Febuxostat krka 80 mg

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Febuxostat Krka 80 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 80 mg de fébuxostat.
Excipient(s) à effet notoire :
-
lactose : 73 mg
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé)
Comprimé pelliculé rose, ovale, biconvexe, avec une barre de cassure sur une face. Dimensions du
comprimé : approximativement 16 mm x 8 mm. La barre de cassure permet seulement de faciliter la
prise du comprimé, elle ne le divise pas en doses égales.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Febuxostat Krka est indiqué dans le traitement de l'hyperuricémie chronique dans les cas où un dépôt
d'urate s'est déjà produit (incluant des antécédents ou la présence de tophus et/ou d'arthrite
goutteuse).
Febuxostat Krka est indiqué chez l'adulte.
4.2
Posologie et mode d'administration
Posologie
La dose recommandée de Febuxostat Krka est de 80 mg une fois par jour, administrée par voie orale,
pendant ou en dehors des repas. Si l'uricémie est > 6 mg/dL (357 µmol/L) après deux à quatre
semaines de traitement, l'administration de Febuxostat Krka 120 mg une fois par jour peut être
envisagée.
L'action de Febuxostat Krka est suffisamment rapide pour permettre un nouveau dosage de l'uricémie
après deux semaines de traitement. L'objectif thérapeutique est la diminution et le maintien de
l'uricémie au-dessous de 6 mg/dL (357mol/L).
Un traitement préventif des crises de goutte est recommandé pendant au moins six mois (voir rubrique
4.4).
Sujet âgé
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
L'efficacité et la tolérance n'ont pas été totalement évaluées chez les patients présentant une
insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) (voir rubrique 5.2).
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale
légère à modérée.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Febuxostat Krka chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été
établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Voie orale.
Febuxostat Krka doit être pris par voie orale et peut être pris au cours ou en dehors des repas.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients listés à la rubrique 6.1 (voir également
rubrique 4.8).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Affections cardio-vasculaires
Chez les patients déjà atteints de maladies cardiovasculaires sévères (par exemple : infarctus du
myocarde, AVC ou angor instable) pendant le développement du produit et dans une étude post-AMM
(CARES), un nombre plus élevé d'évènements cardiovasculaires fatals a été observé avec le
fébuxostat comparativement à l'allopurinol. Cependant, dans une étude post-AMM (FAST) plus
récente, le fébuxostat a été non inférieur à l'allopurinol sur l'incidence des évènements
cardiovasculaires fatals et non fatals. Le traitement de ce groupe de patients doit être pratiqué avec
prudence et ces patients doivent être surveillés régulièrement. Pour plus de détails sur la tolérance
cardiovasculaire du fébuxostat, se reporter aux sections 4.8 et 5.1.
Allergie au médicament/hypersensibilité
De rares cas de graves réactions allergiques/d'hypersensibilité, incluant des syndromes de Stevens-
Johnson pouvant être fatal, des nécrolyses épidermiques toxiques (Syndrome de Lyell) et des
réactions/chocs anaphylactiques aigus, ont été rapportés après commercialisation. Dans la plupart des
cas, ces réactions sont survenues durant le premier mois de traitement par fébuxostat. Pour certains de
ces patients, il a été rapporté une insuffisance rénale et/ou un antécédent d'hypersensibilité à
l'allopurinol. Dans certains cas, les réactions graves d'hypersensibilité dont le syndrome
d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS),
étaient associées à de la fièvre, une atteinte hématologique, rénale ou hépatique.
Les patients doivent être informés des signes et symptômes des réactions
allergiques/d'hypersensibilité et doivent être étroitement surveillés au regard de ces symptômes (voir
rubrique 4.8). Le traitement par fébuxostat doit être immédiatement arrêté en cas de survenue de
réactions graves allergiques/d'hypersensibilité, incluant le syndrome de Stevens-Johnson, étant donné
que l'arrêt précoce du traitement est associé à un meilleur pronostic. Si le patient a développé une
réaction allergique/d'hypersensibilité incluant le syndrome de Stevens-Johnson ou une réaction/choc
anaphylactique aigu, le traitement par fébuxostat ne doit jamais être réinstauré.
Crise de goutte
Le traitement par fébuxostat ne doit pas être instauré avant la disparition complète d'une crise de
goutte. Des crises de goutte peuvent survenir en début de traitement en raison d'une variation de
En cas de survenue d'une crise de goutte au cours du traitement, ne pas interrompre la prise de
fébuxostat. Un traitement de la crise de goutte adapté à chaque patient doit être administré
simultanément. La fréquence et l'intensité des crises de goutte diminuent lors de la poursuite du
traitement par fébuxostat.
Dépôt de xanthine
Chez les patients ayant une production d'urate fortement accrue (par exemple affection maligne
traitée, syndrome de Lesch-Nyhan), la concentration absolue de xanthine au niveau urinaire peut, dans
de rares cas, augmenter suffisamment pour entraîner un dépôt dans les voies urinaires. En l'absence
d'expérience clinique avec le fébuxostat dans cette population, son administration n'est pas
recommandée chez ces patients.
Mercaptopurine/azathioprine
L'administration du fébuxostat n'est pas recommandée chez les patients traités par
mercaptopurine/azathioprine car l'inhibition de la xanthine oxydase par le fébuxostat peut entraîner
une augmentation des concentrations plasmatiques de mercaptopurine/azathioprine qui peut provoquer
une toxicité sévère. Si cette association ne peut être évitée, une diminution de la posologie de
mercaptopurine / azathioprine à 20% ou moins de la dose préalablement prescrite est recommandée
afin d'éviter les possibles effets hématologiques (voir les rubriques 4.5 et 5.3).
Les patients doivent être étroitement surveillés et la dose de mercaptopurine/azathioprine doit être
ajustée en conséquence sur la base de l'évaluation de la réponse thérapeutique et de l'apparition
d'éventuels effets toxiques.
Greffe d'organe
En l'absence d'expérience clinique chez le patient ayant reçu une greffe d'organe, l'utilisation de
fébuxostat n'est pas recommandée chez ces patients (voir rubrique 5.1).
Théophylline
L'administration concomitante de fébuxostat 80 mg et de théophylline 400 mg en dose unique à des
sujets sains a démontré l'absence de toute interaction pharmacocinétique (voir rubrique 4.5). Le
fébuxostat 80 mg peut être prescrit chez les patients traités par théophylline sans risque
d'augmentation des concentrations plasmatiques de théophylline. Aucune donnée n'est disponible
pour le fébuxostat 120 mg.
Affections hépatiques
Les résultats combinés des études cliniques de phase III ont montré de légères anomalies du bilan
hépatique chez des patients (5,0%) traités par fébuxostat. La réalisation d'un bilan hépatique est
recommandée avant l'instauration du traitement par fébuxostat et périodiquement par la suite, en
fonction du jugement clinique (voir rubrique 5.1).
Affections de la thyroïde
Au cours des études d'extension en ouvert à long terme, une augmentation du taux de TSH
(> 5,5 µUI/mL) a été observée chez des patients traités au long cours par fébuxostat (5,5%). Le
fébuxostat doit être prescrit avec prudence chez les patients présentant une altération de la fonction
thyroïdienne (voir rubrique 5.1).
Febuxostat Krka contient du lactose. Les patients présentant des troubles héréditaires rares
d'intolérance au galactose, de déficit total en lactase ou de malabsorption du glucose/galactose ne
doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Mercaptopurine/azathioprine
En raison de son mécanisme d'action inhibiteur de la Xanthine Oxydase (XO), l'administration
concomitante de fébuxostat n'est pas recommandée. L'inhibition de la XO par le fébuxostat peut
entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments et provoquer une
myélotoxicité.
En cas de co-administration avec le fébuxostat, la dose de mercaptopurine / azathioprine doit être
réduite à 20% ou moins de la dose préalablement prescrite (voir les rubriques 4.4 et 5.3).
L'adéquation de l'ajustement posologique proposé, qui reposait sur une analyse de modélisation et de
simulation à partir de données précliniques chez le rat, a été confirmée par les résultats d'une étude
clinique d'interaction médicamenteuse chez des volontaires sains, recevant 100 mg d'azathioprine
seule et une dose réduite d'azathioprine (25 mg) en association avec le fébuxostat (40 ou 120 mg).
Aucune étude d'interaction médicamenteuse du fébuxostat avec d'autres chimiothérapies cytotoxiques
n'a été menée. Aucune donnée n'est disponible quant à la sécurité d'emploi du fébuxostat en
association avec d'autres traitements cytotoxiques.
Rosiglitazone / Substrats du CYP2C8
Il a été montré que le fébuxostat était un inhibiteur faible du CYP2C8 in vitro. Dans une étude chez
des sujets sains, l'administration concomitante de 120 mg de fébuxostat une fois par jour et de 4 mg de
rosiglitazone en prise unique par voie orale, n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la
rosiglitazone ni sur son métabolite, le N-desmethyl rosiglitazone, indiquant que le fébuxostat n'est pas
un inhibiteur de l'enzyme CYP2C8 in vivo. Ainsi, l'administration concomitante de fébuxostat et de
rosiglitazone ou d'autres substrats du CYP2C8 ne devrait pas nécessiter d'ajustement de la posologie
de ces produits.
Théophylline
Une étude d'interaction chez des sujets sains a été menée avec le fébuxostat afin d'évaluer si
l'inhibition de la XO peut induire une élévation des concentrations de théophylline circulante, comme
cela a été décrit avec d'autres inhibiteurs de la XO. Les résultats de l'étude ont montré que
l'administration concomitante de fébuxostat 80 mg une fois par jour et de théophylline 400 mg en dose
unique n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique et la sécurité de la théophylline. Aucune précaution
particulière n'est donc recommandée en cas d'administration concomitante de fébuxostat 80 mg et de
théophylline. Aucune donnée n'est disponible concernant le fébuxostat 120 mg.
Naproxène et autres inhibiteurs de la glycuronidation
Le métabolisme du fébuxostat dépend des enzymes Uridine Glucuronyl Transférase (UGT). Les
médicaments qui inhibent la glycuronidation, tels les anti-inflammatoires non stéroïdiens et le
probénécide, pourraient théoriquement affecter l'élimination du fébuxostat. Chez des volontaires
sains, l'administration concomitante de fébuxostat et de naproxène 250 mg deux fois par jour a été
associée à une augmentation de l'exposition au fébuxostat (Cmax 28%, ASC 41% et t1/2 26%). Au cours
des études cliniques, l'administration de naproxène ou d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens ou
inhibiteurs de la Cox 2 n'a pas été associée à une augmentation cliniquement significative des
événements indésirables.
Inducteurs de la glycuronidation
Les inducteurs puissants des enzymes UGT peuvent accroître le métabolisme et diminuer l'efficacité
du fébuxostat. Un contrôle de l'uricémie est donc recommandé une à deux semaines après le début
d'un traitement par un inducteur puissant de la glycuronidation. A l'inverse, l'arrêt du traitement par
un inducteur pourrait se traduire par une augmentation de la concentration plasmatique du fébuxostat.
Colchicine/indométacine/hydrochlorothiazide/warfarine
Le fébuxostat peut être administré de façon concomitante avec la colchicine ou l'indométacine sans
adaptation de la dose de l'une ou l'autre des substances actives.
Aucune adaptation posologique du fébuxostat n'est nécessaire en cas d'administration concomitante
d'hydrochlorothiazide.
Aucune adaptation posologique de la warfarine n'est nécessaire en cas d'administration concomitante
avec le fébuxostat. L'administration concomitante de fébuxostat (80 mg ou 120 mg en une prise par
jour) et de warfarine n'a pas montré d'effet sur la pharmacocinétique de la warfarine chez des sujets
sains. L'INR et l'activité du facteur VII n'ont pas non plus été affectés par la co-administration de
fébuxostat.
Désipramine/substrats du CYP2D6
Le fébuxostat exerce un léger effet inhibiteur du CYP2D6 in vitro. Lors d'une étude chez le volontaire
sain, l'administration de 120 mg de fébuxostat une fois par jour a conduit à une augmentation
moyenne de 22% de l'ASC de la désipramine, substrat du CYP2D6, témoignant d'un faible effet
inhibiteur potentiel du fébuxostat sur le CYP2D6 in vivo. L'administration concomitante de fébuxostat
avec d'autres substrats du CYP2D6 ne devrait donc pas nécessiter d'adaptation de la posologie de ces
produits.
Antiacides
La prise concomitante d'un antiacide contenant des hydroxydes de magnésium et d'aluminium a
retardé l'absorption du fébuxostat (d'environ une heure) et a induit une diminution de 32% de la Cmax,
mais sans modification significative de l'ASC. Le fébuxostat peut donc être administré sans tenir
compte de la prise concomitante d'un anti-acide.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les données recueillies sur un nombre très limité de grossesses n'ont pas révélé d'effet délétère du
fébuxostat sur la grossesse ou sur le foetus / nouveau-né. Les études menées chez l'animal n'ont pas
montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou foetal
ou la mise bas (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Le fébuxostat ne
doit pas être utilisé au cours de la grossesse.
Allaitement
L'excrétion du fébuxostat dans le lait maternel n'est pas connue. Des études menées chez l'animal ont
montré une excrétion du principe actif dans le lait et une altération du développement des petits
allaités. Un risque pour le nourrisson allaité ne peut être exclu. Le fébuxostat ne doit pas être utilisé
chez la femme qui allaite.
Les études de reproduction chez l'animal à des doses allant jusqu'à 48 mg/kg/jour n'ont pas montré
d'effets néfastes dose dépendant sur la fécondité (voir rubrique 5.3). L'effet de Febuxostat Krka sur la
fécondité chez l'homme n'est pas connu.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Somnolence, sensations vertigineuses, paresthésies et vision floue ont été rapportés au cours du
traitement par fébuxostat. Les patients doivent être prudents avant de conduire des véhicules, d'utiliser
des machines ou de participer à des activités dangereuses tant qu'ils ne sont pas assurés que
Febuxostat Krka ne nuit pas à leurs performances.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des études cliniques (4 072 patients
traités par au moins une dose de 10 mg à 300 mg), des études de sécurité post-AMM (étude FAST :
3001 patients traités avec une dose de 80 mg à 120 mg) et après commercialisation sont des crises de
gouttes, des anomalies de la fonction hépatique, des diarrhées, des nausées, des maux de tête, des
sensations vertigineuses, des dyspnées, des éruptions, des prurits, des arthralgies, des myalgies, des
douleurs aux extrémités, des oedèmes et de la fatigue. Ces effets indésirables étaient généralement de
sévérité légère ou modérée. De rares réactions graves d'hypersensibilité au fébuxostat, dont certaines
étaient associées à des symptômes généraux, ainsi que des évènements rares de mort subite cardiaque,
ont été observées après commercialisation.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables fréquents ( 1/100 à < 1/10), peu fréquents ( 1/1 000 à < 1/100) et rares (
1/10 000 à < 1/1 000), survenant chez les patients traités par fébuxostat sont mentionnés ci-dessous.
Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité
décroissante.
Tableau 1 : effets indésirables lors des études de phase III, des études d'extension à long terme, des
études de sécurité post-AMM et après commercialisation
Affections hématologiques et du système
Rare
lymphatique
Pancytopénie, thrombocytopénie,
agranulocytose*, anémie#
Affections du système immunitaire
Rare
Réaction anaphylactique*, hypersensibilité
médicamenteuse*
Troubles endocriniens
Peu fréquent
TSH sanguine augmentée, hypothyroïdie#
Affections oculaires
Peu fréquent
Vision trouble
Rare
Occlusion de l'artère rétinienne#
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent***
Crises de goutte
Peu fréquent
Diabète sucré, hyperlipidémie, diminution de
l'appétit, prise de poids
Rare
Perte de poids, augmentation de l'appétit,
anorexie
Peu fréquent
Diminution de la libido, insomnie
Rare
Nervosité, humeur dépressive#, troubles du
sommeil#
Affections du système nerveux
Fréquent
Maux de tête, sensations vertigineuses
Peu fréquent
Paresthésies, hémiparésie, somnolence,
léthargie#, altération du goût, hypoesthésie,
hyposmie
Rare
Agueusie#, sensation de brûlure#
Affections auditives et du labyrinthe
Peu fréquent
Acouphènes
Rare
Vertige#
Affections cardiaques
Peu fréquent
Fibrillation auriculaire, palpitations, anomalies
de l'ECG, arythmies#
Rare
Mort subite cardiaque*
Affections vasculaires
Peu fréquent
Hypertension, bouffées vasomotrices, bouffées
de chaleur
Rare
Collapsus circulatoire#
Affections respiratoires
Fréquent
Dyspnée
Peu fréquent
Bronchite, infection des voies respiratoires
supérieures, infection des voies respiratoires
inférieures#, toux, rhinorrhées#
Rare
Pneumonie#
Affections gastro-intestinales
Fréquent
Diarrhées**, nausées
Peu fréquent
Douleurs abdominales, douleurs abdominales
hautes#, distension abdominale, reflux
gastrooesophagien, vomissements, sécheresse
buccale, dyspepsie, constipation, selles
fréquentes, flatulences, gêne gastro-intestinale,
ulcération buccale, gonflement des lèvres#,
pancréatite
Rare
Perforation gastro-intestinale#, stomatite #
Affections hépatobiliaires
Fréquent
Anomalies du bilan hépatique**
Peu fréquent
Cholélithiase
Rare
Hépatite, jaunisse*, lésion du foie*, cholécystite#
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent
Éruptions (incluant éruptions de type varié
rapportées avec une fréquence plus faible, voir
ci-dessous), prurit
Affections musculo-squelettiques et systémiques Fréquent
Arthralgie, myalgie, extrémités douloureuses#
Peu fréquent
Arthrite, douleurs musculo-squelettiques,
faiblesse musculaire, spasmes musculaires,
contracture musculaire, bursite, tuméfaction
articulaire #, dorsalgie#, raideur musculo-
squelettique#, raideur articulaire
Rare
Rhabdomyolyse*, syndrome de la coiffe des
rotateurs#, pseudopolyarthrite rhizomélique#
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent
Insuffisance rénale, lithiase rénale, hématurie,
pollakiurie, protéinurie, miction impérieuse,
infection des voies urinaires#
Rare
Néphrite tubulo-interstitielle*
Affections du système de reproduction et des
Peu fréquent
seins
Dysfonction érectile
Troubles généraux et anomalies au site
Fréquent
d'administration
OEdème, fatigue
Peu fréquent
Douleurs thoraciques, gêne dans la poitrine,
douleur#, malaise#
Rare
Soif, sensation de chaud#
Modifications des paramètres biologiques
Peu fréquent
Augmentation de l'amylasémie, diminution de la
numération plaquettaire, diminution du nombre
de globules blancs, diminution du nombre de
lymphocytes, augmentation de la créatininémie,
diminution de l'hémoglobinémie, augmentation
de l'urémie, augmentation de la triglycéridémie,
augmentation de la cholestérolémie, diminution
de l'hématocrite, augmentation de la lactate
déshydrogénase dans le sang, augmentation de la
kaliémie, élévation de l'INR#
Rare
Augmentation de la glycémie, allongement du
temps de céphaline activée, diminution des
globules rouges, augmentation des phosphatases
Lésions, intoxications, et complications
Peu fréquent
d'interventions
Contusion#
* Effets indésirables liés au traitement issus des données après commercialisation
** Les résultats combinés des études de phase 3 ont montré des diarrhées non infectieuses et des
anomalies de la fonction hépatique plus fréquentes chez les patients traités de façon concomitante par
la colchicine.
*** Voir rubrique 5.1 pour l'incidence des crises de goutte dans les études de phase III randomisées et
contrôlées.
# Effets indésirables provenant des études de sécurité post-AMM
Description des événements indésirables spécifiques
De rares réactions graves d'hypersensibilité au fébuxostat, incluant le syndrome de Stevens-Johnson,
une nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), et de réaction/choc anaphylactique ont été
observées après commercialisation. Le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique
toxique sont caractérisés par une éruption cutanée progressive, accompagnée de bulles ou de lésions
des muqueuses et une irritation oculaire. Les réactions d'hypersensibilité au fébuxostat peuvent être
associées aux symptômes suivants : réactions cutanées caractérisées par une éruption maculopapuleuse
infiltrée, une éruption généralisée ou exfoliative, mais aussi des lésions cutanées, un oedème de la face,
de la fièvre, des anomalies du bilan sanguin telles qu'une thrombocytopénie et une éosinophilie, et
atteinte d'un organe unique ou multiviscérale (du foie et des reins incluant une néphrite tubulo-
interstitielle) (voir rubrique 4.4).
Les crises de goutte ont fréquemment été observées peu après le début du traitement et au cours des
premiers mois. Par la suite, la fréquence des crises de goutte diminue dans le temps. Une prophylaxie
des crises de goutte est recommandée (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Le traitement d'un surdosage doit être symptomatique et comporter des mesures de soutien.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Uricosurique, inhibiteurs de la synthèse d'acide urique ; code ATC :
M04AA03.
Mécanisme d'action
L'acide urique est le produit final du métabolisme des purines chez l'homme et résulte de la cascade
hypoxanthine xanthine acide urique. Ces deux étapes sont catalysées par la xanthine oxydase
(XO). Le fébuxostat est un dérivé 2-arylthiazole qui exerce son effet thérapeutique de diminution de
l'uricémie en inhibant sélectivement la XO. Le fébuxostat est un inhibiteur non purinique puissant et
sélectif de la XO (NP-SIXO). In vitro, sa constante d'inhibition Ki est inférieure à une nanomole. Le
fébuxostat inhibe de façon puissante les formes oxydée et réduite de la XO. Aux concentrations
thérapeutiques, le fébuxostat n'inhibe pas les autres enzymes intervenant dans le métabolisme des
purines ou des pyrimidines (guanine désaminase, hypoxanthine guanine phosphoribosyltransférase,
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité du fébuxostat a été démontrée au cours de trois études pivots de phase III (les deux études
pivots APEX et FACT et l'étude additionnelle CONFIRMS décrites ci-dessous) menées chez
4101 patients présentant une hyperuricémie et une goutte. Dans chacune des études pivots de phase
III, le fébuxostat a démontré sa supériorité vis à vis de l'allopurinol pour diminuer et maintenir
l'uricémie. Le critère principal d'efficacité au cours des études APEX et FACT était la proportion des
patients présentant une uricémie < 6,0 mg/dL (357 µmol/L) au cours des 3 dernières mesures
mensuelles. Au cours de l'étude additionnelle de phase III CONFIRMS, dont les résultats ont été
obtenus après l'octroi de l'autorisation de mise sur le marché, le critère principal d'efficacité était la
proportion de patients présentant une uricémie < 6,0 mg/dL à la dernière visite. Aucun patient ayant
reçu une greffe d'organe n'a été inclus dans ces études (voir rubrique 4.2).
Étude APEX : L'étude APEX (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat) est
une étude de phase 3 multicentrique randomisée, menée en double insu, d'une durée de 28 semaines
contrôlée contre placebo et allopurinol. Mille soixante-douze (1072) patients ont été randomisés dans
les groupes suivants : placebo (n=134), fébuxostat 80 mg une fois par jour (n=267), fébuxostat 120 mg
une fois par jour (n=269), fébuxostat 240 mg une fois par jour (n=134) ou allopurinol (300 mg une
fois par jour [n=258] chez les patients dont la créatinémie initiale était 1,5 mg/dL ou 100 mg une
fois par jour [n=10] chez ceux dont la créatinémie initiale était > 1,5 mg/dL et 2,0 mg/dL). La dose
de 240 mg de fébuxostat (deux fois la plus forte dose recommandée) a été étudiée pour évaluer la
tolérance.
L'étude APEX a démontré la supériorité statistiquement significative du fébuxostat 80 mg une fois par
jour et du fébuxostat 120 mg une fois par jour par rapport à l'allopurinol administré aux doses
conventionnelles de 300 mg (n = 258) /100 mg (n = 10) sur la diminution de l'uricémie en dessous du
seuil de 6 mg/dL (357 µmol/L) (voir tableau 2 et figure 1).
Étude FACT : L'étude FACT (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial) est une étude de phase 3
multicentrique randomisée, menée en double insu, d'une durée de 52 semaines, contrôlée contre
allopurinol. Sept cent soixante (760) patients ont été randomisés dans les groupes suivants : fébuxostat
80 mg une fois par jour (n=256), fébuxostat 120 mg une fois par jour (n=251) et allopurinol 300 mg
une fois par jour (n=253).
L'étude FACT a montré la supériorité statistiquement significative du fébuxostat 80 mg une fois par
jour et du fébuxostat 120 mg une fois par jour par rapport à l'allopurinol administré à la dose
conventionnelle de 300 mg sur la réduction et le maintien de l'uricémie au-dessous du seuil de 6
mg/dL (357 µmol/L).
Le tableau 2 résume les résultats sur le critère principal d'efficacité.
Tableau 2
Proportion des patients présentant une uricémie < 6,0 mg/dL (357 µmol/L)
Au cours des trois dernières visites mensuelles
Fébuxostat
Fébuxostat
Allopurinol
Étude
80 mg
120 mg
300/
1x/jour
1x/jour
100 mg 1x/jour1
APEX
48% *
65% *, #
22%
(28 semaines)
(n=262)
(n=269)
(n=268)
FACT
53%*
62%*
21%
(52 semaines)
(n=255)
(n=250)
(n=251)
Résultats
51%*
63%*, # (n=519)
22%
regroupés
(n=517)
(n=519)
1Les résultats observés chez les sujets recevant 100 mg une fois par jour
(n=509) ont été regroupés pour les analyses.
* p < 0,001 vs allopurinol, # p < 0,001 vs 80 mg
La diminution de l'uricémie sous l'effet du fébuxostat a été rapide et persistante. Une réduction de
l'uricémie sous le seuil de 6,0 mg/dL (357 µmol/L) a été notée dès la visite en semaine 2 et s'est
maintenue pendant toute la durée du traitement. La figure 1 présente l'évolution de l'uricémie
moyenne au cours du temps dans chaque groupe de traitement au cours des deux études pivots de
phase 3.
Figure 1 Uricémie moyenne des études pivots de phase 3 (résultats combinés)
Note : 509 patients ont reçu l'allopurinol à raison de 300 mg 1x/jour ; 10 patients dont la créatininémie
était > 1,5 et 2,0 mg/dL ont reçu 100 mg 1x/jour (10 patients sur 268 dans l'étude APEX).
La dose de 240 mg a été utilisée pour évaluer la tolérance du fébuxostat à une dose deux fois
supérieure à la dose maximale recommandée).
Etude CONFIRMS : l'étude CONFIRMS est une étude de phase 3, randomisée, contrôlée, d'une durée
de 26 semaines dont l'objectif était d'évaluer la tolérance et l'efficacité du fébuxostat 40 et 80 mg
comparativement à l'allopurinol 300 ou 200 mg chez des patients atteints de goutte et présentant une
hyperuricémie. 2 269 patients ont été randomisés : groupe fébuxostat 40 mg une fois par jour (n =
757), groupe fébuxostat 80 mg une fois par jour (n = 756), groupe allopurinol 300/200 mg une fois par
jour (n = 756). Au moins 65% des patients avaient une insuffisance rénale légère (clairance de la
créatinine comprise entre 30 et 89 ml/min). Une prophylaxie des crises de goutte était obligatoire
pendant les 26 semaines de traitement.
La proportion de patients avec une uricémie < 6 mg/dL (357 µmol/L) à la dernière visite était de 45%
dans le groupe fébuxostat 40 mg, 67% dans le groupe fébuxostat 80 mg et 42% dans le groupe
allopurinol 300/200 mg.
Critère principal dans le sous-groupe des patients insuffisants rénaux
L'étude APEX a évalué l'efficacité chez 40 patients insuffisants rénaux (définie par une créatininémie
initiale > 1,5 mg/dL et 2,0 mg/dL). Chez les insuffisants rénaux randomisés dans le groupe
allopurinol, la dose a été limitée à 100 mg une fois par jour. Le critère principal d'efficacité a été
atteint sous fébuxostat chez 44% (80 mg une fois par jour), 45% (120 mg une fois par jour) et 60%
(240 mg une fois par jour) des patients contre 0% des patients inclus dans le groupe allopurinol 100
mg une fois par jour et dans le groupe placebo.
La diminution de l'uricémie en pourcentage n'a pas différé de façon cliniquement significative en
Une analyse, définie de façon prospective dans l'étude CONFIRMS, effectuée chez les patients
atteints de goutte présentant une insuffisance rénale légère à modérée (65% des patients étudiés) a
montré que le fébuxostat était significativement plus efficace que l'allopurinol 300/200 mg pour
abaisser l'uricémie en deçà de 6 mg/dL.
Critère principal dans le sous-groupe des patients présentant une uricémie 10 mg/dL
L'uricémie initiale était 10 mg/dL chez environ 40% des patients inclus dans les études APEX et
FACT (considérées simultanément). Dans ce sous-groupe, le critère principal d'efficacité (uricémie <
6,0 mg/dL aux 3 dernières visites) a été atteint sous fébuxostat chez 41% (80 mg une fois par jour),
48% (120 mg une fois par jour) et 66% (240 mg une fois par jour) des patients contre 9% des patients
inclus dans le groupes allopurinol 300 mg/100 mg une fois par jour et 0% dans le groupe placebo.
Au cours de l'étude CONFIRMS, la proportion de patients ayant atteint le critère principal d'efficacité
(uricémie < 6 mg/dL à la dernière visite) parmi ceux ayant une uricémie initiale 10 mg/dL était de
27% (66/249) chez les patients traités par fébuxostat 40 mg une fois par jour, 49% (125/254) chez les
patients traités par fébuxostat 80 mg une fois par jour et 31% (72/230) chez les patients traités par
allopurinol 300/200 mg.
Critères cliniques : proportion de patients ayant nécessité un traitement de la crise de goutte Etude
APEX : au cours de la période de prophylaxie de 8 semaines, une proportion plus importante de sujets
du groupe fébuxostat 120 mg (36%) a nécessité un traitement de la crise de goutte comparativement
aux groupes fébuxostat 80 mg (22%), allopurinol 300 mg (23%) et placebo (20%). Les crises ont
augmenté après la période de prophylaxie puis ont diminué graduellement au cours du temps. Entre
46% et 55% des sujets ont reçu un traitement de la crise de goutte de la semaine 8 à la semaine 28. Les
crises de goutte survenues durant les 4 dernières semaines de l'étude (semaine 24 ­ semaine 28) ont
été observées chez 15% des sujets du groupe fébuxostat 80/120 mg, 14% des sujets du groupe
allopurinol 300 mg et 20% des sujets du groupe placebo.
Etude FACT : au cours de la période de prophylaxie de 8 semaines, une proportion plus importante de
sujets du groupe fébuxostat 120 mg (36%) a nécessité un traitement de la crise de goutte
comparativement aux groupes fébuxostat 80 mg (22%) et allopurinol 300 mg (21%). Après la période
de prophylaxie de 8 semaines, l'incidence des crises a augmenté puis a graduellement diminué au
cours du temps (64% et 70% des sujets ont reçu un traitement de la crise de goutte de la semaine 8 à la
semaine 52). Les crises de goutte survenues durant les 4 dernières semaines de l'étude (semaine 49 ­
semaine 52) ont été observées chez 6 à 8% des sujets du groupe fébuxostat 80/120 mg et 11% des
sujets du groupe allopurinol 300 mg.
La proportion des sujets ayant nécessité un traitement de la crise de goutte (études APEX et FACT) a
été numériquement plus faible dans les groupes où l'uricémie moyenne après l'entrée dans l'étude
avait été < 6,0 mg/dL, < 5,0 mg/dL ou < 4,0 mg/dL que dans le groupe où elle avait été 6,0 mg/dL
au cours des 32 dernières semaines de traitement (intervalles semaine 20 ­ semaine 24 à semaines 49 ­
52).
Au cours de l'étude CONFIRMS, les proportions de patients ayant nécessité un traitement de la crise
de goutte (du 1er jour au 6ème mois) étaient de 31% et 25% respectivement dans le groupe fébuxostat 80
mg et le groupe allopurinol. Aucune différence n'a été observée entre la proportion de patients ayant
nécessité un traitement de la crise de goutte entre le groupe fébuxostat 80 mg et le groupe fébuxostat
40 mg.
Etudes d'extension en ouvert à long terme
Etude EXCEL (C02-021) : l'étude EXCEL était une étude d'extension de phase 3, d'une durée de 3
ans, effectuée en ouvert, multicentrique, randomisée, contrôlée contre allopurinol, évaluant la
tolérance chez les patients qui avaient terminé les études pivots de phase 3 (APEX ou FACT). Au total
1 086 patients ont été inclus : groupe fébuxostat 80 mg une fois par jour (n = 649), groupe fébuxostat
Respectivement 46 et 38% des patients ayant un traitement final stable par fébuxostat 80 ou 120 mg
une fois par jour ont eu une résolution complète du premier tophus palpable entre la visite initiale et la
dernière visite.
L'étude TMX-01-005 (FOCUS) était une étude d'extension de phase 2 d'une durée de 5 ans, en
ouvert, multicentrique, évaluant la tolérance chez les patients qui avaient terminé les 4 semaines de
traitement par fébuxostat en double aveugle de l'étude de détermination de doses TMX-00-004.
116 patients ont été inclus et ont été traités par fébuxostat 80 mg une fois par jour. 62% des patients
n'ont pas nécessité d'ajustement de la posologie pour maintenir une uricémie < 6 mg/dL et 38% des
patients ont nécessité une adaptation de la posologie avant d'atteindre un traitement final stable.
La proportion de patients avec une uricémie < 6 mg/dL (357 µmol/L) à la dernière visite était
supérieure à 80% (de 81 à 100%) pour chacune des doses de fébuxostat.
Au cours des études cliniques de phase 3, de légères anomalies du bilan hépatique ont été enregistrées
chez des patients (5,0%) traités par le fébuxostat. Ce pourcentage a été similaire à celui rapporté avec
l'allopurinol (4,2%) (voir rubrique 4.4). Au cours des études d'extension ouvertes à long terme, une
augmentation du taux de TSH (>5,5 µUI/mL) a été constatée chez des patients traités au long cours
par le fébuxostat (5,5%) et par l'allopurinol (5,8%) (voir rubrique 4.4).
Étude après commercialisation à long terme
L'étude CARES est une étude clinique multicentrique, randomisée, en double aveugle, de non
infériorité qui a comparé l'impact cardiovasculaire du fébuxostat versus allopurinol chez des patients
atteints de goutte et ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire sévère incluant infarctus du
myocarde, hospitalisation pour angor instable, procédure de revascularisation coronaire ou cérébrale,
AVC, hospitalisation pour accident ischémique transitoire, maladie vasculaire périphérique, ou diabète
avec complications microvasculaires ou macrovasculaires. Pour atteindre une uricémie inférieure à 6
mg/dL, la dose de fébuxostat a été ajustée de 40 mg à 80 mg (sans prendre en compte la fonction
rénale) et la dose d'allopurinol a été ajustée par paliers de 100 mg de 300 à 600 mg chez les patients
ayant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère et de 200 mg à 400 mg chez les
patients avec une insuffisance rénale modérée.
Le critère de jugement principal de l'étude CARES a été la première survenue du critère composite
"Événements cardiovasculaires majeurs" (MACE) regroupant infarctus non mortels, AVC non
mortels, décès cardiovasculaires, angor instable avec revascularisation coronarienne en urgence.
Les critères de jugement (principal et secondaires) ont été analysés en intention de traiter (ITT) en
incluant tous les sujets ayant été randomisés et ayant reçu au moins une dose du médicament en
double aveugle.
Globalement, 56,6% des patients ont interrompu leur traitement prématurément et 45% des patients ne
se sont pas présentés à l'ensemble des visites de l'essai clinique.
Au total, 6190 patients ont été suivis avec une durée médiane de 32 mois, et la durée médiane
d'exposition a été de 728 jours pour les patients dans le groupe fébuxostat (n = 3098) et de 719 jours
dans le groupe allopurinol (n = 3092).
Le critère de jugement principal MACE est survenu à un taux semblable dans les groupes fébuxostat et
allopurinol (respectivement 10,8% vs 10,4%; HR 1,03 ; intervalle de confiance bilatéral à 95% [IC]
0,89-1,21).
L'étude FAST est une étude prospective, randomisée, en ouvert, en aveugle, qui a comparé le profil de
tolérance cardiovasculaire (CV) du fébuxostat versus allopurinol chez des patients atteints
d'hyperuricémie chronique (dans les cas où un dépôt d'urate s'est déjà produit) et avec des facteurs de
risque CV (c'est-à-dire des patients âgés de 60 ans ou plus et présentant au moins un autre facteur de
risque CV). Les patients éligibles ont reçu un traitement par allopurinol avant leur randomisation et
des ajustements de dose ont été effectués si besoin, selon le jugement clinique, les recommandations
EULAR et la posologie approuvée par l'AMM. A la fin de la phase d'introduction de l'allopurinol, les
patients avec un taux sérique d'acide urique < 0,36 mmol/L (< 6 mg/dL) ou recevant la dose maximale
tolérée ou la dose maximale autorisée d'allopurinol ont été randomisés dans un rapport 1:1 afin de
recevoir un traitement par fébuxostat, ou par allopurinol. Le critère de jugement principal de l'étude
FAST était le délai d'apparition de la première survenue d'évènements inclus dans le critère composite
« Antiplatelet Trialists Collaborative » (APTC) qui incluait : i) hospitalisation pour infarctus du
myocarde non-fatal/marqueur biologique positif du syndrome coronaire aigu (SCA) ; ii) AVC non-
fatal ; iii) mortalité due à un évènement CV. L'analyse primaire s'est basée sur une approche « en
traitement reçu » (on-treatment (OT)).
Au total, 6128 patients ont été randomisés, 3063 avec le fébuxostat et 3065 avec l'allopurinol.
Dans l'analyse primaire OT, le fébuxostat était non inférieur à l'allopurinol sur l'incidence du critère
de jugement principal, qui est survenu chez 172 patients (1,72/100 patients-années) sous fébuxostat
comparé au 241 patients (2,05/100 patients-années) sous allopurinol, avec un HR ajusté de 0,85 (IC
95% : 0,70-1,03), p<0,001. L'analyse OT du critère de jugement principal dans le sous-groupe des
patients avec des antécédents d'IDM, d'AVC ou de SCA n'a pas montré de différence significative
entre les groupes de traitement : il y a eu 65 (9,5%) patients avec des évènements dans le groupe
fébuxostat et 83 (11,8%) patients avec des évènements dans le groupe allopurinol ; HR ajusté 1,02 (IC
95% : 0,74-1,42) ; p=0,202.
Le traitement par le fébuxostat n'a pas été associé à une augmentation de la mortalité CV ou de la
mortalité toute cause, globalement ou dans les sous-groupes de patients avec un antécédent d'IDM,
d'AVC ou de SCA. Au final, il y a eu moins de décès dans le groupe fébuxostat (62 décès d'origine
CV et 108 décès toute cause), que dans le groupe allopurinol (82 décès d'origine CV et 174 décès
toute cause).
Il y a eu une plus grande réduction du taux d'acide urique sous traitement avec fébuxostat comparé au
traitement avec allopurinol.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Chez des sujets en bonne santé, la concentration plasmatique maximale (Cmax) et l'aire sous la courbe
des concentrations plasmatiques en fonction du temps (ASC) du fébuxostat ont augmenté de façon
dose-dépendante à la suite de l'administration de doses uniques et répétées de 10 à 120 mg. L'ASC a
augmenté de façon plus que proportionnelle pour des doses de fébuxostat allant de 120 à 300 mg.
Aucune accumulation notable n'a été observée lors de l'administration de 10 à 240 mg toutes les 24
heures. La demi-vie terminale d'élimination apparente moyenne du fébuxostat (t1/2) est d'environ 5 à 8
heures.
Absorption
L'absorption du fébuxostat est rapide (tmax = 1,0 ­ 1,5 h) et élevée (au moins 84%). Après des doses
orales uniques ou répétées de 80 et 120 mg une fois par jour, la Cmax est respectivement d'environ 2,8-
3,2 µg/mL et 5,0-5,3 µg/mL. La biodisponibilité absolue de la formulation comprimé du fébuxostat
n'a pas été étudiée.
A la suite de doses orales répétées de 80 mg une fois par jour ou d'une dose unique de 120 mg avec un
repas riche en lipide, la Cmax a diminué de respectivement 49% et 38% et l'ASC de 18% et 16%.
Aucune modification cliniquement significative du pourcentage de diminution de l'uricémie n'a été
cependant observée quand ce paramètre a été mesuré (doses répétées de 80 mg). Le fébuxostat peut
donc être pris conjointement ou non avec une prise alimentaire.
Distribution
Le volume apparent de distribution à l'état d'équilibre (Vss/F) du fébuxostat est de 29 à 75 l après des
doses orales de 10 à 300 mg. La liaison du fébuxostat aux protéines plasmatiques est d'environ 99,2%
(principalement à l'albumine) et est constante avec les concentrations obtenues avec les doses de 80 et
120 mg. La liaison des métabolites actifs aux protéines plasmatiques est d'environ 82% à 91%.
Biotransformation
Le fébuxostat est fortement métabolisé par conjugaison via le système enzymatique diphosphate
glucuronosyltransférase (UDPGT) et par oxydation via le cytochrome P450 (CYP). Quatre métabolites
hydroxylés pharmacologiquement actifs ont été identifiés, dont trois ont été décelés dans le plasma
chez l'homme. Des études in vitro sur microsomes hépatiques humains ont montré que ces métabolites
oxydatifs étaient principalement formés par CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 ou CYP2C9 et que le
glycuronide du fébuxostat était principalement formé par UGT 1A1, 1A8 et 1A9.
Élimination
Le fébuxostat est éliminé par voies hépatique et rénale. Après administration par voie orale d'une dose
de 80 mg de fébuxostat marqué au 14C, environ 49% de la dose a été retrouvée dans l'urine sous forme
de fébuxostat inchangé (3%), d'acyl glycuronide de la substance active (30%), de ses métabolites
oxydatifs connus et de leurs dérivés conjugués (13%) et d'autres métabolites inconnus (3%). En
dehors de l'excrétion urinaire, près de 45% de la dose a été retrouvée dans les fèces sous forme de
fébuxostat inchangé (12%), d'acyl glycuronide de la substance active (1%), de ses métabolites
oxydatifs connus et de leurs dérivés conjugués (25%) et d'autres métabolites inconnus (7%).
Insuffisance rénale
Après administration de doses répétées de 80 mg de fébuxostat, la Cmax du fébuxostat n'est pas
différente entre les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère par rapport à
des sujets à fonction rénale normale. L'ASC moyenne totale du fébuxostat a été environ 1,8 fois plus
élevée chez les patients présentant une dysfonction rénale sévère que chez les sujets à fonction rénale
normale (13,2 µg.h/mL contre 7,5 µgh/mL). La Cmax et l'ASC des métabolites actifs ont été
respectivement deux et quatre fois plus élevées. Aucune adaptation de la posologie n'est cependant
nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée.
Insuffisance hépatique
Age
Après administration répétée de fébuxostat par voie orale, aucune différence significative de l'ASC du
fébuxostat n'a été observée entre des sujets âgés et des sujets sains plus jeunes.
Sexe
Après administration répétée de fébuxostat par voie orale, la Cmax et l'ASC du fébuxostat ont été plus
élevées de respectivement 24% et 12% chez les femmes que chez les hommes. La Cmax et l'ASC
corrigées en fonction du poids ont été cependant similaires entre les sujets des deux sexes. Aucune
adaptation de la dose en fonction du sexe n'est nécessaire.
5.3
Données de sécurité préclinique
Les effets observés lors des études précliniques sont généralement survenus à des expositions
supérieures à l'exposition maximale chez l'homme.
La modélisation pharmacocinétique et les données de simulation chez le rat suggèrent que, en cas de
co-administration avec le fébuxostat, la dose clinique de mercaptopurine/azathioprine doit être réduite
à 20% ou moins de la dose préalablement prescrite afin d'éviter d'éventuels effets hématologiques
(voir rubriques 4.4 et 4.5).
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Chez le rat mâle, une augmentation statistiquement significative des tumeurs de la vessie (papillomes
et carcinomes à cellules transitionnelles) n'a été observée qu'en association à des calculs de xanthine
dans le groupe recevant une dose élevée (environ 11 fois l'exposition humaine). Aucune augmentation
significative d'un autre type de tumeur n'a été observée chez la souris et le rat mâle ou femelle. Ces
observations sont considérées comme une conséquence d'une composition de l'urine et d'un
métabolisme des purines spécifiques à l'espèce et comme dépourvues de signification en clinique.
Une batterie standard de tests de génotoxicité n'a révélé aucun effet génotoxique biologiquement
pertinent du fébuxostat.
Le fébuxostat à des doses orales allant jusqu'à 48 mg/jour n'a montré aucun effet sur la fertilité et la
capacité de reproduction chez le rat mâle ou femelle.
Aucun signe d'altération de la fertilité, d'effet tératogène ou d'effet délétère sur le foetus lié au
fébuxostat n'a été observé. Une toxicité maternelle a été observée aux doses élevées, accompagnée
d'une réduction de l'indice de sevrage et du développement des petits chez le rat à une exposition
d'environ 4,3 fois celle observée chez l'homme. Des études de tératogenèse menées chez la rate
gestante à une exposition équivalente à environ 4,3 fois l'exposition humaine et chez la lapine gestante
à une exposition d'environ 13 fois celle-ci n'ont révélé aucun effet tératogène.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Noyau du comprimé
Pelliculage
Alcool polyvinylique
Macrogol 3350
Dioxyde de titane (E171)
Talc
Oxyde de fer rouge (E172)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
2 ans
6.4
Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquette (PVC/PVDC/PVC//alu) : 14, 28, 56 ou 84 comprimés pelliculés, dans une boîte.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d'élimination
Pas d'exigences particulières pour l'élimination.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
14 comprimés pelliculés : EU/1/18/1347/001
28 comprimés pelliculés : EU/1/18/1347/002
56 comprimés pelliculés : EU/1/18/1347/003
84 comprimés pelliculés : EU/1/18/1347/004
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 28 mars 2019
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne du médicament http ://www.ema.europa.eu
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Febuxostat Krka 120 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 120 mg de fébuxostat.
Excipient(s) à effet notoire :
-
lactose : 109 mg
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé)
Comprimé pelliculé jaune brunâtre, légèrement biconvexe, en forme de gélule, avec une barre de
cassure sur les deux faces. Dimensions du comprimé : approximativement 19 mm x 8 mm. La barre de
cassure permet seulement de faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en doses égales.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Febuxostat Krka est indiqué dans le traitement de l'hyperuricémie chronique dans les cas où un dépôt
d'urate s'est déjà produit (incluant des antécédents ou la présence de tophus et/ou d'arthrite
goutteuse).
Febuxostat Krka est indiqué dans la prévention et le traitement de l'hyperuricémie, chez les patients
adultes traités par chimiothérapie pour des hémopathies malignes et à risque intermédiaire ou à haut
risque de Syndrome de Lyse Tumorale (TLS).
Febuxostat Krka est indiqué chez l'adulte.
4.2
Posologie et mode d'administration
Posologie
Goutte : La dose recommandée de Febuxostat Krka est de 80 mg une fois par jour, administrée par
voie orale, pendant ou en dehors des repas. Si l'uricémie est > 6 mg/dL (357 µmol/L) après deux à
quatre semaines de traitement, l'administration de Febuxostat Krka 120 mg une fois par jour peut être
envisagée.
L'action de Febuxostat Krka est suffisamment rapide pour permettre un nouveau dosage de l'uricémie
après deux semaines de traitement. L'objectif thérapeutique est la diminution et le maintien de
l'uricémie au-dessous de 6 mg/dL (357mol/L).
Un traitement préventif des crises de goutte est recommandé pendant au moins six mois (voir rubrique
4.4).
Syndrome de Lyse Tumorale : La dose recommandée de Febuxostat Krka est de 120 mg une fois par
jour, administrée par voie orale, pendant ou en dehors des repas.
Febuxostat Krka doit être commencé deux jours avant le début du traitement cytotoxique et poursuivi
Sujet âgé
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
L'efficacité et la tolérance n'ont pas été totalement évaluées chez les patients présentant une
insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) (voir rubrique 5.2).
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale
légère à modérée.
Insuffisance hépatique
L'efficacité et la tolérance du fébuxostat n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une
insuffisance hépatique sévère (classe C de Child Pugh).
Goutte : La dose recommandée est de 80 mg chez les patients présentant une insuffisance hépatique
légère. L'expérience clinique est limitée chez les patients présentant une insuffisance hépatique
modérée.
Syndrome de Lyse Tumorale : Dans l'étude pivot de phase III (FLORENCE) seuls les sujets
insuffisants hépatiques sévères ont été exclus de l'étude. Aucun ajustement de dose n'a été nécessaire
pour les patients participant à l'étude sur la base de leur fonction hépatique.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Febuxostat Krka chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été
établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Voie orale.
Febuxostat Krka doit être pris par voie orale et peut être pris au cours ou en dehors des repas.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients listés à la rubrique 6.1 (voir également
rubrique 4.8).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Affections cardio-vasculaires
Traitement de l'hyperuricémie chronique
Chez les patients déjà atteints de maladies cardiovasculaires sévères (par exemple : infarctus du
myocarde, AVC ou angor instable) pendant le développement du produit et dans une étude post-AMM
(CARES), un nombre plus élevé d'évènements cardiovasculaires fatals a été observé avec le
fébuxostat comparativement à l'allopurinol. Cependant, dans une étude post-AMM (FAST) plus
récente, le fébuxostat a été non inférieur à l'allopurinol sur l'incidence des évènements
cardiovasculaires fatals et non fatals. Le traitement de ce groupe de patients doit être pratiqué avec
prudence et ces patients doivent être surveillés régulièrement. Pour plus de détails sur la tolérance
cardiovasculaire du fébuxostat, se reporter aux sections 4.8 et 5.1.
Prévention et traitement de l'hyperuricémie chez les patients à risque de TLS
Les patients sous chimiothérapie pour traiter des hémopathies malignes et à risque intermédiaire ou à
haut risque de Syndrome de Lyse Tumorale traités avec du fébuxostat doivent être sous surveillance
cardiaque selon la situation clinique.
Allergie au médicament/hypersensibilité
Les patients doivent être informés des signes et symptômes des réactions
allergiques/d'hypersensibilité et doivent être étroitement surveillés au regard de ces symptômes (voir
rubrique 4.8). Le traitement par fébuxostat doit être immédiatement arrêté en cas de survenue de
réactions graves allergiques/d'hypersensibilité, incluant le syndrome de Stevens-Johnson, étant donné
que l'arrêt précoce du traitement est associé à un meilleur pronostic. Si le patient a développé une
réaction allergique/d'hypersensibilité incluant le syndrome de Stevens-Johnson ou une réaction/choc
anaphylactique aigu, le traitement par fébuxostat ne doit jamais être réinstauré.
Crise de goutte
Le traitement par fébuxostat ne doit pas être instauré avant la disparition complète d'une crise de
goutte. Des crises de goutte peuvent survenir en début de traitement en raison d'une variation de
l'uricémie qui entraîne une mobilisation des cristaux d'urate à partir des dépôts tissulaires (voir
rubriques 4.8 et 5.1). Lors de l'instauration d'un traitement par fébuxostat, un traitement préventif de
la crise de goutte par un anti-inflammatoire non stéroïdien ou par la colchicine est recommandé
pendant au moins six mois (voir rubrique 4.2).
En cas de survenue d'une crise de goutte au cours du traitement, ne pas interrompre la prise de
fébuxostat. Un traitement de la crise de goutte adapté à chaque patient doit être administré
simultanément. La fréquence et l'intensité des crises de goutte diminuent lors de la poursuite du
traitement par fébuxostat.
Dépôt de xanthine
Chez les patients ayant une production d'urate fortement accrue (par exemple affection maligne
traitée, syndrome de Lesch-Nyhan), la concentration absolue de xanthine au niveau urinaire peut, dans
de rares cas, augmenter suffisamment pour entraîner un dépôt dans les voies urinaires. Cela n'a pas été
observé lors de l'étude clinique pivot avec du fébuxostat pour le Syndrome de Lyse Tumorale. En
l'absence d'expérience clinique avec le fébuxostat, son administration n'est pas recommandée chez les
patients ayant le syndrome de Lesch-Nyhan.
Mercaptopurine/azathioprine
L'administration du fébuxostat n'est pas recommandée chez les patients traités par mercaptopurine /
azathioprine car l'inhibition de la xanthine oxydase par le fébuxostat peut entraîner une augmentation
des concentrations plasmatiques de mercaptopurine / azathioprine qui peut provoquer une toxicité
sévère.
Si cette association ne peut être évitée, une diminution de la posologie de mercaptopurine /
azathioprine à 20% ou moins de la dose préalablement prescrite est recommandée afin d'éviter les
possibles effets hématologiques (voir les rubriques 4.5 et 5.3).
Les patients doivent être étroitement surveillés et la dose de mercaptopurine / azathioprine doit être
ajustée en conséquence sur la base de l'évaluation de la réponse thérapeutique et de l'apparition
d'éventuels effets toxiques.
Greffe d'organe
Théophylline
L'administration concomitante de fébuxostat 80 mg et de théophylline 400 mg en dose unique à des
sujets sains a démontré l'absence de toute interaction pharmacocinétique (voir rubrique 4.5). Le
fébuxostat 80 mg peut être prescrit chez les patients traités par théophylline sans risque
d'augmentation des concentrations plasmatiques de théophylline. Aucune donnée n'est disponible
pour le fébuxostat 120 mg.
Affections hépatiques
Les résultats combinés des études cliniques de phase 3 ont montré de légères anomalies du bilan
hépatique chez des patients (5,0%) traités par fébuxostat. La réalisation d'un bilan hépatique est
recommandée avant l'instauration du traitement par fébuxostat et périodiquement par la suite, en
fonction du jugement clinique (voir rubrique 5.1).
Affections de la thyroïde
Au cours des études d'extension en ouvert à long terme, une augmentation du taux de TSH
(> 5,5 µUI/mL) a été observée chez des patients traités au long cours par fébuxostat (5,5%). Le
fébuxostat doit être prescrit avec prudence chez les patients présentant une altération de la fonction
thyroïdienne (voir rubrique 5.1).
Excipients
Febuxostat Krka contient du lactose. Les patients présentant des troubles héréditaires rares
d'intolérance au galactose, de déficit total en lactase ou de malabsorption du glucose/galactose ne
doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Mercaptopurine / azathioprine
En raison de son mécanisme d'action inhibiteur de la Xanthine Oxydase (XO), l'administration
concomitante de fébuxostat n'est pas recommandée. L'inhibition de la XO par le fébuxostat peut
entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments et provoquer une
myélotoxicité.
En cas de co-administration avec le fébuxostat, la dose de mercaptopurine / azathioprine doit être
réduite à 20 % ou moins de la dose préalablement prescrite (voir les rubriques 4.4 et 5.3).
L'adéquation de l'ajustement posologique proposé, qui reposait sur une analyse de modélisation et de
simulation à partir de données précliniques chez le rat, a été confirmée par les résultats d'une étude
clinique d'interaction médicamenteuse chez des volontaires sains, recevant 100 mg d'azathioprine
seule et une dose réduite d'azathioprine (25 mg) en association avec le fébuxostat (40 ou 120 mg).
Aucune étude d'interaction médicamenteuse du fébuxostat avec d'autres chimiothérapies cytotoxiques
n'a été menée. Dans l'étude pivot sur le Syndrome de Lyse Tumorale, fébuxostat 120 mg a été
administré quotidiennement aux patients suivant divers protocoles de chimiothérapie, incluant les
anticorps monoclonaux. Cependant, aucune interaction médicamenteuse ou interactions entre des
médicaments et la maladie n'ont été analysées durant l'étude. Par conséquent, des interactions
possibles avec un traitement cytotoxique concomitant ne peuvent être exclues.
Rosiglitazone / Substrats du CYP2C8
Théophylline
Une étude d'interaction chez des sujets sains a été menée avec le fébuxostat afin d'évaluer si
l'inhibition de la XO peut induire une élévation des concentrations de théophylline circulante comme
cela a été décrit avec d'autres inhibiteurs de la XO. Les résultats de l'étude ont montré que
l'administration concomitante de fébuxostat 80 mg une fois par jour et de théophylline 400 mg en dose
unique n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique et la sécurité de la théophylline. Aucune précaution
particulière n'est donc recommandée en cas d'administration concomitante de fébuxostat 80 mg et de
théophylline. Aucune donnée n'est disponible concernant le fébuxostat 120 mg.
Naproxène et autres inhibiteurs de la glycuronidation
Le métabolisme du fébuxostat dépend des enzymes Uridine Glucuronyl Transférase (UGT). Les
médicaments qui inhibent la glycuronidation, tels les anti-inflammatoires non stéroïdiens et le
probénécide, pourraient théoriquement affecter l'élimination du fébuxostat. Chez des volontaires
sains, l'administration concomitante de fébuxostat et de naproxène 250 mg deux fois par jour a été
associée à une augmentation de l'exposition au fébuxostat (Cmax 28%, ASC 41% et t1/2 26%). Au cours
des études cliniques, l'administration de naproxène ou d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens ou
inhibiteurs de la Cox 2 n'a pas été associée à une augmentation cliniquement significative des
événements indésirables.
Le fébuxostat peut être administré de façon concomitante avec le naproxène sans qu'une adaptation de
la posologie du fébuxostat ou du naproxène ne soit nécessaire.
Inducteurs de la glycuronidation
Les inducteurs puissants des enzymes UGT peuvent accroître le métabolisme et diminuer l'efficacité
du fébuxostat. Un contrôle de l'uricémie est donc recommandé une à deux semaines après le début
d'un traitement par un inducteur puissant de la glycuronidation. A l'inverse, l'arrêt du traitement par
un inducteur pourrait se traduire par une augmentation de la concentration plasmatique du fébuxostat.
Colchicine/indométacine/hydrochlorothiazide/warfarine
Le fébuxostat peut être administré de façon concomitante avec la colchicine ou l'indométacine sans
adaptation de la dose de l'une ou l'autre des substances actives.
Aucune adaptation posologique du fébuxostat n'est nécessaire en cas d'administration concomitante
d'hydrochlorothiazide.
Aucune adaptation posologique de la warfarine n'est nécessaire en cas d'administration concomitante
avec le fébuxostat. L'administration concomitante de fébuxostat (80 mg ou 120 mg en une prise par
jour) et de warfarine n'a pas montré d'effet sur la pharmacocinétique de la warfarine chez des sujets
sains. L'INR et l'activité du facteur VII n'ont pas non plus été affectés par la co-administration de
fébuxostat.
Désipramine/substrats du CYP2D6
Le fébuxostat exerce un léger effet inhibiteur du CYP2D6 in vitro. Lors d'une étude chez le volontaire
sain, l'administration de 120 mg de fébuxostat une fois par jour a conduit à une augmentation
Antiacides
La prise concomitante d'un antiacide contenant des hydroxydes de magnésium et d'aluminium a
retardé l'absorption du fébuxostat (d'environ une heure) et a induit une diminution de 32% de la Cmax,
mais sans modification significative de l'ASC. Le fébuxostat peut donc être administré sans tenir
compte de la prise concomitante d'un anti-acide.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les données recueillies sur un nombre très limité de grossesses n'ont pas révélé d'effet délétère du
fébuxostat sur la grossesse ou sur le foetus / nouveau-né. Les études menées chez l'animal n'ont pas
montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou foetal
ou la mise bas (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Le fébuxostat ne
doit pas être utilisé au cours de la grossesse.
Allaitement
L'excrétion du fébuxostat dans le lait maternel n'est pas connue. Des études menées chez l'animal ont
montré une excrétion du principe actif dans le lait et une altération du développement des petits
allaités. Un risque pour le nourrisson allaité ne peut être exclu. Le fébuxostat ne doit pas être utilisé
chez la femme qui allaite.
Fertilité
Les études de reproduction chez l'animal à des doses allant jusqu'à 48 mg/kg/jour n'ont pas montré
d'effets néfastes dose dépendant sur la fécondité (voir rubrique 5.3). L'effet de Febuxostat Krka sur la
fécondité chez l'homme n'est pas connu.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Somnolence, sensations vertigineuses, paresthésies et vision floue ont été rapportés au cours du
traitement par fébuxostat. Les patients doivent être prudents avant de conduire des véhicules, d'utiliser
des machines ou de participer à des activités dangereuses tant qu'ils ne sont pas assurés que
Febuxostat Krka ne nuit pas à leurs performances.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des études cliniques (4 072 patients
traités par au moins une dose de 10 mg à 300 mg), des études de sécurité post-AMM (étude FAST :
3001 patients traités avec une dose de 80 mg à 120 mg) et après commercialisation chez les patients
goutteux sont des crises de gouttes, des anomalies de la fonction hépatique, des diarrhées, des nausées,
des maux de tête, des sensations vertigineuses, des dyspnées, des éruptions du prurit, des arthralgies,
des myalgies, des douleurs aux extrémités, des oedèmes et de la fatigue. Ces effets indésirables étaient
généralement de sévérité légère ou modérée. De rares réactions graves d'hypersensibilité au
fébuxostat, dont certaines étaient associées à des symptômes généraux, ainsi que des évènements rares
de mort subite cardiaque, ont été observées après commercialisation.
Liste tabulée des effets indésirables
Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité
décroissante.
Tableau 1 : Effets indésirables lors des études de phase 3, des études d'extension à long terme, des
études de sécurité post-AMM et après commercialisation chez les patients atteints de goutte.
Affections hématologiques et du système
Rare
lymphatique
Pancytopénie, thrombocytopénie,
agranulocytose*, anémie#
Affections du système immunitaire
Rare
Réaction anaphylactique*, hypersensibilité
médicamenteuse*
Troubles endocriniens
Peu fréquent
TSH sanguine augmentée, hypothyroïdie#
Affections oculaires
Peu fréquent
Vision trouble
Rare
Occlusion de l'artère rétinienne#
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent***
Crises de goutte
Peu fréquent
Diabète sucré, hyperlipidémie, diminution de
l'appétit, prise de poids
Rare
Perte de poids, augmentation de l'appétit,
anorexie
Affections psychiatriques
Peu fréquent
Diminution de la libido, insomnie
Rare
Nervosité, humeur dépressive#, troubles du
sommeil#
Affections du système nerveux
Fréquent
Maux de tête, sensations vertigineuses
Peu fréquent
Paresthésies, hémiparésie, somnolence,
léthargie#, altération du goût, hypoesthésie,
hyposmie
Rare
Agueusie#, sensations de brûlure#
Affections auditives et du labyrinthe
Peu fréquent
Acouphènes
Rare
Vertige#
Affections cardiaques
Peu fréquent
Fibrillation auriculaire, palpitations, anomalies
de l'ECG, bloc de branche gauche (voir section
Syndrome de Lyse Tumorale), tachycardie
sinusale (voir section Syndrome de Lyse
Tumorale), arythmies#
Rare
Mort subite cardiaque*
Affections vasculaires
Peu fréquent
Affections respiratoires
Fréquent
Dyspnée
Peu fréquent
Bronchite, infections des voies respiratoires
supérieures, infection des voies respiratoires
inférieures#, toux, rhinorrhées#
Rare
Pneumonie#
Affections gastro-intestinales
Fréquent
Diarrhées**, nausées
Peu fréquent
Douleurs abdominales, douleurs abdominales
hautes#, distension abdominale, reflux
gastrooesophagien, vomissements, sécheresse
buccale, dyspepsie, constipation, selles
fréquentes, flatulences, gêne gastro-intestinale,
ulcération buccale, gonflement des lèvres#,
pancréatite
Rare
Perforation gastro-intestinale#, stomatite#
Affections hépatobiliaires
Fréquent
Anomalies du bilan hépatique**
Peu fréquent
Cholélithiase
Rare
Hépatite, jaunisse*, lésion du foie*, cholécystite#
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent
Éruptions (incluant éruptions de type varié
rapportées avec une fréquence plus faible, voir
ci-dessous), prurit
Peu fréquent
Dermatite, urticaire, décoloration de la peau,
lésions cutanées, pétéchie, éruption maculaire,
éruption maculopapuleuse, éruption papuleuse,
hyperhydrose, alopécie, eczéma#, érythème,
sueurs nocturnes#, psoriasis#, rash prurigineux#
Rare
Nécrolyse épidermique toxique (syndrome de
Lyell)*, syndrome de Stevens-Johnson*,
angioedème*, syndrome d'hypersensibilité
médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes
systémiques (syndrome DRESS)*, éruption
généralisée (grave)*, éruption exfoliative,
éruption folliculaire, éruption vésiculaire,
éruption pustuleuse, éruption prurigineuse*,
éruption morbilliforme
Affections musculo-squelettiques et systémiques Fréquent
Arthralgies, myalgies, extrémités douloureuses#
Peu fréquent
Arthrite, douleurs musculo-squelettiques,
faiblesse musculaire, spasmes musculaires,
contracture musculaire, bursite, tuméfaction
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent
Insuffisance rénale, lithiase rénale, hématurie,
pollakiurie, protéinurie, miction impérieuse,
infection des voies urinaires#
Rare
Néphrite tubulo-interstitielle*
Affections du système de reproduction et des
Peu fréquent
seins
Dysfonction érectile
Troubles généraux et anomalies au site
Fréquent
d'administration
OEdème, fatigue
Peu fréquent
Douleurs thoraciques, gêne dans la poitrine,
douleur#, malaise#
Rare
Soif, sensation de chaud#
Modifications des paramètres biologiques
Peu fréquent
Augmentation de l'amylasémie, diminution de la
numération plaquettaire, diminution du nombre
de globules blancs, diminution du nombre de
lymphocytes, augmentation de la créatininémie,
diminution de l'hémoglobinémie, augmentation
de l'urémie, augmentation de la triglycéridémie,
augmentation de la cholestérolémie, diminution
de l'hématocrite, augmentation de la lactate
déshydrogénase dans le sang, augmentation de la
kaliémie, élévation de l'INR#
Rare
Augmentation de la glycémie, allongement du
temps de céphaline activée, diminution des
globules rouges, augmentation des phosphatases
alcalines dans le sang, augmentation des
créatines phosphokinases dans le sang*
Lésions, intoxications et complications
Peu fréquent
d'interventions
Contusions#
* Effets indésirables liés au traitement issus des données après commercialisation.
** Les résultats combinés des études de phase 3 ont montré des diarrhées non infectieuses et des
anomalies de la fonction hépatique plus fréquentes chez les patients traités de façon concomitante par
la colchicine.
*** Voir rubrique 5.1 pour l'incidence des crises de goutte dans les études de phase 3 randomisées et
contrôlées.
# Effets indésirables provenant des études de sécurité post-AMM
Description des événements indésirables spécifiques
De rares réactions graves d'hypersensibilité au fébuxostat, incluant le syndrome de Stevens-Johnson,
une nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), et de réaction/choc anaphylactique ont été
observées après commercialisation. Le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique
toxique sont caractérisés par une éruption cutanée progressive, accompagnée de bulles ou de lésions
des muqueuses et une irritation oculaire. Les réactions d'hypersensibilité au fébuxostat peuvent être
associées aux symptômes suivants : réactions cutanées caractérisées par une éruption maculopapuleuse
infiltrée, une éruption généralisée ou exfoliative, mais aussi des lésions cutanées, un oedème de la face,
de la fièvre, des anomalies du bilan sanguin telles qu'une thrombocytopénie et une éosinophilie, et
Les crises de goutte ont fréquemment été observées peu après le début du traitement et au cours des
premiers mois. Par la suite, la fréquence des crises de goutte diminue dans le temps. Une prophylaxie
des crises de goutte est recommandée (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Syndrome de Lyse Tumorale
Résumé du profil de tolérance
Dans l'étude pivot FLORENCE (FLO-01) de phase 3, randomisée, en double aveugle, comparant le
fébuxostat à l'allopurinol (346 patients sous chimiothérapie pour des hémopathies malignes et à risque
intermédiaire ou à haut risque de TLS), seulement 22 (6.4%) sur l'ensemble des patients ont présenté
des effets indésirables, à savoir 11 (6.4%) patients dans chaque groupe de traitement. La majorité des
effets indésirables étaient légers ou modérés.
Au total, l'étude FLORENCE ne met pas en évidence de problème particulier de tolérance en plus de
celle déjà connue avec le fébuxostat dans le traitement de la goutte, à l'exception des trois effets
indésirables suivants (listés ci-dessus dans le tableau 1).
Affections cardiaques :
Peu fréquent : bloc de branche gauche, tachycardie sinusale.
Affections vasculaires :
Peu fréquent : hémorragie.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Le traitement d'un surdosage doit être symptomatique et comporter des mesures de soutien.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Uricosurique, inhibiteurs de la synthèse d'acide urique, code ATC :
M04AA03.
Mécanisme d'action
L'acide urique est le produit final du métabolisme des purines chez l'homme et résulte de la cascade
hypoxanthine xanthine acide urique. Ces deux étapes sont catalysées par la xanthine oxydase
(XO). Le fébuxostat est un dérivé 2-arylthiazole qui exerce son effet thérapeutique de diminution de
l'uricémie en inhibant sélectivement la XO. Le fébuxostat est un inhibiteur non purinique puissant et
sélectif de la XO (NP-SIXO). In vitro, sa constante d'inhibition Ki est inférieure à une nanomole. Le
fébuxostat inhibe de façon puissante les formes oxydée et réduite de la XO. Aux concentrations
thérapeutiques, le fébuxostat n'inhibe pas les autres enzymes intervenant dans le métabolisme des
purines ou des pyrimidines (guanine désaminase, hypoxanthine guanine phosphoribosyltransférase,
orotate phosphoribosyltransférase, orotidine monophosphate décarboxylase ou purine nucléoside
phosphorylase).
Goutte
L'efficacité du fébuxostat a été démontrée au cours de trois études pivots de phase 3 (les deux études
pivots APEX et FACT et l'étude additionnelle CONFIRMS décrites ci-dessous) menées chez 4101
patients présentant une hyperuricémie et une goutte. Dans chacune des études pivots de phase 3, le
fébuxostat a démontré sa supériorité vis à vis de l'allopurinol pour diminuer et maintenir l'uricémie.
Le critère principal d'efficacité au cours des études APEX et FACT était la proportion des patients
présentant une uricémie < 6,0 mg/dL (357 µmol/L) au cours des 3 dernières mesures mensuelles. Au
cours de l'étude additionnelle de phase III CONFIRMS, dont les résultats ont été obtenus après
l'octroi de l'autorisation de mise sur le marché, le critère principal d'efficacité était la proportion de
patients présentant une uricémie < 6,0 mg/dL à la dernière visite. Aucun patient ayant reçu une greffe
d'organe n'a été inclus dans ces études (voir rubrique 4.2).
Étude APEX : L'étude APEX (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat) est
une étude de phase 3 multicentrique randomisée, menée en double insu, d'une durée de 28 semaines
contrôlée contre placebo et allopurinol. Mille soixante-douze (1072) patients ont été randomisés dans
les groupes suivants : placebo (n=134), fébuxostat 80 mg une fois par jour (n=267), fébuxostat 120 mg
une fois par jour (n=269), fébuxostat 240 mg une fois par jour (n=134) ou allopurinol (300 mg une
fois par jour [n=258] chez les patients dont la créatinémie initiale était 1,5 mg/dL ou 100 mg une
fois par jour [n=10] chez ceux dont la créatinémie initiale était > 1,5 mg/dL et 2,0 mg/dL). La dose
de 240 mg de fébuxostat (deux fois la plus forte dose recommandée) a été étudiée pour évaluer la
tolérance.
L'étude APEX a démontré la supériorité statistiquement significative du fébuxostat 80 mg une fois par
jour et du fébuxostat 120 mg une fois par jour par rapport à l'allopurinol administré aux doses
conventionnelles de 300 mg (n = 258) /100 mg (n = 10) sur la diminution de l'uricémie en dessous du
seuil de 6 mg/dL (357 µmol/L) (voir tableau 2 et figure 1).
Étude FACT : L'étude FACT (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial) est une étude de phase 3
multicentrique randomisée, menée en double insu, d'une durée de 52 semaines, contrôlée contre
allopurinol. Sept cent soixante (760) patients ont été randomisés dans les groupes suivants : fébuxostat
80 mg une fois par jour (n=256), fébuxostat 120 mg une fois par jour (n=251) et allopurinol 300 mg
une fois par jour (n=253).
L'étude FACT a montré la supériorité statistiquement significative du fébuxostat 80 mg une fois par
jour et du fébuxostat 120 mg une fois par jour par rapport à l'allopurinol administré à la dose
conventionnelle de 300 mg sur la réduction et le maintien de l'uricémie au-dessous du seuil de 6
mg/dL (357 µmol/L).
Le tableau 2 résume les résultats sur le critère principal d'efficacité.
Tableau 2
Proportion des patients présentant une uricémie < 6,0 mg/dL (357 µmol/L)
Au cours des trois dernières visites mensuelles
Fébuxostat
Allopurinol
Étude
Fébuxostat
120 mg
300/
80 mg 1x/jour
1x/jour
100 mg 1x/jour1
APEX
48% *
65% *, #
22%
(28 semaines)
(n=262)
(n=269)
(n=268)
FACT
53%*
62%*
21%
(52 semaines)
(n=255)
(n=250)
(n=251)
Résultats
51%*
63%*, # (n=519)
22%
regroupés
(n=517)
(n=519)
1Les résultats observés chez les sujets recevant 100 mg une fois par jour
(n= 10, créatininémie > 1,5 et 2,0 mg/dL) ou 300 mg une fois par jour
(n=509) ont été regroupés pour les analyses.
La diminution de l'uricémie sous l'effet du fébuxostat a été rapide et persistante. Une réduction de
l'uricémie sous le seuil de 6,0 mg/dL (357 µmol/L) a été notée dès la visite en semaine 2 et s'est
maintenue pendant toute la durée du traitement. La figure 1 présente l'évolution de l'uricémie
moyenne au cours du temps dans chaque groupe de traitement au cours des deux études pivots de
phase 3.
Figure 1 Uricémie moyenne des études pivots de phase 3 (résultats combinés)
Note : 509 patients ont reçu l'allopurinol à raison de 300 mg 1x/jour ; 10 patients dont la créatininémie
était > 1,5 et 2,0 mg/dL ont reçu 100 mg 1x/jour (10 patients sur 268 dans l'étude APEX).
La dose de 240 mg a été utilisée pour évaluer la tolérance du fébuxostat à une dose deux fois
supérieure à la dose maximale recommandée).
Etude CONFIRMS : l'étude CONFIRMS est une étude de phase 3, randomisée, contrôlée, d'une durée
de 26 semaines dont l'objectif était d'évaluer la tolérance et l'efficacité du fébuxostat 40 et 80 mg
comparativement à l'allopurinol 300 ou 200 mg chez des patients atteints de goutte et présentant une
hyperuricémie. 2 269 patients ont été randomisés : groupe fébuxostat 40 mg une fois par jour (n =
757), groupe fébuxostat 80 mg une fois par jour (n = 756), groupe allopurinol 300/200 mg une fois par
jour (n = 756). Au moins 65% des patients avaient une insuffisance rénale légère (clairance de la
créatinine comprise entre 30 et 89 mL/min). Une prophylaxie des crises de goutte était obligatoire
pendant les 26 semaines de traitement.
La proportion de patients avec une uricémie < 6 mg/dL (357 µmol/L) à la dernière visite était de 45%
dans le groupe fébuxostat 40 mg, 67% dans le groupe fébuxostat 80 mg et 42% dans le groupe
allopurinol 300/200 mg.
Critère principal dans le sous-groupe des patients insuffisants rénaux
L'étude APEX a évalué l'efficacité chez 40 patients insuffisants rénaux (définie par une créatininémie
initiale > 1,5 mg/dl et 2,0 mg/dl). Chez les insuffisants rénaux randomisés dans le groupe
allopurinol, la dose a été limitée à 100 mg une fois par jour. Le critère principal d'efficacité a été
atteint sous fébuxostat chez 44% (80 mg une fois par jour), 45% (120 mg une fois par jour) et 60%
(240 mg une fois par jour) des patients contre 0% des patients inclus dans le groupe allopurinol 100
mg une fois par jour et dans le groupe placebo.
La diminution de l'uricémie en pourcentage n'a pas différé de façon cliniquement significative en
fonction de l'état de la fonction rénale (58% dans le groupe fonction rénale normale et 55% dans le
Une analyse, définie de façon prospective dans l'étude CONFIRMS, effectuée chez les patients
atteints de goutte présentant une insuffisance rénale légère à modérée (65% des patients étudiés) a
montré que le fébuxostat était significativement plus efficace que l'allopurinol 300/200 mg pour
abaisser l'uricémie en deçà de 6 mg/dL.
Critère principal dans le sous-groupe des patients présentant une uricémie 10 mg/dL
L'uricémie initiale était 10 mg/dL chez environ 40% des patients inclus dans les études APEX et
FACT (considérées simultanément). Dans ce sous-groupe, le critère principal d'efficacité (uricémie <
6,0 mg/dL aux 3 dernières visites) a été atteint sous fébuxostat chez 41% (80 mg une fois par jour),
48% (120 mg une fois par jour) et 66% (240 mg une fois par jour) des patients contre 9% des patients
inclus dans le groupes allopurinol 300 mg/100 mg une fois par jour et 0% dans le groupe placebo.
Au cours de l'étude CONFIRMS, la proportion de patients ayant atteint le critère principal d'efficacité
(uricémie < 6 mg/dL à la dernière visite) parmi ceux ayant une uricémie initiale 10 mg/dL était de
27% (66/249) chez les patients traités par fébuxostat 40 mg une fois par jour, 49% (125/254) chez les
patients traités par fébuxostat 80 mg une fois par jour et 31% (72/230) chez les patients traités par
allopurinol 300/200 mg.
Critères cliniques : proportion de patients ayant nécessité un traitement de la crise de goutte
Etude APEX : au cours de la période de prophylaxie de 8 semaines, une proportion plus importante de
sujets du groupe fébuxostat 120 mg (36%) a nécessité un traitement de la crise de goutte
comparativement aux groupes fébuxostat 80 mg (22%), allopurinol 300 mg (23%) et placebo (20%).
Les crises ont augmenté après la période de prophylaxie puis ont diminué graduellement au cours du
temps. Entre 46% et 55% des sujets ont reçu un traitement de la crise de goutte de la semaine 8 à la
semaine 28. Les crises de goutte survenues durant les 4 dernières semaines de l'étude (semaine 24 ­
semaine 28) ont été observées chez 15% des sujets du groupe fébuxostat 80/120 mg, 14% des sujets du
groupe allopurinol 300 mg et 20% des sujets du groupe placebo.
Etude FACT : au cours de la période de prophylaxie de 8 semaines, une proportion plus importante de
sujets du groupe fébuxostat 120 mg (36%) a nécessité un traitement de la crise de goutte
comparativement aux groupes fébuxostat 80 mg (22%) et allopurinol 300 mg (21%). Après la période
de prophylaxie de 8 semaines, l'incidence des crises a augmenté puis a graduellement diminué au
cours du temps (64% et 70% des sujets ont reçu un traitement de la crise de goutte de la semaine 8 à la
semaine 52). Les crises de goutte survenues durant les 4 dernières semaines de l'étude (semaine 49 ­
semaine 52) ont été observées chez 6 à 8% des sujets du groupe fébuxostat 80/120 mg et 11% des
sujets du groupe allopurinol 300 mg.
La proportion des sujets ayant nécessité un traitement de la crise de goutte (études APEX et FACT) a
été numériquement plus faible dans les groupes où l'uricémie moyenne après l'entrée dans l'étude
avait été < 6,0 mg/dL, < 5,0 mg/dL ou < 4,0 mg/dL que dans le groupe où elle avait été 6,0 mg/dL
au cours des 32 dernières semaines de traitement (intervalles semaine 20 ­ semaine 24 à semaines 49 ­
52).
Au cours de l'étude CONFIRMS, les proportions de patients ayant nécessité un traitement de la crise
de goutte (du 1er jour au 6ème mois) étaient de 31% et 25% respectivement dans le groupe fébuxostat 80
mg et le groupe allopurinol. Aucune différence n'a été observée entre la proportion de patients ayant
nécessité un traitement de la crise de goutte entre le groupe fébuxostat 80 mg et le groupe fébuxostat
40 mg.
Etudes d'extension en ouvert à long terme
Etude EXCEL (C02-021) : l'étude EXCEL était une étude d'extension de phase 3, d'une durée de 3
ans, effectuée en ouvert, multicentrique, randomisée, contrôlée contre allopurinol, évaluant la
tolérance chez les patients qui avaient terminé les études pivots de phase 3 (APEX ou FACT). Au total
1 086 patients ont été inclus : groupe fébuxostat 80 mg une fois par jour (n = 649), groupe fébuxostat
120 mg une fois par jour (n = 292) et groupe allopurinol 300/100 mg une fois par jour (n = 145).
Respectivement 46 et 38% des patients ayant un traitement final stable par fébuxostat 80 ou 120 mg
une fois par jour ont eu une résolution complète du premier tophus palpable entre la visite initiale et la
dernière visite.
L'étude TMX-01-005 (FOCUS) était une étude d'extension de phase 2 d'une durée de 5 ans, en
ouvert, multicentrique, évaluant la tolérance chez les patients qui avaient terminé les 4 semaines de
traitement par fébuxostat en double aveugle de l'étude de détermination de doses TMX-00-004.
116 patients ont été inclus et ont été traités par fébuxostat 80 mg une fois par jour. 62% des patients
n'ont pas nécessité d'ajustement de la posologie pour maintenir une uricémie < 6 mg/dL et 38% des
patients ont nécessité une adaptation de la posologie avant d'atteindre un traitement final stable.
La proportion de patients avec une uricémie < 6 mg/dL (357 µmol/L) à la dernière visite était
supérieure à 80% (de 81 à 100%) pour chacune des doses de fébuxostat.
Au cours des études cliniques de phase 3, de légères anomalies du bilan hépatique ont été enregistrées
chez des patients (5,0%) traités par le fébuxostat. Ce pourcentage a été similaire à celui rapporté avec
l'allopurinol (4,2%) (voir rubrique 4.4). Au cours des études d'extension ouvertes à long terme, une
augmentation du taux de TSH (>5,5 µUI/mL) a été constatée chez des patients traités au long cours
par le fébuxostat (5,5%) et par l'allopurinol (5,8%) (voir rubrique 4.4).
Étude après commercialisation à long terme
L'étude CARES est une étude clinique multicentrique, randomisée, en double aveugle, de non
infériorité qui a comparé l'impact cardiovasculaire du fébuxostat versus allopurinol chez des patients
atteints de goutte et ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire sévère incluant infarctus du
myocarde, hospitalisation pour angor instable, procédure de revascularisation coronaire ou cérébrale,
AVC, hospitalisation pour accident ischémique transitoire, maladie vasculaire périphérique, ou diabète
avec complications microvasculaires ou macrovasculaires. Pour atteindre une uricémie inférieure à 6
mg/dL, la dose de fébuxostat a été ajustée de 40 mg à 80 mg (sans prendre en compte la fonction
rénale) et la dose d'allopurinol a été ajustée par paliers de 100 mg de 300 à 600 mg chez les patients
ayant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère et de 200 mg à 400 mg chez les
patients avec une insuffisance rénale modérée.
Le critère de jugement principal de l'étude CARES a été la première survenue du critère composite
"Événements cardiovasculaires majeurs" (MACE) regroupant infarctus non mortels, AVC non
mortels, décès cardiovasculaires, angor instable avec revascularisation coronarienne en urgence.
Les critères de jugement (principal et secondaires) ont été analysés en intention de traiter (ITT) en
incluant tous les sujets ayant été randomisés et ayant reçu au moins une dose du médicament en
double aveugle.
Globalement, 56,6% des patients ont interrompu leur traitement prématurément et 45% des patients ne
se sont pas présentés à l'ensemble des visites de l'essai clinique.
Au total, 6190 patients ont été suivis avec une durée médiane de 32 mois, et la durée médiane
d'exposition a été de 728 jours pour les patients dans le groupe fébuxostat (n = 3098) et de 719 jours
dans le groupe allopurinol (n = 3092).
Le critère de jugement principal MACE est survenu à un taux semblable dans les groupes fébuxostat et
allopurinol (respectivement 10,8% vs 10,4%; HR 1,03 ; intervalle de confiance bilatéral à 95% [IC]
0,89-1,21).
L'étude FAST est une étude prospective, randomisée, en ouvert, en aveugle, qui a comparé le profil de
tolérance cardiovasculaire (CV) du fébuxostat versus allopurinol chez des patients atteints
d'hyperuricémie chronique (dans les cas où un dépôt d'urate s'est déjà produit) et avec des facteurs de
risque CV (c'est-à-dire des patients âgés de 60 ans ou plus et présentant au moins un autre facteur de
risque CV). Les patients éligibles ont reçu un traitement par allopurinol avant leur randomisation et
des ajustements de dose ont été effectués si besoin, selon le jugement clinique, les recommandations
EULAR et la posologie approuvée par l'AMM. A la fin de la phase d'introduction de l'allopurinol, les
patients avec un taux sérique d'acide urique < 0,36 mmol/L (< 6 mg/dL) ou recevant la dose maximale
tolérée ou la dose maximale autorisée d'allopurinol ont été randomisés dans un rapport 1:1 afin de
recevoir un traitement par fébuxostat, ou par allopurinol. Le critère de jugement principal de l'étude
FAST était le délai d'apparition de la première survenue d'évènements inclus dans le critère composite
« Antiplatelet Trialists Collaborative » (APTC) qui incluait : i) hospitalisation pour infarctus du
myocarde non-fatal/marqueur biologique positif du syndrome coronaire aigu (SCA) ; ii) AVC non-
fatal ; iii) mortalité due à un évènement CV. L'analyse primaire s'est basée sur une approche « en
traitement reçu » (on-treatment (OT)).
Au total, 6128 patients ont été randomisés, 3063 avec le fébuxostat et 3065 avec l'allopurinol.
Dans l'analyse primaire OT, le fébuxostat était non inférieur à l'allopurinol sur l'incidence du critère
de jugement principal, qui est survenu chez 172 patients (1,72/100 patients-années) sous fébuxostat
comparé au 241 patients (2,05/100 patients-années) sous allopurinol, avec un HR ajusté de 0,85 (IC
95% : 0,70-1,03), p<0,001. L'analyse OT du critère de jugement principal dans le sous-groupe des
patients avec des antécédents d'IDM, d'AVC ou de SCA n'a pas montré de différence significative
entre les groupes de traitement : il y a eu 65 (9,5%) patients avec des évènements dans le groupe
fébuxostat et 83 (11,8%) patients avec des évènements dans le groupe allopurinol ; HR ajusté 1,02 (IC
95% : 0,74-1,42) ; p=0,202.
Le traitement par le fébuxostat n'a pas été associé à une augmentation de la mortalité CV ou de la
mortalité toute cause, globalement ou dans les sous-groupes de patients avec un antécédent d'IDM,
d'AVC ou de SCA. Au final, il y a eu moins de décès dans le groupe fébuxostat (62 décès d'origine
CV et 108 décès toute cause), que dans le groupe allopurinol (82 décès d'origine CV et 174 décès
toute cause).
Il y a eu une plus grande réduction du taux d'acide urique sous traitement avec fébuxostat comparé au
traitement avec allopurinol.
Syndrome de Lyse Tumorale
L'efficacité et la sécurité du fébuxostat dans la prévention et le traitement du Syndrome de Lyse
Tumorale a été évaluée dans l'étude FLORENCE (FLO-01). Le fébuxostat a montré une activité
supérieure et abaisse l'uricémie plus rapidement que l'allopurinol.
FLORENCE était une étude pivot de phase III, randomisée (1 :1), en double aveugle, comparant le
fébuxostat 120 mg une prise par jour à l'allopurinol 200 à 600 mg par jour (dose quotidienne moyenne
d'allopurinol [± écart type] : 349.7±112.9 mg), sur le contrôle du taux sérique d'acide urique. Les
patients éligibles devaient être candidats pour le traitement par allopurinol ou ne pas avoir accès au
rasburicase. Les critères d'évaluation primaire étaient l'aire sous la courbe représentant l'acide urique
sérique (AUCsUA1-8) et la variation du taux de la créatinine sérique (sC) entre l'état initial et le 8ème
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Chez des sujets en bonne santé, la concentration plasmatique maximale (Cmax) et l'aire sous la courbe
des concentrations plasmatiques en fonction du temps (ASC) du fébuxostat ont augmenté de façon
dose-dépendante à la suite de l'administration de doses uniques et répétées de 10 à 120 mg. L'ASC a
augmenté de façon plus que proportionnelle pour des doses de fébuxostat allant de 120 à 300 mg.
Aucune accumulation notable n'a été observée lors de l'administration de 10 à 240 mg toutes les 24
heures. La demi-vie terminale d'élimination apparente moyenne du fébuxostat (t1/2) est d'environ 5 à 8
heures.
Des analyses pharmacocinétiques/pharmacodynamiques de population ont été menées chez 211
patients présentant une hyperuricémie et une goutte, qui ont été traités par fébuxostat 40 à 240 mg une
fois par jour. En règle générale, les paramètres pharmacocinétiques du fébuxostat estimés par ces
analyses ont été similaires à ceux déterminés chez les sujets sains, indiquant que ces derniers sont
représentatifs pour l'évaluation pharmacocinétique/ pharmacodynamique chez les patients atteints de
goutte.
Absorption
L'absorption du fébuxostat est rapide (tmax = 1,0 ­ 1 ,5 h) et élevée (au moins 84%). Après des doses
orales uniques ou répétées de 80 et 120 mg une fois par jour, la Cmax est respectivement d'environ 2,8-
3,2 µg/mL et 5,0-5,3 µg/mL. La biodisponibilité absolue de la formulation comprimé du fébuxostat
n'a pas été étudiée.
A la suite de doses orales répétées de 80 mg une fois par jour ou d'une dose unique de 120 mg avec un
repas riche en lipide, la Cmax a diminué de respectivement 49% et 38% et l'ASC de 18% et 16%.
Aucune modification cliniquement significative du pourcentage de diminution de l'uricémie n'a été
cependant observée quand ce paramètre a été mesuré (doses répétées de 80 mg). Le fébuxostat peut
donc être pris conjointement ou non avec une prise alimentaire.
Distribution
Le volume apparent de distribution à l'état d'équilibre (Vss/F) du fébuxostat est de 29 à 75 l après des
doses orales de 10 à 300 mg. La liaison du fébuxostat aux protéines plasmatiques est d'environ 99,2%
(principalement à l'albumine) et est constante avec les concentrations obtenues avec les doses de 80 et
Biotransformation
Le fébuxostat est fortement métabolisé par conjugaison via le système enzymatique diphosphate
glucuronosyltransférase (UDPGT) et par oxydation via le cytochrome P450 (CYP). Quatre métabolites
hydroxylés pharmacologiquement actifs ont été identifiés, dont trois ont été décelés dans le plasma
chez l'homme. Des études in vitro sur microsomes hépatiques humains ont montré que ces métabolites
oxydatifs étaient principalement formés par CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 ou CYP2C9 et que le
glycuronide du fébuxostat était principalement formé par UGT 1A1, 1A8 et 1A9.
Élimination
Le fébuxostat est éliminé par voies hépatique et rénale. Après administration par voie orale d'une dose
de 80 mg de fébuxostat marqué au 14C, environ 49% de la dose a été retrouvée dans l'urine sous forme
de fébuxostat inchangé (3%), d'acyl glycuronide de la substance active (30%), de ses métabolites
oxydatifs connus et de leurs dérivés conjugués (13%) et d'autres métabolites inconnus (3%). En
dehors de l'excrétion urinaire, près de 45% de la dose a été retrouvée dans les fèces sous forme de
fébuxostat inchangé (12%), d'acyl glycuronide de la substance active (1%), de ses métabolites
oxydatifs connus et de leurs dérivés conjugués (25%) et d'autres métabolites inconnus (7%).
Insuffisance rénale
Après administration de doses répétées de 80 mg de fébuxostat, la Cmax du fébuxostat n'est pas
différente entre les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère par rapport à
des sujets à fonction rénale normale. L'ASC moyenne totale du fébuxostat a été environ 1,8 fois plus
élevée chez les patients présentant une dysfonction rénale sévère que chez les sujets à fonction rénale
normale (13,2 µg.h/mL contre 7,5 µgh/mL). La Cmax et l'ASC des métabolites actifs ont été
respectivement deux et quatre fois plus élevées. Aucune adaptation de la posologie n'est cependant
nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée.
Insuffisance hépatique
Après administration de doses répétées de 80 mg de fébuxostat, la Cmax et l'ASC du fébuxostat et de
ses métabolites ne sont significativement différents entre les patients présentant une insuffisance
hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh) par rapport à des
sujets à fonction hépatique normale. Aucune étude n'a été menée chez des patients présentant une
insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).
Age
Après administration répétée de fébuxostat par voie orale, aucune différence significative de l'ASC du
fébuxostat n'a été observée entre des sujets âgés et des sujets sains plus jeunes.
Sexe
Après administration répétée de fébuxostat par voie orale, la Cmax et l'ASC du fébuxostat ont été plus
élevées de respectivement 24% et 12% chez les femmes que chez les hommes. La Cmax et l'ASC
corrigées en fonction du poids ont été cependant similaires entre les sujets des deux sexes. Aucune
adaptation de la dose en fonction du sexe n'est nécessaire.
5.3
Données de sécurité préclinique
Les effets observés lors des études précliniques sont généralement survenus à des expositions
supérieures à l'exposition maximale chez l'homme.
La modélisation pharmacocinétique et les données de simulation chez le rat suggèrent que, en cas de
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Chez le rat mâle, une augmentation statistiquement significative des tumeurs de la vessie (papillomes
et carcinomes à cellules transitionnelles) n'a été observée qu'en association à des calculs de xanthine
dans le groupe recevant une dose élevée (environ 11 fois l'exposition humaine). Aucune augmentation
significative d'un autre type de tumeur n'a été observée chez la souris et le rat mâle ou femelle. Ces
observations sont considérées comme une conséquence d'une composition de l'urine et d'un
métabolisme des purines spécifiques à l'espèce et comme dépourvues de signification en clinique.
Une batterie standard de tests de génotoxicité n'a révélé aucun effet génotoxique biologiquement
pertinent du fébuxostat.
Le fébuxostat à des doses orales allant jusqu'à 48 mg/jour n'a montré aucun effet sur la fertilité et la
capacité de reproduction chez le rat mâle ou femelle.
Aucun signe d'altération de la fertilité, d'effet tératogène ou d'effet délétère sur le foetus lié au
fébuxostat n'a été observé. Une toxicité maternelle a été observée aux doses élevées, accompagnée
d'une réduction de l'indice de sevrage et du développement des petits chez le rat à une exposition
d'environ 4,3 fois celle observée chez l'homme. Des études de tératogenèse menées chez la rate
gestante à une exposition équivalente à environ 4,3 fois l'exposition humaine et chez la lapine gestante
à une exposition d'environ 13 fois celle-ci n'ont révélé aucun effet tératogène.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Noyau du comprimé
Lactose monohydraté
Cellulose microcristalline
Hydroxypropylcellulose
Croscarmellose sodique
Silice colloïdale hydratée
Stéarate de magnésium
Pelliculage
Alcool polyvinylique
Macrogol 3350
Dioxyde de titane (E171)
Talc
Oxyde de fer jaune (E172)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
2 ans
6.4
Précautions particulières de conservation
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquette (PVC/PVDC/PVC//alu) : 14, 28, 56 ou 84 comprimés pelliculés, dans une boîte.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d'élimination
Pas d'exigences particulières pour l'élimination.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
14 comprimés pelliculés : EU/1/18/1347/005
28 comprimés pelliculés : EU/1/18/1347/006
56 comprimés pelliculés : EU/1/18/1347/007
84 comprimés pelliculés : EU/1/18/1347/008
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 28 mars 2019
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne du médicament http ://www.ema.europa.eu
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA
LIBÉRATION DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE
DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU
MÉDICAMENT
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
KRKA, d.d., Novo mesto
Smarjeska cesta 6
8501 Novo mesto
Slovénie
TAD Pharma GmbH
Heinz-Lohmann-Straße 5
27472 Cuxhaven
Allemagne
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ

Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe
7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des
médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT

Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis:
à la demande de l'Agence européenne des médicaments;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
BOÎTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Febuxostat Krka 80 mg comprimés pelliculés
fébuxostat
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 80 mg de fébuxostat.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
14 comprimés pelliculés
28 comprimés pelliculés
56 comprimés pelliculés
84 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
14 comprimés pelliculés : EU/1/18/1347/001
28 comprimés pelliculés : EU/1/18/1347/002
56 comprimés pelliculés : EU/1/18/1347/003
84 comprimés pelliculés : EU/1/18/1347/004
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Febuxostat Krka 80 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
BOÎTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Febuxostat Krka 120 mg comprimés pelliculés
fébuxostat
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 120 mg de fébuxostat.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
14 comprimés pelliculés
28 comprimés pelliculés
56 comprimés pelliculés
84 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
14 comprimés pelliculés : EU/1/18/1347/005
28 comprimés pelliculés : EU/1/18/1347/006
56 comprimés pelliculés : EU/1/18/1347/007
84 comprimés pelliculés : EU/1/18/1347/008
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Febuxostat Krka 120 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
PLAQUETTE (PVC/PVDC/PVC//alu)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Febuxostat Krka 80 mg comprimés
fébuxostat
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
KRKA
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
PLAQUETTE (PVC/PVDC/PVC//alu)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Febuxostat Krka 120 mg comprimés
fébuxostat
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
KRKA
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
Febuxostat Krka 80 mg comprimés pelliculés
Febuxostat Krka 120 mg comprimés pelliculés
fébuxostat
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que Febuxostat Krka et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Febuxostat Krka
3.
Comment prendre Febuxostat Krka
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Febuxostat Krka
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Febuxostat Krka et dans quels cas est-il utilisé
Les comprimés de Febuxostat Krka contiennent la substance active fébuxostat et sont utilisés pour
traiter la goutte, qui est liée à la présence dans l'organisme d'une quantité excessive d'un composé
appelé acide urique (urate). Chez certaines personnes, l'acide urique s'accumule dans le sang et sa
quantité peut devenir trop élevée pour rester soluble. Dans ce cas, des cristaux d'urate peuvent se
former dans les articulations et les reins et autour de ceux-ci. Ces cristaux peuvent provoquer des
douleurs intenses subites, une rougeur, une chaleur et un gonflement d'une articulation (crise de
goutte). Sans traitement, des dépôts plus volumineux appelés tophi peuvent se former dans et autour
des articulations. Ces tophi peuvent provoquer des lésions articulaires et osseuses.
Febuxostat Krka agit en réduisant le taux d'acide urique dans le sang (uricémie). Le maintien de
l'uricémie à un niveau bas, grâce à la prise quotidienne de Febuxostat Krka, permet d'arrêter
l'accumulation de cristaux et de réduire progressivement les symptômes. Le maintien d'une uricémie
suffisamment basse pendant une durée suffisamment longue peut également permettre une diminution
de la taille des tophi.
Febuxostat Krka comprimés à 120 mg sont aussi utilisés pour traiter et éviter une élévation du taux
sanguin d'acide urique, qui peut apparaître quand on commence à recevoir une chimiothérapie pour
traiter les cancers du sang.
Quand on reçoit une chimiothérapie, les cellules cancéreuses sont détruites, et par conséquent le taux
d'acide urique augmente dans le sang, à moins que l'on empêche la formation d'acide urique.
Febuxostat Krka est indiqué chez l'adulte.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Febuxostat Krka
Ne prenez jamais Febuxostat Krka
-
si vous êtes allergique au fébuxostat ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
si vous avez ou avez eu une insuffisance cardiaque, des problèmes cardiaques ou un AVC,
- si vous avez ou avez eu une maladie des reins et/ou une réaction allergique grave à l'allopurinol
(un médicament utilisé pour le traitement de la goutte),
- si vous avez ou avez eu une maladie du foie ou une anomalie des paramètres de la fonction
hépatique,
- si vous êtes traité(e) pour une uricémie élevée due à un syndrome de Lesch-Nyhan (affection
héréditaire rare, au cours de laquelle le taux d'acide urique dans le sang est trop élevé),
- si vous avez des problèmes thyroïdiens.
En cas de réaction allergique à Febuxostat Krka, arrêtez de prendre ce médicament (voir rubrique 4).
Les symptômes d'une réaction allergique au fébuxostat peuvent être :
-
une éruption cutanée pouvant être des formes graves (avec des cloques, des nodules, des
démangeaisons, une éruption exfoliative), des démangeaisons
- un gonflement des membres ou de la face
- une difficulté à respirer
- de la fièvre avec un gonflement des ganglions lymphatiques
- mais également des manifestations allergiques graves, potentiellement fatales par arrêt
cardiaque ou circulatoire.
Votre médecin peut décider l'arrêt définitif de votre traitement par Febuxostat Krka.
De rares cas d'éruption cutanée pouvant être fatals (syndrome de Stevens-Johnson) ont été observés
lors de l'utilisation de fébuxostat, apparaissant au début au niveau du tronc sous forme de boutons
rougeâtres localisés ou des plaques circulaires avec, en leurs centres, des cloques. Des ulcères dans la
bouche, la gorge, le nez, au niveau des parties génitales et une conjonctivite (yeux rouges et gonflés)
peuvent également apparaître. L'éruption cutanée peut évoluer sur l'ensemble du corps vers la
formation de cloques ou un décollement de la peau.
Si vous développez un syndrome de Stevens-Johnson lors de l'utilisation de Febuxostat Krka, votre
traitement par fébuxostat ne devra jamais être réinitié. Si vous présentez une éruption cutanée ou des
symptômes cutanés, vous devez prendre immédiatement l'avis d'un médecin et lui dire que vous
prenez ce médicament.
Si vous avez actuellement une crise de goutte (survenue subite de douleurs intenses, d'une sensibilité,
d'une rougeur, d'une chaleur et d'un gonflement d'une articulation), attendez que la crise de goutte
disparaisse totalement avant de débuter le traitement par Febuxostat Krka.
Chez certaines personnes, des crises de goutte peuvent apparaître au début d'un traitement par certains
médicaments qui diminuent le taux d'acide urique. Ces crises n'apparaissent pas chez toutes les
personnes traitées, mais peuvent survenir lors de la prise de Febuxostat Krka, particulièrement au
cours des premières semaines ou des premiers mois qui suivent le début du traitement. Il est important
de continuer à prendre Febuxostat Krka même si vous avez une crise de goutte, car ce médicament
continuera à agir pour diminuer l'uricémie. Les crises de goutte deviendront moins fréquentes et
moins douloureuses au cours du temps si vous continuez à prendre Febuxostat Krka tous les jours.
Votre médecin prescrira souvent d'autres médicaments, s'ils sont nécessaires, afin de prévenir ou de
traiter les symptômes d'une crise de goutte (par exemple douleurs et gonflement d'une articulation).
Chez les patients ayant un taux très élevé d'acide urique (par exemple, sous chimiothérapie
anticancéreuse), le traitement par des médicaments diminuant l'acide urique peut conduire à
l'accumulation de xanthine dans les voies urinaires, avec la possible formation de calculs, même si
cela n'a pas été observé chez les patients traités avec febuxostat pour un Syndrome de Lyse Tumorale.
Votre médecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin de vérifier que votre foie fonctionne
normalement.
Enfants et adolescents
Autres médicaments et Febuxostat Krka
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre
tout autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance.
Il est particulièrement important de prévenir votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez un
médicament contenant l'une des substances suivantes, car il peut interagir avec Febuxostat Krka, et
votre médecin peut vouloir envisager les mesures nécessaires :
-
Mercaptopurine (utilisée dans le traitement du cancer)
- Azathioprine (utilisée pour réduire les réponses immunitaires)
- Théophylline (utiliser pour traiter l'asthme)
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ce médicament.
On ne sait pas si Febuxostat Krka peut être nocif pour l'enfant à naître. Febuxostat Krka ne doit pas
être pris pendant la grossesse. On ne sait pas si Febuxostat Krka passe dans le lait maternel. Vous ne
devez pas prendre Febuxostat Krka si vous allaitez ou si vous prévoyez de le faire.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Vous pouvez ressentir des étourdissements, une somnolence, une vision floue ou des sensations
d'engourdissement ou de picotements lors du traitement par ce médicament et dans ce cas, vous ne
devez pas conduire des véhicules ou utiliser des machines.
Febuxostat Krka contient du lactose et du sodium
Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre
ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre Febuxostat Krka
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou de votre pharmacien en cas de doute.
- La posologie habituelle est d'un comprimé par jour. La barre de cassure permet seulement de
casser le comprimé plus facilement si vous avez des difficultés à l'avaler entier.
- Les comprimés doivent être pris par voie orale et peuvent être pris avec ou sans aliments.
Goutte
Febuxostat Krka est disponible sous forme de comprimés dosés à 80 mg ou 120 mg. Votre médecin
vous a prescrit le dosage le mieux adapté à votre cas.
Continuez à prendre Febuxostat Krka tous les jours même si vous n'avez pas de crise de goutte.
Prévention et traitement du taux élevé d'acide urique chez les patients sous chimiothérapie
anticancéreuse
Febuxostat Krka est disponible sous forme de comprimés à 120 mg.
Commencer à prendre Febuxostat Krka deux jours avant la chimiothérapie et poursuivre selon les
conseils de votre médecin. Le traitement est habituellement de courte durée.
Si vous avez pris plus de Febuxostat Krka que vous n'auriez dû
Si vous avez pris plus de Febuxostat Krka que vous n'auriez dû, contactez votre médecin ou le service
des urgences le plus proche.
Si vous arrêtez de prendre Febuxostat Krka
N'arrêtez pas de prendre Febuxostat Krka sans l'avis de votre médecin, même si vous vous sentez
mieux. Si vous arrêtez de prendre Febuxostat Krka, votre taux d'acide urique sanguin peut augmenter
à nouveau et vos symptômes peuvent s'aggraver en raison de la formation de nouveaux cristaux
d'urate dans et autour de vos articulations et de vos reins.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Arrêtez de prendre ce médicament et contactez immédiatement votre médecin ou allez au service des
urgences le plus proche si les effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000)
suivants se produisent, étant donné qu'ils peuvent être suivis d'une grave réaction allergique :
-
réactions anaphylactiques, hypersensibilité au médicament (voir également rubrique 2 « Mises
en garde et précautions »)
- éruptions cutanées pouvant engager le pronostic vital caractérisées par la formation de cloques
et une desquamation des muqueuses internes, telles que celles de la bouche et des organes
génitaux, ulcères douloureux dans la bouche et/ou des aires génitales, accompagnés de fièvre,
maux de gorge et fatigue (syndrome de Stevens-Johnson/nécrolyse épidermique toxique
(syndrome de Lyell)), ou par un gonflement des ganglions lymphatiques, une augmentation de
la taille du foie, une hépatite (pouvant aller jusqu'à une insuffisance hépatique), une
augmentation du nombre de globules blancs dans le sang (syndrome d'hypersensibilité
médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques ­ syndrome DRESS) (voir
rubrique 2)
- éruptions cutanées généralisées.
Les effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) sont :
-
anomalie du bilan hépatique
- diarrhées
- maux de tête
- éruption (incluant des éruptions de type varié, voir ci-dessous les rubriques « peu fréquent » et
« rare »)
- nausée
- augmentation des symptômes de la goutte
- gonflement localisé dû à une rétention de liquide dans les tissus (oedème)
- sensations vertigineuses
- difficulté respiratoire
- démangeaisons
- extrémités douloureuses, douleurs/endolorissement des muscles/articulations
- fatigue
Les autres effets indésirables qui ne sont pas mentionnés ci-dessus sont listés ci-dessous.
Peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100) :
-
diminution de l'appétit, modification du taux de sucre dans le sang (diabète, dont un symptôme
- perte du désir sexuel
- troubles du sommeil, somnolence
- sensation d'engourdissement, sensation de picotements, diminution ou altération des sensations
(hypoesthésie, hémiparésie ou paresthésie), altération du sens du goût, diminution de l'odorat
(hyposmie)
- anomalie de l'électrocardiogramme, battements cardiaques irréguliers ou rapides, perception des
battements du coeur (palpitations)
- bouffées de chaleur (rougeur du visage ou du cou), augmentation de la pression artérielle,
saignement (hémorragie, observé que chez les patients sous chimiothérapie pour des maladies
du sang)
- toux, gêne ou douleur dans la poitrine, inflammation du canal nasal et/ou de la gorge (infections
des voies respiratoires supérieures), bronchite, infection des voies respiratoires inférieures
- bouche sèche, maux de ventre/gêne abdominale ou gaz, douleur abdominale haute, remontées
acides/indigestion, constipation, défécations plus fréquentes, vomissements, gêne gastrique
- éruption cutanée avec démangeaisons, urticaire, inflammation de la peau, dépigmentation de la
peau, petits boutons rouges ou violets sur la peau, petits boutons rouges aplatis sur la peau,
zones rouges sur la peau recouvertes de petites cloques confluentes, éruption, zones de rougeur
et boutons sur la peau, transpiration accrue, sueurs nocturnes, alopécie, rougissement de la peau
(érythème), psoriasis, eczéma, autre type d'affection de la peau
- crampe musculaire, faiblesse musculaire, bursite ou arthrite (inflammation des articulations
habituellement accompagnée de douleurs, d'un gonflement et/ou d'une raideur), douleurs
dorsales, spasme musculaire, raideur musculaire et/ou articulaire
- sang dans l'urine, émission d'urine anormalement fréquente, anomalie de l'analyse d'urine
(augmentation du taux de protéines dans l'urine), réduction de l'aptitude des reins à fonctionner
correctement, infection de l'appareil urinaire
- douleur à la poitrine, gêne dans la poitrine
- calculs dans la vésicule biliaire ou dans les canaux biliaires (cholélithiase)
- augmentation du taux d'hormone stimulant la thyroïde (TSH) dans le sang
- modifications des paramètres biochimiques du sang ou du nombre de cellules sanguines
(anomalies des analyses de sang)
- calculs rénaux
- difficultés à avoir une érection
- diminution de l'activité de la glande thyroïde
- vision trouble, changement de la vision
- bourdonnements d'oreilles
- nez qui coule
- ulcération buccale
- inflammation du pancréas : les symptômes communs sont des douleurs abdominales, des
nausées et des vomissements
- envie impérieuse d'uriner
- douleur
- malaise
- augmentation de l'INR
- contusion
- gonflement des lèvres
Rares (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000) :
-
lésions des cellules musculaires, pouvant être graves dans de rares cas. Ces lésions peuvent
provoquer des troubles musculaires. Plus particulièrement, si dans le même temps, vous ne vous
sentez pas bien ou si vous avez de la température, cela peut être dû à une dégradation
musculaire anormale. Contactez immédiatement votre médecin si vous ressentez une douleur,
une fragilité ou une faiblesse musculaire,
- gonflement important des tissus profonds de la peau, touchant particulièrement le contour des
yeux, les parties génitales, les mains, les pieds ou la langue, pouvant être associé à une difficulté
soudaine à respirer
- fièvre élevée accompagnée d'une éruption cutanée de type rougeole, d'un gonflement des
- éruption de type varié (avec des boutons blancs, des cloques, des cloques contenant du pus,
desquamation de la peau, éruption de type rougeole), rougeur de la peau étendue, destruction et
décollement bulleux de l'épiderme et des muqueuses, entraînant une exfoliation et une possible
infection généralisée (syndrome de Stevens-Johnson/nécrolyse épidermique toxique (syndrome
de Lyell)).
- nervosité
- sensation de soif
- perte de poids, augmentation de l'appétit, perte de l'appétit incontrôlée (anorexie)
- numération de la formule sanguine anormalement basse (des globules blancs ou des globules
rouges ou des plaquettes)
- modification ou diminution de la quantité d'urine dues à une inflammation des reins (néphrite
tubulo-interstitielle)
- inflammation du foie (hépatite)
- jaunissement de la peau (jaunisse)
- infection de la vessie
- lésion du foie
- augmentation du taux de créatine phosphokinases dans le sang (témoin de lésion musculaire)
- mort subite cardiaque
- diminution du nombre de globules rouges (anémie)
- dépression
- troubles du sommeil
- perte du goût
- sensations de brûlures
- vertiges
- insuffisance circulatoire
- infection pulmonaire (pneumonie)
- plaies dans la bouche, inflammation de la bouche
- perforation gastro-intestinale
- syndrome de la coiffe des rotateurs
- pseudopolyarthrite rhizomélique
- sensations de chaud
- perte soudaine de la vision due à l'occlusion d'une artère dans l'oeil
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Febuxostat Krka
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage après EXP. La date
de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Febuxostat Krka
-
La substance active est le fébuxostat.
Chaque comprimé pelliculé contient 80 mg de fébuxostat.
Chaque comprimé pelliculé contient 120 mg de fébuxostat.
- Les autres composants sont : lactose monohydraté, cellulose microcristalline,
hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodique, silice colloïdale hydratée et stéarate de
magnésium pour le noyau du comprimé, et alcool polyvinylique, macrogol 3350, dioxyde de
titane (E171), talc, oxyde de fer jaune (E172) (uniquement pour les comprimés pelliculés à
120 mg), et oxyde de fer rouge (E172) (uniquement pour les comprimés pelliculés à 80 mg)
pour le pelliculage.
Voir rubrique 2 « Febuxostat Krka contient du lactose et du sodium ».
Comment se présente Febuxostat Krka et contenu de l'emballage extérieur
Les comprimés pelliculés de Febuxostat Krka 80 mg (comprimés) sont roses, ovales, biconvexes, avec
une barre de cassure sur une face. Dimensions du comprimé : approximativement 16 mm x 8 mm. La
barre de cassure permet seulement de faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en doses
égales.
Les comprimés pelliculés de Febuxostat Krka 120 mg (comprimés) sont jaune brunâtre, légèrement
biconvexes, en forme de gélule, avec une barre de cassure sur les deux faces. Dimensions du
comprimé : approximativement 19 mm x 8 mm. La barre de cassure permet seulement de faciliter la
prise du comprimé, elle ne le divise pas en doses égales.
Febuxostat Krka est disponible en boîtes contenant 14, 28, 56 ou 84 comprimés pelliculés sous
plaquettes.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
Fabricant
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
KRKA Belgium, SA.
UAB KRKA Lietuva
Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62
Tel: + 370 5 236 27 40

Luxembourg/Luxemburg
KRKA Belgium, SA.
Te.: + 359 (02) 962 34 50
Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Ceská republika
Magyarország
KRKA CR, s.r.o.
KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft.
Tel: + 420 (0) 221 115 150
Tel.: + 36 (1) 355 8490
Danmark
Malta
KRKA Sverige AB
E. J. Busuttil Ltd.
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Tel: + 356 21 445 885
Deutschland
Nederland
TAD Pharma GmbH
KRKA Belgium, SA.
Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Eesti
Norge
KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal
KRKA Sverige AB
Tel: + 372 (0) 6 671 658
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Österreich
KRKA
KRKA Pharma GmbH, Wien
: + 30 2100101613
Tel: + 43 (0)1 66 24 300
España
Polska
KRKA Farmacéutica, S.L.
KRKA-POLSKA Sp. z o.o.
Tel: + 34 911 61 03 80
Tel.: + 48 (0)22 573 7500
France
Portugal
KRKA France Eurl
KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda.
Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25
Tel: + 351 (0)21 46 43 650
Hrvatska
România
KRKA - FARMA d.o.o.
KRKA Romania S.R.L., Bucharest
Tel: + 385 1 6312 100
Tel: + 4 021 310 66 05
Ireland
Slovenija
KRKA Pharma Dublin, Ltd.
KRKA, d.d., Novo mesto
Tel: + 353 1 413 3710
Tel: + 386 (0) 1 47 51 100
Ísland
Slovenská republika
LYFIS ehf.
KRKA Slovensko, s.r.o.
Sími: + 354 534 3500
Tel: + 421 (0) 2 571 04 501
Italia
Suomi/Finland
KRKA Farmaceutici Milano S.r.l.
KRKA Finland Oy
Tel: + 39 02 3300 8841
Puh/Tel: + 358 20 754 5330

Sverige
KI.PA. (PHARMACAL) LIMITED
KRKA Sverige AB
: + 357 24 651 882
Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
KRKA Latvija SIA
KRKA Pharma Dublin, Ltd.
Tel: + 371 6 733 86 10
Tel: + 353 1 413 3710
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http ://www.ema.europa.eu/.