Introna 60.000.000 iu
ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
IntronA 3
millions d’UI/0,5
mL solution injectable ou pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
millions d’UI d’interféron alfa
-2b
recombinant
produit par une technique d’ADN recombinant à partir de cellules d’
E. coli,
dans 0,5 mL
de solution.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Un flacon de solution injectable ou pour perfusion contient 3
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable ou pour perfusion.
Solution limpide et incolore.
4.
4.1
DONNEES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Hépatite B chronique
Traitement des patients adultes atteints d’hépatite
B chronique, possédant des marqueurs de
réplication v
irale de l’hépatite B (présence d’ADN du virus de l’hépatite
B (ADN-VHB) et de
l’antigène de l’hépatite
B (Ag-HBe)
)
, des alanine aminotransférases (ALAT) élevées et une
inflammation active du foie histologiquement prouvée et/ou une fibrose.
Hépatite C chronique
Avant d’initier un traitement par IntronA, il convient de tenir compte des résultats issus des essais
cliniques comparant IntronA avec l’interféron pégylé (voir rubrique
5.1).
Patients adultes
atteints d’hépatite
C chronique possédant
des transaminases élevées en l’absence de décompensation hépatique et ayant un ARN du virus de
l’hépatite
C (ARN-VHC) positif (voir rubrique 4.4).
La meilleure façon d’utiliser IntronA dans cette indication est de l’associer à la ribavirine.
Enfants de 3 ans et plus et adolescents
IntronA est indiqué, en association avec la ribavirine, pour le traitement des enfants âgés de 3 ans et
IntronA est indiqué dans le traitement des patients adu
ltes
plus et adolescents, atteints d’hépatite
C chronique, non préalablement trait
és, en l’absence de
décompensation hépatique et ayant un ARN-VHC positif.
Au moment de prendre la décision de ne pas différer le traitement à l’âge adulte, il est important de
tenir compte du fait que le traitement combiné a provoqué des inhibitions de la croissance qui ont
conduit à une réduction de la taille adulte définitive chez certains patients. La décision de traiter doit
être prise au cas par cas (voir rubrique 4.4).
Leucémie à tricholeucocytes
Traitement des patients atteints de leucémie à tricholeucocytes.
2
Leucémie myéloïde chronique
Monothérapie
Traitement des patients adultes atteints de leucémie myéloïde chronique avec chromosome
Philadelphie positif ou translocation bcr/abl positive.
L’expérience clinique montre qu’une réponse majeure/mineure d’ordre hématologique et
cytogénétique est obtenue chez la majorité des patients traités. Une réponse cytogénétique majeure est
% dans la moelle osseuse, alors qu’une réponse
mineure est définie par un taux de cellules Ph+ dans la moelle
34 % mais < 90 %.
Traitement combiné
définie par un taux de cellules leucémiques Ph+ < 34
Il a été démontré que l’association d’interféron alfa
-2b et de cytarabine (Ara-C) administrée pendant
les 12 premiers mois de traitement augmente significativement les taux de réponses cytogénétiques
majeures et prolonge significativement la survie globale à trois ans
monothérapie.
Myélome multiple
comparé à l’
interféron alfa-2b en
Traitement d’entretien chez les patients ayant obtenu une rémission objective (plus de
50 % de
réduc
tion des protéines du myélome) à la suite d’une chimiothérapie d’induction initiale.
L’expérience clinique actuelle montre que le traitement d’entretien par interféron alfa
-2b prolonge la
phase de plateau ; cependant, les effets
sur la survie globale n’ont
pas été démontrés de manière
probante.
Lymphomes folliculaires
Traitement des lymphomes folliculaires de masse tumorale élevée en association à un protocole de
chimiothérapie d’induction appropriée tel qu’un traitement
de type CHOP. La masse tumorale élevée
est définie par la présence de l’un au moins des critères suivants
: masse tumorale volumineuse
(> 7
cm), atteinte d’au moins trois
sites ganglionnaires (chacun > 3 cm), symptômes systémiques
(perte de poids > 10 %, fièvre > 38°C pendant plus de 8 jours, ou sueurs nocturnes), splénomégalie
dépassant l’ombilic, syndrome de compression ou d’obstruction d’un organe majeur, atteinte orbitaire
ou épidurale, épanchements séreux, ou leucémie.
Tumeurs carcinoïdes
Traitement des tumeurs carcinoïdes avec atteinte ganglionnaire ou métastases hépatiques en présence
d’un
« syndrome carcinoïde ».
Mélanome malin
Traitement adjuvant chez des patients dont la rémission a été obtenue par chirurgie, mais considérés
comme à haut risque de rechute systémique, par exemple les patients ayant une atteinte primaire ou
secondaire (clinique ou pathologique) des ganglions lymphatiques.
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de la maladie.
Toutes l
es
présentations et tous les dosages ne sont pas adaptés à l’ensemble des indications. La
présentation et le dosage appropriés doivent être choisis.
indésirables se manifestent lors du traitement par IntronA, quelle qu’en soit l’indication,
modifier la dose ou interrompre temporairement le traitement jusqu’à ce que les
effets indésirables
diminuent. Si malgré un ajustement adéquat de la dose, une mauvaise tolérance continue à se
manifester ou se répète, ou si la maladie progresse, interrompre le traitement par IntronA. Suivant
Si des effets
l’avis du médecin, le patient pourra s’administrer lui
-
même la dose de traitement d’entretien par voie
sous-cutanée.
3
Hépatite B chronique
La dose recommandée se situe entre 5 et 10 millions
d’UI, administrés par voie so
us-cutanée trois fois
par semaine (tous les 2 jours) pendant une période de 4 à 6 mois.
La dose administrée doit être réduite de 50 % en cas de survenue de troubles hématologiques
(globules blancs < 1 500/mm
3
, granulocytes < 1 000/mm
3
, plaquettes < 100 000/mm
3
). Le traitement
doit être interrompu en cas de leucopénie sévère (< 1 200/mm
3
), de neutropénie sévère (< 750/mm
3
)
ou de thrombocytopénie sévère (< 70 000/mm
3
).
Chez tous les patients, si aucune amélioration des taux d’ADN
-
VHB sérique n’est observée
après 3 à 4 mois de traitement (à la dose maximale tolérée), interrompre le traitement avec IntronA.
Hépatite C chronique
Adultes
IntronA est administré par voie sous-cutanée à la dose de 3 millions
d’UI trois
fois par semaine (tous
les 2 jours) chez les patients adultes, que ce soit en monothérapie ou en association avec la ribavirine.
Enfants âgés de 3 ans et plus et adolescents
IntronA 3 MUI/m
2
est administré par voie sous-cutanée 3 fois par semaine (tous les 2 jours) en
association avec la ribavirine sous forme de gélules ou de solution buvable administrée
quotidiennement par voie orale en deux prises (matin et soir) au moment des repas.
(Se reporter au RCP de la ribavirine en gélule pour la dose de ribavirine en gélules et aux
recommandations en matière de modification de dose pour le traitement combiné. Pour les enfants de
moins de 47 kg ou qui ne peuvent pas avaler de gélules, se reporter au RCP de la ribavirine en
solution buvable.)
Patients rechuteurs (adultes)
IntronA est donné en association avec la ribavirine. Sur la base des résultats des essais cliniques, pour
lesquels des données sont disponibles pour 6 mois de traitement, il est recommandé que les patients
soient traités avec IntronA en association avec la ribavirine pendant 6 mois.
Patients naïfs (adultes)
L’efficacité d’IntronA est renforcée lorsqu’il est administré en as
sociation avec la ribavirine. IntronA
doit être donné seul principalement en cas d’intolérance ou de contre
-indication à la ribavirine.
- IntronA en association avec la ribavirine
Sur la base des résultats des essais cliniques, pour lesquels des données sont disponibles pour 12 mois
de traitement, il est recommandé que les patients soient traités avec IntronA en association avec la
ribavirine pendant au moins 6 mois.
Le traitement doit être poursuivi pour une autre période de 6 mois (soit un total de 12 mois) chez les
patients qui présentent un ARN-VHC négatif à 6 mois, et avec un génotype viral de type 1 (déterminé
sur un échantillon avant traitement) et une charge virale élevée avant traitement.
D’autres facteurs de mauvais pronostic (âge
> 40 ans, sexe masculin, fibrose septale) doivent être pris
en compte en vue de prolonger le traitement jusqu’à
12 mois.
Au cours des essais
cliniques, les patients qui n’avaient pas
eu une réponse virologique après 6 mois
de traitement (ARN-VHC en-dessous de la limite inférieure de détection) ne sont pas devenus des
répondeurs avec une réponse virologique prolongée (ARN-VHC en-dessous de la limite inférieure de
détection six mois aprè
s
- IntronA seul
l’arrêt du traitement).
La durée optimale de traitement avec IntronA seul n’est pas encore complètement établie, mais un
traitement compris entre 12 et 18 mois est recommandé.
4
Il est recommandé que les patients soient traités avec IntronA seul pendant au moins 3 à 4 mois, puis
que le taux d’ARN
-VHC soit déterminé. Le traitement doit être poursuivi chez les patients qui
présentent un ARN-VHC négatif.
Patients naïfs (enfants et adolescents)
La sécurité et l’efficacité d’IntronA en associat
ion avec la ribavirine a été étudiée chez les enfants et
adolescents non préalablement traités pour leur hépatite C chronique.
Durée de traitement chez les enfants et les adolescents
Génotype 1 : La durée recommandée de traitement est de 1 an. Les patient
s
réponse virologique à la 12
ème
qui n’ont pas eu de
semaine de traitement ont peu de chance de devenir des
répondeurs avec une réponse virologique prolongée (valeur prédictive négative 96 %). Il est
donc recommandé d’interrompre le traitement des enfants
et des adolescents recevant
l’association IntronA/ribavirine si la diminution de l’ARN
-VHC à la 12
ème
semaine est < 2 log
10
par rapport à la valeur d’avant traitement ou si l’ARN
-VHC est détectable à la 24
ème
semaine de
traitement.
Génotype 2/3 : La durée recommandée de traitement est de 24 semaines.
Leucémie à tricholeucocytes
La dose recommandée est de 2 millions
d’UI/m² administrée par voie sous
-cutanée trois fois par
semaine (tous les 2 jours) chez les patients splénectomisés ou non. Chez la majorité des patients
atteints de leucémie à tricholeucocytes, la normalisation d’un ou de plusieurs paramètres
hématologiques survient au cours du premier ou deuxième mois de traitement avec IntronA.
L’amélioration des
3 paramètres hématologiques (nombre de granulocytes, de plaquettes et taux
d’hémoglobine) peut requérir une période de six
mois ou plus. Ce schéma thérapeutique doit être
maintenu à moins que la maladie ne progresse rapidement ou qu’une intolérance sévère ne se
manifeste.
Leucémie myéloïde chronique
La dose recommandée d’IntronA est de
4 à 5 millions
d’UI/m² administrée quotidiennement par voie
sous-
cutanée. Certains patients ont retiré un bénéfice d’un traitement avec IntronA
5 millions
d’UI/m²
administré quotidiennement par voie sous-cutanée en association avec la cytarabine (Ara-C) 20 mg/m²
administrée quotidiennement par voie sous-cutanée 10
jours par mois (jusqu’à une dose maximale
quotidienne de 40 mg). Lorsque le nombre de globules blancs est contrôlé, administrer la dose
maximale tolérée d’Intr
onA (4 à 5 millions
d’UI/m² quotidiennement) afin de maintenir une rémission
hématologique.
Le traitement avec IntronA doit être interrompu après 8 à 12 semaines de traitement si une rémission
hématologique partielle ou une cytoréduction cliniquement sign
ificative n’a pas
au moins été obtenue.
Myélome multiple
Traitement d’
entretien
Les patients se trouvant en phase de plateau (réduction supérieure à 50 % des protéines du myélome)
d’induction peuvent être traités par inter
féron alfa-2b en
monothérapie, par voie sous-cutanée, à une dose de 3 millions
d’UI/m² trois
fois par semaine (tous
les 2 jours).
Lymphomes folliculaires
après la chimiothérapie initiale
Associé à la chimiothérapie, l’interféron alfa
-2b peut être administré par voie sous-cutanée à une dose
de 5 millions
d’UI trois
fois par semaine (tous les 2 jours) pendant 18 mois. Une chimiothérapie de
type CHOP e
st recommandée, l’expérience clinique est cependant limitée au CHVP (association du
cyclophosphamide, de la doxorubicine, du téniposide et de la prednisolone).
5
Tumeurs carcinoïdes
La dose usuelle est de 5 millions
d’UI (3
à 9 millions
d’UI), administrée par voie sous
-cutanée
d’UI. Le traitement doit être interrompu de façon
trois fois par semaine (tous les deux jours). Les patients avec une pathologie évoluée peuvent
nécessiter une dose quotidienne de 5 millions
traitement par interféron alfa-2b.
Mélanome malin
En
traitement d’induction,
de 20 millions
2
transitoire avant et après la chirurgie. Le traitement peut continuer tant que le patient répond au
l’interf
éron alfa-2b est administré par voie intraveineuse à la dose
d’UI/m
par jour pendant cinq jours par semaine sur une période de 4 semaines ; la
dose calculée d’interféron alfa
-2b est ajoutée dans une solution injectable de chlorure de sodium
à 9 mg/mL (0,9 %) et administrée en perfusion de 20 minutes (voir rubrique 6.6). En traitement
d’entretien, la dose recommandée est de
10 millions
d’UI/m
2
administrée par voie sous-cutanée,
trois jours par semaine (tous les deux jours) pendant 48 semaines.
En cas d’apparition d’
effets indésirables sévères pendant le traitement par interféron alfa-2b,
particulièrement si les granulocytes diminuent à un taux inférieur à 500/mm
3
ou si les alanine
aminotransférases/aspartate aminotransférases (ALAT/ASAT) dépassent le seuil de 5 fois la limite
supérieure de la normale, interrompre temporairement le traitement jusqu’à la disparition de l’
effet
indésirable. Le traitement par interféron alfa-2b doit être repris à 50 % de la dose antérieure. Si
l’intolérance
persis
te après l’ajustement des doses ou si les granulocytes diminuent à un taux inférieur
à 250/mm
3
ou si les ALAT/ASAT dépassent 10 fois la limite supérieure de la normale, interrompre le
traitement par interféron alfa-2b.
Bien que la dose optimale (minimale) pour obtenir un bénéfice clinique maximal ne soit pas encore
connue, les patients doivent être traités à la dose recommandée, en réduisant les doses en fonction de
la tolérance comme décrit ci-dessus.
IntronA peut être administré en utilisant des seringues à usage unique en verre ou en plastique.
4.3
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif
ou à l’un des
excipients
mentionnés à la rubrique 6.1.
Antécédents d’affection cardiaque sévère
préexistante, ex : insuffisance cardiaque congestive
non contrôlée, infarctus du myocarde récent, troubles du rythme sévères.
Insuffisance rénale ou hépatique sévère, y compris les troubles causés par des métastases.
Epilepsie et/ou atteinte des fonctions du système nerveux central (SNC) (voir rubrique 4.4).
Hépatite chronique avec cirrhose hépatique décompensée.
Hépatite chronique chez des patients en cours de traitement ou ayant été traités récemment par
des agents immunosuppresseurs, à l’exception d’une corticothérapie de courte durée.
Hépatite auto-immune ; ou antécédents de maladie auto-immune ; patients transplantés
immunodéprimés.
Troubles thyroïdiens préexistants sauf s’ils sont contrôlés par des traitements conventionnels.
Association d'IntronA avec la telbivudine.
Enfants et adolescents
-
Présence ou antécédents de troubles psychiatriques sévères, particulièrement dépression sévère,
idées suicidaires ou tentative de suicide.
Traitement combiné avec la ribavirine
Se reporter également au RCP de la ribavirine si IntronA est administré en association avec la
ribavirine chez les patients atteints d’hépatite
C chronique.
6
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Système nerveux central (SNC) et troubles psychiatriques
Des effets sévères sur le SNC, principalement dépression, idées suicidaires et tentative de suicide ont
été observés chez certains patients traités par IntronA, pendant le traitement mais également après
l’arrêt, et dans ce cas principalement pendant les 6 mois ayant suivi l’arrêt. Des idées suicidaires ou
tentatives de suicide survenant au cours du traitement par IntronA en association avec la ribavirine et
lors du suivi de 6 mois après traitement ont été rapportées plus fréquemment chez les enfants et
adolescents que chez les adultes (2,4 %
versus
1 %). Comme chez les adultes, les enfants et
adolescents ont présenté d’autres
effets
indésirables d’ordre psychiatrique, tels que dépression,
instabilité émotionnelle et somnolence.
D’autres
effets sur le SNC comprenant comportement agressif
(parfois dirigé contre autrui com
me des idées d’homicide
), troubles bipolaires, manie
,
confusion et
autres altérations de l’état mental ont été observés avec l’interféron alpha. L’apparition de tout signe
ou symptôme de troubles psychiatriques doit être attentivement surveillée chez les patients. Si de tels
symptômes apparaissent, le médecin prescripteur doit garder à l’esprit la sévérité potentielle de ces
effets
indésirables et doit évaluer la nécessité d’une prise en charge thérapeutique appropriée. Si les
symptômes psychiatriques persi
stent ou s’aggravent, ou si des idées suicidaires
ou
d’homicide
sont
identifiées, il est recommandé d’interrompre le traitement par IntronA, et de suivre le patient, avec
une prise en charge psychiatrique appropriée.
Patients présentant ou ayant des antécédents de troubles psychiatriques sévères :
Si le traitement par interféron alfa-2b est jugé nécessaire chez des patients adultes présentant ou ayant
des antécédents de troubles psychiatriques sévères, il ne doit être initié qu’après s’être assuré d’un
diagnostic individualisé approprié
et de l’existence d’un suivi thérapeutique de l’état psychiatrique.
L’utilisation de l’interféron alfa
-2b chez les enfants et adolescents présentant ou ayant des
-
antécédents de troubles psychiatriques sévères est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Patients utilisant des substances ou ayant un usage abusif de substances :
Les patients infectés par le VHC ayant une dépendance à certaines substances (alcool, cannabis, etc)
ont un risque accru de développer des troubles psychiatriques ou d'aggraver des troubles
psychiatriques préexistants lorsqu'ils sont traités par interféron alpha. Si un traitement par interféron
alpha s'avère nécessaire chez ces patients, la présence de co-morbidités psychiatriques et l'usage
potentiel d'autres substances doivent être attentivement évalués et pris en charge de façon adéquate
avant d'initier le traitement. Si nécessaire, une approche multidisciplinaire incluant une personne
spécialisée dans la prise en charge des troubles psychiatriques ou un spécialiste de la dépendance doit
être envisagée pour évaluer, traiter et suivre le patient. Les patients doivent être étroitement suivis au
cours du traitement et même après son arrêt. Une prise en charge précoce est recommandée en cas de
réapparition ou de développement de troubles psychiatriques et d'usage de substance.
Enfants et adolescents : Croissance et développement (hépatite C chronique)
Chez des patients âgés de 3 à 17
ans ayant reçu jusqu’à
48 semaines de traitement combiné par
interféron (pég
ylé ou non)/ribavirine, la perte de poids et l’inhibition de la croissance étaient
fréquents (voir rubriques 4.8 et 5.1). Les données à plus long terme disponibles chez les enfants ayant
reçu le traitement combiné par interféron non pégylé/ribavirine ont montré également un retard
substantiel de croissance (diminution > 15 percentiles du percentile de la taille par rapport à la valeur
de base) chez 21 % des enfants (n=20) bien que le traitement ait été arrêté depuis plus de 5 ans. La
taille adulte définitive était disponible pour 14 de ces enfants et a montré que 12
d’entre
-eux
continuaient à présenter une diminution du percentile de la taille > 15 percentiles, 10 à 12 ans après la
fin du traitement.
ant
Evaluation au cas par cas du rapport bénéfices/risques ch
ez l’enf
Le bénéfice attendu du traitement doit être attentivement évalué au regard des données de sécurité
issues des essais cliniques réalisées chez les enfants et les adolescents (voir rubriques 4.8 et 5.1).
-
Il est important de garder à l’esprit que
le traitement combiné a provoqué des inhibitions de la
croissance qui ont conduit à une réduction de la taille adulte définitive chez certains patients.
7
-
Ce risque doit être évalué
au regard des caractéristiques de la maladie de l’enfant,
telles que les
signes de progression de la maladie (notamment la fibrose), des co-morbidités qui pourraient
affecter négativement la progression de la maladie (comme la co-infection par le VIH) ainsi
que des facteurs pronostiques de réponse (génotype du VHC et charge virale).
Dans la mesure du possible, l’enfant doit être traité après le pic de croissance pubertaire afin de
réduire le risque d’inhibition de la croissance. Il n’y a pas de données concernant les
effets à long
terme sur la maturation sexuelle.
Réactions d’hyp
ersensibilité
Des réactions aiguës d’hypersensibilité (tels urticaire,
angio-
œdème
, bronchoconstriction,
anaphylaxie) à l’interféron alfa
-
2b ont été rarement observées lors d’un traitement avec IntronA.
Si
une telle réaction survient, interrompre le traitement et instaurer un traitement approprié. Des rashs
transitoires ne nécessitent pas l’interruption du traitement.
Expériences
d’ f
indésirables comprenant un allongement des tests de la coagulation et des
ef ets
anomalies hépatiques
Des effets indésirables modérés à sévères peuvent imposer une modification du schéma de dose du
patient
ou,
dans certains cas, l’interruption du traitement par IntronA.
IntronA augmente le risque de
patients atteints d’hépatite chronique qui
décompensation hépatique et de décès chez les patients présentant une cirrhose.
I
l faut interrompre le traitement par IntronA chez les
hépatique.
Tout patient développant des anomalies de la fon
ction hépatique lors
développent un allongement des tests de la coagulation, ce qui pourrait indiquer une décompensation
d’un traitement par IntronA doit
être suivi attentivement et le traitement doit être arrêté si les signes et les symptômes progressent.
Les enzymes hépatiques et la fonction hépatique doivent être étroitement surveillées chez les patients
cirrhotiques.
Hypotension
Une hypotension artérielle peut survenir pendant le traitement par IntronA ou
jusqu’à deux
jours
après son arrêt et peut requérir un traitement symptomatique.
Besoin d’une hydratation adéquate
Une hydratation adéquate doit ê
tre maintenue chez les patients traités par IntronA étant donné qu’une
hypotension liée à une déplétion hydrique a été observée chez certains patients. Une réhydratation de
compensation peut s’avérer nécessaire.
Fièvre
Bien que la fièvre puisse être associée au syndrome pseudo-
grippal rapporté communément lors
traitement par interféron, les autres causes de fièvres persistantes doivent être écartées.
Patients
d’un
atteints d’une af ection médicale débilitante
f
atteints d’une affection médicale débilitante
,
IntronA doit être utilisé avec précaution chez les patients
tels que ceux ayant des antécédents de maladies pulmonaires (ex : pathologie pulmonaire chronique
obstructive), ou un diabète mal équilibré avec risque d’acidocétose. Des précautions doivent
également être observées chez les patients présentant des troubles de la coagulation (ex :
thrombophlébite, embolie pulmonaire) ou une insuffisance médullaire sévère.
Affections pulmonaires
Des infiltrats pulmonaires, des pneumopathies inflammatoires et des pneumonies, pouvant
occasionnellement être fatals, ont été rarement observés chez des patients traités par interféron alpha,
y compris ceux traités par IntronA. L’étiologie n’a pas été déterminée. Ces symptômes ont été
rapportés plus fréquemment lorsque le shosaikoto, une plante médicinale chinoise, est administré en
même temps que l’interféron alpha (voir rubrique
4.5). Tout patient développant une fièvre, une toux,
une dyspnée ou tout autre symptôme respiratoire, doit subir une radiographie pulmonaire. Si la
8
radiographie pulmonaire montre des infiltrats pulmonaires ou en cas de troubles de la fonction
pulmonaire, le patient doit être suivi de près et si nécessaire, interrompre le traitement par interféron
alpha. Bien que ceci ait été rapporté plus souvent c
hez des
patients atteints d’hépatite chronique
C
traités par interféron alpha, ceci a également été rapporté chez des patients traités par interféron alpha
pour une pathologie oncologique. Un arrêt rapide de l’administration d’interféron alpha et un
traitement par corticostéroïdes semble permettre une résolution des effets indésirables pulmonaires.
Effets indésirables oculaires
Des effets indésirables oculaires (voir rubrique 4.8) comprenant des hémorragies rétiniennes, des
nodules cotonneux, un décollement séreux de la rétine,
et des occlusions de l’artère ou de la veine
rétinienne ont été rarement rapportés après traitement par les interférons alpha. Tous les patients doivent
faire l’objet d’un examen ophtalmologique avant le traitement. Tout patient se p
laignant de troubles de
l’acuité visuelle ou du champ visuel, ou se plaignant d’autres symptômes ophtalmologiques lors du
traitement par IntronA, doit rapidement
faire l’objet d’un examen ophtalmologique complet. Des
examens ophtalmologiques périodiques pendant le traitement par IntronA sont recommandés,
particulièrement chez les patients ayant des pathologies pouvant être associées à des rétinopathies telles
que le diabète ou l’hypertension. Un arrêt du traitement par IntronA doit être envisagé chez les pa
tients
développant des troubles ophtalmologiques
nouveaux ou lors d’aggravation de troubles préexistants.
Confusion, coma et encéphalopathie
Des états plus significatifs de confusion et de coma, comprenant des cas d’encéphalopathie, ont été
observés chez certains patients, généralement âgés, traités à des doses élevées. Bien que ces effets
soient généralement réversibles, chez certains patients il a fallu jusqu’à trois
semaines pour arriver à
un rétablissement complet. Des crises d’épilepsie sont survenues
très rarement avec de fortes doses
d’IntronA.
Patients avec antécédents d’anomalies de la f
onction cardiaque
Les patients adultes ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive, d’infarctus du
myocarde et/ou ayant souffert ou souffrant de troubles du rythme cardiaque, et recevant un traitement
par IntronA doivent être étroitement surveillés. Il est recommandé que ces patients ayant des
antécédents de troubles cardiaques et/ou étant à un stade cancéreux avancé aient des
électrocardiogrammes avant et pendant le traitement. Les arythmies cardiaques (principalement
supraventriculaires) répondent habituellement bien au traitement conventionnel mais peuvent
nécessiter l’interruption du traitement par IntronA. Il n’y a pas de données chez les enfants e
t
adolescents ayant des antécédents de maladie cardiaque.
Hypertriglycéridémie
Des hypertriglycéridémies et des aggravations de celles-ci, parfois sévères, ont été observées. Une
surveillance du taux de lipides est donc recommandée.
Patients avec psoriasis et sarcoïdose
En raison de la survenue de cas
d’exacerbation
de psoriasis et de sarcoïdose préexistants sous
interféron alpha, IntronA ne doit être utilisé chez les patients atteints de psoriasis ou de sarcoïdose
que si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru.
Rejet de greffe de rein et de foie
Des données préliminaires indiquent que le traitement par interféron alfa peut être associé à une
augmentation du taux de rejet de greffe de rein. Le rejet de greffe de foie a également été rapporté.
Auto-anticorps et maladies auto-immunes
Le développement d’auto
-anticorps et de maladies auto-immunes a été rapporté pendant le traitement
avec les interférons alpha. Le risque peut être augmenté chez les patients prédisposés au
développement de maladies auto-immunes. Les patients présentant des signes ou symptômes
évocateurs d’un
e maladie auto-immune doivent être évalués avec attention et le rapport bénéfice-
risque de poursuivre le traitement par interféron doit être reconsidéré (voir aussi rubrique 4.4
Hépatite
C chronique, Monothérapie (d’anomalies thyroïdiennes) et
rubrique 4.8).
9
Des cas de syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) ont été rapportés chez des patients atteints
d’hépatite C chronique traités par interféron. Ce syndrome est une affection gran
ulomateuse
inflammatoire touchant les yeux, le système auditif, les méninges et la peau. Si l’on suspecte un
syndrome de VKH, le traitement antiviral doit être arrêté et un traitement corticoïde envisagé (voir
rubrique 4.8).
Chimiothérapie associée
L’administration d’IntronA en association avec d’autres agents de chimiothérapie (ex
: Ara-C,
cyclophosphamide, doxorubicine, téniposide) peut entraîner une augmentation du risque de toxicité
associé au traitement (en intensité et en durée), pouvant mettre en jeu le pronostic vital ou conduire au
décès. Les effets indésirables pouvant mettre en jeu le pronostic vital ou conduire au décès les plus
fréquemment rapportés sont mucite, diarrhée, neutropénie, insuffisance rénale, trouble électrolytique.
un ajustement précis des doses d’IntronA et des
agents chimiothérapeutiques associés est nécessaire (voir rubrique 4.5).
Lorsqu’IntronA est utilisé
avec l’hydroxyurée, la fréquence et la sévérité des vascularites cutan
ées peuvent être augmentées.
Hépatite C chronique
Traitement combiné avec la ribavirine
Se reporter également au RCP de la ribavirine si IntronA est administré en association avec la
En raison du ri
sque de potentialisation de toxicité,
ribavirine chez les patients atteints d’hépatite
C chronique.
patients ayant participé aux études réalisées dans l’hépatite C chronique ont eu une biopsie
du foie
avant l’inclusion, mais dans certains cas (
ex : patients de génotype 2 et 3), le traitement peut
être envisagé sans confirmation histologique. Avant d’init
ier le traitement, les recommandations
actuelles relatives à la prise en charge de l’hépatite
C chronique devront être consultées pour savoir si
une biopsie est nécessaire.
Monothérapie
Il a été observé, peu fréquemment, chez des patients adultes traités par IntronA pour une hépatite C
Tous les
chronique, le développement d’anomalies thyroïdiennes à type d’hypo
-
ou d’hyperthyroïdie. Lors des
essais
cliniques avec administration d’IntronA, au total 2,8
% des patients ont développé des
anomalies thyroïdiennes. Ces anomalies ont pu être contrôlées par les traitements conventionnels
utilisés lors d’une dysthyroïdie. Le mécanisme d’action par lequel IntronA peut modifier la fonction
thyroïdienne est inconnu. Avant d’entamer un traitement par IntronA pour une hépatite
C chronique,
effectuer un dosage de la thyréostimuline (TSH). Toute anomalie thyroïdienne détectée à ce moment
doit être traitée par un traitement conventionnel. Le traitement par IntronA ne sera instauré que si le
taux de TSH peut être maintenu à des valeurs normales par ce traitement. L
ors
d’un traitement par
IntronA, dans le cas où un patient développerait des symptômes é
vocateurs d’une
dysthyroïdie,
déterminer les taux de TSH.
En présence d’un dysfonctionnement thyroïdien
, le traitement par
IntronA peut être poursuivi si les taux de TSH peuvent être médicalement maintenus dans la normale.
traitement (voir également Suivi complémentaire spécifique de la thyroïde chez l'enfant et
l'adolescent
).
Les dysthyroïdies apparues en cours de traitement par IntronA n’ont pas été réversibles à l’arrêt du
Suivi complémentaire spécif
ique de la thyroïde chez l’enf et l’adolescent
ant
Approximativement 12 % des enfants traités par le traitement combiné interféron alfa-2b et ribavirine
ont présenté un taux de thyréostimuline (thyroïd stimulating hormone
–
TSH) élevé. Une diminution
transitoire en-dessous de la limite normale inférieure a été observée chez 4 % des enfants. Avant
l’initiation du traitement par IntronA, les taux de TSH doivent être évalués et toute anomalie de la
fonction thyroïdienne détectée à ce moment doit être traitée par un traitement conventionnel. Le
traitement par IntronA peut être instauré si les taux de TSH peuvent être maintenus dans les valeurs
normales par ce traitement. Des dysthyroïdies ont été observées en cours de traitement par interféron
alfa-2b et ribavirine. Si des anomalies de la fonction thyroïdienne sont détectées, la fonction
thyroïdienne du patient doit être évaluée et traitée de façon cliniquement appropriée. Les enfants et les
adolescents doivent être suivis tous les 3 mois afin de rechercher tout dysfonctionnement thyroïdien
(ex : TSH).
10
Co-infection VHC/VIH
Les patients co-infectés avec le VIH et recevant un Traitement Anti-Rétroviral Hautement Actif
(HAART) peuvent présenter un risque plus élevé de développer une acidose lactique. Des précautions
doivent être prises lorsque la bithérapie IntronA + ribavirine est associée à un traitement HAART (se
reporter au RCP de la ribavirine). Les patients traités par IntronA en association avec la ribavirine et
par la zidovudine peuvent présenter un risque augmenté de développer une anémie.
Les patients co-infectés présentant une cirrhose avancée et recevant un traitement HAART peuvent
présenter un risque plus élevé de décompensation hépatique et de décès. Associer un traitement par
interféron alpha seul ou en bithérapie avec la ribavirine peut augmenter le risque chez cette catégorie
de patients.
Co-infection VHC/VHB
Des cas de réactivation de l’hépatite B (
dont certains avec des conséquences sévères) ont été rapportés
chez des patients co-infectés par les virus de
l’
hépatite B et C et traités par interféron. La fréquence
d’une telle réactivation
apparaît comme étant faible.
Un
dépistage de l’hépatite B
doit être réalisé chez tous les patients avant
l’initiation
du traitement de
l’hépatite C par i
nterféron ; les patients co-infectés par les virus de
l’
hépatite B et C doivent être
ensuite surveillés et pris en charge conformément aux recommandations cliniques en vigueur.
Affections dentaires et parodontales
Des affections dentaires et parodontales, qui peuvent entraîner un déchaussement dentaire, ont été
rapportées chez des patients recevant un traitement par IntronA en association avec la ribavirine. De
plus, lors d’un traitement à long terme par In
tronA en association avec la ribavirine, une sécheresse
buccale pourrait avoir un effet néfaste sur la dentition et la muqueuse buccale. Les patients doivent se
brosser soigneusement les dents deux fois par jour et avoir des consultations dentaires régulières. De
plus, certains patients peuvent présenter des vomissements. Dans ce cas, il doit leur être conseillé de
se rincer soigneusement la bouche après.
Tests de laboratoire
Des tests hématologiques et biochimiques standards sanguins (numération formule sanguine,
plaquettes, électrolytes, enzymes hépatiques, protéines sériques, bilirubine sérique et créatinine
sérique) doivent être réalisés chez tous les patients avant et périodiquement durant tout traitement
systémique par IntronA.
Durant le traitement pour hépatite chronique B ou C, la périodicité recommandée des tests est la
mois jusqu’à la fin du traitement. Si lors du
traitement par IntronA, une élévation du taux d’ALAT dépasse ou est égale à
2 fois sa valeur normale,
le traitement par IntronA pourra être poursuivi à moins que les signes et symptômes d’une
insuffisance hépatique ne soient observés. Lors d’une élévation du taux d’ALAT, les tests hépatiques
suivants doivent être effectués à deux
semaines d’intervalle
: ALAT, taux de prothrombine,
phosphatases alcalines, albumine et bilirubine.
Chez les patients traités pour un mélanome malin, les tests de la fonction hépatique et la numération
formule sanguine (NFS) doivent être effectués une fois par
semaine pendant la phase d’induction
du
traitement et mensuellement pendant la phase de maintenance du traitement.
Effet sur la fertilité
suivante : semaines 1, 2, 4, 8, 12 et 16 puis tous les deux
L’interféron peut
perturber la fertilité (voir rubriques 4.6 et 5.3).
Information importante sur certains exc
ipients
essentiellement « sans sodium ».
Traçabilité
d’IntronA
c’est
-à-dire
qu’il est
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par 0,5 mL
,
11
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Les études d’
interaction
n’
ont été réalisées que chez l
’
adulte.
Les narcotiques, hypnotiques et sédatifs doivent être administrés avec précaution
utilisés de façon concomitante avec IntronA.
lorsqu’ils sont
Les interactions entre IntronA et les autres médicaments n’ont pas été complètement
évaluées. Des
précautions doivent être prises lors de l’administration d’IntronA en association
avec
d’autres agents
potentiellement myélosuppresseurs.
Les interférons peuvent affecter le métabolisme oxydatif. Il faut envisager cet effet lors d’un
traitement concomitant avec des médicaments métabolisés par cette voie, tels les dérivés des
xanthines
théophylline ou aminophylline. Lors d’un traitement concomitant avec des dérivés des
xanthines, les taux sériques de théophylline doivent être contrôlés et la dose adaptée si nécessaire.
Des infiltrats pulmonaires, des pneumopathies inflammatoires et des pneumonies, pouvant
occasionnellement être fatals, ont été rarement observés chez des patients traités par interféron alpha,
y compris ceux traités par IntronA
.
L’étiologie n’a pas été déterminée. Ces symptômes ont été
rapportés plus fréquemment lorsque le shosaikoto, une plante médicinale chinoise, est administré en
même temps que l’interféron alpha (voir rubrique
4.4).
L’administration d’IntronA en association avec d’autres agents de chimiothérapie (ex
: Ara-C,
cyclophosphamide, doxorubicine, téniposide) peut entraîner une augmentation du risque de toxicité
(en intensité et en durée) (voir rubrique 4.4).
Se reporter également au RCP de la ribavirine si IntronA est administré en association avec la
ribavirine chez les patients atteints d’hépatite
C chronique.
Un essai clinique évaluant l'association de la telbivudine, 600 mg par jour, avec l'interféron pégylé
alfa-2a, 180 microgrammes une fois par semaine en administration sous-cutanée, montre que cette
association s'accompagne d'une augmentation du risque de survenue de neuropathie périphérique. Le
mécanisme à l'origine de ces évènements n'est pas connu (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5 du RCP de la
telbivudine). De plus, la tolérance et l'efficacité de la telbivudine en association avec les interférons
dans le traitement de l'hépatite B chronique n'ont pas été établies. Par conséquent, l'association
d'IntronA avec la telbivudine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge d’avoir des enfants/contraceptio
n chez les hommes et les femmes
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement. Des
concentrations sériques diminuées en estradiol et progestérone ont été rapportées chez des femmes
traitées avec un interféron leucocytaire humain.
IntronA doit être utilisé avec précaution chez les hommes fertiles.
Traitement combiné avec la ribavirine
cours de la grossesse provoque de sérieuses déficiences sur l’enfant à
naître. Toutes les préca
utions doivent être prises afin d’éviter la survenue d’une grossesse chez les
patientes ou chez les partenaires de patients masculins traités par IntronA en association avec la
ribavirine. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la
durée du traitement et pendant les 4 mois qui suivent son arrêt. Les patients de sexe masculin ou leurs
La ribavirine administrée au
12
partenaires féminines doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement
et pendant les 7 mois qui suivent son arrêt (se reporter au RCP de la ribavirine).
Grossesse
n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’utilisation de l’interféro
n alfa-2b
chez la femme enceinte. Des
études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une to
xicité sur la
reproduction (voir rubrique
5.3). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu. IntronA ne doit être
administré pendant la grossesse que si le bénéfice attendu pour la mère justifie le risque potentiel pour
Il
le fœtus.
Traitement combiné avec la ribavirine
La ribavirine est contre-indiquée chez les patientes enceintes.
Allaitement
On ignore si les composants de ce médicament sont excrétés dans le lait maternel. En raison du risque
potentiel
d’effets indésirables chez le nourrisson, l’allait
ement doit
être interrompu avant l’initiation
du traitement.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les patients doiven
t être avertis
des machines.
qu’ils peuvent présenter fatigue, somnolence, ou confusion pendant le
traitement
par IntronA, et par conséquent il est recommandé qu’ils évitent de conduire ou d’utiliser
4.8
Effets indésirables
Se reporter au RCP de la ribavirine pour les effets indésirables propres à la ribavirine si IntronA est
administré en associat
ion avec
la ribavirine chez les patients atteints d’hépatite
C chronique.
Lors des essais cliniques conduits dans de nombreuses indications et sur un intervalle de doses très
large (de 6 MUI/m²/semaine pour la leucémie à tricholeucocytes à 100 MUI/m²/semaine pour le
mélanome), les effets indésirables les plus couramment rapportés étaient la fièvre, la fatigue, les
céphalées et les myalgies. La fièvre et la fatigue étaient fréquemment réversibles dans les 72 heures
suivant l’interruption ou l’arrêt du trait
ement.
Adultes
Dans les essais
recevaient 3
cliniques conduits dans la population atteinte d’hépatite
C, les patients étaient traités
par IntronA seul ou en association avec la ribavirine pendant un an. Tous les patients dans ces essais
MUI d’IntronA
trois fois par semaine. La fréquence des effets indésirables (liés au
traitement) rapportés au cours des essais cliniques réalisés chez le patient naïf traité pendant un an est
présentée dans le
Tableau 1
. La sévérité était généralement faible à modérée. Les effets indésirables
sont basés sur l’expérience issue des essais cliniques et
sur
l’expérience
post-commercialisation. Au sein des classes de
systèmes d’organes, les
effets indésirables sont listés
par type de fréquence en définissant les catégories suivantes : très fréquent (
1/10) ; fréquent
(
1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (
1/1 000 à < 1/100) ; rare (
1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare
(< 1/10 000) ; fréquence indéterminée. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables
sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
décrits dans le
Tableau 1
13
Tableau 1
Effets indésirables rapportés lors des essais cliniques ou après la mise sur le marché
d’IntronA seul ou en association avec la ribavirine
Classe de s
ystèmes d’organes
Effets indésirables
Infections et infestations
Très fréquent :
Fréquent :
Peu fréquent :
Rare :
Fréquence indéterminée :
Affections hématologiques et du
système lymphatique
Très fréquent :
Fréquent :
Très rare :
Fréquence indéterminée :
Affections du système immunitaire
Très rare :
Fréquence indéterminée :
§
Pharyngite*, infection virale*
Bronchite, sinusite,
herpes simplex
(résistance), rhinite
Infection bactérienne
Pneumonie
§
, sepsis
Réactivation
de l’hépatite B
VHC/VHB
chez les patients co
-infectés
Leucopénie
Thrombocytopénie, lymphadénopathie, lymphopénie
Aplasie médullaire
Erythroblastopénie, purpura thrombopénique idiopathique,
purpura thrombocytopénique thrombotique
Sarcoïdose, exacerbation de sarcoïdose
Lupus érythémateux disséminé, vascularite, polyarthrite
rhumatoïde (nouvelle ou aggravée), syndrome de
d’hypersensibilité aiguë
incluant urticaire, angio-
œdème, bronchoconstric
tion,
anaphylaxie
§
Vogt-Koyanagi-Harada
§
, réact
ions
Affections endocriniennes
Fréquent :
Très rare :
Troubles du métabolisme et de la
nutrition
Très fréquent :
Fréquent :
Très rare :
Affections psychiatriques
§
Très fréquent :
Fréquent :
Rare :
Très rare :
Fréquence indéterminée :
Hypothyroïdie
§
, hyperthyroïdie
§
Diabète, aggravation du diabète
Anorexie
Hypocalcémie, déshydratation, hyperuricémie, soif
Hyperglycémie, hypertriglycéridémie
§
, augmentation de
l’appétit
Dépression, insomnie, anxiété, instabilité émotionnelle*,
agitation, nervosité
Confusion, trouble du sommeil, baisse de la libido
Idées suicidaires
Suicide, tentatives de suicide, comportement agressif
(parfois dirigé contre autrui), psychoses dont hallucinations
Idéation d’homicide, altération de l’état mental
§
, manie,
troubles bipolaires
§
Affections du système nerveux
Très fréquent :
Fréquent :
Peu fréquent :
Très rare :
Fréquence indéterminée :
Etourdissement, céphalée, concentration altérée, sécheresse
buccale
Tremblements, paresthésie, hypoesthésie, migraine,
bouffées vasomotrices, somnolence, perversion du goût
Neuropathie périphérique
Hémorragie vasculaire cérébrale, ischémie vasculaire
cérébrale, convulsions, conscience altérée, encéphalopathie
Mononeuropathies, coma
§
14
Affections oculaires
Très fréquent :
Fréquent :
Rare :
Vision trouble
Conjonctivite, vision anormale, troubles des glandes
lacrymales, douleur oculaire
rétinopathies (incluant œdème
maculaire), occlusions de l’artère ou de la veine rétinienne
§
,
névrite optique, œdème de la papille, perte d’acuité visuelle
ou de champ visuel, nodules cotonneux
§
Décollement séreux de la rétine
Vertige, acouphène
Hémorragies rétiniennes
§
,
Fréquence indéterminée :
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Fréquent :
Très rare :
Perte de l’audition, trouble de l’au
dition
Palpitation, tachycardie
Péricardite
Cardiomyopathie
Infarctus du myocarde, ischémie cardiaque
Insuffisance cardiaque congestive, épanchement
péricardique, arythmie
Affections cardiaques
Fréquent :
Peu fréquent :
Rare :
Très rare :
Fréquence indéterminée :
Affections vasculaires
Fréquent :
Très rare :
Affections respiratoires, thoraciques et
médiastinales
Très fréquent :
Fréquent :
Très rare :
Fréquence indéterminée :
Hypertension
Ischémie périphérique, hypotension
§
Dyspnée*, toux*
Epistaxis, trouble respiratoire, congestion nasale,
rhinorrhée, toux non productive
Infiltrats pulmonaires
§
, pneumopathie inflammatoire
§
Fibrose pulmonaire, hypertension artérielle pulmonaire
#
Nausées/vomissement, douleur abdominale, diarrhée,
stomatite, dyspepsie
Stomatite ulcéreuse, douleur dans la partie supérieure droite
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :
Fréquent :
Très rare :
Fréquence indéterminée :
de l’abdomen, glossite, gingivite, constipation, selles molles
Pancréatite, colite ischémique, colite ulcéreuse, saignement
des gencives
Affection parodontale NAS, affection dentaire NAS
§
,
pigmentation de la langue
Affections hépatobiliaires
Fréquent :
Très rare :
Affections de la peau et du tissu
sous-cutané
Très fréquent :
Fréquent :
Très rare :
Hépatomégalie
Hépatotoxicité (même fatale)
Alopécie, prurit*, peau sèche*, rash*, sudation augmentée
Psoriasis (nouveau ou aggravé)
§
, rash maculo-papulaire,
rash érythémateux, eczéma, érythème, affections cutanées
Syndrome de Stevens Johnson, nécrolyse épidermique
toxique, érythème multiforme
Affections musculo-squelettiques et
systémiques
Très fréquent :
Fréquent :
Très rare :
Myalgie, arthralgie, douleur musculo-squelettique
Arthrite
Rhabdomyolyse, myosite, crampes dans les jambes, douleur
dorsale
15
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent :
Très rare :
Affections des organes de reproduction
et du sein
Fréquent :
Troubles généraux et anomalies au site
Mictions fréquentes
Trouble de la fonction rénale, insuffisance rénale, syndrome
néphrotique
Aménorrhée, douleur mammaire, dysménorrhée,
ménorragie, trouble menstruel, trouble vaginal
d’administration
Très fréquent :
Inflammation au point d’injection, réaction au point
d’injection*, fatigue, frissons, fièvre
§
, symptômes
pseudo-grippaux
§
, asthénie, irritabilité, douleur thoracique,
malaise
Douleur au site
Fréquent :
Très rare :
d’injection
Nécrose au site d’injection, œdème de la face
Perte de poids
Investigations
Très fréquent :
§
#
* Ces évènements ont été fréquents uniquement avec IntronA seul
Voir rubrique 4.4
Effet de classe des produits à base d’interféron, voir ci
-dessous Hypertension artérielle pulmonaire
Ces effets indésirables ont également été rapportés avec IntronA seul.
indésirables observés dans l’hépatite
C sont représentatifs des effets rapportés lorsque
IntronA est administré dans d’autres indicati
ons, avec certaines augmentations attendues de
l’incidence en fonction de la dose. Par exemple, dans un essai utilisant un traitement adjuvant à forte
dose d’In
tronA chez des patients atteints de mélanome, les incidences de la fatigue, de la fièvre, de la
myalgie, de la neutropénie/anémie, de l’anorexie, de la nausée et des vomissements, de la diarrhée,
des frissons, des symptômes pseudo-grippaux, de la dépressio
n, de l’alopécie, de l’altération du goût,
et des étourdissements ont été supérieures à celles d
es essais dans l’hépatite
C. La sévérité augmentait
également avec le traitement à forte dose (Grades 3 et
4 de l’OMS, chez respectivement 66
% et 14 %
des patients) par comparaison avec la sévérité faible à modérée habituellement associée à des doses
plus faibles. Les effets indésirables étaient habituellement résolus par un ajustement de la dose.
Les effets indésirables cardio-
vasculaires
cardiotoxiques (voir rubrique
(voir rubrique 4.4).
Des cas d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) ont été signalés avec des produits à base
d'interféron alfa, notamment chez des patients présentant des facteurs de risque d'HTAP (tels qu'une
hypertension portale, une infection par le VIH, une cirrhose). Ces événements ont été rapportés avec
des délais divers, en général plusieurs mois après le début du traitement par l'interféron alfa.
Une grande variété de maladies auto-immune
s
Les effets
(CV), notamment l’ary
thmie, semblent la plupart du temps
être corrélés à une pathologie CV préexistante et à un traitement antérieur par des substances
4.4). De rares cas de cardiomyopathie, pouvant être réversibles à l’arrêt
du traitement par int
erféron alfa, ont été rapportés chez des patients exempts d’antécédents cardiaques
et d’origine immunologique ont été rapporté
es avec les
interférons alpha comprenant troubles de la thyroïde, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite
rhumatoïde (nouvelle ou aggravée), purpura thrombopénique idiopathique et purpura
thrombocytopénique thrombotique, vascularite, neuropathies y compris mononeuropathies (voir aussi
rubrique 4.4).
Les anomalies biologiques ayant une importance sur le plan clinique, rencontrées surtout aux doses
d’UI par
jour, comprennent une granulocytopénie et une leucopénie ; une
baisse du taux d’hémoglobine et
une thrombocytopénie ; une élévation des phosphatases alcalines, de
la LDH, de la créatinine sérique et du taux sanguin d’urée. Des cas de pancytopénie modérée
et
16
supérieures à 10 millions
habituellement réversible ont été rapportés. Des taux sériques d’ALAT/ASAT anormalement élevé
s
ont été notés chez quelques patients ne souffrant pas d’hépatite ainsi que chez quelques porteurs
d’une hépatite
B chronique, parallèlement à la clairance de
l’ADNp viral.
Enfants et adolescents
Hépatite C chronique - Traitement combiné avec la ribavirine
Dans les essais cliniques portant sur 118 enfants et adolescents (3 à 16 ans), 6 % ont arrêté leur
traitement du fait de la survenue d’
effets indésirables. En général, le profil des effets indésirables
observées sur le nombre limité d’enfants et adolesc
ents étudiés était similaire à celui observé chez les
adultes, bien qu’il existe une préoccupation spécifiquement pédiatrique concernant l’inhibition de la
croi
ssance étant donné qu’une diminution du percentile de la taille (diminution moyenne du percentil
e
de 9 percentiles) et du percentile du poids (diminution moyenne du percentile de 13 percentiles) ont
été observées au cours du traitement. Au cours de la période de suivi post-traitement de 5 ans, les
enfants avaient une taille moyenne située au 44
ème
percentile ce qui était inférieur à la médiane de la
population de référence et inférieur à leur taille moyenne initiale (48
ème
percentile). Vingt (21 %)
des 97 enfants présentaient une diminution du percentile de la taille > 15 percentiles, parmi
lesquels 10 enfants sur les 20 avaient une diminution du percentile de la taille > 30 percentiles entre le
début du traitement et la fin du suivi à long terme (allant jus
qu’à
5 ans). La taille adulte définitive
était disponible pour 14 de ces enfants et a montré que 12
d’entre
-eux continuaient à présenter une
diminution du percentile de la taille > 15 percentiles, 10 à 12 ans après la fin du traitement. Le
traitement combiné par IntronA et ribavirine, administré pour une durée allant
jusqu’à 48
semaines, a
entraîné une inhibition de la croissance qui a conduit à une réduction de la taille adulte définitive chez
certains patients. En particulier, la diminution du percentile moyen de la taille entre
rubrique 4.4).
En outre, des idées suicidaires ou tentatives de suicide ont été rapportées plus fréquemment que chez
les adultes (2,4 %
vs
1 %) au cours du traitement et pendant les 6 mois de suivi post-thérapeutique.
l’instauration du
traitement et la fin du suivi à long terme a été la plus importante chez les enfants pré-pubaires (voir
Comme chez les adultes, les enfants et adolescents ont eu également d’autres
effets indésirables
d’ordre psychiatrique (tels que dépression, insta
bilité émotionnelle et somnolence) (voir rubrique 4.4).
De plus, des réactions au point d’inject
ion, fièvre, anorexie, vomissements et instabilité émotionnelle
sont survenus plus fréquemment chez les enfants et adolescents que chez les adultes. 30 % des
ont nécessité une modification de posologie, le plus souvent du fait de la survenue d’une
anémie ou d’une neutropénie.
sont basées sur l’expérience issue des deux
essais
cliniques multicentriques ch
ez l’enfant et l’adolescent. Au sein des
classes de
systèmes d’organes, les
effets indésirables sont listées par type de fréquence en définissant les catégories suivantes : très
fréquent (
1/10) ; fréquent (
1/100, < 1/10). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets
indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Les effets indésirables listées dans le
Tableau 2
pa
tients
Tableau 2
Effets indésirables très fréquemment et fréquemment rapportés dans les essais cliniques
chez les enfants et les adolescents traités par IntronA en association avec la ribavirine
Classe de s
ystèmes
d’organes
Effets indésirables
Infection virale, pharyngite
Infection fongique, infection bactérienne, infection pulmonaire, otite
moyenne, abcès dentaire,
herpes simplex,
infection urinaire,
vaginite, gastro-entérite
Infections et infestations
Très fréquent :
Fréquent :
Tumeurs bénignes, malignes
et non précisées (incl kystes
et polypes)
Fréquent :
Néoplasme (non spécifié)
17
Affections hématologiques et
du système lymphatique
Très fréquent :
Fréquent :
Affections endocriniennes
Très fréquent :
Fréquent :
Troubles du métabolisme et
de la nutrition
Très fréquent :
Fréquent :
Affections psychiatriques
§
Très fréquent :
Fréquent :
Anémie, neutropénie
Thrombocytopénie, lymphadénopathie
Hypothyroïdie
§
Hyperthyroïdie
§
, virilisme
Anorexie
Hypertriglycéridémie
§
, hyper
uricémie,
augmentation de l’appétit
Dépression, instabilité émotionnelle, insomnie
Idées suicidaires, réaction agressive, confusion, troubles du
comportement, agitation, somnambulisme, anxiété, nervosité,
trouble du sommeil, rêves inhabituels, apathie
Affections du système
nerveux
§
Très fréquent :
Fréquent :
Affections oculaires
Fréquent :
Affections vasculaires
Fréquent :
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales
Fréquent :
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :
Fréquent :
Céphalée, étourdissements
Hyperkinésie, tremblements, dysphonie, paresthésie, hypoesthésie,
hyperesthésie, concentration altérée, somnolence
Conjonctivite, douleur oculaire, vision anormale, trouble des
glandes lacrymales
Bouffées vasomotrices, pâleur
Dyspnée, tachypnée, épistaxis, toux, congestion nasale, irritation
nasale, rhinorrhée, éternuements
Diarrhées, vomissements, nausées, douleur abdominale
Ulcération de la bouche, stomatite ulcéreuse, stomatite, douleur
dans la partie supérieure droite de l’abdomen, dyspepsie, glossite,
reflux gastro-
œsophagien, troubles rectaux, troubles
gastro-intestinaux, constipation, selles molles, douleur dentaire,
troubles dentaires
Affections hépatobiliaires
Fréquent :
Affections de la peau et du
tissu sous-cutané
Très fréquent :
Fréquent :
Fonction hépatique anormale
Alopécie, rash
Réaction de photosensibilité, rash maculo-papulaire, eczéma, acné,
affections cutanées, problème au niveau de l’ongle, décoloration
de
la peau, prurit, peau sèche, érythème, contusion, sudation augmentée
Affections musculo-
squelettiques et systémiques
Très fréquent :
Affections du rein et des
voies urinaires
Fréquent :
Arthralgie, myalgie, douleur musculo-squelettique
Enurésie, troubles de la miction, incontinence urinaire
18
Affections des organes de
reproduction et du sein
Fréquent :
Femme : aménorrhée, ménorragie, trouble menstruel, troubles
vaginaux
Homme : douleur testiculaire
Troubles généraux et
anomalies au site
d’adminis
tration
Très fréquent :
Inflammation au point d’injection, réaction au point d’i
njection,
fatigue, frissons, fièvre
§
, symptômes pseudo-grippaux
§
, malaise,
irritabilité
Fréquent :
Douleur thoracique, asthénie, œdème, douleur au point d’injection
Retard de croissance (diminution de la taille et/ou du poids
rapporté
e à l’âge)
§
Investigations
Très fréquent :
Lésions et intoxications
Fréquent :
§
Lacération cutanée
Voir rubrique 4.4
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration
–
voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucun
cas
de surdosage ayant conduit à des manifestations cliniques aiguës n’a été rapporté.
Cependant, comme pour tout composé pharmacologiquement actif, une surveillance étroite du patient
avec un traitement symptomatique et un contrôle fréquent des signes vitaux sont indiqués.
5.
5.1
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : interféron alfa-2b, code ATC : L03AB05
IntronA est une forme stérile, sta
ble d’interféron alfa
-2b hautement purifié, obtenu par les techniques
de l’ADN recombinant. L’interféron alfa
-2b recombinant est une protéine hydrosoluble ayant un
poids moléculaire d’environ
19 300
daltons. Il est obtenu à partir d’un clone d’
E. coli
qui abrite un
plasmide hybridé par génie génétique renfermant un gène d’interféron alfa
-2b humain leucocytaire.
L’activité d’IntronA est exprimée en Unités Intern
ationales (UI), 1 mg de protéine
d’interféron alfa
-2b
recombinant correspondant à 2,6 x 10
8
UI. Les Unités Internationales sont déterminées par
comparaison entre l’activité de l’interféron alfa
-2b recombinant et celle de la préparation de référence
interna
tionale d’interféron leucocytaire humain établie par l’Organisation Mondiale de la Santé.
Les i
nterférons
sont une famille de petites molécules protéiques d’un poids moléculaire
d’environ
15 000 à 21 000 daltons. Ils sont produits et sécrétés par les cellules en réponse à des
infections virales ou à différents inducteurs synthétiques et biologiques. Trois classes majeures
d’interférons ont été identifiées
: alpha, bêta et gamma. Ces trois classes principales ne sont pas
elles-mêmes homogènes et peuvent reg
rouper plusieurs espèces moléculaires différentes d’interféron.
Plus de 14 interférons alpha humains génétiquement différents ont été identifiés. IntronA a été classé
comme interféron alfa-2b recombinant.
19
Les interférons exercent leurs activités cellulaires en se fixant à des récepteurs spécifiques de la
membrane cellulaire. Les récepteurs de l’inte
rféron humain, isolés de lymphoblastes humains (Daudi),
se révèlent être des protéines hautement asymétriques. Ils font preuve de sélectivité pour les
interféro
ns
humains, mais pas pour les interférons murins ce qui suggère une spécificité d’espèce. Des
études effectuée
s avec d’autres interférons ont permis de démontrer cette spécificité d’espèce.
Cependant, certaines espèces de singes comme le singe rhésus, sont sensibles à une stimulation
pharmacodynamique après exposition à des interférons humains de type 1.
Les résultats de plusieurs études
suggèrent qu’une fois fixé à la membrane cellulaire, l’interféron
déclenche une séquence complexe de réactions intracell
ulaires et notamment l’induction de certaines
enzymes. On pense que ce processus est responsable, du moins en partie, des diverses réponses
cellulaires à l’interféron, telles que l’inhibition de la réplication virale dans les cellules infectées par
des virus, la suppression de la prolifération cellulaire et des activités immunomodulatrices comme
l’augmentation de l’activité phagocytaire des macrophages et l’augmentation de la cytotoxicité
spécifique des lymphocytes pour les cellules cibles. Ces activités, dans leur ensemble ou
individuellement, pourraient contribuer aux effets thérapeutiques de l’inte
rféron.
L’interféron alfa
-
2b recombinant a fait preuve d’effets anti
-prolifératifs dans des études utilisant à la
fois des systèmes de cultures cellulaires animales et humaines et des hétérogreffes de tumeurs
humaines chez l’animal.
Il a révélé une activité immunomodulatrice significative
in vitro.
L’interféron alfa
-2b recombinant inhibe également la réplication virale
in vitro
et
in vivo.
Bien que le
mode d’action antiviral exact de l’interféron alfa
-2b recombinant ne soit pas connu, il semble
modifier le métabolisme de la cellule hôte. Cette action inhibe la réplication virale ou, si celle-ci se
produit, les virions fils sont incapables de quitter la cellule.
Hépatite B chronique
L’expérience clinique actuelle chez des patients qui restent sous interfér
on alfa-2b pendant 4 à 6 mois
indique que le traitement peut produire une clairance de l’ADN
-VHB sérique. Une amélioration de
l’histologie hépatique a été observée. Chez les patients adultes possédant une perte de l’Ag
-Hbe et de
l’ADN
-VHB, une diminution significative de la morbidité et de la mortalité a été observée.
L’interféron alfa
-2b (6 MUI/m² 3 fois par semaine pendant 6 mois) a été donné à des enfants atteints
d’hépatite B chronique active. En raison d’une imperfection méthodologique, l’efficacité n’a
pas pu
être démontrée. En outre, les enfants traités avec interféron alfa-2b ont eu une vitesse de croissance
diminuée et certains cas de dépression ont été observés.
Hépatite C chronique chez les patients adultes
l’interféron en association avec la ribavirine, le taux de réponse
prolongée obtenu est de 47
%. L’association d’interféron pégylé et de ribavirine a montré une
efficacité supérieure (taux de réponse prolongée de 61 % obtenu dans une étude réalisée auprès de
patients naïfs avec une dose de ribavirine > 10,6 mg/kg, p < 0,01).
IntronA seul ou en association avec la ribavirine a été étudié au cours de 4 essais cliniques randomisés
Chez les patients adultes recevant de
patients naïfs à l’interféron atteints d’une hépatite
C chronique. Les essais
comparaient l’efficacité d’IntronA utilisé seul ou en association avec la ribavirine. L’efficacité était
définie par une réponse virologique prolongée 6 mois après la fin du traitement. Les patients éligibles
pour ces essais avaient une hépatite C chronique confirmée par un dosage ARN-VHC positif par la
méthode « polymerase chain reaction » (PCR) (> 100 copies/mL), une biopsie hépatique cohérente
de Phase III chez 2 552
avec un diagnostic histologique d’hépatite chronique sans autre cause d’hépatite chroniqu
e, et des
ALAT sériques anormales.
IntronA a été administré à la dose de 3 MUI 3 fois par semaine en monothérapie ou en association
avec la ribavirine. La majorité des patients dans ces essais cliniques a été traitée pendant un an. Tous
les patients ont été suivis pendant une période complémentaire de 6 mois après la fin du traitement
afin d’évaluer le maintien de la réponse virologique. Les taux de réponse viro
logique prolongée pour
20
les groupes de traitement traités pendant un an avec IntronA seul ou en association avec la ribavirine
(provenant de deux études) sont présentés dans le
Tableau 3
.
La co-
administration d’IntronA avec la ribavirine a multiplié par au
moins deux fois
l’efficacité
d’IntronA dans le traitement de l’hépatite
C chronique chez les patients naïfs. Le génotype du VHC et
la charge virale initiale sont des facteurs de pronostic qui sont connus pour affecter les taux de
réponse. Le taux de répon
se augmenté pour l’association IntronA
+ ribavirine, comparé à IntronA
seul, se maintient parmi tous les sous-groupes. Le bénéfice relatif
de l’association
IntronA + ribavirine est particulièrement significatif dans le sous-groupe de patients le plus difficile à
traiter (génotype 1 et charge virale élevée) (
Tableau 3
).
Les taux de réponse dans ces essais
augmentent avec l’observance. Quel que soit le génotype, les
patients qui ont reçu IntronA en association avec la ribavirine et qui ont reçu
80 % de leur
l’essai
C/I98-580).
traitement avaient une réponse prolongée à 6 mois après un an de traitement supérieure à celle des
patients qui avaient pris < 80 % de leur traitement (56 %
vs
32 % dans
Tableau 3
Taux de réponse virologique prolongée avec IntronA + ribavirine (un an de traitement)
en fonction du génotype et de la charge virale
Génotype VHC
I
N = 503
C95-132/I95-143
16 %
I/R
N = 505
C95-132/I95-143
41 %
I/R
N = 505
(C/198-580)
47 %
Tous les génotypes
Génotype 1
Génotype 1
9%
29 %
33 %
2 millions de copies/mL
Génotype 1
> 2 millions de copies/mL
25 %
33 %
45 %
3%
27 %
29 %
Génotype 2/3
I
I/R
IntronA (3 MUI 3 fois par semaine)
31 %
65 %
79 %
IntronA (3 MUI 3 fois par semaine) + ribavirine (1 000/1 200 mg/jour)
Patients co-infectés VHC-VIH
Deux essais cliniques ont été conduits chez des patients co-infectés par le VIH et le VHC.
Globalement, dans ces deux études, le taux de réponse a été plus faible chez les patients qui ont reçu
IntronA en association avec de la ribavirine par rapport à celui chez les patients qui ont reçu
l’interféron alfa
-2b pégylé en association avec de la ribavirine. Le
Tableau 4
présente la réponse au
traitement dans ces deux essais
cliniques. L’Etude
1 (RIBAVIC ; P01017), étude randomisée,
multicentrique, a inclus 412 patients adultes non préalablement traités avec une hépatite C chronique
et co-infectés par le VIH. Les patients étaient rand
omisés
pour recevoir soit l’interféron alfa
-2b
pégylé (1,5 µg/kg/semaine) en association avec de la ribavirine (800 mg/jour) soit IntronA (3 MUI
trois fois par semaine) en association avec de la ribavirine (800 mg/jour) pendant 48 semaines avec
une période de suivi de 6
mois. L’
Etude 2 (P02080), étude randomisée, monocentrique, a inclus
pour recevoir soit l’interféron
alfa-2b pégylé (100 ou 150 µg/semaine,
95 patients adultes non préalablement traités avec une hépatite C chronique et co-infectés par le VIH.
Les patients ét
aient randomisés
adapté en fonction du poids) en association avec de la ribavirine (800-1 200 mg/jour, adaptée en
fonction du poids) soit IntronA (3 MUI trois fois par semaine) en association avec de la ribavirine
(800-1 200 mg/jour, adaptée en fonction du poids). La durée du traitement était de 48 semaines avec
21
une période de suivi de 6 mois
une charge virale
période de suivi de 6 mois.
à l’exception des patients infectés par un virus de génotype
2 ou 3 et
800 000 UI/mL (Amplicor) qui ont été traités pendant 24 semaines avec une
Tableau 4
Réponse virologique prolongée en fonction du génotype après un traitement par IntronA en
association avec de la ribavirine
versus
un traitement par interféron alfa-2b pégylé en association
avec de la ribavirine chez les patients co-infectés VHC-VIH
Etude 1
1
Interféron
alfa-2b pégylé
(1,5 µg/kg/
semaine)
+ ribavirine
(800 mg)
Tous sujets
Génotype 1,
4
Génotype 2,
3
MUI = million d
’unités internationales
a : valeur de p basée sur le test du Chi
c : sujets < 75 kg recevant 100
pégylé.
2
2
Etude 2
2
Interféron alfa-2b
pégylé
(100 ou
150 µg/semaine) +
Valeur
p
a
0,047
0,006
0,88
ribavirine (800-1
200 mg/jour)
d
44 % (23/52)
38 % (12/32)
53 % (10/19)
c
IntronA
(3 MUI 3 fois
par semaine) +
ribavirine
(800 mg)
20 % (41/205)
6 % (8/129)
43 % (33/76)
IntronA
(3 MUI 3 fois par
semaine) +
ribavirine (800-1
200 mg/jour)
d
21 % (9/43)
7 % (2/27)
47 % (7/15)
Valeur
p
b
0,017
0,007
0,730
27 % (56/205)
17 % (21/125)
44 % (35/80)
Cochran-Mantel-Haenszel.
b : valeur de p basée sur le test du Chi .
µg/semaine d’interféron alfa
-
2b pégylé et sujets ≥
75 kg recevant 150
µg/semaine d’inter
féron alfa-2b
d : posologie de ribavirine de 800 mg pour les patients < 60 kg, 1 000 mg pour les patients 60-75 kg, et 1 200 mg pour les patients > 75 kg.
1
2
Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.
Laguno M, Murillas J, Blanco J.L. et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.
Patients rechuteurs
à l’interféron alpha ont été t
raités lors de deux essais cliniques
avec IntronA en monothérapie ou en association avec la ribavirine. Chez ces patients, l’association de
la ribavirine à l’IntronA a augmenté jusqu’à
10
fois l’efficacité d’IntronA
utilisé seul dans le
traitement de l’hép
atite C chronique (48,6 %
vs
4,7
%). Cette amélioration de l’efficacité comprenait
la perte du VHC sérique (< 100 copies/mL
par PCR), l’amélioration de l’inflammation hépatique, et
la normalisation des ALAT, et se maintenait 6 mois après la fin du traitement.
Un total de 345 patients r
echuteurs
Données d’ef icacité à long terme
f
Dans une large étude, 1 071
patients ayant été préalablement traités par l’interféron alfa
-2b non
pégylé ou par l’interféron alfa
-2b non pégylé/ribavirine au sein
d’études
cliniques ont été inclus afin
d’évaluer le maintien de la réponse virologique prolongée et d’estimer l’impact clinique d’une virémie
négative à long terme. Un suivi à long terme sur au moins 5 ans était disponible pour 462 patients.
Parmi les 492 patients inclus avec une réponse prolongée, seuls 12 patients ont rechuté pendant cette
étude.
La probabilité de réponse virologique prolongée à 5
La réponse virologique
ans a été estimée pour l’ensemble des patients par
la méthode de Kaplan-Meier à 97 % avec un intervalle de confiance à 95 % de [95 %, 99 %].
prolongée après un traitement de l’hépatite chronique C avec l’interféron
alfa-2b non pégylé (avec ou sans ribavirine) permet de maintenir une virémie négative à long terme et
entraîne la résolution de l’infection h
épatique et la « guérison » clinique de
l’hépatite chronique
C.
Cependant, cela n’exclut pas la survenue d’évènements
hépatiques
chez les patients porteurs d’une
cirrhose (y compris un hépatocarcinome).
Hépatite C chronique chez l’enfant et l’adolescent
Trois essais cliniques ont été conduits chez les enfants et les adolescents
; deux avec l’association
interféron
standard et ribavirine, une avec l’association interféron pégylé et ribavirine. Le taux de
22
réponse a été plus faible chez les patients qui ont reçu IntronA en association avec de la ribavirine par
rapport à celui obtenu chez les patients
la ribavirine.
qui ont reçu l’interféron
alfa-2b pégylé en association avec de
Des enfants et adolescents âgés de 3 à 16 ans ayant une hépatite C chronique compensée et un
ARN-VHC détectable (évalué par un laboratoire central utilisant une méthode RT-PCR non
commercialisée) ont été inclus dans deux essais multicentriques et ont reçu IntronA 3 MUI/m
2
trois fois par semaine + ribavirine 15 mg/kg par jour pendant 1 an, puis ont été suivis pendant une
période de 6 mois après arrêt du traitement. Un total de 118 patients a été inclus : 57 % de garçons,
80 % de type caucasien, et 78 % de génotype 1,64
% d’enfants
12 ans. La population sélectionnée
comportait principalement des enfants avec une hépatite C légère à modérée. Dans les deux essais
multicentriques, les taux de réponse virologique prolongée chez les enfants et les adolescents sont
similaires à ceux observés chez l’adulte. Du fait du manque de données dans ces
deux essais
multicentriques chez les enfants ayant une progression rapide de la maladie et du risque
d’
effets
indésirables
, le rapport bénéfice/risque de l’association interféron alfa
-2b et ribavirine doit être
considéré avec attention dans cette population (voir rubriques 4.1, 4.4 et 4.8).
Les résultats de
l’étude
sont présentés dans le
Tableau 5
.
IntronA 3 MUI/m
2
3 fois par semaine
+
ribavirine 15 mg/kg/jour
Tableau 5
Réponse virologique prolongée chez des enfants et adolescents non préalablement traités
Réponse tous génotypes confondus
a
(n=118)
Génotype 1 (n=92)
Génotype 2/3/4 (n=26)
*
a
54 (46 %)*
33 (36 %)*
21 (81 %)*
Nombre (%) de patients
Définie comme une valeur de l’ARN
-VHC en-dessous de la limite de détection par RT-PCR en fin de traitement et
durant la période de suivi.
Donné
es d’ f
ef icacité à long terme
Une étude observationnelle de suivi à long terme sur 5 ans, a inclus 97 patients pédiatriques
présentant une hépatite C chronique ayant été traités par interféron standard dans les essais
de l’ensemble des sujets enrôlés ont terminé
cette
étude, parmi lesquels 75
% (42/56) étaient toujours répondeurs. L’objectif de l’étude était d’évaluer
annuellement la persistance de la réponse virologique
prolongée (RVP) et d’évaluer l’impact d’
une
négativité virale continue sur les paramètres cliniques chez les patients qui présentaient une réponse
virologique prolongée 24
multicentriques. Soixante-dix pour cent
(68/97)
semaines après l’arrêt d’un traitement de
48 semaines par interféron alfa-2b
L’estimation par la
et ribavirine. Tous les enfants sauf 1 ont maintenu leur réponse virologique prolongée au cours du
suivi à long terme après la fin du traitement par interféron alfa-
2b et ribavirine.
méthode de Kaplan-Meier pour la réponse virologique prolongée sur 5 ans est de 98 % [IC 95 % :
95 %, 100 %] pour les patients pédiatriques traités par interféron alfa-2b et ribavirine. De plus, 98 %
(51/52) des patients avec un taux d’ALAT normal à la
24
ème
semaine de suivi ont conservé un taux
d’ALAT normal à leur
dernière visite.
La RVP obtenue après un traitement
de l’hépatite chronique
C
par l’interféron alfa
-2b non pégylé et
ribavirine permet de maintenir une virémie négative à long terme ce qui conduit à une résolution de
l’infection hépatique et une «
guérison
» clinique de l’hépatite chronique à v
irus C. Cependant, cela
n’exclut pas la survenue d’évènements hépatiques chez les patients présentant une cirrhose (y compris
un hépatocarcinome).
essai
clinique
Résultats issus de l
’
interféron alfa-2b pégylé 60
conduit avec l’association inter
féron alfa-2b pégylé et ribavirine
multicentrique et ont été traités par l’association
2
Des enfants et adolescents âgés de 3 à 17 ans ayant une hépatite C chronique compensée et un
ARN-VHC détectable ont été inclus dans un essai
μg/m
et ribavirine 15 mg/kg par jour, une fois par semaine
pendant 24 à 48 semaines en fonction du génotype du VHC et de leur charge virale initiale. Tous les
patients devaient être suivis pendant 24
semaines à l’issue du traitement. Au total, 107
patients ont
23
reçu le traitement dont 52 % étaient des filles, 89 % étaient des Caucasiens, 67 % présentaient un
VHC de génotype 1 et 63 % étaient âgés de moins de 12 ans. La population incluse était
principalement constituée d’enfants présentant une hépatite
C l
égère à modérée. Du fait de l’absence
de données chez les enfants ayant une progression rapide de la maladie et du risque
d’effets
indésirables, le rapport bénéfice/risque de
l’association interféron alfa
-2b pégylé et ribavirine doit être
considéré avec attention dans cette population (voir rubrique 4.4 des RCP de la ribavirine et de
l’interféron alfa
-2b pégylé). Les résultats de
l’
étude sont résumés dans le
Tableau 6.
Tableau 6
Taux de réponse virologique prolongée (n
a,b
(%)) chez les enfants et adolescents non
préalablement traités en fonction du génotype et de la durée de traitement
n =
107
Tous génotypes
Génotype 1
Génotype 2
Génotype 3c
Génotype 4
–
Tous sujets
24 semaines
26/27 (96 %)
-
14/15 (93 %)
12/12 (100 %)
-
48 semaines
44/80 (55 %)
38/72 (53 %)
-
2/3 (67 %)
4/5 (80 %)
a : La réponse au traitement était définie comme un ARN-VHC indétectable 24
semaines après l’arrêt du traitement, limite
inférieure de détection = 125 UI/mL.
b : n = nombre de répondeurs/nombre de sujets présentant le génotype déterminé et la durée de traitement déterminée.
c : Les patients présentant un génotype 3 avec une faible charge virale (< 600 000 UI/mL) devaient être traités pendant
24 semaines tandis que ceux présentant un génotype 3 avec une charge virale élevée
pendant 48 semaines.
(≥
600 000 UI/mL) devaient être traités
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique d’IntronA a été étudiée chez
des volontaires sains après administration de
doses uniques de 5 millions
d’UI/m² et
10 millions
d’UI
par voie sous-cutanée, et de doses
de 5 millions
d’UI/m²
administrées par voie intramusculaire et par perfusion intraveineuse
durant 30 minutes. Les concentrations sériques moyennes
d’interféron après injection sous
-cutanée et
intramusculaire étaient comparables. La C
max
a été observée trois à 12 heures après administration de
la dose la plus faible et six à huit heures après administration de la dose élevée. Les demi-vies
d’éliminati
on
de l’interféron après injection étaient respectivement d’environ deux
à trois heures et
six à sept heures. Les taux sériques se situaient en-dessous de la limite de détection
respectivement 16 et 24
heures après l’injection. Les administrations intramus
culaires et sous-
cutanées ont démontré une biodisponibilité supérieure à 100 %.
Après administration intraveineuse, les concentrations sériques d’interféron ont atteint un pic
(135 à 273 UI /mL) à la fin de la perfusion puis ont diminué un peu plus rapide
ment qu’après
administration du médicament par voies sous-cutanée et intramusculaire, pour ne plus être détectables
quatre heures après la perfusion. La demi-
vie d’élimination était d’environ deux
heures.
Pour les trois
voies d’administration, les concentrations urinaires d’interféron se situaient en
-dessous
de la limite de détection.
Des dosages des facteurs neutralisants de l’interféron ont été effectués sur des échantillons de sérum
prélevés chez des patients ayant reçu IntronA dans le cadre d’
essais cliniques mis en place par
Schering-
Plough. Les facteurs neutralisants de l’interf
éron sont des anticorps qui neutralisent
l’activité antivirale de l’interféron. L’incidence clinique de l’apparition de facteurs neutralisants était
de 2,9 % chez des patients cancéreux traités par voie générale et de 6,2 % chez des patients atteints
d’hépatite chronique. Les titres mesurés étaient faibles dans la plupart des cas et n’étaient pas associés
de façon systématique à une baisse de réponse ou à tout autre phénomène auto-immun. Chez les
patients atteints d’hépatite, aucune baisse de réponse ne fut
observée, ceci étant apparemment dû aux
faibles titres présents.
24
Enfants et adolescents
Les paramètres pharmacocinétiques après administration répétée d’IntronA solution inj
ectable et de
ribavirine en gélules chez les enfants et adolescents entre 5 et 16 ans ayant une hépatite C chronique
sont résumés dans le
Tableau 7
.
Les propriétés pharmacocinétiques d’IntronA et ribavirine (dose
normalisée) sont similaires chez les adultes et les enfants ou adolescents.
Tableau 7
Moyenne (% CV) des paramètres pharmacocinétiques après administration répétée
d’IntronA et de ribavirine en gélules chez les enfants ou adolescents présentant une
hépatite C chronique
Paramètre
Ribavirine
15 mg/kg/jour en 2 prises
(n = 17)
1,9 (83)
3.275 (25)
29.774 (26)
0,27 (27)
IntronA
3 MUI/m 3 fois par semaine
(n = 54)
2
T
max
(h)
C
max
(ng/mL)
ASC*
Clairance apparente L/h/kg
5,9 (36)
51 (48)
622 (48)
Non effectuée
* ASC
12
(ng.h/mL) pour la ribavirine ; ASC
0-24
(UI.h/mL) pour IntronA
Passage dans le liquide séminal
Le passage de la ribavirine dans le liquide séminal a été étudié. La concentration de ribavirine dans le
liquide séminal est environ deux fois supérieure à celle dans le sérum. Cependant, l'exposition
systémique à la ribavirine des partenaires féminines après un rapport sexuel avec un patient traité a
été estimée et reste extrêmement limitée par rapport à la concentration plasmatique sous traitement
par ribavirine.
5.3
Données de sécurité préclinique
Bien
que l’interféron soit généralement reconnu comme étant spécifique d’u
ne espèce, des études de
toxicité chez l’animal ont été réalisées. Des injections d’interféron alfa
-2b humain recombinant
pendant des périodes allant jusqu’à trois mois n’ont
conduit à aucun signe de toxicité chez la souris, le
rat, et le lapin. Une administration quotidienne chez le singe cynomolgus de 20 x 10
6
UI/kg/jour
pendant 3
mois n’a engendré aucune toxicité notable. La toxicité a été démontrée chez le singe
recevant 100 x 10
6
UI/kg/jour pendant 3 mois.
Lors des études
d’utilisation de l’interféron chez les primates autres que l’homme, des anomalies du
cycle menstruel ont été observées (voir rubrique 4.4).
d’études de reproduction animale indiquent que l’
interféron alfa-2b recombinant
n’a pas
d’effets
tératogènes chez les rats et les
lapins et n’affecte pas de manière défavorable la gestation, le
développement
fœtal ou
la capacité reproductrice de la progéniture des rats traités. Il a été montré que
l’inte
rféron alfa-2b avait des effets abortifs chez le
Macaca mulatta
(singe rhésus) à une
dose 90 et 180 fois supérieure à la dose intramusculaire ou sous-cutanée recommandée
de 2 millions
Les résultats
d’UI/m². L’interruption de la gestation a été observée dans tous les gro
upes de doses
(7,5 millions, 15 millions et 30 millions
d’UI/kg), et était statis
tiquement significative par rapport au
groupe contrôle dans les groupes recevant les doses moyennes ou fortes (correspondant
à 90 et 180 fois la dose intramusculaire ou sous-cutanée recommandée de 2 millions
d’UI/m²).
D’autres formes d’interférons alpha et
bêta à hautes doses sont connues pour entraîner des effets
dose-
dépendants d’anovulation ou d’avortement chez le singe rhésus.
Des études de mutagénicité avec interféron alfa-
2b n’ont pas
IntronA et ribavirine
révélé d’
effets mutagènes.
Aucune étude n’a
été réalisée chez
de jeunes animaux afin d’examiner les
effets du traitement par
interféron alfa-2b sur la croissance, le développement, la maturation sexuelle et le comportement. Les
résultats de la toxicité préclinique chez de jeunes animaux ont montré une diminution mineure, liée à
25
la dose, de la croissance générale chez les rats nouveau-nés ayant reçu de la ribavirine (si IntronA doit
être administré en association avec la ribavirine, voir rubrique 5.3 du RCP de Rebetol).
6.
6.1
DONNEES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Phosphate disodique anhydre
Phosphate monosodique monohydraté
Edétate disodique
Chlorure de sodium
Métacrésol
Polysorbate 80
Eau pour préparations injectables
6.2
Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.
6.3
Durée de conservation
18 mois.
Sans dépasser sa date de péremption, pour le transport, la solution peut être conservée avant
utilisation à une température ne dépassant pas 25°C pendant une période maximale de sept jours.
IntronA peut être remis à tout moment au réfrigérateur pendant cette période de sept jours. Si le
produit n’est pas utilisé pendant
cette période de sept jours, il ne peut pas être remis au réfrigérateur
pour une nouvelle période de conservation et doit être éliminé.
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2ºC et 8ºC).
Ne pas congeler.
Pour les conditions de conservation du médicament, voir rubrique 6.3.
6.5
Nature et co
ntenu de l’emballage extérieur
0,5 mL de solution (correspondant à 3 MUI) contenu dans un flacon à usage unique (verre de type I)
avec un bouchon (caoutchouc en halobutyle) s
erti d’une bague d’inviolabilité (aluminium) entourée
d’
une protection (polypropylène).
IntronA se présente sous forme de :
-
-
-
-
Boîte de 1 flacon
Boîte de 1 flacon, 1 seringue de 1 mL, 1 aiguille et 1 tampon nettoyant,
Boîte de 6 flacons, 6 seringues de 1 mL, 6 aiguilles et 6 tampons nettoyants
Boîte de 12 flacons, 12 seringues de 1 mL, 12 aiguilles et 12 tampons nettoyants
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
et manipulation
adaptés à l’ensemble des
indications. Veuillez
Toutes les présentations et tous les dosages ne sont pas
vous assurer de choisir une présentation et un dosage appropriés.
IntronA solution injectable ou pour perfusion peut être injectée directement après prélèvement des
doses appropriées du flacon à l’aide d’une seringue stérile.
26
Les instructions d
étaillées
pour l’utilisation par voie sous
-cutanée du produit sont fournies avec la
notice (se référer à « Comment auto-injecter IntronA »).
Préparation d’IntronA pour perfus
ion intraveineuse : La perfusion doit être préparée immédiatement
avant l’administration. N’importe quelle taille de flacon peut être utilisée pour mesurer la dose
nécessaire ; cependant, la concentration finale en interféron dans la solution de chlorure de sodium ne
doit pas être inférieure à 0,3 million
d’UI/m
L
.
La dose appropriée d’
IntronA est prélevée du(des)
flacon(s), ajoutée à 50 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) dans une
poche en PVC ou un flacon de verre pour voie intraveineuse et administrée en 20 minutes.
Aucun autre médicament ne doit être pe
rfusé en même temps qu’IntronA.
Comme pour tous les médicaments administrés par voie parentérale, IntronA solution injectable ou
pour perfusion doit être examinée visuellement avant administration afin de vérifier si elle ne présente
pas de particules ou de jaunissement. La solution doit être limpide et incolore.
Tout médicament non utilisé doit être éliminé après prélèvement de la dose et conformément à la
réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
8.
NUMEROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/127/011
EU/1/99/127/012
EU/1/99/127/013
EU/1/99/127/014
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de la première autorisation : 9 mars 2000
Date du dernier renouvellement : 9 mars 2010
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le si
te internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
27
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
IntronA 5
millions d’UI/0,5
mL solution injectable ou pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
millions d’UI d’interféron alfa
-2b
recombinant
produit par une technique d’ADN recombinant à partir de cellules d’
E. coli,
dans 0,5 mL
de solution.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Un flacon de solution injectable ou pour perfusion contient 5
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable ou pour perfusion.
Solution limpide et incolore.
4.
4.1
DONNEES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Hépatite B chronique
adultes atteints d’hépatite
B chronique, possédant des marqueurs de
réplicati
on virale de l’hépatite B (présence d’ADN du virus de l’hépatite
B (ADN-VHB) et de
l’antigène de l’hépatite
B (Ag-HBe)
)
, des alanine aminotransférases (ALAT) élevées et une
inflammation active du foie histologiquement prouvée et/ou une fibrose.
Hépatite C chronique
Traitement des patie
nts
Avant d’initier un traitement par IntronA, il convient de tenir compte des résultats issus des essais
cliniques comparant IntronA avec l’interféron pégylé (voir rub
rique 5.1).
Patients adultes
adultes atteints d’hépatite
C chronique possédant
des transaminases élevées en l’absence de décompensation hépatique et ayant un ARN du virus de
l’hépatite
C (ARN-VHC) positif (voir rubrique 4.4).
La meilleure façon d’utiliser IntronA dans cette indication est de l’associer à la ribavirine.
Enfants de 3 ans et plus et adolescents
IntronA est indiqué, en association avec la ribavirine, pour le traitement des enfants âgés de 3 ans et
IntronA est indiqué dans le traitement des patients
plus et adolescents, atteints d’hépatite
C chronique, non préalablement t
raités, en l’absence de
décompensation hépatique et ayant un ARN-VHC positif.
Au moment de prendre la décision de ne pas différer le traitement à l’âge adulte, il est importa
nt de
tenir compte du fait que le traitement combiné a provoqué des inhibitions de la croissance qui ont
conduit à une réduction de la taille adulte définitive chez certains patients. La décision de traiter doit
être prise au cas par cas (voir rubrique 4.4).
Leucémie à tricholeucocytes
Traitement des patients atteints de leucémie à tricholeucocytes.
28
Leucémie myéloïde chronique
Monothérapie
Traitement des patients adultes atteints de leucémie myéloïde chronique avec chromosome
Philadelphie positif ou translocation bcr/abl positive.
L’expérience clinique montre qu’une réponse majeure/mineure d’ordre hématologique et
cytogénétique est obtenue chez la majorité des patients traités. Une réponse cytogénétique majeure est
% dans la moelle osseuse, alors qu’une réponse
mineure est définie par un taux de cellules Ph+ dans la moelle
34 % mais < 90 %.
Traitement combiné
définie par un taux de cellules leucémiques Ph+ < 34
Il a été démontré que l’association d’interféron alfa
-2b et de cytarabine (Ara-C) administrée pendant
les 12 premiers mois de traitement augmente significativement les taux de réponses cytogénétiques
majeures et prolonge significativement la survie globale à trois ans
monothérapie.
Myélome multiple
comparé à l’
interféron alfa-2b en
Traitement d’en
tretien chez les patients ayant obtenu une rémission objective (plus de 50 % de
r
éduction des protéines du myélome) à la suite d’une chimiothérapie d’induction initiale.
L’expérience clinique actuelle montre que le traitement d’entretien par interféron alf
a-2b prolonge la
phase de plateau ; cependant, les effets sur la survie globale n
’ont pas été démontrés de manière
probante.
Lymphomes folliculaires
Traitement des lymphomes folliculaires de masse tumorale élevée en association à un protocole de
tel qu’un traitement
de type CHOP. La masse tumorale élevée
est définie par la présence de l’un au moins des critères suivants
: masse tumorale volumineuse
(> 7
cm), atteinte d’au moins trois
sites ganglionnaires (chacun > 3 cm), symptômes systémiques
(perte de poids > 10 %, fièvre > 38°C pendant plus de 8 jours, ou sueurs nocturnes), splénomégalie
chimiothé
rapie d’induction appropriée
dépassant l’ombilic, syndrome de compression ou d’obstruction d’un organe majeur, atteinte orbitaire
ou épidurale, épanchements séreux, ou leucémie.
Tumeurs carcinoïdes
Traitement des tumeurs carcinoïdes avec atteinte ganglionnaire ou métastases hépatiques en présence
d’un «
syndrome carcinoïde ».
Mélanome malin
Traitement adjuvant chez des patients dont la rémission a été obtenue par chirurgie, mais considérés
comme à haut risque de rechute systémique, par exemple les patients ayant une atteinte primaire ou
secondaire (clinique ou pathologique) des ganglions lymphatiques.
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de la maladie.
Tout
es
les présentations et tous les dosages ne sont pas adaptés à l’ensemble des indications. La
présentation et le dosage appropriés doivent être choisis.
se manifestent lors du traitement par IntronA, quelle qu’en soit l’indicati
on,
modifier la dose ou interrompre temporairement le traitement jusqu’à ce que les
effets indésirables
diminuent. Si malgré un ajustement adéquat de la dose, une mauvaise tolérance continue à se
manifester ou se répète, ou si la maladie progresse, interrompre le traitement par IntronA. Suivant
Si des effets indésir
ables
l’avis du médecin, le patient pourra s’administrer lui
-
même la dose de traitement d’entretien par voie
sous-cutanée.
29
Hépatite B chronique
La dose recommandée se situe entre 5 et 10 millions
d’UI, administrés par voi
e sous-cutanée trois fois
par semaine (tous les 2 jours) pendant une période de 4 à 6 mois.
La dose administrée doit être réduite de 50 % en cas de survenue de troubles hématologiques
(globules blancs < 1 500/mm
3
, granulocytes < 1 000/mm
3
, plaquettes < 100 000/mm
3
). Le traitement
doit être interrompu en cas de leucopénie sévère (< 1 200/mm
3
), de neutropénie sévère (< 750/mm
3
)
ou de thrombocytopénie sévère (< 70 000/mm
3
).
Chez
tous
les patients, si aucune amélioration des taux d’ADN
-
VHB sérique n’est obser
vée
après 3 à 4 mois de traitement (à la dose maximale tolérée), interrompre le traitement avec IntronA.
Hépatite C chronique
Adultes
IntronA est administré par voie sous-cutanée à la dose de 3 millions
d’UI trois
fois par semaine (tous
les 2 jours) chez les patients adultes, que ce soit en monothérapie ou en association avec la ribavirine.
Enfants âgés de 3 ans et plus et adolescents
IntronA 3 MUI/m
2
est administré par voie sous-cutanée 3 fois par semaine (tous les 2 jours) en
association avec la ribavirine sous forme de gélules ou de solution buvable administrée
quotidiennement par voie orale en deux prises (matin et soir) au moment des repas.
(Se reporter au RCP de la ribavirine en gélule pour la dose de ribavirine en gélules et aux
recommandations en matière de modification de dose pour le traitement combiné. Pour les enfants de
moins de 47 kg ou qui ne peuvent pas avaler de gélules, se reporter au RCP de la ribavirine en
solution buvable.)
Patients rechuteurs (adultes)
IntronA est donné en association avec la ribavirine. Sur la base des résultats des essais cliniques, pour
lesquels des données sont disponibles pour 6 mois de traitement, il est recommandé que les patients
soient traités avec IntronA en association avec la ribavirine pendant 6 mois.
Patients naïfs (adultes)
L’efficacité d’IntronA est renforcée lorsqu’il est administré en as
sociation avec la ribavirine. IntronA
doit être donné seul principalement en cas d’in
tolérance ou de contre-indication à la ribavirine.
- IntronA en association avec la ribavirine
Sur la base des résultats des essais cliniques, pour lesquels des données sont disponibles pour 12 mois
de traitement, il est recommandé que les patients soient traités avec IntronA en association avec la
ribavirine pendant au moins 6 mois.
Le traitement doit être poursuivi pour une autre période de 6 mois (soit un total de 12 mois) chez les
patients qui présentent un ARN-VHC négatif à 6 mois, et avec un génotype viral de type 1 (déterminé
sur un échantillon avant traitement) et une charge virale élevée avant traitement.
D’autres facteurs de mauvais pronostic (âge
> 40 ans, sexe masculin, fibrose septale) doivent être pris
en compte en vue de prolonger le traite
ment jusqu’à
12 mois.
Au cours des essais
cliniques, les patients qui n’avaient
pas eu une réponse virologique après 6 mois
de traitement (ARN-VHC en-dessous de la limite inférieure de détection) ne sont pas devenus des
répondeurs avec une réponse virologique prolongée (ARN-VHC en-dessous de la limite inférieure de
détection six mois
- IntronA seul
après l’arrêt du traitement).
La durée optimale de traitement avec IntronA seul n’est pas encore complètement établie, mais un
traitement compris entre 12 et 18 mois est recommandé.
30
Il est recommandé que les patients soient traités avec IntronA seul pendant au moins 3 à 4 mois, puis
que le taux d’ARN
-VHC soit déterminé. Le traitement doit être poursuivi chez les patients qui
présentent un ARN-VHC négatif.
Patients naïfs (enfants et adolescents)
La sécurité et l’efficacité d’IntronA en asso
ciation avec la ribavirine a été étudiée chez les enfants et
adolescents non préalablement traités pour leur hépatite C chronique.
Durée de traitement chez les enfants et les adolescents
Génotype 1 : La durée recommandée de traitement est de 1 an. Les pat
ients
réponse virologique à la 12
ème
qui n’ont pas eu de
semaine de traitement ont peu de chance de devenir des
répondeurs avec une réponse virologique prolongée (valeur prédictive négative 96 %). Il est
donc recommandé d’interrompre le traitement des enfa
nts et des adolescents recevant
l’association IntronA/ribavirine si la diminution de l’ARN
-VHC à la 12
ème
semaine est < 2 log
10
par rapport à la valeur d’avant traitement ou si l’ARN
-VHC est détectable à la 24
ème
semaine de
traitement.
Génotype 2/3 : La durée recommandée de traitement est de 24 semaines.
Leucémie à tricholeucocytes
La dose recommandée est de 2 millions
d’UI/m² administrée par voie sous
-cutanée trois fois par
semaine (tous les 2 jours) chez les patients splénectomisés ou non. Chez la majorité des patients
atteints de leucémie à tricholeucocytes, la normalisation d’un ou de plusieurs paramètres
hématologiques survient au cours du premier ou deuxième mois de traitement avec IntronA.
L’amélioration des
3 paramètres hématologiques (nombre de granulocytes, de plaquettes et taux
d’hémoglobine) peut requérir une période de six
mois ou plus. Ce schéma thérapeutique doit être
maintenu à moins que la maladie ne progresse r
apidement ou qu’une intolérance sévère ne se
manifeste.
Leucémie myéloïde chronique
La dose recommandée d’IntronA est de
4 à 5 millions
d’UI/m² administrée quotidiennement par voie
sous-
cutanée. Certains patients ont retiré un bénéfice d’un traitement ave
c IntronA 5 millions
d’UI/m²
administré quotidiennement par voie sous-cutanée en association avec la cytarabine (Ara-C) 20 mg/m²
administrée quotidiennement par voie sous-cutanée 10
jours par mois (jusqu’à une dose maximale
quotidienne de 40 mg). Lorsque le nombre de globules blancs est contrôlé, administrer la dose
maximale tolérée d’
IntronA (4 à 5 millions
d’UI/m² quotidiennement) afin de maintenir une rémission
hématologique.
Le traitement avec IntronA doit être interrompu après 8 à 12 semaines de traitement si une rémission
hématologique partielle ou une cytoréduction cliniquement
Myélome multiple
significative n’a pas au moins été obtenue.
Traitement d’
entretien
Les patients se trouvant en phase de plateau (réduction supérieure à 50 % des protéines du myélome)
d’induction peuvent être traités par i
nterféron alfa-2b en
monothérapie, par voie sous-cutanée, à une dose de 3 millions
d’UI/m² trois
fois par semaine (tous
les 2 jours).
Lymphomes folliculaires
Associé à la chi
miothérapie,
de 5 millions
après la chimiothérapie initiale
l’interféron alfa
-2b peut être administré par voie sous-cutanée à une dose
d’UI trois
fois par semaine (tous les 2 jours) pendant 18 mois. Une chimiothérapie de
type CHOP e
st recommandée, l’expérience clinique est cependant limit
ée au CHVP (association du
cyclophosphamide, de la doxorubicine, du téniposide et de la prednisolone).
31
Tumeurs carcinoïdes
La dose usuelle est de 5 millions
d’UI (3
à 9 millions
d’UI), administrée par voie sous
-cutanée
d’UI. Le traitement doit être interrompu de façon
trois fois par semaine (tous les deux jours). Les patients avec une pathologie évoluée peuvent
nécessiter une dose quotidienne de 5 millions
traitement par interféron alfa-2b.
Mélanome malin
En
traitement d’induction,
de 20 millions
2
transitoire avant et après la chirurgie. Le traitement peut continuer tant que le patient répond au
l’in
terféron alfa-2b est administré par voie intraveineuse à la dose
d’UI/m
par jour pendant cinq jours par semaine sur une période de 4 semaines ; la
dose calculé
e d’interféron alfa
-2b est ajoutée dans une solution injectable de chlorure de sodium
à 9 mg/mL (0,9 %) et administrée en perfusion de 20 minutes (voir rubrique 6.6). En traitement
d’entretien, la dose recommandée est de
10 millions
d’UI/m
2
administrée par voie sous-cutanée,
trois jours par semaine (tous les deux jours) pendant 48 semaines.
En cas d’apparition d’
effets indésirables sévères pendant le traitement par interféron alfa-2b,
particulièrement si les granulocytes diminuent à un taux inférieur à 500/mm
3
ou si les alanine
aminotransférases/aspartate aminotransférases (ALAT/ASAT) dépassent le seuil de 5 fois la limite
supérieure de la normale, interrompre temporairement le traitement jusqu’à la disparition de l’
effet
indésirable. Le traitement par interféron alfa-2b doit être repris à 50 % de la dose antérieure. Si
l’intolérance
pe
rsiste après l’ajustement des doses ou si les granulocytes diminuent à un taux inférieur
à 250/mm
3
ou si les ALAT/ASAT dépassent 10 fois la limite supérieure de la normale, interrompre le
traitement par interféron alfa-2b.
Bien que la dose optimale (minimale) pour obtenir un bénéfice clinique maximal ne soit pas encore
connue, les patients doivent être traités à la dose recommandée, en réduisant les doses en fonction de
la tolérance comme décrit ci-dessus.
IntronA peut être administré en utilisant des seringues à usage unique en verre ou en plastique.
4.3
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique
6.1.
Antécédent
s d’affection cardiaque sévère
préexistante, ex : insuffisance cardiaque congestive
non contrôlée, infarctus du myocarde récent, troubles du rythme sévères.
Insuffisance rénale ou hépatique sévère, y compris les troubles causés par des métastases.
Epilepsie et/ou atteinte des fonctions du système nerveux central (SNC) (voir rubrique 4.4).
Hépatite chronique avec cirrhose hépatique décompensée.
Hépatite chronique chez des patients en cours de traitement ou ayant été traités récemment par
des agents imm
unosuppresseurs,
immunodéprimés.
à l’exception d’une corticothérapie de courte durée.
Hépatite auto-immune ; ou antécédents de maladie auto-immune ; patients transplantés
Troubles thyroïdiens préexistants sauf s’ils sont contrôlés par des traitements c
onventionnels.
Association d'IntronA avec la telbivudine.
Enfants et adolescents
-
Présence ou antécédents de troubles psychiatriques sévères, particulièrement dépression sévère,
idées suicidaires ou tentative de suicide.
Traitement combiné avec la ribavirine
Se reporter également au RCP de la ribavirine si IntronA est administré en association avec la
ribavirine chez les patients atteints d’hépatite
C chronique.
32
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Système nerveux central (SNC) et troubles psychiatriques
Des effets sévères sur le SNC, principalement dépression, idées suicidaires et tentative de suicide ont
été observés chez certains patients traités par IntronA, pendant le traitement mais également après
l’arrêt, et dans ce cas princip
alement pendant les 6
mois ayant suivi l’arrêt. Des idées suicidaires ou
tentatives de suicide survenant au cours du traitement par IntronA en association avec la ribavirine et
lors du suivi de 6 mois après traitement ont été rapportées plus fréquemment chez les enfants et
adolescents que chez les adultes (2,4 %
versus
1 %). Comme chez les adultes, les enfants et
adolescents ont présenté d’autres
effets
indésirables d’ordre psychiatrique, tels que dépression,
instabilité émotionnelle et somnolence.
D’autres
effets sur le SNC comprenant comportement agressif
(parfois dirigé contre autrui
comme des idées d’homicide
), troubles bipolaires, manie
,
confusion et
autres altérations de l’état mental ont été observés avec l’interféron alpha. L’apparition de tout signe
ou symptôme de troubles psychiatriques doit être attentivement surveillée chez les patients. Si de tels
symptômes apparaissent, le médecin prescripteur doit garder à l’esprit la sévérité potentielle de ces
effets indésirables et doit évaluer la nécessité
d’une prise en charge thérapeutique appropriée. Si les
symptômes psychiatriques p
ersistent ou s’aggravent, ou si des idées suicidaires
ou
d’homicide
sont
identifiées, il est recommandé d’interrompre le traitement par IntronA, et de suivre le patient, avec
une prise en charge psychiatrique appropriée.
Patients présentant ou ayant des antécédents de troubles psychiatriques sévères :
Si le traitement par interféron alfa-2b est jugé nécessaire chez des patients adultes présentant ou ayant
des antécédents de t
roubles
psychiatriques sévères, il ne doit être initié qu’après s’être assuré d’u
n
diagnostic individualisé approprié
et de l’existence d’un suivi thérapeutique de l’état psychiatrique.
L’utilisation de l’interféron alfa
-2b chez les enfants et adolescents présentant ou ayant des
-
antécédents de troubles psychiatriques sévères est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Patients utilisant des substances ou ayant un usage abusif de substances :
Les patients infectés par le VHC ayant une dépendance à certaines substances (alcool, cannabis, etc)
ont un risque accru de développer des troubles psychiatriques ou d'aggraver des troubles
psychiatriques préexistants lorsqu'ils sont traités par interféron alpha. Si un traitement par interféron
alpha s'avère nécessaire chez ces patients, la présence de co-morbidités psychiatriques et l'usage
potentiel d'autres substances doivent être attentivement évalués et pris en charge de façon adéquate
avant d'initier le traitement. Si nécessaire, une approche multidisciplinaire incluant une personne
spécialisée dans la prise en charge des troubles psychiatriques ou un spécialiste de la dépendance doit
être envisagée pour évaluer, traiter et suivre le patient. Les patients doivent être étroitement suivis au
cours du traitement et même après son arrêt. Une prise en charge précoce est recommandée en cas de
réapparition ou de développement de troubles psychiatriques et d'usage de substance.
Enfants et adolescents : Croissance et développement (hépatite C chronique)
Chez des patients âgés de 3 à 17
ans ayant reçu jusqu’à
48 semaines de traitement combiné par
interféron
(pégylé ou non)/ribavirine, la perte de poids et l’inhibition de la croissance étaient
fréquents (voir rubriques 4.8 et 5.1). Les données à plus long terme disponibles chez les enfants ayant
reçu le traitement combiné par interféron non pégylé/ribavirine ont montré également un retard
substantiel de croissance (diminution > 15 percentiles du percentile de la taille par rapport à la valeur
de base) chez 21 % des enfants (n=20) bien que le traitement ait été arrêté depuis plus de 5 ans. La
taille adulte définitive était disponible pour 14 de ces enfants et a montré que 12
d’entre
-eux
continuaient à présenter une diminution du percentile de la taille > 15 percentiles, 10 à 12 ans après la
fin du traitement.
enf
Evaluation au cas par cas du rapport bénéfices/risque
s chez l’ ant
Le bénéfice attendu du traitement doit être attentivement évalué au regard des données de sécurité
issues des essais cliniques réalisées chez les enfants et les adolescents (voir rubriques 4.8 et 5.1).
-
Il est important de garder à l’esprit
que le traitement combiné a provoqué des inhibitions de la
croissance qui ont conduit à une réduction de la taille adulte définitive chez certains patients.
33
-
Ce risque doit être évalué
au regard des caractéristiques de la maladie de l’enfant,
telles que les
signes de progression de la maladie (notamment la fibrose), des co-morbidités qui pourraient
affecter négativement la progression de la maladie (comme la co-infection par le VIH) ainsi
que des facteurs pronostiques de réponse (génotype du VHC et charge virale).
Dans la mesure du possible, l’enfant doit être traité après le pic de croissance pubertaire afin de
réduire le risque d’inhibition de la croissance. Il n’y a pas de do
nnées concernant les effets à long
terme sur la maturation sexuelle.
Réactions d
’
hypersensibilité
Des réactions aiguës d’hypersensibilité (tels urticaire,
angio-
œdème
, bronchoconstriction,
anaphylaxie) à l’interféron alfa
-2b ont été rarement observées lor
s d’un traitement avec IntronA.
Si
une telle réaction survient, interrompre le traitement et instaurer un traitement approprié. Des rashs
transitoires ne nécessitent pas l’interruption du traitement.
Expériences
d’ f
indésirables comprenant un allongement des tests de la coagulation et des
ef ets
anomalies hépatiques
Des effets indésirables modérés à sévères peuvent imposer une modification du schéma de dose du
patient
ou,
dans certains cas, l’interruption du traitement par IntronA
. IntronA augmente le risque de
décompensation hépatique et de décès chez les patients présentant une cirrhose.
Il faut interrompre le traitement par IntronA chez les patients atteints d’hépatite chronique qui
développent un allongement des tests de la coagulation, ce qui pourrait indiquer une décompensation
hépatique.
Tout patient développant des anomalies de la
fonction hépatique lors d’un traitement par IntronA doit
être suivi attentivement et le traitement doit être arrêté si les signes et les symptômes progressent.
Les enzymes hépatiques et la fonction hépatique doivent être étroitement surveillées chez les patients
cirrhotiques.
Hypotension
Une hypotension artérielle peut survenir pendant le traitement par IntronA ou
jusqu’à deux
jours
après son arrêt et peut requérir un traitement symptomatique.
Besoin d’une hydratation adéquate
Une hydratation adéquate d
oit être maintenue chez les patients traités par IntronA étant donné qu’une
hypotension liée à une déplétion hydrique a été observée chez certains patients. Une réhydratation de
compensation peut s’avérer nécessaire.
Fièvre
Bien que la fièvre puisse être associée au syndrome pseudo-
grippal rapporté communément lors
traitement par interféron, les autres causes de fièvres persistantes doivent être écartées.
d’un
f
Patients attein
ts d’une af ection
obstructive
),
médicale débilitante
atteints d’une affection médicale débilitante
,
IntronA doit être utilisé avec précaution chez les patients
tels que ceux ayant des antécédents de maladies pulmonaires (ex : pathologie pulmonaire chronique
ou un diabète mal équilibré avec risque d’acidocétose. Des précautions doivent
également être observées chez les patients présentant des troubles de la coagulation (ex :
thrombophlébite, embolie pulmonaire) ou une insuffisance médullaire sévère.
Affections pulmonaires
Des infiltrats pulmonaires, des pneumopathies inflammatoires et des pneumonies, pouvant
occasionnellement être fatals, ont été rarement observés chez des patients traités par interféron alpha,
y compris ceux traités par IntronA. L’étiologie n’a pas été déterminée. Ces symptômes ont été
rapportés plus fréquemment lorsque le shosaikoto, une plante médicinale chinoise, est administré en
même temps que l’interféron alpha (voir rubrique
4.5). Tout patient développant une fièvre, une toux,
une dyspnée ou tout autre symptôme respiratoire, doit subir une radiographie pulmonaire. Si la
34
radiographie pulmonaire montre des infiltrats pulmonaires ou en cas de troubles de la fonction
pulmonaire, le patient doit être suivi de près et si nécessaire, interrompre le traitement par interféron
alpha. Bien que ceci ait été rapporté plus souv
ent chez des
pour une patho
logie oncologique.
patients atteints d’hépatite chronique
C
traités par interféron alpha, ceci a également été rapporté chez des patients traités par interféron alpha
Un arrêt rapide de l’administration d’interféron alpha et un
traitement par corticostéroïdes semble permettre une résolution des effets indésirables pulmonaires.
Effets indésirables oculaires
Des effets indésirables oculaires (voir rubrique 4.8) comprenant des hémorragies rétiniennes, des
nodules cotonneux, un décollement séreux de la rétine,
et des occlusions de l’artère ou de la veine
rétinienne ont été rarement rapportés après traitement par les interférons alpha. Tous les patients doivent
faire l’objet d’un examen ophtalmologique avant le traitement. Tout patient
se plaignant de troubles de
l’acuité visuelle ou du champ visuel, ou se plaignant d’autres symptômes ophtalmologiques lors du
traitement par IntronA, doit rapidement faire l’objet d’un examen ophtalmologique complet. Des
examens ophtalmologiques périodiques pendant le traitement par IntronA sont recommandés,
particulièrement chez les patients ayant des pathologies pouvant être associées à des rétinopathies telles
que le diabèt
e ou l’hypertension. Un arrêt du traitement par IntronA doit être envisagé chez l
es patients
développant des troubles ophtalmologiques nouveaux ou lors d’aggravation de troubles préexistants.
Confusion, coma et encéphalopathie
Des états plus significatifs
de confusion et de coma, comprenant des cas d’encéphalopathie, ont été
observés chez certains patients, généralement âgés, traités à des doses élevées. Bien que ces effets
soient généralement réversibles, chez certains patients il a fallu jusqu’à trois
semaines pour arriver à
un rétablissement complet. Des crises d’épilepsie sont surv
enues très rarement avec de fortes doses
d’IntronA.
Patients avec antécédents d’anomalies de la f
onction cardiaque
Les patients adultes ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive, d’infarctus du
myocarde et/ou ayant souffert ou souffrant de troubles du rythme cardiaque, et recevant un traitement
par IntronA doivent être étroitement surveillés. Il est recommandé que ces patients ayant des
antécédents de troubles cardiaques et/ou étant à un stade cancéreux avancé aient des
électrocardiogrammes avant et pendant le traitement. Les arythmies cardiaques (principalement
supraventriculaires) répondent habituellement bien au traitement conventionnel mais peuvent
nécessite
r l’interruption du traitement par IntronA.
Il n’y a pas de données chez les enfa
nts et
adolescents ayant des antécédents de maladie cardiaque.
Hypertriglycéridémie
Des hypertriglycéridémies et des aggravations de celles-ci, parfois sévères, ont été observées. Une
surveillance du taux de lipides est donc recommandée.
Patients avec psoriasis et sarcoïdose
En raison de la survenue de cas
d’exacerbation
de psoriasis et de sarcoïdose préexistants sous
interféron alpha, IntronA ne doit être utilisé chez les patients atteints de psoriasis ou de sarcoïdose
que si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru.
Rejet de greffe de rein et de foie
Des données préliminaires indiquent que le traitement par interféron alfa peut être associé à une
augmentation du taux de rejet de greffe de rein. Le rejet de greffe de foie a également été rapporté.
Auto-anticorps et maladies auto-immunes
Le développement d’auto
-anticorps et de maladies auto-immunes a été rapporté pendant le traitement
avec les interférons alpha. Le risque peut être augmenté chez les patients prédisposés au
développement de maladies auto-immunes. Les patients présentant des signes ou symptômes
évocateurs d’une maladie
auto-immune doivent être évalués avec attention et le rapport bénéfice-
risque de poursuivre le traitement par interféron doit être reconsidéré (voir aussi rubrique 4.4
Hépatite
C chronique, Monothérapie (d’anomalies thyroïdiennes) et rubrique
4.8).
35
Des cas de syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) ont été rapportés chez des patients atteints
d’hépatite C chronique traités par interféron. Ce syndrome est une affection
granulomateuse
inflammatoire touchant les yeux, le système auditif, les méninges et la peau. Si l’on suspecte un
syndrome de VKH, le traitement antiviral doit être arrêté et un traitement corticoïde envisagé (voir
rubrique 4.8).
Chimiothérapie associée
L
’administration d’IntronA en association avec
d’autres agents de chimiothérapie (ex
: Ara-C,
cyclophosphamide, doxorubicine, téniposide) peut entraîner une augmentation du risque de toxicité
associé au traitement (en intensité et en durée), pouvant mettre en jeu le pronostic vital ou conduire au
décès. Les effets indésirables pouvant mettre en jeu le pronostic vital ou conduire au décès les plus
fréquemment rapportés sont mucite, diarrhée, neutropénie, insuffisance rénale, trouble électrolytique.
un ajustement précis des doses d’IntronA et des
agents chimiothérapeutiques associés est nécessaire (voir rubrique 4.5).
Lorsqu’Intr
onA est utilisé
avec l’hydroxyurée, la fréquence et la sévérité des vascularites
cutanées peuvent être augmentées.
Hépatite C chronique
Traitement combiné avec la ribavirine
Se reporter également au RCP de la ribavirine si IntronA est administré en association avec la
En raison
du risque de potentialisation de toxicité,
ribavirine chez les patients atteints d’hépatite
C chronique.
les patients ayant participé aux études réalisées dans l’hépatite C chronique ont eu une biopsie
du foie avant l’inclusion, mais dans certains cas (
ex : patients de génotype 2 et 3), le traitement peut
être envisagé sans confirmation histologique. Avant d
’initier le traitement, les recommandations
actuelles relatives à la prise en charge de l’hépatite
C chronique devront être consultées pour savoir si
une biopsie est nécessaire.
Monothérapie
Il a été observé, peu fréquemment, chez des patients adultes traités par IntronA pour une hépatite C
Tous
chronique, le développement d’anomalies thyroïdiennes à type d’hypo
-
ou d’hyperthyroïdie. Lors des
essais cliniques avec administration d’
IntronA, au total 2,8 % des patients ont développé des
anomalies thyroïdiennes. Ces anomalies ont pu être contrôlées par les traitements conventionnels
utilisés lors d’une dysthyroïdie. Le mécanisme d’action par lequel IntronA peut modifier la fonction
thy
roïdienne est inconnu. Avant d’entamer un traitement par IntronA pour une hépatit
e C chronique,
effectuer un dosage de la thyréostimuline (TSH). Toute anomalie thyroïdienne détectée à ce moment
doit être traitée par un traitement conventionnel. Le traitement par IntronA ne sera instauré que si le
taux de TSH peut être maintenu à des valeurs normales par ce traitement
. Lors
d’un traitement par
IntronA, dans le cas où un patient développerait des symptômes é
vocateurs d’une dysthyroïdie,
déterminer les taux de
TSH. En présence d’un dysfonctionnement thyroïdien
, le traitement par
IntronA peut être poursuivi si les taux de TSH peuvent être médicalement maintenus dans la normale.
Les dysthyroïdies apparues en cours de traitement par IntronA n’ont pas été réversibles à l’arrêt du
traitement (voir également Suivi complémentaire spécifique de la thyroïde chez l'enfant et
l'adolescent
).
Suivi complémentaire spécif
ique de la thyroïde chez l’enf et l’adolescent
ant
Approximativement 12 % des enfants traités par le traitement combiné interféron alfa-2b et ribavirine
ont présenté un taux de thyréostimuline (thyroïd stimulating hormone
–
TSH) élevé. Une diminution
transitoire en-dessous de la limite normale inférieure a été observée chez 4 % des enfants. Avant
l’initiation d
u traitement par IntronA, les taux de TSH doivent être évalués et toute anomalie de la
fonction thyroïdienne détectée à ce moment doit être traitée par un traitement conventionnel. Le
traitement par IntronA peut être instauré si les taux de TSH peuvent être maintenus dans les valeurs
normales par ce traitement. Des dysthyroïdies ont été observées en cours de traitement par interféron
alfa-2b et ribavirine. Si des anomalies de la fonction thyroïdienne sont détectées, la fonction
thyroïdienne du patient doit être évaluée et traitée de façon cliniquement appropriée. Les enfants et les
adolescents doivent être suivis tous les 3 mois afin de rechercher tout dysfonctionnement thyroïdien
(ex : TSH).
36
Co-infection VHC/VIH
Les patients co-infectés avec le VIH et recevant un Traitement Anti-Rétroviral Hautement Actif
(HAART) peuvent présenter un risque plus élevé de développer une acidose lactique. Des précautions
doivent être prises lorsque la bithérapie IntronA + ribavirine est associée à un traitement HAART (se
reporter au RCP de la ribavirine). Les patients traités par IntronA en association avec la ribavirine et
par la zidovudine peuvent présenter un risque augmenté de développer une anémie.
Les patients co-infectés présentant une cirrhose avancée et recevant un traitement HAART peuvent
présenter un risque plus élevé de décompensation hépatique et de décès. Associer un traitement par
interféron alpha seul ou en bithérapie avec la ribavirine peut augmenter le risque chez cette catégorie
de patients.
Co-infection VHC/VHB
Des cas de réactivation de l’hépatite B (
dont certains avec des conséquences sévères) ont été rapportés
chez des patients co-infectés par les virus de
l’
hépatite B et C et traités par interféron. La fréquence
d’une telle réactivation
apparaît comme étant faible.
Un
dépistage de l’hépatite B doit être
réalisé chez tous les patients avant
l’initiation
du traitement de
l’hépatite C par i
nterféron ; les patients co-infectés par les virus de
l’
hépatite B et C doivent être
ensuite surveillés et pris en charge conformément aux recommandations cliniques en vigueur.
Affections dentaires et parodontales
Des affections dentaires et parodontales, qui peuvent entraîner un déchaussement dentaire, ont été
rapportées chez des patients recevant un traitement par IntronA en association avec la ribavirine. De
plus, lors d’un traitement à long terme p
ar IntronA en association avec la ribavirine, une sécheresse
buccale pourrait avoir un effet néfaste sur la dentition et la muqueuse buccale. Les patients doivent se
brosser soigneusement les dents deux fois par jour et avoir des consultations dentaires régulières. De
plus, certains patients peuvent présenter des vomissements. Dans ce cas, il doit leur être conseillé de
se rincer soigneusement la bouche après.
Tests de laboratoire
Des tests hématologiques et biochimiques standards sanguins (numération formule sanguine,
plaquettes, électrolytes, enzymes hépatiques, protéines sériques, bilirubine sérique et créatinine
sérique) doivent être réalisés chez tous les patients avant et périodiquement durant tout traitement
systémique par IntronA.
Durant le traitement pour hépatite chronique B ou C, la périodicité recommandée des tests est la
mois jusqu’à la fin du traitement.
Si lors du
traitement par IntronA, une élévation du taux d’ALAT dépasse ou est ég
ale à 2 fois sa valeur normale,
le traitement par IntronA pourra être poursuivi à moins que les signes et symptômes d’une
insuffisance hépatique ne soient observés. Lors d’une élévation du taux d’ALAT, les tests hépatiques
suivants doivent être effectués à deux
semaines d’intervalle
: ALAT, taux de prothrombine,
phosphatases alcalines, albumine et bilirubine.
Chez les patients traités pour un mélanome malin, les tests de la fonction hépatique et la numération
formule sanguine (NFS) doivent être effectués une fois par
semaine pendant la phase d’induction
du
traitement et mensuellement pendant la phase de maintenance du traitement.
Effet sur la fertilité
suivante : semaines 1, 2, 4, 8, 12 et 16 puis tous les deux
L’interféron peut
perturber la fertilité (voir rubriques 4.6 et 5.3).
Information importante sur certain
s
essentiellement « sans sodium ».
Traçabilité
excipients d’IntronA
c’est
-à-dire
qu’il est
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par 0,5 mL
,
37
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
Les narcotiques, hypnotiques et sédatifs doivent être administrés avec précaution
utilisés de façon concomitante avec IntronA.
lorsqu’ils sont
Les interactions entre IntronA et les autres médicaments n’ont pas été complètement évaluées. Des
précautions doivent être prises lors de l’administration d’IntronA en associ
ation avec
d’autres agents
potentiellement myélosuppresseurs.
Les interférons
xant
hines
peuvent affecter le métabolisme oxydatif. Il faut envisager cet effet lors d’un
traitement concomitant avec des médicaments métabolisés par cette voie, tels les dérivés des
théophylline ou aminophylline. Lors d’un traitement concomitant avec des
dérivés des
xanthines, les taux sériques de théophylline doivent être contrôlés et la dose adaptée si nécessaire.
Des infiltrats pulmonaires, des pneumopathies inflammatoires et des pneumonies, pouvant
occasionnellement être fatals, ont été rarement observés chez des patients traités par interféron alpha,
y compris ceux traités par IntronA. L’étiologie n’a pas été déterminée. Ces symptômes ont été
rapportés plus fréquemment lorsque le shosaikoto, une plante médicinale chinoise, est administré en
même temps
que l’interféron alpha (voir rubrique
4.4).
L’administration d’IntronA en association avec d’autres agents de chimiothérapie (ex
: Ara-C,
cyclophosphamide, doxorubicine, téniposide) peut entraîner une augmentation du risque de toxicité
(en intensité et en durée) (voir rubrique 4.4).
Se reporter également au RCP de la ribavirine si IntronA est administré en association avec la
ribavirine chez les patients atteints d’hépatite
C chronique.
Un essai clinique évaluant l'association de la telbivudine, 600 mg par jour, avec l'interféron pégylé
alfa-2a, 180 microgrammes une fois par semaine en administration sous-cutanée, montre que cette
association s'accompagne d'une augmentation du risque de survenue de neuropathie périphérique. Le
mécanisme à l'origine de ces évènements n'est pas connu (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5 du RCP de la
telbivudine). De plus, la tolérance et l'efficacité de la telbivudine en association avec les interférons
dans le traitement de l'hépatite B chronique n'ont pas été établies. Par conséquent, l'association
d'IntronA avec la telbivudine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge d’avoir des enfants/contrac
eption chez les hommes et les femmes
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement. Des
concentrations sériques diminuées en estradiol et progestérone ont été rapportées chez des femmes
traitées avec un interféron leucocytaire humain.
IntronA doit être utilisé avec précaution chez les hommes fertiles.
Traitement combiné avec la ribavirine
La ribavirine administrée au cours de la grossesse provoque de sérieuses déficiences sur l’enfant à
naître. Toutes les
précautions doivent être prises afin d’éviter la survenue d’une grossesse chez
les
patientes ou chez les partenaires de patients masculins traités par IntronA en association avec la
ribavirine. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la
durée du traitement et pendant les 4 mois qui suivent son arrêt. Les patients de sexe masculin ou leurs
38
partenaires féminines doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement
et pendant les 7 mois qui suivent son arrêt (se reporter au RCP de la ribavirine).
Grossesse
n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’utilisation de l’interféron alfa
-2b
chez la femme enceinte. Des
études effectuées chez l’animal ont mis en évidence u
ne toxicité sur la
reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en cli
nique n’est pas connu. IntronA ne doit être
administré pendant la grossesse que si le bénéfice attendu pour la mère justifie le risque potentiel pour
Il
le fœtus.
Traitement combiné avec la ribavirine
La ribavirine est contre-indiquée chez les patientes enceintes.
Allaitement
On ignore si les composants de ce médicament sont excrétés dans le lait maternel. En raison du risque
potentiel
d’effets indésirables chez le nourrisson, l’a
llaitement doit
être interrompu avant l’initiation
du traitement.
4.7
Effets s
ur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les patients doivent être avertis qu’ils peuvent présenter fatigue, somnolence, ou confusion pendant le
traite
ment par IntronA, et par conséquent il est recommandé qu’ils évitent de conduire ou d’utiliser
des machines.
4.8
Effets indésirables
Se reporter au RCP de la ribavirine pour les effets indésirables propres à la ribavirine si IntronA est
administré en ass
ociation avec la ribavirine chez les
patients atteints d’hépatite
C chronique.
Lors des essais cliniques conduits dans de nombreuses indications et sur un intervalle de doses très
large (de 6 MUI/m²/semaine pour la leucémie à tricholeucocytes à 100 MUI/m²/semaine pour le
mélanome), les effets indésirables les plus couramment rapportés étaient la fièvre, la fatigue, les
céphalées et les myalgies. La fièvre et la fatigue étaient fréquemment réversibles dans les 72 heures
suivant l’interruption ou l’arrêt du
traitement.
Adultes
Dans les essais cliniques conduits dans la population atte
inte d’hépatite
C, les patients étaient traités
par IntronA seul ou en association avec la ribavirine pendant un an. Tous les patients dans ces essais
recevaient 3
MUI d’IntronA
trois fois par semaine. La fréquence des effets indésirables (liés au
traitement) rapportés au cours des essais cliniques réalisés chez le patient naïf traité pendant un an est
présentée dans le
Tableau 1
. La sévérité était généralement faible à modérée. Les effets indésirables
sont basés sur l’expérience issue des essais cliniques et sur l’expérience
post-commercialisation. Au sein des classes de
systèmes d’organes, les
effets indésirables sont listés
par type de fréquence en définissant les catégories suivantes : très fréquent (
1/10) ; fréquent
(
1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (
1/1 000 à < 1/100) ; rare (
1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare
(< 1/10 000) ; fréquence indéterminée. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables
sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
décrits dans le
Tableau 1
39
Tableau 1
Effets indésirables rapportés lors des essais cliniques ou après la mise sur le marché
d’IntronA seul ou en association avec la ribavirine
Classe de s
ystèmes d’organes
Effets indésirables
Infections et infestations
Très fréquent :
Fréquent :
Peu fréquent :
Rare :
Fréquence indéterminée :
Affections hématologiques et du
système lymphatique
Très fréquent :
Fréquent :
Très rare :
Fréquence indéterminée :
Affections du système immunitaire
Très rare :
Fréquence indéterminée :
§
Pharyngite*, infection virale*
Bronchite, sinusite,
herpes simplex
(résistance), rhinite
Infection bactérienne
Pneumonie
§
, sepsis
Réact
ivation de l’hépatite B
VHC/VHB
chez les patients co
-infectés
Leucopénie
Thrombocytopénie, lymphadénopathie, lymphopénie
Aplasie médullaire
Erythroblastopénie, purpura thrombopénique idiopathique,
purpura thrombocytopénique thrombotique
Sarcoïdose, exacerbation de sarcoïdose
Lupus érythémateux disséminé, vascularite, polyarthrite
rhumatoïde (nouvelle ou aggravée), syndrome de
d’hypersensibilité aiguë
incluant urticaire, angio-
œdème, bronchoconstric
tion,
anaphylaxie
§
Vogt-Koyanagi-Harada
§
, réact
ions
Affections endocriniennes
Fréquent :
Très rare :
Troubles du métabolisme et de la
nutrition
Très fréquent :
Fréquent :
Très rare :
Affections psychiatriques
§
Très fréquent :
Fréquent :
Rare :
Très rare :
Fréquence indéterminée :
Hypothyroïdie
§
, hyperthyroïdie
§
Diabète, aggravation du diabète
Anorexie
Hypocalcémie, déshydratation, hyperuricémie, soif
Hyperglycémie, hypertriglycéridémie
§
, augmentation de
l’appétit
Dépression, insomnie, anxiété, instabilité émotionnelle*,
agitation, nervosité
Confusion, trouble du sommeil, baisse de la libido
Idées suicidaires
Suicide, tentatives de suicide, comportement agressif
(parfois dirigé contre autrui), psychoses dont hallucinations
Idéation d’homicide, altération de l’état mental
§
, manie,
troubles bipolaires
§
Affections du système nerveux
Très fréquent :
Fréquent :
Peu fréquent :
Très rare :
Fréquence indéterminée :
Etourdissement, céphalée, concentration altérée, sécheresse
buccale
Tremblements, paresthésie, hypoesthésie, migraine,
bouffées vasomotrices, somnolence, perversion du goût
Neuropathie périphérique
Hémorragie vasculaire cérébrale, ischémie vasculaire
cérébrale, convulsions, conscience altérée, encéphalopathie
Mononeuropathies, coma
§
40
Affections oculaires
Très fréquent :
Fréquent :
Rare :
Vision trouble
Conjonctivite, vision anormale, troubles des glandes
lacrymales, douleur oculaire
(incluant œdème
maculaire), occlusions de l’artère ou de la veine rétinienne
§
,
névrite optique, œdème de la papille, perte d’acuité visuelle
ou de champ visuel, nodules cotonneux
§
Décollement séreux de la rétine
Vertige, acouphène
Hémorragies rétiniennes
§
, réti
nopathies
Fréquence indéterminée :
Affections de l’oreille et du lab
yrinthe
Fréquent :
Très rare :
Perte de l’audition, trouble de l’audition
Palpitation, tachycardie
Péricardite
Cardiomyopathie
Infarctus du myocarde, ischémie cardiaque
Insuffisance cardiaque congestive, épanchement
péricardique, arythmie
Affections cardiaques
Fréquent :
Peu fréquent :
Rare :
Très rare :
Fréquence indéterminée :
Affections vasculaires
Fréquent :
Très rare :
Affections respiratoires, thoraciques et
médiastinales
Très fréquent :
Fréquent :
Très rare :
Fréquence indéterminée :
Hypertension
Ischémie périphérique, hypotension
§
Dyspnée*, toux*
Epistaxis, trouble respiratoire, congestion nasale,
rhinorrhée, toux non productive
Infiltrats pulmonaires
§
, pneumopathie inflammatoire
§
Fibrose pulmonaire, hypertension artérielle pulmonaire
#
Nausées/vomissement, douleur abdominale, diarrhée,
stomatite, dyspepsie
Stomatite ulcéreuse, douleur dans la partie supérieure droite
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :
Fréquent :
Très rare :
Fréquence indéterminée :
de l’a
bdomen, glossite, gingivite, constipation, selles molles
Pancréatite, colite ischémique, colite ulcéreuse, saignement
des gencives
Affection parodontale NAS, affection dentaire NAS
§
,
pigmentation de la langue
Affections hépatobiliaires
Fréquent :
Très rare :
Affections de la peau et du tissu
sous-cutané
Très fréquent :
Fréquent :
Très rare :
Hépatomégalie
Hépatotoxicité (même fatale)
Alopécie, prurit*, peau sèche*, rash*, sudation augmentée
Psoriasis (nouveau ou aggravé)
§
, rash maculo-papulaire,
rash érythémateux, eczéma, érythème, affections cutanées
Syndrome de Stevens Johnson, nécrolyse épidermique
toxique, érythème multiforme
Affections musculo-squelettiques et
systémiques
Très fréquent :
Fréquent :
Très rare :
Myalgie, arthralgie, douleur musculo-squelettique
Arthrite
Rhabdomyolyse, myosite, crampes dans les jambes, douleur
dorsale
41
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent :
Très rare :
Affections des organes de reproduction
et du sein
Fréquent :
Troubles généraux et anomalies au site
Mictions fréquentes
Trouble de la fonction rénale, insuffisance rénale, syndrome
néphrotique
Aménorrhée, douleur mammaire, dysménorrhée,
ménorragie, trouble menstruel, trouble vaginal
d’administration
Très fréquent :
réaction au point
d’injection*, fatigue, frissons, fièvre
§
, symptômes
pseudo-grippaux
§
, asthénie, irritabilité, douleur thoracique,
malaise
Douleur
au site d’injection
Inflam
mation au point d’injection,
Fréquent :
Très rare :
Nécrose au site d’injection, œdème de la face
Perte de poids
Investigations
Très fréquent :
§
#
* Ces évènements ont été fréquents uniquement avec IntronA seul
Voir rubrique 4.4
Effet de classe des produits à base d’interféron, voir
ci-dessous Hypertension artérielle pulmonaire
Ces effets indésirables ont également été rapportés avec IntronA seul.
indésirables observés dans l’hépatite
C sont représentatifs des effets rapportés lorsque
IntronA est administré dans d’autres
indications, avec certaines augmentations attendues de
l’incidence en fonction
de la dose. Par exemple, dans un essai utilisant un traitement adjuvant à forte
dose d’IntronA chez des patients atteints de mélanome, les incidences de la fatigue, de la fièvre
, de la
myalgie, de la neutropénie/anémie, de l’anorexie, de la nausée et des v
omissements, de la diarrhée,
des frissons, des symptômes pseudo-
grippaux, de la dépression, de l’alopécie, de l’altération du goût,
et des étourdissements ont été supérieures à
celles des essais dans l’hépatite
C. La sévérité augmentait
également avec le traitement à forte dose (Grades 3 et
4 de l’OMS, chez respectivement 66
% et 14 %
des patients) par comparaison avec la sévérité faible à modérée habituellement associée à des doses
plus faibles. Les effets indésirables étaient habituellement résolus par un ajustement de la dose.
Les effets indésirables cardio-
vasculaires
cardiotoxiques (voir rubrique 4.4).
(voir rubrique 4.4).
Des cas d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) ont été signalés avec des produits à base
d'interféron alfa, notamment chez des patients présentant des facteurs de risque d'HTAP (tels qu'une
hypertension portale, une infection par le VIH, une cirrhose). Ces événements ont été rapportés avec
des délais divers, en général plusieurs mois après le début du traitement par l'interféron alfa.
Une grande variété de maladies auto-immune
s
Les effets
(CV), notamment l’arythmie, semblent la plupart du temps
être corrélés à une pathologie CV préexistante et à un traitement antérieur par des substances
De rares cas de cardiomyopathie, pouvant être réversibles à l’arrêt
du traitement par interféron alfa, ont été rapportés chez des patients exempts d’antécédents cardiaques
et d’origine immunologique ont été rapporté
es avec les
interférons alpha comprenant troubles de la thyroïde, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite
rhumatoïde (nouvelle ou aggravée), purpura thrombopénique idiopathique et purpura
thrombocytopénique thrombotique, vascularite, neuropathies y compris mononeuropathies (voir aussi
rubrique 4.4).
Les anomalies biologiques ayant une importance sur le plan clinique, rencontrées surtout aux doses
supérieures à 10 millions
d’UI par jour, comprennent une granulocytopénie et une leucopénie
; une
baisse du taux d’hémoglo
bine et une thrombocytopénie ; une élévation des phosphatases alcalines, de
la
LDH, de la créatinine sérique et du taux sanguin d’urée. Des cas de pancytopénie modérée et
42
habituellement réversible ont été rapportés. Des taux sériques d’ALAT/ASAT anormaleme
nt élevés
ont été notés chez quelques patients ne souffrant pas d’hépatite ains
i que chez quelques porteurs
d’une hépatite B chronique, parallèlement à la clairance de l’ADNp viral.
Enfants et adolescents
Hépatite C chronique - Traitement combiné avec la ribavirine
Dans les essais cliniques portant sur 118 enfants et adolescents (3 à 16 ans), 6 % ont arrêté leur
traitement du fait de la survenue d’
effets indésirables. En général, le profil des effets indésirables
observées sur le nombre limité d’enfants et
adolescents étudiés était similaire à celui observé chez les
adultes, bien qu’il existe une préoccupation spécifiquement pédiatrique concernant l’inhibition de la
croissance étant donné qu’une diminution du percentile de la taille (diminution moyenne du p
ercentile
de 9 percentiles) et du percentile du poids (diminution moyenne du percentile de 13 percentiles) ont
été observées au cours du traitement. Au cours de la période de suivi post-traitement de 5 ans, les
enfants avaient une taille moyenne située au 44
ème
percentile ce qui était inférieur à la médiane de la
population de référence et inférieur à leur taille moyenne initiale (48
ème
percentile). Vingt (21 %)
des 97 enfants présentaient une diminution du percentile de la taille > 15 percentiles, parmi
lesquels 10 enfants sur les 20 avaient une diminution du percentile de la taille > 30 percentiles entre le
début du traitement et la fin du suivi à long terme (allant jusqu’à
5 ans). La taille adulte définitive
était disponible pour 14 de ces enfants et a montré que 12
d’entre
-eux continuaient à présenter une
diminution du percentile de la taille > 15 percentiles, 10 à 12 ans après la fin du traitement. Le
traitement combiné par IntronA et ribavirine, administré pour une durée allant
jusqu’à 48
semaines, a
entraîné une inhibition de la croissance qui a conduit à une réduction de la taille adulte définitive chez
certains patients. En particulier, la diminution du percentile moyen de la taille entre
rubrique 4.4).
En outre, des idées suicidaires ou tentatives de suicide ont été rapportées plus fréquemment que chez
les adultes (2,4 %
vs
1 %) au cours du traitement et pendant les 6 mois de suivi post-thérapeutique.
l’instauration du
traitement et la fin du suivi à long terme a été la plus importante chez les enfants pré-pubaires (voir
également d’autres
effets indésirables
d’ordre psychiatrique (tels que dépression, instabilité émotionnelle et somnolence) (voir rubrique
4.4).
De plus, des réactions au point
d’injection, fièvre, anorexie, vomissements et instabilité émotionnelle
sont survenus plus fréquemment chez les enfants et adolescents que chez les adultes. 30 % des
patients ont nécessité une modification de posologie, le plus souvent du fait de la surven
ue d’une
Comme chez les adultes, les enfants et adolescents ont eu
anémie ou d’une neutropénie.
sont basées sur l’expérience issue des deux
essais
cliniques multicentriques chez l’enfant et l’adolescent. Au sein des classes de systèmes d’organes, les
effets indésirables sont listées par type de fréquence en définissant les catégories suivantes : très
fréquent (
1/10) ; fréquent (
1/100, < 1/10). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets
indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Les effets indésirables listées dans le
Tableau 2
Tableau 2
Effets indésirables très fréquemment et fréquemment rapportés dans les essais cliniques
chez les enfants et les adolescents traités par IntronA en association avec la ribavirine
Classe de s
ystèmes
d’organes
Effets indésirables
Infection virale, pharyngite
Infection fongique, infection bactérienne, infection pulmonaire, otite
moyenne, abcès dentaire,
herpes simplex,
infection urinaire,
vaginite, gastro-entérite
Infections et infestations
Très fréquent :
Fréquent :
Tumeurs bénignes, malignes
et non précisées (incl kystes
et polypes)
Fréquent :
Néoplasme (non spécifié)
43
Affections hématologiques et
du système lymphatique
Très fréquent :
Fréquent :
Affections endocriniennes
Très fréquent :
Fréquent :
Troubles du métabolisme et
de la nutrition
Très fréquent :
Fréquent :
Affections psychiatriques
§
Très fréquent :
Fréquent :
Anémie, neutropénie
Thrombocytopénie, lymphadénopathie
Hypothyroïdie
§
Hyperthyroïdie
§
, virilisme
Anorexie
Hypertriglycéridémie
§
,
hyperuricémie, augmentation de l’appétit
Dépression, instabilité émotionnelle, insomnie
Idées suicidaires, réaction agressive, confusion, troubles du
comportement, agitation, somnambulisme, anxiété, nervosité,
trouble du sommeil, rêves inhabituels, apathie
Affections du système
nerveux
§
Très fréquent :
Fréquent :
Affections oculaires
Fréquent :
Affections vasculaires
Fréquent :
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales
Fréquent :
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :
Fréquent :
Céphalée, étourdissements
Hyperkinésie, tremblements, dysphonie, paresthésie, hypoesthésie,
hyperesthésie, concentration altérée, somnolence
Conjonctivite, douleur oculaire, vision anormale, trouble des
glandes lacrymales
Bouffées vasomotrices, pâleur
Dyspnée, tachypnée, épistaxis, toux, congestion nasale, irritation
nasale, rhinorrhée, éternuements
Diarrhées, vomissements, nausées, douleur abdominale
Ulcération de la bouche, stomatite ulcéreuse, stomatite, douleur
dans la partie supérieure droite de l’abdomen, dyspepsie, glossite,
reflux gastro-
œsophagien, troubles rectaux, troubles
gastro-intestinaux, constipation, selles molles, douleur dentaire,
troubles dentaires
Affections hépatobiliaires
Fréquent :
Affections de la peau et du
tissu sous-cutané
Très fréquent :
Fréquent :
Fonction hépatique anormale
Alopécie, rash
Réaction de photosensibilité, rash maculo-papulaire, eczéma, acné,
affections cutanées, problème au niveau de l’ongle, décoloration de
la peau, prurit, peau sèche, érythème, contusion, sudation augmentée
Affections musculo-
squelettiques et systémiques
Très fréquent :
Affections du rein et des
voies urinaires
Fréquent :
Arthralgie, myalgie, douleur musculo-squelettique
Enurésie, troubles de la miction, incontinence urinaire
44
Affections des organes de
reproduction et du sein
Fréquent :
Femme : aménorrhée, ménorragie, trouble menstruel, troubles
vaginaux
Homme : douleur testiculaire
Troubles généraux et
anomalies au site
d’administration
Très fréquent :
Inflammation au point d’injection, réaction au point d’injection,
fatigue, frissons, fièvre
§
, symptômes pseudo-grippaux
§
, malaise,
irritabilité
Fréquent :
Douleur thoracique, asthénie, œdème, douleur au point d’injection
Retard de croissance (diminution de la taille et/ou du poids
Investigations
Très fréquent :
Lésions et intoxications
Fréquent :
§
rapportée à l’âge)
§
Lacération cutanée
Voir rubrique 4.4
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration
–
voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucun cas de su
rdosage ayant conduit à des
manifestations cliniques aiguës n’a été rapporté.
Cependant, comme pour tout composé pharmacologiquement actif, une surveillance étroite du patient
avec un traitement symptomatique et un contrôle fréquent des signes vitaux sont indiqués.
5.
5.1
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : interféron alfa-2b, code ATC : L03AB05
stable d’interféron alfa
-2b hautement purifié, obtenu par les techniques
de
l’ADN recombinant. L’interféron alfa
-2b recombinant est une protéine hydrosoluble ayant un
poids moléculaire d’environ
19 300
daltons. Il est obtenu à partir d’un clone d’
E. coli
qui abrite un
plasmide hybridé par génie génétique renfermant un gène d’int
erféron alfa-2b humain leucocytaire.
L’activité d’IntronA est exprimée en Unités Internationales (UI),
1 mg de protéine
d’interféron alfa
-2b
recombinant correspondant à 2,6 x 10
8
UI. Les Unités Internationales sont déterminées par
IntronA est une forme stéri
le,
comparaison entre l’activité de l’interféron alfa
-2b recombinant et celle de la préparation de référence
internationale d’interféron leucocytaire humain établie par l’Organisation Mondiale de la Santé.
Les interférons sont une famille de petites molécules protéiques d’un poids m
oléculaire
d’environ
15 000 à 21 000 daltons. Ils sont produits et sécrétés par les cellules en réponse à des
infections virales ou à différents inducteurs synthétiques et biologiques. Trois classes majeures
d’interférons ont été identifiées
: alpha, bêta et gamma. Ces trois classes principales ne sont pas
elles-
mêmes homogènes et peuvent regrouper plusieurs espèces moléculaires différentes d’interféron.
Plus de 14 interférons alpha humains génétiquement différents ont été identifiés. IntronA a été classé
comme interféron alfa-2b recombinant.
45
Les interférons exercent leurs activités cellulaires en se fixant à des récepteurs spécifiques de la
membrane cellulaire. Les récepteurs de
l’interféron humain, isolés de lymphoblastes humains (Daudi),
Des
se révèlent être des protéines hautement asymétriques. Ils font preuve de sélectivité pour les
interférons humains, mais pas pour les interférons murins ce qui suggère une spécificité d’espèce.
études effectuée
s avec d’autres interférons ont permis de démontrer cette spécificité d’espèce.
Cependant, certaines espèces de singes comme le singe rhésus, sont sensibles à une stimulation
pharmacodynamique après exposition à des interférons humains de type 1.
suggèrent qu’une fois fixé à la membrane cellulaire, l’interféron
déclenche une séquence complexe de réactions intracellulaires et notamment l’induction de certaines
enzymes. On pense que ce processus est responsable, du moins en partie, des diverses réponses
Les résultats de plusieurs études
cellulaires à l’interféron, telles que l’inhibition de la réplication virale dans les cellules infectées par
des virus, la suppression de la prolifération cellulaire et des activités immunomodulatrices comme
l’augmentation de l’activité phagocytaire des macrophages et l’augmentation
de la cytotoxicité
spécifique des lymphocytes pour les cellules cibles. Ces activités, dans leur ensemble ou
individuellement, pourraient contribuer aux effets thérapeutiques de
l’interféron.
L’interféron alfa
-
2b recombinant a fait preuve d’effets anti
-prolifératifs dans des études utilisant à la
fois des systèmes de cultures cellulaires animales et humaines et des hétérogreffes de tumeurs
humaines chez l’animal.
Il a révélé une activité immunomodulatrice significative
in vitro.
L’interféron alfa
-2b recombinant inhibe également la réplication virale
in vitro
et
in vivo.
Bien que le
mode d’action antiviral exact de l’interféron alfa
-2b recombinant ne soit pas connu, il semble
modifier le métabolisme de la cellule hôte. Cette action inhibe la réplication virale ou, si celle-ci se
produit, les virions fils sont incapables de quitter la cellule.
Hépatite B chronique
L’expérience clinique actuelle chez des patients qui restent sous i
nterféron alfa-2b pendant 4 à 6 mois
indique que le traitement peut produire un
e clairance de l’ADN
-VHB sérique. Une amélioration de
l’histologie hépatique a été observée. Chez les patients adultes possédant une perte de l’Ag
-Hbe et de
l’ADN
-VHB, une diminution significative de la morbidité et de la mortalité a été observée.
L’inter
féron alfa-2b (6 MUI/m² 3 fois par semaine pendant 6 mois) a été donné à des enfants atteints
d’hépatite B chronique active. En raison d’une imperfection méthodologique, l’efficacité n’a
pas pu
être démontrée. En outre, les enfants traités avec interféron alfa-2b ont eu une vitesse de croissance
diminuée et certains cas de dépression ont été observés.
Hépatite C chronique chez les patients adultes
la ribavirine, le taux de réponse
prolongée obtenu est de 47
%. L’association d’interféron pégylé et de ribavirine a montré une
efficacité supérieure (taux de réponse prolongée de 61 % obtenu dans une étude réalisée auprès de
patients naïfs avec une dose de ribavirine > 10,6 mg/kg, p < 0,01).
IntronA seul ou en association avec la ribavirine a été étudié au cours de 4 essais cliniques randomisés
Chez les patients adultes recev
ant de l’interféron en association avec
patients naïfs à l’interféron atteints d’une hép
atite C chronique. Les essais
comparaient l’efficacité d’IntronA utilisé seul ou en association avec la ribavirine. L’efficacité était
définie par une réponse virologique prolongée 6 mois après la fin du traitement. Les patients éligibles
pour ces essais avaient une hépatite C chronique confirmée par un dosage ARN-VHC positif par la
méthode « polymerase chain reaction » (PCR) (> 100 copies/mL), une biopsie hépatique cohérente
de Phase III chez 2 552
avec un diagnostic histologique d’hépatite chronique sans autre cause d’hépatite c
hronique, et des
ALAT sériques anormales.
IntronA a été administré à la dose de 3 MUI 3 fois par semaine en monothérapie ou en association
avec la ribavirine. La majorité des patients dans ces essais cliniques a été traitée pendant un an. Tous
les patients ont été suivis pendant une période complémentaire de 6 mois après la fin du traitement
afin d’évaluer le maintien de la réponse virologique. Les taux de réponse virologique prolongée pour
46
les groupes de traitement traités pendant un an avec IntronA seul ou en association avec la ribavirine
(provenant de deux études) sont présentés dans le
Tableau 3
.
La co-
administration d’IntronA avec la ribavirine a multiplié par au
moins deux fois
l’efficacité
d’IntronA dans le traitement de l’hépatite
C chronique chez les patients naïfs. Le génotype du VHC et
la charge virale initiale sont des facteurs de pronostic qui sont connus pour affecter les taux de
réponse. Le taux de réponse augmenté pour l’association IntronA
+ ribavirine, comparé à IntronA
seul, se maintient parmi tous les sous-groupes. Le bénéfice relatif
de l’association
IntronA + ribavirine est particulièrement significatif dans le sous-groupe de patients le plus difficile à
traiter (génotype 1 et charge virale élevée) (
Tableau 3
).
augmentent avec l’observance. Quel que soit le génotype, les
patients qui ont reçu IntronA en association avec la ribavirine et qui ont reçu
80 % de leur
traitement avaient une réponse prolongée à 6 mois après un an de traitement supérieure à celle des
patients qui avaient pris < 80 % de leur traitement (56 %
vs
32 % dans
Les taux de réponse dans ces essais
l’essai
C/I98-580).
Tableau 3
Taux de réponse virologique prolongée avec IntronA + ribavirine (un an de traitement)
en fonction du génotype et de la charge virale
Génotype VHC
I
N = 503
C95-132/I95-143
16 %
I/R
N = 505
C95-132/I95-143
41 %
I/R
N = 505
(C/198-580)
47 %
Tous les génotypes
Génotype 1
Génotype 1
9%
29 %
33 %
2 millions de copies/mL
Génotype 1
> 2 millions de copies/mL
25 %
33 %
45 %
3%
27 %
29 %
Génotype 2/3
I
I/R
IntronA (3 MUI 3 fois par semaine)
31 %
65 %
79 %
IntronA (3 MUI 3 fois par semaine) + ribavirine (1 000/1 200 mg/jour)
Patients co-infectés VHC-VIH
Deux essais cliniques ont été conduits chez des patients co-infectés par le VIH et le VHC.
Globalement, dans ces deux études, le taux de réponse a été plus faible chez les patients qui ont reçu
IntronA en association avec de la ribavirine par rapport à celui chez les patients qui ont reçu
l’interféron alfa
-2b pégylé en association avec de la ribavirine. Le
Tableau 4
présente la réponse au
traitement dans ces deux essais
cliniques. L’Etude
1 (RIBAVIC ; P01017), étude randomisée,
multicentrique, a inclus 412 patients adultes non préalablement traités avec une hépatite C chronique
et co-infectés par le VIH. Les patients étaient randomisés pour recev
oir soit l’interféron alfa
-2b
pégylé (1,5 µg/kg/semaine) en association avec de la ribavirine (800 mg/jour) soit IntronA (3 MUI
trois fois par semaine) en association avec de la ribavirine (800 mg/jour) pendant 48 semaines avec
une période de suivi de 6 mo
is.
Les pati
ents
L’
Etude 2 (P02080), étude randomisée, monocentrique, a inclus
95 patients adultes non préalablement traités avec une hépatite C chronique et co-infectés par le VIH.
étaient randomisés pour recevoir soit l’interféron
alfa-2b pégylé (100 ou 150 µg/semaine,
adapté en fonction du poids) en association avec de la ribavirine (800-1 200 mg/jour, adaptée en
fonction du poids) soit IntronA (3 MUI trois fois par semaine) en association avec de la ribavirine
(800-1 200 mg/jour, adaptée en fonction du poids). La durée du traitement était de 48 semaines avec
47
une période de suivi de 6
une charge virale
mois à l’exception des patients infectés par un virus de génotype
2 ou 3 et
800 000 UI/mL (Amplicor) qui ont été traités pendant 24 semaines avec une
période de suivi de 6 mois.
Tableau 4
Réponse virologique prolongée en fonction du génotype après un traitement par IntronA en
association avec de la ribavirine
versus
un traitement par interféron alfa-2b pégylé en association
avec de la ribavirine chez les patients co-infectés VHC-VIH
Etude 1
1
Interféron
alfa-2b pégylé
(1,5 µg/kg/
semaine)
+ ribavirine
(800 mg)
Tous sujets
Génotype 1,
4
Génotype 2,
3
44 % (35/80)
43 % (33/76)
0,88
53 % (10/19)
27 % (56/205)
17 % (21/125)
IntronA
(3 MUI 3 fois
par semaine) +
ribavirine
(800 mg)
20 % (41/205)
6 % (8/129)
Valeur
p
a
0,047
0,006
c
Etude 2
2
Interféron alfa-2b
pégylé
(100 ou
150 µg/semaine) +
ribavirine (800-1
200 mg/jour)
d
44 % (23/52)
38 % (12/32)
IntronA
(3 MUI 3 fois par
semaine) +
ribavirine (800-1
200 mg/jour)
d
21 % (9/43)
7 % (2/27)
47 % (7/15)
Valeur
p
b
0,017
0,007
0,730
MUI = million d’unités internationales
a : valeur de p basée sur le test du Chi
c : sujets < 75 kg recevant 100
pégylé.
d : posologie de ribavirine de 800 mg pour les patients < 60 kg, 1 000 mg pour les patients 60-75 kg, et 1 200 mg pour les patients > 75 kg.
1
2
2
2
Cochran-Mantel-Haenszel.
b : valeur de p basée sur le test du Chi .
µg/semaine d’interféron alfa
-
2b pégylé et sujets ≥
75 kg recevant 150
µg/semaine d’interféron alfa
-2b
Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.
Laguno M, Murillas J, Blanco J.L. et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.
Patients rechuteurs
rechuteurs à l’interféron alpha ont été traités lors
de deux essais cliniques
avec IntronA en monothérapie ou en association avec la ribavirine. Chez ces patients, l’association de
la ribavirine à l’IntronA a augmenté jusqu’à
10
fois l’efficacité d’I
ntronA utilisé seul dans le
traitement de l’hépatite
C chronique (48,6 %
vs
4,7
%). Cette amélioration de l’efficacité comprenait
la perte du VHC sérique (< 100 copies/mL
par PCR), l’amélioration de l’inflammation hépatique, et
la normalisation des ALAT, et se maintenait 6 mois après la fin du traitement.
Un total de 345 pat
ients
Données d’ef icacité à long
terme
f
Dans une large étude, 1 071
patients ayant été préalablement traités par l’interféron alfa
-2b non
pégylé ou par l’interféron alfa
-2b non pégylé/ribavirine au sein
d’étude
s cliniques ont été inclus afin
d’évaluer le maintien de la réponse virologique prolongée et d’estimer l’impact clinique d’une virémie
négative à long terme. Un suivi à long terme sur au moins 5 ans était disponible pour 462 patients.
Parmi les 492 patients inclus avec une réponse prolongée, seuls 12 patients ont rechuté pendant cette
étude.
La probabilité de réponse virologique prolongée à 5
ans a été estimée pour l’ensemble des patients par
C avec l’interféron
la méthode de Kaplan-Meier à 97 % avec un intervalle de confiance à 95 % de [95 %, 99 %].
La réponse virologique prolongée après un traitement d
e l’hépatite chronique
alfa-2b non pégylé (avec ou sans ribavirine) permet de maintenir une virémie négative à long terme et
entraîne la résolution de l’infe
ction hépatique et la « guérison
» clinique de l’hépatite chronique
C.
Cependan
t, cela n’exclut pas la survenue d’évènements
hépatiques
chez les patients porteurs d’une
cirrhose (y compris un hépatocarcinome).
Hépatite C chronique chez l’enfant et l’adole
scent
Trois essais cliniques ont été conduits chez les enfants et les adolescents
; deux avec l’association
interféron
standard et ribavirine, une avec l’association interféron pégylé et ribavirine. Le taux de
réponse a été plus faible chez les patients qui ont reçu IntronA en association avec de la ribavirine par
48
rapport à celui obtenu chez les patients
la ribavirine.
qui ont reçu l’interféron
alfa-2b pégylé en association avec de
Des enfants et adolescents âgés de 3 à 16 ans ayant une hépatite C chronique compensée et un
ARN-VHC détectable (évalué par un laboratoire central utilisant une méthode RT-PCR non
commercialisée) ont été inclus dans deux essais multicentriques et ont reçu IntronA 3 MUI/m
2
trois fois par semaine + ribavirine 15 mg/kg par jour pendant 1 an, puis ont été suivis pendant une
période de 6 mois après arrêt du traitement. Un total de 118 patients a été inclus : 57 % de garçons,
80 % de type caucasien, et 78 % de génotype 1,64
% d’enfants
12 ans. La population sélectionnée
comportait principalement des enfants avec une hépatite C légère à modérée. Dans les deux essais
multicentriques, les taux de réponse virologique prolongée chez les enfants et les adolescents sont
similaires à ceux observés chez l’adulte. Du fait du manque de données da
ns ces deux essais
multicentriques chez les enfants ayant une progression rapide de la maladie et du risque
d’effets
indésirables
, le rapport bénéfice/risque de l’association interféron alfa
-2b et ribavirine doit être
considéré avec attention dans cette population (voir rubriques 4.1, 4.4 et 4.8).
Les résultats de
l’étude
sont présentés dans le
Tableau 5
.
IntronA 3 MUI/m
2
3 fois par semaine
+
ribavirine 15 mg/kg/jour
Tableau 5
Réponse virologique prolongée chez des enfants et adolescents non préalablement traités
Réponse tous génotypes confondus
a
(n=118)
Génotype 1 (n=92)
Génotype 2/3/4 (n=26)
*
a
54 (46 %)*
33 (36 %)*
21 (81 %)*
Nombre (%) de patients
Définie comme une valeur de l’ARN
-VHC en-dessous de la limite de détection par RT-PCR en fin de traitement et
durant la période de suivi.
Données d’ef icacité à long terme
f
Une étude observationnelle de suivi à long terme sur 5 ans, a inclus 97 patients pédiatriques
présentant une hépatite C chronique ayant été traités par interféron standard dans les essais
de l’ensemble des sujet
s enrôlés ont terminé cette
étude, parmi lesquels 75
% (42/56) étaient toujours répondeurs. L’objectif de l’étude était d’évaluer
annuellement la persistance de la réponse virol
ogique prolongée (RVP) et d’évaluer l’impact d’une
négativité virale continue sur les paramètres cliniques chez les patients qui présentaient une réponse
virologique prolongée 24
multicentriques. Soixante-dix pour
cent (68/97)
semaines après l’arrêt d’un traitement de
48 semaines par interféron alfa-2b
L’estimation par la
et ribavirine. Tous les enfants sauf 1 ont maintenu leur réponse virologique prolongée au cours du
suivi à long terme après la fin du traitement par interféron alfa-
2b et ribavirine.
méthode de Kaplan-Meier pour la réponse virologique prolongée sur 5 ans est de 98 % [IC 95 % :
95 %, 100 %] pour les patients pédiatriques traités par interféron alfa-2b et ribavirine. De plus, 98 %
(51/52) des patients avec un taux d’ALAT normal à la
24
ème
semaine de suivi ont conservé un taux
d’ALAT normal
à leur dernière visite.
La RVP obtenue après un traitement
de l’hépatite chron
ique C
par l’interféron alfa
-2b non pégylé et
ribavirine permet de maintenir une virémie négative à long terme ce qui conduit à une résolution de
l’infection hépatique et une «
guérison
» clinique de l’hépatite chronique à virus
C. Cependant, cela
n’exclut pas la survenue d’évènements hépatiques chez les patients présentant une cirrhose (y compris
un hépatocarcinome).
essai clinique conduit avec l’associatio
n interféron alfa-2b pégylé et ribavirine
Résultats issus de l
’
Des enfants et adolescents âgés de 3 à 17 ans ayant une hépatite C chronique compensée et un
ARN-VHC détectable ont été inclus dans un essai
interféron alfa-2b pégylé 60
multicentrique et ont été traités par l’association
μg/m
2
et ribavirine 15 mg/kg par jour, une fois par semaine
pendant 24 à 48 semaines en fonction du génotype du VHC et de leur charge virale initiale. Tous les
patients devaient être suivis pendant 24
semaines à l’issue du traitement. Au to
tal, 107 patients ont
49
reçu le traitement dont 52 % étaient des filles, 89 % étaient des Caucasiens, 67 % présentaient un
VHC de génotype 1 et 63 % étaient âgés de moins de 12 ans. La population incluse était
principalement constituée d’enfants présentant u
ne hépatite
C légère à modérée. Du fait de l’absence
de données chez les enfants ayant une progression rapide de la maladie et du risque
d’effets
indésirables, le rapport bénéfice/risque de l’association interféron alfa
-2b pégylé et ribavirine doit être
considéré avec attention dans cette population (voir rubrique 4.4 des RCP de la ribavirine et de
l’interféron alfa
-2b pégylé).
Les résultats de l’étude sont résumés dans le
Tableau 6.
Tableau 6
Taux de réponse virologique prolongée (n
a,b
(%)) chez les enfants et adolescents non
préalablement traités en fonction du génotype et de la durée de traitement
n =
107
Tous génotypes
Génotype 1
Génotype 2
Génotype 3c
Génotype 4
–
Tous sujets
24 semaines
26/27 (96 %)
-
14/15 (93 %)
12/12 (100 %)
-
48 semaines
44/80 (55 %)
38/72 (53 %)
-
2/3 (67 %)
4/5 (80 %)
a : La réponse au traitement était définie comme un ARN-VHC indétectable 24
semaines après l’arrêt du traitement, limite
inférieure de détection = 125 UI/mL.
b : n = nombre de répondeurs/nombre de sujets présentant le génotype déterminé et la durée de traitement déterminée.
c : Les patients présentant un génotype 3 avec une faible charge virale (< 600 000 UI/mL) devaient être traités pendant
24 semaines tandis que ceux présentant un génotype 3 avec une charge virale
pendant 48 semaines.
élevée (≥
600 000 UI/mL) devaient être traités
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique d’IntronA a été étudiée chez
des volontaires sains après administration de
doses uniques de 5 millions
d’UI/m² et
10 millions
d’UI
par voie sous-cutanée, et de doses
de 5 millions
d’UI/m²
administrées par voie intramusculaire et par perfusion intraveineuse
durant 30
minutes. Les concentrations sériques moyennes d’interféron après injection sous
-cutanée et
intramusculaire étaient comparables. La C
max
a été observée trois à 12 heures après administration de
la dose la plus faible et six à huit heures après administration de la dose élevée. Les demi-vies
d’élimination de l’interféron après injection étaient respectivement d’enviro
n deux à trois heures et
six à sept heures. Les taux sériques se situaient en-dessous de la limite de détection
respectivement 16 et 24
heures après l’injection. Les administrations intramusculaires et sous
-
cutanées ont démontré une biodisponibilité supérieure à 100 %.
Après administration intraveineuse, les concentrations sériques d’interféron ont atteint un pic
(135 à 273 UI /mL) à la fin de la perfusion puis ont diminué
un peu plus rapidement qu’après
administration du médicament par voies sous-cutanée et intramusculaire, pour ne plus être détectables
quatre heures après la perfusion. La demi-
vie d’élimination était d’environ deux
heures.
Pour les trois
voies d’administration, les concentrations urinaires d’interféron se situaient en
-dessous
de la limite de détection.
Des dosages des facteurs neutralisants de l’interféron ont été effectués sur des échantillons de sérum
prélevés chez des patients ayant reçu IntronA dans le cadre d’
essais cliniques mis en place par
Schering-Plough. Les facteurs neutralisants de l
’interféron sont des anticorps qui neutralisent
l’activité antivirale de l’interféron. L’incidence clinique de l’apparition de facteurs neutralisants était
de 2,9 % chez des patients cancéreux traités par voie générale et de 6,2 % chez des patients atteints
d’hépatite chronique. Les titres mesurés étaient faibles dans la plupart des cas et n’étaient pas associés
de façon systématique à une baisse de réponse ou à tout autre phénomène auto-immun. Chez les
patients atteints d’hépatite, aucune baisse de
réponse ne fut observée, ceci étant apparemment dû aux
faibles titres présents.
50
Enfants et adolescents
Les paramètres pharmacocinétiques après administration répétée d’IntronA solution injectable et de
ribavirine en gélules chez les enfants et adolescents entre 5 et 16 ans ayant une hépatite C chronique
sont résumés dans le
Tableau 7
.
Les propriétés pharmacocinétiques d’IntronA et ribavirine (dose
normalisée) sont similaires chez les adultes et les enfants ou adolescents.
Tableau 7
Moyenne (% CV) des paramètres pharmacocinétiques après administration répétée
d’IntronA et de ribavirine en gélules chez les enfants ou adolescents présentant une
hépatite C chronique
Paramètre
Ribavirine
15 mg/kg/jour en 2 prises
(n = 17)
1,9 (83)
3.275 (25)
29.774 (26)
0,27 (27)
IntronA
3 MUI/m 3 fois par semaine
(n = 54)
2
T
max
(h)
C
max
(ng/mL)
ASC*
Clairance apparente L/h/kg
5,9 (36)
51 (48)
622 (48)
Non effectuée
* ASC
12
(ng.h/mL) pour la ribavirine ; ASC
0-24
(UI.h/mL) pour IntronA
Passage dans le liquide séminal
Le passage de la ribavirine dans le liquide séminal a été étudié. La concentration de ribavirine dans le
liquide séminal est environ deux fois supérieure à celle dans le sérum. Cependant, l'exposition
systémique à la ribavirine des partenaires féminines après un rapport sexuel avec un patient traité a
été estimée et reste extrêmement limitée par rapport à la concentration plasmatique sous traitement
par ribavirine.
5.3
Données de sécurité préclinique
Bien
que l’interféron soit généralement reconnu comme étant
spécifi
que d’une espèce,
des
études de
toxicité chez l’animal ont été réalisées. Des injections d’interféron alfa
-2b humain recombinant
pendant des périodes allant jusqu’à trois mois n’ont conduit à aucun signe de toxicité chez la souris, le
rat, et le lapin. Une administration quotidienne chez le singe cynomolgus de 20 x 10
6
UI/kg/jour
pendant 3
mois n’a engendré aucune toxicité notable. La toxicité a été démontrée chez le singe
recevant 100 x 10
6
UI/kg/jour pendant 3 mois.
Lors des études
d’utilisation de l’interféron chez les primates autres que l’homme, des anomalies du
cycle menstruel ont été observées (voir rubrique 4.4).
d’études de reproduction animale indiquent que l’interféron alfa
-2b recombinant
n’a pas
d’effets
tératogènes chez les rats
et les lapins et n’affecte pas de manière défavorable la gestation, le
développement
fœtal ou
la capacité reproductrice de la progéniture des rats traités. Il a été montré que
l’interféron alfa
-2b avait des effets abortifs chez le
Macaca mulatta
(singe rhésus) à une
dose 90 et 180 fois supérieure à la dose intramusculaire ou sous-cutanée recommandée
de 2 millions
Les résultats
d’UI/m². L’interruption de la gestation a été observée dans tous les groupes de doses
(7,5 millions, 15 millions et 30 millions
d’UI/kg),
et était statistiquement significative par rapport au
groupe contrôle dans les groupes recevant les doses moyennes ou fortes (correspondant
à 90 et 180 fois la dose intramusculaire ou sous-cutanée recommandée de 2 millions
d’UI/m²).
D’autres formes d’inter
férons alpha et bêta à hautes doses sont connues pour entraîner des effets
dose-
dépendants d’anovulation ou d’avortement chez le singe rhésus.
Des études de mutagénicité avec interféron alfa-
2b n’ont pas
IntronA et ribavirine
Aucune ét
ude n’a été réalisée chez de jeunes
révélé d’
effets mutagènes.
animaux afin d’examiner les
effets du traitement par
interféron alfa-2b sur la croissance, le développement, la maturation sexuelle et le comportement. Les
résultats de la toxicité préclinique chez de jeunes animaux ont montré une diminution mineure, liée à
51
la dose, de la croissance générale chez les rats nouveau-nés ayant reçu de la ribavirine (si IntronA doit
être administré en association avec la ribavirine, voir rubrique 5.3 du RCP de Rebetol).
6.
6.1
DONNEES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Phosphate disodique anhydre
Phosphate monosodique monohydraté
Edétate disodique
Chlorure de sodium
Métacrésol
Polysorbate 80
Eau pour préparations injectables
6.2
Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé av
ec
dans la rubrique 6.6.
d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés
6.3
Durée de conservation
18 mois.
Sans dépasser sa date de péremption, pour le transport, la solution peut être conservée avant
utilisation à une température ne dépassant pas 25°C pendant une période maximale de sept jours.
IntronA peut être remis à tout moment au réfrigérateur pendant cette période de sept jours. Si le
produit n’est pas utilisé pendant cette période de sept
jours, il ne peut pas être remis au réfrigérateur
pour une nouvelle période de conservation et doit être éliminé.
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2ºC et 8ºC).
Ne pas congeler.
Pour les conditions de conservation du médicament, voir rubrique 6.3.
6.5
Natur
e et contenu de l’emballage extérieur
0,5 mL de solution (correspondant à 5 MUI) contenu dans un flacon à usage unique (verre de type I)
avec un bouchon (caoutchouc en halobutyle)
serti d’une bague d’inviolabilité (aluminium) entourée
d’une protec
tion (polypropylène).
IntronA se présente sous forme de :
-
-
-
-
Boîte de 1 flacon
Boîte de 1 flacon, 1 seringue de 1 mL, 1 aiguille et 1 tampon nettoyant
Boîte de 6 flacons, 6 seringues de 1 mL, 6 aiguilles et 6 tampons nettoyants
Boîte de 12 flacons, 12 seringues de 1 mL, 12 aiguilles et 12 tampons nettoyants.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
et manipulation
adaptés à l’ensemble d
es indications. Veuillez
Toutes les présentations et tous les dosages ne sont pas
vous assurer de choisir une présentation et un dosage appropriés.
IntronA solution injectable ou pour perfusion peut être injectée directement après prélèvement des
doses appropriées du flacon à l’aide d’une seringue stérile.
52
Les instruc
tions
détaillées pour l’utilisation par voie sous
-cutanée du produit sont fournies avec la
notice (se référer à « Comment auto-injecter IntronA »).
Préparation d’IntronA pour perfusion intraveineuse
: La perfusion doit être préparée immédiatement
avant l’administration. N’importe quelle taille de flacon peut être utilisée pour mesurer la dose
nécessaire ; cependant, la concentration finale en interféron dans la solution de chlorure de sodium ne
doit pas être inférieure à 0,3 million
d’UI/m
L. La dose approp
riée d’IntronA est prélevée du(des)
flacon(s), ajoutée à 50 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) dans une
poche en PVC ou un flacon de verre pour voie intraveineuse et administrée en 20 minutes.
Aucun autre médicament ne doit
être perfusé en même temps qu’IntronA.
Comme pour tous les médicaments administrés par voie parentérale, IntronA solution injectable ou
pour perfusion doit être examinée visuellement avant administration afin de vérifier si elle ne présente
pas de particules ou de jaunissement. La solution doit être limpide et incolore.
Tout médicament non utilisé doit être éliminé après prélèvement de la dose et conformément à la
réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
8.
NUMEROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/127/015
EU/1/99/127/016
EU/1/99/127/017
EU/1/99/127/018
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de la première autorisation : 9 mars 2000
Date du dernier renouvellement : 9 mars 2010
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
53
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
IntronA 10
millions d’UI/m
L solution injectable ou pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
millions d’UI d’interféron alfa
-2b
recombinant
produit par une technique d’ADN recombinant à partir de cellules d’
E. coli,
dans 1 mL
de solution.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Un flacon de solution injectable ou pour perfusion contient 10
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable ou pour perfusion.
Solution limpide et incolore.
4.
4.1
DONNEES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Hépatite B chronique
Traitement des patients adultes atteints d’hépati
te B chronique, possédant des marqueurs de
réplication virale de l’hépatite B (présence d’ADN du virus de l’hépatite
B (ADN-VHB) et de
l’antigène de l’hépatite
B (Ag-HBe)
)
, des alanine aminotransférases (ALAT) élevées et une
inflammation active du foie histologiquement prouvée et/ou une fibrose.
Hépatite C chronique
Avant d’initier un traitement par IntronA, il convient de tenir compte des résultats issus des essais
cliniques comparant IntronA avec l’interféron pégylé (voir rubrique
5.1).
Patients adultes
le traitement des patients adultes atteints d’hépatite
C chronique possédant
des transaminases élevées en l’absence de décompensation hépatique et ayant un ARN du virus de
l’hépatite
C (ARN-VHC) positif (voir rubrique 4.4).
La meilleure
IntronA
est indiqué dans
façon d’utiliser IntronA dans cette indication est de l’associer à la ribavirine.
Enfants de 3 ans et plus et adolescents
IntronA est indiqué, en association avec la ribavirine, pour le traitement des enfants âgés de 3 ans et
plus et adolescents, atteints
d’hépatite C chronique, non préalablement traités, en l’absence de
décompensation hépatique et ayant un ARN-VHC positif.
Au moment de prendre la décision de ne pas différer le traitement à l’âge adulte, il est important de
tenir compte du fait que le traitement combiné a provoqué des inhibitions de la croissance qui ont
conduit à une réduction de la taille adulte définitive chez certains patients. La décision de traiter doit
être prise au cas par cas (voir rubrique 4.4).
Leucémie à tricholeucocytes
Traitement des patients atteints de leucémie à tricholeucocytes.
54
Leucémie myéloïde chronique
Monothérapie
Traitement des patients adultes atteints de leucémie myéloïde chronique avec chromosome
Philadelphie positif ou translocation bcr/abl positive.
L’
expérien
ce clinique montre qu’une réponse majeure/mineure d’ordre hématologique et
cytogénétique est obtenue chez la majorité des patients traités. Une réponse cytogénétique majeure est
définie par un taux de cellules leucémiques Ph+ < 34 % dans la moelle osseuse,
mineure est définie par un taux de cellules Ph+ dans la moelle
Traitement combiné
alors qu’une réponse
34 % mais < 90 %.
Il a été démontré que l’association d’interféron alfa
-2b et de cytarabine (Ara-C) administrée pendant
les 12 premiers mois de traitement augmente significativement les taux de réponses cytogénétiques
majeures et prolonge significativement la survie globale à trois ans
monothérapie.
Myélome multiple
comparé à l’
interféron alfa-2b en
Traitement d’entretien chez les patients aya
nt obtenu une rémission objective (plus de 50 % de
réduction des protéines du myélome) à la suite d’une chimiothérapie d’induction initiale.
L’expérience clinique actuelle montre que le traitement d’entretien par interféron alfa
-2b prolonge la
phase de plateau ; cependant, les effets
sur la survie globale n’ont pas été démontrés de manière
probante.
Lymphomes folliculaires
Traitement des lymphomes folliculaires de masse tumorale élevée en association à un protocole de
chimiothérapie d’induction appropriée tel qu’u
n traitement de type CHOP. La masse tumorale élevée
est définie par la présence de l’un au moins des critères suivants
: masse tumorale volumineuse
(> 7
cm), atteinte d’au moins trois
sites ganglionnaires (chacun > 3 cm), symptômes systémiques
(perte de poids > 10 %, fièvre > 38°C pendant plus de 8 jours, ou sueurs nocturnes), splénomégalie
dépassant l’ombilic, syndrome de compression ou d’obstruction d’un organe majeur, atteinte orbitaire
ou épidurale, épanchements séreux, ou leucémie.
Tumeurs carcinoïdes
Traitement des tumeurs carcinoïdes avec atteinte ganglionnaire ou métastases hépatiques en présence
d’un «
syndrome carcinoïde ».
Mélanome malin
Traitement adjuvant chez des patients dont la rémission a été obtenue par chirurgie, mais considérés
comme à haut risque de rechute systémique, par exemple les patients ayant une atteinte primaire ou
secondaire (clinique ou pathologique) des ganglions lymphatiques.
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de la maladie.
Toutes les présentations et tous les dosages ne sont pas adaptés à l’ensemble des indications. La
présentation et le dosage appropriés doivent être choisis.
Si des effets indésirables se manifestent lors du traiteme
nt par IntronA,
quelle qu’en soit l’indication,
modifier la dose ou interrompre temporairement le traitement jusqu’à ce que les
effets indésirables
diminuent. Si malgré un ajustement adéquat de la dose, une mauvaise tolérance continue à se
manifester ou se répète, ou si la maladie progresse, interrompre le traitement par IntronA. Suivant
l’avis du médecin, le patient pourra s’administrer lui
-
même la dose de traitement d’entretien par voie
sous-cutanée.
55
Hépatite B chronique
La dose recommandée se situe entre 5 et 10 millions
d’UI, administrés par voie sous
-cutanée trois fois
par semaine (tous les 2 jours) pendant une période de 4 à 6 mois.
La dose administrée doit être réduite de 50 % en cas de survenue de troubles hématologiques
(globules blancs < 1 500/mm
3
, granulocytes < 1 000/mm
3
, plaquettes < 100 000/mm
3
). Le traitement
doit être interrompu en cas de leucopénie sévère (< 1 200/mm
3
), de neutropénie sévère (< 750/mm
3
)
ou de thrombocytopénie sévère (< 70 000/mm
3
).
Chez tous les patients, si aucune amélior
ation des
taux d’ADN
-
VHB sérique n’est observée
après 3 à 4 mois de traitement (à la dose maximale tolérée), interrompre le traitement avec IntronA.
Hépatite C chronique
Adultes
IntronA est administré par voie sous-cutanée à la dose de 3 millions
d’UI tro
is fois par semaine (tous
les 2 jours) chez les patients adultes, que ce soit en monothérapie ou en association avec la ribavirine.
Enfants âgés de 3 ans et plus et adolescents
IntronA 3 MUI/m
2
est administré par voie sous-cutanée 3 fois par semaine (tous les 2 jours) en
association avec la ribavirine sous forme de gélules ou de solution buvable administrée
quotidiennement par voie orale en deux prises (matin et soir) au moment des repas.
(Se reporter au RCP de la ribavirine en gélule pour la dose de ribavirine en gélules et aux
recommandations en matière de modification de dose pour le traitement combiné. Pour les enfants de
moins de 47 kg ou qui ne peuvent pas avaler de gélules, se reporter au RCP de la ribavirine en
solution buvable.)
Patients rechuteurs (adultes)
IntronA est donné en association avec la ribavirine. Sur la base des résultats des essais cliniques, pour
lesquels des données sont disponibles pour 6 mois de traitement, il est recommandé que les patients
soient traités avec IntronA en association avec la ribavirine pendant 6 mois.
Patients naïfs (adultes)
L’efficacité d’IntronA est renforcée lorsqu’il est administré en as
sociation avec la ribavirine. IntronA
doit être donné seul principalement en cas d’intolérance ou de contre
-indication à la ribavirine.
- IntronA en association avec la ribavirine
Sur la base des résultats des essais cliniques, pour lesquels des données sont disponibles pour 12 mois
de traitement, il est recommandé que les patients soient traités avec IntronA en association avec la
ribavirine pendant au moins 6 mois.
Le traitement doit être poursuivi pour une autre période de 6 mois (soit un total de 12 mois) chez les
patients qui présentent un ARN-VHC négatif à 6 mois, et avec un génotype viral de type 1 (déterminé
sur un échantillon avant traitement) et une charge virale élevée avant traitement.
D’autres facteurs de mauvais pronostic (âge
> 40 ans, sexe masculin, fibrose septale) doivent être pris
en compte en vue de prolonger le traitement jusqu’à
12 mois.
Au cours des essais
cliniques, les patients qui n’avaient pas eu une réponse virologique après
6 mois
de traitement (ARN-VHC en-dessous de la limite inférieure de détection) ne sont pas devenus des
répondeurs avec une réponse virologique prolongée (ARN-VHC en-dessous de la limite inférieure de
détection six
mois
- IntronA seul
après l’arrêt du traitement).
La durée optimale de traitement avec IntronA seul n’est pas encore complètement établie, mais un
traitement compris entre 12 et 18 mois est recommandé.
56
Il est recommandé que les patients soient traités avec IntronA seul pendant au moins 3 à 4 mois, puis
que le taux d’ARN
-VHC soit déterminé. Le traitement doit être poursuivi chez les patients qui
présentent un ARN-VHC négatif.
Patients naïfs (enfants et adolescents)
L
a sécurité et l’efficacité d’IntronA en association avec
la ribavirine a été étudiée chez les enfants et
adolescents non préalablement traités pour leur hépatite C chronique.
Durée de traitement chez les enfants et les adolescents
Génotype 1 : La durée recommandée de traitement est de 1
réponse virologique à la 12
ème
an. Les patients qui n’ont pas eu de
semaine de traitement ont peu de chance de devenir des
répondeurs avec une réponse virologique prolongée (valeur prédictive négative 96 %). Il est
donc rec
ommandé d’interrompre le traitement des
enfants et des adolescents recevant
l’association IntronA/ribavirine si la diminution de l’ARN
-VHC à la 12
ème
semaine est < 2 log
10
par rapport à la valeur d’avant traitement ou si l’ARN
-VHC est détectable à la 24
ème
semaine de
traitement.
Génotype 2/3 : La durée recommandée de traitement est de 24 semaines.
Leucémie à tricholeucocytes
La dose recommandée est de 2 millions
d’UI/m² administrée par voie sous
-cutanée trois fois par
semaine (tous les 2 jours) chez les patients splénectomisés ou non. Chez la majorité des patients
atteints de leucémie à tricholeucocytes, la normalisation d’un ou de plusieurs paramètres
hématologiques survient au cours du premier ou deuxième mois de traitement avec IntronA.
L’amélior
ation des 3 paramètres hématologiques (nombre de granulocytes, de plaquettes et taux
d’hémoglobine) peut requérir une période de six
mois ou plus. Ce schéma thérapeutique doit être
maintenu à moins que la maladie ne progresse rapidement ou qu’une intoléran
ce sévère ne se
manifeste.
Leucémie myéloïde chronique
La dose recommandée d’IntronA est de
4 à 5 millions
d’UI/m² administrée quotidiennement par voie
sous-
cutanée. Certains patients ont retiré un bénéfice d’un traitement avec IntronA
5 millions
d’UI/m²
administré quotidiennement par voie sous-cutanée en association avec la cytarabine (Ara-C) 20 mg/m²
administrée quotidiennement par voie sous-cutanée 10
jours par mois (jusqu’à une dose maximale
quotidienne de 40 mg). Lorsque le nombre de globules blancs est contrôlé, administrer la dose
maximale tolérée d’IntronA (4
à 5 millions
d’UI/m² quotidiennement) afin de maintenir une rémission
hématologique.
Le traitement avec IntronA doit être interrompu après 8 à 12 semaines de traitement si une rémission
hématologique
partielle ou une cytoréduction cliniquement significative n’a pas au moins été obtenue.
Myélome multiple
Traitement d’
entretien
Les patients se trouvant en phase de plateau (réduction supérieure à 50 % des protéines du myélome)
d’induction peuvent être traités par interféron alfa
-2b en
monothérapie, par voie sous-cutanée, à une dose de 3 millions
d’UI/m² trois
fois par semaine (tous
les 2 jours).
Lymphomes folliculaires
après la chimiothérapie initiale
Associé à la chimiothérapie, l’interféron alf
a-2b peut être administré par voie sous-cutanée à une dose
de 5 millions
d’UI trois
fois par semaine (tous les 2 jours) pendant 18 mois. Une chimiothérapie de
type CHOP e
st recommandée, l’expérience clinique est cependant limitée au CHVP (association du
cyclophosphamide, de la doxorubicine, du téniposide et de la prednisolone).
57
Tumeurs carcinoïdes
La dose usuelle est de 5 millions
d’UI (3
à 9 millions
d’UI), administrée par voie sous
-cutanée
d’UI. Le traitement doit être interrompu de façon
trois fois par semaine (tous les deux jours). Les patients avec une pathologie évoluée peuvent
nécessiter une dose quotidienne de 5 millions
traitement par interféron alfa-2b.
Mélanome malin
En
traitement d’induction,
de 20 millions
2
transitoire avant et après la chirurgie. Le traitement peut continuer tant que le patient répond au
l’interféron alfa
-2b est administré par voie intraveineuse à la dose
d’UI/m
par jour pendant cinq jours par semaine sur une période de 4 semaines ; la
dose calculée d’interféron alfa
-2b est ajoutée dans une solution injectable de chlorure de sodium
à 9 mg/mL (0,9 %) et administrée en perfusion de 20 minutes (voir rubrique 6.6). En traitement
d’entretien, la dose recommandée est de
10 millions
d’UI/m
2
administrée par voie sous-cutanée,
trois jours par semaine (tous les deux jours) pendant 48 semaines.
En cas d’apparition d’
effets indésirables sévères pendant le traitement par interféron alfa-2b,
particulièrement si les granulocytes diminuent à un taux inférieur à 500/mm
3
ou si les alanine
aminotransférases/aspartate aminotransférases (ALAT/ASAT) dépassent le seuil de 5 fois la limite
supérieure de la normale, interrompre temporairement le traitement jusqu’à la disparition de l’
effet
indésirable. Le traitement par interféron alfa-2b doit être repris à 50 % de la dose antérieure. Si
l’intolérance persiste après l’ajustement des doses ou si les granulocytes diminuent à un taux inférieur
à 250/mm
3
ou si les ALAT/ASAT dépassent 10 fois la limite supérieure de la normale, interrompre le
traitement par interféron alfa-2b.
Bien que la dose optimale (minimale) pour obtenir un bénéfice clinique maximal ne soit pas encore
connue, les patients doivent être traités à la dose recommandée, en réduisant les doses en fonction de
la tolérance comme décrit ci-dessus.
IntronA peut être administré en utilisant des seringues à usage unique en verre ou en plastique.
4.3
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique
6.1.
Antécédents d’affection cardiaque sévèr
e préexistante, ex : insuffisance cardiaque congestive
non contrôlée, infarctus du myocarde récent, troubles du rythme sévères.
Insuffisance rénale ou hépatique sévère, y compris les troubles causés par des métastases.
Epilepsie et/ou atteinte des fonctions du système nerveux central (SNC) (voir rubrique 4.4).
Hépatite chronique avec cirrhose hépatique décompensée.
Hépatite chronique chez des patients en cours de traitement ou ayant été traités récemment par
des agents immunosuppresseurs, à l’exception d’une
corticothérapie de courte durée.
Hépatite auto-immune ; ou antécédents de maladie auto-immune ; patients transplantés
immunodéprimés.
Troubles thyroïdiens préexistants sauf s’ils sont contrôlés par des traitements conventionnels.
Association d'IntronA avec la telbivudine.
Enfants et adolescents
-
Présence ou antécédents de troubles psychiatriques sévères, particulièrement dépression sévère,
idées suicidaires ou tentative de suicide.
Traitement combiné avec la ribavirine
Se reporter également au RCP de la ribavirine si IntronA est administré en association avec la
ribavirine chez les patients atteints d’hépatite
C chronique.
58
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Système nerveux central (SNC) et troubles psychiatriques
Des effets sévères sur le SNC, principalement dépression, idées suicidaires et tentative de suicide ont
été observés chez certains patients traités par IntronA, pendant le traitement mais également après
l’arrêt, et dans ce cas principalement pendant les 6
mois ayant suiv
i l’arrêt. Des idées suicidaires ou
tentatives de suicide survenant au cours du traitement par IntronA en association avec la ribavirine et
lors du suivi de 6 mois après traitement ont été rapportées plus fréquemment chez les enfants et
adolescents que chez les adultes (2,4 %
versus
1 %). Comme chez les adultes, les enfants et
adolescents ont présenté d’autres
effets
indésirables d’ordre psychiatrique, tels que dépression,
instabilité émotionnelle et somnolence.
D’autres
effets sur le SNC comprenant comportement agressif
(parfois dirigé contre autrui
comme des idées d’homicide
), troubles bipolaires, manie
,
confusion et
autres altérations de l’état mental ont été observés avec l’interféron alpha. L’apparition de tout signe
ou symptôme de troubles psychiatriques doit être attentivement surveillée chez les patients. Si de tels
symptômes apparaissent, le médecin prescripteur doit garder à l’esprit la sévérité potentielle de ces
effets
indésirables et doit évaluer la nécessité d’une prise en charge thérape
utique appropriée. Si les
symptômes psychiatriques persistent ou s’aggravent, ou si des idées suicidaires
ou
d’homicide
sont
identifiées, il est recommandé d’interrompre le traitement par IntronA, et de suivre le patient, avec
une prise en charge psychiatrique appropriée.
Patients présentant ou ayant des antécédents de troubles psychiatriques sévères :
Si le traitement par interféron alfa-2b est jugé nécessaire chez des patients adultes présentant ou ayant
doit être initié qu’après s’être assuré d’un
diagnostic individualisé approprié
et de l’existence d’un suivi thérapeutique de l’état psychiatrique.
L’utilisation de l’interféron alfa
-2b chez les enfants et adolescents présentant ou ayant des
-
antécédents de troubles psychiatriques sévères est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Patients utilisant des substances ou ayant un usage abusif de substances :
Les patients infectés par le VHC ayant une dépendance à certaines substances (alcool, cannabis, etc)
ont un risque accru de développer des troubles psychiatriques ou d'aggraver des troubles
psychiatriques préexistants lorsqu'ils sont traités par interféron alpha. Si un traitement par interféron
alpha s'avère nécessaire chez ces patients, la présence de co-morbidités psychiatriques et l'usage
potentiel d'autres substances doivent être attentivement évalués et pris en charge de façon adéquate
avant d'initier le traitement. Si nécessaire, une approche multidisciplinaire incluant une personne
spécialisée dans la prise en charge des troubles psychiatriques ou un spécialiste de la dépendance doit
être envisagée pour évaluer, traiter et suivre le patient. Les patients doivent être étroitement suivis au
cours du traitement et même après son arrêt. Une prise en charge précoce est recommandée en cas de
réapparition ou de développement de troubles psychiatriques et d'usage de substance.
des antécédents de troubles psychiatriques sévères, il ne
Enfants et adolescents : Croissance et développement (hépatite C chronique)
Chez des patients âgés de 3 à 17 ans ayant reçu jusqu
’à
48 semaines de traitement combiné par
interféron (pégylé ou non)/ribavirine, la perte de poids et l’inhibition de la croissance étaient
fréquents (voir rubriques 4.8 et 5.1). Les données à plus long terme disponibles chez les enfants ayant
reçu le traitement combiné par interféron non pégylé/ribavirine ont montré également un retard
substantiel de croissance (diminution > 15 percentiles du percentile de la taille par rapport à la valeur
de base) chez 21 % des enfants (n=20) bien que le traitement ait été arrêté depuis plus de 5 ans. La
taille adulte définitive était disponible pour 14 de ces enfants et a montré que 12
fin du traitement.
Evaluatio
n
d’entre
-eux
continuaient à présenter une diminution du percentile de la taille > 15 percentiles, 10 à 12 ans après la
au cas par cas du rapport bénéf
ices/risques chez l’ ant
enf
Le bénéfice attendu du traitement doit être attentivement évalué au regard des données de sécurité
issues des essais cliniques réalisées chez les enfants et les adolescents (voir rubriques 4.8 et 5.1).
-
Il est important de garder à l’esprit que le traitement combiné a provoqué des inhibitions de la
croissance qui ont conduit à une réduction de la taille adulte définitive chez certains patients.
59
-
Ce risque doit être évalué au regard des caractéristiqu
es
de la maladie de l’enfant,
telles que les
signes de progression de la maladie (notamment la fibrose), des co-morbidités qui pourraient
affecter négativement la progression de la maladie (comme la co-infection par le VIH) ainsi
que des facteurs pronostiques de réponse (génotype du VHC et charge virale).
Dans la mesure du possible, l’enfant doit être traité après le pic de croissance pubertaire afin de
réduire le risque d’inhibition de la croissance. Il n’y a pas de données concernant les
effets à long
terme sur la maturation sexuelle.
Réactions d’hypersensibilité
Des réactions aiguës d’hypersensibilité (tels urticaire,
angio-
œdème
, bronchoconstriction,
anaphylaxie) à l’interféron alfa
-
2b ont été rarement observées lors d’un traitement avec Intron
A. Si
une telle réaction survient, interrompre le traitement et instaurer un traitement approprié. Des rashs
transitoires ne nécessitent pas l’interruption du traitement.
Expériences
d’ f
indésirables comprenant un allongement des tests de la coagulation et des
ef ets
anomalies hépatiques
Des effets indésirables modérés à sévères peuvent imposer une modification du schéma de dose du
patient
ou,
dans certains cas, l’interruption du traitement par IntronA.
IntronA augmente le risque de
décompensation hépatique et de décès chez les patients présentant une cirrhose.
Il faut interrompre le traitement par IntronA chez les patients atteints d’hépatite chronique qui
développent un allongement des tests de la coagulation, ce qui pourrait indiquer une décompensation
hépatique.
Tout patient développant des anomalies de la fonction hépatique lors d’un traitement par IntronA doit
être suivi attentivement et le traitement doit être arrêté si les signes et les symptômes progressent.
Les enzymes hépatiques et la fonction hépatique doivent être étroitement surveillées chez les patients
cirrhotiques.
Hypotension
Une hypotension artérielle peut survenir pendant le traitement par IntronA ou
jusqu’à deux
jours
après son arrêt et peut requérir un traitement symptomatique.
Besoin d
’
une hyd
ratation adéquate
Une hydratation adéquate doit être maintenue chez les patients traités par IntronA étant donné qu’une
hypotension liée à une déplétion hydrique a été observée chez certains patients. Une réhydratation de
compensation peut s’avérer
nécessaire.
Fièvre
Bien que la fièvre puisse être associée au syndrome pseudo-
grippal rapporté communément lors
traitement par interféron, les autres causes de fièvres persistantes doivent être écartées.
Patients
d’un
atteints d’une af ection médicale d
ébilitante
f
atteints d’une affection médicale débilitante
,
Des précautions doivent
IntronA doit être utilisé avec précaution chez les patients
tels que ceux ayant des antécédents de maladies pulmonaires (ex : pathologie pulmonaire chronique
obstructive), ou un diabète mal équilibré avec r
isque d’acidocétose.
également être observées chez les patients présentant des troubles de la coagulation (ex :
thrombophlébite, embolie pulmonaire) ou une insuffisance médullaire sévère.
Affections pulmonaires
Des infiltrats pulmonaires, des pneumopathies inflammatoires et des pneumonies, pouvant
occasionnellement être fatals, ont été rarement observés chez des patients traités par interféron alpha,
y compris ceux traités par IntronA. L’étiologie n’a pas été déterminée. Ces
symptômes ont été
rapportés plus fréquemment lorsque le shosaikoto, une plante médicinale chinoise, est administré en
même temps que l’interféron alpha (voir rubrique
4.5). Tout patient développant une fièvre, une toux,
une dyspnée ou tout autre symptôme respiratoire, doit subir une radiographie pulmonaire. Si la
60
radiographie pulmonaire montre des infiltrats pulmonaires ou en cas de troubles de la fonction
pulmonaire, le patient doit être suivi de près et si nécessaire, interrompre le traitement par interféron
alp
ha.
Bien que ceci ait été rapporté plus souvent chez des patients atteints d’hépatite chronique
l’administration d’interféron alpha et un
C
traités par interféron alpha, ceci a également été rapporté chez des patients traités par interféron alpha
pour une pathologie oncologique. Un arrêt rapide de
traitement par corticostéroïdes semble permettre une résolution des effets indésirables pulmonaires.
Effets indésirables oculaires
Des effets indésirables oculaires (voir rubrique 4.8) comprenant des hémorragies rétiniennes, des
nodules cotonneux, un décollement séreux de la rétine,
et des occlusions de l’artère ou de la veine
rétinienne ont été rarement rapportés après traitement par les interférons alpha. Tous les patients doivent
faire l’objet d’un exam
en ophtalmologique avant le traitement. Tout patient se plaignant de troubles de
l’acuité visuelle ou du champ visuel, ou se plaignant d’autres symptômes ophtalmologiques lors du
traitement par IntronA, doit rapidement faire l’objet d’un examen ophtalmolog
ique complet. Des
examens ophtalmologiques périodiques pendant le traitement par IntronA sont recommandés,
particulièrement chez les patients ayant des pathologies pouvant être associées à des rétinopathies telles
que le diabète ou l’hypertension. Un arrêt
du traitement par IntronA doit être envisagé chez les patients
développant des troubles ophtalmologiques nouveaux ou lors d’aggravation de troubles préexistants.
Confusion, coma et encéphalopathie
Des états plus significatifs de confusion et de coma, comprenant
des
cas d’encéphalopathie, ont été
observés chez certains patients, généralement âgés, traités à des doses élevées. Bien que ces effets
soient généralement réversibles, chez certains patients il a fallu jusqu’à trois
semaines pour arriver à
un rétablisseme
nt complet. Des crises d’épilepsie sont survenues très rarement avec de fortes doses
d’IntronA.
Patients avec antécédents d’anomalies de la f
onction cardiaque
Les patients adultes ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive, d’infarc
tus du
myocarde et/ou ayant souffert ou souffrant de troubles du rythme cardiaque, et recevant un traitement
par IntronA doivent être étroitement surveillés. Il est recommandé que ces patients ayant des
antécédents de troubles cardiaques et/ou étant à un stade cancéreux avancé aient des
électrocardiogrammes avant et pendant le traitement. Les arythmies cardiaques (principalement
supraventriculaires) répondent habituellement bien au traitement conventionnel mais peuvent
nécessiter l’interruption du traitemen
t par In
tronA. Il n’y a pas de données chez les enfants et
adolescents ayant des antécédents de maladie cardiaque.
Hypertriglycéridémie
Des hypertriglycéridémies et des aggravations de celles-ci, parfois sévères, ont été observées. Une
surveillance du taux de lipides est donc recommandée.
Patients avec psoriasis et sarcoïdose
En raison de la survenue de cas
d’exacerbation
de psoriasis et de sarcoïdose préexistants sous
interféron alpha, IntronA ne doit être utilisé chez les patients atteints de psoriasis ou de sarcoïdose
que si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru.
Rejet de greffe de rein et de foie
Des données préliminaires indiquent que le traitement par interféron alfa peut être associé à une
augmentation du taux de rejet de greffe de rein. Le rejet de greffe de foie a également été rapporté.
Auto-anticorps et maladies auto-immunes
Le développement d’auto
-anticorps et de maladies auto-immunes a été rapporté pendant le traitement
avec les interférons alpha. Le risque peut être augmenté chez les patients prédisposés au
développement de maladies auto-immunes. Les patients présentant des signes ou symptômes
évocateurs d’une maladie
auto-immune doivent être évalués avec attention et le rapport bénéfice-
risque de poursuivre le traitement par interféron doit être reconsidéré (voir aussi rubrique 4.4
Hépatite
C chronique, Monothérapie (d’anomalies thyroïdiennes) et rubrique
4.8).
61
Des cas de syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) ont été rapportés chez des patients atteints
d’hépatite C chronique t
raités par interféron. Ce syndrome est une affection granulomateuse
inflammatoire touchant les yeux, le système auditif, les méninges et la peau. Si l’on suspecte un
syndrome de VKH, le traitement antiviral doit être arrêté et un traitement corticoïde envisagé (voir
rubrique 4.8).
Chimiothérapie associée
L’administration d’IntronA en association avec d’autres agents de chimiothérapie (ex
: Ara-C,
cyclophosphamide, doxorubicine, téniposide) peut entraîner une augmentation du risque de toxicité
associé au traitement (en intensité et en durée), pouvant mettre en jeu le pronostic vital ou conduire au
décès. Les effets indésirables pouvant mettre en jeu le pronostic vital ou conduire au décès les plus
fréquemment rapportés sont mucite, diarrhée, neutropénie, insuffisance rénale, trouble électrolytique.
En raison du risque de potentialisation de toxicité, un ajustement précis des doses d’IntronA et des
agents chimiothérapeutiques associés est nécessaire (voir rubrique 4.5).
Lorsqu’IntronA est utilisé
avec l’hydrox
yurée, la fréquence et la sévérité des vascularites cutanées peuvent être augmentées.
Hépatite C chronique
Traitement combiné avec la ribavirine
Se reporter également au RCP de la ribavirine si IntronA est administré en association avec la
ribavirine chez les pat
ients
atteints d’hépatite
C chronique.
Tous les patients ayant participé aux études réalisées dans l’hépatite C chronique ont eu une biopsie
du foie avant l’inclusion, mais dans certains cas (
ex : patients de génotype 2 et 3), le traitement peut
être envi
sagé sans confirmation histologique. Avant d’initier le traitement, les recommandations
actuelles relatives à la prise en charge de l’hépatite
C chronique devront être consultées pour savoir si
une biopsie est nécessaire.
Monothérapie
Il a été observé, peu fréquemment, chez des patients adultes traités par IntronA pour une hépatite C
chronique, le développement d’anomalies thyroïdiennes à type d’hypo
-
ou d’hyperthyroïdie. Lors des
essais cliniques avec administration d’IntronA, au total 2,8
% des patients ont développé des
anomalies thyroïdiennes. Ces anomalies ont pu être contrôlées par les traitements conventionnels
utilisés lors d’une dysthyroïdie. Le mécanisme d’action par lequel IntronA peut modifier la fonction
thyroïdienne est inconnu. Avant
d’entame
r un traitement par IntronA pour une hépatite C chronique,
effectuer un dosage de la thyréostimuline (TSH). Toute anomalie thyroïdienne détectée à ce moment
doit être traitée par un traitement conventionnel. Le traitement par IntronA ne sera instauré que si le
taux de TSH peut être maintenu à des valeurs normales par ce traitement
. Lors
d’un traitement par
IntronA, dans le cas où un patient développerait des symptômes é
vocateurs d’une dysthyroïdie,
déterminer les taux de TSH. En présence d’un dysfon
ctionnement thyroïdien, le traitement par
IntronA peut être poursuivi si les taux de TSH peuvent être médicalement maintenus dans la normale.
Les dysthyroïdies apparues en cours de traitement par IntronA n’ont pas été réversibles à l’arrêt du
traitement (voir également Suivi complémentaire spécifique de la thyroïde chez l'enfant et
l'adolescent
).
Suivi complémentaire spécif
ique de la thyroïde chez l’enf et l’adolescent
ant
Approximativement 12 % des enfants traités par le traitement combiné interféron alfa-2b et ribavirine
ont présenté un taux de thyréostimuline (thyroïd stimulating hormone
–
TSH) élevé. Une diminution
transitoire en-dessous de la limite normale inférieure a été observée chez 4 % des enfants. Avant
l’initiation du traitement par IntronA, les
taux de TSH doivent être évalués et toute anomalie de la
fonction thyroïdienne détectée à ce moment doit être traitée par un traitement conventionnel. Le
traitement par IntronA peut être instauré si les taux de TSH peuvent être maintenus dans les valeurs
normales par ce traitement. Des dysthyroïdies ont été observées en cours de traitement par interféron
alfa-2b et ribavirine. Si des anomalies de la fonction thyroïdienne sont détectées, la fonction
thyroïdienne du patient doit être évaluée et traitée de façon cliniquement appropriée. Les enfants et les
adolescents doivent être suivis tous les 3 mois afin de rechercher tout dysfonctionnement thyroïdien
(ex : TSH).
62
Co-infection VHC/VIH
Les patients co-infectés avec le VIH et recevant un Traitement Anti-Rétroviral Hautement Actif
(HAART) peuvent présenter un risque plus élevé de développer une acidose lactique. Des précautions
doivent être prises lorsque la bithérapie IntronA + ribavirine est associée à un traitement HAART (se
reporter au RCP de la ribavirine). Les patients traités par IntronA en association avec la ribavirine et
par la zidovudine peuvent présenter un risque augmenté de développer une anémie.
Les patients co-infectés présentant une cirrhose avancée et recevant un traitement HAART peuvent
présenter un risque plus élevé de décompensation hépatique et de décès. Associer un traitement par
interféron alpha seul ou en bithérapie avec la ribavirine peut augmenter le risque chez cette catégorie
de patients.
Co-infection VHC/VHB
de l’hép
atite B (dont certains avec des conséquences sévères) ont été rapportés
chez des patients co-infectés par les virus de
l’
hépatite B et C et traités par interféron. La fréquence
d’une telle réactivation
apparaît comme étant faible.
Un dépistage de l
’hépatit
e B doit être réalisé chez tous les patients avant
l’initiation
du traitement de
l’hépatite C par i
nterféron ; les patients co-infectés par les virus de
l’
hépatite B et C doivent être
ensuite surveillés et pris en charge conformément aux recommandations cliniques en vigueur.
Affections dentaires et parodontales
Des affections dentaires et parodontales, qui peuvent entraîner un déchaussement dentaire, ont été
rapportées chez des patients recevant un traitement par IntronA en association avec la ribavirine. De
Des cas de réactivation
plus, lors d’un traitement à long terme par IntronA en association avec la ribavirine, une sécheresse
buccale pourrait avoir un effet néfaste sur la dentition et la muqueuse buccale. Les patients doivent se
brosser soigneusement les dents deux fois par jour et avoir des consultations dentaires régulières. De
plus, certains patients peuvent présenter des vomissements. Dans ce cas, il doit leur être conseillé de
se rincer soigneusement la bouche après.
Tests de laboratoire
Des tests hématologiques et biochimiques standards sanguins (numération formule sanguine,
plaquettes, électrolytes, enzymes hépatiques, protéines sériques, bilirubine sérique et créatinine
sérique) doivent être réalisés chez tous les patients avant et périodiquement durant tout traitement
systémique par IntronA.
Durant le traitement pour hépatite chronique B ou C, la périodicité recommandée des tests est la
mois jusqu’à la fin du traitement. Si lors du
traitement par IntronA, un
e élévation du taux d’ALAT dépasse ou est égale à
2 fois sa valeur normale,
le traitement par IntronA pourra être poursuivi à moins que les signes et symptômes d’une
insuffisance hépatique ne soient observés. Lors d’une élévation du taux d’ALAT, le
s tests hépatiques
suivants doivent être effectués à deux
semaines d’intervalle
: ALAT, taux de prothrombine,
phosphatases alcalines, albumine et bilirubine.
Chez les patients traités pour un mélanome malin, les tests de la fonction hépatique et la numération
formule sanguine (NFS) doivent être effectués une fois par
semaine pendant la phase d’induction
du
traitement et mensuellement pendant la phase de maintenance du traitement.
Effet sur la fertilité
suivante : semaines 1, 2, 4, 8, 12 et 16 puis tous les deux
L’interféron peut
perturber la fertilité (voir rubriques 4.6 et 5.3).
Information importante sur certains excipients d’IntronA
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par 1 mL
,
essentiellement « sans sodium ».
Traçabilité
c’est
-à-dire
qu’il est
63
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
Les narcotiques, hypnotiques et sédatifs doivent être administrés avec précaution
utilisés de façon concomitante avec IntronA.
lorsqu’ils sont
autres médicaments n’ont pas été complètement évaluées. Des
précautions doivent être prises lo
rs de l’administration d’IntronA en association avec d’autres agents
potentiellement myélosuppresseurs.
Les interférons peuvent affecter le métabolisme
Les interactions entre Intro
nA et les
oxydatif. Il faut envisager cet effet lors d’un
traitement concomitant avec des médicaments métabolisés par cette voie, tels les dérivés des
xanthines théophylline ou aminophylline. Lors d’un traitement concomitant avec des dérivés des
xanthines, les taux sériques de théophylline doivent être contrôlés et la dose adaptée si nécessaire.
Des infiltrats pulmonaires, des pneumopathies inflammatoires et des pneumonies, pouvant
occasionnellement être fatals, ont été rarement observés chez des patients traités par interféron alpha,
y compris ceux traités par IntronA. L’étiologie n’a pas été déterminée. Ces symptôm
es ont été
rapportés plus fréquemment lorsque le shosaikoto, une plante médicinale chinoise, est administré en
même temps que l’interféron alpha (voir r
ubrique 4.4).
L’administration d’IntronA en association avec d’autres agents de chimiothérapie (ex
: Ara-C,
cyclophosphamide, doxorubicine, téniposide) peut entraîner une augmentation du risque de toxicité
(en intensité et en durée) (voir rubrique 4.4).
Se reporter également au RCP de la ribavirine si IntronA est administré en association avec la
ribavirin
e chez les
patients atteints d’hépatite
C chronique.
Un essai clinique évaluant l'association de la telbivudine, 600 mg par jour, avec l'interféron pégylé
alfa-2a, 180 microgrammes une fois par semaine en administration sous-cutanée, montre que cette
association s'accompagne d'une augmentation du risque de survenue de neuropathie périphérique. Le
mécanisme à l'origine de ces évènements n'est pas connu (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5 du RCP de la
telbivudine). De plus, la tolérance et l'efficacité de la telbivudine en association avec les interférons
dans le traitement de l'hépatite B chronique n'ont pas été établies. Par conséquent, l'association
d'IntronA avec la telbivudine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge d’avoir des enfants/contraception chez les hommes et les femmes
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement. Des
concentrations sériques diminuées en estradiol et progestérone ont été rapportées chez des femmes
traitées avec un interféron leucocytaire humain.
IntronA doit être utilisé avec précaution chez les hommes fertiles.
Traitement combiné avec la ribavirine
sur l’enfant à
naître. Toutes les précautions doivent être prises afin d’éviter la survenue d’une grossesse chez les
patientes ou chez les partenaires de patients masculins traités par IntronA en association avec la
ribavirine. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la
durée du traitement et pendant les 4 mois qui suivent son arrêt. Les patients de sexe masculin ou leurs
La ribavirine administrée au cours de la grossesse provoque de sérieuses défi
ciences
64
partenaires féminines doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement
et pendant les 7 mois qui suivent son arrêt (se reporter au RCP de la ribavirine).
Grossesse
n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’utilisation de l’interféron alfa
-2b
chez la femme enceinte. Des études effe
ctuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la
reproduction (voir rubrique
5.3). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu. IntronA
ne doit être
administré pendant la grossesse que si le bénéfice attendu pour la mère justifie le risque potentiel pour
Il
le fœtus.
Traitement combiné avec la ribavirine
La ribavirine est contre-indiquée chez les patientes enceintes.
Allaitement
On ignore si les composants de ce médicament sont excrétés dans le lait maternel. En raison du risque
potentiel
d’e
ffets
indésirables chez le nourrisson, l’allaitement
doit
être interrompu avant l’initiation
du traitement.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des vé
hicules et à utiliser des machines
Les patients doivent être avertis qu’ils peuvent présenter fatigue,
somnolence, ou confusion pendant le
traitement par IntronA, et par conséquent il est recommandé qu’ils évitent de conduire ou d’utiliser
des machines.
4.8
Effets indésirables
Se reporter au RCP de la ribavirine pour les effets indésirables propres à la ribavirine si IntronA est
administré
en association avec la ribavirine chez les patients atteints d’hépatite
C chronique.
Lors des essais cliniques conduits dans de nombreuses indications et sur un intervalle de doses très
large (de 6 MUI/m²/semaine pour la leucémie à tricholeucocytes à 100 MUI/m²/semaine pour le
mélanome), les effets indésirables les plus couramment rapportés étaient la fièvre, la fatigue, les
céphalées et les myalgies. La fièvre et la fatigue étaient fréquemment réversibles dans les 72 heures
suivant l’interruption ou l’arrêt du traitement.
Adultes
Dans les essais cliniques conduits dans la population atteinte d’hépatite
C, les patients étaient traités
par IntronA seul ou en association avec la ribavirine pendant un an. Tous les patients dans ces essais
recevaient 3
MUI d’IntronA
trois fois par semaine. La fréquence des effets indésirables (liés au
traitement) rapportés au cours des essais cliniques réalisés chez le patient naïf traité pendant un an est
présentée dans le
Tableau 1
. La sévérité était généralement faible à modérée. Les effets indésirables
sont basés sur l’expérience issue des essais cliniques et sur l’expérience
post-commercialisation. Au sein des classes de
systèmes d’organes, les
effets indésirables sont listés
par type de fréquence en définissant les catégories suivantes : très fréquent (
1/10) ; fréquent
(
1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (
1/1 000 à < 1/100) ; rare (
1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare
(< 1/10 000) ; fréquence indéterminée. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables
sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
décrits dans le
Tableau 1
65
Tableau 1
Effets indésirables rapportés lors des essais cliniques ou après la mise sur le marché
d’IntronA seul ou en association avec la rib
avirine
Classe de s
ystèmes d’organes
Effets indésirables
Infections et infestations
Très fréquent :
Fréquent :
Peu fréquent :
Rare :
Fréquence indéterminée :
Affections hématologiques et du
système lymphatique
Très fréquent :
Fréquent :
Très rare :
Fréquence indéterminée :
Affections du système immunitaire
Très rare :
Fréquence indéterminée :
§
Pharyngite*, infection virale*
Bronchite, sinusite,
herpes simplex
(résistance), rhinite
Infection bactérienne
Pneumonie
§
, sepsis
Réactivation de l’hépatite B chez les patients co
-infectés
VHC/VHB
Leucopénie
Thrombocytopénie, lymphadénopathie, lymphopénie
Aplasie médullaire
Erythroblastopénie, purpura thrombopénique idiopathique,
purpura thrombocytopénique thrombotique
Sarcoïdose, exacerbation de sarcoïdose
Lupus érythémateux disséminé, vascularite, polyarthrite
rhumatoïde (nouvelle ou aggravée), syndrome de
d’hypersensibilit
é aiguë
incluant urticaire, angio-
œdème, bronchoconstric
tion,
anaphylaxie
§
Vogt-Koyanagi-Harada
§
, réact
ions
Affections endocriniennes
Fréquent :
Très rare :
Troubles du métabolisme et de la
nutrition
Très fréquent :
Fréquent :
Très rare :
Affections psychiatriques
§
Très fréquent :
Fréquent :
Rare :
Très rare :
Fréquence indéterminée :
Hypothyroïdie
§
, hyperthyroïdie
§
Diabète, aggravation du diabète
Anorexie
Hypocalcémie, déshydratation, hyperuricémie, soif
Hyperglycémie, hypertriglycéridémie
§
, augmentation de
l’appétit
Dépression, insomnie, anxiété, instabilité émotionnelle*,
agitation, nervosité
Confusion, trouble du sommeil, baisse de la libido
Idées suicidaires
Suicide, tentatives de suicide, comportement agressif
(parfois dirigé contre autrui), psychoses dont hallucinations
Idéa
tion d’homicide,
troubles bipolaires
§
altération de l’état mental
§
, manie,
Affections du système nerveux
Très fréquent :
Fréquent :
Peu fréquent :
Très rare :
Fréquence indéterminée :
Etourdissement, céphalée, concentration altérée, sécheresse
buccale
Tremblements, paresthésie, hypoesthésie, migraine,
bouffées vasomotrices, somnolence, perversion du goût
Neuropathie périphérique
Hémorragie vasculaire cérébrale, ischémie vasculaire
cérébrale, convulsions, conscience altérée, encéphalopathie
Mononeuropathies, coma
§
66
Affections oculaires
Très fréquent :
Fréquent :
Rare :
Vision trouble
Conjonctivite, vision anormale, troubles des glandes
lacrymales, douleur oculaire
rétinopathies (incluant œdème
macul
aire), occlusions de l’artère ou de la veine rétinienne
§
,
névrite optique, œdème de la papille, perte d’
acuité visuelle
ou de champ visuel, nodules cotonneux
§
Décollement séreux de la rétine
Vertige, acouphène
Hémorragies rétiniennes
§
,
Fréquence indéterminée :
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Fréquent :
Très rare :
Perte de l’audition, trouble de l’audition
Palpitation, tachycardie
Péricardite
Cardiomyopathie
Infarctus du myocarde, ischémie cardiaque
Insuffisance cardiaque congestive, épanchement
péricardique, arythmie
Affections cardiaques
Fréquent :
Peu fréquent :
Rare :
Très rare :
Fréquence indéterminée :
Affections vasculaires
Fréquent :
Très rare :
Affections respiratoires, thoraciques et
médiastinales
Très fréquent :
Fréquent :
Très rare :
Fréquence indéterminée :
Hypertension
Ischémie périphérique, hypotension
§
Dyspnée*, toux*
Epistaxis, trouble respiratoire, congestion nasale,
rhinorrhée, toux non productive
Infiltrats pulmonaires
§
, pneumopathie inflammatoire
§
Fibrose pulmonaire, hypertension artérielle pulmonaire
#
Nausées/vomissement, douleur abdominale, diarrhée,
stomatite, dyspepsie
Stomatite ulcéreuse, douleur dans la partie supérieure droite
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :
Fréquent :
Très rare :
Fréquence indéterminée :
de l’abdomen, glossite, gingivite, co
nstipation, selles molles
Pancréatite, colite ischémique, colite ulcéreuse, saignement
des gencives
Affection parodontale NAS, affection dentaire NAS
§
,
pigmentation de la langue
Affections hépatobiliaires
Fréquent :
Très rare :
Affections de la peau et du tissu
sous-cutané
Très fréquent :
Fréquent :
Très rare :
Hépatomégalie
Hépatotoxicité (même fatale)
Alopécie, prurit*, peau sèche*, rash*, sudation augmentée
Psoriasis (nouveau ou aggravé)
§
, rash maculo-papulaire,
rash érythémateux, eczéma, érythème, affections cutanées
Syndrome de Stevens Johnson, nécrolyse épidermique
toxique, érythème multiforme
Affections musculo-squelettiques et
systémiques
Très fréquent :
Fréquent :
Très rare :
Myalgie, arthralgie, douleur musculo-squelettique
Arthrite
Rhabdomyolyse, myosite, crampes dans les jambes, douleur
dorsale
67
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent :
Très rare :
Affections des organes de reproduction
et du sein
Fréquent :
Troubles généraux et anomalies au site
Mictions fréquentes
Trouble de la fonction rénale, insuffisance rénale, syndrome
néphrotique
Aménorrhée, douleur mammaire, dysménorrhée,
ménorragie, trouble menstruel, trouble vaginal
d’administration
Très fréquent :
Inflammation au point d’injection, ré
action au point
d’injection*, fatigue, frissons, fièvre
§
, symptômes
pseudo-grippaux
§
, asthénie, irritabilité, douleur thoracique,
malaise
Fréquent :
Très rare :
Douleur au site d’injection
Nécrose au site d’injection, œdème de la face
Perte de poids
Investigations
Très fréquent :
§
#
* Ces évènements ont été fréquents uniquement avec IntronA seul
Voir rubrique 4.4
Effet de clas
se des
produits à base d’interféron, voir ci
-dessous Hypertension artérielle pulmonaire
Ces effets indésirables ont également été rapportés avec IntronA seul.
indésirables observés dans l’hépatite
C sont représentatifs des effets rapportés lorsque
IntronA est administré dans d’autres indications, avec certaines augmentations attendues de
l’incidence en fonction de la dose. Par exemple, dans u
n essai utilisant un traitement adjuvant à forte
dose d’IntronA chez des patients atteints de mélanome,
les incidences de la fatigue, de la fièvre, de la
myalgie, de la neutropénie/anémie, de l’anorexie, de la nausée et des vomissements, de la diarrhée,
des frissons, des symptômes pseudo-
grippaux, de la dépression, de l’alopécie, de l’altération du goût,
et
des étourdissements ont été supérieures à celles des essais dans l’hépatite
C. La sévérité augmentait
également avec le traitement à forte dose (Grades 3 et
4 de l’OMS, chez respectivement 66
% et 14 %
des patients) par comparaison avec la sévérité faible à modérée habituellement associée à des doses
plus faibles. Les effets indésirables étaient habituellement résolus par un ajustement de la dose.
Les effets indésirables cardio-
vasculaires
Les effets
(CV), notamment l’arythmie, semblent la plupart du temps
être corrélés à une pathologie CV préexistante et à un traitement antérieur par des substances
cardiotoxiques (voir rubrique 4.4). De rares cas de cardiomyopathie
,
(voir rubrique 4.4).
Des cas d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) ont été signalés avec des produits à base
d'interféron alfa, notamment chez des patients présentant des facteurs de risque d'HTAP (tels qu'une
hypertension portale, une infection par le VIH, une cirrhose). Ces événements ont été rapportés avec
des délais divers, en général plusieurs mois après le début du traitement par l'interféron alfa.
Une grande variété de maladies auto-immune
s
pouvant être réversibles à l’arrêt
du traitement par interféron alfa, ont été rapportés chez des patie
nts exempts d’antécédents cardiaques
et d’origine im
munologique ont été rapportées avec les
interférons alpha comprenant troubles de la thyroïde, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite
rhumatoïde (nouvelle ou aggravée), purpura thrombopénique idiopathique et purpura
thrombocytopénique thrombotique, vascularite, neuropathies y compris mononeuropathies (voir aussi
rubrique 4.4).
Les anomalies biologiques ayant une importance sur le plan clinique, rencontrées surtout aux doses
d’UI par jour, comprennent une granulocytopénie et une
leucopénie ; une
baisse du taux d’hémoglobine et une thrombocytopénie
; une élévation des phosphatases alcalines, de
la LDH, de la créatinine sérique e
t du taux sanguin d’urée. Des cas de pancytopénie modérée et
68
supérieures à 10 millions
Des taux sériques d’ALAT/ASAT anormalement élevés
ont été notés chez quelques patients ne souffrant pas d’hépatite ainsi que chez quelques porteurs
d’
une hépatite
B chronique, parallèlement à la clairance de l’ADNp viral.
Enfants et adolescents
Hépatite C chronique - Traitement combiné avec la ribavirine
Dans les essais cliniques portant sur 118 enfants et adolescents (3 à 16 ans), 6 % ont arrêté leur
habituellement réversible ont été rapportés
.
traitement du fait de la survenue d’
effets indésirables. En général, le profil des effets indésirables
o
bservées sur le nombre limité d’enfants et adolescents étudiés était similaire à celui observé chez les
adultes, bien qu’il existe une préoccupation spécifiquement pédiatrique concernant l’inhibition de la
croissance étant donné qu’une diminution du percen
tile de la taille (diminution moyenne du percentile
de 9 percentiles) et du percentile du poids (diminution moyenne du percentile de 13 percentiles) ont
été observées au cours du traitement. Au cours de la période de suivi post-traitement de 5 ans, les
enfants avaient une taille moyenne située au 44
ème
percentile ce qui était inférieur à la médiane de la
population de référence et inférieur à leur taille moyenne initiale (48
ème
percentile). Vingt (21 %)
des 97 enfants présentaient une diminution du percentile de la taille > 15 percentiles, parmi
lesquels 10 enfants sur les 20 avaient une diminution du percentile de la taille > 30 percentiles entre le
début
du traitement et la fin du suivi à long terme (allant jusqu’à
5 ans). La taille adulte définitive
était disponible pour 14 de ces enfants et a montré que 12
d’entre
-eux continuaient à présenter une
diminution du percentile de la taille > 15 percentiles, 10 à 12 ans après la fin du traitement. Le
traitement combiné par IntronA et ribavirine, administré pour une durée allant
jusqu’à 48
semaines, a
entraîné une inhibition de la croissance qui a conduit à une réduction de la taille adulte définitive chez
certains patients. En particulier, la diminution du percentile moyen de la taille entre
rubrique 4.4).
En outre, des idées suicidaires ou tentatives de suicide ont été rapportées plus fréquemment que chez
les adultes (2,4 %
vs
1 %) au cours du traitement et pendant les 6 mois de suivi post-thérapeutique.
l’instauration du
traitement et la fin du suivi à long terme a été la plus importante chez les enfants pré-pubaires (voir
Comme chez les adultes, les enfants et adolescents ont eu également d’autres
effets indésirables
d’ordre psychiatrique (tels que dépression, instabilité émotionnelle et somnolence) (voir rubri
que 4.4).
De plus, des réactions au point d’injection, fièvre, anorexie, vomissements et instabilité émotionnelle
sont survenus plus fréquemment chez les enfants et adolescents que chez les adultes. 30 % des
patients ont nécessité une modification de posol
ogie,
le plus souvent du fait de la survenue d’une
anémie ou d’une neutropénie.
sont basées sur l’exp
érience issue des deux essais
cliniques multicentriques chez l’enfant et l’adolescent. Au sein des classes de systèmes d’organes, les
effets indésirables sont listées par type de fréquence en définissant les catégories suivantes : très
fréquent (
1/10) ; fréquent (
1/100, < 1/10). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets
indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Les effets indésirables listées dans le
Tableau 2
Tableau 2
Effets indésirables très fréquemment et fréquemment rapportés dans les essais cliniques
chez les enfants et les adolescents traités par IntronA en association avec la ribavirine
Classe de s
ystèmes
d’or
ganes
Effets indésirables
Infection virale, pharyngite
Infection fongique, infection bactérienne, infection pulmonaire, otite
moyenne, abcès dentaire,
herpes simplex,
infection urinaire,
vaginite, gastro-entérite
Infections et infestations
Très fréquent :
Fréquent :
Tumeurs bénignes, malignes
et non précisées (incl kystes
et polypes)
Fréquent :
Néoplasme (non spécifié)
69
Affections hématologiques et
du système lymphatique
Très fréquent :
Fréquent :
Affections endocriniennes
Très fréquent :
Fréquent :
Troubles du métabolisme et
de la nutrition
Très fréquent :
Fréquent :
Affections psychiatriques
§
Très fréquent :
Fréquent :
Anémie, neutropénie
Thrombocytopénie, lymphadénopathie
Hypothyroïdie
§
Hyperthyroïdie
§
, virilisme
Anorexie
Hypertriglycéridémie
§
,
hyperuricémie, augmentation de l’appétit
Dépression, instabilité émotionnelle, insomnie
Idées suicidaires, réaction agressive, confusion, troubles du
comportement, agitation, somnambulisme, anxiété, nervosité,
trouble du sommeil, rêves inhabituels, apathie
Affections du système
nerveux
§
Très fréquent :
Fréquent :
Affections oculaires
Fréquent :
Affections vasculaires
Fréquent :
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales
Fréquent :
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :
Fréquent :
Céphalée, étourdissements
Hyperkinésie, tremblements, dysphonie, paresthésie, hypoesthésie,
hyperesthésie, concentration altérée, somnolence
Conjonctivite, douleur oculaire, vision anormale, trouble des
glandes lacrymales
Bouffées vasomotrices, pâleur
Dyspnée, tachypnée, épistaxis, toux, congestion nasale, irritation
nasale, rhinorrhée, éternuements
Diarrhées, vomissements, nausées, douleur abdominale
Ulcération de la bouche, stomatite ulcéreuse, stomatite, douleur
dans la partie supérieure droite
de l’abdomen, dyspepsie, glossite,
reflux gastro-
œsophagien, troubles rectaux, troubles
gastro-intestinaux, constipation, selles molles, douleur dentaire,
troubles dentaires
Affections hépatobiliaires
Fréquent :
Affections de la peau et du
tissu sous-cutané
Très fréquent :
Fréquent :
Fonction hépatique anormale
Alopécie, rash
Réaction de photosensibilité, rash maculo-papulaire, eczéma, acné,
affecti
ons
cutanées, problème au niveau de l’ongle, décoloration de
la peau, prurit, peau sèche, érythème, contusion, sudation augmentée
Affections musculo-
squelettiques et systémiques
Très fréquent :
Affections du rein et des
voies urinaires
Fréquent :
Arthralgie, myalgie, douleur musculo-squelettique
Enurésie, troubles de la miction, incontinence urinaire
70
Affections des organes de
reproduction et du sein
Fréquent :
Femme : aménorrhée, ménorragie, trouble menstruel, troubles
vaginaux
Homme : douleur testiculaire
Troubles généraux et
anomalies au site
d’administration
Très fréquent :
Inflam
mation au point d’injection,
§
réaction au point d’injection,
fatigue, frissons, fièvre , symptômes pseudo-grippaux
§
, malaise,
irritabilité
Fréquent :
Douleur thorac
ique,
asthénie, œdème, douleur au point d’injection
Investigations
Très fréquent :
Lésions et intoxications
Fréquent :
§
Retard de croissance (diminution de la taille et/ou du poids
rapportée à l’âge)
§
Lacération cutanée
Voir rubrique 4.4
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration
–
voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucun cas de surdosage ayant conduit à des man
ifestations
cliniques aiguës n’a été rapporté.
Cependant, comme pour tout composé pharmacologiquement actif, une surveillance étroite du patient
avec un traitement symptomatique et un contrôle fréquent des signes vitaux sont indiqués.
5.
5.1
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : interféron alfa-2b, code ATC : L03AB05
IntronA est une forme stérile, stable d’interféron alfa
-2b hautement purifié, obtenu par les techniques
de l’ADN recombinant. L’interféro
n alfa-2b recombinant est une protéine hydrosoluble ayant un
poids moléculaire d’environ
19 300 daltons
. Il est obtenu à partir d’un clone d’
E. coli
qui abrite un
plasmide hybridé par génie génétique renfermant un gène d’interféron alfa
-2b humain leucocytaire.
L’activité d’IntronA est exprimée en Unités Internationales (UI),
1 mg de protéine
d’interféron a
lfa-2b
recombinant correspondant à 2,6 x 10
8
UI. Les Unités Internationales sont déterminées par
comparaison entre l’activité de l’interféron alfa
-2b recombinant et celle de la préparation de référence
internationale d’interféron leucocytaire humain établie par l’Organisation Mondiale de la Santé.
Les interférons sont une famille de petites molécules protéiques d’un poids moléculaire
d’environ
15 000 à 21 000 daltons. Ils sont produits et sécrétés par les cellules en réponse à des
infections virales ou à différents inducteurs synthétiques et biologiques. Trois classes majeures
d’interférons ont été identifiées
: alpha, bêta et gamma. Ces trois classes principales ne sont pas
elles-mêmes homogènes et peuvent regrouper plusieurs espèces moléculaires différent
es d’interféron.
Plus de 14 interférons alpha humains génétiquement différents ont été identifiés. IntronA a été classé
comme interféron alfa-2b recombinant.
71
Les interférons exercent leurs activités cellulaires en se fixant à des récepteurs spécifiques de la
membrane cellulaire. Les récepteurs de l’interféron humain, isolés de lymphoblastes humains (Daudi),
se révèlent être des protéines hautement asymétriques. Ils font preuve de sélectivité pour les
ce qui suggère une spécificité d’espèce. Des
études effectuée
s avec d’autres interférons ont permis de démontrer cette spécificité d’espèce.
Cependant, certaines espèces de singes comme le singe rhésus, sont sensibles à une stimulation
pharmacodynamique après exposition à des interférons humains de type 1.
interférons humains, mais pas pour les interférons murin
s
suggèrent qu’une fois fixé à la membrane cellulaire, l’interfér
on
déclenche une séquence complexe de réactions intracellulaires et notamment l’induction de certaines
enzymes. On pense que ce processus est responsable, du moins en partie, des diverses réponses
Les résultats de plusieurs études
cellulaires à l’interféron, telles que l’inhibition de la r
éplication virale dans les cellules infectées par
des virus, la suppression de la prolifération cellulaire et des activités immunomodulatrices comme
l’augmentation de l’activité phagocytaire des macrophages et l’augmentation de la cytotoxicité
spécifique des lymphocytes pour les cellules cibles. Ces activités, dans leur ensemble ou
individuellement, pourraie
nt contribuer aux effets
thérapeutiques de l’interféron.
L’interféron alfa
-
2b recombinant a fait preuve d’effets anti
-prolifératifs dans des études utilisant à la
fois des systèmes de cultures cellulaires animales et humaines et des hétérogreffes de tumeurs
humaines chez l’animal.
Il a révélé une activité immunomodulatrice significative
in vitro.
L’interféron alfa
-2b recombinant inhibe également la réplication virale
in vitro
et
in vivo.
Bien que le
mode d’action antiviral exact de l’interféron alfa
-2b recombinant ne soit pas connu, il semble
modifier le métabolisme de la cellule hôte. Cette action inhibe la réplication virale ou, si celle-ci se
produit, les virions fils sont incapables de quitter la cellule.
Hépatite B chronique
L’expérience clinique act
uelle chez des patients qui restent sous interféron alfa-2b pendant 4 à 6 mois
indique que le traitement peut produire une clairance de l’ADN
-VHB sérique. Une amélioration de
l’histologie hépatique a été observée. Chez les patients adultes possédant une perte de l’Ag
-Hbe et de
l’ADN
-VHB, une diminution significative de la morbidité et de la mortalité a été observée.
L’interféron alfa
-2b (6 MUI/m² 3 fois par semaine pendant 6 mois) a été donné à des enfants atteints
d’hépatite
B chronique active. En raison
d’une imperfection méthodologique, l’efficacité n’a
pas pu
être démontrée. En outre, les enfants traités avec interféron alfa-2b ont eu une vitesse de croissance
diminuée et certains cas de dépression ont été observés.
Hépatite C chronique chez les patients adultes
Chez les
patients adultes recevant de l’interféron en association avec la ribavirine, le taux de réponse
prolongée obtenu est de 47
%. L’association d’interféron pégylé et de ribavirine a montré une
efficacité supérieure (taux de réponse prolongée de 61 % obtenu dans une étude réalisée auprès de
patients naïfs avec une dose de ribavirine > 10,6 mg/kg, p < 0,01).
IntronA seul ou en association avec la ribavirine a été étudié au cours de 4 essais cliniques randomisés
naïfs à l’interféron atteints d’une hépatite
C chronique. Les essais
comparaient l’efficacité d’IntronA utilisé seul ou en association avec la ribavirine. L’efficacité était
définie par une réponse virologique prolongée 6 mois après la fin du traitement. Les patients éligibles
pour ces essais avaient une hépatite C chronique confirmée par un dosage ARN-VHC positif par la
méthode « polymerase chain reaction » (PCR) (> 100 copies/mL), une biopsie hépatique cohérente
de Phase III chez 2 552 patien
ts
avec un diagnostic histologique d’hépatite chronique sans autre cause d’hépatite chronique, et des
ALAT sériques anormales.
IntronA a été administré à la dose de 3 MUI 3 fois par semaine en monothérapie ou en association
avec la ribavirine. La majorité des patients dans ces essais cliniques a été traitée pendant un an. Tous
les patients ont été suivis pendant une période complémentaire de 6 mois après la fin du traitement
afin d’évaluer le mai
ntien de la réponse virologique. Les taux de réponse virologique prolongée pour
72
les groupes de traitement traités pendant un an avec IntronA seul ou en association avec la ribavirine
(provenant de deux études) sont présentés dans le
Tableau 3
.
La co-admin
istration d’IntronA avec la ribavirine a multiplié par au
moins deux fois
l’efficacité
d’IntronA dans le traitement de l’hépatite
C chronique chez les patients naïfs. Le génotype du VHC et
la charge virale initiale sont des facteurs de pronostic qui sont connus pour affecter les taux de
réponse. Le taux de réponse augmenté pour l’association IntronA
+ ribavirine, comparé à IntronA
seul, se maintient parmi tous les sous-groupes. Le bénéfice relatif
de l’association
IntronA + ribavirine est particulièrement significatif dans le sous-groupe de patients le plus difficile à
traiter (génotype 1 et charge virale élevée) (
Tableau 3
).
Les taux de réponse dans ces essais
augmentent avec l’observance. Quel que soit le génotype, les
patients qui ont reçu IntronA en association avec la ribavirine et qui ont reçu
80 % de leur
l’essai
C/I98-580).
traitement avaient une réponse prolongée à 6 mois après un an de traitement supérieure à celle des
patients qui avaient pris < 80 % de leur traitement (56 %
vs
32 % dans
Tableau 3
Taux de réponse virologique prolongée avec IntronA + ribavirine (un an de traitement)
en fonction du génotype et de la charge virale
Génotype VHC
I
N = 503
C95-132/I95-143
16 %
I/R
N = 505
C95-132/I95-143
41 %
I/R
N = 505
(C/198-580)
47 %
Tous les génotypes
Génotype 1
Génotype 1
9%
29 %
33 %
2 millions de copies/mL
Génotype 1
> 2 millions de copies/mL
25 %
33 %
45 %
3%
27 %
29 %
Génotype 2/3
I
I/R
IntronA (3 MUI 3 fois par semaine)
31 %
65 %
79 %
IntronA (3 MUI 3 fois par semaine) + ribavirine (1 000/1 200 mg/jour)
Patients co-infectés VHC-VIH
Deux essais cliniques ont été conduits chez des patients co-infectés par le VIH et le VHC.
Globalement, dans ces deux études, le taux de réponse a été plus faible chez les patients qui ont reçu
IntronA en association avec de la ribavirine par rapport à celui chez les patients qui ont reçu
l’interféron alfa
-2b pégylé en association avec de la ribavirine. Le
Tableau 4
présente la réponse au
traitement dans ces deux essais clini
ques. L’Etude
1 (RIBAVIC ; P01017), étude randomisée,
multicentrique, a inclus 412 patients adultes non préalablement traités avec une hépatite C chronique
et co-infectés par le VIH. Les patients étaient rand
omisés
pour recevoir soit l’interféron alfa
-2b
pégylé (1,5 µg/kg/semaine) en association avec de la ribavirine (800 mg/jour) soit IntronA (3 MUI
trois fois par semaine) en association avec de la ribavirine (800 mg/jour) pendant 48 semaines avec
une période de suivi de 6
mois. L’
Etude 2 (P02080), étude randomisée, monocentrique, a inclus
95 patients adultes non préalablement traités avec une hépatite C chronique et co-infectés par le VIH.
Les patients étaient randomisés pour recevoir soit l’interféron
alfa-2b pégylé (100 ou 150 µg/semaine,
adapté en fonction du poids) en association avec de la ribavirine (800-1 200 mg/jour, adaptée en
fonction du poids) soit IntronA (3 MUI trois fois par semaine) en association avec de la ribavirine
(800-1 200 mg/jour, adaptée en fonction du poids). La durée du traitement était de 48 semaines avec
73
une période de suivi de 6
une charge virale
mois à l’exception des patients infectés par un viru
s de génotype 2 ou 3 et
800 000 UI/mL (Amplicor) qui ont été traités pendant 24 semaines avec une
période de suivi de 6 mois.
Tableau 4
Réponse virologique prolongée en fonction du génotype après un traitement par IntronA en
association avec de la ribavirine
versus
un traitement par interféron alfa-2b pégylé en association
avec de la ribavirine chez les patients co-infectés VHC-VIH
Etude 1
1
Interféron
alfa-2b pégylé
(1,5 µg/kg/
semaine)
+ ribavirine
(800 mg)
Tous sujets
Génotype 1,
4
Génotype 2,
3
44 % (35/80)
43 % (33/76)
0,88
53 % (10/19)
27 % (56/205)
17 % (21/125)
IntronA
(3 MUI 3 fois
par semaine) +
ribavirine
(800 mg)
20 % (41/205)
6 % (8/129)
Valeur
p
a
0,047
0,006
c
Etude 2
2
Interféron alfa-2b
pégylé
(100 ou
150 µg/semaine) +
ribavirine (800-1
200 mg/jour)
d
44 % (23/52)
38 % (12/32)
IntronA
(3 MUI 3 fois par
semaine) +
ribavirine (800-1
200 mg/jour)
d
21 % (9/43)
7 % (2/27)
47 % (7/15)
Valeur
p
b
0,017
0,007
0,730
MUI = million d’unités internationales
a : valeur de p basée sur le test du Chi
c : sujets < 75 kg recevant 100
pégylé.
d : posologie de ribavirine de 800 mg pour les patients < 60 kg, 1 000 mg pour les patients 60-75 kg, et 1 200 mg pour les patients > 75 kg.
1
2
2
2
Cochran-Mantel-Haenszel.
b : valeur de p basée sur le test du Chi .
µg/semaine d’interféron alfa
-2b
pégylé et sujets ≥
75 kg recevant 150
µg/semaine d’interféron alfa
-2b
Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.
Laguno M, Murillas J, Blanco J.L. et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.
Patients rechuteurs
patients rechuteurs à l’interféron alpha ont été traités lors
de deux essais cliniques
avec IntronA en monothérap
ie ou en association avec la ribavirine. Chez ces patients, l’association de
la ribavirine à l’IntronA a
augmenté
jusqu’à
10
fois l’efficacité d’IntronA utilisé seul dans le
traitement de l’hépatite
C chronique (48,6 %
vs
4,7
%). Cette amélioration de l’ef
ficacité comprenait
la perte du VHC sérique (< 100 copies/mL
par PCR), l’amélioration de l’inflammation
hépatique, et
la normalisation des ALAT, et se maintenait 6 mois après la fin du traitement.
Un total de 345
Données d’ef icacité à long terme
f
Dans une large étude, 1 071
patients ayant été préalablement traités par l’interféron alfa
-2b non
pégylé ou par l’interféron alf
a-2b non pégylé/ribavirine au sein
d’études
cliniques ont été inclus afin
d’évaluer le maintien de la réponse virologique prolongée et d’estimer l’impact clinique d’une virémie
négative à long terme. Un suivi à long terme sur au moins 5 ans était disponible pour 462 patients.
Parmi les 492 patients inclus avec une réponse prolongée, seuls 12 patients ont rechuté pendant cette
étude.
La probabilité de réponse virologique prolongée à 5
ans a été estimée pour l’ensemble des patients par
la méthode de Kaplan-Meier à 97 % avec un intervalle de confiance à 95 % de [95 %, 99 %].
La réponse virologique prolongée après un traitement de l’hépatite chronique
C avec l
’interféron
alfa-2b non pégylé (avec ou sans ribavirine) permet de maintenir une virémie négative à long terme et
entraîne la résolution de l’infection hépatique et la «
guérison
» clinique de l’hépatite chronique
C.
Cependant, cela n’exclut pas la
survenu
e d’évènements
hépatiques
chez les patients porteurs d’une
cirrhose (y compris un hépatocarcinome).
Hép
atite C chronique chez l’enfant et l’adolescent
Trois essais cliniques ont été conduits chez les enfants et les adolescents
; deux avec l’association
interféron
standard et ribavirine, une avec l’association interféron pégylé et ribavirine. Le taux de
74
réponse a été plus faible chez les patients qui ont reçu IntronA en association avec de la ribavirine par
rapport à celui obtenu chez les patients qui ont r
eçu l’interféron
alfa-2b pégylé en association avec de
la ribavirine.
Des enfants et adolescents âgés de 3 à 16 ans ayant une hépatite C chronique compensée et un
ARN-VHC détectable (évalué par un laboratoire central utilisant une méthode RT-PCR non
commercialisée) ont été inclus dans deux essais multicentriques et ont reçu IntronA 3 MUI/m
2
trois fois par semaine + ribavirine 15 mg/kg par jour pendant 1 an, puis ont été suivis pendant une
période de 6 mois après arrêt du traitement. Un total de 118 patients a été inclus : 57 % de garçons,
80 % de type caucasien, et 78 % de génotype 1,64
% d’enfants
12 ans. La population sélectionnée
comportait principalement des enfants avec une hépatite C légère à modérée. Dans les deux essais
multicentriques, les taux de réponse virologique prolongée chez les enfants et les adolescents sont
l’adulte. Du fait du manque de données dans ces deux
essais
multicentriques chez les enfants ayant une progression rapide de la maladie et du risque
d’
effets
indésirables
, le rapport bénéfice/risque de l’association interféron alfa
-2b et ribavirine doit être
considéré avec attention dans cette population (voir rubriques 4.1, 4.4 et 4.8).
Les résultats de
similaires à ceux observés chez
l’étude
sont présentés dans le
Tableau 5
.
IntronA 3 MUI/m
2
3 fois par semaine
+
ribavirine 15 mg/kg/jour
Tableau 5
Réponse virologique prolongée chez des enfants et adolescents non préalablement traités
Réponse tous génotypes confondus
a
(n=118)
Génotype 1 (n=92)
Génotype 2/3/4 (n=26)
*
a
54 (46 %)*
33 (36 %)*
21 (81 %)*
Nombre (%) de patients
Définie comme une valeur de l’ARN
-VHC en-dessous de la limite de détection par RT-PCR en fin de traitement et
durant la période de suivi.
Données d’ef icacité à long terme
f
Une étude observationnelle de suivi à long terme sur 5 ans, a inclus 97 patients pédiatriques
présentant une hépatite C chronique ayant été traités par interféron standard dans les essais
de l’ensemble des sujets enrôlés ont terminé
cette
étude, parmi lesquels 75
% (42/56) étaient toujours répondeurs. L’objectif de l’étude était d’évaluer
annue
llement la persistance de la réponse virologique prolongée (RVP) et d’évaluer l’impact d’une
négativité virale continue sur les paramètres cliniques chez les patients qui présentaient une réponse
virologique prolongée 24
multicentriques. Soixante-dix pour
cent (68/97)
semaines après l’arrêt d’un traitem
ent de 48 semaines par interféron alfa-2b
L’estimation par la
et ribavirine. Tous les enfants sauf 1 ont maintenu leur réponse virologique prolongée au cours du
suivi à long terme après la fin du traitement par interféron alfa-
2b et ribavirine.
méthode de Kaplan-Meier pour la réponse virologique prolongée sur 5 ans est de 98 % [IC 95 % :
95 %, 100 %] pour les patients pédiatriques traités par interféron alfa-2b et ribavirine. De plus, 98 %
(51/52) des patients avec un taux d’ALAT normal à la
24
ème
semaine de suivi ont conservé un taux
d’ALAT normal à leur dernière visite.
La RVP obtenue après un traitement
de l’hépatite chronique
C
par l’interféron alfa
-2b non pégylé et
ribavirine permet de maintenir une virémie négative à long terme ce qui conduit à une résolution de
l’infection hépatique et une «
guérison
» clinique de l’hépatite chronique à virus
C. Cependant, cela
n’exclut pas la survenue d’évènements h
épatiques chez les patients présentant une cirrhose (y compris
un hépatocarcinome).
essai clinique conduit avec l’association
Résultats issus de l
’
interféron alfa-2b pégylé 60
2
interf
éron alf
-2b pégylé et ribavirine
a
par l’association
Des enfants et adolescents âgés de 3 à 17 ans ayant une hépatite C chronique compensée et un
ARN-VHC détectable ont été inclus dans un essai multicentrique et ont été trait
és
μg/m
et ribavirine 15 mg/kg par jour, une fois par semaine
pendant 24 à 48 semaines en fonction du génotype du VHC et de leur charge virale initiale. Tous les
patients devaient être suivis pendant 24 semai
nes
à l’issue du traitement. Au total, 107
patients ont
75
reçu le traitement dont 52 % étaient des filles, 89 % étaient des Caucasiens, 67 % présentaient un
VHC de génotype 1 et 63 % étaient âgés de moins de 12 ans. La population incluse était
principalement
constituée d’enfants
présentant une hépatite C légère à modérée. Du fait de l’absence
de données chez les enfants ayant une progression rapide de la maladie et du risque
d’effets
indésirables, le rapport bénéfice/risque de
l’association interféron alfa
-2b pégylé et ribavirine doit être
considéré avec attention dans cette population (voir rubrique 4.4 des RCP de la ribavirine et de
l’interféron alfa
-2b pégylé).
Les résultats de l’étude sont résumés dans le
Tableau 6.
Tableau 6
Taux de réponse virologique prolongée (n
a,b
(%)) chez les enfants et adolescents non
préalablement traités en fonction du génotype et de la durée de traitement
n =
107
Tous génotypes
Génotype 1
Génotype 2
Génotype 3c
Génotype 4
–
Tous sujets
24 semaines
26/27 (96 %)
-
14/15 (93 %)
12/12 (100 %)
-
48 semaines
44/80 (55 %)
38/72 (53 %)
-
2/3 (67 %)
4/5 (80 %)
a : La réponse au traitement était définie comme un ARN-VHC indétectable 24
semaines après l’arrêt du traitement, limite
inférieure de détection = 125 UI/mL.
b : n = nombre de répondeurs/nombre de sujets présentant le génotype déterminé et la durée de traitement déterminée.
c : Les patients présentant un génotype 3 avec une faible charge virale (< 600 000 UI/mL) devaient être traités pendant
24 semaines tandis que ceux présentant un génotype
pendant 48 semaines.
3 avec une charge virale élevée (≥
600 000 UI/mL) devaient être traités
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique d’IntronA a été étudiée chez
des volontaires sains après administration de
doses uniques de 5 millions
d’UI/m² et
10 millions
d’UI
par voie sous-cutanée, et de doses
de 5 millions
d’UI/m²
administrées par voie intramusculaire et par perfusion intraveineuse
durant 30 minutes. Les concentrations sériques moyennes
d’interféron après injection sou
s-cutanée et
intramusculaire étaient comparables. La C
max
a été observée trois à 12 heures après administration de
la dose la plus faible et six à huit heures après administration de la dose élevée. Les demi-vies
d’éliminati
on
de l’interféron après injecti
on
étaient respectivement d’environ deux
à trois heures et
six à sept heures. Les taux sériques se situaient en-dessous de la limite de détection
respectivement 16 et 24
heures après l’injection. Les administrations intramus
culaires et sous-
cutanées ont démontré une biodisponibilité supérieure à 100 %.
Après administration intraveineuse, les concentrations sériques d’interféron ont atteint un pic
(135 à 273 UI /mL) à la fin de la perfusion puis ont diminué un peu plus rapide
ment qu’après
administration du médicament par voies sous-cutanée et intramusculaire, pour ne plus être détectables
quatre heures après la perfusion. La demi-
vie d’élimination était d’environ deux
heures.
Pour les trois
voies d’administration, les concentrations urinaires d’interféron s
e situaient en-dessous
de la limite de détection.
Des dosages des facteurs neutralisants de l’interféron ont été effectués sur des échantillons de sérum
prélevés chez des patients ayant reçu IntronA dans le cadre d’
essais cliniques mis en place par
Schering-
Plough. Les facteurs neutralisants de l’interféron sont des anticorps qui neutralisent
l’activité antivirale de l’interféron. L’incidence clinique de l’apparition de facteurs neutralisants était
de 2,9 % chez des patients cancéreux traités par voie générale et de 6,2 % chez des patients atteints
d’hépatite chronique. Les titres mesurés étaient faibles dans la plupart des cas et n’étaient pas associés
de façon systématique à une baisse de réponse ou à tout autre phénomène auto-immun. Chez les
patients att
eints
d’hépatite, aucune baisse de réponse ne fut observée, ceci étant apparemment dû aux
faibles titres présents.
76
Enfants et adolescents
Les paramètres pharmacocinétiques après administration répétée d’IntronA solution inj
ectable et de
ribavirine en gélules chez les enfants et adolescents entre 5 et 16 ans ayant une hépatite C chronique
sont résumés dans le
Tableau 7
.
Les propriétés pharmacocinétiques d’IntronA et ribavirine (dose
normalisée) sont similaires chez les adultes et les enfants ou adolescents.
Tableau 7
Moyenne (% CV) des paramètres pharmacocinétiques après administration répétée
d’IntronA et de ribavirine en gélules chez les enfants ou adolescents présentant une
hépatite C chronique
Paramètre
Ribavirine
15 mg/kg/jour en 2 prises
(n = 17)
1,9 (83)
3.275 (25)
29.774 (26)
0,27 (27)
IntronA
3 MUI/m 3 fois par semaine
(n = 54)
2
T
max
(h)
C
max
(ng/mL)
ASC*
Clairance apparente L/h/kg
5,9 (36)
51 (48)
622 (48)
Non effectuée
* ASC
12
(ng.h/mL) pour la ribavirine ; ASC
0-24
(UI.h/mL) pour IntronA
Passage dans le liquide séminal
Le passage de la ribavirine dans le liquide séminal a été étudié. La concentration de ribavirine dans le
liquide séminal est environ deux fois supérieure à celle dans le sérum. Cependant, l'exposition
systémique à la ribavirine des partenaires féminines après un rapport sexuel avec un patient traité a
été estimée et reste extrêmement limitée par rapport à la concentration plasmatique sous traitement
par ribavirine.
5.3
Données de sécurité préclinique
Bien
que l’interféron soit généralement reconnu comme étant spécifique d’une espèce,
des
études de
toxicité chez l’animal ont été réalisées. Des injections d’interféron alfa
-2b humain recombinant
pendant des périodes allant jusqu’à trois mois n’ont
conduit à aucun signe de toxicité chez la souris, le
rat, et le lapin. Une administration quotidienne chez le singe cynomolgus de 20 x 10
6
UI/kg/jour
pendant 3
mois n’a engendré aucune toxicité notable. La toxicité a été démontrée chez le singe
recevant 100 x 10
6
UI/kg/jour pendant 3 mois.
Lors des études
d’utilisation de l’interféron chez les primates autres que l’homme, des anomalies du
cycle menstruel ont été observées (voir rubrique 4.4).
d’études de reproduction animale indiquent que l’
interféron alfa-2b recombinant n
’a pas
d’effets tératogènes chez les rats et les lapins et n’affecte pas de manière défavorable la gestation, le
développement
fœtal ou
la capacité reproductrice de la progéniture des rats traités. Il a été montré que
l’inte
rféron alfa-2b avait des effets abortifs chez le
Macaca mulatta
(singe rhésus) à une
dose 90 et 180 fois supérieure à la dose intramusculaire ou sous-cutanée recommandée
de 2 millions
Les résultats
d’UI/m². L’interruption de la gestation a été observée dans tous les gro
upes de doses
(7,5 millions, 15 millions et 30 millions
d’UI/kg), et était statistiquement significative par rapport au
groupe contrôle dans les groupes recevant les doses moyennes ou fortes (correspondant
d’UI/m²).
D’autres formes d’interférons alpha et bêta à hautes doses sont connues pour entraîner des
effets
dose-
dépendants d’anovulation ou d’avortement chez le singe rhésus.
Des études de mutagénicité avec interféron alfa-
2b n’ont pas
IntronA et ribavirine
à 90 et 180 fois la dose intramusculaire ou sous-cutanée recommandée de 2 millions
révélé d’
effets mutagènes.
Aucune étude n’a été réalisée chez de jeunes animaux afin d’examiner les
effets du traitement par
interféron alfa-2b sur la croissance, le développement, la maturation sexuelle et le comportement. Les
résultats de la toxicité préclinique chez de jeunes animaux ont montré une diminution mineure, liée à
77
la dose, de la croissance générale chez les rats nouveau-nés ayant reçu de la ribavirine (si IntronA doit
être administré en association avec la ribavirine, voir rubrique 5.3 du RCP de Rebetol).
6.
6.1
DONNEES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Phosphate disodique anhydre
Phosphate monosodique monohydraté
Edétate disodique
Chlorure de sodium
Métacrésol
Polysorbate 80
Eau pour préparations injectables
6.2
Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.
6.3
Durée de conservation
18 mois.
Sans dépasser sa date de péremption, pour le transport, la solution peut être conservée avant
utilisation à une température ne dépassant pas 25°C pendant une période maximale de sept jours.
IntronA peut être remis à tout moment au réfrigérateur pendant cette période de sept jours. Si le
produit n’est pas utilisé pendant
cette période de sept jours, il ne peut pas être remis au réfrigérateur
pour une nouvelle période de conservation et doit être éliminé.
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2ºC et 8ºC).
Ne pas congeler.
Pour les conditions de conservation du médicament, voir rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
1 mL de solution (correspondant à 10 MUI) contenu dans un flacon à usage unique (verre de type I)
avec un bouchon (caoutchouc en halobutyle) se
rti d’une bague d’inviolabilité
(aluminium) entourée
d’une protection (polypropylène).
IntronA se présente sous forme de :
-
-
-
-
Boîte de 1 flacon
Boîte de 1 flacon, 1 seringue de 2 mL, 1 aiguille et 1 tampon nettoyant
Boîte de 6 flacons, 6 seringues de 2 mL, 6 aiguilles et 6 tampons nettoyants
Boîte de 12 flacons, 12 seringues de 2 mL, 12 aiguilles et 12 tampons nettoyants.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
et manipulation
adaptés à l’ensemble des
indications. Veuillez
Toutes les présentations et tous les dosages ne sont pas
vous assurer de choisir une présentation et un dosage appropriés.
IntronA solution injectable ou pour perfusion peut être injectée directement après prélèvement des
d
oses
appropriées du flacon à l’aide d’une seringue stérile.
78
Les instructions détaillées pour l’utilisation par voie sous
-cutanée du produit sont fournies avec la
notice (se référer à « Comment auto-injecter IntronA »).
Préparation d’IntronA pour perfusio
n intraveineuse : La perfusion doit être préparée immédiatement
avant l’administration. N’importe quelle taille de flacon peut être utilisée pour mesurer la dose
nécessaire ; cependant, la concentration finale en interféron dans la solution de chlorure de sodium ne
doit pas être inférieure à 0,3 million
d’UI/m
L
.
La dose appropriée d’IntronA est prélevée du(des)
flacon(s), ajoutée à 50 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) dans une
poche en PVC ou un flacon de verre pour voie intraveineuse et administrée en 20 minutes.
Aucun autre médicament ne doit être perfusé en même temps qu’IntronA.
Comme pour tous les médicaments administrés par voie parentérale, IntronA solution injectable ou
pour perfusion doit être examinée visuellement avant administration afin de vérifier si elle ne présente
pas de particules ou de jaunissement. La solution doit être limpide et incolore.
Tout médicament non utilisé doit être éliminé après prélèvement de la dose et conformément à la
réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTOR
ISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
8.
NUMEROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/127/019
EU/1/99/127/020
EU/1/99/127/021
EU/1/99/127/022
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de la première autorisation : 9 mars 2000
Date du dernier renouvellement : 9 mars 2010
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
internet de l’Agence
79
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
IntronA 18
millions d’UI
/3 mL solution injectable ou pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
millions d’UI d’interféron alfa
-2b
recombinant
produit par une technique d’ADN recombinant à partir de cellules d’
E. coli,
dans 3 mL
de solution.
Un mL de solution contient 6
Un flacon de solution injectable ou pour perfusion contient 18
millions d’UI d’interféron alfa
-2b.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable ou pour perfusion.
Solution limpide et incolore.
4.
4.1
DONNEES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Hépatite B chronique
Traitement des patients adultes atteints d’hépatite
B chronique, possédant des marqueurs de
réplication virale de l’hépatite B (présence d’ADN du virus de l’hépatite
B (ADN-VHB) et de
l’antigène de l’hép
atite B (Ag-HBe)
)
, des alanine aminotransférases (ALAT) élevées et une
inflammation active du foie histologiquement prouvée et/ou une fibrose.
Hépatite C chronique
Avant d’initier un traitement par IntronA, il convient de t
enir compte des résultats issus des essais
cliniques comparant IntronA avec l’interféron pégylé (voir rubrique
5.1).
Patients adultes
IntronA est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d’hépatite
C chronique possédant
des transaminases é
levées en l’absence de décompens
ation hépatique et ayant un ARN du virus de
l’hépatite
C (ARN-VHC) positif (voir rubrique 4.4).
La meilleure façon d’utiliser IntronA dans cette indication est de l’associer à la ribavirine.
Enfants de 3 ans et plus et adolescents
IntronA est indiqué, en association avec la ribavirine, pour le traitement des enfants âgés de 3 ans et
plus et adolescents, atteints d’hépatite C chronique, non préalablement traités, en l’absence de
décompensation hépatique et ayant un ARN-VHC positif.
Au moment de prendre la
décision de ne pas
différer le traitement à l’âge adulte, il est important de
tenir compte du fait que le traitement combiné a provoqué des inhibitions de la croissance qui ont
conduit à une réduction de la taille adulte définitive chez certains patients. La décision de traiter doit
être prise au cas par cas (voir rubrique 4.4).
Leucémie à tricholeucocytes
Traitement des patients atteints de leucémie à tricholeucocytes.
80
Leucémie myéloïde chronique
Monothérapie
Traitement des patients adultes atteints de leucémie myéloïde chronique avec chromosome
Philadelphie positif ou translocation bcr/abl positive.
L’expérience clinique montre qu’une réponse majeure/mineure d’ordre hématologique et
cytogénétique est obtenue chez la majorité des patients traités. Une réponse cytogénétique majeure est
définie par un taux de cellules leucémiques Ph+ < 34
% dans la moelle osseuse, alors qu’une réponse
mineure est définie par un taux de cellules Ph+ dans la moelle
34 % mais < 90 %.
l’association d’interféron alfa
-2b et de cytarabine (Ara-C) administrée pendant
à l’
interféron alfa-2b en
Traitement combiné
Il a été démontré que
les 12 premiers mois de traitement augmente significativement les taux de réponses cytogénétiques
majeures et prolonge significativement la survie globale à trois ans comparé
monothérapie.
Myélome multiple
Traitement d’entretien chez les patients ayant obtenu une rémission objective (plus de
50 % de
réduction des protéines du myélome) à la suite d’une chimiothérapie d’i
nduction initiale.
L’expérience clinique actuelle montre que le traitement d’entretien par interféron alfa
-2b prolonge la
phase de plateau ; cependant, les effets
sur la survie globale n’ont pas été démontrés de manière
probante.
Lymphomes folliculaires
Traitement des lymphomes folliculaires de masse tumorale élevée en association à un protocole de
chimiothérapie d’induction appropriée tel qu’un traitement
de type CHOP. La masse tumorale élevée
est définie par la présence de l’un au moins des critères suiv
ants : masse tumorale volumineuse
(> 7
cm), atteinte d’au moins trois
sites ganglionnaires (chacun > 3 cm), symptômes systémiques
(perte de poids > 10 %, fièvre > 38°C pendant plus de 8 jours, ou sueurs nocturnes), splénomégalie
dépassant l’ombilic, syndrome de compression ou d’obstruction d’un organe majeur, atteinte orbitaire
ou épidurale, épanchements séreux, ou leucémie.
Tumeurs carcinoïdes
Traitement des tumeurs carcinoïdes avec atteinte ganglionnaire ou métastases hépatiques en présence
d’un «
syndrome carcinoïde ».
Mélanome malin
Traitement adjuvant chez des patients dont la rémission a été obtenue par chirurgie, mais considérés
comme à haut risque de rechute systémique, par exemple les patients ayant une atteinte primaire ou
secondaire (clinique ou pathologique) des ganglions lymphatiques.
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de la maladie.
Toutes les présentations et tous les dosages ne sont pas adaptés à l’ensem
ble des indications. La
présentation et le dosage appropriés doivent être choisis.
Si des effets
indésirables se manifestent lors du traitement par IntronA, quelle qu’en soit l’indication,
modifier la dose ou interrompre temporairement le traitement jusqu
’à ce que les
effets indésirables
diminuent. Si malgré un ajustement adéquat de la dose, une mauvaise tolérance continue à se
manifester ou se répète, ou si la maladie progresse, interrompre le traitement par IntronA. Suivant
l’avis du médecin, le patient pourra s’administrer lui
-même la
dose de traitement d’entretien par voie
sous-cutanée.
81
Hépatite B chronique
La dose recommandée se situe entre 5 et 10 millions
d’UI, administrés par voie sous
-cutanée trois fois
par semaine (tous les 2 jours) pendant une période de 4 à 6 mois.
La dose administrée doit être réduite de 50 % en cas de survenue de troubles hématologiques
(globules blancs < 1 500/mm
3
, granulocytes < 1 000/mm
3
, plaquettes < 100 000/mm
3
). Le traitement
doit être interrompu en cas de leucopénie sévère (< 1 200/mm
3
), de neutropénie sévère (< 750/mm
3
)
ou de thrombocytopénie sévère (< 70 000/mm
3
).
Chez tous les patients, si aucune amélioration des taux d’ADN
-
VHB sérique n’est observée
après 3 à 4 mois de traitement (à la dose maximale tolérée), interrompre le traitement avec IntronA.
Hépatite C chronique
Adultes
IntronA est administré par voie sous-cutanée à la dose de 3 millions
d’UI trois
fois par semaine (tous
les 2 jours) chez les patients adultes, que ce soit en monothérapie ou en association avec la ribavirine.
Enfants âgés de 3 ans et plus et adolescents
IntronA 3 MUI/m
2
est administré par voie sous-cutanée 3 fois par semaine (tous les 2 jours) en
association avec la ribavirine sous forme de gélules ou de solution buvable administrée
quotidiennement par voie orale en deux prises (matin et soir) au moment des repas.
(Se reporter au RCP de la ribavirine en gélule pour la dose de ribavirine en gélules et aux
recommandations en matière de modification de dose pour le traitement combiné. Pour les enfants de
moins de 47 kg ou qui ne peuvent pas avaler de gélules, se reporter au RCP de la ribavirine en
solution buvable.)
Patients rechuteurs (adultes)
IntronA est donné en association avec la ribavirine. Sur la base des résultats des essais cliniques, pour
lesquels des données sont disponibles pour 6 mois de traitement, il est recommandé que les patients
soient traités avec IntronA en association avec la ribavirine pendant 6 mois.
Patients naïfs (adultes)
L’efficacité d’IntronA est renforcée lorsqu’il
est administré en association avec la ribavirine. IntronA
doit être donné seul principalement en cas d’intolérance ou de contre
-indication à la ribavirine.
- IntronA en association avec la ribavirine
Sur la base des résultats des essais cliniques, pour lesquels des données sont disponibles pour 12 mois
de traitement, il est recommandé que les patients soient traités avec IntronA en association avec la
ribavirine pendant au moins 6 mois.
Le traitement doit être poursuivi pour une autre période de 6 mois (soit un total de 12 mois) chez les
patients qui présentent un ARN-VHC négatif à 6 mois, et avec un génotype viral de type 1 (déterminé
sur un échantillon avant traitement) et une charge virale élevée avant traitement.
D’autres facteurs de mauvais pronostic
(âge > 40 ans, sexe masculin, fibrose septale) doivent être pris
en compte en vue de prolonger le traitement jusqu’à
12 mois.
Au cours des essais
cliniques, les patients qui n’avaient pas eu une réponse virologique après
6 mois
de traitement (ARN-VHC en-dessous de la limite inférieure de détection) ne sont pas devenus des
répondeurs avec une réponse virologique prolongée (ARN-VHC en-dessous de la limite inférieure de
détection six
mois
- IntronA seul
La durée optimale de tra
itement avec
après l’arrêt du traitement).
IntronA seul n’est
pas encore complètement établie, mais un
traitement compris entre 12 et 18 mois est recommandé.
82
Il est recommandé que les patients soient traités avec IntronA seul pendant au moins 3 à 4 mois, puis
que le taux d’ARN
-VHC soit déterminé. Le traitement doit être poursuivi chez les patients qui
présentent un ARN-VHC négatif.
Patients naïfs (enfants et adolescents)
La sécurité et l’efficacité d’IntronA en association avec la ribavirine a été étudiée chez les enfants et
adolescents non préalablement traités pour leur hépatite C chronique.
Durée de traitement chez les enfants et les adolescents
Génotype 1 : La durée recommandée de traitement est de 1
réponse virologique à la 12
ème
an. Les patients qui n’ont pas eu de
semaine de traitement ont peu de chance de devenir des
répondeurs avec une réponse virologique prolongée (valeur prédictive négative 96 %). Il est
donc recommandé d’interrompre le traitement des enfants et des adolescents recevant
l’association IntronA/ribavirine si la diminution de l’ARN
-VHC à la 12
ème
semaine est < 2 log
10
par rapport à la valeur d’avant traitement ou si l’ARN
-VHC est détectable à la 24
ème
semaine de
traitement.
Génotype 2/3 : La durée recommandée de traitement est de 24 semaines.
Leucémie à tricholeucocytes
La dose recommandée est de 2 millions
d’UI/m² administrée par voie sous
-cutanée trois fois par
paramèt
res
semaine (tous les 2 jours) chez les patients splénectomisés ou non. Chez la majorité des patients
atteints de leucémie à tricholeucocytes, la normalisat
ion d’un ou de plusieurs
hématologiques survient au cours du premier ou deuxième mois de traitement avec IntronA.
L’amélioration des
3 paramètres hématologiques (nombre de granulocytes, de plaquettes et taux
d’hémoglobine) peut requérir une péri
ode de six mois ou plus. Ce schéma thérapeutique doit être
maintenu à moins que la maladie ne progresse rapidement ou qu’une intolérance sévère ne se
manifeste.
Leucémie myéloïde chronique
La dose recommandée d’IntronA est de
4 à 5 millions
d’UI/m² admini
strée quotidiennement par voie
sous-
cutanée. Certains patients ont retiré un bénéfice d’un traitement avec IntronA
5 millions
d’UI/m²
administré quotidiennement par voie sous-cutanée en association avec la cytarabine (Ara-C) 20 mg/m²
administrée quotidiennement par voie sous-cutanée 10 j
ours
par mois (jusqu’à une dose maximale
quotidienne de 40 mg). Lorsque le nombre de globules blancs est contrôlé, administrer la dose
maximale tolérée d’IntronA (4
à 5 millions
d’UI/m² quotidiennement) afin de maintenir une
rémission
hématologique.
Le traitement avec IntronA doit être interrompu après 8 à 12 semaines de traitement si une rémission
hématologique partielle ou une cytoréduction cliniquement significative n’a pas au moins été obtenue.
Myélome multiple
Traiteme
nt d’entretien
Les patients se trouvant en phase de plateau (réduction supérieure à 50 % des protéines du myélome)
d’induction peuvent être traités par interféron alfa
-2b en
monothérapie, par voie sous-cutanée, à une dose de 3 millions
d’UI/m² trois
fois par semaine (tous
les 2 jours).
Lymphomes folliculaires
après la chimiothérapie initiale
Associé à la chimiothérapie, l’interféron alfa
-2b peut être administré par voie sous-cutanée à une dose
de 5 millions
d’UI trois
fois par semaine (tous les 2 jours) pendant 18 mois. Une chimiothérapie de
type CHOP e
st recommandée, l’expérience clinique est cependant limitée au CHVP (association du
cyclophosphamide, de la doxorubicine, du téniposide et de la prednisolone).
83
Tumeurs carcinoïdes
La dose usuelle est de 5 millions
d’UI (3
à 9 millions
d’UI
), administrée par voie sous-cutanée
d’UI. Le traitement doit être interrompu de fa
çon
trois fois par semaine (tous les deux jours). Les patients avec une pathologie évoluée peuvent
nécessiter une dose quotidienne de 5 millions
traitement par interféron alfa-2b.
Mélanome malin
En
traitement d’induction,
de 20 millions
2
transitoire avant et après la chirurgie. Le traitement peut continuer tant que le patient répond au
l’interféron alfa
-2b est administré par voie intraveineuse à la dose
d’UI/m
par jour pendant cinq jours par semaine sur une période de 4 semaines ; la
dose calculée d’interféron alfa
-2b est ajoutée dans une solution injectable de chlorure de sodium
à 9 mg/mL (0,9 %) et administrée en perfusion de 20 minutes (voir rubrique 6.6). En traitement
d’
entretien, la dose recommandée est de 10 millions
d’UI/m
2
administrée par voie sous-cutanée,
trois jours par semaine (tous les deux jours) pendant 48 semaines.
En cas d’apparition d’
effets indésirables sévères pendant le traitement par interféron alfa-2b,
particulièrement si les granulocytes diminuent à un taux inférieur à 500/mm
3
ou si les alanine
aminotransférases/aspartate aminotransférases (ALAT/ASAT) dépassent le seuil de 5 fois la limite
supérieure de la normale, interrompre temporairement le traitem
ent jusqu’à la disparition de
l’
effet
indésirable. Le traitement par interféron alfa-2b doit être repris à 50 % de la dose antérieure. Si
l’intolérance persiste après l’ajustement des doses ou si les granulocytes diminuent à
un taux inférieur
à 250/mm
3
ou si les ALAT/ASAT dépassent 10 fois la limite supérieure de la normale, interrompre le
traitement par interféron alfa-2b.
Bien que la dose optimale (minimale) pour obtenir un bénéfice clinique maximal ne soit pas encore
connue, les patients doivent être traités à la dose recommandée, en réduisant les doses en fonction de
la tolérance comme décrit ci-dessus.
IntronA peut être administré en utilisant des seringues à usage unique en verre ou en plastique.
4.3
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Contre-indications
Hypersensibilité au princip
e actif ou à l’un des
excipients mentionnés à la rubrique
6.1.
Antécédents d’affection cardiaque sévère
préexistante, ex : insuffisance cardiaque congestive
non contrôlée, infarctus du myocarde récent, troubles du rythme sévères.
Insuffisance rénale ou hépatique sévère, y compris les troubles causés par des métastases.
Epilepsie et/ou atteinte des fonctions du système nerveux central (SNC) (voir rubrique 4.4).
Hépatite chronique avec cirrhose hépatique décompensée.
Hépatite chronique chez des patients en cours de traitement ou ayant été traités récemment par
des agents immunosuppresseurs, à l’exception d’une corticothérapie de courte durée.
Hépatite auto-immune ; ou antécédents de maladie auto-immune ; patients transplantés
immunodéprimés.
Troubles
thyroïdiens préexistants sauf s’ils sont contrôlés par des traitements conventionnels.
Association d'IntronA avec la telbivudine.
Enfants et adolescents
-
Présence ou antécédents de troubles psychiatriques sévères, particulièrement dépression sévère,
idées suicidaires ou tentative de suicide.
Traitement combiné avec la ribavirine
Se reporter également au RCP de la ribavirine si IntronA est administré en association avec la
ribavirine chez les patients atteints d’hépatite
C chronique.
84
4.4
Mises en gard
e spéciales et précautions d’emploi
Système nerveux central (SNC) et troubles psychiatriques
Des effets sévères sur le SNC, principalement dépression, idées suicidaires et tentative de suicide ont
été observés chez certains patients traités par IntronA, pendant le traitement mais également après
l’arrêt, et dans ce cas principalement pendant les 6 mois ayant suivi l’arrêt. Des idées suicidaires ou
tentatives de suicide survenant au cours du traitement par IntronA en association avec la ribavirine et
lors du suivi de 6 mois après traitement ont été rapportées plus fréquemment chez les enfants et
adolescents que chez les adultes (2,4 %
versus
1 %). Comme chez les adultes, les enfants et
adolescents ont présenté d’autres
effets
indésirables d’ordre psychiatriq
ue, tels que dépression,
instabilité émotionnelle et somnolence.
D’autres
effets sur le SNC comprenant comportement agressif
(parfois dirigé contre autrui
comme des idées d’homicide
), troubles bipolaires, manie
,
confusion et
autres altérations de l’état mental ont été observés avec l’interféron alpha. L’apparition de tout signe
ou symptôme de troubles psychiatriques doit être attentivement surveillée chez les patients. Si de tels
symptômes apparaissent, le médecin prescripteu
r doit garder à l’esprit la sévé
rité potentielle de ces
effets
indésirables et doit évaluer la nécessité d’une prise en charge thérapeutique appropriée. Si les
symptômes psychiatriques persistent ou s’aggravent, ou si des idées suicidaires
ou
d’homicide
sont
identifiées, il est recommand
é d’interrompre le traitement par IntronA, et de suivre le patient, avec
une prise en charge psychiatrique appropriée.
Patients présentant ou ayant des antécédents de troubles psychiatriques sévères :
Si le traitement par interféron alfa-2b est jugé nécessaire chez des patients adultes présentant ou ayant
des antécédents de troubles psychiatriques sévères, il ne doit être initié qu’après s’être assuré d’un
diagnostic individualisé approprié
et de l’existence d’un suivi thérapeutique de l’état psychiatriqu
e.
L’utilisation de l’interféron alfa
-2b chez les enfants et adolescents présentant ou ayant des
antécédents de troubles psychiatriques sévères est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Patients utilisant des substances ou ayant un usage abusif de substances :
Les patients infectés par le VHC ayant une dépendance à certaines substances (alcool, cannabis, etc)
ont un risque accru de développer des troubles psychiatriques ou d'aggraver des troubles
psychiatriques préexistants lorsqu'ils sont traités par interféron alpha. Si un traitement par interféron
alpha s'avère nécessaire chez ces patients, la présence de co-morbidités psychiatriques et l'usage
potentiel d'autres substances doivent être attentivement évalués et pris en charge de façon adéquate
avant d'initier le traitement. Si nécessaire, une approche multidisciplinaire incluant une personne
spécialisée dans la prise en charge des troubles psychiatriques ou un spécialiste de la dépendance doit
être envisagée pour évaluer, traiter et suivre le patient. Les patients doivent être étroitement suivis au
cours du traitement et même après son arrêt. Une prise en charge précoce est recommandée en cas de
réapparition ou de développement de troubles psychiatriques et d'usage de substance.
Enfants et adolescents : Croissance et développement (hépatite C chronique)
Chez des patients âgés de 3 à 17
ans ayant reçu jusqu’à
48 semaines de traitement combiné par
interféron (pégylé ou non)/ribavirine, la perte de poids et l’inhibition de la cr
oissance étaient
fréquents (voir rubriques 4.8 et 5.1). Les données à plus long terme disponibles chez les enfants ayant
reçu le traitement combiné par interféron non pégylé/ribavirine ont montré également un retard
substantiel de croissance (diminution > 15 percentiles du percentile de la taille par rapport à la valeur
de base) chez 21 % des enfants (n=20) bien que le traitement ait été arrêté depuis plus de 5 ans. La
taille adulte définitive était disponible pour 14 de ces enfants et a montré que 12
d’ent
re-eux
continuaient à présenter une diminution du percentile de la taille > 15 percentiles, 10 à 12 ans après la
fin du traitement.
Evaluation au cas par cas du rapport bénéf
ices/risques chez l’enf
ant
Le bénéfice attendu du traitement doit être attentivement évalué au regard des données de sécurité
issues des essais cliniques réalisées chez les enfants et les adolescents (voir rubriques 4.8 et 5.1).
-
Il est important de garder à l’esprit que le traitement combiné a provoqué des inhibitions de la
croissance qui ont conduit à une réduction de la taille adulte définitive chez certains patients.
85
-
Ce risque doit être évalué
au regard des caractéristiques de la maladie de l’enfant,
telles que les
signes de progression de la maladie (notamment la fibrose), des co-morbidités qui pourraient
affecter négativement la progression de la maladie (comme la co-infection par le VIH) ainsi
que des facteurs pronostiques de réponse (génotype du VHC et charge virale).
Dans la mesure du possible, l’enfant doit être traité après le
pic de croissance pubertaire afin de
réduire le risque d’inhibition de la croissance. Il n’y a pas de données concernant les
effets à long
terme sur la maturation sexuelle.
Réactions d’hypersensibilité
Des réactions aiguës d’hypersensibilité (tels urtica
ire, angio-
œdème
, bronchoconstriction,
anaphylaxie) à l’interféron alfa
-
2b ont été rarement observées lors d’un traitement avec IntronA.
Si
une telle réaction survient, interrompre le traitement et instaurer un traitement approprié. Des rashs
transitoires
ne nécessitent pas l’interruptio
n du traitement.
d’ f
indésirables comprenant un allongement des tests de la coagulation et des
ef ets
cas, l’interruption du traitement par IntronA.
IntronA augmente le risque de
d’hépatite chronique qui
Expériences
anomalies hépatiques
Des effets indésirables modérés à sévères peuvent imposer une modification du schéma de dose du
patient ou, dans certains
décompensation hépatique et de décès chez les patients présentant une cirrhose.
Il faut interrompre le traitement par IntronA chez les patients att
eints
hépatique.
développent un allongement des tests de la coagulation, ce qui pourrait indiquer une décompensation
Tout patient développant des anomalies de la fonction hépatique lors d’un traitement par IntronA doit
être suivi attentivement et le traitement doit être arrêté si les signes et les symptômes progressent.
Les enzymes hépatiques et la fonction hépatique doivent être étroitement surveillées chez les patients
cirrhotiques.
Hypotension
Une hypotension artérielle peut survenir pendant le traitement par IntronA ou
jusqu’à deux
jours
après son arrêt et peut requérir un traitement symptomatique.
Besoin d’une hydratation adéquate
Une hydratation adéquate doit être maintenue chez les patients traités par IntronA étant donné q
u’une
hypotension liée à une déplétion hydrique a été observée chez certains patients. Une réhydratation de
compensation peut s’avérer nécessaire.
Fièvre
Bien que la fièvre puisse être associée au syndrome pseudo-
grippal rapporté communément lors
traitement par interféron, les autres causes de fièvres persistantes doivent être écartées.
Patients
d’un
atteints d’une af ection médicale débilitante
f
atteints d’une affection médicale débilitante
,
IntronA doit être utilisé avec précaution chez les patients
tels que ceux ayant des antécédents de maladies pulmonaires (ex : pathologie pulmonaire chronique
obstructive), ou un diabète mal équilibré avec risque d’acidocétose. Des précautions doivent
également être observées chez les patients présentant des troubles de la coagulation (ex :
thrombophlébite, embolie pulmonaire) ou une insuffisance médullaire sévère.
Affections pulmonaires
Des infiltrats pulmonaires, des pneumopathies inflammatoires et des pneumonies, pouvant
occasionnellement être fatals, ont été rarement observés chez des patients traités par interféron alpha,
y compris ceux traités par IntronA. L’étiologie n’a pas été déterminée. Ces symptômes ont été
rapportés plus fréquemment lorsque le shosaikoto, une plante médicinale chinoise, est administré en
mêm
e temps
que l’interféron alpha (
voir rubrique 4.5). Tout patient développant une fièvre, une toux,
une dyspnée ou tout autre symptôme respiratoire, doit subir une radiographie pulmonaire. Si la
86
radiographie pulmonaire montre des infiltrats pulmonaires ou en cas de troubles de la fonction
pulmonaire, le patient doit être suivi de près et si nécessaire, interrompre le traitement par interféron
alpha. Bien que ceci ait été rapporté plus souvent chez des patients atteints d’hépatite chronique
pour une pathologie oncologique. Un arrêt rapide de l’administration d’interféron alpha et un
C
traités par interféron alpha, ceci a également été rapporté chez des patients traités par interféron alpha
traitement par corticostéroïdes semble permettre une résolution des effets indésirables pulmonaires.
Effets indésirables oculaires
Des effets indésirables oculaires (voir rubrique 4.8) comprenant des hémorragies rétiniennes, des
nodules cotonneux, un décollement séreux de la rétine,
et des occlusions de l’artère ou de la vei
ne
rétinienne ont été rarement rapportés après traitement par les interférons alpha. Tous les patients doivent
faire l’objet d’un examen ophtalmologique avant le traitement. Tout patient se plaignant de troubles de
l’acuité visuelle ou du champ visuel, ou se plaignant d’autres symptômes
ophtalmologiques lors du
traitement par IntronA, doit rapidement faire l’objet d’un examen ophtalmologique complet. Des
examens ophtalmologiques périodiques pendant le traitement par IntronA sont recommandés,
particulièrement chez les patients ayant des pathologies pouvant être associées à des rétinopathies telles
que le diabète ou l’hypertension. Un arrêt du traitement par IntronA doit être envisagé chez les patients
développant des troubles ophtalmologiques nouveaux ou lors
d’aggravation de troubles préex
istants.
Confusion, coma et encéphalopathie
Des états plus significatifs de confusion et de coma, comprenant des cas d’encéphalopathie, ont été
observés chez certains patients, généralement âgés, traités à des doses élevées. Bien que ces effets
chez certains patients il a fallu jusqu’à trois
semaines pour arriver à
un rétablissement complet. Des crises d’épilepsie sont survenues très rarement avec de fortes doses
d’IntronA.
onct
ion cardiaque
Patients avec ant
écédents d’anomalies de la f
Les patients adultes ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive, d’infarctus du
myocarde et/ou ayant souffert ou souffrant de troubles du rythme cardiaque, et recevant un traitement
par IntronA doivent être étroitement surveillés. Il est recommandé que ces patients ayant des
antécédents de troubles cardiaques et/ou étant à un stade cancéreux avancé aient des
électrocardiogrammes avant et pendant le traitement. Les arythmies cardiaques (principalement
supraventriculaires) répondent habituellement bien au traitement conventionnel mais peuvent
soient gén
éralement réversibles,
nécessiter l’interruption du traitement par IntronA. Il n’y a pas de données chez les enfants et
adolescents ayant des antécédents de maladie cardiaque.
Hypertriglycéridémie
Des hypertriglycéridémies et des aggravations de celles-ci, parfois sévères, ont été observées. Une
surveillance du taux de lipides est donc recommandée.
Patients avec psoriasis et sarcoïdose
En raison de la survenue de cas
d’exacerbation
de psoriasis et de sarcoïdose préexistants sous
interféron alpha, IntronA ne doit être utilisé chez les patients atteints de psoriasis ou de sarcoïdose
que si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru.
Rejet de greffe de rein et de foie
Des données préliminaires indiquent que le traitement par interféron alfa peut être associé à une
augmentation du taux de rejet de greffe de rein. Le rejet de greffe de foie a également été rapporté.
Auto-anticorps et maladies auto-immunes
Le développement d’auto
-anticorps et de maladies auto-immunes a été rapporté pendant le traitement
avec les interférons alpha. Le risque peut être augmenté chez les patients prédisposés au
développement de maladies auto-immunes. Les patients présentant des signes ou symptômes
évo
cateurs
Hépatite
d’une maladie
auto-immune doivent être évalués avec attention et le rapport bénéfice-
risque de poursuivre le traitement par interféron doit être reconsidéré (voir aussi rubrique 4.4
C chronique, Monothérapie (d’anomalies thyroïdiennes) et
rubrique 4.8).
87
Des cas de syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) ont été rapportés chez des patients atteints
d’hépatite C chronique traités par interféron. Ce syndrome est une affection granulomateuse
inflammatoire touchant les yeux, le système auditif, l
es méninges et la peau. Si l’on
suspecte un
syndrome de VKH, le traitement antiviral doit être arrêté et un traitement corticoïde envisagé (voir
rubrique 4.8).
Chimiothérapie associée
L’administration d’IntronA en association avec d’autres agents de chimi
othérapie (ex : Ara-C,
cyclophosphamide, doxorubicine, téniposide) peut entraîner une augmentation du risque de toxicité
associé au traitement (en intensité et en durée), pouvant mettre en jeu le pronostic vital ou conduire au
décès. Les effets indésirables pouvant mettre en jeu le pronostic vital ou conduire au décès les plus
fréquemment rapportés sont mucite, diarrhée, neutropénie, insuffisance rénale, trouble électrolytique.
d’IntronA et des
agents chimiothérapeutiques associés est nécessaire (voir rubrique 4.5).
Lorsqu’IntronA est utilisé
avec l’hydroxyurée, la fréquence et la sévérité des vascularites cutanées peuvent être augmentées.
Hépatite C chronique
Traitement combiné avec la ribavirine
Se reporter également au RCP de la ribavirine si IntronA est administré en association avec la
En raison du risque de potentialisation de toxicité, un ajustement précis des do
ses
ribavirine chez les patients atteints d’hépatite
C chronique.
Tous les patients ayant participé aux études réalisées dans l’hépatite C c
hronique ont eu une biopsie
du f
oie avant l’inclusion, mais dans certains cas (
ex : patients de génotype 2 et 3), le traitement peut
être envisagé sans confirmation histologique. Avant d’initier le traitement, les recommandations
actuelles relatives à la p
rise en charge de l’hépatite
C chronique devront être consultées pour savoir si
une biopsie est nécessaire.
Monothérapie
Il a été observé, peu fréquemment, chez des patients adultes traités par IntronA pour une hépatite C
chronique, le développement d’anomalies thyroïdiennes à type d’hy
po-
ou d’hyperthyroïdie. Lors des
essais cliniques avec administration d’IntronA, au total 2,8
% des patients ont développé des
anomalies thyroïdiennes. Ces anomalies ont pu être contrôlées par les traitements conventionnels
utilisés lors d’une dysthyroïdie. Le mécanisme d’action par lequel IntronA peut modifier la fonction
thyroïdienne est inconnu. Avant d’entamer un traitement par IntronA pour une hépatite
C chronique,
effectuer un dosage de la thyréostimuline (TSH). Toute anomalie thyroïdienne détectée à ce moment
doit être traitée par un traitement conventionnel. Le traitement par IntronA ne sera instauré que si le
taux de TSH peut être maintenu à des valeurs normales par ce traitement
. Lors
d’un traitement par
IntronA, dans le cas où un patient développerait des symptômes é
vocateurs d’une dysthyroïdie,
déterminer les taux de TSH. En présence d’un dysfonctionnement thyroïdien
, le traitement par
IntronA peut être poursuivi si les taux de TSH peuvent être médicalement maintenus dans la normale.
Les dysthyro
ïdies
l'adolescent
).
apparues en cours de traitement par IntronA n’ont pas été réversibles à l’arrêt du
traitement (voir également Suivi complémentaire spécifique de la thyroïde chez l'enfant et
ant et l’
adolescent
Suivi complémentaire spécifi
que de la thyroïde chez l’enf
Approximativement 12 % des enfants traités par le traitement combiné interféron alfa-2b et ribavirine
ont présenté un taux de thyréostimuline (thyroïd stimulating hormone
–
TSH) élevé. Une diminution
transitoire en-dessous de la limite normale inférieure a été observée chez 4 % des enfants. Avant
l’initiation du traitement par IntronA, les taux de TSH doivent être évalués et toute anomalie de la
fonction thyroïdienne détectée à ce moment doit être traitée par un traitement conventionnel. Le
traitement par IntronA peut être instauré si les taux de TSH peuvent être maintenus dans les valeurs
normales par ce traitement. Des dysthyroïdies ont été observées en cours de traitement par interféron
alfa-2b et ribavirine. Si des anomalies de la fonction thyroïdienne sont détectées, la fonction
thyroïdienne du patient doit être évaluée et traitée de façon cliniquement appropriée. Les enfants et les
adolescents doivent être suivis tous les 3 mois afin de rechercher tout dysfonctionnement thyroïdien
(ex : TSH).
88
Co-infection VHC/VIH
Les patients co-infectés avec le VIH et recevant un Traitement Anti-Rétroviral Hautement Actif
(HAART) peuvent présenter un risque plus élevé de développer une acidose lactique. Des précautions
doivent être prises lorsque la bithérapie IntronA + ribavirine est associée à un traitement HAART (se
reporter au RCP de la ribavirine). Les patients traités par IntronA en association avec la ribavirine et
par la zidovudine peuvent présenter un risque augmenté de développer une anémie.
Les patients co-infectés présentant une cirrhose avancée et recevant un traitement HAART peuvent
présenter un risque plus élevé de décompensation hépatique et de décès. Associer un traitement par
interféron alpha seul ou en bithérapie avec la ribavirine peut augmenter le risque chez cette catégorie
de patients.
Affections dentaires et parodontales
Des affections dentaires et parodontales, qui peuvent entraîner un déchaussement dentaire, ont été
rapportées chez des patients recevant un traitement par IntronA en association avec la ribavirine. De
plus, lors d’un traitement à long terme par IntronA en association avec la ribavirine, une sécheresse
buccale pourrait avoir un effet néfaste sur la dentition et la muqueuse buccale. Les patients doivent se
brosser soigneusement les dents deux fois par jour et avoir des consultations dentaires régulières. De
plus, certains patients peuvent présenter des vomissements. Dans ce cas, il doit leur être conseillé de
se rincer soigneusement la bouche après.
Co-infection VHC/VHB
Des cas de réactivation de l’hépatite B (
dont certains avec des conséquences sévères) ont été rapportés
chez des patients co-infectés par les virus de
l’
hépatite B et C et traités par interféron. La fréquence
d’une telle
réactivation apparaît comme étant faible.
Un
dépistage de l’hépatite B doit être
réalisé chez tous les patients avant
l’initiation
du traitement de
l’hépatite C par i
nterféron ; les patients co-infectés par les virus de
l’
hépatite B et C doivent être
ensuite surveillés et pris en charge conformément aux recommandations cliniques en vigueur.
Tests de laboratoire
Des tests hématologiques et biochimiques standards sanguins (numération formule sanguine,
plaquettes, électrolytes, enzymes hépatiques, protéines sériques, bilirubine sérique et créatinine
sérique) doivent être réalisés chez tous les patients avant et périodiquement durant tout traitement
systémique par IntronA.
Durant le traitement pour hépatite chronique B ou C, la périodicité recommandée des tests est la
mois jusqu’à la fin du traitement. Si lors du
traitement par IntronA, une élévation du taux d’ALAT dépasse ou est égale à
2 fois sa valeur normale,
le traitement par IntronA pourra être poursuivi à moins que les signes
et symptômes d’une
insuffisance hépatique ne soient observés. Lors d’une élévation du taux d’ALAT, les tests hépatiques
suivants doivent être effectués à deux
semaines d’intervalle
: ALAT, taux de prothrombine,
phosphatases alcalines, albumine et bilirubine.
Chez les patients traités pour un mélanome malin, les tests de la fonction hépatique et la numération
formule sanguine (NFS) doivent être effectués une fois par
semaine pendant la phase d’induction
du
traitement et mensuellement pendant la phase de maintenance du traitement.
Effet sur la fertilité
suivante : semaines 1, 2, 4, 8, 12 et 16 puis tous les deux
L’interféron peut
perturber la fertilité (voir rubriques 4.6 et 5.3).
Information importante sur certains excipients d’IntronA
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par 3 mL
,
essentiellement « sans sodium ».
Traçabilité
c’est
-à-dire
qu’il est
89
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
Les narcotiques, hypnotiques et sédatifs doivent être administrés avec précaution
utilisés de façon concomitante avec IntronA.
lorsqu’ils sont
IntronA et les autres médicaments n’ont pas été complètement évaluées. Des
précautions doivent être prises lors de l’administration d’IntronA en association avec d’autres agents
potentiellement myélosuppresseurs.
Les interférons peuvent affecter le métab
olisme oxydatif. Il faut envisager cet effet lors
Les interactions entre
d’un
traitement concomitant avec des médicaments métabolisés par cette voie, tels les dérivés des
xanthines théophylline ou aminophylline. Lors d’un traitement concomitant avec des dérivés des
xanthines, les taux sériques de théophylline doivent être contrôlés et la dose adaptée si nécessaire.
Des infiltrats pulmonaires, des pneumopathies inflammatoires et des pneumonies, pouvant
occasionnellement être fatals, ont été rarement observés chez des patients traités par interféron alpha,
y compris ceux traités par IntronA. L’étiologie n’a pas été déterminée. Ces symptômes ont été
rapportés plus fréquemment lorsque le shosaikoto, une plante médicinale chinoise, est administré en
même temps que l’interféron alpha (
voir rubrique 4.4).
L’administration d’IntronA en association avec d’autres agents de chimiothérapie (ex
: Ara-C,
cyclophosphamide, doxorubicine, téniposide) peut entraîner une augmentation du risque de toxicité
(en intensité et en durée) (voir rubrique 4.4).
Se reporter également au RCP de la ribavirine si IntronA est administré en association avec la
ribavirine chez les patient
s
atteints d’hépatite
C chronique.
Un essai clinique évaluant l'association de la telbivudine, 600 mg par jour, avec l'interféron pégylé
alfa-2a, 180 microgrammes une fois par semaine en administration sous-cutanée, montre que cette
association s'accompagne d'une augmentation du risque de survenue de neuropathie périphérique. Le
mécanisme à l'origine de ces évènements n'est pas connu (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5 du RCP de la
telbivudine). De plus, la tolérance et l'efficacité de la telbivudine en association avec les interférons
dans le traitement de l'hépatite B chronique n'ont pas été établies. Par conséquent, l'association
d'IntronA avec la telbivudine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge d’a
voir des enfants/contraception chez les hommes et les femmes
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement. Des
concentrations sériques diminuées en estradiol et progestérone ont été rapportées chez des femmes
traitées avec un interféron leucocytaire humain.
IntronA doit être utilisé avec précaution chez les hommes fertiles.
Traitement combiné avec la ribavirine
La ribavirine administrée au cours de la grossesse provoque de sérieuses déficiences sur l’enfa
nt à
naître. Toutes les précautions doivent être prises afin d’éviter la survenue d’une grossesse chez les
patientes ou chez les partenaires de patients masculins traités par IntronA en association avec la
ribavirine. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la
durée du traitement et pendant les 4 mois qui suivent son arrêt. Les patients de sexe masculin ou leurs
90
partenaires féminines doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement
et pendant les 7 mois qui suivent son arrêt (se reporter au RCP de la ribavirine).
Grossesse
n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’utilisation de l’interféron alfa
-2b
chez la femme enceinte. Des
études effectuées chez l’anim
al ont mis en évidence une toxicité sur la
reproduction (voir rubrique
5.3). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu. In
tronA ne doit être
administré pendant la grossesse que si le bénéfice attendu pour la mère justifie le risque potentiel pour
le
Il
fœtus.
Traitement combiné avec la ribavirine
La ribavirine est contre-indiquée chez les patientes enceintes.
Allaitement
On ignore si les composants de ce médicament sont excrétés dans le lait maternel. En raison du risque
potentiel
d’effets
indésirables
chez le nourrisson, l’allaitement
doit
être interrompu avant l’initiation
du traitement.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire
des véhicules et à utiliser des machines
Les patients doivent être avertis qu’ils peuvent présenter fatigue, somnolence, ou con
fusion pendant le
traitement par IntronA, et par conséquent il est recommandé qu’ils évitent de conduire ou d’utiliser
des machines.
4.8
Effets indésirables
Se reporter au RCP de la ribavirine pour les effets indésirables propres à la ribavirine si IntronA est
administré
en association avec la ribavirine chez les patients atteints d’hépatite
C chronique.
Lors des essais cliniques conduits dans de nombreuses indications et sur un intervalle de doses très
large (de 6 MUI/m²/semaine pour la leucémie à tricholeucocytes à 100 MUI/m²/semaine pour le
mélanome), les effets indésirables les plus couramment rapportés étaient la fièvre, la fatigue, les
céphalées et les myalgies. La fièvre et la fatigue étaient fréquemment réversibles dans les 72 heures
suivant l’interruption ou l’arrêt du traitement.
Adultes
Dans les essais cliniques conduits dans la population atteinte d’hépatite
C, les patients étaient traités
par IntronA seul ou en association avec la ribavirine pendant un an. Tous les patients dans ces essais
recevaient 3
MUI d’IntronA
trois fois par semaine. La fréquence des effets indésirables (liés au
traitement) rapportés au cours des essais cliniques réalisés chez le patient naïf traité pendant un an est
présentée dans le
Tableau 1
. La sévérité était généralement faible à modérée. Les effets indésirables
sont basés sur l’expérience issue des essais cliniques et sur l’expérience
post-commercialisation. Au sein des classes de
systèmes d’organes, les
effets indésirables sont listés
par type de fréquence en définissant les catégories suivantes : très fréquent (
1/10) ; fréquent
(
1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (
1/1 000 à < 1/100) ; rare (
1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare
(< 1/10 000) ; fréquence indéterminée. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables
sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
décrits dans le
Tableau 1
91
Tableau 1
Effets indésirables rapportés lors des essais cliniques ou après la mise sur le marché
d’IntronA seul ou en association avec la ribavirine
Classe de s
ystèmes d’organes
Effets indésirables
Infections et infestations
Très fréquent :
Fréquent :
Peu fréquent :
Rare :
Fréquence indéterminée :
Affections hématologiques et du
système lymphatique
Très fréquent :
Fréquent :
Très rare :
Fréquence indéterminée :
Affections du système immunitaire
Très rare :
Fréquence indéterminée :
§
Pharyngite*, infection virale*
Bronchite, sinusite,
herpes simplex
(résistance), rhinite
Infection bactérienne
Pneumonie
§
, sepsis
Réactivation de l’hépatite B chez les patients co
-infectés
VHC/VHB
Leucopénie
Thrombocytopénie, lymphadénopathie, lymphopénie
Aplasie médullaire
Erythroblastopénie, purpura thrombopénique idiopathique,
purpura thrombocytopénique thrombotique
Sarcoïdose, exacerbation de sarcoïdose
Lupus érythémateux disséminé, vascularite, polyarthrite
rhumatoïde (nouvelle ou aggravée), syndrome de
d’hypersens
ibilité aiguë
incluant urticaire, angio-
œdème, bronchoconstric
tion,
anaphylaxie
§
Vogt-Koyanagi-Harada
§
, réact
ions
Affections endocriniennes
Fréquent :
Très rare :
Troubles du métabolisme et de la
nutrition
Très fréquent :
Fréquent :
Très rare :
Affections psychiatriques
§
Très fréquent :
Fréquent :
Rare :
Très rare :
Fréquence indéterminée :
Hypothyroïdie
§
, hyperthyroïdie
§
Diabète, aggravation du diabète
Anorexie
Hypocalcémie, déshydratation, hyperuricémie, soif
Hyperglycémie, hypertriglycéridémie
§
, augmentation de
l’appétit
Dépression, insomnie, anxiété, instabilité émotionnelle*,
agitation, nervosité
Confusion, trouble du sommeil, baisse de la libido
Idées suicidaires
Suicide, tentatives de suicide, comportement agressif
(parfois dirigé contre autrui), psychoses dont hallucinations
Idéation d’homicide, altération de l’état mental
§
, manie,
troubles bipolaires
§
Affections du système nerveux
Très fréquent :
Fréquent :
Peu fréquent :
Très rare :
Fréquence indéterminée :
Etourdissement, céphalée, concentration altérée, sécheresse
buccale
Tremblements, paresthésie, hypoesthésie, migraine,
bouffées vasomotrices, somnolence, perversion du goût
Neuropathie périphérique
Hémorragie vasculaire cérébrale, ischémie vasculaire
cérébrale, convulsions, conscience altérée, encéphalopathie
Mononeuropathies, coma
§
92
Affections oculaires
Très fréquent :
Fréquent :
Rare :
Vision trouble
Conjonctivite, vision anormale, troubles des glandes
lacrymales, douleur oculaire
rétinopathies (incluant œdème
maculaire), occlusions de l’artère ou de la veine rétinienne
§
,
névrite optique, œdème de la papille, perte d’acuité visuelle
ou de champ visuel, nodules cotonneux
§
Décollement séreux de la rétine
Vertige, acouphène
Hémorragies rétiniennes
§
,
Fréquence indéterminée :
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Fréquent :
Très rare :
Perte de l’audition, trouble de l’audition
Palpitation, tachycardie
Péricardite
Cardiomyopathie
Infarctus du myocarde, ischémie cardiaque
Insuffisance cardiaque congestive, épanchement
péricardique, arythmie
Affections cardiaques
Fréquent :
Peu fréquent :
Rare :
Très rare :
Fréquence indéterminée :
Affections vasculaires
Fréquent :
Très rare :
Affections respiratoires, thoraciques et
médiastinales
Très fréquent :
Fréquent :
Très rare :
Fréquence indéterminée :
Hypertension
Ischémie périphérique, hypotension
§
Dyspnée*, toux*
Epistaxis, trouble respiratoire, congestion nasale,
rhinorrhée, toux non productive
Infiltrats pulmonaires
§
, pneumopathie inflammatoire
§
Fibrose pulmonaire, hypertension artérielle pulmonaire
#
Nausées/vomissement, douleur abdominale, diarrhée,
stomatite, dyspepsie
Stomatite ulcéreuse, douleur dans la partie supérieure droite
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :
Fréquent :
Très rare :
Fréquence indéterminée :
de l’abdomen, glossite, gingivi
te, constipation, selles molles
Pancréatite, colite ischémique, colite ulcéreuse, saignement
des gencives
Affection parodontale NAS, affection dentaire NAS
§
,
pigmentation de la langue
Affections hépatobiliaires
Fréquent :
Très rare :
Affections de la peau et du tissu
sous-cutané
Très fréquent :
Fréquent :
Très rare :
Hépatomégalie
Hépatotoxicité (même fatale)
Alopécie, prurit*, peau sèche*, rash*, sudation augmentée
Psoriasis (nouveau ou aggravé)
§
, rash maculo-papulaire,
rash érythémateux, eczéma, érythème, affections cutanées
Syndrome de Stevens Johnson, nécrolyse épidermique
toxique, érythème multiforme
Affections musculo-squelettiques et
systémiques
Très fréquent :
Fréquent :
Très rare :
Myalgie, arthralgie, douleur musculo-squelettique
Arthrite
Rhabdomyolyse, myosite, crampes dans les jambes, douleur
dorsale
93
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent :
Très rare :
Affections des organes de reproduction
et du sein
Fréquent :
Troubles généraux et anomalies au site
Mictions fréquentes
Trouble de la fonction rénale, insuffisance rénale, syndrome
néphrotique
Aménorrhée, douleur mammaire, dysménorrhée,
ménorragie, trouble menstruel, trouble vaginal
d’administration
Très fréquent :
Inflammation au point d’injecti
on, réaction au point
d’injection*, fatigue, frissons, fièvre
§
, symptômes
pseudo-grippaux
§
, asthénie, irritabilité, douleur thoracique,
malaise
Fréquent :
Très rare :
Douleur au site d’injection
Nécrose au site d’injection, œdème de la face
Perte de poids
Investigations
Très fréquent :
§
#
* Ces évènements ont été fréquents uniquement avec IntronA seul
Voir rubrique 4.4
Effet de classe des produits à
base d’interféron, voir ci
-dessous Hypertension artérielle pulmonaire
Ces effets indésirables ont également été rapportés avec IntronA seul.
indésirables observés dans l’hépatite
C sont représentatifs des effets rapportés lorsque
IntronA est a
dministré dans d’autres indications, avec certaines augmentations attendues de
l’incidence en fonction de la dose. Par exemple,
dans un essai utilisant un traitement adjuvant à forte
dose d’IntronA chez des patients atteints de mélanome, les incidences de
la fatigue, de la fièvre, de la
myalgie, de la neutropénie/anémie, de l’anorexie, de la nausée et des vomissements, de la diarrh
ée,
des frissons, des symptômes pseudo-
grippaux, de la dépression, de l’alopécie, de l’altération du goût,
et des étourdissement
s ont été supérieures à celles des essais dans l’hépatite
C. La sévérité augmentait
également avec le traitement à forte dose (Grades 3 et
4 de l’OMS, chez respectivement 66
% et 14 %
des patients) par comparaison avec la sévérité faible à modérée habituellement associée à des doses
plus faibles. Les effets indésirables étaient habituellement résolus par un ajustement de la dose.
Les effets indésirables cardio-
vasculaires
Les effets
(CV), notamment l’arythmie, semblent la plupart du temps
être corrélés à une pathologie CV préexistante et à un traitement antérieur par des substances
pouvant être réversibles à l’arrêt
du traitement par interféron alfa, ont été rapportés chez des patients exempts d’anté
cédents cardiaques
(voir rubrique 4.4).
Des cas d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) ont été signalés avec des produits à base
d'interféron alfa, notamment chez des patients présentant des facteurs de risque d'HTAP (tels qu'une
hypertension portale, une infection par le VIH, une cirrhose). Ces événements ont été rapportés avec
des délais divers, en général plusieurs mois après le début du traitement par l'interféron alfa.
Une grande variété de maladies auto-immune
s
cardiotoxiques (voir rubrique 4.4). De rares cas de cardiomyo
pathie,
et d’origine immunologique ont ét
é rapportées avec les
interférons alpha comprenant troubles de la thyroïde, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite
rhumatoïde (nouvelle ou aggravée), purpura thrombopénique idiopathique et purpura
thrombocytopénique thrombotique, vascularite, neuropathies y compris mononeuropathies (voir aussi
rubrique 4.4).
Les anomalies biologiques ayant une importance sur le plan clinique, rencontrées surtout aux doses
d’UI par jour, comprennent une granulocytopénie et une leucopénie
; une
baisse du taux d’hémoglobine et une thrombocytopénie
; une élévation des phosphatases alcalines, de
la LDH, de la créatinine sér
ique et du taux sanguin d’urée. Des cas de pancytopénie modérée et
94
supérieures à 10 millions
d’ALAT/ASAT anormalement élevés
ont été notés chez quelques patients ne souffrant pas d’hépatite ainsi que chez quelques porte
urs
d’une hépatite B chronique, parallèlement à la clairance de l’ADNp viral.
Enfants et adolescents
Hépatite C chronique - Traitement combiné avec la ribavirine
Dans les essais cliniques portant sur 118 enfants et adolescents (3 à 16 ans), 6 % ont arrêté leur
habituellement réversible ont été rapportés. Des taux sérique
s
traitement du fait de la survenue d’
effets indésirables. En général, le profil des effets indésirables
observées sur le no
mbre limité d’enfants et adolescents étudiés était similaire à celui observé chez les
adultes, bien qu’il existe une préoccupation spécifiquement pédiatrique concernant l’inhibition de la
croissance étant donné qu’une diminution du percentile de la taille
(diminution moyenne du percentile
de 9 percentiles) et du percentile du poids (diminution moyenne du percentile de 13 percentiles) ont
été observées au cours du traitement. Au cours de la période de suivi post-traitement de 5 ans, les
enfants avaient une taille moyenne située au 44
ème
percentile ce qui était inférieur à la médiane de la
population de référence et inférieur à leur taille moyenne initiale (48
ème
percentile). Vingt (21 %)
des 97 enfants présentaient une diminution du percentile de la taille > 15 percentiles, parmi
lesquels 10 enfants sur les 20 avaient une diminution du percentile de la taille > 30 percentiles entre le
début du traitement et la fin du suivi à long terme (allant jusqu’à
5 ans). La taille adulte définitive
était disponible pour 14 de ces enfants et a montré que 12
d’entre
-eux continuaient à présenter une
diminution du percentile de la taille > 15 percentiles, 10 à 12 ans après la fin du traitement. Le
traitement combiné par IntronA et ribavirine, administré pour une durée allant j
usqu’à 48
semaines, a
entraîné une inhibition de la croissance qui a conduit à une réduction de la taille adulte définitive chez
certains patients. En particulier, la diminution du percentile moyen de la taille entre
rubrique 4.4).
En outre, des idées suicidaires ou tentatives de suicide ont été rapportées plus fréquemment que chez
les adultes (2,4 %
vs
1 %) au cours du traitement et pendant les 6 mois de suivi post-thérapeutique.
l’instauration du
traitement et la fin du suivi à long terme a été la plus importante chez les enfants pré-pubaires (voir
Comme chez les adultes, les enfants et adolescents ont eu également d’autres
effets indésirables
d’ordre psychiatrique (tels que dépression, instabilité émotionnelle et somnolence) (voir rubrique
4.4).
De plus,
des réactions au point d’injection, fièvre, anorexie, vomissements et instabilité émotionnelle
sont survenus plus fréquemment chez les enfants et adolescents que chez les adultes. 30 % des
patients ont nécessité une modification de posologie, le plus souv
ent du fait de la survenue d’une
anémie ou d’une neutropénie.
deux
essais
cliniques multicentriques chez l’enfant et l’adolescent. Au sein des classes de systèmes d’o
rganes, les
effets indésirables sont listées par type de fréquence en définissant les catégories suivantes : très
fréquent (
1/10) ; fréquent (
1/100, < 1/10). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets
indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Les effets indésirables listées dans le
Tableau 2
sont basées sur
l’expérience issue des
Tableau 2
Effets indésirables très fréquemment et fréquemment rapportés dans les essais cliniques
chez les enfants et les adolescents traités par IntronA en association avec la ribavirine
Classe de s
ystèmes
d’organes
Effets indésirables
Infection virale, pharyngite
Infection fongique, infection bactérienne, infection pulmonaire, otite
moyenne, abcès dentaire,
herpes simplex,
infection urinaire,
vaginite, gastro-entérite
Infections et infestations
Très fréquent :
Fréquent :
Tumeurs bénignes, malignes
et non précisées (incl kystes
et polypes)
Fréquent :
Néoplasme (non spécifié)
95
Affections hématologiques et
du système lymphatique
Très fréquent :
Fréquent :
Affections endocriniennes
Très fréquent :
Fréquent :
Troubles du métabolisme et
de la nutrition
Très fréquent :
Fréquent :
Affections psychiatriques
§
Très fréquent :
Fréquent :
Anémie, neutropénie
Thrombocytopénie, lymphadénopathie
Hypothyroïdie
§
Hyperthyroïdie
§
, virilisme
Anorexie
Hypertriglycéridémie
§
,
hyperuricémie, augmentation de l’appétit
Dépression, instabilité émotionnelle, insomnie
Idées suicidaires, réaction agressive, confusion, troubles du
comportement, agitation, somnambulisme, anxiété, nervosité,
trouble du sommeil, rêves inhabituels, apathie
Affections du système
nerveux
§
Très fréquent :
Fréquent :
Affections oculaires
Fréquent :
Affections vasculaires
Fréquent :
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales
Fréquent :
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :
Fréquent :
Céphalée, étourdissements
Hyperkinésie, tremblements, dysphonie, paresthésie, hypoesthésie,
hyperesthésie, concentration altérée, somnolence
Conjonctivite, douleur oculaire, vision anormale, trouble des
glandes lacrymales
Bouffées vasomotrices, pâleur
Dyspnée, tachypnée, épistaxis, toux, congestion nasale, irritation
nasale, rhinorrhée, éternuements
Diarrhées, vomissements, nausées, douleur abdominale
Ulcération de la bouche, stomatite ulcéreuse, stomatite, douleur
dans la partie supérieure droite de l’abdomen, dys
pepsie, glossite,
reflux gastro-
œsophagien, troubles rectaux, troubles
gastro-intestinaux, constipation, selles molles, douleur dentaire,
troubles dentaires
Affections hépatobiliaires
Fréquent :
Affections de la peau et du
tissu sous-cutané
Très fréquent :
Fréquent :
Fonction hépatique anormale
Alopécie, rash
Réaction de photosensibilité, rash maculo-papulaire, eczéma, acné,
a
ffections
cutanées, problème au niveau de l’ongle, décoloration de
la peau, prurit, peau sèche, érythème, contusion, sudation augmentée
Affections musculo-
squelettiques et systémiques
Très fréquent :
Affections du rein et des
voies urinaires
Fréquent :
Arthralgie, myalgie, douleur musculo-squelettique
Enurésie, troubles de la miction, incontinence urinaire
96
Affections des organes de
reproduction et du sein
Fréquent :
Femme : aménorrhée, ménorragie, trouble menstruel, troubles
vaginaux
Homme : douleur testiculaire
Troubles généraux et
anomalies au site
d’administration
Très fréquent :
Inflammation au point d’injection, réaction au point d’injection,
fatigue, frissons, fièvre
§
, symptômes pseudo-grippaux
§
, malaise,
irritabilité
Douleur
thoracique,
Fréquent :
asthénie, œdème, douleur au point d’injection
Investigations
Très fréquent :
Lésions et intoxications
Fréquent :
§
Retard de croissance (diminution de la taille et/ou du poids
rapportée à l’âge)
§
Lacération cutanée
Voir rubrique 4.4
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration
–
voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucun cas de surdosage ayant conduit à d
es
manifestations cliniques aiguës n’a été rapporté.
Cependant, comme pour tout composé pharmacologiquement actif, une surveillance étroite du patient
avec un traitement symptomatique et un contrôle fréquent des signes vitaux sont indiqués.
5.
5.1
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : interféron alfa-2b, code ATC : L03AB05
Int
ronA est une forme stérile,
stable d’interféron alfa
-2b hautement purifié, obtenu par les techniques
de l’ADN recombinant. L’int
erféron alfa-2b recombinant est une protéine hydrosoluble ayant un
poids moléculaire d’environ
19 300 daltons. Il est obtenu à
partir d’un clone d’
E. coli
qui abrite un
plasmide hybridé par génie génétique renfermant un gène d’interféron alfa
-2b humain leucocytaire.
L’activité d’IntronA est exprimée en Unités Internationales (UI),
1 mg de protéine
d’interféron alfa
-2b
recombinant correspondant à 2,6 x 10
8
UI. Les Unités Internationales sont déterminées par
comparaison entre l’activité de l’interféron alfa
-2b recombinant et celle de la préparation de référence
internationale d’interféron leucocytaire humain établie par l’Organisati
on Mondiale de la Santé.
Les interférons sont une famille de petites molécules protéiques d’un poids moléculaire
d’environ
15 000 à 21 000 daltons. Ils sont produits et sécrétés par les cellules en réponse à des
infections virales ou à différents inducteurs synthétiques et biologiques. Trois classes majeures
d’interférons ont été identifiées
: alpha, bêta et gamma. Ces trois classes principales ne sont pas
elles-
mêmes homogènes et peuvent regrouper plusieurs espèces moléculaires différentes d’interféron.
Plus de 14 interférons alpha humains génétiquement différents ont été identifiés. IntronA a été classé
comme interféron alfa-2b recombinant.
97
Les interférons exercent leurs activités cellulaires en se fixant à des récepteurs spécifiques de la
membrane cellu
laire.
Les récepteurs de l’interféron humain, isolés de lymphoblastes humains (Daudi),
Des
se révèlent être des protéines hautement asymétriques. Ils font preuve de sélectivité pour les
interférons humains, mais pas pour les interférons murins ce qui suggère u
ne spécificité d’espèce.
études effectuée
s
avec d’autres interférons ont permis de démontrer cette spécificité d’espèce.
Cependant, certaines espèces de singes comme le singe rhésus, sont sensibles à une stimulation
pharmacodynamique après exposition à des interférons humains de type 1.
suggèrent qu’une fois fixé à la membrane cellulaire, l’in
terféron
déclenche une séquence complexe de réactions intracellulaires et notamment l’induction de certaines
enzymes. On pense que ce processus est responsable, du moins en partie, des diverses réponses
Les résultats de plusieurs études
cellulaires à l’interféron, telles que l’inhibition d
e la réplication virale dans les cellules infectées par
des virus, la suppression de la prolifération cellulaire et des activités immunomodulatrices comme
l’augmentation de l’activité phagocytaire des macrophages et l’augmentation de la cytotoxicité
spécifique des lymphocytes pour les cellules cibles. Ces activités, dans leur ensemble ou
individuellement, pourraient contribuer aux
effets thérapeutiques de l’interféron.
L’interféron alfa
-
2b recombinant a fait preuve d’effets anti
-prolifératifs dans des études utilisant à la
fois des systèmes de cultures cellulaires animales et humaines et des hétérogreffes de tumeurs
humaines chez l
’animal.
Il a révélé une activité immunomodulatrice significative
in vitro.
L’interféron alfa
-2b recombinant inhibe également la réplication virale
in vitro
et
in vivo.
Bien que le
mode d’action antiviral exact de l’interféron alfa
-2b recombinant ne soit pas connu, il semble
modifier le métabolisme de la cellule hôte. Cette action inhibe la réplication virale ou, si celle-ci se
produit, les virions fils sont incapables de quitter la cellule.
Hépatite B chronique
L’expérience clinique actuelle chez des pat
ients qui restent sous interféron alfa-2b pendant 4 à 6 mois
indique que le traitement peut produire une clairance de l’ADN
-VHB sérique. Une amélioration de
l’histologie hépatique a été observée. Chez les patients adultes possédant une perte de l’Ag
-Hbe et de
l’ADN
-VHB, une diminution significative de la morbidité et de la mortalité a été observée.
L’interféron alfa
-2b (6 MUI/m² 3 fois par semaine pendant 6 mois) a été donné à des enfants atteints
d’hépatite B chronique active. En raison d’une imperfection méthodologique, l’efficacité n’a
pas pu
être démontrée. En outre, les enfants traités avec interféron alfa-2b ont eu une vitesse de croissance
diminuée et certains cas de dépression ont été observés.
Hépatite C chronique chez les patients adultes
patients adultes recevant de l’interféron en association avec la ribavirine, le taux de réponse
prolongée obtenu est de 47 %.
L’association d’interféron pégylé et de ribavirine a montré une
efficacité supérieure (taux de réponse prolongée de 61 % obtenu dans une étude réalisée auprès de
patients naïfs avec une dose de ribavirine > 10,6 mg/kg, p < 0,01).
IntronA seul ou en association avec la ribavirine a été étudié au cours de 4 essais cliniques randomisés
Chez les
patients naïfs à l’interféron atteints d’une hépatite
C chronique. Les essais
comparaient l’efficacité d’IntronA utilisé seul ou en association avec la ribavirine. L’efficacité était
définie par une réponse virologique prolongée 6 mois après la fin du traitement. Les patients éligibles
pour ces essais avaient une hépatite C chronique confirmée par un dosage ARN-VHC positif par la
méthode « polymerase chain reaction » (PCR) (> 100 copies/mL), une biopsie hépatique cohérente
de Phase III chez 2 552
avec un diagnostic histologique d’hépatite chronique sans autre cause d’hépatite chronique, et des
ALAT sériques anormales.
IntronA a été administré à la dose de 3 MUI 3 fois par semaine en monothérapie ou en association
avec la ribavirine. La majorité des patients dans ces essais cliniques a été traitée pendant un an. Tous
les patients ont été suivis pendant une période complémentaire de 6 mois après la fin du traitement
afin d’évaluer
le maintien de la réponse virologique. Les taux de réponse virologique prolongée pour
98
les groupes de traitement traités pendant un an avec IntronA seul ou en association avec la ribavirine
(provenant de deux études) sont présentés dans le
Tableau 3
.
La co-
administration d’IntronA avec la ribavirine a multiplié par au
moins deux fois
l’efficacité
d’IntronA dans le traitement de l’h
épatite C chronique chez les patients naïfs. Le génotype du VHC et
la charge virale initiale sont des facteurs de pronostic qui sont connus pour affecter les taux de
réponse. Le taux de réponse augmenté pour l’association IntronA
+ ribavirine, comparé à IntronA
seul, se maintient parmi tous les sous-groupes. Le bénéfice relatif
de l’association
IntronA + ribavirine est particulièrement significatif dans le sous-groupe de patients le plus difficile à
traiter (génotype 1 et charge virale élevée) (
Tableau 3
).
augmentent avec l’observance. Quel que soit le génotype, les
patients qui ont reçu IntronA en association avec la ribavirine et qui ont reçu
80 % de leur
traitement avaient une réponse prolongée à 6 mois après un an de traitement supérieure à celle des
patients qui avaient pris < 80 % de leur traitement (56 %
vs
32 % dans
Les taux de réponse dans ces essais
l’essai
C/I98-580).
Tableau 3
Taux de réponse virologique prolongée avec IntronA + ribavirine (un an de traitement)
en fonction du génotype et de la charge virale
Génotype VHC
I
N = 503
C95-132/I95-143
16 %
I/R
N = 505
C95-132/I95-143
41 %
I/R
N = 505
(C/198-580)
47 %
Tous les génotypes
Génotype 1
Génotype 1
9%
29 %
33 %
2 millions de copies/mL
Génotype 1
> 2 millions de copies/mL
25 %
33 %
45 %
3%
27 %
29 %
Génotype 2/3
I
I/R
IntronA (3 MUI 3 fois par semaine)
31 %
65 %
79 %
IntronA (3 MUI 3 fois par semaine) + ribavirine (1 000/1 200 mg/jour)
Patients co-infectés VHC-VIH
Deux essais cliniques ont été conduits chez des patients co-infectés par le VIH et le VHC.
Globalement, dans ces deux études, le taux de réponse a été plus faible chez les patients qui ont reçu
IntronA en association avec de la ribavirine par rapport à celui chez les patients qui ont reçu
l’int
erféron alfa-2b pégylé en association avec de la ribavirine. Le
Tableau 4
présente la réponse au
traitement dans ces deux essais
cliniques. L’Etude
1 (RIBAVIC ; P01017), étude randomisée,
multicentrique, a inclus 412 patients adultes non préalablement traités avec une hépatite C chronique
et co-infectés par le VIH. Les patients étaient rand
omisés
pour recevoir soit l’interféron alf
a-2b
pégylé (1,5 µg/kg/semaine) en association avec de la ribavirine (800 mg/jour) soit IntronA (3 MUI
trois fois par semaine) en association avec de la ribavirine (800 mg/jour) pendant 48 semaines avec
une période de suivi de 6
mois. L’
Etude 2 (P02080), étude randomisée, monocentrique, a inclus
95 patients adultes non préalablement traités avec une hépatite C chronique et co-infectés par le VIH.
Les patients étaient randomisés pour recevoir soit l’interféron
alfa-2b pégylé (100 ou 150 µg/semaine,
adapté en fonction du poids) en association avec de la ribavirine (800-1 200 mg/jour, adaptée en
fonction du poids) soit IntronA (3 MUI trois fois par semaine) en association avec de la ribavirine
(800-1 200 mg/jour, adaptée en fonction du poids). La durée du traitement était de 48 semaines avec
99
une période de suivi de 6
une charge virale
mois à l’exception des patients infectés par un virus de génotype
2 ou 3 et
800 000 UI/mL (Amplicor) qui ont été traités pendant 24 semaines avec une
période de suivi de 6 mois.
Tableau 4
Réponse virologique prolongée en fonction du génotype après un traitement par IntronA en
association avec de la ribavirine
versus
un traitement par interféron alfa-2b pégylé en association
avec de la ribavirine chez les patients co-infectés VHC-VIH
Etude 1
1
Interféron
alfa-2b pégylé
(1,5 µg/kg/
semaine)
+ ribavirine
(800 mg)
Tous sujets
Génotype 1,
4
Génotype 2,
3
44 % (35/80)
43 % (33/76)
0,88
53 % (10/19)
27 % (56/205)
17 % (21/125)
IntronA
(3 MUI 3 fois
par semaine) +
ribavirine
(800 mg)
20 % (41/205)
6 % (8/129)
Valeur
p
a
0,047
0,006
c
Etude 2
2
Interféron alfa-2b
pégylé
(100 ou
150 µg/semaine) +
ribavirine (800-1
200 mg/jour)
d
44 % (23/52)
38 % (12/32)
IntronA
(3 MUI 3 fois par
semaine) +
ribavirine (800-1
200 mg/jour)
d
21 % (9/43)
7 % (2/27)
47 % (7/15)
Valeur
p
b
0,017
0,007
0,730
MUI = million d’unités internationales
a : valeur de p basée sur le test du Chi
c : sujets < 75 kg recevant 100
pégylé.
d : posologie de ribavirine de 800 mg pour les patients < 60 kg, 1 000 mg pour les patients 60-75 kg, et 1 200 mg pour les patients > 75 kg.
1
2
2
2
Cochran-Mantel-Haenszel.
b : valeur de p basée sur le test du Chi .
µg/semaine d’interféron a
lfa-
2b pégylé et sujets ≥
75 kg recevant 150
µg/semaine d’interféron alfa
-2b
Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.
Laguno M, Murillas J, Blanco J.L. et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.
Patients rechuteurs
patients rechuteurs à l’interféron alpha ont été traités lors
de deux essais cliniques
avec IntronA en mono
thérapie ou en association avec la ribavirine. Chez ces patients, l’association de
la ribavirine à l’IntronA a augmenté jusqu’à
10
fois l’efficacité d’IntronA utilisé seul dans le
traitement de l’hépatite
C chronique (48,6 %
vs
4,7 %). Cette amélioration d
e l’efficacité comprenait
la perte du VHC sérique (< 100 copies/mL
par PCR), l’amélioration de l’inflammation hépatique, et
la normalisation des ALAT, et se maintenait 6 mois après la fin du traitement.
Un total de 345
Données d’ef icacité à long terme
f
Dans une large étude, 1 071
patients ayant été préalablement traités par l’interféron alfa
-2b non
pégylé ou par l’interféron alfa
-2b non pégylé/ribavirine au sein
d’études
cliniques ont été inclus afin
d’évaluer le maintien de la réponse virologique prolongée et d’estimer l’impact clinique d’une virémie
négative à long terme. Un suivi à long terme sur au moins 5 ans était disponible pour 462 patients.
Parmi les 492 patients inclus avec une réponse prolongée, seuls 12 patients ont rechuté pendant cette
étude.
La probabilité de réponse virologique prolongée à 5
ans a été estimée pour l’ensemble des patients par
la méthode de Kaplan-Meier à 97 % avec un intervalle de confiance à 95 % de [95 %, 99 %].
La réponse virologique prolongée après un traitement de l’hépatite chronique
C
avec l’interféron
alfa-2b non pégylé (avec ou sans ribavirine) permet de maintenir une virémie négative à long terme et
la résolution de l’infection hépatique et la «
guérison
» clinique de l’hépatite chronique
C.
Cependant, cela n’exclut pas la
s
urvenue d’évènements
hépatiques
chez les patients porteurs d’une
cirrhose (y compris un hépatocarcinome).
Hépatite C chronique
entraîne
chez l’enfant et l’adolescent
Trois essais cliniques ont été conduits chez les enfants et les adolescents
; deux avec l’associat
ion
interféron
standard et ribavirine, une avec l’association interféron pégylé et ribavirine. Le taux de
réponse a été plus faible chez les patients qui ont reçu IntronA en association avec de la ribavirine par
100
rapport à celui obtenu chez les patients qui
la ribavirine.
ont reçu l’interféron
alfa-2b pégylé en association avec de
Des enfants et adolescents âgés de 3 à 16 ans ayant une hépatite C chronique compensée et un
ARN-VHC détectable (évalué par un laboratoire central utilisant une méthode RT-PCR non
commercialisée) ont été inclus dans deux essais multicentriques et ont reçu IntronA 3 MUI/m
2
trois fois par semaine + ribavirine 15 mg/kg par jour pendant 1 an, puis ont été suivis pendant une
période de 6 mois après arrêt du traitement. Un total de 118 patients a été inclus : 57 % de garçons,
80 % de type caucasien, et 78 % de génotype 1,64
% d’enfants
12 ans. La population sélectionnée
comportait principalement des enfants avec une hépatite C légère à modérée. Dans les deux essais
multicentriques, les taux de réponse virologique prolongée chez les enfants et les adolescents sont
similaires à ceux observés chez l’adulte. Du fait
du manque de données dans ces deux essais
multicentriques chez les enfants ayant une progression rapide de la maladie et du risque
d’effets
indésirables
, le rapport bénéfice/risque de l’association interféron alfa
-2b et ribavirine doit être
considéré avec attention dans cette population (voir rubriques 4.1, 4.4 et 4.8).
Les résultats de
l’étude
sont présentés dans le
Tableau 5
.
IntronA 3 MUI/m
2
3 fois par semaine
+
ribavirine 15 mg/kg/jour
Tableau 5
Réponse virologique prolongée chez des enfants et adolescents non préalablement traités
Réponse tous génotypes confondus
a
(n=118)
Génotype 1 (n=92)
Génotype 2/3/4 (n=26)
*
a
54 (46 %)*
33 (36 %)*
21 (81 %)*
Nombre (%) de patients
Définie comme une valeur de l’ARN
-VHC en-dessous de la limite de détection par RT-PCR en fin de traitement et
durant la période de suivi.
Données d’ef icacité à long terme
f
Une étude observationnelle de suivi à long terme sur 5 ans, a inclus 97 patients pédiatriques
présentant une hépatite C chronique ayant été traités par interféron standard dans les essais
de l’ensemble des sujets enrôlés ont terminé
cette
étude, parmi lesquels 75
% (42/56) étaient toujours répondeurs. L’objectif de l’étude était d’évaluer
annuellement la persist
ance de la réponse virologique prolongée (RVP) et d’évaluer l’impact d’une
négativité virale continue sur les paramètres cliniques chez les patients qui présentaient une réponse
virologique prolongée 24
multicentriques. Soixante-dix pour
cent (68/97)
semaines après l’arrêt d’un traitement de
48 semaines par interféron alfa-2b
L’estimation par la
et ribavirine. Tous les enfants sauf 1 ont maintenu leur réponse virologique prolongée au cours du
suivi à long terme après la fin du traitement par interféron alfa-
2b et ribavirine.
méthode de Kaplan-Meier pour la réponse virologique prolongée sur 5 ans est de 98 % [IC 95 % :
95 %, 100 %] pour les patients pédiatriques traités par interféron alfa-2b et ribavirine. De plus, 98 %
(51/52) des patients avec un taux d’ALAT normal à la
24
ème
semaine de suivi ont conservé un taux
d’ALAT normal à leur dernière visite.
La RVP obtenue après un traitement
de l’hépatite chronique
C
par l’interféron a
lfa-2b non pégylé et
ribavirine permet de maintenir une virémie négative à long terme ce qui conduit à une résolution de
l’infec
tion hépatique et une « guérison
» clinique de l’hépatite chronique à virus
C. Cependant, cela
n’exclut pas la survenue d’évènem
ents hépatiques chez les patients présentant une cirrhose (y compris
un hépatocarcinome).
essai clinique
c
onduit avec l’association
Résultats issus de l
’
ARN-VHC détectable ont été inclus dans un essai
interféron alfa-2b pégylé 60
2
interf
éron alf
-2b pégylé et ribavirine
a
Des enfants et adolescents âgés de 3 à 17 ans ayant une hépatite C chronique compensée et un
multicentrique et ont été traités par l’associati
on
μg/m
et ribavirine 15 mg/kg par jour, une fois par semaine
pendant 24 à 48 semaines en fonction du génotype du VHC et de leur charge virale initiale. Tous les
patients devaient être suivis pendant 24
semaines à l’issue du t
raitement. Au total, 107 patients ont
101
reçu le traitement dont 52 % étaient des filles, 89 % étaient des Caucasiens, 67 % présentaient un
VHC de génotype 1 et 63 % étaient âgés de moins de 12 ans. La population incluse était
principalement constituée d’enfa
nts présentant une hépatite
C légère à modérée. Du fait de l’absence
de données chez les enfants ayant une progression rapide de la maladie et du risque
d’effets
indésirables, le rapport bénéfice/risque de l’association interféron alfa
-2b pégylé et ribavirine doit être
considéré avec attention dans cette population (voir rubrique 4.4 des RCP de la ribavirine et de
l’interféron alfa
-2b pégylé).
Les résultats de l’étude sont résumés dans le
Tableau 6.
Tableau 6
Taux de réponse virologique prolongée (n
a,b
(%)) chez les enfants et adolescents non
préalablement traités en fonction du génotype et de la durée de traitement
n =
107
Tous génotypes
Génotype 1
Génotype 2
Génotype 3c
Génotype 4
–
Tous sujets
24 semaines
26/27 (96 %)
-
14/15 (93 %)
12/12 (100 %)
-
48 semaines
44/80 (55 %)
38/72 (53 %)
-
2/3 (67 %)
4/5 (80 %)
a : La réponse au traitement était définie comme un ARN-VHC indétectable 24
semaines après l’arrêt du traitement, limite
inférieure de détection = 125 UI/mL.
b : n = nombre de répondeurs/nombre de sujets présentant le génotype déterminé et la durée de traitement déterminée.
c : Les patients présentant un génotype 3 avec une faible charge virale (< 600 000 UI/mL) devaient être traités pendant
24 semaines tandis que ceux présentant un génotype 3
pendant 48 semaines.
avec une charge virale élevée (≥
600 000 UI/mL) devaient être traités
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique d’IntronA a été étudiée chez
des volontaires sains après administration de
doses uniques de 5 millions
d’UI
/m² et 10 millions
d’UI
par voie sous-cutanée, et de doses
de 5 millions
d’UI/m²
administrées par voie intramusculaire et par perfusion intraveineuse
durant 30
minutes. Les concentrations sériques moyennes d’interféron après injection sous
-cutanée et
intramusculaire étaient comparables. La C
max
a été observée trois à 12 heures après administration de
la dose la plus faible et six à huit heures après administration de la dose élevée. Les demi-vies
d’élimination de l’interféron après injection
étaient respect
ivement d’environ deux
à trois heures et
six à sept heures. Les taux sériques se situaient en-dessous de la limite de détection
respectivement 16 et 24
heures après l’injection. Les administrations intramusculaires et sous
-
cutanées ont démontré une biodisponibilité supérieure à 100 %.
Après administration intraveineuse, les concentrations sériques d’interféron ont atteint un pic
(135 à 273 UI /mL) à la fin de la perfusion puis ont diminué
un peu plus rapidement qu’après
administration du médicament par voies sous-cutanée et intramusculaire, pour ne plus être détectables
quatre heures après la perfusion. La demi-
vie d’élimination était d’environ deux
heures.
Pour les trois
voies d’administration, les concentrations urinaires d’interféron se situaient en
-dessous
de la limite de détection.
Des dosages des facteurs neutralisants de l’interféron ont été effectués sur des échantillons de sérum
prélevés chez des patients ayant reçu IntronA dans le cadre d’
essais cliniques mis en place par
Schering-Plough. Les fac
teurs neutralisants de l’interféron sont des anticorps qui neutralisent
l’activité antivirale de l’interféron. L’incidence clinique de l’apparition de facteurs neutralisants était
de 2,9 % chez des patients cancéreux traités par voie générale et de 6,2 % chez des patients atteints
d’hépatite chronique. Les titres mesurés étaient faibles dans la plupart des cas et n’étaient pas associés
de façon systématique à une baisse de réponse ou à tout autre phénomène auto-immun. Chez les
patients atteints d’hépatite,
aucune baisse de réponse ne fut observée, ceci étant apparemment dû aux
faibles titres présents.
102
Enfants et adolescents
Les paramètres pharmacocinétiques après administration répétée d’IntronA solution injectable et de
ribavirine en gélules chez les enfants et adolescents entre 5 et 16 ans ayant une hépatite C chronique
sont résumés dans le
Tableau 7
.
Les propriétés pharmacocinétiques d’IntronA et ribavirine (dose
normalisée) sont similaires chez les adultes et les enfants ou adolescents.
Tableau 7
Moyenne (% CV) des paramètres pharmacocinétiques après administration répétée
d’IntronA et de ribavirine en gélules chez les enfants ou adolescents présentant une
hépatite C chronique
Paramètre
Ribavirine
15 mg/kg/jour en 2 prises
(n = 17)
1,9 (83)
3.275 (25)
29.774 (26)
0,27 (27)
IntronA
3 MUI/m 3 fois par semaine
(n = 54)
2
T
max
(h)
C
max
(ng/mL)
ASC*
Clairance apparente L/h/kg
5,9 (36)
51 (48)
622 (48)
Non effectuée
* ASC
12
(ng.h/mL) pour la ribavirine ; ASC
0-24
(UI.h/mL) pour IntronA
Passage dans le liquide séminal
Le passage de la ribavirine dans le liquide séminal a été étudié. La concentration de ribavirine dans le
liquide séminal est environ deux fois supérieure à celle dans le sérum. Cependant, l'exposition
systémique à la ribavirine des partenaires féminines après un rapport sexuel avec un patient traité a
été estimée et reste extrêmement limitée par rapport à la concentration plasmatique sous traitement
par ribavirine.
5.3
Données de sécurité préclinique
Bien
que l’interféron soit généralement reconnu comme étant spécifique d’une espèce,
des
études de
toxicité chez l’animal ont été réalisées. Des injections d’interféron alfa
-2b humain recombinant
pendant des périodes allant jusqu’à trois mois n’ont conduit à aucun signe de toxicité chez la souris,
le
rat, et le lapin. Une administration quotidienne chez le singe cynomolgus de 20 x 10
6
UI/kg/jour
pendant 3
mois n’a engendré aucune toxicité notable. La toxicité a été démontrée chez le singe
recevant 100 x 10
6
UI/kg/jour pendant 3 mois.
Lors des études
d’utilisation de l’interféron chez les primates autres que l’homme, des anomalies du
cycle menstruel ont été observées (voir rubrique 4.4).
d’études de reproduction animale indiquent que l’interféron alfa
-2b recombinant
n’a pas
d’effets
té
ratogènes chez les rats et les lapins et n’affecte pas de manière défavorable la gestation, le
développement
fœtal ou
la capacité reproductrice de la progéniture des rats traités. Il a été montré que
l’interféron alfa
-2b avait des effets abortifs chez le
Macaca mulatta
(singe rhésus) à une
dose 90 et 180 fois supérieure à la dose intramusculaire ou sous-cutanée recommandée
de 2 millions
Les résultats
d’UI/m². L’interruption de la gestation a été observée dans tous les groupes de doses
(7,5 millions, 15 millions et 30 millions
d’UI/kg), et était statistiquement significative par rapport au
groupe contrôle dans les groupes recevant les doses moyennes ou fortes (correspondant
d’UI/m²).
D’autres formes d’interférons alpha et bêta à hautes doses sont connues pour entraîner des
effets
dose-
dépendants d’anovulation ou d’avortement chez le singe rhésus.
Des études de mutagénicité avec interféron alfa-
2b n’ont pas
IntronA et ribavirine
à 90 et 180 fois la dose intramusculaire ou sous-cutanée recommandée de 2 millions
révélé d’
effets mutagènes.
Aucune étude n’a été réalisée chez de jeunes animaux afin d’examiner les
effets du traitement par
interféron alfa-2b sur la croissance, le développement, la maturation sexuelle et le comportement. Les
résultats de la toxicité préclinique chez de jeunes animaux ont montré une diminution mineure, liée à
103
la dose, de la croissance générale chez les rats nouveau-nés ayant reçu de la ribavirine (si IntronA doit
être administré en association avec la ribavirine, voir rubrique 5.3 du RCP de Rebetol).
6.
6.1
DONNEES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Phosphate disodique anhydre
Phosphate monosodique monohydraté
Edétate disodique
Chlorure de sodium
Métacrésol
Polysorbate 80
Eau pour préparations injectables
6.2
Incompatibilités
Ce médicament ne
doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.
6.3
2 ans.
Durée de conservation
Après ouverture du flacon
: La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée
pendant 28 jours entre 2ºC et 8ºC.
D’un point de vue microbiologique, une
fois ouvert, le produit peut être conservé pendant 28 jours au
maximum entre 2ºC et 8ºC. Les autres durées et conditions de conservation après ouverture relèvent
de la seule
responsabilité de l’util
isateur.
Sans dépasser sa date de péremption, pour le transport, la solution peut être conservée avant
utilisation à une température ne dépassant pas 25°C pendant une période maximale de sept jours.
IntronA peut être remis à tout moment au réfrigérateur pendant cette période de sept jours. Si le
produit n’est pas utilisé pendant cette période de sept
jours, il ne peut pas être remis au réfrigérateur
pour une nouvelle période de conservation et doit être éliminé.
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2ºC et 8ºC).
Ne pas congeler.
Pour les conditions de conservation du médicament, voir rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
3 mL de solution (correspondant à 18 MUI) contenus dans un flacon multidose (verre de type I) avec
un bouchon (caoutchouc en halobutyle)
protection (polypropylène).
IntronA se présente sous forme de :
-
-
-
-
-
Boîte de 1 flacon
Boîte de 1 flacon, 6 seringues de 1 mL, 6 aiguilles et 12 tampons nettoyants
Boîte de 1 flacon, 6 seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et un dispositif de protection de
serti d’une bague d’inviolabilité (aluminium) entourée d’une
l’aiguille et 12
tampons nettoyants
Boite de 2 flacons
Boite de 2 flacons, 12 seringues de 1 mL, 12 aiguilles et 24 tampons nettoyants
104
-
-
-
-
Boîte de2 flacons, 12 seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et un dispositif de protection de
l’aiguille et 24
tampons nettoyants
Boîte de 12 flacons
Boite de 12 flacons, 72 seringues de 1 mL, 72 aiguilles et 144 tampons nettoyants
Boîte de 12 flacons, 72 seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et un dispositif de protection
de l’aiguille et
144 tampons nettoyants
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
et manipulation
adaptés à l’ensemble des
indications. Veuillez
Toutes les présentations et tous les dosages ne sont pas
vous assurer de choisir une présentation et un dosage appropriés.
IntronA solution injectable ou pour perfusion peut être injectée directement après prélèvement des
doses appropriées du flacon à l’aide d’une seringue stérile.
Les instructions détaillées pour l’utilisation par voie sous
-cutanée du produit sont fournies avec la
notice (se référer à « Comment auto-injecter IntronA »).
Préparation d’IntronA p
our perfusion intraveineuse : La perfusion doit être préparée immédiatement
avant l’administration. N’importe quelle taille de flacon peut être utilisée pour mesurer la dose
nécessaire ; cependant, la concentration finale en interféron dans la solution de chlorure de sodium ne
doit pas être inférieure à 0,3 million
d’UI/m
L
.
La dose appropriée d’IntronA est prélevée du(des)
flacon(s), ajoutée à 50 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) dans une
poche en PVC ou un flacon de verre pour voie intraveineuse et administrée en 20 minutes.
Aucun autre médicament ne doit être perfusé en même temps qu’IntronA.
Comme pour tous les médicaments administrés par voie parentérale, IntronA solution injectable ou
pour perfusion doit être examinée visuellement avant administration afin de vérifier si elle ne présente
pas de particules ou de jaunissement. La solution doit être limpide et incolore.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
8.
NUMEROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/127/023
EU/1/99/127/024
EU/1/99/127/025
EU/1/99/127/026
EU/1/99/127/041
EU/1/99/127/042
EU/1/99/127/045
EU/1/99/127/046
EU/1/99/127/047
105
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de la première autorisation : 9 mars 2000
Date du dernier renouvellement : 9 mars 2010
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
106
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
IntronA 25
millions d’UI/2,5
mL solution injectable ou pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
millions d’UI d’interféron alfa
-2b
recombinant
produit par une technique d’ADN recombinant à partir de cellules d’
E. coli,
dans 2,5 mL
de solution.
Un mL de solution contient 10
Un flacon de solution injectable ou pour perfusion contient 25
millions d’UI d’interféron alfa
-2b.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable ou pour perfusion.
Solution limpide et incolore.
4.
4.1
DONNEES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Hépatite B chronique
Traitement des patients adultes atteints d’hépatite
B chronique, possédant des marqueurs de
réplication virale de l’hépatite B (présence d’ADN du virus de l’hépatite
B (ADN-VHB) et de
l’antigène de l’hépatite
B (Ag-HBe)
)
, des alanine aminotransférases (ALAT) élevées et une
inflammation active du foie histologiquement prouvée et/ou une fibrose.
Hépatite C chronique
Avant d’initier un traitement par IntronA, il convient de tenir compte des résultats
cliniques comparant IntronA avec l’interféron pégylé (voir rubrique
5.1).
Patients adultes
issus des essais
IntronA est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d’hépatite
C chronique possédant
des transaminases élevées en l’absence de dé
compensation hépatique et ayant un ARN du virus de
l’hépatite
C (ARN-VHC) positif (voir rubrique 4.4).
La meilleure façon d’utiliser IntronA dans cette indication est de l’associer à la ribavirine.
Enfants de 3 ans et plus et adolescents
IntronA est indiqué, en association avec la ribavirine, pour le traitement des enfants âgés de 3 ans et
plus et adolescents, atteints d’hépatite C chronique, non préalablement traités, en l’absence de
décompensation hépatique et ayant un ARN-VHC positif.
Au moment de pre
ndre la décision de ne pas
différer le traitement à l’âge adulte, il est important de
tenir compte du fait que le traitement combiné a provoqué des inhibitions de la croissance qui ont
conduit à une réduction de la taille adulte définitive chez certains patients. La décision de traiter doit
être prise au cas par cas (voir rubrique 4.4).
Leucémie à tricholeucocytes
Traitement des patients atteints de leucémie à tricholeucocytes.
107
Leucémie myéloïde chronique
Monothérapie
Traitement des patients adultes atteints de leucémie myéloïde chronique avec chromosome
Philadelphie positif ou translocation bcr/abl positive.
L’expérience clinique montre qu’une réponse majeure/mineure d’ordre hématologique et
cytogénétique est obtenue chez la majorité des patients traités. Une réponse cytogénétique majeure est
définie par un taux de cellules leucémiques Ph+ < 34
% dans la moelle osseuse, alors qu’une réponse
mineure est définie par un taux de cellules Ph+ dans la moelle
34 % mais < 90 %.
Traitement combiné
Il a été démon
tré que l’association d’interféron alfa
-2b et de cytarabine (Ara-C) administrée pendant
les 12 premiers mois de traitement augmente significativement les taux de réponses cytogénétiques
majeures et prolonge significativement la survie globale à trois ans c
omparé à l’
interféron alfa-2b en
monothérapie.
Myélome multiple
Traitement d’entretien chez les patients ayant obtenu une rémission objective (plus de
50 % de
réduction des protéines du myélome) à la suite d’une chimiothérapie d’induction initiale.
L’expérience clinique actuelle montre que le traitement d’entretien par interféron alfa
-2b prolonge la
phase de plateau ; cependant, les effets
sur la survie globale n’ont pas été démontrés de manière
probante.
Lymphomes folliculaires
Traitement des lymphomes folliculaires de masse tumorale élevée en association à un protocole de
chimiothérapie d’induction appropriée tel qu’un traitement
de type CHOP. La masse tumorale élevée
est définie par la présence de l’un au moins des critères suivants
: masse tumorale volumineuse
(> 7
cm), atteinte d’au moins trois
sites ganglionnaires (chacun > 3 cm), symptômes systémiques
(perte de poids > 10 %, fièvre > 38°C pendant plus de 8 jours, ou sueurs nocturnes), splénomégalie
dépassant l’ombilic, syndrome de compression ou d’obstruction d’un organe majeur, atteinte orbitaire
ou épidurale, épanchements séreux, ou leucémie.
Tumeurs carcinoïdes
Traitement des tumeurs carcinoïdes avec atteinte ganglionnaire ou métastases hépatiques en présence
d’un «
syndrome carcinoïde ».
Mélanome malin
Traitement adjuvant chez des patients dont la rémission a été obtenue par chirurgie, mais considérés
comme à haut risque de rechute systémique, par exemple les patients ayant une atteinte primaire ou
secondaire (clinique ou pathologique) des ganglions lymphatiques.
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de la maladie.
Toutes les présentations et tous les dosages ne sont pas adaptés à l’ensemble des indications. La
présentation et le dosage appropriés doivent être choisis.
Si des effets
indésirables se manifestent lors du traitement par IntronA, quelle qu’en soit l’indication,
modifier la dose ou interrompre temporairement le traitement jusqu’à ce que les
effets indésirables
diminuent. Si malgré un ajustement adéquat de la dose, une mauvaise tolérance continue à se
manifester ou se répète, ou si la maladie progresse, interrompre le traitement par IntronA. Suivant
l’avis du médecin, le patient pourra s’administrer lui
-
même la dose de traitement d’entretien par voie
sous-cutanée.
108
Hépatite B chronique
La dose recommandée se situe entre 5 et 10 millions
d’UI, administrés par voie sous
-cutanée trois fois
par semaine (tous les 2 jours) pendant une période de 4 à 6 mois.
La dose administrée doit être réduite de 50 % en cas de survenue de troubles hématologiques
(globules blancs < 1 500/mm
3
, granulocytes < 1 000/mm
3
, plaquettes < 100 000/mm
3
). Le traitement
doit être interrompu en cas de leucopénie sévère (< 1 200/mm
3
), de neutropénie sévère (< 750/mm
3
)
ou de thrombocytopénie sévère (< 70 000/mm
3
).
Chez tous les patients, si aucune amélioration des taux d’ADN
-
VHB sérique n’est observée
après 3 à 4 mois de traitement (à la dose maximale tolérée), interrompre le traitement avec IntronA.
Hépatite C chronique
Adultes
IntronA est administré par voie sous-cutanée à la dose de 3 millions
d’UI trois
fois par semaine (tous
les 2 jours) chez les patients adultes, que ce soit en monothérapie ou en association avec la ribavirine.
Enfants âgés de 3 ans et plus et adolescents
IntronA 3 MUI/m
2
est administré par voie sous-cutanée 3 fois par semaine (tous les 2 jours) en
association avec la ribavirine sous forme de gélules ou de solution buvable administrée
quotidiennement par voie orale en deux prises (matin et soir) au moment des repas.
(Se reporter au RCP de la ribavirine en gélule pour la dose de ribavirine en gélules et aux
recommandations en matière de modification de dose pour le traitement combiné. Pour les enfants de
moins de 47 kg ou qui ne peuvent pas avaler de gélules, se reporter au RCP de la ribavirine en
solution buvable.)
Patients rechuteurs (adultes)
IntronA est donné en association avec la ribavirine. Sur la base des résultats des essais cliniques, pour
lesquels des données sont disponibles pour 6 mois de traitement, il est recommandé que les patients
soient traités avec IntronA en association avec la ribavirine pendant 6 mois.
Patients naïfs (adultes)
L’efficacité d’IntronA est renforcée lorsqu’il est administré en as
sociation avec la ribavirine. IntronA
doit être donné seul principalement en cas d’intolérance ou de contre
-indication à la ribavirine.
- IntronA en association avec la ribavirine
Sur la base des résultats des essais cliniques, pour lesquels des données sont disponibles pour 12 mois
de traitement, il est recommandé que les patients soient traités avec IntronA en association avec la
ribavirine pendant au moins 6 mois.
Le traitement doit être poursuivi pour une autre période de 6 mois (soit un total de 12 mois) chez les
patients qui présentent un ARN-VHC négatif à 6 mois, et avec un génotype viral de type 1 (déterminé
sur un échantillon avant traitement) et une charge virale élevée avant traitement.
D’autres facteurs de mauvais pronostic (âge
> 40 ans, sexe masculin, fibrose septale) doivent être pris
en compte en vue de prolonger le traitement jusqu’à
12 mois.
Au cours des essais
cliniques, les patients qui n’avaient pas eu une réponse virologique après
6 mois
de traitement (ARN-VHC en-dessous de la limite inférieure de détection) ne sont pas devenus des
répondeurs avec une réponse virologique prolongée (ARN-VHC en-dessous de la limite inférieure de
détection six
mois
- IntronA seul
La durée optimale de traitement avec IntronA seul
après l’arrêt du traitement).
n’est pas encore complètement établie, mais un
traitement compris entre 12 et 18 mois est recommandé.
109
Il est recommandé que les patients soient traités avec IntronA seul pendant au moins 3 à 4 mois, puis
que le taux d’ARN
-VHC soit déterminé. Le traitement doit être poursuivi chez les patients qui
présentent un ARN-VHC négatif.
Patients naïfs (enfants et adolescents)
La sécurité et l’efficacité d’IntronA en association avec la ribavirine a été étudiée chez les enfants et
adolescents non préalablement traités pour leur hépatite C chronique.
Durée de traitement chez les enfants et les adolescents
Génotype 1 : La durée recommandée de traitement est de 1
réponse virologique à la 12
ème
an. Les patients qui n’ont pas eu de
semaine de traitement ont peu de chance de devenir des
répondeurs avec une réponse virologique prolongée (valeur prédictive négative 96 %). Il est
donc recommandé d’interrompre le traitement des enfants et des adolescents recevant
l’association IntronA/ribavirine si la diminution de l’ARN
-VHC à la 12
ème
semaine est < 2 log
10
par rapport à la valeur d’avant traitement ou si l’ARN
-VHC est détectable à la 24
ème
semaine de
traitement.
Génotype 2/3 : La durée recommandée de traitement est de 24 semaines.
Leucémie à tricholeucocytes
La dose recommandée est de 2 millions
d’UI/m² administrée par voie sous
-cutanée trois fois par
semaine (tous les 2 jours) chez les patients splénectomisés ou non. Chez la majorité des patients
atteints de leucémie à tricholeucocytes, la normalisation d’un ou de plusieurs
paramètres
hématologiques survient au cours du premier ou deuxième mois de traitement avec IntronA.
L’amélioration des
3 paramètres hématologiques (nombre de granulocytes, de plaquettes et taux
d’hémoglobine) peut requérir une période de six
mois ou plus. Ce schéma thérapeutique doit être
maintenu à moins que la maladie ne progresse rapidement ou qu’une intolérance sévère ne se
manifeste.
Leucémie myéloïde chronique
La dose recommandée d’IntronA est de
4 à 5 millions
d’UI/m² administrée quotidiennement par
voie
sous-
cutanée. Certains patients ont retiré un bénéfice d’un traitement avec IntronA
5 millions
d’UI/m²
administré quotidiennement par voie sous-cutanée en association avec la cytarabine (Ara-C) 20 mg/m²
administrée quotidiennement par voie sous-cutanée 10
jours par mois (jusqu’à une dose maximale
quotidienne de 40 mg). Lorsque le nombre de globules blancs est contrôlé, administrer la dose
maximale tolérée d’IntronA (4
à 5 millions
d’UI/m² quotidiennement) afin de maintenir une rémission
hématologique.
Le traitement avec IntronA doit être interrompu après 8 à 12 semaines de traitement si une rémission
hématologique partielle ou une cytoréduction cliniquement significative n’a pas au moins été obtenue.
Myélome multiple
Traitement d’
entretien
Les patients se trouvant en phase de plateau (réduction supérieure à 50 % des protéines du myélome)
d’induction peuvent être traités par interféron alfa
-2b en
monothérapie, par voie sous-cutanée, à une dose de 3 millions
d’UI/m² troi
s fois par semaine (tous
les 2 jours).
Lymphomes folliculaires
après la chimiothérapie initiale
Associé à la chimiothérapie, l’interféron alfa
-2b peut être administré par voie sous-cutanée à une dose
de 5 millions
d’UI trois
fois par semaine (tous les 2 jours) pendant 18 mois. Une chimiothérapie de
type CHOP e
st recommandée, l’expérience clinique est cependant limitée au CHVP (association du
cyclophosphamide, de la doxorubicine, du téniposide et de la prednisolone).
110
Tumeurs carcinoïdes
La dose usuelle est de 5 millions
d’UI (3
à 9 millions
d’UI), administrée par voie sous
-cutanée
d’UI. Le traitement doit être interrompu de façon
trois fois par semaine (tous les deux jours). Les patients avec une pathologie évoluée peuvent
nécessiter une dose quotidienne de 5 millions
traitement par interféron alfa-2b.
Mélanome malin
En
traitement d’induction,
de 20 millions
2
transitoire avant et après la chirurgie. Le traitement peut continuer tant que le patient répond au
l’interféron alfa
-2b est administré par voie intraveineuse à la dose
d’UI/m
par jour pendant cinq jours par semaine sur une période de 4 semaines ; la
dose calculée d’interféron alfa
-2b est ajoutée dans une solution injectable de chlorure de sodium
à 9 mg/mL (0,9 %) et administrée en perfusion de 20 minutes (voir rubrique 6.6). En traitement
d’entretien, la dose recommandée est de
10 millions
d’UI/m
2
administrée par voie sous-cutanée,
trois jours par semaine (tous les deux jours) pendant 48 semaines.
En cas d’apparition d’
effets indésirables sévères pendant le traitement par interféron alfa-2b,
particulièrement si les granulocytes diminuent à un taux inférieur à 500/mm
3
ou si les alanine
aminotransférases/aspartate aminotransférases (ALAT/ASAT) dépassent le seuil de 5 fois la limite
supérieure de la normale, interrompre temporairement le
traitement jusqu’à la disparition de l’
effet
indésirable. Le traitement par interféron alfa-2b doit être repris à 50 % de la dose antérieure. Si
l’intolérance persiste après l’ajustement des doses ou si les granulocytes diminuent à un taux inférieur
à 250/mm
3
ou si les ALAT/ASAT dépassent 10 fois la limite supérieure de la normale, interrompre le
traitement par interféron alfa-2b.
Bien que la dose optimale (minimale) pour obtenir un bénéfice clinique maximal ne soit pas encore
connue, les patients doivent être traités à la dose recommandée, en réduisant les doses en fonction de
la tolérance comme décrit ci-dessus.
IntronA peut être administré en utilisant des seringues à usage unique en verre ou en plastique.
4.3
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Contre-indications
Hypersensibilité au
principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique
6.1.
Antécédents d’affection cardiaque sévère
préexistante, ex : insuffisance cardiaque congestive
Epilepsie et/ou atteinte des fonctions du système nerveux central (SNC) (voir rubrique 4.4).
non contrôlée, infarctus du myocarde récent, troubles du rythme sévères.
Insuffisance rénale ou hépatique sévère, y compris les troubles causés par des métastases.
Hépatite chronique avec cirrhose hépatique décompensée.
Hépatite chronique chez des patients en cours de traitement ou ayant été traités récemment par
des agents immunosuppresseurs, à l’exception d’une corticothérapie de courte durée.
Hépatite auto-immune ; ou antécédents de maladie auto-immune ; patients transplantés
immunodéprimés.
T
roubles
thyroïdiens préexistants sauf s’ils sont contrôlés par des traitements conventionnels.
Association d'IntronA avec la telbivudine.
Enfants et adolescents
-
Présence ou antécédents de troubles psychiatriques sévères, particulièrement dépression sévère,
idées suicidaires ou tentative de suicide.
Traitement combiné avec la ribavirine
Se reporter également au RCP de la ribavirine si IntronA est administré en association avec la
ribavirine chez les patients atteints d’hépatite
C chronique.
111
4.4
Mises
en garde spéciales et précautions d’emploi
Système nerveux central (SNC) et troubles psychiatriques
Des effets sévères sur le SNC, principalement dépression, idées suicidaires et tentative de suicide ont
été observés chez certains patients traités par IntronA, pendant le traitement mais également après
l’arrêt, et dans ce cas principalement pendant les 6 mois ayant suivi l’arrêt. Des idées suicidaires ou
tentatives de suicide survenant au cours du traitement par IntronA en association avec la ribavirine et
lors du suivi de 6 mois après traitement ont été rapportées plus fréquemment chez les enfants et
adolescents que chez les adultes (2,4 %
versus
1 %). Comme chez les adultes, les enfants et
adolescents ont présenté d’autres
effets
indésirables d’ordre psyc
hiatrique, tels que dépression,
instabilité émotionnelle et somnolence.
D’autres
effets sur le SNC comprenant comportement agressif
(parfois dirigé contre autrui
comme des idées d’homicide
), troubles bipolaires, manie
,
confusion et
autres altérations de l’état mental ont été observés avec l’interféron alpha. L’apparition de tout signe
ou symptôme de troubles psychiatriques doit être attentivement surveillée chez les patients. Si de tels
symptômes apparaissent, le médecin prescripteur doit garder à l’esprit
la sévérité potentielle de ces
effets
indésirables et doit évaluer la nécessité d’une prise en charge thérapeutique appropriée. Si les
symptômes psychiatriques persistent ou s’aggravent, ou si des idées suicidaires
ou
d’homicide
sont
identifiées, il est re
commandé d’interrompre le traitement par IntronA, et de suivre le patient, avec
une prise en charge psychiatrique appropriée.
Patients présentant ou ayant des antécédents de troubles psychiatriques sévères :
Si le traitement par interféron alfa-2b est jugé nécessaire chez des patients adultes présentant ou ayant
des antécédents de troubles psychiatriques sévères, il ne doit être initié qu’après s’être assuré d’un
diagnostic individualisé approprié
et de l’existence d’un suivi thérapeutique de l’état psych
iatrique.
L’utilisation de l’interféron alfa
-2b chez les enfants et adolescents présentant ou ayant des
-
antécédents de troubles psychiatriques sévères est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Patients utilisant des substances ou ayant un usage abusif de substances :
Les patients infectés par le VHC ayant une dépendance à certaines substances (alcool, cannabis, etc)
ont un risque accru de développer des troubles psychiatriques ou d'aggraver des troubles
psychiatriques préexistants lorsqu'ils sont traités par interféron alpha. Si un traitement par interféron
alpha s'avère nécessaire chez ces patients, la présence de co-morbidités psychiatriques et l'usage
potentiel d'autres substances doivent être attentivement évalués et pris en charge de façon adéquate
avant d'initier le traitement. Si nécessaire, une approche multidisciplinaire incluant une personne
spécialisée dans la prise en charge des troubles psychiatriques ou un spécialiste de la dépendance doit
être envisagée pour évaluer, traiter et suivre le patient. Les patients doivent être étroitement suivis au
cours du traitement et même après son arrêt. Une prise en charge précoce est recommandée en cas de
réapparition ou de développement de troubles psychiatriques et d'usage de substance.
Enfants et adolescents : Croissance et développement (hépatite C chronique)
Chez des patients âgés de 3 à 17
ans ayant reçu jusqu’à
48 semaines de traitement combiné par
interféron (pégylé ou non)/ribavirine, la perte de poids et l’inhibition de la croissance étaient
fréquents (voir rubriques 4.8 et 5.1). Les données à plus long terme disponibles chez les enfants ayant
reçu le traitement combiné par interféron non pégylé/ribavirine ont montré également un retard
substantiel de croissance (diminution > 15 percentiles du percentile de la taille par rapport à la valeur
de base) chez 21 % des enfants (n=20) bien que le traitement ait été arrêté depuis plus de 5 ans. La
taille adulte définitive était disponible pour 14 de ces enfants et a montré que 12
fin du traitement.
d’entre
-eux
continuaient à présenter une diminution du percentile de la taille > 15 percentiles, 10 à 12 ans après la
Evaluation au cas par cas du rapport bénéf
ices/risques chez l’enf
ant
Le bénéfice attendu du traitement doit être attentivement évalué au regard des données de sécurité
issues des essais cliniques réalisées chez les enfants et les adolescents (voir rubriques 4.8 et 5.1).
-
Il est important de garder à l’esprit que le traitement combiné a provoqué des inhibitions de la
croissance qui ont conduit à une réduction de la taille adulte définitive chez certains patients.
112
-
Ce risque doit être évalué
au regard des caractéristiques de la maladie de l’enfant,
telles que les
signes de progression de la maladie (notamment la fibrose), des co-morbidités qui pourraient
affecter négativement la progression de la maladie (comme la co-infection par le VIH) ainsi
que des facteurs pronostiques de réponse (génotype du VHC et charge virale).
Dans la mesure du possible, l’enfant doit être traité après le pic de croissance pubert
aire afin de
réduire le risque d’inhibition de la croissance. Il n’y a pas de données concernant les
effets à long
terme sur la maturation sexuelle.
Réactions d’hypersensibilité
Des réactions aiguës d’hypersensibilité (tels urticaire,
angio-
œdème
, bronchoconstriction,
anaphylaxie) à l’interféron alfa
-
2b ont été rarement observées lors d’un traitement avec IntronA.
Si
une telle réaction survient, interrompre le traitement et instaurer un traitement approprié. Des rashs
transitoires ne nécessitent pas l’inte
rruption du traitement.
Expériences
d’ f
indésirables comprenant un allongement des tests de la coagulation et des
ef ets
cas, l’interruption du traitement par IntronA.
IntronA augmente le risque de
anomalies hépatiques
Des effets indésirables modérés à sévères peuvent imposer une modification du schéma de dose du
patient ou, dans ce
rtains
décompensation hépatique et de décès chez les patients présentant une cirrhose.
Il faut interrompre le traitement par IntronA chez les patients atteints d’hépatite chroniqu
e qui
développent un allongement des tests de la coagulation, ce qui pourrait indiquer une décompensation
hépatique.
Tout patient développant des anomalies de la fonction hépatique lors d’un traitement par IntronA doit
être suivi attentivement et le traitement doit être arrêté si les signes et les symptômes progressent.
Les enzymes hépatiques et la fonction hépatique doivent être étroitement surveillées chez les patients
cirrhotiques.
Hypotension
Une hypotension artérielle peut survenir pendant le traitement par IntronA ou
jusqu’à deux
jours
après son arrêt et peut requérir un traitement symptomatique.
Besoin d’une hydratation adéquate
Une hydratation adéquate doit être maintenue chez les patients traités par IntronA étant donné qu’une
hypotension liée à une déplétion hydrique a été observée chez certains patients. Une réhydratation de
compensation peut s’avérer nécessaire.
Fièvre
Bien que la fièvre puisse être associée au syndrome pseudo-
grippal rapporté communément lors
traitement par interféron, les autres causes de fièvres persistantes doivent être écartées.
Patients
d’un
atteints d’une af ection médicale débilitante
f
atteints d’une affection médicale débilitante
,
IntronA doit être utilisé avec précaution chez les patients
tels que ceux ayant des antécédents de maladies pulmonaires (ex : pathologie pulmonaire chronique
obstructive), ou un diabète mal équilibré avec risque d’acidocétose. Des précautions doivent
également être observées chez les patients présentant des troubles de la coagulation (ex :
thrombophlébite, embolie pulmonaire) ou une insuffisance médullaire sévère.
Affections pulmonaires
Des infiltrats pulmonaires, des pneumopathies inflammatoires et des pneumonies, pouvant
occasionnellement être fatals, ont été rarement observés chez des patients traités par interféron alpha,
y compris ceux traités par IntronA. L’étiologie n’a pas été déterminée. Ces symptômes ont été
rapportés plus fréquemment lorsque le shosaikoto, une plante médicinale chinoise, est administré en
même temps que l’interféron
alpha (voir rubrique 4.5). Tout patient développant une fièvre, une toux,
une dyspnée ou tout autre symptôme respiratoire, doit subir une radiographie pulmonaire. Si la
113
radiographie pulmonaire montre des infiltrats pulmonaires ou en cas de troubles de la fonction
pulmonaire, le patient doit être suivi de près et si nécessaire, interrompre le traitement par interféron
alpha. Bien que ceci ait été rapporté plus souvent chez des patients atteints d’hépatite chronique
pour une pathologie oncologique. Un arrêt rapide de l’administration d’interféron alpha et un
C
traités par interféron alpha, ceci a également été rapporté chez des patients traités par interféron alpha
traitement par corticostéroïdes semble permettre une résolution des effets indésirables pulmonaires.
Effets indésirables oculaires
Des effets indésirables oculaires (voir rubrique 4.8) comprenant des hémorragies rétiniennes, des
nodules cotonneux, un décollement séreux de la rétine,
et des occlusions de l’artère ou de la veine
rétinienne ont été rarement rapportés après traitement par les interférons alpha. Tous les patients doivent
faire l’objet d’un examen ophtalmologique avant le traitement. Tout patient se plaignant de troubles de
l’acuité visuelle ou du champ visuel, ou se plaignant d’autres sym
ptômes ophtalmologiques lors du
traitement par IntronA, doit rapidement faire l’objet d’un examen ophtalmologique complet. Des
examens ophtalmologiques périodiques pendant le traitement par IntronA sont recommandés,
particulièrement chez les patients ayant des pathologies pouvant être associées à des rétinopathies telles
que le diabète ou l’hypertension. Un arrêt du traitement par IntronA doit être envisagé chez les patients
développant des troubles ophtalmologiques nouveaux ou lors d’aggravation de trouble
s préexistants.
Confusion, coma et encéphalopathie
Des états plus significatifs de confusion et de coma, comprenant des cas d’encéphalopathie, ont été
observés chez certains patients, généralement âgés, traités à des doses élevées. Bien que ces effets
chez certains patients il a fallu jusqu’à trois
semaines pour arriver à
un rétablissement complet. Des crises d’épilepsie sont survenues très rarement avec de fortes doses
d’IntronA.
Patients avec antécédents d’anomalies de l
a fonction cardiaque
Les patients adultes ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive, d’infarctus du
myocarde et/ou ayant souffert ou souffrant de troubles du rythme cardiaque, et recevant un traitement
par IntronA doivent être étroitement surveillés. Il est recommandé que ces patients ayant des
antécédents de troubles cardiaques et/ou étant à un stade cancéreux avancé aient des
électrocardiogrammes avant et pendant le traitement. Les arythmies cardiaques (principalement
supraventriculaires) répondent habituellement bien au traitement conventionnel mais peuvent
soi
ent généralement réversibles,
nécessiter l’interruption du traitement par IntronA. Il n’y a pas de données chez les enfants et
adolescents ayant des antécédents de maladie cardiaque.
Hypertriglycéridémie
Des hypertriglycéridémies et des aggravations de celles-ci, parfois sévères, ont été observées. Une
surveillance du taux de lipides est donc recommandée.
Patients avec psoriasis et sarcoïdose
En raison de la survenue de cas
d’exacerbation
de psoriasis et de sarcoïdose préexistants sous
interféron alpha, IntronA ne doit être utilisé chez les patients atteints de psoriasis ou de sarcoïdose
que si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru.
Rejet de greffe de rein et de foie
Des données préliminaires indiquent que le traitement par interféron alfa peut être associé à une
augmentation du taux de rejet de greffe de rein. Le rejet de greffe de foie a également été rapporté.
Auto-anticorps et maladies auto-immunes
Le développement d’auto
-anticorps et de maladies auto-immunes a été rapporté pendant le traitement
avec les interférons alpha. Le risque peut être augmenté chez les patients prédisposés au
développement de maladies auto-immunes. Les patients présentant des signes ou symptômes
évocateurs d’une maladie
auto-immune doivent être évalués avec attention et le rapport bénéfice-
risque de poursuivre le traitement par interféron doit être reconsidéré (voir aussi rubrique 4.4
Hépatite
C chronique, Monothérapie (d’anomalies thyroïdiennes) et rubrique
4.8).
114
Des cas de syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) ont été rapportés chez des patients atteints
d’hépatite C chronique traités par interféron. Ce syndrome est une affection granulomateuse
inflammatoire touchant les yeux, le système auditif, les méninges et la peau. S
i l’on suspecte un
syndrome de VKH, le traitement antiviral doit être arrêté et un traitement corticoïde envisagé (voir
rubrique 4.8).
Chimiothérapie associée
L’administration d’IntronA en association avec d’autres agents de chimiothérapie (ex
: Ara-C,
cyclophosphamide, doxorubicine, téniposide) peut entraîner une augmentation du risque de toxicité
associé au traitement (en intensité et en durée), pouvant mettre en jeu le pronostic vital ou conduire au
décès. Les effets indésirables pouvant mettre en jeu le pronostic vital ou conduire au décès les plus
fréquemment rapportés sont mucite, diarrhée, neutropénie, insuffisance rénale, trouble électrolytique.
En raison du risque de potentialisation de toxicité, un ajustement précis des doses d’IntronA et des
agents chimiothérapeutiques associés est nécessaire (voir rubrique 4.5).
Lorsqu’IntronA est utilisé
avec l’hydroxyurée, la fréquence et la sévérité des vascularites cutanées peuvent être augmentées.
Hépatite C chronique
Traitement combiné avec la ribavirine
Se reporter également au RCP de la ribavirine si IntronA est administré en association avec la
ribavirine chez les patients atteints d’hépatite
C chronique.
Tous les patients ayant participé aux études réalisées dans l’hépatite C chronique ont eu une biops
ie
du foie avant l’inclusion, mais dans certains cas (
ex : patients de génotype 2 et 3), le traitement peut
être envisagé sans confirmation histologique. Avant d’initier le traitement, les recommandations
actuelles relatives à la prise en charge de l’hépat
ite C chronique devront être consultées pour savoir si
une biopsie est nécessaire.
Monothérapie
Il a été observé, peu fréquemment, chez des patients adultes traités par IntronA pour une hépatite C
chronique, le développement d’anomalies thyroïdiennes à type d’hypo
-
ou d’hyperthyroïdie. Lors des
essais cliniques avec administration d’IntronA, au total 2,8
% des patients ont développé des
anomalies thyroïdiennes. Ces anomalies ont pu être contrôlées par les traitements conventionnels
utilisés lors d’une dysthyroïdie. Le mécanisme d’action par lequel IntronA peut modifier la fonction
thyroïdienne est inconnu. Avant d’entamer un traitement par IntronA pour une hépatite
C chronique,
effectuer un dosage de la thyréostimuline (TSH). Toute anomalie thyroïdienne détectée à ce moment
doit être traitée par un traitement conventionnel. Le traitement par IntronA ne sera instauré que si le
taux de TSH peut être maintenu à des valeurs normales par ce traitement
. Lors
d’un traitement par
IntronA, dans le cas où un patient développerait des symptômes é
vocateurs d’une dysthyroïdie,
déterminer les taux de TSH. En présence d’un dysfonctionnement thyroïdien
, le traitement par
IntronA peut être poursuivi si les taux de TSH peuvent être médicalement maintenus dans la normale.
Les d
ysthyroïdies
l'adolescent
).
apparues en cours de traitement par IntronA n’ont pas été réversibles à l’arrêt du
traitement (voir également Suivi complémentaire spécifique de la thyroïde chez l'enfant et
ant et l’
adolescent
Suivi complémentaire spécifique de la thyroïde chez l
’enf
Approximativement 12 % des enfants traités par le traitement combiné interféron alfa-2b et ribavirine
ont présenté un taux de thyréostimuline (thyroïd stimulating hormone
–
TSH) élevé. Une diminution
transitoire en-dessous de la limite normale inférieure a été observée chez 4 % des enfants. Avant
l’initiation du traitement par IntronA, les taux de TSH doivent être évalués et toute anomalie de la
fonction thyroïdienne détectée à ce moment doit être traitée par un traitement conventionnel. Le
traitement par IntronA peut être instauré si les taux de TSH peuvent être maintenus dans les valeurs
normales par ce traitement. Des dysthyroïdies ont été observées en cours de traitement par interféron
alfa-2b et ribavirine. Si des anomalies de la fonction thyroïdienne sont détectées, la fonction
thyroïdienne du patient doit être évaluée et traitée de façon cliniquement appropriée. Les enfants et les
adolescents doivent être suivis tous les 3 mois afin de rechercher tout dysfonctionnement thyroïdien
(ex : TSH).
115
Co-infection VHC/VIH
Les patients co-infectés avec le VIH et recevant un Traitement Anti-Rétroviral Hautement Actif
(HAART) peuvent présenter un risque plus élevé de développer une acidose lactique. Des précautions
doivent être prises lorsque la bithérapie IntronA + ribavirine est associée à un traitement HAART (se
reporter au RCP de la ribavirine). Les patients traités par IntronA en association avec la ribavirine et
par la zidovudine peuvent présenter un risque augmenté de développer une anémie.
Les patients co-infectés présentant une cirrhose avancée et recevant un traitement HAART peuvent
présenter un risque plus élevé de décompensation hépatique et de décès. Associer un traitement par
interféron alpha seul ou en bithérapie avec la ribavirine peut augmenter le risque chez cette catégorie
de patients.
Co-infection VHC/VHB
Des cas de réactivation de l’hépatite B (
dont certains avec des conséquences sévères) ont été rapportés
chez des patients co-infectés par les virus de
l’
hépatite B et C et traités par interféron. La fréquence
d’une telle réactivation
apparaît comme étant faible.
Un
dépistage de l’hépatite B doit être
réalisé chez tous les patients avant
l’initiation
du traitement de
l’hépatite C par i
nterféron ; les patients co-infectés par les virus de
l’
hépatite B et C doivent être
ensuite surveillés et pris en charge conformément aux recommandations cliniques en vigueur.
Affections dentaires et parodontales
Des affections dentaires et parodontales, qui peuvent entraîner un déchaussement dentaire, ont été
rapportées chez des patients recevant un traitement par IntronA en association avec la ribavirine. De
plus, lors d’un traitement à long terme par IntronA en association avec la ribavirine, une sécheresse
buccale pourrait avoir un effet néfaste sur la dentition et la muqueuse buccale. Les patients doivent se
brosser soigneusement les dents deux fois par jour et avoir des consultations dentaires régulières. De
plus, certains patients peuvent présenter des vomissements. Dans ce cas, il doit leur être conseillé de
se rincer soigneusement la bouche après.
Tests de laboratoire
Des tests hématologiques et biochimiques standards sanguins (numération formule sanguine,
plaquettes, électrolytes, enzymes hépatiques, protéines sériques, bilirubine sérique et créatinine
sérique) doivent être réalisés chez tous les patients avant et périodiquement durant tout traitement
systémique par IntronA.
Durant le traitement pour hépatite chronique B ou C, la périodicité recommandée des tests est la
mois jusqu’à la fin du traitement. Si lors du
traitement par IntronA, une élévation du taux d’ALAT dépasse ou est égale à
2 fois sa valeur normale,
le traitement par IntronA pourra être poursuivi à moins que les
signes et symptômes d’une
insuffisance hépatique ne soient observés. Lors d’une élévation du taux d’ALAT, les tests hépatiques
suivants doivent être effectués à deux
semaines d’intervalle
: ALAT, taux de prothrombine,
phosphatases alcalines, albumine et bilirubine.
Chez les patients traités pour un mélanome malin, les tests de la fonction hépatique et la numération
formule sanguine (NFS) doivent être effectués une fois par
semaine pendant la phase d’induction
du
traitement et mensuellement pendant la phase de maintenance du traitement.
Effet sur la fertilité
suivante : semaines 1, 2, 4, 8, 12 et 16 puis tous les deux
L’interféron peut
perturber la fertilité (voir rubriques 4.6 et 5.3).
Information importante sur certains excipients d’IntronA
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par 2,5 mL
,
essentiellement « sans sodium ».
Traçabilité
c’e
st-à-dire
qu’il est
116
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
Les narcotiques, hypnotiques et sédatifs doivent être administrés avec précaution
utilisés de façon concomitante avec IntronA.
lorsqu’ils sont
entre IntronA et les autres médicaments n’ont pas été complètement évaluées. Des
précautions doivent être prises lors de l’administration d’IntronA en assoc
iation avec
d’autres agents
potentiellement myélosuppresseurs.
Les interférons peuvent affecter
xan
thines
Les interacti
ons
le métabolisme oxydatif. Il faut envisager cet effet lors d’un
traitement concomitant avec des médicaments métabolisés par cette voie, tels les dérivés des
théophylline ou aminophylline. Lors d’un traitement concomitant avec des dérivés des
xanthines, les taux sériques de théophylline doivent être contrôlés et la dose adaptée si nécessaire.
Des infiltrats pulmonaires, des pneumopathies inflammatoires et des pneumonies, pouvant
occasionnellement être fatals, ont été rarement observés chez des patients traités par interféron alpha,
y compris ceux traités par IntronA. L’étiologie n’a pas été déterminée. Ces symptômes ont été
rapportés plus fréquemment lorsque le shosaikoto, une plante médicinale chinoise, est administré en
même temps que l’interféro
n alpha (voir rubrique 4.4).
L’administration d’IntronA en association avec d’autres agents de chimiothérapie (ex
: Ara-C,
cyclophosphamide, doxorubicine, téniposide) peut entraîner une augmentation du risque de toxicité
(en intensité et en durée) (voir rubrique 4.4).
Se reporter également au RCP de la ribavirine si IntronA est administré en association avec la
ribavirine chez les patients atteints d’hépatite
C chronique.
Un essai clinique évaluant l'association de la telbivudine, 600 mg par jour, avec l'interféron pégylé
alfa-2a, 180 microgrammes une fois par semaine en administration sous-cutanée, montre que cette
association s'accompagne d'une augmentation du risque de survenue de neuropathie périphérique. Le
mécanisme à l'origine de ces évènements n'est pas connu (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5 du RCP de la
telbivudine). De plus, la tolérance et l'efficacité de la telbivudine en association avec les interférons
dans le traitement de l'hépatite B chronique n'ont pas été établies. Par conséquent, l'association
d'IntronA avec la telbivudine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge d’avoir des enfants/contra
ception chez les hommes et les femmes
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement. Des
concentrations sériques diminuées en estradiol et progestérone ont été rapportées chez des femmes
traitées avec un interféron leucocytaire humain.
IntronA doit être utilisé avec précaution chez les hommes fertiles.
Traitement combiné avec la ribavirine
La ribavirine administrée au cours de la grossesse provoque de sérieuses déficiences sur l’enfant à
naître. Toutes les
précautions doivent être prises afin d’éviter la survenue d’une grossesse chez les
patientes ou chez les partenaires de patients masculins traités par IntronA en association avec la
ribavirine. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la
durée du traitement et pendant les 4 mois qui suivent son arrêt. Les patients de sexe masculin ou leurs
117
partenaires féminines doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement
et pendant les 7 mois qui suivent son arrêt (se reporter au RCP de la ribavirine).
Grossesse
n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’utilisation de l’interféron alfa
-2b
chez la femme enceinte. Des
études effectuées chez l’animal ont mis en évidence
une toxicité sur la
reproduction (voir rubrique
5.3). Le risque potentiel en clinique n’est pas
connu. IntronA ne doit être
administré pendant la grossesse que si le bénéfice attendu pour la mère justifie le risque potentiel pour
Il
le fœtus.
Traitement combiné avec la ribavirine
La ribavirine est contre-indiquée chez les patientes enceintes.
Allaitement
On ignore si les composants de ce médicament sont excrétés dans le lait maternel. En raison du risque
potentiel
d’effets indésirables chez le nourrisson, l’
allaitement doit
être interrompu avant l’initiation
du traitement.
4.7
Effets sur l’aptitude à
conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les patients doivent être avertis qu’ils peuvent présenter fatigue, somnolence, ou confusion pendant le
trait
ement par IntronA, et par conséquent il est recommandé qu’ils évitent de conduire ou d’utiliser
des machines.
4.8
Effets indésirables
Se reporter au RCP de la ribavirine pour les effets indésirables propres à la ribavirine si IntronA est
administré en as
sociation avec la ribavirine chez les
patients atteints d’hépatite
C chronique.
Lors des essais cliniques conduits dans de nombreuses indications et sur un intervalle de doses très
large (de 6 MUI/m²/semaine pour la leucémie à tricholeucocytes à 100 MUI/m²/semaine pour le
mélanome), les effets indésirables les plus couramment rapportés étaient la fièvre, la fatigue, les
céphalées et les myalgies. La fièvre et la fatigue étaient fréquemment réversibles dans les 72 heures
suivant l’interruption ou l’arrêt du
traitement.
Adultes
Dans les essais cliniques conduits dans la population atteinte d’hépatite
C, les patients étaient traités
par IntronA seul ou en association avec la ribavirine pendant un an. Tous les patients dans ces essais
recevaient 3
MUI d’Intron
A trois fois par semaine. La fréquence des effets indésirables (liés au
traitement) rapportés au cours des essais cliniques réalisés chez le patient naïf traité pendant un an est
présentée dans le
Tableau 1
. La sévérité était généralement faible à modérée. Les effets indésirables
sont basés sur l’expérience issue des essais cliniques et sur l’expérience
post-commercialisation. Au sein des classes de
systèmes d’organes, les
effets indésirables sont listés
par type de fréquence en définissant les catégories suivantes : très fréquent (
1/10) ; fréquent
(
1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (
1/1 000 à < 1/100) ; rare (
1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare
(< 1/10 000) ; fréquence indéterminée. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables
sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
décrits dans le
Tableau 1
118
Tableau 1
Effets indésirables rapportés lors des essais cliniques ou après la mise sur le marché
d’IntronA seul ou en association avec la ribavirine
Classe de s
ystèmes d’organes
Effets indésirables
Infections et infestations
Très fréquent :
Fréquent :
Peu fréquent :
Rare :
Fréquence indéterminée :
Affections hématologiques et du
système lymphatique
Très fréquent :
Fréquent :
Très rare :
Fréquence indéterminée :
Affections du système immunitaire
Très rare :
Fréquence indéterminée :
§
Pharyngite*, infection virale*
Bronchite, sinusite,
herpes simplex
(résistance), rhinite
Infection bactérienne
Pneumonie
§
, sepsis
Réac
tivation de l’hépatite B
VHC/VHB
chez les patients co
-infectés
Leucopénie
Thrombocytopénie, lymphadénopathie, lymphopénie
Aplasie médullaire
Erythroblastopénie, purpura thrombopénique idiopathique,
purpura thrombocytopénique thrombotique
Sarcoïdose, exacerbation de sarcoïdose
Lupus érythémateux disséminé, vascularite, polyarthrite
rhumatoïde (nouvelle ou aggravée), syndrome de
d’
hypersensibilité aiguë
incluant urticaire, angio-
œdème, bronchoconstric
tion,
anaphylaxie
§
Vogt-Koyanagi-Harada
§
, réact
ions
Affections endocriniennes
Fréquent :
Très rare :
Troubles du métabolisme et de la
nutrition
Très fréquent :
Fréquent :
Très rare :
Affections psychiatriques
§
Très fréquent :
Fréquent :
Rare :
Très rare :
Fréquence indéterminée :
Hypothyroïdie
§
, hyperthyroïdie
§
Diabète, aggravation du diabète
Anorexie
Hypocalcémie, déshydratation, hyperuricémie, soif
Hyperglycémie, hypertriglycéridémie
§
, augmentation de
l’appétit
Dépression, insomnie, anxiété, instabilité émotionnelle*,
agitation, nervosité
Confusion, trouble du sommeil, baisse de la libido
Idées suicidaires
Suicide, tentatives de suicide, comportement agressif
(parfois dirigé contre autrui), psychoses dont hallucinations
Idéation d’homicide, altération de l’état mental
§
, manie,
troubles bipolaires
§
Affections du système nerveux
Très fréquent :
Fréquent :
Peu fréquent :
Très rare :
Fréquence indéterminée :
Etourdissement, céphalée, concentration altérée, sécheresse
buccale
Tremblements, paresthésie, hypoesthésie, migraine,
bouffées vasomotrices, somnolence, perversion du goût
Neuropathie périphérique
Hémorragie vasculaire cérébrale, ischémie vasculaire
cérébrale, convulsions, conscience altérée, encéphalopathie
Mononeuropathies, coma
§
119
Affections oculaires
Très fréquent :
Fréquent :
Rare :
Vision trouble
Conjonctivite, vision anormale, troubles des glandes
lacrymales, douleur oculaire
Hémorragies rétiniennes
§
, rétinopathies (inclu
ant œdème
maculaire), occlusions de l’artère ou de la veine rétinienne
§
,
névrite optique, œdème de la papille, perte d’acuité visuelle
ou de champ visuel, nodules cotonneux
§
Fréquence indéterminée :
Décollement séreux de la rétine
Vertige, acouphène
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Fréquent :
Très rare :
Perte de l’audition, trouble de l’audition
Palpitation, tachycardie
Péricardite
Cardiomyopathie
Infarctus du myocarde, ischémie cardiaque
Insuffisance cardiaque congestive, épanchement
péricardique, arythmie
Affections cardiaques
Fréquent :
Peu fréquent :
Rare :
Très rare :
Fréquence indéterminée :
Affections vasculaires
Fréquent :
Très rare :
Affections respiratoires, thoraciques et
médiastinales
Très fréquent :
Fréquent :
Très rare :
Fréquence indéterminée :
Hypertension
Ischémie périphérique, hypotension
§
Dyspnée*, toux*
Epistaxis, trouble respiratoire, congestion nasale,
rhinorrhée, toux non productive
Infiltrats pulmonaires
§
, pneumopathie inflammatoire
§
Fibrose pulmonaire, hypertension artérielle pulmonaire
#
Nausées/vomissement, douleur abdominale, diarrhée,
stomatite, dyspepsie
Stomatite ulcéreuse, douleur dans la partie supérieure droite
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :
Fréquent :
Très rare :
Fréquence indéterminée :
de l’abdomen, glossite
, gingivite, constipation, selles molles
Pancréatite, colite ischémique, colite ulcéreuse, saignement
des gencives
Affection parodontale NAS, affection dentaire NAS
§
,
pigmentation de la langue
Affections hépatobiliaires
Fréquent :
Très rare :
Affections de la peau et du tissu
sous-cutané
Très fréquent :
Fréquent :
Très rare :
Hépatomégalie
Hépatotoxicité (même fatale)
Alopécie, prurit*, peau sèche*, rash*, sudation augmentée
Psoriasis (nouveau ou aggravé)
§
, rash maculo-papulaire,
rash érythémateux, eczéma, érythème, affections cutanées
Syndrome de Stevens Johnson, nécrolyse épidermique
toxique, érythème multiforme
Affections musculo-squelettiques et
systémiques
Très fréquent :
Fréquent :
Très rare :
Myalgie, arthralgie, douleur musculo-squelettique
Arthrite
Rhabdomyolyse, myosite, crampes dans les jambes, douleur
dorsale
120
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent :
Très rare :
Affections des organes de reproduction
et du sein
Fréquent :
Troubles généraux et anomalies au site
Mictions fréquentes
Trouble de la fonction rénale, insuffisance rénale, syndrome
néphrotique
Aménorrhée, douleur mammaire, dysménorrhée,
ménorragie, trouble menstruel, trouble vaginal
d’administration
Très fréquent :
réaction au point
d’injection*, fatigue, frissons, fièvre
§
, symptômes
pseudo-grippaux
§
, asthénie, irritabilité, douleur thoracique,
malaise
Douleur
au site d’injection
Inflammation au point
d’injection,
Fréquent :
Très rare :
Nécrose au site d’injection, œdème de la face
Perte de poids
Investigations
Très fréquent :
§
#
* Ces évènements ont été fréquents uniquement avec IntronA seul
Voir rubrique 4.4
Effet de classe des produits à base d’interféron, voir
ci-dessous Hypertension artérielle pulmonaire
Ces effets indésirables ont également été rapportés avec IntronA seul.
indésirables observés dans l’hépatite
C sont représentatifs des effets rapportés lorsque
IntronA est administré dans d’autres
indications, avec certaines augmentations attendues de
l’incidence en fonction de la dose. Par
exemple, dans un essai utilisant un traitement adjuvant à forte
dose d’IntronA chez des patients atteints de mélanome, les incidences de la fatigue, de la fièvr
e, de la
myalgie, de la neutropénie/anémie, de l’anorexie, de la nausée et des vomissements, de
la diarrhée,
des frissons, des symptômes pseudo-
grippaux, de la dépression, de l’alopécie, de l’altération du goût,
et des étourdissements ont été supérieures à
celles des essais dans l’hépatite
C. La sévérité augmentait
également avec le traitement à forte dose (Grades 3 et
4 de l’OMS, chez respectivement 66
% et 14 %
des patients) par comparaison avec la sévérité faible à modérée habituellement associée à des doses
plus faibles. Les effets indésirables étaient habituellement résolus par un ajustement de la dose.
Les effets indésirables cardio-
vasculaires
Les effets
(CV), notamment l’arythmie, semblent la plupart du temps
être corrélés à une pathologie CV préexistante et à un traitement antérieur par des substances
cardiomyopathie, pouvant être réversibles à l’arrêt
du traitement par interféron alfa, ont été rapportés chez des patients exempts d’antécédents cardiaques
(voir rubrique 4.4).
Des cas d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) ont été signalés avec des produits à base
d'interféron alfa, notamment chez des patients présentant des facteurs de risque d'HTAP (tels qu'une
hypertension portale, une infection par le VIH, une cirrhose). Ces événements ont été rapportés avec
des délais divers, en général plusieurs mois après le début du traitement par l'interféron alfa.
Une grande variété de maladies auto-immune
s
cardiotoxiques (voir rubrique 4.4). De rares cas de
et d’origine immunologique ont été rapporté
es avec les
interférons alpha comprenant troubles de la thyroïde, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite
rhumatoïde (nouvelle ou aggravée), purpura thrombopénique idiopathique et purpura
thrombocytopénique thrombotique, vascularite, neuropathies y compris mononeuropathies (voir aussi
rubrique 4.4).
Les anomalies biologiques ayant une importance sur le plan clinique, rencontrées surtout aux doses
supérieures à 10 millions
d’UI par jour, comprennent une granulocytopénie et une leucopénie
; une
baisse du taux d’hémogl
obine et une thrombocytopénie ; une élévation des phosphatases alcalines, de
la LDH, de la créat
inine sérique et du taux sanguin d’urée. Des cas de pancytopénie modérée et
121
habituellement réversible ont été rapportés. Des taux sériques d’ALAT/ASAT anormalem
ent élevés
ont été notés chez quelques patients ne souffrant pas d’hépatite ainsi que chez quelq
ues porteurs
d’une hépatite B chronique, parallèlement à la clairance de l’ADNp viral.
Enfants et adolescents
Hépatite C chronique - Traitement combiné avec la ribavirine
Dans les essais cliniques portant sur 118 enfants et adolescents (3 à 16 ans), 6 % ont arrêté leur
traitement du fait de la survenue d’
effets indésirables. En général, le profil des effets indésirables
observées sur le nombre limité d’enfants e
t adolescents étudiés était similaire à celui observé chez les
adultes, bien qu’il existe une préoccupation spécifiquement pédiatrique concernant l’inhibition de la
croissance étant donné qu’une diminution du percentile de la taille (diminution moyenne du
percentile
de 9 percentiles) et du percentile du poids (diminution moyenne du percentile de 13 percentiles) ont
été observées au cours du traitement. Au cours de la période de suivi post-traitement de 5 ans, les
enfants avaient une taille moyenne située au 44
ème
percentile ce qui était inférieur à la médiane de la
population de référence et inférieur à leur taille moyenne initiale (48
ème
percentile). Vingt (21 %)
des 97 enfants présentaient une diminution du percentile de la taille > 15 percentiles, parmi
lesquels 10 enfants sur les 20 avaient une diminution du percentile de la taille > 30 percentiles entre le
début du traitement et la fin du suivi à long terme (allant jusqu’à
5 ans). La taille adulte définitive
était disponible pour 14 de ces enfants et a montré que 12
d’entre
-eux continuaient à présenter une
diminution du percentile de la taille > 15 percentiles, 10 à 12 ans après la fin du traitement. Le
traitement combiné par IntronA et ribavirine, administré pour une durée allant
jusqu’à 48
semaines, a
entraîné une inhibition de la croissance qui a conduit à une réduction de la taille adulte définitive chez
certains patients. En particulier, la diminution du percentile moyen de la taille entre
rubrique 4.4).
En outre, des idées suicidaires ou tentatives de suicide ont été rapportées plus fréquemment que chez
les adultes (2,4 %
vs
1 %) au cours du traitement et pendant les 6 mois de suivi post-thérapeutique.
l’instauration du
traitement et la fin du suivi à long terme a été la plus importante chez les enfants pré-pubaires (voir
Comme chez les adultes, les enfants et adolescents ont eu également d’aut
res effets indésirables
d’ordre psychiatrique (tels que dépression, instabilité émotionnelle et somnolence) (voir rubrique
4.4).
De plus, des réactions au point
d’injection, fièvre, anorexie, vomissements et instabilité émotionnelle
sont survenus plus fréquemment chez les enfants et adolescents que chez les adultes. 30 % des
patients ont nécessité une modification de posologie, le plus souvent du fait de la surve
nue d’une
anémie ou d’une neutropénie.
sur l’expérience issue des deux
essais
cliniques multicentriques chez l’enfant et l’adolescent. Au sein des classes de systèmes d’organes, les
effets indésirables sont listées par type de fréquence en définissant les catégories suivantes : très
fréquent (
1/10) ; fréquent (
1/100, < 1/10). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets
indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Les effets indésirables listées dans le
Tableau 2
sont b
asées
Tableau 2
Effets indésirables très fréquemment et fréquemment rapportés dans les essais cliniques
chez les enfants et les adolescents traités par IntronA en association avec la ribavirine
Classe de s
ystèmes
d’organes
Effets indésirables
Infection virale, pharyngite
Infection fongique, infection bactérienne, infection pulmonaire, otite
moyenne, abcès dentaire,
herpes simplex,
infection urinaire,
vaginite, gastro-entérite
Infections et infestations
Très fréquent :
Fréquent :
Tumeurs bénignes, malignes
et non précisées (incl kystes
et polypes)
Fréquent :
Néoplasme (non spécifié)
122
Affections hématologiques et
du système lymphatique
Très fréquent :
Fréquent :
Affections endocriniennes
Très fréquent :
Fréquent :
Troubles du métabolisme et
de la nutrition
Très fréquent :
Fréquent :
Affections psychiatriques
§
Très fréquent :
Fréquent :
Anémie, neutropénie
Thrombocytopénie, lymphadénopathie
Hypothyroïdie
§
Hyperthyroïdie
§
, virilisme
Anorexie
Hypertriglycéridémie
§
,
hyperuricémie, augmentation de l’appétit
Dépression, instabilité émotionnelle, insomnie
Idées suicidaires, réaction agressive, confusion, troubles du
comportement, agitation, somnambulisme, anxiété, nervosité,
trouble du sommeil, rêves inhabituels, apathie
Affections du système
nerveux
§
Très fréquent :
Fréquent :
Affections oculaires
Fréquent :
Affections vasculaires
Fréquent :
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales
Fréquent :
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :
Fréquent :
Céphalée, étourdissements
Hyperkinésie, tremblements, dysphonie, paresthésie, hypoesthésie,
hyperesthésie, concentration altérée, somnolence
Conjonctivite, douleur oculaire, vision anormale, trouble des
glandes lacrymales
Bouffées vasomotrices, pâleur
Dyspnée, tachypnée, épistaxis, toux, congestion nasale, irritation
nasale, rhinorrhée, éternuements
Diarrhées, vomissements, nausées, douleur abdominale
Ulcération de la bouche, stomatite ulcéreuse, stomatite, douleur
dans la partie supérieure droite de l’abdomen, dyspepsie, glossite,
reflux gastro-
œsophagien, troubles rectaux, troubles
gastro-intestinaux, constipation, selles molles, douleur dentaire,
troubles dentaires
Affections hépatobiliaires
Fréquent :
Affections de la peau et du
tissu sous-cutané
Très fréquent :
Fréquent :
Fonction hépatique anormale
Alopécie, rash
Réaction de photosensibilité, rash maculo-papulaire, eczéma, acné,
affections cutanées, problème au niveau de l’ongle, décoloration de
la peau, prurit, peau sèche, érythème, contusion, sudation augmentée
Affections musculo-
squelettiques et systémiques
Très fréquent :
Affections du rein et des
voies urinaires
Fréquent :
Arthralgie, myalgie, douleur musculo-squelettique
Enurésie, troubles de la miction, incontinence urinaire
123
Affections des organes de
reproduction et du sein
Fréquent :
Femme : aménorrhée, ménorragie, trouble menstruel, troubles
vaginaux
Homme : douleur testiculaire
Troubles généraux et
anomalies au site
d’administration
Très fréquent :
Inflammation au point d’injection, réaction au point d’injection,
fatigue, frissons, fièvre
§
, symptômes pseudo-grippaux
§
, malaise,
irritabilité
Fréquent :
Douleur thoracique, asthénie, œdème, douleur au point d’injection
Retard de croissance (diminution de la taille et/ou du poids
Investigations
Très fréquent :
Lésions et intoxications
Fréquent :
§
rapportée à l’âge)
§
Lacération cutanée
Voir rubrique 4.4
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration
–
voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucun cas de surdosage ayant co
nduit à des
manifestations cliniques aiguës n’a été rapporté.
Cependant, comme pour tout composé pharmacologiquement actif, une surveillance étroite du patient
avec un traitement symptomatique et un contrôle fréquent des signes vitaux sont indiqués.
5.
5.1
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : interféron alfa-2b, code ATC : L03AB05
stable d’interféron alfa
-2b hautement purifié, obtenu par les techniques
de l’ADN recombinant. L’interféron alfa
-2b recombinant est une protéine hydrosoluble ayant un
poids moléculaire d’environ
19 300
daltons. Il est obtenu à partir d’un clone d’
E. coli
qui abrite un
plasmide hybridé par génie génétique renfermant un gène d’interféron alfa
-2b humain leucocytaire.
L’activité d’IntronA est exprimée en Unités Internationales (UI),
1 mg de protéine
d’interféron alfa
-2b
recombinant correspondant à 2,6 x 10
8
UI. Les Unités Internationales sont déterminées par
IntronA est une forme stér
ile,
comparaison entre l’activité de l’interf
éron alfa-2b recombinant et celle de la préparation de référence
internationale d’interféron leucocytaire humain établie par l’Organisation Mondiale de la Santé
.
Les interférons sont une famille de petites molécules protéiques d’un poids moléculaire
d’env
iron 15 000 à 21 000 daltons. Ils sont produits et sécrétés par les cellules en réponse à des
infections virales ou à différents inducteurs synthétiques et biologiques. Trois classes majeures
d’interférons ont été identifiées
: alpha, bêta et gamma. Ces trois classes principales ne sont pas
elles-
mêmes homogènes et peuvent regrouper plusieurs espèces moléculaires différentes d’interféron.
Plus de 14 interférons alpha humains génétiquement différents ont été identifiés. IntronA a été classé
comme interféron alfa-2b recombinant.
124
Les interférons exercent leurs activités cellulaires en se fixant à des récepteurs spécifiques de la
membrane cellulaire. Les récepteurs d
e l’interféron humain,
isolés de lymphoblastes humains (Daudi),
se révèlent être des protéines hautement asymétriques. Ils font preuve de sélectivité pour les
interférons humains, mais pas pour les interférons murins ce qui suggère une spécificité d’espèce
. Des
études effectuée
s avec d’autres interférons ont permis de démontrer cette spécificité d’es
pèce.
Cependant, certaines espèces de singes comme le singe rhésus, sont sensibles à une stimulation
pharmacodynamique après exposition à des interférons humains de type 1.
suggèrent qu’une fois fixé à la membrane cellulaire, l’interféron
déclenche une séquence complexe de réactions intracellulaires et notamment l’induction de certaines
enzymes. On pense que ce processus est responsable, du moins en partie, des diverses réponses
Les résultats de plusieurs études
cellulaires à l’interféron, telles que l’inh
ibition de la réplication virale dans les cellules infectées par
des virus, la suppression de la prolifération cellulaire et des activités immunomodulatrices comme
l’augmentation de l’activité phagocytaire des macrophages et l’augmentation de la cytotoxici
té
spécifique des lymphocytes pour les cellules cibles. Ces activités, dans leur ensemble ou
individuellement, pourraient contribuer aux effets thérapeutiques d
e l’interféron.
L’interféron alfa
-
2b recombinant a fait preuve d’effets anti
-prolifératifs dans des études utilisant à la
fois des systèmes de cultures cellulaires animales et humaines et des hétérogreffes de tumeurs
humaines chez l’animal.
Il a révélé une activité immunomodulatrice significative
in vitro.
L’interféron alfa
-2b recombinant inhibe également la réplication virale
in vitro
et
in vivo.
Bien que le
mode d’action antiviral exact de l’interféron alfa
-2b recombinant ne soit pas connu, il semble
modifier le métabolisme de la cellule hôte. Cette action inhibe la réplication virale ou, si celle-ci se
produit, les virions fils sont incapables de quitter la cellule.
Hépatite B chronique
L’expérience clinique actuelle chez des patients qui restent sous
interféron alfa-2b pendant 4 à 6 mois
indique que le traitement peut produire une clairance de l
’ADN
-VHB sérique. Une amélioration de
l’histologie hépatique a été observée. Chez les patients adultes possédant une perte de l’Ag
-Hbe et de
l’ADN
-VHB, une diminution significative de la morbidité et de la mortalité a été observée.
L’interféron alfa
-2b (6 MUI/m² 3 fois par semaine pendant 6 mois) a été donné à des enfants atteints
d’hépatite B chronique active. En raison d’une imperfection méthodologique, l’efficacité n’a
pas pu
être démontrée. En outre, les enfants traités avec interféron alfa-2b ont eu une vitesse de croissance
diminuée et certains cas de dépression ont été observés.
Hépatite C chronique chez les patients adultes
Chez les patients adultes rece
vant de l’interféron en association avec
la ribavirine, le taux de réponse
prolongée obtenu est de 47
%. L’association d’interféron pégylé et de ribavirine a montré une
efficacité supérieure (taux de réponse prolongée de 61 % obtenu dans une étude réalisée auprès de
patients naïfs avec une dose de ribavirine > 10,6 mg/kg, p < 0,01).
IntronA seul ou en association avec la ribavirine a été étudié au cours de 4 essais cliniques randomisés
patients naïfs à l’interféron atteints d’une hé
patite C chronique. Les essais
comparaient l’efficacité d’IntronA utilisé seul ou en association avec la ribavirine. L’efficacité était
définie par une réponse virologique prolongée 6 mois après la fin du traitement. Les patients éligibles
pour ces essais avaient une hépatite C chronique confirmée par un dosage ARN-VHC positif par la
méthode « polymerase chain reaction » (PCR) (> 100 copies/mL), une biopsie hépatique cohérente
de Phase III chez 2 552
avec un diagnostic histologique d’hépatite chronique sans autre cause d’hépatite
chronique, et des
ALAT sériques anormales.
IntronA a été administré à la dose de 3 MUI 3 fois par semaine en monothérapie ou en association
avec la ribavirine. La majorité des patients dans ces essais cliniques a été traitée pendant un an. Tous
les patients ont été suivis pendant une période complémentaire de 6 mois après la fin du traitement
afin d
’évaluer le maintien de la réponse virologique. Les
125
taux de réponse virologique prolongée pour
les groupes de traitement traités pendant un an avec IntronA seul ou en association avec la ribavirine
(provenant de deux études) sont présentés dans le
Tableau 3
.
La co-
administration d’IntronA avec la ribavirine a multiplié par au
moins deux fois
l’efficacité
d’IntronA dans le traitement de l’hépatite
C chronique chez les patients naïfs. Le génotype du VHC et
la charge virale initiale sont des facteurs de pronostic qui sont connus pour affecter les taux de
réponse. Le taux de réponse augmenté pour l’association IntronA
+ ribavirine, comparé à IntronA
seul, se maintient parmi tous les sous-groupes. Le bénéfice relatif
de l’association
IntronA + ribavirine est particulièrement significatif dans le sous-groupe de patients le plus difficile à
traiter (génotype 1 et charge virale élevée) (
Tableau 3
).
augmentent avec l’observance. Quel que soit le génotype, les
patients qui ont reçu IntronA en association avec la ribavirine et qui ont reçu
80 % de leur
traitement avaient une réponse prolongée à 6 mois après un an de traitement supérieure à celle des
patients qui avaient pris < 80 % de leur traitement (56 %
vs
32 % dans
Les taux de réponse dans ces essais
l’essai
C/I98-580).
Tableau 3
Taux de réponse virologique prolongée avec IntronA + ribavirine (un an de traitement)
en fonction du génotype et de la charge virale
Génotype VHC
I
N = 503
C95-132/I95-143
16 %
I/R
N = 505
C95-132/I95-143
41 %
I/R
N = 505
(C/198-580)
47 %
Tous les génotypes
Génotype 1
Génotype 1
9%
29 %
33 %
2 millions de copies/mL
Génotype 1
> 2 millions de copies/mL
25 %
33 %
45 %
3%
27 %
29 %
Génotype 2/3
I
I/R
IntronA (3 MUI 3 fois par semaine)
31 %
65 %
79 %
IntronA (3 MUI 3 fois par semaine) + ribavirine (1 000/1 200 mg/jour)
Patients co-infectés VHC-VIH
Deux essais cliniques ont été conduits chez des patients co-infectés par le VIH et le VHC.
Globalement, dans ces deux études, le taux de réponse a été plus faible chez les patients qui ont reçu
IntronA en association avec de la ribavirine par rapport à celui chez les patients qui ont reçu
l’interféron alfa
-2b pégylé en association avec de la ribavirine. Le
Tableau 4
présente la réponse au
traitement dans ces deux essais
cliniques. L’Etude
1 (RIBAVIC ; P01017), étude randomisée,
multicentrique, a inclus 412 patients adultes non préalablement traités avec une hépatite C chronique
et co-infectés par le VIH. Les patients étaient rand
omisés
pour recevoir soit l’inter
féron alfa-2b
pégylé (1,5 µg/kg/semaine) en association avec de la ribavirine (800 mg/jour) soit IntronA (3 MUI
trois fois par semaine) en association avec de la ribavirine (800 mg/jour) pendant 48 semaines avec
une période de suivi de 6
Les pat
ients
mois. L’
Etude 2 (P02080), étude randomisée, monocentrique, a inclus
95 patients adultes non préalablement traités avec une hépatite C chronique et co-infectés par le VIH.
étaient randomisés pour recevoir soit l’interféron
alfa-2b pégylé (100 ou 150 µg/semaine,
adapté en fonction du poids) en association avec de la ribavirine (800-1 200 mg/jour, adaptée en
fonction du poids) soit IntronA (3 MUI trois fois par semaine) en association avec de la ribavirine
(800-1 200 mg/jour, adaptée en fonction du poids). La durée du traitement était de 48 semaines avec
126
une période de suivi de 6
une charge virale
mois à l’exception des patients infectés par un virus de génotype
2 ou 3 et
800 000 UI/mL (Amplicor) qui ont été traités pendant 24 semaines avec une
période de suivi de 6 mois.
Tableau 4
Réponse virologique prolongée en fonction du génotype après un traitement par IntronA en
association avec de la ribavirine
versus
un traitement par interféron alfa-2b pégylé en association
avec de la ribavirine chez les patients co-infectés VHC-VIH
Etude 1
1
Interféron
alfa-2b pégylé
(1,5 µg/kg/
semaine)
+ ribavirine
(800 mg)
Tous sujets
Génotype 1,
4
Génotype 2,
3
44 % (35/80)
43 % (33/76)
0,88
53 % (10/19)
27 % (56/205)
17 % (21/125)
IntronA
(3 MUI 3 fois
par semaine) +
ribavirine
(800 mg)
20 % (41/205)
6 % (8/129)
Valeur
p
a
0,047
0,006
c
Etude 2
2
Interféron alfa-2b
pégylé
(100 ou
150 µg/semaine) +
ribavirine (800-1
200 mg/jour)
d
44 % (23/52)
38 % (12/32)
IntronA
(3 MUI 3 fois par
semaine) +
ribavirine (800-1
200 mg/jour)
d
21 % (9/43)
7 % (2/27)
47 % (7/15)
Valeur
p
b
0,017
0,007
0,730
MUI = million d’unités internationales
a : valeur de p basée sur le test du Chi
2
2
Cochran-Mantel-Haenszel.
b : valeur de p basée sur le test du Chi .
c : sujets < 75 kg recevant 100 µg
/semaine d’int
erféron alfa-
2b
pégylé.
d : posologie de ribavirine de 800 mg pour les patients < 60 kg, 1 000 mg pour les patients 60-75 kg, et 1 200 mg pour les patients > 75 kg.
1
2
pégylé et sujets ≥
75 kg recevant 150
µg/semaine d’interféron alfa
-2b
Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.
Laguno M, Murillas J, Blanco J.L. et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.
Patients rechuteurs
patients rechuteurs à l’interféron alpha ont été traités lors
de deux essais cliniques
avec Intron
A en monothérapie ou en association avec la ribavirine. Chez ces patients, l’association de
la ribavirine à l’IntronA a augmenté jusqu’à
10
fois l’efficacité d’IntronA utilisé seul dans le
traitement de l’hépatite
C chronique (48,6 %
vs
4,7 %). Cette améli
oration de l’efficacité comprenait
la perte du VHC sérique (< 100 copies/mL
par PCR), l’amélioration de l’inflammation hépatique, et
la normalisation des ALAT, et se maintenait 6 mois après la fin du traitement.
Un total de 345
Données d’ef icacité à long t
erme
f
Dans une large étude, 1 071
patients ayant été préalablement traités par l’interféron alfa
-2b non
pégylé ou par l’interféron alfa
-2b non pégylé/ribavirine au sein
d’études
cliniques ont été inclus afin
d’évaluer le maintien de la réponse virologique prolongée et d’estimer l’impact clinique d’une virémie
négative à long terme. Un suivi à long terme sur au moins 5 ans était disponible pour 462 patients.
Parmi les 492 patients inclus avec une réponse prolongée, seuls 12 patients ont rechuté pendant cette
étude.
La probabilité de réponse virologique prolongée à 5
ans a été estimée pour l’ensemble des patients par
l’hépatite chr
onique
C avec l’interféron
la méthode de Kaplan-Meier à 97 % avec un intervalle de confiance à 95 % de [95 %, 99 %].
La réponse virologique prolongée après un traitement de
alfa-2b non pégylé (avec ou sans ribavirine) permet de maintenir une virémie négative à long terme et
entraîne la résolution de l’infection hépatique et la «
guérison
» clinique de l’hépatite chronique
C.
Cependant,
cela n’exclut
pas la
survenue d’évènements
hépatiques
chez les patients porteurs d’une
cirrhose (y compris un hépatocarcinome).
Hépatite C chronique chez l’enfant et l’adolescent
Trois essais cliniques ont été conduits chez les enfants et les adolescents ; deux avec l
’association
interféron
standard et ribavirine,
une avec l’association interféron pégylé et ribavirine. Le taux de
127
réponse a été plus faible chez les patients qui ont reçu IntronA en association avec de la ribavirine par
rapport à celui obtenu chez les patients
la ribavirine.
qui ont reçu l’interféron
alfa-2b pégylé en association avec de
Des enfants et adolescents âgés de 3 à 16 ans ayant une hépatite C chronique compensée et un
ARN-VHC détectable (évalué par un laboratoire central utilisant une méthode RT-PCR non
commercialisée) ont été inclus dans deux essais multicentriques et ont reçu IntronA 3 MUI/m
2
trois fois par semaine + ribavirine 15 mg/kg par jour pendant 1 an, puis ont été suivis pendant une
période de 6 mois après arrêt du traitement. Un total de 118 patients a été inclus : 57 % de garçons,
80 % de type caucasien, et 78 % de génotype 1,64
% d’enfants
12 ans. La population sélectionnée
comportait principalement des enfants avec une hépatite C légère à modérée. Dans les deux essais
multicentriques, les taux de réponse virologique prolongée chez les enfants et les adolescents sont
similaires à ceux observés chez l’adulte. Du fait du manque de données dans ces deux
essais
multicentriques chez les enfants ayant une progression rapide de la maladie et du risque
d’effets
indésirables
, le rapport bénéfice/risque de l’association interféron alfa
-2b et ribavirine doit être
considéré avec attention dans cette population (voir rubriques 4.1, 4.4 et 4.8).
Les résultats de
l’étude
sont présentés dans le
Tableau 5
.
IntronA 3 MUI/m
2
3 fois par semaine
+
ribavirine 15 mg/kg/jour
Tableau 5
Réponse virologique prolongée chez des enfants et adolescents non préalablement traités
Réponse tous génotypes confondus
a
(n=118)
Génotype 1 (n=92)
Génotype 2/3/4 (n=26)
*
a
54 (46 %)*
33 (36 %)*
21 (81 %)*
Nombre (%) de patients
Définie comme une valeur de l’ARN
-VHC en-dessous de la limite de détection par RT-PCR en fin de traitement et
durant la période de suivi.
Données d’ef icacité à long terme
f
Une étude observationnelle de suivi à long terme sur 5 ans, a inclus 97 patients pédiatriques
présentant une hépatite C chronique ayant été traités par interféron standard dans les essais
de l’ensemble des sujets
enrôlés ont terminé cette
étude, parmi lesquels 75
% (42/56) étaient toujours répondeurs. L’objectif de l’étude était d’évaluer
annuellement la persistance de la réponse virologique prolongée (RVP) et d’évaluer l’impact d’une
négativité virale continue sur les paramètres cliniques chez les patients qui présentaient une réponse
virologique prolongée 24
multicentriques. Soixante-dix pour
cent (68/97)
semaines après l’arrêt d’un traitement de
48 semaines par interféron alfa-2b
L’estimation par la
et ribavirine. Tous les enfants sauf 1 ont maintenu leur réponse virologique prolongée au cours du
suivi à long terme après la fin du traitement par interféron alfa-
2b et ribavirine.
méthode de Kaplan-Meier pour la réponse virologique prolongée sur 5 ans est de 98 % [IC 95 % :
95 %, 100 %] pour les patients pédiatriques traités par interféron alfa-2b et ribavirine. De plus, 98 %
(51/52) des patients avec un taux d’ALAT normal à la
24
ème
semaine de suivi ont conservé un taux
d’ALAT normal à leur dernière visite.
La RVP obtenue après un traitement
de l’hépatite chroniq
ue C
par l’int
erféron alfa-2b non pégylé et
ribavirine permet de maintenir une virémie négative à long terme ce qui conduit à une résolution de
l’infection hépatique et une «
guérison
» clinique de l’hépatite chronique à virus
C. Cependant, cela
n’exclut p
as la survenue
d’évènements hépatiques chez les patients présentant une cirrhose (y compris
un hépatocarcinome).
essai clinique conduit avec l’association
Résultats issus de l
’
interféron alfa-2b pégylé 60
interf
éron alf
-2b pégylé et ribavirine
a
Des enfants et adolescents âgés de 3 à 17 ans ayant une hépatite C chronique compensée et un
ARN-VHC détectable ont été inclus dans un essai multicentrique et ont été traités pa
r l’association
μg/m
2
et ribavirine 15 mg/kg par jour, une fois par semaine
Au total, 107
patients ont
pendant 24 à 48 semaines en fonction du génotype du VHC et de leur charge virale initiale. Tous les
patients devaient être suivis pendant 24 semaines à
l’issue du traitement.
128
reçu le traitement dont 52 % étaient des filles, 89 % étaient des Caucasiens, 67 % présentaient un
VHC de génotype 1 et 63 % étaient âgés de moins de 12 ans. La population incluse était
présentant une hépatite C légère à modérée. Du fait de l’absence
de données chez les enfants ayant une progression rapide de la maladie et du risque
d’effets
indésirables, le rapport bénéfice/risque de l’association interféron alfa
-2b pégylé et ribavirine doit être
considéré avec attention dans cette population (voir rubrique 4.4 des RCP de la ribavirine et de
principalement cons
tituée d’enfants
l’interféron alfa
-2b pégylé).
Les résultats de l’étude sont résumés dans le
Tableau 6.
Tableau 6
Taux de réponse virologique prolongée (n
a,b
(%)) chez les enfants et adolescents non
préalablement traités en fonction du génotype et de la durée de traitement
n =
107
Tous génotypes
Génotype 1
Génotype 2
Génotype 3c
Génotype 4
–
Tous sujets
24 semaines
26/27 (96 %)
-
14/15 (93 %)
12/12 (100 %)
-
48 semaines
44/80 (55 %)
38/72 (53 %)
-
2/3 (67 %)
4/5 (80 %)
a : La réponse au traitement était définie comme un ARN-VHC indétectable 24
semaines après l’arrêt du traitement, limite
inférieure de détection = 125 UI/mL.
b : n = nombre de répondeurs/nombre de sujets présentant le génotype déterminé et la durée de traitement déterminée.
c : Les patients présentant un génotype 3 avec une faible charge virale (< 600 000 UI/mL) devaient être traités pendant
24 semaines tandis que ceux présentant un génotype
pendant 48 semaines.
3 avec une charge virale élevée (≥
600 000 UI/mL) devaient être traités
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique d’IntronA a été étudiée chez
des volontaires sains après administration de
doses uniques de 5 millions
d’UI/m² et
10 millions
d’UI
par voie sous-cutanée, et de doses
de 5 millions
d’UI/m²
administrées par voie intramusculaire et par perfusion intraveineuse
durant 30
minutes. Les concentrations sériques moyennes d’interféron après injection sous
-cutanée et
intramusculaire étaient comparables. La C
max
a été observée trois à 12 heures après administration de
la dose la plus faible et six à huit heures après administration de la dose élevée. Les demi-vies
d’élimination de l’interféron après injection
ét
aient respectivement d’environ deux
à trois heures et
six à sept heures. Les taux sériques se situaient en-dessous de la limite de détection
respectivement 16 et 24
heures après l’injection. Les administrations intramusculaires et sous
-
cutanées ont démontré une biodisponibilité supérieure à 100 %.
Après administration intraveineuse, les concentrations sériques d’interféron ont atteint un pic
(135 à 273 UI /mL) à la fin de la perfusion puis ont diminué
un peu plus rapidement qu’après
administration du médicament par voies sous-cutanée et intramusculaire, pour ne plus être détectables
quatre heures après la perfusion. La demi-
vie d’élimination était d’environ deux
heures.
Pour les trois
voies d’administration, les concentrations urinaires d’interféron se sit
uaient en-dessous
de la limite de détection.
Des dosages des facteurs neutralisants de l’interféron ont été effectués sur des échantillons de sérum
prélevés chez des patients ayant reçu IntronA dans le cadre d’
essais cliniques mis en place par
Schering-Pl
ough. Les facteurs neutralisants de l’interféron sont des anticorps qui neutralisent
l’activité antivirale de l’interféron. L’incidence clinique de l’apparition de facteurs neutralisants était
de 2,9 % chez des patients cancéreux traités par voie générale et de 6,2 % chez des patients atteints
d’hépatite chronique. Les titres mesurés étaient faibles dans la plupart des cas et n’étaient pas associés
de façon systématique à une baisse de réponse ou à tout autre phénomène auto-immun. Chez les
patients atteints
d’hépatite, aucune baisse de réponse ne fut observée, ceci étant apparemment dû aux
faibles titres présents.
129
Enfants et adolescents
Les paramètres pharmacocinétiques après administration répétée d’IntronA solution injectable et de
ribavirine en gélules chez les enfants et adolescents entre 5 et 16 ans ayant une hépatite C chronique
sont résumés dans le
Tableau 7
.
Les propriétés pharmacocinétiques d’IntronA et ribavirine (dose
normalisée) sont similaires chez les adultes et les enfants ou adolescents.
Tableau 7
Moyenne (% CV) des paramètres pharmacocinétiques après administration répétée
d’IntronA et de ribavirine en gélules chez les enfants ou adolescents présentant une
hépatite C chronique
Paramètre
Ribavirine
15 mg/kg/jour en 2 prises
(n = 17)
1,9 (83)
3.275 (25)
29.774 (26)
0,27 (27)
IntronA
3 MUI/m 3 fois par semaine
(n = 54)
2
T
max
(h)
C
max
(ng/mL)
ASC*
Clairance apparente l/h/kg
5,9 (36)
51 (48)
622 (48)
Non effectuée
* ASC
12
(ng.h/mL) pour la ribavirine ; ASC
0-24
(UI.h/mL) pour IntronA
Passage dans le liquide séminal
Le passage de la ribavirine dans le liquide séminal a été étudié. La concentration de ribavirine dans le
liquide séminal est environ deux fois supérieure à celle dans le sérum. Cependant, l'exposition
systémique à la ribavirine des partenaires féminines après un rapport sexuel avec un patient traité a
été estimée et reste extrêmement limitée par rapport à la concentration plasmatique sous traitement
par ribavirine.
5.3
Données de sécurité préclinique
Bien
que l’interféron soit généralement reconnu comme étant spécifique d’une espèce,
des
études de
toxicité chez l’animal ont été réalisées. Des injections d’interféron alfa
-2b humain recombinant
pendant des périodes allant jusqu’à trois mois n’ont conduit à aucun signe de toxicité che
z la souris, le
rat, et le lapin. Une administration quotidienne chez le singe cynomolgus de 20 x 10
6
UI/kg/jour
pendant 3
mois n’a engendré aucune toxicité notable. La toxicité a été démontrée chez le singe
recevant 100 x 10
6
UI/kg/jour pendant 3 mois.
Lors des études
d’utilisation de l’interféron chez les primates autres que l’homme, des anomalies du
cycle menstruel ont été observées (voir rubrique 4.4).
d’études de reproduction animale indiquent que l’interféron alfa
-2b recombinant
n’a pa
s
d’effets tératogènes chez les rats et les lapins et n’affecte pas de manière défavorable la gestation, le
développement
fœtal ou
la capacité reproductrice de la progéniture des rats traités. Il a été montré que
l’interféron alfa
-2b avait des effets abortifs chez le
Macaca mulatta
(singe rhésus) à une
dose 90 et 180 fois supérieure à la dose intramusculaire ou sous-cutanée recommandée
de 2 millions
Les résultats
d’UI/m². L’interruption de la gestation a été observée dans tous les groupes de doses
(7,5 millions, 15 millions et 30 millions
d’UI/kg), et était statistiquement significative par rapport au
groupe contrôle dans les groupes recevant les doses moyennes ou fortes (correspondant
d’UI
/m²).
D’autres formes d’interférons alpha et bêta à hautes doses sont connues pour entraîner des
effets
dose-
dépendants d’anovulation ou d’avortement chez le singe rhésus.
Des études de mutagénicité avec interféron alfa-
2b n’ont pas
IntronA et ribavirine
à 90 et 180 fois la dose intramusculaire ou sous-cutanée recommandée de 2 millions
révélé d’
effets mutagènes.
Aucune étude n’a été réalisée chez de jeunes animaux afin d’examiner les
effets du traitement par
interféron alfa-2b sur la croissance, le développement, la maturation sexuelle et le comportement. Les
résultats de la toxicité préclinique chez de jeunes animaux ont montré une diminution mineure, liée à
130
la dose, de la croissance générale chez les rats nouveau-nés ayant reçu de la ribavirine (si IntronA doit
être administré en association avec la ribavirine, voir rubrique 5.3 du RCP de Rebetol).
6.
6.1
DONNEES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Phosphate disodique anhydre
Phosphate monosodique monohydraté
Edétate disodique
Chlorure de sodium
Métacrésol
Polysorbate 80
Eau pour préparations injectables
6.2
Incompatibilités
Ce m
édicament ne doit pas
dans la rubrique 6.6.
être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés
6.3
2 ans.
Durée de conservation
Après ouverture du flacon
: La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée
pendant 28 jours entre 2ºC et 8ºC.
D’un point de vue microbiologique, une
fois ouvert, le produit peut être conservé pendant 28 jours au
maximum entre 2ºC et 8ºC. Les autres durées et conditions de conservation après ouverture relèvent
de la seule responsabilité d
e l’utilisateur.
Sans dépasser sa date de péremption, pour le transport, la solution peut être conservée avant
utilisation à une température ne dépassant pas 25°C pendant une période maximale de sept jours.
IntronA peut être remis à tout moment au réfrigérateur pendant cette période de sept jours. Si le
produit n’est pas utilisé pendant cette période de sept
jours, il ne peut pas être remis au réfrigérateur
pour une nouvelle période de conservation et doit être éliminé.
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2ºC et 8ºC).
Ne pas congeler.
Pour les conditions de conservation du médicament, voir rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
2,5 mL de solution (correspondant à 25 MUI) contenus dans un flacon multidose (verre de type I)
avec un bouchon (caoutchouc en halobutyle)
serti d’une bague d’inviolabilité (aluminium) entourée
d’une protection (polypropylène).
IntronA se présente sous forme de :
-
-
-
-
-
-
Boîte de 1 flacon
Boîte de 1 flacon, 6 seringues de 1 mL, 6 aiguilles et 12 tampons nettoyants
Boîte de 1 flacon, 6 seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et un dispositif de protection de
l’aiguille et 12
tampons nettoyants
Boîte de 1 flacon, 6 seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et 12 tampons nettoyants
Boîte de 2 flacons
Boîte de 2 flacons, 12 seringues de 1 mL, 12 aiguilles et 24 tampons nettoyants
131
-
-
-
-
-
-
Boîte de 2 flacons, 12 seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et un dispositif de protection
de l’aiguille
et 24 tampons nettoyants
Boîte de 2 flacons, 12 seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et 24 tampons nettoyants
Boîte de 12 flacons
Boîte de 12 flacons, 72 seringues de 1 mL, 72 aiguilles et 144 tampons nettoyants
Boîte de 12 flacons, 72 seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et un dispositif de protection
de l’aiguille et 144
tampons nettoyants
Boîte de 12 flacons, 72 seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et 144 tampons nettoyants
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’él
imination et manipulation
adaptés à l’ensemble des
indications. Veuillez
Toutes les présentations et tous les dosages ne sont pas
vous assurer de choisir une présentation et un dosage appropriés.
IntronA solution injectable ou pour perfusion peut être injectée directement après prélèvement des
doses appropriées du flacon à l’aide d’une seringue stérile.
Les instructions détaillées pour l’utilisation par voie sous
-cutanée du produit sont fournies avec la
notice (se référer à « Comment auto-injecter IntronA »).
Préparation d’IntronA pour perfusion intraveineuse
: La perfusion doit être préparée immédiatement
avant l’administration. N’importe quelle taille de flacon peut être utilisée pour mesurer la dose
nécessaire ; cependant, la concentration finale en interféron dans la solution de chlorure de sodium ne
doit pas être inférieure à 0,3 million
d’UI/m
L
.
La dose appropriée d’IntronA est prélevée du(des)
flacon(s), ajoutée à 50 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) dans une
poche en PVC ou un flacon de verre pour voie intraveineuse et administrée en 20 minutes.
Aucun autre médicament ne doit être perfusé en même temps qu’IntronA.
Comme pour tous les médicaments administrés par voie parentérale, IntronA solution injectable ou
pour perfusion doit être examinée visuellement avant administration afin de vérifier si elle ne présente
pas de particules ou de jaunissement. La solution doit être limpide et incolore.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
8.
NUMEROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/127/027
EU/1/99/127/028
EU/1/99/127/029
EU/1/99/127/030
EU/1/99/127/043
EU/1/99/127/044
EU/1/99/127/048
EU/1/99/127/049
EU/1/99/127/050
EU/1/99/127/051
EU/1/99/127/052
132
EU/1/99/127/053
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de la première autorisation : 9 mars 2000
Date du dernier renouvellement : 9 mars 2010
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaill
ées
sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
133
ANNEXE II
A. FABRICANT DU PRINCIPE ACTIF
D’ORIGINE BIOLOGIQUE
RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET
C.
ET FABRICA
NT
D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE
SUR LE
MARCHE
D. CONDITIONS OU RESTRI
CTIONS
EFFICACE DU MEDICAMENT
EN VUE D’UNE
UTILISATION SURE ET
134
A.
FABRICANT DU PRINCIPE ACTIF
D’ORIGINE BIOLOGIQUE
RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS
ET FABRICA
NT
Nom et adresse du fabricant du principe actif
d’origine biologique
MSD International GmbH T/A MSD Ireland (Brinny)
Brinny
Innishannon
Co. Cork
Irlande
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
SP Labo N.V.
Industriepark 30
B-2220 Heist-op-den-Berg
Belgique
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELI
VRANCE
ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article
107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICT
IONS EN VUE
EFFICACE DU MEDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
D’UNE
UTILISATION SURE ET
Le titula
ire de l’autorisation de mise sur le
marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l
’
autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l’
Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou
réduction du risque) est franchie.
135
ANNEXE III
ETIQUETAGE ET NOTICE
136
A. ETIQUETAGE
137
MENTIONS DE
VANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE
Etui extérieur
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
EXT
ERIEUR
IntronA 3 millions UI/0,5 mL solution injectable ou pour perfusion
interféron alfa-2b
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Un flacon contient 3 millions
d’UI d’inte
rféron alfa-2b dans 0,5 mL de solution.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : phosphate disodique anhydre, phosphate monosodique monohydraté, édétate disodique,
chlorure de sodium, métacrésol, polysorbate 80 et eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
3 millions UI/0,5 mL solution injectable ou pour perfusion
1 flacon à usage unique
1 flacon à usage unique, 1 seringue de 1 mL, 1 aiguille et 1 tampon nettoyant
6 flacons à usage unique, 6 seringues de 1 mL, 6 aiguilles et 6 tampons nettoyants
12 flacons à usage unique, 12 seringues de 1 mL, 12 aiguilles et 12 tampons nettoyants
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie sous-cutanée ou intraveineuse.
A diluer avant utilisation par voie intraveineuse.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PEREMPTION
138
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler.
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERE
S
LIEU
D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
Après prélèvement de la dose, toute solution restante doit être éliminée.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH
E
EU/1/99/127/011 1 flacon à usage unique
EU/1/99/127/012 1 flacon à usage unique, 1 seringue de 1 mL, 1 aiguille et 1 tampon nettoyant
EU/1/99/127/013 6 flacons à usage unique, 6 seringues de 1 mL, 6 aiguilles et 6 tampons nettoyants
EU/1/99/127/014 12 flacons à usage unique, 12 seringues de 1 mL, 12 aiguilles et 12 tampons
nettoyants
13.
Lot
NUMERO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS
EN BRAILLE
IntronA 3 MUI
17.
IDENTIFIANT UNIQUE
–
CODE-BARRES 2D
code-
barres
2D portant l’identifiant
unique inclus.
139
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE
–
DONNEES LISIBLES PAR LES HUMAINS
140
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
Etiquette du flacon
1.
DENOMINATION DU MEDICA
MENT ET VOIE(S)
D’ADMINISTRATION
IntronA 3 millions UI/0,5 mL solution injectable ou pour perfusion
interféron alfa-2b
SC/IV
2.
MODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP
DATE DE PEREMPTION
4.
Lot
NUMERO DU LOT
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
3 millions
d’UI/0,5
mL
6.
AUTRES
141
MENTIONS DEVANT F
IGURER SUR L’EMBALLAGE
Etui extérieur
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
EXTERIEUR
IntronA 5 millions UI/0,5 mL solution injectable ou pour perfusion
interféron alfa-2b
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Un flacon contient 5 millions
d’UI d’interféro
n alfa-2b dans 0,5 mL de solution.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : phosphate disodique anhydre, phosphate monosodique monohydraté, édétate disodique,
chlorure de sodium, métacrésol, polysorbate 80 et eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
5 millions UI/0,5 mL solution injectable ou pour perfusion
1 flacon à usage unique
1 flacon à usage unique, 1 seringue de 1 mL, 1 aiguille et 1 tampon nettoyant
6 flacons à usage unique, 6 seringues de 1 mL, 6 aiguilles et 6 tampons nettoyants
12 flacons à usage unique, 12 seringues de 1 mL, 12 aiguilles et 12 tampons nettoyants
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie sous-cutanée ou intraveineuse.
A diluer avant utilisation par voie intraveineuse.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PEREMPTION
142
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler.
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS
S’IL Y A
LIEU
Après prélèvement de la dose, toute solution restante doit être éliminée.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMER
O(S) D’AUT
ORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/127/015 1 flacon à usage unique
EU/1/99/127/016 1 flacon à usage unique, 1 seringue de 1 mL, 1 aiguille et 1 tampon nettoyant
EU/1/99/127/017 6 flacons à usage unique, 6 seringues de 1 mL, 6 aiguilles et 6 tampons nettoyants
EU/1/99/127/018 12 flacons à usage unique, 12 seringues de 1 mL, 12 aiguilles et 12 tampons
nettoyants
13.
Lot
NUMERO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
IntronA 5 MUI
17.
IDENTIFIANT UNIQUE
–
CODE-BARRES 2D
code-
barres
2D portant l’identifiant unique inclus.
143
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE
–
DONNEES LISIBLES PAR LES HUMAINS
144
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
Etiquette du flacon
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT ET
VOIE(S) D’ADMINISTRATION
IntronA 5 millions UI/0,5 mL solution injectable ou pour perfusion
interféron alfa-2b
SC/IV
2.
MODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP
DATE DE PEREMPTION
4.
Lot
NUMERO DU LOT
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
5 millions
d’UI/0,
5 mL
6.
AUTRES
145
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
Etui extérieur
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
IntronA 10 millions UI/mL solution injectable ou pour perfusion
interféron alfa-2b
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Un flacon contient 10 millions
d’UI d’interféron alfa
-2b dans 1 mL de solution.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : phosphate disodique anhydre, phosphate monosodique monohydraté, édétate disodique,
chlorure de sodium, métacrésol, polysorbate 80 et eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
10 millions UI/mL solution injectable ou pour perfusion
1 flacon à usage unique
1 flacon à usage unique, 1 seringue de 2 mL, 1 aiguille et 1 tampon nettoyant
6 flacons à usage unique, 6 seringues de 2 mL, 6 aiguilles et 6 tampons nettoyants
12 flacons à usage unique, 12 seringues de 2 mL, 12 aiguilles et 12 tampons nettoyants
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie sous-cutanée ou intraveineuse.
A diluer avant utilisation par voie intraveineuse.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PEREMPTION
146
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler.
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECH
ETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Après prélèvement de la dose, toute solution restante doit être éliminée.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHE
EU/1/99/127/019 1 flacon à usage unique
EU/1/99/127/020 1 flacon à usage unique, 1 seringue de 2 mL, 1 aiguille et 1 tampon nettoyant
EU/1/99/127/021 6 flacons à usage unique, 6 seringues de 2 mL, 6 aiguilles et 6 tampons nettoyants
EU/1/99/127/022 12 flacons à usage unique, 12 seringues de 2 mL, 12 aiguilles et 12 tampons
nettoyants
13.
Lot
NUMERO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILIS
ATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
IntronA 10 MUI
17.
IDENTIFIANT UNIQUE
–
CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant .
l’identifiant unique inclus.
147
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE
–
DONNEES LISIBLES PAR LES HUMAINS
148
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
Etiquette du flacon
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
IntronA 10 millions UI/mL solution injectable ou pour perfusion
interféron alfa-2b
SC/IV
2.
MODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP
DATE DE PEREMPTION
4.
Lot
NUMERO DU LOT
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
10 millions
d’UI/m
L
6.
AUTRES
149
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
Etui extérieur
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
IntronA 18 millions UI/3 mL solution injectable ou pour perfusion
interféron alfa-2b
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Un flacon contient 18 millions
d’UI d’interféron alfa
-2b dans 3 mL de solution.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : phosphate disodique anhydre, phosphate monosodique monohydraté, édétate disodique,
chlorure de sodium, métacrésol, polysorbate 80 et eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
18 millions UI/3 mL solution injectable ou pour perfusion
1 flacon multidose
1 flacon multidose, 6 seringues de 1 mL, 6 aiguilles et 12 tampons nettoyants
1 flacon multidose, 6 seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et un dispositif de protection de
l’aiguille
et 12 tampons nettoyants
2 flacons multidose
2 flacons multidose, 12 seringues de 1 mL, 12 aiguilles et 24 tampons nettoyants
2 flacons multidose, 12 seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et un dispositif de protection de
l’aiguille
et 24 tampons nettoyants
12 flacons multidose
12 flacons multidose, 72 seringues de 1 mL, 72 aiguilles et 144 tampons nettoyants
12 flacons multidose, 72 seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et un dispositif de protection de
l’aiguille
et 144 tampons nettoyants
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie sous-cutanée ou intraveineuse.
A diluer avant utilisation par voie intraveineuse.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
150
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PEREMPTION
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler.
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDI
CAMENTS S’
IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORI
SATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/127/023 1 flacon multidose
EU/1/99/127/024 1 flacon multidose, 6 seringues de 1 mL, 6 aiguilles et 12 tampons nettoyants
EU/1/99/127/045 1 flacon multidose, 6 seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et un dispositif de
protection de l’aiguille
et 12 tampons nettoyants
EU/1/99/127/025 2 flacons multidose
EU/1/99/127/041 2 flacons multidose, 12 seringues de 1 mL, 12 aiguilles et 24 tampons nettoyants
EU/1/99/127/046 2 flacons multidose, 12 seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et un dispositif de
protection de l’aiguille
et 24 tampons nettoyants
EU/1/99/127/026 12 flacons multidose
EU/1/99/127/042 12 flacons multidose, 72 seringues de 1 mL, 72 aiguilles et 144 tampons nettoyants
EU/1/99/127/047 12 flacons multidose, 72 seringues
de 1 mL avec une aiguille fixée et un dispositif de
protection de l
’aigui
lle
et 144 tampons
nettoyants
13.
Lot
NUMERO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
151
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
IntronA 18 MUI
17.
IDENTIFIANT UNIQUE
–
CODE-BARRES 2D
code-barres 2D
portant l’
identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE
–
DONNEES LISIBLES PAR LES HUMAINS
152
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
Etiquette du flacon
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D’A
DMINISTRATION
IntronA 18 millions UI/3 mL solution injectable ou pour perfusion
interféron alfa-2b
SC/IV
2.
MODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP
DATE DE PEREMPTION
4.
Lot
NUMERO DU LOT
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
18 millions
d’UI/3
mL
6.
AUTRES
153
MENTIONS
DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE
Etui extérieur
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
EXTERIEUR
IntronA 25 millions UI/2,5 mL solution injectable ou pour perfusion
interféron alfa-2b
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Un flacon contient 25 millions
d’UI d’interféron alfa
-2b dans 2,5 mL de solution.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : phosphate disodique anhydre, phosphate monosodique monohydraté, édétate disodique,
chlorure de sodium, métacrésol, polysorbate 80 et eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
25 millions UI/2,5 mL solution injectable ou pour perfusion
1 flacon multidose
1 flacon multidose, 6 seringues de 1 mL, 6 aiguilles et 12 tampons nettoyants
1 flacon multidose, 6 seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et un dispositif de protection de
l’aiguille
et 12 tampons nettoyants
1 flacon multidose, 6 seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et 12 tampons nettoyants
2 flacons multidose
2 flacons multidose, 12 seringues de 1 mL, 12 aiguilles et 24 tampons nettoyants
2 flacons multidose, 12 seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et un dispositif de protection de
l’
aiguille et 24 tampons nettoyants
2 flacons multidose, 12 seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et 24 tampons nettoyants
12 flacons multidose
12 flacons multidose, 72 seringues de 1 mL, 72 aiguilles et 144 tampons nettoyants
12 flacons multidose, 72 seringues seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et un dispositif de
protection de l’
aiguille et 144 tampons nettoyants
12 flacons multidose, 72 seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et 144 tampons nettoyants
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie sous-cutanée ou intraveineuse.
A diluer avant utilisation par voie intraveineuse.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
154
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PEREMPTION
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler.
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE
MARCHE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION
DE MISE SUR LE
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/127/027 1 flacon multidose
EU/1/99/127/028 1 flacon multidose, 6 seringues de 1 mL, 6 aiguilles et 12 tampons nettoyants
EU/1/99/127/048 1 flacon multidose, 6 seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et un dispositif de
protection de l’aiguille et 12
tampons nettoyants
EU/1/99/127/051 1 flacon multidose, 6 seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et 12 tampons
nettoyants
EU/1/99/127/029 2 flacons multidose
EU/1/99/127/043 2 flacons multidose, 12 seringues de 1 mL, 12 aiguilles et 24 tampons nettoyants
EU/1/99/127/049 2 flacons multidose, 12 seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et un dispositif de
protect
ion de l’a
iguille et 24 tampons nettoyants
EU/1/99/127/052 2 flacons multidose, 12 seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et 24 tampons
nettoyants
EU/1/99/127/030 12 flacons multidose
EU/1/99/127/044 12 flacons multidose, 72 seringues de 1 mL, 72 aiguilles et 144 tampons nettoyants
EU/1/99/127/050 12 flacons multidose, 72 seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et un dispositif
de protection de l’aiguille
et 144 tampons nettoyants
EU/1/99/127/053 12 flacons multidose, 72 seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et 144 tampons
nettoyants
13.
Lot
NUMERO DU LOT
155
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS
EN BRAILLE
IntronA 25 MUI
17.
IDENTIFIANT UNIQUE
–
CODE-BARRES 2D
code-
barres
2D portant l’
identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE
–
DONNEES LISIBLES PAR LES HUMAINS
156
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
Etiquette du flacon
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATI
ON
IntronA 25 millions UI/2,5 mL solution injectable ou pour perfusion
interféron alfa-2b
SC/IV
2.
MODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP
DATE DE PEREMPTION
4.
Lot
NUMERO DU LOT
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
25 millions
d’UI/2,5
mL
6.
AUTRES
157
B. NOTICE
158
Notice : Information
de l’utilisateur
IntronA 3
millions d’UI/0,5
mL solution injectable ou pour perfusion
interféron alfa-2b
Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmière.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à
d’autre
s personnes. Il
-
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmière. Ceci s’applique au
ssi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?:
Qu’est
-ce que IntronA et dans quel cas est-il utilisé
1.
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser IntronA
2.
3.
Comment utiliser IntronA
Quels sont les effets indésirables éventuels
4.
5.
Comment conserver IntronA
Contenu de l’emballage et autres informations
6.
1.
Qu
’
est-ce que IntronA et dans quel cas est-il utilisé ?
IntronA (interféron alfa-2b) modifie la réponse du système imm
unitaire de l’organisme pour faciliter
la lutte contre les infections et les maladies sévères.
IntronA est utilisé chez les patients adultes pour traiter certains troubles du sang, de la moelle osseuse,
des ganglions lymphatiques, ou de la peau, qui sont
susceptibles
de s’étendre à d’autres parties de
l’organis
me. Parmi ceux-ci se trouvent la leucémie à tricholeucocytes, la leucémie myéloïde
chronique, le myélome multiple, les lymphomes folliculaires, les tumeurs carcinoïdes, et le mélanome
malin.
IntronA est également utilisé chez les patients adultes pour traiter les hépatites chroniques B ou C, qui
sont des infections virales du foie.
IntronA est utilisé en association avec la ribavirine chez les enfants âgés de 3 ans et plus et chez les
adolescents, non préalablement traités pour une hépatite C chronique.
2.
Q
uelles sont les informations à connaître avant d’utiliser
IntronA ?
N’utilisez jamais IntronA
si vous êtes allergique à l’interféron ou à l’un des autres composants contenus
dans ce
-
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
-
-
-
-
si vous avez une maladie cardiaque sévère.
si vous avez un mauvais fonctionnement des reins ou du foie.
si vous avez une maladie hépatique avancée décompensée (non contrôlée).
si vous avez une hépatite et avez été récemment traité par des médicaments qui dépriment le
système immunitaire (autres que les traitements de courte durée avec des médicaments de type
cortisone).
-
si vous avez des antécédents de convulsions.
159
-
si vous avez des antécédents de maladie auto-im
mune,
contribue à vous protéger contre les infections).
ou avez eu une transplantation d’organe
et prenez un médicament qui déprime votre système immunitaire (votre système immunitaire
-
-
si vous avez une maladie de la thyroïde non adéquatement contrôlée.
si vous êtes traité par telbivudine (voir rubrique « Autres médicaments et IntronA »).
Enfants et adolescents :
-
si vous avez eu des problèmes nerveux ou mentaux graves
,
idées de suicide.
tels qu’une dépression sévère ou des
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmière avan
t d’utiliser IntronA
-
si vous êtes enceinte ou souhaitez le devenir (voir rubrique « Grossesse et allaitement »).
-
si vous êtes traité pour une maladie mentale ou avez eu dans le passé un traitement pour tout
autre trouble nerveux ou mental, y compris une dépression (tels des sentiments de tristesse, de
découragement) ou des idées suicidaires ou
d’homicide
(voir rubrique 4 « Quels sont les effets
indésirables éventuels »).
L’utilisation de l’
interféron alfa-2b chez les enfants et les adolescents
présentant ou ayant des antécédents de troubles psychiatriques sévères est contre-indiquée (voir
rubrique «
N’utilisez jamais IntronA
»).
si vous avez une cirrhose ou d’autres problèmes au fo
ie (autres
que l’
hépatite B ou C).
-
si vous avez un psoriasis, il peut s’ag
graver pendant le traitement avec IntronA.
-
-
lorsque vous recevez IntronA, vous pouvez temporairement être plus sensible aux infections.
Consultez votre médecin si vous pensez que vous êtes en train de contracter une infection.
-
si vous développez des symptômes associés à un rhume ou à une autre infection respiratoire,
tels que la fièvre, la toux ou une difficulté à respirer, prévenez votre médecin.
-
si vous constatez un saignement inhabituel ou des bleus informez-en immédiatement votre
médecin.
-
si vous développez des symptômes de réaction allergique sévère (tels que difficulté respiratoire,
respiration sifflante ou urticaire) pendant le traitement, prévenez immédiatement votre médecin.
-
si vous êtes également traité pour votre infection VIH, voir rubrique « Autres médicaments et
IntronA ».
-
si vous présentez ou avez présenté une infection par le vi
rus de l’hépatite B, votre médecin peu
t
vouloir vous surveiller plus étroitement.
-
si vous avez reçu une gr
effe d’organe, de rein ou de foie, le traitement par
interféron peut
augmenter le risque de rejet. Informez-en votre médecin.
Des affections des dents et des gencives, pouvant entraîner un déchaussement des dents, ont été
rapportées chez des patients recevant un traitement par IntronA en association avec la ribavirine. De
plus, lors d’un traitement à long terme par IntronA en association avec la ribavirine, une bouche
pourrait avoir un effet néfaste sur les dents et muqueuses de la bouche. Vous devez vous brosser
sèche
soigneusement les dents deux fois par jour et avoir des consultations dentaires régulières. De plus,
certains patients peuvent vomir. Dans ce cas, assurez-vous de vous rincer soigneusement la bouche
après le vomissement.
Prévenez votre médecin si vous avez déjà eu une crise cardiaque ou un problème cardiaque ; si vous
avez des antécédents de problèmes respiratoires ou de pneumonie, des problèmes de coagulation du
sang, une maladie du foie, des problèmes de thyroïde, du diabète ou une tension artérielle élevée ou
basse.
Prévenez votre médecin si vous avez déjà été traité pour dépression ou pour tout autre désordre
psychiatrique ; confusion ; perte de connaissance ; idées suicidaires ou tentative de suicide, ou si vous
avez utilisé ou abusé de substances (par ex., alcool ou drogues).
Assurez-vous de prévenir votre médecin si vous prenez la plante médicinale chinoise shosaikoto.
160
Autres médicaments et IntronA
IntronA accentuera les effets des substances qui dépriment votre système nerveux, pouvant entraîner
une somnolence. Par conséquent, demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de
boire des boissons alcoolisées, ou de prendre des médicaments pour dormir, des sédatifs ou des
médicaments puissants contre la douleur.
ou de l’aminophylline pour l’asthme,
et si vous prenez ou avez pris récemment tout autre médicament, même s’il s’agit d’un médicament
obtenu sans ordonnance, car la dose de certains médicaments peut nécessiter un ajustement pendant
votre traitement par IntronA.
Patients ayant également une infection VIH : l
’acidose lactique
et la détérioration de la fonction
hépatique sont des effets indésirables associés à un Traitement Anti-Rétroviral Hautement Actif
(HAART), un des traitements du VIH. Si vous recevez un Traitement Anti-Rétroviral Hautement
Veuillez dire à votre médecin si vous prenez de la théophylline
Actif (HAART), l’association d’IntronA et de ribavirine peut augmenter votre risque d’acidose
lactique et d’insuffisance hépatique. Votre médeci
n surveillera che
z vous l’apparition de
signes et
symptômes de ces maladies (veuillez vous assurer
d’avoir également lu la notice de la ribavirine
). De
plus, les patients traités par l’association IntronA et ribavirine et par la zidovudine peuvent présente
r
un risque augmenté de développer une anémie (faible nombre de globules rouges).
Si vous prenez de la telbivudine avec un interféron pégylé alfa-2a ou tout type de médicament
injectable à base d'interféron, votre risque de développer une neuropathie périphérique
(engourdissement, picotements et/ou sensations de brûlure dans les bras et/ou les jambes) est
augmenté. Ces manifestations peuvent également être plus sévères. Par conséquent, l'association
d'IntronA avec la telbivudine est contre-indiquée.
Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans
ordonnance, veuillez-en informer votre médecin ou votre pharmacien.
IntronA avec des aliments, boissons et
de l’
alcool
Pendant votre traitement par IntronA, votre médecin peut vous demander de boire davantage pour
éviter une baisse de tension artérielle.
Grossesse, allaitement et fertilité
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament. Dans les études
chez l’
animal en gestation, les interférons ont quelquefois entraîné des avortements spontanés. Le
risque chez la femme enceinte n’est pas connu.
Lorsque IntronA est utilisé en association avec la ribavirine, la ribavirine peut entraîner de graves
malformations c
hez
l’enfant à naître
. Par conséquent,
les patients de sexe féminin mais aussi ceux de
sexe masculin doivent prendre des précautions particulières lors de leurs rapports sexuels
un risque de grossesse :
- si vous êtes une
fille
ou une
femme
en
âge d’avoir des
s’il
existe
enfants, vous devez avoir un test de grossesse
négatif avant le début du traitement, tous les mois pendant la durée du traitement et pendant les
4 mois suivant
l’
arrêt du traitement. Vous devez utiliser une méthode de contraception efficace
pendant toute la durée de votre traitement par ribavirine et pendant les 4 mois suivant
l’
arrêt du
traitement. Vous pouvez en discuter avec votre médecin.
- si vous êtes un
homme
traité par ribavirine, vous ne devez pas avoir de rapports sexuels non
par préservatif avec une femme enceinte. Ceci diminuera le risque d’exposition de votre
partenaire à la ribavirine. Si votre partenaire féminine n’est pas actuellement enceinte m
ais en âge
d’avoi
r des enfants, elle doit effectuer un test de grossesse tous les mois pendant la durée de votre
traitement et pendant les 7 mois suivant
l’
arrêt du traitement. Vous pouvez en discuter avec votre
médecin. Si vous êtes un patient de sexe masculin, vous ou votre partenaire devez utiliser une
méthode de contraception efficace pendant toute la durée de votre traitement par ribavirine et pendant
les 7 mois suivant
l’
arrêt de votre traitement. Vous pouvez en discuter avec votre médecin.
proté
gés
161
le lait maternel. Par conséquent, n’all
aitez pas votre
enfant si vous êtes traitée par IntronA. Lors d’un traitement en association avec la ribavirine, veuillez
lire attentivement les notices d’information
respectives des médicaments contenant de la ribavirine.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ne conduisez pas de véhicule et n’utilisez pas de
machines si vous devenez somnolent, fatigué, ou
confus à cause de ce médicament.
IntronA
contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par 0,5 mL, c'est-à-dire
essentiellement « sans sodium ».
On ignore si ce médicament est
excrété dans
qu’il est
3.
Comment utiliser IntronA ?
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Votre médecin a prescrit IntronA spécifiquement pour vous et votre état actuel ; ne partagez ce
médicament avec personne d’autre.
Votre médecin a déterminé la dose exacte d’IntronA à administrer en fonction de vos be
soins
personnels. La dose pourra varier selon la maladie traitée.
Si vous vous injectez vous-même IntronA, veuillez vous assurer que la dose qui vous a été prescrite
est réellement fournie dans la boîte de médicament que vous recevez. Les posologies exprimées en
administration 3 fois par semaine sont à prendre de préférence un jour sur deux.
La dose initiale habituelle pour chaque état est présentée ci-dessous ; cependant, les doses
individuelles peuvent varier, et le médecin peut changer votre dose en fonction de vos besoins
spécifiques :
Hépatite B chronique : 5 à 10 millions
sous-cutanée (sous la peau).
Hépatite C chronique :
Adultes
- 3 millions
plus et adolescents
- 3 millions
ribavirine).
Leucémie à tricholeucocytes : 2 millions
voie sous-cutanée (sous la peau).
Leucémie myéloïde chronique : 4-5 millions
peau).
Myélome multiple : 3 millions
sous-cutanée (sous la peau).
Lymphomes folliculaires : En association avec la chimiothérapie, 5 millions
(un jour sur deux), injectés par voie sous-cutanée (sous la peau).
Tumeur carcinoïde : 5 millions
sous-cutanée (sous la peau).
d’UI
3 fois par semaine (un jour sur deux), injectés par voie
d’UI
3 fois par semaine (un jour sur deux), injectés par
voie sous-cutanée (sous la peau) en association avec la ribavirine ou seul.
Enfants âgés de 3 ans et
d’UI/m²
3 fois par semaine (un jour sur deux), injectés par voie
sous-cutanée (sous la peau) en association avec la ribavirine (voir également la notice de la
d’UI/m²,
3 fois par semaine (un jour sur deux), injectés par
d’UI/m² par
jour, injectés par voie sous-cutanée (sous la
d’UI/m²,
3 fois par semaine (un jour sur deux), injectés par voie
d’UI
3 fois par semaine
d’UI,
3 fois par semaine (un jour sur deux), injectés par voie
Traitement d’induction
: 20 milli
ons d’U
I/m², par voie intraveineuse, administrés
quotidiennement pendant 5 jours par semaine sur une période de 4
semaines. Traitement d’entretien
:
162
Mélanome malin
:
10
millions d’UI/m², 3
fois par semaine (un jour sur deux), injectés par voie sous-cutanée (sous la
peau).
Votre
médecin peut prescrire une dose différente d’IntronA, seul ou en association avec d’autres
médicaments (par exemple : cytarabine, ribavirine). Si IntronA vous a été prescrit en association avec
un autre médicament, veuillez vous reporter également à la notice de ce médicament. Votre médecin
besoins. Si vous avez l’impression que
l’effet d’IntronA est trop fort ou trop faible, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
Voie sous-cutanée :
IntronA est habituellement destiné à la voie sous-cutanée. Cela signifie que IntronA est injecté à
déterminera le schéma
posologique exact en fonction de vos
l’aide d’une aiguille courte dans le tissu graisseux juste sous la peau. Si vous vous injectez ce
médicament vous-même, on vous apprendra comment préparer et adminis
trer l’injection. Des
instructions détaillées pour l’admi
nistration par voie sous-cutanée sont fournies dans cette notice (voir
rubrique « COMMENT AUTO-INJECTER INTRONA » à la fin de la notice).
Perfusion intraveineuse :
La perfusion doit être préparée im
médiatement avant l’utilisation.
N’importe quelle taille
de flacon
peut être utilisée pour mesurer la dose nécessaire ; cependant, la concentration finale en interféron
dans la solution de chlorure de sodium ne doit pas être inférieure à 0,3 million
d’UI/m
L. La dose
appropriée d’IntronA est prélevée du(des) flac
on(s), ajoutée à 50 mL de solution injectable de
chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) dans une poche en PVC ou un flacon de verre pour voie
intraveineuse et administrée en 20 minutes.
Aucun autre mé
dicament ne doit être perfusé en même temps qu’IntronA.
Une
dose d’IntronA est administrée chaque jour prévu. IntronA est administré soit tous les jours
(5 ou 7 fois par semaine), ou trois fois par semaine, un jour sur deux, par exemple le lundi, mercredi,
et vendredi.
Les interférons peuvent entraîner une fatigue inhabituelle ; si vous vous injectez ce médicament
vous-
même,
ou si vous l’administrez à un enfant, faites
-le au moment du coucher.
Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. Ne dépassez pas la dose recommandée, et
prenez IntronA aussi longtemps que prescrit.
Si vous avez utilisé plus d’IntronA que vous n’auriez dû
Contactez votre médecin ou un professionnel de santé dès que possible.
Si vous oubliez d
’utiliser
IntronA
Si vous vous administrez vous-même le traitement, ou si vous êtes
en charge d’un enfant prenant
IntronA avec la ribavirine, injectez la dose recommandée dès que vous y pensez et continuez le
traitement comme d’habitude. Ne prenez pas de dose doubl
e pour compenser la dose que vous avez
oublié de prendre. Si vous devez vous injecter ce médicament tous les jours, et que vous oubliez
accidentellement un jour entier de traitement, continuez le traitement à la dose habituelle le jour
suivant. Contactez votre médecin ou votre pharmacien si nécessaire.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Bien que tous ces effets indésirables ne soient
pas susceptibles de survenir, ils
peuvent nécessiter une intervention médicale s’ils surviennent.
163
Système nerveux central et troubles psychiatriques :
Certaines personnes se sont senties déprimées en prenant IntronA seul ou en association avec la
ribavirine, et dans certains cas, ont eu d
es pensées d’atteinte à la vie d’autrui,
des idées suicidaires ou
un comportement agressif (parfois dirigé contre autrui). Quelques patients se sont effectivement
suicidés. Consultez immédiatement si vous remarquez que vous déprimez ou avez des idées
suicidaires ou changez de comportement. Vous pouvez demander à un membre de votre famille ou de
votre entourage proche de vous aider à rester attentif à l’apparition de signes de dépressi
on ou de
changement dans votre comportement.
Les enfants et les adolescents
sont particulièrement susceptibles de développer une dépression lors du
traitement par IntronA en association avec la ribavirine. Contactez immédiatement votre médecin ou
ont des comportements inhabituels, se
sentent déprimés,
ou ont envie de se faire mal ou de faire mal à d’autres personnes.
Croissance et développement (enfants et adolescents) :
Au cours d’un traitement d’un
an par IntronA en association avec la ribavirine, certains enfants et
adolescents n’ont pas grandi ou n’ont pas grossi autant que prévu.
Dix à douze ans après la fin du
ayez recours à un traitem
ent d’urgence s’ils
traitement, certains enfants n’avaient toujours pas atteint la taille qu’ils auraient dû avoir.
Si l’un
des effets indésirables suivants survient, arrêtez de prendre IntronA et prévenez
immédiatement votre médecin ou allez au service des urgences
de l’hôpital le plus proche
:
-
gonflement des mains, des pieds, des chevilles, du visage, des lèvres, de la bouche, de la gorge
qui peuvent vous gêner pour avaler ou respirer ; urticaire ; malaise.
Ce sont tous des effets indésirables très graves. Si vous les observez, vous pouvez avoir eu une
réaction allergique sérieuse à IntronA. Vous pouvez avoir besoin
d’une surv
eillance médicale urgente
ou d’une hospitalisation. Ces effets i
ndésirables très graves sont très rares.
Consultez immédiateme
nt votre médecin si l’un des
-
effets indésirables suivants
apparaît :
douleur à la poitrine ou toux sévère et persistante ; battements
irréguliers ou rapides du cœur
;
d’engourdissement ou douleur aux mains ou aux pieds ; crise d’épilepsie (convulsions)
;
troubles du sommeil, de la pensée ou de la concentration, état mental altéré ; idées suicidaires,
essoufflement, confusion, difficulté à rester vigilant, sensation de picotement ou
tentative de suicide, changement de comportement ou comportement agressif (parfois dirigé
contre autrui), hallucinations
; douleur sévère à l’estomac ; selles noires ou à l’aspect de
de
vue ou
goudron ; sang dans les selles ou les urines, saignement sévère du nez ; teint cireux, quantité
élevée de sucre dans le sang, fièvre ou frissons débutant après quelques semaines de traitement,
douleur dans le bas du dos ou sur le côté, miction difficile, problèmes d
’yeux,
muqueuses.
Ils peuvent constituer des effets indésirables graves
qui l
uttent contre l’infection),
globules
d’audition, perte d’audition, rougeur douloureuse ou inte
nse ou irritation de la peau ou des
nécessitant une surveillance médicale d’urgence.
Votre médecin vérifiera votre sa
ng pour s’
assurer que la numération de vos globules blancs (cellules
rouges (cellules qui transportent le fer et l’oxygène),
plaquettes (cellules pour la coagulation sanguine) et des autres valeurs de laboratoire sont dans des
limites acceptables. Une réduction modérée et habituellement réversible des trois types de cellules
sanguines : globules blancs, globules rouges et plaquettes, a été rapportée.
Au début du traitement avec IntronA, vous pouvez avoir une réaction pseudo-grippale, avec fièvre,
fatigue, mal de tête, douleur musculaire, douleur aux articulations et tremblements/frissons. Votre
médecin peut vous recommander de prendre du paracétamol si vous développez ces symptômes.
164
Les effets indésirables éventuels listés ci-dessous sont regroupés par fréquence de survenue :
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Indéterminée
(touche plus de 1 patient sur 10)
(touche de 1 à 10 patients sur 100)
(touche de 1 à 10 patients sur 1 000)
(touche de 1 à 10 patients sur 10 000)
(touche moins de 1 patient sur 10 000)
(la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Les effets indésirables suivants ont été rapportés :
Effets indésirables très fréquemment rapportés :
de la peau au point d’injection, perte de cheveux
,
étourdissements, modifications
de l’appétit
,
douleurs abdominales ou à l’estomac, diarrhées, nausées
(mal au cœur), infection virale, dépression, instabilité émotionnelle, insomnie
, anxiété, maux de gorge
et douleur à la déglutition, fatigue, tremblements/frissons, fièvre, réaction pseudo-grippale, sensation
douleur, gonflement et rougeur ou
lésions
d’inconfort général, maux de tête, perte de poids, vomissement, irritabilité, faiblesse,
sautes
d’humeur, toux (parfois sévère
), essoufflement, démangeaisons, peau sèche, rash, douleur musculaire
brutale et sévère, douleur aux articulations, douleur musculo-squelettique, changements des résultats
d’analyses de sang dont une diminution du nombre de globules blancs. Quelques enfant
s ont eu une
diminution de leur croissance (taille et poids).
Effets indésirables fréquemment rapportés :
soif, déshydratation, tension artérielle élevée, migraines, ganglions gonflés, bouffées de chaleur,
troubles menstruels, désir sexuel diminué, problèmes vaginaux, seins douloureux, douleur aux
testicules, problèmes de thyroïde, rougeur des gencives, sécheresse de la bouche, bouche ou langue
rouge ou douloureuse, douleur dentaire ou troubles dentaires,
herpes simplex
(boutons de fièvre),
dyspepsie (brûlures d’estomac), constipation, hypert
rophie du
foie (problèmes de foie, parfois sévères), selles molles, incontinence nocturne chez l’enfant,
inflammation des sinus, bronchite, douleur à l’œil, problème de canal lacryma
l, conjonctivite («
œil
rose »), agitation, somnolence, somnambulisme, problèmes de comportement, nervosité, nez bouché
ou qui coule, éternuements, respiration rapide, pâleur ou rougeur de la peau, ecchymose, problèmes de
peau ou des ongles, psoriasis (nouveau ou aggravé), augmentation de la sudation, envie plus fréquente
altération du goût, estomac déra
ngé,
d’urin
er, légers tremblements, sensibilité du toucher diminuée, arthrite.
Effets indésirables peu fréquemment rapportés :
infection bactérienne, sensation de fourmillements et péricardite (inflammation de la membrane qui
enveloppe le cœur)
.
Effets indésirables rarement rapportés :
pneumonie.
Effets indésirables très rarement rapportés :
tension artérielle basse, visage bouffi, diabète, crampes dans les jambes, douleur au dos, problèmes
rénaux, lésions nerveuses, saignement des gencives, anémie aplasique. Des c
as
ont été rapportés. Il
d’érythroblastopénie
s’agit d’une maladie dans laquelle l’organisme
a arrêté ou réduit la production de
globules rouges. Il en résulte des anémies sévères dont les symptômes peuvent inclure une fatigue
inhabituelle et un manque d’é
nergie.
Des cas de sarcoïdose (maladie caractérisée par une fièvre persistante, une perte de poids, une douleur
et un gonflement des articulations, des lésions cutanées et une augmentation du volume des
ganglions) ont été très rarement rapportés. De très rares cas de perte de conscience ont été rapportés,
la plupart du temps chez des personnes âgées traitées à des doses élevées. Des cas d’attaque
(événements vasculaires cérébraux) ont été rapportés. Contactez immédiatement votre médecin en cas
d’apparition d’un de ces symptômes.
165
Effets indésirables de fréquence indéterminée :
Des affections parodontales (touchant les gencives) et dentaires, changement de couleur de la langue,
des réactions d’hypersensibilité
aiguë incluant
urticaire, angio-
œdème (gonflement des mains, des pieds, des chevilles, du visage, des lèvres, de la
bouche ou de la gorge pouvant entraîner une difficulté à avaler ou respirer), une bronchoconstriction
et une anaphylaxie (réaction allergique sévère touchant le corps entier) ont été rapportés, mais leur
fréquence est indéterminée.
Par ailleurs, un syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (maladie auto-immune inflammatoire touchant
les yeux, la peau et les membranes des oreilles, du cerveau et de la moelle épinière), des pensées
un état mental altéré, u
ne perte de conscience,
d’atteinte à la vie d’autrui,
une manie (enthousiasme excessif ou immodéré), des troubles bipolaires
(troubles de l’humeur caractérisés par des épisodes
alternatifs de tr
istesse et d’excitation),
une
insuffisance cardiaque congestive, un épanchement péricardique (une accumulation de liquide qui se
développe entre le péricarde (la membrane du cœur) et le cœur lui
-même), une fibrose pulmonaire
(lésion des poumons) et réactiv
ation de l’hépatite B chez les patients co
-infectés VHC/VHB
(réapparition de l
’hépatite B
)
ont été rapportés avec l’utilisation d’IntronA.
Hypertension artérielle pulmonaire - une maladie caractérisée par un rétrécissement important des
vaisseaux sanguins dans les poumons, entraînant une augmentation de la pression artérielle dans les
vaisseaux sanguins qui transportent le sang du coeur aux poumons. Elle peut se produire en particulier
chez les patients présentant des facteurs de risque tels qu'une infection par le VIH ou des troubles
hépatiques sévères (cirrhose). Cet effet indésirable peut apparaître à des périodes diverses du
traitement, en général plusieurs mois après le début du traitement par IntronA.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmière. Ceci s’applique aussi
à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davan
tage d’
informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver IntronA
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N
’utilisez
pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte. La date de péremption
fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver au réfrigérateur (entre 2ºC et 8ºC).
Ne pas congeler.
Pour des voyages de courte durée et avant utilisation, la solution peut être conservée en dehors du
réfrigérateur à une température ne dépassant pas 25°C pendant une période ne dépassant
pas sept jours. IntronA peut être remis au réfrigérateur à tout moment au cours de cette période de
sept
jours.
Si le médicament n’est pas utilisé pendant cette période de
sept jours, il doit être éliminé.
remarquez un changement dans l’apparence d’IntronA.
N
’ut
ilisez pas ce médicament
si vous
Après prélèvement de la dose, tout médicament non utilisé doit être éliminé.
les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien
d’élimi
ner les médicaments que
vous n’utilisez plus
. Ces mesures contribueront à
protéger l’environnement.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-
l’égout ou avec
166
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient IntronA
-
-
Le principe actif
est l’interféron alfa
-2b recombinant. Chaque flacon contient 3 millions
dans 0,5 mL de solution.
Les autres composants sont phosphate disodique anhydre, phosphate monosodique
monohydraté, édétate disodique, chlorure de sodium, métacrésol, polysorbate 80 et eau pour
préparations injectables.
d’UI
Qu’est
-ce que I
ntronA et contenu de l’emballage extérieur
IntronA se pr
ésente sous
la forme d’une solution injectable ou pour perfusion
.
La solution limpide et incolore est contenue dans un flacon en verre.
IntronA est disponible dans quatre présentations différentes :
-
-
-
-
Boîte de 1 flacon
Boîte de 1 flacon, 1 seringue de 1 mL, 1 aiguille et 1 tampon nettoyant
Boîte de 6 flacons, 6 seringues de 1 mL, 6 aiguilles et 6 tampons nettoyants
Boîte de 12 flacons, 12 seringues de 1 mL, 12 aiguilles et 12 tampons nettoyants
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
T
itulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
:
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
Fabricant :
SP Labo N.V.
Industriepark 30
B-2220 Heist-op-den-Berg
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
:
Belgique/België/Belgien
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel.: +370 5 278 02 47
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +36 1 888 53 00
hungary_msd@merck.com
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
malta_info@merck.com
Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.: +359 2 819 3737
info-msdbg@merck.com
Česká republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel.: +420 233 010 111
dpoc_czechslovak@merck.com
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: +45 44824000
dkmail@merck.com
Deutschland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612)
e-mail@msd.de
167
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 6144 200
msdeesti@merck.com
E
λλάδα
MSD
Α
.
Φ
.
Β
.
Ε
.
Ε
.
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
msdnorge@msd.no
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
msd-medizin@merck.com
Polska
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda.
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 4021 529 29 00
msdromania@merck.com
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201
msd_slovenia@merck.com
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 804650
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +46 (0) 77 5700488
medicinskinfo@merck.com
United Kingdom
(Northern Ireland)
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
Τηλ: +30 210 98 97 300
dpoc_greece@merck.com
España
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00
msd_info@merck.com
France
MSD France
Tél: +33 (0) 1 80 46 40 40
Hrvatska
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 333
croatia_info@merck.com
Ireland
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfo_ireland@merck.com
Ísland
Vistor hf.
Simi: +354 535 7000
Ιtalia
MSD Italia S.r.l.
Tel: +39 06 361911
medicalinformation.it@merck.com
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ:
80000 673 (+357 22866700)
cyprus_info@merck.com
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: +371 67364 224
msd_lv@merck.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
168
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l
’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
Cette notice est disponible dans toutes le
s
européenne des médicaments.
langues de l’UE/EEE sur le
si
te internet de l’Agence
169
COMMENT AUTO-INJECTER INTRONA
Seringue avec une aiguille non fixée
Les instructions suivantes expliquent comment vous auto-injecter IntronA. Veuillez lire attentivement
les instructions et les suivre étape par étape. Votre médecin ou son assistant(e) vous apprendra
réaliser l’injection
vous-même à moins que
vous ne soyez sûr d’avoir compris la procédure et les conditions de l’auto
-injection.
Préparation
Rassemblez les éléments nécessaires avant de commencer :
-
-
-
-
comment injecter vous-même IntronA. Ne tentez pas de
un flacon d’
IntronA solution injectable ;
une seringue (par exemple de 1 mL) ;
une aiguille pour l’injection sous
-cutanée (par exemple 0,4 x 13 mm [27 gauge 0,5 inch]) ;
un tampon nettoyant.
Lavez-vous soigneusement les mains.
Mesure de la dose d’Intro
nA
Retirez la capsule du flacon. Nettoyez le bouchon en caoutchouc en haut du flacon contenant la
solution d’IntronA avec un tampon nettoyant.
Retirez la seringue de son enveloppe. Ne touchez pas
fixez-la fe
rmement à l’ext
rémité de la seringue.
l’extrémité de la seringue. Prenez l’aiguille et
Retirez le capuchon protecteur de l’aiguille sans toucher l’aiguille, et remplissez la seringue d’air en
tirant sur le piston jusqu’au niveau représentant vo
tre dose comme prescrit par votre médecin.
Maintenez le flaco
n d’IntronA en
position v
erticale sans toucher l’extrémité nettoyée du flacon avec
vos mains. Insérez l’aiguille dans le flacon contenant la solution d’IntronA et injectez l’air dans le
flacon.
Assure
z-
vous que l’ex
trémité de
l’aiguille
se
trouve dans la solution d’IntronA. Votre autre main est libre pour faire bouger le piston. Tirez
doucement le piston vers le bas pour prélever la dose correcte dans la seringue comme prescrit par
votre médecin.
Retir
ez l’aiguille d
u flacon e
t vérifiez l’absence de bulles
R
etournez le flacon et la seringue à l’aide d’une main.
d’air dans la seringue. Si vous voyez des
bulles, tirez légèrement sur le piston
; tapotez doucement la seringue, avec l’aiguille pointée v
ers le
haut, jusqu’à ce que les bulles disparaissent. Poussez
doucement sur le piston
jusqu’à la dose correcte.
Replacez le capuchon protecteur de l’aiguille et placez la seringue avec l’aiguille sur une surface
plate.
Assurez-vous que la solution est à température ambiante ne dépassant pas 25°C. Si la solution est
paumes. Examinez la solution avant l’administration
: elle doit
être limpide et incolore. Ne l’utilisez pas si un
e décoloration ou la présence de particules est observée.
Vous êtes maintenant prêt pour injecter la dose.
Injection de la solution
froide, réchauffez la se
ringue entre vos
Choisissez le site d’injection. Les meilleurs endroits pour l’injection sont les tissus avec une couche
graisseuse entre la peau et le muscle : cuisse, surface extérieure de la partie supérieure du bras (vous
pouvez avoir be
soin de l’aide
surf
ace extérieure du bras
d’une autre personne pour utiliser cet endroit), l’abdomen (à l’exception
du nombril ou de la taille). Si vous êtes particulièrement maigre, utilisez seulement la cuisse ou la
pour l’injection.
Changez de site d’in
jection à chaque fois.
à l’endroit où l’injection doit être faite. Attendez que la surface soit
sèche. Retirez le capuchon protecteur de l’aiguille.
170
Nettoyez et désinfectez la peau
A l’aide d’une main, pincez un pli de peau molle. Avec l’autre main, tenez
la seringue comme vous le
feriez avec un crayon. Insérez l’aiguille dans le pli de la peau selon un angle de
45° à 90°. Injectez la
solution en poussant doucement le piston jusqu’au bout. Retirez l’aiguille de la peau
en la tenant bien
droite. Appuyez sur
le site d’inje
ction avec une petite bande ou une gaze stérile si nécessaire pendant
quelques secondes. Ne massez pas le site d’injection. Si cela saigne, couvrir avec un pansement
adhésif.
Le flacon et le reste du matériel pour injection à usage unique doivent être éliminés. Placez avec
précaution la seringue et l’aiguille dans un récipient fermé.
171
Notice : I
nformation de l’utilisateur
IntronA 5
millions d’UI/0,5
mL solution injectable ou pour perfusion
interféron alfa-2b
Veuillez lire attentivement cette notice avant
d’utiliser
ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d’autres questions, i
nterrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
-
infirmière.
Ce médicament vous a été
personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
-
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou
votre infirmière. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?:
1.
Qu’est
-ce que IntronA et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à conna
ître avant d’utiliser IntronA
3.
Comment utiliser IntronA
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver IntronA
6.
Contenu de l’emballage et autre
s informations
1.
Qu’est
-ce que IntronA et dans quel cas est-il utilisé ?
modifie la réponse du système immunitaire de l’organisme pour faciliter
IntronA (interféron alfa-
2b)
la lutte contre les infections et les maladies sévères.
IntronA est utilisé chez les patients adultes pour traiter certains troubles du sang, de la moelle osseuse,
des ganglions lymphatiques, ou de la peau, qui sont susceptibles de s’étendre à d’autres parties de
l’organisme. Parmi ceux
-ci se trouvent la leucémie à tricholeucocytes, la leucémie myéloïde
chronique, le myélome multiple, les lymphomes folliculaires, les tumeurs carcinoïdes, et le mélanome
malin.
IntronA est également utilisé chez les patients adultes pour traiter les hépatites chroniques B ou C, qui
sont des infections virales du foie.
IntronA est utilisé en association avec la ribavirine chez les enfants âgés de 3 ans et plus et chez les
adolescents, non préalablement traités pour une hépatite C chronique.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d’util
iser IntronA ?
N’utilisez jamais IntronA
-
si vous êtes aller
gique à l’inter
féron ou à
l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
-
-
-
-
si vous avez une maladie cardiaque sévère.
si vous avez un mauvais fonctionnement des reins ou du foie.
si vous avez une maladie hépatique avancée décompensée (non contrôlée).
si vous avez une hépatite et avez été récemment traité par des médicaments qui dépriment le
système immunitaire (autres que les traitements de courte durée avec des médicaments de type
cortisone).
-
si vous avez des antécédents de convulsions.
172
-
si vous avez des antécédents de maladie auto-
immune,
contribue à vous protéger contre les infections).
ou avez eu une transplantation d’organe
et prenez un médicament qui déprime votre système immunitaire (votre système immunitaire
-
-
si vous avez une maladie de la thyroïde non adéquatement contrôlée.
si vous êtes traité par telbivudine (voir rubrique « Autres médicaments et IntronA »).
Enfants et adolescents :
-
si vous avez eu des problèmes nerveux ou mentaux graves
,
idées de suicide.
tels qu’un
e dépression sévère ou des
Avertissements et précautions
Adressez-
vous à votre médecin, pharmacien ou infirmière avant d’utiliser IntronA
-
si vous êtes enceinte ou souhaitez le devenir (voir rubrique « Grossesse et allaitement »).
-
si vous êtes traité pour une maladie mentale ou avez eu dans le passé un traitement pour tout
autre trouble nerveux ou mental, y compris une dépression (tels des sentiments de tristesse, de
découragement) ou des idées suicidaires ou
d’homicide
(voir rubrique 4 « Quels sont les effets
indésirables éventuels »).
L’utilisation de l’interféron alfa
-2b chez les enfants et les adolescents
présentant ou ayant des antécédents de troubles psychiatriques sévères est contre-indiquée (voir
rubrique «
N’utilisez jamais Int
ronA »).
-
si vous avez une
cirrhose ou d’autres problèmes au foie (autres que l’hépatite
B ou C).
si vous avez un psoriasis, il peut s’aggraver pendant le traitement avec IntronA.
-
-
lorsque vous recevez IntronA, vous pouvez temporairement être plus sensible aux infections.
Consultez votre médecin si vous pensez que vous êtes en train de contracter une infection.
-
si vous développez des symptômes associés à un rhume ou à une autre infection respiratoire,
tels que la fièvre, la toux ou une difficulté à respirer, prévenez votre médecin.
-
si vous constatez un saignement inhabituel ou des bleus informez-en immédiatement votre
médecin.
-
si vous développez des symptômes de réaction allergique sévère (tels que difficulté respiratoire,
respiration sifflante ou urticaire) pendant le traitement, prévenez immédiatement votre médecin.
-
si vous êtes également traité pour votre infection VIH, voir rubrique « Autres médicaments et
IntronA ».
-
si vous présentez ou
avez présenté une infection par le virus de l’hépatite B, vot
re médecin peut
vouloir vous surveiller plus étroitement.
-
si vous avez re
çu une greffe d’organe, de rein ou de foie, le traitement par interféron peut
augmenter le risque de rejet. Informez-en votre médecin.
Des affections des dents et des gencives, pouvant entraîner un déchaussement des dents, ont été
rapportées chez des patients recevant un traitement par IntronA en association avec la ribavirine. De
plus, lors d’un traitement à long terme p
ar IntronA en association avec la ribavirine, une bouche sèche
pourrait avoir un effet néfaste sur les dents et muqueuses de la bouche. Vous devez vous brosser
soigneusement les dents deux fois par jour et avoir des consultations dentaires régulières. De plus,
certains patients peuvent vomir. Dans ce cas, assurez-vous de vous rincer soigneusement la bouche
après le vomissement.
Prévenez votre médecin si vous avez déjà eu une crise cardiaque ou un problème cardiaque ; si vous
avez des antécédents de problèmes respiratoires ou de pneumonie, des problèmes de coagulation du
sang, une maladie du foie, des problèmes de thyroïde, du diabète ou une tension artérielle élevée ou
basse.
Prévenez votre médecin si vous avez déjà été traité pour dépression ou pour tout autre désordre
psychiatrique ; confusion ; perte de connaissance ; idées suicidaires ou tentative de suicide, ou si vous
avez utilisé ou abusé de substances (par ex., alcool ou drogues).
Assurez-vous de prévenir votre médecin si vous prenez la plante médicinale chinoise shosaikoto.
173
Autres médicaments et IntronA
IntronA accentuera les effets des substances qui dépriment votre système nerveux, pouvant entraîner
une somnolence. Par conséquent, demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de
boire des boissons alcoolisées, ou de prendre des médicaments pour dormir, des sédatifs ou des
médicaments puissants contre la douleur.
Veuillez dire à votre médecin si vous prenez de la théophylline ou de l’aminophylline pour l’asthme,
et si vous prenez ou
avez pris récemment tout autre médicament, même s’il s’agit d’un médicament
obtenu sans ordonnance, car la dose de certains médicaments peut nécessiter un ajustement pendant
votre traitement par IntronA.
Patients ayant également une infection VIH :
l’aci
dose lactique et la détérioration de la fonction
hépatique sont des effets indésirables associés à un Traitement Anti-Rétroviral Hautement Actif
(HAART), un des traitements du VIH. Si vous recevez un Traitement Anti-Rétroviral Hautement
Actif (HAART), l’association d’IntronA et de ribavirine peut augmenter votre risque d’acidose
lactique et
d’insuffisance hépatique. Votre médecin surveillera chez vous l’apparition de
signes et
symptômes de ces maladies (veuillez vous assurer
d’avoir également lu la notice d
e la ribavirine). De
plus, les patients traités par l’associat
ion IntronA et ribavirine et par la zidovudine peuvent présenter
un risque augmenté de développer une anémie (faible nombre de globules rouges).
Si vous prenez de la telbivudine avec un interféron pégylé alfa-2a ou tout type de médicament
injectable à base d'interféron, votre risque de développer une neuropathie périphérique
(engourdissement, picotements et/ou sensations de brûlure dans les bras et/ou les jambes) est
augmenté. Ces manifestations peuvent également être plus sévères. Par conséquent, l'association
d'IntronA avec la telbivudine est contre-indiquée.
Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans
ordonnance, veuillez-en informer votre médecin ou votre pharmacien.
IntronA avec des aliments, boisson
s et de l’alcoo
l
Pendant votre traitement par IntronA, votre médecin peut vous demander de boire davantage pour
éviter une baisse de tension artérielle.
Grossesse, allaitement et fertilité
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament. Dans les études
chez l’animal en gestation, les interférons ont quelquefois entr
aîné des avortements spontanés. Le
risque chez la femme encein
te n’est pas co
nnu.
Lorsque IntronA est utilisé en association avec la ribavirine, la ribavirine peut entraîner de graves
malformations chez l’enfant à naître
. Par conséquent, les patients de sexe féminin mais aussi ceux de
sexe masculin doivent prendre des précautions particulières lors de leurs rapports sexuels
s’il existe
un risque de grossesse :
- si vous êtes une
fille
ou une
femme
en âge d’avoir des enfants, vous devez avoir un test de gros
sesse
négatif avant le début du traitement, tous les mois pendant la durée du traitement et pendant les
4 mois suivant
l’
arrêt du traitement. Vous devez utiliser une méthode de contraception efficace
pendant toute la durée de votre traitement par ribavirine et pendant les 4 mois suivant
l’
arrêt du
traitement. Vous pouvez en discuter avec votre médecin.
- si vous êtes un
homme
traité par ribavirine, vous ne devez pas avoir de rapports sexuels non
protégés par préservatif avec une femme enceinte. Ceci diminue
ra le risque d’exposition de votre
partenaire à la ribavirine. Si votre partenaire fémi
nine n’est pas actuellement enceinte mais en âge
d’avoir des enfants, elle doit effectuer un test de grossesse tous les mois pendant la durée de votre
traitement et pendant les 7
mois suivant l’arrêt
du traitement. Vous pouvez en discuter avec votre
médecin. Si vous êtes un patient de sexe masculin, vous ou votre partenaire devez utiliser une
méthode de contraception efficace pendant toute la durée de votre traitement par ribavirine et pendant
les 7 mois suivant
l’
arrêt de votre traitement. Vous pouvez en discuter avec votre médecin.
174
le lait maternel. Par conséquent, n’allaitez pas votre
enfant si vous êtes traitée par IntronA.
Lors d’un traitement en association avec la ribavirine, veuill
ez
lire attentivement les
notices d’information
respectives des médicaments contenant de la ribavirine.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ne conduisez pas de véhicule et n’utilis
ez pas de machines si vous devenez somnolent, fatigué, ou
confus à cause de ce médicament.
IntronA
contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par 0,5 mL, c'est-à-dire
essentiellement « sans sodium ».
On ignore si ce médicament est
excrété dans
qu’il est
3.
Comment utiliser IntronA ?
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Votre médecin a prescrit IntronA spécifiquement pour vous et votre état actuel ; ne partagez ce
médicament avec personne d’autre.
Votre médecin a déterminé la dose exac
te d’Intro
nA à administrer en fonction de vos besoins
personnels. La dose pourra varier selon la maladie traitée.
Si vous vous injectez vous-même IntronA, veuillez vous assurer que la dose qui vous a été prescrite
est réellement fournie dans la boîte de médicament que vous recevez. Les posologies exprimées en
administration 3 fois par semaine sont à prendre de préférence un jour sur deux.
La dose initiale habituelle pour chaque état est présentée ci-dessous ; cependant, les doses
individuelles peuvent varier, et le médecin peut changer votre dose en fonction de vos besoins
spécifiques :
Hépatite B chronique : 5 à 10 millions
sous-cutanée (sous la peau).
Hépatite C chronique :
Adultes
- 3 millions
plus et adolescents
- 3 millions
ribavirine).
Leucémie à tricholeucocytes : 2 millions
voie sous-cutanée (sous la peau).
Leucémie myéloïde chronique : 4-5 millions
peau).
Myélome multiple : 3 millions
sous-cutanée (sous la peau).
Lymphomes folliculaires : En association avec la chimiothérapie, 5 millions
(un jour sur deux), injectés par voie sous-cutanée (sous la peau).
Tumeur carcinoïde : 5 millions
sous-cutanée (sous la peau).
d’UI
3 fois par semaine (un jour sur deux), injectés par voie
d’UI
3 fois par semaine (un jour sur deux), injectés par
voie sous-cutanée (sous la peau) en association avec la ribavirine ou seul.
Enfants âgés de 3 ans et
d’UI/m²
3 fois par semaine (un jour sur deux), injectés par voie
sous-cutanée (sous la peau) en association avec la ribavirine (voir également la notice de la
d’UI/m²,
3 fois par semaine (un jour sur deux), injectés par
d’UI/m² par jour
, injectés par voie sous-cutanée (sous la
d’UI/m²,
3 fois par semaine (un jour sur deux), injectés par voie
d’UI
3 fois par semaine
d’UI,
3 fois par semaine (un jour sur deux), injectés par voie
Traitement d’induction
: 20
millions d’UI/m², par voie intraveineuse, administrés
quotidiennement pendant 5 jours par semaine sur une période de 4 semaine
s. Traitement d’entretien
:
175
Mélanome malin
:
10
millions d’UI/m², 3
fois par semaine (un jour sur deux), injectés par voie sous-cutanée (sous la
peau).
Votre médecin peut prescrire une dose différente d’IntronA, seul ou en association avec d’autres
médicaments (par exemple : cytarabine, ribavirine). Si IntronA vous a été prescrit en association avec
un autre médicament, veuillez vous reporter également à la notice de ce médicament. Votre médecin
déterminera le schéma posologique exact en fonction de vos besoins. Si vous av
ez l’impression que
l’effet d’IntronA est trop fort ou trop fa
ible, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
Voie sous-cutanée :
IntronA est habituellement destiné à la voie sous-cutanée. Cela signifie que IntronA est injecté à
l’aide d’une aiguille c
ourte dans le tissu graisseux juste sous la peau. Si vous vous injectez ce
médicament vous-
même, on vous apprendra comment préparer et administrer l’injection. Des
instructions détaillées pour l’administration par voie sous
-cutanée sont fournies dans cette notice (voir
rubrique « COMMENT AUTO-INJECTER INTRONA » à la fin de la notice).
Perfusion intraveineuse :
La perfusion doit être préparée immédiatement avant l’utilisation. N’importe quelle taille de flacon
peut être utilisée pour mesurer la dose nécessaire ; cependant, la concentration finale en interféron
dans la solution de chlorure de sodium ne doit pas être inférieure à 0,3 million
d’UI/m
L. La dose
appropriée d’IntronA est prélevée du(des) flacon(s), ajoutée à
50 mL de solution injectable de
chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) dans une poche en PVC ou un flacon de verre pour voie
intraveineuse et administrée en 20 minutes.
Aucun autre médicament ne doit être perfusé en même temps qu’IntronA.
Une
dose d’IntronA est administrée chaque jour prévu. Int
ronA est administré soit tous les jours
(5 ou 7 fois par semaine), ou trois fois par semaine, un jour sur deux, par exemple le lundi, mercredi,
et vendredi.
Les interférons peuvent entraîner une fatigue inhabituelle ; si vous vous injectez ce médicament
vous-
même,
ou si vous l’administrez à un enfant, faites
-le au moment du coucher.
Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. Ne dépassez pas la dose recommandée, et
prenez IntronA aussi longtemps que prescrit.
Si vous avez utilisé plus d’IntronA que vous n’auriez dû
Contactez votre médecin ou un professionnel de santé dès que possible.
Si vous oubliez d’utiliser IntronA
Si vous vous administrez vous-
même le traitement, ou si vous êtes en charge d’un enfant prenant
IntronA avec la ribavirine, injectez la dose recommandée dès que vous y pensez et continuez le
traitement comme d
’habitude. Ne prenez pas
de dose double pour compenser la dose que vous avez
oublié de prendre. Si vous devez vous injecter ce médicament tous les jours, et que vous oubliez
accidentellement un jour entier de traitement, continuez le traitement à la dose habituelle le jour
suivant. Contactez votre médecin ou votre pharmacien si nécessaire.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Bien que tous ces effets indésirables ne soient
pas susceptibles de survenir, ils peuvent nécessiter une intervention médicale s’ils survie
nnent.
176
Système nerveux central et troubles psychiatriques :
Certaines personnes se sont senties déprimées en prenant IntronA seul ou en association avec la
ribavirine, et dans certains cas, ont eu des pensées d’atteinte à la vie d’autrui,
des idées suicidaires ou
un comportement agressif (parfois dirigé contre autrui). Quelques patients se sont effectivement
suicidés. Consultez immédiatement si vous remarquez que vous déprimez ou avez des idées
suicidaires ou changez de comportement. Vous pouvez demander à un membre de votre famille ou de
votre entourage proche de vous aider à rester attenti
f à l’apparition de signes de dépression ou de
changement dans votre comportement.
Les enfants et les adolescents
sont particulièrement susceptibles de développer une dépression lors du
traitement par IntronA en association avec la ribavirine. Contactez immédiatement votre médecin ou
ayez recours à un traitement d’urgence s’ils ont des comportements inhabituels, se sentent déprimés,
ou ont envie de se faire mal ou de fai
re mal à d’autres personnes.
Croissance et développement (enfants et adolescents) :
Au
cours d’un traitement d’un
an par IntronA en association avec la ribavirine, certains enfants et
adolescents n’ont pas grandi ou n’ont pas grossi autant que prévu. Dix
à douze ans après la fin du
traitement, certains enfants n’ava
ient toujours pas atteint
la taille qu’ils auraient dû avoir.
Si l’un
des effets indésirables suivants survient, arrêtez de prendre IntronA et prévenez
immédiatement votre médecin ou allez au service des urgences
de l’hôpital le plus proche
:
-
gonflement des mains, des pieds, des chevilles, du visage, des lèvres, de la bouche, de la gorge
qui peuvent vous gêner pour avaler ou respirer ; urticaire ; malaise.
Ce sont tous des effets indésirables très graves. Si vous les observez, vous pouvez avoir eu une
Vous pouvez avoir besoin d’une surveillance médicale urgente
ou d’une hospitalisation. Ces effets indésirables très
graves sont très rares.
Consultez immédiateme
nt votre médecin si l’un des
-
réaction allergique sérieus
e à IntronA.
effets indésirables suivant
s apparaît :
douleur à la poitrine ou toux sévère et persistante
; battements irréguliers ou rapides du cœur
;
essoufflement, confusion, difficulté à rester vigilant, sensation de picotement ou
d’engourdissement ou douleur aux mains ou aux pieds
; crise
d’épilepsie (co
nvulsions) ;
troubles du sommeil, de la pensée ou de la concentration, état mental altéré ; idées suicidaires,
tentative de suicide, changement de comportement ou comportement agressif (parfois dirigé
contre autrui), hallucinations ; douleur
sévère à l’est
omac ; sel
les
noires ou à l’aspect de
goudron ; sang dans les selles ou les urines, saignement sévère du nez ; teint cireux, quantité
élevée de sucre dans le sang, fièvre ou frissons débutant après quelques semaines de traitement,
douleur dans le bas du dos ou sur l
e côté,
muqueuses.
Ils peuvent constituer des effets indésirables graves nécessitant une surveillance médi
cale d’urg
ence.
miction difficile, problèmes d’yeux, de vue ou
d’audition, perte d’audition, rougeur douloureuse ou intense
ou irritation de la peau ou des
Votre médecin vérifiera votre sang pour s’assurer que la numération de vos
globules blancs (cellules
qui luttent contre l’infection),
globules rouges (cellules qui
transportent le fer et l’oxygène),
plaquettes (cellules pour la coagulation sanguine) et des autres valeurs de laboratoire sont dans des
limites acceptables. Une réduction modérée et habituellement réversible des trois types de cellules
sanguines : globules blancs, globules rouges et plaquettes, a été rapportée.
Au début du traitement avec IntronA, vous pouvez avoir une réaction pseudo-grippale, avec fièvre,
fatigue, mal de tête, douleur musculaire, douleur aux articulations et tremblements/frissons. Votre
médecin peut vous recommander de prendre du paracétamol si vous développez ces symptômes.
177
Les effets indésirables éventuels listés ci-dessous sont regroupés par fréquence de survenue :
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Indéterminée
(touche plus de 1 patient sur 10)
(touche de 1 à 10 patients sur 100)
(touche de 1 à 10 patients sur 1 000)
(touche de 1 à 10 patients sur 10 000)
(touche moins de 1 patient sur 10 000)
(la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Les effets indésirables suivants ont été rapportés :
Effets indésirables très fréquemment rapportés :
douleur, gonflement et rougeur ou lésions de la peau au point d’injection, perte de cheveux,
étourdissements, modifications
de l’appétit
, douleurs a
bdominales ou à l’estomac, diarrhées, nausées
(mal au cœur), i
nfection virale, dépression, instabilité émotionnelle, insomnie, anxiété, maux de gorge
et douleur à la déglutition, fatigue, tremblements/frissons, fièvre, réaction pseudo-grippale, sensation
maux de tête, perte de poids, vomissement,
irritabilité, faiblesse, sautes
d’humeur, toux (parfois sévère),
essoufflement, démangeaisons, peau sèche, rash, douleur musculaire
brutale et sévère, douleur aux articulations, douleur musculo-squelettique, changements des résultats
d
’inconfort général,
d’analyses de sang do
nt une diminution du nombre de globules blancs. Quelques enfants ont eu une
diminution de leur croissance (taille et poids).
Effets indésirables fréquemment rapportés :
soif, déshydratation, tension artérielle élevée, migraines, ganglions gonflés, bouffées de chaleur,
troubles menstruels, désir sexuel diminué, problèmes vaginaux, seins douloureux, douleur aux
testicules, problèmes de thyroïde, rougeur des gencives, sécheresse de la bouche, bouche ou langue
rouge ou douloureuse, douleur dentaire ou troubles dentaires,
herpes simplex
(boutons de fièvre),
estomac dérangé, dyspepsie (brûlures d’estomac), constipation, hypertrophie du
foie (problèmes de foie, parfois sévères), sell
es molles, incontinence nocturne chez l’enfant,
inflammation des sinus, bronchite, doul
eur à l’œil, problème de canal lacrymal, conjonctivite (« œil
rose »), agitation, somnolence, somnambulisme, problèmes de comportement, nervosité, nez bouché
ou qui coule, éternuements, respiration rapide, pâleur ou rougeur de la peau, ecchymose, problèmes de
peau ou des ongles, psoriasis (nouveau ou aggravé), augmentation de la sudation, envie plus fréquente
altération du goût,
d’uriner, légers tremblements, sensibilité du toucher diminuée,
arthrite.
Effets indésirables peu fréquemment rapportés :
infection bactérienne, sensation de fourmillements et péricardite (inflammation de la membrane qui
enveloppe le cœur)
.
Effets indésirables rarement rapportés :
pneumonie.
Effets indésirables très rarement rapportés :
tension artérielle basse, visage bouffi, diabète, crampes dans les jambes, douleur au dos, problèmes
rénaux, lésions nerveuses, saignement des gencives, anémie aplasique.
ont été rapportés. Il
Des cas d’érythroblastopénie
s’agit d’une maladie dans laquelle l’organisme
a arrêté ou réduit la production de
globules rouges. Il en résulte des anémies sévères dont les symptômes peuvent inclure une fatigue
inhabituelle et un manque d’énergie.
Des cas de sarcoïdose (maladie caractérisée par une fièvre persistante, une perte de poids, une douleur
et un gonflement des articulations, des lésions cutanées et une augmentation du volume des ganglions)
ont été très rarement rapportés. De très rares cas de perte de conscience ont été rapportés, la plupart
d’attaque
(événements
vasculaires
cérébraux) ont été rapportés. Contactez immédiatement votre médecin en cas d’apparition
d’un de ces symptômes.
du temps chez des personnes âgées traitées à des doses élevées. Des cas
178
Effets indésirables de fréquence indéterminée :
Des affections parodontales (touchant les gencives) et dentaires, changement de couleur de la langue,
un état mental altéré, une perte de conscience, des réactions d’hypersensibilité aiguë incluant
urticaire, angio-
œdème (gonflement des main
s, des pieds, des chevilles, du visage, des lèvres, de la
bouche ou de la gorge pouvant entraîner une difficulté à avaler ou respirer), une bronchoconstriction
et une anaphylaxie (réaction allergique sévère touchant le corps entier) ont été rapportés, mais leur
fréquence est indéterminée.
Par ailleurs, un syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (maladie auto-immune inflammatoire touchant
les yeux, la peau et les membranes des oreilles, du cerveau et de la moelle épinière), des pensées
d’atteinte à la vie d’autrui,
une manie (enthousiasme excessif ou immodéré), des troubles bipolaires
(trou
bles de l’humeur caractérisés par des épisodes alternatifs de tristesse et d’excitation),
une
insuffisance cardiaque congestive, un épanchement péricardique (une accumulation de liquide qui se
développe entre le péricarde (la membrane du cœur) et le cœur l
ui-même), une fibrose pulmonaire
(lésion des poumons) et réactivation de l’hépatite B chez les patients co
-infectés VHC/VHB
(réapparition
de l’hépatite B)
ont été rapportés avec l
’utilisation d’IntronA.
Hypertension artérielle pulmonaire - une maladie caractérisée par un rétrécissement important des
vaisseaux sanguins dans les poumons, entraînant une augmentation de la pression artérielle dans les
vaisseaux sanguins qui transportent le sang du coeur aux poumons. Elle peut se produire en particulier
chez les patients présentant des facteurs de risque tels qu'une infection par le VIH ou des troubles
hépatiques sévères (cirrhose). Cet effet indésirable peut apparaître à des périodes diverses du
traitement, en général plusieurs mois après le début du traitement par IntronA.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmière. Ceci s’appl
ique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver IntronA
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament
après la date de péremption indiquée sur la boîte. La date de péremption
fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver au réfrigérateur (entre 2ºC et 8ºC).
Ne pas congeler.
Pour des voyages de courte durée et avant utilisation, la solution peut être conservée en dehors du
réfrigérateur à une température ne dépassant pas 25°C pendant une période ne dépassant
pas sept jours. IntronA peut être remis au réfrigérateur à tout moment au cours de cette période de
sept
jours.
Si le médicament n’est pas utilisé pen
dant cette période de sept jours, il doit être éliminé.
N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez un changement dans l’apparence d’IntronA.
Après prélèvement de la dose, tout médicament non utilisé doit être éliminé.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-
l’égout ou
avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer
les médicaments que
vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à
protéger l’environnement.
179
6.
Contenu de
l’emballage et autres
informations
Ce que contient IntronA
-
-
Le principe actif
est l’
interféron alfa-2b recombinant. Chaque flacon contient 5 millions
dans 0,5 mL de solution.
Les autres composants sont phosphate disodique anhydre, phosphate monosodique
monohydraté, édétate disodique, chlorure de sodium, métacrésol, polysorbate 80 et eau pour
préparations injectables.
d’UI
Qu’est
-ce que
IntronA et contenu de l’emballage extérieur
IntronA se présente sous la forme d’une solution injectable ou pour perf
usion.
La solution limpide et incolore est contenue dans un flacon en verre.
IntronA est disponible dans quatre présentations différentes :
-
-
-
-
Boîte de 1 flacon
Boîte de 1 flacon, 1 seringue de 1 mL, 1 aiguille et 1 tampon nettoyant
Boîte de 6 flacons, 6 seringues de 1 mL, 6 aiguilles et 6 tampons nettoyants
Boîte de 12 flacons, 12 seringues de 1 mL, 12 aiguilles et 12 tampons nettoyants
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
:
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
Fabricant :
SP Labo N.V.
Industriepark 30
B-2220 Heist-op-den-Berg
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titu
laire de l’autorisation de mise sur le marché
:
Belgique/België/Belgien
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel.: +370 5 278 02 47
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +36 1 888 53 00
hungary_msd@merck.com
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
malta_info@merck.com
Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.: +359 2 819 3737
info-msdbg@merck.com
Česká republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel.: +420 233 010 111
dpoc_czechslovak@merck.com
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: +45 44824000
dkmail@merck.com
Deutschland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612)
e-mail@msd.de
180
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 6144 200
msdeesti@merck.com
E
λλάδα
MSD
Α
.
Φ
.
Β
.
Ε
.
Ε
.
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
msdnorge@msd.no
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
msd-medizin@merck.com
Polska
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda.
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 4021 529 29 00
msdromania@merck.com
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201
msd_slovenia@merck.com
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 804650
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +46 (0) 77 5700488
medicinskinfo@merck.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
Τηλ: +30 210 98 97 300
dpoc_greece@merck.com
España
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00
msd_info@merck.com
France
MSD France
Tél: +33 (0) 1 80 46 40 40
Hrvatska
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 333
croatia_info@merck.com
Ireland
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfo_ireland@merck.com
Ísland
Vistor hf.
Simi: +354 535 7000
Ιtalia
MSD Italia S.r.l.
Tel: +39 06 361911
medicalinformation.it@merck.com
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ:
80000 673 (+357 22866700)
cyprus_info@merck.com
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: +371 67364 224
msd_lv@merck.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
181
Autres s
ources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l
’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
Cette notice est disponible dans toutes les langues de l’UE/EEE sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments.
182
COMMENT AUTO-INJECTER INTRONA
Seringue avec une aiguille non fixée
Les instructions suivantes expliquent comment vous auto-injecter IntronA. Veuillez lire attentivement
les instructions et les suivre étape par étape. Votre médecin ou son assistant(e) vous apprendra
réaliser l’injection
vous-même à moins que
vous ne soyez sûr d’avoir compris la procédure et les conditions de l’auto
-injection.
Préparation
Rassemblez les éléments nécessaires avant de commencer :
-
-
-
-
comment injecter vous-même IntronA. Ne tentez pas de
un flacon d’IntronA
solution injectable ;
une seringue (par exemple de 1 mL) ;
un
e aiguille pour l’injection sous
-cutanée (par exemple 0,4 x 13 mm [27 gauge 0,5 inch]) ;
un tampon nettoyant.
Lavez-vous soigneusement les mains.
Mesure de la dose d’IntronA
Retirez la capsule du flacon. Nettoyez le bouchon en caoutchouc en haut du flacon contenant la
solution d’IntronA avec un tampon nettoyant.
Retirez la seringue de son enveloppe. Ne touchez pas
fixez-
la fermement à l’extrémité
de la seringue.
Retirez le ca
puchon protecteur de l’aiguille sans
l’extrémité de la seringue. Prenez l’aiguille et
toucher l’aiguille, et remplissez la seringue d’air en
tirant sur le piston jusqu’au niveau représentant vo
tre dose comme prescrit par votre médecin.
Maintenez le flacon d’IntronA en positio
n verticale sa
ns toucher l’ex
trémité nettoyée du flacon avec
v
os mains. Insérez l’aiguille dans le flacon contenant la solution d’IntronA et injectez l’air dans le
flacon.
R
etournez le flacon et la seringue à l’aide d’une main.
trouve dans
Assurez
-
vous que l’extrémité
de
l’aiguille
se
la solution d’IntronA. Votre aut
re main est libre pour faire bouger le piston. Tirez
doucement le piston vers le bas pour prélever la dose correcte dans la seringue comme prescrit par
votre médecin.
Retirez l’aiguille du flaco
n et vérifiez
l’absence de bulles d’air dans la seringue. Si v
ous voyez des
bulles, tirez légèrement sur le piston
; tapotez doucement la seringue, avec l’aiguille pointée v
ers le
haut, jusqu’à ce que les bulles disparaissent. Poussez doucement sur le piston jusqu’à la
dose correcte.
Replacez le capuchon protecteur d
e l’aiguille et placez la seringue avec l’aiguille sur une surface
plate.
Assurez-vous que la solution est à température ambiante ne dépassant pas 25°C. Si la solution est
froide, réchauffez la seringue entre vos paumes. E
xaminez la solution avant l’admin
istration : elle doit
être limpide et incolore. Ne l’utilisez pas si un
e décoloration ou la présence de particules est observée.
Vous êtes maintenant prêt pour injecter la dose.
Injection de la solution
Choisissez le site
d’injection. Les meilleurs endroits pour l’injection sont les tissus avec une couche
graisseuse entre la peau et le muscle : cuisse, surface extérieure de la partie supérieure du bras (vous
pouvez avoir besoin de l’aide d’une a
utre personne pour utiliser c
et endroit), l’abdomen (à l’excep
tion
du nombril ou de la taille). Si vous êtes particulièrement maigre, utilisez seulement la cuisse ou la
pour l’injection.
Changez de site d’injection à chaque fois.
Nettoyez et désinfectez la peau
à l’endroit où l’injection d
oit être faite. Attendez que la surface soit
surf
ace extérieure du bras
sèche. Retirez le capuchon protecteur de l’aiguille.
183
A l’aide d’une main, pincez un pli de peau molle. Avec l’autre main, tenez la seringue comme vou
s le
feriez avec un crayon. I
nsérez l’aiguille dans le pli de
la peau selon un angle de 45° à 90°. Injectez la
solution en poussant doucement le piston jusqu’au bout. Retirez l’aiguille de la peau
en la tenant bien
droite
. Appuyez sur le site d’injection a
vec une petite bande ou une gaze stérile si nécessaire pendant
quelques secondes. Ne massez pas le site d’injection. Si cela saigne, couvrir avec un pansement
adhésif.
Le flacon et le reste du matériel pour injection à usage unique doivent être éliminés. Placez avec
précaution la seri
ngue et l’aiguille dans
un récipi
ent fermé.
184
Notice : I
nformation de l’utilisateur
IntronA 10
millions d’UI/m
L solution injectable ou pour perfusion
interféron alfa-2b
Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser
ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, inte
rrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmière.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne
le donnez pas à d’autres personn
es. Il
-
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmiè
re. Ceci s’appl
ique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?:
Qu’est
-ce que IntronA et dans quel cas est-il utilisé
1.
Quelles sont les informations à conna
ître avant d’u
tiliser IntronA
2.
3.
Comment utiliser IntronA
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver IntronA
Contenu de l’emballage et autres i
nformations
6.
1.
Qu’est
-ce que IntronA et dans quel cas est-il utilisé ?
de l’organisme pour faciliter
IntronA (interféron alfa-2b) modifie la réponse du système immunitaire
la lutte contre les infections et les maladies sévères.
IntronA est utilisé chez les patients adultes pour traiter certains troubles du sang, de la moelle osseuse,
des ganglions lymphatiques, ou de la peau, qui sont susceptib
les
de s’étendre à d’autres parties de
l’organisme. Parmi ceux
-ci se trouvent la leucémie à tricholeucocytes, la leucémie myéloïde
chronique, le myélome multiple, les lymphomes folliculaires, les tumeurs carcinoïdes, et le mélanome
malin.
IntronA est également utilisé chez les patients adultes pour traiter les hépatites chroniques B ou C, qui
sont des infections virales du foie.
IntronA est utilisé en association avec la ribavirine chez les enfants âgés de 3 ans et plus et chez les
adolescents, non préalablement traités pour une hépatite C chronique.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser
IntronA ?
N’utilisez jamais IntronA
si vous êtes allergique à l’interféron ou à l’un des autre
s composants contenus dans ce
-
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
-
-
-
-
si vous avez une maladie cardiaque sévère.
si vous avez un mauvais fonctionnement des reins ou du foie.
si vous avez une maladie hépatique avancée décompensée (non contrôlée).
si vous avez une hépatite et avez été récemment traité par des médicaments qui dépriment le
système immunitaire (autres que les traitements de courte durée avec des médicaments de type
cortisone).
-
si vous avez des antécédents de convulsions.
185
-
si vous avez des antécédents de maladie auto-immune, ou
contribue à vous protéger contre les infections).
avez eu une transplantation d’organe
et prenez un médicament qui déprime votre système immunitaire (votre système immunitaire
-
-
si vous avez une maladie de la thyroïde non adéquatement contrôlée.
si vous êtes traité par telbivudine (voir rubrique « Autres médicaments et IntronA »).
Enfants et adolescents :
-
si vous avez eu des problèmes nerveux ou mentaux graves
,
idées de suicide.
tels qu’une dépression sévère ou des
Avertissements et précautions
Adressez-vou
s à votre médecin, pharmacien ou infirmière avant d’utiliser IntronA
-
si vous êtes enceinte ou souhaitez le devenir (voir rubrique « Grossesse et allaitement »).
-
si vous êtes traité pour une maladie mentale ou avez eu dans le passé un traitement pour tout
autre trouble nerveux ou mental, y compris une dépression (tels des sentiments de tristesse, de
découragement) ou des idées suicidaires ou
d’homicide
(voir rubrique 4 « Quels sont les effets
indésirables éventuels »).
L’utilisation de l’interféron alfa
-2b chez les enfants et les adolescents
présentant ou ayant des antécédents de troubles psychiatriques sévères est contre-indiquée (voir
rubrique «
N’utilisez jamais IntronA
»).
-
si vous avez une
cirrhose ou d’
autres problème
s au foie (autres que l’hépatite
B ou C).
si vous avez un psoriasis, il peut s’aggraver pendant le traitement avec IntronA.
-
-
lorsque vous recevez IntronA, vous pouvez temporairement être plus sensible aux infections.
Consultez votre médecin si vous pensez que vous êtes en train de contracter une infection.
-
si vous développez des symptômes associés à un rhume ou à une autre infection respiratoire,
tels que la fièvre, la toux ou une difficulté à respirer, prévenez votre médecin.
-
si vous constatez un saignement inhabituel ou des bleus informez-en immédiatement votre
médecin.
-
si vous développez des symptômes de réaction allergique sévère (tels que difficulté respiratoire,
respiration sifflante ou urticaire) pendant le traitement, prévenez immédiatement votre médecin.
-
si vous êtes également traité pour votre infection VIH, voir rubrique « Autres médicaments et
IntronA ».
-
si vous présentez ou ave
z présenté une infection par le virus de l’hépatite B, votre médecin peut
vouloir vous surveiller plus étroitement.
-
si vous avez reçu une greffe
d’organe, de rein ou de foie, le traitement par interféron peut
augmenter le risque de rejet. Informez-en votre médecin.
Des affections des dents et des gencives, pouvant entraîner un déchaussement des dents, ont été
rapportées chez des patients recevant un traitement par IntronA en association avec la ribavirine. De
plus, lors d’un traitement à long terme par I
ntronA en association avec la ribavirine, une bouche sèche
pourrait avoir un effet néfaste sur les dents et muqueuses de la bouche. Vous devez vous brosser
soigneusement les dents deux fois par jour et avoir des consultations dentaires régulières. De plus,
certains patients peuvent vomir. Dans ce cas, assurez-vous de vous rincer soigneusement la bouche
après le vomissement.
Prévenez votre médecin si vous avez déjà eu une crise cardiaque ou un problème cardiaque ; si vous
avez des antécédents de problèmes respiratoires ou de pneumonie, des problèmes de coagulation du
sang, une maladie du foie, des problèmes de thyroïde, du diabète ou une tension artérielle élevée ou
basse.
Prévenez votre médecin si vous avez déjà été traité pour dépression ou pour tout autre désordre
psychiatrique ; confusion ; perte de connaissance ; idées suicidaires ou tentative de suicide, ou si vous
avez utilisé ou abusé de substances (par ex., alcool ou drogues).
Assurez-vous de prévenir votre médecin si vous prenez la plante médicinale chinoise shosaikoto.
186
Autres médicaments et IntronA
IntronA accentuera les effets des substances qui dépriment votre système nerveux, pouvant entraîner
une somnolence. Par conséquent, demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de
boire des boissons alcoolisées, ou de prendre des médicaments pour dormir, des sédatifs ou des
médicaments puissants contre la douleur.
prenez de la théophylline ou de l’aminophylline pour l’asthme,
et si vous prenez ou ave
z pris récemment tout autre médicament, même s’il s’agit d’un médicament
obtenu sans ordonnance, car la dose de certains médicaments peut nécessiter un ajustement pendant
votre traitement par IntronA.
Patients ayant également une infection VIH :
Veuillez dire à
votre médecin si vous
l’acidose
lactique et la détérioration de la fonction
hépatique sont des effets indésirables associés à un Traitement Anti-Rétroviral Hautement Actif
(HAART), un des traitements du VIH. Si vous recevez un Traitement Anti-Rétroviral Hautement
Actif (HAART), l’association d’IntronA et de ribavirine peut augmenter votre risque d’acidose
lactique et d
’insuffisance
hépatique. Votre médecin surveillera chez vous l
’apparition de
signes et
symptômes de ces maladies (veuillez vous assurer
d’avoir également lu la notice de la
ribavirine). De
plus, les patients traités par l’association IntronA et ribavirine
et par la zidovudine peuvent présenter
un risque augmenté de développer une anémie (faible nombre de globules rouges).
Si vous prenez de la telbivudine avec un interféron pégylé alfa-2a ou tout type de médicament
injectable à base d'interféron, votre risque de développer une neuropathie périphérique
(engourdissement, picotements et/ou sensations de brûlure dans les bras et/ou les jambes) est
augmenté. Ces manifestations peuvent également être plus sévères. Par conséquent, l'association
d'IntronA avec la telbivudine est contre-indiquée.
Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans
ordonnance, veuillez-en informer votre médecin ou votre pharmacien.
IntronA avec des aliments, boissons et de l’alcool
Pendant votre traitement par IntronA, votre médecin peut vous demander de boire davantage pour
éviter une baisse de tension artérielle.
Grossesse, allaitement et fertilité
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament. Dans les études
chez l’animal en gestation, les interférons ont quelquefois entraîné
des avortements spontanés. Le
risque chez la femme enceinte n’est pas connu.
Lorsque IntronA est utilisé en association avec la ribavirine, la ribavirine peut entraîner de graves
malformations chez l’enfant à naître
. Par conséquent,
un risque de grossesse :
les patients de sexe féminin mais aussi ceux de
sexe masculin doivent prendre des précautions particulières lors de leurs rapports sexuels
- si vous êtes une
fille
ou une
femme
en âge d’avoir des
s’il existe
enfants, vous devez avoir un test de grossess
e
négatif avant le début du traitement, tous les mois pendant la durée du traitement et pendant les
4 mois suivant
l’
arrêt du traitement. Vous devez utiliser une méthode de contraception efficace
pendant toute la durée de votre traitement par ribavirine et pendant les 4 mois suivant
l’
arrêt du
traitement. Vous pouvez en discuter avec votre médecin.
- si vous êtes un
homme
traité par ribavirine, vous ne devez pas avoir de rapports sexuels non
protégés par préservatif avec une femme enceinte. Ceci diminuera l
e risque d’exposition de votre
partenaire à la ribavirine. Si votre partenaire fémin
ine n’est pas
actuellement enceinte mais en âge
d’avoir des en
fants, elle doit effectuer un test de grossesse tous les mois pendant la durée de votre
traitement et pendant les 7
mois suivant l’arrêt
du traitement. Vous pouvez en discuter avec votre
médecin. Si vous êtes un patient de sexe masculin, vous ou votre partenaire devez utiliser une
méthode de contraception efficace pendant toute la durée de votre traitement par ribavirine et pendant
les 7 mois suivant
l’
arrêt de votre traitement. Vous pouvez en discuter avec votre médecin.
187
On ignore si ce médicament est exc
rété dans
le lait maternel. Par conséquent, n’allaitez pas votre
enfant si vous êtes traitée par IntronA. Lors
d’un traitement en association avec la ribavirine, veuillez
lire attentivement les
notices d’info
rmation respectives des médicaments contenant de la ribavirine.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ne conduisez pas de véhicule et n’utilisez p
as de machines si vous devenez somnolent, fatigué, ou
confus à cause de ce médicament.
IntronA
contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par 1 mL, c'est-à-dire
« sans sodium ».
qu’il est
essentiellement
3.
Comment utiliser IntronA ?
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Votre médecin a prescrit IntronA spécifiquement pour vous et votre état actuel ; ne partagez ce
mé
dicament avec
personne d’autre.
Votre médecin a déterminé la dose exacte d’IntronA
à administrer en fonction de vos besoins
personnels. La dose pourra varier selon la maladie traitée.
Si vous vous injectez vous-même IntronA, veuillez vous assurer que la dose qui vous a été prescrite
est réellement fournie dans la boîte de médicament que vous recevez. Les posologies exprimées en
administration 3 fois par semaine sont à prendre de préférence un jour sur deux.
La dose initiale habituelle pour chaque état est présentée ci-dessous ; cependant, les doses
individuelles peuvent varier, et le médecin peut changer votre dose en fonction de vos besoins
spécifiques :
Hépatite B chronique : 5 à 10 millions
sous-cutanée (sous la peau).
Hépatite C chronique :
Adultes
- 3 millions
plus et adolescents
- 3 millions
ribavirine).
Leucémie à tricholeucocytes : 2 millions
voie sous-cutanée (sous la peau).
Leucémie myéloïde chronique : 4-5 millions
peau).
Myélome multiple : 3 millions
sous-cutanée (sous la peau).
Lymphomes folliculaires : En association avec la chimiothérapie, 5 millions
(un jour sur deux), injectés par voie sous-cutanée (sous la peau).
Tumeur carcinoïde : 5 millions
sous-cutanée (sous la peau).
d’UI
3 fois par semaine (un jour sur deux), injectés par voie
d’UI
3 fois par semaine (un jour sur deux), injectés par
voie sous-cutanée (sous la peau) en association avec la ribavirine ou seul.
Enfants âgés de 3 ans et
d’UI/m²
3 fois par semaine (un jour sur deux), injectés par voie
sous-cutanée (sous la peau) en association avec la ribavirine (voir également la notice de la
d’UI/m²,
3 fois par semaine (un jour sur deux), injectés par
d’UI/m
² par jour, injectés par voie sous-cutanée (sous la
d’UI/m²,
3 fois par semaine (un jour sur deux), injectés par voie
d’UI
3 fois par semaine
d’UI,
3 fois par semaine (un jour sur deux), injectés par voie
millions d’UI/m², par
voie intraveineuse, administrés
quotidiennement pendant 5 jours par semaine sur une période de 4 semaines. Tra
itement d’entretien
:
188
Mélanome malin : Tr
aitement d’indu
ction : 20
10
millions d’UI/m², 3
fois par semaine (un jour sur deux), injectés par voie sous-cutanée (sous la
peau).
Votre médecin pe
ut prescrire une dose différente d’IntronA,
seul ou en association avec d’autres
médicaments (par exemple : cytarabine, ribavirine). Si IntronA vous a été prescrit en association avec
un autre médicament, veuillez vous reporter également à la notice de ce médicament. Votre médecin
besoins. Si vous avez l’i
mpression que
l’effet d’IntronA est trop fort ou trop faible, consultez votre médeci
n ou votre pharmacien.
Voie sous-cutanée :
IntronA est habituellement destiné à la voie sous-cutanée. Cela signifie que IntronA est injecté à
déterminera
le schéma posologique exact en fonction de vos
l’aide d’une aiguille courte
dans le tissu graisseux juste sous la peau. Si vous vous injectez ce
médicament vous-même, on vous apprendra comm
ent préparer et administrer l’inj
ection. Des
instructions détaillées pour l’administration par voie sous
-cutanée sont fournies dans cette notice (voir
rubrique « COMMENT AUTO-INJECTER INTRONA » à la fin de la notice).
Perfusion intraveineuse :
La perfusion doit être préparée immédiatemen
t avant l’utilisation. N’importe quelle taille de flacon
peut être utilisée pour mesurer la dose nécessaire ; cependant, la concentration finale en interféron
dans la solution de chlorure de sodium ne doit pas être inférieure à 0,3 million
d’UI/m
L. La dose
appropriée d’IntronA est prélevée du(des) flacon(s), ajoutée à
50 mL de solution injectable de
chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) dans une poche en PVC ou un flacon de verre pour voie
intraveineuse et administrée en 20 minutes.
Aucun autre médicament n
e doit être perfusé en même temps qu’IntronA.
Une
dose d’IntronA est administrée chaque jour prévu. IntronA e
st administré soit tous les jours
(5 ou 7 fois par semaine), ou trois fois par semaine, un jour sur deux, par exemple le lundi, mercredi,
et vendredi.
Les interférons peuvent entraîner une fatigue inhabituelle ; si vous vous injectez ce médicament
vous-mêm
e,
ou si vous l’administrez à un enfant, faites
-le au moment du coucher.
Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. Ne dépassez pas la dose recommandée, et
prenez IntronA aussi longtemps que prescrit.
Si vous avez utilisé plus d’IntronA que vous n’auriez dû
Contactez votre médecin ou un professionnel de santé dès que possible.
Si vo
us oubliez d’ut
iliser IntronA
Si vous vous administrez vous-
même le traitement, ou si vous êtes en charge d’un enfant prenant
IntronA avec la ribavirine, injectez la dose recommandée dès que vous y pensez et continuez le
traitement comme d’ha
bitude. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez
oublié de prendre. Si vous devez vous injecter ce médicament tous les jours, et que vous oubliez
accidentellement un jour entier de traitement, continuez le traitement à la dose habituelle le jour
suivant. Contactez votre médecin ou votre pharmacien si nécessaire.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Bien que tous ces effets indésirables ne soient
pas susceptibles de survenir, ils peuvent nécessiter une intervention médicale s’ils surviennent.
189
Système nerveux central et troubles psychiatriques :
Certaines personnes se sont senties déprimées en prenant IntronA seul ou en association avec la
ribavirine, et dans certains cas, ont eu des pensées d’atteinte à la vie d’autrui,
des idées suicidaires ou
un comportement agressif (parfois dirigé contre autrui). Quelques patients se sont effectivement
suicidés. Consultez immédiatement si vous remarquez que vous déprimez ou avez des idées
suicidaires ou changez de comportement. Vous pouvez demander à un membre de votre famille ou de
votre entourage proche de vous aider à rester attentif à
l’apparition
de signes de dépression ou de
changement dans votre comportement.
Les enfants et les adolescents
sont particulièrement susceptibles de développer une dépression lors du
traitement par IntronA en association avec la ribavirine. Contactez immédiatement votre médecin ou
ay
ez recours
à un traitement d’urgence s’ils ont des comportements inhabituels, se sentent déprimés,
ou ont envie de se faire mal ou de faire mal
à d’autres personnes.
Croissance et développement (enfants et adolescents) :
Au co
urs d’un traitement d’un
an par IntronA en association avec la ribavirine, certains enfants et
adolescents n’ont pas grandi ou n’ont pas grossi autant que prévu. Dix à douz
e ans après la fin du
traitement, certains enfants n’avaient toujours pas atteint la taille qu’ils
auraient dû avoir.
Si l’un
des effets indésirables suivants survient, arrêtez de prendre IntronA et prévenez
immédiatement votre médecin ou allez au service des urgences
de l’hôpital le plus proche
:
-
gonflement des mains, des pieds, des chevilles, du visage, des lèvres, de la bouche, de la gorge
qui peuvent vous gêner pour avaler ou respirer ; urticaire ; malaise.
Ce sont tous des effets indésirables très graves. Si vous les observez, vous pouvez avoir eu une
réaction allergique sérieuse à IntronA. Vous pouvez avoir b
esoin d’une surveillance médicale
urgente
ou d’une hospitalisation. Ces effets indésirables très
graves sont très rares.
Consultez immédiateme
nt votre médecin si l’un des
-
effets indésirables suivants
apparaît :
douleur à la poitrine ou toux sévère et persistante ; battements irrégulier
s ou rapides du cœur
;
essoufflement, confusion, difficulté à rester vigilant, sensation de picotement ou
d’en
gourdissement ou douleur aux mains ou aux pieds
; crise d’épilepsie (convulsions)
;
troubles du sommeil, de la pensée ou de la concentration, état mental altéré ; idées suicidaires,
tentative de suicide, changement de comportement ou comportement agressif (parfois dirigé
contre autrui), hallucinations
; douleur sévère à l’estomac
; selles noires ou à l
’aspect de
goudron ; sang dans les selles ou les urines, saignement sévère du nez ; teint cireux, quantité
élevée de sucre dans le sang, fièvre ou frissons débutant après quelques semaines de traitement,
douleur dans le bas du dos ou sur le côté, miction difficile, probl
èmes
muqueuses.
d’yeux, de vue ou
d’audition, perte d’audition, rougeur douloureuse ou intense
ou irritation de la peau ou des
nécessitant une surveillance médicale d’urgenc
e.
Votre médecin vérifiera vo
tre sang pour s’assurer que la nu
mération de vos globules blancs (cellules
qui luttent contre l’infection),
globules rouges (cellules qui trans
portent le fer et l’oxygène),
plaquettes (cellules pour la coagulation sanguine) et des autres valeurs de laboratoire sont dans des
limites acceptables. Une réduction modérée et habituellement réversible des trois types de cellules
sanguines : globules blancs, globules rouges et plaquettes, a été rapportée.
Au début du traitement avec IntronA, vous pouvez avoir une réaction pseudo-grippale, avec fièvre,
fatigue, mal de tête, douleur musculaire, douleur aux articulations et tremblements/frissons. Votre
médecin peut vous recommander de prendre du paracétamol si vous développez ces symptômes.
Ils peuvent constituer des effets indésirables graves
190
Les effets indésirables éventuels listés ci-dessous sont regroupés par fréquence de survenue :
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Indéterminée
(touche plus de 1 patient sur 10)
(touche de 1 à 10 patients sur 100)
(touche de 1 à 10 patients sur 1 000)
(touche de 1 à 10 patients sur 10 000)
(touche moins de 1 patient sur 10 000)
(la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Les effets indésirables suivants ont été rapportés :
Effets indésirables très fréquemment rapportés :
la peau au point d’injection, perte de cheveux,
étourdissements, modifications
de l’appétit
, douleurs abdomin
ales ou à l’estomac, diarrhées, nausées
(mal au cœur), infection virale, dépression,
instabilité émotionnelle, insomnie, anxiété, maux de gorge
et douleur à la déglutition, fatigue, tremblements/frissons, fièvre, réaction pseudo-grippale, sensation
douleur, gonflement et rougeur ou lésions de
d’incon
fort général, maux de tête, perte de poids, vomissement, irritabilité, faiblesse, sautes
d’humeur,
toux (parfois sévère), essoufflement, démangeaisons, peau sèche, rash, douleur musculaire
brutale et sévère, douleur aux articulations, douleur musculo-squelettique, changements des résultats
d’analyses de sang dont une diminution du nombre
de globules blancs. Quelques enfants ont eu une
diminution de leur croissance (taille et poids).
Effets indésirables fréquemment rapportés :
soif, déshydratation, tension artérielle élevée, migraines, ganglions gonflés, bouffées de chaleur,
troubles menstruels, désir sexuel diminué, problèmes vaginaux, seins douloureux, douleur aux
testicules, problèmes de thyroïde, rougeur des gencives, sécheresse de la bouche, bouche ou langue
rouge ou douloureuse, douleur dentaire ou troubles dentaires,
herpes simplex
(boutons de fièvre),
d’estomac), constipation, hypertrophie du
foie (problèmes de foie, parfois sévères), selles mol
les, incontinence nocturne chez l’enfant,
inflammation des sinus, bronchite, douleur
à l’œil, prob
lème de canal lacrymal, conjonctivite («
œil
rose »), agitation, somnolence, somnambulisme, problèmes de comportement, nervosité, nez bouché
ou qui coule, éternuements, respiration rapide, pâleur ou rougeur de la peau, ecchymose, problèmes de
peau ou des ongles, psoriasis (nouveau ou aggravé), augmentation de la sudation, envie plus fréquente
altération du goût, estomac dérangé, dyspe
psie (brûlures
d’uriner, légers tremblements, sensibilité du toucher diminuée, arthr
ite.
Effets indésirables peu fréquemment rapportés :
infection bactérienne, sensation de fourmillements et péricardite (inflammation de la membrane qui
enveloppe le cœur)
.
Effets indésirables rarement rapportés :
pneumonie.
Effets indésirables très rarement rapportés :
tension artérielle basse, visage bouffi, diabète, crampes dans les jambes, douleur au dos, problèmes
rénaux, lésions nerveuses, saignement des gencives, anémie aplasique.
ont été rapportés. Il
Des cas d’érythroblastopénie
s’agit d’une maladie dans laquelle l’organisme
a arrêté ou réduit la production de
globules rouges. Il en résulte des anémies sévères dont les symptômes peuvent inclure une fatigue
inhabituelle et un manque d’énergie.
Des cas de sarcoïdose (maladie caractérisée par une fièvre persistante, une perte de poids, une douleur
et un gonflement des articulations, des lésions cutanées et une augmentation du volume des ganglions)
ont été très rarement rapportés. De très rares cas de perte de conscience ont été rapportés, la plupart
chez des personnes âgées traitées à des doses élevées. Des cas d’attaque (év
énements
vasculaires cérébraux) ont été rapportés. Contactez i
mmédiatement votre médecin en cas d’apparition
d’un de ces symptômes.
d
u temps
191
Effets indésirables de fréquence indéterminée :
Des affections parodontales (touchant les gencives) et dentaires, changement de couleur de la langue,
un état mental altéré, une perte de
conscience, des réactions d’hypersensibilité aiguë incluant
urticaire, angio-
œdème (gonflement des mains, des
pieds, des chevilles, du visage, des lèvres, de la
bouche ou de la gorge pouvant entraîner une difficulté à avaler ou respirer), une bronchoconstriction
et une anaphylaxie (réaction allergique sévère touchant le corps entier) ont été rapportés, mais leur
fréquence est indéterminée.
Par ailleurs, un syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (maladie auto-immune inflammatoire touchant
les yeux, la peau et les membranes des oreilles, du cerveau et de la moelle épinière), des pensées
d’atteinte à la vie d’autrui,
une manie (enthousiasme excessif ou immodéré), des troubles bipolaires
(troubles de l’hum
eur caractérisés par des épisodes alternatifs de tristesse et
d’excitation),
une
insuffisance cardiaque congestive, un épanchement péricardique (une accumulation de liquide qui se
développe entre le péricarde (la membrane du cœur) et le cœur lui
-même), une fibrose pulmonaire
(lésion d
es poumons) et réactivation de l’
hépatite B chez les patients co-infectés VHC/VHB
(réapparition
de l’hépatite B) ont été rapportés avec l’utilisation d’IntronA.
Hypertension artérielle pulmonaire - une maladie caractérisée par un rétrécissement important des
vaisseaux sanguins dans les poumons, entraînant une augmentation de la pression artérielle dans les
vaisseaux sanguins qui transportent le sang du coeur aux poumons. Elle peut se produire en particulier
chez les patients présentant des facteurs de risque tels qu'une infection par le VIH ou des troubles
hépatiques sévères (cirrhose). Cet effet indésirable peut apparaître à des périodes diverses du
traitement, en général plusieurs mois après le début du traitement par IntronA.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmière. Ceci s’applique a
ussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations
sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver IntronA
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament
après la date de péremption indiquée sur la boîte. La date de péremption
fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver au réfrigérateur (entre 2ºC et 8ºC).
Ne pas congeler.
Pour des voyages de courte durée et avant utilisation, la solution peut être conservée en dehors du
réfrigérateur à une température ne dépassant pas 25°C pendant une période ne dépassant
pas sept jours. IntronA peut être remis au réfrigérateur à tout moment au cours de cette période de
sept
jours.
Si le médicament n’est pas utilisé pendant cette période de
sept jours, il doit être éliminé.
N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez un changement dans l’apparence d’IntronA.
Après prélèvement de la dose, tout médicament non utilisé doit être éliminé.
les ordu
res ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer
les médicaments que
vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à
protéger l’environnement.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-
l’égout ou avec
192
6.
Contenu de l’emba
llage et autres informations
Ce que contient IntronA
-
-
Le principe actif
est l’int
erféron alfa-2b recombinant. Chaque flacon contient 10 millions
dans 1 mL de solution.
Les autres composants sont phosphate disodique anhydre, phosphate monosodique
monohydraté, édétate disodique, chlorure de sodium, métacrésol, polysorbate 80 et eau pour
préparations injectables.
d’UI
Qu’est
-ce que IntronA et con
tenu de l’emballage extérieur
IntronA se présente sous la forme d’une solution injectable ou pour perfusion
.
La solution limpide et incolore est contenue dans un flacon en verre.
IntronA est disponible dans quatre présentations différentes :
-
-
-
-
Boîte de 1 flacon
Boîte de 1 flacon, 1 seringue de 2 mL, 1 aiguille et 1 tampon nettoyant
Boîte de 6 flacons, 6 seringues de 2 mL, 6 aiguilles et 6 tampons nettoyants
Boîte de 12 flacons, 12 seringues de 2 mL, 12 aiguilles et 12 tampons nettoyants
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
:
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
Fabricant :
SP Labo N.V.
Industriepark 30
B-2220 Heist-op-den-Berg
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire d
e l’autorisation de mise sur le marché
:
Belgique/België/Belgien
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel.: +370 5 278 02 47
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +36 1 888 53 00
hungary_msd@merck.com
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
malta_info@merck.com
Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел
.: +359 2 819 3737
info-msdbg@merck.com
Č
eská republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel.: +420 233 010 111
dpoc_czechslovak@merck.com
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: +45 44824000
dkmail@merck.com
Deutschland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612)
e-mail@msd.de
193
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 6144 200
msdeesti@merck.com
E
λλάδα
MSD
Α
.
Φ
.
Β
.
Ε
.
Ε
.
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
msdnorge@msd.no
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
msd-medizin@merck.com
Polska
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda.
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 4021 529 29 00
msdromania@merck.com
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201
msd_slovenia@merck.com
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 804650
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +46 (0) 77 5700488
medicinskinfo@merck.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
Τηλ: +30 210 98 97 300
dpoc_greece@merck.com
España
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00
msd_info@merck.com
France
MSD France
Tél: +33 (0) 1 80 46 40 40
Hrvatska
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 333
croatia_info@merck.com
Ireland
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfo_ireland@merck.com
Ísland
Vistor hf.
Simi: +354 535 7000
Ιtalia
MSD Italia S.r.l.
Tel: +39 06 361911
medicalinformation.it@merck.com
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ:
80000 673 (+357 22866700)
cyprus_info@merck.com
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: +371 67364 224
msd_lv@merck.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
194
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l
’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
Cette notice est disponible dans toutes les langues de l’UE/EEE sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments.
195
COMMENT AUTO-INJECTER INTRONA
Seringue avec une aiguille non fixée
Les instructions suivantes expliquent comment vous auto-injecter IntronA. Veuillez lire attentivement
les instructions et les suivre étape par étape. Votre médecin ou son assistant(e) vous apprendra
réaliser l’injection
vous-même à moins que
vous ne soyez sûr d’avoir compris la procédure et les conditions de l’auto
-injection.
Préparation
Rassemblez les éléments nécessaires avant de commencer :
-
-
-
-
un flacon d
’Intron
A solution injectable ;
une seringue (par exemple de 2 mL) ;
comment injecter vous-même IntronA. Ne tentez pas de
une aiguille pour l’injection sous
-cutanée (par exemple 0,4 x 13 mm [27 gauge 0,5 inch]) ;
un tampon nettoyant.
Lavez-vous soigneusement les mains.
Mesure de l
a dose d’IntronA
Retirez la capsule du flacon. Nettoyez le bouchon en caoutchouc en haut du flacon contenant la
solution d’IntronA avec un tampon nettoyant.
Retirez la seringue de son enveloppe. Ne touchez pa
s
fixez-
la fermement à l’ex
trémité de la seringue.
l’extrémité de la seringue. Prenez l’aiguille
et
Retirez le capuchon protecteur de l’aiguille sans toucher l’aiguille, et remplissez la seringue d’air en
tirant sur le piston jusqu’au niveau représentant v
otre dose comme prescrit par votre médecin.
Main
tenez le flacon d’IntronA en
position verticale s
ans toucher l’extrémité nettoyée du flacon avec
vos mains. Insérez l’aiguille dans le flacon contenant la solution d’IntronA et injectez l’air dans le
flacon.
Retournez le flacon et la seringue à l’aide d’un
e main. Assurez-
vous que l’e
xtrémité de
l’aiguill
e se
trouve dans la solution d’IntronA. Votre autre main est libre pour faire bouger le piston. Tirez
doucement le piston vers le bas pour prélever la dose correcte dans la seringue comme prescrit par
votre médecin.
Retirez l’aiguille
du flacon et vérifiez
l’absence de bulles d’air dans la seringue. Si vous voyez des
bulles, tirez légèrement sur le piston
; tapotez doucement la seringue, avec l’aiguille pointée
vers le
haut, jusqu’à ce que les bulles disparai
ssent. Poussez doucement sur le pis
ton jusqu’à la
dose correcte.
Replacez le capuchon protecteur de l’aiguille et placez la seringue avec l’aiguille sur une surface
plate.
Assurez-vous que la solution est à température ambiante ne dépassant pas 25°C. Si la solution est
paumes. Examinez la solution avant l’administration
: elle doit
être limpide et incolore. Ne l’utilisez pas si un
e décoloration ou la présence de particules est observée.
Vous êtes maintenant prêt pour injecter la dose.
Injection de la solution
Cho
isissez le site d’injection.
p
ouvez avoir besoin de l’aide
sur
face extérieure du bras
froide, réchauffez la seringue ent
re vos
Les meilleurs endroits pour l’injection sont les tissus avec une couche
d’une
autre personne
pour utiliser cet endroit), l’abdomen (à l’exception
graisseuse entre la peau et le muscle : cuisse, surface extérieure de la partie supérieure du bras (vous
du nombril ou de la taille). Si vous êtes particulièrement maigre, utilisez seulement la cuisse ou la
pour l’injection.
Change
z de site d’injection à chaq
ue fois.
à l’endroit où l’injection doit être faite. Attendez que la surface soit
sèche. Retirez le capuchon protecteur de l’aiguille.
196
Nettoyez et désinfectez la peau
A l’aide d’une main, pincez un pli de peau molle. Avec l’aut
re main, tenez la seringue comme vous le
feriez a
vec un crayon. Insérez l’aiguille dans le pli de la peau selon un angle de
45° à 90°. Injectez la
solution en poussant doucement le piston jusqu’au bout. Retirez l’aiguille de la peau
en la tenant bien
droite
. Appuyez sur le site d’inj
ection avec une petite bande ou une gaze stérile si nécessaire pendant
quelques secondes. Ne massez pas le site d’injection. Si cela saigne, couvrir avec un pansement
adhésif.
Le flacon et le reste du matériel pour injection à usage unique doivent être éliminés. Placez avec
pr
écaution la seringue et l’aiguille dans un récipient fermé.
197
Notice : I
nformation de l’utilisateur
IntronA 18
millions d’UI/3
mL solution injectable ou pour perfusion
interféron alfa-2b
Veuillez lire attentivement cette notice avant
d’utili
ser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, i
nterrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmière.
Ce médicament vous a été personnell
ement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
-
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infir
mière. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?:
Qu’est
-ce que IntronA et dans quel cas est-il utilisé
1.
Quelles sont les informations à connaître avant
d’utiliser IntronA
2.
3.
Comment utiliser IntronA
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver IntronA
Contenu de l’emballage et autre
s informations
6.
1.
Qu’est
-ce que IntronA et dans quel cas est-il utilisé ?
modifie la réponse du système immunitaire de l’organisme pour faciliter
IntronA (interféron alfa-
2b)
la lutte contre les infections et les maladies sévères.
IntronA est utilisé chez les patients adultes pour traiter certains troubles du sang, de la moelle osseuse,
lymphatiques, ou de la peau, qui sont susceptibles de s’étendre à d’autres parties de
l’organisme. Parmi ceux
-ci se trouvent la leucémie à tricholeucocytes, la leucémie myéloïde
chronique, le myélome multiple, les lymphomes folliculaires, les tumeurs carcinoïdes, et le mélanome
malin.
IntronA est également utilisé chez les patients adultes pour traiter les hépatites chroniques B ou C, qui
sont des infections virales du foie.
IntronA est utilisé en association avec la ribavirine chez les enfants âgés de 3 ans et plus et chez les
adolescents, non préalablement traités pour une hépatite C chronique.
des gangli
ons
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d’utili
ser IntronA ?
N’utilisez jamais IntronA
-
si vou
s êtes allergique à l’interf
éron ou
à l’un des au
tres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
-
-
-
-
si vous avez une maladie cardiaque sévère.
si vous avez un mauvais fonctionnement des reins ou du foie.
si vous avez une maladie hépatique avancée décompensée (non contrôlée).
si vous avez une hépatite et avez été récemment traité par des médicaments qui dépriment le
système immunitaire (autres que les traitements de courte durée avec des médicaments de type
cortisone).
-
si vous avez des antécédents de convulsions.
198
-
si vous avez des antécédents de maladie auto-
immune,
contribue à vous protéger contre les infections).
ou avez eu une transplantation d’organe
et prenez un médicament qui déprime votre système immunitaire (votre système immunitaire
-
-
si vous avez une maladie de la thyroïde non adéquatement contrôlée.
si vous êtes traité par telbivudine (voir rubrique « Autres médicaments et IntronA »).
Enfants et adolescents :
-
si vous avez eu des problèmes nerveux ou mentaux graves
,
idées de suicide.
tels qu’une dépression sév
ère ou des
Avertissements et précautions
Adressez-
vous à votre médecin, pharmacien ou infirmière avant d’utiliser IntronA
-
si vous êtes enceinte ou souhaitez le devenir (voir rubrique « Grossesse et allaitement »).
-
si vous êtes traité pour une maladie mentale ou avez eu dans le passé un traitement pour tout
autre trouble nerveux ou mental, y compris une dépression (tels des sentiments de tristesse, de
découragement) ou des idées suicidaires ou
d’homicide
(voir rubrique 4 « Quels sont les effets
indésirables éventuels »).
L’utilisation de l’interféron alfa
-2b chez les enfants et les adolescents
présentant ou ayant des antécédents de troubles psychiatriques sévères est contre-indiquée (voir
rubrique «
N’utilise
z jamais IntronA »).
-
si vous avez une cirrhose ou
d’autres problèmes au foie (autres que l’hépatite
B ou C).
si vous avez un psoriasis, il peut s’aggraver pendant le traitement avec IntronA.
-
-
lorsque vous recevez IntronA, vous pouvez temporairement être plus sensible aux infections.
Consultez votre médecin si vous pensez que vous êtes en train de contracter une infection.
-
si vous développez des symptômes associés à un rhume ou à une autre infection respiratoire,
tels que la fièvre, la toux ou une difficulté à respirer, prévenez votre médecin.
-
si vous constatez un saignement inhabituel ou des bleus informez-en immédiatement votre
médecin.
-
si vous développez des symptômes de réaction allergique sévère (tels que difficulté respiratoire,
respiration sifflante ou urticaire) pendant le traitement, prévenez immédiatement votre médecin.
-
si vous êtes également traité pour votre infection VIH, voir rubrique « Autres médicaments et
IntronA ».
-
si vous présentez ou
avez présenté une infection par le virus de l’hép
atite B, votre médecin peut
vouloir vous surveiller plus étroitement.
-
si vous avez reçu
une greffe d’organe, de rein ou de foie, le traitement par interféron peut
augmenter le risque de rejet. Informez-en votre médecin.
Des affections des dents et des gencives, pouvant entraîner un déchaussement des dents, ont été
rapportées chez des patients recevant un traitement par IntronA en association avec la ribavirine. De
plus, lors d’un traitement à long terme pa
r IntronA en association avec la ribavirine, une bouche sèche
pourrait avoir un effet néfaste sur les dents et muqueuses de la bouche. Vous devez vous brosser
soigneusement les dents deux fois par jour et avoir des consultations dentaires régulières. De plus,
certains patients peuvent vomir. Dans ce cas, assurez-vous de vous rincer soigneusement la bouche
après le vomissement.
Prévenez votre médecin si vous avez déjà eu une crise cardiaque ou un problème cardiaque ; si vous
avez des antécédents de problèmes respiratoires ou de pneumonie, des problèmes de coagulation du
sang, une maladie du foie, des problèmes de thyroïde, du diabète ou une tension artérielle élevée ou
basse.
Prévenez votre médecin si vous avez déjà été traité pour dépression ou pour tout autre désordre
psychiatrique ; confusion ; perte de connaissance ; idées suicidaires ou tentative de suicide, ou si vous
avez utilisé ou abusé de substances (par ex., alcool ou drogues).
Assurez-vous de prévenir votre médecin si vous prenez la plante médicinale chinoise shosaikoto.
199
Autres médicaments et IntronA
IntronA accentuera les effets des substances qui dépriment votre système nerveux, pouvant entraîner
une somnolence. Par conséquent, demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de
boire des boissons alcoolisées, ou de prendre des médicaments pour dormir, des sédatifs ou des
médicaments puissants contre la douleur.
Veuillez dire à votre médecin si vous prenez de la théophylline ou de l’aminophylline pour l’asthme,
et si vous prenez ou avez pris récemment tout autre médicament, même s
’il s’agit d’un médicament
obtenu sans ordonnance, car la dose de certains médicaments peut nécessiter un ajustement pendant
votre traitement par IntronA.
Patients ayant également une infection VIH :
l’acid
ose lactique et la détérioration de la fonction
hépatique sont des effets indésirables associés à un Traitement Anti-Rétroviral Hautement Actif
(HAART), un des traitements du VIH. Si vous recevez un Traitement Anti-Rétroviral Hautement
Actif (HAART), l’association d’IntronA et de ribavirine peut augmenter votre risque d’acidose
lactique e
t d’insuffisan
ce hépatique. Votre médecin surveillera
chez vous l’apparition de
signes et
symptômes de ces maladies (veuillez vous assurer
d’avoir également lu la notice de
la ribavirine). De
plus, les patients traités pa
r l’association IntronA et r
ibavirine et par la zidovudine peuvent présenter
un risque augmenté de développer une anémie (faible nombre de globules rouges).
Si vous prenez de la telbivudine avec un interféron pégylé alfa-2a ou tout type de médicament
injectable à base d'interféron, votre risque de développer une neuropathie périphérique
(engourdissement, picotements et/ou sensations de brûlure dans les bras et/ou les jambes) est
augmenté. Ces manifestations peuvent également être plus sévères. Par conséquent, l'association
d'IntronA avec la telbivudine est contre-indiquée.
Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans
ordonnance, veuillez-en informer votre médecin ou votre pharmacien.
IntronA avec des alime
nts, boissons et de l’alcool
Pendant votre traitement par IntronA, votre médecin peut vous demander de boire davantage pour
éviter une baisse de tension artérielle.
Grossesse, allaitement et fertilité
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament. Dans les études
chez l’animal en gestation, les interférons ont quelquefois entr
aîné des avortements spontanés. Le
risque chez la
femme enceinte n’est pas co
nnu.
Lorsque IntronA est utilisé en association avec la ribavirine, la ribavirine peut entraîner de graves
malformations chez l’enfant à naître
. Par conséquent, les patients de sexe féminin mais aussi ceux de
sexe masculin doivent prendre des précautions particulières lors de leurs rapports sexuels
s’il existe
un risque de grossesse :
- si vous êtes une
fille
ou une
femme
en âge d’avoir des enfants, vous devez avoir un test de gros
sesse
négatif avant le début du traitement, tous les mois pendant la durée du traitement et pendant les
4 mois suivant
l’
arrêt du traitement. Vous devez utiliser une méthode de contraception efficace
pendant toute la durée de votre traitement par ribavirine et pendant les 4 mois suivant
l’
arrêt du
traitement. Vous pouvez en discuter avec votre médecin.
- si vous êtes un
homme
traité par ribavirine, vous ne devez pas avoir de rapports sexuels non
protégés par préservatif avec une femme enceinte. Ceci diminue
ra le risque d’exposition de votre
partenaire à la ribavirine. Si votre partenaire f
éminine n’est
pas actuellement enceinte mais en âge
d’avoir des enfants, elle doit effectuer un test de grossesse tous les mois pendant la durée de votre
traitement et pendant les 7
mois suivant l’arrêt
du traitement. Vous pouvez en discuter avec votre
médecin. Si vous êtes un patient de sexe masculin, vous ou votre partenaire devez utiliser une
méthode de contraception efficace pendant toute la durée de votre traitement par ribavirine et pendant
les 7 mois suivant
l’
arrêt de votre traitement. Vous pouvez en discuter avec votre médecin.
200
le lait maternel. Par conséquent, n’allaitez pas votre
enfant si vous êtes traitée par IntronA.
Lors d’un traitement en association avec la ribav
irine, veuillez
lire attentivement
les notices d’
information respectives des médicaments contenant de la ribavirine.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ne conduisez pas de véhicule et n’utilis
ez pas de machines si vous devenez somnolent, fatigué, ou
confus à cause de ce médicament.
IntronA
contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par 3 mL, c'est-à-dire
« sans sodium ».
On ignore si ce médicament est
excrété dans
qu’il est
essentiellement
3.
Comment utiliser IntronA ?
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Votre médecin a prescrit IntronA spécifiquement pour vous et votre état actuel ; ne partagez ce
médicament avec personne d’autre.
Votre médecin a déterminé la dose exacte
d’Intr
onA à administrer en fonction de vos besoins
personnels. La dose pourra varier selon la maladie traitée.
Si vous vous injectez vous-même IntronA, veuillez vous assurer que la dose qui vous a été prescrite
est réellement fournie dans la boîte de médicament que vous recevez. Les posologies exprimées en
administration 3 fois par semaine sont à prendre de préférence un jour sur deux.
La dose initiale habituelle pour chaque état est présentée ci-dessous ; cependant, les doses
individuelles peuvent varier, et le médecin peut changer votre dose en fonction de vos besoins
spécifiques :
Hépatite B chronique : 5 à 10 millions
sous-cutanée (sous la peau).
Hépatite C chronique :
Adultes
- 3 millions
plus et adolescents
- 3 millions
ribavirine).
Leucémie à tricholeucocytes : 2 millions
voie sous-cutanée (sous la peau).
Leucémie myéloïde chronique : 4-5 millions
peau).
Myélome multiple : 3 millions
sous-cutanée (sous la peau).
Lymphomes folliculaires : En association avec la chimiothérapie, 5 millions
(un jour sur deux), injectés par voie sous-cutanée (sous la peau).
Tumeur carcinoïde : 5 millions
sous-cutanée (sous la peau).
d’UI
3 fois par semaine (un jour sur deux), injectés par voie
d’UI
3 fois par semaine (un jour sur deux), injectés par
voie sous-cutanée (sous la peau) en association avec la ribavirine ou seul.
Enfants âgés de 3 ans et
d’UI/m²
3 fois par semaine (un jour sur deux), injectés par voie
sous-cutanée (sous la peau) en association avec la ribavirine (voir également la notice de la
d’UI/m²,
3 fois par semaine (un jour sur deux), injectés par
d’UI/m² par jour
, injectés par voie sous-cutanée (sous la
d’UI/m²,
3 fois par semaine (un jour sur deux), injectés par voie
d’UI
3 fois par semaine
d’UI,
3 fois par semaine (un jour sur deux), injectés par voie
Traitement d’induction
: 20
millions d’UI/m², par voie intraveineuse, administrés
quotidiennement pendant 5 jours par semaine sur une période de 4 semaines.
Traitement d’entretien
:
201
Mélanome malin
:
10
millions d’UI/m², 3
fois par semaine (un jour sur deux), injectés par voie sous-cutanée (sous la
peau).
Votre médecin peut prescrire une dose différente d’IntronA, seul ou en association avec d’autres
médicaments (par exemple : cytarabine, ribavirine). Si IntronA vous a été prescrit en association avec
un autre médicament, veuillez vous reporter également à la notice de ce médicament. Votre médecin
déterminera le schéma posologique exact en fonction de vos besoins. Si vous avez
l’impression que
l’effet d’IntronA est trop fort
ou trop faible, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
Voie sous-cutanée :
IntronA est habituellement destiné à la voie sous-cutanée. Cela signifie que IntronA est injecté à
l’aide d’une aiguille cou
rte dans le tissu graisseux juste sous la peau. Si vous vous injectez ce
médicament vous-même, on
vous apprendra comment préparer et administrer l’injection. Des
instructions détaillées pour l’administration par voie sous
-cutanée sont fournies dans cette notice (voir
rubrique « COMMENT AUTO-INJECTER INTRONA » à la fin de la notice).
Perfusion intraveineuse :
La perfusion doit être préparée immédiatement avant l’utilisation. N’importe quelle taille de flacon
peut être utilisée pour mesurer la dose nécessaire ; cependant, la concentration finale en interféron
dans la solution de chlorure de sodium ne doit pas être inférieure à 0,3 million
d’UI/m
L. La dose
appropriée d’IntronA est prélevée du(des) flacon(s), ajoutée à
50 mL de solution injectable de
chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) dans une poche en PVC ou un flacon de verre pour voie
intraveineuse et administrée en 20 minutes.
Aucun autre médicament ne doit être perfusé en même temps qu’IntronA.
Une
dose d’IntronA est administrée chaque jour prévu. Intro
nA est administré soit tous les jours
ou si vous l’administrez à un enfant, fait
es-le au moment du coucher.
(5 ou 7 fois par semaine), ou trois fois par semaine, un jour sur deux, par exemple le lundi, mercredi,
et vendredi. Les interférons peuvent entraîner une fatigue inhabituelle ; si vous vous injectez ce
médicament vous-
même,
Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. Ne dépassez pas la dose recommandée, et
prenez IntronA aussi longtemps que prescrit.
Si vous avez utilisé plus d’IntronA que vous n’auriez dû
Contactez votre médecin ou un professionnel de santé dès que possible.
S
i vous oubliez d’utiliser IntronA
Si vous vous administrez vous-
même le traitement, ou si vous êtes en charge d’un enfant prenant
IntronA avec la ribavirine, injectez la dose recommandée dès que vous y pensez et continuez le
traitement comme
d’habitude. Ne
prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez
oublié de prendre. Si vous devez vous injecter ce médicament tous les jours, et que vous oubliez
accidentellement un jour entier de traitement, continuez le traitement à la dose habituelle le jour
suivant. Contactez votre médecin ou votre pharmacien si nécessaire.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Bien que tous ces effets indésirables ne soient
pas susceptibles de survenir, ils peuvent nécessiter une intervention médicale s’ils survienn
ent.
202
Système nerveux central et troubles psychiatriques :
Certaines personnes se sont senties déprimées en prenant IntronA seul ou en association avec la
ribavirine, et dans certains cas, ont eu des pensées d’atteinte à la vie d’autrui,
des idées suicidaires ou
un comportement agressif (parfois dirigé contre autrui). Quelques patients se sont effectivement
suicidés. Consultez immédiatement si vous remarquez que vous déprimez ou avez des idées
suicidaires ou changez de comportement. Vous pouvez demander à un membre de votre famille ou de
votre entourage proche de vous aider à rester attent
if à l’apparit
ion de signes de dépression ou de
changement dans votre comportement.
Les enfants et les adolescents
sont particulièrement susceptibles de développer une dépression lors du
traitement par IntronA en association avec la ribavirine. Contactez immédiatement votre médecin ou
ayez recours à un traitement d’urgence s’ils ont des comportements inhabituels, se sentent déprimés,
ou ont envie de se faire mal ou de faire
mal à d’autres personnes.
Croissance et développement (enfants et adolescents) :
A
u cours d’un traitement d’un
an par IntronA en association avec la ribavirine, certains enfants et
adolescents n’ont pas grandi ou n’ont pas grossi autant que prévu. Dix à
douze ans après la fin du
traitement, certains en
fants n’avaient toujours pas
atteint la taille qu
’ils auraient dû avoir.
Si l’un
des effets indésirables suivants survient, arrêtez de prendre IntronA et prévenez
immédiatement votre médecin ou allez au service des urgences
de l’hôpital le plus proche
:
-
gonflement des mains, des pieds, des chevilles, du visage, des lèvres, de la bouche, de la gorge
qui peuvent vous gêner pour avaler ou respirer ; urticaire ; malaise.
Ce sont tous des effets indésirables très graves. Si vous les observez, vous pouvez avoir eu une
Vous pouvez avoir besoin d’une surveillance médicale urgente
ou d’une hospitalisation. Ces effets indésirables très
graves sont très rares.
Consultez immédiateme
nt votre médecin si l’un des
-
réaction allergique sérieuse à IntronA.
effets indésirab
les suivants apparaît :
douleur à la poitrine ou toux sévère et persistante
; battements irréguliers ou rapides du cœur
;
essoufflement, confusion, difficulté à rester vigilant, sensation de picotement ou
d’engourdissement ou douleur aux mains ou aux pie
ds
; crise d’épilepsie (conv
ulsions) ;
troubles du sommeil, de la pensée ou de la concentration, état mental altéré ; idées suicidaires,
tentative de suicide, changement de comportement ou comportement agressif (parfois dirigé
contre autrui), hallucinations
; douleur sévère à l’estom
ac ; selles noires ou
à l’aspect de
goudron ; sang dans les selles ou les urines, saignement sévère du nez ; teint cireux, quantité
élevée de sucre dans le sang, fièvre ou frissons débutant après quelques semaines de traitement,
douleur dans le bas du dos ou sur le côté, micti
on difficile,
muqueuses.
Ils peuvent constituer des effets indésirables graves nécessitant une surveillance médica
le d’ur
gence.
Votre m
édecin vérifiera votre sang pour s’assurer que la numération de vos
globules blancs (cellules
problèmes d’yeux, de vue ou
d’audition, perte d’audition, rougeur douloureuse ou intense
ou irritation de la peau ou des
qui luttent contre l’infection),
globules rouges (cellules qui t
ransportent le fer et l’oxygène),
plaquettes (cellules pour la coagulation sanguine) et des autres valeurs de laboratoire sont dans des
limites acceptables. Une réduction modérée et habituellement réversible des trois types de cellules
sanguines : globules blancs, globules rouges et plaquettes, a été rapportée.
Au début du traitement avec IntronA, vous pouvez avoir une réaction pseudo-grippale, avec fièvre,
fatigue, mal de tête, douleur musculaire, douleur aux articulations et tremblements/frissons. Votre
médecin peut vous recommander de prendre du paracétamol si vous développez ces symptômes.
203
Les effets indésirables éventuels listés ci-dessous sont regroupés par fréquence de survenue :
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Indéterminée
(touche plus de 1 patient sur 10)
(touche de 1 à 10 patients sur 100)
(touche de 1 à 10 patients sur 1 000)
(touche de 1 à 10 patients sur 10 000)
(touche moins de 1 patient sur 10 000)
(la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Les effets indésirables suivants ont été rapportés :
Effets indésirables très fréquemment rapportés :
douleur, gonflement et rougeur ou lésions de la peau au point d’injection, perte de cheveux,
étourdissements, modifications
de l’appétit
, douleurs abd
ominales ou à l’estomac, diarrhées, nausées
(mal
au cœur), infection virale,
dépression, instabilité émotionnelle, insomnie, anxiété, maux de gorge
et douleur à la déglutition, fatigue, tremblements/frissons, fièvre, réaction pseudo-grippale, sensation
d’i
nconfort général, maux de tête, perte de poids, vomissement, irritabilité, faiblesse, sautes
d’hum
eur, toux (parfois sévère), essoufflement, démangeaisons, peau sèche, rash, douleur musculaire
brutale et sévère, douleur aux articulations, douleur musculo-squelettique, changements des résultats
d’analyses
de sang dont une diminution du nombre de globules blancs. Quelques enfants ont eu une
diminution de leur croissance (taille et poids).
Effets indésirables fréquemment rapportés :
soif, déshydratation, tension artérielle élevée, migraines, ganglions gonflés, bouffées de chaleur,
troubles menstruels, désir sexuel diminué, problèmes vaginaux, seins douloureux, douleur aux
testicules, problèmes de thyroïde, rougeur des gencives, sécheresse de la bouche, bouche ou langue
rouge ou douloureuse, douleur dentaire ou troubles dentaires,
herpes simplex
(boutons de fièvre),
estomac dérangé, dyspepsie (brûlures d’estomac), constipation, hypertrophie du
foie (problèmes de foie, parfois sévères), selles
molles, incontinence nocturne chez l’enfant,
inflammation des sinus, bronchite, dou
leur à l’œil,
problème de canal lacrymal, conjonctivite («
œil
rose »), agitation, somnolence, somnambulisme, problèmes de comportement, nervosité, nez bouché
ou qui coule, éternuements, respiration rapide, pâleur ou rougeur de la peau, ecchymose, problèmes de
peau ou des ongles, psoriasis (nouveau ou aggravé), augmentation de la sudation, envie plus fréquente
altération du goût,
d’uriner, légers tremblements, sensibilité du toucher diminuée, a
rthrite.
Effets indésirables peu fréquemment rapportés :
infection bactérienne, sensation de fourmillements et péricardite (inflammation de la membrane qui
enveloppe le cœur)
.
Effets indésirables rarement rapportés :
pneumonie.
Effets indésirables très rarement rapportés :
tension artérielle basse, visage bouffi, diabète, crampes dans les jambes, douleur au dos, problèmes
rénaux, lésions nerveuses, saignement des gencives, anémie aplasique.
ont été rapportés. Il
Des cas d’érythroblastopénie
s’agit d’une maladie dans laquelle l’organisme
a arrêté ou réduit la production de
globules rouges. Il en résulte des anémies sévères dont les symptômes peuvent inclure une fatigue
inhabituelle et un manque d’énergie.
Des cas de sarcoïdose (maladie caractérisée par une fièvre persistante, une perte de poids, une douleur
et un gonflement des articulations, des lésions cutanées et une augmentation du volume des ganglions)
ont été très rarement rapportés. De très rares cas de perte de conscience ont été rapportés, la plupart
doses élevées. Des cas d’
attaque (événements
vasculaires
cérébraux) ont été rapportés. Contactez immédiatement votre médecin en cas d’apparition
d’un de ces symptômes.
du temps chez des personnes âgées traitées à d
es
204
Effets indésirables de fréquence indéterminée :
Des affections parodontales (touchant les gencives) et dentaires, changement de couleur de la langue,
un état mental altéré, une perte de conscience, des réactions d’hypersensibilité aiguë incluant
urticaire, angio-
œdème (gonflement des mains,
des pieds, des chevilles, du visage, des lèvres, de la
bouche ou de la gorge pouvant entraîner une difficulté à avaler ou respirer), une bronchoconstriction
et une anaphylaxie (réaction allergique sévère touchant le corps entier) ont été rapportés, mais leur
fréquence est indéterminée.
Par ailleurs, un syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (maladie auto-immune inflammatoire touchant
les yeux, la peau et les membranes des oreilles, du cerveau et de la moelle épinière), des pensées
d’atteinte à la vie d’autrui,
une manie (enthousiasme excessif ou immodéré), des troubles bipolaires
(troubles de l
’humeur caractérisés par des épisodes alternatifs de tristesse et d’excitation),
une
insuffisance cardiaque congestive, un épanchement péricardique (une accumulation de liquide qui se
et le cœur lui
-même), une fibrose pulmonaire
(lésion des poumons) et réactivation de l’hépatite B chez les patients co
-infectés VHC/VHB
(réapparition
de l’hépatite B) ont été rapportés avec l’utilisation d’IntronA.
Hypertension artérielle pulmonaire - une maladie caractérisée par un rétrécissement important des
vaisseaux sanguins dans les poumons, entraînant une augmentation de la pression artérielle dans les
vaisseaux sanguins qui transportent le sang du coeur aux poumons. Elle peut se produire en particulier
chez les patients présentant des facteurs de risque tels qu'une infection par le VIH ou des troubles
hépatiques sévères (cirrhose). Cet effet indésirable peut apparaître à des périodes diverses du
traitement, en général plusieurs mois après le début du traitement par IntronA.
développe entre le péricarde (la memb
rane du cœur)
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmière. Ceci s’appliq
ue aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver IntronA
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicame
nt après la date de péremption indiquée sur la boîte. La date de péremption
fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver au réfrigérateur (entre 2ºC et 8ºC).
Ne pas congeler.
Pour des voyages de courte durée et avant utilisation, la solution peut être conservée en dehors du
réfrigérateur à une température ne dépassant pas 25°C pendant une période ne dépassant
pas sept jours. IntronA peut être remis au réfrigérateur à tout moment au cours de cette période de
sept
jours.
Si le médicament n’est pas
utilisé pendant cette période de sept jours, il doit être éliminé.
Une fois ouvert, le produit peut être conservé pendant un maximum de 28 jours entre +2ºC et +8ºC.
N’utilisez pas ce médicament
si vous rem
arquez un changement dans l’apparence d’IntronA.
6.
Contenu de l’emballage
et autres informations
Ce que contient IntronA
-
Le principe actif
est l’interféron alfa
-2b recombinant. Chaque flacon contient 18 millions
dans 3 mL de solution.
205
d’UI
-
Les autres composants sont phosphate disodique anhydre, phosphate monosodique monohydraté,
édétate disodique, chlorure de sodium, métacrésol, polysorbate 80 et eau pour préparations
injectables.
-
Un mL de solution contient 6
millions d’UI d’interféron alfa
-2b.
Qu’est
-ce que
IntronA et contenu de l’emballage extérie
ur
IntronA se présente sous la for
me d’une solut
ion injectable ou pour perfusion.
La solution limpide et incolore est contenue dans un flacon en verre.
IntronA est disponible sous neuf présentations différentes :
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Boîte de 1 flacon
Boîte de 1 flacon, 6 seringues de 1 mL, 6 aiguilles et 12 tampons nettoyants
Boîte de 1 flacon, 6 seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et un dispositif de protection de
l’aiguille
et 12 tampons nettoyants
Boîte de 2 flacons
Boîte de 2 flacons, 12 seringues de 1 mL, 12 aiguilles et 24 tampons nettoyants
Boîte de 2 flacons, 12 seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et un dispositif de protection
de l’aiguille et
24 tampons nettoyants
Boîte de 12 flacons
Boîte de 12 flacons, 72 seringues de 1 mL, 72 aiguilles et 144 tampons nettoyants
Boîte de 12 flacons, 72 seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et un dispositif de protection
de l’aiguille et
144 tampons nettoyants
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation
de mise sur le marché :
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
Fabricant :
SP Labo N.V.
Industriepark 30
B-2220 Heist-op-den-Berg
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titula
ire de l’autor
isation de mise sur le marché :
Belgique/België/Belgien
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel.: +370 5 278 02 47
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +36 1 888 53 00
hungary_msd@merck.com
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
malta_info@merck.com
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.: +359 2 819 3737
info-msdbg@merck.com
Česká republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel.: +420 233 010 111
dpoc_czechslovak@merck.com
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: +45 44824000
dkmail@merck.com
206
Deutschland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612)
e-mail@msd.de
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 6144 200
msdeesti@merck.com
E
λλάδα
MSD
Α
.
Φ
.
Β
.
Ε
.
Ε
.
Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
msdnorge@msd.no
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
msd-medizin@merck.com
Polska
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda.
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 4021 529 29 00
msdromania@merck.com
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201
msd_slovenia@merck.com
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 804650
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +46 (0) 77 5700488
medicinskinfo@merck.com
Τηλ: +30 210 98 97 300
dpoc_greece@merck.com
España
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00
msd_info@merck.com
France
MSD France
Tél: +33 (0) 1 80 46 40 40
Hrvatska
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 333
croatia_info@merck.com
Ireland
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfo_ireland@merck.com
Ísland
Vistor hf.
Simi: +354 535 7000
Ιtalia
MSD Italia S.r.l.
Tel: +39 06 361911
medicalinformation.it@merck.com
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ:
80000 673 (+357 22866700)
cyprus_info@merck.com
207
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: +371 67364 224
msd_lv@merck.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l
’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
Cette notice est disponible dans toutes les langues de l’UE/EEE sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments.
208
COMMENT AUTO-INJECTER INTRONA
Seringue avec une aiguille non fixée
Les instructions suivantes expliquent comment vous auto-injecter IntronA. Veuillez lire attentivement
les instructions et les suivre étape par étape. Votre médecin ou son assistant(e) vous apprendra
réaliser l’injection
vous-même à moins que
vous ne soyez sûr d’avoir compris la procédure et les conditions de l’auto
-injection.
Préparation
Rassemblez les éléments nécessaires avant de commencer :
-
-
-
-
comment injecter vous-même IntronA. Ne tentez pas de
un flacon d’
IntronA solution injectable ;
une seringue (par exemple de 1 mL) ;
une aiguille pour l’injection sous
-cutanée (par exemple 0,4 x 13 mm [27 gauge 0,5 inch]) ;
un tampon nettoyant.
Lavez-vous soigneusement les mains.
Mesure de la dose d’Intro
nA
Retirez la capsule du
flacon. S’il s’agit d’un flacon multidose, vous aurez seulement à retirer la
capsule du flacon au moment de la préparation de la première dose. Nettoyez le bouchon en
cao
utchouc en haut du flacon contenant la solution d’IntronA ave
c un tampon nettoyant.
Re
tirez la seringue de son enveloppe. Ne touchez pas
fixez-
la fermement à l’extrémité de la seringue.
Retirez le capuchon p
rotecteur de l’aiguille sans
l’extrémité de la seringue. Prenez l’aiguille et
toucher l’aiguille, et remplisse
z la seringue d
’air en
ti
rant sur le piston jusqu’au niveau représentant votre dose comme prescrit par votre médecin.
Maintenez le flacon d’IntronA en position verticale sans toucher l’extrémité
nettoyée du flacon avec
vos mains.
Insérez l’aiguille dans
le flacon contenant la so
lution d’IntronA et injectez l’air dans le flacon.
Retournez le flacon et la seringue à l’aide d’une main. Assurez
-
vous que l’extrémité de l’aiguille
se
trouve dans la so
lution d’IntronA. Votre autre main est libre pour faire bouge
r le piston. Tirez
doucement le piston vers le bas pour prélever la dose correcte dans la seringue comme prescrit par
votre médecin.
Retirez l’aiguille du flacon et vérifiez l’absence de bulles d’air dans la seringue. Si vous voyez des
bulles, tirez légèrement sur le piston ; tapo
tez doucement la seringue, avec l’aiguille pointée vers le
haut, jusqu’à ce que les bulles disparaissent. Poussez doucement sur le piston jusqu’à la dose correcte.
209
Volume à prélever en fonction de la dose :
Volume
(mL)
d’UI)
en
utilisant IntronA 18
millions d’UI/3
mL
solution injectable ou pour perfusion
1,5
3
6
9
12
15
18
Dose correspondante (mill
ions
0,25
0,5
1
1,5
2
2,5
3
Replacez le capuchon protecteur de l’aiguille et placez la seringue avec l’aiguille sur une surface
plate.
Assurez-vous que la solution est à température ambiante ne dépassant pas 25°C. Si la solution est
froide, réchauffez la seringue entre vos paumes. Examinez la solution avant l’administration
: elle doit
être limpide et incolore. Ne l’utilisez pas si un
e décoloration ou la présence de particules est observée.
Vous êtes maintenant prêt pour injecter la dose.
Injection de la solution
Choisissez le site d’injection. Les meilleurs endroits pour l’
injection sont les tissus avec une couche
graisseuse entre la peau et le muscle : cuisse, surface extérieure de la partie supérieure du bras (vous
pouvez avoir besoin de l’aide d’une autre personne pour utiliser cet endroit), l’abdomen (à l’exception
du nombril ou de la taille). Si vous êtes particulièrement maigre, utilisez seulement la cuisse ou la
surface extérieure du bras pour l’injection.
Changez de site d’injection à chaque fois.
à l’endroit où l’injection doit être f
aite. Attendez que la surface soit
sèche. Retirez le capuchon protecteur de
l’aiguille
.
A l’aide d’une main, pincez un pli de peau molle. Avec l’autre main, tenez la seringue comme vous le
feriez avec un crayon. Insérez l’aiguille dans le pli de la peau se
lon un angle de 45°à 90°. Injectez la
solution en poussant doucement le pist
on jusqu’au bout. Retirez l’aiguille de la peau
en la tenant bien
droite
. Appuyez sur le site d’injection avec une petite bande ou une gaze stérile si nécessaire pendant
quelques s
econdes. Ne massez pas le site d’injection. Si cela saigne, c
ouvrir avec un pansement
adhésif.
Le flacon et le reste du matériel pour injection à usage unique doivent être éliminés. Placez avec
Nettoyez et désinfectez la peau
précaution la seringue et l’aiguille dans un récipient fermé.
Pour les flacons multidose, assurez-vous
de remettre le flacon dans le réfrigérateur.
210
COMMENT AUTO-INJECTER INTRONA
Seringue
avec une aiguille f
ixée et un dispositifde protection de l’
aiguille
Les instructions suivantes expliquent comment vous auto-injecter IntronA. Veuillez lire attentivement
les instructions et les suivre étape par étape. Votre médecin ou son assistant(e) vous apprendra
comment injecter vous-même IntronA. Ne tentez pas de
réaliser l’injection
vous-même à moins que
vous ne soyez sûr
d’avoir compris la procédure et les conditions de l’auto
-injection.
Préparation
Rassemblez les éléments nécessaires avant de commencer :
-
-
-
un flacon d’IntronA solution injectable
;
une seringue de 1 mL avec une aiguille fixée et un dispositif de protection
(seringue BD SafetyGlide) ;
un tampon nettoyant.
de l’aiguille
Lavez-vous soigneusement les mains.
Mesure de la dose d’IntronA
Retirez la capsule du flacon. S’il s’agit d’un flacon multidose, vous aurez seulement à retirer la
capsule du flacon au moment de la préparation de la première dose. Nettoyez le bouchon en
caoutchouc en haut du fl
acon contenant la solution d’IntronA
avec un tampon nettoyant.
Retirez la seringue de son enveloppe.
Tournez le dispositif de protection de l’aiguille pour permettre
une orientation oblique ou une bonne lisibilité de la graduation.
toucher l’aiguille, et remplissez la seringue d’air en
tirant sur le piston jusqu’au niveau représentant votre dose comme prescrit par votre mé
decin.
Maintenez le flacon d’IntronA en position verticale sans toucher l’ex
trémité nettoyée du flacon avec
vos mains.
Retirez le capuchon pro
tecteur de l’aiguille sans
Insérez l’aiguille dans le flacon contenant la solution d’IntronA et injectez l’air dans le flacon.
Retournez le flacon et la seringue à
l’aide d’une main. Assurez
-
vous que l’extrémité de l’aiguill
e se
trouve dans la solut
ion d’IntronA. Votre autre main est libre pour faire bouger le piston. Tirez
doucement le piston vers le bas pour prélever la dose correcte dans la seringue comme prescrit par
votre médecin (Schéma A).
Schéma A
Retirez l’aiguil
le du flacon et vérifiez
l’absence de bulles d’air dans la seringue. Si vous voyez des
bulles, tirez légèrement sur le piston
; tapotez doucement la seringue, avec l’aiguille pointée vers le
haut
, jusqu’à ce que les bulles disparaissent. Poussez doucement
sur le piston j
usqu’à la
dose correcte.
211
Volume à prélever en fonction de la dose :
Volume
(mL)
Dose correspondante (millions d’UI) en
utilisant IntronA 18
millions d’UI/3
mL
solution injectable ou pour perfusion
1,5
3
6
9
12
15
18
0,25
0,5
1
1,5
2
2,5
3
Replacez le capuchon p
rotecteur de l’aiguille et placez la seringue avec l’aiguille sur une surface
plate.
Assurez-vous que la solution est à température ambiante ne dépassant pas 25°C. Si la solution est
froide, réchauffez la seringue entre vos paumes. Examinez la solution av
ant l’administration
: elle doit
être limpide et incolore. Ne l’utilisez pas si un
e décoloration ou la présence de particules est observée.
Vous êtes maintenant prêt pour injecter la dose.
Injection de la solution
Choisissez le si
te d’injection.
Les meill
eurs
endroits pour l’injection sont les tissus avec une couche
l’
abdomen
(à l’exception
graisseuse entre la peau et le muscle : cuisse, surface extérieure de la partie supérieure du bras (vous
po
uvez avoir besoin de l’aide d’une autre personne pour utilise
r cet endroit),
du nombril ou de la taille). Si vous êtes particulièrement maigre, utilisez seulement la cuisse ou la
surface extérieure du bras pour l’injection.
Changez
de site d’injection à chaque fois.
Nettoyez et désinfectez la peau
à l’end
roit
où l’
injection doit être faite. Attendez que la surface soit
sèche. Retirez le capuchon protecteur de l’aiguille. Pour le confort de l’utilisateur, le dispositif de
protection
de l’aiguille peut être tourné pour faciliter l’injection (S
chéma B).
212
Schéma B
pincez un pli de peau molle. Avec l’autre main, tenez la seringue comme vous le
feriez avec un crayon. Insérez l’aiguille dans le pli de la peau selon
un angle de 45° à 90°. Injectez la
solution en poussant doucement le piston
jusqu’au b
out (Schéma C).
A
l’aide d’une main,
Schéma C
Retirez l’aiguille de la peau
en la tenant bien droite. A
ppuyez sur le site d’injection avec une petite
bande ou une gaze stérile si nécessaire pendant quelques secondes
. Ne massez pas le site d’injecti
on.
Si cela saigne, couvrir avec un pansement adhésif.
Le flacon et le reste du matériel pour injection à usage unique doivent être éliminés. Après retrait du
site d’injection, activez le mécani
sme de sécurité de la seringue en poussant complètement vers
l’avant la tige
du systèm
e de protection jusqu’à ce qu’elle soit complètement sortie et la pointe de
l’aiguille recouverte (Schéma D). Vérifiez visuellement que la tige a été poussée à fond et qu
e la
pointe de l’aiguille est recouverte. Si l’activation est
impossible, jetez immédiatement dans un
collecteur agréé pour objets tranchants. Placez avec précaution la seringue avec l’aiguille fixée dans
un récipient fermé. Pour les flacons multidose, assurez-vous de remettre le flacon dans le
réfrigérateur.
213
Schéma D
Représentant autorisé :
BD, Laagstraat 57, B-9140
Temse, Belgique
214
Notice : I
nformation de l’utilisateur
IntronA 25
millions d’UI/2,5
mL solution injectable ou pour perfusion
interféron alfa-2b
Veuillez lire attentivement cette notice avant d’ut
iliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre méd
ecin, votre pharmacien ou votre
infirmière.
Ce médicament vous a été personnellement pr
escrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
-
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmière. C
eci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?:
Qu’est
-ce que IntronA et dans quel cas est-il utilisé
1.
Quelles sont les informations à connaître avan
t d’utilis
er IntronA
2.
3.
Comment utiliser IntronA
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver IntronA
Contenu de l’emballage et autres informations
6.
1.
Qu’est
-ce que IntronA et dans quel cas est-il utilisé ?
modifie la réponse du système immunitaire de l’organisme pour faciliter
IntronA (interféron alfa-2b)
la lutte contre les infections et les maladies sévères.
IntronA est utilisé chez les patients adultes pour traiter certains troubles du sang, de la moelle osseuse,
des ganglions lymp
hatiques,
ou de la peau, qui sont susceptibles de s’étendre à d’autres parties de
l’organisme. Parmi ceux
-ci se trouvent la leucémie à tricholeucocytes, la leucémie myéloïde
chronique, le myélome multiple, les lymphomes folliculaires, les tumeurs carcinoïdes, et le mélanome
malin.
IntronA est également utilisé chez les patients adultes pour traiter les hépatites chroniques B ou C, qui
sont des infections virales du foie.
IntronA est utilisé en association avec la ribavirine chez les enfants âgés de 3 ans et plus et chez les
adolescents, non préalablement traités pour une hépatite C chronique.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser IntronA
?
N’ut
ilisez jamais IntronA
si vous êtes allergique à l’interféron ou à l’un des
autres composants contenus dans ce
-
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
-
-
-
-
si vous avez une maladie cardiaque sévère.
si vous avez un mauvais fonctionnement des reins ou du foie.
si vous avez une maladie hépatique avancée décompensée (non contrôlée).
si vous avez une hépatite et avez été récemment traité par des médicaments qui dépriment le
système immunitaire (autres que les traitements de courte durée avec des médicaments de type
cortisone).
-
si vous avez des antécédents de convulsions.
215
-
si vous avez des antécédents de maladie auto-
immune,
contribue à vous protéger contre les infections).
ou avez eu une transplantation d’organe
et prenez un médicament qui déprime votre système immunitaire (votre système immunitaire
-
-
si vous avez une maladie de la thyroïde non adéquatement contrôlée.
si vous êtes traité par telbivudine (voir rubrique « Autres médicaments et IntronA »).
Enfants et adolescents :
-
si vous avez eu des problèmes nerveux ou mentaux graves
,
idées de suicide.
tels qu’une dépression sévère
ou des
Avertissements et précautions
Adressez-
vous à votre médecin, pharmacien ou infirmière avant d’utiliser IntronA
-
si vous êtes enceinte ou souhaitez le devenir (voir rubrique « Grossesse et allaitement »).
-
si vous êtes traité pour une maladie mentale ou avez eu dans le passé un traitement pour tout
autre trouble nerveux ou mental, y compris une dépression (tels des sentiments de tristesse, de
découragement) ou des idées suicidaires ou
d’homicide
(voir rubrique 4 « Quels sont les effets
indésirables éventuels »).
L’utilisation de l’interféron alfa
-2b chez les enfants et les adolescents
présentant ou ayant des antécédents de troubles psychiatriques sévères est contre-indiquée (voir
rubrique «
N’utilisez jamais IntronA
»).
-
si vous avez une cirrhose
ou d’autres problèmes au foie (autres que l’hépatite
B ou C).
si vous avez un psoriasis, il peut s’aggraver pendant le traitement avec IntronA.
-
-
lorsque vous recevez IntronA, vous pouvez temporairement être plus sensible aux infections.
Consultez votre médecin si vous pensez que vous êtes en train de contracter une infection.
-
si vous développez des symptômes associés à un rhume ou à une autre infection respiratoire,
tels que la fièvre, la toux ou une difficulté à respirer, prévenez votre médecin.
-
si vous constatez un saignement inhabituel ou des bleus informez-en immédiatement votre
médecin.
-
si vous développez des symptômes de réaction allergique sévère (tels que difficulté respiratoire,
respiration sifflante ou urticaire) pendant le traitement, prévenez immédiatement votre médecin.
-
si vous êtes également traité pour votre infection VIH, voir rubrique « Autres médicaments et
IntronA ».
-
si vous présentez ou avez présenté une i
nfection par le virus de l’hépatite B, votre médecin peut
vouloir vous surveiller plus étroitement.
-
si vous avez reçu une greffe d’organe, de rein ou de foie, le traitement par interféron peut
augmenter le risque de rejet. Informez-en votre médecin.
Des affections des dents et des gencives, pouvant entraîner un déchaussement des dents, ont été
rapportées chez des patients recevant un traitement par IntronA en association avec la ribavirine. De
plus, lors d’un traitement à long terme par IntronA en associ
ation avec la ribavirine, une bouche sèche
pourrait avoir un effet néfaste sur les dents et muqueuses de la bouche. Vous devez vous brosser
soigneusement les dents deux fois par jour et avoir des consultations dentaires régulières. De plus,
certains patients peuvent vomir. Dans ce cas, assurez-vous de vous rincer soigneusement la bouche
après le vomissement.
Prévenez votre médecin si vous avez déjà eu une crise cardiaque ou un problème cardiaque ; si vous
avez des antécédents de problèmes respiratoires ou de pneumonie, des problèmes de coagulation du
sang, une maladie du foie, des problèmes de thyroïde, du diabète ou une tension artérielle élevée ou
basse.
Prévenez votre médecin si vous avez déjà été traité pour dépression ou pour tout autre désordre
psychiatrique ; confusion ; perte de connaissance ; idées suicidaires ou tentative de suicide, ou si vous
avez utilisé ou abusé de substances (par ex., alcool ou drogues).
Assurez-vous de prévenir votre médecin si vous prenez la plante médicinale chinoise shosaikoto.
216
Autres médicaments et IntronA
IntronA accentuera les effets des substances qui dépriment votre système nerveux, pouvant entraîner
une somnolence. Par conséquent, demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de
boire des boissons alcoolisées, ou de prendre des médicaments pour dormir, des sédatifs ou des
médicaments puissants contre la douleur.
Veuillez dire à votre médecin si vous prenez de la théophylline ou de l’aminophylline pour l’asthme,
et si vous prenez ou avez pris récemment
tout autre médicament, même s’il s’agit d’un médicament
obtenu sans ordonnance, car la dose de certains médicaments peut nécessiter un ajustement pendant
votre traitement par IntronA.
Patients ayant également une infection VIH :
l’acidose lactique
et la détérioration de la fonction
hépatique sont des effets indésirables associés à un Traitement Anti-Rétroviral Hautement Actif
(HAART), un des traitements du VIH. Si vous recevez un Traitement Anti-Rétroviral Hautement
Actif (HAART), l’association d’IntronA et de ribavirine peut augmenter votre risque d’acidose
lactiqu
e et d’insuffis
ance hépatique. Votre médecin surveillera
chez vous l’apparition de
signes et
symptômes de ces maladies (veuillez vous assurer
d’avoir également lu la notice de la ribavirine
). De
plus, les patients traités par l’association IntronA et ribav
irine et par la zidovudine peuvent présenter
un risque augmenté de développer une anémie (faible nombre de globules rouges).
Si vous prenez de la telbivudine avec un interféron pégylé alfa-2a ou tout type de médicament
injectable à base d'interféron, votre risque de développer une neuropathie périphérique
(engourdissement, picotements et/ou sensations de brûlure dans les bras et/ou les jambes) est
augmenté. Ces manifestations peuvent également être plus sévères. Par conséquent, l'association
d'IntronA avec la telbivudine est contre-indiquée.
Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans
ordonnance, veuillez-en informer votre médecin ou votre pharmacien.
IntronA avec des aliments, boissons et de l’alcool
Pendant votre traitement par IntronA, votre médecin peut vous demander de boire davantage pour
éviter une baisse de tension artérielle.
Grossesse, allaitement et fertilité
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament. Dans les études
chez l’animal en gestation, les interférons ont quelquefois entraîné des avortements
spontanés. Le
risque chez la femme enceinte n’est pas connu.
Lorsque IntronA est utilisé en association avec la ribavirine, la ribavirine peut entraîner de graves
malformations chez l’enfant à naître
. Par conséquent,
un risque de grossesse :
les patients de sexe féminin mais aussi ceux de
sexe masculin doivent prendre des précautions particulières lors de leurs rapports sexuels
- si vous êtes une
fille
ou une
femme
en âge d’avoir des
s’il existe
enfants, vous devez avoir un test de grossesse
négatif avant le début du traitement, tous les mois pendant la durée du traitement et pendant les
4 mois suivant
l’
arrêt du traitement. Vous devez utiliser une méthode de contraception efficace
pendant toute la durée de votre traitement par ribavirine et pendant les 4 mois suivant
l’
arrêt du
traitement. Vous pouvez en discuter avec votre médecin.
- si vous êtes un
homme
traité par ribavirine, vous ne devez pas avoir de rapports sexuels non
protégés par préservatif avec une femme enceinte. Ceci diminuera le risque d’expos
ition de votre
partenaire à la ribavirine. Si votre partenaire
féminine n’est
pas actuellement enceinte mais en âge
d’avoir des enfants, elle doit effectuer un test de grossesse tous les mois pendant la durée de votre
traitement et pendant les 7 mois suiva
nt l’arrêt
du traitement. Vous pouvez en discuter avec votre
médecin. Si vous êtes un patient de sexe masculin, vous ou votre partenaire devez utiliser une
méthode de contraception efficace pendant toute la durée de votre traitement par ribavirine et pendant
les 7 mois suivant
l’
arrêt de votre traitement. Vous pouvez en discuter avec votre médecin.
217
le lait maternel. Par conséquent, n’allaitez pas votre
enfant si vous êtes traitée par IntronA. Lors d’un traitement
en association avec la ribavirine, veuillez
lire attentivement les notices d
’informati
on respectives des médicaments contenant de la ribavirine.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ne conduisez pas de véhicule et n’utilisez pas de
machines si vous devenez somnolent, fatigué, ou
confus à cause de ce médicament.
IntronA
contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par 2,5 mL, c'est-à-dire
essentiellement « sans sodium ».
On ignore si ce médicament est
excrété dans
qu’il est
3.
Comment utiliser IntronA ?
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Votre médecin a prescrit IntronA spécifiquement pour vous et votre état actuel ; ne partagez ce
médicament avec
personne d’autre.
Votre médecin a déterminé la dose exacte d’
IntronA à administrer en fonction de vos besoins
personnels. La dose pourra varier selon la maladie traitée.
Si vous vous injectez vous-même IntronA, veuillez vous assurer que la dose qui vous a été prescrite
est réellement fournie dans la boîte de médicament que vous recevez. Les posologies exprimées en
administration 3 fois par semaine sont à prendre de préférence un jour sur deux.
La dose initiale habituelle pour chaque état est présentée ci-dessous ; cependant, les doses
individuelles peuvent varier, et le médecin peut changer votre dose en fonction de vos besoins
spécifiques :
Hépatite B chronique : 5 à 10 millions
sous-cutanée (sous la peau).
Hépatite C chronique :
Adultes
- 3 millions d
’UI
3 fois par semaine (un jour sur deux), injectés par
voie sous-cutanée (sous la peau) en association avec la ribavirine ou seul.
Enfants âgés de 3 ans et
plus et adolescents
- 3 millions
ribavirine).
Leucémie à tricholeucocytes : 2 millions
voie sous-cutanée (sous la peau).
Leucémie myéloïde chronique : 4-5 millions
peau).
Myélome multiple : 3 millions
sous-cutanée (sous la peau).
Lymphomes folliculaires : En association avec la chimiothérapie, 5 millions
(un jour sur deux), injectés par voie sous-cutanée (sous la peau).
Tumeur carcinoïde : 5 millions
sous-cutanée (sous la peau).
d’UI
3 fois par semaine (un jour sur deux), injectés par voie
d’UI
/m² 3 fois par semaine (un jour sur deux), injectés par voie
sous-cutanée (sous la peau) en association avec la ribavirine (voir également la notice de la
d’UI/m²,
3 fois par semaine (un jour sur deux), injectés par
d’UI/m² par jour
, injectés par voie sous-cutanée (sous la
d’UI/m²,
3 fois par semaine (un jour sur deux), injectés par voie
d’UI
3 fois par semaine
d’UI,
3 fois par semaine (un jour sur deux), injectés par voie
millions d’UI/m², par voie intraveineuse, administrés
quotidiennement pendant 5 jours par semaine sur une période de 4
semaines. Traitement d’entr
etien :
218
Mélanome malin : Trait
ement d’induction
: 20
10
millions d’UI/m², 3
fois par semaine (un jour sur deux), injectés par voie sous-cutanée (sous la
peau).
Votre médecin peut prescrire une dose différente d’IntronA, seul ou en association avec d’autres
médicaments (par exemple : cytarabine, ribavirine). Si IntronA vous a été prescrit en association avec
un autre médicament, veuillez vous reporter également à la notice de ce médicament. Votre médecin
déterminera
le schéma posologique exact en fonction de vos
besoins. Si vous avez l’impression que
l’effet d’IntronA est trop fort ou trop faible, consultez votr
e médecin ou votre pharmacien.
Voie sous-cutanée :
IntronA est habituellement destiné à la voie sous-cutanée. Cela signifie que IntronA est injecté à
l’aide d’une aiguille courte dans le tissu
graisseux juste sous la peau. Si vous vous injectez ce
médicament vous-même, on vous ap
prendra comment préparer et administrer l’injection. Des
instructions détaillées pour l’administration par voie sous
-cutanée sont fournies dans cette notice (voir
rubrique « COMMENT AUTO-INJECTER INTRONA » à la fin de la notice).
Perfusion intraveineuse :
La perfusion doit être préparée immédiatement avant l’utilisation. N’importe quelle taille de flacon
peut être utilisée pour mesurer la dose nécessaire ; cependant, la concentration finale en interféron
dans la solution de chlorure de sodium ne doit pas être inférieure à 0,3 million
d’UI/m
L. La dose
appropriée d’IntronA est prélevée du(des) flacon(s), ajoutée à
50 mL de solution injectable de
chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) dans une poche en PVC ou un flacon de verre pour voie
intraveineuse et administrée en 20 minutes.
Aucun autre médicament ne doit être perfusé en même temps qu’IntronA.
Une
dose d’IntronA est administrée chaque jour prévu. IntronA est administré
soit tous les jours
(5 ou 7 fois par semaine), ou trois fois par semaine, un jour sur deux, par exemple le lundi, mercredi,
et vendredi.
Les interférons peuvent entraîner une fatigue inhabituelle ; si vous vous injectez ce médicament
vous-même, ou si vous
l’administrez à un enfant, faites
-le au moment du coucher.
Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. Ne dépassez pas la dose recommandée, et
prenez IntronA aussi longtemps que prescrit.
Si vous avez utilisé plus d’IntronA que vous n’aur
iez dû
Contactez votre médecin ou un professionnel de santé dès que possible.
Si vous
oubliez d’utiliser IntronA
Si vous vous administrez vous-
même le traitement, ou si vous êtes en charge d’un enfant prenant
IntronA avec la ribavirine, injectez la dose recommandée dès que vous y pensez et continuez le
traitement co
mme d’habitude.
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez
oublié de prendre. Si vous devez vous injecter ce médicament tous les jours, et que vous oubliez
accidentellement un jour entier de traitement, continuez le traitement à la dose habituelle le jour
suivant. Contactez votre médecin ou votre pharmacien si nécessaire.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Bien que tous ces effets indésirables ne soient
pas susceptibles de survenir, ils peuvent nécessiter une intervention médicale s’ils surviennent.
219
Système nerveux central et troubles psychiatriques :
Certaines personnes se sont senties déprimées en prenant IntronA seul ou en association avec la
ribavirine, et dans certains cas, ont eu des pensées d’atteinte à la vie d’autrui,
des idées suicidaires ou
un comportement agressif (parfois dirigé contre autrui). Quelques patients se sont effectivement
suicidés. Consultez immédiatement si vous remarquez que vous déprimez ou avez des idées
suicidaires ou changez de comportement. Vous pouvez demander à un membre de votre famille ou de
votre entourage proche de vous aider à rester at
tentif à l’appa
rition de signes de dépression ou de
changement dans votre comportement.
Les enfants et les adolescents
sont particulièrement susceptibles de développer une dépression lors du
traitement par IntronA en association avec la ribavirine. Contactez immédiatement votre médecin ou
ayez recours à un traitement d’urgence s’ils ont des comportements inhabituels, se sentent déprimés,
ou ont envie de se faire mal ou de faire mal à d’autres pe
rsonnes.
Croissance et développement (enfants et adolescents) :
Au cours d’u
n traiteme
nt d’un
an par IntronA en association avec la ribavirine, certains enfants et
adolescents n’ont pas grandi ou n’ont pas grossi autant que prévu. Dix à douze
ans après la fin du
traitement, certains enfants n’avaient toujours pas at
teint la taille
qu’ils au
raient dû avoir.
Si l’un
des effets indésirables suivants survient, arrêtez de prendre IntronA et prévenez
immédiatement votre médecin ou allez au service des urgences
de l’hôpital le plus proche
:
-
gonflement des mains, des pieds, des chevilles, du visage, des lèvres, de la bouche, de la gorge
qui peuvent vous gêner pour avaler ou respirer ; urticaire ; malaise.
Ce sont tous des effets indésirables très graves. Si vous les observez, vous pouvez avoir eu une
réaction allergique sérieuse à IntronA. Vous po
uvez avoir besoin d’une surveillance médicale urgente
ou d’une hospitalisation. Ces effets indésirables très
graves sont très rares.
Consultez immédiatement votre médec
in si l’un des
-
effets indésirables suivants
apparaît :
douleur à la poitrine ou toux sévère et persistante
; battements irréguliers ou rapides du cœur
;
essoufflement, confusion, difficulté à rester vigilant, sensation de picotement ou
d’engourdissement
ou douleur aux mains ou aux pieds
; crise d’épilepsie (convuls
ions) ;
troubles du sommeil, de la pensée ou de la concentration, état mental altéré ; idées suicidaires,
tentative de suicide, changement de comportement ou comportement agressif (parfois dirigé
contre autrui), hallucinations
; douleur sévère à l’estomac
; selles noires
ou à l’as
pect de
goudron ; sang dans les selles ou les urines, saignement sévère du nez ; teint cireux, quantité
élevée de sucre dans le sang, fièvre ou frissons débutant après quelques semaines de traitement,
douleur dans le bas du dos ou sur le côté, miction diff
icile,
muqueuses.
Ils peuvent constituer des effets indésirables graves nécessitant une surveillance médicale
problèmes d’yeux, de vue ou
d’audition, perte d’audition, rougeur douloureuse ou intense
ou irritation de la peau ou des
d’urgence.
Votre médecin
vérifiera votre sang pour s’assurer que la numération de vos
globules blancs (cellules
qui luttent contre l’infection),
globules rouges (cellules qui transportent le fer
et l’oxygène),
plaquettes (cellules pour la coagulation sanguine) et des autres valeurs de laboratoire sont dans des
limites acceptables. Une réduction modérée et habituellement réversible des trois types de cellules
sanguines : globules blancs, globules rouges et plaquettes, a été rapportée.
Au début du traitement avec IntronA, vous pouvez avoir une réaction pseudo-grippale, avec fièvre,
fatigue, mal de tête, douleur musculaire, douleur aux articulations et tremblements/frissons. Votre
médecin peut vous recommander de prendre du paracétamol si vous développez ces symptômes.
220
Les effets indésirables éventuels listés ci-dessous sont regroupés par fréquence de survenue :
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Indéterminée
(touche plus de 1 patient sur 10)
(touche de 1 à 10 patients sur 100)
(touche de 1 à 10 patients sur 1 000)
(touche de 1 à 10 patients sur 10 000)
(touche moins de 1 patient sur 10 000)
(la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Les effets indésirables suivants ont été rapportés :
Effets indésirables très fréquemment rapportés :
douleur, gonflement et rougeur ou lésions de la peau au point d’injection, perte de cheveux,
étourdissements, modifications
de l’appétit
,
douleurs abdominales ou à l’es
tomac, diarrhées, nausées
(mal au cœur), infection virale, dép
ression, instabilité émotionnelle, insomnie, anxiété, maux de gorge
et douleur à la déglutition, fatigue, tremblements/frissons, fièvre, réaction pseudo-grippale, sensation
d’inconfort général,
maux de tête, perte de poids, vomissement, irritabilité, faiblesse, sautes
d’
humeur, toux (parfois sévère), essoufflement, démangeaisons, peau sèche, rash, douleur musculaire
brutale et sévère, douleur aux articulations, douleur musculo-squelettique, changements des résultats
d’analyses de sang dont une diminution du
nombre de globules blancs. Quelques enfants ont eu une
diminution de leur croissance (taille et poids).
Effets indésirables fréquemment rapportés :
soif, déshydratation, tension artérielle élevée, migraines, ganglions gonflés, bouffées de chaleur,
troubles menstruels, désir sexuel diminué, problèmes vaginaux, seins douloureux, douleur aux
testicules, problèmes de thyroïde, rougeur des gencives, sécheresse de la bouche, bouche ou langue
rouge ou douloureuse, douleur dentaire ou troubles dentaires,
herpes simplex
(boutons de fièvre),
estomac dérangé, dyspepsie (brûlures d’estomac), constipation, hypertrophie du
foie (problèmes de foie, parfois sévères), selles molles, incontine
nce nocturne chez l’enfant,
inflammation des sinus, bronchite,
douleur à l’œi
l, problème de canal lacrymal, conjonctivite («
œil
rose »), agitation, somnolence, somnambulisme, problèmes de comportement, nervosité, nez bouché
ou qui coule, éternuements, respiration rapide, pâleur ou rougeur de la peau, ecchymose, problèmes de
peau ou des ongles, psoriasis (nouveau ou aggravé), augmentation de la sudation, envie plus fréquente
altération du goût,
d’uriner, légers tremblements, sensibilité du toucher diminuée, arthrite.
Effets indésirables peu fréquemment rapportés :
infection bactérienne, sensation de fourmillements et péricardite (inflammation de la membrane qui
enveloppe le cœur)
.
Effets indésirables rarement rapportés :
pneumonie.
Effets indésirables très rarement rapportés :
tension artérielle basse, visage bouffi, diabète, crampes dans les jambes, douleur au dos, problèmes
rénaux, lésions nerveuses, saignement des gencives, anémie aplasique.
ont été rapportés. Il
Des cas d’érythroblastopénie
s’agit d’une maladie dans laquelle l’organisme
a arrêté ou réduit la production de
globules rouges. Il en résulte des anémies sévères dont les symptômes peuvent inclure une fatigue
inhabituelle et un manque d’énergie.
Des cas de sarcoïdose (maladie caractérisée par une fièvre persistante, une perte de poids, une douleur
et un gonflement des articulations, des lésions cutanées et une augmentation du volume des ganglions)
ont été très rarement rapportés. De très rares cas de perte de conscience ont été rapportés, la plupart
personnes âgées traitées à des doses élevées. Des cas d’att
aque (événements
vasculaires
cérébraux) ont été rapportés. Contactez immédiatement votre médecin en cas d’apparition
d’un de ces symptômes.
du temps chez d
es
221
Effets indésirables de fréquence indéterminée :
Des affections parodontales (touchant les gencives) et dentaires, changement de couleur de la langue,
un état mental altéré, une perte de conscience, des réactions d’hypersensibilité aiguë incluant
urticaire, angio-
œdème (gonflement des mains, des pieds, des ch
evilles, du visage, des lèvres, de la
bouche ou de la gorge pouvant entraîner une difficulté à avaler ou respirer), une bronchoconstriction
et une anaphylaxie (réaction allergique sévère touchant le corps entier) ont été rapportés, mais leur
fréquence est indéterminée.
Par ailleurs, un syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (maladie auto-immune inflammatoire touchant
les yeux, la peau et les membranes des oreilles, du cerveau et de la moelle épinière), des pensées
d’atteinte à la vie d’autrui,
une manie (enthousiasme excessif ou immodéré), des troubles bipolaires
(troubles
de l’humeur car
actérisés
par des épisodes alternatifs de tristesse et d’excitation),
une
insuffisance cardiaque congestive, un épanchement péricardique (une accumulation de liquide qui se
et le cœur lui
-même), une fibrose pulmonaire
(lésion des poumons) et réactivation de l’hépatite B chez les patients co
-infectés VHC/VHB
(réapparition
de l’hépatite B) ont été rapportés avec l’utilisation d’Intro
nA.
Hypertension artérielle pulmonaire - une maladie caractérisée par un rétrécissement important des
vaisseaux sanguins dans les poumons, entraînant une augmentation de la pression artérielle dans les
vaisseaux sanguins qui transportent le sang du coeur aux poumons. Elle peut se produire en particulier
chez les patients présentant des facteurs de risque tels qu'une infection par le VIH ou des troubles
hépatiques sévères (cirrhose). Cet effet indésirable peut apparaître à des périodes diverses du
traitement, en général plusieurs mois après le début du traitement par IntronA.
dévelo
ppe entre le péricarde (la membrane du cœur)
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmière. Ceci s’applique aussi
à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver IntronA
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament
après la date de péremption indiquée sur la boîte. La date de péremption
fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver au réfrigérateur (entre 2ºC et 8ºC).
Ne pas congeler.
Pour des voyages de courte durée et avant utilisation, la solution peut être conservée en dehors du
réfrigérateur à une température ne dépassant pas 25°C pendant une période ne dépassant
pas sept jours. IntronA peut être remis au réfrigérateur à tout moment au cours de cette période de
sept jou
rs.
Si le médicament n’est pas utilisé pendant cette période d
e sept jours, il doit être éliminé.
Une fois ouvert, le produit peut être conservé pendant un maximum de 28 jours entre +2ºC et +8ºC.
N’utilisez pas ce médicament
si vous remarquez un changeme
nt dans l’apparence d’IntronA.
6.
Contenu de l’emballage et
autres informations
Ce que contient IntronA
-
Le principe actif
est l’interféron alfa
-2b recombinant. Chaque flacon contient 25 millions
dans 2,5 mL de solution.
222
d’UI
-
Les autres composants sont phosphate disodique anhydre, phosphate monosodique monohydraté,
édétate disodique, chlorure de sodium, métacrésol, polysorbate 80 et eau pour préparations
injectables.
-
Un mL de solution contient 10
millions d’UI d’interféron alfa
-2b.
Qu’est
-ce que IntronA
et contenu de l’emballage extérieur
IntronA se présente sous
la forme d’une
solution injectable ou pour perfusion.
La solution limpide et incolore est contenue dans un flacon en verre.
IntronA est disponible sous douze présentations différentes :
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Boîte de 1 flacon
Boîte de 1 flacon, 6 seringues de 1 mL, 6 aiguilles et 12 tampons nettoyants
Boîte de 1 flacon, 6 seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et un dispositif de protection de
l’aiguille et
12 tampons nettoyants
Boîte de 1 flacon, 6 seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et 12 tampons nettoyants
Boîte de 2 flacons
Boîte de 2 flacons, 12 seringues de 1 mL, 12 aiguilles et 24 tampons nettoyants
Boîte de 2 flacons, 12 seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et un dispositif de protection
de l’aiguille et 24
tampons nettoyants
Boîte de 2 flacons, 12 seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et 24 tampons nettoyants
Boîte de 12 flacons
Boîte de 12 flacons, 72 seringues de 1 mL, 72 aiguilles et 144 tampons nettoyants
Boîte de1 2 flacons, 72 seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et un dispositif de protection
de l’aiguille et 14
4 tampons nettoyants
Boîte de 12 flacons, 72 seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et 144 tampons nettoyants
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mis
e sur le marché :
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
Fabricant :
SP Labo N.V.
Industriepark 30
B-2220 Heist-op-den-Berg
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du tit
ulaire de l’autorisation de mise sur le marché
:
Belgique/België/Belgien
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel.: +370 5 278 02 47
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +36 1 888 53 00
hungary_msd@merck.com
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.: +359 2 819 3737
info-msdbg@merck.com
Česká republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel.: +420 233 010 111
dpoc_czechslovak@merck.com
223
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: +45 44824000
dkmail@merck.com
Deutschland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612)
e-mail@msd.de
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 6144 200
msdeesti@merck.com
E
λλάδα
MSD
Α
.
Φ
.
Β
.
Ε
.
Ε
.
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
malta_info@merck.com
Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
msdnorge@msd.no
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
msd-medizin@merck.com
Polska
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda.
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 4021 529 29 00
msdromania@merck.com
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201
msd_slovenia@merck.com
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Suomi/Finland
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Puh/Tel: +358 (0)9 804650
info@msd.fi
Sverige
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Tel: +46 (0) 77 5700488
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Τηλ: +30 210 98 97 300
dpoc_greece@merck.com
España
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00
msd_info@merck.com
France
MSD France
Tél: +33 (0) 1 80 46 40 40
Hrvatska
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 333
croatia_info@merck.com
Ireland
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfo_ireland@merck.com
Ísland
Vistor hf.
Simi: +354 535 7000
Ιtalia
MSD Italia S.r.l.
Tel: +39 06 361911
medicalinformation.it@merck.com
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ:
80000 673 (+357 22866700)
cyprus_info@merck.com
224
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: +371 67364 224
msd_lv@merck.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’
Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
Cette notice est disponible dans toutes les langues de l’UE/EEE sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments.
225
COMMENT AUTO-INJECTER INTRONA
Seringue avec une aiguille non fixée
Les instructions suivantes expliquent comment vous auto-injecter IntronA. Veuillez lire attentivement
les instructions et les suivre étape par étape. Votre médecin ou son assistant(e) vous apprendra
réaliser l’injection
vous-même à moins que
vous ne soyez sûr d’avoir compris la procédure et les conditions de l’auto
-injection.
Préparation
Rassemblez les éléments nécessaires avant de commencer :
-
-
-
-
comment injecter vous-même IntronA. Ne tentez pas de
un flacon d’
IntronA solution injectable ;
une seringue (par exemple de 1 mL) ;
une aiguille pour l’injection sous
-cutanée (par exemple 0,4 x 13 mm [27 gauge 0,5 inch]) ;
un tampon nettoyant.
Lavez-vous soigneusement les mains.
Mesure de la dose d’IntronA
Retirez la capsule
du flacon. S’il s’agit d’un flacon multidose, vous aurez seulement à retirer la
capsule du flacon au moment de la préparation de la première dose. Nettoyez le bouchon en
un tampon net
toyant.
Retirez la seringue de
son enveloppe. Ne touchez pas l’extrémité de la seringue. Prenez l’aiguille et
fixez-
la fermement à l’extrémité de la seringue.
Retirez le capuchon pr
otecteur de l’aiguille sans toucher l’aiguille, et remplissez la seringue d’air e
n
tirant sur le piston ju
squ’au niveau représentant votre dose comme prescrit par votre médecin.
Maintenez le flacon d’IntronA en position verticale sans toucher l’extrémité n
ettoyée du flacon avec
vos mains. Insérez l’aiguille dans le flacon contena
nt la
solution d’IntronA et injectez l’air dans le
flacon.
caou
tchouc en haut du flacon contenant la solution d’IntronA avec
Retournez le flacon et la seringue à l’aide d’une main. Assurez
-
vous que l’extrémité de l’aiguille
se
trouve dans la solut
ion d’IntronA. Votre autre main est libre pour faire bouger le piston. Tire
z
doucement le piston vers le bas pour prélever la dose correcte dans la seringue comme prescrit par
votre médecin.
Retirez l’aiguille du flacon et vérifiez l’absence de bulles d’ai
r dans la seringue. Si vous voyez des
bulles, tirez légèrement sur le piston ; tapotez doucement la sering
ue, avec l’aiguille pointée vers le
haut, jusqu’à ce que les bulles disparaissent. Poussez doucement sur le piston jusqu’à la dose correcte.
226
Volume à prélever en fonction de la dose :
Volume
(mL)
Dose correspondante (millio
ns
d’U
I) en utilisant
IntronA 25
millions d’UI/2,5
mL solution
injectable ou pour perfusion
2,5
5
10
15
20
25
0,25
0,5
1
1,5
2
2,5
Replacez le capuchon protecteur de l’aiguille et placez la seringue avec l’aiguille sur une surface
plate.
Assurez-vous que la solution est à température ambiante ne dépassant pas 25°C. Si la solution est
froide, réchauffez la seringue entre vos paumes. Examinez la solution avant l’administration
: elle doit
être limpide et incolore. Ne l’utilisez pas si un
e décoloration ou la présence de particules est observée.
Vous êtes maintenant prêt pour injecter la dose.
Injection de la solution
Choisissez le site d’injection. Les meilleurs endroits pour l’inje
ction sont les tissus avec une couche
graisseuse entre la peau et le muscle : cuisse, surface extérieure de la partie supérieure du bras (vous
pouvez avoir besoin de l’aide d’une autre personne pour utiliser cet endroit), l’abdomen (à l’exception
du nombril ou de la taille). Si vous êtes particulièrement maigre, utilisez seulement la cuisse ou la
pour l’injection.
Changez de site d’injection à chaque fois.
à l’endroit où l’injection doit être faite
. Attendez que la surface soit
sèche. Retirez le capuchon protecteur de l’a
iguille.
A l’aide d’une main, pincez un pli de peau molle. Avec l’autre main, tenez la seringue comme vous le
feriez avec un crayon. Insérez l’aiguille dans le pli de la peau selon
un angle de 45° à 90°. Injectez la
solution en poussant doucement le piston jusqu’au bout. Retirez l’aigui
lle de la peau en la tenant bien
droite
. Appuyez sur le site d’injection avec une petite bande ou une gaze stérile si nécessaire pendant
quelques seco
ndes. Ne massez pas le site d’injection. Si cela saigne, couvrir avec un pansement
adhésif.
Le flacon et le reste du matériel pour injection à usage unique doivent être éliminés. Placez avec
Nettoyez et désinfectez la peau
surface extér
ieure du bras
précaution la seringue et l’aiguille dans un récipient fermé. Pou
r les flacons multidose, assurez-vous
de remettre le flacon dans le réfrigérateur.
227
COMMENT AUTO-INJECTER INTRONA
Seringue avec une aiguille fixée
Les instructions suivantes expliquent comment vous auto-injecter ce médicament. Veuillez lire
attentivement les instructions et les suivre étape par étape. Votre médecin ou son assistant(e) vous
réaliser l’injection
vous-même à
moins que vous ne soyez sûr d’avoir compris la procédure et les conditi
ons de
l’auto
-injection.
apprendra comment injecter vous-même IntronA. Ne tentez pas de
Préparation
Rassemblez les éléments nécessaires avant de commencer :
-
-
-
un flacon d
’IntronA solution injectable
;
une seringue pour injection sous-cutanée avec une aiguille fixée ;
un tampon nettoyant.
Lavez-vous soigneusement les mains.
Mesure de la dose d’IntronA
Retirez la capsule du flacon. S’il s’agit d’un flacon multidose, vous au
rez seulement à retirer la
capsule du flacon au moment de la préparation de la première dose. Nettoyez le bouchon en
caoutchouc en haut du flacon cont
enant la solution d’IntronA avec un tampon nettoyant.
Retirez la seringue de son enveloppe. Assurez-vous q
ue l’aiguille avec
Retirez le capuchon
le capuchon protecteur est
solidement fixée à la seringue en poussant tout en tournant le capuchon protecteur.
protecteur de l’aiguille sans toucher l’aiguille, et remplissez la seringue d’air en
tirant sur le piston
jusqu’au niveau représentant votre dose comme prescrit par votre médecin.
Maintenez le flacon d’IntronA en position verticale sans toucher l’extrémité
nettoyée du flacon avec
vos mains. Insérez l’aiguille dans le flacon contenant la solution d’IntronA et injectez l’air dans le
flacon.
Retournez le flacon et la seringue à l’aide d’une main. Assurez
-
vous que l’extrémité de l’aiguille
se
trouve dans la sol
ution d’IntronA. Votre autre main est libre pour faire bouger le piston. Tirez
doucement le piston vers le bas pour prélever la dose correcte dans la seringue comme prescrit par
votre médecin.
Retirez l’aiguille du flacon et vérifiez l’absence de bulles d’
air dans la seringue. Si vous voyez des
bulles, tirez légèrement sur le piston ; tapotez doucement la seri
ngue, avec l’aiguille pointée vers le
haut, jusqu’à ce que les bulles disparaissent. Poussez doucement sur le piston jusqu’à la dose correcte.
228
Volume à prélever en fonction de la dose :
Volume
(mL)
Dose correspondante (millions d’UI) en
utilisant IntronA 25
millions d’UI/2,5
mL
solution injectable ou pour perfusion
2,5
5
10
15
20
25
0,25
0,5
1
1,5
2
2,5
Replacez le capuchon protecteur de l’aiguille et placez la seringue avec l’aiguille sur une surface
plate.
Assurez-vous que la solution est à température ambiante ne dépassant pas 25°C. Si la solution est
froide, réchauffez la seringue entre vos paumes. Examinez la solution avant l’administration
: elle doit
être limpide et incolore. Ne l’utilisez pas si un
e décoloration ou la présence de particules est observée.
Vous êtes maintenant prêt pour injecter la dose.
Injection de la solution
Choisissez le site d’injection. Les meilleurs endroits pour l’in
jection sont les tissus avec une couche
graisseuse entre la peau et le muscle : cuisse, surface extérieure de la partie supérieure du bras (vous
pouvez avoir besoin de l’aide d’une autre personne pour utiliser cet endroit), l’abdomen (à l’exception
du nombril ou de la taille). Si vous êtes particulièrement maigre, utilisez seulement la cuisse ou la
pour l’injection.
Changez de site d’injection à chaque fois.
à l’endroit où l’injection doit être fai
te. Attendez que la surface soit
sèche. Retirez le capuchon protecteur de l’aiguille. A l’aide d’une main,
pincez un pli de peau molle.
Avec l’autre main, tenez la seringue comme vous le feriez avec un crayon. Insérez l’aiguille dans le
pli de la peau selon un angle de 45° à 90°. Injectez la solution en poussant doucement le piston
Nettoyez et désinfectez la peau
surface ext
érieure du bras
jusqu’au bout. Retirez l’aig
uille de la peau en la tenant bien droite
. Appuyez sur le site d’injection
avec une petite bande ou une gaze stérile si nécessaire pendant quelques secondes. Ne massez pas le
site d’injection. Si cela saigne, couvrir avec un pansement adhésif.
Le flacon et le reste du matériel pour injection à usage unique doivent être éliminés. Placez avec
précaution la seringue avec
l’aiguille
fixée dans un récipient fermé. Pour les flacons multidose,
assurez-vous de remettre le flacon dans le réfrigérateur.
229
COMMENT AUTO-INJECTER INTRONA
Seringue
avec une aiguille f
ixée et un dispositifde protecion de l’aiguille
Les instructions suivantes expliquent comment vous auto-injecter IntronA. Veuillez lire attentivement
les instructions et les suivre étape par étape. Votre médecin ou son assistant(e) vous apprendra
comment injecter vous-même IntronA. Ne tentez pas de
réaliser l’injection
vous-même à moins que
vous ne soye
z sûr d’avoir compris la procédure et les conditions de l’auto
-injection.
Préparation
Rassemblez les éléments nécessaires avant de commencer :
-
-
-
un flacon d’IntronA solution injectable
;
une seringue de 1 mL avec une aiguille fixée et un dispositif de prote
ction de l’aiguille
(seringue BD SafetyGlide) ;
un tampon nettoyant.
Lavez-vous soigneusement les mains.
Mesure de la dose d’IntronA
Retirez la capsule du flacon. S’il s’agit d’un flacon multidose, vous aurez seulement à retirer la
capsule du flacon au moment de la préparation de la première dose. Nettoyez le bouchon en
caoutchouc en haut du flacon contenant
la solution d’IntronA
avec un tampon nettoyant.
Retirez la seringue de son enveloppe.
Tournez le dispositif de protection de l’aiguille pour permettre
une orientation oblique ou une bonne lisibilité de la graduation.
Retirez le capuchon protecteur de l’aiguille sans toucher l’aiguille, et remplissez la seringue d’air en
tirant sur le piston jusqu’au niveau représentant votre dose comme prescrit par vot
re médecin.
Maintenez le flacon d’IntronA en position verticale sans toucher l’extrémité nettoyée du flaco
n avec
vos mains.
Insérez l’aiguille dans le flacon contenant la solution d’IntronA et injectez l’air dans le flacon.
Retournez le flacon et la serin
gue à l’aide d’une main. Assurez
-
vous que l’extrémité de l’aiguille
se
trouve dans la solution d’IntronA.
Votre autre main est libre pour faire bouger le piston. Tirez
doucement le piston vers le bas pour prélever la dose correcte dans la seringue comme prescrit par
votre médecin (Schéma A).
Schéma A
Retirez l’aiguille du flacon et vérifiez l’absence de bulles d’air dans la seringue. Si vous voyez des
bulles, tirez légèrement sur le piston
; tapotez doucement la seringue, avec l’aiguille pointée vers le
haut, jusqu’à ce que les bulles disparaissent. Poussez doucement sur le piston jusqu’à la dose correcte.
230
Volume à prélever en fonction de la dose :
Volume
(mL)
Dose correspondante (millions d’UI) en
utilisant IntronA 25
millions d’UI/2,5
mL
solution injectable ou pour perfusion
2,5
5
10
15
20
25
0,25
0,5
1
1,5
2
2,5
Replacez le capuchon protecteur de l’aiguille et placez la seringue avec l’aiguille sur une surface
plate.
Assurez-vous que la solution est à température ambiante ne dépassant pas 25°C. Si la solution est
froide, réchauffez la seringue entre vos paumes. Examinez la solution avant l’administra
tion : elle doit
être limpide et incolore. Ne l’utilisez pas si un
e décoloration ou la présence de particules est observée.
Vous êtes maintenant prêt pour injecter la dose.
Injection de la solution
Choisissez le site d’injection. Les meilleurs endroits pour l’injection sont les tissus avec une couche
graisseuse entre la peau et le muscle : cuisse, surface extérieure de la partie supérieure du bras (vous
pouvez avoir besoin de l’aide d’une autre personne pour utiliser cet endroit), l’abdomen (à l’exception
du nombril ou de la taille). Si vous êtes particulièrement maigre, utilisez seulement la cuisse ou la
surface extérieure du bras pour l’injection.
Changez de site d’injection à chaque fois.
à l’endroit où l’injection do
it être faite. Attendez que la surface soit
sèche. Retirez le capuchon protecteur de l’aiguille. Pour le confort de l’utilisateur, le dispositif de
pr
otection de l’aiguille peut être tourné pour faciliter l’injection (Schéma B).
Nettoyez et désinfectez la peau
231
Schéma B
A l’aide d’une main, pincez un pli de peau molle. Avec l’autre main, tenez la seringue comme vous le
feriez avec un crayon. Insérez l’aiguille dans le pli de la pea
u selon un angle de 45° à 90°. Injectez la
solution en poussant dou
cement le piston jusqu’au bout (Schéma
C).
Schéma C
Retirez l’aiguille de la peau
en la tenant bien droite. A
ppuyez sur le site d’injection avec une petite
bande ou une gaze stérile si nécessaire
pendant quelques secondes. Ne massez pas le site d’injection.
Si cela saigne, couvrir avec un pansement adhésif.
Le flacon et le reste du matériel pour injection à usage unique doivent être éliminés. Après retrait du
site d’injection, activez l
e mécanisme de sécurité de la seringue en poussant complètement vers
l’avant la tige du système de protection jusqu’à ce qu’elle soit complètement sortie et la pointe de
l’aiguille recouverte (Schéma D). Vérifiez visuellement que la tige a été poussée à fo
nd et que la
pointe de l’aiguille est recouverte. Si l’activation est impossible, jetez immédiatement dans
un
collecteur agréé pour objets tranchants. Placez avec précaution la seringue avec l’aiguille fixée dans
un récipient fermé. Pour les flacons multidose, assurez-vous de remettre le flacon dans le
réfrigérateur.
232
Schéma D
Représentant autorisé :
BD, Laagstraat 57, B-9140
Temse, Belgique
233
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
DENOMINATION DU MEDICAMENT
IntronA 3 millions d'UI/0,5 mL solution injectable ou pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Un flacon de solution injectable ou pour perfusion contient 3 millions d'UI d'interféron alfa-2b
recombinant produit par une technique d'ADN recombinant à partir de cellules d'E. coli, dans 0,5 mL
de solution.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable ou pour perfusion.
Solution limpide et incolore.
4.
DONNEES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Hépatite B chronique
Traitement des patients adultes atteints d'hépatite B chronique, possédant des marqueurs de
réplication virale de l'hépatite B (présence d'ADN du virus de l'hépatite B (ADN-VHB) et de
l'antigène de l'hépatite B (Ag-HBe)), des alanine aminotransférases (ALAT) élevées et une
inflammation active du foie histologiquement prouvée et/ou une fibrose.
Hépatite C chronique
Avant d'initier un traitement par IntronA, il convient de tenir compte des résultats issus des essais
cliniques comparant IntronA avec l'interféron pégylé (voir rubrique 5.1).
Patients adultes
IntronA est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'hépatite C chronique possédant
des transaminases élevées en l'absence de décompensation hépatique et ayant un ARN du virus de
l'hépatite C (ARN-VHC) positif (voir rubrique 4.4).
La meilleure façon d'utiliser IntronA dans cette indication est de l'associer à la ribavirine.
Enfants de 3 ans et plus et adolescents
IntronA est indiqué, en association avec la ribavirine, pour le traitement des enfants âgés de 3 ans et
plus et adolescents, atteints d'hépatite C chronique, non préalablement traités, en l'absence de
décompensation hépatique et ayant un ARN-VHC positif.
Au moment de prendre la décision de ne pas différer le traitement à l'âge adulte, il est important de
tenir compte du fait que le traitement combiné a provoqué des inhibitions de la croissance qui ont
conduit à une réduction de la taille adulte définitive chez certains patients. La décision de traiter doit
être prise au cas par cas (voir rubrique 4.4).
Leucémie à tricholeucocytes
Traitement des patients atteints de leucémie à tricholeucocytes.
Traitement combiné
Il a été démontré que l'association d'interféron alfa-2b et de cytarabine (Ara-C) administrée pendant
les 12 premiers mois de traitement augmente significativement les taux de réponses cytogénétiques
majeures et prolonge significativement la survie globale à trois ans comparé à l'interféron alfa-2b en
monothérapie.
Myélome multiple
Traitement d'entretien chez les patients ayant obtenu une rémission objective (plus de 50 % de
réduction des protéines du myélome) à la suite d'une chimiothérapie d'induction initiale.
L'expérience clinique actuelle montre que le traitement d'entretien par interféron alfa-2b prolonge la
phase de plateau ; cependant, les effets sur la survie globale n'ont pas été démontrés de manière
probante.
Lymphomes folliculaires
Traitement des lymphomes folliculaires de masse tumorale élevée en association à un protocole de
chimiothérapie d'induction appropriée tel qu'un traitement de type CHOP. La masse tumorale élevée
est définie par la présence de l'un au moins des critères suivants : masse tumorale volumineuse
(> 7 cm), atteinte d'au moins trois sites ganglionnaires (chacun > 3 cm), symptômes systémiques
(perte de poids > 10 %, fièvre > 38°C pendant plus de 8 jours, ou sueurs nocturnes), splénomégalie
dépassant l'ombilic, syndrome de compression ou d'obstruction d'un organe majeur, atteinte orbitaire
ou épidurale, épanchements séreux, ou leucémie.
Tumeurs carcinoïdes
Traitement des tumeurs carcinoïdes avec atteinte ganglionnaire ou métastases hépatiques en présence
d'un « syndrome carcinoïde ».
Mélanome malin
Traitement adjuvant chez des patients dont la rémission a été obtenue par chirurgie, mais considérés
comme à haut risque de rechute systémique, par exemple les patients ayant une atteinte primaire ou
secondaire (clinique ou pathologique) des ganglions lymphatiques.
4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de la maladie.
Toutes les présentations et tous les dosages ne sont pas adaptés à l'ensemble des indications. La
présentation et le dosage appropriés doivent être choisis.
Si des effets indésirables se manifestent lors du traitement par IntronA, quelle qu'en soit l'indication,
modifier la dose ou interrompre temporairement le traitement jusqu'à ce que les effets indésirables
diminuent. Si malgré un ajustement adéquat de la dose, une mauvaise tolérance continue à se
manifester ou se répète, ou si la maladie progresse, interrompre le traitement par IntronA. Suivant
l'avis du médecin, le patient pourra s'administrer lui-même la dose de traitement d'entretien par voie
sous-cutanée.
La dose administrée doit être réduite de 50 % en cas de survenue de troubles hématologiques
(globules blancs < 1 500/mm3, granulocytes < 1 000/mm3, plaquettes < 100 000/mm3). Le traitement
doit être interrompu en cas de leucopénie sévère (< 1 200/mm3), de neutropénie sévère (< 750/mm3)
ou de thrombocytopénie sévère (< 70 000/mm3).
Chez tous les patients, si aucune amélioration des taux d'ADN-VHB sérique n'est observée
après 3 à 4 mois de traitement (à la dose maximale tolérée), interrompre le traitement avec IntronA.
Hépatite C chronique
Adultes
IntronA est administré par voie sous-cutanée à la dose de 3 millions d'UI trois fois par semaine (tous
les 2 jours) chez les patients adultes, que ce soit en monothérapie ou en association avec la ribavirine.
Enfants âgés de 3 ans et plus et adolescents
IntronA 3 MUI/m2 est administré par voie sous-cutanée 3 fois par semaine (tous les 2 jours) en
association avec la ribavirine sous forme de gélules ou de solution buvable administrée
quotidiennement par voie orale en deux prises (matin et soir) au moment des repas.
(Se reporter au RCP de la ribavirine en gélule pour la dose de ribavirine en gélules et aux
recommandations en matière de modification de dose pour le traitement combiné. Pour les enfants de
moins de 47 kg ou qui ne peuvent pas avaler de gélules, se reporter au RCP de la ribavirine en
solution buvable.)
Patients rechuteurs (adultes)
IntronA est donné en association avec la ribavirine. Sur la base des résultats des essais cliniques, pour
lesquels des données sont disponibles pour 6 mois de traitement, il est recommandé que les patients
soient traités avec IntronA en association avec la ribavirine pendant 6 mois.
Patients naïfs (adultes)
L'efficacité d'IntronA est renforcée lorsqu'il est administré en association avec la ribavirine. IntronA
doit être donné seul principalement en cas d'intolérance ou de contre-indication à la ribavirine.
- IntronA en association avec la ribavirine
Sur la base des résultats des essais cliniques, pour lesquels des données sont disponibles pour 12 mois
de traitement, il est recommandé que les patients soient traités avec IntronA en association avec la
ribavirine pendant au moins 6 mois.
Le traitement doit être poursuivi pour une autre période de 6 mois (soit un total de 12 mois) chez les
patients qui présentent un ARN-VHC négatif à 6 mois, et avec un génotype viral de type 1 (déterminé
sur un échantillon avant traitement) et une charge virale élevée avant traitement.
D'autres facteurs de mauvais pronostic (âge > 40 ans, sexe masculin, fibrose septale) doivent être pris
en compte en vue de prolonger le traitement jusqu'à 12 mois.
Au cours des essais cliniques, les patients qui n'avaient pas eu une réponse virologique après 6 mois
de traitement (ARN-VHC en-dessous de la limite inférieure de détection) ne sont pas devenus des
répondeurs avec une réponse virologique prolongée (ARN-VHC en-dessous de la limite inférieure de
détection six mois après l'arrêt du traitement).
- IntronA seul
La durée optimale de traitement avec IntronA seul n'est pas encore complètement établie, mais un
traitement compris entre 12 et 18 mois est recommandé.
Patients naïfs (enfants et adolescents)
La sécurité et l'efficacité d'IntronA en association avec la ribavirine a été étudiée chez les enfants et
adolescents non préalablement traités pour leur hépatite C chronique.
Durée de traitement chez les enfants et les adolescents
Génotype 1 : La durée recommandée de traitement est de 1 an. Les patients qui n'ont pas eu de
réponse virologique à la 12ème semaine de traitement ont peu de chance de devenir des
répondeurs avec une réponse virologique prolongée (valeur prédictive négative 96 %). Il est
donc recommandé d'interrompre le traitement des enfants et des adolescents recevant
l'association IntronA/ribavirine si la diminution de l'ARN-VHC à la 12ème semaine est < 2 log10
par rapport à la valeur d'avant traitement ou si l'ARN-VHC est détectable à la 24ème semaine de
traitement.
Génotype 2/3 : La durée recommandée de traitement est de 24 semaines.
Leucémie à tricholeucocytes
La dose recommandée est de 2 millions d'UI/m² administrée par voie sous-cutanée trois fois par
semaine (tous les 2 jours) chez les patients splénectomisés ou non. Chez la majorité des patients
atteints de leucémie à tricholeucocytes, la normalisation d'un ou de plusieurs paramètres
hématologiques survient au cours du premier ou deuxième mois de traitement avec IntronA.
L'amélioration des 3 paramètres hématologiques (nombre de granulocytes, de plaquettes et taux
d'hémoglobine) peut requérir une période de six mois ou plus. Ce schéma thérapeutique doit être
maintenu à moins que la maladie ne progresse rapidement ou qu'une intolérance sévère ne se
manifeste.
Leucémie myéloïde chronique
La dose recommandée d'IntronA est de 4 à 5 millions d'UI/m² administrée quotidiennement par voie
sous-cutanée. Certains patients ont retiré un bénéfice d'un traitement avec IntronA 5 millions d'UI/m²
administré quotidiennement par voie sous-cutanée en association avec la cytarabine (Ara-C) 20 mg/m²
administrée quotidiennement par voie sous-cutanée 10 jours par mois (jusqu'à une dose maximale
quotidienne de 40 mg). Lorsque le nombre de globules blancs est contrôlé, administrer la dose
maximale tolérée d'IntronA (4 à 5 millions d'UI/m² quotidiennement) afin de maintenir une rémission
hématologique.
Le traitement avec IntronA doit être interrompu après 8 à 12 semaines de traitement si une rémission
hématologique partielle ou une cytoréduction cliniquement significative n'a pas au moins été obtenue.
Myélome multiple
Traitement d'entretien
Les patients se trouvant en phase de plateau (réduction supérieure à 50 % des protéines du myélome)
après la chimiothérapie initiale d'induction peuvent être traités par interféron alfa-2b en
monothérapie, par voie sous-cutanée, à une dose de 3 millions d'UI/m² trois fois par semaine (tous
les 2 jours).
Lymphomes folliculaires
Associé à la chimiothérapie, l'interféron alfa-2b peut être administré par voie sous-cutanée à une dose
de 5 millions d'UI trois fois par semaine (tous les 2 jours) pendant 18 mois. Une chimiothérapie de
type CHOP est recommandée, l'expérience clinique est cependant limitée au CHVP (association du
cyclophosphamide, de la doxorubicine, du téniposide et de la prednisolone).
Mélanome malin
En traitement d'induction, l'interféron alfa-2b est administré par voie intraveineuse à la dose
de 20 millions d'UI/m2 par jour pendant cinq jours par semaine sur une période de 4 semaines ; la
dose calculée d'interféron alfa-2b est ajoutée dans une solution injectable de chlorure de sodium
à 9 mg/mL (0,9 %) et administrée en perfusion de 20 minutes (voir rubrique 6.6). En traitement
d'entretien, la dose recommandée est de 10 millions d'UI/m2 administrée par voie sous-cutanée,
trois jours par semaine (tous les deux jours) pendant 48 semaines.
En cas d'apparition d'effets indésirables sévères pendant le traitement par interféron alfa-2b,
particulièrement si les granulocytes diminuent à un taux inférieur à 500/mm3 ou si les alanine
aminotransférases/aspartate aminotransférases (ALAT/ASAT) dépassent le seuil de 5 fois la limite
supérieure de la normale, interrompre temporairement le traitement jusqu'à la disparition de l'effet
indésirable. Le traitement par interféron alfa-2b doit être repris à 50 % de la dose antérieure. Si
l'intolérance persiste après l'ajustement des doses ou si les granulocytes diminuent à un taux inférieur
à 250/mm3 ou si les ALAT/ASAT dépassent 10 fois la limite supérieure de la normale, interrompre le
traitement par interféron alfa-2b.
Bien que la dose optimale (minimale) pour obtenir un bénéfice clinique maximal ne soit pas encore
connue, les patients doivent être traités à la dose recommandée, en réduisant les doses en fonction de
la tolérance comme décrit ci-dessus.
IntronA peut être administré en utilisant des seringues à usage unique en verre ou en plastique.
4.3 Contre-indications
-
Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
-
Antécédents d'affection cardiaque sévère préexistante, ex : insuffisance cardiaque congestive
non contrôlée, infarctus du myocarde récent, troubles du rythme sévères.
-
Insuffisance rénale ou hépatique sévère, y compris les troubles causés par des métastases.
-
Epilepsie et/ou atteinte des fonctions du système nerveux central (SNC) (voir rubrique 4.4).
-
Hépatite chronique avec cirrhose hépatique décompensée.
-
Hépatite chronique chez des patients en cours de traitement ou ayant été traités récemment par
des agents immunosuppresseurs, à l'exception d'une corticothérapie de courte durée.
-
Hépatite auto-immune ; ou antécédents de maladie auto-immune ; patients transplantés
immunodéprimés.
-
Troubles thyroïdiens préexistants sauf s'ils sont contrôlés par des traitements conventionnels.
-
Association d'IntronA avec la telbivudine.
Enfants et adolescents
-
Présence ou antécédents de troubles psychiatriques sévères, particulièrement dépression sévère,
idées suicidaires ou tentative de suicide.
Traitement combiné avec la ribavirine
Se reporter également au RCP de la ribavirine si IntronA est administré en association avec la
ribavirine chez les patients atteints d'hépatite C chronique.
Système nerveux central (SNC) et troubles psychiatriques
Des effets sévères sur le SNC, principalement dépression, idées suicidaires et tentative de suicide ont
été observés chez certains patients traités par IntronA, pendant le traitement mais également après
l'arrêt, et dans ce cas principalement pendant les 6 mois ayant suivi l'arrêt. Des idées suicidaires ou
tentatives de suicide survenant au cours du traitement par IntronA en association avec la ribavirine et
lors du suivi de 6 mois après traitement ont été rapportées plus fréquemment chez les enfants et
adolescents que chez les adultes (2,4 % versus 1 %). Comme chez les adultes, les enfants et
adolescents ont présenté d'autres effets indésirables d'ordre psychiatrique, tels que dépression,
instabilité émotionnelle et somnolence. D'autres effets sur le SNC comprenant comportement agressif
(parfois dirigé contre autrui comme des idées d'homicide), troubles bipolaires, manie, confusion et
autres altérations de l'état mental ont été observés avec l'interféron alpha. L'apparition de tout signe
ou symptôme de troubles psychiatriques doit être attentivement surveillée chez les patients. Si de tels
symptômes apparaissent, le médecin prescripteur doit garder à l'esprit la sévérité potentielle de ces
effets indésirables et doit évaluer la nécessité d'une prise en charge thérapeutique appropriée. Si les
symptômes psychiatriques persistent ou s'aggravent, ou si des idées suicidaires ou d'homicide sont
identifiées, il est recommandé d'interrompre le traitement par IntronA, et de suivre le patient, avec
une prise en charge psychiatrique appropriée.
Patients présentant ou ayant des antécédents de troubles psychiatriques sévères :
Si le traitement par interféron alfa-2b est jugé nécessaire chez des patients adultes présentant ou ayant
des antécédents de troubles psychiatriques sévères, il ne doit être initié qu'après s'être assuré d'un
diagnostic individualisé approprié et de l'existence d'un suivi thérapeutique de l'état psychiatrique.
-
L'utilisation de l'interféron alfa-2b chez les enfants et adolescents présentant ou ayant des
antécédents de troubles psychiatriques sévères est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Patients utilisant des substances ou ayant un usage abusif de substances :
Les patients infectés par le VHC ayant une dépendance à certaines substances (alcool, cannabis, etc)
ont un risque accru de développer des troubles psychiatriques ou d'aggraver des troubles
psychiatriques préexistants lorsqu'ils sont traités par interféron alpha. Si un traitement par interféron
alpha s'avère nécessaire chez ces patients, la présence de co-morbidités psychiatriques et l'usage
potentiel d'autres substances doivent être attentivement évalués et pris en charge de façon adéquate
avant d'initier le traitement. Si nécessaire, une approche multidisciplinaire incluant une personne
spécialisée dans la prise en charge des troubles psychiatriques ou un spécialiste de la dépendance doit
être envisagée pour évaluer, traiter et suivre le patient. Les patients doivent être étroitement suivis au
cours du traitement et même après son arrêt. Une prise en charge précoce est recommandée en cas de
réapparition ou de développement de troubles psychiatriques et d'usage de substance.
Enfants et adolescents : Croissance et développement (hépatite C chronique)
Chez des patients âgés de 3 à 17 ans ayant reçu jusqu'à 48 semaines de traitement combiné par
interféron (pégylé ou non)/ribavirine, la perte de poids et l'inhibition de la croissance étaient
fréquents (voir rubriques 4.8 et 5.1). Les données à plus long terme disponibles chez les enfants ayant
reçu le traitement combiné par interféron non pégylé/ribavirine ont montré également un retard
substantiel de croissance (diminution > 15 percentiles du percentile de la taille par rapport à la valeur
de base) chez 21 % des enfants (n=20) bien que le traitement ait été arrêté depuis plus de 5 ans. La
taille adulte définitive était disponible pour 14 de ces enfants et a montré que 12 d'entre-eux
continuaient à présenter une diminution du percentile de la taille > 15 percentiles, 10 à 12 ans après la
fin du traitement.
Evaluation au cas par cas du rapport bénéfices/risques chez l'enfant
Le bénéfice attendu du traitement doit être attentivement évalué au regard des données de sécurité
issues des essais cliniques réalisées chez les enfants et les adolescents (voir rubriques 4.8 et 5.1).
-
Il est important de garder à l'esprit que le traitement combiné a provoqué des inhibitions de la
croissance qui ont conduit à une réduction de la taille adulte définitive chez certains patients.
Ce risque doit être évalué au regard des caractéristiques de la maladie de l'enfant, telles que les
signes de progression de la maladie (notamment la fibrose), des co-morbidités qui pourraient
affecter négativement la progression de la maladie (comme la co-infection par le VIH) ainsi
que des facteurs pronostiques de réponse (génotype du VHC et charge virale).
Dans la mesure du possible, l'enfant doit être traité après le pic de croissance pubertaire afin de
réduire le risque d'inhibition de la croissance. Il n'y a pas de données concernant les effets à long
terme sur la maturation sexuelle.
Réactions d'hypersensibilité
Des réactions aiguës d'hypersensibilité (tels urticaire, angio-oedème, bronchoconstriction,
anaphylaxie) à l'interféron alfa-2b ont été rarement observées lors d'un traitement avec IntronA. Si
une telle réaction survient, interrompre le traitement et instaurer un traitement approprié. Des rashs
transitoires ne nécessitent pas l'interruption du traitement.
Expériences d'effets indésirables comprenant un allongement des tests de la coagulation et des
anomalies hépatiques
Des effets indésirables modérés à sévères peuvent imposer une modification du schéma de dose du
patient ou, dans certains cas, l'interruption du traitement par IntronA. IntronA augmente le risque de
décompensation hépatique et de décès chez les patients présentant une cirrhose.
Il faut interrompre le traitement par IntronA chez les patients atteints d'hépatite chronique qui
développent un allongement des tests de la coagulation, ce qui pourrait indiquer une décompensation
hépatique.
Tout patient développant des anomalies de la fonction hépatique lors d'un traitement par IntronA doit
être suivi attentivement et le traitement doit être arrêté si les signes et les symptômes progressent.
Les enzymes hépatiques et la fonction hépatique doivent être étroitement surveillées chez les patients
cirrhotiques.
Hypotension
Une hypotension artérielle peut survenir pendant le traitement par IntronA ou jusqu'à deux jours
après son arrêt et peut requérir un traitement symptomatique.
Besoin d'une hydratation adéquate
Une hydratation adéquate doit être maintenue chez les patients traités par IntronA étant donné qu'une
hypotension liée à une déplétion hydrique a été observée chez certains patients. Une réhydratation de
compensation peut s'avérer nécessaire.
Fièvre
Bien que la fièvre puisse être associée au syndrome pseudo-grippal rapporté communément lors d'un
traitement par interféron, les autres causes de fièvres persistantes doivent être écartées.
Patients atteints d'une affection médicale débilitante
IntronA doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'une affection médicale débilitante,
tels que ceux ayant des antécédents de maladies pulmonaires (ex : pathologie pulmonaire chronique
obstructive), ou un diabète mal équilibré avec risque d'acidocétose. Des précautions doivent
également être observées chez les patients présentant des troubles de la coagulation (ex :
thrombophlébite, embolie pulmonaire) ou une insuffisance médullaire sévère.
Affections pulmonaires
Des infiltrats pulmonaires, des pneumopathies inflammatoires et des pneumonies, pouvant
occasionnellement être fatals, ont été rarement observés chez des patients traités par interféron alpha,
y compris ceux traités par IntronA. L'étiologie n'a pas été déterminée. Ces symptômes ont été
rapportés plus fréquemment lorsque le shosaikoto, une plante médicinale chinoise, est administré en
même temps que l'interféron alpha (voir rubrique 4.5). Tout patient développant une fièvre, une toux,
une dyspnée ou tout autre symptôme respiratoire, doit subir une radiographie pulmonaire. Si la
Effets indésirables oculaires
Des effets indésirables oculaires (voir rubrique 4.8) comprenant des hémorragies rétiniennes, des
nodules cotonneux, un décollement séreux de la rétine, et des occlusions de l'artère ou de la veine
rétinienne ont été rarement rapportés après traitement par les interférons alpha. Tous les patients doivent
faire l'objet d'un examen ophtalmologique avant le traitement. Tout patient se plaignant de troubles de
l'acuité visuelle ou du champ visuel, ou se plaignant d'autres symptômes ophtalmologiques lors du
traitement par IntronA, doit rapidement faire l'objet d'un examen ophtalmologique complet. Des
examens ophtalmologiques périodiques pendant le traitement par IntronA sont recommandés,
particulièrement chez les patients ayant des pathologies pouvant être associées à des rétinopathies telles
que le diabète ou l'hypertension. Un arrêt du traitement par IntronA doit être envisagé chez les patients
développant des troubles ophtalmologiques nouveaux ou lors d'aggravation de troubles préexistants.
Confusion, coma et encéphalopathie
Des états plus significatifs de confusion et de coma, comprenant des cas d'encéphalopathie, ont été
observés chez certains patients, généralement âgés, traités à des doses élevées. Bien que ces effets
soient généralement réversibles, chez certains patients il a fallu jusqu'à trois semaines pour arriver à
un rétablissement complet. Des crises d'épilepsie sont survenues très rarement avec de fortes doses
d'IntronA.
Patients avec antécédents d'anomalies de la fonction cardiaque
Les patients adultes ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, d'infarctus du
myocarde et/ou ayant souffert ou souffrant de troubles du rythme cardiaque, et recevant un traitement
par IntronA doivent être étroitement surveillés. Il est recommandé que ces patients ayant des
antécédents de troubles cardiaques et/ou étant à un stade cancéreux avancé aient des
électrocardiogrammes avant et pendant le traitement. Les arythmies cardiaques (principalement
supraventriculaires) répondent habituellement bien au traitement conventionnel mais peuvent
nécessiter l'interruption du traitement par IntronA. Il n'y a pas de données chez les enfants et
adolescents ayant des antécédents de maladie cardiaque.
Hypertriglycéridémie
Des hypertriglycéridémies et des aggravations de celles-ci, parfois sévères, ont été observées. Une
surveillance du taux de lipides est donc recommandée.
Patients avec psoriasis et sarcoïdose
En raison de la survenue de cas d'exacerbation de psoriasis et de sarcoïdose préexistants sous
interféron alpha, IntronA ne doit être utilisé chez les patients atteints de psoriasis ou de sarcoïdose
que si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru.
Rejet de greffe de rein et de foie
Des données préliminaires indiquent que le traitement par interféron alfa peut être associé à une
augmentation du taux de rejet de greffe de rein. Le rejet de greffe de foie a également été rapporté.
Auto-anticorps et maladies auto-immunes
Le développement d'auto-anticorps et de maladies auto-immunes a été rapporté pendant le traitement
avec les interférons alpha. Le risque peut être augmenté chez les patients prédisposés au
développement de maladies auto-immunes. Les patients présentant des signes ou symptômes
évocateurs d'une maladie auto-immune doivent être évalués avec attention et le rapport bénéfice-
risque de poursuivre le traitement par interféron doit être reconsidéré (voir aussi rubrique 4.4
Hépatite C chronique, Monothérapie (d'anomalies thyroïdiennes) et rubrique 4.8).
Chimiothérapie associée
L'administration d'IntronA en association avec d'autres agents de chimiothérapie (ex : Ara-C,
cyclophosphamide, doxorubicine, téniposide) peut entraîner une augmentation du risque de toxicité
associé au traitement (en intensité et en durée), pouvant mettre en jeu le pronostic vital ou conduire au
décès. Les effets indésirables pouvant mettre en jeu le pronostic vital ou conduire au décès les plus
fréquemment rapportés sont mucite, diarrhée, neutropénie, insuffisance rénale, trouble électrolytique.
En raison du risque de potentialisation de toxicité, un ajustement précis des doses d'IntronA et des
agents chimiothérapeutiques associés est nécessaire (voir rubrique 4.5). Lorsqu'IntronA est utilisé
avec l'hydroxyurée, la fréquence et la sévérité des vascularites cutanées peuvent être augmentées.
Hépatite C chronique
Traitement combiné avec la ribavirine
Se reporter également au RCP de la ribavirine si IntronA est administré en association avec la
ribavirine chez les patients atteints d'hépatite C chronique.
Tous les patients ayant participé aux études réalisées dans l'hépatite C chronique ont eu une biopsie
du foie avant l'inclusion, mais dans certains cas (ex : patients de génotype 2 et 3), le traitement peut
être envisagé sans confirmation histologique. Avant d'initier le traitement, les recommandations
actuelles relatives à la prise en charge de l'hépatite C chronique devront être consultées pour savoir si
une biopsie est nécessaire.
Monothérapie
Il a été observé, peu fréquemment, chez des patients adultes traités par IntronA pour une hépatite C
chronique, le développement d'anomalies thyroïdiennes à type d'hypo- ou d'hyperthyroïdie. Lors des
essais cliniques avec administration d'IntronA, au total 2,8 % des patients ont développé des
anomalies thyroïdiennes. Ces anomalies ont pu être contrôlées par les traitements conventionnels
utilisés lors d'une dysthyroïdie. Le mécanisme d'action par lequel IntronA peut modifier la fonction
thyroïdienne est inconnu. Avant d'entamer un traitement par IntronA pour une hépatite C chronique,
effectuer un dosage de la thyréostimuline (TSH). Toute anomalie thyroïdienne détectée à ce moment
doit être traitée par un traitement conventionnel. Le traitement par IntronA ne sera instauré que si le
taux de TSH peut être maintenu à des valeurs normales par ce traitement. Lors d'un traitement par
IntronA, dans le cas où un patient développerait des symptômes évocateurs d'une dysthyroïdie,
déterminer les taux de TSH. En présence d'un dysfonctionnement thyroïdien, le traitement par
IntronA peut être poursuivi si les taux de TSH peuvent être médicalement maintenus dans la normale.
Les dysthyroïdies apparues en cours de traitement par IntronA n'ont pas été réversibles à l'arrêt du
traitement (voir également Suivi complémentaire spécifique de la thyroïde chez l'enfant et
l'adolescent).
Suivi complémentaire spécifique de la thyroïde chez l'enfant et l'adolescent
Approximativement 12 % des enfants traités par le traitement combiné interféron alfa-2b et ribavirine
ont présenté un taux de thyréostimuline (thyroïd stimulating hormone TSH) élevé. Une diminution
transitoire en-dessous de la limite normale inférieure a été observée chez 4 % des enfants. Avant
l'initiation du traitement par IntronA, les taux de TSH doivent être évalués et toute anomalie de la
fonction thyroïdienne détectée à ce moment doit être traitée par un traitement conventionnel. Le
traitement par IntronA peut être instauré si les taux de TSH peuvent être maintenus dans les valeurs
normales par ce traitement. Des dysthyroïdies ont été observées en cours de traitement par interféron
alfa-2b et ribavirine. Si des anomalies de la fonction thyroïdienne sont détectées, la fonction
thyroïdienne du patient doit être évaluée et traitée de façon cliniquement appropriée. Les enfants et les
adolescents doivent être suivis tous les 3 mois afin de rechercher tout dysfonctionnement thyroïdien
(ex : TSH).
Co-infection VHC/VHB
Des cas de réactivation de l'hépatite B (dont certains avec des conséquences sévères) ont été rapportés
chez des patients co-infectés par les virus de l'hépatite B et C et traités par interféron. La fréquence
d'une telle réactivation apparaît comme étant faible.
Un dépistage de l'hépatite B doit être réalisé chez tous les patients avant l'initiation du traitement de
l'hépatite C par interféron ; les patients co-infectés par les virus de l'hépatite B et C doivent être
ensuite surveillés et pris en charge conformément aux recommandations cliniques en vigueur.
Affections dentaires et parodontales
Des affections dentaires et parodontales, qui peuvent entraîner un déchaussement dentaire, ont été
rapportées chez des patients recevant un traitement par IntronA en association avec la ribavirine. De
plus, lors d'un traitement à long terme par IntronA en association avec la ribavirine, une sécheresse
buccale pourrait avoir un effet néfaste sur la dentition et la muqueuse buccale. Les patients doivent se
brosser soigneusement les dents deux fois par jour et avoir des consultations dentaires régulières. De
plus, certains patients peuvent présenter des vomissements. Dans ce cas, il doit leur être conseillé de
se rincer soigneusement la bouche après.
Tests de laboratoire
Des tests hématologiques et biochimiques standards sanguins (numération formule sanguine,
plaquettes, électrolytes, enzymes hépatiques, protéines sériques, bilirubine sérique et créatinine
sérique) doivent être réalisés chez tous les patients avant et périodiquement durant tout traitement
systémique par IntronA.
Durant le traitement pour hépatite chronique B ou C, la périodicité recommandée des tests est la
suivante : semaines 1, 2, 4, 8, 12 et 16 puis tous les deux mois jusqu'à la fin du traitement. Si lors du
traitement par IntronA, une élévation du taux d'ALAT dépasse ou est égale à 2 fois sa valeur normale,
le traitement par IntronA pourra être poursuivi à moins que les signes et symptômes d'une
insuffisance hépatique ne soient observés. Lors d'une élévation du taux d'ALAT, les tests hépatiques
suivants doivent être effectués à deux semaines d'intervalle : ALAT, taux de prothrombine,
phosphatases alcalines, albumine et bilirubine.
Chez les patients traités pour un mélanome malin, les tests de la fonction hépatique et la numération
formule sanguine (NFS) doivent être effectués une fois par semaine pendant la phase d'induction du
traitement et mensuellement pendant la phase de maintenance du traitement.
Effet sur la fertilité
L'interféron peut perturber la fertilité (voir rubriques 4.6 et 5.3).
Information importante sur certains excipients d'IntronA
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par 0,5 mL, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
Traçabilité
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
Les narcotiques, hypnotiques et sédatifs doivent être administrés avec précaution lorsqu'ils sont
utilisés de façon concomitante avec IntronA.
Les interactions entre IntronA et les autres médicaments n'ont pas été complètement évaluées. Des
précautions doivent être prises lors de l'administration d'IntronA en association avec d'autres agents
potentiellement myélosuppresseurs.
Les interférons peuvent affecter le métabolisme oxydatif. Il faut envisager cet effet lors d'un
traitement concomitant avec des médicaments métabolisés par cette voie, tels les dérivés des
xanthines théophylline ou aminophylline. Lors d'un traitement concomitant avec des dérivés des
xanthines, les taux sériques de théophylline doivent être contrôlés et la dose adaptée si nécessaire.
Des infiltrats pulmonaires, des pneumopathies inflammatoires et des pneumonies, pouvant
occasionnellement être fatals, ont été rarement observés chez des patients traités par interféron alpha,
y compris ceux traités par IntronA. L'étiologie n'a pas été déterminée. Ces symptômes ont été
rapportés plus fréquemment lorsque le shosaikoto, une plante médicinale chinoise, est administré en
même temps que l'interféron alpha (voir rubrique 4.4).
L'administration d'IntronA en association avec d'autres agents de chimiothérapie (ex : Ara-C,
cyclophosphamide, doxorubicine, téniposide) peut entraîner une augmentation du risque de toxicité
(en intensité et en durée) (voir rubrique 4.4).
Se reporter également au RCP de la ribavirine si IntronA est administré en association avec la
ribavirine chez les patients atteints d'hépatite C chronique.
Un essai clinique évaluant l'association de la telbivudine, 600 mg par jour, avec l'interféron pégylé
alfa-2a, 180 microgrammes une fois par semaine en administration sous-cutanée, montre que cette
association s'accompagne d'une augmentation du risque de survenue de neuropathie périphérique. Le
mécanisme à l'origine de ces évènements n'est pas connu (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5 du RCP de la
telbivudine). De plus, la tolérance et l'efficacité de la telbivudine en association avec les interférons
dans le traitement de l'hépatite B chronique n'ont pas été établies. Par conséquent, l'association
d'IntronA avec la telbivudine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge d'avoir des enfants/contraception chez les hommes et les femmes
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement. Des
concentrations sériques diminuées en estradiol et progestérone ont été rapportées chez des femmes
traitées avec un interféron leucocytaire humain.
IntronA doit être utilisé avec précaution chez les hommes fertiles.
Traitement combiné avec la ribavirine
La ribavirine administrée au cours de la grossesse provoque de sérieuses déficiences sur l'enfant à
naître. Toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d'une grossesse chez les
patientes ou chez les partenaires de patients masculins traités par IntronA en association avec la
ribavirine. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la
durée du traitement et pendant les 4 mois qui suivent son arrêt. Les patients de sexe masculin ou leurs
Grossesse
Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l'interféron alfa-2b
chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la
reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. IntronA ne doit être
administré pendant la grossesse que si le bénéfice attendu pour la mère justifie le risque potentiel pour
le foetus.
Traitement combiné avec la ribavirine
La ribavirine est contre-indiquée chez les patientes enceintes.
Allaitement
On ignore si les composants de ce médicament sont excrétés dans le lait maternel. En raison du risque
potentiel d'effets indésirables chez le nourrisson, l'allaitement doit être interrompu avant l'initiation
du traitement.
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les patients doivent être avertis qu'ils peuvent présenter fatigue, somnolence, ou confusion pendant le
traitement par IntronA, et par conséquent il est recommandé qu'ils évitent de conduire ou d'utiliser
des machines.
4.8 Effets indésirables
Se reporter au RCP de la ribavirine pour les effets indésirables propres à la ribavirine si IntronA est
administré en association avec la ribavirine chez les patients atteints d'hépatite C chronique.
Lors des essais cliniques conduits dans de nombreuses indications et sur un intervalle de doses très
large (de 6 MUI/m²/semaine pour la leucémie à tricholeucocytes à 100 MUI/m²/semaine pour le
mélanome), les effets indésirables les plus couramment rapportés étaient la fièvre, la fatigue, les
céphalées et les myalgies. La fièvre et la fatigue étaient fréquemment réversibles dans les 72 heures
suivant l'interruption ou l'arrêt du traitement.
Adultes
Dans les essais cliniques conduits dans la population atteinte d'hépatite C, les patients étaient traités
par IntronA seul ou en association avec la ribavirine pendant un an. Tous les patients dans ces essais
recevaient 3 MUI d'IntronA trois fois par semaine. La fréquence des effets indésirables (liés au
traitement) rapportés au cours des essais cliniques réalisés chez le patient naïf traité pendant un an est
présentée dans le
Tableau 1. La sévérité était généralement faible à modérée. Les effets indésirables
décrits dans le
Tableau 1 sont basés sur l'expérience issue des essais cliniques et sur l'expérience
post-commercialisation. Au sein des classes de systèmes d'organes, les effets indésirables sont listés
par type de fréquence en définissant les catégories suivantes : très fréquent ( 1/10) ; fréquent
( 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000 à < 1/100) ; rare ( 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare
(< 1/10 000) ; fréquence indéterminée. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables
sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
d'IntronA seul ou en association avec la ribavirine
Classe de systèmes d'organes
Effets indésirables
Infections et infestations
Très fréquent :
Pharyngite*, infection virale*
Fréquent :
Bronchite, sinusite, herpes simplex (résistance), rhinite
Peu fréquent :
Infection bactérienne
Rare :
Pneumonie§, sepsis
Fréquence indéterminée :
Réactivation de l'hépatite B chez les patients co-infectés
VHC/VHB
Affections hématologiques et du
système lymphatique
Très fréquent :
Leucopénie
Fréquent :
Thrombocytopénie, lymphadénopathie, lymphopénie
Très rare :
Aplasie médullaire
Fréquence indéterminée :
Erythroblastopénie, purpura thrombopénique idiopathique,
purpura thrombocytopénique thrombotique
Affections du système immunitaire§
Très rare :
Sarcoïdose, exacerbation de sarcoïdose
Fréquence indéterminée :
Lupus érythémateux disséminé, vascularite, polyarthrite
rhumatoïde (nouvelle ou aggravée), syndrome de
Vogt-Koyanagi-Harada§, réactions d'hypersensibilité aiguë
incluant urticaire, angio-oedème, bronchoconstriction,
anaphylaxie§
Affections endocriniennes
Fréquent :
Hypothyroïdie§, hyperthyroïdie§
Très rare :
Diabète, aggravation du diabète
Troubles du métabolisme et de la
nutrition
Très fréquent :
Anorexie
Fréquent :
Hypocalcémie, déshydratation, hyperuricémie, soif
Très rare :
Hyperglycémie, hypertriglycéridémie§, augmentation de
l'appétit
Affections psychiatriques§
Très fréquent :
Dépression, insomnie, anxiété, instabilité émotionnelle*,
agitation, nervosité
Fréquent :
Confusion, trouble du sommeil, baisse de la libido
Rare :
Idées suicidaires
Très rare :
Suicide, tentatives de suicide, comportement agressif
(parfois dirigé contre autrui), psychoses dont hallucinations
Fréquence indéterminée :
Idéation d'homicide, altération de l'état mental§, manie,
troubles bipolaires
Affections du système nerveux§
Très fréquent :
Etourdissement, céphalée, concentration altérée, sécheresse
buccale
Fréquent :
Tremblements, paresthésie, hypoesthésie, migraine,
bouffées vasomotrices, somnolence, perversion du goût
Peu fréquent :
Neuropathie périphérique
Très rare :
Hémorragie vasculaire cérébrale, ischémie vasculaire
cérébrale, convulsions, conscience altérée, encéphalopathie
Fréquence indéterminée :
Mononeuropathies, coma§
Vision trouble
Fréquent :
Conjonctivite, vision anormale, troubles des glandes
lacrymales, douleur oculaire
Rare :
Hémorragies rétiniennes§, rétinopathies (incluant oedème
maculaire), occlusions de l'artère ou de la veine rétinienne§,
névrite optique, oedème de la papille, perte d'acuité visuelle
ou de champ visuel, nodules cotonneux§
Fréquence indéterminée :
Décollement séreux de la rétine
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent :
Vertige, acouphène
Très rare :
Perte de l'audition, trouble de l'audition
Affections cardiaques
Fréquent :
Palpitation, tachycardie
Peu fréquent :
Péricardite
Rare :
Cardiomyopathie
Très rare :
Infarctus du myocarde, ischémie cardiaque
Fréquence indéterminée :
Insuffisance cardiaque congestive, épanchement
péricardique, arythmie
Affections vasculaires
Fréquent :
Hypertension
Très rare :
Ischémie périphérique, hypotension§
Affections respiratoires, thoraciques et
médiastinales
Très fréquent :
Dyspnée*, toux*
Fréquent :
Epistaxis, trouble respiratoire, congestion nasale,
rhinorrhée, toux non productive
Très rare :
Infiltrats pulmonaires§, pneumopathie inflammatoire§
Fréquence indéterminée :
Fibrose pulmonaire, hypertension artérielle pulmonaire#
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :
Nausées/vomissement, douleur abdominale, diarrhée,
stomatite, dyspepsie
Fréquent :
Stomatite ulcéreuse, douleur dans la partie supérieure droite
de l'abdomen, glossite, gingivite, constipation, selles molles
Très rare :
Pancréatite, colite ischémique, colite ulcéreuse, saignement
des gencives
Fréquence indéterminée :
Affection parodontale NAS, affection dentaire NAS§,
pigmentation de la langue
Affections hépatobiliaires
Fréquent :
Hépatomégalie
Très rare :
Hépatotoxicité (même fatale)
Affections de la peau et du tissu
sous-cutané
Très fréquent :
Alopécie, prurit*, peau sèche*, rash*, sudation augmentée
Fréquent :
Psoriasis (nouveau ou aggravé)§, rash maculo-papulaire,
rash érythémateux, eczéma, érythème, affections cutanées
Très rare :
Syndrome de Stevens Johnson, nécrolyse épidermique
toxique, érythème multiforme
Affections musculo-squelettiques et
systémiques
Très fréquent :
Myalgie, arthralgie, douleur musculo-squelettique
Fréquent :
Arthrite
Très rare :
Rhabdomyolyse, myosite, crampes dans les jambes, douleur
dorsale
Mictions fréquentes
Très rare :
Trouble de la fonction rénale, insuffisance rénale, syndrome
néphrotique
Affections des organes de reproduction
et du sein
Fréquent :
Aménorrhée, douleur mammaire, dysménorrhée,
ménorragie, trouble menstruel, trouble vaginal
Troubles généraux et anomalies au site
d'administration
Très fréquent :
Inflammation au point d'injection, réaction au point
d'injection*, fatigue, frissons, fièvre§, symptômes
pseudo-grippaux§, asthénie, irritabilité, douleur thoracique,
malaise
Fréquent :
Douleur au site d'injection
Très rare :
Nécrose au site d'injection, oedème de la face
Investigations
Très fréquent :
Perte de poids
* Ces évènements ont été fréquents uniquement avec IntronA seul
§ Voir rubrique 4.4
# Effet de classe des produits à base d'interféron, voir ci-dessous Hypertension artérielle pulmonaire
Ces effets indésirables ont également été rapportés avec IntronA seul.
Les effets indésirables observés dans l'hépatite C sont représentatifs des effets rapportés lorsque
IntronA est administré dans d'autres indications, avec certaines augmentations attendues de
l'incidence en fonction de la dose. Par exemple, dans un essai utilisant un traitement adjuvant à forte
dose d'IntronA chez des patients atteints de mélanome, les incidences de la fatigue, de la fièvre, de la
myalgie, de la neutropénie/anémie, de l'anorexie, de la nausée et des vomissements, de la diarrhée,
des frissons, des symptômes pseudo-grippaux, de la dépression, de l'alopécie, de l'altération du goût,
et des étourdissements ont été supérieures à celles des essais dans l'hépatite C. La sévérité augmentait
également avec le traitement à forte dose (Grades 3 et 4 de l'OMS, chez respectivement 66 % et 14 %
des patients) par comparaison avec la sévérité faible à modérée habituellement associée à des doses
plus faibles. Les effets indésirables étaient habituellement résolus par un ajustement de la dose.
Les effets indésirables cardio-vasculaires (CV), notamment l'arythmie, semblent la plupart du temps
être corrélés à une pathologie CV préexistante et à un traitement antérieur par des substances
cardiotoxiques (voir rubrique 4.4). De rares cas de cardiomyopathie, pouvant être réversibles à l'arrêt
du traitement par interféron alfa, ont été rapportés chez des patients exempts d'antécédents cardiaques
(voir rubrique 4.4).
Des cas d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) ont été signalés avec des produits à base
d'interféron alfa, notamment chez des patients présentant des facteurs de risque d'HTAP (tels qu'une
hypertension portale, une infection par le VIH, une cirrhose). Ces événements ont été rapportés avec
des délais divers, en général plusieurs mois après le début du traitement par l'interféron alfa.
Une grande variété de maladies auto-immunes et d'origine immunologique ont été rapportées avec les
interférons alpha comprenant troubles de la thyroïde, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite
rhumatoïde (nouvelle ou aggravée), purpura thrombopénique idiopathique et purpura
thrombocytopénique thrombotique, vascularite, neuropathies y compris mononeuropathies (voir aussi
rubrique 4.4).
Les anomalies biologiques ayant une importance sur le plan clinique, rencontrées surtout aux doses
supérieures à 10 millions d'UI par jour, comprennent une granulocytopénie et une leucopénie ; une
baisse du taux d'hémoglobine et une thrombocytopénie ; une élévation des phosphatases alcalines, de
la LDH, de la créatinine sérique et du taux sanguin d'urée. Des cas de pancytopénie modérée et
Enfants et adolescents
Hépatite C chronique - Traitement combiné avec la ribavirine
Dans les essais cliniques portant sur 118 enfants et adolescents (3 à 16 ans), 6 % ont arrêté leur
traitement du fait de la survenue d'effets indésirables. En général, le profil des effets indésirables
observées sur le nombre limité d'enfants et adolescents étudiés était similaire à celui observé chez les
adultes, bien qu'il existe une préoccupation spécifiquement pédiatrique concernant l'inhibition de la
croissance étant donné qu'une diminution du percentile de la taille (diminution moyenne du percentile
de 9 percentiles) et du percentile du poids (diminution moyenne du percentile de 13 percentiles) ont
été observées au cours du traitement. Au cours de la période de suivi post-traitement de 5 ans, les
enfants avaient une taille moyenne située au 44ème percentile ce qui était inférieur à la médiane de la
population de référence et inférieur à leur taille moyenne initiale (48ème percentile). Vingt (21 %)
des 97 enfants présentaient une diminution du percentile de la taille > 15 percentiles, parmi
lesquels 10 enfants sur les 20 avaient une diminution du percentile de la taille > 30 percentiles entre le
début du traitement et la fin du suivi à long terme (allant jusqu'à 5 ans). La taille adulte définitive
était disponible pour 14 de ces enfants et a montré que 12 d'entre-eux continuaient à présenter une
diminution du percentile de la taille > 15 percentiles, 10 à 12 ans après la fin du traitement. Le
traitement combiné par IntronA et ribavirine, administré pour une durée allant jusqu'à 48 semaines, a
entraîné une inhibition de la croissance qui a conduit à une réduction de la taille adulte définitive chez
certains patients. En particulier, la diminution du percentile moyen de la taille entre l'instauration du
traitement et la fin du suivi à long terme a été la plus importante chez les enfants pré-pubaires (voir
rubrique 4.4).
En outre, des idées suicidaires ou tentatives de suicide ont été rapportées plus fréquemment que chez
les adultes (2,4 % vs 1 %) au cours du traitement et pendant les 6 mois de suivi post-thérapeutique.
Comme chez les adultes, les enfants et adolescents ont eu également d'autres effets indésirables
d'ordre psychiatrique (tels que dépression, instabilité émotionnelle et somnolence) (voir rubrique 4.4).
De plus, des réactions au point d'injection, fièvre, anorexie, vomissements et instabilité émotionnelle
sont survenus plus fréquemment chez les enfants et adolescents que chez les adultes. 30 % des
patients ont nécessité une modification de posologie, le plus souvent du fait de la survenue d'une
anémie ou d'une neutropénie.
Les effets indésirables listées dans le
Tableau 2 sont basées sur l'expérience issue des deux essais
cliniques multicentriques chez l'enfant et l'adolescent. Au sein des classes de systèmes d'organes, les
effets indésirables sont listées par type de fréquence en définissant les catégories suivantes : très
fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100, < 1/10). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets
indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Tableau 2 Effets indésirables très fréquemment et fréquemment rapportés dans les essais cliniques
chez les enfants et les adolescents traités par IntronA en association avec la ribavirine
Classe de systèmes d'organes Effets indésirables
Infections et infestations
Très fréquent :
Infection virale, pharyngite
Fréquent :
Infection fongique, infection bactérienne, infection pulmonaire, otite
moyenne, abcès dentaire, herpes simplex, infection urinaire,
vaginite, gastro-entérite
Tumeurs bénignes, malignes
et non précisées (incl kystes
et polypes)
Fréquent :
Néoplasme (non spécifié)
Anémie, neutropénie
Fréquent :
Thrombocytopénie, lymphadénopathie
Affections endocriniennes
Très fréquent :
Hypothyroïdie§
Fréquent :
Hyperthyroïdie§, virilisme
Troubles du métabolisme et
de la nutrition
Très fréquent :
Anorexie
Fréquent :
Hypertriglycéridémie§, hyperuricémie, augmentation de l'appétit
Affections psychiatriques§
Très fréquent :
Dépression, instabilité émotionnelle, insomnie
Fréquent :
Idées suicidaires, réaction agressive, confusion, troubles du
comportement, agitation, somnambulisme, anxiété, nervosité,
trouble du sommeil, rêves inhabituels, apathie
Affections du système
nerveux§
Très fréquent :
Céphalée, étourdissements
Fréquent :
Hyperkinésie, tremblements, dysphonie, paresthésie, hypoesthésie,
hyperesthésie, concentration altérée, somnolence
Affections oculaires
Fréquent :
Conjonctivite, douleur oculaire, vision anormale, trouble des
glandes lacrymales
Affections vasculaires
Fréquent :
Bouffées vasomotrices, pâleur
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales
Fréquent :
Dyspnée, tachypnée, épistaxis, toux, congestion nasale, irritation
nasale, rhinorrhée, éternuements
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :
Diarrhées, vomissements, nausées, douleur abdominale
Fréquent :
Ulcération de la bouche, stomatite ulcéreuse, stomatite, douleur
dans la partie supérieure droite de l'abdomen, dyspepsie, glossite,
reflux gastro-oesophagien, troubles rectaux, troubles
gastro-intestinaux, constipation, selles molles, douleur dentaire,
troubles dentaires
Affections hépatobiliaires
Fréquent :
Fonction hépatique anormale
Affections de la peau et du
tissu sous-cutané
Très fréquent :
Alopécie, rash
Fréquent :
Réaction de photosensibilité, rash maculo-papulaire, eczéma, acné,
affections cutanées, problème au niveau de l'ongle, décoloration de
la peau, prurit, peau sèche, érythème, contusion, sudation augmentée
Affections musculo-
squelettiques et systémiques
Très fréquent :
Arthralgie, myalgie, douleur musculo-squelettique
Affections du rein et des
voies urinaires
Fréquent :
Enurésie, troubles de la miction, incontinence urinaire
Femme : aménorrhée, ménorragie, trouble menstruel, troubles
vaginaux
Homme : douleur testiculaire
Troubles généraux et
anomalies au site
d'administration
Très fréquent :
Inflammation au point d'injection, réaction au point d'injection,
fatigue, frissons, fièvre§, symptômes pseudo-grippaux§, malaise,
irritabilité
Fréquent :
Douleur thoracique, asthénie, oedème, douleur au point d'injection
Investigations
Très fréquent :
Retard de croissance (diminution de la taille et/ou du poids
rapportée à l'âge)§
Lésions et intoxications
Fréquent :
Lacération cutanée
§ Voir rubrique 4.4
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Aucun cas de surdosage ayant conduit à des manifestations cliniques aiguës n'a été rapporté.
Cependant, comme pour tout composé pharmacologiquement actif, une surveillance étroite du patient
avec un traitement symptomatique et un contrôle fréquent des signes vitaux sont indiqués.
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : interféron alfa-2b, code ATC : L03AB05
IntronA est une forme stérile, stable d'interféron alfa-2b hautement purifié, obtenu par les techniques
de l'ADN recombinant. L'interféron alfa-2b recombinant est une protéine hydrosoluble ayant un
poids moléculaire d'environ 19 300 daltons. Il est obtenu à partir d'un clone d'E. coli qui abrite un
plasmide hybridé par génie génétique renfermant un gène d'interféron alfa-2b humain leucocytaire.
L'activité d'IntronA est exprimée en Unités Internationales (UI), 1 mg de protéine d'interféron alfa-2b
recombinant correspondant à 2,6 x 108 UI. Les Unités Internationales sont déterminées par
comparaison entre l'activité de l'interféron alfa-2b recombinant et celle de la préparation de référence
internationale d'interféron leucocytaire humain établie par l'Organisation Mondiale de la Santé.
Les interférons sont une famille de petites molécules protéiques d'un poids moléculaire
d'environ 15 000 à 21 000 daltons. Ils sont produits et sécrétés par les cellules en réponse à des
infections virales ou à différents inducteurs synthétiques et biologiques. Trois classes majeures
d'interférons ont été identifiées : alpha, bêta et gamma. Ces trois classes principales ne sont pas
elles-mêmes homogènes et peuvent regrouper plusieurs espèces moléculaires différentes d'interféron.
Plus de 14 interférons alpha humains génétiquement différents ont été identifiés. IntronA a été classé
comme interféron alfa-2b recombinant.
Les résultats de plusieurs études suggèrent qu'une fois fixé à la membrane cellulaire, l'interféron
déclenche une séquence complexe de réactions intracellulaires et notamment l'induction de certaines
enzymes. On pense que ce processus est responsable, du moins en partie, des diverses réponses
cellulaires à l'interféron, telles que l'inhibition de la réplication virale dans les cellules infectées par
des virus, la suppression de la prolifération cellulaire et des activités immunomodulatrices comme
l'augmentation de l'activité phagocytaire des macrophages et l'augmentation de la cytotoxicité
spécifique des lymphocytes pour les cellules cibles. Ces activités, dans leur ensemble ou
individuellement, pourraient contribuer aux effets thérapeutiques de l'interféron.
L'interféron alfa-2b recombinant a fait preuve d'effets anti-prolifératifs dans des études utilisant à la
fois des systèmes de cultures cellulaires animales et humaines et des hétérogreffes de tumeurs
humaines chez l'animal. Il a révélé une activité immunomodulatrice significative in vitro.
L'interféron alfa-2b recombinant inhibe également la réplication virale in vitro et in vivo. Bien que le
mode d'action antiviral exact de l'interféron alfa-2b recombinant ne soit pas connu, il semble
modifier le métabolisme de la cellule hôte. Cette action inhibe la réplication virale ou, si celle-ci se
produit, les virions fils sont incapables de quitter la cellule.
Hépatite B chronique
L'expérience clinique actuelle chez des patients qui restent sous interféron alfa-2b pendant 4 à 6 mois
indique que le traitement peut produire une clairance de l'ADN-VHB sérique. Une amélioration de
l'histologie hépatique a été observée. Chez les patients adultes possédant une perte de l'Ag-Hbe et de
l'ADN-VHB, une diminution significative de la morbidité et de la mortalité a été observée.
L'interféron alfa-2b (6 MUI/m² 3 fois par semaine pendant 6 mois) a été donné à des enfants atteints
d'hépatite B chronique active. En raison d'une imperfection méthodologique, l'efficacité n'a pas pu
être démontrée. En outre, les enfants traités avec interféron alfa-2b ont eu une vitesse de croissance
diminuée et certains cas de dépression ont été observés.
Hépatite C chronique chez les patients adultes
Chez les patients adultes recevant de l'interféron en association avec la ribavirine, le taux de réponse
prolongée obtenu est de 47 %. L'association d'interféron pégylé et de ribavirine a montré une
efficacité supérieure (taux de réponse prolongée de 61 % obtenu dans une étude réalisée auprès de
patients naïfs avec une dose de ribavirine > 10,6 mg/kg, p < 0,01).
IntronA seul ou en association avec la ribavirine a été étudié au cours de 4 essais cliniques randomisés
de Phase III chez 2 552 patients naïfs à l'interféron atteints d'une hépatite C chronique. Les essais
comparaient l'efficacité d'IntronA utilisé seul ou en association avec la ribavirine. L'efficacité était
définie par une réponse virologique prolongée 6 mois après la fin du traitement. Les patients éligibles
pour ces essais avaient une hépatite C chronique confirmée par un dosage ARN-VHC positif par la
méthode « polymerase chain reaction » (PCR) (> 100 copies/mL), une biopsie hépatique cohérente
avec un diagnostic histologique d'hépatite chronique sans autre cause d'hépatite chronique, et des
ALAT sériques anormales.
IntronA a été administré à la dose de 3 MUI 3 fois par semaine en monothérapie ou en association
avec la ribavirine. La majorité des patients dans ces essais cliniques a été traitée pendant un an. Tous
les patients ont été suivis pendant une période complémentaire de 6 mois après la fin du traitement
afin d'évaluer le maintien de la réponse virologique. Les taux de réponse virologique prolongée pour
La co-administration d'IntronA avec la ribavirine a multiplié par au moins deux fois l'efficacité
d'IntronA dans le traitement de l'hépatite C chronique chez les patients naïfs. Le génotype du VHC et
la charge virale initiale sont des facteurs de pronostic qui sont connus pour affecter les taux de
réponse. Le taux de réponse augmenté pour l'association IntronA + ribavirine, comparé à IntronA
seul, se maintient parmi tous les sous-groupes. Le bénéfice relatif de l'association
IntronA + ribavirine est particulièrement significatif dans le sous-groupe de patients le plus difficile à
traiter (génotype 1 et charge virale élevée) (
Tableau 3).
Les taux de réponse dans ces essais augmentent avec l'observance. Quel que soit le génotype, les
patients qui ont reçu IntronA en association avec la ribavirine et qui ont reçu 80 % de leur
traitement avaient une réponse prolongée à 6 mois après un an de traitement supérieure à celle des
patients qui avaient pris < 80 % de leur traitement (56 % vs 32 % dans l'essai C/I98-580).
Tableau 3 Taux de réponse virologique prolongée avec IntronA + ribavirine (un an de traitement)
en fonction du génotype et de la charge virale
I
I/R
I/R
Génotype VHC
N = 503
N = 505
N = 505
C95-132/I95-143
C95-132/I95-143
(C/198-580)
Tous les génotypes
16 %
41 %
47 %
Génotype 1
9 %
29 %
33 %
Génotype 1
25 %
33 %
45 %
2 millions de copies/mL
Génotype 1
3 %
27 %
29 %
> 2 millions de copies/mL
Génotype 2/3
31 %
65 %
79 %
I
IntronA (3 MUI 3 fois par semaine)
I/R
IntronA (3 MUI 3 fois par semaine) + ribavirine (1 000/1 200 mg/jour)
Patients co-infectés VHC-VIH
Deux essais cliniques ont été conduits chez des patients co-infectés par le VIH et le VHC.
Globalement, dans ces deux études, le taux de réponse a été plus faible chez les patients qui ont reçu
IntronA en association avec de la ribavirine par rapport à celui chez les patients qui ont reçu
l'interféron alfa-2b pégylé en association avec de la ribavirine. Le
Tableau 4 présente la réponse au
traitement dans ces deux essais cliniques. L'Etude 1 (RIBAVIC ; P01017), étude randomisée,
multicentrique, a inclus 412 patients adultes non préalablement traités avec une hépatite C chronique
et co-infectés par le VIH. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit l'interféron alfa-2b
pégylé (1,5 µg/kg/semaine) en association avec de la ribavirine (800 mg/jour) soit IntronA (3 MUI
trois fois par semaine) en association avec de la ribavirine (800 mg/jour) pendant 48 semaines avec
une période de suivi de 6 mois. L'Etude 2 (P02080), étude randomisée, monocentrique, a inclus
95 patients adultes non préalablement traités avec une hépatite C chronique et co-infectés par le VIH.
Les patients étaient randomisés pour recevoir soit l'interféron alfa-2b pégylé (100 ou 150 µg/semaine,
adapté en fonction du poids) en association avec de la ribavirine (800-1 200 mg/jour, adaptée en
fonction du poids) soit IntronA (3 MUI trois fois par semaine) en association avec de la ribavirine
(800-1 200 mg/jour, adaptée en fonction du poids). La durée du traitement était de 48 semaines avec
Tableau 4
Réponse virologique prolongée en fonction du génotype après un traitement par IntronA en
association avec de la ribavirine versus un traitement par interféron alfa-2b pégylé en association
avec de la ribavirine chez les patients co-infectés VHC-VIH
Etude 11
Etude 22
Interféron
Interféron alfa-2b
alfa-2b pégylé
IntronA
pégylé
IntronA
(1,5 µg/kg/
(3 MUI 3 fois
(100 ou
(3 MUI 3 fois par
semaine)
par semaine) +
150c µg/semaine) +
semaine) +
+ ribavirine
ribavirine
Valeur
ribavirine (800-1
ribavirine (800-1
Valeur
(800 mg)
(800 mg)
pa
200 mg/jour)d
200 mg/jour)d
p b
Tous sujets
27 % (56/205) 20 % (41/205)
0,047
44 % (23/52)
21 % (9/43)
0,017
Génotype 1,
17 % (21/125)
6 % (8/129)
0,006
38 % (12/32)
7 % (2/27)
0,007
4
Génotype 2,
44 % (35/80)
43 % (33/76)
0,88
53 % (10/19)
47 % (7/15)
0,730
3
MUI = million d'unités internationales
a : valeur de p basée sur le test du Chi 2 Cochran-Mantel-Haenszel.
b : valeur de p basée sur le test du Chi 2.
c : sujets < 75 kg recevant 100 µg/semaine d'interféron alfa-2b pégylé et sujets 75 kg recevant 150 µg/semaine d'interféron alfa-2b
pégylé.
d : posologie de ribavirine de 800 mg pour les patients < 60 kg, 1 000 mg pour les patients 60-75 kg, et 1 200 mg pour les patients > 75 kg.
1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.
2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L. et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.
Patients rechuteurs
Un total de 345 patients rechuteurs à l'interféron alpha ont été traités lors de deux essais cliniques
avec IntronA en monothérapie ou en association avec la ribavirine. Chez ces patients, l'association de
la ribavirine à l'IntronA a augmenté jusqu'à 10 fois l'efficacité d'IntronA utilisé seul dans le
traitement de l'hépatite C chronique (48,6 % vs 4,7 %). Cette amélioration de l'efficacité comprenait
la perte du VHC sérique (< 100 copies/mL par PCR), l'amélioration de l'inflammation hépatique, et
la normalisation des ALAT, et se maintenait 6 mois après la fin du traitement.
Données d'efficacité à long terme
Dans une large étude, 1 071 patients ayant été préalablement traités par l'interféron alfa-2b non
pégylé ou par l'interféron alfa-2b non pégylé/ribavirine au sein d'études cliniques ont été inclus afin
d'évaluer le maintien de la réponse virologique prolongée et d'estimer l'impact clinique d'une virémie
négative à long terme. Un suivi à long terme sur au moins 5 ans était disponible pour 462 patients.
Parmi les 492 patients inclus avec une réponse prolongée, seuls 12 patients ont rechuté pendant cette
étude.
La probabilité de réponse virologique prolongée à 5 ans a été estimée pour l'ensemble des patients par
la méthode de Kaplan-Meier à 97 % avec un intervalle de confiance à 95 % de [95 %, 99 %].
La réponse virologique prolongée après un traitement de l'hépatite chronique C avec l'interféron
alfa-2b non pégylé (avec ou sans ribavirine) permet de maintenir une virémie négative à long terme et
entraîne la résolution de l'infection hépatique et la « guérison » clinique de l'hépatite chronique C.
Cependant, cela n'exclut pas la survenue d'évènements hépatiques chez les patients porteurs d'une
cirrhose (y compris un hépatocarcinome).
Hépatite C chronique chez l'enfant et l'adolescent
Trois essais cliniques ont été conduits chez les enfants et les adolescents ; deux avec l'association
interféron standard et ribavirine, une avec l'association interféron pégylé et ribavirine. Le taux de
réponse a été plus faible chez les patients qui ont reçu IntronA en association avec de la ribavirine par
Des enfants et adolescents âgés de 3 à 16 ans ayant une hépatite C chronique compensée et un
ARN-VHC détectable (évalué par un laboratoire central utilisant une méthode RT-PCR non
commercialisée) ont été inclus dans deux essais multicentriques et ont reçu IntronA 3 MUI/m2
trois fois par semaine + ribavirine 15 mg/kg par jour pendant 1 an, puis ont été suivis pendant une
période de 6 mois après arrêt du traitement. Un total de 118 patients a été inclus : 57 % de garçons,
80 % de type caucasien, et 78 % de génotype 1,64 % d'enfants 12 ans. La population sélectionnée
comportait principalement des enfants avec une hépatite C légère à modérée. Dans les deux essais
multicentriques, les taux de réponse virologique prolongée chez les enfants et les adolescents sont
similaires à ceux observés chez l'adulte. Du fait du manque de données dans ces deux essais
multicentriques chez les enfants ayant une progression rapide de la maladie et du risque d'effets
indésirables, le rapport bénéfice/risque de l'association interféron alfa-2b et ribavirine doit être
considéré avec attention dans cette population (voir rubriques 4.1, 4.4 et 4.8).
Les résultats de l'étude sont présentés dans le
Tableau 5.
Tableau 5 Réponse virologique prolongée chez des enfants et adolescents non préalablement traités
IntronA 3 MUI/m2 3 fois par semaine
+
ribavirine 15 mg/kg/jour
Réponse tous génotypes confondusa (n=118)
54 (46 %)*
Génotype 1 (n=92)
33 (36 %)*
Génotype 2/3/4 (n=26)
21 (81 %)*
*
Nombre (%) de patients
a
Définie comme une valeur de l'ARN-VHC en-dessous de la limite de détection par RT-PCR en fin de traitement et
durant la période de suivi.
Données d'efficacité à long terme
Une étude observationnelle de suivi à long terme sur 5 ans, a inclus 97 patients pédiatriques
présentant une hépatite C chronique ayant été traités par interféron standard dans les essais
multicentriques. Soixante-dix pour cent (68/97) de l'ensemble des sujets enrôlés ont terminé cette
étude, parmi lesquels 75 % (42/56) étaient toujours répondeurs. L'objectif de l'étude était d'évaluer
annuellement la persistance de la réponse virologique prolongée (RVP) et d'évaluer l'impact d'une
négativité virale continue sur les paramètres cliniques chez les patients qui présentaient une réponse
virologique prolongée 24 semaines après l'arrêt d'un traitement de 48 semaines par interféron alfa-2b
et ribavirine. Tous les enfants sauf 1 ont maintenu leur réponse virologique prolongée au cours du
suivi à long terme après la fin du traitement par interféron alfa-2b et ribavirine. L'estimation par la
méthode de Kaplan-Meier pour la réponse virologique prolongée sur 5 ans est de 98 % [IC 95 % :
95 %, 100 %] pour les patients pédiatriques traités par interféron alfa-2b et ribavirine. De plus, 98 %
(51/52) des patients avec un taux d'ALAT normal à la 24ème semaine de suivi ont conservé un taux
d'ALAT normal à leur dernière visite.
La RVP obtenue après un traitement de l'hépatite chronique C par l'interféron alfa-2b non pégylé et
ribavirine permet de maintenir une virémie négative à long terme ce qui conduit à une résolution de
l'infection hépatique et une « guérison » clinique de l'hépatite chronique à virus C. Cependant, cela
n'exclut pas la survenue d'évènements hépatiques chez les patients présentant une cirrhose (y compris
un hépatocarcinome).
Résultats issus de l'essai clinique conduit avec l'association interféron alfa-2b pégylé et ribavirine
Des enfants et adolescents âgés de 3 à 17 ans ayant une hépatite C chronique compensée et un
ARN-VHC détectable ont été inclus dans un essai multicentrique et ont été traités par l'association
interféron alfa-2b pégylé 60 g/m2 et ribavirine 15 mg/kg par jour, une fois par semaine
pendant 24 à 48 semaines en fonction du génotype du VHC et de leur charge virale initiale. Tous les
patients devaient être suivis pendant 24 semaines à l'issue du traitement. Au total, 107 patients ont
Tableau 6 Taux de réponse virologique prolongée (na,b (%)) chez les enfants et adolescents non
préalablement traités en fonction du génotype et de la durée de traitement Tous sujets
n = 107
24 semaines
48 semaines
Tous génotypes
26/27 (96 %)
44/80 (55 %)
Génotype 1
-
38/72 (53 %)
Génotype 2
14/15 (93 %)
- Génotype 3c
12/12 (100 %)
2/3 (67 %)
Génotype 4
-
4/5 (80 %)
a : La réponse au traitement était définie comme un ARN-VHC indétectable 24 semaines après l'arrêt du traitement, limite
inférieure de détection = 125 UI/mL.
b : n = nombre de répondeurs/nombre de sujets présentant le génotype déterminé et la durée de traitement déterminée.
c : Les patients présentant un génotype 3 avec une faible charge virale (< 600 000 UI/mL) devaient être traités pendant
24 semaines tandis que ceux présentant un génotype 3 avec une charge virale élevée ( 600 000 UI/mL) devaient être traités
pendant 48 semaines.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique d'IntronA a été étudiée chez des volontaires sains après administration de
doses uniques de 5 millions d'UI/m² et 10 millions d'UI par voie sous-cutanée, et de doses
de 5 millions d'UI/m² administrées par voie intramusculaire et par perfusion intraveineuse
durant 30 minutes. Les concentrations sériques moyennes d'interféron après injection sous-cutanée et
intramusculaire étaient comparables. La Cmax a été observée trois à 12 heures après administration de
la dose la plus faible et six à huit heures après administration de la dose élevée. Les demi-vies
d'élimination de l'interféron après injection étaient respectivement d'environ deux à trois heures et
six à sept heures. Les taux sériques se situaient en-dessous de la limite de détection
respectivement 16 et 24 heures après l'injection. Les administrations intramusculaires et sous-
cutanées ont démontré une biodisponibilité supérieure à 100 %.
Après administration intraveineuse, les concentrations sériques d'interféron ont atteint un pic
(135 à 273 UI /mL) à la fin de la perfusion puis ont diminué un peu plus rapidement qu'après
administration du médicament par voies sous-cutanée et intramusculaire, pour ne plus être détectables
quatre heures après la perfusion. La demi-vie d'élimination était d'environ deux heures.
Pour les trois voies d'administration, les concentrations urinaires d'interféron se situaient en-dessous
de la limite de détection.
Des dosages des facteurs neutralisants de l'interféron ont été effectués sur des échantillons de sérum
prélevés chez des patients ayant reçu IntronA dans le cadre d'essais cliniques mis en place par
Schering-Plough. Les facteurs neutralisants de l'interféron sont des anticorps qui neutralisent
l'activité antivirale de l'interféron. L'incidence clinique de l'apparition de facteurs neutralisants était
de 2,9 % chez des patients cancéreux traités par voie générale et de 6,2 % chez des patients atteints
d'hépatite chronique. Les titres mesurés étaient faibles dans la plupart des cas et n'étaient pas associés
de façon systématique à une baisse de réponse ou à tout autre phénomène auto-immun. Chez les
patients atteints d'hépatite, aucune baisse de réponse ne fut observée, ceci étant apparemment dû aux
faibles titres présents.
Tableau 7 Moyenne (% CV) des paramètres pharmacocinétiques après administration répétée
d'IntronA et de ribavirine en gélules chez les enfants ou adolescents présentant une
hépatite C chronique
Paramètre
Ribavirine
IntronA
15 mg/kg/jour en 2 prises
3 MUI/m2 3 fois par semaine
(n = 17)
(n = 54)
Tmax (h)
1,9 (83)
5,9 (36)
Cmax (ng/mL)
3.275 (25)
51 (48)
ASC*
29.774 (26)
622 (48)
Clairance apparente L/h/kg
0,27 (27)
Non effectuée
* ASC12 (ng.h/mL) pour la ribavirine ; ASC0-24 (UI.h/mL) pour IntronA
Passage dans le liquide séminal
Le passage de la ribavirine dans le liquide séminal a été étudié. La concentration de ribavirine dans le
liquide séminal est environ deux fois supérieure à celle dans le sérum. Cependant, l'exposition
systémique à la ribavirine des partenaires féminines après un rapport sexuel avec un patient traité a
été estimée et reste extrêmement limitée par rapport à la concentration plasmatique sous traitement
par ribavirine.
5.3 Données de sécurité préclinique
Bien que l'interféron soit généralement reconnu comme étant spécifique d'une espèce, des études de
toxicité chez l'animal ont été réalisées. Des injections d'interféron alfa-2b humain recombinant
pendant des périodes allant jusqu'à trois mois n'ont conduit à aucun signe de toxicité chez la souris, le
rat, et le lapin. Une administration quotidienne chez le singe cynomolgus de 20 x 106 UI/kg/jour
pendant 3 mois n'a engendré aucune toxicité notable. La toxicité a été démontrée chez le singe
recevant 100 x 106 UI/kg/jour pendant 3 mois.
Lors des études d'utilisation de l'interféron chez les primates autres que l'homme, des anomalies du
cycle menstruel ont été observées (voir rubrique 4.4).
Les résultats d'études de reproduction animale indiquent que l'interféron alfa-2b recombinant n'a pas
d'effets tératogènes chez les rats et les lapins et n'affecte pas de manière défavorable la gestation, le
développement foetal ou la capacité reproductrice de la progéniture des rats traités. Il a été montré que
l'interféron alfa-2b avait des effets abortifs chez le Macaca mulatta (singe rhésus) à une
dose 90 et 180 fois supérieure à la dose intramusculaire ou sous-cutanée recommandée
de 2 millions d'UI/m². L'interruption de la gestation a été observée dans tous les groupes de doses
(7,5 millions, 15 millions et 30 millions d'UI/kg), et était statistiquement significative par rapport au
groupe contrôle dans les groupes recevant les doses moyennes ou fortes (correspondant
à 90 et 180 fois la dose intramusculaire ou sous-cutanée recommandée de 2 millions d'UI/m²).
D'autres formes d'interférons alpha et bêta à hautes doses sont connues pour entraîner des effets
dose-dépendants d'anovulation ou d'avortement chez le singe rhésus.
Des études de mutagénicité avec interféron alfa-2b n'ont pas révélé d'effets mutagènes.
IntronA et ribavirine
Aucune étude n'a été réalisée chez de jeunes animaux afin d'examiner les effets du traitement par
interféron alfa-2b sur la croissance, le développement, la maturation sexuelle et le comportement. Les
résultats de la toxicité préclinique chez de jeunes animaux ont montré une diminution mineure, liée à
6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Phosphate disodique anhydre
Phosphate monosodique monohydraté
Edétate disodique
Chlorure de sodium
Métacrésol
Polysorbate 80
Eau pour préparations injectables
6.2 Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.
6.3 Durée de conservation
18 mois.
Sans dépasser sa date de péremption, pour le transport, la solution peut être conservée avant
utilisation à une température ne dépassant pas 25°C pendant une période maximale de sept jours.
IntronA peut être remis à tout moment au réfrigérateur pendant cette période de sept jours. Si le
produit n'est pas utilisé pendant cette période de sept jours, il ne peut pas être remis au réfrigérateur
pour une nouvelle période de conservation et doit être éliminé.
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2ºC et 8ºC).
Ne pas congeler.
Pour les conditions de conservation du médicament, voir rubrique 6.3.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
0,5 mL de solution (correspondant à 3 MUI) contenu dans un flacon à usage unique (verre de type I)
avec un bouchon (caoutchouc en halobutyle) serti d'une bague d'inviolabilité (aluminium) entourée
d'une protection (polypropylène).
IntronA se présente sous forme de :
- Boîte de 1 flacon
- Boîte de 1 flacon, 1 seringue de 1 mL, 1 aiguille et 1 tampon nettoyant,
- Boîte de 6 flacons, 6 seringues de 1 mL, 6 aiguilles et 6 tampons nettoyants
- Boîte de 12 flacons, 12 seringues de 1 mL, 12 aiguilles et 12 tampons nettoyants
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
Toutes les présentations et tous les dosages ne sont pas adaptés à l'ensemble des indications. Veuillez
vous assurer de choisir une présentation et un dosage appropriés.
IntronA solution injectable ou pour perfusion peut être injectée directement après prélèvement des
doses appropriées du flacon à l'aide d'une seringue stérile.
Préparation d'IntronA pour perfusion intraveineuse : La perfusion doit être préparée immédiatement
avant l'administration. N'importe quelle taille de flacon peut être utilisée pour mesurer la dose
nécessaire ; cependant, la concentration finale en interféron dans la solution de chlorure de sodium ne
doit pas être inférieure à 0,3 million d'UI/mL. La dose appropriée d'IntronA est prélevée du(des)
flacon(s), ajoutée à 50 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) dans une
poche en PVC ou un flacon de verre pour voie intraveineuse et administrée en 20 minutes.
Aucun autre médicament ne doit être perfusé en même temps qu'IntronA.
Comme pour tous les médicaments administrés par voie parentérale, IntronA solution injectable ou
pour perfusion doit être examinée visuellement avant administration afin de vérifier si elle ne présente
pas de particules ou de jaunissement. La solution doit être limpide et incolore.
Tout médicament non utilisé doit être éliminé après prélèvement de la dose et conformément à la
réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
8.
NUMEROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/127/011
EU/1/99/127/012
EU/1/99/127/013
EU/1/99/127/014
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de la première autorisation : 9 mars 2000
Date du dernier renouvellement : 9 mars 2010
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
IntronA 5 millions d'UI/0,5 mL solution injectable ou pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Un flacon de solution injectable ou pour perfusion contient 5 millions d'UI d'interféron alfa-2b
recombinant produit par une technique d'ADN recombinant à partir de cellules d'E. coli, dans 0,5 mL
de solution.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable ou pour perfusion.
Solution limpide et incolore.
4.
DONNEES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Hépatite B chronique
Traitement des patients adultes atteints d'hépatite B chronique, possédant des marqueurs de
réplication virale de l'hépatite B (présence d'ADN du virus de l'hépatite B (ADN-VHB) et de
l'antigène de l'hépatite B (Ag-HBe)), des alanine aminotransférases (ALAT) élevées et une
inflammation active du foie histologiquement prouvée et/ou une fibrose.
Hépatite C chronique
Avant d'initier un traitement par IntronA, il convient de tenir compte des résultats issus des essais
cliniques comparant IntronA avec l'interféron pégylé (voir rubrique 5.1).
Patients adultes
IntronA est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'hépatite C chronique possédant
des transaminases élevées en l'absence de décompensation hépatique et ayant un ARN du virus de
l'hépatite C (ARN-VHC) positif (voir rubrique 4.4).
La meilleure façon d'utiliser IntronA dans cette indication est de l'associer à la ribavirine.
Enfants de 3 ans et plus et adolescents
IntronA est indiqué, en association avec la ribavirine, pour le traitement des enfants âgés de 3 ans et
plus et adolescents, atteints d'hépatite C chronique, non préalablement traités, en l'absence de
décompensation hépatique et ayant un ARN-VHC positif.
Au moment de prendre la décision de ne pas différer le traitement à l'âge adulte, il est important de
tenir compte du fait que le traitement combiné a provoqué des inhibitions de la croissance qui ont
conduit à une réduction de la taille adulte définitive chez certains patients. La décision de traiter doit
être prise au cas par cas (voir rubrique 4.4).
Leucémie à tricholeucocytes
Traitement des patients atteints de leucémie à tricholeucocytes.
Traitement combiné
Il a été démontré que l'association d'interféron alfa-2b et de cytarabine (Ara-C) administrée pendant
les 12 premiers mois de traitement augmente significativement les taux de réponses cytogénétiques
majeures et prolonge significativement la survie globale à trois ans comparé à l'interféron alfa-2b en
monothérapie.
Myélome multiple
Traitement d'entretien chez les patients ayant obtenu une rémission objective (plus de 50 % de
réduction des protéines du myélome) à la suite d'une chimiothérapie d'induction initiale.
L'expérience clinique actuelle montre que le traitement d'entretien par interféron alfa-2b prolonge la
phase de plateau ; cependant, les effets sur la survie globale n'ont pas été démontrés de manière
probante.
Lymphomes folliculaires
Traitement des lymphomes folliculaires de masse tumorale élevée en association à un protocole de
chimiothérapie d'induction appropriée tel qu'un traitement de type CHOP. La masse tumorale élevée
est définie par la présence de l'un au moins des critères suivants : masse tumorale volumineuse
(> 7 cm), atteinte d'au moins trois sites ganglionnaires (chacun > 3 cm), symptômes systémiques
(perte de poids > 10 %, fièvre > 38°C pendant plus de 8 jours, ou sueurs nocturnes), splénomégalie
dépassant l'ombilic, syndrome de compression ou d'obstruction d'un organe majeur, atteinte orbitaire
ou épidurale, épanchements séreux, ou leucémie.
Tumeurs carcinoïdes
Traitement des tumeurs carcinoïdes avec atteinte ganglionnaire ou métastases hépatiques en présence
d'un « syndrome carcinoïde ».
Mélanome malin
Traitement adjuvant chez des patients dont la rémission a été obtenue par chirurgie, mais considérés
comme à haut risque de rechute systémique, par exemple les patients ayant une atteinte primaire ou
secondaire (clinique ou pathologique) des ganglions lymphatiques.
4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de la maladie.
Toutes les présentations et tous les dosages ne sont pas adaptés à l'ensemble des indications. La
présentation et le dosage appropriés doivent être choisis.
Si des effets indésirables se manifestent lors du traitement par IntronA, quelle qu'en soit l'indication,
modifier la dose ou interrompre temporairement le traitement jusqu'à ce que les effets indésirables
diminuent. Si malgré un ajustement adéquat de la dose, une mauvaise tolérance continue à se
manifester ou se répète, ou si la maladie progresse, interrompre le traitement par IntronA. Suivant
l'avis du médecin, le patient pourra s'administrer lui-même la dose de traitement d'entretien par voie
sous-cutanée.
La dose administrée doit être réduite de 50 % en cas de survenue de troubles hématologiques
(globules blancs < 1 500/mm3, granulocytes < 1 000/mm3, plaquettes < 100 000/mm3). Le traitement
doit être interrompu en cas de leucopénie sévère (< 1 200/mm3), de neutropénie sévère (< 750/mm3)
ou de thrombocytopénie sévère (< 70 000/mm3).
Chez tous les patients, si aucune amélioration des taux d'ADN-VHB sérique n'est observée
après 3 à 4 mois de traitement (à la dose maximale tolérée), interrompre le traitement avec IntronA.
Hépatite C chronique
Adultes
IntronA est administré par voie sous-cutanée à la dose de 3 millions d'UI trois fois par semaine (tous
les 2 jours) chez les patients adultes, que ce soit en monothérapie ou en association avec la ribavirine.
Enfants âgés de 3 ans et plus et adolescents
IntronA 3 MUI/m2 est administré par voie sous-cutanée 3 fois par semaine (tous les 2 jours) en
association avec la ribavirine sous forme de gélules ou de solution buvable administrée
quotidiennement par voie orale en deux prises (matin et soir) au moment des repas.
(Se reporter au RCP de la ribavirine en gélule pour la dose de ribavirine en gélules et aux
recommandations en matière de modification de dose pour le traitement combiné. Pour les enfants de
moins de 47 kg ou qui ne peuvent pas avaler de gélules, se reporter au RCP de la ribavirine en
solution buvable.)
Patients rechuteurs (adultes)
IntronA est donné en association avec la ribavirine. Sur la base des résultats des essais cliniques, pour
lesquels des données sont disponibles pour 6 mois de traitement, il est recommandé que les patients
soient traités avec IntronA en association avec la ribavirine pendant 6 mois.
Patients naïfs (adultes)
L'efficacité d'IntronA est renforcée lorsqu'il est administré en association avec la ribavirine. IntronA
doit être donné seul principalement en cas d'intolérance ou de contre-indication à la ribavirine.
- IntronA en association avec la ribavirine
Sur la base des résultats des essais cliniques, pour lesquels des données sont disponibles pour 12 mois
de traitement, il est recommandé que les patients soient traités avec IntronA en association avec la
ribavirine pendant au moins 6 mois.
Le traitement doit être poursuivi pour une autre période de 6 mois (soit un total de 12 mois) chez les
patients qui présentent un ARN-VHC négatif à 6 mois, et avec un génotype viral de type 1 (déterminé
sur un échantillon avant traitement) et une charge virale élevée avant traitement.
D'autres facteurs de mauvais pronostic (âge > 40 ans, sexe masculin, fibrose septale) doivent être pris
en compte en vue de prolonger le traitement jusqu'à 12 mois.
Au cours des essais cliniques, les patients qui n'avaient pas eu une réponse virologique après 6 mois
de traitement (ARN-VHC en-dessous de la limite inférieure de détection) ne sont pas devenus des
répondeurs avec une réponse virologique prolongée (ARN-VHC en-dessous de la limite inférieure de
détection six mois après l'arrêt du traitement).
- IntronA seul
La durée optimale de traitement avec IntronA seul n'est pas encore complètement établie, mais un
traitement compris entre 12 et 18 mois est recommandé.
Patients naïfs (enfants et adolescents)
La sécurité et l'efficacité d'IntronA en association avec la ribavirine a été étudiée chez les enfants et
adolescents non préalablement traités pour leur hépatite C chronique.
Durée de traitement chez les enfants et les adolescents
Génotype 1 : La durée recommandée de traitement est de 1 an. Les patients qui n'ont pas eu de
réponse virologique à la 12ème semaine de traitement ont peu de chance de devenir des
répondeurs avec une réponse virologique prolongée (valeur prédictive négative 96 %). Il est
donc recommandé d'interrompre le traitement des enfants et des adolescents recevant
l'association IntronA/ribavirine si la diminution de l'ARN-VHC à la 12ème semaine est < 2 log10
par rapport à la valeur d'avant traitement ou si l'ARN-VHC est détectable à la 24ème semaine de
traitement.
Génotype 2/3 : La durée recommandée de traitement est de 24 semaines.
Leucémie à tricholeucocytes
La dose recommandée est de 2 millions d'UI/m² administrée par voie sous-cutanée trois fois par
semaine (tous les 2 jours) chez les patients splénectomisés ou non. Chez la majorité des patients
atteints de leucémie à tricholeucocytes, la normalisation d'un ou de plusieurs paramètres
hématologiques survient au cours du premier ou deuxième mois de traitement avec IntronA.
L'amélioration des 3 paramètres hématologiques (nombre de granulocytes, de plaquettes et taux
d'hémoglobine) peut requérir une période de six mois ou plus. Ce schéma thérapeutique doit être
maintenu à moins que la maladie ne progresse rapidement ou qu'une intolérance sévère ne se
manifeste.
Leucémie myéloïde chronique
La dose recommandée d'IntronA est de 4 à 5 millions d'UI/m² administrée quotidiennement par voie
sous-cutanée. Certains patients ont retiré un bénéfice d'un traitement avec IntronA 5 millions d'UI/m²
administré quotidiennement par voie sous-cutanée en association avec la cytarabine (Ara-C) 20 mg/m²
administrée quotidiennement par voie sous-cutanée 10 jours par mois (jusqu'à une dose maximale
quotidienne de 40 mg). Lorsque le nombre de globules blancs est contrôlé, administrer la dose
maximale tolérée d'IntronA (4 à 5 millions d'UI/m² quotidiennement) afin de maintenir une rémission
hématologique.
Le traitement avec IntronA doit être interrompu après 8 à 12 semaines de traitement si une rémission
hématologique partielle ou une cytoréduction cliniquement significative n'a pas au moins été obtenue.
Myélome multiple
Traitement d'entretien
Les patients se trouvant en phase de plateau (réduction supérieure à 50 % des protéines du myélome)
après la chimiothérapie initiale d'induction peuvent être traités par interféron alfa-2b en
monothérapie, par voie sous-cutanée, à une dose de 3 millions d'UI/m² trois fois par semaine (tous
les 2 jours).
Lymphomes folliculaires
Associé à la chimiothérapie, l'interféron alfa-2b peut être administré par voie sous-cutanée à une dose
de 5 millions d'UI trois fois par semaine (tous les 2 jours) pendant 18 mois. Une chimiothérapie de
type CHOP est recommandée, l'expérience clinique est cependant limitée au CHVP (association du
cyclophosphamide, de la doxorubicine, du téniposide et de la prednisolone).
Mélanome malin
En traitement d'induction, l'interféron alfa-2b est administré par voie intraveineuse à la dose
de 20 millions d'UI/m2 par jour pendant cinq jours par semaine sur une période de 4 semaines ; la
dose calculée d'interféron alfa-2b est ajoutée dans une solution injectable de chlorure de sodium
à 9 mg/mL (0,9 %) et administrée en perfusion de 20 minutes (voir rubrique 6.6). En traitement
d'entretien, la dose recommandée est de 10 millions d'UI/m2 administrée par voie sous-cutanée,
trois jours par semaine (tous les deux jours) pendant 48 semaines.
En cas d'apparition d'effets indésirables sévères pendant le traitement par interféron alfa-2b,
particulièrement si les granulocytes diminuent à un taux inférieur à 500/mm3 ou si les alanine
aminotransférases/aspartate aminotransférases (ALAT/ASAT) dépassent le seuil de 5 fois la limite
supérieure de la normale, interrompre temporairement le traitement jusqu'à la disparition de l'effet
indésirable. Le traitement par interféron alfa-2b doit être repris à 50 % de la dose antérieure. Si
l'intolérance persiste après l'ajustement des doses ou si les granulocytes diminuent à un taux inférieur
à 250/mm3 ou si les ALAT/ASAT dépassent 10 fois la limite supérieure de la normale, interrompre le
traitement par interféron alfa-2b.
Bien que la dose optimale (minimale) pour obtenir un bénéfice clinique maximal ne soit pas encore
connue, les patients doivent être traités à la dose recommandée, en réduisant les doses en fonction de
la tolérance comme décrit ci-dessus.
IntronA peut être administré en utilisant des seringues à usage unique en verre ou en plastique.
4.3 Contre-indications
-
Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
-
Antécédents d'affection cardiaque sévère préexistante, ex : insuffisance cardiaque congestive
non contrôlée, infarctus du myocarde récent, troubles du rythme sévères.
-
Insuffisance rénale ou hépatique sévère, y compris les troubles causés par des métastases.
-
Epilepsie et/ou atteinte des fonctions du système nerveux central (SNC) (voir rubrique 4.4).
-
Hépatite chronique avec cirrhose hépatique décompensée.
-
Hépatite chronique chez des patients en cours de traitement ou ayant été traités récemment par
des agents immunosuppresseurs, à l'exception d'une corticothérapie de courte durée.
-
Hépatite auto-immune ; ou antécédents de maladie auto-immune ; patients transplantés
immunodéprimés.
-
Troubles thyroïdiens préexistants sauf s'ils sont contrôlés par des traitements conventionnels.
-
Association d'IntronA avec la telbivudine.
Enfants et adolescents
-
Présence ou antécédents de troubles psychiatriques sévères, particulièrement dépression sévère,
idées suicidaires ou tentative de suicide.
Traitement combiné avec la ribavirine
Se reporter également au RCP de la ribavirine si IntronA est administré en association avec la
ribavirine chez les patients atteints d'hépatite C chronique.
Système nerveux central (SNC) et troubles psychiatriques
Des effets sévères sur le SNC, principalement dépression, idées suicidaires et tentative de suicide ont
été observés chez certains patients traités par IntronA, pendant le traitement mais également après
l'arrêt, et dans ce cas principalement pendant les 6 mois ayant suivi l'arrêt. Des idées suicidaires ou
tentatives de suicide survenant au cours du traitement par IntronA en association avec la ribavirine et
lors du suivi de 6 mois après traitement ont été rapportées plus fréquemment chez les enfants et
adolescents que chez les adultes (2,4 % versus 1 %). Comme chez les adultes, les enfants et
adolescents ont présenté d'autres effets indésirables d'ordre psychiatrique, tels que dépression,
instabilité émotionnelle et somnolence. D'autres effets sur le SNC comprenant comportement agressif
(parfois dirigé contre autrui comme des idées d'homicide), troubles bipolaires, manie, confusion et
autres altérations de l'état mental ont été observés avec l'interféron alpha. L'apparition de tout signe
ou symptôme de troubles psychiatriques doit être attentivement surveillée chez les patients. Si de tels
symptômes apparaissent, le médecin prescripteur doit garder à l'esprit la sévérité potentielle de ces
effets indésirables et doit évaluer la nécessité d'une prise en charge thérapeutique appropriée. Si les
symptômes psychiatriques persistent ou s'aggravent, ou si des idées suicidaires ou d'homicide sont
identifiées, il est recommandé d'interrompre le traitement par IntronA, et de suivre le patient, avec
une prise en charge psychiatrique appropriée.
Patients présentant ou ayant des antécédents de troubles psychiatriques sévères :
Si le traitement par interféron alfa-2b est jugé nécessaire chez des patients adultes présentant ou ayant
des antécédents de troubles psychiatriques sévères, il ne doit être initié qu'après s'être assuré d'un
diagnostic individualisé approprié et de l'existence d'un suivi thérapeutique de l'état psychiatrique.
-
L'utilisation de l'interféron alfa-2b chez les enfants et adolescents présentant ou ayant des
antécédents de troubles psychiatriques sévères est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Patients utilisant des substances ou ayant un usage abusif de substances :
Les patients infectés par le VHC ayant une dépendance à certaines substances (alcool, cannabis, etc)
ont un risque accru de développer des troubles psychiatriques ou d'aggraver des troubles
psychiatriques préexistants lorsqu'ils sont traités par interféron alpha. Si un traitement par interféron
alpha s'avère nécessaire chez ces patients, la présence de co-morbidités psychiatriques et l'usage
potentiel d'autres substances doivent être attentivement évalués et pris en charge de façon adéquate
avant d'initier le traitement. Si nécessaire, une approche multidisciplinaire incluant une personne
spécialisée dans la prise en charge des troubles psychiatriques ou un spécialiste de la dépendance doit
être envisagée pour évaluer, traiter et suivre le patient. Les patients doivent être étroitement suivis au
cours du traitement et même après son arrêt. Une prise en charge précoce est recommandée en cas de
réapparition ou de développement de troubles psychiatriques et d'usage de substance.
Enfants et adolescents : Croissance et développement (hépatite C chronique)
Chez des patients âgés de 3 à 17 ans ayant reçu jusqu'à 48 semaines de traitement combiné par
interféron (pégylé ou non)/ribavirine, la perte de poids et l'inhibition de la croissance étaient
fréquents (voir rubriques 4.8 et 5.1). Les données à plus long terme disponibles chez les enfants ayant
reçu le traitement combiné par interféron non pégylé/ribavirine ont montré également un retard
substantiel de croissance (diminution > 15 percentiles du percentile de la taille par rapport à la valeur
de base) chez 21 % des enfants (n=20) bien que le traitement ait été arrêté depuis plus de 5 ans. La
taille adulte définitive était disponible pour 14 de ces enfants et a montré que 12 d'entre-eux
continuaient à présenter une diminution du percentile de la taille > 15 percentiles, 10 à 12 ans après la
fin du traitement.
Evaluation au cas par cas du rapport bénéfices/risques chez l'enfant
Le bénéfice attendu du traitement doit être attentivement évalué au regard des données de sécurité
issues des essais cliniques réalisées chez les enfants et les adolescents (voir rubriques 4.8 et 5.1).
-
Il est important de garder à l'esprit que le traitement combiné a provoqué des inhibitions de la
croissance qui ont conduit à une réduction de la taille adulte définitive chez certains patients.
Ce risque doit être évalué au regard des caractéristiques de la maladie de l'enfant, telles que les
signes de progression de la maladie (notamment la fibrose), des co-morbidités qui pourraient
affecter négativement la progression de la maladie (comme la co-infection par le VIH) ainsi
que des facteurs pronostiques de réponse (génotype du VHC et charge virale).
Dans la mesure du possible, l'enfant doit être traité après le pic de croissance pubertaire afin de
réduire le risque d'inhibition de la croissance. Il n'y a pas de données concernant les effets à long
terme sur la maturation sexuelle.
Réactions d'hypersensibilité
Des réactions aiguës d'hypersensibilité (tels urticaire, angio-oedème, bronchoconstriction,
anaphylaxie) à l'interféron alfa-2b ont été rarement observées lors d'un traitement avec IntronA. Si
une telle réaction survient, interrompre le traitement et instaurer un traitement approprié. Des rashs
transitoires ne nécessitent pas l'interruption du traitement.
Expériences d'effets indésirables comprenant un allongement des tests de la coagulation et des
anomalies hépatiques
Des effets indésirables modérés à sévères peuvent imposer une modification du schéma de dose du
patient ou, dans certains cas, l'interruption du traitement par IntronA. IntronA augmente le risque de
décompensation hépatique et de décès chez les patients présentant une cirrhose.
Il faut interrompre le traitement par IntronA chez les patients atteints d'hépatite chronique qui
développent un allongement des tests de la coagulation, ce qui pourrait indiquer une décompensation
hépatique.
Tout patient développant des anomalies de la fonction hépatique lors d'un traitement par IntronA doit
être suivi attentivement et le traitement doit être arrêté si les signes et les symptômes progressent.
Les enzymes hépatiques et la fonction hépatique doivent être étroitement surveillées chez les patients
cirrhotiques.
Hypotension
Une hypotension artérielle peut survenir pendant le traitement par IntronA ou jusqu'à deux jours
après son arrêt et peut requérir un traitement symptomatique.
Besoin d'une hydratation adéquate
Une hydratation adéquate doit être maintenue chez les patients traités par IntronA étant donné qu'une
hypotension liée à une déplétion hydrique a été observée chez certains patients. Une réhydratation de
compensation peut s'avérer nécessaire.
Fièvre
Bien que la fièvre puisse être associée au syndrome pseudo-grippal rapporté communément lors d'un
traitement par interféron, les autres causes de fièvres persistantes doivent être écartées.
Patients atteints d'une affection médicale débilitante
IntronA doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'une affection médicale débilitante,
tels que ceux ayant des antécédents de maladies pulmonaires (ex : pathologie pulmonaire chronique
obstructive), ou un diabète mal équilibré avec risque d'acidocétose. Des précautions doivent
également être observées chez les patients présentant des troubles de la coagulation (ex :
thrombophlébite, embolie pulmonaire) ou une insuffisance médullaire sévère.
Affections pulmonaires
Des infiltrats pulmonaires, des pneumopathies inflammatoires et des pneumonies, pouvant
occasionnellement être fatals, ont été rarement observés chez des patients traités par interféron alpha,
y compris ceux traités par IntronA. L'étiologie n'a pas été déterminée. Ces symptômes ont été
rapportés plus fréquemment lorsque le shosaikoto, une plante médicinale chinoise, est administré en
même temps que l'interféron alpha (voir rubrique 4.5). Tout patient développant une fièvre, une toux,
une dyspnée ou tout autre symptôme respiratoire, doit subir une radiographie pulmonaire. Si la
Effets indésirables oculaires
Des effets indésirables oculaires (voir rubrique 4.8) comprenant des hémorragies rétiniennes, des
nodules cotonneux, un décollement séreux de la rétine, et des occlusions de l'artère ou de la veine
rétinienne ont été rarement rapportés après traitement par les interférons alpha. Tous les patients doivent
faire l'objet d'un examen ophtalmologique avant le traitement. Tout patient se plaignant de troubles de
l'acuité visuelle ou du champ visuel, ou se plaignant d'autres symptômes ophtalmologiques lors du
traitement par IntronA, doit rapidement faire l'objet d'un examen ophtalmologique complet. Des
examens ophtalmologiques périodiques pendant le traitement par IntronA sont recommandés,
particulièrement chez les patients ayant des pathologies pouvant être associées à des rétinopathies telles
que le diabète ou l'hypertension. Un arrêt du traitement par IntronA doit être envisagé chez les patients
développant des troubles ophtalmologiques nouveaux ou lors d'aggravation de troubles préexistants.
Confusion, coma et encéphalopathie
Des états plus significatifs de confusion et de coma, comprenant des cas d'encéphalopathie, ont été
observés chez certains patients, généralement âgés, traités à des doses élevées. Bien que ces effets
soient généralement réversibles, chez certains patients il a fallu jusqu'à trois semaines pour arriver à
un rétablissement complet. Des crises d'épilepsie sont survenues très rarement avec de fortes doses
d'IntronA.
Patients avec antécédents d'anomalies de la fonction cardiaque
Les patients adultes ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, d'infarctus du
myocarde et/ou ayant souffert ou souffrant de troubles du rythme cardiaque, et recevant un traitement
par IntronA doivent être étroitement surveillés. Il est recommandé que ces patients ayant des
antécédents de troubles cardiaques et/ou étant à un stade cancéreux avancé aient des
électrocardiogrammes avant et pendant le traitement. Les arythmies cardiaques (principalement
supraventriculaires) répondent habituellement bien au traitement conventionnel mais peuvent
nécessiter l'interruption du traitement par IntronA. Il n'y a pas de données chez les enfants et
adolescents ayant des antécédents de maladie cardiaque.
Hypertriglycéridémie
Des hypertriglycéridémies et des aggravations de celles-ci, parfois sévères, ont été observées. Une
surveillance du taux de lipides est donc recommandée.
Patients avec psoriasis et sarcoïdose
En raison de la survenue de cas d'exacerbation de psoriasis et de sarcoïdose préexistants sous
interféron alpha, IntronA ne doit être utilisé chez les patients atteints de psoriasis ou de sarcoïdose
que si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru.
Rejet de greffe de rein et de foie
Des données préliminaires indiquent que le traitement par interféron alfa peut être associé à une
augmentation du taux de rejet de greffe de rein. Le rejet de greffe de foie a également été rapporté.
Auto-anticorps et maladies auto-immunes
Le développement d'auto-anticorps et de maladies auto-immunes a été rapporté pendant le traitement
avec les interférons alpha. Le risque peut être augmenté chez les patients prédisposés au
développement de maladies auto-immunes. Les patients présentant des signes ou symptômes
évocateurs d'une maladie auto-immune doivent être évalués avec attention et le rapport bénéfice-
risque de poursuivre le traitement par interféron doit être reconsidéré (voir aussi rubrique 4.4
Hépatite C chronique, Monothérapie (d'anomalies thyroïdiennes) et rubrique 4.8).
Chimiothérapie associée
L'administration d'IntronA en association avec d'autres agents de chimiothérapie (ex : Ara-C,
cyclophosphamide, doxorubicine, téniposide) peut entraîner une augmentation du risque de toxicité
associé au traitement (en intensité et en durée), pouvant mettre en jeu le pronostic vital ou conduire au
décès. Les effets indésirables pouvant mettre en jeu le pronostic vital ou conduire au décès les plus
fréquemment rapportés sont mucite, diarrhée, neutropénie, insuffisance rénale, trouble électrolytique.
En raison du risque de potentialisation de toxicité, un ajustement précis des doses d'IntronA et des
agents chimiothérapeutiques associés est nécessaire (voir rubrique 4.5). Lorsqu'IntronA est utilisé
avec l'hydroxyurée, la fréquence et la sévérité des vascularites cutanées peuvent être augmentées.
Hépatite C chronique
Traitement combiné avec la ribavirine
Se reporter également au RCP de la ribavirine si IntronA est administré en association avec la
ribavirine chez les patients atteints d'hépatite C chronique.
Tous les patients ayant participé aux études réalisées dans l'hépatite C chronique ont eu une biopsie
du foie avant l'inclusion, mais dans certains cas (ex : patients de génotype 2 et 3), le traitement peut
être envisagé sans confirmation histologique. Avant d'initier le traitement, les recommandations
actuelles relatives à la prise en charge de l'hépatite C chronique devront être consultées pour savoir si
une biopsie est nécessaire.
Monothérapie
Il a été observé, peu fréquemment, chez des patients adultes traités par IntronA pour une hépatite C
chronique, le développement d'anomalies thyroïdiennes à type d'hypo- ou d'hyperthyroïdie. Lors des
essais cliniques avec administration d'IntronA, au total 2,8 % des patients ont développé des
anomalies thyroïdiennes. Ces anomalies ont pu être contrôlées par les traitements conventionnels
utilisés lors d'une dysthyroïdie. Le mécanisme d'action par lequel IntronA peut modifier la fonction
thyroïdienne est inconnu. Avant d'entamer un traitement par IntronA pour une hépatite C chronique,
effectuer un dosage de la thyréostimuline (TSH). Toute anomalie thyroïdienne détectée à ce moment
doit être traitée par un traitement conventionnel. Le traitement par IntronA ne sera instauré que si le
taux de TSH peut être maintenu à des valeurs normales par ce traitement. Lors d'un traitement par
IntronA, dans le cas où un patient développerait des symptômes évocateurs d'une dysthyroïdie,
déterminer les taux de TSH. En présence d'un dysfonctionnement thyroïdien, le traitement par
IntronA peut être poursuivi si les taux de TSH peuvent être médicalement maintenus dans la normale.
Les dysthyroïdies apparues en cours de traitement par IntronA n'ont pas été réversibles à l'arrêt du
traitement (voir également Suivi complémentaire spécifique de la thyroïde chez l'enfant et
l'adolescent).
Suivi complémentaire spécifique de la thyroïde chez l'enfant et l'adolescent
Approximativement 12 % des enfants traités par le traitement combiné interféron alfa-2b et ribavirine
ont présenté un taux de thyréostimuline (thyroïd stimulating hormone TSH) élevé. Une diminution
transitoire en-dessous de la limite normale inférieure a été observée chez 4 % des enfants. Avant
l'initiation du traitement par IntronA, les taux de TSH doivent être évalués et toute anomalie de la
fonction thyroïdienne détectée à ce moment doit être traitée par un traitement conventionnel. Le
traitement par IntronA peut être instauré si les taux de TSH peuvent être maintenus dans les valeurs
normales par ce traitement. Des dysthyroïdies ont été observées en cours de traitement par interféron
alfa-2b et ribavirine. Si des anomalies de la fonction thyroïdienne sont détectées, la fonction
thyroïdienne du patient doit être évaluée et traitée de façon cliniquement appropriée. Les enfants et les
adolescents doivent être suivis tous les 3 mois afin de rechercher tout dysfonctionnement thyroïdien
(ex : TSH).
Co-infection VHC/VHB
Des cas de réactivation de l'hépatite B (dont certains avec des conséquences sévères) ont été rapportés
chez des patients co-infectés par les virus de l'hépatite B et C et traités par interféron. La fréquence
d'une telle réactivation apparaît comme étant faible.
Un dépistage de l'hépatite B doit être réalisé chez tous les patients avant l'initiation du traitement de
l'hépatite C par interféron ; les patients co-infectés par les virus de l'hépatite B et C doivent être
ensuite surveillés et pris en charge conformément aux recommandations cliniques en vigueur.
Affections dentaires et parodontales
Des affections dentaires et parodontales, qui peuvent entraîner un déchaussement dentaire, ont été
rapportées chez des patients recevant un traitement par IntronA en association avec la ribavirine. De
plus, lors d'un traitement à long terme par IntronA en association avec la ribavirine, une sécheresse
buccale pourrait avoir un effet néfaste sur la dentition et la muqueuse buccale. Les patients doivent se
brosser soigneusement les dents deux fois par jour et avoir des consultations dentaires régulières. De
plus, certains patients peuvent présenter des vomissements. Dans ce cas, il doit leur être conseillé de
se rincer soigneusement la bouche après.
Tests de laboratoire
Des tests hématologiques et biochimiques standards sanguins (numération formule sanguine,
plaquettes, électrolytes, enzymes hépatiques, protéines sériques, bilirubine sérique et créatinine
sérique) doivent être réalisés chez tous les patients avant et périodiquement durant tout traitement
systémique par IntronA.
Durant le traitement pour hépatite chronique B ou C, la périodicité recommandée des tests est la
suivante : semaines 1, 2, 4, 8, 12 et 16 puis tous les deux mois jusqu'à la fin du traitement. Si lors du
traitement par IntronA, une élévation du taux d'ALAT dépasse ou est égale à 2 fois sa valeur normale,
le traitement par IntronA pourra être poursuivi à moins que les signes et symptômes d'une
insuffisance hépatique ne soient observés. Lors d'une élévation du taux d'ALAT, les tests hépatiques
suivants doivent être effectués à deux semaines d'intervalle : ALAT, taux de prothrombine,
phosphatases alcalines, albumine et bilirubine.
Chez les patients traités pour un mélanome malin, les tests de la fonction hépatique et la numération
formule sanguine (NFS) doivent être effectués une fois par semaine pendant la phase d'induction du
traitement et mensuellement pendant la phase de maintenance du traitement.
Effet sur la fertilité
L'interféron peut perturber la fertilité (voir rubriques 4.6 et 5.3).
Information importante sur certains excipients d'IntronA
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par 0,5 mL, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
Traçabilité
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
Les narcotiques, hypnotiques et sédatifs doivent être administrés avec précaution lorsqu'ils sont
utilisés de façon concomitante avec IntronA.
Les interactions entre IntronA et les autres médicaments n'ont pas été complètement évaluées. Des
précautions doivent être prises lors de l'administration d'IntronA en association avec d'autres agents
potentiellement myélosuppresseurs.
Les interférons peuvent affecter le métabolisme oxydatif. Il faut envisager cet effet lors d'un
traitement concomitant avec des médicaments métabolisés par cette voie, tels les dérivés des
xanthines théophylline ou aminophylline. Lors d'un traitement concomitant avec des dérivés des
xanthines, les taux sériques de théophylline doivent être contrôlés et la dose adaptée si nécessaire.
Des infiltrats pulmonaires, des pneumopathies inflammatoires et des pneumonies, pouvant
occasionnellement être fatals, ont été rarement observés chez des patients traités par interféron alpha,
y compris ceux traités par IntronA. L'étiologie n'a pas été déterminée. Ces symptômes ont été
rapportés plus fréquemment lorsque le shosaikoto, une plante médicinale chinoise, est administré en
même temps que l'interféron alpha (voir rubrique 4.4).
L'administration d'IntronA en association avec d'autres agents de chimiothérapie (ex : Ara-C,
cyclophosphamide, doxorubicine, téniposide) peut entraîner une augmentation du risque de toxicité
(en intensité et en durée) (voir rubrique 4.4).
Se reporter également au RCP de la ribavirine si IntronA est administré en association avec la
ribavirine chez les patients atteints d'hépatite C chronique.
Un essai clinique évaluant l'association de la telbivudine, 600 mg par jour, avec l'interféron pégylé
alfa-2a, 180 microgrammes une fois par semaine en administration sous-cutanée, montre que cette
association s'accompagne d'une augmentation du risque de survenue de neuropathie périphérique. Le
mécanisme à l'origine de ces évènements n'est pas connu (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5 du RCP de la
telbivudine). De plus, la tolérance et l'efficacité de la telbivudine en association avec les interférons
dans le traitement de l'hépatite B chronique n'ont pas été établies. Par conséquent, l'association
d'IntronA avec la telbivudine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge d'avoir des enfants/contraception chez les hommes et les femmes
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement. Des
concentrations sériques diminuées en estradiol et progestérone ont été rapportées chez des femmes
traitées avec un interféron leucocytaire humain.
IntronA doit être utilisé avec précaution chez les hommes fertiles.
Traitement combiné avec la ribavirine
La ribavirine administrée au cours de la grossesse provoque de sérieuses déficiences sur l'enfant à
naître. Toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d'une grossesse chez les
patientes ou chez les partenaires de patients masculins traités par IntronA en association avec la
ribavirine. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la
durée du traitement et pendant les 4 mois qui suivent son arrêt. Les patients de sexe masculin ou leurs
Grossesse
Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l'interféron alfa-2b
chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la
reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. IntronA ne doit être
administré pendant la grossesse que si le bénéfice attendu pour la mère justifie le risque potentiel pour
le foetus.
Traitement combiné avec la ribavirine
La ribavirine est contre-indiquée chez les patientes enceintes.
Allaitement
On ignore si les composants de ce médicament sont excrétés dans le lait maternel. En raison du risque
potentiel d'effets indésirables chez le nourrisson, l'allaitement doit être interrompu avant l'initiation
du traitement.
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les patients doivent être avertis qu'ils peuvent présenter fatigue, somnolence, ou confusion pendant le
traitement par IntronA, et par conséquent il est recommandé qu'ils évitent de conduire ou d'utiliser
des machines.
4.8 Effets indésirables
Se reporter au RCP de la ribavirine pour les effets indésirables propres à la ribavirine si IntronA est
administré en association avec la ribavirine chez les patients atteints d'hépatite C chronique.
Lors des essais cliniques conduits dans de nombreuses indications et sur un intervalle de doses très
large (de 6 MUI/m²/semaine pour la leucémie à tricholeucocytes à 100 MUI/m²/semaine pour le
mélanome), les effets indésirables les plus couramment rapportés étaient la fièvre, la fatigue, les
céphalées et les myalgies. La fièvre et la fatigue étaient fréquemment réversibles dans les 72 heures
suivant l'interruption ou l'arrêt du traitement.
Adultes
Dans les essais cliniques conduits dans la population atteinte d'hépatite C, les patients étaient traités
par IntronA seul ou en association avec la ribavirine pendant un an. Tous les patients dans ces essais
recevaient 3 MUI d'IntronA trois fois par semaine. La fréquence des effets indésirables (liés au
traitement) rapportés au cours des essais cliniques réalisés chez le patient naïf traité pendant un an est
présentée dans le
Tableau 1. La sévérité était généralement faible à modérée. Les effets indésirables
décrits dans le
Tableau 1 sont basés sur l'expérience issue des essais cliniques et sur l'expérience
post-commercialisation. Au sein des classes de systèmes d'organes, les effets indésirables sont listés
par type de fréquence en définissant les catégories suivantes : très fréquent ( 1/10) ; fréquent
( 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000 à < 1/100) ; rare ( 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare
(< 1/10 000) ; fréquence indéterminée. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables
sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
d'IntronA seul ou en association avec la ribavirine
Classe de systèmes d'organes
Effets indésirables
Infections et infestations
Très fréquent :
Pharyngite*, infection virale*
Fréquent :
Bronchite, sinusite, herpes simplex (résistance), rhinite
Peu fréquent :
Infection bactérienne
Rare :
Pneumonie§, sepsis
Fréquence indéterminée :
Réactivation de l'hépatite B chez les patients co-infectés
VHC/VHB
Affections hématologiques et du
système lymphatique
Très fréquent :
Leucopénie
Fréquent :
Thrombocytopénie, lymphadénopathie, lymphopénie
Très rare :
Aplasie médullaire
Fréquence indéterminée :
Erythroblastopénie, purpura thrombopénique idiopathique,
purpura thrombocytopénique thrombotique
Affections du système immunitaire§
Très rare :
Sarcoïdose, exacerbation de sarcoïdose
Fréquence indéterminée :
Lupus érythémateux disséminé, vascularite, polyarthrite
rhumatoïde (nouvelle ou aggravée), syndrome de
Vogt-Koyanagi-Harada§, réactions d'hypersensibilité aiguë
incluant urticaire, angio-oedème, bronchoconstriction,
anaphylaxie§
Affections endocriniennes
Fréquent :
Hypothyroïdie§, hyperthyroïdie§
Très rare :
Diabète, aggravation du diabète
Troubles du métabolisme et de la
nutrition
Très fréquent :
Anorexie
Fréquent :
Hypocalcémie, déshydratation, hyperuricémie, soif
Très rare :
Hyperglycémie, hypertriglycéridémie§, augmentation de
l'appétit
Affections psychiatriques§
Très fréquent :
Dépression, insomnie, anxiété, instabilité émotionnelle*,
agitation, nervosité
Fréquent :
Confusion, trouble du sommeil, baisse de la libido
Rare :
Idées suicidaires
Très rare :
Suicide, tentatives de suicide, comportement agressif
(parfois dirigé contre autrui), psychoses dont hallucinations
Fréquence indéterminée :
Idéation d'homicide, altération de l'état mental§, manie,
troubles bipolaires
Affections du système nerveux§
Très fréquent :
Etourdissement, céphalée, concentration altérée, sécheresse
buccale
Fréquent :
Tremblements, paresthésie, hypoesthésie, migraine,
bouffées vasomotrices, somnolence, perversion du goût
Peu fréquent :
Neuropathie périphérique
Très rare :
Hémorragie vasculaire cérébrale, ischémie vasculaire
cérébrale, convulsions, conscience altérée, encéphalopathie
Fréquence indéterminée :
Mononeuropathies, coma§
Vision trouble
Fréquent :
Conjonctivite, vision anormale, troubles des glandes
lacrymales, douleur oculaire
Rare :
Hémorragies rétiniennes§, rétinopathies (incluant oedème
maculaire), occlusions de l'artère ou de la veine rétinienne§,
névrite optique, oedème de la papille, perte d'acuité visuelle
ou de champ visuel, nodules cotonneux§
Fréquence indéterminée :
Décollement séreux de la rétine
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent :
Vertige, acouphène
Très rare :
Perte de l'audition, trouble de l'audition
Affections cardiaques
Fréquent :
Palpitation, tachycardie
Peu fréquent :
Péricardite
Rare :
Cardiomyopathie
Très rare :
Infarctus du myocarde, ischémie cardiaque
Fréquence indéterminée :
Insuffisance cardiaque congestive, épanchement
péricardique, arythmie
Affections vasculaires
Fréquent :
Hypertension
Très rare :
Ischémie périphérique, hypotension§
Affections respiratoires, thoraciques et
médiastinales
Très fréquent :
Dyspnée*, toux*
Fréquent :
Epistaxis, trouble respiratoire, congestion nasale,
rhinorrhée, toux non productive
Très rare :
Infiltrats pulmonaires§, pneumopathie inflammatoire§
Fréquence indéterminée :
Fibrose pulmonaire, hypertension artérielle pulmonaire#
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :
Nausées/vomissement, douleur abdominale, diarrhée,
stomatite, dyspepsie
Fréquent :
Stomatite ulcéreuse, douleur dans la partie supérieure droite
de l'abdomen, glossite, gingivite, constipation, selles molles
Très rare :
Pancréatite, colite ischémique, colite ulcéreuse, saignement
des gencives
Fréquence indéterminée :
Affection parodontale NAS, affection dentaire NAS§,
pigmentation de la langue
Affections hépatobiliaires
Fréquent :
Hépatomégalie
Très rare :
Hépatotoxicité (même fatale)
Affections de la peau et du tissu
sous-cutané
Très fréquent :
Alopécie, prurit*, peau sèche*, rash*, sudation augmentée
Fréquent :
Psoriasis (nouveau ou aggravé)§, rash maculo-papulaire,
rash érythémateux, eczéma, érythème, affections cutanées
Très rare :
Syndrome de Stevens Johnson, nécrolyse épidermique
toxique, érythème multiforme
Affections musculo-squelettiques et
systémiques
Très fréquent :
Myalgie, arthralgie, douleur musculo-squelettique
Fréquent :
Arthrite
Très rare :
Rhabdomyolyse, myosite, crampes dans les jambes, douleur
dorsale
Mictions fréquentes
Très rare :
Trouble de la fonction rénale, insuffisance rénale, syndrome
néphrotique
Affections des organes de reproduction
et du sein
Fréquent :
Aménorrhée, douleur mammaire, dysménorrhée,
ménorragie, trouble menstruel, trouble vaginal
Troubles généraux et anomalies au site
d'administration
Très fréquent :
Inflammation au point d'injection, réaction au point
d'injection*, fatigue, frissons, fièvre§, symptômes
pseudo-grippaux§, asthénie, irritabilité, douleur thoracique,
malaise
Fréquent :
Douleur au site d'injection
Très rare :
Nécrose au site d'injection, oedème de la face
Investigations
Très fréquent :
Perte de poids
* Ces évènements ont été fréquents uniquement avec IntronA seul
§ Voir rubrique 4.4
# Effet de classe des produits à base d'interféron, voir ci-dessous Hypertension artérielle pulmonaire
Ces effets indésirables ont également été rapportés avec IntronA seul.
Les effets indésirables observés dans l'hépatite C sont représentatifs des effets rapportés lorsque
IntronA est administré dans d'autres indications, avec certaines augmentations attendues de
l'incidence en fonction de la dose. Par exemple, dans un essai utilisant un traitement adjuvant à forte
dose d'IntronA chez des patients atteints de mélanome, les incidences de la fatigue, de la fièvre, de la
myalgie, de la neutropénie/anémie, de l'anorexie, de la nausée et des vomissements, de la diarrhée,
des frissons, des symptômes pseudo-grippaux, de la dépression, de l'alopécie, de l'altération du goût,
et des étourdissements ont été supérieures à celles des essais dans l'hépatite C. La sévérité augmentait
également avec le traitement à forte dose (Grades 3 et 4 de l'OMS, chez respectivement 66 % et 14 %
des patients) par comparaison avec la sévérité faible à modérée habituellement associée à des doses
plus faibles. Les effets indésirables étaient habituellement résolus par un ajustement de la dose.
Les effets indésirables cardio-vasculaires (CV), notamment l'arythmie, semblent la plupart du temps
être corrélés à une pathologie CV préexistante et à un traitement antérieur par des substances
cardiotoxiques (voir rubrique 4.4). De rares cas de cardiomyopathie, pouvant être réversibles à l'arrêt
du traitement par interféron alfa, ont été rapportés chez des patients exempts d'antécédents cardiaques
(voir rubrique 4.4).
Des cas d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) ont été signalés avec des produits à base
d'interféron alfa, notamment chez des patients présentant des facteurs de risque d'HTAP (tels qu'une
hypertension portale, une infection par le VIH, une cirrhose). Ces événements ont été rapportés avec
des délais divers, en général plusieurs mois après le début du traitement par l'interféron alfa.
Une grande variété de maladies auto-immunes et d'origine immunologique ont été rapportées avec les
interférons alpha comprenant troubles de la thyroïde, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite
rhumatoïde (nouvelle ou aggravée), purpura thrombopénique idiopathique et purpura
thrombocytopénique thrombotique, vascularite, neuropathies y compris mononeuropathies (voir aussi
rubrique 4.4).
Les anomalies biologiques ayant une importance sur le plan clinique, rencontrées surtout aux doses
supérieures à 10 millions d'UI par jour, comprennent une granulocytopénie et une leucopénie ; une
baisse du taux d'hémoglobine et une thrombocytopénie ; une élévation des phosphatases alcalines, de
la LDH, de la créatinine sérique et du taux sanguin d'urée. Des cas de pancytopénie modérée et
Enfants et adolescents
Hépatite C chronique - Traitement combiné avec la ribavirine
Dans les essais cliniques portant sur 118 enfants et adolescents (3 à 16 ans), 6 % ont arrêté leur
traitement du fait de la survenue d'effets indésirables. En général, le profil des effets indésirables
observées sur le nombre limité d'enfants et adolescents étudiés était similaire à celui observé chez les
adultes, bien qu'il existe une préoccupation spécifiquement pédiatrique concernant l'inhibition de la
croissance étant donné qu'une diminution du percentile de la taille (diminution moyenne du percentile
de 9 percentiles) et du percentile du poids (diminution moyenne du percentile de 13 percentiles) ont
été observées au cours du traitement. Au cours de la période de suivi post-traitement de 5 ans, les
enfants avaient une taille moyenne située au 44ème percentile ce qui était inférieur à la médiane de la
population de référence et inférieur à leur taille moyenne initiale (48ème percentile). Vingt (21 %)
des 97 enfants présentaient une diminution du percentile de la taille > 15 percentiles, parmi
lesquels 10 enfants sur les 20 avaient une diminution du percentile de la taille > 30 percentiles entre le
début du traitement et la fin du suivi à long terme (allant jusqu'à 5 ans). La taille adulte définitive
était disponible pour 14 de ces enfants et a montré que 12 d'entre-eux continuaient à présenter une
diminution du percentile de la taille > 15 percentiles, 10 à 12 ans après la fin du traitement. Le
traitement combiné par IntronA et ribavirine, administré pour une durée allant jusqu'à 48 semaines, a
entraîné une inhibition de la croissance qui a conduit à une réduction de la taille adulte définitive chez
certains patients. En particulier, la diminution du percentile moyen de la taille entre l'instauration du
traitement et la fin du suivi à long terme a été la plus importante chez les enfants pré-pubaires (voir
rubrique 4.4).
En outre, des idées suicidaires ou tentatives de suicide ont été rapportées plus fréquemment que chez
les adultes (2,4 % vs 1 %) au cours du traitement et pendant les 6 mois de suivi post-thérapeutique.
Comme chez les adultes, les enfants et adolescents ont eu également d'autres effets indésirables
d'ordre psychiatrique (tels que dépression, instabilité émotionnelle et somnolence) (voir rubrique 4.4).
De plus, des réactions au point d'injection, fièvre, anorexie, vomissements et instabilité émotionnelle
sont survenus plus fréquemment chez les enfants et adolescents que chez les adultes. 30 % des
patients ont nécessité une modification de posologie, le plus souvent du fait de la survenue d'une
anémie ou d'une neutropénie.
Les effets indésirables listées dans le
Tableau 2 sont basées sur l'expérience issue des deux essais
cliniques multicentriques chez l'enfant et l'adolescent. Au sein des classes de systèmes d'organes, les
effets indésirables sont listées par type de fréquence en définissant les catégories suivantes : très
fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100, < 1/10). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets
indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Tableau 2 Effets indésirables très fréquemment et fréquemment rapportés dans les essais cliniques
chez les enfants et les adolescents traités par IntronA en association avec la ribavirine
Classe de systèmes d'organes Effets indésirables
Infections et infestations
Très fréquent :
Infection virale, pharyngite
Fréquent :
Infection fongique, infection bactérienne, infection pulmonaire, otite
moyenne, abcès dentaire, herpes simplex, infection urinaire,
vaginite, gastro-entérite
Tumeurs bénignes, malignes
et non précisées (incl kystes
et polypes)
Fréquent :
Néoplasme (non spécifié)
Anémie, neutropénie
Fréquent :
Thrombocytopénie, lymphadénopathie
Affections endocriniennes
Très fréquent :
Hypothyroïdie§
Fréquent :
Hyperthyroïdie§, virilisme
Troubles du métabolisme et
de la nutrition
Très fréquent :
Anorexie
Fréquent :
Hypertriglycéridémie§, hyperuricémie, augmentation de l'appétit
Affections psychiatriques§
Très fréquent :
Dépression, instabilité émotionnelle, insomnie
Fréquent :
Idées suicidaires, réaction agressive, confusion, troubles du
comportement, agitation, somnambulisme, anxiété, nervosité,
trouble du sommeil, rêves inhabituels, apathie
Affections du système
nerveux§
Très fréquent :
Céphalée, étourdissements
Fréquent :
Hyperkinésie, tremblements, dysphonie, paresthésie, hypoesthésie,
hyperesthésie, concentration altérée, somnolence
Affections oculaires
Fréquent :
Conjonctivite, douleur oculaire, vision anormale, trouble des
glandes lacrymales
Affections vasculaires
Fréquent :
Bouffées vasomotrices, pâleur
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales
Fréquent :
Dyspnée, tachypnée, épistaxis, toux, congestion nasale, irritation
nasale, rhinorrhée, éternuements
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :
Diarrhées, vomissements, nausées, douleur abdominale
Fréquent :
Ulcération de la bouche, stomatite ulcéreuse, stomatite, douleur
dans la partie supérieure droite de l'abdomen, dyspepsie, glossite,
reflux gastro-oesophagien, troubles rectaux, troubles
gastro-intestinaux, constipation, selles molles, douleur dentaire,
troubles dentaires
Affections hépatobiliaires
Fréquent :
Fonction hépatique anormale
Affections de la peau et du
tissu sous-cutané
Très fréquent :
Alopécie, rash
Fréquent :
Réaction de photosensibilité, rash maculo-papulaire, eczéma, acné,
affections cutanées, problème au niveau de l'ongle, décoloration de
la peau, prurit, peau sèche, érythème, contusion, sudation augmentée
Affections musculo-
squelettiques et systémiques
Très fréquent :
Arthralgie, myalgie, douleur musculo-squelettique
Affections du rein et des
voies urinaires
Fréquent :
Enurésie, troubles de la miction, incontinence urinaire
Femme : aménorrhée, ménorragie, trouble menstruel, troubles
vaginaux
Homme : douleur testiculaire
Troubles généraux et
anomalies au site
d'administration
Très fréquent :
Inflammation au point d'injection, réaction au point d'injection,
fatigue, frissons, fièvre§, symptômes pseudo-grippaux§, malaise,
irritabilité
Fréquent :
Douleur thoracique, asthénie, oedème, douleur au point d'injection
Investigations
Très fréquent :
Retard de croissance (diminution de la taille et/ou du poids
rapportée à l'âge)§
Lésions et intoxications
Fréquent :
Lacération cutanée
§ Voir rubrique 4.4
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Aucun cas de surdosage ayant conduit à des manifestations cliniques aiguës n'a été rapporté.
Cependant, comme pour tout composé pharmacologiquement actif, une surveillance étroite du patient
avec un traitement symptomatique et un contrôle fréquent des signes vitaux sont indiqués.
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : interféron alfa-2b, code ATC : L03AB05
IntronA est une forme stérile, stable d'interféron alfa-2b hautement purifié, obtenu par les techniques
de l'ADN recombinant. L'interféron alfa-2b recombinant est une protéine hydrosoluble ayant un
poids moléculaire d'environ 19 300 daltons. Il est obtenu à partir d'un clone d'E. coli qui abrite un
plasmide hybridé par génie génétique renfermant un gène d'interféron alfa-2b humain leucocytaire.
L'activité d'IntronA est exprimée en Unités Internationales (UI), 1 mg de protéine d'interféron alfa-2b
recombinant correspondant à 2,6 x 108 UI. Les Unités Internationales sont déterminées par
comparaison entre l'activité de l'interféron alfa-2b recombinant et celle de la préparation de référence
internationale d'interféron leucocytaire humain établie par l'Organisation Mondiale de la Santé.
Les interférons sont une famille de petites molécules protéiques d'un poids moléculaire
d'environ 15 000 à 21 000 daltons. Ils sont produits et sécrétés par les cellules en réponse à des
infections virales ou à différents inducteurs synthétiques et biologiques. Trois classes majeures
d'interférons ont été identifiées : alpha, bêta et gamma. Ces trois classes principales ne sont pas
elles-mêmes homogènes et peuvent regrouper plusieurs espèces moléculaires différentes d'interféron.
Plus de 14 interférons alpha humains génétiquement différents ont été identifiés. IntronA a été classé
comme interféron alfa-2b recombinant.
Les résultats de plusieurs études suggèrent qu'une fois fixé à la membrane cellulaire, l'interféron
déclenche une séquence complexe de réactions intracellulaires et notamment l'induction de certaines
enzymes. On pense que ce processus est responsable, du moins en partie, des diverses réponses
cellulaires à l'interféron, telles que l'inhibition de la réplication virale dans les cellules infectées par
des virus, la suppression de la prolifération cellulaire et des activités immunomodulatrices comme
l'augmentation de l'activité phagocytaire des macrophages et l'augmentation de la cytotoxicité
spécifique des lymphocytes pour les cellules cibles. Ces activités, dans leur ensemble ou
individuellement, pourraient contribuer aux effets thérapeutiques de l'interféron.
L'interféron alfa-2b recombinant a fait preuve d'effets anti-prolifératifs dans des études utilisant à la
fois des systèmes de cultures cellulaires animales et humaines et des hétérogreffes de tumeurs
humaines chez l'animal. Il a révélé une activité immunomodulatrice significative in vitro.
L'interféron alfa-2b recombinant inhibe également la réplication virale in vitro et in vivo. Bien que le
mode d'action antiviral exact de l'interféron alfa-2b recombinant ne soit pas connu, il semble
modifier le métabolisme de la cellule hôte. Cette action inhibe la réplication virale ou, si celle-ci se
produit, les virions fils sont incapables de quitter la cellule.
Hépatite B chronique
L'expérience clinique actuelle chez des patients qui restent sous interféron alfa-2b pendant 4 à 6 mois
indique que le traitement peut produire une clairance de l'ADN-VHB sérique. Une amélioration de
l'histologie hépatique a été observée. Chez les patients adultes possédant une perte de l'Ag-Hbe et de
l'ADN-VHB, une diminution significative de la morbidité et de la mortalité a été observée.
L'interféron alfa-2b (6 MUI/m² 3 fois par semaine pendant 6 mois) a été donné à des enfants atteints
d'hépatite B chronique active. En raison d'une imperfection méthodologique, l'efficacité n'a pas pu
être démontrée. En outre, les enfants traités avec interféron alfa-2b ont eu une vitesse de croissance
diminuée et certains cas de dépression ont été observés.
Hépatite C chronique chez les patients adultes
Chez les patients adultes recevant de l'interféron en association avec la ribavirine, le taux de réponse
prolongée obtenu est de 47 %. L'association d'interféron pégylé et de ribavirine a montré une
efficacité supérieure (taux de réponse prolongée de 61 % obtenu dans une étude réalisée auprès de
patients naïfs avec une dose de ribavirine > 10,6 mg/kg, p < 0,01).
IntronA seul ou en association avec la ribavirine a été étudié au cours de 4 essais cliniques randomisés
de Phase III chez 2 552 patients naïfs à l'interféron atteints d'une hépatite C chronique. Les essais
comparaient l'efficacité d'IntronA utilisé seul ou en association avec la ribavirine. L'efficacité était
définie par une réponse virologique prolongée 6 mois après la fin du traitement. Les patients éligibles
pour ces essais avaient une hépatite C chronique confirmée par un dosage ARN-VHC positif par la
méthode « polymerase chain reaction » (PCR) (> 100 copies/mL), une biopsie hépatique cohérente
avec un diagnostic histologique d'hépatite chronique sans autre cause d'hépatite chronique, et des
ALAT sériques anormales.
IntronA a été administré à la dose de 3 MUI 3 fois par semaine en monothérapie ou en association
avec la ribavirine. La majorité des patients dans ces essais cliniques a été traitée pendant un an. Tous
les patients ont été suivis pendant une période complémentaire de 6 mois après la fin du traitement
afin d'évaluer le maintien de la réponse virologique. Les taux de réponse virologique prolongée pour
La co-administration d'IntronA avec la ribavirine a multiplié par au moins deux fois l'efficacité
d'IntronA dans le traitement de l'hépatite C chronique chez les patients naïfs. Le génotype du VHC et
la charge virale initiale sont des facteurs de pronostic qui sont connus pour affecter les taux de
réponse. Le taux de réponse augmenté pour l'association IntronA + ribavirine, comparé à IntronA
seul, se maintient parmi tous les sous-groupes. Le bénéfice relatif de l'association
IntronA + ribavirine est particulièrement significatif dans le sous-groupe de patients le plus difficile à
traiter (génotype 1 et charge virale élevée) (
Tableau 3).
Les taux de réponse dans ces essais augmentent avec l'observance. Quel que soit le génotype, les
patients qui ont reçu IntronA en association avec la ribavirine et qui ont reçu 80 % de leur
traitement avaient une réponse prolongée à 6 mois après un an de traitement supérieure à celle des
patients qui avaient pris < 80 % de leur traitement (56 % vs 32 % dans l'essai C/I98-580).
Tableau 3 Taux de réponse virologique prolongée avec IntronA + ribavirine (un an de traitement)
en fonction du génotype et de la charge virale
I
I/R
I/R
Génotype VHC
N = 503
N = 505
N = 505
C95-132/I95-143
C95-132/I95-143
(C/198-580)
Tous les génotypes
16 %
41 %
47 %
Génotype 1
9 %
29 %
33 %
Génotype 1
25 %
33 %
45 %
2 millions de copies/mL
Génotype 1
3 %
27 %
29 %
> 2 millions de copies/mL
Génotype 2/3
31 %
65 %
79 %
I
IntronA (3 MUI 3 fois par semaine)
I/R
IntronA (3 MUI 3 fois par semaine) + ribavirine (1 000/1 200 mg/jour)
Patients co-infectés VHC-VIH
Deux essais cliniques ont été conduits chez des patients co-infectés par le VIH et le VHC.
Globalement, dans ces deux études, le taux de réponse a été plus faible chez les patients qui ont reçu
IntronA en association avec de la ribavirine par rapport à celui chez les patients qui ont reçu
l'interféron alfa-2b pégylé en association avec de la ribavirine. Le
Tableau 4 présente la réponse au
traitement dans ces deux essais cliniques. L'Etude 1 (RIBAVIC ; P01017), étude randomisée,
multicentrique, a inclus 412 patients adultes non préalablement traités avec une hépatite C chronique
et co-infectés par le VIH. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit l'interféron alfa-2b
pégylé (1,5 µg/kg/semaine) en association avec de la ribavirine (800 mg/jour) soit IntronA (3 MUI
trois fois par semaine) en association avec de la ribavirine (800 mg/jour) pendant 48 semaines avec
une période de suivi de 6 mois. L'Etude 2 (P02080), étude randomisée, monocentrique, a inclus
95 patients adultes non préalablement traités avec une hépatite C chronique et co-infectés par le VIH.
Les patients étaient randomisés pour recevoir soit l'interféron alfa-2b pégylé (100 ou 150 µg/semaine,
adapté en fonction du poids) en association avec de la ribavirine (800-1 200 mg/jour, adaptée en
fonction du poids) soit IntronA (3 MUI trois fois par semaine) en association avec de la ribavirine
(800-1 200 mg/jour, adaptée en fonction du poids). La durée du traitement était de 48 semaines avec
Tableau 4
Réponse virologique prolongée en fonction du génotype après un traitement par IntronA en
association avec de la ribavirine versus un traitement par interféron alfa-2b pégylé en association
avec de la ribavirine chez les patients co-infectés VHC-VIH
Etude 11
Etude 22
Interféron
Interféron alfa-2b
alfa-2b pégylé
IntronA
pégylé
IntronA
(1,5 µg/kg/
(3 MUI 3 fois
(100 ou
(3 MUI 3 fois par
semaine)
par semaine) +
150c µg/semaine) +
semaine) +
+ ribavirine
ribavirine
Valeur
ribavirine (800-1
ribavirine (800-1
Valeur
(800 mg)
(800 mg)
pa
200 mg/jour)d
200 mg/jour)d
p b
Tous sujets
27 % (56/205) 20 % (41/205)
0,047
44 % (23/52)
21 % (9/43)
0,017
Génotype 1,
17 % (21/125)
6 % (8/129)
0,006
38 % (12/32)
7 % (2/27)
0,007
4
Génotype 2,
44 % (35/80)
43 % (33/76)
0,88
53 % (10/19)
47 % (7/15)
0,730
3
MUI = million d'unités internationales
a : valeur de p basée sur le test du Chi 2 Cochran-Mantel-Haenszel.
b : valeur de p basée sur le test du Chi 2.
c : sujets < 75 kg recevant 100 µg/semaine d'interféron alfa-2b pégylé et sujets 75 kg recevant 150 µg/semaine d'interféron alfa-2b
pégylé.
d : posologie de ribavirine de 800 mg pour les patients < 60 kg, 1 000 mg pour les patients 60-75 kg, et 1 200 mg pour les patients > 75 kg.
1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.
2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L. et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.
Patients rechuteurs
Un total de 345 patients rechuteurs à l'interféron alpha ont été traités lors de deux essais cliniques
avec IntronA en monothérapie ou en association avec la ribavirine. Chez ces patients, l'association de
la ribavirine à l'IntronA a augmenté jusqu'à 10 fois l'efficacité d'IntronA utilisé seul dans le
traitement de l'hépatite C chronique (48,6 % vs 4,7 %). Cette amélioration de l'efficacité comprenait
la perte du VHC sérique (< 100 copies/mL par PCR), l'amélioration de l'inflammation hépatique, et
la normalisation des ALAT, et se maintenait 6 mois après la fin du traitement.
Données d'efficacité à long terme
Dans une large étude, 1 071 patients ayant été préalablement traités par l'interféron alfa-2b non
pégylé ou par l'interféron alfa-2b non pégylé/ribavirine au sein d'études cliniques ont été inclus afin
d'évaluer le maintien de la réponse virologique prolongée et d'estimer l'impact clinique d'une virémie
négative à long terme. Un suivi à long terme sur au moins 5 ans était disponible pour 462 patients.
Parmi les 492 patients inclus avec une réponse prolongée, seuls 12 patients ont rechuté pendant cette
étude.
La probabilité de réponse virologique prolongée à 5 ans a été estimée pour l'ensemble des patients par
la méthode de Kaplan-Meier à 97 % avec un intervalle de confiance à 95 % de [95 %, 99 %].
La réponse virologique prolongée après un traitement de l'hépatite chronique C avec l'interféron
alfa-2b non pégylé (avec ou sans ribavirine) permet de maintenir une virémie négative à long terme et
entraîne la résolution de l'infection hépatique et la « guérison » clinique de l'hépatite chronique C.
Cependant, cela n'exclut pas la survenue d'évènements hépatiques chez les patients porteurs d'une
cirrhose (y compris un hépatocarcinome).
Hépatite C chronique chez l'enfant et l'adolescent
Trois essais cliniques ont été conduits chez les enfants et les adolescents ; deux avec l'association
interféron standard et ribavirine, une avec l'association interféron pégylé et ribavirine. Le taux de
réponse a été plus faible chez les patients qui ont reçu IntronA en association avec de la ribavirine par
Des enfants et adolescents âgés de 3 à 16 ans ayant une hépatite C chronique compensée et un
ARN-VHC détectable (évalué par un laboratoire central utilisant une méthode RT-PCR non
commercialisée) ont été inclus dans deux essais multicentriques et ont reçu IntronA 3 MUI/m2
trois fois par semaine + ribavirine 15 mg/kg par jour pendant 1 an, puis ont été suivis pendant une
période de 6 mois après arrêt du traitement. Un total de 118 patients a été inclus : 57 % de garçons,
80 % de type caucasien, et 78 % de génotype 1,64 % d'enfants 12 ans. La population sélectionnée
comportait principalement des enfants avec une hépatite C légère à modérée. Dans les deux essais
multicentriques, les taux de réponse virologique prolongée chez les enfants et les adolescents sont
similaires à ceux observés chez l'adulte. Du fait du manque de données dans ces deux essais
multicentriques chez les enfants ayant une progression rapide de la maladie et du risque d'effets
indésirables, le rapport bénéfice/risque de l'association interféron alfa-2b et ribavirine doit être
considéré avec attention dans cette population (voir rubriques 4.1, 4.4 et 4.8).
Les résultats de l'étude sont présentés dans le
Tableau 5.
Tableau 5 Réponse virologique prolongée chez des enfants et adolescents non préalablement traités
IntronA 3 MUI/m2 3 fois par semaine
+
ribavirine 15 mg/kg/jour
Réponse tous génotypes confondusa (n=118)
54 (46 %)*
Génotype 1 (n=92)
33 (36 %)*
Génotype 2/3/4 (n=26)
21 (81 %)*
*
Nombre (%) de patients
a
Définie comme une valeur de l'ARN-VHC en-dessous de la limite de détection par RT-PCR en fin de traitement et
durant la période de suivi.
Données d'efficacité à long terme
Une étude observationnelle de suivi à long terme sur 5 ans, a inclus 97 patients pédiatriques
présentant une hépatite C chronique ayant été traités par interféron standard dans les essais
multicentriques. Soixante-dix pour cent (68/97) de l'ensemble des sujets enrôlés ont terminé cette
étude, parmi lesquels 75 % (42/56) étaient toujours répondeurs. L'objectif de l'étude était d'évaluer
annuellement la persistance de la réponse virologique prolongée (RVP) et d'évaluer l'impact d'une
négativité virale continue sur les paramètres cliniques chez les patients qui présentaient une réponse
virologique prolongée 24 semaines après l'arrêt d'un traitement de 48 semaines par interféron alfa-2b
et ribavirine. Tous les enfants sauf 1 ont maintenu leur réponse virologique prolongée au cours du
suivi à long terme après la fin du traitement par interféron alfa-2b et ribavirine. L'estimation par la
méthode de Kaplan-Meier pour la réponse virologique prolongée sur 5 ans est de 98 % [IC 95 % :
95 %, 100 %] pour les patients pédiatriques traités par interféron alfa-2b et ribavirine. De plus, 98 %
(51/52) des patients avec un taux d'ALAT normal à la 24ème semaine de suivi ont conservé un taux
d'ALAT normal à leur dernière visite.
La RVP obtenue après un traitement de l'hépatite chronique C par l'interféron alfa-2b non pégylé et
ribavirine permet de maintenir une virémie négative à long terme ce qui conduit à une résolution de
l'infection hépatique et une « guérison » clinique de l'hépatite chronique à virus C. Cependant, cela
n'exclut pas la survenue d'évènements hépatiques chez les patients présentant une cirrhose (y compris
un hépatocarcinome).
Résultats issus de l'essai clinique conduit avec l'association interféron alfa-2b pégylé et ribavirine
Des enfants et adolescents âgés de 3 à 17 ans ayant une hépatite C chronique compensée et un
ARN-VHC détectable ont été inclus dans un essai multicentrique et ont été traités par l'association
interféron alfa-2b pégylé 60 g/m2 et ribavirine 15 mg/kg par jour, une fois par semaine
pendant 24 à 48 semaines en fonction du génotype du VHC et de leur charge virale initiale. Tous les
patients devaient être suivis pendant 24 semaines à l'issue du traitement. Au total, 107 patients ont
Tableau 6 Taux de réponse virologique prolongée (na,b (%)) chez les enfants et adolescents non
préalablement traités en fonction du génotype et de la durée de traitement Tous sujets
n = 107
24 semaines
48 semaines
Tous génotypes
26/27 (96 %)
44/80 (55 %)
Génotype 1
-
38/72 (53 %)
Génotype 2
14/15 (93 %)
- Génotype 3c
12/12 (100 %)
2/3 (67 %)
Génotype 4
-
4/5 (80 %)
a : La réponse au traitement était définie comme un ARN-VHC indétectable 24 semaines après l'arrêt du traitement, limite
inférieure de détection = 125 UI/mL.
b : n = nombre de répondeurs/nombre de sujets présentant le génotype déterminé et la durée de traitement déterminée.
c : Les patients présentant un génotype 3 avec une faible charge virale (< 600 000 UI/mL) devaient être traités pendant
24 semaines tandis que ceux présentant un génotype 3 avec une charge virale élevée ( 600 000 UI/mL) devaient être traités
pendant 48 semaines.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique d'IntronA a été étudiée chez des volontaires sains après administration de
doses uniques de 5 millions d'UI/m² et 10 millions d'UI par voie sous-cutanée, et de doses
de 5 millions d'UI/m² administrées par voie intramusculaire et par perfusion intraveineuse
durant 30 minutes. Les concentrations sériques moyennes d'interféron après injection sous-cutanée et
intramusculaire étaient comparables. La Cmax a été observée trois à 12 heures après administration de
la dose la plus faible et six à huit heures après administration de la dose élevée. Les demi-vies
d'élimination de l'interféron après injection étaient respectivement d'environ deux à trois heures et
six à sept heures. Les taux sériques se situaient en-dessous de la limite de détection
respectivement 16 et 24 heures après l'injection. Les administrations intramusculaires et sous-
cutanées ont démontré une biodisponibilité supérieure à 100 %.
Après administration intraveineuse, les concentrations sériques d'interféron ont atteint un pic
(135 à 273 UI /mL) à la fin de la perfusion puis ont diminué un peu plus rapidement qu'après
administration du médicament par voies sous-cutanée et intramusculaire, pour ne plus être détectables
quatre heures après la perfusion. La demi-vie d'élimination était d'environ deux heures.
Pour les trois voies d'administration, les concentrations urinaires d'interféron se situaient en-dessous
de la limite de détection.
Des dosages des facteurs neutralisants de l'interféron ont été effectués sur des échantillons de sérum
prélevés chez des patients ayant reçu IntronA dans le cadre d'essais cliniques mis en place par
Schering-Plough. Les facteurs neutralisants de l'interféron sont des anticorps qui neutralisent
l'activité antivirale de l'interféron. L'incidence clinique de l'apparition de facteurs neutralisants était
de 2,9 % chez des patients cancéreux traités par voie générale et de 6,2 % chez des patients atteints
d'hépatite chronique. Les titres mesurés étaient faibles dans la plupart des cas et n'étaient pas associés
de façon systématique à une baisse de réponse ou à tout autre phénomène auto-immun. Chez les
patients atteints d'hépatite, aucune baisse de réponse ne fut observée, ceci étant apparemment dû aux
faibles titres présents.
Tableau 7
Moyenne (% CV) des paramètres pharmacocinétiques après administration répétée
d'IntronA et de ribavirine en gélules chez les enfants ou adolescents présentant une
hépatite C chronique
Paramètre
Ribavirine
IntronA
15 mg/kg/jour en 2 prises
3 MUI/m2 3 fois par semaine
(n = 17)
(n = 54)
Tmax (h)
1,9 (83)
5,9 (36)
Cmax (ng/mL)
3.275 (25)
51 (48)
ASC*
29.774 (26)
622 (48)
Clairance apparente L/h/kg
0,27 (27)
Non effectuée
* ASC12 (ng.h/mL) pour la ribavirine ; ASC0-24 (UI.h/mL) pour IntronA
Passage dans le liquide séminal
Le passage de la ribavirine dans le liquide séminal a été étudié. La concentration de ribavirine dans le
liquide séminal est environ deux fois supérieure à celle dans le sérum. Cependant, l'exposition
systémique à la ribavirine des partenaires féminines après un rapport sexuel avec un patient traité a
été estimée et reste extrêmement limitée par rapport à la concentration plasmatique sous traitement
par ribavirine.
5.3 Données de sécurité préclinique
Bien que l'interféron soit généralement reconnu comme étant spécifique d'une espèce, des études de
toxicité chez l'animal ont été réalisées. Des injections d'interféron alfa-2b humain recombinant
pendant des périodes allant jusqu'à trois mois n'ont conduit à aucun signe de toxicité chez la souris, le
rat, et le lapin. Une administration quotidienne chez le singe cynomolgus de 20 x 106 UI/kg/jour
pendant 3 mois n'a engendré aucune toxicité notable. La toxicité a été démontrée chez le singe
recevant 100 x 106 UI/kg/jour pendant 3 mois.
Lors des études d'utilisation de l'interféron chez les primates autres que l'homme, des anomalies du
cycle menstruel ont été observées (voir rubrique 4.4).
Les résultats d'études de reproduction animale indiquent que l'interféron alfa-2b recombinant n'a pas
d'effets tératogènes chez les rats et les lapins et n'affecte pas de manière défavorable la gestation, le
développement foetal ou la capacité reproductrice de la progéniture des rats traités. Il a été montré que
l'interféron alfa-2b avait des effets abortifs chez le Macaca mulatta (singe rhésus) à une
dose 90 et 180 fois supérieure à la dose intramusculaire ou sous-cutanée recommandée
de 2 millions d'UI/m². L'interruption de la gestation a été observée dans tous les groupes de doses
(7,5 millions, 15 millions et 30 millions d'UI/kg), et était statistiquement significative par rapport au
groupe contrôle dans les groupes recevant les doses moyennes ou fortes (correspondant
à 90 et 180 fois la dose intramusculaire ou sous-cutanée recommandée de 2 millions d'UI/m²).
D'autres formes d'interférons alpha et bêta à hautes doses sont connues pour entraîner des effets
dose-dépendants d'anovulation ou d'avortement chez le singe rhésus.
Des études de mutagénicité avec interféron alfa-2b n'ont pas révélé d'effets mutagènes.
IntronA et ribavirine
Aucune étude n'a été réalisée chez de jeunes animaux afin d'examiner les effets du traitement par
interféron alfa-2b sur la croissance, le développement, la maturation sexuelle et le comportement. Les
résultats de la toxicité préclinique chez de jeunes animaux ont montré une diminution mineure, liée à
6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Phosphate disodique anhydre
Phosphate monosodique monohydraté
Edétate disodique
Chlorure de sodium
Métacrésol
Polysorbate 80
Eau pour préparations injectables
6.2 Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.
6.3 Durée de conservation
18 mois.
Sans dépasser sa date de péremption, pour le transport, la solution peut être conservée avant
utilisation à une température ne dépassant pas 25°C pendant une période maximale de sept jours.
IntronA peut être remis à tout moment au réfrigérateur pendant cette période de sept jours. Si le
produit n'est pas utilisé pendant cette période de sept jours, il ne peut pas être remis au réfrigérateur
pour une nouvelle période de conservation et doit être éliminé.
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2ºC et 8ºC).
Ne pas congeler.
Pour les conditions de conservation du médicament, voir rubrique 6.3.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
0,5 mL de solution (correspondant à 5 MUI) contenu dans un flacon à usage unique (verre de type I)
avec un bouchon (caoutchouc en halobutyle) serti d'une bague d'inviolabilité (aluminium) entourée
d'une protection (polypropylène).
IntronA se présente sous forme de :
-
Boîte de 1 flacon
-
Boîte de 1 flacon, 1 seringue de 1 mL, 1 aiguille et 1 tampon nettoyant
-
Boîte de 6 flacons, 6 seringues de 1 mL, 6 aiguilles et 6 tampons nettoyants
-
Boîte de 12 flacons, 12 seringues de 1 mL, 12 aiguilles et 12 tampons nettoyants.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
Toutes les présentations et tous les dosages ne sont pas adaptés à l'ensemble des indications. Veuillez
vous assurer de choisir une présentation et un dosage appropriés.
IntronA solution injectable ou pour perfusion peut être injectée directement après prélèvement des
doses appropriées du flacon à l'aide d'une seringue stérile.
Préparation d'IntronA pour perfusion intraveineuse : La perfusion doit être préparée immédiatement
avant l'administration. N'importe quelle taille de flacon peut être utilisée pour mesurer la dose
nécessaire ; cependant, la concentration finale en interféron dans la solution de chlorure de sodium ne
doit pas être inférieure à 0,3 million d'UI/mL. La dose appropriée d'IntronA est prélevée du(des)
flacon(s), ajoutée à 50 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) dans une
poche en PVC ou un flacon de verre pour voie intraveineuse et administrée en 20 minutes.
Aucun autre médicament ne doit être perfusé en même temps qu'IntronA.
Comme pour tous les médicaments administrés par voie parentérale, IntronA solution injectable ou
pour perfusion doit être examinée visuellement avant administration afin de vérifier si elle ne présente
pas de particules ou de jaunissement. La solution doit être limpide et incolore.
Tout médicament non utilisé doit être éliminé après prélèvement de la dose et conformément à la
réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
8.
NUMEROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/127/015
EU/1/99/127/016
EU/1/99/127/017
EU/1/99/127/018
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de la première autorisation : 9 mars 2000
Date du dernier renouvellement : 9 mars 2010
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
IntronA 10 millions d'UI/mL solution injectable ou pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Un flacon de solution injectable ou pour perfusion contient 10 millions d'UI d'interféron alfa-2b
recombinant produit par une technique d'ADN recombinant à partir de cellules d'E. coli, dans 1 mL
de solution.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable ou pour perfusion.
Solution limpide et incolore.
4.
DONNEES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Hépatite B chronique
Traitement des patients adultes atteints d'hépatite B chronique, possédant des marqueurs de
réplication virale de l'hépatite B (présence d'ADN du virus de l'hépatite B (ADN-VHB) et de
l'antigène de l'hépatite B (Ag-HBe)), des alanine aminotransférases (ALAT) élevées et une
inflammation active du foie histologiquement prouvée et/ou une fibrose.
Hépatite C chronique
Avant d'initier un traitement par IntronA, il convient de tenir compte des résultats issus des essais
cliniques comparant IntronA avec l'interféron pégylé (voir rubrique 5.1).
Patients adultes
IntronA est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'hépatite C chronique possédant
des transaminases élevées en l'absence de décompensation hépatique et ayant un ARN du virus de
l'hépatite C (ARN-VHC) positif (voir rubrique 4.4).
La meilleure façon d'utiliser IntronA dans cette indication est de l'associer à la ribavirine.
Enfants de 3 ans et plus et adolescents
IntronA est indiqué, en association avec la ribavirine, pour le traitement des enfants âgés de 3 ans et
plus et adolescents, atteints d'hépatite C chronique, non préalablement traités, en l'absence de
décompensation hépatique et ayant un ARN-VHC positif.
Au moment de prendre la décision de ne pas différer le traitement à l'âge adulte, il est important de
tenir compte du fait que le traitement combiné a provoqué des inhibitions de la croissance qui ont
conduit à une réduction de la taille adulte définitive chez certains patients. La décision de traiter doit
être prise au cas par cas (voir rubrique 4.4).
Leucémie à tricholeucocytes
Traitement des patients atteints de leucémie à tricholeucocytes.
Traitement combiné
Il a été démontré que l'association d'interféron alfa-2b et de cytarabine (Ara-C) administrée pendant
les 12 premiers mois de traitement augmente significativement les taux de réponses cytogénétiques
majeures et prolonge significativement la survie globale à trois ans comparé à l'interféron alfa-2b en
monothérapie.
Myélome multiple
Traitement d'entretien chez les patients ayant obtenu une rémission objective (plus de 50 % de
réduction des protéines du myélome) à la suite d'une chimiothérapie d'induction initiale.
L'expérience clinique actuelle montre que le traitement d'entretien par interféron alfa-2b prolonge la
phase de plateau ; cependant, les effets sur la survie globale n'ont pas été démontrés de manière
probante.
Lymphomes folliculaires
Traitement des lymphomes folliculaires de masse tumorale élevée en association à un protocole de
chimiothérapie d'induction appropriée tel qu'un traitement de type CHOP. La masse tumorale élevée
est définie par la présence de l'un au moins des critères suivants : masse tumorale volumineuse
(> 7 cm), atteinte d'au moins trois sites ganglionnaires (chacun > 3 cm), symptômes systémiques
(perte de poids > 10 %, fièvre > 38°C pendant plus de 8 jours, ou sueurs nocturnes), splénomégalie
dépassant l'ombilic, syndrome de compression ou d'obstruction d'un organe majeur, atteinte orbitaire
ou épidurale, épanchements séreux, ou leucémie.
Tumeurs carcinoïdes
Traitement des tumeurs carcinoïdes avec atteinte ganglionnaire ou métastases hépatiques en présence
d'un « syndrome carcinoïde ».
Mélanome malin
Traitement adjuvant chez des patients dont la rémission a été obtenue par chirurgie, mais considérés
comme à haut risque de rechute systémique, par exemple les patients ayant une atteinte primaire ou
secondaire (clinique ou pathologique) des ganglions lymphatiques.
4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de la maladie.
Toutes les présentations et tous les dosages ne sont pas adaptés à l'ensemble des indications. La
présentation et le dosage appropriés doivent être choisis.
Si des effets indésirables se manifestent lors du traitement par IntronA, quelle qu'en soit l'indication,
modifier la dose ou interrompre temporairement le traitement jusqu'à ce que les effets indésirables
diminuent. Si malgré un ajustement adéquat de la dose, une mauvaise tolérance continue à se
manifester ou se répète, ou si la maladie progresse, interrompre le traitement par IntronA. Suivant
l'avis du médecin, le patient pourra s'administrer lui-même la dose de traitement d'entretien par voie
sous-cutanée.
La dose administrée doit être réduite de 50 % en cas de survenue de troubles hématologiques
(globules blancs < 1 500/mm3, granulocytes < 1 000/mm3, plaquettes < 100 000/mm3). Le traitement
doit être interrompu en cas de leucopénie sévère (< 1 200/mm3), de neutropénie sévère (< 750/mm3)
ou de thrombocytopénie sévère (< 70 000/mm3).
Chez tous les patients, si aucune amélioration des taux d'ADN-VHB sérique n'est observée
après 3 à 4 mois de traitement (à la dose maximale tolérée), interrompre le traitement avec IntronA.
Hépatite C chronique
Adultes
IntronA est administré par voie sous-cutanée à la dose de 3 millions d'UI trois fois par semaine (tous
les 2 jours) chez les patients adultes, que ce soit en monothérapie ou en association avec la ribavirine.
Enfants âgés de 3 ans et plus et adolescents
IntronA 3 MUI/m2 est administré par voie sous-cutanée 3 fois par semaine (tous les 2 jours) en
association avec la ribavirine sous forme de gélules ou de solution buvable administrée
quotidiennement par voie orale en deux prises (matin et soir) au moment des repas.
(Se reporter au RCP de la ribavirine en gélule pour la dose de ribavirine en gélules et aux
recommandations en matière de modification de dose pour le traitement combiné. Pour les enfants de
moins de 47 kg ou qui ne peuvent pas avaler de gélules, se reporter au RCP de la ribavirine en
solution buvable.)
Patients rechuteurs (adultes)
IntronA est donné en association avec la ribavirine. Sur la base des résultats des essais cliniques, pour
lesquels des données sont disponibles pour 6 mois de traitement, il est recommandé que les patients
soient traités avec IntronA en association avec la ribavirine pendant 6 mois.
Patients naïfs (adultes)
L'efficacité d'IntronA est renforcée lorsqu'il est administré en association avec la ribavirine. IntronA
doit être donné seul principalement en cas d'intolérance ou de contre-indication à la ribavirine.
- IntronA en association avec la ribavirine
Sur la base des résultats des essais cliniques, pour lesquels des données sont disponibles pour 12 mois
de traitement, il est recommandé que les patients soient traités avec IntronA en association avec la
ribavirine pendant au moins 6 mois.
Le traitement doit être poursuivi pour une autre période de 6 mois (soit un total de 12 mois) chez les
patients qui présentent un ARN-VHC négatif à 6 mois, et avec un génotype viral de type 1 (déterminé
sur un échantillon avant traitement) et une charge virale élevée avant traitement.
D'autres facteurs de mauvais pronostic (âge > 40 ans, sexe masculin, fibrose septale) doivent être pris
en compte en vue de prolonger le traitement jusqu'à 12 mois.
Au cours des essais cliniques, les patients qui n'avaient pas eu une réponse virologique après 6 mois
de traitement (ARN-VHC en-dessous de la limite inférieure de détection) ne sont pas devenus des
répondeurs avec une réponse virologique prolongée (ARN-VHC en-dessous de la limite inférieure de
détection six mois après l'arrêt du traitement).
- IntronA seul
La durée optimale de traitement avec IntronA seul n'est pas encore complètement établie, mais un
traitement compris entre 12 et 18 mois est recommandé.
Patients naïfs (enfants et adolescents)
La sécurité et l'efficacité d'IntronA en association avec la ribavirine a été étudiée chez les enfants et
adolescents non préalablement traités pour leur hépatite C chronique.
Durée de traitement chez les enfants et les adolescents
Génotype 1 : La durée recommandée de traitement est de 1 an. Les patients qui n'ont pas eu de
réponse virologique à la 12ème semaine de traitement ont peu de chance de devenir des
répondeurs avec une réponse virologique prolongée (valeur prédictive négative 96 %). Il est
donc recommandé d'interrompre le traitement des enfants et des adolescents recevant
l'association IntronA/ribavirine si la diminution de l'ARN-VHC à la 12ème semaine est < 2 log10
par rapport à la valeur d'avant traitement ou si l'ARN-VHC est détectable à la 24ème semaine de
traitement.
Génotype 2/3 : La durée recommandée de traitement est de 24 semaines.
Leucémie à tricholeucocytes
La dose recommandée est de 2 millions d'UI/m² administrée par voie sous-cutanée trois fois par
semaine (tous les 2 jours) chez les patients splénectomisés ou non. Chez la majorité des patients
atteints de leucémie à tricholeucocytes, la normalisation d'un ou de plusieurs paramètres
hématologiques survient au cours du premier ou deuxième mois de traitement avec IntronA.
L'amélioration des 3 paramètres hématologiques (nombre de granulocytes, de plaquettes et taux
d'hémoglobine) peut requérir une période de six mois ou plus. Ce schéma thérapeutique doit être
maintenu à moins que la maladie ne progresse rapidement ou qu'une intolérance sévère ne se
manifeste.
Leucémie myéloïde chronique
La dose recommandée d'IntronA est de 4 à 5 millions d'UI/m² administrée quotidiennement par voie
sous-cutanée. Certains patients ont retiré un bénéfice d'un traitement avec IntronA 5 millions d'UI/m²
administré quotidiennement par voie sous-cutanée en association avec la cytarabine (Ara-C) 20 mg/m²
administrée quotidiennement par voie sous-cutanée 10 jours par mois (jusqu'à une dose maximale
quotidienne de 40 mg). Lorsque le nombre de globules blancs est contrôlé, administrer la dose
maximale tolérée d'IntronA (4 à 5 millions d'UI/m² quotidiennement) afin de maintenir une rémission
hématologique.
Le traitement avec IntronA doit être interrompu après 8 à 12 semaines de traitement si une rémission
hématologique partielle ou une cytoréduction cliniquement significative n'a pas au moins été obtenue.
Myélome multiple
Traitement d'entretien
Les patients se trouvant en phase de plateau (réduction supérieure à 50 % des protéines du myélome)
après la chimiothérapie initiale d'induction peuvent être traités par interféron alfa-2b en
monothérapie, par voie sous-cutanée, à une dose de 3 millions d'UI/m² trois fois par semaine (tous
les 2 jours).
Lymphomes folliculaires
Associé à la chimiothérapie, l'interféron alfa-2b peut être administré par voie sous-cutanée à une dose
de 5 millions d'UI trois fois par semaine (tous les 2 jours) pendant 18 mois. Une chimiothérapie de
type CHOP est recommandée, l'expérience clinique est cependant limitée au CHVP (association du
cyclophosphamide, de la doxorubicine, du téniposide et de la prednisolone).
Mélanome malin
En traitement d'induction, l'interféron alfa-2b est administré par voie intraveineuse à la dose
de 20 millions d'UI/m2 par jour pendant cinq jours par semaine sur une période de 4 semaines ; la
dose calculée d'interféron alfa-2b est ajoutée dans une solution injectable de chlorure de sodium
à 9 mg/mL (0,9 %) et administrée en perfusion de 20 minutes (voir rubrique 6.6). En traitement
d'entretien, la dose recommandée est de 10 millions d'UI/m2 administrée par voie sous-cutanée,
trois jours par semaine (tous les deux jours) pendant 48 semaines.
En cas d'apparition d'effets indésirables sévères pendant le traitement par interféron alfa-2b,
particulièrement si les granulocytes diminuent à un taux inférieur à 500/mm3 ou si les alanine
aminotransférases/aspartate aminotransférases (ALAT/ASAT) dépassent le seuil de 5 fois la limite
supérieure de la normale, interrompre temporairement le traitement jusqu'à la disparition de l'effet
indésirable. Le traitement par interféron alfa-2b doit être repris à 50 % de la dose antérieure. Si
l'intolérance persiste après l'ajustement des doses ou si les granulocytes diminuent à un taux inférieur
à 250/mm3 ou si les ALAT/ASAT dépassent 10 fois la limite supérieure de la normale, interrompre le
traitement par interféron alfa-2b.
Bien que la dose optimale (minimale) pour obtenir un bénéfice clinique maximal ne soit pas encore
connue, les patients doivent être traités à la dose recommandée, en réduisant les doses en fonction de
la tolérance comme décrit ci-dessus.
IntronA peut être administré en utilisant des seringues à usage unique en verre ou en plastique.
4.3 Contre-indications
- Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
- Antécédents d'affection cardiaque sévère préexistante, ex : insuffisance cardiaque congestive
non contrôlée, infarctus du myocarde récent, troubles du rythme sévères.
-
Insuffisance rénale ou hépatique sévère, y compris les troubles causés par des métastases.
-
Epilepsie et/ou atteinte des fonctions du système nerveux central (SNC) (voir rubrique 4.4).
-
Hépatite chronique avec cirrhose hépatique décompensée.
-
Hépatite chronique chez des patients en cours de traitement ou ayant été traités récemment par
des agents immunosuppresseurs, à l'exception d'une corticothérapie de courte durée.
-
Hépatite auto-immune ; ou antécédents de maladie auto-immune ; patients transplantés
immunodéprimés.
-
Troubles thyroïdiens préexistants sauf s'ils sont contrôlés par des traitements conventionnels.
-
Association d'IntronA avec la telbivudine.
Enfants et adolescents
-
Présence ou antécédents de troubles psychiatriques sévères, particulièrement dépression sévère,
idées suicidaires ou tentative de suicide.
Traitement combiné avec la ribavirine
Se reporter également au RCP de la ribavirine si IntronA est administré en association avec la
ribavirine chez les patients atteints d'hépatite C chronique.
Système nerveux central (SNC) et troubles psychiatriques
Des effets sévères sur le SNC, principalement dépression, idées suicidaires et tentative de suicide ont
été observés chez certains patients traités par IntronA, pendant le traitement mais également après
l'arrêt, et dans ce cas principalement pendant les 6 mois ayant suivi l'arrêt. Des idées suicidaires ou
tentatives de suicide survenant au cours du traitement par IntronA en association avec la ribavirine et
lors du suivi de 6 mois après traitement ont été rapportées plus fréquemment chez les enfants et
adolescents que chez les adultes (2,4 % versus 1 %). Comme chez les adultes, les enfants et
adolescents ont présenté d'autres effets indésirables d'ordre psychiatrique, tels que dépression,
instabilité émotionnelle et somnolence. D'autres effets sur le SNC comprenant comportement agressif
(parfois dirigé contre autrui comme des idées d'homicide), troubles bipolaires, manie, confusion et
autres altérations de l'état mental ont été observés avec l'interféron alpha. L'apparition de tout signe
ou symptôme de troubles psychiatriques doit être attentivement surveillée chez les patients. Si de tels
symptômes apparaissent, le médecin prescripteur doit garder à l'esprit la sévérité potentielle de ces
effets indésirables et doit évaluer la nécessité d'une prise en charge thérapeutique appropriée. Si les
symptômes psychiatriques persistent ou s'aggravent, ou si des idées suicidaires ou d'homicide sont
identifiées, il est recommandé d'interrompre le traitement par IntronA, et de suivre le patient, avec
une prise en charge psychiatrique appropriée.
Patients présentant ou ayant des antécédents de troubles psychiatriques sévères :
Si le traitement par interféron alfa-2b est jugé nécessaire chez des patients adultes présentant ou ayant
des antécédents de troubles psychiatriques sévères, il ne doit être initié qu'après s'être assuré d'un
diagnostic individualisé approprié et de l'existence d'un suivi thérapeutique de l'état psychiatrique.
-
L'utilisation de l'interféron alfa-2b chez les enfants et adolescents présentant ou ayant des
antécédents de troubles psychiatriques sévères est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Patients utilisant des substances ou ayant un usage abusif de substances :
Les patients infectés par le VHC ayant une dépendance à certaines substances (alcool, cannabis, etc)
ont un risque accru de développer des troubles psychiatriques ou d'aggraver des troubles
psychiatriques préexistants lorsqu'ils sont traités par interféron alpha. Si un traitement par interféron
alpha s'avère nécessaire chez ces patients, la présence de co-morbidités psychiatriques et l'usage
potentiel d'autres substances doivent être attentivement évalués et pris en charge de façon adéquate
avant d'initier le traitement. Si nécessaire, une approche multidisciplinaire incluant une personne
spécialisée dans la prise en charge des troubles psychiatriques ou un spécialiste de la dépendance doit
être envisagée pour évaluer, traiter et suivre le patient. Les patients doivent être étroitement suivis au
cours du traitement et même après son arrêt. Une prise en charge précoce est recommandée en cas de
réapparition ou de développement de troubles psychiatriques et d'usage de substance.
Enfants et adolescents : Croissance et développement (hépatite C chronique)
Chez des patients âgés de 3 à 17 ans ayant reçu jusqu'à 48 semaines de traitement combiné par
interféron (pégylé ou non)/ribavirine, la perte de poids et l'inhibition de la croissance étaient
fréquents (voir rubriques 4.8 et 5.1). Les données à plus long terme disponibles chez les enfants ayant
reçu le traitement combiné par interféron non pégylé/ribavirine ont montré également un retard
substantiel de croissance (diminution > 15 percentiles du percentile de la taille par rapport à la valeur
de base) chez 21 % des enfants (n=20) bien que le traitement ait été arrêté depuis plus de 5 ans. La
taille adulte définitive était disponible pour 14 de ces enfants et a montré que 12 d'entre-eux
continuaient à présenter une diminution du percentile de la taille > 15 percentiles, 10 à 12 ans après la
fin du traitement.
Evaluation au cas par cas du rapport bénéfices/risques chez l'enfant
Le bénéfice attendu du traitement doit être attentivement évalué au regard des données de sécurité
issues des essais cliniques réalisées chez les enfants et les adolescents (voir rubriques 4.8 et 5.1).
-
Il est important de garder à l'esprit que le traitement combiné a provoqué des inhibitions de la
croissance qui ont conduit à une réduction de la taille adulte définitive chez certains patients.
Ce risque doit être évalué au regard des caractéristiques de la maladie de l'enfant, telles que les
signes de progression de la maladie (notamment la fibrose), des co-morbidités qui pourraient
affecter négativement la progression de la maladie (comme la co-infection par le VIH) ainsi
que des facteurs pronostiques de réponse (génotype du VHC et charge virale).
Dans la mesure du possible, l'enfant doit être traité après le pic de croissance pubertaire afin de
réduire le risque d'inhibition de la croissance. Il n'y a pas de données concernant les effets à long
terme sur la maturation sexuelle.
Réactions d'hypersensibilité
Des réactions aiguës d'hypersensibilité (tels urticaire, angio-oedème, bronchoconstriction,
anaphylaxie) à l'interféron alfa-2b ont été rarement observées lors d'un traitement avec IntronA. Si
une telle réaction survient, interrompre le traitement et instaurer un traitement approprié. Des rashs
transitoires ne nécessitent pas l'interruption du traitement.
Expériences d'effets indésirables comprenant un allongement des tests de la coagulation et des
anomalies hépatiques
Des effets indésirables modérés à sévères peuvent imposer une modification du schéma de dose du
patient ou, dans certains cas, l'interruption du traitement par IntronA. IntronA augmente le risque de
décompensation hépatique et de décès chez les patients présentant une cirrhose.
Il faut interrompre le traitement par IntronA chez les patients atteints d'hépatite chronique qui
développent un allongement des tests de la coagulation, ce qui pourrait indiquer une décompensation
hépatique.
Tout patient développant des anomalies de la fonction hépatique lors d'un traitement par IntronA doit
être suivi attentivement et le traitement doit être arrêté si les signes et les symptômes progressent.
Les enzymes hépatiques et la fonction hépatique doivent être étroitement surveillées chez les patients
cirrhotiques.
Hypotension
Une hypotension artérielle peut survenir pendant le traitement par IntronA ou jusqu'à deux jours
après son arrêt et peut requérir un traitement symptomatique.
Besoin d'une hydratation adéquate
Une hydratation adéquate doit être maintenue chez les patients traités par IntronA étant donné qu'une
hypotension liée à une déplétion hydrique a été observée chez certains patients. Une réhydratation de
compensation peut s'avérer nécessaire.
Fièvre
Bien que la fièvre puisse être associée au syndrome pseudo-grippal rapporté communément lors d'un
traitement par interféron, les autres causes de fièvres persistantes doivent être écartées.
Patients atteints d'une affection médicale débilitante
IntronA doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'une affection médicale débilitante,
tels que ceux ayant des antécédents de maladies pulmonaires (ex : pathologie pulmonaire chronique
obstructive), ou un diabète mal équilibré avec risque d'acidocétose. Des précautions doivent
également être observées chez les patients présentant des troubles de la coagulation (ex :
thrombophlébite, embolie pulmonaire) ou une insuffisance médullaire sévère.
Affections pulmonaires
Des infiltrats pulmonaires, des pneumopathies inflammatoires et des pneumonies, pouvant
occasionnellement être fatals, ont été rarement observés chez des patients traités par interféron alpha,
y compris ceux traités par IntronA. L'étiologie n'a pas été déterminée. Ces symptômes ont été
rapportés plus fréquemment lorsque le shosaikoto, une plante médicinale chinoise, est administré en
même temps que l'interféron alpha (voir rubrique 4.5). Tout patient développant une fièvre, une toux,
une dyspnée ou tout autre symptôme respiratoire, doit subir une radiographie pulmonaire. Si la
Effets indésirables oculaires
Des effets indésirables oculaires (voir rubrique 4.8) comprenant des hémorragies rétiniennes, des
nodules cotonneux, un décollement séreux de la rétine, et des occlusions de l'artère ou de la veine
rétinienne ont été rarement rapportés après traitement par les interférons alpha. Tous les patients doivent
faire l'objet d'un examen ophtalmologique avant le traitement. Tout patient se plaignant de troubles de
l'acuité visuelle ou du champ visuel, ou se plaignant d'autres symptômes ophtalmologiques lors du
traitement par IntronA, doit rapidement faire l'objet d'un examen ophtalmologique complet. Des
examens ophtalmologiques périodiques pendant le traitement par IntronA sont recommandés,
particulièrement chez les patients ayant des pathologies pouvant être associées à des rétinopathies telles
que le diabète ou l'hypertension. Un arrêt du traitement par IntronA doit être envisagé chez les patients
développant des troubles ophtalmologiques nouveaux ou lors d'aggravation de troubles préexistants.
Confusion, coma et encéphalopathie
Des états plus significatifs de confusion et de coma, comprenant des cas d'encéphalopathie, ont été
observés chez certains patients, généralement âgés, traités à des doses élevées. Bien que ces effets
soient généralement réversibles, chez certains patients il a fallu jusqu'à trois semaines pour arriver à
un rétablissement complet. Des crises d'épilepsie sont survenues très rarement avec de fortes doses
d'IntronA.
Patients avec antécédents d'anomalies de la fonction cardiaque
Les patients adultes ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, d'infarctus du
myocarde et/ou ayant souffert ou souffrant de troubles du rythme cardiaque, et recevant un traitement
par IntronA doivent être étroitement surveillés. Il est recommandé que ces patients ayant des
antécédents de troubles cardiaques et/ou étant à un stade cancéreux avancé aient des
électrocardiogrammes avant et pendant le traitement. Les arythmies cardiaques (principalement
supraventriculaires) répondent habituellement bien au traitement conventionnel mais peuvent
nécessiter l'interruption du traitement par IntronA. Il n'y a pas de données chez les enfants et
adolescents ayant des antécédents de maladie cardiaque.
Hypertriglycéridémie
Des hypertriglycéridémies et des aggravations de celles-ci, parfois sévères, ont été observées. Une
surveillance du taux de lipides est donc recommandée.
Patients avec psoriasis et sarcoïdose
En raison de la survenue de cas d'exacerbation de psoriasis et de sarcoïdose préexistants sous
interféron alpha, IntronA ne doit être utilisé chez les patients atteints de psoriasis ou de sarcoïdose
que si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru.
Rejet de greffe de rein et de foie
Des données préliminaires indiquent que le traitement par interféron alfa peut être associé à une
augmentation du taux de rejet de greffe de rein. Le rejet de greffe de foie a également été rapporté.
Auto-anticorps et maladies auto-immunes
Le développement d'auto-anticorps et de maladies auto-immunes a été rapporté pendant le traitement
avec les interférons alpha. Le risque peut être augmenté chez les patients prédisposés au
développement de maladies auto-immunes. Les patients présentant des signes ou symptômes
évocateurs d'une maladie auto-immune doivent être évalués avec attention et le rapport bénéfice-
risque de poursuivre le traitement par interféron doit être reconsidéré (voir aussi rubrique 4.4
Hépatite C chronique, Monothérapie (d'anomalies thyroïdiennes) et rubrique 4.8).
Chimiothérapie associée
L'administration d'IntronA en association avec d'autres agents de chimiothérapie (ex : Ara-C,
cyclophosphamide, doxorubicine, téniposide) peut entraîner une augmentation du risque de toxicité
associé au traitement (en intensité et en durée), pouvant mettre en jeu le pronostic vital ou conduire au
décès. Les effets indésirables pouvant mettre en jeu le pronostic vital ou conduire au décès les plus
fréquemment rapportés sont mucite, diarrhée, neutropénie, insuffisance rénale, trouble électrolytique.
En raison du risque de potentialisation de toxicité, un ajustement précis des doses d'IntronA et des
agents chimiothérapeutiques associés est nécessaire (voir rubrique 4.5). Lorsqu'IntronA est utilisé
avec l'hydroxyurée, la fréquence et la sévérité des vascularites cutanées peuvent être augmentées.
Hépatite C chronique
Traitement combiné avec la ribavirine
Se reporter également au RCP de la ribavirine si IntronA est administré en association avec la
ribavirine chez les patients atteints d'hépatite C chronique.
Tous les patients ayant participé aux études réalisées dans l'hépatite C chronique ont eu une biopsie
du foie avant l'inclusion, mais dans certains cas (ex : patients de génotype 2 et 3), le traitement peut
être envisagé sans confirmation histologique. Avant d'initier le traitement, les recommandations
actuelles relatives à la prise en charge de l'hépatite C chronique devront être consultées pour savoir si
une biopsie est nécessaire.
Monothérapie
Il a été observé, peu fréquemment, chez des patients adultes traités par IntronA pour une hépatite C
chronique, le développement d'anomalies thyroïdiennes à type d'hypo- ou d'hyperthyroïdie. Lors des
essais cliniques avec administration d'IntronA, au total 2,8 % des patients ont développé des
anomalies thyroïdiennes. Ces anomalies ont pu être contrôlées par les traitements conventionnels
utilisés lors d'une dysthyroïdie. Le mécanisme d'action par lequel IntronA peut modifier la fonction
thyroïdienne est inconnu. Avant d'entamer un traitement par IntronA pour une hépatite C chronique,
effectuer un dosage de la thyréostimuline (TSH). Toute anomalie thyroïdienne détectée à ce moment
doit être traitée par un traitement conventionnel. Le traitement par IntronA ne sera instauré que si le
taux de TSH peut être maintenu à des valeurs normales par ce traitement. Lors d'un traitement par
IntronA, dans le cas où un patient développerait des symptômes évocateurs d'une dysthyroïdie,
déterminer les taux de TSH. En présence d'un dysfonctionnement thyroïdien, le traitement par
IntronA peut être poursuivi si les taux de TSH peuvent être médicalement maintenus dans la normale.
Les dysthyroïdies apparues en cours de traitement par IntronA n'ont pas été réversibles à l'arrêt du
traitement (voir également Suivi complémentaire spécifique de la thyroïde chez l'enfant et
l'adolescent).
Suivi complémentaire spécifique de la thyroïde chez l'enfant et l'adolescent
Approximativement 12 % des enfants traités par le traitement combiné interféron alfa-2b et ribavirine
ont présenté un taux de thyréostimuline (thyroïd stimulating hormone TSH) élevé. Une diminution
transitoire en-dessous de la limite normale inférieure a été observée chez 4 % des enfants. Avant
l'initiation du traitement par IntronA, les taux de TSH doivent être évalués et toute anomalie de la
fonction thyroïdienne détectée à ce moment doit être traitée par un traitement conventionnel. Le
traitement par IntronA peut être instauré si les taux de TSH peuvent être maintenus dans les valeurs
normales par ce traitement. Des dysthyroïdies ont été observées en cours de traitement par interféron
alfa-2b et ribavirine. Si des anomalies de la fonction thyroïdienne sont détectées, la fonction
thyroïdienne du patient doit être évaluée et traitée de façon cliniquement appropriée. Les enfants et les
adolescents doivent être suivis tous les 3 mois afin de rechercher tout dysfonctionnement thyroïdien
(ex : TSH).
Co-infection VHC/VHB
Des cas de réactivation de l'hépatite B (dont certains avec des conséquences sévères) ont été rapportés
chez des patients co-infectés par les virus de l'hépatite B et C et traités par interféron. La fréquence
d'une telle réactivation apparaît comme étant faible.
Un dépistage de l'hépatite B doit être réalisé chez tous les patients avant l'initiation du traitement de
l'hépatite C par interféron ; les patients co-infectés par les virus de l'hépatite B et C doivent être
ensuite surveillés et pris en charge conformément aux recommandations cliniques en vigueur.
Affections dentaires et parodontales
Des affections dentaires et parodontales, qui peuvent entraîner un déchaussement dentaire, ont été
rapportées chez des patients recevant un traitement par IntronA en association avec la ribavirine. De
plus, lors d'un traitement à long terme par IntronA en association avec la ribavirine, une sécheresse
buccale pourrait avoir un effet néfaste sur la dentition et la muqueuse buccale. Les patients doivent se
brosser soigneusement les dents deux fois par jour et avoir des consultations dentaires régulières. De
plus, certains patients peuvent présenter des vomissements. Dans ce cas, il doit leur être conseillé de
se rincer soigneusement la bouche après.
Tests de laboratoire
Des tests hématologiques et biochimiques standards sanguins (numération formule sanguine,
plaquettes, électrolytes, enzymes hépatiques, protéines sériques, bilirubine sérique et créatinine
sérique) doivent être réalisés chez tous les patients avant et périodiquement durant tout traitement
systémique par IntronA.
Durant le traitement pour hépatite chronique B ou C, la périodicité recommandée des tests est la
suivante : semaines 1, 2, 4, 8, 12 et 16 puis tous les deux mois jusqu'à la fin du traitement. Si lors du
traitement par IntronA, une élévation du taux d'ALAT dépasse ou est égale à 2 fois sa valeur normale,
le traitement par IntronA pourra être poursuivi à moins que les signes et symptômes d'une
insuffisance hépatique ne soient observés. Lors d'une élévation du taux d'ALAT, les tests hépatiques
suivants doivent être effectués à deux semaines d'intervalle : ALAT, taux de prothrombine,
phosphatases alcalines, albumine et bilirubine.
Chez les patients traités pour un mélanome malin, les tests de la fonction hépatique et la numération
formule sanguine (NFS) doivent être effectués une fois par semaine pendant la phase d'induction du
traitement et mensuellement pendant la phase de maintenance du traitement.
Effet sur la fertilité
L'interféron peut perturber la fertilité (voir rubriques 4.6 et 5.3).
Information importante sur certains excipients d'IntronA
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par 1 mL, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
Traçabilité
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
Les narcotiques, hypnotiques et sédatifs doivent être administrés avec précaution lorsqu'ils sont
utilisés de façon concomitante avec IntronA.
Les interactions entre IntronA et les autres médicaments n'ont pas été complètement évaluées. Des
précautions doivent être prises lors de l'administration d'IntronA en association avec d'autres agents
potentiellement myélosuppresseurs.
Les interférons peuvent affecter le métabolisme oxydatif. Il faut envisager cet effet lors d'un
traitement concomitant avec des médicaments métabolisés par cette voie, tels les dérivés des
xanthines théophylline ou aminophylline. Lors d'un traitement concomitant avec des dérivés des
xanthines, les taux sériques de théophylline doivent être contrôlés et la dose adaptée si nécessaire.
Des infiltrats pulmonaires, des pneumopathies inflammatoires et des pneumonies, pouvant
occasionnellement être fatals, ont été rarement observés chez des patients traités par interféron alpha,
y compris ceux traités par IntronA. L'étiologie n'a pas été déterminée. Ces symptômes ont été
rapportés plus fréquemment lorsque le shosaikoto, une plante médicinale chinoise, est administré en
même temps que l'interféron alpha (voir rubrique 4.4).
L'administration d'IntronA en association avec d'autres agents de chimiothérapie (ex : Ara-C,
cyclophosphamide, doxorubicine, téniposide) peut entraîner une augmentation du risque de toxicité
(en intensité et en durée) (voir rubrique 4.4).
Se reporter également au RCP de la ribavirine si IntronA est administré en association avec la
ribavirine chez les patients atteints d'hépatite C chronique.
Un essai clinique évaluant l'association de la telbivudine, 600 mg par jour, avec l'interféron pégylé
alfa-2a, 180 microgrammes une fois par semaine en administration sous-cutanée, montre que cette
association s'accompagne d'une augmentation du risque de survenue de neuropathie périphérique. Le
mécanisme à l'origine de ces évènements n'est pas connu (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5 du RCP de la
telbivudine). De plus, la tolérance et l'efficacité de la telbivudine en association avec les interférons
dans le traitement de l'hépatite B chronique n'ont pas été établies. Par conséquent, l'association
d'IntronA avec la telbivudine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge d'avoir des enfants/contraception chez les hommes et les femmes
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement. Des
concentrations sériques diminuées en estradiol et progestérone ont été rapportées chez des femmes
traitées avec un interféron leucocytaire humain.
IntronA doit être utilisé avec précaution chez les hommes fertiles.
Traitement combiné avec la ribavirine
La ribavirine administrée au cours de la grossesse provoque de sérieuses déficiences sur l'enfant à
naître. Toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d'une grossesse chez les
patientes ou chez les partenaires de patients masculins traités par IntronA en association avec la
ribavirine. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la
durée du traitement et pendant les 4 mois qui suivent son arrêt. Les patients de sexe masculin ou leurs
Grossesse
Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l'interféron alfa-2b
chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la
reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. IntronA ne doit être
administré pendant la grossesse que si le bénéfice attendu pour la mère justifie le risque potentiel pour
le foetus.
Traitement combiné avec la ribavirine
La ribavirine est contre-indiquée chez les patientes enceintes.
Allaitement
On ignore si les composants de ce médicament sont excrétés dans le lait maternel. En raison du risque
potentiel d'effets indésirables chez le nourrisson, l'allaitement doit être interrompu avant l'initiation
du traitement.
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les patients doivent être avertis qu'ils peuvent présenter fatigue, somnolence, ou confusion pendant le
traitement par IntronA, et par conséquent il est recommandé qu'ils évitent de conduire ou d'utiliser
des machines.
4.8 Effets indésirables
Se reporter au RCP de la ribavirine pour les effets indésirables propres à la ribavirine si IntronA est
administré en association avec la ribavirine chez les patients atteints d'hépatite C chronique.
Lors des essais cliniques conduits dans de nombreuses indications et sur un intervalle de doses très
large (de 6 MUI/m²/semaine pour la leucémie à tricholeucocytes à 100 MUI/m²/semaine pour le
mélanome), les effets indésirables les plus couramment rapportés étaient la fièvre, la fatigue, les
céphalées et les myalgies. La fièvre et la fatigue étaient fréquemment réversibles dans les 72 heures
suivant l'interruption ou l'arrêt du traitement.
Adultes
Dans les essais cliniques conduits dans la population atteinte d'hépatite C, les patients étaient traités
par IntronA seul ou en association avec la ribavirine pendant un an. Tous les patients dans ces essais
recevaient 3 MUI d'IntronA trois fois par semaine. La fréquence des effets indésirables (liés au
traitement) rapportés au cours des essais cliniques réalisés chez le patient naïf traité pendant un an est
présentée dans le
Tableau 1. La sévérité était généralement faible à modérée. Les effets indésirables
décrits dans le
Tableau 1 sont basés sur l'expérience issue des essais cliniques et sur l'expérience
post-commercialisation. Au sein des classes de systèmes d'organes, les effets indésirables sont listés
par type de fréquence en définissant les catégories suivantes : très fréquent ( 1/10) ; fréquent
( 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000 à < 1/100) ; rare ( 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare
(< 1/10 000) ; fréquence indéterminée. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables
sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
d'IntronA seul ou en association avec la ribavirine
Classe de systèmes d'organes
Effets indésirables
Infections et infestations
Très fréquent :
Pharyngite*, infection virale*
Fréquent :
Bronchite, sinusite, herpes simplex (résistance), rhinite
Peu fréquent :
Infection bactérienne
Rare :
Pneumonie§, sepsis
Fréquence indéterminée :
Réactivation de l'hépatite B chez les patients co-infectés
VHC/VHB
Affections hématologiques et du
système lymphatique
Très fréquent :
Leucopénie
Fréquent :
Thrombocytopénie, lymphadénopathie, lymphopénie
Très rare :
Aplasie médullaire
Fréquence indéterminée :
Erythroblastopénie, purpura thrombopénique idiopathique,
purpura thrombocytopénique thrombotique
Affections du système immunitaire§
Très rare :
Sarcoïdose, exacerbation de sarcoïdose
Fréquence indéterminée :
Lupus érythémateux disséminé, vascularite, polyarthrite
rhumatoïde (nouvelle ou aggravée), syndrome de
Vogt-Koyanagi-Harada§, réactions d'hypersensibilité aiguë
incluant urticaire, angio-oedème, bronchoconstriction,
anaphylaxie§
Affections endocriniennes
Fréquent :
Hypothyroïdie§, hyperthyroïdie§
Très rare :
Diabète, aggravation du diabète
Troubles du métabolisme et de la
nutrition
Très fréquent :
Anorexie
Fréquent :
Hypocalcémie, déshydratation, hyperuricémie, soif
Très rare :
Hyperglycémie, hypertriglycéridémie§, augmentation de
l'appétit
Affections psychiatriques§
Très fréquent :
Dépression, insomnie, anxiété, instabilité émotionnelle*,
agitation, nervosité
Fréquent :
Confusion, trouble du sommeil, baisse de la libido
Rare :
Idées suicidaires
Très rare :
Suicide, tentatives de suicide, comportement agressif
(parfois dirigé contre autrui), psychoses dont hallucinations
Fréquence indéterminée :
Idéation d'homicide, altération de l'état mental§, manie,
troubles bipolaires
Affections du système nerveux§
Très fréquent :
Etourdissement, céphalée, concentration altérée, sécheresse
buccale
Fréquent :
Tremblements, paresthésie, hypoesthésie, migraine,
bouffées vasomotrices, somnolence, perversion du goût
Peu fréquent :
Neuropathie périphérique
Très rare :
Hémorragie vasculaire cérébrale, ischémie vasculaire
cérébrale, convulsions, conscience altérée, encéphalopathie
Fréquence indéterminée :
Mononeuropathies, coma§
Vision trouble
Fréquent :
Conjonctivite, vision anormale, troubles des glandes
lacrymales, douleur oculaire
Rare :
Hémorragies rétiniennes§, rétinopathies (incluant oedème
maculaire), occlusions de l'artère ou de la veine rétinienne§,
névrite optique, oedème de la papille, perte d'acuité visuelle
ou de champ visuel, nodules cotonneux§
Fréquence indéterminée :
Décollement séreux de la rétine
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent :
Vertige, acouphène
Très rare :
Perte de l'audition, trouble de l'audition
Affections cardiaques
Fréquent :
Palpitation, tachycardie
Peu fréquent :
Péricardite
Rare :
Cardiomyopathie
Très rare :
Infarctus du myocarde, ischémie cardiaque
Fréquence indéterminée :
Insuffisance cardiaque congestive, épanchement
péricardique, arythmie
Affections vasculaires
Fréquent :
Hypertension
Très rare :
Ischémie périphérique, hypotension§
Affections respiratoires, thoraciques et
médiastinales
Très fréquent :
Dyspnée*, toux*
Fréquent :
Epistaxis, trouble respiratoire, congestion nasale,
rhinorrhée, toux non productive
Très rare :
Infiltrats pulmonaires§, pneumopathie inflammatoire§
Fréquence indéterminée :
Fibrose pulmonaire, hypertension artérielle pulmonaire#
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :
Nausées/vomissement, douleur abdominale, diarrhée,
stomatite, dyspepsie
Fréquent :
Stomatite ulcéreuse, douleur dans la partie supérieure droite
de l'abdomen, glossite, gingivite, constipation, selles molles
Très rare :
Pancréatite, colite ischémique, colite ulcéreuse, saignement
des gencives
Fréquence indéterminée :
Affection parodontale NAS, affection dentaire NAS§,
pigmentation de la langue
Affections hépatobiliaires
Fréquent :
Hépatomégalie
Très rare :
Hépatotoxicité (même fatale)
Affections de la peau et du tissu
sous-cutané
Très fréquent :
Alopécie, prurit*, peau sèche*, rash*, sudation augmentée
Fréquent :
Psoriasis (nouveau ou aggravé)§, rash maculo-papulaire,
rash érythémateux, eczéma, érythème, affections cutanées
Très rare :
Syndrome de Stevens Johnson, nécrolyse épidermique
toxique, érythème multiforme
Affections musculo-squelettiques et
systémiques
Très fréquent :
Myalgie, arthralgie, douleur musculo-squelettique
Fréquent :
Arthrite
Très rare :
Rhabdomyolyse, myosite, crampes dans les jambes, douleur
dorsale
Mictions fréquentes
Très rare :
Trouble de la fonction rénale, insuffisance rénale, syndrome
néphrotique
Affections des organes de reproduction
et du sein
Fréquent :
Aménorrhée, douleur mammaire, dysménorrhée,
ménorragie, trouble menstruel, trouble vaginal
Troubles généraux et anomalies au site
d'administration
Très fréquent :
Inflammation au point d'injection, réaction au point
d'injection*, fatigue, frissons, fièvre§, symptômes
pseudo-grippaux§, asthénie, irritabilité, douleur thoracique,
malaise
Fréquent :
Douleur au site d'injection
Très rare :
Nécrose au site d'injection, oedème de la face
Investigations
Très fréquent :
Perte de poids
* Ces évènements ont été fréquents uniquement avec IntronA seul
§ Voir rubrique 4.4
# Effet de classe des produits à base d'interféron, voir ci-dessous Hypertension artérielle pulmonaire
Ces effets indésirables ont également été rapportés avec IntronA seul.
Les effets indésirables observés dans l'hépatite C sont représentatifs des effets rapportés lorsque
IntronA est administré dans d'autres indications, avec certaines augmentations attendues de
l'incidence en fonction de la dose. Par exemple, dans un essai utilisant un traitement adjuvant à forte
dose d'IntronA chez des patients atteints de mélanome, les incidences de la fatigue, de la fièvre, de la
myalgie, de la neutropénie/anémie, de l'anorexie, de la nausée et des vomissements, de la diarrhée,
des frissons, des symptômes pseudo-grippaux, de la dépression, de l'alopécie, de l'altération du goût,
et des étourdissements ont été supérieures à celles des essais dans l'hépatite C. La sévérité augmentait
également avec le traitement à forte dose (Grades 3 et 4 de l'OMS, chez respectivement 66 % et 14 %
des patients) par comparaison avec la sévérité faible à modérée habituellement associée à des doses
plus faibles. Les effets indésirables étaient habituellement résolus par un ajustement de la dose.
Les effets indésirables cardio-vasculaires (CV), notamment l'arythmie, semblent la plupart du temps
être corrélés à une pathologie CV préexistante et à un traitement antérieur par des substances
cardiotoxiques (voir rubrique 4.4). De rares cas de cardiomyopathie, pouvant être réversibles à l'arrêt
du traitement par interféron alfa, ont été rapportés chez des patients exempts d'antécédents cardiaques
(voir rubrique 4.4).
Des cas d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) ont été signalés avec des produits à base
d'interféron alfa, notamment chez des patients présentant des facteurs de risque d'HTAP (tels qu'une
hypertension portale, une infection par le VIH, une cirrhose). Ces événements ont été rapportés avec
des délais divers, en général plusieurs mois après le début du traitement par l'interféron alfa.
Une grande variété de maladies auto-immunes et d'origine immunologique ont été rapportées avec les
interférons alpha comprenant troubles de la thyroïde, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite
rhumatoïde (nouvelle ou aggravée), purpura thrombopénique idiopathique et purpura
thrombocytopénique thrombotique, vascularite, neuropathies y compris mononeuropathies (voir aussi
rubrique 4.4).
Les anomalies biologiques ayant une importance sur le plan clinique, rencontrées surtout aux doses
supérieures à 10 millions d'UI par jour, comprennent une granulocytopénie et une leucopénie ; une
baisse du taux d'hémoglobine et une thrombocytopénie ; une élévation des phosphatases alcalines, de
la LDH, de la créatinine sérique et du taux sanguin d'urée. Des cas de pancytopénie modérée et
Enfants et adolescents
Hépatite C chronique - Traitement combiné avec la ribavirine
Dans les essais cliniques portant sur 118 enfants et adolescents (3 à 16 ans), 6 % ont arrêté leur
traitement du fait de la survenue d'effets indésirables. En général, le profil des effets indésirables
observées sur le nombre limité d'enfants et adolescents étudiés était similaire à celui observé chez les
adultes, bien qu'il existe une préoccupation spécifiquement pédiatrique concernant l'inhibition de la
croissance étant donné qu'une diminution du percentile de la taille (diminution moyenne du percentile
de 9 percentiles) et du percentile du poids (diminution moyenne du percentile de 13 percentiles) ont
été observées au cours du traitement. Au cours de la période de suivi post-traitement de 5 ans, les
enfants avaient une taille moyenne située au 44ème percentile ce qui était inférieur à la médiane de la
population de référence et inférieur à leur taille moyenne initiale (48ème percentile). Vingt (21 %)
des 97 enfants présentaient une diminution du percentile de la taille > 15 percentiles, parmi
lesquels 10 enfants sur les 20 avaient une diminution du percentile de la taille > 30 percentiles entre le
début du traitement et la fin du suivi à long terme (allant jusqu'à 5 ans). La taille adulte définitive
était disponible pour 14 de ces enfants et a montré que 12 d'entre-eux continuaient à présenter une
diminution du percentile de la taille > 15 percentiles, 10 à 12 ans après la fin du traitement. Le
traitement combiné par IntronA et ribavirine, administré pour une durée allant jusqu'à 48 semaines, a
entraîné une inhibition de la croissance qui a conduit à une réduction de la taille adulte définitive chez
certains patients. En particulier, la diminution du percentile moyen de la taille entre l'instauration du
traitement et la fin du suivi à long terme a été la plus importante chez les enfants pré-pubaires (voir
rubrique 4.4).
En outre, des idées suicidaires ou tentatives de suicide ont été rapportées plus fréquemment que chez
les adultes (2,4 % vs 1 %) au cours du traitement et pendant les 6 mois de suivi post-thérapeutique.
Comme chez les adultes, les enfants et adolescents ont eu également d'autres effets indésirables
d'ordre psychiatrique (tels que dépression, instabilité émotionnelle et somnolence) (voir rubrique 4.4).
De plus, des réactions au point d'injection, fièvre, anorexie, vomissements et instabilité émotionnelle
sont survenus plus fréquemment chez les enfants et adolescents que chez les adultes. 30 % des
patients ont nécessité une modification de posologie, le plus souvent du fait de la survenue d'une
anémie ou d'une neutropénie.
Les effets indésirables listées dans le
Tableau 2 sont basées sur l'expérience issue des deux essais
cliniques multicentriques chez l'enfant et l'adolescent. Au sein des classes de systèmes d'organes, les
effets indésirables sont listées par type de fréquence en définissant les catégories suivantes : très
fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100, < 1/10). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets
indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Tableau 2 Effets indésirables très fréquemment et fréquemment rapportés dans les essais cliniques
chez les enfants et les adolescents traités par IntronA en association avec la ribavirine
Classe de systèmes d'organes Effets indésirables
Infections et infestations
Très fréquent :
Infection virale, pharyngite
Fréquent :
Infection fongique, infection bactérienne, infection pulmonaire, otite
moyenne, abcès dentaire, herpes simplex, infection urinaire,
vaginite, gastro-entérite
Tumeurs bénignes, malignes
et non précisées (incl kystes
et polypes)
Fréquent :
Néoplasme (non spécifié)
Anémie, neutropénie
Fréquent :
Thrombocytopénie, lymphadénopathie
Affections endocriniennes
Très fréquent :
Hypothyroïdie§
Fréquent :
Hyperthyroïdie§, virilisme
Troubles du métabolisme et
de la nutrition
Très fréquent :
Anorexie
Fréquent :
Hypertriglycéridémie§, hyperuricémie, augmentation de l'appétit
Affections psychiatriques§
Très fréquent :
Dépression, instabilité émotionnelle, insomnie
Fréquent :
Idées suicidaires, réaction agressive, confusion, troubles du
comportement, agitation, somnambulisme, anxiété, nervosité,
trouble du sommeil, rêves inhabituels, apathie
Affections du système
nerveux§
Très fréquent :
Céphalée, étourdissements
Fréquent :
Hyperkinésie, tremblements, dysphonie, paresthésie, hypoesthésie,
hyperesthésie, concentration altérée, somnolence
Affections oculaires
Fréquent :
Conjonctivite, douleur oculaire, vision anormale, trouble des
glandes lacrymales
Affections vasculaires
Fréquent :
Bouffées vasomotrices, pâleur
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales
Fréquent :
Dyspnée, tachypnée, épistaxis, toux, congestion nasale, irritation
nasale, rhinorrhée, éternuements
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :
Diarrhées, vomissements, nausées, douleur abdominale
Fréquent :
Ulcération de la bouche, stomatite ulcéreuse, stomatite, douleur
dans la partie supérieure droite de l'abdomen, dyspepsie, glossite,
reflux gastro-oesophagien, troubles rectaux, troubles
gastro-intestinaux, constipation, selles molles, douleur dentaire,
troubles dentaires
Affections hépatobiliaires
Fréquent :
Fonction hépatique anormale
Affections de la peau et du
tissu sous-cutané
Très fréquent :
Alopécie, rash
Fréquent :
Réaction de photosensibilité, rash maculo-papulaire, eczéma, acné,
affections cutanées, problème au niveau de l'ongle, décoloration de
la peau, prurit, peau sèche, érythème, contusion, sudation augmentée
Affections musculo-
squelettiques et systémiques
Très fréquent :
Arthralgie, myalgie, douleur musculo-squelettique
Affections du rein et des
voies urinaires
Fréquent :
Enurésie, troubles de la miction, incontinence urinaire
Femme : aménorrhée, ménorragie, trouble menstruel, troubles
vaginaux
Homme : douleur testiculaire
Troubles généraux et
anomalies au site
d'administration
Très fréquent :
Inflammation au point d'injection, réaction au point d'injection,
fatigue, frissons, fièvre§, symptômes pseudo-grippaux§, malaise,
irritabilité
Fréquent :
Douleur thoracique, asthénie, oedème, douleur au point d'injection
Investigations
Très fréquent :
Retard de croissance (diminution de la taille et/ou du poids
rapportée à l'âge)§
Lésions et intoxications
Fréquent :
Lacération cutanée
§ Voir rubrique 4.4
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Aucun cas de surdosage ayant conduit à des manifestations cliniques aiguës n'a été rapporté.
Cependant, comme pour tout composé pharmacologiquement actif, une surveillance étroite du patient
avec un traitement symptomatique et un contrôle fréquent des signes vitaux sont indiqués.
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : interféron alfa-2b, code ATC : L03AB05
IntronA est une forme stérile, stable d'interféron alfa-2b hautement purifié, obtenu par les techniques
de l'ADN recombinant. L'interféron alfa-2b recombinant est une protéine hydrosoluble ayant un
poids moléculaire d'environ 19 300 daltons. Il est obtenu à partir d'un clone d'E. coli qui abrite un
plasmide hybridé par génie génétique renfermant un gène d'interféron alfa-2b humain leucocytaire.
L'activité d'IntronA est exprimée en Unités Internationales (UI), 1 mg de protéine d'interféron alfa-2b
recombinant correspondant à 2,6 x 108 UI. Les Unités Internationales sont déterminées par
comparaison entre l'activité de l'interféron alfa-2b recombinant et celle de la préparation de référence
internationale d'interféron leucocytaire humain établie par l'Organisation Mondiale de la Santé.
Les interférons sont une famille de petites molécules protéiques d'un poids moléculaire
d'environ 15 000 à 21 000 daltons. Ils sont produits et sécrétés par les cellules en réponse à des
infections virales ou à différents inducteurs synthétiques et biologiques. Trois classes majeures
d'interférons ont été identifiées : alpha, bêta et gamma. Ces trois classes principales ne sont pas
elles-mêmes homogènes et peuvent regrouper plusieurs espèces moléculaires différentes d'interféron.
Plus de 14 interférons alpha humains génétiquement différents ont été identifiés. IntronA a été classé
comme interféron alfa-2b recombinant.
Les résultats de plusieurs études suggèrent qu'une fois fixé à la membrane cellulaire, l'interféron
déclenche une séquence complexe de réactions intracellulaires et notamment l'induction de certaines
enzymes. On pense que ce processus est responsable, du moins en partie, des diverses réponses
cellulaires à l'interféron, telles que l'inhibition de la réplication virale dans les cellules infectées par
des virus, la suppression de la prolifération cellulaire et des activités immunomodulatrices comme
l'augmentation de l'activité phagocytaire des macrophages et l'augmentation de la cytotoxicité
spécifique des lymphocytes pour les cellules cibles. Ces activités, dans leur ensemble ou
individuellement, pourraient contribuer aux effets thérapeutiques de l'interféron.
L'interféron alfa-2b recombinant a fait preuve d'effets anti-prolifératifs dans des études utilisant à la
fois des systèmes de cultures cellulaires animales et humaines et des hétérogreffes de tumeurs
humaines chez l'animal. Il a révélé une activité immunomodulatrice significative in vitro.
L'interféron alfa-2b recombinant inhibe également la réplication virale in vitro et in vivo. Bien que le
mode d'action antiviral exact de l'interféron alfa-2b recombinant ne soit pas connu, il semble
modifier le métabolisme de la cellule hôte. Cette action inhibe la réplication virale ou, si celle-ci se
produit, les virions fils sont incapables de quitter la cellule.
Hépatite B chronique
L'expérience clinique actuelle chez des patients qui restent sous interféron alfa-2b pendant 4 à 6 mois
indique que le traitement peut produire une clairance de l'ADN-VHB sérique. Une amélioration de
l'histologie hépatique a été observée. Chez les patients adultes possédant une perte de l'Ag-Hbe et de
l'ADN-VHB, une diminution significative de la morbidité et de la mortalité a été observée.
L'interféron alfa-2b (6 MUI/m² 3 fois par semaine pendant 6 mois) a été donné à des enfants atteints
d'hépatite B chronique active. En raison d'une imperfection méthodologique, l'efficacité n'a pas pu
être démontrée. En outre, les enfants traités avec interféron alfa-2b ont eu une vitesse de croissance
diminuée et certains cas de dépression ont été observés.
Hépatite C chronique chez les patients adultes
Chez les patients adultes recevant de l'interféron en association avec la ribavirine, le taux de réponse
prolongée obtenu est de 47 %. L'association d'interféron pégylé et de ribavirine a montré une
efficacité supérieure (taux de réponse prolongée de 61 % obtenu dans une étude réalisée auprès de
patients naïfs avec une dose de ribavirine > 10,6 mg/kg, p < 0,01).
IntronA seul ou en association avec la ribavirine a été étudié au cours de 4 essais cliniques randomisés
de Phase III chez 2 552 patients naïfs à l'interféron atteints d'une hépatite C chronique. Les essais
comparaient l'efficacité d'IntronA utilisé seul ou en association avec la ribavirine. L'efficacité était
définie par une réponse virologique prolongée 6 mois après la fin du traitement. Les patients éligibles
pour ces essais avaient une hépatite C chronique confirmée par un dosage ARN-VHC positif par la
méthode « polymerase chain reaction » (PCR) (> 100 copies/mL), une biopsie hépatique cohérente
avec un diagnostic histologique d'hépatite chronique sans autre cause d'hépatite chronique, et des
ALAT sériques anormales.
IntronA a été administré à la dose de 3 MUI 3 fois par semaine en monothérapie ou en association
avec la ribavirine. La majorité des patients dans ces essais cliniques a été traitée pendant un an. Tous
les patients ont été suivis pendant une période complémentaire de 6 mois après la fin du traitement
afin d'évaluer le maintien de la réponse virologique. Les taux de réponse virologique prolongée pour
La co-administration d'IntronA avec la ribavirine a multiplié par au moins deux fois l'efficacité
d'IntronA dans le traitement de l'hépatite C chronique chez les patients naïfs. Le génotype du VHC et
la charge virale initiale sont des facteurs de pronostic qui sont connus pour affecter les taux de
réponse. Le taux de réponse augmenté pour l'association IntronA + ribavirine, comparé à IntronA
seul, se maintient parmi tous les sous-groupes. Le bénéfice relatif de l'association
IntronA + ribavirine est particulièrement significatif dans le sous-groupe de patients le plus difficile à
traiter (génotype 1 et charge virale élevée) (
Tableau 3).
Les taux de réponse dans ces essais augmentent avec l'observance. Quel que soit le génotype, les
patients qui ont reçu IntronA en association avec la ribavirine et qui ont reçu 80 % de leur
traitement avaient une réponse prolongée à 6 mois après un an de traitement supérieure à celle des
patients qui avaient pris < 80 % de leur traitement (56 % vs 32 % dans l'essai C/I98-580).
Tableau 3 Taux de réponse virologique prolongée avec IntronA + ribavirine (un an de traitement)
en fonction du génotype et de la charge virale
I
I/R
I/R
Génotype VHC
N = 503
N = 505
N = 505
C95-132/I95-143
C95-132/I95-143
(C/198-580)
Tous les génotypes
16 %
41 %
47 %
Génotype 1
9 %
29 %
33 %
Génotype 1
25 %
33 %
45 %
2 millions de copies/mL
Génotype 1
3 %
27 %
29 %
> 2 millions de copies/mL
Génotype 2/3
31 %
65 %
79 %
I
IntronA (3 MUI 3 fois par semaine)
I/R
IntronA (3 MUI 3 fois par semaine) + ribavirine (1 000/1 200 mg/jour)
Patients co-infectés VHC-VIH
Deux essais cliniques ont été conduits chez des patients co-infectés par le VIH et le VHC.
Globalement, dans ces deux études, le taux de réponse a été plus faible chez les patients qui ont reçu
IntronA en association avec de la ribavirine par rapport à celui chez les patients qui ont reçu
l'interféron alfa-2b pégylé en association avec de la ribavirine. Le
Tableau 4 présente la réponse au
traitement dans ces deux essais cliniques. L'Etude 1 (RIBAVIC ; P01017), étude randomisée,
multicentrique, a inclus 412 patients adultes non préalablement traités avec une hépatite C chronique
et co-infectés par le VIH. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit l'interféron alfa-2b
pégylé (1,5 µg/kg/semaine) en association avec de la ribavirine (800 mg/jour) soit IntronA (3 MUI
trois fois par semaine) en association avec de la ribavirine (800 mg/jour) pendant 48 semaines avec
une période de suivi de 6 mois. L'Etude 2 (P02080), étude randomisée, monocentrique, a inclus
95 patients adultes non préalablement traités avec une hépatite C chronique et co-infectés par le VIH.
Les patients étaient randomisés pour recevoir soit l'interféron alfa-2b pégylé (100 ou 150 µg/semaine,
adapté en fonction du poids) en association avec de la ribavirine (800-1 200 mg/jour, adaptée en
fonction du poids) soit IntronA (3 MUI trois fois par semaine) en association avec de la ribavirine
(800-1 200 mg/jour, adaptée en fonction du poids). La durée du traitement était de 48 semaines avec
Tableau 4
Réponse virologique prolongée en fonction du génotype après un traitement par IntronA en
association avec de la ribavirine versus un traitement par interféron alfa-2b pégylé en association
avec de la ribavirine chez les patients co-infectés VHC-VIH
Etude 11
Etude 22
Interféron
Interféron alfa-2b
alfa-2b pégylé
IntronA
pégylé
IntronA
(1,5 µg/kg/
(3 MUI 3 fois
(100 ou
(3 MUI 3 fois par
semaine)
par semaine) +
150c µg/semaine) +
semaine) +
+ ribavirine
ribavirine
Valeur
ribavirine (800-1
ribavirine (800-1
Valeur
(800 mg)
(800 mg)
pa
200 mg/jour)d
200 mg/jour)d
p b
Tous sujets
27 % (56/205) 20 % (41/205)
0,047
44 % (23/52)
21 % (9/43)
0,017
Génotype 1,
17 % (21/125)
6 % (8/129)
0,006
38 % (12/32)
7 % (2/27)
0,007
4
Génotype 2,
44 % (35/80)
43 % (33/76)
0,88
53 % (10/19)
47 % (7/15)
0,730
3
MUI = million d'unités internationales
a : valeur de p basée sur le test du Chi 2 Cochran-Mantel-Haenszel.
b : valeur de p basée sur le test du Chi 2.
c : sujets < 75 kg recevant 100 µg/semaine d'interféron alfa-2b pégylé et sujets 75 kg recevant 150 µg/semaine d'interféron alfa-2b
pégylé.
d : posologie de ribavirine de 800 mg pour les patients < 60 kg, 1 000 mg pour les patients 60-75 kg, et 1 200 mg pour les patients > 75 kg.
1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.
2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L. et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.
Patients rechuteurs
Un total de 345 patients rechuteurs à l'interféron alpha ont été traités lors de deux essais cliniques
avec IntronA en monothérapie ou en association avec la ribavirine. Chez ces patients, l'association de
la ribavirine à l'IntronA a augmenté jusqu'à 10 fois l'efficacité d'IntronA utilisé seul dans le
traitement de l'hépatite C chronique (48,6 % vs 4,7 %). Cette amélioration de l'efficacité comprenait
la perte du VHC sérique (< 100 copies/mL par PCR), l'amélioration de l'inflammation hépatique, et
la normalisation des ALAT, et se maintenait 6 mois après la fin du traitement.
Données d'efficacité à long terme
Dans une large étude, 1 071 patients ayant été préalablement traités par l'interféron alfa-2b non
pégylé ou par l'interféron alfa-2b non pégylé/ribavirine au sein d'études cliniques ont été inclus afin
d'évaluer le maintien de la réponse virologique prolongée et d'estimer l'impact clinique d'une virémie
négative à long terme. Un suivi à long terme sur au moins 5 ans était disponible pour 462 patients.
Parmi les 492 patients inclus avec une réponse prolongée, seuls 12 patients ont rechuté pendant cette
étude.
La probabilité de réponse virologique prolongée à 5 ans a été estimée pour l'ensemble des patients par
la méthode de Kaplan-Meier à 97 % avec un intervalle de confiance à 95 % de [95 %, 99 %].
La réponse virologique prolongée après un traitement de l'hépatite chronique C avec l'interféron
alfa-2b non pégylé (avec ou sans ribavirine) permet de maintenir une virémie négative à long terme et
entraîne la résolution de l'infection hépatique et la « guérison » clinique de l'hépatite chronique C.
Cependant, cela n'exclut pas la survenue d'évènements hépatiques chez les patients porteurs d'une
cirrhose (y compris un hépatocarcinome).
Hépatite C chronique chez l'enfant et l'adolescent
Trois essais cliniques ont été conduits chez les enfants et les adolescents ; deux avec l'association
interféron standard et ribavirine, une avec l'association interféron pégylé et ribavirine. Le taux de
réponse a été plus faible chez les patients qui ont reçu IntronA en association avec de la ribavirine par
Des enfants et adolescents âgés de 3 à 16 ans ayant une hépatite C chronique compensée et un
ARN-VHC détectable (évalué par un laboratoire central utilisant une méthode RT-PCR non
commercialisée) ont été inclus dans deux essais multicentriques et ont reçu IntronA 3 MUI/m2
trois fois par semaine + ribavirine 15 mg/kg par jour pendant 1 an, puis ont été suivis pendant une
période de 6 mois après arrêt du traitement. Un total de 118 patients a été inclus : 57 % de garçons,
80 % de type caucasien, et 78 % de génotype 1,64 % d'enfants 12 ans. La population sélectionnée
comportait principalement des enfants avec une hépatite C légère à modérée. Dans les deux essais
multicentriques, les taux de réponse virologique prolongée chez les enfants et les adolescents sont
similaires à ceux observés chez l'adulte. Du fait du manque de données dans ces deux essais
multicentriques chez les enfants ayant une progression rapide de la maladie et du risque d'effets
indésirables, le rapport bénéfice/risque de l'association interféron alfa-2b et ribavirine doit être
considéré avec attention dans cette population (voir rubriques 4.1, 4.4 et 4.8).
Les résultats de l'étude sont présentés dans le
Tableau 5.
Tableau 5 Réponse virologique prolongée chez des enfants et adolescents non préalablement traités
IntronA 3 MUI/m2 3 fois par semaine
+
ribavirine 15 mg/kg/jour
Réponse tous génotypes confondusa (n=118)
54 (46 %)*
Génotype 1 (n=92)
33 (36 %)*
Génotype 2/3/4 (n=26)
21 (81 %)*
*
Nombre (%) de patients
a
Définie comme une valeur de l'ARN-VHC en-dessous de la limite de détection par RT-PCR en fin de traitement et
durant la période de suivi.
Données d'efficacité à long terme
Une étude observationnelle de suivi à long terme sur 5 ans, a inclus 97 patients pédiatriques
présentant une hépatite C chronique ayant été traités par interféron standard dans les essais
multicentriques. Soixante-dix pour cent (68/97) de l'ensemble des sujets enrôlés ont terminé cette
étude, parmi lesquels 75 % (42/56) étaient toujours répondeurs. L'objectif de l'étude était d'évaluer
annuellement la persistance de la réponse virologique prolongée (RVP) et d'évaluer l'impact d'une
négativité virale continue sur les paramètres cliniques chez les patients qui présentaient une réponse
virologique prolongée 24 semaines après l'arrêt d'un traitement de 48 semaines par interféron alfa-2b
et ribavirine. Tous les enfants sauf 1 ont maintenu leur réponse virologique prolongée au cours du
suivi à long terme après la fin du traitement par interféron alfa-2b et ribavirine. L'estimation par la
méthode de Kaplan-Meier pour la réponse virologique prolongée sur 5 ans est de 98 % [IC 95 % :
95 %, 100 %] pour les patients pédiatriques traités par interféron alfa-2b et ribavirine. De plus, 98 %
(51/52) des patients avec un taux d'ALAT normal à la 24ème semaine de suivi ont conservé un taux
d'ALAT normal à leur dernière visite.
La RVP obtenue après un traitement de l'hépatite chronique C par l'interféron alfa-2b non pégylé et
ribavirine permet de maintenir une virémie négative à long terme ce qui conduit à une résolution de
l'infection hépatique et une « guérison » clinique de l'hépatite chronique à virus C. Cependant, cela
n'exclut pas la survenue d'évènements hépatiques chez les patients présentant une cirrhose (y compris
un hépatocarcinome).
Résultats issus de l'essai clinique conduit avec l'association interféron alfa-2b pégylé et ribavirine
Des enfants et adolescents âgés de 3 à 17 ans ayant une hépatite C chronique compensée et un
ARN-VHC détectable ont été inclus dans un essai multicentrique et ont été traités par l'association
interféron alfa-2b pégylé 60 g/m2 et ribavirine 15 mg/kg par jour, une fois par semaine
pendant 24 à 48 semaines en fonction du génotype du VHC et de leur charge virale initiale. Tous les
patients devaient être suivis pendant 24 semaines à l'issue du traitement. Au total, 107 patients ont
Tableau 6 Taux de réponse virologique prolongée (na,b (%)) chez les enfants et adolescents non
préalablement traités en fonction du génotype et de la durée de traitement Tous sujets
n = 107
24 semaines
48 semaines
Tous génotypes
26/27 (96 %)
44/80 (55 %)
Génotype 1
-
38/72 (53 %)
Génotype 2
14/15 (93 %)
- Génotype 3c
12/12 (100 %)
2/3 (67 %)
Génotype 4
-
4/5 (80 %)
a : La réponse au traitement était définie comme un ARN-VHC indétectable 24 semaines après l'arrêt du traitement, limite
inférieure de détection = 125 UI/mL.
b : n = nombre de répondeurs/nombre de sujets présentant le génotype déterminé et la durée de traitement déterminée.
c : Les patients présentant un génotype 3 avec une faible charge virale (< 600 000 UI/mL) devaient être traités pendant
24 semaines tandis que ceux présentant un génotype 3 avec une charge virale élevée ( 600 000 UI/mL) devaient être traités
pendant 48 semaines.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique d'IntronA a été étudiée chez des volontaires sains après administration de
doses uniques de 5 millions d'UI/m² et 10 millions d'UI par voie sous-cutanée, et de doses
de 5 millions d'UI/m² administrées par voie intramusculaire et par perfusion intraveineuse
durant 30 minutes. Les concentrations sériques moyennes d'interféron après injection sous-cutanée et
intramusculaire étaient comparables. La Cmax a été observée trois à 12 heures après administration de
la dose la plus faible et six à huit heures après administration de la dose élevée. Les demi-vies
d'élimination de l'interféron après injection étaient respectivement d'environ deux à trois heures et
six à sept heures. Les taux sériques se situaient en-dessous de la limite de détection
respectivement 16 et 24 heures après l'injection. Les administrations intramusculaires et sous-
cutanées ont démontré une biodisponibilité supérieure à 100 %.
Après administration intraveineuse, les concentrations sériques d'interféron ont atteint un pic
(135 à 273 UI /mL) à la fin de la perfusion puis ont diminué un peu plus rapidement qu'après
administration du médicament par voies sous-cutanée et intramusculaire, pour ne plus être détectables
quatre heures après la perfusion. La demi-vie d'élimination était d'environ deux heures.
Pour les trois voies d'administration, les concentrations urinaires d'interféron se situaient en-dessous
de la limite de détection.
Des dosages des facteurs neutralisants de l'interféron ont été effectués sur des échantillons de sérum
prélevés chez des patients ayant reçu IntronA dans le cadre d'essais cliniques mis en place par
Schering-Plough. Les facteurs neutralisants de l'interféron sont des anticorps qui neutralisent
l'activité antivirale de l'interféron. L'incidence clinique de l'apparition de facteurs neutralisants était
de 2,9 % chez des patients cancéreux traités par voie générale et de 6,2 % chez des patients atteints
d'hépatite chronique. Les titres mesurés étaient faibles dans la plupart des cas et n'étaient pas associés
de façon systématique à une baisse de réponse ou à tout autre phénomène auto-immun. Chez les
patients atteints d'hépatite, aucune baisse de réponse ne fut observée, ceci étant apparemment dû aux
faibles titres présents.
Tableau 7 Moyenne (% CV) des paramètres pharmacocinétiques après administration répétée
d'IntronA et de ribavirine en gélules chez les enfants ou adolescents présentant une
hépatite C chronique
Paramètre
Ribavirine
IntronA
15 mg/kg/jour en 2 prises
3 MUI/m2 3 fois par semaine
(n = 17)
(n = 54)
Tmax (h)
1,9 (83)
5,9 (36)
Cmax (ng/mL)
3.275 (25)
51 (48)
ASC*
29.774 (26)
622 (48)
Clairance apparente L/h/kg
0,27 (27)
Non effectuée
* ASC12 (ng.h/mL) pour la ribavirine ; ASC0-24 (UI.h/mL) pour IntronA
Passage dans le liquide séminal
Le passage de la ribavirine dans le liquide séminal a été étudié. La concentration de ribavirine dans le
liquide séminal est environ deux fois supérieure à celle dans le sérum. Cependant, l'exposition
systémique à la ribavirine des partenaires féminines après un rapport sexuel avec un patient traité a
été estimée et reste extrêmement limitée par rapport à la concentration plasmatique sous traitement
par ribavirine.
5.3 Données de sécurité préclinique
Bien que l'interféron soit généralement reconnu comme étant spécifique d'une espèce, des études de
toxicité chez l'animal ont été réalisées. Des injections d'interféron alfa-2b humain recombinant
pendant des périodes allant jusqu'à trois mois n'ont conduit à aucun signe de toxicité chez la souris, le
rat, et le lapin. Une administration quotidienne chez le singe cynomolgus de 20 x 106 UI/kg/jour
pendant 3 mois n'a engendré aucune toxicité notable. La toxicité a été démontrée chez le singe
recevant 100 x 106 UI/kg/jour pendant 3 mois.
Lors des études d'utilisation de l'interféron chez les primates autres que l'homme, des anomalies du
cycle menstruel ont été observées (voir rubrique 4.4).
Les résultats d'études de reproduction animale indiquent que l'interféron alfa-2b recombinant n'a pas
d'effets tératogènes chez les rats et les lapins et n'affecte pas de manière défavorable la gestation, le
développement foetal ou la capacité reproductrice de la progéniture des rats traités. Il a été montré que
l'interféron alfa-2b avait des effets abortifs chez le Macaca mulatta (singe rhésus) à une
dose 90 et 180 fois supérieure à la dose intramusculaire ou sous-cutanée recommandée
de 2 millions d'UI/m². L'interruption de la gestation a été observée dans tous les groupes de doses
(7,5 millions, 15 millions et 30 millions d'UI/kg), et était statistiquement significative par rapport au
groupe contrôle dans les groupes recevant les doses moyennes ou fortes (correspondant
à 90 et 180 fois la dose intramusculaire ou sous-cutanée recommandée de 2 millions d'UI/m²).
D'autres formes d'interférons alpha et bêta à hautes doses sont connues pour entraîner des effets
dose-dépendants d'anovulation ou d'avortement chez le singe rhésus.
Des études de mutagénicité avec interféron alfa-2b n'ont pas révélé d'effets mutagènes.
IntronA et ribavirine
Aucune étude n'a été réalisée chez de jeunes animaux afin d'examiner les effets du traitement par
interféron alfa-2b sur la croissance, le développement, la maturation sexuelle et le comportement. Les
résultats de la toxicité préclinique chez de jeunes animaux ont montré une diminution mineure, liée à
6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Phosphate disodique anhydre
Phosphate monosodique monohydraté
Edétate disodique
Chlorure de sodium
Métacrésol
Polysorbate 80
Eau pour préparations injectables
6.2 Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.
6.3 Durée de conservation
18 mois.
Sans dépasser sa date de péremption, pour le transport, la solution peut être conservée avant
utilisation à une température ne dépassant pas 25°C pendant une période maximale de sept jours.
IntronA peut être remis à tout moment au réfrigérateur pendant cette période de sept jours. Si le
produit n'est pas utilisé pendant cette période de sept jours, il ne peut pas être remis au réfrigérateur
pour une nouvelle période de conservation et doit être éliminé.
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2ºC et 8ºC).
Ne pas congeler.
Pour les conditions de conservation du médicament, voir rubrique 6.3.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
1 mL de solution (correspondant à 10 MUI) contenu dans un flacon à usage unique (verre de type I)
avec un bouchon (caoutchouc en halobutyle) serti d'une bague d'inviolabilité (aluminium) entourée
d'une protection (polypropylène).
IntronA se présente sous forme de :
-
Boîte de 1 flacon
-
Boîte de 1 flacon, 1 seringue de 2 mL, 1 aiguille et 1 tampon nettoyant
-
Boîte de 6 flacons, 6 seringues de 2 mL, 6 aiguilles et 6 tampons nettoyants
-
Boîte de 12 flacons, 12 seringues de 2 mL, 12 aiguilles et 12 tampons nettoyants.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
Toutes les présentations et tous les dosages ne sont pas adaptés à l'ensemble des indications. Veuillez
vous assurer de choisir une présentation et un dosage appropriés.
IntronA solution injectable ou pour perfusion peut être injectée directement après prélèvement des
doses appropriées du flacon à l'aide d'une seringue stérile.
Préparation d'IntronA pour perfusion intraveineuse : La perfusion doit être préparée immédiatement
avant l'administration. N'importe quelle taille de flacon peut être utilisée pour mesurer la dose
nécessaire ; cependant, la concentration finale en interféron dans la solution de chlorure de sodium ne
doit pas être inférieure à 0,3 million d'UI/mL. La dose appropriée d'IntronA est prélevée du(des)
flacon(s), ajoutée à 50 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) dans une
poche en PVC ou un flacon de verre pour voie intraveineuse et administrée en 20 minutes.
Aucun autre médicament ne doit être perfusé en même temps qu'IntronA.
Comme pour tous les médicaments administrés par voie parentérale, IntronA solution injectable ou
pour perfusion doit être examinée visuellement avant administration afin de vérifier si elle ne présente
pas de particules ou de jaunissement. La solution doit être limpide et incolore.
Tout médicament non utilisé doit être éliminé après prélèvement de la dose et conformément à la
réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
8.
NUMEROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/127/019
EU/1/99/127/020
EU/1/99/127/021
EU/1/99/127/022
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de la première autorisation : 9 mars 2000
Date du dernier renouvellement : 9 mars 2010
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
IntronA 18 millions d'UI/3 mL solution injectable ou pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Un flacon de solution injectable ou pour perfusion contient 18 millions d'UI d'interféron alfa-2b
recombinant produit par une technique d'ADN recombinant à partir de cellules d'E. coli, dans 3 mL
de solution.
Un mL de solution contient 6 millions d'UI d'interféron alfa-2b.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable ou pour perfusion.
Solution limpide et incolore.
4.
DONNEES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Hépatite B chronique
Traitement des patients adultes atteints d'hépatite B chronique, possédant des marqueurs de
réplication virale de l'hépatite B (présence d'ADN du virus de l'hépatite B (ADN-VHB) et de
l'antigène de l'hépatite B (Ag-HBe)), des alanine aminotransférases (ALAT) élevées et une
inflammation active du foie histologiquement prouvée et/ou une fibrose.
Hépatite C chronique
Avant d'initier un traitement par IntronA, il convient de tenir compte des résultats issus des essais
cliniques comparant IntronA avec l'interféron pégylé (voir rubrique 5.1).
Patients adultes
IntronA est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'hépatite C chronique possédant
des transaminases élevées en l'absence de décompensation hépatique et ayant un ARN du virus de
l'hépatite C (ARN-VHC) positif (voir rubrique 4.4).
La meilleure façon d'utiliser IntronA dans cette indication est de l'associer à la ribavirine.
Enfants de 3 ans et plus et adolescents
IntronA est indiqué, en association avec la ribavirine, pour le traitement des enfants âgés de 3 ans et
plus et adolescents, atteints d'hépatite C chronique, non préalablement traités, en l'absence de
décompensation hépatique et ayant un ARN-VHC positif.
Au moment de prendre la décision de ne pas différer le traitement à l'âge adulte, il est important de
tenir compte du fait que le traitement combiné a provoqué des inhibitions de la croissance qui ont
conduit à une réduction de la taille adulte définitive chez certains patients. La décision de traiter doit
être prise au cas par cas (voir rubrique 4.4).
Leucémie à tricholeucocytes
Traitement des patients atteints de leucémie à tricholeucocytes.
Traitement combiné
Il a été démontré que l'association d'interféron alfa-2b et de cytarabine (Ara-C) administrée pendant
les 12 premiers mois de traitement augmente significativement les taux de réponses cytogénétiques
majeures et prolonge significativement la survie globale à trois ans comparé à l'interféron alfa-2b en
monothérapie.
Myélome multiple
Traitement d'entretien chez les patients ayant obtenu une rémission objective (plus de 50 % de
réduction des protéines du myélome) à la suite d'une chimiothérapie d'induction initiale.
L'expérience clinique actuelle montre que le traitement d'entretien par interféron alfa-2b prolonge la
phase de plateau ; cependant, les effets sur la survie globale n'ont pas été démontrés de manière
probante.
Lymphomes folliculaires
Traitement des lymphomes folliculaires de masse tumorale élevée en association à un protocole de
chimiothérapie d'induction appropriée tel qu'un traitement de type CHOP. La masse tumorale élevée
est définie par la présence de l'un au moins des critères suivants : masse tumorale volumineuse
(> 7 cm), atteinte d'au moins trois sites ganglionnaires (chacun > 3 cm), symptômes systémiques
(perte de poids > 10 %, fièvre > 38°C pendant plus de 8 jours, ou sueurs nocturnes), splénomégalie
dépassant l'ombilic, syndrome de compression ou d'obstruction d'un organe majeur, atteinte orbitaire
ou épidurale, épanchements séreux, ou leucémie.
Tumeurs carcinoïdes
Traitement des tumeurs carcinoïdes avec atteinte ganglionnaire ou métastases hépatiques en présence
d'un « syndrome carcinoïde ».
Mélanome malin
Traitement adjuvant chez des patients dont la rémission a été obtenue par chirurgie, mais considérés
comme à haut risque de rechute systémique, par exemple les patients ayant une atteinte primaire ou
secondaire (clinique ou pathologique) des ganglions lymphatiques.
4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de la maladie.
Toutes les présentations et tous les dosages ne sont pas adaptés à l'ensemble des indications. La
présentation et le dosage appropriés doivent être choisis.
Si des effets indésirables se manifestent lors du traitement par IntronA, quelle qu'en soit l'indication,
modifier la dose ou interrompre temporairement le traitement jusqu'à ce que les effets indésirables
diminuent. Si malgré un ajustement adéquat de la dose, une mauvaise tolérance continue à se
manifester ou se répète, ou si la maladie progresse, interrompre le traitement par IntronA. Suivant
l'avis du médecin, le patient pourra s'administrer lui-même la dose de traitement d'entretien par voie
sous-cutanée.
La dose administrée doit être réduite de 50 % en cas de survenue de troubles hématologiques
(globules blancs < 1 500/mm3, granulocytes < 1 000/mm3, plaquettes < 100 000/mm3). Le traitement
doit être interrompu en cas de leucopénie sévère (< 1 200/mm3), de neutropénie sévère (< 750/mm3)
ou de thrombocytopénie sévère (< 70 000/mm3).
Chez tous les patients, si aucune amélioration des taux d'ADN-VHB sérique n'est observée
après 3 à 4 mois de traitement (à la dose maximale tolérée), interrompre le traitement avec IntronA.
Hépatite C chronique
Adultes
IntronA est administré par voie sous-cutanée à la dose de 3 millions d'UI trois fois par semaine (tous
les 2 jours) chez les patients adultes, que ce soit en monothérapie ou en association avec la ribavirine.
Enfants âgés de 3 ans et plus et adolescents
IntronA 3 MUI/m2 est administré par voie sous-cutanée 3 fois par semaine (tous les 2 jours) en
association avec la ribavirine sous forme de gélules ou de solution buvable administrée
quotidiennement par voie orale en deux prises (matin et soir) au moment des repas.
(Se reporter au RCP de la ribavirine en gélule pour la dose de ribavirine en gélules et aux
recommandations en matière de modification de dose pour le traitement combiné. Pour les enfants de
moins de 47 kg ou qui ne peuvent pas avaler de gélules, se reporter au RCP de la ribavirine en
solution buvable.)
Patients rechuteurs (adultes)
IntronA est donné en association avec la ribavirine. Sur la base des résultats des essais cliniques, pour
lesquels des données sont disponibles pour 6 mois de traitement, il est recommandé que les patients
soient traités avec IntronA en association avec la ribavirine pendant 6 mois.
Patients naïfs (adultes)
L'efficacité d'IntronA est renforcée lorsqu'il est administré en association avec la ribavirine. IntronA
doit être donné seul principalement en cas d'intolérance ou de contre-indication à la ribavirine.
- IntronA en association avec la ribavirine
Sur la base des résultats des essais cliniques, pour lesquels des données sont disponibles pour 12 mois
de traitement, il est recommandé que les patients soient traités avec IntronA en association avec la
ribavirine pendant au moins 6 mois.
Le traitement doit être poursuivi pour une autre période de 6 mois (soit un total de 12 mois) chez les
patients qui présentent un ARN-VHC négatif à 6 mois, et avec un génotype viral de type 1 (déterminé
sur un échantillon avant traitement) et une charge virale élevée avant traitement.
D'autres facteurs de mauvais pronostic (âge > 40 ans, sexe masculin, fibrose septale) doivent être pris
en compte en vue de prolonger le traitement jusqu'à 12 mois.
Au cours des essais cliniques, les patients qui n'avaient pas eu une réponse virologique après 6 mois
de traitement (ARN-VHC en-dessous de la limite inférieure de détection) ne sont pas devenus des
répondeurs avec une réponse virologique prolongée (ARN-VHC en-dessous de la limite inférieure de
détection six mois après l'arrêt du traitement).
- IntronA seul
La durée optimale de traitement avec IntronA seul n'est pas encore complètement établie, mais un
traitement compris entre 12 et 18 mois est recommandé.
Patients naïfs (enfants et adolescents)
La sécurité et l'efficacité d'IntronA en association avec la ribavirine a été étudiée chez les enfants et
adolescents non préalablement traités pour leur hépatite C chronique.
Durée de traitement chez les enfants et les adolescents
Génotype 1 : La durée recommandée de traitement est de 1 an. Les patients qui n'ont pas eu de
réponse virologique à la 12ème semaine de traitement ont peu de chance de devenir des
répondeurs avec une réponse virologique prolongée (valeur prédictive négative 96 %). Il est
donc recommandé d'interrompre le traitement des enfants et des adolescents recevant
l'association IntronA/ribavirine si la diminution de l'ARN-VHC à la 12ème semaine est < 2 log10
par rapport à la valeur d'avant traitement ou si l'ARN-VHC est détectable à la 24ème semaine de
traitement.
Génotype 2/3 : La durée recommandée de traitement est de 24 semaines.
Leucémie à tricholeucocytes
La dose recommandée est de 2 millions d'UI/m² administrée par voie sous-cutanée trois fois par
semaine (tous les 2 jours) chez les patients splénectomisés ou non. Chez la majorité des patients
atteints de leucémie à tricholeucocytes, la normalisation d'un ou de plusieurs paramètres
hématologiques survient au cours du premier ou deuxième mois de traitement avec IntronA.
L'amélioration des 3 paramètres hématologiques (nombre de granulocytes, de plaquettes et taux
d'hémoglobine) peut requérir une période de six mois ou plus. Ce schéma thérapeutique doit être
maintenu à moins que la maladie ne progresse rapidement ou qu'une intolérance sévère ne se
manifeste.
Leucémie myéloïde chronique
La dose recommandée d'IntronA est de 4 à 5 millions d'UI/m² administrée quotidiennement par voie
sous-cutanée. Certains patients ont retiré un bénéfice d'un traitement avec IntronA 5 millions d'UI/m²
administré quotidiennement par voie sous-cutanée en association avec la cytarabine (Ara-C) 20 mg/m²
administrée quotidiennement par voie sous-cutanée 10 jours par mois (jusqu'à une dose maximale
quotidienne de 40 mg). Lorsque le nombre de globules blancs est contrôlé, administrer la dose
maximale tolérée d'IntronA (4 à 5 millions d'UI/m² quotidiennement) afin de maintenir une rémission
hématologique.
Le traitement avec IntronA doit être interrompu après 8 à 12 semaines de traitement si une rémission
hématologique partielle ou une cytoréduction cliniquement significative n'a pas au moins été obtenue.
Myélome multiple
Traitement d'entretien
Les patients se trouvant en phase de plateau (réduction supérieure à 50 % des protéines du myélome)
après la chimiothérapie initiale d'induction peuvent être traités par interféron alfa-2b en
monothérapie, par voie sous-cutanée, à une dose de 3 millions d'UI/m² trois fois par semaine (tous
les 2 jours).
Lymphomes folliculaires
Associé à la chimiothérapie, l'interféron alfa-2b peut être administré par voie sous-cutanée à une dose
de 5 millions d'UI trois fois par semaine (tous les 2 jours) pendant 18 mois. Une chimiothérapie de
type CHOP est recommandée, l'expérience clinique est cependant limitée au CHVP (association du
cyclophosphamide, de la doxorubicine, du téniposide et de la prednisolone).
Mélanome malin
En traitement d'induction, l'interféron alfa-2b est administré par voie intraveineuse à la dose
de 20 millions d'UI/m2 par jour pendant cinq jours par semaine sur une période de 4 semaines ; la
dose calculée d'interféron alfa-2b est ajoutée dans une solution injectable de chlorure de sodium
à 9 mg/mL (0,9 %) et administrée en perfusion de 20 minutes (voir rubrique 6.6). En traitement
d'entretien, la dose recommandée est de 10 millions d'UI/m2 administrée par voie sous-cutanée,
trois jours par semaine (tous les deux jours) pendant 48 semaines.
En cas d'apparition d'effets indésirables sévères pendant le traitement par interféron alfa-2b,
particulièrement si les granulocytes diminuent à un taux inférieur à 500/mm3 ou si les alanine
aminotransférases/aspartate aminotransférases (ALAT/ASAT) dépassent le seuil de 5 fois la limite
supérieure de la normale, interrompre temporairement le traitement jusqu'à la disparition de l'effet
indésirable. Le traitement par interféron alfa-2b doit être repris à 50 % de la dose antérieure. Si
l'intolérance persiste après l'ajustement des doses ou si les granulocytes diminuent à un taux inférieur
à 250/mm3 ou si les ALAT/ASAT dépassent 10 fois la limite supérieure de la normale, interrompre le
traitement par interféron alfa-2b.
Bien que la dose optimale (minimale) pour obtenir un bénéfice clinique maximal ne soit pas encore
connue, les patients doivent être traités à la dose recommandée, en réduisant les doses en fonction de
la tolérance comme décrit ci-dessus.
IntronA peut être administré en utilisant des seringues à usage unique en verre ou en plastique.
4.3 Contre-indications
-
Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
-
Antécédents d'affection cardiaque sévère préexistante, ex : insuffisance cardiaque congestive
non contrôlée, infarctus du myocarde récent, troubles du rythme sévères.
-
Insuffisance rénale ou hépatique sévère, y compris les troubles causés par des métastases.
-
Epilepsie et/ou atteinte des fonctions du système nerveux central (SNC) (voir rubrique 4.4).
-
Hépatite chronique avec cirrhose hépatique décompensée.
-
Hépatite chronique chez des patients en cours de traitement ou ayant été traités récemment par
des agents immunosuppresseurs, à l'exception d'une corticothérapie de courte durée.
-
Hépatite auto-immune ; ou antécédents de maladie auto-immune ; patients transplantés
immunodéprimés.
-
Troubles thyroïdiens préexistants sauf s'ils sont contrôlés par des traitements conventionnels.
-
Association d'IntronA avec la telbivudine.
Enfants et adolescents
-
Présence ou antécédents de troubles psychiatriques sévères, particulièrement dépression sévère,
idées suicidaires ou tentative de suicide.
Traitement combiné avec la ribavirine
Se reporter également au RCP de la ribavirine si IntronA est administré en association avec la
ribavirine chez les patients atteints d'hépatite C chronique.
Système nerveux central (SNC) et troubles psychiatriques
Des effets sévères sur le SNC, principalement dépression, idées suicidaires et tentative de suicide ont
été observés chez certains patients traités par IntronA, pendant le traitement mais également après
l'arrêt, et dans ce cas principalement pendant les 6 mois ayant suivi l'arrêt. Des idées suicidaires ou
tentatives de suicide survenant au cours du traitement par IntronA en association avec la ribavirine et
lors du suivi de 6 mois après traitement ont été rapportées plus fréquemment chez les enfants et
adolescents que chez les adultes (2,4 % versus 1 %). Comme chez les adultes, les enfants et
adolescents ont présenté d'autres effets indésirables d'ordre psychiatrique, tels que dépression,
instabilité émotionnelle et somnolence. D'autres effets sur le SNC comprenant comportement agressif
(parfois dirigé contre autrui comme des idées d'homicide), troubles bipolaires, manie, confusion et
autres altérations de l'état mental ont été observés avec l'interféron alpha. L'apparition de tout signe
ou symptôme de troubles psychiatriques doit être attentivement surveillée chez les patients. Si de tels
symptômes apparaissent, le médecin prescripteur doit garder à l'esprit la sévérité potentielle de ces
effets indésirables et doit évaluer la nécessité d'une prise en charge thérapeutique appropriée. Si les
symptômes psychiatriques persistent ou s'aggravent, ou si des idées suicidaires ou d'homicide sont
identifiées, il est recommandé d'interrompre le traitement par IntronA, et de suivre le patient, avec
une prise en charge psychiatrique appropriée.
Patients présentant ou ayant des antécédents de troubles psychiatriques sévères :
Si le traitement par interféron alfa-2b est jugé nécessaire chez des patients adultes présentant ou ayant
des antécédents de troubles psychiatriques sévères, il ne doit être initié qu'après s'être assuré d'un
diagnostic individualisé approprié et de l'existence d'un suivi thérapeutique de l'état psychiatrique.
L'utilisation de l'interféron alfa-2b chez les enfants et adolescents présentant ou ayant des
antécédents de troubles psychiatriques sévères est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Patients utilisant des substances ou ayant un usage abusif de substances :
Les patients infectés par le VHC ayant une dépendance à certaines substances (alcool, cannabis, etc)
ont un risque accru de développer des troubles psychiatriques ou d'aggraver des troubles
psychiatriques préexistants lorsqu'ils sont traités par interféron alpha. Si un traitement par interféron
alpha s'avère nécessaire chez ces patients, la présence de co-morbidités psychiatriques et l'usage
potentiel d'autres substances doivent être attentivement évalués et pris en charge de façon adéquate
avant d'initier le traitement. Si nécessaire, une approche multidisciplinaire incluant une personne
spécialisée dans la prise en charge des troubles psychiatriques ou un spécialiste de la dépendance doit
être envisagée pour évaluer, traiter et suivre le patient. Les patients doivent être étroitement suivis au
cours du traitement et même après son arrêt. Une prise en charge précoce est recommandée en cas de
réapparition ou de développement de troubles psychiatriques et d'usage de substance.
Enfants et adolescents : Croissance et développement (hépatite C chronique)
Chez des patients âgés de 3 à 17 ans ayant reçu jusqu'à 48 semaines de traitement combiné par
interféron (pégylé ou non)/ribavirine, la perte de poids et l'inhibition de la croissance étaient
fréquents (voir rubriques 4.8 et 5.1). Les données à plus long terme disponibles chez les enfants ayant
reçu le traitement combiné par interféron non pégylé/ribavirine ont montré également un retard
substantiel de croissance (diminution > 15 percentiles du percentile de la taille par rapport à la valeur
de base) chez 21 % des enfants (n=20) bien que le traitement ait été arrêté depuis plus de 5 ans. La
taille adulte définitive était disponible pour 14 de ces enfants et a montré que 12 d'entre-eux
continuaient à présenter une diminution du percentile de la taille > 15 percentiles, 10 à 12 ans après la
fin du traitement.
Evaluation au cas par cas du rapport bénéfices/risques chez l'enfant
Le bénéfice attendu du traitement doit être attentivement évalué au regard des données de sécurité
issues des essais cliniques réalisées chez les enfants et les adolescents (voir rubriques 4.8 et 5.1).
-
Il est important de garder à l'esprit que le traitement combiné a provoqué des inhibitions de la
croissance qui ont conduit à une réduction de la taille adulte définitive chez certains patients.
Ce risque doit être évalué au regard des caractéristiques de la maladie de l'enfant, telles que les
signes de progression de la maladie (notamment la fibrose), des co-morbidités qui pourraient
affecter négativement la progression de la maladie (comme la co-infection par le VIH) ainsi
que des facteurs pronostiques de réponse (génotype du VHC et charge virale).
Dans la mesure du possible, l'enfant doit être traité après le pic de croissance pubertaire afin de
réduire le risque d'inhibition de la croissance. Il n'y a pas de données concernant les effets à long
terme sur la maturation sexuelle.
Réactions d'hypersensibilité
Des réactions aiguës d'hypersensibilité (tels urticaire, angio-oedème, bronchoconstriction,
anaphylaxie) à l'interféron alfa-2b ont été rarement observées lors d'un traitement avec IntronA. Si
une telle réaction survient, interrompre le traitement et instaurer un traitement approprié. Des rashs
transitoires ne nécessitent pas l'interruption du traitement.
Expériences d'effets indésirables comprenant un allongement des tests de la coagulation et des
anomalies hépatiques
Des effets indésirables modérés à sévères peuvent imposer une modification du schéma de dose du
patient ou, dans certains cas, l'interruption du traitement par IntronA. IntronA augmente le risque de
décompensation hépatique et de décès chez les patients présentant une cirrhose.
Il faut interrompre le traitement par IntronA chez les patients atteints d'hépatite chronique qui
développent un allongement des tests de la coagulation, ce qui pourrait indiquer une décompensation
hépatique.
Tout patient développant des anomalies de la fonction hépatique lors d'un traitement par IntronA doit
être suivi attentivement et le traitement doit être arrêté si les signes et les symptômes progressent.
Les enzymes hépatiques et la fonction hépatique doivent être étroitement surveillées chez les patients
cirrhotiques.
Hypotension
Une hypotension artérielle peut survenir pendant le traitement par IntronA ou jusqu'à deux jours
après son arrêt et peut requérir un traitement symptomatique.
Besoin d'une hydratation adéquate
Une hydratation adéquate doit être maintenue chez les patients traités par IntronA étant donné qu'une
hypotension liée à une déplétion hydrique a été observée chez certains patients. Une réhydratation de
compensation peut s'avérer nécessaire.
Fièvre
Bien que la fièvre puisse être associée au syndrome pseudo-grippal rapporté communément lors d'un
traitement par interféron, les autres causes de fièvres persistantes doivent être écartées.
Patients atteints d'une affection médicale débilitante
IntronA doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'une affection médicale débilitante,
tels que ceux ayant des antécédents de maladies pulmonaires (ex : pathologie pulmonaire chronique
obstructive), ou un diabète mal équilibré avec risque d'acidocétose. Des précautions doivent
également être observées chez les patients présentant des troubles de la coagulation (ex :
thrombophlébite, embolie pulmonaire) ou une insuffisance médullaire sévère.
Affections pulmonaires
Des infiltrats pulmonaires, des pneumopathies inflammatoires et des pneumonies, pouvant
occasionnellement être fatals, ont été rarement observés chez des patients traités par interféron alpha,
y compris ceux traités par IntronA. L'étiologie n'a pas été déterminée. Ces symptômes ont été
rapportés plus fréquemment lorsque le shosaikoto, une plante médicinale chinoise, est administré en
même temps que l'interféron alpha (voir rubrique 4.5). Tout patient développant une fièvre, une toux,
une dyspnée ou tout autre symptôme respiratoire, doit subir une radiographie pulmonaire. Si la
Effets indésirables oculaires
Des effets indésirables oculaires (voir rubrique 4.8) comprenant des hémorragies rétiniennes, des
nodules cotonneux, un décollement séreux de la rétine, et des occlusions de l'artère ou de la veine
rétinienne ont été rarement rapportés après traitement par les interférons alpha. Tous les patients doivent
faire l'objet d'un examen ophtalmologique avant le traitement. Tout patient se plaignant de troubles de
l'acuité visuelle ou du champ visuel, ou se plaignant d'autres symptômes ophtalmologiques lors du
traitement par IntronA, doit rapidement faire l'objet d'un examen ophtalmologique complet. Des
examens ophtalmologiques périodiques pendant le traitement par IntronA sont recommandés,
particulièrement chez les patients ayant des pathologies pouvant être associées à des rétinopathies telles
que le diabète ou l'hypertension. Un arrêt du traitement par IntronA doit être envisagé chez les patients
développant des troubles ophtalmologiques nouveaux ou lors d'aggravation de troubles préexistants.
Confusion, coma et encéphalopathie
Des états plus significatifs de confusion et de coma, comprenant des cas d'encéphalopathie, ont été
observés chez certains patients, généralement âgés, traités à des doses élevées. Bien que ces effets
soient généralement réversibles, chez certains patients il a fallu jusqu'à trois semaines pour arriver à
un rétablissement complet. Des crises d'épilepsie sont survenues très rarement avec de fortes doses
d'IntronA.
Patients avec antécédents d'anomalies de la fonction cardiaque
Les patients adultes ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, d'infarctus du
myocarde et/ou ayant souffert ou souffrant de troubles du rythme cardiaque, et recevant un traitement
par IntronA doivent être étroitement surveillés. Il est recommandé que ces patients ayant des
antécédents de troubles cardiaques et/ou étant à un stade cancéreux avancé aient des
électrocardiogrammes avant et pendant le traitement. Les arythmies cardiaques (principalement
supraventriculaires) répondent habituellement bien au traitement conventionnel mais peuvent
nécessiter l'interruption du traitement par IntronA. Il n'y a pas de données chez les enfants et
adolescents ayant des antécédents de maladie cardiaque.
Hypertriglycéridémie
Des hypertriglycéridémies et des aggravations de celles-ci, parfois sévères, ont été observées. Une
surveillance du taux de lipides est donc recommandée.
Patients avec psoriasis et sarcoïdose
En raison de la survenue de cas d'exacerbation de psoriasis et de sarcoïdose préexistants sous
interféron alpha, IntronA ne doit être utilisé chez les patients atteints de psoriasis ou de sarcoïdose
que si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru.
Rejet de greffe de rein et de foie
Des données préliminaires indiquent que le traitement par interféron alfa peut être associé à une
augmentation du taux de rejet de greffe de rein. Le rejet de greffe de foie a également été rapporté.
Auto-anticorps et maladies auto-immunes
Le développement d'auto-anticorps et de maladies auto-immunes a été rapporté pendant le traitement
avec les interférons alpha. Le risque peut être augmenté chez les patients prédisposés au
développement de maladies auto-immunes. Les patients présentant des signes ou symptômes
évocateurs d'une maladie auto-immune doivent être évalués avec attention et le rapport bénéfice-
risque de poursuivre le traitement par interféron doit être reconsidéré (voir aussi rubrique 4.4
Hépatite C chronique, Monothérapie (d'anomalies thyroïdiennes) et rubrique 4.8).
Chimiothérapie associée
L'administration d'IntronA en association avec d'autres agents de chimiothérapie (ex : Ara-C,
cyclophosphamide, doxorubicine, téniposide) peut entraîner une augmentation du risque de toxicité
associé au traitement (en intensité et en durée), pouvant mettre en jeu le pronostic vital ou conduire au
décès. Les effets indésirables pouvant mettre en jeu le pronostic vital ou conduire au décès les plus
fréquemment rapportés sont mucite, diarrhée, neutropénie, insuffisance rénale, trouble électrolytique.
En raison du risque de potentialisation de toxicité, un ajustement précis des doses d'IntronA et des
agents chimiothérapeutiques associés est nécessaire (voir rubrique 4.5). Lorsqu'IntronA est utilisé
avec l'hydroxyurée, la fréquence et la sévérité des vascularites cutanées peuvent être augmentées.
Hépatite C chronique
Traitement combiné avec la ribavirine
Se reporter également au RCP de la ribavirine si IntronA est administré en association avec la
ribavirine chez les patients atteints d'hépatite C chronique.
Tous les patients ayant participé aux études réalisées dans l'hépatite C chronique ont eu une biopsie
du foie avant l'inclusion, mais dans certains cas (ex : patients de génotype 2 et 3), le traitement peut
être envisagé sans confirmation histologique. Avant d'initier le traitement, les recommandations
actuelles relatives à la prise en charge de l'hépatite C chronique devront être consultées pour savoir si
une biopsie est nécessaire.
Monothérapie
Il a été observé, peu fréquemment, chez des patients adultes traités par IntronA pour une hépatite C
chronique, le développement d'anomalies thyroïdiennes à type d'hypo- ou d'hyperthyroïdie. Lors des
essais cliniques avec administration d'IntronA, au total 2,8 % des patients ont développé des
anomalies thyroïdiennes. Ces anomalies ont pu être contrôlées par les traitements conventionnels
utilisés lors d'une dysthyroïdie. Le mécanisme d'action par lequel IntronA peut modifier la fonction
thyroïdienne est inconnu. Avant d'entamer un traitement par IntronA pour une hépatite C chronique,
effectuer un dosage de la thyréostimuline (TSH). Toute anomalie thyroïdienne détectée à ce moment
doit être traitée par un traitement conventionnel. Le traitement par IntronA ne sera instauré que si le
taux de TSH peut être maintenu à des valeurs normales par ce traitement. Lors d'un traitement par
IntronA, dans le cas où un patient développerait des symptômes évocateurs d'une dysthyroïdie,
déterminer les taux de TSH. En présence d'un dysfonctionnement thyroïdien, le traitement par
IntronA peut être poursuivi si les taux de TSH peuvent être médicalement maintenus dans la normale.
Les dysthyroïdies apparues en cours de traitement par IntronA n'ont pas été réversibles à l'arrêt du
traitement (voir également Suivi complémentaire spécifique de la thyroïde chez l'enfant et
l'adolescent).
Suivi complémentaire spécifique de la thyroïde chez l'enfant et l'adolescent
Approximativement 12 % des enfants traités par le traitement combiné interféron alfa-2b et ribavirine
ont présenté un taux de thyréostimuline (thyroïd stimulating hormone TSH) élevé. Une diminution
transitoire en-dessous de la limite normale inférieure a été observée chez 4 % des enfants. Avant
l'initiation du traitement par IntronA, les taux de TSH doivent être évalués et toute anomalie de la
fonction thyroïdienne détectée à ce moment doit être traitée par un traitement conventionnel. Le
traitement par IntronA peut être instauré si les taux de TSH peuvent être maintenus dans les valeurs
normales par ce traitement. Des dysthyroïdies ont été observées en cours de traitement par interféron
alfa-2b et ribavirine. Si des anomalies de la fonction thyroïdienne sont détectées, la fonction
thyroïdienne du patient doit être évaluée et traitée de façon cliniquement appropriée. Les enfants et les
adolescents doivent être suivis tous les 3 mois afin de rechercher tout dysfonctionnement thyroïdien
(ex : TSH).
Affections dentaires et parodontales
Des affections dentaires et parodontales, qui peuvent entraîner un déchaussement dentaire, ont été
rapportées chez des patients recevant un traitement par IntronA en association avec la ribavirine. De
plus, lors d'un traitement à long terme par IntronA en association avec la ribavirine, une sécheresse
buccale pourrait avoir un effet néfaste sur la dentition et la muqueuse buccale. Les patients doivent se
brosser soigneusement les dents deux fois par jour et avoir des consultations dentaires régulières. De
plus, certains patients peuvent présenter des vomissements. Dans ce cas, il doit leur être conseillé de
se rincer soigneusement la bouche après.
Co-infection VHC/VHB
Des cas de réactivation de l'hépatite B (dont certains avec des conséquences sévères) ont été rapportés
chez des patients co-infectés par les virus de l'hépatite B et C et traités par interféron. La fréquence
d'une telle réactivation apparaît comme étant faible.
Un dépistage de l'hépatite B doit être réalisé chez tous les patients avant l'initiation du traitement de
l'hépatite C par interféron ; les patients co-infectés par les virus de l'hépatite B et C doivent être
ensuite surveillés et pris en charge conformément aux recommandations cliniques en vigueur.
Tests de laboratoire
Des tests hématologiques et biochimiques standards sanguins (numération formule sanguine,
plaquettes, électrolytes, enzymes hépatiques, protéines sériques, bilirubine sérique et créatinine
sérique) doivent être réalisés chez tous les patients avant et périodiquement durant tout traitement
systémique par IntronA.
Durant le traitement pour hépatite chronique B ou C, la périodicité recommandée des tests est la
suivante : semaines 1, 2, 4, 8, 12 et 16 puis tous les deux mois jusqu'à la fin du traitement. Si lors du
traitement par IntronA, une élévation du taux d'ALAT dépasse ou est égale à 2 fois sa valeur normale,
le traitement par IntronA pourra être poursuivi à moins que les signes et symptômes d'une
insuffisance hépatique ne soient observés. Lors d'une élévation du taux d'ALAT, les tests hépatiques
suivants doivent être effectués à deux semaines d'intervalle : ALAT, taux de prothrombine,
phosphatases alcalines, albumine et bilirubine.
Chez les patients traités pour un mélanome malin, les tests de la fonction hépatique et la numération
formule sanguine (NFS) doivent être effectués une fois par semaine pendant la phase d'induction du
traitement et mensuellement pendant la phase de maintenance du traitement.
Effet sur la fertilité
L'interféron peut perturber la fertilité (voir rubriques 4.6 et 5.3).
Information importante sur certains excipients d'IntronA
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par 3 mL, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
Traçabilité
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
Les narcotiques, hypnotiques et sédatifs doivent être administrés avec précaution lorsqu'ils sont
utilisés de façon concomitante avec IntronA.
Les interactions entre IntronA et les autres médicaments n'ont pas été complètement évaluées. Des
précautions doivent être prises lors de l'administration d'IntronA en association avec d'autres agents
potentiellement myélosuppresseurs.
Les interférons peuvent affecter le métabolisme oxydatif. Il faut envisager cet effet lors d'un
traitement concomitant avec des médicaments métabolisés par cette voie, tels les dérivés des
xanthines théophylline ou aminophylline. Lors d'un traitement concomitant avec des dérivés des
xanthines, les taux sériques de théophylline doivent être contrôlés et la dose adaptée si nécessaire.
Des infiltrats pulmonaires, des pneumopathies inflammatoires et des pneumonies, pouvant
occasionnellement être fatals, ont été rarement observés chez des patients traités par interféron alpha,
y compris ceux traités par IntronA. L'étiologie n'a pas été déterminée. Ces symptômes ont été
rapportés plus fréquemment lorsque le shosaikoto, une plante médicinale chinoise, est administré en
même temps que l'interféron alpha (voir rubrique 4.4).
L'administration d'IntronA en association avec d'autres agents de chimiothérapie (ex : Ara-C,
cyclophosphamide, doxorubicine, téniposide) peut entraîner une augmentation du risque de toxicité
(en intensité et en durée) (voir rubrique 4.4).
Se reporter également au RCP de la ribavirine si IntronA est administré en association avec la
ribavirine chez les patients atteints d'hépatite C chronique.
Un essai clinique évaluant l'association de la telbivudine, 600 mg par jour, avec l'interféron pégylé
alfa-2a, 180 microgrammes une fois par semaine en administration sous-cutanée, montre que cette
association s'accompagne d'une augmentation du risque de survenue de neuropathie périphérique. Le
mécanisme à l'origine de ces évènements n'est pas connu (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5 du RCP de la
telbivudine). De plus, la tolérance et l'efficacité de la telbivudine en association avec les interférons
dans le traitement de l'hépatite B chronique n'ont pas été établies. Par conséquent, l'association
d'IntronA avec la telbivudine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge d'avoir des enfants/contraception chez les hommes et les femmes
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement. Des
concentrations sériques diminuées en estradiol et progestérone ont été rapportées chez des femmes
traitées avec un interféron leucocytaire humain.
IntronA doit être utilisé avec précaution chez les hommes fertiles.
Traitement combiné avec la ribavirine
La ribavirine administrée au cours de la grossesse provoque de sérieuses déficiences sur l'enfant à
naître. Toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d'une grossesse chez les
patientes ou chez les partenaires de patients masculins traités par IntronA en association avec la
ribavirine. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la
durée du traitement et pendant les 4 mois qui suivent son arrêt. Les patients de sexe masculin ou leurs
Grossesse
Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l'interféron alfa-2b
chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la
reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. IntronA ne doit être
administré pendant la grossesse que si le bénéfice attendu pour la mère justifie le risque potentiel pour
le foetus.
Traitement combiné avec la ribavirine
La ribavirine est contre-indiquée chez les patientes enceintes.
Allaitement
On ignore si les composants de ce médicament sont excrétés dans le lait maternel. En raison du risque
potentiel d'effets indésirables chez le nourrisson, l'allaitement doit être interrompu avant l'initiation
du traitement.
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les patients doivent être avertis qu'ils peuvent présenter fatigue, somnolence, ou confusion pendant le
traitement par IntronA, et par conséquent il est recommandé qu'ils évitent de conduire ou d'utiliser
des machines.
4.8 Effets indésirables
Se reporter au RCP de la ribavirine pour les effets indésirables propres à la ribavirine si IntronA est
administré en association avec la ribavirine chez les patients atteints d'hépatite C chronique.
Lors des essais cliniques conduits dans de nombreuses indications et sur un intervalle de doses très
large (de 6 MUI/m²/semaine pour la leucémie à tricholeucocytes à 100 MUI/m²/semaine pour le
mélanome), les effets indésirables les plus couramment rapportés étaient la fièvre, la fatigue, les
céphalées et les myalgies. La fièvre et la fatigue étaient fréquemment réversibles dans les 72 heures
suivant l'interruption ou l'arrêt du traitement.
Adultes
Dans les essais cliniques conduits dans la population atteinte d'hépatite C, les patients étaient traités
par IntronA seul ou en association avec la ribavirine pendant un an. Tous les patients dans ces essais
recevaient 3 MUI d'IntronA trois fois par semaine. La fréquence des effets indésirables (liés au
traitement) rapportés au cours des essais cliniques réalisés chez le patient naïf traité pendant un an est
présentée dans le
Tableau 1. La sévérité était généralement faible à modérée. Les effets indésirables
décrits dans le
Tableau 1 sont basés sur l'expérience issue des essais cliniques et sur l'expérience
post-commercialisation. Au sein des classes de systèmes d'organes, les effets indésirables sont listés
par type de fréquence en définissant les catégories suivantes : très fréquent ( 1/10) ; fréquent
( 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000 à < 1/100) ; rare ( 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare
(< 1/10 000) ; fréquence indéterminée. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables
sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
d'IntronA seul ou en association avec la ribavirine
Classe de systèmes d'organes
Effets indésirables
Infections et infestations
Très fréquent :
Pharyngite*, infection virale*
Fréquent :
Bronchite, sinusite, herpes simplex (résistance), rhinite
Peu fréquent :
Infection bactérienne
Rare :
Pneumonie§, sepsis
Fréquence indéterminée :
Réactivation de l'hépatite B chez les patients co-infectés
VHC/VHB
Affections hématologiques et du
système lymphatique
Très fréquent :
Leucopénie
Fréquent :
Thrombocytopénie, lymphadénopathie, lymphopénie
Très rare :
Aplasie médullaire
Fréquence indéterminée :
Erythroblastopénie, purpura thrombopénique idiopathique,
purpura thrombocytopénique thrombotique
Affections du système immunitaire§
Très rare :
Sarcoïdose, exacerbation de sarcoïdose
Fréquence indéterminée :
Lupus érythémateux disséminé, vascularite, polyarthrite
rhumatoïde (nouvelle ou aggravée), syndrome de
Vogt-Koyanagi-Harada§, réactions d'hypersensibilité aiguë
incluant urticaire, angio-oedème, bronchoconstriction,
anaphylaxie§
Affections endocriniennes
Fréquent :
Hypothyroïdie§, hyperthyroïdie§
Très rare :
Diabète, aggravation du diabète
Troubles du métabolisme et de la
nutrition
Très fréquent :
Anorexie
Fréquent :
Hypocalcémie, déshydratation, hyperuricémie, soif
Très rare :
Hyperglycémie, hypertriglycéridémie§, augmentation de
l'appétit
Affections psychiatriques§
Très fréquent :
Dépression, insomnie, anxiété, instabilité émotionnelle*,
agitation, nervosité
Fréquent :
Confusion, trouble du sommeil, baisse de la libido
Rare :
Idées suicidaires
Très rare :
Suicide, tentatives de suicide, comportement agressif
(parfois dirigé contre autrui), psychoses dont hallucinations
Fréquence indéterminée :
Idéation d'homicide, altération de l'état mental§, manie,
troubles bipolaires
Affections du système nerveux§
Très fréquent :
Etourdissement, céphalée, concentration altérée, sécheresse
buccale
Fréquent :
Tremblements, paresthésie, hypoesthésie, migraine,
bouffées vasomotrices, somnolence, perversion du goût
Peu fréquent :
Neuropathie périphérique
Très rare :
Hémorragie vasculaire cérébrale, ischémie vasculaire
cérébrale, convulsions, conscience altérée, encéphalopathie
Fréquence indéterminée :
Mononeuropathies, coma§
Vision trouble
Fréquent :
Conjonctivite, vision anormale, troubles des glandes
lacrymales, douleur oculaire
Rare :
Hémorragies rétiniennes§, rétinopathies (incluant oedème
maculaire), occlusions de l'artère ou de la veine rétinienne§,
névrite optique, oedème de la papille, perte d'acuité visuelle
ou de champ visuel, nodules cotonneux§
Fréquence indéterminée :
Décollement séreux de la rétine
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent :
Vertige, acouphène
Très rare :
Perte de l'audition, trouble de l'audition
Affections cardiaques
Fréquent :
Palpitation, tachycardie
Peu fréquent :
Péricardite
Rare :
Cardiomyopathie
Très rare :
Infarctus du myocarde, ischémie cardiaque
Fréquence indéterminée :
Insuffisance cardiaque congestive, épanchement
péricardique, arythmie
Affections vasculaires
Fréquent :
Hypertension
Très rare :
Ischémie périphérique, hypotension§
Affections respiratoires, thoraciques et
médiastinales
Très fréquent :
Dyspnée*, toux*
Fréquent :
Epistaxis, trouble respiratoire, congestion nasale,
rhinorrhée, toux non productive
Très rare :
Infiltrats pulmonaires§, pneumopathie inflammatoire§
Fréquence indéterminée :
Fibrose pulmonaire, hypertension artérielle pulmonaire#
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :
Nausées/vomissement, douleur abdominale, diarrhée,
stomatite, dyspepsie
Fréquent :
Stomatite ulcéreuse, douleur dans la partie supérieure droite
de l'abdomen, glossite, gingivite, constipation, selles molles
Très rare :
Pancréatite, colite ischémique, colite ulcéreuse, saignement
des gencives
Fréquence indéterminée :
Affection parodontale NAS, affection dentaire NAS§,
pigmentation de la langue
Affections hépatobiliaires
Fréquent :
Hépatomégalie
Très rare :
Hépatotoxicité (même fatale)
Affections de la peau et du tissu
sous-cutané
Très fréquent :
Alopécie, prurit*, peau sèche*, rash*, sudation augmentée
Fréquent :
Psoriasis (nouveau ou aggravé)§, rash maculo-papulaire,
rash érythémateux, eczéma, érythème, affections cutanées
Très rare :
Syndrome de Stevens Johnson, nécrolyse épidermique
toxique, érythème multiforme
Affections musculo-squelettiques et
systémiques
Très fréquent :
Myalgie, arthralgie, douleur musculo-squelettique
Fréquent :
Arthrite
Très rare :
Rhabdomyolyse, myosite, crampes dans les jambes, douleur
dorsale
Mictions fréquentes
Très rare :
Trouble de la fonction rénale, insuffisance rénale, syndrome
néphrotique
Affections des organes de reproduction
et du sein
Fréquent :
Aménorrhée, douleur mammaire, dysménorrhée,
ménorragie, trouble menstruel, trouble vaginal
Troubles généraux et anomalies au site
d'administration
Très fréquent :
Inflammation au point d'injection, réaction au point
d'injection*, fatigue, frissons, fièvre§, symptômes
pseudo-grippaux§, asthénie, irritabilité, douleur thoracique,
malaise
Fréquent :
Douleur au site d'injection
Très rare :
Nécrose au site d'injection, oedème de la face
Investigations
Très fréquent :
Perte de poids
* Ces évènements ont été fréquents uniquement avec IntronA seul
§ Voir rubrique 4.4
# Effet de classe des produits à base d'interféron, voir ci-dessous Hypertension artérielle pulmonaire
Ces effets indésirables ont également été rapportés avec IntronA seul.
Les effets indésirables observés dans l'hépatite C sont représentatifs des effets rapportés lorsque
IntronA est administré dans d'autres indications, avec certaines augmentations attendues de
l'incidence en fonction de la dose. Par exemple, dans un essai utilisant un traitement adjuvant à forte
dose d'IntronA chez des patients atteints de mélanome, les incidences de la fatigue, de la fièvre, de la
myalgie, de la neutropénie/anémie, de l'anorexie, de la nausée et des vomissements, de la diarrhée,
des frissons, des symptômes pseudo-grippaux, de la dépression, de l'alopécie, de l'altération du goût,
et des étourdissements ont été supérieures à celles des essais dans l'hépatite C. La sévérité augmentait
également avec le traitement à forte dose (Grades 3 et 4 de l'OMS, chez respectivement 66 % et 14 %
des patients) par comparaison avec la sévérité faible à modérée habituellement associée à des doses
plus faibles. Les effets indésirables étaient habituellement résolus par un ajustement de la dose.
Les effets indésirables cardio-vasculaires (CV), notamment l'arythmie, semblent la plupart du temps
être corrélés à une pathologie CV préexistante et à un traitement antérieur par des substances
cardiotoxiques (voir rubrique 4.4). De rares cas de cardiomyopathie, pouvant être réversibles à l'arrêt
du traitement par interféron alfa, ont été rapportés chez des patients exempts d'antécédents cardiaques
(voir rubrique 4.4).
Des cas d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) ont été signalés avec des produits à base
d'interféron alfa, notamment chez des patients présentant des facteurs de risque d'HTAP (tels qu'une
hypertension portale, une infection par le VIH, une cirrhose). Ces événements ont été rapportés avec
des délais divers, en général plusieurs mois après le début du traitement par l'interféron alfa.
Une grande variété de maladies auto-immunes et d'origine immunologique ont été rapportées avec les
interférons alpha comprenant troubles de la thyroïde, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite
rhumatoïde (nouvelle ou aggravée), purpura thrombopénique idiopathique et purpura
thrombocytopénique thrombotique, vascularite, neuropathies y compris mononeuropathies (voir aussi
rubrique 4.4).
Les anomalies biologiques ayant une importance sur le plan clinique, rencontrées surtout aux doses
supérieures à 10 millions d'UI par jour, comprennent une granulocytopénie et une leucopénie ; une
baisse du taux d'hémoglobine et une thrombocytopénie ; une élévation des phosphatases alcalines, de
la LDH, de la créatinine sérique et du taux sanguin d'urée. Des cas de pancytopénie modérée et
Enfants et adolescents
Hépatite C chronique - Traitement combiné avec la ribavirine
Dans les essais cliniques portant sur 118 enfants et adolescents (3 à 16 ans), 6 % ont arrêté leur
traitement du fait de la survenue d'effets indésirables. En général, le profil des effets indésirables
observées sur le nombre limité d'enfants et adolescents étudiés était similaire à celui observé chez les
adultes, bien qu'il existe une préoccupation spécifiquement pédiatrique concernant l'inhibition de la
croissance étant donné qu'une diminution du percentile de la taille (diminution moyenne du percentile
de 9 percentiles) et du percentile du poids (diminution moyenne du percentile de 13 percentiles) ont
été observées au cours du traitement. Au cours de la période de suivi post-traitement de 5 ans, les
enfants avaient une taille moyenne située au 44ème percentile ce qui était inférieur à la médiane de la
population de référence et inférieur à leur taille moyenne initiale (48ème percentile). Vingt (21 %)
des 97 enfants présentaient une diminution du percentile de la taille > 15 percentiles, parmi
lesquels 10 enfants sur les 20 avaient une diminution du percentile de la taille > 30 percentiles entre le
début du traitement et la fin du suivi à long terme (allant jusqu'à 5 ans). La taille adulte définitive
était disponible pour 14 de ces enfants et a montré que 12 d'entre-eux continuaient à présenter une
diminution du percentile de la taille > 15 percentiles, 10 à 12 ans après la fin du traitement. Le
traitement combiné par IntronA et ribavirine, administré pour une durée allant jusqu'à 48 semaines, a
entraîné une inhibition de la croissance qui a conduit à une réduction de la taille adulte définitive chez
certains patients. En particulier, la diminution du percentile moyen de la taille entre l'instauration du
traitement et la fin du suivi à long terme a été la plus importante chez les enfants pré-pubaires (voir
rubrique 4.4).
En outre, des idées suicidaires ou tentatives de suicide ont été rapportées plus fréquemment que chez
les adultes (2,4 % vs 1 %) au cours du traitement et pendant les 6 mois de suivi post-thérapeutique.
Comme chez les adultes, les enfants et adolescents ont eu également d'autres effets indésirables
d'ordre psychiatrique (tels que dépression, instabilité émotionnelle et somnolence) (voir rubrique 4.4).
De plus, des réactions au point d'injection, fièvre, anorexie, vomissements et instabilité émotionnelle
sont survenus plus fréquemment chez les enfants et adolescents que chez les adultes. 30 % des
patients ont nécessité une modification de posologie, le plus souvent du fait de la survenue d'une
anémie ou d'une neutropénie.
Les effets indésirables listées dans le
Tableau 2 sont basées sur l'expérience issue des deux essais
cliniques multicentriques chez l'enfant et l'adolescent. Au sein des classes de systèmes d'organes, les
effets indésirables sont listées par type de fréquence en définissant les catégories suivantes : très
fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100, < 1/10). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets
indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Tableau 2 Effets indésirables très fréquemment et fréquemment rapportés dans les essais cliniques
chez les enfants et les adolescents traités par IntronA en association avec la ribavirine
Classe de systèmes d'organes Effets indésirables
Infections et infestations
Très fréquent :
Infection virale, pharyngite
Fréquent :
Infection fongique, infection bactérienne, infection pulmonaire, otite
moyenne, abcès dentaire, herpes simplex, infection urinaire,
vaginite, gastro-entérite
Tumeurs bénignes, malignes
et non précisées (incl kystes
et polypes)
Fréquent :
Néoplasme (non spécifié)
Anémie, neutropénie
Fréquent :
Thrombocytopénie, lymphadénopathie
Affections endocriniennes
Très fréquent :
Hypothyroïdie§
Fréquent :
Hyperthyroïdie§, virilisme
Troubles du métabolisme et
de la nutrition
Très fréquent :
Anorexie
Fréquent :
Hypertriglycéridémie§, hyperuricémie, augmentation de l'appétit
Affections psychiatriques§
Très fréquent :
Dépression, instabilité émotionnelle, insomnie
Fréquent :
Idées suicidaires, réaction agressive, confusion, troubles du
comportement, agitation, somnambulisme, anxiété, nervosité,
trouble du sommeil, rêves inhabituels, apathie
Affections du système
nerveux§
Très fréquent :
Céphalée, étourdissements
Fréquent :
Hyperkinésie, tremblements, dysphonie, paresthésie, hypoesthésie,
hyperesthésie, concentration altérée, somnolence
Affections oculaires
Fréquent :
Conjonctivite, douleur oculaire, vision anormale, trouble des
glandes lacrymales
Affections vasculaires
Fréquent :
Bouffées vasomotrices, pâleur
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales
Fréquent :
Dyspnée, tachypnée, épistaxis, toux, congestion nasale, irritation
nasale, rhinorrhée, éternuements
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :
Diarrhées, vomissements, nausées, douleur abdominale
Fréquent :
Ulcération de la bouche, stomatite ulcéreuse, stomatite, douleur
dans la partie supérieure droite de l'abdomen, dyspepsie, glossite,
reflux gastro-oesophagien, troubles rectaux, troubles
gastro-intestinaux, constipation, selles molles, douleur dentaire,
troubles dentaires
Affections hépatobiliaires
Fréquent :
Fonction hépatique anormale
Affections de la peau et du
tissu sous-cutané
Très fréquent :
Alopécie, rash
Fréquent :
Réaction de photosensibilité, rash maculo-papulaire, eczéma, acné,
affections cutanées, problème au niveau de l'ongle, décoloration de
la peau, prurit, peau sèche, érythème, contusion, sudation augmentée
Affections musculo-
squelettiques et systémiques
Très fréquent :
Arthralgie, myalgie, douleur musculo-squelettique
Affections du rein et des
voies urinaires
Fréquent :
Enurésie, troubles de la miction, incontinence urinaire
Femme : aménorrhée, ménorragie, trouble menstruel, troubles
vaginaux
Homme : douleur testiculaire
Troubles généraux et
anomalies au site
d'administration
Très fréquent :
Inflammation au point d'injection, réaction au point d'injection,
fatigue, frissons, fièvre§, symptômes pseudo-grippaux§, malaise,
irritabilité
Fréquent :
Douleur thoracique, asthénie, oedème, douleur au point d'injection
Investigations
Très fréquent :
Retard de croissance (diminution de la taille et/ou du poids
rapportée à l'âge)§
Lésions et intoxications
Fréquent :
Lacération cutanée
§ Voir rubrique 4.4
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Aucun cas de surdosage ayant conduit à des manifestations cliniques aiguës n'a été rapporté.
Cependant, comme pour tout composé pharmacologiquement actif, une surveillance étroite du patient
avec un traitement symptomatique et un contrôle fréquent des signes vitaux sont indiqués.
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : interféron alfa-2b, code ATC : L03AB05
IntronA est une forme stérile, stable d'interféron alfa-2b hautement purifié, obtenu par les techniques
de l'ADN recombinant. L'interféron alfa-2b recombinant est une protéine hydrosoluble ayant un
poids moléculaire d'environ 19 300 daltons. Il est obtenu à partir d'un clone d'E. coli qui abrite un
plasmide hybridé par génie génétique renfermant un gène d'interféron alfa-2b humain leucocytaire.
L'activité d'IntronA est exprimée en Unités Internationales (UI), 1 mg de protéine d'interféron alfa-2b
recombinant correspondant à 2,6 x 108 UI. Les Unités Internationales sont déterminées par
comparaison entre l'activité de l'interféron alfa-2b recombinant et celle de la préparation de référence
internationale d'interféron leucocytaire humain établie par l'Organisation Mondiale de la Santé.
Les interférons sont une famille de petites molécules protéiques d'un poids moléculaire
d'environ 15 000 à 21 000 daltons. Ils sont produits et sécrétés par les cellules en réponse à des
infections virales ou à différents inducteurs synthétiques et biologiques. Trois classes majeures
d'interférons ont été identifiées : alpha, bêta et gamma. Ces trois classes principales ne sont pas
elles-mêmes homogènes et peuvent regrouper plusieurs espèces moléculaires différentes d'interféron.
Plus de 14 interférons alpha humains génétiquement différents ont été identifiés. IntronA a été classé
comme interféron alfa-2b recombinant.
Les résultats de plusieurs études suggèrent qu'une fois fixé à la membrane cellulaire, l'interféron
déclenche une séquence complexe de réactions intracellulaires et notamment l'induction de certaines
enzymes. On pense que ce processus est responsable, du moins en partie, des diverses réponses
cellulaires à l'interféron, telles que l'inhibition de la réplication virale dans les cellules infectées par
des virus, la suppression de la prolifération cellulaire et des activités immunomodulatrices comme
l'augmentation de l'activité phagocytaire des macrophages et l'augmentation de la cytotoxicité
spécifique des lymphocytes pour les cellules cibles. Ces activités, dans leur ensemble ou
individuellement, pourraient contribuer aux effets thérapeutiques de l'interféron.
L'interféron alfa-2b recombinant a fait preuve d'effets anti-prolifératifs dans des études utilisant à la
fois des systèmes de cultures cellulaires animales et humaines et des hétérogreffes de tumeurs
humaines chez l'animal. Il a révélé une activité immunomodulatrice significative in vitro.
L'interféron alfa-2b recombinant inhibe également la réplication virale in vitro et in vivo. Bien que le
mode d'action antiviral exact de l'interféron alfa-2b recombinant ne soit pas connu, il semble
modifier le métabolisme de la cellule hôte. Cette action inhibe la réplication virale ou, si celle-ci se
produit, les virions fils sont incapables de quitter la cellule.
Hépatite B chronique
L'expérience clinique actuelle chez des patients qui restent sous interféron alfa-2b pendant 4 à 6 mois
indique que le traitement peut produire une clairance de l'ADN-VHB sérique. Une amélioration de
l'histologie hépatique a été observée. Chez les patients adultes possédant une perte de l'Ag-Hbe et de
l'ADN-VHB, une diminution significative de la morbidité et de la mortalité a été observée.
L'interféron alfa-2b (6 MUI/m² 3 fois par semaine pendant 6 mois) a été donné à des enfants atteints
d'hépatite B chronique active. En raison d'une imperfection méthodologique, l'efficacité n'a pas pu
être démontrée. En outre, les enfants traités avec interféron alfa-2b ont eu une vitesse de croissance
diminuée et certains cas de dépression ont été observés.
Hépatite C chronique chez les patients adultes
Chez les patients adultes recevant de l'interféron en association avec la ribavirine, le taux de réponse
prolongée obtenu est de 47 %. L'association d'interféron pégylé et de ribavirine a montré une
efficacité supérieure (taux de réponse prolongée de 61 % obtenu dans une étude réalisée auprès de
patients naïfs avec une dose de ribavirine > 10,6 mg/kg, p < 0,01).
IntronA seul ou en association avec la ribavirine a été étudié au cours de 4 essais cliniques randomisés
de Phase III chez 2 552 patients naïfs à l'interféron atteints d'une hépatite C chronique. Les essais
comparaient l'efficacité d'IntronA utilisé seul ou en association avec la ribavirine. L'efficacité était
définie par une réponse virologique prolongée 6 mois après la fin du traitement. Les patients éligibles
pour ces essais avaient une hépatite C chronique confirmée par un dosage ARN-VHC positif par la
méthode « polymerase chain reaction » (PCR) (> 100 copies/mL), une biopsie hépatique cohérente
avec un diagnostic histologique d'hépatite chronique sans autre cause d'hépatite chronique, et des
ALAT sériques anormales.
IntronA a été administré à la dose de 3 MUI 3 fois par semaine en monothérapie ou en association
avec la ribavirine. La majorité des patients dans ces essais cliniques a été traitée pendant un an. Tous
les patients ont été suivis pendant une période complémentaire de 6 mois après la fin du traitement
afin d'évaluer le maintien de la réponse virologique. Les taux de réponse virologique prolongée pour
La co-administration d'IntronA avec la ribavirine a multiplié par au moins deux fois l'efficacité
d'IntronA dans le traitement de l'hépatite C chronique chez les patients naïfs. Le génotype du VHC et
la charge virale initiale sont des facteurs de pronostic qui sont connus pour affecter les taux de
réponse. Le taux de réponse augmenté pour l'association IntronA + ribavirine, comparé à IntronA
seul, se maintient parmi tous les sous-groupes. Le bénéfice relatif de l'association
IntronA + ribavirine est particulièrement significatif dans le sous-groupe de patients le plus difficile à
traiter (génotype 1 et charge virale élevée) (
Tableau 3).
Les taux de réponse dans ces essais augmentent avec l'observance. Quel que soit le génotype, les
patients qui ont reçu IntronA en association avec la ribavirine et qui ont reçu 80 % de leur
traitement avaient une réponse prolongée à 6 mois après un an de traitement supérieure à celle des
patients qui avaient pris < 80 % de leur traitement (56 % vs 32 % dans l'essai C/I98-580).
Tableau 3 Taux de réponse virologique prolongée avec IntronA + ribavirine (un an de traitement)
en fonction du génotype et de la charge virale
I
I/R
I/R
Génotype VHC
N = 503
N = 505
N = 505
C95-132/I95-143
C95-132/I95-143
(C/198-580)
Tous les génotypes
16 %
41 %
47 %
Génotype 1
9 %
29 %
33 %
Génotype 1
25 %
33 %
45 %
2 millions de copies/mL
Génotype 1
3 %
27 %
29 %
> 2 millions de copies/mL
Génotype 2/3
31 %
65 %
79 %
I
IntronA (3 MUI 3 fois par semaine)
I/R
IntronA (3 MUI 3 fois par semaine) + ribavirine (1 000/1 200 mg/jour)
Patients co-infectés VHC-VIH
Deux essais cliniques ont été conduits chez des patients co-infectés par le VIH et le VHC.
Globalement, dans ces deux études, le taux de réponse a été plus faible chez les patients qui ont reçu
IntronA en association avec de la ribavirine par rapport à celui chez les patients qui ont reçu
l'interféron alfa-2b pégylé en association avec de la ribavirine. Le
Tableau 4 présente la réponse au
traitement dans ces deux essais cliniques. L'Etude 1 (RIBAVIC ; P01017), étude randomisée,
multicentrique, a inclus 412 patients adultes non préalablement traités avec une hépatite C chronique
et co-infectés par le VIH. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit l'interféron alfa-2b
pégylé (1,5 µg/kg/semaine) en association avec de la ribavirine (800 mg/jour) soit IntronA (3 MUI
trois fois par semaine) en association avec de la ribavirine (800 mg/jour) pendant 48 semaines avec
une période de suivi de 6 mois. L'Etude 2 (P02080), étude randomisée, monocentrique, a inclus
95 patients adultes non préalablement traités avec une hépatite C chronique et co-infectés par le VIH.
Les patients étaient randomisés pour recevoir soit l'interféron alfa-2b pégylé (100 ou 150 µg/semaine,
adapté en fonction du poids) en association avec de la ribavirine (800-1 200 mg/jour, adaptée en
fonction du poids) soit IntronA (3 MUI trois fois par semaine) en association avec de la ribavirine
(800-1 200 mg/jour, adaptée en fonction du poids). La durée du traitement était de 48 semaines avec
Tableau 4
Réponse virologique prolongée en fonction du génotype après un traitement par IntronA en
association avec de la ribavirine versus un traitement par interféron alfa-2b pégylé en association
avec de la ribavirine chez les patients co-infectés VHC-VIH
Etude 11
Etude 22
Interféron
Interféron alfa-2b
alfa-2b pégylé
IntronA
pégylé
IntronA
(1,5 µg/kg/
(3 MUI 3 fois
(100 ou
(3 MUI 3 fois par
semaine)
par semaine) +
150c µg/semaine) +
semaine) +
+ ribavirine
ribavirine
Valeur
ribavirine (800-1
ribavirine (800-1
Valeur
(800 mg)
(800 mg)
pa
200 mg/jour)d
200 mg/jour)d
p b
Tous sujets
27 % (56/205) 20 % (41/205)
0,047
44 % (23/52)
21 % (9/43)
0,017
Génotype 1,
17 % (21/125)
6 % (8/129)
0,006
38 % (12/32)
7 % (2/27)
0,007
4
Génotype 2,
44 % (35/80)
43 % (33/76)
0,88
53 % (10/19)
47 % (7/15)
0,730
3
MUI = million d'unités internationales
a : valeur de p basée sur le test du Chi 2 Cochran-Mantel-Haenszel.
b : valeur de p basée sur le test du Chi 2.
c : sujets < 75 kg recevant 100 µg/semaine d'interféron alfa-2b pégylé et sujets 75 kg recevant 150 µg/semaine d'interféron alfa-2b
pégylé.
d : posologie de ribavirine de 800 mg pour les patients < 60 kg, 1 000 mg pour les patients 60-75 kg, et 1 200 mg pour les patients > 75 kg.
1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.
2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L. et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.
Patients rechuteurs
Un total de 345 patients rechuteurs à l'interféron alpha ont été traités lors de deux essais cliniques
avec IntronA en monothérapie ou en association avec la ribavirine. Chez ces patients, l'association de
la ribavirine à l'IntronA a augmenté jusqu'à 10 fois l'efficacité d'IntronA utilisé seul dans le
traitement de l'hépatite C chronique (48,6 % vs 4,7 %). Cette amélioration de l'efficacité comprenait
la perte du VHC sérique (< 100 copies/mL par PCR), l'amélioration de l'inflammation hépatique, et
la normalisation des ALAT, et se maintenait 6 mois après la fin du traitement.
Données d'efficacité à long terme
Dans une large étude, 1 071 patients ayant été préalablement traités par l'interféron alfa-2b non
pégylé ou par l'interféron alfa-2b non pégylé/ribavirine au sein d'études cliniques ont été inclus afin
d'évaluer le maintien de la réponse virologique prolongée et d'estimer l'impact clinique d'une virémie
négative à long terme. Un suivi à long terme sur au moins 5 ans était disponible pour 462 patients.
Parmi les 492 patients inclus avec une réponse prolongée, seuls 12 patients ont rechuté pendant cette
étude.
La probabilité de réponse virologique prolongée à 5 ans a été estimée pour l'ensemble des patients par
la méthode de Kaplan-Meier à 97 % avec un intervalle de confiance à 95 % de [95 %, 99 %].
La réponse virologique prolongée après un traitement de l'hépatite chronique C avec l'interféron
alfa-2b non pégylé (avec ou sans ribavirine) permet de maintenir une virémie négative à long terme et
entraîne la résolution de l'infection hépatique et la « guérison » clinique de l'hépatite chronique C.
Cependant, cela n'exclut pas la survenue d'évènements hépatiques chez les patients porteurs d'une
cirrhose (y compris un hépatocarcinome).
Hépatite C chronique chez l'enfant et l'adolescent
Trois essais cliniques ont été conduits chez les enfants et les adolescents ; deux avec l'association
interféron standard et ribavirine, une avec l'association interféron pégylé et ribavirine. Le taux de
réponse a été plus faible chez les patients qui ont reçu IntronA en association avec de la ribavirine par
Des enfants et adolescents âgés de 3 à 16 ans ayant une hépatite C chronique compensée et un
ARN-VHC détectable (évalué par un laboratoire central utilisant une méthode RT-PCR non
commercialisée) ont été inclus dans deux essais multicentriques et ont reçu IntronA 3 MUI/m2
trois fois par semaine + ribavirine 15 mg/kg par jour pendant 1 an, puis ont été suivis pendant une
période de 6 mois après arrêt du traitement. Un total de 118 patients a été inclus : 57 % de garçons,
80 % de type caucasien, et 78 % de génotype 1,64 % d'enfants 12 ans. La population sélectionnée
comportait principalement des enfants avec une hépatite C légère à modérée. Dans les deux essais
multicentriques, les taux de réponse virologique prolongée chez les enfants et les adolescents sont
similaires à ceux observés chez l'adulte. Du fait du manque de données dans ces deux essais
multicentriques chez les enfants ayant une progression rapide de la maladie et du risque d'effets
indésirables, le rapport bénéfice/risque de l'association interféron alfa-2b et ribavirine doit être
considéré avec attention dans cette population (voir rubriques 4.1, 4.4 et 4.8).
Les résultats de l'étude sont présentés dans le
Tableau 5.
Tableau 5 Réponse virologique prolongée chez des enfants et adolescents non préalablement traités
IntronA 3 MUI/m2 3 fois par semaine
+
ribavirine 15 mg/kg/jour
Réponse tous génotypes confondusa (n=118)
54 (46 %)*
Génotype 1 (n=92)
33 (36 %)*
Génotype 2/3/4 (n=26)
21 (81 %)*
*
Nombre (%) de patients
a
Définie comme une valeur de l'ARN-VHC en-dessous de la limite de détection par RT-PCR en fin de traitement et
durant la période de suivi.
Données d'efficacité à long terme
Une étude observationnelle de suivi à long terme sur 5 ans, a inclus 97 patients pédiatriques
présentant une hépatite C chronique ayant été traités par interféron standard dans les essais
multicentriques. Soixante-dix pour cent (68/97) de l'ensemble des sujets enrôlés ont terminé cette
étude, parmi lesquels 75 % (42/56) étaient toujours répondeurs. L'objectif de l'étude était d'évaluer
annuellement la persistance de la réponse virologique prolongée (RVP) et d'évaluer l'impact d'une
négativité virale continue sur les paramètres cliniques chez les patients qui présentaient une réponse
virologique prolongée 24 semaines après l'arrêt d'un traitement de 48 semaines par interféron alfa-2b
et ribavirine. Tous les enfants sauf 1 ont maintenu leur réponse virologique prolongée au cours du
suivi à long terme après la fin du traitement par interféron alfa-2b et ribavirine. L'estimation par la
méthode de Kaplan-Meier pour la réponse virologique prolongée sur 5 ans est de 98 % [IC 95 % :
95 %, 100 %] pour les patients pédiatriques traités par interféron alfa-2b et ribavirine. De plus, 98 %
(51/52) des patients avec un taux d'ALAT normal à la 24ème semaine de suivi ont conservé un taux
d'ALAT normal à leur dernière visite.
La RVP obtenue après un traitement de l'hépatite chronique C par l'interféron alfa-2b non pégylé et
ribavirine permet de maintenir une virémie négative à long terme ce qui conduit à une résolution de
l'infection hépatique et une « guérison » clinique de l'hépatite chronique à virus C. Cependant, cela
n'exclut pas la survenue d'évènements hépatiques chez les patients présentant une cirrhose (y compris
un hépatocarcinome).
Résultats issus de l'essai clinique conduit avec l'association interféron alfa-2b pégylé et ribavirine
Des enfants et adolescents âgés de 3 à 17 ans ayant une hépatite C chronique compensée et un
ARN-VHC détectable ont été inclus dans un essai multicentrique et ont été traités par l'association
interféron alfa-2b pégylé 60 g/m2 et ribavirine 15 mg/kg par jour, une fois par semaine
pendant 24 à 48 semaines en fonction du génotype du VHC et de leur charge virale initiale. Tous les
patients devaient être suivis pendant 24 semaines à l'issue du traitement. Au total, 107 patients ont
Tableau 6 Taux de réponse virologique prolongée (na,b (%)) chez les enfants et adolescents non
préalablement traités en fonction du génotype et de la durée de traitement Tous sujets
n = 107
24 semaines
48 semaines
Tous génotypes
26/27 (96 %)
44/80 (55 %)
Génotype 1
-
38/72 (53 %)
Génotype 2
14/15 (93 %)
- Génotype 3c
12/12 (100 %)
2/3 (67 %)
Génotype 4
-
4/5 (80 %)
a : La réponse au traitement était définie comme un ARN-VHC indétectable 24 semaines après l'arrêt du traitement, limite
inférieure de détection = 125 UI/mL.
b : n = nombre de répondeurs/nombre de sujets présentant le génotype déterminé et la durée de traitement déterminée.
c : Les patients présentant un génotype 3 avec une faible charge virale (< 600 000 UI/mL) devaient être traités pendant
24 semaines tandis que ceux présentant un génotype 3 avec une charge virale élevée ( 600 000 UI/mL) devaient être traités
pendant 48 semaines.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique d'IntronA a été étudiée chez des volontaires sains après administration de
doses uniques de 5 millions d'UI/m² et 10 millions d'UI par voie sous-cutanée, et de doses
de 5 millions d'UI/m² administrées par voie intramusculaire et par perfusion intraveineuse
durant 30 minutes. Les concentrations sériques moyennes d'interféron après injection sous-cutanée et
intramusculaire étaient comparables. La Cmax a été observée trois à 12 heures après administration de
la dose la plus faible et six à huit heures après administration de la dose élevée. Les demi-vies
d'élimination de l'interféron après injection étaient respectivement d'environ deux à trois heures et
six à sept heures. Les taux sériques se situaient en-dessous de la limite de détection
respectivement 16 et 24 heures après l'injection. Les administrations intramusculaires et sous-
cutanées ont démontré une biodisponibilité supérieure à 100 %.
Après administration intraveineuse, les concentrations sériques d'interféron ont atteint un pic
(135 à 273 UI /mL) à la fin de la perfusion puis ont diminué un peu plus rapidement qu'après
administration du médicament par voies sous-cutanée et intramusculaire, pour ne plus être détectables
quatre heures après la perfusion. La demi-vie d'élimination était d'environ deux heures.
Pour les trois voies d'administration, les concentrations urinaires d'interféron se situaient en-dessous
de la limite de détection.
Des dosages des facteurs neutralisants de l'interféron ont été effectués sur des échantillons de sérum
prélevés chez des patients ayant reçu IntronA dans le cadre d'essais cliniques mis en place par
Schering-Plough. Les facteurs neutralisants de l'interféron sont des anticorps qui neutralisent
l'activité antivirale de l'interféron. L'incidence clinique de l'apparition de facteurs neutralisants était
de 2,9 % chez des patients cancéreux traités par voie générale et de 6,2 % chez des patients atteints
d'hépatite chronique. Les titres mesurés étaient faibles dans la plupart des cas et n'étaient pas associés
de façon systématique à une baisse de réponse ou à tout autre phénomène auto-immun. Chez les
patients atteints d'hépatite, aucune baisse de réponse ne fut observée, ceci étant apparemment dû aux
faibles titres présents.
Tableau 7
Moyenne (% CV) des paramètres pharmacocinétiques après administration répétée
d'IntronA et de ribavirine en gélules chez les enfants ou adolescents présentant une
hépatite C chronique
Paramètre
Ribavirine
IntronA
15 mg/kg/jour en 2 prises
3 MUI/m2 3 fois par semaine
(n = 17)
(n = 54)
Tmax (h)
1,9 (83)
5,9 (36)
Cmax (ng/mL)
3.275 (25)
51 (48)
ASC*
29.774 (26)
622 (48)
Clairance apparente L/h/kg
0,27 (27)
Non effectuée
* ASC12 (ng.h/mL) pour la ribavirine ; ASC0-24 (UI.h/mL) pour IntronA
Passage dans le liquide séminal
Le passage de la ribavirine dans le liquide séminal a été étudié. La concentration de ribavirine dans le
liquide séminal est environ deux fois supérieure à celle dans le sérum. Cependant, l'exposition
systémique à la ribavirine des partenaires féminines après un rapport sexuel avec un patient traité a
été estimée et reste extrêmement limitée par rapport à la concentration plasmatique sous traitement
par ribavirine.
5.3 Données de sécurité préclinique
Bien que l'interféron soit généralement reconnu comme étant spécifique d'une espèce, des études de
toxicité chez l'animal ont été réalisées. Des injections d'interféron alfa-2b humain recombinant
pendant des périodes allant jusqu'à trois mois n'ont conduit à aucun signe de toxicité chez la souris, le
rat, et le lapin. Une administration quotidienne chez le singe cynomolgus de 20 x 106 UI/kg/jour
pendant 3 mois n'a engendré aucune toxicité notable. La toxicité a été démontrée chez le singe
recevant 100 x 106 UI/kg/jour pendant 3 mois.
Lors des études d'utilisation de l'interféron chez les primates autres que l'homme, des anomalies du
cycle menstruel ont été observées (voir rubrique 4.4).
Les résultats d'études de reproduction animale indiquent que l'interféron alfa-2b recombinant n'a pas
d'effets tératogènes chez les rats et les lapins et n'affecte pas de manière défavorable la gestation, le
développement foetal ou la capacité reproductrice de la progéniture des rats traités. Il a été montré que
l'interféron alfa-2b avait des effets abortifs chez le Macaca mulatta (singe rhésus) à une
dose 90 et 180 fois supérieure à la dose intramusculaire ou sous-cutanée recommandée
de 2 millions d'UI/m². L'interruption de la gestation a été observée dans tous les groupes de doses
(7,5 millions, 15 millions et 30 millions d'UI/kg), et était statistiquement significative par rapport au
groupe contrôle dans les groupes recevant les doses moyennes ou fortes (correspondant
à 90 et 180 fois la dose intramusculaire ou sous-cutanée recommandée de 2 millions d'UI/m²).
D'autres formes d'interférons alpha et bêta à hautes doses sont connues pour entraîner des effets
dose-dépendants d'anovulation ou d'avortement chez le singe rhésus.
Des études de mutagénicité avec interféron alfa-2b n'ont pas révélé d'effets mutagènes.
IntronA et ribavirine
Aucune étude n'a été réalisée chez de jeunes animaux afin d'examiner les effets du traitement par
interféron alfa-2b sur la croissance, le développement, la maturation sexuelle et le comportement. Les
résultats de la toxicité préclinique chez de jeunes animaux ont montré une diminution mineure, liée à
6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Phosphate disodique anhydre
Phosphate monosodique monohydraté
Edétate disodique
Chlorure de sodium
Métacrésol
Polysorbate 80
Eau pour préparations injectables
6.2 Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.
6.3 Durée de conservation
2 ans.
Après ouverture du flacon : La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée
pendant 28 jours entre 2ºC et 8ºC.
D'un point de vue microbiologique, une fois ouvert, le produit peut être conservé pendant 28 jours au
maximum entre 2ºC et 8ºC. Les autres durées et conditions de conservation après ouverture relèvent
de la seule responsabilité de l'utilisateur.
Sans dépasser sa date de péremption, pour le transport, la solution peut être conservée avant
utilisation à une température ne dépassant pas 25°C pendant une période maximale de sept jours.
IntronA peut être remis à tout moment au réfrigérateur pendant cette période de sept jours. Si le
produit n'est pas utilisé pendant cette période de sept jours, il ne peut pas être remis au réfrigérateur
pour une nouvelle période de conservation et doit être éliminé.
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2ºC et 8ºC).
Ne pas congeler.
Pour les conditions de conservation du médicament, voir rubrique 6.3.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
3 mL de solution (correspondant à 18 MUI) contenus dans un flacon multidose (verre de type I) avec
un bouchon (caoutchouc en halobutyle) serti d'une bague d'inviolabilité (aluminium) entourée d'une
protection (polypropylène).
IntronA se présente sous forme de :
-
Boîte de 1 flacon
-
Boîte de 1 flacon, 6 seringues de 1 mL, 6 aiguilles et 12 tampons nettoyants
-
Boîte de 1 flacon, 6 seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et un dispositif de protection de
l'aiguille et 12 tampons nettoyants
-
Boite de 2 flacons
-
Boite de 2 flacons, 12 seringues de 1 mL, 12 aiguilles et 24 tampons nettoyants
Boîte de2 flacons, 12 seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et un dispositif de protection de
l'aiguille et 24 tampons nettoyants
-
Boîte de 12 flacons
-
Boite de 12 flacons, 72 seringues de 1 mL, 72 aiguilles et 144 tampons nettoyants
-
Boîte de 12 flacons, 72 seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et un dispositif de protection
de l'aiguille et 144 tampons nettoyants
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
Toutes les présentations et tous les dosages ne sont pas adaptés à l'ensemble des indications. Veuillez
vous assurer de choisir une présentation et un dosage appropriés.
IntronA solution injectable ou pour perfusion peut être injectée directement après prélèvement des
doses appropriées du flacon à l'aide d'une seringue stérile.
Les instructions détaillées pour l'utilisation par voie sous-cutanée du produit sont fournies avec la
notice (se référer à « Comment auto-injecter IntronA »).
Préparation d'IntronA pour perfusion intraveineuse : La perfusion doit être préparée immédiatement
avant l'administration. N'importe quelle taille de flacon peut être utilisée pour mesurer la dose
nécessaire ; cependant, la concentration finale en interféron dans la solution de chlorure de sodium ne
doit pas être inférieure à 0,3 million d'UI/mL. La dose appropriée d'IntronA est prélevée du(des)
flacon(s), ajoutée à 50 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) dans une
poche en PVC ou un flacon de verre pour voie intraveineuse et administrée en 20 minutes.
Aucun autre médicament ne doit être perfusé en même temps qu'IntronA.
Comme pour tous les médicaments administrés par voie parentérale, IntronA solution injectable ou
pour perfusion doit être examinée visuellement avant administration afin de vérifier si elle ne présente
pas de particules ou de jaunissement. La solution doit être limpide et incolore.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
8.
NUMEROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/127/023
EU/1/99/127/024
EU/1/99/127/025
EU/1/99/127/026
EU/1/99/127/041
EU/1/99/127/042
EU/1/99/127/045
EU/1/99/127/046
EU/1/99/127/047
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de la première autorisation : 9 mars 2000
Date du dernier renouvellement : 9 mars 2010
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
IntronA 25 millions d'UI/2,5 mL solution injectable ou pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Un flacon de solution injectable ou pour perfusion contient 25 millions d'UI d'interféron alfa-2b
recombinant produit par une technique d'ADN recombinant à partir de cellules d'E. coli, dans 2,5 mL
de solution.
Un mL de solution contient 10 millions d'UI d'interféron alfa-2b.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable ou pour perfusion.
Solution limpide et incolore.
4.
DONNEES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Hépatite B chronique
Traitement des patients adultes atteints d'hépatite B chronique, possédant des marqueurs de
réplication virale de l'hépatite B (présence d'ADN du virus de l'hépatite B (ADN-VHB) et de
l'antigène de l'hépatite B (Ag-HBe)), des alanine aminotransférases (ALAT) élevées et une
inflammation active du foie histologiquement prouvée et/ou une fibrose.
Hépatite C chronique
Avant d'initier un traitement par IntronA, il convient de tenir compte des résultats issus des essais
cliniques comparant IntronA avec l'interféron pégylé (voir rubrique 5.1).
Patients adultes
IntronA est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'hépatite C chronique possédant
des transaminases élevées en l'absence de décompensation hépatique et ayant un ARN du virus de
l'hépatite C (ARN-VHC) positif (voir rubrique 4.4).
La meilleure façon d'utiliser IntronA dans cette indication est de l'associer à la ribavirine.
Enfants de 3 ans et plus et adolescents
IntronA est indiqué, en association avec la ribavirine, pour le traitement des enfants âgés de 3 ans et
plus et adolescents, atteints d'hépatite C chronique, non préalablement traités, en l'absence de
décompensation hépatique et ayant un ARN-VHC positif.
Au moment de prendre la décision de ne pas différer le traitement à l'âge adulte, il est important de
tenir compte du fait que le traitement combiné a provoqué des inhibitions de la croissance qui ont
conduit à une réduction de la taille adulte définitive chez certains patients. La décision de traiter doit
être prise au cas par cas (voir rubrique 4.4).
Leucémie à tricholeucocytes
Traitement des patients atteints de leucémie à tricholeucocytes.
Traitement combiné
Il a été démontré que l'association d'interféron alfa-2b et de cytarabine (Ara-C) administrée pendant
les 12 premiers mois de traitement augmente significativement les taux de réponses cytogénétiques
majeures et prolonge significativement la survie globale à trois ans comparé à l'interféron alfa-2b en
monothérapie.
Myélome multiple
Traitement d'entretien chez les patients ayant obtenu une rémission objective (plus de 50 % de
réduction des protéines du myélome) à la suite d'une chimiothérapie d'induction initiale.
L'expérience clinique actuelle montre que le traitement d'entretien par interféron alfa-2b prolonge la
phase de plateau ; cependant, les effets sur la survie globale n'ont pas été démontrés de manière
probante.
Lymphomes folliculaires
Traitement des lymphomes folliculaires de masse tumorale élevée en association à un protocole de
chimiothérapie d'induction appropriée tel qu'un traitement de type CHOP. La masse tumorale élevée
est définie par la présence de l'un au moins des critères suivants : masse tumorale volumineuse
(> 7 cm), atteinte d'au moins trois sites ganglionnaires (chacun > 3 cm), symptômes systémiques
(perte de poids > 10 %, fièvre > 38°C pendant plus de 8 jours, ou sueurs nocturnes), splénomégalie
dépassant l'ombilic, syndrome de compression ou d'obstruction d'un organe majeur, atteinte orbitaire
ou épidurale, épanchements séreux, ou leucémie.
Tumeurs carcinoïdes
Traitement des tumeurs carcinoïdes avec atteinte ganglionnaire ou métastases hépatiques en présence
d'un « syndrome carcinoïde ».
Mélanome malin
Traitement adjuvant chez des patients dont la rémission a été obtenue par chirurgie, mais considérés
comme à haut risque de rechute systémique, par exemple les patients ayant une atteinte primaire ou
secondaire (clinique ou pathologique) des ganglions lymphatiques.
4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de la maladie.
Toutes les présentations et tous les dosages ne sont pas adaptés à l'ensemble des indications. La
présentation et le dosage appropriés doivent être choisis.
Si des effets indésirables se manifestent lors du traitement par IntronA, quelle qu'en soit l'indication,
modifier la dose ou interrompre temporairement le traitement jusqu'à ce que les effets indésirables
diminuent. Si malgré un ajustement adéquat de la dose, une mauvaise tolérance continue à se
manifester ou se répète, ou si la maladie progresse, interrompre le traitement par IntronA. Suivant
l'avis du médecin, le patient pourra s'administrer lui-même la dose de traitement d'entretien par voie
sous-cutanée.
La dose administrée doit être réduite de 50 % en cas de survenue de troubles hématologiques
(globules blancs < 1 500/mm3, granulocytes < 1 000/mm3, plaquettes < 100 000/mm3). Le traitement
doit être interrompu en cas de leucopénie sévère (< 1 200/mm3), de neutropénie sévère (< 750/mm3)
ou de thrombocytopénie sévère (< 70 000/mm3).
Chez tous les patients, si aucune amélioration des taux d'ADN-VHB sérique n'est observée
après 3 à 4 mois de traitement (à la dose maximale tolérée), interrompre le traitement avec IntronA.
Hépatite C chronique
Adultes
IntronA est administré par voie sous-cutanée à la dose de 3 millions d'UI trois fois par semaine (tous
les 2 jours) chez les patients adultes, que ce soit en monothérapie ou en association avec la ribavirine.
Enfants âgés de 3 ans et plus et adolescents
IntronA 3 MUI/m2 est administré par voie sous-cutanée 3 fois par semaine (tous les 2 jours) en
association avec la ribavirine sous forme de gélules ou de solution buvable administrée
quotidiennement par voie orale en deux prises (matin et soir) au moment des repas.
(Se reporter au RCP de la ribavirine en gélule pour la dose de ribavirine en gélules et aux
recommandations en matière de modification de dose pour le traitement combiné. Pour les enfants de
moins de 47 kg ou qui ne peuvent pas avaler de gélules, se reporter au RCP de la ribavirine en
solution buvable.)
Patients rechuteurs (adultes)
IntronA est donné en association avec la ribavirine. Sur la base des résultats des essais cliniques, pour
lesquels des données sont disponibles pour 6 mois de traitement, il est recommandé que les patients
soient traités avec IntronA en association avec la ribavirine pendant 6 mois.
Patients naïfs (adultes)
L'efficacité d'IntronA est renforcée lorsqu'il est administré en association avec la ribavirine. IntronA
doit être donné seul principalement en cas d'intolérance ou de contre-indication à la ribavirine.
- IntronA en association avec la ribavirine
Sur la base des résultats des essais cliniques, pour lesquels des données sont disponibles pour 12 mois
de traitement, il est recommandé que les patients soient traités avec IntronA en association avec la
ribavirine pendant au moins 6 mois.
Le traitement doit être poursuivi pour une autre période de 6 mois (soit un total de 12 mois) chez les
patients qui présentent un ARN-VHC négatif à 6 mois, et avec un génotype viral de type 1 (déterminé
sur un échantillon avant traitement) et une charge virale élevée avant traitement.
D'autres facteurs de mauvais pronostic (âge > 40 ans, sexe masculin, fibrose septale) doivent être pris
en compte en vue de prolonger le traitement jusqu'à 12 mois.
Au cours des essais cliniques, les patients qui n'avaient pas eu une réponse virologique après 6 mois
de traitement (ARN-VHC en-dessous de la limite inférieure de détection) ne sont pas devenus des
répondeurs avec une réponse virologique prolongée (ARN-VHC en-dessous de la limite inférieure de
détection six mois après l'arrêt du traitement).
- IntronA seul
La durée optimale de traitement avec IntronA seul n'est pas encore complètement établie, mais un
traitement compris entre 12 et 18 mois est recommandé.
Patients naïfs (enfants et adolescents)
La sécurité et l'efficacité d'IntronA en association avec la ribavirine a été étudiée chez les enfants et
adolescents non préalablement traités pour leur hépatite C chronique.
Durée de traitement chez les enfants et les adolescents
Génotype 1 : La durée recommandée de traitement est de 1 an. Les patients qui n'ont pas eu de
réponse virologique à la 12ème semaine de traitement ont peu de chance de devenir des
répondeurs avec une réponse virologique prolongée (valeur prédictive négative 96 %). Il est
donc recommandé d'interrompre le traitement des enfants et des adolescents recevant
l'association IntronA/ribavirine si la diminution de l'ARN-VHC à la 12ème semaine est < 2 log10
par rapport à la valeur d'avant traitement ou si l'ARN-VHC est détectable à la 24ème semaine de
traitement.
Génotype 2/3 : La durée recommandée de traitement est de 24 semaines.
Leucémie à tricholeucocytes
La dose recommandée est de 2 millions d'UI/m² administrée par voie sous-cutanée trois fois par
semaine (tous les 2 jours) chez les patients splénectomisés ou non. Chez la majorité des patients
atteints de leucémie à tricholeucocytes, la normalisation d'un ou de plusieurs paramètres
hématologiques survient au cours du premier ou deuxième mois de traitement avec IntronA.
L'amélioration des 3 paramètres hématologiques (nombre de granulocytes, de plaquettes et taux
d'hémoglobine) peut requérir une période de six mois ou plus. Ce schéma thérapeutique doit être
maintenu à moins que la maladie ne progresse rapidement ou qu'une intolérance sévère ne se
manifeste.
Leucémie myéloïde chronique
La dose recommandée d'IntronA est de 4 à 5 millions d'UI/m² administrée quotidiennement par voie
sous-cutanée. Certains patients ont retiré un bénéfice d'un traitement avec IntronA 5 millions d'UI/m²
administré quotidiennement par voie sous-cutanée en association avec la cytarabine (Ara-C) 20 mg/m²
administrée quotidiennement par voie sous-cutanée 10 jours par mois (jusqu'à une dose maximale
quotidienne de 40 mg). Lorsque le nombre de globules blancs est contrôlé, administrer la dose
maximale tolérée d'IntronA (4 à 5 millions d'UI/m² quotidiennement) afin de maintenir une rémission
hématologique.
Le traitement avec IntronA doit être interrompu après 8 à 12 semaines de traitement si une rémission
hématologique partielle ou une cytoréduction cliniquement significative n'a pas au moins été obtenue.
Myélome multiple
Traitement d'entretien
Les patients se trouvant en phase de plateau (réduction supérieure à 50 % des protéines du myélome)
après la chimiothérapie initiale d'induction peuvent être traités par interféron alfa-2b en
monothérapie, par voie sous-cutanée, à une dose de 3 millions d'UI/m² trois fois par semaine (tous
les 2 jours).
Lymphomes folliculaires
Associé à la chimiothérapie, l'interféron alfa-2b peut être administré par voie sous-cutanée à une dose
de 5 millions d'UI trois fois par semaine (tous les 2 jours) pendant 18 mois. Une chimiothérapie de
type CHOP est recommandée, l'expérience clinique est cependant limitée au CHVP (association du
cyclophosphamide, de la doxorubicine, du téniposide et de la prednisolone).
Mélanome malin
En traitement d'induction, l'interféron alfa-2b est administré par voie intraveineuse à la dose
de 20 millions d'UI/m2 par jour pendant cinq jours par semaine sur une période de 4 semaines ; la
dose calculée d'interféron alfa-2b est ajoutée dans une solution injectable de chlorure de sodium
à 9 mg/mL (0,9 %) et administrée en perfusion de 20 minutes (voir rubrique 6.6). En traitement
d'entretien, la dose recommandée est de 10 millions d'UI/m2 administrée par voie sous-cutanée,
trois jours par semaine (tous les deux jours) pendant 48 semaines.
En cas d'apparition d'effets indésirables sévères pendant le traitement par interféron alfa-2b,
particulièrement si les granulocytes diminuent à un taux inférieur à 500/mm3 ou si les alanine
aminotransférases/aspartate aminotransférases (ALAT/ASAT) dépassent le seuil de 5 fois la limite
supérieure de la normale, interrompre temporairement le traitement jusqu'à la disparition de l'effet
indésirable. Le traitement par interféron alfa-2b doit être repris à 50 % de la dose antérieure. Si
l'intolérance persiste après l'ajustement des doses ou si les granulocytes diminuent à un taux inférieur
à 250/mm3 ou si les ALAT/ASAT dépassent 10 fois la limite supérieure de la normale, interrompre le
traitement par interféron alfa-2b.
Bien que la dose optimale (minimale) pour obtenir un bénéfice clinique maximal ne soit pas encore
connue, les patients doivent être traités à la dose recommandée, en réduisant les doses en fonction de
la tolérance comme décrit ci-dessus.
IntronA peut être administré en utilisant des seringues à usage unique en verre ou en plastique.
4.3 Contre-indications
-
Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
-
Antécédents d'affection cardiaque sévère préexistante, ex : insuffisance cardiaque congestive
non contrôlée, infarctus du myocarde récent, troubles du rythme sévères.
-
Insuffisance rénale ou hépatique sévère, y compris les troubles causés par des métastases.
-
Epilepsie et/ou atteinte des fonctions du système nerveux central (SNC) (voir rubrique 4.4).
-
Hépatite chronique avec cirrhose hépatique décompensée.
-
Hépatite chronique chez des patients en cours de traitement ou ayant été traités récemment par
des agents immunosuppresseurs, à l'exception d'une corticothérapie de courte durée.
-
Hépatite auto-immune ; ou antécédents de maladie auto-immune ; patients transplantés
immunodéprimés.
-
Troubles thyroïdiens préexistants sauf s'ils sont contrôlés par des traitements conventionnels.
-
Association d'IntronA avec la telbivudine.
Enfants et adolescents
-
Présence ou antécédents de troubles psychiatriques sévères, particulièrement dépression sévère,
idées suicidaires ou tentative de suicide.
Traitement combiné avec la ribavirine
Se reporter également au RCP de la ribavirine si IntronA est administré en association avec la
ribavirine chez les patients atteints d'hépatite C chronique.
Système nerveux central (SNC) et troubles psychiatriques
Des effets sévères sur le SNC, principalement dépression, idées suicidaires et tentative de suicide ont
été observés chez certains patients traités par IntronA, pendant le traitement mais également après
l'arrêt, et dans ce cas principalement pendant les 6 mois ayant suivi l'arrêt. Des idées suicidaires ou
tentatives de suicide survenant au cours du traitement par IntronA en association avec la ribavirine et
lors du suivi de 6 mois après traitement ont été rapportées plus fréquemment chez les enfants et
adolescents que chez les adultes (2,4 % versus 1 %). Comme chez les adultes, les enfants et
adolescents ont présenté d'autres effets indésirables d'ordre psychiatrique, tels que dépression,
instabilité émotionnelle et somnolence. D'autres effets sur le SNC comprenant comportement agressif
(parfois dirigé contre autrui comme des idées d'homicide), troubles bipolaires, manie, confusion et
autres altérations de l'état mental ont été observés avec l'interféron alpha. L'apparition de tout signe
ou symptôme de troubles psychiatriques doit être attentivement surveillée chez les patients. Si de tels
symptômes apparaissent, le médecin prescripteur doit garder à l'esprit la sévérité potentielle de ces
effets indésirables et doit évaluer la nécessité d'une prise en charge thérapeutique appropriée. Si les
symptômes psychiatriques persistent ou s'aggravent, ou si des idées suicidaires ou d'homicide sont
identifiées, il est recommandé d'interrompre le traitement par IntronA, et de suivre le patient, avec
une prise en charge psychiatrique appropriée.
Patients présentant ou ayant des antécédents de troubles psychiatriques sévères :
Si le traitement par interféron alfa-2b est jugé nécessaire chez des patients adultes présentant ou ayant
des antécédents de troubles psychiatriques sévères, il ne doit être initié qu'après s'être assuré d'un
diagnostic individualisé approprié et de l'existence d'un suivi thérapeutique de l'état psychiatrique.
-
L'utilisation de l'interféron alfa-2b chez les enfants et adolescents présentant ou ayant des
antécédents de troubles psychiatriques sévères est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Patients utilisant des substances ou ayant un usage abusif de substances :
Les patients infectés par le VHC ayant une dépendance à certaines substances (alcool, cannabis, etc)
ont un risque accru de développer des troubles psychiatriques ou d'aggraver des troubles
psychiatriques préexistants lorsqu'ils sont traités par interféron alpha. Si un traitement par interféron
alpha s'avère nécessaire chez ces patients, la présence de co-morbidités psychiatriques et l'usage
potentiel d'autres substances doivent être attentivement évalués et pris en charge de façon adéquate
avant d'initier le traitement. Si nécessaire, une approche multidisciplinaire incluant une personne
spécialisée dans la prise en charge des troubles psychiatriques ou un spécialiste de la dépendance doit
être envisagée pour évaluer, traiter et suivre le patient. Les patients doivent être étroitement suivis au
cours du traitement et même après son arrêt. Une prise en charge précoce est recommandée en cas de
réapparition ou de développement de troubles psychiatriques et d'usage de substance.
Enfants et adolescents : Croissance et développement (hépatite C chronique)
Chez des patients âgés de 3 à 17 ans ayant reçu jusqu'à 48 semaines de traitement combiné par
interféron (pégylé ou non)/ribavirine, la perte de poids et l'inhibition de la croissance étaient
fréquents (voir rubriques 4.8 et 5.1). Les données à plus long terme disponibles chez les enfants ayant
reçu le traitement combiné par interféron non pégylé/ribavirine ont montré également un retard
substantiel de croissance (diminution > 15 percentiles du percentile de la taille par rapport à la valeur
de base) chez 21 % des enfants (n=20) bien que le traitement ait été arrêté depuis plus de 5 ans. La
taille adulte définitive était disponible pour 14 de ces enfants et a montré que 12 d'entre-eux
continuaient à présenter une diminution du percentile de la taille > 15 percentiles, 10 à 12 ans après la
fin du traitement.
Evaluation au cas par cas du rapport bénéfices/risques chez l'enfant
Le bénéfice attendu du traitement doit être attentivement évalué au regard des données de sécurité
issues des essais cliniques réalisées chez les enfants et les adolescents (voir rubriques 4.8 et 5.1).
-
Il est important de garder à l'esprit que le traitement combiné a provoqué des inhibitions de la
croissance qui ont conduit à une réduction de la taille adulte définitive chez certains patients.
Ce risque doit être évalué au regard des caractéristiques de la maladie de l'enfant, telles que les
signes de progression de la maladie (notamment la fibrose), des co-morbidités qui pourraient
affecter négativement la progression de la maladie (comme la co-infection par le VIH) ainsi
que des facteurs pronostiques de réponse (génotype du VHC et charge virale).
Dans la mesure du possible, l'enfant doit être traité après le pic de croissance pubertaire afin de
réduire le risque d'inhibition de la croissance. Il n'y a pas de données concernant les effets à long
terme sur la maturation sexuelle.
Réactions d'hypersensibilité
Des réactions aiguës d'hypersensibilité (tels urticaire, angio-oedème, bronchoconstriction,
anaphylaxie) à l'interféron alfa-2b ont été rarement observées lors d'un traitement avec IntronA. Si
une telle réaction survient, interrompre le traitement et instaurer un traitement approprié. Des rashs
transitoires ne nécessitent pas l'interruption du traitement.
Expériences d'effets indésirables comprenant un allongement des tests de la coagulation et des
anomalies hépatiques
Des effets indésirables modérés à sévères peuvent imposer une modification du schéma de dose du
patient ou, dans certains cas, l'interruption du traitement par IntronA. IntronA augmente le risque de
décompensation hépatique et de décès chez les patients présentant une cirrhose.
Il faut interrompre le traitement par IntronA chez les patients atteints d'hépatite chronique qui
développent un allongement des tests de la coagulation, ce qui pourrait indiquer une décompensation
hépatique.
Tout patient développant des anomalies de la fonction hépatique lors d'un traitement par IntronA doit
être suivi attentivement et le traitement doit être arrêté si les signes et les symptômes progressent.
Les enzymes hépatiques et la fonction hépatique doivent être étroitement surveillées chez les patients
cirrhotiques.
Hypotension
Une hypotension artérielle peut survenir pendant le traitement par IntronA ou jusqu'à deux jours
après son arrêt et peut requérir un traitement symptomatique.
Besoin d'une hydratation adéquate
Une hydratation adéquate doit être maintenue chez les patients traités par IntronA étant donné qu'une
hypotension liée à une déplétion hydrique a été observée chez certains patients. Une réhydratation de
compensation peut s'avérer nécessaire.
Fièvre
Bien que la fièvre puisse être associée au syndrome pseudo-grippal rapporté communément lors d'un
traitement par interféron, les autres causes de fièvres persistantes doivent être écartées.
Patients atteints d'une affection médicale débilitante
IntronA doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'une affection médicale débilitante,
tels que ceux ayant des antécédents de maladies pulmonaires (ex : pathologie pulmonaire chronique
obstructive), ou un diabète mal équilibré avec risque d'acidocétose. Des précautions doivent
également être observées chez les patients présentant des troubles de la coagulation (ex :
thrombophlébite, embolie pulmonaire) ou une insuffisance médullaire sévère.
Affections pulmonaires
Des infiltrats pulmonaires, des pneumopathies inflammatoires et des pneumonies, pouvant
occasionnellement être fatals, ont été rarement observés chez des patients traités par interféron alpha,
y compris ceux traités par IntronA. L'étiologie n'a pas été déterminée. Ces symptômes ont été
rapportés plus fréquemment lorsque le shosaikoto, une plante médicinale chinoise, est administré en
même temps que l'interféron alpha (voir rubrique 4.5). Tout patient développant une fièvre, une toux,
une dyspnée ou tout autre symptôme respiratoire, doit subir une radiographie pulmonaire. Si la
Effets indésirables oculaires
Des effets indésirables oculaires (voir rubrique 4.8) comprenant des hémorragies rétiniennes, des
nodules cotonneux, un décollement séreux de la rétine, et des occlusions de l'artère ou de la veine
rétinienne ont été rarement rapportés après traitement par les interférons alpha. Tous les patients doivent
faire l'objet d'un examen ophtalmologique avant le traitement. Tout patient se plaignant de troubles de
l'acuité visuelle ou du champ visuel, ou se plaignant d'autres symptômes ophtalmologiques lors du
traitement par IntronA, doit rapidement faire l'objet d'un examen ophtalmologique complet. Des
examens ophtalmologiques périodiques pendant le traitement par IntronA sont recommandés,
particulièrement chez les patients ayant des pathologies pouvant être associées à des rétinopathies telles
que le diabète ou l'hypertension. Un arrêt du traitement par IntronA doit être envisagé chez les patients
développant des troubles ophtalmologiques nouveaux ou lors d'aggravation de troubles préexistants.
Confusion, coma et encéphalopathie
Des états plus significatifs de confusion et de coma, comprenant des cas d'encéphalopathie, ont été
observés chez certains patients, généralement âgés, traités à des doses élevées. Bien que ces effets
soient généralement réversibles, chez certains patients il a fallu jusqu'à trois semaines pour arriver à
un rétablissement complet. Des crises d'épilepsie sont survenues très rarement avec de fortes doses
d'IntronA.
Patients avec antécédents d'anomalies de la fonction cardiaque
Les patients adultes ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, d'infarctus du
myocarde et/ou ayant souffert ou souffrant de troubles du rythme cardiaque, et recevant un traitement
par IntronA doivent être étroitement surveillés. Il est recommandé que ces patients ayant des
antécédents de troubles cardiaques et/ou étant à un stade cancéreux avancé aient des
électrocardiogrammes avant et pendant le traitement. Les arythmies cardiaques (principalement
supraventriculaires) répondent habituellement bien au traitement conventionnel mais peuvent
nécessiter l'interruption du traitement par IntronA. Il n'y a pas de données chez les enfants et
adolescents ayant des antécédents de maladie cardiaque.
Hypertriglycéridémie
Des hypertriglycéridémies et des aggravations de celles-ci, parfois sévères, ont été observées. Une
surveillance du taux de lipides est donc recommandée.
Patients avec psoriasis et sarcoïdose
En raison de la survenue de cas d'exacerbation de psoriasis et de sarcoïdose préexistants sous
interféron alpha, IntronA ne doit être utilisé chez les patients atteints de psoriasis ou de sarcoïdose
que si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru.
Rejet de greffe de rein et de foie
Des données préliminaires indiquent que le traitement par interféron alfa peut être associé à une
augmentation du taux de rejet de greffe de rein. Le rejet de greffe de foie a également été rapporté.
Auto-anticorps et maladies auto-immunes
Le développement d'auto-anticorps et de maladies auto-immunes a été rapporté pendant le traitement
avec les interférons alpha. Le risque peut être augmenté chez les patients prédisposés au
développement de maladies auto-immunes. Les patients présentant des signes ou symptômes
évocateurs d'une maladie auto-immune doivent être évalués avec attention et le rapport bénéfice-
risque de poursuivre le traitement par interféron doit être reconsidéré (voir aussi rubrique 4.4
Hépatite C chronique, Monothérapie (d'anomalies thyroïdiennes) et rubrique 4.8).
Chimiothérapie associée
L'administration d'IntronA en association avec d'autres agents de chimiothérapie (ex : Ara-C,
cyclophosphamide, doxorubicine, téniposide) peut entraîner une augmentation du risque de toxicité
associé au traitement (en intensité et en durée), pouvant mettre en jeu le pronostic vital ou conduire au
décès. Les effets indésirables pouvant mettre en jeu le pronostic vital ou conduire au décès les plus
fréquemment rapportés sont mucite, diarrhée, neutropénie, insuffisance rénale, trouble électrolytique.
En raison du risque de potentialisation de toxicité, un ajustement précis des doses d'IntronA et des
agents chimiothérapeutiques associés est nécessaire (voir rubrique 4.5). Lorsqu'IntronA est utilisé
avec l'hydroxyurée, la fréquence et la sévérité des vascularites cutanées peuvent être augmentées.
Hépatite C chronique
Traitement combiné avec la ribavirine
Se reporter également au RCP de la ribavirine si IntronA est administré en association avec la
ribavirine chez les patients atteints d'hépatite C chronique.
Tous les patients ayant participé aux études réalisées dans l'hépatite C chronique ont eu une biopsie
du foie avant l'inclusion, mais dans certains cas (ex : patients de génotype 2 et 3), le traitement peut
être envisagé sans confirmation histologique. Avant d'initier le traitement, les recommandations
actuelles relatives à la prise en charge de l'hépatite C chronique devront être consultées pour savoir si
une biopsie est nécessaire.
Monothérapie
Il a été observé, peu fréquemment, chez des patients adultes traités par IntronA pour une hépatite C
chronique, le développement d'anomalies thyroïdiennes à type d'hypo- ou d'hyperthyroïdie. Lors des
essais cliniques avec administration d'IntronA, au total 2,8 % des patients ont développé des
anomalies thyroïdiennes. Ces anomalies ont pu être contrôlées par les traitements conventionnels
utilisés lors d'une dysthyroïdie. Le mécanisme d'action par lequel IntronA peut modifier la fonction
thyroïdienne est inconnu. Avant d'entamer un traitement par IntronA pour une hépatite C chronique,
effectuer un dosage de la thyréostimuline (TSH). Toute anomalie thyroïdienne détectée à ce moment
doit être traitée par un traitement conventionnel. Le traitement par IntronA ne sera instauré que si le
taux de TSH peut être maintenu à des valeurs normales par ce traitement. Lors d'un traitement par
IntronA, dans le cas où un patient développerait des symptômes évocateurs d'une dysthyroïdie,
déterminer les taux de TSH. En présence d'un dysfonctionnement thyroïdien, le traitement par
IntronA peut être poursuivi si les taux de TSH peuvent être médicalement maintenus dans la normale.
Les dysthyroïdies apparues en cours de traitement par IntronA n'ont pas été réversibles à l'arrêt du
traitement (voir également Suivi complémentaire spécifique de la thyroïde chez l'enfant et
l'adolescent).
Suivi complémentaire spécifique de la thyroïde chez l'enfant et l'adolescent
Approximativement 12 % des enfants traités par le traitement combiné interféron alfa-2b et ribavirine
ont présenté un taux de thyréostimuline (thyroïd stimulating hormone TSH) élevé. Une diminution
transitoire en-dessous de la limite normale inférieure a été observée chez 4 % des enfants. Avant
l'initiation du traitement par IntronA, les taux de TSH doivent être évalués et toute anomalie de la
fonction thyroïdienne détectée à ce moment doit être traitée par un traitement conventionnel. Le
traitement par IntronA peut être instauré si les taux de TSH peuvent être maintenus dans les valeurs
normales par ce traitement. Des dysthyroïdies ont été observées en cours de traitement par interféron
alfa-2b et ribavirine. Si des anomalies de la fonction thyroïdienne sont détectées, la fonction
thyroïdienne du patient doit être évaluée et traitée de façon cliniquement appropriée. Les enfants et les
adolescents doivent être suivis tous les 3 mois afin de rechercher tout dysfonctionnement thyroïdien
(ex : TSH).
Co-infection VHC/VHB
Des cas de réactivation de l'hépatite B (dont certains avec des conséquences sévères) ont été rapportés
chez des patients co-infectés par les virus de l'hépatite B et C et traités par interféron. La fréquence
d'une telle réactivation apparaît comme étant faible.
Un dépistage de l'hépatite B doit être réalisé chez tous les patients avant l'initiation du traitement de
l'hépatite C par interféron ; les patients co-infectés par les virus de l'hépatite B et C doivent être
ensuite surveillés et pris en charge conformément aux recommandations cliniques en vigueur.
Affections dentaires et parodontales
Des affections dentaires et parodontales, qui peuvent entraîner un déchaussement dentaire, ont été
rapportées chez des patients recevant un traitement par IntronA en association avec la ribavirine. De
plus, lors d'un traitement à long terme par IntronA en association avec la ribavirine, une sécheresse
buccale pourrait avoir un effet néfaste sur la dentition et la muqueuse buccale. Les patients doivent se
brosser soigneusement les dents deux fois par jour et avoir des consultations dentaires régulières. De
plus, certains patients peuvent présenter des vomissements. Dans ce cas, il doit leur être conseillé de
se rincer soigneusement la bouche après.
Tests de laboratoire
Des tests hématologiques et biochimiques standards sanguins (numération formule sanguine,
plaquettes, électrolytes, enzymes hépatiques, protéines sériques, bilirubine sérique et créatinine
sérique) doivent être réalisés chez tous les patients avant et périodiquement durant tout traitement
systémique par IntronA.
Durant le traitement pour hépatite chronique B ou C, la périodicité recommandée des tests est la
suivante : semaines 1, 2, 4, 8, 12 et 16 puis tous les deux mois jusqu'à la fin du traitement. Si lors du
traitement par IntronA, une élévation du taux d'ALAT dépasse ou est égale à 2 fois sa valeur normale,
le traitement par IntronA pourra être poursuivi à moins que les signes et symptômes d'une
insuffisance hépatique ne soient observés. Lors d'une élévation du taux d'ALAT, les tests hépatiques
suivants doivent être effectués à deux semaines d'intervalle : ALAT, taux de prothrombine,
phosphatases alcalines, albumine et bilirubine.
Chez les patients traités pour un mélanome malin, les tests de la fonction hépatique et la numération
formule sanguine (NFS) doivent être effectués une fois par semaine pendant la phase d'induction du
traitement et mensuellement pendant la phase de maintenance du traitement.
Effet sur la fertilité
L'interféron peut perturber la fertilité (voir rubriques 4.6 et 5.3).
Information importante sur certains excipients d'IntronA
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par 2,5 mL, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
Traçabilité
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
Les narcotiques, hypnotiques et sédatifs doivent être administrés avec précaution lorsqu'ils sont
utilisés de façon concomitante avec IntronA.
Les interactions entre IntronA et les autres médicaments n'ont pas été complètement évaluées. Des
précautions doivent être prises lors de l'administration d'IntronA en association avec d'autres agents
potentiellement myélosuppresseurs.
Les interférons peuvent affecter le métabolisme oxydatif. Il faut envisager cet effet lors d'un
traitement concomitant avec des médicaments métabolisés par cette voie, tels les dérivés des
xanthines théophylline ou aminophylline. Lors d'un traitement concomitant avec des dérivés des
xanthines, les taux sériques de théophylline doivent être contrôlés et la dose adaptée si nécessaire.
Des infiltrats pulmonaires, des pneumopathies inflammatoires et des pneumonies, pouvant
occasionnellement être fatals, ont été rarement observés chez des patients traités par interféron alpha,
y compris ceux traités par IntronA. L'étiologie n'a pas été déterminée. Ces symptômes ont été
rapportés plus fréquemment lorsque le shosaikoto, une plante médicinale chinoise, est administré en
même temps que l'interféron alpha (voir rubrique 4.4).
L'administration d'IntronA en association avec d'autres agents de chimiothérapie (ex : Ara-C,
cyclophosphamide, doxorubicine, téniposide) peut entraîner une augmentation du risque de toxicité
(en intensité et en durée) (voir rubrique 4.4).
Se reporter également au RCP de la ribavirine si IntronA est administré en association avec la
ribavirine chez les patients atteints d'hépatite C chronique.
Un essai clinique évaluant l'association de la telbivudine, 600 mg par jour, avec l'interféron pégylé
alfa-2a, 180 microgrammes une fois par semaine en administration sous-cutanée, montre que cette
association s'accompagne d'une augmentation du risque de survenue de neuropathie périphérique. Le
mécanisme à l'origine de ces évènements n'est pas connu (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5 du RCP de la
telbivudine). De plus, la tolérance et l'efficacité de la telbivudine en association avec les interférons
dans le traitement de l'hépatite B chronique n'ont pas été établies. Par conséquent, l'association
d'IntronA avec la telbivudine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge d'avoir des enfants/contraception chez les hommes et les femmes
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement. Des
concentrations sériques diminuées en estradiol et progestérone ont été rapportées chez des femmes
traitées avec un interféron leucocytaire humain.
IntronA doit être utilisé avec précaution chez les hommes fertiles.
Traitement combiné avec la ribavirine
La ribavirine administrée au cours de la grossesse provoque de sérieuses déficiences sur l'enfant à
naître. Toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d'une grossesse chez les
patientes ou chez les partenaires de patients masculins traités par IntronA en association avec la
ribavirine. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la
durée du traitement et pendant les 4 mois qui suivent son arrêt. Les patients de sexe masculin ou leurs
Grossesse
Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l'interféron alfa-2b
chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la
reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. IntronA ne doit être
administré pendant la grossesse que si le bénéfice attendu pour la mère justifie le risque potentiel pour
le foetus.
Traitement combiné avec la ribavirine
La ribavirine est contre-indiquée chez les patientes enceintes.
Allaitement
On ignore si les composants de ce médicament sont excrétés dans le lait maternel. En raison du risque
potentiel d'effets indésirables chez le nourrisson, l'allaitement doit être interrompu avant l'initiation
du traitement.
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les patients doivent être avertis qu'ils peuvent présenter fatigue, somnolence, ou confusion pendant le
traitement par IntronA, et par conséquent il est recommandé qu'ils évitent de conduire ou d'utiliser
des machines.
4.8 Effets indésirables
Se reporter au RCP de la ribavirine pour les effets indésirables propres à la ribavirine si IntronA est
administré en association avec la ribavirine chez les patients atteints d'hépatite C chronique.
Lors des essais cliniques conduits dans de nombreuses indications et sur un intervalle de doses très
large (de 6 MUI/m²/semaine pour la leucémie à tricholeucocytes à 100 MUI/m²/semaine pour le
mélanome), les effets indésirables les plus couramment rapportés étaient la fièvre, la fatigue, les
céphalées et les myalgies. La fièvre et la fatigue étaient fréquemment réversibles dans les 72 heures
suivant l'interruption ou l'arrêt du traitement.
Adultes
Dans les essais cliniques conduits dans la population atteinte d'hépatite C, les patients étaient traités
par IntronA seul ou en association avec la ribavirine pendant un an. Tous les patients dans ces essais
recevaient 3 MUI d'IntronA trois fois par semaine. La fréquence des effets indésirables (liés au
traitement) rapportés au cours des essais cliniques réalisés chez le patient naïf traité pendant un an est
présentée dans le
Tableau 1. La sévérité était généralement faible à modérée. Les effets indésirables
décrits dans le
Tableau 1 sont basés sur l'expérience issue des essais cliniques et sur l'expérience
post-commercialisation. Au sein des classes de systèmes d'organes, les effets indésirables sont listés
par type de fréquence en définissant les catégories suivantes : très fréquent ( 1/10) ; fréquent
( 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000 à < 1/100) ; rare ( 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare
(< 1/10 000) ; fréquence indéterminée. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables
sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
d'IntronA seul ou en association avec la ribavirine
Classe de systèmes d'organes
Effets indésirables
Infections et infestations
Très fréquent :
Pharyngite*, infection virale*
Fréquent :
Bronchite, sinusite, herpes simplex (résistance), rhinite
Peu fréquent :
Infection bactérienne
Rare :
Pneumonie§, sepsis
Fréquence indéterminée :
Réactivation de l'hépatite B chez les patients co-infectés
VHC/VHB
Affections hématologiques et du
système lymphatique
Très fréquent :
Leucopénie
Fréquent :
Thrombocytopénie, lymphadénopathie, lymphopénie
Très rare :
Aplasie médullaire
Fréquence indéterminée :
Erythroblastopénie, purpura thrombopénique idiopathique,
purpura thrombocytopénique thrombotique
Affections du système immunitaire§
Très rare :
Sarcoïdose, exacerbation de sarcoïdose
Fréquence indéterminée :
Lupus érythémateux disséminé, vascularite, polyarthrite
rhumatoïde (nouvelle ou aggravée), syndrome de
Vogt-Koyanagi-Harada§, réactions d'hypersensibilité aiguë
incluant urticaire, angio-oedème, bronchoconstriction,
anaphylaxie§
Affections endocriniennes
Fréquent :
Hypothyroïdie§, hyperthyroïdie§
Très rare :
Diabète, aggravation du diabète
Troubles du métabolisme et de la
nutrition
Très fréquent :
Anorexie
Fréquent :
Hypocalcémie, déshydratation, hyperuricémie, soif
Très rare :
Hyperglycémie, hypertriglycéridémie§, augmentation de
l'appétit
Affections psychiatriques§
Très fréquent :
Dépression, insomnie, anxiété, instabilité émotionnelle*,
agitation, nervosité
Fréquent :
Confusion, trouble du sommeil, baisse de la libido
Rare :
Idées suicidaires
Très rare :
Suicide, tentatives de suicide, comportement agressif
(parfois dirigé contre autrui), psychoses dont hallucinations
Fréquence indéterminée :
Idéation d'homicide, altération de l'état mental§, manie,
troubles bipolaires
Affections du système nerveux§
Très fréquent :
Etourdissement, céphalée, concentration altérée, sécheresse
buccale
Fréquent :
Tremblements, paresthésie, hypoesthésie, migraine,
bouffées vasomotrices, somnolence, perversion du goût
Peu fréquent :
Neuropathie périphérique
Très rare :
Hémorragie vasculaire cérébrale, ischémie vasculaire
cérébrale, convulsions, conscience altérée, encéphalopathie
Fréquence indéterminée :
Mononeuropathies, coma§
Vision trouble
Fréquent :
Conjonctivite, vision anormale, troubles des glandes
lacrymales, douleur oculaire
Rare :
Hémorragies rétiniennes§, rétinopathies (incluant oedème
maculaire), occlusions de l'artère ou de la veine rétinienne§,
névrite optique, oedème de la papille, perte d'acuité visuelle
ou de champ visuel, nodules cotonneux§
Fréquence indéterminée :
Décollement séreux de la rétine
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent :
Vertige, acouphène
Très rare :
Perte de l'audition, trouble de l'audition
Affections cardiaques
Fréquent :
Palpitation, tachycardie
Peu fréquent :
Péricardite
Rare :
Cardiomyopathie
Très rare :
Infarctus du myocarde, ischémie cardiaque
Fréquence indéterminée :
Insuffisance cardiaque congestive, épanchement
péricardique, arythmie
Affections vasculaires
Fréquent :
Hypertension
Très rare :
Ischémie périphérique, hypotension§
Affections respiratoires, thoraciques et
médiastinales
Très fréquent :
Dyspnée*, toux*
Fréquent :
Epistaxis, trouble respiratoire, congestion nasale,
rhinorrhée, toux non productive
Très rare :
Infiltrats pulmonaires§, pneumopathie inflammatoire§
Fréquence indéterminée :
Fibrose pulmonaire, hypertension artérielle pulmonaire#
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :
Nausées/vomissement, douleur abdominale, diarrhée,
stomatite, dyspepsie
Fréquent :
Stomatite ulcéreuse, douleur dans la partie supérieure droite
de l'abdomen, glossite, gingivite, constipation, selles molles
Très rare :
Pancréatite, colite ischémique, colite ulcéreuse, saignement
des gencives
Fréquence indéterminée :
Affection parodontale NAS, affection dentaire NAS§,
pigmentation de la langue
Affections hépatobiliaires
Fréquent :
Hépatomégalie
Très rare :
Hépatotoxicité (même fatale)
Affections de la peau et du tissu
sous-cutané
Très fréquent :
Alopécie, prurit*, peau sèche*, rash*, sudation augmentée
Fréquent :
Psoriasis (nouveau ou aggravé)§, rash maculo-papulaire,
rash érythémateux, eczéma, érythème, affections cutanées
Très rare :
Syndrome de Stevens Johnson, nécrolyse épidermique
toxique, érythème multiforme
Affections musculo-squelettiques et
systémiques
Très fréquent :
Myalgie, arthralgie, douleur musculo-squelettique
Fréquent :
Arthrite
Très rare :
Rhabdomyolyse, myosite, crampes dans les jambes, douleur
dorsale
Mictions fréquentes
Très rare :
Trouble de la fonction rénale, insuffisance rénale, syndrome
néphrotique
Affections des organes de reproduction
et du sein
Fréquent :
Aménorrhée, douleur mammaire, dysménorrhée,
ménorragie, trouble menstruel, trouble vaginal
Troubles généraux et anomalies au site
d'administration
Très fréquent :
Inflammation au point d'injection, réaction au point
d'injection*, fatigue, frissons, fièvre§, symptômes
pseudo-grippaux§, asthénie, irritabilité, douleur thoracique,
malaise
Fréquent :
Douleur au site d'injection
Très rare :
Nécrose au site d'injection, oedème de la face
Investigations
Très fréquent :
Perte de poids
* Ces évènements ont été fréquents uniquement avec IntronA seul
§ Voir rubrique 4.4
# Effet de classe des produits à base d'interféron, voir ci-dessous Hypertension artérielle pulmonaire
Ces effets indésirables ont également été rapportés avec IntronA seul.
Les effets indésirables observés dans l'hépatite C sont représentatifs des effets rapportés lorsque
IntronA est administré dans d'autres indications, avec certaines augmentations attendues de
l'incidence en fonction de la dose. Par exemple, dans un essai utilisant un traitement adjuvant à forte
dose d'IntronA chez des patients atteints de mélanome, les incidences de la fatigue, de la fièvre, de la
myalgie, de la neutropénie/anémie, de l'anorexie, de la nausée et des vomissements, de la diarrhée,
des frissons, des symptômes pseudo-grippaux, de la dépression, de l'alopécie, de l'altération du goût,
et des étourdissements ont été supérieures à celles des essais dans l'hépatite C. La sévérité augmentait
également avec le traitement à forte dose (Grades 3 et 4 de l'OMS, chez respectivement 66 % et 14 %
des patients) par comparaison avec la sévérité faible à modérée habituellement associée à des doses
plus faibles. Les effets indésirables étaient habituellement résolus par un ajustement de la dose.
Les effets indésirables cardio-vasculaires (CV), notamment l'arythmie, semblent la plupart du temps
être corrélés à une pathologie CV préexistante et à un traitement antérieur par des substances
cardiotoxiques (voir rubrique 4.4). De rares cas de cardiomyopathie, pouvant être réversibles à l'arrêt
du traitement par interféron alfa, ont été rapportés chez des patients exempts d'antécédents cardiaques
(voir rubrique 4.4).
Des cas d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) ont été signalés avec des produits à base
d'interféron alfa, notamment chez des patients présentant des facteurs de risque d'HTAP (tels qu'une
hypertension portale, une infection par le VIH, une cirrhose). Ces événements ont été rapportés avec
des délais divers, en général plusieurs mois après le début du traitement par l'interféron alfa.
Une grande variété de maladies auto-immunes et d'origine immunologique ont été rapportées avec les
interférons alpha comprenant troubles de la thyroïde, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite
rhumatoïde (nouvelle ou aggravée), purpura thrombopénique idiopathique et purpura
thrombocytopénique thrombotique, vascularite, neuropathies y compris mononeuropathies (voir aussi
rubrique 4.4).
Les anomalies biologiques ayant une importance sur le plan clinique, rencontrées surtout aux doses
supérieures à 10 millions d'UI par jour, comprennent une granulocytopénie et une leucopénie ; une
baisse du taux d'hémoglobine et une thrombocytopénie ; une élévation des phosphatases alcalines, de
la LDH, de la créatinine sérique et du taux sanguin d'urée. Des cas de pancytopénie modérée et
Enfants et adolescents
Hépatite C chronique - Traitement combiné avec la ribavirine
Dans les essais cliniques portant sur 118 enfants et adolescents (3 à 16 ans), 6 % ont arrêté leur
traitement du fait de la survenue d'effets indésirables. En général, le profil des effets indésirables
observées sur le nombre limité d'enfants et adolescents étudiés était similaire à celui observé chez les
adultes, bien qu'il existe une préoccupation spécifiquement pédiatrique concernant l'inhibition de la
croissance étant donné qu'une diminution du percentile de la taille (diminution moyenne du percentile
de 9 percentiles) et du percentile du poids (diminution moyenne du percentile de 13 percentiles) ont
été observées au cours du traitement. Au cours de la période de suivi post-traitement de 5 ans, les
enfants avaient une taille moyenne située au 44ème percentile ce qui était inférieur à la médiane de la
population de référence et inférieur à leur taille moyenne initiale (48ème percentile). Vingt (21 %)
des 97 enfants présentaient une diminution du percentile de la taille > 15 percentiles, parmi
lesquels 10 enfants sur les 20 avaient une diminution du percentile de la taille > 30 percentiles entre le
début du traitement et la fin du suivi à long terme (allant jusqu'à 5 ans). La taille adulte définitive
était disponible pour 14 de ces enfants et a montré que 12 d'entre-eux continuaient à présenter une
diminution du percentile de la taille > 15 percentiles, 10 à 12 ans après la fin du traitement. Le
traitement combiné par IntronA et ribavirine, administré pour une durée allant jusqu'à 48 semaines, a
entraîné une inhibition de la croissance qui a conduit à une réduction de la taille adulte définitive chez
certains patients. En particulier, la diminution du percentile moyen de la taille entre l'instauration du
traitement et la fin du suivi à long terme a été la plus importante chez les enfants pré-pubaires (voir
rubrique 4.4).
En outre, des idées suicidaires ou tentatives de suicide ont été rapportées plus fréquemment que chez
les adultes (2,4 % vs 1 %) au cours du traitement et pendant les 6 mois de suivi post-thérapeutique.
Comme chez les adultes, les enfants et adolescents ont eu également d'autres effets indésirables
d'ordre psychiatrique (tels que dépression, instabilité émotionnelle et somnolence) (voir rubrique 4.4).
De plus, des réactions au point d'injection, fièvre, anorexie, vomissements et instabilité émotionnelle
sont survenus plus fréquemment chez les enfants et adolescents que chez les adultes. 30 % des
patients ont nécessité une modification de posologie, le plus souvent du fait de la survenue d'une
anémie ou d'une neutropénie.
Les effets indésirables listées dans le
Tableau 2 sont basées sur l'expérience issue des deux essais
cliniques multicentriques chez l'enfant et l'adolescent. Au sein des classes de systèmes d'organes, les
effets indésirables sont listées par type de fréquence en définissant les catégories suivantes : très
fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100, < 1/10). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets
indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Tableau 2 Effets indésirables très fréquemment et fréquemment rapportés dans les essais cliniques
chez les enfants et les adolescents traités par IntronA en association avec la ribavirine
Classe de systèmes d'organes Effets indésirables
Infections et infestations
Très fréquent :
Infection virale, pharyngite
Fréquent :
Infection fongique, infection bactérienne, infection pulmonaire, otite
moyenne, abcès dentaire, herpes simplex, infection urinaire,
vaginite, gastro-entérite
Tumeurs bénignes, malignes
et non précisées (incl kystes
et polypes)
Fréquent :
Néoplasme (non spécifié)
Anémie, neutropénie
Fréquent :
Thrombocytopénie, lymphadénopathie
Affections endocriniennes
Très fréquent :
Hypothyroïdie§
Fréquent :
Hyperthyroïdie§, virilisme
Troubles du métabolisme et
de la nutrition
Très fréquent :
Anorexie
Fréquent :
Hypertriglycéridémie§, hyperuricémie, augmentation de l'appétit
Affections psychiatriques§
Très fréquent :
Dépression, instabilité émotionnelle, insomnie
Fréquent :
Idées suicidaires, réaction agressive, confusion, troubles du
comportement, agitation, somnambulisme, anxiété, nervosité,
trouble du sommeil, rêves inhabituels, apathie
Affections du système
nerveux§
Très fréquent :
Céphalée, étourdissements
Fréquent :
Hyperkinésie, tremblements, dysphonie, paresthésie, hypoesthésie,
hyperesthésie, concentration altérée, somnolence
Affections oculaires
Fréquent :
Conjonctivite, douleur oculaire, vision anormale, trouble des
glandes lacrymales
Affections vasculaires
Fréquent :
Bouffées vasomotrices, pâleur
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales
Fréquent :
Dyspnée, tachypnée, épistaxis, toux, congestion nasale, irritation
nasale, rhinorrhée, éternuements
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :
Diarrhées, vomissements, nausées, douleur abdominale
Fréquent :
Ulcération de la bouche, stomatite ulcéreuse, stomatite, douleur
dans la partie supérieure droite de l'abdomen, dyspepsie, glossite,
reflux gastro-oesophagien, troubles rectaux, troubles
gastro-intestinaux, constipation, selles molles, douleur dentaire,
troubles dentaires
Affections hépatobiliaires
Fréquent :
Fonction hépatique anormale
Affections de la peau et du
tissu sous-cutané
Très fréquent :
Alopécie, rash
Fréquent :
Réaction de photosensibilité, rash maculo-papulaire, eczéma, acné,
affections cutanées, problème au niveau de l'ongle, décoloration de
la peau, prurit, peau sèche, érythème, contusion, sudation augmentée
Affections musculo-
squelettiques et systémiques
Très fréquent :
Arthralgie, myalgie, douleur musculo-squelettique
Affections du rein et des
voies urinaires
Fréquent :
Enurésie, troubles de la miction, incontinence urinaire
Femme : aménorrhée, ménorragie, trouble menstruel, troubles
vaginaux
Homme : douleur testiculaire
Troubles généraux et
anomalies au site
d'administration
Très fréquent :
Inflammation au point d'injection, réaction au point d'injection,
fatigue, frissons, fièvre§, symptômes pseudo-grippaux§, malaise,
irritabilité
Fréquent :
Douleur thoracique, asthénie, oedème, douleur au point d'injection
Investigations
Très fréquent :
Retard de croissance (diminution de la taille et/ou du poids
rapportée à l'âge)§
Lésions et intoxications
Fréquent :
Lacération cutanée
§ Voir rubrique 4.4
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Aucun cas de surdosage ayant conduit à des manifestations cliniques aiguës n'a été rapporté.
Cependant, comme pour tout composé pharmacologiquement actif, une surveillance étroite du patient
avec un traitement symptomatique et un contrôle fréquent des signes vitaux sont indiqués.
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : interféron alfa-2b, code ATC : L03AB05
IntronA est une forme stérile, stable d'interféron alfa-2b hautement purifié, obtenu par les techniques
de l'ADN recombinant. L'interféron alfa-2b recombinant est une protéine hydrosoluble ayant un
poids moléculaire d'environ 19 300 daltons. Il est obtenu à partir d'un clone d'E. coli qui abrite un
plasmide hybridé par génie génétique renfermant un gène d'interféron alfa-2b humain leucocytaire.
L'activité d'IntronA est exprimée en Unités Internationales (UI), 1 mg de protéine d'interféron alfa-2b
recombinant correspondant à 2,6 x 108 UI. Les Unités Internationales sont déterminées par
comparaison entre l'activité de l'interféron alfa-2b recombinant et celle de la préparation de référence
internationale d'interféron leucocytaire humain établie par l'Organisation Mondiale de la Santé.
Les interférons sont une famille de petites molécules protéiques d'un poids moléculaire
d'environ 15 000 à 21 000 daltons. Ils sont produits et sécrétés par les cellules en réponse à des
infections virales ou à différents inducteurs synthétiques et biologiques. Trois classes majeures
d'interférons ont été identifiées : alpha, bêta et gamma. Ces trois classes principales ne sont pas
elles-mêmes homogènes et peuvent regrouper plusieurs espèces moléculaires différentes d'interféron.
Plus de 14 interférons alpha humains génétiquement différents ont été identifiés. IntronA a été classé
comme interféron alfa-2b recombinant.
Les résultats de plusieurs études suggèrent qu'une fois fixé à la membrane cellulaire, l'interféron
déclenche une séquence complexe de réactions intracellulaires et notamment l'induction de certaines
enzymes. On pense que ce processus est responsable, du moins en partie, des diverses réponses
cellulaires à l'interféron, telles que l'inhibition de la réplication virale dans les cellules infectées par
des virus, la suppression de la prolifération cellulaire et des activités immunomodulatrices comme
l'augmentation de l'activité phagocytaire des macrophages et l'augmentation de la cytotoxicité
spécifique des lymphocytes pour les cellules cibles. Ces activités, dans leur ensemble ou
individuellement, pourraient contribuer aux effets thérapeutiques de l'interféron.
L'interféron alfa-2b recombinant a fait preuve d'effets anti-prolifératifs dans des études utilisant à la
fois des systèmes de cultures cellulaires animales et humaines et des hétérogreffes de tumeurs
humaines chez l'animal. Il a révélé une activité immunomodulatrice significative in vitro.
L'interféron alfa-2b recombinant inhibe également la réplication virale in vitro et in vivo. Bien que le
mode d'action antiviral exact de l'interféron alfa-2b recombinant ne soit pas connu, il semble
modifier le métabolisme de la cellule hôte. Cette action inhibe la réplication virale ou, si celle-ci se
produit, les virions fils sont incapables de quitter la cellule.
Hépatite B chronique
L'expérience clinique actuelle chez des patients qui restent sous interféron alfa-2b pendant 4 à 6 mois
indique que le traitement peut produire une clairance de l'ADN-VHB sérique. Une amélioration de
l'histologie hépatique a été observée. Chez les patients adultes possédant une perte de l'Ag-Hbe et de
l'ADN-VHB, une diminution significative de la morbidité et de la mortalité a été observée.
L'interféron alfa-2b (6 MUI/m² 3 fois par semaine pendant 6 mois) a été donné à des enfants atteints
d'hépatite B chronique active. En raison d'une imperfection méthodologique, l'efficacité n'a pas pu
être démontrée. En outre, les enfants traités avec interféron alfa-2b ont eu une vitesse de croissance
diminuée et certains cas de dépression ont été observés.
Hépatite C chronique chez les patients adultes
Chez les patients adultes recevant de l'interféron en association avec la ribavirine, le taux de réponse
prolongée obtenu est de 47 %. L'association d'interféron pégylé et de ribavirine a montré une
efficacité supérieure (taux de réponse prolongée de 61 % obtenu dans une étude réalisée auprès de
patients naïfs avec une dose de ribavirine > 10,6 mg/kg, p < 0,01).
IntronA seul ou en association avec la ribavirine a été étudié au cours de 4 essais cliniques randomisés
de Phase III chez 2 552 patients naïfs à l'interféron atteints d'une hépatite C chronique. Les essais
comparaient l'efficacité d'IntronA utilisé seul ou en association avec la ribavirine. L'efficacité était
définie par une réponse virologique prolongée 6 mois après la fin du traitement. Les patients éligibles
pour ces essais avaient une hépatite C chronique confirmée par un dosage ARN-VHC positif par la
méthode « polymerase chain reaction » (PCR) (> 100 copies/mL), une biopsie hépatique cohérente
avec un diagnostic histologique d'hépatite chronique sans autre cause d'hépatite chronique, et des
ALAT sériques anormales.
IntronA a été administré à la dose de 3 MUI 3 fois par semaine en monothérapie ou en association
avec la ribavirine. La majorité des patients dans ces essais cliniques a été traitée pendant un an. Tous
les patients ont été suivis pendant une période complémentaire de 6 mois après la fin du traitement
afin d'évaluer le maintien de la réponse virologique. Les taux de réponse virologique prolongée pour
La co-administration d'IntronA avec la ribavirine a multiplié par au moins deux fois l'efficacité
d'IntronA dans le traitement de l'hépatite C chronique chez les patients naïfs. Le génotype du VHC et
la charge virale initiale sont des facteurs de pronostic qui sont connus pour affecter les taux de
réponse. Le taux de réponse augmenté pour l'association IntronA + ribavirine, comparé à IntronA
seul, se maintient parmi tous les sous-groupes. Le bénéfice relatif de l'association
IntronA + ribavirine est particulièrement significatif dans le sous-groupe de patients le plus difficile à
traiter (génotype 1 et charge virale élevée) (
Tableau 3).
Les taux de réponse dans ces essais augmentent avec l'observance. Quel que soit le génotype, les
patients qui ont reçu IntronA en association avec la ribavirine et qui ont reçu 80 % de leur
traitement avaient une réponse prolongée à 6 mois après un an de traitement supérieure à celle des
patients qui avaient pris < 80 % de leur traitement (56 % vs 32 % dans l'essai C/I98-580).
Tableau 3 Taux de réponse virologique prolongée avec IntronA + ribavirine (un an de traitement)
en fonction du génotype et de la charge virale
I
I/R
I/R
Génotype VHC
N = 503
N = 505
N = 505
C95-132/I95-143
C95-132/I95-143
(C/198-580)
Tous les génotypes
16 %
41 %
47 %
Génotype 1
9 %
29 %
33 %
Génotype 1
25 %
33 %
45 %
2 millions de copies/mL
Génotype 1
3 %
27 %
29 %
> 2 millions de copies/mL
Génotype 2/3
31 %
65 %
79 %
I
IntronA (3 MUI 3 fois par semaine)
I/R
IntronA (3 MUI 3 fois par semaine) + ribavirine (1 000/1 200 mg/jour)
Patients co-infectés VHC-VIH
Deux essais cliniques ont été conduits chez des patients co-infectés par le VIH et le VHC.
Globalement, dans ces deux études, le taux de réponse a été plus faible chez les patients qui ont reçu
IntronA en association avec de la ribavirine par rapport à celui chez les patients qui ont reçu
l'interféron alfa-2b pégylé en association avec de la ribavirine. Le
Tableau 4 présente la réponse au
traitement dans ces deux essais cliniques. L'Etude 1 (RIBAVIC ; P01017), étude randomisée,
multicentrique, a inclus 412 patients adultes non préalablement traités avec une hépatite C chronique
et co-infectés par le VIH. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit l'interféron alfa-2b
pégylé (1,5 µg/kg/semaine) en association avec de la ribavirine (800 mg/jour) soit IntronA (3 MUI
trois fois par semaine) en association avec de la ribavirine (800 mg/jour) pendant 48 semaines avec
une période de suivi de 6 mois. L'Etude 2 (P02080), étude randomisée, monocentrique, a inclus
95 patients adultes non préalablement traités avec une hépatite C chronique et co-infectés par le VIH.
Les patients étaient randomisés pour recevoir soit l'interféron alfa-2b pégylé (100 ou 150 µg/semaine,
adapté en fonction du poids) en association avec de la ribavirine (800-1 200 mg/jour, adaptée en
fonction du poids) soit IntronA (3 MUI trois fois par semaine) en association avec de la ribavirine
(800-1 200 mg/jour, adaptée en fonction du poids). La durée du traitement était de 48 semaines avec
Tableau 4
Réponse virologique prolongée en fonction du génotype après un traitement par IntronA en
association avec de la ribavirine versus un traitement par interféron alfa-2b pégylé en association
avec de la ribavirine chez les patients co-infectés VHC-VIH
Etude 11
Etude 22
Interféron
Interféron alfa-2b
alfa-2b pégylé
IntronA
pégylé
IntronA
(1,5 µg/kg/
(3 MUI 3 fois
(100 ou
(3 MUI 3 fois par
semaine)
par semaine) +
150c µg/semaine) +
semaine) +
+ ribavirine
ribavirine
Valeur
ribavirine (800-1
ribavirine (800-1
Valeur
(800 mg)
(800 mg)
pa
200 mg/jour)d
200 mg/jour)d
p b
Tous sujets
27 % (56/205) 20 % (41/205)
0,047
44 % (23/52)
21 % (9/43)
0,017
Génotype 1,
17 % (21/125)
6 % (8/129)
0,006
38 % (12/32)
7 % (2/27)
0,007
4
Génotype 2,
44 % (35/80)
43 % (33/76)
0,88
53 % (10/19)
47 % (7/15)
0,730
3
MUI = million d'unités internationales
a : valeur de p basée sur le test du Chi 2 Cochran-Mantel-Haenszel.
b : valeur de p basée sur le test du Chi 2.
c : sujets < 75 kg recevant 100 µg/semaine d'interféron alfa-2b pégylé et sujets 75 kg recevant 150 µg/semaine d'interféron alfa-2b
pégylé.
d : posologie de ribavirine de 800 mg pour les patients < 60 kg, 1 000 mg pour les patients 60-75 kg, et 1 200 mg pour les patients > 75 kg.
1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.
2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L. et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.
Patients rechuteurs
Un total de 345 patients rechuteurs à l'interféron alpha ont été traités lors de deux essais cliniques
avec IntronA en monothérapie ou en association avec la ribavirine. Chez ces patients, l'association de
la ribavirine à l'IntronA a augmenté jusqu'à 10 fois l'efficacité d'IntronA utilisé seul dans le
traitement de l'hépatite C chronique (48,6 % vs 4,7 %). Cette amélioration de l'efficacité comprenait
la perte du VHC sérique (< 100 copies/mL par PCR), l'amélioration de l'inflammation hépatique, et
la normalisation des ALAT, et se maintenait 6 mois après la fin du traitement.
Données d'efficacité à long terme
Dans une large étude, 1 071 patients ayant été préalablement traités par l'interféron alfa-2b non
pégylé ou par l'interféron alfa-2b non pégylé/ribavirine au sein d'études cliniques ont été inclus afin
d'évaluer le maintien de la réponse virologique prolongée et d'estimer l'impact clinique d'une virémie
négative à long terme. Un suivi à long terme sur au moins 5 ans était disponible pour 462 patients.
Parmi les 492 patients inclus avec une réponse prolongée, seuls 12 patients ont rechuté pendant cette
étude.
La probabilité de réponse virologique prolongée à 5 ans a été estimée pour l'ensemble des patients par
la méthode de Kaplan-Meier à 97 % avec un intervalle de confiance à 95 % de [95 %, 99 %].
La réponse virologique prolongée après un traitement de l'hépatite chronique C avec l'interféron
alfa-2b non pégylé (avec ou sans ribavirine) permet de maintenir une virémie négative à long terme et
entraîne la résolution de l'infection hépatique et la « guérison » clinique de l'hépatite chronique C.
Cependant, cela n'exclut pas la survenue d'évènements hépatiques chez les patients porteurs d'une
cirrhose (y compris un hépatocarcinome).
Hépatite C chronique chez l'enfant et l'adolescent
Trois essais cliniques ont été conduits chez les enfants et les adolescents ; deux avec l'association
interféron standard et ribavirine, une avec l'association interféron pégylé et ribavirine. Le taux de
réponse a été plus faible chez les patients qui ont reçu IntronA en association avec de la ribavirine par
Des enfants et adolescents âgés de 3 à 16 ans ayant une hépatite C chronique compensée et un
ARN-VHC détectable (évalué par un laboratoire central utilisant une méthode RT-PCR non
commercialisée) ont été inclus dans deux essais multicentriques et ont reçu IntronA 3 MUI/m2
trois fois par semaine + ribavirine 15 mg/kg par jour pendant 1 an, puis ont été suivis pendant une
période de 6 mois après arrêt du traitement. Un total de 118 patients a été inclus : 57 % de garçons,
80 % de type caucasien, et 78 % de génotype 1,64 % d'enfants 12 ans. La population sélectionnée
comportait principalement des enfants avec une hépatite C légère à modérée. Dans les deux essais
multicentriques, les taux de réponse virologique prolongée chez les enfants et les adolescents sont
similaires à ceux observés chez l'adulte. Du fait du manque de données dans ces deux essais
multicentriques chez les enfants ayant une progression rapide de la maladie et du risque d'effets
indésirables, le rapport bénéfice/risque de l'association interféron alfa-2b et ribavirine doit être
considéré avec attention dans cette population (voir rubriques 4.1, 4.4 et 4.8).
Les résultats de l'étude sont présentés dans le
Tableau 5.
Tableau 5 Réponse virologique prolongée chez des enfants et adolescents non préalablement traités
IntronA 3 MUI/m2 3 fois par semaine
+
ribavirine 15 mg/kg/jour
Réponse tous génotypes confondusa (n=118)
54 (46 %)*
Génotype 1 (n=92)
33 (36 %)*
Génotype 2/3/4 (n=26)
21 (81 %)*
*
Nombre (%) de patients
a
Définie comme une valeur de l'ARN-VHC en-dessous de la limite de détection par RT-PCR en fin de traitement et
durant la période de suivi.
Données d'efficacité à long terme
Une étude observationnelle de suivi à long terme sur 5 ans, a inclus 97 patients pédiatriques
présentant une hépatite C chronique ayant été traités par interféron standard dans les essais
multicentriques. Soixante-dix pour cent (68/97) de l'ensemble des sujets enrôlés ont terminé cette
étude, parmi lesquels 75 % (42/56) étaient toujours répondeurs. L'objectif de l'étude était d'évaluer
annuellement la persistance de la réponse virologique prolongée (RVP) et d'évaluer l'impact d'une
négativité virale continue sur les paramètres cliniques chez les patients qui présentaient une réponse
virologique prolongée 24 semaines après l'arrêt d'un traitement de 48 semaines par interféron alfa-2b
et ribavirine. Tous les enfants sauf 1 ont maintenu leur réponse virologique prolongée au cours du
suivi à long terme après la fin du traitement par interféron alfa-2b et ribavirine. L'estimation par la
méthode de Kaplan-Meier pour la réponse virologique prolongée sur 5 ans est de 98 % [IC 95 % :
95 %, 100 %] pour les patients pédiatriques traités par interféron alfa-2b et ribavirine. De plus, 98 %
(51/52) des patients avec un taux d'ALAT normal à la 24ème semaine de suivi ont conservé un taux
d'ALAT normal à leur dernière visite.
La RVP obtenue après un traitement de l'hépatite chronique C par l'interféron alfa-2b non pégylé et
ribavirine permet de maintenir une virémie négative à long terme ce qui conduit à une résolution de
l'infection hépatique et une « guérison » clinique de l'hépatite chronique à virus C. Cependant, cela
n'exclut pas la survenue d'évènements hépatiques chez les patients présentant une cirrhose (y compris
un hépatocarcinome).
Résultats issus de l'essai clinique conduit avec l'association interféron alfa-2b pégylé et ribavirine
Des enfants et adolescents âgés de 3 à 17 ans ayant une hépatite C chronique compensée et un
ARN-VHC détectable ont été inclus dans un essai multicentrique et ont été traités par l'association
interféron alfa-2b pégylé 60 g/m2 et ribavirine 15 mg/kg par jour, une fois par semaine
pendant 24 à 48 semaines en fonction du génotype du VHC et de leur charge virale initiale. Tous les
patients devaient être suivis pendant 24 semaines à l'issue du traitement. Au total, 107 patients ont
Tableau 6 Taux de réponse virologique prolongée (na,b (%)) chez les enfants et adolescents non
préalablement traités en fonction du génotype et de la durée de traitement Tous sujets
n = 107
24 semaines
48 semaines
Tous génotypes
26/27 (96 %)
44/80 (55 %)
Génotype 1
-
38/72 (53 %)
Génotype 2
14/15 (93 %)
- Génotype 3c
12/12 (100 %)
2/3 (67 %)
Génotype 4
-
4/5 (80 %)
a : La réponse au traitement était définie comme un ARN-VHC indétectable 24 semaines après l'arrêt du traitement, limite
inférieure de détection = 125 UI/mL.
b : n = nombre de répondeurs/nombre de sujets présentant le génotype déterminé et la durée de traitement déterminée.
c : Les patients présentant un génotype 3 avec une faible charge virale (< 600 000 UI/mL) devaient être traités pendant
24 semaines tandis que ceux présentant un génotype 3 avec une charge virale élevée ( 600 000 UI/mL) devaient être traités
pendant 48 semaines.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique d'IntronA a été étudiée chez des volontaires sains après administration de
doses uniques de 5 millions d'UI/m² et 10 millions d'UI par voie sous-cutanée, et de doses
de 5 millions d'UI/m² administrées par voie intramusculaire et par perfusion intraveineuse
durant 30 minutes. Les concentrations sériques moyennes d'interféron après injection sous-cutanée et
intramusculaire étaient comparables. La Cmax a été observée trois à 12 heures après administration de
la dose la plus faible et six à huit heures après administration de la dose élevée. Les demi-vies
d'élimination de l'interféron après injection étaient respectivement d'environ deux à trois heures et
six à sept heures. Les taux sériques se situaient en-dessous de la limite de détection
respectivement 16 et 24 heures après l'injection. Les administrations intramusculaires et sous-
cutanées ont démontré une biodisponibilité supérieure à 100 %.
Après administration intraveineuse, les concentrations sériques d'interféron ont atteint un pic
(135 à 273 UI /mL) à la fin de la perfusion puis ont diminué un peu plus rapidement qu'après
administration du médicament par voies sous-cutanée et intramusculaire, pour ne plus être détectables
quatre heures après la perfusion. La demi-vie d'élimination était d'environ deux heures.
Pour les trois voies d'administration, les concentrations urinaires d'interféron se situaient en-dessous
de la limite de détection.
Des dosages des facteurs neutralisants de l'interféron ont été effectués sur des échantillons de sérum
prélevés chez des patients ayant reçu IntronA dans le cadre d'essais cliniques mis en place par
Schering-Plough. Les facteurs neutralisants de l'interféron sont des anticorps qui neutralisent
l'activité antivirale de l'interféron. L'incidence clinique de l'apparition de facteurs neutralisants était
de 2,9 % chez des patients cancéreux traités par voie générale et de 6,2 % chez des patients atteints
d'hépatite chronique. Les titres mesurés étaient faibles dans la plupart des cas et n'étaient pas associés
de façon systématique à une baisse de réponse ou à tout autre phénomène auto-immun. Chez les
patients atteints d'hépatite, aucune baisse de réponse ne fut observée, ceci étant apparemment dû aux
faibles titres présents.
Tableau 7 Moyenne (% CV) des paramètres pharmacocinétiques après administration répétée
d'IntronA et de ribavirine en gélules chez les enfants ou adolescents présentant une
hépatite C chronique
Paramètre
Ribavirine
IntronA
15 mg/kg/jour en 2 prises
3 MUI/m2 3 fois par semaine
(n = 17)
(n = 54)
Tmax (h)
1,9 (83)
5,9 (36)
Cmax (ng/mL)
3.275 (25)
51 (48)
ASC*
29.774 (26)
622 (48)
Clairance apparente l/h/kg
0,27 (27)
Non effectuée
* ASC12 (ng.h/mL) pour la ribavirine ; ASC0-24 (UI.h/mL) pour IntronA
Passage dans le liquide séminal
Le passage de la ribavirine dans le liquide séminal a été étudié. La concentration de ribavirine dans le
liquide séminal est environ deux fois supérieure à celle dans le sérum. Cependant, l'exposition
systémique à la ribavirine des partenaires féminines après un rapport sexuel avec un patient traité a
été estimée et reste extrêmement limitée par rapport à la concentration plasmatique sous traitement
par ribavirine.
5.3 Données de sécurité préclinique
Bien que l'interféron soit généralement reconnu comme étant spécifique d'une espèce, des études de
toxicité chez l'animal ont été réalisées. Des injections d'interféron alfa-2b humain recombinant
pendant des périodes allant jusqu'à trois mois n'ont conduit à aucun signe de toxicité chez la souris, le
rat, et le lapin. Une administration quotidienne chez le singe cynomolgus de 20 x 106 UI/kg/jour
pendant 3 mois n'a engendré aucune toxicité notable. La toxicité a été démontrée chez le singe
recevant 100 x 106 UI/kg/jour pendant 3 mois.
Lors des études d'utilisation de l'interféron chez les primates autres que l'homme, des anomalies du
cycle menstruel ont été observées (voir rubrique 4.4).
Les résultats d'études de reproduction animale indiquent que l'interféron alfa-2b recombinant n'a pas
d'effets tératogènes chez les rats et les lapins et n'affecte pas de manière défavorable la gestation, le
développement foetal ou la capacité reproductrice de la progéniture des rats traités. Il a été montré que
l'interféron alfa-2b avait des effets abortifs chez le Macaca mulatta (singe rhésus) à une
dose 90 et 180 fois supérieure à la dose intramusculaire ou sous-cutanée recommandée
de 2 millions d'UI/m². L'interruption de la gestation a été observée dans tous les groupes de doses
(7,5 millions, 15 millions et 30 millions d'UI/kg), et était statistiquement significative par rapport au
groupe contrôle dans les groupes recevant les doses moyennes ou fortes (correspondant
à 90 et 180 fois la dose intramusculaire ou sous-cutanée recommandée de 2 millions d'UI/m²).
D'autres formes d'interférons alpha et bêta à hautes doses sont connues pour entraîner des effets
dose-dépendants d'anovulation ou d'avortement chez le singe rhésus.
Des études de mutagénicité avec interféron alfa-2b n'ont pas révélé d'effets mutagènes.
IntronA et ribavirine
Aucune étude n'a été réalisée chez de jeunes animaux afin d'examiner les effets du traitement par
interféron alfa-2b sur la croissance, le développement, la maturation sexuelle et le comportement. Les
résultats de la toxicité préclinique chez de jeunes animaux ont montré une diminution mineure, liée à
6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Phosphate disodique anhydre
Phosphate monosodique monohydraté
Edétate disodique
Chlorure de sodium
Métacrésol
Polysorbate 80
Eau pour préparations injectables
6.2 Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.
6.3 Durée de conservation
2 ans.
Après ouverture du flacon : La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée
pendant 28 jours entre 2ºC et 8ºC.
D'un point de vue microbiologique, une fois ouvert, le produit peut être conservé pendant 28 jours au
maximum entre 2ºC et 8ºC. Les autres durées et conditions de conservation après ouverture relèvent
de la seule responsabilité de l'utilisateur.
Sans dépasser sa date de péremption, pour le transport, la solution peut être conservée avant
utilisation à une température ne dépassant pas 25°C pendant une période maximale de sept jours.
IntronA peut être remis à tout moment au réfrigérateur pendant cette période de sept jours. Si le
produit n'est pas utilisé pendant cette période de sept jours, il ne peut pas être remis au réfrigérateur
pour une nouvelle période de conservation et doit être éliminé.
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2ºC et 8ºC).
Ne pas congeler.
Pour les conditions de conservation du médicament, voir rubrique 6.3.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
2,5 mL de solution (correspondant à 25 MUI) contenus dans un flacon multidose (verre de type I)
avec un bouchon (caoutchouc en halobutyle) serti d'une bague d'inviolabilité (aluminium) entourée
d'une protection (polypropylène).
IntronA se présente sous forme de :
-
Boîte de 1 flacon
-
Boîte de 1 flacon, 6 seringues de 1 mL, 6 aiguilles et 12 tampons nettoyants
-
Boîte de 1 flacon, 6 seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et un dispositif de protection de
l'aiguille et 12 tampons nettoyants
-
Boîte de 1 flacon, 6 seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et 12 tampons nettoyants
-
Boîte de 2 flacons
-
Boîte de 2 flacons, 12 seringues de 1 mL, 12 aiguilles et 24 tampons nettoyants
Boîte de 2 flacons, 12 seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et un dispositif de protection
de l'aiguille et 24 tampons nettoyants
-
Boîte de 2 flacons, 12 seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et 24 tampons nettoyants
-
Boîte de 12 flacons
-
Boîte de 12 flacons, 72 seringues de 1 mL, 72 aiguilles et 144 tampons nettoyants
-
Boîte de 12 flacons, 72 seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et un dispositif de protection
de l'aiguille et 144 tampons nettoyants
-
Boîte de 12 flacons, 72 seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et 144 tampons nettoyants
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
Toutes les présentations et tous les dosages ne sont pas adaptés à l'ensemble des indications. Veuillez
vous assurer de choisir une présentation et un dosage appropriés.
IntronA solution injectable ou pour perfusion peut être injectée directement après prélèvement des
doses appropriées du flacon à l'aide d'une seringue stérile.
Les instructions détaillées pour l'utilisation par voie sous-cutanée du produit sont fournies avec la
notice (se référer à « Comment auto-injecter IntronA »).
Préparation d'IntronA pour perfusion intraveineuse : La perfusion doit être préparée immédiatement
avant l'administration. N'importe quelle taille de flacon peut être utilisée pour mesurer la dose
nécessaire ; cependant, la concentration finale en interféron dans la solution de chlorure de sodium ne
doit pas être inférieure à 0,3 million d'UI/mL. La dose appropriée d'IntronA est prélevée du(des)
flacon(s), ajoutée à 50 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) dans une
poche en PVC ou un flacon de verre pour voie intraveineuse et administrée en 20 minutes.
Aucun autre médicament ne doit être perfusé en même temps qu'IntronA.
Comme pour tous les médicaments administrés par voie parentérale, IntronA solution injectable ou
pour perfusion doit être examinée visuellement avant administration afin de vérifier si elle ne présente
pas de particules ou de jaunissement. La solution doit être limpide et incolore.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
8.
NUMEROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/127/027
EU/1/99/127/028
EU/1/99/127/029
EU/1/99/127/030
EU/1/99/127/043
EU/1/99/127/044
EU/1/99/127/048
EU/1/99/127/049
EU/1/99/127/050
EU/1/99/127/051
EU/1/99/127/052
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de la première autorisation : 9 mars 2000
Date du dernier renouvellement : 9 mars 2010
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
A. FABRICANT DU PRINCIPE ACTIF D'ORIGINE BIOLOGIQUE ET FABRICANT
RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D'UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SURE ET
EFFICACE DU MEDICAMENT
FABRICANT DU PRINCIPE ACTIF
D'ORIGINE BIOLOGIQUE ET FABRICANT
RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant du principe actif d'origine biologique
MSD International GmbH T/A MSD Ireland (Brinny)
Brinny
Innishannon
Co. Cork
Irlande
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
SP Labo N.V.
Industriepark 30
B-2220 Heist-op-den-Berg
Belgique
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SURE ET
EFFICACE DU MEDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
ETIQUETAGE ET NOTICE
Etui extérieur
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
IntronA 3 millions UI/0,5 mL solution injectable ou pour perfusion
interféron alfa-2b
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Un flacon contient 3 millions d'UI d'interféron alfa-2b dans 0,5 mL de solution.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : phosphate disodique anhydre, phosphate monosodique monohydraté, édétate disodique,
chlorure de sodium, métacrésol, polysorbate 80 et eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
3 millions UI/0,5 mL solution injectable ou pour perfusion
1 flacon à usage unique
1 flacon à usage unique, 1 seringue de 1 mL, 1 aiguille et 1 tampon nettoyant
6 flacons à usage unique, 6 seringues de 1 mL, 6 aiguilles et 6 tampons nettoyants
12 flacons à usage unique, 12 seringues de 1 mL, 12 aiguilles et 12 tampons nettoyants
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie sous-cutanée ou intraveineuse.
A diluer avant utilisation par voie intraveineuse.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler.
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
Après prélèvement de la dose, toute solution restante doit être éliminée.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/127/011 1 flacon à usage unique
EU/1/99/127/012 1 flacon à usage unique, 1 seringue de 1 mL, 1 aiguille et 1 tampon nettoyant
EU/1/99/127/013 6 flacons à usage unique, 6 seringues de 1 mL, 6 aiguilles et 6 tampons nettoyants
EU/1/99/127/014 12 flacons à usage unique, 12 seringues de 1 mL, 12 aiguilles et 12 tampons
nettoyants
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
IntronA 3 MUI
17. IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
PC
SN
NN
Etiquette du flacon
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
IntronA 3 millions UI/0,5 mL solution injectable ou pour perfusion
interféron alfa-2b
SC/IV
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP
4.
NUMERO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
3 millions d'UI/0,5 mL
6.
AUTRES
Etui extérieur
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
IntronA 5 millions UI/0,5 mL solution injectable ou pour perfusion
interféron alfa-2b
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Un flacon contient 5 millions d'UI d'interféron alfa-2b dans 0,5 mL de solution.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : phosphate disodique anhydre, phosphate monosodique monohydraté, édétate disodique,
chlorure de sodium, métacrésol, polysorbate 80 et eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
5 millions UI/0,5 mL solution injectable ou pour perfusion
1 flacon à usage unique
1 flacon à usage unique, 1 seringue de 1 mL, 1 aiguille et 1 tampon nettoyant
6 flacons à usage unique, 6 seringues de 1 mL, 6 aiguilles et 6 tampons nettoyants
12 flacons à usage unique, 12 seringues de 1 mL, 12 aiguilles et 12 tampons nettoyants
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie sous-cutanée ou intraveineuse.
A diluer avant utilisation par voie intraveineuse.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler.
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
Après prélèvement de la dose, toute solution restante doit être éliminée.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/127/015 1 flacon à usage unique
EU/1/99/127/016 1 flacon à usage unique, 1 seringue de 1 mL, 1 aiguille et 1 tampon nettoyant
EU/1/99/127/017 6 flacons à usage unique, 6 seringues de 1 mL, 6 aiguilles et 6 tampons nettoyants
EU/1/99/127/018 12 flacons à usage unique, 12 seringues de 1 mL, 12 aiguilles et 12 tampons
nettoyants
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
IntronA 5 MUI
17. IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
PC
SN
NN
Etiquette du flacon
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
IntronA 5 millions UI/0,5 mL solution injectable ou pour perfusion
interféron alfa-2b
SC/IV
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP
4.
NUMERO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
5 millions d'UI/0,5 mL
6.
AUTRES
Etui extérieur
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
IntronA 10 millions UI/mL solution injectable ou pour perfusion
interféron alfa-2b
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Un flacon contient 10 millions d'UI d'interféron alfa-2b dans 1 mL de solution.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : phosphate disodique anhydre, phosphate monosodique monohydraté, édétate disodique,
chlorure de sodium, métacrésol, polysorbate 80 et eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
10 millions UI/mL solution injectable ou pour perfusion
1 flacon à usage unique
1 flacon à usage unique, 1 seringue de 2 mL, 1 aiguille et 1 tampon nettoyant
6 flacons à usage unique, 6 seringues de 2 mL, 6 aiguilles et 6 tampons nettoyants
12 flacons à usage unique, 12 seringues de 2 mL, 12 aiguilles et 12 tampons nettoyants
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie sous-cutanée ou intraveineuse.
A diluer avant utilisation par voie intraveineuse.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler.
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
Après prélèvement de la dose, toute solution restante doit être éliminée.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/127/019 1 flacon à usage unique
EU/1/99/127/020 1 flacon à usage unique, 1 seringue de 2 mL, 1 aiguille et 1 tampon nettoyant
EU/1/99/127/021 6 flacons à usage unique, 6 seringues de 2 mL, 6 aiguilles et 6 tampons nettoyants
EU/1/99/127/022 12 flacons à usage unique, 12 seringues de 2 mL, 12 aiguilles et 12 tampons
nettoyants
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
IntronA 10 MUI
17. IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant .l'identifiant unique inclus.
PC
SN
NN
Etiquette du flacon
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
IntronA 10 millions UI/mL solution injectable ou pour perfusion
interféron alfa-2b
SC/IV
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP
4.
NUMERO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
10 millions d'UI/mL
6.
AUTRES
Etui extérieur
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
IntronA 18 millions UI/3 mL solution injectable ou pour perfusion
interféron alfa-2b
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Un flacon contient 18 millions d'UI d'interféron alfa-2b dans 3 mL de solution.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : phosphate disodique anhydre, phosphate monosodique monohydraté, édétate disodique,
chlorure de sodium, métacrésol, polysorbate 80 et eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
18 millions UI/3 mL solution injectable ou pour perfusion
1 flacon multidose
1 flacon multidose, 6 seringues de 1 mL, 6 aiguilles et 12 tampons nettoyants
1 flacon multidose, 6 seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et un dispositif de protection de
l'aiguille et 12 tampons nettoyants
2 flacons multidose
2 flacons multidose, 12 seringues de 1 mL, 12 aiguilles et 24 tampons nettoyants
2 flacons multidose, 12 seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et un dispositif de protection de
l'aiguille et 24 tampons nettoyants
12 flacons multidose
12 flacons multidose, 72 seringues de 1 mL, 72 aiguilles et 144 tampons nettoyants
12 flacons multidose, 72 seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et un dispositif de protection de
l'aiguille et 144 tampons nettoyants
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie sous-cutanée ou intraveineuse.
A diluer avant utilisation par voie intraveineuse.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler.
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/127/023 1 flacon multidose
EU/1/99/127/024 1 flacon multidose, 6 seringues de 1 mL, 6 aiguilles et 12 tampons nettoyants
EU/1/99/127/045 1 flacon multidose, 6 seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et un dispositif de
protection de l'aiguille et 12 tampons nettoyants
EU/1/99/127/025 2 flacons multidose
EU/1/99/127/041 2 flacons multidose, 12 seringues de 1 mL, 12 aiguilles et 24 tampons nettoyants
EU/1/99/127/046 2 flacons multidose, 12 seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et un dispositif de
protection de l'aiguille et 24 tampons nettoyants
EU/1/99/127/026 12 flacons multidose
EU/1/99/127/042 12 flacons multidose, 72 seringues de 1 mL, 72 aiguilles et 144 tampons nettoyants
EU/1/99/127/047 12 flacons multidose, 72 seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et un dispositif de
protection de l'aiguille et 144 tampons nettoyants
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
IntronA 18 MUI
17. IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE DONNEES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
Etiquette du flacon
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
IntronA 18 millions UI/3 mL solution injectable ou pour perfusion
interféron alfa-2b
SC/IV
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP
4.
NUMERO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
18 millions d'UI/3 mL
6.
AUTRES
Etui extérieur
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
IntronA 25 millions UI/2,5 mL solution injectable ou pour perfusion
interféron alfa-2b
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Un flacon contient 25 millions d'UI d'interféron alfa-2b dans 2,5 mL de solution.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : phosphate disodique anhydre, phosphate monosodique monohydraté, édétate disodique,
chlorure de sodium, métacrésol, polysorbate 80 et eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
25 millions UI/2,5 mL solution injectable ou pour perfusion
1 flacon multidose
1 flacon multidose, 6 seringues de 1 mL, 6 aiguilles et 12 tampons nettoyants
1 flacon multidose, 6 seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et un dispositif de protection de
l'aiguille et 12 tampons nettoyants
1 flacon multidose, 6 seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et 12 tampons nettoyants
2 flacons multidose
2 flacons multidose, 12 seringues de 1 mL, 12 aiguilles et 24 tampons nettoyants
2 flacons multidose, 12 seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et un dispositif de protection de
l'aiguille et 24 tampons nettoyants
2 flacons multidose, 12 seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et 24 tampons nettoyants
12 flacons multidose
12 flacons multidose, 72 seringues de 1 mL, 72 aiguilles et 144 tampons nettoyants
12 flacons multidose, 72 seringues seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et un dispositif de
protection de l'aiguille et 144 tampons nettoyants
12 flacons multidose, 72 seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et 144 tampons nettoyants
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie sous-cutanée ou intraveineuse.
A diluer avant utilisation par voie intraveineuse.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler.
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/127/027 1 flacon multidose
EU/1/99/127/028 1 flacon multidose, 6 seringues de 1 mL, 6 aiguilles et 12 tampons nettoyants
EU/1/99/127/048 1 flacon multidose, 6 seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et un dispositif de
protection de l'aiguille et 12 tampons nettoyants
EU/1/99/127/051 1 flacon multidose, 6 seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et 12 tampons
nettoyants
EU/1/99/127/029 2 flacons multidose
EU/1/99/127/043 2 flacons multidose, 12 seringues de 1 mL, 12 aiguilles et 24 tampons nettoyants
EU/1/99/127/049 2 flacons multidose, 12 seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et un dispositif de
protection de l'aiguille et 24 tampons nettoyants
EU/1/99/127/052 2 flacons multidose, 12 seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et 24 tampons
nettoyants
EU/1/99/127/030 12 flacons multidose
EU/1/99/127/044 12 flacons multidose, 72 seringues de 1 mL, 72 aiguilles et 144 tampons nettoyants
EU/1/99/127/050 12 flacons multidose, 72 seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et un dispositif
de protection de l'aiguille et 144 tampons nettoyants
EU/1/99/127/053 12 flacons multidose, 72 seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et 144 tampons
nettoyants
13. NUMERO DU LOT
Lot
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
IntronA 25 MUI
17. IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE DONNEES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
Etiquette du flacon
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
IntronA 25 millions UI/2,5 mL solution injectable ou pour perfusion
interféron alfa-2b
SC/IV
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP
4.
NUMERO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
25 millions d'UI/2,5 mL
6.
AUTRES
IntronA 3 millions d'UI/0,5 mL solution injectable ou pour perfusion
interféron alfa-2b
Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmière.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmière. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?:
1.
Qu'est-ce que IntronA et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser IntronA
3.
Comment utiliser IntronA
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver IntronA
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que IntronA et dans quel cas est-il utilisé ?
IntronA (interféron alfa-2b) modifie la réponse du système immunitaire de l'organisme pour faciliter
la lutte contre les infections et les maladies sévères.
IntronA est utilisé chez les patients adultes pour traiter certains troubles du sang, de la moelle osseuse,
des ganglions lymphatiques, ou de la peau, qui sont susceptibles de s'étendre à d'autres parties de
l'organisme. Parmi ceux-ci se trouvent la leucémie à tricholeucocytes, la leucémie myéloïde
chronique, le myélome multiple, les lymphomes folliculaires, les tumeurs carcinoïdes, et le mélanome
malin.
IntronA est également utilisé chez les patients adultes pour traiter les hépatites chroniques B ou C, qui
sont des infections virales du foie.
IntronA est utilisé en association avec la ribavirine chez les enfants âgés de 3 ans et plus et chez les
adolescents, non préalablement traités pour une hépatite C chronique.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser IntronA ?
N'utilisez jamais IntronA
-
si vous êtes allergique à l'interféron ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
-
si vous avez une maladie cardiaque sévère.
-
si vous avez un mauvais fonctionnement des reins ou du foie.
-
si vous avez une maladie hépatique avancée décompensée (non contrôlée).
-
si vous avez une hépatite et avez été récemment traité par des médicaments qui dépriment le
système immunitaire (autres que les traitements de courte durée avec des médicaments de type
cortisone).
-
si vous avez des antécédents de convulsions.
si vous avez des antécédents de maladie auto-immune, ou avez eu une transplantation d'organe
et prenez un médicament qui déprime votre système immunitaire (votre système immunitaire
contribue à vous protéger contre les infections).
-
si vous avez une maladie de la thyroïde non adéquatement contrôlée.
-
si vous êtes traité par telbivudine (voir rubrique « Autres médicaments et IntronA »).
Enfants et adolescents :
-
si vous avez eu des problèmes nerveux ou mentaux graves, tels qu'une dépression sévère ou des
idées de suicide.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmière avant d'utiliser IntronA
-
si vous êtes enceinte ou souhaitez le devenir (voir rubrique « Grossesse et allaitement »).
-
si vous êtes traité pour une maladie mentale ou avez eu dans le passé un traitement pour tout
autre trouble nerveux ou mental, y compris une dépression (tels des sentiments de tristesse, de
découragement) ou des idées suicidaires ou d'homicide (voir rubrique 4 « Quels sont les effets
indésirables éventuels »). L'utilisation de l'interféron alfa-2b chez les enfants et les adolescents
présentant ou ayant des antécédents de troubles psychiatriques sévères est contre-indiquée (voir
rubrique « N'utilisez jamais IntronA »).
-
si vous avez une cirrhose ou d'autres problèmes au foie (autres que l'hépatite B ou C).
-
si vous avez un psoriasis, il peut s'aggraver pendant le traitement avec IntronA.
-
lorsque vous recevez IntronA, vous pouvez temporairement être plus sensible aux infections.
Consultez votre médecin si vous pensez que vous êtes en train de contracter une infection.
-
si vous développez des symptômes associés à un rhume ou à une autre infection respiratoire,
tels que la fièvre, la toux ou une difficulté à respirer, prévenez votre médecin.
-
si vous constatez un saignement inhabituel ou des bleus informez-en immédiatement votre
médecin.
-
si vous développez des symptômes de réaction allergique sévère (tels que difficulté respiratoire,
respiration sifflante ou urticaire) pendant le traitement, prévenez immédiatement votre médecin.
-
si vous êtes également traité pour votre infection VIH, voir rubrique « Autres médicaments et
IntronA ».
-
si vous présentez ou avez présenté une infection par le virus de l'hépatite B, votre médecin peut
vouloir vous surveiller plus étroitement.
-
si vous avez reçu une greffe d'organe, de rein ou de foie, le traitement par interféron peut
augmenter le risque de rejet. Informez-en votre médecin.
Des affections des dents et des gencives, pouvant entraîner un déchaussement des dents, ont été
rapportées chez des patients recevant un traitement par IntronA en association avec la ribavirine. De
plus, lors d'un traitement à long terme par IntronA en association avec la ribavirine, une bouche sèche
pourrait avoir un effet néfaste sur les dents et muqueuses de la bouche. Vous devez vous brosser
soigneusement les dents deux fois par jour et avoir des consultations dentaires régulières. De plus,
certains patients peuvent vomir. Dans ce cas, assurez-vous de vous rincer soigneusement la bouche
après le vomissement.
Prévenez votre médecin si vous avez déjà eu une
crise cardiaque ou un problème cardiaque ; si vous
avez des antécédents de problèmes respiratoires ou de pneumonie, des problèmes de coagulation du
sang, une maladie du foie, des problèmes de thyroïde, du diabète ou une tension artérielle élevée ou
basse.
Prévenez votre médecin si vous avez déjà été traité pour dépression ou pour tout autre désordre
psychiatrique ; confusion ; perte de connaissance ; idées suicidaires ou tentative de suicide, ou si vous
avez utilisé ou abusé de substances (par ex., alcool ou drogues).
Assurez-vous de prévenir votre médecin si vous prenez la plante médicinale chinoise shosaikoto.
Veuillez dire à votre médecin si vous prenez de la théophylline ou de l'aminophylline pour l'asthme,
et si vous prenez ou avez pris récemment tout autre médicament, même s'il s'agit d'un médicament
obtenu sans ordonnance, car la dose de certains médicaments peut nécessiter un ajustement pendant
votre traitement par IntronA.
Patients ayant également une infection VIH : l'acidose lactique et la détérioration de la fonction
hépatique sont des effets indésirables associés à un Traitement Anti-Rétroviral Hautement Actif
(HAART), un des traitements du VIH. Si vous recevez un Traitement Anti-Rétroviral Hautement
Actif (HAART), l'association d'IntronA et de ribavirine peut augmenter votre risque d'acidose
lactique et d'insuffisance hépatique. Votre médecin surveillera chez vous l'apparition de signes et
symptômes de ces maladies (veuillez vous assurer d'avoir également lu la notice de la ribavirine). De
plus, les patients traités par l'association IntronA et ribavirine et par la zidovudine peuvent présenter
un risque augmenté de développer une anémie (faible nombre de globules rouges).
Si vous prenez de la telbivudine avec un interféron pégylé alfa-2a ou tout type de médicament
injectable à base d'interféron, votre risque de développer une neuropathie périphérique
(engourdissement, picotements et/ou sensations de brûlure dans les bras et/ou les jambes) est
augmenté. Ces manifestations peuvent également être plus sévères. Par conséquent, l'association
d'IntronA avec la telbivudine est contre-indiquée.
Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans
ordonnance, veuillez-en informer votre médecin ou votre pharmacien.
IntronA avec des aliments, boissons et de l'alcool
Pendant votre traitement par IntronA, votre médecin peut vous demander de boire davantage pour
éviter une baisse de tension artérielle.
Grossesse, allaitement et fertilité
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament. Dans les études
chez l'animal en gestation, les interférons ont quelquefois entraîné des avortements spontanés. Le
risque chez la femme enceinte n'est pas connu.
Lorsque IntronA est utilisé en association avec la ribavirine, la ribavirine peut entraîner de graves
malformations chez l'enfant à naître. Par conséquent, les patients de sexe féminin mais aussi ceux de
sexe masculin doivent prendre des précautions particulières lors de leurs rapports sexuels s'il existe
un risque de grossesse :
- si vous êtes une
fille ou une
femme en âge d'avoir des enfants, vous devez avoir un test de grossesse
négatif avant le début du traitement, tous les mois pendant la durée du traitement et pendant les
4 mois suivant l'arrêt du traitement. Vous devez utiliser une méthode de contraception efficace
pendant toute la durée de votre traitement par ribavirine et pendant les 4 mois suivant l'arrêt du
traitement. Vous pouvez en discuter avec votre médecin.
- si vous êtes un
homme traité par ribavirine, vous ne devez pas avoir de rapports sexuels non
protégés par préservatif avec une femme enceinte. Ceci diminuera le risque d'exposition de votre
partenaire à la ribavirine. Si votre partenaire féminine n'est pas actuellement enceinte mais en âge
d'avoir des enfants, elle doit effectuer un test de grossesse tous les mois pendant la durée de votre
traitement et pendant les 7 mois suivant l'arrêt du traitement. Vous pouvez en discuter avec votre
médecin. Si vous êtes un patient de sexe masculin, vous ou votre partenaire devez utiliser une
méthode de contraception efficace pendant toute la durée de votre traitement par ribavirine et pendant
les 7 mois suivant l'arrêt de votre traitement. Vous pouvez en discuter avec votre médecin.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ne conduisez pas de véhicule et n'utilisez pas de machines si vous devenez somnolent, fatigué, ou
confus à cause de ce médicament.
IntronA contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par 0,5 mL, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment utiliser IntronA ?
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Votre médecin a prescrit IntronA spécifiquement pour vous et votre état actuel ; ne partagez ce
médicament avec personne d'autre.
Votre médecin a déterminé la dose exacte d'IntronA à administrer en fonction de vos besoins
personnels. La dose pourra varier selon la maladie traitée.
Si vous vous injectez vous-même IntronA, veuillez vous assurer que la dose qui vous a été prescrite
est réellement fournie dans la boîte de médicament que vous recevez. Les posologies exprimées en
administration 3 fois par semaine sont à prendre de préférence un jour sur deux.
La dose initiale habituelle pour chaque état est présentée ci-dessous ; cependant, les doses
individuelles peuvent varier, et le médecin peut changer votre dose en fonction de vos besoins
spécifiques :
Hépatite B chronique : 5 à 10 millions d'UI 3 fois par semaine (un jour sur deux), injectés par voie
sous-cutanée (sous la peau).
Hépatite C chronique : Adultes - 3 millions d'UI 3 fois par semaine (un jour sur deux), injectés par
voie sous-cutanée (sous la peau) en association avec la ribavirine ou seul. Enfants âgés de 3 ans et
plus et adolescents - 3 millions d'UI/m² 3 fois par semaine (un jour sur deux), injectés par voie
sous-cutanée (sous la peau) en association avec la ribavirine (voir également la notice de la
ribavirine).
Leucémie à tricholeucocytes : 2 millions d'UI/m², 3 fois par semaine (un jour sur deux), injectés par
voie sous-cutanée (sous la peau).
Leucémie myéloïde chronique : 4-5 millions d'UI/m² par jour, injectés par voie sous-cutanée (sous la
peau).
Myélome multiple : 3 millions d'UI/m², 3 fois par semaine (un jour sur deux), injectés par voie
sous-cutanée (sous la peau).
Lymphomes folliculaires : En association avec la chimiothérapie, 5 millions d'UI 3 fois par semaine
(un jour sur deux), injectés par voie sous-cutanée (sous la peau).
Tumeur carcinoïde : 5 millions d'UI, 3 fois par semaine (un jour sur deux), injectés par voie
sous-cutanée (sous la peau).
Mélanome malin : Traitement d'induction : 20 millions d'UI/m², par voie intraveineuse, administrés
quotidiennement pendant 5 jours par semaine sur une période de 4 semaines. Traitement d'entretien :
Votre médecin peut prescrire une dose différente d'IntronA, seul ou en association avec d'autres
médicaments (par exemple : cytarabine, ribavirine). Si IntronA vous a été prescrit en association avec
un autre médicament, veuillez vous reporter également à la notice de ce médicament. Votre médecin
déterminera le schéma posologique exact en fonction de vos besoins. Si vous avez l'impression que
l'effet d'IntronA est trop fort ou trop faible, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
Voie sous-cutanée :
IntronA est habituellement destiné à la voie sous-cutanée. Cela signifie que IntronA est injecté à
l'aide d'une aiguille courte dans le tissu graisseux juste sous la peau. Si vous vous injectez ce
médicament vous-même, on vous apprendra comment préparer et administrer l'injection. Des
instructions détaillées pour l'administration par voie sous-cutanée sont fournies dans cette notice (voir
rubrique « COMMENT AUTO-INJECTER INTRONA » à la fin de la notice).
Perfusion intraveineuse :
La perfusion doit être préparée immédiatement avant l'utilisation. N'importe quelle taille de flacon
peut être utilisée pour mesurer la dose nécessaire ; cependant, la concentration finale en interféron
dans la solution de chlorure de sodium ne doit pas être inférieure à 0,3 million d'UI/mL. La dose
appropriée d'IntronA est prélevée du(des) flacon(s), ajoutée à 50 mL de solution injectable de
chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) dans une poche en PVC ou un flacon de verre pour voie
intraveineuse et administrée en 20 minutes.
Aucun autre médicament ne doit être perfusé en même temps qu'IntronA.
Une dose d'IntronA est administrée chaque jour prévu. IntronA est administré soit tous les jours
(5 ou 7 fois par semaine), ou trois fois par semaine, un jour sur deux, par exemple le lundi, mercredi,
et vendredi.
Les interférons peuvent entraîner une fatigue inhabituelle ; si vous vous injectez ce médicament
vous-même, ou si vous l'administrez à un enfant, faites-le au moment du coucher.
Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. Ne dépassez pas la dose recommandée, et
prenez IntronA aussi longtemps que prescrit.
Si vous avez utilisé plus d'IntronA que vous n'auriez dû
Contactez votre médecin ou un professionnel de santé dès que possible.
Si vous oubliez d'utiliser IntronA
Si vous vous administrez vous-même le traitement, ou si vous êtes en charge d'un enfant prenant
IntronA avec la ribavirine, injectez la dose recommandée dès que vous y pensez et continuez le
traitement comme d'habitude. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez
oublié de prendre. Si vous devez vous injecter ce médicament tous les jours, et que vous oubliez
accidentellement un jour entier de traitement, continuez le traitement à la dose habituelle le jour
suivant. Contactez votre médecin ou votre pharmacien si nécessaire.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Bien que tous ces effets indésirables ne soient
pas susceptibles de survenir, ils peuvent nécessiter une intervention médicale s'ils surviennent.
Les enfants et les adolescents sont particulièrement susceptibles de développer une dépression lors du
traitement par IntronA en association avec la ribavirine. Contactez immédiatement votre médecin ou
ayez recours à un traitement d'urgence s'ils ont des comportements inhabituels, se sentent déprimés,
ou ont envie de se faire mal ou de faire mal à d'autres personnes.
Croissance et développement (enfants et adolescents) :
Au cours d'un traitement d'un an par IntronA en association avec la ribavirine, certains enfants et
adolescents n'ont pas grandi ou n'ont pas grossi autant que prévu. Dix à douze ans après la fin du
traitement, certains enfants n'avaient toujours pas atteint la taille qu'ils auraient dû avoir.
Si l'un des effets indésirables suivants survient, arrêtez de prendre IntronA et prévenez
immédiatement votre médecin ou allez au service des urgences de l'hôpital le plus proche :
-
gonflement des mains, des pieds, des chevilles, du visage, des lèvres, de la bouche, de la gorge
qui peuvent vous gêner pour avaler ou respirer ; urticaire ; malaise.
Ce sont tous des effets indésirables très graves. Si vous les observez, vous pouvez avoir eu une
réaction allergique sérieuse à IntronA. Vous pouvez avoir besoin d'une surveillance médicale urgente
ou d'une hospitalisation. Ces effets indésirables très graves sont très rares.
Consultez immédiatement votre médecin si l'un des effets indésirables suivants apparaît :
-
douleur à la poitrine ou toux sévère et persistante ; battements irréguliers ou rapides du coeur ;
essoufflement, confusion, difficulté à rester vigilant, sensation de picotement ou
d'engourdissement ou douleur aux mains ou aux pieds ; crise d'épilepsie (convulsions) ;
troubles du sommeil, de la pensée ou de la concentration, état mental altéré ; idées suicidaires,
tentative de suicide, changement de comportement ou comportement agressif (parfois dirigé
contre autrui), hallucinations ; douleur sévère à l'estomac ; selles noires ou à l'aspect de
goudron ; sang dans les selles ou les urines, saignement sévère du nez ; teint cireux, quantité
élevée de sucre dans le sang, fièvre ou frissons débutant après quelques semaines de traitement,
douleur dans le bas du dos ou sur le côté, miction difficile, problèmes d'yeux, de vue ou
d'audition, perte d'audition, rougeur douloureuse ou intense ou irritation de la peau ou des
muqueuses.
Ils peuvent constituer des effets indésirables graves nécessitant une surveillance médicale d'urgence.
Votre médecin vérifiera votre sang pour s'assurer que la numération de vos globules blancs (cellules
qui luttent contre l'infection), globules rouges (cellules qui transportent le fer et l'oxygène),
plaquettes (cellules pour la coagulation sanguine) et des autres valeurs de laboratoire sont dans des
limites acceptables. Une réduction modérée et habituellement réversible des trois types de cellules
sanguines : globules blancs, globules rouges et plaquettes, a été rapportée.
Au début du traitement avec IntronA, vous pouvez avoir une réaction pseudo-grippale, avec fièvre,
fatigue, mal de tête, douleur musculaire, douleur aux articulations et tremblements/frissons. Votre
médecin peut vous recommander de prendre du paracétamol si vous développez ces symptômes.
Très fréquent
(touche plus de 1 patient sur 10)
Fréquent
(touche de 1 à 10 patients sur 100)
Peu fréquent
(touche de 1 à 10 patients sur 1 000)
Rare
(touche de 1 à 10 patients sur 10 000)
Très rare
(touche moins de 1 patient sur 10 000)
Indéterminée
(la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Les effets indésirables suivants ont été rapportés :
Effets indésirables très fréquemment rapportés :
douleur, gonflement et rougeur ou lésions de la peau au point d'injection, perte de cheveux,
étourdissements, modifications de l'appétit, douleurs abdominales ou à l'estomac, diarrhées, nausées
(mal au coeur), infection virale, dépression, instabilité émotionnelle, insomnie, anxiété, maux de gorge
et douleur à la déglutition, fatigue, tremblements/frissons, fièvre, réaction pseudo-grippale, sensation
d'inconfort général, maux de tête, perte de poids, vomissement, irritabilité, faiblesse, sautes
d'humeur, toux (parfois sévère), essoufflement, démangeaisons, peau sèche, rash, douleur musculaire
brutale et sévère, douleur aux articulations, douleur musculo-squelettique, changements des résultats
d'analyses de sang dont une diminution du nombre de globules blancs. Quelques enfants ont eu une
diminution de leur croissance (taille et poids).
Effets indésirables fréquemment rapportés :
soif, déshydratation, tension artérielle élevée, migraines, ganglions gonflés, bouffées de chaleur,
troubles menstruels, désir sexuel diminué, problèmes vaginaux, seins douloureux, douleur aux
testicules, problèmes de thyroïde, rougeur des gencives, sécheresse de la bouche, bouche ou langue
rouge ou douloureuse, douleur dentaire ou troubles dentaires, herpes simplex (boutons de fièvre),
altération du goût, estomac dérangé, dyspepsie (brûlures d'estomac), constipation, hypertrophie du
foie (problèmes de foie, parfois sévères), selles molles, incontinence nocturne chez l'enfant,
inflammation des sinus, bronchite, douleur à l'oeil, problème de canal lacrymal, conjonctivite (« oeil
rose »), agitation, somnolence, somnambulisme, problèmes de comportement, nervosité, nez bouché
ou qui coule, éternuements, respiration rapide, pâleur ou rougeur de la peau, ecchymose, problèmes de
peau ou des ongles, psoriasis (nouveau ou aggravé), augmentation de la sudation, envie plus fréquente
d'uriner, légers tremblements, sensibilité du toucher diminuée, arthrite.
Effets indésirables peu fréquemment rapportés :
infection bactérienne, sensation de fourmillements et péricardite (inflammation de la membrane qui
enveloppe le coeur).
Effets indésirables rarement rapportés :
pneumonie.
Effets indésirables très rarement rapportés :
tension artérielle basse, visage bouffi, diabète, crampes dans les jambes, douleur au dos, problèmes
rénaux, lésions nerveuses, saignement des gencives, anémie aplasique. Des cas d'érythroblastopénie
ont été rapportés. Il s'agit d'une maladie dans laquelle l'organisme a arrêté ou réduit la production de
globules rouges. Il en résulte des anémies sévères dont les symptômes peuvent inclure une fatigue
inhabituelle et un manque d'énergie.
Des cas de sarcoïdose (maladie caractérisée par une fièvre persistante, une perte de poids, une douleur
et un gonflement des articulations, des lésions cutanées et une augmentation du volume des
ganglions) ont été très rarement rapportés. De très rares cas de perte de conscience ont été rapportés,
la plupart du temps chez des personnes âgées traitées à des doses élevées. Des cas d'attaque
(événements vasculaires cérébraux) ont été rapportés. Contactez immédiatement votre médecin en cas
d'apparition d'un de ces symptômes.
Hypertension artérielle pulmonaire - une maladie caractérisée par un rétrécissement important des
vaisseaux sanguins dans les poumons, entraînant une augmentation de la pression artérielle dans les
vaisseaux sanguins qui transportent le sang du coeur aux poumons. Elle peut se produire en particulier
chez les patients présentant des facteurs de risque tels qu'une infection par le VIH ou des troubles
hépatiques sévères (cirrhose). Cet effet indésirable peut apparaître à des périodes diverses du
traitement, en général plusieurs mois après le début du traitement par IntronA.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmière. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver IntronA
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte. La date de péremption
fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver au réfrigérateur (entre 2ºC et 8ºC).
Ne pas congeler.
Pour des voyages de courte durée et avant utilisation, la solution peut être conservée en dehors du
réfrigérateur à une température ne dépassant pas 25°C pendant une période ne dépassant
pas sept jours. IntronA peut être remis au réfrigérateur à tout moment au cours de cette période de
sept jours. Si le médicament n'est pas utilisé pendant cette période de sept jours, il doit être éliminé.
N'utilisez pas ce médicament si vous remarquez un changement dans l'apparence d'IntronA.
Après prélèvement de la dose, tout médicament non utilisé doit être éliminé.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à
protéger l'environnement.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient IntronA
-
Le principe actif est l'interféron alfa-2b recombinant. Chaque flacon contient 3 millions d'UI
dans 0,5 mL de solution.
-
Les autres composants sont phosphate disodique anhydre, phosphate monosodique
monohydraté, édétate disodique, chlorure de sodium, métacrésol, polysorbate 80 et eau pour
préparations injectables.
Qu'est-ce que IntronA et contenu de l'emballage extérieur
IntronA se présente sous la forme d'une solution injectable ou pour perfusion.
La solution limpide et incolore est contenue dans un flacon en verre.
IntronA est disponible dans quatre présentations différentes :
-
Boîte de 1 flacon
-
Boîte de 1 flacon, 1 seringue de 1 mL, 1 aiguille et 1 tampon nettoyant
-
Boîte de 6 flacons, 6 seringues de 1 mL, 6 aiguilles et 6 tampons nettoyants
-
Boîte de 12 flacons, 12 seringues de 1 mL, 12 aiguilles et 12 tampons nettoyants
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché :
Fabricant :
Merck Sharp & Dohme B.V.
SP Labo N.V.
Waarderweg 39
Industriepark 30
2031 BN Haarlem
B-2220 Heist-op-den-Berg
Pays-Bas
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
Belgique/België/Belgien
Lietuva
MSD Belgium
UAB Merck Sharp & Dohme
Tél/Tel: +32(0)27766211
Tel.: +370 5 278 02 47
dpoc_belux@merck.com
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
.: +359 2 819 3737
Tél/Tel: +32(0)27766211
info-msdbg@merck.com
dpoc_belux@merck.com
Ceská republika
Magyarország
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +420 233 010 111
Tel.: +36 1 888 53 00
dpoc_czechslovak@merck.com
hungary_msd@merck.com
Danmark
Malta
MSD Danmark ApS
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tlf: +45 44824000
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
dkmail@merck.com
malta_info@merck.com
Deutschland
Nederland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612)
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
e-mail@msd.de
medicalinfo.nl@merck.com
Norge
Merck Sharp & Dohme OÜ
MSD (Norge) AS
Tel.: +372 6144 200
Tlf: +47 32 20 73 00
msdeesti@merck.com
msdnorge@msd.no
E
Österreich
MSD .....
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
: +30 210 98 97 300
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_greece@merck.com
msd-medizin@merck.com
España
Polska
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 321 06 00
Tel: +48 22 549 51 00
msd_info@merck.com
msdpolska@merck.com
France
Portugal
MSD France
Merck Sharp & Dohme, Lda.
Tél: +33 (0) 1 80 46 40 40
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
Hrvatska
România
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 385 1 6611 333
Tel: + 4021 529 29 00
croatia_info@merck.com
msdromania@merck.com
Ireland
Slovenija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
Limited
d.o.o.
Tel: +353 (0)1 2998700
Tel: + 386 1 5204201
medinfo_ireland@merck.com
msd_slovenia@merck.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Simi: +354 535 7000
Tel.: +421 2 58282010
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talia
Suomi/Finland
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MSD Finland Oy
Tel: +39 06 361911
Puh/Tel: +358 (0)9 804650
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Sverige
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
: 80000 673 (+357 22866700)
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SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
Cette notice est disponible dans toutes les langues de l'UE/EEE sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments.
COMMENT AUTO-INJECTER INTRONA
Seringue avec une aiguille non fixée
Les instructions suivantes expliquent comment vous auto-injecter IntronA. Veuillez lire attentivement
les instructions et les suivre étape par étape. Votre médecin ou son assistant(e) vous apprendra
comment injecter vous-même IntronA. Ne tentez pas de réaliser l'injection vous-même à moins que
vous ne soyez sûr d'avoir compris la procédure et les conditions de l'auto-injection.
Préparation
Rassemblez les éléments nécessaires avant de commencer :
-
un flacon d'IntronA solution injectable ;
-
une seringue (par exemple de 1 mL) ;
-
une aiguille pour l'injection sous-cutanée (par exemple 0,4 x 13 mm [27 gauge 0,5 inch]) ;
-
un tampon nettoyant.
Lavez-vous soigneusement les mains.
Mesure de la dose d'IntronA
Retirez la capsule du flacon. Nettoyez le bouchon en caoutchouc en haut du flacon contenant la
solution d'IntronA avec un tampon nettoyant.
Retirez la seringue de son enveloppe. Ne touchez pas l'extrémité de la seringue. Prenez l'aiguille et
fixez-la fermement à l'extrémité de la seringue.
Retirez le capuchon protecteur de l'aiguille sans toucher l'aiguille, et remplissez la seringue d'air en
tirant sur le piston jusqu'au niveau représentant votre dose comme prescrit par votre médecin.
Maintenez le flacon d'IntronA en position verticale sans toucher l'extrémité nettoyée du flacon avec
vos mains. Insérez l'aiguille dans le flacon contenant la solution d'IntronA et injectez l'air dans le
flacon.
Retournez le flacon et la seringue à l'aide d'une main. Assurez-vous que l'extrémité de l'aiguille se
trouve dans la solution d'IntronA. Votre autre main est libre pour faire bouger le piston. Tirez
doucement le piston vers le bas pour prélever la dose correcte dans la seringue comme prescrit par
votre médecin.
Retirez l'aiguille du flacon et vérifiez l'absence de bulles d'air dans la seringue. Si vous voyez des
bulles, tirez légèrement sur le piston ; tapotez doucement la seringue, avec l'aiguille pointée vers le
haut, jusqu'à ce que les bulles disparaissent. Poussez doucement sur le piston jusqu'à la dose correcte.
Replacez le capuchon protecteur de l'aiguille et placez la seringue avec l'aiguille sur une surface
plate.
Assurez-vous que la solution est à température ambiante ne dépassant pas 25°C. Si la solution est
froide, réchauffez la seringue entre vos paumes. Examinez la solution avant l'administration : elle doit
être limpide et incolore. Ne l'utilisez pas si une décoloration ou la présence de particules est observée.
Vous êtes maintenant prêt pour injecter la dose.
Injection de la solution
Choisissez le site d'injection. Les meilleurs endroits pour l'injection sont les tissus avec une couche
graisseuse entre la peau et le muscle : cuisse, surface extérieure de la partie supérieure du bras (vous
pouvez avoir besoin de l'aide d'une autre personne pour utiliser cet endroit), l'abdomen (à l'exception
du nombril ou de la taille). Si vous êtes particulièrement maigre, utilisez seulement la cuisse ou la
surface extérieure du bras pour l'injection.
Changez de site d'injection à chaque fois.
Nettoyez et désinfectez la peau à l'endroit où l'injection doit être faite. Attendez que la surface soit
sèche. Retirez le capuchon protecteur de l'aiguille.
IntronA 5 millions d'UI/0,5 mL solution injectable ou pour perfusion
interféron alfa-2b
Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmière.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmière. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?:
1.
Qu'est-ce que IntronA et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser IntronA
3.
Comment utiliser IntronA
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver IntronA
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que IntronA et dans quel cas est-il utilisé ?
IntronA (interféron alfa-2b) modifie la réponse du système immunitaire de l'organisme pour faciliter
la lutte contre les infections et les maladies sévères.
IntronA est utilisé chez les patients adultes pour traiter certains troubles du sang, de la moelle osseuse,
des ganglions lymphatiques, ou de la peau, qui sont susceptibles de s'étendre à d'autres parties de
l'organisme. Parmi ceux-ci se trouvent la leucémie à tricholeucocytes, la leucémie myéloïde
chronique, le myélome multiple, les lymphomes folliculaires, les tumeurs carcinoïdes, et le mélanome
malin.
IntronA est également utilisé chez les patients adultes pour traiter les hépatites chroniques B ou C, qui
sont des infections virales du foie.
IntronA est utilisé en association avec la ribavirine chez les enfants âgés de 3 ans et plus et chez les
adolescents, non préalablement traités pour une hépatite C chronique.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser IntronA ?
N'utilisez jamais IntronA
-
si vous êtes allergique à l'interféron ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
-
si vous avez une maladie cardiaque sévère.
-
si vous avez un mauvais fonctionnement des reins ou du foie.
-
si vous avez une maladie hépatique avancée décompensée (non contrôlée).
-
si vous avez une hépatite et avez été récemment traité par des médicaments qui dépriment le
système immunitaire (autres que les traitements de courte durée avec des médicaments de type
cortisone).
-
si vous avez des antécédents de convulsions.
si vous avez des antécédents de maladie auto-immune, ou avez eu une transplantation d'organe
et prenez un médicament qui déprime votre système immunitaire (votre système immunitaire
contribue à vous protéger contre les infections).
-
si vous avez une maladie de la thyroïde non adéquatement contrôlée.
-
si vous êtes traité par telbivudine (voir rubrique « Autres médicaments et IntronA »).
Enfants et adolescents :
-
si vous avez eu des problèmes nerveux ou mentaux graves, tels qu'une dépression sévère ou des
idées de suicide.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmière avant d'utiliser IntronA
-
si vous êtes enceinte ou souhaitez le devenir (voir rubrique « Grossesse et allaitement »).
-
si vous êtes traité pour une maladie mentale ou avez eu dans le passé un traitement pour tout
autre trouble nerveux ou mental, y compris une dépression (tels des sentiments de tristesse, de
découragement) ou des idées suicidaires ou d'homicide (voir rubrique 4 « Quels sont les effets
indésirables éventuels »). L'utilisation de l'interféron alfa-2b chez les enfants et les adolescents
présentant ou ayant des antécédents de troubles psychiatriques sévères est contre-indiquée (voir
rubrique « N'utilisez jamais IntronA »).
-
si vous avez une cirrhose ou d'autres problèmes au foie (autres que l'hépatite B ou C).
-
si vous avez un psoriasis, il peut s'aggraver pendant le traitement avec IntronA.
-
lorsque vous recevez IntronA, vous pouvez temporairement être plus sensible aux infections.
Consultez votre médecin si vous pensez que vous êtes en train de contracter une infection.
-
si vous développez des symptômes associés à un rhume ou à une autre infection respiratoire,
tels que la fièvre, la toux ou une difficulté à respirer, prévenez votre médecin.
-
si vous constatez un saignement inhabituel ou des bleus informez-en immédiatement votre
médecin.
-
si vous développez des symptômes de réaction allergique sévère (tels que difficulté respiratoire,
respiration sifflante ou urticaire) pendant le traitement, prévenez immédiatement votre médecin.
-
si vous êtes également traité pour votre infection VIH, voir rubrique « Autres médicaments et
IntronA ».
-
si vous présentez ou avez présenté une infection par le virus de l'hépatite B, votre médecin peut
vouloir vous surveiller plus étroitement.
-
si vous avez reçu une greffe d'organe, de rein ou de foie, le traitement par interféron peut
augmenter le risque de rejet. Informez-en votre médecin.
Des affections des dents et des gencives, pouvant entraîner un déchaussement des dents, ont été
rapportées chez des patients recevant un traitement par IntronA en association avec la ribavirine. De
plus, lors d'un traitement à long terme par IntronA en association avec la ribavirine, une bouche sèche
pourrait avoir un effet néfaste sur les dents et muqueuses de la bouche. Vous devez vous brosser
soigneusement les dents deux fois par jour et avoir des consultations dentaires régulières. De plus,
certains patients peuvent vomir. Dans ce cas, assurez-vous de vous rincer soigneusement la bouche
après le vomissement.
Prévenez votre médecin si vous avez déjà eu une
crise cardiaque ou un problème cardiaque ; si vous
avez des antécédents de problèmes respiratoires ou de pneumonie, des problèmes de coagulation du
sang, une maladie du foie, des problèmes de thyroïde, du diabète ou une tension artérielle élevée ou
basse.
Prévenez votre médecin si vous avez déjà été traité pour dépression ou pour tout autre désordre
psychiatrique ; confusion ; perte de connaissance ; idées suicidaires ou tentative de suicide, ou si vous
avez utilisé ou abusé de substances (par ex., alcool ou drogues).
Assurez-vous de prévenir votre médecin si vous prenez la plante médicinale chinoise shosaikoto.
Veuillez dire à votre médecin si vous prenez de la théophylline ou de l'aminophylline pour l'asthme,
et si vous prenez ou avez pris récemment tout autre médicament, même s'il s'agit d'un médicament
obtenu sans ordonnance, car la dose de certains médicaments peut nécessiter un ajustement pendant
votre traitement par IntronA.
Patients ayant également une infection VIH : l'acidose lactique et la détérioration de la fonction
hépatique sont des effets indésirables associés à un Traitement Anti-Rétroviral Hautement Actif
(HAART), un des traitements du VIH. Si vous recevez un Traitement Anti-Rétroviral Hautement
Actif (HAART), l'association d'IntronA et de ribavirine peut augmenter votre risque d'acidose
lactique et d'insuffisance hépatique. Votre médecin surveillera chez vous l'apparition de signes et
symptômes de ces maladies (veuillez vous assurer d'avoir également lu la notice de la ribavirine). De
plus, les patients traités par l'association IntronA et ribavirine et par la zidovudine peuvent présenter
un risque augmenté de développer une anémie (faible nombre de globules rouges).
Si vous prenez de la telbivudine avec un interféron pégylé alfa-2a ou tout type de médicament
injectable à base d'interféron, votre risque de développer une neuropathie périphérique
(engourdissement, picotements et/ou sensations de brûlure dans les bras et/ou les jambes) est
augmenté. Ces manifestations peuvent également être plus sévères. Par conséquent, l'association
d'IntronA avec la telbivudine est contre-indiquée.
Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans
ordonnance, veuillez-en informer votre médecin ou votre pharmacien.
IntronA avec des aliments, boissons et de l'alcool
Pendant votre traitement par IntronA, votre médecin peut vous demander de boire davantage pour
éviter une baisse de tension artérielle.
Grossesse, allaitement et fertilité
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament. Dans les études
chez l'animal en gestation, les interférons ont quelquefois entraîné des avortements spontanés. Le
risque chez la femme enceinte n'est pas connu.
Lorsque IntronA est utilisé en association avec la ribavirine, la ribavirine peut entraîner de graves
malformations chez l'enfant à naître. Par conséquent, les patients de sexe féminin mais aussi ceux de
sexe masculin doivent prendre des précautions particulières lors de leurs rapports sexuels s'il existe
un risque de grossesse :
- si vous êtes une
fille ou une
femme en âge d'avoir des enfants, vous devez avoir un test de grossesse
négatif avant le début du traitement, tous les mois pendant la durée du traitement et pendant les
4 mois suivant l'arrêt du traitement. Vous devez utiliser une méthode de contraception efficace
pendant toute la durée de votre traitement par ribavirine et pendant les 4 mois suivant l'arrêt du
traitement. Vous pouvez en discuter avec votre médecin.
- si vous êtes un
homme traité par ribavirine, vous ne devez pas avoir de rapports sexuels non
protégés par préservatif avec une femme enceinte. Ceci diminuera le risque d'exposition de votre
partenaire à la ribavirine. Si votre partenaire féminine n'est pas actuellement enceinte mais en âge
d'avoir des enfants, elle doit effectuer un test de grossesse tous les mois pendant la durée de votre
traitement et pendant les 7 mois suivant l'arrêt du traitement. Vous pouvez en discuter avec votre
médecin. Si vous êtes un patient de sexe masculin, vous ou votre partenaire devez utiliser une
méthode de contraception efficace pendant toute la durée de votre traitement par ribavirine et pendant
les 7 mois suivant l'arrêt de votre traitement. Vous pouvez en discuter avec votre médecin.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ne conduisez pas de véhicule et n'utilisez pas de machines si vous devenez somnolent, fatigué, ou
confus à cause de ce médicament.
IntronA contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par 0,5 mL, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment utiliser IntronA ?
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Votre médecin a prescrit IntronA spécifiquement pour vous et votre état actuel ; ne partagez ce
médicament avec personne d'autre.
Votre médecin a déterminé la dose exacte d'IntronA à administrer en fonction de vos besoins
personnels. La dose pourra varier selon la maladie traitée.
Si vous vous injectez vous-même IntronA, veuillez vous assurer que la dose qui vous a été prescrite
est réellement fournie dans la boîte de médicament que vous recevez. Les posologies exprimées en
administration 3 fois par semaine sont à prendre de préférence un jour sur deux.
La dose initiale habituelle pour chaque état est présentée ci-dessous ; cependant, les doses
individuelles peuvent varier, et le médecin peut changer votre dose en fonction de vos besoins
spécifiques :
Hépatite B chronique : 5 à 10 millions d'UI 3 fois par semaine (un jour sur deux), injectés par voie
sous-cutanée (sous la peau).
Hépatite C chronique : Adultes - 3 millions d'UI 3 fois par semaine (un jour sur deux), injectés par
voie sous-cutanée (sous la peau) en association avec la ribavirine ou seul. Enfants âgés de 3 ans et
plus et adolescents - 3 millions d'UI/m² 3 fois par semaine (un jour sur deux), injectés par voie
sous-cutanée (sous la peau) en association avec la ribavirine (voir également la notice de la
ribavirine).
Leucémie à tricholeucocytes : 2 millions d'UI/m², 3 fois par semaine (un jour sur deux), injectés par
voie sous-cutanée (sous la peau).
Leucémie myéloïde chronique : 4-5 millions d'UI/m² par jour, injectés par voie sous-cutanée (sous la
peau).
Myélome multiple : 3 millions d'UI/m², 3 fois par semaine (un jour sur deux), injectés par voie
sous-cutanée (sous la peau).
Lymphomes folliculaires : En association avec la chimiothérapie, 5 millions d'UI 3 fois par semaine
(un jour sur deux), injectés par voie sous-cutanée (sous la peau).
Tumeur carcinoïde : 5 millions d'UI, 3 fois par semaine (un jour sur deux), injectés par voie
sous-cutanée (sous la peau).
Mélanome malin : Traitement d'induction : 20 millions d'UI/m², par voie intraveineuse, administrés
quotidiennement pendant 5 jours par semaine sur une période de 4 semaines. Traitement d'entretien :
Votre médecin peut prescrire une dose différente d'IntronA, seul ou en association avec d'autres
médicaments (par exemple : cytarabine, ribavirine). Si IntronA vous a été prescrit en association avec
un autre médicament, veuillez vous reporter également à la notice de ce médicament. Votre médecin
déterminera le schéma posologique exact en fonction de vos besoins. Si vous avez l'impression que
l'effet d'IntronA est trop fort ou trop faible, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
Voie sous-cutanée :
IntronA est habituellement destiné à la voie sous-cutanée. Cela signifie que IntronA est injecté à
l'aide d'une aiguille courte dans le tissu graisseux juste sous la peau. Si vous vous injectez ce
médicament vous-même, on vous apprendra comment préparer et administrer l'injection. Des
instructions détaillées pour l'administration par voie sous-cutanée sont fournies dans cette notice (voir
rubrique « COMMENT AUTO-INJECTER INTRONA » à la fin de la notice).
Perfusion intraveineuse :
La perfusion doit être préparée immédiatement avant l'utilisation. N'importe quelle taille de flacon
peut être utilisée pour mesurer la dose nécessaire ; cependant, la concentration finale en interféron
dans la solution de chlorure de sodium ne doit pas être inférieure à 0,3 million d'UI/mL. La dose
appropriée d'IntronA est prélevée du(des) flacon(s), ajoutée à 50 mL de solution injectable de
chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) dans une poche en PVC ou un flacon de verre pour voie
intraveineuse et administrée en 20 minutes.
Aucun autre médicament ne doit être perfusé en même temps qu'IntronA.
Une dose d'IntronA est administrée chaque jour prévu. IntronA est administré soit tous les jours
(5 ou 7 fois par semaine), ou trois fois par semaine, un jour sur deux, par exemple le lundi, mercredi,
et vendredi.
Les interférons peuvent entraîner une fatigue inhabituelle ; si vous vous injectez ce médicament
vous-même, ou si vous l'administrez à un enfant, faites-le au moment du coucher.
Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. Ne dépassez pas la dose recommandée, et
prenez IntronA aussi longtemps que prescrit.
Si vous avez utilisé plus d'IntronA que vous n'auriez dû
Contactez votre médecin ou un professionnel de santé dès que possible.
Si vous oubliez d'utiliser IntronA
Si vous vous administrez vous-même le traitement, ou si vous êtes en charge d'un enfant prenant
IntronA avec la ribavirine, injectez la dose recommandée dès que vous y pensez et continuez le
traitement comme d'habitude. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez
oublié de prendre. Si vous devez vous injecter ce médicament tous les jours, et que vous oubliez
accidentellement un jour entier de traitement, continuez le traitement à la dose habituelle le jour
suivant. Contactez votre médecin ou votre pharmacien si nécessaire.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Bien que tous ces effets indésirables ne soient
pas susceptibles de survenir, ils peuvent nécessiter une intervention médicale s'ils surviennent.
Les enfants et les adolescents sont particulièrement susceptibles de développer une dépression lors du
traitement par IntronA en association avec la ribavirine. Contactez immédiatement votre médecin ou
ayez recours à un traitement d'urgence s'ils ont des comportements inhabituels, se sentent déprimés,
ou ont envie de se faire mal ou de faire mal à d'autres personnes.
Croissance et développement (enfants et adolescents) :
Au cours d'un traitement d'un an par IntronA en association avec la ribavirine, certains enfants et
adolescents n'ont pas grandi ou n'ont pas grossi autant que prévu. Dix à douze ans après la fin du
traitement, certains enfants n'avaient toujours pas atteint la taille qu'ils auraient dû avoir.
Si l'un des effets indésirables suivants survient, arrêtez de prendre IntronA et prévenez
immédiatement votre médecin ou allez au service des urgences de l'hôpital le plus proche :
-
gonflement des mains, des pieds, des chevilles, du visage, des lèvres, de la bouche, de la gorge
qui peuvent vous gêner pour avaler ou respirer ; urticaire ; malaise.
Ce sont tous des effets indésirables très graves. Si vous les observez, vous pouvez avoir eu une
réaction allergique sérieuse à IntronA. Vous pouvez avoir besoin d'une surveillance médicale urgente
ou d'une hospitalisation. Ces effets indésirables très graves sont très rares.
Consultez immédiatement votre médecin si l'un des effets indésirables suivants apparaît :
-
douleur à la poitrine ou toux sévère et persistante ; battements irréguliers ou rapides du coeur ;
essoufflement, confusion, difficulté à rester vigilant, sensation de picotement ou
d'engourdissement ou douleur aux mains ou aux pieds ; crise d'épilepsie (convulsions) ;
troubles du sommeil, de la pensée ou de la concentration, état mental altéré ; idées suicidaires,
tentative de suicide, changement de comportement ou comportement agressif (parfois dirigé
contre autrui), hallucinations ; douleur sévère à l'estomac ; selles noires ou à l'aspect de
goudron ; sang dans les selles ou les urines, saignement sévère du nez ; teint cireux, quantité
élevée de sucre dans le sang, fièvre ou frissons débutant après quelques semaines de traitement,
douleur dans le bas du dos ou sur le côté, miction difficile, problèmes d'yeux, de vue ou
d'audition, perte d'audition, rougeur douloureuse ou intense ou irritation de la peau ou des
muqueuses.
Ils peuvent constituer des effets indésirables graves nécessitant une surveillance médicale d'urgence.
Votre médecin vérifiera votre sang pour s'assurer que la numération de vos globules blancs (cellules
qui luttent contre l'infection), globules rouges (cellules qui transportent le fer et l'oxygène),
plaquettes (cellules pour la coagulation sanguine) et des autres valeurs de laboratoire sont dans des
limites acceptables. Une réduction modérée et habituellement réversible des trois types de cellules
sanguines : globules blancs, globules rouges et plaquettes, a été rapportée.
Au début du traitement avec IntronA, vous pouvez avoir une réaction pseudo-grippale, avec fièvre,
fatigue, mal de tête, douleur musculaire, douleur aux articulations et tremblements/frissons. Votre
médecin peut vous recommander de prendre du paracétamol si vous développez ces symptômes.
Très fréquent
(touche plus de 1 patient sur 10)
Fréquent
(touche de 1 à 10 patients sur 100)
Peu fréquent
(touche de 1 à 10 patients sur 1 000)
Rare
(touche de 1 à 10 patients sur 10 000)
Très rare
(touche moins de 1 patient sur 10 000)
Indéterminée
(la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Les effets indésirables suivants ont été rapportés :
Effets indésirables très fréquemment rapportés :
douleur, gonflement et rougeur ou lésions de la peau au point d'injection, perte de cheveux,
étourdissements, modifications de l'appétit, douleurs abdominales ou à l'estomac, diarrhées, nausées
(mal au coeur), infection virale, dépression, instabilité émotionnelle, insomnie, anxiété, maux de gorge
et douleur à la déglutition, fatigue, tremblements/frissons, fièvre, réaction pseudo-grippale, sensation
d'inconfort général, maux de tête, perte de poids, vomissement, irritabilité, faiblesse, sautes
d'humeur, toux (parfois sévère), essoufflement, démangeaisons, peau sèche, rash, douleur musculaire
brutale et sévère, douleur aux articulations, douleur musculo-squelettique, changements des résultats
d'analyses de sang dont une diminution du nombre de globules blancs. Quelques enfants ont eu une
diminution de leur croissance (taille et poids).
Effets indésirables fréquemment rapportés :
soif, déshydratation, tension artérielle élevée, migraines, ganglions gonflés, bouffées de chaleur,
troubles menstruels, désir sexuel diminué, problèmes vaginaux, seins douloureux, douleur aux
testicules, problèmes de thyroïde, rougeur des gencives, sécheresse de la bouche, bouche ou langue
rouge ou douloureuse, douleur dentaire ou troubles dentaires, herpes simplex (boutons de fièvre),
altération du goût, estomac dérangé, dyspepsie (brûlures d'estomac), constipation, hypertrophie du
foie (problèmes de foie, parfois sévères), selles molles, incontinence nocturne chez l'enfant,
inflammation des sinus, bronchite, douleur à l'oeil, problème de canal lacrymal, conjonctivite (« oeil
rose »), agitation, somnolence, somnambulisme, problèmes de comportement, nervosité, nez bouché
ou qui coule, éternuements, respiration rapide, pâleur ou rougeur de la peau, ecchymose, problèmes de
peau ou des ongles, psoriasis (nouveau ou aggravé), augmentation de la sudation, envie plus fréquente
d'uriner, légers tremblements, sensibilité du toucher diminuée, arthrite.
Effets indésirables peu fréquemment rapportés :
infection bactérienne, sensation de fourmillements et péricardite (inflammation de la membrane qui
enveloppe le coeur).
Effets indésirables rarement rapportés :
pneumonie.
Effets indésirables très rarement rapportés :
tension artérielle basse, visage bouffi, diabète, crampes dans les jambes, douleur au dos, problèmes
rénaux, lésions nerveuses, saignement des gencives, anémie aplasique. Des cas d'érythroblastopénie
ont été rapportés. Il s'agit d'une maladie dans laquelle l'organisme a arrêté ou réduit la production de
globules rouges. Il en résulte des anémies sévères dont les symptômes peuvent inclure une fatigue
inhabituelle et un manque d'énergie.
Des cas de sarcoïdose (maladie caractérisée par une fièvre persistante, une perte de poids, une douleur
et un gonflement des articulations, des lésions cutanées et une augmentation du volume des ganglions)
ont été très rarement rapportés. De très rares cas de perte de conscience ont été rapportés, la plupart
du temps chez des personnes âgées traitées à des doses élevées. Des cas d'attaque (événements
vasculaires cérébraux) ont été rapportés. Contactez immédiatement votre médecin en cas d'apparition
d'un de ces symptômes.
Hypertension artérielle pulmonaire - une maladie caractérisée par un rétrécissement important des
vaisseaux sanguins dans les poumons, entraînant une augmentation de la pression artérielle dans les
vaisseaux sanguins qui transportent le sang du coeur aux poumons. Elle peut se produire en particulier
chez les patients présentant des facteurs de risque tels qu'une infection par le VIH ou des troubles
hépatiques sévères (cirrhose). Cet effet indésirable peut apparaître à des périodes diverses du
traitement, en général plusieurs mois après le début du traitement par IntronA.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmière. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver IntronA
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte. La date de péremption
fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver au réfrigérateur (entre 2ºC et 8ºC).
Ne pas congeler.
Pour des voyages de courte durée et avant utilisation, la solution peut être conservée en dehors du
réfrigérateur à une température ne dépassant pas 25°C pendant une période ne dépassant
pas sept jours. IntronA peut être remis au réfrigérateur à tout moment au cours de cette période de
sept jours. Si le médicament n'est pas utilisé pendant cette période de sept jours, il doit être éliminé.
N'utilisez pas ce médicament si vous remarquez un changement dans l'apparence d'IntronA.
Après prélèvement de la dose, tout médicament non utilisé doit être éliminé.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à
protéger l'environnement.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient IntronA
-
Le principe actif est l'interféron alfa-2b recombinant. Chaque flacon contient 5 millions d'UI
dans 0,5 mL de solution.
-
Les autres composants sont phosphate disodique anhydre, phosphate monosodique
monohydraté, édétate disodique, chlorure de sodium, métacrésol, polysorbate 80 et eau pour
préparations injectables.
Qu'est-ce que IntronA et contenu de l'emballage extérieur
IntronA se présente sous la forme d'une solution injectable ou pour perfusion.
La solution limpide et incolore est contenue dans un flacon en verre.
IntronA est disponible dans quatre présentations différentes :
-
Boîte de 1 flacon
-
Boîte de 1 flacon, 1 seringue de 1 mL, 1 aiguille et 1 tampon nettoyant
-
Boîte de 6 flacons, 6 seringues de 1 mL, 6 aiguilles et 6 tampons nettoyants
-
Boîte de 12 flacons, 12 seringues de 1 mL, 12 aiguilles et 12 tampons nettoyants
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché :
Fabricant :
Merck Sharp & Dohme B.V.
SP Labo N.V.
Waarderweg 39
Industriepark 30
2031 BN Haarlem
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Tél/Tel: +32(0)27766211
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européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
Cette notice est disponible dans toutes les langues de l'UE/EEE sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments.
COMMENT AUTO-INJECTER INTRONA
Seringue avec une aiguille non fixée
Les instructions suivantes expliquent comment vous auto-injecter IntronA. Veuillez lire attentivement
les instructions et les suivre étape par étape. Votre médecin ou son assistant(e) vous apprendra
comment injecter vous-même IntronA. Ne tentez pas de réaliser l'injection vous-même à moins que
vous ne soyez sûr d'avoir compris la procédure et les conditions de l'auto-injection.
Préparation
Rassemblez les éléments nécessaires avant de commencer :
-
un flacon d'IntronA
solution injectable ;
-
une seringue (par exemple de 1 mL) ;
-
une aiguille pour l'injection sous-cutanée (par exemple 0,4 x 13 mm [27 gauge 0,5 inch]) ;
-
un tampon nettoyant.
Lavez-vous soigneusement les mains.
Mesure de la dose d'IntronA
Retirez la capsule du flacon. Nettoyez le bouchon en caoutchouc en haut du flacon contenant la
solution d'IntronA avec un tampon nettoyant.
Retirez la seringue de son enveloppe. Ne touchez pas l'extrémité de la seringue. Prenez l'aiguille et
fixez-la fermement à l'extrémité de la seringue.
Retirez le capuchon protecteur de l'aiguille sans toucher l'aiguille, et remplissez la seringue d'air en
tirant sur le piston jusqu'au niveau représentant votre dose comme prescrit par votre médecin.
Maintenez le flacon d'IntronA en position verticale sans toucher l'extrémité nettoyée du flacon avec
vos mains. Insérez l'aiguille dans le flacon contenant la solution d'IntronA et injectez l'air dans le
flacon.
Retournez le flacon et la seringue à l'aide d'une main. Assurez-vous que l'extrémité de l'aiguille se
trouve dans la solution d'IntronA. Votre autre main est libre pour faire bouger le piston. Tirez
doucement le piston vers le bas pour prélever la dose correcte dans la seringue comme prescrit par
votre médecin.
Retirez l'aiguille du flacon et vérifiez l'absence de bulles d'air dans la seringue. Si vous voyez des
bulles, tirez légèrement sur le piston ; tapotez doucement la seringue, avec l'aiguille pointée vers le
haut, jusqu'à ce que les bulles disparaissent. Poussez doucement sur le piston jusqu'à la dose correcte.
Replacez le capuchon protecteur de l'aiguille et placez la seringue avec l'aiguille sur une surface
plate.
Assurez-vous que la solution est à température ambiante ne dépassant pas 25°C. Si la solution est
froide, réchauffez la seringue entre vos paumes. Examinez la solution avant l'administration : elle doit
être limpide et incolore. Ne l'utilisez pas si une décoloration ou la présence de particules est observée.
Vous êtes maintenant prêt pour injecter la dose.
Injection de la solution
Choisissez le site d'injection. Les meilleurs endroits pour l'injection sont les tissus avec une couche
graisseuse entre la peau et le muscle : cuisse, surface extérieure de la partie supérieure du bras (vous
pouvez avoir besoin de l'aide d'une autre personne pour utiliser cet endroit), l'abdomen (à l'exception
du nombril ou de la taille). Si vous êtes particulièrement maigre, utilisez seulement la cuisse ou la
surface extérieure du bras pour l'injection.
Changez de site d'injection à chaque fois.
Nettoyez et désinfectez la peau à l'endroit où l'injection doit être faite. Attendez que la surface soit
sèche. Retirez le capuchon protecteur de l'aiguille.
IntronA 10 millions d'UI/mL solution injectable ou pour perfusion
interféron alfa-2b
Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmière.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmière. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?:
1.
Qu'est-ce que IntronA et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser IntronA
3.
Comment utiliser IntronA
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver IntronA
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que IntronA et dans quel cas est-il utilisé ?
IntronA (interféron alfa-2b) modifie la réponse du système immunitaire de l'organisme pour faciliter
la lutte contre les infections et les maladies sévères.
IntronA est utilisé chez les patients adultes pour traiter certains troubles du sang, de la moelle osseuse,
des ganglions lymphatiques, ou de la peau, qui sont susceptibles de s'étendre à d'autres parties de
l'organisme. Parmi ceux-ci se trouvent la leucémie à tricholeucocytes, la leucémie myéloïde
chronique, le myélome multiple, les lymphomes folliculaires, les tumeurs carcinoïdes, et le mélanome
malin.
IntronA est également utilisé chez les patients adultes pour traiter les hépatites chroniques B ou C, qui
sont des infections virales du foie.
IntronA est utilisé en association avec la ribavirine chez les enfants âgés de 3 ans et plus et chez les
adolescents, non préalablement traités pour une hépatite C chronique.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser IntronA ?
N'utilisez jamais IntronA
-
si vous êtes allergique à l'interféron ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
-
si vous avez une maladie cardiaque sévère.
-
si vous avez un mauvais fonctionnement des reins ou du foie.
-
si vous avez une maladie hépatique avancée décompensée (non contrôlée).
-
si vous avez une hépatite et avez été récemment traité par des médicaments qui dépriment le
système immunitaire (autres que les traitements de courte durée avec des médicaments de type
cortisone).
-
si vous avez des antécédents de convulsions.
si vous avez des antécédents de maladie auto-immune, ou avez eu une transplantation d'organe
et prenez un médicament qui déprime votre système immunitaire (votre système immunitaire
contribue à vous protéger contre les infections).
-
si vous avez une maladie de la thyroïde non adéquatement contrôlée.
-
si vous êtes traité par telbivudine (voir rubrique « Autres médicaments et IntronA »).
Enfants et adolescents :
-
si vous avez eu des problèmes nerveux ou mentaux graves, tels qu'une dépression sévère ou des
idées de suicide.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmière avant d'utiliser IntronA
-
si vous êtes enceinte ou souhaitez le devenir (voir rubrique « Grossesse et allaitement »).
-
si vous êtes traité pour une maladie mentale ou avez eu dans le passé un traitement pour tout
autre trouble nerveux ou mental, y compris une dépression (tels des sentiments de tristesse, de
découragement) ou des idées suicidaires ou d'homicide (voir rubrique 4 « Quels sont les effets
indésirables éventuels »). L'utilisation de l'interféron alfa-2b chez les enfants et les adolescents
présentant ou ayant des antécédents de troubles psychiatriques sévères est contre-indiquée (voir
rubrique « N'utilisez jamais IntronA »).
-
si vous avez une cirrhose ou d'autres problèmes au foie (autres que l'hépatite B ou C).
-
si vous avez un psoriasis, il peut s'aggraver pendant le traitement avec IntronA.
-
lorsque vous recevez IntronA, vous pouvez temporairement être plus sensible aux infections.
Consultez votre médecin si vous pensez que vous êtes en train de contracter une infection.
-
si vous développez des symptômes associés à un rhume ou à une autre infection respiratoire,
tels que la fièvre, la toux ou une difficulté à respirer, prévenez votre médecin.
-
si vous constatez un saignement inhabituel ou des bleus informez-en immédiatement votre
médecin.
-
si vous développez des symptômes de réaction allergique sévère (tels que difficulté respiratoire,
respiration sifflante ou urticaire) pendant le traitement, prévenez immédiatement votre médecin.
-
si vous êtes également traité pour votre infection VIH, voir rubrique « Autres médicaments et
IntronA ».
-
si vous présentez ou avez présenté une infection par le virus de l'hépatite B, votre médecin peut
vouloir vous surveiller plus étroitement.
-
si vous avez reçu une greffe d'organe, de rein ou de foie, le traitement par interféron peut
augmenter le risque de rejet. Informez-en votre médecin.
Des affections des dents et des gencives, pouvant entraîner un déchaussement des dents, ont été
rapportées chez des patients recevant un traitement par IntronA en association avec la ribavirine. De
plus, lors d'un traitement à long terme par IntronA en association avec la ribavirine, une bouche sèche
pourrait avoir un effet néfaste sur les dents et muqueuses de la bouche. Vous devez vous brosser
soigneusement les dents deux fois par jour et avoir des consultations dentaires régulières. De plus,
certains patients peuvent vomir. Dans ce cas, assurez-vous de vous rincer soigneusement la bouche
après le vomissement.
Prévenez votre médecin si vous avez déjà eu une
crise cardiaque ou un problème cardiaque ; si vous
avez des antécédents de problèmes respiratoires ou de pneumonie, des problèmes de coagulation du
sang, une maladie du foie, des problèmes de thyroïde, du diabète ou une tension artérielle élevée ou
basse.
Prévenez votre médecin si vous avez déjà été traité pour dépression ou pour tout autre désordre
psychiatrique ; confusion ; perte de connaissance ; idées suicidaires ou tentative de suicide, ou si vous
avez utilisé ou abusé de substances (par ex., alcool ou drogues).
Assurez-vous de prévenir votre médecin si vous prenez la plante médicinale chinoise shosaikoto.
Veuillez dire à votre médecin si vous prenez de la théophylline ou de l'aminophylline pour l'asthme,
et si vous prenez ou avez pris récemment tout autre médicament, même s'il s'agit d'un médicament
obtenu sans ordonnance, car la dose de certains médicaments peut nécessiter un ajustement pendant
votre traitement par IntronA.
Patients ayant également une infection VIH : l'acidose lactique et la détérioration de la fonction
hépatique sont des effets indésirables associés à un Traitement Anti-Rétroviral Hautement Actif
(HAART), un des traitements du VIH. Si vous recevez un Traitement Anti-Rétroviral Hautement
Actif (HAART), l'association d'IntronA et de ribavirine peut augmenter votre risque d'acidose
lactique et d'insuffisance hépatique. Votre médecin surveillera chez vous l'apparition de signes et
symptômes de ces maladies (veuillez vous assurer d'avoir également lu la notice de la ribavirine). De
plus, les patients traités par l'association IntronA et ribavirine et par la zidovudine peuvent présenter
un risque augmenté de développer une anémie (faible nombre de globules rouges).
Si vous prenez de la telbivudine avec un interféron pégylé alfa-2a ou tout type de médicament
injectable à base d'interféron, votre risque de développer une neuropathie périphérique
(engourdissement, picotements et/ou sensations de brûlure dans les bras et/ou les jambes) est
augmenté. Ces manifestations peuvent également être plus sévères. Par conséquent, l'association
d'IntronA avec la telbivudine est contre-indiquée.
Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans
ordonnance, veuillez-en informer votre médecin ou votre pharmacien.
IntronA avec des aliments, boissons et de l'alcool
Pendant votre traitement par IntronA, votre médecin peut vous demander de boire davantage pour
éviter une baisse de tension artérielle.
Grossesse, allaitement et fertilité
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament. Dans les études
chez l'animal en gestation, les interférons ont quelquefois entraîné des avortements spontanés. Le
risque chez la femme enceinte n'est pas connu.
Lorsque IntronA est utilisé en association avec la ribavirine, la ribavirine peut entraîner de graves
malformations chez l'enfant à naître. Par conséquent, les patients de sexe féminin mais aussi ceux de
sexe masculin doivent prendre des précautions particulières lors de leurs rapports sexuels s'il existe
un risque de grossesse :
- si vous êtes une
fille ou une
femme en âge d'avoir des enfants, vous devez avoir un test de grossesse
négatif avant le début du traitement, tous les mois pendant la durée du traitement et pendant les
4 mois suivant l'arrêt du traitement. Vous devez utiliser une méthode de contraception efficace
pendant toute la durée de votre traitement par ribavirine et pendant les 4 mois suivant l'arrêt du
traitement. Vous pouvez en discuter avec votre médecin.
- si vous êtes un
homme traité par ribavirine, vous ne devez pas avoir de rapports sexuels non
protégés par préservatif avec une femme enceinte. Ceci diminuera le risque d'exposition de votre
partenaire à la ribavirine. Si votre partenaire féminine n'est pas actuellement enceinte mais en âge
d'avoir des enfants, elle doit effectuer un test de grossesse tous les mois pendant la durée de votre
traitement et pendant les 7 mois suivant l'arrêt du traitement. Vous pouvez en discuter avec votre
médecin. Si vous êtes un patient de sexe masculin, vous ou votre partenaire devez utiliser une
méthode de contraception efficace pendant toute la durée de votre traitement par ribavirine et pendant
les 7 mois suivant l'arrêt de votre traitement. Vous pouvez en discuter avec votre médecin.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ne conduisez pas de véhicule et n'utilisez pas de machines si vous devenez somnolent, fatigué, ou
confus à cause de ce médicament.
IntronA contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par 1 mL, c'est-à-dire qu'il est essentiellement
« sans sodium ».
3.
Comment utiliser IntronA ?
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Votre médecin a prescrit IntronA spécifiquement pour vous et votre état actuel ; ne partagez ce
médicament avec personne d'autre.
Votre médecin a déterminé la dose exacte d'IntronA à administrer en fonction de vos besoins
personnels. La dose pourra varier selon la maladie traitée.
Si vous vous injectez vous-même IntronA, veuillez vous assurer que la dose qui vous a été prescrite
est réellement fournie dans la boîte de médicament que vous recevez. Les posologies exprimées en
administration 3 fois par semaine sont à prendre de préférence un jour sur deux.
La dose initiale habituelle pour chaque état est présentée ci-dessous ; cependant, les doses
individuelles peuvent varier, et le médecin peut changer votre dose en fonction de vos besoins
spécifiques :
Hépatite B chronique : 5 à 10 millions d'UI 3 fois par semaine (un jour sur deux), injectés par voie
sous-cutanée (sous la peau).
Hépatite C chronique : Adultes - 3 millions d'UI 3 fois par semaine (un jour sur deux), injectés par
voie sous-cutanée (sous la peau) en association avec la ribavirine ou seul. Enfants âgés de 3 ans et
plus et adolescents - 3 millions d'UI/m² 3 fois par semaine (un jour sur deux), injectés par voie
sous-cutanée (sous la peau) en association avec la ribavirine (voir également la notice de la
ribavirine).
Leucémie à tricholeucocytes : 2 millions d'UI/m², 3 fois par semaine (un jour sur deux), injectés par
voie sous-cutanée (sous la peau).
Leucémie myéloïde chronique : 4-5 millions d'UI/m² par jour, injectés par voie sous-cutanée (sous la
peau).
Myélome multiple : 3 millions d'UI/m², 3 fois par semaine (un jour sur deux), injectés par voie
sous-cutanée (sous la peau).
Lymphomes folliculaires : En association avec la chimiothérapie, 5 millions d'UI 3 fois par semaine
(un jour sur deux), injectés par voie sous-cutanée (sous la peau).
Tumeur carcinoïde : 5 millions d'UI, 3 fois par semaine (un jour sur deux), injectés par voie
sous-cutanée (sous la peau).
Mélanome malin : Traitement d'induction : 20 millions d'UI/m², par voie intraveineuse, administrés
quotidiennement pendant 5 jours par semaine sur une période de 4 semaines. Traitement d'entretien :
Votre médecin peut prescrire une dose différente d'IntronA, seul ou en association avec d'autres
médicaments (par exemple : cytarabine, ribavirine). Si IntronA vous a été prescrit en association avec
un autre médicament, veuillez vous reporter également à la notice de ce médicament. Votre médecin
déterminera le schéma posologique exact en fonction de vos besoins. Si vous avez l'impression que
l'effet d'IntronA est trop fort ou trop faible, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
Voie sous-cutanée :
IntronA est habituellement destiné à la voie sous-cutanée. Cela signifie que IntronA est injecté à
l'aide d'une aiguille courte dans le tissu graisseux juste sous la peau. Si vous vous injectez ce
médicament vous-même, on vous apprendra comment préparer et administrer l'injection. Des
instructions détaillées pour l'administration par voie sous-cutanée sont fournies dans cette notice (voir
rubrique « COMMENT AUTO-INJECTER INTRONA » à la fin de la notice).
Perfusion intraveineuse :
La perfusion doit être préparée immédiatement avant l'utilisation. N'importe quelle taille de flacon
peut être utilisée pour mesurer la dose nécessaire ; cependant, la concentration finale en interféron
dans la solution de chlorure de sodium ne doit pas être inférieure à 0,3 million d'UI/mL. La dose
appropriée d'IntronA est prélevée du(des) flacon(s), ajoutée à 50 mL de solution injectable de
chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) dans une poche en PVC ou un flacon de verre pour voie
intraveineuse et administrée en 20 minutes.
Aucun autre médicament ne doit être perfusé en même temps qu'IntronA.
Une dose d'IntronA est administrée chaque jour prévu. IntronA est administré soit tous les jours
(5 ou 7 fois par semaine), ou trois fois par semaine, un jour sur deux, par exemple le lundi, mercredi,
et vendredi.
Les interférons peuvent entraîner une fatigue inhabituelle ; si vous vous injectez ce médicament
vous-même, ou si vous l'administrez à un enfant, faites-le au moment du coucher.
Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. Ne dépassez pas la dose recommandée, et
prenez IntronA aussi longtemps que prescrit.
Si vous avez utilisé plus d'IntronA que vous n'auriez dû
Contactez votre médecin ou un professionnel de santé dès que possible.
Si vous oubliez d'utiliser IntronA
Si vous vous administrez vous-même le traitement, ou si vous êtes en charge d'un enfant prenant
IntronA avec la ribavirine, injectez la dose recommandée dès que vous y pensez et continuez le
traitement comme d'habitude. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez
oublié de prendre. Si vous devez vous injecter ce médicament tous les jours, et que vous oubliez
accidentellement un jour entier de traitement, continuez le traitement à la dose habituelle le jour
suivant. Contactez votre médecin ou votre pharmacien si nécessaire.
4.
Quels sont les
effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Bien que tous ces effets indésirables ne soient
pas susceptibles de survenir, ils peuvent nécessiter une intervention médicale s'ils surviennent.
Les enfants et les adolescents sont particulièrement susceptibles de développer une dépression lors du
traitement par IntronA en association avec la ribavirine. Contactez immédiatement votre médecin ou
ayez recours à un traitement d'urgence s'ils ont des comportements inhabituels, se sentent déprimés,
ou ont envie de se faire mal ou de faire mal à d'autres personnes.
Croissance et développement (enfants et adolescents) :
Au cours d'un traitement d'un an par IntronA en association avec la ribavirine, certains enfants et
adolescents n'ont pas grandi ou n'ont pas grossi autant que prévu. Dix à douze ans après la fin du
traitement, certains enfants n'avaient toujours pas atteint la taille qu'ils auraient dû avoir.
Si l'un des effets indésirables suivants survient, arrêtez de prendre IntronA et prévenez
immédiatement votre médecin ou allez au service des urgences de l'hôpital le plus proche :
-
gonflement des mains, des pieds, des chevilles, du visage, des lèvres, de la bouche, de la gorge
qui peuvent vous gêner pour avaler ou respirer ; urticaire ; malaise.
Ce sont tous des effets indésirables très graves. Si vous les observez, vous pouvez avoir eu une
réaction allergique sérieuse à IntronA. Vous pouvez avoir besoin d'une surveillance médicale urgente
ou d'une hospitalisation. Ces effets indésirables très graves sont très rares.
Consultez immédiatement votre médecin si l'un des effets indésirables suivants apparaît :
-
douleur à la poitrine ou toux sévère et persistante ; battements irréguliers ou rapides du coeur ;
essoufflement, confusion, difficulté à rester vigilant, sensation de picotement ou
d'engourdissement ou douleur aux mains ou aux pieds ; crise d'épilepsie (convulsions) ;
troubles du sommeil, de la pensée ou de la concentration, état mental altéré ; idées suicidaires,
tentative de suicide, changement de comportement ou comportement agressif (parfois dirigé
contre autrui), hallucinations ; douleur sévère à l'estomac ; selles noires ou à l'aspect de
goudron ; sang dans les selles ou les urines, saignement sévère du nez ; teint cireux, quantité
élevée de sucre dans le sang, fièvre ou frissons débutant après quelques semaines de traitement,
douleur dans le bas du dos ou sur le côté, miction difficile, problèmes d'yeux, de vue ou
d'audition, perte d'audition, rougeur douloureuse ou intense ou irritation de la peau ou des
muqueuses.
Ils peuvent constituer des effets indésirables graves nécessitant une surveillance médicale d'urgence.
Votre médecin vérifiera votre sang pour s'assurer que la numération de vos globules blancs (cellules
qui luttent contre l'infection), globules rouges (cellules qui transportent le fer et l'oxygène),
plaquettes (cellules pour la coagulation sanguine) et des autres valeurs de laboratoire sont dans des
limites acceptables. Une réduction modérée et habituellement réversible des trois types de cellules
sanguines : globules blancs, globules rouges et plaquettes, a été rapportée.
Au début du traitement avec IntronA, vous pouvez avoir une réaction pseudo-grippale, avec fièvre,
fatigue, mal de tête, douleur musculaire, douleur aux articulations et tremblements/frissons. Votre
médecin peut vous recommander de prendre du paracétamol si vous développez ces symptômes.
Très fréquent
(touche plus de 1 patient sur 10)
Fréquent
(touche de 1 à 10 patients sur 100)
Peu fréquent
(touche de 1 à 10 patients sur 1 000)
Rare
(touche de 1 à 10 patients sur 10 000)
Très rare
(touche moins de 1 patient sur 10 000)
Indéterminée
(la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Les effets indésirables suivants ont été rapportés :
Effets indésirables très fréquemment rapportés :
douleur, gonflement et rougeur ou lésions de la peau au point d'injection, perte de cheveux,
étourdissements, modifications de l'appétit, douleurs abdominales ou à l'estomac, diarrhées, nausées
(mal au coeur), infection virale, dépression, instabilité émotionnelle, insomnie, anxiété, maux de gorge
et douleur à la déglutition, fatigue, tremblements/frissons, fièvre, réaction pseudo-grippale, sensation
d'inconfort général, maux de tête, perte de poids, vomissement, irritabilité, faiblesse, sautes
d'humeur, toux (parfois sévère), essoufflement, démangeaisons, peau sèche, rash, douleur musculaire
brutale et sévère, douleur aux articulations, douleur musculo-squelettique, changements des résultats
d'analyses de sang dont une diminution du nombre de globules blancs. Quelques enfants ont eu une
diminution de leur croissance (taille et poids).
Effets indésirables fréquemment rapportés :
soif, déshydratation, tension artérielle élevée, migraines, ganglions gonflés, bouffées de chaleur,
troubles menstruels, désir sexuel diminué, problèmes vaginaux, seins douloureux, douleur aux
testicules, problèmes de thyroïde, rougeur des gencives, sécheresse de la bouche, bouche ou langue
rouge ou douloureuse, douleur dentaire ou troubles dentaires, herpes simplex (boutons de fièvre),
altération du goût, estomac dérangé, dyspepsie (brûlures d'estomac), constipation, hypertrophie du
foie (problèmes de foie, parfois sévères), selles molles, incontinence nocturne chez l'enfant,
inflammation des sinus, bronchite, douleur à l'oeil, problème de canal lacrymal, conjonctivite (« oeil
rose »), agitation, somnolence, somnambulisme, problèmes de comportement, nervosité, nez bouché
ou qui coule, éternuements, respiration rapide, pâleur ou rougeur de la peau, ecchymose, problèmes de
peau ou des ongles, psoriasis (nouveau ou aggravé), augmentation de la sudation, envie plus fréquente
d'uriner, légers tremblements, sensibilité du toucher diminuée, arthrite.
Effets indésirables peu fréquemment rapportés :
infection bactérienne, sensation de fourmillements et péricardite (inflammation de la membrane qui
enveloppe le coeur).
Effets indésirables rarement rapportés :
pneumonie.
Effets indésirables très rarement rapportés :
tension artérielle basse, visage bouffi, diabète, crampes dans les jambes, douleur au dos, problèmes
rénaux, lésions nerveuses, saignement des gencives, anémie aplasique. Des cas d'érythroblastopénie
ont été rapportés. Il s'agit d'une maladie dans laquelle l'organisme a arrêté ou réduit la production de
globules rouges. Il en résulte des anémies sévères dont les symptômes peuvent inclure une fatigue
inhabituelle et un manque d'énergie.
Des cas de sarcoïdose (maladie caractérisée par une fièvre persistante, une perte de poids, une douleur
et un gonflement des articulations, des lésions cutanées et une augmentation du volume des ganglions)
ont été très rarement rapportés. De très rares cas de perte de conscience ont été rapportés, la plupart
du temps chez des personnes âgées traitées à des doses élevées. Des cas d'attaque (événements
vasculaires cérébraux) ont été rapportés. Contactez immédiatement votre médecin en cas d'apparition
d'un de ces symptômes.
Hypertension artérielle pulmonaire - une maladie caractérisée par un rétrécissement important des
vaisseaux sanguins dans les poumons, entraînant une augmentation de la pression artérielle dans les
vaisseaux sanguins qui transportent le sang du coeur aux poumons. Elle peut se produire en particulier
chez les patients présentant des facteurs de risque tels qu'une infection par le VIH ou des troubles
hépatiques sévères (cirrhose). Cet effet indésirable peut apparaître à des périodes diverses du
traitement, en général plusieurs mois après le début du traitement par IntronA.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmière. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver IntronA
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte. La date de péremption
fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver au réfrigérateur (entre 2ºC et 8ºC).
Ne pas congeler.
Pour des voyages de courte durée et avant utilisation, la solution peut être conservée en dehors du
réfrigérateur à une température ne dépassant pas 25°C pendant une période ne dépassant
pas sept jours. IntronA peut être remis au réfrigérateur à tout moment au cours de cette période de
sept jours. Si le médicament n'est pas utilisé pendant cette période de sept jours, il doit être éliminé.
N'utilisez pas ce médicament si vous remarquez un changement dans l'apparence d'IntronA.
Après prélèvement de la dose, tout médicament non utilisé doit être éliminé.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à
protéger l'environnement.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient IntronA
-
Le principe actif est l'interféron alfa-2b recombinant. Chaque flacon contient 10 millions d'UI
dans 1 mL de solution.
-
Les autres composants sont phosphate disodique anhydre, phosphate monosodique
monohydraté, édétate disodique, chlorure de sodium, métacrésol, polysorbate 80 et eau pour
préparations injectables.
Qu'est-ce que IntronA et contenu de l'emballage extérieur
IntronA se présente sous la forme d'une solution injectable ou pour perfusion.
La solution limpide et incolore est contenue dans un flacon en verre.
IntronA est disponible dans quatre présentations différentes :
-
Boîte de 1 flacon
-
Boîte de 1 flacon, 1 seringue de 2 mL, 1 aiguille et 1 tampon nettoyant
-
Boîte de 6 flacons, 6 seringues de 2 mL, 6 aiguilles et 6 tampons nettoyants
-
Boîte de 12 flacons, 12 seringues de 2 mL, 12 aiguilles et 12 tampons nettoyants
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché :
Fabricant :
Merck Sharp & Dohme B.V.
SP Labo N.V.
Waarderweg 39
Industriepark 30
2031 BN Haarlem
B-2220 Heist-op-den-Berg
Pays-Bas
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
Belgique/België/Belgien
Lietuva
MSD Belgium
UAB Merck Sharp & Dohme
Tél/Tel: +32(0)27766211
Tel.: +370 5 278 02 47
dpoc_belux@merck.com
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
.: +359 2 819 3737
Tél/Tel: +32(0)27766211
info-msdbg@merck.com
dpoc_belux@merck.com
Ceská republika
Magyarország
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +420 233 010 111
Tel.: +36 1 888 53 00
dpoc_czechslovak@merck.com
hungary_msd@merck.com
Danmark
Malta
MSD Danmark ApS
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tlf: +45 44824000
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
dkmail@merck.com
malta_info@merck.com
Deutschland
Nederland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612)
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
e-mail@msd.de
medicalinfo.nl@merck.com
Norge
Merck Sharp & Dohme OÜ
MSD (Norge) AS
Tel.: +372 6144 200
Tlf: +47 32 20 73 00
msdeesti@merck.com
msdnorge@msd.no
E
Österreich
MSD .....
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
: +30 210 98 97 300
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_greece@merck.com
msd-medizin@merck.com
España
Polska
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 321 06 00
Tel: +48 22 549 51 00
msd_info@merck.com
msdpolska@merck.com
France
Portugal
MSD France
Merck Sharp & Dohme, Lda.
Tél: +33 (0) 1 80 46 40 40
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
Hrvatska
România
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 385 1 6611 333
Tel: + 4021 529 29 00
croatia_info@merck.com
msdromania@merck.com
Ireland
Slovenija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
Limited
d.o.o.
Tel: +353 (0)1 2998700
Tel: + 386 1 5204201
medinfo_ireland@merck.com
msd_slovenia@merck.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Simi: +354 535 7000
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
talia
Suomi/Finland
MSD Italia S.r.l.
MSD Finland Oy
Tel: +39 06 361911
Puh/Tel: +358 (0)9 804650
medicalinformation.it@merck.com
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
: 80000 673 (+357 22866700)
Tel: +46 (0) 77 5700488
cyprus_info@merck.com
medicinskinfo@merck.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Tel: +371 67364 224
Limited
msd_lv@merck.com
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
Cette notice est disponible dans toutes les langues de l'UE/EEE sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments.
COMMENT AUTO-INJECTER INTRONA
Seringue avec une aiguille non fixée
Les instructions suivantes expliquent comment vous auto-injecter IntronA. Veuillez lire attentivement
les instructions et les suivre étape par étape. Votre médecin ou son assistant(e) vous apprendra
comment injecter vous-même IntronA. Ne tentez pas de réaliser l'injection vous-même à moins que
vous ne soyez sûr d'avoir compris la procédure et les conditions de l'auto-injection.
Préparation
Rassemblez les éléments nécessaires avant de commencer :
-
un flacon d'IntronA solution injectable ;
-
une seringue (par exemple de 2 mL) ;
-
une aiguille pour l'injection sous-cutanée (par exemple 0,4 x 13 mm [27 gauge 0,5 inch]) ;
-
un tampon nettoyant.
Lavez-vous soigneusement les mains.
Mesure de la dose d'IntronA
Retirez la capsule du flacon. Nettoyez le bouchon en caoutchouc en haut du flacon contenant la
solution d'IntronA avec un tampon nettoyant.
Retirez la seringue de son enveloppe. Ne touchez pas l'extrémité de la seringue. Prenez l'aiguille et
fixez-la fermement à l'extrémité de la seringue.
Retirez le capuchon protecteur de l'aiguille sans toucher l'aiguille, et remplissez la seringue d'air en
tirant sur le piston jusqu'au niveau représentant votre dose comme prescrit par votre médecin.
Maintenez le flacon d'IntronA en position verticale sans toucher l'extrémité nettoyée du flacon avec
vos mains. Insérez l'aiguille dans le flacon contenant la solution d'IntronA et injectez l'air dans le
flacon.
Retournez le flacon et la seringue à l'aide d'une main. Assurez-vous que l'extrémité de l'aiguille se
trouve dans la solution d'IntronA. Votre autre main est libre pour faire bouger le piston. Tirez
doucement le piston vers le bas pour prélever la dose correcte dans la seringue comme prescrit par
votre médecin.
Retirez l'aiguille du flacon et vérifiez l'absence de bulles d'air dans la seringue. Si vous voyez des
bulles, tirez légèrement sur le piston ; tapotez doucement la seringue, avec l'aiguille pointée vers le
haut, jusqu'à ce que les bulles disparaissent. Poussez doucement sur le piston jusqu'à la dose correcte.
Replacez le capuchon protecteur de l'aiguille et placez la seringue avec l'aiguille sur une surface
plate.
Assurez-vous que la solution est à température ambiante ne dépassant pas 25°C. Si la solution est
froide, réchauffez la seringue entre vos paumes. Examinez la solution avant l'administration : elle doit
être limpide et incolore. Ne l'utilisez pas si une décoloration ou la présence de particules est observée.
Vous êtes maintenant prêt pour injecter la dose.
Injection de la solution
Choisissez le site d'injection. Les meilleurs endroits pour l'injection sont les tissus avec une couche
graisseuse entre la peau et le muscle : cuisse, surface extérieure de la partie supérieure du bras (vous
pouvez avoir besoin de l'aide d'une autre personne pour utiliser cet endroit), l'abdomen (à l'exception
du nombril ou de la taille). Si vous êtes particulièrement maigre, utilisez seulement la cuisse ou la
surface extérieure du bras pour l'injection.
Changez de site d'injection à chaque fois.
Nettoyez et désinfectez la peau à l'endroit où l'injection doit être faite. Attendez que la surface soit
sèche. Retirez le capuchon protecteur de l'aiguille.
IntronA 18 millions d'UI/3 mL solution injectable ou pour perfusion
interféron alfa-2b
Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmière.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmière. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?:
1.
Qu'est-ce que IntronA et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser IntronA
3.
Comment utiliser IntronA
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver IntronA
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que IntronA et dans quel cas est-il utilisé ?
IntronA (interféron alfa-2b) modifie la réponse du système immunitaire de l'organisme pour faciliter
la lutte contre les infections et les maladies sévères.
IntronA est utilisé chez les patients adultes pour traiter certains troubles du sang, de la moelle osseuse,
des ganglions lymphatiques, ou de la peau, qui sont susceptibles de s'étendre à d'autres parties de
l'organisme. Parmi ceux-ci se trouvent la leucémie à tricholeucocytes, la leucémie myéloïde
chronique, le myélome multiple, les lymphomes folliculaires, les tumeurs carcinoïdes, et le mélanome
malin.
IntronA est également utilisé chez les patients adultes pour traiter les hépatites chroniques B ou C, qui
sont des infections virales du foie.
IntronA est utilisé en association avec la ribavirine chez les enfants âgés de 3 ans et plus et chez les
adolescents, non préalablement traités pour une hépatite C chronique.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser IntronA ?
N'utilisez jamais IntronA
-
si vous êtes allergique à l'interféron ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
-
si vous avez une maladie cardiaque sévère.
-
si vous avez un mauvais fonctionnement des reins ou du foie.
-
si vous avez une maladie hépatique avancée décompensée (non contrôlée).
-
si vous avez une hépatite et avez été récemment traité par des médicaments qui dépriment le
système immunitaire (autres que les traitements de courte durée avec des médicaments de type
cortisone).
-
si vous avez des antécédents de convulsions.
si vous avez des antécédents de maladie auto-immune, ou avez eu une transplantation d'organe
et prenez un médicament qui déprime votre système immunitaire (votre système immunitaire
contribue à vous protéger contre les infections).
-
si vous avez une maladie de la thyroïde non adéquatement contrôlée.
-
si vous êtes traité par telbivudine (voir rubrique « Autres médicaments et IntronA »).
Enfants et adolescents :
-
si vous avez eu des problèmes nerveux ou mentaux graves, tels qu'une dépression sévère ou des
idées de suicide.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmière avant d'utiliser IntronA
-
si vous êtes enceinte ou souhaitez le devenir (voir rubrique « Grossesse et allaitement »).
-
si vous êtes traité pour une maladie mentale ou avez eu dans le passé un traitement pour tout
autre trouble nerveux ou mental, y compris une dépression (tels des sentiments de tristesse, de
découragement) ou des idées suicidaires ou d'homicide (voir rubrique 4 « Quels sont les effets
indésirables éventuels »). L'utilisation de l'interféron alfa-2b chez les enfants et les adolescents
présentant ou ayant des antécédents de troubles psychiatriques sévères est contre-indiquée (voir
rubrique « N'utilisez jamais IntronA »).
-
si vous avez une cirrhose ou d'autres problèmes au foie (autres que l'hépatite B ou C).
-
si vous avez un psoriasis, il peut s'aggraver pendant le traitement avec IntronA.
-
lorsque vous recevez IntronA, vous pouvez temporairement être plus sensible aux infections.
Consultez votre médecin si vous pensez que vous êtes en train de contracter une infection.
-
si vous développez des symptômes associés à un rhume ou à une autre infection respiratoire,
tels que la fièvre, la toux ou une difficulté à respirer, prévenez votre médecin.
-
si vous constatez un saignement inhabituel ou des bleus informez-en immédiatement votre
médecin.
-
si vous développez des symptômes de réaction allergique sévère (tels que difficulté respiratoire,
respiration sifflante ou urticaire) pendant le traitement, prévenez immédiatement votre médecin.
-
si vous êtes également traité pour votre infection VIH, voir rubrique « Autres médicaments et
IntronA ».
-
si vous présentez ou avez présenté une infection par le virus de l'hépatite B, votre médecin peut
vouloir vous surveiller plus étroitement.
-
si vous avez reçu une greffe d'organe, de rein ou de foie, le traitement par interféron peut
augmenter le risque de rejet. Informez-en votre médecin.
Des affections des dents et des gencives, pouvant entraîner un déchaussement des dents, ont été
rapportées chez des patients recevant un traitement par IntronA en association avec la ribavirine. De
plus, lors d'un traitement à long terme par IntronA en association avec la ribavirine, une bouche sèche
pourrait avoir un effet néfaste sur les dents et muqueuses de la bouche. Vous devez vous brosser
soigneusement les dents deux fois par jour et avoir des consultations dentaires régulières. De plus,
certains patients peuvent vomir. Dans ce cas, assurez-vous de vous rincer soigneusement la bouche
après le vomissement.
Prévenez votre médecin si vous avez déjà eu une
crise cardiaque ou un problème cardiaque ; si vous
avez des antécédents de problèmes respiratoires ou de pneumonie, des problèmes de coagulation du
sang, une maladie du foie, des problèmes de thyroïde, du diabète ou une tension artérielle élevée ou
basse.
Prévenez votre médecin si vous avez déjà été traité pour dépression ou pour tout autre désordre
psychiatrique ; confusion ; perte de connaissance ; idées suicidaires ou tentative de suicide, ou si vous
avez utilisé ou abusé de substances (par ex., alcool ou drogues).
Assurez-vous de prévenir votre médecin si vous prenez la plante médicinale chinoise shosaikoto.
Veuillez dire à votre médecin si vous prenez de la théophylline ou de l'aminophylline pour l'asthme,
et si vous prenez ou avez pris récemment tout autre médicament, même s'il s'agit d'un médicament
obtenu sans ordonnance, car la dose de certains médicaments peut nécessiter un ajustement pendant
votre traitement par IntronA.
Patients ayant également une infection VIH : l'acidose lactique et la détérioration de la fonction
hépatique sont des effets indésirables associés à un Traitement Anti-Rétroviral Hautement Actif
(HAART), un des traitements du VIH. Si vous recevez un Traitement Anti-Rétroviral Hautement
Actif (HAART), l'association d'IntronA et de ribavirine peut augmenter votre risque d'acidose
lactique et d'insuffisance hépatique. Votre médecin surveillera chez vous l'apparition de signes et
symptômes de ces maladies (veuillez vous assurer d'avoir également lu la notice de la ribavirine). De
plus, les patients traités par l'association IntronA et ribavirine et par la zidovudine peuvent présenter
un risque augmenté de développer une anémie (faible nombre de globules rouges).
Si vous prenez de la telbivudine avec un interféron pégylé alfa-2a ou tout type de médicament
injectable à base d'interféron, votre risque de développer une neuropathie périphérique
(engourdissement, picotements et/ou sensations de brûlure dans les bras et/ou les jambes) est
augmenté. Ces manifestations peuvent également être plus sévères. Par conséquent, l'association
d'IntronA avec la telbivudine est contre-indiquée.
Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans
ordonnance, veuillez-en informer votre médecin ou votre pharmacien.
IntronA avec des aliments, boissons et de l'alcool
Pendant votre traitement par IntronA, votre médecin peut vous demander de boire davantage pour
éviter une baisse de tension artérielle.
Grossesse, allaitement et fertilité
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament. Dans les études
chez l'animal en gestation, les interférons ont quelquefois entraîné des avortements spontanés. Le
risque chez la femme enceinte n'est pas connu.
Lorsque IntronA est utilisé en association avec la ribavirine, la ribavirine peut entraîner de graves
malformations chez l'enfant à naître. Par conséquent, les patients de sexe féminin mais aussi ceux de
sexe masculin doivent prendre des précautions particulières lors de leurs rapports sexuels s'il existe
un risque de grossesse :
- si vous êtes une
fille ou une
femme en âge d'avoir des enfants, vous devez avoir un test de grossesse
négatif avant le début du traitement, tous les mois pendant la durée du traitement et pendant les
4 mois suivant l'arrêt du traitement. Vous devez utiliser une méthode de contraception efficace
pendant toute la durée de votre traitement par ribavirine et pendant les 4 mois suivant l'arrêt du
traitement. Vous pouvez en discuter avec votre médecin.
- si vous êtes un
homme traité par ribavirine, vous ne devez pas avoir de rapports sexuels non
protégés par préservatif avec une femme enceinte. Ceci diminuera le risque d'exposition de votre
partenaire à la ribavirine. Si votre partenaire féminine n'est pas actuellement enceinte mais en âge
d'avoir des enfants, elle doit effectuer un test de grossesse tous les mois pendant la durée de votre
traitement et pendant les 7 mois suivant l'arrêt du traitement. Vous pouvez en discuter avec votre
médecin. Si vous êtes un patient de sexe masculin, vous ou votre partenaire devez utiliser une
méthode de contraception efficace pendant toute la durée de votre traitement par ribavirine et pendant
les 7 mois suivant l'arrêt de votre traitement. Vous pouvez en discuter avec votre médecin.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ne conduisez pas de véhicule et n'utilisez pas de machines si vous devenez somnolent, fatigué, ou
confus à cause de ce médicament.
IntronA contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par 3 mL, c'est-à-dire qu'il est essentiellement
« sans sodium ».
3.
Comment utiliser IntronA ?
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Votre médecin a prescrit IntronA spécifiquement pour vous et votre état actuel ; ne partagez ce
médicament avec personne d'autre.
Votre médecin a déterminé la dose exacte d'IntronA à administrer en fonction de vos besoins
personnels. La dose pourra varier selon la maladie traitée.
Si vous vous injectez vous-même IntronA, veuillez vous assurer que la dose qui vous a été prescrite
est réellement fournie dans la boîte de médicament que vous recevez. Les posologies exprimées en
administration 3 fois par semaine sont à prendre de préférence un jour sur deux.
La dose initiale habituelle pour chaque état est présentée ci-dessous ; cependant, les doses
individuelles peuvent varier, et le médecin peut changer votre dose en fonction de vos besoins
spécifiques :
Hépatite B chronique : 5 à 10 millions d'UI 3 fois par semaine (un jour sur deux), injectés par voie
sous-cutanée (sous la peau).
Hépatite C chronique : Adultes - 3 millions d'UI 3 fois par semaine (un jour sur deux), injectés par
voie sous-cutanée (sous la peau) en association avec la ribavirine ou seul. Enfants âgés de 3 ans et
plus et adolescents - 3 millions d'UI/m² 3 fois par semaine (un jour sur deux), injectés par voie
sous-cutanée (sous la peau) en association avec la ribavirine (voir également la notice de la
ribavirine).
Leucémie à tricholeucocytes : 2 millions d'UI/m², 3 fois par semaine (un jour sur deux), injectés par
voie sous-cutanée (sous la peau).
Leucémie myéloïde chronique : 4-5 millions d'UI/m² par jour, injectés par voie sous-cutanée (sous la
peau).
Myélome multiple : 3 millions d'UI/m², 3 fois par semaine (un jour sur deux), injectés par voie
sous-cutanée (sous la peau).
Lymphomes folliculaires : En association avec la chimiothérapie, 5 millions d'UI 3 fois par semaine
(un jour sur deux), injectés par voie sous-cutanée (sous la peau).
Tumeur carcinoïde : 5 millions d'UI, 3 fois par semaine (un jour sur deux), injectés par voie
sous-cutanée (sous la peau).
Mélanome malin : Traitement d'induction : 20 millions d'UI/m², par voie intraveineuse, administrés
quotidiennement pendant 5 jours par semaine sur une période de 4 semaines. Traitement d'entretien :
Votre médecin peut prescrire une dose différente d'IntronA, seul ou en association avec d'autres
médicaments (par exemple : cytarabine, ribavirine). Si IntronA vous a été prescrit en association avec
un autre médicament, veuillez vous reporter également à la notice de ce médicament. Votre médecin
déterminera le schéma posologique exact en fonction de vos besoins. Si vous avez l'impression que
l'effet d'IntronA est trop fort ou trop faible, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
Voie sous-cutanée :
IntronA est habituellement destiné à la voie sous-cutanée. Cela signifie que IntronA est injecté à
l'aide d'une aiguille courte dans le tissu graisseux juste sous la peau. Si vous vous injectez ce
médicament vous-même, on vous apprendra comment préparer et administrer l'injection. Des
instructions détaillées pour l'administration par voie sous-cutanée sont fournies dans cette notice (voir
rubrique « COMMENT AUTO-INJECTER INTRONA » à la fin de la notice).
Perfusion intraveineuse :
La perfusion doit être préparée immédiatement avant l'utilisation. N'importe quelle taille de flacon
peut être utilisée pour mesurer la dose nécessaire ; cependant, la concentration finale en interféron
dans la solution de chlorure de sodium ne doit pas être inférieure à 0,3 million d'UI/mL. La dose
appropriée d'IntronA est prélevée du(des) flacon(s), ajoutée à 50 mL de solution injectable de
chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) dans une poche en PVC ou un flacon de verre pour voie
intraveineuse et administrée en 20 minutes.
Aucun autre médicament ne doit être perfusé en même temps qu'IntronA.
Une dose d'IntronA est administrée chaque jour prévu. IntronA est administré soit tous les jours
(5 ou 7 fois par semaine), ou trois fois par semaine, un jour sur deux, par exemple le lundi, mercredi,
et vendredi. Les interférons peuvent entraîner une fatigue inhabituelle ; si vous vous injectez ce
médicament vous-même, ou si vous l'administrez à un enfant, faites-le au moment du coucher.
Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. Ne dépassez pas la dose recommandée, et
prenez IntronA aussi longtemps que prescrit.
Si vous avez utilisé plus d'IntronA que vous n'auriez dû
Contactez votre médecin ou un professionnel de santé dès que possible.
Si vous oubliez d'utiliser IntronA
Si vous vous administrez vous-même le traitement, ou si vous êtes en charge d'un enfant prenant
IntronA avec la ribavirine, injectez la dose recommandée dès que vous y pensez et continuez le
traitement comme d'habitude. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez
oublié de prendre. Si vous devez vous injecter ce médicament tous les jours, et que vous oubliez
accidentellement un jour entier de traitement, continuez le traitement à la dose habituelle le jour
suivant. Contactez votre médecin ou votre pharmacien si nécessaire.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Bien que tous ces effets indésirables ne soient
pas susceptibles de survenir, ils peuvent nécessiter une intervention médicale s'ils surviennent.
Les enfants et les adolescents sont particulièrement susceptibles de développer une dépression lors du
traitement par IntronA en association avec la ribavirine. Contactez immédiatement votre médecin ou
ayez recours à un traitement d'urgence s'ils ont des comportements inhabituels, se sentent déprimés,
ou ont envie de se faire mal ou de faire mal à d'autres personnes.
Croissance et développement (enfants et adolescents) :
Au cours d'un traitement d'un an par IntronA en association avec la ribavirine, certains enfants et
adolescents n'ont pas grandi ou n'ont pas grossi autant que prévu. Dix à douze ans après la fin du
traitement, certains enfants n'avaient toujours pas atteint la taille qu'ils auraient dû avoir.
Si l'un des effets indésirables suivants survient, arrêtez de prendre IntronA et prévenez
immédiatement votre médecin ou allez au service des urgences de l'hôpital le plus proche :
-
gonflement des mains, des pieds, des chevilles, du visage, des lèvres, de la bouche, de la gorge
qui peuvent vous gêner pour avaler ou respirer ; urticaire ; malaise.
Ce sont tous des effets indésirables très graves. Si vous les observez, vous pouvez avoir eu une
réaction allergique sérieuse à IntronA. Vous pouvez avoir besoin d'une surveillance médicale urgente
ou d'une hospitalisation. Ces effets indésirables très graves sont très rares.
Consultez immédiatement votre médecin si l'un des effets indésirables suivants apparaît :
-
douleur à la poitrine ou toux sévère et persistante ; battements irréguliers ou rapides du coeur ;
essoufflement, confusion, difficulté à rester vigilant, sensation de picotement ou
d'engourdissement ou douleur aux mains ou aux pieds ; crise d'épilepsie (convulsions) ;
troubles du sommeil, de la pensée ou de la concentration, état mental altéré ; idées suicidaires,
tentative de suicide, changement de comportement ou comportement agressif (parfois dirigé
contre autrui), hallucinations ; douleur sévère à l'estomac ; selles noires ou à l'aspect de
goudron ; sang dans les selles ou les urines, saignement sévère du nez ; teint cireux, quantité
élevée de sucre dans le sang, fièvre ou frissons débutant après quelques semaines de traitement,
douleur dans le bas du dos ou sur le côté, miction difficile, problèmes d'yeux, de vue ou
d'audition, perte d'audition, rougeur douloureuse ou intense ou irritation de la peau ou des
muqueuses.
Ils peuvent constituer des effets indésirables graves nécessitant une surveillance médicale d'urgence.
Votre médecin vérifiera votre sang pour s'assurer que la numération de vos globules blancs (cellules
qui luttent contre l'infection), globules rouges (cellules qui transportent le fer et l'oxygène),
plaquettes (cellules pour la coagulation sanguine) et des autres valeurs de laboratoire sont dans des
limites acceptables. Une réduction modérée et habituellement réversible des trois types de cellules
sanguines : globules blancs, globules rouges et plaquettes, a été rapportée.
Au début du traitement avec IntronA, vous pouvez avoir une réaction pseudo-grippale, avec fièvre,
fatigue, mal de tête, douleur musculaire, douleur aux articulations et tremblements/frissons. Votre
médecin peut vous recommander de prendre du paracétamol si vous développez ces symptômes.
Très fréquent
(touche plus de 1 patient sur 10)
Fréquent
(touche de 1 à 10 patients sur 100)
Peu fréquent
(touche de 1 à 10 patients sur 1 000)
Rare
(touche de 1 à 10 patients sur 10 000)
Très rare
(touche moins de 1 patient sur 10 000)
Indéterminée
(la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Les effets indésirables suivants ont été rapportés :
Effets indésirables très fréquemment rapportés :
douleur, gonflement et rougeur ou lésions de la peau au point d'injection, perte de cheveux,
étourdissements, modifications de l'appétit, douleurs abdominales ou à l'estomac, diarrhées, nausées
(mal au coeur), infection virale, dépression, instabilité émotionnelle, insomnie, anxiété, maux de gorge
et douleur à la déglutition, fatigue, tremblements/frissons, fièvre, réaction pseudo-grippale, sensation
d'inconfort général, maux de tête, perte de poids, vomissement, irritabilité, faiblesse, sautes
d'humeur, toux (parfois sévère), essoufflement, démangeaisons, peau sèche, rash, douleur musculaire
brutale et sévère, douleur aux articulations, douleur musculo-squelettique, changements des résultats
d'analyses de sang dont une diminution du nombre de globules blancs. Quelques enfants ont eu une
diminution de leur croissance (taille et poids).
Effets indésirables fréquemment rapportés :
soif, déshydratation, tension artérielle élevée, migraines, ganglions gonflés, bouffées de chaleur,
troubles menstruels, désir sexuel diminué, problèmes vaginaux, seins douloureux, douleur aux
testicules, problèmes de thyroïde, rougeur des gencives, sécheresse de la bouche, bouche ou langue
rouge ou douloureuse, douleur dentaire ou troubles dentaires, herpes simplex (boutons de fièvre),
altération du goût, estomac dérangé, dyspepsie (brûlures d'estomac), constipation, hypertrophie du
foie (problèmes de foie, parfois sévères), selles molles, incontinence nocturne chez l'enfant,
inflammation des sinus, bronchite, douleur à l'oeil, problème de canal lacrymal, conjonctivite (« oeil
rose »), agitation, somnolence, somnambulisme, problèmes de comportement, nervosité, nez bouché
ou qui coule, éternuements, respiration rapide, pâleur ou rougeur de la peau, ecchymose, problèmes de
peau ou des ongles, psoriasis (nouveau ou aggravé), augmentation de la sudation, envie plus fréquente
d'uriner, légers tremblements, sensibilité du toucher diminuée, arthrite.
Effets indésirables peu fréquemment rapportés :
infection bactérienne, sensation de fourmillements et péricardite (inflammation de la membrane qui
enveloppe le coeur).
Effets indésirables rarement rapportés :
pneumonie.
Effets indésirables très rarement rapportés :
tension artérielle basse, visage bouffi, diabète, crampes dans les jambes, douleur au dos, problèmes
rénaux, lésions nerveuses, saignement des gencives, anémie aplasique. Des cas d'érythroblastopénie
ont été rapportés. Il s'agit d'une maladie dans laquelle l'organisme a arrêté ou réduit la production de
globules rouges. Il en résulte des anémies sévères dont les symptômes peuvent inclure une fatigue
inhabituelle et un manque d'énergie.
Des cas de sarcoïdose (maladie caractérisée par une fièvre persistante, une perte de poids, une douleur
et un gonflement des articulations, des lésions cutanées et une augmentation du volume des ganglions)
ont été très rarement rapportés. De très rares cas de perte de conscience ont été rapportés, la plupart
du temps chez des personnes âgées traitées à des doses élevées. Des cas d'attaque (événements
vasculaires cérébraux) ont été rapportés. Contactez immédiatement votre médecin en cas d'apparition
d'un de ces symptômes.
Hypertension artérielle pulmonaire - une maladie caractérisée par un rétrécissement important des
vaisseaux sanguins dans les poumons, entraînant une augmentation de la pression artérielle dans les
vaisseaux sanguins qui transportent le sang du coeur aux poumons. Elle peut se produire en particulier
chez les patients présentant des facteurs de risque tels qu'une infection par le VIH ou des troubles
hépatiques sévères (cirrhose). Cet effet indésirable peut apparaître à des périodes diverses du
traitement, en général plusieurs mois après le début du traitement par IntronA.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmière. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver IntronA
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte. La date de péremption
fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver au réfrigérateur (entre 2ºC et 8ºC).
Ne pas congeler.
Pour des voyages de courte durée et avant utilisation, la solution peut être conservée en dehors du
réfrigérateur à une température ne dépassant pas 25°C pendant une période ne dépassant
pas sept jours. IntronA peut être remis au réfrigérateur à tout moment au cours de cette période de
sept jours. Si le médicament n'est pas utilisé pendant cette période de sept jours, il doit être éliminé.
Une fois ouvert, le produit peut être conservé pendant un maximum de 28 jours entre +2ºC et +8ºC.
N'utilisez pas ce médicament si vous remarquez un changement dans l'apparence d'IntronA.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient IntronA
- Le principe actif est l'interféron alfa-2b recombinant. Chaque flacon contient 18 millions d'UI
dans 3 mL de solution.
édétate disodique, chlorure de sodium, métacrésol, polysorbate 80 et eau pour préparations
injectables.
- Un mL de solution contient 6 millions d'UI d'interféron alfa-2b.
Qu'est-ce que IntronA et contenu de l'emballage extérieur
IntronA se présente sous la forme d'une solution injectable ou pour perfusion.
La solution limpide et incolore est contenue dans un flacon en verre.
IntronA est disponible sous neuf présentations différentes :
-
Boîte de 1 flacon
-
Boîte de 1 flacon, 6 seringues de 1 mL, 6 aiguilles et 12 tampons nettoyants
-
Boîte de 1 flacon, 6 seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et un dispositif de protection de
l'aiguille et 12 tampons nettoyants
-
Boîte de 2 flacons
-
Boîte de 2 flacons, 12 seringues de 1 mL, 12 aiguilles et 24 tampons nettoyants
-
Boîte de 2 flacons, 12 seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et un dispositif de protection
de l'aiguille et 24 tampons nettoyants
-
Boîte de 12 flacons
-
Boîte de 12 flacons, 72 seringues de 1 mL, 72 aiguilles et 144 tampons nettoyants
-
Boîte de 12 flacons, 72 seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et un dispositif de protection
de l'aiguille et 144 tampons nettoyants
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché :
Fabricant :
Merck Sharp & Dohme B.V.
SP Labo N.V.
Waarderweg 39
Industriepark 30
2031 BN Haarlem
B-2220 Heist-op-den-Berg
Pays-Bas
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
Belgique/België/Belgien
Lietuva
MSD Belgium
UAB Merck Sharp & Dohme
Tél/Tel: +32(0)27766211
Tel.: +370 5 278 02 47
dpoc_belux@merck.com
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
.: +359 2 819 3737
Tél/Tel: +32(0)27766211
info-msdbg@merck.com
dpoc_belux@merck.com
Ceská republika
Magyarország
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +420 233 010 111
Tel.: +36 1 888 53 00
dpoc_czechslovak@merck.com
hungary_msd@merck.com
Danmark
Malta
MSD Danmark ApS
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tlf: +45 44824000
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
dkmail@merck.com
malta_info@merck.com
Nederland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612)
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
e-mail@msd.de
medicalinfo.nl@merck.com
Eesti
Norge
Merck Sharp & Dohme OÜ
MSD (Norge) AS
Tel.: +372 6144 200
Tlf: +47 32 20 73 00
msdeesti@merck.com
msdnorge@msd.no
E
Österreich
MSD .....
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
: +30 210 98 97 300
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_greece@merck.com
msd-medizin@merck.com
España
Polska
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 321 06 00
Tel: +48 22 549 51 00
msd_info@merck.com
msdpolska@merck.com
France
Portugal
MSD France
Merck Sharp & Dohme, Lda.
Tél: +33 (0) 1 80 46 40 40
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
Hrvatska
România
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 385 1 6611 333
Tel: + 4021 529 29 00
croatia_info@merck.com
msdromania@merck.com
Ireland
Slovenija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
Limited
d.o.o.
Tel: +353 (0)1 2998700
Tel: + 386 1 5204201
medinfo_ireland@merck.com
msd_slovenia@merck.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Simi: +354 535 7000
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
talia
Suomi/Finland
MSD Italia S.r.l.
MSD Finland Oy
Tel: +39 06 361911
Puh/Tel: +358 (0)9 804650
medicalinformation.it@merck.com
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
: 80000 673 (+357 22866700)
Tel: +46 (0) 77 5700488
cyprus_info@merck.com
medicinskinfo@merck.com
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Tel: +371 67364 224
Limited
msd_lv@merck.com
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
Cette notice est disponible dans toutes les langues de l'UE/EEE sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments.
COMMENT AUTO-INJECTER INTRONA
Seringue avec une aiguille non fixée
Les instructions suivantes expliquent comment vous auto-injecter IntronA. Veuillez lire attentivement
les instructions et les suivre étape par étape. Votre médecin ou son assistant(e) vous apprendra
comment injecter vous-même IntronA. Ne tentez pas de réaliser l'injection vous-même à moins que
vous ne soyez sûr d'avoir compris la procédure et les conditions de l'auto-injection.
Préparation
Rassemblez les éléments nécessaires avant de commencer :
-
un flacon d'IntronA solution injectable ;
-
une seringue (par exemple de 1 mL) ;
-
une aiguille pour l'injection sous-cutanée (par exemple 0,4 x 13 mm [27 gauge 0,5 inch]) ;
-
un tampon nettoyant.
Lavez-vous soigneusement les mains.
Mesure de la dose d'IntronA
Retirez la capsule du flacon. S'il s'agit d'un flacon multidose, vous aurez seulement à retirer la
capsule du flacon au moment de la préparation de la première dose. Nettoyez le bouchon en
caoutchouc en haut du flacon contenant la solution d'IntronA avec un tampon nettoyant.
Retirez la seringue de son enveloppe. Ne touchez pas l'extrémité de la seringue. Prenez l'aiguille et
fixez-la fermement à l'extrémité de la seringue.
Retirez le capuchon protecteur de l'aiguille sans toucher l'aiguille, et remplissez la seringue d'air en
tirant sur le piston jusqu'au niveau représentant votre dose comme prescrit par votre médecin.
Maintenez le flacon d'IntronA en position verticale sans toucher l'extrémité nettoyée du flacon avec
vos mains.
Insérez l'aiguille dans le flacon contenant la solution d'IntronA et injectez l'air dans le flacon.
Retournez le flacon et la seringue à l'aide d'une main. Assurez-vous que l'extrémité de l'aiguille se
trouve dans la solution d'IntronA. Votre autre main est libre pour faire bouger le piston. Tirez
doucement le piston vers le bas pour prélever la dose correcte dans la seringue comme prescrit par
votre médecin.
Retirez l'aiguille du flacon et vérifiez l'absence de bulles d'air dans la seringue. Si vous voyez des
bulles, tirez légèrement sur le piston ; tapotez doucement la seringue, avec l'aiguille pointée vers le
haut, jusqu'à ce que les bulles disparaissent. Poussez doucement sur le piston jusqu'à la dose correcte.
Volume
Dose correspondante (millions d'UI) en
(mL)
utilisant IntronA 18 millions d'UI/3 mL
solution injectable ou pour perfusion
0,25
1,5
0,5
3
1
6
1,5
9
2
12
2,5
15
3
18
Replacez le capuchon protecteur de l'aiguille et placez la seringue avec l'aiguille sur une surface
plate.
Assurez-vous que la solution est à température ambiante ne dépassant pas 25°C. Si la solution est
froide, réchauffez la seringue entre vos paumes. Examinez la solution avant l'administration : elle doit
être limpide et incolore. Ne l'utilisez pas si une décoloration ou la présence de particules est observée.
Vous êtes maintenant prêt pour injecter la dose.
Injection de la solution
Choisissez le site d'injection. Les meilleurs endroits pour l'injection sont les tissus avec une couche
graisseuse entre la peau et le muscle : cuisse, surface extérieure de la partie supérieure du bras (vous
pouvez avoir besoin de l'aide d'une autre personne pour utiliser cet endroit), l'abdomen (à l'exception
du nombril ou de la taille). Si vous êtes particulièrement maigre, utilisez seulement la cuisse ou la
surface extérieure du bras pour l'injection.
Changez de site d'injection à chaque fois.
Nettoyez et désinfectez la peau à l'endroit où l'injection doit être faite. Attendez que la surface soit
sèche. Retirez le capuchon protecteur de l'aiguille.
A l'aide d'une main, pincez un pli de peau molle. Avec l'autre main, tenez la seringue comme vous le
feriez avec un crayon. Insérez l'aiguille dans le pli de la peau selon un angle de 45°à 90°. Injectez la
solution en poussant doucement le piston jusqu'au bout. Retirez l'aiguille de la peau en la tenant bien
droite. Appuyez sur le site d'injection avec une petite bande ou une gaze stérile si nécessaire pendant
quelques secondes. Ne massez pas le site d'injection. Si cela saigne, couvrir avec un pansement
adhésif.
Le flacon et le reste du matériel pour injection à usage unique doivent être éliminés. Placez avec
précaution la seringue et l'aiguille dans un récipient fermé. Pour les flacons multidose, assurez-vous
de remettre le flacon dans le réfrigérateur.
COMMENT AUTO-INJECTER INTRONA
Seringue avec une aiguille fixée et un dispositif de protection de l'aiguille
Les instructions suivantes expliquent comment vous auto-injecter IntronA. Veuillez lire attentivement
les instructions et les suivre étape par étape. Votre médecin ou son assistant(e) vous apprendra
comment injecter vous-même IntronA. Ne tentez pas de réaliser l'injection vous-même à moins que
vous ne soyez sûr d'avoir compris la procédure et les conditions de l'auto-injection.
Préparation
Rassemblez les éléments nécessaires avant de commencer :
-
un flacon d'IntronA solution injectable ;
-
une seringue de 1 mL avec une aiguille fixée et un dispositif de protection de l'aiguille
(seringue BD SafetyGlide) ;
-
un tampon nettoyant.
Lavez-vous soigneusement les mains.
Mesure de la dose d'IntronA
Retirez la capsule du flacon. S'il s'agit d'un flacon multidose, vous aurez seulement à retirer la
capsule du flacon au moment de la préparation de la première dose. Nettoyez le bouchon en
caoutchouc en haut du flacon contenant la solution d'IntronA avec un tampon nettoyant.
Retirez la seringue de son enveloppe. Tournez le dispositif de protection de l'aiguille pour permettre
une orientation oblique ou une bonne lisibilité de la graduation.
Retirez le capuchon protecteur de l'aiguille sans toucher l'aiguille, et remplissez la seringue d'air en
tirant sur le piston jusqu'au niveau représentant votre dose comme prescrit par votre médecin.
Maintenez le flacon d'IntronA en position verticale sans toucher l'extrémité nettoyée du flacon avec
vos mains.
Insérez l'aiguille dans le flacon contenant la solution d'IntronA et injectez l'air dans le flacon.
Retournez le flacon et la seringue à l'aide d'une main. Assurez-vous que l'extrémité de l'aiguille se
trouve dans la solution d'IntronA. Votre autre main est libre pour faire bouger le piston. Tirez
doucement le piston vers le bas pour prélever la dose correcte dans la seringue comme prescrit par
votre médecin (Schéma A).
Schéma A
Retirez l'aiguille du flacon et vérifiez l'absence de bulles d'air dans la seringue. Si vous voyez des
bulles, tirez légèrement sur le piston ; tapotez doucement la seringue, avec l'aiguille pointée vers le
haut, jusqu'à ce que les bulles disparaissent. Poussez doucement sur le piston jusqu'à la dose correcte.
Volume
Dose correspondante (millions d'UI) en
(mL)
utilisant IntronA 18 millions d'UI/3 mL
solution injectable ou pour perfusion
0,25
1,5
0,5
3
1
6
1,5
9
2
12
2,5
15
3
18
Replacez le capuchon protecteur de l'aiguille et placez la seringue avec l'aiguille sur une surface
plate.
Assurez-vous que la solution est à température ambiante ne dépassant pas 25°C. Si la solution est
froide, réchauffez la seringue entre vos paumes. Examinez la solution avant l'administration : elle doit
être limpide et incolore. Ne l'utilisez pas si une décoloration ou la présence de particules est observée.
Vous êtes maintenant prêt pour injecter la dose.
Injection de la solution
Choisissez le site d'injection. Les meilleurs endroits pour l'injection sont les tissus avec une couche
graisseuse entre la peau et le muscle : cuisse, surface extérieure de la partie supérieure du bras (vous
pouvez avoir besoin de l'aide d'une autre personne pour utiliser cet endroit), l'abdomen (à l'exception
du nombril ou de la taille). Si vous êtes particulièrement maigre, utilisez seulement la cuisse ou la
surface extérieure du bras pour l'injection.
Changez de site d'injection à chaque fois.
Nettoyez et désinfectez la peau à l'endroit où l'injection doit être faite. Attendez que la surface soit
sèche. Retirez le capuchon protecteur de l'aiguille. Pour le confort de l'utilisateur, le dispositif de
protection de l'aiguille peut être tourné pour faciliter l'injection (Schéma B).
Schéma B
A l'aide d'une main, pincez un pli de peau molle. Avec l'autre main, tenez la seringue comme vous le
feriez avec un crayon. Insérez l'aiguille dans le pli de la peau selon un angle de 45° à 90°. Injectez la
solution en poussant doucement le piston jusqu'au bout (Schéma C).
Schéma C
Retirez l'aiguille de la peau en la tenant bien droite. Appuyez sur le site d'injection avec une petite
bande ou une gaze stérile si nécessaire pendant quelques secondes. Ne massez pas le site d'injection.
Si cela saigne, couvrir avec un pansement adhésif.
Le flacon et le reste du matériel pour injection à usage unique doivent être éliminés. Après retrait du
site d'injection, activez le mécanisme de sécurité de la seringue en poussant complètement vers
l'avant la tige du système de protection jusqu'à ce qu'elle soit complètement sortie et la pointe de
l'aiguille recouverte (Schéma D). Vérifiez visuellement que la tige a été poussée à fond et que la
pointe de l'aiguille est recouverte. Si l'activation est impossible, jetez immédiatement dans un
collecteur agréé pour objets tranchants. Placez avec précaution la seringue avec l'aiguille fixée dans
un récipient fermé. Pour les flacons multidose, assurez-vous de remettre le flacon dans le
réfrigérateur.
Schéma D
Représentant autorisé :
BD, Laagstraat 57, B-9140
Temse, Belgique
IntronA 25 millions d'UI/2,5 mL solution injectable ou pour perfusion
interféron alfa-2b
Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmière.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmière. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?:
1.
Qu'est-ce que IntronA et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser IntronA
3.
Comment utiliser IntronA
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver IntronA
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que IntronA et dans quel cas est-il utilisé ?
IntronA (interféron alfa-2b) modifie la réponse du système immunitaire de l'organisme pour faciliter
la lutte contre les infections et les maladies sévères.
IntronA est utilisé chez les patients adultes pour traiter certains troubles du sang, de la moelle osseuse,
des ganglions lymphatiques, ou de la peau, qui sont susceptibles de s'étendre à d'autres parties de
l'organisme. Parmi ceux-ci se trouvent la leucémie à tricholeucocytes, la leucémie myéloïde
chronique, le myélome multiple, les lymphomes folliculaires, les tumeurs carcinoïdes, et le mélanome
malin.
IntronA est également utilisé chez les patients adultes pour traiter les hépatites chroniques B ou C, qui
sont des infections virales du foie.
IntronA est utilisé en association avec la ribavirine chez les enfants âgés de 3 ans et plus et chez les
adolescents, non préalablement traités pour une hépatite C chronique.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser IntronA ?
N'utilisez jamais IntronA
-
si vous êtes allergique à l'interféron ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
-
si vous avez une maladie cardiaque sévère.
-
si vous avez un mauvais fonctionnement des reins ou du foie.
-
si vous avez une maladie hépatique avancée décompensée (non contrôlée).
-
si vous avez une hépatite et avez été récemment traité par des médicaments qui dépriment le
système immunitaire (autres que les traitements de courte durée avec des médicaments de type
cortisone).
-
si vous avez des antécédents de convulsions.
si vous avez des antécédents de maladie auto-immune, ou avez eu une transplantation d'organe
et prenez un médicament qui déprime votre système immunitaire (votre système immunitaire
contribue à vous protéger contre les infections).
-
si vous avez une maladie de la thyroïde non adéquatement contrôlée.
-
si vous êtes traité par telbivudine (voir rubrique « Autres médicaments et IntronA »).
Enfants et adolescents :
-
si vous avez eu des problèmes nerveux ou mentaux graves, tels qu'une dépression sévère ou des
idées de suicide.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmière avant d'utiliser IntronA
-
si vous êtes enceinte ou souhaitez le devenir (voir rubrique « Grossesse et allaitement »).
-
si vous êtes traité pour une maladie mentale ou avez eu dans le passé un traitement pour tout
autre trouble nerveux ou mental, y compris une dépression (tels des sentiments de tristesse, de
découragement) ou des idées suicidaires ou d'homicide (voir rubrique 4 « Quels sont les effets
indésirables éventuels »). L'utilisation de l'interféron alfa-2b chez les enfants et les adolescents
présentant ou ayant des antécédents de troubles psychiatriques sévères est contre-indiquée (voir
rubrique « N'utilisez jamais IntronA »).
-
si vous avez une cirrhose ou d'autres problèmes au foie (autres que l'hépatite B ou C).
-
si vous avez un psoriasis, il peut s'aggraver pendant le traitement avec IntronA.
-
lorsque vous recevez IntronA, vous pouvez temporairement être plus sensible aux infections.
Consultez votre médecin si vous pensez que vous êtes en train de contracter une infection.
-
si vous développez des symptômes associés à un rhume ou à une autre infection respiratoire,
tels que la fièvre, la toux ou une difficulté à respirer, prévenez votre médecin.
-
si vous constatez un saignement inhabituel ou des bleus informez-en immédiatement votre
médecin.
-
si vous développez des symptômes de réaction allergique sévère (tels que difficulté respiratoire,
respiration sifflante ou urticaire) pendant le traitement, prévenez immédiatement votre médecin.
-
si vous êtes également traité pour votre infection VIH, voir rubrique « Autres médicaments et
IntronA ».
-
si vous présentez ou avez présenté une infection par le virus de l'hépatite B, votre médecin peut
vouloir vous surveiller plus étroitement.
-
si vous avez reçu une greffe d'organe, de rein ou de foie, le traitement par interféron peut
augmenter le risque de rejet. Informez-en votre médecin.
Des affections des dents et des gencives, pouvant entraîner un déchaussement des dents, ont été
rapportées chez des patients recevant un traitement par IntronA en association avec la ribavirine. De
plus, lors d'un traitement à long terme par IntronA en association avec la ribavirine, une bouche sèche
pourrait avoir un effet néfaste sur les dents et muqueuses de la bouche. Vous devez vous brosser
soigneusement les dents deux fois par jour et avoir des consultations dentaires régulières. De plus,
certains patients peuvent vomir. Dans ce cas, assurez-vous de vous rincer soigneusement la bouche
après le vomissement.
Prévenez votre médecin si vous avez déjà eu une
crise cardiaque ou un problème cardiaque ; si vous
avez des antécédents de problèmes respiratoires ou de pneumonie, des problèmes de coagulation du
sang, une maladie du foie, des problèmes de thyroïde, du diabète ou une tension artérielle élevée ou
basse.
Prévenez votre médecin si vous avez déjà été traité pour dépression ou pour tout autre désordre
psychiatrique ; confusion ; perte de connaissance ; idées suicidaires ou tentative de suicide, ou si vous
avez utilisé ou abusé de substances (par ex., alcool ou drogues).
Assurez-vous de prévenir votre médecin si vous prenez la plante médicinale chinoise shosaikoto.
Veuillez dire à votre médecin si vous prenez de la théophylline ou de l'aminophylline pour l'asthme,
et si vous prenez ou avez pris récemment tout autre médicament, même s'il s'agit d'un médicament
obtenu sans ordonnance, car la dose de certains médicaments peut nécessiter un ajustement pendant
votre traitement par IntronA.
Patients ayant également une infection VIH : l'acidose lactique et la détérioration de la fonction
hépatique sont des effets indésirables associés à un Traitement Anti-Rétroviral Hautement Actif
(HAART), un des traitements du VIH. Si vous recevez un Traitement Anti-Rétroviral Hautement
Actif (HAART), l'association d'IntronA et de ribavirine peut augmenter votre risque d'acidose
lactique et d'insuffisance hépatique. Votre médecin surveillera chez vous l'apparition de signes et
symptômes de ces maladies (veuillez vous assurer d'avoir également lu la notice de la ribavirine). De
plus, les patients traités par l'association IntronA et ribavirine et par la zidovudine peuvent présenter
un risque augmenté de développer une anémie (faible nombre de globules rouges).
Si vous prenez de la telbivudine avec un interféron pégylé alfa-2a ou tout type de médicament
injectable à base d'interféron, votre risque de développer une neuropathie périphérique
(engourdissement, picotements et/ou sensations de brûlure dans les bras et/ou les jambes) est
augmenté. Ces manifestations peuvent également être plus sévères. Par conséquent, l'association
d'IntronA avec la telbivudine est contre-indiquée.
Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans
ordonnance, veuillez-en informer votre médecin ou votre pharmacien.
IntronA avec des aliments, boissons et de l'alcool
Pendant votre traitement par IntronA, votre médecin peut vous demander de boire davantage pour
éviter une baisse de tension artérielle.
Grossesse, allaitement et fertilité
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament. Dans les études
chez l'animal en gestation, les interférons ont quelquefois entraîné des avortements spontanés. Le
risque chez la femme enceinte n'est pas connu.
Lorsque IntronA est utilisé en association avec la ribavirine, la ribavirine peut entraîner de graves
malformations chez l'enfant à naître. Par conséquent, les patients de sexe féminin mais aussi ceux de
sexe masculin doivent prendre des précautions particulières lors de leurs rapports sexuels s'il existe
un risque de grossesse :
- si vous êtes une
fille ou une
femme en âge d'avoir des enfants, vous devez avoir un test de grossesse
négatif avant le début du traitement, tous les mois pendant la durée du traitement et pendant les
4 mois suivant l'arrêt du traitement. Vous devez utiliser une méthode de contraception efficace
pendant toute la durée de votre traitement par ribavirine et pendant les 4 mois suivant l'arrêt du
traitement. Vous pouvez en discuter avec votre médecin.
- si vous êtes un
homme traité par ribavirine, vous ne devez pas avoir de rapports sexuels non
protégés par préservatif avec une femme enceinte. Ceci diminuera le risque d'exposition de votre
partenaire à la ribavirine. Si votre partenaire féminine n'est pas actuellement enceinte mais en âge
d'avoir des enfants, elle doit effectuer un test de grossesse tous les mois pendant la durée de votre
traitement et pendant les 7 mois suivant l'arrêt du traitement. Vous pouvez en discuter avec votre
médecin. Si vous êtes un patient de sexe masculin, vous ou votre partenaire devez utiliser une
méthode de contraception efficace pendant toute la durée de votre traitement par ribavirine et pendant
les 7 mois suivant l'arrêt de votre traitement. Vous pouvez en discuter avec votre médecin.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ne conduisez pas de véhicule et n'utilisez pas de machines si vous devenez somnolent, fatigué, ou
confus à cause de ce médicament.
IntronA contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par 2,5 mL, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment utiliser IntronA ?
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Votre médecin a prescrit IntronA spécifiquement pour vous et votre état actuel ; ne partagez ce
médicament avec personne d'autre.
Votre médecin a déterminé la dose exacte d'IntronA à administrer en fonction de vos besoins
personnels. La dose pourra varier selon la maladie traitée.
Si vous vous injectez vous-même IntronA, veuillez vous assurer que la dose qui vous a été prescrite
est réellement fournie dans la boîte de médicament que vous recevez. Les posologies exprimées en
administration 3 fois par semaine sont à prendre de préférence un jour sur deux.
La dose initiale habituelle pour chaque état est présentée ci-dessous ; cependant, les doses
individuelles peuvent varier, et le médecin peut changer votre dose en fonction de vos besoins
spécifiques :
Hépatite B chronique : 5 à 10 millions d'UI 3 fois par semaine (un jour sur deux), injectés par voie
sous-cutanée (sous la peau).
Hépatite C chronique : Adultes - 3 millions d'UI 3 fois par semaine (un jour sur deux), injectés par
voie sous-cutanée (sous la peau) en association avec la ribavirine ou seul. Enfants âgés de 3 ans et
plus et adolescents - 3 millions d'UI/m² 3 fois par semaine (un jour sur deux), injectés par voie
sous-cutanée (sous la peau) en association avec la ribavirine (voir également la notice de la
ribavirine).
Leucémie à tricholeucocytes : 2 millions d'UI/m², 3 fois par semaine (un jour sur deux), injectés par
voie sous-cutanée (sous la peau).
Leucémie myéloïde chronique : 4-5 millions d'UI/m² par jour, injectés par voie sous-cutanée (sous la
peau).
Myélome multiple : 3 millions d'UI/m², 3 fois par semaine (un jour sur deux), injectés par voie
sous-cutanée (sous la peau).
Lymphomes folliculaires : En association avec la chimiothérapie, 5 millions d'UI 3 fois par semaine
(un jour sur deux), injectés par voie sous-cutanée (sous la peau).
Tumeur carcinoïde : 5 millions d'UI, 3 fois par semaine (un jour sur deux), injectés par voie
sous-cutanée (sous la peau).
Mélanome malin : Traitement d'induction : 20 millions d'UI/m², par voie intraveineuse, administrés
quotidiennement pendant 5 jours par semaine sur une période de 4 semaines. Traitement d'entretien :
Votre médecin peut prescrire une dose différente d'IntronA, seul ou en association avec d'autres
médicaments (par exemple : cytarabine, ribavirine). Si IntronA vous a été prescrit en association avec
un autre médicament, veuillez vous reporter également à la notice de ce médicament. Votre médecin
déterminera le schéma posologique exact en fonction de vos besoins. Si vous avez l'impression que
l'effet d'IntronA est trop fort ou trop faible, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
Voie sous-cutanée :
IntronA est habituellement destiné à la voie sous-cutanée. Cela signifie que IntronA est injecté à
l'aide d'une aiguille courte dans le tissu graisseux juste sous la peau. Si vous vous injectez ce
médicament vous-même, on vous apprendra comment préparer et administrer l'injection. Des
instructions détaillées pour l'administration par voie sous-cutanée sont fournies dans cette notice (voir
rubrique « COMMENT AUTO-INJECTER INTRONA » à la fin de la notice).
Perfusion intraveineuse :
La perfusion doit être préparée immédiatement avant l'utilisation. N'importe quelle taille de flacon
peut être utilisée pour mesurer la dose nécessaire ; cependant, la concentration finale en interféron
dans la solution de chlorure de sodium ne doit pas être inférieure à 0,3 million d'UI/mL. La dose
appropriée d'IntronA est prélevée du(des) flacon(s), ajoutée à 50 mL de solution injectable de
chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) dans une poche en PVC ou un flacon de verre pour voie
intraveineuse et administrée en 20 minutes.
Aucun autre médicament ne doit être perfusé en même temps qu'IntronA.
Une dose d'IntronA est administrée chaque jour prévu. IntronA est administré soit tous les jours
(5 ou 7 fois par semaine), ou trois fois par semaine, un jour sur deux, par exemple le lundi, mercredi,
et vendredi.
Les interférons peuvent entraîner une fatigue inhabituelle ; si vous vous injectez ce médicament
vous-même, ou si vous l'administrez à un enfant, faites-le au moment du coucher.
Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. Ne dépassez pas la dose recommandée, et
prenez IntronA aussi longtemps que prescrit.
Si vous avez utilisé plus d'IntronA que vous n'auriez dû
Contactez votre médecin ou un professionnel de santé dès que possible.
Si vous oubliez d'utiliser IntronA
Si vous vous administrez vous-même le traitement, ou si vous êtes en charge d'un enfant prenant
IntronA avec la ribavirine, injectez la dose recommandée dès que vous y pensez et continuez le
traitement comme d'habitude. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez
oublié de prendre. Si vous devez vous injecter ce médicament tous les jours, et que vous oubliez
accidentellement un jour entier de traitement, continuez le traitement à la dose habituelle le jour
suivant. Contactez votre médecin ou votre pharmacien si nécessaire.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Bien que tous ces effets indésirables ne soient
pas susceptibles de survenir, ils peuvent nécessiter une intervention médicale s'ils surviennent.
Les enfants et les adolescents sont particulièrement susceptibles de développer une dépression lors du
traitement par IntronA en association avec la ribavirine. Contactez immédiatement votre médecin ou
ayez recours à un traitement d'urgence s'ils ont des comportements inhabituels, se sentent déprimés,
ou ont envie de se faire mal ou de faire mal à d'autres personnes.
Croissance et développement (enfants et adolescents) :
Au cours d'un traitement d'un an par IntronA en association avec la ribavirine, certains enfants et
adolescents n'ont pas grandi ou n'ont pas grossi autant que prévu. Dix à douze ans après la fin du
traitement, certains enfants n'avaient toujours pas atteint la taille qu'ils auraient dû avoir.
Si l'un des effets indésirables suivants survient, arrêtez de prendre IntronA et prévenez
immédiatement votre médecin ou allez au service des urgences de l'hôpital le plus proche :
-
gonflement des mains, des pieds, des chevilles, du visage, des lèvres, de la bouche, de la gorge
qui peuvent vous gêner pour avaler ou respirer ; urticaire ; malaise.
Ce sont tous des effets indésirables très graves. Si vous les observez, vous pouvez avoir eu une
réaction allergique sérieuse à IntronA. Vous pouvez avoir besoin d'une surveillance médicale urgente
ou d'une hospitalisation. Ces effets indésirables très graves sont très rares.
Consultez immédiatement votre médecin si l'un des effets indésirables suivants apparaît :
-
douleur à la poitrine ou toux sévère et persistante ; battements irréguliers ou rapides du coeur ;
essoufflement, confusion, difficulté à rester vigilant, sensation de picotement ou
d'engourdissement ou douleur aux mains ou aux pieds ; crise d'épilepsie (convulsions) ;
troubles du sommeil, de la pensée ou de la concentration, état mental altéré ; idées suicidaires,
tentative de suicide, changement de comportement ou comportement agressif (parfois dirigé
contre autrui), hallucinations ; douleur sévère à l'estomac ; selles noires ou à l'aspect de
goudron ; sang dans les selles ou les urines, saignement sévère du nez ; teint cireux, quantité
élevée de sucre dans le sang, fièvre ou frissons débutant après quelques semaines de traitement,
douleur dans le bas du dos ou sur le côté, miction difficile, problèmes d'yeux, de vue ou
d'audition, perte d'audition, rougeur douloureuse ou intense ou irritation de la peau ou des
muqueuses.
Ils peuvent constituer des effets indésirables graves nécessitant une surveillance médicale d'urgence.
Votre médecin vérifiera votre sang pour s'assurer que la numération de vos globules blancs (cellules
qui luttent contre l'infection), globules rouges (cellules qui transportent le fer et l'oxygène),
plaquettes (cellules pour la coagulation sanguine) et des autres valeurs de laboratoire sont dans des
limites acceptables. Une réduction modérée et habituellement réversible des trois types de cellules
sanguines : globules blancs, globules rouges et plaquettes, a été rapportée.
Au début du traitement avec IntronA, vous pouvez avoir une réaction pseudo-grippale, avec fièvre,
fatigue, mal de tête, douleur musculaire, douleur aux articulations et tremblements/frissons. Votre
médecin peut vous recommander de prendre du paracétamol si vous développez ces symptômes.
Très fréquent
(touche plus de 1 patient sur 10)
Fréquent
(touche de 1 à 10 patients sur 100)
Peu fréquent
(touche de 1 à 10 patients sur 1 000)
Rare
(touche de 1 à 10 patients sur 10 000)
Très rare
(touche moins de 1 patient sur 10 000)
Indéterminée
(la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Les effets indésirables suivants ont été rapportés :
Effets indésirables très fréquemment rapportés :
douleur, gonflement et rougeur ou lésions de la peau au point d'injection, perte de cheveux,
étourdissements, modifications de l'appétit, douleurs abdominales ou à l'estomac, diarrhées, nausées
(mal au coeur), infection virale, dépression, instabilité émotionnelle, insomnie, anxiété, maux de gorge
et douleur à la déglutition, fatigue, tremblements/frissons, fièvre, réaction pseudo-grippale, sensation
d'inconfort général, maux de tête, perte de poids, vomissement, irritabilité, faiblesse, sautes
d'humeur, toux (parfois sévère), essoufflement, démangeaisons, peau sèche, rash, douleur musculaire
brutale et sévère, douleur aux articulations, douleur musculo-squelettique, changements des résultats
d'analyses de sang dont une diminution du nombre de globules blancs. Quelques enfants ont eu une
diminution de leur croissance (taille et poids).
Effets indésirables fréquemment rapportés :
soif, déshydratation, tension artérielle élevée, migraines, ganglions gonflés, bouffées de chaleur,
troubles menstruels, désir sexuel diminué, problèmes vaginaux, seins douloureux, douleur aux
testicules, problèmes de thyroïde, rougeur des gencives, sécheresse de la bouche, bouche ou langue
rouge ou douloureuse, douleur dentaire ou troubles dentaires, herpes simplex (boutons de fièvre),
altération du goût, estomac dérangé, dyspepsie (brûlures d'estomac), constipation, hypertrophie du
foie (problèmes de foie, parfois sévères), selles molles, incontinence nocturne chez l'enfant,
inflammation des sinus, bronchite, douleur à l'oeil, problème de canal lacrymal, conjonctivite (« oeil
rose »), agitation, somnolence, somnambulisme, problèmes de comportement, nervosité, nez bouché
ou qui coule, éternuements, respiration rapide, pâleur ou rougeur de la peau, ecchymose, problèmes de
peau ou des ongles, psoriasis (nouveau ou aggravé), augmentation de la sudation, envie plus fréquente
d'uriner, légers tremblements, sensibilité du toucher diminuée, arthrite.
Effets indésirables peu fréquemment rapportés :
infection bactérienne, sensation de fourmillements et péricardite (inflammation de la membrane qui
enveloppe le coeur).
Effets indésirables rarement rapportés :
pneumonie.
Effets indésirables très rarement rapportés :
tension artérielle basse, visage bouffi, diabète, crampes dans les jambes, douleur au dos, problèmes
rénaux, lésions nerveuses, saignement des gencives, anémie aplasique. Des cas d'érythroblastopénie
ont été rapportés. Il s'agit d'une maladie dans laquelle l'organisme a arrêté ou réduit la production de
globules rouges. Il en résulte des anémies sévères dont les symptômes peuvent inclure une fatigue
inhabituelle et un manque d'énergie.
Des cas de sarcoïdose (maladie caractérisée par une fièvre persistante, une perte de poids, une douleur
et un gonflement des articulations, des lésions cutanées et une augmentation du volume des ganglions)
ont été très rarement rapportés. De très rares cas de perte de conscience ont été rapportés, la plupart
du temps chez des personnes âgées traitées à des doses élevées. Des cas d'attaque (événements
vasculaires cérébraux) ont été rapportés. Contactez immédiatement votre médecin en cas d'apparition
d'un de ces symptômes.
Hypertension artérielle pulmonaire - une maladie caractérisée par un rétrécissement important des
vaisseaux sanguins dans les poumons, entraînant une augmentation de la pression artérielle dans les
vaisseaux sanguins qui transportent le sang du coeur aux poumons. Elle peut se produire en particulier
chez les patients présentant des facteurs de risque tels qu'une infection par le VIH ou des troubles
hépatiques sévères (cirrhose). Cet effet indésirable peut apparaître à des périodes diverses du
traitement, en général plusieurs mois après le début du traitement par IntronA.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmière. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver IntronA
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte. La date de péremption
fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver au réfrigérateur (entre 2ºC et 8ºC).
Ne pas congeler.
Pour des voyages de courte durée et avant utilisation, la solution peut être conservée en dehors du
réfrigérateur à une température ne dépassant pas 25°C pendant une période ne dépassant
pas sept jours. IntronA peut être remis au réfrigérateur à tout moment au cours de cette période de
sept jours. Si le médicament n'est pas utilisé pendant cette période de sept jours, il doit être éliminé.
Une fois ouvert, le produit peut être conservé pendant un maximum de 28 jours entre +2ºC et +8ºC.
N'utilisez pas ce médicament si vous remarquez un changement dans l'apparence d'IntronA.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient IntronA
- Le principe actif est l'interféron alfa-2b recombinant. Chaque flacon contient 25 millions d'UI
dans 2,5 mL de solution.
édétate disodique, chlorure de sodium, métacrésol, polysorbate 80 et eau pour préparations
injectables.
- Un mL de solution contient 10 millions d'UI d'interféron alfa-2b.
Qu'est-ce que IntronA et contenu de l'emballage extérieur
IntronA se présente sous la forme d'une solution injectable ou pour perfusion.
La solution limpide et incolore est contenue dans un flacon en verre.
IntronA est disponible sous douze présentations différentes :
-
Boîte de 1 flacon
-
Boîte de 1 flacon, 6 seringues de 1 mL, 6 aiguilles et 12 tampons nettoyants
-
Boîte de 1 flacon, 6 seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et un dispositif de protection de
l'aiguille et 12 tampons nettoyants
-
Boîte de 1 flacon, 6 seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et 12 tampons nettoyants
-
Boîte de 2 flacons
-
Boîte de 2 flacons, 12 seringues de 1 mL, 12 aiguilles et 24 tampons nettoyants
-
Boîte de 2 flacons, 12 seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et un dispositif de protection
de l'aiguille et 24 tampons nettoyants
-
Boîte de 2 flacons, 12 seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et 24 tampons nettoyants
-
Boîte de 12 flacons
-
Boîte de 12 flacons, 72 seringues de 1 mL, 72 aiguilles et 144 tampons nettoyants
-
Boîte de1 2 flacons, 72 seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et un dispositif de protection
de l'aiguille et 144 tampons nettoyants
-
Boîte de 12 flacons, 72 seringues de 1 mL avec une aiguille fixée et 144 tampons nettoyants
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché :
Fabricant :
Merck Sharp & Dohme B.V.
SP Labo N.V.
Waarderweg 39
Industriepark 30
2031 BN Haarlem
B-2220 Heist-op-den-Berg
Pays-Bas
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
Belgique/België/Belgien
Lietuva
MSD Belgium
UAB Merck Sharp & Dohme
Tél/Tel: +32(0)27766211
Tel.: +370 5 278 02 47
dpoc_belux@merck.com
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
.: +359 2 819 3737
Tél/Tel: +32(0)27766211
info-msdbg@merck.com
dpoc_belux@merck.com
Ceská republika
Magyarország
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +420 233 010 111
Tel.: +36 1 888 53 00
dpoc_czechslovak@merck.com
hungary_msd@merck.com
Malta
MSD Danmark ApS
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tlf: +45 44824000
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
dkmail@merck.com
malta_info@merck.com
Deutschland
Nederland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612)
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
e-mail@msd.de
medicalinfo.nl@merck.com
Eesti
Norge
Merck Sharp & Dohme OÜ
MSD (Norge) AS
Tel.: +372 6144 200
Tlf: +47 32 20 73 00
msdeesti@merck.com
msdnorge@msd.no
E
Österreich
MSD .....
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
: +30 210 98 97 300
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_greece@merck.com
msd-medizin@merck.com
España
Polska
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 321 06 00
Tel: +48 22 549 51 00
msd_info@merck.com
msdpolska@merck.com
France
Portugal
MSD France
Merck Sharp & Dohme, Lda.
Tél: +33 (0) 1 80 46 40 40
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
Hrvatska
România
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 385 1 6611 333
Tel: + 4021 529 29 00
croatia_info@merck.com
msdromania@merck.com
Ireland
Slovenija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
Limited
d.o.o.
Tel: +353 (0)1 2998700
Tel: + 386 1 5204201
medinfo_ireland@merck.com
msd_slovenia@merck.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Simi: +354 535 7000
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
talia
Suomi/Finland
MSD Italia S.r.l.
MSD Finland Oy
Tel: +39 06 361911
Puh/Tel: +358 (0)9 804650
medicalinformation.it@merck.com
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
: 80000 673 (+357 22866700)
Tel: +46 (0) 77 5700488
cyprus_info@merck.com
medicinskinfo@merck.com
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Tel: +371 67364 224
Limited
msd_lv@merck.com
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
Cette notice est disponible dans toutes les langues de l'UE/EEE sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments.
COMMENT AUTO-INJECTER INTRONA
Seringue avec une aiguille non fixée
Les instructions suivantes expliquent comment vous auto-injecter IntronA. Veuillez lire attentivement
les instructions et les suivre étape par étape. Votre médecin ou son assistant(e) vous apprendra
comment injecter vous-même IntronA. Ne tentez pas de réaliser l'injection vous-même à moins que
vous ne soyez sûr d'avoir compris la procédure et les conditions de l'auto-injection.
Préparation
Rassemblez les éléments nécessaires avant de commencer :
-
un flacon d'IntronA solution injectable ;
-
une seringue (par exemple de 1 mL) ;
-
une aiguille pour l'injection sous-cutanée (par exemple 0,4 x 13 mm [27 gauge 0,5 inch]) ;
-
un tampon nettoyant.
Lavez-vous soigneusement les mains.
Mesure de la dose d'IntronA
Retirez la capsule du flacon. S'il s'agit d'un flacon multidose, vous aurez seulement à retirer la
capsule du flacon au moment de la préparation de la première dose. Nettoyez le bouchon en
caoutchouc en haut du flacon contenant la solution d'IntronA avec un tampon nettoyant.
Retirez la seringue de son enveloppe. Ne touchez pas l'extrémité de la seringue. Prenez l'aiguille et
fixez-la fermement à l'extrémité de la seringue.
Retirez le capuchon protecteur de l'aiguille sans toucher l'aiguille, et remplissez la seringue d'air en
tirant sur le piston jusqu'au niveau représentant votre dose comme prescrit par votre médecin.
Maintenez le flacon d'IntronA en position verticale sans toucher l'extrémité nettoyée du flacon avec
vos mains. Insérez l'aiguille dans le flacon contenant la solution d'IntronA et injectez l'air dans le
flacon.
Retournez le flacon et la seringue à l'aide d'une main. Assurez-vous que l'extrémité de l'aiguille se
trouve dans la solution d'IntronA. Votre autre main est libre pour faire bouger le piston. Tirez
doucement le piston vers le bas pour prélever la dose correcte dans la seringue comme prescrit par
votre médecin.
Retirez l'aiguille du flacon et vérifiez l'absence de bulles d'air dans la seringue. Si vous voyez des
bulles, tirez légèrement sur le piston ; tapotez doucement la seringue, avec l'aiguille pointée vers le
haut, jusqu'à ce que les bulles disparaissent. Poussez doucement sur le piston jusqu'à la dose correcte.
Volume
Dose correspondante (millions d'UI) en utilisant
(mL)
IntronA 25 millions d'UI/2,5 mL solution
injectable ou pour perfusion
0,25
2,5
0,5
5
1
10
1,5
15
2
20
2,5
25
Replacez le capuchon protecteur de l'aiguille et placez la seringue avec l'aiguille sur une surface
plate.
Assurez-vous que la solution est à température ambiante ne dépassant pas 25°C. Si la solution est
froide, réchauffez la seringue entre vos paumes. Examinez la solution avant l'administration : elle doit
être limpide et incolore. Ne l'utilisez pas si une décoloration ou la présence de particules est observée.
Vous êtes maintenant prêt pour injecter la dose.
Injection de la solution
Choisissez le site d'injection. Les meilleurs endroits pour l'injection sont les tissus avec une couche
graisseuse entre la peau et le muscle : cuisse, surface extérieure de la partie supérieure du bras (vous
pouvez avoir besoin de l'aide d'une autre personne pour utiliser cet endroit), l'abdomen (à l'exception
du nombril ou de la taille). Si vous êtes particulièrement maigre, utilisez seulement la cuisse ou la
surface extérieure du bras pour l'injection.
Changez de site d'injection à chaque fois.
Nettoyez et désinfectez la peau à l'endroit où l'injection doit être faite. Attendez que la surface soit
sèche. Retirez le capuchon protecteur de l'aiguille.
A l'aide d'une main, pincez un pli de peau molle. Avec l'autre main, tenez la seringue comme vous le
feriez avec un crayon. Insérez l'aiguille dans le pli de la peau selon un angle de 45° à 90°. Injectez la
solution en poussant doucement le piston jusqu'au bout. Retirez l'aiguille de la peau en la tenant bien
droite. Appuyez sur le site d'injection avec une petite bande ou une gaze stérile si nécessaire pendant
quelques secondes. Ne massez pas le site d'injection. Si cela saigne, couvrir avec un pansement
adhésif.
Le flacon et le reste du matériel pour injection à usage unique doivent être éliminés. Placez avec
précaution la seringue et l'aiguille dans un récipient fermé. Pour les flacons multidose, assurez-vous
de remettre le flacon dans le réfrigérateur.
COMMENT AUTO-INJECTER INTRONA
Seringue avec une aiguille fixée
Les instructions suivantes expliquent comment vous auto-injecter ce médicament. Veuillez lire
attentivement les instructions et les suivre étape par étape. Votre médecin ou son assistant(e) vous
apprendra comment injecter vous-même IntronA. Ne tentez pas de réaliser l'injection vous-même à
moins que vous ne soyez sûr d'avoir compris la procédure et les conditions de l'auto-injection.
Préparation
Rassemblez les éléments nécessaires avant de commencer :
-
un flacon d'IntronA solution injectable ;
-
une seringue pour injection sous-cutanée avec une aiguille fixée ;
-
un tampon nettoyant.
Lavez-vous soigneusement les mains.
Mesure de la dose d'IntronA
Retirez la capsule du flacon. S'il s'agit d'un flacon multidose, vous aurez seulement à retirer la
capsule du flacon au moment de la préparation de la première dose. Nettoyez le bouchon en
caoutchouc en haut du flacon contenant la solution d'IntronA avec un tampon nettoyant.
Retirez la seringue de son enveloppe. Assurez-vous que l'aiguille avec le capuchon protecteur est
solidement fixée à la seringue en poussant tout en tournant le capuchon protecteur.
Retirez le capuchon protecteur de l'aiguille sans toucher l'aiguille, et remplissez la seringue d'air en
tirant sur le piston jusqu'au niveau représentant votre dose comme prescrit par votre médecin.
Maintenez le flacon d'IntronA en position verticale sans toucher l'extrémité nettoyée du flacon avec
vos mains. Insérez l'aiguille dans le flacon contenant la solution d'IntronA et injectez l'air dans le
flacon.
Retournez le flacon et la seringue à l'aide d'une main. Assurez-vous que l'extrémité de l'aiguille se
trouve dans la solution d'IntronA. Votre autre main est libre pour faire bouger le piston. Tirez
doucement le piston vers le bas pour prélever la dose correcte dans la seringue comme prescrit par
votre médecin.
Retirez l'aiguille du flacon et vérifiez l'absence de bulles d'air dans la seringue. Si vous voyez des
bulles, tirez légèrement sur le piston ; tapotez doucement la seringue, avec l'aiguille pointée vers le
haut, jusqu'à ce que les bulles disparaissent. Poussez doucement sur le piston jusqu'à la dose correcte.
Volume
Dose correspondante (millions d'UI) en
(mL)
utilisant IntronA 25 millions d'UI/2,5 mL
solution injectable ou pour perfusion
0,25
2,5
0,5
5
1
10
1,5
15
2
20
2,5
25
Replacez le capuchon protecteur de l'aiguille et placez la seringue avec l'aiguille sur une surface
plate.
Assurez-vous que la solution est à température ambiante ne dépassant pas 25°C. Si la solution est
froide, réchauffez la seringue entre vos paumes. Examinez la solution avant l'administration : elle doit
être limpide et incolore. Ne l'utilisez pas si une décoloration ou la présence de particules est observée.
Vous êtes maintenant prêt pour injecter la dose.
Injection de la solution
Choisissez le site d'injection. Les meilleurs endroits pour l'injection sont les tissus avec une couche
graisseuse entre la peau et le muscle : cuisse, surface extérieure de la partie supérieure du bras (vous
pouvez avoir besoin de l'aide d'une autre personne pour utiliser cet endroit), l'abdomen (à l'exception
du nombril ou de la taille). Si vous êtes particulièrement maigre, utilisez seulement la cuisse ou la
surface extérieure du bras pour l'injection.
Changez de site d'injection à chaque fois.
Nettoyez et désinfectez la peau à l'endroit où l'injection doit être faite. Attendez que la surface soit
sèche. Retirez le capuchon protecteur de l'aiguille. A l'aide d'une main, pincez un pli de peau molle.
Avec l'autre main, tenez la seringue comme vous le feriez avec un crayon. Insérez l'aiguille dans le
pli de la peau selon un angle de 45° à 90°. Injectez la solution en poussant doucement le piston
jusqu'au bout. Retirez l'aiguille de la peau en la tenant bien droite. Appuyez sur le site d'injection
avec une petite bande ou une gaze stérile si nécessaire pendant quelques secondes. Ne massez pas le
site d'injection. Si cela saigne, couvrir avec un pansement adhésif.
Le flacon et le reste du matériel pour injection à usage unique doivent être éliminés. Placez avec
précaution la seringue avec l'aiguille fixée dans un récipient fermé. Pour les flacons multidose,
assurez-vous de remettre le flacon dans le réfrigérateur.
COMMENT AUTO-INJECTER INTRONA
Seringue avec une aiguille fixée et un dispositif de protecion de l'aiguille
Les instructions suivantes expliquent comment vous auto-injecter IntronA. Veuillez lire attentivement
les instructions et les suivre étape par étape. Votre médecin ou son assistant(e) vous apprendra
comment injecter vous-même IntronA. Ne tentez pas de réaliser l'injection vous-même à moins que
vous ne soyez sûr d'avoir compris la procédure et les conditions de l'auto-injection.
Préparation
Rassemblez les éléments nécessaires avant de commencer :
-
un flacon d'IntronA solution injectable ;
-
une seringue de 1 mL avec une aiguille fixée et un dispositif de protection de l'aiguille
(seringue BD SafetyGlide) ;
-
un tampon nettoyant.
Lavez-vous soigneusement les mains.
Mesure de la dose d'IntronA
Retirez la capsule du flacon. S'il s'agit d'un flacon multidose, vous aurez seulement à retirer la
capsule du flacon au moment de la préparation de la première dose. Nettoyez le bouchon en
caoutchouc en haut du flacon contenant la solution d'IntronA
avec un tampon nettoyant.
Retirez la seringue de son enveloppe. Tournez le dispositif de protection de l'aiguille pour permettre
une orientation oblique ou une bonne lisibilité de la graduation.
Retirez le capuchon protecteur de l'aiguille sans toucher l'aiguille, et remplissez la seringue d'air en
tirant sur le piston jusqu'au niveau représentant votre dose comme prescrit par votre médecin.
Maintenez le flacon d'IntronA en position verticale sans toucher l'extrémité nettoyée du flacon avec
vos mains.
Insérez l'aiguille dans le flacon contenant la solution d'IntronA et injectez l'air dans le flacon.
Retournez le flacon et la seringue à l'aide d'une main. Assurez-vous que l'extrémité de l'aiguille se
trouve dans la solution d'IntronA. Votre autre main est libre pour faire bouger le piston. Tirez
doucement le piston vers le bas pour prélever la dose correcte dans la seringue comme prescrit par
votre médecin (Schéma A).
Schéma A
Retirez l'aiguille du flacon et vérifiez l'absence de bulles d'air dans la seringue. Si vous voyez des
bulles, tirez légèrement sur le piston ; tapotez doucement la seringue, avec l'aiguille pointée vers le
haut, jusqu'à ce que les bulles disparaissent. Poussez doucement sur le piston jusqu'à la dose correcte.
Volume
Dose correspondante (millions d'UI) en
(mL)
utilisant IntronA 25 millions d'UI/2,5 mL
solution injectable ou pour perfusion
0,25
2,5
0,5
5
1
10
1,5
15
2
20
2,5
25
Replacez le capuchon protecteur de l'aiguille et placez la seringue avec l'aiguille sur une surface
plate.
Assurez-vous que la solution est à température ambiante ne dépassant pas 25°C. Si la solution est
froide, réchauffez la seringue entre vos paumes. Examinez la solution avant l'administration : elle doit
être limpide et incolore. Ne l'utilisez pas si une décoloration ou la présence de particules est observée.
Vous êtes maintenant prêt pour injecter la dose.
Injection de la solution
Choisissez le site d'injection. Les meilleurs endroits pour l'injection sont les tissus avec une couche
graisseuse entre la peau et le muscle : cuisse, surface extérieure de la partie supérieure du bras (vous
pouvez avoir besoin de l'aide d'une autre personne pour utiliser cet endroit), l'abdomen (à l'exception
du nombril ou de la taille). Si vous êtes particulièrement maigre, utilisez seulement la cuisse ou la
surface extérieure du bras pour l'injection.
Changez de site d'injection à chaque fois.
Nettoyez et désinfectez la peau à l'endroit où l'injection doit être faite. Attendez que la surface soit
sèche. Retirez le capuchon protecteur de l'aiguille. Pour le confort de l'utilisateur, le dispositif de
protection de l'aiguille peut être tourné pour faciliter l'injection (Schéma B).
Schéma B
A l'aide d'une main, pincez un pli de peau molle. Avec l'autre main, tenez la seringue comme vous le
feriez avec un crayon. Insérez l'aiguille dans le pli de la peau selon un angle de 45° à 90°. Injectez la
solution en poussant doucement le piston jusqu'au bout (Schéma C).
Schéma C
Retirez l'aiguille de la peau en la tenant bien droite. Appuyez sur le site d'injection avec une petite
bande ou une gaze stérile si nécessaire pendant quelques secondes. Ne massez pas le site d'injection.
Si cela saigne, couvrir avec un pansement adhésif.
Le flacon et le reste du matériel pour injection à usage unique doivent être éliminés. Après retrait du
site d'injection, activez le mécanisme de sécurité de la seringue en poussant complètement vers
l'avant la tige du système de protection jusqu'à ce qu'elle soit complètement sortie et la pointe de
l'aiguille recouverte (Schéma D). Vérifiez visuellement que la tige a été poussée à fond et que la
pointe de l'aiguille est recouverte. Si l'activation est impossible, jetez immédiatement dans un
collecteur agréé pour objets tranchants. Placez avec précaution la seringue avec l'aiguille fixée dans
un récipient fermé. Pour les flacons multidose, assurez-vous de remettre le flacon dans le
réfrigérateur.
Schéma D
Représentant autorisé :
BD, Laagstraat 57, B-9140
Temse, Belgique
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS