Iressa 250 mg

RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
DENOMINATION DU MEDICAMENT
IRESSA 250 mg, comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 250 mg de géfitinib.
Excipients à effet notoire :
Chaque comprimé contient 163,5 mg de lactose (sous forme monohydratée).
Chaque comprimé contient 3,86 mg de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimés pelliculés (comprimé).
Les comprimés sont bruns, ronds, biconvexes, gravés « IRESSA 250 » sur une face et lisses sur l'autre
face.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
IRESSA est indiqué en monothérapie chez les adultes dans le traitement du cancer bronchique non à
petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique avec mutations activatrices de
l'EGFR-TK (voir rubrique 4.4).
4.2
Posologie et mode d'administration
Le traitement par IRESSA doit être initié et suivi par un médecin expérimenté dans l'utilisation des
traitements anticancéreux.
Posologie
La posologie recommandée d'IRESSA est de un comprimé de 250 mg une fois par jour. Si une dose a
été oubliée, elle doit être prise aussitôt que le patient s'en souvient. S'il reste moins de 12 heures avant
la prise de la prochaine dose, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée. Les patients ne doivent pas
prendre une double dose (deux doses en même temps) pour compenser une dose oubliée.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité d'IRESSA n'ont pas été établies chez les enfants et chez les adolescents âgés
de moins de 18 ans. Il n'y a pas d'utilisation justifiée du géfitinib dans l'indication du CBNPC dans la
population pédiatrique.
Insuffisance hépatique
Les patients avec une insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C) suite à une
cirrhose ont une augmentation des concentrations plasmatiques du géfitinib. Une surveillance étroite
des effets indésirables chez ces patients doit être effectuée. Les concentrations plasmatiques ne sont
pas augmentées chez les patients qui ont une élévation de l'aspartate aminotransférase (ASAT), des
phosphatases alcalines ou de la bilirubine liées à des métastases hépatiques (voir rubrique 5.2).
Patients âgés
Aucun ajustement de dose n'est nécessaire en fonction de l'âge des patients (voir rubrique 5.2).
CYP2D6 métaboliseurs lents
Aucun ajustement spécifique de dose n'est recommandé chez les patients avec un génotype CYP2D6
métaboliseurs lents connus, mais une surveillance étroite des effets indésirables chez ces patients doit
être effectuée (voir rubrique 5.2).
Ajustement de la dose en fonction de la toxicité
Les patients présentant une diarrhée mal tolérée ou des réactions indésirables cutanées, peuvent être
pris en charge efficacement par une courte interruption du traitement (jusqu'à 14 jours) suivie de sa
reprise à la dose de 250 mg (voir rubrique 4.8). Pour les patients ne supportant pas le traitement après
une interruption de la thérapie, le géfitinib doit être arrêté et un traitement alternatif doit être envisagé.
Mode d'administration
Le comprimé peut être pris par voie orale avec ou sans aliment, chaque jour, approximativement vers
la même heure. Le comprimé peut être entièrement avalé avec un peu d'eau ou si l'administration des
comprimés entiers n'est pas possible, les comprimés peuvent être administrés après dispersion dans
l'eau (non pétillante). Aucune autre boisson ne doit être utilisée. Sans l'écraser, le comprimé doit être
mis dans un demi verre d'eau. Le verre doit être remué de temps en temps jusqu'à dissolution du
comprimé (cela peut prendre jusqu'à 20 minutes). La dispersion doit être bue immédiatement après
dissolution totale (i.e. avant 60 minutes). Le verre doit être rincé avec un demi-verre d'eau qui doit
aussi être bu. La dispersion peut être également administrée par sonde naso-gastrique ou par sonde de
gastrostomie.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Allaitement (voir rubrique 4.6).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Lorsque l'utilisation d'IRESSA est envisagée en tant que traitement du CBNPC localement avancé ou
métastatique, il est important que la mutation de l'EGFR à partir du tissu tumoral soit recherchée pour
tous les patients. Si un échantillon de la tumeur n'est pas analysable, de l'ADN tumoral circulant
(ADNct) obtenu à partir d'un échantillon de sang (plasma) peut alors être utilisé.
Seul(s) un/des test(s) robuste(s), fiable(s) et sensible(s), ayant démontré son/leur habilité à déterminer
le statut de la mutation de l'EGFR au sein la tumeur ou de l'ADNct, doi(ven)t être utilisé(s) pour
éviter les déterminations de faux négatifs ou de faux positifs (voir rubrique 5.1).
Affections pulmonaires interstitielles (API)
Des affections pulmonaires interstitielles (API), qui peuvent être aiguës dès le début, ont été observées
chez 1,3% des patients traités par le géfitinib ; certains cas ont eu une évolution fatale (voir
rubrique 4.8). Si les patients présentent une aggravation des symptômes respiratoires, tels que
dyspnée, toux et fièvre, le traitement par IRESSA doit être interrompu et le patient doit être examiné
rapidement. En cas de confirmation d'une API, le traitement par IRESSA doit être arrêté et le patient
pris en charge de manière appropriée.
Hépatotoxicité et insuffisance hépatique
Des anomalies du bilan hépatique (incluant des augmentations de l'alanine aminotransférase, de
l'aspartate aminotransférase, de la bilirubine) ont été observées, se présentant peu fréquemment sous
forme d'hépatite (voir rubrique 4.8). Il y a eu des cas isolés d'insuffisance hépatique qui ont, dans
certains cas, conduit à une issue fatale. En conséquence, une surveillance régulière du bilan hépatique
est recommandée. Le géfitinib devra être utilisé avec prudence en présence de modifications légères à
modérées de la fonction hépatique. L'arrêt du traitement devra être envisagé en cas de modifications
sévères.
Il a été observé qu'une insuffisance hépatique liée à une cirrhose entraînait une augmentation des
concentrations plasmatiques de géfitinib (voir rubrique 5.2).
Interactions avec d'autres médicaments
Les inducteurs du CYP3A4 peuvent augmenter le métabolisme du géfitinib et réduire les
concentrations plasmatiques du géfitinib. Par conséquent, la prise concomitante d'inducteurs du
CYP3A4 (par ex. phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, barbituriques ou préparations à base de
plantes contenant du millepertuis/Hypericum perforatum) peut diminuer l'efficacité du traitement et
doit être évitée (voir rubrique 4.5).
Chez les patients avec un génotype CYP2D6 métaboliseur lent, un traitement avec un inhibiteur
puissant du CYP3A4 peut entraîner une augmentation de la concentration plasmatique du géfitinib. A
l'initiation d'un traitement par un inhibiteur du CYP3A4, la survenue d'effets indésirables chez ces
patients doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.5).
Une élévation de l'INR (International Normalised Ratio) et/ou des épisodes hémorragiques ont été
rapportés chez certains patients traités par la warfarine en association avec le géfitinib (voir
rubrique 4.5). Chez les patients traités simultanément par la warfarine et le géfitinib, le temps de
prothrombine (TP) ou l'INR doivent être régulièrement contrôlés.
Les médicaments qui entraînent une augmentation significative et durable du pH gastrique tels que les
inhibiteurs de la pompe à protons et les antagonistes des récepteurs H2 peuvent réduire la
biodisponibilité et les concentrations plasmatiques du géfitinib et par conséquent en diminuer
l'efficacité. Les anti-acides pris régulièrement dans un intervalle de temps rapproché avec
l'administration de géfitinib peuvent avoir un effet similaire (voir rubriques 4.5 et 5.2).
Les données des essais cliniques de phase II, avec utilisation concomittante du géfitinib et de
vinorelbine, montrent que le géfitinib pourrait augmenter l'effet neutropéniant de la vinorelbine.
Lactose
IRESSA contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en
lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne
doivent pas prendre ce médicament.
Précautions d'emploi complémentaires
Il faut recommander aux patients de demander immédiatement un avis médical s'ils développent une
diarrhée sévère ou persistante, des nausées, des vomissements ou une anorexie qui pourraient
indirectement entraîner une déshydratation. Ces symptômes doivent être pris en charge selon l'état
clinique (voir rubrique 4.8).
Les patients présentant des signes et symptômes aigus ou d'aggravation suggestifs d'une kératite tels
que : inflammation de l'oeil, larmoiement, sensibilité à la lumière, vision trouble, douleur oculaire
et/ou un oeil rouge doivent être immédiatement adressés à un ophtalmologiste.
Si un diagnostic de kératite ulcérative est confirmé, le traitement par le géfitinib doit être interrompu,
et si les symptômes ne se résolvent pas ou si les symptômes réapparaissent à la réintroduction du
géfitinib, un arrêt définitif devra être envisagé.
Dans un essai de phase I/II évaluant l'utilisation du géfitinib et de la radiothérapie dans une population
pédiatrique, avec des patients nouvellement diagnostiqués avec une tumeur gliale cérébrale ou une
tumeur gliale supratentorielle incomplètement réséquée, 4 cas (1 fatal) d'hémorragie du Système
Nerveux Central (SNC) ont été rapportés parmi 45 enfants inclus. Dans le cadre d'un essai clinique
avec géfitinib en monothérapie, un autre cas d'hémorragie du SNC a été observé chez un enfant
souffrant d'un épendymome. Une augmentation du risque d'hémorragie cérébrale chez les patients
adultes présentant un CBNPC et recevant du géfitinib n'a pas été établie.
Des perforations gastro-intestinales ont été rapportées chez des patients prenant du géfitinib. Dans la
plupart des cas, elles étaient associées à d'autres facteurs de risque connus, incluant l'administration
concomitante de médicaments tels que des stéroïdes ou des AINS, des antécédents d'ulcères
gastro-intestinaux, l'âge, le tabagisme ou des métastases intestinales au niveau de la perforation.
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Le métabolisme du géfitinib se fait via l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450 (principalement) et
via le CYP2D6.
Substances actives pouvant augmenter les concentrations plasmatiques du géfitinib
Les études in vitro ont montré que le géfitinib est un substrat de la p-glycoprotéine (P-gp). Les
données disponibles ne suggèrent pas d'impact clinique de ce résultat in vitro.
Les substances qui inhibent le CYP3A4 peuvent diminuer la clairance du géfitinib. L'administration
concomitante avec des inhibiteurs puissants de l'activité du CYP3A4 (ex : kétoconazole,
posaconazole, voriconazole, inhibiteurs de protéase, clarithromycine, télithromycine) peut augmenter
les concentrations plasmatiques du géfitinib. L'augmentation peut avoir un effet clinique significatif
puisque les effets indésirables sont liés à la dose et à la durée d'exposition. L'augmentation peut être
plus élevée chez les patients avec un génotype métaboliseur lent du CYP2D6. Un traitement préalable
avec l'itraconazole (un inhibiteur puissant du CYP3A4) entraîne une augmentation de 80 % de l'aire
sous la courbe moyenne du géfitinib chez les volontaires sains. Dans les situations d'un traitement
concomitant avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, le patient doit être surveillé étroitement pour
les effets indésirables du géfitinib.
Il n'existe aucune donnée concernant un traitement concomitant avec un inhibiteur du CYP2D6, mais
les inhibiteurs puissants de cette enzyme peuvent entraîner une augmentation d'environ 2 fois des
concentrations plasmatiques du géfitinib chez les métaboliseurs rapides du CYP2D6 (voir
rubrique 5.2). Si un traitement concomitant avec un inhibiteur puissant du CYP2D6 est initié, le
patient doit être surveillé étroitement pour les effets indésirables.
Les substances qui entraînent une augmentation significative et durable du pH gastrique peuvent
diminuer les concentrations plasmatiques du géfitinib et par conséquent diminuer l'efficacité du
géfitinib. De fortes doses d'anti-acides à courte durée d'action pourraient entraîner le même effet si
pris régulièrement dans un intervalle de temps rapproché avec l'administration de géfitinib.
L'administration concomittante du géfitinib avec la ranitidine à une dose provoquant une élévation du
pH gastrique 5 a entraîné une diminution de l'aire sous la courbe moyenne de 47 % du géfitinib chez
les volontaires sains (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Substances actives pouvant avoir leurs concentrations plasmatiques altérées par le géfitinib
Des études in vitro ont montré que le géfitinib a un potentiel limité à inhiber le CYP2D6. Lors d'une
étude clinique réalisée chez des patients, le géfitinib a été co-administré avec le métoprolol (substrat
du CYP2D6). Cela a résulté en une augmentation de 35 % de l'exposition au métoprolol. Une telle
augmentation pourrait potentiellement être significative pour les substrats du CYP2D6 avec un index
thérapeutique étroit. Lorsque l'utilisation des substrats du CYP2D6 est envisagée en association avec
le géfitinib, une modification de la dose du substrat du CYP2D6 doit être envisagée en particulier pour
les produits présentant une fenêtre thérapeutique étroite.
In vitro, le géfitinib inhibe la protéine de transport BCRP, mais la signification clinique de ce résultat
est inconnue.
Autres interactions potentielles
Une augmentation de l'INR et/ou des épisodes hémorragiques ont été décrits chez certains patients
prenant de façon concomitante de la warfarine (voir rubrique 4.4).
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent être incitées à ne pas être enceintes pendant le traitement.
Grossesse
Il n'existe pas de données relatives à l'utilisation du géfitinib chez la femme enceinte. Des études chez
l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la fonction de reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque
potentiel chez l'être humain est inconnu. IRESSA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si
indispensable.
Allaitement
Le passage de géfitinib dans le lait maternel est inconnu. Le géfitinib et ses métabolites s'accumulent
dans le lait maternel chez la rate allaitante (voir rubrique 5.3). Le géfitinib est contre-indiqué en cas
d'allaitement; de ce fait, l'allaitement doit être arrêté pendant le traitement par le géfitinib (voir
rubrique 4.3).
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d'emploi
Dans les données poolées des études cliniques de phase III ISEL, INTEREST et IPASS (2462 patients
traités par IRESSA) les effets indésirables (EI) les plus fréquemment rapportés, survenant chez plus de
20 % des patients, sont une diarrhée et des réactions cutanées (incluant éruption cutanée, acné,
sécheresse cutanée et prurit). Les effets indésirables se manifestent habituellement au cours du premier
mois de traitement et sont généralement réversibles. Environ 8 % des patients ont développé un effet
indésirable sévère (Common Toxicity Criteria (CTC), grade 3 ou 4). Environ 3 % des patients ont
arrêté le traitement suite à un effet indésirable.
Des affections pulmonaires interstitielles (API) sont survenues chez 1,3 % des patients, souvent
sévères (CTC grade 3-4). Des cas avec évolution fatale ont été rapportés.
Liste tabulée des effets indésirables
Le profil de tolérance présenté dans le tableau 1 est issu du programme de développement clinique du
géfitinib et de l'expérience après commercialisation. Les effets indésirables ont été classés par
catégories de fréquence dans le tableau 1 dans la mesure du possible sur la base de l'incidence d'effets
indésirables comparables rapportés dans la base de données regroupant les essais cliniques de phase III
ISEL, INTEREST et IPASS (2462 patients traités par IRESSA).
Les fréquences d'apparition des effets indésirables sont définies comme suit :
Très fréquent (1/10) ; fréquent (de 1/100 à <1/10) ; peu fréquent (de 1/1 000 à <1/100) ; rare (de
1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base
des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre
décroissant de gravité.
Tableau 1 : Effets indésirables
Effets indésirables par classes de systèmes d'organes et fréquence
Troubles du
Très fréquents
Anorexie, légère ou modérée (CTC
métabolisme et de la
grade 1 ou 2)
nutrition
Affections oculaires
Fréquents
Conjonctivite, blépharite et
sécheresse oculaire*, généralement
d'intensité légère (CTC grade 1)
Peu fréquents
Érosion de la cornée, réversible et
parfois associée à une pousse
aberrante des cils
Kératite (0,12%)
Affections vasculaires
Fréquents
Hémorragie, tels qu'épistaxis et
hématurie
Affections respiratoires,
Fréquents
Affections pulmonaires
thoraciques et
interstitielles (1,3 %), souvent
médiastinales
sévères (CTC grade 3-4). Des cas
d'évolution fatale ont été rapportés
Affections
Très fréquents
Diarrhée, généralement légère ou
gastro-intestinales
modérée (CTC grade 1 ou 2)
Fréquents
Déshydratation, secondaire à des
diarrhées, nausées, vomissements
ou anorexie
Bouche sèche*, essentiellement
d'intensité légère (CTC grade 1)
Peu fréquents
Pancréatite
Perforation gastro-intestinale
Affections
Très fréquents
Augmentations de l'alanine
hépatobiliaires
aminotransférase (ALAT),
essentiellement légères à modérées
Fréquents
Augmentations de l'aspartate
aminotransférase (ASAT),
essentiellement légères à modérées
Augmentations de la bilirubine
totale, essentiellement légères à
modérées
Peu fréquents
Hépatite**
Affections de la peau et
Très fréquents
Réactions cutanées, généralement
du tissu sous-cutané
une éruption pustuleuse légère ou
modérée (CTC grade 1 ou 2),
parfois démangeaisons avec
sécheresse cutanée, incluant des
fissures, sur une base
érythémateuse
Fréquents
Affections unguéales
Alopécie
Réactions allergiques (1,1%),
incluant des angioedèmes et de
l'urticaire
Peu fréquents
Syndrome d'érythrodysesthésie
palmo-plantaire
Rares
Eruptions bulleuses incluant
nécrolyse épidermique toxique,
syndrome de Stevens Johnson et
érythème polymorphe
Vascularite cutanée
Affections du rein et des Fréquents
Augmentation asymptomatique de
voies urinaires
la créatininémie
Protéinurie
Cystite
Rares
Cystite hémorragique
Troubles généraux et
Très fréquents
Asthénie, essentiellement légère
anomalies au site
(CTC grade 1)
d'administration
Fréquents
Fièvre
La fréquence des effets indésirables liée à des anomalies biologiques est basée sur la modification de 2 ou plus
du grade CTC par rapport à la valeur initiale des patients d'après les normes du laboratoire.
* Cet effet indésirable peut être associé à d'autres situations cliniques à type de sécheresse (principalement des
réactions cutanées) observées sous géfitinib.
** Cela inclut des cas isolés d'insuffisance hépatique qui ont, dans certains cas, conduit à une issue fatale.
Dans l'étude ISEL l'incidence des événements de type API dans la population globale de l'étude était
approximativement de 1 % dans les deux bras de traitement. La majorité des événements de type API
a été rapportée chez des patients d'origine asiatique et l'incidence des API chez ces patients recevant
du géfitinib ou placebo, étaient d'environ 3 % et 4 % respectivement. Un événement de type affection
pulmonaire interstitielle d'évolution fatale est survenue chez un patient sous placebo.
Dans une étude japonaise de surveillance post-commercialisation (3350 patients), le taux rapporté des
événements de type affection pulmonaire interstitielle a été de 5,8 % chez des patients recevant du
géfitinib. La proportion des événements de type API avec issue fatale étaient de 38,6 %.
Dans une étude clinique de phase III en ouvert (IPASS) chez 1217 patients, comparant IRESSA à une
double chimiothérapie par carboplatine/paclitaxel en première ligne de traitement chez des patients
avec un cancer bronchique avancé non à petites cellules en Asie, l'incidence des événements de type
API a été de 2,6 % dans le bras IRESSA versus 1,4 % dans le bras carboplatine/paclitaxel.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Il n'existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage du géfitinib. Toutefois, lors d'essais
cliniques de Phase I, un nombre limité de patients a reçu des doses journalières pouvant atteindre
1000 mg. Il a été observé une augmentation de la fréquence et de la sévérité de certains effets
indésirables, essentiellement de la diarrhée et de l'éruption cutanée. Les effets indésirables associés à
un surdosage devront être traités symptomatiquement, en particulier la diarrhée sévère sera prise en
charge en fonction des signes cliniques. Dans une étude, un nombre limité de patients ont été traités
hebdomadairement avec des doses de 1500 mg à 3500 mg. Dans cette étude, l'exposition à IRESSA
n'a pas augmenté avec l'augmentation de la dose, les événements indésirables étaient pour la plupart
d'intensité légère à modérée, et étaient en accord avec le profil de sécurité connu d'IRESSA.
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplastiques, inhibiteurs de protéine kinase ; code ATC :
L01EB01
Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques
Le facteur de croissance épidermique (EGF) et son récepteur (EGFR [HER1; ErbB1]) ont été
identifiés comme des facteurs importants dans le processus de croissance cellulaire et de prolifération
des cellules normales et cancéreuses. La mutation activatrice de l'EGFR dans une cellule cancéreuse
est un facteur important dans la croissance de la cellule tumorale en bloquant l'apoptose, en
augmentant la production de facteurs angiogéniques et en facilitant les processus de métastases.
Les mutations activatrices de l'EGFR les plus fréquentes (délétions dans l'exon 19 ; L858R) confèrent
des données de réponses robustes étayant la sensibilité au géfitinib ; par exemple une survie sans
progression HR (IC à 95 %) de 0,489 (0,336 ; 0,710) pour le géfitinib versus doublet de
chimiothérapie [WJTOG3405]. Les données de réponse du géfitinib sont plus rares chez les patients
dont les tumeurs présentent les mutations les moins fréquentes ; les données disponibles indiquent que
les mutations G719X, L861Q et S7681 ont un effet sensibilisant ; et que la mutation T790M seule ou
des insertions dans l'exon 20 seules sont des mécanismes de résistance.
Résistance
Dans le CBNPC, la plupart des tumeurs qui présentent des mutations EGFR kinase activatrices vont
développer une résistance au traitement par IRESSA, avec un temps médian jusqu'à progression de la
maladie d'une durée d'un an. Dans environ 60 % des cas, la résistance est associée à à l'apparition
d'une mutation secondaire : T790M pour laquelle un traitement par les ITKs EGFR ciblant cette
mutation peut être envisagé comme possibilité de ligne de traitement suivante. Les autres mécanismes
potentiels de résistance qui ont été rapportés après le traitement par des inhibiteurs de tyrosine kinases
de l'EGFR incluent : contournement du signal telles que les amplifications de gène HER2 et MET et
les mutations PIK3CA. Un changement phénotypique en cancer du poumon à petites cellules a aussi
été rapporté dans 5 à 10 % des cas.
ADN tumoral circulant (ADNct)
Dans l'étude IFUM, le statut de la mutation a été évalué sur des échantillons de tumeur et d'ADNct
obtenus à partir du plasma, en utilisant le kit TheraScreen EGFR RGQ PCR (Qiagen). Des
échantillons provenant à la fois d'ADNct et de tumeur ont été analysables pour 652 patients sur les
1060 sélectionnés. Le taux de réponse objective (RO) chez les patients pour lesquels la mutation était
positive dans la tumeur et dans l'ADNct était de 77 % (IC à 95 % : 66 % à 86 %) et chez ceux dont
seule la mutation dans la tumeur était positive, le taux de RO était de 60 % (IC à 95 % : 44 % à 74 %).
Tableau 2 : Résumé du statut initial de la mutation pour les échantillons de tumeur et d'ADNct
chez tous les patients sélectionnés pour lesquels les deux échantillons étaient analysables.
Mesure
Définition
Taux IFUM
IFUM
(IC) %
N
Sensibilité
Proportion de tumeur M+ qui sont
65,7 (55,8 ; 74,7)
105
M+ par ADNct
Spécificité
Proportion de tumeur M- qui sont
99,8 (99,0 ; 100,0)
547
M- par ADNct
Ces données sont cohérentes avec l'analyse exploratoire prévue dans les sous-groupes de patients
Japonais dans l'étude IPASS (Goto 2012). Dans cette étude, l'ADNct obtenu à partir du sérum, et non
à partir du plasma, a été utilisé pour l'analyse de la mutation de l'EGFR à l'aide du kit EGFR Mutation
Test (DxS) (N=86). Dans cette étude, la sensibilité était de 43,1 %, et la spécificité de 100 %.
Efficacité et sécurité cliniques
Première ligne de traitement
L'étude clinique IPASS de phase III en première ligne, randomisée, a été réalisée en Asie1 chez des
patients présentant un CBNPC avancé (stade IIIB ou IV), avec une histologie de type adénocarcinome,
anciens fumeurs légers (arrêt 15 ans et moins de 10 paquets-années) ou non fumeurs (voir tableau 3).
1 Chine, Hong Kong, Indonésie, Japon, Malaisie, Philippines, Singapour, Taïwan et Thaïlande.
Tableau 3 : Résultats d'efficacité du géfitinib versus carboplatine/paclitaxel dans l'étude IPASS
N
Taux de réponse
Critère principal
Survie globalea,b
objective et IC à
Survie sans progression
95 % de la
(SSP)a,b
différence entre les
traitementsa
Totale
1217
43,0 % vs 32,2 %
HR 0,74
HR 0,90
[5,3 % ; 16,1 %]
[0,65 ; 0,85]
[0,79 ; 1,02]
5,7 m vs 5,8 m
18,8 m vs 17,4 m
p<0,0001
p=0,1087
EGFR muté
261
71,2 % vs 47,3 %
HR 0,48
HR 1,00
[12,0 % ; 34,9 %]
[0,36 ; 0,64]
[0,76 ; 1,33]
9,5 m vs 6,3 m
21,6 m vs 21,9 m
p<0,0001
EGFR non muté
176
1,1 % vs 23,5 %
HR 2,85
HR 1,18
[-32,5 % ; -13,3 %]
[2,05 ; 3,98]
[0,86 ; 1,63]
1,5 m vs 5,5 m
11,2 m vs 12,7 m
p<0,0001
EGFR mutation
780
43,3 % vs 29,2 %
HR 0,68
HR 0,82
inconnue
[7,3 % ; 20,6 %]
[0,58 à 0,81]
[0,70 à 0,96]
6,6 m vs 5,8 m
18,9 m vs 17,2 m
p<0,0001
a
Les données fournies comparent IRESSA à carboplatine/paclitaxel.
b
'm' correspond à la médiane en mois. Les chiffres entre crochets représentent un HR avec un intervalle
de confiance à 95 %
N
Nombre de patients randomisés.
HR
Hazard ratio (hazard ratios <1 en faveur d'IRESSA)
Les résultats de qualité de vie diffèrent selon le statut de la mutation de l'EGFR. Chez les patients
avec mutation de l'EGFR, les patients traités par IRESSA ont une amélioration significative de la
qualité de vie et des symptômes du cancer pulmonaire versus carboplatine/paclitaxel (voir tableau 4).
Tableau 4 : Résultats de qualité de vie pour le géfitinib versus carboplatine/paclitaxel dans
l'étude IPASS
Population
N
FACT-L QdV
LCS
taux d'améliorationa
taux d'amélioration des symptômesa
%
%
Totale
1151
(48,0 % vs 40,8 %)
(51,5 % vs 48,5 %)
p=0,0148
p=0,3037
EGFR muté
259
(70,2 % vs 44,5 %)
(75,6 % vs 53,9 %)
p<0,0001
p=0,0003
EGFR non muté
169
(14,6 % vs 36,3 %)
(20,2 % vs 47,5 %)
p=0,0021
p=0,0002
Les résultats de l'index TOI (Trial Outcome Index) étaient en cohérence avec les données du FACT-L et du LCS
a
Les données fournies comparent IRESSA à carboplatine/paclitaxel
N
Nombre de patients évaluables pour les analyses de la qualité de vie
QdV
Qualité de vie
FACT-L (Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung) Évaluation fonctionnelle dans le traitement du
cancer du poumon
LCS (Lung Cancer Subscale) Échelle d'évaluation du cancer du poumon
Patients préalablement traités
L'étude clinique randomisée de phase III INTEREST a été conduite chez des patients présentant un
cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique et ayant reçu
préalablement une chimiothérapie à base de sels de platine. Dans la population totale, aucune
différence statistiquement significative n'a été observée entre le géfitinib et le docetaxel (75 mg/m2)
pour la survie globale, la survie sans progression et le taux de réponse objective (voir tableau 5).
Tableau 5 : Résultats d'efficacité pour le géfitinib versus docetaxel dans l'étude INTEREST
Population
Taux de réponse
Survie sans progressionab
Critère principal
N
objective et IC à
survie globaleab
95% de la
différence entre les
traitementsa
Totale
1466
9,1% vs 7,6%
HR 1,04
HR 1,020
[-1,5% ; 4,5%]
[0,93 ; 1,18]
[0,905 ; 1,150]c
2,2 m vs 2,7 m
7,6 m vs 8,0 m
p=0,4658
p=0,7332
EGFR muté
44
42,1% vs 21,1%
HR 0,16
HR 0,83
[-8,2% ; 46,0%]
[0,05 ; 0,49]
[0,41 ; 1,67]
7,0 m vs 4,1 m
14,2 m vs 16,6 m
p=0,0012
p=0,6043
EGFR non muté
253
6,6% vs 9,8%
HR 1,24
HR 1,02
[-10,5% ; 4,4%]
[0,94 ; 1,64]
[0,78 ; 1,33]
1,7 m vs 2,6 m
6,4 m vs 6,0 m
p=0,1353
p=0,9131
Asiatiquesc
323
19,7% vs 8,7%
HR 0,83
HR 1,04
[3,1% ; 19,2%]
[0,64 ; 1,08]
[0,80 ; 1,35]
2,9 m vs 2,8 m
10,4 m vs 12,2 m
p=0,1746
p=0,7711
Non-Asiatiques
1143
6,2% vs 7,3%
HR 1,12
HR 1,01
[-4,3% ; 2,0%]
[0,98 ; 1,28]
[0,89 ; 1,14]
2,0 m vs 2,7 m
6,9 m vs 6,9 m
p=0,1041
p=0,9259
a
Les données fournies comparent IRESSA à docetaxel.
b
'm' correspond aux médianes en mois. Les chiffres entre crochets représentent un HR avec un
intervalle de confiance à 96% pour la survie globale de la population totale ou sinon un HR avec un
intervalle de confiance à 95% pour les autres paramètres.
c
Intervalle de confiance intégralement en dessous de la borne de non infériorité de 1,154
N
Nombre de patients randomisés.
HR
Hazard ratio (hazard ratios <1 en faveur d'IRESSA)
Survie Globale
N patients
1143
Totale
27
EGFR muté
222
EGFR non muté
133
Non fumeur
1010
Fumeur
Adénocarcinome
600
543
Non adénocarcinome
369
Femme
774
Homme
0.5
1.0
1.5
2.0
Hazard Ratio (Géfitinib versus Docetaxel) et IC 95%
Analyse non ajustée
Population en PP pour les facteurs cliniques
Population en ITT pour les biomarqueurs
Survie Sans Progression
RO (%)
N patients
Géfitinib v. Docetaxel
1143
6.2 v. 7.3
Totale
42.9 v. 20.0 EGFR muté
27
222
5.5 v. 9.1
EGFR non muté
23.7 v. 13.3 Non fumeur
133
1010
3.9 v. 6.5
Fumeur
9.4 v. 9.4
Adénocarcinome
600
543
2.8 v. 5.0
Non adénocarcinome
369
9.8 v. 13.1
Femme
4.4 v. 4.6
774
Homme
0
0.5
1.0
1.5
2.0
Hazard Ratio (Géfitinib versus Docetaxel) et IC 95%
Analyse non ajustée
Population évaluable pour la réponse
L'étude clinique randomisée de phase III ISEL a été réalisée chez des patients ayant un CBNPC à un
stade avancé qui avaient reçu préalablement une ou plusieurs lignes de chimiothérapie et étaient
réfractaires ou intolérants à leur dernier traitement. Géfitinib plus traitement symptomatique optimal
(Best Supportive Care) a été comparé au placebo plus traitement symptomatique optimal. IRESSA n'a
pas prolongé la survie dans la population globale. Les résultats de survie diffèrent suivant le statut
fumeur et l'origine ethnique (voir tableau 6).
Taux de réponse
Temps jusqu'à échec du
Critère principal
N
objective et IC à
traitementab
survie globaleabc
95% de la
différence entre les
traitementsa
Totale
1692
8,0% vs 1,3%
HR 0,82
HR 0,89
[4,7% ; 8,8%]
[0,73 ; 0,92]
[0,77 ; 1,02]
3,0 m vs 2,6 m
5,6 m vs 5,1 m
p=0,0006
p=0,0871
EGFR muté
26
37,5% vs 0%
HR 0,79
HR NC
[-15,1% ; 61,4%]
[0,20 ; 3,12]
10,8 m vs 3,8 m
NA vs 4,3 m
p=0,7382
EGFR non muté
189
2,6% vs 0%
HR 1,10
HR 1,16
[-5,6% ; 7,3%]
[0,78 ; 1,56]
[0,79 ; 1,72]
2,0 m vs 2,6 m
3,7 m vs 5,9 m
p=0,5771
p=0,4449
Non fumeur
375
18,1% vs 0%
HR 0,55
HR 0,67
[12,3% ; 24,0%]
[0,42 ; 0,72]
[0,49 ; 0,92]
5,6 m vs 2,8 m
8,9 m vs 6,1 m
p<0,0001
p=0,0124
Fumeur
1317
5,3% vs 1,6%
HR 0,89
HR 0,92
[1,4% ; 5,7%]
[0,78 ; 1,01]
[0,79 ; 1,06]
2,7 m vs 2,6 m
5,0 m vs 4,9 m
p=0,0707
p=0,2420
Asiatique d
342
12,4% vs 2,1%
HR 0,69
HR 0,66
[4,0% ; 15,8%]
[0,52 ; 0,91]
[0,48 ; 0,91]
4,4 m vs 2,2 m
9,5 m vs 5,5 m
p=0,0084
p=0,0100
Non asiatique
1350
6,8% vs 1,0%
HR 0,86
HR 0,92
[3,5% ; 7,9%]
[0,76 ; 0,98]
[0,80 ; 1,07]
2,9 m vs 2,7 m
5,2 m vs 5,1 m
p=0,0197
p=0,2942
a
Les données fournies comparent IRESSA au placebo.
b
'm' correspond aux médianes en mois. Les chiffres entre crochets représentent un HR avec un
intervalle de confiance à 95%
c
Test du log-rank stratifié pour la population totale, sinon utilisation du modèle de cox à hasards
proportionnels
d
L'origine asiatique exclut les patients d'origine indienne et se base sur l'origine raciale d'un groupe de
patients et non nécessairement son lieu de naissance
N
Nombre de patients randomisés.
NC
Non calculé ­ pour le HR de la survie globale si le nombre d'événements est trop faible
NA
Non atteint
HR
Hazard ratio (hazard ratios <1 en faveur d'IRESSA)
L'étude IFUM était une étude à bras unique, multicentrique, menée chez des patients caucasiens
(n=106) présentant un CBNPC avec mutations activatrices de l'EGFR, ayant pour but de confirmer
que l'activité du géfitinib est similaire dans les populations caucasiennes et asiatiques. Le taux de RO,
basé sur l'évaluation de l'investigateur, était de 70% et la médiane de survie sans progression était de
9,7 mois. Ces résultats sont similaires à ceux rapportés dans l'étude IPASS.
Tableau 7 : Résumé de l'analyse multivariée par régression logistique pour l'identification des
facteurs prédictifs indépendants de la présence de la mutation de l'EGFR chez 786 patients
caucasiens*
Facteurs
Valeur de
Odds Ratio de la
Valeur prédictive (9,5 % de la population
prédictifs de la
p
présence de la mutation
totale présente la mutation de l'EGFR (M+))
présence de la
EGFR
mutation EGFR
Tabagisme
<0,0001
6,5 fois plus élevé chez
28/70 (40%) des non fumeurs sont mutés
les non fumeurs que
(M+)
chez les fumeurs
47/716 (7%) des fumeurs sont mutés (M+)
Histologie
<0,0001
4,4 fois plus élevé chez
63/396 (16%) des patients avec une
les adénocarcinomes que histologie de type adénocarcinome sont
chez les
mutés (M+)
non-adénocarcinomes
12/390 (3%) des patients avec une
histologie de type non-adénocarcinome
sont mutés (M+)
Sexe
0,0397
1,7 fois plus élevé chez
40/235 (17%) des femmes sont mutées
les femmes que chez les (M+)
hommes
35/551 (6%) des hommes sont mutés (M+)
*à partir des études suivantes : INTEREST, ISEL, INTACT 1&2, IDEAL 1&2, INVITE
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Après administration orale du géfitinib, l'absorption est modérément lente et le pic des concentrations
plasmatiques de géfitinib est généralement atteint en 3 à 7 heures. La biodisponibilité absolue
moyenne est de 59% chez les patients cancéreux. La prise de nourriture est sans effet significatif sur
l'exposition au géfitinib. Dans un essai réalisé auprès de volontaires sains dont le pH gastrique a été
maintenu au-dessus de 5, l'exposition au géfitinib a été réduite de 47%, vraisemblablement liée à une
solubilité réduite du géfitinib dans l'estomac (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Distribution
Le géfitinib présente un volume de distribution moyen à l'équilibre de 1400 l, témoignant d'une
diffusion tissulaire importante. La fixation aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 90%. Le
géfitinib se lie à l'albumine sérique et à l'1-glycoprotéine acide.
Les données in vitro montre que le géfitinib est un substrat de la protéine de transport membranaire
Pg-p.
Biotransformation
Les données in vitro montrent que le CYP3A4 et le CYP2D6 sont les principaux iso-enzymes du
cytochrome P450 impliqué dans le métabolisme oxydatif du géfitinib.
Les études in vitro ont montré que le géfitinib a un potentiel limité d'inhibition du CYP2D6. Le
géfitinib n'a montré chez l'animal aucun effet d'induction enzymatique et aucune inhibition
significative de toute autre enzyme du cytochrome P450 (in vitro).
Il a été montré in vitro que l'O-desméthyl géfitinib est produit via le CYP2D6. Le rôle du CYP2D6
dans la clairance métabolique du géfitinib a été évalué dans un essai clinique chez des volontaires
sains génotypés pour le statut CYP2D6. Chez les métaboliseurs lents, il n'a pas été observé de
production mesurable d'O-desméthyl géfitinib. Les spectres d'exposition du géfitinib obtenus à la fois
chez les métaboliseurs lents et rapides étaient larges et se chevauchaient, mais la moyenne de
l'exposition du géfitinib est 2 fois plus élevée dans le groupe des métaboliseurs lents. Les moyennes
les plus hautes des expositions susceptibles d'être atteintes chez les patients sans activité du CYP 2D6
pourraient être cliniquement significatives, sachant que les effets indésirables dépendent de la dose et
de l'exposition.
Elimination
Le géfitinib est principalement excrété sous forme de métabolites dans les fèces, avec une élimination
rénale du géfitinib et de ses métabolites qui représente moins de 4 % de la dose administrée.
La clairance plasmatique totale du géfitinib est de l'ordre de 500 ml/min et la demi-vie terminale
moyenne est de 41 heures chez les patients cancéreux. L'administration de géfitinib une fois par jour
se traduit par une accumulation d'un facteur de 2 à 8 avec un état d'équilibre atteint après 7
à 10 doses. A l'état d'équilibre, les concentrations dans le plasma circulant se maintiennent dans les
limites d'un facteur de 2 à 3 sur l'intervalle de 24 heures entre deux administrations.
Populations particulières
D'après les analyses de pharmacocinétique de données de population réalisées chez des patients
cancéreux, aucune relation n'a été identifiée entre la concentration prévisible à l'équilibre et l'âge des
patients, le poids, le sexe, l'origine ethnique ou la clairance de la créatinine (au-dessus de 20 ml/min).
Insuffisance hépatique
Dans une étude clinique de phase I, ouverte, à la dose unique de 250 mg de géfitinib, chez des patients
présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère liée à une cirrhose (suivant la
classification de Child-Pugh), il y a eu une augmentation de l'exposition dans tous ces groupes par
rapport au sujet sain. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et sévère, une
augmentation moyenne de 3,1 fois de l'exposition au géfitinib a été observée.
Aucun de ces patients n'avait un cancer, tous avaient une cirrhose et quelques uns avaient une
hépatite. Cette augmentation pourrait être cliniquement significative sachant que les effets indésirables
dépendent de la dose et de l'exposition au géfitinib.
Le géfitinib a été évalué dans un essai clinique chez 41 patients présentant une tumeur solide, avec une
fonction hépatique normale ou une insuffisance hépatique modérée ou sévère (classée selon le grade
CTC à l'inclusion pour l'ASAT, les phosphatases alcalines et la bilirubine) due à des métastases
hépatiques. Suite à une administration quotidienne de 250 mg de géfitinib, le temps d'atteinte à l'état
d'équilibre, la clairance plasmatique totale (CmaxSS) et l'exposition à l'équilibre (ASC24SS) ont été
similaires dans les groupes présentant une insuffisance hépatique modérée et une fonction hépatique
normale. Les données de 4 patients avec une insuffisance hépatique sévère liée à la présence de
métastases hépatiques suggèrent que les expositions à l'état d'équilibre sont également similaires à
celles des patients à fonction hépatique normale.
5.3
Données de sécurité préclinique
Atrophie de l'épithélium de la cornée et translucidité cornéale
Nécrose papillaire rénale
Nécrose hépatocellulaire et infiltration des sinusoïdes par des macrophages à coloration
éosinophile.
Les données non cliniques (in vitro) indiquent que le géfitinib a un potentiel d'inhibition du processus
de repolarisation du potentiel d'action cardiaque (par exemple l'intervalle QT). L'expérience clinique
n'a pas montré de relation causale entre la prolongation du QT et le géfinitib.
Une diminution de la fertilité chez la rate a été observée à la dose de 20 mg/kg/jour.
Des études publiées ont montré que, chez les souris génétiquement modifiées, une absence
d'expression de l'EGFR entraîne une anomalie du développement liée à une immaturité épithéliale sur
une variété d'organes dont la peau, le tractus gastro-intestinal et les poumons. Lors de l'administration
du géfitinib au cours de l'organogénèse, il n'y a eu aucun effet sur le développement embryo-foetal
chez le rat à la plus haute dose (30 mg/kg/jour). Cependant chez le lapin, il y a eu une diminution des
poids des foetus à la dose de 20 mg/kg/jour et au delà. Aucune malformation induite par le géfitinib n'a
été rapportée chez les espèces étudiées. Lors de l'administration chez la rate au cours de la gestation et
de la mise bas, il y a eu une diminution de la survie de la portée à la dose de 20 mg/kg/ jour.
Après administration orale du géfitinib marqué au C-14 à des rates allaitantes 14 jours post-partum, les
concentrations de la radioactivité dans le lait étaient 11 à 19 fois plus élevées que dans le sang.
Le géfitinib n'a montré aucun potentiel génotoxique.
Une étude de carcinogénicité de 2 ans chez le rat a montré une petite mais significative augmentation
de l'incidence des adénomes hépatocellulaires chez le rat mâle et femelle et des hémangiosarcomes
des ganglions lymphatiques mésentériques chez la rate à la plus haute dose (10 mg/kg/jour) seulement.
Les adénomes hépatocellulaires ont été également observés dans une étude de carcinogénécité de 2 ans
chez la souris ; cette étude a montré une petite augmentation de l'incidence de ce résultat chez la
souris mâle à la demi dose, et à la fois chez la souris mâle et femelle à la dose la plus élevée. Ces
effets ont atteint le seuil de significativité chez la souris femelle mais non chez le mâle. Les doses sans
effet utilisées chez la souris et le rat ne correspondaient pas aux doses utilisées en clinique. La
signification clinique de ces observations est inconnue.
Les résultats d'une étude in vitro de phototoxicité ont montré que le géfitinib peut avoir un potentiel
phototoxique.
6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Noyau du comprimé
Lactose monohydraté
Cellulose microcristalline (E460)
Croscarmellose sodique
Povidone (K29-32) (E1201)
Laurylsulfate de sodium
Stéarate de magnésium
Pelliculage du comprimé
Hypromellose (E464)
Macrogol 300
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
4 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver dans l'emballage d'origine pour protéger de l'humidité.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes PVC/Aluminium pré-découpées de 10 comprimés ou plaquettes PVC/Aluminium non
pré-découpées de 10 comprimés.
Les trois plaquettes enveloppées dans un film en aluminium sont dans un étui.
Emballage de 30 comprimés pelliculés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
AstraZeneca AB
SE-151 85
Södertälje
Suède
8.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/09/526/001 plaquette perforée
EU/1/09/526/002 plaquette non perforée
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 24 juin 2009
Date de dernier renouvellement : 23 avril 2014
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu
A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET
D'UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
AstraZeneca AB
Gärtunavägen
SE-151 85 Södertälje
Suède
AstraZeneca UK Limited
Macclesfield
Cheshire SK10 2NA
United-Kingdom
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE OU D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHE

Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURS pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe
7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des
médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT

Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalisera les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis:
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
Lorsque les dates de soumission d'un PSUR coïncident avec l'actualisation d'un PGR, les deux
documents doivent être soumis en même temps.
ETIQUETAGE ET NOTICE
ETUI
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
IRESSA 250 mg, comprimés pelliculés
géfitinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 250 mg de géfitinib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose et du sodium, voir la notice pour plus d'information.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver dans l'emballage d'origine pour protéger de l'humidité.
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
AstraZeneca AB
SE-151 85
Södertälje
Suède
12.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/09/526/001 plaquette perforée
EU/1/09/526/002 plaquette non perforée
13.
NUMERO DU LOT<, DON ET CODES PRODUIT>
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
iressa
17. IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE ­ DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
PLAQUETTE THERMOFORMEE/SACHET ALUMINIUM
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
IRESSA 250 mg, comprimés
géfitinib
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
AstraZeneca
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP
4.
NUMERO DU LOT<, DON ET CODES PRODUIT>
Lot
5.
AUTRES
IRESSA 250 mg, comprimés pelliculés
géfitinib
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier(ère).
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier(ère). Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice:
1.
Qu'est-ce qu'IRESSA et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre IRESSA
3.
Comment prendre IRESSA
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver IRESSA
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce qu'IRESSA et dans quel cas est-il utilisé
IRESSA contient la substance active géfitinib qui bloque une protéine appelée « récepteur du facteur
de croissance épidermique » (EGFR). Cette protéine est impliquée dans la croissance et la
dissémination des cellules cancéreuses.
IRESSA est utilisé pour traiter chez les adultes le cancer du poumon non à petites cellules. Ce cancer
est une maladie au cours de laquelle des cellules malignes (cancer) se développent dans les tissus
pulmonaires.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre IRESSA
Ne prenez jamais IRESSA
-
si vous êtes allergique au géfitinib ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6 « Ce que contient IRESSA »)
- si vous allaitez.
Avertissement et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre IRESSA
-
si vous avez déjà eu d'autres problèmes pulmonaires. Certains problèmes pulmonaires peuvent
s'aggraver pendant le traitement par IRESSA.
- si vous avez déjà eu des problèmes avec votre foie.
Enfants et adolescents
IRESSA n'est pas indiqué chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
Autres médicaments et IRESSA
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris, ou pourriez prendre
tout autre médicament.
Phénytoïne ou carbamazépine (pour l'épilepsie).
- Rifampicine (pour la tuberculose).
- Itraconazole (pour des affections fongiques).
- Barbituriques (médicament utilisé pour des problèmes de sommeil).
- Des remèdes à base de plantes contenant du Millepertuis (Hypericum perforatum, pour la
dépression et l'anxiété).
- Inhibiteurs de la pompe à protons, antagonistes des récepteurs H2 et anti-acides (pour les
ulcères, les indigestions, les brûlures d'estomac et pour diminuer l'acidité de l'estomac).
Ces médicaments peuvent affecter l'activité d'IRESSA.
-
Warfarine (un anticoagulant oral destiné à prévenir la formation de caillots sanguins). Si vous
prenez un médicament contenant cette substance active, il se peut que votre médecin vous
demande de faire plus souvent un examen sanguin.
Si l'une des situations ci-dessus vous concerne, ou si vous avez un doute, vérifiez avec votre médecin
ou votre pharmacien avant de prendre IRESSA.
Grossesse, allaitement et fertilité
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. Il est recommandé que vous
évitiez d'être enceinte pendant le traitement par IRESSA car IRESSA peut être dangereux pour votre
bébé.
Ne prenez pas IRESSA si vous allaitez. Il en va de la sécurité de votre bébé.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Vous pouvez ressentir des signes de faiblesse pendant votre traitement par Iressa. Dans ce cas, ne
conduisez pas de véhicules ou n'utilisez pas d'outils ou de machines.
IRESSA contient du lactose
Si votre médecin vous a dit que vous avez une intolérance à certains sucres, contactez votre médecin
avant de prendre ce médicament.
IRESSA contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre IRESSA
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
La dose recommandée est de un comprimé à 250 mg par jour.
Prenez le comprimé chaque jour à peu près au même moment.
Vous pouvez prendre le comprimé avec ou sans aliments.
Ne prenez pas d'anti-acides (pour diminuer le taux d'acidité de votre estomac) 2 heures avant
ou dans l'heure qui suit la prise d'IRESSA.
Si vous avez des difficultés à avaler le comprimé, il peut être dissout dans un demi verre d'eau plate
(non pétillante). Aucune autre boisson ne doit être utilisée. N'écrasez pas le comprimé. Remuez
jusqu'à dissolution du comprimé. Cela peut prendre jusqu'à 20 minutes. Buvez le liquide en une fois.
Pour être sûr que vous avez bu tout le médicament, rincez correctement le verre avec un demi-verre
d'eau et buvez-le.
Si vous avez pris plus d'IRESSA que vous n'auriez dû
Si vous avez pris plus de comprimés que vous n'auriez dû, avertissez aussitôt votre médecin ou votre
pharmacien.
S'il reste 12 heures ou plus avant la prise de la dose suivante : prendre le comprimé que vous
avez oublié dès que vous vous en rendez compte. Puis prendre la dose suivante comme prévu.
S'il reste moins de 12 heures avant la prise de la dose suivante : ne pas prendre le comprimé que
vous avez oublié. Puis prendre le comprimé suivant comme prévu.
Ne prenez pas une double dose (deux comprimés en même temps) pour compenser la dose que vous
avez oublié de prendre.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Prenez immédiatement contact avec votre médecin si vous constatez l'un des effets indésirables
suivants - vous pourriez avoir besoin d'un traitement médical en urgence :
Réactions allergiques (fréquentes), en particulier si les symptômes incluent un gonflement du
visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge, des difficultés pour avaler, de l'urticaire et des
difficultés pour respirer.
Essoufflement important ou aggravation soudaine d'un essoufflement, éventuellement avec toux
ou fièvre. Cela peut signifier que vous avez une inflammation des poumons, appelée « affection
pulmonaire interstitielle ». Cela peut concerner environ 1 patient sur 100 prenant IRESSA et
peut mettre en danger votre vie.
Réactions cutanées sévères (rares) s'étendant sur des surfaces importantes de votre corps. Les
signes peuvent comprendre rougeur, douleur, ulcérations, cloques et décollement de la peau. Les
lèvres, le nez, les yeux et les parties génitales peuvent aussi être atteints.
Déshydratation (fréquente) suite à une diarrhée sévère ou persistante, des vomissements, des
nausées (envie de vomir) ou une perte d'appétit.
Troubles oculaires (peu fréquents), tels que douleur, rougeur, yeux larmoyants, sensibilité à la
lumière, troubles de la vision ou pousse de cils incarnés. Ceci peut signifier que vous avez une
ulcération de la surface de l'oeil (cornée).
Si vous constatez l'un des effets indésirables suivants, informez-en votre médecin dès que
possible:
Très fréquents: peuvent affecter plus de 1 personne sur 10
Diarrhée
Vomissements
Nausées
Réactions cutanées de type éruption acnéiforme, accompagnées parfois de démangeaisons avec
sécheresse et/ou crevasse cutanée
Perte d'appétit
Faiblesse
Bouche rouge ou douloureuse
Augmentation d'une enzyme hépatique appelée alanine aminotransférase lors d'un bilan
sanguin ; si les taux sont trop élevés, votre médecin peut être amené à arrêter IRESSA.
Fréquents: peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10
Bouche sèche
Sécheresse oculaire, yeux rouges ou avec démangeaison
Paupières rouges et douloureuses
Problèmes au niveau des ongles
Perte de cheveux
Fièvre
Saignement (tel que saignement du nez ou sang dans vos urines)
Protéines dans vos urines (révélées par un test urinaire)
Augmentation de la bilirubine ou d'une autre enzyme hépatique appelée aspartate
aminotransférase lors d'un bilan sanguin ; si les taux sont trop élevés, votre médecin peut être
amené à arrêter IRESSA.
Augmentation du taux de créatinine lors d'un bilan sanguin (en relation avec la fonction rénale)
Cystite (sensation de brûlure lors des mictions et besoin fréquent et urgent d'uriner)
Peu fréquents: peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100
Inflammation du pancréas. Les signes comprennent une douleur très forte dans la partie haute de
la zone de l'estomac, des nausées et des vomissements sévères.
Inflammation du foie. Les symptômes peuvent inclure une sensation générale de malaise, avec
ou sans jaunisse (coloration jaune de la peau et des yeux). Cet effet indésirable est peu fréquent,
cependant certains patients en sont décédés.
Perforation gastro-intestinale
Réaction cutanée au niveau des paumes des mains et des plantes des pieds incluant des
picotements, de l'engourdissement, une douleur, un gonflement ou des rougeurs (connu sous le
nom de syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire ou syndrome main-pied).
Rares: peuvent affecter jusqu'à 1 patient sur 1000
Inflammation des vaisseaux sanguins de la peau. Cela peut prendre l'apparence de bleus ou de
zones d'éruptions cutanées dont la coloration ne disparaît pas à la pression.
Cystite hémorragique (sensation de brûlure lors des mictions et besoin fréquent et urgent
d'uriner avec présence de sang dans l'urine)
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver IRESSA
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte, la plaquette et le
sachet après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger de l'humidité.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
La substance active est le géfitinib. Chaque comprimé contient 250 mg de géfitinib.
Les autres composants (excipients) sont : lactose monohydraté, cellulose microcristalline
(E460), croscarmellose sodique, povidone (K29-32) (E1201), laurylsulfate de sodium, stéarate
de magnésium, hypromellose (E464), macrogol 300, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer
jaune (E172) et oxyde de fer rouge (E172).
Qu'est-ce qu'IRESSA et contenu de l'emballage extérieur
IRESSA se présente sous la forme d'un comprimé brun et rond, gravé « IRESSA 250 » sur une face et
lisse sur l'autre.
IRESSA est présenté en étui de 30 comprimés. La plaquette peut être pré-découpée ou non
pré-découpée.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
AstraZeneca AB
SE-151 85
Södertälje
Suède
Fabricant
AstraZeneca AB
Gärtunavägen
SE-151 85 Södertälje
Suède
AstraZeneca UK Limited
Macclesfield
Cheshire SK10 2NA
Royaume-Uni
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
AstraZeneca S.A./N.V.
UAB AstraZeneca Lietuva
Tel: +32 2 370 48 11
Tel: +370 5 2660550

Luxembourg/Luxemburg
AstraZeneca S.A./N.V.
.: +359 (2) 44 55 000
Tél/Tel: +32 2 370 48 11
Ceská republika
Magyarország
AstraZeneca Czech Republic s.r.o.
AstraZeneca Kft.
Tel: +420 222 807 111
Tel.: +36 1 883 6500
Danmark
Malta
AstraZeneca A/S
Associated Drug Co. Ltd
Tlf: +45 43 66 64 62
Tel: +356 2277 8000
Deutschland
Nederland
AstraZeneca GmbH
AstraZeneca BV
Tel: +49 40 809034100
Tel: +31 79 363 2222
Eesti
Norge
AstraZeneca
AstraZeneca AS
Tlf: +47 21 00 64 00

Österreich
AstraZeneca A.E.
AstraZeneca Österreich GmbH
: +30 2 106871500
Tel: +43 1 711 31 0
España
Polska
AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A.
AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o.
Tel: +34 91 301 91 00
Tel.: +48 22 245 73 00
France
Portugal
AstraZeneca
AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tél: +33 1 41 29 40 00
Tel: +351 21 434 61 00
Hrvatska
România
AstraZeneca d.o.o.
AstraZeneca Pharma SRL
Tel: +385 1 4628 000
Tel: +40 21 317 60 41
Ireland
Slovenija
AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) DAC
AstraZeneca UK Limited
Tel: +353 1609 7100
Tel: +386 1 51 35 600
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
AstraZeneca AB, o.z.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 5737 7777
Italia
Suomi/Finland
AstraZeneca S.p.A.
AstraZeneca Oy
Tel: +39 02 00704500
Puh/Tel: +358 10 23 010

Sverige
µ
AstraZeneca AB
: +357 22490305
Tel: +46 8 553 26 000
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA AstraZeneca Latvija
AstraZeneca UK Ltd
Tel: +371 67377100
Tel: +44 1582 836 836
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu