Integrilin 2 mg/ml

ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
INTEGRILIN 0,75 mg/ml solution pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque ml de solution pour perfusion contient 0,75 mg d’eptifibatide.
Un flacon de 100 ml de solution pour perfusion contient 75 mg d’eptifibatide.
Excipients à effet notoire :
Contient 161 mg de sodium par flacon de 100 ml
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution pour perfusion
Solution limpide et incolore
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
INTEGRILIN est destiné à être utilisé en association avec l’acide acétylsalicylique et l’héparine non
fractionnée.
INTEGRILIN est indiqué pour la prévention d’un infarctus du myocarde précoce chez les adultes
souffrant d’angor instable ou d’infarctus du myocarde sans onde Q avec un dernier épisode de douleur
thoracique survenu dans les 24 heures, s’accompagnant de modifications de l’électrocardiogramme
(ECG) et/ou d’une élévation des enzymes cardiaques.
Les patients les plus susceptibles de tirer un bénéfice du traitement par INTEGRILIN sont ceux ayant
un risque élevé de développer un infarctus du myocarde dans les 3-4 premiers jours après la survenue
des symptômes angineux, par exemple ceux susceptibles de subir une ICP précoce (Intervention
Coronarienne Percutanée) (voir rubrique 5.1).
4.2
Posologie et mode d'administration
Ce produit est réservé seulement à l’usage hospitalier. Il doit être administré par des médecins
spécialistes de la prise en charge des syndromes coronariens aigus.
INTEGRILIN solution pour perfusion doit être utilisé en association avec INTEGRILIN solution
injectable.
L’administration concomitante d’héparine est recommandée à moins qu’elle ne soit contre-indiquée
pour des raisons telles que l’existence d’un antécédent de thrombocytopénie associé à la prise
d’héparine (voir « administration d’héparine », section 4.4).
INTEGRILIN est également indiqué pour une utilisation concomitante avec l’acide acétylsalicylique,
faisant partie de la prise en charge standard des patients avec un syndrome coronarien aigu, à moins
que cette utilisation ne soit contre-indiquée.
2
Posologie
Adultes (
18 ans) présentant un angor instable (AI) ou un infarctus du myocarde sans onde Q
(IDMSOQ)
La dose recommandée est de 180 microgrammes/kg en bolus intraveineux administrée dès que
possible après la confirmation du diagnostic, suivi d’une perfusion continue de
2 microgrammes/kg/min jusqu'à 72 heures, jusqu’à l’initiation d’une chirurgie par pontage aorto-
coronarien (PAC) ou jusqu’à la sortie de l’établissement hospitalier (en fonction de l’évènement se
produisant en premier). Si une Intervention Coronarienne Percutanée (ICP) est réalisée pendant le
traitement par l’eptifibatide, poursuivre la perfusion pendant 20-24 heures après l’ICP en respectant
une durée maximale de traitement de 96 heures.
Chirurgie en urgence ou urgence différée
Si un patient nécessite un traitement ou une intervention chirurgicale cardiaque en urgence ou en semi-
urgence au cours du traitement par l’eptifibatide, interrompre la perfusion immédiatement. En cas
d’intervention différée , arrêter la perfusion de l’eptifibatide au moment adéquat pour permettre un
retour à la normale de la fonction plaquettaire.
Insuffisance hépatique
L’expérience clinique chez les patients atteints d’insuffisance hépatique est très limitée. Administrer le
produit avec précaution chez les patients atteints d’insuffisance hépatique pour lesquels la coagulation
pourrait être affectée (voir rubrique 4.3, temps de Quick). Son utilisation est contre indiquée chez les
patients présentant des manifestations d’insuffisance hépatique cliniquement significatives.
Insuffisance rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine ≥ 30 -
< 50 ml/min), un bolus intraveineux de 180 microgrammes/kg devra être administré, suivi d’une
perfusion continue d’une dose de 1,0 microgramme/kg/min pendant toute la durée du traitement. Cette
recommandation est basée sur des données de pharmacodynamie et de pharmacocinétique. Les
données cliniques actuelles ne permettent pas, toutefois, de confirmer que cette modification de dose
assure le maintien du bénéfice (voir rubrique 5.1). L’utilisation chez les patients atteints d’insuffisance
rénale plus sévère est contre indiquée (voir rubrique 4.3).
Population pédiatrique
L’utilisation du produit n’est pas recommandée chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans, étant
donné l’insuffisance des données de tolérance et d’efficacité.
4.3
Contre-indications
INTEGRILIN est contre-indiqué chez les patients ayant :
-
une hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1
-
un saignement documenté gastro-intestinal, génito-urinaire ou tout autre saignement anormal
dans les 30 jours précédant le traitement
-
un antécédent d’accident vasculaire cérébral dans les 30 jours précédant le traitement ou ayant
tout antécédent d’hémorragie cérébrale
-
un antécédent connu de maladie intracrânienne (néoplasme, malformation artérioveineuse,
anévrisme)
-
subi une chirurgie majeure ou un traumatisme sévère dans les 6 semaines précédentes
-
un antécédent de diathèse hémorragique (coagulopathie)
-
une thrombocytopénie (< 100 000 plaquettes/mm
3
)
-
un temps de Quick > 1,2 fois la valeur contrôle ou International Normalized Ratio (INR)
2,0
-
une hypertension artérielle sévère (pression sanguine systolique > 200 mm Hg ou
diastolique > 110 mm Hg sous traitement antihypertenseur)
-
une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) ou nécessitant une
dialyse rénale
-
une insuffisance hépatique cliniquement significative
3
-
4.4
une administration simultanée ou prévue d’un autre inhibiteur de la glycoprotéine (GP) IIb/IIIa
par voie parentérale
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Saignements
INTEGRILIN est un agent antithrombotique qui agit en inhibant l’agrégation plaquettaire ; par
conséquent le patient doit être étroitement surveillé pour détecter la survenue de tout saignement en
cours de traitement (voir rubrique 4.8). Les femmes, les personnes âgées, les patients de faible poids
ou présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine ≥ 30 - < 50 ml/min), peuvent
avoir un risque plus important de saignement. Surveiller étroitement ces patients en ce qui concerne ce
risque.
Un risque accru de saignement peut également être observé chez les patients recevant INTEGRILIN
en administration précoce (par exemple, au moment du diagnostic) comparé à ceux chez lesquels
INTEGRILIN est administré immédiatement avant l’ICP, comme observé dans l’étude « Early ACS ».
A la différence de la posologie approuvée au sein de l'Union Européenne, les patients de cet essai ont
reçu un double bolus préalablement à la perfusion (voir rubrique 5.1).
Le saignement est plus fréquent au site de ponction artérielle chez les patients faisant l’objet de
procédures artérielles percutanées. Tous les sites potentiels de saignement, (i.e., site d’insertion du
cathéter, points de ponction artérielle, veineuse ou à l’aiguille, sites après ablation du cathéter, sites
gastro-intestinal et génito-urinaire) doivent être étroitement surveillés. D’autres sites potentiels de
saignement tels que les systèmes nerveux central et périphérique et les sites rétropéritonéaux doivent
être également étroitement surveillés.
Comme INTEGRILIN inhibe l’agrégation plaquettaire, des précautions doivent être prises lorsqu’il est
utilisé avec d’autres médicaments qui affectent l’hémostase, dont la ticlopidine, le clopidogrel, les
thrombolytiques, les anticoagulants oraux, les solutions de dextran, l’adénosine, la sulfinpyrazone, la
prostacycline, les agents anti-inflammatoires non stéroïdiens ou le dipyridamole (voir rubrique 4.5).
Il n’y a pas de données disponibles de l’utilisation d’INTEGRILIN avec les héparines de bas poids
moléculaire.
L’expérience clinique avec INTEGRILIN est limitée chez les patients pour lesquels un traitement
thrombolytique est généralement indiqué (e.g. infarctus du myocarde transmural aigu avec de
nouvelles ondes Q pathologiques ou des segments ST sus-décalés ou un bloc de branche gauche sur
l’ECG). En conséquence, l’utilisation d’INTEGRILIN n’est pas recommandée dans ces circonstances
(voir rubrique 4.5).
La perfusion d’INTEGRILIN doit être immédiatement interrompue si des manifestations nécessitant
un traitement thrombolytique surviennent ou si le patient doit bénéficier en urgence d’une intervention
chirurgicale par PAC ou de la mise en place d’un ballon intra-aortique de contrepulsion diastolique.
En cas d’hémorragie sévère non contrôlable par simple pression, la perfusion d’INTEGRILIN doit être
immédiatement interrompue ainsi que toute héparine non fractionnée administrée simultanément.
Procédures artérielles
Au cours du traitement par l’eptifibatide il y a une augmentation significative des taux de saignement,
particulièrement au niveau de l’artère fémorale, où la gaine protectrice du cathéter est introduite.
Prendre des précautions pour s’assurer que seule la paroi antérieure de l’artère fémorale est
ponctionnée. Les gaines protectrices peuvent être retirées lorsque la coagulation est redevenue
normale (i.e. lorsque le temps de coagulation activée (ACT) est de moins de 180 secondes,
habituellement 2-6 heures après l’arrêt de l’héparine). Après retrait de la gaine protectrice, l’hémostase
doit être étroitement surveillée.
Thrombocytopénie et Immunogénicité liées aux inhibiteurs de la glycoprotéine (GP) IIb/IIIa
4
INTEGRILIN inhibe l’agrégation plaquettaire, mais ne semble pas affecter la viabilité des plaquettes.
Comme cela a été démontré lors des études cliniques, l’incidence de la thrombocytopénie était faible
et similaire chez les patients traités par l’eptifibatide ou par placebo. Des thrombocytopénies,
comprenant des thrombocytopénies aiguës d’intensité importante, ont été observées lors de
l’administration de l’eptifibatide après la commercialisation (voir rubrique 4.8).
Le mécanisme d’action, qu’il s’agisse d’un mécanisme d’action immunitaire ou non, par lequel
l’eptifibatide est susceptible d’induire une thrombocytopénie n’est pas totalement élucidé. Le
traitement par eptifibatide a cependant été associé à des anticorps reconnaissant des récepteurs GP
IIb/IIIa occupés par l’eptifibatide, suggérant ainsi un mécanisme par médiation immunitaire. La
survenue d’une thrombocytopénie après une première exposition à un inhibiteur de la GP IIb/IIIa peut
s’expliquer par le fait que des anticorps sont naturellement présents chez certains individus sains.
Un suivi spécifique doit être instauré, c'est-à-dire une numération plaquettaire doit être effectuée avant
le traitement, dans les 6 heures suivant le début de l’administration, puis au minimum une fois par jour
tout au long du traitement, ainsi qu’immédiatement en cas de signes cliniques évocateurs d’une
tendance à des saignements inattendus. Ce suivi est justifié par le fait qu’une exposition répétée à tout
agent ligand-mimétique de la GP IIb/IIIa (tel que l’abciximab ou l’eptifibatide) ou une première
exposition à un inhibiteur de la GP IIb/IIIa peuvent être associées à des réponses thrombocytopéniques
par médiation immunitaire.
En cas de diminution des plaquettes à < 100 000/mm
3
confirmée ou en cas de survenue d’une
thrombocytopénie aiguë profonde, l’arrêt du ou des médicament(s) ayant des effets
thrombocytopéniques connus ou suspectés, y compris l’eptifibatide, l’héparine et le clopidogrel, doit
être immédiatement envisagé. La décision de recourir à des transfusions de plaquettes doit reposer sur
une évaluation clinique au cas par cas.
Aucune donnée concernant l’utilisation d’INTEGRILIN n’est disponible chez les patients ayant des
antécédents connus de thrombocytopénie par médiation immunitaire par d’autres inhibiteurs de la
GP IIb/IIIa parentéraux. De ce fait, chez ces patients y compris ceux ayant déjà reçu de l’eptifibatide,
l’administration d’eptifibatide n’est pas recommandée.
Administration d’héparine
L’administration d’héparine est recommandée à moins qu’une contre-indication ne s’y oppose (telle
qu’un antécédent de thrombocytopénie associée à l’emploi d’héparine).
AI/IDMSOQ : Pour un patient ayant un poids
70 kg, il est recommandé d’administrer un bolus de
5 000 unités, suivi d’une perfusion intraveineuse continue de 1 000 unités/h. Pour un patient d’un
poids < 70 kg, un bolus de 60 unités/kg est recommandé, suivi d’une perfusion intraveineuse continue
de 12 unités/kg/h. Le temps de céphaline avec activateur (TCA) doit être contrôlé de façon à maintenir
une valeur comprise entre 50 et 70 secondes, au-dessus de 70 secondes il peut y avoir un risque plus
élevé de saignement.
Si une ICP doit être effectuée dans le cadre d’un AI/IDMSOQ, contrôler le temps de coagulation
activée (ACT) de façon à maintenir une valeur comprise entre 300 et 350 secondes. Interrompre
l’administration d’héparine lorsque l’ACT dépasse 300 secondes ; ne pas administrer tant que l’ACT
n’est pas inférieur à 300 secondes.
Surveillance des résultats de laboratoire
Avant la perfusion d’INTEGRILIN, les tests de laboratoire suivants sont recommandés afin
d’identifier des anomalies préexistantes de l’hémostase : temps de Quick (TQ) et TCA, créatinine
sérique, numération plaquettaire, hémoglobine ou hématocrite. L’hémoglobine, l’hématocrite et la
numération plaquettaire doivent être surveillés aussi bien dans les 6 heures qui suivent le début du
traitement qu’ensuite une fois par jour pendant le traitement (ou plus souvent s’il existe une preuve
d’une diminution marquée). Si la numération plaquettaire chute en dessous de 100 000/mm
3
, des
numérations plaquettaires supplémentaires sont nécessaires pour écarter une pseudo-
5
thrombocytopénie. Interrompre l’héparine non fractionnée. Chez les patients faisant l’objet d’une ICP,
mesurer également l’ACT.
Sodium
Ce médicament contient 161 mg de sodium par flacon de 100 ml, ce qui équivaut à 8,1 % de l’apport
alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction
Warfarine et dipyridamole
INTEGRILIN ne semble pas augmenter le risque de saignement majeur et mineur associé à une
utilisation concomitante de warfarine et de dipyridamole. Les patients traités par INTEGRILIN qui
avaient un temps de Quick (TQ) > 14,5 secondes et recevaient simultanément de la warfarine ne
semblaient pas avoir de risque plus important de saignement.
INTEGRILIN et traitements thrombolytiques
Les données sur une utilisation d’INTEGRILIN chez les patients recevant des agents thrombolytiques
sont limitées. Aucune preuve d’une augmentation du risque de saignement majeur ou mineur induite
par l’eptifibatide lors d’association avec l’activateur tissulaire du plasminogène n’a été mise en
évidence aussi bien lors de l’étude menée dans l’ICP que dans l’infarctus aigu du myocarde.
L’eptifibatide semble augmenter le risque de saignement lorsqu’il est administré avec la streptokinase
dans une étude sur l’infarctus aigu du myocarde. Une étude sur l’infarctus aigu du myocarde avec
allongement de segment ST a montré que l’association de doses réduites de tenecteplase et
d’eptifibatide, administrés de façon concomittante, comparativement à l’association d’un placebo et
d’eptifibatide, augmente significativement le risque de saignements majeurs et mineurs.
Dans une étude dans l’infarctus aigu du myocarde portant sur 181 patients, l’eptifibatide (à des
posologies telles qu’injection en bolus de 180 microgrammes/kg, suivie d’une perfusion jusqu’à
2 microgrammes/kg/min jusqu'à 72 heures) a été administré en association avec la streptokinase
(1,5 millions d’unités sur 60 minutes). Pour les concentrations de perfusion les plus élevées
(1,3 microgrammes/kg/min et 2,0 microgrammes/kg/min) étudiées, l’eptifibatide a été associé à une
augmentation de l’incidence des saignements et des transfusions par comparaison à l’incidence
observée lorsque la streptokinase a été administrée seule.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’utilisation de l’eptifibatide chez la
femme enceinte.
Les études animales ne sont pas concluantes pour ce qui est des effets délétères sur la gestation, le
développement embryonnaire ou fœtal, l’accouchement ou le développement post-natal (voir
rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu.
INTEGRILIN ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d’une nécessité absolue.
Allaitement
On ignore si l’eptifibatide est excrété dans le lait maternel. L’interruption de l’allaitement pendant la
période de traitement est recommandée.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Sans objet, INTEGRILIN étant destiné à être utilisé uniquement chez des patients hospitalisés.
4.8
Effets indésirables
6
La majorité des effets indésirables observés chez les patients traités par l’eptifibatide a été
généralement liée aux saignements ou à des évènements cardiovasculaires survenant fréquemment
dans cette population.
Essais cliniques
Les données sources utilisées pour déterminer les fréquences de survenue des effets indésirables
proviennent des deux études cliniques de phase III (PURSUIT et ESPRIT). Ces études sont
brièvement décrites ci-dessous.
PURSUIT : étude randomisée, en double-aveugle, évaluant l’efficacité et la tolérance d’Integrilin
versus placebo dans la réduction de la mortalité et de la recurrence d’infarctus du myocarde chez les
patients avec un angor instable ou un infarctus du myocarde sans onde Q.
ESPRIT : étude en double-aveugle, multicentrique, randomisée, en groupes parallèles, contrôlée
versus placebo, évaluant la tolérance et l’efficacité du traitement par eptifibatide chez des patients
devant bénéficier d’une intervention coronaire percutanée (ICP) non urgente avec pose de stent.
Dans PURSUIT, les évenements hémorragiques ou non ont été colligés entre la sortie de l’hôpital et la
visite à J30. Dans ESPRIT, les événements hémorragiques ont été rapportés à 48 heures et à J30 pour
les événements non-hémorragiques. Si l’incidence des saignements majeurs et mineurs a été classée
selon les critères TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) dans les deux études PURSUIT et
ESPRIT, les données de PURSUIT ont été collectées sur 30 jours alors que les données d’ESPRIT ont
été limitées aux événements survenus dans les 48 heures ou jusqu’à la sortie du patient, quel que soit
l’événement survenant le premier.
Les effets indésirables sont listés par classe organe et par fréquence de survenue. Les fréquences sont
définies comme très fréquents ( 1/10) ; fréquent ( 1/100 à < 1/10) : peu fréquent ( 1/1 000 à <
1/100) ; rare ( 1/10 000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000). Ce sont des fréquences de notifications
absolues ne tenant pas compte des taux sous placebo. Pour chaque effet indésirable, si des données
provenant des deux études étaient disponibles, seule l’incidence rapportée la plus élevée était utilisée
pour déterminer la fréquence de cet effet indésirable.
Il est à noter que la causalité n’a pas été déterminée pour tous les effets indésirables.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent
Saignement (majeur et mineur, incluant point de ponction artériel
fémoral, lié au PAC, gastro-intestinal, génito-urinaire, rétro-péritonéal,
intracrânien, hématémèse, hématurie, oral/oropharyngé, diminution de
l’hémoglobine/hématocrite et autres).
Peu fréquent
Thrombocytopénie.
Affections du système nerveux
Peu fréquent
Ischémie cérébrale.
Affections cardiaques
Fréquent
Arrêt cardiaque, fibrillation ventriculaire, tachycardie ventriculaire,
insuffisance cardiaque congestive, bloc auriculo-ventriculaire et
fibrillation auriculaire.
Affections vasculaires
Fréquent
Hypotension, choc, phlébite.
Les effets tels qu’arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, fibrillation auriculaire,
hypotension et choc, fréquemment rapportés au cours de l’étude PURSUIT, étaient des effets liés à la
pathologie sous-jacente.
L’administration de l’eptifibatide est associée à une augmentation des saignements majeurs et
mineurs, classés selon les critères du groupe TIMI. A la dose thérapeutique recommandée, telle que
celle utilisée dans l’étude PURSUIT chez près de 11 000 patients, les saignements ont constitué la
7
complication la plus fréquemment rencontrée au cours du traitement par l’eptifibatide. Les
complications à type de saignements les plus fréquentes étaient associées aux procédures cardiaques
invasives liées au PAC ou au point de ponction fémoral.
Le saignement mineur a été défini dans l’étude PURSUIT comme une hématurie macroscopique
spontanée, une hématémèse spontanée, une perte sanguine évidente accompagnée d’une diminution
d’hémoglobine de plus de 3g/dL ou une diminution d’hémoglobine de plus de 4g/dL en l’absence de
signe évident de saignement. Dans cette étude, un saignement mineur était une complication très
fréquente ( 1/10) de l’administration d’Integrilin (13,1% pour Integrilin versus 7,6% pour le
placebo). Les événements à type de saignements étaient plus fréquents chez les patients recevant
simultanément de l’héparine pendant qu’ils bénéficiaient d’une ICP, lorsque le TCA était supérieur à
350 secondes (voir rubrique 4.4, Administration d’héparine).
Le saignement majeur est défini dans l’étude PURSUIT à la fois comme une hémorragie
intracrânienne ou une diminution de l’hémoglobinémie de plus de 5 g/dL. Les saignements majeurs
ont été aussi très fréquents ( 1/10) et plus fréquemment rapportés chez les patients traités par
l’eptifibatide que chez les patients sous placebo dans l’étude PURSUIT (10,8% pour eptifibatide
versus 9,3% pour le placebo), mais le saignement majeur n’était pas fréquent dans la grande majorité
des patients qui ne bénéficiaient pas de PAC dans les 30 jours suivant l’inclusion. Chez les patients
bénéficiant d’un PAC, l’incidence des saignements n’était pas augmentée dans le groupe de patients
traités par Integrilin comparé au groupe placebo. Dans le sous-groupe de patients bénéficiant d’une
ICP, les saignements majeurs ont été fréquemment observés (9,7% des patients traités par
l’eptifibatide vs 4,6% des patients traités par le placebo).
L’incidence des saignements sévères ou mettant en jeu le pronostic vital a été de 1,9% avec
l’eptifibatide vs 1,1% sous placebo. Le traitement par l’eptifibatide a augmenté modérément les
besoins en transfusions sanguines (11,8% vs 9,3% sous placebo).
Les changements observés au cours du traitement par eptifibatide proviennent de son activité
pharmacologique connue, i.e. l’inhibition de l’agrégation plaquettaire. Ainsi, les changements de
paramètres biologiques associés au saignement (par exemple, le temps de saignement) sont fréquents
et attendus. Aucune différence apparente n’a été observée entre les patients traités par eptifibatide ou
ceux sous placebo pour les valeurs biologiques de la fonction hépatique (ASAT, ALAT, bilirubine,
posphatases alcalines) ou de la fonction rénale (créatinine sérique, urémie).
Expérience après commercialisation
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très rare
Saignement fatal (la majorité des cas impliquaient les affections des systèmes
nerveux central et périphérique : hémorragies cérébrale ou intracrânienne);
hémorragie pulmonaire, thrombocytopénie aiguë d’intensité importante,
hématome.
Affections du système immunitaire
Très rare
Réactions anaphylactiques.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très rare
Rash, anomalies au niveau du site d’injection telle qu’urticaire.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. E lle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Chez l’homme l’expérience du surdosage avec l’eptifibatide est extrêmement limitée. Il n’y a pas eu
d’observation d’effets indésirables sévères associée à une administration accidentelle de doses très
élevées en bolus ou d’une perfusion rapide considérée comme un surdosage ou de doses cumulées
8
importantes. Au cours de l’étude PURSUIT, 9 patients ont reçu un bolus et/ou une perfusion, à des
doses de plus du double de la dose recommandée ou ont été identifiés par l’investigateur comme ayant
été surdosés. Aucun saignement excessif n’a été observé chez ces patients, bien que l’un d’entre eux
ayant fait l’objet d’un PAC ait eu un saignement modéré. De façon plus spécifique, aucun patient n’a
eu de saignement intracrânien.
Un surdosage par l’eptifibatide peut potentiellement conduire à des saignements. En raison de sa
demi-vie courte et de sa clairance rapide, l’activité de l’eptifibatide prend pratiquement fin à l’arrêt de
la perfusion. Ainsi, bien que l’eptifibatide soit dialysable, la nécessité d’une dialyse est peu probable.
5.
5.1
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: Agent antithrombotique (inhibiteur de l’agrégation plaquettaire,
héparine exclue), code ATC : B01AC16
Mécanisme d’action
L’eptifibatide, heptapeptide cyclique de synthèse contenant six acides aminés, dont un résidu cystéine
amide et un résidu mercaptopropionyl (désamino cystéinyl), est un inhibiteur de l’agrégation
plaquettaire appartenant à la classe des produits type RGD (arginine-glycine-aspartate).
L’eptifibatide inhibe de façon réversible l’agrégation plaquettaire en prévenant la liaison du
fibrinogène, du facteur de Willebrand et des autres ligands d’adhésion aux récepteurs de la
glycoprotéine (GP) IIb/IIIa.
Effets pharmacodynamiques
L’eptifibatide inhibe l’agrégation plaquettaire de façon dose-et concentration-dépendantes comme cela
a été démontré lors du test
ex vivo
d’agrégation plaquettaire mettant en jeu l’adénosine diphosphate
(ADP) et d’autres agonistes inducteurs de l’agrégation plaquettaire. L’effet de l’eptifibatide est
observé immédiatement après l’administration d’un bolus intraveineux de 180 microgrammes/kg. Ce
schéma posologique, lorsqu’il est suivi par une perfusion continue de 2,0 microgrammes/kg/min,
entraîne chez plus de 80 % des patients une inhibition > 80 % de l’agrégation plaquettaire
ex vivo
induite par l’ADP, pour des concentrations physiologiques en calcium.
L’inhibition plaquettaire était rapidement réversible, avec un retour à la normale de la fonction
plaquettaire (> 50 % d’agrégation plaquettaire) 4 heures après l’arrêt de la perfusion continue de
2,0 microgrammes/kg/min. Les mesures d’agrégation plaquettaire, induite
ex vivo
par l’ADP pour des
concentrations physiologiques en calcium (anticoagulant D-phénylalanyl-L-prolyl-L-arginine
chlorométhylcétone), chez les patients présentant un angor instable ou un infarctus du myocarde sans
onde Q, ont montré une inhibition concentration-dépendante avec une CI
50
(50 % de concentration
inhibitrice) d’environ 550 ng/ml et une CI
80
(80 % de concentration inhibitrice) d’environ 1 100 ng/ml.
Les données concernant l'inhibition plaquettaire chez les patients insuffisants rénaux sont limitées.
Chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30 – 50 ml/min),
une inhibition de 100 % était atteinte 24 heures après l'administration de 2 microgrammes/kg/min.
Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), une
inhibition de 80 % a été atteinte, 24 heures après l'administration de 1 microgramme/kg/min, chez plus
de 80 % des patients.
Efficacité et sécurité cliniques
Etude PURSUIT
9
L’étude clinique pivot dans l’angor instable (AI)/infarctus du myocarde sans onde Q (IDMSOQ) était
PURSUIT. Cette étude en double aveugle, randomisée, contrôlée versus placebo, a impliqué
726 centres, 27 pays et 10 948 patients présentant un AI ou un IDMSOQ. Les patients pouvaient être
inclus seulement s’ils présentaient une ischémie cardiaque au repos ( 10 minutes) dans les 24 heures
précédentes et avaient :
-
soit des changements du segment ST : dépression de ST > 0,5 mm de moins de 30 minutes ou
augmentation persistante de ST > 0,5 mm ne nécessitant pas de traitement par reperfusion ou
par agents thrombolytiques, inversion de l’onde T (> 1 mm),
-
soit une élévation des enzymes CK-MB.
Les patients étaient randomisés soit sous placebo, soit sous eptifibatide avec un bolus de
180 microgrammes/kg suivi d’une perfusion de 2,0 microgrammes/kg/min (180/2,0) ou sous
eptifibatide avec un bolus de 180 microgrammes/kg suivi d’une perfusion de
1,3 microgrammes/kg/min (180/1,3).
La perfusion a été poursuivie jusqu’à la sortie de l’hôpital, jusqu’au pontage aorto-coronarien (PAC)
ou jusqu'à 72 heures, en fonction de l’évènement survenant le premier. Si ICP était réalisée, la
perfusion de l’eptifibatide était poursuivie pendant 24 heures après la procédure, ce qui correspondait
à une durée de perfusion jusqu’à 96 heures.
Le bras 180/1,3 a été arrêté après une analyse intermédiaire, comme cela était spécifié dans le
protocole, lorsqu’il est apparu que les deux bras de traitement actif présentaient une incidence
similaire en matière de saignement.
Les patients étaient surveillés selon les standards de traitement habituels du site investigateur ; les
fréquences des angiographies, ICP et du PAC différaient par conséquent largement d’un site à l’autre
et d’un pays à l’autre. Parmi les patients inclus dans PURSUIT, 13 % ont eu une ICP au cours de la
perfusion de l’eptifibatide, parmi lesquels environ 50 % ont reçu un stent intracoronaire ; 87 % ont été
surveillés médicalement (sans ICP au cours de la perfusion de l’eptifibatide).
La grande majorité des patients a reçu de l’acide acétylsalicylique (75-325 mg une fois par jour).
L’héparine non fractionnée était administrée par voie intraveineuse ou sous-cutanée selon le choix du
médecin, le plus souvent sous forme d’un bolus intraveineux de 5 000 U suivi par une perfusion
continue de 1 000 U/h. Un TCA de 50-70 secondes était recommandé. Un total de 1 250 patients a
subi une ICP dans les 72 heures suivant la randomisation, avec une administration intraveineuse
d’héparine non fractionnée afin de maintenir un temps de coagulation activée (ACT) de 300-
350 secondes.
Le premier critère d’évaluation de l’étude était le décès quelle que soit la cause ou tout nouvel
infarctus du myocarde (IDM) (évalué par un comité des évènements cliniques en aveugle) dans les
30 jours suivant la randomisation. Le composant IDM pouvait être défini comme un infarctus
asymptomatique avec une élévation enzymatique des CK-MB ou une nouvelle onde Q.
Par comparaison au placebo, l’eptifibatide administré à la dose 180/2,0 a diminué de façon
significative l’incidence des principaux évènements d’évaluation (Tableau 1) : cela représente environ
15 évènements évités pour 1 000 patients traités :
Tableau 1 Incidence décès/IDM évaluée par le CEC
(Population “ traitée et randomisée ”)
Temps
Placebo
Eptifibatide
Valeur de p
30 jours
743/4 697 (15,8 %) 667/4 680 (14,3 %)
0,034
a
Différence entre placebo et eptifibatide selon le test du chi
2
de Pearson.
a
:
Les résultats du critère d’évaluation principal étaient essentiellement dus à la prévention de la
survenue d’un infarctus du myocarde.
10
La diminution de l’incidence des principaux évènements d’évaluation chez les patients recevant
l’eptifibatide est apparue tôt au cours du traitement (dans les 72-96 heures) et cette diminution s’est
maintenue pendant 6 mois sans effet significatif sur la mortalité.
Les patients les plus susceptibles de tirer un bénéfice du traitement par l’eptifibatide sont ceux ayant
un risque élevé de développer un infarctus du myocarde dans les 3-4 jours après la survenue de l’angor
aigu.
Selon les données épidémiologiques, une incidence plus grande d’évènements cardiovasculaires a été
associée à certains indicateurs, par exemple :
-
âge,
-
fréquence cardiaque ou pression sanguine élevée,
-
douleur cardiaque ischémique récurrente ou persistante,
-
changements marqués de l’ECG (en particulier anomalies du segment ST),
-
enzymes ou marqueurs cardiaques élevés (i.e. CK-MB, troponines) et
-
insuffisance cardiaque.
L'étude PURSUIT a été menée à une période où les standards de prise en charge des syndromes
coronariens aigus étaient différents de ceux d'aujourd'hui en ce qui concerne l'utilisation de la
thienopyridine et l'utilisation en routine des stents intracoronaires.
Etude ESPRIT
ESPRIT (Enhanced Suppression of the Platelet IIb/IIIa Receptor with eptifibatide Therapy) était une
étude en double aveugle, randomisée, contrôlée versus placebo sur 2064 patients devant bénéficier
d’une ICP non urgente avec pose d’un stent intracoronaire.
Tous les patients étaient pris en charge selon les standards de traitement habituels et étaient
randomisés pour recevoir soit le placebo soit l’eptifibatide (2 bolus de 180 microgrammes/kg et une
perfusion continue jusqu’à la sortie de l’hôpital ou jusqu’à un maximum de 18-24 heures).
Le premier bolus et la perfusion étaient démarrés simultanément, immédiatement avant le début de la
procédure d’ICP et suivis d’un second bolus 10 minutes après le premier. La perfusion était de
2,0 microgrammes/kg/min pour les patients présentant un taux de créatinine sérique
175 micromoles/l ou de 1,0 microgramme/kg/min pour ceux ayant des taux de créatinine sérique
allant de > 175 micromoles/l à 350 micromoles/l.
Dans le bras eptifibatide, pratiquement tous les patients ont reçu de l’aspirine (99,7 %) et 98,1 % ont
reçu une thiénopyridine, (clopidogrel 95,4 % ; ticlopidine 2,7 %). Le jour de l’ICP, avant la réalisation
du geste d’angioplastie, 53,2 % ont reçu une thiénopyridine (clopidrogel 52,7 % ; ticlopidine 0,5 %) –
la plupart en dose de charge (bolus de 300 mg ou davantage). Le bras placebo était comparable
(aspirine 99,7 %, clopidrogel 95,9 %, ticlopidine 2,6 %).
Durant l’étude ESPRIT, il a été utilisé un schéma simplifié du dosage d’héparine au cours de l’ICP qui
consistait en un bolus initial de 60 unités/kg avec un objectif d’ATC de 200 à 300 secondes à atteindre
pendant la procédure. Le critère principal de l’étude regroupait le décès, l’IDM, la nécessité d’une
revascularisation en urgence du vaisseau coronarien cible et d’un recours à un traitement de sauvetage
antithrombotique d’urgence par un inhibiteur de la glycoprotéine IIb/IIIa dans les 48 heures suivant la
randomisation.
Le diagnostic d’IDM était porté en fonction des valeurs de CK-MB du laboratoire centralisé. Pour
conduire à ce diagnostic dans les 24 heures qui suivaient la procédure ICP, il fallait avoir obtenu au
moins 2 valeurs de CK-MB
3 x la limite supérieure de la normale ; dans ces conditions, une
validation par le Comité des Evènements Cliniques (CEC) de l’étude n’était pas nécessaire. Un IDM
pouvait également être rapporté après validation par le CEC du rapport d’un investigateur.
Les résultats du critère principal (critère composite quadruple regroupant décès, IDM, nécessité d’une
revascularisation en urgence du vaisseau coronarien cible (RUVC) et recours à un traitement de
11
secours antithrombotique d’urgence dans les 48 heures) ont montré une réduction relative de 37 % et
une réduction absolue de 3,9 % dans le groupe eptifibatide (6,6 % d’évènements versus 10,5 %,
p = 0,0015). Les résultats du critère principal étaient principalement dus à la réduction de la survenue
d’IDM enzymatique, identifiée comme étant l’apparition d’une élévation précoce des enzymes
cardiaques après l’ICP (80 des 92 IDM dans le groupe placebo versus 47 des 56 IDM dans le groupe
eptifibatide). La pertinence clinique de tels IDM enzymatiques est encore controversée.
Des résultats similaires ont également été obtenus pour les 2 critères secondaires évalués à 30 jours :
un critère composite triple regroupant décès, IDM et nécessité d’une revascularisation en urgence du
vaisseau coronarien cible et le critère composite double plus robuste de décès et IDM.
La réduction de l’incidence de ces évènements du critère principal chez les patients recevant de
l’eptifibatide est apparue tôt au cours du traitement. Il n’y a pas eu d’augmentation ultérieure de ce
bénéfice et ce jusqu’à 1 an.
Prolongation du temps de saignement
L’administration de l’eptifibatide en bolus intraveineux ou en perfusion multiplie jusqu’à 5 fois le
temps de saignement. Cette augmentation est facilement réversible à l’arrêt de la perfusion avec un
retour à la normale des temps de saignement dans les 6 (2-8) heures environ. Lorsqu’il est administré
seul, l’eptifibatide n’exerce pas d’effet significatif sur le temps de Quick (TQ) ou sur le temps de
céphaline activateur (TCA).
Etude EARLY-ACS
EARLY-ACS (Early Clycoprotein IIb/IIIa Inhibition in Non-ST-segment Elevation Acute Coronary
Syndrome) était une étude évaluant la stratégie précoce de traitement par eptifibatide contre placebo
(avec utilisation provisionnelle retardée d’eptifibatide en salle de cathétérisme), en association avec
des traitements anti-thrombotiques (ASA, héparine non fractionnée (HNF), bivalirudine, fondaparinux
ou héparines de bas poids moléculaire), chez les sujets présentant un risque élevé de syndrome
coronarien aigu, sans sus-décalage du segment ST. Les patients devaient bénéficier d’une stratégie
invasive pour une prise en charge supplémentaire, après avoir reçu le médicament à l'étude sur une
période allant de 12 à 96 heures. Les patients ont pu être pris en charge médicalement, bénéficier
d’une greffe de pontage aorto-coronarien (PAC) ou bénéficier d’une intervention coronarienne
percutanée (ICP). A la différence de la posologie approuvée au sein de l'Union Européenne, dans
l’étude un double bolus du médicament a été utilisé (à 10 minutes d'intervalle) préalablement à la
perfusion.
Le traitement standard précoce par eptifibatide dans cette population de patients avec un syndrome
coronarien aigu sans sus-décalage du segment ST à risque élevé, faisant l'objet d'un traitement optimal
et pris en charge selon une stratégie invasive n'a pas entraîné de diminution statistiquement
significative du critère composite principal d'évaluation regroupant taux de décès, IDM,
revascularisation en urgence pour récidive ischémique et recours à un traitement de secours anti-
thrombotique d’urgence dans les 96 heures, comparé à une stratégie provisionnelle retardée par
eptifibatide (9,3 % pour les patients traités par une stratégie précoce par eptifibatide vs. 10,0 % pour
les patients traités par une stratégie provisionnelle retardée par eptifibatide) ; odds ratio = 0,920 ; IC
95 % = 0,802 - 1,055 ; p = 0,234). Les saignements sévères de la classification GUSTO (menaçant le
pronostic vital), ont été peu fréquents et comparables dans les deux groupes de traitement (0,8 %). Des
saignements modérés ou sévères de la classification GUSTO (menaçant le pronostic vital) sont
survenus significativement plus fréquemment dans le groupe avec traitement précoce par eptifibatide
(7,4 % vs. 5,0 % pour le traitement provisionnel retardé par eptifibatide ; p < 0,001). Des différences
similaires ont été observées pour les hémorragies majeures selon les critères TIMI (118 [2,5 %] avec
le traitement standard précoce vs. 83 [1,8 %] avec stratégie provisionnelle retardée ; p = 0,016).
Aucun bénéfice statistiquement significatif n'a pu être démontré pour la stratégie standard précoce par
eptifibatide dans le sous-groupe de patients pris en charge médicalement ou au cours des périodes de
prise en charge médicale préalablement à l’ICP ou au PAC.
12
Dans une analyse post-hoc de l’étude clinique EARLY-ACS, l’évaluation du bénéfice/risque d’une
réduction de la dose chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée n’est pas concluante. Le
pourcentage d’événement du critère principal était de 11,9 % chez les patients ayant reçu une dose
réduite (1 microgramme/kg/min) vs 11,2 % chez les patients ayant reçu une dose standard
(2 microgrammes/kg/min) lorsque l’eptifibatide était administré selon le traitement standard précoce
(p = 0,81). Avec une administration provisionnelle retardée d’eptifibatide, le pourcentage d’événement
était de 10 % vs 11,5 % chez les patients ayant respectivement reçu une dose réduite et une dose
standard (p = 0,61). Des hémorragies majeures selon les critères TIMI sont survenues chez 2,7 % des
patients ayant reçu une dose réduite (1 microgramme/kg/min) vs 4,2 % chez les patients ayant reçu la
dose standard (2 microgrammes/kg/min) lorsque l’eptifibatide était administré selon le traitement
standard précoce (p = 0,36). Avec une administration provisionnelle retardée d’eptifibatide, les
événements majeurs selon les critères TIMI étaient de 1,4 % vs 2,0 % chez les patients ayant reçu
respectivement une dose réduite et une dose standard (p = 0,54). Il n'a pas été observé de différences
notables des taux de saignements sévères selon la classification GUSTO.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
L’eptifibatide a une pharmacocinétique linéaire et dose-proportionnelle pour des doses administrées en
bolus comprises entre 90 et 250 microgrammes/kg et par perfusion entre
0,5 et 3,0 microgrammes/kg/min. Pour une perfusion de 2,0 microgrammes/kg/min, les concentrations
plasmatiques moyennes d’eptifibatide à l’état d’équilibre sont comprises entre
1,5 et 2,2 microgrammes/ml chez les patients atteints de pathologie coronarienne. Ces concentrations
plasmatiques sont atteintes rapidement lorsque la perfusion est précédée d’un bolus intraveineux de
180 microgrammes/kg. La fixation aux protéines plasmatiques humaines est d’environ 25 %. Au sein
d’une même population, la demi-vie d’élimination plasmatique est approximativement de 2,5 heures,
la clairance plasmatique est de 55 à 80 ml/kg/h et le volume de distribution d’environ 185 à 260 ml/kg.
Chez les volontaires sains, l’excrétion rénale représente approximativement 50 % de la clairance
corporelle totale ; environ 50 % de la quantité excrétée est inchangée. Chez les patients atteints
d’insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine < 50 ml/min), la clairance de
l’eptifibatide est réduite d’environ 50 % et les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont
approximativement doublées.
Aucune étude d’interaction pharmacocinétique spécifique n’a été réalisée. Cependant, lors d’une étude
pharmacocinétique de population il n’y avait pas de preuve d’une interaction pharmacocinétique entre
l’eptifibatide et les médicaments co-administrés suivants : amlodipine, aténolol, atropine, captopril,
céfazoline, diazépam, digoxine, diltiazem, diphenhydramine, énalapril, fentanyl, furosémide, héparine,
lidocaïne, lisinopril, métoprolol, midazolam, morphine, dérivés nitrés, nifédipine et warfarine.
5.3
Données de sécurité préclinique
Les études de toxicologie réalisées avec l’eptifibatide comprennent des études en dose unique et en
doses répétées chez le rat, le lapin et le singe, des études sur la fonction de reproduction chez le rat et
le lapin, des études
in vitro
et
in vivo
sur le potentiel mutagène et des études de tolérance locale,
d’hypersensibilité et d’immunogénicité. Aucun effet toxique inattendu pour un produit disposant d’un
tel profil pharmacologique n’a été noté et les observations se sont avérées prédictives de la clinique
humaine, avec les saignements comme principal effet indésirable. Aucun potentiel mutagène de
l’eptifibatide n’a été observé.
Les études de tératologie ont été réalisées par perfusion intraveineuse continue d’eptifibatide chez la
rate en gestation avec des doses quotidiennes totales allant jusqu’à 72 mg/kg/jour (environ 4 fois la
dose recommandée maximale journalière chez l’homme déterminée par rapport à la surface corporelle)
et la lapine en gestation avec des doses quotidiennes totales allant jusqu’à 36 mg/kg/jour (environ
4 fois la dose recommandée maximale journalière chez l’homme déterminée par rapport à la surface
corporelle). Ces études n’ont révélé aucun effet négatif de l’eptifibatide sur la fertilité ou sur le fœtus.
Des études sur la fonction de reproduction chez l’animal où l’eptifibatide montrerait une activité
pharmacologique similaire à celle chez l’homme ne sont pas disponibles. Par conséquent ces études ne
13
sont pas adaptées pour évaluer la toxicité de l’eptifibatide sur la fonction de reproduction (voir
rubrique 4.6).
Le potentiel carcinogène de l’eptifibatide n’a pas été évalué au cours d’études d’administration à long
terme.
6.
6.1
DONNEES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Acide citrique monohydraté
Hydroxyde de sodium
Eau pour préparations injectables
6.2
Incompatibilités
INTEGRILIN n’est pas compatible avec le furosémide.
En l’absence d’études de compatibilité, INTEGRILIN ne doit pas être mélangé avec d’autres
médicaments à l’exception de ceux mentionnés sous la rubrique 6.6.
6.3
3 ans
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la
lumière.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Un flacon de 100 ml de verre de type I, muni d’un bouchon en caoutchouc butyle et scellé à l’aide
d’une capsule aluminium.
6.6
Précautions particulières d'élimination et manipulation
Les études de compatibilité physique et chimique indiquent qu’INTEGRILIN peut être administré au
travers d’un cathéter intraveineux en ligne avec du sulfate d’atropine, de la dobutamine, de l’héparine,
de la lidocaïne, de la mépéridine, du métoprolol, du midazolam, de la morphine, de la nitroglycérine,
de l’activateur tissulaire du plasminogène ou du vérapamil. INTEGRILIN est compatible avec une
solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % et avec une solution de glucose à 5 % dans du
Normosol R, en présence ou en l’absence de chlorure de potassium.
Avant utilisation, inspecter le contenu du flacon. Ne pas utiliser en cas de présence de particules ou de
changement de couleur. Il n’est pas nécessaire de protéger la solution d’INTEGRILIN de la lumière
lors de l’administration.
Tout médicament non utilisé doit être éliminé après ouverture.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
12 Riverwalk
Citywest Business Campus
14
Dublin 24
Irlande
8.
NUMERO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/109/001
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 1
er
juillet 1999
Date de dernier renouvellement : 9 juillet 2009
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
15
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
INTEGRILIN 2 mg/ml, solution injectable
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque ml de solution injectable contient 2 mg d’eptifibatide.
Un flacon de 10 ml de solution injectable contient 20 mg d’eptifibatide.
Excipients à effet notoire :
Contient 13,8 mg de sodium par flacon de 10 ml
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable
Solution limpide et incolore
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
INTEGRILIN est destiné à être utilisé en association avec l’acide acétylsalicylique et l’héparine non
fractionnée.
INTEGRILIN est indiqué pour la prévention d’un infarctus du myocarde précoce chez les adultes
souffrant d’angor instable ou d’infarctus du myocarde sans onde Q avec un dernier épisode de douleur
thoracique survenu dans les 24 heures, s’accompagnant de modifications de l’électrocardiogramme
(ECG) et/ou d’une élévation des enzymes cardiaques.
Les patients les plus susceptibles de tirer un bénéfice du traitement par INTEGRILIN sont ceux ayant
un risque élevé de développer un infarctus du myocarde dans les 3-4 premiers jours après la survenue
des symptômes angineux, par exemple ceux susceptibles de subir une ICP précoce (Intervention
Coronarienne Percutanée) (voir rubrique 5.1).
4.2
Posologie et mode d'administration
Ce produit est réservé seulement à l’usage hospitalier. Il doit être administré par des médecins
spécialistes de la prise en charge des syndromes coronariens aigus.
INTEGRILIN solution injectable doit être utilisé en association avec INTEGRILIN solution pour
perfusion.
L’administration concomitante d’héparine est recommandée à moins qu’elle ne soit contre-indiquée
pour des raisons telles que l’existence d’un antécédent de thrombocytopénie associé à la prise
d’héparine (voir « administration d’héparine », section 4.4).
INTEGRILIN est également indiqué pour une utilisation concomitante avec l’acide acétylsalicylique,
faisant partie de la prise en charge standard des patients avec un syndrome coronarien aigu, à moins
que cette utilisation ne soit contre-indiquée.
16
Posologie
Adultes (
18 ans) présentant un angor instable (AI) ou un infarctus du myocarde sans onde Q
(IDMSOQ)
La dose recommandée est de 180 microgrammes/kg en bolus intraveineux administrée dès que
possible après la confirmation du diagnostic, suivi d’une perfusion continue de
2 microgrammes/kg/min jusqu’à 72 heures, jusqu’à l’initiation d’une chirurgie par pontage aorto-
coronarien (PAC) ou jusqu’à la sortie de l’établissement hospitalier (en fonction de l’évènement se
produisant en premier). Si une Intervention Coronarienne Percutanée (ICP) est réalisée pendant le
traitement par l'eptifibatide, poursuivre la perfusion pendant 20-24 heures après l’ICP en respectant
une durée maximale de traitement de 96 heures.
Chirurgie en urgence ou urgence différée
Si un patient nécessite un traitement ou une intervention chirurgicale cardiaque en urgence ou en semi-
urgence au cours du traitement par l'eptifibatide, interrompre la perfusion immédiatement. En cas
d’intervention différée, arrêter la perfusion de l’eptifibatide au moment adéquat pour permettre un
retour à la normale de la fonction plaquettaire.
Insuffisance hépatique
L’expérience clinique chez les patients atteints d’insuffisance hépatique est très limitée. Administrer le
produit avec précaution chez les patients atteints d’insuffisance hépatique pour lesquels la coagulation
pourrait être affectée (voir rubrique 4.3, temps de Quick). Son utilisation est contre indiquée chez les
patients présentant des manifestations d’insuffisance hépatique cliniquement significatives.
Insuffisance rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine ≥ 30 -
< 50 ml/min), un bolus intraveineux de 180 microgrammes/kg devra être administré, suivi d’une
perfusion continue d’une dose de 1,0 microgramme/kg/min pendant toute la durée du traitement. Cette
recommandation est basée sur des données de pharmacodynamie et de pharmacocinétique. Les
données cliniques actuelles ne permettent pas, toutefois, de confirmer que cette modification de dose
assure le maintien du bénéfice (voir rubrique 5.1). L’utilisation chez les patients atteints d’insuffisance
rénale plus sévère est contre indiquée (voir rubrique 4.3).
Population pédiatrique
L'utilisation du produit n'est pas recommandée chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans, étant
donné l'insuffisance des données de tolérance et d'efficacité.
4.3
Contre-indications
INTEGRILIN est contre-indiqué chez les patients ayant :
-
une hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1
-
un saignement documenté gastro-intestinal, génito-urinaire ou tout autre saignement anormal
dans les 30 jours précédant le traitement
-
un antécédent d’accident vasculaire cérébral dans les 30 jours précédant le traitement ou ayant
tout antécédent d’hémorragie cérébrale
-
un antécédent connu de maladie intracrânienne (néoplasme, malformation artérioveineuse,
anévrisme)
-
subi une chirurgie majeure ou un traumatisme sévère dans les 6 semaines précédentes
-
un antécédent de diathèse hémorragique (coagulopathie)
-
une thrombocytopénie (< 100 000 plaquettes/mm
3
)
-
un temps de Quick > 1,2 fois la valeur contrôle ou International Normalized Ratio (INR)
2,0
-
une hypertension artérielle sévère (pression sanguine systolique > 200 mm Hg ou
diastolique > 110 mm Hg sous traitement antihypertenseur)
-
une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) ou nécessitant une
dialyse rénale
-
une insuffisance hépatique cliniquement significative
17
-
4.4
une administration simultanée ou prévue d’un autre inhibiteur de la glycoprotéine (GP) IIb/IIIa
par voie parentérale
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Saignements
INTEGRILIN est un agent antithrombotique qui agit en inhibant l’agrégation plaquettaire ; par
conséquent le patient doit être étroitement surveillé pour détecter la survenue de tout saignement en
cours de traitement (voir rubrique 4.8). Les femmes, les personnes âgées, les patients de faible poids
ou présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine ≥ 30 - < 50 ml/min), peuvent
avoir un risque plus important de saignement. Surveiller étroitement ces patients en ce qui concerne ce
risque.
Un risque accru de saignement peut également être observé chez les patients recevant INTEGRILIN
en administration précoce (par exemple, au moment du diagnostic) comparé à ceux chez lesquels
INTEGRILIN est administré immédiatement avant l’ICP, comme observé dans l’étude « Early ACS ».
A la différence de la posologie approuvée au sein de l'Union Européenne, les patients de cet essai ont
reçu un double bolus préalablement à la perfusion (voir rubrique 5.1).
Le saignement est plus fréquent au site de ponction artérielle chez les patients faisant l’objet de
procédures artérielles percutanées. Tous les sites potentiels de saignement,
i.e.,
site d’insertion du
cathéter, points de ponction artérielle, veineuse ou à l’aiguille, sites après ablation du cathéter, sites
gastro-intestinal et génito-urinaire doivent être étroitement surveillés. D’autres sites potentiels de
saignement tels que les systèmes nerveux central et périphérique et les sites rétropéritonéaux doivent
être également étroitement surveillés.
Comme INTEGRILIN inhibe l’agrégation plaquettaire, des précautions doivent être prises lorsqu’il est
utilisé avec d’autres médicaments qui affectent l’hémostase, dont la ticlopidine, le clopidogrel, les
thrombolytiques, les anticoagulants oraux, les solutions de dextran, l’adénosine, la sulfinpyrazone, la
prostacycline, les agents anti-inflammatoires non stéroïdiens ou le dipyridamole (voir rubrique 4.5).
Il n’y pas de données disponibles de l’utilisation d’INTEGRILIN avec les héparines de bas poids
moléculaire.
L’expérience clinique avec INTEGRILIN est limitée chez les patients pour lesquels un traitement
thrombolytique est généralement indiqué (e.g., infarctus du myocarde transmural aigu avec de
nouvelles ondes Q pathologiques ou des segments ST sus-décalés ou un bloc de branche gauche sur
l’ECG). En conséquence, l’utilisation d’INTEGRILIN n’est pas recommandée dans ces circonstances
(voir rubrique 4.5).
La perfusion d’INTEGRILIN doit être immédiatement interrompue si des manifestations nécessitant
un traitement thrombolytique surviennent ou si le patient doit bénéficier en urgence d’une intervention
chirurgicale par PAC ou de la mise en place d’un ballon intra-aortique de contrepulsion diastolique.
En cas d’hémorragie sévère non contrôlable par simple pression, la perfusion d’INTEGRILIN doit être
immédiatement interrompue ainsi que toute héparine non fractionnée administrée simultanément.
Procédures artérielles
Au cours du traitement par l’eptifibatide il y a une augmentation significative des taux de saignement,
particulièrement au niveau de l’artère fémorale, où la gaine protectrice du cathéter est introduite.
Prendre des précautions pour s’assurer que seule la paroi antérieure de l’artère fémorale est
ponctionnée. Les gaines protectrices peuvent être retirées lorsque la coagulation est redevenue
normale (i.e., lorsque le temps de coagulation activée (ACT) est de moins de 180 secondes,
habituellement 2-6 heures après l’arrêt de l’héparine). Après retrait de la gaine protectrice, l’hémostase
doit être étroitement surveillée.
Thrombocytopénie et Immunogénicité liées aux inhibiteurs de la glycoprotéine (GP) IIb/IIIa
18
INTEGRILIN inhibe l’agrégation plaquettaire, mais ne semble pas affecter la viabilité des plaquettes.
Comme cela a été démontré lors des études cliniques, l’incidence de la thrombocytopénie était faible
et similaire chez les patients traités par l'eptifibatide ou par placebo. Des thrombocytopénies,
comprenant des thrombocytopénies aiguës d’intensité importante, ont été observées lors de
l’administration de l’eptifibatide après la commercialisation (voir rubrique 4.8).
Le mécanisme d’action, qu’il s’agisse d’un mécanisme d’action immunitaire ou non, par lequel
l’eptifibatide est susceptible d’induire une thrombocytopénie n’est pas totalement élucidé. Le
traitement par eptifibatide a cependant été associé à des anticorps reconnaissant des récepteurs GP
IIb/IIIa occupés par l’eptifibatide, suggérant ainsi un mécanisme par médiation immunitaire. La
survenue d’une thrombocytopénie après une première exposition à un inhibiteur de la GP IIb/IIIa peut
s’expliquer par le fait que des anticorps sont naturellement présents chez certains individus sains.
Un suivi spécifique doit être instauré, c'est-à-dire une numération plaquettaire doit être effectuée avant
le traitement, dans les 6 heures suivant le début de l’administration, puis au minimum une fois par jour
tout au long du traitement, ainsi qu’immédiatement en cas de signes cliniques évocateurs d’une
tendance à des saignements inattendus. Ce suivi est justifié par le fait qu’une exposition répétée à tout
agent ligand-mimétique de la GP IIb/IIIa (tel que l’abciximab ou l’eptifibatide) ou une première
exposition à un inhibiteur de la GP IIb/IIIa peuvent être associées à des réponses thrombocytopéniques
par médiation immunitaire.
En cas de diminution des plaquettes à < 100 000/mm
3
confirmée ou en cas de survenue d’une
thrombocytopénie aiguë profonde, l’arrêt du ou des médicament(s) ayant des effets
thrombocytopéniques connus ou suspectés, y compris l’eptifibatide, l’héparine et le clopidogrel, doit
être immédiatement envisagé. La décision de recourir à des transfusions de plaquettes doit reposer sur
une évaluation clinique au cas par cas.
Aucune donnée concernant l’utilisation d’INTEGRILIN n’est disponible chez les patients ayant des
antécédents connus de thrombocytopénie par médiation immunitaire par d’autres inhibiteurs de la
GP IIb/IIIa parentéraux. De ce fait, chez ces patients y compris ceux ayant déjà reçu de l’eptifibatide,
l’administration d’eptifibatide n’est pas recommandée.
Administration d’héparine
L’administration d’héparine est recommandée à moins qu’une contre-indication ne s’y oppose (telle
qu’un antécédent de thrombocytopénie associée à l’emploi d’héparine).
AI/IDMSOQ : Pour un patient ayant un poids
70 kg, il est recommandé d’administrer un bolus de
5000 unités, suivi d’une perfusion intraveineuse continue de 1 000 unités/h. Pour un patient d’un
poids < 70 kg, un bolus de 60 unités/kg est recommandé, suivi d’une perfusion intraveineuse continue
de 12 unités/kg/h. Le temps de céphaline avec activateur (TCA) doit être contrôlé de façon à maintenir
une valeur comprise entre 50 et 70 secondes, au-dessus de 70 secondes il peut y avoir un risque plus
élevé de saignement.
Si une ICP doit être effectuée dans le cadre d’un AI/IDMSOQ, contrôler le temps de coagulation
activée (ACT) de façon à maintenir une valeur comprise entre 300 et 350 secondes. Interrompre
l’administration d’héparine lorsque l’ACT dépasse 300 secondes ; ne pas administrer tant que l’ACT
n’est pas inférieur à 300 secondes.
Surveillance des résultats de laboratoire
Avant la perfusion d’INTEGRILIN, les tests de laboratoire suivants sont recommandés afin
d’identifier des anomalies préexistantes de l’hémostase : temps de Quick (TQ) et TCA, créatinine
sérique, numération plaquettaire, hémoglobine ou hématocrite. L’hémoglobine, l’hématocrite et la
numération plaquettaire doivent être surveillés aussi bien dans les 6 heures qui suivent le début du
traitement qu’ensuite une fois par jour pendant le traitement (ou plus souvent s’il existe une preuve
d’une diminution marquée). Si la numération plaquettaire chute en dessous de 100000/mm
3
, des
numérations plaquettaires supplémentaires sont nécessaires pour écarter une pseudo-
19
thrombocytopénie. Interrompre l’héparine non fractionnée. Chez les patients faisant l’objet d’une ICP,
mesurer également l’ACT.
Sodium
Ce médicament contient 13,8 mg de sodium par flacon de 10 ml, ce qui équivaut à 0,69 % de l’apport
alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction
Warfarine et dipyridamole
INTEGRILIN ne semble pas augmenter le risque de saignement majeur et mineur associé à une
utilisation concomitante de warfarine et de dipyridamole. Les patients traités par INTEGRILIN qui
avaient un temps de Quick (TQ) > 14,5 secondes et recevaient simultanément de la warfarine ne
semblaient pas avoir de risque plus important de saignement.
INTEGRILIN et traitements thrombolytiques
Les données sur une utilisation d’INTEGRILIN chez les patients recevant des agents thrombolytiques
sont limitées. Aucune preuve d’une augmentation du risque de saignement majeur ou mineur induite
par l'eptifibatide lors d’association avec l’activateur tissulaire du plasminogène n’a été mise en
évidence aussi bien lors de l’étude menée dans l’ICP que dans l’infarctus aigu du myocarde.
L'eptifibatide semble augmenter le risque de saignement lorsqu’il est administré avec la streptokinase
dans une étude sur l’infarctus aigu du myocarde. Une étude sur l’infarctus aigu du myocarde avec
allongement de segment ST a montré que l’association de doses réduites de tenecteplase et
d’eptifibatide, administrés de façon concomittante, comparativement à l’association d’un placebo et
d’eptifibatide, augmente significativement le risque de saignements majeurs et mineurs.
Dans une étude dans l’infarctus aigu du myocarde portant sur 181 patients, l'eptifibatide (à des
posologies telles qu’injection en bolus de 180 microgrammes/kg, suivie d’une perfusion jusqu’à
2 microgrammes/kg/min jusqu’à 72 heures) a été administré en association avec la streptokinase
(1,5 millions d’unités sur 60 minutes). Pour les concentrations de perfusion les plus élevées
(1,3 microgrammes/kg/min et 2,0 microgrammes/kg/min) étudiées, l'eptifibatide a été associé à une
augmentation de l’incidence des saignements et des transfusions par comparaison à l’incidence
observée lorsque la streptokinase a été administrée seule.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’utilisation de l’ eptifibatide chez la
femme enceinte.
Les études animales ne sont pas concluantes pour ce qui est des effets délétères sur la gestation, le
développement embryonnaire ou fœtal, l’accouchement ou le développement post-natal (voir
rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu.
INTEGRILIN ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d’une nécessité absolue.
Allaitement
On ignore si l'eptifibatide est excrété dans le lait maternel. L’interruption de l’allaitement pendant la
période de traitement est recommandée.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Sans objet, INTEGRILIN étant destiné à être utilisé uniquement chez des patients hospitalisés.
4.8
Effets indésirables
20
La majorité des effets indésirables observés chez les patients traités par l'eptifibatide a été
généralement liée aux saignements ou à des évènements cardiovasculaires survenant fréquemment
dans cette population.
Essais cliniques
Les données sources utilisées pour déterminer les fréquences de survenue des effets indésirables
proviennent des deux études cliniques de phase III (PURSUIT et ESPRIT). Ces études sont
brièvement décrites ci-dessous.
PURSUIT : étude randomisée, en double-aveugle, évaluant l’efficacité et la tolérence d’Integrilin
versus placebo dans la réduction de la mortalité et de la recurrence d’infarctus du myocarde chez les
patients avec un angor instable ou infarctus du myocarde sans onde.
ESPRIT : étude en double-aveugle, multicentrique, randomisée, en groupes parallèles, contrôlée
versus placebo, évaluant la tolérance et l’efficacité du traitement par eptifibatide chez des patients
devant bénéficier d’une intervention coronaire percutanée (ICP) non urgente avec pose de stent.
Dans PURSUIT, les évenements hémorragiques ou non ont été colligés entre la sortie de l’hôpital et la
visite à J30. Dans ESPRIT, les événements hémorragiques ont été rapportés à 48 heures et à J30 pour
les événements non-hémorragiques. Si l’incidence des saignements majeurs et mineurs a été classée
selon les critères TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) dans les deux études PURSUIT et
ESPRIT, les données de PURSUIT ont été collectées sur 30 jours alors que les données d’ESPRIT ont
été limitées aux événements survenus dans les 48 heures ou jusqu’à la sortie du patient, quel que soit
l’événement survenant le premier.
Les effets indésirables sont listés par classe organe et par fréquence de survenue. Les fréquences sont
définies comme très fréquents ( 1/10) ; fréquent ( 1/100 à < 1/10) : peu fréquent ( 1/1 000 à <
1/100) ; rare ( 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000). Ce sont des fréquences de notifications
absolues ne tenant pas compte des taux sous placebo. Pour chaque effet indésirable, si des données
provenant des deux études étaient disponibles, seule l’incidence rapportée la plus élevée était utilisée
pour déterminer la fréquence de cet effet indésirable.
Il est à noter que la causalité n’a pas été déterminée pour tous les effets indésirables.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent
Saignement (majeur et mineur, incluant point de ponction artériel
fémoral, lié au PAC, gastro-intestinal, génito-urinaire, rétro-péritonéal,
intracrânien, hématémèse, hématurie, oral/oropharyngé, diminution de
l’hémoglobine/hématocrite et autres).
Peu fréquent
Thrombocytopénie.
Affections du système nerveux
Peu fréquent
Ischémie cérébrale.
Affections cardiaques
Fréquent
Arrêt cardiaque, fibrillation ventriculaire, tachycardie ventriculaire,
insuffisance cardiaque congestive, bloc auriculo-ventriculaire et
fibrillation auriculaire.
Affections vasculaires
Fréquent
Hypotension, choc, phlébite.
Les effets tels qu’arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, fibrillation auriculaire,
hypotension et choc, fréquemment rapportés au cours de l’étude PURSUIT, étaient des effets liés à la
pathologie sous-jacente.
L’administration de l’eptifibatide est associée à une augmentation des saignements majeurs et
mineurs, classés selon les critères du groupe TIMI. A la dose thérapeutique recommandée, telle que
celle utilisée dans l’étude PURSUIT chez près de 11 000 patients, les saignements ont constitué la
21
complication la plus fréquemment rencontrée au cours du traitement par l’eptifibatide. Les
complications à type de saignements les plus fréquentes étaient associées aux procédures cardiaques
invasives liées au PAC ou au point de ponction fémorale.
Le saignement mineur a été défini dans l’étude PURSUIT comme une hématurie macroscopique
spontanée, une hématémèse spontanée, une perte sanguine évidente accompagnée d’une diminution
d’hémoglobine de plus de 3g/dL ou une diminution d’hémoglobine de plus de 4g/dL en l’absence de
signe évident de saignement. Dans cette étude, un saignement mineur était une complication très
fréquente ( 1/10) de l’administration d’Integrilin (13,1% pour Integrilin versus 7,6% pour le
placebo). Les événements à type de saignements étaient plus fréquents chez les patients recevant
simultanément de l’héparine pendant qu’ils bénéficiaient d’une ICP, lorsque le TCA était supérieur à
350 secondes (cf. rubrique 4.4, Administration d’héparine).
Le saignement majeur est défini dans l’étude PURSUIT à la fois comme une hémorragie
intracrânienne ou une diminution de l’hémoglobinémie de plus de 5 g/dL. Les saignements majeurs
ont été aussi très fréquents ( 1/10) et plus fréquemment rapportés chez les patients traités par
l’eptifibatide que chez les patients sous placebo dans l’étude PURSUIT (10,8% pour eptifibatide
versus 9,3% pour le placebo), mais le saignement majeur n’était pas fréquent dans la grande majorité
des patients qui ne bénéficiaient pas de PAC dans les 30 jours suivant l’inclusion. Chez les patients
bénéficiant d’un PAC, l’incidence des saignements n’était pas augmentée dans le groupe de patients
traités par Integrilin comparé au groupe placebo. Dans le sous-groupe de patients bénéficiant d’une
ICP, les saignements majeurs ont été fréquemment observés (9,7% des patients traités par
l’eptifibatide vs 4,6% des patients traités par le placebo).
L’incidence des saignements sévères ou mettant en jeu le pronostic vital a été de 1,9% avec
l’eptifibatide vs 1,1% sous placebo. Le traitement par l’eptifibatide a augmenté modérément les
besoins en transfusions sanguines (11,8% vs 9,3% sous placebo).
Les changements observés au cours du traitement par eptifibatide proviennent de son activité
pharmacologique connue, i.e. l’inhibition de l’agrégation plaquettaire. Ainsi, les changements de
paramètres biologiques associés au saignement (par exemple, le temps de saignement) sont fréquents
et attendus. Aucune différence apparente n’a été observée entre les patients traités par eptifibatide ou
ceux sous placebo pour les valeurs biologiques de la fonction hépatique (ASAT, ALAT, bilirubine,
posphatases alcalines) ou de la fonction rénale (créatinine sérique, urémie).
Expérience après commercialisation
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très rare
Saignement fatal (la majorité des cas impliquaient les affections des systèmes
nerveux central et périphérique : hémorragies cérébrale ou intracrânienne);
hémorragie pulmonaire, thrombocytopénie aiguë d’intensité importante,
hématome.
Affections du système immunitaire
Très rare
Réactions anaphylactiques.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très rare
Rash, anomalies au niveau du site d’injection telle qu’urticaire.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. E lle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Chez l’homme l’expérience du surdosage avec l'eptifibatide est extrêmement limitée. Il n’y a pas eu
d’observation d’effets indésirables sévères associée à une administration accidentelle de doses très
élevées en bolus ou d’une perfusion rapide considérée comme un surdosage ou de doses cumulées
22
importantes. Au cours de l’étude PURSUIT, 9 patients ont reçu un bolus et/ou une perfusion, à des
doses de plus du double de la dose recommandée ou ont été identifiés par l’investigateur comme ayant
été surdosés. Aucun saignement excessif n’a été observé chez ces patients, bien que l’un d’entre eux
ayant fait l’objet d’un PAC ait eu un saignement modéré. De façon plus spécifique, aucun patient n’a
eu de saignement intracrânien.
Un surdosage par l'eptifibatide peut potentiellement conduire à des saignements. En raison de sa demi-
vie courte et de sa clairance rapide, l’activité de l’eptifibatide prend pratiquement fin à l’arrêt de la
perfusion. Ainsi, bien que l’eptifibatide soit dialysable, la nécessité d’une dialyse est peu probable.
5.
5.1
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: Agent antithrombotique (inhibiteur de l’agrégation plaquettaire,
héparine exclue), code ATC : B01AC16
Mécanisme d’action
L’eptifibatide, heptapeptide cyclique de synthèse contenant six acides aminés, dont un résidu cystéine
amide et un résidu mercaptopropionyl (désamino cystéinyl), est un inhibiteur de l’agrégation
plaquettaire appartenant à la classe des produits type RGD (arginine-glycine-aspartate).
L’eptifibatide inhibe de façon réversible l’agrégation plaquettaire en prévenant la liaison du
fibrinogène, du facteur de Willebrand et des autres ligands d’adhésion aux récepteurs de la
glycoprotéine (GP) IIb/IIIa.
Effets pharmacodynamiques
L’eptifibatide inhibe l’agrégation plaquettaire de façon dose-et concentration-dépendantes comme cela
a été démontré lors du test
ex vivo
d’agrégation plaquettaire mettant en jeu l’adénosine diphosphate
(ADP) et d’autres agonistes inducteurs de l’agrégation plaquettaire. L’effet de l’eptifibatide est
observé immédiatement après l’administration d’un bolus intraveineux de 180 microgrammes/kg. Ce
schéma posologique, lorsqu’il est suivi par une perfusion continue de 2,0 microgrammes/kg/min,
entraîne chez plus de 80 % des patients une inhibition > 80 % de l’agrégation plaquettaire
ex vivo
induite par l’ADP, pour des concentrations physiologiques en calcium.
L’inhibition plaquettaire était rapidement réversible, avec un retour à la normale de la fonction
plaquettaire (> 50 % d’agrégation plaquettaire) 4 heures après l’arrêt de la perfusion continue de
2,0 microgrammes/kg/min. Les mesures d’agrégation plaquettaire, induite
ex vivo
par l’ADP pour des
concentrations physiologiques en calcium (anticoagulant D-phénylalanyl-L-prolyl-L-arginine
chlorométhylcétone), chez les patients présentant un angor instable ou un infarctus du myocarde sans
onde Q, ont montré une inhibition concentration-dépendante avec une CI
50
(50 % de concentration
inhibitrice) d’environ 550 ng/ml et une CI
80
(80 % de concentration inhibitrice) d’environ 1 100 ng/ml.
Les données concernant l'inhibition plaquettaire chez les patients insuffisants rénaux sont limitées.
Chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30 – 50 ml/min),
une inhibition de 100 % était atteinte 24 heures après l'administration de 2 microgrammes/kg/min.
Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), une
inhibition de 80 % a été atteinte, 24 heures après l'administration de 1 microgramme/kg/min, chez plus
de 80 % des patients.
Efficacité et sécurité cliniques
Etude PURSUIT
23
L’étude clinique pivot dans l’angor instable (AI)/infarctus du myocarde sans onde Q (IDMSOQ) était
PURSUIT. Cette étude en double aveugle, randomisée, contrôlée versus placebo, a impliqué
726 centres, 27 pays et 10 948 patients présentant un AI ou un IDMSOQ. Les patients pouvaient être
inclus seulement s’ils présentaient une ischémie cardiaque au repos ( 10 minutes) dans les 24 heures
précédentes et avaient :
-
soit des changements du segment ST : dépression de ST > 0,5 mm de moins de 30 minutes ou
augmentation persistante de ST > 0,5 mm ne nécessitant pas de traitement par reperfusion ou
par agents thrombolytiques, inversion de l’onde T (> 1 mm),
-
soit une élévation des enzymes CK-MB.
Les patients étaient randomisés soit sous placebo, soit sous eptifibatide avec un bolus de
180 microgrammes/kg suivi d’une perfusion de 2,0 microgrammes/kg/min (180/2,0) ou sous
eptifibatide avec un bolus de 180 microgrammes/kg suivi d’une perfusion de
1,3 microgrammes/kg/min (180/1,3).
La perfusion a été poursuivie jusqu’à la sortie de l’hôpital, jusqu’au pontage aorto-coronarien (PAC)
ou jusqu’à 72 heures, en fonction de l’évènement survenant le premier. Si ICP était réalisée, la
perfusion de l’eptifibatide était poursuivie pendant 24 heures après la procédure, ce qui correspondait
à une durée de perfusion jusqu’à 96 heures.
Le bras 180/1,3 a été arrêté après une analyse intermédiaire, comme cela était spécifié dans le
protocole, lorsqu’il est apparu que les deux bras de traitement actif présentaient une incidence
similaire en matière de saignement.
Les patients étaient surveillés selon les standards de traitement habituels du site investigateur ; les
fréquences des angiographies, ICP et du PAC différaient par conséquent largement d’un site à l’autre
et d’un pays à l’autre. Parmi les patients inclus dans PURSUIT, 13 % ont eu une ICP au cours de la
perfusion de l'eptifibatide, parmi lesquels environ 50 % ont reçu un stent intracoronaire ; 87 % ont été
surveillés médicalement (sans ICP au cours de la perfusion de l'eptifibatide).
La grande majorité des patients a reçu de l’acide acétylsalicylique (75-325 mg une fois par jour).
L’héparine non fractionnée était administrée par voie intraveineuse ou sous-cutanée selon le choix du
médecin, le plus souvent sous forme d’un bolus intraveineux de 5.000 U suivi par une perfusion
continue de 1.000 U/h. Un TCA de 50-70 secondes était recommandé. Un total de 1.250 patients a
subi une ICP dans les 72 heures suivant la randomisation, avec une administration intraveineuse
d’héparine non fractionnée afin de maintenir un temps de coagulation activée (ACT) de 300-
350 secondes.
Le premier critère d’évaluation de l’étude était le décès quelle que soit la cause ou tout nouvel
infarctus du myocarde (IDM) (évalué par un comité des évènements cliniques en aveugle) dans les
30 jours suivant la randomisation. Le composant IDM pouvait être défini comme un infarctus
asymptomatique avec une élévation enzymatique des CK-MB ou une nouvelle onde Q.
Par comparaison au placebo, l'eptifibatide administré à la dose 180/2,0 a diminué de façon
significative l’incidence des principaux évènements d’évaluation (Tableau 1) : cela représente environ
15 évènements évités pour 1000 patients traités :
Tableau 1 Incidence décès/IDM évaluée par le CEC
(Population “ traitée et randomisée ”)
Temps
Placebo
Eptifibatide
Valeur de p
30 jours
743/4 697 (15,8 %) 667/4 680 (14,3 %)
0,034
a
Différence entre placebo et eptifibatide selon le test du chi
2
de Pearson.
a
:
Les résultats du critère d’évaluation principal étaient essentiellement dus à la prévention de la
survenue d’un infarctus du myocarde.
La diminution de l’incidence des principaux évènements d’évaluation chez les patients recevant
l'eptifibatide est apparue tôt au cours du traitement (dans les 72-96 heures) et cette diminution s’est
maintenue pendant 6 mois, sans effet significatif sur la mortalité.
24
Les patients les plus susceptibles de tirer un bénéfice du traitement par l'eptifibatide sont ceux ayant un
risque élevé de développer un infarctus du myocarde dans les 3-4 jours après la survenue de l’angor
aigu.
Selon les données épidémiologiques, une incidence plus grande d’évènements cardiovasculaires a été
associée à certains indicateurs, par exemple :
-
âge,
-
fréquence cardiaque ou pression sanguine élevée,
-
douleur cardiaque ischémique récurrente ou persistante,
-
changements marqués de l’ECG (en particulier anomalies du segment ST),
-
enzymes ou marqueurs cardiaques élevés (i.e. CK-MB, troponines) et
-
insuffisance cardiaque.
L'étude PURSUIT a été menée à une période où les standards de prise en charge des syndromes
coronariens aigus étaient différents de ceux d'aujourd'hui en ce qui concerne l'utilisation de la
thienopyridine et l'utilisation en routine des stents intracoronaires.
Etude ESPRIT
ESPRIT (Enhanced Suppression of the Platelet IIb/IIIa Receptor with eptifibatide Therapy) était une
étude en double aveugle, randomisée, contrôlée versus placebo sur 2.064 patients devant bénéficier
d’une ICP non urgente avec pose d’un stent intracoronaire.
Tous les patients étaient pris en charge selon les standards de traitement habituels et étaient
randomisés pour recevoir soit le placebo soit l'eptifibatide (2 bolus de 180 microgrammes/kg et une
perfusion continue jusqu’à la sortie de l’hôpital ou jusqu’à un maximum de 18-24 heures).
Le premier bolus et la perfusion étaient démarrés simultanément, immédiatement avant le début de la
procédure d’ICP et suivis d’un second bolus 10 minutes après le premier. La perfusion était de
2,0 microgrammes/kg/min pour les patients présentant un taux de créatinine sérique
175 micromoles/l ou de 1,0 microgramme/kg/min pour ceux ayant des taux de créatinine sérique
allant de > 175 micromoles/l à 350 micromoles/l.
Dans le bras eptifibatide, pratiquement tous les patients ont reçu de l’aspirine (99,7 %) et 98,1 % ont
reçu une thiénopyridine, (clopidogrel 95,4 % , ticlopidine 2,7 %). Le jour de l’ICP, avant la réalisation
du geste d’angioplastie, 53,2 % ont reçu une thiénopyridine (clopidrogel 52,7 % ; ticlopidine 0,5 %) –
la plupart en dose de charge (bolus de 300 mg ou davantage). Le bras placebo était comparable
(aspirine 99,7 %, clopidrogel 95,9 %, ticlopidine 2,6 %).
Durant l’étude ESPRIT, il a été utilisé un schéma simplifié du dosage d’héparine au cours de l’ICP qui
consistait en un bolus initial de 60 unités/kg avec un objectif d’ATC de 200 à 300 secondes à atteindre
pendant la procédure. Le critère principal de l’étude regroupait le décès, l’IDM, la nécessité d’une
revascularisation en urgence du vaisseau coronarien cible et d’un recours à un traitement de sauvetage
antithrombotique d’urgence par un inhibiteur de la glycoprotéine IIb/IIIa dans les 48 heures suivant la
randomisation.
Le diagnostic d’IDM était porté en fonction des valeurs de CK-MB du laboratoire centralisé. Pour
conduire à ce diagnostic dans les 24 heures qui suivaient la procédure ICP, il fallait avoir obtenu au
moins 2 valeurs de CK-MB
3 x la limite supérieure de la normale ; dans ces conditions, une
validation par le Comité des Evènements Cliniques (CEC) de l’étude n’était pas nécessaire. Un IDM
pouvait également être rapporté après validation par le CEC du rapport d’un investigateur.
Les résultats du critère principal (critère composite quadruple regroupant décès, IDM, nécessité d’une
revascularisation en urgence du vaisseau coronarien cible (RUVC) et recours à un traitement de
secours antithrombotique d’urgence dans les 48 heures) ont montré une réduction relative de 37 % et
une réduction absolue de 3,9 % dans le groupe eptifibatide (6,6 % d’évènements versus 10,5 %,
p = 0,0015). Les résultats du critère principal étaient principalement dus à la réduction de la survenue
25
d’IDM enzymatique, identifiée comme étant l’apparition d’une élévation précoce des enzymes
cardiaques après l’ICP (80 des 92 IDM dans le groupe placebo versus 47 des 56 IDM dans le groupe
eptifibatide). La pertinence clinique de tels IDM enzymatiques est encore controversée.
Des résultats similaires ont également été obtenus pour les 2 critères secondaires évalués à 30 jours :
un critère composite triple regroupant décès, IDM et nécessité d’une revascularisation en urgence du
vaisseau coronarien cible et le critère composite double la plus robuste de décès et IDM.
La réduction de l’incidence de ces évènements du critère principal chez les patients recevant de
l’eptifibatide est apparue tôt au cours du traitement. Il n’y a pas eu d’augmentation ultérieure de ce
bénéfice et ce jusqu’à 1 an.
Prolongation du temps de saignement
L’administration de l’eptifibatide en bolus intraveineux ou en perfusion multiplie jusqu’à 5 fois le
temps de saignement. Cette augmentation est facilement réversible à l’arrêt de la perfusion avec un
retour à la normale des temps de saignement dans les 6 (2-8) heures environ. Lorsqu’il est administré
seul, l'eptifibatide n’exerce pas d’effet significatif sur le temps de Quick (TQ) ou sur le temps de
céphaline activateur (TCA).
Etude EARLY-ACS
EARLY-ACS (Early Clycoprotein IIb/IIIa Inhibition in Non-ST-segment Elevation Acute Coronary
Syndrome) était une étude évaluant la stratégie précoce de traitement par eptifibatide contre placebo
(avec utilisation provisionnelle retardée d’eptifibatide en salle de cathétérisme), en association avec
des traitements anti-thrombotiques (ASA, héparine non fractionnée (HNF), bivalirudine, fondaparinux
ou héparines de bas poids moléculaire), chez les sujets présentant un risque élevé de syndrome
coronarien aigu, sans sus-décalage du segment ST. Les patients devaient bénéficier d’une stratégie
invasive pour une prise en charge supplémentaire, après avoir reçu le médicament à l'étude sur une
période allant de 12 à 96 heures. Les patients ont pu être pris en charge médicalement, bénéficier
d’une greffe de pontage aorto-coronarien (PAC) ou bénéficier d’une intervention coronarienne
percutanée (ICP). A la différence de la posologie approuvée au sein de l'Union Européenne, dans
l’étude un double bolus du médicament a été utilisé (à 10 minutes d'intervalle) préalablement à la
perfusion.
Le traitement standard précoce par eptifibatide dans cette population de patients avec un syndrome
coronarien aigu sans sus-décalage du segment ST à risque élevé, faisant l'objet d'un traitement optimal
et pris en charge selon une stratégie invasive n'a pas entraîné de diminution statistiquement
significative du critère composite principal d'évaluation regroupant taux de décès, IDM,
revascularisation en urgence pour récidive ischémique et recours à un traitement de secours anti-
thrombotique d’urgence dans les 96 heures, comparé à une stratégie provisionnelle retardée par
eptifibatide (9,3 % pour les patients traités par une stratégie précoce par eptifibatide vs. 10,0 % pour
les patients traités par une stratégie provisionnelle retardée par eptifibatide) ; odds ratio = 0,920 ; IC
95 % = 0,802 - 1,055 ; p = 0,234). Les saignements sévères de la classification GUSTO (menaçant le
pronostic vital), ont été peu fréquents et comparables dans les deux groupes de traitement (0,8 %). Des
saignements modérés ou sévères de la classification GUSTO (menaçant le pronostic vital) sont
survenus significativement plus fréquemment dans le groupe avec traitement précoce par eptifibatide
(7,4 % vs. 5,0 % pour le traitement provisionnel retardé par eptifibatide ; p < 0,001). Des différences
similaires ont été observées pour les hémorragies majeures selon les critères TIMI (118 [2,5 %] avec
le traitement standard précoce vs. 83 [1,8 %] avec stratégie provisionnelle retardée ; p = 0,016).
Aucun bénéfice statistiquement significatif n'a pu être démontré pour la stratégie standard précoce par
eptifibatide dans le sous-groupe de patients pris en charge médicalement ou au cours des périodes de
prise en charge médicale préalablement à l’ICP ou au PAC.
Dans une analyse post-hoc de l’étude clinique EARLY-ACS, l’évaluation du bénéfice/risque d’une
réduction de la dose chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée n’est pas concluante. Le
pourcentage d’événement du critère principal était de 11,9 % chez les patients ayant reçu une dose
26
réduite (1 microgramme/kg/min) vs 11,2 % chez les patients ayant reçu une dose standard
(2 microgrammes/kg/min) lorsque l’eptifibatide était administré selon le traitement standard précoce
(p = 0,81). Avec une administration provisionnelle retardée d’eptifibatide, le pourcentage d’événement
était de 10 % vs 11,5 % chez les patients ayant respectivement reçu une dose réduite et une dose
standard (p = 0,61). Des hémorragies majeures selon les critères TIMI sont survenues chez 2,7 % des
patients ayant reçu une dose réduite (1 microgramme/kg/min) vs 4,2 % chez les patients ayant reçu la
dose standard (2 microgrammes/kg/min) lorsque l’eptifibatide était administré selon le traitement
standard précoce (p = 0,36). Avec une administration provisionnelle retardée d’eptifibatide, les
événements majeurs selon les critères TIMI étaient de 1,4 % vs 2,0 % chez les patients ayant reçu
respectivement une dose réduite et une dose standard (p = 0,54). Il n'a pas été observé de différences
notables des taux de saignements sévères selon la classification GUSTO.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
L’eptifibatide a une pharmacocinétique linéaire et dose-proportionnelle pour des doses administrées en
bolus comprises entre 90 et 250 microgrammes/kg et par perfusion entre
0,5 et 3,0 microgrammes/kg/min. Pour une perfusion de 2,0 microgrammes/kg/min, les concentrations
plasmatiques moyennes d’eptifibatide à l’état d’équilibre sont comprises entre
1,5 et 2,2 microgrammes/ml chez les patients atteints de pathologie coronarienne. Ces concentrations
plasmatiques sont atteintes rapidement lorsque la perfusion est précédée d’un bolus intraveineux de
180 microgrammes/kg. La fixation aux protéines plasmatiques humaines est d’environ 25 %. Au sein
d’une même population, la demi-vie d’élimination plasmatique est approximativement de 2,5 heures,
la clairance plasmatique est de 55 à 80 ml/kg/h et le volume de distribution d’environ 185 à 260 ml/kg.
Chez les volontaires sains, l’excrétion rénale représente approximativement 50 % de la clairance
corporelle totale ; environ 50 % de la quantité excrétée est inchangée. Chez les patients atteints
d'insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine < 50 ml/min), la clairance de
l'eptifibatide est réduite d'environ 50 % et les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont
approximativement doublées.
Aucune étude d’interaction pharmacocinétique spécifique n’a été réalisée. Cependant, lors d’une étude
pharmacocinétique de population il n’y avait pas de preuve d’une interaction pharmacocinétique entre
l'eptifibatide et les médicaments co-administrés suivants : amlodipine, aténolol, atropine, captopril,
céfazoline, diazépam, digoxine, diltiazem, diphenhydramine, énalapril, fentanyl, furosémide, héparine,
lidocaïne, lisinopril, métoprolol, midazolam, morphine, dérivés nitrés, nifédipine et warfarine.
5.3
Données de sécurité préclinique
Les études de toxicologie réalisées avec l’eptifibatide comprennent des études en dose unique et en
doses répétées chez le rat, le lapin et le singe, des études sur la fonction de reproduction chez le rat et
le lapin, des études
in vitro
et
in vivo
sur le potentiel mutagène et des études de tolérance locale,
d’hypersensibilité et d’immunogénicité. Aucun effet toxique inattendu pour un produit disposant d’un
tel profil pharmacologique n’a été noté et les observations se sont avérées prédictives de la clinique
humaine, avec les saignements comme principal effet indésirable. Aucun potentiel mutagène de
l’eptifibatide n’a été observé.
Les études de tératologie ont été réalisées par perfusion intraveineuse continue d’eptifibatide chez la
rate en gestation avec des doses quotidiennes totales allant jusqu’à 72 mg/kg/jour (environ 4 fois la
dose recommandée maximale journalière chez l’homme déterminée par rapport à la surface corporelle)
et la lapine en gestation avec des doses quotidiennes totales allant jusqu’à 36 mg/kg/jour (environ
4 fois la dose recommandée maximale journalière chez l’homme déterminée par rapport à la surface
corporelle). Ces études n’ont révélé aucun effet négatif de l’eptifibatide sur la fertilité ou sur le fœtus.
Des études sur la fonction de reproduction chez l’animal où l’eptifibatide montrerait une activité
pharmacologique similaire à celle chez l’homme ne sont pas disponibles. Par conséquent ces études ne
sont pas adaptées pour évaluer la toxicité de l’eptifibatide sur la fonction de reproduction (voir
rubrique 4.6).
27
Le potentiel carcinogène de l’eptifibatide n’a pas été évalué au cours d’études d’administration à long
terme.
6.
6.1
DONNEES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Acide citrique monohydraté
Hydroxyde de sodium
Eau pour préparations injectables
6.2
Incompatibilités
INTEGRILIN n’est pas compatible avec le furosémide.
En l’absence d’études de compatibilité, INTEGRILIN ne doit pas être mélangé avec d’autres
médicaments à l’exception de ceux mentionnés sous la rubrique 6.6.
6.3
3 ans
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la
lumière.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Un flacon de 10 ml de verre de type I, muni d’un bouchon en caoutchouc butyle et scellé à l’aide
d’une capsule aluminium.
6.6
Précautions particulières d'élimination et manipulation
Les études de compatibilité physique et chimique indiquent qu’INTEGRILIN peut être administré au
travers d’un cathéter intraveineux en ligne avec du sulfate d’atropine, de la dobutamine, de l’héparine,
de la lidocaïne, de la mépéridine, du métoprolol, du midazolam, de la morphine, de la nitroglycérine,
de l’activateur tissulaire du plasminogène ou du vérapamil. INTEGRILIN est compatible avec une
solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % et avec une solution de glucose à 5 % dans du
Normosol R, en présence ou en l’absence de chlorure de potassium.
Avant utilisation, inspecter le contenu du flacon. Ne pas utiliser en cas de présence de particules ou de
changement de couleur. Il n’est pas nécessaire de protéger la solution d’INTEGRILIN de la lumière
lors de l’administration.
Tout médicament non utilisé doit être éliminé après ouverture.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
12 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublin 24
Irlande
28
8.
NUMERO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/109/002
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 1
er
juillet 1999
Date de dernier renouvellement : 9 juillet 2009
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
29
ANNEXE II
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION
DES LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
B.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
30
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
GlaxoSmithKline Manufacturing S.P.A.
Strada Provinciale Asolana No. 90
San Polo di Torrile 43056
Parma
Italie
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus
, un
PGR actualisé doit être soumis:
à la demande de l’Agence européenne des médicaments;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
31
ANNEXE III
ETIQUETAGE ET NOTICE
32
A. ETIQUETAGE
33
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
ETUI
1.
DENOMINATION DU MÉDICAMENT
INTEGRILIN 0,75 mg/ml solution pour perfusion
eptifibatide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque ml de solution pour perfusion contient 0,75 mg d’eptifibatide.
Un flacon de 100 ml contient 75 mg d’eptifibatide.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Acide citrique monohydraté, hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.
Ce médicament contient du sodium (voir la notice pour plus d’information).
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution pour perfusion
1 flacon de 100 ml
MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
5.
Voie intraveineuse
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
Inspecter le contenu du flacon. Ne pas utiliser en cas de présence de particules ou de coloration
anormale.
8.
EXP
DATE DE PEREMPTION
34
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
A conserver dans l’emballage original à l’abri de la lumière.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
10.
Tout produit non utilisé doit être éliminé après ouverture.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
11.
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited, 12 Riverwalk, Citywest Business Campus, Dublin 24, Irlande
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/109/001
13.
Lot
NUMERO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
INDICATIONS D’UTILISATION
15.
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
18.
PC:
SN:
NN:
35
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ETIQUETTE
DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
1.
INTEGRILIN 0,75 mg/ml solution pour perfusion
Eptifibatide
Voie intraveineuse
MODE D’ADMINISTRATION
2.
Lire la notice avant utilisation.
3.
EXP
DATE DE PEREMPTION
4.
Lot
NUMERO DE LOT
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
1 flacon de 100 ml
36
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
ETUI
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
INTEGRILIN 2 mg/ml solution injectable
eptifibatide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque ml de solution injectable contient 2 mg d’eptifibatide.
Un flacon de 10 ml contient 20 mg d’eptifibatide.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Acide citrique monohydraté, hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.
Ce médicament contient du sodium (voir la notice pour plus d’information).
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable
1 flacon de 10 ml
MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
5.
Voie intraveineuse
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
Inspecter le contenu du flacon. Ne pas utiliser en cas de présence de particules ou de coloration
anormale.
8.
EXP
DATE DE PEREMPTION
37
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
A conserver dans l’emballage original à l’abri de la lumière.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
10.
Tout produit non utilisé doit être éliminé après ouverture.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
11.
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited, 12 Riverwalk, Citywest Business Campus, Dublin 24, Irlande
12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/109/002
13.
Lot
NUMERO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
INDICATIONS D’UTILISATION
15.
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
18.
PC:
SN:
NN:
38
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ETIQUETTE
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
INTEGRILIN 2 mg/ml solution injectable
Eptifibatide
Voie intraveineuse
MODE D’ADMINISTRATION
2.
Lire la notice avant utilisation.
3.
EXP
DATE DE PEREMPTION
4.
Lot
NUMERO DE LOT
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
1 flacon de 10 ml
39
B. NOTICE
40
Notice : information du patient
Integrilin 0,75 mg/ml solution pour perfusion
eptifibatide
Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez toute autre question, interrogez votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou
votre infirmier/ère.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
hospitalier ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas
mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu’est-ce qu’Integrilin et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Integrilin
3.
Comment utiliser Integrilin
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Integrilin
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce qu'Integrilin et dans quels cas est-il utilisé
Integrilin est un inhibiteur de l’agrégation plaquettaire. Cela signifie qu’il permet d’éviter la formation
de caillots sanguins.
Il est utilisé pour traiter les adultes ayant des signes d’insuffisance coronarienne sévère définie comme
une douleur spontanée et récente dans la poitrine avec des anomalies électrocardiographiques ou des
changements biologiques. Il est habituellement utilisé en association avec l’aspirine et l’héparine non
fractionnée.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Integrilin
N’utilisez jamais Integrilin :
-
si vous êtes allergique à l’eptifibatide ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6)
-
si vous avez eu un saignement récent gastro-intestinal, de la vessie ou de tout autre organe, par
exemple si vous avez observé la présence anormale de sang dans vos selles ou vos urines (à
l’exception des règles) dans les 30 derniers jours
-
si vous avez eu un accident vasculaire cérébral dans les 30 derniers jours ou tout type
d’hémorragie cérébrale (assurez-vous également d’en avoir informé votre médecin)
-
si vous avez eu une tumeur cérébrale ou une maladie affectant les vaisseaux sanguins du
cerveau
-
si vous avez eu une intervention chirurgicale majeure ou un traumatisme sévère dans les
6 dernières semaines
-
si vous avez ou avez eu des problèmes de saignement
-
si vous avez ou avez eu un trouble de la coagulation sanguine ou un faible nombre de plaquettes
-
si vous avez ou avez eu une hypertension artérielle sévère (pression sanguine élevée)
-
si vous avez ou avez eu des problèmes sévères de rein ou de foie
-
si vous avez été traité par un autre médicament du même type qu’Integrilin.
Prévenez votre médecin si vous avez été concerné par l’un de ces cas. En cas de doute, demandez
l’avis de votre médecin, de votre pharmacien hospitalier ou de votre infirmier/ère.
41
Avertissements et précautions
-
Integrilin est réservé uniquement aux patients adultes, hospitalisés au sein d’unités de soins
coronaires
-
Integrilin n’est pas destiné à être utilisé chez l’enfant ou l’adolescent de moins de 18 ans
-
Avant et pendant votre traitement avec Integrilin, des échantillons de votre sang seront analysés
par mesure de précaution afin de limiter la survenue de saignements inattendus
-
Au cours du traitement par Integrilin, vous serez soumis à une observation attentive de tout
signe inhabituel ou inattendu de saignement
Autres médicaments et Integrilin
Afin d’éviter d’éventuelles interactions avec d'autres médicaments, veuillez indiquer à votre médecin,
votre pharmacien hospitalier ou votre infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez
prendre tout autre médicament, même s’il s’agit d’un médicament obtenu sans ordonnance.
Particulièrement :
-
fluidifiants sanguins (anticoagulants oraux) ou
-
tout médicament qui évite la formation de caillots sanguins, tels que la warfarine, le
dipyridamole, la ticlopidine, l’aspirine (à l’exception de ceux que vous pourriez prendre pendant
le traitement par Integrilin).
Grossesse et allaitement
Integrilin n’est habituellement pas recommandé pendant la grossesse. Informez votre médecin si vous
êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse. Votre médecin évaluera le ratio
bénéfice risque pour votre enfant à utiliser Integrilin pendant votre grossesse.
Si vous allaitez votre bébé, l’allaitement doit être interrompu pendant la période de traitement.
Integrilin contient du sodium
Ce médicament contient 161 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par flacon de
100 ml. Cela équivaut à 8,1 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour
un adulte.
3.
Comment utiliser Integrilin
Integrilin est administré dans la veine par injection directe suivie d’une perfusion (goutte à goutte). La
dose administrée est fonction de votre poids. La dose recommandée est de 180 microgrammes/kg
administrée en bolus (injection intraveineuse rapide), suivie d’une perfusion (goutte à goutte) de
2 microgrammes/kg/minute jusqu’à 72 heures. Si vous avez une maladie du rein, la dose perfusée peut
être réduite à 1 microgramme/kg/minute.
Si une intervention coronarienne percutanée (ICP) est réalisée au cours du traitement par Integrilin, la
solution intraveineuse sera poursuivie jusqu’à 96 heures.
Vous devez recevoir également des doses d’aspirine et d’héparine (si cela n’est pas contre-indiqué
dans votre cas).
En cas de doute concernant l’utilisation de ce médicament, demandez l’avis de votre médecin, de votre
pharmacien hospitalier ou de votre infirmier/ère.
Quels sont les effets indésirables éventuels
4.
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Effets indésirables très fréquents
Ils sont susceptibles de concerner plus d’une personne sur 10
- saignement mineur ou majeur, (par exemple, sang dans les urines, sang dans les selles, émission
de sang lors des vomissements ou saignements liés à l’intervention chirurgicale)
­ anémie (diminution du nombre de globules rouges dans le sang)
42
Effets indésirables fréquents
Ils sont susceptibles de concerner jusqu'à une personne sur 10
- inflammation au niveau d'une veine
Effets indésirables peu fréquents
Ils sont susceptibles de concerner jusqu'à une personne sur 100
- diminution du nombre de plaquettes (cellules du sang nécessaires à la coagulation sanguine)
- diminution de l'afflux sanguin vers le cerveau
Effets indésirables très rares
Ils sont susceptibles de concerner jusqu’à une personne sur 10 000
- saignements graves (par exemple, saignement à l'intérieur de l'abdomen, du cerveau et des
poumons)
- saignements pouvant avoir une issue fatale
- importante diminution du nombre de plaquettes (cellules du sang nécessaires à la coagulation
sanguine)
- éruption cutanée (de type urticaire)
- réactions allergiques soudaines et sévères
Si vous constatez des signes de saignement, quels qu’ils soient, informez immédiatement votre
médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmier/ère. Très rarement, les saignements sont
devenus sévères et même fatals. Les mesures de prévention de ces événements comprennent des
analyses sanguines et une surveillance attentive par les professionnels de santé prenant soin de vous.
Si vous développez une réaction allergique sévère ou de l’urticaire, prévenez immédiatement votre
médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmier/ère.
Les autres effets pouvant apparaître chez les patients qui prennent ce type de traitement sont ceux liés
à la maladie traitée, tels qu’un rythme cardiaque rapide ou irrégulier, une pression sanguine faible, un
choc ou un arrêt du cœur.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
hospitalier ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas
mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le
système national de déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous
contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Integrilin
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption (EXP) indiquée sur la boîte et le flacon. La
date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver au réfrigérateur (entre 2ºC et 8ºC).
Conserver le flacon dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière. Cependant, la protection de la
solution d’Integrilin de la lumière n’est pas nécessaire lors de l’administration.
Avant utilisation, le contenu du flacon doit être inspecté.
N'utilisez pas Integrilin si vous constatez la présence de particules ou un changement de couleur.
43
Toute solution non utilisée après ouverture doit être jetée.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien hospitalier d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Integrilin
- La substance active est l’eptifibatide. Chaque ml de solution pour perfusion contient 0,75 mg
d’eptifibatide.
- Un flacon de 100 ml de solution pour perfusion contient 75 mg d’eptifibatide.
-
Les autres composants sont l’acide citrique monohydraté, l’hydroxyde de sodium et l’eau pour
préparations injectables.
Comment se présente qu’Integrilin et contenu de l’emballage extérieur
Integrilin solution pour perfusion : flacon de 100 ml, boîte de un flacon.
La solution limpide et incolore est contenue dans un flacon en verre de 100 ml, fermé par un bouchon
en caoutchouc butyle et scellé à l’aide d’une capsule aluminium.
Titulaire de l'Autorisation de Mise sur le Marché et fabricant
Titulaire de l'Autorisation de Mise sur le Marché :
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited, 12 Riverwalk, Citywest Business Campus, Dublin 24, Irlande
Fabricant :
GlaxoSmithKline Manufacturing S.P.A., Strada Provinciale Asolana No. 90, San Polo di Torrile
43056, Parma, Italie
44
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.
België/Belgique/Belgien
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v.
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 52 00
България
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Тел. +359 80018205
Česká republika
GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 222 001 111
cz.info@gsk.com
Danmark
GlaxoSmithKline Pharma A/S
Tlf: + 45 36 35 91 00
dk-info@gsk.com
Deutschland
GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG
Tel.: + 49 (0)89 36044 8701
produkt.info@gsk.com
Eesti
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: +372 8002640
Ελλάδα
GlaxoSmithKline Μο½οπρόσωπη A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100
España
GlaxoSmithKline, S.A.
Tel: + 34 900 202 700
es-ci@gsk.com
France
Laboratoire GlaxoSmithKline
Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44
diam@gsk.com
Hrvatska
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: +385 800787089
Lietuva
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: +370 80000334
Luxembourg/Luxemburg
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v.
Belgique/Belgien
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Magyarország
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel.: +36 80088309
Malta
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: +356 80065004
Nederland
GlaxoSmithKline BV
Tel: + 31 (0)33 2081100
Norge
GlaxoSmithKline AS
Tlf: + 47 22 70 20 00
Österreich
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
Tel: + 43 (0)1 97075 0
at.info@gsk.com
Polska
GSK Services Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
Portugal
GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda
Tel: + 351 21 412 95 00
FI.PT@gsk.com
România
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: +40 800672524
45
Ireland
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 353 (0)1 4955000
Ísland
Vistor hf.
Sími: + 354 535 7000
Slovenija
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: +386 80688869
Slovenská republika
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: +421 800500589
Italia
GlaxoSmithKline S.p.A.
Tel: + 39 (0)45 7741 111
Κύπρος
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Τηλ: +357 80070017
Suomi/Finland
GlaxoSmithKline Oy
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30
Sverige
GlaxoSmithKline AB
Tel: + 46 (0)8 638 93 00
info.produkt@gsk.com
United Kingdom (Northern Ireland)
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 44 (0)800 221441
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Latvija
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments :
http://www.ema.europa.eu.
46
Notice : information du patient
Integrilin 2 mg/ml solution injectable
eptifibatide
Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez toute autre question, interrogez votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou
votre infirmier/ère.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
hospitalier ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas
mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu’est-ce qu’Integrilin et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Integrilin
3.
Comment utiliser Integrilin
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Integrilin
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce qu'Integrilin et dans quel cas est-il utilisé
Integrilin est un inhibiteur de l’agrégation plaquettaire. Cela signifie qu’il permet d’éviter la formation
de caillots sanguins.
Il est utilisé pour traiter les adultes ayant des signes d’insuffisance coronarienne sévère définie comme
une douleur spontanée et récente dans la poitrine avec des anomalies électrocardiographiques ou des
changements biologiques. Il est habituellement utilisé en association avec l’aspirine et l’héparine non
fractionnée.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Integrilin
N’utilisez jamais Integrilin :
-
si vous êtes allergique à l’eptifibatide ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6)
-
si vous avez eu un saignement récent gastro-intestinal, de la vessie ou de tout autre organe, par
exemple si vous avez observé la présence anormale de sang dans vos selles ou vos urines (à
l’exception des règles) dans les 30 derniers jours
-
si vous avez eu un accident vasculaire cérébral dans les 30 derniers jours ou tout type
d’hémorragie cérébrale (assurez-vous également d’en avoir informé votre médecin)
-
si vous avez eu une tumeur cérébrale ou une maladie affectant les vaisseaux sanguins du
cerveau
-
si vous avez eu une intervention chirurgicale majeure ou un traumatisme sévère dans les
6 dernières semaines
-
si vous avez ou avez eu des problèmes de saignement
-
si vous avez ou avez eu un trouble de la coagulation sanguine ou un faible nombre de plaquettes
-
si vous avez ou avez eu une hypertension artérielle sévère (pression sanguine élevée)
-
si vous avez ou avez eu des problèmes sévères de rein ou de foie
-
si vous avez été traité par un autre médicament du même type qu’Integrilin.
Prévenez votre médecin si vous avez été concerné par l’un de ces cas. En cas de doute, demandez
l’avis de votre médecin, de votre pharmacien hospitalier ou de votre infirmier/ère.
47
Avertissements et précautions
-
Integrilin est réservé uniquement aux patients adultes, hospitalisés au sein d’unités de soins
coronaires
-
Integrilin n’est pas destiné à être utilisé chez l’enfant ou l’adolescent de moins de 18 ans
-
Avant et pendant votre traitement avec Integrilin, des échantillons de votre sang seront analysés
par mesure de précaution afin de limiter la survenue de saignements inattendus
-
Au cours du traitement par Integrilin, vous serez soumis à une observation attentive de tout
signe inhabituel ou inattendu de saignement
Autres médicaments et Integrilin
Afin d’éviter d’éventuelles interactions avec d'autres médicaments, veuillez indiquer à votre médecin,
votre pharmacien hospitalier ou votre infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez
prendre tout autre médicament, même s’il s’agit d’un médicament obtenu sans ordonnance.
Particulièrement :
-
fluidifiants sanguins (anticoagulants oraux) ou
-
tout médicament qui évite la formation de caillots sanguins, tels que la warfarine, le
dipyridamole, la ticlopidine, l’aspirine (à l’exception de ceux que vous pourriez prendre pendant
le traitement par Integrilin).
Grossesse et allaitement
Integrilin n’est habituellement pas recommandé pendant la grossesse. Informez votre médecin si vous
êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse. Votre médecin évaluera le ratio
bénéfice risque pour votre enfant à utiliser Integrilin pendant votre grossesse.
Si vous allaitez votre bébé, l’allaitement doit être interrompu pendant la période de traitement.
Integrilin contient du sodium
Ce médicament contient 13,8 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par flacon
de 10 ml. Cela équivaut à 0,69 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium
pour un adulte.
3.
Comment utiliser Integrilin
Integrilin est administré dans la veine par injection directe suivie d’une perfusion (goutte à goutte). La
dose administrée est fonction de votre poids. La dose recommandée est de 180 microgrammes/kg
administrée en bolus (injection intraveineuse rapide), suivie d’une perfusion (goutte à goutte) de
2 microgrammes/kg/minute jusqu’à 72 heures. Si vous avez une maladie du rein, la dose perfusée peut
être réduite à 1 microgramme/kg/minute.
Si une intervention coronarienne percutanée (ICP) est réalisée au cours du traitement par Integrilin, la
solution intraveineuse sera poursuivie jusqu’à 96 heures.
Vous devez recevoir également des doses d’aspirine et d’héparine (si cela n’est pas contre-indiqué
dans votre cas).
En cas de doute concernant l’utilisation de ce médicament, demandez l’avis de votre médecin, de votre
pharmacien hospitalier ou de votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Effets indésirables très fréquents
Ils sont susceptibles de concerner plus d’une personne sur 10
48
-
-
saignement mineur ou majeur, (par exemple, sang dans les urines, sang dans les selles, émission
de sang lors des vomissements ou saignements liés à l’intervention chirurgicale).
anémie (diminution du nombre de globules rouges dans le sang)
Effets indésirables fréquents
Ils sont susceptibles de concerner jusqu'à une personne sur 10
- inflammation au niveau d'une veine
Effets indésirables peu fréquents
Ils sont susceptibles de concerner jusqu'à une personne sur 100
- diminution du nombre de plaquettes (cellules du sang nécessaires à la coagulation sanguine)
- diminution de l'afflux sanguin vers le cerveau
Effets indésirables très rares
Ils sont susceptibles de concerner jusqu’à une personne sur 10 000
- saignements graves (par exemple, saignement à l'intérieur de l'abdomen, du cerveau et des
poumons)
- saignements pouvant avoir une issue fatale
- importante diminution du nombre de plaquettes (cellules du sang nécessaires à la coagulation
sanguine)
- éruption cutanée (de type urticaire)
- réactions allergiques soudaines et sévères
Si vous constatez des signes de saignement, quels qu’ils soient, informez immédiatement votre
médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmier/ère. Très rarement, les saignements sont
devenus sévères et même fatals. Les mesures de prévention de ces événements comprennent des
analyses sanguines et une surveillance attentive par les professionnels de santé prenant soin de vous.
Si vous développez une réaction allergique sévère ou de l’urticaire, prévenez immédiatement votre
médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmier/ère.
Les autres effets pouvant apparaître chez les patients qui prennent ce type de traitement sont ceux liés
à la maladie traitée, tels qu’un rythme cardiaque rapide ou irrégulier, une pression sanguine faible, un
choc ou un arrêt du cœur.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
hospitalier ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas
mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le
système national de déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous
contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Integrilin
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption (EXP) indiquée sur la boîte et le flacon. La
date de péremption fait référence au dernier jour du mois mentionné.
A conserver au réfrigérateur (entre 2ºC et 8ºC).
Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière. Cependant, la protection de la
solution d’Integrilin de la lumière n’est pas nécessaire lors de l’administration.
Avant utilisation, le contenu du flacon doit être inspecté.
49
N'utilisez pas Integrilin si vous constatez la présence de particules ou un changement de couleur.
Toute solution non utilisée après ouverture doit être jetée.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien hospitalier d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Integrilin
- La substance active est l’eptifibatide. Chaque ml de solution injectable contient 2 mg
d’eptifibatide.
- Un flacon de 10 ml de solution injectable contient 20 mg d’eptifibatide.
-
Les autres composants sont l’acide citrique monohydraté, l’hydroxyde de sodium et l’eau pour
préparations injectables.
Comment se présenteIntegrilin et contenu de l'emballage extérieur
Integrilin solution injectable : flacon de 10 ml, boîte de un flacon
La solution limpide et incolore est contenue dans un flacon en verre de 10 ml fermé par un bouchon en
caoutchouc butyle et scellé à l’aide d’une capsule aluminium.
Titulaire de l'Autorisation de Mise sur le Marché et fabricant
Titulaire de l'Autorisation de Mise sur le Marché :
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited, 12 Riverwalk, Citywest Business Campus, Dublin 24, Irlande
Fabricant :
GlaxoSmithKline Manufacturing S.P.A., Strada Provinciale Asolana No. 90, San Polo di Torrile
43056, Parma, Italie
50
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.
België/Belgique/Belgien
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v.
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 52 00
България
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Тел. +359 80018205
Česká republika
GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 222 001 111
cz.info@gsk.com
Danmark
GlaxoSmithKline Pharma A/S
Tlf: + 45 36 35 91 00
dk-info@gsk.com
Deutschland
GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG
Tel.: + 49 (0)89 36044 8701
produkt.info@gsk.com
Eesti
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: +372 8002640
Ελλάδα
GlaxoSmithKline Μο½οπρόσωπη A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100
España
GlaxoSmithKline, S.A.
Tel: + 34 900 202 700
es-ci@gsk.com
France
Laboratoire GlaxoSmithKline
Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44
diam@gsk.com
Hrvatska
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: +385 800787089
Lietuva
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: +370 80000334
Luxembourg/Luxemburg
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v.
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 52 00
Magyarország
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel.: +36 80088309
Malta
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: +356 80065004
Nederland
GlaxoSmithKline BV
Tel: + 31 (0)33 2081100
Norge
GlaxoSmithKline AS
Tlf: + 47 22 70 20 00
Österreich
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
Tel: + 43 (0)1 97075 0
at.info@gsk.com
Polska
GSK Services Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
Portugal
GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda
Tel: + 351 21 412 95 00
FI.PT@gsk.com
România
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: +40 800672524
51
Ireland
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 353 (0)1 4955000
Ísland
Vistor hf.
Sími: + 354 535 7000
Slovenija
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: +386 80688869
Slovenská republika
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: +421 800500589
Italia
GlaxoSmithKline S.p.A.
Tel: + 39 (0)45 7741 111
Κύπρος
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Τηλ: +357 80070017
Suomi/Finland
GlaxoSmithKline Oy
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30
Sverige
GlaxoSmithKline AB
Tel: + 46 (0)8 638 93 00
info.produkt@gsk.com
United Kingdom (Northern Ireland)
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 44 (0)800 221441
customercontactuk@gsk.com
Latvija
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: +371 80205045
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européenne des médicaments :
http://www.ema.europa.eu.
52

ANNEXE I

RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT

DENOMINATION DU MEDICAMENT
INTEGRILIN 0,75 mg/ml solution pour perfusion

2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque ml de solution pour perfusion contient 0,75 mg d'eptifibatide.
Un flacon de 100 ml de solution pour perfusion contient 75 mg d'eptifibatide.
Excipients à effet notoire :
Contient 161 mg de sodium par flacon de 100 ml
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution pour perfusion
Solution limpide et incolore

4.
INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

INTEGRILIN est destiné à être utilisé en association avec l'acide acétylsalicylique et l'héparine non
fractionnée.
INTEGRILIN est indiqué pour la prévention d'un infarctus du myocarde précoce chez les adultes
souffrant d'angor instable ou d'infarctus du myocarde sans onde Q avec un dernier épisode de douleur
thoracique survenu dans les 24 heures, s'accompagnant de modifications de l'électrocardiogramme
(ECG) et/ou d'une élévation des enzymes cardiaques.
Les patients les plus susceptibles de tirer un bénéfice du traitement par INTEGRILIN sont ceux ayant
un risque élevé de développer un infarctus du myocarde dans les 3-4 premiers jours après la survenue
des symptômes angineux, par exemple ceux susceptibles de subir une ICP précoce (Intervention
Coronarienne Percutanée) (voir rubrique 5.1).
4.2 Posologie et mode d'administration

Ce produit est réservé seulement à l'usage hospitalier. Il doit être administré par des médecins
spécialistes de la prise en charge des syndromes coronariens aigus.
INTEGRILIN solution pour perfusion doit être utilisé en association avec INTEGRILIN solution
injectable.
L'administration concomitante d'héparine est recommandée à moins qu'elle ne soit contre-indiquée
pour des raisons telles que l'existence d'un antécédent de thrombocytopénie associé à la prise
d'héparine (voir « administration d'héparine », section 4.4).
INTEGRILIN est également indiqué pour une utilisation concomitante avec l'acide acétylsalicylique,
faisant partie de la prise en charge standard des patients avec un syndrome coronarien aigu, à moins
que cette utilisation ne soit contre-indiquée.

Adultes
(

18 ans)
présentant un angor instable (AI) ou un infarctus du myocarde sans onde Q
(IDMSOQ)
La dose recommandée est de 180 microgrammes/kg en bolus intraveineux administrée dès que
possible après la confirmation du diagnostic, suivi d'une perfusion continue de
2 microgrammes/kg/min jusqu'à 72 heures, jusqu'à l'initiation d'une chirurgie par pontage aorto-
coronarien (PAC) ou jusqu'à la sortie de l'établissement hospitalier (en fonction de l'évènement se
produisant en premier). Si une Intervention Coronarienne Percutanée (ICP) est réalisée pendant le
traitement par l'eptifibatide, poursuivre la perfusion pendant 20-24 heures après l'ICP en respectant
une durée maximale de traitement de 96 heures.
Chirurgie en urgence ou urgence différée
Si un patient nécessite un traitement ou une intervention chirurgicale cardiaque en urgence ou en semi-
urgence au cours du traitement par l'eptifibatide, interrompre la perfusion immédiatement. En cas
d'intervention différée , arrêter la perfusion de l'eptifibatide au moment adéquat pour permettre un
retour à la normale de la fonction plaquettaire.
Insuffisance hépatique
L'expérience clinique chez les patients atteints d'insuffisance hépatique est très limitée. Administrer le
produit avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique pour lesquels la coagulation
pourrait être affectée (voir rubrique 4.3, temps de Quick). Son utilisation est contre indiquée chez les
patients présentant des manifestations d'insuffisance hépatique cliniquement significatives.

Insuffisance rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30 -
< 50 ml/min), un bolus intraveineux de 180 microgrammes/kg devra être administré, suivi d'une
perfusion continue d'une dose de 1,0 microgramme/kg/min pendant toute la durée du traitement. Cette
recommandation est basée sur des données de pharmacodynamie et de pharmacocinétique. Les
données cliniques actuelles ne permettent pas, toutefois, de confirmer que cette modification de dose
assure le maintien du bénéfice (voir rubrique 5.1). L'utilisation chez les patients atteints d'insuffisance
rénale plus sévère est contre indiquée (voir rubrique 4.3).
Population pédiatrique
L'utilisation du produit n'est pas recommandée chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans, étant
donné l'insuffisance des données de tolérance et d'efficacité.
4.3 Contre-indications

INTEGRILIN est contre-indiqué chez les patients ayant :
-
une hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1
-
un saignement documenté gastro-intestinal, génito-urinaire ou tout autre saignement anormal
dans les 30 jours précédant le traitement
-
un antécédent d'accident vasculaire cérébral dans les 30 jours précédant le traitement ou ayant
tout antécédent d'hémorragie cérébrale
-
un antécédent connu de maladie intracrânienne (néoplasme, malformation artérioveineuse,
anévrisme)
-
subi une chirurgie majeure ou un traumatisme sévère dans les 6 semaines précédentes
-
un antécédent de diathèse hémorragique (coagulopathie)
-
une thrombocytopénie (< 100 000 plaquettes/mm3)
-
un temps de Quick > 1,2 fois la valeur contrôle ou International Normalized Ratio (INR) 2,0
-
une hypertension artérielle sévère (pression sanguine systolique > 200 mm Hg ou
diastolique > 110 mm Hg sous traitement antihypertenseur)
-
une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) ou nécessitant une
dialyse rénale
-
une insuffisance hépatique cliniquement significative
une administration simultanée ou prévue d'un autre inhibiteur de la glycoprotéine (GP) IIb/IIIa
par voie parentérale

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Saignements
INTEGRILIN est un agent antithrombotique qui agit en inhibant l'agrégation plaquettaire ; par
conséquent le patient doit être étroitement surveillé pour détecter la survenue de tout saignement en
cours de traitement (voir rubrique 4.8). Les femmes, les personnes âgées, les patients de faible poids
ou présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30 - < 50 ml/min), peuvent
avoir un risque plus important de saignement. Surveiller étroitement ces patients en ce qui concerne ce
risque.
Un risque accru de saignement peut également être observé chez les patients recevant INTEGRILIN
en administration précoce (par exemple, au moment du diagnostic) comparé à ceux chez lesquels
INTEGRILIN est administré immédiatement avant l'ICP, comme observé dans l'étude « Early ACS ».
A la différence de la posologie approuvée au sein de l'Union Européenne, les patients de cet essai ont
reçu un double bolus préalablement à la perfusion (voir rubrique 5.1).
Le saignement est plus fréquent au site de ponction artérielle chez les patients faisant l'objet de
procédures artérielles percutanées. Tous les sites potentiels de saignement, (i.e., site d'insertion du
cathéter, points de ponction artérielle, veineuse ou à l'aiguille, sites après ablation du cathéter, sites
gastro-intestinal et génito-urinaire) doivent être étroitement surveillés. D'autres sites potentiels de
saignement tels que les systèmes nerveux central et périphérique et les sites rétropéritonéaux doivent
être également étroitement surveillés.
Comme INTEGRILIN inhibe l'agrégation plaquettaire, des précautions doivent être prises lorsqu'il est
utilisé avec d'autres médicaments qui affectent l'hémostase, dont la ticlopidine, le clopidogrel, les
thrombolytiques, les anticoagulants oraux, les solutions de dextran, l'adénosine, la sulfinpyrazone, la
prostacycline, les agents anti-inflammatoires non stéroïdiens ou le dipyridamole (voir rubrique 4.5).
Il n'y a pas de données disponibles de l'utilisation d'INTEGRILIN avec les héparines de bas poids
moléculaire.
L'expérience clinique avec INTEGRILIN est limitée chez les patients pour lesquels un traitement
thrombolytique est généralement indiqué (e.g. infarctus du myocarde transmural aigu avec de
nouvelles ondes Q pathologiques ou des segments ST sus-décalés ou un bloc de branche gauche sur
l'ECG). En conséquence, l'utilisation d'INTEGRILIN n'est pas recommandée dans ces circonstances
(voir rubrique 4.5).
La perfusion d'INTEGRILIN doit être immédiatement interrompue si des manifestations nécessitant
un traitement thrombolytique surviennent ou si le patient doit bénéficier en urgence d'une intervention
chirurgicale par PAC ou de la mise en place d'un ballon intra-aortique de contrepulsion diastolique.
En cas d'hémorragie sévère non contrôlable par simple pression, la perfusion d'INTEGRILIN doit être
immédiatement interrompue ainsi que toute héparine non fractionnée administrée simultanément.
Procédures artérielles
Au cours du traitement par l'eptifibatide il y a une augmentation significative des taux de saignement,
particulièrement au niveau de l'artère fémorale, où la gaine protectrice du cathéter est introduite.
Prendre des précautions pour s'assurer que seule la paroi antérieure de l'artère fémorale est
ponctionnée. Les gaines protectrices peuvent être retirées lorsque la coagulation est redevenue
normale (i.e. lorsque le temps de coagulation activée (ACT) est de moins de 180 secondes,
habituellement 2-6 heures après l'arrêt de l'héparine). Après retrait de la gaine protectrice, l'hémostase
doit être étroitement surveillée.
Thrombocytopénie et Immunogénicité liées aux inhibiteurs de la glycoprotéine (GP) IIb/IIIa
Comme cela a été démontré lors des études cliniques, l'incidence de la thrombocytopénie était faible
et similaire chez les patients traités par l'eptifibatide ou par placebo. Des thrombocytopénies,
comprenant des thrombocytopénies aiguës d'intensité importante, ont été observées lors de
l'administration de l'eptifibatide après la commercialisation (voir rubrique 4.8).
Le mécanisme d'action, qu'il s'agisse d'un mécanisme d'action immunitaire ou non, par lequel
l'eptifibatide est susceptible d'induire une thrombocytopénie n'est pas totalement élucidé. Le
traitement par eptifibatide a cependant été associé à des anticorps reconnaissant des récepteurs GP
IIb/IIIa occupés par l'eptifibatide, suggérant ainsi un mécanisme par médiation immunitaire. La
survenue d'une thrombocytopénie après une première exposition à un inhibiteur de la GP IIb/IIIa peut
s'expliquer par le fait que des anticorps sont naturellement présents chez certains individus sains.
Un suivi spécifique doit être instauré, c'est-à-dire une numération plaquettaire doit être effectuée avant
le traitement, dans les 6 heures suivant le début de l'administration, puis au minimum une fois par jour
tout au long du traitement, ainsi qu'immédiatement en cas de signes cliniques évocateurs d'une
tendance à des saignements inattendus. Ce suivi est justifié par le fait qu'une exposition répétée à tout
agent ligand-mimétique de la GP IIb/IIIa (tel que l'abciximab ou l'eptifibatide) ou une première
exposition à un inhibiteur de la GP IIb/IIIa peuvent être associées à des réponses thrombocytopéniques
par médiation immunitaire.
En cas de diminution des plaquettes à < 100 000/mm3 confirmée ou en cas de survenue d'une
thrombocytopénie aiguë profonde, l'arrêt du ou des médicament(s) ayant des effets
thrombocytopéniques connus ou suspectés, y compris l'eptifibatide, l'héparine et le clopidogrel, doit
être immédiatement envisagé. La décision de recourir à des transfusions de plaquettes doit reposer sur
une évaluation clinique au cas par cas.
Aucune donnée concernant l'utilisation d'INTEGRILIN n'est disponible chez les patients ayant des
antécédents connus de thrombocytopénie par médiation immunitaire par d'autres inhibiteurs de la
GP IIb/IIIa parentéraux. De ce fait, chez ces patients y compris ceux ayant déjà reçu de l'eptifibatide,
l'administration d'eptifibatide n'est pas recommandée.
Administration d'héparine
L'administration d'héparine est recommandée à moins qu'une contre-indication ne s'y oppose (telle
qu'un antécédent de thrombocytopénie associée à l'emploi d'héparine).
AI/IDMSOQ : Pour un patient ayant un poids 70 kg, il est recommandé d'administrer un bolus de
5 000 unités, suivi d'une perfusion intraveineuse continue de 1 000 unités/h. Pour un patient d'un
poids < 70 kg, un bolus de 60 unités/kg est recommandé, suivi d'une perfusion intraveineuse continue
de 12 unités/kg/h. Le temps de céphaline avec activateur (TCA) doit être contrôlé de façon à maintenir
une valeur comprise entre 50 et 70 secondes, au-dessus de 70 secondes il peut y avoir un risque plus
élevé de saignement.
Si une ICP doit être effectuée dans le cadre d'un AI/IDMSOQ, contrôler le temps de coagulation
activée (ACT) de façon à maintenir une valeur comprise entre 300 et 350 secondes. Interrompre
l'administration d'héparine lorsque l'ACT dépasse 300 secondes ; ne pas administrer tant que l'ACT
n'est pas inférieur à 300 secondes.
Surveillance des résultats de laboratoire
Avant la perfusion d'INTEGRILIN, les tests de laboratoire suivants sont recommandés afin
d'identifier des anomalies préexistantes de l'hémostase : temps de Quick (TQ) et TCA, créatinine
sérique, numération plaquettaire, hémoglobine ou hématocrite. L'hémoglobine, l'hématocrite et la
numération plaquettaire doivent être surveillés aussi bien dans les 6 heures qui suivent le début du
traitement qu'ensuite une fois par jour pendant le traitement (ou plus souvent s'il existe une preuve
d'une diminution marquée). Si la numération plaquettaire chute en dessous de 100 000/mm3, des
numérations plaquettaires supplémentaires sont nécessaires pour écarter une pseudo-
mesurer également l'ACT.
Sodium
Ce médicament contient 161 mg de sodium par flacon de 100 ml, ce qui équivaut à 8,1 % de l'apport
alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction

Warfarine et dipyridamole

INTEGRILIN ne semble pas augmenter le risque de saignement majeur et mineur associé à une
utilisation concomitante de warfarine et de dipyridamole. Les patients traités par INTEGRILIN qui
avaient un temps de Quick (TQ) > 14,5 secondes et recevaient simultanément de la warfarine ne
semblaient pas avoir de risque plus important de saignement.
INTEGRILIN et traitements thrombolytiques
Les données sur une utilisation d'INTEGRILIN chez les patients recevant des agents thrombolytiques
sont limitées. Aucune preuve d'une augmentation du risque de saignement majeur ou mineur induite
par l'eptifibatide lors d'association avec l'activateur tissulaire du plasminogène n'a été mise en
évidence aussi bien lors de l'étude menée dans l'ICP que dans l'infarctus aigu du myocarde.
L'eptifibatide semble augmenter le risque de saignement lorsqu'il est administré avec la streptokinase
dans une étude sur l'infarctus aigu du myocarde. Une étude sur l'infarctus aigu du myocarde avec
allongement de segment ST a montré que l'association de doses réduites de tenecteplase et
d'eptifibatide, administrés de façon concomittante, comparativement à l'association d'un placebo et
d'eptifibatide, augmente significativement le risque de saignements majeurs et mineurs.
Dans une étude dans l'infarctus aigu du myocarde portant sur 181 patients, l'eptifibatide (à des
posologies telles qu'injection en bolus de 180 microgrammes/kg, suivie d'une perfusion jusqu'à
2 microgrammes/kg/min jusqu'à 72 heures) a été administré en association avec la streptokinase
(1,5 millions d'unités sur 60 minutes). Pour les concentrations de perfusion les plus élevées
(1,3 microgrammes/kg/min et 2,0 microgrammes/kg/min) étudiées, l'eptifibatide a été associé à une
augmentation de l'incidence des saignements et des transfusions par comparaison à l'incidence
observée lorsque la streptokinase a été administrée seule.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l'eptifibatide chez la
femme enceinte.
Les études animales ne sont pas concluantes pour ce qui est des effets délétères sur la gestation, le
développement embryonnaire ou foetal, l'accouchement ou le développement post-natal (voir
rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu.
INTEGRILIN ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue.
Allaitement
On ignore si l'eptifibatide est excrété dans le lait maternel. L'interruption de l'allaitement pendant la
période de traitement est recommandée.
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet, INTEGRILIN étant destiné à être utilisé uniquement chez des patients hospitalisés.
4.8 Effets indésirables
proviennent des deux études cliniques de phase III (PURSUIT et ESPRIT). Ces études sont
brièvement décrites ci-dessous.
PURSUIT : étude randomisée, en double-aveugle, évaluant l'efficacité et la tolérance d'Integrilin
versus placebo dans la réduction de la mortalité et de la recurrence d'infarctus du myocarde chez les
patients avec un angor instable ou un infarctus du myocarde sans onde Q.
ESPRIT : étude en double-aveugle, multicentrique, randomisée, en groupes parallèles, contrôlée
versus placebo, évaluant la tolérance et l'efficacité du traitement par eptifibatide chez des patients
devant bénéficier d'une intervention coronaire percutanée (ICP) non urgente avec pose de stent.
Dans PURSUIT, les évenements hémorragiques ou non ont été colligés entre la sortie de l'hôpital et la
visite à J30. Dans ESPRIT, les événements hémorragiques ont été rapportés à 48 heures et à J30 pour
les événements non-hémorragiques. Si l'incidence des saignements majeurs et mineurs a été classée
selon les critères TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) dans les deux études PURSUIT et
ESPRIT, les données de PURSUIT ont été collectées sur 30 jours alors que les données d'ESPRIT ont
été limitées aux événements survenus dans les 48 heures ou jusqu'à la sortie du patient, quel que soit
l'événement survenant le premier.
Les effets indésirables sont listés par classe organe et par fréquence de survenue. Les fréquences sont
définies comme très fréquents ( 1/10) ; fréquent ( 1/100 à < 1/10) : peu fréquent ( 1/1 000 à <
1/100) ; rare ( 1/10 000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000). Ce sont des fréquences de notifications
absolues ne tenant pas compte des taux sous placebo. Pour chaque effet indésirable, si des données
provenant des deux études étaient disponibles, seule l'incidence rapportée la plus élevée était utilisée
pour déterminer la fréquence de cet effet indésirable.
Il est à noter que la causalité n'a pas été déterminée pour tous les effets indésirables.

Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent
Saignement (majeur et mineur, incluant point de ponction artériel
fémoral, lié au PAC, gastro-intestinal, génito-urinaire, rétro-péritonéal,
intracrânien, hématémèse, hématurie, oral/oropharyngé, diminution de
l'hémoglobine/hématocrite et autres).
Peu fréquent
Thrombocytopénie.
Affections du système nerveux
Peu fréquent
Ischémie cérébrale.
Affections cardiaques
Fréquent
Arrêt cardiaque, fibrillation ventriculaire, tachycardie ventriculaire,
insuffisance cardiaque congestive, bloc auriculo-ventriculaire et
fibrillation auriculaire.
Affections vasculaires
Fréquent
Hypotension, choc, phlébite.
Les effets tels qu'arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, fibrillation auriculaire,
hypotension et choc, fréquemment rapportés au cours de l'étude PURSUIT, étaient des effets liés à la
pathologie sous-jacente.
L'administration de l'eptifibatide est associée à une augmentation des saignements majeurs et
mineurs, classés selon les critères du groupe TIMI. A la dose thérapeutique recommandée, telle que
celle utilisée dans l'étude PURSUIT chez près de 11 000 patients, les saignements ont constitué la
complications à type de saignements les plus fréquentes étaient associées aux procédures cardiaques
invasives liées au PAC ou au point de ponction fémoral.
Le saignement mineur a été défini dans l'étude PURSUIT comme une hématurie macroscopique
spontanée, une hématémèse spontanée, une perte sanguine évidente accompagnée d'une diminution
d'hémoglobine de plus de 3g/dL ou une diminution d'hémoglobine de plus de 4g/dL en l'absence de
signe évident de saignement. Dans cette étude, un saignement mineur était une complication très
fréquente ( 1/10) de l'administration d'Integrilin (13,1% pour Integrilin versus 7,6% pour le
placebo). Les événements à type de saignements étaient plus fréquents chez les patients recevant
simultanément de l'héparine pendant qu'ils bénéficiaient d'une ICP, lorsque le TCA était supérieur à
350 secondes (voir rubrique 4.4, Administration d'héparine).
Le saignement majeur est défini dans l'étude PURSUIT à la fois comme une hémorragie
intracrânienne ou une diminution de l'hémoglobinémie de plus de 5 g/dL. Les saignements majeurs
ont été aussi très fréquents ( 1/10) et plus fréquemment rapportés chez les patients traités par
l'eptifibatide que chez les patients sous placebo dans l'étude PURSUIT (10,8% pour eptifibatide
versus 9,3% pour le placebo), mais le saignement majeur n'était pas fréquent dans la grande majorité
des patients qui ne bénéficiaient pas de PAC dans les 30 jours suivant l'inclusion. Chez les patients
bénéficiant d'un PAC, l'incidence des saignements n'était pas augmentée dans le groupe de patients
traités par Integrilin comparé au groupe placebo. Dans le sous-groupe de patients bénéficiant d'une
ICP, les saignements majeurs ont été fréquemment observés (9,7% des patients traités par
l'eptifibatide vs 4,6% des patients traités par le placebo).
L'incidence des saignements sévères ou mettant en jeu le pronostic vital a été de 1,9% avec
l'eptifibatide vs 1,1% sous placebo. Le traitement par l'eptifibatide a augmenté modérément les
besoins en transfusions sanguines (11,8% vs 9,3% sous placebo).
Les changements observés au cours du traitement par eptifibatide proviennent de son activité
pharmacologique connue, i.e. l'inhibition de l'agrégation plaquettaire. Ainsi, les changements de
paramètres biologiques associés au saignement (par exemple, le temps de saignement) sont fréquents
et attendus. Aucune différence apparente n'a été observée entre les patients traités par eptifibatide ou
ceux sous placebo pour les valeurs biologiques de la fonction hépatique (ASAT, ALAT, bilirubine,
posphatases alcalines) ou de la fonction rénale (créatinine sérique, urémie).

Expérience après commercialisation

Affections hématologiques et du système lymphatique
Très rare

Saignement fatal (la majorité des cas impliquaient les affections des systèmes
nerveux central et périphérique : hémorragies cérébrale ou intracrânienne);
hémorragie pulmonaire, thrombocytopénie aiguë d'intensité importante,
hématome.

Affections du système immunitaire
Très rare

Réactions anaphylactiques.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très rare

Rash, anomalies au niveau du site d'injection telle qu'urticaire.

Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.

4.9 Surdosage
Chez l'homme l'expérience du surdosage avec l'eptifibatide est extrêmement limitée. Il n'y a pas eu
d'observation d'effets indésirables sévères associée à une administration accidentelle de doses très
élevées en bolus ou d'une perfusion rapide considérée comme un surdosage ou de doses cumulées
doses de plus du double de la dose recommandée ou ont été identifiés par l'investigateur comme ayant
été surdosés. Aucun saignement excessif n'a été observé chez ces patients, bien que l'un d'entre eux
ayant fait l'objet d'un PAC ait eu un saignement modéré. De façon plus spécifique, aucun patient n'a
eu de saignement intracrânien.
Un surdosage par l'eptifibatide peut potentiellement conduire à des saignements. En raison de sa
demi-vie courte et de sa clairance rapide, l'activité de l'eptifibatide prend pratiquement fin à l'arrêt de
la perfusion. Ainsi, bien que l'eptifibatide soit dialysable, la nécessité d'une dialyse est peu probable.

5.

PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Agent antithrombotique (inhibiteur de l'agrégation plaquettaire,
héparine exclue), code ATC : B01AC16

Mécanisme d'action

L'eptifibatide, heptapeptide cyclique de synthèse contenant six acides aminés, dont un résidu cystéine
amide et un résidu mercaptopropionyl (désamino cystéinyl), est un inhibiteur de l'agrégation
plaquettaire appartenant à la classe des produits type RGD (arginine-glycine-aspartate).
L'eptifibatide inhibe de façon réversible l'agrégation plaquettaire en prévenant la liaison du
fibrinogène, du facteur de Willebrand et des autres ligands d'adhésion aux récepteurs de la
glycoprotéine (GP) IIb/IIIa.
Effets pharmacodynamiques
L'eptifibatide inhibe l'agrégation plaquettaire de façon dose-et concentration-dépendantes comme cela
a été démontré lors du test ex vivo d'agrégation plaquettaire mettant en jeu l'adénosine diphosphate
(ADP) et d'autres agonistes inducteurs de l'agrégation plaquettaire. L'effet de l'eptifibatide est
observé immédiatement après l'administration d'un bolus intraveineux de 180 microgrammes/kg. Ce
schéma posologique, lorsqu'il est suivi par une perfusion continue de 2,0 microgrammes/kg/min,
entraîne chez plus de 80 % des patients une inhibition > 80 % de l'agrégation plaquettaire ex vivo
induite par l'ADP, pour des concentrations physiologiques en calcium.
L'inhibition plaquettaire était rapidement réversible, avec un retour à la normale de la fonction
plaquettaire (> 50 % d'agrégation plaquettaire) 4 heures après l'arrêt de la perfusion continue de
2,0 microgrammes/kg/min. Les mesures d'agrégation plaquettaire, induite ex vivo par l'ADP pour des
concentrations physiologiques en calcium (anticoagulant D-phénylalanyl-L-prolyl-L-arginine
chlorométhylcétone), chez les patients présentant un angor instable ou un infarctus du myocarde sans
onde Q, ont montré une inhibition concentration-dépendante avec une CI50 (50 % de concentration
inhibitrice) d'environ 550 ng/ml et une CI80 (80 % de concentration inhibitrice) d'environ 1 100 ng/ml.
Les données concernant l'inhibition plaquettaire chez les patients insuffisants rénaux sont limitées.
Chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30 ­ 50 ml/min),
une inhibition de 100 % était atteinte 24 heures après l'administration de 2 microgrammes/kg/min.
Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), une
inhibition de 80 % a été atteinte, 24 heures après l'administration de 1 microgramme/kg/min, chez plus
de 80 % des patients.
Efficacité et sécurité cliniques

Etude PURSUIT

PURSUIT. Cette étude en double aveugle, randomisée, contrôlée versus placebo, a impliqué
726 centres, 27 pays et 10 948 patients présentant un AI ou un IDMSOQ. Les patients pouvaient être
inclus seulement s'ils présentaient une ischémie cardiaque au repos ( 10 minutes) dans les 24 heures
précédentes et avaient :
-
soit des changements du segment ST : dépression de ST > 0,5 mm de moins de 30 minutes ou
augmentation persistante de ST > 0,5 mm ne nécessitant pas de traitement par reperfusion ou
par agents thrombolytiques, inversion de l'onde T (> 1 mm),
-
soit une élévation des enzymes CK-MB.
Les patients étaient randomisés soit sous placebo, soit sous eptifibatide avec un bolus de
180 microgrammes/kg suivi d'une perfusion de 2,0 microgrammes/kg/min (180/2,0) ou sous
eptifibatide avec un bolus de 180 microgrammes/kg suivi d'une perfusion de
1,3 microgrammes/kg/min (180/1,3).
La perfusion a été poursuivie jusqu'à la sortie de l'hôpital, jusqu'au pontage aorto-coronarien (PAC)
ou jusqu'à 72 heures, en fonction de l'évènement survenant le premier. Si ICP était réalisée, la
perfusion de l'eptifibatide était poursuivie pendant 24 heures après la procédure, ce qui correspondait
à une durée de perfusion jusqu'à 96 heures.
Le bras 180/1,3 a été arrêté après une analyse intermédiaire, comme cela était spécifié dans le
protocole, lorsqu'il est apparu que les deux bras de traitement actif présentaient une incidence
similaire en matière de saignement.
Les patients étaient surveillés selon les standards de traitement habituels du site investigateur ; les
fréquences des angiographies, ICP et du PAC différaient par conséquent largement d'un site à l'autre
et d'un pays à l'autre. Parmi les patients inclus dans PURSUIT, 13 % ont eu une ICP au cours de la
perfusion de l'eptifibatide, parmi lesquels environ 50 % ont reçu un stent intracoronaire ; 87 % ont été
surveillés médicalement (sans ICP au cours de la perfusion de l'eptifibatide).
La grande majorité des patients a reçu de l'acide acétylsalicylique (75-325 mg une fois par jour).
L'héparine non fractionnée était administrée par voie intraveineuse ou sous-cutanée selon le choix du
médecin, le plus souvent sous forme d'un bolus intraveineux de 5 000 U suivi par une perfusion
continue de 1 000 U/h. Un TCA de 50-70 secondes était recommandé. Un total de 1 250 patients a
subi une ICP dans les 72 heures suivant la randomisation, avec une administration intraveineuse
d'héparine non fractionnée afin de maintenir un temps de coagulation activée (ACT) de 300-
350 secondes.
Le premier critère d'évaluation de l'étude était le décès quelle que soit la cause ou tout nouvel
infarctus du myocarde (IDM) (évalué par un comité des évènements cliniques en aveugle) dans les
30 jours suivant la randomisation. Le composant IDM pouvait être défini comme un infarctus
asymptomatique avec une élévation enzymatique des CK-MB ou une nouvelle onde Q.
Par comparaison au placebo, l'eptifibatide administré à la dose 180/2,0 a diminué de façon
significative l'incidence des principaux évènements d'évaluation (Tableau 1) : cela représente environ
15 évènements évités pour 1 000 patients traités :
Tableau 1 Incidence décès/IDM évaluée par le CEC
(Population ' traitée
et randomisée ')
Temps
Placebo
Eptifibatide
Valeur de p
30 jours
743/4 697 (15,8 %) 667/4 680 (14,3 %)
0,034a
a: Différence entre placebo et eptifibatide selon le test du chi2 de Pearson.

Les résultats du critère d'évaluation principal étaient essentiellement dus à la prévention de la
survenue d'un infarctus du myocarde.
l'eptifibatide est apparue tôt au cours du traitement (dans les 72-96 heures) et cette diminution s'est
maintenue pendant 6 mois sans effet significatif sur la mortalité.
Les patients les plus susceptibles de tirer un bénéfice du traitement par l'eptifibatide sont ceux ayant
un risque élevé de développer un infarctus du myocarde dans les 3-4 jours après la survenue de l'angor
aigu.
Selon les données épidémiologiques, une incidence plus grande d'évènements cardiovasculaires a été
associée à certains indicateurs, par exemple :
-
âge,
-
fréquence cardiaque ou pression sanguine élevée,
-
douleur cardiaque ischémique récurrente ou persistante,
-
changements marqués de l'ECG (en particulier anomalies du segment ST),
-
enzymes ou marqueurs cardiaques élevés (i.e. CK-MB, troponines) et
-
insuffisance cardiaque.
L'étude PURSUIT a été menée à une période où les standards de prise en charge des syndromes
coronariens aigus étaient différents de ceux d'aujourd'hui en ce qui concerne l'utilisation de la
thienopyridine et l'utilisation en routine des stents intracoronaires.
Etude ESPRIT

ESPRIT (Enhanced Suppression of the Platelet IIb/IIIa Receptor with eptifibatide Therapy) était une
étude en double aveugle, randomisée, contrôlée versus placebo sur 2064 patients devant bénéficier
d'une ICP non urgente avec pose d'un stent intracoronaire.
Tous les patients étaient pris en charge selon les standards de traitement habituels et étaient
randomisés pour recevoir soit le placebo soit l'eptifibatide (2 bolus de 180 microgrammes/kg et une
perfusion continue jusqu'à la sortie de l'hôpital ou jusqu'à un maximum de 18-24 heures).
Le premier bolus et la perfusion étaient démarrés simultanément, immédiatement avant le début de la
procédure d'ICP et suivis d'un second bolus 10 minutes après le premier. La perfusion était de
2,0 microgrammes/kg/min pour les patients présentant un taux de créatinine sérique
175 micromoles/l ou de 1,0 microgramme/kg/min pour ceux ayant des taux de créatinine sérique
allant de > 175 micromoles/l à 350 micromoles/l.
Dans le bras eptifibatide, pratiquement tous les patients ont reçu de l'aspirine (99,7 %) et 98,1 % ont
reçu une thiénopyridine, (clopidogrel 95,4 % ; ticlopidine 2,7 %). Le jour de l'ICP, avant la réalisation
du geste d'angioplastie, 53,2 % ont reçu une thiénopyridine (clopidrogel 52,7 % ; ticlopidine 0,5 %) ­
la plupart en dose de charge (bolus de 300 mg ou davantage). Le bras placebo était comparable
(aspirine 99,7 %, clopidrogel 95,9 %, ticlopidine 2,6 %).
Durant l'étude ESPRIT, il a été utilisé un schéma simplifié du dosage d'héparine au cours de l'ICP qui
consistait en un bolus initial de 60 unités/kg avec un objectif d'ATC de 200 à 300 secondes à atteindre
pendant la procédure. Le critère principal de l'étude regroupait le décès, l'IDM, la nécessité d'une
revascularisation en urgence du vaisseau coronarien cible et d'un recours à un traitement de sauvetage
antithrombotique d'urgence par un inhibiteur de la glycoprotéine IIb/IIIa dans les 48 heures suivant la
randomisation.
Le diagnostic d'IDM était porté en fonction des valeurs de CK-MB du laboratoire centralisé. Pour
conduire à ce diagnostic dans les 24 heures qui suivaient la procédure ICP, il fallait avoir obtenu au
moins 2 valeurs de CK-MB 3 x la limite supérieure de la normale ; dans ces conditions, une
validation par le Comité des Evènements Cliniques (CEC) de l'étude n'était pas nécessaire. Un IDM
pouvait également être rapporté après validation par le CEC du rapport d'un investigateur.
Les résultats du critère principal (critère composite quadruple regroupant décès, IDM, nécessité d'une
revascularisation en urgence du vaisseau coronarien cible (RUVC) et recours à un traitement de
une réduction absolue de 3,9 % dans le groupe eptifibatide (6,6 % d'évènements versus 10,5 %,
p = 0,0015). Les résultats du critère principal étaient principalement dus à la réduction de la survenue
d'IDM enzymatique, identifiée comme étant l'apparition d'une élévation précoce des enzymes
cardiaques après l'ICP (80 des 92 IDM dans le groupe placebo versus 47 des 56 IDM dans le groupe
eptifibatide). La pertinence clinique de tels IDM enzymatiques est encore controversée.
Des résultats similaires ont également été obtenus pour les 2 critères secondaires évalués à 30 jours :
un critère composite triple regroupant décès, IDM et nécessité d'une revascularisation en urgence du
vaisseau coronarien cible et le critère composite double plus robuste de décès et IDM.
La réduction de l'incidence de ces évènements du critère principal chez les patients recevant de
l'eptifibatide est apparue tôt au cours du traitement. Il n'y a pas eu d'augmentation ultérieure de ce
bénéfice et ce jusqu'à 1 an.

Prolongation du temps de saignement

L'administration de l'eptifibatide en bolus intraveineux ou en perfusion multiplie jusqu'à 5 fois le
temps de saignement. Cette augmentation est facilement réversible à l'arrêt de la perfusion avec un
retour à la normale des temps de saignement dans les 6 (2-8) heures environ. Lorsqu'il est administré
seul, l'eptifibatide n'exerce pas d'effet significatif sur le temps de Quick (TQ) ou sur le temps de
céphaline activateur (TCA).
Etude EARLY-ACS

EARLY-ACS (Early Clycoprotein IIb/IIIa Inhibition in Non-ST-segment Elevation Acute Coronary
Syndrome) était une étude évaluant la stratégie précoce de traitement par eptifibatide contre placebo
(avec utilisation provisionnelle retardée d'eptifibatide en salle de cathétérisme), en association avec
des traitements anti-thrombotiques (ASA, héparine non fractionnée (HNF), bivalirudine, fondaparinux
ou héparines de bas poids moléculaire), chez les sujets présentant un risque élevé de syndrome
coronarien aigu, sans sus-décalage du segment ST. Les patients devaient bénéficier d'une stratégie
invasive pour une prise en charge supplémentaire, après avoir reçu le médicament à l'étude sur une
période allant de 12 à 96 heures. Les patients ont pu être pris en charge médicalement, bénéficier
d'une greffe de pontage aorto-coronarien (PAC) ou bénéficier d'une intervention coronarienne
percutanée (ICP). A la différence de la posologie approuvée au sein de l'Union Européenne, dans
l'étude un double bolus du médicament a été utilisé (à 10 minutes d'intervalle) préalablement à la
perfusion.
Le traitement standard précoce par eptifibatide dans cette population de patients avec un syndrome
coronarien aigu sans sus-décalage du segment ST à risque élevé, faisant l'objet d'un traitement optimal
et pris en charge selon une stratégie invasive n'a pas entraîné de diminution statistiquement
significative du critère composite principal d'évaluation regroupant taux de décès, IDM,
revascularisation en urgence pour récidive ischémique et recours à un traitement de secours anti-
thrombotique d'urgence dans les 96 heures, comparé à une stratégie provisionnelle retardée par
eptifibatide (9,3 % pour les patients traités par une stratégie précoce par eptifibatide vs. 10,0 % pour
les patients traités par une stratégie provisionnelle retardée par eptifibatide) ; odds ratio = 0,920 ; IC
95 % = 0,802 - 1,055 ; p = 0,234). Les saignements sévères de la classification GUSTO (menaçant le
pronostic vital), ont été peu fréquents et comparables dans les deux groupes de traitement (0,8 %). Des
saignements modérés ou sévères de la classification GUSTO (menaçant le pronostic vital) sont
survenus significativement plus fréquemment dans le groupe avec traitement précoce par eptifibatide
(7,4 % vs. 5,0 % pour le traitement provisionnel retardé par eptifibatide ; p < 0,001). Des différences
similaires ont été observées pour les hémorragies majeures selon les critères TIMI (118 [2,5 %] avec
le traitement standard précoce vs. 83 [1,8 %] avec stratégie provisionnelle retardée ; p = 0,016).
Aucun bénéfice statistiquement significatif n'a pu être démontré pour la stratégie standard précoce par
eptifibatide dans le sous-groupe de patients pris en charge médicalement ou au cours des périodes de
prise en charge médicale préalablement à l'ICP ou au PAC.
réduction de la dose chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée n'est pas concluante. Le
pourcentage d'événement du critère principal était de 11,9 % chez les patients ayant reçu une dose
réduite (1 microgramme/kg/min) vs 11,2 % chez les patients ayant reçu une dose standard
(2 microgrammes/kg/min) lorsque l'eptifibatide était administré selon le traitement standard précoce
(p = 0,81). Avec une administration provisionnelle retardée d'eptifibatide, le pourcentage d'événement
était de 10 % vs 11,5 % chez les patients ayant respectivement reçu une dose réduite et une dose
standard (p = 0,61). Des hémorragies majeures selon les critères TIMI sont survenues chez 2,7 % des
patients ayant reçu une dose réduite (1 microgramme/kg/min) vs 4,2 % chez les patients ayant reçu la
dose standard (2 microgrammes/kg/min) lorsque l'eptifibatide était administré selon le traitement
standard précoce (p = 0,36). Avec une administration provisionnelle retardée d'eptifibatide, les
événements majeurs selon les critères TIMI étaient de 1,4 % vs 2,0 % chez les patients ayant reçu
respectivement une dose réduite et une dose standard (p = 0,54). Il n'a pas été observé de différences
notables des taux de saignements sévères selon la classification GUSTO.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
L'eptifibatide a une pharmacocinétique linéaire et dose-proportionnelle pour des doses administrées en
bolus comprises entre 90 et 250 microgrammes/kg et par perfusion entre
0,5 et 3,0 microgrammes/kg/min. Pour une perfusion de 2,0 microgrammes/kg/min, les concentrations
plasmatiques moyennes d'eptifibatide à l'état d'équilibre sont comprises entre
1,5 et 2,2 microgrammes/ml chez les patients atteints de pathologie coronarienne. Ces concentrations
plasmatiques sont atteintes rapidement lorsque la perfusion est précédée d'un bolus intraveineux de
180 microgrammes/kg. La fixation aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 25 %. Au sein
d'une même population, la demi-vie d'élimination plasmatique est approximativement de 2,5 heures,
la clairance plasmatique est de 55 à 80 ml/kg/h et le volume de distribution d'environ 185 à 260 ml/kg.
Chez les volontaires sains, l'excrétion rénale représente approximativement 50 % de la clairance
corporelle totale ; environ 50 % de la quantité excrétée est inchangée. Chez les patients atteints
d'insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine < 50 ml/min), la clairance de
l'eptifibatide est réduite d'environ 50 % et les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont
approximativement doublées.
Aucune étude d'interaction pharmacocinétique spécifique n'a été réalisée. Cependant, lors d'une étude
pharmacocinétique de population il n'y avait pas de preuve d'une interaction pharmacocinétique entre
l'eptifibatide et les médicaments co-administrés suivants : amlodipine, aténolol, atropine, captopril,
céfazoline, diazépam, digoxine, diltiazem, diphenhydramine, énalapril, fentanyl, furosémide, héparine,
lidocaïne, lisinopril, métoprolol, midazolam, morphine, dérivés nitrés, nifédipine et warfarine.

5.3 Données de sécurité préclinique
Les études de toxicologie réalisées avec l'eptifibatide comprennent des études en dose unique et en
doses répétées chez le rat, le lapin et le singe, des études sur la fonction de reproduction chez le rat et
le lapin, des études in vitro et in vivo sur le potentiel mutagène et des études de tolérance locale,
d'hypersensibilité et d'immunogénicité. Aucun effet toxique inattendu pour un produit disposant d'un
tel profil pharmacologique n'a été noté et les observations se sont avérées prédictives de la clinique
humaine, avec les saignements comme principal effet indésirable. Aucun potentiel mutagène de
l'eptifibatide n'a été observé.
Les études de tératologie ont été réalisées par perfusion intraveineuse continue d'eptifibatide chez la
rate en gestation avec des doses quotidiennes totales allant jusqu'à 72 mg/kg/jour (environ 4 fois la
dose recommandée maximale journalière chez l'homme déterminée par rapport à la surface corporel e)
et la lapine en gestation avec des doses quotidiennes totales allant jusqu'à 36 mg/kg/jour (environ
4 fois la dose recommandée maximale journalière chez l'homme déterminée par rapport à la surface
corporelle). Ces études n'ont révélé aucun effet négatif de l'eptifibatide sur la fertilité ou sur le foetus.
Des études sur la fonction de reproduction chez l'animal où l'eptifibatide montrerait une activité
pharmacologique similaire à celle chez l'homme ne sont pas disponibles. Par conséquent ces études ne
rubrique 4.6).
Le potentiel carcinogène de l'eptifibatide n'a pas été évalué au cours d'études d'administration à long
terme.

6.

DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients
Acide citrique monohydraté
Hydroxyde de sodium
Eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités
INTEGRILIN n'est pas compatible avec le furosémide.
En l'absence d'études de compatibilité, INTEGRILIN ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments à l'exception de ceux mentionnés sous la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation


3 ans
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la
lumière.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Un flacon de 100 ml de verre de type I, muni d'un bouchon en caoutchouc butyle et scellé à l'aide
d'une capsule aluminium.
6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
Les études de compatibilité physique et chimique indiquent qu'INTEGRILIN peut être administré au
travers d'un cathéter intraveineux en ligne avec du sulfate d'atropine, de la dobutamine, de l'héparine,
de la lidocaïne, de la mépéridine, du métoprolol, du midazolam, de la morphine, de la nitroglycérine,
de l'activateur tissulaire du plasminogène ou du vérapamil. INTEGRILIN est compatible avec une
solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % et avec une solution de glucose à 5 % dans du
Normosol R, en présence ou en l'absence de chlorure de potassium.

Avant utilisation, inspecter le contenu du flacon. Ne pas utiliser en cas de présence de particules ou de
changement de couleur. Il n'est pas nécessaire de protéger la solution d'INTEGRILIN de la lumière
lors de l'administration.
Tout médicament non utilisé doit être éliminé après ouverture.

7.

TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
12 Riverwalk
Citywest Business Campus
Irlande

8.

NUMERO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/99/109/001

9.

DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION


Date de première autorisation : 1er juillet 1999
Date de dernier renouvellement : 9 juillet 2009

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

DENOMINATION DU MEDICAMENT
INTEGRILIN 2 mg/ml, solution injectable

2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque ml de solution injectable contient 2 mg d'eptifibatide.
Un flacon de 10 ml de solution injectable contient 20 mg d'eptifibatide.
Excipients à effet notoire :
Contient 13,8 mg de sodium par flacon de 10 ml
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable
Solution limpide et incolore

4.
INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

INTEGRILIN est destiné à être utilisé en association avec l'acide acétylsalicylique et l'héparine non
fractionnée.
INTEGRILIN est indiqué pour la prévention d'un infarctus du myocarde précoce chez les adultes
souffrant d'angor instable ou d'infarctus du myocarde sans onde Q avec un dernier épisode de douleur
thoracique survenu dans les 24 heures, s'accompagnant de modifications de l'électrocardiogramme
(ECG) et/ou d'une élévation des enzymes cardiaques.
Les patients les plus susceptibles de tirer un bénéfice du traitement par INTEGRILIN sont ceux ayant
un risque élevé de développer un infarctus du myocarde dans les 3-4 premiers jours après la survenue
des symptômes angineux, par exemple ceux susceptibles de subir une ICP précoce (Intervention
Coronarienne Percutanée) (voir rubrique 5.1).
4.2 Posologie et mode d'administration

Ce produit est réservé seulement à l'usage hospitalier. Il doit être administré par des médecins
spécialistes de la prise en charge des syndromes coronariens aigus.
INTEGRILIN solution injectable doit être utilisé en association avec INTEGRILIN solution pour
perfusion.
L'administration concomitante d'héparine est recommandée à moins qu'elle ne soit contre-indiquée
pour des raisons telles que l'existence d'un antécédent de thrombocytopénie associé à la prise
d'héparine (voir « administration d'héparine », section 4.4).
INTEGRILIN est également indiqué pour une utilisation concomitante avec l'acide acétylsalicylique,
faisant partie de la prise en charge standard des patients avec un syndrome coronarien aigu, à moins
que cette utilisation ne soit contre-indiquée.

Adultes
(

18 ans)
présentant un angor instable (AI) ou un infarctus du myocarde sans onde Q
(IDMSOQ)
La dose recommandée est de 180 microgrammes/kg en bolus intraveineux administrée dès que
possible après la confirmation du diagnostic, suivi d'une perfusion continue de
2 microgrammes/kg/min jusqu'à 72 heures, jusqu'à l'initiation d'une chirurgie par pontage aorto-
coronarien (PAC) ou jusqu'à la sortie de l'établissement hospitalier (en fonction de l'évènement se
produisant en premier). Si une Intervention Coronarienne Percutanée (ICP) est réalisée pendant le
traitement par l'eptifibatide, poursuivre la perfusion pendant 20-24 heures après l'ICP en respectant
une durée maximale de traitement de 96 heures.
Chirurgie en urgence ou urgence différée
Si un patient nécessite un traitement ou une intervention chirurgicale cardiaque en urgence ou en semi-
urgence au cours du traitement par l'eptifibatide, interrompre la perfusion immédiatement. En cas
d'intervention différée, arrêter la perfusion de l'eptifibatide au moment adéquat pour permettre un
retour à la normale de la fonction plaquettaire.
Insuffisance hépatique
L'expérience clinique chez les patients atteints d'insuffisance hépatique est très limitée. Administrer le
produit avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique pour lesquels la coagulation
pourrait être affectée (voir rubrique 4.3, temps de Quick). Son utilisation est contre indiquée chez les
patients présentant des manifestations d'insuffisance hépatique cliniquement significatives.

Insuffisance rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30 -
< 50 ml/min), un bolus intraveineux de 180 microgrammes/kg devra être administré, suivi d'une
perfusion continue d'une dose de 1,0 microgramme/kg/min pendant toute la durée du traitement. Cette
recommandation est basée sur des données de pharmacodynamie et de pharmacocinétique. Les
données cliniques actuelles ne permettent pas, toutefois, de confirmer que cette modification de dose
assure le maintien du bénéfice (voir rubrique 5.1). L'utilisation chez les patients atteints d'insuffisance
rénale plus sévère est contre indiquée (voir rubrique 4.3).
Population pédiatrique
L'utilisation du produit n'est pas recommandée chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans, étant
donné l'insuffisance des données de tolérance et d'efficacité.
4.3 Contre-indications

INTEGRILIN est contre-indiqué chez les patients ayant :
-
une hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1
-
un saignement documenté gastro-intestinal, génito-urinaire ou tout autre saignement anormal
dans les 30 jours précédant le traitement
-
un antécédent d'accident vasculaire cérébral dans les 30 jours précédant le traitement ou ayant
tout antécédent d'hémorragie cérébrale
-
un antécédent connu de maladie intracrânienne (néoplasme, malformation artérioveineuse,
anévrisme)
-
subi une chirurgie majeure ou un traumatisme sévère dans les 6 semaines précédentes
-
un antécédent de diathèse hémorragique (coagulopathie)
-
une thrombocytopénie (< 100 000 plaquettes/mm3)
-
un temps de Quick > 1,2 fois la valeur contrôle ou International Normalized Ratio (INR) 2,0
-
une hypertension artérielle sévère (pression sanguine systolique > 200 mm Hg ou
diastolique > 110 mm Hg sous traitement antihypertenseur)
-
une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) ou nécessitant une
dialyse rénale
-
une insuffisance hépatique cliniquement significative
une administration simultanée ou prévue d'un autre inhibiteur de la glycoprotéine (GP) IIb/IIIa
par voie parentérale

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Saignements
INTEGRILIN est un agent antithrombotique qui agit en inhibant l'agrégation plaquettaire ; par
conséquent le patient doit être étroitement surveillé pour détecter la survenue de tout saignement en
cours de traitement (voir rubrique 4.8). Les femmes, les personnes âgées, les patients de faible poids
ou présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30 - < 50 ml/min), peuvent
avoir un risque plus important de saignement. Surveiller étroitement ces patients en ce qui concerne ce
risque.
Un risque accru de saignement peut également être observé chez les patients recevant INTEGRILIN
en administration précoce (par exemple, au moment du diagnostic) comparé à ceux chez lesquels
INTEGRILIN est administré immédiatement avant l'ICP, comme observé dans l'étude « Early ACS ».
A la différence de la posologie approuvée au sein de l'Union Européenne, les patients de cet essai ont
reçu un double bolus préalablement à la perfusion (voir rubrique 5.1).
Le saignement est plus fréquent au site de ponction artérielle chez les patients faisant l'objet de
procédures artérielles percutanées. Tous les sites potentiels de saignement, i.e., site d'insertion du
cathéter, points de ponction artérielle, veineuse ou à l'aiguille, sites après ablation du cathéter, sites
gastro-intestinal et génito-urinaire doivent être étroitement surveillés. D'autres sites potentiels de
saignement tels que les systèmes nerveux central et périphérique et les sites rétropéritonéaux doivent
être également étroitement surveillés.
Comme INTEGRILIN inhibe l'agrégation plaquettaire, des précautions doivent être prises lorsqu'il est
utilisé avec d'autres médicaments qui affectent l'hémostase, dont la ticlopidine, le clopidogrel, les
thrombolytiques, les anticoagulants oraux, les solutions de dextran, l'adénosine, la sulfinpyrazone, la
prostacycline, les agents anti-inflammatoires non stéroïdiens ou le dipyridamole (voir rubrique 4.5).
Il n'y pas de données disponibles de l'utilisation d'INTEGRILIN avec les héparines de bas poids
moléculaire.
L'expérience clinique avec INTEGRILIN est limitée chez les patients pour lesquels un traitement
thrombolytique est généralement indiqué (e.g., infarctus du myocarde transmural aigu avec de
nouvelles ondes Q pathologiques ou des segments ST sus-décalés ou un bloc de branche gauche sur
l'ECG). En conséquence, l'utilisation d'INTEGRILIN n'est pas recommandée dans ces circonstances
(voir rubrique 4.5).
La perfusion d'INTEGRILIN doit être immédiatement interrompue si des manifestations nécessitant
un traitement thrombolytique surviennent ou si le patient doit bénéficier en urgence d'une intervention
chirurgicale par PAC ou de la mise en place d'un ballon intra-aortique de contrepulsion diastolique.
En cas d'hémorragie sévère non contrôlable par simple pression, la perfusion d'INTEGRILIN doit être
immédiatement interrompue ainsi que toute héparine non fractionnée administrée simultanément.
Procédures artérielles
Au cours du traitement par l'eptifibatide il y a une augmentation significative des taux de saignement,
particulièrement au niveau de l'artère fémorale, où la gaine protectrice du cathéter est introduite.
Prendre des précautions pour s'assurer que seule la paroi antérieure de l'artère fémorale est
ponctionnée. Les gaines protectrices peuvent être retirées lorsque la coagulation est redevenue
normale (i.e., lorsque le temps de coagulation activée (ACT) est de moins de 180 secondes,
habituellement 2-6 heures après l'arrêt de l'héparine). Après retrait de la gaine protectrice, l'hémostase
doit être étroitement surveillée.
Thrombocytopénie et Immunogénicité liées aux inhibiteurs de la glycoprotéine (GP) IIb/IIIa
Comme cela a été démontré lors des études cliniques, l'incidence de la thrombocytopénie était faible
et similaire chez les patients traités par l'eptifibatide ou par placebo. Des thrombocytopénies,
comprenant des thrombocytopénies aiguës d'intensité importante, ont été observées lors de
l'administration de l'eptifibatide après la commercialisation (voir rubrique 4.8).
Le mécanisme d'action, qu'il s'agisse d'un mécanisme d'action immunitaire ou non, par lequel
l'eptifibatide est susceptible d'induire une thrombocytopénie n'est pas totalement élucidé. Le
traitement par eptifibatide a cependant été associé à des anticorps reconnaissant des récepteurs GP
IIb/IIIa occupés par l'eptifibatide, suggérant ainsi un mécanisme par médiation immunitaire. La
survenue d'une thrombocytopénie après une première exposition à un inhibiteur de la GP IIb/IIIa peut
s'expliquer par le fait que des anticorps sont naturellement présents chez certains individus sains.
Un suivi spécifique doit être instauré, c'est-à-dire une numération plaquettaire doit être effectuée avant
le traitement, dans les 6 heures suivant le début de l'administration, puis au minimum une fois par jour
tout au long du traitement, ainsi qu'immédiatement en cas de signes cliniques évocateurs d'une
tendance à des saignements inattendus. Ce suivi est justifié par le fait qu'une exposition répétée à tout
agent ligand-mimétique de la GP IIb/IIIa (tel que l'abciximab ou l'eptifibatide) ou une première
exposition à un inhibiteur de la GP IIb/IIIa peuvent être associées à des réponses thrombocytopéniques
par médiation immunitaire.
En cas de diminution des plaquettes à < 100 000/mm3 confirmée ou en cas de survenue d'une
thrombocytopénie aiguë profonde, l'arrêt du ou des médicament(s) ayant des effets
thrombocytopéniques connus ou suspectés, y compris l'eptifibatide, l'héparine et le clopidogrel, doit
être immédiatement envisagé. La décision de recourir à des transfusions de plaquettes doit reposer sur
une évaluation clinique au cas par cas.
Aucune donnée concernant l'utilisation d'INTEGRILIN n'est disponible chez les patients ayant des
antécédents connus de thrombocytopénie par médiation immunitaire par d'autres inhibiteurs de la
GP IIb/IIIa parentéraux. De ce fait, chez ces patients y compris ceux ayant déjà reçu de l'eptifibatide,
l'administration d'eptifibatide n'est pas recommandée.
Administration d'héparine
L'administration d'héparine est recommandée à moins qu'une contre-indication ne s'y oppose (telle
qu'un antécédent de thrombocytopénie associée à l'emploi d'héparine).
AI/IDMSOQ : Pour un patient ayant un poids 70 kg, il est recommandé d'administrer un bolus de
5000 unités, suivi d'une perfusion intraveineuse continue de 1 000 unités/h. Pour un patient d'un
poids < 70 kg, un bolus de 60 unités/kg est recommandé, suivi d'une perfusion intraveineuse continue
de 12 unités/kg/h. Le temps de céphaline avec activateur (TCA) doit être contrôlé de façon à maintenir
une valeur comprise entre 50 et 70 secondes, au-dessus de 70 secondes il peut y avoir un risque plus
élevé de saignement.
Si une ICP doit être effectuée dans le cadre d'un AI/IDMSOQ, contrôler le temps de coagulation
activée (ACT) de façon à maintenir une valeur comprise entre 300 et 350 secondes. Interrompre
l'administration d'héparine lorsque l'ACT dépasse 300 secondes ; ne pas administrer tant que l'ACT
n'est pas inférieur à 300 secondes.
Surveillance des résultats de laboratoire
Avant la perfusion d'INTEGRILIN, les tests de laboratoire suivants sont recommandés afin
d'identifier des anomalies préexistantes de l'hémostase : temps de Quick (TQ) et TCA, créatinine
sérique, numération plaquettaire, hémoglobine ou hématocrite. L'hémoglobine, l'hématocrite et la
numération plaquettaire doivent être surveillés aussi bien dans les 6 heures qui suivent le début du
traitement qu'ensuite une fois par jour pendant le traitement (ou plus souvent s'il existe une preuve
d'une diminution marquée). Si la numération plaquettaire chute en dessous de 100000/mm3, des
numérations plaquettaires supplémentaires sont nécessaires pour écarter une pseudo-
mesurer également l'ACT.
Sodium
Ce médicament contient 13,8 mg de sodium par flacon de 10 ml, ce qui équivaut à 0,69 % de l'apport
alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction

Warfarine et dipyridamole

INTEGRILIN ne semble pas augmenter le risque de saignement majeur et mineur associé à une
utilisation concomitante de warfarine et de dipyridamole. Les patients traités par INTEGRILIN qui
avaient un temps de Quick (TQ) > 14,5 secondes et recevaient simultanément de la warfarine ne
semblaient pas avoir de risque plus important de saignement.
INTEGRILIN et traitements thrombolytiques
Les données sur une utilisation d'INTEGRILIN chez les patients recevant des agents thrombolytiques
sont limitées. Aucune preuve d'une augmentation du risque de saignement majeur ou mineur induite
par l'eptifibatide lors d'association avec l'activateur tissulaire du plasminogène n'a été mise en
évidence aussi bien lors de l'étude menée dans l'ICP que dans l'infarctus aigu du myocarde.
L'eptifibatide semble augmenter le risque de saignement lorsqu'il est administré avec la streptokinase
dans une étude sur l'infarctus aigu du myocarde. Une étude sur l'infarctus aigu du myocarde avec
allongement de segment ST a montré que l'association de doses réduites de tenecteplase et
d'eptifibatide, administrés de façon concomittante, comparativement à l'association d'un placebo et
d'eptifibatide, augmente significativement le risque de saignements majeurs et mineurs.
Dans une étude dans l'infarctus aigu du myocarde portant sur 181 patients, l'eptifibatide (à des
posologies telles qu'injection en bolus de 180 microgrammes/kg, suivie d'une perfusion jusqu'à
2 microgrammes/kg/min jusqu'à 72 heures) a été administré en association avec la streptokinase
(1,5 millions d'unités sur 60 minutes). Pour les concentrations de perfusion les plus élevées
(1,3 microgrammes/kg/min et 2,0 microgrammes/kg/min) étudiées, l'eptifibatide a été associé à une
augmentation de l'incidence des saignements et des transfusions par comparaison à l'incidence
observée lorsque la streptokinase a été administrée seule.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l' eptifibatide chez la
femme enceinte.
Les études animales ne sont pas concluantes pour ce qui est des effets délétères sur la gestation, le
développement embryonnaire ou foetal, l'accouchement ou le développement post-natal (voir
rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu.
INTEGRILIN ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue.
Allaitement
On ignore si l'eptifibatide est excrété dans le lait maternel. L'interruption de l'allaitement pendant la
période de traitement est recommandée.
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Sans objet, INTEGRILIN étant destiné à être utilisé uniquement chez des patients hospitalisés.
4.8 Effets indésirables
proviennent des deux études cliniques de phase III (PURSUIT et ESPRIT). Ces études sont
brièvement décrites ci-dessous.
PURSUIT : étude randomisée, en double-aveugle, évaluant l'efficacité et la tolérence d'Integrilin
versus placebo dans la réduction de la mortalité et de la recurrence d'infarctus du myocarde chez les
patients avec un angor instable ou infarctus du myocarde sans onde.
ESPRIT : étude en double-aveugle, multicentrique, randomisée, en groupes parallèles, contrôlée
versus placebo, évaluant la tolérance et l'efficacité du traitement par eptifibatide chez des patients
devant bénéficier d'une intervention coronaire percutanée (ICP) non urgente avec pose de stent.
Dans PURSUIT, les évenements hémorragiques ou non ont été colligés entre la sortie de l'hôpital et la
visite à J30. Dans ESPRIT, les événements hémorragiques ont été rapportés à 48 heures et à J30 pour
les événements non-hémorragiques. Si l'incidence des saignements majeurs et mineurs a été classée
selon les critères TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) dans les deux études PURSUIT et
ESPRIT, les données de PURSUIT ont été collectées sur 30 jours alors que les données d'ESPRIT ont
été limitées aux événements survenus dans les 48 heures ou jusqu'à la sortie du patient, quel que soit
l'événement survenant le premier.
Les effets indésirables sont listés par classe organe et par fréquence de survenue. Les fréquences sont
définies comme très fréquents ( 1/10) ; fréquent ( 1/100 à < 1/10) : peu fréquent ( 1/1 000 à <
1/100) ; rare ( 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000). Ce sont des fréquences de notifications
absolues ne tenant pas compte des taux sous placebo. Pour chaque effet indésirable, si des données
provenant des deux études étaient disponibles, seule l'incidence rapportée la plus élevée était utilisée
pour déterminer la fréquence de cet effet indésirable.
Il est à noter que la causalité n'a pas été déterminée pour tous les effets indésirables.

Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent
Saignement (majeur et mineur, incluant point de ponction artériel
fémoral, lié au PAC, gastro-intestinal, génito-urinaire, rétro-péritonéal,
intracrânien, hématémèse, hématurie, oral/oropharyngé, diminution de
l'hémoglobine/hématocrite et autres).
Peu fréquent
Thrombocytopénie.
Affections du système nerveux
Peu fréquent
Ischémie cérébrale.
Affections cardiaques
Fréquent
Arrêt cardiaque, fibrillation ventriculaire, tachycardie ventriculaire,
insuffisance cardiaque congestive, bloc auriculo-ventriculaire et
fibrillation auriculaire.
Affections vasculaires
Fréquent
Hypotension, choc, phlébite.
Les effets tels qu'arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, fibrillation auriculaire,
hypotension et choc, fréquemment rapportés au cours de l'étude PURSUIT, étaient des effets liés à la
pathologie sous-jacente.
L'administration de l'eptifibatide est associée à une augmentation des saignements majeurs et
mineurs, classés selon les critères du groupe TIMI. A la dose thérapeutique recommandée, telle que
celle utilisée dans l'étude PURSUIT chez près de 11 000 patients, les saignements ont constitué la
complications à type de saignements les plus fréquentes étaient associées aux procédures cardiaques
invasives liées au PAC ou au point de ponction fémorale.
Le saignement mineur a été défini dans l'étude PURSUIT comme une hématurie macroscopique
spontanée, une hématémèse spontanée, une perte sanguine évidente accompagnée d'une diminution
d'hémoglobine de plus de 3g/dL ou une diminution d'hémoglobine de plus de 4g/dL en l'absence de
signe évident de saignement. Dans cette étude, un saignement mineur était une complication très
fréquente ( 1/10) de l'administration d'Integrilin (13,1% pour Integrilin versus 7,6% pour le
placebo). Les événements à type de saignements étaient plus fréquents chez les patients recevant
simultanément de l'héparine pendant qu'ils bénéficiaient d'une ICP, lorsque le TCA était supérieur à
350 secondes (cf. rubrique 4.4, Administration d'héparine).
Le saignement majeur est défini dans l'étude PURSUIT à la fois comme une hémorragie
intracrânienne ou une diminution de l'hémoglobinémie de plus de 5 g/dL. Les saignements majeurs
ont été aussi très fréquents ( 1/10) et plus fréquemment rapportés chez les patients traités par
l'eptifibatide que chez les patients sous placebo dans l'étude PURSUIT (10,8% pour eptifibatide
versus 9,3% pour le placebo), mais le saignement majeur n'était pas fréquent dans la grande majorité
des patients qui ne bénéficiaient pas de PAC dans les 30 jours suivant l'inclusion. Chez les patients
bénéficiant d'un PAC, l'incidence des saignements n'était pas augmentée dans le groupe de patients
traités par Integrilin comparé au groupe placebo. Dans le sous-groupe de patients bénéficiant d'une
ICP, les saignements majeurs ont été fréquemment observés (9,7% des patients traités par
l'eptifibatide vs 4,6% des patients traités par le placebo).
L'incidence des saignements sévères ou mettant en jeu le pronostic vital a été de 1,9% avec
l'eptifibatide vs 1,1% sous placebo. Le traitement par l'eptifibatide a augmenté modérément les
besoins en transfusions sanguines (11,8% vs 9,3% sous placebo).
Les changements observés au cours du traitement par eptifibatide proviennent de son activité
pharmacologique connue, i.e. l'inhibition de l'agrégation plaquettaire. Ainsi, les changements de
paramètres biologiques associés au saignement (par exemple, le temps de saignement) sont fréquents
et attendus. Aucune différence apparente n'a été observée entre les patients traités par eptifibatide ou
ceux sous placebo pour les valeurs biologiques de la fonction hépatique (ASAT, ALAT, bilirubine,
posphatases alcalines) ou de la fonction rénale (créatinine sérique, urémie).

Expérience après commercialisation

Affections hématologiques et du système lymphatique
Très rare
Saignement fatal (la majorité des cas impliquaient les affections des systèmes
nerveux central et périphérique : hémorragies cérébrale ou intracrânienne);
hémorragie pulmonaire, thrombocytopénie aiguë d'intensité importante,
hématome.

Affections du système immunitaire
Très rare

Réactions anaphylactiques.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très rare

Rash, anomalies au niveau du site d'injection telle qu'urticaire.

Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.

4.9 Surdosage
Chez l'homme l'expérience du surdosage avec l'eptifibatide est extrêmement limitée. Il n'y a pas eu
d'observation d'effets indésirables sévères associée à une administration accidentelle de doses très
élevées en bolus ou d'une perfusion rapide considérée comme un surdosage ou de doses cumulées
doses de plus du double de la dose recommandée ou ont été identifiés par l'investigateur comme ayant
été surdosés. Aucun saignement excessif n'a été observé chez ces patients, bien que l'un d'entre eux
ayant fait l'objet d'un PAC ait eu un saignement modéré. De façon plus spécifique, aucun patient n'a
eu de saignement intracrânien.
Un surdosage par l'eptifibatide peut potentiellement conduire à des saignements. En raison de sa demi-
vie courte et de sa clairance rapide, l'activité de l'eptifibatide prend pratiquement fin à l'arrêt de la
perfusion. Ainsi, bien que l'eptifibatide soit dialysable, la nécessité d'une dialyse est peu probable.

5.

PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Agent antithrombotique (inhibiteur de l'agrégation plaquettaire,
héparine exclue), code ATC : B01AC16

Mécanisme d'action

L'eptifibatide, heptapeptide cyclique de synthèse contenant six acides aminés, dont un résidu cystéine
amide et un résidu mercaptopropionyl (désamino cystéinyl), est un inhibiteur de l'agrégation
plaquettaire appartenant à la classe des produits type RGD (arginine-glycine-aspartate).
L'eptifibatide inhibe de façon réversible l'agrégation plaquettaire en prévenant la liaison du
fibrinogène, du facteur de Willebrand et des autres ligands d'adhésion aux récepteurs de la
glycoprotéine (GP) IIb/IIIa.
Effets pharmacodynamiques
L'eptifibatide inhibe l'agrégation plaquettaire de façon dose-et concentration-dépendantes comme cela
a été démontré lors du test ex vivo d'agrégation plaquettaire mettant en jeu l'adénosine diphosphate
(ADP) et d'autres agonistes inducteurs de l'agrégation plaquettaire. L'effet de l'eptifibatide est
observé immédiatement après l'administration d'un bolus intraveineux de 180 microgrammes/kg. Ce
schéma posologique, lorsqu'il est suivi par une perfusion continue de 2,0 microgrammes/kg/min,
entraîne chez plus de 80 % des patients une inhibition > 80 % de l'agrégation plaquettaire ex vivo
induite par l'ADP, pour des concentrations physiologiques en calcium.
L'inhibition plaquettaire était rapidement réversible, avec un retour à la normale de la fonction
plaquettaire (> 50 % d'agrégation plaquettaire) 4 heures après l'arrêt de la perfusion continue de
2,0 microgrammes/kg/min. Les mesures d'agrégation plaquettaire, induite ex vivo par l'ADP pour des
concentrations physiologiques en calcium (anticoagulant D-phénylalanyl-L-prolyl-L-arginine
chlorométhylcétone), chez les patients présentant un angor instable ou un infarctus du myocarde sans
onde Q, ont montré une inhibition concentration-dépendante avec une CI50 (50 % de concentration
inhibitrice) d'environ 550 ng/ml et une CI80 (80 % de concentration inhibitrice) d'environ 1 100 ng/ml.
Les données concernant l'inhibition plaquettaire chez les patients insuffisants rénaux sont limitées.
Chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30 ­ 50 ml/min),
une inhibition de 100 % était atteinte 24 heures après l'administration de 2 microgrammes/kg/min.
Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), une
inhibition de 80 % a été atteinte, 24 heures après l'administration de 1 microgramme/kg/min, chez plus
de 80 % des patients.
Efficacité et sécurité cliniques

Etude PURSUIT

PURSUIT. Cette étude en double aveugle, randomisée, contrôlée versus placebo, a impliqué
726 centres, 27 pays et 10 948 patients présentant un AI ou un IDMSOQ. Les patients pouvaient être
inclus seulement s'ils présentaient une ischémie cardiaque au repos ( 10 minutes) dans les 24 heures
précédentes et avaient :
-
soit des changements du segment ST : dépression de ST > 0,5 mm de moins de 30 minutes ou
augmentation persistante de ST > 0,5 mm ne nécessitant pas de traitement par reperfusion ou
par agents thrombolytiques, inversion de l'onde T (> 1 mm),
-
soit une élévation des enzymes CK-MB.
Les patients étaient randomisés soit sous placebo, soit sous eptifibatide avec un bolus de
180 microgrammes/kg suivi d'une perfusion de 2,0 microgrammes/kg/min (180/2,0) ou sous
eptifibatide avec un bolus de 180 microgrammes/kg suivi d'une perfusion de
1,3 microgrammes/kg/min (180/1,3).
La perfusion a été poursuivie jusqu'à la sortie de l'hôpital, jusqu'au pontage aorto-coronarien (PAC)
ou jusqu'à 72 heures, en fonction de l'évènement survenant le premier. Si ICP était réalisée, la
perfusion de l'eptifibatide était poursuivie pendant 24 heures après la procédure, ce qui correspondait
à une durée de perfusion jusqu'à 96 heures.
Le bras 180/1,3 a été arrêté après une analyse intermédiaire, comme cela était spécifié dans le
protocole, lorsqu'il est apparu que les deux bras de traitement actif présentaient une incidence
similaire en matière de saignement.
Les patients étaient surveillés selon les standards de traitement habituels du site investigateur ; les
fréquences des angiographies, ICP et du PAC différaient par conséquent largement d'un site à l'autre
et d'un pays à l'autre. Parmi les patients inclus dans PURSUIT, 13 % ont eu une ICP au cours de la
perfusion de l'eptifibatide, parmi lesquels environ 50 % ont reçu un stent intracoronaire ; 87 % ont été
surveillés médicalement (sans ICP au cours de la perfusion de l'eptifibatide).
La grande majorité des patients a reçu de l'acide acétylsalicylique (75-325 mg une fois par jour).
L'héparine non fractionnée était administrée par voie intraveineuse ou sous-cutanée selon le choix du
médecin, le plus souvent sous forme d'un bolus intraveineux de 5.000 U suivi par une perfusion
continue de 1.000 U/h. Un TCA de 50-70 secondes était recommandé. Un total de 1.250 patients a
subi une ICP dans les 72 heures suivant la randomisation, avec une administration intraveineuse
d'héparine non fractionnée afin de maintenir un temps de coagulation activée (ACT) de 300-
350 secondes.
Le premier critère d'évaluation de l'étude était le décès quelle que soit la cause ou tout nouvel
infarctus du myocarde (IDM) (évalué par un comité des évènements cliniques en aveugle) dans les
30 jours suivant la randomisation. Le composant IDM pouvait être défini comme un infarctus
asymptomatique avec une élévation enzymatique des CK-MB ou une nouvelle onde Q.
Par comparaison au placebo, l'eptifibatide administré à la dose 180/2,0 a diminué de façon
significative l'incidence des principaux évènements d'évaluation (Tableau 1) : cela représente environ
15 évènements évités pour 1000 patients traités :
Tableau 1 Incidence décès/IDM évaluée par le CEC
(Population ' traitée
et randomisée ')
Temps
Placebo
Eptifibatide
Valeur de p
30 jours
743/4 697 (15,8 %) 667/4 680 (14,3 %)
0,034a
a: Différence entre placebo et eptifibatide selon le test du chi2 de Pearson.

Les résultats du critère d'évaluation principal étaient essentiellement dus à la prévention de la
survenue d'un infarctus du myocarde.
La diminution de l'incidence des principaux évènements d'évaluation chez les patients recevant
l'eptifibatide est apparue tôt au cours du traitement (dans les 72-96 heures) et cette diminution s'est
maintenue pendant 6 mois, sans effet significatif sur la mortalité.
âge,
-
fréquence cardiaque ou pression sanguine élevée,
-
douleur cardiaque ischémique récurrente ou persistante,
-
changements marqués de l'ECG (en particulier anomalies du segment ST),
-
enzymes ou marqueurs cardiaques élevés (i.e. CK-MB, troponines) et
-
insuffisance cardiaque.
L'étude PURSUIT a été menée à une période où les standards de prise en charge des syndromes
coronariens aigus étaient différents de ceux d'aujourd'hui en ce qui concerne l'utilisation de la
thienopyridine et l'utilisation en routine des stents intracoronaires.
Etude ESPRIT

ESPRIT (Enhanced Suppression of the Platelet IIb/IIIa Receptor with eptifibatide Therapy) était une
étude en double aveugle, randomisée, contrôlée versus placebo sur 2.064 patients devant bénéficier
d'une ICP non urgente avec pose d'un stent intracoronaire.
Tous les patients étaient pris en charge selon les standards de traitement habituels et étaient
randomisés pour recevoir soit le placebo soit l'eptifibatide (2 bolus de 180 microgrammes/kg et une
perfusion continue jusqu'à la sortie de l'hôpital ou jusqu'à un maximum de 18-24 heures).
Le premier bolus et la perfusion étaient démarrés simultanément, immédiatement avant le début de la
procédure d'ICP et suivis d'un second bolus 10 minutes après le premier. La perfusion était de
2,0 microgrammes/kg/min pour les patients présentant un taux de créatinine sérique
175 micromoles/l ou de 1,0 microgramme/kg/min pour ceux ayant des taux de créatinine sérique
allant de > 175 micromoles/l à 350 micromoles/l.
Dans le bras eptifibatide, pratiquement tous les patients ont reçu de l'aspirine (99,7 %) et 98,1 % ont
reçu une thiénopyridine, (clopidogrel 95,4 % , ticlopidine 2,7 %). Le jour de l'ICP, avant la réalisation
du geste d'angioplastie, 53,2 % ont reçu une thiénopyridine (clopidrogel 52,7 % ; ticlopidine 0,5 %) ­
la plupart en dose de charge (bolus de 300 mg ou davantage). Le bras placebo était comparable
(aspirine 99,7 %, clopidrogel 95,9 %, ticlopidine 2,6 %).
Durant l'étude ESPRIT, il a été utilisé un schéma simplifié du dosage d'héparine au cours de l'ICP qui
consistait en un bolus initial de 60 unités/kg avec un objectif d'ATC de 200 à 300 secondes à atteindre
pendant la procédure. Le critère principal de l'étude regroupait le décès, l'IDM, la nécessité d'une
revascularisation en urgence du vaisseau coronarien cible et d'un recours à un traitement de sauvetage
antithrombotique d'urgence par un inhibiteur de la glycoprotéine IIb/IIIa dans les 48 heures suivant la
randomisation.
Le diagnostic d'IDM était porté en fonction des valeurs de CK-MB du laboratoire centralisé. Pour
conduire à ce diagnostic dans les 24 heures qui suivaient la procédure ICP, il fallait avoir obtenu au
moins 2 valeurs de CK-MB 3 x la limite supérieure de la normale ; dans ces conditions, une
validation par le Comité des Evènements Cliniques (CEC) de l'étude n'était pas nécessaire. Un IDM
pouvait également être rapporté après validation par le CEC du rapport d'un investigateur.
Les résultats du critère principal (critère composite quadruple regroupant décès, IDM, nécessité d'une
revascularisation en urgence du vaisseau coronarien cible (RUVC) et recours à un traitement de
secours antithrombotique d'urgence dans les 48 heures) ont montré une réduction relative de 37 % et
une réduction absolue de 3,9 % dans le groupe eptifibatide (6,6 % d'évènements versus 10,5 %,
p = 0,0015). Les résultats du critère principal étaient principalement dus à la réduction de la survenue
cardiaques après l'ICP (80 des 92 IDM dans le groupe placebo versus 47 des 56 IDM dans le groupe
eptifibatide). La pertinence clinique de tels IDM enzymatiques est encore controversée.
Des résultats similaires ont également été obtenus pour les 2 critères secondaires évalués à 30 jours :
un critère composite triple regroupant décès, IDM et nécessité d'une revascularisation en urgence du
vaisseau coronarien cible et le critère composite double la plus robuste de décès et IDM.
La réduction de l'incidence de ces évènements du critère principal chez les patients recevant de
l'eptifibatide est apparue tôt au cours du traitement. Il n'y a pas eu d'augmentation ultérieure de ce
bénéfice et ce jusqu'à 1 an.

Prolongation du temps de saignement

L'administration de l'eptifibatide en bolus intraveineux ou en perfusion multiplie jusqu'à 5 fois le
temps de saignement. Cette augmentation est facilement réversible à l'arrêt de la perfusion avec un
retour à la normale des temps de saignement dans les 6 (2-8) heures environ. Lorsqu'il est administré
seul, l'eptifibatide n'exerce pas d'effet significatif sur le temps de Quick (TQ) ou sur le temps de
céphaline activateur (TCA).

Etude EARLY-ACS

EARLY-ACS (Early Clycoprotein IIb/IIIa Inhibition in Non-ST-segment Elevation Acute Coronary
Syndrome) était une étude évaluant la stratégie précoce de traitement par eptifibatide contre placebo
(avec utilisation provisionnelle retardée d'eptifibatide en salle de cathétérisme), en association avec
des traitements anti-thrombotiques (ASA, héparine non fractionnée (HNF), bivalirudine, fondaparinux
ou héparines de bas poids moléculaire), chez les sujets présentant un risque élevé de syndrome
coronarien aigu, sans sus-décalage du segment ST. Les patients devaient bénéficier d'une stratégie
invasive pour une prise en charge supplémentaire, après avoir reçu le médicament à l'étude sur une
période allant de 12 à 96 heures. Les patients ont pu être pris en charge médicalement, bénéficier
d'une greffe de pontage aorto-coronarien (PAC) ou bénéficier d'une intervention coronarienne
percutanée (ICP). A la différence de la posologie approuvée au sein de l'Union Européenne, dans
l'étude un double bolus du médicament a été utilisé (à 10 minutes d'intervalle) préalablement à la
perfusion.
Le traitement standard précoce par eptifibatide dans cette population de patients avec un syndrome
coronarien aigu sans sus-décalage du segment ST à risque élevé, faisant l'objet d'un traitement optimal
et pris en charge selon une stratégie invasive n'a pas entraîné de diminution statistiquement
significative du critère composite principal d'évaluation regroupant taux de décès, IDM,
revascularisation en urgence pour récidive ischémique et recours à un traitement de secours anti-
thrombotique d'urgence dans les 96 heures, comparé à une stratégie provisionnelle retardée par
eptifibatide (9,3 % pour les patients traités par une stratégie précoce par eptifibatide vs. 10,0 % pour
les patients traités par une stratégie provisionnelle retardée par eptifibatide) ; odds ratio = 0,920 ; IC
95 % = 0,802 - 1,055 ; p = 0,234). Les saignements sévères de la classification GUSTO (menaçant le
pronostic vital), ont été peu fréquents et comparables dans les deux groupes de traitement (0,8 %). Des
saignements modérés ou sévères de la classification GUSTO (menaçant le pronostic vital) sont
survenus significativement plus fréquemment dans le groupe avec traitement précoce par eptifibatide
(7,4 % vs. 5,0 % pour le traitement provisionnel retardé par eptifibatide ; p < 0,001). Des différences
similaires ont été observées pour les hémorragies majeures selon les critères TIMI (118 [2,5 %] avec
le traitement standard précoce vs. 83 [1,8 %] avec stratégie provisionnelle retardée ; p = 0,016).
Aucun bénéfice statistiquement significatif n'a pu être démontré pour la stratégie standard précoce par
eptifibatide dans le sous-groupe de patients pris en charge médicalement ou au cours des périodes de
prise en charge médicale préalablement à l'ICP ou au PAC.
Dans une analyse post-hoc de l'étude clinique EARLY-ACS, l'évaluation du bénéfice/risque d'une
réduction de la dose chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée n'est pas concluante. Le
pourcentage d'événement du critère principal était de 11,9 % chez les patients ayant reçu une dose
(2 microgrammes/kg/min) lorsque l'eptifibatide était administré selon le traitement standard précoce
(p = 0,81). Avec une administration provisionnelle retardée d'eptifibatide, le pourcentage d'événement
était de 10 % vs 11,5 % chez les patients ayant respectivement reçu une dose réduite et une dose
standard (p = 0,61). Des hémorragies majeures selon les critères TIMI sont survenues chez 2,7 % des
patients ayant reçu une dose réduite (1 microgramme/kg/min) vs 4,2 % chez les patients ayant reçu la
dose standard (2 microgrammes/kg/min) lorsque l'eptifibatide était administré selon le traitement
standard précoce (p = 0,36). Avec une administration provisionnelle retardée d'eptifibatide, les
événements majeurs selon les critères TIMI étaient de 1,4 % vs 2,0 % chez les patients ayant reçu
respectivement une dose réduite et une dose standard (p = 0,54). Il n'a pas été observé de différences
notables des taux de saignements sévères selon la classification GUSTO.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
L'eptifibatide a une pharmacocinétique linéaire et dose-proportionnelle pour des doses administrées en
bolus comprises entre 90 et 250 microgrammes/kg et par perfusion entre
0,5 et 3,0 microgrammes/kg/min. Pour une perfusion de 2,0 microgrammes/kg/min, les concentrations
plasmatiques moyennes d'eptifibatide à l'état d'équilibre sont comprises entre
1,5 et 2,2 microgrammes/ml chez les patients atteints de pathologie coronarienne. Ces concentrations
plasmatiques sont atteintes rapidement lorsque la perfusion est précédée d'un bolus intraveineux de
180 microgrammes/kg. La fixation aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 25 %. Au sein
d'une même population, la demi-vie d'élimination plasmatique est approximativement de 2,5 heures,
la clairance plasmatique est de 55 à 80 ml/kg/h et le volume de distribution d'environ 185 à 260 ml/kg.
Chez les volontaires sains, l'excrétion rénale représente approximativement 50 % de la clairance
corporelle totale ; environ 50 % de la quantité excrétée est inchangée. Chez les patients atteints
d'insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine < 50 ml/min), la clairance de
l'eptifibatide est réduite d'environ 50 % et les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont
approximativement doublées.
Aucune étude d'interaction pharmacocinétique spécifique n'a été réalisée. Cependant, lors d'une étude
pharmacocinétique de population il n'y avait pas de preuve d'une interaction pharmacocinétique entre
l'eptifibatide et les médicaments co-administrés suivants : amlodipine, aténolol, atropine, captopril,
céfazoline, diazépam, digoxine, diltiazem, diphenhydramine, énalapril, fentanyl, furosémide, héparine,
lidocaïne, lisinopril, métoprolol, midazolam, morphine, dérivés nitrés, nifédipine et warfarine.

5.3 Données de sécurité préclinique
Les études de toxicologie réalisées avec l'eptifibatide comprennent des études en dose unique et en
doses répétées chez le rat, le lapin et le singe, des études sur la fonction de reproduction chez le rat et
le lapin, des études in vitro et in vivo sur le potentiel mutagène et des études de tolérance locale,
d'hypersensibilité et d'immunogénicité. Aucun effet toxique inattendu pour un produit disposant d'un
tel profil pharmacologique n'a été noté et les observations se sont avérées prédictives de la clinique
humaine, avec les saignements comme principal effet indésirable. Aucun potentiel mutagène de
l'eptifibatide n'a été observé.
Les études de tératologie ont été réalisées par perfusion intraveineuse continue d'eptifibatide chez la
rate en gestation avec des doses quotidiennes totales allant jusqu'à 72 mg/kg/jour (environ 4 fois la
dose recommandée maximale journalière chez l'homme déterminée par rapport à la surface corporel e)
et la lapine en gestation avec des doses quotidiennes totales allant jusqu'à 36 mg/kg/jour (environ
4 fois la dose recommandée maximale journalière chez l'homme déterminée par rapport à la surface
corporelle). Ces études n'ont révélé aucun effet négatif de l'eptifibatide sur la fertilité ou sur le foetus.
Des études sur la fonction de reproduction chez l'animal où l'eptifibatide montrerait une activité
pharmacologique similaire à celle chez l'homme ne sont pas disponibles. Par conséquent ces études ne
sont pas adaptées pour évaluer la toxicité de l'eptifibatide sur la fonction de reproduction (voir
rubrique 4.6).
terme.

6.

DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients


Acide citrique monohydraté
Hydroxyde de sodium
Eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités
INTEGRILIN n'est pas compatible avec le furosémide.
En l'absence d'études de compatibilité, INTEGRILIN ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments à l'exception de ceux mentionnés sous la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation
3 ans
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la
lumière.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Un flacon de 10 ml de verre de type I, muni d'un bouchon en caoutchouc butyle et scellé à l'aide
d'une capsule aluminium.
6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
Les études de compatibilité physique et chimique indiquent qu'INTEGRILIN peut être administré au
travers d'un cathéter intraveineux en ligne avec du sulfate d'atropine, de la dobutamine, de l'héparine,
de la lidocaïne, de la mépéridine, du métoprolol, du midazolam, de la morphine, de la nitroglycérine,
de l'activateur tissulaire du plasminogène ou du vérapamil. INTEGRILIN est compatible avec une
solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % et avec une solution de glucose à 5 % dans du
Normosol R, en présence ou en l'absence de chlorure de potassium.

Avant utilisation, inspecter le contenu du flacon. Ne pas utiliser en cas de présence de particules ou de
changement de couleur. Il n'est pas nécessaire de protéger la solution d'INTEGRILIN de la lumière
lors de l'administration.
Tout médicament non utilisé doit être éliminé après ouverture.

7.

TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
12 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublin 24
Irlande


NUMERO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/99/109/002

9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION


Date de première autorisation : 1er juillet 1999
Date de dernier renouvellement : 9 juillet 2009

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.




ANNEXE II
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION
DES LOTS

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
GlaxoSmithKline Manufacturing S.P.A.
Strada Provinciale Asolana No. 90
San Polo di Torrile 43056
Parma
Italie
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, 4.2).

C.

AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ

·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)

Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT

·
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis:
· à la demande de l'Agence européenne des médicaments;
· dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.


ANNEXE III

ETIQUETAGE ET NOTICE

A. ETIQUETAGE

1.
DENOMINATION DU MÉDICAMENT
INTEGRILIN 0,75 mg/ml solution pour perfusion
eptifibatide

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque ml de solution pour perfusion contient 0,75 mg d'eptifibatide.
Un flacon de 100 ml contient 75 mg d'eptifibatide.

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Acide citrique monohydraté, hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.
Ce médicament contient du sodium (voir la notice pour plus d'information).

4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution pour perfusion
1 flacon de 100 ml

5.
MODE ET VOIE(S) D`ADMINISTRATION
Voie intraveineuse
Lire la notice avant utilisation.

6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
Inspecter le contenu du flacon. Ne pas utiliser en cas de présence de particules ou de coloration
anormale.

8.
DATE DE PEREMPTION
EXP

PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
A conserver dans l'emballage original à l'abri de la lumière.

10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU


Tout produit non utilisé doit être éliminé après ouverture.

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited, 12 Riverwalk, Citywest Business Campus, Dublin 24, Irlande
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/99/109/001

13. NUMERO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

15. INDICATIONS D'UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC:
SN:
NN:

DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
INTEGRILIN 0,75 mg/ml solution pour perfusion
Eptifibatide
Voie intraveineuse
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.

3.
DATE DE PEREMPTION
EXP

4.
NUMERO DE LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE

1 flacon de 100 ml


1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
INTEGRILIN 2 mg/ml solution injectable
eptifibatide

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque ml de solution injectable contient 2 mg d'eptifibatide.
Un flacon de 10 ml contient 20 mg d'eptifibatide.

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Acide citrique monohydraté, hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.
Ce médicament contient du sodium (voir la notice pour plus d'information).

4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable
1 flacon de 10 ml

5.
MODE ET VOIE(S) D`ADMINISTRATION
Voie intraveineuse
Lire la notice avant utilisation.

6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
Inspecter le contenu du flacon. Ne pas utiliser en cas de présence de particules ou de coloration
anormale.

8.
DATE DE PEREMPTION
EXP

PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
A conserver dans l'emballage original à l'abri de la lumière.

10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU


Tout produit non utilisé doit être éliminé après ouverture.

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited, 12 Riverwalk, Citywest Business Campus, Dublin 24, Irlande
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/99/109/002

13. NUMERO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D'UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC:
SN:
NN:

DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
INTEGRILIN 2 mg/ml solution injectable
Eptifibatide
Voie intraveineuse

2.
MODE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.

3.
DATE DE PEREMPTION
EXP

4.
NUMERO DE LOT
Lot

5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE

1 flacon de 10 ml

B. NOTICE


Integrilin 0,75 mg/ml solution pour perfusion
eptifibatide

Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.

-
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez toute autre question, interrogez votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou
votre infirmier/ère.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
hospitalier ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas
mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce qu'Integrilin et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Integrilin
3.
Comment utiliser Integrilin
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Integrilin
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce qu'Integrilin et dans quels cas est-il utilisé
Integrilin est un inhibiteur de l'agrégation plaquettaire. Cela signifie qu'il permet d'éviter la formation
de caillots sanguins.
Il est utilisé pour traiter les adultes ayant des signes d'insuffisance coronarienne sévère définie comme
une douleur spontanée et récente dans la poitrine avec des anomalies électrocardiographiques ou des
changements biologiques. Il est habituellement utilisé en association avec l'aspirine et l'héparine non
fractionnée.

2.

Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Integrilin

N'utilisez jamais Integrilin :
-
si vous êtes allergique à l'eptifibatide ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6)
-
si vous avez eu un saignement récent gastro-intestinal, de la vessie ou de tout autre organe, par
exemple si vous avez observé la présence anormale de sang dans vos selles ou vos urines (à
l'exception des règles) dans les 30 derniers jours
-
si vous avez eu un accident vasculaire cérébral dans les 30 derniers jours ou tout type
d'hémorragie cérébrale (assurez-vous également d'en avoir informé votre médecin)
-
si vous avez eu une tumeur cérébrale ou une maladie affectant les vaisseaux sanguins du
cerveau
-
si vous avez eu une intervention chirurgicale majeure ou un traumatisme sévère dans les
6 dernières semaines
-
si vous avez ou avez eu des problèmes de saignement
-
si vous avez ou avez eu un trouble de la coagulation sanguine ou un faible nombre de plaquettes
-
si vous avez ou avez eu une hypertension artérielle sévère (pression sanguine élevée)
-
si vous avez ou avez eu des problèmes sévères de rein ou de foie
-
si vous avez été traité par un autre médicament du même type qu'Integrilin.
Prévenez votre médecin si vous avez été concerné par l'un de ces cas. En cas de doute, demandez
l'avis de votre médecin, de votre pharmacien hospitalier ou de votre infirmier/ère.
-
Integrilin est réservé uniquement aux patients adultes, hospitalisés au sein d'unités de soins
coronaires
-
Integrilin n'est pas destiné à être utilisé chez l'enfant ou l'adolescent de moins de 18 ans
-
Avant et pendant votre traitement avec Integrilin, des échantillons de votre sang seront analysés
par mesure de précaution afin de limiter la survenue de saignements inattendus
-
Au cours du traitement par Integrilin, vous serez soumis à une observation attentive de tout
signe inhabituel ou inattendu de saignement

Autres médicaments et Integrilin
Afin d'éviter d'éventuelles interactions avec d'autres médicaments, veuillez indiquer à votre médecin,
votre pharmacien hospitalier ou votre infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez
prendre tout autre médicament, même s'il s'agit d'un médicament obtenu sans ordonnance.
Particulièrement :
-
fluidifiants sanguins (anticoagulants oraux) ou
-
tout médicament qui évite la formation de caillots sanguins, tels que la warfarine, le
dipyridamole, la ticlopidine, l'aspirine (à l'exception de ceux que vous pourriez prendre pendant
le traitement par Integrilin).

Grossesse et allaitement
Integrilin n'est habituellement pas recommandé pendant la grossesse. Informez votre médecin si vous
êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse. Votre médecin évaluera le ratio
bénéfice risque pour votre enfant à utiliser Integrilin pendant votre grossesse.
Si vous allaitez votre bébé, l'allaitement doit être interrompu pendant la période de traitement.
Integrilin contient du sodium
Ce médicament contient 161 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par flacon de
100 ml. Cela équivaut à 8,1 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour
un adulte.
3.
Comment utiliser Integrilin

Integrilin est administré dans la veine par injection directe suivie d'une perfusion (goutte à goutte). La
dose administrée est fonction de votre poids. La dose recommandée est de 180 microgrammes/kg
administrée en bolus (injection intraveineuse rapide), suivie d'une perfusion (goutte à goutte) de
2 microgrammes/kg/minute jusqu'à 72 heures. Si vous avez une maladie du rein, la dose perfusée peut
être réduite à 1 microgramme/kg/minute.
Si une intervention coronarienne percutanée (ICP) est réalisée au cours du traitement par Integrilin, la
solution intraveineuse sera poursuivie jusqu'à 96 heures.
Vous devez recevoir également des doses d'aspirine et d'héparine (si cela n'est pas contre-indiqué
dans votre cas).
En cas de doute concernant l'utilisation de ce médicament, demandez l'avis de votre médecin, de votre
pharmacien hospitalier ou de votre infirmier/ère.

4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Effets indésirables très fréquents
Ils sont susceptibles de concerner plus d'une personne sur 10
- saignement mineur ou majeur, (par exemple, sang dans les urines, sang dans les selles, émission
de sang lors des vomissements ou saignements liés à l'intervention chirurgicale)
anémie (diminution du nombre de globules rouges dans le sang)
- diminution du nombre de plaquettes (cellules du sang nécessaires à la coagulation sanguine)
- diminution de l'afflux sanguin vers le cerveau
Effets indésirables très rares
Ils sont susceptibles de concerner jusqu'à une personne sur 10 000
- saignements graves (par exemple, saignement à l'intérieur de l'abdomen, du cerveau et des
poumons)
- saignements pouvant avoir une issue fatale
- importante diminution du nombre de plaquettes (cellules du sang nécessaires à la coagulation
sanguine)
- éruption cutanée (de type urticaire)
- réactions allergiques soudaines et sévères
Si vous constatez des signes de saignement, quels qu'ils soient, informez immédiatement votre
médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmier/ère. Très rarement, les saignements sont
devenus sévères et même fatals. Les mesures de prévention de ces événements comprennent des
analyses sanguines et une surveillance attentive par les professionnels de santé prenant soin de vous.
Si vous développez une réaction allergique sévère ou de l'urticaire, prévenez immédiatement votre
médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmier/ère.
Les autres effets pouvant apparaître chez les patients qui prennent ce type de traitement sont ceux liés
à la maladie traitée, tels qu'un rythme cardiaque rapide ou irrégulier, une pression sanguine faible, un
choc ou un arrêt du coeur.

Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
hospitalier ou à votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas
mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le
système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous
contribuez à fournir davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Integrilin
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption (EXP) indiquée sur la boîte et le flacon. La
date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver au réfrigérateur (entre 2ºC et 8ºC).
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière. Cependant, la protection de la
solution d'Integrilin de la lumière n'est pas nécessaire lors de l'administration.
Avant utilisation, le contenu du flacon doit être inspecté.
N'utilisez pas Integrilin si vous constatez la présence de particules ou un changement de couleur.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien hospitalier d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations


Ce que contient Integrilin
- La substance active est l'eptifibatide. Chaque ml de solution pour perfusion contient 0,75 mg
d'eptifibatide.
- Un flacon de 100 ml de solution pour perfusion contient 75 mg d'eptifibatide.
-
Les autres composants sont l'acide citrique monohydraté, l'hydroxyde de sodium et l'eau pour
préparations injectables.

Comment se présente qu'Integrilin et contenu de l'emballage extérieur
Integrilin solution pour perfusion : flacon de 100 ml, boîte de un flacon.
La solution limpide et incolore est contenue dans un flacon en verre de 100 ml, fermé par un bouchon
en caoutchouc butyle et scellé à l'aide d'une capsule aluminium.

Titulaire de l'Autorisation de Mise sur le Marché et fabricant

Titulaire de l'Autorisation de Mise sur le Marché :

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited, 12 Riverwalk, Citywest Business Campus, Dublin 24, Irlande
Fabricant :
GlaxoSmithKline Manufacturing S.P.A., Strada Provinciale Asolana No. 90, San Polo di Torrile
43056, Parma, Italie
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.


België/Belgique/Belgien
Lietuva
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v.
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 52 00
Tel: +370 80000334


Luxembourg/Luxemburg
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v.
. +359 80018205
Belgique/Belgien

Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 52 00

Ceská republika
Magyarország
GlaxoSmithKline s.r.o.
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 420 222 001 111
Tel.: +36 80088309
cz.info@gsk.com


Danmark

Malta
GlaxoSmithKline Pharma A/S
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tlf: + 45 36 35 91 00
Tel: +356 80065004
dk-info@gsk.com


Deutschland

Nederland
GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG
GlaxoSmithKline BV
Tel.: + 49 (0)89 36044 8701
Tel: + 31 (0)33 2081100
produkt.info@gsk.com


Eesti

Norge
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
GlaxoSmithKline AS
Tel: +372 8002640
Tlf: + 47 22 70 20 00



Österreich
GlaxoSmithKline A.E.B.E.
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
: + 30 210 68 82 100
Tel: + 43 (0)1 97075 0
at.info@gsk.com

España
Polska
GlaxoSmithKline, S.A.
GSK Services Sp. z o.o.
Tel: + 34 900 202 700
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
es-ci@gsk.com


France

Portugal
Laboratoire GlaxoSmithKline
GlaxoSmithKline ­ Produtos Farmacêuticos, Lda
Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44
Tel: + 351 21 412 95 00
diam@gsk.com
FI.PT@gsk.com


Hrvatska
România
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: +385 800787089
Tel: +40 800672524



Slovenija
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 353 (0)1 4955000
Tel: +386 80688869


Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Sími: + 354 535 7000
Tel: +421 800500589


Italia
Suomi/Finland
GlaxoSmithKline S.p.A.
GlaxoSmithKline Oy
Tel: + 39 (0)45 7741 111
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30



Sverige
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
GlaxoSmithKline AB
: +357 80070017
Tel: + 46 (0)8 638 93 00

info.produkt@gsk.com

Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: +371 80205045
Tel: + 44 (0)800 221441

customercontactuk@gsk.com


La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments : http://www.ema.europa.eu.

Integrilin 2 mg/ml solution injectable
eptifibatide


Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez toute autre question, interrogez votre médecin, votre pharmacien hospitalier ou
votre infirmier/ère.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
hospitalier ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas
mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce qu'Integrilin et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Integrilin
3.
Comment utiliser Integrilin
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Integrilin
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce qu'Integrilin et dans quel cas est-il utilisé
Integrilin est un inhibiteur de l'agrégation plaquettaire. Cela signifie qu'il permet d'éviter la formation
de caillots sanguins.
Il est utilisé pour traiter les adultes ayant des signes d'insuffisance coronarienne sévère définie comme
une douleur spontanée et récente dans la poitrine avec des anomalies électrocardiographiques ou des
changements biologiques. Il est habituellement utilisé en association avec l'aspirine et l'héparine non
fractionnée.

2.

Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Integrilin

N'utilisez jamais Integrilin :
-
si vous êtes allergique à l'eptifibatide ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6)
-
si vous avez eu un saignement récent gastro-intestinal, de la vessie ou de tout autre organe, par
exemple si vous avez observé la présence anormale de sang dans vos selles ou vos urines (à
l'exception des règles) dans les 30 derniers jours
-
si vous avez eu un accident vasculaire cérébral dans les 30 derniers jours ou tout type
d'hémorragie cérébrale (assurez-vous également d'en avoir informé votre médecin)
-
si vous avez eu une tumeur cérébrale ou une maladie affectant les vaisseaux sanguins du
cerveau
-
si vous avez eu une intervention chirurgicale majeure ou un traumatisme sévère dans les
6 dernières semaines
-
si vous avez ou avez eu des problèmes de saignement
-
si vous avez ou avez eu un trouble de la coagulation sanguine ou un faible nombre de plaquettes
-
si vous avez ou avez eu une hypertension artérielle sévère (pression sanguine élevée)
-
si vous avez ou avez eu des problèmes sévères de rein ou de foie
-
si vous avez été traité par un autre médicament du même type qu'Integrilin.
Prévenez votre médecin si vous avez été concerné par l'un de ces cas. En cas de doute, demandez
l'avis de votre médecin, de votre pharmacien hospitalier ou de votre infirmier/ère.
Integrilin est réservé uniquement aux patients adultes, hospitalisés au sein d'unités de soins
coronaires
-
Integrilin n'est pas destiné à être utilisé chez l'enfant ou l'adolescent de moins de 18 ans
-
Avant et pendant votre traitement avec Integrilin, des échantillons de votre sang seront analysés
par mesure de précaution afin de limiter la survenue de saignements inattendus
-
Au cours du traitement par Integrilin, vous serez soumis à une observation attentive de tout
signe inhabituel ou inattendu de saignement

Autres médicaments et Integrilin
Afin d'éviter d'éventuelles interactions avec d'autres médicaments, veuillez indiquer à votre médecin,
votre pharmacien hospitalier ou votre infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez
prendre tout autre médicament, même s'il s'agit d'un médicament obtenu sans ordonnance.
Particulièrement :
-
fluidifiants sanguins (anticoagulants oraux) ou
-
tout médicament qui évite la formation de caillots sanguins, tels que la warfarine, le
dipyridamole, la ticlopidine, l'aspirine (à l'exception de ceux que vous pourriez prendre pendant
le traitement par Integrilin).

Grossesse et allaitement
Integrilin n'est habituellement pas recommandé pendant la grossesse. Informez votre médecin si vous
êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse. Votre médecin évaluera le ratio
bénéfice risque pour votre enfant à utiliser Integrilin pendant votre grossesse.
Si vous allaitez votre bébé, l'allaitement doit être interrompu pendant la période de traitement.
Integrilin contient du sodium
Ce médicament contient 13,8 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par flacon
de 10 ml. Cela équivaut à 0,69 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium
pour un adulte.
3.
Comment utiliser Integrilin

Integrilin est administré dans la veine par injection directe suivie d'une perfusion (goutte à goutte). La
dose administrée est fonction de votre poids. La dose recommandée est de 180 microgrammes/kg
administrée en bolus (injection intraveineuse rapide), suivie d'une perfusion (goutte à goutte) de
2 microgrammes/kg/minute jusqu'à 72 heures. Si vous avez une maladie du rein, la dose perfusée peut
être réduite à 1 microgramme/kg/minute.
Si une intervention coronarienne percutanée (ICP) est réalisée au cours du traitement par Integrilin, la
solution intraveineuse sera poursuivie jusqu'à 96 heures.
Vous devez recevoir également des doses d'aspirine et d'héparine (si cela n'est pas contre-indiqué
dans votre cas).
En cas de doute concernant l'utilisation de ce médicament, demandez l'avis de votre médecin, de votre
pharmacien hospitalier ou de votre infirmier/ère.

4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Effets indésirables très fréquents
Ils sont susceptibles de concerner plus d'une personne sur 10
de sang lors des vomissements ou saignements liés à l'intervention chirurgicale).
- anémie (diminution du nombre de globules rouges dans le sang)
Effets indésirables fréquents
Ils sont susceptibles de concerner jusqu'à une personne sur 10
- inflammation au niveau d'une veine
Effets indésirables peu fréquents
Ils sont susceptibles de concerner jusqu'à une personne sur 100
- diminution du nombre de plaquettes (cellules du sang nécessaires à la coagulation sanguine)
- diminution de l'afflux sanguin vers le cerveau
Effets indésirables très rares
Ils sont susceptibles de concerner jusqu'à une personne sur 10 000
- saignements graves (par exemple, saignement à l'intérieur de l'abdomen, du cerveau et des
poumons)
- saignements pouvant avoir une issue fatale
- importante diminution du nombre de plaquettes (cellules du sang nécessaires à la coagulation
sanguine)
- éruption cutanée (de type urticaire)
- réactions allergiques soudaines et sévères
Si vous constatez des signes de saignement, quels qu'ils soient, informez immédiatement votre
médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmier/ère. Très rarement, les saignements sont
devenus sévères et même fatals. Les mesures de prévention de ces événements comprennent des
analyses sanguines et une surveillance attentive par les professionnels de santé prenant soin de vous.
Si vous développez une réaction allergique sévère ou de l'urticaire, prévenez immédiatement votre
médecin, votre pharmacien hospitalier ou votre infirmier/ère.
Les autres effets pouvant apparaître chez les patients qui prennent ce type de traitement sont ceux liés
à la maladie traitée, tels qu'un rythme cardiaque rapide ou irrégulier, une pression sanguine faible, un
choc ou un arrêt du coeur.

Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
hospitalier ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas
mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le
système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous
contribuez à fournir davantage d'informations sur la sécurité du médicament.

5.
Comment conserver Integrilin
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption (EXP) indiquée sur la boîte et le flacon. La
date de péremption fait référence au dernier jour du mois mentionné.
A conserver au réfrigérateur (entre 2ºC et 8ºC).
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière. Cependant, la protection de la
solution d'Integrilin de la lumière n'est pas nécessaire lors de l'administration.
Avant utilisation, le contenu du flacon doit être inspecté.

Contenu de l'emballage et autres informations


Ce que contient Integrilin
- La substance active est l'eptifibatide. Chaque ml de solution injectable contient 2 mg
d'eptifibatide.
- Un flacon de 10 ml de solution injectable contient 20 mg d'eptifibatide.
-
Les autres composants sont l'acide citrique monohydraté, l'hydroxyde de sodium et l'eau pour
préparations injectables.

Comment se présenteIntegrilin et contenu de l'emballage extérieur
Integrilin solution injectable : flacon de 10 ml, boîte de un flacon
La solution limpide et incolore est contenue dans un flacon en verre de 10 ml fermé par un bouchon en
caoutchouc butyle et scellé à l'aide d'une capsule aluminium.

Titulaire de l'Autorisation de Mise sur le Marché et fabricant

Titulaire de l'Autorisation de Mise sur le Marché :

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited, 12 Riverwalk, Citywest Business Campus, Dublin 24, Irlande
Fabricant :
GlaxoSmithKline Manufacturing S.P.A., Strada Provinciale Asolana No. 90, San Polo di Torrile
43056, Parma, Italie
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.


België/Belgique/Belgien
Lietuva
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v.
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 52 00
Tel: +370 80000334


Luxembourg/Luxemburg
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v.
. +359 80018205
Belgique/Belgien

Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 52 00

Ceská republika
Magyarország
GlaxoSmithKline s.r.o.
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 420 222 001 111
Tel.: +36 80088309
cz.info@gsk.com


Danmark

Malta
GlaxoSmithKline Pharma A/S
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tlf: + 45 36 35 91 00
Tel: +356 80065004
dk-info@gsk.com


Deutschland

Nederland
GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG
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