Ferriprox 500 mg
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Ferriprox 500 mg comprimés pelliculés
Ferriprox 1 000 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Ferriprox 500 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient 500 mg de la défériprone.
Ferriprox 1 000 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient 1 000 mg de la défériprone.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimés pelliculés.
Ferriprox 500 mg comprimés pelliculés
Le comprimé est blanc à blanc cassé, en forme de gélule, pelliculé, et il porte sur une face divisée en
deux les inscriptions “APO” et “500” et rien sur l’autre face. Le comprimé est sécable et mesure
7,1 mm × 17,5 mm × 6,8 mm. Le comprimé peut être divisé en deux demi doses égales.
Ferriprox 1 000 mg comprimés pelliculés
Le comprimé est blanc à blanc cassé, en forme de gélule, pelliculé, et il porte sur une face divisée en
deux les inscriptions “APO” et “1000” et rien sur l’autre face. Le comprimé est sécable et mesure
7,9 mm × 19,1 mm × 7 mm. Le comprimé peut être divisé en deux demi doses égales.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Ferriprox en monothérapie est indiqué dans le traitement de la surcharge en fer chez les patients
présentant une thalassémie majeure lorsque le traitement chélateur en cours est contre-indiqué ou
inadapté.
Ferriprox associé à un autre chélateur (voir rubrique 4.4) est indiqué chez les patients présentant une
thalassémie majeure lorsque la monothérapie avec un autre chélateur du fer est inefficace ou lorsque la
prévention ou le traitement des conséquences de la surcharge en fer menaçant le pronostic vital
(surcharge cardiaque principalement) justifie qu'on y remédie de manière rapide et efficace (voir
rubrique 4.2).
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement par défériprone doit être initié et conduit uniquement par un médecin expérimenté dans
le traitement des patients atteints de thalassémie.
2
Posologie
La défériprone est généralement administrée à raison de 25 mg/kg de poids corporel, par voie orale,
trois fois par jour, soit une dose quotidienne totale de 75 mg/kg de poids corporel. La posologie par
kilogramme de poids corporel doit être calculée au demi-comprimé le plus proche. Voir les posologies
recommandées en fonction du poids corporel par incréments de 10 kg dans les tableaux suivants.
Pour obtenir une dose d’environ 75 mg/kg/jour, utiliser le nombre de comprimés suggéré dans les
tableaux suivants en fonction du poids corporel du patient. Des exemples de poids corporels par
incréments de 10 kg sont présentés.
Tableau 1a : Tableau posologique pour Ferriprox en comprimés pelliculés de 500 mg
Poids corporel
(kg)
20
30
40
50
60
70
80
90
Dose quotidienne totale
(mg)
1 500
2 250
3 000
3 750
4 500
5 250
6 000
6 750
Dosage
(mg, trois fois/jour)
500
750
1 000
1 250
1 500
1 750
2 000
2 250
Nombre de comprimés
(trois fois/jour)
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
3,5
4,0
4,5
Tableau 1b : Tableau posologique pour Ferriprox en comprimés pelliculés de 1 000 mg
Dose quotidienne
Nombre de comprimés 1 000 mg*
totale
Matin
Midi
Soir
(mg)
20
1 500
0,5
0,5
0,5
30
2 250
1,0
0,5
1,0
40
3 000
1,0
1,0
1,0
50
3 750
1,5
1,0
1,5
60
4 500
1,5
1,5
1,5
70
5 250
2,0
1,5
2,0
80
6 000
2,0
2,0
2,0
90
6 750
2,5
2,0
2,5
* nombre de comprimés arrondi au plus près à un demi-comprimé
Une dose quotidienne totale supérieure à 100 mg/kg de poids corporel est déconseillée en raison du
risque potentiellement accru d’effets indésirables (voir les rubriques 4.4, 4.8 et 4.9).
Ajustement posologique
L'action de Ferriprox pour réduire la quantité de fer dans l’organisme est directement influencée par la
dose et le degré de la surcharge ferrique. Après avoir commencé le traitement par Ferriprox, il est
recommandé de surveiller les concentrations de ferritine sérique, ou les autres indicateurs de la charge
corporelle en fer tous les deux à trois mois, afin d'évaluer l'efficacité à long terme du traitement de
chélation. Les ajustements de dose doivent adaptés en fonction de la réponse individuelle de chaque
patient et des objectifs thérapeutiques (maintien ou réduction de la charge corporelle en fer).
L'interruption du traitement par défériprone doit être envisagée si la ferritine sérique descend au
dessous de 500 µg/l.
Ajustements de la dose lors de l'utilisation avec d'autres chélateurs du fer
Chez les patients pour qui la monothérapie est inadaptée, Ferriprox peut être utilisé avec de la
déféroxamine à la dose standard (75 mg/kg/jour) sans dépasser 100 mg/kg/jour.
Poids corporel
(kg)
3
Dans le cas d'insuffisance cardiaque liée au fer, Ferriprox à 75-100 mg/kg/jour doit être ajouté au
traitement à la déféroxamine. Il convient de consulter le résumé des caractéristiques du produit de la
déféroxamine.
Il n'est pas conseillé d'utiliser de manière concomitante plusieurs chélateurs du fer chez les patients
dont le taux de ferritine sérique est inférieur à 500 µg/l en raison du risque d’une élimination excessive
de fer.
Insuffisance rénale
Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée
ou grave (voir rubrique 5.2). La sécurité et la pharmacocinétique de Ferriprox chez les patients atteints
d'insuffisance rénale terminale sont inconnues.
Insuffisance hépatique
Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dosee chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou
modérée (voir rubrique 5.2). La sécurité et la pharmacocinétique de Ferriprox chez les patients atteints
d'insuffisance hépatique grave sont inconnues.
Population pédiatrique
Les données disponibles sont limitées quant à l’utilisation de la défériprone chez les enfants âgés de
6 à 10 ans, et aucune donnée n’est disponible concernant l’administration de la défériprone chez les
enfants âgés de moins de 6 ans.
Mode d’administration
Voie orale.
4.3
-
-
-
-
-
-
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Antécédents d’épisodes récurrents de neutropénie.
Antécédents d’agranulocytose.
Grossesse (voir rubrique 4.6).
Allaitement (voir rubrique 4.6).
En raison du mécanisme inconnu de neutropénie induite par la défériprone, les patients ne doivent
pas prendre d’autres médicaments connus pour être associés avec une neutropénie, ni ceux
susceptibles de provoquer une agranulocytose (voir rubrique 4.5).
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
4.4
Neutropénie/Agranulocytose
La défériprone a démontré qu’elle peut entraîner une neutropénie, voire une agranulocytose
(voir rubrique 4.8 « Description des réactions indésirables sélectionnées »). Le nombre absolu
des polynucléaires neutrophiles (PNN) du patient doit être surveillé chaque semaine pendant la
première année du traitement. Pour les patients chez qui Ferriprox n'a pas été interrompu au
cours de la première année de traitement en raison d'une diminution du nombre de PNN, la
fréquence de la surveillance des PNN peut être étendue à l'intervalle de transfusions sanguines
du patient (toutes les 2 à 4 semaines) après un an de traitement par déferiprone.
Le passage d'une surveillance hebdomadaire du nombre absolu des PNN à une surveillance au moment
des visites de transfusion après 12 mois de traitement par Ferriprox doit être envisagé au cas par cas,
selon l'évaluation faite par le médecin de la compréhension qu'a le patient des mesures de réduction
des risques requises pendant le traitement (voir la section 4.4 ci-dessous).
Dans les études cliniques, la surveillance hebdomadaire de la numération des PNN a été efficace pour
identifier les cas de neutropénie et d'agranulocytose. L'agranulocytose et la neutropénie disparaissent
4
habituellement après l'arrêt du traitement par Ferriprox, mais des cas mortels d'agranulocytose ont été
signalés. Si le patient développe une infection alors qu'il est traité par défériprone, le traitement doit
être immédiatement interrompu et une numération des PNN doit être obtenue au plus vite. La
numération des PNN devra ensuite être surveillée plus fréquemment.
Les patients doivent savoir qu'il faut contacter leur médecin s'ils présentent des symptômes
indiquant une infection (comme de la fièvre, des maux de gorge et des symptômes semblables à
ceux de la grippe). Interrompre immédiatement l'administration de défériprone si le patient
présente une infection.
Les modalités suggérées pour la prise en charge des cas de neutropénie sont présentées ci-dessous. Il
est recommandé de mettre en place ce protocole de prise en charge avant d’instaurer un traitement par
la défériprone chez un patient.
Le traitement par la défériprone ne doit pas être débuté si le patient présente une neutropénie. Les
risques d’agranulocytose et de neutropénie sont plus élevés, si le nombre initial de PNN est inférieur à
1,5 x 10
9
/l.
Pour les cas de neutropénie (PNN < 1,5 x 10
9
/l et > 0,5 x 10
9
/l) :
Demander au patient d’arrêter immédiatement le traitement par la défériprone et tous autres
médicaments susceptibles de provoquer une neutropénie. Il convient de conseiller au patient de limiter
ses contacts avec les personnes de son entourage afin de réduire le risque d’infection éventuelle. Dès
que le diagnostic est posé, pratiquer une numération formule sanguine (NFS), avec nombre de
globules blancs, corrigé de façon à tenir compte de la présence de globules rouges nucléés, nombre de
polynucléaires neutrophiles, et numération plaquettaire et répéter ces examens tous les jours par la
suite. Une fois que le taux de polynucléaires neutrophiles est retourné à des valeurs normales, il est
recommandé de continuer à surveiller la NFS, le nombre de globules blancs, le nombre de
polynucléaires neutrophiles, et la numération plaquettaire toutes les semaines pendant trois semaines
consécutives, afin de s’assurer de la récupération complète du patient. En cas de signes révélateurs
d’une infection simultanément à la neutropénie, les cultures appropriées et les procédures de
diagnostic nécessaires doivent être réalisées et le schéma thérapeutique adéquat mis en œuvre.
Pour l'agranulocytose (PNN < 0,5 x 10
9
/l) :
Suivre les modalités et procédures décrites ci-dessus et administrer le traitement adéquat, par exemple
des facteurs croissance granulocytaires, en commençant le jour même où l’événement est identifié et
en poursuivant les administrations quotidiennement jusqu’à la résolution de la maladie. Fournir un
isolement protecteur au malade et l’admettre à l’hôpital si la situation clinique l’indique.
Les données disponibles relatives à la réintroduction du médicament sont limitées. De ce fait, en cas
de survenue de neutropénie, une réadministration du traitement est déconseillée. En cas de survenue
d’agranulocytose, une réadministration du médicament est contre-indiquée.
Pouvoir cancérigène/mutagène
Cependant, en raison des résultats de la génotoxicité obtenus, un pouvoir cancérigène de la défériprone
ne peut être exclu (voir rubrique 5.3).
Concentration d’ions zinc (Zn
2+
) dans le plasma
Il est recommandé de surveiller la concentration plasmatique du Zn
2+
et de fournir un apport
complémentaire au patient en cas de déficit.
5
Séropositifs pour le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ou autres patients immunodéprimés
Aucune donnée n’est disponible quant à l’emploi de la défériprone chez les séropositifs pour le VIH
ou les autres patients immunodéprimés. Dans la mesure où la défériprone peut être associée à une
neutropénie et une agranulocytose, la mise en œuvre d’un traitement chez les patients
immunodéprimés ne devrait donc être envisagée que si les bénéfices l’emportent sur les risques
encourus.
Insuffisance rénale ou hépatique et fibrose hépatique
Il n’existe aucune donnée relative à une utilisation chez les patients atteints d’une insuffisance rénale
en phase terminale ou d’insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2). La prudence doit être
exercée chez les patients atteints d’insuffisance rénale en phase terminale ou présentant une
dysfonction hépatique sévère. Les fonctions rénale et hépatique doivent faire l’objet d’une surveillance
dans ces populations de patients pendant un traitement par défériprone. En cas d’augmentation
persistante de l’alanine aminotransférase (ALT) sérique, une interruption du traitement par la
défériprone doit être envisagée.
Chez les patients atteints de thalassémie, il existe une association entre fibrose hépatique et surcharge
en fer et/ou hépatite C. Des mesures particulières doivent être prises afin de s’assurer que la chélation
du fer est optimale chez les patients atteints d’hépatite C. Chez de tels patients, une surveillance étroite
de l’histologie du foie est recommandée.
Coloration des urines
Il est conseillé de prévenir les patients de la possibilité de coloration rougeâtre/brune de leurs urines
due à l’excrétion du complexe fer-défériprone.
Troubles neurologiques
Des troubles neurologiques ont été observés chez des enfants traités avec plus de deux fois et demie la
dose maximale recommandée pendant plusieurs années, mais ont également été observés avec des
doses standard de défériprone. Il est rappelé aux prescripteurs que la posologie dépassant
100 mg/kg/jour est déconseillée. En cas de troubles neurologiques, arrêter l'administration de la
défériprone (voir les rubriques 4.8 et 4.9).
Utilisation conjointe d'autres chélateurs du fer
Le recours à un traitement combiné doit être considéré au cas par cas. La réponse au traitement doit
être évalué périodiquement et la survenue d'événements d'effets indésirables étroitement surveillée.
Des décès et des situations menaçant le pronostic vital (provoqués par l'agranulocytose) ont été
signalés dans des cas d'utilisation conjointe de défériprone et déféroxamine. Il n'est pas recommandé
d'avoir recours à un traitement combiné avec la déféroxamine lorsque la monothérapie avec l'un des
chélateurs est adéquate ou lorsque le taux de ferritine sérique descend en dessous de 500 µg/l. Il
n'existe que peu de données disponibles concernant l'utilisation combinée du Ferriprox et du
déférasirox et il convient d'être très prudent lorsqu'une telle combinaison est envisagée.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
En raison du mécanisme non connu de la neutropénie induite par la défériprone, les patients ne doivent
pas prendre de médicaments susceptible d’induire une neutropénie ou une agranulocytose (voir
rubrique 4.3).
Étant donné que la défériprone se lie aux cations métalliques, il existe une possibilité d’interactions
entre la défériprone et les médicaments dépendant de cations trivalents tels que les antiacides à base
d’aluminium. Par conséquent, l’ingestion concomitante d’antiacides à base d’aluminium et de la
défériprone n’est pas recommandée.
6
La sécurité d’une utilisation concomitante de la défériprone et de la vitamine C n’a pas fait l’objet
d’études formelles. En se fondant sur les interactions indésirables susceptibles de survenir entre la
déféroxamine et la vitamine C, la prudence est de rigueur lors de l’administration concomitante de la
défériprone et de la vitamine C.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Aucune donnée pertinente n'est disponible en ce qui concerne l'utilisation de la défériprone par les
femmes enceintes. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la
reproduction (voir rubrique 5.3). Les risques possibles pour l’homme ne sont pas connus.
Il faut recommander aux femmes en âge de procréer d’éviter une grossesse en raison des propriétés
clastogènes et tératogènes du médicament. Il faut conseiller à ces femmes de prendre des mesures
contraceptives et d’interrompre immédiatement la prise de défériprone en cas de grossesse ou de projet
de grossesse (voir rubrique 4.3).
Allaitement
On ne sait pas si la défériprone est excrétée dans le lait maternel. Aucune étude de reproduction
prénatale ou postnatale n’a été menée chez les animaux. La défériprone ne doit pas être utilisée par les
femmes qui allaitent. Si un traitement est inévitable, l’allaitement doit être interrompu (voir
rubrique 4.3).
Fertilité
Aucun effet sur la fertilité ou le développement embryonnaire précoce n’a été observé chez l’animal
(voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Sans objet.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les réactions indésirables les plus courantes rapportées lors du traitement par défériprone dans le
cadre d’études cliniques étaient : nausées, vomissements, douleurs abdominales et chromaturie, qui ont
concerné plus de 10 % des patients. La réaction indésirable la plus grave rapportée lors du traitement
par défériprone dans le cadre d’études cliniques était l'agranulocytose, définie par un nombre absolu
des PNN inférieur à 0,5 x 10
9
/l, apparue chez environ 1 % des patients. Des épisodes moins sévères de
neutropénie ont été signalés chez environ 5 % des patients.
7
Liste sous forme de tableau des réactions indésirables
Fréquences de réactions indésirables : très fréquent (≥1/10), fréquent
(≥1/100, <1/10),
fréquence
indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 2 : Liste des effets indésirables
Classe de système
d’organes
Affections hématologiques
et du système lymphatique
Affections du système
immunitaire
Troubles du métabolisme
et de la nutrition
Affections du système
nerveux
Affections gastro-
intestinales
Très fréquent
(≥1/10)
Fréquent
(≥1/100, <1/10)
Neutropénie
Agranulocytose
Fréquence indéterminée
Réactions d'hypersensibilité
Augmentation de
l’appétit
Céphalées
Nausées
Douleurs
abdominales
Vomissements
Diarrhée
Affections de la peau et du
tissu sous-cutané
Affections musculo-
squelettiques et
systémiques
Affections du rein et des
voies urinaires
Troubles généraux et
anomalies au site
d'administration
Investigations
Éruption cutanée
Urticaire
Arthralgie
Chromaturie
Asthénie
Augmentation des
enzymes hépatiques
Description des réactions indésirables sélectionnées
La réaction indésirable la plus grave rapportée au cours des études cliniques portant sur la défériprone
a été l’agranulocytose (taux de polynucléaires neutrophiles < 0,5 x 10
9
/l), avec une incidence de 1,1 %
(0,6 cas pour 100 années-patients de traitement) (voir rubrique 4.4). Les données tirées d'études
cliniques regroupées chez des patients présentant une surcharge en fer systémique ont montré que 63
% des épisodes d'agranulocytose sont survenus au cours des six premiers mois de traitement, 74 % au
cours de la première année et 26 % après un an de traitement. Le délai médian avant le début du
premier épisode d'agranulocytose était de 190 jours (intervalle de 22 jours - 17,6 ans) et la durée
médiane était de 10 jours dans les études cliniques. Un décès a été observé dans 8,3 % des épisodes
d'agranulocytose signalés lors des études cliniques et après la commercialisation.
L’incidence observée de la forme de neutropénie la moins sévère (taux de PNN< 1,5 X 10
9
/l) est de
4,9 % (2,5 cas pour 100 patients-années). Ce taux doit être placé dans le contexte de l’incidence sous-
jacente élevée de la neutropénie chez les patients présentant une thalassémie, en particulier en cas
d’hypersplénisme.
Des épisodes de diarrhée, généralement modérés et transitoires, ont été signalés chez des patients
traités par la défériprone. Les effets gastro-intestinaux sont plus fréquents en début de traitement et,
chez la plupart des patients, se dissipent en quelques semaines sans qu’une suspension du traitement
ne soit nécessaire. Chez certains patients, il pourrait se révéler bénéfique de réduire la dose de
défériprone, puis de l’augmenter à nouveau pour retrouver la dose précédente. Des événements
d’arthropathie, qui vont d’une légère douleur au niveau d’une ou de plusieurs articulations à une
8
arthrite sévère avec épanchement et invalidité significative, ont également été rapportés chez des
patients traités par la défériprone. Les arthropathies légères sont généralement transitoires.
Certains patients sous défériprone ont présenté une augmentation du taux d’enzymes sériques
hépatiques. Chez la majorité de ces patients, l’augmentation a été asymptomatique et transitoire, et les
valeurs initiales ont été retrouvées sans que le traitement par la défériprone ait été suspendu ou la dose
abaissée (voir rubrique 4.4).
Chez certains patients, on a constaté une progression de la fibrose associée à une augmentation de la
surcharge martiale ou d’une hépatite C.
Chez une minorité de patients, des taux en zinc plasmatique bas ont été associés à la défériprone. Ces
taux se sont normalisés au moyen d’un apport complémentaire en zinc par voie orale.
Des troubles neurologiques (par exemple des symptômes cérébelleux, une diplopie, un nystagmus
latéral, un ralentissement psychomoteur, des mouvements de la main et une hypotonie axiale) ont été
observés chez des enfants auxquels on avait délibérément prescrit plus de deux fois et demie la dose
maximale recommandée de 100 mg/kg/jour pendant plusieurs années. Depuis la commercialisation du
produit, des épisodes d'hypotonie, d'instabilité, d'incapacité à marcher et d'hypertonie avec incapacité
de mouvement des membres ont été signalés chez des enfants traités avec des doses standard de
défériprone. Ces troubles neurologiques ont progressivement régressé après l’arrêt de la défériprone
(voir rubriques 4.4 et 4.9).
Le profil de sécurité du traitement combiné (défériprone et déféroxamine) observé lors des études
cliniques, de l'expérience post-commercialisation et dans la littérature publiée correspond à celui
constaté pour la monothérapie.
Les données sur la sécurité provenant des études cliniques (1 343 années-patients d'exposition à une
monothérapie au Ferriprox et 244 années-patients d'exposition au Ferriprox et à la déféroxamine)
indiquent des différences statistiquement significatives (p<0.05) concernant l'incidence des effets
indésirables selon la Classification par Système-Organe pour les « affections cardiaques », «
affections musculo-squelettiques et systémiques » et « affections du rein et des voies urinaires ». Les
incidences des « affections musculo-squelettique et systémiques » et les « affections du rein et des
voies urinaires » étaient plus faibles sous traitement combiné qu'en monothérapie, tandis que
l’incidence des « affections cardiaques » était supérieure sous traitement combiné qu’en monothérapie.
Le taux plus élevé des « affections cardiaques » relevé durant un traitement combiné par rapport à la
monothérapie était peut-être lié à une incidence plus importante d'affections cardiaques préexistantes
chez les patients ayant reçu le traitement combiné. Une surveillance attentive des événements
cardiaques chez les patients sous traitement combiné est nécessaire (voir rubrique 4.4).
Les incidences des effets indésirables relevées chez 18 enfants et 97 adultes sous traitement combiné
montrent aucune différence significative entre les deux groupes d'âge, si ce n'est l'incidence de
l'arthropathie (11,1 % chez les enfants et 0% chez les adultes p=0,02). L'évaluation du taux de
réactions pour 100 années-patients d'exposition a indiqué que seul le taux de diarrhée était plus
important chez les enfants (11,1) que chez les adultes (2,0, p=0,01).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucun cas de surdose aiguë n’a été signalé. Cependant, des troubles neurologiques (tels que des
symptômes liés au cervelet, de la diplopie, un nystagmus latéral, un ralentissement psychomoteur, des
mouvements de la main et de l’hypotonie axiale) ont été observés chez des enfants auxquels on avait
9
délibérément prescrit plus de deux fois et demi la dose maximum recommandée de 100 mg/kg/jour
pendant plusieurs années. Les troubles neurologiques ont diminué progressivement après l’arrêt de la
prise du défériprone.
En cas de surdose, la supervision clinique étroite du patient est requise.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Tous autres médicaments, agents chélateurs du fer, Code ATC :
V03AC02
Mécanisme d’action
La substance active est la défériprone (3-hydroxy-1,2-diméthylpyridin-4-one), un ligand bidenté qui
lie le fer dans un rapport molaire de 3:1.
Effets pharmacodynamiques
Les études cliniques ont démontré que la Ferriprox favorise l’excrétion de fer, une dose totale de
75 mg/kg par jour étant capable d’empêcher la progression de l’accumulation de fer, telle qu’évaluée
par le taux de ferritine sérique, chez les patients atteints de thalassémie dépendants des transfusions
sanguines. Les données issues de la littérature publiée concernant les études sur le bilan de fer des
patients atteints de thalassémie majeure montrent que l'utilisation du Ferriprox conjointement avec la
déféroxamine (administration des deux chélateurs dans la même journée, que ce soit en même temps
ou à la suite, par exemple, Ferriprox le jour et la déféroxamine la nuit), entraîne une plus grande
excrétion de fer que l’utilisation d’un médicament seul. Les doses de Ferriprox lors de ces études
allaient de 50 à 100 mg/kg/jour et les doses de déféroxamine de 40 à 60 mg/kg/jour. Cependant, le
traitement chélateur est susceptible de ne pas protéger contre des lésions organiques induites par le fer.
Efficacité et sécurité cliniques
Les études sur l’efficacité clinique ont été réalisées avec les comprimés pelliculés dosés à 500 mg.
Les études LA16-0102, LA-01 et LA08-9701 ont comparé l'efficacité de Ferriprox à celle de la
déféroxamine en ce qui concerne le contrôle de la ferritine sérique chez des patients atteints de
thalassémie dépendant de la transfusion. Ferriprox et la déféroxamine entrainent tous deux de manière
similaire une nette stabilisation ou une réduction de la charge corporelle en fer, malgré l'administration
transfusionnelle continue de fer chez ces patients (pas de différence dans la proportion de patients
présentant une tendance négative du taux de ferritine sérique entre les deux groupes de traitement par
analyse de régression ; p > 0,05).
Une méthode par pondération T2* d’IRM (Imagerie par résonnance magnétique), a également été
utilisée pour quantifier la charge ferrique myocardique. La surcharge ferrique provoque une perte de
signal T2* d’IRM dépendant des concentrations, par conséquent la charge ferrique myocardique
accrue réduit les valeurs myocardiques T2* d’IRM. Les valeurs myocardiques T2* d'IRM inférieures à
20 ms indiquent une surcharge cardiaque en fer. Une augmentation des valeurs T2* d’l'IRM sous
traitement indique que le fer est éliminé du cœur. Une corrélation positive entre les valeurs T2* d’IRM
et la fonction cardiaque (telle que mesurée par la fraction d'éjection ventriculaire (FEV)) a été
documentée.
L'étude LA16-0102 a comparé l'efficacité de Ferriprox à celle de la déféroxamine en ce qui concerne
la diminution de la surcharge ferrique cardiaque et l'amélioration de la fonction cardiaque (telle que
mesurée par la FEV) chez des patients atteints de thalassémie dépendant de la transfusion. Soixante-et-
un patients présentant une surcharge ferrique cardiaque, précédemment traités par déféroxamine, ont
10
été randomisés pour continuer la prise de déféroxamine (à une dose moyenne de 43 mg/kg/jour;
N = 31) ou pour passer au Ferriprox (à une dose moyenne de 92 mg/kg/jour; N = 29). Sur la période
des 12 mois de l'étude, Ferriprox s'est avéré supérieur à la déféroxamine pour la réduction de la charge
cardiaque ferrique. Les patients traités par Ferriprox ont affiché une amélioration de plus de 3 ms des
valeurs T2* cardiaques, par rapport à une amélioration d'environ 1 ms chez les patients traités par
déféroxamine. En même temps, la FEV a augmenté par rapport à la valeur initiale de 3,07 ± 3,58 en
unités absolues (%) dans le groupe sous Ferriprox, et de 0,32 ± 3,38 en unités absolues (%) dans le
groupe sous déféroxamine (différence entre les groupes; p = 0,003).
L'étude LA12-9907 a comparé la survie, l'incidence de troubles cardiaques, et la progression de
troubles cardiaques chez 129 patients atteints de thalassémie majeure traités pendant au moins 4 ans
par Ferriprox (N = 54) ou déféroxamine (N = 75). Les effets cardiaques ont été évalués par
échocardiogramme, électrocardiogramme, classification de la New York Heart Association, et décès
lié à un trouble cardiaque. Lors de la première évaluation, aucune différence significative en
pourcentage de patients atteints de troubles cardiaques n'a été mise en évidence (13 % pour Ferriprox
par rapport à 16 % pour déféroxamine). Parmi les patients atteints de troubles cardiaques lors de la
première évaluation, aucun traité par défériprone n'a présenté une aggravation de son état cardiaque
par comparaison à quatre patients (33 %) traités par déféroxamine (p = 0,245). Des troubles cardiaques
nouvellement diagnostiqués sont apparus chez 13 patients traités par déféroxamine (20,6 %) et chez
2 patients traités par Ferriprox (4,3 %) qui ne présentaient aucun trouble cardiaque à la première
évaluation (p = 0,013). Dans l'ensemble, entre la première et la dernière évaluation, une aggravation de
la fonction cardiaque était moins fréquente dans le groupe Ferriprox que dans le groupe déféroxamine
(4 % versus 20 %, p = 0,007).
Les données issues de la littérature publiée correspondent aux résultats issus des études commanditées
par l’entreprise , démontrant un taux de maladie cardiaque moindre et/ou une survie accrue chez les
patients traités par Ferriprox par rapport à ceux traités par déféroxamine.
Une étude en double aveugle, randomisée et contrôlée par placebo a évalué l'effet du traitement
concomitant Ferriprox et déféroxamine chez les patients présentant une thalassémie majeure, ayant
précédemment été traités par une chélation standard en monothérapie à base de déféroxamine par voie
sous-cutanée et avec une surcharge cardiaque en fer légère à modérée (T2* myocardique de 8 à
20 ms). À la suite de la randomisation, 32 patients ont reçu la déféroxamine (34,9 mg/kg/jour, 5 jours
par semaine) et du Ferriprox (75 mg/kg/jour) et 33 patients ont reçu de la déféroxamine en
monothérapie (43,4 mg/kg/jour, 5 jours par semaine). Après un an du traitement à l'étude, il a été
constaté chez les patients sous traitement chélateur concomitant une réduction significative de la
ferritine sérique (1 574 µg/l à 598 µg/l avec le traitement concomitant contre 1 379 µg/l à 1 146 µg/l
avec la déféroxamine en monothérapie, p<0.001), une réduction plus importante de la surcharge en fer
du myocarde, comme en témoigne l'augmentation du IRM T2* (11,7 ms à 17.7 ms avec une thérapie
concommitante contre 12,4 ms à 15,7 ms avec la déféroxamine en monothérapie, p=0,02) et une
réduction plus importante de la concentration de fer dans le foie, également évaluée par l'augmentation
de IRM T2* (4,9 ms à 10,7 ms avec le traitement concomitant contre 4,2 ms à 5,0 ms avec la
déféroxamine en monothérapie, p< 0.001).
L’étude LA37-1111 a été menée afin d’évaluer les effets d’une dose unique thérapeutique de
défériprone (33 mg/kg) et d’une dose suprathérapeutique (50 mg/kg) par voie orale sur la durée de
l’intervalle QT chez des sujets sains. L’écart maximal entre les moyennes des moindres carrés de la
dose thérapeutique et du placebo était de 3,01 ms (95 % de la LSC unilatérale : 5,01 ms), et de 5,23 ms
(95 % de la LSC unilatérale : 7,19 ms) pour l’écart maximal entre la dose suprathérapeutique et le
placebo. Il a été conclu que Ferriprox ne prolongeait pas de manière significative l’intervalle QT.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
La défériprone est rapidement absorbée au niveau de la partie supérieure du tractus gastro-intestinal.
La concentration sérique maximale survient entre 45 et 60 minutes après la prise d’une dose unique
11
chez les patients à jeun. Ce pic de concentration peut être étendu à 2 heures chez les patients qui ne
sont pas à jeun.
Après une dose de 25 mg/kg, les concentrations sériques maximales ont été plus basses chez les
patients qui avaient pris un repas (85 µmol/l) que chez les patients à jeun (126 µmol/l), bien qu’il n’y
ait pas eu de diminution de la quantité de défériprone absorbée lorsque celle-ci avait été donnée en
même temps qu’un repas.
Biotransformation
La défériprone est principalement métabolisée en un dérivé glycuroconjugué. Ce métabolite n’est pas
capable de fixer le fer car sa formation passe par une inactivation du groupe 3-hydroxy de la
défériprone. Les concentrations sériques maximales du glycuroconjugué sont mesurées entre 2 et
3 heures après une administration de la défériprone.
Élimination
Chez l’être humain, la défériprone est principalement éliminée par les reins; les comptes rendus font
état d’une récupération de 75 % à 90 % de la dose ingérée dans les urines au cours des premières
24 heures, sous la forme de défériprone libre, du métabolite glycuroconjugué ou du complexe fer-
défériprone. Une quantité variable d’élimination via les selles a été signalée. La demi-vie
d’élimination chez la plupart des patients est de 2 à 3 heures.
Insuffisance rénale
Une étude clinique ouverte, non randomisée, à groupes parallèles a été menée pour évaluer l'effet de
l’insuffisance rénale sur la sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique d'une dose orale unique de
33 mg/kg de Ferriprox en comprimés pelliculés. Les sujets ont été classés en 4 groupes en fonction du
taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR) : volontaires sains (eGFR ≥ 90 mL/min/1,73
m
2
),
insuffisance rénale légère (eGFR 60 89 mL/min/1, 73 m
2
), insuffisance rénale modérée (eGFR 30-59
mL/min/1,73 m
2
) et insuffisance rénale grave (eGFR 15-29 mL/min/1, 73 m
2
). L'exposition
systémique à la défériprone et à son métabolite, le glucuronide 3-O de défériprone, a été évaluée à
l’aide des paramètres pharmacocinétiques C
max
et ASC.
Quel que soit le degré de l’insuffisance rénale, la majeure partie de la dose de Ferriprox a été excrétée
dans l'urine au cours des 24 premières heures sous forme de glucuronide 3-O de la défériprone. Aucun
effet significatif de l'insuffisance rénale n'a été observé sur l'exposition systémique à la défériprone.
L'exposition systémique au glucuronide 3-O inactif a augmenté avec la diminution de l'eGFR. D'après
les résultats de cette étude, aucun ajustement de la posologie de Ferriprox n'est nécessaire chez les
patients atteints d’insuffisance rénale. La sécurité et la pharmacocinétique du Ferriprox chez les
patients atteints d'insuffisance rénale terminale sont inconnues.
Insuffisance hépatique
Une étude clinique ouverte, non randomisée, à groupes parallèles a été menée pour évaluer l'effet de
l’insuffisance hépatique sur la sécurité, la toléranceet la pharmacocinétique d'une dose orale unique de
33 mg/kg de Ferriprox en comprimés pelliculés. Les sujets ont été classés en trois groupes selon le
score de classification de Child-Pugh : volontaires sains, insuffisance hépatique légère (Classe A : 5 à
6 points) et insuffisance hépatique modérée (Classe B : 7 à 9 points). L'exposition systémique à la
défériprone et à son métabolite, le glucuronide 3-O de défériprone, a été évaluée à l’aide des
paramètres pharmacocinétiques C
max
et ASC. L’ASC de la deferiprone n’a présenté aucune difference
entre les groupes de traitement, tandis que la C
max
a diminué de 20 % chez les sujets atteints
d’insuffisance hépatique légère ou modérée par rapports aux sujets sains. L’ASC du glucuronide 3-O
de défériprone a diminué de 10 % et la C
max
de 20 % chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique
légère ou modérée par rapports aux sujets sains. Un effet indésirable grave d'atteinte hépatique et
rénale aiguë a été observé chez un sujet présentant une insuffisance hépatique modérée. D'après les
12
résultats de cette étude, aucun ajustement de la posologie de Ferriprox ne s’avère nécessaire chez les
patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée.
L'incidence de l'insuffisance hépatique grave sur la pharmacocinétique du défériprone et du
glucuronide 3-O de défériprone n'a pas été évaluée. La sécurité et la pharmacocinétique de Ferriprox
chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave sont inconnues.
5.3
Données de sécurité préclinique
Des études non cliniques ont été conduites sur plusieurs espèces animales, notamment la souris, le rat,
le lapin, le chien et le singe.
Les observations les plus courante chez les animaux ne présentant pas de surcharge en fer à des doses
supérieures ou égales à 100 mg/kg/jour ont été des effets hématologiques tels qu’une hypocellularité
de la moelle osseuse, ainsi que des diminutions du nombre de globules blancs, de globules rouges
et/ou de plaquettes dans le sang périphérique.
Une atrophie du thymus, des tissus lymphoïdes et des testicules, ainsi qu’une hypertrophie des glandes
surrénales, ont été rapportées à des doses supérieures ou égales à 100 mg/kg/jour chez les animaux ne
présentant pas de surcharge en fer.
Aucune étude portant sur le pouvoir cancérigène n’a été réalisée chez l’animal avec la défériprone. Le
pouvoir génotoxique éventuel de la défériprone a été évalué au cours d’une batterie complète de tests
in vitro
et
in vivo.
La défériprone n’a pas révélé de propriétés mutagènes directes ; cependant, elle a
fait preuve de caractéristiques clastogènes au cours des analyses
in vitro
et chez les animaux.
La défériprone s’est révélée tératogène et embryotoxique au cours des études de reproduction chez les
rates et les lapines enceintes ne présentant pas de surcharge en fer à des doses au moins aussi basses
que 25 mg/kg/jour. Aucun effet sur la fertilité ou le développement embryonnaire précoce n’a été
observé chez des rats mâles et femelles ne présentant pas de surcharge en fer et ayant reçu de la
défériprone par voie orale à des doses allant jusqu’à 75 mg/kg deux fois par jour pendant 28 jours
(mâles) ou 2 semaines (femelles) avant accouplement et jusqu’à la fin de la période d’accouplement
(mâles) ou du développement embryonnaire précoce (femelles). Chez les femelles, un effet sur le
cycle œstral a induit un retard d’accouplement à toutes les doses.
Aucune étude de reproduction prénatale ou postnatale n’a été conduite chez l’animal.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Ferriprox 500 mg comprimés pelliculés
Noyau du comprimé
Cellulose microcristalline
Stéarate de magnésium
Silice colloïdale anhydre
Pelliculage
Hypromellose
Macrogol 3350
Dioxyde de titane
13
Ferriprox 1 000 mg comprimés pelliculés
Noyau du comprimé
Méthylcellulose 12 à 18 mPas
Crospovidone
Stéarate de magnésium
Pelliculage
Hypromellose 2910
Cellulose d'hydroxypropyle
Macrogol 8000
Dioxyde de titane
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
Ferriprox 500 mg comprimés pelliculés
5 ans.
Ferriprox 1 000 mg comprimés pelliculés
4 ans.
À utiliser dans les 50 jours consécutifs à l’ouverture.
6.4
Précautions particulières de conservation
Ferriprox 500 mg comprimés pelliculés
À conserver à une température ne dépassant pas 30 ºC.
Ferriprox 1 000 mg comprimés pelliculés
À conserver à une température ne dépassant pas 30 ºC.
Conserver le flacon soigneusement fermé, à l’abri de l'humidité.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Ferriprox 500 mg comprimés pelliculés
Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD), avec fermeture sécurité enfants en polypropylène.
Présentation : 100 comprimés.
Ferriprox 1 000 mg comprimés pelliculés
Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD), avec fermeture sécurité enfants en polypropylène et
dessiccatif
Présentation : 50 comprimés
6.6
Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
14
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Via Palermo 26/A
43122 Parma
Italie
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Ferriprox 500 mg comprimés pelliculés
EU/1/99/108/001
Ferriprox 1 000 mg comprimés pelliculés
EU/1/99/108/004
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 25 août 1999
Date du dernier renouvellement : 21 septembre 2009
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/.
15
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Ferriprox 100 mg/ml, solution buvable
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque ml de solution contient 100 mg de défériprone (25 g de défériprone dans 250 ml et 50 g de
défériprone dans 500 ml).
Excipient à effet notoire
Chaque ml de solution contient 0,4 mg de jaune orangé S (E110).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution buvable.
Liquide transparent rouge orangé.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Ferriprox en monothérapie est indiqué dans le traitement de la surcharge en fer chez les patients
présentant une thalassémie majeure lorsque le traitement chélateur en cours est contre-indiqué ou
inadapté.
Ferriprox associé à un autre chélateur (voir rubrique 4.4) est indiqué chez les patients présentant une
thalassémie majeure lorsque la monothérapie avec un autre chélateur du fer est inefficace ou lorsque la
prévention ou le traitement des conséquences de la surcharge en fer menaçant le pronostic vital
(surcharge cardiaque principalement) justifie qu'on y remédie de manière rapide et efficace (voir
rubrique 4.2).
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement par défériprone doit être initié et conduit uniquement par un médecin expérimenté dans
le traitement des patients atteints de thalassémie.
Posologie
La défériprone est généralement administrée à raison de 25 mg/kg de poids corporel, par voie orale,
trois fois par jour, soit une dose quotidienne totale de 75 mg/kg de poids corporel. La posologie par
kilogramme de poids corporel doit être calculée aux 2,5 ml les plus proches. Voir les posologies
recommandées en fonction du poids corporel par incréments de 10 kg dans le tableau suivant.
16
Pour obtenir une dose d’environ 75 mg/kg/jour, utiliser le volume de solution buvable suggéré dans le
tableau suivant en fonction du poids corporel du patient. Des exemples de poids corporels par
incréments de 10 kg sont présentés.
Tableau 1 : Tableau posologique pour Ferriprox en solution buvable à 100 mg/ml
Poids corporel
(kg)
20
30
40
50
60
70
80
90
Dose quotidienne totale
(mg)
1 500
2 250
3 000
3 750
4 500
5 250
6 000
6 750
Dosage
(mg, trois fois/jour)
500
750
1 000
1 250
1 500
1 750
2 000
2 250
ml de solution buvable
(trois fois/jour)
5,0
7,5
10,0
12,5
15,0
17,5
20,0
22,5
Une dose quotidienne totale supérieure à 100 mg/kg de poids corporel est déconseillée en raison du
risque potentiellement accru d’effets indésirables (voir les rubriques 4.4, 4.8 et 4.9).
Ajustement posologique
L'action de Ferriprox pour réduire la quantité de fer dans l’organisme est directement influencée par la
dose et le degré de la surcharge ferrique. Après avoir commencé le traitement par Ferriprox, il est
recommandé de surveiller les concentrations de ferritine sérique, ou les autres indicateurs de la charge
corporelle en fer tous les deux à trois mois, afin d'évaluer l'efficacité à long terme du traitement de
chélation. Les ajustements de dose doivent adaptés en fonction de la réponse individuelle de chaque
patient et des objectifs thérapeutiques (maintien ou réduction de la charge corporelle en fer).
L'interruption du traitement par défériprone doit être envisagée si la ferritine sérique descend au
dessous de 500 µg/l.
Ajustements de la dose lors de l'utilisation avec d'autres chélateurs du fer
Chez les patients pour qui la monothérapie est inadaptée, Ferriprox peut être utilisé avec de la
déféroxamine à la dose standard (75 mg/kg/jour) sans dépasser 100 mg/kg/jour.
Dans le cas d'insuffisance cardiaque liée au fer, Ferriprox à 75-100 mg/kg/jour doit être ajouté au
traitement à la déféroxamine. Il convient de consulter le résumé des caractéristiques du produit de la
déféroxamine.
Il n'est pas conseillé d'utiliser de manière concomitante plusieurs chélateurs du fer chez les patients
dont le taux de ferritine sérique est inférieur à 500 µg/l en raison du risque d’une élimination excessive
de fer.
Insuffisance rénale
Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée
ou grave (voir rubrique 5.2). La sécurité et la pharmacocinétique de Ferriprox chez les patients atteints
d'insuffisance rénale terminale sont inconnues.
Insuffisance hépatique
Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dosee chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou
modérée (voir rubrique 5.2). La sécurité et la pharmacocinétique de Ferriprox chez les patients atteints
d'insuffisance hépatique grave sont inconnues.
Population pédiatrique
Les données disponibles sont limitées quant à l’utilisation de la défériprone chez les enfants âgés de
6 à 10 ans, et aucune donnée n’est disponible concernant l’administration de la défériprone chez les
enfants âgés de moins de 6 ans.
17
Mode d’administration
Voie orale.
4.3
-
-
-
-
-
-
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients énumérés à la rubrique 6.1.
Antécédents d’épisodes récurrents de neutropénie.
Antécédents d’agranulocytose.
Grossesse (voir rubrique 4.6).
Allaitement (voir rubrique 4.6).
En raison du mécanisme inconnu de neutropénie induite par la défériprone, les patients ne doivent
pas prendre d’autres médicaments connus pour être associés avec une neutropénie, ni ceux
susceptibles de provoquer une agranulocytose (voir rubrique 4.5).
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
4.4
Neutropénie/Agranulocytose
La défériprone a démontré qu’elle peut entraîner une neutropénie, voire une agranulocytose
(voir rubrique 4.8 « Description des réactions indésirables sélectionnées »). Le nombre absolu
des polynucléaires neutrophiles (PNN) du patient doit être surveillé chaque semaine pendant la
première année du traitement. Pour les patients chez qui Ferriprox n'a pas été interrompu au
cours de la première année de traitement en raison d'une diminution du nombre de
neutrophiles, la fréquence de la surveillance des PNN peut être étendue à l'intervalle de
transfusions sanguines du patient (toutes les 2 à 4 semaines) après un an de traitement par
déferiprone.
Le passage d'une surveillance hebdomadaire des PNN à une surveillance au moment des visites de
transfusion après 12 mois de traitement par Ferriprox doit être envisagé au cas par cas, selon
l'évaluation faite par le médecin de la compréhension qu'a le patient des mesures de réduction des
risques requises pendant le traitement (voir la section 4.4 ci-dessous).
Dans les études cliniques, la surveillance hebdomadaire de la numération des PNN a été efficace pour
identifier les cas de neutropénie et d'agranulocytose. L'agranulocytose et la neutropénie disparaissent
habituellement après l'arrêt du traitement par Ferriprox, mais des cas mortels d'agranulocytose ont été
signalés. Si le patient développe une infection alors qu'il est traité par défériprone, le traitement doit
être immédiatement interrompu et une numération des PNN doit être obtenue au plus vite. La
numération des PNN devra ensuite être surveillée plus fréquemment.
Les patients doivent savoir qu'il faut contacter leur médecin s'ils présentent des symptômes
indiquant une infection (comme de la fièvre, des maux de gorge et des symptômes semblables à
ceux de la grippe). Interrompre immédiatement l'administration de défériprone si le patient
présente une infection.
Les modalités suggérées pour la prise en charge des cas de neutropénie sont présentées ci-dessous. Il
est recommandé de mettre en place ce protocole de prise en charge avant d’instaurer un traitement par
la défériprone chez un patient.
Le traitement par la défériprone ne doit pas être débuté si le patient présente une neutropénie. Les
risques d’agranulocytose et de neutropénie sont plus élevés, si le nombre initial de PNN est inférieur à
1,5 x 10
9
/l.
Pour les cas de neutropénie (PNN< 1,5 x 10
9
/l et > 0,5 x 10
9
/l) :
Demander au patient d’arrêter immédiatement le traitement par la défériprone et tous autres
médicaments susceptibles de provoquer une neutropénie. Il convient de conseiller au patient de limiter
18
ses contacts avec les personnes de son entourage afin de réduire le risque d’infection éventuelle. Dès
que le diagnostic est posé, pratiquer une numération formule sanguine (NFS), avec nombre de
globules blancs, corrigé de façon à tenir compte de la présence de globules rouges nucléés, nombre de
polynucléaires neutrophiles, et numération plaquettaire et répéter ces examens tous les jours par la
suite. Une fois que le taux de polynucléaires neutrophiles est retourné à des valeurs normales, il est
recommandé de continuer à surveiller la NFS, le nombre de globules blancs, le nombre de
polynucléaires neutrophiles, et la numération plaquettaire toutes les semaines pendant trois semaines
consécutives, afin de s’assurer de la récupération complète du patient. En cas de signes révélateurs
d’une infection simultanément à la neutropénie, les cultures appropriées et les procédures de
diagnostic nécessaires doivent être réalisées et le schéma thérapeutique adéquat mis en œuvre.
Pour l'agranulocytose (PNN < 0,5 x 10
9
/l) :
Suivre les modalités et procédures décrites ci-dessus et administrer le traitement adéquat, par exemple
des facteurs croissance granulocytaires, en commençant le jour même où l’événement est identifié et
en poursuivant les administrations quotidiennement jusqu’à la résolution de la maladie. Fournir un
isolement protecteur au malade et l’admettre à l’hôpital si la situation clinique l’indique.
Les données disponibles relatives à la réintroduction du médicament sont limitées. De ce fait, en cas
de survenue de neutropénie, une réadministration du traitement est déconseillée. En cas de survenue
d’agranulocytose, une réadministration du médicament est contre-indiquée.
Pouvoir cancérigène/mutagène
Cependant, en raison des résultats de la génotoxicité obtenus, un pouvoir cancérigène de la défériprone
ne peut être exclu (voir rubrique 5.3).
Concentration d’ions zinc (Zn
2+
) dans le plasma
Il est recommandé de surveiller la concentration plasmatique du Zn
2+
et de fournir un apport
complémentaire au patient en cas de déficit.
Séropositifs pour le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ou autres patients immunodéprimés
Aucune donnée n’est disponible quant à l’emploi de la défériprone chez les séropositifs pour le VIH
ou les autres patients immunodéprimés. Dans la mesure où la défériprone peut être associée à une
neutropénie et une agranulocytose, la mise en œuvre d’un traitement chez les patients
immunodéprimés ne devrait donc être envisagée que si les bénéfices l’emportent sur les risques
encourus.
Insuffisance rénale ou hépatique et fibrose hépatique
Il n’existe aucune donnée relative à une utilisation chez les patients atteints d’une insuffisance rénale
en phase terminale ou d’insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2). La prudence doit être
exercée chez les patients atteints d’insuffisance rénale en phase terminale ou présentant une
dysfonction hépatique sévère. Les fonctions rénale et hépatique doivent faire l’objet d’une surveillance
dans ces populations de patients pendant un traitement par défériprone. En cas d’augmentation
persistante de l’alanine aminotransférase (ALT) sérique, une interruption du traitement par la
défériprone doit être envisagée.
Chez les patients atteints de thalassémie, il existe une association entre fibrose hépatique et surcharge
en fer et/ou hépatite C. Des mesures particulières doivent être prises afin de s’assurer que la chélation
du fer est optimale chez les patients atteints d’hépatite C. Chez de tels patients, une surveillance étroite
de l’histologie du foie est recommandée.
19
Coloration des urines
Il est conseillé de prévenir les patients de la possibilité de coloration rougeâtre/brune de leurs urines
due à l’excrétion du complexe fer-défériprone.
Troubles neurologiques
Des troubles neurologiques ont été observés chez des enfants traités avec plus de deux fois et demie la
dose maximale recommandée pendant plusieurs années, mais ont également été observés avec des
doses standard de défériprone. Il est rappelé aux prescripteurs que la posologie dépassant
100 mg/kg/jour est déconseillée. En cas de troubles neurologiques, arrêter l'administration de la
défériprone (voir les rubriques 4.8 et 4.9).
Utilisation conjointe d'autres chélateurs du fer
Le recours à un traitement combiné doit être considéré au cas par cas. La réponse au traitement doit
être évalué périodiquement et la survenue d'événements d'effets indésirables étroitement surveillée.
Des décès et des situations menaçant le pronostic vital (provoqués par l'agranulocytose) ont été
signalés dans des cas d'utilisation conjointe de défériprone et déféroxamine. Il n'est pas recommandé
d'avoir recours à un traitement combiné avec la déféroxamine lorsque la monothérapie avec l'un des
chélateurs est adéquate ou lorsque le taux de ferritine sérique descend en dessous de 500 µg/l. Il
n'existe que peu de données disponibles concernant l'utilisation combinée du Ferriprox et du
déférasirox et il convient d'être très prudent lorsqu'une telle combinaison est envisagée.
Excipients
La solution buvable Ferriprox contient le colorant jaune orangé S (E110) susceptible de provoquer des
réactions allergiques.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
En raison du mécanisme non connu de neutropénie induite par la défériprone, les patients ne doivent
pas prendre de médicaments susceptible d’induire une neutropénie ou une agranulocytose (voir
rubrique 4.3).
Étant donné que la défériprone se lie aux cations métalliques, il existe une possibilité d’interactions
entre la défériprone et les médicaments dépendant de cations trivalents tels que les antiacides à base
d’aluminium. Par conséquent, l’ingestion concomitante d’antiacides à base d’aluminium et de la
défériprone n’est pas recommandée.
La sécurité d’une utilisation concomitante de la défériprone et de la vitamine C n’a pas fait l’objet
d’études formelles. En se fondant sur les interactions indésirables susceptibles de survenir entre la
déféroxamine et la vitamine C, la prudence est de rigueur lors de l’administration concomitante de la
défériprone et de la vitamine C.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Aucune donnée pertinente n'est disponible en ce qui concerne l'utilisation de la défériprone par les
femmes enceintes. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la
reproduction (voir rubrique 5.3). Les risques possibles pour l’homme ne sont pas connus.
Il faut recommander aux femmes en âge de procréer d’éviter une grossesse en raison des propriétés
clastogènes et tératogènes du médicament. Il faut conseiller à ces femmes de prendre des mesures
contraceptives et d’interrompre immédiatement la prise de défériprone en cas de grossesse ou de projet
de grossesse (voir rubrique 4.3).
20
Allaitement
On ne sait pas si la défériprone est excrétée dans le lait maternel. Aucune étude de reproduction
prénatale ou postnatale n’a été menée chez les animaux. La défériprone ne doit pas être utilisée par les
femmes qui allaitent. Si un traitement est inévitable, l’allaitement doit être interrompu (voir rubrique
4.3).
Fertilité
Aucun effet sur la fertilité ou le développement embryonnaire précoce n’a été observé chez l’animal
(voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Sans objet.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les réactions indésirables les plus courantes rapportées lors du traitement par défériprone dans le
cadre d’études cliniques étaient : nausées, vomissements, douleurs abdominales et chromaturie, qui ont
concerné plus de 10 % des patients. La réaction indésirable la plus grave rapportée lors du traitement
par défériprone dans le cadre d’études cliniques était l'agranulocytose, définie par un nombre absolu
des PNN inférieur à 0,5 x 10
9
/l, apparue chez environ 1 % des patients. Des épisodes moins sévères de
neutropénie ont été signalés chez environ 5 % des patients.
Liste sous forme de tableau des réactions indésirables
Fréquences de réactions indésirables : très
fréquent (≥1/10),
fréquent
(≥1/100, <1/10),
fréquence
indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 2 : Liste des effets indésirables
Classe de système
Très fréquent
d’organes
(≥1/10)
Affections hématologiques et
du système lymphatique
Affections du système
immunitaire
Troubles du métabolisme et
de la nutrition
Affections gastro-intestinales Nausées
Douleurs abdominales
Vomissements
Affections de la peau et du
tissu sous-cutané
Affections musculo-
squelettiques et systémiques
Affections du rein et des
Chromaturie
voies urinaires
Troubles généraux et
anomalies au site
d'administration
Investigations
21
Fréquent
(≥1/100,
<1/10)
Neutropénie
Agranulocytose
Fréquence
indéterminée
Réactions
d'hypersensibilité
Augmentation de
l’appétit
Diarrhée
Éruption cutanée
Urticaire
Arthralgie
Asthénie
Augmentation des
enzymes hépatiques
Description des réactions indésirables sélectionnées
La réaction indésirable la plus grave rapportée au cours des études cliniques portant sur la défériprone
a été l’agranulocytose (taux de polynucléaires neutrophiles < 0,5 x 10
9
/l), avec une incidence de 1,1 %
(0,6 cas pour 100 années-patients de traitement) (voir rubrique 4.4). Les données tirées d'études
cliniques regroupées chez des patients présentant une surcharge en fer systémique ont montré que 63
% des épisodes d'agranulocytose sont survenus au cours des six premiers mois de traitement, 74 % au
cours de la première année et 26 % après un an de traitement. Le délai médian avant le début du
premier épisode d'agranulocytose était de 190 jours (intervalle de 22 jours - 17,6 ans) et la durée
médiane était de 10 jours dans les études cliniques. Un décès a été observé dans 8,3 % des épisodes
d'agranulocytose signalés lors des études cliniques et après la commercialisation.
L’incidence observée de la forme de neutropénie la moins sévère (taux de PNN< 1,5 X 10
9
/l) est de
4,9 % (2,5 cas pour 100 patients-années). Ce taux doit être placé dans le contexte de l’incidence sous-
jacente élevée de la neutropénie chez les patients présentant une thalassémie, en particulier en cas
d’hypersplénisme.
Des épisodes de diarrhée, généralement modérés et transitoires, ont été signalés chez des patients
traités par la défériprone. Les effets gastro-intestinaux sont plus fréquents en début de traitement et,
chez la plupart des patients, se dissipent en quelques semaines sans qu’une suspension du traitement
ne soit nécessaire. Chez certains patients, il pourrait se révéler bénéfique de réduire la dose de
défériprone, puis de l’augmenter à nouveau pour retrouver la dose précédente. Des événements
d’arthropathie, qui vont d’une légère douleur au niveau d’une ou de plusieurs articulations à une
arthrite sévère avec épanchement et invalidité significative, ont également été rapportés chez des
patients traités par la défériprone. Les arthropathies légères sont généralement transitoires.
Certains patients sous défériprone ont présenté une augmentation du taux d’enzymes sériques
hépatiques. Chez la majorité de ces patients, l’augmentation a été asymptomatique et transitoire, et les
valeurs initiales ont été retrouvées sans que le traitement par la défériprone ait été suspendu ou la dose
abaissée (voir rubrique 4.4).
Chez certains patients, on a constaté une progression de la fibrose associée à une augmentation de la
surcharge martiale ou d’une hépatite C.
Chez une minorité de patients, des taux en zinc plasmatique bas ont été associés à la défériprone. Ces
taux se sont normalisés au moyen d’un apport complémentaire en zinc par voie orale.
Des troubles neurologiques (par exemple des symptômes cérébelleux, une diplopie, un nystagmus
latéral, un ralentissement psychomoteur, des mouvements de la main et une hypotonie axiale) ont été
observés chez des enfants auxquels on avait délibérément prescrit plus de deux fois et demie la dose
maximale recommandée de 100 mg/kg/jour pendant plusieurs années. Depuis la commercialisation du
produit, des épisodes d'hypotonie, d'instabilité, d'incapacité à marcher et d'hypertonie avec incapacité
de mouvement des membres ont été signalés chez des enfants traités avec des doses standard de
défériprone. Ces troubles neurologiques ont progressivement régressé après l’arrêt de la défériprone
(voir rubriques 4.4 et 4.9).
Le profil de sécurité du traitement combiné (défériprone et déféroxamine) observé lors des études
cliniques, de l'expérience post-commercialisation et dans la littérature publiée correspond à celui
constaté pour la monothérapie.
Les données sur la sécurité provenant des études cliniques (1 343 années-patients d'exposition à une
monothérapie au Ferriprox et 244 années-patients d'exposition au Ferriprox et à la déféroxamine)
indiquent des différences statistiquement significatives (p<0.05) concernant l'incidence des effets
indésirables selon la Classification par Système-Organe pour les « affections cardiaques », «
affections musculo-squelettiques et systémiques » et « affections du rein et des voies urinaires ». Les
incidences des « affections musculo-squelettique et systémiques » et les « affections du rein et des
22
voies urinaires » étaient plus faibles sous traitement combiné qu'en monothérapie, tandis que
l’incidence des « affections cardiaques » était supérieure sous traitement combiné qu’en monothérapie.
Le taux plus élevé des « affections cardiaques » relevé durant un traitement combiné par rapport à la
monothérapie était peut-être lié à une incidence plus importante d'affections cardiaques préexistantes
chez les patients ayant reçu le traitement combiné. Une surveillance attentive des événements
cardiaques chez les patients sous traitement combiné est nécessaire (voir rubrique 4.4).
Les incidences des effets indésirables relevées chez 18 enfants et 97 adultes sous traitement combiné
montrent aucune différence significative entre les deux groupes d'âge, si ce n'est l'incidence de
l'arthropathie (11,1 % chez les enfants et 0 % chez les adultes p=0,02). L'évaluation du taux de
réactions pour 100 années-patients d'exposition a indiqué que seul le taux de diarrhée était plus
important chez les enfants (11,1) que chez les adultes (2,0, p=0,01).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucun cas de surdose aiguë n’a été signalé. Cependant, des troubles neurologiques (tels que des
symptômes liés au cervelet, de la diplopie, un nystagmus latéral, un ralentissement psychomoteur, des
mouvements de la main et de l’hypotonie axiale) ont été observés chez des enfants auxquels on avait
délibérément prescrit plus de deux fois et demi la dose maximum recommandée de 100 mg/kg/jour
pendant plusieurs années. Les troubles neurologiques ont diminué progressivement après l’arrêt de la
prise du défériprone.
En cas de surdose, la supervision clinique étroite du patient est requise.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Tous autres médicaments, agents chélateurs du fer, Code ATC :
V03AC02
Mécanisme d’action
La substance active est la défériprone (3-hydroxy-1,2-diméthylpyridin-4-one), un ligand bidenté qui
lie le fer dans un rapport molaire de 3:1.
Effets pharmacodynamiques
Les études cliniques ont démontré que la Ferriprox favorise l’excrétion de fer, une dose totale de
75 mg/kg par jour étant capable d’empêcher la progression de l’accumulation de fer, telle qu’évaluée
par le taux de ferritine sérique, chez les patients atteints de thalassémie dépendants des transfusions
sanguines. Les données issues de la littérature publiée concernant les études sur le bilan de fer des
patients atteints de thalassémie majeure montrent que l'utilisation du Ferriprox conjointement avec la
déféroxamine (administration des deux chélateurs dans la même journée, que ce soit en même temps
ou à la suite, par exemple, Ferriprox le jour et la déféroxamine la nuit), entraîne une plus grande
excrétion de fer que l’utilisation d’un médicament seul. Les doses de Ferriprox lors de ces études
allaient de 50 à 100 mg/kg/jour et les doses de déféroxamine de 40 à 60 mg/kg/jour. Cependant, le
traitement chélateur est susceptible de ne pas protéger contre des lésions organiques induites par le fer.
23
Efficacité et sécurité cliniques
Les études sur l’efficacité clinique ont été réalisées avec les comprimés pelliculés dosés à 500 mg.
Les études LA16-0102, LA-01 et LA08-9701 ont comparé l'efficacité de Ferriprox à celle de la
déféroxamine en ce qui concerne le contrôle de la ferritine sérique chez des patients atteints de
thalassémie dépendant de la transfusion. Ferriprox et la déféroxamine entrainent tous deux de manière
similaire une nette stabilisation ou une réduction de la charge corporelle en fer, malgré l'administration
transfusionnelle continue de fer chez ces patients (pas de différence dans la proportion de patients
présentant une tendance négative du taux de ferritine sérique entre les deux groupes de traitement par
analyse de régression ; p > 0,05).
Une méthode par pondération T2* d’IRM (Imagerie par résonnance magnétique), a également été
utilisée pour quantifier la charge ferrique myocardique. La surcharge ferrique provoque une perte de
signal T2* d’IRM dépendant des concentrations, par conséquent la charge ferrique myocardique
accrue réduit les valeurs myocardiques T2* d’IRM. Les valeurs myocardiques T2* d'IRM inférieures à
20 ms indiquent une surcharge cardiaque en fer. Une augmentation des valeurs T2* d’l'IRM sous
traitement indique que le fer est éliminé du cœur. Une corrélation positive entre les valeurs T2* d’IRM
et la fonction cardiaque (telle que mesurée par la fraction d'éjection ventriculaire (FEV)) a été
documentée.
L'étude LA16-0102 a comparé l'efficacité de Ferriprox à celle de la déféroxamine en ce qui concerne
la diminution de la surcharge ferrique cardiaque et l'amélioration de la fonction cardiaque (telle que
mesurée par la FEV) chez des patients atteints de thalassémie dépendant de la transfusion. Soixante-et-
un patients présentant une surcharge ferrique cardiaque, précédemment traités par déféroxamine, ont
été randomisés pour continuer la prise de déféroxamine (à une dose moyenne de 43 mg/kg/jour;
N = 31) ou pour passer au Ferriprox (à une dose moyenne de 92 mg/kg/jour; N = 29). Sur la période
des 12 mois de l'étude, Ferriprox s'est avéré supérieur à la déféroxamine pour la réduction de la charge
cardiaque ferrique. Les patients traités par Ferriprox ont affiché une amélioration de plus de 3 ms des
valeurs T2* cardiaques, par rapport à une amélioration d'environ 1 ms chez les patients traités par
déféroxamine. En même temps, la FEV a augmenté par rapport à la valeur initiale de 3,07 ± 3,58 en
unités absolues (%) dans le groupe sous Ferriprox, et de 0,32 ± 3,38 en unités absolues (%) dans le
groupe sous déféroxamine (différence entre les groupes; p = 0,003).
L'étude LA12-9907 a comparé la survie, l'incidence de troubles cardiaques, et la progression de
troubles cardiaques chez 129 patients atteints de thalassémie majeure traités pendant au moins 4 ans
par Ferriprox (N = 54) ou déféroxamine (N = 75). Les effets cardiaques ont été évalués par
échocardiogramme, électrocardiogramme, classification de la New York Heart Association, et décès
lié à un trouble cardiaque. Lors de la première évaluation, aucune différence significative en
pourcentage de patients atteints de troubles cardiaques n'a été mise en évidence (13 % pour Ferriprox
par rapport à 16 % pour déféroxamine). Parmi les patients atteints de troubles cardiaques lors de la
première évaluation, aucun traité par défériprone n'a présenté une aggravation de son état cardiaque
par comparaison à quatre patients (33 %) traités par déféroxamine (p = 0,245). Des troubles cardiaques
nouvellement diagnostiqués sont apparus chez 13 patients traités par déféroxamine (20,6 %) et chez
2 patients traités par Ferriprox (4,3 %) qui ne présentaient aucun trouble cardiaque à la première
évaluation (p = 0,013). Dans l'ensemble, entre la première et la dernière évaluation, une aggravation de
la fonction cardiaque était moins fréquente dans le groupe Ferriprox que dans le groupe déféroxamine
(4 % versus 20 %, p = 0,007).
Les données issues de la littérature publiée correspondent aux résultats issus des études commanditées
par l’entreprise, démontrant un taux de maladie cardiaque moindre et/ou une survie accrue chez les
patients traités par Ferriprox par rapport à ceux traités par déféroxamine.
Une étude en double aveugle, randomisée et contrôlée par placebo a évalué l'effet du traitement
concomitant Ferriprox et déféroxamine chez les patients présentant une thalassémie majeure, ayant
précédemment été traités par une chélation standard en monothérapie à base de déféroxamine par voie
sous-cutanée et avec une surcharge cardiaque en fer légère à modérée (T2* myocardique de 8 à
24
20 ms). À la suite de la randomisation, 32 patients ont reçu la déféroxamine (34,9 mg/kg/jour, 5 jours
par semaine) et du Ferriprox (75 mg/kg/jour) et 33 patients ont reçu de la déféroxamine en
monothérapie (43,4 mg/kg/jour, 5 jours par semaine). Après un an du traitement à l'étude, il a été
constaté chez les patients sous traitement chélateur concomitant une réduction significative de la
ferritine sérique (1 574 µg/l à 598 µg/l avec le traitement concomitant contre 1 379 µg/l à 1 146 µg/l
avec la déféroxamine en monothérapie, p<0.001), une réduction plus importante de la surcharge en fer
du myocarde, comme en témoigne l'augmentation du IRM T2* (11,7 ms à 17.7 ms avec une thérapie
concommitante contre 12,4 ms à 15,7 ms avec la déféroxamine en monothérapie, p=0,02) et une
réduction plus importante de la concentration de fer dans le foie, également évaluée par l'augmentation
de IRM T2* (4,9 ms à 10,7 ms avec le traitement concomitant contre 4,2 ms à 5,0 ms avec la
déféroxamine en monothérapie, p< 0.001).
L’étude LA37-1111 a été menée afin d’évaluer les effets d’une dose unique thérapeutique de
défériprone (33 mg/kg) et d’une dose suprathérapeutique (50 mg/kg) par voie orale sur la durée de
l’intervalle QT chez des sujets sains. L’écart maximal entre les moyennes des moindres carrés de la
dose thérapeutique et du placebo était de 3,01 ms (95 % de la LSC unilatérale : 5,01 ms), et de 5,23 ms
(95 % de la LSC unilatérale : 7,19 ms) pour l’écart maximal entre la dose suprathérapeutique et le
placebo. Il a été conclu que Ferriprox ne prolongeait pas de manière significative l’intervalle QT.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
La défériprone est rapidement absorbée au niveau de la partie supérieure du tractus gastro-intestinal.
La concentration sérique maximale survient entre 45 et 60 minutes après la prise d’une dose unique
chez les patients à jeun. Ce pic de concentration peut être étendu à 2 heures chez les patients qui ne
sont pas à jeun.
Après une dose de 25 mg/kg, les concentrations sériques maximales ont été plus basses chez les
patients qui avaient pris un repas (85 µmol/l) que chez les patients à jeun (126 µmol/l), bien qu’il n’y
ait pas eu de diminution de la quantité de défériprone absorbée lorsque celle-ci avait été donnée en
même temps qu’un repas.
Biotransformation
La défériprone est principalement métabolisée en un dérivé glycuroconjugué. Ce métabolite n’est pas
capable de fixer le fer car sa formation passe par une inactivation du groupe 3-hydroxy de la
défériprone. Les concentrations sériques maximales du glycuroconjugué sont mesurées entre 2 et
3 heures après une administration de la défériprone.
Élimination
Chez l’être humain, la défériprone est principalement éliminée par les reins; les comptes rendus font
état d’une récupération de 75 % à 90 % de la dose ingérée dans les urines au cours des premières
24 heures, sous la forme de défériprone libre, du métabolite glycuroconjugué ou du complexe fer-
défériprone. Une quantité variable d’élimination via les selles a été signalée. La demi-vie
d’élimination chez la plupart des patients est de 2 à 3 heures.
Insuffisance rénale
Une étude clinique ouverte, non randomisée, à groupes parallèles a été menée pour évaluer l'effet de
l’insuffisance rénale sur la sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique d'une dose orale unique de
33 mg/kg de Ferriprox en comprimés pelliculés. Les sujets ont été classés en 4 groupes en fonction du
taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR) : volontaires sains (eGFR ≥ 90 mL/min/1,73
m
2
),
insuffisance rénale légère (eGFR 60 89 mL/min/1, 73 m
2
), insuffisance rénale modérée (eGFR 30-59
mL/min/1,73 m
2
) et insuffisance rénale grave (eGFR 15-29 mL/min/1, 73 m
2
). L'exposition
25
systémique à la défériprone et à son métabolite, le glucuronide 3-O de défériprone, a été évaluée à
l’aide des paramètres pharmacocinétiques C
max
et ASC.
Quel que soit le degré de l’insuffisance rénale, la majeure partie de la dose de Ferriprox a été excrétée
dans l'urine au cours des 24 premières heures sous forme de glucuronide 3-O de la défériprone. Aucun
effet significatif de l'insuffisance rénale n'a été observé sur l'exposition systémique à la défériprone.
L'exposition systémique au glucuronide 3-O inactif a augmenté avec la diminution de l'eGFR. D'après
les résultats de cette étude, aucun ajustement de la posologie de Ferriprox n'est nécessaire chez les
patients atteints d’insuffisance rénale. La sécurité et la pharmacocinétique du Ferriprox chez les
patients atteints d'insuffisance rénale terminale sont inconnues.
Insuffisance hépatique
Une étude clinique ouverte, non randomisée, à groupes parallèles a été menée pour évaluer l'effet de
l’insuffisance hépatique sur la sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique d'une dose orale unique de
33 mg/kg de Ferriprox en comprimés pelliculés. Les sujets ont été classés en trois groupes selon le
score de classification de Child-Pugh : volontaires sains, insuffisance hépatique légère (Classe A : 5 à
6 points) et insuffisance hépatique modérée (Classe B : 7 à 9 points). L'exposition systémique à la
défériprone et à son métabolite, le glucuronide 3-O de défériprone, a été évaluée à l’aide des
paramètres pharmacocinétiques C
max
et ASC. L’ASC de la deferiprone n’a présenté aucune difference
entre les groupes de traitement, tandis que la C
max
a diminué de 20 % chez les sujets atteints
d’insuffisance hépatique légère ou modérée par rapports aux sujets sains. L’ASC du glucuronide 3-O
de défériprone a diminué de 10 % et la C
max
de 20 % chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique
légère ou modérée par rapports aux sujets sains. Un effet indésirable grave d'atteinte hépatique et
rénale aiguë a été observé chez un sujet présentant une insuffisance hépatique modérée. D'après les
résultats de cette étude, aucun ajustement de la posologie de Ferriprox ne s’avère nécessaire chez les
patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée.
L'incidence de l'insuffisance hépatique grave sur la pharmacocinétique du défériprone et du
glucuronide 3-O de défériprone n'a pas été évaluée. La sécurité et la pharmacocinétique de Ferriprox
chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave sont inconnues.
5.3
Données de sécurité préclinique
Des études non cliniques ont été conduites sur plusieurs espèces animales, notamment la souris, le rat,
le lapin, le chien et le singe.
Les observations les plus courante chez les animaux ne présentant pas de surcharge en fer à des doses
supérieures ou égales à 100 mg/kg/jour ont été des effets hématologiques tels qu’une hypocellularité
de la moelle osseuse, ainsi que des diminutions du nombre de globules blancs, de globules rouges
et/ou de plaquettes dans le sang périphérique.
Une atrophie du thymus, des tissus lymphoïdes et des testicules, ainsi qu’une hypertrophie des glandes
surrénales, ont été rapportées à des doses supérieures ou égales à 100 mg/kg/jour chez les animaux ne
présentant pas de surcharge en fer.
Aucune étude portant sur le pouvoir cancérigène n’a été réalisée chez l’animal avec la défériprone. Le
pouvoir génotoxique éventuel de la défériprone a été évalué au cours d’une batterie complète de tests
in vitro
et
in vivo.
La défériprone n’a pas révélé de propriétés mutagènes directes ; cependant, elle a
fait preuve de caractéristiques clastogènes au cours des analyses
in vitro
et chez les animaux.
La défériprone s’est révélée tératogène et embryotoxique au cours des études de reproduction chez les
rates et les lapines enceintes ne présentant pas de surcharge en fer à des doses au moins aussi basses
que 25 mg/kg/jour. Aucun effet sur la fertilité ou le développement embryonnaire précoce n’a été
observé chez des rats mâles et femelles ne présentant pas de surcharge en fer et ayant reçu de la
défériprone par voie orale à des doses allant jusqu’à 75 mg/kg deux fois par jour pendant 28 jours
(mâles) ou 2 semaines (femelles) avant accouplement et jusqu’à la fin de la période d’accouplement
26
(mâles) ou du développement embryonnaire précoce (femelles). Chez les femelles, un effet sur le
cycle œstral a induit un retard d’accouplement à toutes les doses.
Aucune étude de reproduction prénatale ou postnatale n’a été conduite chez l’animal.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Eau purifiée
Hydroxyéthylcellulose
Glycérol (E422)
Acide chlorhydrique concentré (pour l’ajustement du pH)
Arôme artificiel de cerise
Essence de menthe
Jaune orangé S (E110)
Sucralose (E955)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
3 ans.
À utiliser dans les 35 jours consécutifs à l’ouverture.
6.4
Précautions particulières de conservation
À conserver à une température ne dépassant pas 30 ºC. À conserver dans l’emballage d’origine, à
l’abri de la lumière.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacons en polyéthylène téréphtalate (PET) avec fermeture de sécurité enfants (polypropylène) et une
mesurette graduée (polypropylène).
Chaque conditionnement contient un flacon de 250 ml ou 500 ml de solution buvable.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Via Palermo 26/A
43122 Parma
Italie
27
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/99/108/002
EU/1/99/108/003
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 25 août 1999
Date du dernier renouvellement : 21 septembre 2009
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/.
28
ANNEXE II
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION
DES LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
B.
C.
D.
29
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Eurofins PROXY Laboratories B.V.
Archimedesweg 25
2333 CM Leiden
Pays-Bas
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C.
•
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
•
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
•
à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
•
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
•
Mesures additionnelles de réduction du risque
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché devra fournir avec chaque boîte, une carte de rappel
patient, dont le texte figure dans l’annexe IIIA. La carte de rappel patient doit contenir les messages
clés suivants :
•
Sensibiliser davantage les patients à l'importance d'une surveillance régulière de la numération
des neutrophiles pendant le traitement par défériprone ;
•
Sensibiliser davantage les patients à l'importance de tout symptôme d'infection lorsqu'ils sont
sous défériprone ;
•
Avertir les femmes en âge de procréer d’éviter toute grossesse, la déferiprone pouvant nuire
gravement au futur bébé.
30
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
31
A. ÉTIQUETAGE
32
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
COMPRIMÉS PELLICULÉS DE 500 MG
FLACON DE 100 COMPRIMÉS
BOÎTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Ferriprox 500 mg comprimés pelliculés
défériprone
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 500 mg de défériprone.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
100 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
CARTE DE RAPPEL PATIENT à l’intérieur
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
33
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Via Palermo 26/A
43122 Parma
Italie
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/99/108/001
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Ferriprox 500 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
34
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
COMPRIMÉS PELLICULÉS DE 500 MG
FLACON DE 100 COMPRIMÉS
ÉTIQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Ferriprox 500 mg comprimés pelliculés
défériprone
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 500 mg de défériprone.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
100 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
35
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Chiesi (logo)
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/99/108/001
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
36
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
FLACONS DE 250 ML OU 500 ML SOLUTION BUVABLE
BOÎTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Ferriprox 100 mg/ml, solution buvable
défériprone
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque ml de solution contient 100 mg de défériprone (25 g de défériprone dans 250 ml).
Chaque ml de solution contient 100 mg de défériprone (50 g de défériprone dans 500 ml).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du jaune orangé S (E110). Voir notice pour de plus amples informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution buvable
250 ml
500 ml
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
CARTE DE RAPPEL PATIENT à l’intérieur
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
À utiliser dans les 35 jours consécutifs à l’ouverture.
37
Date d’ouverture : _____
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
À conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Via Palermo 26/A
43122 Parma
Italie
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/99/108/002
EU/1/99/108/003
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Ferriprox 100 mg/ml
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
38
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
39
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
FLACONS DE 250 ML OU 500 ML SOLUTION BUVABLE
ÉTIQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Ferriprox 100 mg/ml, solution buvable
défériprone
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque ml de solution contient 100 mg de défériprone (25 g de défériprone dans 250 ml).
Chaque ml de solution contient 100 mg de défériprone (50 g de défériprone dans 500 ml).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du jaune orangé S (E110). Voir notice pour de plus amples informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution buvable
250 ml
500 ml
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
À utiliser dans les 35 jours consécutifs à l’ouverture.
40
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
À conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Chiesi (logo)
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/99/108/002
EU/1/99/108/003
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
41
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
COMPRIMÉS PELLICULÉS DE 1 000 MG
FLACON DE 50 COMPRIMÉS
BOÎTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Ferriprox 1 000 mg comprimés pelliculés
défériprone
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 1 000 mg de défériprone.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
50 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
CARTE DE RAPPEL PATIENT à l’intérieur.
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
À utiliser dans les 50 jours consécutifs à l’ouverture.
Date d’ouverture : _____
42
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
Conserver le flacon soigneusement fermé, à l’abri de l'humidité.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Via Palermo 26/A
43122 Parma
Italie
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/108/004
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Ferriprox 1000 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
43
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
COMPRIMÉS PELLICULÉS DE 1 000 MG
FLACON DE 50 COMPRIMÉS
ÉTIQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Ferriprox 1 000 mg comprimés pelliculés
défériprone
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 1 000 mg de défériprone.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
50 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
trois fois par jour
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
À utiliser dans les 50 jours consécutifs à l’ouverture.
44
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
Conserver le flacon soigneusement fermé, à l’abri de l'humidité.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Chiesi (logo)
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/108/004
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
45
CARTE DE RAPPEL PATIENT
((Couverture arrière))
POUR LES FEMMES EN ÂGE DE
PROCRÉER
Ne prenez pas Ferriprox si vous êtes enceinte ou
tentez de le devenir. Pris pendant la grossesse,
Ferriprox risque d’être très nocif pour l’enfant à
naître.
Vous devez utiliser une contraception efficace
pendant que vous prenez Ferriprox. Demandez à
votre médecin quelle méthode vous convient le
mieux. Si vous devenez enceinte pendant que
vous prenez Ferriprox, arrêtez immédiatement de
prendre le médicament et informez-en votre
médecin. N’utilisez pas Ferriprox si vous allaitez.
4
((Intérieur 1))
SURVEILLANCE DE VOS GLOBULES
BLANCS AVEC FERRIPROX
Il existe un faible risque que vous développiez
une agranulocytose (faible nombre de globules
blancs) pendant le traitement avec Ferriprox,
pouvant entraîner une infection grave. Même si
l’agranulocytose affecte de 1 à 2 utilisateurs sur
100 seulement, il est important de surveiller votre
numération sanguine régulièrement.
((Première de couverture))
CARTE DE RAPPEL PATIENT
Rappels de sécurité importants pour les
patients prenant du Ferriprox (défériprone)
Médecin prescripteur:___________________
Tél:_______________________
1
((Intérieur 2))
Veillez à faire ce qui suit :
1. Faites surveiller votre bilan sanguin chaque
semaine pendant la première année de traitement
par Ferriprox et aussi régulièrement que votre
médecin le recommande par la suite.
2. Si vous présentez des symptômes d'infection
comme de la fièvre, des maux de gorge ou des
symptômes semblables à ceux de la grippe,
consultez immédiatement un médecin. Votre
numération leucocytaire doit être vérifiée dans les
24 heures afin de détecter une éventuelle
agranulocytose.
3
2
46
B. NOTICE
47
Notice : Information de l’utilisateur
Ferriprox 500 mg comprimés pelliculés
défériprone
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
−
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
−
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
−
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
−
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
−
Une carte de rappel patient est jointe à la boîte. Détachez-la, complétez-la, lisez-la
soigneusement et portez-la toujours sur vous. Remettez cette carte de rappel patient à votre
médecin si vous présentez des symptômes d'infection comme de la fièvre, des maux de gorge ou
des symptômes semblables à ceux de la grippe.
Que contient cette notice ?
1.
Qu’est-ce que Ferriprox et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Ferriprox
3.
Comment prendre Ferriprox
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Ferriprox
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu’est-ce que Ferriprox et dans quels cas est-il utilisé
Ferriprox contient la substance active défériprone. Ferriprox est un chélateur du fer, un type de
médicament qui permet de supprimer le fer en excès dans le corps.
Ferriprox est utilisé pour traiter la surcharge en fer provoquée par des transfusions sanguines
fréquentes chez les patients présentant une thalassémie majeure lorsque le traitement chélateur en
cours est contre-indiqué ou inadapté.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Ferriprox
Ne prenez jamais Ferriprox
−
si vous êtes allergique à la défériprone ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
−
si vous avez des antécédents d’épisodes répétés de neutropénie (faible nombre de globules
blancs (neutrophiles)).
−
si vous avez des antécédents d’agranulocytose (nombre très faible de globules blancs
(neutrophiles)).
−
si vous prenez actuellement des médicaments connus pour provoquer une neutropénie ou une
agranulocytose (voir rubrique « Autres médicaments et Ferriprox »).
−
si vous êtes enceinte ou si vous allaitez.
Avertissements et précautions
−
l’effet indésirable le plus important susceptible d'accompagner la prise de Ferriprox est un
nombre très faible de globules blancs (neutrophiles). Cet état, connu sous le nom de neutropénie
sévère ou agranulocytose, a été observé chez 1 à 2 personnes sur 100 prenant du Ferriprox lors
d’études cliniques. Étant donné que les globules blancs aident à combattre les infections, un
48
−
faible nombre de neutrophiles peut vous exposer au risque de développer une infection grave
mettant en jeu le pronostic vital. Pour surveiller la neutropénie, votre médecin vous demandera
de faire une prise de sang (pour surveiller votre numération en globules blancs) régulièrement,
aussi souvent que chaque semaine, pendant la durée de votre traitement par Ferriprox. Il est très
important pour vous de respecter ces rendez-vous. Veuillez vous reporter à la carte de rappel
patient jointe à la boîte. Si vous présentez des symptômes d'infection comme de la fièvre, des
maux de gorge ou des symptômes semblables à ceux de la grippe, consultez immédiatement un
médecin. Votre numération leucocytaire doit être vérifiée dans les 24 heures afin de détecter une
éventuelle agranulocytose.
si vous êtes séropositif(ve) au virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ou en cas de
dysfonctionnement hépatique ou rénal, votre médecin pourra être amené à vous prescrire des
examens supplémentaires.
Votre médecin vous demandera également d’effectuer des examens destinés à surveiller votre charge
en fer. Enfin, il vous demandera de vous soumettre à des biopsies du foie.
Autres médicaments et Ferriprox
Ne prenez pas de médicaments connus pour causer une neutropénie ou une agranulocytose (voir
rubrique « Ne prenez jamais Ferriprox »). Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez
récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris un médicament obtenu sans
ordonnance.
Ne prenez pas d’antiacides à base d’aluminium en même temps que votre traitement par Ferriprox.
Veuillez consulter votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre de la vitamine C avec
Ferriprox.
Grossesse et allaitement
Ne prenez pas ce médicament si vous êtes enceinte ou prévoyez de le devenir. Ce médicament peut
être très nocif pour votre bébé. Pendant la durée de votre traitement par Ferriprox, vous devrez
recourir à une méthode contraceptive efficace. Votre médecin pourra vous indiquer la méthode la
mieux adaptée à votre cas. Si vous vous rendez compte que vous êtes enceinte alors que vous prenez
Ferriprox, arrêtez immédiatement de prendre ce médicament et informez-en votre médecin.
N’utilisez pas Ferriprox si vous allaitez. Veuillez consulter la carte de rappel patient jointe à la boîte.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Sans objet.
3.
Comment prendre Ferriprox
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. La quantité de Ferriprox à prendre
dépend de votre poids. La dose habituelle est de 25 mg/kg, 3 fois par jour, soit une dose quotidienne
totale de 75 mg/kg. La dose quotidienne totale ne doit pas dépasser 100 mg/kg. Prenez votre première
dose le matin, votre seconde dose à la mi-journée et votre troisième dose le soir. Ferriprox peut être
pris avec ou sans nourriture ; toutefois, vous pourrez peut-être vous rappeler plus facilement de
prendre Ferriprox si vous le prenez avec vos repas.
Si vous avez pris plus de Ferriprox que vous n’auriez dû
Il n’existe aucun rapport indiquant une surdose aiguë attribuable à Ferriprox. Si vous avez, par
accident, pris plus que la dose prescrite, vous devez contacter votre médecin.
Si vous oubliez de prendre Ferriprox
Ferriprox sera plus efficace si vous ne manquez aucune dose. Si vous manquez une dose, prenez-la dès
l’oubli constaté et prenez la dose suivante à l’heure habituelle. Si vous manquez plus d’une dose, ne
49
prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre, mais contentez-
vous de reprendre le schéma d'administration normal. Ne modifiez pas la dose que vous prenez
quotidiennement sans avoir au préalable consulté votre médecin.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
L’effet indésirable le plus grave de Ferriprox est une diminution très importante du nombre de
globules blancs (neutrophiles). Cette pathologie, dénommée neutropénie sévère ou agranulocytose, est
survenue chez 1 à 2 personnes sur 100 ayant reçu Ferriprox lors des études cliniques. Elle peut être
associée à une infection grave, mettant en jeu le pronostic vital. En cas d’apparition de symptômes
infectieux (fièvre, angine ou symptômes de type grippal), contactez immédiatement votre médecin.
Effets indésirables très fréquents
(pouvant affecter plus d’1 personne sur 10) :
-
douleurs abdominales ;
-
états nauséeux ;
-
vomissements ;
-
coloration rougeâtre/brune de l’urine.
En cas de nausées ou de vomissements, il peut être utile de prendre Ferriprox avec de la nourriture. La
coloration des urines est un effet très fréquent sans conséquence.
Effets indésirables fréquents
(pouvant affecter de 1 à 10 personnes sur 100) :
-
faible nombre de globules blancs (agranulocytose et neutropénie) ;
-
maux de tête ;
-
diarrhées ;
-
augmentation du nombre d’enzymes hépatiques ;
-
fatigue ;
-
augmentation de l’appétit.
Fréquence indéterminée
(ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :
-
réactions allergiques, incluant des irritations ou des éruptions cutanées.
Les manifestations de douleur et de tuméfactions articulaires allaient d’une douleur discrète dans une
ou plusieurs articulations jusqu’à une incapacité sévère. Dans la plupart des cas, les douleurs ont
disparu lors de la poursuite du traitement par Ferriprox.
Des troubles neurologiques (par exemple des tremblements, des difficultés à marcher, une vision
double, des contractions musculaires involontaires, des problèmes de coordination des mouvements)
ont été signalés chez des enfants auxquels on avait délibérément prescrit plus du double de la dose
maximale recommandée de 100 mg/kg/jour pendant plusieurs années et ont également été observés
chez des enfants traités avec des doses standard de défériprone. Pour ces enfants, ces symptômes ont
disparu après l'interruption de Ferriprox.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
50
5.
Comment conserver Ferriprox
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette et la boîte après EXP.
La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
À conserver à une température ne dépassant pas 30 ºC.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Ferriprox
La substance active est la défériprone. Chaque comprimé 500 mg contient 500 mg de la défériprone.
Les autres composants sont :
noyau du comprimé :
cellulose microcrystalline, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre.
pelliculage :
hypromellose, macrogol, dioxyde de titane.
Comment se présente Ferriprox et contenu de l’emballage extérieur
Le comprimé est blanc à blanc cassé, en forme de gélule, pelliculé, et il porte sur une face divisée en
deux les inscriptions “APO” et “500” et rien sur l’autre face. Le comprimé est sécable et mesure
7,1 mm × 17,5 mm × 6,8 mm. Le comprimé peut être divisé en deux demi doses égales. Ferriprox est
conditionné en flacons de 100 comprimés.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché :
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Via Palermo 26/A
43122 Parma
Italie
Fabricant :
Eurofins PROXY Laboratories B.V.
Archimedesweg 25
2333 CM Leiden
Pays-Bas
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Chiesi sa/nv
Tél/Tel: + 32 (0)2 788 42 00
България
Chiesi Bulgaria EOOD
Тел.:
+359 29201205
Česká republika
Chiesi CZ s.r.o.
Tel: + 420 261221745
Lietuva
Chiesi Pharmaceuticals GmbH
Tel: + 43 1 4073919
Luxembourg/Luxemburg
Chiesi sa/nv
Tél/Tel: + 32 (0)2 788 42 00
Magyarország
Chiesi Hungary Kft.
Tel.: + 36-1-429 1060
51
Danmark
Chiesi Pharma AB
Tlf: + 46 8 753 35 20
Deutschland
Chiesi GmbH
Tel: + 49 40 89724-0
Eesti
Chiesi Pharmaceuticals GmbH
Tel: + 43 1 4073919
Ελλάδα
DEMO ABEE
Τηλ: + 30 210 8161802
España
Chiesi España, S.A.U.
Tel: + 34 934948000
France
Chiesi S.A.S.
Tél: + 33 1 47688899
Hrvatska
Chiesi Pharmaceuticals GmbH
Tel: + 43 1 4073919
Ireland
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Tel: + 39 0521 2791
Ísland
Chiesi Pharma AB
Sími: +46 8 753 35 20
Italia
Chiesi Italia S.p.A.
Tel: + 39 0521 2791
Κύπρος
The Star Medicines Importers Co. Ltd.
Τηλ: +
357 25 371056
Latvija
Chiesi Pharmaceuticals GmbH
Tel: + 43 1 4073919
Malta
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Tel: + 39 0521 2791
Nederland
Chiesi Pharmaceuticals B.V.
Tel: + 31 88 501 64 00
Norge
Chiesi Pharma AB
Tlf: + 46 8 753 35 20
Österreich
Chiesi Pharmaceuticals GmbH
Tel: + 43 1 4073919
Polska
Chiesi Poland Sp. z.o.o.
Tel.: + 48 22 620 1421
Portugal
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Tel: + 39 0521 2791
România
Chiesi Romania S.R.L.
Tel: + 40 212023642
Slovenija
Chiesi Slovenija d.o.o.
Tel: + 386-1-43 00 901
Slovenská republika
Chiesi Slovakia s.r.o.
Tel: + 421 259300060
Suomi/Finland
Chiesi Pharma AB
Puh/Tel: +46 8 753 35 20
Sverige
Chiesi Pharma AB
Tel: +46 8 753 35 20
United Kingdom (Northern Ireland)
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Tel: + 39 0521 2791
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est .
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
52
Notice : Information de l’utilisateur
Ferriprox 100 mg/ml, solution buvable
défériprone
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
−
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
−
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
−
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
−
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
−
Une carte de rappel patient est jointe à la boîte. Détachez-la, complétez-la, lisez-la
soigneusement et portez-la toujours sur vous. Remettez cette carte de rappel patient à votre
médecin si vous présentez des symptômes d'infection comme de la fièvre, des maux de gorge ou
des symptômes semblables à ceux de la grippe.
Que contient cette notice ?
1.
Qu’est-ce que Ferriprox et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Ferriprox
3.
Comment prendre Ferriprox
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Ferriprox
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu’est-ce que Ferriprox et dans quels cas est-il utilisé
Ferriprox contient la substance active défériprone. Ferriprox est un chélateur du fer, un type de
médicament qui permet de supprimer le fer en excès dans le corps.
Ferriprox est utilisé pour traiter la surcharge en fer provoquée par des transfusions sanguines
fréquentes chez les patients présentant une thalassémie majeure lorsque le traitement chélateur en
cours est contre-indiqué ou inadapté.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Ferriprox
Ne prenez jamais Ferriprox
−
si vous êtes allergique à la défériprone ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
−
si vous avez des antécédents d’épisodes répétés de neutropénie (faible nombre de globules
blancs (neutrophiles)).
−
si vous avez des antécédents d’agranulocytose (nombre très faible de globules blancs
(neutrophiles)).
−
si vous prenez actuellement des médicaments connus pour provoquer une neutropénie ou une
agranulocytose (voir rubrique « Autres médicaments et Ferriprox »).
−
si vous êtes enceinte ou si vous allaitez.
Avertissements et précautions
−
l’effet indésirable le plus important susceptible d'accompagner la prise de Ferriprox est un
nombre très faible de globules blancs (neutrophiles). Cet état, connu sous le nom de neutropénie
sévère ou agranulocytose, a été observé chez 1 à 2 personnes sur 100 prenant du Ferriprox lors
d’études cliniques. Étant donné que les globules blancs aident à combattre les infections, un
53
−
faible nombre de neutrophiles peut vous exposer au risque de développer une infection grave
mettant en jeu le pronostic vital. Pour surveiller la neutropénie, votre médecin vous demandera
de faire une prise de sang (pour surveiller votre numération en globules blancs) régulièrement,
aussi souvent que chaque semaine, pendant la durée de votre traitement par Ferriprox. Il est très
important pour vous de respecter ces rendez-vous. Veuillez vous reporter à la carte de rappel
patient jointe à la boîte. Si vous présentez des symptômes d'infection comme de la fièvre, des
maux de gorge ou des symptômes semblables à ceux de la grippe, consultez immédiatement un
médecin. Votre numération leucocytaire doit être vérifiée dans les 24 heures afin de détecter une
éventuelle agranulocytose.
si vous êtes séropositif(ve) au virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ou en cas de
dysfonctionnement hépatique ou rénal, votre médecin pourra être amené à vous prescrire des
examens supplémentaires.
Votre médecin vous demandera également d’effectuer des examens destinés à surveiller votre charge
en fer. Enfin, il vous demandera de vous soumettre à des biopsies du foie.
Autres médicaments et Ferriprox
Ne prenez pas de médicaments connus pour causer une neutropénie ou une agranulocytose (voir
rubrique « Ne prenez jamais Ferriprox »). Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez ou
avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris un médicament obtenu
sans ordonnance.
Ne prenez pas d’antiacides à base d’aluminium en même temps que votre traitement par Ferriprox.
Veuillez consulter votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre de la vitamine C avec
Ferriprox.
Grossesse et allaitement
Ne prenez pas ce médicament si vous êtes enceinte ou prévoyez de le devenir. Ce médicament peut
être très nocif pour votre bébé. Pendant la durée de votre traitement par Ferriprox, vous devrez
recourir à une méthode contraceptive efficace. Votre médecin pourra vous indiquer la méthode la
mieux adaptée à votre cas. Si vous vous rendez compte que vous êtes enceinte alors que vous prenez
Ferriprox, arrêtez immédiatement de prendre ce médicament et informez-en votre médecin.
N’utilisez pas Ferriprox si vous allaitez. Veuillez consulter la carte de rappel patient jointe à la boîte.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Sans objet.
La solution buvable Ferriprox contient du jaune orangé S (E110)
Le jaune orangé S (E110) est un colorant qui peut provoquer des réactions allergiques.
3.
Comment prendre Ferriprox
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou votre pharmacien en cas de doute. La quantité de Ferriprox à
prendre dépend de votre poids. La dose habituelle est de 25 mg/kg, 3 fois par jour, soit une dose
quotidienne totale de 75 mg/kg. La dose quotidienne totale ne doit pas dépasser 100 mg/kg. Utilisez la
mesurette pour mesurer le volume prescrit par votre médecin. Prenez votre première dose le matin,
votre seconde dose à la mi-journée et votre troisième dose le soir. Ferriprox peut être pris avec ou sans
nourriture ; toutefois, vous pourrez peut-être vous rappeler plus facilement de prendre Ferriprox si
vous le prenez avec vos repas.
Si vous avez pris plus de Ferriprox que vous n’auriez dû
Il n’existe aucun rapport indiquant une surdose aiguë attribuable à Ferriprox. Si vous avez, par
accident, pris plus que la dose prescrite, vous devez contacter votre médecin.
54
Si vous oubliez de prendre Ferriprox
Ferriprox sera plus efficace si vous ne manquez aucune dose. Si vous manquez une dose, prenez-la dès
l’oubli constaté et prenez la dose suivante à l’heure habituelle. Si vous manquez plus d’une dose, ne
prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre, mais contentez-
vous de reprendre le schéma d’administration normal. Ne modifiez pas la dose que vous prenez
quotidiennement sans avoir au préalable consulté votre médecin.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
L’effet indésirable le plus grave de Ferriprox est une diminution très importante du nombre de
globules blancs (neutrophiles). Cette pathologie, dénommée neutropénie sévère ou agranulocytose, est
survenue chez 1 à 2 personnes sur 100 ayant reçu Ferriprox lors des études cliniques. Elle peut être
associée à une infection grave, mettant en jeu le pronostic vital. En cas d’apparition de symptômes
infectieux (fièvre, angine ou symptômes de type grippal), contactez immédiatement votre médecin.
Effets indésirables très fréquents
(pouvant affecter plus d’1 personne sur 10) :
-
douleurs abdominales ;
-
états nauséeux ;
-
vomissements ;
-
coloration rougeâtre/brune de l’urine.
En cas de nausées ou de vomissements, il peut être utile de prendre Ferriprox avec de la nourriture. La
coloration des urines est un effet très fréquent sans conséquence.
Effets indésirables fréquents
(pouvant affecter de 1 à 10 personnes sur 100) :
-
faible nombre de globules blancs (agranulocytose et neutropénie) ;
-
maux de tête ;
-
diarrhées ;
-
augmentation du nombre d’enzymes hépatiques ;
-
fatigue ;
-
augmentation de l’appétit.
Fréquence indéterminée
(ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :
-
réactions allergiques, incluant des irritations ou des éruptions cutanées.
Les manifestations de douleur et de tuméfactions articulaires allaient d’une douleur discrète dans une
ou plusieurs articulations jusqu’à une incapacité sévère. Dans la plupart des cas, les douleurs ont
disparu lors de la poursuite du traitement par Ferriprox.
Des troubles neurologiques (par exemple des tremblements, des difficultés à marcher, une vision
double, des contractions musculaires involontaires, des problèmes de coordination des mouvements)
ont été signalés chez des enfants auxquels on avait délibérément prescrit plus du double de la dose
maximale recommandée de 100 mg/kg/jour pendant plusieurs années et ont également été observés
chez des enfants traités avec des doses standard de défériprone. Pour ces enfants, ces symptômes ont
disparu après l'interruption de Ferriprox.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
55
5.
Comment conserver Ferriprox
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette et la boîte après EXP.
La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
À utiliser dans les 35 jours consécutifs à l’ouverture. À conserver à une température ne dépassant pas
30 ºC. À conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Ferriprox
La substance active est la défériprone. Chaque ml de solution contient 100 mg de défériprone.
Les autres composants sont : eau purifiée ; hydroxyéthylcellulose ; glycérol (E422) ; acide
chlorhydrique concentré (pour l’ajustement du pH) ; arôme artificiel de cerise ; essence de menthe ;
jaune orangé S (E110) ; sucralose (E955). Voir rubrique 2, « La solution buvable Ferriprox contient du
jaune orangé S (E110) ».
Comment se présente Ferriprox et contenu de l’emballage extérieur
Liquide transparent rouge orangé. Ferriprox est conditionné dans des flacons de 250 ml ou 500 ml.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché :
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Via Palermo 26/A
43122 Parma
Italie
Fabricant :
Eurofins PROXY Laboratories B.V.
Archimedesweg 25
2333 CM Leiden
Pays-Bas
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Chiesi sa/nv
Tél/Tel: + 32 (0)2 788 42 00
България
Chiesi Bulgaria EOOD
Тел.:
+359 29201205
Česká republika
Chiesi CZ s.r.o.
Tel: + 420 261221745
Lietuva
Chiesi Pharmaceuticals GmbH
Tel: + 43 1 4073919
Luxembourg/Luxemburg
Chiesi sa/nv
Tél/Tel: + 32 (0)2 788 42 00
Magyarország
Chiesi Hungary Kft.
Tel.: + 36-1-429 1060
56
Danmark
Chiesi Pharma AB
Tlf: + 46 8 753 35 20
Deutschland
Chiesi GmbH
Tel: + 49 40 89724-0
Eesti
Chiesi Pharmaceuticals GmbH
Tel: + 43 1 4073919
Ελλάδα
DEMO ABEE
Τηλ: + 30 210 8161802
España
Chiesi España, S.A.U.
Tel: + 34 934948000
France
Chiesi S.A.S.
Tél: + 33 1 47688899
Hrvatska
Chiesi Pharmaceuticals GmbH
Tel: + 43 1 4073919
Ireland
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Tel: + 39 0521 2791
Ísland
Chiesi Pharma AB
Sími: +46 8 753 35 20
Italia
Chiesi Italia S.p.A.
Tel: + 39 0521 2791
Κύπρος
The Star Medicines Importers Co. Ltd.
Τηλ: +
357 25 371056
Latvija
Chiesi Pharmaceuticals GmbH
Tel: + 43 1 4073919
Malta
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Tel: + 39 0521 2791
Nederland
Chiesi Pharmaceuticals B.V.
Tel: + 31 88 501 64 00
Norge
Chiesi Pharma AB
Tlf: + 46 8 753 35 20
Österreich
Chiesi Pharmaceuticals GmbH
Tel: + 43 1 4073919
Polska
Chiesi Poland Sp. z.o.o.
Tel.: + 48 22 620 1421
Portugal
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Tel: + 39 0521 2791
România
Chiesi Romania S.R.L.
Tel: + 40 212023642
Slovenija
Chiesi Slovenija d.o.o.
Tel: + 386-1-43 00 901
Slovenská republika
Chiesi Slovakia s.r.o.
Tel: + 421 259300060
Suomi/Finland
Chiesi Pharma AB
Puh/Tel: +46 8 753 35 20
Sverige
Chiesi Pharma AB
Tel: +46 8 753 35 20
United Kingdom (Northern Ireland)
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Tel: + 39 0521 2791
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est .
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
57
Notice : Information de l’utilisateur
Ferriprox 1 000 mg comprimés pelliculés
défériprone
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
−
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
−
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
−
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
−
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
−
Une carte de rappel patient est jointe à la boîte. Détachez-la, complétez-la, lisez-la
soigneusement et portez-la toujours sur vous. Remettez cette carte de rappel patient à votre
médecin si vous présentez des symptômes d'infection comme de la fièvre, des maux de gorge ou
des symptômes semblables à ceux de la grippe.
Que contient cette notice ?
1.
Qu’est-ce que Ferriprox et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Ferriprox
3.
Comment prendre Ferriprox
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Ferriprox
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu’est-ce que Ferriprox et dans quels cas est-il utilisé
Ferriprox contient la substance active défériprone. Ferriprox est un chélateur du fer, un type de
médicament qui permet de supprimer le fer en excès dans le corps.
Ferriprox est utilisé pour traiter la surcharge en fer provoquée par des transfusions sanguines
fréquentes chez les patients présentant une thalassémie majeure lorsque le traitement chélateur en
cours est contre-indiqué ou inadapté.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Ferriprox
Ne prenez jamais Ferriprox
−
si vous êtes allergique à la défériprone ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
−
si vous avez des antécédents d’épisodes répétés de neutropénie (faible nombre de globules
blancs (neutrophiles)).
−
si vous avez des antécédents d’agranulocytose (nombre très faible de globules blancs
(neutrophiles)).
−
si vous prenez actuellement des médicaments connus pour provoquer une neutropénie ou une
agranulocytose (voir rubrique « Autres médicaments et Ferriprox »).
−
si vous êtes enceinte ou si vous allaitez.
Avertissements et précautions
−
l’effet indésirable le plus important susceptible d'accompagner la prise de Ferriprox est un
nombre très faible de globules blancs (neutrophiles). Cet état, connu sous le nom de neutropénie
sévère ou agranulocytose, a été observé chez 1 à 2 personnes sur 100 prenant du Ferriprox lors
d’études cliniques. Étant donné que les globules blancs aident à combattre les infections, un
58
−
faible nombre de neutrophiles peut vous exposer au risque de développer une infection grave
mettant en jeu le pronostic vital. Pour surveiller la neutropénie, votre médecin vous demandera
de faire une prise de sang (pour surveiller votre numération en globules blancs) régulièrement,
aussi souvent que chaque semaine, pendant la durée de votre traitement par Ferriprox. Il est très
important pour vous de respecter ces rendez-vous. Veuillez vous reporter à la carte de rappel
patient jointe à la boîte. Si vous présentez des symptômes d'infection comme de la fièvre, des
maux de gorge ou des symptômes semblables à ceux de la grippe, consultez immédiatement un
médecin. Votre numération leucocytaire doit être vérifiée dans les 24 heures afin de détecter une
éventuelle agranulocytose.
si vous êtes séropositif(ve) au virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ou en cas de
dysfonctionnement hépatique ou rénal, votre médecin pourra être amené à vous prescrire des
examens supplémentaires.
Votre médecin vous demandera également d’effectuer des examens destinés à surveiller votre charge
en fer. Enfin, il vous demandera de vous soumettre à des biopsies du foie.
Autres médicaments et Ferriprox
Ne prenez pas de médicaments connus pour causer une neutropénie ou une agranulocytose (voir
rubrique « Ne prenez jamais Ferriprox »). Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez ou
avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris un médicament obtenu
sans ordonnance.
Ne prenez pas d’antiacides à base d’aluminium en même temps que votre traitement par Ferriprox.
Veuillez consulter votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre de la vitamine C avec
Ferriprox.
Grossesse et allaitement
Ne prenez pas ce médicament si vous êtes enceinte ou prévoyez de le devenir. Ce médicament peut
être très nocif pour votre bébé. Pendant la durée de votre traitement par Ferriprox, vous devrez
recourir à une méthode contraceptive efficace. Votre médecin pourra vous indiquer la méthode la
mieux adaptée à votre cas. Si vous vous rendez compte que vous êtes enceinte alors que vous prenez
Ferriprox, arrêtez immédiatement de prendre ce médicament et informez-en votre médecin.
N’utilisez pas Ferriprox si vous allaitez. Veuillez consulter la carte de rappel patient jointe à la boîte.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Sans objet.
3.
Comment prendre Ferriprox
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. La quantité de Ferriprox à prendre
dépend de votre poids. La dose habituelle est de 25 mg/kg, 3 fois par jour, soit une dose quotidienne
totale de 75 mg/kg. La dose quotidienne totale ne doit pas dépasser 100 mg/kg. Prenez votre première
dose le matin, votre seconde dose à la mi-journée et votre troisième dose le soir. Ferriprox peut être
pris avec ou sans nourriture ; toutefois, vous pourrez peut-être vous rappeler plus facilement de
prendre Ferriprox si vous le prenez avec vos repas.
Si vous avez pris plus de Ferriprox que vous n’auriez dû
Il n’existe aucun rapport indiquant une surdose aiguë attribuable à Ferriprox. Si vous avez, par
accident, pris plus que la dose prescrite, vous devez contacter votre médecin.
Si vous oubliez de prendre Ferriprox
Ferriprox sera plus efficace si vous ne manquez aucune dose. Si vous manquez une dose, prenez-la dès
l’oubli constaté et prenez la dose suivante à l’heure habituelle. Si vous manquez plus d’une dose, ne
59
prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre, mais contentez-
vous de reprendre le schéma d'administration normal. Ne modifiez pas la dose que vous prenez
quotidiennement sans avoir au préalable consulté votre médecin.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
L’effet indésirable le plus grave de Ferriprox est une diminution très importante du nombre de
globules blancs (neutrophiles). Cette pathologie, dénommée neutropénie sévère ou agranulocytose, est
survenue chez 1 à 2 personnes sur 100 ayant reçu Ferriprox lors des études cliniques. Elle peut être
associée à une infection grave, mettant en jeu le pronostic vital. En cas d’apparition de symptômes
infectieux (fièvre, angine ou symptômes de type grippal), contactez immédiatement votre médecin.
Effets indésirables très fréquents
(pouvant affecter plus d’1 personne sur 10) :
-
douleurs abdominales ;
-
états nauséeux ;
-
vomissements ;
-
coloration rougeâtre/brune de l’urine.
En cas de nausées ou de vomissements, il peut être utile de prendre Ferriprox avec de la nourriture. La
coloration des urines est un effet très fréquent sans conséquence.
Effets indésirables fréquents
(pouvant affecter de 1 à 10 personnes sur 100) :
-
faible nombre de globules blancs (agranulocytose et neutropénie) ;
-
maux de tête ;
-
diarrhées ;
-
augmentation du nombre d’enzymes hépatiques ;
-
fatigue ;
-
augmentation de l’appétit.
Fréquence indéterminée
(ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :
-
réactions allergiques, incluant des irritations ou des éruptions cutanées.
Les manifestations de douleur et de tuméfactions articulaires allaient d’une douleur discrète dans une
ou plusieurs articulations jusqu’à une incapacité sévère. Dans la plupart des cas, les douleurs ont
disparu lors de la poursuite du traitement par Ferriprox.
Des troubles neurologiques (par exemple des tremblements, des difficultés à marcher, une vision
double, des contractions musculaires involontaires, des problèmes de coordination des mouvements)
ont été signalés chez des enfants auxquels on avait délibérément prescrit plus du double de la dose
maximale recommandée de 100 mg/kg/jour pendant plusieurs années et ont également été observés
chez des enfants traités avec des doses standard de défériprone. Pour ces enfants, ces symptômes ont
disparu après l'interruption de Ferriprox.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
60
5.
Comment conserver Ferriprox
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette et la boîte après EXP.
La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
À conserver à une température ne dépassant pas 30 ºC. Conserver le flacon soigneusement fermé, à
l’abri de l'humidité. À utiliser dans les 50 jours consécutifs à l’ouverture.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Ferriprox
La substance active est la défériprone. Chaque comprimé 1 000 mg contient 1 000 mg de défériprone.
Les autres composants sont :
noyau du comprimé :
méthylcellulose, crospovidone, stéarate de magnésium.
pelliculage :
hypromellose, cellulose d'hydroxypropyle, macrogol, dioxyde de titane.
Comment se présente Ferriprox et contenu de l’emballage extérieur
Le comprimé est blanc à blanc cassé, en forme de gélule, pelliculé, et il porte sur une face divisée en
deux les inscriptions “APO” et “1000” et rien sur l’autre face. Le comprimé est sécable et mesure
7,9 mm × 19,1 mm × 7 mm. Le comprimé peut être divisé en deux demi doses égales. Ferriprox est
disponible en flacons de 50 comprimés.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché :
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Via Palermo 26/A
43122 Parma
Italie
Fabricant :
Eurofins PROXY Laboratories B.V.
Archimedesweg 25
2333 CM Leiden
Pays-Bas
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Chiesi sa/nv
Tél/Tel: + 32 (0)2 788 42 00
България
Chiesi Bulgaria EOOD
Тел.:
+359 29201205
Česká republika
Chiesi CZ s.r.o.
Tel: + 420 261221745
Lietuva
Chiesi Pharmaceuticals GmbH
Tel: + 43 1 4073919
Luxembourg/Luxemburg
Chiesi sa/nv
Tél/Tel: + 32 (0)2 788 42 00
Magyarország
Chiesi Hungary Kft.
Tel.: + 36-1-429 1060
61
Danmark
Chiesi Pharma AB
Tlf: + 46 8 753 35 20
Deutschland
Chiesi GmbH
Tel: + 49 40 89724-0
Eesti
Chiesi Pharmaceuticals GmbH
Tel: + 43 1 4073919
Ελλάδα
DEMO ABEE
Τηλ: + 30 210 8161802
España
Chiesi España, S.A.U.
Tel: + 34 934948000
France
Chiesi S.A.S.
Tél: + 33 1 47688899
Hrvatska
Chiesi Pharmaceuticals GmbH
Tel: + 43 1 4073919
Ireland
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Tel: + 39 0521 2791
Ísland
Chiesi Pharma AB
Sími: +46 8 753 35 20
Italia
Chiesi Italia S.p.A.
Tel: + 39 0521 2791
Κύπρος
The Star Medicines Importers Co. Ltd.
Τηλ: +
357 25 371056
Latvija
Chiesi Pharmaceuticals GmbH
Tel: + 43 1 4073919
Malta
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Tel: + 39 0521 2791
Nederland
Chiesi Pharmaceuticals B.V.
Tel: + 31 88 501 64 00
Norge
Chiesi Pharma AB
Tlf: + 46 8 753 35 20
Österreich
Chiesi Pharmaceuticals GmbH
Tel: + 43 1 4073919
Polska
Chiesi Poland Sp. z.o.o.
Tel.: + 48 22 620 1421
Portugal
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Tel: + 39 0521 2791
România
Chiesi Romania S.R.L.
Tel: + 40 212023642
Slovenija
Chiesi Slovenija d.o.o.
Tel: + 386-1-43 00 901
Slovenská republika
Chiesi Slovakia s.r.o.
Tel: + 421 259300060
Suomi/Finland
Chiesi Pharma AB
Puh/Tel: +46 8 753 35 20
Sverige
Chiesi Pharma AB
Tel: +46 8 753 35 20
United Kingdom (Northern Ireland)
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Tel: + 39 0521 2791
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Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
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Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS