VIH
< 50 copies/mL (IC à 95 %)
Tous les patients†
Caractéristiques à l
’
inclusion
ARN-VIH
> 100 000 copies/mL
≤
100 000 copies/mL
Taux de CD4
≤
50 cellules/mm
3
> 50 et
≤
200 cellules/mm
> 200 cellules/mm
3
Score de sensibilité (GSS)
§
0
1
2 et plus
‡
62 (57 ; 67)
48
73
50
67
76
(40
(68
(41
(59
(68
;
;
;
;
;
56)
78)
58)
74)
83)
33 (27 ; 39)
16 (8 ; 26)
43 (35 ; 52)
20 (12 ; 31)
39 (28 ; 50)
44 (32 ; 56)
3 (0 ; 11)
37 (27 ; 48)
59 (46 ; 71)
57 (52 ; 62)
47
70
50
65
71
(39
(64
(41
(57
(62
;
;
;
;
;
55)
75)
58)
72)
78)
26 (21 ; 32)
13 (7 ; 23)
36 (28 ; 45)
13 (6 ; 22)
32 (22 ; 44)
41 (29 ; 53)
5 (1 ; 13)
28 (19 ; 39)
53 (40 ; 66)
45 (35 ; 54)
67 (59 ; 74)
75 (68 ; 82)
41 (32 ; 51)
72 (64 ; 79)
65 (56 ; 72)
Variation moyenne du taux de cellules CD4
(IC à 95 %), cellules/mm
3
Tous les patients‡
Caractéristiques à l
’
inclusion
‡
ARN-VIH
> 100 000 copies/mL
≤
100 000 copies/mL
Taux de CD4
≤
50 cellules/mm
3
> 50 et
≤
200 cellules/mm
> 200 cellules/mm
Score de sensibilité (GSS)
§
0
1
2 et plus
†
3
109 (98 ; 121)
126 (107 ; 144)
100 (86 ; 115)
121 (100 ; 142)
104 (88 ; 119)
104 (80 ; 129)
81 (55 ; 106)
113 (96 ; 130)
125 (105 ; 144)
45 (32 ; 57)
36 (17 ; 55)
49 (33 ; 65)
33 (18 ; 48)
47 (28 ; 66)
54 (24 ; 84)
11 (4 ; 26)
44 (24 ; 63)
76 (48 ; 103)
123 (110 ; 137)
140 (115 ; 165)
114 (98 ; 131)
130 (104 ; 156)
123 (103 ; 144)
117 (90 ; 143)
97 (70 ; 124)
132 (111 ; 154)
134 (108 ; 159)
49 (35 ; 63)
40 (16 ; 65)
53 (36 ; 70)
42 (17 ; 67)
56 (34 ; 79)
48 (23 ; 73)
15 (-0 ; 31)
45 (24 ; 66)
90 (57 ; 123)
Les sorties d
’
étude sont comptabilisées comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément l
’
étude sont
considérés comme des échecs à partir de cet arrêt.
Les pourcentages de patients ayant répondu avec un intervalle de confiance (IC) à 95 % sont rapportés.
‡
Pour l
’
analyse selon les facteurs pronostiques, les échecs virologiques ont été reportés en pourcentages inférieurs à 400 et à
50 copies/mL. Pour la variation moyenne du taux de CD4, la valeur à l
’
inclusion a été reportée en cas d
’
échec virologique.
§
Le Score de Sensibilité Génotypique (GSS) a été défini par le nombre total d
’
ARV par voie orale du traitement de fond
optimisé (TO) auquel l
’
isolat viral du patient a montré une sensibilité génotypique sur la base des tests de résistance
génotypique. L
’
utilisation de l
’
enfuvirtide dans le TO chez les patients naïfs d
’
enfuvirtide a été comptabilisée comme
1 molécule active du TO.
De même, l
’
utilisation du darunavir chez les patients naïfs de darunavir a été comptabilisée comme 1 molécule active du
TO.
Le traitement par raltégravir a permis d
’
obtenir des charges virales ARN VIH plasmatiques
50 copies/mL chez 61,7 % des patients à la semaine 16, chez 62,1 % des patients à la semaine 48 et
chez 57,0 % à la semaine 96 (sorties d
’
étude = échec). Chez certains patients un rebond viral a été
observé entre la semaine 16 et la semaine 96. Les facteurs associés à l
’
échec comprenaient une charge
virale élevée à l
’
inclusion et un TO ne comprenant pas au moins un agent anti-rétroviral actif puissant.
68
Switch par raltégravir
Les études SWITCHMRK 1 et 2 (Protocoles 032 et 033) visaient à évaluer des patients infectés par le
VIH recevant un traitement efficace (ARN VIH lors de la sélection < 50 copies/mL, schéma
thérapeutique stable depuis plus de trois mois) composé de lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg, deux
comprimés deux fois par jour, plus au moins 2 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse,
qui ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour poursuivre le traitement par lopinavir (+) ritonavir,
2 comprimés deux fois par jour (n = 174 et n = 178 respectivement) ou remplacer le lopinavir (+)
ritonavir par le raltégravir 400 mg deux fois par jour (n = 174 et n = 176 respectivement). Les patients
ayant des antécédents d
’
échec virologique n
’
ont pas été exclus et le nombre de traitements
antirétroviraux antérieurs n
’
était pas limité.
Ces études ont été interrompues après l
’
analyse primaire d
’
efficacité à 24 semaines car la non-
infériorité du raltégravir versus lopinavir (+) ritonavir n
’
a pas été démontrée. Dans ces deux études, à
la semaine 24, une charge virale ARN VIH inférieure à 50 copies/mL a été maintenue chez 84,4 % des
patients du groupe raltégravir
versus
90,6 % du groupe lopinavir (+) ritonavir (sortie d
’
étude = échec).
Pour ce qui est du besoin d
’
administrer le raltégravir avec deux autres agents antirétroviraux actifs,
voir la rubrique 4.4.
Patients adultes naïfs de traitement
L
’
étude STARTMRK (étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée
versus
comparateur actif) évaluait la sécurité d
’
emploi et l
’
activité antirétrovirale de raltégravir 400 mg deux
fois par jour
versus
éfavirenz 600 mg au coucher, en association avec l
’
emtricitabine (+) fumarate de
ténofovir disoproxil chez des patients infectés par le VIH naïfs de traitement ayant une charge virale
supérieure à 5 000 copies/mL. La randomisation a été stratifiée en fonction de la charge virale ARN
VIH lors de la sélection (≤
50 000 copies/mL et > 50 000 copies/mL) et du statut VHB ou VHC
(positif ou négatif).
Les données démographiques des patients (sexe, âge et origine ethnique) et leurs caractéristiques à
l
’
inclusion étaient comparables entre le groupe raltégravir 400 mg deux fois par jour et le groupe
éfavirenz 600 mg au coucher.
Analyse des résultats à 48 semaines et à 240 semaines
Concernant le critère primaire d
’
efficacité, le pourcentage de patients ayant obtenu une charge virale
ARN VIH inférieure à 50 copies/mL à la semaine 48 a été de 241/280 (86,1 %) dans le groupe traité
par le raltégravir et de 230/281 (81,9 %) dans le groupe traité par l
’
éfavirenz. La différence entre les
traitements (raltégravir - éfavirenz) a été de 4,2 %, avec un IC à 95 % de (-1,9 ; 10,3), ce qui démontre
que le raltégravir est non-inférieur à l
’
éfavirenz (valeur de
p
pour la non-infériorité < 0,001). A la
semaine 240, la différence entre les traitements (raltégravir - éfavirenz) a été de 9,5 %, avec un
IC à 95 % de (1,7 ; 17,3). Le tableau 5 présente les résultats (semaine 48 et semaine 240) chez les
patients de l
’
étude STARTMRK recevant la dose recommandée de raltégravir 400 mg deux fois par
jour.
69
Tableau 5
Résultats d
’
efficacité aux semaines 48 et 240
Etude STARTMRK
Paramètre
48 semaines
Raltégravir
400 mg
2 fois/jour
(n = 281)
Pourcentage de patients ayant un ARN VIH
< 50 copies/mL (IC à 95 %)
Tous les
patients†
Caractéristiques à l
’inclusion‡
ARN VIH
> 100 000 copies/mL
≤
100 000 copies/mL
Taux de CD4
≤
50 cellules/mm
3
> 50 et
≤
200 cellules/mm
3
> 200 cellules/mm3
Sous-type viral
Clade B
Non clade B
240 semaines
Raltégravir
400 mg
2 fois/jour
(n = 281)
Efavirenz
600 mg au
coucher
(n = 282)
Efavirenz
600 mg au
coucher
(n = 282)
86 (81 ; 90)
91 (85 ; 95)
93 (86 ; 97)
84 (64 ; 95)
89 (81 ; 95)
94 (89 ; 98)
90 (85 ; 94)
96 (87 ; 100)
82 (77 ; 86)
89 (83 ; 94)
89 (82 ; 94)
86 (67 ; 96)
86 (77 ; 92)
92 (87 ; 96)
89 (83 ; 93)
91 (78 ; 97)
71 (65 ; 76)
70 (62 ; 77)
72 (64 ; 80)
58 (37 ; 77)
67 (57 ; 76)
76 (68 ; 82)
71 (65 ; 77)
68 (54 ; 79)
61 (55 ; 67)
65 (56 ; 72)
58 (49 ; 66)
77 (58 ; 90)
60 (50 ; 69)
60 (51 ; 68)
59 (52 ; 65)
70 (54 ; 82)
Variation moyenne du taux de cellules CD4
(IC à 95 %) ; cellules/mm
3
Tous les patients
‡
Caractéristiques à l
’
inclusion
‡
ARN VIH
> 100 000 copies/mL
≤
100 000 copies/mL
Taux de CD4
≤
50 cellules/mm
3
> 50 et
≤
200 cellules/mm
3
> 200 cellules/mm
3
Sous-type viral
Clade B
Non clade B
considérés comme des échecs à partir de cet arrêt.
189 (174 ; 204)
196
180
170
193
190
187
189
(174
(160
(122
(169
(168
(170
(153
;
;
;
;
;
;
;
219)
200)
218)
217)
212)
204)
225)
163 (148 ; 178)
192 (169
134 (115
152 (123
175 (151
157 (134
164 (147
156 (121
;
;
;
;
;
;
;
214)
153)
180)
198)
181)
181)
190)
374 (345 ; 403)
392 (350 ; 435)
350 (312 ; 388)
304 (209) ; 399)
413 (360 ; 465)
358 (321 ; 395)
380 (346 ; 414)
332 (275 ; 388)
312 (284 ; 339)
329 (293
294 (251
314 (242
306 (264
316 (272
303 (272
329 (260
;
;
;
;
;
;
;
364)
337)
386)
348)
359)
333)
398)
†
Les sorties d
’
étude sont comptabilisées comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément l
’
étude sont
Les pourcentages de patients ayant répondu avec un intervalle de confiance (IC) à 95 % sont rapportés.
‡
Pour l
’
analyse selon les facteurs pronostiques, les échecs virologiques ont été reportés pour les pourcentages inférieurs à 50
et à 400 copies/mL. Pour la variation moyenne du taux de CD4, la valeur à l
’
inclusion a été reportée en cas d
’
échec
virologique.
Notes : Les analyses sont basées sur toutes les données disponibles.
Le raltégravir et l
’
éfavirenz ont été administrés avec l
’
emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil.
Population pédiatrique
Enfants et adolescents âgés de 2 à 18 ans
IMPAACT P1066 est une étude multicentrique de phase I/II en ouvert pour évaluer le profil
pharmacocinétique, la sécurité d
’
emploi, la tolérance et l
’
efficacité du raltégravir chez les enfants
infectés par le VIH. 126 enfants et adolescents prétraités âgés de 2 à 18 ans ont été inclus dans cette
étude. Les patients étaient stratifiés par âge, incluant les adolescents en premier, puis successivement
les enfants plus jeunes. Les patients recevaient soit la formulation en comprimé à 400 mg (patients
âgés de 6 à 18 ans), soit la formulation en comprimés à croquer (patients âgés de 2 à moins de 12 ans).
Le raltégravir était administré avec un traitement de fond optimisé.
La phase initiale de recherche de dose incluait une évaluation pharmacocinétique intensive. La
sélection de la dose était basée sur l
’
obtention d
’
une exposition plasmatique et d
’
une concentration
résiduelle de raltégravir comparables à celles observées chez l
’
adulte, ainsi que d
’
une sécurité
d
’
emploi acceptable à court terme. Après sélection de la dose, d
’
autres patients ont été inclus pour
évaluer la sécurité d
’
emploi à long terme, la tolérance et l
’
efficacité. Parmi les 126 patients, 96 ont
reçu la dose recommandée de raltégravir (voir rubrique 4.2).
70
Tableau 6
Caractéristiques à l
’
inclusion et résultats d
’
efficacité aux semaines 24 et 48 de l
’
étude
IMPAACT P1066 (patients âgés de 2 à 18 ans)
Population avec la dose finale
n = 96
13 [2
–
18]
49 %
34 %
59 %
Paramètre
Données démographiques
Age
(années), médiane [intervalle]
Sexe masculin
Origine ethnique
Caucasien
Noir
Caractéristiques à l
’
inclusion
ARN VIH-1
p
lasmatique
(log
10
copies/mL), moyenne
[intervalle]
nombre de cellules CD4
(cellules/mm
3
), médiane [intervalle]
pourcentage de CD4,
médiane [intervalle]
ARN VIH-1 > 100 000 copies/mL
VIH CDC catégorie B ou C
Utilisation antérieure d
’
ARV par classe
INNTI
IP
Réponse
Diminution
≥
1 log
10
de l
’
ARN VIH par rapport à l
’
inclusion
ou < 400 copies/mL
ARN VIH < 50 copies/mL
Augmentation moyenne des cellules CD4 (%) depuis
l
’
inclusion
4,3 [2,7 - 6)]
481 [0
–
2 361]
23,3 % [0
–
44]
8%
59 %
78 %
83 %
Semaine 24
Semaine 48
72 %
54 %
119 cellules/mm
(3,8 %)
3
79 %
57 %
156 cellules/mm
3
(4,6 %)
Nourrissons et jeunes enfants âgés de 4 semaines à moins de 2 ans
L
’
étude IMPAACT P1066 incluait également des nourrissons et jeunes enfants âgés de 4 semaines à
moins de 2 ans précédemment traités par un antirétroviral, en prophylaxie pour la prévention de la
transmission du virus de la mère à l
’
enfant (PTME) et/ou en association avec d
’
autres traitements
antirétroviraux pour la prise en charge d
’
une infection par le VIH. Le raltégravir était administré sous
forme de granulés pour suspension buvable, sans tenir compte de la prise d
’
aliments, associé à un
traitement de fond optimisé incluant du lopinavir avec du ritonavir chez deux tiers des patients.
71
Tableau 7
Caractéristiques à l
’
inclusion et résultats d
’
efficacité aux semaines 24 et 48 de l
’
étude
IMPAACT P1066 (patients âgés de 4 semaines à moins de 2 ans)
Paramètre
Données démographiques
Age
(semaines), médiane [intervalle]
Sexe masculin
Origine ethnique
Caucasien
Noir
Caractéristiques à l
’
inclusion
ARN VIH-1 plasmatique
(log
10
copies/mL), moyenne
[intervalle]
nombre de cellules CD4
(cellules/mm
3
), médiane [intervalle]
pourcentage de CD4,
médiane [intervalle]
ARN VIH-1 > 100 000 copies/mL
VIH CDC catégorie B ou C
Utilisation antérieure d
’
ARV par classe
INNTI
INTI
IP
Réponse
Diminution
≥
1 log
10
de l
’
ARN VIH par rapport à l
’
inclusion
ou < 400 copies/mL
ARN VIH < 50 copies/mL
Augmentation moyenne des cellules CD4 (%) depuis
l
’
inclusion
n = 26
28 [4
–
100]
65 %
8%
85 %
5,7 [3,1 - 7)]
1 400 [31
–
3 648]
18,6 % [3,3
–
39,3]
69 %
23 %
73 %
46 %
19 %
Semaine 24
Semaine 48
91 %
43 %
500 cellules/mm
(7,5 %)
3
85 %
53 %
492 cellules/mm
3
(7,8 %)
Echec virologique
Non répondeur
Rebond virologique
Nombre de génotype disponible
*
*
Semaine 24
0
0
0
Semaine 48
0
4
2
Un patient a eu une mutation à la position 155
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Il a été démontré chez les volontaires sains ayant reçu des doses uniques de raltégravir par voie orale à
jeun, que le raltégravir est rapidement absorbé avec un t
max
d
’
environ 3 heures après administration.
L
’
ASC et la C
max
du raltégravir augmentent proportionnellement à la dose sur l
’
intervalle de doses
allant de 100 mg à 1 600 mg. La C
12 h
du raltégravir augmente proportionnellement à la dose sur
l
’
intervalle de doses allant de 100 mg à 800 mg et elle augmente légèrement moins que
proportionnellement à la dose sur l
’
intervalle de doses allant de 100 mg à 1 600 mg. La
proportionnalité par rapport aux doses administrées n
’
a pas été établie chez les patients.
En cas d
’
administration deux fois par jour, l
’
état d
’
équilibre pharmacocinétique est atteint rapidement
dans un délai d
’
environ 2 jours. On note peu ou pas d
’
accumulation au niveau de l
’
ASC et de la C
max
et une légère accumulation au niveau de la C
12 h
. La biodisponibilité absolue du raltégravir n
’
a pas été
établie.
Le raltégravir peut être administré avec ou sans nourriture. Dans les études pivots de sécurité d
’
emploi
et d
’
efficacité chez les patients infectés par le VIH, le raltégravir a été administré sans tenir compte de
l
’
alimentation. L
’
administration de doses multiples de raltégravir après un repas modérément riche en
graisses n
’
a pas eu d
’
incidence cliniquement significative sur l
’
ASC du raltégravir (augmentation de
13 % par rapport à l
’
administration à jeun). La C
12 h
a augmenté de 66 % et la C
max
de 5 % après un
repas modérément riche en graisses comparé à l
’
administration à jeun. L
’
administration du raltégravir
après un repas riche en graisses a multiplié approximativement l
’
ASC et la C
max
d
’
un facteur 2 et la
72
C
12 h
d
’
un facteur 4,1. L
’
administration du raltégravir après un repas pauvre en graisses a diminué
l
’
ASC et la C
max
respectivement de 46 % et de 52 % ; la C
12 h
est restée globalement inchangée.
L
’
administration avec la nourriture semble accroître la variabilité pharmacocinétique par rapport à
l
’
administration à jeun.
Globalement, une variabilité considérable a été observée dans la pharmacocinétique du raltégravir.
Dans les études BENCHMRK 1 et 2, le coefficient de variation (CV) de la variabilité inter-
individuelle de la C
12 h
observée était de 212 % et le CV de la variabilité intra-individuelle de la C
12 h
observée était de 122 %. Les sources de variabilité peuvent inclure des différences d
’
administration au
regard de la nourriture et de l
’
utilisation concomitante de médicaments.
Distribution
Le raltégravir est lié aux protéines plasmatiques humaines à environ 83 % sur l
’
intervalle de
concentrations de 2 à 10 µM.
Le raltégravir traverse facilement la barrière placentaire chez le rat, mais ne pénètre pas de manière
notable dans le cerveau.
Dans deux études chez des patients infectés par le VIH-1 ayant reçu 400 mg de raltégravir deux fois
par jour, le raltégravir a été décelé facilement dans le liquide céphalorachidien. Dans la première étude
(n = 18), la concentration médiane dans le liquide céphalorachidien représentait 5,8 % (écart de 1 à
53,5 %) de la concentration plasmatique correspondante. Dans la seconde étude (n = 16), la
concentration médiane dans le liquide céphalorachidien représentait 3 % (écart de 1 à 61 %) de la
concentration plasmatique correspondante. Ces proportions médianes étaient environ 3 à 6 fois
inférieures à celles de la fraction non liée de raltégravir dans le plasma.
Biotransformation et excrétion
La demi-vie apparente d
’
élimination terminale du raltégravir est d
’
environ 9h, avec une demi-vie de
phase α plus courte (environ 1h) représentant la majeure partie de
l
’
ASC. Après administration d
’
une
dose orale de raltégravir radiomarqué, environ 51 % et 32 % de la dose sont éliminés respectivement
dans les fèces et dans l
’
urine. Dans les fèces, seul le raltégravir a été retrouvé, dont la majeure partie
proviendrait de l
’
hydrolyse du glucuronide du raltégravir sécrété dans la bile tel qu
’
observé dans les
études précliniques. Deux composants, à savoir le raltégravir et le glucuronide du raltégravir, ont été
détectés dans l
’
urine, représentant environ respectivement 9 % et 23 % de la dose. La principale entité
circulante a été le raltégravir, qui a représenté environ 70 % de la radioactivité totale ; la radioactivité
plasmatique restante a été représentée par le glucuronide du raltégravir. Des études utilisant des
inhibiteurs chimiques sélectifs d
’
une isoforme et des UDP-glucuronosyltransférases (UGT) exprimées
par l
’
ADNc montrent que l
’
UGT1A1 est la principale enzyme responsable de la formation du
glucuronide du raltégravir. Les données indiquent donc que le principal mécanisme de clairance du
raltégravir chez l
’
homme est une glucuronidation médiée par l
’
UGT1A1.
Polymorphisme de l
’
UGT1A1
Dans une étude comparant 30 sujets de génotype *28/*28 à 27 sujets de génotype sauvage, le rapport
des moyennes géométriques (IC à 90 %) des ASC a été de 1,41 (0,96 ; 2,09) et le rapport des
moyennes géométriques de la C
12 h
a été de 1,91 (1,43 ; 2,55). Des adaptations posologiques ne sont
pas considérées nécessaires chez les sujets ayant une activité UGT1A1 réduite due à un
polymorphisme génétique.
73
Populations particulières
Population pédiatrique
Dans une étude de comparaison de formulation, chez des adultes volontaires sains, la biodisponibilité
orale du comprimé à croquer et des granulés pour suspension buvable a été supérieure en comparaison
à celle du comprimé à 400 mg. Dans cette étude, l
’
administration du comprimé à croquer lors d
’
un
repas riche en matières grasses a conduit en moyenne à une diminution de 6 % de l
’
ASC, à une
diminution de la C
max
de 62 %, et une augmentation de 188 % de la C
12 h
comparé à l
’
administration à
jeun. L
’
administration du comprimé à croquer lors d
’
un repas riche en matières grasses n
’
influence
pas la pharmacocinétique du raltégravir d
’
une façon cliniquement significative et le comprimé à
croquer peut être administré sans tenir compte de l
’
alimentation. L
’
effet de la nourriture sur les
granulés pour suspension buvable n
’
a pas été étudié.
Le tableau 8 montre les paramètres pharmacocinétiques du comprimé à 400 mg, du comprimé à
croquer et des granulés pour suspension buvable en fonction du poids corporel.
Tableau 8
Paramètres pharmacocinétiques du raltégravir lors de l
’
étude IMPAACT P1066 après
administration des posologies de la rubrique 4.2 (excluant les nouveau-nés)
Poids
corporel
Moyenne géométrique Moyenne géométrique
(%CV
†
)
(%CV
†
)
ASC
0-12h
(μM*h)
C
12 h
(nM)
14,1 (121
%)
22,1 (36
%)
233 (157
%)
113 (80
%)
Formulation
Comprimé
pelliculé
Comprimé à
croquer
Comprimé à
croquer
Suspension
buvable
Posologie
400 mg deux fois/j
Posologie en fonction du
poids, voir tableau 1. sur la
posologie
Posologie en fonction du
poids, voir tableau 2. sur la
posologie
Posologie en fonction du
poids, voir le tableau sur la
posologie des granulés
pour suspension buvable
N
*
≥
25 kg
≥
25 kg
De 11 kg à
moins de 25 kg
De 3 kg à
moins de 20 kg
*
18
9
13
18,6 (68
%)
82 (123
%)
19
24,5 (43
%)
113 (69
%)
Nombre de patients avec des données de pharmacocinétique intensive à la dose finale recommandée.
†
Coefficient géométrique de variation
Sujets âgés
Chez les sujets sains et les patients infectés par le VIH-1, il n
’
y a pas eu d
’
effet cliniquement
significatif de l
’
âge sur la pharmacocinétique du raltégravir sur l
’
étendue des âges étudiés (19 à
84 ans, dont quelques-uns âgés de plus de 65 ans).
Sexe, origine ethnique et IMC
Il n
’
y a eu aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante liée au sexe, à l
’
origine
ethnique ou à l
’
indice de masse corporelle (IMC) chez l
’
adulte.
Insuffisance rénale
La clairance rénale du médicament inchangé est une voie mineure d
’
élimination. Chez l
’
adulte, il n
’
y
a eu aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante entre les patients avec une
insuffisance rénale sévère et les sujets sains (voir rubrique 4.2). Etant donné que l
’
on ne sait pas dans
quelle mesure le raltégravir peut être dialysable, il conviendra d
’
éviter l
’
administration avant une
séance de dialyse.
Insuffisance hépatique
Le raltégravir est éliminé principalement par glucuronidation dans le foie. Chez l
’
adulte, il n
’
y a eu
aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante entre les patients avec une insuffisance
hépatique modérée et les sujets sains. L
’
effet de l
’
insuffisance hépatique sévère sur la
pharmacocinétique du raltégravir n
’
a pas été étudié (voir rubriques 4.2 et 4.4).
74
5.3
Données de sécurité préclinique
Des études précliniques de toxicologie incluant des études conventionnelles de pharmacologie de
sécurité, de toxicité par administration répétée, de génotoxicité, de toxicité sur le développement et de
toxicité juvénile ont été conduites avec le raltégravir, chez les souris, les rats, les chiens et les lapins.
Des effets à des niveaux d
’
exposition dépassant suffisamment les niveaux d
’
exposition clinique n
’
ont
pas révélé de risques particuliers chez l
’
homme.
Potentiel mutagène
Aucun potentiel mutagène ou génotoxique n
’
a été observé dans les tests de mutagenèse microbienne
in
vitro
(Ames), les tests d
’
élution alcaline
in vitro
à la recherche d
’
une cassure de l
’
ADN et les tests
d
’
aberrations chromosomiques
in vitro
et
in vivo.
Potentiel cancérogène
Une étude de cancérogénèse sur le raltégravir conduite chez la souris n
’
a montré aucun potentiel
cancérogène. Aux plus fortes doses, 400 mg/kg/jour pour les femelles et 250 mg/kg/jour pour les
mâles, l
’
exposition systémique était comparable à celle obtenue avec la dose clinique de 400 mg deux
fois par jour. Chez le rat, des tumeurs (carcinome à cellules squameuses) du nez/rhino-pharynx ont été
observées à des doses de 300 et 600 mg/kg/jour chez les femelles et 300 mg/kg/jour chez les mâles.
Cette néoplasie a pu être provoquée par le dépôt local et/ou l
’
aspiration du médicament par la
muqueuse du nez/rhino-pharynx lors de l
’
administration orale par gavage, entraînant une irritation et
une inflammation chroniques ; il est probable que cet effet soit peu pertinent par rapport à l
’
utilisation
clinique habituelle. A la dose sans effet toxique (NOAEL :
No Observable Adverse Effect Level)
l
’
exposition systémique était comparable à celle obtenue avec la dose clinique de 400 mg deux fois par
jour. Les études standards de génotoxicité pour évaluer les effets mutagènes et clastogènes ont été
négatives.
Toxicité pour le développement
Aucun effet tératogène n
’
a été observé avec le raltégravir au cours des études de toxicité sur le
développement chez le rat et le lapin. Une légère augmentation de l
’
incidence de côtes surnuméraires,
une variante du processus normal de développement, a été observée chez les
fœtus
de rates exposées
au raltégravir à environ 4,4 fois l
’
exposition humaine, obtenue à 400 mg deux fois par jour, sur la base
de l
’
ASC
0-24 h
. Aucun effet sur le développement n
’
a été observé à 3,4 fois l
’
exposition humaine,
obtenue à 400 mg deux fois par jour, sur la base de l
’
ASC
0-24 h
. Des résultats similaires n
’
ont pas été
observés chez les lapins.
6.
6.1
DONNEES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Comprimé à croquer 25 mg
- Hyprolose
- Sucralose
- Saccharine sodique
- Citrate de sodium anhydre
- Mannitol (E 421)
- Glycyrrhizate d
’
ammonium
- Sorbitol (E 420)
- Fructose
- Arôme banane
- Arôme orange
- Arôme masquant
- Aspartam (E 951)
75
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Saccharose
Crospovidone, Type A
Fumarate de stéaryle sodique
Stéarate de magnésium
Hypromellose 2910/6cP
Macrogol/PEG 400
Ethylcellulose 20 cP
Hydroxyde d
’
ammonium
Triglycérides à chaîne moyenne
Acide oléique
Oxyde de fer jaune
Comprimé à croquer 100 mg
- Hyprolose
- Sucralose
- Saccharine sodique
- Citrate de sodium anhydre
- Mannitol (E 421)
- Glycyrrhizate d
’
ammonium
- Sorbitol (E 420)
- Fructose
- Arôme banane
- Arôme orange
- Arôme masquant
- Aspartam (E 951)
- Saccharose
- Crospovidone, Type A
- Fumarate de stéaryle sodique
- Stéarate de magnésium
- Hypromellose 2910/6cP
- Macrogol/PEG 400
- Ethylcellulose 20 cP
- Hydroxyde d
’
ammonium
- Triglycérides à chaîne moyenne
- Acide oléique
- Oxyde de fer rouge
- Oxyde de fer jaune
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
3 ans.
Durée de conservation
6.4
Précautions particulières de conservation
Conserver le flacon soigneusement fermé, avec le dessicant pour protéger de l
’
humidité.
6.5
Nature et contenu de l
’
emballage extérieur
Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) avec un bouchon sécurité enfant en polypropylène, un
opercule thermoscellé et du déshydratant de gel de silice : 60 comprimés.
76
6.6
Précautions particulières d
’
élimination
Pas d
’
exigences particulières pour l
’
élimination.
7.
TITULAIRE DE L
’
AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
8.
NUMERO(S) D
’
AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/07/436/003
–
25 mg
EU/1/07/436/004
–
100 mg
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L
’
AUTORISATION
Date de première autorisation : 20 décembre 2007
Date de dernier renouvellement : 14 mai 2014
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site de l
’
Agence européenne des
médicaments
http://www.ema.europa.eu.
77
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
ISENTRESS 100 mg, granulés pour suspension buvable
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque sachet contient 100 mg de raltégravir (sous forme potassique). Après reconstitution, la
suspension buvable a une concentration de 10 mg par mL.
Excipients à effet notoire :
Chaque sachet contient jusqu
’
à : 0,5 mg de fructose, 1,5 mg de sorbitol et 4,7 mg de saccharose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Granulés pour suspension buvable.
Poudre granuleuse blanc à blanc cassé pouvant contenir des particules jaunes ou beiges à brunes, en
sachet à usage unique.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
ISENTRESS est indiqué, en association avec d
’
autres médicaments antirétroviraux, dans le traitement
de l
’
infection par le virus de l
’
immunodéficience humaine (VIH-1) (voir rubriques 4.2, 4.4, 5.1 et 5.2).
4.2
Posologie et mode d
’
administration
Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l
’
infection par
le VIH.
Posologie
ISENTRESS doit être utilisé en association avec d
’
autres agents antirétroviraux (ARV) actifs (voir
rubriques 4.4 et 5.1).
En raison de la différence des profils pharmacocinétiques, ni les granulés pour suspension buvable ni
les comprimés à croquer ne doivent être remplacés par le comprimé à 400 mg ou le comprimé à
600 mg (voir rubrique 5.2). Les granulés pour suspension buvable et les comprimés à croquer n
’
ont
pas été étudiés chez les adultes ou les adolescents (de 12 à 18 ans) infectés par le VIH.
Nouveau-nés, nourrissons et jeunes enfants
A partir de la naissance, la dose est fonction du poids, comme indiqué dans le tableau 1 et le tableau 2.
Les patients peuvent continuer à prendre les granulés pour suspension buvable tant que leur poids est
inférieur à 20 kg.
Les patients pesant entre 11 et 20 kg peuvent prendre soit les granulés pour suspension buvable, soit
les comprimés à croquer, comme indiqué dans le tableau 1 (voir rubrique 5.2). Se référer aux RCP des
comprimés à croquer pour des informations additionnelles sur la posologie.
La sécurité et l’efficacité du ralt
égravir chez les nouveau-nés prématurés (< 37 semaines de gestation)
et de faible poids de naissance (< 2 000
g) n’ont pas été établies. Il n’y a pas de données disponibles
pour cette population et aucune recommandation posologique ne peut être faite.
78
Tableau 1
Posologie recommandée
d
’
ISENTRESS, granulés pour suspension buvable et comprimés à
croquer, chez les enfants
âgés d’au moins 4
semaines et pesant de 3 à 25 kg
Poids corporel
Volume (dose) de suspension
Nombre de comprimés à
(kg)
à administrer
croquer
De 3 kg à moins de 4 kg
2,5 mL (25 mg) 2 fois par jour
De 4 kg à moins de 6 kg
3 mL (30 mg) 2 fois par jour
De 6 kg à moins de 8 kg
4 mL (40 mg) 2 fois par jour
De 8 kg à moins de 11 kg
6 mL (60 mg) 2 fois par jour
†
De 11 kg à moins de 14 kg
8 mL (80 mg) 2 fois par jour
3 x 25 mg 2 fois par jour
†
De 14 kg à moins de 20 kg
10 mL (100 mg) 2 fois par jour
1 x 100 mg 2 fois par jour
De 20 kg à moins de 25 kg
1,5 x 100 mg
‡
2 fois par jour
* La posologie recommandée en fonction du poids pour les comprimés à croquer et la suspension
buvable dans 10
mL d’eau est basée sur une dos
e
d’environ 6
mg/kg administrée deux fois par jour
(voir rubrique 5.2).
†
Pour un poids compris entre 11 et 20 kg
, l’une ou l’autre formulation
peut être utilisée.
NB : les comprimés à croquer sont disponibles en comprimés de 25 mg et 100 mg.
‡
Le comprimé à croquer de 100 mg peut être divisé en deux doses égales de 50 mg.
Cependant, il faut éviter autant que possible de casser les comprimés.
Tableau 2
Posologie recommandée d
’
ISENTRESS, granulés pour suspension buvable chez les nouveau-nés
à terme (de la naissance à
l’âge
de 4 semaines [28 jours])
NB
: si la mère a pris
de l’
ISENTRESS entre 2 et 24
heures avant l’accouchement
, la première dose
devra être administrée au nourrisson entre 24 et 48 heures après la naissance.
Poids corporel (kg)
Volume (dose) de suspension à administrer
De la naissance à 1 semaine
–
une dose une fois par jour
†
De 2 kg à moins de 3 kg
0,4 mL (4 mg) une fois par jour
De 3 kg à moins de 4 kg
0,5 mL (5 mg) une fois par jour
De 4 kg à moins de 5 kg
0,7 mL (7 mg) une fois par jour
De 1 à 4 semaines
–
une dose deux fois par jour
‡
De 2 kg à moins de 3 kg
0,8 mL (8 mg) deux fois par jour
De 3 kg à moins de 4 kg
1 mL (10 mg) deux fois par jour
De 4 kg à moins de 5 kg
1,5 mL (15 mg) deux fois par jour
Il n’y a pas de donnée
s disponibles chez les nouveau-
nés prématurés. L’utilisation d’ISENTRESS
n’est
pas recommandée chez les nouveau-nés prématurés.
†
Les posologies recommandées sont basées sur
une dose d’
environ 1,5 mg/kg/dose
‡
Les posologies recommandées sont basées sur une do
se d’
environ 3 mg/kg/dose
La dose maximale de suspension buvable est de 100 mg deux fois par jour.
Chaque sachet à usage unique contient 100 mg de raltégravir devant être mis en suspension dans
10 mL d
’
eau pour obtenir une concentration finale de 10 mg par mL (voir rubrique 6.6).
Les rendez-vous médicaux prévus pour les patients doivent être respectés car la posologie
d
’
ISENTRESS doit être ajustée à la croissance de l
’
enfant.
Autres formulations et dosages disponibles :
ISENTRESS est également disponible sous la forme de comprimé à 400 mg pour une utilisation chez
les adultes, les adolescents et les enfants d
’
un poids minimum de 25 kg et capables d
’
avaler un
comprimé. Le comprimé à croquer peut être utilisé chez les patients pesant au moins 25 kg mais ne
79
pouvant pas avaler un comprimé. Se référer aux RCP des comprimés à croquer et du comprimé à
400 mg pour des informations additionnelles sur la posologie.
ISENTRESS est également disponible pour les adultes et les enfants (pesant au moins 40 kg), sous
forme de comprimé à 600 mg devant être administré à la posologie de 1 200 mg une fois par jour
(2 comprimés de 600 mg) chez les patients naïfs de traitement ou les patients virologiquement
contrôlés par un traitement initial d
’
ISENTRESS 400 mg en deux prises par jour. Se référer au
Résumé des Caractéristiques du Produit du comprimé à 600 mg pour plus d
’
informations sur la
posologie.
Sujets âgés
Les informations concernant l
’
utilisation du raltégravir chez le sujet âgé sont limitées (voir
rubrique 5.2). ISENTRESS devra donc être utilisé avec prudence dans cette population.
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n
’
est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux (voir
rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique n
’
est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique
légère à modérée. La sécurité et l
’
efficacité du raltégravir n
’
ont pas été établies chez les patients ayant
des troubles hépatiques sévères sous-jacents. ISENTRESS devra donc être utilisé avec prudence chez
les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Mode d
’
administration
Voie orale.
La suspension buvable d
’
ISENTRESS peut être administrée avec ou sans aliment (voir rubrique 5.2).
Pour plus de détails sur la préparation et l
’
administration de la suspension, voir la rubrique 6.6.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l
’
un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d
’
emploi
Données générales
Les patients doivent être informés que les traitements antirétroviraux actuels ne guérissent pas
l
’
infection par le VIH et qu
’
ils n
’
ont pas démontré leur capacité à prévenir le risque de transmission du
VIH par voie sanguine. Bien qu
’
il ait été démontré qu
’
un traitement antirétroviral efficace sur le plan
virologique réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de
transmission ne peut être exclu. Afin de prévenir toute transmission, des précautions doivent être
prises conformément aux recommandations nationales.
Le raltégravir a une barrière génétique à la résistance relativement basse. Par conséquent, chaque fois
que possible, le raltégravir doit être administré avec deux autres agents antirétroviraux actifs afin de
réduire le risque d
’
échec virologique et le développement de résistance (voir rubrique 5.1).
Chez les patients naïfs de traitement, les données issues de l
’
étude clinique menée avec le raltégravir
sont limitées à son utilisation en association avec deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase
inverse (INTI) (emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil).
80
Dépression
Des cas de dépression, incluant des idées et des comportements suicidaires, ont été rapportés
particulièrement chez des patients ayant un antécédent de dépression ou de maladie psychiatrique. Le
raltégravir doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant un antécédent de dépression ou de
maladie psychiatrique.
Insuffisance hépatique
La sécurité et l
’
efficacité du raltégravir n
’
ont pas été établies chez les patients ayant des troubles
hépatiques sévères sous-jacents. Le raltégravir devra donc être utilisé avec prudence chez les patients
ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Les patients ayant un dysfonctionnement hépatique préexistant, y compris une hépatite chronique,
présentent une fréquence plus élevée d
’
anomalies de la fonction hépatique en cas de traitement par des
associations antirétrovirales et doivent être surveillés selon les pratiques habituelles. En cas de
manifestation d
’
une aggravation des problèmes hépatiques chez ces patients, une interruption ou un
arrêt du traitement doit être envisagé.
Il y a un risque plus élevé d
’
évènements indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals chez
les patients atteints d
’
une hépatite B ou C chronique et traités par une association antirétrovirale.
Ostéonécrose
Bien que l
’
étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant l
’
utilisation de corticoïdes, la
consommation d
’
alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas
d
’
ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au
VIH et/ou ayant été exposés à un traitement par association d
’
antirétroviraux au long cours. Il est
conseillé aux patients de solliciter un avis médical s
’
ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une
raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l
’
instauration du traitement par association d
’
antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des
manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été
observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l
’
instauration du traitement
par association d
’
antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les
infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies à
Pneumocystis
jiroveci
(anciennement appelé
Pneumocystis carinii).
Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et
un traitement doit être instauré si nécessaire.
Des cas de maladies auto-immunes (telles que la ma
ladie de Basedow et l’hépatite auto
-immune) ont
également été rapportés dan
s
le cadre d’une restauration immuni
taire. Toutefois, le moment rapporté
du début de la maladie est plus variable et ces événements peuvent survenir de nombreux mois après
la mise en place du traitement.
Anti-acides
L
’
administration concomitante de raltégravir avec des anti-acides contenant de l
’
aluminium et du
magnésium a entraîné une diminution des concentrations plasmatiques du raltégravir. L
’
administration
concomitante de raltégravir avec des anti-acides contenant de l
’
aluminium et/ou du magnésium n
’
est
pas recommandée (voir rubrique 4.5).
81
Rifampicine
Le raltégravir doit être utilisé avec prudence en cas de co-administration avec de puissants inducteurs
de l
’
uridine diphosphate glucuronosyltransférase (UGT) 1A1 (comme la rifampicine). La rifampicine
réduit les concentrations plasmatiques du raltégravir ; l
’
impact sur l
’
efficacité du raltégravir n
’
est pas
connu. Cependant, si la co-administration avec la rifampicine ne peut être évitée, un doublement de la
dose de raltégravir peut être envisagé chez l
’
adulte. Il n
’
y a pas de données pour guider la co-
administration de raltégravir avec la rifampicine chez les patients âgés de moins de 18 ans (voir
rubrique 4.5).
Myopathie et rhabdomyolyse
Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été rapportés. A utiliser avec prudence chez les
patients ayant des antécédents de myopathie ou de rhabdomyolyse ou présentant des facteurs de risque
tels que la prise de médicaments connus pour entraîner de tels effets (voir rubrique 4.8).
Réactions cutanées et d
’
hypersensibilité sévères
Des réactions cutanées sévères, mettant potentiellement en jeu le pronostic vital, voire fatales ont été
rapportées chez des patients prenant raltégravir, en association dans la plupart des cas avec des
médicaments susceptibles d
’
entraîner de telles réactions. Celles-ci incluent des cas de syndrome de
Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique. Des réactions d
’
hypersensibilité ont également
été rapportées et ont été caractérisées par une éruption cutanée, des symptômes généraux et parfois par
des dysfonctionnements d
’
organes, y compris une insuffisance hépatique. Le raltégravir et les autres
médicaments suspectés doivent être interrompus immédiatement dès la survenue de signes ou
symptômes de réactions cutanées sévères ou de réactions d
’
hypersensibilité (tels que mais pas
exclusivement : éruption cutanée sévère, éruption cutanée avec fièvre, malaise général, fatigue,
douleur musculaire ou articulaire, phlyctènes, lésions buccales, conjonctivite,
œdème d
e la face,
hépatite, éosinophilie, angio-
œdème
). L
’
état clinique, y compris les aminotransférases hépatiques,
devront être surveillés et un traitement médical approprié devra être initié. Un retard dans l
’
arrêt du
traitement par raltégravir ou d
’
un des autres agents suspectés après l
’
apparition d
’
une éruption cutanée
sévère peut mettre en jeu le pronostic vital.
Réactions cutanées
Des cas d
’
éruption cutanée ont été plus fréquemment rapportés chez les patients prétraités recevant
une association comportant raltégravir et darunavir
versus
les patients recevant le raltégravir sans
darunavir ou le darunavir sans raltégravir (voir rubrique 4.8).
Fructose
Ce médicament contient jusqu
’
à 0,5 mg de fructose par sachet.
Le fructose peut abîmer les dents.
Saccharose
Ce médicament contient jusqu'à 4,7 mg de saccharose par sachet.
Le saccharose peut être nocif pour les dents.
Les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du
galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce
médicament.
Sorbitol
Ce médicament contient jusqu'à 1,5 mg de sorbitol (E 420) par sachet.
La teneur en sorbitol dans les médicaments à usage oral peut affecter la biodisponibilité d'autres
médicaments à usage oral administrés de façon concomitante.
82
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23
essentiellement « sans sodium ».
mg) de sodium par comprimé, c’est
-à-
dire qu’il est
4.5
Interactions avec d
’
autres médicaments et autres formes d
’
interactions
Les études
in vitro
montrent que le raltégravir n
’
est pas un substrat des enzymes du cytochrome P450
(CYP), qu
’
il n
’
a pas d
’
effet inhibiteur sur les CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19,
CYP2D6 ou CYP3A, qu
’
il n
’
a pas d
’
effet inhibiteur sur les UDP- glucuronosyltransférases (UGT)
1A1 et 2B7, ni d
’
effet inducteur sur le CYP3A4, et qu
’
il n
’
inhibe pas le transport médié par la
glycoprotéine P. Sur la base de ces données, il n
’
est pas attendu que le raltégravir modifie la
pharmacocinétique des médicaments qui sont des substrats de ces enzymes ou de la glycoprotéine P.
Sur la base des études
in vitro
et
in vivo,
le raltégravir est principalement métabolisé par
glucuronidation médiée par l
’
UGT1A1.
Une variabilité inter et intra individuelle importante a été observée dans la pharmacocinétique du
raltégravir.
Effet du raltégravir sur la pharmacocinétique d
’
autres médicaments
Dans les études d
’
interactions, le raltégravir n
’
a pas eu d
’
effet cliniquement significatif sur la
pharmacocinétique de l
’
étravirine, du maraviroc, du fumarate de ténofovir disoproxil, des
contraceptifs hormonaux, de la méthadone, du midazolam ou du bocéprévir.
Dans certaines études
,
la co-administration de raltégravir avec le darunavir a entraîné une légère
diminution des concentrations plasmatiques du darunavir ; le mécanisme de cet effet est inconnu.
Cependant, l
’
effet du raltégravir sur les concentrations plasmatiques du darunavir ne semble pas être
cliniquement significati
f
.
Effet d
’
autres médicaments sur la pharmacocinétique du raltégravir
Le raltégravir étant principalement métabolisé par l
’
UGT1A1, le raltégravir doit être utilisé avec
prudence en cas de co-administration avec de puissants inducteurs de l
’
UGT1A1 (comme la
rifampicine). La rifampicine réduit les concentrations plasmatiques du raltégravir ; l
’
impact sur
l
’
efficacité du raltégravir n
’
est pas connu. Cependant, si la co-administration avec la rifampicine ne
peut être évitée, un doublement de la dose de raltégravir peut être envisagé chez l
’
adulte. Il n
’
y a pas
de données pour guider la co-administration de raltégravir avec la rifampicine chez les patients âgés de
moins de 18 ans (voir rubrique 4.4). L
’
effet d
’
autres inducteurs enzymatiques puissants (tels que la
phénytoïne et le phénobarbital) sur l
’
UGT1A1 n
’
est pas connu. Des inducteurs moins puissants (tels
que : éfavirenz, névirapine, étravirine, rifabutine, glucocorticoïdes, millepertuis, pioglitazone) peuvent
être utilisés avec la dose recommandée de raltégravir.
La co-administration de raltégravir avec des médicaments connus pour être des inhibiteurs puissants
de l
’
UGT1A1 (tels que l
’
atazanavir) peut augmenter les concentrations plasmatiques du raltégravir.
Des inhibiteurs moins puissants de l
’
UGT1A1 (tels que indinavir, saquinavir) peuvent également
augmenter les concentrations plasmatiques du raltégravir, mais dans une moindre mesure, comparé à
l
’
atazanavir. De plus, le fumarate de ténofovir disoproxil peut augmenter les concentrations
plasmatiques du raltégravir, cependant, le mécanisme de cet effet est inconnu (voir tableau 3). Dans
les études cliniques, une grande partie des patients recevait un traitement de fond optimisé comportant
l
’
atazanavir et/ou le fumarate de ténofovir disoproxil, deux médicaments entraînant des augmentations
de la concentration plasmatique du raltégravir. Le profil de sécurité d
’
emploi observé chez ces patients
recevant l
’
atazanavir et/ou le fumarate de ténofovir disoproxil a généralement été comparable au profil
de sécurité d
’
emploi des patients ne recevant pas ces médicaments. Aucune adaptation posologique
n
’
est donc nécessaire.
83
L
’
administration concomitante de raltégravir avec des anti-acides contenant des cations métalliques
bivalents peut réduire l
’
absorption du raltégravir par chélation, entraînant une diminution des
concentrations plasmatiques du raltégravir. La prise d
’
anti-acides contenant de l
’
aluminium et du
magnésium dans les 6 heures avant ou après l
’
administration de raltégravir a significativement
diminué les concentrations plasmatiques du raltégravir. Par conséquent, l
’
administration concomitante
de raltégravir avec des anti-acides contenant de l
’
aluminium et/ou du magnésium n
’
est pas
recommandée. L
’
administration concomitante de raltégravir avec un anti-acide contenant du carbonate
de calcium a diminué les concentrations plasmatiques du raltégravir ; cependant, cette interaction n
’
est
pas considérée comme cliniquement significative. Par conséquent, en cas d
’
administration
concomitante de raltégravir avec un anti-acide contenant du carbonate de calcium aucune adaptation
posologique n
’
est nécessaire.
La co-administration de raltégravir avec d
’
autres agents qui augmentent le pH gastrique (tels
qu
’
oméprazole et famotidine) peut augmenter le taux d
’
absorption du raltégravir et causer une
augmentation des concentrations plasmatiques du raltégravir (voir tableau 3). Les profils de sécurité
d
’
emploi dans le sous-groupe des patients en essais de phase III prenant des inhibiteurs de la pompe à
proton ou des antagonistes des récepteurs H
2
étaient comparables à ceux qui ne prenaient pas ces anti-
acides. Par conséquent, aucun ajustement de la posologie n
’
est nécessaire avec la prise d
’
inhibiteur de
la pompe à proton ou d
’
antagoniste des récepteurs H
2
.
Toutes les études d
’
interaction ont été conduites chez l
’
adulte.
Tableau 3
Interactions : données pharmacocinétiques
Médicaments par classe thérapeutique
ANTIRETROVIRAUX
Inhibiteurs de la protéase (IP)
Atazanavir/ritonavir
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
Interaction
(mécanisme, si connu)
Recommandations concernant la
co-administration
41 %
raltégravir C
12 h
77 %
raltégravir C
max
24 %
raltégravir ASC
(Inhibition de l
’
UGT1A1)
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour le raltégravir.
Tipranavir/ritonavir
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
24 %
raltégravir C
12 h
55 %
raltégravir C
max
18 %
raltégravir ASC
(Induction de l
’
UGT1A1)
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour le raltégravir.
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI)
Efavirenz
(raltégravir 400 mg dose unique)
36 %
raltégravir C
12 h
21 %
raltégravir C
max
36 %
raltégravir ASC
(Induction de l
’
UGT1A1)
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour le raltégravir.
Etravirine
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
10 %
raltégravir C
12 h
34 %
raltégravir C
max
11 %
raltégravir ASC
(Induction de l
’
UGT1A1)
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour le raltégravir ou
l
’
étravirine.
10 %
étravirine C
12 h
17 %
étravirine C
max
4 %
étravirine ASC
Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI)
84
Médicaments par classe thérapeutique
Fumarate de ténofovir disoproxil
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
Interaction
(mécanisme, si connu)
49 %
raltégravir C
12 h
3 %
raltégravir C
max
↑
64 %
raltégravir ASC
(Mécanisme d
’
interaction non connu)
Recommandations concernant la
co-administration
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour le raltégravir ou le
fumarate de ténofovir disoproxil.
10 %
ténofovir C
24 h
13 %
ténofovir C
max
↓
23 %
ténofovir ASC
Inhibiteurs de CCR5
Maraviroc
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
37 %
raltégravir C
12 h
28 %
raltégravir C
max
33 %
raltégravir ASC
(Mécanisme d
’
interaction non connu)
maraviroc ASC
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour le raltégravir ou le
maraviroc.
14 %
maraviroc C
12 h
10 %
maraviroc C
max
↓
21 %
ANTIVIRAUX DU VHC
Inhibiteurs de protéases (IP) NS3/4A
Bocéprévir
(raltégravir 400 mg dose unique)
4%
raltégravir C
12 h
25 %
raltégravir C
max
11 %
raltégravir ASC
(Mécanisme d
’
interaction non connu)
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour le raltégravir ou le
bocéprévir.
ANTIMICROBIENS
Actifs sur les mycobactéries
Rifampicine
(raltégravir 400 mg dose unique)
40 %
raltégravir C
12 h
61 %
raltégravir C
max
38 %
raltégravir ASC
(Induction de l
’
UGT1A1)
La rifampicine réduit les
concentrations plasmatiques de
raltégravir. Si la co-administration
avec la rifampicine ne peut être
évitée, un doublement de la dose de
raltégravir peut être envisagé (voir
rubrique 4.4).
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour le raltégravir ou le
midazolam.
Ces résultats montrent que le
raltégravir n
’
est pas un inducteur ou
un inhibiteur du CYP3A4, et que le
raltégravir n
’
est donc pas supposé
modifier la pharmacocinétique des
médicaments qui sont des substrats
du CYP3A4.
SEDATIFS
Midazolam
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
midazolam ASC
8 %
midazolam C
max
↑
3 %
85
Médicaments par classe thérapeutique
Anti-acides (hydroxide d
’
aluminium et
de magnésium)
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
Interaction
(mécanisme, si connu)
Recommandations concernant la
co-administration
Les anti-acides contenant de
l
’
aluminium et du magnésium
diminuent les concentrations
plasmatiques du raltégravir.
L
’
administration concomitante de
raltégravir avec des anti-acides
contenant de l
’
aluminium et/ou du
magnésium n
’
est pas recommandée.
ANTI-ACIDES CONTENANT DES CATIONS METALLIQUES
49 %
raltégravir C
12 h
63 %
raltégravir C
max
44 %
raltégravir ASC
2 heures avant le raltégravir
51 %
raltégravir C
12 h
56 %
raltégravir C
max
51 %
raltégravir ASC
2 heures après le raltégravir
30 %
raltégravir C
12 h
57 %
raltégravir C
max
24 %
raltégravir ASC
6 heures avant le raltégravir
raltégravir ASC
13 %
raltégravir C
12 h
50 %
raltégravir C
max
10 %
6 heures après le raltégravir
11 %
raltégravir C
12 h
49 %
raltégravir C
max
10 %
raltégravir ASC
(chélation des cations métalliques)
Anti-acides (carbonate de calcium)
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
55 %
raltégravir C
12 h
32 %
raltégravir C
max
52 %
raltégravir ASC
(chélation des cations métalliques)
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour le raltégravir.
AUTRES CATIONS METALLIQUES
Sels de fer
Attendu :
Raltégravir ASC
(chélation des cations métalliques)
L'administration simultanée de sels
de fer devrait réduire les
concentrations plasmatiques du
raltégravir ; prendre les sels de fer à
au moins deux heures de distance de
l'administration du raltégravir peut
permettre de limiter cet effet.
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour le raltégravir.
ANTI-H2 ET INHIBITEURS DE LA POMPE A PROTONS
raltégravir ASC
↑
37 %
Oméprazole
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
raltégravir C
12 h
↑
24 %
raltégravir C
max
↑
51 %
(solubilité accrue)
Famotidine
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
raltégravir ASC
↑
44 %
raltégravir C
12 h
↑
6 %
raltégravir C
max
↑
60 %
(solubilité accrue)
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour le raltégravir.
CONTRACEPTIFS HORMONAUX
Ethinylestradiol
Norelgestromine
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
éthinylestradiol ASC
2 %
éthinylestradiol C
max
↑
6 %
norelgestromine ASC
↑
14 %
norelgestromine C
max
↑
29 %
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour le raltégravir ou les
contraceptifs hormonaux (à base
d
’œstrogène ou de progestérone)
ANALGESIQUES OPIACES
Méthadone
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
méthadone ASC
méthadone C
max
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour le raltégravir ou la
méthadone
86
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n
’
existe pas de données concernant l
’
utilisation du raltégravir granulés pour suspension buvable
chez la femme enceinte. Les données chez un grand nombre de femmes enceintes exposées au
raltégravir 400 mg deux fois par jour pendant le premier trimestre (plus de 1 000 suivis prospectifs de
grossesse) n
’
a mis en évidence aucun effet malformatif. Les études effectuées chez l
’
animal ont mis en
évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Un nombre modéré de données chez la femme enceinte exposée au raltégravir 400 mg deux fois par
jour pendant le deuxième et/ou le troisième trimestre (entre 300 et 1 000 suivis prospectifs de
grossesse) n'a mis en évidence aucun risque accru de toxicité pour le
fœtus
ou le nouveau-né.
Les granulés pour suspension buvable de raltégravir doivent être utilisés pendant la grossesse
uniquement si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour l
e fœtus.
Voir rubrique 4.2 pour la
posologie recommandée.
Registre des grossesses sous antirétroviraux
Pour suivre les conséquences, chez la mère et le f
œtus, d’
une administration de raltégravir par
inadvertance chez les patientes enceintes, un registre des grossesses sous antirétroviraux a été mis en
place. Les médecins sont encouragés à inscrire les patientes dans ce registre.
En règle générale, lorsqu
’
il est décidé d
’
utiliser des agents antirétroviraux chez la femme enceinte
pour traiter des infections par le VIH, et ainsi de diminuer le risque de transmission verticale du VIH
vers le nouveau-né, les données animales ainsi que l
’
expérience clinique chez la femme enceinte
doivent être prises en compte afin de définir la sécurité d
’
emploi chez
le fœtus.
Allaitement
Le raltégravir et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain et de ce fait des effets sur
les nouveau-nés et nourrissons allaités sont probables. Les données pharmacodynamiques et
toxicologiques disponibles chez l
’
animal ont montré une excrétion du raltégravir et de ses métabolites
dans le lait (voir rubrique 5.3 pour plus de détails).
Un risque pour les nouveau-nés et nourrissons ne peut être exclu.
Le raltégravir ne doit pas être utilisé pendant l
’
allaitement. En règle générale, il est recommandé que
les mères infectées par le VIH n
’
allaitent pas leurs bébés, afin d
’
éviter la transmission du VIH.
Fertilité
Il n
’
y a pas eu d
’
effet sur la fertilité chez des rats et des rates ayant reçu des doses allant jusqu
’
à
600 mg/kg/jour, ce qui correspond à une exposition trois fois supérieure à la dose recommandée chez
l
’
homme.
4.7
Effets sur l
’
aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Des sensations vertigineuses ont été rapportées chez certains patients dont le traitement contient du
raltégravir. Les sensations vertigineuses peuvent avoir une influence sur l
’
aptitude à conduire des
véhicules et à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d
’
emploi
Dans des essais cliniques randomisés, raltégravir 400 mg a été administré deux fois par jour en
association avec un traitement de fond fixe ou optimisé, à des patients adultes naïfs de traitement
87
(N = 547) et prétraités (N = 462) j
usqu’à 96
semaines. 531 autres patients naïfs de traitement ont reçu
1 200 mg de raltégravir une fois par jour avec d
e l’e
mtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil
jusqu’à 96
semaines. Voir rubrique 5.1.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours du traitement ont été des céphalées,
des nausées et des douleurs abdominales. Les effets indésirables graves les plus fréquemment
rapportés ont été un syndrome de restauration immunitaire et une éruption cutanée. Dans les essais
cliniques, les
taux d’interrupti
on du raltégravir
en raison de la survenue d’effets indésirable
s ont été de
5 % ou moins.
Des cas de rhabdomyolyse, un effet indésirable grave, ont été rapportés de façon peu fréquente depuis
la commercialisation de raltégravir 400 mg deux fois par jour.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables considérés par les investigateurs comme étant en rapport avec raltégravir (seul
ou en association avec d
’
autres antirétroviraux), ainsi que les effets indésirables rapportés depuis la
commercialisation sont listés ci-dessous par classe de systèmes d
’
organes. Les fréquences sont
définies comme suit
: fréquent (≥
1/100, <
1/10), peu fréquent (≥
1/1 000, < 1/100), et fréquence
indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Effets indésirables
Raltégravir (seul ou en association avec
d
’
autres ARV)
herpès génital, folliculite, gastro-entérite, herpès
simplex, infection à virus herpès, zona, grippe,
abcès d
’
un ganglion lymphatique, molluscum
contagiosum, rhinopharyngite, infection des voies
respiratoires hautes
papillome cutané
anémie, anémie par carence en fer, douleur d
’
un
ganglion lymphatique, lymphadénopathies,
neutropénie, thrombocytopénie
syndrome de restauration immunitaire,
hypersensibilité médicamenteuse, hypersensibilité
perte d
’
appétit
cachexie, diabète sucré, dyslipidémie,
hypercholestérolémie, hyperglycémie,
hyperlipidémie, hyperphagie, augmentation de
l
’
appétit, polydipsie, mauvaise répartition des
graisses
rêves anormaux, insomnie, cauchemars,
comportement anormal, dépression
troubles mentaux, tentative de suicide, anxiété,
état confusionnel, humeur dépressive, dépression
majeure, insomnie de milieu de nuit,
modifications de l
’
humeur, crise de panique,
troubles du sommeil, idées suicidaires,
comportement suicidaire (en particulier chez les
patients avec antécédent de maladie psychiatrique)
Classes de systèmes d
’
organes
Infections et infestations
Fréquence
Peu fréquent
Tumeurs bénignes, malignes et non
précisées (incluant kystes et polypes)
Affections hématologiques et du
système lymphatique
Affections du système immunitaire
Troubles du métabolisme et de la
nutrition
Peu fréquent
Peu fréquent
Peu fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Affections psychiatriques
Fréquent
Peu fréquent
88
Classes de systèmes d
’
organes
Affections du système nerveux
Fréquence
Fréquent
Peu fréquent
Effets indésirables
Raltégravir (seul ou en association avec
d
’
autres ARV)
sensation vertigineuse, céphalées, hyperactivité
psychomotrice
amnésie, syndrome du canal carpien, troubles
cognitifs, troubles de l
’
attention, sensation
vertigineuse posturale, dysgueusie, hypersomnie,
hypoesthésie, léthargie, troubles de la mémoire,
migraine, neuropathie périphérique, paresthésie,
somnolence, céphalée de tension, tremblements,
mauvaise qualité du sommeil
altération de la vision
vertige
acouphènes
palpitations, bradycardie sinusale, extrasystoles
ventriculaires
bouffées de chaleur, hypertension
dysphonie, épistaxis, congestion nasale
distension abdominale, douleur abdominale,
diarrhées, flatulence, nausées, vomissements,
dyspepsie
gastrite, gêne abdominale, douleur abdominale
haute, sensibilité abdominale, gêne ano-rectale,
constipation, sécheresse buccale, gêne
épigastrique, duodénite érosive, éructation, reflux
gastro-
œsophagien, gingivite, g
lossite,
odynophagie, pancréatite aiguë, ulcère peptique,
hémorragie rectale
hépatite, stéatose hépatique, hépatite alcoolique,
insuffisance hépatique
rash
acné, alopécie, dermatite acnéiforme, peau sèche,
érythème, lipoatrophie faciale, hyperhidrose,
lipoatrophie, lipodystrophie acquise, lipo-
hypertrophie, sueurs nocturnes, prurigo, prurit,
prurit généralisé, rash maculaire, rash
maculopapuleux, rash prurigineux, lésions
cutanées, urticaire, xérodermie, syndrome de
Stevens-Johnson, éruption médicamenteuse avec
éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome
DRESS : Drug Rash with Eosinophilia and
Systemic Symptoms)
arthralgies, arthrite, dorsalgie, douleur du flanc,
douleur musculo-squelettique, myalgie,
cervicalgie, ostéopénie, douleur aux extrémités,
tendinite, rhabdomyolyse
insuffisance rénale, néphrite, lithiase rénale,
nycturie, kystes rénaux, altération de la fonction
rénale, néphrite tubulo-interstitielle
dysfonction érectile, gynécomastie, symptômes de
la ménopause
asthénie, fatigue, fièvre
Affections oculaires
Peu fréquent
Peu fréquent
Affections de l
’
oreille et du labyrinthe Fréquent
Affections cardiaques
Affections vasculaires
Affections respiratoires, thoraciques
et médiastinales
Affections gastro-intestinales
Peu fréquent
Peu fréquent
Peu fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Affections hépato-biliaires
Peu fréquent
Affections de la peau et du tissu sous- Fréquent
cutané
Peu fréquent
Affections musculo-squelettiques et
systémiques
Peu fréquent
Affections du rein et des voies
urinaires
Affections des organes de
reproduction et du sein
Troubles généraux et anomalies au
site d
’
administration
Peu fréquent
Peu fréquent
Fréquent
Peu fréquent
gêne thoracique, frissons, œdème de la
face,
augmentation du tissu adipeux, sensation de
nervosité, malaise, masse sous-
maxillaire, œdème
périphérique, douleur
89
Classes de systèmes d
’
organes
Investigations
Fréquence
Fréquent
Effets indésirables
Raltégravir (seul ou en association avec
d
’
autres ARV)
augmentation du taux d
’
alanine aminotransférase
(ALAT), lymphocytes atypiques, augmentation du
taux d
’
aspartate aminotransférase (ASAT),
augmentation du taux de triglycérides sanguins,
lipase augmentée, augmentation du taux
d
’
amylase pancréatique sanguine
numération des neutrophiles absolus diminuée,
phosphatase alcaline augmentée, albuminémie
diminuée, amylasémie augmentée, bilirubinémie
augmentée, cholestérolémie augmentée,
créatininémie augmentée, glycémie augmentée,
azote uréique du sang augmenté, créatine
phosphokinase augmentée, glycémie à jeun
augmentée, présence de glucose dans l
’
urine,
lipoprotéines de haute densité augmentées, rapport
international normalisé (INR) augmenté,
lipoprotéines de basse densité augmentées,
numération plaquettaire diminuée, globules
rouges : recherche positive dans l
’
urine, tour de
taille augmenté, prise de poids, globules blancs
diminués
surdose accidentelle
Peu fréquent
Lésions, intoxications et
complications liées aux procédures
Peu fréquent
Description de certains effets indésirables
Des cas de cancers ont été rapportés chez les patients prétraités et chez les patients naïfs de traitement
recevant raltégravir en association avec d
’
autres agents antirétroviraux. Les types et les incidences de
cancers spécifiques étaient ceux attendus dans une population hautement immunodéprimée. Dans ces
études, le risque de développement d
’
un cancer a été comparable dans les groupes recevant raltégravir
et dans ceux qui recevaient les traitements comparateurs.
Des anomalies biologiques au niveau de la créatine phosphokinase (CPK) de Grade 2-4 ont été
observées chez des patients traités par raltégravir. Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été
rapportés. Utiliser le raltégravir avec prudence chez les patients ayant des antécédents de myopathie
ou de rhabdomyolyse ou présentant des facteurs de risque tels que la prise de médicaments connus
pour entraîner de tels effets (voir rubrique 4.4).
Des cas d
’
ostéonécrose ont été rapportés, particulièrement chez les patients ayant des facteurs de
risque généralement avérés, une maladie VIH avancée ou une exposition à long terme à un traitement
par des associations d
’
antirétroviraux. La fréquence de ces cas n
’
est pas connue (voir rubrique 4.4).
Chez les patients porteurs du VIH présentant une immunodéficience sévère au moment de la mise en
place du TARC, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou
résiduelles peut survenir. Des cas de maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et
l’hépatite auto
-immune) ont également été rapportés. Toutefois, le moment rapporté du début de la
maladie est plus variable et ces événements peuvent survenir de nombreux mois après la mise en place
du traitement (voir rubrique 4.4).
Pour chacun des effets indésirables cliniques suivants, il y a eu au moins un évènement grave : herpès
génital, anémie, syndrome de reconstitution immunitaire, dépression, troubles mentaux, tentative de
suicide, gastrite, hépatite, insuffisance rénale, surdosage accidentel.
Dans les études cliniques chez des patients prétraités, des éruptions cutanées, quelle que soit leur
imputabilité au médicament, ont été plus fréquemment observées avec les associations comportant
raltégravir et darunavir par rapport aux associations contenant raltégravir sans darunavir ou darunavir
90
sans raltégravir. Les éruptions cutanées considérées par l
’
investigateur comme liées au médicament se
sont produites à des taux similaires. Les taux d
’
éruptions cutanées ajustés en fonction de l
’
exposition
(toutes causes confondues) ont été respectivement de 10,9, 4,2 et 3,8 pour 100 patients-années (PA) ;
les taux correspondants pour les éruptions cutanées liées au médicament ont été respectivement de 2,4,
1,1 et 2,3 pour 100 PA. Les éruptions cutanées observées dans les études cliniques ont été d
’
intensité
légère à modérée et n
’
ont pas entraîné l
’
arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).
Patients co-infectés par le virus de l
’
hépatite B et/ou de l
’
hépatite C
Lors des essais cliniques, il y avait 79 patients co-infectés avec une hépatite B, 84 co-infectés avec une
hépatite C et 8 patients co-infectés avec des hépatites B et C qui ont été traités avec du raltégravir en
association avec d’autres médicaments pour le VIH
-1. Généralement, le profil de sécurité d
’
emploi de
raltégravir chez les patients co-infectés par le virus de l
’
hépatite B et/ou C a été comparable à celui
observé chez les patients sans co-infection par le virus de l
’
hépatite B et/ou C bien que les taux
d
’
anomalies des ASAT/ALAT aient été quelque peu supérieurs dans le sous-groupe de patients co-
infectés avec le viru
s de l’
hépatite B et/ou C.
A la semaine 96, des anomalies biologiques de Grade 2 ou plus, représentant une aggravation du grade
par rapport aux valeurs initiales des ASAT, des ALAT ou de la bilirubinémie totale, ont été constatées
chez respectivement 29 %, 34 % et 13 % des patients co-infectés traités par raltégravir
versus
11 %,
10 % et 9 % de tous les autres patients recevant du raltégravir. Chez les patients naïfs de traitement, à
la semaine 240, des anomalies biologiques de Grade 2 ou plus, représentant une aggravation du grade
par rapport aux valeurs initiales des ASAT, des ALAT ou de la bilirubinémie totale, ont été constatées
chez respectivement 22 %, 44 % et 17 % des spatients co-infectés traités par raltégravir
versus
13 %,
13 % et 5 % de tous les autres patients recevant du raltégravir.
Population pédiatrique
Enfants et adolescents âgés de 2 à 18 ans
Le raltégravir a été étudié chez 126 patients prétraités, enfants et adolescents âgés de 2 à 18 ans,
infectés par le VIH-1, en association avec d
’
autres agents antirétroviraux dans l
’
étude IMPAACT
P1066 (voir rubriques 5.1 et 5.2). Sur les 126 patients, 96 ont reçu la dose recommandée de raltégravir.
Chez ces 96 enfants et adolescents, la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables liés au
médicament jusqu
’
à la semaine 48 ont été comparables à ceux observés chez les adultes.
Un patient a eu des effets indésirables de Grade 3 liés au médicament : hyperactivité psychomotrice,
comportement anormal et insomnie ; un patient a eu une éruption cutanée allergique grave de Grade 2
liée au médicament.
Un patient a présenté des anomalies des examens biologiques liées au médicament et considérées
comme graves : ASAT Grade 4 et ALAT Grade 3.
Nourrissons et jeunes enfants âgés de 4 semaines à moins de 2 ans
Le raltégravir a également été étudié chez 26 nourrissons et jeunes enfants âgés de 4 semaines à moins
de 2 ans, infectés par le VIH-1, en association avec d
’
autres agents antirétroviraux dans l
’
étude
IMPAACT P1066 (voir rubriques 5.1 et 5.2).
Chez ces 26 nourrissons et jeunes enfants, la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables
liés au médicament jusqu
’
à la semaine 48 ont été comparables à ceux observés chez les adultes.
Un patient a présenté un rash allergique grave de Grade 3 lié au médicament, ayant entraîné l
’
arrêt du
traitement.
Nouveau-nés exposés au VIH-1
Dans l’étude IMPAACT P1110 (voir rubrique
5.2), les nourrissons éligibles devaient être nés à au
moins 37 semaines de gestation et peser au moins 2 kg. Seize (16) nouveau-nés ont reçu 2 doses
d’Isentress dans les 2
premières semaines de vie, et 26 nouveau-nés ont reçu une dose quotidienne
91
pendant 6 semaines ; tous ont été suivis pendant 24 semaines. Il
n’y a eu aucun effet ind
ésirable
clinique lié au médicament et il y a eu trois effets indésirables biologiques liés au médicament (une
neutropénie transitoire de Grade 4 chez un sujet recevant de la zidovudine en prévention de la
transmission mère-enfant (PTME), et deux élévations de la bi
lirubine (l’une de
Grade
1 et l’aut
re de
Grade 2) considérées comme non graves et ne nécessitant pas de traitement spécifique).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration
–
voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucune information spécifique n
’
est disponible concernant le traitement d
’
un surdosage de raltégravir.
En cas de surdosage, les mesures habituelles devront être
mises en œuvre, c’
est-à-dire l
’
élimination du
produit non absorbé du tube digestif, l
’
instauration d
’
une surveillance clinique (y compris
électrocardiographique) et la mise en route d
’
un traitement symptomatique si nécessaire. Il faut
prendre en compte le fait que le raltégravir utilisé en clinique se présente sous forme de sel de
potassium. On ne sait pas dans quelle mesure le raltégravir peut être dialysable.
5.
5.1
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antiviraux systémiques, inhibiteurs d
’
intégrase, Code ATC : J05AJ01.
Mécanisme d
’
action
Le raltégravir est un inhibiteur de transfert de brin médié par l
’
intégrase, actif contre le virus de
l
’
immunodéficience humaine (VIH-1). Le raltégravir inhibe l
’
activité catalytique de l
’
intégrase, une
enzyme codée par le VIH nécessaire à la réplication virale. L
’
inhibition de l
’
intégrase empêche
l
’
insertion covalente, ou intégration, du génome du VIH dans le génome de la cellule hôte. Les
génomes du VIH qui ne s
’
intègrent pas ne peuvent pas donner lieu à la production de nouvelles
particules virales infectieuses, et par conséquent l
’
inhibition de l
’
intégration empêche la propagation
de l
’
infection virale.
Activité antivirale
in vitro
Dans des cultures de cellules lymphoïdes T humaines infectées par une lignée cellulaire adaptée (le
variant H9IIIB du VIH-1), le raltégravir, à des concentrations de 31
20 nM, a inhibé la réplication du
VIH-1 de 95 % (CI
95
) par rapport à une culture non traitée infectée par le virus. Par ailleurs, le
raltégravir a inhibé la réplication virale dans des cultures de cellules mononucléaires du sang
périphérique humain activées par un mitogène, infectées par divers isolats cliniques primaires de
VIH-1, incluant des isolats de 5 sous-types non B et des isolats résistants aux inhibiteurs de la
transcriptase inverse et aux inhibiteurs de protéase. Dans un essai d
’
infection sur un seul cycle de
réplication, le raltégravir a inhibé l
’
infection de 23 isolats du VIH représentant 5 sous-types non B et
5 formes recombinantes circulantes, avec des CI
50
allant de 5 à 12 nM.
Résistance
La plupart des virus isolés, chez les patients en échec sous raltégravir, avaient un haut niveau de
résistance au raltégravir résultant de l
’
émergence de 2 mutations ou plus
de l’intégrase
. La plupart
présentaient une mutation au niveau de l
’
acide aminé 155 (N155 modifié en H), de l
’
acide aminé 148
(Q148 modifié en H, K ou R) ou de l
’
acide aminé 143 (Y143 modifié en H, C, ou R), ainsi qu
’
une ou
plusieurs mutations supplémentaires de l
’
intégrase (par exemple L74M, E92Q, T97A, E138A/K,
92
G140A/S, V151I, G163R, S230R). Les mutations diminuent la sensibilité virale au raltégravir et la
présence de mutations supplémentaires accroît la diminution de sensibilité au raltégravir. Les facteurs
qui réduisent la probabilité de développer une résistance comprennent une charge virale faible à
l
’
inclusion et l
’
utilisation d
’
autres agents antirétroviraux actifs. Les mutations à l
’
origine de la
résistance au raltégravir causent également en général une résistance à l
’
elvitégravir, un inhibiteur de
transfert de brin médié par l
’
intégrase. Les mutations au niveau de l
’
acide aminé 143 entraînent une
plus grande résistance au raltégravir qu
’
à l
’
elvitégravir, tandis que la mutation E92Q provoque une
résistance plus importante à l
’
elvitégravir qu
’
au raltégravir. Les virus présentant une mutation au
niveau de l
’
acide aminé 148, ainsi qu
’
une ou plusieurs mutations supplémentaires causant une
résistance au raltégravir, peuvent également présenter une résistance cliniquement significative au
dolutégravir.
Expérience clinique
La démonstration de l
’
efficacité de raltégravir était basée sur l
’
analyse des données à 96 semaines de
deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo (BENCHMRK 1 et
BENCHMRK 2, Protocoles 018 et 019) menées chez des patients adultes prétraités infectés par le
VIH-1 et sur l
’
analyse des données à 240 semaines d
’
une étude randomisée, en double aveugle,
contrôlée versus comparateur actif (STARTMRK, Protocole 021) menée chez des patients adultes
infectés par le VIH-1 naïfs de traitement.
Efficacité
Patients adultes prétraités
BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 (essais multicentriques, randomisés, en double aveugle, contrôlés
versus placebo) évaluaient la sécurité d
’
emploi et l
’
activité antirétrovirale du raltégravir 400 mg deux
fois par jour versus placebo, en association à un traitement de fond optimisé (TO), chez des patients
infectés par le VIH, âgés de 16 ans ou plus, avec une résistance documentée à au moins 1 médicament
de chacune des 3 classes d
’
antirétroviraux (INTI, INNTI, IP). Avant la randomisation, les TO ont été
déterminés par l
’
investigateur sur la base des antécédents thérapeutiques du patient ainsi que des
résultats des tests de résistance virale génotypique et phénotypique à l
’
inclusion.
Les données démographiques des patients (sexe, âge et origine ethnique) et leurs caractéristiques à
l
’
inclusion étaient comparables entre les groupes recevant raltégravir 400 mg deux fois par jour et le
placebo. Les patients ont été préalablement exposés à un nombre médian de 12 antirétroviraux pendant
une durée médiane de 10 ans. Un nombre médian de 4 ARV a été utilisé dans le TO.
Analyse des résultats à 48 semaines et à 96 semaines
Les résultats durables combinés des essais BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 (semaine 48 et
semaine 96) chez les patients traités à la dose recommandée de raltégravir 400 mg deux fois par jour
sont présentés dans le tableau 4.
93
Tableau 4
Résultats d
’
efficacité aux semaines 48 et 96
BENCHMRK 1 et 2 combinés
Paramètre
48 semaines
Raltégravir
400 mg
2 fois/jour +
TO
(n = 462)
Pourcentage de patients avec ARN-VIH
< 400 copies/mL (IC à 95 %)
Tous les patients
†
Caractéristiques à l
’
inclusion
‡
ARN-VIH
> 100 000 copies/mL
≤
100 000 copies/mL
Taux de CD4
≤
50 cellules/mm
3
> 50 et
≤
200 cellules/mm
> 200 cellules/mm
Score de sensibilité (GSS)
§
0
1
2 et plus
3
96 semaines
Raltégravir
400 mg
2 fois/jour +
TO
(N = 462)
Placebo + TO
(N = 237)
Placebo + TO
(n = 237)
72 (68 ; 76)
62 (53 ; 69)
82 (77 ; 86)
61 (53 ; 69)
80 (73 ; 85)
83 (76 ; 89)
52 (42 ; 61)
81 (75 ; 87)
84 (77 ; 89)
37 (31 ; 44)
17 (9 ; 27)
49 (41 ; 58)
21 (13 ; 32)
44 (33 ; 55)
51 (39 ; 63)
8 (3 ; 17)
40 (30 ; 51)
65 (52 ; 76)
62 (57 ; 66)
53 (45 ; 61)
74 (69 ; 79)
51 (42 ; 60)
70 (62 ; 77)
78 (70 ; 85)
46 (36 ; 56)
76 (69 ; 83)
71 (63 ; 78)
28 (23 ; 34)
15 (8 ; 25)
39 (31 ; 47)
14 (7 ; 24)
36 (25 ; 48)
42 (30 ; 55)
5 (1 ; 13)
31 (22 ; 42)
56 (43 ; 69)
Pourcentage de patients avec ARN-VIH
< 50 copies/mL (IC à 95 %)
Tous les patients†
Caractéristiques à l
’
inclusion
ARN-VIH
> 100 000 copies/mL
≤
100 000 copies/mL
Taux de CD4
≤
50 cellules/mm
3
> 50 et
≤
200 cellules/mm
> 200 cellules/mm
3
Score de sensibilité (GSS)
§
0
1
2 et plus
‡
62 (57 ; 67)
48
73
50
67
76
(40
(68
(41
(59
(68
;
;
;
;
;
56)
78)
58)
74)
83)
33 (27 ; 39)
16 (8 ; 26)
43 (35 ; 52)
20 (12 ; 31)
39 (28 ; 50)
44 (32 ; 56)
3 (0 ; 11)
37 (27 ; 48)
59 (46 ; 71)
57 (52 ; 62)
47
70
50
65
71
(39
(64
(41
(57
(62
;
;
;
;
;
55)
75)
58)
72)
78)
26 (21 ; 32)
13 (7 ; 23)
36 (28 ; 45)
13 (6 ; 22)
32 (22 ; 44)
41 (29 ; 53)
5 (1 ; 13)
28 (19 ; 39)
53 (40 ; 66)
45 (35 ; 54)
67 (59 ; 74)
75 (68 ; 82)
41 (32 ; 51)
72 (64 ; 79)
65 (56 ; 72)
Variation moyenne du taux de cellules CD4
(IC à 95 %), cellules/mm
3
Tous les patients‡
Caractéristiques à l
’
inclusion
‡
ARN-VIH
> 100 000 copies/mL
≤
100 000 copies/mL
Taux de CD4
≤
50 cellules/mm
3
> 50 et
≤
200 cellules/mm
> 200 cellules/mm
Score de sensibilité (GSS)
§
0
1
2 et plus
†
3
109 (98 ; 121)
126 (107 ; 144)
100 (86 ; 115)
121 (100 ; 142)
104 (88 ; 119)
104 (80 ; 129)
81 (55 ; 106)
113 (96 ; 130)
125 (105 ; 144)
45 (32 ; 57)
36 (17 ; 55)
49 (33 ; 65)
33 (18 ; 48)
47 (28 ; 66)
54 (24 ; 84)
11 (4 ; 26)
44 (24 ; 63)
76 (48 ; 103)
123 (110 ; 137)
140 (115 ; 165)
114 (98 ; 131)
130 (104 ; 156)
123 (103 ; 144)
117 (90 ; 143)
97 (70 ; 124)
132 (111 ; 154)
134 (108 ; 159)
49 (35 ; 63)
40 (16 ; 65)
53 (36 ; 70)
42 (17 ; 67)
56 (34 ; 79)
48 (23 ; 73)
15 (-0 ; 31)
45 (24 ; 66)
90 (57 ; 123)
Les sorties d
’
étude sont comptabilisées comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément l
’
étude sont
considérés comme des échecs à partir de cet arrêt.
Les pourcentages de patients ayant répondu avec un intervalle de confiance (IC) à 95 % sont rapportés.
‡
Pour l
’
analyse selon les facteurs pronostiques, les échecs virologiques ont été reportés en pourcentages inférieurs à 400 et à
50 copies/mL. Pour la variation moyenne du taux de CD4, la valeur à l
’
inclusion a été reportée en cas d
’
échec virologique.
§
Le Score de Sensibilité Génotypique (GSS) a été défini par le nombre total d
’
ARV par voie orale du traitement de fond
optimisé (TO) auquel l
’
isolat viral du patient a montré une sensibilité génotypique sur la base des tests de résistance
génotypique. L
’
utilisation de l
’
enfuvirtide dans le TO chez les patients naïfs d
’
enfuvirtide a été comptabilisée comme
1 molécule active du TO.
De même, l
’
utilisation du darunavir chez les patients naïfs de darunavir a été comptabilisée comme 1 molécule active du
TO.
Le traitement par raltégravir a permis d
’
obtenir des charges virales ARN VIH plasmatiques
50 copies/mL chez 61,7 % des patients à la semaine 16, chez 62,1 % des patients à la semaine 48 et
chez 57,0 % à la semaine 96 (sorties d
’
étude = échec). Chez certains patients un rebond viral a été
observé entre la semaine 16 et la semaine 96. Les facteurs associés à l
’
échec comprenaient une charge
virale élevée à l
’
inclusion et un TO ne comprenant pas au moins un agent anti-rétroviral actif puissant.
94
Switch par raltégravir
Les études SWITCHMRK 1 et 2 (Protocoles 032 et 033) visaient à évaluer des patients infectés par le
VIH recevant un traitement efficace (ARN VIH lors de la sélection < 50 copies/mL, schéma
thérapeutique stable depuis plus de trois mois) composé de lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg, deux
comprimés deux fois par jour, plus au moins 2 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse,
qui ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour poursuivre le traitement par lopinavir (+) ritonavir,
2 comprimés deux fois par jour (n = 174 et n = 178 respectivement) ou remplacer le lopinavir (+)
ritonavir par le raltégravir 400 mg deux fois par jour (n = 174 et n = 176 respectivement). Les patients
ayant des antécédents d
’
échec virologique n
’
ont pas été exclus et le nombre de traitements
antirétroviraux antérieurs n
’
était pas limité.
Ces études ont été interrompues après l
’
analyse primaire d
’
efficacité à 24 semaines car la non-
infériorité du raltégravir versus lopinavir (+) ritonavir n
’
a pas été démontrée. Dans ces deux études, à
la semaine 24, une charge virale ARN VIH inférieure à 50 copies/mL a été maintenue chez 84,4 % des
patients du groupe raltégravir
versus
90,6 % du groupe lopinavir (+) ritonavir (sortie d
’
étude = échec).
Pour ce qui est du besoin d
’
administrer le raltégravir avec deux autres agents antirétroviraux actifs,
voir la rubrique 4.4.
Patients adultes naïfs de traitement
L
’
étude STARTMRK (étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée
versus
comparateur actif) évaluait la sécurité d
’
emploi et l
’
activité antirétrovirale de
raltégravir
400 mg deux
fois par jour
versus
éfavirenz 600 mg au coucher, en association avec l
’
emtricitabine (+) fumarate de
ténofovir disoproxil chez des patients infectés par le VIH naïfs de traitement ayant une charge virale
supérieure à 5 000 copies/mL. La randomisation a été stratifiée en fonction de la charge virale ARN
VIH lors de la sélection (≤
50 000 copies/mL et > 50 000 copies/mL) et du statut VHB ou VHC
(positif ou négatif).
Les données démographiques des patients (sexe, âge et origine ethnique) et leurs caractéristiques à
l
’
inclusion étaient comparables entre le groupe
raltégravir
400 mg deux fois par jour et le groupe
éfavirenz 600 mg au coucher.
Analyse des résultats à 48 semaines et à 240 semaines
Concernant le critère primaire d
’
efficacité, le pourcentage de patients ayant obtenu une charge virale
ARN VIH inférieure à 50 copies/mL à la semaine 48 a été de 241/280 (86,1 %) dans le groupe traité
par
raltégravir
et de 230/281 (81,9 %) dans le groupe traité par l
’
éfavirenz. La différence entre les
traitements (raltégravir - éfavirenz) a été de 4,2 %, avec un IC à 95 % de (-1,9 ; 10,3), ce qui démontre
que le raltégravir est non-inférieur à l
’
éfavirenz (valeur de
p
pour la non-infériorité < 0,001). A la
semaine 240, la différence entre les traitements (raltégravir - éfavirenz) a été de 9,5 %, avec un
IC à 95 % de (1,7 ; 17,3). Le tableau 5 présente les résultats (semaine 48 et semaine 240) chez les
patients de l
’
étude STARTMRK recevant la dose recommandée de raltégravir de 400 mg deux fois par
jour.
95
Tableau 5
Résultats d
’
efficacité aux semaines 48 et 240
Etude STARTMRK
Paramètre
48 semaines
Efavirenz
Raltégravir
400 mg
2 fois/jour
(n = 281)
Pourcentage de patients ayant un ARN VIH
< 50 copies/mL (IC à 95 %)
Tous les
patients†
Caractéristiques à l
’inclusion‡
ARN VIH
> 100 000 copies/mL
≤
100 000 copies/mL
Taux de CD4
≤
50 cellules/mm
3
> 50 et
≤
200 cellules/mm
3
> 200 cellules/mm3
Sous-type viral
Clade B
Non clade B
240 semaines
Efavirenz
Raltégravir
400 mg
2 fois/jour
(n = 281)
600 mg au
coucher
(n = 282)
600 mg au
coucher
(n = 282)
86 (81 ; 90)
91 (85 ; 95)
93 (86 ; 97)
84 (64 ; 95)
89 (81 ; 95)
94 (89 ; 98)
90 (85 ; 94)
96 (87 ; 100)
82 (77 ; 86)
89 (83 ; 94)
89 (82 ; 94)
86 (67 ; 96)
86 (77 ; 92)
92 (87 ; 96)
89 (83 ; 93)
91 (78 ; 97)
71 (65 ; 76)
70 (62 ; 77)
72 (64 ; 80)
58 (37 ; 77)
67 (57 ; 76)
76 (68 ; 82)
71 (65 ; 77)
68 (54 ; 79)
61 (55 ; 67)
65 (56 ; 72)
58 (49 ; 66)
77 (58 ; 90)
60 (50 ; 69)
60 (51 ; 68)
59 (52 ; 65)
70 (54 ; 82)
Variation moyenne du taux de cellules CD4
(IC à 95 %) ; cellules/mm
3
Tous les patients
‡
Caractéristiques à l
’
inclusion
‡
ARN VIH
> 100 000 copies/mL
≤
100 000 copies/mL
Taux de CD4
≤
50 cellules/mm
3
> 50 et
≤
200 cellules/mm
3
> 200 cellules/mm
3
Sous-type viral
Clade B
Non clade B
considérés comme des échecs à partir de cet arrêt.
189 (174 ; 204)
196
180
170
193
190
187
189
(174
(160
(122
(169
(168
(170
(153
;
;
;
;
;
;
;
219)
200)
218)
217)
212)
204)
225)
163 (148 ; 178)
192 (169
134 (115
152 (123
175 (151
157 (134
164 (147
156 (121
;
;
;
;
;
;
;
214)
153)
180)
198)
181)
181)
190)
374 (345 ; 403)
392 (350 ; 435)
350 (312 ; 388)
304 (209) ; 399)
413 (360 ; 465)
358 (321 ; 395)
380 (346 ; 414)
332 (275 ; 388)
312 (284 ; 339)
329 (293 ;
294 (251 ;
314 (242 ;
306 (264 ;
316 (272 ;
303 (272 ;
329 (260 ;
364)
337)
386)
348)
359)
333)
398)
†
Les sorties d
’
étude sont comptabilisées comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément l
’
étude sont
Les pourcentages de patients ayant répondu avec un intervalle de confiance (IC) à 95 % sont rapportés.
‡
Pour l
’
analyse selon les facteurs pronostiques, les échecs virologiques ont été reportés pour les pourcentages inférieurs à 50
et à 400 copies/mL. Pour la variation moyenne du taux de CD4, la valeur à l
’
inclusion a été reportée en cas d
’
échec
virologique.
Notes : Les analyses sont basées sur toutes les données disponibles.
Le raltégravir et l
’
éfavirenz ont été administrés avec l
’
emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil.
Population pédiatrique
Enfants et adolescents âgés de 2 à 18 ans
IMPAACT P1066 est une étude multicentrique de phase I/II en ouvert pour évaluer le profil
pharmacocinétique, la sécurité d
’
emploi, la tolérance et l
’
efficacité du raltégravir chez les enfants
infectés par le VIH. 126 enfants et adolescents prétraités âgés de 2 à 18 ans ont été inclus dans cette
étude. Les patients étaient stratifiés par âge, incluant les adolescents en premier, puis successivement
les enfants plus jeunes. Les patients recevaient soit la formulation en comprimé à 400 mg (patients
âgés de 6 à 18 ans), soit la formulation en comprimés à croquer (patients âgés de 2 à moins de 12 ans).
Le raltégravir était administré avec un traitement de fond optimisé.
La phase initiale de recherche de dose incluait une évaluation pharmacocinétique intensive. La
sélection de la dose était basée sur l
’
obtention d
’
une exposition plasmatique et d
’
une concentration
résiduelle de raltégravir comparables à celles observées chez l
’
adulte, ainsi que d
’
une sécurité
d
’
emploi acceptable à court terme. Après sélection de la dose, d
’
autres patients ont été inclus pour
évaluer la sécurité d
’
emploi à long terme, la tolérance et l
’
efficacité. Parmi les 126 patients, 96 ont
reçu la dose recommandée de raltégravir (voir rubrique 4.2).
96
Tableau 6
Caractéristiques à l
’
inclusion et résultats d
’
efficacité aux semaines 24 et 48 de l
’
étude
IMPAACT P1066 (patients âgés de 2 à 18 ans)
Population avec la dose finale
n = 96
13 [2
–
18]
49 %
34 %
59 %
Paramètre
Données démographiques
Age
(années), médiane [intervalle]
Sexe masculin
Origine ethnique
Caucasien
Noir
Caractéristiques à l
’
inclusion
ARN VIH-1
p
lasmatique
(log
10
copies/mL), moyenne
[intervalle]
nombre de cellules CD4
(cellules/mm
3
), médiane [intervalle]
pourcentage de CD4,
médiane [intervalle]
ARN VIH-1 > 100 000 copies/mL
VIH CDC catégorie B ou C
Utilisation antérieure d
’
ARV par classe
INNTI
IP
Réponse
D
iminution ≥
1 log
10
de l
’
ARN VIH par rapport à l
’
inclusion
ou < 400 copies/mL
ARN VIH < 50 copies/mL
Augmentation moyenne des cellules CD4 (%) depuis
l
’
inclusion
4,3 [2,7 - 6)]
481 [0
–
2 361]
23,3 % [0
–
44]
8%
59 %
78 %
83 %
Semaine 24
72 %
54 %
119 cellules/mm
(3,8 %)
3
Semaine 48
79 %
57 %
156 cellules/mm
3
(4,6 %)
Nourrissons et jeunes enfants âgés de 4 semaines à moins de 2 ans
L
’
étude IMPAACT P1066 incluait également des nourrissons et jeunes enfants âgés de 4 semaines à
moins de 2 ans précédemment traités par un antirétroviral, en prophylaxie pour la prévention de la
transmission du virus de la mère à l
’
enfant (PTME) et/ou en association avec d
’
autres traitements
antirétroviraux pour la prise en charge d
’
une infection par le VIH. Le raltégravir était administré sous
forme de granulés pour suspension buvable, sans tenir compte de la prise d
’
aliments, associé à un
traitement de fond optimisé incluant du lopinavir avec du ritonavir chez deux tiers des patients.
97
Tableau 7
Caractéristiques à l
’
inclusion et résultats d
’
efficacité aux semaines 24 et 48 de l
’
étude
IMPAACT P1066 (patients âgés de 4 semaines à moins de 2 ans)
Paramètre
Données démographiques
Age
(semaines), médiane [intervalle]
Sexe masculin
Origine ethnique
Caucasien
Noir
Caractéristiques à l
’
inclusion
ARN VIH-1 plasmatique
(log
10
copies/mL), moyenne
[intervalle]
nombre de cellules CD4
(cellules/mm
3
), médiane [intervalle]
pourcentage de CD4,
médiane [intervalle]
ARN VIH-1 > 100 000 copies/mL
VIH CDC catégorie B ou C
Utilisation antérieure d
’
ARV par classe
INNTI
INTI
IP
Réponse
Diminution
≥
1 log
10
de l
’
ARN VIH par rapport à l
’
inclusion
ou < 400 copies/mL
ARN VIH < 50 copies/mL
Augmentation moyenne des cellules CD4 (%) depuis
l
’
inclusion
n = 26
28 [4
–
100]
65 %
8%
85 %
5,7 [3,1 - 7)]
1 400 [31
–
3 648]
18,6 % [3,3
–
39,3]
69 %
23 %
73 %
46 %
19 %
Semaine 24
Semaine 48
91 %
43 %
500 cellules/mm
(7,5 %)
3
85 %
53 %
492 cellules/mm
3
(7,8 %)
Echec virologique
Non répondeur
Rebond virologique
Nombre de génotype disponible
*
*
Semaine 24
0
0
0
Semaine 48
0
4
2
Un patient a eu une mutation à la position 155
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Il a été démontré chez les volontaires sains ayant reçu des doses uniques de raltégravir par voie orale à
jeun, que le raltégravir est rapidement absorbé avec un t
max
d
’
environ 3 heures après administration.
L
’
ASC et la C
max
du raltégravir augmentent proportionnellement à la dose sur l
’
intervalle de doses
allant de 100 mg à 1 600 mg. La C
12 h
du raltégravir augmente proportionnellement à la dose sur
l
’
intervalle de doses allant de 100 mg à 800 mg et elle augmente légèrement moins que
proportionnellement à la dose sur l
’
intervalle de doses allant de 100 mg à 1 600 mg. La
proportionnalité par rapport aux doses administrées n
’
a pas été établie chez les patients.
En cas d
’
administration deux fois par jour, l
’
état d
’
équilibre pharmacocinétique est atteint rapidement
dans un délai d
’
environ 2 jours. On note peu ou pas d
’
accumulation au niveau de l
’
ASC et de la C
max
et une légère accumulation au niveau de la C
12 h
. La biodisponibilité absolue du raltégravir n
’
a pas été
établie.
Le raltégravir peut être administré avec ou sans nourriture. Dans les études pivots de sécurité d
’
emploi
et d
’
efficacité chez les patients infectés par le VIH, le raltégravir a été administré sans tenir compte de
l
’
alimentation. L
’
administration de doses multiples de raltégravir après un repas modérément riche en
graisses n
’
a pas eu d
’
incidence cliniquement significative sur l
’
ASC du raltégravir (augmentation de
13 % par rapport à l
’
administration à jeun). La C
12 h
a augmenté de 66 % et la C
max
de 5 % après un
repas modérément riche en graisses comparé à l
’
administration à jeun. L
’
administration du raltégravir
après un repas riche en graisses a multiplié approximativement l
’
ASC et la C
max
d
’
un facteur 2 et la
C
12 h
d
’
un facteur 4,1. L
’
administration du raltégravir après un repas pauvre en graisses a diminué
98
l
’
ASC et la C
max
respectivement de 46 % et de 52 % ; la C
12 h
est restée globalement inchangée.
L
’
administration avec la nourriture semble accroître la variabilité pharmacocinétique par rapport à
l
’
administration à jeun.
Globalement, une variabilité considérable a été observée dans la pharmacocinétique du raltégravir.
Dans les études BENCHMRK 1 et 2, le coefficient de variation (CV) de la variabilité inter-
individuelle de la C
12 h
observée était de 212 % et le CV de la variabilité intra-individuelle de la C
12 h
observée était de 122 %. Les sources de variabilité peuvent inclure des différences d
’
administration au
regard de la nourriture et de l
’
utilisation concomitante de médicaments.
Distribution
Le raltégravir est lié aux protéines plasmatiques humaines à environ 83 % sur l
’
intervalle de
concentrations de 2 à 10 µM.
Le raltégravir traverse facilement la barrière placentaire chez le rat, mais ne pénètre pas de manière
notable dans le cerveau.
Dans deux études chez des patients infectés par le VIH-1 ayant reçu 400 mg de raltégravir deux fois
par jour, le raltégravir a été décelé facilement dans le liquide céphalorachidien. Dans la première étude
(n = 18), la concentration médiane dans le liquide céphalorachidien représentait 5,8 % (écart de 1 à
53,5 %) de la concentration plasmatique correspondante. Dans la seconde étude (n = 16), la
concentration médiane dans le liquide céphalorachidien représentait 3 % (écart de 1 à 61 %) de la
concentration plasmatique correspondante. Ces proportions médianes étaient environ 3 à 6 fois
inférieures à celles de la fraction non liée de raltégravir dans le plasma.
Biotransformation et excrétion
La demi-vie apparente d
’
élimination terminale du raltégravir est d
’
environ 9h, avec une demi-vie de
phase α plus courte (environ 1h) représentant la majeure partie de
l
’
ASC. Après administration d
’
une
dose orale de raltégravir radiomarqué, environ 51 % et 32 % de la dose sont éliminés respectivement
dans les fèces et dans l
’
urine. Dans les fèces, seul le raltégravir a été retrouvé, dont la majeure partie
proviendrait de l
’
hydrolyse du glucuronide du raltégravir sécrété dans la bile tel qu
’
observé dans les
études précliniques. Deux composants, à savoir le raltégravir et le glucuronide du raltégravir, ont été
détectés dans l
’
urine, représentant environ respectivement 9 % et 23 % de la dose. La principale entité
circulante a été le raltégravir, qui a représenté environ 70 % de la radioactivité totale ; la radioactivité
plasmatique restante a été représentée par le glucuronide du raltégravir. Des études utilisant des
inhibiteurs chimiques sélectifs d
’
une isoforme et des UDP-glucuronosyltransférases (UGT) exprimées
par l
’
ADNc montrent que l
’
UGT1A1 est la principale enzyme responsable de la formation du
glucuronide du raltégravir. Les données indiquent donc que le principal mécanisme de clairance du
raltégravir chez l
’
homme est une glucuronidation médiée par l
’
UGT1A1.
Polymorphisme de l
’
UGT1A1
Dans une étude comparant 30 sujets de génotype *28/*28 à 27 sujets de génotype sauvage, le rapport
des moyennes géométriques (IC à 90 %) des ASC a été de 1,41 (0,96 ; 2,09) et le rapport des
moyennes géométriques de la C
12 h
a été de 1,91 (1,43 ; 2,55). Des adaptations posologiques ne sont
pas considérées nécessaires chez les sujets ayant une activité UGT1A1 réduite due à un
polymorphisme génétique.
99
Populations particulières
Population pédiatrique
Dans une étude de comparaison de formulation, chez des adultes volontaires sains, la biodisponibilité
orale du comprimé à croquer et des granulés pour suspension buvable a été supérieure en comparaison
à celle du comprimé à 400 mg. Dans cette étude, l
’
administration du comprimé à croquer lors d
’
un
repas riche en matières grasses a conduit en moyenne à une diminution de 6 % de l
’
ASC, à une
diminution de la C
max
de 62 %, et une augmentation de 188 % de la C
12 h
comparé à l
’
administration à
jeun. L
’
administration du comprimé à croquer lors d
’
un repas riche en matières grasses n
’
influence
pas la pharmacocinétique du raltégravir d
’
une façon cliniquement significative et le comprimé à
croquer peut être administré sans tenir compte de l
’
alimentation. L
’
effet de la nourriture sur les
granulés pour suspension buvable n
’
a pas été étudié.
Le tableau 8 montre les paramètres pharmacocinétiques du comprimé à 400 mg, du comprimé à
croquer et des granulés pour suspension buvable en fonction du poids corporel.
Tableau 8
Paramètres pharmacocinétiques du raltégravir lors de l
’
étude IMPAACT P1066 après
administration des posologies de la rubrique 4.2
Poids
corporel
Moyenne géométrique Moyenne géométrique
(%CV
†
)
(%CV
†
)
ASC
0-12h
(
μM
*h)
C
12 h
(nM)
14,1 (121
%)
233 (157
%)
Formulation
Comprimé
pelliculé
Comprimé à
croquer
Posologie
400 mg deux fois/j
Posologie en fonction du
poids, voir les tableaux sur
la posologie du comprimé à
croquer
Posologie en fonction du
poids, voir les tableaux sur
la posologie du comprimé à
croquer
Posologie en fonction du
poids, voir le tableau 1. sur
la posologie
N
*
≥
25 kg
≥
25 kg
18
9
22,1 (36
%)
113 (80
%)
De 11 kg à
moins de 25 kg
De 3 kg à
moins de 20 kg
*
Comprimé à
croquer
Suspension
buvable
13
18,6 (68
%)
82 (123
%)
19
24,5 (43
%)
113 (69
%)
Nombre de patients avec des données de pharmacocinétique intensive à la dose finale recommandée.
†
Coefficient géométrique de variation
Nouveau-nés exposés au VIH-1
L’étude I
MPAACT P1110 est une étude clinique de phase I évaluant la sécurité et la
pharmacocinétique des granulés pour suspension buvable de raltégravir avec des soins standards liés à
la PTME chez des nouveau-nés à terme, exposés au VIH-1. La cohorte 1 (N = 16, 10 exposés au
raltégravir in utero et 6 non exposés) a reçu 2 doses uniques de granulés pour suspension buvable de
raltégravir (dans les 48 heures et 7 à 10 jours après la naissance) ; la cohorte 2 (N = 26, aucun exposé
au raltégravir in utero) a reçu des granulés pour suspension buvable de raltégravir pendant
6 semaines : 1,5 mg/kg une fois par jour débutant dans les 48 heures après la naissance pendant la
semaine 1 ; 3 mg/kg deux fois par jour pendant les semaines 2 à 4 ; et 6 mg/kg deux fois par jour
pendant les semaines 5 et 6).
Le tableau 9 montre les paramètres pharmacocinétiques des nouveau-nés de la cohorte 2 à la naissance
et à l’âge de 2
semaines
. L’élimination du raltégravir
in vivo
chez l’homme se fait principalement par
voie de glucur
onidation médiée par l’U
GT1A1
. L’act
ivité catalytique d
e l’UGT1A1 est
négligeable à
la naissance et sa maturation intervient après la naissance. La dose recommandée pour les nouveau-nés
âgés de moins de 4 semaines
prend en considération l’augmentation rapide de l’activité de l’U
GT1A1
et la clairance du médicam
ent de la naissance à l’âge de 4
semaines.
100
Tableau 9 : Paramètres pharmacocinétiques du raltégravir
lors de l’étude
IMPAACT P1110
avec des posologies de granulés pour suspension buvable basées sur
l’âge et le poids
Age (heures/jours)
au moment du test PK
Naissance
Posologie
(voir tableau 2)
1,5 mg/kg
une fois par jour
3,0 mg/kg
deux fois par jour
N
*
Moyenne géométrique
(% CV
†
)
ASC (mg*h/L)
38,2 (38,4 %)
‡
14,3 (43,3 %)
§
Moyenne géométrique
(% CV
†
)
C
min
(ng/mL)
947,9 (64,2 %)
‡
558 (83,7 %)
§
–
48 heures
25
23
15 à 18 jours
*
Nombre de patients ayant des résultats pharmacocinétiques (PK) supérieurs à la dose finale recommandée.
0-24 h
24 h
†
Coefficient géométrique de variation
‡
ASC
(N = 24) ; C
§
ASC
0-12 h
; C
12 h
Sujets âgés
Chez les sujets sains et les patients infectés par le VIH-1, il n
’
y a pas eu d
’
effet cliniquement
significatif de l
’
âge sur la pharmacocinétique du raltégravir sur l
’
étendue des âges étudiés (19 à
84 ans, dont quelques-uns âgés de plus de 65 ans).
Sexe, origine ethnique et IMC
Il n
’
y a eu aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante liée au sexe, à l
’
origine
ethnique ou à l
’
indice de masse corporelle (IMC) chez l
’
adulte.
Insuffisance rénale
La clairance rénale du médicament inchangé est une voie mineure d
’
élimination. Chez l
’
adulte, il n
’
y
a eu aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante entre les patients avec une
insuffisance rénale sévère et les sujets sains (voir rubrique 4.2). Etant donné que l
’
on ne sait pas dans
quelle mesure le raltégravir peut être dialysable, il conviendra d
’
éviter l
’
administration avant une
séance de dialyse.
Insuffisance hépatique
Le raltégravir est éliminé principalement par glucuronidation dans le foie. Chez l
’
adulte, il n
’
y a eu
aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante entre les patients avec une insuffisance
hépatique modérée et les sujets sains. L
’
effet de l
’
insuffisance hépatique sévère sur la
pharmacocinétique du raltégravir n
’
a pas été étudié (voir rubriques 4.2 et 4.4).
5.3
Données de sécurité préclinique
Des études précliniques de toxicologie incluant des études conventionnelles de pharmacologie de
sécurité, de toxicité par administration répétée, de génotoxicité, de toxicité sur le développement et de
toxicité juvénile ont été conduites avec le raltégravir, chez les souris, les rats, les chiens et les lapins.
Des effets à des niveaux d
’
exposition dépassant suffisamment les niveaux d
’
exposition clinique n
’
ont
pas révélé de risques particuliers chez l
’
homme.
Potentiel mutagène
Aucun potentiel mutagène ou génotoxique n
’
a été observé dans les tests de mutagenèse microbienne
in
vitro
(Ames), les tests d
’
élution alcaline
in vitro
à la recherche d
’
une cassure de l
’
ADN et les tests
d
’
aberrations chromosomiques
in vitro
et
in vivo.
Potentiel cancérogène
Une étude de cancérogénèse sur le raltégravir conduite chez la souris n
’
a montré aucun potentiel
cancérogène. Aux plus fortes doses, 400 mg/kg/jour pour les femelles et 250 mg/kg/jour pour les
mâles, l
’
exposition systémique était comparable à celle obtenue avec la dose clinique de 400 mg deux
fois par jour. Chez le rat, des tumeurs (carcinome à cellules squameuses) du nez/rhino-pharynx ont été
observées à des doses de 300 et 600 mg/kg/jour chez les femelles et 300 mg/kg/jour chez les mâles.
Cette néoplasie a pu être provoquée par le dépôt local et/ou l
’
aspiration du médicament par la
muqueuse du nez/rhino-pharynx lors de l
’
administration orale par gavage, entraînant une irritation et
101
une inflammation chroniques ; il est probable que cet effet soit peu pertinent par rapport à l
’
utilisation
clinique habituelle. A la dose sans effet toxique (NOAEL :
No Observable Adverse Effect Level)
l
’
exposition systémique était comparable à celle obtenue avec la dose clinique de 400 mg deux fois par
jour. Les études standards de génotoxicité pour évaluer les effets mutagènes et clastogènes ont été
négatives.
Toxicité pour le développement
Aucun effet tératogène n
’
a été observé avec le raltégravir au cours des études de toxicité sur le
développement chez le rat et le lapin. Une légère augmentation de l
’
incidence de côtes surnuméraires,
une variante du processus normal de développement, a été observée chez les
fœtus
de rates exposées
au raltégravir à environ 4,4 fois l
’
exposition humaine, obtenue à 400 mg deux fois par jour, sur la base
de l
’
ASC
0-24 h
. Aucun effet sur le développement n
’
a été observé à 3,4 fois l
’
exposition humaine,
obtenue à 400 mg deux fois par jour, sur la base de l
’
ASC
0-24 h
. Des résultats similaires n
’
ont pas été
observés chez les lapins.
6.
6.1
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
DONNEES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Hyprolose
Sucralose
Mannitol (E 421)
Glycyrrhizate d
’
ammonium
Sorbitol (E 420)
Fructose
Arôme banane
Saccharose
Crospovidone, Type A
Stéarate de magnésium
Hypromellose 2910/6cP
Macrogol/PEG 400
Ethylcellulose 20 cP
Hydroxyde d
’
ammonium
Triglycérides à chaîne moyenne
Acide oléique
Cellulose microcristalline
Carmellose sodique
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
3 ans avant ouverture du sachet.
Après reconstitution : le médicament doit être conservé maximum 30 minutes à une température ne
dépassant pas 30 °C.
6.4
Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la
température. A conserver dans l
’
emballage d
’
origine à l
’
abri de l
’
humidité.
Pour les conditions de conservation après reconstitution, voir la rubrique 6.3.
102
6.5
Nature et contenu de l
’
emballage extérieur
Sachets en PET/aluminium/PEBDL
Une boîte contient 60 sachets, deux seringues doseuses pour administration orale de 1 mL, deux de
3 mL et deux de 10 mL et 2 gobelets mélangeurs.
6.6
Précautions particulières d
’
élimination et manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Chaque sachet à usage unique contient 100 mg de raltégravir devant être mis en suspension dans
10 mL d
’
eau pour obtenir une concentration finale de 10 mg par mL.
Après administration du volume requis, la suspension restant dans le gobelet mélangeur ne peut être
réutilisée et doit être jetée.
Les parents et/ou les soignants doivent être informés
qu’ils doivent
lire le
livret d’instruction
s
d’utilisation
avant de préparer et administrer ISENTRESS granulés pour suspension buvable aux
patients pédiatriques.
La dose doit être administrée par voie orale dans les 30 minutes après la mise en suspension.
Toutes les informations détaillées relatives à la préparation et l
’
administration de la suspension sont
disponibles dans le liv
ret d’instructions d’util
isation inclus dans la boîte.
7.
TITULAIRE DE L
’
AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
8.
NUMERO(S) D
’
AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/07/436/005
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L
’
AUTORISATION
Date de première autorisation : 20 décembre 2007
Date de dernier renouvellement : 14 mai 2014
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site de l
’
Agence européenne des
médicaments
http://www.ema.europa.eu.
103
ANNEXE II
A.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES
LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET
D
’
UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L
’
AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D
’
UNE
UTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT
B.
C.
D.
104
A.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D
’
UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L
’
AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l
’
Union (liste EURD) prévue à l
’
article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D
’
UNE UTILISATION SURE ET
EFFICACE DU MEDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l
’
autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l
’
autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l
’
Agence européenne des médicaments,
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu
’
une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
105
ANNEXE III
ETIQUETAGE ET NOTICE
106
A. ETIQUETAGE
107
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L
’
EMBALLAGE EXTERIEUR
Boîte de comprimés pelliculés à 400 mg
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
ISENTRESS 400 mg, comprimés pelliculés
raltégravir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 400 mg de raltégravir (sous forme potassique).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Consulter la notice pour plus d
’
informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
60 comprimés pelliculés
Conditionnement multiple : 180 comprimés pelliculés (3 flacons de 60)
5.
MODE ET VOIE(S) D
’
ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
Ne pas remplacer par d’
autres dosages ou
d’autres
formulations d
’
Isentress
sans en parler d’
abord à
votre médecin, pharmacien ou infirmier\ère.
8.
EXP
DATE DE PEREMPTION
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
108
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D
’
ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S
’
IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L
’
AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMERO(S) D
’
AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/07/436/001
EU/1/07/436/002 180 comprimés pelliculés (3 flacons de 60)
13.
Lot
NUMERO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D
’
UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
ISENTRESS 400 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE
–
CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l
’
identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE
–
DONNEES LISIBLES PAR LES HUMAINS
109
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Flacon pour ISENTRESS 400 mg comprimés pelliculés
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
ISENTRESS 400 mg, comprimés pelliculés
raltégravir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 400 mg de raltégravir (sous forme potassique).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Consulter la notice pour plus d
’
informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
60 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D
’
ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
Ne pas remplacer par
d’
autres dosages ou
d’autres
formulations d
’
Isentress
votre médecin, pharmacien ou infirmier\ère.
sans en parler d’abord à
8.
EXP
DATE DE PEREMPTION
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
110
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D
’
ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S
’
IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L
’
AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
MSD
12.
NUMERO(S) D
’
AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/07/436/001
EU/1/07/436/002
13.
Lot
NUMERO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D
’
UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE
–
CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE
–
DONNEES LISIBLES PAR LES HUMAINS
111
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L
’
EMBALLAGE EXTERIEUR
Boîte de comprimés pelliculés à 600 mg
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
ISENTRESS 600 mg, comprimés pelliculés
raltégravir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 600 mg de raltégravir (sous forme potassique).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Consulter la notice pour plus d
’
informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
60 comprimés pelliculés
Conditionnement multiple : 180 comprimés pelliculés (3 flacons de 60)
5.
MODE ET VOIE(S) D
’
ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Deux comprimés une fois par jour
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
Ne pas remplacer par d’
autres dosages ou
d’autres
formulations d
’
Isentress sans e
n parler d’abord à
votre médecin, pharmacien ou infirmier\ère.
8.
EXP
DATE DE PEREMPTION
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
112
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D
’
ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S
’
IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L
’
AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMERO(S) D
’
AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/07/436/006
EU/1/07/436/007 180 comprimés pelliculés (3 flacons de 60)
13.
Lot
NUMERO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D
’
UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
ISENTRESS 600 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE
–
CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l
’
identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE
–
DONNEES LISIBLES PAR LES HUMAINS
113
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Flacon pour ISENTRESS 600 mg comprimés pelliculés
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
ISENTRESS 600 mg, comprimés pelliculés
raltégravir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 600 mg de raltégravir (sous forme potassique).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Consulter la notice pour plus d
’
informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
60 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D
’
ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Deux comprimés une fois par jour
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
Ne pas remplacer par d’
autres dosages ou
d’autres
formulations d
’
Isentress sans en parle
r d’abord à
votre médecin, pharmacien ou infirmier\ère.
8.
EXP
DATE DE PEREMPTION
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
114
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D
’
ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S
’
IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L
’
AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
MSD
12.
NUMERO(S) D
’
AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/07/436/006
EU/1/07/436/007
13.
Lot
NUMERO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D
’
UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE
–
CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE
–
DONNEES LISIBLES PAR LES HUMAINS
115
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L
’
EMBALLAGE EXTERIEUR
Boîte de comprimés à croquer à 100 mg
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
ISENTRESS 100 mg, comprimés à croquer
raltégravir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVES(S)
Chaque comprimé contient 100 mg de raltégravir (sous forme potassique).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du fructose, du sorbitol, du saccharose et de l
’
aspartam. Consulter la notice pour plus
d
’
informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
60 comprimés à croquer
5.
MODE ET VOIE(S) D
’
ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
Ne pas remplacer par d’
autres dosages ou
d’autres
formulations d
’
Isentress sans en parle
r d’abor
d à
votre médecin, pharmacien ou infirmier\ère.
8.
EXP
DATE DE PEREMPTION
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
116
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D
’
ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S
’
IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L
’
AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMERO(S) D
’
AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/07/436/004
13.
Lot
NUMERO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D
’
UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
ISENTRESS 100 mg, comprimés à croquer
17.
IDENTIFIANT UNIQUE
–
CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l
’
identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE
–
DONNEES LISIBLES PAR LES HUMAINS
117
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ISENTRESS 100 mg - étiquette flacon
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
ISENTRESS 100 mg, comprimés à croquer
raltégravir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 100 mg de raltégravir (sous forme potassique).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du fructose, de l
’
E 420, du saccharose et de l
’
E 951. Consulter la notice pour plus
d
’
informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
60 comprimés à croquer
5.
MODE ET VOIE(S) D
’
ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
Ne pas remplacer
par d’
autres dosages ou
d’autres
formulations dIsentress
votre médecin, pharmacien ou infirmier\ère.
sans en parler d’abord à
8.
EXP
DATE DE PEREMPTION
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
118
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D
’
ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S
’
IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L
’
AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
MSD
12.
NUMERO(S) D
’
AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/07/436/004
13.
Lot
NUMERO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D
’
UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE
–
CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE
–
DONNEES LISIBLES PAR LES HUMAINS
119
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L
’
EMBALLAGE EXTERIEUR
Boîte de comprimés à croquer à 25 mg
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
ISENTRESS 25 mg, comprimés à croquer
raltégravir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 25 mg de raltégravir (sous forme potassique).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du fructose, du sorbitol, du saccharose et de l
’
aspartam. Consulter la notice pour plus
d
’
informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
60 comprimés à croquer
5.
MODE ET VOIE(S) D
’
ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
Ne p
as remplacer par d’
autres dosages ou
d’autres
formulations d
’
Isentress
votre médecin, pharmacien ou infirmier\ère.
sans en parler d’abord à
8.
EXP
DATE DE PEREMPTION
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
120
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D
’
ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S
’
IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L
’
AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMERO(S) D
’
AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/07/436/003
13.
Lot
NUMERO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D
’
UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
ISENTRESS 25 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE
–
CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l
’
identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE
–
DONNEES LISIBLES PAR LES HUMAINS
121
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ISENTRESS 25 mg - étiquette flacon
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
ISENTRESS 25 mg, comprimés à croquer
raltégravir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 25 mg de raltégravir (sous forme potassique).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du fructose, de l
’
E 420, du saccharose et de l
’
E 951. Consulter la notice pour plus
d
’
informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
60 comprimés à croquer
5.
MODE ET VOIE(S) D
’
ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
Ne pas remplacer par d’
autres dosages ou
d’autres
formulations d
’
Isentress sans en parl
er d’abord
à
votre médecin, pharmacien ou infirmier\ère.
8.
EXP
DATE DE PEREMPTION
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
122
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D
’
ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S
’
IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L
’
AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
MSD
12.
NUMERO(S) D
’
AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/07/436/003
13.
Lot
NUMERO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D
’
UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE
–
CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE
–
DONNEES LISIBLES PAR LES HUMAINS
123
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L
’
EMBALLAGE EXTERIEUR
Boîte d
’
ISENTRESS 100 mg, granulés pour suspension buvable
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
ISENTRESS 100 mg, granulés pour suspension buvable
raltégravir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque sachet contient 100 mg de raltégravir (sous forme potassique). Après reconstitution, la
suspension buvable a une concentration de 10 mg par mL.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du fructose, du sorbitol et du saccharose. Consulter la notice pour plus d
’
informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
60 sachets, deux seringues doseuses pour administration orale de 1 mL, deux de 3 mL et deux de
10 mL et deux gobelets mélangeurs.
5.
MODE ET VOIE(S) D
’
ADMINISTRATION
Lire la notice et le livret avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DU MEDICAMENT
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
Ne pas remplacer par d’
autres dosages ou
d’autres
formulations d
’
Isentress sans en parler d
’abor
d à
votre médecin, pharmacien ou infirmier\ère.
8.
EXP
DATE DE PEREMPTION
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver dans l
’
emballage d
’
origine à l
’
abri de l
’
humidité.
124
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D
’
ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S
’
IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESE DU TITULAIRE DE L
’
AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMERO(S) D
’
AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/07/436/005
13.
Lot
NUMERO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D
’
UTILISATION
16.
INFORMATION EN BRAILLE
ISENTRESS 100 mg, granulés pour suspension buvable
17.
IDENTIFIANT UNIQUE
–
CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l
’
identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE
–
DONNEES LISIBLES PAR LES HUMAINS
125
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
Sachet d
’
ISENTRESS 100 mg, granulés pour suspension buvable
–
sachet aluminium
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
ISENTRESS 100 mg, granulés
raltégravir
Voie orale
2.
MSD
NOM DU TITULAIRE DE L
’
AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
3.
EXP
DATE DE PEREMPTION
4.
Lot
NUMERO DU LOT
5.
AUTRE
126
B. NOTICE
127
Notice : information de l
’
utilisateur
Isentress 400 mg, comprimés pelliculés
raltégravir
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Si vous êtes le parent d
’
un enfant prenant Isentress, veuillez lire attentivement cette notice avec
votre enfant.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d
’
autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
Ce médicament vous a été prescrit personnellement ou pour votre enfant. Ne le donnez pas à
d
’
autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques
aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s
’
applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice :
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Qu
’
est-ce qu
’
Isentress et dans quel cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Isentress
Comment prendre Isentress
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comment conserver Isentress
Contenu de l
’
emballage et autres informations
1.
Qu
’
est-ce qu
’
Isentress et dans quel cas est-il utilisé
Qu
’
est-ce qu
’
Isentress
Isentress contient comme substance active le raltégravir. Isentress est un médicament antiviral qui agit
contre le Virus de l
’
Immunodéficience Humaine (VIH). C
’
est ce virus qui est à l
’
origine du Syndrome
d
’
Immuno Déficience Acquise (SIDA).
Comment Isentress agit-il
Le virus fabrique une enzyme appelée intégrase du VIH. Cette enzyme aide le virus à se multiplier
dans les cellules de votre corps. Isentress empêche cette enzyme de fonctionner. En association avec
d
’
autres médicaments, Isentress peut réduire la quantité de VIH dans votre sang (appelée « charge
virale ») et augmenter le nombre de cellules CD4 (une sorte de globules blancs qui jouent un rôle
important pour préserver le système immunitaire et aider à combattre l
’
infection). La diminution de la
quantité de VIH dans le sang peut améliorer le fonctionnement de votre système immunitaire. Cela
signifie que votre organisme pourra mieux combattre les infections.
Dans quel cas Isentress doit-il être utilisé
Isentress est utilisé dans le traitement des patients qui sont infectés par le VIH. Votre médecin vous a
prescrit Isentress afin de contrôler votre infection par le VIH.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Isentress
Ne prenez jamais Isentress
Si vous êtes allergique au raltégravir ou à l
’
un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
128
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Isentress.
Vous devez savoir qu
’
Isentress ne guérit pas l
’
infection par le VIH. Ceci veut dire que des infections
et autres maladies associées à l
’
infection par le VIH peuvent continuer à survenir. Vous devez rester
sous la surveillance régulière de votre médecin pendant la prise de ce médicament.
Problèmes de santé mentale
Informez votre médecin si vous avez un antécédent de dépression ou de maladie psychiatrique. Des
cas de dépression, incluant des pensées et des comportements suicidaires, ont été rapportés chez
certains patients prenant ce médicament, en particulier chez des patients ayant un antécédent de
dépression ou de maladie psychiatrique.
Problèmes osseux
Certains patients prenant un traitement par association d
’
antirétroviraux peuvent développer une
maladie des os appelée ostéonécrose (mort du tissu osseux par manque d
’
irrigation sanguine de l
’
os).
La durée du traitement par association d
’
antirétroviraux, l
’
utilisation de corticoïdes, la consommation
d
’
alcool, une importante diminution de l
’
activité du système immunitaire, un indice de masse
corporelle élevé, peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque, parmi d
’
autres, de
développement de cette maladie. Les signes d
’
ostéonécrose sont une raideur des articulations, des
douleurs (en particulier de la hanche, du genou et de l
’
épaule) et des difficultés pour se mouvoir. Si
vous ressentez l
’
un de ces symptômes, veuillez en informer votre médecin.
Problèmes de foie
Veuillez informer votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous avez déjà eu des problèmes de
foie, y compris hépatite B ou C. Avant de vous prescrire ce médicament, votre médecin évaluera la
gravité de votre maladie hépatique.
Transmission du VIH à d
’
autres personnes
L
’
infection par le VIH est une maladie transmissible par contact sexuel ou par le sang d
’
une personne
infectée par le VIH. Si vous prenez ce médicament, vous pouvez toujours transmettre le VIH, bien que
ce risque soit diminué par la prise de traitements antirétroviraux efficaces. Discutez avec votre
médecin des précautions à prendre pour éviter de contaminer d
’
autres personnes.
Infections
Si vous remarquez des symptômes d
’
infection tels que fièvre et/ou sensation de mal être, veuillez en
informer immédiatement votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère. Chez certains patients
présentant une infection par le VIH à un stade avancé et des antécédents d
’
infection opportuniste, les
signes et symptômes inflammatoires des infections antérieures peuvent survenir peu après le début du
traitement anti-VIH. Ces symptômes seraient dus à une amélioration de la réponse immunitaire,
permettant alors à l
’
organisme de combattre les infections qui pouvaient être auparavant présentes
sans symptôme évident.
En plus des infections opportunistes, des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le
système immunitaire s
’
attaque aux cellules saines de l
’
organisme) peuvent également survenir après le
début de votre traitement anti-VIH. Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois après
le début du traitement. Si vous remarquez des symptômes d
’
infection ou tout autre symptôme comme
une faiblesse musculaire, une faiblesse commmençant dans les mains et les pieds puis remontant vers
le tronc, des palpitations, des tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin
immédiatement pour voir si un traitement est nécessaire.
Problèmes musculaires
Contactez immédiatement votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous ressentez une douleur
musculaire, une sensibilité ou une faiblesse musculaire inexpliquées, au cours du traitement par ce
médicament.
129
Problèmes de peau
Contactez rapidement votre médecin si vous développez une éruption cutanée. Des cas de réactions
cutanées et de réactions allergiques, sévères, et mettant en jeu le pronostic vital, ont été rapportés chez
quelques patients prenant ce médicament.
Autres médicaments et Isentress
Informez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez
prendre tout autre médicament, obtenu avec ou sans ordonnance.
Isentress peut interagir avec d
’
autres médicaments.
Informez votre médecin, votre pharmacien ou infirmier/ère si vous prenez, avez pris récemment ou
pourriez prendre :
des anti-acides (un agent qui contrebalance ou neutralise l
’
acidité de l
’
estomac pour soulager
une indigestion et des brûlures d
’
estomac). Il n
’
est pas recommandé de prendre Isentress avec
certains anti-acides (ceux contenant de l
’
aluminium et/ou du magnésium). Demandez à votre
médecin quels autres anti-acides vous pouvez prendre,
des sels de fer (pour traiter et prévenir la carence en fer ou l
’
anémie). Vous devez attendre au
moins deux heures entre la prise de sels de fer et la prise d
’
Isentress car ces médicaments
peuvent réduire l
’
efficacité d
’
Isentress,
de la rifampicine (un médicament utilisé dans le traitement de certaines infections comme la
tuberculose), car cela peut diminuer vos taux d
’
Isentress. Votre médecin peut envisager une
augmentation de votre dose d
’
Isentress si vous prenez de la rifampicine.
Isentress avec des aliments et boissons
Voir rubrique 3.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
Les femmes infectées par le VIH ne doivent pas allaiter leur nourrisson en raison du risque
d
’
infection du bébé par le VIH à travers le lait maternel. Demandez à votre médecin quelle est la
meilleure façon de nourrir votre bébé.
Demandez conseil à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre tout
médicament si vous êtes enceinte ou si vous allaitez.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
N
’
utilisez pas de machines, ne conduisez pas et ne faites pas de vélo si vous ressentez un malaise
après la prise de ce médicament.
Isentress contient du lactose
Ce médicament contient du lactose.
Si votre médecin vous a informé(e)
sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.
d’u
ne intolérance à certains
Isentress contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sod
ium par comprimé,
essentiellement « sans sodium ».
c’est
-à-
dire qu’il est
3.
Comment prendre Isentress
Prenez toujours ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin, pharmacien ou
infirmier/ère. Vérifiez auprès de votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère en cas de doute. Isentress
doit être utilisé en association avec d
’
autres médicaments destinés à traiter l
’
infection par le VIH.
130
Combien d
’
Isentress faut-il prendre
Adultes
La dose recommandée est de 1 comprimé (400 mg) à prendre par voie orale (par la bouche), deux fois
par jour.
Utilisation chez les enfants et les adolescents :
La dose recommandée d
’
Isentress est de 400 mg à prendre par voie orale (par la bouche), deux fois par
jour pour les adolescents et les enfants pesant au moins 25 kg.
Ne croquez pas, n
’
écrasez pas ou ne coupez pas les comprimés car cela peut modifier la quantité de
médicament dans votre corps. Ce médicament peut être pris avec ou sans aliment ou boisson.
Isentress est également disponible sous la forme de comprimé à 600 mg, comprimé à croquer et
granulés pour suspension buvable
Ne remplacez pas le comprimé à 400 mg, par le comprimé à 600 mg, par le comprimé à croquer ou par
les granulés pour suspension buvable, sans en parler d
’
abord avec votre médecin, pharmacien ou
infirmier/ière.
Si vous avez pris plus d
’
Isentress que vous n
’
auriez dû
Ne prenez pas plus de comprimés que le médecin ne vous a prescrits. Si vous avez pris plus de
comprimés que prescrit, contactez votre médecin.
Si vous oubliez de prendre Isentress
Si vous avez oublié de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en rendez compte.
Cependant, si vous vous en rendez compte au moment de la dose suivante, ne prenez pas la dose
manquante et reprenez votre rythme habituel.
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Si vous arrêtez de prendre Isentress
Il est important de prendre Isentress exactement comme votre médecin vous l
’
a prescrit. Ne modifiez
pas la dose ou n
’
arrêtez pas de prendre ce médicament sans en parler d
’
abord avec votre médecin,
pharmacien ou infirmier/ère. Ne l
’
arrêtez pas car :
Il est très important de prendre tous vos médicaments anti-VIH comme ils vous ont été prescrits
et aux bons moments de la journée. Ceci peut permettre à vos médicaments d
’
agir mieux et de
limiter le risque que vos médicaments ne soient plus capables de combattre le VIH (« résistance
médicamenteuse »).
Avant de terminer votre flacon d
’
Isentress, allez en chercher auprès de votre médecin ou de
votre pharmacien. Il est en effet très important que vous ne soyez pas sans traitement, ne serait-
ce que pour une courte période. Pendant une courte période sans traitement la quantité de virus
dans votre sang peut augmenter. Ceci peut se traduire par le développement de résistances à
Isentress et le virus deviendra plus difficile à traiter.
Si vous avez d
’
autres questions sur l
’
utilisation de ce médicament, demandez plus d
’
informations à
votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tous les patients.
Effets indésirables graves -
Ceux-ci sont peu fréquents (peuvent affecter jusqu
’
à 1 personne sur 100)
Consultez immédiatement un médecin si vous présentez l
’
un des effets indésirables suivants :
infections à herpès dont le zona
anémie, dont anémie liée à une carence en fer
signes et symptômes d
’
infection ou d
’
inflammation
troubles mentaux
131
idée ou tentative de suicide
inflammation de l
’
estomac
inflammation du foie
insuffisance hépatique
éruption cutanée allergique
certains types de problèmes rénaux
ingestion de médicament en quantité plus importante que celle recommandée
Consultez immédiatement un médecin si vous remarquez l
’
un des effets indésirables ci-dessus.
Fréquents (peuvent affecter jusqu
’
à 1 personne sur 10) :
perte d
’
appétit
troubles du sommeil, rêves anormaux, cauchemars, comportement anormal, sentiments de
profonde tristesse et de dévalorisation
sensation de malaise, maux de tête
sensations de vertiges
ballonnement, douleur abdominale, diarrhée, flatulence, nausées, vomissement, indigestion,
éructation
certaines formes d
’
éruption cutanée (plus fréquentes en cas d
’
association avec le darunavir)
fatigue, fatigue inhabituelle ou faiblesse, fièvre
augmentation du taux sanguin des enzymes hépatiques, globules blancs anormaux,
augmentation des taux lipidiques sanguins, augmentation des taux d
’
enzymes salivaires ou
pancréatiques.
Peu fréquents (peuvent affecter jusqu
’
à 1 personne sur 100) :
infection des follicules pileux, grippe, infection de la peau liée à un virus, vomissements ou
diarrhées dues à un agent infectieux, infection des voies respiratoires hautes, abcès d
’
un
ganglion lymphatique
verrues
ganglions lymphatiques douloureux, faible taux des globules blancs qui combattent les
infections, ganglions gonflés dans le cou, les aisselles et l
’
aine
réactions allergiques
augmentation de l
’
appétit, diabète, augmentation des taux de cholestérol et de lipides dans le
sang, taux de sucre élevé dans le sang, soif excessive, perte de poids importante, taux élevés de
graisse (comme le cholestérol et les triglycérides) dans le sang, mauvaise répartition des graisses
anxiété, sensation de confusion, état dépressif, modifications de l
’
humeur, crise de panique
perte de la mémoire, douleur de la main liée à la compression d
’
un nerf, trouble de l
’
attention,
vertiges orthostatiques, altération du goût, augmentation de la somnolence, baisse d
’
énergie,
troubles de la mémoire, migraine, maux de tête, perte de sensation, engourdissement ou
faiblesse des bras et/ou des jambes, fourmillement, somnolence, céphalée de tension,
tremblements, mauvaise qualité du sommeil
troubles visuels
bourdonnements, chuintements, sifflements, tintements ou autres bruits persistants dans les
oreilles
palpitations, rythme cardiaque lent, battements cardiaques rapides ou irréguliers
bouffées de chaleur, hypertension artérielle
voix dure, rauque et altérée, saignement de nez, congestion nasale
douleur abdominale haute, gêne rectale, constipation, sécheresse de la bouche, brûlures
d
’
estomac, douleur en avalant, inflammation du pancréas, ulcère ou douleur à l
’
estomac ou à
l
’
intestin grêle, saignement anal, gêne au niveau de l
’
estomac, inflammation des gencives,
langue douloureuse, gonflée et rouge
accumulation de graisse dans le foie
acné, perte ou affinement anormal des cheveux, rougeur de la peau, distribution anormale de la
graisse au niveau du corps pouvant inclure une perte de graisse au niveau des jambes, des bras
et du visage et une augmentation au niveau de l
’
abdomen, transpiration excessive, sueurs
132
nocturnes, épaississement et démangeaisons de la peau dus à un grattage répété, lésion de la
peau, peau sèche
douleurs articulaires, arthrite (articulations douloureuses), douleurs dorsales, douleurs musculo-
squelettiques, sensibilité ou faiblesse musculaire, douleur dans la nuque, douleurs aux bras et
aux jambes, inflammation des tendons, diminution de la quantité de minéraux dans les os
calculs rénaux, miction nocturne, kyste rénal
dysfonction érectile, augmentation du volume des seins chez l
’
homme, symptômes de la
ménopause
gêne thoracique, frissons, gonflement du visage, nervosité, sensation de malaise général,
grosseur au cou, gonflement des mains, des chevilles ou des pieds, douleur
baisse du taux de globules blancs, diminution du taux de plaquettes dans le sang (une famille de
cellule qui intervient dans la coagulation sanguine), examen sanguin montrant une baisse de la
fonction rénale, taux élevé de sucre dans le sang, augmentation du taux d
’
enzymes musculaires
dans le sang, présence de sucre dans les urines, présence de sang dans les urines, prise de poids,
augmentation du tour de taille, diminution des protéines sanguines (albumine), augmentation du
temps de coagulation du sang
Autres effets indésirables chez l
’
enfant et l
’
adolescent :
hyperactivité
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, pharmacien ou
infirmier/ère. Ceci s
’
applique également à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d
’
informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Isentress
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N
’
utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon après la
mention EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne requiert aucune condition particulière de conservation.
Conserver le flacon soigneusement fermé, avec le dessicant (agent déshydratant) pour protéger
de l
’
humidité. Ne pas avaler le dessicant.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l
’
égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d
’
éliminer les médicaments que vous n
’
utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l
’
environnement.
6.
Contenu de l
’
emballage et autres informations
Ce que contient Isentress
La substance active est le raltégravir. Chaque comprimé pelliculé contient 400 mg de raltégravir (sous
forme potassique).
Les autres composants sont : lactose monohydraté, cellulose microcristalline, phosphate de calcium
dibasique anhydre, hypromellose 2208, poloxamère 407, fumarate de stéaryle sodique et stéarate de
magnésium. De plus, le pelliculage contient les composants inactifs suivants : alcool polyvinylique,
dioxyde de titane, macrogol 3350, talc, oxyde de fer rouge et oxyde de fer noir.
Comment se présente Isentress et contenu de l
’
emballage extérieur
Le comprimé pelliculé est de forme ovale, de couleur rose, et porte « 227 » sur une face.
133
Deux présentations sont disponibles : étuis contenant 1 flacon de 60 comprimés et conditionnements
multiples comprenant 3 flacons, contenant 60 comprimés chacun. Le flacon contient un dessicant.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l
’
Autorisation de mise sur le marché et Fabricant
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l
’
autorisation de mise sur le marché.
België/Belgique/Belgien
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel.: +370 5 278 02 47
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +36 1 888 53 00
hungary_msd@merck.com
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
malta_info@merck.com
Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
msdnorge@msd.no
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
msd-medizin@merck.com
Polska
MSD Polska Sp.z o.o.
Tel.: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел
.: +359 2 819 3737
info-msdbg@merck.com
Česká republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel.: +420 233 010 111
dpoc_czechslovak@merck.com
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: +45 4482 4000
dkmail@merck.com
Deutschland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 0)
e-mail@msd.de
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 6144 200
msdeesti@merck.com
Ελλάδα
MSD
Α
.
Φ
.
Β
.
Ε
.
Ε
.
Τηλ
: + 30 210 98 97 300
dpoc_greece@merck.com
España
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00
msd_info@merck.com
134
France
MSD France
Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 40 21 529 29 00
msdromania@merck.com
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201
msd_slovenia@merck.com
Hrvatska
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 333
croatia_info@merck.com
Ireland
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfo_ireland@merck.com
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0) 9 804 650
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +46 77 5700488
medicinskinfo@merck.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
Italia
MSD Italia S.r.l.
Tel: +39 06 361911
medicalinformation.it@merck.com
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ
: 800 00 673 (+357 22866700)
cyprus_info@merck.com
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: +371 67364 224
msd_lv@merck.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est <{MM/AAAA}> <{mois AAAA}.>
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l
’
Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
135
Notice : information de l
’
utilisateur
Isentress 600 mg, comprimés pelliculés
raltégravir
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Si vous êtes le parent d
’
un enfant prenant Isentress, veuillez lire attentivement cette notice avec
votre enfant.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d
’
autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
Ce médicament vous a été prescrit personnellement ou pour votre enfant. Ne le donnez pas à
d
’
autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques
aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s
’
applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice :
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Qu
’
est-ce qu
’
Isentress et dans quel cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Isentress
Comment prendre Isentress
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comment conserver Isentress
Contenu de l
’
emballage et autres informations
1.
Qu
’
est-ce qu
’
Isentress et dans quel cas est-il utilisé
Qu
’
est-ce qu
’
Isentress
Isentress contient comme substance active le raltégravir. Isentress est un médicament antiviral qui agit
contre le Virus de l
’
Immunodéficience Humaine (VIH). C
’
est ce virus qui est à l
’
origine du Syndrome
d
’
Immuno Déficience Acquise (SIDA).
Comment Isentress agit-il
Le virus fabrique une enzyme appelée intégrase du VIH. Cette enzyme aide le virus à se multiplier
dans les cellules de votre corps. Isentress empêche cette enzyme de fonctionner. En association avec
d
’
autres médicaments, Isentress peut réduire la quantité de VIH dans votre sang (appelée « charge
virale ») et augmenter le nombre de cellules CD4 (une sorte de globules blancs qui jouent un rôle
important pour préserver le système immunitaire et aider à combattre l
’
infection). La diminution de la
quantité de VIH dans le sang peut améliorer le fonctionnement de votre système immunitaire. Cela
signifie que votre organisme pourra mieux combattre les infections.
Dans quel cas Isentress doit-il être utilisé
Isentress 600 mg, comprimés pelliculés est utilisé dans le traitement des adultes et des enfants pesant
au moins 40 kg qui sont infectés par le VIH. Votre médecin vous a prescrit Isentress afin de contrôler
votre infection par le VIH.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Isentress
Ne prenez jamais Isentress
Si vous êtes allergique au raltégravir ou à l
’
un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
136
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Isentress.
Vous devez savoir qu
’
Isentress ne guérit pas l
’
infection par le VIH. Ceci veut dire que des infections
et autres maladies associées à l
’
infection par le VIH peuvent continuer à survenir. Vous devez rester
sous la surveillance régulière de votre médecin pendant la prise de ce médicament.
Problèmes de santé mentale
Informez votre médecin si vous avez un antécédent de dépression ou de maladie psychiatrique. Des
cas de dépression, incluant des pensées et des comportements suicidaires, ont été rapportés chez
certains patients prenant ce médicament, en particulier chez des patients ayant un antécédent de
dépression ou de maladie psychiatrique.
Problèmes osseux
Certains patients prenant un traitement par association d
’
antirétroviraux peuvent développer une
maladie des os appelée ostéonécrose (mort du tissu osseux par manque d
’
irrigation sanguine de l
’
os).
La durée du traitement par association d
’
antirétroviraux, l
’
utilisation de corticoïdes, la consommation
d
’
alcool, une importante diminution de l
’
activité du système immunitaire, un indice de masse
corporelle élevé, peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque, parmi d
’
autres, de
développement de cette maladie. Les signes d
’
ostéonécrose sont une raideur des articulations, des
douleurs (en particulier de la hanche, du genou et de l
’
épaule) et des difficultés pour se mouvoir. Si
vous ressentez l
’
un de ces symptômes, veuillez en informer votre médecin.
Problèmes de foie
Veuillez informer votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous avez déjà eu des problèmes de
foie, y compris hépatite B ou C. Avant de vous prescrire ce médicament, votre médecin évaluera la
gravité de votre maladie hépatique.
Transmission du VIH à d
’
autres personnes
L
’
infection par le VIH est une maladie transmissible par contact sexuel ou par le sang d
’
une personne
infectée par le VIH. Si vous prenez ce médicament, vous pouvez toujours transmettre le VIH, bien que
ce risque soit diminué par la prise de traitements antirétroviraux efficaces. Discutez avec votre
médecin des précautions à prendre pour éviter de contaminer d
’
autres personnes.
Infections
Si vous remarquez des symptômes d
’
infection tels que fièvre et/ou sensation de mal être, veuillez en
informer immédiatement votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère. Chez certains patients
présentant une infection par le VIH à un stade avancé et des antécédents d
’
infection opportuniste, les
signes et symptômes inflammatoires des infections antérieures peuvent survenir peu après le début du
traitement anti-VIH. Ces symptômes seraient dus à une amélioration de la réponse immunitaire,
permettant alors à l
’
organisme de combattre les infections qui pouvaient être auparavant présentes
sans symptôme évident.
En plus des infections opportunistes, des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le
système immunitaire s
’
attaque aux cellules saines de l
’
organisme) peuvent également survenir après le
début de votre traitement anti-VIH. Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois après
le début du traitement. Si vous remarquez des symptômes d
’
infection ou tout autre symptôme comme
une faiblesse musculaire, une faiblesse commmençant dans les mains et les pieds puis remontant vers
le tronc, des palpitations, des tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin
immédiatement pour voir si un traitement est nécessaire.
Problèmes musculaires
Contactez immédiatement votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous ressentez une douleur
musculaire, une sensibilité ou une faiblesse musculaire inexpliquées, au cours du traitement par ce
médicament.
137
Problèmes de peau
Contactez rapidement votre médecin si vous développez une éruption cutanée. Des cas de réactions
cutanées et de réactions allergiques, sévères, et mettant en jeu le pronostic vital, ont été rapportés chez
quelques patients prenant ce médicament.
Autres médicaments et Isentress
Informez votre médecin, votre pharmacien ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou
pourriez prendre tout autre médicament.
Isentress peut interagir avec d
’
autres médicaments. Informez votre médecin, votre pharmacien ou
infirmier/ère si vous prenez, avez pris récemment ou pourriez prendre :
des anti-acides (un agent qui contrebalance ou neutralise l
’
acidité de l
’
estomac pour soulager
une indigestion et des brûlures d
’
estomac)
des sels de fer (pour traiter et prévenir la carence en fer ou l
’
anémie). Vous devez attendre au
moins deux heures entre la prise de sels de fer et la prise d
’
Isentress car ces médicaments
peuvent réduire l
’
efficacité d
’
Isentress,
de l
’
atazanavir (un médicament antirétroviral)
de la rifampicine (un médicament utilisé pour traiter certaines infections comme la tuberculose)
du tipranavir/ritonavir (des médicaments antirétroviraux).
Gardez une liste de tous vos médicaments pour la montrer à votre médecin ou pharmacien.
Vous pouvez demander à votre médecin ou pharmacien la liste des médicaments qui
interagissent avec Isentress.
Ne prenez pas un nouveau médicament avant de l
’
avoir signalé à votre médecin. Votre médecin
vous dira si vous pouvez prendre en toute sécurité d
’
autres médicaments avec Isentress.
Isentress avec des aliments et boissons
Voir rubrique 3.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
Isentress 1 200 mg (deux comprimés de 600 mg une fois par jour) n
’
est pas recommandé au
cours de la grossesse car il n
’
a pas été étudié chez la femme enceinte.
Les femmes infectées par le VIH ne doivent pas allaiter leur nourrisson en raison du risque
d
’
infection du bébé par le VIH à travers le lait maternel. Demandez à votre médecin quelle est la
meilleure façon de nourrir votre bébé.
Demandez conseil à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre tout
médicament si vous êtes enceinte ou si vous allaitez.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
N
’
utilisez pas de machines, ne conduisez pas et ne faites pas de vélo si vous ressentez un malaise
après la prise de ce médicament.
Isentress contient du lactose
Ce médicament contient du lactose. Si votre médecin vous a informé(
e)
sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.
Isentress contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23
essentiellement « sans sodium ».
d’une intolérance à certains
mg) de sodium par comprimé, c’est
-à-
dire qu’il est
138
3.
Comment prendre Isentress
Prenez toujours ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin, pharmacien ou
infirmier/ère. Vérifiez auprès de votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère en cas de doute. Isentress
doit être utilisé en association avec d
’
autres médicaments destinés à traiter l
’
infection par le VIH.
Combien d
’
Isentress faut-il prendre
Adultes, enfants et adolescents pesant au moins 40 kg
La dose recommandée est de 1 200 mg sous forme de 2 comprimés à 600 mg à prendre par voie orale
(par la bouche) une fois par jour.
Ne croquez pas, n
’
écrasez ou ne coupez pas les comprimés car cela peut modifier la quantité de
médicament dans votre corps. Ce médicament peut être pris avec ou sans aliment ou boisson.
Isentress est également disponible sous la forme de comprimé à 400 mg, comprimé à croquer et
granulés pour suspension buvable.
Ne remplacez pas le comprimé à 600 mg, par le comprimé à 400 mg, par le comprimé à croquer ou par
les granulés pour suspension buvable, sans en parler d
’
abord avec votre médecin, pharmacien ou
infirmier/ière.
Si vous avez pris plus d
’
Isentress que vous n
’
auriez dû
Ne prenez pas plus de comprimés que le médecin ne vous a prescrits. Si vous avez pris plus de
comprimés que prescrit, contactez votre médecin.
Si vous oubliez de prendre Isentress
Si vous avez oublié de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en rendez compte.
Cependant, si vous vous en rendez compte au moment de la dose suivante, ne prenez pas la dose
manquante et reprenez votre rythme habituel.
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Si vous arrêtez de prendre Isentress
Il est important de prendre Isentress exactement comme votre médecin vous l
’
a prescrit. Ne modifiez
pas la dose ou n
’
arrêtez pas de prendre ce médicament sans en parler d
’
abord avec votre médecin,
pharmacien ou infirmier/ère. Ne l
’
arrêtez pas car :
Il est très important de prendre tous vos médicaments anti-VIH comme ils vous ont été prescrits
et aux bons moments de la journée. Ceci peut permettre à vos médicaments d
’
agir mieux et de
limiter le risque que vos médicaments ne soient plus capables de combattre le VIH (« résistance
médicamenteuse »).
Avant de terminer votre flacon d
’
Isentress, allez en chercher auprès de votre médecin ou de
votre pharmacien. Il est en effet très important que vous ne soyez pas sans traitement, ne serait-
ce que pour une courte période. Pendant une courte période sans traitement la quantité de virus
dans votre sang peut augmenter. Ceci peut se traduire par le développement de résistances à
Isentress et le virus deviendra plus difficile à traiter.
Si vous avez d
’
autres questions sur l
’
utilisation de ce médicament, demandez plus d
’
informations à
votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tous les patients.
Effets indésirables graves -
Ceux-ci sont peu fréquents (peuvent affecter jusqu
’
à 1 personne sur 100)
Consultez immédiatement un médecin si vous présentez l
’
un des effets indésirables suivants :
infections à herpès dont le zona
anémie, dont anémie liée à une carence en fer
139
signes et symptômes d
’
infection ou d
’
inflammation
troubles mentaux
idée ou tentative de suicide
inflammation de l
’
estomac
inflammation du foie
insuffisance hépatique
éruption cutanée allergique
certains types de problèmes rénaux
ingestion de médicament en quantité plus importante que celle recommandée
Consultez immédiatement un médecin si vous remarquez l
’
un des effets indésirables ci-dessus.
Fréquents (peuvent affecter jusqu
’
à 1 personne sur 10) :
perte d
’
appétit
troubles du sommeil, rêves anormaux, cauchemars, comportement anormal, sentiments de
profonde tristesse et de dévalorisation
sensation de malaise, maux de tête
sensations de vertiges
ballonnement, douleur abdominale, diarrhée, flatulence, nausées, vomissement, indigestion,
éructation
certaines formes d
’
éruption cutanée (plus fréquentes en cas d
’
association avec le darunavir)
fatigue, fatigue inhabituelle ou faiblesse, fièvre
augmentation du taux sanguin des enzymes hépatiques, globules blancs anormaux,
augmentation des taux lipidiques sanguins, augmentation des taux d
’
enzymes salivaires ou
pancréatiques.
Peu fréquents (peuvent affecter jusqu
’
à 1 personne sur 100) :
infection des follicules pileux, grippe, infection de la peau liée à un virus, vomissements ou
diarrhées dues à un agent infectieux, infection des voies respiratoires hautes, abcès d
’
un
ganglion lymphatique
verrues
ganglions lymphatiques douloureux, faible taux des globules blancs qui combattent les
infections, ganglions gonflés dans le cou, les aisselles et l
’
aine
réactions allergiques
augmentation de l
’
appétit, diabète, augmentation des taux de cholestérol et de lipides dans le
sang, taux de sucre élevé dans le sang, soif excessive, perte de poids importante, taux élevés de
graisse (comme le cholestérol et les triglycérides) dans le sang, mauvaise répartition des graisses
anxiété, sensation de confusion, état dépressif, modifications de l
’
humeur, crise de panique
perte de la mémoire, douleur de la main liée à la compression d
’
un nerf, trouble de l
’
attention,
vertiges orthostatiques, altération du goût, augmentation de la somnolence, baisse d
’
énergie,
troubles de la mémoire, migraine, maux de tête, perte de sensation, engourdissement ou
faiblesse des bras et/ou des jambes, fourmillement, somnolence, céphalée de tension,
tremblements, mauvaise qualité du sommeil
troubles visuels
bourdonnements, chuintements, sifflements, tintements ou autres bruits persistants dans les
oreilles
palpitations, rythme cardiaque lent, battements cardiaques rapides ou irréguliers
bouffées de chaleur, hypertension artérielle
voix dure, rauque et altérée, saignement de nez, congestion nasale
douleur abdominale haute, gêne rectale, constipation, sécheresse de la bouche, brûlures
d
’
estomac, douleur en avalant, inflammation du pancréas, ulcère ou douleur à l
’
estomac ou à
l
’
intestin grêle, saignement anal, gêne au niveau de l
’
estomac, inflammation des gencives,
langue douloureuse, gonflée et rouge
accumulation de graisse dans le foie
140
acné, perte ou affinement anormal des cheveux, rougeur de la peau, distribution anormale de la
graisse au niveau du corps pouvant inclure une perte de graisse au niveau des jambes, des bras
et du visage et une augmentation au niveau de l
’
abdomen, transpiration excessive, sueurs
nocturnes, épaississement et démangeaisons de la peau dus à un grattage répété, lésion de la
peau, peau sèche
douleurs articulaires, arthrite (articulations douloureuses), douleurs dorsales, douleurs musculo-
squelettiques, sensibilité ou faiblesse musculaire, douleur dans la nuque, douleurs aux bras et
aux jambes, inflammation des tendons, diminution de la quantité de minéraux dans les os
calculs rénaux, miction nocturne, kyste rénal
dysfonction érectile, augmentation du volume des seins chez l
’
homme, symptômes de la
ménopause
gêne thoracique, frissons, gonflement du visage, nervosité, sensation de malaise général,
grosseur au cou, gonflement des mains, des chevilles ou des pieds, douleur
baisse du taux de globules blancs, diminution du taux de plaquettes dans le sang (une famille de
cellule qui intervient dans la coagulation sanguine), examen sanguin montrant une baisse de la
fonction rénale, taux élevé de sucre dans le sang, augmentation du taux d
’
enzymes musculaires
dans le sang, présence de sucre dans les urines, présence de sang dans les urines, prise de poids,
augmentation du tour de taille, diminution des protéines sanguines (albumine), augmentation du
temps de coagulation du sang
Autres effets indésirables chez l
’
enfant et l
’
adolescent :
hyperactivité
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, pharmacien ou
infirmier/ère. Ceci s
’
applique également à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d
’
informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Isentress
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N
’
utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon après la
mention EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Conservez le flacon soigneusement fermé, avec le dessicant (agent déshydratant) pour protéger
de l
’
humidité. Ne pas avaler le dessicant.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l
’
égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d
’
éliminer les médicaments que vous n
’
utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l
’
environnement.
6.
Contenu de l
’
emballage et autres informations
Ce que contient Isentress
La substance active est le raltégravir. Chaque comprimé pelliculé contient 600 mg de raltégravir (sous
forme potassique).
Les autres composants sont : cellulose microcristalline, hypromellose 2910, croscarmellose sodique et
stéarate de magnésium. De plus, le pelliculage contient les composants inactifs suivants : lactose
monohydraté, hypromellose 2910, dioxyde de titane, triacétine, oxyde de fer jaune et oxyde de fer
noir. Le comprimé peut également contenir des traces de cire de carnauba.
141
Comment se présente Isentress et contenu de l
’
emballage extérieur
Le comprimé pelliculé à 600 mg est de forme ovale, de couleur jaune, et porte le logo MSD corporate
et « 242 » sur une face, et est lisse sur l
’
autre face.
Deux présentations sont disponibles : étuis contenant 1 flacon de 60 comprimés et conditionnements
multiples comprenant 3 flacons, contenant 60 comprimés chacun. Le flacon contient un dessicant.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l
’
Autorisation de mise sur le marché et Fabricant
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l
’
autorisation de mise sur le marché.
België/Belgique/Belgien
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel.: +370 5 278 02 47
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +36 1 888 53 00
hungary_msd@merck.com
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
malta_info@merck.com
Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
msdnorge@msd.no
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
msd-medizin@merck.com
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел
.: +359 2 819 3737
info-msdbg@merck.com
Česká republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel.: +420 233 010 111
dpoc_czechslovak@merck.com
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: +45 4482 4000
dkmail@merck.com
Deutschland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 0)
e-mail@msd.de
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 6144 200
msdeesti@merck.com
Ελλάδα
MSD
Α
.
Φ
.
Β
.
Ε
.
Ε
.
Τηλ
: + 30 210 98 97 300
dpoc_greece@merck.com
142
España
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00
msd_info@merck.com
France
MSD France
Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40
Polska
MSD Polska Sp.z o.o.
Tel.: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 40 21 529 29 00
msdromania@merck.com
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201
msd_slovenia@merck.com
Hrvatska
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 333
croatia_info@merck.com
Ireland
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfo_ireland@merck.com
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0) 9 804 650
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +46 77 5700488
medicinskinfo@merck.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
Italia
MSD Italia S.r.l.
Tel: +39 06 361911
medicalinformation.it@merck.com
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ
: 800 00 673 (+357 22866700)
cyprus_info@merck.com
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: +371 67364 224
msd_lv@merck.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est <{MM/AAAA}> <{mois AAAA}.>
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l
’
Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
143
Notice : information de l
’
utilisateur
Isentress 25 mg, comprimés à croquer
Isentress 100 mg, comprimés à croquer
raltégravir
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Si vous êtes le parent d
’
un enfant prenant Isentress, veuillez lire attentivement cette notice avec
votre enfant.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d
’
autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
Ce médicament vous a été prescrit personnellement ou pour votre enfant. Ne le donnez pas à
d
’
autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques
aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s
’
applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice :
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Qu
’
est-ce qu
’
Isentress et dans quel cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Isentress
Comment prendre Isentress
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comment conserver Isentress
Contenu de l
’
emballage et autres informations
1.
Qu
’
est-ce qu
’
Isentress et dans quel cas est-il utilisé
Qu
’
est-ce qu
’
Isentress
Isentress contient comme substance active le raltégravir. Isentress est un médicament antiviral qui agit
contre le Virus de l
’
Immunodéficience Humaine (VIH). C
’
est ce virus qui est à l
’
origine du Syndrome
d
’
Immuno Déficience Acquise (SIDA).
Comment Isentress agit-il
Le virus fabrique une enzyme appelée intégrase du VIH. Cette enzyme aide le virus à se multiplier
dans les cellules de votre corps. Isentress empêche cette enzyme de fonctionner. En association avec
d
’
autres médicaments, Isentress peut réduire la quantité de VIH dans votre sang (appelée « charge
virale ») et augmenter le nombre de cellules CD4 (une sorte de globules blancs qui jouent un rôle
important pour préserver le système immunitaire et aider à combattre l
’
infection). La diminution de la
quantité de VIH dans le sang peut améliorer le fonctionnement de votre système immunitaire. Cela
signifie que votre organisme pourra mieux combattre les infections.
Dans quel cas Isentress doit-il être utilisé
Isentress est utilisé dans le traitement des patients qui sont infectés par le VIH. Votre médecin vous a
prescrit Isentress afin de contrôler votre infection par le VIH.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Isentress
Ne prenez jamais Isentress
Si vous êtes allergique au raltégravir ou à l
’
un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
144
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Isentress.
Vous devez savoir qu
’
Isentress ne guérit pas l
’
infection par le VIH. Ceci veut dire que des infections
et autres maladies associées à l
’
infection par le VIH peuvent continuer à survenir. Vous devez rester
sous la surveillance régulière de votre médecin pendant la prise de ce médicament.
Problèmes de santé mentale
Informez votre médecin si vous avez un antécédent de dépression ou de maladie psychiatrique. Des
cas de dépression, incluant des pensées et des comportements suicidaires, ont été rapportés chez
certains patients prenant ce médicament, en particulier chez des patients ayant un antécédent de
dépression ou de maladie psychiatrique.
Problèmes osseux
Certains patients prenant un traitement par association d
’
antirétroviraux peuvent développer une
maladie des os appelée ostéonécrose (mort du tissu osseux par manque d
’
irrigation sanguine de l
’
os).
La durée du traitement par association d
’
antirétroviraux, l
’
utilisation de corticoïdes, la consommation
d
’
alcool, une importante diminution de l
’
activité du système immunitaire, un indice de masse
corporelle élevé, peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque, parmi d
’
autres, de
développement de cette maladie. Les signes d
’
ostéonécrose sont une raideur des articulations, des
douleurs (en particulier de la hanche, du genou et de l
’
épaule) et des difficultés pour se mouvoir. Si
vous ressentez l
’
un de ces symptômes, veuillez en informer votre médecin.
Problèmes de foie
Veuillez informer votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous avez déjà eu des problèmes de
foie, y compris hépatite B ou C. Avant de vous prescrire ce médicament, votre médecin évaluera la
gravité de votre maladie hépatique.
Transmission du VIH à d
’
autres personnes
L
’
infection par le VIH est une maladie transmissible par contact sexuel ou par le sang d
’
une personne
infectée par le VIH. Si vous prenez ce médicament, vous pouvez toujours transmettre le VIH, bien que
ce risque soit diminué par la prise de traitements antirétroviraux efficaces. Discutez avec votre
médecin des précautions à prendre pour éviter de contaminer d
’
autres personnes.
Infections
Si vous remarquez des symptômes d
’
infection tels que fièvre et/ou sensation de mal être, veuillez en
informer immédiatement votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère. Chez certains patients
présentant une infection par le VIH à un stade avancé et des antécédents d
’
infection opportuniste, les
signes et symptômes inflammatoires des infections antérieures peuvent survenir peu après le début du
traitement anti-VIH. Ces symptômes seraient dus à une amélioration de la réponse immunitaire,
permettant alors à l
’
organisme de combattre les infections qui pouvaient être auparavant présentes
sans symptôme évident.
En plus des infections opportunistes, des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le
système immunitaire s
’
attaque aux cellules saines de l
’
organisme) peuvent également survenir après le
début de votre traitement anti-VIH. Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois après
le début du traitement. Si vous remarquez des symptômes d
’
infection ou tout autre symptôme comme
une faiblesse musculaire, une faiblesse commmençant dans les mains et les pieds puis remontant vers
le tronc, des palpitations, des tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin
immédiatement pour voir si un traitement est nécessaire.
Problèmes musculaires
Contactez immédiatement votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous ressentez une douleur
musculaire, une sensibilité ou une faiblesse musculaire inexpliquées, au cours du traitement par ce
médicament.
145
Problèmes de peau
Contactez rapidement votre médecin si vous développez une éruption cutanée. Des cas de réactions
cutanées et de réactions allergiques, sévères, et mettant en jeu le pronostic vital, ont été rapportés chez
quelques patients prenant ce médicament.
Autres médicaments et Isentress
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament, obtenu avec ou sans ordonnance.
Isentress peut interagir avec d
’
autres médicaments.
Informez votre médecin, votre pharmacien ou infirmier/ère si vous prenez, avez pris récemment ou
pourriez prendre :
des anti-acides (un agent qui contrebalance ou neutralise l
’
acidité de l
’
estomac pour soulager
une indigestion et des brûlures d
’
estomac). Il n
’
est pas recommandé de prendre Isentress avec
certains anti-acides (ceux contenant de l
’
aluminium et/ou du magnésium). Demandez à votre
médecin quels autres anti-acides vous pouvez prendre,
des sels de fer (pour traiter et prévenir la carence en fer ou l
’
anémie). Vous devez attendre au
moins deux heures entre la prise de sels de fer et la prise d
’
Isentress car ces médicaments
peuvent réduire l
’
efficacité d
’
Isentress,
de la rifampicine (un médicament utilisé dans le traitement de certaines infections comme la
tuberculose), car cela peut diminuer vos taux d
’
Isentress. Votre médecin peut envisager une
augmentation de votre dose d
’
Isentress si vous prenez de la rifampicine.
Isentress avec des aliments et boissons
Voir rubrique 3.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
Les
comprimés à croquer d’
Isentress ne sont pas recommandés au cours de la grossesse car ils
n
’
ont pas été étudiés chez la femme enceinte.
Les femmes infectées par le VIH ne doivent pas allaiter leur nourrisson en raison du risque
d
’
infection du bébé par le VIH à travers le lait maternel. Demandez à votre médecin quelle est la
meilleure façon de nourrir votre bébé.
Demandez conseil à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre tout
médicament si vous êtes enceinte ou si vous allaitez.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
N
’
utilisez pas de machines, ne conduisez pas et ne faites pas de vélo si vous ressentez un malaise
après la prise de ce médicament.
Isentress 25 mg, comprimés à croquer
Isentress 25 mg, comprimés à croquer contient du fructose
Ce médicament contient
jusqu’à 0,54
mg de fructose par comprimé.
Le fructose peut abîmer les dents.
Isentress 25 mg, comprimés à croquer contient du sorbitol
Ce médicament contient jusqu'à 1,5 mg de sorbitol (E 420) par comprimé.
Isentress 25 mg, comprimés à croquer contient du saccharose
Ce médicament contient jusqu'à 3,5 mg de saccharose par comprimé à croquer de 25 mg.
Le saccharose peut être nocif pour les dents.
Si votre médecin vous a informé(e
)
ce médicament.
d’une intolérance à cer
tains sucres, contactez-le avant de prendre
146
Isentress 25 mg, comprimés à croquer contient de l
’
aspartam
Ce médicament contient jusqu
’
à 0,47 mg d
’
aspartam (E 951) par comprimé à croquer de 25 mg,
correspondant à jusqu'à 0,05 mg de phénylalanine.
L’aspartam
contient une source de phénylalanine.
Peut être dangereux pour les personnes atteintes de phénylcétonurie (PCU), une maladie génétique
rare caractérisée par l’accumulation
de phénylalanine ne pouvant être éliminée correctement.
Isentress 25 mg, comprimés à croquer contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de
sodium par comprimé,
essentiellement « sans sodium ».
Isentress 100 mg, comprimés à croquer
c’est
-à-
dire qu’il est
Isentress 100 mg, comprimés à croquer contient du fructose
Ce médicament contient
jusqu’à
1,07 mg de fructose par comprimé.
Le fructose peut abîmer les dents.
Isentress 100 mg, comprimés à croquer contient du sorbitol
Ce médicament contient jusqu'à 2,9 mg de sorbitol (E 420) par comprimé.
Isentress 100 mg, comprimés à croquer contient du saccharose
Ce médicament contient jusqu'à 7 mg de saccharose par comprimé à croquer de 100 mg.
Le saccharose peut être nocif pour les dents.
Si v
otre médecin vous
ce médicament.
a informé(e) d’une intolé
rance à certains sucres, contactez-le avant de prendre
Isentress 100 mg, comprimés à croquer contient de l
’
aspartam
Ce médicament contient jusqu
’
à 0,93 mg d
’
aspartam (E 951) par comprimé à croquer de 100 mg,
correspondant à jusqu'à 0,10 mg de phénylalanine.
L’aspar
tam contient une source de phénylalanine.
Peut être dangereux pour les personnes atteintes de phénylcétonurie (PCU), une maladie génétique
rare caractérisée par l’accumulation de phénylala
nine ne pouvant être éliminée correctement.
Isentress 100 mg, comprimés à croquer contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par
comprimé,
essentiellement « sans sodium ».
c’est
-à-
dire qu’il est
3.
Comment prendre Isentress
Prenez toujours ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin, pharmacien ou
infirmier/ère. Vérifiez auprès de votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère en cas de doute. Isentress
doit être utilisé en association avec d
’
autres médicaments destinés à traiter l
’
infection par le VIH.
Le comprimé à croquer à 100 mg peut être divisé en deux moitiés égales. Cependant il faut éviter
autant que possible de casser le comprimé.
Combien d
’
Isentress faut-il prendre
Dose pour les enfants âgés de 2 à 11 ans
Le médecin définira la dose appropriée du comprimé à croquer en fonction de l
’
âge et du poids de
l
’
enfant. Cette dose ne devra pas dépasser 300 mg deux fois par jour. Le médecin vous indiquera
combien de comprimés à croquer l
’
enfant doit prendre.
Isentress est également disponible sous la forme de comprimé à 400 mg, comprimé à 600 mg et de
granulés pour suspension buvable.
147
Ne remplacez pas le comprimé à croquer par les granulés pour suspension buvable, par le comprimé à
600 mg ou par le comprimé à 400 mg, sans en parler d
’
abord avec votre médecin, pharmacien ou
infirmier/ère.
Les rendez-vous médicaux planifiés pour les enfants doivent être respectés car la posologie d
’
Isentress
doit être adaptée à leur âge, leur croissance et leur poids. Le médecin peut également décider de
prescrire le comprimé à 400 mg lorsqu
’
ils sont capables d
’
avaler le comprimé.
Ce médicament peut être pris avec ou sans aliment ou boisson.
Si vous avez pris plus d
’
Isentress que vous n
’
auriez dû
Ne prenez pas plus de comprimés que le médecin ne vous a prescrits. Si vous avez pris plus de
comprimés que prescrit, contactez votre médecin.
Si vous oubliez de prendre Isentress
Si vous avez oublié de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en rendez compte.
Cependant, si vous vous en rendez compte au moment de la dose suivante, ne prenez pas la dose
manquante et reprenez votre rythme habituel.
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Si vous arrêtez de prendre Isentress
Il est important de prendre Isentress exactement comme votre médecin vous l
’
a prescrit. Ne modifiez
pas la dose ou n
’
arrêtez pas de prendre ce médicament sans en parler d
’
abord avec votre médecin,
pharmacien ou infirmier/ère. Ne l
’
arrêtez pas car :
Il est très important de prendre tous vos médicaments anti-VIH comme ils vous ont été prescrits
et aux bons moments de la journée. Ceci peut permettre à vos médicaments d
’
agir mieux et de
limiter le risque que vos médicaments ne soient plus capables de combattre le VIH (« résistance
médicamenteuse »).
Avant de terminer votre flacon d
’
Isentress, allez en chercher auprès de votre médecin ou de
votre pharmacien. Il est en effet très important que vous ne soyez pas sans traitement, ne serait-
ce que pour une courte période. Pendant une courte période sans traitement la quantité de virus
dans votre sang peut augmenter. Ceci peut se traduire par le développement de résistances à
Isentress et le virus deviendra plus difficile à traiter.
Si vous avez d
’
autres questions sur l
’
utilisation de ce médicament, demandez plus d
’
informations à
votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tous les patients.
Effets indésirables graves -
Ceux-ci sont peu fréquents (peuvent affecter jusqu
’
à 1 personne sur 100)
Consultez immédiatement un médecin si vous présentez l
’
un des effets indésirables suivants :
infections à herpès dont le zona
anémie, dont anémie liée à une carence en fer
signes et symptômes d
’
infection ou d
’
inflammation
troubles mentaux
idée ou tentative de suicide
inflammation de l
’
estomac
inflammation du foie
insuffisance hépatique
éruption cutanée allergique
certains types de problèmes rénaux
ingestion de médicament en quantité plus importante que celle recommandée
148
Consultez immédiatement un médecin si vous remarquez l
’
un des effets indésirables ci-dessus.
Fréquents (peuvent affecter jusqu
’
à 1 personne sur 10) :
perte d
’
appétit
troubles du sommeil, rêves anormaux, cauchemars, comportement anormal, sentiments de
profonde tristesse et de dévalorisation
sensation de malaise, maux de tête
sensations de vertiges
ballonnement, douleur abdominale, diarrhée, flatulence, nausées, vomissement, indigestion,
éructation
certaines formes d
’
éruption cutanée (plus fréquentes en cas d
’
association avec le darunavir)
fatigue, fatigue inhabituelle ou faiblesse, fièvre
augmentation du taux sanguin des enzymes hépatiques, globules blancs anormaux,
augmentation des taux lipidiques sanguins, augmentation des taux d
’
enzymes salivaires ou
pancréatiques.
Peu fréquents (peuvent affecter jusqu
’
à 1 personne sur 100) :
infection des follicules pileux, grippe, infection de la peau liée à un virus, vomissements ou
diarrhées dues à un agent infectieux, infection des voies respiratoires hautes, abcès d
’
un
ganglion lymphatique
verrues
ganglions lymphatiques douloureux, faible taux des globules blancs qui combattent les
infections, ganglions gonflés dans le cou, les aisselles et l
’
aine
réactions allergiques
augmentation de l
’
appétit, diabète, augmentation des taux de cholestérol et de lipides dans le
sang, taux de sucre élevé dans le sang, soif excessive, perte de poids importante, taux élevés de
graisse (comme le cholestérol et les triglycérides) dans le sang, mauvaise répartition des graisses
anxiété, sensation de confusion, état dépressif, modifications de l
’
humeur, crise de panique
perte de la mémoire, douleur de la main liée à la compression d
’
un nerf, trouble de l
’
attention,
vertiges orthostatiques, altération du goût, augmentation de la somnolence, baisse d
’
énergie,
troubles de la mémoire, migraine, maux de tête, perte de sensation, engourdissement ou
faiblesse des bras et/ou des jambes, fourmillement, somnolence, céphalée de tension,
tremblements, mauvaise qualité du sommeil
troubles visuels
bourdonnements, chuintements, sifflements, tintements ou autres bruits persistants dans les
oreilles
palpitations, rythme cardiaque lent, battements cardiaques rapides ou irréguliers
bouffées de chaleur, hypertension artérielle
voix dure, rauque et altérée, saignement de nez, congestion nasale
douleur abdominale haute, gêne rectale, constipation, sécheresse de la bouche, brûlures
d
’
estomac, douleur en avalant, inflammation du pancréas, ulcère ou douleur à l
’
estomac ou à
l
’
intestin grêle, saignement anal, gêne au niveau de l
’
estomac, inflammation des gencives,
langue douloureuse, gonflée et rouge
accumulation de graisse dans le foie
acné, perte ou affinement anormal des cheveux, rougeur de la peau, distribution anormale de la
graisse au niveau du corps pouvant inclure une perte de graisse au niveau des jambes, des bras
et du visage et une augmentation au niveau de l
’
abdomen, transpiration excessive, sueurs
nocturnes, épaississement et démangeaisons de la peau dus à un grattage répété, lésion de la
peau, peau sèche
douleurs articulaires, arthrite (articulations douloureuses), douleurs dorsales, douleurs musculo-
squelettiques, sensibilité ou faiblesse musculaire, douleur dans la nuque, douleurs aux bras et
aux jambes, inflammation des tendons, diminution de la quantité de minéraux dans les os
calculs rénaux, miction nocturne, kyste rénal
149
dysfonction érectile, augmentation du volume des seins chez l
’
homme, symptômes de la
ménopause
gêne thoracique, frissons, gonflement du visage, nervosité, sensation de malaise général,
grosseur au cou, gonflement des mains, des chevilles ou des pieds, douleur
baisse du taux de globules blancs, diminution du taux de plaquettes dans le sang (une famille de
cellule qui intervient dans la coagulation sanguine), examen sanguin montrant une baisse de la
fonction rénale, taux élevé de sucre dans le sang, augmentation du taux d
’
enzymes musculaires
dans le sang, présence de sucre dans les urines, présence de sang dans les urines, prise de poids,
augmentation du tour de taille, diminution des protéines sanguines (albumine), augmentation du
temps de coagulation du sang
Autres effets indésirables chez l
’
enfant et l
’
adolescent :
hyperactivité
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, pharmacien ou
infirmier/ère. Ceci s
’
applique également à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d
’
informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Isentress
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N
’
utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon après la
mention EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Conserver le flacon soigneusement fermé, avec le dessicant (agent déshydratant) pour protéger
de l
’
humidité. Ne pas avaler le dessicant.
Avant l
’
ouverture du flacon et le retrait de l
’
opercule scellé, ce médicament ne requiert aucune
condition particulière de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l
’
égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d
’
éliminer les médicaments que vous n
’
utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l
’
environnement.
6.
Contenu de l
’
emballage et autres informations
Ce que contient Isentress
La substance active est le raltégravir.
Comprimés à 25 mg :
Chaque comprimé à croquer contient 25 mg de raltégravir (sous forme potassique).
Les autres composants sont : hyprolose, sucralose, saccharine sodique, citrate de sodium anhydre,
mannitol (E 421), oxyde de fer jaune, glycyrrhizate d
’
ammonium, sorbitol (E 420), fructose, arômes
naturels et artificiels (orange, banane, et masquant), aspartam (E 951), saccharose, crospovidone
Type A, stéarate de magnésium, fumarate de stéaryle sodique, éthylcellulose 20 cP, hydroxyde
d
’
ammonium, triglycérides à chaîne moyenne, acide oléique, hypromellose 2910/6 cP et
macrogol/PEG 400 .
Comprimés à croquer à 100 mg :
Chaque comprimé à croquer contient 100 mg de raltégravir (sous forme potassique).
Les autres composants sont : hyprolose, sucralose, saccharine sodique, citrate de sodium anhydre,
mannitol (E 421), oxyde de fer rouge, oxyde de fer jaune, glycyrrhizate d
’
ammonium, sorbitol
150
(E 420), fructose, arômes naturels et artificiels (orange, banane, et masquant), aspartam (E 951),
saccharose, crospovidone Type A, stéarate de magnésium, fumarate de stéaryle sodique, éthylcellulose
20 cP, hydroxyde d
’
ammonium, triglycérides à chaîne moyenne, acide oléique,
hypromellose 2910/6 cP et macrogol/PEG 400.
Comment se présente Isentress et contenu de l
’
emballage extérieur
Comprimés à croquer à 25 mg :
Le comprimé à croquer au goût orange-banane est de forme ronde et de couleur jaune pâle, porte le
logo MSD corporate sur une face et « 473 » sur l
’
autre face.
Une présentation est disponible : 1 flacon de 60 comprimés. Le flacon contient un dessicant.
Comprimés à croquer à 100 mg :
Le comprimé à croquer au goût orange-banane est de forme ovale, sécable, de couleur orange pâle,
porte le logo MSD corporate et « 477 » sur les faces opposées au trait de sécabilité, et est sans
marquage sur l
’
autre côté.
Une présentation est disponible : 1 flacon de 60 comprimés. Le flacon contient un dessicant.
Titulaire de l
’
Autorisation de mise sur le marché et Fabricant
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l
’
autorisation de mise sur le marché.
België/Belgique/Belgien
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel.: +370 5 278 02 47
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +36 1 888 53 00
hungary_msd@merck.com
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
malta_info@merck.com
Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел
.: +359 2 819 3737
info-msdbg@merck.com
Česká republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel.: +420 233 010 111
dpoc_czechslovak@merck.com
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: +45 4482 4000
dkmail@merck.com
Deutschland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 0)
e-mail@msd.de
151
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 6144 200
msdeesti@merck.com
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
msdnorge@msd.no
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
msd-medizin@merck.com
Polska
MSD Polska Sp.z o.o.
Tel.: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 4021 529 29 00
msdromania@merck.com
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201
msd_slovenia@merck.com
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0) 9 804 650
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +46 77 5700488
medicinskinfo@merck.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
Ελλάδα
MSD
Α
.
Φ
.
Β
.
Ε
.
Ε
.
Τηλ
: + 30 210 98 97 300
dpoc_greece@merck.com
España
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00
msd_info@merck.com
France
MSD France
Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40
Hrvatska
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 333
croatia_info@merck.com
Ireland
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfo_ireland@merck.com
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
MSD Italia S.r.l.
Tel: +39 06 361911
medicalinformation.it@merck.com
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ
: 800 00 673 (+357 22866700)
cyprus_info@merck.com
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: +371 67364 224
msd_lv@merck.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est <{MM/AAAA}> <{mois AAAA}.>
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l
’
Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
152
Notice : information de l
’
utilisateur
Isentress 100 mg, granulés pour suspension buvable
raltégravir
Si vous êtes le parent ou la personne en charge d
’
un enfant prenant Isentress, veuillez lire
attentivement cette notice.
Veuillez lire attentivement cette notice avant de donner ce médicament à votre enfant car elle
contient des informations importantes.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d
’
autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
Ce médicament vous a été prescrit personnellement. Ne le donnez pas à d
’
autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s
’
applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice :
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Qu
’
est-ce qu
’
Isentress et dans quel cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Isentress
Comment prendre Isentress
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comment conserver Isentress
Contenu de l
’
emballage et autres informations
Instructions d
’
utilisation
–
Voir dans le livret comment préparer et donner ce médicament
1.
Qu
’
est-ce qu
’
Isentress et dans quel cas est-il utilisé
Qu
’
est-ce qu
’
Isentress
Isentress contient comme substance active le raltégravir. Isentress est un médicament antiviral qui agit
contre le Virus de l
’
Immunodéficience Humaine (VIH). C
’
est ce virus qui est à l
’
origine du Syndrome
d
’
Immuno Déficience Acquise (SIDA).
Comment Isentress agit-il
Le virus fabrique une enzyme appelée intégrase du VIH. Cette enzyme aide le virus à se multiplier
dans les cellules de votre corps. Isentress empêche cette enzyme de fonctionner. En association avec
d
’
autres médicaments, Isentress peut réduire la quantité de VIH dans votre sang (appelée « charge
virale ») et augmenter le nombre de cellules CD4 (une sorte de globules blancs qui jouent un rôle
important pour préserver le système immunitaire et aider à combattre l
’
infection). La diminution de la
quantité de VIH dans le sang peut améliorer le fonctionnement de votre système immunitaire. Cela
signifie que votre organisme pourra mieux combattre les infections.
Dans quel cas Isentress doit-il être utilisé
Isentress est utilisé dans le traitement des adultes, des adolescents, des enfants, des jeunes enfants et
des nourrissons qui sont infectés par le VIH et dans le traitement des nouveau-nés exposés à une
infection par le VIH-1 par la mère. Votre médecin vous a prescrit Isentress afin de contrôler votre
infection par le VIH.
153
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Isentress
Ne prenez jamais Isentress
Si vous êtes allergique au raltégravir ou à l
’
un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Isentress.
Vous devez savoir qu
’
Isentress ne guérit pas l
’
infection par le VIH. Ceci veut dire que des infections
et autres maladies associées à l
’
infection par le VIH peuvent continuer à survenir. Vous devez rester
sous la surveillance régulière de votre médecin pendant la prise de ce médicament.
Problèmes de santé mentale
Informez votre médecin si vous avez un antécédent de dépression ou de maladie psychiatrique. Des
cas de dépression, incluant des pensées et des comportements suicidaires, ont été rapportés chez
certains patients prenant ce médicament, en particulier chez des patients ayant un antécédent de
dépression ou de maladie psychiatrique.
Problèmes osseux
Certains patients prenant un traitement par association d
’
antirétroviraux peuvent développer une
maladie des os appelée ostéonécrose (mort du tissu osseux par manque d
’
irrigation sanguine de l
’
os).
La durée du traitement par association d
’
antirétroviraux, l
’
utilisation de corticoïdes, la consommation
d
’
alcool, une importante diminution de l
’
activité du système immunitaire, un indice de masse
corporelle élevé, peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque, parmi d
’
autres, de
développement de cette maladie. Les signes d
’
ostéonécrose sont une raideur des articulations, des
douleurs (en particulier de la hanche, du genou et de l
’
épaule) et des difficultés pour se mouvoir. Si
vous ressentez l
’
un de ces symptômes, veuillez en informer votre médecin.
Problèmes de foie
Veuillez informer votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous avez déjà eu des problèmes de
foie, y compris hépatite B ou C. Avant de vous prescrire ce médicament, votre médecin évaluera la
gravité de votre maladie hépatique.
Transmission du VIH à d
’
autres personnes
L
’
infection par le VIH est une maladie transmissible par contact sexuel ou par le sang d
’
une personne
infectée par le VIH. Si vous prenez ce médicament, vous pouvez toujours transmettre le VIH, bien que
ce risque soit diminué par la prise de traitements antirétroviraux efficaces. Discutez avec votre
médecin des précautions à prendre pour éviter de contaminer d
’
autres personnes.
Infections
Si vous remarquez des symptômes d
’
infection tels que fièvre et/ou sensation de mal être, veuillez en
informer immédiatement votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère. Chez certains patients
présentant une infection par le VIH à un stade avancé et des antécédents d
’
infection opportuniste, les
signes et symptômes inflammatoires des infections antérieures peuvent survenir peu après le début du
traitement anti-VIH. Ces symptômes seraient dus à une amélioration de la réponse immunitaire,
permettant alors à l
’
organisme de combattre les infections qui pouvaient être auparavant présentes
sans symptôme évident.
En plus des infections opportunistes, des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le
système immunitaire s
’
attaque aux cellules saines de l
’
organisme) peuvent également survenir après le
début de votre traitement anti-VIH. Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois après
le début du traitement. Si vous remarquez des symptômes d
’
infection ou tout autre symptôme comme
une faiblesse musculaire, une faiblesse commmençant dans les mains et les pieds puis remontant vers
le tronc, des palpitations, des tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin
immédiatement pour voir si un traitement est nécessaire.
154
Problèmes musculaires
Contactez immédiatement votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous ressentez une douleur
musculaire, une sensibilité ou une faiblesse musculaire inexpliquées, au cours du traitement par ce
médicament.
Problèmes de peau
Contactez rapidement votre médecin si vous développez une éruption cutanée. Des cas de réactions
cutanées et de réactions allergiques, sévères, et mettant en jeu le pronostic vital, ont été rapportés chez
quelques patients prenant ce médicament.
Autres médicaments et Isentress
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament, obtenu avec ou sans ordonnance.
Isentress peut interagir avec d
’
autres médicaments.
Informez votre médecin, votre pharmacien ou infirmier/ère si vous prenez, avez pris récemment ou
pourriez prendre :
des anti-acides (un agent qui contrebalance ou neutralise l
’
acidité de l
’estomac pour soulager
une indigestion et des brûlures d
’
estomac). Il n
’
est pas recommandé de prendre Isentress avec
certains anti-acides (ceux contenant de l
’
aluminium et/ou du magnésium). Demandez à votre
médecin quels autres anti-acides vous pouvez prendre,
des sels de fer (pour traiter et prévenir la carence en fer ou l
’
anémie). Vous devez attendre au
moins deux heures entre la prise de sels de fer et la prise d
’
Isentress car ces médicaments
peuvent réduire l
’
efficacité d
’
Isentress,
de la rifampicine (un médicament utilisé dans le traitement de certaines infections comme la
tuberculose), car cela peut diminuer vos taux d
’
Isentress. Votre médecin peut envisager une
augmentation de votre dose d
’
Isentress si vous prenez de la rifampicine.
Isentress avec des aliments et boissons
Voir rubrique 3.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
Les granulés pour suspension buvable
d’
Isentress, ne sont pas recommandés au cours de la
grossesse car ils n
’
ont pas été étudiés chez la femme enceinte.
Les femmes infectées par le VIH ne doivent pas allaiter leur nourrisson en raison du risque
d
’
infection du bébé par le VIH à travers le lait maternel. Demandez à votre médecin quelle est la
meilleure façon de nourrir votre bébé.
Demandez conseil à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre tout
médicament si vous êtes enceinte ou si vous allaitez.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
N
’
utilisez pas de machines, ne conduisez pas et ne faites pas de vélo si vous ressentez un malaise
après la prise de ce médicament.
Isentress 100 mg, granulés pour suspension buvable contient du fructose
Ce médicament contient
jusqu’à 0,5
mg de fructose par sachet.
Le fructose peut abîmer les dents.
Isentress 100 mg, granulés pour suspension buvable contient du sorbitol
Ce médicament contient jusqu'à 1,5 mg de sorbitol (E 420) par sachet.
Isentress 100 mg, granulés pour suspension buvable contient du saccharose
Ce médicament contient jusqu'à 4,7 mg de saccharose par sachet.
Le saccharose peut être nocif pour les dents.
155
Si votre médecin vous a informé
(e)
ce médicament.
d’u
ne intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre
Isentress 100 mg, granulés pour suspension buvable contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23
mg) de sodium par comprimé,
essentiellement « sans sodium ».
c’est
-à-dire
qu’il est
3.
Comment prendre Isentress
Administrez toujours ce médicament à votre enfant en suivant exactement les indications de son
médecin, pharmacien ou infirmier/ère. Vérifiez auprès du médecin, pharmacien ou infirmier/ère de
votre enfant en cas de doute. Isentress doit être utilisé en association avec d
’
autres médicaments
destinés à traiter l
’
infection par le VIH.
Voir dans le livret les instructions d
’
utilisation pour savoir comment préparer et administrer une
dose d
’
Isentress. Gardez le livret et suivez-le chaque fois que vous préparez le médicament.
Apportez le livret aux rendez-vous de votre enfant.
Assurez-vous que le médecin
, le pharmacien ou l’infirmier vous
explique comment mélanger et
donner la bonne dose à votre enfant.
Les granulés doivent être mélangés avec
de l’eau
avant utilisation. Vous devez administrer la
dose à votre enfant dans les 30 minutes suivant le mélange.
La dose va changer au fil du temps. Assurez-vous de bien suivre les instructions de votre
médecin. Le médecin
vous dira s’
il faut arrêter de donner Isentress à votre bébé et quand arrêter.
Combien d
’
Isentress faut-il prendre
Le médecin définira la dose appropriée de granulés pour suspension buvable en fonction de l
’
âge et du
poids du nourrisson ou du jeune enfant. Le médecin vous indiquera quelle quantité de suspension
buvable le nourrisson ou le jeune enfant doit prendre.
Votre enfant peut prendre ce médicament avec ou sans aliment ou boisson.
Isentress est également disponible sous la forme de comprimé à 400 mg, comprimé à 600 mg et
comprimé à croquer.
Ne remplacez pas les granulés pour suspension buvable par le comprimé à croquer ou par le comprimé
à 600 mg ou par le comprimé à 400 mg, sans en parler d
’
abord avec le médecin, pharmacien ou
infirmier/ère de votre enfant.
Les rendez-vous médicaux planifiés pour les enfants doivent être respectés car la posologie d
’
Isentress
doit être adaptée à leur âge, leur croissance et leur poids. Le médecin peut également décider de
prescrire le comprimé à croquer lorsqu
’
ils sont capables de croquer le comprimé.
Si vous avez pris plus d
’
Isentress que vous n
’
auriez dû
Ne prenez pas plus d
’
Isentress que le médecin ne vous a prescrit. Si vous en avez pris plus que
prescrit, contactez votre médecin.
Si vous oubliez de prendre Isentress
Si vous avez oublié de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en rendez compte.
Cependant, si vous vous en rendez compte au moment de la dose suivante, ne prenez pas la dose
manquante et reprenez votre rythme habituel.
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
156
Si vous arrêtez de prendre Isentress
Il est important de prendre Isentress exactement comme votre médecin vous l
’
a prescrit. Ne modifiez
pas la dose ou n
’
arrêtez pas de prendre ce médicament sans en parler d
’
abord avec votre médecin,
pharmacien ou infirmier/ère. Ne l
’
arrêtez pas car :
Il est très important de prendre tous vos médicaments anti-VIH comme ils vous ont été prescrits
et aux bons moments de la journée. Ceci peut permettre à vos médicaments d
’
agir mieux et de
limiter le risque que vos médicaments ne soient plus capables de combattre le VIH (« résistance
médicamenteuse »).
Avant de terminer votre boîte d
’
Isentress, allez en chercher auprès de votre médecin ou de votre
pharmacien. Il est en effet très important que vous ne soyez pas sans traitement, ne serait-ce que
pour une courte période. Pendant une courte période sans traitement la quantité de virus dans
votre sang peut augmenter. Ceci peut se traduire par le développement de résistances à Isentress
et le virus deviendra plus difficile à traiter.
Si vous avez d
’
autres questions sur l
’
utilisation de ce médicament, demandez plus d
’
informations à
votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tous les patients.
Effets indésirables graves -
Ceux-ci sont peu fréquents (peuvent affecter jusqu
’
à 1 personne sur 100)
Consultez immédiatement un médecin si vous présentez l
’
un des effets indésirables suivants :
infections à herpès dont le zona
anémie, dont anémie liée à une carence en fer
signes et symptômes d
’
infection ou d
’
inflammation
troubles mentaux
idée ou tentative de suicide
inflammation de l
’
estomac
inflammation du foie
insuffisance hépatique
éruption cutanée allergique
certains types de problèmes rénaux
ingestion de médicament en quantité plus importante que celle recommandée
Consultez immédiatement un médecin si vous remarquez l
’
un des effets indésirables ci-dessus.
Fréquents (peuvent affecter jusqu
’
à 1 personne sur 10) :
perte d
’
appétit
troubles du sommeil, rêves anormaux, cauchemars, comportement anormal, sentiments de
profonde tristesse et de dévalorisation
sensation de malaise, maux de tête
sensations de vertiges
ballonnement, douleur abdominale, diarrhée, flatulence, nausées, vomissement, indigestion,
éructation
certaines formes d
’
éruption cutanée (plus fréquentes en cas d
’
association avec le darunavir)
fatigue, fatigue inhabituelle ou faiblesse, fièvre
augmentation du taux sanguin des enzymes hépatiques, globules blancs anormaux,
augmentation des taux lipidiques sanguins, augmentation des taux d
’
enzymes salivaires ou
pancréatiques.
157
Peu fréquents (peuvent affecter jusqu
’
à 1 personne sur 100) :
infection des follicules pileux, grippe, infection de la peau liée à un virus, vomissements ou
diarrhées dues à un agent infectieux, infection des voies respiratoires hautes, abcès d
’
un
ganglion lymphatique
verrues
ganglions lymphatiques douloureux, faible taux des globules blancs qui combattent les
infections, ganglions gonflés dans le cou, les aisselles et l
’
aine
réactions allergiques
augmentation de l
’
appétit, diabète, augmentation des taux de cholestérol et de lipides dans le
sang, taux de sucre élevé dans le sang, soif excessive, perte de poids importante, taux élevés de
graisse (comme le cholestérol et les triglycérides) dans le sang, mauvaise répartition des graisses
anxiété, sensation de confusion, état dépressif, modifications de l
’
humeur, crise de panique
perte de la mémoire, douleur de la main liée à la compression d
’
un nerf, trouble de l
’
attention,
vertiges orthostatiques, altération du goût, augmentation de la somnolence, baisse d
’
énergie,
troubles de la mémoire, migraine, maux de tête, perte de sensation, engourdissement ou
faiblesse des bras et/ou des jambes, fourmillement, somnolence, céphalée de tension,
tremblements, mauvaise qualité du sommeil
troubles visuels
bourdonnements, chuintements, sifflements, tintements ou autres bruits persistants dans les
oreilles
palpitations, rythme cardiaque lent, battements cardiaques rapides ou irréguliers
bouffées de chaleur, hypertension artérielle
voix dure, rauque et altérée, saignement de nez, congestion nasale
douleur abdominale haute, gêne rectale, constipation, sécheresse de la bouche, brûlures
d
’
estomac, douleur en avalant, inflammation du pancréas, ulcère ou douleur à l
’
estomac ou à
l
’
intestin grêle, saignement anal, gêne au niveau de l
’
estomac, inflammation des gencives,
langue douloureuse, gonflée et rouge
accumulation de graisse dans le foie
acné, perte ou affinement anormal des cheveux, rougeur de la peau, distribution anormale de la
graisse au niveau du corps pouvant inclure une perte de graisse au niveau des jambes, des bras
et du visage et une augmentation au niveau de l
’
abdomen, transpiration excessive, sueurs
nocturnes, épaississement et démangeaisons de la peau dus à un grattage répété, lésion de la
peau, peau sèche
douleurs articulaires, arthrite (articulations douloureuses), douleurs dorsales, douleurs musculo-
squelettiques, sensibilité ou faiblesse musculaire, douleur dans la nuque, douleurs aux bras et
aux jambes, inflammation des tendons, diminution de la quantité de minéraux dans les os
calculs rénaux, miction nocturne, kyste rénal
dysfonction érectile, augmentation du volume des seins chez l
’
homme, symptômes de la
ménopause
gêne thoracique, frissons, gonflement du visage, nervosité, sensation de malaise général,
grosseur au cou, gonflement des mains, des chevilles ou des pieds, douleur
baisse du taux de globules blancs, diminution du taux de plaquettes dans le sang (une famille de
cellule qui intervient dans la coagulation sanguine), examen sanguin montrant une baisse de la
fonction rénale, taux élevé de sucre dans le sang, augmentation du taux d
’
enzymes musculaires
dans le sang, présence de sucre dans les urines, présence de sang dans les urines, prise de poids,
augmentation du tour de taille, diminution des protéines sanguines (albumine), augmentation du
temps de coagulation du sang
Autres effets indésirables chez l
’
enfant et l
’
adolescent :
hyperactivité
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, pharmacien ou
infirmier/ère. Ceci s
’
applique également à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
158
déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d
’
informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Isentress
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N
’
utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et le sachet après
la mention EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
La suspension buvable doit être administrée au patient dans les 30 minutes maximum suivant le
mélange avec les granulés.
A conserver dans l
’
emballage d
’
origine à l
’
abri de l
’
humidité.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
sachets d’Isentress avant d’
être prêt à préparer une dose.
N’ouvrez
pas les
Voir le livret
d’
instructions d
’
utilisation pour connaître la meilleure façon de jeter ce qui reste du
médicament.
6.
Contenu de l
’
emballage et autres informations
Ce que contient Isentress
La substance active est le raltégravir. Chaque sachet à usage unique de granulés pour suspension
buvable contient 100 mg de raltégravir (sous forme potassique).
Les autres composants sont : hyprolose, sucralose, mannitol (E 421), glycyrrhizate d
’
ammonium,
sorbitol (E 420), fructose, arôme banane, saccharose, crospovidone Type A, stéarate de magnésium,
éthylcellulose 20 cP, hydroxyde d
’
ammonium, triglycérides à chaîne moyenne, acide oléique,
hypromellose 2910/6 cP, macrogol/PEG 400, cellulose microcristalline et carmellose sodique.
Comment se présente Isentress et contenu de l
’
emballage extérieur
Les granulés pour suspension buvable au goût banane sont une poudre de couleur blanc à blanc cassé,
pouvant contenir des particules jaunes ou beiges à brunes dans un sachet à usage unique.
Une présentation est disponible : 1 boîte de 60 sachets, 2 seringues doseuses pour administration orale
de 10 mL, 2 de 3 mL, 2 de 1 mL et 2 gobelets mélangeurs, c
ette notice et le livret d’in
structions
d’utilisation
. Chaque sachet à usage unique contient 100 mg de raltégravir qui doivent être mis en
suspension dans 10 mL
d’eau, pour obtenir u
ne concentration finale de 10 mg par mL.
Titulaire de l
’
Autorisation de mise sur le marché et Fabricant
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l
’
autorisation de mise sur le marché.
België/Belgique/Belgien
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel.: +370 5 278 02 47
msd_lietuva@merck.com
159
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел
.: +359 2 819 3737
info-msdbg@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +36 1 888 53 00
hungary_msd@merck.com
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
malta_info@merck.com
Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
msdnorge@msd.no
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
msd-medizin@merck.com
Polska
MSD Polska Sp.z o.o.
Tel.: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 40 21 529 29 00
msdromania@merck.com
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201
msd_slovenia@merck.com
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Česká republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel.: +420 233 010 111
dpoc_czechslovak@merck.com
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: +45 4482 4000
dkmail@merck.com
Deutschland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 0)
e-mail@msd.de
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 6144 200
msdeesti@merck.com
Ελλάδα
MSD
Α
.
Φ
.
Β
.
Ε
.
Ε
.
Τηλ
: + 30 210 98 97 300
dpoc_greece@merck.com
España
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00
msd_info@merck.com
France
MSD France
Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40
Hrvatska
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 333
croatia_info@merck.com
Ireland
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfo_ireland@merck.com
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
160
Italia
MSD Italia S.r.l.
Tel: +39 06 361911
medicalinformation.it@merck.com
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0) 9 804 650
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +46 77 5700488
medicinskinfo@merck.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ
: 800 00 673 (+357 22866700)
cyprus_info@merck.com
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: +371 67364 224
msd_lv@merck.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est <{MM/AAAA}> <{mois AAAA}.>
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l
’
Agence
européenne des médicaments :
http://www.ema.europa.eu.
161
In
structions d’utilisation
:
Apportez ce livret aux rendez-vous de votre enfant.
Isentress 100 mg, granulés pour suspension buvable
raltégravir
Instructions d’utilisation
pour bébés
Assurez-vous
d’avoir
lu et compris ces
instructions d’utilisation
Avant de commencer
NB :
Assurez-vous que votre médecin vous montre comment préparer et administrer Isentress pour
suspension buvable
Assurez-vous de bien comprendre ces instructions avant de commencer. Si
appelez votre médecin.
vous n’êtes pas sûr
,
Il est très important que vous mesuriez soigneusement
l’ea
u et Isentress en utilisant la seringue
adéquate.
Avant d
’administrer
Isentress à votre enfant, vérifiez la date de péremption. La date de
p
éremption est imprimée sur la boite et sur les sachets d’Isentress.
La
quantité d’Is
entr
ess dépend de l’âge et du po
ids de votre enfant, elle variera donc au fil du
temps.
Votre médecin vous indiquera la dose appropriée lors de chaque bilan, après avoir pesé votre
enfant.
Assurez-vous de respecter vos rendez-vous médicaux afin
d’avoir to
ujours les nouvelles
informations de dose au fur et à mesure que votre enfant grandit.
Durant la première semaine de vie de votre enfant, vous lui administrerez Isentress une fois par
jour. Ensuite, vous lui administrerez deux fois par jour.
Ce livret vous indique comment :
Mélanger Isentress dans une forme liquide
o
Mesurer la bonne dose en utilisant une seringue
o
Administrer Isentress à votre enfant
o
Nettoyer
o
Contenu du kit
Boite
Instructions (ce livret)
Notice
2 gobelets mélangeurs
162
60 sac
hets
d’Isentress
granulés
6 seringues
2 seringues
bleues
(10 mL)
2 seringues
vertes
(3 mL)
2 seringues
blanches
(1 mL)
Ce kit contient un gobelet mélangeur et un set de
seringues supplémentaires au cas
serait perdu ou endommagé
. N’utilisez pas
de gobelets ou seringues endommagés.
où l’un des d
eux
Etape 1. Préparez-vous
Mettez votre enfant dans un endroit sûr. Vous aurez besoin de vos deux mains pour préparer
Isentress.
Lavez-vous les mains
avec de l’eau et du
savon.
Prenez tout ce dont vous avez besoin pour préparer une dose et placez sur une surface propre :
1 gobelet mélangeur
(Ouvrez le couvercle
du gobelet mélangeur à
l’aide de la languette
)
1 sachet de granulés
Isentress
1 verre propre
3 seringues
(Prévoyez une seringue
de chaque taille mais
vous n’
en utiliserez
qu’
1 ou 2 suivant la
taille de la dose)
Etape
2.
Remplissez le verre d’eau
Remp
lissez le verre propre avec de l’eau
potable à température ambiante du robinet ou
en utilisant
de l’eau plate en bouteille
.
Etape 3. Remplissez la seringue bleue avec
de l
’eau
Poussez le piston de la seringue
bleue
aussi
loin que possible dans la seringue.
163
Mettez
l’embout
de la seringue dans le verre
d’eau.
Tirez sur le piston.
Arrêtez lorsque vous atteignez la marque des
10 mL.
Etape 4. Vérifiez les
bulles d’air
Tenez la seringue avec
l’embout
vers le haut.
Tapez dessus avec votre doigt pour évacuer
toute bulle d’air.
Poussez lentement sur le piston pour faire
sortir
l’air
.
Revérifiez la quantité
d’eau
dans la seringue. S
’
il y a
moins de 10 mL, remettez
l’embout
de la seringue
dans l’ea
u et tirez sur
le piston jusqu’à la marque des
10 mL.
Etape 5. Ajoutez les 10
mL d’eau dans l
e
gobelet mélangeur
164
Etape 6. Ajoutez Isentress dans le gobelet
Avant d’ajouter Isent
ress :
Assurez-vous que vous et votre enfant êtes prêts ! Après avoir mélangé Isentress, utilisez-le dans les
30 minutes. Jetez le reste
d’I
sentress après avoir administré la dose à votre enfant.
Pr
enez un sachet d’Isentress e
t secouez-le pour faire
tomber les granulés dans le fond du sachet.
Déchirez ou coupez le sachet et ajoutez tous
les granulés dans
l’eau d
u gobelet mélangeur.
Assurez-vous que le sachet soit complètement
vide.
Etape 7. Mélangez
Isentress et l’eau
Clipsez le couvercle du gobelet mélangeur.
Agitez doucement le gobelet mélangeur
pendant 45 secondes dans un mouvement
circulaire
pour mélanger les granulés et l’eau.
Utilisez une montre ou un minuteur pour
mesurer les 45 secondes.
NE SECOUEZ
PAS
le mélange.
Vérifiez que les granulés soient bien mélangés.
Si ce n’est pas le cas,
agitez-les un peu plus.
Le mélange doit être trouble.
Etape 8. Vérifiez votre ordonnance
Utilisez la quantité de la dose en « mL » prescrite par le médecin.
Rappelez-vous que la dose peut être modifiée à chaque visite médicale,
c’est pourquoi vous devez
être sûr
d’utiliser l’ordonnance la plus récente.
Assurez-
vous d’
aller à tous les rendez-vous médicaux
afin que votre enfant reçoive la bonne dose !
165
Etape 9. Choisissez la seringue dont vous avez besoin
Choisissez la seringue adéquate pour la dose de votre enfant :
BLANCHE
VERTE
(1 mL)
(3 mL)
pour 1 mL ou moins
de 1,5 mL à 3 mL
BLEUE
(10 mL)
de 3,5 mL à 10 mL
Déplacez cette partie du piston
vers la bonne marque sur la
seringue
Puis cherchez sur le corps de la seringue la marque en mL qui correspond à la dose de votre enfant.
Etape 10. Mesurez Isentress
Poussez le piston dans le corps de la seringue,
aussi loin que possible.
Mettez
l’embout
de la seringue dans le
gobelet contenant la suspension d’Isentress et
tirez sur le piston.
Arrêtez lorsque vous atteignez la marque qui
correspond à la dose prescrite à votre enfant.
IMPORTANT
La dose de votre enfant peut être différente de celle montrée sur ce dessin.
Il restera généralement un peu de
suspension d’Isentress dans le gobelet mélangeur
.
Etape 11. Vérifiez les
bulles d’
air
Tenez la seringue avec
l’e
mbout vers le haut.
Tapez dessus avec votre doigt pour évacuer
toute bulle d’air.
166
Poussez lentement sur le piston pour faire
sortir
l’air
.
Revérifiez la quantité
d’Isentr
ess dans la seringue.
S’
il y en a moins que la dose prescrite, remettez
l’embout
de la seringue dan
s le gobelet avec la suspension d’Isentress et tire
z sur
le piston jusqu’à la
marque de la bonne dose.
Etape 12. Donnez Isentress à votre enfant
Placez l
’embo
ut de la seringue dans la bouche de
votre enfant de façon à ce
qu’il touche l’intérieur
de la joue droite ou gauche.
Poussez lentement le piston pour administr
er la suspension d’Isentress. Si votre enfant s’agite
, sortez
l’emb
out de la seringue de la bouche et recommencez. Il est important que votre enfant prenne toute
la dose prescrite
(un petit reste dans l’embout de la seringue est normal).
IMPORTANT
Si votr
e enfant ne prend pas toute la dose prescrite ou qu’i
l en recrache une partie, deman
dez l’avis de
votre médecin.
Etape 13. Nettoyage
Jetez le reste de la prépa
ration d’Isentress
dans les ordures.
Ne le versez pas dans l’évier
.
Retirez les pistons de toutes les seringues que
vous avez utilisées.
Lavez à la main les seringues, pistons et
gobelet mélangeur à
l’eau
chaude avec du
liquide vaisselle. Ne pas mettre au lave-
vaisselle.
Rincez à l’eau et laissez sécher à l’air libre
.
Placez le tout dans un endroit propre et sec.
Comment conserver Isentress ?
Co
nserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de l’humidité.
Ne pas ouvrir les
sachets d’Isentress avant d’être prêt à préparer la dose.
Assurez-vous de respecter vos rendez-vous médicaux afin de toujours connaître la dose
d’Isentres
s à administrer
167
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
DENOMINATION DU MEDICAMENT
ISENTRESS 400 mg, comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 400 mg de raltégravir (sous forme potassique).
Excipient(s) à effet notoire
Chaque comprimé contient 26,06 mg de lactose (sous forme monohydraté).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Comprimé ovale, rose, portant « 227 » sur une face.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
ISENTRESS est indiqué, en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, dans le traitement
de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1) (voir rubriques 4.2, 4.4, 5.1 et 5.2).
4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par
le VIH.
Posologie
ISENTRESS doit être utilisé en association avec d'autres agents antirétroviraux (ARV) actifs (voir
rubriques 4.4 et 5.1).
Adultes
La posologie recommandée est de 400 mg (un comprimé), deux fois par jour.
Population pédiatrique
La posologie recommandée pour les patients pédiatriques pesant au moins 25 kg est de 400 mg (un
comprimé) deux fois par jour. Le comprimé à croquer peut être utilisé en cas d'impossibilité à avaler
le comprimé.
Autres formulations et dosages disponibles :
ISENTRESS est également disponible sous la forme de comprimé à croquer et sous la forme de
granulés pour suspension buvable. Se référer aux RCP des comprimés à croquer et des granulés pour
suspension buvable pour des informations additionnelles sur la posologie.
La sécurité et l'efficacité du raltégravir chez les nouveau-nés prématurés (<37 semaines de gestation)
et de faible poids de naissance (<2 000 g) n'ont pas été établies. Il n'y a pas de données disponibles
pour cette population et aucune recommandation posologique ne peut être faite.
La posologie maximale pour le comprimé à croquer est de 300 mg deux fois par jour. En raison de la
différence des profils pharmacocinétiques, ni les comprimés à croquer ni les granulés pour suspension
ISENTRESS est également disponible pour les adultes et les enfants (pesant au moins 40 kg), sous
forme de comprimé à 600 mg devant être administré à la posologie de 1 200 mg une fois par jour
(2 comprimés de 600 mg) chez les patients naïfs de traitement ou les patients virologiquement
contrôlés par un traitement initial d'ISENTRESS 400 mg en deux prises par jour. Le comprimé à
400 mg ne doit pas être utilisé pour le schéma posologique à 1 200 mg en une prise par jour. Se référer
au Résumé des Caractéristiques du Produit du comprimé à 600 mg pour plus d'informations sur la
posologie.
Sujets âgés
Les informations concernant l'utilisation du raltégravir chez le sujet âgé sont limitées (voir
rubrique 5.2). ISENTRESS devra donc être utilisé avec prudence dans cette population.
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux (voir
rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique
légère à modérée. La sécurité et l'efficacité du raltégravir n'ont pas été établies chez les patients ayant
des troubles hépatiques sévères sous-jacents. ISENTRESS devra donc être utilisé avec prudence chez
les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Mode d'administration
Voie orale.
Les comprimés d'ISENTRESS 400 mg peuvent être administrés avec ou sans aliments.
Les comprimés ne doivent pas être croqués, écrasés ou coupés en raison de changements attendus dans
le profil pharmacocinétique.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Données générales
Les patients doivent être informés que les traitements antirétroviraux actuels ne guérissent pas
l'infection par le VIH et qu'ils n'ont pas démontré leur capacité à prévenir le risque de transmission du
VIH par voie sanguine. Bien qu'il ait été démontré qu'un traitement antirétroviral efficace sur le plan
virologique réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de
transmission ne peut être exclu. Afin de prévenir toute transmission, des précautions doivent être
prises conformément aux recommandations nationales.
Le raltégravir a une barrière génétique à la résistance relativement basse. Par conséquent, chaque fois
que possible, le raltégravir doit être administré avec deux autres agents antirétroviraux actifs afin de
réduire le risque d'échec virologique et le développement de résistance (voir rubrique 5.1).
Chez les patients naïfs de traitement, les données issues de l'étude clinique menée avec le raltégravir
sont limitées à son utilisation en association avec deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase
inverse (INTI) (emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil).
Des cas de dépression, incluant des idées et des comportements suicidaires, ont été rapportés
particulièrement chez des patients ayant un antécédent de dépression ou de maladie psychiatrique. Le
raltégravir doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant un antécédent de dépression ou de
maladie psychiatrique.
Insuffisance hépatique
La sécurité et l'efficacité du raltégravir n'ont pas été établies chez les patients ayant des troubles
hépatiques sévères sous-jacents. Le raltégravir devra donc être utilisé avec prudence chez les patients
ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Les patients ayant un dysfonctionnement hépatique préexistant, y compris une hépatite chronique,
présentent une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique en cas de traitement par des
associations antirétrovirales et doivent être surveillés selon les pratiques habituelles. En cas de
manifestation d'une aggravation des problèmes hépatiques chez ces patients, une interruption ou un
arrêt du traitement doit être envisagé.
Il y a un risque plus élevé d'évènements indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals chez
les patients atteints d'une hépatite B ou C chronique et traités par une association antirétrovirale.
Ostéonécrose
Bien que l'étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la
consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas
d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au
VIH et/ou ayant été exposés à un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est
conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une
raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des
manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été
observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement
par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les
infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies à Pneumocystis
jiroveci (anciennement appelé Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et
un traitement doit être instauré si nécessaire.
Des cas de maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont
également été rapportés dans le cadre d'une restauration immunitaire. Toutefois, le moment rapporté
du début de la maladie est plus variable et ces événements peuvent survenir de nombreux mois après
la mise en place du traitement.
Anti-acides
L'administration concomitante de raltégravir avec des anti-acides contenant de l'aluminium et du
magnésium a entraîné une diminution des concentrations plasmatiques du raltégravir. L'administration
concomitante de raltégravir avec des anti-acides contenant de l'aluminium et/ou du magnésium n'est
pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Le raltégravir doit être utilisé avec prudence en cas de co-administration avec de puissants inducteurs
de l'uridine diphosphate glucuronosyltransférase (UGT) 1A1 (comme la rifampicine). La rifampicine
réduit les concentrations plasmatiques du raltégravir ; l'impact sur l'efficacité du raltégravir n'est pas
connu. Cependant, si la co-administration avec la rifampicine ne peut être évitée, un doublement de la
dose de raltégravir peut être envisagé chez l'adulte. Il n'y a pas de données pour guider la co-
administration de raltégravir avec la rifampicine chez les patients âgés de moins de 18 ans (voir
rubrique 4.5).
Myopathie et rhabdomyolyse
Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été rapportés. A utiliser avec prudence chez les
patients ayant des antécédents de myopathie ou de rhabdomyolyse ou présentant des facteurs de risque
tels que la prise de médicaments connus pour entraîner de tels effets (voir rubrique 4.8).
Réactions cutanées et d'hypersensibilité sévères
Des réactions cutanées sévères, mettant potentiellement en jeu le pronostic vital, voire fatales ont été
rapportées chez des patients prenant raltégravir, en association dans la plupart des cas avec des
médicaments susceptibles d'entraîner de telles réactions. Celles-ci incluent des cas de syndrome de
Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique. Des réactions d'hypersensibilité ont également
été rapportées et ont été caractérisées par une éruption cutanée, des symptômes généraux et parfois par
des dysfonctionnements d'organes, y compris une insuffisance hépatique. Le raltégravir et les autres
médicaments suspectés doivent être interrompus immédiatement dès la survenue de signes ou
symptômes de réactions cutanées sévères ou de réactions d'hypersensibilité (tels que mais pas
exclusivement : éruption cutanée sévère, éruption cutanée avec fièvre, malaise général, fatigue,
douleur musculaire ou articulaire, phlyctènes, lésions buccales, conjonctivite, oedème de la face,
hépatite, éosinophilie, angio-oedème). L'état clinique, y compris les aminotransférases hépatiques,
devront être surveillés et un traitement médical approprié devra être initié. Un retard dans l'arrêt du
traitement par raltégravir ou d'un des autres agents suspectés après l'apparition d'une éruption cutanée
sévère peut mettre en jeu le pronostic vital.
Réactions cutanées
Des cas d'éruption cutanée ont été plus fréquemment rapportés chez les patients prétraités recevant
une association comportant raltégravir et darunavir versus les patients recevant le raltégravir sans
darunavir ou le darunavir sans raltégravir (voir rubrique 4.8).
Lactose
Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit
total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires
rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les études in vitro montrent que le raltégravir n'est pas un substrat des enzymes du cytochrome P450
(CYP), qu'il n'a pas d'effet inhibiteur sur les CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19,
CYP2D6 ou CYP3A, qu'il n'a pas d'effet inhibiteur sur les UDP-glucuronosyltransférases (UGT) 1A1
et 2B7, ni d'effet inducteur sur le CYP3A4, et qu'il n'inhibe pas le transport médié par la
Sur la base des études in vitro et in vivo, le raltégravir est principalement métabolisé par
glucuronidation médiée par l'UGT1A1.
Une variabilité inter et intra individuelle importante a été observée dans la pharmacocinétique du
raltégravir.
Effet du raltégravir sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Dans les études d'interactions, le raltégravir n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la
pharmacocinétique de l'étravirine, du maraviroc, du fumarate de ténofovir disoproxil, des
contraceptifs hormonaux, de la méthadone, du midazolam ou du bocéprévir.
Dans certaines études, la co-administration de raltégravir avec le darunavir a entraîné une légère
diminution des concentrations plasmatiques du darunavir ; le mécanisme de cet effet est inconnu.
Cependant, l'effet du raltégravir sur les concentrations plasmatiques du darunavir ne semble pas être
cliniquement significatif.
Effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du raltégravir
Le raltégravir étant principalement métabolisé par l'UGT1A1, le raltégravir doit être utilisé avec
prudence en cas de co-administration avec de puissants inducteurs de l'UGT1A1 (comme la
rifampicine). La rifampicine réduit les concentrations plasmatiques du raltégravir ; l'impact sur
l'efficacité du raltégravir n'est pas connu. Cependant, si la co-administration avec la rifampicine ne
peut être évitée, un doublement de la dose de raltégravir peut être envisagé chez l'adulte. Il n'y a pas
de données pour guider la co-administration de raltégravir avec la rifampicine chez les patients âgés de
moins de 18 ans (voir rubrique 4.4). L'effet d'autres inducteurs enzymatiques puissants (tels que la
phénytoïne et le phénobarbital) sur l'UGT1A1 n'est pas connu. Des inducteurs moins puissants (tels
que : éfavirenz, névirapine, étravirine, rifabutine, glucocorticoïdes, millepertuis, pioglitazone) peuvent
être utilisés avec la dose recommandée de raltégravir.
La co-administration de raltégravir avec des médicaments connus pour être des inhibiteurs puissants
de l'UGT1A1 (tels que l'atazanavir) peut augmenter les concentrations plasmatiques du raltégravir.
Des inhibiteurs moins puissants de l'UGT1A1 (tels que indinavir, saquinavir) peuvent également
augmenter les concentrations plasmatiques du raltégravir, mais dans une moindre mesure, comparé à
l'atazanavir. De plus, le fumarate de ténofovir disoproxil peut augmenter les concentrations
plasmatiques du raltégravir, cependant, le mécanisme de cet effet est inconnu (voir tableau 1). Dans
les études cliniques, une grande partie des patients recevait un traitement de fond optimisé comportant
l'atazanavir et/ou le fumarate de ténofovir disoproxil, deux médicaments entraînant des augmentations
de la concentration plasmatique du raltégravir. Le profil de sécurité d'emploi observé chez ces patients
recevant l'atazanavir et/ou le fumarate de ténofovir disoproxil a généralement été comparable au profil
de sécurité d'emploi des patients ne recevant pas ces médicaments. Aucune adaptation posologique
n'est donc nécessaire.
L'administration concomitante de raltégravir avec des anti-acides contenant des cations métalliques
bivalents peut réduire l'absorption du raltégravir par chélation, entraînant une diminution des
concentrations plasmatiques du raltégravir. La prise d'anti-acides contenant de l'aluminium et du
magnésium dans les 6 heures avant ou après l'administration de raltégravir a significativement
diminué les concentrations plasmatiques du raltégravir. Par conséquent, l'administration concomitante
de raltégravir avec des anti-acides contenant de l'aluminium et/ou du magnésium n'est pas
recommandée. L'administration concomitante de raltégravir avec un anti-acide contenant du carbonate
de calcium a diminué les concentrations plasmatiques du raltégravir ; cependant, cette interaction n'est
pas considérée comme cliniquement significative. Par conséquent, en cas d'administration
concomitante de raltégravir avec un anti-acide contenant du carbonate de calcium, aucune adaptation
posologique n'est nécessaire.
Toutes les études d'interaction ont été conduites chez l'adulte.
Tableau 1
Interactions : données pharmacocinétiques
Interaction
Recommandations concernant la
Médicaments par classe thérapeutique
(mécanisme, si connu)
co-administration
ANTIRETROVIRAUX
Inhibiteurs de la protéase (IP)
Atazanavir/ritonavir
raltégravir ASC 41 %
Aucune adaptation posologique n'est
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
raltégravir C12 h 77 %
nécessaire pour le raltégravir.
raltégravir Cmax 24 %
(Inhibition de l'UGT1A1)
Tipranavir/ritonavir
raltégravir ASC 24 %
Aucune adaptation posologique n'est
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
raltégravir C12 h 55 %
nécessaire pour le raltégravir.
raltégravir Cmax 18 %
(Induction de l'UGT1A1)
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI)
Efavirenz
raltégravir ASC 36 %
Aucune adaptation posologique n'est
(raltégravir 400 mg dose unique)
raltégravir C12 h 21 %
nécessaire pour le raltégravir.
raltégravir Cmax 36 %
(Induction de l'UGT1A1)
Etravirine
raltégravir ASC 10 %
Aucune adaptation posologique n'est
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
raltégravir C12 h 34 %
nécessaire pour le raltégravir ou
raltégravir C
l
max 11 %
'étravirine.
(Induction de l'UGT1A1)
étravirine ASC 10 %
étravirine C12 h 17 %
étravirine Cmax 4 %
Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI)
Fumarate de ténofovir disoproxil
raltégravir ASC 49 %
Aucune adaptation posologique n'est
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
raltégravir C12 h 3 %
nécessaire pour le raltégravir ou le
raltégravir Cmax 64 %
fumarate de ténofovir disoproxil.
(Mécanisme d'interaction non connu)
ténofovir ASC 10 %
ténofovir C24 h 13 %
ténofovir Cmax 23 %
Inhibiteurs de CCR5
Maraviroc
raltégravir ASC 37 %
Aucune adaptation posologique n'est
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
raltégravir C12 h 28 %
nécessaire pour le raltégravir ou le
raltégravir C
maraviroc.
max 33 %
(Mécanisme d'interaction non connu)
maraviroc ASC 14 %
maraviroc C12 h 10 %
maraviroc Cmax 21 %
Recommandations concernant la
Médicaments par classe thérapeutique
(mécanisme, si connu)
co-administration
ANTIVIRAUX DU VHC
Inhibiteurs de protéases (IP) NS3/4A
Bocéprévir
raltégravir ASC 4 %
Aucune adaptation posologique n'est
(raltégravir 400 mg dose unique)
raltégravir C12 h 25 %
nécessaire pour le raltégravir ou le
raltégravir C
bocéprévir.
max 11 %
(Mécanisme d'interaction non connu)
ANTIMICROBIENS
Actifs sur les mycobactéries
Rifampicine
raltégravir ASC 40 %
La rifampicine réduit les
(raltégravir 400 mg dose unique)
raltégravir C12 h 61 %
concentrations plasmatiques de
raltégravir C
raltégravir. Si la co-administration
max 38 %
avec la rifampicine ne peut être
(Induction de l'UGT1A1)
évitée, un doublement de la dose de
raltégravir peut être envisagé (voir
rubrique 4.4).
SEDATIFS
Midazolam
midazolam ASC 8 %
Aucune adaptation posologique n'est
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
midazolam Cmax 3 %
nécessaire pour le raltégravir ou le
midazolam.
Ces résultats montrent que le
raltégravir n'est pas un inducteur ou
un inhibiteur du CYP3A4, et que le
raltégravir n'est donc pas supposé
modifier la pharmacocinétique des
médicaments qui sont des substrats
du CYP3A4.
ANTI-ACIDES CONTENANT DES CATIONS METALLIQUES
Anti-acide (hydroxide d'aluminium et de
raltégravir ASC 49 %
Les anti-acides contenant de
magnésium)
raltégravir C12 h 63 %
l'aluminium et du magnésium
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
raltégravir C
diminuent les concentrations
max 44 %
plasmatiques du raltégravir.
2 heures avant le raltégravir
L'administration concomitante de
raltégravir ASC 51 %
raltégravir avec des anti-acides
raltégravir C
contenant de l'aluminium et/ou du
12 h 56 %
raltégravir C
magnésium n'est pas recommandée.
max 51 %
2 heures après le raltégravir
raltégravir ASC 30 %
raltégravir C12 h 57 %
raltégravir Cmax 24 %
6 heures avant le raltégravir
raltégravir ASC 13 %
raltégravir C12 h 50 %
raltégravir Cmax 10 %
6 heures après le raltégravir
raltégravir ASC 11 %
raltégravir C12 h 49 %
raltégravir Cmax 10 %
(chélation des cations métalliques)
Anti-acide (carbonate de calcium)
raltégravir ASC 55 %
Aucune adaptation posologique n'est
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
raltégravir C12 h 32 %
nécessaire pour le raltégravir.
raltégravir Cmax 52 %
(chélation des cations métalliques)
AUTRES CATIONS METALLIQUES
Recommandations concernant la
Médicaments par classe thérapeutique
(mécanisme, si connu)
co-administration
Sels de fer
Attendu :
L'administration simultanée de sels
Raltégravir ASC
de fer devrait réduire les
concentrations plasmatiques du
(chélation des cations métalliques)
raltégravir ; prendre les sels de fer à
au moins deux heures de distance de
l'administration du raltégravir peut
permettre de limiter cet effet.
ANTI-H2 ET INHIBITEURS DE LA POMPE A PROTONS
Oméprazole
raltégravir ASC 37 %
Aucune adaptation posologique n'est
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
raltégravir C12 h 24 %
nécessaire pour le raltégravir.
raltégravir Cmax 51 %
(solubilité accrue)
Famotidine
raltégravir ASC 44 %
Aucune adaptation posologique n'est
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
raltégravir C12 h 6 %
nécessaire pour le raltégravir.
raltégravir Cmax 60 %
(solubilité accrue)
CONTRACEPTIFS HORMONAUX
Ethinylestradiol
éthinylestradiol ASC 2 %
Aucune adaptation posologique n'est
Norelgestromine
éthinylestradiol Cmax 6 %
nécessaire pour le raltégravir ou les
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
norelgestromine ASC 14 %
contraceptifs hormonaux (à base
norelgestromine Cmax 29 %
d'oestrogène ou de progestérone)
ANALGESIQUES OPIACES
Méthadone
méthadone ASC
Aucune adaptation posologique n'est
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
méthadone Cmax
nécessaire pour le raltégravir ou la
méthadone
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les données chez un grand nombre de femmes enceintes exposées au raltégravir 400 mg deux fois par
jour pendant le premier trimestre (plus de 1 000 suivis prospectifs de grossesse) n'a mis en évidence
aucun effet malformatif . Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la
reproduction (voir rubrique 5.3).
Un nombre modéré de données chez la femme enceinte exposée au raltégravir 400 mg deux fois par
jour pendant le deuxième et/ou le troisième trimestre (entre 300 et 1 000 suivis prospectifs de
grossesse) n'a mis en évidence aucun risque accru de toxicité pour le foetus ou le nouveau-né.
Raltégravir 400 mg deux fois par jour peut être utilisé pendant la grossesse si nécessaire.
Registre des grossesses sous antirétroviraux
Pour suivre les conséquences, chez la mère et le foetus, d'une administration de raltégravir par
inadvertance chez les patientes enceintes, un registre des grossesses sous antirétroviraux a été mis en
place. Les médecins sont encouragés à inscrire les patientes dans ce registre.
En règle générale, lorsqu'il est décidé d'utiliser des agents antirétroviraux chez la femme enceinte
pour traiter des infections par le VIH, et ainsi diminuer le risque de transmission verticale du VIH vers
le nouveau-né, les données animales ainsi que l'expérience clinique chez la femme enceinte doivent
être prises en compte afin de définir la sécurité d'emploi chez le foetus.
Allaitement
Le raltégravir et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain et de ce fait des effets sur
les nouveau-nés et nourrissons allaités sont probables. Les données pharmacodynamiques et
toxicologiques disponibles chez l'animal ont montré une excrétion du raltégravir et de ses métabolites
dans le lait (voir rubrique 5.3 pour plus de détails).
Le raltégravir ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
En règle générale, il est recommandé que les mères infectées par le VIH n'allaitent pas leurs bébés,
afin d'éviter la transmission du VIH.
Fertilité
Il n'y a pas eu d'effet sur la fertilité chez des rats et des rates ayant reçu des doses allant jusqu'à
600 mg/kg/jour, ce qui correspond à une exposition trois fois supérieure à la dose recommandée chez
l'homme.
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Des sensations vertigineuses ont été rapportées chez certains patients dont le traitement contient du
raltégravir. Les sensations vertigineuses peuvent avoir une influence sur l'aptitude à conduire des
véhicules et à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d'emploi
Dans des essais cliniques randomisés, raltégravir 400 mg a été administré deux fois par jour en
association avec un traitement de fond fixe ou optimisé, à des patients adultes naïfs de traitement
(N = 547) et prétraités (N = 462) jusqu'à 96 semaines. 531 autres patients naïfs de traitement ont reçu
1 200 mg de raltégravir une fois par jour avec de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil
jusqu'à 96 semaines. Voir rubrique 5.1.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours du traitement ont été des céphalées,
des nausées et des douleurs abdominales. Les effets indésirables graves les plus fréquemment
rapportés ont été un syndrome de restauration immunitaire et une éruption cutanée. Dans les essais
cliniques, les taux d'interruption du raltégravir en raison de la survenue d'effets indésirables ont été de
5 % ou moins.
Des cas de rhabdomyolyse, un effet indésirable grave, ont été rapportés de façon peu fréquente depuis
la commercialisation de raltégravir 400 mg deux fois par jour.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables considérés par les investigateurs comme étant en rapport avec le raltégravir
(seul ou en association avec d'autres antirétroviraux), ainsi que les effets indésirables rapportés depuis
la commercialisation sont listés ci-dessous par classe de systèmes d'organes. Les fréquences sont
définies comme suit : fréquent ( 1/100, < 1/10), peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100), et fréquence
indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Effets indésirables
Classes de systèmes d'organes
Fréquence
Raltégravir
(seul ou en association avec
d'autres ARV)
Infections et infestations
Peu fréquent
herpès génital, folliculite, gastro-entérite, herpès
simplex, infection à virus herpès, zona, grippe,
abcès d'un ganglion lymphatique, molluscum
contagiosum, rhinopharyngite, infection des
voies respiratoires hautes
Tumeurs bénignes, malignes et non
Peu fréquent
papillome cutané
précisées (incluant kystes et polypes)
Classes de systèmes d'organes
Fréquence
Raltégravir
(seul ou en association avec
d'autres ARV)
Affections hématologiques et du
Peu fréquent
anémie, anémie par carence en fer, douleur d'un
système lymphatique
ganglion lymphatique, lymphadénopathies,
neutropénie, thrombocytopénie
Affections du système immunitaire
Peu fréquent
syndrome de restauration immunitaire,
hypersensibilité médicamenteuse,
hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la
Fréquent
perte d'appétit
nutrition
Peu fréquent
cachexie, diabète sucré, dyslipidémie,
hypercholestérolémie, hyperglycémie,
hyperlipidémie, hyperphagie, augmentation de
l'appétit, polydipsie, mauvaise répartition des
graisses
Affections psychiatriques
Fréquent
rêves anormaux, insomnie, cauchemars,
comportement anormal, dépression
Peu fréquent
troubles mentaux, tentative de suicide, anxiété,
état confusionnel, humeur dépressive, dépression
majeure, insomnie de milieu de nuit,
modifications de l'humeur, crise de panique,
troubles du sommeil, idées suicidaires,
comportement suicidaire (en particulier chez les
patients avec antécédent de maladie
psychiatrique)
Affections du système nerveux
Fréquent
sensation vertigineuse, céphalées, hyperactivité
psychomotrice
Peu fréquent
amnésie, syndrome du canal carpien, troubles
cognitifs, troubles de l'attention, sensation
vertigineuse posturale, dysgueusie, hypersomnie,
hypoesthésie, léthargie, troubles de la mémoire,
migraine, neuropathie périphérique, paresthésie,
somnolence, céphalée de tension, tremblements,
mauvaise qualité du sommeil
Affections oculaires
Peu fréquent
altération de la vision
Affections de l'oreille et du
Fréquent
vertige
labyrinthe
Peu fréquent
acouphènes
Affections cardiaques
Peu fréquent
palpitations, bradycardie sinusale, extrasystoles
ventriculaires
Affections vasculaires
Peu fréquent
bouffées de chaleur, hypertension
Affections respiratoires, thoraciques
Peu fréquent
dysphonie, épistaxis, congestion nasale
et médiastinales
Classes de systèmes d'organes
Fréquence
Raltégravir
(seul ou en association avec
d'autres ARV)
Affections gastro-intestinales
Fréquent
distension abdominale, douleur abdominale,
diarrhées, flatulence, nausées, vomissements,
dyspepsie
Peu fréquent
gastrite, gêne abdominale, douleur abdominale
haute, sensibilité abdominale, gêne ano-rectale,
constipation, sécheresse buccale, gêne
épigastrique, duodénite érosive, éructation, reflux
gastro-oesophagien, gingivite, glossite,
odynophagie, pancréatite aiguë, ulcère peptique,
hémorragie rectale
Affections hépato-biliaires
Peu fréquent
hépatite, stéatose hépatique, hépatite alcoolique,
insuffisance hépatique
Affections de la peau et du tissu
Fréquent
rash
sous-cutané
Peu fréquent
acné, alopécie, dermatite acnéiforme, peau sèche,
érythème, lipoatrophie faciale, hyperhidrose,
lipoatrophie, lipodystrophie acquise, lipo-
hypertrophie, sueurs nocturnes, prurigo, prurit,
prurit généralisé, rash maculaire, rash
maculopapuleux, rash prurigineux, lésions
cutanées, urticaire, xérodermie, syndrome de
Stevens-Johnson, éruption médicamenteuse avec
éosinophilie et symptômes systémiques
(syndrome DRESS : Drug Rash with
Eosinophilia and Systemic Symptoms)
Affections musculo-squelettiques et
Peu fréquent
arthralgies, arthrite, dorsalgie, douleur du flanc,
systémiques
douleur musculo-squelettique, myalgie,
cervicalgie, ostéopénie, douleur aux extrémités,
tendinite, rhabdomyolyse
Affections du rein et des voies
Peu fréquent
insuffisance rénale, néphrite, lithiase rénale,
urinaires
nycturie, kystes rénaux, altération de la fonction
rénale, néphrite tubulo-interstitielle
Affections des organes de
Peu fréquent
dysfonction érectile, gynécomastie, symptômes
reproduction et du sein
de la ménopause
Troubles généraux et anomalies au
Fréquent
asthénie, fatigue, fièvre
site d'administration
Peu fréquent
gêne thoracique, frissons, oedème de la face,
augmentation du tissu adipeux, sensation de
nervosité, malaise, masse sous-maxillaire,
oedème périphérique, douleur
Classes de systèmes d'organes
Fréquence
Raltégravir
(seul ou en association avec
d'autres ARV)
Investigations
Fréquent
augmentation du taux d'alanine aminotransférase
(ALAT), lymphocytes atypiques, augmentation
du taux d'aspartate aminotransférase (ASAT),
augmentation du taux de triglycérides sanguins,
lipase augmentée, augmentation du taux
d'amylase pancréatique sanguine
Peu fréquent
numération des neutrophiles absolus diminuée,
phosphatase alcaline augmentée, albuminémie
diminuée, amylasémie augmentée, bilirubinémie
augmentée, cholestérolémie augmentée,
créatininémie augmentée, glycémie augmentée,
azote uréique du sang augmenté, créatine
phosphokinase augmentée, glycémie à jeun
augmentée, présence de glucose dans l'urine,
lipoprotéines de haute densité augmentées,
rapport international normalisé (INR) augmenté,
lipoprotéines de basse densité augmentées,
numération plaquettaire diminuée, globules
rouges : recherche positive dans l'urine, tour de
taille augmenté, prise de poids, globules blancs
diminués
Lésions, intoxications et
Peu fréquent
surdose accidentelle
complications liées aux procédures
Description de certains effets indésirables
Des cas de cancers ont été rapportés chez les patients prétraités et chez les patients naïfs de traitement
recevant le raltégravir en association avec d'autres agents antirétroviraux. Les types et les incidences
de cancers spécifiques étaient ceux attendus dans une population hautement immunodéprimée. Dans
ces études, le risque de développement d'un cancer a été comparable dans les groupes recevant le
raltégravir et dans ceux qui recevaient les traitements comparateurs.
Des anomalies biologiques au niveau de la créatine phosphokinase (CPK) de Grade 2-4 ont été
observées chez des patients traités par raltégravir. Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été
rapportés. Utiliser le raltégravir avec prudence chez les patients ayant des antécédents de myopathie
ou de rhabdomyolyse ou présentant des facteurs de risque tels que la prise de médicaments connus
pour entraîner de tels effets (voir rubrique 4.4).
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, particulièrement chez les patients ayant des facteurs de
risque généralement avérés, une maladie VIH avancée ou une exposition à long terme à un traitement
par des associations d'antirétroviraux. La fréquence de ces cas n'est pas connue (voir rubrique 4.4).
Chez les patients porteurs du VIH présentant une immunodéficience sévère au moment de la mise en
place du TARC, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou
résiduelles peut survenir. Des cas de maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et
l'hépatite auto-immune) ont également été rapportés. Toutefois, le moment rapporté du début de la
maladie est plus variable et ces événements peuvent survenir de nombreux mois après la mise en place
du traitement (voir rubrique 4.4).
Pour chacun des effets indésirables cliniques suivants, il y a eu au moins un évènement grave : herpès
génital, anémie, syndrome de reconstitution immunitaire, dépression, troubles mentaux, tentative de
suicide, gastrite, hépatite, insuffisance rénale, surdosage accidentel.
Patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C
Lors des essais cliniques, il y avait 79 patients co-infectés avec une hépatite B, 84 co-infectés avec une
hépatite C et 8 patients co-infectés avec des hépatites B et C qui ont été traités avec du raltégravir en
association avec d'autres médicaments pour le VIH-1. Généralement, le profil de sécurité d'emploi de
raltégravir chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C a été comparable à celui
observé chez les patients sans co-infection par le virus de l'hépatite B et/ou C bien que les taux
d'anomalies des ASAT/ALAT aient été quelque peu supérieurs dans le sous-groupe de patients co-
infectés avec le virus de l'hépatite B et/ou C.
A la semaine 96, des anomalies biologiques de Grade 2 ou plus, représentant une aggravation du grade
par rapport aux valeurs initiales des ASAT, des ALAT ou de la bilirubinémie totale, ont été constatées
chez respectivement 29 %, 34 % et 13 % des patients co-infectés traités par raltégravir versus 11 %,
10 % et 9 % de tous les autres patients recevant du raltégravir. Chez les patients naïfs de traitement, à
la semaine 240, des anomalies biologiques de Grade 2 ou plus, représentant une aggravation du grade
par rapport aux valeurs initiales des ASAT, des ALAT ou de la bilirubinémie totale, ont été constatées
chez respectivement 22 %, 44 % et 17 % des patients co-infectés traités par raltégravir versus 13 %,
13 % et 5 % de tous les autres patients recevant du raltégravir.
Population pédiatrique
Enfants et adolescents âgés de 2 à 18 ans
Le raltégravir a été étudié chez 126 patients prétraités, enfants et adolescents âgés de 2 à 18 ans,
infectés par le VIH-1, en association avec d'autres agents antirétroviraux dans l'étude IMPAACT
P1066 (voir rubriques 5.1 et 5.2). Sur les 126 patients, 96 ont reçu la dose recommandée de raltégravir.
Chez ces 96 enfants et adolescents, la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables liés au
médicament jusqu'à la semaine 48 ont été comparables à ceux observés chez les adultes.
Un patient a eu des effets indésirables de Grade 3 liés au médicament : hyperactivité psychomotrice,
comportement anormal et insomnie ; un patient a eu une éruption cutanée allergique grave de Grade 2
liée au médicament.
Un patient a présenté des anomalies des examens biologiques liées au médicament et considérées
comme graves : ASAT Grade 4 et ALAT Grade 3.
Nourrissons et jeunes enfants âgés de 4 semaines à moins de 2 ans
Le raltégravir a également été étudié chez 26 nourrissons et jeunes enfants âgés de 4 semaines à moins
de 2 ans, infectés par le VIH-1, en association avec d'autres agents antirétroviraux dans l'étude
IMPAACT P1066 (voir rubriques 5.1 et 5.2).
Chez ces 26 nourrissons et jeunes enfants, la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables
liés au médicament jusqu'à la semaine 48 ont été comparables à ceux observés chez les adultes.
Un patient a présenté un rash allergique grave de Grade 3 lié au médicament, ayant entraîné l'arrêt du
traitement.
Nouveau-nés exposés au VIH-1
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Aucune information spécifique n'est disponible concernant le traitement d'un surdosage de raltégravir.
En cas de surdosage, les mesures habituelles devront être mises en oeuvre, c'est-à-dire l'élimination du
produit non absorbé du tube digestif, l'instauration d'une surveillance clinique (y compris
électrocardiographique) et la mise en route d'un traitement symptomatique si nécessaire. Il faut
prendre en compte le fait que le raltégravir utilisé en clinique se présente sous forme de sel de
potassium. On ne sait pas dans quelle mesure le raltégravir peut être dialysable.
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antiviraux systémiques, inhibiteurs d'intégrase, Code ATC : J05AJ01.
Mécanisme d'action
Le raltégravir est un inhibiteur de transfert de brin médié par l'intégrase, actif contre le virus de
l'immunodéficience humaine (VIH-1). Le raltégravir inhibe l'activité catalytique de l'intégrase, une
enzyme codée par le VIH nécessaire à la réplication virale. L'inhibition de l'intégrase empêche
l'insertion covalente, ou intégration, du génome du VIH dans le génome de la cellule hôte. Les
génomes du VIH qui ne s'intègrent pas ne peuvent pas donner lieu à la production de nouvelles
particules virales infectieuses, et par conséquent l'inhibition de l'intégration empêche la propagation
de l'infection virale.
Activité antivirale in vitro
Dans des cultures de cellules lymphoïdes T humaines infectées par une lignée cellulaire adaptée (le
variant H9IIIB du VIH-1), le raltégravir, à des concentrations de 31 20 nM, a inhibé la réplication du
VIH-1 de 95 % (CI95) par rapport à une culture non traitée infectée par le virus. Par ailleurs, le
raltégravir a inhibé la réplication virale dans des cultures de cellules mononucléaires du sang
périphérique humain activées par un mitogène, infectées par divers isolats cliniques primaires de
VIH-1, incluant des isolats de 5 sous-types non B et des isolats résistants aux inhibiteurs de la
transcriptase inverse et aux inhibiteurs de protéase. Dans un essai d'infection sur un seul cycle de
réplication, le raltégravir a inhibé l'infection de 23 isolats du VIH représentant 5 sous-types non B et
5 formes recombinantes circulantes, avec des CI50 allant de 5 à 12 nM.
Résistance
La plupart des virus isolés, chez les patients en échec sous raltégravir, avaient un haut niveau de
résistance au raltégravir résultant de l'émergence de 2 mutations ou plus de l'intégrase. La plupart
Expérience clinique
La démonstration de l'efficacité de raltégravir était basée sur l'analyse des données à 96 semaines de
deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo (BENCHMRK 1 et
BENCHMRK 2, Protocoles 018 et 019) menées chez des patients adultes prétraités infectés par le
VIH-1 et sur l'analyse des données à 240 semaines d'une étude randomisée, en double aveugle,
contrôlée versus comparateur actif (STARTMRK, Protocole 021) menée chez des patients adultes
infectés par le VIH-1 naïfs de traitement.
Efficacité
Patients adultes prétraités
BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 (essais multicentriques randomisés, en double aveugle, contrôlés
versus placebo) évaluaient la sécurité d'emploi et l'activité antirétrovirale du raltégravir 400 mg deux
fois par jour versus placebo, en association à un traitement de fond optimisé (TO), chez des patients
infectés par le VIH, âgés de 16 ans ou plus, avec une résistance documentée à au moins 1 médicament
de chacune des 3 classes d'antirétroviraux (INTI, INNTI, IP). Avant la randomisation, les TO ont été
déterminés par l'investigateur sur la base des antécédents thérapeutiques du patient ainsi que des
résultats des tests de résistance virale génotypique et phénotypique à l'inclusion.
Les données démographiques des patients (sexe, âge et origine ethnique) et leurs caractéristiques à
l'inclusion étaient comparables entre les groupes recevant du raltégravir 400 mg deux fois par jour et
le placebo. Les patients ont été préalablement exposés à un nombre médian de 12 antirétroviraux
pendant une durée médiane de 10 ans. Un nombre médian de 4 ARV a été utilisé dans le TO.
Analyse des résultats à 48 semaines et à 96 semaines
Les résultats durables combinés des essais BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 (semaine 48 et
semaine 96) chez les patients traités à la dose recommandée de raltégravir 400 mg deux fois par jour
sont présentés dans le tableau 2.
BENCHMRK 1 et 2 combinés
48 semaines
96 semaines
Raltégravir
Placebo + TO
Raltégravir
Placebo + TO
400 mg
(n = 237)
400 mg
(N = 237)
2 fois/jour +
2 fois/jour +
Paramètre
TO
TO
(n = 462)
(N = 462)
Pourcentage de patients avec ARN-VIH
< 400 copies/mL (IC à 95 %)
Tous les patients
72 (68 ; 76)
37 (31 ; 44)
62 (57 ; 66)
28 (23 ; 34)
Caractéristiques à l'inclusion
ARN-VIH
> 100 000 copies/mL
62 (53 ; 69)
17 (9 ; 27)
53 (45 ; 61)
15 (8 ; 25)
100 000 copies/mL
82 (77 ; 86)
49 (41 ; 58)
74 (69 ; 79)
39 (31 ; 47)
Taux de CD4 50 cellules/mm3
61 (53 ; 69)
21 (13 ; 32)
51 (42 ; 60)
14 (7 ; 24)
> 50 et 200 cellules/mm
80 (73 ; 85)
44 (33 ; 55)
70 (62 ; 77)
36 (25 ; 48)
> 200 cellules/mm3
83 (76 ; 89)
51 (39 ; 63)
78 (70 ; 85)
42 (30 ; 55)
Score de sensibilité (GSS)§
0
52 (42 ; 61)
8 (3 ; 17)
46 (36 ; 56)
5 (1 ; 13)
1
81 (75 ; 87)
40 (30 ; 51)
76 (69 ; 83)
31 (22 ; 42)
2 et plus
84 (77 ; 89)
65 (52 ; 76)
71 (63 ; 78)
56 (43 ; 69)
Pourcentage de patients avec ARN-VIH
< 50 copies/mL (IC à 95 %)
Tous les patients
62 (57 ; 67)
33 (27 ; 39)
57 (52 ; 62)
26 (21 ; 32)
Caractéristiques à l'inclusion
ARN-VIH
> 100 000 copies/mL
48 (40 ; 56)
16 (8 ; 26)
47 (39 ; 55)
13 (7 ; 23)
100 000 copies/mL
73 (68 ; 78)
43 (35 ; 52)
70 (64 ; 75)
36 (28 ; 45)
Taux de CD4 50 cellules/mm3
50 (41 ; 58)
20 (12 ; 31)
50 (41 ; 58)
13 (6 ; 22)
> 50 et 200 cellules/mm
67 (59 ; 74)
39 (28 ; 50)
65 (57 ; 72)
32 (22 ; 44)
> 200 cellules/mm3
76 (68 ; 83)
44 (32 ; 56)
71 (62 ; 78)
41 (29 ; 53)
Score de sensibilité (GSS)§
0
45 (35 ; 54)
3 (0 ; 11)
41 (32 ; 51)
5 (1 ; 13)
1
67 (59 ; 74)
37 (27 ; 48)
72 (64 ; 79)
28 (19 ; 39)
2 et plus
75 (68 ; 82)
59 (46 ; 71)
65 (56 ; 72)
53 (40 ; 66)
Variation moyenne du taux de cellules CD4
(IC à 95 %), cellules/mm3
Tous les patients
109 (98 ; 121)
45 (32 ; 57)
123 (110 ; 137)
49 (35 ; 63)
Caractéristiques à l'inclusion
ARN-VIH
> 100 000 copies/mL
126 (107 ; 144)
36 (17 ; 55)
140 (115 ; 165)
40 (16 ; 65)
100 000 copies/mL
100 (86 ; 115)
49 (33 ; 65)
114 (98 ; 131)
53 (36 ; 70)
Taux de CD4 50 cellules/mm3
121 (100 ; 142)
33 (18 ; 48)
130 (104 ; 156)
42 (17 ; 67)
> 50 et 200 cellules/mm 104 (88 ; 119)
47 (28 ; 66)
123 (103 ; 144)
56 (34 ; 79)
> 200 cellules/mm3
104 (80 ; 129)
54 (24 ; 84)
117 (90 ; 143)
48 (23 ; 73)
Score de sensibilité (GSS)§
0
81 (55 ; 106)
11 (4 ; 26)
97 (70 ; 124)
15 (-0 ; 31)
1
113 (96 ; 130)
44 (24 ; 63)
132 (111 ; 154)
45 (24 ; 66)
2 et plus
125 (105 ; 144)
76 (48 ; 103)
134 (108 ; 159)
90 (57 ; 123)
Les sorties d'étude sont comptabilisées comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément l'étude sont
considérés comme des échecs à partir de cet arrêt.
Les pourcentages de patients ayant répondu avec un intervalle de confiance (IC) à 95 % sont rapportés.
Pour l'analyse selon les facteurs pronostiques, les échecs virologiques ont été reportés en pourcentages inférieurs à 400 et à
50 copies/mL. Pour la variation moyenne du taux de CD4, la valeur à l'inclusion a été reportée en cas d'échec virologique.
§ Le Score de Sensibilité Génotypique (GSS) a été défini par le nombre total d'ARV par voie orale du traitement de fond
optimisé (TO) auquel l'isolat viral du patient a montré une sensibilité génotypique sur la base des tests de résistance
génotypique. L'utilisation de l'enfuvirtide dans le TO chez les patients naïfs d'enfuvirtide a été comptabilisée comme
1 molécule active du TO.
De même, l'utilisation du darunavir chez les patients naïfs de darunavir a été comptabilisée comme 1 molécule active du
TO.
Le traitement par raltégravir a permis d'obtenir des charges virales ARN VIH plasmatiques
50 copies/mL chez 61,7 % des patients à la semaine 16, chez 62,1 % des patients à la semaine 48 et
chez 57,0 % à la semaine 96 (sorties d'étude = échec). Chez certains patients un rebond viral a été
observé entre la semaine 16 et la semaine 96. Les facteurs associés à l'échec comprenaient une charge
virale élevée à l'inclusion et un TO ne comprenant pas au moins un agent anti-rétroviral actif puissant.
Ces études ont été interrompues après l'analyse primaire d'efficacité à 24 semaines car la non-
infériorité du raltégravir versus lopinavir (+) ritonavir n'a pas été démontrée. Dans ces deux études, à
la semaine 24, une charge virale ARN VIH inférieure à 50 copies/mL a été maintenue chez 84,4 % des
patients du groupe raltégravir versus 90,6 % du groupe lopinavir (+) ritonavir (sortie d'étude = échec).
Pour ce qui est du besoin d'administrer le raltégravir avec deux autres agents antirétroviraux actifs,
voir la rubrique 4.4.
Patients adultes naïfs de traitement
L'étude STARTMRK (étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus
comparateur actif) évaluait la sécurité d'emploi et l'activité antirétrovirale de raltégravir 400 mg deux
fois par jour versus éfavirenz 600 mg au coucher, en association avec l'emtricitabine (+) fumarate de
ténofovir disoproxil chez des patients infectés par le VIH naïfs de traitement ayant une charge virale
supérieure à 5 000 copies/mL. La randomisation a été stratifiée en fonction de la charge virale ARN
VIH lors de la sélection ( 50 000 copies/mL et > 50 000 copies/mL) et du statut VHB ou VHC
(positif ou négatif).
Les données démographiques des patients (sexe, âge et origine ethnique) et leurs caractéristiques à
l'inclusion étaient comparables entre le groupe raltégravir 400 mg deux fois par jour et le groupe
éfavirenz 600 mg au coucher.
Analyse des résultats à 48 semaines et à 240 semaines
Concernant le critère primaire d'efficacité, le pourcentage de patients ayant obtenu une charge virale
ARN VIH inférieure à 50 copies/mL à la semaine 48 a été de 241/280 (86,1 %) dans le groupe traité
par le raltégravir et de 230/281 (81,9 %) dans le groupe traité par l'éfavirenz. La différence entre les
traitements (raltégravir - éfavirenz) a été de 4,2 %, avec un IC à 95 % de (-1,9 ; 10,3), ce qui démontre
que le raltégravir est non-inférieur à l'éfavirenz (valeur de p pour la non-infériorité <0,001). A la
semaine 240, la différence entre les traitements (raltégravir - éfavirenz) a été de 9,5 %, avec un
IC à 95 % de (1,7 ; 17,3). Le tableau 3 présente les résultats (semaine 48 et semaine 240) chez les
patients de l'étude STARTMRK recevant la dose recommandée de raltégravir 400 mg deux fois par
jour.
Etude STARTMRK
48 semaines
240 semaines
Raltégravir
Efavirenz
Raltégravir
Efavirenz
Paramètre
400 mg
600 mg au
400 mg
600 mg au
2 fois/jour
coucher
2 fois/jour
coucher
(n = 281)
(n = 282)
(n = 281)
(n = 282)
Pourcentage de patients ayant un ARN VIH
<50 copies/mL (IC à 95 %)
Tous les patients
86 (81 ; 90)
82 (77 ; 86)
71 (65 ; 76)
61 (55 ; 67)
Caractéristiques à l'inclusion
ARN VIH
> 100 000 copies/mL
91 (85 ; 95)
89 (83 ; 94)
70 (62 ; 77)
65 (56 ; 72)
100 000 copies/mL
93 (86 ; 97)
89 (82 ; 94)
72 (64 ; 80)
58 (49 ; 66)
Taux de CD4 50 cellules/mm3
84 (64 ; 95)
86 (67 ; 96)
58 (37 ; 77)
77 (58 ; 90)
> 50 et 200 cellules/mm3
89 (81 ; 95)
86 (77 ; 92)
67 (57 ; 76)
60 (50 ; 69)
> 200 cellules/mm3
94 (89 ; 98)
92 (87 ; 96)
76 (68 ; 82)
60 (51 ; 68)
Sous-type viral Clade B
90 (85 ; 94)
89 (83 ; 93)
71 (65 ; 77)
59 (52 ; 65)
Non clade B
96 (87 ; 100)
91 (78 ; 97)
68 (54 ; 79)
70 (54 ; 82)
Variation moyenne du taux de cellules CD4
(IC à 95 %) ; cellules/mm3
Tous les patients
189 (174 ; 204)
163 (148 ; 178)
374 (345 ; 403)
312 (284 ; 339)
Caractéristiques à l'inclusion
ARN VIH
> 100 000 copies/mL
196 (174 ; 219)
192 (169 ; 214)
392 (350 ; 435)
329 (293 ; 364)
100 000 copies/mL
180 (160 ; 200)
134 (115 ; 153)
350 (312 ; 388)
294 (251 ; 337)
Taux de CD4 50 cellules/mm3
170 (122 ; 218)
152 (123 ; 180) 304 (209) ; 399) 314 (242 ; 386)
> 50 et 200 cellules/mm3 193 (169 ; 217)
175 (151 ; 198)
413 (360 ; 465)
306 (264 ; 348)
> 200 cellules/mm3
190 (168 ; 212)
157 (134 ; 181)
358 (321 ; 395)
316 (272 ; 359)
Sous-type viral Clade B
187 (170 ; 204)
164 (147 ; 181)
380 (346 ; 414)
303 (272 ; 333)
Non clade B
189 (153 ; 225)
156 (121 ; 190)
332 (275 ; 388)
329 (260 ; 398)
Les sorties d'étude sont comptabilisées comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément l'étude sont
considérés comme des échecs à partir de cet arrêt.
Les pourcentages de patients ayant répondu avec un intervalle de confiance (IC) à 95 % sont rapportés.
Pour l'analyse selon les facteurs pronostiques, les échecs virologiques ont été reportés pour les pourcentages inférieurs à 50
et à 400 copies/mL. Pour la variation moyenne du taux de CD4, la valeur à l'inclusion a été reportée en cas d'échec
virologique.
Notes : Les analyses sont basées sur toutes les données disponibles.
Le raltégravir et l'éfavirenz ont été administrés avec l'emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil.
Population pédiatrique
Enfants et adolescents âgés de 2 à 18 ans
IMPAACT P1066 est une étude multicentrique de phase I/II en ouvert pour évaluer le profil
pharmacocinétique, la sécurité d'emploi, la tolérance et l'efficacité du raltégravir chez les enfants
infectés par le VIH. 126 enfants et adolescents prétraités âgés de 2 à 18 ans ont été inclus dans cette
étude. Les patients étaient stratifiés par âge, incluant les adolescents en premier, puis successivement
les enfants plus jeunes. Les patients recevaient soit la formulation en comprimé à 400 mg (patients
âgés de 6 à 18 ans), soit la formulation en comprimés à croquer (patients âgés de 2 à moins de 12 ans).
Le raltégravir était administré avec un traitement de fond optimisé.
La phase initiale de recherche de dose incluait une évaluation pharmacocinétique intensive. La
sélection de la dose était basée sur l'obtention d'une exposition plasmatique et d'une concentration
résiduelle de raltégravir comparables à celles observées chez l'adulte, ainsi que d'une sécurité
d'emploi acceptable à court terme. Après sélection de la dose, d'autres patients ont été inclus pour
évaluer la sécurité d'emploi à long terme, la tolérance et l'efficacité. Parmi les 126 patients, 96 ont
reçu la dose recommandée de raltégravir (voir rubrique 4.2).
Population avec la dose finale
Paramètre
n = 96
Données démographiques
Age (années), médiane [intervalle]
13 [2 18]
Sexe masculin
49 %
Origine ethnique
Caucasien
34 %
Noir
59 %
Caractéristiques à l'inclusion
ARN VIH-1 plasmatique (log10 copies/mL), moyenne
[intervalle]
4,3 [2,7 - 6)]
nombre de cellules CD4 (cellules/mm3), médiane [intervalle]
481 [0 2 361]
pourcentage de CD4, médiane [intervalle]
23,3 % [0 44]
ARN VIH-1> 100 000 copies/mL
8 %
VIH CDC catégorie B ou C
59 %
Utilisation antérieure d'ARV par classe
INNTI
78 %
IP
83 %
Réponse
Semaine 24
Semaine 48
Diminution 1 log10 de l'ARN VIH par rapport à l'inclusion
ou < 400 copies/mL
72 %
79 %
ARN VIH < 50 copies/mL
54 %
57 %
Augmentation moyenne des cellules CD4 (%) depuis
119 cellules/mm3
156 cellules/mm3
l'inclusion
(3,8 %)
(4,6 %)
Nourrissons et jeunes enfants âgés de 4 semaines à moins de 2 ans
L'étude IMPAACT P1066 incluait également des nourrissons et jeunes enfants âgés de 4 semaines à
moins de 2 ans précédemment traités par un antirétroviral, en prophylaxie pour la prévention de la
transmission du virus de la mère à l'enfant (PTME) et/ou en association avec d'autres traitements
antirétroviraux pour la prise en charge d'une infection par le VIH. Le raltégravir était administré sous
forme de granulés pour suspension buvable, sans tenir compte de la prise d'aliments, associé à un
traitement de fond optimisé incluant du lopinavir avec du ritonavir chez deux tiers des patients.
Paramètre
n = 26
Données démographiques
Age (semaines), médiane [intervalle]
28 [4 100]
Sexe masculin
65 %
Origine ethnique
Caucasien
8 %
Noir
85 %
Caractéristiques à l'inclusion
ARN VIH-1 plasmatique (log10 copies/mL), moyenne
[intervalle]
5,7 [3,1 - 7)]
nombre de cellules CD4 (cellules/mm3), médiane [intervalle]
1 400 [31 3 648]
pourcentage de CD4, médiane [intervalle]
18,6 % [3,3 39,3]
ARN VIH-1 > 100 000 copies/mL
69 %
VIH CDC catégorie B ou C
23 %
Utilisation antérieure d'ARV par classe
INNTI
73 %
INTI
46 %
IP
19 %
Réponse
Semaine 24
Semaine 48
Diminution 1 log10 de l'ARN VIH par rapport à l'inclusion
ou < 400 copies/mL
91 %
85 %
ARN VIH < 50 copies/mL
43 %
53 %
Augmentation moyenne des cellules CD4 (%) depuis
500 cellules/mm3
492 cellules/mm3
l'inclusion
(7,5 %)
(7,8 %)
Echec virologique
Semaine 24
Semaine 48
Non répondeur
0
0
Rebond virologique
0
4
Nombre de génotype disponible*
0
2
* Un patient a eu une mutation à la position 155
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Il a été démontré chez les volontaires sains ayant reçu des doses uniques de raltégravir par voie orale à
jeun, que le raltégravir est rapidement absorbé avec un tmax d'environ 3 heures après administration.
L'ASC et la Cmax du raltégravir augmentent proportionnellement à la dose sur l'intervalle de doses
allant de 100 mg à 1 600 mg. La C12 h du raltégravir augmente proportionnellement à la dose sur
l'intervalle de doses allant de 100 mg à 800 mg et elle augmente légèrement moins que
proportionnellement à la dose sur l'intervalle de doses allant de 100 mg à 1 600 mg. La
proportionnalité par rapport aux doses administrées n'a pas été établie chez les patients.
En cas d'administration deux fois par jour, l'état d'équilibre pharmacocinétique est atteint rapidement
dans un délai d'environ 2 jours. On note peu ou pas d'accumulation au niveau de l'ASC et de la Cmax
et une légère accumulation au niveau de la C12 h. La biodisponibilité absolue du raltégravir n'a pas été
établie.
Le raltégravir peut être administré avec ou sans nourriture. Dans les études pivots de sécurité d'emploi
et d'efficacité chez les patients infectés par le VIH, le raltégravir a été administré sans tenir compte de
l'alimentation. L'administration de doses multiples de raltégravir après un repas modérément riche en
graisses n'a pas eu d'incidence cliniquement significative sur l'ASC du raltégravir (augmentation de
13 % par rapport à l'administration à jeun). La C12 h a augmenté de 66 % et la Cmax de 5 % après un
repas modérément riche en graisses comparé à l'administration à jeun. L'administration du raltégravir
Globalement, une variabilité considérable a été observée dans la pharmacocinétique du raltégravir.
Dans les études BENCHMRK 1 et 2, le coefficient de variation (CV) de la variabilité inter-
individuelle de la C12 h observée était de 212 % et le CV de la variabilité intra-individuelle de la C12 h
observée était de 122 %. Les sources de variabilité peuvent inclure des différences d'administration au
regard de la nourriture et de l'utilisation concomitante de médicaments.
Distribution
Le raltégravir est lié aux protéines plasmatiques humaines à environ 83 % sur l'intervalle de
concentrations de 2 à 10 µM.
Le raltégravir traverse facilement la barrière placentaire chez le rat, mais ne pénètre pas de manière
notable dans le cerveau.
Dans deux études chez des patients infectés par le VIH-1 ayant reçu 400 mg de raltégravir deux fois
par jour, le raltégravir a été décelé facilement dans le liquide céphalorachidien. Dans la première étude
(n = 18), la concentration médiane dans le liquide céphalorachidien représentait 5,8 % (écart de 1 à
53,5 %) de la concentration plasmatique correspondante. Dans la seconde étude (n = 16), la
concentration médiane dans le liquide céphalorachidien représentait 3 % (écart de 1 à 61 %) de la
concentration plasmatique correspondante. Ces proportions médianes étaient environ 3 à 6 fois
inférieures à celles de la fraction non liée de raltégravir dans le plasma.
Biotransformation et excrétion
La demi-vie apparente d'élimination terminale du raltégravir est d'environ 9h, avec une demi-vie de
phase plus courte (environ 1h) représentant la majeure partie de l'ASC. Après administration d'une
dose orale de raltégravir radiomarqué, environ 51 % et 32 % de la dose sont éliminés respectivement
dans les fèces et dans l'urine. Dans les fèces, seul le raltégravir a été retrouvé, dont la majeure partie
proviendrait de l'hydrolyse du glucuronide du raltégravir sécrété dans la bile tel qu'observé dans les
études précliniques. Deux composants, à savoir le raltégravir et le glucuronide du raltégravir, ont été
détectés dans l'urine, représentant environ respectivement 9 % et 23 % de la dose. La principale entité
circulante a été le raltégravir, qui a représenté environ 70 % de la radioactivité totale ; la radioactivité
plasmatique restante a été représentée par le glucuronide du raltégravir. Des études utilisant des
inhibiteurs chimiques sélectifs d'une isoforme et des UDP-glucuronosyltransférases (UGT) exprimées
par l'ADNc montrent que l'UGT1A1 est la principale enzyme responsable de la formation du
glucuronide du raltégravir. Les données indiquent donc que le principal mécanisme de clairance du
raltégravir chez l'homme est une glucuronidation médiée par l'UGT1A1.
Polymorphisme de l'UGT1A1
Dans une étude comparant 30 sujets de génotype *28/*28 à 27 sujets de génotype sauvage, le rapport
des moyennes géométriques (IC à 90 %) des ASC a été de 1,41 (0,96 ; 2,09) et le rapport des
moyennes géométriques de la C12 h a été de 1,91 (1,43 ; 2,55). Des adaptations posologiques ne sont
pas considérées nécessaires chez les sujets ayant une activité UGT1A1 réduite due à un
polymorphisme génétique.
Populations particulières
Population pédiatrique
Dans une étude de comparaison de formulation, chez des adultes volontaires sains, la biodisponibilité
orale du comprimé à croquer et des granulés pour suspension buvable a été supérieure en comparaison
à celle du comprimé à 400 mg. Dans cette étude, l'administration du comprimé à croquer lors d'un
repas riche en matières grasses a conduit en moyenne à une diminution de 6 % de l'ASC, à une
Le tableau 6 montre les paramètres pharmacocinétiques du comprimé à 400 mg, du comprimé à
croquer et des granulés pour suspension buvable en fonction du poids corporel.
Tableau 6
Paramètres pharmacocinétiques du raltégravir lors de l'étude IMPAACT P1066
après administration des posologies de la rubrique 4.2 (excluant les nouveau-nés)
Moyenne géométrique Moyenne géométrique
Poids
Formulation
Posologie
N*
corporel
(%CV)
(%CV)
ASC 0-12h (M*h)
C12 h (nM)
Comprimé
25 kg
400 mg deux fois/j
18
14,1 (
pelliculé
121 %)
233 (157 %)
Posologie en fonction du
Comprimé à
poids, voir les tableaux sur
25 kg
9
22,1 (
croquer
la posologie du comprimé à
36 %)
113 (80 %)
croquer
Posologie en fonction du
De 11 kg à
Comprimé à
poids, voir les tableaux sur 13
18,6 (
moins de 25 kg
croquer
la posologie du comprimé à
68 %)
82 (123 %)
croquer
Posologie en fonction du
De 3 kg à
Suspension
poids, voir le tableau sur la 19
24,5 (
moins de 20 kg
buvable
posologie des granulés
43 %)
113 (69 %)
pour suspension buvable
*Nombre de patients avec des données de pharmacocinétique intensive à la dose finale recommandée.
Coefficient géométrique de variation
Sujets âgés
Chez les sujets sains et les patients infectés par le VIH-1, il n'y a pas eu d'effet cliniquement
significatif de l'âge sur la pharmacocinétique du raltégravir sur l'étendue des âges étudiés (19 à
84 ans, dont quelques-uns âgés de plus de 65 ans).
Sexe, origine ethnique et IMC
Il n'y a eu aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante liée au sexe, à l'origine
ethnique ou à l'indice de masse corporelle (IMC) chez l'adulte.
Insuffisance rénale
La clairance rénale du médicament inchangé est une voie mineure d'élimination. Chez l'adulte, il n'y
a eu aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante entre les patients avec une
insuffisance rénale sévère et les sujets sains (voir rubrique 4.2). Etant donné que l'on ne sait pas dans
quelle mesure le raltégravir peut être dialysable, il conviendra d'éviter l'administration avant une
séance de dialyse.
Insuffisance hépatique
Le raltégravir est éliminé principalement par glucuronidation dans le foie. Chez l'adulte, il n'y a eu
aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante entre les patients avec une insuffisance
hépatique modérée et les sujets sains. L'effet de l'insuffisance hépatique sévère sur la
pharmacocinétique du raltégravir n'a pas été étudié (voir rubriques 4.2 et 4.4).
5.3 Données de sécurité préclinique
Des études précliniques de toxicologie incluant des études conventionnelles de pharmacologie de
sécurité, de toxicité par administration répétée, de génotoxicité, de toxicité sur le développement, et de
toxicité juvénile, ont été conduites avec le raltégravir, chez les souris, les rats, les chiens et les lapins.
Potentiel mutagène
Aucun potentiel mutagène ou génotoxique n'a été observé dans les tests de mutagenèse microbienne in
vitro (Ames), les tests d'élution alcaline in vitro à la recherche d'une cassure de l'ADN et les tests
d'aberrations chromosomiques in vitro et in vivo.
Potentiel cancérogène
Une étude de cancérogénèse sur le raltégravir conduite chez la souris n'a montré aucun potentiel
cancérogène. Aux plus fortes doses, 400 mg/kg/jour pour les femelles et 250 mg/kg/jour pour les
mâles, l'exposition systémique était comparable à celle obtenue avec la dose clinique de 400 mg deux
fois par jour. Chez le rat, des tumeurs (carcinome à cellules squameuses) du nez/rhino-pharynx ont été
observées à des doses de 300 et 600 mg/kg/jour chez les femelles et 300 mg/kg/jour chez les mâles.
Cette néoplasie a pu être provoquée par le dépôt local et/ou l'aspiration du médicament par la
muqueuse du nez/rhino-pharynx lors de l'administration orale par gavage, entraînant une irritation et
une inflammation chroniques ; il est probable que cet effet soit peu pertinent par rapport à l'utilisation
clinique habituelle. A la dose sans effet toxique (NOAEL : No Observable Adverse Effect Level)
l'exposition systémique était comparable à celle obtenue avec la dose clinique de 400 mg deux fois par
jour. Les études standards de génotoxicité pour évaluer les effets mutagènes et clastogènes ont été
négatives.
Toxicité pour le développement
Aucun effet tératogène n'a été observé avec le raltégravir au cours des études de toxicité sur le
développement chez le rat et le lapin. Une légère augmentation de l'incidence de côtes surnuméraires,
une variante du processus normal de développement, a été observée chez les foetus de rates exposées
au raltégravir à environ 4,4 fois l'exposition humaine, obtenue avec la dose recommandée chez
l'humain. Aucun effet sur le développement n'a été observé à 3,4 fois l'exposition humaine, obtenue
avec la dose recommandée chez l'humain. Des résultats similaires n'ont pas été observés chez les
lapins.
6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Comprimé nu
- Cellulose microcristalline
- Lactose monohydraté
- Phosphate de calcium dibasique anhydre
- Hypromellose 2208
- Poloxamère 407
- Fumarate de stéaryle sodique
- Stéarate de magnésium
Pelliculage
- Alcool polyvinylique
- Dioxyde de titane
- Macrogol 3350
- Talc
- Oxyde de fer rouge
- Oxyde de fer noir
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
30 mois.
6.4 Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation. Conserver le flacon soigneusement fermé, avec le
dessicant pour protéger de l'humidité.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) avec bouchon sécurité enfant en polypropylène, un
opercule thermoscellé et du déshydratant de gel de silice.
2 conditionnements sont disponibles : 1 flacon de 60 comprimés et un conditionnement multiple
contenant 180 comprimés (3 flacons de 60).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination
Pas d'exigences particulières pour l'élimination.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
8.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/07/436/001
EU/1/07/436/002
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 20 décembre 2007
Date de dernier renouvellement : 14 mai 2014
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site de l'Agence européenne des
médicaments http://www.ema.europa.eu.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
ISENTRESS 600 mg, comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 600 mg de raltégravir (sous forme potassique).
Excipient(s) à effet notoire
Chaque comprimé de 600 mg contient 5,72 mg de lactose (sous forme monohydraté).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Comprimé ovale, jaune, de dimensions 19,1 mm x 9,7 mm x 6,1 mm, portant le logo MSD corporate
et « 242 » sur une face, et lisse sur l'autre face.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
ISENTRESS 600 mg, comprimés pelliculés est indiqué, en association avec d'autres médicaments
antirétroviraux, dans le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1),
chez les adultes et les enfants pesant au moins 40 kg (voir rubriques 4.2, 4.4, 5.1 et 5.2).
4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par
le VIH.
Posologie
ISENTRESS doit être utilisé en association avec d'autres agents antirétroviraux (ARV) actifs (voir
rubriques 4.4 et 5.1).
Adultes et population pédiatrique
Chez les adultes et les enfants (pesant au moins 40 kg), la posologie recommandée est de 1 200 mg
(deux comprimés de 600 mg) une fois par jour pour les patients naïfs de traitement ou les patients
virologiquement contrôlés par un traitement initial d'ISENTRESS 400 mg deux fois par jour.
Autres formulations et dosages disponibles :
ISENTRESS est également disponible sous la forme de comprimés à 400 mg à la posologie de un
comprimé deux fois par jour chez les adultes ou enfants et adolescents pesant au moins 25 kg, infectés
par le VIH. Le comprimé à 400 mg ne doit pas être utilisé pour le schéma posologique à 1 200 mg en
une prise par jour (se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du 400 mg).
ISENTRESS est également disponible sous la forme de comprimé à croquer et sous la forme de
granulés pour suspension buvable. Se référer aux RCP des comprimés à croquer et des granulés pour
suspension buvable pour des informations additionnelles sur la posologie.
La posologie maximale pour le comprimé à croquer est de 300 mg deux fois par jour. Les formulations
ayant des profils pharmacocinétiques différents, ni les comprimés à croquer ni les granulés pour
suspension buvable ne doivent être remplacés par le comprimé à 400 mg ou le comprimé à 600 mg
(voir rubrique 5.2). Les comprimés à croquer et les granulés pour suspension buvable n'ont pas été
étudiés chez les adultes ou les adolescents (de 12 à 18 ans) infectés par le VIH.
Sujets âgés
Les informations concernant l'utilisation du raltégravir chez le sujet âgé sont limitées (voir
rubrique 5.2). ISENTRESS devra donc être utilisé avec prudence dans cette population.
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux (voir
rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique
légère à modérée. La sécurité et l'efficacité du raltégravir n'ont pas été établies chez les patients ayant
des troubles hépatiques sévères sous-jacents. ISENTRESS devra donc être utilisé avec prudence chez
les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).
ISENTRESS 600 mg, comprimés pelliculés ne doit pas être utilisé chez les enfants pesant moins de
40 kg.
Mode d'administration
Voie orale.
Les comprimés d'ISENTRESS 600 mg peuvent être administrés avec ou sans aliments, à la dose de
1 200 mg en une prise par jour.
Les comprimés ne doivent pas être croqués, écrasés ou coupés en raison de changements attendus dans
le profil pharmacocinétique.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Données générales
Les patients doivent être informés que les traitements antirétroviraux actuels ne guérissent pas
l'infection par le VIH et qu'ils n'ont pas démontré leur capacité à prévenir le risque de transmission du
VIH par voie sanguine. Bien qu'il ait été démontré qu'un traitement antirétroviral efficace sur le plan
virologique réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de
transmission ne peut être exclu. Afin de prévenir toute transmission, des précautions doivent être
prises conformément aux recommandations nationales.
Le raltégravir a une barrière génétique à la résistance relativement basse. Par conséquent, chaque fois
que possible, le raltégravir doit être administré avec deux autres agents antirétroviraux actifs afin de
réduire le risque d'échec virologique et le développement de résistance (voir rubrique 5.1).
Chez les patients naïfs de traitement, les données issues de l'étude clinique menée avec le raltégravir
sont limitées à son utilisation en association avec deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase
inverse (INTI) (emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil).
Des cas de dépression, incluant des idées et des comportements suicidaires, ont été rapportés
particulièrement chez des patients ayant un antécédent de dépression ou de maladie psychiatrique. Le
raltégravir doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant un antécédent de dépression ou de
maladie psychiatrique.
Insuffisance hépatique
La sécurité et l'efficacité du raltégravir n'ont pas été établies chez les patients ayant des troubles
hépatiques sévères sous-jacents. Le raltégravir devra donc être utilisé avec prudence chez les patients
ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Les patients ayant un dysfonctionnement hépatique préexistant, y compris une hépatite chronique,
présentent une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique en cas de traitement par des
associations antirétrovirales et doivent être surveillés selon les pratiques habituelles. En cas de
manifestation d'une aggravation des problèmes hépatiques chez ces patients, une interruption ou un
arrêt du traitement doit être envisagé.
Il y a un risque plus élevé d'évènements indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals chez
les patients atteints d'une hépatite B ou C chronique et traités par une association antirétrovirale.
Ostéonécrose
Bien que l'étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la
consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas
d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au
VIH et/ou ayant été exposés à un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est
conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une
raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des
manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été
observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement
par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les
infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies à Pneumocystis
jiroveci (anciennement appelé Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et
un traitement doit être instauré si nécessaire.
Des cas de maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont
également été rapportés dans le cadre d'une restauration immunitaire. Toutefois, le moment rapporté
du début de la maladie est plus variable et ces événements peuvent survenir de nombreux mois après
la mise en place du traitement.
Atazanavir
La co-administration de raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour avec l'atazanavir a
entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de raltégravir ; la co-administration n'est
donc pas recommandée (voir rubrique 4.5).
La co-administration de raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour avec le
tipranavir/ritonavir peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de raltégravir ; la
co-administration n'est donc pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Anti-acides
L'administration concomitante de raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour avec du
carbonate de calcium et des anti-acides contenant de l'aluminium et/ou du magnésium a entraîné une
diminution des concentrations plasmatiques du raltégravir ; la co-administration n'est donc pas
recommandée (voir rubrique 4.5).
Inducteurs enzymatiques puissants
Les inducteurs enzymatiques puissants (par ex. rifampicine) n'ont pas été étudiés avec le raltégravir à
la dose de 1 200 mg en une prise par jour, mais peuvent entraîner une diminution des concentrations
plasmatiques de raltégravir ; la co-administration avec le raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise
par jour n'est donc pas recommandée.
Myopathie et rhabdomyolyse
Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été rapportés. A utiliser avec prudence chez les
patients ayant des antécédents de myopathie ou de rhabdomyolyse ou présentant des facteurs de risque
tels que la prise de médicaments connus pour entraîner de tels effets (voir rubrique 4.8).
Réactions cutanées et d'hypersensibilité sévères
Des réactions cutanées sévères, mettant potentiellement en jeu le pronostic vital, voire fatales ont été
rapportées chez des patients prenant raltégravir, en association dans la plupart des cas avec des
médicaments susceptibles d'entraîner de telles réactions. Celles-ci incluent des cas de syndrome de
Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique. Des réactions d'hypersensibilité ont également
été rapportées et ont été caractérisées par une éruption cutanée, des symptômes généraux et parfois par
des dysfonctionnements d'organes, y compris une insuffisance hépatique. Le raltégravir et les autres
médicaments suspectés doivent être interrompus immédiatement dès la survenue de signes ou
symptômes de réactions cutanées sévères ou de réactions d'hypersensibilité (tels que mais pas
exclusivement : éruption cutanée sévère, éruption cutanée avec fièvre, malaise général, fatigue,
douleur musculaire ou articulaire, phlyctènes, lésions buccales, conjonctivite, oedème de la face,
hépatite, éosinophilie, angio-oedème). L'état clinique, y compris les aminotransférases hépatiques,
devront être surveillés et un traitement médical approprié devra être initié. Un retard dans l'arrêt du
traitement par le raltégravir ou d'un des autres agents suspectés après l'apparition d'une éruption
cutanée sévère peut mettre en jeu le pronostic vital.
Réactions cutanées
Des cas d'éruption cutanée ont été plus fréquemment rapportés chez les patients prétraités recevant
une association comportant raltégravir et darunavir versus les patients recevant le raltégravir sans
darunavir ou le darunavir sans raltégravir (voir rubrique 4.8).
Lactose
Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit
total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires
rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
In vitro, le raltégravir est un faible inhibiteur du transporteur d'anions organiques (OAT) 1 (CI50 de
109 µM) et OAT3 (CI50 de 18,8 µM). La prudence est recommandée en cas de co-administration de
raltégravir 1 200 mg une fois par jour avec des substrats sensibles d'OAT1 et/ou OAT3.
Les études in vitro montrent que le raltégravir n'est pas un substrat des enzymes du cytochrome P450
(CYP), qu'il n'a pas d'effet inhibiteur sur les CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19,
CYP2D6 ou CYP3A, qu'il n'a pas d'effet inhibiteur sur les UDP-glucuronosyltransférases (UGT) 1A1
et 2B7, ni d'effet inducteur sur le CYP3A4, et qu'il n'est pas un inhibiteur de la glycoprotéine P (P-
gp), de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), des polypeptides transporteurs d'anions
organiques (OATP)1B1, OATP1B3, des transporteurs de cations organiques (OCT) 1 et OCT2, ou des
protéines d'extrusion de multiples médicaments et toxines (MATE)1 et MATE2-K . Sur la base de ces
données, il n'est pas attendu que le raltégravir modifie la pharmacocinétique des médicaments qui sont
des substrats de ces enzymes ou transporteurs.
Sur la base des études in vitro et in vivo, le raltégravir est principalement métabolisé par
glucuronidation médiée par l'UGT1A1.
Une variabilité inter et intra individuelle importante a été observée dans la pharmacocinétique du
raltégravir.
Effet du raltégravir sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Dans les études d'interactions, le raltégravir administré à la dose de 400 mg deux fois par jour, n'a pas
eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'étravirine, du maraviroc, du fumarate
de ténofovir disoproxil, des contraceptifs hormonaux, de la méthadone, du midazolam ou du
bocéprévir. Ces résultats peuvent être étendus au raltégravir 1 200 mg en une prise par jour et aucune
adaptation posologique n'est nécessaire pour ces médicaments.
Dans certaines études, la co-administration de raltégravir 400 mg deux fois par jour avec le darunavir
a entraîné une légère diminution cliniquement non significative des concentrations plasmatiques de
darunavir. Sur la base de l'amplitude de l'effet observé avec raltégravir 400 mg deux fois par jour, il
est attendu que l'effet du raltégravir 1 200 mg en une prise par jour sur les concentrations
plasmatiques de darunavir ne soit pas cliniquement significatif.
Effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du raltégravir
Inducteurs enzymatiques
L'impact des médicaments qui sont des inducteurs enzymatiques puissants de l'UGT1A1, tels que la
rifampicine, sur le raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour n'est pas connu, mais la co-
administration peut entraîner une diminution des concentrations minimales de raltégravir sur la base
de la diminution des concentrations minimales observées avec le raltégravir 400 mg deux fois par
jour ; par conséquent, la co-administration avec le raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par
jour n'est pas recommandée. L'effet d'autres inducteurs enzymatiques puissants (tels que la
phénytoïne et le phénobarbital) sur l'UGT1A1 n'est pas connu ; par conséquent la co-administration
avec le raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour n'est pas recommandée. Dans les études
d'interactions, l'éfavirenz n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du
raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour ; par conséquent, des inducteurs moins
puissants (tels que : éfavirenz, névirapine, étravirine, rifabutine, glucocorticoïdes, millepertuis,
pioglitazone) peuvent être utilisés avec la dose recommandée de raltégravir.
L'administration concomitante d'atazanavir avec le raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par
jour, a significativement augmenté les concentrations plasmatiques de raltégravir. La co-
administration de raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour avec l'atazanavir n'est donc
pas recommandée.
Anti-acides
L'administration concomitante de raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour avec des anti-
acides contenant du carbonate de calcium, de l'aluminium et/ou du magnésium peut entraîner une
diminution cliniquement significative des concentrations plasmatiques de raltégravir. Sur la base de
ces observations, la co-administration d'anti-acides contenant du carbonate de calcium, de
l'aluminium et/ou du magnésium avec le raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour n'est
pas recommandée.
Agents qui augmentent le pH gastrique
L'analyse de pharmacocinétique de population de l'étude ONCEMRK (protocole 292) a montré que la
co-administration de raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour avec des IPP ou des
antagonistes des récepteurs H2 n'a pas entraîné de modifications statistiquement significatives de la
pharmacocinétique du raltégravir. Des résultats d'efficacité et de sécurité comparables ont été obtenus
en l'absence ou en présence de ces agents modifiant le pH gastrique. Sur la base de ces données, les
inhibiteurs de la pompe à proton et les antagonistes des récepteurs H2 peuvent être co-administrés avec
le raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour.
Autres considérations
Aucune étude n'a été conduite pour évaluer les interactions du ritonavir, du tipranavir/ritonavir, du
bocéprevir ou de l'étravirine avec le raltégravir 1 200 mg (2 x 600 mg) en une prise par jour. Alors
que les différences d'amplitudes d'exposition au raltégravir 400 mg deux fois par jour avec le
ritonavir, le bocéprevir ou l'étravirine étaient faibles, l'effet du tipranavir/ritonavir était plus important
(Moyenne Géométrique du Ratio (MGR) Cmin = 0,45 ; MGR ASC = 0,76). La co-administration de
raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour et de tipranavir/ritonavir n'est pas
recommandée.
Des études précédentes conduites avec le raltégravir 400 mg deux fois par jour ont montré que la co-
administration de fumarate de ténofovir disoproxil (un composant de l'emtricitabine/fumarate
de ténofovir disoproxil) a augmenté l'exposition au raltégravir. L'emtricitabine/fumarate
de ténofovir disoproxil a augmenté de 12 % la biodisponibilité du raltégravir à la dose de 1 200 mg en
une prise par jour, cependant son effet n'est pas cliniquement significatif. Par conséquent, la co-
administration d'emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil et de raltégravir à la dose de 1 200 mg
en une prise par jour est autorisée.
Toutes les études d'interaction ont été conduites chez les adultes.
Des études d'interaction complètes ont été conduites avec le raltégravir 400 mg deux fois par jour et
un nombre plus limité d'études d'interaction ont été conduites avec le raltégravir 1 200 mg une fois
par jour.
Le tableau 1 présente toutes les données des études d'interaction disponibles ainsi que les
recommandations pour la co-administration.
Médicaments par classe
Interaction
Recommandations concernant la co-
thérapeutique
(mécanisme, si connu)
administration
ANTIRETROVIRAUX
Inhibiteurs de la protéase (IP)
Atazanavir/ritonavir
raltégravir ASC 41 %
Aucune adaptation posologique n'est
(raltégravir 400 mg deux fois
raltégravir C12 h 77 %
nécessaire pour le raltégravir (400 mg
par jour)
raltégravir C
deux fois par jour).
max 24 %
(Inhibition de l'UGT1A1)
Atazanavir
raltégravir ASC 67 %
La co-administration avec le raltégravir
(raltégravir 1 200 mg dose
raltégravir C
(1 200 mg une fois par jour) n'est pas
24 h 26 %
unique)
raltégravir C
recommandée.
max 16 %
(Inhibition de l'UGT1A1)
Tipranavir/ritonavir
raltégravir ASC 24 %
Aucune adaptation posologique n'est
(raltégravir 400 mg deux fois
raltégravir C12 h 55 %
nécessaire pour le raltégravir (400 mg
par jour)
raltégravir C
deux fois par jour).
max 18 %
(Induction de l'UGT1A1)
Extrapolation de l'étude avec raltégravir
La co-administration avec le raltégravir
400 mg deux fois par jour
(1 200 mg une fois par jour) n'est pas
recommandée.
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI)
Efavirenz
raltégravir ASC 36 %
(raltégravir 400 mg dose
raltégravir C12 h 21 %
unique)
raltégravir Cmax 36 %
Aucune adaptation posologique n'est
nécessaire pour le raltégravir (400 mg
(Induction de l'UGT1A1)
deux fois par jour et 1 200 mg une fois par
Efavirenz
raltégravir ASC 14 %
jour).
(raltégravir 1 200 mg dose
raltégravir C24 h 6 %
unique)
raltégravir Cmax 9 %
(Induction de l'UGT1A1)
Etravirine
raltégravir ASC 10 %
Aucune adaptation posologique n'est
(raltégravir 400 mg deux fois
raltégravir C12 h 34 %
nécessaire pour le raltégravir (400 mg
par jour)
raltégravir C
deux fois par jour et 1 200 mg une fois par
max 11 %
jour) ou l'étravirine.
(Induction de l'UGT1A1)
étravirine ASC 10 %
étravirine C12 h 17 %
étravirine Cmax 4 %
Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI)
Fumarate de ténofovir
raltégravir ASC 49 %
disoproxil
raltégravir C12 h 3 %
(raltégravir 400 mg deux fois raltégravir Cmax 64 %
par jour)
(Mécanisme d'interaction non connu)
ténofovir ASC 10 %
Aucune adaptation posologique n'est
ténofovir C24 h 13 %
nécessaire pour le raltégravir (400 mg
ténofovir Cmax 23 %
deux fois par jour et 1 200 mg une fois par
Emtricitabine et fumarate
L'analyse de pharmacocinétique de
jour) ou le fumarate de ténofovir
de ténofovir disoproxil
population a montré que l'effet
disoproxil.
(raltégravir 1 200 mg
d'emtricitabine/fumarate de ténofovir
(2 x 600 mg) une fois par
disoproxil sur la pharmacocinétique du
jour)
raltégravir était faible (augmentation de
12 % de la biodisponibilité relative) et
n'était pas cliniquement ou statistiquement
significatif.
(Mécanisme d'interaction non connu)
Interaction
Recommandations concernant la co-
thérapeutique
(mécanisme, si connu)
administration
Inhibiteurs de CCR5
Maraviroc
raltégravir ASC 37 %
Aucune adaptation posologique n'est
(raltégravir 400 mg deux fois
raltégravir C12 h 28 %
nécessaire pour le raltégravir (400 mg
par jour)
raltégravir C
deux fois par jour et 1 200 mg une fois par
max 33 %
jour) ou le maraviroc.
(Mécanisme d'interaction non connu)
maraviroc ASC 14 %
maraviroc C12 h 10 %
maraviroc Cmax 21 %
ANTIVIRAUX DU VHC
Inhibiteurs de protéases (IP) NS3/4A
Bocéprévir
raltégravir ASC 4 %
Aucune adaptation posologique n'est
(raltégravir 400 mg dose
raltégravir C12 h 25 %
nécessaire pour le raltégravir (400 mg
unique)
raltégravir C
deux fois par jour et 1 200 mg une fois par
max 11 %
jour) ou le bocéprévir.
(Mécanisme d'interaction non connu)
ANTIMICROBIENS
Actifs sur les mycobactéries
Rifampicine
raltégravir ASC 40 %
La rifampicine réduit les concentrations
(raltégravir 400 mg dose
raltégravir C12 h 61 %
plasmatiques de raltégravir. Si la co-
unique)
raltégravir C
administration avec la rifampicine ne peut
max 38 %
être évitée, un doublement de la dose de
(Induction de l'UGT1A1)
raltégravir (400 mg deux fois par jour)
peut être envisagé.
Extrapolation de l'étude avec raltégravir
La co-administration avec le raltégravir
400 mg deux fois par jour
(1 200 mg une fois par jour) n'est pas
recommandée.
SEDATIFS
Midazolam
midazolam ASC 8 %
Aucune adaptation posologique n'est
(raltégravir 400 mg deux fois par midazolam Cmax 3 %
nécessaire pour le raltégravir (400 mg
jour)
deux fois par jour et 1 200 mg une fois par
jour) ou le midazolam.
Ces résultats montrent que le raltégravir
n'est pas un inducteur ou un inhibiteur du
CYP3A4, et que le raltégravir n'est donc
pas supposé modifier la pharmacocinétique
des médicaments qui sont des substrats du
CYP3A4.
ANTI-ACIDES CONTENANT DES CATIONS METALLIQUES
Anti-acide (hydroxide
raltégravir ASC 49 %
d'aluminium et de magnésium) raltégravir C12 h 63 %
(raltégravir 400 mg deux fois par raltégravir Cmax 44 %
jour)
2 heures avant le raltégravir
raltégravir ASC 51 %
raltégravir C12 h 56 %
raltégravir Cmax 51 %
2 heures après le raltégravir
Les anti-acides contenant de l'aluminium
et du magnésium diminuent les
raltégravir ASC 30 %
concentrations plasmatiques du raltégravir.
raltégravir C12 h 57 %
L'administration concomitante de
raltégravir Cmax 24 %
raltégravir (400 mg deux fois par jour et
1 200 mg une fois par jour) avec des anti-
6 heures avant le raltégravir
acides contenant de l'aluminium et/ou du
raltégravir ASC 13 %
magnésium n'est pas recommandée.
raltégravir C12 h 50 %
raltégravir Cmax 10 %
6 heures après le raltégravir
raltégravir ASC 11 %
raltégravir C12 h 49 %
raltégravir Cmax 10 %
(chélation des cations métalliques)
Interaction
Recommandations concernant la co-
thérapeutique
(mécanisme, si connu)
administration
Anti-acide (hydroxide
12 heures après le raltégravir
d'aluminium et de magnésium) raltégravir ASC 14 %
(raltégravir 1 200 mg dose
raltégravir C24 h 58 %
unique)
raltégravir Cmax 14 %
(chélation des cations métalliques)
Anti-acide (carbonate de
raltégravir ASC 55 %
Aucune adaptation posologique n'est
calcium)
raltégravir C12 h 32 %
nécessaire pour le raltégravir (400 mg
(raltégravir 400 mg deux fois par raltégravir C
deux fois par jour).
max 52 %
jour)
(chélation des cations métalliques)
Anti-acide (carbonate de
raltégravir ASC 72 %
L'administration concomitante de
calcium)
raltégravir C24 h 48 %
raltégravir (1 200 mg une fois par jour)
(raltégravir 1 200 mg dose
raltégravir C
n
max 74 %
'est pas recommandée.
unique)
12 heures après raltégravir
raltégravir ASC 10 %
raltégravir C24 h 57 %
raltégravir Cmax 2 %
(chélation des cations métalliques)
AUTRES CATIONS METALLIQUES
Sels de fer
Attendu :
L'administration simultanée de sels de fer
Raltégravir ASC
devrait réduire les concentrations
plasmatiques du raltégravir ; prendre les
(chélation des cations métalliques)
sels de fer à au moins deux heures de
distance de l'administration du raltégravir
peut permettre de limiter cet effet.
ANTI-H2 ET INHIBITEURS DE LA POMPE A PROTONS
Oméprazole
raltégravir ASC 37 %
(raltégravir 400 mg deux fois par raltégravir C12 h 24 %
jour)
raltégravir Cmax 51 %
(solubilité accrue)
Famotidine
raltégravir ASC 44 %
(raltégravir 400 mg deux fois par raltégravir C12 h 6 %
jour)
raltégravir Cmax 60 %
Aucune adaptation posologique n'est
nécessaire pour le raltégravir (400 mg
(solubilité accrue)
deux fois par jour et 1 200 mg une fois par
Agents modifiant le pH
L'analyse de pharmacocinétique de
jour).
gastrique :
population a montré que l'effet des agents
inhibiteurs de la pompe à proton
modifiant le pH gastrique sur la
(par ex. oméprazole), anti H2
pharmacocinétique du raltégravir était faible
(par ex. famotidine, ranitidine,
(diminution de 8,8 % de la biodisponibilité
cimitédine)
relative) et n'était pas cliniquement ou
(raltégravir 1 200 mg)
statistiquement significatif.
(solubilité accrue)
CONTRACEPTIFS
HORMONAUX
Ethinylestradiol
éthinylestradiol ASC 2 %
Aucune adaptation posologique n'est
Norelgestromine
éthinylestradiol Cmax 6 %
nécessaire pour le raltégravir (400 mg
(raltégravir 400 mg deux fois par norelgestromine ASC 14 %
deux fois par jour et 1 200 mg une fois par
jour)
norelgestromine Cmax 29 %
jour) ou les contraceptifs hormonaux (à
base d'oestrogène ou de progestérone)
ANALGESIQUES OPIACES
Méthadone
méthadone ASC
Aucune adaptation posologique n'est
(raltégravir 400 mg deux fois par méthadone Cmax
nécessaire pour le raltégravir (400 mg
jour)
deux fois par jour et 1 200 mg une fois par
jour) ou la méthadone
Grossesse
Il n'existe pas de données concernant l'utilisation du raltégravir 1 200 mg une fois par jour chez la
femme enceinte. Les données chez un grand nombre de femmes enceintes exposées au raltégravir
400 mg deux fois par jour pendant le premier trimestre (plus de 1 000 suivis prospectifsde grossesse)
n'a mis en évidence aucun effet malformatif. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence
une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Un nombre modéré de données chez la femme enceinte exposée au raltégravir 400 mg deux fois par
jour pendant le deuxième et/ou le troisième trimestre (entre 300 et 1 000 suivis prospectifs de
grossesse) n'a mis en évidence aucun risque accru de toxicité pour le foetus ou le nouveau-né.
Raltégravir 1 200 mg n'est pas recommandé pendant la grossesse.
Registre des grossesses sous antirétroviraux
Pour suivre les conséquences, chez la mère et le foetus, d'une administration de raltégravir par
inadvertance chez les patientes enceintes, un registre des grossesses sous antirétroviraux a été mis en
place. Les médecins sont encouragés à inscrire les patientes dans ce registre.
En règle générale, lorsqu'il est décidé d'utiliser des agents antirétroviraux chez la femme enceinte
pour traiter des infections par le VIH, et ainsi diminuer le risque de transmission verticale du VIH vers
le nouveau-né, les données animales ainsi que l'expérience clinique chez la femme enceinte doivent
être prises en compte afin de définir la sécurité d'emploi chez le foetus.
Allaitement
Le raltégravir et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain et de ce fait des effets sur
les nouveau-nés et nourrissons allaités sont probables. Les données pharmacodynamiques et
toxicologiques disponibles chez l'animal ont montré une excrétion du raltégravir et de ses métabolites
dans le lait (voir rubrique 5.3 pour plus de détails).
Un risque pour les nouveau-nés et nourrissons ne peut être exclu.
Le raltégravir ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement. En règle générale, il est recommandé que
les mères infectées par le VIH n'allaitent pas leurs bébés, afin d'éviter la transmission du VIH.
Fertilité
Il n'y a pas eu d'effet sur la fertilité chez des rats et des rates ayant reçu des doses allant jusqu'à
600 mg/kg/jour, ce qui correspond à une exposition trois fois supérieure à la dose recommandée chez
l'homme.
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Des sensations vertigineuses ont été rapportées chez certains patients dont le traitement contient du
raltégravir. Les sensations vertigineuses peuvent avoir une influence sur l'aptitude à conduire des
véhicules et à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d'emploi
Dans des essais cliniques randomisés, raltégravir 400 mg a été administré deux fois par jour en
association avec un traitement de fond fixe ou optimisé, à des patients adultes naïfs de traitement
(N = 547) et prétraités (N = 462) jusqu'à 96 semaines. 531 autres patients naïfs de traitement ont reçu
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours du traitement étaient des céphaléesdes
nausées et des douleurs abdominales. Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés
étaient un syndrome de restauration immunitaire et une éruption cutanée. Dans les essais cliniques, les
taux d'interruption du raltégravir en raison de la survenue d'effets indésirables ont été de 5 % ou
moins.
Des cas de rhabdomyolyse, un effet indésirable grave, ont été rapportés de façon peu fréquente depuis
la commercialisation de raltégravir 400 mg deux fois par jour.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables considérés par les investigateurs comme étant en rapport avec le raltégravir
(seul ou en association avec d'autres antirétroviraux), ainsi que les effets indésirables rapportés depuis
la commercialisation sont listés ci-dessous par classe de systèmes d'organes. Les fréquences sont
définies comme suit : fréquent ( 1/100, < 1/10), peu fréquent ( 1/1000, < 1/100), et fréquence
indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Effets indésirables
Classes de systèmes d'organes
Fréquence
Raltégravir
(seul ou en association avec
d'autres ARV)
Infections et infestations
Peu fréquent
herpès génital, folliculite, gastro-entérite, herpès
simplex, infection à virus herpès, zona, grippe,
abcès d'un ganglion lymphatique, molluscum
contagiosum, rhinopharyngite, infection des
voies respiratoires hautes
Tumeurs bénignes, malignes et non
Peu fréquent
papillome cutané
précisées (incluant kystes et polypes)
Affections hématologiques et du
Peu fréquent
anémie, anémie par carence en fer, douleur d'un
système lymphatique
ganglion lymphatique, lymphadénopathies,
neutropénie, thrombocytopénie
Affections du système immunitaire
Peu fréquent
syndrome de restauration immunitaire,
hypersensibilité médicamenteuse,
hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la
Fréquent
perte d'appétit
nutrition
Peu fréquent
cachexie, diabète sucré, dyslipidémie,
hypercholestérolémie, hyperglycémie,
hyperlipidémie, hyperphagie, augmentation de
l'appétit, polydipsie, mauvaise répartition des
graisses
Affections psychiatriques
Fréquent
rêves anormaux, insomnie, cauchemars,
comportement anormal, dépression
Peu fréquent
troubles mentaux, tentative de suicide, anxiété,
état confusionnel, humeur dépressive, dépression
majeure, insomnie de milieu de nuit,
modifications de l'humeur, crise de panique,
troubles du sommeil, idées suicidaires,
comportement suicidaire (en particulier chez les
patients avec antécédent de maladie
psychiatrique)
Classes de systèmes d'organes
Fréquence
Raltégravir
(seul ou en association avec
d'autres ARV)
Affections du système neveux
Fréquent
sensation vertigineuse, céphalées, hyperactivité
psychomotrice
Peu fréquent
amnésie, syndrome du canal carpien, troubles
cognitifs, troubles de l'attention, sensation
vertigineuse posturale, dysgueusie, hypersomnie,
hypoesthésie, léthargie, troubles de la mémoire,
migraine, neuropathie périphérique, paresthésie,
somnolence, céphalée de tension, tremblements,
mauvaise qualité du sommeil
Affections oculaires
Peu fréquent
altération de la vision
Affections de l'oreille et du
Fréquent
vertige
labyrinthe
Peu fréquent
acouphènes
Affections cardiaques
Peu fréquent
palpitations, bradycardie sinusale, extrasystoles
ventriculaires
Affections vasculaires
Peu fréquent
bouffées de chaleur, hypertension
Affections respiratoires, thoraciques
Peu fréquent
dysphonie, épistaxis, congestion nasale
et médiastinales
Affections gastro-intestinales
Fréquent
distension abdominale, douleur abdominale,
diarrhées, flatulence, nausées, vomissements,
dyspepsie
Peu fréquent
gastrite, gêne abdominale, douleur abdominale
haute, sensibilité abdominale, gêne ano-rectale,
constipation, sécheresse buccale, gêne
épigastrique, duodénite érosive, éructation, reflux
gastro-oesophagien, gingivite, glossite,
odynophagie, pancréatite aiguë, ulcère peptique,
hémorragie rectale
Affections hépato-biliaires
Peu fréquent
hépatite, stéatose hépatique, hépatite alcoolique,
insuffisance hépatique
Affections de la peau et du tissu
Fréquent
rash
sous-cutané
Peu fréquent
acné, alopécie, dermatite acnéiforme, peau sèche,
érythème, lipoatrophie faciale, hyperhidrose,
lipoatrophie, lipodystrophie acquise, lipo-
hypertrophie, sueurs nocturnes, prurigo, prurit,
prurit généralisé, rash maculaire, rash
maculopapuleux, rash prurigineux, lésions
cutanées, urticaire, xérodermie, syndrome de
Stevens-Johnson, éruption médicamenteuse avec
éosinophilie et symptômes systémiques
(syndrome DRESS : Drug Rash with
Eosinophilia and Systemic Symptoms)
Affections musculo-squelettiques et
Peu fréquent
arthralgies, arthrite, dorsalgie, douleur du flanc,
systémiques
douleur musculo-squelettique, myalgie,
cervicalgie, ostéopénie, douleur aux extrémités,
tendinite, rhabdomyolyse
Affections du rein et des voies
Peu fréquent
insuffisance rénale, néphrite, lithiase rénale,
urinaires
nycturie, kystes rénaux, altération de la fonction
rénale, néphrite tubulo-interstitielle
Affections des organes de
Peu fréquent
dysfonction érectile, gynécomastie, symptômes
reproduction et du sein
de la ménopause
Classes de systèmes d'organes
Fréquence
Raltégravir
(seul ou en association avec
d'autres ARV)
Troubles généraux et anomalies au
Fréquent
asthénie, fatigue, fièvre
site d'administration
Peu fréquent
gêne thoracique, frissons, oedème de la face,
augmentation du tissu adipeux, sensation de
nervosité, malaise, masse sous-maxillaire,
oedème périphérique, douleur
Investigations
Fréquent
augmentation du taux d'alanine aminotransférase
(ALAT), lymphocytes atypiques, augmentation
du taux d'aspartate aminotransférase (ASAT),
augmentation du taux de triglycérides sanguins,
lipase augmentée, augmentation du taux
d'amylase pancréatique sanguine
Peu fréquent
numération des neutrophiles absolus diminuée,
phosphatase alcaline augmentée, albuminémie
diminuée, amylasémie augmentée, bilirubinémie
augmentée, cholestérolémie augmentée,
créatininémie augmentée, glycémie augmentée,
azote uréique du sang augmenté, créatine
phosphokinase augmentée, glycémie à jeun
augmentée, présence de glucose dans l'urine,
lipoprotéines de haute densité augmentées,
rapport international normalisé (INR) augmenté,
lipoprotéines de basse densité augmentées,
numération plaquettaire diminuée, globules
rouges : recherche positive dans l'urine, tour de
taille augmenté, prise de poids, globules blancs
diminués
Lésions, intoxications et
Peu fréquent
surdose accidentelle
complications liées aux procédures
Description de certains effets indésirables
Dans des études menées avec raltégravir 400 mg deux fois par jour, des cas de cancers ont été
rapportés chez les patients prétraités et chez les patients naïfs de traitement recevant le raltégravir en
association avec d'autres agents antirétroviraux. Les types et les incidences de cancers spécifiques
étaient ceux attendus dans une population hautement immunodéprimée. Dans ces études, le risque de
développement d'un cancer a été comparable dans les groupes recevant le raltégravir et dans ceux qui
recevaient les traitements comparateurs.
Des anomalies biologiques au niveau de la créatine phosphokinase (CPK) de Grade 2-4 ont été
observées chez des patients traités par raltégravir. Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été
rapportés. Utiliser le raltégravir avec prudence chez les patients ayant des antécédents de myopathie
ou de rhabdomyolyse ou présentant des facteurs de risque tels que la prise de médicaments connus
pour entraîner de tels effets (voir rubrique 4.4).
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, particulièrement chez les patients ayant des facteurs de
risque généralement avérés, une maladie VIH avancée ou une exposition à long terme à un traitement
par des associations d'antirétroviraux. La fréquence de ces cas n'est pas connue (voir rubrique 4.4).
Chez les patients porteurs du VIH présentant une immunodéficience sévère au moment de la mise en
place du TARC, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou
résiduelles peut survenir. Des cas de maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et
l'hépatite auto-immune) ont également été rapportés. Toutefois, le moment rapporté du début de la
maladie est plus variable et ces événements peuvent survenir de nombreux mois après la mise en place
du traitement (voir rubrique 4.4).
Dans les études cliniques chez des patients prétraités, des éruptions cutanées, quelle que soit leur
imputabilité au médicament, ont été plus fréquemment observées avec les associations comportant
raltégravir et darunavir par rapport aux associations contenant raltégravir sans darunavir ou darunavir
sans raltégravir. Les éruptions cutanées considérées par l'investigateur comme liées au médicament se
sont produites à des taux similaires. Les taux d'éruptions cutanées ajustés en fonction de l'exposition
(toutes causes confondues) ont été respectivement de 10,9, 4,2 et 3,8 pour 100 patients-années (PA) ;
les taux correspondants pour les éruptions cutanées liées au médicament ont été respectivement de 2,4,
1,1 et 2,3 pour 100 PA. Les éruptions cutanées observées dans les études cliniques ont été d'intensité
légère à modérée et n'ont pas entraîné l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).
Patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C
Lors des essais cliniques, il y avait 79 patients co-infectés avec une hépatite B, 84 co-infectés avec une
hépatite C et 8 patients co-infectés avec des hépatites B et C qui ont été traités avec du raltégravir en
association avec d'autres médicaments pour le VIH-1. Généralement, le profil de sécurité d'emploi de
raltégravir chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C a été comparable à celui
observé chez les patients sans co-infection par le virus de l'hépatite B et/ou C bien que les taux
d'anomalies des ASAT/ALAT aient été quelque peu supérieurs dans le sous-groupe de patients co-
infectés avec le virus de l'hépatite B et/ou C.
A la semaine 96, des anomalies biologiques de Grade 2 ou plus, représentant une aggravation du grade
par rapport aux valeurs initiales des ASAT, des ALAT ou de la bilirubinémie totale, ont été constatées
chez respectivement 29 %, 34 % et 13 % des patients co-infectés traités par raltégravir versus 11 %,
10 % et 9 % de tous les autres patients recevant du raltégravir. Chez les patients naïfs de traitement, à
la semaine 240, des anomalies biologiques de Grade 2 ou plus, représentant une aggravation du grade
par rapport aux valeurs initiales des ASAT, des ALAT ou de la bilirubinémie totale, ont été constatées
chez respectivement 22 %, 44 % et 17 % des patients co-infectés traités par raltégravir versus 13 %,
13 % et 5 % de tous les autres patients recevant du raltégravir.
Population pédiatrique
ISENTRESS 600 mg, comprimés pelliculés n'a pas été étudié dans la population pédiatrique (voir
rubrique 4.2).
Enfants et adolescents âgés de 2 à 18 ans
Le raltégravir a été étudié chez 126 patients prétraités, enfants et adolescents âgés de 2 à 18 ans,
infectés par le VIH-1, en association avec d'autres agents antirétroviraux dans l'étude IMPAACT
P1066 (voir rubriques 5.1 et 5.2). Sur les 126 patients, 96 ont reçu la dose recommandée de raltégravir
deux fois par jour.
Chez ces 96 enfants et adolescents, la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables liés au
médicament jusqu'à la semaine 48 ont été comparables à ceux observés chez les adultes.
Un patient a eu des effets indésirables de Grade 3 liés au médicament : hyperactivité psychomotrice,
comportement anormal et insomnie ; un patient a eu une éruption cutanée allergique grave de Grade 2
liée au médicament.
Un patient a présenté des anomalies des examens biologiques liées au médicament et considérées
comme graves : ASAT Grade 4 et ALAT Grade 3.
Nourrissons et jeunes enfants âgés de 4 semaines à moins de 2 ans
Chez ces 26 nourrissons et jeunes enfants, la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables
liés au médicament jusqu'à la semaine 48 ont été comparables à ceux observés chez les adultes.
Un patient a présenté un rash allergique grave de Grade 3 lié au médicament, ayant entraîné l'arrêt du
traitement.
Nouveau-nés exposés au VIH-1
Dans l'étude IMPAACT P1110 (voir rubrique 5.2), les nourrissons éligibles devaient être nés à au
moins 37 semaines de gestation et peser au moins 2 kg. Seize (16) nouveau-nés ont reçu 2 doses
d'Isentress dans les 2 premières semaines de vie, et 26 nouveau-nés ont reçu une dose quotidienne
pendant 6 semaines ; tous ont été suivis pendant 24 semaines. Il n'y a eu aucun effet indésirable
clinique lié au médicament et il y a eu trois effets indésirables biologiques liés au médicament (une
neutropénie transitoire de Grade 4 chez un sujet recevant de la zidovudine en prévention de la
transmission mère-enfant (PTME), et deux élévations de la bilirubine (l'une de Grade 1 et l'autre de
Grade 2) considérées comme non graves et ne nécessitant pas de traitement spécifique).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Aucune information spécifique n'est disponible concernant le traitement d'un surdosage de raltégravir.
En cas de surdosage, les mesures habituelles devront être mises en oeuvre, c'est-à-dire l'élimination du
produit non absorbé du tube digestif, l'instauration d'une surveillance clinique (y compris
électrocardiographique) et la mise en route d'un traitement symptomatique si nécessaire. Il faut
prendre en compte le fait que le raltégravir utilisé en clinique se présente sous forme de sel de
potassium. On ne sait pas dans quelle mesure le raltégravir peut être dialysable.
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antiviraux systémiques, inhibiteurs d'intégrase, Code ATC : J05AJ01.
Mécanisme d'action
Le raltégravir est un inhibiteur de transfert de brin médié par l'intégrase, actif contre le virus de
l'immunodéficience humaine (VIH-1). Le raltégravir inhibe l'activité catalytique de l'intégrase, une
enzyme codée par le VIH nécessaire à la réplication virale. L'inhibition de l'intégrase empêche
l'insertion covalente, ou intégration, du génome du VIH dans le génome de la cellule hôte. Les
génomes du VIH qui ne s'intègrent pas ne peuvent pas donner lieu à la production de nouvelles
particules virales infectieuses, et par conséquent l'inhibition de l'intégration empêche la propagation
de l'infection virale.
Activité antivirale in vitro
Dans des cultures de cellules lymphoïdes T humaines infectées par une lignée cellulaire adaptée (le
variant H9IIIB du VIH-1), le raltégravir, à des concentrations de 31 20 nM, a inhibé la réplication du
VIH-1 de 95 % (CI95) par rapport à une culture non traitée infectée par le virus. Par ailleurs, le
Résistance
La plupart des virus isolés, chez les patients en échec sous raltégravir, avaient un haut niveau de
résistance au raltégravir résultant de l'émergence de 2 mutations ou plus de l'intégrase. La plupart
présentaient une mutation au niveau de l'acide aminé 155 (N155 modifié en H), de l'acide aminé 148
(Q148 modifié en H, K ou R) ou de l'acide aminé 143 (Y143 modifié en H, C, ou R), ainsi qu'une ou
plusieurs mutations supplémentaires de l'intégrase (par exemple L74M, E92Q, T97A, E138A/K,
G140A/S, V151I, G163R, S230R). Les mutations diminuent la sensibilité virale au raltégravir et la
présence de mutations supplémentaires accroît la diminution de sensibilité au raltégravir. Les facteurs
qui réduisent la probabilité de développer une résistance comprennent une charge virale faible à
l'inclusion et l'utilisation d'autres agents antirétroviraux actifs. Les mutations à l'origine de la
résistance au raltégravir causent également en général une résistance à l'elvitégravir, un inhibiteur de
transfert de brin médié par l'intégrase. Les mutations au niveau de l'acide aminé 143 entraînent une
plus grande résistance au raltégravir qu'à l'elvitégravir, tandis que la mutation E92Q provoque une
résistance plus importante à l'elvitégravir qu'au raltégravir. Les virus présentant une mutation au
niveau de l'acide aminé 148, ainsi qu'une ou plusieurs mutations supplémentaires causant une
résistance au raltégravir, peuvent également présenter une résistance cliniquement significative au
dolutégravir.
Expérience clinique
La démonstration de l'efficacité de raltégravir était basée sur l'analyse des données à 96 semaines de
deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo (BENCHMRK 1 et
BENCHMRK 2, Protocoles 018 et 019) menées chez des patients adultes prétraités infectés par le
VIH-1, sur l'analyse des données à 240 semaines d'une étude randomisée, en double aveugle,
contrôlée versus comparateur actif (STARTMRK, Protocole 021) menée chez des patients adultes
infectés par le VIH-1 naïfs de traitement, et sur l'analyse des données à 96 semaines de l'étude
randomisée, en double aveugle, contrôlée versus comparateur actif (ONCEMRK, protocole 292)
menée chez des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement.
Efficacité
Patients adultes prétraités (400 mg deux fois par jour)
BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 (essais multicentriques randomisés, en double aveugle, contrôlés
versus placebo) évaluaient la sécurité d'emploi et l'activité antirétrovirale du raltégravir 400 mg deux
fois par jour versus placebo, en association à un traitement de fond optimisé (TO), chez des patients
infectés par le VIH, âgés de 16 ans ou plus, avec une résistance documentée à au moins 1 médicament
de chacune des 3 classes d'antirétroviraux (INTI, INNTI, IP). Avant la randomisation, les TO ont été
déterminés par l'investigateur sur la base des antécédents thérapeutiques du patient ainsi que des
résultats des tests de résistance virale génotypique et phénotypique à l'inclusion.
Les données démographiques des patients (sexe, âge et origine ethnique) et leurs caractéristiques à
l'inclusion étaient comparables entre les groupes recevant du raltégravir 400 mg deux fois par jour et
le placebo. Les patients ont été préalablement exposés à un nombre médian de 12 antirétroviraux
pendant une durée médiane de 10 ans. Un nombre médian de 4 ARV a été utilisé dans le TO.
Analyse des résultats à 48 semaines et à 96 semaines
Les résultats durables combinés des essais BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 (semaine 48 et
semaine 96) chez les patients traités à la dose recommandée de raltégravir 400 mg deux fois par jour
sont présentés dans le tableau 2.
BENCHMRK 1 et 2 combinés
48 semaines
96 semaines
Raltégravir
Placebo + TO
Raltégravir
Placebo + TO
400 mg
(n = 237)
400 mg
(N = 237)
2 fois/jour +
2 fois/jour +
Paramètre
TO
TO
(n = 462)
(N = 462)
Pourcentage de patients avec ARN-
VIH< 400 copies/mL (IC à 95 %)
Tous les patients
72 (68 ; 76)
37 (31 ; 44)
62 (57 ; 66)
28 (23 ; 34)
Caractéristiques à l'inclusion
ARN-VIH
> 100 000 copies/mL
62 (53 ; 69)
17 (9 ; 27)
53 (45 ; 61)
15 (8 ; 25)
100 000 copies/mL
82 (77 ; 86)
49 (41 ; 58)
74 (69 ; 79)
39 (31 ; 47)
Taux de CD4 50 cellules/mm3
61 (53 ; 69)
21 (13 ; 32)
51 (42 ; 60)
14 (7 ; 24)
> 50 et 200 cellules/mm
80 (73 ; 85)
44 (33 ; 55)
70 (62 ; 77)
36 (25 ; 48)
> 200 cellules/mm3
83 (76 ; 89)
51 (39 ; 63)
78 (70 ; 85)
42 (30 ; 55)
Score de sensibilité (GSS)§
0
52 (42 ; 61)
8 (3 ; 17)
46 (36 ; 56)
5 (1 ; 13)
1
81 (75 ; 87)
40 (30 ; 51)
76 (69 ; 83)
31 (22 ; 42)
2 et plus
84 (77 ; 89)
65 (52 ; 76)
71 (63 ; 78)
56 (43 ; 69)
Pourcentage de patients avec ARN-VIH
< 50 copies/mL (IC à 95 %)
Tous les patients
62 (57 ; 67)
33 (27 ; 39)
57 (52 ; 62)
26 (21 ; 32)
Caractéristiques à l'inclusion
ARN-VIH
> 100 000 copies/mL
48 (40 ; 56)
16 (8 ; 26)
47 (39 ; 55)
13 (7 ; 23)
100 000 copies/mL
73 (68 ; 78)
43 (35 ; 52)
70 (64 ; 75)
36 (28 ; 45)
Taux de CD4 50 cellules/mm3
50 (41 ; 58)
20 (12 ; 31)
50 (41 ; 58)
13 (6 ; 22)
> 50 et 200 cellules/mm
67 (59 ; 74)
39 (28 ; 50)
65 (57 ; 72)
32 (22 ; 44)
> 200 cellules/mm3
76 (68 ; 83)
44 (32 ; 56)
71 (62 ; 78)
41 (29 ; 53)
Score de sensibilité (GSS) §
0
45 (35 ; 54)
3 (0 ; 11)
41 (32 ; 51)
5 (1 ; 13)
1
67 (59 ; 74)
37 (27 ; 48)
72 (64 ; 79)
28 (19 ; 39)
2 et plus
75 (68 ; 82)
59 (46 ; 71)
65 (56 ; 72)
53 (40 ; 66)
Variation moyenne du taux de cellules CD4
(IC à 95 %), cellules/mm3
Tous les patients
109 (98 ; 121)
45 (32 ; 57)
123 (110 ; 137)
49 (35 ; 63)
Caractéristiques à l'inclusion
ARN-VIH
> 100 000 copies/mL
126 (107 ; 144)
36 (17 ; 55)
140 (115 ; 165)
40 (16 ; 65)
100 000 copies/mL
100 (86 ; 115)
49 (33 ; 65)
114 (98 ; 131)
53 (36 ; 70)
Taux de CD4 50 cellules/mm3
121 (100 ; 142)
33 (18 ; 48)
130 (104 ; 156)
42 (17 ; 67)
> 50 et 200 cellules/mm 104 (88 ; 119)
47 (28 ; 66)
123 (103 ; 144)
56 (34 ; 79)
> 200 cellules/mm3
104 (80 ; 129)
54 (24 ; 84)
117 (90 ; 143)
48 (23 ; 73)
Score de sensibilité (GSS)§
0
81 (55 ; 106)
11 (4 ; 26)
97 (70 ; 124)
15 (-0 ; 31)
1
113 (96 ; 130)
44 (24 ; 63)
132 (111 ; 154)
45 (24 ; 66)
2 et plus
125 (105 ; 144)
76 (48 ; 103)
134 (108 ; 159)
90 (57 ; 123)
Les sorties d'étude sont comptabilisées comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément l'étude sont
considérés comme des échecs à partir de cet arrêt.
Les pourcentages de patients ayant répondu avec un intervalle de confiance (IC) à 95 % sont rapportés.
Pour l'analyse selon les facteurs pronostiques, les échecs virologiques ont été reportés en pourcentages inférieurs à 400 et à
50 copies/mL. Pour la variation moyenne du taux de CD4, la valeur à l'inclusion a été reportée en cas d'échec virologique.
§ Le Score de Sensibilité Génotypique (GSS) a été défini par le nombre total d'ARV par voie orale du traitement de fond
optimisé (TO) auquel l'isolat viral du patient a montré une sensibilité génotypique sur la base des tests de résistance
génotypique. L'utilisation de l'enfuvirtide dans le TO chez les patients naïfs d'enfuvirtide a été comptabilisée comme
1 molécule active du TO.
De même, l'utilisation du darunavir chez les patients naïfs de darunavir a été comptabilisée comme 1 molécule active du
TO.
Le traitement par raltégravir a permis d'obtenir des charges virales ARN VIH plasmatiques
50 copies/mL chez 61,7 % des patients à la semaine 16, chez 62,1 % des patients à la semaine 48 et
chez 57,0 % à la semaine 96 (sorties d'étude = échec). Chez certains patients un rebond viral a été
Switch par raltégravir (400 mg deux fois par jour)
Les études SWITCHMRK 1 et 2 (Protocoles 032 et 033) visaient à évaluer des patients infectés par le
VIH recevant un traitement efficace (ARN VIH lors de la sélection < 50 copies/mL, schéma
thérapeutique stable depuis plus de trois mois) composé de lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg, deux
comprimés deux fois par jour, plus au moins 2 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse,
qui ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour poursuivre le traitement par lopinavir (+) ritonavir,
2 comprimés deux fois par jour (n = 174 et n = 178 respectivement) ou remplacer le lopinavir (+)
ritonavir par le raltégravir 400 mg deux fois par jour (n = 174 et n = 176 respectivement). Les patients
ayant des antécédents d'échec virologique n'ont pas été exclus et le nombre de traitements
antirétroviraux antérieurs n'était pas limité.
Ces études ont été interrompues après l'analyse primaire d'efficacité à 24 semaines car la non-
infériorité du raltégravir versus lopinavir (+) ritonavir n'a pas été démontrée. Dans ces deux études, à
la semaine 24, une charge virale ARN VIH inférieure à 50 copies/mL a été maintenue chez 84,4 % des
patients du groupe raltégravir versus 90,6 % du groupe lopinavir (+) ritonavir (sortie d'étude = échec).
Pour ce qui est du besoin d'administrer le raltégravir avec deux autres agents antirétroviraux actifs,
voir la rubrique 4.4.
Patients adultes naïfs de traitement (400 mg deux fois par jour)
L'étude STARTMRK (étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus
comparateur actif) évaluait la sécurité d'emploi et l'activité antirétrovirale de raltégravir 400 mg deux
fois par jour versus éfavirenz 600 mg au coucher, en association avec l'emtricitabine (+) fumarate de
ténofovir disoproxil chez des patients infectés par le VIH naïfs de traitement ayant une charge virale
supérieure à 5 000 copies/mL. La randomisation a été stratifiée en fonction de la charge virale ARN
VIH lors de la sélection ( 50 000 copies/mL et > 50 000 copies/mL) et du statut VHB ou VHC
(positif ou négatif).
Les données démographiques des patients (sexe, âge et origine ethnique) et leurs caractéristiques à
l'inclusion étaient comparables entre le groupe raltégravir 400 mg deux fois par jour et le groupe
éfavirenz 600 mg au coucher.
Analyse des résultats à 48 semaines et à 240 semaines
Concernant le critère primaire d'efficacité, le pourcentage de patients ayant obtenu une charge virale
ARN VIH inférieure à 50 copies/mL à la semaine 48 a été de 241/280 (86,1 %) dans le groupe traité
par le raltégravir et de 230/281 (81,9 %) dans le groupe traité par l'éfavirenz. La différence entre les
traitements (raltégravir - éfavirenz) a été de 4,2 %, avec un IC à 95 % de (-1,9 ; 10,3), ce qui démontre
que le raltégravir est non-inférieur à l'éfavirenz (valeur de p pour la non-infériorité < 0,001). A la
semaine 240, la différence entre les traitements (raltégravir - éfavirenz) a été de 9,5 %, avec un
IC à 95 % de (1,7 ; 17,3). Le tableau 3 présente les résultats (semaine 48 et semaine 240) chez les
patients de l'étude STARTMRK recevant la dose recommandée de raltégravir 400 mg deux fois par
jour.
Etude STARTMRK
48 semaines
240 semaines
Raltégravir
Efavirenz
Raltégravir
Efavirenz
Paramètre
400 mg
600 mg au
400 mg
600 mg au
2 fois/jour
coucher
2 fois/jour
coucher
(n = 281)
(n = 282)
(n = 281)
(n = 282)
Pourcentage de patients ayant un ARN VIH
< 50 copies/mL (IC à 95 %)
Tous les patients
86 (81 ; 90)
82 (77 ; 86)
71 (65 ; 76)
61 (55 ; 67)
Caractéristiques à l'inclusion
ARN VIH
> 100 000 copies/mL
91 (85 ; 95)
89 (83 ; 94)
70 (62 ; 77)
65 (56 ; 72)
100 000 copies/mL
93 (86 ; 97)
89 (82 ; 94)
72 (64 ; 80)
58 (49 ; 66)
Taux de CD4 50 cellules/mm3
84 (64 ; 95)
86 (67 ; 96)
58 (37 ; 77)
77 (58 ; 90)
> 50 et 200 cellules/mm3
89 (81 ; 95)
86 (77 ; 92)
67 (57 ; 76)
60 (50 ; 69)
> 200 cellules/mm3
94 (89 ; 98)
92 (87 ; 96)
76 (68 ; 82)
60 (51 ; 68)
Sous-type viral Clade B
90 (85 ; 94)
89 (83 ; 93)
71 (65 ; 77)
59 (52 ; 65)
Non clade B
96 (87 ; 100)
91 (78 ; 97)
68 (54 ; 79)
70 (54 ; 82)
Variation moyenne du taux de cellules CD4
(IC à 95 %), cellules/mm3
Tous les patients
189 (174 ; 204)
163 (148 ; 178)
374 (345 ; 403)
312 (284 ; 339)
Caractéristiques à l'inclusion
ARN VIH
> 100 000 copies/mL
196 (174 ; 219)
192 (169 ; 214)
392 (350 ; 435)
329 (293 ; 364)
100 000 copies/mL
180 (160 ; 200)
134 (115 ; 153)
350 (312 ; 388)
294 (251 ; 337)
Taux de CD4 50 cellules/mm3
170 (122 ; 218)
152 (123 ; 180)
304 (209 ; 399)
314 (242 ; 386)
> 50 et 200 cellules/mm3 193 (169 ; 217)
175 (151 ; 198)
413 (360 ; 465)
306 (264 ; 348)
> 200 cellules/mm3
190 (168 ; 212)
157 (134 ; 181)
358 (321 ; 395)
316 (272 ; 359)
Sous-type viral Clade B
187 (170 ; 204)
164 (147 ; 181)
380 (346 ; 414)
303 (272 ; 333)
Non clade B
189 (153 ; 225)
156 (121 ; 190)
332 (275 ; 388)
329 (260 ; 398)
Les sorties d'étude sont comptabilisées comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément l'étude sont
considérés comme des échecs à partir de cet arrêt.
Les pourcentages de patients ayant répondu avec un intervalle de confiance (IC) à 95 % sont rapportés.
Pour l'analyse selon les facteurs pronostiques, les échecs virologiques ont été reportés pour les pourcentages inférieurs à 50
et à 400 copies/mL. Pour la variation moyenne du taux de CD4, la valeur à l'inclusion a été reportée en cas d'échec
virologique.
Notes : Les analyses sont basées sur toutes les données disponibles.
Le raltégravir et l'éfavirenz ont été administrés avec l'emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil.
Traitement chez le patient adulte naïf de traitement (1 200 mg [2 x 600 mg] une fois par jour)
ONCEMRK, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus comparateur
actif (protocole 292), a évalué la sécurité d'emploi et l'activité anti-rétrovirale du raltégravir 1 200 mg
une fois par jour + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil versus raltégravir 400 mg deux
fois par jour, en association avec emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil chez le patient
infecté par le VIH, naïf de traitement avec un ARN VIH > 1 000 copies/mL. La randomisation était
stratifiée en fonction des niveaux d'ARN VIH ( 100 000 copies/mL et > 100 000 copies/mL) et du
statut d'hépatite B ou C (positif ou négatif).
Les données démographiques des patients (genre, âge et origine ethnique) et les caractéristiques à
l'inclusion étaient similaires entre le groupe recevant raltégravir 1 200 mg une fois par jour, et celui
recevant raltégravir 400 mg deux fois par jour.
Analyse des résultats à 48 et 96 semaines
Concernant le critère primaire d'efficacité, le pourcentage de patients ayant obtenu une charge virale
ARN VIH < 40 copies/mL à la semaine 48 a été de 472/531 (88,9 %) dans le groupe recevant
raltégravir 1 200 mg une fois par jour et de 235/266 (88,3 %) dans le groupe recevant raltégravir
400 mg deux fois par jour. La différence entre les traitements (raltégravir 1 200 mg une fois par jour-
raltégravir 400 mg deux fois par jour) a été de 0,5 %, avec un IC à 95 % (-4,2 ; 5,2) ce qui démontre
que le raltégravir 1 200 mg une fois par jour est non-inférieur au raltégravir 400 mg deux fois par jour.
Tableau 4
Résultats d'efficacité aux semaines 48 et 96
Etude ONCEMRK
48 semaines
96 semaines
Raltégravir 600 mgRaltégravir 400 mg Raltégravir 600 mg Raltégravir 400 mg
(1 200 mg
deux fois par jour
(1 200 mg
deux fois par jour
une fois par jour)
(N = 266)
une fois par jour)
(N = 266)
(N = 531)
(N = 531)
Pourcentage de patients ayant un
ARN VIH < 40 copies/mL (IC à 95 %)
Tous les patients
88,9 (85,9 ; 91,4)
88,3 (83,9 ; 91,9)
81,5 (78,0 ; 84,8)
80,1 (74,8 ; 84,7)
Caractéristiques à l'inclusion
ARN VIH > 100 000 copies/mL
86,7 (80,0 ; 91,8)
83,8 (73,4 ; 91,3)
84,7 (77,5 ; 90,3)
82,9 (72,0 ; 90,8)
100 000 copies/mL
97,2 (94,9 ; 98,7)
97,7 (94,3 ; 99,4)
91,9 (88,5 ; 94,5)
93,0 (89,1 ; 97,1)
Taux de CD4 200 cellules/mm3
85,1 (74,3 ; 92,6)
87,9 (71,8 ; 96,6)
79,0 (66,8 ; 88,3)
80 (61,4 ; 92,3)
> 200 cellules/mm3
95,6 (93,2 ; 97,3)
94,5 (90,6 ; 97,1)
91,4 (88,3 ; 93,9)
92,2 (87,6 ; 95,5)
Sous-type viral Clade B
94,6 (91,4 ; 96,8)
93,7 (89,0 ; 96,8)
90,0 (86,0 ; 93,2)
88,9 (83,0 ; 93,3)
Non clade B
93,6 (89,1 ; 96,6)
93,2 (84,9 ; 97,8)
89,5 (84,1 ; 93,6)
94,4 (86,2 ; 98,4)
Variation moyenne du taux de cellules
CD4 (IC à 95 %) ; cellules/mm3
Tous les patients
232 (215 ; 249)
234 (213 ; 255)
262 (243 ; 280)
262 (232 ; 288)
Caractéristiques à l'inclusion
ARN VIH > 100 000 copies/mL
276 (245 ; 308)
256 (218 ; 294)
297 (263 ; 332)
281 (232 ; 285)
100 000 copies/mL
214 (194 ; 235)
225 (199 ; 251)
248 (225 ; 270)
254 (224 ; 285)
Taux de CD4 200 cellules/mm3
209 (176 ; 243)
209 (172 ; 245)
239 (196 ; 281)
242 (188 ; 296)
> 200 cellules/mm3
235 (216 ; 255)
238 (214 ; 262)
265 (245 ; 286)
265 (237 ; 294)
Sous-type viral Clade B
232 (209 ; 254)
240 (213 ; 266)
270 (245 ; 296)
267 (236 ; 297)
Non clade B
233 (205 ; 261)
226 (191 ; 261)
246 (219 ; 274)
259 (211 ; 307)
Les sorties d'étude sont considérées comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément l'étude sont considérés
comme des échecs à partir de cet arrêt.
Les pourcentages de patients ayant répondu avec un intervalle de confiance (IC) à 95 % sont rapportés.
Pour l'analyse selon les facteurs pronostiques, les échecs virologiques ont été reportés pour les pourcentages inférieurs à
40 copies/mL. Pour la variation moyenne du taux de CD4, la valeur à l'inclusion a été reportée en cas d'échec virologique.
Le raltégravir 1 200 mg une fois par jour et le raltégravir 400 mg deux fois par jour ont été administrés avec de
l'emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Il a été démontré chez les volontaires sains ayant reçu des doses uniques de raltégravir par voie orale à
jeun, que le raltégravir est rapidement absorbé avec un tmax d'environ 3 heures après administration.
L'ASC et la Cmax du raltégravir augmentent proportionnellement à la dose sur l'intervalle de doses
allant de 100 mg à 1 600 mg. La C12 h du raltégravir augmente proportionnellement à la dose sur
l'intervalle de doses allant de 100 mg à 800 mg et elle augmente légèrement moins que
proportionnellement à la dose sur l'intervalle de doses allant de 100 mg à 1 600 mg.
En cas d'administration deux fois par jour, l'état d'équilibre pharmacocinétique est atteint rapidement
dans un délai d'environ 2 jours. On note peu ou pas d'accumulation au niveau de l'ASC et de la Cmax
et une légère accumulation au niveau de la C12 h. La biodisponibilité absolue du raltégravir n'a pas été
établie.
Le raltégravir 1 200 mg une fois par jour est également rapidement absorbé avec un Tmax médian
d'environ 1,5 à 2 heures à jeun et génère un pic d'absorption plus élevé avec une Cmax qui a tendance à
Le raltégravir 400 mg deux fois par jour peut être administré avec ou sans nourriture. Dans les études
pivots de sécurité d'emploi et d'efficacité chez les patients infectés par le VIH, le raltégravir a été
administré sans tenir compte de l'alimentation. L'administration de doses multiples de raltégravir
après un repas modérément riche en graisses n'a pas eu d'incidence cliniquement significative sur
l'ASC du raltégravir (augmentation de 13 % par rapport à l'administration à jeun). La C12 h a augmenté
de 66 % et la Cmax de 5 % après un repas modérément riche en graisses comparé à l'administration à
jeun. L'administration du raltégravir après un repas riche en graisses a multiplié approximativement
l'ASC et la Cmax d'un facteur 2 et la C12 h d'un facteur 4,1. L'administration du raltégravir après un
repas pauvre en graisses a diminué l'ASC et la Cmax respectivement de 46 % et de 52 % ; la C12 h est
restée globalement inchangée. L'administration avec la nourriture semble accroître la variabilité
pharmacocinétique par rapport à l'administration à jeun.
Les comprimés de raltégravir à 600 mg (2 x 600 mg une fois par jour) peuvent être administrés avec
ou sans nourriture. Une étude de dose unique évaluant l'effet des aliments a démontré un effet
similaire ou moindre avec le raltégravir 1 200 mg une fois par jour comparé au raltégravir 400 mg
deux fois par jour lors de la prise d'un repas riche ou pauvre en graisses. L'administration de
raltégravir 1 200 mg une fois par jour avec un repas pauvre en graisses a entraîné une diminution de
42 % de l'ASC0-, une diminution de 52 % de la Cmax et une diminution de 16 % de la C24 h.
L'administration d'un repas riche en graisses a entraîné une augmentation de 1,9 % de l'ASC0-, une
diminution de 28 % de la Cmax et une diminution de 12 % de la C24 h.
Globalement, une variabilité considérable a été observée dans la pharmacocinétique du raltégravir.
Dans les études BENCHMRK 1 et 2, le coefficient de variation (CV) de la variabilité inter-
individuelle de la C12 h observée était de 212 % et le CV de la variabilité intra-individuelle de la C12 h
observée était de 122 %. Les sources de variabilité peuvent inclure des différences d'administration au
regard de la nourriture et de l'utilisation concomitante de médicaments.
Distribution
Le raltégravir est lié aux protéines plasmatiques humaines à environ 83 % sur l'intervalle de
concentrations de 2 à 10 µM.
Le raltégravir traverse facilement la barrière placentaire chez le rat, mais ne pénètre pas de manière
notable dans le cerveau.
Dans deux études chez des patients infectés par le VIH-1 ayant reçu 400 mg de raltégravir deux fois
par jour, le raltégravir a été décelé facilement dans le liquide céphalorachidien. Dans la première étude
(n = 18), la concentration médiane dans le liquide céphalorachidien représentait 5,8 % (écart de 1 à
53,5 %) de la concentration plasmatique correspondante. Dans la seconde étude (n = 16), la
concentration médiane dans le liquide céphalorachidien représentait 3 % (écart de 1 à 61 %) de la
concentration plasmatique correspondante. Ces proportions médianes étaient environ 3 à 6 fois
inférieures à celles de la fraction non liée de raltégravir dans le plasma.
Biotransformation et excrétion
La demi-vie apparente d'élimination terminale du raltégravir est d'environ 9h, avec une demi-vie de
phase plus courte (environ 1h) représentant la majeure partie de l'ASC. Après administration d'une
dose orale de raltégravir radiomarqué, environ 51 % et 32 % de la dose sont éliminés respectivement
dans les fèces et dans l'urine. Dans les fèces, seul le raltégravir a été retrouvé, dont la majeure partie
proviendrait de l'hydrolyse du glucuronide du raltégravir sécrété dans la bile tel qu'observé dans les
études précliniques. Deux composants, à savoir le raltégravir et le glucuronide du raltégravir, ont été
Polymorphisme de l'UGT1A1
Dans une étude comparant 30 sujets de génotype *28/*28 à 27 sujets de génotype sauvage, le rapport
des moyennes géométriques (IC à 90 %) des ASC a été de 1,41 (0,96 ; 2,09) et le rapport des
moyennes géométriques de la C12 h a été de 1,91 (1,43 ; 2,55). Des adaptations posologiques ne sont
pas considérées nécessaires chez les sujets ayant une activité UGT1A1 réduite due à un
polymorphisme génétique.
Populations particulières
Population pédiatrique
Dans une étude de comparaison de formulation, chez des adultes volontaires sains, la biodisponibilité
orale du comprimé à croquer et des granulés pour suspension buvable a été supérieure en comparaison
à celle du comprimé à 400 mg. Dans cette étude, l'administration du comprimé à croquer lors d'un
repas riche en matières grasses a conduit en moyenne à une diminution de 6 % de l'ASC, à une
diminution de la Cmax de 62 %, et une augmentation de 188 % de la C12 h comparé à l'administration à
jeun. L'administration du comprimé à croquer lors d'un repas riche en matières grasses n'influence
pas la pharmacocinétique du raltégravir d'une façon cliniquement significative et le comprimé à
croquer peut être administré sans tenir compte de l'alimentation. L'effet de la nourriture sur les
granulés pour suspension buvable n'a pas été étudié.
Le tableau 5 montre les paramètres pharmacocinétiques du comprimé à 400 mg, du comprimé à
croquer et des granulés pour suspension buvable en fonction du poids corporel.
Tableau 5
Paramètres pharmacocinétiques du raltégravir lors de l'étude IMPAACT P1066 après
administration des posologies de la rubrique 4.2 (excluant les nouveau-nés)
Moyenne géométrique Moyenne géométrique
Poids
Formulation
Posologie
N*
corporel
(%CV)
(%CV)
ASC 0-12h (M*h)
C12 h (nM)
Comprimé
25 kg
400 mg deux fois/j
18
14,1 (
pelliculé
121 %)
233 (157 %)
Posologie en fonction du
Comprimé à
poids, voir les tableaux sur
25 kg
9
22,1 (
croquer
la posologie du comprimé à
36 %)
113 (80 %)
croquer
Posologie en fonction du
De 11 kg à
Comprimé à
poids, voir les tableaux sur 13
18,6 (
moins de 25 kg
croquer
la posologie du comprimé à
68 %)
82 (123 %)
croquer
Posologie en fonction du
De 3 kg à
Suspension
poids, voir le tableau sur la 19
24,5 (
moins de 20 kg
buvable
posologie des granulés
43 %)
113 (69 %)
pour suspension buvable
*Nombre de patients avec des données de pharmacocinétique intensive à la dose finale recommandée.
Coefficient géométrique de variation
Sujets âgés
Il n'y a pas eu d'effet cliniquement significatif de l'âge sur la pharmacocinétique du raltégravir
400 mg deux fois par jour sur l'ensemble des âges étudiés. Il n'y a pas eu d'effet cliniquement
significatif de l'âge sur la pharmacocinétique du raltégravir 1 200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour
sur l'ensemble des âges étudiés dans ONCEMRK.
Insuffisance rénale
La clairance rénale du médicament inchangé est une voie mineure d'élimination. Chez l'adulte, il n'y
a eu aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante entre les patients avec une
insuffisance rénale sévère et les sujets sains (voir rubrique 4.2 du RCP du raltégravir 400 mg deux fois
par jour). Etant donné que l'on ne sait pas dans quelle mesure le raltégravir peut être dialysable, il
conviendra d'éviter l'administration avant une séance de dialyse. Aucune étude sur l'insuffisance
rénale n'a été menée avec le raltégravir 1 200 mg une fois par jour ; cependant, sur la base des
résultats observés avec le raltégravir 400 mg deux fois par jour, il n'est pas attendu d'effet
cliniquement significatif.
Insuffisance hépatique
Le raltégravir est éliminé principalement par glucuronidation dans le foie. Chez l'adulte, il n'y a eu
aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante entre les patients avec une insuffisance
hépatique modérée et les sujets sains. L'effet de l'insuffisance hépatique sévère sur la
pharmacocinétique du raltégravir n'a pas été étudié (voir rubriques 4.2 et 4.4 du RCP de raltégravir
400 mg deux fois par jour). Aucune étude sur l'insuffisance hépatique n'a été menée avec le
raltégravir 1 200 mg une fois par jour ; cependant, sur la base des résultats observés avec le raltégravir
400 mg deux fois par jour, il n'est pas attendu d'effet cliniquement significatif pour l'insuffisance
hépatique légère à modérée.
5.3 Données de sécurité préclinique
Des études précliniques de toxicologie incluant des études conventionnelles de pharmacologie de
sécurité, de toxicité par administration répétée, de génotoxicité, de toxicité sur le développement, et de
toxicité juvénile, ont été conduites avec le raltégravir, chez les souris, les rats, les chiens et les lapins.
Des effets à des niveaux d'exposition dépassant suffisamment les niveaux d'exposition clinique n'ont
pas révélé de risques particuliers chez l'homme.
Potentiel mutagène
Aucun potentiel mutagène ou génotoxique n'a été observé dans les tests de mutagenèse microbienne in
vitro (Ames), les tests d'élution alcaline in vitro à la recherche d'une cassure de l'ADN et les tests
d'aberrations chromosomiques in vitro et in vivo.
Potentiel cancérogène
Une étude de cancérogénèse sur le raltégravir conduite chez la souris n'a montré aucun potentiel
cancérogène. Aux plus fortes doses, 400 mg/kg/jour pour les femelles et 250 mg/kg/jour pour les
mâles, l'exposition systémique était comparable à celle obtenue avec la dose clinique de 1 200 mg une
fois par jour. Chez le rat, des tumeurs (carcinome à cellules squameuses) du nez/rhino-pharynx ont été
observées à des doses de 300 et 600 mg/kg/jour chez les femelles et 300 mg/kg/jour chez les mâles.
Cette néoplasie a pu être provoquée par le dépôt local et/ou l'aspiration du médicament par la
muqueuse du nez/rhino-pharynx lors de l'administration orale par gavage, entraînant une irritation et
une inflammation chroniques ; il est probable que cet effet soit peu pertinent par rapport à l'utilisation
clinique habituelle. A la dose sans effet toxique (NOAEL : No Observable Adverse Effect Level)
l'exposition systémique était comparable à celle obtenue avec la dose clinique de 1 200 mg une fois
par jour. Les études standards de génotoxicité pour évaluer les effets mutagènes et clastogènes ont été
négatives.
Aucun effet tératogène n'a été observé avec le raltégravir au cours des études de toxicité sur le
développement chez le rat et le lapin. Une légère augmentation de l'incidence de côtes surnuméraires,
une variante dans le processus normal de développement, a été observée chez les foetus de rates
exposées au raltégravir à environ 4,4 fois l'exposition humaine, obtenue avec la dose recommandée
chez l'humain, sur la base de l'ASC0-24 h. Aucun effet sur le développement n'a été observé à 3,4 fois
l'exposition humaine, obtenue avec la dose recommandée chez l'humain. Des résultats similaires n'ont
pas été observés chez les lapins.
6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Comprimé nu
- Cellulose microcristalline
- Hypromellose 2910
- Stéarate de magnésium
- Croscarmellose sodique
Pelliculage
- Lactose monohydraté
- Hypromellose 2910
- Dioxyde de titane
- Triacétine
- Oxyde de fer jaune
- Oxyde de fer noir
Le comprimé peut également contenir des traces de cire de carnauba.
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
2 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
Conserver le flacon soigneusement fermé, avec le dessicant pour protéger de l'humidité.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) avec bouchon sécurité enfant en polypropylène, un
opercule thermoscellé et du déshydratant de gel de silice.
Deux conditionnements sont disponibles : 1 flacon de 60 comprimés et un conditionnement multiple
contenant 180 comprimés (3 flacons de 60).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination
Pas d'exigences particulières pour l'élimination.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
8.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/07/436/006
EU/1/07/436/007
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 20 décembre 2007
Date de dernier renouvellement : 14 mai 2014
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site de l'Agence européenne des
médicaments http://www.ema.europa.eu.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
ISENTRESS 25 mg, comprimés à croquer
ISENTRESS 100 mg, comprimés à croquer
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé à croquer contient 25 mg de raltégravir (sous forme potassique).
Chaque comprimé à croquer contient 100 mg de raltégravir (sous forme potassique).
Excipients à effet notoire 25 mg :
Chaque comprimé à croquer contient jusqu'à : 0,54 mg de fructose, 0,47 mg d'aspartam (E 951),
3,5 mg de saccharose et 1,5 mg de sorbitol (E 420).
Excipients à effet notoire 100 mg :
Chaque comprimé à croquer contient jusqu'à : 1,07 mg de fructose, 0,93 mg d'aspartam (E 951), 7 mg
de saccharose et 2,9 mg de sorbitol (E 420).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé à croquer.
Comprimé à croquer 25 mg
Comprimé à croquer, de couleur jaune pâle, de forme ronde, portant le logo MSD corporate sur une
face et « 473 » sur l'autre face.
Comprimé à croquer 100 mg
Comprimé à croquer sécable, de couleur orange pâle, de forme ovale, comportant une barre de
sécabilité sur les deux faces, avec sur une face le logo MSD corporate et « 477 », et sans inscription
sur l'autre face.
Le comprimé peut être divisé en deux doses égales de 50 mg.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
ISENTRESS est indiqué, en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, dans le traitement
de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1) (voir rubriques 4.2, 4.4, 5.1 et 5.2).
4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par
le VIH.
Posologie
ISENTRESS doit être utilisé en association avec d'autres agents antirétroviraux (ARV) actifs (voir
rubriques 4.4 et 5.1).
La posologie maximale pour le comprimé à croquer est de 300 mg deux fois par jour. En raison de la
différence des profils pharmacocinétiques, ni les comprimés à croquer ni les granulés pour suspension
buvable ne doivent être remplacés par le comprimé à 400 mg ou le comprimé à 600 mg (voir
Population pédiatrique
Enfants d'au moins 11 kg : dose du comprimé à croquer établie en fonction du poids jusqu'à la dose
maximale de 300 mg, deux fois par jour tel que spécifié dans les tableaux 1 et 2. Les comprimés à
croquer sont disponibles en 25 mg et 100 mg sécable.
Voir rubrique 5.2 concernant les données limitées sur lesquelles sont basées les recommandations
posologiques.
Tableau 1
Posologie recommandée
d'ISENTRESS comprimés à croquer chez les enfants d'au moins 25 kg
Poids corporel
Dose
Nombre de comprimés à croquer
(kg)
De 25 kg à moins de 28 kg
150 mg 2 fois par jour
1,5 x 100 mg 2 fois par jour
De 28 kg à moins de 40 kg
200 mg 2 fois par jour
2 x 100 mg 2 fois par jour
Au moins 40 kg
300 mg 2 fois par jour
3 x 100 mg 2 fois par jour
* La posologie recommandée en fonction du poids pour les comprimés à croquer est basée sur une dose
d'environ 6 mg/kg administrée 2 fois par jour (voir rubrique 5.2)
Le comprimé à croquer de 100 mg est divisible en deux doses égales de 50 mg. Cependant, casser le
comprimé doit être évité lorsque cela est possible.
Chez les patients âgés d'au moins 4 semaines et pesant au moins 3 kg et moins de 25 kg, la dose est
établie en fonction du poids, comme spécifié dans le tableau 2.
Les patients pesant entre 11 et 20 kg peuvent prendre soit la suspension buvable, soit les comprimés à
croquer, comme indiqué dans le tableau 2. Les patients peuvent continuer à prendre la suspension
buvable tant que leur poids est inférieur à 20 kg. Se référer au tableau 2 pour la posologie appropriée
(voir rubrique 5.1).
Tableau 2
Posologie recommandée
d'ISENTRESS, granulés pour suspension buvable et comprimés à
croquer, chez les enfants âgés d'au moins 4 semaines et pesant de 3 à 25 kg
Poids corporel
Volume (dose) de suspension
Nombre de comprimés à
(kg)
à administrer
croquer
De 3 à moins de 4 kg
2,5 mL (25 mg) 2 fois par jour
De 4 à moins de 6 kg
3 mL (30 mg) 2 fois par jour
De 6 à moins de 8 kg
4 mL (40 mg) 2 fois par jour
De 8 à moins de 11 kg
6 mL (60 mg) 2 fois par jour
De 11 à moins de 14 kg
8 mL (80 mg) 2 fois par jour
3 x 25 mg 2 fois par jour
De 14 à moins de 20 kg
10 mL (100 mg) 2 fois par jour
1 x 100 mg 2 fois par jour
De 20 à moins de 25 kg
1,5 x 100 mg 2 fois par jour
La posologie recommandée en fonction du poids pour les comprimés à croquer et la suspension
buvable dans 10 mL d'eau est basée sur une dose d'environ 6 mg/kg administrée 2 fois par jour (voir
rubrique 5.2).
Pour un poids compris entre 11 et 20 kg, l'une ou l'autre formulation peut être utilisée.
NB : les comprimés à croquer sont disponibles en comprimés de 25 mg et 100 mg.
Le comprimé à croquer de 100 mg peut être divisé en deux doses égales de 50 mg.
Cependant, il faut éviter autant que possible de casser les comprimés.
Il n'y a pas de données disponibles chez les nouveau-nés prématurés. L'utilisation d'ISENTRESS
n'est pas recommandée chez les nouveau-nés prématurés.
Les rendez-vous médicaux prévus pour les patients doivent être respectés car la posologie
d'ISENTRESS doit être ajustée à la croissance de l'enfant.
ISENTRESS est également disponible pour les adultes et les enfants (pesant au moins 40 kg), sous
forme de comprimé à 600 mg devant être administré à la posologie de 1 200 mg une fois par jour
(2 comprimés de 600 mg) chez les patients naïfs de traitement ou les patients virologiquement
contrôlés par un traitement initial d'ISENTRESS 400 mg en deux prises par jour. Se référer au RCP
du comprimé à 600 mg pour plus d'informations sur la posologie.
Sujets âgés
Les informations concernant l'utilisation du raltégravir chez le sujet âgé sont limitées (voir
rubrique 5.2). ISENTRESS devra donc être utilisé avec prudence dans cette population.
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux (voir
rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique
légère à modérée. La sécurité et l'efficacité du raltégravir n'ont pas été établies chez les patients ayant
des troubles hépatiques sévères sous-jacents. ISENTRESS devra donc être utilisé avec prudence chez
les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Mode d'administration
Voie orale.
Les comprimés à croquer d'ISENTRESS peuvent être administrés avec ou sans aliments (voir
rubrique 5.2).
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Données générales
Les patients doivent être informés que les traitements antirétroviraux actuels ne guérissent pas
l'infection par le VIH et qu'ils n'ont pas démontré leur capacité à prévenir le risque de transmission du
VIH par voie sanguine. Bien qu'il ait été démontré qu'un traitement antirétroviral efficace sur le plan
virologique réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de
transmission ne peut être exclu. Afin de prévenir toute transmission, des précautions doivent être
prises conformément aux recommandations nationales.
Le raltégravir a une barrière génétique à la résistance relativement basse. Par conséquent, chaque fois
que possible, le raltégravir doit être administré avec deux autres agents antirétroviraux actifs afin de
réduire le risque d'échec virologique et le développement de résistance (voir rubrique 5.1).
Chez les patients naïfs de traitement, les données issues de l'étude clinique menée avec le raltégravir
sont limitées à son utilisation en association avec deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase
inverse (INTI) (emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil).
Des cas de dépression, incluant des idées et des comportements suicidaires, ont été rapportés
particulièrement chez des patients ayant un antécédent de dépression ou de maladie psychiatrique. Le
raltégravir doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant un antécédent de dépression ou de
maladie psychiatrique.
Insuffisance hépatique
La sécurité et l'efficacité du raltégravir n'ont pas été établies chez les patients ayant des troubles
hépatiques sévères sous-jacents. Le raltégravir devra donc être utilisé avec prudence chez les patients
ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Les patients ayant un dysfonctionnement hépatique préexistant, y compris une hépatite chronique,
présentent une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique en cas de traitement par des
associations antirétrovirales et doivent être surveillés selon les pratiques habituelles. En cas de
manifestation d'une aggravation des problèmes hépatiques chez ces patients, une interruption ou un
arrêt du traitement doit être envisagé.
Il y a un risque plus élevé d'évènements indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals chez
les patients atteints d'une hépatite B ou C chronique et traités par une association antirétrovirale.
Ostéonécrose
Bien que l'étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la
consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas
d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au
VIH et/ou ayant été exposés à un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est
conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une
raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des
manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été
observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement
par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les
infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies à Pneumocystis
jiroveci (anciennement appelé Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et
un traitement doit être instauré si nécessaire.
Des cas de maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont
également été rapportés dans le cadre d'une restauration immunitaire. Toutefois, le moment rapporté
du début de la maladie est plus variable et ces événements peuvent survenir de nombreux mois après
la mise en place du traitement.
Anti-acides
L'administration concomitante de raltégravir avec des anti-acides contenant de l'aluminium et du
magnésium a entraîné une diminution des concentrations plasmatiques du raltégravir. L'administration
concomitante de raltégravir avec des anti-acides contenant de l'aluminium et/ou du magnésium n'est
pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Le raltégravir doit être utilisé avec prudence en cas de co-administration avec de puissants inducteurs
de l'uridine diphosphate glucuronosyltransférase (UGT) 1A1 (comme la rifampicine). La rifampicine
réduit les concentrations plasmatiques du raltégravir ; l'impact sur l'efficacité du raltégravir n'est pas
connu. Cependant, si la co-administration avec la rifampicine ne peut être évitée, un doublement de la
dose de raltégravir peut être envisagé chez l'adulte. Il n'y a pas de données pour guider la co-
administration de raltégravir avec la rifampicine chez les patients âgés de moins de 18 ans (voir
rubrique 4.5).
Myopathie et rhabdomyolyse
Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été rapportés. A utiliser avec prudence chez les
patients ayant des antécédents de myopathie ou de rhabdomyolyse ou présentant des facteurs de risque
tels que la prise de médicaments connus pour entraîner de tels effets (voir rubrique 4.8).
Réactions cutanées et d'hypersensibilité sévères
Des réactions cutanées sévères, mettant potentiellement en jeu le pronostic vital, voire fatales ont été
rapportées chez des patients prenant raltégravir, en association dans la plupart des cas avec des
médicaments susceptibles d'entraîner de telles réactions. Celles-ci incluent des cas de syndrome de
Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique. Des réactions d'hypersensibilité ont également
été rapportées et ont été caractérisées par une éruption cutanée, des symptômes généraux et parfois par
des dysfonctionnements d'organes, y compris une insuffisance hépatique. Le raltégravir et les autres
médicaments suspectés doivent être interrompus immédiatement dès la survenue de signes ou
symptômes de réactions cutanées sévères ou de réactions d'hypersensibilité (tels que mais pas
exclusivement : éruption cutanée sévère, éruption cutanée avec fièvre, malaise général, fatigue,
douleur musculaire ou articulaire, phlyctènes, lésions buccales, conjonctivite, oedème de la face,
hépatite, éosinophilie, angio-oedème). L'état clinique, y compris les aminotransférases hépatiques,
devront être surveillés et un traitement médical approprié devra être initié. Un retard dans l'arrêt du
traitement par raltégravir ou d'un des autres agents suspectés après l'apparition d'une éruption cutanée
sévère peut mettre en jeu le pronostic vital.
Réactions cutanées
Des cas d'éruption cutanée ont été plus fréquemment rapportés chez les patients prétraités recevant
une association comportant raltégravir et darunavir versus les patients recevant le raltégravir sans
darunavir ou le darunavir sans raltégravir (voir rubrique 4.8).
Comprimés à croquer de 25 mg
Fructose
Ce médicament contient jusqu'à 0,54 mg de fructose par comprimé.
Le fructose peut abîmer les dents.
Sorbitol
Ce médicament contient jusqu'à 1,5 mg de sorbitol (E 420) par comprimé.
La teneur en sorbitol dans les médicaments à usage oral peut affecter la biodisponibilité d'autres
médicaments à usage oral administrés de façon concomitante.
Aspartam
Ce médicament contient de l'aspartam (E 951), une source de phénylalanine. Chaque comprimé à
croquer de 25 mg contient jusqu'à 0,47 mg d'aspartam, correspondant à jusqu'à 0,05 mg de
phénylalanine. Cela peut être nocif pour les patients présentant une phénylcétonurie.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
Saccharose
Ce médicament contient jusqu'à 3,5 mg de saccharose par comprimé à croquer de 25 mg.
Cela peut être nocif pour les dents.
Les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du
galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce
médicament.
Comprimés à croquer de 100 mg
Fructose
Ce médicament contient jusqu'à 1,07 mg de fructose par comprimé.
Le fructose peut abîmer les dents.
Sorbitol
Ce médicament contient jusqu'à 2,9 mg de sorbitol (E 420) par comprimé.
La teneur en sorbitol dans les médicaments à usage oral peut affecter la biodisponibilité d'autres
médicaments à usage oral administrés de façon concomitante.
Aspartam
Ce médicament contient de l'aspartam (E 951), une source de phénylalanine. Chaque comprimé à
croquer de 100 mg contient jusqu'à 0,93 mg d'aspartam, correspondant à jusqu'à 0,10 mg de
phénylalanine. Cela peut être nocif pour les patients présentant une phénylcétonurie.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
Saccharose
Ce médicament contient jusqu'à 7 mg de saccharose par comprimé à croquer de 100 mg.
Cela peut être nocif pour les dents.
Les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du
galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce
médicament.
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les études in vitro montrent que le raltégravir n'est pas un substrat des enzymes du cytochrome P450
(CYP), qu'il n'a pas d'effet inhibiteur sur les CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19,
CYP2D6 ou CYP3A, qu'il n'a pas d'effet inhibiteur sur les UDP- glucuronosyltransférases (UGT)
1A1 et 2B7 ni d'effet inducteur sur le CYP3A4, et qu'il n'inhibe pas le transport médié par la
glycoprotéine P. Sur la base de ces données, il n'est pas attendu que le raltégravir modifie la
pharmacocinétique des médicaments qui sont des substrats de ces enzymes ou de la glycoprotéine P.
Sur la base des études in vitro et in vivo, le raltégravir est principalement métabolisé par
glucuronidation médiée par l'UGT1A1.
Effet du raltégravir sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Dans les études d'interactions, le raltégravir n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la
pharmacocinétique de l'étravirine, du maraviroc, du fumarate de ténofovir disoproxil, des
contraceptifs hormonaux, de la méthadone, du midazolam ou du bocéprévir.
Dans certaines études, la co-administration de raltégravir avec le darunavir a entraîné une légère
diminution des concentrations plasmatiques du darunavir ; le mécanisme de cet effet est inconnu.
Cependant, l'effet du raltégravir sur les concentrations plasmatiques du darunavir ne semble pas être
cliniquement significatif.
Effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du raltégravir
Le raltégravir étant principalement métabolisé par l'UGT1A1, le raltégravir doit être utilisé avec
prudence en cas de co-administration avec de puissants inducteurs de l'UGT1A1 (comme la
rifampicine). La rifampicine réduit les concentrations plasmatiques du raltégravir ; l'impact sur
l'efficacité du raltégravir n'est pas connu. Cependant, si la co-administration avec la rifampicine ne
peut être évitée, un doublement de la dose de raltégravir peut être envisagé chez l'adulte. Il n'y a pas
de données pour guider la co-administration de raltégravir avec la rifampicine chez les patients âgés de
moins de 18 ans (voir rubrique 4.4). L'effet d'autres inducteurs enzymatiques puissants (tels que la
phénytoïne et le phénobarbital) sur l'UGT1A1 n'est pas connu. Des inducteurs moins puissants (tels
que : éfavirenz, névirapine, étravirine, rifabutine, glucocorticoïdes, millepertuis, pioglitazone) peuvent
être utilisés avec la dose recommandée de raltégravir.
La co-administration de raltégravir avec des médicaments connus pour être des inhibiteurs puissants
de l'UGT1A1 (tels que l'atazanavir) peut augmenter les concentrations plasmatiques du raltégravir.
Des inhibiteurs moins puissants de l'UGT1A1 (tels que indinavir, saquinavir) peuvent également
augmenter les concentrations plasmatiques du raltégravir, mais dans une moindre mesure, comparé à
l'atazanavir. De plus, le fumarate de ténofovir disoproxil peut augmenter les concentrations
plasmatiques du raltégravir, cependant, le mécanisme de cet effet est inconnu (voir tableau 3). Dans
les études cliniques, une grande partie des patients recevait un traitement de fond optimisé comportant
l'atazanavir et/ou le fumarate de ténofovir disoproxil, deux médicaments entraînant des augmentations
de la concentration plasmatique du raltégravir. Le profil de sécurité d'emploi observé chez ces patients
recevant l'atazanavir et/ou le fumarate de ténofovir disoproxil a généralement été comparable au profil
de sécurité d'emploi des patients ne recevant pas ces médicaments. Aucune adaptation posologique
n'est donc nécessaire.
L'administration concomitante de raltégravir avec des anti-acides contenant des cations métalliques
bivalents peut réduire l'absorption du raltégravir par chélation, entraînant une diminution des
concentrations plasmatiques du raltégravir. La prise d'anti-acides contenant de l'aluminium et du
magnésium dans les 6 heures avant ou après l'administration de raltégravir a significativement
diminué les concentrations plasmatiques du raltégravir. Par conséquent, l'administration concomitante
de raltégravir avec des anti-acides contenant de l'aluminium et/ou du magnésium n'est pas
recommandée. L'administration concomitante de raltégravir avec un anti-acide contenant du carbonate
de calcium a diminué les concentrations plasmatiques du raltégravir ; cependant, cette interaction n'est
pas considérée comme cliniquement significative. Par conséquent, en cas d'administration
concomitante de raltégravir avec un anti-acide contenant du carbonate de calcium aucune adaptation
posologique n'est nécessaire.
La co-administration de raltégravir avec d'autres agents qui augmentent le pH gastrique (tels
qu'oméprazole et famotidine) peut augmenter le taux d'absorption du raltégravir et causer une
augmentation des concentrations plasmatiques du raltégravir (voir tableau 3). Les profils de sécurité
d'emploi dans le sous-groupe des patients en essais de phase III prenant des inhibiteurs de la pompe à
Toutes les études d'interaction ont été conduites chez l'adulte.
Tableau 3
Interactions : données pharmacocinétiques chez l'adulte
Interaction
Recommandations concernant la
Médicaments par classe thérapeutique
(mécanisme, si connu)
co-administration
ANTIRETROVIRAUX
Inhibiteurs de la protéase (IP)
Atazanavir/ritonavir
raltégravir ASC 41 %
Aucune adaptation posologique n'est
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
raltégravir C12 h 77 %
nécessaire pour le raltégravir.
raltégravir Cmax 24 %
(Inhibition de l'UGT1A1)
Tipranavir/ritonavir
raltégravir ASC 24 %
Aucune adaptation posologique n'est
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
raltégravir C12 h 55 %
nécessaire pour le raltégravir.
raltégravir Cmax 18 %
(Induction de l'UGT1A1)
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI)
Efavirenz
raltégravir ASC 36 %
Aucune adaptation posologique n'est
(raltégravir 400 mg dose unique)
raltégravir C12 h 21 %
nécessaire pour le raltégravir.
raltégravir Cmax 36 %
(Induction de l'UGT1A1)
Etravirine
raltégravir ASC 10 %
Aucune adaptation posologique n'est
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
raltégravir C12 h 34 %
nécessaire pour le raltégravir ou
raltégravir C
l
max 11 %
'étravirine.
(Induction de l'UGT1A1)
étravirine ASC 10 %
étravirine C12 h 17 %
étravirine Cmax 4 %
Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI)
Fumarate de ténofovir disoproxil
raltégravir ASC 49 %
Aucune adaptation posologique n'est
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
raltégravir C12 h 3 %
nécessaire pour le raltégravir ou le
raltégravir Cmax 64 %
fumarate de ténofovir disoproxil.
(Mécanisme d'interaction non connu)
ténofovir ASC 10 %
ténofovir C24 h 13 %
ténofovir Cmax 23 %
Inhibiteurs de CCR5
Maraviroc
raltégravir ASC 37 %
Aucune adaptation posologique n'est
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
raltégravir C12 h 28 %
nécessaire pour le raltégravir ou le
raltégravir C
maraviroc.
max 33 %
(Mécanisme d'interaction non connu)
maraviroc ASC 14 %
maraviroc C12 h 10 %
maraviroc Cmax 21 %
ANTIVIRAUX DU VHC
Inhibiteurs de protéases (IP) NS3/4A
Bocéprévir
raltégravir ASC 4 %
Aucune adaptation posologique n'est
(raltégravir 400 mg dose unique)
raltégravir C
nécessaire pour le raltégravir ou le
12 h 25 %
raltégravir C
bocéprévir.
max 11 %
(Mécanisme d'interaction non connu)
Recommandations concernant la
Médicaments par classe thérapeutique
(mécanisme, si connu)
co-administration
ANTIMICROBIENS
Actifs sur les mycobactéries
Rifampicine
raltégravir ASC 40 %
La rifampicine réduit les
(raltégravir 400 mg dose unique)
raltégravir C12 h 61 %
concentrations plasmatiques de
raltégravir C
raltégravir. Si la co-administration
max 38 %
avec la rifampicine ne peut être
(Induction de l'UGT1A1)
évitée, un doublement de la dose de
raltégravir peut être envisagé (voir
rubrique 4.4).
SEDATIFS
Midazolam
midazolam ASC 8 %
Aucune adaptation posologique n'est
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
midazolam Cmax 3 %
nécessaire pour le raltégravir ou le
midazolam.
Ces résultats montrent que le
raltégravir n'est pas un inducteur ou
un inhibiteur du CYP3A4, et que le
raltégravir n'est donc pas supposé
modifier la pharmacocinétique des
médicaments qui sont des substrats
du CYP3A4.
Recommandations concernant la
Médicaments par classe thérapeutique
(mécanisme, si connu)
co-administration
ANTI-ACIDES CONTENANT DES CATIONS METALLIQUES
Anti-acide (hydroxide d'aluminium et de raltégravir ASC 49 %
Les anti-acides contenant de
magnésium)
raltégravir C12 h 63 %
l'aluminium et du magnésium
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
raltégravir C
diminuent les concentrations
max 44 %
plasmatiques du raltégravir.
2 heures avant le raltégravir
L'administration concomitante de
raltégravir ASC 51 %
raltégravir avec des anti-acides
raltégravir C
contenant de l'aluminium et/ou du
12 h 56 %
raltégravir C
magnésium n'est pas recommandée.
max 51 %
2 heures après le raltégravir
raltégravir ASC 30 %
raltégravir C12 h 57 %
raltégravir Cmax 24 %
6 heures avant le raltégravir
raltégravir ASC 13 %
raltégravir C12 h 50 %
raltégravir Cmax 10 %
6 heures après le raltégravir
raltégravir ASC 11 %
raltégravir C12 h 49 %
raltégravir Cmax 10 %
(chélation des cations métalliques)
Anti-acide (carbonate de calcium)
raltégravir ASC 55 %
Aucune adaptation posologique n'est
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
raltégravir C12 h 32 %
nécessaire pour le raltégravir.
raltégravir Cmax 52 %
(chélation des cations métalliques)
AUTRES CATIONS METALLIQUES
Sels de fer
Attendu :
L'administration simultanée de sels
Raltégravir ASC
de fer devrait réduire les
concentrations plasmatiques du
(chélation des cations métalliques)
raltégravir ; prendre les sels de fer à
au moins deux heures de distance de
l'administration du raltégravir peut
permettre de limiter cet effet.
ANTI-H2 ET INHIBITEURS DE LA POMPE A PROTONS
Oméprazole
raltégravir ASC 37 %
Aucune adaptation posologique n'est
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
raltégravir C12 h 24 %
nécessaire pour le raltégravir.
raltégravir Cmax 51 %
(solubilité accrue)
Famotidine
raltégravir ASC 44 %
Aucune adaptation posologique n'est
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
raltégravir C12 h 6 %
nécessaire pour le raltégravir.
raltégravir Cmax 60 %
(solubilité accrue)
CONTRACEPTIFS HORMONAUX
Ethinylestradiol
éthinylestradiol ASC 2 %
Aucune adaptation posologique n'est
Norelgestromine
éthinylestradiol Cmax 6 %
nécessaire pour le raltégravir ou les
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
norelgestromine ASC 14 %
contraceptifs hormonaux (à base
norelgestromine Cmax 29 %
d'oestrogène ou de progestérone)
ANALGESIQUES OPIACES
Méthadone
méthadone ASC
Aucune adaptation posologique n'est
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
méthadone Cmax
nécessaire pour le raltégravir ou la
méthadone
Grossesse
Il n'existe pas de données concernant l'utilisation des comprimés à croquer chez la femme enceinte.
Les données chez un grand nombre de femmes enceintes exposées au raltégravir 400 mg deux fois par
jour pendant le premier trimestre (plus de 1 000 suivis prospectifs de grossesse) n'a mis en évidence
aucun effet malformatif. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la
reproduction (voir rubrique 5.3).
Un nombre modéré de données chez la femme enceinte exposée au raltégravir 400 mg deux fois par
jour pendant le deuxième et/ou le troisième trimestre (entre 300 et 1 000 suivis prospectifs de
grossesse) n'a mis en évidence aucun risque accru de toxicité pour le foetus ou le nouveau-né.
Les comprimés à croquer de raltégravir doivent être utilisés pendant la grossesse uniquement si le
bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le foetus. Voir rubrique 4.2 pour la posologie
recommandée.
Registre des grossesses sous antirétroviraux
Pour suivre les conséquences, chez la mère et le foetus, d'une administration de raltégravir par
inadvertance chez les patientes enceintes, un registre des grossesses sous antirétroviraux a été mis en
place. Les médecins sont encouragés à inscrire les patientes dans ce registre.
En règle générale, lorsqu'il est décidé d'utiliser des agents antirétroviraux chez la femme enceinte
pour traiter des infections par le VIH, et ainsi de diminuer le risque de transmission verticale du VIH
vers le nouveau-né, les données animales ainsi que l'expérience clinique chez la femme enceinte
doivent être prises en compte afin de définir la sécurité d'emploi chez le foetus.
Allaitement
Le raltégravir et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain et de ce fait des effets sur
les nouveau-nés et nourrissons allaités sont probables. Les données pharmacodynamiques et
toxicologiques disponibles chez l'animal ont montré une excrétion du raltégravir et de ses métabolites
dans le lait (voir rubrique 5.3 pour plus de détails).
Un risque pour les nouveau-nés et nourrissons ne peut être exclu.
Le raltégravir ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement. En règle générale, il est recommandé que
les mères infectées par le VIH n'allaitent pas leurs bébés, afin d'éviter la transmission du VIH.
Fertilité
Il n'y a pas eu d'effet sur la fertilité chez des rats et des rates ayant reçu des doses allant jusqu'à
600 mg/kg/jour, ce qui correspond à une exposition trois fois supérieure à la dose recommandée chez
l'homme.
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Des sensations vertigineuses ont été rapportées chez certains patients dont le traitement contient du
raltégravir. Les sensations vertigineuses peuvent avoir une influence sur l'aptitude à conduire des
véhicules et à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d'emploi
Dans des essais cliniques randomisés, raltégravir 400 mg a été administré deux fois par jour en
association avec un traitement de fond fixe ou optimisé, à des patients adultes naïfs de traitement
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours du traitement ont été des céphalées,
des nausées et douleurs abdominales. Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés
ont été un syndrome de restauration immunitaire et une éruption cutanée. Dans les essais cliniques, les
taux d'interruption du raltégravir en raison de la survenue d'effets indésirables ont été de 5 % ou
moins.
Des cas rhabdomyolyse, un effet indésirable grave, ont été rapportés de façon peu fréquente depuis la
commercialisation de raltégravir 400 mg deux fois par jour.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables considérés par les investigateurs comme étant en rapport avec le raltégravir
(seul ou en association avec d'autres antirétroviraux), ainsi que les effets indésirables rapportés depuis
la commercialisation sont listés ci-dessous par classe de systèmes d'organes. Les fréquences sont
définies comme suit : fréquent ( 1/100, < 1/10), peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100), et fréquence
indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Effets indésirables
Classes de systèmes d'organes
Fréquence
Raltégravir (seul ou en association avec
d'autres ARV)
Infections et infestations
Peu fréquent
herpès génital, folliculite, gastro-entérite,
herpès simplex, infection à virus herpès,
zona, grippe, abcès d'un ganglion
lymphatique, molluscum contagiosum,
rhinopharyngite, infection des voies
respiratoires hautes
Tumeurs bénignes, malignes et
Peu fréquent
papillome cutané
non précisées (incluant kystes et
polypes)
Affections hématologiques et du Peu fréquent
anémie, anémie par carence en fer, douleur
système lymphatique
d'un ganglion lymphatique,
lymphadénopathies, neutropénie,
thrombocytopénie
Affections du système
Peu fréquent
syndrome de restauration immunitaire,
immunitaire
hypersensibilité médicamenteuse,
hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la Fréquent
perte d'appétit
nutrition
Peu fréquent
cachexie, diabète sucré, dyslipidémie,
hypercholestérolémie, hyperglycémie,
hyperlipidémie, hyperphagie, augmentation
de l'appétit, polydipsie, mauvaise répartition
des graisses
Affections psychiatriques
Fréquent
rêves anormaux, insomnie, cauchemars,
comportement anormal, dépression
Peu fréquent
troubles mentaux, tentative de suicide,
anxiété, état confusionnel, humeur
dépressive, dépression majeure, insomnie de
milieu de nuit, modifications de l'humeur,
crise de panique, troubles du sommeil, idées
suicidaires, comportement suicidaire (en
particulier chez les patients avec antécédent
de maladie psychiatrique)
Classes de systèmes d'organes
Fréquence
Raltégravir (seul ou en association avec
d'autres ARV)
Affections du système nerveux
Fréquent
sensation vertigineuse, céphalées,
hyperactivité psychomotrice
Peu fréquent
amnésie, syndrome du canal carpien, troubles
cognitifs, troubles de l'attention, sensation
vertigineuse posturale, dysgueusie,
hypersomnie, hypoesthésie, léthargie,
troubles de la mémoire, migraine, neuropathie
périphérique, paresthésie, somnolence,
céphalée de tension, tremblements, mauvaise
qualité du sommeil
Affections oculaires
Peu fréquent
altération de la vision
Affections de l'oreille et du
Fréquent
vertige
labyrinthe
Peu fréquent
acouphènes
Affections cardiaques
Peu fréquent
palpitations, bradycardie sinusale,
extrasystoles ventriculaires
Affections vasculaires
Peu fréquent
bouffées de chaleur, hypertension
Affections respiratoires,
Peu fréquent
dysphonie, épistaxis, congestion nasale
thoraciques et médiastinales
Affections gastro-intestinales
Fréquent
distension abdominale, douleur abdominale,
diarrhées, flatulence, nausées, vomissements,
dyspepsie
Peu fréquent
gastrite, gêne abdominale, douleur
abdominale haute, sensibilité abdominale,
gêne ano-rectale, constipation, sécheresse
buccale, gêne épigastrique, duodénite érosive,
éructation, reflux gastro-oesophagien,
gingivite, glossite, odynophagie, pancréatite
aiguë, ulcère peptique, hémorragie rectale
Affections hépato-biliaires
Peu fréquent
hépatite, stéatose hépatique, hépatite
alcoolique, insuffisance hépatique
Affections de la peau et du tissu
Fréquent
rash
sous-cutané
Peu fréquent
acné, alopécie, dermatite acnéiforme, peau
sèche, érythème, lipoatrophie faciale,
hyperhidrose, lipoatrophie, lipodystrophie
acquise, lipo-hypertrophie, sueurs nocturnes,
prurigo, prurit, prurit généralisé, rash
maculaire, rash maculopapuleux, rash
prurigineux, lésions cutanées, urticaire,
xérodermie, syndrome de Stevens-Johnson,
éruption médicamenteuse avec éosinophilie et
symptômes systémiques (syndrome DRESS :
Drug Rash with Eosinophilia and Systemic
Symptoms)
Affections musculo-squelettiques Peu fréquent
arthralgies, arthrite, dorsalgie, douleur du
et systémiques
flanc, douleur musculo-squelettique, myalgie,
cervicalgie, ostéopénie, douleur aux
extrémités, tendinite, rhabdomyolyse
Affections du rein et des voies
Peu fréquent
insuffisance rénale, néphrite, lithiase rénale,
urinaires
nycturie, kystes rénaux, altération de la
fonction rénale, néphrite tubulo-interstitielle
Classes de systèmes d'organes
Fréquence
Raltégravir (seul ou en association avec
d'autres ARV)
Affections des organes de
Peu fréquent
dysfonction érectile, gynécomastie,
reproduction et du sein
symptômes de la ménopause
Troubles généraux et anomalies au Fréquent
asthénie, fatigue, fièvre
site d'administration
Peu fréquent
gêne thoracique, frissons, oedème de la face,
augmentation du tissu adipeux, sensation de
nervosité, malaise, masse sous-maxillaire,
oedème périphérique, douleur
Investigations
Fréquent
augmentation du taux d'alanine
aminotransférase (ALAT), lymphocytes
atypiques, augmentation du taux d'aspartate
aminotransférase (ASAT), augmentation du
taux de triglycérides sanguins, lipase
augmentée, augmentation du taux d'amylase
pancréatique sanguine
Peu fréquent
numération des neutrophiles absolus
diminuée, phosphatase alcaline augmentée,
albuminémie diminuée, amylasémie
augmentée, bilirubinémie augmentée,
cholestérolémie augmentée, créatininémie
augmentée, glycémie augmentée, azote
uréique du sang augmenté, créatine
phosphokinase augmentée, glycémie à jeun
augmentée, présence de glucose dans l'urine,
lipoprotéines de haute densité augmentées,
rapport international normalisé (INR)
augmenté, lipoprotéines de basse densité
augmentées, numération plaquettaire
diminuée, globules rouges : recherche
positive dans l'urine, tour de taille augmenté,
prise de poids, globules blancs diminués
Lésions, intoxications et
Peu fréquent
surdose accidentelle
complications liées aux procédures
Description de certains effets indésirables
Des cas de cancers ont été rapportés chez les patients prétraités et chez les patients naïfs de traitement
recevant le raltégravir en association avec d'autres agents antirétroviraux. Les types et les incidences
de cancers spécifiques étaient ceux attendus dans une population hautement immunodéprimée. Dans
ces études, le risque de développement d'un cancer a été comparable dans les groupes recevant le
raltégravir et dans ceux qui recevaient les traitements comparateurs.
Des anomalies biologiques au niveau de la créatine phosphokinase (CPK) de Grade 2-4 ont été
observées chez des patients traités par raltégravir. Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été
rapportés. Utiliser le raltégravir avec prudence chez les patients ayant des antécédents de myopathie
ou de rhabdomyolyse ou présentant des facteurs de risque tels que la prise de médicaments connus
pour entraîner de tels effets (voir rubrique 4.4).
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, particulièrement chez les patients ayant des facteurs de
risque généralement avérés, une maladie VIH avancée ou une exposition à long terme à un traitement
par des associations d'antirétroviraux. La fréquence de ces cas n'est pas connue (voir rubrique 4.4).
Chez les patients porteurs du VIH présentant une immunodéficience sévère au moment de la mise en
place du TARC, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou
Pour chacun des effets indésirables cliniques suivants, il y a eu au moins un évènement grave : herpès
génital, anémie, syndrome de reconstitution immunitaire, dépression, troubles mentaux, tentative de
suicide, gastrite, hépatite, insuffisance rénale, surdosage accidentel.
Dans les études cliniques chez des patients prétraités, des éruptions cutanées, quelle que soit leur
imputabilité au médicament, ont été plus fréquemment observées avec les associations comportant
raltégravir et darunavir par rapport aux associations contenant raltégravir sans darunavir ou darunavir
sans raltégravir. Les éruptions cutanées considérées par l'investigateur comme liées au médicament se
sont produites à des taux similaires. Les taux d'éruptions cutanées ajustés en fonction de l'exposition
(toutes causes confondues) ont été respectivement de 10,9, 4,2 et 3,8 pour 100 patients-années (PA) ;
les taux correspondants pour les éruptions cutanées liées au médicament ont été respectivement de 2,4,
1,1 et 2,3 pour 100 PA. Les éruptions cutanées observées dans les études cliniques ont été d'intensité
légère à modérée et n'ont pas entraîné l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).
Patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C
Lors des essais cliniques, il y avait 79 patients co-infectés avec une hépatite B, 84 co-infectés avec une
hépatite C et 8 patients co-infectés avec des hépatites B et C qui ont été traités avec du raltégravir en
association avec d'autres médicaments pour le VIH-1. Généralement, le profil de sécurité d'emploi de
raltégravir chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C a été comparable à celui
observé chez les patients sans co-infection par le virus de l'hépatite B et/ou C bien que les taux
d'anomalies des ASAT/ALAT aient été quelque peu supérieurs dans le sous-groupe de patients co-
infectés avec le virus de l'hépatite B et/ou C.
A la semaine 96, des anomalies biologiques de Grade 2 ou plus, représentant une aggravation du grade
par rapport aux valeurs initiales des ASAT, des ALAT ou de la bilirubinémie totale, ont été constatées
chez respectivement 29 %, 34 % et 13 % des patients co-infectés traités par raltégravir versus 11 %,
10 % et 9 % de tous les autres patients recevant du raltégravir. Chez les patients naïfs de traitement, à
la semaine 240, des anomalies biologiques de Grade 2 ou plus, représentant une aggravation du grade
par rapport aux valeurs initiales des ASAT, des ALAT ou de la bilirubinémie totale, ont été constatées
chez respectivement 22 %, 44 % et 17 % des patients co-infectés traités par raltégravir versus 13 %,
13 % et 5 % de tous les autres patients recevant du raltégravir.
Population pédiatrique
Enfants et adolescents âgés de 2 à 18 ans
Le raltégravir a été étudié chez 126 patients prétraités, enfants et adolescents âgés de 2 à 18 ans,
infectés par le VIH-1, en association avec d'autres agents antirétroviraux dans l'étude IMPAACT
P1066 (voir rubriques 5.1 et 5.2). Sur les 126 patients, 96 ont reçu la dose recommandée de raltégravir.
Chez ces 96 enfants et adolescents, la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables liés au
médicament jusqu'à la semaine 48 ont été comparables à ceux observés chez les adultes.
Un patient a eu des effets indésirables de Grade 3 liés au médicament : hyperactivité psychomotrice,
comportement anormal et insomnie ; un patient a eu une éruption cutanée allergique grave de Grade 2
liée au médicament.
Un patient a présenté des anomalies des examens biologiques liées au médicament et considérées
comme graves : ASAT Grade 4 et ALAT Grade 3.
Chez ces 26 nourrissons et jeunes enfants, la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables
liés au médicament jusqu'à la semaine 48 ont été comparables à ceux observés chez les adultes.
Un patient a présenté un rash allergique grave de Grade 3 lié au médicament, ayant entraîné l'arrêt du
traitement.
Nouveau-nés exposés au VIH-1
Dans l'étude IMPAACT P1110 (voir rubrique 5.2), les nourrissons éligibles devaient être nés à au
moins 37 semaines de gestation et peser au moins 2 kg. Seize (16) nouveau-nés ont reçu 2 doses
d'Isentress dans les 2 premières semaines de vie, et 26 nouveau-nés ont reçu une dose quotidienne
pendant 6 semaines ; tous ont été suivis pendant 24 semaines. Il n'y a eu aucun effet indésirable
clinique lié au médicament et il y a eu trois effets indésirables biologiques liés au médicament (une
neutropénie transitoire de Grade 4 chez un sujet recevant de la zidovudine en prévention de la
transmission mère-enfant (PTME), et deux élévations de la bilirubine (l'une de Grade 1 et l'autre de
Grade 2) considérées comme non graves et ne nécessitant pas de traitement spécifique).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Aucune information spécifique n'est disponible concernant le traitement d'un surdosage de raltégravir.
En cas de surdosage, les mesures habituelles devront être mises en oeuvre, c'est-à-dire l'élimination du
produit non absorbé du tube digestif, l'instauration d'une surveillance clinique (y compris
électrocardiographique) et la mise en route d'un traitement symptomatique si nécessaire. Il faut
prendre en compte le fait que le raltégravir utilisé en clinique se présente sous forme de sel de
potassium. On ne sait pas dans quelle mesure le raltégravir peut être dialysable.
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antiviraux systémiques, inhibiteurs d'intégrase, Code ATC : J05AJ01.
Mécanisme d'action
Le raltégravir est un inhibiteur de transfert de brin médié par l'intégrase, actif contre le virus de
l'immunodéficience humaine (VIH-1). Le raltégravir inhibe l'activité catalytique de l'intégrase, une
enzyme codée par le VIH nécessaire à la réplication virale. L'inhibition de l'intégrase empêche
l'insertion covalente, ou intégration, du génome du VIH dans le génome de la cellule hôte. Les
génomes du VIH qui ne s'intègrent pas ne peuvent pas donner lieu à la production de nouvelles
particules virales infectieuses, et par conséquent l'inhibition de l'intégration empêche la propagation
de l'infection virale.
Activité antivirale in vitro
Dans des cultures de cellules lymphoïdes T humaines infectées par une lignée cellulaire adaptée (le
variant H9IIIB du VIH-1), le raltégravir, à des concentrations de 31 20 nM, a inhibé la réplication du
Résistance
La plupart des virus isolés, chez les patients en échec sous raltégravir, avaient un haut niveau de
résistance au raltégravir résultant de l'émergence de 2 mutations ou plus de l'intégrase. La plupart
présentaient une mutation au niveau de l'acide aminé 155 (N155 modifié en H), de l'acide aminé 148
(Q148 modifié en H, K ou R) ou de l'acide aminé 143 (Y143 modifié en H, C, ou R), ainsi qu'une ou
plusieurs mutations supplémentaires de l'intégrase (par exemple L74M, E92Q, T97A, E138A/K,
G140A/S, V151I, G163R, S230R). Les mutations diminuent la sensibilité virale au raltégravir et la
présence de mutations supplémentaires accroît la diminution de sensibilité au raltégravir. Les facteurs
qui réduisent la probabilité de développer une résistance comprennent une charge virale faible à
l'inclusion et l'utilisation d'autres agents antirétroviraux actifs. Les mutations à l'origine de la
résistance au raltégravir causent également en général une résistance à l'elvitégravir, un inhibiteur de
transfert de brin médié par l'intégrase. Les mutations au niveau de l'acide aminé 143 entraînent une
plus grande résistance au raltégravir qu'à l'elvitégravir, tandis que la mutation E92Q provoque une
résistance plus importante à l'elvitégravir qu'au raltégravir. Les virus présentant une mutation au
niveau de l'acide aminé 148, ainsi qu'une ou plusieurs mutations supplémentaires causant une
résistance au raltégravir, peuvent également présenter une résistance cliniquement significative au
dolutégravir.
Expérience clinique
La démonstration de l'efficacité de raltégravir était basée sur l'analyse des données à 96 semaines de
deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo (BENCHMRK 1 et
BENCHMRK 2, Protocoles 018 et 019) menées chez des patients adultes prétraités infectés par le
VIH-1 et sur l'analyse des données à 240 semaines d'une étude randomisée, en double aveugle,
contrôlée versus comparateur actif (STARTMRK, Protocole 021) menée chez des patients adultes
infectés par le VIH-1 naïfs de traitement.
Efficacité
Patients adultes prétraités
BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 (essais multicentriques, randomisés, en double aveugle, contrôlés
versus placebo) évaluaient la sécurité d'emploi et l'activité antirétrovirale du raltégravir 400 mg deux
fois par jour versus placebo, en association à un traitement de fond optimisé (TO), chez des patients
infectés par le VIH, âgés de 16 ans ou plus, avec une résistance documentée à au moins 1 médicament
de chacune des 3 classes d'antirétroviraux (INTI, INNTI, IP). Avant la randomisation, les TO ont été
déterminés par l'investigateur sur la base des antécédents thérapeutiques du patient ainsi que des
résultats des tests de résistance virale génotypique et phénotypique à l'inclusion.
Les données démographiques des patients (sexe, âge et origine ethnique) et leurs caractéristiques à
l'inclusion étaient comparables entre les groupes recevant du raltégravir 400 mg deux fois par jour et
le placebo. Les patients ont été préalablement exposés à un nombre médian de 12 antirétroviraux
pendant une durée médiane de 10 ans. Un nombre médian de 4 ARV a été utilisé dans le TO.
Analyse des résultats à 48 semaines et à 96 semaines
Les résultats durables combinés des essais BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 (semaine 48 et
semaine 96) chez les patients traités à la dose recommandée de raltégravir 400 mg deux fois par jour
sont présentés dans le tableau 4.
BENCHMRK 1 et 2 combinés
48 semaines
96 semaines
Raltégravir
Placebo + TO
Raltégravir
Placebo + TO
Paramètre
400 mg
(n = 237)
400 mg
(N = 237)
2 fois/jour +
2 fois/jour +
TO
TO
(n = 462)
(N = 462)
Pourcentage de patients avec ARN-VIH
< 400 copies/mL (IC à 95 %)
Tous les patients
72 (68 ; 76)
37 (31 ; 44)
62 (57 ; 66)
28 (23 ; 34)
Caractéristiques à l'inclusion
ARN-VIH
> 100 000 copies/mL
62 (53 ; 69)
17 (9 ; 27)
53 (45 ; 61)
15 (8 ; 25)
100 000 copies/mL
82 (77 ; 86)
49 (41 ; 58)
74 (69 ; 79)
39 (31 ; 47)
Taux de CD4 50 cellules/mm3
61 (53 ; 69)
21 (13 ; 32)
51 (42 ; 60)
14 (7 ; 24)
> 50 et 200 cellules/mm
80 (73 ; 85)
44 (33 ; 55)
70 (62 ; 77)
36 (25 ; 48)
> 200 cellules/mm3
83 (76 ; 89)
51 (39 ; 63)
78 (70 ; 85)
42 (30 ; 55)
Score de sensibilité (GSS) §
0
52 (42 ; 61)
8 (3 ; 17)
46 (36 ; 56)
5 (1 ; 13)
1
81 (75 ; 87)
40 (30 ; 51)
76 (69 ; 83)
31 (22 ; 42)
2 et plus
84 (77 ; 89)
65 (52 ; 76)
71 (63 ; 78)
56 (43 ; 69)
Pourcentage de patients avec ARN-VIH
< 50 copies/mL (IC à 95 %)
Tous les patients
62 (57 ; 67)
33 (27 ; 39)
57 (52 ; 62)
26 (21 ; 32)
Caractéristiques à l'inclusion
ARN-VIH
> 100 000 copies/mL
48 (40 ; 56)
16 (8 ; 26)
47 (39 ; 55)
13 (7 ; 23)
100 000 copies/mL
73 (68 ; 78)
43 (35 ; 52)
70 (64 ; 75)
36 (28 ; 45)
Taux de CD4 50 cellules/mm3
50 (41 ; 58)
20 (12 ; 31)
50 (41 ; 58)
13 (6 ; 22)
> 50 et 200 cellules/mm
67 (59 ; 74)
39 (28 ; 50)
65 (57 ; 72)
32 (22 ; 44)
> 200 cellules/mm3
76 (68 ; 83)
44 (32 ; 56)
71 (62 ; 78)
41 (29 ; 53)
Score de sensibilité (GSS) §
0
45 (35 ; 54)
3 (0 ; 11)
41 (32 ; 51)
5 (1 ; 13)
1
67 (59 ; 74)
37 (27 ; 48)
72 (64 ; 79)
28 (19 ; 39)
2 et plus
75 (68 ; 82)
59 (46 ; 71)
65 (56 ; 72)
53 (40 ; 66)
Variation moyenne du taux de cellules CD4
(IC à 95 %), cellules/mm3
Tous les patients
109 (98 ; 121)
45 (32 ; 57)
123 (110 ; 137)
49 (35 ; 63)
Caractéristiques à l'inclusion
ARN-VIH
> 100 000 copies/mL
126 (107 ; 144)
36 (17 ; 55)
140 (115 ; 165)
40 (16 ; 65)
100 000 copies/mL
100 (86 ; 115)
49 (33 ; 65)
114 (98 ; 131)
53 (36 ; 70)
Taux de CD4 50 cellules/mm3
121 (100 ; 142)
33 (18 ; 48)
130 (104 ; 156)
42 (17 ; 67)
> 50 et 200 cellules/mm 104 (88 ; 119)
47 (28 ; 66)
123 (103 ; 144)
56 (34 ; 79)
> 200 cellules/mm3
104 (80 ; 129)
54 (24 ; 84)
117 (90 ; 143)
48 (23 ; 73)
Score de sensibilité (GSS) §
0
81 (55 ; 106)
11 (4 ; 26)
97 (70 ; 124)
15 (-0 ; 31)
1
113 (96 ; 130)
44 (24 ; 63)
132 (111 ; 154)
45 (24 ; 66)
2 et plus
125 (105 ; 144)
76 (48 ; 103)
134 (108 ; 159)
90 (57 ; 123)
Les sorties d'étude sont comptabilisées comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément l'étude sont
considérés comme des échecs à partir de cet arrêt.
Les pourcentages de patients ayant répondu avec un intervalle de confiance (IC) à 95 % sont rapportés.
Pour l'analyse selon les facteurs pronostiques, les échecs virologiques ont été reportés en pourcentages inférieurs à 400 et à
50 copies/mL. Pour la variation moyenne du taux de CD4, la valeur à l'inclusion a été reportée en cas d'échec virologique.
§ Le Score de Sensibilité Génotypique (GSS) a été défini par le nombre total d'ARV par voie orale du traitement de fond
optimisé (TO) auquel l'isolat viral du patient a montré une sensibilité génotypique sur la base des tests de résistance
génotypique. L'utilisation de l'enfuvirtide dans le TO chez les patients naïfs d'enfuvirtide a été comptabilisée comme
1 molécule active du TO.
De même, l'utilisation du darunavir chez les patients naïfs de darunavir a été comptabilisée comme 1 molécule active du
TO.
Le traitement par raltégravir a permis d'obtenir des charges virales ARN VIH plasmatiques
50 copies/mL chez 61,7 % des patients à la semaine 16, chez 62,1 % des patients à la semaine 48 et
chez 57,0 % à la semaine 96 (sorties d'étude = échec). Chez certains patients un rebond viral a été
observé entre la semaine 16 et la semaine 96. Les facteurs associés à l'échec comprenaient une charge
virale élevée à l'inclusion et un TO ne comprenant pas au moins un agent anti-rétroviral actif puissant.
Ces études ont été interrompues après l'analyse primaire d'efficacité à 24 semaines car la non-
infériorité du raltégravir versus lopinavir (+) ritonavir n'a pas été démontrée. Dans ces deux études, à
la semaine 24, une charge virale ARN VIH inférieure à 50 copies/mL a été maintenue chez 84,4 % des
patients du groupe raltégravir versus 90,6 % du groupe lopinavir (+) ritonavir (sortie d'étude = échec).
Pour ce qui est du besoin d'administrer le raltégravir avec deux autres agents antirétroviraux actifs,
voir la rubrique 4.4.
Patients adultes naïfs de traitement
L'étude STARTMRK (étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus
comparateur actif) évaluait la sécurité d'emploi et l'activité antirétrovirale de raltégravir 400 mg deux
fois par jour versus éfavirenz 600 mg au coucher, en association avec l'emtricitabine (+) fumarate de
ténofovir disoproxil chez des patients infectés par le VIH naïfs de traitement ayant une charge virale
supérieure à 5 000 copies/mL. La randomisation a été stratifiée en fonction de la charge virale ARN
VIH lors de la sélection ( 50 000 copies/mL et > 50 000 copies/mL) et du statut VHB ou VHC
(positif ou négatif).
Les données démographiques des patients (sexe, âge et origine ethnique) et leurs caractéristiques à
l'inclusion étaient comparables entre le groupe raltégravir 400 mg deux fois par jour et le groupe
éfavirenz 600 mg au coucher.
Analyse des résultats à 48 semaines et à 240 semaines
Concernant le critère primaire d'efficacité, le pourcentage de patients ayant obtenu une charge virale
ARN VIH inférieure à 50 copies/mL à la semaine 48 a été de 241/280 (86,1 %) dans le groupe traité
par le raltégravir et de 230/281 (81,9 %) dans le groupe traité par l'éfavirenz. La différence entre les
traitements (raltégravir - éfavirenz) a été de 4,2 %, avec un IC à 95 % de (-1,9 ; 10,3), ce qui démontre
que le raltégravir est non-inférieur à l'éfavirenz (valeur de p pour la non-infériorité < 0,001). A la
semaine 240, la différence entre les traitements (raltégravir - éfavirenz) a été de 9,5 %, avec un
IC à 95 % de (1,7 ; 17,3). Le tableau 5 présente les résultats (semaine 48 et semaine 240) chez les
patients de l'étude STARTMRK recevant la dose recommandée de raltégravir 400 mg deux fois par
jour.
Etude STARTMRK
48 semaines
240 semaines
Raltégravir
Efavirenz
Raltégravir
Efavirenz
Paramètre
400 mg
600 mg au
400 mg
600 mg au
2 fois/jour
coucher
2 fois/jour
coucher
(n = 281)
(n = 282)
(n = 281)
(n = 282)
Pourcentage de patients ayant un ARN VIH
< 50 copies/mL (IC à 95 %)
Tous les patients
86 (81 ; 90)
82 (77 ; 86)
71 (65 ; 76)
61 (55 ; 67)
Caractéristiques à l'inclusion
ARN VIH
> 100 000 copies/mL
91 (85 ; 95)
89 (83 ; 94)
70 (62 ; 77)
65 (56 ; 72)
100 000 copies/mL
93 (86 ; 97)
89 (82 ; 94)
72 (64 ; 80)
58 (49 ; 66)
Taux de CD4 50 cellules/mm3
84 (64 ; 95)
86 (67 ; 96)
58 (37 ; 77)
77 (58 ; 90)
> 50 et 200 cellules/mm3
89 (81 ; 95)
86 (77 ; 92)
67 (57 ; 76)
60 (50 ; 69)
> 200 cellules/mm3
94 (89 ; 98)
92 (87 ; 96)
76 (68 ; 82)
60 (51 ; 68)
Sous-type viral Clade B
90 (85 ; 94)
89 (83 ; 93)
71 (65 ; 77)
59 (52 ; 65)
Non clade B
96 (87 ; 100)
91 (78 ; 97)
68 (54 ; 79)
70 (54 ; 82)
Variation moyenne du taux de cellules CD4
(IC à 95 %) ; cellules/mm3
Tous les patients
189 (174 ; 204)
163 (148 ; 178)
374 (345 ; 403)
312 (284 ; 339)
Caractéristiques à l'inclusion
ARN VIH
> 100 000 copies/mL
196 (174 ; 219)
192 (169 ; 214)
392 (350 ; 435)
329 (293 ; 364)
100 000 copies/mL
180 (160 ; 200)
134 (115 ; 153)
350 (312 ; 388)
294 (251 ; 337)
Taux de CD4 50 cellules/mm3
170 (122 ; 218)
152 (123 ; 180) 304 (209) ; 399) 314 (242 ; 386)
> 50 et 200 cellules/mm3 193 (169 ; 217)
175 (151 ; 198)
413 (360 ; 465)
306 (264 ; 348)
> 200 cellules/mm3
190 (168 ; 212)
157 (134 ; 181)
358 (321 ; 395)
316 (272 ; 359)
Sous-type viral Clade B
187 (170 ; 204)
164 (147 ; 181)
380 (346 ; 414)
303 (272 ; 333)
Non clade B
189 (153 ; 225)
156 (121 ; 190)
332 (275 ; 388)
329 (260 ; 398)
Les sorties d'étude sont comptabilisées comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément l'étude sont
considérés comme des échecs à partir de cet arrêt.
Les pourcentages de patients ayant répondu avec un intervalle de confiance (IC) à 95 % sont rapportés.
Pour l'analyse selon les facteurs pronostiques, les échecs virologiques ont été reportés pour les pourcentages inférieurs à 50
et à 400 copies/mL. Pour la variation moyenne du taux de CD4, la valeur à l'inclusion a été reportée en cas d'échec
virologique.
Notes : Les analyses sont basées sur toutes les données disponibles.
Le raltégravir et l'éfavirenz ont été administrés avec l'emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil.
Population pédiatrique
Enfants et adolescents âgés de 2 à 18 ans
IMPAACT P1066 est une étude multicentrique de phase I/II en ouvert pour évaluer le profil
pharmacocinétique, la sécurité d'emploi, la tolérance et l'efficacité du raltégravir chez les enfants
infectés par le VIH. 126 enfants et adolescents prétraités âgés de 2 à 18 ans ont été inclus dans cette
étude. Les patients étaient stratifiés par âge, incluant les adolescents en premier, puis successivement
les enfants plus jeunes. Les patients recevaient soit la formulation en comprimé à 400 mg (patients
âgés de 6 à 18 ans), soit la formulation en comprimés à croquer (patients âgés de 2 à moins de 12 ans).
Le raltégravir était administré avec un traitement de fond optimisé.
La phase initiale de recherche de dose incluait une évaluation pharmacocinétique intensive. La
sélection de la dose était basée sur l'obtention d'une exposition plasmatique et d'une concentration
résiduelle de raltégravir comparables à celles observées chez l'adulte, ainsi que d'une sécurité
d'emploi acceptable à court terme. Après sélection de la dose, d'autres patients ont été inclus pour
évaluer la sécurité d'emploi à long terme, la tolérance et l'efficacité. Parmi les 126 patients, 96 ont
reçu la dose recommandée de raltégravir (voir rubrique 4.2).
Population avec la dose finale
Paramètre
n = 96
Données démographiques
Age (années), médiane [intervalle]
13 [2 18]
Sexe masculin
49 %
Origine ethnique
Caucasien
34 %
Noir
59 %
Caractéristiques à l'inclusion
ARN VIH-1 p
lasmatique (log10 copies/mL), moyenne
[intervalle]
4,3 [2,7 - 6)]
nombre de cellules CD4 (cellules/mm3), médiane [intervalle]
481 [0 2 361]
pourcentage de CD4, médiane [intervalle]
23,3 % [0 44]
ARN VIH-1 > 100 000 copies/mL
8 %
VIH CDC catégorie B ou C
59 %
Utilisation antérieure d'ARV par classe
INNTI
78 %
IP
83 %
Réponse
Semaine 24
Semaine 48
Diminution 1 log10 de l'ARN VIH par rapport à l'inclusion
ou < 400 copies/mL
72 %
79 %
ARN VIH < 50 copies/mL
54 %
57 %
Augmentation moyenne des cellules CD4 (%) depuis
119 cellules/mm3
156 cellules/mm3
l'inclusion
(3,8 %)
(4,6 %)
Nourrissons et jeunes enfants âgés de 4 semaines à moins de 2 ans
L'étude IMPAACT P1066 incluait également des nourrissons et jeunes enfants âgés de 4 semaines à
moins de 2 ans précédemment traités par un antirétroviral, en prophylaxie pour la prévention de la
transmission du virus de la mère à l'enfant (PTME) et/ou en association avec d'autres traitements
antirétroviraux pour la prise en charge d'une infection par le VIH. Le raltégravir était administré sous
forme de granulés pour suspension buvable, sans tenir compte de la prise d'aliments, associé à un
traitement de fond optimisé incluant du lopinavir avec du ritonavir chez deux tiers des patients.
Paramètre
n = 26
Données démographiques
Age (semaines), médiane [intervalle]
28 [4 100]
Sexe masculin
65 %
Origine ethnique
Caucasien
8 %
Noir
85 %
Caractéristiques à l'inclusion
ARN VIH-1 plasmatique (log10 copies/mL), moyenne
[intervalle]
5,7 [3,1 - 7)]
nombre de cellules CD4 (cellules/mm3), médiane [intervalle]
1 400 [31 3 648]
pourcentage de CD4, médiane [intervalle]
18,6 % [3,3 39,3]
ARN VIH-1 > 100 000 copies/mL
69 %
VIH CDC catégorie B ou C
23 %
Utilisation antérieure d'ARV par classe
INNTI
73 %
INTI
46 %
IP
19 %
Réponse
Semaine 24
Semaine 48
Diminution 1 log10 de l'ARN VIH par rapport à l'inclusion
ou < 400 copies/mL
91 %
85 %
ARN VIH < 50 copies/mL
43 %
53 %
Augmentation moyenne des cellules CD4 (%) depuis
500 cellules/mm3
492 cellules/mm3
l'inclusion
(7,5 %)
(7,8 %)
Echec virologique
Semaine 24
Semaine 48
Non répondeur
0
0
Rebond virologique
0
4
Nombre de génotype disponible*
0
2
* Un patient a eu une mutation à la position 155
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Il a été démontré chez les volontaires sains ayant reçu des doses uniques de raltégravir par voie orale à
jeun, que le raltégravir est rapidement absorbé avec un tmax d'environ 3 heures après administration.
L'ASC et la Cmax du raltégravir augmentent proportionnellement à la dose sur l'intervalle de doses
allant de 100 mg à 1 600 mg. La C12 h du raltégravir augmente proportionnellement à la dose sur
l'intervalle de doses allant de 100 mg à 800 mg et elle augmente légèrement moins que
proportionnellement à la dose sur l'intervalle de doses allant de 100 mg à 1 600 mg. La
proportionnalité par rapport aux doses administrées n'a pas été établie chez les patients.
En cas d'administration deux fois par jour, l'état d'équilibre pharmacocinétique est atteint rapidement
dans un délai d'environ 2 jours. On note peu ou pas d'accumulation au niveau de l'ASC et de la Cmax
et une légère accumulation au niveau de la C12 h. La biodisponibilité absolue du raltégravir n'a pas été
établie.
Le raltégravir peut être administré avec ou sans nourriture. Dans les études pivots de sécurité d'emploi
et d'efficacité chez les patients infectés par le VIH, le raltégravir a été administré sans tenir compte de
l'alimentation. L'administration de doses multiples de raltégravir après un repas modérément riche en
graisses n'a pas eu d'incidence cliniquement significative sur l'ASC du raltégravir (augmentation de
13 % par rapport à l'administration à jeun). La C12 h a augmenté de 66 % et la Cmax de 5 % après un
repas modérément riche en graisses comparé à l'administration à jeun. L'administration du raltégravir
après un repas riche en graisses a multiplié approximativement l'ASC et la Cmax d'un facteur 2 et la
Globalement, une variabilité considérable a été observée dans la pharmacocinétique du raltégravir.
Dans les études BENCHMRK 1 et 2, le coefficient de variation (CV) de la variabilité inter-
individuelle de la C12 h observée était de 212 % et le CV de la variabilité intra-individuelle de la C12 h
observée était de 122 %. Les sources de variabilité peuvent inclure des différences d'administration au
regard de la nourriture et de l'utilisation concomitante de médicaments.
Distribution
Le raltégravir est lié aux protéines plasmatiques humaines à environ 83 % sur l'intervalle de
concentrations de 2 à 10 µM.
Le raltégravir traverse facilement la barrière placentaire chez le rat, mais ne pénètre pas de manière
notable dans le cerveau.
Dans deux études chez des patients infectés par le VIH-1 ayant reçu 400 mg de raltégravir deux fois
par jour, le raltégravir a été décelé facilement dans le liquide céphalorachidien. Dans la première étude
(n = 18), la concentration médiane dans le liquide céphalorachidien représentait 5,8 % (écart de 1 à
53,5 %) de la concentration plasmatique correspondante. Dans la seconde étude (n = 16), la
concentration médiane dans le liquide céphalorachidien représentait 3 % (écart de 1 à 61 %) de la
concentration plasmatique correspondante. Ces proportions médianes étaient environ 3 à 6 fois
inférieures à celles de la fraction non liée de raltégravir dans le plasma.
Biotransformation et excrétion
La demi-vie apparente d'élimination terminale du raltégravir est d'environ 9h, avec une demi-vie de
phase plus courte (environ 1h) représentant la majeure partie de l'ASC. Après administration d'une
dose orale de raltégravir radiomarqué, environ 51 % et 32 % de la dose sont éliminés respectivement
dans les fèces et dans l'urine. Dans les fèces, seul le raltégravir a été retrouvé, dont la majeure partie
proviendrait de l'hydrolyse du glucuronide du raltégravir sécrété dans la bile tel qu'observé dans les
études précliniques. Deux composants, à savoir le raltégravir et le glucuronide du raltégravir, ont été
détectés dans l'urine, représentant environ respectivement 9 % et 23 % de la dose. La principale entité
circulante a été le raltégravir, qui a représenté environ 70 % de la radioactivité totale ; la radioactivité
plasmatique restante a été représentée par le glucuronide du raltégravir. Des études utilisant des
inhibiteurs chimiques sélectifs d'une isoforme et des UDP-glucuronosyltransférases (UGT) exprimées
par l'ADNc montrent que l'UGT1A1 est la principale enzyme responsable de la formation du
glucuronide du raltégravir. Les données indiquent donc que le principal mécanisme de clairance du
raltégravir chez l'homme est une glucuronidation médiée par l'UGT1A1.
Polymorphisme de l'UGT1A1
Dans une étude comparant 30 sujets de génotype *28/*28 à 27 sujets de génotype sauvage, le rapport
des moyennes géométriques (IC à 90 %) des ASC a été de 1,41 (0,96 ; 2,09) et le rapport des
moyennes géométriques de la C12 h a été de 1,91 (1,43 ; 2,55). Des adaptations posologiques ne sont
pas considérées nécessaires chez les sujets ayant une activité UGT1A1 réduite due à un
polymorphisme génétique.
Population pédiatrique
Dans une étude de comparaison de formulation, chez des adultes volontaires sains, la biodisponibilité
orale du comprimé à croquer et des granulés pour suspension buvable a été supérieure en comparaison
à celle du comprimé à 400 mg. Dans cette étude, l'administration du comprimé à croquer lors d'un
repas riche en matières grasses a conduit en moyenne à une diminution de 6 % de l'ASC, à une
diminution de la Cmax de 62 %, et une augmentation de 188 % de la C12 h comparé à l'administration à
jeun. L'administration du comprimé à croquer lors d'un repas riche en matières grasses n'influence
pas la pharmacocinétique du raltégravir d'une façon cliniquement significative et le comprimé à
croquer peut être administré sans tenir compte de l'alimentation. L'effet de la nourriture sur les
granulés pour suspension buvable n'a pas été étudié.
Le tableau 8 montre les paramètres pharmacocinétiques du comprimé à 400 mg, du comprimé à
croquer et des granulés pour suspension buvable en fonction du poids corporel.
Tableau 8
Paramètres pharmacocinétiques du raltégravir lors de l'étude IMPAACT P1066 après
administration des posologies de la rubrique 4.2 (excluant les nouveau-nés)
Moyenne géométrique Moyenne géométrique
Poids
Formulation
Posologie
N*
corporel
(%CV)
(%CV)
ASC 0-12h (M*h)
C12 h (nM)
Comprimé
25 kg
400 mg deux fois/j
18
14,1 (
pelliculé
121 %)
233 (157 %)
Posologie en fonction du
Comprimé à
25 kg
poids, voir tableau 1. sur la
9
22,1 (
croquer
36 %)
113 (80 %)
posologie
Posologie en fonction du
De 11 kg à
Comprimé à
poids, voir tableau 2. sur la 13
18,6 (
moins de 25 kg
croquer
68 %)
82 (123 %)
posologie
Posologie en fonction du
De 3 kg à
Suspension
poids, voir le tableau sur la 19
24,5 (
moins de 20 kg
buvable
posologie des granulés
43 %)
113 (69 %)
pour suspension buvable
*Nombre de patients avec des données de pharmacocinétique intensive à la dose finale recommandée.
Coefficient géométrique de variation
Sujets âgés
Chez les sujets sains et les patients infectés par le VIH-1, il n'y a pas eu d'effet cliniquement
significatif de l'âge sur la pharmacocinétique du raltégravir sur l'étendue des âges étudiés (19 à
84 ans, dont quelques-uns âgés de plus de 65 ans).
Sexe, origine ethnique et IMC
Il n'y a eu aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante liée au sexe, à l'origine
ethnique ou à l'indice de masse corporelle (IMC) chez l'adulte.
Insuffisance rénale
La clairance rénale du médicament inchangé est une voie mineure d'élimination. Chez l'adulte, il n'y
a eu aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante entre les patients avec une
insuffisance rénale sévère et les sujets sains (voir rubrique 4.2). Etant donné que l'on ne sait pas dans
quelle mesure le raltégravir peut être dialysable, il conviendra d'éviter l'administration avant une
séance de dialyse.
Insuffisance hépatique
Le raltégravir est éliminé principalement par glucuronidation dans le foie. Chez l'adulte, il n'y a eu
aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante entre les patients avec une insuffisance
hépatique modérée et les sujets sains. L'effet de l'insuffisance hépatique sévère sur la
pharmacocinétique du raltégravir n'a pas été étudié (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Des études précliniques de toxicologie incluant des études conventionnelles de pharmacologie de
sécurité, de toxicité par administration répétée, de génotoxicité, de toxicité sur le développement et de
toxicité juvénile ont été conduites avec le raltégravir, chez les souris, les rats, les chiens et les lapins.
Des effets à des niveaux d'exposition dépassant suffisamment les niveaux d'exposition clinique n'ont
pas révélé de risques particuliers chez l'homme.
Potentiel mutagène
Aucun potentiel mutagène ou génotoxique n'a été observé dans les tests de mutagenèse microbienne in
vitro (Ames), les tests d'élution alcaline in vitro à la recherche d'une cassure de l'ADN et les tests
d'aberrations chromosomiques in vitro et in vivo.
Potentiel cancérogène
Une étude de cancérogénèse sur le raltégravir conduite chez la souris n'a montré aucun potentiel
cancérogène. Aux plus fortes doses, 400 mg/kg/jour pour les femelles et 250 mg/kg/jour pour les
mâles, l'exposition systémique était comparable à celle obtenue avec la dose clinique de 400 mg deux
fois par jour. Chez le rat, des tumeurs (carcinome à cellules squameuses) du nez/rhino-pharynx ont été
observées à des doses de 300 et 600 mg/kg/jour chez les femelles et 300 mg/kg/jour chez les mâles.
Cette néoplasie a pu être provoquée par le dépôt local et/ou l'aspiration du médicament par la
muqueuse du nez/rhino-pharynx lors de l'administration orale par gavage, entraînant une irritation et
une inflammation chroniques ; il est probable que cet effet soit peu pertinent par rapport à l'utilisation
clinique habituelle. A la dose sans effet toxique (NOAEL : No Observable Adverse Effect Level)
l'exposition systémique était comparable à celle obtenue avec la dose clinique de 400 mg deux fois par
jour. Les études standards de génotoxicité pour évaluer les effets mutagènes et clastogènes ont été
négatives.
Toxicité pour le développement
Aucun effet tératogène n'a été observé avec le raltégravir au cours des études de toxicité sur le
développement chez le rat et le lapin. Une légère augmentation de l'incidence de côtes surnuméraires,
une variante du processus normal de développement, a été observée chez les foetus de rates exposées
au raltégravir à environ 4,4 fois l'exposition humaine, obtenue à 400 mg deux fois par jour, sur la base
de l'ASC0-24 h. Aucun effet sur le développement n'a été observé à 3,4 fois l'exposition humaine,
obtenue à 400 mg deux fois par jour, sur la base de l'ASC0-24 h. Des résultats similaires n'ont pas été
observés chez les lapins.
6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Comprimé à croquer 25 mg
- Hyprolose
- Sucralose
- Saccharine sodique
- Citrate de sodium anhydre
- Mannitol (E 421)
- Glycyrrhizate d'ammonium
- Sorbitol (E 420)
- Fructose
- Arôme banane
- Arôme orange
- Arôme masquant
- Aspartam (E 951)
Comprimé à croquer 100 mg
- Hyprolose
- Sucralose
- Saccharine sodique
- Citrate de sodium anhydre
- Mannitol (E 421)
- Glycyrrhizate d'ammonium
- Sorbitol (E 420)
- Fructose
- Arôme banane
- Arôme orange
- Arôme masquant
- Aspartam (E 951)
- Saccharose
- Crospovidone, Type A
- Fumarate de stéaryle sodique
- Stéarate de magnésium
- Hypromellose 2910/6cP
- Macrogol/PEG 400
- Ethylcellulose 20 cP
- Hydroxyde d'ammonium
- Triglycérides à chaîne moyenne
- Acide oléique
- Oxyde de fer rouge
- Oxyde de fer jaune
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
Conserver le flacon soigneusement fermé, avec le dessicant pour protéger de l'humidité.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) avec un bouchon sécurité enfant en polypropylène, un
opercule thermoscellé et du déshydratant de gel de silice : 60 comprimés.
Pas d'exigences particulières pour l'élimination.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
8.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/07/436/003 25 mg
EU/1/07/436/004 100 mg
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 20 décembre 2007
Date de dernier renouvellement : 14 mai 2014
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site de l'Agence européenne des
médicaments http://www.ema.europa.eu.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
ISENTRESS 100 mg, granulés pour suspension buvable
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque sachet contient 100 mg de raltégravir (sous forme potassique). Après reconstitution, la
suspension buvable a une concentration de 10 mg par mL.
Excipients à effet notoire :
Chaque sachet contient jusqu'à : 0,5 mg de fructose, 1,5 mg de sorbitol et 4,7 mg de saccharose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Granulés pour suspension buvable.
Poudre granuleuse blanc à blanc cassé pouvant contenir des particules jaunes ou beiges à brunes, en
sachet à usage unique.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
ISENTRESS est indiqué, en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, dans le traitement
de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1) (voir rubriques 4.2, 4.4, 5.1 et 5.2).
4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par
le VIH.
Posologie
ISENTRESS doit être utilisé en association avec d'autres agents antirétroviraux (ARV) actifs (voir
rubriques 4.4 et 5.1).
En raison de la différence des profils pharmacocinétiques, ni les granulés pour suspension buvable ni
les comprimés à croquer ne doivent être remplacés par le comprimé à 400 mg ou le comprimé à
600 mg (voir rubrique 5.2). Les granulés pour suspension buvable et les comprimés à croquer n'ont
pas été étudiés chez les adultes ou les adolescents (de 12 à 18 ans) infectés par le VIH.
Nouveau-nés, nourrissons et jeunes enfants
A partir de la naissance, la dose est fonction du poids, comme indiqué dans le tableau 1 et le tableau 2.
Les patients peuvent continuer à prendre les granulés pour suspension buvable tant que leur poids est
inférieur à 20 kg.
Les patients pesant entre 11 et 20 kg peuvent prendre soit les granulés pour suspension buvable, soit
les comprimés à croquer, comme indiqué dans le tableau 1 (voir rubrique 5.2). Se référer aux RCP des
comprimés à croquer pour des informations additionnelles sur la posologie.
La sécurité et l'efficacité du raltégravir chez les nouveau-nés prématurés (< 37 semaines de gestation)
et de faible poids de naissance (< 2 000 g) n'ont pas été établies. Il n'y a pas de données disponibles
pour cette population et aucune recommandation posologique ne peut être faite.
Poids corporel
Volume (dose) de suspension
Nombre de comprimés à
(kg)
à administrer
croquer
De 3 kg à moins de 4 kg
2,5 mL (25 mg) 2 fois par jour
De 4 kg à moins de 6 kg
3 mL (30 mg) 2 fois par jour
De 6 kg à moins de 8 kg
4 mL (40 mg) 2 fois par jour
De 8 kg à moins de 11 kg
6 mL (60 mg) 2 fois par jour
De 11 kg à moins de 14 kg
8 mL (80 mg) 2 fois par jour
3 x 25 mg 2 fois par jour
De 14 kg à moins de 20 kg
10 mL (100 mg) 2 fois par jour
1 x 100 mg 2 fois par jour
De 20 kg à moins de 25 kg
1,5 x 100 mg 2 fois par jour
* La posologie recommandée en fonction du poids pour les comprimés à croquer et la suspension
buvable dans 10 mL d'eau est basée sur une dose d'environ 6 mg/kg administrée deux fois par jour
(voir rubrique 5.2).
Pour un poids compris entre 11 et 20 kg, l'une ou l'autre formulation peut être utilisée.
NB : les comprimés à croquer sont disponibles en comprimés de 25 mg et 100 mg.
Le comprimé à croquer de 100 mg peut être divisé en deux doses égales de 50 mg.
Cependant, il faut éviter autant que possible de casser les comprimés.
Tableau 2
Posologie recommandée d'ISENTRESS, granulés pour suspension buvable chez les nouveau-nés
à terme (de la naissance à l'âge de 4 semaines [28 jours])
NB : si la mère a pris de l'ISENTRESS entre 2 et 24 heures avant l'accouchement, la première dose
devra être administrée au nourrisson entre 24 et 48 heures après la naissance.
Poids corporel (kg)
Volume (dose) de suspension à administrer
De la naissance à 1 semaine une dose une fois par jour
De 2 kg à moins de 3 kg
0,4 mL (4 mg) une fois par jour
De 3 kg à moins de 4 kg
0,5 mL (5 mg) une fois par jour
De 4 kg à moins de 5 kg
0,7 mL (7 mg) une fois par jour
De 1 à 4 semaines une dose deux fois par jour
De 2 kg à moins de 3 kg
0,8 mL (8 mg) deux fois par jour
De 3 kg à moins de 4 kg
1 mL (10 mg) deux fois par jour
De 4 kg à moins de 5 kg
1,5 mL (15 mg) deux fois par jour
Il n'y a pas de données disponibles chez les nouveau-nés prématurés. L'utilisation d'ISENTRESS
n'est pas recommandée chez les nouveau-nés prématurés.
Les posologies recommandées sont basées sur une dose d'environ 1,5 mg/kg/dose
Les posologies recommandées sont basées sur une dose d'environ 3 mg/kg/dose
La dose maximale de suspension buvable est de 100 mg deux fois par jour.
Chaque sachet à usage unique contient 100 mg de raltégravir devant être mis en suspension dans
10 mL d'eau pour obtenir une concentration finale de 10 mg par mL (voir rubrique 6.6).
Les rendez-vous médicaux prévus pour les patients doivent être respectés car la posologie
d'ISENTRESS doit être ajustée à la croissance de l'enfant.
Autres formulations et dosages disponibles :
ISENTRESS est également disponible sous la forme de comprimé à 400 mg pour une utilisation chez
les adultes, les adolescents et les enfants d'un poids minimum de 25 kg et capables d'avaler un
comprimé. Le comprimé à croquer peut être utilisé chez les patients pesant au moins 25 kg mais ne
ISENTRESS est également disponible pour les adultes et les enfants (pesant au moins 40 kg), sous
forme de comprimé à 600 mg devant être administré à la posologie de 1 200 mg une fois par jour
(2 comprimés de 600 mg) chez les patients naïfs de traitement ou les patients virologiquement
contrôlés par un traitement initial d'ISENTRESS 400 mg en deux prises par jour. Se référer au
Résumé des Caractéristiques du Produit du comprimé à 600 mg pour plus d'informations sur la
posologie.
Sujets âgés
Les informations concernant l'utilisation du raltégravir chez le sujet âgé sont limitées (voir
rubrique 5.2). ISENTRESS devra donc être utilisé avec prudence dans cette population.
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux (voir
rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique
légère à modérée. La sécurité et l'efficacité du raltégravir n'ont pas été établies chez les patients ayant
des troubles hépatiques sévères sous-jacents. ISENTRESS devra donc être utilisé avec prudence chez
les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Mode d'administration
Voie orale.
La suspension buvable d'ISENTRESS peut être administrée avec ou sans aliment (voir rubrique 5.2).
Pour plus de détails sur la préparation et l'administration de la suspension, voir la rubrique 6.6.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Données générales
Les patients doivent être informés que les traitements antirétroviraux actuels ne guérissent pas
l'infection par le VIH et qu'ils n'ont pas démontré leur capacité à prévenir le risque de transmission du
VIH par voie sanguine. Bien qu'il ait été démontré qu'un traitement antirétroviral efficace sur le plan
virologique réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de
transmission ne peut être exclu. Afin de prévenir toute transmission, des précautions doivent être
prises conformément aux recommandations nationales.
Le raltégravir a une barrière génétique à la résistance relativement basse. Par conséquent, chaque fois
que possible, le raltégravir doit être administré avec deux autres agents antirétroviraux actifs afin de
réduire le risque d'échec virologique et le développement de résistance (voir rubrique 5.1).
Chez les patients naïfs de traitement, les données issues de l'étude clinique menée avec le raltégravir
sont limitées à son utilisation en association avec deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase
inverse (INTI) (emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil).
Des cas de dépression, incluant des idées et des comportements suicidaires, ont été rapportés
particulièrement chez des patients ayant un antécédent de dépression ou de maladie psychiatrique. Le
raltégravir doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant un antécédent de dépression ou de
maladie psychiatrique.
Insuffisance hépatique
La sécurité et l'efficacité du raltégravir n'ont pas été établies chez les patients ayant des troubles
hépatiques sévères sous-jacents. Le raltégravir devra donc être utilisé avec prudence chez les patients
ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Les patients ayant un dysfonctionnement hépatique préexistant, y compris une hépatite chronique,
présentent une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique en cas de traitement par des
associations antirétrovirales et doivent être surveillés selon les pratiques habituelles. En cas de
manifestation d'une aggravation des problèmes hépatiques chez ces patients, une interruption ou un
arrêt du traitement doit être envisagé.
Il y a un risque plus élevé d'évènements indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals chez
les patients atteints d'une hépatite B ou C chronique et traités par une association antirétrovirale.
Ostéonécrose
Bien que l'étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la
consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas
d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au
VIH et/ou ayant été exposés à un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est
conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une
raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des
manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été
observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement
par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les
infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies à Pneumocystis
jiroveci (anciennement appelé Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et
un traitement doit être instauré si nécessaire.
Des cas de maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont
également été rapportés dans le cadre d'une restauration immunitaire. Toutefois, le moment rapporté
du début de la maladie est plus variable et ces événements peuvent survenir de nombreux mois après
la mise en place du traitement.
Anti-acides
L'administration concomitante de raltégravir avec des anti-acides contenant de l'aluminium et du
magnésium a entraîné une diminution des concentrations plasmatiques du raltégravir. L'administration
concomitante de raltégravir avec des anti-acides contenant de l'aluminium et/ou du magnésium n'est
pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Le raltégravir doit être utilisé avec prudence en cas de co-administration avec de puissants inducteurs
de l'uridine diphosphate glucuronosyltransférase (UGT) 1A1 (comme la rifampicine). La rifampicine
réduit les concentrations plasmatiques du raltégravir ; l'impact sur l'efficacité du raltégravir n'est pas
connu. Cependant, si la co-administration avec la rifampicine ne peut être évitée, un doublement de la
dose de raltégravir peut être envisagé chez l'adulte. Il n'y a pas de données pour guider la co-
administration de raltégravir avec la rifampicine chez les patients âgés de moins de 18 ans (voir
rubrique 4.5).
Myopathie et rhabdomyolyse
Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été rapportés. A utiliser avec prudence chez les
patients ayant des antécédents de myopathie ou de rhabdomyolyse ou présentant des facteurs de risque
tels que la prise de médicaments connus pour entraîner de tels effets (voir rubrique 4.8).
Réactions cutanées et d'hypersensibilité sévères
Des réactions cutanées sévères, mettant potentiellement en jeu le pronostic vital, voire fatales ont été
rapportées chez des patients prenant raltégravir, en association dans la plupart des cas avec des
médicaments susceptibles d'entraîner de telles réactions. Celles-ci incluent des cas de syndrome de
Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique. Des réactions d'hypersensibilité ont également
été rapportées et ont été caractérisées par une éruption cutanée, des symptômes généraux et parfois par
des dysfonctionnements d'organes, y compris une insuffisance hépatique. Le raltégravir et les autres
médicaments suspectés doivent être interrompus immédiatement dès la survenue de signes ou
symptômes de réactions cutanées sévères ou de réactions d'hypersensibilité (tels que mais pas
exclusivement : éruption cutanée sévère, éruption cutanée avec fièvre, malaise général, fatigue,
douleur musculaire ou articulaire, phlyctènes, lésions buccales, conjonctivite, oedème de la face,
hépatite, éosinophilie, angio-oedème). L'état clinique, y compris les aminotransférases hépatiques,
devront être surveillés et un traitement médical approprié devra être initié. Un retard dans l'arrêt du
traitement par raltégravir ou d'un des autres agents suspectés après l'apparition d'une éruption cutanée
sévère peut mettre en jeu le pronostic vital.
Réactions cutanées
Des cas d'éruption cutanée ont été plus fréquemment rapportés chez les patients prétraités recevant
une association comportant raltégravir et darunavir versus les patients recevant le raltégravir sans
darunavir ou le darunavir sans raltégravir (voir rubrique 4.8).
Fructose
Ce médicament contient jusqu'à 0,5 mg de fructose par sachet.
Le fructose peut abîmer les dents.
Saccharose
Ce médicament contient jusqu'à 4,7 mg de saccharose par sachet.
Le saccharose peut être nocif pour les dents.
Les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du
galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce
médicament.
Sorbitol
Ce médicament contient jusqu'à 1,5 mg de sorbitol (E 420) par sachet.
La teneur en sorbitol dans les médicaments à usage oral peut affecter la biodisponibilité d'autres
médicaments à usage oral administrés de façon concomitante.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les études in vitro montrent que le raltégravir n'est pas un substrat des enzymes du cytochrome P450
(CYP), qu'il n'a pas d'effet inhibiteur sur les CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19,
CYP2D6 ou CYP3A, qu'il n'a pas d'effet inhibiteur sur les UDP- glucuronosyltransférases (UGT)
1A1 et 2B7, ni d'effet inducteur sur le CYP3A4, et qu'il n'inhibe pas le transport médié par la
glycoprotéine P. Sur la base de ces données, il n'est pas attendu que le raltégravir modifie la
pharmacocinétique des médicaments qui sont des substrats de ces enzymes ou de la glycoprotéine P.
Sur la base des études in vitro et in vivo, le raltégravir est principalement métabolisé par
glucuronidation médiée par l'UGT1A1.
Une variabilité inter et intra individuelle importante a été observée dans la pharmacocinétique du
raltégravir.
Effet du raltégravir sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Dans les études d'interactions, le raltégravir n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la
pharmacocinétique de l'étravirine, du maraviroc, du fumarate de ténofovir disoproxil, des
contraceptifs hormonaux, de la méthadone, du midazolam ou du bocéprévir.
Dans certaines études, la co-administration de raltégravir avec le darunavir a entraîné une légère
diminution des concentrations plasmatiques du darunavir ; le mécanisme de cet effet est inconnu.
Cependant, l'effet du raltégravir sur les concentrations plasmatiques du darunavir ne semble pas être
cliniquement significatif.
Effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du raltégravir
Le raltégravir étant principalement métabolisé par l'UGT1A1, le raltégravir doit être utilisé avec
prudence en cas de co-administration avec de puissants inducteurs de l'UGT1A1 (comme la
rifampicine). La rifampicine réduit les concentrations plasmatiques du raltégravir ; l'impact sur
l'efficacité du raltégravir n'est pas connu. Cependant, si la co-administration avec la rifampicine ne
peut être évitée, un doublement de la dose de raltégravir peut être envisagé chez l'adulte. Il n'y a pas
de données pour guider la co-administration de raltégravir avec la rifampicine chez les patients âgés de
moins de 18 ans (voir rubrique 4.4). L'effet d'autres inducteurs enzymatiques puissants (tels que la
phénytoïne et le phénobarbital) sur l'UGT1A1 n'est pas connu. Des inducteurs moins puissants (tels
que : éfavirenz, névirapine, étravirine, rifabutine, glucocorticoïdes, millepertuis, pioglitazone) peuvent
être utilisés avec la dose recommandée de raltégravir.
La co-administration de raltégravir avec des médicaments connus pour être des inhibiteurs puissants
de l'UGT1A1 (tels que l'atazanavir) peut augmenter les concentrations plasmatiques du raltégravir.
Des inhibiteurs moins puissants de l'UGT1A1 (tels que indinavir, saquinavir) peuvent également
augmenter les concentrations plasmatiques du raltégravir, mais dans une moindre mesure, comparé à
l'atazanavir. De plus, le fumarate de ténofovir disoproxil peut augmenter les concentrations
plasmatiques du raltégravir, cependant, le mécanisme de cet effet est inconnu (voir tableau 3). Dans
les études cliniques, une grande partie des patients recevait un traitement de fond optimisé comportant
l'atazanavir et/ou le fumarate de ténofovir disoproxil, deux médicaments entraînant des augmentations
de la concentration plasmatique du raltégravir. Le profil de sécurité d'emploi observé chez ces patients
recevant l'atazanavir et/ou le fumarate de ténofovir disoproxil a généralement été comparable au profil
de sécurité d'emploi des patients ne recevant pas ces médicaments. Aucune adaptation posologique
n'est donc nécessaire.
La co-administration de raltégravir avec d'autres agents qui augmentent le pH gastrique (tels
qu'oméprazole et famotidine) peut augmenter le taux d'absorption du raltégravir et causer une
augmentation des concentrations plasmatiques du raltégravir (voir tableau 3). Les profils de sécurité
d'emploi dans le sous-groupe des patients en essais de phase III prenant des inhibiteurs de la pompe à
proton ou des antagonistes des récepteurs H2 étaient comparables à ceux qui ne prenaient pas ces anti-
acides. Par conséquent, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire avec la prise d'inhibiteur de
la pompe à proton ou d'antagoniste des récepteurs H2.
Toutes les études d'interaction ont été conduites chez l'adulte.
Tableau 3
Interactions : données pharmacocinétiques
Interaction
Recommandations concernant la
Médicaments par classe thérapeutique
(mécanisme, si connu)
co-administration
ANTIRETROVIRAUX
Inhibiteurs de la protéase (IP)
Atazanavir/ritonavir
raltégravir ASC 41 %
Aucune adaptation posologique n'est
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
raltégravir C12 h 77 %
nécessaire pour le raltégravir.
raltégravir Cmax 24 %
(Inhibition de l'UGT1A1)
Tipranavir/ritonavir
raltégravir ASC 24 %
Aucune adaptation posologique n'est
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
raltégravir C12 h 55 %
nécessaire pour le raltégravir.
raltégravir Cmax 18 %
(Induction de l'UGT1A1)
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI)
Efavirenz
raltégravir ASC 36 %
Aucune adaptation posologique n'est
(raltégravir 400 mg dose unique)
raltégravir C12 h 21 %
nécessaire pour le raltégravir.
raltégravir Cmax 36 %
(Induction de l'UGT1A1)
Etravirine
raltégravir ASC 10 %
Aucune adaptation posologique n'est
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
raltégravir C12 h 34 %
nécessaire pour le raltégravir ou
raltégravir C
l
max 11 %
'étravirine.
(Induction de l'UGT1A1)
étravirine ASC 10 %
étravirine C12 h 17 %
étravirine Cmax 4 %
Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI)
Recommandations concernant la
Médicaments par classe thérapeutique
(mécanisme, si connu)
co-administration
Fumarate de ténofovir disoproxil
raltégravir ASC 49 %
Aucune adaptation posologique n'est
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
raltégravir C12 h 3 %
nécessaire pour le raltégravir ou le
raltégravir Cmax 64 %
fumarate de ténofovir disoproxil.
(Mécanisme d'interaction non connu)
ténofovir ASC 10 %
ténofovir C24 h 13 %
ténofovir Cmax 23 %
Inhibiteurs de CCR5
Maraviroc
raltégravir ASC 37 %
Aucune adaptation posologique n'est
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
raltégravir C12 h 28 %
nécessaire pour le raltégravir ou le
raltégravir C
maraviroc.
max 33 %
(Mécanisme d'interaction non connu)
maraviroc ASC 14 %
maraviroc C12 h 10 %
maraviroc Cmax 21 %
ANTIVIRAUX DU VHC
Inhibiteurs de protéases (IP) NS3/4A
Bocéprévir
raltégravir ASC 4 %
Aucune adaptation posologique n'est
(raltégravir 400 mg dose unique)
raltégravir C12 h 25 %
nécessaire pour le raltégravir ou le
raltégravir C
bocéprévir.
max 11 %
(Mécanisme d'interaction non connu)
ANTIMICROBIENS
Actifs sur les mycobactéries
Rifampicine
raltégravir ASC 40 %
La rifampicine réduit les
(raltégravir 400 mg dose unique)
raltégravir C12 h 61 %
concentrations plasmatiques de
raltégravir C
raltégravir. Si la co-administration
max 38 %
avec la rifampicine ne peut être
(Induction de l'UGT1A1)
évitée, un doublement de la dose de
raltégravir peut être envisagé (voir
rubrique 4.4).
SEDATIFS
Midazolam
midazolam ASC 8 %
Aucune adaptation posologique n'est
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
midazolam Cmax 3 %
nécessaire pour le raltégravir ou le
midazolam.
Ces résultats montrent que le
raltégravir n'est pas un inducteur ou
un inhibiteur du CYP3A4, et que le
raltégravir n'est donc pas supposé
modifier la pharmacocinétique des
médicaments qui sont des substrats
du CYP3A4.
Recommandations concernant la
Médicaments par classe thérapeutique
(mécanisme, si connu)
co-administration
ANTI-ACIDES CONTENANT DES CATIONS METALLIQUES
Anti-acides (hydroxide d'aluminium et
raltégravir ASC 49 %
Les anti-acides contenant de
de magnésium)
raltégravir C12 h 63 %
l'aluminium et du magnésium
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
raltégravir C
diminuent les concentrations
max 44 %
plasmatiques du raltégravir.
2 heures avant le raltégravir
L'administration concomitante de
raltégravir ASC 51 %
raltégravir avec des anti-acides
raltégravir C
contenant de l'aluminium et/ou du
12 h 56 %
raltégravir C
magnésium n'est pas recommandée.
max 51 %
2 heures après le raltégravir
raltégravir ASC 30 %
raltégravir C12 h 57 %
raltégravir Cmax 24 %
6 heures avant le raltégravir
raltégravir ASC 13 %
raltégravir C12 h 50 %
raltégravir Cmax 10 %
6 heures après le raltégravir
raltégravir ASC 11 %
raltégravir C12 h 49 %
raltégravir Cmax 10 %
(chélation des cations métalliques)
Anti-acides (carbonate de calcium)
raltégravir ASC 55 %
Aucune adaptation posologique n'est
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
raltégravir C12 h 32 %
nécessaire pour le raltégravir.
raltégravir Cmax 52 %
(chélation des cations métalliques)
AUTRES CATIONS METALLIQUES
Sels de fer
Attendu :
L'administration simultanée de sels
Raltégravir ASC
de fer devrait réduire les
concentrations plasmatiques du
(chélation des cations métalliques)
raltégravir ; prendre les sels de fer à
au moins deux heures de distance de
l'administration du raltégravir peut
permettre de limiter cet effet.
ANTI-H2 ET INHIBITEURS DE LA POMPE A PROTONS
Oméprazole
raltégravir ASC 37 %
Aucune adaptation posologique n'est
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
raltégravir C12 h 24 %
nécessaire pour le raltégravir.
raltégravir Cmax 51 %
(solubilité accrue)
Famotidine
raltégravir ASC 44 %
Aucune adaptation posologique n'est
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
raltégravir C12 h 6 %
nécessaire pour le raltégravir.
raltégravir Cmax 60 %
(solubilité accrue)
CONTRACEPTIFS HORMONAUX
Ethinylestradiol
éthinylestradiol ASC 2 %
Aucune adaptation posologique n'est
Norelgestromine
éthinylestradiol Cmax 6 %
nécessaire pour le raltégravir ou les
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
norelgestromine ASC 14 %
contraceptifs hormonaux (à base
norelgestromine Cmax 29 %
d'oestrogène ou de progestérone)
ANALGESIQUES OPIACES
Méthadone
méthadone ASC
Aucune adaptation posologique n'est
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
méthadone Cmax
nécessaire pour le raltégravir ou la
méthadone
Grossesse
Il n'existe pas de données concernant l'utilisation du raltégravir granulés pour suspension buvable
chez la femme enceinte. Les données chez un grand nombre de femmes enceintes exposées au
raltégravir 400 mg deux fois par jour pendant le premier trimestre (plus de 1 000 suivis prospectifs de
grossesse) n'a mis en évidence aucun effet malformatif. Les études effectuées chez l'animal ont mis en
évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Un nombre modéré de données chez la femme enceinte exposée au raltégravir 400 mg deux fois par
jour pendant le deuxième et/ou le troisième trimestre (entre 300 et 1 000 suivis prospectifs de
grossesse) n'a mis en évidence aucun risque accru de toxicité pour le foetus ou le nouveau-né.
Les granulés pour suspension buvable de raltégravir doivent être utilisés pendant la grossesse
uniquement si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le foetus. Voir rubrique 4.2 pour la
posologie recommandée.
Registre des grossesses sous antirétroviraux
Pour suivre les conséquences, chez la mère et le foetus, d'une administration de raltégravir par
inadvertance chez les patientes enceintes, un registre des grossesses sous antirétroviraux a été mis en
place. Les médecins sont encouragés à inscrire les patientes dans ce registre.
En règle générale, lorsqu'il est décidé d'utiliser des agents antirétroviraux chez la femme enceinte
pour traiter des infections par le VIH, et ainsi de diminuer le risque de transmission verticale du VIH
vers le nouveau-né, les données animales ainsi que l'expérience clinique chez la femme enceinte
doivent être prises en compte afin de définir la sécurité d'emploi chez le foetus.
Allaitement
Le raltégravir et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain et de ce fait des effets sur
les nouveau-nés et nourrissons allaités sont probables. Les données pharmacodynamiques et
toxicologiques disponibles chez l'animal ont montré une excrétion du raltégravir et de ses métabolites
dans le lait (voir rubrique 5.3 pour plus de détails).
Un risque pour les nouveau-nés et nourrissons ne peut être exclu.
Le raltégravir ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement. En règle générale, il est recommandé que
les mères infectées par le VIH n'allaitent pas leurs bébés, afin d'éviter la transmission du VIH.
Fertilité
Il n'y a pas eu d'effet sur la fertilité chez des rats et des rates ayant reçu des doses allant jusqu'à
600 mg/kg/jour, ce qui correspond à une exposition trois fois supérieure à la dose recommandée chez
l'homme.
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Des sensations vertigineuses ont été rapportées chez certains patients dont le traitement contient du
raltégravir. Les sensations vertigineuses peuvent avoir une influence sur l'aptitude à conduire des
véhicules et à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d'emploi
Dans des essais cliniques randomisés, raltégravir 400 mg a été administré deux fois par jour en
association avec un traitement de fond fixe ou optimisé, à des patients adultes naïfs de traitement
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours du traitement ont été des céphalées,
des nausées et des douleurs abdominales. Les effets indésirables graves les plus fréquemment
rapportés ont été un syndrome de restauration immunitaire et une éruption cutanée. Dans les essais
cliniques, les taux d'interruption du raltégravir en raison de la survenue d'effets indésirables ont été de
5 % ou moins.
Des cas de rhabdomyolyse, un effet indésirable grave, ont été rapportés de façon peu fréquente depuis
la commercialisation de raltégravir 400 mg deux fois par jour.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables considérés par les investigateurs comme étant en rapport avec raltégravir (seul
ou en association avec d'autres antirétroviraux), ainsi que les effets indésirables rapportés depuis la
commercialisation sont listés ci-dessous par classe de systèmes d'organes. Les fréquences sont
définies comme suit : fréquent ( 1/100, < 1/10), peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100), et fréquence
indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Effets indésirables
Classes de systèmes d'organes
Fréquence
Raltégravir (seul ou en association avec
d'autres ARV)
Infections et infestations
Peu fréquent
herpès génital, folliculite, gastro-entérite, herpès
simplex, infection à virus herpès, zona, grippe,
abcès d'un ganglion lymphatique, molluscum
contagiosum, rhinopharyngite, infection des voies
respiratoires hautes
Tumeurs bénignes, malignes et non
Peu fréquent
papillome cutané
précisées (incluant kystes et polypes)
Affections hématologiques et du
Peu fréquent
anémie, anémie par carence en fer, douleur d'un
système lymphatique
ganglion lymphatique, lymphadénopathies,
neutropénie, thrombocytopénie
Affections du système immunitaire
Peu fréquent
syndrome de restauration immunitaire,
hypersensibilité médicamenteuse, hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la
Fréquent
perte d'appétit
nutrition
Peu fréquent
cachexie, diabète sucré, dyslipidémie,
hypercholestérolémie, hyperglycémie,
hyperlipidémie, hyperphagie, augmentation de
l'appétit, polydipsie, mauvaise répartition des
graisses
Affections psychiatriques
Fréquent
rêves anormaux, insomnie, cauchemars,
comportement anormal, dépression
Peu fréquent
troubles mentaux, tentative de suicide, anxiété,
état confusionnel, humeur dépressive, dépression
majeure, insomnie de milieu de nuit,
modifications de l'humeur, crise de panique,
troubles du sommeil, idées suicidaires,
comportement suicidaire (en particulier chez les
patients avec antécédent de maladie psychiatrique)
Classes de systèmes d'organes
Fréquence
Raltégravir (seul ou en association avec
d'autres ARV)
Affections du système nerveux
Fréquent
sensation vertigineuse, céphalées, hyperactivité
psychomotrice
Peu fréquent
amnésie, syndrome du canal carpien, troubles
cognitifs, troubles de l'attention, sensation
vertigineuse posturale, dysgueusie, hypersomnie,
hypoesthésie, léthargie, troubles de la mémoire,
migraine, neuropathie périphérique, paresthésie,
somnolence, céphalée de tension, tremblements,
mauvaise qualité du sommeil
Affections oculaires
Peu fréquent
altération de la vision
Affections de l'oreille et du labyrinthe Fréquent
vertige
Peu fréquent
acouphènes
Affections cardiaques
Peu fréquent
palpitations, bradycardie sinusale, extrasystoles
ventriculaires
Affections vasculaires
Peu fréquent
bouffées de chaleur, hypertension
Affections respiratoires, thoraciques
Peu fréquent
dysphonie, épistaxis, congestion nasale
et médiastinales
Affections gastro-intestinales
Fréquent
distension abdominale, douleur abdominale,
diarrhées, flatulence, nausées, vomissements,
dyspepsie
Peu fréquent
gastrite, gêne abdominale, douleur abdominale
haute, sensibilité abdominale, gêne ano-rectale,
constipation, sécheresse buccale, gêne
épigastrique, duodénite érosive, éructation, reflux
gastro-oesophagien, gingivite, glossite,
odynophagie, pancréatite aiguë, ulcère peptique,
hémorragie rectale
Affections hépato-biliaires
Peu fréquent
hépatite, stéatose hépatique, hépatite alcoolique,
insuffisance hépatique
Affections de la peau et du tissu sous- Fréquent
rash
cutané
Peu fréquent
acné, alopécie, dermatite acnéiforme, peau sèche,
érythème, lipoatrophie faciale, hyperhidrose,
lipoatrophie, lipodystrophie acquise, lipo-
hypertrophie, sueurs nocturnes, prurigo, prurit,
prurit généralisé, rash maculaire, rash
maculopapuleux, rash prurigineux, lésions
cutanées, urticaire, xérodermie, syndrome de
Stevens-Johnson, éruption médicamenteuse avec
éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome
DRESS : Drug Rash with Eosinophilia and
Systemic Symptoms)
Affections musculo-squelettiques et
Peu fréquent
arthralgies, arthrite, dorsalgie, douleur du flanc,
systémiques
douleur musculo-squelettique, myalgie,
cervicalgie, ostéopénie, douleur aux extrémités,
tendinite, rhabdomyolyse
Affections du rein et des voies
Peu fréquent
insuffisance rénale, néphrite, lithiase rénale,
urinaires
nycturie, kystes rénaux, altération de la fonction
rénale, néphrite tubulo-interstitielle
Affections des organes de
Peu fréquent
dysfonction érectile, gynécomastie, symptômes de
reproduction et du sein
la ménopause
Troubles généraux et anomalies au
Fréquent
asthénie, fatigue, fièvre
site d'administration
Peu fréquent
gêne thoracique, frissons, oedème de la face,
augmentation du tissu adipeux, sensation de
nervosité, malaise, masse sous-maxillaire, oedème
périphérique, douleur
Classes de systèmes d'organes
Fréquence
Raltégravir (seul ou en association avec
d'autres ARV)
Investigations
Fréquent
augmentation du taux d'alanine aminotransférase
(ALAT), lymphocytes atypiques, augmentation du
taux d'aspartate aminotransférase (ASAT),
augmentation du taux de triglycérides sanguins,
lipase augmentée, augmentation du taux
d'amylase pancréatique sanguine
Peu fréquent
numération des neutrophiles absolus diminuée,
phosphatase alcaline augmentée, albuminémie
diminuée, amylasémie augmentée, bilirubinémie
augmentée, cholestérolémie augmentée,
créatininémie augmentée, glycémie augmentée,
azote uréique du sang augmenté, créatine
phosphokinase augmentée, glycémie à jeun
augmentée, présence de glucose dans l'urine,
lipoprotéines de haute densité augmentées, rapport
international normalisé (INR) augmenté,
lipoprotéines de basse densité augmentées,
numération plaquettaire diminuée, globules
rouges : recherche positive dans l'urine, tour de
taille augmenté, prise de poids, globules blancs
diminués
Lésions, intoxications et
Peu fréquent
surdose accidentelle
complications liées aux procédures
Description de certains effets indésirables
Des cas de cancers ont été rapportés chez les patients prétraités et chez les patients naïfs de traitement
recevant raltégravir en association avec d'autres agents antirétroviraux. Les types et les incidences de
cancers spécifiques étaient ceux attendus dans une population hautement immunodéprimée. Dans ces
études, le risque de développement d'un cancer a été comparable dans les groupes recevant raltégravir
et dans ceux qui recevaient les traitements comparateurs.
Des anomalies biologiques au niveau de la créatine phosphokinase (CPK) de Grade 2-4 ont été
observées chez des patients traités par raltégravir. Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été
rapportés. Utiliser le raltégravir avec prudence chez les patients ayant des antécédents de myopathie
ou de rhabdomyolyse ou présentant des facteurs de risque tels que la prise de médicaments connus
pour entraîner de tels effets (voir rubrique 4.4).
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, particulièrement chez les patients ayant des facteurs de
risque généralement avérés, une maladie VIH avancée ou une exposition à long terme à un traitement
par des associations d'antirétroviraux. La fréquence de ces cas n'est pas connue (voir rubrique 4.4).
Chez les patients porteurs du VIH présentant une immunodéficience sévère au moment de la mise en
place du TARC, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou
résiduelles peut survenir. Des cas de maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et
l'hépatite auto-immune) ont également été rapportés. Toutefois, le moment rapporté du début de la
maladie est plus variable et ces événements peuvent survenir de nombreux mois après la mise en place
du traitement (voir rubrique 4.4).
Pour chacun des effets indésirables cliniques suivants, il y a eu au moins un évènement grave : herpès
génital, anémie, syndrome de reconstitution immunitaire, dépression, troubles mentaux, tentative de
suicide, gastrite, hépatite, insuffisance rénale, surdosage accidentel.
Dans les études cliniques chez des patients prétraités, des éruptions cutanées, quelle que soit leur
imputabilité au médicament, ont été plus fréquemment observées avec les associations comportant
raltégravir et darunavir par rapport aux associations contenant raltégravir sans darunavir ou darunavir
Patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C
Lors des essais cliniques, il y avait 79 patients co-infectés avec une hépatite B, 84 co-infectés avec une
hépatite C et 8 patients co-infectés avec des hépatites B et C qui ont été traités avec du raltégravir en
association avec d'autres médicaments pour le VIH-1. Généralement, le profil de sécurité d'emploi de
raltégravir chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C a été comparable à celui
observé chez les patients sans co-infection par le virus de l'hépatite B et/ou C bien que les taux
d'anomalies des ASAT/ALAT aient été quelque peu supérieurs dans le sous-groupe de patients co-
infectés avec le virus de l'hépatite B et/ou C.
A la semaine 96, des anomalies biologiques de Grade 2 ou plus, représentant une aggravation du grade
par rapport aux valeurs initiales des ASAT, des ALAT ou de la bilirubinémie totale, ont été constatées
chez respectivement 29 %, 34 % et 13 % des patients co-infectés traités par raltégravir versus 11 %,
10 % et 9 % de tous les autres patients recevant du raltégravir. Chez les patients naïfs de traitement, à
la semaine 240, des anomalies biologiques de Grade 2 ou plus, représentant une aggravation du grade
par rapport aux valeurs initiales des ASAT, des ALAT ou de la bilirubinémie totale, ont été constatées
chez respectivement 22 %, 44 % et 17 % des spatients co-infectés traités par raltégravir versus 13 %,
13 % et 5 % de tous les autres patients recevant du raltégravir.
Population pédiatrique
Enfants et adolescents âgés de 2 à 18 ans
Le raltégravir a été étudié chez 126 patients prétraités, enfants et adolescents âgés de 2 à 18 ans,
infectés par le VIH-1, en association avec d'autres agents antirétroviraux dans l'étude IMPAACT
P1066 (voir rubriques 5.1 et 5.2). Sur les 126 patients, 96 ont reçu la dose recommandée de raltégravir.
Chez ces 96 enfants et adolescents, la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables liés au
médicament jusqu'à la semaine 48 ont été comparables à ceux observés chez les adultes.
Un patient a eu des effets indésirables de Grade 3 liés au médicament : hyperactivité psychomotrice,
comportement anormal et insomnie ; un patient a eu une éruption cutanée allergique grave de Grade 2
liée au médicament.
Un patient a présenté des anomalies des examens biologiques liées au médicament et considérées
comme graves : ASAT Grade 4 et ALAT Grade 3.
Nourrissons et jeunes enfants âgés de 4 semaines à moins de 2 ans
Le raltégravir a également été étudié chez 26 nourrissons et jeunes enfants âgés de 4 semaines à moins
de 2 ans, infectés par le VIH-1, en association avec d'autres agents antirétroviraux dans l'étude
IMPAACT P1066 (voir rubriques 5.1 et 5.2).
Chez ces 26 nourrissons et jeunes enfants, la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables
liés au médicament jusqu'à la semaine 48 ont été comparables à ceux observés chez les adultes.
Un patient a présenté un rash allergique grave de Grade 3 lié au médicament, ayant entraîné l'arrêt du
traitement.
Nouveau-nés exposés au VIH-1
Dans l'étude IMPAACT P1110 (voir rubrique 5.2), les nourrissons éligibles devaient être nés à au
moins 37 semaines de gestation et peser au moins 2 kg. Seize (16) nouveau-nés ont reçu 2 doses
d'Isentress dans les 2 premières semaines de vie, et 26 nouveau-nés ont reçu une dose quotidienne
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Aucune information spécifique n'est disponible concernant le traitement d'un surdosage de raltégravir.
En cas de surdosage, les mesures habituelles devront être mises en oeuvre, c'est-à-dire l'élimination du
produit non absorbé du tube digestif, l'instauration d'une surveillance clinique (y compris
électrocardiographique) et la mise en route d'un traitement symptomatique si nécessaire. Il faut
prendre en compte le fait que le raltégravir utilisé en clinique se présente sous forme de sel de
potassium. On ne sait pas dans quelle mesure le raltégravir peut être dialysable.
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antiviraux systémiques, inhibiteurs d'intégrase, Code ATC : J05AJ01.
Mécanisme d'action
Le raltégravir est un inhibiteur de transfert de brin médié par l'intégrase, actif contre le virus de
l'immunodéficience humaine (VIH-1). Le raltégravir inhibe l'activité catalytique de l'intégrase, une
enzyme codée par le VIH nécessaire à la réplication virale. L'inhibition de l'intégrase empêche
l'insertion covalente, ou intégration, du génome du VIH dans le génome de la cellule hôte. Les
génomes du VIH qui ne s'intègrent pas ne peuvent pas donner lieu à la production de nouvelles
particules virales infectieuses, et par conséquent l'inhibition de l'intégration empêche la propagation
de l'infection virale.
Activité antivirale in vitro
Dans des cultures de cellules lymphoïdes T humaines infectées par une lignée cellulaire adaptée (le
variant H9IIIB du VIH-1), le raltégravir, à des concentrations de 31 20 nM, a inhibé la réplication du
VIH-1 de 95 % (CI95) par rapport à une culture non traitée infectée par le virus. Par ailleurs, le
raltégravir a inhibé la réplication virale dans des cultures de cellules mononucléaires du sang
périphérique humain activées par un mitogène, infectées par divers isolats cliniques primaires de
VIH-1, incluant des isolats de 5 sous-types non B et des isolats résistants aux inhibiteurs de la
transcriptase inverse et aux inhibiteurs de protéase. Dans un essai d'infection sur un seul cycle de
réplication, le raltégravir a inhibé l'infection de 23 isolats du VIH représentant 5 sous-types non B et
5 formes recombinantes circulantes, avec des CI50 allant de 5 à 12 nM.
Résistance
La plupart des virus isolés, chez les patients en échec sous raltégravir, avaient un haut niveau de
résistance au raltégravir résultant de l'émergence de 2 mutations ou plus de l'intégrase. La plupart
présentaient une mutation au niveau de l'acide aminé 155 (N155 modifié en H), de l'acide aminé 148
(Q148 modifié en H, K ou R) ou de l'acide aminé 143 (Y143 modifié en H, C, ou R), ainsi qu'une ou
plusieurs mutations supplémentaires de l'intégrase (par exemple L74M, E92Q, T97A, E138A/K,
Expérience clinique
La démonstration de l'efficacité de raltégravir était basée sur l'analyse des données à 96 semaines de
deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo (BENCHMRK 1 et
BENCHMRK 2, Protocoles 018 et 019) menées chez des patients adultes prétraités infectés par le
VIH-1 et sur l'analyse des données à 240 semaines d'une étude randomisée, en double aveugle,
contrôlée versus comparateur actif (STARTMRK, Protocole 021) menée chez des patients adultes
infectés par le VIH-1 naïfs de traitement.
Efficacité
Patients adultes prétraités
BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 (essais multicentriques, randomisés, en double aveugle, contrôlés
versus placebo) évaluaient la sécurité d'emploi et l'activité antirétrovirale du raltégravir 400 mg deux
fois par jour versus placebo, en association à un traitement de fond optimisé (TO), chez des patients
infectés par le VIH, âgés de 16 ans ou plus, avec une résistance documentée à au moins 1 médicament
de chacune des 3 classes d'antirétroviraux (INTI, INNTI, IP). Avant la randomisation, les TO ont été
déterminés par l'investigateur sur la base des antécédents thérapeutiques du patient ainsi que des
résultats des tests de résistance virale génotypique et phénotypique à l'inclusion.
Les données démographiques des patients (sexe, âge et origine ethnique) et leurs caractéristiques à
l'inclusion étaient comparables entre les groupes recevant raltégravir 400 mg deux fois par jour et le
placebo. Les patients ont été préalablement exposés à un nombre médian de 12 antirétroviraux pendant
une durée médiane de 10 ans. Un nombre médian de 4 ARV a été utilisé dans le TO.
Analyse des résultats à 48 semaines et à 96 semaines
Les résultats durables combinés des essais BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 (semaine 48 et
semaine 96) chez les patients traités à la dose recommandée de raltégravir 400 mg deux fois par jour
sont présentés dans le tableau 4.
BENCHMRK 1 et 2 combinés
48 semaines
96 semaines
Raltégravir
Placebo + TO
Raltégravir
Placebo + TO
Paramètre
400 mg
(n = 237)
400 mg
(N = 237)
2 fois/jour +
2 fois/jour +
TO
TO
(n = 462)
(N = 462)
Pourcentage de patients avec ARN-VIH
< 400 copies/mL (IC à 95 %)
Tous les patients
72 (68 ; 76)
37 (31 ; 44)
62 (57 ; 66)
28 (23 ; 34)
Caractéristiques à l'inclusion
ARN-VIH
> 100 000 copies/mL
62 (53 ; 69)
17 (9 ; 27)
53 (45 ; 61)
15 (8 ; 25)
100 000 copies/mL
82 (77 ; 86)
49 (41 ; 58)
74 (69 ; 79)
39 (31 ; 47)
Taux de CD4 50 cellules/mm3
61 (53 ; 69)
21 (13 ; 32)
51 (42 ; 60)
14 (7 ; 24)
> 50 et 200 cellules/mm
80 (73 ; 85)
44 (33 ; 55)
70 (62 ; 77)
36 (25 ; 48)
> 200 cellules/mm3
83 (76 ; 89)
51 (39 ; 63)
78 (70 ; 85)
42 (30 ; 55)
Score de sensibilité (GSS) §
0
52 (42 ; 61)
8 (3 ; 17)
46 (36 ; 56)
5 (1 ; 13)
1
81 (75 ; 87)
40 (30 ; 51)
76 (69 ; 83)
31 (22 ; 42)
2 et plus
84 (77 ; 89)
65 (52 ; 76)
71 (63 ; 78)
56 (43 ; 69)
Pourcentage de patients avec ARN-VIH
< 50 copies/mL (IC à 95 %)
Tous les patients
62 (57 ; 67)
33 (27 ; 39)
57 (52 ; 62)
26 (21 ; 32)
Caractéristiques à l'inclusion
ARN-VIH
> 100 000 copies/mL
48 (40 ; 56)
16 (8 ; 26)
47 (39 ; 55)
13 (7 ; 23)
100 000 copies/mL
73 (68 ; 78)
43 (35 ; 52)
70 (64 ; 75)
36 (28 ; 45)
Taux de CD4 50 cellules/mm3
50 (41 ; 58)
20 (12 ; 31)
50 (41 ; 58)
13 (6 ; 22)
> 50 et 200 cellules/mm
67 (59 ; 74)
39 (28 ; 50)
65 (57 ; 72)
32 (22 ; 44)
> 200 cellules/mm3
76 (68 ; 83)
44 (32 ; 56)
71 (62 ; 78)
41 (29 ; 53)
Score de sensibilité (GSS) §
0
45 (35 ; 54)
3 (0 ; 11)
41 (32 ; 51)
5 (1 ; 13)
1
67 (59 ; 74)
37 (27 ; 48)
72 (64 ; 79)
28 (19 ; 39)
2 et plus
75 (68 ; 82)
59 (46 ; 71)
65 (56 ; 72)
53 (40 ; 66)
Variation moyenne du taux de cellules CD4
(IC à 95 %), cellules/mm3
Tous les patients
109 (98 ; 121)
45 (32 ; 57)
123 (110 ; 137)
49 (35 ; 63)
Caractéristiques à l'inclusion
ARN-VIH
> 100 000 copies/mL
126 (107 ; 144)
36 (17 ; 55)
140 (115 ; 165)
40 (16 ; 65)
100 000 copies/mL
100 (86 ; 115)
49 (33 ; 65)
114 (98 ; 131)
53 (36 ; 70)
Taux de CD4 50 cellules/mm3
121 (100 ; 142)
33 (18 ; 48)
130 (104 ; 156)
42 (17 ; 67)
> 50 et 200 cellules/mm 104 (88 ; 119)
47 (28 ; 66)
123 (103 ; 144)
56 (34 ; 79)
> 200 cellules/mm3
104 (80 ; 129)
54 (24 ; 84)
117 (90 ; 143)
48 (23 ; 73)
Score de sensibilité (GSS) §
0
81 (55 ; 106)
11 (4 ; 26)
97 (70 ; 124)
15 (-0 ; 31)
1
113 (96 ; 130)
44 (24 ; 63)
132 (111 ; 154)
45 (24 ; 66)
2 et plus
125 (105 ; 144)
76 (48 ; 103)
134 (108 ; 159)
90 (57 ; 123)
Les sorties d'étude sont comptabilisées comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément l'étude sont
considérés comme des échecs à partir de cet arrêt.
Les pourcentages de patients ayant répondu avec un intervalle de confiance (IC) à 95 % sont rapportés.
Pour l'analyse selon les facteurs pronostiques, les échecs virologiques ont été reportés en pourcentages inférieurs à 400 et à
50 copies/mL. Pour la variation moyenne du taux de CD4, la valeur à l'inclusion a été reportée en cas d'échec virologique.
§ Le Score de Sensibilité Génotypique (GSS) a été défini par le nombre total d'ARV par voie orale du traitement de fond
optimisé (TO) auquel l'isolat viral du patient a montré une sensibilité génotypique sur la base des tests de résistance
génotypique. L'utilisation de l'enfuvirtide dans le TO chez les patients naïfs d'enfuvirtide a été comptabilisée comme
1 molécule active du TO.
De même, l'utilisation du darunavir chez les patients naïfs de darunavir a été comptabilisée comme 1 molécule active du
TO.
Le traitement par raltégravir a permis d'obtenir des charges virales ARN VIH plasmatiques
50 copies/mL chez 61,7 % des patients à la semaine 16, chez 62,1 % des patients à la semaine 48 et
chez 57,0 % à la semaine 96 (sorties d'étude = échec). Chez certains patients un rebond viral a été
observé entre la semaine 16 et la semaine 96. Les facteurs associés à l'échec comprenaient une charge
virale élevée à l'inclusion et un TO ne comprenant pas au moins un agent anti-rétroviral actif puissant.
Ces études ont été interrompues après l'analyse primaire d'efficacité à 24 semaines car la non-
infériorité du raltégravir versus lopinavir (+) ritonavir n'a pas été démontrée. Dans ces deux études, à
la semaine 24, une charge virale ARN VIH inférieure à 50 copies/mL a été maintenue chez 84,4 % des
patients du groupe raltégravir versus 90,6 % du groupe lopinavir (+) ritonavir (sortie d'étude = échec).
Pour ce qui est du besoin d'administrer le raltégravir avec deux autres agents antirétroviraux actifs,
voir la rubrique 4.4.
Patients adultes naïfs de traitement
L'étude STARTMRK (étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus
comparateur actif) évaluait la sécurité d'emploi et l'activité antirétrovirale de raltégravir 400 mg deux
fois par jour versus éfavirenz 600 mg au coucher, en association avec l'emtricitabine (+) fumarate de
ténofovir disoproxil chez des patients infectés par le VIH naïfs de traitement ayant une charge virale
supérieure à 5 000 copies/mL. La randomisation a été stratifiée en fonction de la charge virale ARN
VIH lors de la sélection ( 50 000 copies/mL et > 50 000 copies/mL) et du statut VHB ou VHC
(positif ou négatif).
Les données démographiques des patients (sexe, âge et origine ethnique) et leurs caractéristiques à
l'inclusion étaient comparables entre le groupe raltégravir 400 mg deux fois par jour et le groupe
éfavirenz 600 mg au coucher.
Analyse des résultats à 48 semaines et à 240 semaines
Concernant le critère primaire d'efficacité, le pourcentage de patients ayant obtenu une charge virale
ARN VIH inférieure à 50 copies/mL à la semaine 48 a été de 241/280 (86,1 %) dans le groupe traité
par raltégravir et de 230/281 (81,9 %) dans le groupe traité par l'éfavirenz. La différence entre les
traitements (raltégravir - éfavirenz) a été de 4,2 %, avec un IC à 95 % de (-1,9 ; 10,3), ce qui démontre
que le raltégravir est non-inférieur à l'éfavirenz (valeur de p pour la non-infériorité < 0,001). A la
semaine 240, la différence entre les traitements (raltégravir - éfavirenz) a été de 9,5 %, avec un
IC à 95 % de (1,7 ; 17,3). Le tableau 5 présente les résultats (semaine 48 et semaine 240) chez les
patients de l'étude STARTMRK recevant la dose recommandée de raltégravir de 400 mg deux fois par
jour.
Etude STARTMRK
48 semaines
240 semaines
Efavirenz
Efavirenz
Paramètre
Raltégravir
600 mg au
Raltégravir
600 mg au
400 mg
coucher
400 mg
coucher
2 fois/jour
(n = 282)
2 fois/jour
(n = 282)
(n = 281)
(n = 281)
Pourcentage de patients ayant un ARN VIH
< 50 copies/mL (IC à 95 %)
Tous les patients
86 (81 ; 90)
82 (77 ; 86)
71 (65 ; 76)
61 (55 ; 67)
Caractéristiques à l'inclusion
ARN VIH
> 100 000 copies/mL
91 (85 ; 95)
89 (83 ; 94)
70 (62 ; 77)
65 (56 ; 72)
100 000 copies/mL
93 (86 ; 97)
89 (82 ; 94)
72 (64 ; 80)
58 (49 ; 66)
Taux de CD4 50 cellules/mm3
84 (64 ; 95)
86 (67 ; 96)
58 (37 ; 77)
77 (58 ; 90)
> 50 et 200 cellules/mm3
89 (81 ; 95)
86 (77 ; 92)
67 (57 ; 76)
60 (50 ; 69)
> 200 cellules/mm3
94 (89 ; 98)
92 (87 ; 96)
76 (68 ; 82)
60 (51 ; 68)
Sous-type viral Clade B
90 (85 ; 94)
89 (83 ; 93)
71 (65 ; 77)
59 (52 ; 65)
Non clade B
96 (87 ; 100)
91 (78 ; 97)
68 (54 ; 79)
70 (54 ; 82)
Variation moyenne du taux de cellules CD4
(IC à 95 %) ; cellules/mm3
Tous les patients
189 (174 ; 204)
163 (148 ; 178)
374 (345 ; 403)
312 (284 ; 339)
Caractéristiques à l'inclusion
ARN VIH
> 100 000 copies/mL
196 (174 ; 219)
192 (169 ; 214)
392 (350 ; 435)
329 (293 ; 364)
100 000 copies/mL
180 (160 ; 200)
134 (115 ; 153)
350 (312 ; 388)
294 (251 ; 337)
Taux de CD4 50 cellules/mm3
170 (122 ; 218)
152 (123 ; 180) 304 (209) ; 399) 314 (242 ; 386)
> 50 et 200 cellules/mm3 193 (169 ; 217)
175 (151 ; 198)
413 (360 ; 465)
306 (264 ; 348)
> 200 cellules/mm3
190 (168 ; 212)
157 (134 ; 181)
358 (321 ; 395)
316 (272 ; 359)
Sous-type viral Clade B
187 (170 ; 204)
164 (147 ; 181)
380 (346 ; 414)
303 (272 ; 333)
Non clade B
189 (153 ; 225)
156 (121 ; 190)
332 (275 ; 388)
329 (260 ; 398)
Les sorties d'étude sont comptabilisées comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément l'étude sont
considérés comme des échecs à partir de cet arrêt.
Les pourcentages de patients ayant répondu avec un intervalle de confiance (IC) à 95 % sont rapportés.
Pour l'analyse selon les facteurs pronostiques, les échecs virologiques ont été reportés pour les pourcentages inférieurs à 50
et à 400 copies/mL. Pour la variation moyenne du taux de CD4, la valeur à l'inclusion a été reportée en cas d'échec
virologique.
Notes : Les analyses sont basées sur toutes les données disponibles.
Le raltégravir et l'éfavirenz ont été administrés avec l'emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil.
Population pédiatrique
Enfants et adolescents âgés de 2 à 18 ans
IMPAACT P1066 est une étude multicentrique de phase I/II en ouvert pour évaluer le profil
pharmacocinétique, la sécurité d'emploi, la tolérance et l'efficacité du raltégravir chez les enfants
infectés par le VIH. 126 enfants et adolescents prétraités âgés de 2 à 18 ans ont été inclus dans cette
étude. Les patients étaient stratifiés par âge, incluant les adolescents en premier, puis successivement
les enfants plus jeunes. Les patients recevaient soit la formulation en comprimé à 400 mg (patients
âgés de 6 à 18 ans), soit la formulation en comprimés à croquer (patients âgés de 2 à moins de 12 ans).
Le raltégravir était administré avec un traitement de fond optimisé.
La phase initiale de recherche de dose incluait une évaluation pharmacocinétique intensive. La
sélection de la dose était basée sur l'obtention d'une exposition plasmatique et d'une concentration
résiduelle de raltégravir comparables à celles observées chez l'adulte, ainsi que d'une sécurité
d'emploi acceptable à court terme. Après sélection de la dose, d'autres patients ont été inclus pour
évaluer la sécurité d'emploi à long terme, la tolérance et l'efficacité. Parmi les 126 patients, 96 ont
reçu la dose recommandée de raltégravir (voir rubrique 4.2).
Population avec la dose finale
Paramètre
n = 96
Données démographiques
Age (années), médiane [intervalle]
13 [2 18]
Sexe masculin
49 %
Origine ethnique
Caucasien
34 %
Noir
59 %
Caractéristiques à l'inclusion
ARN VIH-1 p
lasmatique (log10 copies/mL), moyenne
[intervalle]
4,3 [2,7 - 6)]
nombre de cellules CD4 (cellules/mm3), médiane [intervalle]
481 [0 2 361]
pourcentage de CD4, médiane [intervalle]
23,3 % [0 44]
ARN VIH-1 > 100 000 copies/mL
8 %
VIH CDC catégorie B ou C
59 %
Utilisation antérieure d'ARV par classe
INNTI
78 %
IP
83 %
Réponse
Semaine 24
Semaine 48
Diminution 1 log10 de l'ARN VIH par rapport à l'inclusion
ou < 400 copies/mL
72 %
79 %
ARN VIH < 50 copies/mL
54 %
57 %
Augmentation moyenne des cellules CD4 (%) depuis
119 cellules/mm3
156 cellules/mm3
l'inclusion
(3,8 %)
(4,6 %)
Nourrissons et jeunes enfants âgés de 4 semaines à moins de 2 ans
L'étude IMPAACT P1066 incluait également des nourrissons et jeunes enfants âgés de 4 semaines à
moins de 2 ans précédemment traités par un antirétroviral, en prophylaxie pour la prévention de la
transmission du virus de la mère à l'enfant (PTME) et/ou en association avec d'autres traitements
antirétroviraux pour la prise en charge d'une infection par le VIH. Le raltégravir était administré sous
forme de granulés pour suspension buvable, sans tenir compte de la prise d'aliments, associé à un
traitement de fond optimisé incluant du lopinavir avec du ritonavir chez deux tiers des patients.
n = 26
Données démographiques
Age (semaines), médiane [intervalle]
28 [4 100]
Sexe masculin
65 %
Origine ethnique
Caucasien
8 %
Noir
85 %
Caractéristiques à l'inclusion
ARN VIH-1 plasmatique (log10 copies/mL), moyenne
[intervalle]
5,7 [3,1 - 7)]
nombre de cellules CD4 (cellules/mm3), médiane [intervalle]
1 400 [31 3 648]
pourcentage de CD4, médiane [intervalle]
18,6 % [3,3 39,3]
ARN VIH-1 > 100 000 copies/mL
69 %
VIH CDC catégorie B ou C
23 %
Utilisation antérieure d'ARV par classe
INNTI
73 %
INTI
46 %
IP
19 %
Réponse
Semaine 24
Semaine 48
Diminution 1 log10 de l'ARN VIH par rapport à l'inclusion
ou < 400 copies/mL
91 %
85 %
ARN VIH < 50 copies/mL
43 %
53 %
Augmentation moyenne des cellules CD4 (%) depuis
500 cellules/mm3
492 cellules/mm3
l'inclusion
(7,5 %)
(7,8 %)
Echec virologique
Semaine 24
Semaine 48
Non répondeur
0
0
Rebond virologique
0
4
Nombre de génotype disponible*
0
2
* Un patient a eu une mutation à la position 155
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Il a été démontré chez les volontaires sains ayant reçu des doses uniques de raltégravir par voie orale à
jeun, que le raltégravir est rapidement absorbé avec un tmax d'environ 3 heures après administration.
L'ASC et la Cmax du raltégravir augmentent proportionnellement à la dose sur l'intervalle de doses
allant de 100 mg à 1 600 mg. La C12 h du raltégravir augmente proportionnellement à la dose sur
l'intervalle de doses allant de 100 mg à 800 mg et elle augmente légèrement moins que
proportionnellement à la dose sur l'intervalle de doses allant de 100 mg à 1 600 mg. La
proportionnalité par rapport aux doses administrées n'a pas été établie chez les patients.
En cas d'administration deux fois par jour, l'état d'équilibre pharmacocinétique est atteint rapidement
dans un délai d'environ 2 jours. On note peu ou pas d'accumulation au niveau de l'ASC et de la Cmax
et une légère accumulation au niveau de la C12 h. La biodisponibilité absolue du raltégravir n'a pas été
établie.
Le raltégravir peut être administré avec ou sans nourriture. Dans les études pivots de sécurité d'emploi
et d'efficacité chez les patients infectés par le VIH, le raltégravir a été administré sans tenir compte de
l'alimentation. L'administration de doses multiples de raltégravir après un repas modérément riche en
graisses n'a pas eu d'incidence cliniquement significative sur l'ASC du raltégravir (augmentation de
13 % par rapport à l'administration à jeun). La C12 h a augmenté de 66 % et la Cmax de 5 % après un
repas modérément riche en graisses comparé à l'administration à jeun. L'administration du raltégravir
après un repas riche en graisses a multiplié approximativement l'ASC et la Cmax d'un facteur 2 et la
C12 h d'un facteur 4,1. L'administration du raltégravir après un repas pauvre en graisses a diminué
Globalement, une variabilité considérable a été observée dans la pharmacocinétique du raltégravir.
Dans les études BENCHMRK 1 et 2, le coefficient de variation (CV) de la variabilité inter-
individuelle de la C12 h observée était de 212 % et le CV de la variabilité intra-individuelle de la C12 h
observée était de 122 %. Les sources de variabilité peuvent inclure des différences d'administration au
regard de la nourriture et de l'utilisation concomitante de médicaments.
Distribution
Le raltégravir est lié aux protéines plasmatiques humaines à environ 83 % sur l'intervalle de
concentrations de 2 à 10 µM.
Le raltégravir traverse facilement la barrière placentaire chez le rat, mais ne pénètre pas de manière
notable dans le cerveau.
Dans deux études chez des patients infectés par le VIH-1 ayant reçu 400 mg de raltégravir deux fois
par jour, le raltégravir a été décelé facilement dans le liquide céphalorachidien. Dans la première étude
(n = 18), la concentration médiane dans le liquide céphalorachidien représentait 5,8 % (écart de 1 à
53,5 %) de la concentration plasmatique correspondante. Dans la seconde étude (n = 16), la
concentration médiane dans le liquide céphalorachidien représentait 3 % (écart de 1 à 61 %) de la
concentration plasmatique correspondante. Ces proportions médianes étaient environ 3 à 6 fois
inférieures à celles de la fraction non liée de raltégravir dans le plasma.
Biotransformation et excrétion
La demi-vie apparente d'élimination terminale du raltégravir est d'environ 9h, avec une demi-vie de
phase plus courte (environ 1h) représentant la majeure partie de l'ASC. Après administration d'une
dose orale de raltégravir radiomarqué, environ 51 % et 32 % de la dose sont éliminés respectivement
dans les fèces et dans l'urine. Dans les fèces, seul le raltégravir a été retrouvé, dont la majeure partie
proviendrait de l'hydrolyse du glucuronide du raltégravir sécrété dans la bile tel qu'observé dans les
études précliniques. Deux composants, à savoir le raltégravir et le glucuronide du raltégravir, ont été
détectés dans l'urine, représentant environ respectivement 9 % et 23 % de la dose. La principale entité
circulante a été le raltégravir, qui a représenté environ 70 % de la radioactivité totale ; la radioactivité
plasmatique restante a été représentée par le glucuronide du raltégravir. Des études utilisant des
inhibiteurs chimiques sélectifs d'une isoforme et des UDP-glucuronosyltransférases (UGT) exprimées
par l'ADNc montrent que l'UGT1A1 est la principale enzyme responsable de la formation du
glucuronide du raltégravir. Les données indiquent donc que le principal mécanisme de clairance du
raltégravir chez l'homme est une glucuronidation médiée par l'UGT1A1.
Polymorphisme de l'UGT1A1
Dans une étude comparant 30 sujets de génotype *28/*28 à 27 sujets de génotype sauvage, le rapport
des moyennes géométriques (IC à 90 %) des ASC a été de 1,41 (0,96 ; 2,09) et le rapport des
moyennes géométriques de la C12 h a été de 1,91 (1,43 ; 2,55). Des adaptations posologiques ne sont
pas considérées nécessaires chez les sujets ayant une activité UGT1A1 réduite due à un
polymorphisme génétique.
Population pédiatrique
Dans une étude de comparaison de formulation, chez des adultes volontaires sains, la biodisponibilité
orale du comprimé à croquer et des granulés pour suspension buvable a été supérieure en comparaison
à celle du comprimé à 400 mg. Dans cette étude, l'administration du comprimé à croquer lors d'un
repas riche en matières grasses a conduit en moyenne à une diminution de 6 % de l'ASC, à une
diminution de la Cmax de 62 %, et une augmentation de 188 % de la C12 h comparé à l'administration à
jeun. L'administration du comprimé à croquer lors d'un repas riche en matières grasses n'influence
pas la pharmacocinétique du raltégravir d'une façon cliniquement significative et le comprimé à
croquer peut être administré sans tenir compte de l'alimentation. L'effet de la nourriture sur les
granulés pour suspension buvable n'a pas été étudié.
Le tableau 8 montre les paramètres pharmacocinétiques du comprimé à 400 mg, du comprimé à
croquer et des granulés pour suspension buvable en fonction du poids corporel.
Tableau 8
Paramètres pharmacocinétiques du raltégravir lors de l'étude IMPAACT P1066 après
administration des posologies de la rubrique 4.2
Moyenne géométrique Moyenne géométrique
Poids
Formulation
Posologie
N*
corporel
(%CV)
(%CV)
ASC 0-12h (M*h)
C12 h (nM)
Comprimé
25 kg
400 mg deux fois/j
18
14,1 (
pelliculé
121 %)
233 (157 %)
Posologie en fonction du
Comprimé à
poids, voir les tableaux sur
25 kg
9
22,1 (
croquer
la posologie du comprimé à
36 %)
113 (80 %)
croquer
Posologie en fonction du
De 11 kg à
Comprimé à
poids, voir les tableaux sur 13
18,6 (
moins de 25 kg
croquer
la posologie du comprimé à
68 %)
82 (123 %)
croquer
Posologie en fonction du
De 3 kg à
Suspension
poids, voir le tableau 1. sur 19
24,5 (
moins de 20 kg
buvable
43 %)
113 (69 %)
la posologie
*Nombre de patients avec des données de pharmacocinétique intensive à la dose finale recommandée.
Coefficient géométrique de variation
Nouveau-nés exposés au VIH-1
L'étude IMPAACT P1110 est une étude clinique de phase I évaluant la sécurité et la
pharmacocinétique des granulés pour suspension buvable de raltégravir avec des soins standards liés à
la PTME chez des nouveau-nés à terme, exposés au VIH-1. La cohorte 1 (N = 16, 10 exposés au
raltégravir in utero et 6 non exposés) a reçu 2 doses uniques de granulés pour suspension buvable de
raltégravir (dans les 48 heures et 7 à 10 jours après la naissance) ; la cohorte 2 (N = 26, aucun exposé
au raltégravir in utero) a reçu des granulés pour suspension buvable de raltégravir pendant
6 semaines : 1,5 mg/kg une fois par jour débutant dans les 48 heures après la naissance pendant la
semaine 1 ; 3 mg/kg deux fois par jour pendant les semaines 2 à 4 ; et 6 mg/kg deux fois par jour
pendant les semaines 5 et 6).
Le tableau 9 montre les paramètres pharmacocinétiques des nouveau-nés de la cohorte 2 à la naissance
et à l'âge de 2 semaines. L'élimination du raltégravir in vivo chez l'homme se fait principalement par
voie de glucuronidation médiée par l'UGT1A1. L'activité catalytique de l'UGT1A1 est négligeable à
la naissance et sa maturation intervient après la naissance. La dose recommandée pour les nouveau-nés
âgés de moins de 4 semaines prend en considération l'augmentation rapide de l'activité de l'UGT1A1
et la clairance du médicament de la naissance à l'âge de 4 semaines.
Age (heures/jours)
Posologie
N*
Moyenne géométrique
Moyenne géométrique
au moment du test PK
(voir tableau 2)
(% CV)
(% CV)
ASC (mg*h/L)
Cmin (ng/mL)
Naissance 48 heures
1,5 mg/kg
25
38,2 (38,4 %)
947,9 (64,2 %)
une fois par jour
15 à 18 jours
3,0 mg/kg
23
14,3 (43,3 %)§
558 (83,7 %)§
deux fois par jour
* Nombre de patients ayant des résultats pharmacocinétiques (PK) supérieurs à la dose finale recommandée.
Coefficient géométrique de variation
ASC
0-24 h (N = 24) ; C24 h
§ ASC0-12 h ; C12 h
Sujets âgés
Chez les sujets sains et les patients infectés par le VIH-1, il n'y a pas eu d'effet cliniquement
significatif de l'âge sur la pharmacocinétique du raltégravir sur l'étendue des âges étudiés (19 à
84 ans, dont quelques-uns âgés de plus de 65 ans).
Sexe, origine ethnique et IMC
Il n'y a eu aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante liée au sexe, à l'origine
ethnique ou à l'indice de masse corporelle (IMC) chez l'adulte.
Insuffisance rénale
La clairance rénale du médicament inchangé est une voie mineure d'élimination. Chez l'adulte, il n'y
a eu aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante entre les patients avec une
insuffisance rénale sévère et les sujets sains (voir rubrique 4.2). Etant donné que l'on ne sait pas dans
quelle mesure le raltégravir peut être dialysable, il conviendra d'éviter l'administration avant une
séance de dialyse.
Insuffisance hépatique
Le raltégravir est éliminé principalement par glucuronidation dans le foie. Chez l'adulte, il n'y a eu
aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante entre les patients avec une insuffisance
hépatique modérée et les sujets sains. L'effet de l'insuffisance hépatique sévère sur la
pharmacocinétique du raltégravir n'a pas été étudié (voir rubriques 4.2 et 4.4).
5.3 Données de sécurité préclinique
Des études précliniques de toxicologie incluant des études conventionnelles de pharmacologie de
sécurité, de toxicité par administration répétée, de génotoxicité, de toxicité sur le développement et de
toxicité juvénile ont été conduites avec le raltégravir, chez les souris, les rats, les chiens et les lapins.
Des effets à des niveaux d'exposition dépassant suffisamment les niveaux d'exposition clinique n'ont
pas révélé de risques particuliers chez l'homme.
Potentiel mutagène
Aucun potentiel mutagène ou génotoxique n'a été observé dans les tests de mutagenèse microbienne in
vitro (Ames), les tests d'élution alcaline in vitro à la recherche d'une cassure de l'ADN et les tests
d'aberrations chromosomiques in vitro et in vivo.
Potentiel cancérogène
Une étude de cancérogénèse sur le raltégravir conduite chez la souris n'a montré aucun potentiel
cancérogène. Aux plus fortes doses, 400 mg/kg/jour pour les femelles et 250 mg/kg/jour pour les
mâles, l'exposition systémique était comparable à celle obtenue avec la dose clinique de 400 mg deux
fois par jour. Chez le rat, des tumeurs (carcinome à cellules squameuses) du nez/rhino-pharynx ont été
observées à des doses de 300 et 600 mg/kg/jour chez les femelles et 300 mg/kg/jour chez les mâles.
Cette néoplasie a pu être provoquée par le dépôt local et/ou l'aspiration du médicament par la
muqueuse du nez/rhino-pharynx lors de l'administration orale par gavage, entraînant une irritation et
Toxicité pour le développement
Aucun effet tératogène n'a été observé avec le raltégravir au cours des études de toxicité sur le
développement chez le rat et le lapin. Une légère augmentation de l'incidence de côtes surnuméraires,
une variante du processus normal de développement, a été observée chez les foetus de rates exposées
au raltégravir à environ 4,4 fois l'exposition humaine, obtenue à 400 mg deux fois par jour, sur la base
de l'ASC0-24 h. Aucun effet sur le développement n'a été observé à 3,4 fois l'exposition humaine,
obtenue à 400 mg deux fois par jour, sur la base de l'ASC0-24 h. Des résultats similaires n'ont pas été
observés chez les lapins.
6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
- Hyprolose
- Sucralose
- Mannitol (E 421)
- Glycyrrhizate d'ammonium
- Sorbitol (E 420)
- Fructose
- Arôme banane
- Saccharose
- Crospovidone, Type A
- Stéarate de magnésium
- Hypromellose 2910/6cP
- Macrogol/PEG 400
- Ethylcellulose 20 cP
- Hydroxyde d'ammonium
- Triglycérides à chaîne moyenne
- Acide oléique
- Cellulose microcristalline
- Carmellose sodique
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans avant ouverture du sachet.
Après reconstitution : le médicament doit être conservé maximum 30 minutes à une température ne
dépassant pas 30 °C.
6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la
température. A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.
Pour les conditions de conservation après reconstitution, voir la rubrique 6.3.
Sachets en PET/aluminium/PEBDL
Une boîte contient 60 sachets, deux seringues doseuses pour administration orale de 1 mL, deux de
3 mL et deux de 10 mL et 2 gobelets mélangeurs.
6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Chaque sachet à usage unique contient 100 mg de raltégravir devant être mis en suspension dans
10 mL d'eau pour obtenir une concentration finale de 10 mg par mL.
Après administration du volume requis, la suspension restant dans le gobelet mélangeur ne peut être
réutilisée et doit être jetée.
Les parents et/ou les soignants doivent être informés qu'ils doivent lire le livret d'instructions
d'utilisation avant de préparer et administrer ISENTRESS granulés pour suspension buvable aux
patients pédiatriques.
La dose doit être administrée par voie orale dans les 30 minutes après la mise en suspension.
Toutes les informations détaillées relatives à la préparation et l'administration de la suspension sont
disponibles dans le livret d'instructions d'utilisation inclus dans la boîte.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
8.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/07/436/005
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 20 décembre 2007
Date de dernier renouvellement : 14 mai 2014
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site de l'Agence européenne des
médicaments http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES
LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SURE ET
EFFICACE DU MEDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l'Agence européenne des médicaments,
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
ETIQUETAGE ET NOTICE
Boîte de comprimés pelliculés à 400 mg
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
ISENTRESS 400 mg, comprimés pelliculés
raltégravir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 400 mg de raltégravir (sous forme potassique).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Consulter la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
60 comprimés pelliculés
Conditionnement multiple : 180 comprimés pelliculés (3 flacons de 60)
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
Ne pas remplacer par d'autres dosages ou d'autres formulations d'Isentress sans en parler d'abord à
votre médecin, pharmacien ou infirmier\ère.
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/07/436/001
EU/1/07/436/002 180 comprimés pelliculés (3 flacons de 60)
13.
NUMERO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
ISENTRESS 400 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE DONNEES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
Flacon pour ISENTRESS 400 mg comprimés pelliculés
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
ISENTRESS 400 mg, comprimés pelliculés
raltégravir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 400 mg de raltégravir (sous forme potassique).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Consulter la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
60 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
Ne pas remplacer par d'autres dosages ou d'autres formulations d'Isentress sans en parler d'abord à
votre médecin, pharmacien ou infirmier\ère.
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
MSD
12.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/07/436/001
EU/1/07/436/002
13.
NUMERO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE DONNEES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Boîte de comprimés pelliculés à 600 mg
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
ISENTRESS 600 mg, comprimés pelliculés
raltégravir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 600 mg de raltégravir (sous forme potassique).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Consulter la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
60 comprimés pelliculés
Conditionnement multiple : 180 comprimés pelliculés (3 flacons de 60)
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Deux comprimés une fois par jour
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
Ne pas remplacer par d'autres dosages ou d'autres formulations d'Isentress sans en parler d'abord à
votre médecin, pharmacien ou infirmier\ère.
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/07/436/006
EU/1/07/436/007 180 comprimés pelliculés (3 flacons de 60)
13.
NUMERO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
ISENTRESS 600 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE DONNEES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
Flacon pour ISENTRESS 600 mg comprimés pelliculés
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
ISENTRESS 600 mg, comprimés pelliculés
raltégravir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 600 mg de raltégravir (sous forme potassique).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Consulter la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
60 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Deux comprimés une fois par jour
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
Ne pas remplacer par d'autres dosages ou d'autres formulations d'Isentress sans en parler d'abord à
votre médecin, pharmacien ou infirmier\ère.
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
MSD
12.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/07/436/006
EU/1/07/436/007
13.
NUMERO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE DONNEES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Boîte de comprimés à croquer à 100 mg
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
ISENTRESS 100 mg, comprimés à croquer
raltégravir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVES(S)
Chaque comprimé contient 100 mg de raltégravir (sous forme potassique).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du fructose, du sorbitol, du saccharose et de l'aspartam. Consulter la notice pour plus
d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
60 comprimés à croquer
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
Ne pas remplacer par d'autres dosages ou d'autres formulations d'Isentress sans en parler d'abord à
votre médecin, pharmacien ou infirmier\ère.
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/07/436/004
13.
NUMERO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
ISENTRESS 100 mg, comprimés à croquer
17.
IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE DONNEES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
ISENTRESS 100 mg - étiquette flacon
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
ISENTRESS 100 mg, comprimés à croquer
raltégravir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 100 mg de raltégravir (sous forme potassique).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du fructose, de l'E 420, du saccharose et de l'E 951. Consulter la notice pour plus
d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
60 comprimés à croquer
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
Ne pas remplacer par d'autres dosages ou d'autres formulations dIsentress sans en parler d'abord à
votre médecin, pharmacien ou infirmier\ère.
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
MSD
12.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/07/436/004
13.
NUMERO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE DONNEES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Boîte de comprimés à croquer à 25 mg
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
ISENTRESS 25 mg, comprimés à croquer
raltégravir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 25 mg de raltégravir (sous forme potassique).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du fructose, du sorbitol, du saccharose et de l'aspartam. Consulter la notice pour plus
d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
60 comprimés à croquer
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
Ne pas remplacer par d'autres dosages ou d'autres formulations d'Isentress sans en parler d'abord à
votre médecin, pharmacien ou infirmier\ère.
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/07/436/003
13.
NUMERO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
ISENTRESS 25 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE DONNEES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
ISENTRESS 25 mg - étiquette flacon
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
ISENTRESS 25 mg, comprimés à croquer
raltégravir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 25 mg de raltégravir (sous forme potassique).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du fructose, de l'E 420, du saccharose et de l'E 951. Consulter la notice pour plus
d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
60 comprimés à croquer
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
Ne pas remplacer par d'autres dosages ou d'autres formulations d'Isentress sans en parler d'abord à
votre médecin, pharmacien ou infirmier\ère.
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
MSD
12.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/07/436/003
13.
NUMERO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE DONNEES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Boîte d'ISENTRESS 100 mg, granulés pour suspension buvable
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
ISENTRESS 100 mg, granulés pour suspension buvable
raltégravir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque sachet contient 100 mg de raltégravir (sous forme potassique). Après reconstitution, la
suspension buvable a une concentration de 10 mg par mL.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du fructose, du sorbitol et du saccharose. Consulter la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
60 sachets, deux seringues doseuses pour administration orale de 1 mL, deux de 3 mL et deux de
10 mL et deux gobelets mélangeurs.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice et le livret avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DU MEDICAMENT
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
Ne pas remplacer par d'autres dosages ou d'autres formulations d'Isentress sans en parler d'abord à
votre médecin, pharmacien ou infirmier\ère.
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/07/436/005
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATION EN BRAILLE
ISENTRESS 100 mg, granulés pour suspension buvable
17.
IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE DONNEES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
Sachet d'ISENTRESS 100 mg, granulés pour suspension buvable sachet aluminium
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
ISENTRESS 100 mg, granulés
raltégravir
Voie orale
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
MSD
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP
4.
NUMERO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
Isentress 400 mg, comprimés pelliculés
raltégravir
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Si vous êtes le parent d'un enfant prenant Isentress, veuillez lire attentivement cette notice avec
votre enfant.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
Ce médicament vous a été prescrit personnellement ou pour votre enfant. Ne le donnez pas à
d'autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques
aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice :
1.
Qu'est-ce qu'Isentress et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Isentress
3.
Comment prendre Isentress
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Isentress
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce qu'Isentress et dans quel cas est-il utilisé
Qu'est-ce qu'Isentress
Isentress contient comme substance active le raltégravir. Isentress est un médicament antiviral qui agit
contre le Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH). C'est ce virus qui est à l'origine du Syndrome
d'Immuno Déficience Acquise (SIDA).
Comment Isentress agit-il
Le virus fabrique une enzyme appelée intégrase du VIH. Cette enzyme aide le virus à se multiplier
dans les cellules de votre corps. Isentress empêche cette enzyme de fonctionner. En association avec
d'autres médicaments, Isentress peut réduire la quantité de VIH dans votre sang (appelée « charge
virale ») et augmenter le nombre de cellules CD4 (une sorte de globules blancs qui jouent un rôle
important pour préserver le système immunitaire et aider à combattre l'infection). La diminution de la
quantité de VIH dans le sang peut améliorer le fonctionnement de votre système immunitaire. Cela
signifie que votre organisme pourra mieux combattre les infections.
Dans quel cas Isentress doit-il être utilisé
Isentress est utilisé dans le traitement des patients qui sont infectés par le VIH. Votre médecin vous a
prescrit Isentress afin de contrôler votre infection par le VIH.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Isentress
Ne prenez jamais Isentress
Si vous êtes allergique au raltégravir ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Isentress.
Vous devez savoir qu'Isentress ne guérit pas l'infection par le VIH. Ceci veut dire que des infections
et autres maladies associées à l'infection par le VIH peuvent continuer à survenir. Vous devez rester
sous la surveillance régulière de votre médecin pendant la prise de ce médicament.
Problèmes de santé mentale
Informez votre médecin si vous avez un antécédent de dépression ou de maladie psychiatrique. Des
cas de dépression, incluant des pensées et des comportements suicidaires, ont été rapportés chez
certains patients prenant ce médicament, en particulier chez des patients ayant un antécédent de
dépression ou de maladie psychiatrique.
Problèmes osseux
Certains patients prenant un traitement par association d'antirétroviraux peuvent développer une
maladie des os appelée ostéonécrose (mort du tissu osseux par manque d'irrigation sanguine de l'os).
La durée du traitement par association d'antirétroviraux, l'utilisation de corticoïdes, la consommation
d'alcool, une importante diminution de l'activité du système immunitaire, un indice de masse
corporelle élevé, peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque, parmi d'autres, de
développement de cette maladie. Les signes d'ostéonécrose sont une raideur des articulations, des
douleurs (en particulier de la hanche, du genou et de l'épaule) et des difficultés pour se mouvoir. Si
vous ressentez l'un de ces symptômes, veuillez en informer votre médecin.
Problèmes de foie
Veuillez informer votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous avez déjà eu des problèmes de
foie, y compris hépatite B ou C. Avant de vous prescrire ce médicament, votre médecin évaluera la
gravité de votre maladie hépatique.
Transmission du VIH à d'autres personnes
L'infection par le VIH est une maladie transmissible par contact sexuel ou par le sang d'une personne
infectée par le VIH. Si vous prenez ce médicament, vous pouvez toujours transmettre le VIH, bien que
ce risque soit diminué par la prise de traitements antirétroviraux efficaces. Discutez avec votre
médecin des précautions à prendre pour éviter de contaminer d'autres personnes.
Infections
Si vous remarquez des symptômes d'infection tels que fièvre et/ou sensation de mal être, veuillez en
informer immédiatement votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère. Chez certains patients
présentant une infection par le VIH à un stade avancé et des antécédents d'infection opportuniste, les
signes et symptômes inflammatoires des infections antérieures peuvent survenir peu après le début du
traitement anti-VIH. Ces symptômes seraient dus à une amélioration de la réponse immunitaire,
permettant alors à l'organisme de combattre les infections qui pouvaient être auparavant présentes
sans symptôme évident.
En plus des infections opportunistes, des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le
système immunitaire s'attaque aux cellules saines de l'organisme) peuvent également survenir après le
début de votre traitement anti-VIH. Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois après
le début du traitement. Si vous remarquez des symptômes d'infection ou tout autre symptôme comme
une faiblesse musculaire, une faiblesse commmençant dans les mains et les pieds puis remontant vers
le tronc, des palpitations, des tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin
immédiatement pour voir si un traitement est nécessaire.
Problèmes musculaires
Contactez immédiatement votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous ressentez une douleur
musculaire, une sensibilité ou une faiblesse musculaire inexpliquées, au cours du traitement par ce
médicament.
Autres médicaments et Isentress
Informez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez
prendre tout autre médicament, obtenu avec ou sans ordonnance.
Isentress peut interagir avec d'autres médicaments.
Informez votre médecin, votre pharmacien ou infirmier/ère si vous prenez, avez pris récemment ou
pourriez prendre :
des anti-acides (un agent qui contrebalance ou neutralise l'acidité de l'estomac pour soulager
une indigestion et des brûlures d'estomac). Il n'est pas recommandé de prendre Isentress avec
certains anti-acides (ceux contenant de l'aluminium et/ou du magnésium). Demandez à votre
médecin quels autres anti-acides vous pouvez prendre,
des sels de fer (pour traiter et prévenir la carence en fer ou l'anémie). Vous devez attendre au
moins deux heures entre la prise de sels de fer et la prise d'Isentress car ces médicaments
peuvent réduire l'efficacité d'Isentress,
de la rifampicine (un médicament utilisé dans le traitement de certaines infections comme la
tuberculose), car cela peut diminuer vos taux d'Isentress. Votre médecin peut envisager une
augmentation de votre dose d'Isentress si vous prenez de la rifampicine.
Isentress avec des aliments et boissons
Voir rubrique 3.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
Les femmes infectées par le VIH ne doivent pas allaiter leur nourrisson en raison du risque
d'infection du bébé par le VIH à travers le lait maternel. Demandez à votre médecin quelle est la
meilleure façon de nourrir votre bébé.
Demandez conseil à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre tout
médicament si vous êtes enceinte ou si vous allaitez.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
N'utilisez pas de machines, ne conduisez pas et ne faites pas de vélo si vous ressentez un malaise
après la prise de ce médicament.
Isentress contient du lactose
Ce médicament contient du lactose. Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains
sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.
Isentress contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre Isentress
Prenez toujours ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin, pharmacien ou
infirmier/ère. Vérifiez auprès de votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère en cas de doute. Isentress
doit être utilisé en association avec d'autres médicaments destinés à traiter l'infection par le VIH.
Utilisation chez les enfants et les adolescents :
La dose recommandée d'Isentress est de 400 mg à prendre par voie orale (par la bouche), deux fois par
jour pour les adolescents et les enfants pesant au moins 25 kg.
Ne croquez pas, n'écrasez pas ou ne coupez pas les comprimés car cela peut modifier la quantité de
médicament dans votre corps. Ce médicament peut être pris avec ou sans aliment ou boisson.
Isentress est également disponible sous la forme de comprimé à 600 mg, comprimé à croquer et
granulés pour suspension buvable
Ne remplacez pas le comprimé à 400 mg, par le comprimé à 600 mg, par le comprimé à croquer ou par
les granulés pour suspension buvable, sans en parler d'abord avec votre médecin, pharmacien ou
infirmier/ière.
Si vous avez pris plus d'Isentress que vous n'auriez dû
Ne prenez pas plus de comprimés que le médecin ne vous a prescrits. Si vous avez pris plus de
comprimés que prescrit, contactez votre médecin.
Si vous oubliez de prendre Isentress
Si vous avez oublié de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en rendez compte.
Cependant, si vous vous en rendez compte au moment de la dose suivante, ne prenez pas la dose
manquante et reprenez votre rythme habituel.
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Si vous arrêtez de prendre Isentress
Il est important de prendre Isentress exactement comme votre médecin vous l'a prescrit. Ne modifiez
pas la dose ou n'arrêtez pas de prendre ce médicament sans en parler d'abord avec votre médecin,
pharmacien ou infirmier/ère. Ne l'arrêtez pas car :
Il est très important de prendre tous vos médicaments anti-VIH comme ils vous ont été prescrits
et aux bons moments de la journée. Ceci peut permettre à vos médicaments d'agir mieux et de
limiter le risque que vos médicaments ne soient plus capables de combattre le VIH (« résistance
médicamenteuse »).
Avant de terminer votre flacon d'Isentress, allez en chercher auprès de votre médecin ou de
votre pharmacien. Il est en effet très important que vous ne soyez pas sans traitement, ne serait-
ce que pour une courte période. Pendant une courte période sans traitement la quantité de virus
dans votre sang peut augmenter. Ceci peut se traduire par le développement de résistances à
Isentress et le virus deviendra plus difficile à traiter.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tous les patients.
Effets indésirables graves - Ceux-ci sont peu fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
Consultez immédiatement un médecin si vous présentez l'un des effets indésirables suivants :
infections à herpès dont le zona
anémie, dont anémie liée à une carence en fer
signes et symptômes d'infection ou d'inflammation
troubles mentaux
idée ou tentative de suicide
inflammation de l'estomac
inflammation du foie
insuffisance hépatique
éruption cutanée allergique
certains types de problèmes rénaux
ingestion de médicament en quantité plus importante que celle recommandée
Consultez immédiatement un médecin si vous remarquez l'un des effets indésirables ci-dessus.
Fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
perte d'appétit
troubles du sommeil, rêves anormaux, cauchemars, comportement anormal, sentiments de
profonde tristesse et de dévalorisation
sensation de malaise, maux de tête
sensations de vertiges
ballonnement, douleur abdominale, diarrhée, flatulence, nausées, vomissement, indigestion,
éructation
certaines formes d'éruption cutanée (plus fréquentes en cas d'association avec le darunavir)
fatigue, fatigue inhabituelle ou faiblesse, fièvre
augmentation du taux sanguin des enzymes hépatiques, globules blancs anormaux,
augmentation des taux lipidiques sanguins, augmentation des taux d'enzymes salivaires ou
pancréatiques.
Peu fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100) :
infection des follicules pileux, grippe, infection de la peau liée à un virus, vomissements ou
diarrhées dues à un agent infectieux, infection des voies respiratoires hautes, abcès d'un
ganglion lymphatique
verrues
ganglions lymphatiques douloureux, faible taux des globules blancs qui combattent les
infections, ganglions gonflés dans le cou, les aisselles et l'aine
réactions allergiques
augmentation de l'appétit, diabète, augmentation des taux de cholestérol et de lipides dans le
sang, taux de sucre élevé dans le sang, soif excessive, perte de poids importante, taux élevés de
graisse (comme le cholestérol et les triglycérides) dans le sang, mauvaise répartition des graisses
anxiété, sensation de confusion, état dépressif, modifications de l'humeur, crise de panique
perte de la mémoire, douleur de la main liée à la compression d'un nerf, trouble de l'attention,
vertiges orthostatiques, altération du goût, augmentation de la somnolence, baisse d'énergie,
troubles de la mémoire, migraine, maux de tête, perte de sensation, engourdissement ou
faiblesse des bras et/ou des jambes, fourmillement, somnolence, céphalée de tension,
tremblements, mauvaise qualité du sommeil
troubles visuels
bourdonnements, chuintements, sifflements, tintements ou autres bruits persistants dans les
oreilles
palpitations, rythme cardiaque lent, battements cardiaques rapides ou irréguliers
bouffées de chaleur, hypertension artérielle
voix dure, rauque et altérée, saignement de nez, congestion nasale
douleur abdominale haute, gêne rectale, constipation, sécheresse de la bouche, brûlures
d'estomac, douleur en avalant, inflammation du pancréas, ulcère ou douleur à l'estomac ou à
l'intestin grêle, saignement anal, gêne au niveau de l'estomac, inflammation des gencives,
langue douloureuse, gonflée et rouge
accumulation de graisse dans le foie
acné, perte ou affinement anormal des cheveux, rougeur de la peau, distribution anormale de la
graisse au niveau du corps pouvant inclure une perte de graisse au niveau des jambes, des bras
et du visage et une augmentation au niveau de l'abdomen, transpiration excessive, sueurs
douleurs articulaires, arthrite (articulations douloureuses), douleurs dorsales, douleurs musculo-
squelettiques, sensibilité ou faiblesse musculaire, douleur dans la nuque, douleurs aux bras et
aux jambes, inflammation des tendons, diminution de la quantité de minéraux dans les os
calculs rénaux, miction nocturne, kyste rénal
dysfonction érectile, augmentation du volume des seins chez l'homme, symptômes de la
ménopause
gêne thoracique, frissons, gonflement du visage, nervosité, sensation de malaise général,
grosseur au cou, gonflement des mains, des chevilles ou des pieds, douleur
baisse du taux de globules blancs, diminution du taux de plaquettes dans le sang (une famille de
cellule qui intervient dans la coagulation sanguine), examen sanguin montrant une baisse de la
fonction rénale, taux élevé de sucre dans le sang, augmentation du taux d'enzymes musculaires
dans le sang, présence de sucre dans les urines, présence de sang dans les urines, prise de poids,
augmentation du tour de taille, diminution des protéines sanguines (albumine), augmentation du
temps de coagulation du sang
Autres effets indésirables chez l'enfant et l'adolescent :
hyperactivité
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, pharmacien ou
infirmier/ère. Ceci s'applique également à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Isentress
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon après la
mention EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne requiert aucune condition particulière de conservation.
Conserver le flacon soigneusement fermé, avec le dessicant (agent déshydratant) pour protéger
de l'humidité. Ne pas avaler le dessicant.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Isentress
La substance active est le raltégravir. Chaque comprimé pelliculé contient 400 mg de raltégravir (sous
forme potassique).
Les autres composants sont : lactose monohydraté, cellulose microcristalline, phosphate de calcium
dibasique anhydre, hypromellose 2208, poloxamère 407, fumarate de stéaryle sodique et stéarate de
magnésium. De plus, le pelliculage contient les composants inactifs suivants : alcool polyvinylique,
dioxyde de titane, macrogol 3350, talc, oxyde de fer rouge et oxyde de fer noir.
Comment se présente Isentress et contenu de l'emballage extérieur
Le comprimé pelliculé est de forme ovale, de couleur rose, et porte « 227 » sur une face.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché et Fabricant
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.
België/Belgique/Belgien
Lietuva
MSD Belgium
UAB Merck Sharp & Dohme
Tél/Tel: +32(0)27766211
Tel.: +370 5 278 02 47
dpoc_belux@merck.com
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
.: +359 2 819 3737
Tél/Tel: +32(0)27766211
info-msdbg@merck.com
dpoc_belux@merck.com
Ceská republika
Magyarország
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +420 233 010 111
Tel.: +36 1 888 53 00
dpoc_czechslovak@merck.com
hungary_msd@merck.com
Danmark
Malta
MSD Danmark ApS
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tlf: +45 4482 4000
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
dkmail@merck.com
malta_info@merck.com
Deutschland
Nederland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 0)
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
e-mail@msd.de
medicalinfo.nl@merck.com
Eesti
Norge
Merck Sharp & Dohme OÜ
MSD (Norge) AS
Tel.: +372 6144 200
Tlf: +47 32 20 73 00
msdeesti@merck.com
msdnorge@msd.no
Österreich
MSD .....
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
: + 30 210 98 97 300
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_greece@merck.com
msd-medizin@merck.com
España
Polska
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
MSD Polska Sp.z o.o.
Tel: +34 91 321 06 00
Tel.: +48 22 549 51 00
msd_info@merck.com
msdpolska@merck.com
Portugal
MSD France
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
Hrvatska
România
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 385 1 6611 333
Tel: + 40 21 529 29 00
croatia_info@merck.com
msdromania@merck.com
Ireland
Slovenija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Limited
Tel: + 386 1 5204201
Tel: +353 (0)1 2998700
msd_slovenia@merck.com
medinfo_ireland@merck.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Sími: +354 535 7000
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Italia
Suomi/Finland
MSD Italia S.r.l.
MSD Finland Oy
Tel: +39 06 361911
Puh/Tel: +358 (0) 9 804 650
medicalinformation.it@merck.com
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
: 800 00 673 (+357 22866700)
Tel: +46 77 5700488
cyprus_info@merck.com
medicinskinfo@merck.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Tel: +371 67364 224
Limited
msd_lv@merck.com
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est <{MM/AAAA}> <{mois AAAA}.>
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
Isentress 600 mg, comprimés pelliculés
raltégravir
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Si vous êtes le parent d'un enfant prenant Isentress, veuillez lire attentivement cette notice avec
votre enfant.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
Ce médicament vous a été prescrit personnellement ou pour votre enfant. Ne le donnez pas à
d'autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques
aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice :
1.
Qu'est-ce qu'Isentress et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Isentress
3.
Comment prendre Isentress
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Isentress
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce qu'Isentress et dans quel cas est-il utilisé
Qu'est-ce qu'Isentress
Isentress contient comme substance active le raltégravir. Isentress est un médicament antiviral qui agit
contre le Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH). C'est ce virus qui est à l'origine du Syndrome
d'Immuno Déficience Acquise (SIDA).
Comment Isentress agit-il
Le virus fabrique une enzyme appelée intégrase du VIH. Cette enzyme aide le virus à se multiplier
dans les cellules de votre corps. Isentress empêche cette enzyme de fonctionner. En association avec
d'autres médicaments, Isentress peut réduire la quantité de VIH dans votre sang (appelée « charge
virale ») et augmenter le nombre de cellules CD4 (une sorte de globules blancs qui jouent un rôle
important pour préserver le système immunitaire et aider à combattre l'infection). La diminution de la
quantité de VIH dans le sang peut améliorer le fonctionnement de votre système immunitaire. Cela
signifie que votre organisme pourra mieux combattre les infections.
Dans quel cas Isentress doit-il être utilisé
Isentress 600 mg, comprimés pelliculés est utilisé dans le traitement des adultes et des enfants pesant
au moins 40 kg qui sont infectés par le VIH. Votre médecin vous a prescrit Isentress afin de contrôler
votre infection par le VIH.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Isentress
Ne prenez jamais Isentress
Si vous êtes allergique au raltégravir ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Isentress.
Vous devez savoir qu'Isentress ne guérit pas l'infection par le VIH. Ceci veut dire que des infections
et autres maladies associées à l'infection par le VIH peuvent continuer à survenir. Vous devez rester
sous la surveillance régulière de votre médecin pendant la prise de ce médicament.
Problèmes de santé mentale
Informez votre médecin si vous avez un antécédent de dépression ou de maladie psychiatrique. Des
cas de dépression, incluant des pensées et des comportements suicidaires, ont été rapportés chez
certains patients prenant ce médicament, en particulier chez des patients ayant un antécédent de
dépression ou de maladie psychiatrique.
Problèmes osseux
Certains patients prenant un traitement par association d'antirétroviraux peuvent développer une
maladie des os appelée ostéonécrose (mort du tissu osseux par manque d'irrigation sanguine de l'os).
La durée du traitement par association d'antirétroviraux, l'utilisation de corticoïdes, la consommation
d'alcool, une importante diminution de l'activité du système immunitaire, un indice de masse
corporelle élevé, peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque, parmi d'autres, de
développement de cette maladie. Les signes d'ostéonécrose sont une raideur des articulations, des
douleurs (en particulier de la hanche, du genou et de l'épaule) et des difficultés pour se mouvoir. Si
vous ressentez l'un de ces symptômes, veuillez en informer votre médecin.
Problèmes de foie
Veuillez informer votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous avez déjà eu des problèmes de
foie, y compris hépatite B ou C. Avant de vous prescrire ce médicament, votre médecin évaluera la
gravité de votre maladie hépatique.
Transmission du VIH à d'autres personnes
L'infection par le VIH est une maladie transmissible par contact sexuel ou par le sang d'une personne
infectée par le VIH. Si vous prenez ce médicament, vous pouvez toujours transmettre le VIH, bien que
ce risque soit diminué par la prise de traitements antirétroviraux efficaces. Discutez avec votre
médecin des précautions à prendre pour éviter de contaminer d'autres personnes.
Infections
Si vous remarquez des symptômes d'infection tels que fièvre et/ou sensation de mal être, veuillez en
informer immédiatement votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère. Chez certains patients
présentant une infection par le VIH à un stade avancé et des antécédents d'infection opportuniste, les
signes et symptômes inflammatoires des infections antérieures peuvent survenir peu après le début du
traitement anti-VIH. Ces symptômes seraient dus à une amélioration de la réponse immunitaire,
permettant alors à l'organisme de combattre les infections qui pouvaient être auparavant présentes
sans symptôme évident.
En plus des infections opportunistes, des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le
système immunitaire s'attaque aux cellules saines de l'organisme) peuvent également survenir après le
début de votre traitement anti-VIH. Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois après
le début du traitement. Si vous remarquez des symptômes d'infection ou tout autre symptôme comme
une faiblesse musculaire, une faiblesse commmençant dans les mains et les pieds puis remontant vers
le tronc, des palpitations, des tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin
immédiatement pour voir si un traitement est nécessaire.
Problèmes musculaires
Contactez immédiatement votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous ressentez une douleur
musculaire, une sensibilité ou une faiblesse musculaire inexpliquées, au cours du traitement par ce
médicament.
Autres médicaments et Isentress
Informez votre médecin, votre pharmacien ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou
pourriez prendre tout autre médicament.
Isentress peut interagir avec d'autres médicaments. Informez votre médecin, votre pharmacien ou
infirmier/ère si vous prenez, avez pris récemment ou pourriez prendre :
des anti-acides (un agent qui contrebalance ou neutralise l'acidité de l'estomac pour soulager
une indigestion et des brûlures d'estomac)
des sels de fer (pour traiter et prévenir la carence en fer ou l'anémie). Vous devez attendre au
moins deux heures entre la prise de sels de fer et la prise d'Isentress car ces médicaments
peuvent réduire l'efficacité d'Isentress,
de l'atazanavir (un médicament antirétroviral)
de la rifampicine (un médicament utilisé pour traiter certaines infections comme la tuberculose)
du tipranavir/ritonavir (des médicaments antirétroviraux).
Gardez une liste de tous vos médicaments pour la montrer à votre médecin ou pharmacien.
Vous pouvez demander à votre médecin ou pharmacien la liste des médicaments qui
interagissent avec Isentress.
Ne prenez pas un nouveau médicament avant de l'avoir signalé à votre médecin. Votre médecin
vous dira si vous pouvez prendre en toute sécurité d'autres médicaments avec Isentress.
Isentress avec des aliments et boissons
Voir rubrique 3.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
Isentress 1 200 mg (deux comprimés de 600 mg une fois par jour) n'est pas recommandé au
cours de la grossesse car il n'a pas été étudié chez la femme enceinte.
Les femmes infectées par le VIH ne doivent pas allaiter leur nourrisson en raison du risque
d'infection du bébé par le VIH à travers le lait maternel. Demandez à votre médecin quelle est la
meilleure façon de nourrir votre bébé.
Demandez conseil à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre tout
médicament si vous êtes enceinte ou si vous allaitez.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
N'utilisez pas de machines, ne conduisez pas et ne faites pas de vélo si vous ressentez un malaise
après la prise de ce médicament.
Isentress contient du lactose
Ce médicament contient du lactose. Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains
sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.
Isentress contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
Comment prendre Isentress
Prenez toujours ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin, pharmacien ou
infirmier/ère. Vérifiez auprès de votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère en cas de doute. Isentress
doit être utilisé en association avec d'autres médicaments destinés à traiter l'infection par le VIH.
Combien d'Isentress faut-il prendre
Adultes, enfants et adolescents pesant au moins 40 kg
La dose recommandée est de 1 200 mg sous forme de 2 comprimés à 600 mg à prendre par voie orale
(par la bouche) une fois par jour.
Ne croquez pas, n'écrasez ou ne coupez pas les comprimés car cela peut modifier la quantité de
médicament dans votre corps. Ce médicament peut être pris avec ou sans aliment ou boisson.
Isentress est également disponible sous la forme de comprimé à 400 mg, comprimé à croquer et
granulés pour suspension buvable.
Ne remplacez pas le comprimé à 600 mg, par le comprimé à 400 mg, par le comprimé à croquer ou par
les granulés pour suspension buvable, sans en parler d'abord avec votre médecin, pharmacien ou
infirmier/ière.
Si vous avez pris plus d'Isentress que vous n'auriez dû
Ne prenez pas plus de comprimés que le médecin ne vous a prescrits. Si vous avez pris plus de
comprimés que prescrit, contactez votre médecin.
Si vous oubliez de prendre Isentress
Si vous avez oublié de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en rendez compte.
Cependant, si vous vous en rendez compte au moment de la dose suivante, ne prenez pas la dose
manquante et reprenez votre rythme habituel.
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Si vous arrêtez de prendre Isentress
Il est important de prendre Isentress exactement comme votre médecin vous l'a prescrit. Ne modifiez
pas la dose ou n'arrêtez pas de prendre ce médicament sans en parler d'abord avec votre médecin,
pharmacien ou infirmier/ère. Ne l'arrêtez pas car :
Il est très important de prendre tous vos médicaments anti-VIH comme ils vous ont été prescrits
et aux bons moments de la journée. Ceci peut permettre à vos médicaments d'agir mieux et de
limiter le risque que vos médicaments ne soient plus capables de combattre le VIH (« résistance
médicamenteuse »).
Avant de terminer votre flacon d'Isentress, allez en chercher auprès de votre médecin ou de
votre pharmacien. Il est en effet très important que vous ne soyez pas sans traitement, ne serait-
ce que pour une courte période. Pendant une courte période sans traitement la quantité de virus
dans votre sang peut augmenter. Ceci peut se traduire par le développement de résistances à
Isentress et le virus deviendra plus difficile à traiter.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tous les patients.
Effets indésirables graves - Ceux-ci sont peu fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
Consultez immédiatement un médecin si vous présentez l'un des effets indésirables suivants :
infections à herpès dont le zona
anémie, dont anémie liée à une carence en fer
signes et symptômes d'infection ou d'inflammation
troubles mentaux
idée ou tentative de suicide
inflammation de l'estomac
inflammation du foie
insuffisance hépatique
éruption cutanée allergique
certains types de problèmes rénaux
ingestion de médicament en quantité plus importante que celle recommandée
Consultez immédiatement un médecin si vous remarquez l'un des effets indésirables ci-dessus.
Fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
perte d'appétit
troubles du sommeil, rêves anormaux, cauchemars, comportement anormal, sentiments de
profonde tristesse et de dévalorisation
sensation de malaise, maux de tête
sensations de vertiges
ballonnement, douleur abdominale, diarrhée, flatulence, nausées, vomissement, indigestion,
éructation
certaines formes d'éruption cutanée (plus fréquentes en cas d'association avec le darunavir)
fatigue, fatigue inhabituelle ou faiblesse, fièvre
augmentation du taux sanguin des enzymes hépatiques, globules blancs anormaux,
augmentation des taux lipidiques sanguins, augmentation des taux d'enzymes salivaires ou
pancréatiques.
Peu fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100) :
infection des follicules pileux, grippe, infection de la peau liée à un virus, vomissements ou
diarrhées dues à un agent infectieux, infection des voies respiratoires hautes, abcès d'un
ganglion lymphatique
verrues
ganglions lymphatiques douloureux, faible taux des globules blancs qui combattent les
infections, ganglions gonflés dans le cou, les aisselles et l'aine
réactions allergiques
augmentation de l'appétit, diabète, augmentation des taux de cholestérol et de lipides dans le
sang, taux de sucre élevé dans le sang, soif excessive, perte de poids importante, taux élevés de
graisse (comme le cholestérol et les triglycérides) dans le sang, mauvaise répartition des graisses
anxiété, sensation de confusion, état dépressif, modifications de l'humeur, crise de panique
perte de la mémoire, douleur de la main liée à la compression d'un nerf, trouble de l'attention,
vertiges orthostatiques, altération du goût, augmentation de la somnolence, baisse d'énergie,
troubles de la mémoire, migraine, maux de tête, perte de sensation, engourdissement ou
faiblesse des bras et/ou des jambes, fourmillement, somnolence, céphalée de tension,
tremblements, mauvaise qualité du sommeil
troubles visuels
bourdonnements, chuintements, sifflements, tintements ou autres bruits persistants dans les
oreilles
palpitations, rythme cardiaque lent, battements cardiaques rapides ou irréguliers
bouffées de chaleur, hypertension artérielle
voix dure, rauque et altérée, saignement de nez, congestion nasale
douleur abdominale haute, gêne rectale, constipation, sécheresse de la bouche, brûlures
d'estomac, douleur en avalant, inflammation du pancréas, ulcère ou douleur à l'estomac ou à
l'intestin grêle, saignement anal, gêne au niveau de l'estomac, inflammation des gencives,
langue douloureuse, gonflée et rouge
accumulation de graisse dans le foie
acné, perte ou affinement anormal des cheveux, rougeur de la peau, distribution anormale de la
graisse au niveau du corps pouvant inclure une perte de graisse au niveau des jambes, des bras
et du visage et une augmentation au niveau de l'abdomen, transpiration excessive, sueurs
nocturnes, épaississement et démangeaisons de la peau dus à un grattage répété, lésion de la
peau, peau sèche
douleurs articulaires, arthrite (articulations douloureuses), douleurs dorsales, douleurs musculo-
squelettiques, sensibilité ou faiblesse musculaire, douleur dans la nuque, douleurs aux bras et
aux jambes, inflammation des tendons, diminution de la quantité de minéraux dans les os
calculs rénaux, miction nocturne, kyste rénal
dysfonction érectile, augmentation du volume des seins chez l'homme, symptômes de la
ménopause
gêne thoracique, frissons, gonflement du visage, nervosité, sensation de malaise général,
grosseur au cou, gonflement des mains, des chevilles ou des pieds, douleur
baisse du taux de globules blancs, diminution du taux de plaquettes dans le sang (une famille de
cellule qui intervient dans la coagulation sanguine), examen sanguin montrant une baisse de la
fonction rénale, taux élevé de sucre dans le sang, augmentation du taux d'enzymes musculaires
dans le sang, présence de sucre dans les urines, présence de sang dans les urines, prise de poids,
augmentation du tour de taille, diminution des protéines sanguines (albumine), augmentation du
temps de coagulation du sang
Autres effets indésirables chez l'enfant et l'adolescent :
hyperactivité
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, pharmacien ou
infirmier/ère. Ceci s'applique également à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Isentress
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon après la
mention EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Conservez le flacon soigneusement fermé, avec le dessicant (agent déshydratant) pour protéger
de l'humidité. Ne pas avaler le dessicant.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Isentress
La substance active est le raltégravir. Chaque comprimé pelliculé contient 600 mg de raltégravir (sous
forme potassique).
Les autres composants sont : cellulose microcristalline, hypromellose 2910, croscarmellose sodique et
stéarate de magnésium. De plus, le pelliculage contient les composants inactifs suivants : lactose
monohydraté, hypromellose 2910, dioxyde de titane, triacétine, oxyde de fer jaune et oxyde de fer
noir. Le comprimé peut également contenir des traces de cire de carnauba.
Deux présentations sont disponibles : étuis contenant 1 flacon de 60 comprimés et conditionnements
multiples comprenant 3 flacons, contenant 60 comprimés chacun. Le flacon contient un dessicant.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché et Fabricant
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.
België/Belgique/Belgien
Lietuva
MSD Belgium
UAB Merck Sharp & Dohme
Tél/Tel: +32(0)27766211
Tel.: +370 5 278 02 47
dpoc_belux@merck.com
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
.: +359 2 819 3737
Tél/Tel: +32(0)27766211
info-msdbg@merck.com
dpoc_belux@merck.com
Ceská republika
Magyarország
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +420 233 010 111
Tel.: +36 1 888 53 00
dpoc_czechslovak@merck.com
hungary_msd@merck.com
Danmark
Malta
MSD Danmark ApS
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tlf: +45 4482 4000
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
dkmail@merck.com
malta_info@merck.com
Deutschland
Nederland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 0)
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
e-mail@msd.de
medicalinfo.nl@merck.com
Eesti
Norge
Merck Sharp & Dohme OÜ
MSD (Norge) AS
Tel.: +372 6144 200
Tlf: +47 32 20 73 00
msdeesti@merck.com
msdnorge@msd.no
Österreich
MSD .....
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
: + 30 210 98 97 300
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_greece@merck.com
msd-medizin@merck.com
Polska
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
MSD Polska Sp.z o.o.
Tel: +34 91 321 06 00
Tel.: +48 22 549 51 00
msd_info@merck.com
msdpolska@merck.com
France
Portugal
MSD France
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
Hrvatska
România
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 385 1 6611 333
Tel: + 40 21 529 29 00
croatia_info@merck.com
msdromania@merck.com
Ireland
Slovenija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Limited
Tel: + 386 1 5204201
Tel: +353 (0)1 2998700
msd_slovenia@merck.com
medinfo_ireland@merck.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Sími: +354 535 7000
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Italia
Suomi/Finland
MSD Italia S.r.l.
MSD Finland Oy
Tel: +39 06 361911
Puh/Tel: +358 (0) 9 804 650
medicalinformation.it@merck.com
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
: 800 00 673 (+357 22866700)
Tel: +46 77 5700488
cyprus_info@merck.com
medicinskinfo@merck.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Tel: +371 67364 224
Limited
msd_lv@merck.com
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est <{MM/AAAA}> <{mois AAAA}.>
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
Isentress 25 mg, comprimés à croquer
Isentress 100 mg, comprimés à croquer
raltégravir
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Si vous êtes le parent d'un enfant prenant Isentress, veuillez lire attentivement cette notice avec
votre enfant.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
Ce médicament vous a été prescrit personnellement ou pour votre enfant. Ne le donnez pas à
d'autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques
aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice :
1.
Qu'est-ce qu'Isentress et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Isentress
3.
Comment prendre Isentress
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Isentress
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce qu'Isentress et dans quel cas est-il utilisé
Qu'est-ce qu'Isentress
Isentress contient comme substance active le raltégravir. Isentress est un médicament antiviral qui agit
contre le Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH). C'est ce virus qui est à l'origine du Syndrome
d'Immuno Déficience Acquise (SIDA).
Comment Isentress agit-il
Le virus fabrique une enzyme appelée intégrase du VIH. Cette enzyme aide le virus à se multiplier
dans les cellules de votre corps. Isentress empêche cette enzyme de fonctionner. En association avec
d'autres médicaments, Isentress peut réduire la quantité de VIH dans votre sang (appelée « charge
virale ») et augmenter le nombre de cellules CD4 (une sorte de globules blancs qui jouent un rôle
important pour préserver le système immunitaire et aider à combattre l'infection). La diminution de la
quantité de VIH dans le sang peut améliorer le fonctionnement de votre système immunitaire. Cela
signifie que votre organisme pourra mieux combattre les infections.
Dans quel cas Isentress doit-il être utilisé
Isentress est utilisé dans le traitement des patients qui sont infectés par le VIH. Votre médecin vous a
prescrit Isentress afin de contrôler votre infection par le VIH.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Isentress
Ne prenez jamais Isentress
Si vous êtes allergique au raltégravir ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Isentress.
Vous devez savoir qu'Isentress ne guérit pas l'infection par le VIH. Ceci veut dire que des infections
et autres maladies associées à l'infection par le VIH peuvent continuer à survenir. Vous devez rester
sous la surveillance régulière de votre médecin pendant la prise de ce médicament.
Problèmes de santé mentale
Informez votre médecin si vous avez un antécédent de dépression ou de maladie psychiatrique. Des
cas de dépression, incluant des pensées et des comportements suicidaires, ont été rapportés chez
certains patients prenant ce médicament, en particulier chez des patients ayant un antécédent de
dépression ou de maladie psychiatrique.
Problèmes osseux
Certains patients prenant un traitement par association d'antirétroviraux peuvent développer une
maladie des os appelée ostéonécrose (mort du tissu osseux par manque d'irrigation sanguine de l'os).
La durée du traitement par association d'antirétroviraux, l'utilisation de corticoïdes, la consommation
d'alcool, une importante diminution de l'activité du système immunitaire, un indice de masse
corporelle élevé, peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque, parmi d'autres, de
développement de cette maladie. Les signes d'ostéonécrose sont une raideur des articulations, des
douleurs (en particulier de la hanche, du genou et de l'épaule) et des difficultés pour se mouvoir. Si
vous ressentez l'un de ces symptômes, veuillez en informer votre médecin.
Problèmes de foie
Veuillez informer votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous avez déjà eu des problèmes de
foie, y compris hépatite B ou C. Avant de vous prescrire ce médicament, votre médecin évaluera la
gravité de votre maladie hépatique.
Transmission du VIH à d'autres personnes
L'infection par le VIH est une maladie transmissible par contact sexuel ou par le sang d'une personne
infectée par le VIH. Si vous prenez ce médicament, vous pouvez toujours transmettre le VIH, bien que
ce risque soit diminué par la prise de traitements antirétroviraux efficaces. Discutez avec votre
médecin des précautions à prendre pour éviter de contaminer d'autres personnes.
Infections
Si vous remarquez des symptômes d'infection tels que fièvre et/ou sensation de mal être, veuillez en
informer immédiatement votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère. Chez certains patients
présentant une infection par le VIH à un stade avancé et des antécédents d'infection opportuniste, les
signes et symptômes inflammatoires des infections antérieures peuvent survenir peu après le début du
traitement anti-VIH. Ces symptômes seraient dus à une amélioration de la réponse immunitaire,
permettant alors à l'organisme de combattre les infections qui pouvaient être auparavant présentes
sans symptôme évident.
En plus des infections opportunistes, des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le
système immunitaire s'attaque aux cellules saines de l'organisme) peuvent également survenir après le
début de votre traitement anti-VIH. Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois après
le début du traitement. Si vous remarquez des symptômes d'infection ou tout autre symptôme comme
une faiblesse musculaire, une faiblesse commmençant dans les mains et les pieds puis remontant vers
le tronc, des palpitations, des tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin
immédiatement pour voir si un traitement est nécessaire.
Problèmes musculaires
Contactez immédiatement votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous ressentez une douleur
musculaire, une sensibilité ou une faiblesse musculaire inexpliquées, au cours du traitement par ce
médicament.
Autres médicaments et Isentress
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament, obtenu avec ou sans ordonnance.
Isentress peut interagir avec d'autres médicaments.
Informez votre médecin, votre pharmacien ou infirmier/ère si vous prenez, avez pris récemment ou
pourriez prendre :
des anti-acides (un agent qui contrebalance ou neutralise l'acidité de l'estomac pour soulager
une indigestion et des brûlures d'estomac). Il n'est pas recommandé de prendre Isentress avec
certains anti-acides (ceux contenant de l'aluminium et/ou du magnésium). Demandez à votre
médecin quels autres anti-acides vous pouvez prendre,
des sels de fer (pour traiter et prévenir la carence en fer ou l'anémie). Vous devez attendre au
moins deux heures entre la prise de sels de fer et la prise d'Isentress car ces médicaments
peuvent réduire l'efficacité d'Isentress,
de la rifampicine (un médicament utilisé dans le traitement de certaines infections comme la
tuberculose), car cela peut diminuer vos taux d'Isentress. Votre médecin peut envisager une
augmentation de votre dose d'Isentress si vous prenez de la rifampicine.
Isentress avec des aliments et boissons
Voir rubrique 3.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
Les comprimés à croquer d'Isentress ne sont pas recommandés au cours de la grossesse car ils
n'ont pas été étudiés chez la femme enceinte.
Les femmes infectées par le VIH ne doivent pas allaiter leur nourrisson en raison du risque
d'infection du bébé par le VIH à travers le lait maternel. Demandez à votre médecin quelle est la
meilleure façon de nourrir votre bébé.
Demandez conseil à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre tout
médicament si vous êtes enceinte ou si vous allaitez.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
N'utilisez pas de machines, ne conduisez pas et ne faites pas de vélo si vous ressentez un malaise
après la prise de ce médicament.
Isentress 25 mg, comprimés à croquer
Isentress 25 mg, comprimés à croquer contient du fructose
Ce médicament contient jusqu'à 0,54 mg de fructose par comprimé.
Le fructose peut abîmer les dents.
Isentress 25 mg, comprimés à croquer contient du sorbitol
Ce médicament contient jusqu'à 1,5 mg de sorbitol (E 420) par comprimé.
Isentress 25 mg, comprimés à croquer contient du saccharose
Ce médicament contient jusqu'à 3,5 mg de saccharose par comprimé à croquer de 25 mg.
Le saccharose peut être nocif pour les dents.
Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre
ce médicament.
Isentress 25 mg, comprimés à croquer contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
Isentress 100 mg, comprimés à croquer
Isentress 100 mg, comprimés à croquer contient du fructose
Ce médicament contient jusqu'à 1,07 mg de fructose par comprimé.
Le fructose peut abîmer les dents.
Isentress 100 mg, comprimés à croquer contient du sorbitol
Ce médicament contient jusqu'à 2,9 mg de sorbitol (E 420) par comprimé.
Isentress 100 mg, comprimés à croquer contient du saccharose
Ce médicament contient jusqu'à 7 mg de saccharose par comprimé à croquer de 100 mg.
Le saccharose peut être nocif pour les dents.
Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre
ce médicament.
Isentress 100 mg, comprimés à croquer contient de l'aspartam
Ce médicament contient jusqu'à 0,93 mg d'aspartam (E 951) par comprimé à croquer de 100 mg,
correspondant à jusqu'à 0,10 mg de phénylalanine. L'aspartam contient une source de phénylalanine.
Peut être dangereux pour les personnes atteintes de phénylcétonurie (PCU), une maladie génétique
rare caractérisée par l'accumulation de phénylalanine ne pouvant être éliminée correctement.
Isentress 100 mg, comprimés à croquer contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre Isentress
Prenez toujours ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin, pharmacien ou
infirmier/ère. Vérifiez auprès de votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère en cas de doute. Isentress
doit être utilisé en association avec d'autres médicaments destinés à traiter l'infection par le VIH.
Le comprimé à croquer à 100 mg peut être divisé en deux moitiés égales. Cependant il faut éviter
autant que possible de casser le comprimé.
Combien d'Isentress faut-il prendre
Dose pour les enfants âgés de 2 à 11 ans
Le médecin définira la dose appropriée du comprimé à croquer en fonction de l'âge et du poids de
l'enfant. Cette dose ne devra pas dépasser 300 mg deux fois par jour. Le médecin vous indiquera
combien de comprimés à croquer l'enfant doit prendre.
Isentress est également disponible sous la forme de comprimé à 400 mg, comprimé à 600 mg et de
granulés pour suspension buvable.
Les rendez-vous médicaux planifiés pour les enfants doivent être respectés car la posologie d'Isentress
doit être adaptée à leur âge, leur croissance et leur poids. Le médecin peut également décider de
prescrire le comprimé à 400 mg lorsqu'ils sont capables d'avaler le comprimé.
Ce médicament peut être pris avec ou sans aliment ou boisson.
Si vous avez pris plus d'Isentress que vous n'auriez dû
Ne prenez pas plus de comprimés que le médecin ne vous a prescrits. Si vous avez pris plus de
comprimés que prescrit, contactez votre médecin.
Si vous oubliez de prendre Isentress
Si vous avez oublié de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en rendez compte.
Cependant, si vous vous en rendez compte au moment de la dose suivante, ne prenez pas la dose
manquante et reprenez votre rythme habituel.
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Si vous arrêtez de prendre Isentress
Il est important de prendre Isentress exactement comme votre médecin vous l'a prescrit. Ne modifiez
pas la dose ou n'arrêtez pas de prendre ce médicament sans en parler d'abord avec votre médecin,
pharmacien ou infirmier/ère. Ne l'arrêtez pas car :
Il est très important de prendre tous vos médicaments anti-VIH comme ils vous ont été prescrits
et aux bons moments de la journée. Ceci peut permettre à vos médicaments d'agir mieux et de
limiter le risque que vos médicaments ne soient plus capables de combattre le VIH (« résistance
médicamenteuse »).
Avant de terminer votre flacon d'Isentress, allez en chercher auprès de votre médecin ou de
votre pharmacien. Il est en effet très important que vous ne soyez pas sans traitement, ne serait-
ce que pour une courte période. Pendant une courte période sans traitement la quantité de virus
dans votre sang peut augmenter. Ceci peut se traduire par le développement de résistances à
Isentress et le virus deviendra plus difficile à traiter.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tous les patients.
Effets indésirables graves - Ceux-ci sont peu fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
Consultez immédiatement un médecin si vous présentez l'un des effets indésirables suivants :
infections à herpès dont le zona
anémie, dont anémie liée à une carence en fer
signes et symptômes d'infection ou d'inflammation
troubles mentaux
idée ou tentative de suicide
inflammation de l'estomac
inflammation du foie
insuffisance hépatique
éruption cutanée allergique
certains types de problèmes rénaux
ingestion de médicament en quantité plus importante que celle recommandée
Fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
perte d'appétit
troubles du sommeil, rêves anormaux, cauchemars, comportement anormal, sentiments de
profonde tristesse et de dévalorisation
sensation de malaise, maux de tête
sensations de vertiges
ballonnement, douleur abdominale, diarrhée, flatulence, nausées, vomissement, indigestion,
éructation
certaines formes d'éruption cutanée (plus fréquentes en cas d'association avec le darunavir)
fatigue, fatigue inhabituelle ou faiblesse, fièvre
augmentation du taux sanguin des enzymes hépatiques, globules blancs anormaux,
augmentation des taux lipidiques sanguins, augmentation des taux d'enzymes salivaires ou
pancréatiques.
Peu fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100) :
infection des follicules pileux, grippe, infection de la peau liée à un virus, vomissements ou
diarrhées dues à un agent infectieux, infection des voies respiratoires hautes, abcès d'un
ganglion lymphatique
verrues
ganglions lymphatiques douloureux, faible taux des globules blancs qui combattent les
infections, ganglions gonflés dans le cou, les aisselles et l'aine
réactions allergiques
augmentation de l'appétit, diabète, augmentation des taux de cholestérol et de lipides dans le
sang, taux de sucre élevé dans le sang, soif excessive, perte de poids importante, taux élevés de
graisse (comme le cholestérol et les triglycérides) dans le sang, mauvaise répartition des graisses
anxiété, sensation de confusion, état dépressif, modifications de l'humeur, crise de panique
perte de la mémoire, douleur de la main liée à la compression d'un nerf, trouble de l'attention,
vertiges orthostatiques, altération du goût, augmentation de la somnolence, baisse d'énergie,
troubles de la mémoire, migraine, maux de tête, perte de sensation, engourdissement ou
faiblesse des bras et/ou des jambes, fourmillement, somnolence, céphalée de tension,
tremblements, mauvaise qualité du sommeil
troubles visuels
bourdonnements, chuintements, sifflements, tintements ou autres bruits persistants dans les
oreilles
palpitations, rythme cardiaque lent, battements cardiaques rapides ou irréguliers
bouffées de chaleur, hypertension artérielle
voix dure, rauque et altérée, saignement de nez, congestion nasale
douleur abdominale haute, gêne rectale, constipation, sécheresse de la bouche, brûlures
d'estomac, douleur en avalant, inflammation du pancréas, ulcère ou douleur à l'estomac ou à
l'intestin grêle, saignement anal, gêne au niveau de l'estomac, inflammation des gencives,
langue douloureuse, gonflée et rouge
accumulation de graisse dans le foie
acné, perte ou affinement anormal des cheveux, rougeur de la peau, distribution anormale de la
graisse au niveau du corps pouvant inclure une perte de graisse au niveau des jambes, des bras
et du visage et une augmentation au niveau de l'abdomen, transpiration excessive, sueurs
nocturnes, épaississement et démangeaisons de la peau dus à un grattage répété, lésion de la
peau, peau sèche
douleurs articulaires, arthrite (articulations douloureuses), douleurs dorsales, douleurs musculo-
squelettiques, sensibilité ou faiblesse musculaire, douleur dans la nuque, douleurs aux bras et
aux jambes, inflammation des tendons, diminution de la quantité de minéraux dans les os
calculs rénaux, miction nocturne, kyste rénal
dysfonction érectile, augmentation du volume des seins chez l'homme, symptômes de la
ménopause
gêne thoracique, frissons, gonflement du visage, nervosité, sensation de malaise général,
grosseur au cou, gonflement des mains, des chevilles ou des pieds, douleur
baisse du taux de globules blancs, diminution du taux de plaquettes dans le sang (une famille de
cellule qui intervient dans la coagulation sanguine), examen sanguin montrant une baisse de la
fonction rénale, taux élevé de sucre dans le sang, augmentation du taux d'enzymes musculaires
dans le sang, présence de sucre dans les urines, présence de sang dans les urines, prise de poids,
augmentation du tour de taille, diminution des protéines sanguines (albumine), augmentation du
temps de coagulation du sang
Autres effets indésirables chez l'enfant et l'adolescent :
hyperactivité
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, pharmacien ou
infirmier/ère. Ceci s'applique également à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Isentress
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon après la
mention EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Conserver le flacon soigneusement fermé, avec le dessicant (agent déshydratant) pour protéger
de l'humidité. Ne pas avaler le dessicant.
Avant l'ouverture du flacon et le retrait de l'opercule scellé, ce médicament ne requiert aucune
condition particulière de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Isentress
La substance active est le raltégravir.
Comprimés à 25 mg :
Chaque comprimé à croquer contient 25 mg de raltégravir (sous forme potassique).
Les autres composants sont : hyprolose, sucralose, saccharine sodique, citrate de sodium anhydre,
mannitol (E 421), oxyde de fer jaune, glycyrrhizate d'ammonium, sorbitol (E 420), fructose, arômes
naturels et artificiels (orange, banane, et masquant), aspartam (E 951), saccharose, crospovidone
Type A, stéarate de magnésium, fumarate de stéaryle sodique, éthylcellulose 20 cP, hydroxyde
d'ammonium, triglycérides à chaîne moyenne, acide oléique, hypromellose 2910/6 cP et
macrogol/PEG 400 .
Comprimés à croquer à 100 mg :
Chaque comprimé à croquer contient 100 mg de raltégravir (sous forme potassique).
Les autres composants sont : hyprolose, sucralose, saccharine sodique, citrate de sodium anhydre,
mannitol (E 421), oxyde de fer rouge, oxyde de fer jaune, glycyrrhizate d'ammonium, sorbitol
Comment se présente Isentress et contenu de l'emballage extérieur
Comprimés à croquer à 25 mg :
Le comprimé à croquer au goût orange-banane est de forme ronde et de couleur jaune pâle, porte le
logo MSD corporate sur une face et « 473 » sur l'autre face.
Une présentation est disponible : 1 flacon de 60 comprimés. Le flacon contient un dessicant.
Comprimés à croquer à 100 mg :
Le comprimé à croquer au goût orange-banane est de forme ovale, sécable, de couleur orange pâle,
porte le logo MSD corporate et « 477 » sur les faces opposées au trait de sécabilité, et est sans
marquage sur l'autre côté.
Une présentation est disponible : 1 flacon de 60 comprimés. Le flacon contient un dessicant.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché et Fabricant
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.
België/Belgique/Belgien
Lietuva
MSD Belgium
UAB Merck Sharp & Dohme
Tél/Tel: +32(0)27766211
Tel.: +370 5 278 02 47
dpoc_belux@merck.com
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
.: +359 2 819 3737
Tél/Tel: +32(0)27766211
info-msdbg@merck.com
dpoc_belux@merck.com
Ceská republika
Magyarország
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +420 233 010 111
Tel.: +36 1 888 53 00
dpoc_czechslovak@merck.com
hungary_msd@merck.com
Danmark
Malta
MSD Danmark ApS
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tlf: +45 4482 4000
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
dkmail@merck.com
malta_info@merck.com
Deutschland
Nederland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 0)
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
e-mail@msd.de
medicalinfo.nl@merck.com
Norge
Merck Sharp & Dohme OÜ
MSD (Norge) AS
Tel.: +372 6144 200
Tlf: +47 32 20 73 00
msdeesti@merck.com
msdnorge@msd.no
Österreich
MSD .....
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
: + 30 210 98 97 300
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_greece@merck.com
msd-medizin@merck.com
España
Polska
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
MSD Polska Sp.z o.o.
Tel: +34 91 321 06 00
Tel.: +48 22 549 51 00
msd_info@merck.com
msdpolska@merck.com
France
Portugal
MSD France
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
Hrvatska
România
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 385 1 6611 333
Tel: + 4021 529 29 00
croatia_info@merck.com
msdromania@merck.com
Ireland
Slovenija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
Limited
d.o.o.
Tel: +353 (0)1 2998700
Tel: + 386 1 5204201
medinfo_ireland@merck.com
msd_slovenia@merck.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Sími: +354 535 7000
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Italia
Suomi/Finland
MSD Italia S.r.l.
MSD Finland Oy
Tel: +39 06 361911
Puh/Tel: +358 (0) 9 804 650
medicalinformation.it@merck.com
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
: 800 00 673 (+357 22866700)
Tel: +46 77 5700488
cyprus_info@merck.com
medicinskinfo@merck.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Tel: +371 67364 224
Limited
msd_lv@merck.com
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est <{MM/AAAA}> <{mois AAAA}.>
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
Isentress 100 mg, granulés pour suspension buvable
raltégravir
Si vous êtes le parent ou la personne en charge d'un enfant prenant Isentress, veuillez lire
attentivement cette notice.
Veuillez lire attentivement cette notice avant de donner ce médicament à votre enfant car elle
contient des informations importantes.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
Ce médicament vous a été prescrit personnellement. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice :
1.
Qu'est-ce qu'Isentress et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Isentress
3.
Comment prendre Isentress
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Isentress
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
7.
Instructions d'utilisation Voir dans le livret comment préparer et donner ce médicament
1.
Qu'est-ce qu'Isentress et dans quel cas est-il utilisé
Qu'est-ce qu'Isentress
Isentress contient comme substance active le raltégravir. Isentress est un médicament antiviral qui agit
contre le Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH). C'est ce virus qui est à l'origine du Syndrome
d'Immuno Déficience Acquise (SIDA).
Comment Isentress agit-il
Le virus fabrique une enzyme appelée intégrase du VIH. Cette enzyme aide le virus à se multiplier
dans les cellules de votre corps. Isentress empêche cette enzyme de fonctionner. En association avec
d'autres médicaments, Isentress peut réduire la quantité de VIH dans votre sang (appelée « charge
virale ») et augmenter le nombre de cellules CD4 (une sorte de globules blancs qui jouent un rôle
important pour préserver le système immunitaire et aider à combattre l'infection). La diminution de la
quantité de VIH dans le sang peut améliorer le fonctionnement de votre système immunitaire. Cela
signifie que votre organisme pourra mieux combattre les infections.
Dans quel cas Isentress doit-il être utilisé
Isentress est utilisé dans le traitement des adultes, des adolescents, des enfants, des jeunes enfants et
des nourrissons qui sont infectés par le VIH et dans le traitement des nouveau-nés exposés à une
infection par le VIH-1 par la mère. Votre médecin vous a prescrit Isentress afin de contrôler votre
infection par le VIH.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Isentress
Ne prenez jamais Isentress
Si vous êtes allergique au raltégravir ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Isentress.
Vous devez savoir qu'Isentress ne guérit pas l'infection par le VIH. Ceci veut dire que des infections
et autres maladies associées à l'infection par le VIH peuvent continuer à survenir. Vous devez rester
sous la surveillance régulière de votre médecin pendant la prise de ce médicament.
Problèmes de santé mentale
Informez votre médecin si vous avez un antécédent de dépression ou de maladie psychiatrique. Des
cas de dépression, incluant des pensées et des comportements suicidaires, ont été rapportés chez
certains patients prenant ce médicament, en particulier chez des patients ayant un antécédent de
dépression ou de maladie psychiatrique.
Problèmes osseux
Certains patients prenant un traitement par association d'antirétroviraux peuvent développer une
maladie des os appelée ostéonécrose (mort du tissu osseux par manque d'irrigation sanguine de l'os).
La durée du traitement par association d'antirétroviraux, l'utilisation de corticoïdes, la consommation
d'alcool, une importante diminution de l'activité du système immunitaire, un indice de masse
corporelle élevé, peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque, parmi d'autres, de
développement de cette maladie. Les signes d'ostéonécrose sont une raideur des articulations, des
douleurs (en particulier de la hanche, du genou et de l'épaule) et des difficultés pour se mouvoir. Si
vous ressentez l'un de ces symptômes, veuillez en informer votre médecin.
Problèmes de foie
Veuillez informer votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous avez déjà eu des problèmes de
foie, y compris hépatite B ou C. Avant de vous prescrire ce médicament, votre médecin évaluera la
gravité de votre maladie hépatique.
Transmission du VIH à d'autres personnes
L'infection par le VIH est une maladie transmissible par contact sexuel ou par le sang d'une personne
infectée par le VIH. Si vous prenez ce médicament, vous pouvez toujours transmettre le VIH, bien que
ce risque soit diminué par la prise de traitements antirétroviraux efficaces. Discutez avec votre
médecin des précautions à prendre pour éviter de contaminer d'autres personnes.
Infections
Si vous remarquez des symptômes d'infection tels que fièvre et/ou sensation de mal être, veuillez en
informer immédiatement votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère. Chez certains patients
présentant une infection par le VIH à un stade avancé et des antécédents d'infection opportuniste, les
signes et symptômes inflammatoires des infections antérieures peuvent survenir peu après le début du
traitement anti-VIH. Ces symptômes seraient dus à une amélioration de la réponse immunitaire,
permettant alors à l'organisme de combattre les infections qui pouvaient être auparavant présentes
sans symptôme évident.
En plus des infections opportunistes, des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le
système immunitaire s'attaque aux cellules saines de l'organisme) peuvent également survenir après le
début de votre traitement anti-VIH. Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois après
le début du traitement. Si vous remarquez des symptômes d'infection ou tout autre symptôme comme
une faiblesse musculaire, une faiblesse commmençant dans les mains et les pieds puis remontant vers
le tronc, des palpitations, des tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin
immédiatement pour voir si un traitement est nécessaire.
Problèmes de peau
Contactez rapidement votre médecin si vous développez une éruption cutanée. Des cas de réactions
cutanées et de réactions allergiques, sévères, et mettant en jeu le pronostic vital, ont été rapportés chez
quelques patients prenant ce médicament.
Autres médicaments et Isentress
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament, obtenu avec ou sans ordonnance.
Isentress peut interagir avec d'autres médicaments.
Informez votre médecin, votre pharmacien ou infirmier/ère si vous prenez, avez pris récemment ou
pourriez prendre :
des anti-acides (un agent qui contrebalance ou neutralise l'acidité de l'estomac pour soulager
une indigestion et des brûlures d'estomac). Il n'est pas recommandé de prendre Isentress avec
certains anti-acides (ceux contenant de l'aluminium et/ou du magnésium). Demandez à votre
médecin quels autres anti-acides vous pouvez prendre,
des sels de fer (pour traiter et prévenir la carence en fer ou l'anémie). Vous devez attendre au
moins deux heures entre la prise de sels de fer et la prise d'Isentress car ces médicaments
peuvent réduire l'efficacité d'Isentress,
de la rifampicine (un médicament utilisé dans le traitement de certaines infections comme la
tuberculose), car cela peut diminuer vos taux d'Isentress. Votre médecin peut envisager une
augmentation de votre dose d'Isentress si vous prenez de la rifampicine.
Isentress avec des aliments et boissons
Voir rubrique 3.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
Les granulés pour suspension buvable d'Isentress, ne sont pas recommandés au cours de la
grossesse car ils n'ont pas été étudiés chez la femme enceinte.
Les femmes infectées par le VIH ne doivent pas allaiter leur nourrisson en raison du risque
d'infection du bébé par le VIH à travers le lait maternel. Demandez à votre médecin quelle est la
meilleure façon de nourrir votre bébé.
Demandez conseil à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre tout
médicament si vous êtes enceinte ou si vous allaitez.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
N'utilisez pas de machines, ne conduisez pas et ne faites pas de vélo si vous ressentez un malaise
après la prise de ce médicament.
Isentress 100 mg, granulés pour suspension buvable contient du fructose
Ce médicament contient jusqu'à 0,5 mg de fructose par sachet.
Le fructose peut abîmer les dents.
Isentress 100 mg, granulés pour suspension buvable contient du sorbitol
Ce médicament contient jusqu'à 1,5 mg de sorbitol (E 420) par sachet.
Isentress 100 mg, granulés pour suspension buvable contient du saccharose
Ce médicament contient jusqu'à 4,7 mg de saccharose par sachet.
Le saccharose peut être nocif pour les dents.
Isentress 100 mg, granulés pour suspension buvable contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre Isentress
Administrez toujours ce médicament à votre enfant en suivant exactement les indications de son
médecin, pharmacien ou infirmier/ère. Vérifiez auprès du médecin, pharmacien ou infirmier/ère de
votre enfant en cas de doute. Isentress doit être utilisé en association avec d'autres médicaments
destinés à traiter l'infection par le VIH.
Voir dans le livret les instructions d'utilisation pour savoir comment préparer et administrer une
dose d'Isentress. Gardez le livret et suivez-le chaque fois que vous préparez le médicament.
Apportez le livret aux rendez-vous de votre enfant.
Assurez-vous que le médecin, le pharmacien ou l'infirmier vous explique comment mélanger et
donner la bonne dose à votre enfant.
Les granulés doivent être mélangés avec de l'eau avant utilisation. Vous devez administrer la
dose à votre enfant dans les 30 minutes suivant le mélange.
La dose va changer au fil du temps. Assurez-vous de bien suivre les instructions de votre
médecin. Le médecin vous dira s'il faut arrêter de donner Isentress à votre bébé et quand arrêter.
Combien d'Isentress faut-il prendre
Le médecin définira la dose appropriée de granulés pour suspension buvable en fonction de l'âge et du
poids du nourrisson ou du jeune enfant. Le médecin vous indiquera quelle quantité de suspension
buvable le nourrisson ou le jeune enfant doit prendre.
Votre enfant peut prendre ce médicament avec ou sans aliment ou boisson.
Isentress est également disponible sous la forme de comprimé à 400 mg, comprimé à 600 mg et
comprimé à croquer.
Ne remplacez pas les granulés pour suspension buvable par le comprimé à croquer ou par le comprimé
à 600 mg ou par le comprimé à 400 mg, sans en parler d'abord avec le médecin, pharmacien ou
infirmier/ère de votre enfant.
Les rendez-vous médicaux planifiés pour les enfants doivent être respectés car la posologie d'Isentress
doit être adaptée à leur âge, leur croissance et leur poids. Le médecin peut également décider de
prescrire le comprimé à croquer lorsqu'ils sont capables de croquer le comprimé.
Si vous avez pris plus d'Isentress que vous n'auriez dû
Ne prenez pas plus d'Isentress que le médecin ne vous a prescrit. Si vous en avez pris plus que
prescrit, contactez votre médecin.
Si vous oubliez de prendre Isentress
Si vous avez oublié de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en rendez compte.
Cependant, si vous vous en rendez compte au moment de la dose suivante, ne prenez pas la dose
manquante et reprenez votre rythme habituel.
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Il est très important de prendre tous vos médicaments anti-VIH comme ils vous ont été prescrits
et aux bons moments de la journée. Ceci peut permettre à vos médicaments d'agir mieux et de
limiter le risque que vos médicaments ne soient plus capables de combattre le VIH (« résistance
médicamenteuse »).
Avant de terminer votre boîte d'Isentress, allez en chercher auprès de votre médecin ou de votre
pharmacien. Il est en effet très important que vous ne soyez pas sans traitement, ne serait-ce que
pour une courte période. Pendant une courte période sans traitement la quantité de virus dans
votre sang peut augmenter. Ceci peut se traduire par le développement de résistances à Isentress
et le virus deviendra plus difficile à traiter.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tous les patients.
Effets indésirables graves - Ceux-ci sont peu fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
Consultez immédiatement un médecin si vous présentez l'un des effets indésirables suivants :
infections à herpès dont le zona
anémie, dont anémie liée à une carence en fer
signes et symptômes d'infection ou d'inflammation
troubles mentaux
idée ou tentative de suicide
inflammation de l'estomac
inflammation du foie
insuffisance hépatique
éruption cutanée allergique
certains types de problèmes rénaux
ingestion de médicament en quantité plus importante que celle recommandée
Consultez immédiatement un médecin si vous remarquez l'un des effets indésirables ci-dessus.
Fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
perte d'appétit
troubles du sommeil, rêves anormaux, cauchemars, comportement anormal, sentiments de
profonde tristesse et de dévalorisation
sensation de malaise, maux de tête
sensations de vertiges
ballonnement, douleur abdominale, diarrhée, flatulence, nausées, vomissement, indigestion,
éructation
certaines formes d'éruption cutanée (plus fréquentes en cas d'association avec le darunavir)
fatigue, fatigue inhabituelle ou faiblesse, fièvre
augmentation du taux sanguin des enzymes hépatiques, globules blancs anormaux,
augmentation des taux lipidiques sanguins, augmentation des taux d'enzymes salivaires ou
pancréatiques.
infection des follicules pileux, grippe, infection de la peau liée à un virus, vomissements ou
diarrhées dues à un agent infectieux, infection des voies respiratoires hautes, abcès d'un
ganglion lymphatique
verrues
ganglions lymphatiques douloureux, faible taux des globules blancs qui combattent les
infections, ganglions gonflés dans le cou, les aisselles et l'aine
réactions allergiques
augmentation de l'appétit, diabète, augmentation des taux de cholestérol et de lipides dans le
sang, taux de sucre élevé dans le sang, soif excessive, perte de poids importante, taux élevés de
graisse (comme le cholestérol et les triglycérides) dans le sang, mauvaise répartition des graisses
anxiété, sensation de confusion, état dépressif, modifications de l'humeur, crise de panique
perte de la mémoire, douleur de la main liée à la compression d'un nerf, trouble de l'attention,
vertiges orthostatiques, altération du goût, augmentation de la somnolence, baisse d'énergie,
troubles de la mémoire, migraine, maux de tête, perte de sensation, engourdissement ou
faiblesse des bras et/ou des jambes, fourmillement, somnolence, céphalée de tension,
tremblements, mauvaise qualité du sommeil
troubles visuels
bourdonnements, chuintements, sifflements, tintements ou autres bruits persistants dans les
oreilles
palpitations, rythme cardiaque lent, battements cardiaques rapides ou irréguliers
bouffées de chaleur, hypertension artérielle
voix dure, rauque et altérée, saignement de nez, congestion nasale
douleur abdominale haute, gêne rectale, constipation, sécheresse de la bouche, brûlures
d'estomac, douleur en avalant, inflammation du pancréas, ulcère ou douleur à l'estomac ou à
l'intestin grêle, saignement anal, gêne au niveau de l'estomac, inflammation des gencives,
langue douloureuse, gonflée et rouge
accumulation de graisse dans le foie
acné, perte ou affinement anormal des cheveux, rougeur de la peau, distribution anormale de la
graisse au niveau du corps pouvant inclure une perte de graisse au niveau des jambes, des bras
et du visage et une augmentation au niveau de l'abdomen, transpiration excessive, sueurs
nocturnes, épaississement et démangeaisons de la peau dus à un grattage répété, lésion de la
peau, peau sèche
douleurs articulaires, arthrite (articulations douloureuses), douleurs dorsales, douleurs musculo-
squelettiques, sensibilité ou faiblesse musculaire, douleur dans la nuque, douleurs aux bras et
aux jambes, inflammation des tendons, diminution de la quantité de minéraux dans les os
calculs rénaux, miction nocturne, kyste rénal
dysfonction érectile, augmentation du volume des seins chez l'homme, symptômes de la
ménopause
gêne thoracique, frissons, gonflement du visage, nervosité, sensation de malaise général,
grosseur au cou, gonflement des mains, des chevilles ou des pieds, douleur
baisse du taux de globules blancs, diminution du taux de plaquettes dans le sang (une famille de
cellule qui intervient dans la coagulation sanguine), examen sanguin montrant une baisse de la
fonction rénale, taux élevé de sucre dans le sang, augmentation du taux d'enzymes musculaires
dans le sang, présence de sucre dans les urines, présence de sang dans les urines, prise de poids,
augmentation du tour de taille, diminution des protéines sanguines (albumine), augmentation du
temps de coagulation du sang
Autres effets indésirables chez l'enfant et l'adolescent :
hyperactivité
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, pharmacien ou
infirmier/ère. Ceci s'applique également à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
5.
Comment conserver Isentress
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et le sachet après
la mention EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
La suspension buvable doit être administrée au patient dans les 30 minutes maximum suivant le
mélange avec les granulés.
A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation. N'ouvrez pas les
sachets d'Isentress avant d'être prêt à préparer une dose.
Voir le livret d'instructions d'utilisation pour connaître la meilleure façon de jeter ce qui reste du
médicament.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Isentress
La substance active est le raltégravir. Chaque sachet à usage unique de granulés pour suspension
buvable contient 100 mg de raltégravir (sous forme potassique).
Les autres composants sont : hyprolose, sucralose, mannitol (E 421), glycyrrhizate d'ammonium,
sorbitol (E 420), fructose, arôme banane, saccharose, crospovidone Type A, stéarate de magnésium,
éthylcellulose 20 cP, hydroxyde d'ammonium, triglycérides à chaîne moyenne, acide oléique,
hypromellose 2910/6 cP, macrogol/PEG 400, cellulose microcristalline et carmellose sodique.
Comment se présente Isentress et contenu de l'emballage extérieur
Les granulés pour suspension buvable au goût banane sont une poudre de couleur blanc à blanc cassé,
pouvant contenir des particules jaunes ou beiges à brunes dans un sachet à usage unique.
Une présentation est disponible : 1 boîte de 60 sachets, 2 seringues doseuses pour administration orale
de 10 mL, 2 de 3 mL, 2 de 1 mL et 2 gobelets mélangeurs, cette notice et le livret d'instructions
d'utilisation. Chaque sachet à usage unique contient 100 mg de raltégravir qui doivent être mis en
suspension dans 10 mL d'eau, pour obtenir une concentration finale de 10 mg par mL.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché et Fabricant
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.
België/Belgique/Belgien
Lietuva
MSD Belgium
UAB Merck Sharp & Dohme
Tél/Tel: +32(0)27766211
Tel.: +370 5 278 02 47
dpoc_belux@merck.com
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
.: +359 2 819 3737
Tél/Tel: +32(0)27766211
info-msdbg@merck.com
dpoc_belux@merck.com
Ceská republika
Magyarország
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +420 233 010 111
Tel.: +36 1 888 53 00
dpoc_czechslovak@merck.com
hungary_msd@merck.com
Danmark
Malta
MSD Danmark ApS
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tlf: +45 4482 4000
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
dkmail@merck.com
malta_info@merck.com
Deutschland
Nederland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 0)
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
e-mail@msd.de
medicalinfo.nl@merck.com
Eesti
Norge
Merck Sharp & Dohme OÜ
MSD (Norge) AS
Tel.: +372 6144 200
Tlf: +47 32 20 73 00
msdeesti@merck.com
msdnorge@msd.no
Österreich
MSD .....
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
: + 30 210 98 97 300
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_greece@merck.com
msd-medizin@merck.com
España
Polska
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
MSD Polska Sp.z o.o.
Tel: +34 91 321 06 00
Tel.: +48 22 549 51 00
msd_info@merck.com
msdpolska@merck.com
France
Portugal
MSD France
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
Hrvatska
România
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 385 1 6611 333
Tel: + 40 21 529 29 00
croatia_info@merck.com
msdromania@merck.com
Ireland
Slovenija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
Limited
d.o.o.
Tel: +353 (0)1 2998700
Tel: + 386 1 5204201
medinfo_ireland@merck.com
msd_slovenia@merck.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Sími: +354 535 7000
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Suomi/Finland
MSD Italia S.r.l.
MSD Finland Oy
Tel: +39 06 361911
Puh/Tel: +358 (0) 9 804 650
medicalinformation.it@merck.com
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
: 800 00 673 (+357 22866700)
Tel: +46 77 5700488
cyprus_info@merck.com
medicinskinfo@merck.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Tel: +371 67364 224
Limited
msd_lv@merck.com
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est <{MM/AAAA}> <{mois AAAA}.>
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments : http://www.ema.europa.eu.
Apportez ce livret aux rendez-vous de votre enfant.
Isentress 100 mg, granulés pour suspension buvable
raltégravir
Instructions d'utilisation
pour bébés
Assurez-vous d'avoir lu et compris ces instructions d'utilisation
Avant de commencer
NB : Assurez-vous que votre médecin vous montre comment préparer et administrer Isentress pour
suspension buvable
Assurez-vous de bien comprendre ces instructions avant de commencer. Si vous n'êtes pas sûr,
appelez votre médecin.
Il est très important que vous mesuriez soigneusement l'eau et Isentress en utilisant la seringue
adéquate.
Avant d'administrer Isentress à votre enfant, vérifiez la date de péremption. La date de
péremption est imprimée sur la boite et sur les sachets d'Isentress.
La quantité d'Isentress dépend de l'âge et du poids de votre enfant, elle variera donc au fil du
temps.
Votre médecin vous indiquera la dose appropriée lors de chaque bilan, après avoir pesé votre
enfant.
Assurez-vous de respecter vos rendez-vous médicaux afin d'avoir toujours les nouvelles
informations de dose au fur et à mesure que votre enfant grandit.
Durant la première semaine de vie de votre enfant, vous lui administrerez Isentress une fois par
jour. Ensuite, vous lui administrerez deux fois par jour.
Ce livret vous indique comment :
o
Mélanger Isentress dans une forme liquide
o
Mesurer la bonne dose en utilisant une seringue
o
Administrer Isentress à votre enfant
o
Nettoyer
Contenu du kit
Boite
Instructions (ce livret)
Notice
2 gobelets mélangeurs
60 sachets d'Isentress granulés
6 seringues
2 seringues
bleues (10 mL)
2 seringues
vertes (3 mL)
2 seringues
blanches (1 mL)
Ce kit contient un gobelet mélangeur et un set de seringues supplémentaires au cas où l'un des deux
serait perdu ou endommagé. N'utilisez pas de gobelets ou seringues endommagés.
Etape 1. Préparez-vous
Mettez votre enfant dans un endroit sûr. Vous aurez besoin de vos deux mains pour préparer
Isentress.
Lavez-vous les mains avec de l'eau et du savon.
Prenez tout ce dont vous avez besoin pour préparer une dose et placez sur une surface propre :
1 gobelet mélangeur
1 sachet de granulés
1 verre propre
3 seringues
Isentress
(Ouvrez le couvercle
(Prévoyez une seringue
du gobelet mélangeur à
de chaque taille mais
l'aide de la languette)
vous n'en utiliserez
qu'1 ou 2 suivant la
taille de la dose)
Etape 2. Remplissez le verre d'eau
Remplissez le verre propre avec de l'eau
potable à température ambiante du robinet ou
en utilisant de l'eau plate en bouteille.
Etape 3. Remplissez la seringue bleue avec
de l'eau
Poussez le piston de la seringue
bleue aussi
loin que possible dans la seringue.
Etape 4. Vérifiez les bulles d'air
Tenez la seringue avec l'embout vers le haut.
Tapez dessus avec votre doigt pour évacuer
toute bulle d'air.
Poussez lentement sur le piston pour faire
sortir l'air.
Revérifiez la quantité d'eau dans la seringue. S'il y a
moins de 10 mL, remettez l'embout de la seringue
dans l'eau et tirez sur le piston jusqu'à la marque des
10 mL.
Etape 5. Ajoutez les 10 mL d'eau dans le
gobelet mélangeur
Avant d'ajouter Isentress :
Assurez-vous que vous et votre enfant êtes prêts ! Après avoir mélangé Isentress, utilisez-le dans les
30 minutes. Jetez le reste d'Isentress après avoir administré la dose à votre enfant.
Prenez un sachet d'Isentress et secouez-le pour faire
tomber les granulés dans le fond du sachet.
Déchirez ou coupez le sachet et ajoutez tous
les granulés dans l'eau du gobelet mélangeur.
Assurez-vous que le sachet soit complètement
vide.
Etape 7. Mélangez Isentress et l'eau
Clipsez le couvercle du gobelet mélangeur.
Agitez doucement le gobelet mélangeur
pendant 45 secondes dans un mouvement
circulaire pour mélanger les granulés et l'eau.
Utilisez une montre ou un minuteur pour
mesurer les 45 secondes.
NE SECOUEZ
PAS le mélange.
Vérifiez que les granulés soient bien mélangés.
Si ce n'est pas le cas, agitez-les un peu plus.
Le mélange doit être trouble.
Etape 8. Vérifiez votre ordonnance
Utilisez la quantité de la dose en « mL » prescrite par le médecin.
Rappelez-vous que la dose peut être modifiée à chaque visite médicale, c'est pourquoi vous devez
être sûr d'utiliser l'ordonnance la plus récente. Assurez-vous d'aller à tous les rendez-vous médicaux
afin que votre enfant reçoive la bonne dose !
Choisissez la seringue adéquate pour la dose de votre enfant :
BLANCHE
VERTE
BLEUE
(1 mL)
(3 mL)
(10 mL)
pour 1 mL ou moins
de 1,5 mL à 3 mL
de 3,5 mL à 10 mL
Déplacez cette partie du piston
vers la bonne marque sur la
seringue
Puis cherchez sur le corps de la seringue la marque en mL qui correspond à la dose de votre enfant.
Etape 10. Mesurez Isentress
Poussez le piston dans le corps de la seringue,
aussi loin que possible.
Mettez l'embout de la seringue dans le
gobelet contenant la suspension d'Isentress et
tirez sur le piston.
Arrêtez lorsque vous atteignez la marque qui
correspond à la dose prescrite à votre enfant.
IMPORTANT
La dose de votre enfant peut être différente de celle montrée sur ce dessin.
Il restera généralement un peu de suspension d'Isentress dans le gobelet mélangeur.
Etape 11. Vérifiez les bulles d'air
Tenez la seringue avec l'embout vers le haut.
Tapez dessus avec votre doigt pour évacuer
toute bulle d'air.
Revérifiez la quantité d'Isentress dans la seringue. S'il y en a moins que la dose prescrite, remettez
l'embout de la seringue dans le gobelet avec la suspension d'Isentress et tirez sur le piston jusqu'à la
marque de la bonne dose.
Etape 12. Donnez Isentress à votre enfant
Placez l'embout de la seringue dans la bouche de
votre enfant de façon à ce qu'il touche l'intérieur
de la joue droite ou gauche.
Poussez lentement le piston pour administrer la suspension d'Isentress. Si votre enfant s'agite, sortez
l'embout de la seringue de la bouche et recommencez. Il est important que votre enfant prenne toute
la dose prescrite (un petit reste dans l'embout de la seringue est normal).
IMPORTANT
Si votre enfant ne prend pas toute la dose prescrite ou qu'il en recrache une partie, demandez l'avis de
votre médecin.
Etape 13. Nettoyage
Jetez le reste de la préparation d'Isentress
dans les ordures.
Ne le versez pas dans l'évier.
Retirez les pistons de toutes les seringues que
vous avez utilisées.
Lavez à la main les seringues, pistons et
gobelet mélangeur à l'eau chaude avec du
liquide vaisselle. Ne pas mettre au lave-
vaisselle.
Rincez à l'eau et laissez sécher à l'air libre.
Placez le tout dans un endroit propre et sec.
Comment conserver Isentress ?
Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité.
Ne pas ouvrir les sachets d'Isentress avant d'être prêt à préparer la dose.
Assurez-vous de respecter vos rendez-vous médicaux afin de toujours connaître la dose
d'Isentress à administrer
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS