Fampridine accord 10 mg

ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Fampridine Accord 10 mg, comprimés à libération prolongée
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé à libération prolongée contient 10 mg de fampridine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé à libération prolongée.
Comprimé pelliculé blanc à blanc cassé, de forme ovale, biconvexe, à bords biseautés, mesurant
13,1 x 8,1 mm, portant l'inscription « FH6 » sur une face et sans inscription sur l'autre face.
4.
DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Fampridine Accord est indiqué pour améliorer la capacité de marche des patients adultes atteints de
sclérose en plaques et présentant un handicap à la marche (EDSS 4-7).

4.2 Posologie et mode d'administration

Le traitement par Fampridine Accord doit être instauré et surveillé par des médecins ayant
l'expérience de la prise en charge de la SEP.
Posologie
La dose recommandée est d'un comprimé à 10 mg deux fois par jour, à 12 heures d'intervalle (un
comprimé le matin et un comprimé le soir). Fampridine Accord ne doit pas être administré à une
fréquence ou à une dose plus élevée que celles recommandées (voir rubrique 4.4). Les comprimés
doivent être pris en dehors des repas (voir rubrique 5.2).
Instauration et évaluation du traitement par Fampridine Accord
· La prescription initiale doit être limitée à deux à quatre semaines de traitement car les bénéfices
cliniques sont observés généralement dans les deux à quatre semaines suivant l'instauration de
Fampridine Accord.
· Une évaluation de la capacité de marche, par exemple le test chronométré «Timed 25 Foot
Walk» (T25FW) ou l'échelle d'évaluation de la marche dans la sclérose en plaques Multiple
Sclerosis Walking Scale (MSWS-12), est recommandée afin d'évaluer l'amélioration de la
marche après deux à quatre semaines de traitement. En l'absence d'amélioration, il convient
d'interrompre le traitement par Fampridine Accord.
· Le traitement par Fampridine Accord doit être interrompu en l'absence de bénéfice rapporté par
les patients.
Réévaluation du traitement par Fampridine Accord
En cas de réduction de la capacité de marche, les médecins doivent envisager une interruption du
traitement afin de réévaluer les bénéfices de Fampridine Accord (voir ci-dessus). La réévaluation
2
doit inclure l'arrêt de Fampridine Accord et une évaluation de la capacité de marche. En l'absence
d'un effet bénéfique persistant de Fampridine Accord sur la marche des patients, le traitement devra
être interrompu.
Oubli d'une prise
La posologie habituelle doit toujours être suivie. Ne pas prendre de dose double pour compenser la
prise oubliée.
Sujets âgés
Il convient d'évaluer la fonction rénale chez les sujets âgés avant d'instaurer un traitement par
Fampridine Accord. Il est recommandé de contrôler la fonction rénale afin de détecter une
éventuelle insuffisance rénale chez les sujets âgés (voir rubrique 4.4)
Insuffisance rénale
Fampridine Accord est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale légère,
modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 50 ml/min) (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Insuffisance hépatique
Il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de la fampridine chez les enfants de 0 à 18 ans n'ont pas encore été
établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Fampridine Accord doit être administré par voie orale.
Le comprimé doit être avalé entier. Ne pas le couper, l'écraser, le dissoudre, le sucer ou le mâcher.
4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la fampridine ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Traitement concomitant avec d'autres médicaments contenant de la fampridine (4-aminopyridine).
Patients épileptiques ou ayant des antécédents d'épilepsie.
Patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine
< 50 ml/min).
Utilisation concomitante de Fampridine Accord et de médicaments inhibiteurs du transporteur de
cations organiques (OCT2) tels que la cimétidine.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Risque de crise d'épilepsie
Le traitement par la fampridine augmente le risque de survenue de crises d'épilepsie (voir rubrique
4.8).
Fampridine Accord doit être administré avec prudence en présence de tout facteur susceptible
d'abaisser le seuil épileptogène.
Il convient d'interrompre le traitement par Fampridine Accord chez les patients présentant une crise
d'épilepsie sous traitement.
3
Insuffisance rénale
La fampridine est excrétée principalement sous forme inchangée par voie rénale. Les patients
insuffisants rénaux présentent des taux plasmatiques de fampridine plus élevés, associés à un plus
grand nombre d'effets indésirables, en particulier neurologiques. Il est recommandé d'évaluer la
fonction rénale avant traitement et de la contrôler régulièrement pendant le traitement chez tous les
patients (notamment chez les sujets âgés chez qui la fonction rénale peut être diminuée). On peut
estimer la clairance de la créatinine au moyen de la formule de Cockroft-Gault.
La prudence s'impose lorsque Fampridine Accord est prescrit à des patients atteints d'insuffisance
rénale légère ou à des patients qui utilisent des médicaments substrats d'OCT2, comme, par
exemple, le carvédilol, le propranolol et la metformine.
Réactions d'hypersensibilité
Depuis la commercialisation, de graves réactions d'hypersensibilité (réaction anaphylactique,
notamment) ont été rapportées ; la majorité de ces cas s'est produite dans le courant de la première
semaine de traitement. Une attention particulière s'impose chez les patients ayant des antécédents
de réactions allergiques. En cas de survenue d'une réaction anaphylactique ou d'une autre réaction
allergique grave, il convient d'interrompre le traitement par Fampridine Accord et de ne jamais le
réinstaurer.
Autres mises en garde et précautions
Fampridine Accord doit être administré avec prudence chez les patients ayant des troubles du
rythme cardiovasculaire ainsi que chez les patients ayant des troubles de la conduction cardiaque
sino- auriculaire ou auriculo-ventriculaire (ces effets sont survenus en cas de surdosage). Les
informations concernant la sécurité chez ces patients sont limitées.
L'augmentation de l'incidence des étourdissements et des troubles de l'équilibre observés avec la
fampridine peut conduire à un risque de chutes accru. De ce fait, les patients devraient utiliser une
aide à la marche si nécessaire.
Dans les études cliniques, des taux faibles de leucocytes ont été observés chez 2,1 % des patients
traités par la fampridine versus 1,9 % des patients recevant le placebo. Des infections ont été
rapportées dans les études cliniques (voir rubrique 4.8), une augmentation du taux d'infections et
une altération de la réponse immunitaire ne peuvent être exclues.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction

Les études d'interactions ont été réalisées chez l'adulte uniquement.
Le traitement concomitant avec d'autres médicaments contenant de la fampridine (4-
aminopyridine) est contre-indiqué (voir rubrique 4.3).
La fampridine est principalement éliminée par voie rénale, par sécrétion rénale active à 60 % (voir
rubrique 5.2). L'OCT2 est le transporteur responsable de la sécrétion active de la fampridine. C'est
pourquoi l'utilisation concomitante de la fampridine et de médicaments inhibant l'OCT2, tels que la
cimétidine, est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). La prudence s'impose lors de l'utilisation
concomitante de la fampridine et de médicaments substrats de l'OCT2, par exemple, le carvédilol,
le propranolol et la metformine (voir rubrique 4.4.).
Interféron : la fampridine a été administrée en même temps qu'un traitement par interféron-bêta :
aucune interaction pharmacocinétique avec le médicament n'a été observée.
Baclofène : la fampridine a été administrée en même temps que le baclofène : aucune interaction
pharmacocinétique avec le médicament n'a été observée.
4

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse
Il existe un nombre limité de données sur l'utilisation de la fampridine chez la femme enceinte.
Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir
rubrique 5.3). Par précaution, il est préférable de ne pas administrer Fampridine Accord chez la
femme enceinte.
Allaitement
On ne sait pas si la fampridine est excrétée dans le lait maternel ou dans le lait des animaux.
Fampridine Accord n'est donc pas recommandé au cours de l'allaitement.
Fertilité
Des études effectuées chez l'animal n'ont pas montré d'effet sur la fécondité.

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Fampridine Accord a un effet modéré sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines car la fampridine peut provoquer des étourdissements.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
La sécurité de la fampridine a été évaluée dans le cadre d'études cliniques contrôlées randomisées,
d'études à long terme en ouvert et du suivi après la commercialisation.
Les effets indésirables identifiés sont principalement neurologiques et incluent : crises d'épilepsie,
insomnies, anxiété, troubles de l'équilibre, étourdissements, paresthésies, tremblements, céphalées
et asthénie. Ces effets sont dus à l'activité pharmacologique de la fampridine. L'effet indésirable
rapporté avec l'incidence la plus élevée durant les études contrôlées versus placebo, menées chez
des patients atteints de sclérose en plaques recevant de la fampridine à la dose recommandée, a été
une infection des voies urinaires (chez approximativement 12 % des patients).
Les effets indésirables sont présentés ci-dessous, selon la classe de systèmes d'organes et la
fréquence absolue. En ce qui concerne la fréquence, l'effet indésirable est défini comme étant : très
fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100, < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100) ; rare ( 1/10 000,
< 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; ou fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des
données disponibles).
Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par gravité décroissante.
5
Classes de systèmes d'organes
Effet indésirable
Catégorie de fréquence
MedDRA
Infections et infestations
Infection des voies urinaires1
Très fréquent
Grippe1
Fréquent
Rhinopharyngite1
Fréquent
Infection virale1
Fréquent
Affections du système
Anaphylaxie
Peu fréquent
immunitaire
Angioedème
Peu fréquent
Hypersensibilité
Peu fréquent
Affections psychiatriques
Insomnie
Fréquent
Anxiété
Fréquent
Affections du système nerveux
Étourdissements
Fréquent
Céphalées
Fréquent
Troubles de l'équilibre
Fréquent
Vertige
Fréquent
Paresthésies
Fréquent
Tremblements
Fréquent
Crises d'épilepsie2
Peu fréquent
Névralgie du trijumeau3
Peu fréquent
Affections cardiaques
Palpitations
Fréquent
Tachycardie
Peu fréquent
Affections vasculaires
Hypotension4
Peu fréquent
Affections respiratoires,
Dyspnée
Fréquent
thoraciques et médiastinales
Douleur laryngo-pharyngée
Fréquent
Affections gastro-intestinales
Nausées
Fréquent
Vomissements
Fréquent
Constipation
Fréquent
Dyspepsie
Fréquent
Affections de la peau et du tissu
Éruption cutanée transitoire
Peu fréquent
sous-cutané
Urticaire
Peu fréquent
Affections musculo-squelettiques Douleurs dorsales
Fréquent
et systémiques
Troubles généraux et anomalies
Asthénie
Fréquent
au site d'administration
Gêne thoracique2
Peu fréquent
1Voir rubrique 4.4.
2Voir rubriques 4.3 et 4.4.
3Inclut à la fois les symptômes de novo et l'exacerbation d'une névralgie du trijumeau existante.
4Ces symptômes ont été observés dans le contexte de l'hypersensibilité.
Description de certains effets indésirables
Hypersensibilité
Depuis la commercialisation, des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées (anaphylaxie,
notamment) elles s'accompagnaient de l'un ou de plusieurs des symptômes suivants : dyspnée,
gêne thoracique, hypotension, angioedème, éruption cutanée transitoire et urticaire. Pour plus de
précisions sur les réactions d'hypersensibilité, se référer aux rubriques 4.3 et 4.4.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est
importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament.
Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de
6
déclaration ­ voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Symptômes
Les symptômes aigus de surdosage avec la fampridine correspondent à une hyper-stimulation du
système nerveux central et incluent : confusion, trémulation, sueurs profuses, crise d'épilepsie et
amnésie.
Les effets indésirables affectant le système nerveux central déclenchés par de fortes doses de 4-
aminopyridine incluent : étourdissements, confusion, crises d'épilepsie, état de mal épileptique,
mouvements involontaires et choréo-athétosiques. D'autres effets indésirables à fortes doses ont
inclus des cas d'arythmies cardiaques (par exemple tachycardies supraventriculaires et
bradycardies) et tachycardie ventriculaire résultant d'un éventuel allongement du segment QT. Des
cas d'hypertension ont également été notifiés.
Prise en charge
En cas de surdosage, les patients doivent recevoir une prise en charge adaptée. Les crises
d'épilepsie répétées doivent être traitées par des benzodiazépines, de la phénytoïne ou d'autres
traitements antiépileptiques appropriés.

5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : autres médicaments du système nerveux, Code ATC : N07XX07.
Effets pharmacodynamiques
La fampridine est un inhibiteur des canaux potassiques. En bloquant les canaux potassiques, la
fampridine réduit le courant ionique à travers ces canaux, et par conséquent prolonge la
repolarisation et améliore la formation du potentiel d'action dans les axones démyélinisés ainsi que
la fonction neurologique. En améliorant la formation du potentiel d'action, la fampridine pourrait
améliorer la conduction dans le système nerveux central.
Efficacité et sécurité clinique
Trois études de phase III, randomisées, en double insu versus placebo (MS-F203, MS-F204 et
218MS305) ont été réalisées. Le pourcentage de répondeurs était indépendant du traitement
immunomodulateur concomitant (incluant interférons, acétate de glatiramère, fingolimod et
natalizumab). La dose de fampridine était de 10 mg 2 fois par jour.
Études MS-F203 et MS-F204

Le critère d'évaluation principal des études MS-F203 et MS-F204 était le taux de répondeurs pour
la vitesse de marche, mesurée par l'épreuve chronométrée sur 8 mètres (Timed 25-foot Walk -
T25FW). Un répondeur était défini comme un patient dont la vitesse de marche était augmentée
lors d'au moins trois des quatre visites effectuées durant la période en double aveugle,
comparativement à la valeur maximale mesurée lors des cinq visites sans traitement.
Un pourcentage significativement plus important de patients traités par fampridine était répondeur
au traitement, comparé aux patients sous placebo (MS-F203 : 34,8 % vs. 8,3 %, p < 0,001 ; MS-
F204 : 42,9 % vs. 9,3 %, p < 0,001).
7
La vitesse de marche des patients répondeurs à la fampridine était augmentée en moyenne de
26,3 %, versus 5,3 % dans le groupe placebo (p < 0,001) (MS-F203) et de 25,3 % versus 7,8 %
(p < 0,001) (MS-F204). L'amélioration est apparue rapidement après l'instauration du traitement
par fampridine (après quelques semaines).
Des améliorations statistiquement et cliniquement significatives de la marche ont été observées, en
utilisant l'échelle évaluant la marche dans la sclérose en plaques (échelle MSWS-12 à 12 items).
Tableau 1 : études MS-F203 et MS-F204

ÉTUDE*
MS-F203
MS-F204




Placebo
Fampridine
Placebo
Fampridine
10 mg 2
10 mg 2
fois/jour
fois/jour
Nombre de sujets
72
224
118
119





Amélioration confirmée
8.3%
34.8%
9.3%
42.9%
Différence

26.5%

33.5%
IC95%
17.6%, 35.4%
23.2%, 43.9%
Valeur p
< 0.001
< 0.001

Amélioration 20%
11.1%
31.7%
15.3%
34.5%
Différence
20.6%
19.2%
IC95%
11.1%,30.1%
8.5%,29.9%
Valeur p
<0.001
<0.001
Vitesse de marche
Ft per sec
Ft per sec
Ft per sec
Ft per sec
(pieds/seconde)
Valeur initiale
2.04
2.02
2.21
2.12
Valeur sous traitement
2.15
2.32
2.39
2.43
Variation
0.11
0.30
0.18
0.31
Difference
0.19
0.12
Valeur p
0.010
0.038
Variation moyenne %
5.24
13.88
7.74
14.36
Différence
8.65
6.62
Valeur p
< 0.001
0.007
Score MSWS-12 (moyenne,


écart-type)
Valeur initiale
69.27 (2.22)
71.06 (1.34)
67.03 (1.90)
73.81 (1.87)
Valeur moyenne
-0.01 (1.46)
-2.84 (0.878)
0.87 (1.22)
-2.77 (1.20)
Différence
2.83
3.65
Valeur p
0.084
0.021
LEMMT (moyenne, sem)


(test manuel de la force
musculaire des membres
inférieurs)
Valeur initiale
3.92 (0.070)
4.01 (0.042)
4.01 (0.054)
3.95 (0.053)
Variation moyenne
0.05 (0.024)
0.13 (0.014)
0.05 (0.024)
0.10 (0.024)
Différence
0.08
0.05
Valeur p
0.003
0.106
Score d'Ashworth (test de


spasticité musculaire)
Valeur initiale
0.98 (0.078)
0.95 (0.047)
0.79 (0.058)
0.87 (0.057)
Variation moyenne
-0.09 (0.037)
-0.18 (0.022)
-0.07 (0.033)
-0.17 (0.032)
8
ÉTUDE*
MS-F203
MS-F204




Placebo
Fampridine
Placebo
Fampridine
10 mg 2
10 mg 2
fois/jour
fois/jour
Différence
0.10
0.10
Valeur p
0.021
0.015

Étude 218MS305
L'étude 218MS305 a été menée chez 636 patients atteints de sclérose en plaques et présentant un
handicap à la marche. La durée du traitement en double aveugle était de 24 semaines, avec une
période de suivi de 2 semaines après le traitement. Le critère d'évaluation principal était
l'amélioration de la capacité de marche, mesurée comme le pourcentage de patients obtenant sur 24
semaines une amélioration moyenne 8 points du score MSWS-12 par rapport au score initial.
Dans cette étude, il a été observé une différence entre traitements statistiquement significative, avec
un pourcentage plus élevé de patients présentant une amélioration de la capacité de marche dans le
groupe traité par fampridine que dans le groupe recevant le placebo (risque relatif de 1,38 [IC à
95 % : 1,06 ; 1,70]). Les améliorations sont généralement apparues dans les deux à quatre semaines
suivant l'instauration du traitement et ont disparu dans les deux semaines suivant l'arrêt du
traitement.
Les patients traités par fampridine ont également présenté une amélioration statistiquement
significative du score du test chronométré de lever d'une chaise Timed Up and Go (TUG), une
mesure de l'équilibre statique et dynamique et de la mobilité physique. Pour ce critère d'évaluation
secondaire, le pourcentage de patients ayant obtenu sur une période de 24 semaines une
amélioration moyenne 15 % de la vitesse par rapport au test TUG réalisé lors de l'inclusion a été
plus élevé dans le groupe traité par fampridine que dans le groupe recevant le placebo. La
différence avec l'échelle d'évaluation de l'équilibre Berg Balance Scale (BBS ; une mesure de
l'équilibre statique) n'était pas statistiquement significative.
De plus, par rapport aux patients recevant le placebo, les patients traités par fampridine ont
présenté une amélioration moyenne statistiquement significative du score du domaine physique de
l'échelle d'évaluation de l'impact de la sclérose en plaques Multiple Sclerosis Impact Scale (MSIS-
29) par rapport au score initial (différence de la MMC -3,31, p < 0,001).
Tableau 2 : Étude 218MS305

Sur 24 semaines
Placebo
Fampridine
Différence (IC à 95 %)
N = 318*
10 mg 2 fois
Valeur p
par jour N =
315*
Pourcentage de patients
34 %
43 %
Différence de risque :
présentant une amélioration
10,4 %
moyenne 8 points du score
(3 % ; 17,8 %)
MSWS-12 par rapport au
0,006
score initial
Score MSWS-12


MMC : -4,14
Initial
65,4
63,6
(-6,22 ; -2,06)
Amélioration par
-2,59
-6,73
< 0,001
rapport au score initial
9
TUG
35 %
43 %
Différence de risque :
Pourcentage de patients
9,2 % (0,9 % ; 17,5 %)
présentant une amélioration
0,03
moyenne 15 % de la
vitesse au test TUG
TUG


MMC : -1,36
Initial
27,1
24,9
(-2,85 ; 0,12)
Amélioration par
-1,94
-3,3
< 0,07
rapport au score initial
Score MSIS-29 domaine
55,3
52,4
MMC : -3,31
physique
-4,68
-8,00
(-5,13 ; -1,50)
Initial
< 0,001
Amélioration par
rapport au score initial
Score BBS Initial


MMC : 0,41
Amélioration par
40,2
40,6
(-0,13 ; 0,95)
rapport au score initial
1,34
1,75
0,141
* Population en intention de traiter = 633 ; MMC = moyenne des moindres carrés
L'Agence européenne du médicament a renoncé à l'obligation de soumission des résultats
d'études du médicament de référence contenant de la fampridine dans tous les sous-groupes de
population pédiatrique traitée pour une sclérose en plaques et ayant des difficultés pour marcher
(voir rubrique 4.2 pour des informations sur l'utilisation dans la population pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption
Avec les formes pharmaceutiques à libération immédiate pour la voie orale, la fampridine est
absorbée rapidement et complètement au niveau gastro-intestinal. La fampridine a un index
thérapeutique étroit. La biodisponibilité absolue des comprimés à libération prolongée de
fampridine n'a pas été évaluée mais la biodisponibilité relative (comparée à une solution orale
aqueuse) est de 95 %. Toutefois, l'absorption est plus lente à partir du comprimé à libération
prolongée de fampridine aboutissant à un pic de concentration plus faible et retardé, sans
modification de l'absorption globale.
La prise alimentaire concomitante ne modifie pas notablement la biodisponibilité de la fampridine.
La fraction absorbée est marginalement réduite de 2 à 7 % (pour une dose de 10 mg). Cependant,
la Cmax augmente de 15 à 23 %. Puisqu'il existe de façon évidente une relation entre Cmax et les
effets indésirables liés à la dose, il est recommandé de prendre la fampridine en dehors des repas
(voir rubrique 4.2).
Distribution
La fampridine est un médicament liposoluble traversant facilement la barrière hémato-
encéphalique. La fampridine est principalement non liée aux protéines plasmatiques (la fraction
liée varie entre 3 et 7 % dans le plasma humain). Le volume de distribution de la fampridine est
d'environ 2,6 l/kg. La fampridine n'est pas un substrat pour la P-glycoprotéine.
Biotransformation
Chez l'homme, la fampridine est métabolisée par oxydation en 3-hydroxy-4-aminopyridine puis
conjuguée par la suite pour donner le 3-hydroxy-4-aminopyridine-sulfate. In vitro, aucune activité
10
pharmacologique des métabolites de la fampridine n'a été mise en évidence sur les canaux
potassiques sélectionnés.
La 3-hydroxylation de la fampridine en 3-hydroxy-4-aminopyridine par les microsomes
hépatiques humains semble être catalysée par l'enzyme 2E1 du cytochrome P450 (CYP2E1).
Il existe des preuves d'inhibition directe du CYP2E1 par la fampridine à 30 M (12 % d'inhibition
environ), ce qui équivaut à environ 100 fois la concentration plasmatique moyenne de la
fampridine observée avec le comprimé à 10 mg.
Le traitement de cultures d'hépatocytes humains par la fampridine a eu peu ou pas d'effet sur
l'induction de l'activité des enzymes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 ou
CYP3A4/5.
Élimination
La principale voie d'élimination de la fampridine est l'excrétion rénale, 90 % environ de la dose
étant retrouvés dans les urines sous la forme inchangée dans les 24 heures. La clairance rénale de
la fampridine (CLR 370 ml/min) est considérablement plus importante que le taux de filtration
glomérulaire puisqu'il existe une filtration glomérulaire de la fampridine et également une
sécrétion active par le transporteur rénal OCT2. L'excrétion fécale concerne moins de 1 % de la
dose administrée.
La pharmacocinétique de la fampridine est linéaire (proportionnelle à la dose) avec une demi-vie
d'élimination terminale d'environ 6 heures. La concentration plasmatique maximale (Cmax) et,
plus faiblement, l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (ASC)
augmentent proportionnellement à la dose. Lorsque la fampridine a été administrée à la dose
recommandée chez des patients à fonction rénale normale, il n'a pas été observé de signes
cliniques traduisant une accumulation de la fampridine. Chez les insuffisants rénaux,
l'accumulation de la fampridine varie selon le degré d'insuffisance rénale.
Populations particulières
Sujets âgés
La fampridine est principalement excrétée sous forme inchangée par les reins et, compte-tenu de la
diminution de la clairance de la créatinine avec l'âge, il est recommandé de surveillerla fonction
rénale des patients âgés (voir rubrique 4.2).
Population pédiatrique
Aucune donnée n'est disponible.
Patients présentant une insuffisance rénale
La fampridine est principalement éliminée par les reins sous forme inchangée ; il convient donc
d'évaluer la fonction rénale des patients chez qui celle-ci pourrait être altérée. Les patients
présentant une insuffisance rénale légère pourraient présenter des concentrations de fampridine 1,7
à 1,9 fois plus importantes que celles des patients à fonction rénale normale. Ne pas administrer
Fampridine Accord chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (voir
rubriques 4.3 et 4.4).

5.3 Données de sécurité préclinique

Des études de toxicité après administration orale réitérées de fampridine ont été réalisées chez
plusieurs espèces animales.
Les effets indésirables après administration orale de la fampridine se sont manifestés rapidement, le
plus souvent dans les 2 premières heures suivant la prise. Les signes cliniques survenus après
administration unique de fortes doses ou administrations répétées de doses plus faibles étaient
11
semblables chez toutes les espèces étudiées et comportaient : tremblements, convulsions, ataxie,
dyspnée, pupilles dilatées, prostration, vocalisation anormale, accélération de la respiration et
hypersalivation. On a également observé des anomalies de la marche ainsi qu'une hyperexcitabilité.
Ces signes étaient attendus et sont dus à une augmentation des effets pharmacologiques de la
fampridine. De plus, des cas isolés d'obstruction des voies urinaires ayant été fatales ont été
observés chez le rat. La pertinence clinique de ces observations n'est pas encore élucidée, mais un
lien de causalité avec la fampridine ne peut être exclu.
Les études de reproduction chez le rat et le lapin, ont montré une réduction du poids et de la
viabilité des foetus et des nouveau-nés après administration de doses maternotoxiques de fampridine
chez la mère. Cependant, aucun risque accru de malformations ou d'effets délétères sur la fécondité
n'a été observé.
Dans une série d'études in vitro et in vivo, la fampridine n'a pas montré de pouvoir mutagène,
clastogène ou carcinogène.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé
Hypromellose (E464)
Silice colloïdale anhydre (E551)
Cellulose microcristalline (E460)
Stéarate de magnésium (E572)
Pelliculage
Hypromellose (E464)
Dioxyde de titane (E171) Macrogol (E1521)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîtes de plaquettes de doses unitaires perforées en aluminium/aluminium contenant 28 x 1 ou
56 x 1 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination

Pas d'exigences particulières.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
12
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona s/n,
Edifici Est, 6a Planta,
Barcelone, 08039
Espagne
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/20/1477/001
EU/1/20/1477/002
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION

Date de première autorisation : 24 septembre 2020
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne du médicament (EMA) : http://www.ema.europa.eu/.
13











ANNEXE II


A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ

D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
14
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
Accord Healthcare Polska
Sp.z.o.o.
Ul. Lutomierska 50,
95-200, Pabianice, Pologne
Pharmadox Healthcare Ltd.
KW20A Kordin Industrial Park, Paola PLA3000, Malte
Laboratori Fundació DAU
C/C, 12-14 Pol. Ind. Zona Franca, 08040 Barcelone, Espagne
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : résumé des caractéristiques du
produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ

·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)

Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT

·
Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
Un PGR actualisé doit être soumis :
·
à la demande de l'Agence européenne des médicaments;
·
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
15











ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
16












A. ÉTIQUETAGE
17

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE DE LA PLAQUETTE

1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Fampridine Accord 10 mg, comprimés à libération prolongée
fampridine

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 10 mg de fampridine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimés à libération prolongée
28 x 1 comprimés à libération prolongée
56 x 1 comprimés à libération prolongée
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale.

Lire la notice avant utilisation.


6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

20

10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A LIEU

11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll e Barcelona s/n,
Edifici Est, 6a Planta,
Barcelone, 08039
Espagne

12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/20/1477/001
EU/1/20/1477/002

13.
NUMÉRO DU LOT
Lot

14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Fampridine Accord
17.
IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE ­ DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
20

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTES

1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Fampridine Accord 10 mg, comprimés à libération prolongée
fampridine
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Accord
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot

5.
AUTRES
Attendre 12 heures entre chaque comprimé
20











B. NOTICE
21
Notice : information de l'utilisateur

Fampridine Accord 10 mg, comprimés à libération prolongée
fampridine

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
·
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
·
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes, il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
·
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice :
1.
Qu'est-ce que Fampridine Accord et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Fampridine Accord
3.
Comment prendre Fampridine Accord
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Fampridine Accord
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1. Qu'est-ce que Fampridine Accord et dans quel cas est-il utilisé

Fampridine Accord est un médicament utilisé pour améliorer la marche des patients adultes (de 18 ans
et plus) présentant des troubles de la marche associés à une sclérose en plaques (SEP). Dans la
sclérose en plaques, l'inflammation détruit la gaine protectrice entourant les nerfs, provoquant ainsi
une faiblesse musculaire, une raideur musculaire ainsi que des difficultés pour marcher.
La substance active de Fampridine Accord est la fampridine, qui appartient à un groupe de
médicaments appelés « inhibiteurs des canaux potassiques ». Ils agissent en empêchant le potassium de
sortir des cellules nerveuses endommagées par la SEP. Ce médicament agirait en normalisant la
transmission des influx nerveux, améliorant ainsi votre marche.
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Fampridine Accord

Ne prenez jamais Fampridine Accord
­
si vous êtes
allergique à la fampridine ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament mentionnés dans la rubrique 6)
­
si vous avez une
crise d'épilepsie ou si vous en avez déjà eu une (également appelée crise
comitiale ou convulsion épileptiforme).
­
si votre médecin ou votre infirmier/ère vous a dit que vous avez des
problèmes rénaux
modérés ou sévères
.
­
si vous prenez un médicament appelé cimétidine.
­
si vous
prenez tout autre médicament contenant de la fampridine. Cela risque d'augmenter
le risque de survenue d'effets indésirables graves.

Informez votre médecin et
ne prenez pas Fampridine Accord si l'un des cas suivants s'applique à
vous.



22
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Fampridine Accord :
­
si vous ressentez vos battements de coeur (palpitations)
­
si vous êtes sujet(te) aux infections
­
vous devriez utiliser une aide à la marche telle qu'une canne, si nécessaire
­
parce que ce médicament risque de provoquer des étourdissements ou des troubles de
l'équilibre ce qui pourrait augmenter le risque de chutes
­
si vous présentez l'un de ces risques ou si vous prenez un médicament susceptible d'influer
le risque de crise d'épilepsie (convulsions)
­
si un médecin vous a dit que vous aviez des troubles rénaux légers.

Informez votre médecin avant de prendre Fampridine Accord si l'un de ces cas s'applique à vous.
Enfants et adolescents

Ne donnez pas Fampridine Accord à des enfants ou à des adolescents de moins de 18 ans.

Personnes âgées

Avant de commencer le traitement et pendant le traitement, il est possible que votre médecin vérifie le
fonctionnement de vos reins.

Autres médicaments et Fampridine Accord

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre
tout autre médicament.
Ne prenez pas Fampridine Accord en même temps qu'un autre médicament contenant de la
fampridine.

Autres médicaments pouvant modifier le fonctionnement des reins
Votre médecin sera particulièrement prudent lorsque la fampridine est administrée en même temps
qu'un autre médicament qui pourrait modifier la manière dont vos reins éliminent les médicaments, par
exemple le carvédilol, le propranolol et la metformine.

Fampridine Accord avec des aliments et boissons

Fampridine Accord doit être pris en dehors des repas ou à jeun (estomac vide).

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou si vous envisagez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin avant
de prendre ce médicament.
Fampridine Accord n'est pas recommandé au cours de la grossesse.
Votre médecin pourra évaluer le bénéfice d'être traitée par Fampridine Accord et le risque pour votre
enfant.

Vous ne devez pas allaiter pendant que vous prenez ce médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Fampridine Accord peut affecter l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines car ce
médicament peut provoquer des vertiges. Si cela vous arrive, ne conduisez pas de véhicule et n'utilisez
pas de machines.
23
3. Comment prendre Fampridine Accord

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. Le traitement par Fampridine
Accord est uniquement disponible sur ordonnance et il doit être instauré et surveillé par des médecins
ayant l'expérience de la prise en charge de la SEP.
Votre médecin vous donnera une prescription initiale de 2 à 4 semaines. Après 2 à 4 semaines, le
traitement sera réévalué.

La dose recommandée est :

Un comprimé le matin et
un comprimé le soir (à 12 heures d'intervalle). Ne prenez pas plus de deux
comprimés par jour.
Vous devez attendre
12 heures avant de prendre un autre comprimé. Ne prenez
pas les comprimés plus fréquemment que toutes les 12 heures.

Avalez chaque comprimé entier, avec un verre d'eau. Ne le coupez pas, ne le dissolvez pas, ne
l'écrasez pas, ne le sucez pas et ne le mâchez pas. Cela pourrait augmenter le risque d'effets
indésirables.

Si vous avez pris plus de Fampridine Accord que vous n'auriez dû

Contactez votre médecin immédiatement si vous avez pris trop de comprimés.
Apportez la boîte de Fampridine Accord avec vous si vous allez voir votre médecin.
En cas de surdosage, il est possible que vous ayez des sueurs, des petits frissons (tremblements), des
étourdissements que vous vous sentiez confus(e), que vous présentiez une perte de mémoire
(amnésie) et que vous ayez des crises d'épilepsie (convulsions). Il est également possible que vous
remarquiez d'autres effets non mentionnés dans cette notice.

Si vous oubliez de prendre Fampridine Accord

Si vous oubliez de prendre un comprimé, ne prenez pas de double dose pour compenser la dose que
vous avez oubliée de prendre. Vous devez
toujours attendre 12 heures avant de prendre le comprimé
suivant.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4. Effets indésirables éventuels

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Ont été rapportées des crises d'épilepsie mais leur fréquence n'a pas été déterminée.

Si vous avez une crise d'épilepsie, arrêtez de prendre Fampridine Accord et
parlez-en
immédiatement à votre médecin.
Si vous souffrez d'un ou de plusieurs symptômes de réaction allergique
(hypersensibilité
) suivants :
gonflement du visage, de la bouche, des lèvres, de la gorge ou de la langue, rougeurs ou
démangeaisons cutanées, oppression thoracique et problèmes respiratoires,
arrêtez de prendre
Fampridine Accord et
allez voir immédiatement votre médecin.
Les effets indésirables sont indiqués ci-dessous, selon leur fréquence :
24

Effets indésirables très fréquents
Peuvent affecter plus d'1 patient sur 10 :
·
Infection des voies urinaires

Effets indésirables fréquents
Peuvent affecter au plus 1 patient sur 10 :
· Troubles de l'équilibre
·
Étourdissements
·
Impression de « tête qui tourne » (vertige)
·
Maux de tête
·
Sensation de faiblesse et de fatigue
·
Troubles du sommeil
·
Anxiété
·
Petits frissons (tremblement)
·
Engourdissement ou picotement de la peau
·
Mal de gorge
·
Rhume (rhinopharyngite)
·
Grippe
·
Difficultés pour respirer (essoufflement)
·
Envie de vomir (nausées)
·
Vomissements
·
Constipation
·
Mal à l'estomac
·
Douleurs dorsales
·
Battements de coeur ressentis (palpitations)

Effets indésirables peu fréquents
Peuvent affecter au plus 1 patient sur 100 :
· Crise d'épilepsie (convulsions)
·
Réaction allergique (hypersensibilité)
·
Apparition ou aggravation de douleurs névralgiques au niveau du visage (névralgie du trijumeau)
·
Rythme cardiaque élevé (tachycardie)

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Fampridine Accord

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte après EXP. La date
d'expiration fait référence au dernier jour de ce mois.
Pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à
25
protéger l'environnement.
6. Contenu de l'emballage et autres informations

Ce que contient Fampridine Accord

­
La substance active est
la fampridine.
Chaque comprimé à libération prolongée contient 10 mg de fampridine.
­
Les autres composants sont :
­
Noyau du comprimé : hypromellose (E464), silice colloïdale anhydre (E551), cellulose
microcristalline (E460), stéarate de magnésium (E572) ;
­
Pelliculage : hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), macrogol (E1521)

Qu'est-ce que Fampridine Accord et contenu de l'emballage extérieur

Comprimé pelliculé blanc à blanc cassé, de forme ovale, biconvexe, à bords biseautés, mesurant
environ 13,1 x 8,1 mm, portant l'inscription « FH6 » sur une face et sans inscription sur l'autre face.
Fampridine Accord 10 mg comprimés à libération prolongée est conditionné en boîtes de plaquettes
de doses unitaires perforées contenant 28 x 1 ou 56 x 1 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona s/n,
Edifici Est, 6a Planta,
Barcelone, 08039
Espagne
Fabricant

Accord Healthcare Polska Sp.z.o.o.
Ul. Lutomierska 50,
95-200, Pabianice, Pologne
Pharmadox Healthcare Ltd.
KW20A Kordin Industrial Park, Paola PLA3000, Malte
Laboratori Fundació DAU
C/ C, 12-14 Pol. Ind. Zona Franca, 08040 Barcelone, Espagne

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/.
26