Firdapse 10 mg
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
FIRDAPSE 10 mg, comprimés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient du phosphate d’amifampridine équivalant à 10 mg d’amifampridine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé.
Comprimé blanc, rond, plat sur une face et sécable sur l’autre face.
Les comprimés peuvent être divisés en deux moitiés égales.
4.
4.1
DONNÉES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Traitement symptomatique du syndrome myasthénique de Lambert-Eaton (SMLE) chez l’adulte.
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement doit être instauré et suivi par un médecin expérimenté dans le traitement de cette
maladie.
Posologie
FIRDAPSE doit être administré en doses divisées, trois ou quatre fois par jour. La dose initiale
recommandée est de 15 mg d’amifampridine par jour. Elle peut être augmentée par paliers de 5 mg
tous les quatre à cinq jours, jusqu’à un maximum de 60 mg par jour. Une dose unique ne doit pas
dépasser 20 mg.
Les comprimés doivent être pris au cours d’un repas. Voir rubrique 5.2 pour un complément
d’information sur la biodisponibilité de l’amifampridine post prandiale ou à jeun.
Si le traitement est interrompu, les patients peuvent présenter certains symptômes du SMLE.
Insuffisance rénale ou hépatique
FIRDAPSE doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale ou
hépatique. Une dose initiale de 5 mg (un demi-comprimé) une fois par jour d’amifampridine est
recommandée pour les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique modérée ou sévère.
Pour les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique légère, une dose initiale de 10 mg
(5 mg deux fois par jour) par jour d’amifampridine est recommandée. La titration du médicament doit
être plus lente chez ces patients que chez ceux ne présentant pas d’insuffisance rénale ou hépatique,
avec une augmentation par paliers de 5 mg de la dose tous les sept jours. Si un effet indésirable
apparaît, l’augmentation de la dose doit être interrompue (voir rubriques 4.4 et 5.2).
2
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de FIRDAPSE chez les enfants âgés de 0 à 17 ans n’ont pas encore été
établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Pour administration par voie orale uniquement.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1
Épilepsie
Asthme non contrôlé
En association avec du sultopride (voir rubriques 4.5 et 5.1)
En association avec des médicaments ayant une fenêtre thérapeutique étroite (voir rubrique 4.5).
En association avec des médicaments connus pour provoquer un allongement de l’intervalle QTc
Chez les patients atteints d'un syndrome congénital du QT (voir rubrique 4.4)
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Insuffisance rénale et hépatique
La pharmacocinétique de l’amifampridine a été évaluée dans une étude de Phase I à dose unique chez
des patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 5.2).
Aucune étude n’a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Compte tenu du
risque de surexposition au médicament, les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique
doivent être étroitement surveillés. La dose d’amifampridine doit être augmentée plus lentement chez
les patients présentant une insuffisance rénale et hépatique que chez ceux ayant une fonction rénale et
hépatique normale. L’augmentation de la dose doit être interrompue en cas d’apparition d’effets
indésirables (voir rubrique 4.2).
Crises d’épilepsie
L’exposition à l’amifampridine est associée à un risque accru de crises d’épilepsie. Le risque de crises
est dose-dépendant et augmente chez les patients présentant des facteurs de risque susceptibles
d’abaisser le seuil épileptogène, y compris chez les patients utilisant ce produit en association avec
d’autres médicaments connus pour abaisser le seuil épileptogène (voir rubrique 4.5). En cas de crise
convulsive, le traitement doit être interrompu.
Risque cancérogène
Au cours d’une étude de cancérogénicité par voie orale (produit mélangé à l’alimentation) réalisée
pendant 2 ans, des schwannomes bénins et malins ont été observés chez des rats recevant un traitement
à base d’amifampridine (voir la section 5.3). L’amifampridine ne s’est pas avérée génotoxique dans
une batterie standard de tests
in vitro
et
in vivo.
L’existence d’un lien entre l’utilisation
d’amifampridine et le développement de tumeurs chez l’homme est encore inconnue.
La plupart des schwannomes sont bénins et asymptomatiques. Ils peuvent être localisés dans beaucoup
d’endroits différents, ce qui rend les tableaux cliniques variés. Le diagnostic de schwannome devrait
être considéré pour les patients qui présentent des symptômes tels qu’une masse douloureuse à la
palpation ou des symptômes semblables à ceux d’une neuropathie compressive. D’ordinaire, les
schwannomes se développent lentement, et peuvent exister plusieurs mois et même plusieurs années
sans provoquer de symptômes. L’intérêt de continuer le traitement à base d’amifampridine doit être
évalué pour chaque patient qui développe un schwannome.
3
L’amifampridine devrait être utilisée avec précaution chez les patients qui présentent un risque accru
de schwannomes, comme par exemple les patients ayant déjà des antécédents de telles tumeurs, de
neurofibromatose de type II ou de schwannomatose.
Effets cardiaques
Une surveillance clinique et la réalisation d’un électrocardiogramme (ECG) sont indiquées lors de
l’instauration du traitement, puis doivent ensuite être effectuées une fois par an. En cas de signes ou de
symptômes suggérant des arythmies cardiaques, un ECG doit être pratiqué immédiatement.
Maladies concomitantes
Les patients doivent être informés du fait qu’il est impératif que le médecin qu’ils consultent sache
qu’ils prennent ce médicament, car une surveillance étroite d’une maladie concomitante, l’asthme
notamment, peut s’avérer nécessaire.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Interactions pharmacocinétiques
Médicaments éliminés par métabolisme ou par sécrétion active
Aucune donnée relative aux effets de l’amifampridine sur le métabolisme ou la sécrétion active
d’autres médicaments n’est disponible. En conséquence, une attention particulière doit être portée aux
patients prenant simultanément des médicaments éliminés par voie métabolique ou par sécrétion
active. Une surveillance est conseillée lorsque cela s’avère possible. La dose du médicament
administré en même temps doit être ajustée, si nécessaire. L’utilisation concomitante de médicaments
à fenêtre thérapeutique étroite est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Puissants inhibiteurs d’enzymes métabolisant les médicaments (voir rubrique 5.2)
Il est peu probable que les inhibiteurs enzymatiques puissants du cytochrome P450 (CYP450), tels que
la cimétidine ou le kétoconazole, inhibent le métabolisme de l’amifampridine par des enzymes N-
acétyltransférase (NAT) humaines, entraînant ainsi une exposition accrue à celle-ci. Les résultats de
l’étude sur l’inhibition de CYP450
in vitro
indiquent qu’il est peu probable que l’amifampridine joue
un rôle dans les interactions médicamenteuses métaboliques cliniques liées à l’inhibition du
métabolisme de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, et
CYP3A4 des médicaments co-administrés. Néanmoins, les patients doivent être étroitement surveillés
afin de détecter tout effet indésirable lors de l’instauration d’un traitement par un puissant inhibiteur
des enzymes ou des transports rénaux. Si le traitement par un puissant inhibiteur est interrompu, les
patients doivent être surveillés afin de détecter tout changement dans l’efficacité du produit, car une
augmentation de la dose d’amifampridine peut s’avérer nécessaire.
Puissants inducteurs d’enzymes métabolisant les médicaments (voir rubrique 5.2)
Les résultats d’études
in vitro
indiquent que le risque d’interactions médicamenteuses est faible en
raison de l’induction des enzymes CYP1A2, CYP2B6, et CYP3A4 par l’amifampridine.
Interactions pharmacodynamiques
Compte tenu des propriétés pharmacodynamiques de l’amifampridine, l’utilisation concomitante avec
du sultopride ou d’autres médicaments réputés provoquer un allongement de l’intervalle QT (par
exemple, disopyramide, cispride, dompéridone, rifampicine, kétoconazole) est contre-indiquée car
cette association peut entraîner une augmentation du risque de tachycardie ventriculaire, notamment
de torsades de pointes (voir rubriques 4.3 et 5.1).
Associations nécessitant des précautions d’utilisation
Médicaments connus pour abaisser le seuil épileptogène
4
L’utilisation concomitante d’amifampridine et de substances connues pour abaisser le seuil
épileptogène peut entraîner un risque accru de crises. La décision d’administrer un proconvulsivant ou
une substance abaissant le seuil épileptogène doit être prise avec soin en tenant compte de la gravité
des risques associés. Ces substances comprennent la plupart des antidépresseurs (antidépresseurs
tricycliques, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine), les neuroleptiques (phénothiazines
et butyrophénones), la méfloquine, le bupropion et le tramadol (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Associations devant être prises en compte
Médicaments ayant des effets atropiniques
L’utilisation concomitante d’amifampridine et de médicaments ayant des effets atropiniques peut
réduire l’effet des deux substances actives et doit donc être prise en compte. Les médicaments ayant
des effets atropiniques comprennent les antidépresseurs tricycliques, la plupart des antihistaminiques
H1 atropiniques, les anticholinergiques, les antiparkinsoniens, les antispasmodiques atropiniques, le
disopyramide, la phénothiazine, les neuroleptiques et la clozapine.
Médicaments ayant des effets cholinergiques
L’utilisation concomitante d’amifampridine et de médicaments ayant des effets cholinergiques (par
exemple, les inhibiteurs directs ou indirects de la cholinestérase) peut entraîner un effet accru des deux
produits et doit donc être prise en compte.
Myorelaxants non dépolarisants
L’utilisation concomitante d’amifampridine et de médicaments ayant des effets myorelaxants non
dépolarisants (par exemple le mivacurium ou le pipercurium) peut entraîner une réduction de l’effet
des deux produits et doit donc être prise en compte.
Myorelaxants dépolarisants
L’utilisation concomitante d’amifampridine et de médicaments ayant des effets myorelaxants
dépolarisants (par exemple le suxaméthonium) peut entraîner une réduction de l’effet des deux
produits et doit donc être prise en compte.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
FIRDAPSE ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent
utiliser une contraception efficace pendant le traitement par FIRDAPSE. Aucune donnée appropriée
concernant l’utilisation d’amifampridine chez la femme enceinte n’est disponible. L’amifampridine
n’a montré aucun effet sur la viabilité et le développement embryo-fœtaux chez le lapin ; toutefois,
chez le rat, un nombre accru de femelles mettant bas des bébés mort-nés a été observé (voir
rubrique 5.3).
Allaitement
On ne sait pas si l’amifampridine est excrétée dans le lait maternel. Les données disponibles sur la
reproduction chez l’animal ont montré la présence d’amifampridine dans le lait maternel. L’évaluation
d’animaux nouveau-nés allaités n’a pas montré d’effets indésirables suite à une exposition à
l’amifampridine par le biais du lait maternel. Une décision doit être prise soit d’interrompre
l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec FIRDAPSE en tenant compte du
bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Des données non cliniques portant sur les effets de l’amifampridine sur la fonction de reproduction
sont disponibles. Aucun trouble n’a été observé sur la fertilité dans les études non cliniques avec
l’amifampridine (voir rubrique 5.3).
5
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
En raison d’effets indésirables tels qu’une somnolence, des vertiges, des crises d’épilepsie et une
vision floue, l’amifampridine peut avoir une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire
des véhicules ou à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les paresthésies (telles que les paresthésies
périphériques et péribuccales) et les troubles gastro-intestinaux (tels que: épigastralgie, diarrhée,
nausées et douleurs abdominales). L’intensité et l’incidence de la plupart des effets indésirables sont
dose-dépendants.
Le tableau 1 ci-dessous établit la liste des événements indésirables rapportés avec l’amifampridine.
Liste des événements indésirables sous forme de tableau
Les fréquences sont définies comme : très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100 à < 1/10), peu fréquent
(< 1/1 000 à < 1/100), rare (1/10 000 to < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée
(ne peut être estimée sur la base de données disponible). Dans chaque groupe de fréquence, les
événements indésirables sont présentés en ordre décroissant en termes de gravité.
Les fréquences ont été estimées sur la base d’une étude clinique menée auprès de volontaires sains
visant à évaluer les effets d’une dose unique d’amifampridine 30 mg ou 60 mg sur la repolarisation
cardiaque
Tableau 1 : événements indésirables rapportés avec FIRDAPSE
MedDRA
MedDRA
Classes de systèmes d’organes Terme préféré
Affections psychiatriques
Troubles du sommeil, anxiété
Affections du système nerveux
Convulsions, chorée, myoclonies, somnolence, faiblesse,
fatigue, céphalées
Vertiges
1
, hypoesthésie
1
, paresthésie
1
Vision floue
Troubles du rythme cardiaque, palpitations
Syndrome de Raynaud
Extrémités froides
1
Affections respiratoires,
Hypersécrétion bronchique, crise d’asthme chez les
thoraciques et médiastinales patients asthmatiques ou les patients ayant des
antécédents d’asthme, toux
Affections gastro-intestinales Hypoesthésie orale
1
, paresthésie orale
1
, paresthésies
périphériques et péribuccales, nausées
1
Douleurs abdominales
Affections hépatobiliaires
Affections de la peau et du
tissu sous-cutané
Diarrhée, épigastralgie
Taux élevés d’enzymes hépatiques (transaminases)
Hyperhidrose
1
, sueurs froides
1
Affections oculaires
Affections cardiaques
Affections vasculaires
Fréquence
Indéterminée
Indéterminée
Très
fréquent
Indéterminée
Indéterminée
Indéterminée
Fréquent
Indéterminée
Très
fréquent
Fréquent
Indéterminée
Indéterminée
Très
fréquent
6
Effets indésirables rapportés au cours d’une étude clinique menée auprès de volontaires sains visant
à évaluer les effets d’une dose unique d’amifampridine 30 mg ou 60 mg sur la repolarisation
cardiaque.
1
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Il existe peu d’information concernant le surdosage. Les manifestations d’un surdosage aigu
comprennent des vomissements et des douleurs abdominales. Le patient doit interrompre le traitement
en cas de surdosage. Aucun antidote spécifique n’est connu. Un traitement symptomatique doit être
administré, en fonction du tableau clinique, parmi lesquels une surveillance des signes vitaux.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: autres médicaments du système nerveux, code ATC: N07XX05.
Mécanisme d’action
L’amifampridine bloque les canaux potassiques voltage-dépendants, prolongeant ainsi la
dépolarisation de la membrane des cellules présynaptiques. Le prolongement du potentiel d’action
augmente le transport du calcium vers les terminaisons nerveuses. L’augmentation des concentrations
intracellulaires en calcium qui en découle facilite l’exocytose des vésicules contenant de
l’acétylcholine qui, à son tour, augmente la transmission neuromusculaire.
L’amifampridine améliore le tonus musculaire et les amplitudes du potentiel d’action musculaire
composé (PAMC) de repos, avec une différence moyenne globale pondérée de 1,69 mV (IC
à 95 % 0,60 à 2,77).
Effets pharmacodynamiques
Le profil pharmacodynamique de l’amifampridine a été étudié pour un certain nombre de doses. Une
étude prospective, randomisée, contrôlée contre placebo, menée sur 26 patients souffrant du syndrome
myasthénique de Lambert-Eaton (SMLE), a rapporté une efficacité clinique pour l’amifampridine à la
dose standard maximale recommandée de 60 mg/jour (Sanders
et al
2000). Deux autres études portant
sur un total de 57 patients souffrant du SMLE ont rapporté des informations concernant les effets
obtenus avec des doses plus élevées d’amifampridine. McEvoy
et al
1989 ont rapporté des données
provenant d’une étude à court terme portant sur 12 patients souffrant du SMLE, démontrant que
l’administration d’amifampridine à des doses allant jusqu’à 100 mg / jour sur une période de trois
jours était efficace dans le traitement des symptômes autonomiques et moteurs du SMLE. Sanders
et
al
1998 ont présenté des données relatives à l’efficacité et à l’innocuité du traitement par
amifampridine à des doses allant jusqu’à 100 mg / jour chez 45 patients souffrant du SMLE traités
pendant une moyenne de 31 mois. Ainsi, dans certaines circonstances exceptionnelles, des doses plus
élevées pouvant aller jusqu’à 80 mg/jour peuvent s’avérer bénéfiques si une surveillance appropriée de
l’innocuité du produit est effectuée. Il est recommandé d’effectuer l’augmentation de la dose
de 60 mg/jour à 80 mg/jour par paliers de 5 mg tous les sept jours. Une augmentation de la dose doit
être interrompue si un effet indésirable apparaît ou si une anomalie est détectée à l’ECG.
Une dose unique de 30 mg ou 60 mg de phosphate d’amifampridine a été utilisée afin d’évaluer la
relation pharmacocinétique entre la concentration d’amifampridine et la repolarisation cardiaque, telle
7
que mesurée par l’intervalle QTc, chez des volontaires sains. Cette évaluation a été menée dans le
cadre d’une étude croisée de phase 1, randomisée, en double aveugle visant à définir les effets de ces
doses de phosphate d’amifampridine sur l’ECG, par rapport au placebo et à la moxifloxacine (un
témoin positif) chez des hommes et des femmes sains acétyleurs lents (n = 52). Aucun effet du
phosphate d’amifampridine sur la fréquence cardiaque, la conduction atrioventriculaire ou la
dépolarisation cardiaque, telles que mesurées par la fréquence cardiaque et les durées des intervalles
PR et QRS, n’a été observé. Aucun sujet n’a développé de nouveaux changements morphologiques de
l’ECG cliniquement significatifs après l’administration de phosphate d’amifampridine. Aucun effet du
phosphate d’amifampridine sur la repolarisation cardiaque, telle que mesurée par l’intervalle QTc, n’a
été observé.
Efficacité et sécurité cliniques
L’efficacité et la sécurité d’emploi du phosphate d’amifampridine ont été évaluées chez des patients
atteints du SMLE lors d’une étude de retrait. Il s’agissait d’une étude randomisée en double aveugle
contrôlée versus placebo chez des patients adultes âgés de 18 ans et plus (n=26). Les patients étaient
préalablement traités pendant au moins 7 jours par une dose stable de phosphate d’amifampridine avec
une fréquence d’administration inchangée. Pour cette étude d'une durée de quatre jours, les patients
ont été randomisés de manière aléatoire (avec un ratio 1:1) au jour 0 afin d’être traités soit par du
phosphate d’amifampridine (à la dose optimale pour le patient) soit par placebo. Les évaluations à la
baseline ont été réalisées au jour 0. Les critères d’évaluation principaux étaient la modification du
score de l’échelle d’impression globale clinique du patient (SGI ou Subject Global Impression) et du
score sur l'échelle QMG (Quantitative Myasthenia Gravis) au jour 4 par rapport à la baseline. Un
critère d'évaluation secondaire était la modification du score CGI-I au jour 4 par rapport à la baseline.
Ce score a été déterminé par les médecins traitants. Les patients pouvaient utiliser des doses stables
d'inhibiteurs de cholinestérase à action périphérique ou de corticostéroïdes. Les patients traités
récemment par traitements immunosuppresseurs (par ex. azathioprine, mycophénolate, cyclosporine),
rituximab, immunoglobulines G par voie intraveineuse et plasmaphérèse ont été exclus de l'étude.
L’âge médian était de 55,5 ans (soit de 31 à 75 ans) ; 62 % étaient des femmes et 38 % des hommes.
Après la période d'interruption de traitement de 4 jours en double aveugle, les patients traités avec le
phosphate d’amifampridine ont conservé leur force musculaire alors que les patients traités par
placebo affichaient une dégradation de celle-ci. La différence moyenne observée des scores de QMG
total et SGI par rapport à la baseline était respectivement de -6,54 (IC 95 % : -9,78, -3,29 ; p=0,0004)
et de 2,95 (IC 95 % : 1,53, 4,38 ; p=0,0003). Ces deux valeurs sont statistiquement significatives en
faveur du phosphate d’amifampridine. En outre, les scores CGI-I au jour 4 tels que déterminés par les
médecins indiquaient une amélioration significative chez les patients qui avaient continué à recevoir
du phosphate d’amifampridine par rapport à ceux qui avaient reçu un placebo (p=0,0020).
Résumé des résultats obtenus sur les critères d’évaluation principaux et secondaires
Évaluation
Scores QMG
a
Moyenne des moindres carrés
d
Différence des moyennes des
moindres carrés (IC 95 %)
Valeur de p
d
Scores SGI
b
Moyenne des moindres carrés
d
Différence des moyennes des
moindres carrés (IC 95 %)
Valeur de p
d
Scores CGI-I
c
Moyenne (E.T.)
Valeur de p
e
Amifampridine (n=13)
0,00
-6,54 (-9,78, -3,29)
0,0004
-0,64
2,95 (1,53, 4,38)
0,0003
3,8 (0,80)
0,0020
5,5 (1,27)
-3,59
Placebo (n=13)
6,54
8
Valeurs limites du score QMG total 0 – 39, 13 éléments, 0-3 points pour chaque test. Plus grand
nombre de points = symptômes plus sévères.
b
SGI est une échelle de 7 points qui quantifie l'impression globale des effets du traitement étudié
(de 1=terrible à 7=formidable).
c
CGI est une échelle de 7 points basée sur les modifications des symptômes, du comportement et
des capacités fonctionnelles (de 1=très amélioré à 7=très dégradé).
d
CFB pour le score QMG total a été modélisé en tant que réponse, avec des termes à effets fixes
pour le traitement et QMG comme référence.
e
Valeur de p basée sur le test de Wilcoxon (somme de rangs) pour les différences avec le
traitement.
a
Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour ce
médicament.
Cela signifie qu’en raison de la rareté de cette maladie il n’a pas été possible d’obtenir des
informations complètes concernant ce médicament.
L’Agence européenne du médicament réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait
être disponible, et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
En administration orale chez l’homme, l’amifampridine est rapidement absorbée et le pic de
concentration plasmatique est atteint entre 0,6 à 1,3 heure (valeurs moyennes).
Chez l’homme, la rapidité et le degré d’absorption de l’amifampridine sont influencés par les aliments
(voir Tableau 2). Une réduction de la C
max
et de l’aire sous la courbe et une augmentation du temps
nécessaire pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales ont été observés lorsque le
phosphate d’amifampridine avait été administré avec des aliments comparé à son administration à
jeun. Un doublement du temps nécessaire pour atteindre la C
max
(T
max
) a été observée en présence
d’aliments. De même, la C
max
et l’AUC
0-
ont été plus élevées à jeun qu’après la prise d’aliments.
Globalement, les aliments ont ralenti et diminué l’absorption de l’amifampridine avec une baisse de
l’exposition d’environ 44 % selon la C
max
et une exposition réduite d’environ 20 % selon l’AUC
d’après les rapports des moyennes géométriques (rapport prise d’aliments/à jeun).
Les différences de demi-vie d’élimination plasmatique terminale inter-sujets étaient 3 ou 4 fois plus
importantes dans l’étude sur l’effet de l’alimentation. La biodisponibilité est d’environ 93 à 100 %
d’après les taux de récupération d’amifampridine non métabolisé et d’un métabolite principal 3-N
acétylé de l’amifampridine dans les urines.
Tableau 2 : paramètres PK de l’amifampridine chez des sujets post prandiaux et à jeun suite à
l’administration d’une dose orale unique de phosphate d’amifampridine
C
max
(ng/ml)
Moyenne
(E.T.), valeurs
limites
59,1 (34,4),
16-137
40,6 (31,3),
2,81-132
Aire sous la
courbe
0-∞
(ng∙hr/ml)
Moyenne (E.T.),
valeurs limites
117 (76,6),
22,1-271
109 (76,4),
9,66-292
T
max
(h)
Moyenne (E.T.),
valeurs limites
0,637 (0,247),
0,25-1,5
1,31 (0,88),
0,5- 4,0
t
1/2
(h)
Moyenne (E.T.),
valeurs limites
2,5 (0,73),
1,23-4,31
2,28 (0,704),
0,822-3,78
Amifampridine
20 mg
À jeun (N=45)
Post prandial*
(N=46)
* Après un repas à haute teneur en graisses standardisé
9
Dans une étude chez des volontaires sains, l’exposition systémique de l’amifampridine a été nettement
influencée par l’activité d’acétylation métabolique globale des enzymes NAT et du génotype NAT2.
Les gènes NAT sont hautement polymorphes et entraînent des phénotypes avec des taux d’activité
d’acétylation variables, allant de lents à rapides. Dans l'étude chez des volontaires sains, les acétyleurs
rapides étaient définis comme ceux présentant un rapport des métabolites de la caféine > 0,3, et les
acétyleurs lents comme ceux présentant un rapport des métabolites de la caféine < 0,2. L’exposition à
l’amifampridine était significativement plus élevée chez les acétyleurs lents que chez les acétyleurs
rapides. Des différences statistiquement significatives des paramètres PK C
max
, ASC
0-∞
, t
1/2
et clairance
apparente de l’amifampridine ont été observées à toutes les doses entre les acétyleurs rapides et les
acétyleurs lents. Dans cette étude, les acétyleurs lents ont connu plus d’effets indésirables que les
acétyleurs rapides. Le profil de sécurité dans cette étude est cohérent avec les effets indésirables
observés chez les patients sous amifampridine.
Tableau 3 : moyenne des paramètres PK de l'amifampridine chez des sujets sains suite à
l’administration de doses orales uniques (5 à 30 mg) chez des sujets présentant un phénotype
acétyleur lent ou acétyleur rapide
Dose
5
10
20
30
d’amifampridine
(mg)
Sujets (N)
6
6
6
6
6
6
6
6
Phénotype
Rapide Lent
Rapide
Lent
Rapide
Lent
Rapide
Lent
acétyleur
Moyenne des paramètres PK de l’amifampridine
ASC
0-t
(ng∙h/ml)
2,89
30,1
9,55
66,3
24,7
142
43,5
230
ASC
0-∞
3,57
32,1
11,1
68,9
26,2
146
45,2
234
(ng∙h/ml)
C
max
(ng/ml)
3,98
17,9
9,91
34,4
16,2
56,7
25,5
89,6
T
max
(h)
0,750
0,830
0,805
1,14
1,04
1,07
0,810
1,29
t
1/2
(h)
0,603
2,22
1,21
2,60
1,23
2,93
1,65
3,11
Le rapport moyen d’acétylation de la caféine chez ces 12 sujets ayant reçu quatre doses croissantes
était de 0,408 et 0,172 chez les acétyleurs rapides et les acétyleurs lents respectivement.
Distribution
La distribution de l’amifampridine a été étudiée chez le rat. Après administration orale
d’amifampridine radio-marquée [
14
C], le matériel radioactif est rapidement absorbé au niveau du
tractus gastrointestinal et sa distribution dans tout le corps est importante. Les concentrations dans les
tissus sont généralement similaires ou plus importantes que les concentrations plasmatiques. La plus
forte concentration se trouve dans les organes excrétoires (foie, reins et tractus gastrointestinal) et
certains tissus ayant une fonction glandulaire (glandes lacrimales, salivaires, muqueuses, hypophyse et
thyroïde).
Biotransformation
Les études
in vitro
et
in vivo
chez l’homme indiquent que l’amifampridine est métabolisée en un seul
métabolite principal 3-N acétylé de l’amifampridine.
Élimination
Chez l’homme, 93,2 % à 100 % de l’amifampridine sont excrétés dans les urines 24 heures après
l’administration, sous forme d’amifampridine (19 %) et sous forme de métabolite 3-N-acétylé de
l’amifampridine (74,0 % à 81,7 %). La demi-vie d’élimination plasmatique est d’environ 2,5 heures
pour l’amifampridine et de 4 heures pour le métabolite 3-N acétylé de l’amifampridine.
10
La clairance globale de l’amifampridine est principalement due au métabolisme par N-acétylation et
chez l’individu le phénotype acétyleur a un effet plus important sur le métabolisme et l’élimination de
l’amifampridine que l’élimination par la fonction rénale (voir Tableau 4).
Insuffisance rénale
L’exposition de l’amifampridine était généralement plus élevée chez les patients insuffisants rénaux
que chez les patients présentant une fonction rénale normale ; cependant, le phénotype NAT2 a eu un
effet plus important sur l’exposition à l’amifampridine que la fonction rénale (voir Tableau 4).
L’exposition à l’amifampridine selon l’AUC
0-
était jusqu’à 2 fois supérieure chez les acétyleurs lents
et jusqu’à 3 fois supérieure chez les acétyleurs rapides avec une insuffisance rénale sévère par rapport
aux patients présentant une fonction rénale normale. L’exposition selon la C
max
était faiblement
modifiée par l’insuffisance rénale, indépendamment de l’état d’acétylation.
À l’inverse, les niveaux d’exposition au métabolite 3-N acétylé ont été davantage modifiés par
l’insuffisance rénale que ceux concernant l’amifampridine. L’exposition au métabolite 3-N acétylé
selon l’AUC
0-
était jusqu’à 6,8 fois supérieure chez les acétyleurs lents et jusqu’à 4 fois supérieure
chez les acétyleurs rapides avec une insuffisance rénale sévère par rapport aux patients présentant une
fonction rénale normale. L’exposition selon la C
max
n’était que faiblement modifiée par l’insuffisance
rénale, indépendamment de l’état d’acétylation. Bien que le métabolite soit inactif dans les canaux
potassiques, les effets potentiels hors cible dus à une accumulation ne sont pas connus.
Tableau 4 : Paramètres PK moyens de l’amifampridine chez les patients présentant une fonction
rénale normale et les insuffisants rénaux après administration d’une dose orale unique (10 mg)
chez les phénotypes acétyleurs lents et rapides
Fonction rénale
Normale
Insuffisance légère Insuffisance modérée Insuffisance sévère
Patients (N)
4
4
4
4
4
4
4
4
Phénotype NAT2 Rapide Lent Rapide
Lent
Rapide
Lent
Rapide
Lent
Paramètres PK moyens de l’amifampridine
AUC
0-∞
(ng·h/ml)
10,7
C
max
(ng/ml)
T
max
(h)
7,65
0,44
59,1
38,6
0,43
16,1
11,1
0,88
81,3
33,5
0,88
14,3
8,33
0,51
126
52,5
0,55
3,89
32,8
9,48
0,56
1,64
119
44,1
0,63
3,17
t
1/2
(h)
1,63
2,71 1,86
2,95
1,72
Paramètres PK moyens du métabolite 3-N-acétylé de l’amifampridine
AUC
0 -∞
(ng·h/ml)
872
C
max
(ng/ml)
T
max
(h)
t
1/2
(h)
170
1,13
4,32
594
115
0,75
4,08
1264
208
1,44
5,35
1307
118
1,38
7,71
2724
180
2,00
13,61
1451
144
1,13
6,99
3525
164
1,63
18,22
4014
178
2,81
15,7
Insuffisance hépatique
Aucune donnée relative à la pharmacocinétique de l’amifampridine chez les patients souffrant
d’insuffisance hépatique n’est disponible (voir rubriques 4.2 et 4.4).
11
Population pédiatrique
Aucune donnée relative à la pharmacocinétique de l’amifampridine chez les enfants n’est disponible
(voir rubriques 4.2).
L’effet de l’âge sur la pharmacocinétique de l’amifampridine n’a pas été étudié.
5.3
Données de sécurité préclinique
Dans des études de pharmacologie de sécurité chez le rat, aucun effet n’a été observé sur le système
respiratoire avec des doses allant jusqu’à 10 mg/kg ou sur le système nerveux central avec des doses
allant jusqu’à 40 mg/kg.
Dans des études de toxicité à dose répétée chez le rat et le chien, des effets sur le système nerveux
central et autonome, une augmentation du poids du foie et des reins ainsi que des effets au niveau
cardiaque (bloc auriculo-ventriculaire du second degré) ont été observés. Aucune marge de sécurité
n’a été obtenue entre l’exposition chez l’homme et l’animal en raison de la sensibilité des modèles
animaux utilisés.
Au cours d’une étude de cancérogénicité par voie orale (produit mélangé à l’alimentation) réalisée
pendant 2 ans sur des rats, l’amifampridine a provoqué de légères (mais statistiquement significatives)
augmentations des cas de schwannomes pour les deux sexes et de carcinomes endométriaux chez les
femelles. Ces augmentations étaient proportionnelles à la dose. L’importance clinique de ces résultats
est inconnue à ce jour.
L’amifampridine ne s’est pas avérée génotoxique dans une batterie standard de tests
in vitro
et
in vivo,
mais les résultats des études complètes de cancérogénicité ne sont pas disponibles.
Des études chez l’animal examinant la toxicité sur la reproduction et le développement de
l’amifampridine ont été menées chez le rat et le lapin, à des doses allant jusqu’à 75 mg/kg/jour.
L’amifampridine n’a montré aucun effet indésirable sur la fertilité des rats mâles et femelles à des
doses allant jusqu’à 75 mg/kg/jour, et aucun effet sur le développement postnatal ou la fertilité n’a été
observé chez les petits des animaux traités. Dans une étude sur le développement périnatal/postnatal
chez les rates gravides traitées par amifampridine, une augmentation dose-dépendante, du pourcentage
de femelles mettant bas des bébés mort-nés (16,7 % à 20%) a été observée à des doses
de 22,5 mg/kg/jour et 75 mg/kg/jour (1,1 et 2,7 fois la dose de 80 mg par jour chez l’homme, estimée à
partir de la C
max
). Toutefois, dans le cadre d’une étude similaire chez les lapines gravides, aucun effet
sur la viabilité embryo-fœtale n’a été observé lors de l’examen effectué juste avant la naissance, à des
doses allant jusqu’à 57 mg/kg/jour.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Cellulose microcristalline
Silice colloïdale anhydre
Stéarate de calcium
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
3 ans.
12
Durée de conservation
6.4
Précautions particulières de conservation
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. À conserver dans l’emballage extérieur
d'origine à l’abri de la lumière et de l’humidité.
6.5
re et contenu de l’emballage extérieur
Plaquettes thermoformées à doses unitaires prédécoupées (feuilles thermoformées aluminium-PVC/
PVDC) de 10 comprimés.
Une boîte contient 100 comprimés (10 bandes de 10 comprimés chacune).
6.6
Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
7.
SERB S.A.
Avenue Louise 480
1050 Bruxelles
Belgique
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/09/601/001
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 23 décembre 2009
Date de dernier renouvellement : 23 août 2019
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
13
ANNEXE II
A.
B.
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE
ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
OBLIGATION SPÉCIFIQUE RELATIVE AUX MESURES
POST-AUTORISATION POUR L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ SOUS « DES CIRCONSTANCES EXCEPTIONNELLES »
C.
D.
E.
14
A.
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
EXCELLA GmbH & Co. KG
Nürnberger Strasse 12
90537 Feucht
Allemagne
SERB S.A.
Avenue Louise 480
1050 Bruxelles
Belgique
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
B.
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I: résumé des caractéristiques du
produit, rubrique 4.2).
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
C.
Les exigences concernant la soumission de rapports périodiques actualisés de sécurité pour ce produit
médicamenteux sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à
l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et dans toute autre mise à jour ultérieure
publiée sur le portail web européen des médicaments.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
D.
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalisera les activités et interventions requises
décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché,
ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
Un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception
de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil
bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du
risque) est franchie.
15
E.
OBLIGATION SPÉCIFIQUE RELATIVE AUX MESURES POST-AUTORISATION
CONCERNANT L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE «SOUS
CIRCONSTANCES EXCEPTIONNELLES»
Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » ayant été délivrée, et
conformément à l’article 14, paragraphe 8, du règlement (CE) n° 726/2004, le titulaire de
l’autorisation de mise sur le marché doit réaliser, selon le calendrier indiqué, les mesures suivantes :
Description
Le titulaire de l’AMM doit fournir des mises à jour annuelles
sur toute nouvelle information concernant l’efficacité et la
sécurité du produit chez les patients souffrant d’un syndrome
myasthénique de Lambert-Eaton (SMLE).
Date
Annuel, simultanément avec la
soumission du rapport périodique
actualisé de sécurité.
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
16
A. ÉTIQUETAGE
17
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
FIRDAPSE 10 mg, comprimés
amifampridine
2.
COMPOSITION EN PRINCIPES(S) ACTIF(S)
Chaque comprimé contient du phosphate d’amifampridine équivalent à 10 mg d’amifampridine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
100 comprimés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 30 ºC.
À conserver dans la plaquette d'origine à l’abri de la lumière et de l’humidité.
18
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
SERB S.A.
Avenue Louise 480
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/09/601/001
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
FIRDAPSE
17.
IDENTIFICATEUR UNIQUE – CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identificateur unique inclus.
18.
PC:
SN :
NN:
IDENTIFICATEUR UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR L'UTILISATEUR
19
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
Plaquettes thermoformées à doses unitaires prédécoupées
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Comprimés FIRDAPSE 10 mg
amifampridine
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
SERB S.A.
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
AUTRES
20
B. NOTICE
21
Notice: Information de l’utilisateur
FIRDAPSE 10 mg comprimés
amifampridine
Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait
leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir
rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu’est-ce que FIRDAPSE et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre FIRDAPSE
3.
Comment prendre FIRDAPSE
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver FIRDAPSE
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Qu’est-ce que FIRDAPSE et dans quel cas est-il utilisé
1.
FIRDAPSE est utilisé chez l’adulte dans le traitement des symptômes d’une maladie des nerfs et des
muscles appelée syndrome myasthénique de Lambert-Eaton. Cette maladie est un trouble qui affecte la
transmission de l’influx nerveux aux muscles, entraînant une faiblesse musculaire. Elle peut être
associée à certains types de tumeurs (formes paranéoplasiques du syndrome myasthénique de
Lambert-Eaton) ou apparaître en l’absence de ces tumeurs (formes non-paranéoplasiques du syndrome
myasthénique de Lambert-Eaton).
Chez les patients souffrant de cette maladie, une substance chimique appelée acétylcholine, qui
communique l’influx nerveux aux muscles, n’est pas libérée normalement et le muscle ne reçoit pas
certains, voire l’ensemble, des signaux nerveux.
FIRDAPSE agit en augmentant la libération d’acétylcholine et en aidant ainsi le muscle à recevoir les
signaux nerveux.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre FIRDAPSE
Ne prenez jamais FIRDAPSE
Si vous êtes allergique à l’amifampridine ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Si vous souffrez d’asthme non contrôlé.
Si vous êtes épileptique.
En association avec des médicaments pouvant modifier l’activité électrique de votre cœur
(allongement de l’intervalle QT, détectable à l’électrocardiogramme), tels que :
22
Le sultropride (un médicament prescrit pour traiter certains troubles du comportement chez les
adultes),
Des médicaments antiarythmiques (par ex., disopyramide)
Des médicaments destinés au traitement des troubles digestifs (par exemple, le cisapride ou la
dompéridone)
Des médicaments destinés au traitement des infections : antibiotiques (par exemple, la rifampicine) et
antifongiques (par exemple, le kétoconazole)
En association avec des médicaments ayant une dose thérapeutique proche de la dose maximale de
sécurité.
Si vous souffrez de problèmes cardiaques depuis votre naissance (syndrome QT congénital).
Si vous avez des doutes, demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre FIRDAPSE.
Informez votre médecin si vous souffrez :
d’asthme
d’antécédents de crises d’épilepsie (convulsions)
de problèmes de reins
de problèmes de foie
Votre médecin surveillera de près la façon dont FIRDAPSE agit sur vous et pourra être amené à
modifier la dose des médicaments que vous prenez. Votre médecin surveillera également votre cœur
au début du traitement, puis une fois par an.
Si vous souffrez du syndrome myasthénique de Lambert-Eaton mais ne souffrez pas d’un cancer, votre
médecin fera une évaluation approfondie des risques potentiels de cancer avec FIRDAPSE avant de
débuter un traitement.
Informez tous les médecins que vous consultez, quels qu’ils soient, que vous prenez FIRDAPSE.
Interrompez le traitement et contactez immédiatement votre médecin en cas de :
Crises d’épilepsie (convulsions)
Asthme
Autres médicaments et FIRDAPSE
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
médicament.
Certains médicaments peuvent interagir avec FIRDAPSE lorsqu’ils sont pris ensemble. Les
médicaments suivants ne peuvent pas être associés à FIRDAPSE :
Les médicaments qui pourraient changer l’activité électrique de votre cœur (allongement de
l’intervalle QT, visible à l’électrocardiogramme) par ex., sultopride, disopyramide, cisapride,
dompéridone, rifampicine et kétoconazole (voir « Ne pas prendre FIRDAPSE »)
Il est particulièrement important de vous adresser à votre médecin si vous prenez l’un des
médicaments suivants ou prévoyez de commencer à prendre les médicaments suivants :
Médicaments contre le paludisme (par exemple, l’halofantrine ou la méfloquine)
Tramadol (antalgique)
Antidépresseurs – antidépresseurs tricycliques (par exemple, la clomipramine ou l’amoxapine), les
inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (par exemple, le citalopram ou la dapoxétine) et
les antidépresseurs atypiques (par exemple, le bupropion)
Médicaments destinés au traitement des troubles mentaux (par exemple, l’halopéridol, la
carbamazépine, la chlorpromazine ou la clozapine)
23
Médicaments destinés au traitement de la maladie de Parkinson - anticholinergiques (par exemple, le
trihexyphénidyl ou le mésylate), inhibiteurs de la MAO-B (par exemple, la sélégiline ou le déprényl),
inhibiteurs de la COMT (par exemple, l’entacapone)
Médicaments destinés au traitement des allergies - antihistaminiques (par exemple, la terfénadine,
l’astémizole ou la cimétidine)
Médicaments destinés à détendre les muscles (par exemple, le mivacurium, le pipercurium ou le
suxaméthonium)
Sédatifs (par exemple, les barbituriques)
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
FIRDAPSE ne doit pas être utilisé si vous êtes enceinte. Vous devez utiliser une contraception efficace
pendant le traitement. Si vous tombez enceinte pendant le traitement, prévenez immédiatement votre
médecin.
On ne sait pas si FIRDAPSE est excrété dans le lait maternel humain. Vous et votre médecin devriez
discuter des risques et bénéfices de la poursuite du traitement par FIRDAPSE pendant l’allaitement.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ce médicament peut provoquer une somnolence, des vertiges, des crises d’épilepsie (convulsions) et
une vision floue, pouvant affecter votre aptitude à conduire ou à utiliser des machines. Il vous est
déconseillé de conduire ou d’utiliser certains outils ou machines si vous souffrez de ces effets
indésirables.
3.
Comment prendre FIRDAPSE
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
La dose que vous devez prendre est définie par votre médecin sur la base de l’intensité de vos
symptômes et de certains facteurs génétiques. Cette dose ne correspond qu’à votre cas.
La dose initiale est de 5 mg d’amifampridine (un demi-comprimé) trois fois par jour
(c’est-à-dire 15 mg par jour). Votre médecin peut augmenter cette dose lentement, à 5 mg (un
demi-comprimé) quatre fois par jour (c’est-à-dire 20 mg par jour) dans un premier temps. Votre
médecin peut ensuite continuer à augmenter la dose journalière totale en ajoutant 5 mg (un
demi-comprimé) par jour, tous les quatre ou cinq jours.
La dose maximale recommandée est de 60 mg par jour (c’est-à-dire un total de six comprimés répartis
sur la journée). Les doses journalières totales supérieures à 20 mg doivent être divisées en deux à
quatre doses distinctes. Aucune dose unique ne doit dépasser 20 mg (deux comprimés).
Les comprimés présentent une ligne de sécabilité qui permet de les couper en deux. Les comprimés
doivent être avalés avec un peu d’eau au cours d’un repas.
Patients souffrant de troubles hépatiques/rénaux :
FIRDAPSE doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des troubles hépatiques ou
rénaux. Une dose initiale de 5 mg (un demi-comprimé) de FIRDAPSE est recommandée chez les
patients présentant des problèmes hépatiques ou rénaux modérés ou sévères. Pour les patients
présentant des problèmes hépatiques ou rénaux légers, une dose initiale de 10 mg (5 mg deux fois par
jour) de FIRDAPSE par jour est recommandée. Pour ces patients, la dose de FIRDAPSE doit être
augmentée plus lentement que chez ceux ne présentant pas d’insuffisance hépatique ou rénale, par
24
paliers de 5 mg tous les sept jours. Si un effet indésirable apparaît, consultez votre médecin car il se
peut que l’augmentation de la dose doive être interrompue.
Si vous avez pris plus de FIRDAPSE que vous n’auriez dû
Si vous avez pris plus de FIRDAPSE que vous n’auriez dû, il se peut que vous souffriez de
vomissements ou de maux d’estomac. Si vous ressentez l’un de ces symptômes, contactez
immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.
Si vous oubliez de prendre FIRDAPSE
Si vous oubliez de prendre FIRDAPSE, ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que
vous avez oubliée de prendre, mais continuez à prendre votre traitement comme votre médecin vous
l’a prescrit.
Si vous arrêtez de prendre FIRDAPSE
En cas d’arrêt du traitement, vous pouvez ressentir certains symptômes comme une fatigue, des
réflexes plus lents et une constipation. N’interrompez pas le traitement sans consulter votre médecin.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Interrompez le traitement et contactez immédiatement votre médecin en cas de :
Crises d’épilepsie (convulsions)
Asthme
Les effets indésirables très fréquents qui peuvent affecter plus d’1 personne sur 10 sont :
Picotements et engourdissements autour de la bouche et au niveau des extrémités (comme les pieds et
les mains)
Diminution de la sensibilité au toucher
Nausées
Vertiges
Augmentation de la sudation, sueurs froides
Les effets indésirables fréquents qui peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10 sont :
Douleurs d’estomac
Mains et pieds froids
Autres effets indésirables :
L’intensité et l’incidence de la plupart des effets indésirables dépendent de la dose que vous prenez.
Les effets indésirables suivants ont également été rapportés (les fréquences ne peuvent pas être
estimées à partir des données disponibles) :
Syndrome de Raynaud (trouble de la circulation affectant les doigts et les orteils)
Diarrhée
Crises d’épilepsie (convulsions)
Toux, mucosité excessive ou visqueuse au niveau des voies respiratoires, crise d’asthme chez les
patients asthmatiques ou chez les patients ayant des antécédents d’asthme
Vision floue
Troubles du rythme cardiaque, battements rapides ou irréguliers du cœur (palpitations)
Faiblesse, fatigue, maux de tête
Anxiété, troubles du sommeil, somnolence
Chorée (mouvement anormal), myoclonies (spasmes ou contractions musculaires)
25
Augmentation de certaines enzymes hépatiques (transaminases) observée lors d’examens sanguins
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver FIRDAPSE
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage après EXP. La date
de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. À conserver dans l’emballage extérieur
d'origine à l’abri de la lumière et de l’humidité.
Ne jetez aucun médicament au tout à l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
Contenu de l’emballage et autres informations
6.
Ce que contient FIRDAPSE
La substance active est l’amifampridine. Chaque comprimé contient du phosphate d’amifampridine
équivalent à 10 mg d’amifampridine.
Les autres composants sont la cellulose microcristalline, la silice colloïdale anhydre et le stéarate de
calcium.
Qu’est-ce que FIRDAPSE et contenu de l’emballage extérieur
Comprimé blanc, rond, plat sur une face et sécable sur l’autre face.
Les comprimés peuvent être divisés en deux moitiés égales.
Plaquettes thermoformées à doses unitaires prédécoupées (feuilles thermoformées aluminium-PVC/
PVDC) de 10 comprimés.
Une boîte contient 100 comprimés (10 bandes de 10 comprimés chacune).
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
SERB S.A.
Avenue Louise 480
1050 Bruxelles
Belgique
Fabricants
EXCELLA GmbH & Co. KG
Nürnberger Strasse 12
90537 Feucht
Allemagne
SERB S.A.
Avenue Louise 480
1050 Bruxelles
Belgique
26
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour ce
médicament.
Cela signifie qu’en raison de la rareté de cette maladie il est impossible d’obtenir des informations
complètes sur ce médicament.
L’Agence européenne du médicament réévaluera chaque année toute nouvelle information sur ce
médicament et si nécessaire cette notice sera mise à jour.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
27
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
FIRDAPSE 10 mg, comprimés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient du phosphate d'amifampridine équivalant à 10 mg d'amifampridine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé.
Comprimé blanc, rond, plat sur une face et sécable sur l'autre face.
Les comprimés peuvent être divisés en deux moitiés égales.
4.
DONNÉES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Traitement symptomatique du syndrome myasthénique de Lambert-Eaton (SMLE) chez l'adulte.
4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être instauré et suivi par un médecin expérimenté dans le traitement de cette
maladie.
Posologie
FIRDAPSE doit être administré en doses divisées, trois ou quatre fois par jour. La dose initiale
recommandée est de 15 mg d'amifampridine par jour. Elle peut être augmentée par paliers de 5 mg
tous les quatre à cinq jours, jusqu'à un maximum de 60 mg par jour. Une dose unique ne doit pas
dépasser 20 mg.
Les comprimés doivent être pris au cours d'un repas. Voir rubrique 5.2 pour un complément
d'information sur la biodisponibilité de l'amifampridine post prandiale ou à jeun.
Si le traitement est interrompu, les patients peuvent présenter certains symptômes du SMLE.
Insuffisance rénale ou hépatique
FIRDAPSE doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale ou
hépatique. Une dose initiale de 5 mg (un demi-comprimé) une fois par jour d'amifampridine est
recommandée pour les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique modérée ou sévère.
Pour les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique légère, une dose initiale de 10 mg
(5 mg deux fois par jour) par jour d'amifampridine est recommandée. La titration du médicament doit
être plus lente chez ces patients que chez ceux ne présentant pas d'insuffisance rénale ou hépatique,
avec une augmentation par paliers de 5 mg de la dose tous les sept jours. Si un effet indésirable
apparaît, l'augmentation de la dose doit être interrompue (voir rubriques 4.4 et 5.2).
MedDRA
Fréquence
Classes de systèmes d'organes Terme préféré
Affections psychiatriques
Troubles du sommeil, anxiété
Indéterminée
Affections du système nerveux Convulsions, chorée, myoclonies, somnolence, faiblesse, Indéterminée
fatigue, céphalées
Vertiges1, hypoesthésie 1, paresthésie1
Très
fréquent
Affections oculaires
Vision floue
Indéterminée
Affections cardiaques
Troubles du rythme cardiaque, palpitations
Indéterminée
Affections vasculaires
Syndrome de Raynaud
Indéterminée
Extrémités froides1
Fréquent
Affections respiratoires,
Hypersécrétion bronchique, crise d'asthme chez les
Indéterminée
thoraciques et médiastinales patients asthmatiques ou les patients ayant des
antécédents d'asthme, toux
Affections gastro-intestinales Hypoesthésie orale1, paresthésie orale1, paresthésies
Très
périphériques et péribuccales, nausées1
fréquent
Douleurs abdominales
Fréquent
Diarrhée, épigastralgie
Indéterminée
Affections hépatobiliaires
Taux élevés d'enzymes hépatiques (transaminases)
Indéterminée
Affections de la peau et du
Hyperhidrose 1, sueurs froides 1
Très
tissu sous-cutané
fréquent
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: autres médicaments du système nerveux, code ATC: N07XX05.
Mécanisme d'action
L'amifampridine bloque les canaux potassiques voltage-dépendants, prolongeant ainsi la
dépolarisation de la membrane des cellules présynaptiques. Le prolongement du potentiel d'action
augmente le transport du calcium vers les terminaisons nerveuses. L'augmentation des concentrations
intracellulaires en calcium qui en découle facilite l'exocytose des vésicules contenant de
l'acétylcholine qui, à son tour, augmente la transmission neuromusculaire.
L'amifampridine améliore le tonus musculaire et les amplitudes du potentiel d'action musculaire
composé (PAMC) de repos, avec une différence moyenne globale pondérée de 1,69 mV (IC
à 95 % 0,60 à 2,77).
Effets pharmacodynamiques
Le profil pharmacodynamique de l'amifampridine a été étudié pour un certain nombre de doses. Une
étude prospective, randomisée, contrôlée contre placebo, menée sur 26 patients souffrant du syndrome
myasthénique de Lambert-Eaton (SMLE), a rapporté une efficacité clinique pour l'amifampridine à la
dose standard maximale recommandée de 60 mg/jour (Sanders et al 2000). Deux autres études portant
sur un total de 57 patients souffrant du SMLE ont rapporté des informations concernant les effets
obtenus avec des doses plus élevées d'amifampridine. McEvoy et al 1989 ont rapporté des données
provenant d'une étude à court terme portant sur 12 patients souffrant du SMLE, démontrant que
l'administration d'amifampridine à des doses allant jusqu'à 100 mg / jour sur une période de trois
jours était efficace dans le traitement des symptômes autonomiques et moteurs du SMLE. Sanders et
al 1998 ont présenté des données relatives à l'efficacité et à l'innocuité du traitement par
amifampridine à des doses allant jusqu'à 100 mg / jour chez 45 patients souffrant du SMLE traités
pendant une moyenne de 31 mois. Ainsi, dans certaines circonstances exceptionnelles, des doses plus
élevées pouvant aller jusqu'à 80 mg/jour peuvent s'avérer bénéfiques si une surveillance appropriée de
l'innocuité du produit est effectuée. Il est recommandé d'effectuer l'augmentation de la dose
de 60 mg/jour à 80 mg/jour par paliers de 5 mg tous les sept jours. Une augmentation de la dose doit
être interrompue si un effet indésirable apparaît ou si une anomalie est détectée à l'ECG.
Une dose unique de 30 mg ou 60 mg de phosphate d'amifampridine a été utilisée afin d'évaluer la
relation pharmacocinétique entre la concentration d'amifampridine et la repolarisation cardiaque, telle
Amifampridine (n=13)
Placebo (n=13)
Scores QMGa
Moyenne des moindres carrésd
0,00
6,54
Différence des moyennes des
-6,54 (-9,78, -3,29)
moindres carrés (IC 95 %)
Valeur de pd
0,0004
Scores SGIb
Moyenne des moindres carrésd
-0,64
-3,59
Différence des moyennes des
2,95 (1,53, 4,38)
moindres carrés (IC 95 %)
Valeur de pd
0,0003
Scores CGI-Ic
Moyenne (E.T.)
3,8 (0,80)
5,5 (1,27)
Valeur de pe
0,0020
Valeurs limites du score QMG total 0 39, 13 éléments, 0-3 points pour chaque test. Plus grand
nombre de points = symptômes plus sévères.
b
SGI est une échelle de 7 points qui quantifie l'impression globale des effets du traitement étudié
(de 1=terrible à 7=formidable).
c
CGI est une échelle de 7 points basée sur les modifications des symptômes, du comportement et
des capacités fonctionnelles (de 1=très amélioré à 7=très dégradé).
d
CFB pour le score QMG total a été modélisé en tant que réponse, avec des termes à effets fixes
pour le traitement et QMG comme référence.
e
Valeur de p basée sur le test de Wilcoxon (somme de rangs) pour les différences avec le
traitement.
Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour ce
médicament.
Cela signifie qu'en raison de la rareté de cette maladie il n'a pas été possible d'obtenir des
informations complètes concernant ce médicament.
L'Agence européenne du médicament réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait
être disponible, et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
En administration orale chez l'homme, l'amifampridine est rapidement absorbée et le pic de
concentration plasmatique est atteint entre 0,6 à 1,3 heure (valeurs moyennes).
Chez l'homme, la rapidité et le degré d'absorption de l'amifampridine sont influencés par les aliments
(voir Tableau 2). Une réduction de la Cmax et de l'aire sous la courbe et une augmentation du temps
nécessaire pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales ont été observés lorsque le
phosphate d'amifampridine avait été administré avec des aliments comparé à son administration à
jeun. Un doublement du temps nécessaire pour atteindre la Cmax (Tmax) a été observée en présence
d'aliments. De même, la Cmax et l'AUC0- ont été plus élevées à jeun qu'après la prise d'aliments.
Globalement, les aliments ont ralenti et diminué l'absorption de l'amifampridine avec une baisse de
l'exposition d'environ 44 % selon la Cmax et une exposition réduite d'environ 20 % selon l'AUC
d'après les rapports des moyennes géométriques (rapport prise d'aliments/à jeun).
Les différences de demi-vie d'élimination plasmatique terminale inter-sujets étaient 3 ou 4 fois plus
importantes dans l'étude sur l'effet de l'alimentation. La biodisponibilité est d'environ 93 à 100 %
d'après les taux de récupération d'amifampridine non métabolisé et d'un métabolite principal 3-N
acétylé de l'amifampridine dans les urines.
Tableau 2 :
paramètres PK de l'amifampridine chez des sujets post prandiaux et à jeun suite à
l'administration d'une dose orale unique de phosphate d'amifampridine
Cmax
Aire sous la
T
t
(ng/ml)
courbe
max
1/2
Amifampridine
0-
(h)
(h)
Moyenne
(nghr/ml)
20 mg
Moyenne (E.T.),
Moyenne (E.T.),
(E.T.), valeurs
Moyenne (E.T.),
valeurs limites
valeurs limites
limites
valeurs limites
À jeun (N=45)
59,1 (34,4),
117 (76,6),
0,637 (0,247),
2,5 (0,73),
16-137
22,1-271
0,25-1,5
1,23-4,31
Post prandial*
40,6 (31,3),
109 (76,4),
1,31 (0,88),
2,28 (0,704),
(N=46)
2,81-132
9,66-292
0,5- 4,0
0,822-3,78
* Après un repas à haute teneur en graisses standardisé
5
10
20
30
d'amifampridine
(mg)
Sujets (N)
6
6
6
6
6
6
6
6
Phénotype
Rapide Lent
Rapide
Lent
Rapide
Lent
Rapide
Lent
acétyleur
Moyenne des paramètres PK de l'amifampridine
ASC0-t (ngh/ml)
2,89
30,1
9,55
66,3
24,7
142
43,5
230
ASC0-
3,57
32,1
11,1
68,9
26,2
146
45,2
234
(ngh/ml)
Cmax (ng/ml)
3,98
17,9
9,91
34,4
16,2
56,7
25,5
89,6
Tmax (h)
0,750
0,830
0,805
1,14
1,04
1,07
0,810
1,29
t 1/2 (h)
0,603
2,22
1,21
2,60
1,23
2,93
1,65
3,11
Le rapport moyen d'acétylation de la caféine chez ces 12 sujets ayant reçu quatre doses croissantes
était de 0,408 et 0,172 chez les acétyleurs rapides et les acétyleurs lents respectivement.
Distribution
La distribution de l'amifampridine a été étudiée chez le rat. Après administration orale
d'amifampridine radio-marquée [14C], le matériel radioactif est rapidement absorbé au niveau du
tractus gastrointestinal et sa distribution dans tout le corps est importante. Les concentrations dans les
tissus sont généralement similaires ou plus importantes que les concentrations plasmatiques. La plus
forte concentration se trouve dans les organes excrétoires (foie, reins et tractus gastrointestinal) et
certains tissus ayant une fonction glandulaire (glandes lacrimales, salivaires, muqueuses, hypophyse et
thyroïde).
Biotransformation
Les études in vitro et in vivo chez l'homme indiquent que l'amifampridine est métabolisée en un seul
métabolite principal 3-N acétylé de l'amifampridine.
Élimination
Chez l'homme, 93,2 % à 100 % de l'amifampridine sont excrétés dans les urines 24 heures après
l'administration, sous forme d'amifampridine (19 %) et sous forme de métabolite 3-N-acétylé de
l'amifampridine (74,0 % à 81,7 %). La demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ 2,5 heures
pour l'amifampridine et de 4 heures pour le métabolite 3-N acétylé de l'amifampridine.
Normale
Insuffisance légère Insuffisance modérée Insuffisance sévère
Patients (N)
4
4
4
4
4
4
4
4
Phénotype NAT2 Rapide Lent Rapide
Lent
Rapide
Lent
Rapide
Lent
Paramètres PK moyens de l'amifampridine
AUC 0- (ng·h/ml)
10,7
59,1
16,1
81,3
14,3
126
32,8
119
Cmax (ng/ml)
7,65
38,6 11,1
33,5
8,33
52,5
9,48
44,1
Tmax (h)
0,44
0,43 0,88
0,88
0,51
0,55
0,56
0,63
t1/2 (h)
1,63
2,71 1,86
2,95
1,72
3,89
1,64
3,17
Paramètres PK moyens du métabolite 3-N-acétylé de l'amifampridine
AUC 0 - (ng·h/ml)
872
594
1264
1307
2724
1451
3525
4014
Cmax (ng/ml)
170
115
208
118
180
144
164
178
Tmax (h)
1,13
0,75
1,44
1,38
2,00
1,13
1,63
2,81
t 1/2 (h)
4,32
4,08
5,35
7,71
13,61
6,99
18,22
15,7
Insuffisance hépatique
Aucune donnée relative à la pharmacocinétique de l'amifampridine chez les patients souffrant
d'insuffisance hépatique n'est disponible (voir rubriques 4.2 et 4.4).
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Cellulose microcristalline
Silice colloïdale anhydre
Stéarate de calcium
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
SERB S.A.
Avenue Louise 480
1050 Bruxelles
Belgique
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/09/601/001
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 23 décembre 2009
Date de dernier renouvellement : 23 août 2019
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
ANNEXE II
A.
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE
ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
E.
OBLIGATION SPÉCIFIQUE RELATIVE AUX MESURES
POST-AUTORISATION POUR L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ SOUS « DES CIRCONSTANCES EXCEPTIONNELLES »
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
EXCELLA GmbH & Co. KG
Nürnberger Strasse 12
90537 Feucht
Allemagne
SERB S.A.
Avenue Louise 480
1050 Bruxelles
Belgique
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I: résumé des caractéristiques du
produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences concernant la soumission de rapports périodiques actualisés de sécurité pour ce produit
médicamenteux sont définies dans la liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à
l'article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et dans toute autre mise à jour ultérieure
publiée sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalisera les activités et interventions requises
décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation de mise sur le marché,
ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
Un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception
de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil
bénéfice/risque, ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du
risque) est franchie.
OBLIGATION SPÉCIFIQUE RELATIVE AUX MESURES POST-AUTORISATION
CONCERNANT L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE «SOUS
CIRCONSTANCES EXCEPTIONNELLES»
Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » ayant été délivrée, et
conformément à l'article 14, paragraphe 8, du règlement (CE) n° 726/2004, le titulaire de
l'autorisation de mise sur le marché doit réaliser, selon le calendrier indiqué, les mesures suivantes :
Description
Date
Le titulaire de l'AMM doit fournir des mises à jour annuelles Annuel, simultanément avec la
sur toute nouvelle information concernant l'efficacité et la
soumission du rapport périodique
sécurité du produit chez les patients souffrant d'un syndrome actualisé de sécurité.
myasthénique de Lambert-Eaton (SMLE).
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
A. ÉTIQUETAGE
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
FIRDAPSE 10 mg, comprimés
amifampridine
2.
COMPOSITION EN PRINCIPES(S) ACTIF(S)
Chaque comprimé contient du phosphate d'amifampridine équivalent à 10 mg d'amifampridine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
100 comprimés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 30 ºC.
À conserver dans la plaquette d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Comprimés FIRDAPSE 10 mg
amifampridine
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
SERB S.A.
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRES
B. NOTICE
FIRDAPSE 10 mg comprimés
amifampridine
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il pourrait
leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir
rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que FIRDAPSE et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre FIRDAPSE
3.
Comment prendre FIRDAPSE
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver FIRDAPSE
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que FIRDAPSE et dans quel cas est-il utilisé
FIRDAPSE est utilisé chez l'adulte dans le traitement des symptômes d'une maladie des nerfs et des
muscles appelée syndrome myasthénique de Lambert-Eaton. Cette maladie est un trouble qui affecte la
transmission de l'influx nerveux aux muscles, entraînant une faiblesse musculaire. Elle peut être
associée à certains types de tumeurs (formes paranéoplasiques du syndrome myasthénique de
Lambert-Eaton) ou apparaître en l'absence de ces tumeurs (formes non-paranéoplasiques du syndrome
myasthénique de Lambert-Eaton).
Chez les patients souffrant de cette maladie, une substance chimique appelée acétylcholine, qui
communique l'influx nerveux aux muscles, n'est pas libérée normalement et le muscle ne reçoit pas
certains, voire l'ensemble, des signaux nerveux.
FIRDAPSE agit en augmentant la libération d'acétylcholine et en aidant ainsi le muscle à recevoir les
signaux nerveux.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre FIRDAPSE
Ne prenez jamais FIRDAPSE
Si vous êtes allergique à l'amifampridine ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Si vous souffrez d'asthme non contrôlé.
Si vous êtes épileptique.
En association avec des médicaments pouvant modifier l'activité électrique de votre coeur
(allongement de l'intervalle QT, détectable à l'électrocardiogramme), tels que :
Comment prendre FIRDAPSE
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
La dose que vous devez prendre est définie par votre médecin sur la base de l'intensité de vos
symptômes et de certains facteurs génétiques. Cette dose ne correspond qu'à votre cas.
La dose initiale est de 5 mg d'amifampridine (un demi-comprimé) trois fois par jour
(c'est-à-dire 15 mg par jour). Votre médecin peut augmenter cette dose lentement, à 5 mg (un
demi-comprimé) quatre fois par jour (c'est-à-dire 20 mg par jour) dans un premier temps. Votre
médecin peut ensuite continuer à augmenter la dose journalière totale en ajoutant 5 mg (un
demi-comprimé) par jour, tous les quatre ou cinq jours.
La dose maximale recommandée est de 60 mg par jour (c'est-à-dire un total de six comprimés répartis
sur la journée). Les doses journalières totales supérieures à 20 mg doivent être divisées en deux à
quatre doses distinctes. Aucune dose unique ne doit dépasser 20 mg (deux comprimés).
Les comprimés présentent une ligne de sécabilité qui permet de les couper en deux. Les comprimés
doivent être avalés avec un peu d'eau au cours d'un repas.
Patients souffrant de troubles hépatiques/rénaux :
FIRDAPSE doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des troubles hépatiques ou
rénaux. Une dose initiale de 5 mg (un demi-comprimé) de FIRDAPSE est recommandée chez les
patients présentant des problèmes hépatiques ou rénaux modérés ou sévères. Pour les patients
présentant des problèmes hépatiques ou rénaux légers, une dose initiale de 10 mg (5 mg deux fois par
jour) de FIRDAPSE par jour est recommandée. Pour ces patients, la dose de FIRDAPSE doit être
augmentée plus lentement que chez ceux ne présentant pas d'insuffisance hépatique ou rénale, par
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Interrompez le traitement et contactez immédiatement votre médecin en cas de :
Crises d'épilepsie (convulsions)
Asthme
Les effets indésirables très fréquents qui peuvent affecter plus d'1 personne sur 10 sont :
Picotements et engourdissements autour de la bouche et au niveau des extrémités (comme les pieds et
les mains)
Diminution de la sensibilité au toucher
Nausées
Vertiges
Augmentation de la sudation, sueurs froides
Les effets indésirables fréquents qui peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10 sont :
Douleurs d'estomac
Mains et pieds froids
Autres effets indésirables :
L'intensité et l'incidence de la plupart des effets indésirables dépendent de la dose que vous prenez.
Les effets indésirables suivants ont également été rapportés (les fréquences ne peuvent pas être
estimées à partir des données disponibles) :
Syndrome de Raynaud (trouble de la circulation affectant les doigts et les orteils)
Diarrhée
Crises d'épilepsie (convulsions)
Toux, mucosité excessive ou visqueuse au niveau des voies respiratoires, crise d'asthme chez les
patients asthmatiques ou chez les patients ayant des antécédents d'asthme
Vision floue
Troubles du rythme cardiaque, battements rapides ou irréguliers du coeur (palpitations)
Faiblesse, fatigue, maux de tête
Anxiété, troubles du sommeil, somnolence
Chorée (mouvement anormal), myoclonies (spasmes ou contractions musculaires)
Comment conserver FIRDAPSE
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage après EXP. La date
de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. À conserver dans l'emballage extérieur
d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité.
Ne jetez aucun médicament au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient FIRDAPSE
La substance active est l'amifampridine. Chaque comprimé contient du phosphate d'amifampridine
équivalent à 10 mg d'amifampridine.
Les autres composants sont la cellulose microcristalline, la silice colloïdale anhydre et le stéarate de
calcium.
Qu'est-ce que FIRDAPSE et contenu de l'emballage extérieur
Comprimé blanc, rond, plat sur une face et sécable sur l'autre face.
Les comprimés peuvent être divisés en deux moitiés égales.
Plaquettes thermoformées à doses unitaires prédécoupées (feuilles thermoformées aluminium-PVC/
PVDC) de 10 comprimés.
Une boîte contient 100 comprimés (10 bandes de 10 comprimés chacune).
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
SERB S.A.
Avenue Louise 480
1050 Bruxelles
Belgique
Fabricants
EXCELLA GmbH & Co. KG
Nürnberger Strasse 12
90537 Feucht
Allemagne
SERB S.A.
Avenue Louise 480
1050 Bruxelles
Belgique
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS