Hycamtin 1 mg

ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
HYCAMTIN 1 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
HYCAMTIN 4 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
HYCAMTIN 1 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Chaque flacon contient 1 mg de topotécan (sous forme de chlorhydrate).
La quantité totale de substance active dans le flacon apporte 1 mg de substance active par ml après
reconstitution selon les recommandations.
HYCAMTIN 4 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Chaque flacon contient 4 mg de topotécan (sous forme de chlorhydrate).
La quantité totale de substance active dans le flacon apporte 1 mg de substance active par ml après
reconstitution selon les recommandations.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour solution à diluer pour perfusion.
Poudre jaune clair à verdâtre.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Topotécan en monothérapie est indiqué dans le traitement :
du carcinome métastatique de l'ovaire après échec d'une première ou plusieurs lignes de
chimiothérapie.
du cancer du poumon à petites cellules (CPPC) en rechute lorsque la réintroduction de la
première ligne de traitement n’est pas appropriée (voir rubrique 5.1).
Topotécan en association avec le cisplatine est indiqué chez les patientes présentant un carcinome du
col de l’utérus en rechute après radiothérapie ou chez les patientes présentant un stade IV-B de la
maladie. Chez les patientes ayant été préalablement exposées au cisplatine, il est nécessaire de
respecter un intervalle libre de traitement suffisant afin de justifier un traitement par l’association (voir
rubrique 5.1).
2
4.2
Posologie et mode d’administration
L'utilisation du topotécan doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de
chimiothérapie cytotoxique. Topotécan ne peut être administré que sous contrôle d'un médecin ayant
l'expérience de la chimiothérapie (voir rubrique 6.6).
Posologie
Lorsque topotécan est utilisé en association avec le cisplatine, le résumé des caractéristiques du
produit du cisplatine doit être consulté.
Avant l'administration de la première cure de topotécan, les patients doivent avoir un nombre de
polynucléaires neutrophiles
1,5 x 10
9
/l, un nombre de plaquettes
100 x 10
9
/l et un taux
d’hémoglobine ≥ 9 g/dl (après transfusion si nécessaire).
Carcinome de l’ovaire et cancer du poumon à petites cellules
Posologie initiale
La dose recommandée de topotécan est de 1,5 mg/m
2
de surface corporelle par jour administrée en
perfusion intraveineuse de 30 minutes pendant cinq jours consécutifs, avec un intervalle de
trois semaines entre le début de chaque cure. Si le traitement est bien toléré, il pourra être poursuivi
jusqu'à progression de la maladie (voir rubriques 4.8 et 5.1).
Posologie ultérieure
Le topotécan ne doit pas être réadministré à moins que le nombre de polynucléaires neutrophiles soit
1 x 10
9
/l, le nombre de plaquettes soit ≥ 100 x 10
9
/l, et que le taux d'hémoglobine soit ≥ 9 g/dl (après
transfusion si nécessaire).
La pratique médicale usuelle en oncologie pour la prise en charge d’une neutropénie est soit
d’administrer le topotécan avec d’autres médicaments (par exemple G-CSF) soit de réduire la dose
pour maintenir le nombre de neutrophiles.
Si l’on choisit de réduire la dose pour les patients ayant une neutropénie sévère (nombre de
neutrophiles < 0,5 x 10
9
/l) pendant sept jours ou plus ou ayant une neutropénie sévère associée à de la
fièvre ou à une infection, ou dont le traitement a été retardé en raison d'une neutropénie, la dose doit
être réduite de 0,25 mg/m
2
/jour pour obtenir 1,25 mg/m
2
/jour (voire une réduction ultérieure à
1,0 mg/m²/jour si nécessaire).
Les doses doivent également être réduites si le nombre de plaquettes est inférieur à 25 x 10
9
/l. Au
cours des études cliniques lorsque la dose avait été réduite à 1,0 mg/m²/jour et qu'une nouvelle
réduction de la dose était nécessaire pour contrôler les effets indésirables, l'administration de topotécan
a été arrêtée.
Carcinome du col de l’utérus
Posologie initiale
La dose recommandée de topotécan est de 0,75 mg/m
2
/jour administrée en une perfusion intraveineuse
de 30 minutes les jours 1, 2 et 3. Le cisplatine est administré en perfusion intraveineuse le jour 1 à la
dose de 50 mg/m
2
/jour, après la dose de topotécan. Ce protocole de traitement est répété tous les 21
jours pendant six cures ou jusqu’à progression de la maladie.
Posologie ultérieure
Topotécan ne doit pas être réadministré à moins que le nombre de polynucléaires neutrophiles soit
1,5 x 10
9
/l, le nombre des plaquettes soit
100 x 10
9
/l et que le taux d’hémoglobine soit
9 g/dl
(après transfusion si nécessaire).
La pratique médicale usuelle en oncologie pour la prise en charge d’une neutropénie est soit
d’administrer le topotécan avec d’autres médicaments (par exemple G-CSF) soit de réduire la dose
pour maintenir le nombre de neutrophiles.
3
Si l’on choisit de réduire la dose pour les patientes ayant une neutropénie sévère (nombre de
neutrophiles < 0,5 x 10
9
/l) pendant sept jours ou plus ou ayant une neutropénie sévère associée à de la
fièvre ou à une infection, ou dont le traitement a été retardé en raison d’une neutropénie, la dose doit
être diminuée de 20 %, soit 0,60 mg/m
2
/jour pour les cures suivantes (voire une réduction ultérieure à
0,45 mg/m
2
/jour si nécessaire).
Les doses doivent être réduites de la même manière si le nombre de plaquettes est inférieur
à 25 x 10
9
/l.
Populations particulières
Patients insuffisants rénaux
Monothérapie (carcinome de l’ovaire et cancer du poumon à petites cellules) :
Les données sur l’utilisation de topotécan chez les patients présentant une insuffisance sévère de la
fonction rénale (clairance de la créatinine < 20 ml/min) sont insuffisantes. L’utilisation de topotécan
dans ce groupe de patients n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Les données disponibles indiquent que la dose doit être réduite chez les patients ayant une insuffisance
rénale modérée. La dose recommandée de topotécan en monothérapie pour les patients ayant un
carcinome de l’ovaire ou un carcinome pulmonaire à petites cellules dont la clairance de la créatinine
est comprise entre 20 et 39 ml/min, est de 0,75 mg/m²/jour pendant cinq jours consécutifs.
Traitement en association (carcinome du col de l’utérus) :
Dans les études cliniques réalisées avec topotécan associé au cisplatine pour le traitement du cancer du
col de l’utérus, le traitement n’a été débuté que chez des patientes ayant une créatininémie ≤ 1,5 mg/dl.
Si, pendant le traitement associant topotécan/cisplatine, la créatininémie excède 1,5 mg/dl, il est
recommandé de consulter le résumé des caractéristiques du produit du cisplatine pour toute éventuelle
réduction de dose / poursuite du traitement. Si le cisplatine est interrompu, les données concernant la
poursuite du topotécan en monothérapie chez les patientes atteintes d’un cancer du col de l’utérus sont
insuffisantes.
Patients insuffisants hépatiques
Un faible nombre de patients insuffisants hépatiques (bilirubine sérique comprise entre 1,5 et
10 mg/dl) ont recu topotécan par voie intraveineuse à une dose de 1,5 mg/m²/jour pendant cinq jours
toutes les trois semaines. Une diminution de la clairance du topotécan a été observée. Cependant, les
données sont insuffisantes pour recommander une posologie pour ce groupe de patients (voir
rubrique 4.4).
Les données sur l’utilisation de topotécan chez les patients présentant une insuffisance sévère de la
fonction hépatique (bilirubine sérique ≥ 10 mg/dl) due à une cirrhose sont insuffisantes. L’utilisation
de topotécan dans ce groupe de patients n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 5.1 et 5.2 mais aucune
recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Mode d’administration
Topotécan doit être reconstitué puis dilué avant administration (voir rubrique 6.6).
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité sévère à la substance active ou à l'un des excipients.
Allaitement (voir rubrique 4.6).
Myélosuppression sévère antérieure au début de la première cure avec un nombre de
polynucléaires neutrophiles < 1,5 x 10
9
/l et/ou de plaquettes < 100 x 10
9
/l.
4
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
La toxicité hématologique est liée à la dose et l’hémogramme complet incluant les plaquettes doit être
évalué régulièrement (voir rubrique 4.2).
Comme avec d’autres médicaments cytotoxiques, le topotécan peut entraîner une myélosuppression
sévère. Une myélosuppression conduisant à des sepsis et des décès liés à des sepsis ont été rapportés
chez des patients traités par topotécan (voir rubrique 4.8).
Les neutropénies induites par le topotécan peuvent être à l'origine de colites neutropéniques. Des
colites neutropéniques d'évolution fatale ont été rapportées au cours d'études cliniques réalisées avec le
topotécan. Une colite neutropénique doit être suspectée chez les patients présentant une fièvre, une
neutropénie et des douleurs abdominales évocatrices de cette pathologie.
Le topotécan a été associé à des cas de pathologie pulmonaire interstitielle, certaines ayant eu une
évolution fatale (voir rubrique 4.8). Les facteurs de risque sous-jacents comprennent : antécédents de
pathologie pulmonaire interstitielle, fibrose pulmonaire, cancer du poumon, irradiations thoraciques et
utilisation de substances pneumotoxiques et/ou de facteurs de croissance. Les patients doivent être
suivis pour des symptômes pulmonaires révélateurs d’une pathologie pulmonaire interstitielle (par
exemple toux, fièvre, dyspnée et/ou hypoxie), et le topotécan doit être arrêté si un nouveau diagnostic
de pathologie pulmonaire interstitielle est confirmé.
Le topotécan en monothérapie et le topotécan en association avec le cisplatine sont couramment
associés à des thrombocytopénies cliniquement significatives. Cela doit être pris en compte lors de la
prescription d’HYCAMTIN, par exemple si l’on envisage de traiter des patients présentant un risque
accru de saignement de la tumeur.
Comme attendu, les patients avec un faible indice de performance (IP > 1) ont un taux de réponse plus
faible et une incidence plus élevée de complications, telles qu’une fièvre, une infection et un sepsis
(voir rubrique 4.8). Une évaluation précise de l’indice de performance au moment où le traitement est
administré est importante, afin de s’assurer que l’état des patients ne s’est pas dégradé en IP 3.
Les données sur l'utilisation de topotécan chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère
(clairance de la créatinine < 20 ml/min) ou une insuffisance hépatique grave
(bilirubinémie
10 mg/dl) dues à une cirrhose sont insuffisantes. L’utilisation de topotécan dans ces
groupes de patients n'est pas recommandée (voir rubrique 4.2).
Un faible nombre de patients insuffisants hépatiques (bilirubinémie comprise entre 1,5 et 10 mg/dl)
ont reçu une dose de topotécan par voie intraveineuse de 1,5 mg/m²/jour pendant 5 jours, toutes les
3 semaines. Une réduction de la clairance du topotécan a été observée. Cependant, il n'existe pas de
données suffisantes pour recommander une posologie chez ces patients (voir rubrique 4.2).
Hycamtin contient du sodium.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est
essentiellement « sans sodium ». Néanmoins, si une solution saline (solution de chlorure de sodium
0,9% p/v) est utilisée pour la dilution d’Hycamtin avant l’administration, la dose de sodium reçue
serait alors supérieure.
5
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude de pharmacocinétique d’interaction
in vivo
chez l'homme n'a été réalisée.
Le topotécan n'inhibe pas chez l'homme les enzymes P450 (voir rubrique 5.2). Au cours d’une étude
de population avec la forme administrée par voie intraveineuse, la pharmacocinétique du topotécan
total (forme active et inactive) ne semble pas avoir été significativement modifiée par l'association au
granisétron, à l'ondansétron, à la morphine ou aux corticostéroïdes.
Lorsque le topotécan est utilisé en association avec d’autres produits de chimiothérapie, les doses de
chacun de ces médicaments peuvent être réduites afin d'améliorer leur tolérance. Cependant, il existe
une interaction distincte et séquence-dépendante en cas d’association à des dérivés du platine. Cette
interaction dépend du jour d'administration du dérivé du platine : jour 1 ou jour 5 de l'administration
du topotécan. Si le cisplatine ou le carboplatine est donné au premier jour d’administration du
topotécan, une dose plus faible de chacun des produits doit être administrée afin d'améliorer la
tolérance, en comparaison avec la dose de chacun des produits qui doit être donnée si le dérivé du
platine est administré le 5
ème
jour de l’administration du topotécan.
Lorsque topotécan (0,75 mg/m
2
/jour pendant 5 jours consécutifs) et cisplatine (60 mg/m
2
/jour à J1) ont
été administrés à 13 patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire, une légère augmentation de l’ASC
(12 %, n = 9) et de la C
max
(23 %, n = 11) a été observée à J5. Cette augmentation n’est pas considérée
comme cliniquement pertinente.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge d’avoir des enfants / Contraception chez les hommes et les femmes
Les études précliniques ont montré que le topotécan est responsable de malformations et de mortalité
embryo-fœtale (voir rubrique 5.3). Comme avec les autres médicaments cytotoxiques, le topotécan
peut entraîner une souffrance fœtale et il est donc conseillé aux femmes en âge de procréer d’éviter
toute grossesse durant le traitement par le topotécan.
Comme avec les autres médicaments cytotoxiques, une méthode de contraception efficace doit être
conseillée aux patients traités par topotécan et à leurs partenaires.
Grossesse
Si le topotécan est utilisé durant la grossesse, ou si la patiente tombe enceinte durant le traitement par
le topotécan, elle doit être avertie des dangers probables pour le fœtus.
Allaitement
Topotécan est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3). En l'absence de données
relatives au passage du topotécan dans le lait maternel humain, l'allaitement doit être interrompu dès le
début du traitement.
Fertilité
Aucun effet sur la fertilité masculine ou féminine n’a été observé dans les études de toxicité de la
reproduction chez le rat (voir rubrique 5.3). Cependant, comme d’autres produits cytotoxiques,
topotécan est génotoxique et des effets sur la fertilité, y compris la fertilité masculine, ne peuvent être
exclus.
6
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines
Aucune étude n’a été conduite sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
Toutefois, au cas où une fatigue ou une asthénie persiste, l'attention doit être attirée sur les risques liés
à la conduite ou à l'utilisation de machines.
4.8
Effets indésirables
Au cours des études de recherche de dose portant sur 523 patientes en rechute d’un cancer de l’ovaire
et 631 patients en rechute d’un cancer du poumon à petites cellules, la toxicité hématologique du
topotécan en monothérapie a été dose limitante. La toxicité était prévisible et réversible. Il n'y avait
pas de signes de toxicité cumulative hématologique ou non-hématologique.
Lors des études cliniques réalisées chez des patientes atteintes de cancer du col de l’utérus, le profil de
tolérance du topotécan co-administré avec le cisplatine a été comparable à celui observé avec le
topotécan en monothérapie. La toxicité hématologique globale a été inférieure chez les patientes
traitées par l’association topotécan plus cisplatine par rapport à celles traitées par topotécan en
monothérapie, mais supérieure à celle observée avec cisplatine seul.
Des évènements indésirables supplémentaires ont été observés lorsque topotécan a été associé au
cisplatine ; cependant, ces évènements ont été observés avec le cisplatine en monothérapie et n’ont pas
été attribuables au topotécan. Le résumé des caractéristiques du produit du cisplatine doit être consulté
pour la liste complète des effets indésirables relatifs à son utilisation.
Les données de tolérance du topotécan en monothérapie sont présentées ci-dessous.
Les effets indésirables sont classés ci-dessous par classe d’organe et par fréquence absolue (à partir de
tous les effets indésirables rapportés). Les fréquences sont définies comme : très fréquent (≥ 1/10),
fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare
(< 1/10 000) et indéterminée (ne pouvant être estimée à partir des données disponibles).
Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre
décroissant de gravité.
Infections and infestations
Très fréquent
Infection
Fréquent
Sepsis
1
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent
Neutropénie fébrile, neutropénie (voir « Affections gastro-intestinales »),
thrombocytopénie, anémie, leucopénie
Fréquent
Pancytopénie
Indéterminée
Saignements sévères (associés à la thrombocytopénie)
Affections du système immunitaire
Fréquent
Réaction d’hypersensibilité, dont rash
Rare
Réaction anaphylactique, angioedème, urticaire
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent
Anorexie (qui peut être sévère)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Rare
Pathologie pulmonaire interstitielle (dont certains cas d’évolution fatale)
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Nausées, vomissements et diarrhées (tous ces effets indésirables peuvent être
sévères), constipation, douleurs abdominales
2
, mucites
Indéterminée
Perforation gastro-intestinale
Affections hépatobiliaires
Fréquent
Hyperbilirubinémie
7
Affections de la peau et du tissus sous-cutané
Très fréquent
Alopécie
Fréquent
Prurit
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent
Fièvre, asthénie, fatigue
Fréquent
Malaise
Très rare
Extravasation
3
Indéterminée
Inflammation des muqueuses
1
Des cas de décès dus à un sepsis ont été rapportés chez les patients traités par topotécan (voir
rubrique 4.4).
2
Des colites neutropéniques, d’évolution parfois fatale, ont été rapportées comme complication
d'une neutropénie induite par le topotécan (voir rubrique 4.4).
3
Ces réactions ont été modérées et un traitement spécifique n’a, en général, pas été nécessaire.
Les effets indésirables listés ci-dessus peuvent potentiellement se produire à une fréquence plus élevée
chez les patients ayant un faible indice de performance (voir rubrique 4.4).
Les fréquences associées aux effets indésirables hématologiques ou non-hématologiques décrits ci-
dessous sont issus de rapports d'effets indésirables considérés liés ou possiblement liés au traitement
par topotécan.
Hématologiques
Neutropénie
Sévère (nombre de polynucléaires neutrophiles < 0,5 x 10
9
/l) chez 55 % des patients durant la
première cure et avec une durée
sept jours dans 20 % des cas, et chez 77 % des patients au total
(39 % des cures). Associées à une neutropénie sévère, une fièvre ou une infection sont survenues chez
16 % des patients durant la première cure et chez 23 % des patients au total (6 % des cures). Le temps
médian avant apparition d'une neutropénie sévère a été de neuf jours et la durée médiane de sept jours.
La neutropénie sévère a duré plus de sept jours dans 11 % de l'ensemble des cures. Parmi les patients
traités au cours des études cliniques (incluant les patients avec une neutropénie sévère et ceux sans
neutropénie sévère), 11 % (4 % des cures) ont développé une fièvre et 26 % (9 % des cures) ont
développé une infection. De plus, 5 % de l'ensemble des patients traités (1 % des cures) ont développé
un syndrome septique (voir rubrique 4.4).
Thrombocytopénie
Sévère (nombre de plaquettes < 25 x 10
9
/l) chez 25 % des patients (8 % des cures) ; modérée (nombre
de plaquettes entre 25 x 10
9
/l et 50 x 10
9
/l) chez 25 % des patients (15 % des cures). Le temps médian
avant apparition d'une thrombocytopénie sévère a été de 15 jours et la durée médiane de cinq jours.
Une transfusion de plaquettes a été necessaire dans 4 % des cures. Des cas de séquelles significatives
liées à la thrombocytopénie, incluant des décès dus à des saignements de la tumeur, ont été peu
fréquemment rapportés.
Anémie
Modérée à sévère (Hb
8,0 g/dl) chez 37 % des patients (14 % des cures). 52 % des patients (21 %
des cures) ont reçu une transfusion de globules rouges.
8
Non-hématologiques
Les effets non-hématologiques le plus souvent rapportés ont été d'ordre gastro-intestinal tels que
nausées (52 %), vomissements (32 %), diarrhées (18 %), constipation (9 %) et mucites (14 %). La
fréquence des nausées, des vomissements, des diarrhées et des mucites sévères (Grade 3 ou 4) a été
respectivement de 4, 3, 2 et 1 %.
Des douleurs abdominales bénignes ont été rapportées chez 4 % des patients.
Une fatigue a été observée chez environ 25 % des patients et une asthénie chez 16 % des patients
recevant topotécan. Une fatigue et une asthénie sévère (Grade 3 ou 4) sont survenues à une fréquence
de 3 % dans les deux cas.
Une alopécie totale ou prononcée a été observée chez 30 % des patients et une alopécie partielle, chez
15 % d'entre eux.
Les autres événements sévères considérés comme liés ou possiblement liés au traitement par topotécan
étaient l'anorexie (12 %), les malaises (3 %) et l'hyperbilirubinémie (1 %).
Des réactions d’hypersensibilité incluant rash, urticaire, angio-oedème et réactions anaphylactiques
ont été rarement rapportées. Dans les études cliniques, un rash a été rapporté chez 4 % des patients et
un prurit chez 1,5 % des patients.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Des cas de surdosage ont été rapportés chez des patients traités par topotécan administré par voie
intraveineuse (jusqu'à 10 fois la dose recommandée) et sous forme de gélules (jusqu'à 5 fois la dose
recommandée). Les signes et symptômes observés après un surdosage étaient similaires aux effets
indésirables associés au topotécan (voir rubrique 4.8). Les complications principales d'un surdosage
sont une myélosuppression et une mucite. De plus, des cas d'élévation des enzymes hépatiques ont été
rapportés lors de surdosage en topotécan administré par voie intraveineuse.
Il n'existe pas d'antidote connu en cas de surdosage en topotécan. Toute prise en charge
complémentaire doit être définie en fonction du tableau clinique ou des recommandations des centres
antipoisons, lorsqu'elles sont disponibles.
9
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, alcaloïdes végétaux et autres médicaments
d’origine naturelle, Code ATC : L01CE01.
Mécanisme d’action
L'activité anti-tumorale du topotécan se caractérise par l'inhibition de la topoisomérase I, enzyme qui
joue un rôle essentiel dans la réplication de l'ADN, en levant la contrainte de torsion en aval de la
fourche de réplication. Topotécan inhibe la topoisomérase I en stabilisant le complexe covalent
enzyme/ADN (ayant une cassure monobrin), étape intermédiaire du mécanisme catalytique.
L'inhibition de la topoisomérase I par topotécan se traduit au niveau cellulaire par l'induction de
lésions simple-brin de l'ADN.
Efficacité et sécurité cliniques
Cancer de l’ovaire en rechute
Dans une étude comparant topotécan au paclitaxel chez des patientes ayant un cancer de l'ovaire et
pré-traitées par une chimiothérapie à base de platine (n = 112 et 114 respectivement), les taux de
réponse (IC 95 %) ont été de 20,5 % (13 %, 28 %) contre 14 % (8 %, 20 %) et le temps de progression
médian de 19 semaines avec topotécan contre 15 semaines avec paclitaxel (test du log-rank 0,7 [0,6-
1,0]). La survie globale médiane a été de 62 semaines pour topotécan contre 53 semaines pour
paclitaxel (test du log-rank 9,0 [0,6-1,3]).
Le taux de réponse pour la totalité des études sur le cancer de l'ovaire (n = 392, tous précédemment
traités avec cisplatine ou cisplatine et paclitaxel) a été de 16 %. Dans les études cliniques, le temps
médian de réponse a été de 7,6-11,6 semaines. Chez les patientes réfractaires ou ayant rechuté dans les
3 mois suivant le traitement par cisplatine (n = 186), le taux de réponse a été de 10 %.
Ces données doivent être évaluées en tenant compte du profil de tolérance global de ces médicaments,
et en particulier de la toxicité hématologique significative (voir rubrique 4.8).
Une analyse rétrospective complémentaire a été conduite chez 523 patientes en rechute d'un cancer de
l'ovaire. Dans l’ensemble, 87 réponses complètes et partielles ont été observées, dont 13 obtenues au
cours des cycles 5 et 6, et 3 obtenues ultérieurement. Parmi les patientes ayant reçu plus de 6 cycles,
91 % ont terminé l'étude comme prévu ou ont été traitées jusqu'à progression de la maladie, avec
seulement 3 % de sorties d'essai pour effets indésirables.
Cancer du poumon à petites cellules en rechute
Une étude clinique de Phase III (Etude 478) a évalué l’utilisation d’un traitement symptomatique
adapté (Best Supportive Care, BSC) seul (n = 70) ou associé au topotécan oral (n = 71) chez des
patients en rechute après un traitement de première ligne (délai de progression – Time to progression,
TTP - médian après traitement de première ligne : 84 jours pour topotécan oral plus BSC ; 90 jours
pour BSC seul) lorsque la réintroduction de la première ligne de chimiothérapie intraveineuse n’était
pas appropriée. Dans le groupe topotécan oral plus BSC, une amélioration significative de la survie
globale a été observée compararativement au groupe BSC seul (Log-rank p = 0,0104). Le hazard ratio
non ajusté du groupe topotécan oral plus BSC comparé au groupe BSC seul était de 0,64 (95% IC :
0,45 – 0,90). Le temps de survie médian chez les patients traités avec topotécan oral plus BSC a été de
25,9 semaines (IC 95 % : 18,3 - 31,6) alors que chez les patients recevant uniquement le BSC, le
temps de survie médian a été de 13,9 semaines (IC 95 % : 11,1 - 18,6) (p = 0,0104).
L’auto évaluation des symptômes des patients utilisant une évaluation ouverte montre une tendance à
l’amélioration des symptômes avec le topotécan oral plus BSC.
10
Une étude de Phase II (Etude 065) et une étude de Phase III (Etude 396) ont été menées pour évaluer
l’efficacité du topotécan oral
versus
le topotécan intraveineux chez des patients en rechute depuis plus
de 90 jours après la fin d’un premier traitement par chimiothérapie (voir tableau 1). Le topotécan oral
et intraveineux montre une palliation des symptômes similaires chez les patients ayant un CPPC en
rechute sensible et auto-évaluant leurs symptômes sur une échelle ouverte dans chacune de ces deux
études.
Tableau 1 Résumé de la survie, du taux de réponse, et du temps de progression chez des
patients atteints d’un CPPC et traités par topotécan oral ou intraveineux
Etude 065
Topotécan
oral
(N = 52)
32,3
Topotécan
intraveineux
(N = 54)
25,1
Etude 396
Topotécan
oral
(N = 153)
33,0
Topotécan
intraveineux
(N = 151)
35,0
Médiane de survie
(semaines)
(IC 95%)
(26,3 – 40,9)
(21,1 – 33,0)
Hazard ratio (IC 95%)
0,88 (0,59 – 1,31)
23,1
14,8
Taux de réponse (%)
(IC 95%)
(11,6 – 34,5)
(5,3 – 24,3)
8,3 (-6,6 – 23,1)
Différence entre les taux
de réponse (IC 95%)
14,9
13,1
Temps médian de
progression (semaines)
(IC 95%)
(8,3 – 21,3)
(11,6 – 18,3)
Hazard ratio (IC 95%)
0,90 (0,60 – 1,35)
N = nombre total de patients traités
IC = intervalle de confiance
(29,1 – 42,4)
(31,0 – 37,1)
0,88 (0,7 – 1,11)
18,3
21,9
(12,2 – 24,4)
(15,3 – 28,5)
-3,6 (-12,6 – 5,5)
11,9
14,6
(9,7 – 14,1)
(13,3 – 18,9)
1,21 (0,96 – 1,53)
Dans une autre étude clinique de Phase III randomisée comparant le topotécan intraveineux (IV) au
cyclophosphamide, doxorubicine et vincristine (protocole CAV) chez les patients en rechute et
sensibles à la première ligne de traitement, le taux de réponse global était de 24,3 % dans le groupe
topotécan comparé à 18,3 % dans le groupe CAV. Le délai médian de progression était similaire dans
les 2 groupes (13,3 semaines et 12,3 semaines respectivement). La médiane de survie pour les 2
groupes était de 25 et 24,7 semaines respectivement. Le risque relatif en terme de survie entre le
topotécan IV et le protocole CAV était de 1,04 (IC 95 % : 0,78 – 1,40).
Le taux de réponse au topotécan dans l’ensemble des études sur le CPPC (n = 480) pour les patients en
rechute et sensibles à une première ligne de traitement était de 20,2 %. La médiane de survie était de
30,3 semaines (IC 95 % : 27,6 - 33,4).
Dans une population de patients réfractaires (ceux ne répondant pas à la première ligne de traitement),
le taux de réponse au topotécan était de 4,0 %.
Carcinome du col de l’utérus
Dans une étude clinique randomisée comparative de Phase III réalisée par le « Gynecologic Oncology
Group » (GOG 0179), l’association topotécan plus cisplatine (n = 147) a été comparée au cisplatine en
monothérapie (n = 146) chez les patientes atteintes d’un carcinome du col de l’utérus de stade
histologique IVB confirmé, en rechute ou réfractaire qui ne relève pas d’un traitement curatif par
chirurgie et/ou radiothérapie. L’association topotécan plus cisplatine a montré un bénéfice
statistiquement significatif sur la survie globale par rapport au cisplatine en monothérapie après
ajustement pour analyses intermédiaires (Log-rank p = 0,033).
11
Tableau 2 Résultats de l’étude GOG-0179
Population en intention de traiter (ITT)
Cisplatine 50 mg/m
2
Cisplatine
au jour 1 +
50 mg/m
2
au
Topotécan
jour 1, tous les
0,75 mg/m
2
aux jours
21 jours
1-3, tous les 21 jours
Survie (mois)
(n = 146)
(n = 147)
Médiane (IC 95%)
6,5 (5,8 – 8,8)
9,4 (7,9 – 11,9)
HR (IC 95%)
0,76 (0,59 - 0,98)
Log-rank p
0,033
Patients sans chimioradiothérapie préalable par cisplatine
Cisplatine
Topotécan/Cisplatine
Survie (mois)
(n = 46)
(n = 44)
Médiane (IC 95%)
8,8 (6,4 - 11,5)
15,7 (11,9 - 17,7)
HR (IC 95%)
0,51 (0,31 - 0,82)
Patients avec chimioradiothérapie préalable par cisplatine
Cisplatine
Topotécan/Cisplatine
Survie (mois)
(n = 72)
(n = 69)
Médiane (IC 95%)
5,9 (4,7 - 8,8)
7,9 (5,5 - 10,9)
HR (IC 95%)
0,85 (0,59 - 1,21)
Chez les patientes (n = 39) présentant des récurrences dans les 180 jours suivant la
chimioradiothérapie avec cisplatine, la survie médiane pour le bras topotécan plus cisplatine était de
4,6 mois (IC 95% : 2,6 - 6,1) contre 4,5 mois (IC 95% : 2,9 - 9,6) pour le bras cisplatine, avec un
hazard ratio de 1,15 (0,59 - 2,23). Chez ces patientes (n = 102) avec récurrence après 180 jours, la
survie médiane pour le bras topotécan plus cisplatine était de 9,9 mois (IC 95% : 7 - 12,6) contre
6,3 mois (IC 95% : 4,9 - 9,5) pour le bras cisplatine avec un hazard ratio de 0,75 (0,49 - 1,16).
Population pédiatrique
Topotécan a été également évalué dans la population pédiatrique; cependant, seules des données
limitées sur l’efficacité et la tolérance sont disponibles.
Dans une étude ouverte incluant des enfants (n = 108, tranche d'âge : nourrissons à 16 ans) atteints de
tumeurs solides récidivantes ou en progression, topotécan a été administré à la dose initale de
2,0 mg/m
2
en perfusion de 30 minutes pendant 5 jours puis toutes les 3 semaines pendant une année au
maximum selon la réponse observée. Les tumeurs étudiées étaient de type : sarcome d'Ewing/tumeur
neuroectodermale primitive, neuroblastome, ostéoblastome et rhabdomyosarcome. L'activité anti-
tumorale a été démontrée principalement chez les patients ayant un neuroblastome. Les toxicités de
topotécan dans cette population pédiatrique atteinte de tumeurs solides en rechute ou réfractaires
étaient semblables à celles observées préalablement chez les patients adultes. Dans cette étude,
quarante six patients (43 %) ont reçu du G-CSF sur 192 cures (42,1 %); soixante cinq (60 %) ont reçu
des transfusions de concentrés de globules rouges, et cinquante (46 %) de plaquettes, sur 139 et
159 cures (30,5 % et 34,9 %) respectivement. En raison de la myelosupression dose limitante, la dose
maximale tolérée (DMT) a été établie à 2,0 mg/m²/jour avec le G-CSF et 1,4 mg/m²/jour sans G-CSF
dans une étude de pharmacocinétique dans une population pédiatrique atteinte de tumeurs réfractaires
solides (voir rubrique 5.2).
12
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Distribution
Après une perfusion intraveineuse de topotécan de 30 minutes à des doses de 0,5 à 1,5 mg/m²/jour sur
cinq jours, il a été démontré que topotécan a une clairance plasmatique élevée de 62 l/h (DS 22),
correspondant à environ 2/3 du flux sanguin hépatique. Son volume de distribution était également
important, près de 132 l (DS 57), et sa demi-vie relativement courte de 2 à 3 heures. La comparaison
des paramètres pharmacocinétiques n'a suggéré aucun changement de la pharmacocinétique pendant
les 5 jours d'administration. L'aire sous la courbe (ASC) a augmenté à peu près proportionnellement à
la dose. Il n’y a pas ou peu d’accumulation du topotécan lors de l’administration de doses répétées
journalières et il n’a pas été mis en évidence de modification des paramètres pharmacocinétiques après
administration de doses multiples. Les études pré cliniques indiquent une faible liaison du topotécan
aux protéines plasmatiques (35 %) et une distribution entre les cellules sanguines et le plasma assez
homogène.
Biotransformation
L'élimination du topotécan n'a été que partiellement étudiée chez l'homme. La voie principale de
clairance du topotécan est l'hydrolyse du cycle lactone pour former un carboxylate à cycle ouvert.
La métabolisation représente moins de 10 % de l’élimination du topotécan. Un métabolite N-
déméthylé, pour lequel une activité inférieure ou égale à la molécule mère a été montrée sur des
modèles cellulaires, a été retrouvé dans les urines, le plasma et les fécès. Le rapport moyen des ASC
métabolite/molécule mère était < 10 %, à la fois pour le topotécan total et le topotécan lactone. Un
dérivé O-glucurono-conjugué du topotécan et du N-déméthyl-topotécan a été identifié dans l’urine.
Élimination
La quantité totale de molécules apparentées au topotécan retrouvées représente 71 à 76 % de la dose
de topotécan administrée par voie IV sur 5 jours. Approximativement 51 % sont éliminés sous forme
de topotécan total et 3 % sous forme de N-déméthyl-topotécan dans l’urine. L’élimination fécale du
topotécan sous forme totale représente 18 % alors que l’élimination fécale du N-déméthyl-topotécan
est de 1,7 %. Au total, le métabolite N-déméthylé représente en moyenne moins de 7 % (intervalle
entre 4 et 9 %) de l’ensemble des molécules apparentées au topotécan retrouvées dans l’urine et les
fécès. Moins de 2 % du dérivé O-glucurono-conjugué du topotécan et O-glucurono-conjugué du N-
déméthyl-topotécan sont retrouvés dans les urines.
Les données
in vitro
sur des microsomes hépatiques humain indiquent la présence d'une faible quantité
de topotécan N-déméthylé.
In vitro,
topotécan n'a inhibé chez l'homme ni les enzymes P450 CYP1A2,
CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A ou CYP4A, ni les enzymes cytosoliques
(la dihydropyrimidine ou la xanthine oxydase).
Lorsque topotécan est administré en association avec cisplatine (cisplatine à J1, topotécan de J1 à J5),
la clairance du topotécan était diminuée à J5 par rapport à J1 (19,1 l/h/m
2
versus 21,3 l/h/m
2
[n = 9])
(voir rubrique 4.5).
Populations particulières
Insuffisance hépatique
La clairance plasmatique chez les patients ayant une insuffisance hépatique (bilirubinémie entre 1,5 et
10 mg/dl) a diminué jusqu'à 67 % par rapport au groupe témoin. La demi-vie du topotécan a augmenté
d'environ 30 %, mais aucun changement du volume de distribution n'a été noté. La clairance
plasmatique du topotécan total (formes active et inactive) chez l'insuffisant hépatique n'a diminué que
d'environ 10 % par rapport aux patients du groupe témoin.
13
Insuffisance rénale
La clairance plasmatique chez l'insuffisant rénal (clairance de la créatinine entre 41 et 60 ml/min) a
diminué jusqu'à environ 67 % par rapport aux patients du groupe témoin. Le volume de distribution a
diminué légèrement, et par conséquent, la demi-vie n'a augmenté que de 14 %. Chez l'insuffisant rénal
modéré, la clairance plasmatique du topotécan a été réduite à 34 % de la valeur du groupe témoin. La
demi-vie moyenne est passée de 1,9 à 4,9 heures.
Age/poids
Au cours d'une étude de population, un certain nombre de facteurs dont l'âge, le poids et l'ascite n'ont
pas eu d'effet significatif sur la clairance du topotécan total (formes active et inactive).
Population pédiatrique
La pharmacocinétique du topotécan administré en perfusion de 30 minutes pendant 5 jours a été
évaluée dans deux études. Une étude incluait des doses allant de 1,4 à 2,4 mg/m
2
chez des enfants
(âgés de 2 à 12 ans, n = 18), des adolescents (âgés de 12 à 16 ans, n = 9), et des jeunes adultes (âgés de
16 à 21 ans, n = 9) atteints de tumeurs solides réfractaires. La seconde étude incluait des doses allant
de 2,0 à 5,2 mg/m
2
chez des enfants (n = 8), des adolescents (n = 3) et des jeunes adultes (n = 3)
atteints de leucémie. Dans ces études il n'y avait aucune différence apparente concernant la
pharmacocinétique du topotécan observée chez les enfants, les adolescents et les jeunes adultes atteints
d’une tumeur solide ou d’une leucémie, mais ces données sont trop limitées pour en tirer des
conclusions précises.
5.3
Données de sécurité préclinique
Topotécan, de par son mécanisme d'action, s'est montré génotoxique
in vitro
lors des tests sur cellules
de mammifères (cellules de lymphome de souris et lymphocytes humains) et
in vivo
sur les cellules de
la moelle osseuse de souris. Topotécan s'est également révélé embryotoxique et foetotoxique lorsqu'il
est administré chez le rat et le lapin.
Dans les études de toxicité de la reproduction chez le rat avec le topotécan, il n’y a pas eu d’effet sur la
fertilité mâle ou femelle ; cependant, chez les femelles, une ovulation multiple et une légère
augmentation de la perte pré-implantatoire ont été observées.
Le potentiel carcinogène du topotécan n'a pas été étudié.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Acide tartrique (E334)
Mannitol (E421)
Acide chlorhydrique (E507)
Hydroxyde de sodium
6.2
Incompatibilités
Aucune incompatibilité connue.
14
6.3
Durée de conservation
Flacons :
3 ans.
Solutions reconstituées et diluées :
Le produit doit être utilisé immédiatement après reconstitution car il ne contient aucun agent
conservateur antibactérien. Si la reconstitution et la dilution sont pratiquées dans des conditions
d'aseptie stricte (par exemple sous hotte à flux laminaire) le produit peut être utilisé (perfusion
comprise) dans les 12 heures à température ambiante, ou dans les 24 heures s'il est stocké à une
température comprise entre 2 et 8°C après la première ponction dans le flacon.
6.4
Précautions particulières de conservation
Conserver le flacon dans son emballage extérieur afin de protéger ce médicament de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et après dilution, voir la
rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
HYCAMTIN 1 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Flacon en verre type I, avec bouchon en caoutchouc de butyle de couleur grise, scellée par une capsule
aluminium recouverte par une capsule de plastique déchirable contenant 1 mg de topotécan.
HYCAMTIN 1 mg est disponible en conditionnement de 1 flacon et 5 flacons.
HYCAMTIN 4 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Flacon en verre type I, avec bouchon en caoutchouc de butyle de couleur grise, scellée par une capsule
aluminium recouverte par une capsule de plastique déchirable contenant 4 mg de topotécan.
HYCAMTIN 4 mg est disponible en conditionnement de 1 flacon et 5 flacons.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
HYCAMTIN 1 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Les contenus des flacons d'HYCAMTIN 1 mg doivent être reconstitués avec 1,1 ml d'eau pour
préparations injectables. Puisque le flacon contient un surdosage de 10 %, la solution reconstituée,
limpide, est de couleur jaune à jaune vert et contient 1 mg de topotécan par ml. Le volume approprié
de solution reconstituée doit être dilué dans une solution pour perfusion intraveineuse de chlorure de
sodium 9 mg/ml (0,9 %) ou de glucose 5 % m/V afin d'obtenir une concentration finale comprise entre
25 et 50 microgrammes/ml.
HYCAMTIN 4 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Les contenus des flacons d'HYCAMTIN 4 mg doivent être reconstitués avec 4 ml d'eau pour
préparations injectables. La solution reconstituée, limpide, est de couleur jaune à jaune vert et contient
1 mg de topotécan par ml. Le volume approprié de solution reconstituée doit être dilué dans une
solution pour perfusion intraveineuse de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %) ou de glucose 5 % m/V
afin d'obtenir une concentration finale comprise entre 25 et 50 microgrammes/ml.
15
Les procédures habituelles pour la manipulation correcte et l'élimination des médicaments
anticancéreux doivent être adoptées, c'est-à-dire :
formation du personnel pour la reconstitution de la solution,
pas de manipulation du médicament par des employées enceintes,
lors de la reconstitution du médicament, le personnel doit porter des vêtements protecteurs y
compris un masque, des lunettes protectrices et des gants,
en cas de contact accidentel avec la peau ou les yeux, rincer abondamment avec de l'eau,
tout le matériel utilisé pour l'administration et le nettoyage, dont les gants, doit être placé dans
des sacs destinés aux déchets à hauts risques et être incinéré à température élevée.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
7.
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
8.
HYCAMTIN 1 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
EU/1/96/027/004
EU/1/96/027/005
HYCAMTIN 4 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
EU/1/96/027/001
EU/1/96/027/003
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 12 novembre 1996
Date du dernier renouvellement : 20 novembre 2006
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament
http://www.ema.europa.eu/
16
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
HYCAMTIN 0,25 mg, gélules
HYCAMTIN 1 mg, gélules
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
HYCAMTIN 0,25 mg, gélules
Chaque gélule contient 0,25 mg de topotécan (sous forme de chlorhydrate).
HYCAMTIN 1 mg, gélules
Chaque gélule contient 1 mg de topotécan (sous forme de chlorhydrate).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Gélules.
HYCAMTIN 0,25 mg, gélules
Les gélules sont opaques, blanches à blanc cassé et portant les impressions « HYCAMTIN»
et « 0,25 mg ».
HYCAMTIN 1 mg, gélules
Les gélules sont opaques, roses et portant les impressions « HYCAMTIN » et « 1 mg ».
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Les gélules d'HYCAMTIN sont indiquées en monothérapie pour le traitement des patients adultes
atteints d’un cancer du poumon à petites cellules (CPPC) en rechute, chez lesquels la réintroduction de
la première ligne de traitement n’est pas appropriée (voir rubrique 5.1).
4.2
Posologie et mode d’administration
HYCAMTIN, gélules doit être uniquement prescrit et le traitement surveillé par un médecin
expérimenté dans l’utilisation d’agents chimiothérapiques.
Posologie
Avant l’administration de la première cure de topotécan, les patients doivent avoir un nombre de
polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x10
9
/l, un nombre de plaquettes ≥ 100 x 10
9
/l et un taux
d’hémoglobine ≥ 9 g/dl (après transfusion si nécessaire).
Posologie initiale
La dose recommandée d'HYCAMTIN gélules est de 2,3 mg/m
2
de surface corporelle par jour
administrée pendant cinq jours consécutifs, avec un intervalle de trois semaines entre le début de
chaque cure. Si le traitement est bien toléré, il pourra être poursuivi jusqu'à progression de la maladie
(voir rubriques 4.8 et 5.1).
17
La/les gélule(s) doivent être avalée(s) entière(s), et ne doivent pas être mâchée(s), écrasée(s) ou
coupée(s).
Les gélules d’Hycamtin peuvent être prises pendant ou en dehors des repas (voir rubrique 5.2).
Posologie ultérieure
Le topotécan ne doit pas être réadministré à moins que le nombre de polynucléaires neutrophiles soit
1 x 10
9
/l, le nombre de plaquettes soit ≥ 100 x 10
9
/l, et que le taux d'hémoglobine soit ≥ 9 g/dl (après
transfusion si nécessaire).
La pratique médicale usuelle en oncologie pour la prise en charge d’une neutropénie est soit
d’administrer le topotécan avec d’autres médicaments (par exemple G-CSF) soit de réduire la dose
pour maintenir le nombre de neutrophiles.
Si l’on choisit de réduire la dose pour les patients ayant eu une neutropénie sévère (nombre de
neutrophiles < 0,5 x 10
9
/l) pendant sept jours ou plus ou ayant une neutropénie sévère associée à de la
fièvre ou à une infection, ou dont le traitement a été retardé en raison d'une neutropénie, la dose doit
être réduite de 0,4 mg/m
2
/jour pour obtenir 1,9 mg/m²/jour (voire une réduction ultérieure à
1,5 mg/m²/jour si nécessaire).
Les doses doivent être réduites de la même manière si le nombre de plaquettes est inférieur à
25 x 10
9
/l. Au cours des études cliniques, le topotécan était arrêté s’il était nécessaire de réduire la
dose à moins de 1,5 mg/m²/jour.
Pour les patients présentant une diarrhée de Grade 3 ou 4, la dose doit être réduite de 0,4 mg/m
2
/jour
pour les cures suivantes (voir rubrique 4.4). Pour les patients présentant une diarrhée de Grade 2, la
dose pourra être réduite selon les mêmes modalités.
Une prise en charge précoce de la diarrhée à l'aide de médicaments anti-diarrhéiques est importante.
En cas de diarrhée sévère, une réhydratation hydro-électrolytique orale ou intraveineuse peut s’avérer
nécessaire avec interruption du traitement par topotécan (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Populations particulières
Patients insuffisants rénaux
Chez les patients ayant un carcinome du poumon à petites cellules et une clairance de la créatinine
comprise entre 30 et 49 ml/min, la dose recommandée de topotécan oral en monothérapie est de
1,9 mg/m
2
/jour pendant cinq jours consécutifs. Si cette dose a été bien tolérée, elle pourra être
augmentée à 2,3 mg/m
2
/jour pour les cures suivantes (voir rubrique 5.2).
Les données limitées issues de patients Coréens avec une clairance de la créatinine inférieure à
50 ml/min suggèrent qu’une réduction supplémentaire de la dose peut s’avérer nécessaire (voir
rubrique 5.2).
Les données disponibles sont insuffisantes pour établir une recommandation chez les patients avec une
clairance de la créatinine < 30 ml/min.
Patients insuffisants hépatiques
La pharmacocinétique d’HYCAMTIN, gélules n’a pas été spécifiquement étudiée chez les patients
ayant une fonction hépatique diminuée. Les données disponibles sont insuffisantes avec HYCAMTIN,
gélules pour établir une recommandation de dose pour ce groupe de patients (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 5.1 et 5.2 mais aucune
recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
18
Sujets âgés
Aucune différence d’efficacité n’a été observée entre les patients âgés de plus de 65 ans et les adultes
plus jeunes. Toutefois, dans les deux études dans lesquelles le topotécan était administré à la fois par
voie orale et intraveineuse, les patients âgés de plus de 65 ans recevant du topotécan oral ont présenté
une augmentation des diarrhées chimio-induites par rapport aux patients âgés de moins de 65 ans (voir
rubriques 4.4 et 4.8).
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité sévère à la substance active ou à l’un des excipients.
Allaitement (voir rubrique 4.6).
Myélosuppression sévère antérieure au début de la première cure avec un nombre de
polynucléaires neutrophiles < 1,5 x 10
9
/l et/ou de plaquettes < 100 x 10
9
/l.
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
4.4
La toxicité hématologique est liée à la dose et l’hémogramme complet incluant les plaquettes doit être
évalué régulièrement (voir rubrique 4.2).
Comme avec d’autres médicaments cytotoxiques, le topotécan peut entraîner une myélosuppression
sévère. Une myélosuppression conduisant à des sepsis et des décès liés à des sepsis ont été rapportés
chez des patients traités par topotécan (voir rubrique 4.8).
Les neutropénies induites par le topotécan peuvent être à l’origine de colites neutropéniques. Des
colites neutropéniques d’évolution fatale ont été rapportées au cours d’études cliniques réalisés avec le
topotécan. Une colite neutropénique doit être suspectée chez les patients présentant une fièvre, une
neutropénie et des douleurs abdominales évocatrices de cette pathologie.
Le topotécan a été associé à des cas de pathologie pulmonaire interstitielle, certaines ayant eu une
évolution fatale (voir rubrique 4.8). Les facteurs de risque sous-jacents comprennent : antécédents de
pathologie pulmonaire interstitielle, fibrose pulmonaire, cancer du poumon, irradiations thoraciques et
utilisation de substances pneumotoxiques et/ou de facteurs de croissance. Les patients doivent être
suivis pour des symptômes pulmonaires révélateurs d’une pathologie pulmonaire interstitielle (par
exemple toux, fièvre, dyspnée et/ou hypoxie), et le topotécan doit être arrêté si un nouveau diagnostic
de pathologie pulmonaire interstitielle est confirmé.
Le topotécan en monothérapie et le topotécan en association avec le cisplatine sont couramment
associés à des thrombocytopénies cliniquement significatives. Cela doit être pris en compte lors de la
prescription d’HYCAMTIN, par exemple si l’on envisage de traiter des patients présentant un risque
accru de saignement de la tumeur.
Comme attendu, les patients avec un faible indice de performance (IP > 1) ont un taux de réponse plus
faible et une incidence plus élevée de complications, telles qu’une fièvre, une infection et un sepsis
(voir rubrique 4.8). Une évaluation précise de l’indice de performance au moment où le traitement est
administré est importante, afin de s’assurer que l’état des patients ne s’est pas dégradé en IP 3.
Le topotécan est en partie éliminé par voie rénale et une insuffisance rénale peut entraîner une
augmentation de l’imprégnation en topotécan. La dose recommandée pour les patients recevant du
topotécan oral avec une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min n’a pas été établie.
L’utilisation de topotécan chez ces patients n’est pas recommandée (voir rubrique 4.2).
19
Un faible nombre de patients insuffisants hépatiques (bilirubinémie comprise entre 1,5 et 10 mg/dl)
ont reçu une dose de topotécan par voie intraveineuse de 1,5 mg/m
2
/jour pendant 5 jours, toutes les
3 semaines. Une réduction de la clairance du topotécan a été observée. Cependant, il n’existe pas de
données suffisantes pour recommander une posologie chez ces patients. Il n’existe pas suffisamment
de données sur l’utilisation de topotécan chez des patients présentant une insuffisance hépatique
sévère (bilirubinémie
10 mg/dl). L’utilisation de topotécan chez ces patients n’est pas recommandée
(voir rubrique 4.2).
Des diarrhées, incluant des diarrhées sévères nécessitant une hospitalisation, ont été rapportées au
cours d’un traitement par topotécan oral. Les diarrhées liées au topotécan oral peuvent survenir au
même moment que les neutropénies chimio-induites et leurs séquelles. Une communication avec les
patients sur ces effets indésirables, avant l’administration du produit et une prise en charge précoce de
tous les premiers signes et symptômes de la diarrhée sont importants. Les diarrhées chimio-induites
sont associées à une morbidité significative et peuvent menacer le pronostic vital. En cas de diarrhées
survenant en cours de traitement par topotécan oral, il est conseillé aux médecins de prendre en charge
de manière intensive les diarrhées. Les recommandations cliniques décrivant la prise en charge
intensive des diarrhées chimio-induites incluent des recommandations spécifiques pour l’information
et la sensibilisation des patients, la prise en compte des premiers signes annonciateurs, l’utilisation
d’agents antidiarrhéiques et d’antibiotiques, les modifications concernant l’hydratation et le régime
alimentaire, et la nécessité d’une hospitalisation (voir rubriques 4.2 et 4.8).
L’administration intraveineuse du topotécan doit être envisagée dans les situations cliniques
suivantes : vomissements incontrôlés, difficulté à avaler, diarrhées incontrôlées, état clinique et prise
de médicament pouvant altérer la mobilité gastro-intestinale et l’absorption du médicament.
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction
Aucune étude de pharmacocinétique d’interaction
in vivo
chez l'homme n'a été réalisée.
Le topotécan n'inhibe pas chez l'homme les enzymes P450 (voir rubrique 5.2). Au cours d’une étude
de population avec la forme administrée par voie intraveineuse, la pharmacocinétique du topotécan
total (forme active et inactive) ne semble pas avoir été significativement modifiée par l’association au
granisétron, à l’ondansétron, à la morphine ou aux corticostéroïdes.
Le topotécan est un substrat de l’ABCB1 (glycoprotéine P) et de l’ABCG2 (BCRP). Les inhibiteurs de
l'ABCB1 et ABCG2 administrés avec le topotécan oral ont entraîné une augmentation de l’exposition
au topotécan.
La cyclosporine A (un inhibiteur de l’ABCB1, ABCC1 [MRP-1], et le CYP3A4) administré avec le
topotécan oral a augmenté d’environ 2 à 2,5 fois l’ASC du topotécan par rapport au contrôle.
La survenue de réactions indésirables doit être étroitement surveillée chez les patients lorsque le
topotécan oral est administré avec une substance connue pour inhiber l'ABCB1 ou de l’ABCG2 (voir
rubrique 5.2).
Lorsque le topotécan est utilisé en association avec d’autres produits de chimiothérapie, les doses de
chacun de ces médicaments peuvent être réduites afin d'améliorer leur tolérance. Cependant, il existe
une interaction distincte et séquence-dépendante en cas d’association à des dérivés du platine. Cette
interaction dépend du jour d’administration du dérivé du platine : jour 1 ou jour 5 de l'administration
du topotécan. Si le cisplatine ou le carboplatine est donné au premier jour d’administration du
topotécan, une dose plus faible de chacun des produits doit être administrée afin d'améliorer la
tolérance, en comparaison avec la dose de chacun des produits qui doit être donnée si le dérivé du
platine est administré le 5
ème
jour de l’administration du topotécan. Les données sur l’association de
topotécan avec d’autres chimiothérapies sont actuellement insuffisantes.
La pharmacocinétique du topotécan est généralement inchangée lorsqu’il est co-administré avec la
ranitidine.
20
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge d’avoir des enfants / Contraception chez les hommes et les femmes
Les études précliniques ont montré que le topotécan est responsable de malformations et de mortalité
embryo-fœtale (voir rubrique 5.3). Comme avec les autres médicaments cytotoxiques, le topotécan
peut entraîner une souffrance fœtale et il est donc conseillé aux femmes en âge de procréer d’éviter
toute grossesse durant le traitement par le topotécan.
Comme avec les autres médicaments cytotoxiques, une méthode de contraception efficace doit être
conseillée aux patients traités par topotécan ainsi qu’à leurs partenaires.
Grossesse
Si le topotécan est utilisé durant la grossesse, ou si la patiente tombe enceinte durant le traitement par
le topotécan, elle doit être avertie des dangers probables pour le fœtus.
Allaitement
Le topotécan est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3). En l’absence de données
relatives au passage du topotécan dans le lait maternel humain, l'allaitement doit être interrompu dès le
début du traitement.
Fertilité
Aucun effet sur la fertilité masculine ou féminine n’a été observé dans les études de toxicité de la
reproduction chez le rat (voir rubrique 5.3). Cependant, comme d’autres produits cytotoxiques, le
topotécan est génotoxique et des effets sur la fertilité, y compris la fertilité masculine, ne peuvent être
exclus.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines
Aucune étude n’a été conduite sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
Toutefois, au cas où une fatigue ou une asthénie persiste, l’attention doit être attirée sur les risques liés
à la conduite ou à l’utilisation de machines.
4.8
Effets indésirables
Au cours des études cliniques réalisés chez des patients atteints de cancer du poumon à petites cellules
en rechute, la toxicité hématologique du topotécan oral en monothérapie était dose limitante. La
toxicité était prévisible et réversible. Il n'y avait pas de signes de toxicité cumulative hématologique ou
non-hématologique.
Les fréquences associées aux effets indésirables hématologiques et non-hématologiques présentés sont
celles des effets indésirables considérés comme étant liés/possiblement liés au traitement par topotécan
oral.
Les effets indésirables sont classés ci-dessous par classe d’organe et par fréquence absolue (à partir de
tous les effets indésirables rapportés). Les fréquences sont définies comme : très fréquent (≥ 1/10),
fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare
(< 1/10 000) et indéterminée (ne pouvant être estimée à partir des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre
décroissant de gravité :
21
Infections and infestations
Très fréquent
Infection
Fréquent
Sepsis
1
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent
Neutropénie fébrile, neutropénie (voir « Affections gastro-intestinales »),
thrombocytopénie, anémie, leucopénie
Fréquent
Pancytopénie
Indéterminée
Saignements sévères (associés à la thrombocytopénie)
Affections du système immunitaire
Fréquent
Réaction d’hypersensibilité, dont rash
Rare
Réaction anaphylactique, angioedème, urticaire
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent
Anorexie (qui peut être sévère)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Rare
Pathologie pulmonaire interstitielle (dont certains cas d’évolution fatale)
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Nausées, vomissements et diarrhées (tous ces effets indésirables peuvent être
sévères), pouvant entrainer une déshydratation (voir section 4.2 et 4.4)
Fréquent
Douleurs abdominales
2
, constipation, mucites, dyspepsie
Indéterminée
Perforation gastro-intestinale
Affections hépatobiliaires
Fréquent
Hyperbilirubinémie
Affections de la peau et du tissus sous-cutané
Très fréquent
Alopécie
Fréquent
Prurit
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent
Fatigue
Fréquent
Asthénie, fièvre, malaise
Indéterminée
Inflammation des muqueuses
1
Des cas de décès dus à un sepsis ont été rapportés chez les patients traités par topotécan (voir
rubrique 4.4).
2
Des colites neutropéniques, d’évolution parfois fatale, ont été rapportées comme complication
d'une neutropénie induite par le topotécan (voir rubrique 4.4).
Les effets indésirables listés ci-dessus peuvent potentiellement se produire à une fréquence plus
élevée chez les patients ayant un faible indice de performance (voir rubrique 4.4).
Les données de sécurité présentées sont basées sur des données intégrant un groupe de 682 patients
avec un cancer du poumon en rechute, à qui ont été administrées 2 536 cures de topotécan en
monothérapie par voie orale (275 patients avec CPPC en rechute et 407 avec un cancer du poumon
non à petites cellules en rechute).
Hématologiques
Neutropénie
Des neutropénies sévères (Grade 4 - nombre de neutrophiles < 0,5 x 10
9
/l) sont survenues chez
32 % des patients, au cours de 13 % des cures. Le délai médian d’apparition d’une neutropénie
sévère était de 12 jours avec une durée médiane de 7 jours. Dans 34 % des cures avec
neutropénie sévère, la durée était > à 7 jours. Lors de la cure 1, l'incidence était de 20 %, à la
quatrième cure, l’incidence était de 8 %. Une infection, un sepsis et une neutropénie fébrile sont
survenues respectivement chez 17 %, 2 % et 4 % des patients. Un décès lié à un sepsis est
survenu chez 1 % des patients. Une pancytopénie a été rapportée. Des facteurs de croissance ont
été administrés chez 19 % des patients au cours de 8 % des cures.
22
Thrombocytopénie
Des thrombocytopénies sévères (Grade 4 - plaquettes < 10 x 10
9
/l) sont survenues chez 6 % des
patients, au cours de 2 % des cures. Le délai médian d’apparition d’une thrombocytopénie
sévère était de 15 jours avec une durée médiane de 2,5 jours. Au cours de 18 % des cures avec
thombocytopénie sévère, la durée était > 7 jours. Les thrombocytopénies modérées (Grade 3 -
plaquettes entre 10,0 et 50,0 x 10
9
/l) sont survenues chez 29 % des patients au cours de 14 %
des cures. Une transfusion de plaquettes a été effectuée chez 10 % des patients au cours de 4 %
des cures. Des cas de séquelles significatives liées à la thrombocytopénie incluant des décès dus
à des saignements de la tumeur ont été peu fréquemment rapportés.
Anémie
Des anémies modérées à sévères (Grade 3 et 4 – Hb
8,0 g/dl) survenant chez 25 % des patients
(12 % des cures). Le délai médian d’apparition d’une anémie modérée à sévère était de 12 jours avec
une durée médiane de 7 jours. Dans 46 % des cures avec anémie modérée à sévère, la durée était
> 7 jours. Une transfusion de globules rouges a été effectuée chez 30 % des patients (13 % des cures).
De l’érythropoïétine a été administrée chez 10 % des patients dans 8 % des cures.
Non-hématologiques
Les effets non-hématologiques le plus souvent rapportés, quelle que soit la causalité, ont été des
nausées (37 %), diarrhée (29 %), fatigue (26 %), vomissements (24 %), alopécies (21 %) et
anorexie (18 %). Pour les cas sévères (CTC Grade 3/4) rapportés comme étant liés /
possiblement liés à l’administration de topotécan, l’incidence était de 5 % pour les diarrhées
(voir rubrique 4.4), de 4 % pour la fatigue, de 3 % pour les vomissements, de 3 % pour les
nausées et de 2 % pour l’anorexie.
L’incidence totale des diarrhées induites par le topotécan était de 22 %, dont 4 % de Grade 3 et
0,4 % de Grade 4. Les diarrhées induites par le topotécan étaient plus fréquentes chez les
patients de plus de 65 ans (28 %) que chez les moins de 65 ans (19 %).
Une alopécie complète liée / possiblement liée à l’administration de topotécan a été observée
chez 9 % des patients et une alopécie partielle liée / possiblement liée à l’administration de
topotécan chez 11 % des patients.
La prise en charge thérapeutique des effets indésirables non-hématologiques a inclus des agents anti-
émétiques, donnés à 47% des patients au cours de 38 % des cures, et des agents anti-diarrhéiques,
donnés à 15 % des patients au cours 6 % des cures. Un antagoniste 5HT3 a été administré à 30 % des
patients au cours de 24 % des cures. Le lopéramide a été administré à 13 % des patients dans 5 % des
cures. Le délai médian de l’apparition des diarrhées de Grade 2 ou plus était de 9 jours.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
23
4.9
Surdosage
Des cas de surdosage ont été rapportés chez des patients traités par topotécan administré sous
formes de gélules (jusqu'à 5 fois la dose recommandée) et par voie intraveineuse (jusqu'à 10 fois
la dose recommandée). Les signes et symptômes observés après un surdosage étaient similaires
aux effets indésirables associés au topotécan (voir rubrique 4.8). Les complications principales
d'un surdosage sont une myélosuppression et une mucite. De plus, des cas d'élévation des
enzymes hépatiques ont été rapportés lors de surdosage en topotécan administré par voie
intraveineuse.
Il n'existe pas d'antidote connu en cas de surdosage en topotécan. Toute prise en charge
complémentaire doit être définie en fonction du tableau clinique ou des recommandations des
centres antipoisons, lorsqu'elles sont disponibles.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, alcaloïdes végétaux et autres
médicaments d’origine naturelle, Code ATC : L01CE01.
Mécanisme d’action
L'activité anti-tumorale du topotécan se caractérise par l'inhibition de la topoisomérase I,
enzyme qui joue un rôle essentiel dans la réplication de l'ADN, en levant la contrainte de torsion
en aval de la fourche de réplication. Topotécan inhibe la topoisomérase I en stabilisant le
complexe covalent enzyme/ADN (ayant une cassure monobrin), étape intermédiaire du
mécanisme catalytique. L'inhibition de la topoisomérase I par topotécan se traduit au niveau
cellulaire par l'induction de lésions simple-brin de l'ADN.
Efficacité et sécurité cliniques
Cancer du poumon à petites cellules en rechute
Une étude de Phase III (Etude 478) a évalué l’utilisation d’un traitement symptomatique adapté (Best
Supportive Care, BSC) seul (n = 70) ou associé au topotécan oral (n = 71) chez des patients en rechute
après un traitement de première ligne (délai de progression – Time to progression, TTP- médian après
traitement de première ligne : 84 jours pour topotécan oral plus BSC, 90 jours pour BSC seul) lorsque
la réintroduction de la première ligne de chimiothérapie intraveineuse n’était pas appropriée. Dans le
groupe topotécan oral plus BSC, une amélioration significative de la survie globale a été observée
comparativement au groupe BSC seul (Log-rank p = 0,0104). Le hazard ratio non ajusté du groupe
topotécan oral plus BSC comparé au groupe BSC seul était de 0,64 (95 % IC : 0,45 – 0,90). Le temps
de survie médian chez les patients traités avec topotécan oral plus BSC a été de 25,9 semaines (IC
95% : 18,3 - 31,6) alors que chez les patients recevant uniquement le BSC, le temps de survie médian
a été de 13,9 semaines (IC 95% :11,1 - 18,6) (p = 0,0104).
L’auto évaluation des symptômes des patients utilisant une évaluation ouverte montre une tendance à
l’amélioration des symptômes avec le topotécan oral plus BSC.
Une étude de Phase II (Etude 065) et une étude de Phase III (Etude 396) ont été menées pour évaluer
l’efficacité du topotécan oral
versus
le topotécan intraveineux chez des patients en rechute depuis plus
de 90 jours après la fin d’un premier traitement par chimiothérapie (voir tableau 1). Le topotécan oral
et intraveineux montre une palliation des symptômes similaires chez les patients ayant un CPPC en
rechute sensible et auto évaluant leurs symptômes sur une échelle ouverte dans chacune de ces deux
études.
24
Tableau 1. Résumé de la survie, du taux de réponse et du temps de progression chez des
patients atteints d’un CPPC traités par topotécan oral ou intraveineux
Etude 065
Topotécan
oral
(N = 52)
32,3
Topotécan
intraveineux
(N = 54)
25,1
Etude 396
Topotécan
oral
(N = 153)
33,0
Topotécan
intraveineux
(N = 151)
35,0
Médiane de survie
(semaines)
(IC 95 %)
(26,3 - 40.9)
(21,1 - 33,0)
Hazard ratio (IC 95 %)
0,88 (0,59 - 1,31)
23,1
14,8
Taux de réponse (%)
(IC 95 %)
(11,6 - 34,5)
(5,3 - 24,3)
8,3 (-6,6 - 23,1)
Différence entre les taux
de réponse
(IC
95 %)
14,9
13,1
Temps median de
progression (semaines)
(IC 95 %)
(8,3 - 21,3)
(11,6 - 18,3)
Hazard ratio (IC 95 %)
0,90 (0,60 - 1,35)
N = nombre total de patients traités
IC = intervalle de confiance
(29,1 - 42,4)
(31,0 - 37,1)
0,88 (0,7 - 1,11)
18,3
21,9
(12,2 - 24,4)
(15,3 - 28,5)
-3,6 (-12,6 - 5,5)
11,9
14,6
(9,7 - 14,1)
(13,3 - 18,9)
1,21 (0,96 - 1,53)
Population pédiatrique
La tolérance et l’efficacité du topotécan oral n’ont pas été étudiées dans la population pédiatrique.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Distribution
La pharmacocinétique du topotécan après administration orale a été évaluée chez les patients atteints
de cancer après administration de doses de 1,2 à 3,1 mg/m
2
/jour et 4 mg/m
2
/jour pendant 5 jours. La
biodisponibilité du topotécan oral (sous forme totale et lactone) chez l’homme est d’environ 40 %. Les
concentrations plasmatiques du topotécan total (i.e. formes lactone et carboxylate) et du topotécan
lactone (forme active) présentent un pic respectivement à environ 2 heures et 1,5 heures, et diminuent
de manière bi-exponentielle avec une demi-vie moyenne terminale d’environ 3,0 à 6,0 heures.
L’imprégnation totale (ASC) augmente à peu près proportionnellement avec la dose. Il n’y a pas ou
peu d’accumulation du topotécan lors de l’administration de doses répétées journalières et il n’a pas
été mis en évidence de modification des paramètres pharmacocinétiques après administration de doses
multiples. Les études pré cliniques indiquent une faible liaison du topotécan aux protéines
plasmatiques (35 %) et une distribution entre les cellules sanguines et le plasma assez homogène.
Biotransformation
La voie principale de clairance du topotécan est l’hydrolyse du cycle lactone pour former un
carboxylate à cycle ouvert. A part l’hydrolyse, le topotécan est principalement éliminé par les reins,
dont une petite partie est métabolisée en un métabolite N-déméthylé (SB-209780) identifié dans le
plasma, les urines et les fèces.
25
Elimination
La quantité totale de molécules apparentées au topotécan après 5 jours de traitement quotidien
retrouvées représente 49 à 72 % de la dose de topotécan administrée par voie orale.
Approximativement 20 % est éliminé sous forme de topotécan total et 2 % sous forme de N-déméthyl-
topotécan dans l’urine. L’élimination fécale du topotécan sous forme totale représente 33 % alors que
l’élimination fécale du N-déméthyl-topotécan est de 1,5 %. Au total, le métabolite N-démethylé
représente en moyenne moins de 6 % (intervalle entre 4 et 8 %) de l’ensemble des molécules
apparentées au médicament retrouvées dans l’urine et les fèces. Les dérivés O-glucurono-conjugué du
topotécan et du N-déméthyl-topotécan ont été retrouvés dans les urines. Le rapport moyen des ASC
métabolite/molécule mère était inférieur à 10 % à la fois pour le topotécan total et le topotécan lactone.
In vitro,
le topotécan n’a pas inhibé chez l’homme ni les enzymes P450 CYP1A2, CYP2A6,
CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A ou CYP4A, ni les enzymes cytosoliques (la
dihydropyrimidine ou la xanthine oxydase).
Après la co-administration de l’inhibiteur de ABCB1 (P-gp) et ABCG2 (BCRP), d’elacridar
(GF120918), à 100 à 1 000 mg avec du topotécan oral, l’ASC
(0-)
du topotécan lactone et du topotécan
total augmentait d’environ 2,5 fois (voir rubrique 4.5 pour conseil).
L’administration de cyclosporine A (15 mg/kg) par voie orale, un inhibiteur des transporteurs ABCB1
(P-gp) et ABCC1 (MRP-1), également métabolisé par l’enzyme CYP3A4, dans les 4 heures suivant la
prise de topotécan oral a augmenté l’ASC normalisée à la dose du topotécan lactone et du topotécan
totale respectivement d’environ 2,0 et 2,5 fois (voir rubrique 4.5).
La mesure de l’imprégnation était similaire après un repas riche en graisse et à jeun, alors que le t max
était retardé de 1,5 à 3 heures (topotécan lactone) et de 3 à 4 heures (topotécan total).
Populations particulières
Insuffisance hépatique
Les propriétés pharmacocinétiques du topotécan oral n’ont pas été étudiées chez les patients avec une
insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2 et 4.4).
Insuffisance rénale
Les résultats d’une analyse croisée suggèrent qu’une exposition au topotécan lactone, forme active du
topotécan après administration, augmente avec la diminution de la fonction rénale. La moyenne
géométrique des valeurs de l’ASC
(0-)
à dose normalisée de topotécan lactone était de 9,4 ; 11,1 et
12,0 ng*h/ml chez des sujets dont la valeur de la clairance de la créatinine était respectivement,
supérieure à 80 ml/min, de 50 à 80 ml/min et de 30 à 49 ml/min. Dans cette analyse, la clairance de la
créatinine était calculée en utilisant la formule de Cockcroft-Gault. Des résultats similaires ont été
obtenus en utilisant le débit de filtration glomérulaire (ml/min) estimé par la formule MDRD corrigée
pour le poids. Les patients avec une clairance de la créatinine > 60 ml/min ont été inclus dans les
études d’efficacité/tolérance du topotécan. Par conséquent, l'utilisation d’une dose initiale normale
chez les patients présentant une insuffisance rénale légère est considérée comme établie (voir
rubrique 4.2).
A un même degré d’insuffisance rénale, les patients Coréens insuffisants rénaux sont généralement
plus exposés que les patients non-Asiatiques. La signification clinique de ces observations n’est pas
totalement élucidée. Chez les patients Coréens, les moyennes géométriques des valeurs de l’ASC
(0-)
à
dose normalisée de topotécan lactone étaient de 7,9 ; 12,9 et 19,7 ng*h/ml chez les sujets dont les
valeurs de la clairance de la créatinine étaient respectivement supérieures à 80 ml/min, de 50 à
80 ml/min et de 30 à 49 ml/min (voir rubriques 4.2 et 4.4). Il n'y a pas d’autres données sur les patients
asiatiques insuffisants rénaux que celles disponibles sur les patients Coréens.
26
Sexe
Une analyse croisée incluant 217 patients avec des tumeurs solides à un stade avancé indiquait que le
sexe ne modifiait pas la pharmacocinétique d’HYCAMTIN gélule de manière cliniquement pertinente.
5.3 Données de sécurité préclinique
Topotécan, de par son mécanisme d’action, s’est montré génotoxique
in vitro
lors des tests sur cellules
de mammifères (cellules de lymphome de souris et lymphocytes humains) et
in vivo
sur les cellules de
la moelle osseuse de souris. Topotécan s’est également révélé embryotoxique et foetotoxique lorsqu’il
est administré chez le rat et le lapin.
Dans les études de toxicité de la reproduction chez le rat avec le topotécan, il n’y a pas eu d’effet sur la
fertilité mâle et ou femelle ; cependant, chez les femelles, une ovulation multiple et une légère
augmentation de la perte pré-implantatoire ont été observées.
Le potentiel carcinogène du topotécan n’a pas été étudié.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
HYCAMTIN 0,25 mg, gélules
Une gélule contient
Huile végétale hydrogénée
Monostéarate de glycéril
Gélule
Gélatine
Dioxyde de titane (E171)
Scellage
Gélatine
Encre d’impression noire
Oxyde de fer noir (E172),
Laque,
Alcool déshydraté (voir la notice pour plus d’information),
Propylène glycol,
Alcool isopropylique,
Alcool butylique,
Solution d’ammoniaque forte
Hydroxyde de potassium.
HYCAMTIN 1 mg, gélules
Une gélule contient
Huile végétale hydrogénée
Monostéarate de glycéril
Gélule
Gélatine
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer rouge (E172)
27
Scellage
Gélatine
Encre d’impression noire
Oxyde de fer noir (E172)
Laque
Alcool déshydraté (voir la notice pour plus d’information)
Propylène glycol
Alcool isopropylique
Alcool butylique
Solution d’ammoniaque forte
Hydroxyde de potassium
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
3 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
Ne pas congeler.
Conserver la plaquette dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Chlorure de polyvinyle blanc / plaquette en polychlorotrifluoroéthylène scellée avec de l’aluminium /
Polyethylenterephtalate (PET) / couche de papier additionnelle. Les plaquettes sont scellées avec un
système de protection enfant nécessitant de retirer une pellicule externe avant de pouvoir extraire la
gélule.
Chaque plaquette contient 10 gélules.
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
Les gélules d’HYCAMTIN ne doivent pas être ouvertes ou écrasées.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
7.
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
28
8.
NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
HYCAMTIN 0,25 mg, gélules
EU/1/96/027/006
HYCAMTIN 1 mg, gélules
EU/1/96/027/007
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 12 novembre 1996
Date du dernier renouvellement : 20 novembre 2006
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament
http://www.ema.europa.eu/
29
ANNEXE II
A.
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
B.
C.
D.
30
A.
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
Poudre pour solution à diluer pour perfusion
Novartis Farmacéutica S.A.
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona
Espagne
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
90429 Nuremberg
Allemagne
GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A.
Strada Provinciale Asolana 90
43056 San Polo di Torrile
Parma
Italie
Salutas Pharma GmbH
Otto-von-Guericke-Allee 1
39179 Barleben
Allemagne
Gélules
Novartis Farmacéutica S.A.
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona
Espagne
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
90429 Nuremberg
Allemagne
GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A.
Strada Provinciale Asolana 90
43056 San Polo di Torrile
Parma
Italie
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
31
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
D.
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
Un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
32
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
33
A. ÉTIQUETAGE
34
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
HYCAMTIN 1 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
topotécan
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
La teneur en principe actif dans le flacon est de 1 mg par ml lorsque la reconstitution est faite selon les
recommandations (voir Notice).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient aussi : acide tartrique (E 334), mannitol (E 421), acide chlorhydrique (E 507), hydroxyde de
sodium.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution à diluer pour perfusion
1 x 1 mg
5 x 1 mg
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie intraveineuse.
A reconstituer avant administration.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
35
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
10.
MISE EN GARDE : agents cytotoxiques, instructions particulières de manipulation (voir Notice).
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
11.
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
flacon 1 x 1 mg
flacon 5 x 1 mg
12.
EU/1/96/027/005
EU/1/96/027/004
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
36
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
HYCAMTIN 1 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
topotécan
Voie IV
MODE D’ADMINISTRATION
2.
Voir la notice avant utilisation.
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
1 mg flacon
6.
AUTRE
37
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
HYCAMTIN 4 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
topotécan
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
La teneur en principe actif dans le flacon est de 1 mg par ml lorsque la reconstitution est faite selon les
recommandations (voir Notice).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient aussi : acide tartrique (E 334), mannitol (E 421), acide chlorhydrique (E 507), hydroxyde de
sodium.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution à diluer pour perfusion
1 x 4 mg
5 x 4 mg
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie intraveineuse.
A reconstituer avant administration.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
38
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
10.
MISE EN GARDE : agents cytotoxiques, instructions particulières de manipulation (voir Notice).
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
11.
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
flacon 1 x 4 mg
flacon 5 x 4 mg
12.
EU/1/96/027/003
EU/1/96/027/001
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
39
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
HYCAMTIN 4 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
topotécan
Voie IV
MODE D’ADMINISTRATION
2.
Voir la notice avant utilisation.
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
4 mg flacon
6.
AUTRE
40
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
HYCAMTIN 0,25 mg gélules
topotécan
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient du chlorhydrate de topotécan équivalent à 0,25 mg de topotécan.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gélules
10 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Les gélules d'HYCAMTIN ne doivent être ni cassées ni écrasées.
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
Conserver la plaquette dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
41
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
MISE EN GARDE : agent cytotoxique, instructions particulières de manipulation (voir Notice).
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
11.
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
12.
EU/1/96/027/006
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
hycamtin 0,25 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
42
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTES
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
HYCAMTIN 0,25 mg gélules
topotécan
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
AUTRE
43
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
HYCAMTIN 1 mg gélules
topotécan
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient du chlorhydrate de topotécan équivalent à 1 mg de topotécan.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gélules
10 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Les gélules d'HYCAMTIN ne doivent être ni cassées ni écrasées.
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
Conserver la plaquette dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
44
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
MISE EN GARDE : agent cytotoxique, instructions particulières de manipulation (voir Notice).
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
11.
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
12.
EU/1/96/027/007
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
hycamtin 1 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
45
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTES
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
HYCAMTIN 1 mg gélules
topotécan
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
AUTRE
46
B. NOTICE
47
Notice : Information de l’utilisateur
Hycamtin 1 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Hycamtin 4 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
topotécan
Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s’applique
aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Qu'est-ce que Hycamtin et dans quels cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Hycamtin
Comment utiliser Hycamtin
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comment conserver Hycamtin
Contenu de l’emballage et autres informations
Qu’est-ce que Hycamtin et dans quels cas est-il utilisé
1.
Hycamtin aide à détruire les tumeurs. Un médecin ou un(e) infirmier(e) vous administrera le
médicament sous la forme d’une perfusion dans une veine à l’hôpital.
Hycamtin est utilisé dans le traitement :
du cancer de l'ovaire ou du cancer du poumon à petites cellules
réapparus après une
chimiothérapie.
du cancer avancé du col de l’utérus
quand un traitement par chirurgie et/ou radiothérapie
n’est pas possible. Lors du traitement du cancer du col de l’utérus, Hycamtin est associé à un
autre médicament appelé cisplatine.
Votre médecin décidera avec vous si le traitement par Hycamtin est plus adapté qu’un nouveau
traitement par votre chimiothérapie initiale.
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Hycamtin
2.
N’utilisez jamais Hycamtin
si vous êtes allergique au topotécan ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
si vous allaitez.
si votre taux de cellules sanguines est trop faible. Votre médecin vous informera si c’est le cas,
sur la base des résultats de votre dernière analyse sanguine.
Si vous vous trouvez dans au moins un de ces cas,
parlez-en à votre médecin.
48
Avertissements et précautions
Avant de débuter votre traitement, votre médecin a besoin de savoir :
si vous avez des problèmes au niveau des reins ou du foie. Votre dose d’Hycamtin peut
nécessiter un ajustement.
si vous êtes enceinte ou envisagez de l’être. Voir la rubrique « Grossesse et allaitement » ci-
dessous.
si vous envisagez une paternité. Voir la rubrique « Grossesse et allaitement » ci-dessous.
Si vous vous trouvez dans au moins un de ces cas,
parlez-en à votre médecin.
Autres médicaments et Hycamtin
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
médicament, y compris des produits à base de plantes ou des médicaments obtenus sans ordonnance.
N’oubliez pas d’informer votre médecin si vous commencez à prendre tout autre médicament pendant
que vous prenez Hycamtin.
Grossesse et allaitement
Hycamtin n’est pas recommandé chez la femme enceinte. Cela peut avoir un effet néfaste sur un bébé
conçu avant, pendant ou peu de temps après le traitement. Vous devez utiliser une méthode de
contraception efficace. Demandez conseil à votre médecin. N’envisagez pas de grossesse tant que
votre médecin ne vous aura pas précisé s’il était possible de le faire en toute sécurité.
Les hommes traités envisageant de concevoir un enfant devront s’adresser à leur médecin afin d’être
conseillés en terme de planification de la conception ou du traitement. Si votre partenaire tombe
enceinte durant votre traitement, prévenez immédiatement votre médecin.
N’allaitez pas si vous êtes traitée par Hycamtin. Ne reprenez pas l’allaitement tant que votre médecin
ne vous aura pas précisé s’il était possible de le faire en toute sécurité.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Il est possible que vous vous sentiez fatigué pendant le traitement par Hycamtin. Si vous vous sentez
fatigué ou faible, ne conduisez pas ou n'utilisez pas de machines.
Hycamtin contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est
essentiellement « sans sodium ». Si votre médecin utilise une solution saline pour diluer Hycamtin, la
dose de sodium reçue serait supérieure.
3.
Comment utiliser Hycamtin
La dose d’Hycamtin qui vous sera administrée est définie par votre médecin en fonction :
de votre taille (surface corporelle mesurée en mètres carrés).
des résultats de vos analyses de sang effectuées avant le traitement.
de la pathologie traitée.
49
La dose habituelle est :
Cancer de l’ovaire et cancer du poumon à petites cellules
: 1,5 mg par mètre carré de surface
corporelle par jour. Vous recevrez le traitement une fois par jour pendant 5 jours. Ces modalités
de traitement seront généralement répétées toutes les 3 semaines.
Cancer du col de l’utérus
: 0,75 mg par mètre carré de surface corporelle par jour. Vous
recevrez le traitement une fois par jour pendant 3 jours. Ces modalités de traitement seront
généralement répétées toutes les 3 semaines.
Lors du traitement du cancer du col de l’utérus,
Hycamtin est associé à un autre
médicament, appelé cisplatine. Votre médecin déterminera la dose de cisplatine appropriée.
Le traitement peut être adapté en fonction des résultats de vos analyses de sang régulières.
Comment Hycamtin est-il administré
Un médecin ou un(e) infirmier(e) vous administrera Hycamtin par perfusion au niveau du bras sur une
durée d’environ 30 minutes.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Effets indésirables graves : parlez-en à votre médecin
Ces effets indésirables
très fréquents
peuvent concerner
plus d'1 personne sur 10
traitées par
Hycamtin :
Signes d’infection
: Hycamtin peut réduire le nombre de vos globules blancs et diminuer votre
résistance aux infections. Ceci peut même mettre votre vie en danger. Ces signes incluent :
-
une fièvre
-
une grave détérioration de votre état général
-
des symptômes locaux tels qu’un mal de gorge ou des problèmes urinaires (par exemple,
une sensation de brûlure en urinant, pouvant être une infection urinaire).
Douleurs abdominales occasionnellement sévères, fièvre et éventuellement diarrhées (rarement
avec du sang) pouvant être les signes d'une inflammation de l’intestin (colite).
Cet effet indésirable
rare
peut concerner
jusqu’à 1 personne sur 1 000
traitées par Hycamtin :
Inflammation des poumons
(maladie pulmonaire interstitielle)
: vous êtes plus à risque si vous
avez une maladie pulmonaire préexistante, si vous avez reçu un traitement par irradiation des
poumons ou si vous avez préalablement pris des médicaments ayant entraîné des dommages à
vos poumons. Les signes incluent :
-
des difficultés à respirer
-
une toux
-
de la fièvre.
Si vous présentez l’un des symptômes lié à ces effets,
parlez-en à votre médecin immédiatement,
une hospitalisation pouvant s'avérer nécessaire.
50
Effets indésirables très fréquents
Ils peuvent concerner
plus d'1 personne sur 10
traitées par Hycamtin :
Sensation de faiblesse et de fatigue (anémie temporaire). Dans certains cas, vous pourrez avoir
besoin d’une transfusion sanguine.
Bleus ou saignements inhabituels, provoqués par une diminution du nombre des cellules de la
coagulation dans le sang. Cela peut conduire à un saignement important suite à de petites
blessures telles que des petites coupures. Rarement, cela peut conduire à un saignement plus
sévère (hémorragie). Parlez-en à votre médecin afin qu'il vous conseille sur le moyen de
diminuer le risque de saignement.
Perte de poids et d'appétit (anorexie) ; fatigue ; faiblesse.
Mal au coeur (nausées) ; vomissements ; diarrhées ; douleurs d'estomac ; constipation.
Inflammation et ulcérations dans la bouche, sur la langue et les gencives (aphtes).
Température corporelle élevée (fièvre).
Perte de cheveux.
Effets indésirables fréquents
Ils peuvent concerner
jusqu’à 1 personne sur 10
traitées par Hycamtin :
Allergies ou réactions d’hypersensibilité (dont éruption cutanée).
Jaunisse.
Sensation de malaise.
Sensations de démangeaisons.
Effets indésirables rares
Ils peuvent concerner
jusqu’à 1 personne sur 1 000
traitées par Hycamtin :
Allergies sévères ou réactions
anaphylactiques.
Gonflement provoqué par l’accumulation de liquide (angio-œdème).
Légère douleur et inflammation au site d'administration.
Eruption cutanée avec démangeaisons (ou
urticaire).
Effets indésirables de fréquence indeterminée
La fréquence de certains effets indésirables n’est pas connue (événements provenant de rapports
spontanés et dont la fréquence ne peut pas être estimée à partir des données disponibles) :
Douleurs abdominales sévères, nausées, vomissement contenant du sang, selles noires ou
contenant du sang (possibles symptômes d’une perforation gastrointestinale).
Lésions buccales, difficultés à avaler, douleur abdominale, nausée, vomissement, diarrhée,
selles contenant du sang (possibles signes et symptômes d’une inflammation de la muqueuse de
la bouche, de l’estomac et/ou de l’intestin [inflammation des muqueuses]).
Si vous êtes traitée pour un cancer du col de l’utérus,
vous pouvez avoir les effets indésirables de
l’autre médicament (cisplatine) qui vous sera donné en parallèle avec Hycamtin. Ces effets sont
décrits dans la notice du cisplatine.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre
médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
51
5.
Comment conserver Hycamtin
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte.
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l’abri de la lumière.
Ce médicament est à usage unique. Après ouverture, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il
n’est pas utilisé immédiatement, les conditions et la durée de stockage avant utilisation sont de la
responsabilité de l’utilisateur. Si la reconstitution et la dilution sont pratiquées dans des conditions
strictes d’aseptie (ex. une hote à flux laminaire) le produit doit être utilisé dans les 24 heures
(perfusion comprise) s’il a été stocké entre 2°C et 8°C après la première perforation du flacon.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale pour les
produits cytotoxiques.
Contenu de l’emballage et autres informations
6.
Ce que contient Hycamtin
La substance active est
le topotécan. Chaque flacon contient 1 mg ou 4 mg de topotécan (sous
forme de chlorhydrate).
Les autres composants sont
: acide tartrique (E 334), mannitol (E 421), acide chlorhydrique
(E 507) et hydroxyde de sodium.
Comment se présente Hycamtin et contenu de l'emballage extérieur
Hycamtin se présente sous forme d’une poudre pour solution à diluer pour perfusion.
Il est disponible en boîtes contenant 1 ou 5 flacons en verre, chaque flacon contient 1 mg ou 4 mg de
topotécan.
La poudre doit être reconstituée et diluée avant perfusion.
Une fois reconstituée comme recommandé, le flacon contient 1 mg de substance active par ml.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
Fabricant
Novartis Farmacéutica S.A.
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona
Espagne
52
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
90429 Nuremberg
Allemagne
GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A.
Strada Provinciale Asolana 90
43056 San Polo di Torrile
Parma
Italie
Salutas Pharma GmbH
Otto-von-Guericke-Allee 1
39179 Barleben
Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
България
Novartis Bulgaria EOOD
Тел: +359 2 489 98 28
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Danmark
Sandoz A/S
Tlf: +45 63 95 10 00
Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273 0
Eesti
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Tel: +372 66 30 810
Ελλάδα
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
España
BEXAL FARMACÉUTICA, S.A.
Tel: +34 900 456 856
France
Sandoz
Tél: +33 800 45 57 99
Lietuva
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tel: +370 5 269 16 50
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Magyarország
Novartis Hungária Kft.
Tel.: +36 1 457 65 00
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2122 2872
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 88 04 52 555
Norge
Sandoz A/S
Tlf: +45 63 95 10 00
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 6570
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 375 4888
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
53
Hrvatska
Novartis Hrvatska d.o.o.
Tel. +385 1 6274 220
Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12 55
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Κύπρος
Novartis Pharma Services Inc.
Τηλ: +357 22 690 690
Latvija
SIA Novartis Baltics
Tel: +371 67 887 070
România
Sandoz S.R.L.
Tel: +40 21 40751 60
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 50
Slovenská republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Sverige
Sandoz A/S
Tel: +45 63 95 10 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Novartis Ireland Limited
Tel: +44 1276 698370
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/.
54
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé:
Informations pour la reconstitution, la conservation, l’utilisation et l’élimination de Hycamtin
Reconstitution
Hycamtin 1 mg poudre
pour solution à diluer pour perfusion doit être reconstitué avec 1,1 ml d'eau
pour préparations injectables pour obtenir 1 mg de topotécan par ml.
Hycamtin 4 mg poudre
pour solution à diluer pour perfusion doit être reconstitué avec 4 ml d'eau
pour préparations injectables pour obtenir 1 mg de topotécan par ml.
Une dilution supplémentaire est nécessaire.
Le volume adéquat de solution reconstituée doit être
dilué avec,
soit
une solution pour perfusion intraveineuse de chlorure de sodium à 0,9 % m/V,
soit
une
solution pour perfusion intraveineuse de glucose à 5 % m/V, afin d’obtenir une concentration finale
comprise entre 25 et 50 microgrammes par ml.
Conservation de la solution reconstituée
Le produit doit être utilisé immédiatement après avoir été préparé pour la perfusion. Si la
reconstitution est effectuée dans des conditions strictes d'aseptie, la perfusion d’Hycamtin peut être
réalisée dans les 12 heures à température ambiante (ou 24 heures s'il est conservé entre 2-8°C).
Manipulation et élimination
Les procédures habituelles pour la manipulation correcte et l’élimination des médicaments anti-
tumoraux doivent être adoptées, c’est-à-dire :
formation du personnel pour la reconstitution de la solution.
pas de manipulation du médicament par des employées enceintes.
lors de la reconstitution du médicament, le personnel doit porter des vêtements protecteurs y
compris un masque, des lunettes protectrices et des gants.
tout le matériel utilisé pour l’administration et le nettoyage, y compris les gants, doit être placé
dans des sacs destinés aux déchets à hauts risques et être incinérés à température élevée.
en cas de contact accidentel avec la peau ou les yeux, rincer abondamment avec de l’eau.
55
Notice : Information de l’utilisateur
Hycamtin 0,25 mg gélules
Hycamtin 1 mg gélules
topotécan
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Qu'est-ce que Hycamtin et dans quel cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Hycamtin
Comment prendre Hycamtin
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comment conserver Hycamtin
Contenu de l’emballage et autres informations
Qu’est-ce que Hycamtin et dans quel cas est-il utilisé
1.
Hycamtin aide à détruire les tumeurs.
Hycamtin est utilisé dans le traitement du cancer du poumon à petites cellules
réapparu après une
chimiothérapie.
Votre médecin décidera avec vous si le traitement par Hycamtin est plus adapté qu’un nouveau
traitement par votre chimiothérapie initiale.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Hycamtin
Ne prenez jamais Hycamtin
si vous êtes allergique au topotécan ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
si vous allaitez.
si votre taux de cellules sanguines est trop faible. Votre médecin vous en informera si c’est le
cas, sur la base des résultats de votre dernière analyse sanguine.
Si vous vous trouvez dans au moins un de ces cas,
parlez-en à votre médecin.
Avertissements et précautions
Avant de débuter votre traitement, votre médecin a besoin de savoir :
si vous avez des problèmes au niveau des reins ou du foie. Votre dose d’Hycamtin peut
nécessiter un ajustement.
si vous êtes enceinte ou envisagez de l’être. Voir la rubrique « Grossesse et allaitement » ci-
dessous.
si vous envisagez une paternité. Voir la rubrique « Grossesse et allaitement » ci-dessous.
Si vous vous trouvez dans au moins un de ces cas,
parlez-en à votre médecin.
56
Autres médicaments et Hycamtin
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
médicament, y compris des produits à base de plantes ou des médicaments obtenus sans ordonnance.
Le risque d’apparition d’effets indésirables peut être augmenté par la prise simultanée de
ciclosporine A. Vous serez étroitement surveillé si vous prenez ces deux médicaments de façon
concomittante.
N’oubliez pas d’informer votre médecin si vous commencez à prendre tout autre médicament pendant
que vous prenez Hycamtin.
Grossesse et allaitement
Hycamtin n’est pas recommandé chez la femme enceinte. Cela peut avoir un effet néfaste sur un bébé
conçu avant, pendant ou peu de temps après le traitement. Vous devez utiliser une méthode de
contraception efficace. Demandez conseil à votre médecin. N’envisagez pas de grossesse tant que
votre médecin ne vous aura pas précisé s’il était possible de le faire en toute sécurité.
Les hommes traités envisageant de concevoir un enfant devront s’adresser à leur médecin afin d’être
conseillés en terme de planification de la conception ou du traitement. Si votre partenaire tombe
enceinte durant votre traitement, prévenez immédiatement votre médecin.
N’allaitez pas si vous êtes traitée par Hycamtin. Ne reprenez pas l’allaitement tant que votre médecin
ne vous aura pas précisé s’il était possible de le faire en toute sécurité.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Il est possible que vous vous sentiez fatigué pendant le traitement par Hycamtin. Si vous vous sentez
fatigué ou faible, ne conduisez pas ou n'utilisez pas de machines.
Hycamtin contient de l’éthanol
Ce médicament contient une faible quantité d’éthanol (alcool).
3.
Comment prendre Hycamtin
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
La/les gélule(s) doivent être avalée(s) entière(s), et ne doivent pas être mâchée(s), écrasée(s) ou
coupée(s).
La dose (et le nombre de gélules) d’Hycamtin qui vous est prescrite est définie par votre médecin, en
fonction :
de votre taille (surface corporelle mesurée en mètres carrés).
des résultats de vos analyses de sang effectuées avant le traitement
Toutes les gélules prescrites doivent être avalées entières, en une prise par jour pendant 5 jours.
Les gélules d’Hycamtin ne doivent être ni ouvertes, ni écrasées.
Si les gélules sont percées ou
fuient, vous devez immédiatement procéder à un lavage minutieux de vos mains avec de l’eau et du
savon. Si vous avez reçu le contenu de la gélule dans les yeux, rincez les immédiatement sous l’eau
courante pendant au moins 15 minutes. Consultez votre médecin en cas de contact avec les yeux ou en
cas de réaction cutanée.
57
Comment extraire une gélule de la plaquette
Ces gélules sont présentées dans une plaquette spéciale afin d’éviter que des enfants ne puissent les
extraire.
1.
Séparez une gélule:
déchirez selon les lignes prédécoupées afin de séparer une cupule de
l’ensemble de la plaquette.
2.
Retirez la pellicule externe:
en commençant par le coin coloré, soulevez puis détachez la pellicule
de la cupule.
3.
Extraction de la gélule:
poussez délicatement la gélule sur une de ses extrémités, de manière à
perforer la pellicule restante.
Si vous avez pris plus de Hycamtin que vous n’auriez dû
Contactez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien si vous avez pris trop de gélules ou si
un enfant a accidentellement pris ce médicament.
Si vous oubliez de prendre Hycamtin
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Prenez
seulement la dose suivante à l’heure prévue.
58
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Effets indésirables graves : parlez-en à votre médecin
Ces effets indésirables
très fréquents
peuvent concerner
plus d'1 personne sur 10
traitées par
Hycamtin :
Signes d’infection
: Hycamtin peut réduire le nombre de vos globules blancs et diminuer votre
résistance aux infections. Ceci peut même mettre votre vie en danger. Ces signes incluent :
-
une fièvre
-
une grave détérioration de votre état général
-
des symptômes locaux tels qu’un mal de gorge ou des problèmes urinaires (par exemple,
une sensation de brûlure en urinant, pouvant être une infection urinaire).
Diarrhées.
Cela peut être grave. Si vous avez plus de 3 épisodes de diarrhées par jour, vous
devez contactez votre médecin immédiatement.
Douleurs abdominales occasionnellement sévères, fièvre et éventuellement diarrhées (rarement
avec du sang) pouvant être les signes d’une inflammation de l’intestin (colite).
Cet effet indésirable
rare
peut concerner jusqu’à
1 personne sur 1 000
traitées par Hycamtin.
Inflammation des poumons
(maladie pulmonaire interstitielle)
: vous êtes plus à risque si vous
avez une maladie pulmonaire préexistante, si vous avez reçu un traitement par irradiation des
poumons ou si vous avez préalablement pris des médicaments ayant entraîné des dommages à
vos poumons. Les signes incluent :
-
des difficultés à respirer
-
une toux
-
de la fièvre.
Si vous présentez l’un des symptômes lié à ces effets,
parlez-en à votre médecin immédiatement,
une hospitalisation pouvant s’avérer nécessaire.
Effets indésirables très fréquents
Ils peuvent concerner
plus d'1 personne sur 10
traitées par Hycamtin :
Sensation de faiblesse et de fatigue (anémie temporaire). Dans certains cas, vous pourrez avoir
besoin d’une transfusion sanguine.
Bleus ou saignements inhabituels, provoqués par une diminution du nombre des cellules de la
coagulation dans le sang. Cela peut conduire à un saignement important suite à de petites
blessures telles que des petites coupures. Rarement, cela peut conduire à un saignement plus
sévère (hémorragie). Parlez-en à votre médecin afin qu'il vous conseille sur le moyen de
diminuer le risque de saignement.
Perte de poids et d'appétit (anorexie) ; fatigue ; faiblesse.
Mal au cœur (nausées), vomissements.
Perte de cheveux.
Effets indésirables fréquents
Ils peuvent concerner
jusqu’à 1 personne sur 10
traitées par Hycamtin :
Allergies ou réactions d’hypersensibilité (dont éruption cutanée).
Inflammation et ulcérations dans la bouche, sur la langue et les gencives (aphtes).
Température corporelle élevée (fièvre).
Douleurs d’estomac ; constipation, indigestion.
Sensation de malaise.
Sensations de démangeaisons.
59
Effets indésirables peu fréquents
Ils peuvent concerner
jusqu’à 1 personne sur 100
traitées par Hycamtin :
Jaunisse.
Effets indésirables rares
Ils peuvent concerner
jusqu’à 1 personne sur 1 000
traitées par Hycamtin :
Allergies sévères ou réactions
anaphylactiques.
Gonflement provoqué par l’accumulation de liquide (angio-œdème).
Eruption cutanée avec démangeaisons (ou
urticaire).
Effets indésirables de fréquence indeterminée
La fréquence de certains effets indésirables n’est pas connue (événements provenant de rapports
spontanés et dont la fréquence ne peut pas être estimée à partir des données disponibles) :
Douleurs abdominales sévères, nausées, vomissement contenant du sang, selles noires ou
contenant du sang (possibles symptômes d’une perforation gastrointestinale).
Lésions buccales, difficultés à avaler, douleur abdominale, nausée, vomissement, diarrhée,
selles contenant du sang (possibles signes et symptômes d’une inflammation de la muqueuse de
la bouche, de l’estomac et/ou de l’intestin [inflammation des muqueuses]).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre
médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Hycamtin
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte.
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
Ne pas congeler.
Conserver la plaquette dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
Ne jetez aucun médicament au tout à l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
60
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Hycamtin
La substance active est
le topotécan. Chaque gélule contient 0,25 mg ou 1 mg de topotécan
(sous forme de chlorhydrate).
Les autres composants sont
: huile végétale hydrogénée, monostéarate de glycéryl, gélatine,
dioxyde de titane (E171), et pour les gélules de 1 mg seulement, oxyde de fer rouge (E172). Les
inscriptions des gélules sont imprimées avec de l’encre noire contenant : oxyde de fer noir
(E172), laque, éthanol anhydre, propylène glycol, alcool isopropylique, butanol, solution
d’ammoniaque forte et hydroxyde de potassium.
Comment se présente Hycamtin et contenu de l'emballage extérieur
Les gélules d’Hycamtin 0,25 mg sont de couleur blanche à blanc cassé et portent l’inscription
« Hycamtin » et « 0,25 mg ».
Les gélules d’Hycamtin 1 mg sont de couleur rose et portent l’inscription « Hycamtin » et « 1 mg ».
Hycamtin 0,25 mg et 1 mg gélules sont disponibles sous forme de boîte contenant 10 gélules.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
Fabricant
Novartis Farmacéutica S.A.
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona
Espagne
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
90429 Nuremberg
Allemagne
GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A.
Strada Provinciale Asolana 90
43056 San Polo di Torrile
Parma
Italie
61
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
България
Novartis Bulgaria EOOD
Тел: +359 2 489 98 28
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Danmark
Sandoz A/S
Tlf: +45 63 95 10 00
Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273 0
Eesti
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Tel: +372 66 30 810
Ελλάδα
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
España
BEXAL FARMACÉUTICA, S.A.
Tel: +34 900 456 856
France
Sandoz
Tél: +33 800 45 57 99
Hrvatska
Novartis Hrvatska d.o.o.
Tel. +385 1 6274 220
Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12 55
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Lietuva
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tel: +370 5 269 16 50
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Magyarország
Novartis Hungária Kft.
Tel.: +36 1 457 65 00
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2122 2872
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 88 04 52 555
Norge
Sandoz A/S
Tlf: +45 63 95 10 00
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 6570
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 375 4888
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
România
Sandoz S.R.L.
Tel: +40 21 40751 60
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 50
Slovenská republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
62
Κύπρος
Novartis Pharma Services Inc.
Τηλ: +357 22 690 690
Latvija
SIA Novartis Baltics
Tel: +371 67 887 070
Sverige
Sandoz A/S
Tel: +45 63 95 10 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Novartis Ireland Limited
Tel: +44 1276 698370
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/.
63

ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
HYCAMTIN 1 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
HYCAMTIN 4 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
HYCAMTIN 1 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Chaque flacon contient 1 mg de topotécan (sous forme de chlorhydrate).
La quantité totale de substance active dans le flacon apporte 1 mg de substance active par ml après
reconstitution selon les recommandations.
HYCAMTIN 4 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Chaque flacon contient 4 mg de topotécan (sous forme de chlorhydrate).
La quantité totale de substance active dans le flacon apporte 1 mg de substance active par ml après
reconstitution selon les recommandations.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour solution à diluer pour perfusion.
Poudre jaune clair à verdâtre.

4.
INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Topotécan en monothérapie est indiqué dans le traitement :
du carcinome métastatique de l'ovaire après échec d'une première ou plusieurs lignes de
chimiothérapie.
du cancer du poumon à petites cellules (CPPC) en rechute lorsque la réintroduction de la
première ligne de traitement n'est pas appropriée (voir rubrique 5.1).
Topotécan en association avec le cisplatine est indiqué chez les patientes présentant un carcinome du
col de l'utérus en rechute après radiothérapie ou chez les patientes présentant un stade IV-B de la
maladie. Chez les patientes ayant été préalablement exposées au cisplatine, il est nécessaire de
respecter un intervalle libre de traitement suffisant afin de justifier un traitement par l'association (voir
rubrique 5.1).


Hypersensibilité sévère à la substance active ou à l'un des excipients.
Allaitement (voir rubrique 4.6).
Myélosuppression sévère antérieure au début de la première cure avec un nombre de
polynucléaires neutrophiles < 1,5 x 109/l et/ou de plaquettes < 100 x 109/l.


Infections and infestations
Très fréquent
Infection
Fréquent
Sepsis1
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent
Neutropénie fébrile, neutropénie (voir « Affections gastro-intestinales »),
thrombocytopénie, anémie, leucopénie
Fréquent
Pancytopénie
Indéterminée
Saignements sévères (associés à la thrombocytopénie)
Affections du système immunitaire
Fréquent
Réaction d'hypersensibilité, dont rash
Rare
Réaction anaphylactique, angioedème, urticaire
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent
Anorexie (qui peut être sévère)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Rare
Pathologie pulmonaire interstitielle (dont certains cas d'évolution fatale)
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Nausées, vomissements et diarrhées (tous ces effets indésirables peuvent être
sévères), constipation, douleurs abdominales2, mucites
Indéterminée
Perforation gastro-intestinale
Affections hépatobiliaires
Fréquent
Hyperbilirubinémie
Alopécie
Fréquent
Prurit
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent
Fièvre, asthénie, fatigue
Fréquent
Malaise
Très rare
Extravasation3
Indéterminée
Inflammation des muqueuses
1 Des cas de décès dus à un sepsis ont été rapportés chez les patients traités par topotécan (voir
rubrique 4.4).
2 Des colites neutropéniques, d'évolution parfois fatale, ont été rapportées comme complication
d'une neutropénie induite par le topotécan (voir rubrique 4.4).
3 Ces réactions ont été modérées et un traitement spécifique n'a, en général, pas été nécessaire.
Les effets indésirables listés ci-dessus peuvent potentiellement se produire à une fréquence plus élevée
chez les patients ayant un faible indice de performance (voir rubrique 4.4).
Les fréquences associées aux effets indésirables hématologiques ou non-hématologiques décrits ci-
dessous sont issus de rapports d'effets indésirables considérés liés ou possiblement liés au traitement
par topotécan.
Hématologiques
Neutropénie
Sévère (nombre de polynucléaires neutrophiles < 0,5 x 109/l) chez 55 % des patients durant la
première cure et avec une durée sept jours dans 20 % des cas, et chez 77 % des patients au total
(39 % des cures). Associées à une neutropénie sévère, une fièvre ou une infection sont survenues chez
16 % des patients durant la première cure et chez 23 % des patients au total (6 % des cures). Le temps
médian avant apparition d'une neutropénie sévère a été de neuf jours et la durée médiane de sept jours.
La neutropénie sévère a duré plus de sept jours dans 11 % de l'ensemble des cures. Parmi les patients
traités au cours des études cliniques (incluant les patients avec une neutropénie sévère et ceux sans
neutropénie sévère), 11 % (4 % des cures) ont développé une fièvre et 26 % (9 % des cures) ont
développé une infection. De plus, 5 % de l'ensemble des patients traités (1 % des cures) ont développé
un syndrome septique (voir rubrique 4.4).
Thrombocytopénie
Sévère (nombre de plaquettes < 25 x 109/l) chez 25 % des patients (8 % des cures) ; modérée (nombre
de plaquettes entre 25 x 109/l et 50 x 109/l) chez 25 % des patients (15 % des cures). Le temps médian
avant apparition d'une thrombocytopénie sévère a été de 15 jours et la durée médiane de cinq jours.
Une transfusion de plaquettes a été necessaire dans 4 % des cures. Des cas de séquelles significatives
liées à la thrombocytopénie, incluant des décès dus à des saignements de la tumeur, ont été peu
fréquemment rapportés.
Anémie
Modérée à sévère (Hb 8,0 g/dl) chez 37 % des patients (14 % des cures). 52 % des patients (21 %
des cures) ont reçu une transfusion de globules rouges.




PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, alcaloïdes végétaux et autres médicaments
d'origine naturelle, Code ATC : L01CE01.
Mécanisme d'action
L'activité anti-tumorale du topotécan se caractérise par l'inhibition de la topoisomérase I, enzyme qui
joue un rôle essentiel dans la réplication de l'ADN, en levant la contrainte de torsion en aval de la
fourche de réplication. Topotécan inhibe la topoisomérase I en stabilisant le complexe covalent
enzyme/ADN (ayant une cassure monobrin), étape intermédiaire du mécanisme catalytique.
L'inhibition de la topoisomérase I par topotécan se traduit au niveau cellulaire par l'induction de
lésions simple-brin de l'ADN.
Efficacité et sécurité cliniques

Cancer de l'ovaire en rechute
Dans une étude comparant topotécan au paclitaxel chez des patientes ayant un cancer de l'ovaire et
pré-traitées par une chimiothérapie à base de platine (n = 112 et 114 respectivement), les taux de
réponse (IC 95 %) ont été de 20,5 % (13 %, 28 %) contre 14 % (8 %, 20 %) et le temps de progression
médian de 19 semaines avec topotécan contre 15 semaines avec paclitaxel (test du log-rank 0,7 [0,6-
1,0]). La survie globale médiane a été de 62 semaines pour topotécan contre 53 semaines pour
paclitaxel (test du log-rank 9,0 [0,6-1,3]).
Le taux de réponse pour la totalité des études sur le cancer de l'ovaire (n = 392, tous précédemment
traités avec cisplatine ou cisplatine et paclitaxel) a été de 16 %. Dans les études cliniques, le temps
médian de réponse a été de 7,6-11,6 semaines. Chez les patientes réfractaires ou ayant rechuté dans les
3 mois suivant le traitement par cisplatine (n = 186), le taux de réponse a été de 10 %.
Ces données doivent être évaluées en tenant compte du profil de tolérance global de ces médicaments,
et en particulier de la toxicité hématologique significative (voir rubrique 4.8).
Une analyse rétrospective complémentaire a été conduite chez 523 patientes en rechute d'un cancer de
l'ovaire. Dans l'ensemble, 87 réponses complètes et partielles ont été observées, dont 13 obtenues au
cours des cycles 5 et 6, et 3 obtenues ultérieurement. Parmi les patientes ayant reçu plus de 6 cycles,
91 % ont terminé l'étude comme prévu ou ont été traitées jusqu'à progression de la maladie, avec
seulement 3 % de sorties d'essai pour effets indésirables.
Cancer du poumon à petites cellules en rechute
Une étude clinique de Phase III (Etude 478) a évalué l'utilisation d'un traitement symptomatique
adapté (Best Supportive Care, BSC) seul (n = 70) ou associé au topotécan oral (n = 71) chez des
patients en rechute après un traitement de première ligne (délai de progression ­ Time to progression,
TTP - médian après traitement de première ligne : 84 jours pour topotécan oral plus BSC ; 90 jours
pour BSC seul) lorsque la réintroduction de la première ligne de chimiothérapie intraveineuse n'était
pas appropriée. Dans le groupe topotécan oral plus BSC, une amélioration significative de la survie
globale a été observée compararativement au groupe BSC seul (Log-rank p = 0,0104). Le hazard ratio
non ajusté du groupe topotécan oral plus BSC comparé au groupe BSC seul était de 0,64 (95% IC :
0,45 ­ 0,90). Le temps de survie médian chez les patients traités avec topotécan oral plus BSC a été de
25,9 semaines (IC 95 % : 18,3 - 31,6) alors que chez les patients recevant uniquement le BSC, le
temps de survie médian a été de 13,9 semaines (IC 95 % : 11,1 - 18,6) (p = 0,0104).
L'auto évaluation des symptômes des patients utilisant une évaluation ouverte montre une tendance à
l'amélioration des symptômes avec le topotécan oral plus BSC.
patients atteints d'un CPPC et traités par topotécan oral ou intraveineux


Etude 065
Etude 396
Topotécan
Topotécan
Topotécan
Topotécan
oral
intraveineux
oral
intraveineux
(N = 52)
(N = 54)
(N = 153)
(N = 151)
Médiane de survie
32,3
25,1
33,0
35,0
(semaines)
(IC 95%)
(26,3 ­ 40,9)
(21,1 ­ 33,0)
(29,1 ­ 42,4)
(31,0 ­ 37,1)
Hazard ratio (IC 95%)
0,88 (0,59 ­ 1,31)
0,88 (0,7 ­ 1,11)
Taux de réponse (%)
23,1
14,8
18,3
21,9
(IC 95%)
(11,6 ­ 34,5)
(5,3 ­ 24,3)
(12,2 ­ 24,4)
(15,3 ­ 28,5)
Différence entre les taux
8,3 (-6,6 ­ 23,1)
-3,6 (-12,6 ­ 5,5)
de réponse (IC 95%)
Temps médian de

14,9
13,1
11,9
14,6
progression (semaines)
(IC 95%)
(8,3 ­ 21,3)
(11,6 ­ 18,3)
(9,7 ­ 14,1)
(13,3 ­ 18,9)
Hazard ratio (IC 95%)
0,90 (0,60 ­ 1,35)
1,21 (0,96 ­ 1,53)
N = nombre total de patients traités
IC = intervalle de confiance
Dans une autre étude clinique de Phase III randomisée comparant le topotécan intraveineux (IV) au
cyclophosphamide, doxorubicine et vincristine (protocole CAV) chez les patients en rechute et
sensibles à la première ligne de traitement, le taux de réponse global était de 24,3 % dans le groupe
topotécan comparé à 18,3 % dans le groupe CAV. Le délai médian de progression était similaire dans
les 2 groupes (13,3 semaines et 12,3 semaines respectivement). La médiane de survie pour les 2
groupes était de 25 et 24,7 semaines respectivement. Le risque relatif en terme de survie entre le
topotécan IV et le protocole CAV était de 1,04 (IC 95 % : 0,78 ­ 1,40).
Le taux de réponse au topotécan dans l'ensemble des études sur le CPPC (n = 480) pour les patients en
rechute et sensibles à une première ligne de traitement était de 20,2 %. La médiane de survie était de
30,3 semaines (IC 95 % : 27,6 - 33,4).
Dans une population de patients réfractaires (ceux ne répondant pas à la première ligne de traitement),
le taux de réponse au topotécan était de 4,0 %.
Carcinome du col de l'utérus
Dans une étude clinique randomisée comparative de Phase III réalisée par le « Gynecologic Oncology
Group » (GOG 0179), l'association topotécan plus cisplatine (n = 147) a été comparée au cisplatine en
monothérapie (n = 146) chez les patientes atteintes d'un carcinome du col de l'utérus de stade
histologique IVB confirmé, en rechute ou réfractaire qui ne relève pas d'un traitement curatif par
chirurgie et/ou radiothérapie. L'association topotécan plus cisplatine a montré un bénéfice
statistiquement significatif sur la survie globale par rapport au cisplatine en monothérapie après
ajustement pour analyses intermédiaires (Log-rank p = 0,033).
Population en intention de traiter (ITT)
Cisplatine 50 mg/m2
Cisplatine
au jour 1 +
50 mg/m2 au

Topotécan
jour 1, tous les
0,75 mg/m2 aux jours
21 jours
1-3, tous les 21 jours
Survie (mois)
(n = 146)
(n = 147)
Médiane (IC 95%)
6,5 (5,8 ­ 8,8)
9,4 (7,9 ­ 11,9)
HR (IC 95%)
0,76 (0,59 - 0,98)
Log-rank p
0,033

Patients sans chimioradiothérapie préalable par cisplatine

Cisplatine
Topotécan/Cisplatine
Survie (mois)
(n = 46)
(n = 44)
Médiane (IC 95%)
8,8 (6,4 - 11,5)
15,7 (11,9 - 17,7)
HR (IC 95%)
0,51 (0,31 - 0,82)

Patients avec chimioradiothérapie préalable par cisplatine

Cisplatine
Topotécan/Cisplatine
Survie (mois)
(n = 72)
(n = 69)
Médiane (IC 95%)
5,9 (4,7 - 8,8)
7,9 (5,5 - 10,9)
HR (IC 95%)
0,85 (0,59 - 1,21)
Chez les patientes (n = 39) présentant des récurrences dans les 180 jours suivant la
chimioradiothérapie avec cisplatine, la survie médiane pour le bras topotécan plus cisplatine était de
4,6 mois (IC 95% : 2,6 - 6,1) contre 4,5 mois (IC 95% : 2,9 - 9,6) pour le bras cisplatine, avec un
hazard ratio de 1,15 (0,59 - 2,23). Chez ces patientes (n = 102) avec récurrence après 180 jours, la
survie médiane pour le bras topotécan plus cisplatine était de 9,9 mois (IC 95% : 7 - 12,6) contre
6,3 mois (IC 95% : 4,9 - 9,5) pour le bras cisplatine avec un hazard ratio de 0,75 (0,49 - 1,16).
Population pédiatrique
Topotécan a été également évalué dans la population pédiatrique; cependant, seules des données
limitées sur l'efficacité et la tolérance sont disponibles.
Dans une étude ouverte incluant des enfants (n = 108, tranche d'âge : nourrissons à 16 ans) atteints de
tumeurs solides récidivantes ou en progression, topotécan a été administré à la dose initale de
2,0 mg/m2 en perfusion de 30 minutes pendant 5 jours puis toutes les 3 semaines pendant une année au
maximum selon la réponse observée. Les tumeurs étudiées étaient de type : sarcome d'Ewing/tumeur
neuroectodermale primitive, neuroblastome, ostéoblastome et rhabdomyosarcome. L'activité anti-
tumorale a été démontrée principalement chez les patients ayant un neuroblastome. Les toxicités de
topotécan dans cette population pédiatrique atteinte de tumeurs solides en rechute ou réfractaires
étaient semblables à celles observées préalablement chez les patients adultes. Dans cette étude,
quarante six patients (43 %) ont reçu du G-CSF sur 192 cures (42,1 %); soixante cinq (60 %) ont reçu
des transfusions de concentrés de globules rouges, et cinquante (46 %) de plaquettes, sur 139 et
159 cures (30,5 % et 34,9 %) respectivement. En raison de la myelosupression dose limitante, la dose
maximale tolérée (DMT) a été établie à 2,0 mg/m²/jour avec le G-CSF et 1,4 mg/m²/jour sans G-CSF
dans une étude de pharmacocinétique dans une population pédiatrique atteinte de tumeurs réfractaires
solides (voir rubrique 5.2).
DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Acide tartrique (E334)
Mannitol (E421)
Acide chlorhydrique (E507)
Hydroxyde de sodium
6.2 Incompatibilités

Aucune incompatibilité connue.


formation du personnel pour la reconstitution de la solution,
pas de manipulation du médicament par des employées enceintes,
lors de la reconstitution du médicament, le personnel doit porter des vêtements protecteurs y
compris un masque, des lunettes protectrices et des gants,
en cas de contact accidentel avec la peau ou les yeux, rincer abondamment avec de l'eau,
tout le matériel utilisé pour l'administration et le nettoyage, dont les gants, doit être placé dans
des sacs destinés aux déchets à hauts risques et être incinéré à température élevée.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande

8.
NUMÉROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
HYCAMTIN 1 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
EU/1/96/027/004
EU/1/96/027/005
HYCAMTIN 4 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
EU/1/96/027/001
EU/1/96/027/003

9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION

Date de première autorisation : 12 novembre 1996
Date du dernier renouvellement : 20 novembre 2006

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
HYCAMTIN 0,25 mg, gélules
HYCAMTIN 1 mg, gélules
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
HYCAMTIN 0,25 mg, gélules
Chaque gélule contient 0,25 mg de topotécan (sous forme de chlorhydrate).
HYCAMTIN 1 mg, gélules
Chaque gélule contient 1 mg de topotécan (sous forme de chlorhydrate).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Gélules.
HYCAMTIN 0,25 mg, gélules
Les gélules sont opaques, blanches à blanc cassé et portant les impressions « HYCAMTIN»
et « 0,25 mg ».
HYCAMTIN 1 mg, gélules
Les gélules sont opaques, roses et portant les impressions « HYCAMTIN » et « 1 mg ».

4.
INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Les gélules d'HYCAMTIN sont indiquées en monothérapie pour le traitement des patients adultes
atteints d'un cancer du poumon à petites cellules (CPPC) en rechute, chez lesquels la réintroduction de
la première ligne de traitement n'est pas appropriée (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d'administration

HYCAMTIN, gélules doit être uniquement prescrit et le traitement surveillé par un médecin
expérimenté dans l'utilisation d'agents chimiothérapiques.
Posologie

Avant l'administration de la première cure de topotécan, les patients doivent avoir un nombre de
polynucléaires neutrophiles 1,5 x109/l, un nombre de plaquettes 100 x 109/l et un taux
d'hémoglobine 9 g/dl (après transfusion si nécessaire).

Posologie initiale
La dose recommandée d'HYCAMTIN gélules est de 2,3 mg/m2 de surface corporelle par jour
administrée pendant cinq jours consécutifs, avec un intervalle de trois semaines entre le début de
chaque cure. Si le traitement est bien toléré, il pourra être poursuivi jusqu'à progression de la maladie
(voir rubriques 4.8 et 5.1).

Hypersensibilité sévère à la substance active ou à l'un des excipients.
Allaitement (voir rubrique 4.6).
Myélosuppression sévère antérieure au début de la première cure avec un nombre de
polynucléaires neutrophiles < 1,5 x 109/l et/ou de plaquettes < 100 x 109/l.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La toxicité hématologique est liée à la dose et l'hémogramme complet incluant les plaquettes doit être
évalué régulièrement (voir rubrique 4.2).
Comme avec d'autres médicaments cytotoxiques, le topotécan peut entraîner une myélosuppression
sévère. Une myélosuppression conduisant à des sepsis et des décès liés à des sepsis ont été rapportés
chez des patients traités par topotécan (voir rubrique 4.8).
Les neutropénies induites par le topotécan peuvent être à l'origine de colites neutropéniques. Des
colites neutropéniques d'évolution fatale ont été rapportées au cours d'études cliniques réalisés avec le
topotécan. Une colite neutropénique doit être suspectée chez les patients présentant une fièvre, une
neutropénie et des douleurs abdominales évocatrices de cette pathologie.
Le topotécan a été associé à des cas de pathologie pulmonaire interstitielle, certaines ayant eu une
évolution fatale (voir rubrique 4.8). Les facteurs de risque sous-jacents comprennent : antécédents de
pathologie pulmonaire interstitielle, fibrose pulmonaire, cancer du poumon, irradiations thoraciques et
utilisation de substances pneumotoxiques et/ou de facteurs de croissance. Les patients doivent être
suivis pour des symptômes pulmonaires révélateurs d'une pathologie pulmonaire interstitielle (par
exemple toux, fièvre, dyspnée et/ou hypoxie), et le topotécan doit être arrêté si un nouveau diagnostic
de pathologie pulmonaire interstitielle est confirmé.
Le topotécan en monothérapie et le topotécan en association avec le cisplatine sont couramment
associés à des thrombocytopénies cliniquement significatives. Cela doit être pris en compte lors de la
prescription d'HYCAMTIN, par exemple si l'on envisage de traiter des patients présentant un risque
accru de saignement de la tumeur.
Comme attendu, les patients avec un faible indice de performance (IP > 1) ont un taux de réponse plus
faible et une incidence plus élevée de complications, telles qu'une fièvre, une infection et un sepsis
(voir rubrique 4.8). Une évaluation précise de l'indice de performance au moment où le traitement est
administré est importante, afin de s'assurer que l'état des patients ne s'est pas dégradé en IP 3.
Le topotécan est en partie éliminé par voie rénale et une insuffisance rénale peut entraîner une
augmentation de l'imprégnation en topotécan. La dose recommandée pour les patients recevant du
topotécan oral avec une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min n'a pas été établie.
L'utilisation de topotécan chez ces patients n'est pas recommandée (voir rubrique 4.2).


L'administration intraveineuse du topotécan doit être envisagée dans les situations cliniques
suivantes : vomissements incontrôlés, difficulté à avaler, diarrhées incontrôlées, état clinique et prise
de médicament pouvant altérer la mobilité gastro-intestinale et l'absorption du médicament.
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction

Aucune étude de pharmacocinétique d'interaction in vivo chez l'homme n'a été réalisée.
Le topotécan n'inhibe pas chez l'homme les enzymes P450 (voir rubrique 5.2). Au cours d'une étude
de population avec la forme administrée par voie intraveineuse, la pharmacocinétique du topotécan
total (forme active et inactive) ne semble pas avoir été significativement modifiée par l'association au
granisétron, à l'ondansétron, à la morphine ou aux corticostéroïdes.
Le topotécan est un substrat de l'ABCB1 (glycoprotéine P) et de l'ABCG2 (BCRP). Les inhibiteurs de
l'ABCB1 et ABCG2 administrés avec le topotécan oral ont entraîné une augmentation de l'exposition
au topotécan.
La cyclosporine A (un inhibiteur de l'ABCB1, ABCC1 [MRP-1], et le CYP3A4) administré avec le
topotécan oral a augmenté d'environ 2 à 2,5 fois l'ASC du topotécan par rapport au contrôle.
La survenue de réactions indésirables doit être étroitement surveillée chez les patients lorsque le
topotécan oral est administré avec une substance connue pour inhiber l'ABCB1 ou de l'ABCG2 (voir
rubrique 5.2).
Lorsque le topotécan est utilisé en association avec d'autres produits de chimiothérapie, les doses de
chacun de ces médicaments peuvent être réduites afin d'améliorer leur tolérance. Cependant, il existe
une interaction distincte et séquence-dépendante en cas d'association à des dérivés du platine. Cette
interaction dépend du jour d'administration du dérivé du platine : jour 1 ou jour 5 de l'administration
du topotécan. Si le cisplatine ou le carboplatine est donné au premier jour d'administration du
topotécan, une dose plus faible de chacun des produits doit être administrée afin d'améliorer la
tolérance, en comparaison avec la dose de chacun des produits qui doit être donnée si le dérivé du
platine est administré le 5ème jour de l'administration du topotécan. Les données sur l'association de
topotécan avec d'autres chimiothérapies sont actuellement insuffisantes.
La pharmacocinétique du topotécan est généralement inchangée lorsqu'il est co-administré avec la
ranitidine.
Infection
Fréquent
Sepsis1
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent
Neutropénie fébrile, neutropénie (voir « Affections gastro-intestinales »),
thrombocytopénie, anémie, leucopénie
Fréquent
Pancytopénie
Indéterminée
Saignements sévères (associés à la thrombocytopénie)
Affections du système immunitaire
Fréquent
Réaction d'hypersensibilité, dont rash
Rare
Réaction anaphylactique, angioedème, urticaire
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent
Anorexie (qui peut être sévère)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Rare
Pathologie pulmonaire interstitielle (dont certains cas d'évolution fatale)
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Nausées, vomissements et diarrhées (tous ces effets indésirables peuvent être
sévères), pouvant entrainer une déshydratation (voir section 4.2 et 4.4)
Fréquent
Douleurs abdominales2, constipation, mucites, dyspepsie
Indéterminée
Perforation gastro-intestinale
Affections hépatobiliaires
Fréquent
Hyperbilirubinémie
Affections de la peau et du tissus sous-cutané
Très fréquent
Alopécie
Fréquent
Prurit
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent
Fatigue
Fréquent
Asthénie, fièvre, malaise
Indéterminée
Inflammation des muqueuses
1 Des cas de décès dus à un sepsis ont été rapportés chez les patients traités par topotécan (voir
rubrique 4.4).
2 Des colites neutropéniques, d'évolution parfois fatale, ont été rapportées comme complication
d'une neutropénie induite par le topotécan (voir rubrique 4.4).
Les effets indésirables listés ci-dessus peuvent potentiellement se produire à une fréquence plus
élevée chez les patients ayant un faible indice de performance (voir rubrique 4.4).
Les données de sécurité présentées sont basées sur des données intégrant un groupe de 682 patients
avec un cancer du poumon en rechute, à qui ont été administrées 2 536 cures de topotécan en
monothérapie par voie orale (275 patients avec CPPC en rechute et 407 avec un cancer du poumon
non à petites cellules en rechute).
Hématologiques
Neutropénie
Des neutropénies sévères (Grade 4 - nombre de neutrophiles < 0,5 x 109/l) sont survenues chez
32 % des patients, au cours de 13 % des cures. Le délai médian d'apparition d'une neutropénie
sévère était de 12 jours avec une durée médiane de 7 jours. Dans 34 % des cures avec
neutropénie sévère, la durée était > à 7 jours. Lors de la cure 1, l'incidence était de 20 %, à la
quatrième cure, l'incidence était de 8 %. Une infection, un sepsis et une neutropénie fébrile sont
survenues respectivement chez 17 %, 2 % et 4 % des patients. Un décès lié à un sepsis est
survenu chez 1 % des patients. Une pancytopénie a été rapportée. Des facteurs de croissance ont
été administrés chez 19 % des patients au cours de 8 % des cures.

PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, alcaloïdes végétaux et autres
médicaments d'origine naturelle, Code ATC : L01CE01.
Mécanisme d'action
L'activité anti-tumorale du topotécan se caractérise par l'inhibition de la topoisomérase I,
enzyme qui joue un rôle essentiel dans la réplication de l'ADN, en levant la contrainte de torsion
en aval de la fourche de réplication. Topotécan inhibe la topoisomérase I en stabilisant le
complexe covalent enzyme/ADN (ayant une cassure monobrin), étape intermédiaire du
mécanisme catalytique. L'inhibition de la topoisomérase I par topotécan se traduit au niveau
cellulaire par l'induction de lésions simple-brin de l'ADN.
Efficacité et sécurité cliniques

Cancer du poumon à petites cellules en rechute
Une étude de Phase III (Etude 478) a évalué l'utilisation d'un traitement symptomatique adapté (Best
Supportive Care, BSC) seul (n = 70) ou associé au topotécan oral (n = 71) chez des patients en rechute
après un traitement de première ligne (délai de progression ­ Time to progression, TTP- médian après
traitement de première ligne : 84 jours pour topotécan oral plus BSC, 90 jours pour BSC seul) lorsque
la réintroduction de la première ligne de chimiothérapie intraveineuse n'était pas appropriée. Dans le
groupe topotécan oral plus BSC, une amélioration significative de la survie globale a été observée
comparativement au groupe BSC seul (Log-rank p = 0,0104). Le hazard ratio non ajusté du groupe
topotécan oral plus BSC comparé au groupe BSC seul était de 0,64 (95 % IC : 0,45 ­ 0,90). Le temps
de survie médian chez les patients traités avec topotécan oral plus BSC a été de 25,9 semaines (IC
95% : 18,3 - 31,6) alors que chez les patients recevant uniquement le BSC, le temps de survie médian
a été de 13,9 semaines (IC 95% :11,1 - 18,6) (p = 0,0104).
L'auto évaluation des symptômes des patients utilisant une évaluation ouverte montre une tendance à
l'amélioration des symptômes avec le topotécan oral plus BSC.
Une étude de Phase II (Etude 065) et une étude de Phase III (Etude 396) ont été menées pour évaluer
l'efficacité du topotécan oral versus le topotécan intraveineux chez des patients en rechute depuis plus
de 90 jours après la fin d'un premier traitement par chimiothérapie (voir tableau 1). Le topotécan oral
et intraveineux montre une palliation des symptômes similaires chez les patients ayant un CPPC en
rechute sensible et auto évaluant leurs symptômes sur une échelle ouverte dans chacune de ces deux
études.
patients atteints d'un CPPC traités par topotécan oral ou intraveineux


Etude 065
Etude 396
Topotécan
Topotécan
Topotécan
Topotécan
oral
intraveineux
oral
intraveineux
(N = 52)
(N = 54)
(N = 153)
(N = 151)
Médiane de survie
32,3
25,1
33,0
35,0
(semaines)
(IC 95 %)
(26,3 - 40.9)
(21,1 - 33,0)
(29,1 - 42,4)
(31,0 - 37,1)
Hazard ratio (IC 95 %)
0,88 (0,59 - 1,31)
0,88 (0,7 - 1,11)
Taux de réponse (%)
23,1
14,8
18,3
21,9
(IC 95 %)
(11,6 - 34,5)
(5,3 - 24,3)
(12,2 - 24,4)
(15,3 - 28,5)
Différence entre les taux
8,3 (-6,6 - 23,1)
-3,6 (-12,6 - 5,5)
de réponse (
IC 95 %)
Temps median de

14,9
13,1
11,9
14,6
progression (semaines)
(IC 95 %)
(8,3 - 21,3)
(11,6 - 18,3)
(9,7 - 14,1)
(13,3 - 18,9)
Hazard ratio (IC 95 %)
0,90 (0,60 - 1,35)
1,21 (0,96 - 1,53)
N = nombre total de patients traités
IC = intervalle de confiance

Population pédiatrique
La tolérance et l'efficacité du topotécan oral n'ont pas été étudiées dans la population pédiatrique.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Distribution
La pharmacocinétique du topotécan après administration orale a été évaluée chez les patients atteints
de cancer après administration de doses de 1,2 à 3,1 mg/m2/jour et 4 mg/m2/jour pendant 5 jours. La
biodisponibilité du topotécan oral (sous forme totale et lactone) chez l'homme est d'environ 40 %. Les
concentrations plasmatiques du topotécan total (i.e. formes lactone et carboxylate) et du topotécan
lactone (forme active) présentent un pic respectivement à environ 2 heures et 1,5 heures, et diminuent
de manière bi-exponentielle avec une demi-vie moyenne terminale d'environ 3,0 à 6,0 heures.
L'imprégnation totale (ASC) augmente à peu près proportionnellement avec la dose. Il n'y a pas ou
peu d'accumulation du topotécan lors de l'administration de doses répétées journalières et il n'a pas
été mis en évidence de modification des paramètres pharmacocinétiques après administration de doses
multiples. Les études pré cliniques indiquent une faible liaison du topotécan aux protéines
plasmatiques (35 %) et une distribution entre les cellules sanguines et le plasma assez homogène.
Biotransformation
La voie principale de clairance du topotécan est l'hydrolyse du cycle lactone pour former un
carboxylate à cycle ouvert. A part l'hydrolyse, le topotécan est principalement éliminé par les reins,
dont une petite partie est métabolisée en un métabolite N-déméthylé (SB-209780) identifié dans le
plasma, les urines et les fèces.


DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

HYCAMTIN 0,25 mg, gélules
Une gélule contient
Huile végétale hydrogénée
Monostéarate de glycéril
Gélule
Gélatine
Dioxyde de titane (E171)
Scellage
Gélatine
Encre d'impression noire
Oxyde de fer noir (E172),
Laque,
Alcool déshydraté (voir la notice pour plus d'information),
Propylène glycol,
Alcool isopropylique,
Alcool butylique,
Solution d'ammoniaque forte
Hydroxyde de potassium.
HYCAMTIN 1 mg, gélules
Une gélule contient
Huile végétale hydrogénée
Monostéarate de glycéril
Gélule
Gélatine
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer rouge (E172)
Précautions particulières d'élimination et manipulation
Les gélules d'HYCAMTIN ne doivent pas être ouvertes ou écrasées.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande

NUMÉROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
HYCAMTIN 0,25 mg, gélules
EU/1/96/027/006
HYCAMTIN 1 mg, gélules
EU/1/96/027/007

9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION

Date de première autorisation : 12 novembre 1996
Date du dernier renouvellement : 20 novembre 2006

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/


ANNEXE II

A.
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES
LOTS


B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION


C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ


D.

CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT


FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
Poudre pour solution à diluer pour perfusion
Novartis Farmacéutica S.A.
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona
Espagne
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
90429 Nuremberg
Allemagne
GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A.
Strada Provinciale Asolana 90
43056 San Polo di Torrile
Parma
Italie
Salutas Pharma GmbH
Otto-von-Guericke-Allee 1
39179 Barleben
Allemagne
Gélules
Novartis Farmacéutica S.A.
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona
Espagne
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
90429 Nuremberg
Allemagne
GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A.
Strada Provinciale Asolana 90
43056 San Polo di Torrile
Parma
Italie
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).


AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ

Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT

Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
Un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.

ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE


A. ÉTIQUETAGE


DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
HYCAMTIN 1 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
topotécan

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
La teneur en principe actif dans le flacon est de 1 mg par ml lorsque la reconstitution est faite selon les
recommandations (voir Notice).

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient aussi : acide tartrique (E 334), mannitol (E 421), acide chlorhydrique (E 507), hydroxyde de
sodium.

4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution à diluer pour perfusion
1 x 1 mg
5 x 1 mg

5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie intraveineuse.
A reconstituer avant administration.
Lire la notice avant utilisation.

6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU

MISE EN GARDE : agents cytotoxiques, instructions particulières de manipulation (voir Notice).

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande

12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/96/027/005
flacon 1 x 1 mg
EU/1/96/027/004
flacon 5 x 1 mg
13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée

17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES

FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
HYCAMTIN 1 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
topotécan
Voie IV

2.
MODE D'ADMINISTRATION
Voir la notice avant utilisation.

3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

4.
NUMÉRO DU LOT
Lot

5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
1 mg flacon

6.
AUTRE


DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
HYCAMTIN 4 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
topotécan

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
La teneur en principe actif dans le flacon est de 1 mg par ml lorsque la reconstitution est faite selon les
recommandations (voir Notice).

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient aussi : acide tartrique (E 334), mannitol (E 421), acide chlorhydrique (E 507), hydroxyde de
sodium.

4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution à diluer pour perfusion
1 x 4 mg
5 x 4 mg

5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie intraveineuse.
A reconstituer avant administration.
Lire la notice avant utilisation.

6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU

MISE EN GARDE : agents cytotoxiques, instructions particulières de manipulation (voir Notice).

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande

12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/96/027/003
flacon 1 x 4 mg
EU/1/96/027/001
flacon 5 x 4 mg
13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée

17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
HYCAMTIN 4 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
topotécan
Voie IV

2.
MODE D'ADMINISTRATION
Voir la notice avant utilisation.

3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

4.
NUMÉRO DU LOT
Lot

5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
4 mg flacon

6.
AUTRE


DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
HYCAMTIN 0,25 mg gélules
topotécan

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient du chlorhydrate de topotécan équivalent à 0,25 mg de topotécan.

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gélules
10 gélules

5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.

6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Les gélules d'HYCAMTIN ne doivent être ni cassées ni écrasées.

8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
Conserver la plaquette dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU

MISE EN GARDE : agent cytotoxique, instructions particulières de manipulation (voir Notice).

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande

12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/96/027/006

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D'UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

hycamtin 0,25 mg

17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN


MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS

PLAQUETTES
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
HYCAMTIN 0,25 mg gélules
topotécan

2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited

3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

4.
NUMÉRO DU LOT
Lot

5.
AUTRE

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
HYCAMTIN 1 mg gélules
topotécan

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient du chlorhydrate de topotécan équivalent à 1 mg de topotécan.

3.
LISTE DES EXCIPIENTS

4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gélules
10 gélules

5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.

6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Les gélules d'HYCAMTIN ne doivent être ni cassées ni écrasées.

8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
Conserver la plaquette dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU

MISE EN GARDE : agent cytotoxique, instructions particulières de manipulation (voir Notice).

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande

12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/96/027/007

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D'UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

hycamtin 1 mg

17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN


DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
HYCAMTIN 1 mg gélules
topotécan

2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited

3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

4.
NUMÉRO DU LOT
Lot

5.
AUTRE



B. NOTICE

Hycamtin 1 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Hycamtin 4 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

topotécan

Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.

Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s'applique
aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice
?
1.
Qu'est-ce que Hycamtin et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Hycamtin
3.
Comment utiliser Hycamtin
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Hycamtin
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Hycamtin et dans quels cas est-il utilisé
Hycamtin aide à détruire les tumeurs. Un médecin ou un(e) infirmier(e) vous administrera le
médicament sous la forme d'une perfusion dans une veine à l'hôpital.
Hycamtin est utilisé dans le traitement :
·

du cancer de l'ovaire ou du cancer du poumon à petites cellules réapparus après une
chimiothérapie.
·
du cancer avancé du col de l'utérus quand un traitement par chirurgie et/ou radiothérapie
n'est pas possible. Lors du traitement du cancer du col de l'utérus, Hycamtin est associé à un
autre médicament appelé cisplatine.
Votre médecin décidera avec vous si le traitement par Hycamtin est plus adapté qu'un nouveau
traitement par votre chimiothérapie initiale.

2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Hycamtin

N'utilisez jamais Hycamtin
si vous êtes allergique au topotécan ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
si vous allaitez.
si votre taux de cellules sanguines est trop faible. Votre médecin vous informera si c'est le cas,
sur la base des résultats de votre dernière analyse sanguine.
Si vous vous trouvez dans au moins un de ces cas,
parlez-en à votre médecin.



si vous avez des problèmes au niveau des reins ou du foie. Votre dose d'Hycamtin peut
nécessiter un ajustement.
si vous êtes enceinte ou envisagez de l'être. Voir la rubrique « Grossesse et allaitement » ci-
dessous.
si vous envisagez une paternité. Voir la rubrique « Grossesse et allaitement » ci-dessous.
Si vous vous trouvez dans au moins un de ces cas,
parlez-en à votre médecin.

Autres médicaments et Hycamtin
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
médicament, y compris des produits à base de plantes ou des médicaments obtenus sans ordonnance.
N'oubliez pas d'informer votre médecin si vous commencez à prendre tout autre médicament pendant
que vous prenez Hycamtin.
Grossesse et allaitement
Hycamtin n'est pas recommandé chez la femme enceinte. Cela peut avoir un effet néfaste sur un bébé
conçu avant, pendant ou peu de temps après le traitement. Vous devez utiliser une méthode de
contraception efficace. Demandez conseil à votre médecin. N'envisagez pas de grossesse tant que
votre médecin ne vous aura pas précisé s'il était possible de le faire en toute sécurité.
Les hommes traités envisageant de concevoir un enfant devront s'adresser à leur médecin afin d'être
conseillés en terme de planification de la conception ou du traitement. Si votre partenaire tombe
enceinte durant votre traitement, prévenez immédiatement votre médecin.
N'allaitez pas si vous êtes traitée par Hycamtin. Ne reprenez pas l'allaitement tant que votre médecin
ne vous aura pas précisé s'il était possible de le faire en toute sécurité.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Il est possible que vous vous sentiez fatigué pendant le traitement par Hycamtin
. Si vous vous sentez
fatigué ou faible, ne conduisez pas ou n'utilisez pas de machines.
Hycamtin contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est
essentiellement « sans sodium ». Si votre médecin utilise une solution saline pour diluer Hycamtin, la
dose de sodium reçue serait supérieure.

3.
Comment utiliser Hycamtin
La dose d'Hycamtin qui vous sera administrée est définie par votre médecin en fonction :
de votre taille (surface corporelle mesurée en mètres carrés).
des résultats de vos analyses de sang effectuées avant le traitement.
de la pathologie traitée.



Cancer de l'ovaire et cancer du poumon à petites cellules : 1,5 mg par mètre carré de surface
corporelle par jour. Vous recevrez le traitement une fois par jour pendant 5 jours. Ces modalités
de traitement seront généralement répétées toutes les 3 semaines.

Cancer du col de l'utérus : 0,75 mg par mètre carré de surface corporelle par jour. Vous
recevrez le traitement une fois par jour pendant 3 jours. Ces modalités de traitement seront
généralement répétées toutes les 3 semaines.
Lors du traitement du cancer du col de l'utérus, Hycamtin est associé à un autre
médicament, appelé cisplatine. Votre médecin déterminera la dose de cisplatine appropriée.
Le traitement peut être adapté en fonction des résultats de vos analyses de sang régulières.

Comment Hycamtin est-il administré
Un médecin ou un(e) infirmier(e) vous administrera Hycamtin par perfusion au niveau du bras sur une
durée d'environ 30 minutes.

4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Effets indésirables graves : parlez-en à votre médecin
Ces effets indésirables
très fréquents peuvent concerner
plus d'1 personne sur 10 traitées par
Hycamtin :
Signes d'infection : Hycamtin peut réduire le nombre de vos globules blancs et diminuer votre
résistance aux infections. Ceci peut même mettre votre vie en danger. Ces signes incluent :

-

une fièvre

-
une grave détérioration de votre état général

-
des symptômes locaux tels qu'un mal de gorge ou des problèmes urinaires (par exemple,
une sensation de brûlure en urinant, pouvant être une infection urinaire).

Douleurs abdominales occasionnellement sévères, fièvre et éventuellement diarrhées (rarement
avec du sang) pouvant être les signes d'une inflammation de l'intestin (colite).

Cet effet indésirable
rare peut concerner
jusqu'à 1 personne sur 1 000 traitées par Hycamtin :

·
Inflammation des poumons (maladie pulmonaire interstitielle) : vous êtes plus à risque si vous
avez une maladie pulmonaire préexistante, si vous avez reçu un traitement par irradiation des
poumons ou si vous avez préalablement pris des médicaments ayant entraîné des dommages à
vos poumons. Les signes incluent :
-
des difficultés à respirer
-
une toux
-
de la fièvre.
Si vous présentez l'un des symptômes lié à ces effets,
parlez-en à votre médecin immédiatement,
une hospitalisation pouvant s'avérer nécessaire.


Sensation de faiblesse et de fatigue (anémie temporaire). Dans certains cas, vous pourrez avoir
besoin d'une transfusion sanguine.

Bleus ou saignements inhabituels, provoqués par une diminution du nombre des cellules de la
coagulation dans le sang. Cela peut conduire à un saignement important suite à de petites
blessures telles que des petites coupures. Rarement, cela peut conduire à un saignement plus
sévère (hémorragie). Parlez-en à votre médecin afin qu'il vous conseille sur le moyen de
diminuer le risque de saignement.

Perte de poids et d'appétit (anorexie) ; fatigue ; faiblesse.

Mal au coeur (nausées) ; vomissements ; diarrhées ; douleurs d'estomac ; constipation.

Inflammation et ulcérations dans la bouche, sur la langue et les gencives (aphtes).

Température corporelle élevée (fièvre).

Perte de cheveux.

Effets indésirables fréquents
Ils peuvent concerner
jusqu'à 1 personne sur 10 traitées par Hycamtin :
Allergies ou réactions d'hypersensibilité (dont éruption cutanée).
Jaunisse.
Sensation de malaise.
Sensations de démangeaisons.

Effets indésirables rares
Ils peuvent concerner
jusqu'à 1 personne sur 1 000 traitées par Hycamtin :
Allergies sévères ou réactions anaphylactiques.
Gonflement provoqué par l'accumulation de liquide (angio-oedème).
Légère douleur et inflammation au site d'administration.
Eruption cutanée avec démangeaisons (ou urticaire).

Effets indésirables de fréquence indeterminée
La fréquence de certains effets indésirables n'est pas connue (événements provenant de rapports
spontanés et dont la fréquence ne peut pas être estimée à partir des données disponibles) :
Douleurs abdominales sévères, nausées, vomissement contenant du sang, selles noires ou
contenant du sang (possibles symptômes d'une perforation gastrointestinale).
Lésions buccales, difficultés à avaler, douleur abdominale, nausée, vomissement, diarrhée,
selles contenant du sang (possibles signes et symptômes d'une inflammation de la muqueuse de
la bouche, de l'estomac et/ou de l'intestin [inflammation des muqueuses]).

Si vous êtes traitée pour un cancer du col de l'utérus, vous pouvez avoir les effets indésirables de
l'autre médicament (cisplatine) qui vous sera donné en parallèle avec Hycamtin. Ces effets sont
décrits dans la notice du cisplatine.


Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre
médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.



Comment conserver Hycamtin
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte.
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
Ce médicament est à usage unique. Après ouverture, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il
n'est pas utilisé immédiatement, les conditions et la durée de stockage avant utilisation sont de la
responsabilité de l'utilisateur. Si la reconstitution et la dilution sont pratiquées dans des conditions
strictes d'aseptie (ex. une hote à flux laminaire) le produit doit être utilisé dans les 24 heures
(perfusion comprise) s'il a été stocké entre 2°C et 8°C après la première perforation du flacon.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale pour les
produits cytotoxiques.

6.
Contenu de l'emballage et autres informations

Ce que contient Hycamtin

La substance active est le topotécan. Chaque flacon contient 1 mg ou 4 mg de topotécan (sous
forme de chlorhydrate).

Les autres composants sont : acide tartrique (E 334), mannitol (E 421), acide chlorhydrique
(E 507) et hydroxyde de sodium.

Comment se présente Hycamtin et contenu de l'emballage extérieur
Hycamtin se présente sous forme d'une poudre pour solution à diluer pour perfusion.
Il est disponible en boîtes contenant 1 ou 5 flacons en verre, chaque flacon contient 1 mg ou 4 mg de
topotécan.
La poudre doit être reconstituée et diluée avant perfusion.
Une fois reconstituée comme recommandé, le flacon contient 1 mg de substance active par ml.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
Fabricant
Novartis Farmacéutica S.A.
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona
Espagne


België/Belgique/Belgien
Lietuva
Novartis Pharma N.V.
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Tel: +370 5 269 16 50


Luxembourg/Luxemburg
Novartis Bulgaria EOOD
Novartis Pharma N.V.
: +359 2 489 98 28
Tél/Tel: +32 2 246 16 11


Ceská republika
Magyarország
Novartis s.r.o.
Novartis Hungária Kft.
Tel: +420 225 775 111
Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark
Malta
Sandoz A/S
Novartis Pharma Services Inc.
Tlf: +45 63 95 10 00
Tel: +356 2122 2872

Deutschland
Nederland
Novartis Pharma GmbH
Novartis Pharma B.V.
Tel: +49 911 273 0
Tel: +31 88 04 52 555

Eesti
Norge
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Sandoz A/S
Tel: +372 66 30 810
Tlf: +45 63 95 10 00


Österreich
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Novartis Pharma GmbH
: +30 210 281 17 12
Tel: +43 1 86 6570

España
Polska
BEXAL FARMACÉUTICA, S.A.
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel: +34 900 456 856
Tel.: +48 22 375 4888

France
Portugal
Sandoz
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tél: +33 800 45 57 99
Tel: +351 21 000 8600

România
Novartis Hrvatska d.o.o.
Sandoz S.R.L.
Tel. +385 1 6274 220
Tel: +40 21 40751 60

Ireland

Slovenija
Novartis Ireland Limited
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +353 1 260 12 55
Tel: +386 1 300 75 50

Ísland

Slovenská republika
Vistor hf.
Novartis Slovakia s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 5542 5439

Italia
Suomi/Finland
Novartis Farma S.p.A.
Novartis Finland Oy
Tel: +39 02 96 54 1
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

Sverige
Novartis Pharma Services Inc.
Sandoz A/S
: +357 22 690 690
Tel: +45 63 95 10 00


Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Novartis Baltics
Novartis Ireland Limited
Tel: +371 67 887 070
Tel: +44 1276 698370


La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est

Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
formation du personnel pour la reconstitution de la solution.
pas de manipulation du médicament par des employées enceintes.
lors de la reconstitution du médicament, le personnel doit porter des vêtements protecteurs y
compris un masque, des lunettes protectrices et des gants.
tout le matériel utilisé pour l'administration et le nettoyage, y compris les gants, doit être placé
dans des sacs destinés aux déchets à hauts risques et être incinérés à température élevée.
en cas de contact accidentel avec la peau ou les yeux, rincer abondamment avec de l'eau.

Hycamtin 0,25 mg gélules
Hycamtin 1 mg gélules
topotécan

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.

Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que Hycamtin et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Hycamtin
3.
Comment prendre Hycamtin
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Hycamtin
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Hycamtin et dans quel cas est-il utilisé
Hycamtin aide à détruire les tumeurs.
Hycamtin est utilisé dans le traitement du cancer du poumon à petites cellules réapparu après une
chimiothérapie.
Votre médecin décidera avec vous si le traitement par Hycamtin est plus adapté qu'un nouveau
traitement par votre chimiothérapie initiale.

2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Hycamtin

Ne prenez jamais Hycamtin
si vous êtes allergique au topotécan ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
si vous allaitez.
si votre taux de cellules sanguines est trop faible. Votre médecin vous en informera si c'est le
cas, sur la base des résultats de votre dernière analyse sanguine.
Si vous vous trouvez dans au moins un de ces cas,
parlez-en à votre médecin.
Avertissements et précautions
Avant de débuter votre traitement, votre médecin a besoin de savoir :
si vous avez des problèmes au niveau des reins ou du foie. Votre dose d'Hycamtin peut
nécessiter un ajustement.
si vous êtes enceinte ou envisagez de l'être. Voir la rubrique « Grossesse et allaitement » ci-
dessous.
si vous envisagez une paternité. Voir la rubrique « Grossesse et allaitement » ci-dessous.
Si vous vous trouvez dans au moins un de ces cas,
parlez-en à votre médecin.


Comment prendre Hycamtin
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
La/les gélule(s) doivent être avalée(s) entière(s), et ne doivent pas être mâchée(s), écrasée(s) ou
coupée(s).
La dose (et le nombre de gélules) d'Hycamtin qui vous est prescrite est définie par votre médecin, en
fonction :
de votre taille (surface corporelle mesurée en mètres carrés).
des résultats de vos analyses de sang effectuées avant le traitement
Toutes les gélules prescrites doivent être avalées entières, en une prise par jour pendant 5 jours.
Les gélules d'Hycamtin ne doivent être ni ouvertes, ni écrasées. Si les gélules sont
percées ou
fuient, vous devez immédiatement procéder à un lavage minutieux de vos mains avec de l'eau et du
savon. Si vous avez reçu le contenu de la gélule dans les yeux, rincez les immédiatement sous l'eau
courante pendant au moins 15 minutes. Consultez votre médecin en cas de contact avec les yeux ou en
cas de réaction cutanée.


Comment extraire une gélule de la plaquette
Ces gélules sont présentées dans une plaquette spéciale afin d'éviter que des enfants ne puissent les
extraire.
1.
Séparez une gélule: déchirez selon les lignes prédécoupées afin de séparer une cupule de
l'ensemble de la plaquette.



2.
Retirez la pellicule externe: en commençant par le coin coloré, soulevez puis détachez la pellicule
de la cupule.

3.
Extraction de la gélule: poussez délicatement la gélule sur une de ses extrémités, de manière à
perforer la pellicule restante.

Si vous avez pris plus de Hycamtin que vous n'auriez dû
Contactez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien si vous avez pris trop de gélules ou si
un enfant a accidentellement pris ce médicament.
Si vous oubliez de prendre Hycamtin
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Prenez
seulement la dose suivante à l'heure prévue.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Effets indésirables graves : parlez-en à votre médecin
Ces effets indésirables
très fréquents peuvent concerner
plus d'1 personne sur 10 traitées par
Hycamtin :
Signes d'infection : Hycamtin peut réduire le nombre de vos globules blancs et diminuer votre
résistance aux infections. Ceci peut même mettre votre vie en danger. Ces signes incluent :

-

une fièvre

-
une grave détérioration de votre état général

-
des symptômes locaux tels qu'un mal de gorge ou des problèmes urinaires (par exemple,
une sensation de brûlure en urinant, pouvant être une infection urinaire).

Diarrhées. Cela peut être grave. Si vous avez plus de 3 épisodes de diarrhées par jour, vous
devez contactez votre médecin immédiatement.

Douleurs abdominales occasionnellement sévères, fièvre et éventuellement diarrhées (rarement
avec du sang) pouvant être les signes d'une inflammation de l'intestin (colite).
Cet effet indésirable
rare peut concerner jusqu'à
1 personne sur 1 000 traitées par Hycamtin.


Inflammation des poumons (maladie pulmonaire interstitielle) : vous êtes plus à risque si vous
avez une maladie pulmonaire préexistante, si vous avez reçu un traitement par irradiation des
poumons ou si vous avez préalablement pris des médicaments ayant entraîné des dommages à
vos poumons. Les signes incluent :

-

des difficultés à respirer
-
une toux
-
de la fièvre.
Si vous présentez l'un des symptômes lié à ces effets,
parlez-en à votre médecin immédiatement,
une hospitalisation pouvant s'avérer nécessaire.
Effets indésirables très fréquents
Ils peuvent concerner
plus d'1 personne sur 10 traitées par Hycamtin :


Sensation de faiblesse et de fatigue (anémie temporaire). Dans certains cas, vous pourrez avoir
besoin d'une transfusion sanguine.

Bleus ou saignements inhabituels, provoqués par une diminution du nombre des cellules de la
coagulation dans le sang. Cela peut conduire à un saignement important suite à de petites
blessures telles que des petites coupures. Rarement, cela peut conduire à un saignement plus
sévère (hémorragie). Parlez-en à votre médecin afin qu'il vous conseille sur le moyen de
diminuer le risque de saignement.

Perte de poids et d'appétit (anorexie) ; fatigue ; faiblesse.

Mal au coeur (nausées), vomissements.

Perte de cheveux.

Effets indésirables fréquents
Ils peuvent concerner
jusqu'à 1 personne sur 10 traitées par Hycamtin :
Allergies ou réactions d'hypersensibilité (dont éruption cutanée).
Inflammation et ulcérations dans la bouche, sur la langue et les gencives (aphtes).

Température corporelle élevée (fièvre).

Douleurs d'estomac ; constipation, indigestion.

Sensation de malaise.

Sensations de démangeaisons.

Jaunisse.

Effets indésirables rares
Ils peuvent concerner
jusqu'à 1 personne sur 1 000 traitées par Hycamtin :
Allergies sévères ou réactions anaphylactiques.
Gonflement provoqué par l'accumulation de liquide (angio-oedème).
Eruption cutanée avec démangeaisons (ou urticaire).

Effets indésirables de fréquence indeterminée
La fréquence de certains effets indésirables n'est pas connue (événements provenant de rapports
spontanés et dont la fréquence ne peut pas être estimée à partir des données disponibles) :
Douleurs abdominales sévères, nausées, vomissement contenant du sang, selles noires ou
contenant du sang (possibles symptômes d'une perforation gastrointestinale).
Lésions buccales, difficultés à avaler, douleur abdominale, nausée, vomissement, diarrhée,
selles contenant du sang (possibles signes et symptômes d'une inflammation de la muqueuse de
la bouche, de l'estomac et/ou de l'intestin [inflammation des muqueuses]).

Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre
médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.

5.
Comment conserver Hycamtin
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte.
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
Ne pas congeler.
Conserver la plaquette dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
Ne jetez aucun médicament au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.



Contenu de l'emballage et autres informations

Ce que contient Hycamtin

La substance active est le topotécan. Chaque gélule contient 0,25 mg ou 1 mg de topotécan
(sous forme de chlorhydrate).

Les autres composants sont : huile végétale hydrogénée, monostéarate de glycéryl, gélatine,
dioxyde de titane (E171), et pour les gélules de 1 mg seulement, oxyde de fer rouge (E172). Les
inscriptions des gélules sont imprimées avec de l'encre noire contenant : oxyde de fer noir
(E172), laque, éthanol anhydre, propylène glycol, alcool isopropylique, butanol, solution
d'ammoniaque forte et hydroxyde de potassium.

Comment se présente Hycamtin et contenu de l'emballage extérieur
Les gélules d'Hycamtin 0,25 mg sont de couleur blanche à blanc cassé et portent l'inscription
« Hycamtin » et « 0,25 mg ».
Les gélules d'Hycamtin 1 mg sont de couleur rose et portent l'inscription « Hycamtin » et « 1 mg ».
Hycamtin 0,25 mg et 1 mg gélules sont disponibles sous forme de boîte contenant 10 gélules.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
Fabricant
Novartis Farmacéutica S.A.
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona
Espagne
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
90429 Nuremberg
Allemagne
GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A.
Strada Provinciale Asolana 90
43056 San Polo di Torrile
Parma
Italie


België/Belgique/Belgien
Lietuva
Novartis Pharma N.V.
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Tel: +370 5 269 16 50


Luxembourg/Luxemburg
Novartis Bulgaria EOOD
Novartis Pharma N.V.
: +359 2 489 98 28
Tél/Tel: +32 2 246 16 11


Ceská republika
Magyarország
Novartis s.r.o.
Novartis Hungária Kft.
Tel: +420 225 775 111
Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark
Malta
Sandoz A/S
Novartis Pharma Services Inc.
Tlf: +45 63 95 10 00
Tel: +356 2122 2872

Deutschland
Nederland
Novartis Pharma GmbH
Novartis Pharma B.V.
Tel: +49 911 273 0
Tel: +31 88 04 52 555

Eesti
Norge
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Sandoz A/S
Tel: +372 66 30 810
Tlf: +45 63 95 10 00


Österreich
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Novartis Pharma GmbH
: +30 210 281 17 12
Tel: +43 1 86 6570

España
Polska
BEXAL FARMACÉUTICA, S.A.
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel: +34 900 456 856
Tel.: +48 22 375 4888

France
Portugal
Sandoz
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tél: +33 800 45 57 99
Tel: +351 21 000 8600

Hrvatska

România
Novartis Hrvatska d.o.o.
Sandoz S.R.L.
Tel. +385 1 6274 220
Tel: +40 21 40751 60

Ireland

Slovenija
Novartis Ireland Limited
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +353 1 260 12 55
Tel: +386 1 300 75 50

Ísland

Slovenská republika
Vistor hf.
Novartis Slovakia s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 5542 5439

Italia
Suomi/Finland
Novartis Farma S.p.A.
Novartis Finland Oy
Tel: +39 02 96 54 1
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Sverige
Novartis Pharma Services Inc.
Sandoz A/S
: +357 22 690 690
Tel: +45 63 95 10 00


Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Novartis Baltics
Novartis Ireland Limited
Tel: +371 67 887 070
Tel: +44 1276 698370


La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est

Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

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Faites attention

  • N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
  • Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
  • N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
  • Les notices sont fournies par l'AFMPS