Exjade 125 mg
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
EXJADE 90 mg comprimés pelliculés
EXJADE 180 mg comprimés pelliculés
EXJADE 360 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
EXJADE 90 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 90 mg de déférasirox.
EXJADE 180 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 180 mg de déférasirox.
EXJADE 360 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 360 mg de déférasirox.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
EXJADE 90 mg comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé bleu clair, ovoïde, biconvexe, avec des bords biseautés et gravés (NVR sur une
face et 90 sur l’autre). Dimensions approximatives du comprimé de 10,7 mm x 4,2 mm.
EXJADE 180 mg comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé bleu, ovoïde, biconvexe, avec des bords biseautés et gravés (NVR sur une face et
180 sur l’autre). Dimensions approximatives du comprimé de 14 mm x 5,5 mm.
EXJADE 360 mg comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé bleu foncé, ovoïde, biconvexe, avec des bords biseautés et gravés (NVR sur une
face et 360 sur l’autre). Dimensions approximatives du comprimé de 17 mm x 6,7 mm.
2
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
EXJADE est indiqué dans le traitement de la surcharge en fer chronique secondaire à des transfusions
sanguines fréquentes (7 ml/kg/mois de concentrés érythrocytaires) chez les patients de 6 ans et plus
qui présentent une bétâ-thalassémie majeure.
EXJADE est aussi indiqué dans le traitement de la surcharge en fer chronique secondaire à des
transfusions sanguines lorsque le traitement par la déféroxamine est contre-indiqué ou inadapté chez
les groupes de patients suivants :
-
les patients pédiatriques âgés de 2 à 5 ans présentant une bétâ-thalassémie majeure avec une
surcharge en fer chronique secondaire à des transfusions sanguines fréquentes (≥7 ml/kg/mois
de concentrés érythrocytaires).
-
les patients adultes et pédiatriques âgés de 2 ans et plus présentant une bétâ-thalassémie majeure
avec une surcharge en fer chronique secondaire à des transfusions sanguines peu fréquentes
(<7 ml/kg/mois de concentrés érythrocytaires).
-
Les patients adultes et pédiatriques âgés de 2 ans et plus présentant d’autres types d’anémies.
EXJADE est également indiqué dans le traitement de la surcharge en fer chronique nécessitant un
traitement chélateur du fer chez les patients de 10 ans et plus présentant des syndromes thalassémiques
non dépendants des transfusions, lorsque le traitement par déféroxamine est contre-indiqué ou
inadapté.
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement par EXJADE doit être initié et conduit par des médecins expérimentés dans le traitement
de la surcharge en fer.
Posologie
Surcharge en fer post-transfusionnelle
Il est recommandé que le traitement soit initié après la transfusion d’environ 20 unités de concentrés
érythrocytaires (CE) (soit 100 ml/kg) ou lorsque le suivi clinique met en évidence la présence d’une
surcharge en fer (par exemple ferritinémie >1 000 µg/l). Les doses (en mg/kg) doivent être calculées et
arrondies au comprimé le plus proche.
Les objectifs du traitement chélateur du fer sont d’éliminer le fer apporté par les transfusions et si
nécessaire de réduire la surcharge en fer existante.
Une attention particulière doit être appliquée pendant le traitement chélateur du fer pour minimiser le
risque de chélation excessive chez tous les patients traités (voir rubrique 4.4).
Dans l’Union Européenne, les médicaments contenant du déférasirox sont disponibles sous forme de
comprimés pelliculés et de comprimés dispersibles commercialisés sous différents noms de spécialités
en tant qu’alternatives génériques d’EXJADE. En raison des différents profils pharmacocinétiques,
une réduction de 30% de la dose de la forme comprimés pelliculés d’EXJADE est nécessaire par
rapport à la dose recommandée pour la forme comprimés dispersibles d’EXJADE (voir rubrique 5.1).
3
Tableau 1
Doses recommandées en cas de surcharge en fer post-transfusionnelle
Comprimés pelliculés
14 mg/kg/jour
Transfusions
Après 20 unités de
concentrés
érythrocytaires (environ
100 ml/kg)
>14 ml/kg/mois de
concentrés
érythrocytaires (environ
>4 unités/mois pour un
adulte)
<7 ml/kg/mois de
concentrés
érythrocytaires (environ
<2 unités/mois pour un
adulte)
Ferritinémie
>1 000 µg/l
Dose initiale
ou
Dose initiale
alternative
21 mg/kg/jour
7 mg/kg/jour
Chez les patients
bien équilibrés
avec un
traitement par la
déféroxamine
Surveillance
Taux ciblé
Paliers
d’ajustement
(tous les
3-6 mois)
Un tiers de la dose de
déféroxamine
Mensuelle
500-1 000 µg/l
Augmentation
3,5 - 7 mg/kg/jour
Jusqu’à 28 mg/kg/jour
Diminution
3,5 - 7 mg/kg/jour
Chez les patients traités
à des doses
>21 mg/kg/jour
- Quand l’objectif
est atteint
28 mg/kg/jour
>2 500 µg/l
≤2 500 µg/l
500-1 000 µg/l
Dose maximale
Envisager
l’interruption
du traitement
<500 µg/l
Dose initiale
La dose journalière initiale recommandée d’EXJADE comprimés pelliculés est de 14 mg/kg de poids
corporel.
Une dose initiale journalière de 21 mg/kg d’EXJADE comprimés pelliculés peut être envisagée pour
les patients qui nécessitent une réduction de leur surcharge en fer et qui reçoivent plus de
14 ml/kg/mois de concentrés érythrocytaires (approximativement >4 unités/mois pour un adulte).
Une dose initiale journalière de 7 mg/kg d’EXJADE comprimés pelliculés peut être envisagée pour les
patients qui ne nécessitent pas une réduction de leur surcharge en fer et qui reçoivent moins de
7 ml/kg/mois de concentrés érythrocytaires (approximativement <2 unités/mois pour un adulte). La
réponse du patient doit être contrôlée et une augmentation de la dose devra être envisagée si une
efficacité suffisante n’est pas obtenue (voir rubrique 5.1).
4
Chez les patients déjà bien équilibrés avec un traitement par la déféroxamine, une dose initiale
d’EXJADE comprimés pelliculés correspondant numériquement au tiers de celle de la déféroxamine
pourra être envisagée (par exemple le traitement d’un patient par 40 mg/kg/jour de déféroxamine
pendant 5 jours par semaine (ou équivalent) pourra être substitué par une dose initiale d’EXJADE
comprimés pelliculés de 14 mg/kg/j). Lorsque la dose journalière résultante est de moins de
14 mg/kg/j, la réponse du patient devra être contrôlée et une augmentation de la dose devra être
envisagée si une efficacité suffisante n’a pas été obtenue (voir rubrique 5.1).
Ajustement de la dose
Il est recommandé de contrôler la ferritinémie tous les mois et d’ajuster la dose d’EXJADE comprimés
pelliculés si nécessaire, tous les 3 à 6 mois en fonction des variations de la ferritinémie. Les
ajustements de la dose doivent être réalisés par paliers de 3,5 à 7 mg/kg et doivent être adaptés à la
réponse individuelle du patient et aux objectifs thérapeutiques (maintien ou réduction de la surcharge
en fer). Chez les patients qui ne sont pas correctement contrôlés à des doses de déférasirox comprimés
pelliculés de 21 mg/kg (par exemple ferritinémie persistante au-dessus de 2500 µg/l et n’ayant pas
tendance à diminuer avec le temps), des doses allant jusqu’à 28 mg/kg peuvent être envisagées. Les
données d’efficacité et de sécurité d’emploi à long terme
provenant d'études cliniques menées
avec
EXJADE comprimés dispersibles à des doses supérieures à 30 mg/kg sont actuellement limitées
(264 patients suivis pendant un 1 an en moyenne après augmentation de dose). Si seulement un très
faible contrôle de l’hémosidérose à des doses de déférasirox comprimés pelliculés supérieures à
21 mg/kg est atteint (dose de comprimés pelliculés équivalente à 30 mg/kg de comprimés
dispersibles), une autre augmentation (jusqu’à un maximum de 28 mg/kg) pourrait ne pas entraîner un
contrôle satisfaisant et d’autres options thérapeutiques devront donc être envisagées. Si un contrôle
satisfaisant n’est pas atteint à des doses supérieures à 21 mg/kg, un traitement à de telles doses ne
devra pas être maintenu et d’autres options thérapeutiques devront être envisagées quand cela sera
possible. Les doses supérieures à 28 mg/kg sont déconseillées car l’expérience avec des doses
supérieures à cette valeur est limitée (voir rubrique 5.1).
Chez les patients traités à des doses supérieures à 21 mg/kg, des réductions de dose par paliers de 3,5 à
7 mg/kg devront être envisagées quand le contrôle a été atteint (par exemple, ferritinémie ≤2500 µg/l
de façon persistante et ayant tendance à diminuer avec le temps). Chez les patients pour lesquels la
ferritinémie a atteint son objectif (habituellement entre 500 et 1000 µg/l), des réductions de dose par
paliers de 3,5 à 7 mg/kg devront être envisagées afin de maintenir la ferritinémie dans ces valeurs
cibles et de minimiser le risque de chélation excessive. Si la ferritinémie chute de façon persistante en
dessous de 500 µg/l, l’interruption du traitement doit être envisagée (voir rubrique 4.4).
Syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions
Le traitement chélateur du fer ne doit être initié que lorsque la présence d'une surcharge en fer a été
mise en évidence (concentration hépatique en fer [CHF] ≥5 mg Fe/g de poids sec ou ferritinémie
persistante >800 µg/l). La mesure de la CHF est la méthode de choix pour évaluer la surcharge en fer,
elle doit être employée lorsqu’elle est disponible. Une attention particulière doit être appliquée pendant
le traitement chélateur afin de minimiser le risque de chélation excessive chez tous les patients traités
(voir rubrique 4.4).
Dans l’Union Européenne, les médicaments contenant du déférasirox sont disponibles sous forme de
comprimés pelliculés et de comprimés dispersibles commercialisés sous différents noms de spécialités
en tant qu’alternatives génériques d’EXJADE. En raison des différents profils pharmacocinétiques,
une réduction de 30% de la dose de la forme comprimés pelliculés d’EXJADE est nécessaire par
rapport à la dose recommandée pour la forme comprimés dispersibles d’EXJADE (voir rubrique 5.1).
5
Tableau 2
Doses recommandées en cas de syndromes thalassémiques non dépendants des
transfusions
Comprimés pelliculés
Concentration
hépatique en fer (CHF)*
≥5 mg Fe/g de poids sec
≥7 mg Fe/g de poids sec
<7 mg Fe/g de poids sec
Ferritinémie
ou
ou
ou
>800 µg/l
Mensuelle
>2 000 µg/l
≤2 000 µg/l
Dose initiale
Surveillance
Paliers
d’ajustement
(tous les
3-6 mois)
Dose
maximale
7 mg/kg/jour
Augmentation
3,5 - 7 mg/kg/jour
Diminution
3,5 - 7 mg/kg/jour
14 mg/kg/jour
Pour les patients
adultes
7 mg/kg/jour
Pour les patients
pédiatriques
7 mg/kg/jour
Pour les patients
adultes et pédiatriques
Non évalué
et
≤2 000 µg/l
Interruption
<3 mg Fe/g de poids sec
ou
<300 µg/l
Reprise du
Non recommandée
traitement
*La CHF est la méthode privilégiée pour la détermination des surcharges en fer.
Dose initiale
La dose journalière initiale recommandée d'EXJADE comprimés pelliculés chez les patients présentant
des syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions est de 7 mg/kg de poids corporel.
Ajustement de la dose
Il est recommandé de contrôler la ferritinémie tous les mois afin d’évaluer la réponse du patient au
traitement et de minimiser le risque de chélation excessive (voir rubrique 4.4). Après 3 à 6 mois de
traitement, une augmentation de la dose du déférasirox comprimés pelliculés par paliers de 3,5 à
7 mg/kg doit être envisagée si la CHF du patient est ≥7 mg Fe/g de poids sec ou si la ferritinémie est
>2000 µg/l de façon persistante et n'a pas tendance à diminuer et si le patient tolère bien le
médicament. Les doses d’EXJADE comprimés pelliculés supérieures à 14 mg/kg ne sont pas
recommandées car il n'y a pas d'expérience à ces doses chez les patients qui présentent des syndromes
thalassémiques non dépendants des transfusions.
Chez les patients pédiatriques et adultes pour qui la CHF n'a pas été évaluée et pour qui la ferritinémie
est ≤2000 µg/l, la dose d’EXJADE comprimés pelliculés ne doit pas dépasser 7 mg/kg.
Chez les patients pour qui la dose a été augmentée à plus de 7 mg/kg, une réduction de la dose à
7 mg/kg ou moins est conseillée lorsque la CHF est <7 mg Fe/g de poids sec ou lorsque la ferritinémie
est ≤2000 µg/l.
Arrêt du traitement
Lorsqu'une charge corporelle en fer satisfaisante a été obtenue (CHF <3 mg Fe/g de poids sec ou
ferritinémie <300 µg/l), le traitement doit être arrêté. Il n’y a pas de données disponibles sur la reprise
du traitement chez des patients ayant de nouveau accumulé du fer après avoir atteint une charge
corporelle en fer satisfaisante, par conséquent la reprise du traitement ne peut être recommandée.
6
Populations particulières
Sujets âgés (≥ à 65 ans)
Les recommandations sur la posologie chez le sujet âgé sont les mêmes que celles décrites ci-dessus.
Dans les études cliniques, la fréquence des effets indésirables a été plus élevée chez les sujets âgés que
chez les sujets plus jeunes (en particulier, les diarrhées). Une surveillance attentive des effets
indésirables nécessitant un ajustement de la dose est nécessaire chez ces patients.
Population pédiatrique
Surcharge en fer post-transfusionnelle :
Les recommandations sur la posologie chez l’enfant âgé de 2 à 17 ans présentant une surcharge en fer
post transfusionnelle sont les mêmes que chez l’adulte (voir rubrique 4.2). Il est recommandé de
contrôler la ferritinémie tous les mois afin d’évaluer la réponse du patient au traitement et de
minimiser le risque de chélation excessive (voir rubrique 4.4). L’évolution du poids au cours du temps
chez l’enfant doit être prise en considération dans le calcul de la dose.
Chez les enfants âgés de 2 à 5 ans présentant une surcharge en fer post transfusionnelle, l’exposition
est plus faible que chez l’adulte (voir rubrique 5.2). Ce groupe d’âge peut nécessiter des doses plus
élevées que celles nécessaires chez l’adulte. Toutefois, la dose initiale devra être la même que celle de
l’adulte, elle sera adaptée ensuite individuellement.
Syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions :
Chez les enfants présentant un syndrome thalassémique non dépendant des transfusions, la dose
d’EXJADE comprimés pelliculés ne doit pas dépasser 7 mg/kg. Chez ces patients, un contrôle plus
étroit de la CHF et de la ferritinémie est indispensable pour éviter une chélation excessive (voir
rubrique 4.4). En plus des contrôles mensuels de la ferritinémie, la CHF doit être contrôlée tous les
trois mois lorsque la ferritine sérique est ≤800 µg/l.
Enfants âgés de 0 à 23 mois :
La sécurité et l’efficacité d’EXJADE chez les enfants âgés de 0 à 23 mois n’ont pas été établies.
Aucune donnée n’est disponible.
Patients avec insuffisance rénale
EXJADE n’a pas été étudié chez les patients ayant une insuffisance rénale et il est contre-indiqué chez
les patients présentant une clairance de la créatinine estimée inférieure à 60 ml/min (voir rubrique 4.3
et 4.4).
Patients avec insuffisance hépatique
EXJADE n’est pas recommandé chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh
Classe C). Chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh Classe B), la
dose doit être considérablement réduite suivie d’une augmentation progressive sans dépasser 50% de
la dose de traitement recommandée pour les patients ayant une fonction hépatique normale (voir
rubriques 4.4 et 5.2) et EXJADE doit être utilisé avec précautions chez ces patients. La fonction
hépatique devra être contrôlée chez tous les patients avant traitement, toutes les 2 semaines pendant le
premier mois, puis tous les mois (voir rubrique 4.4).
Mode d’administration
Par voie orale.
Les comprimés pelliculés doivent être avalés entiers avec de l’eau. Chez les patients qui ne peuvent
pas avaler les comprimés en entier, les comprimés pelliculés peuvent être écrasés et administrés en
saupoudrant la dose totale dans une petite quantité de nourriture non solide, tel qu’un yaourt ou une
compote de pomme par exemple. La dose doit être prise immédiatement et complètement et ne pas
être conservée pour une utilisation ultérieure.
Les comprimés pelliculés doivent être pris une fois par jour, de préférence à la même heure tous les
jours, et peuvent être pris à jeun ou avec un repas léger (voir rubriques 4.5 et 5.2).
7
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
L’association à d’autres traitements chélateurs du fer car la tolérance de ces associations n’a pas été
étudiée (voir rubrique 4.5).
Patients présentant une clairance de la créatinine estimée inférieure à 60 ml/min.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Fonction rénale
Le déférasirox a été étudié uniquement chez les patients présentant des valeurs initiales de la
créatininémie dans les limites de la normale en fonction de l’âge.
Au cours des études cliniques, des augmentations de plus de 33 % de la créatininémie, obtenues au
moins à deux occasions successives, parfois au-dessus de la limite supérieure de la normale, ont été
observées chez 36 % des patients. Elles étaient dose-dépendantes. Chez environ deux tiers des patients
qui ont eu une augmentation de la créatininémie, un retour à un niveau inférieur à 33 % est observé
sans ajustement de la dose. Chez le tiers restant, l’augmentation de la créatininémie n’a pas toujours
répondu à une réduction de dose ou à une interruption du traitement. Dans certains cas, seule une
stabilisation des valeurs de la créatinine sérique a été observée après une réduction de dose. Des cas
d’insuffisance rénale aiguë ont été rapportés depuis la commercialisation du déférasirox (voir rubrique
4.8). Dans certains cas, la détérioration de la fonction rénale a conduit à une insuffisance rénale
nécessitant une dialyse temporaire ou permanente.
Les raisons des augmentations de la créatininémie n’ont pas été élucidées. Il faut donc
particulièrement faire attention au contrôle de la créatininémie chez les patients qui reçoivent de façon
concomitante des médicaments qui altèrent la fonction rénale et chez les patients qui reçoivent de
fortes doses de déférasirox et/ou de faibles quantités de transfusions (<7 ml/kg/mois de concentrés
érythrocytaires ou <2 unités/mois pour un adulte). Alors que dans les études cliniques, il n’a pas été
observé d’augmentation des évènements indésirables rénaux après une augmentation à des doses
d’EXJADE supérieures à 30 mg/kg (forme comprimé dispersible), une augmentation du risque
d’événements indésirables rénaux ne peut être exclue pour la forme comprimés pelliculés avec des
doses de déférasirox supérieures à 21 mg/kg.
Il est recommandé de mesurer la créatininémie à deux reprises avant l’initiation du traitement.
La
créatininémie et la clairance de la créatinine
(estimée avec la formule de Cockcroft-Gault ou la
formule MDRD chez l’adulte et la formule de Schwartz chez l’enfant) et/ou les taux plasmatiques de
cystatine C
doivent être contrôlés avant le traitement, chaque semaine le premier mois après
initiation ou modification du traitement avec EXJADE (y compris lors du changement de forme
pharmaceutique), puis chaque mois.
Les patients présentant des anomalies rénales pré existantes et
les patients recevant un traitement médical néphrotoxique peuvent présenter plus de risques de
complications. Une attention particulière devra être apportée chez les patients présentant des diarrhées
ou des vomissements afin d’assurer une hydratation suffisante.
Des cas d’acidose métabolique survenant pendant le traitement par déférasirox ont été rapportés depuis
sa commercialisation. La majorité de ces patients étaient atteints d’insuffisance rénale, de tubulopathie
rénale (syndrome de Fanconi) ou de diarrhées, ou de pathologies ayant pour complication connue un
déséquilibre acido-basique. Dans ces populations de patients, l’équilibre acido-basique doit être
surveillé en fonction du tableau clinique. L’interruption du traitement par EXJADE doit être envisagée
chez les patients qui développent une acidose métabolique.
8
Des cas de formes sévères de tubulopathies rénales (telles que le syndrome de Fanconi) et
d’insuffisance rénale associées à des modifications de l’état de conscience dans un contexte
d’encéphalopathie hyperammoniémique ont été rapportés après la commercialisation chez des patients
traités par déférasirox, principalement chez des enfants. Il est recommandé d’envisager l’apparition de
cas d’encéphalopathie hyperammoniémique et de réaliser des dosages du taux sérique d’ammoniaque
chez les patients qui développent des modifications inexpliquées de leur état mental au cours du
traitement par EXJADE.
Tableau 3
Ajustement de la dose et interruption de traitement pour la surveillance de la fonction
rénale
Créatininémie
Deux fois (2x)
Clairance à la créatinine
Une fois (1x)
Avant l’initiation du
et
traitement
Contre-indication
<60 ml/min
Surveillance
et
Hebdomadaire
- Premier mois après Hebdomadaire
le début du
traitement ou une
modification de
dose (y compris
lors du changement
de forme
pharmaceutique)
Mensuelle
et
Mensuelle
- Après le premier
mois
Réduction de la dose journalière de 7 mg/kg/jour
(forme comprimés pelliculés),
si les paramètres de fonction rénale suivants sont observés lors de
deux
visites consécutives et
s’ils ne peuvent pas être attribués à d’autres causes
Patients adultes
>33% au-dessus de la
et
Diminution <LIN*
moyenne avant
(<90 ml/min)
traitement
Patients pédiatriques
> LSN** de la tranche
et/ou
Diminution <LIN*
d’âge appropriée
(<90 ml/min)
Après diminution de la dose, interrompre le traitement si
Patients adultes et
Reste à >33% au-dessus
et/ou
Diminution <LIN*
pédiatriques
de la moyenne avant
(<90 ml/min)
traitement
*LIN : limite inférieure des valeurs normales
**LSN : limite supérieure des valeurs normales
Le traitement peut être réinstauré selon les circonstances cliniques individuelles.
Une réduction de la dose ou une interruption du traitement pourra être aussi envisagée si des anomalies
des taux des marqueurs de la fonction tubulaire rénale sont observées et/ou si la situation clinique le
justifie :
•
Protéinurie (le dosage doit être effectué avant le début du traitement puis chaque mois),
•
Glycosurie pour les patients non-diabétiques et les faibles taux de la kaliémie, la
phosphatémie, la magnésémie ou l’uricémie, la phosphaturie, l’aminoacidurie (surveillance si
nécessaire).
Les cas de tubulopathie rénale ont été principalement observés chez les enfants et les adolescents
présentant des bêta-thalassémies traitées par EXJADE.
9
Les patients doivent être adressés à un néphrologue, et des examens supplémentaires (telle qu’une
biopsie rénale) peuvent être envisagés si les signes suivants apparaissent malgré une réduction de la
dose ou une interruption du traitement :
•
La créatininémie reste significativement élevée et,
•
Une anomalie persiste sur d’autres marqueurs de la fonction rénale (par exemple protéinurie,
Syndrome de Fanconi).
Fonction hépatique
Des élévations des tests de la fonction hépatique ont été observées chez des patients traités par
déférasirox. Depuis la commercialisation du déférasirox, des cas d’insuffisance hépatique, d’évolution
parfois fatale, ont été rapportés. Des formes sévères associées à des modifications de l’état de
conscience dans un contexte d’encéphalopathie hyperammoniémique peuvent survenir chez des
patients traités par déférasirox, en particulier chez les enfants. Il est recommandé d’envisager une
encéphalopathie hyperammoniémique et des dosages du taux sérique d’ammoniaque chez les patients
développant des modifications inexpliquées de leur état mental au cours du traitement par EXJADE.
Une attention particulière doit être apportée au maintien d’une hydratation adéquate chez les patients
qui présentent des événements de déplétion volémique (tels que diarrhée ou vomissements) notamment
chez les enfants présentant une maladie aigüe. Dans la plupart des cas d’insuffisance hépatique, les
patients présentaient des comorbidités significatives, notamment des maladies hépatiques chroniques
préexistantes (dont cirrhose hépatique et hépatite C) et une défaillance multiviscérale. Le rôle du
déférasirox en tant que facteur contributif ou aggravant ne peut être exclu (voir rubrique 4.8).
Il est recommandé de contrôler le taux de transaminases, de bilirubine et de phosphatases alcalines
sériques avant le début du traitement, toutes les 2 semaines pendant le 1
er
mois puis une fois par mois.
En cas d’élévation progressive et persistante des transaminases hépatiques ne pouvant être attribuée à
d’autres causes, le traitement par EXJADE doit être arrêté. Lorsque l’origine des anomalies
biologiques hépatiques a été clarifiée ou après la normalisation de ces examens une reprise du
traitement peut être envisagée avec précaution à une dose plus faible suivie d’une augmentation
progressive de dose.
EXJADE n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-
Pugh Classe C) (voir rubrique 5.2).
10
Tableau 4
Résumé des recommandations de suivi de la sécurité d’emploi
Fréquence
À deux reprises avant l’instauration du
traitement.
Chaque semaine durant le premier mois de
traitement ou après une modification de
dose (y compris lors du changement de
forme pharmaceutique).
Chaque mois par la suite.
Avant le traitement.
Chaque semaine durant le premier mois de
traitement ou après une modification de
dose (y compris lors du changement de
forme pharmaceutique).
Chaque mois par la suite.
Avant le traitement.
Chaque mois par la suite.
En cas de nécessité.
Examen
Créatininémie
Clairance de la créatinine et/ou de la
cystatine C plasmatique
Protéinurie
Autres marqueurs de la fonction
tubulaire rénale (tels que la glycosurie
chez les patients non-diabétiques et les
faibles taux de kaliémie, phosphatémie,
magnésémie ou uricémie, phosphaturie,
aminoacidurie)
Transaminases, bilirubine, phosphatases
alcalines sériques
Avant l’instauration du traitement.
Toutes les deux semaines durant le premier
mois de traitement.
Chaque mois par la suite.
Avant l’instauration du traitement.
Chaque année par la suite.
Avant le traitement.
Chaque année chez les patients pédiatriques.
Tests auditif et visuel
Poids, taille, et développement sexuel.
Chez les patients avec une courte espérance de vie (par exemple, en cas de syndromes
myélodysplasiques à risque élevé), particulièrement lorsque des co-morbidités peuvent augmenter le
risque des événements indésirables, le bénéfice d’EXJADE peut être limité et se trouver inférieur aux
risques. En conséquence, le traitement par EXJADE chez ces patients est déconseillé.
Des précautions devront être prises chez les patients âgés en raison d’une fréquence d’effets
indésirables plus élevée (en particulier, les diarrhées).
Les données chez les enfants présentant un syndrome thalassémique non dépendant des transfusions
sont très limitées (voir rubrique 5.1). Par conséquent, le traitement par EXJADE doit être surveillé
étroitement afin de détecter les effets indésirables et de suivre la surcharge en fer chez les patients
pédiatriques. De plus, avant de traiter un enfant atteint de syndrome thalassémique non dépendant des
transfusions et présentant une importante surcharge en fer, le médecin doit avoir conscience que les
conséquences de l’exposition à long terme au traitement ne sont actuellement pas connues chez ces
patients.
11
Affections gastro-intestinales
Des ulcérations et des hémorragies gastro-intestinales hautes ont été rapportées chez des patients
traités par déférasirox, y compris chez des enfants et des adolescents. Des ulcères multiples ont été
observés chez certains patients (voir rubrique 4.8). Il y a eu des cas rapportés d’ulcères compliqués
avec perforation digestive. Il y a également eu des cas rapportés d’hémorragies gastro-intestinales
d’évolution fatale, particulièrement chez des patients âgés qui présentaient des pathologies malignes
hématologiques et/ou un faible taux de plaquettes. Les médecins et les patients doivent rester attentifs
à tous signes et symptômes d’ulcérations et d’hémorragies gastro-intestinales pendant le traitement par
EXJADE. En cas d’ulcération ou d’hémorragie gastro-intestinale, EXJADE doit être interrompu et une
prise en charge des patients doit être instaurée rapidement. La prudence est requise chez les patients
qui reçoivent EXJADE en association à des substances connues pour leur potentiel ulcérogène, tels
que les AINS, les corticoïdes ou les bisphosphonates oraux, chez les patients recevant des
anticoagulants et chez les patients avec un taux de plaquettes en dessous de 50000/mm
3
(50 x 10
9
/l)
(voir rubrique 4.5).
Affections de la peau
Des éruptions cutanées peuvent apparaître au cours du traitement par EXJADE. Dans la plupart des
cas, ces éruptions disparaissent spontanément. Lorsque l’interruption du traitement est nécessaire, il
peut être repris après la résolution de l’éruption, à une dose plus faible suivie d’une augmentation
progressive de dose. Dans les cas sévères, la reprise du traitement pourra être menée en association
avec une corticothérapie de courte durée par voie orale. Des effets indésirables cutanés graves (EICG)
incluant des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), de nécrolyse épidermique toxique (NET) et
des syndromes d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques
(DRESS), qui peuvent mettre en jeu le pronostic vital ou conduire au décès, ont été rapportés. Si un
effet indésirable cutané grave est suspecté, EXJADE doit être arrêté immédiatement et ne doit pas être
réintroduit. Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signes et des
symptômes des réactions cutanées sévères, et doivent être étroitement surveillés.
Réactions d’hypersensibilité
Des cas de réactions sévères d’hypersensibilité (tels que anaphylaxie et angioedème) ont été rapportés
chez des patients traités par déférasirox, le début de ces réactions survenant dans la majorité des cas au
cours du premier mois de traitement (voir rubrique 4.8). Si de telles réactions surviennent, EXJADE
doit être interrompu et le patient doit faire l’objet d’une prise en charge médicale adaptée. Le
déférasirox ne doit pas être réintroduit chez les patients ayant présenté une réaction d’hypersensibilité
en raison du risque de choc anaphylactique (voir rubrique 4.3).
Troubles de la vision et de l’audition
Des troubles de l’audition (diminution de l’audition) et oculaires (opacification du cristallin) ont été
rapportés (voir rubrique 4.8). Un test de l’audition et un examen ophtalmologique (avec examen du
fond d’œil) sont recommandés avant de débuter un traitement par EXJADE, puis à intervalles réguliers
(tous les 12 mois). En cas d’apparition de troubles au cours du traitement, une réduction de dose ou
une interruption du traitement peut être envisagée.
Affections hématologiques
Des cas de leucopénie, thrombopénie ou pancytopénie (ou une aggravation de ces cytopénies) et
d’anémie aggravée ont été rapportés chez des patients traités par déférasirox après sa
commercialisation. La plupart de ces patients présentaient des troubles hématologiques préexistants
qui sont fréquemment associés à une insuffisance médullaire. Cependant, un rôle contributif ou
aggravant du déférasirox ne peut pas être exclu. Une interruption du traitement doit être envisagée
chez les patients qui développent une cytopénie inexpliquée.
12
Autres précautions
Il est recommandé de contrôler tous les mois la ferritinémie afin d’évaluer la réponse du patient au
traitement et d’éviter une chélation excessive (voir rubrique 4.2). Une réduction de la dose ou des
contrôles plus rapprochés des fonctions rénale et hépatique et de la ferritinémie sont recommandés
pendant les périodes de traitement à forte dose et lorsque la ferritinémie est proche de la valeur cible.
Si la ferritinémie chute de façon persistante en dessous de 500 µg/l (en cas de surcharge en fer post-
transfusionnelle) ou en dessous de 300 µg/l (dans les syndromes thalassémiques non dépendants des
transfusions), l’interruption du traitement doit être envisagée.
L’évolution des résultats de la créatininémie, de la ferritinémie et des transaminases sériques doit être
évaluée régulièrement.
Dans deux études cliniques, la croissance et le développement sexuel des enfants traités jusqu’à 5 ans
par déférasirox n’ont pas été altérés (voir rubrique 4.8). Toutefois, par mesure de prudence, dans le
cadre de la prise en charge d’enfants avec une surcharge en fer post-transfusionnelle, le poids corporel,
la taille et le développement sexuel des enfants doivent être contrôlés avant le traitement et à
intervalles réguliers (tous les 12 mois).
Un dysfonctionnement de la fonction cardiaque est l’une des complications connues de la surcharge en
fer. La fonction cardiaque doit être contrôlée chez les patients ayant une surcharge en fer sévère au
cours des traitements à long terme par EXJADE.
Excipients
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c'est-à-dire
qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
La tolérance de l’association du déférasirox avec d’autres traitements chélateurs du fer n’a pas été
établie. Par conséquent, il ne doit pas être associé avec d’autres traitements chélateurs du fer (voir
rubrique 4.3).
Interaction avec la nourriture
La C
max
du déférasirox comprimés pelliculés était augmentée (de 29 %) lors de la prise avec un repas
riche en graisses. EXJADE comprimés pelliculés peut donc être pris soit à jeun, soit avec un repas
léger, de préférence à la même heure tous les jours (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Agents susceptibles de diminuer l’exposition systémique d’EXJADE
Le métabolisme du déférasirox dépend des enzymes UGT. Dans une étude menée sur des volontaires
sains, l’administration concomitante du déférasirox (dose unique de 30 mg/kg, sous forme de
comprimé dispersible) avec un inducteur puissant de l’UGT la rifampicine, (doses répétées de 600
mg/jour) a entraîné une diminution de l’exposition au déférasirox de 44 % (90 % IC : 37 % - 51 %).
Par conséquent, l’administration concomitante d’EXJADE avec des inducteurs puissants de l’UGT
(tels que rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, ritonavir) peut entraîner une
diminution de l’efficacité d’EXJADE. La ferritinémie du patient doit être contrôlée au cours et après
tout traitement associé, la dose d’EXJADE doit être adaptée si nécessaire.
La cholestyramine a réduit de manière significative l’exposition au déférasirox dans une étude
mécanistique déterminant le degré du cycle entéro-hépatique (voir rubrique 5.2).
13
Interaction avec le midazolam et d’autres agents métabolisés par le CYP3A4
Dans une étude menée chez le volontaire sain, l’administration concomitante de comprimés
dispersibles de déférasirox et de midazolam (un substrat du CYP3A4) a entraîné une diminution de
l’exposition au midazolam de 17 % (90 % CI : 8 %-26 %). En clinique, cet effet peut être plus
prononcé. Par conséquent, en raison d’une diminution possible de l’efficacité, la prudence est requise
lors d’une utilisation concomitante du déférasirox avec des substances métabolisées par le CYP3A4
(ciclosporine, simvastatine, médicaments contraceptifs, bépridil, ergotamine).
Interaction avec le répaglinide et d’autres agents métabolisés par le CYP2C8
Dans une étude menée chez des volontaires sains, l’administration concomitante de déférasirox,
inhibiteur modéré du CYP2C8 (30 mg/kg/jour, sous forme de comprimé dispersible), avec le
répaglinide, un substrat du CYP2C8, administré à une dose unique de 0,5 mg, a augmenté l’AUC du
répaglinide d’environ 2,3 fois (IC 90 % CI [2,03-2,63]) et son C
max
d’environ 1,6 fois (IC 90 % CI
[1,42-1,84]). Etant donné que l’interaction avec des doses supérieures à 0,5 mg de répaglinide n’a pas
été étudiée, l’utilisation concomitante de déférasirox et de répaglinide doit être évitée. Si l’association
apparaît nécessaire, une surveillance étroite de l’état clinique et de la glycémie doit être réalisée (voir
rubrique 4.4). Une interaction entre le déférasirox et les autres substrats du CYP2C8 tel que le
paclitaxel ne peut être exclue.
Interaction avec la théophylline et d’autres agents métabolisés par le CYP1A2
Dans une étude menée chez le volontaire sain, l’administration concomitante du déférasirox, inhibiteur
de CYP1A2 (dose répétée de 30 mg/kg/jour, sous forme de comprimé dispersible) et de théophylline,
un substrat du CYP1A2 (dose unique de 120 mg) a entrainé une augmentation de l’AUC de la
théophylline de 84 % (CI 90 %: 73 % à 95 %). Le C
max
avec une dose unique n’a pas été affecté, mais
une augmentation du C
max
de la théophylline devrait se produire avec une administration chronique. En
conséquence, l’utilisation concomitante du déférasirox avec la théophylline n’est pas recommandée. Si
le déférasirox et la théophylline sont administrés de façon concomitante, le suivi de la concentration de
théophylline et la réduction des doses de théophylline doivent être envisagés. Une interaction entre le
déférasirox et d'autres substrats du CYP1A2 ne peut être exclue. Pour les substrats métabolisés de
façon prédominante par le CYP1A2 et avec une fenêtre thérapeutique étroite (ex: clozapine,
tizanidine), les mêmes recommandations que celles de la théophylline sont à appliquer.
Autres informations
L’administration de déférasirox associée à des antiacides contenant de l’aluminium n’a pas été étudiée.
Même si le déférasirox a une plus faible affinité pour l’aluminium que pour le fer, il n’est pas
recommandé de prendre des comprimés de déférasirox avec des antiacides contenant de l’aluminium.
L’administration concomitante du déférasirox avec des substances connues pour leur potentiel
ulcérogène tels que les AINS (y compris l’acide acétylsalicylique à forte dose), les corticoïdes ou les
bisphosphonates oraux peuvent augmenter le risque de toxicité gastro-intestinale (voir rubrique 4.4).
L’administration concomitante du déférasirox avec des anticoagulants peut également augmenter le
risque d’hémorragie gastro-intestinale. Une surveillance clinique étroite est nécessaire quand le
déférasirox est utilisé avec ces substances.
L’administration concomitante du déférasirox et du busulfan a conduit à une augmentation de
l’exposition du busulfan (ASC), mais le mécanisme de cette interaction reste encore incertain. Si
possible, une évaluation des paramètres pharmacocinétiques (ASC, clairance) d’une dose-test de
busulfan doit être effectuée pour permettre un ajustement posologique.
14
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Pour le déférasirox, il n’existe pas de données sur l’utilisation de ce médicament chez la femme
enceinte. Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à
des doses maternotoxiques (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu.
Par précaution, il est recommandé de ne pas utiliser EXJADE pendant la grossesse à moins d’une
nécessité absolue.
EXJADE peut diminuer l’efficacité des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.5). Pour les femmes
en âge de procréer il est recommandé d’utiliser des méthodes de contraception non-hormonales
supplémentaires ou alternatives lors de l’utilisation d’EXJADE.
Allaitement
Dans les études chez l’animal, le déférasirox est rapidement excrété et en quantité importante dans le
lait maternel. Aucun effet n’a cependant été noté chez les descendants. On ne sait pas si le déférasirox
est excrété dans le lait maternel de la femme. La prise d’EXJADE au cours de l’allaitement n’est pas
recommandée.
Fertilité
Aucune donnée sur la fertilité n’est disponible chez l’homme. Chez l’animal, aucun effet indésirable
n’a été mis en évidence sur la fertilité chez le mâle ou chez la femelle (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
EXJADE a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Les patients souffrant d’effets indésirables peu fréquents tels que les vertiges doivent faire preuve de
prudence lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines (voir rubrique 4.8).
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques, au cours du
traitement chronique par déférasirox comprimés dispersibles chez des patients adultes et pédiatriques
comprennent les troubles gastro-intestinaux (principalement nausées, vomissements, diarrhées, ou
douleurs abdominales) et les éruptions cutanées. Les diarrhées sont rapportées plus fréquemment chez
les enfants âgés de 2 à 5 ans que chez les personnes âgées. Ces réactions sont doses-dépendantes,
essentiellement légères à modérées, généralement transitoires et pour la plupart résolutives même si le
traitement est poursuivi.
Au cours des études cliniques, des augmentations dose-dépendantes de la créatininémie ont été
observées chez 36 % des patients, même si la plupart sont restées dans la limite supérieure de la
normale. Des diminutions de la moyenne de la clairance de la créatinine ont été observées chez les
patients pédiatriques et chez les patients adultes présentant une bêta-thalassémie avec une surcharge en
fer durant la première année de traitement, mais il a été mis en évidence qu’il n’y a pas eu davantage
de diminution au cours des années suivantes de traitement. Des élévations des transaminases
hépatiques ont été rapportées. Des calendriers de surveillance de la sécurité des paramètres rénaux et
hépatiques sont recommandés. Les troubles auditifs (diminution de l’audition) et oculaires (opacités du
cristallin) sont peu fréquents, et des examens annuels sont également recommandés (voir rubrique 4.4).
Des effets indésirables cutanés graves (EICG) incluant des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ),
de nécrolyse épidermique toxique (NET) et de syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec
éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) ont été rapportés après l’administration d’EXJADE
(voir rubrique 4.4).
15
Tableau listant les effets indésirables
Les effets indésirables ci-dessous sont classés en utilisant la convention suivante : très fréquent
(1/10) ; fréquent (1/100, <1/10) ; peu fréquent (1/1 000, <1/100) ; rare (1/10 000, <1/1 000) ; très
rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre
décroissant de gravité.
Tableau 5
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquence
Pancytopénie
1
, thrombopénie
1
, anémie aggravée
1
, neutropénie
1
indéterminée :
Affections du système immunitaire
Fréquence
Réactions d’hypersensibilité (y compris réactions anaphylactiques et
indéterminée :
angioedème)
1
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquence
Acidose métabolique
1
indéterminée :
Affections psychiatriques
Peu fréquent :
Anxiété, troubles du sommeil
Affections du système nerveux
Fréquent :
Céphalées
Peu fréquent :
Vertiges
Affections oculaires
Peu fréquent :
Cataracte, maculopathie
Rare :
Névrite optique
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Peu fréquent :
Surdité
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent :
Douleurs laryngées
Affections gastro-intestinales
Fréquent :
Diarrhées, constipation, vomissements, nausées, douleurs
abdominales, ballonnements, dyspepsie
Peu fréquent :
Hémorragie digestives, ulcère gastrique (y compris ulcères
multiples), ulcères duodénaux, gastrite
Rare :
Oesophagite
Fréquence
Perforation gastro-intestinale
1
, pancréatite aiguë
1
indéterminée :
Affections hépatobiliaires
Fréquent :
Augmentation des transaminases
Peu fréquent :
Hépatite, lithiase biliaire
Fréquence
Insuffisance hépatique
1, 2
indéterminée :
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent :
Eruption cutanée, prurit
Peu fréquent :
Troubles de la pigmentation
Rare :
Syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et
symptômes systémiques (DRESS)
Fréquence
Syndrome de Stevens-Johnson
1
, vascularites d’hypersensibilité
1
,
indéterminée :
urticaire
1
, érythème polymorphe
1
, alopécie
1
, nécrolyse épidermique
toxique (NET)
1
16
1
2
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquent :
Augmentation de la créatininémie
Fréquent :
Protéinurie
Peu fréquent :
Trouble de la fonction tubulaire rénale
2
(syndrome de Fanconi
acquis), glycosurie
Fréquence
Insuffisance rénale aiguë
1, 2
, néphrite tubulo-interstitielle
1
, lithiase
indéterminée :
rénale
1
, nécrose tubulaire rénale
1
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Peu fréquent :
Pyrexie, œdème, fatigue
Effets indésirables rapportés depuis la commercialisation d’EXJADE. Il s’agit de notifications
spontanées pour lesquelles il est impossible de déterminer la fréquence ou la relation de
causalité avec l’exposition au produit.
Des formes sévères associées à des modifications de l’état de conscience dans un contexte
d’encéphalopathie hyperammoniémique ont été rapportées.
Description des effets indésirables sélectionnés
Des calculs biliaires et des troubles biliaires ont été rapportés chez environ 2 % des patients. Des
augmentations des transaminases hépatiques ont été rapportées comme effet indésirable chez 2 % des
patients. Des augmentations des transaminases supérieures à 10 fois la limite supérieure de la normale,
suggérant une hépatite, ont été peu fréquentes (0,3 %). Depuis la commercialisation du déférasirox,
des cas d’insuffisance hépatique, d’évolution parfois fatale, ont été rapportés (voir rubrique 4.4). Des
cas d’acidose métabolique ont été rapportés depuis la commercialisation. La majorité de ces patients
étaient atteints d’insuffisance rénale, de tubulopathie rénale (syndrome de Fanconi) ou de diarrhées, ou
de pathologies ayant pour complication connue un déséquilibre acido-basique (voir rubrique 4.4). Des
cas de pancréatite aiguë sévère ont été observés sans troubles biliaires sous-jacents confirmés. Comme
avec les autres traitements chélateurs du fer, une perte d’audition des hautes fréquences et des opacités
du cristallin (cataracte précoce) ont été peu fréquemment observées chez les patients traités par
déférasirox (voir rubrique 4.4).
Clairance de la créatinine lors d’une surcharge en fer post-transfusionnelle
Dans une méta-analyse rétrospective menée sur 2102 patients bêta-thalassémiques adultes et enfants
présentant une surcharge en fer post-transfusionnelle traités par déférasirox sous forme de comprimé
dispersible dans deux études cliniques randomisées et quatre études en ouvert d’une durée pouvant
atteindre 5 ans, une diminution moyenne de la clairance de la créatinine de 13,2 % chez les patients
adultes (95 % IC : -14,4 % à -12,1 % ; n=935) et de 9,9 % chez les enfants (95 % IC : -11,1 %
à -8,6 % ; n=1142) a été observée durant la première année de traitement. Chez 250 patients ayant été
suivi jusqu’à 5 ans, aucune baisse ultérieure de la clairance moyenne de la créatinine n’a été observée.
Etude clinique chez les patients présentant un syndrome thalassémique non dépendant des transfusions
Au cours d’une étude d’un an chez des patients présentant des syndromes thalassémiques non
dépendants des transfusions et une surcharge en fer (traités par les comprimés dispersibles à la
posologie de 10 mg/kg/jour), les diarrhées (9,1 %), les éruptions cutanées (9,1 %) et les nausées
(7,3 %) ont été les événements indésirables liés à la prise du médicament les plus fréquemment
rapportés. Des anomalies des valeurs de la créatininémie et de la clairance de la créatinine ont été
rapportées respectivement chez 5,5 % et 1,8 % des patients. Des élévations des transaminases
hépatiques supérieures à 2 fois la valeur initiale et à 5 fois la limite supérieure de la normale ont été
rapportées chez 1,8 % des patients.
Population pédiatrique
Dans deux études cliniques, la croissance et le développement sexuel des enfants traités par
déférasirox pendant une durée allant jusqu’à 5 ans n’ont pas été altérés (voir rubrique 4.4).
La diarrhée est observée plus fréquemment chez les enfants âgés de 2 à 5 ans que chez les enfants plus
âgés.
17
La tubulopathie rénale a été principalement observée chez les enfants et adolescents atteints de bêta-
thalassémie traités par déférasirox. Depuis la mise sur le marché, une proportion élevée de cas
d’acidose métabolique sont survenus chez des enfants atteints du syndrome de Fanconi.
Des pancréatites aiguës ont été rapportées, en particulier chez les enfants et les adolescents.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Les signes précoces d’un surdosage aigu sont des effets digestifs tels que des douleurs abdominales,
des diarrhées, des nausées et des vomissements. Des troubles hépatiques et rénaux ont été rapportés
tels qu’une augmentation des enzymes hépatiques et de la créatinine, revenues à la normale après
interruption du traitement. Une dose unique de 90 mg/kg, administrée par erreur a entrainé un
syndrome de Fanconi, résolu après arrêt du traitement.
Il n’existe aucun antidote spécifique au déférasirox. Des procédures standards de gestion du surdosage
peuvent être indiquées ainsi qu’un traitement symptomatique médicalement approprié.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : chélateurs du fer, code ATC : V03AC03
Mécanisme d’action
Le déférasirox est un chélateur par voie orale possédant une forte affinité pour le fer trivalent. Il s’agit
d’un ligand tridenté, fixant le fer avec une haute affinité, dans une proportion de 2 : 1. Le déférasirox
favorise l’excrétion du fer essentiellement par la bile. Le déférasirox a une faible affinité pour le zinc
et le cuivre et n’altère pas les faibles taux sériques constants de ces métaux.
Effets pharmacodynamiques
Dans une étude clinique sur le métabolisme de la balance martiale menée chez des patients
thalassémiques surchargés en fer, aux doses journalières de 10, 20 et 40 mg/kg, le déférasirox (sous
forme de comprimé dispersible) induit une excrétion moyenne nette du fer respectivement de 0,119,
0,329 et 0,445 mg Fe/kg poids corporel/jour.
Efficacité et sécurité cliniques
Les études cliniques d’efficacité ont été conduites avec EXJADE comprimés dispersibles (nommé ci-
dessous « déférasirox »). Comparé à la formulation déférasirox comprimé dispersible, la dose de
déférasirox comprimés pelliculés est inférieure de 30 % à la dose de déférasirox comprimés
dispersibles, arrondie au comprimé entier le plus proche (voir section 5.2).
Le déférasirox a été étudié chez 411 adultes (âgés de 16 ans et plus) et chez 292 enfants (âgés de 2 à
moins de 16 ans) présentant une surcharge chronique en fer post-transfusionnelle. Parmi les enfants,
52 étaient âgés de 2 à 5 ans. Les pathologies transfusion-dépendantes sont les
-thalassémies,
la
drépanocytose et d’autres anémies congénitales ou acquises (syndromes myélodysplasiques [SMD],
syndrome de Blackfan Diamond, des aplasies médullaires et d’autres anémies très rares).
18
Chez des patients adultes et enfants atteints d’une
-thalassémie
fréquemment transfusés, les doses
journalières de traitement par déférasirox sous forme de comprimé dispersible de 20 et 30 mg/kg/j
pendant 1 an ont conduit à une réduction des marqueurs de la charge en fer total de l’organisme ; la
concentration hépatique en fer a diminué en moyenne, respectivement, de 0,4 et 8,9 mg Fe/g de poids
sec (biopsie hépatique), la ferritinémie a diminué en moyenne, respectivement, de 36 et 926 µg/l. A
ces mêmes doses, le ratio excrétion en fer/apport en fer était respectivement de 1,02 (indiquant
clairement une balance martiale neutre) et 1,67 (indiquant clairement une élimination du fer). Le
déférasirox entraîne des réponses semblables chez des patients atteints d’anémies et présentant une
surcharge en fer. Les doses journalières de 10 mg/kg/j (sous forme de comprimé dispersible) pendant
1 an pourraient permettre de maintenir des taux stables de fer hépatique et de ferritinémie et d’induire
une balance martiale neutre chez des patients recevant peu fréquemment des transfusions ou des
échanges transfusionnels. La ferritinémie contrôlée tous les mois reflétait les variations de la
concentration hépatique en fer, indiquant que l’évolution de la ferritinémie peut être utilisée pour
contrôler la réponse au traitement. Des données cliniques limitées (29 patients avec une fonction
cardiaque initiale normale) utilisant l’IRM montrent que le traitement par déférasirox aux doses de 10
à 30 mg/kg/j (sous forme de comprimé dispersible) pendant 1 an peut aussi réduire les taux de fer
cardiaque (l’IRM en T2* augmenté de 18,3 à 23,0 millisecondes, en moyenne).
L’analyse principale de l’étude pivotale comparative menée chez 586 patients présentant une
-
thalassémie et présentant une surcharge en fer post-transfusionnelle, n’a pas montré la non-infériorité
du déférasirox comprimés dispersibles par rapport à la déféroxamine dans l’analyse sur la population
totale. Dans une analyse post-hoc du sous-groupe de patients ayant une concentration hépatique en fer
7
mg Fe/g de poids sec traité par déférasirox comprimés dispersibles (à 20 et 30 mg/kg/) ou par la
déféroxamine (35 à
50
mg/kg), le critère de non-infériorité était atteint. Toutefois, chez les patients
avec une concentration hépatique en fer <7 mg Fe/g de poids sec traité par déférasirox comprimés
dispersibles (5 et 10 mg/kg/) ou par la déféroxamine (20 à 35 mg/kg), la non-infériorité n’a pas été
établie en raison du déséquilibre des doses de deux chélateurs. Ce déséquilibre s’est produit car les
patients qui recevaient un traitement antérieur par la déféroxamine avaient la possibilité de reprendre
le schéma thérapeutique avant inclusion dans l’étude et de garder la même dose même si cette dernière
était supérieure aux doses recommandées dans le protocole. Cinquante-six patients âgés de moins de
6 ans ont participé à cette étude dont 28 ont reçu du déférasirox comprimés dispersibles.
Il apparaît selon les études précliniques et cliniques que le déférasirox comprimés dispersibles serait
aussi actif que la déféroxamine lorsqu’il est administré avec un rapport de dose de 2 : 1 (c’est-à-dire
une dose de déférasirox comprimés dispersibles correspondant à la moitié de celle de la
déféroxamine). Pour les comprimés pelliculés de déférasirox, un rapport de dose de 3 : 1 peut être pris
en compte (c’est-à-dire une dose de déférasirox comprimés pelliculés correspondant au tiers de celle
de la déféroxamine). Toutefois, cette recommandation de dose n’a pas été étudiée de manière
prospective dans les études cliniques.
De plus, chez des patients avec une concentration hépatique en fer
7
mg Fe/g de poids sec et
présentant différentes anémies rares ou une drépanocytose, le déférasirox comprimés dispersibles, à la
dose de 20 mg/kg jusqu’à 30 mg/kg, induit une diminution de la concentration en fer hépatique et de la
ferritinémie comparable à celle obtenue chez des patients
-thalassémiques.
Une étude randomisée versus placebo a été réalisée sur 225 patients présentant un SMD (risque
Faible/Int-1) et une surcharge en fer post-transfusionnelle. Les résultats de cette étude suggèrent un
impact positif du déférasirox sur la survie sans événement (SSE, un des critères d’évaluation incluant
les événements cardiaques ou hépatiques non létaux) et sur les taux de ferritine sérique. Le profil de
sécurité était concordant avec les études précédentes menées chez les patients SMD adultes.
19
Au cours d’une étude observationnelle de cinq ans chez 267 enfants âgés de 2 à <6 ans (à l’inclusion)
présentant des hémosidéroses transfusionnelles et traités par déférasirox, aucune différence
cliniquement significative concernant le profil de sécurité et de tolérance d’Exjade n’a été observée
dans la population pédiatrique âgée de 2 à <6 ans comparée à la population adulte globale et
pédiatrique de 6 ans ou plus, incluant des augmentations de la créatinémie de >33 % et au-dessus de la
limite supérieure de la normale à ≥2 reprises consécutives (3,1 %), et l'élévation de l'alanine
aminotransférase (ALAT) à plus de 5 fois la limite supérieure de la normale (4,3 %). Des évènements
isolés d’élévation de l’alanine aminotransférase (ALAT) et de l’aspartate aminotransférase (ASAT)
ont été rapportés respectivement chez 20,0 % et 8,3 %, des 145 patients qui ont terminé l’étude.
173 patients adultes et pédiatriques atteints de thalassémie dépendante des transfusions ou de
syndrome myélodysplasique ont été traités pendant 24 semaines dans une étude visant à évaluer les
profils de tolérance du déférasirox sous forme de comprimé pelliculé et de comprimé dispersible. Un
profil de tolérance comparable a été observé entre les formes comprimés pelliculés et comprimés
dispersibles.
Une étude randomisée 1:1 en ouvert a été réalisée chez 224 patients pédiatriques âgés de 2 à <18 ans
présentant une anémie avec dépendance transfusionnelle et une surcharge en fer afin d’évaluer
l’observance du traitement, l’efficacité et la sécurité de la formulation de déférasirox granulés
comparée à la formulation en comprimés dispersibles. La majorité des patients (142, 63,4 %) de
l’étude avait une bêta-thalassémie majeure, 108 (48,2 %) patients étaient naïfs de traitement par
chélateur du fer (âge médian de 2 ans, 92,6 % âgés de 2 à <10 ans) et 116 (51,8 %) étaient prétraités
par chélateurs du fer (âge médian de 7,5 ans, 71,6 % âgés de 2 à <10 ans) dont 68,1 % préalablement
traités par déférasirox. Lors de l’analyse principale réalisée chez les patients naïfs de traitement par
chélateur du fer après 24 semaines de traitement, le taux d’observance était, respectivement, de
84,26 % et 86,84 % dans le bras déférasirox comprimés dispersibles et dans le bras déférasirox
granulés, sans différence statistiquement significative. De même, il n’y avait pas de différence
statistiquement significative entre les moyennes de variations de la ferritinémie par rapport à la valeur
initiale entre les deux bras de traitements (-171,52 µg/l [95 % IC : -517,40 ; 174,36] pour les
comprimés dispersibles et 4,84 µg/l [95 % IC : -333,58 ; 343,27] pour la formulation granulés, la
différence entre les moyennes [granulés - comprimés dispersibles] étant de 176,36 µg/l [95 %
IC : -129,00, 481,72], p-value bilatérale = 0,25). L’étude a conclu que l’observance du traitement et
l’efficacité n’étaient pas différentes entre les bras déférasirox granulés et déférasirox comprimés
dispersibles aux différents moments (24 et 48 semaines). Le profil de sécurité était globalement
comparable entre les formulations granulés et comprimés dispersibles.
Le traitement par déférasirox comprimés dispersibles a été évalué chez des patients présentant un
syndrome thalassémique non dépendant des transfusions et une surcharge en fer au cours d’une étude
randomisée, en double aveugle versus placebo, d’une durée d’un an. L’étude a comparé l’efficacité de
deux protocoles de traitement par déférasirox comprimés dispersibles (dose initiale de 5 ou de
10 mg/kg/jour, 55 patients dans chaque bras), au placebo (56 patients). L’étude a inclus 145 adultes et
21 patients pédiatriques. Le critère principal d’efficacité était la variation de la concentration hépatique
en fer (CHF) après 12 mois de traitement par rapport à la valeur de départ. Un des critères secondaires
d’efficacité était la variation de la ferritinémie entre la valeur de départ et le quatrième trimestre. A la
dose initiale de 10 mg/kg/jour, déférasirox comprimés dispersibles a permis une réduction des
indicateurs de la charge en fer corporel totale. En moyenne, la concentration hépatique en fer a
diminué de 3,80 mg Fe/g de poids sec chez les patients traités par déférasirox comprimés dispersibles
(ayant débuté à la dose de 10 mg/kg/jour) et a augmenté de 0,38 mg/Fe/g de poids sec chez les patients
traités par placebo (p<0,001). En moyenne, la ferritinémie a diminué de 222,0 µg/l chez les patients
traités par déférasirox comprimés dispersibles (ayant débuté à la dose de 10 mg/kg/jour) et a augmenté
de 115 µg/l chez les patients traités par placebo (p<0,001).
20
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
La forme EXJADE comprimés pelliculés a montré une biodisponibilité plus élevée par rapport à la
forme EXJADE comprimés dispersibles. Après ajustement de la dose, la forme comprimés pelliculés
(dosée à 360 mg) était équivalente à la forme EXJADE comprimés dispersibles (dosée à 500 mg) en
terme de moyenne de l'aire sous la courbe (ASC) obtenue dans des conditions de jeûne. La C
max
a été
augmentée de 30 % (IC à 90 % : 20,3 % - 40,0 %) ; cependant l’exposition clinique/l’analyse de la
réponse n’ont pas démontré d’effets cliniquement pertinents tels qu’une réponse augmentée.
Absorption
Le déférasirox (sous forme de comprimé dispersible) est absorbé après administration par voie orale
avec un temps médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale (t
max
) allant de 1,5 à
4 heures. La biodisponibilité absolue (AUC) du déférasirox (sous forme de comprimé dispersible est
d’environ 70 % par rapport à une dose intraveineuse. La biodisponibilité absolue de la forme
comprimés pelliculés n’a pas été déterminée. La biodisponibilité du déférasirox comprimés pelliculés
était supérieure à 36 % par rapport à celle des comprimés dispersibles.
Une étude sur l’effet de la nourriture suite à l'administration des comprimés pelliculés à des
volontaires sains dans des conditions de jeûne et avec un repas faible en lipides (teneur en
lipides < 10 % de calories) ou riche en lipides (teneur en lipides > 50 % des calories) a démontré que
l'ASC et la C
max
ont été légèrement diminuées après un repas faible en lipides (de 11 % et 16 %
respectivement). Après un repas riche en lipides, l’ASC et la C
max
ont été augmentées (de 18 % et
29 % respectivement). Les augmentations de la C
max
dues à la modification de la formulation et dues à
l'effet d'un repas riche en lipides peuvent s’ajouter et par conséquent, il est recommandé que les
comprimés pelliculés doivent être pris soit à jeun soit avec un repas léger.
Distribution
Le déférasirox est fortement lié aux protéines plasmatiques (99 %), presque exclusivement à
l’albumine sérique, et présente un faible volume de distribution, approximativement 14 litres chez
l’adulte.
Biotransformation
La glucuronidation constitue la voie métabolique principale du déférasirox, suivie d’une excrétion
biliaire. Une déconjugaison des glucuronides dans l’intestin avec une réabsorption consécutive (cycle
entéro-hépatique) peut probablement se produire : dans une étude chez des volontaires sains,
l’administration de cholestyramine après une dose unique de déférasirox a entrainé une diminution de
l’exposition au déférasirox de 45 % (AUC).
Le déférasirox est principalement glucuronidé par l’UGT1A1 et dans une moindre mesure par
l’UGT1A3. Le métabolisme oxydatif du déférasirox catalysé par le CYP450 semble être mineur chez
l’homme (environ 8 %). Aucune inhibition du métabolisme du déférasirox par l’hydroxyurée n’a été
observée
in vitro.
Elimination
Le déférasirox et ses métabolites sont principalement éliminés par les fèces (84 % de la dose).
L’excrétion rénale du déférasirox et de ses métabolites est minime (8 % de la dose). La demi-vie
d’élimination moyenne (t
1/2
) varie de 8 à 16 heures après administration orale. Les transporteurs MRP2
et MXR (BCRP) sont impliqués dans l’excrétion biliaire du déférasirox.
Linéarité/non-linéarité
Le C
max
et l’AUC
0-24h
du déférasirox augmentent approximativement de façon linéaire en fonction de la
dose à l’état d’équilibre. Après l’administration de doses multiples, l’exposition a augmenté par un
facteur d’accumulation allant de 1,3 à 2,3.
21
Populations particulières de patients
Patients pédiatriques
L’exposition totale au déférasirox après l’administration d’une dose unique et de doses répétées était
plus faible chez les adolescents (12 à 17 ans au plus) et chez les enfants (2 à moins de 12 ans) que chez
l’adulte. Chez l’enfant âgé de moins de 6 ans, l’exposition correspondait environ à 50 % de celle des
adultes. L’ajustement de la dose se faisant individuellement en fonction de la réponse thérapeutique,
cela ne devrait pas entraîner de conséquences cliniques.
Sexe
Les femmes présentent une clairance apparente modérément plus faible (environ 17,5 %) du
déférasirox par rapport aux hommes. L’ajustement de la dose se faisant en fonction de la réponse
thérapeutique individuelle, cela ne devrait pas entraîner de conséquences cliniques.
Patients âgés
La pharmacocinétique du déférasirox n’a pas été étudiée chez les patients âgés (âgés de 65 ans et plus).
Insuffisances rénale et hépatique
La pharmacocinétique du déférasirox n’a pas été étudiée chez les patients ayant une insuffisance
rénale. La pharmacocinétique du déférasirox n’a pas été influencée par des taux des transaminases
hépatiques allant jusqu’à 5 fois la limite supérieure de la normale.
Dans une étude clinique utilisant du déférasirox comprimés dispersibles à la dose unique de 20 mg/kg,
l’exposition moyenne a été augmentée de 16 % chez les sujets atteints d’une insuffisance hépatique
légère (Child-Pugh Classe A) et de 76 % chez les sujets atteints d’une insuffisance hépatique modérée
(Child-Pugh Classe B) par rapport aux sujets avec une fonction hépatique normale. Le C
max
moyen du
déférasirox chez les sujets atteints d’une insuffisance hépatique légère à modérée a été augmenté de
22 %. L’exposition a été augmentée de 2,8 fois chez un sujet atteint d’insuffisance hépatique sévère
(Child-Pugh Classe C) (voir rubriques 4.2 et 4.4).
5.3
Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,
toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogénèse n’ont pas révélé de risque
particulier pour l’homme. Les principaux résultats étaient une toxicité rénale et une opacité du
cristallin (cataracte). Des résultats semblables ont été observés chez les animaux nouveau-nés et chez
les jeunes animaux. La toxicité rénale est principalement due à la carence en fer provoquée chez des
animaux qui n’étaient pas préalablement surchargés en fer.
Les tests de génotoxicité
in vitro
étaient négatifs (test d’Ames, test d’aberration chromosomique) alors
que le déférasirox, aux doses létales, a entraîné la formation de micronuclei
in vivo
dans la moelle
osseuse mais pas dans le foie des rats non surchargés en fer. De tels effets n’ont pas été observés chez
des rats ayant été chargés en fer au préalable. Une étude de deux ans chez le rat et une autre étude de
six mois chez la souris transgénique hétérozygote p53+/- n’ont pas mis en évidence d’effet
carcinogène du déférasirox.
La toxicité potentielle sur la reproduction a été étudiée chez le rat et le lapin. Le déférasirox n’était pas
tératogène, mais il a entraîné une augmentation de l’incidence de troubles squelettiques ainsi qu’une
augmentation du nombre de mort-nés chez le rat, à de fortes doses entrainant une toxicité sévère, chez
des femelles non surchargées en fer. Le déférasirox n’a pas eu d’effet sur la fertilité, ni sur les
fonctions de la reproduction.
22
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Noyau du comprimé :
Cellulose microcristalline
Crospovidone
Povidone
Stéarate de magnésium
Silice colloïdale anhydre
Poloxamère
Pelliculage :
Hypromellose
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol (4000)
Talc
Laque aluminique de carmin d'indigo (E132)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
3 ans
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
Conditionnements unitaires contenant 30 ou 90 comprimés pelliculés et conditionnements multiples
contenant 300 comprimés pelliculés (10 boîtes de 30).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Pas d’exigences particulières.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
7.
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
23
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EXJADE 90 mg comprimés pelliculés
EU/1/06/356/011
EU/1/06/356/012
EU/1/06/356/013
EXJADE 180 mg comprimés pelliculés
EU/1/06/356/014
EU/1/06/356/015
EU/1/06/356/016
EXJADE 360 mg comprimés pelliculés
EU/1/06/356/017
EU/1/06/356/018
EU/1/06/356/019
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 28 août 2006
Date de dernier renouvellement : 18 avril 2016
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament
http://www.ema.europa.eu
24
Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
EXJADE 90 mg granulés en sachet
EXJADE 180 mg granulés en sachet
EXJADE 360 mg granulés en sachet
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
EXJADE 90 mg granulés
Chaque sachet contient 90 mg de déférasirox.
EXJADE 180 mg granulés
Chaque sachet contient 180 mg de déférasirox.
EXJADE 360 mg granulés
Chaque sachet contient 360 mg de déférasirox.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Granulés en sachet (granulés).
Granulés blancs à presque blancs
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
EXJADE est indiqué dans le traitement de la surcharge en fer chronique secondaire à des transfusions
sanguines fréquentes (7 ml/kg/mois de concentrés érythrocytaires) chez les patients de 6 ans et plus
qui présentent une bétâ-thalassémie majeure.
EXJADE est aussi indiqué dans le traitement de la surcharge en fer chronique secondaire à des
transfusions sanguines lorsque le traitement par la déféroxamine est contre-indiqué ou inadapté chez
les groupes de patients suivants :
-
les patients pédiatriques âgés de 2 à 5 ans présentant une bétâ-thalassémie majeure avec une
surcharge en fer chronique secondaire à des transfusions sanguines fréquentes (≥7 ml/kg/mois
de concentrés érythrocytaires).
-
les patients adultes et pédiatriques âgés de 2 ans et plus présentant une bétâ-thalassémie majeure
avec une surcharge en fer chronique secondaire à des transfusions sanguines peu fréquentes
(<7 ml/kg/mois de concentrés érythrocytaires).
-
Les patients adultes et pédiatriques âgés de 2 ans et plus présentant d’autres types d’anémies.
EXJADE est également indiqué dans le traitement de la surcharge en fer chronique nécessitant un
traitement chélateur du fer chez les patients de 10 ans et plus présentant des syndromes thalassémiques
non dépendants des transfusions, lorsque le traitement par déféroxamine est contre-indiqué ou
inadapté.
25
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement par EXJADE doit être initié et conduit par des médecins expérimentés dans le traitement
de la surcharge en fer.
Posologie
Surcharge en fer post-transfusionnelle
Il est recommandé que le traitement soit initié après la transfusion d’environ 20 unités de concentrés
érythrocytaires (CE) (soit 100 ml/kg) ou lorsque le suivi clinique met en évidence la présence d’une
surcharge en fer (par exemple ferritinémie >1 000 µg/l). Les doses (en mg/kg) doivent être calculées et
arrondies au sachet entier le plus proche.
Les objectifs du traitement chélateur du fer sont d’éliminer le fer apporté par les transfusions et si
nécessaire de réduire la surcharge en fer existante.
Une attention particulière doit être appliquée pendant le traitement chélateur du fer pour minimiser le
risque de chélation excessive chez tous les patients traités (voir rubrique 4.4).
En raison de différents profils pharmacocinétiques, une réduction de 30% de la dose de la forme
EXJADE granulés est nécessaire par rapport à la dose recommandée pour la forme EXJADE
comprimés dispersibles (voir rubrique 5.1).
26
Tableau 1
Doses recommandées en cas de surcharge en fer post-transfusionnelle
Granulés
14 mg/kg/jour
Transfusions
Après 20 unités de
concentrés
érythrocytaires (environ
100 ml/kg)
>14 ml/kg/mois de
concentrés
érythrocytaires (environ
>4 unités/mois pour un
adulte)
<7 ml/kg/mois de
concentrés
érythrocytaires (environ
<2 unités/mois pour un
adulte)
Ferritinémie
>1 000 µg/l
Dose initiale
ou
Dose initiale
alternative
21 mg/kg/jour
7 mg/kg/jour
Chez les patients
bien équilibrés avec
un traitement par la
déféroxamine
Surveillance
Taux ciblé
Paliers
d’ajustement
(tous les 3-6 mois)
Un tiers de la dose de
déféroxamine
Mensuelle
500-1 000 µg/l
Augmentation
3,5 - 7 mg/kg/jour
Jusqu’à 28 mg/kg/jour
Diminution
3,5 - 7 mg/kg/jour
Chez les patients traités
à des doses
>21 mg/kg/jour
- Quand l’objectif
est atteint
28 mg/kg/jour
>2 500 µg/l
≤2 500 µg/l
500-1 000 µg/l
Dose maximale
Envisager
l’interruption du
traitement
<500 µg/l
Dose initiale
La dose journalière initiale recommandée d’EXJADE granulés est de 14 mg/kg de poids corporel.
Une dose initiale journalière de 21 mg/kg d’EXJADE granulés peut être envisagée pour les patients
qui nécessitent une réduction de leur surcharge en fer et qui reçoivent plus de 14 ml/kg/mois de
concentrés érythrocytaires (approximativement >4 unités/mois pour un adulte).
Une dose initiale journalière de 7 mg/kg d’EXJADE granulés peut être envisagée pour les patients qui
ne nécessitent pas une réduction de leur surcharge en fer et qui reçoivent moins de 7 ml/kg/mois de
concentrés érythrocytaires (approximativement <2 unités/mois pour un adulte). La réponse du patient
doit être contrôlée et une augmentation de la dose devra être envisagée si une efficacité suffisante n’est
pas obtenue (voir rubrique 5.1).
27
Chez les patients déjà bien équilibrés avec un traitement par la déféroxamine, une dose initiale
d’EXJADE granulés correspondant numériquement au tiers de celle de la déféroxamine pourra être
envisagée (par exemple le traitement d’un patient par 40 mg/kg/jour de déféroxamine pendant 5 jours
par semaine (ou équivalent) pourra être substitué par une dose initiale d’EXJADE granulés de
14 mg/kg/j). Lorsque la dose journalière résultante est de moins de 14 mg/kg/j, la réponse du patient
devra être contrôlée et une augmentation de la dose devra être envisagée si une efficacité suffisante n’a
pas été obtenue (voir rubrique 5.1).
Ajustement de la dose
Il est recommandé de contrôler la ferritinémie tous les mois et d’ajuster la dose d’EXJADE granulés si
nécessaire, tous les 3 à 6 mois en fonction des variations de la ferritinémie. Les ajustements de la dose
doivent être réalisés par paliers de 3,5 à 7 mg/kg et doivent être adaptés à la réponse individuelle du
patient et aux objectifs thérapeutiques (maintien ou réduction de la surcharge en fer). Chez les patients
qui ne sont pas correctement contrôlés à des doses de déférasirox comprimés pelliculés de 21 mg/kg
(par exemple ferritinémie persistante au-dessus de 2500 µg/l et n’ayant pas tendance à diminuer avec
le temps), des doses allant jusqu’à 28 mg/kg peuvent être envisagées. Les données d’efficacité et de
sécurité d’emploi à long terme provenant d’études cliniques menées avec EXJADE comprimés
dispersibles à des doses supérieures à 30 mg/kg sont actuellement limitées (264 patients suivis pendant
un 1 an en moyenne après augmentation de dose). Si seulement un très faible contrôle de
l’hémosidérose à des doses de déférasirox comprimés pelliculés supérieures à 21 mg/kg est atteint
(dose de granulés équivalente à 30 mg/kg de comprimés dispersibles), une autre augmentation (jusqu’à
un maximum de 28 mg/kg) pourrait ne pas entraîner un contrôle satisfaisant et d’autres options
thérapeutiques devront donc être envisagées. Si un contrôle satisfaisant n’est pas atteint à des doses
supérieures à 21 mg/kg, un traitement à de telles doses ne devra pas être maintenu et d’autres options
thérapeutiques devront être envisagées quand cela sera possible. Les doses supérieures à 28 mg/kg
sont déconseillées car l’expérience avec des doses supérieures à cette valeur est limitée (voir
rubrique 5.1).
Chez les patients traités à des doses supérieures à 21 mg/kg, des réductions de dose par paliers de 3,5 à
7 mg/kg devront être envisagées quand le contrôle a été atteint (par exemple, ferritinémie ≤2500 µg/l
de façon persistante et ayant tendance à diminuer avec le temps). Chez les patients pour lesquels la
ferritinémie a atteint son objectif (habituellement entre 500 et 1000 µg/l), des réductions de dose par
paliers de 3,5 à 7 mg/kg devront être envisagées afin de maintenir la ferritinémie dans ces valeurs
cibles et de minimiser le risque de chélation excessive. Si la ferritinémie chute de façon persistante en
dessous de 500 µg/l, l’interruption du traitement doit être envisagée (voir rubrique 4.4).
Syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions
Le traitement chélateur du fer ne doit être initié que lorsque la présence d'une surcharge en fer a été
mise en évidence (concentration hépatique en fer [CHF] ≥5 mg Fe/g de poids sec ou ferritinémie
persistante >800 µg/l). La mesure de la CHF est la méthode de choix pour évaluer la surcharge en fer,
elle doit être employée lorsqu’elle est disponible. Une attention particulière doit être appliquée pendant
le traitement chélateur afin de minimiser le risque de chélation excessive chez tous les patients traités
(voir rubrique 4.4).
En raison des différents profils pharmacocinétiques, une réduction de 30% de la dose de la forme
EXJADE granulés est nécessaire par rapport à la dose recommandée de la forme EXJADE comprimés
dispersibles (voir rubrique 5.1).
28
Tableau 2
Doses recommandées en cas de syndromes thalassémiques non dépendants des
transfusions
Granulés
Concentration
hépatique en fer (CHF)*
≥5 mg Fe/g de poids sec
≥7 mg Fe/g de poids sec
<7 mg Fe/g de poids sec
Ferritinémie
ou
ou
ou
>800 µg/l
Mensuelle
>2 000 µg/l
≤2 000 µg/l
Dose initiale
Surveillance
Paliers
d’ajustement
(tous les
3-6 mois)
Dose
maximale
7 mg/kg/jour
Augmentation
3,5 - 7 mg/kg/jour
Diminution
3,5 - 7 mg/kg/jour
14 mg/kg/jour
Pour les patients
adultes
7 mg/kg/jour
Pour les patients
pédiatriques
7 mg/kg/jour
Pour les patients
adultes et pédiatriques
Non évalué
et
≤2 000 µg/l
Interruption
<3 mg Fe/g de poids sec
ou
<300 µg/l
Reprise du
Non recommandée
traitement
*La CHF est la méthode privilégiée pour la détermination des surcharges en fer.
Dose initiale
La dose journalière initiale recommandée d'EXJADE granulés chez les patients présentant des
syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions est de 7 mg/kg de poids corporel.
Ajustement de la dose
Il est recommandé de contrôler la ferritinémie tous les mois afin d’évaluer la réponse du patient au
traitement et de minimiser le risque de chélation excessive (voir rubrique 4.4). Après 3 à 6 mois de
traitement, une augmentation de la dose du déférasirox comprimés pelliculés par paliers de 3,5 à
7 mg/kg doit être envisagée si la CHF du patient est ≥7 mg Fe/g de poids sec ou si la ferritinémie est
>2000 µg/l de façon persistante et n'a pas tendance à diminuer et si le patient tolère bien le
médicament. Les doses d’EXJADE granulés supérieures à 14 mg/kg ne sont pas recommandées car il
n'y a pas d'expérience à ces doses chez les patients qui présentent des syndromes thalassémiques non
dépendants des transfusions.
Chez les patients pédiatriques et adultes pour qui la CHF n'a pas été évaluée et pour qui la ferritinémie
est ≤2000 µg/l, la dose d’EXJADE granulés ne doit pas dépasser 7 mg/kg.
Chez les patients pour qui la dose a été augmentée à plus de 7 mg/kg, une réduction de la dose à
7 mg/kg ou moins est conseillée lorsque la CHF est <7 mg Fe/g de poids sec ou lorsque la ferritinémie
est ≤2000 µg/l.
Arrêt du traitement
Lorsqu'une charge corporelle en fer satisfaisante a été obtenue (CHF <3 mg Fe/g de poids sec ou
ferritinémie <300 µg/l), le traitement doit être arrêté. Il n’y a pas de données disponibles sur la reprise
du traitement chez des patients ayant de nouveau accumulé du fer après avoir atteint une charge
corporelle en fer satisfaisante, par conséquent la reprise du traitement ne peut être recommandée.
29
Populations particulières
Sujets âgés (≥ à 65 ans)
Les recommandations sur la posologie chez le sujet âgé sont les mêmes que celles décrites ci-dessus.
Dans les études cliniques, la fréquence des effets indésirables a été plus élevée chez les sujets âgés que
chez les sujets plus jeunes (en particulier, les diarrhées). Une surveillance attentive des effets
indésirables nécessitant un ajustement de la dose est nécessaire chez ces patients.
Population pédiatrique
Surcharge en fer post-transfusionnelle :
Les recommandations sur la posologie chez l’enfant âgé de 2 à 17 ans présentant une surcharge en fer
post transfusionnelle sont les mêmes que chez l’adulte (voir rubrique 4.2). Il est recommandé de
contrôler la ferritinémie tous les mois afin d’évaluer la réponse du patient au traitement et de
minimiser le risque de chélation excessive (voir rubrique 4.4). L’évolution du poids au cours du temps
chez l’enfant doit être prise en considération dans le calcul de la dose.
Chez les enfants âgés de 2 à 5 ans présentant une surcharge en fer post transfusionnelle, l’exposition
est plus faible que chez l’adulte (voir rubrique 5.2). Ce groupe d’âge peut nécessiter des doses plus
élevées que celles nécessaires chez l’adulte. Toutefois, la dose initiale devra être la même que celle de
l’adulte, elle sera adaptée ensuite individuellement.
Syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions :
Chez les enfants présentant un syndrome thalassémique non dépendant des transfusions, la dose
d’EXJADE granulés ne doit pas dépasser 7 mg/kg. Chez ces patients, un contrôle plus étroit de la CHF
et de la ferritinémie est indispensable pour éviter une chélation excessive (voir rubrique 4.4). En plus
des contrôles mensuels de la ferritinémie, la CHF doit être contrôlée tous les trois mois lorsque la
ferritine sérique est ≤800 µg/l.
Enfants âgés de 0 à 23 mois :
La sécurité et l’efficacité d’EXJADE chez les enfants âgés de 0 à 23 mois n’ont pas été établies.
Aucune donnée n’est disponible.
Patients avec insuffisance rénale
EXJADE n’a pas été étudié chez les patients ayant une insuffisance rénale et il est contre-indiqué chez
les patients présentant une clairance de la créatinine estimée inférieure à 60 ml/min (voir rubrique 4.3
et 4.4).
Patients avec insuffisance hépatique
EXJADE n’est pas recommandé chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh
Classe C). Chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh Classe B), la
dose doit être considérablement réduite suivie d’une augmentation progressive sans dépasser 50% de
la dose de traitement recommandée pour les patients ayant une fonction hépatique normale (voir
rubriques 4.4 et 5.2) et EXJADE doit être utilisé avec précautions chez ces patients. La fonction
hépatique devra être contrôlée chez tous les patients avant traitement, toutes les 2 semaines pendant le
premier mois, puis tous les mois (voir rubrique 4.4).
Mode d’administration
Par voie orale.
Les granulés doivent être administrés en saupoudrant la dose totale dans une petite quantité de
nourriture non solide, tel qu’un yaourt ou une compote de pomme par exemple. La dose doit être prise
immédiatement et complètement et ne pas être conservée pour une utilisation ultérieure.
La nourriture non solide contenant les granulés doit être prise avec un repas léger ou en dehors du
repas, une fois par jour, de préférence à la même heure tous les jours (voir rubriques 4.5 et 5.2).
30
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
L’association à d’autres traitements chélateurs du fer car la tolérance de ces associations n’a pas été
étudiée (voir rubrique 4.5).
Patients présentant une clairance de la créatinine estimée inférieure à 60 ml/min.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Fonction rénale
Le déférasirox a été étudié uniquement chez les patients présentant des valeurs initiales de la
créatininémie dans les limites de la normale en fonction de l’âge.
Au cours des études cliniques, des augmentations de plus de 33 % de la créatininémie, obtenues au
moins à deux occasions successives, parfois au-dessus de la limite supérieure de la normale, ont été
observées chez 36 % des patients. Elles étaient dose-dépendantes. Chez environ deux tiers des patients
qui ont eu une augmentation de la créatininémie, un retour à un niveau inférieur à 33 % est observé
sans ajustement de la dose. Chez le tiers restant, l’augmentation de la créatininémie n’a pas toujours
répondu à une réduction de dose ou à une interruption du traitement. Dans certains cas, seule une
stabilisation des valeurs de la créatinine sérique a été observée après une réduction de dose. Des cas
d’insuffisance rénale aiguë ont été rapportés depuis la commercialisation du déférasirox (voir
rubrique 4.8). Dans certains cas, la détérioration de la fonction rénale a conduit à une insuffisance
rénale nécessitant une dialyse temporaire ou permanente.
Les raisons des augmentations de la créatininémie n’ont pas été élucidées. Il faut donc
particulièrement faire attention au contrôle de la créatininémie chez les patients qui reçoivent de façon
concomitante des médicaments qui altèrent la fonction rénale et chez les patients qui reçoivent de
fortes doses de déférasirox et/ou de faibles quantités de transfusions (<7 ml/kg/mois de concentrés
érythrocytaires ou <2 unités/mois pour un adulte). Alors que dans les études cliniques, il n’a pas été
observé d’augmentation des évènements indésirables rénaux après une augmentation à des doses
d’EXJADE supérieures à 30 mg/kg (forme comprimé dispersible), une augmentation du risque
d’événements indésirables rénaux ne peut être exclue pour la forme granulés avec des doses de
déférasirox supérieures à 21 mg/kg.
Il est recommandé de mesurer la créatininémie à deux reprises avant l’initiation du traitement.
La
créatininémie et la clairance de la créatinine
(estimée avec la formule de Cockcroft-Gault ou la
formule MDRD chez l’adulte et la formule de Schwartz chez l’enfant) et/ou les taux plasmatiques de
cystatine C
doivent être contrôlés avant le traitement, chaque semaine le premier mois après
initiation ou modification du traitement avec EXJADE (y compris lors du changement de forme
pharmaceutique), puis chaque mois.
Les patients présentant des anomalies rénales pré existantes et
les patients recevant un traitement médical néphrotoxique peuvent présenter plus de risques de
complications. Une attention particulière devra être apportée chez les patients présentant des diarrhées
ou des vomissements afin d’assurer une hydratation suffisante.
Des cas d’acidose métabolique survenant pendant le traitement par déférasirox ont été rapportés depuis
sa commercialisation. La majorité de ces patients étaient atteints d’insuffisance rénale, de tubulopathie
rénale (syndrome de Fanconi) ou de diarrhées, ou de pathologies ayant pour complication connue un
déséquilibre acido-basique. Dans ces populations de patients, l’équilibre acido-basique doit être
surveillé en fonction du tableau clinique. L’interruption du traitement par EXJADE doit être envisagée
chez les patients qui développent une acidose métabolique.
31
Des cas de formes sévères de tubulopathies rénales (telles que le syndrome de Fanconi) et
d’insuffisance rénale associées à des modifications de l’état de conscience dans un contexte
d’encéphalopathie hyperammoniémique ont été rapportés après la commercialisation chez des patients
traités par déférasirox, principalement chez des enfants. Il est recommandé d’envisager l’apparition de
cas d’encéphalopathie hyperammoniémique et de réaliser des dosages du taux sérique d’ammoniaque
chez les patients qui développent des modifications inexpliquées de leur état mental au cours du
traitement par EXJADE.
Tableau 3
Ajustement de la dose et interruption de traitement pour la surveillance de la fonction
rénale
Créatininémie
Deux fois (2x)
Clairance à la créatinine
Une fois (1x)
Avant l’initiation du
et
traitement
Contre-indication
<60 ml/min
Surveillance
et
Hebdomadaire
- Premier mois après Hebdomadaire
le début du
traitement ou une
modification de
dose (y compris
lors du changement
de forme
pharmaceutique)
Mensuelle
et
Mensuelle
- Après le premier
mois
Réduction de la dose journalière de 7 mg/kg/jour
(forme granulés),
si les paramètres de fonction rénale suivants sont observés lors de
deux
visites consécutives et
s’ils ne peuvent pas être attribués à d’autres causes
Patients adultes
>33% au-dessus de la
et
Diminution <LIN*
moyenne avant
(<90 ml/min)
traitement
Patients pédiatriques
> LSN** de la tranche
et/ou
Diminution <LIN*
d’âge appropriée
(<90 ml/min)
Après diminution de la dose, interrompre le traitement si
Patients adultes et
Reste à >33% au-dessus
et/ou
Diminution <LIN*
pédiatriques
de la moyenne avant
(<90 ml/min)
traitement
*LIN : limite inférieure des valeurs normales
**LSN : limite supérieure des valeurs normales
Le traitement peut être réinstauré selon les circonstances cliniques individuelles.
Une réduction de la dose ou une interruption du traitement pourra être aussi envisagée si des anomalies
des taux des marqueurs de la fonction tubulaire rénale sont observées et/ou si la situation clinique le
justifie :
•
Protéinurie (le dosage doit être effectué avant le début du traitement puis chaque mois),
•
Glycosurie pour les patients non-diabétiques et les faibles taux de la kaliémie, la
phosphatémie, la magnésémie ou l’uricémie, la phosphaturie, l’aminoacidurie (surveillance si
nécessaire).
Les cas de tubulopathie rénale ont été principalement observés chez les enfants et les adolescents
présentant des bêta-thalassémies traitées par EXJADE.
32
Les patients doivent être adressés à un néphrologue, et des examens supplémentaires (telle qu’une
biopsie rénale) peuvent être envisagés si les signes suivants apparaissent malgré une réduction de la
dose ou une interruption du traitement :
•
La créatininémie reste significativement élevée et,
•
Une anomalie persiste sur d’autres marqueurs de la fonction rénale (par exemple protéinurie,
Syndrome de Fanconi).
Fonction hépatique
Des élévations des tests de la fonction hépatique ont été observées chez des patients traités par
déférasirox. Depuis la commercialisation du déférasirox, des cas d’insuffisance hépatique, d’évolution
parfois fatale, ont été rapportés. Des formes sévères associées à des modifications de l’état de
conscience dans un contexte d’encéphalopathie hyperammoniémique peuvent survenir chez des
patients traités par déférasirox, en particulier chez les enfants. Il est recommandé d’envisager une
encéphalopathie hyperammoniémique et des dosages du taux sérique d’ammoniaque chez les patients
développant des modifications inexpliquées de leur état mental au cours du traitement par EXJADE.
Une attention particulière doit être apportée au maintien d’une hydratation adéquate chez les patients
qui présentent des événements de déplétion volémique (tels que diarrhée ou vomissements) notamment
chez les enfants présentant une maladie aigüe. Dans la plupart des cas d’insuffisance hépatique, les
patients présentaient des comorbidités significatives, notamment des maladies hépatiques chroniques
préexistantes (dont cirrhose hépatique et hépatite C) et une défaillance multiviscérale. Le rôle du
déférasirox en tant que facteur contributif ou aggravant ne peut être exclu (voir rubrique 4.8).
Il est recommandé de contrôler le taux de transaminases, de bilirubine et de phosphatases alcalines
sériques avant le début du traitement, toutes les 2 semaines pendant le 1
er
mois puis une fois par mois.
En cas d’élévation progressive et persistante des transaminases hépatiques ne pouvant être attribuée à
d’autres causes, le traitement par EXJADE doit être arrêté. Lorsque l’origine des anomalies
biologiques hépatiques a été clarifiée ou après la normalisation de ces examens une reprise du
traitement peut être envisagée avec précaution à une dose plus faible suivie d’une augmentation
progressive de dose.
EXJADE n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-
Pugh Classe C) (voir rubrique 5.2).
33
Tableau 4
Résumé des recommandations de suivi de la sécurité d’emploi
Fréquence
À deux reprises avant l’instauration du
traitement.
Chaque semaine durant le premier mois de
traitement ou après une modification de
dose (y compris lors du changement de
forme pharmaceutique).
Chaque mois par la suite.
Avant le traitement.
Chaque semaine durant le premier mois de
traitement ou après une modification de
dose (y compris lors du changement de
forme pharmaceutique).
Chaque mois par la suite.
Avant le traitement.
Chaque mois par la suite.
En cas de nécessité.
Examen
Créatininémie
Clairance de la créatinine et/ou de la
cystatine C plasmatique
Protéinurie
Autres marqueurs de la fonction
tubulaire rénale (tels que la glycosurie
chez les patients non-diabétiques et les
faibles taux de kaliémie, phosphatémie,
magnésémie ou uricémie, phosphaturie,
aminoacidurie)
Transaminases, bilirubine, phosphatases
alcalines sériques
Avant l’instauration du traitement.
Toutes les deux semaines durant le premier
mois de traitement.
Chaque mois par la suite.
Avant l’instauration du traitement.
Chaque année par la suite.
Avant le traitement.
Chaque année chez les patients pédiatriques.
Tests auditif et visuel
Poids, taille, et développement sexuel.
Chez les patients avec une courte espérance de vie (par exemple, en cas de syndromes
myélodysplasiques à risque élevé), particulièrement lorsque des co-morbidités peuvent augmenter le
risque des événements indésirables, le bénéfice d’EXJADE peut être limité et se trouver inférieur aux
risques. En conséquence, le traitement par EXJADE chez ces patients est déconseillé.
Des précautions devront être prises chez les patients âgés en raison d’une fréquence d’effets
indésirables plus élevée (en particulier, les diarrhées).
Les données chez les enfants présentant un syndrome thalassémique non dépendant des transfusions
sont très limitées (voir rubrique 5.1). Par conséquent, le traitement par EXJADE doit être surveillé
étroitement afin de détecter les effets indésirables et de suivre la surcharge en fer chez les patients
pédiatriques. De plus, avant de traiter un enfant atteint de syndrome thalassémique non dépendant des
transfusions et présentant une importante surcharge en fer, le médecin doit avoir conscience que les
conséquences de l’exposition à long terme au traitement ne sont actuellement pas connues chez ces
patients.
34
Affections gastro-intestinales
Des ulcérations et des hémorragies gastro-intestinales hautes ont été rapportées chez des patients
traités par déférasirox, y compris chez des enfants et des adolescents. Des ulcères multiples ont été
observés chez certains patients (voir rubrique 4.8). Il y a eu des cas rapportés d’ulcères compliqués
avec perforation digestive. Il y a également eu des cas rapportés d’hémorragies gastro-intestinales
d’évolution fatale, particulièrement chez des patients âgés qui présentaient des pathologies malignes
hématologiques et/ou un faible taux de plaquettes. Les médecins et les patients doivent rester attentifs
à tous signes et symptômes d’ulcérations et d’hémorragies gastro-intestinales pendant le traitement par
EXJADE. En cas d’ulcération ou d’hémorragie gastro-intestinale, EXJADE doit être interrompu et une
prise en charge des patients doit être instaurée rapidement. La prudence est requise chez les patients
qui reçoivent EXJADE en association à des substances connues pour leur potentiel ulcérogène, tels
que les AINS, les corticoïdes ou les bisphosphonates oraux, chez les patients recevant des
anticoagulants et chez les patients avec un taux de plaquettes en dessous de 50000/mm
3
(50 x 10
9
/l)
(voir rubrique 4.5).
Affections de la peau
Des éruptions cutanées peuvent apparaître au cours du traitement par EXJADE. Dans la plupart des
cas, ces éruptions disparaissent spontanément. Lorsque l’interruption du traitement est nécessaire, il
peut être repris après la résolution de l’éruption, à une dose plus faible suivie d’une augmentation
progressive de dose. Dans les cas sévères, la reprise du traitement pourra être menée en association
avec une corticothérapie de courte durée par voie orale. Des effets indésirables cutanés graves (EICG)
incluant des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), de nécrolyse épidermique toxique (NET) et
des syndromes d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques
(DRESS), qui peuvent mettre en jeu le pronostic vital ou conduire au décès, ont été rapportés. Si un
effet indésirable cutané grave est suspecté, EXJADE doit être arrêté immédiatement et ne doit pas être
réintroduit. Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signes et des
symptômes des réactions cutanées sévères, et doivent être étroitement surveillés.
Réactions d’hypersensibilité
Des cas de réactions sévères d’hypersensibilité (tels que anaphylaxie et angioedème) ont été rapportés
chez des patients traités par déférasirox, le début de ces réactions survenant dans la majorité des cas au
cours du premier mois de traitement (voir rubrique 4.8). Si de telles réactions surviennent, EXJADE
doit être interrompu et le patient doit faire l’objet d’une prise en charge médicale adaptée. Le
déférasirox ne doit pas être réintroduit chez les patients ayant présenté une réaction d’hypersensibilité
en raison du risque de choc anaphylactique (voir rubrique 4.3).
Troubles de la vision et de l’audition
Des troubles de l’audition (diminution de l’audition) et oculaires (opacification du cristallin) ont été
rapportés (voir rubrique 4.8). Un test de l’audition et un examen ophtalmologique (avec examen du
fond d’œil) sont recommandés avant de débuter un traitement par EXJADE, puis à intervalles réguliers
(tous les 12 mois). En cas d’apparition de troubles au cours du traitement, une réduction de dose ou
une interruption du traitement peut être envisagée.
Affections hématologiques
Des cas de leucopénie, thrombopénie ou pancytopénie (ou une aggravation de ces cytopénies) et
d’anémie aggravée ont été rapportés chez des patients traités par déférasirox après sa
commercialisation. La plupart de ces patients présentaient des troubles hématologiques préexistants
qui sont fréquemment associés à une insuffisance médullaire. Cependant, un rôle contributif ou
aggravant du déférasirox ne peut pas être exclu. Une interruption du traitement doit être envisagée
chez les patients qui développent une cytopénie inexpliquée.
35
Autres précautions
Il est recommandé de contrôler tous les mois la ferritinémie afin d’évaluer la réponse du patient au
traitement et d’éviter une chélation excessive (voir rubrique 4.2). Une réduction de la dose ou des
contrôles plus rapprochés des fonctions rénale et hépatique et de la ferritinémie sont recommandés
pendant les périodes de traitement à forte dose et lorsque la ferritinémie est proche de la valeur cible.
Si la ferritinémie chute de façon persistante en dessous de 500 µg/l (en cas de surcharge en fer post-
transfusionnelle) ou en dessous de 300 µg/l (dans les syndromes thalassémiques non dépendants des
transfusions), l’interruption du traitement doit être envisagée.
L’évolution des résultats de la créatininémie, de la ferritinémie et des transaminases sériques doit être
évaluée régulièrement.
Dans deux études cliniques, la croissance et le développement sexuel des enfants traités jusqu’à 5 ans
par déférasirox n’ont pas été altérés (voir rubrique 4.8). Toutefois, par mesure de prudence, dans le
cadre de la prise en charge d’enfants avec une surcharge en fer post-transfusionnelle, le poids corporel,
la taille et le développement sexuel des enfants doivent être contrôlés avant le traitement et à
intervalles réguliers (tous les 12 mois).
Un dysfonctionnement de la fonction cardiaque est l’une des complications connues de la surcharge en
fer. La fonction cardiaque doit être contrôlée chez les patients ayant une surcharge en fer sévère au
cours des traitements à long terme par EXJADE.
Excipients
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par sachet, c'est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
La tolérance de l’association du déférasirox avec d’autres traitements chélateurs du fer n’a pas été
établie. Par conséquent, il ne doit pas être associé avec d’autres traitements chélateurs du fer (voir
rubrique 4.3).
Interaction avec la nourriture
Aucune modification pertinente sur le plan clinique des paramètres pharmacocinétiques du déférasirox
n’a été observée lorsque les granulés d’EXJADE ont été administrés avec de la nourriture. Bien
qu’aucun effet significatif (augmentation de l’amplitude d’absorption de l’ASC de 18-19% ; pas de
modification de la C
max
) d’un repas riche en graisses n’ait été observé sur les paramètres
pharmacocinétiques du déférasirox, il est recommandé de prendre les granulés de déférasirox soit avec
un repas léger soit en dehors du repas (voir rubrique 5.2).
Agents susceptibles de diminuer l’exposition systémique d’EXJADE
Le métabolisme du déférasirox dépend des enzymes UGT. Dans une étude menée sur des volontaires
sains, l’administration concomitante du déférasirox (dose unique de 30 mg/kg, sous forme de
comprimé dispersible) avec un inducteur puissant de l’UGT la rifampicine, (doses répétées de 600
mg/jour) a entraîné une diminution de l’exposition au déférasirox de 44 % (90 % IC : 37 % - 51 %).
Par conséquent, l’administration concomitante d’EXJADE avec des inducteurs puissants de l’UGT
(tels que rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, ritonavir) peut entraîner une
diminution de l’efficacité d’EXJADE. La ferritinémie du patient doit être contrôlée au cours et après
tout traitement associé, la dose d’EXJADE doit être adaptée si nécessaire.
La cholestyramine a réduit de manière significative l’exposition au déférasirox dans une étude
mécanistique déterminant le degré du cycle entéro-hépatique (voir rubrique 5.2).
36
Interaction avec le midazolam et d’autres agents métabolisés par le CYP3A4
Dans une étude menée chez le volontaire sain, l’administration concomitante de comprimés
dispersibles de déférasirox et de midazolam (un substrat du CYP3A4) a entraîné une diminution de
l’exposition au midazolam de 17 % (90 % CI : 8 %-26 %). En clinique, cet effet peut être plus
prononcé. Par conséquent, en raison d’une diminution possible de l’efficacité, la prudence est requise
lors d’une utilisation concomitante du déférasirox avec des substances métabolisées par le CYP3A4
(ciclosporine, simvastatine, médicaments contraceptifs, bépridil, ergotamine).
Interaction avec le répaglinide et d’autres agents métabolisés par le CYP2C8
Dans une étude menée chez des volontaires sains, l’administration concomitante de déférasirox,
inhibiteur modéré du CYP2C8 (30 mg/kg/jour, sous forme de comprimé dispersible), avec le
répaglinide, un substrat du CYP2C8, administré à une dose unique de 0,5 mg, a augmenté l’AUC du
répaglinide d’environ 2,3 fois (IC 90 % CI [2,03-2,63]) et son C
max
d’environ 1,6 fois (IC 90 % CI
[1,42-1,84]). Etant donné que l’interaction avec des doses supérieures à 0,5 mg de répaglinide n’a pas
été étudiée, l’utilisation concomitante de déférasirox et de répaglinide doit être évitée. Si l’association
apparaît nécessaire, une surveillance étroite de l’état clinique et de la glycémie doit être réalisée (voir
rubrique 4.4). Une interaction entre le déférasirox et les autres substrats du CYP2C8 tel que le
paclitaxel ne peut être exclue.
Interaction avec la théophylline et d’autres agents métabolisés par le CYP1A2
Dans une étude menée chez le volontaire sain, l’administration concomitante du déférasirox, inhibiteur
de CYP1A2 (dose répétée de 30 mg/kg/jour, sous forme de comprimé dispersible) et de théophylline,
un substrat du CYP1A2 (dose unique de 120 mg) a entrainé une augmentation de l’AUC de la
théophylline de 84 % (CI 90 %: 73 % à 95 %). Le C
max
avec une dose unique n’a pas été affecté, mais
une augmentation du C
max
de la théophylline devrait se produire avec une administration chronique. En
conséquence, l’utilisation concomitante du déférasirox avec la théophylline n’est pas recommandée. Si
le déférasirox et la théophylline sont administrés de façon concomitante, le suivi de la concentration de
théophylline et la réduction des doses de théophylline doivent être envisagés. Une interaction entre le
déférasirox et d'autres substrats du CYP1A2 ne peut être exclue. Pour les substrats métabolisés de
façon prédominante par le CYP1A2 et avec une fenêtre thérapeutique étroite (ex: clozapine,
tizanidine), les mêmes recommandations que celles de la théophylline sont à appliquer.
Autres informations
L’administration de déférasirox associée à des antiacides contenant de l’aluminium n’a pas été étudiée.
Même si le déférasirox a une plus faible affinité pour l’aluminium que pour le fer, il n’est pas
recommandé de prendre des granulés avec des antiacides contenant de l’aluminium.
L’administration concomitante du déférasirox avec des substances connues pour leur potentiel
ulcérogène tels que les AINS (y compris l’acide acétylsalicylique à forte dose), les corticoïdes ou les
bisphosphonates oraux peuvent augmenter le risque de toxicité gastro-intestinale (voir rubrique 4.4).
L’administration concomitante du déférasirox avec des anticoagulants peut également augmenter le
risque d’hémorragie gastro-intestinale. Une surveillance clinique étroite est nécessaire quand le
déférasirox est utilisé avec ces substances.
L’administration concomitante du déférasirox et du busulfan a conduit à une augmentation de
l’exposition du busulfan (ASC), mais le mécanisme de cette interaction reste encore incertain. Si
possible, une évaluation des paramètres pharmacocinétiques (ASC, clairance) d’une dose-test de
busulfan doit être effectuée pour permettre un ajustement posologique.
37
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Pour le déférasirox, il n’existe pas de données sur l’utilisation de ce médicament chez la femme
enceinte. Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à
des doses maternotoxiques (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu.
Par précaution, il est recommandé de ne pas utiliser EXJADE pendant la grossesse à moins d’une
nécessité absolue.
EXJADE peut diminuer l’efficacité des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.5). Pour les femmes
en âge de procréer il est recommandé d’utiliser des méthodes de contraception non-hormonales
supplémentaires ou alternatives lors de l’utilisation d’EXJADE.
Allaitement
Dans les études chez l’animal, le déférasirox est rapidement excrété et en quantité importante dans le
lait maternel. Aucun effet n’a cependant été noté chez les descendants. On ne sait pas si le déférasirox
est excrété dans le lait maternel de la femme. La prise d’EXJADE au cours de l’allaitement n’est pas
recommandée.
Fertilité
Aucune donnée sur la fertilité n’est disponible chez l’homme. Chez l’animal, aucun effet indésirable
n’a été mis en évidence sur la fertilité chez le mâle ou chez la femelle (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
EXJADE a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Les patients souffrant d’effets indésirables peu fréquents tels que les vertiges doivent faire preuve de
prudence lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines (voir rubrique 4.8).
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques, au cours du
traitement chronique par déférasirox comprimés dispersibles chez des patients adultes et pédiatriques
comprennent les troubles gastro-intestinaux (principalement nausées, vomissements, diarrhées, ou
douleurs abdominales) et les éruptions cutanées. Les diarrhées sont rapportées plus fréquemment chez
les enfants âgés de 2 à 5 ans que chez les personnes âgées. Ces réactions sont doses-dépendantes,
essentiellement légères à modérées, généralement transitoires et pour la plupart résolutives même si le
traitement est poursuivi.
Au cours des études cliniques, des augmentations dose-dépendantes de la créatininémie ont été
observées chez 36 % des patients, même si la plupart sont restées dans la limite supérieure de la
normale. Des diminutions de la moyenne de la clairance de la créatinine ont été observées chez les
patients pédiatriques et chez les patients adultes présentant une bêta-thalassémie avec une surcharge en
fer durant la première année de traitement, mais il a été mis en évidence qu’il n’y a pas eu davantage
de diminution au cours des années suivantes de traitement. Des élévations des transaminases
hépatiques ont été rapportées. Des calendriers de surveillance de la sécurité des paramètres rénaux et
hépatiques sont recommandés. Les troubles auditifs (diminution de l’audition) et oculaires (opacités du
cristallin) sont peu fréquents, et des examens annuels sont également recommandés (voir rubrique 4.4).
Des effets indésirables cutanés graves (EICG) incluant des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ),
de nécrolyse épidermique toxique (NET) et de syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec
éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) ont été rapportés après l’administration d’EXJADE
(voir rubrique 4.4).
38
Tableau listant les effets indésirables
Les effets indésirables ci-dessous sont classés en utilisant la convention suivante : très fréquent
(1/10) ; fréquent (1/100, <1/10) ; peu fréquent (1/1 000, <1/100) ; rare (1/10 000, <1/1 000) ; très
rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre
décroissant de gravité.
Tableau 5
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquence
Pancytopénie
1
, thrombopénie
1
, anémie aggravée
1
, neutropénie
1
indéterminée :
Affections du système immunitaire
Fréquence
Réactions d’hypersensibilité (y compris réactions anaphylactiques et
indéterminée :
angioedème)
1
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquence
Acidose métabolique
1
indéterminée :
Affections psychiatriques
Peu fréquent :
Anxiété, troubles du sommeil
Affections du système nerveux
Fréquent :
Céphalées
Peu fréquent :
Vertiges
Affections oculaires
Peu fréquent :
Cataracte, maculopathie
Rare :
Névrite optique
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Peu fréquent :
Surdité
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent :
Douleurs laryngées
Affections gastro-intestinales
Fréquent :
Diarrhées, constipation, vomissements, nausées, douleurs
abdominales, ballonnements, dyspepsie
Peu fréquent :
Hémorragie digestives, ulcère gastrique (y compris ulcères
multiples), ulcères duodénaux, gastrite
Rare :
Oesophagite
Fréquence
Perforation gastro-intestinale
1
, pancréatite aiguë
1
indéterminée :
Affections hépatobiliaires
Fréquent :
Augmentation des transaminases
Peu fréquent :
Hépatite, lithiase biliaire
Fréquence
Insuffisance hépatique
1, 2
indéterminée :
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent :
Eruption cutanée, prurit
Peu fréquent :
Troubles de la pigmentation
Rare :
Syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et
symptômes systémiques (DRESS)
Fréquence
Syndrome de Stevens-Johnson
1
, vascularites d’hypersensibilité
1
,
indéterminée :
urticaire
1
, érythème polymorphe
1
, alopécie
1
, nécrolyse épidermique
toxique (NET)
1
39
1
2
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquent :
Augmentation de la créatininémie
Fréquent :
Protéinurie
Peu fréquent :
Trouble de la fonction tubulaire rénale
2
(syndrome de Fanconi
acquis), glycosurie
Fréquence
Insuffisance rénale aiguë
1, 2
, néphrite tubulo-interstitielle
1
, lithiase
indéterminée :
rénale
1
, nécrose tubulaire rénale
1
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Peu fréquent :
Pyrexie, œdème, fatigue
Effets indésirables rapportés depuis la commercialisation d’EXJADE. Il s’agit de notifications
spontanées pour lesquelles il est impossible de déterminer la fréquence ou la relation de
causalité avec l’exposition au produit.
Des formes sévères associées à des modifications de l’état de conscience dans un contexte
d’encéphalopathie hyperammoniémique ont été rapportées.
Description des effets indésirables sélectionnés
Des calculs biliaires et des troubles biliaires ont été rapportés chez environ 2 % des patients. Des
augmentations des transaminases hépatiques ont été rapportées comme effet indésirable chez 2 % des
patients. Des augmentations des transaminases supérieures à 10 fois la limite supérieure de la normale,
suggérant une hépatite, ont été peu fréquentes (0,3 %). Depuis la commercialisation du déférasirox,
des cas d’insuffisance hépatique, d’évolution parfois fatale, ont été rapportés (voir rubrique 4.4). Des
cas d’acidose métabolique ont été rapportés depuis la commercialisation. La majorité de ces patients
étaient atteints d’insuffisance rénale, de tubulopathie rénale (syndrome de Fanconi) ou de diarrhées, ou
de pathologies ayant pour complication connue un déséquilibre acido-basique (voir rubrique 4.4). Des
cas de pancréatite aiguë sévère ont été observés sans troubles biliaires sous-jacents confirmés. Comme
avec les autres traitements chélateurs du fer, une perte d’audition des hautes fréquences et des opacités
du cristallin (cataracte précoce) ont été peu fréquemment observées chez les patients traités par
déférasirox (voir rubrique 4.4).
Clairance de la créatinine lors d’une surcharge en fer post-transfusionnelle
Dans une méta-analyse rétrospective menée sur 2102 patients bêta-thalassémiques adultes et enfants
présentant une surcharge en fer post-transfusionnelle traités par déférasirox sous forme de comprimé
dispersible dans deux études cliniques randomisées et quatre études en ouvert d’une durée pouvant
atteindre 5 ans, une diminution moyenne de la clairance de la créatinine de 13,2 % chez les patients
adultes (95 % IC : -14,4 % à -12,1 % ; n=935) et de 9,9 % chez les enfants (95 % IC : -11,1 %
à -8,6 % ; n=1142) a été observée durant la première année de traitement. Chez 250 patients ayant été
suivi jusqu’à 5 ans, aucune baisse ultérieure de la clairance moyenne de la créatinine n’a été observée.
Etude clinique chez les patients présentant un syndrome thalassémique non dépendant des transfusions
Au cours d’une étude d’un an chez des patients présentant des syndromes thalassémiques non
dépendants des transfusions et une surcharge en fer (traités par les comprimés dispersibles à la
posologie de 10 mg/kg/jour), les diarrhées (9,1 %), les éruptions cutanées (9,1 %) et les nausées
(7,3 %) ont été les événements indésirables liés à la prise du médicament les plus fréquemment
rapportés. Des anomalies des valeurs de la créatininémie et de la clairance de la créatinine ont été
rapportées respectivement chez 5,5 % et 1,8 % des patients. Des élévations des transaminases
hépatiques supérieures à 2 fois la valeur initiale et à 5 fois la limite supérieure de la normale ont été
rapportées chez 1,8 % des patients.
Population pédiatrique
Dans deux études cliniques, la croissance et le développement sexuel des enfants traités par
déférasirox pendant une durée allant jusqu’à 5 ans n’ont pas été altérés (voir rubrique 4.4).
La diarrhée est observée plus fréquemment chez les enfants âgés de 2 à 5 ans que chez les enfants plus
âgés.
40
La tubulopathie rénale a été principalement observée chez les enfants et adolescents atteints de bêta-
thalassémie traités par déférasirox. Depuis la mise sur le marché, une proportion élevée de cas
d’acidose métabolique sont survenus chez des enfants atteints du syndrome de Fanconi.
Des pancréatites aiguës ont été rapportées, en particulier chez les enfants et les adolescents.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Les signes précoces d’un surdosage aigu sont des effets digestifs tels que des douleurs abdominales,
des diarrhées, des nausées et des vomissements. Des troubles hépatiques et rénaux ont été rapportés
tels qu’une augmentation des enzymes hépatiques et de la créatinine, revenues à la normale après
interruption du traitement. Une dose unique de 90 mg/kg, administrée par erreur a entrainé un
syndrome de Fanconi, résolu après arrêt du traitement.
Il n’existe aucun antidote spécifique au déférasirox. Des procédures standards de gestion du surdosage
peuvent être indiquées ainsi qu’un traitement symptomatique médicalement approprié.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : chélateurs du fer, code ATC : V03AC03
Mécanisme d’action
Le déférasirox est un chélateur par voie orale possédant une forte affinité pour le fer trivalent. Il s’agit
d’un ligand tridenté, fixant le fer avec une haute affinité, dans une proportion de 2 : 1. Le déférasirox
favorise l’excrétion du fer essentiellement par la bile. Le déférasirox a une faible affinité pour le zinc
et le cuivre et n’altère pas les faibles taux sériques constants de ces métaux.
Effets pharmacodynamiques
Dans une étude clinique sur le métabolisme de la balance martiale menée chez des patients
thalassémiques surchargés en fer, aux doses journalières de 10, 20 et 40 mg/kg, le déférasirox (sous
forme de comprimé dispersible) induit une excrétion moyenne nette du fer respectivement de 0,119,
0,329 et 0,445 mg Fe/kg poids corporel/jour.
Efficacité et sécurité cliniques
Les études cliniques d’efficacité ont été conduites avec EXJADE comprimés dispersibles (nommé ci-
dessous « déférasirox »). Comparé à la formulation déférasirox comprimé dispersible, la dose de
déférasirox granulés est inférieure de 34 % à la dose de déférasirox comprimés dispersibles, arrondie
au comprimé entier le plus proche (voir section 5.2).
Le déférasirox a été étudié chez 411 adultes (âgés de 16 ans et plus) et chez 292 enfants (âgés de 2 à
moins de 16 ans) présentant une surcharge chronique en fer post-transfusionnelle. Parmi les enfants,
52 étaient âgés de 2 à 5 ans. Les pathologies transfusion-dépendantes sont les
-thalassémies,
la
drépanocytose et d’autres anémies congénitales ou acquises (syndromes myélodysplasiques [SMD],
syndrome de Blackfan Diamond, des aplasies médullaires et d’autres anémies très rares).
41
Chez des patients adultes et enfants atteints d’une
-thalassémie
fréquemment transfusés, les doses
journalières de traitement par déférasirox sous forme de comprimé dispersible de 20 et 30 mg/kg/j
pendant 1 an ont conduit à une réduction des marqueurs de la charge en fer total de l’organisme ; la
concentration hépatique en fer a diminué en moyenne, respectivement, de 0,4 et 8,9 mg Fe/g de poids
sec (biopsie hépatique), la ferritinémie a diminué en moyenne, respectivement, de 36 et 926 µg/l. A
ces mêmes doses, le ratio excrétion en fer/apport en fer était respectivement de 1,02 (indiquant
clairement une balance martiale neutre) et 1,67 (indiquant clairement une élimination du fer). Le
déférasirox entraîne des réponses semblables chez des patients atteints d’anémies et présentant une
surcharge en fer. Les doses journalières de 10 mg/kg/j (sous forme de comprimé dispersible) pendant
1 an pourraient permettre de maintenir des taux stables de fer hépatique et de ferritinémie et d’induire
une balance martiale neutre chez des patients recevant peu fréquemment des transfusions ou des
échanges transfusionnels. La ferritinémie contrôlée tous les mois reflétait les variations de la
concentration hépatique en fer, indiquant que l’évolution de la ferritinémie peut être utilisée pour
contrôler la réponse au traitement. Des données cliniques limitées (29 patients avec une fonction
cardiaque initiale normale) utilisant l’IRM montrent que le traitement par déférasirox aux doses de 10
à 30 mg/kg/j (sous forme de comprimé dispersible) pendant 1 an peut aussi réduire les taux de fer
cardiaque (l’IRM en T2* augmenté de 18,3 à 23,0 millisecondes, en moyenne).
L’analyse principale de l’étude pivotale comparative menée chez 586 patients présentant une
-
thalassémie et présentant une surcharge en fer post-transfusionnelle, n’a pas montré la non-infériorité
du déférasirox comprimés dispersibles par rapport à la déféroxamine dans l’analyse sur la population
totale. Dans une analyse post-hoc du sous-groupe de patients ayant une concentration hépatique en fer
7
mg Fe/g de poids sec traité par déférasirox comprimés dispersibles (à 20 et 30 mg/kg/) ou par la
déféroxamine (35 à
50
mg/kg), le critère de non-infériorité était atteint. Toutefois, chez les patients
avec une concentration hépatique en fer <7 mg Fe/g de poids sec traité par déférasirox comprimés
dispersibles (5 et 10 mg/kg/) ou par la déféroxamine (20 à 35 mg/kg), la non-infériorité n’a pas été
établie en raison du déséquilibre des doses de deux chélateurs. Ce déséquilibre s’est produit car les
patients qui recevaient un traitement antérieur par la déféroxamine avaient la possibilité de reprendre
le schéma thérapeutique avant inclusion dans l’étude et de garder la même dose même si cette dernière
était supérieure aux doses recommandées dans le protocole. Cinquante-six patients âgés de moins de
6 ans ont participé à cette étude dont 28 ont reçu du déférasirox comprimés dispersibles.
Il apparaît selon les études précliniques et cliniques que le déférasirox comprimés dispersibles serait
aussi actif que la déféroxamine lorsqu’il est administré avec un rapport de dose de 2 : 1 (c’est-à-dire
une dose de déférasirox comprimés dispersibles correspondant à la moitié de celle de la
déféroxamine). Pour les granulés de déférasirox, un rapport de dose de 3 : 1 peut être pris en compte
(c’est-à-dire une dose de déférasirox granulés correspondant au tiers de celle de la déféroxamine).
Toutefois, cette recommandation de dose n’a pas été étudiée de manière prospective dans les études
cliniques.
De plus, chez des patients avec une concentration hépatique en fer
7
mg Fe/g de poids sec et
présentant différentes anémies rares ou une drépanocytose, le déférasirox comprimés dispersibles, à la
dose de 20 mg/kg jusqu’à 30 mg/kg, induit une diminution de la concentration en fer hépatique et de la
ferritinémie comparable à celle obtenue chez des patients
-thalassémiques.
Une étude randomisée versus placebo a été réalisée sur 225 patients présentant un SMD (risque
Faible/Int-1) et une surcharge en fer post-transfusionnelle. Les résultats de cette étude suggèrent un
impact positif du déférasirox sur la survie sans événement (SSE, un des critères d’évaluation incluant
les événements cardiaques ou hépatiques non létaux) et sur les taux de ferritine sérique. Le profil de
sécurité était concordant avec les études précédentes menées chez les patients SMD adultes.
42
Au cours d’une étude observationnelle de cinq ans chez 267 enfants âgés de 2 à <6 ans (à l’inclusion)
présentant des hémosidéroses transfusionnelles et traités par déférasirox, aucune différence
cliniquement significative concernant le profil de sécurité et de tolérance d’Exjade n’a été observée
dans la population pédiatrique âgée de 2 à <6 ans comparée à la population adulte globale et
pédiatrique de 6 ans ou plus, incluant des augmentations de la créatinémie de >33 % et au-dessus de la
limite supérieure de la normale à ≥2 reprises consécutives (3,1 %), et l'élévation de l'alanine
aminotransférase (ALAT) à plus de 5 fois la limite supérieure de la normale (4,3 %). Des évènements
isolés d’élévation de l’alanine aminotransférase (ALAT) et de l’aspartate aminotransférase (ASAT)
ont été rapportés respectivement chez 20,0 % et 8,3 %, des 145 patients qui ont terminé l’étude.
173 patients adultes et pédiatriques atteints de thalassémie dépendante des transfusions ou de
syndrome myélodysplasique ont été traités pendant 24 semaines dans une étude visant à évaluer les
profils de tolérance du déférasirox sous forme de comprimé pelliculé et de comprimé dispersible. Un
profil de tolérance comparable a été observé entre les formes comprimés pelliculés et comprimés
dispersibles.
Une étude randomisée 1:1 en ouvert a été réalisée chez 224 patients pédiatriques âgés de 2 à <18 ans
présentant une anémie avec dépendance transfusionnelle et une surcharge en fer afin d’évaluer
l’observance du traitement, l’efficacité et la sécurité de la formulation de déférasirox granulés
comparée à la formulation en comprimés dispersibles. La majorité des patients (142, 63,4 %) de
l’étude avait une bêta-thalassémie majeure, 108 (48,2 %) patients étaient naïfs de traitement par
chélateur du fer (âge médian de 2 ans, 92,6 % âgés de 2 à <10 ans) et 116 (51,8 %) étaient prétraités
par chélateurs du fer (âge médian de 7,5 ans, 71,6 % âgés de 2 à <10 ans) dont 68,1 % préalablement
traités par déférasirox. Lors de l’analyse principale réalisée chez les patients naïfs de traitement par
chélateur du fer après 24 semaines de traitement, le taux d’observance était, respectivement, de
84,26 % et 86,84 % dans le bras déférasirox comprimés dispersibles et dans le bras déférasirox
granulés, sans différence statistiquement significative. De même, il n’y avait pas de différence
statistiquement significative entre les moyennes de variations de la ferritinémie par rapport à la valeur
initiale entre les deux bras de traitements (-171,52 µg/l [95 % IC : -517,40 ; 174,36] pour les
comprimés dispersibles et 4,84 µg/l [95 % IC : -333,58 ; 343,27] pour la formulation granulés, la
différence entre les moyennes [granulés - comprimés dispersibles] étant de 176,36 µg/l [95 %
IC : -129,00, 481,72], p-value bilatérale = 0,25). L’étude a conclu que l’observance du traitement et
l’efficacité n’étaient pas différentes entre les bras déférasirox granulés et déférasirox comprimés
dispersibles aux différents moments (24 et 48 semaines). Le profil de sécurité était globalement
comparable entre les formulations granulés et comprimés dispersibles.
Le traitement par déférasirox comprimés dispersibles a été évalué chez des patients présentant un
syndrome thalassémique non dépendant des transfusions et une surcharge en fer au cours d’une étude
randomisée, en double aveugle versus placebo, d’une durée d’un an. L’étude a comparé l’efficacité de
deux protocoles de traitement par déférasirox comprimés dispersibles (dose initiale de 5 ou de
10 mg/kg/jour, 55 patients dans chaque bras), au placebo (56 patients). L’étude a inclus 145 adultes et
21 patients pédiatriques. Le critère principal d’efficacité était la variation de la concentration hépatique
en fer (CHF) après 12 mois de traitement par rapport à la valeur de départ. Un des critères secondaires
d’efficacité était la variation de la ferritinémie entre la valeur de départ et le quatrième trimestre. A la
dose initiale de 10 mg/kg/jour, déférasirox comprimés dispersibles a permis une réduction des
indicateurs de la charge en fer corporel totale. En moyenne, la concentration hépatique en fer a
diminué de 3,80 mg Fe/g de poids sec chez les patients traités par déférasirox comprimés dispersibles
(ayant débuté à la dose de 10 mg/kg/jour) et a augmenté de 0,38 mg/Fe/g de poids sec chez les patients
traités par placebo (p<0,001). En moyenne, la ferritinémie a diminué de 222,0 µg/l chez les patients
traités par déférasirox comprimés dispersibles (ayant débuté à la dose de 10 mg/kg/jour) et a augmenté
de 115 µg/l chez les patients traités par placebo (p<0,001).
43
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
La forme EXJADE granulé a montré une biodisponibilité plus élevée par rapport à la forme EXJADE
comprimés dispersibles. Après ajustement de la dose, la forme granulé (dosée à 4 x 90 mg) était
équivalente à la forme EXJADE comprimés dispersibles (dosée à 500 mg) en terme de moyenne de
l'aire sous la courbe (ASC) obtenue dans des conditions de jeûne. La C
max
a été augmentée de 34 % (IC
à 90 % : 27,9 % - 40,3 %) ; cependant l’exposition clinique/l’analyse de la réponse n’ont pas démontré
d’effets cliniquement pertinents tels qu’une réponse augmentée.
Absorption
Le déférasirox (sous forme de comprimé dispersible) est absorbé après administration par voie orale
avec un temps médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale (t
max
) allant de 1,5 à
4 heures. La biodisponibilité absolue (AUC) du déférasirox (sous forme de comprimé dispersible est
d’environ 70 % par rapport à une dose intraveineuse. La biodisponibilité absolue de la forme granulés
n’a pas été déterminée. La biodisponibilité du déférasirox granulés était supérieure à 52 % par rapport
à celle des comprimés dispersibles.
Une étude sur l’effet de la nourriture suite à l'administration des granulés à des volontaires sains dans
des conditions de jeûne et avec un repas faible en lipides (teneur en lipides = approximativement 30 %
de calories) ou riche en lipides (teneur en lipides > 50 % des calories) a démontré que l'ASC et la C
max
ont été légèrement diminuées après un repas faible en lipides (de 10 % et 11 % respectivement). Après
un repas riche en lipides, seule l’ASC a été légèrement augmentée (de 18 %). Lorsque les granulés
étaient administrés avec de la compote de pomme ou un yaourt, il n’y avait pas d’effet de la nourriture.
Distribution
Le déférasirox est fortement lié aux protéines plasmatiques (99 %), presque exclusivement à
l’albumine sérique, et présente un faible volume de distribution, approximativement 14 litres chez
l’adulte.
Biotransformation
La glucuronidation constitue la voie métabolique principale du déférasirox, suivie d’une excrétion
biliaire. Une déconjugaison des glucuronides dans l’intestin avec une réabsorption consécutive (cycle
entéro-hépatique) peut probablement se produire : dans une étude chez des volontaires sains,
l’administration de cholestyramine après une dose unique de déférasirox a entrainé une diminution de
l’exposition au déférasirox de 45 % (AUC).
Le déférasirox est principalement glucuronidé par l’UGT1A1 et dans une moindre mesure par
l’UGT1A3. Le métabolisme oxydatif du déférasirox catalysé par le CYP450 semble être mineur chez
l’homme (environ 8 %). Aucune inhibition du métabolisme du déférasirox par l’hydroxyurée n’a été
observée
in vitro.
Elimination
Le déférasirox et ses métabolites sont principalement éliminés par les fèces (84 % de la dose).
L’excrétion rénale du déférasirox et de ses métabolites est minime (8 % de la dose). La demi-vie
d’élimination moyenne (t
1/2
) varie de 8 à 16 heures après administration orale. Les transporteurs MRP2
et MXR (BCRP) sont impliqués dans l’excrétion biliaire du déférasirox.
Linéarité/non-linéarité
Le C
max
et l’AUC
0-24h
du déférasirox augmentent approximativement de façon linéaire en fonction de la
dose à l’état d’équilibre. Après l’administration de doses multiples, l’exposition a augmenté par un
facteur d’accumulation allant de 1,3 à 2,3.
44
Populations particulières de patients
Patients pédiatriques
L’exposition totale au déférasirox après l’administration d’une dose unique et de doses répétées était
plus faible chez les adolescents (12 à 17 ans au plus) et chez les enfants (2 à moins de 12 ans) que chez
l’adulte. Chez l’enfant âgé de moins de 6 ans, l’exposition correspondait environ à 50 % de celle des
adultes. L’ajustement de la dose se faisant individuellement en fonction de la réponse thérapeutique,
cela ne devrait pas entraîner de conséquences cliniques.
Sexe
Les femmes présentent une clairance apparente modérément plus faible (environ 17,5 %) du
déférasirox par rapport aux hommes. L’ajustement de la dose se faisant en fonction de la réponse
thérapeutique individuelle, cela ne devrait pas entraîner de conséquences cliniques.
Patients âgés
La pharmacocinétique du déférasirox n’a pas été étudiée chez les patients âgés (âgés de 65 ans et plus).
Insuffisances rénale et hépatique
La pharmacocinétique du déférasirox n’a pas été étudiée chez les patients ayant une insuffisance
rénale. La pharmacocinétique du déférasirox n’a pas été influencée par des taux des transaminases
hépatiques allant jusqu’à 5 fois la limite supérieure de la normale.
Dans une étude clinique utilisant du déférasirox comprimés dispersibles à la dose unique de 20 mg/kg,
l’exposition moyenne a été augmentée de 16 % chez les sujets atteints d’une insuffisance hépatique
légère (Child-Pugh Classe A) et de 76 % chez les sujets atteints d’une insuffisance hépatique modérée
(Child-Pugh Classe B) par rapport aux sujets avec une fonction hépatique normale. Le C
max
moyen du
déférasirox chez les sujets atteints d’une insuffisance hépatique légère à modérée a été augmenté de
22 %. L’exposition a été augmentée de 2,8 fois chez un sujet atteint d’insuffisance hépatique sévère
(Child-Pugh Classe C) (voir rubriques 4.2 et 4.4).
5.3
Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,
toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogénèse n’ont pas révélé de risque
particulier pour l’homme. Les principaux résultats étaient une toxicité rénale et une opacité du
cristallin (cataracte). Des résultats semblables ont été observés chez les animaux nouveau-nés et chez
les jeunes animaux. La toxicité rénale est principalement due à la carence en fer provoquée chez des
animaux qui n’étaient pas préalablement surchargés en fer.
Les tests de génotoxicité
in vitro
étaient négatifs (test d’Ames, test d’aberration chromosomique) alors
que le déférasirox, aux doses létales, a entraîné la formation de micronuclei
in vivo
dans la moelle
osseuse mais pas dans le foie des rats non surchargés en fer. De tels effets n’ont pas été observés chez
des rats ayant été chargés en fer au préalable. Une étude de deux ans chez le rat et une autre étude de
six mois chez la souris transgénique hétérozygote p53+/- n’ont pas mis en évidence d’effet
carcinogène du déférasirox.
La toxicité potentielle sur la reproduction a été étudiée chez le rat et le lapin. Le déférasirox n’était pas
tératogène, mais il a entraîné une augmentation de l’incidence de troubles squelettiques ainsi qu’une
augmentation du nombre de mort-nés chez le rat, à de fortes doses entrainant une toxicité sévère, chez
des femelles non surchargées en fer. Le déférasirox n’a pas eu d’effet sur la fertilité, ni sur les
fonctions de la reproduction.
45
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Cellulose microcristalline
Crospovidone
PovidoneStéarate de magnésium
Silice colloïdale anhydre
Poloxamère
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
3 ans
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Sachets en polyéthylène téréphtalate (PET)/Aluminium/film polyéthylène (PE).
Conditionnements unitaires contenant 30 sachets.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Pas d’exigences particulières.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
7.
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
8.
EXJADE 90 mg granulés
EU/1/06/356/020
EXJADE 180 mg granulés
EU/1/06/356/021
EXJADE 360 mg granulés
EU/1/06/356/022
46
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 28 août 2006
Date du dernier renouvellement : 18 avril 2016
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament
http://www.ema.europa.eu
47
ANNEXE II
A.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
B.
C.
D.
48
A.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
EXJADE 90 mg, 180 mg et 360 mg comprimés pelliculés
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nuremberg
Allemagne
Novartis Farmacéutica SA
Ronda de Santa Maria 158
08210 Barberà del Vallès, Barcelone
Espagne
Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni nr. 7A
540472 Targu Mures
Roumanie
EXJADE 90 mg, 180 mg et 360 mg granulés en sachet
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nuremberg
Allemagne
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
B.
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
C.
•
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
49
D.
•
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
•
à la demande de l’Agence européenne des médicaments;
•
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
•
Mesures additionnelles de réduction du risque
Le titulaire de l’AMM doit informer l’Agence européenne du médicament et le CHMP des résultats du
programme de surveillance dans chacun des états membres.
Avant le lancement d’EXJADE dans chaque Etat Membre, le titulaire de l’AMM doit valider avec
l’autorité nationale compétente le contenu et le format du programme éducationnel, y compris les
moyens de communication, les modalités de distribution, et tout autre aspect du programme.
Le programme éducationnel est destiné à informer les professionnels de santé et les patients afin de
minimiser les risques de :
•
Non-observance de la posologie et du suivi biologique
•
Erreurs médicamenteuses dues à la substitution entre les formes EXJADE comprimés
pelliculés/granulés et les génériques de déférasirox comprimés dispersibles.
Le risque d’erreur médicamenteuse est lié à la substitution entre les formes EXJADE comprimés
pelliculés/granulés et les génériques de déférasirox comprimés dispersibles mis à disposition sur le
marché par différents titulaires d’AMM et en fonction de la coexistence de ces formulations au niveau
national. Le titulaire de l’AMM doit s’assurer, dans chaque Etat Membre où EXJADE est
commercialisé, que tous les professionnels de santé qui sont censés prescrire et dispenser EXJADE, et
tous les patients qui sont censés utiliser EXJADE ont reçu le matériel éducationnel suivant pour les
formulations disponibles (EXJADE comprimés pelliculés et EXJADE granulés) et pour toutes les
indications :
•
•
Matériel éducationnel destiné aux médecins
Le dossier d’information destiné aux patients
Des distributions périodiques supplémentaires doivent être effectuées, notamment après des
modifications de sécurité importantes de l'information du produit qui justifient la mise à jour du
matériel éducationnel.
Le titulaire de l’AMM doit utiliser des emballages extérieurs, des plaquettes et des comprimés
différents pour les formulations (comprimés pelliculés et granulés).
Le matériel éducationnel destiné aux médecins doit contenir :
•
Le Résumé des Caractéristiques du Produit
•
Le guide destiné aux professionnels de santé (qui comprend également une checklist
prescripteur)
50
Le Guide destiné aux professionnels de santé
doit contenir les éléments clés suivants, le cas échéant,
en fonction de la coexistence des formulations de déférasirox au niveau national :
•
La description des formulations disponibles du déférasirox (EXJADE comprimés pelliculés et
granulés) dans l’UE
o
Les différents régimes de posologie
o
Les différentes conditions d'administration
•
Un tableau de conversion des doses pour EXJADE comprimés pelliculés/granulés et EXJADE
comprimés dispersibles comme référence en cas de substitution entre EXJADE comprimés
pelliculés/granulés et des versions génériques de déférasirox comprimés dispersibles
•
Les doses recommandées et les règles de début du traitement
•
La nécessité d’un contrôle mensuel de la ferritinémie
•
Le fait que le déférasirox entraîne des augmentations de la créatininémie chez certains patients
o
La nécessité de contrôler la créatininémie
•
A deux occasions successives avant l’initiation du traitement
•
Chaque semaine au cours du premier mois à l’initiation et après modification
du traitement
•
Ensuite chaque mois
o
La nécessité de réduire de 10 mg/kg la dose journalière si la créatininémie augmente :
•
Chez l’adulte : >33% au-dessus de la valeur initiale avec une clairance de la
créatinine en deçà de la limite inférieure de la normale (90 ml/min)
•
Chez l’enfant : soit une augmentation au-dessus de la limite supérieure de la
normale ou une chute de la clairance de la créatinine en dessous de la limite
inférieure de la normale, à deux visites successives.
La nécessité d’arrêter le traitement après une réduction de la dose si la créatininémie
augmente :
•
Chez l’adulte et l’enfant : la créatininémie reste >33% au-dessus de la valeur
initiale ou la clairance de la créatinine en dessous de la limite inférieure de la
normale (90 ml/min).
La nécessité d’envisager une biopsie rénale :
•
lorsque la créatininémie est élevée et si une autre anomalie est décelée (telle
que protéinurie, signes du syndrome de Fanconi)
o
o
•
•
•
•
L’importance de l’évaluation de la clairance de la créatinine.
Un résumé des méthodes de mesure de la clairance de la créatinine.
Le fait que des augmentations des transaminases pourraient survenir chez des patients traités
par EXJADE.
o
La nécessité d’effectuer les tests de la fonction hépatique avant la prescription puis
tous les mois ou plus souvent si cela est cliniquement indiquée.
o
Le fait de ne pas prescrire EXJADE chez des patients présentant une atteinte
hépatique sévère préexistante.
o
La nécessité d’interrompre le traitement en cas d’augmentation progressive et
persistante des enzymes hépatiques.
La nécessité d’un examen annuel auditif et ophtalmologique.
51
•
La nécessité d’un tableau pour mettre en évidence les mesures de la créatininémie, la clairance
de la créatinine, la protéinurie, les enzymes hépatiques, la ferritinémie, effectuées avant
traitement, telles que :
Avant l’initiation du traitement
Créatininémie jour-X
Valeur 1
Créatininémie jour-Y
Valeur 2
X et Y sont les jours (à définir) lorsque les mesures avant traitement doivent être réalisées.
•
•
•
Un avertissement sur les risques de chélation excessive et sur la nécessité de contrôler
étroitement la ferritinémie ainsi que les fonctions rénale et hépatique.
Les règles d’ajustement de dose et d’interruption du traitement dès lors que les valeurs cibles
de ferritinémie et/ou de concentration hépatique en fer sont atteintes.
Les recommandations de traitement des syndromes thalassémiques non dépendants des
transfusions (TNDT) doivent contenir les éléments clés suivants :
o
L’information qu’une seule cure de traitement est proposée aux patients TNDT
o
Un avertissement sur la nécessité de surveiller de manière plus étroite la concentration
hépatique en fer et la ferritinémie dans la population pédiatrique
o
Un avertissement sur le fait que les conséquences sur la sécurité d’un traitement de
longue durée chez les patients pédiatriques sont actuellement inconnues
Le dossier d’information destiné aux patients
doit contenir :
•
La notice d’information
•
Le guide destiné aux patients
Le guide destiné aux patients doit contenir les éléments clés suivants :
o
L’information sur la nécessité de contrôles réguliers de la créatininémie, de la
clairance de la créatinine, de la protéinurie, des enzymes hépatiques, de la
ferritinémie et quand ils doivent être réalisés
o
L’information qu’une biopsie rénale peut être envisagée en cas d’anomalies rénales
significatives
o
La disponibilité de plusieurs formulations orales (par exemple comprimés pelliculés,
granulés et versions génériques de déférasirox comprimés dispersibles) et les
principales différences associées à ces formulations (tels que des posologies
différentes, les différentes conditions d’administration notamment avec la nourriture)
•
Obligation de mise en place de mesures post-autorisation
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché met en œuvre, selon le calendrier indiqué, les
mesures ci-après :
Description
Etude de sécurité post-autorisation non interventionnelle (PASS) : Afin d’évaluer
l’exposition à long-terme et la tolérance de déférasirox comprimés dispersibles et
comprimés pelliculés, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché devra
conduire une étude de cohorte observationnelle chez des enfants âgés de 10 ans
ou plus présentant une thalassémie non-dépendante des transfusions et chez qui le
traitement par déféroxamine est contre-indiqué ou inadapté, sur la base d’un
protocole approuvé par le CHMP. Le rapport d’étude clinique devra être soumis
d’ici
Date
Juillet 2025
52
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
53
A. ÉTIQUETAGE
54
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR DU CONDITIONNEMENT UNITAIRE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Exjade 90 mg comprimés pelliculés
déférasirox
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 90 mg de déférasirox.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés
90 comprimés pelliculés
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
55
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
30 comprimés pelliculés
90 comprimés pelliculés
12.
EU/1/06/356/011
EU/1/06/356/012
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Exjade 90 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
56
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR DU CONDITIONNEMENT MULTIPLE (INCLUANT LA BLUE
BOX)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Exjade 90 mg comprimés pelliculés
déférasirox
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 90 mg de déférasirox.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimés pelliculés
Conditionnement multiple : 300 comprimés pelliculés (10 boîtes de 30)
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
57
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
300 comprimés pelliculés (10 boîtes de 30)
12.
EU/1/06/356/013
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Exjade 90 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
58
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE INTERMEDIAIRE DU CONDITIONNEMENT MULTIPLE (SANS LA BLUE
BOX)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Exjade 90 mg comprimés pelliculés
déférasirox
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 90 mg de déférasirox.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés. Fait partie d’un conditionnement multiple. Ne peut être vendu séparément.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
59
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
300 comprimés pelliculés (10 boîtes de 30)
12.
EU/1/06/356/013
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Exjade 90 mg
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
17.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
60
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTES
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Exjade 90 mg comprimés pelliculés
déférasirox
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
2.
Novartis Europharm Limited
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
AUTRES
61
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR DU CONDITIONNEMENT UNITAIRE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Exjade 180 mg comprimés pelliculés
déférasirox
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 180 mg de déférasirox.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés
90 comprimés pelliculés
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
62
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
30 comprimés pelliculés
90 comprimés pelliculés
12.
EU/1/06/356/014
EU/1/06/356/015
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Exjade 180 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
63
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR DU CONDITIONNEMENT MULTIPLE (INCLUANT LA BLUE
BOX)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Exjade 180 mg comprimés pelliculés
déférasirox
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 180 mg de déférasirox.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimés pelliculés
Conditionnement multiple : 300 comprimés pelliculés (10 boîtes de 30)
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
64
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
300 comprimés pelliculés (10 boîtes de 30)
12.
EU/1/06/356/016
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Exjade 180 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
65
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE INTERMEDIAIRE DU CONDITIONNEMENT MULTIPLE (SANS LA BLUE
BOX)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Exjade 180 mg comprimés pelliculés
déférasirox
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 180 mg de déférasirox.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés. Fait partie d’un conditionnement multiple. Ne peut être vendu séparément.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
66
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
300 comprimés pelliculés (10 boîtes de 30)
12.
EU/1/06/356/016
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Exjade 180 mg
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
17.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
67
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTES
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Exjade 180 mg comprimés pelliculés
déférasirox
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
2.
Novartis Europharm Limited
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
AUTRES
68
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR DU CONDITIONNEMENT UNITAIRE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Exjade 360 mg comprimés pelliculés
déférasirox
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 360 mg de déférasirox.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés
90 comprimés pelliculés
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
69
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
30 comprimés pelliculés
90 comprimés pelliculés
12.
EU/1/06/356/017
EU/1/06/356/018
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Exjade 360 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
70
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR DU CONDITIONNEMENT MULTIPLE (INCLUANT LA BLUE
BOX)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Exjade 360 mg comprimés pelliculés
déférasirox
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 360 mg de déférasirox.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimés pelliculés
Conditionnement multiple : 300 comprimés pelliculés (10 boîtes de 30)
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
71
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
300 comprimés pelliculés (10 boîtes de 30)
12.
EU/1/06/356/019
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Exjade 360 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
72
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE INTERMEDIAIRE DU CONDITIONNEMENT MULTIPLE (SANS LA BLUE
BOX)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Exjade 360 mg comprimés pelliculés
déférasirox
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 360 mg de déférasirox.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés. Fait partie d’un conditionnement multiple. Ne peut être vendu séparément.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
73
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
300 comprimés pelliculés (10 boîtes de 30)
12.
EU/1/06/356/019
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Exjade 360 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
74
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTES
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Exjade 360 mg comprimés pelliculés
déférasirox
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
2.
Novartis Europharm Limited
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
AUTRES
75
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR DU CONDITIONNEMENT UNITAIRE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Exjade 90 mg granulés en sachet
déférasirox
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque sachet contient 90 mg de déférasirox.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Granulés en sachet
30 sachets
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
76
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
30 sachets
12.
EU/1/06/356/020
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Exjade 90 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
77
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
SACHETS
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Exjade 90 mg granulés
déférasirox
Voie orale
MODE D’ADMINISTRATION
2.
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
162 mg
6.
AUTRE
78
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR DU CONDITIONNEMENT UNITAIRE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Exjade 180 mg granulés en sachet
déférasirox
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque sachet contient 180 mg de déférasirox.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Granulés en sachet
30 sachets
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
79
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
30 sachets
12.
EU/1/06/356/021
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Exjade 180 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
80
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
SACHETS
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Exjade 180 mg granulés
déférasirox
Voie orale
MODE D’ADMINISTRATION
2.
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
324 mg
6.
AUTRE
81
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR DU CONDITIONNEMENT UNITAIRE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Exjade 360 mg granulés en sachet
déférasirox
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque sachet contient 360 mg de déférasirox.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Granulés en sachet
30 sachets
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
82
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
30 sachets
12.
EU/1/06/356/022
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Exjade 360 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
83
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
SACHETS
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Exjade 360 mg granulés
déférasirox
Voie orale
MODE D’ADMINISTRATION
2.
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
648 mg
6.
AUTRE
84
B. NOTICE
85
Notice : Information de l’utilisateur
EXJADE 90 mg comprimés pelliculés
EXJADE 180 mg comprimés pelliculés
EXJADE 360 mg comprimés pelliculés
déférasirox
Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit ou à votre enfant. Ne le donnez pas à
d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques
aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Qu’est-ce qu’EXJADE et dans quels cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre EXJADE
Comment prendre EXJADE
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comment conserver EXJADE
Contenu de l’emballage et autres informations
Qu’est-ce qu’EXJADE et dans quels cas est-il utilisé
1.
Qu’est-ce qu’EXJADE
EXJADE contient une substance active appelée déférasirox. C’est un chélateur du fer, qui est un
médicament utilisé pour éliminer le fer en excès dans le corps (appelé aussi surcharge en fer). Il piège
le fer et élimine l’excès de fer qui est alors principalement excrété dans les selles.
Dans quel cas EXJADE est-il utilisé
Des transfusions sanguines répétées peuvent être nécessaires chez des patients souffrant de divers
types d’anémies (par exemple, la thalassémie, la drépanocytose ou les syndromes myélodysplasiques
(SMD)). Toutefois, des transfusions sanguines répétées peuvent provoquer un excès de fer. Cela est dû
au fait que le sang contient du fer et que votre organisme ne dispose pas de mécanisme naturel pour
éliminer l’excès de fer que vous avez reçu par vos transfusions sanguines. Chez les patients présentant
des syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions, une surcharge en fer peut aussi se
développer au cours du temps, due principalement à l'augmentation de l'absorption du fer alimentaire
en réponse à une faible numération des cellules sanguines. Au cours du temps, l’excès de fer peut
provoquer des atteintes importantes de certains organes tels que le foie et le cœur. Les médicaments
appelés chélateurs du fer sont utilisés pour éliminer l’excès de fer et réduire le risque de provoquer une
atteinte de vos organes.
EXJADE est utilisé pour traiter la surcharge en fer chronique due à des transfusions sanguines
fréquentes chez des patients de 6 ans et plus ayant une bétâ-thalassémie majeure.
86
EXJADE est aussi utilisé pour traiter la surcharge en fer chronique lorsque le traitement par la
déféroxamine est contre-indiqué ou inadapté chez des patients ayant une bétâ-thalassémie majeure
avec une surcharge en fer due à des transfusions sanguines peu fréquentes, chez des patients ayant
d’autres types d’anémies et chez les enfants âgés de 2 à 5 ans.
EXJADE est aussi utilisé lorsque le traitement par déféroxamine est contre-indiqué ou inadapté pour
traiter les patients de 10 ans et plus ayant une surcharge en fer associée à leur syndrome thalassémique
mais qui ne sont pas dépendants des transfusions.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre EXJADE
Ne prenez jamais EXJADE
-
si vous êtes allergique au déférasirox ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6). Si cela vous concerne,
dites-le à votre médecin
avant de prendre EXJADE.
Si vous pensez que vous pouvez être allergique, demandez l’avis
de votre médecin.
-
si vous avez une maladie rénale modérée ou sévère.
-
si vous prenez actuellement tout autre traitement chélateur du fer.
La prise d’EXJADE est déconseillée
-
si vous avez un syndrome myélodysplasique (SMD : diminution de la production de cellules
sanguines par la moelle osseuse) à un stade avancé ou un autre cancer à un stade avancé.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre EXJADE :
-
Si vous avez un problème au rein ou au foie.
-
Si vous avez un problème cardiaque dû à la surcharge en fer.
-
Si vous remarquez une diminution importante du volume de vos urines (signe de problèmes
rénaux).
-
Si vous présentez une éruption cutanée sévère ou des difficultés respiratoires, des vertiges ou un
gonflement principalement du visage et de la gorge (signes de réactions sévères d’allergie, voir
aussi rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels »).
-
Si vous présentez plusieurs de ces symptômes : une éruption cutanée, une rougeur de la peau,
des cloques au niveau des lèvres, des yeux ou de la bouche, une desquamation de la peau, de la
fièvre élevée, un syndrome pseudo-grippal, une augmentation de la taille de vos ganglions
(signes d’une réaction cutanée sévère, voir aussi rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables
éventuels »).
-
Si vous ressentez les signes suivants associés : somnolence, douleur abdominale supérieure
droite, jaunissement ou augmentation du jaunissement de la peau ou des yeux et urines foncées
(signes de problèmes hépatiques).
-
Si vous avez des difficultés à réfléchir, à vous souvenir de différentes informations, ou à
résoudre des problèmes, êtes moins vigilant ou attentif ou vous sentez très endormi avec peu
d’énergie (signes d’un taux élevé d’ammoniaque dans votre sang, pouvant être associé à des
problèmes hépatiques ou rénaux, voir aussi rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables
éventuels »).
-
Si vous vomissez du sang et/ou avez des selles noires.
-
Si vous ressentez des douleurs abdominales fréquentes, particulièrement après la prise
d’EXJADE.
-
Si vous ressentez fréquemment des brûlures d’estomac.
-
Si vous avez un faible taux de plaquettes ou de globules blancs lors de vos tests sanguins.
-
Si vous avez la vision floue.
-
Si vous avez des diarrhées ou des vomissements.
Si l’une de ces situations vous concerne, parlez-en à votre médecin immédiatement.
87
Surveillance de votre traitement par EXJADE
Vous aurez régulièrement des contrôles sanguins et urinaires au cours de votre traitement. Cela
permettra d’évaluer la quantité de fer dans votre organisme (taux sanguin de ferritine) pour vérifier si
EXJADE agit. Les bilans sanguins permettront aussi de vérifier la fonction rénale (taux sanguin de
créatinine, présence de protéine dans les urines) et la fonction hépatique (taux sanguin de
transaminases). Votre médecin peut vous demander de réaliser une biopsie rénale, s’il/elle suspecte
une affection rénale significative. Vous pourrez aussi avoir des examens IRM (imagerie par résonance
magnétique) pour déterminer la quantité de fer dans votre foie. Votre médecin prendra en compte les
résultats de ces bilans pour déterminer la dose d’EXJADE qui vous conviendra le mieux et il utilisera
aussi ces bilans pour décider quand vous devez arrêter de prendre EXJADE.
Votre vue et votre audition seront contrôlées tous les ans au cours du traitement par mesure de
précaution.
Autres médicaments et EXJADE
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament. Ceci inclut en particulier :
-
les autres chélateurs du fer, qui ne doivent pas être pris avec EXJADE,
-
les antiacides (médicaments utilisés pour traiter les brûlures d’estomac) contenant de
l’aluminium, qui ne doivent pas être pris en même temps qu’EXJADE,
-
la ciclosporine (utilisée pour prévenir les rejets de greffe ou dans d’autres indications telles que
la polyarthrite rhumatoïde ou la dermatite atopique),
-
la simvastatine (utilisée pour diminuer le cholestérol),
-
certains médicaments contre la douleur ou les anti-inflammatoires (par exemple aspirine,
ibuprofène, corticoïdes),
-
les bisphosphonates oraux (utilisés pour traiter l’ostéoporose),
-
les médicaments anti-coagulants (utilisés pour prévenir ou traiter les caillots sanguins),
-
les médicaments contraceptifs (pilule contraceptive),
-
le bépridil, l’ergotamine (utilisés pour les problèmes cardiaques et les migraines),
-
le répaglinide (utilisé dans le traitement du diabète),
-
la rifampicine (utilisée dans le traitement de la tuberculose),
-
la phénytoïne, le phénobarbital, la carbamazépine (utilisés pour le traitement de l’épilepsie),
-
le ritonavir (utilisé dans le traitement de l’infection par le VIH),
-
le paclitaxel (utilisé dans le traitement du cancer),
-
la théophylline (utilisée pour traiter des maladies respiratoires comme l’asthme),
-
la clozapine (utilisée pour traiter des troubles psychiatriques comme la schizophrénie),
-
la tizanidine (utilisée comme relaxant musculaire).
-
la cholestyramine (utilisée pour diminuer le taux de cholestérol dans le sang),
-
le busulfan (utilisé en traitement avant une transplantation afin de détruire la moelle osseuse
d’origine avant la transplantation),
-
midazolam (utilisé pour soulager l’anxiété et/ou pour les troubles du sommeil).
Des tests supplémentaires peuvent être demandés pour suivre les taux sanguins de ces médicaments.
Sujet âgé (âgé de 65 ans et plus)
EXJADE peut être utilisé chez le sujet âgé de 65 ans et plus à la même dose que chez les autres
adultes. Les sujets âgés peuvent présenter plus d’effets indésirables (particulièrement des diarrhées)
que les sujets plus jeunes. Une surveillance médicale étroite des effets indésirables pouvant nécessiter
un ajustement de la dose doit être mise en place.
Enfants et adolescents
EXJADE peut être utilisé chez l’enfant et l’adolescent âgés de 2 ans et plus recevant des transfusions
sanguines régulières et chez l’enfant et l’adolescent âgés de 10 ans et plus ne recevant pas de
transfusions sanguines régulières. Le médecin ajustera la dose au cours de la croissance du patient.
EXJADE n’est pas recommandé chez les enfants de moins de 2 ans.
88
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.
EXJADE n’est pas recommandé au cours de la grossesse à moins que cela soit clairement nécessaire.
Si vous utilisez actuellement une contraception hormonale pour éviter une grossesse, vous devez
utiliser une méthode contraceptive supplémentaire ou différente (par exemple un préservatif), car
EXJADE peut réduire l’efficacité des contraceptifs hormonaux.
L’allaitement n’est pas recommandé au cours du traitement par EXJADE.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Si vous ressentez des vertiges après avoir pris EXJADE, ne conduisez pas ou n’utilisez pas de
machines jusqu’à ce que vous vous sentiez de nouveau bien.
EXJADE contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c'est-à-dire
qu’il est essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre EXJADE
Le traitement par EXJADE sera surveillé par un médecin expérimenté dans le traitement de la
surcharge en fer causée par des transfusions sanguines.
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Combien devez-vous prendre d’EXJADE
La dose d’EXJADE est liée au poids corporel pour tous les patients. Votre médecin calculera la dose
nécessaire et vous dira combien de comprimés vous devez prendre chaque jour.
•
La dose habituelle d’EXJADE comprimés pelliculés au début du traitement, pour les patients
recevant des transfusions sanguines régulières, est de 14 mg par kilogramme de poids corporel.
Une dose initiale plus faible ou plus élevée peut être recommandée par votre médecin en
fonction de vos besoins individuels de traitement.
•
La dose habituelle d’EXJADE comprimés pelliculés au début du traitement, pour les patients ne
recevant pas de transfusions sanguines régulières, est de 7 mg par kilogramme de poids
corporel.
•
En fonction également de votre réponse au traitement, votre médecin pourra ensuite l’ajuster
avec une dose plus faible ou plus élevée.
•
La dose maximale d’EXJADE comprimés pelliculés recommandée par jour est :
•
De 28 mg par kilogramme de poids corporel pour les patients recevant des transfusions
sanguines régulières,
•
De 14 mg par kilogramme de poids corporel pour les patients adultes ne recevant pas de
transfusions sanguines régulières,
•
De 7 mg par kilogramme de poids corporel pour les enfants et les adolescents ne recevant
pas de transfusions sanguines régulières.
Dans certains pays, le déférasirox peut également être commercialisé sous forme de comprimés
dispersibles, produits par d’autres fabricants. Si vous passez des comprimés dispersibles aux
comprimés pelliculés d’EXJADE, votre dose sera modifiée. Votre médecin calculera la dose qu’il
vous faut et vous indiquera le nombre de comprimés pelliculés que vous devez prendre par jour.
89
Quand prendre EXJADE
•
Prendre EXJADE une fois par jour, tous les jours, au même moment de la journée, avec de
l’eau.
•
Prendre EXJADE comprimés pelliculés soit à jeun, soit avec un repas léger
Prendre EXJADE au même moment de la journée vous aidera aussi à vous rappeler quand vous devez
prendre vos comprimés.
Pour les patients qui ne peuvent pas avaler les comprimés en entier, les comprimés pelliculés
d’EXJADE peuvent être écrasés et administrés en saupoudrant la dose totale dans une petite quantité
de nourriture non solide, tel qu’un yaourt ou une compote de pomme par exemple. La nourriture doit
être mangée immédiatement et complètement. Ne pas conserver pour une utilisation ultérieure.
Combien de temps prendre EXJADE
Poursuivez votre traitement par EXJADE tous les jours aussi longtemps que votre médecin vous
le dira.
C’est un traitement à long terme, qui peut durer plusieurs mois ou années. Votre médecin
surveillera régulièrement votre maladie, pour contrôler si le traitement a les effets souhaités (voir aussi
rubrique 2 : « Surveillance de votre traitement par EXJADE »).
Si vous avez des questions sur la durée de votre traitement par EXJADE, parlez-en à votre médecin.
Si vous avez pris plus d’EXJADE que vous n’auriez dû
Si vous avez pris trop d’EXJADE ou si quelqu’un d’autre a pris accidentellement vos comprimés,
informez-en immédiatement votre médecin ou les urgences de l’hôpital. Montrez la boîte de
comprimés à votre médecin. Un traitement médical d’urgence peut être nécessaire. Il est possible que
vous ressentiez des effets tels que des douleurs abdominales, des diarrhées, des nausées et
vomissements ainsi que des troubles rénaux ou hépatiques qui peuvent être graves.
Si vous oubliez de prendre EXJADE
Si vous oubliez de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en souvenez le jour même. Prenez la
dose suivante à l’heure habituelle. Ne prenez pas de dose double le jour suivant pour compenser le(s)
comprimé(s) que vous avez oublié de prendre.
Si vous arrêtez de prendre EXJADE
N’arrêtez pas de prendre EXJADE à moins que votre médecin vous l’ait dit. Si vous arrêtez de le
prendre, l’excès de fer ne sera plus éliminé de votre corps (voir aussi la rubrique ci-dessus « Combien
de temps prendre EXJADE »).
90
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. La plupart de ces effets sont légers à modérés et
disparaîtront généralement au bout de quelques jours à quelques semaines de traitement.
Certains effets indésirables peuvent être sérieux et peuvent nécessiter l’intervention immédiate
d’un médecin.
Ces effets indésirables sont peu fréquents (peuvent concerner jusqu’à 1 patient sur 100) ou rares
(peuvent concerner jusqu’à 1 patient sur 1000).
•
Si vous avez une éruption cutanée sévère, ou des difficultés respiratoires, des vertiges ou un
gonflement du visage et de la gorge (signes de réactions sévères d’allergie),
•
Si vous présentez plusieurs de ces symptômes : une éruption cutanée, une rougeur de la peau,
des cloques au niveau des lèvres, des yeux ou de la bouche, la peau qui pèle, de la fièvre élevée,
un syndrome pseudo-grippal, une augmentation de la taille de vos ganglions (signes d’une
réaction cutanée sévère),
•
Si vous remarquez une diminution importante du volume de vos urines (signe de problèmes
rénaux),
•
Si vous ressentez les signes suivants associés : somnolence, douleur abdominale supérieure
droite, jaunissement ou augmentation du jaunissement de la peau ou des yeux et urines foncées
(signes de problèmes hépatiques),
•
Si vous ressentez des difficultés à réfléchir, à vous souvenir de différentes informations, ou à
résoudre des problèmes, que vous êtes moins vigilant ou attentif ou vous sentez très endormi
avec peu d’énergie (signe d’un taux élevé d’ammoniaque dans votre sang, pouvant être associé à
des problèmes hépatiques ou rénaux et provoquer une modification de votre fonction cérébrale),
•
Si vous vomissez du sang et/ou avez des selles noires,
•
Si vous ressentez des douleurs abdominales fréquentes, particulièrement après avoir mangé ou
pris EXJADE,
•
Si vous ressentez fréquemment des brûlures d’estomac,
•
Si vous constatez une baisse partielle de votre vue,
•
Si vous ressentez une douleur intense dans le haut de l’estomac (pancréatite),
arrêtez de prendre ce médicament et informez-en immédiatement votre médecin.
Certains effets indésirables peuvent devenir sérieux.
Ces effets indésirables sont peu fréquents.
•
Si votre vue devient floue ou trouble,
•
Si votre audition se réduit,
dites-le à votre médecin dès que possible.
Autres effets indésirables
Très fréquents (peuvent concerner plus d’1 patient sur 10)
•
Perturbation des tests de la fonction rénale.
Fréquents (peuvent concerner jusqu’à 1 patient sur 10)
•
Troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales,
ballonnements, constipation, indigestion
•
Eruption cutanée
•
Maux de tête
•
Perturbation des examens de la fonction hépatique
•
Démangeaisons
•
Perturbation des examens urinaires (protéines dans les urines)
Si vous ressentez de façon sévère un de ces effets, veuillez-en informer votre médecin.
91
Peu fréquents (peuvent concerner jusqu’à 1 patient sur 100)
•
Vertiges
•
Fièvre
•
Maux de gorge
•
Gonflement des bras et des jambes
•
Changement de couleur de la peau
•
Anxiété
•
Troubles du sommeil
•
Fatigue
Si vous ressentez de façon sévère un de ces effets, veuillez-en informer votre médecin.
Fréquence indéterminée
(ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
•
Une diminution du nombre de cellules intervenant dans la coagulation (thrombopénie), du
nombre de globules rouges (anémie aggravée), du nombre de globules blancs (neutropénie) ou
du nombre de tous les types de cellules sanguines (pancytopénie)
•
Chute de cheveux
•
Calculs rénaux
•
Faible débit urinaire
•
Déchirure de la paroi de l’estomac ou de l’intestin pouvant être douloureuse et être à l’origine
de nausées
•
Douleurs intenses dans le haut de l’estomac (pancréatite)
•
Taux anormal d’acide dans le sang
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
•
•
•
•
Comment conserver EXJADE
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur les plaquettes et la boîte
après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ne pas utiliser d’emballage abîmé ou montrant des signes de détérioration.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à
protéger l’environnement.
Contenu de l’emballage et autres informations
6.
Ce que contient EXJADE
La substance active est le déférasirox.
Chaque comprimé pelliculé d’EXJADE 90 mg contient 90 mg de déférasirox.
Chaque comprimé pelliculé d’EXJADE 180 mg contient 180 mg de déférasirox.
Chaque comprimé pelliculé d’EXJADE 360 mg contient 360 mg de déférasirox.
Les autres composants sont : cellulose microcristalline ; crospovidone, povidone ; stéarate de
magnésium ; silice colloïdale anhydre et poloxamère. Le pelliculage contient : hypromellose ; dioxyde
de titane (E171) ; macrogol (4000) ; talc ; laque aluminique de carmin d'indigo (E132).
92
Comment se présente EXJADE et contenu de l’emballage extérieur
EXJADE se présente sous forme de comprimés pelliculés. Les comprimés pelliculés sont ovoïdes et
biconvexes.
•
EXJADE 90 mg comprimés sont bleu clair et gravés avec la mention « 90 » sur une face et
« NVR » sur l'autre face.
•
EXJADE 180 mg comprimés sont bleu et gravés avec la mention « 180 » sur une face et
« NVR » sur l'autre face.
•
EXJADE 360 mg comprimés sont bleu foncé et gravés avec la mention « 360 » sur une face et
« NVR » sur l'autre face.
Chaque plaquette contient 30 ou 90 comprimés pelliculés. Le conditionnement multiple contient 300
comprimés pelliculés (10 boîtes de 30).
Toutes les présentations ou dosages peuvent ne pas être disponibles dans votre pays.
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
Fabricant
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nuremberg
Allemagne
Novartis Farmacéutica SA
Ronda de Santa Maria 158
08210 Barberà del Vallès, Barcelone
Espagne
Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni nr. 7A
540472 Targu Mures
Roumanie
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
България
Novartis Bulgaria EOOD
Тел.: +359 2 489 98 28
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84 00
Lietuva
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tel: +370 5 269 16 50
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma N.V
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Magyarország
Novartis Hungária Kft.
Tel.: +36 1 457 65 00
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2122 2872
93
Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273 0
Eesti
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Tel: +372 66 30 810
Ελλάδα
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
France
Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Hrvatska
Novartis Hrvatska d.o.o.
Tel. +385 1 6274 220
Ireland
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Tel: +353 1 260 12 55
Ísland
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Sími: +354 535 7000
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Κύπρος
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Τηλ: +357 22 690 690
Latvija
SIA Novartis Baltics
Tel: +371 67 887 070
Nederland
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Tel: +31 88 04 52 555
Norge
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Tlf: +47 23 05 20 00
Österreich
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Polska
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Tel.: +48 22 375 4888
Portugal
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Tel: +351 21 000 8600
România
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Tel: +40 21 31299 01
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 50
Slovenská republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Novartis Ireland Limited
Tel: +44 1276 698370
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu
94
Notice : Information de l’utilisateur
EXJADE 90 mg granulés en sachet
EXJADE 180 mg granulés en sachet
EXJADE 360 mg granulés en sachet
déférasirox
Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit ou à votre enfant. Ne le donnez pas à
d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques
aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Qu’est-ce qu’EXJADE et dans quels cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre EXJADE
Comment prendre EXJADE
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comment conserver EXJADE
Contenu de l’emballage et autres informations
Qu’est-ce qu’EXJADE et dans quels cas est-il utilisé
1.
Qu’est-ce qu’EXJADE
EXJADE contient une substance active appelée déférasirox. C’est un chélateur du fer, qui est un
médicament utilisé pour éliminer le fer en excès dans le corps (appelé aussi surcharge en fer). Il piège
le fer et élimine l’excès de fer qui est alors principalement excrété dans les selles.
Dans quel cas EXJADE est-il utilisé
Des transfusions sanguines répétées peuvent être nécessaires chez des patients souffrant de divers
types d’anémies (par exemple, la thalassémie, la drépanocytose ou les syndromes myélodysplasiques
(SMD)). Toutefois, des transfusions sanguines répétées peuvent provoquer un excès de fer. Cela est dû
au fait que le sang contient du fer et que votre organisme ne dispose pas de mécanisme naturel pour
éliminer l’excès de fer que vous avez reçu par vos transfusions sanguines. Chez les patients présentant
des syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions, une surcharge en fer peut aussi se
développer au cours du temps, due principalement à l'augmentation de l'absorption du fer alimentaire
en réponse à une faible numération des cellules sanguines. Au cours du temps, l’excès de fer peut
provoquer des atteintes importantes de certains organes tels que le foie et le cœur. Les médicaments
appelés chélateurs du fer sont utilisés pour éliminer l’excès de fer et réduire le risque de provoquer une
atteinte de vos organes.
EXJADE est utilisé pour traiter la surcharge en fer chronique due à des transfusions sanguines
fréquentes chez des patients de 6 ans et plus ayant une bétâ-thalassémie majeure.
95
EXJADE est aussi utilisé pour traiter la surcharge en fer chronique lorsque le traitement par la
déféroxamine est contre-indiqué ou inadapté chez des patients ayant une bétâ-thalassémie majeure
avec une surcharge en fer due à des transfusions sanguines peu fréquentes, chez des patients ayant
d’autres types d’anémies et chez les enfants âgés de 2 à 5 ans.
EXJADE est aussi utilisé lorsque le traitement par déféroxamine est contre-indiqué ou inadapté pour
traiter les patients de 10 ans et plus ayant une surcharge en fer associée à leur syndrome thalassémique
mais qui ne sont pas dépendants des transfusions.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre EXJADE
Ne prenez jamais EXJADE
-
si vous êtes allergique au déférasirox ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6). Si cela vous concerne,
dites-le à votre médecin
avant de prendre EXJADE.
Si vous pensez que vous pouvez être allergique, demandez l’avis
de votre médecin.
-
si vous avez une maladie rénale modérée ou sévère.
-
si vous prenez actuellement tout autre traitement chélateur du fer.
La prise d’EXJADE est déconseillée
-
si vous avez un syndrome myélodysplasique (SMD : diminution de la production de cellules
sanguines par la moelle osseuse) à un stade avancé ou un autre cancer à un stade avancé.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre EXJADE :
-
Si vous avez un problème au rein ou au foie.
-
Si vous avez un problème cardiaque dû à la surcharge en fer.
-
Si vous remarquez une diminution importante du volume de vos urines (signe de problèmes
rénaux).
-
Si vous présentez une éruption cutanée sévère ou des difficultés respiratoires, des vertiges ou un
gonflement principalement du visage et de la gorge (signes de réactions sévères d’allergie, voir
aussi rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels »).
-
Si vous présentez plusieurs de ces symptômes : une éruption cutanée, une rougeur de la peau,
des cloques au niveau des lèvres, des yeux ou de la bouche, une desquamation de la peau, de la
fièvre élevée, un syndrome pseudo-grippal, une augmentation de la taille de vos ganglions
(signes d’une réaction cutanée sévère, voir aussi rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables
éventuels »).
-
Si vous ressentez les signes suivants associés : somnolence, douleur abdominale supérieure
droite, jaunissement ou augmentation du jaunissement de la peau ou des yeux et urines foncées
(signes de problèmes hépatiques).
-
Si vous avez des difficultés à réfléchir, à vous souvenir de différentes informations, ou à
résoudre des problèmes, êtes moins vigilant ou attentif ou vous sentez très endormi avec peu
d’énergie (signes d’un taux élevé d’ammoniaque dans votre sang, pouvant être associé à des
problèmes hépatiques ou rénaux, voir aussi rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables
éventuels »).
-
Si vous vomissez du sang et/ou avez des selles noires.
-
Si vous ressentez des douleurs abdominales fréquentes, particulièrement après la prise
d’EXJADE.
-
Si vous ressentez fréquemment des brûlures d’estomac.
-
Si vous avez un faible taux de plaquettes ou de globules blancs lors de vos tests sanguins.
-
Si vous avez la vision floue.
-
Si vous avez des diarrhées ou des vomissements.
Si l’une de ces situations vous concerne, parlez-en à votre médecin immédiatement.
96
Surveillance de votre traitement par EXJADE
Vous aurez régulièrement des contrôles sanguins et urinaires au cours de votre traitement. Cela
permettra d’évaluer la quantité de fer dans votre organisme (taux sanguin de ferritine) pour vérifier si
EXJADE agit. Les bilans sanguins permettront aussi de vérifier la fonction rénale (taux sanguin de
créatinine, présence de protéine dans les urines) et la fonction hépatique (taux sanguin de
transaminases). Votre médecin peut vous demander de réaliser une biopsie rénale, s’il/elle suspecte
une affection rénale significative. Vous pourrez aussi avoir des examens IRM (imagerie par résonance
magnétique) pour déterminer la quantité de fer dans votre foie. Votre médecin prendra en compte les
résultats de ces bilans pour déterminer la dose d’EXJADE qui vous conviendra le mieux et il utilisera
aussi ces bilans pour décider quand vous devez arrêter de prendre EXJADE.
Votre vue et votre audition seront contrôlées tous les ans au cours du traitement par mesure de
précaution.
Autres médicaments et EXJADE
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament. Ceci inclut en particulier :
-
les autres chélateurs du fer, qui ne doivent pas être pris avec EXJADE,
-
les antiacides (médicaments utilisés pour traiter les brûlures d’estomac) contenant de
l’aluminium, qui ne doivent pas être pris en même temps qu’EXJADE,
-
la ciclosporine (utilisée pour prévenir les rejets de greffe ou dans d’autres indications telles que
la polyarthrite rhumatoïde ou la dermatite atopique),
-
la simvastatine (utilisée pour diminuer le cholestérol),
-
certains médicaments contre la douleur ou les anti-inflammatoires (par exemple aspirine,
ibuprofène, corticoïdes),
-
les bisphosphonates oraux (utilisés pour traiter l’ostéoporose),
-
les médicaments anti-coagulants (utilisés pour prévenir ou traiter les caillots sanguins),
-
les médicaments contraceptifs (pilule contraceptive),
-
le bépridil, l’ergotamine (utilisés pour les problèmes cardiaques et les migraines),
-
le répaglinide (utilisé dans le traitement du diabète),
-
la rifampicine (utilisée dans le traitement de la tuberculose),
-
la phénytoïne, le phénobarbital, la carbamazépine (utilisés pour le traitement de l’épilepsie),
-
le ritonavir (utilisé dans le traitement de l’infection par le VIH),
-
le paclitaxel (utilisé dans le traitement du cancer),
-
la théophylline (utilisée pour traiter des maladies respiratoires comme l’asthme),
-
la clozapine (utilisée pour traiter des troubles psychiatriques comme la schizophrénie),
-
la tizanidine (utilisée comme relaxant musculaire).
-
la cholestyramine (utilisée pour diminuer le taux de cholestérol dans le sang),
-
le busulfan (utilisé en traitement avant une transplantation afin de détruire la moelle osseuse
d’origine avant la transplantation),
-
midazolam (utilisé pour soulager l’anxiété et/ou pour les troubles du sommeil).
Des tests supplémentaires peuvent être demandés pour suivre les taux sanguins de ces médicaments.
Sujet âgé (âgé de 65 ans et plus)
EXJADE peut être utilisé chez le sujet âgé de 65 ans et plus à la même dose que chez les autres
adultes. Les sujets âgés peuvent présenter plus d’effets indésirables (particulièrement des diarrhées)
que les sujets plus jeunes. Une surveillance médicale étroite des effets indésirables pouvant nécessiter
un ajustement de la dose doit être mise en place.
Enfants et adolescents
EXJADE peut être utilisé chez l’enfant et l’adolescent âgés de 2 ans et plus recevant des transfusions
sanguines régulières et chez l’enfant et l’adolescent âgés de 10 ans et plus ne recevant pas de
transfusions sanguines régulières. Le médecin ajustera la dose au cours de la croissance du patient.
EXJADE n’est pas recommandé chez les enfants de moins de 2 ans.
97
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.
EXJADE n’est pas recommandé au cours de la grossesse à moins que cela soit clairement nécessaire.
Si vous utilisez actuellement une contraception hormonale pour éviter une grossesse, vous devez
utiliser une méthode contraceptive supplémentaire ou différente (par exemple un préservatif), car
EXJADE peut réduire l’efficacité des contraceptifs hormonaux.
L’allaitement n’est pas recommandé au cours du traitement par EXJADE.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Si vous ressentez des vertiges après avoir pris EXJADE, ne conduisez pas ou n’utilisez pas de
machines jusqu’à ce que vous vous sentiez de nouveau bien.
EXJADE contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par sachet, c'est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre EXJADE
Le traitement par EXJADE sera surveillé par un médecin expérimenté dans le traitement de la
surcharge en fer causée par des transfusions sanguines.
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Combien devez-vous prendre d’EXJADE
La dose d’EXJADE est liée au poids corporel pour tous les patients. Votre médecin calculera la dose
nécessaire et vous dira combien de sachets vous devez prendre chaque jour.
•
La dose habituelle d’EXJADE granulés au début du traitement, pour les patients recevant des
transfusions sanguines régulières, est de 14 mg par kilogramme de poids corporel. Une dose
initiale plus faible ou plus élevée peut être recommandée par votre médecin en fonction de vos
besoins individuels de traitement.
•
La dose habituelle d’EXJADE granulés au début du traitement, pour les patients ne recevant pas
de transfusions sanguines régulières, est de 7 mg par kilogramme de poids corporel.
•
En fonction également de votre réponse au traitement, votre médecin pourra ensuite l’ajuster
avec une dose plus faible ou plus élevée.
•
La dose maximale d’EXJADE granulés recommandée par jour est :
•
De 28 mg par kilogramme de poids corporel pour les patients recevant des transfusions
sanguines régulières,
•
De 14 mg par kilogramme de poids corporel pour les patients adultes ne recevant pas de
transfusions sanguines régulières,
•
De 7 mg par kilogramme de poids corporel pour les enfants et les adolescents ne recevant
pas de transfusions sanguines régulières.
Dans certains pays, le déférasirox peut également être commercialisé sous forme de comprimés
dispersibles, produits par d’autres fabricants. Si vous passez des comprimés dispersibles aux granulés
d’EXJADE, votre dose sera modifiée. Votre médecin calculera la dose qu’il vous faut et vous
indiquera le nombre de sachets de granulés que vous devez prendre par jour.
98
Quand prendre EXJADE
•
Prendre EXJADE une fois par jour, tous les jours, au même moment de la journée.
•
Prendre EXJADE granulés soit avec un repas léger, soit en dehors du repas.
Prendre EXJADE au même moment de la journée vous aidera aussi à vous rappeler quand vous devez
prendre votre médicament.
La dose totale de granulés d’EXJADE doit être saupoudrée dans une petite quantité de nourriture non
solide, tel qu’un yaourt ou une compote de pomme par exemple. La nourriture doit être mangée
immédiatement et complètement. Ne pas conserver pour une utilisation ultérieure.
Combien de temps prendre EXJADE
Poursuivez votre traitement par EXJADE tous les jours aussi longtemps que votre médecin vous
le dira.
C’est un traitement à long terme, qui peut durer plusieurs mois ou années. Votre médecin
surveillera régulièrement votre maladie, pour contrôler si le traitement a les effets souhaités (voir aussi
rubrique 2 : « Surveillance de votre traitement par EXJADE »).
Si vous avez des questions sur la durée de votre traitement par EXJADE, parlez-en à votre médecin.
Si vous avez pris plus d’EXJADE que vous n’auriez dû
Si vous avez pris trop d’EXJADE ou si quelqu’un d’autre a pris accidentellement vos granulés,
informez-en immédiatement votre médecin ou les urgences de l’hôpital. Montrez la boîte de granulés à
votre médecin. Un traitement médical d’urgence peut être nécessaire. Il est possible que vous
ressentiez des effets tels que des douleurs abdominales, des diarrhées, des nausées et vomissements
ainsi que des troubles rénaux ou hépatiques qui peuvent être graves.
Si vous oubliez de prendre EXJADE
Si vous oubliez de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en souvenez le jour même. Prenez la
dose suivante à l’heure habituelle. Ne prenez pas de dose double le jour suivant pour compenser les
granulés que vous avez oublié de prendre.
Si vous arrêtez de prendre EXJADE
N’arrêtez pas de prendre EXJADE à moins que votre médecin vous l’ait dit. Si vous arrêtez de le
prendre, l’excès de fer ne sera plus éliminé de votre corps (voir aussi la rubrique ci-dessus « Combien
de temps prendre EXJADE »).
99
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. La plupart de ces effets sont légers à modérés et
disparaîtront généralement au bout de quelques jours à quelques semaines de traitement.
Certains effets indésirables peuvent être sérieux et peuvent nécessiter l’intervention immédiate
d’un médecin.
Ces effets indésirables sont peu fréquents (peuvent concerner jusqu’à 1 patient sur 100) ou rares
(peuvent concerner jusqu’à 1 patient sur 1000).
•
Si vous avez une éruption cutanée sévère, ou des difficultés respiratoires, des vertiges ou un
gonflement du visage et de la gorge (signes de réactions sévères d’allergie),
•
Si vous présentez plusieurs de ces symptômes : une éruption cutanée, une rougeur de la peau,
des cloques au niveau des lèvres, des yeux ou de la bouche, la peau qui pèle, de la fièvre élevée,
un syndrome pseudo-grippal, une augmentation de la taille de vos ganglions (signes d’une
réaction cutanée sévère),
•
Si vous remarquez une diminution importante du volume de vos urines (signe de problèmes
rénaux),
•
Si vous ressentez les signes suivants associés : somnolence, douleur abdominale supérieure
droite, jaunissement ou augmentation du jaunissement de la peau ou des yeux et urines foncées
(signes de problèmes hépatiques),
•
Si vous ressentez des difficultés à réfléchir, à vous souvenir de différentes informations, ou à
résoudre des problèmes, que vous êtes moins vigilant ou attentif ou vous sentez très endormi
avec peu d’énergie (signe d’un taux élevé d’ammoniaque dans votre sang, pouvant être associé à
des problèmes hépatiques ou rénaux et provoquer une modification de votre fonction cérébrale),
•
Si vous vomissez du sang et/ou avez des selles noires,
•
Si vous ressentez des douleurs abdominales fréquentes, particulièrement après avoir mangé ou
pris EXJADE,
•
Si vous ressentez fréquemment des brûlures d’estomac,
•
Si vous constatez une baisse partielle de votre vue,
•
Si vous ressentez une douleur intense dans le haut de l’estomac (pancréatite),
arrêtez de prendre ce médicament et informez-en immédiatement votre médecin.
Certains effets indésirables peuvent devenir sérieux.
Ces effets indésirables sont peu fréquents.
•
Si votre vue devient floue ou trouble,
•
Si votre audition se réduit,
dites-le à votre médecin dès que possible.
Autres effets indésirables
Très fréquents (peuvent concerner plus d’1 patient sur 10)
•
Perturbation des tests de la fonction rénale.
Fréquents (peuvent concerner jusqu’à 1 patient sur 10)
•
Troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales,
ballonnements, constipation, indigestion
•
Eruption cutanée
•
Maux de tête
•
Perturbation des examens de la fonction hépatique
•
Démangeaisons
•
Perturbation des examens urinaires (protéines dans les urines)
Si vous ressentez de façon sévère un de ces effets, veuillez-en informer votre médecin.
100
Peu fréquents (peuvent concerner jusqu’à 1 patient sur 100)
•
Vertiges
•
Fièvre
•
Maux de gorge
•
Gonflement des bras et des jambes
•
Changement de couleur de la peau
•
Anxiété
•
Troubles du sommeil
•
Fatigue
Si vous ressentez de façon sévère un de ces effets, veuillez-en informer votre médecin.
Fréquence indéterminée
(ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
•
Une diminution du nombre de cellules intervenant dans la coagulation (thrombopénie), du
nombre de globules rouges (anémie aggravée), du nombre de globules blancs (neutropénie) ou
du nombre de tous les types de cellules sanguines (pancytopénie)
•
Chute de cheveux
•
Calculs rénaux
•
Faible débit urinaire
•
Déchirure de la paroi de l’estomac ou de l’intestin pouvant être douloureuse et être à l’origine
de nausées
•
Douleurs intenses dans le haut de l’estomac (pancréatite)
•
Taux anormal d’acide dans le sang
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
•
•
•
•
Comment conserver EXJADE
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le sachet et la boîte après
EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ne pas utiliser d’emballage abîmé ou montrant des signes de détérioration.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à
protéger l’environnement.
Contenu de l’emballage et autres informations
6.
Ce que contient EXJADE
La substance active est le déférasirox.
•
Chaque sachet d’EXJADE 90 mg granulés contient 90 mg de déférasirox.
•
Chaque sachet d’EXJADE 180 mg granulés contient 180 mg de déférasirox.
•
Chaque sachet d’EXJADE 360 mg granulés contient 360 mg de déférasirox.
Les autres composants sont : cellulose microcristalline ; crospovidone, povidone; stéarate de
magnésium ; silice colloïdale anhydre et poloxamère.
101
Comment se présente EXJADE et contenu de l’emballage extérieur
EXJADE granulés se présente sous forme de granulés blancs à presque blancs en sachets.
Chaque boîte contient 30 sachets.
Tous les dosages peuvent ne pas être disponibles dans votre pays.
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Novartis Pharma GmbH
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Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
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Tél/Tel: +32 2 246 16 11
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Тел.: +359 2 489 98 28
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Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84 00
Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273 0
Eesti
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Tel: +372 66 30 810
Ελλάδα
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Τηλ: +30 210 281 17 12
España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
Lietuva
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tel: +370 5 269 16 50
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma N.V
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Magyarország
Novartis Hungária Kft.
Tel.: +36 1 457 65 00
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2122 2872
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 88 04 52 555
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 00
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 6570
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
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Tél: +33 1 55 47 66 00
Hrvatska
Novartis Hrvatska d.o.o.
Tel. +385 1 6274 220
Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12 55
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Κύπρος
Novartis Pharma Services Inc.
Τηλ: +357 22 690 690
Latvija
SIA Novartis Baltics
Tel: +371 67 887 070
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
România
Novartis Pharma Services
Romania SRL
Tel: +40 21 31299 01
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 50
Slovenská republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Novartis Ireland Limited
Tel: +44 1276 698370
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu
103
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
EXJADE 90 mg comprimés pelliculés
EXJADE 180 mg comprimés pelliculés
EXJADE 360 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
EXJADE 90 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 90 mg de déférasirox.
EXJADE 180 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 180 mg de déférasirox.
EXJADE 360 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 360 mg de déférasirox.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
EXJADE 90 mg comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé bleu clair, ovoïde, biconvexe, avec des bords biseautés et gravés (NVR sur une
face et 90 sur l'autre). Dimensions approximatives du comprimé de 10,7 mm x 4,2 mm.
EXJADE 180 mg comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé bleu, ovoïde, biconvexe, avec des bords biseautés et gravés (NVR sur une face et
180 sur l'autre). Dimensions approximatives du comprimé de 14 mm x 5,5 mm.
EXJADE 360 mg comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé bleu foncé, ovoïde, biconvexe, avec des bords biseautés et gravés (NVR sur une
face et 360 sur l'autre). Dimensions approximatives du comprimé de 17 mm x 6,7 mm.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
EXJADE est indiqué dans le traitement de la surcharge en fer chronique secondaire à des transfusions
sanguines fréquentes (7 ml/kg/mois de concentrés érythrocytaires) chez les patients de 6 ans et plus
qui présentent une bétâ-thalassémie majeure.
EXJADE est aussi indiqué dans le traitement de la surcharge en fer chronique secondaire à des
transfusions sanguines lorsque le traitement par la déféroxamine est contre-indiqué ou inadapté chez
les groupes de patients suivants :
-
les patients pédiatriques âgés de 2 à 5 ans présentant une bétâ-thalassémie majeure avec une
surcharge en fer chronique secondaire à des transfusions sanguines fréquentes (7 ml/kg/mois
de concentrés érythrocytaires).
-
les patients adultes et pédiatriques âgés de 2 ans et plus présentant une bétâ-thalassémie majeure
avec une surcharge en fer chronique secondaire à des transfusions sanguines peu fréquentes
(<7 ml/kg/mois de concentrés érythrocytaires).
-
Les patients adultes et pédiatriques âgés de 2 ans et plus présentant d'autres types d'anémies.
EXJADE est également indiqué dans le traitement de la surcharge en fer chronique nécessitant un
traitement chélateur du fer chez les patients de 10 ans et plus présentant des syndromes thalassémiques
non dépendants des transfusions, lorsque le traitement par déféroxamine est contre-indiqué ou
inadapté.
4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement par EXJADE doit être initié et conduit par des médecins expérimentés dans le traitement
de la surcharge en fer.
Posologie
Surcharge en fer post-transfusionnelle
Il est recommandé que le traitement soit initié après la transfusion d'environ 20 unités de concentrés
érythrocytaires (CE) (soit 100 ml/kg) ou lorsque le suivi clinique met en évidence la présence d'une
surcharge en fer (par exemple ferritinémie >1 000 µg/l). Les doses (en mg/kg) doivent être calculées et
arrondies au comprimé le plus proche.
Les objectifs du traitement chélateur du fer sont d'éliminer le fer apporté par les transfusions et si
nécessaire de réduire la surcharge en fer existante.
Une attention particulière doit être appliquée pendant le traitement chélateur du fer pour minimiser le
risque de chélation excessive chez tous les patients traités (voir rubrique 4.4).
Dans l'Union Européenne, les médicaments contenant du déférasirox sont disponibles sous forme de
comprimés pelliculés et de comprimés dispersibles commercialisés sous différents noms de spécialités
en tant qu'alternatives génériques d'EXJADE. En raison des différents profils pharmacocinétiques,
une réduction de 30% de la dose de la forme comprimés pelliculés d'EXJADE est nécessaire par
rapport à la dose recommandée pour la forme comprimés dispersibles d'EXJADE (voir rubrique 5.1).
Comprimés pelliculés Transfusions
Ferritinémie
Dose initiale
14 mg/kg/jour
Après 20 unités de
ou
>1 000 µg/l
concentrés
érythrocytaires (environ
100 ml/kg)
Dose initiale
21 mg/kg/jour
>14 ml/kg/mois de
alternative
concentrés
érythrocytaires (environ
>4 unités/mois pour un
adulte)
7 mg/kg/jour
<7 ml/kg/mois de
concentrés
érythrocytaires (environ
<2 unités/mois pour un
adulte)
Chez les patients Un tiers de la dose de
bien équilibrés
déféroxamine
avec un
traitement par la
déféroxamine
Surveillance
Mensuelle
Taux ciblé
500-1 000 µg/l
Paliers
Augmentation
>2 500 µg/l
d'ajustement
3,5 - 7 mg/kg/jour
(tous les
Jusqu'à 28 mg/kg/jour
3-6 mois)
Diminution
3,5 - 7 mg/kg/jour
2 500 µg/l
Chez les patients traités
à des doses
>21 mg/kg/jour
- Quand l'objectif
500-1 000 µg/l
est atteint
Dose maximale
28 mg/kg/jour
Envisager
<500 µg/l
l'interruption
du traitement
Dose initiale
La dose journalière initiale recommandée d'EXJADE comprimés pelliculés est de 14 mg/kg de poids
corporel.
Une dose initiale journalière de 21 mg/kg d'EXJADE comprimés pelliculés peut être envisagée pour
les patients qui nécessitent une réduction de leur surcharge en fer et qui reçoivent plus de
14 ml/kg/mois de concentrés érythrocytaires (approximativement >4 unités/mois pour un adulte).
Une dose initiale journalière de 7 mg/kg d'EXJADE comprimés pelliculés peut être envisagée pour les
patients qui ne nécessitent pas une réduction de leur surcharge en fer et qui reçoivent moins de
7 ml/kg/mois de concentrés érythrocytaires (approximativement <2 unités/mois pour un adulte). La
réponse du patient doit être contrôlée et une augmentation de la dose devra être envisagée si une
efficacité suffisante n'est pas obtenue (voir rubrique 5.1).
transfusions
Comprimés pelliculés Concentration
Ferritinémie
hépatique en fer
(CHF)*
Dose initiale
7 mg/kg/jour
5 mg Fe/g de poids sec
ou
>800 µg/l
Surveillance
Mensuelle
Paliers
Augmentation
7 mg Fe/g de poids sec
ou
>2 000 µg/l
d'ajustement
3,5 - 7 mg/kg/jour
(tous les
Diminution
<7 mg Fe/g de poids sec
ou
2 000 µg/l
3-6 mois)
3,5 - 7 mg/kg/jour
Dose
14 mg/kg/jour
maximale
Pour les patients
adultes
7 mg/kg/jour
Pour les patients
pédiatriques
7 mg/kg/jour
Non évalué
et
2 000 µg/l
Pour les patients
adultes et pédiatriques
Interruption
<3 mg Fe/g de poids sec
ou
<300 µg/l
Reprise du
Non recommandée
traitement
*La CHF est la méthode privilégiée pour la détermination des surcharges en fer.
Dose initiale
La dose journalière initiale recommandée d'EXJADE comprimés pelliculés chez les patients présentant
des syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions est de 7 mg/kg de poids corporel.
Ajustement de la dose
Il est recommandé de contrôler la ferritinémie tous les mois afin d'évaluer la réponse du patient au
traitement et de minimiser le risque de chélation excessive (voir rubrique 4.4). Après 3 à 6 mois de
traitement, une augmentation de la dose du déférasirox comprimés pelliculés par paliers de 3,5 à
7 mg/kg doit être envisagée si la CHF du patient est 7 mg Fe/g de poids sec ou si la ferritinémie est
>2000 µg/l de façon persistante et n'a pas tendance à diminuer et si le patient tolère bien le
médicament. Les doses d'EXJADE comprimés pelliculés supérieures à 14 mg/kg ne sont pas
recommandées car il n'y a pas d'expérience à ces doses chez les patients qui présentent des syndromes
thalassémiques non dépendants des transfusions.
Chez les patients pédiatriques et adultes pour qui la CHF n'a pas été évaluée et pour qui la ferritinémie
est 2000 µg/l, la dose d'EXJADE comprimés pelliculés ne doit pas dépasser 7 mg/kg.
Chez les patients pour qui la dose a été augmentée à plus de 7 mg/kg, une réduction de la dose à
7 mg/kg ou moins est conseillée lorsque la CHF est <7 mg Fe/g de poids sec ou lorsque la ferritinémie
est 2000 µg/l.
Arrêt du traitement
Lorsqu'une charge corporelle en fer satisfaisante a été obtenue (CHF <3 mg Fe/g de poids sec ou
ferritinémie <300 µg/l), le traitement doit être arrêté. Il n'y a pas de données disponibles sur la reprise
du traitement chez des patients ayant de nouveau accumulé du fer après avoir atteint une charge
corporelle en fer satisfaisante, par conséquent la reprise du traitement ne peut être recommandée.
rénale
Créatininémie
Clairance à la créatinine
Avant l'initiation du
Deux fois (2x)
et
Une fois (1x)
traitement
Contre-indication
<60 ml/min
Surveillance
- Premier mois après Hebdomadaire
et
Hebdomadaire
le début du
traitement ou une
modification de
dose (y compris
lors du changement
de forme
pharmaceutique)
- Après le premier
Mensuelle
et
Mensuelle
mois
Réduction de la dose journalière de 7 mg/kg/jour (forme comprimés pelliculés),
si les paramètres de fonction rénale suivants sont observés lors de
deux visites consécutives et
s'ils ne peuvent pas être attribués à d'autres causes
Patients adultes
>33% au-dessus de la
et
Diminution <LIN*
moyenne avant
(<90 ml/min)
traitement
Patients pédiatriques
> LSN** de la tranche
et/ou
Diminution <LIN*
d'âge appropriée
(<90 ml/min)
Après diminution de la dose, interrompre le traitement si
Patients adultes et
Reste à >33% au-dessus
et/ou
Diminution <LIN*
pédiatriques
de la moyenne avant
(<90 ml/min)
traitement
*LIN : limite inférieure des valeurs normales
**LSN : limite supérieure des valeurs normales
Le traitement peut être réinstauré selon les circonstances cliniques individuelles.
Une réduction de la dose ou une interruption du traitement pourra être aussi envisagée si des anomalies
des taux des marqueurs de la fonction tubulaire rénale sont observées et/ou si la situation clinique le
justifie :
·
Protéinurie (le dosage doit être effectué avant le début du traitement puis chaque mois),
·
Glycosurie pour les patients non-diabétiques et les faibles taux de la kaliémie, la
phosphatémie, la magnésémie ou l'uricémie, la phosphaturie, l'aminoacidurie (surveillance si
nécessaire).
Les cas de tubulopathie rénale ont été principalement observés chez les enfants et les adolescents
présentant des bêta-thalassémies traitées par EXJADE.
La créatininémie reste significativement élevée et,
·
Une anomalie persiste sur d'autres marqueurs de la fonction rénale (par exemple protéinurie,
Syndrome de Fanconi).
Fonction hépatique
Des élévations des tests de la fonction hépatique ont été observées chez des patients traités par
déférasirox. Depuis la commercialisation du déférasirox, des cas d'insuffisance hépatique, d'évolution
parfois fatale, ont été rapportés. Des formes sévères associées à des modifications de l'état de
conscience dans un contexte d'encéphalopathie hyperammoniémique peuvent survenir chez des
patients traités par déférasirox, en particulier chez les enfants. Il est recommandé d'envisager une
encéphalopathie hyperammoniémique et des dosages du taux sérique d'ammoniaque chez les patients
développant des modifications inexpliquées de leur état mental au cours du traitement par EXJADE.
Une attention particulière doit être apportée au maintien d'une hydratation adéquate chez les patients
qui présentent des événements de déplétion volémique (tels que diarrhée ou vomissements) notamment
chez les enfants présentant une maladie aigüe. Dans la plupart des cas d'insuffisance hépatique, les
patients présentaient des comorbidités significatives, notamment des maladies hépatiques chroniques
préexistantes (dont cirrhose hépatique et hépatite C) et une défaillance multiviscérale. Le rôle du
déférasirox en tant que facteur contributif ou aggravant ne peut être exclu (voir rubrique 4.8).
Il est recommandé de contrôler le taux de transaminases, de bilirubine et de phosphatases alcalines
sériques avant le début du traitement, toutes les 2 semaines pendant le 1er mois puis une fois par mois.
En cas d'élévation progressive et persistante des transaminases hépatiques ne pouvant être attribuée à
d'autres causes, le traitement par EXJADE doit être arrêté. Lorsque l'origine des anomalies
biologiques hépatiques a été clarifiée ou après la normalisation de ces examens une reprise du
traitement peut être envisagée avec précaution à une dose plus faible suivie d'une augmentation
progressive de dose.
EXJADE n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-
Pugh Classe C) (voir rubrique 5.2).
Résumé des recommandations de suivi de la sécurité d'emploi
Examen
Fréquence
Créatininémie
À deux reprises avant l'instauration du
traitement.
Chaque semaine durant le premier mois de
traitement ou après une modification de
dose (y compris lors du changement de
forme pharmaceutique).
Chaque mois par la suite.
Clairance de la créatinine et/ou de la
Avant le traitement.
cystatine C plasmatique
Chaque semaine durant le premier mois de
traitement ou après une modification de
dose (y compris lors du changement de
forme pharmaceutique).
Chaque mois par la suite.
Protéinurie
Avant le traitement.
Chaque mois par la suite.
Autres marqueurs de la fonction
En cas de nécessité.
tubulaire rénale (tels que la glycosurie
chez les patients non-diabétiques et les
faibles taux de kaliémie, phosphatémie,
magnésémie ou uricémie, phosphaturie,
aminoacidurie)
Transaminases, bilirubine, phosphatases
Avant l'instauration du traitement.
alcalines sériques
Toutes les deux semaines durant le premier
mois de traitement.
Chaque mois par la suite.
Tests auditif et visuel
Avant l'instauration du traitement.
Chaque année par la suite.
Poids, taille, et développement sexuel.
Avant le traitement.
Chaque année chez les patients pédiatriques.
Chez les patients avec une courte espérance de vie (par exemple, en cas de syndromes
myélodysplasiques à risque élevé), particulièrement lorsque des co-morbidités peuvent augmenter le
risque des événements indésirables, le bénéfice d'EXJADE peut être limité et se trouver inférieur aux
risques. En conséquence, le traitement par EXJADE chez ces patients est déconseillé.
Des précautions devront être prises chez les patients âgés en raison d'une fréquence d'effets
indésirables plus élevée (en particulier, les diarrhées).
Les données chez les enfants présentant un syndrome thalassémique non dépendant des transfusions
sont très limitées (voir rubrique 5.1). Par conséquent, le traitement par EXJADE doit être surveillé
étroitement afin de détecter les effets indésirables et de suivre la surcharge en fer chez les patients
pédiatriques. De plus, avant de traiter un enfant atteint de syndrome thalassémique non dépendant des
transfusions et présentant une importante surcharge en fer, le médecin doit avoir conscience que les
conséquences de l'exposition à long terme au traitement ne sont actuellement pas connues chez ces
patients.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquence
Pancytopénie1, thrombopénie1, anémie aggravée1, neutropénie1
indéterminée :
Affections du système immunitaire
Fréquence
Réactions d'hypersensibilité (y compris réactions anaphylactiques et
indéterminée :
angioedème)1
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquence
Acidose métabolique1
indéterminée :
Affections psychiatriques
Peu fréquent :
Anxiété, troubles du sommeil
Affections du système nerveux
Fréquent :
Céphalées
Peu fréquent :
Vertiges
Affections oculaires
Peu fréquent :
Cataracte, maculopathie
Rare :
Névrite optique
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Peu fréquent :
Surdité
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent :
Douleurs laryngées
Affections gastro-intestinales
Fréquent :
Diarrhées, constipation, vomissements, nausées, douleurs
abdominales, ballonnements, dyspepsie
Peu fréquent :
Hémorragie digestives, ulcère gastrique (y compris ulcères
multiples), ulcères duodénaux, gastrite
Rare :
Oesophagite
Fréquence
Perforation gastro-intestinale1, pancréatite aiguë1
indéterminée :
Affections hépatobiliaires
Fréquent :
Augmentation des transaminases
Peu fréquent :
Hépatite, lithiase biliaire
Fréquence
Insuffisance hépatique1, 2
indéterminée :
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent :
Eruption cutanée, prurit
Peu fréquent :
Troubles de la pigmentation
Rare :
Syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et
symptômes systémiques (DRESS)
Fréquence
Syndrome de Stevens-Johnson1, vascularites d'hypersensibilité1,
indéterminée :
urticaire1, érythème polymorphe1, alopécie1, nécrolyse épidermique
toxique (NET)1
Très fréquent :
Augmentation de la créatininémie
Fréquent :
Protéinurie
Peu fréquent :
Trouble de la fonction tubulaire rénale2 (syndrome de Fanconi
acquis), glycosurie
Fréquence
Insuffisance rénale aiguë1, 2, néphrite tubulo-interstitielle1, lithiase
indéterminée :
rénale1, nécrose tubulaire rénale1
Troubles généraux et anomalies au site d'
administration
Peu fréquent :
Pyrexie, oedème, fatigue
1
Effets indésirables rapportés depuis la commercialisation d'EXJADE. Il s'agit de notifications
spontanées pour lesquelles il est impossible de déterminer la fréquence ou la relation de
causalité avec l'exposition au produit.
2
Des formes sévères associées à des modifications de l'état de conscience dans un contexte
d'encéphalopathie hyperammoniémique ont été rapportées.
Description des effets indésirables sélectionnés
Des calculs biliaires et des troubles biliaires ont été rapportés chez environ 2 % des patients. Des
augmentations des transaminases hépatiques ont été rapportées comme effet indésirable chez 2 % des
patients. Des augmentations des transaminases supérieures à 10 fois la limite supérieure de la normale,
suggérant une hépatite, ont été peu fréquentes (0,3 %). Depuis la commercialisation du déférasirox,
des cas d'insuffisance hépatique, d'évolution parfois fatale, ont été rapportés (voir rubrique 4.4). Des
cas d'acidose métabolique ont été rapportés depuis la commercialisation. La majorité de ces patients
étaient atteints d'insuffisance rénale, de tubulopathie rénale (syndrome de Fanconi) ou de diarrhées, ou
de pathologies ayant pour complication connue un déséquilibre acido-basique (voir rubrique 4.4). Des
cas de pancréatite aiguë sévère ont été observés sans troubles biliaires sous-jacents confirmés. Comme
avec les autres traitements chélateurs du fer, une perte d'audition des hautes fréquences et des opacités
du cristallin (cataracte précoce) ont été peu fréquemment observées chez les patients traités par
déférasirox (voir rubrique 4.4).
Clairance de la créatinine lors d'une surcharge en fer post-transfusionnelle
Dans une méta-analyse rétrospective menée sur 2102 patients bêta-thalassémiques adultes et enfants
présentant une surcharge en fer post-transfusionnelle traités par déférasirox sous forme de comprimé
dispersible dans deux études cliniques randomisées et quatre études en ouvert d'une durée pouvant
atteindre 5 ans, une diminution moyenne de la clairance de la créatinine de 13,2 % chez les patients
adultes (95 % IC : -14,4 % à -12,1 % ; n=935) et de 9,9 % chez les enfants (95 % IC : -11,1 %
à -8,6 % ; n=1142) a été observée durant la première année de traitement. Chez 250 patients ayant été
suivi jusqu'à 5 ans, aucune baisse ultérieure de la clairance moyenne de la créatinine n'a été observée.
Etude clinique chez les patients présentant un syndrome thalassémique non dépendant des transfusions
Au cours d'une étude d'un an chez des patients présentant des syndromes thalassémiques non
dépendants des transfusions et une surcharge en fer (traités par les comprimés dispersibles à la
posologie de 10 mg/kg/jour), les diarrhées (9,1 %), les éruptions cutanées (9,1 %) et les nausées
(7,3 %) ont été les événements indésirables liés à la prise du médicament les plus fréquemment
rapportés. Des anomalies des valeurs de la créatininémie et de la clairance de la créatinine ont été
rapportées respectivement chez 5,5 % et 1,8 % des patients. Des élévations des transaminases
hépatiques supérieures à 2 fois la valeur initiale et à 5 fois la limite supérieure de la normale ont été
rapportées chez 1,8 % des patients.
Population pédiatrique
Dans deux études cliniques, la croissance et le développement sexuel des enfants traités par
déférasirox pendant une durée allant jusqu'à 5 ans n'ont pas été altérés (voir rubrique 4.4).
La diarrhée est observée plus fréquemment chez les enfants âgés de 2 à 5 ans que chez les enfants plus
âgés.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : chélateurs du fer, code ATC : V03AC03
Mécanisme d'action
Le déférasirox est un chélateur par voie orale possédant une forte affinité pour le fer trivalent. Il s'agit
d'un ligand tridenté, fixant le fer avec une haute affinité, dans une proportion de 2 : 1. Le déférasirox
favorise l'excrétion du fer essentiellement par la bile. Le déférasirox a une faible affinité pour le zinc
et le cuivre et n'altère pas les faibles taux sériques constants de ces métaux.
Effets pharmacodynamiques
Dans une étude clinique sur le métabolisme de la balance martiale menée chez des patients
thalassémiques surchargés en fer, aux doses journalières de 10, 20 et 40 mg/kg, le déférasirox (sous
forme de comprimé dispersible) induit une excrétion moyenne nette du fer respectivement de 0,119,
0,329 et 0,445 mg Fe/kg poids corporel/jour.
Efficacité et sécurité cliniques
Les études cliniques d'efficacité ont été conduites avec EXJADE comprimés dispersibles (nommé ci-
dessous « déférasirox »). Comparé à la formulation déférasirox comprimé dispersible, la dose de
déférasirox comprimés pelliculés est inférieure de 30 % à la dose de déférasirox comprimés
dispersibles, arrondie au comprimé entier le plus proche (voir section 5.2).
Le déférasirox a été étudié chez 411 adultes (âgés de 16 ans et plus) et chez 292 enfants (âgés de 2 à
moins de 16 ans) présentant une surcharge chronique en fer post-transfusionnelle. Parmi les enfants,
52 étaient âgés de 2 à 5 ans. Les pathologies transfusion-dépendantes sont les -thalassémies, la
drépanocytose et d'autres anémies congénitales ou acquises (syndromes myélodysplasiques [SMD],
syndrome de Blackfan Diamond, des aplasies médullaires et d'autres anémies très rares).
7 mg Fe/g de poids sec traité par déférasirox comprimés dispersibles (à 20 et 30 mg/kg/) ou par la
déféroxamine (35 à 50 mg/kg), le critère de non-infériorité était atteint. Toutefois, chez les patients
avec une concentration hépatique en fer <7 mg Fe/g de poids sec traité par déférasirox comprimés
dispersibles (5 et 10 mg/kg/) ou par la déféroxamine (20 à 35 mg/kg), la non-infériorité n'a pas été
établie en raison du déséquilibre des doses de deux chélateurs. Ce déséquilibre s'est produit car les
patients qui recevaient un traitement antérieur par la déféroxamine avaient la possibilité de reprendre
le schéma thérapeutique avant inclusion dans l'étude et de garder la même dose même si cette dernière
était supérieure aux doses recommandées dans le protocole. Cinquante-six patients âgés de moins de
6 ans ont participé à cette étude dont 28 ont reçu du déférasirox comprimés dispersibles.
Il apparaît selon les études précliniques et cliniques que le déférasirox comprimés dispersibles serait
aussi actif que la déféroxamine lorsqu'il est administré avec un rapport de dose de 2 : 1 (c'est-à-dire
une dose de déférasirox comprimés dispersibles correspondant à la moitié de celle de la
déféroxamine). Pour les comprimés pelliculés de déférasirox, un rapport de dose de 3 : 1 peut être pris
en compte (c'est-à-dire une dose de déférasirox comprimés pelliculés correspondant au tiers de celle
de la déféroxamine). Toutefois, cette recommandation de dose n'a pas été étudiée de manière
prospective dans les études cliniques.
De plus, chez des patients avec une concentration hépatique en fer 7 mg Fe/g de poids sec et
présentant différentes anémies rares ou une drépanocytose, le déférasirox comprimés dispersibles, à la
dose de 20 mg/kg jusqu'à 30 mg/kg, induit une diminution de la concentration en fer hépatique et de la
ferritinémie comparable à celle obtenue chez des patients -thalassémiques.
Une étude randomisée versus placebo a été réalisée sur 225 patients présentant un SMD (risque
Faible/Int-1) et une surcharge en fer post-transfusionnelle. Les résultats de cette étude suggèrent un
impact positif du déférasirox sur la survie sans événement (SSE, un des critères d'évaluation incluant
les événements cardiaques ou hépatiques non létaux) et sur les taux de ferritine sérique. Le profil de
sécurité était concordant avec les études précédentes menées chez les patients SMD adultes.
173 patients adultes et pédiatriques atteints de thalassémie dépendante des transfusions ou de
syndrome myélodysplasique ont été traités pendant 24 semaines dans une étude visant à évaluer les
profils de tolérance du déférasirox sous forme de comprimé pelliculé et de comprimé dispersible. Un
profil de tolérance comparable a été observé entre les formes comprimés pelliculés et comprimés
dispersibles.
Une étude randomisée 1:1 en ouvert a été réalisée chez 224 patients pédiatriques âgés de 2 à <18 ans
présentant une anémie avec dépendance transfusionnelle et une surcharge en fer afin d'évaluer
l'observance du traitement, l'efficacité et la sécurité de la formulation de déférasirox granulés
comparée à la formulation en comprimés dispersibles. La majorité des patients (142, 63,4 %) de
l'étude avait une bêta-thalassémie majeure, 108 (48,2 %) patients étaient naïfs de traitement par
chélateur du fer (âge médian de 2 ans, 92,6 % âgés de 2 à <10 ans) et 116 (51,8 %) étaient prétraités
par chélateurs du fer (âge médian de 7,5 ans, 71,6 % âgés de 2 à <10 ans) dont 68,1 % préalablement
traités par déférasirox. Lors de l'analyse principale réalisée chez les patients naïfs de traitement par
chélateur du fer après 24 semaines de traitement, le taux d'observance était, respectivement, de
84,26 % et 86,84 % dans le bras déférasirox comprimés dispersibles et dans le bras déférasirox
granulés, sans différence statistiquement significative. De même, il n'y avait pas de différence
statistiquement significative entre les moyennes de variations de la ferritinémie par rapport à la valeur
initiale entre les deux bras de traitements (-171,52 µg/l [95 % IC : -517,40 ; 174,36] pour les
comprimés dispersibles et 4,84 µg/l [95 % IC : -333,58 ; 343,27] pour la formulation granulés, la
différence entre les moyennes [granulés - comprimés dispersibles] étant de 176,36 µg/l [95 %
IC : -129,00, 481,72], p-value bilatérale = 0,25). L'étude a conclu que l'observance du traitement et
l'efficacité n'étaient pas différentes entre les bras déférasirox granulés et déférasirox comprimés
dispersibles aux différents moments (24 et 48 semaines). Le profil de sécurité était globalement
comparable entre les formulations granulés et comprimés dispersibles.
Le traitement par déférasirox comprimés dispersibles a été évalué chez des patients présentant un
syndrome thalassémique non dépendant des transfusions et une surcharge en fer au cours d'une étude
randomisée, en double aveugle versus placebo, d'une durée d'un an. L'étude a comparé l'efficacité de
deux protocoles de traitement par déférasirox comprimés dispersibles (dose initiale de 5 ou de
10 mg/kg/jour, 55 patients dans chaque bras), au placebo (56 patients). L'étude a inclus 145 adultes et
21 patients pédiatriques. Le critère principal d'efficacité était la variation de la concentration hépatique
en fer (CHF) après 12 mois de traitement par rapport à la valeur de départ. Un des critères secondaires
d'efficacité était la variation de la ferritinémie entre la valeur de départ et le quatrième trimestre. A la
dose initiale de 10 mg/kg/jour, déférasirox comprimés dispersibles a permis une réduction des
indicateurs de la charge en fer corporel totale. En moyenne, la concentration hépatique en fer a
diminué de 3,80 mg Fe/g de poids sec chez les patients traités par déférasirox comprimés dispersibles
(ayant débuté à la dose de 10 mg/kg/jour) et a augmenté de 0,38 mg/Fe/g de poids sec chez les patients
traités par placebo (p<0,001). En moyenne, la ferritinémie a diminué de 222,0 µg/l chez les patients
traités par déférasirox comprimés dispersibles (ayant débuté à la dose de 10 mg/kg/jour) et a augmenté
de 115 µg/l chez les patients traités par placebo (p<0,001).
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Noyau du comprimé :
Cellulose microcristalline
Crospovidone
Povidone
Stéarate de magnésium
Silice colloïdale anhydre
Poloxamère
Pelliculage :
Hypromellose
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol (4000)
Talc
Laque aluminique de carmin d'indigo (E132)
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans
6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
Conditionnements unitaires contenant 30 ou 90 comprimés pelliculés et conditionnements multiples
contenant 300 comprimés pelliculés (10 boîtes de 30).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination
Pas d'exigences particulières.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EXJADE 90 mg comprimés pelliculés
EU/1/06/356/011
EU/1/06/356/012
EU/1/06/356/013
EXJADE 180 mg comprimés pelliculés
EU/1/06/356/014
EU/1/06/356/015
EU/1/06/356/016
EXJADE 360 mg comprimés pelliculés
EU/1/06/356/017
EU/1/06/356/018
EU/1/06/356/019
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 28 août 2006
Date de dernier renouvellement : 18 avril 2016
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
EXJADE 90 mg granulés en sachet
EXJADE 180 mg granulés en sachet
EXJADE 360 mg granulés en sachet
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
EXJADE 90 mg granulés
Chaque sachet contient 90 mg de déférasirox.
EXJADE 180 mg granulés
Chaque sachet contient 180 mg de déférasirox.
EXJADE 360 mg granulés
Chaque sachet contient 360 mg de déférasirox.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Granulés en sachet (granulés).
Granulés blancs à presque blancs
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
EXJADE est indiqué dans le traitement de la surcharge en fer chronique secondaire à des transfusions
sanguines fréquentes (7 ml/kg/mois de concentrés érythrocytaires) chez les patients de 6 ans et plus
qui présentent une bétâ-thalassémie majeure.
EXJADE est aussi indiqué dans le traitement de la surcharge en fer chronique secondaire à des
transfusions sanguines lorsque le traitement par la déféroxamine est contre-indiqué ou inadapté chez
les groupes de patients suivants :
-
les patients pédiatriques âgés de 2 à 5 ans présentant une bétâ-thalassémie majeure avec une
surcharge en fer chronique secondaire à des transfusions sanguines fréquentes (7 ml/kg/mois
de concentrés érythrocytaires).
-
les patients adultes et pédiatriques âgés de 2 ans et plus présentant une bétâ-thalassémie majeure
avec une surcharge en fer chronique secondaire à des transfusions sanguines peu fréquentes
(<7 ml/kg/mois de concentrés érythrocytaires).
-
Les patients adultes et pédiatriques âgés de 2 ans et plus présentant d'autres types d'anémies.
EXJADE est également indiqué dans le traitement de la surcharge en fer chronique nécessitant un
traitement chélateur du fer chez les patients de 10 ans et plus présentant des syndromes thalassémiques
non dépendants des transfusions, lorsque le traitement par déféroxamine est contre-indiqué ou
inadapté.
Granulés
Transfusions
Ferritinémie
Dose initiale
14 mg/kg/jour
Après 20 unités de
ou
>1 000 µg/l
concentrés
érythrocytaires (environ
100 ml/kg)
Dose initiale
21 mg/kg/jour
>14 ml/kg/mois de
alternative
concentrés
érythrocytaires (environ
>4 unités/mois pour un
adulte)
7 mg/kg/jour
<7 ml/kg/mois de
concentrés
érythrocytaires (environ
<2 unités/mois pour un
adulte)
Chez les patients
Un tiers de la dose de
bien équilibrés avec déféroxamine
un traitement par la
déféroxamine
Surveillance
Mensuelle
Taux ciblé
500-1 000 µg/l
Paliers
Augmentation
>2 500 µg/l
d'ajustement
3,5 - 7 mg/kg/jour
(tous les 3-6 mois)
Jusqu'à 28 mg/kg/jour
Diminution
3,5 - 7 mg/kg/jour
2 500 µg/l
Chez les patients traités
à des doses
>21 mg/kg/jour
- Quand l'objectif
500-1 000 µg/l
est atteint
Dose maximale
28 mg/kg/jour
Envisager
<500 µg/l
l'interruption du
traitement
Dose initiale
La dose journalière initiale recommandée d'EXJADE granulés est de 14 mg/kg de poids corporel.
Une dose initiale journalière de 21 mg/kg d'EXJADE granulés peut être envisagée pour les patients
qui nécessitent une réduction de leur surcharge en fer et qui reçoivent plus de 14 ml/kg/mois de
concentrés érythrocytaires (approximativement >4 unités/mois pour un adulte).
Une dose initiale journalière de 7 mg/kg d'EXJADE granulés peut être envisagée pour les patients qui
ne nécessitent pas une réduction de leur surcharge en fer et qui reçoivent moins de 7 ml/kg/mois de
concentrés érythrocytaires (approximativement <2 unités/mois pour un adulte). La réponse du patient
doit être contrôlée et une augmentation de la dose devra être envisagée si une efficacité suffisante n'est
pas obtenue (voir rubrique 5.1).
transfusions
Granulés
Concentration
Ferritinémie
hépatique en fer
(CHF)*
Dose initiale
7 mg/kg/jour
5 mg Fe/g de poids sec
ou
>800 µg/l
Surveillance
Mensuelle
Paliers
Augmentation
7 mg Fe/g de poids sec
ou
>2 000 µg/l
d'ajustement
3,5 - 7 mg/kg/jour
(tous les
Diminution
<7 mg Fe/g de poids sec
ou
2 000 µg/l
3-6 mois)
3,5 - 7 mg/kg/jour
Dose
14 mg/kg/jour
maximale
Pour les patients
adultes
7 mg/kg/jour
Pour les patients
pédiatriques
7 mg/kg/jour
Non évalué
et
2 000 µg/l
Pour les patients
adultes et pédiatriques
Interruption
<3 mg Fe/g de poids sec
ou
<300 µg/l
Reprise du
Non recommandée
traitement
*La CHF est la méthode privilégiée pour la détermination des surcharges en fer.
Dose initiale
La dose journalière initiale recommandée d'EXJADE granulés chez les patients présentant des
syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions est de 7 mg/kg de poids corporel.
Ajustement de la dose
Il est recommandé de contrôler la ferritinémie tous les mois afin d'évaluer la réponse du patient au
traitement et de minimiser le risque de chélation excessive (voir rubrique 4.4). Après 3 à 6 mois de
traitement, une augmentation de la dose du déférasirox comprimés pelliculés par paliers de 3,5 à
7 mg/kg doit être envisagée si la CHF du patient est 7 mg Fe/g de poids sec ou si la ferritinémie est
>2000 µg/l de façon persistante et n'a pas tendance à diminuer et si le patient tolère bien le
médicament. Les doses d'EXJADE granulés supérieures à 14 mg/kg ne sont pas recommandées car il
n'y a pas d'expérience à ces doses chez les patients qui présentent des syndromes thalassémiques non
dépendants des transfusions.
Chez les patients pédiatriques et adultes pour qui la CHF n'a pas été évaluée et pour qui la ferritinémie
est 2000 µg/l, la dose d'EXJADE granulés ne doit pas dépasser 7 mg/kg.
Chez les patients pour qui la dose a été augmentée à plus de 7 mg/kg, une réduction de la dose à
7 mg/kg ou moins est conseillée lorsque la CHF est <7 mg Fe/g de poids sec ou lorsque la ferritinémie
est 2000 µg/l.
Arrêt du traitement
Lorsqu'une charge corporelle en fer satisfaisante a été obtenue (CHF <3 mg Fe/g de poids sec ou
ferritinémie <300 µg/l), le traitement doit être arrêté. Il n'y a pas de données disponibles sur la reprise
du traitement chez des patients ayant de nouveau accumulé du fer après avoir atteint une charge
corporelle en fer satisfaisante, par conséquent la reprise du traitement ne peut être recommandée.
rénale
Créatininémie
Clairance à la créatinine
Avant l'initiation du
Deux fois (2x)
et
Une fois (1x)
traitement
Contre-indication
<60 ml/min
Surveillance
- Premier mois après Hebdomadaire
et
Hebdomadaire
le début du
traitement ou une
modification de
dose (y compris
lors du changement
de forme
pharmaceutique)
- Après le premier
Mensuelle
et
Mensuelle
mois
Réduction de la dose journalière de 7 mg/kg/jour (forme granulés),
si les paramètres de fonction rénale suivants sont observés lors de
deux visites consécutives et
s'ils ne peuvent pas être attribués à d'autres causes
Patients adultes
>33% au-dessus de la
et
Diminution <LIN*
moyenne avant
(<90 ml/min)
traitement
Patients pédiatriques
> LSN** de la tranche
et/ou
Diminution <LIN*
d'âge appropriée
(<90 ml/min)
Après diminution de la dose, interrompre le traitement si
Patients adultes et
Reste à >33% au-dessus
et/ou
Diminution <LIN*
pédiatriques
de la moyenne avant
(<90 ml/min)
traitement
*LIN : limite inférieure des valeurs normales
**LSN : limite supérieure des valeurs normales
Le traitement peut être réinstauré selon les circonstances cliniques individuelles.
Une réduction de la dose ou une interruption du traitement pourra être aussi envisagée si des anomalies
des taux des marqueurs de la fonction tubulaire rénale sont observées et/ou si la situation clinique le
justifie :
·
Protéinurie (le dosage doit être effectué avant le début du traitement puis chaque mois),
·
Glycosurie pour les patients non-diabétiques et les faibles taux de la kaliémie, la
phosphatémie, la magnésémie ou l'uricémie, la phosphaturie, l'aminoacidurie (surveillance si
nécessaire).
Les cas de tubulopathie rénale ont été principalement observés chez les enfants et les adolescents
présentant des bêta-thalassémies traitées par EXJADE.
La créatininémie reste significativement élevée et,
·
Une anomalie persiste sur d'autres marqueurs de la fonction rénale (par exemple protéinurie,
Syndrome de Fanconi).
Fonction hépatique
Des élévations des tests de la fonction hépatique ont été observées chez des patients traités par
déférasirox. Depuis la commercialisation du déférasirox, des cas d'insuffisance hépatique, d'évolution
parfois fatale, ont été rapportés. Des formes sévères associées à des modifications de l'état de
conscience dans un contexte d'encéphalopathie hyperammoniémique peuvent survenir chez des
patients traités par déférasirox, en particulier chez les enfants. Il est recommandé d'envisager une
encéphalopathie hyperammoniémique et des dosages du taux sérique d'ammoniaque chez les patients
développant des modifications inexpliquées de leur état mental au cours du traitement par EXJADE.
Une attention particulière doit être apportée au maintien d'une hydratation adéquate chez les patients
qui présentent des événements de déplétion volémique (tels que diarrhée ou vomissements) notamment
chez les enfants présentant une maladie aigüe. Dans la plupart des cas d'insuffisance hépatique, les
patients présentaient des comorbidités significatives, notamment des maladies hépatiques chroniques
préexistantes (dont cirrhose hépatique et hépatite C) et une défaillance multiviscérale. Le rôle du
déférasirox en tant que facteur contributif ou aggravant ne peut être exclu (voir rubrique 4.8).
Il est recommandé de contrôler le taux de transaminases, de bilirubine et de phosphatases alcalines
sériques avant le début du traitement, toutes les 2 semaines pendant le 1er mois puis une fois par mois.
En cas d'élévation progressive et persistante des transaminases hépatiques ne pouvant être attribuée à
d'autres causes, le traitement par EXJADE doit être arrêté. Lorsque l'origine des anomalies
biologiques hépatiques a été clarifiée ou après la normalisation de ces examens une reprise du
traitement peut être envisagée avec précaution à une dose plus faible suivie d'une augmentation
progressive de dose.
EXJADE n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-
Pugh Classe C) (voir rubrique 5.2).
Résumé des recommandations de suivi de la sécurité d'emploi
Examen
Fréquence
Créatininémie
À deux reprises avant l'instauration du
traitement.
Chaque semaine durant le premier mois de
traitement ou après une modification de
dose (y compris lors du changement de
forme pharmaceutique).
Chaque mois par la suite.
Clairance de la créatinine et/ou de la
Avant le traitement.
cystatine C plasmatique
Chaque semaine durant le premier mois de
traitement ou après une modification de
dose (y compris lors du changement de
forme pharmaceutique).
Chaque mois par la suite.
Protéinurie
Avant le traitement.
Chaque mois par la suite.
Autres marqueurs de la fonction
En cas de nécessité.
tubulaire rénale (tels que la glycosurie
chez les patients non-diabétiques et les
faibles taux de kaliémie, phosphatémie,
magnésémie ou uricémie, phosphaturie,
aminoacidurie)
Transaminases, bilirubine, phosphatases
Avant l'instauration du traitement.
alcalines sériques
Toutes les deux semaines durant le premier
mois de traitement.
Chaque mois par la suite.
Tests auditif et visuel
Avant l'instauration du traitement.
Chaque année par la suite.
Poids, taille, et développement sexuel.
Avant le traitement.
Chaque année chez les patients pédiatriques.
Chez les patients avec une courte espérance de vie (par exemple, en cas de syndromes
myélodysplasiques à risque élevé), particulièrement lorsque des co-morbidités peuvent augmenter le
risque des événements indésirables, le bénéfice d'EXJADE peut être limité et se trouver inférieur aux
risques. En conséquence, le traitement par EXJADE chez ces patients est déconseillé.
Des précautions devront être prises chez les patients âgés en raison d'une fréquence d'effets
indésirables plus élevée (en particulier, les diarrhées).
Les données chez les enfants présentant un syndrome thalassémique non dépendant des transfusions
sont très limitées (voir rubrique 5.1). Par conséquent, le traitement par EXJADE doit être surveillé
étroitement afin de détecter les effets indésirables et de suivre la surcharge en fer chez les patients
pédiatriques. De plus, avant de traiter un enfant atteint de syndrome thalassémique non dépendant des
transfusions et présentant une importante surcharge en fer, le médecin doit avoir conscience que les
conséquences de l'exposition à long terme au traitement ne sont actuellement pas connues chez ces
patients.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquence
Pancytopénie1, thrombopénie1, anémie aggravée1, neutropénie1
indéterminée :
Affections du système immunitaire
Fréquence
Réactions d'hypersensibilité (y compris réactions anaphylactiques et
indéterminée :
angioedème)1
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquence
Acidose métabolique1
indéterminée :
Affections psychiatriques
Peu fréquent :
Anxiété, troubles du sommeil
Affections du système nerveux
Fréquent :
Céphalées
Peu fréquent :
Vertiges
Affections oculaires
Peu fréquent :
Cataracte, maculopathie
Rare :
Névrite optique
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Peu fréquent :
Surdité
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent :
Douleurs laryngées
Affections gastro-intestinales
Fréquent :
Diarrhées, constipation, vomissements, nausées, douleurs
abdominales, ballonnements, dyspepsie
Peu fréquent :
Hémorragie digestives, ulcère gastrique (y compris ulcères
multiples), ulcères duodénaux, gastrite
Rare :
Oesophagite
Fréquence
Perforation gastro-intestinale1, pancréatite aiguë1
indéterminée :
Affections hépatobiliaires
Fréquent :
Augmentation des transaminases
Peu fréquent :
Hépatite, lithiase biliaire
Fréquence
Insuffisance hépatique1, 2
indéterminée :
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent :
Eruption cutanée, prurit
Peu fréquent :
Troubles de la pigmentation
Rare :
Syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et
symptômes systémiques (DRESS)
Fréquence
Syndrome de Stevens-Johnson1, vascularites d'hypersensibilité1,
indéterminée :
urticaire1, érythème polymorphe1, alopécie1, nécrolyse épidermique
toxique (NET)1
Très fréquent :
Augmentation de la créatininémie
Fréquent :
Protéinurie
Peu fréquent :
Trouble de la fonction tubulaire rénale2 (syndrome de Fanconi
acquis), glycosurie
Fréquence
Insuffisance rénale aiguë1, 2, néphrite tubulo-interstitielle1, lithiase
indéterminée :
rénale1, nécrose tubulaire rénale1
Troubles généraux et anomalies au site d'
administration
Peu fréquent :
Pyrexie, oedème, fatigue
1
Effets indésirables rapportés depuis la commercialisation d'EXJADE. Il s'agit de notifications
spontanées pour lesquelles il est impossible de déterminer la fréquence ou la relation de
causalité avec l'exposition au produit.
2
Des formes sévères associées à des modifications de l'état de conscience dans un contexte
d'encéphalopathie hyperammoniémique ont été rapportées.
Description des effets indésirables sélectionnés
Des calculs biliaires et des troubles biliaires ont été rapportés chez environ 2 % des patients. Des
augmentations des transaminases hépatiques ont été rapportées comme effet indésirable chez 2 % des
patients. Des augmentations des transaminases supérieures à 10 fois la limite supérieure de la normale,
suggérant une hépatite, ont été peu fréquentes (0,3 %). Depuis la commercialisation du déférasirox,
des cas d'insuffisance hépatique, d'évolution parfois fatale, ont été rapportés (voir rubrique 4.4). Des
cas d'acidose métabolique ont été rapportés depuis la commercialisation. La majorité de ces patients
étaient atteints d'insuffisance rénale, de tubulopathie rénale (syndrome de Fanconi) ou de diarrhées, ou
de pathologies ayant pour complication connue un déséquilibre acido-basique (voir rubrique 4.4). Des
cas de pancréatite aiguë sévère ont été observés sans troubles biliaires sous-jacents confirmés. Comme
avec les autres traitements chélateurs du fer, une perte d'audition des hautes fréquences et des opacités
du cristallin (cataracte précoce) ont été peu fréquemment observées chez les patients traités par
déférasirox (voir rubrique 4.4).
Clairance de la créatinine lors d'une surcharge en fer post-transfusionnelle
Dans une méta-analyse rétrospective menée sur 2102 patients bêta-thalassémiques adultes et enfants
présentant une surcharge en fer post-transfusionnelle traités par déférasirox sous forme de comprimé
dispersible dans deux études cliniques randomisées et quatre études en ouvert d'une durée pouvant
atteindre 5 ans, une diminution moyenne de la clairance de la créatinine de 13,2 % chez les patients
adultes (95 % IC : -14,4 % à -12,1 % ; n=935) et de 9,9 % chez les enfants (95 % IC : -11,1 %
à -8,6 % ; n=1142) a été observée durant la première année de traitement. Chez 250 patients ayant été
suivi jusqu'à 5 ans, aucune baisse ultérieure de la clairance moyenne de la créatinine n'a été observée.
Etude clinique chez les patients présentant un syndrome thalassémique non dépendant des transfusions
Au cours d'une étude d'un an chez des patients présentant des syndromes thalassémiques non
dépendants des transfusions et une surcharge en fer (traités par les comprimés dispersibles à la
posologie de 10 mg/kg/jour), les diarrhées (9,1 %), les éruptions cutanées (9,1 %) et les nausées
(7,3 %) ont été les événements indésirables liés à la prise du médicament les plus fréquemment
rapportés. Des anomalies des valeurs de la créatininémie et de la clairance de la créatinine ont été
rapportées respectivement chez 5,5 % et 1,8 % des patients. Des élévations des transaminases
hépatiques supérieures à 2 fois la valeur initiale et à 5 fois la limite supérieure de la normale ont été
rapportées chez 1,8 % des patients.
Population pédiatrique
Dans deux études cliniques, la croissance et le développement sexuel des enfants traités par
déférasirox pendant une durée allant jusqu'à 5 ans n'ont pas été altérés (voir rubrique 4.4).
La diarrhée est observée plus fréquemment chez les enfants âgés de 2 à 5 ans que chez les enfants plus
âgés.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : chélateurs du fer, code ATC : V03AC03
Mécanisme d'action
Le déférasirox est un chélateur par voie orale possédant une forte affinité pour le fer trivalent. Il s'agit
d'un ligand tridenté, fixant le fer avec une haute affinité, dans une proportion de 2 : 1. Le déférasirox
favorise l'excrétion du fer essentiellement par la bile. Le déférasirox a une faible affinité pour le zinc
et le cuivre et n'altère pas les faibles taux sériques constants de ces métaux.
Effets pharmacodynamiques
Dans une étude clinique sur le métabolisme de la balance martiale menée chez des patients
thalassémiques surchargés en fer, aux doses journalières de 10, 20 et 40 mg/kg, le déférasirox (sous
forme de comprimé dispersible) induit une excrétion moyenne nette du fer respectivement de 0,119,
0,329 et 0,445 mg Fe/kg poids corporel/jour.
Efficacité et sécurité cliniques
Les études cliniques d'efficacité ont été conduites avec EXJADE comprimés dispersibles (nommé ci-
dessous « déférasirox »). Comparé à la formulation déférasirox comprimé dispersible, la dose de
déférasirox granulés est inférieure de 34 % à la dose de déférasirox comprimés dispersibles, arrondie
au comprimé entier le plus proche (voir section 5.2).
Le déférasirox a été étudié chez 411 adultes (âgés de 16 ans et plus) et chez 292 enfants (âgés de 2 à
moins de 16 ans) présentant une surcharge chronique en fer post-transfusionnelle. Parmi les enfants,
52 étaient âgés de 2 à 5 ans. Les pathologies transfusion-dépendantes sont les -thalassémies, la
drépanocytose et d'autres anémies congénitales ou acquises (syndromes myélodysplasiques [SMD],
syndrome de Blackfan Diamond, des aplasies médullaires et d'autres anémies très rares).
7 mg Fe/g de poids sec traité par déférasirox comprimés dispersibles (à 20 et 30 mg/kg/) ou par la
déféroxamine (35 à 50 mg/kg), le critère de non-infériorité était atteint. Toutefois, chez les patients
avec une concentration hépatique en fer <7 mg Fe/g de poids sec traité par déférasirox comprimés
dispersibles (5 et 10 mg/kg/) ou par la déféroxamine (20 à 35 mg/kg), la non-infériorité n'a pas été
établie en raison du déséquilibre des doses de deux chélateurs. Ce déséquilibre s'est produit car les
patients qui recevaient un traitement antérieur par la déféroxamine avaient la possibilité de reprendre
le schéma thérapeutique avant inclusion dans l'étude et de garder la même dose même si cette dernière
était supérieure aux doses recommandées dans le protocole. Cinquante-six patients âgés de moins de
6 ans ont participé à cette étude dont 28 ont reçu du déférasirox comprimés dispersibles.
Il apparaît selon les études précliniques et cliniques que le déférasirox comprimés dispersibles serait
aussi actif que la déféroxamine lorsqu'il est administré avec un rapport de dose de 2 : 1 (c'est-à-dire
une dose de déférasirox comprimés dispersibles correspondant à la moitié de celle de la
déféroxamine). Pour les granulés de déférasirox, un rapport de dose de 3 : 1 peut être pris en compte
(c'est-à-dire une dose de déférasirox granulés correspondant au tiers de celle de la déféroxamine).
Toutefois, cette recommandation de dose n'a pas été étudiée de manière prospective dans les études
cliniques.
De plus, chez des patients avec une concentration hépatique en fer 7 mg Fe/g de poids sec et
présentant différentes anémies rares ou une drépanocytose, le déférasirox comprimés dispersibles, à la
dose de 20 mg/kg jusqu'à 30 mg/kg, induit une diminution de la concentration en fer hépatique et de la
ferritinémie comparable à celle obtenue chez des patients -thalassémiques.
Une étude randomisée versus placebo a été réalisée sur 225 patients présentant un SMD (risque
Faible/Int-1) et une surcharge en fer post-transfusionnelle. Les résultats de cette étude suggèrent un
impact positif du déférasirox sur la survie sans événement (SSE, un des critères d'évaluation incluant
les événements cardiaques ou hépatiques non létaux) et sur les taux de ferritine sérique. Le profil de
sécurité était concordant avec les études précédentes menées chez les patients SMD adultes.
173 patients adultes et pédiatriques atteints de thalassémie dépendante des transfusions ou de
syndrome myélodysplasique ont été traités pendant 24 semaines dans une étude visant à évaluer les
profils de tolérance du déférasirox sous forme de comprimé pelliculé et de comprimé dispersible. Un
profil de tolérance comparable a été observé entre les formes comprimés pelliculés et comprimés
dispersibles.
Une étude randomisée 1:1 en ouvert a été réalisée chez 224 patients pédiatriques âgés de 2 à <18 ans
présentant une anémie avec dépendance transfusionnelle et une surcharge en fer afin d'évaluer
l'observance du traitement, l'efficacité et la sécurité de la formulation de déférasirox granulés
comparée à la formulation en comprimés dispersibles. La majorité des patients (142, 63,4 %) de
l'étude avait une bêta-thalassémie majeure, 108 (48,2 %) patients étaient naïfs de traitement par
chélateur du fer (âge médian de 2 ans, 92,6 % âgés de 2 à <10 ans) et 116 (51,8 %) étaient prétraités
par chélateurs du fer (âge médian de 7,5 ans, 71,6 % âgés de 2 à <10 ans) dont 68,1 % préalablement
traités par déférasirox. Lors de l'analyse principale réalisée chez les patients naïfs de traitement par
chélateur du fer après 24 semaines de traitement, le taux d'observance était, respectivement, de
84,26 % et 86,84 % dans le bras déférasirox comprimés dispersibles et dans le bras déférasirox
granulés, sans différence statistiquement significative. De même, il n'y avait pas de différence
statistiquement significative entre les moyennes de variations de la ferritinémie par rapport à la valeur
initiale entre les deux bras de traitements (-171,52 µg/l [95 % IC : -517,40 ; 174,36] pour les
comprimés dispersibles et 4,84 µg/l [95 % IC : -333,58 ; 343,27] pour la formulation granulés, la
différence entre les moyennes [granulés - comprimés dispersibles] étant de 176,36 µg/l [95 %
IC : -129,00, 481,72], p-value bilatérale = 0,25). L'étude a conclu que l'observance du traitement et
l'efficacité n'étaient pas différentes entre les bras déférasirox granulés et déférasirox comprimés
dispersibles aux différents moments (24 et 48 semaines). Le profil de sécurité était globalement
comparable entre les formulations granulés et comprimés dispersibles.
Le traitement par déférasirox comprimés dispersibles a été évalué chez des patients présentant un
syndrome thalassémique non dépendant des transfusions et une surcharge en fer au cours d'une étude
randomisée, en double aveugle versus placebo, d'une durée d'un an. L'étude a comparé l'efficacité de
deux protocoles de traitement par déférasirox comprimés dispersibles (dose initiale de 5 ou de
10 mg/kg/jour, 55 patients dans chaque bras), au placebo (56 patients). L'étude a inclus 145 adultes et
21 patients pédiatriques. Le critère principal d'efficacité était la variation de la concentration hépatique
en fer (CHF) après 12 mois de traitement par rapport à la valeur de départ. Un des critères secondaires
d'efficacité était la variation de la ferritinémie entre la valeur de départ et le quatrième trimestre. A la
dose initiale de 10 mg/kg/jour, déférasirox comprimés dispersibles a permis une réduction des
indicateurs de la charge en fer corporel totale. En moyenne, la concentration hépatique en fer a
diminué de 3,80 mg Fe/g de poids sec chez les patients traités par déférasirox comprimés dispersibles
(ayant débuté à la dose de 10 mg/kg/jour) et a augmenté de 0,38 mg/Fe/g de poids sec chez les patients
traités par placebo (p<0,001). En moyenne, la ferritinémie a diminué de 222,0 µg/l chez les patients
traités par déférasirox comprimés dispersibles (ayant débuté à la dose de 10 mg/kg/jour) et a augmenté
de 115 µg/l chez les patients traités par placebo (p<0,001).
La forme EXJADE granulé a montré une biodisponibilité plus élevée par rapport à la forme EXJADE
comprimés dispersibles. Après ajustement de la dose, la forme granulé (dosée à 4 x 90 mg) était
équivalente à la forme EXJADE comprimés dispersibles (dosée à 500 mg) en terme de moyenne de
l'aire sous la courbe (ASC) obtenue dans des conditions de jeûne. La Cmax a été augmentée de 34 % (IC
à 90 % : 27,9 % - 40,3 %) ; cependant l'exposition clinique/l'analyse de la réponse n'ont pas démontré
d'effets cliniquement pertinents tels qu'une réponse augmentée.
Absorption
Le déférasirox (sous forme de comprimé dispersible) est absorbé après administration par voie orale
avec un temps médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale (tmax) allant de 1,5 à
4 heures. La biodisponibilité absolue (AUC) du déférasirox (sous forme de comprimé dispersible est
d'environ 70 % par rapport à une dose intraveineuse. La biodisponibilité absolue de la forme granulés
n'a pas été déterminée. La biodisponibilité du déférasirox granulés était supérieure à 52 % par rapport
à celle des comprimés dispersibles.
Une étude sur l'effet de la nourriture suite à l'administration des granulés à des volontaires sains dans
des conditions de jeûne et avec un repas faible en lipides (teneur en lipides = approximativement 30 %
de calories) ou riche en lipides (teneur en lipides > 50 % des calories) a démontré que l'ASC et la Cmax
ont été légèrement diminuées après un repas faible en lipides (de 10 % et 11 % respectivement). Après
un repas riche en lipides, seule l'ASC a été légèrement augmentée (de 18 %). Lorsque les granulés
étaient administrés avec de la compote de pomme ou un yaourt, il n'y avait pas d'effet de la nourriture.
Distribution
Le déférasirox est fortement lié aux protéines plasmatiques (99 %), presque exclusivement à
l'albumine sérique, et présente un faible volume de distribution, approximativement 14 litres chez
l'adulte.
Biotransformation
La glucuronidation constitue la voie métabolique principale du déférasirox, suivie d'une excrétion
biliaire. Une déconjugaison des glucuronides dans l'intestin avec une réabsorption consécutive (cycle
entéro-hépatique) peut probablement se produire : dans une étude chez des volontaires sains,
l'administration de cholestyramine après une dose unique de déférasirox a entrainé une diminution de
l'exposition au déférasirox de 45 % (AUC).
Le déférasirox est principalement glucuronidé par l'UGT1A1 et dans une moindre mesure par
l'UGT1A3. Le métabolisme oxydatif du déférasirox catalysé par le CYP450 semble être mineur chez
l'homme (environ 8 %). Aucune inhibition du métabolisme du déférasirox par l'hydroxyurée n'a été
observée in vitro.
Elimination
Le déférasirox et ses métabolites sont principalement éliminés par les fèces (84 % de la dose).
L'excrétion rénale du déférasirox et de ses métabolites est minime (8 % de la dose). La demi-vie
d'élimination moyenne (t1/2) varie de 8 à 16 heures après administration orale. Les transporteurs MRP2
et MXR (BCRP) sont impliqués dans l'excrétion biliaire du déférasirox.
Linéarité/non-linéarité
Le Cmax et l'AUC0-24h du déférasirox augmentent approximativement de façon linéaire en fonction de la
dose à l'état d'équilibre. Après l'administration de doses multiples, l'exposition a augmenté par un
facteur d'accumulation allant de 1,3 à 2,3.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Cellulose microcristalline
Crospovidone
PovidoneStéarate de magnésium
Silice colloïdale anhydre
Poloxamère
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans
6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Sachets en polyéthylène téréphtalate (PET)/Aluminium/film polyéthylène (PE).
Conditionnements unitaires contenant 30 sachets.
6.6 Précautions particulières d'élimination
Pas d'exigences particulières.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EXJADE 90 mg granulés
EU/1/06/356/020
EXJADE 180 mg granulés
EU/1/06/356/021
EXJADE 360 mg granulés
EU/1/06/356/022
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 28 août 2006
Date du dernier renouvellement : 18 avril 2016
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu
ANNEXE II
A.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
EXJADE 90 mg, 180 mg et 360 mg comprimés pelliculés
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nuremberg
Allemagne
Novartis Farmacéutica SA
Ronda de Santa Maria 158
08210 Barberà del Vallès, Barcelone
Espagne
Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni nr. 7A
540472 Targu Mures
Roumanie
EXJADE 90 mg, 180 mg et 360 mg granulés en sachet
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nuremberg
Allemagne
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
·
à la demande de l'Agence européenne des médicaments;
·
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
·
Mesures additionnelles de réduction du risque
Le titulaire de l'AMM doit informer l'Agence européenne du médicament et le CHMP des résultats du
programme de surveillance dans chacun des états membres.
Avant le lancement d'EXJADE dans chaque Etat Membre, le titulaire de l'AMM doit valider avec
l'autorité nationale compétente le contenu et le format du programme éducationnel, y compris les
moyens de communication, les modalités de distribution, et tout autre aspect du programme.
Le programme éducationnel est destiné à informer les professionnels de santé et les patients afin de
minimiser les risques de :
·
Non-observance de la posologie et du suivi biologique
·
Erreurs médicamenteuses dues à la substitution entre les formes EXJADE comprimés
pelliculés/granulés et les génériques de déférasirox comprimés dispersibles.
Le risque d'erreur médicamenteuse est lié à la substitution entre les formes EXJADE comprimés
pelliculés/granulés et les génériques de déférasirox comprimés dispersibles mis à disposition sur le
marché par différents titulaires d'AMM et en fonction de la coexistence de ces formulations au niveau
national. Le titulaire de l'AMM doit s'assurer, dans chaque Etat Membre où EXJADE est
commercialisé, que tous les professionnels de santé qui sont censés prescrire et dispenser EXJADE, et
tous les patients qui sont censés utiliser EXJADE ont reçu le matériel éducationnel suivant pour les
formulations disponibles (EXJADE comprimés pelliculés et EXJADE granulés) et pour toutes les
indications :
· Matériel éducationnel destiné aux médecins
· Le dossier d'information destiné aux patients
Des distributions périodiques supplémentaires doivent être effectuées, notamment après des
modifications de sécurité importantes de l'information du produit qui justifient la mise à jour du
matériel éducationnel.
Le titulaire de l'AMM doit utiliser des emballages extérieurs, des plaquettes et des comprimés
différents pour les formulations (comprimés pelliculés et granulés).
Le matériel éducationnel destiné aux médecins doit contenir :
· Le Résumé des Caractéristiques du Produit
· Le guide destiné aux professionnels de santé (qui comprend également une checklist
prescripteur)
· La description des formulations disponibles du déférasirox (EXJADE comprimés pelliculés et
granulés) dans l'UE
o Les différents régimes de posologie
o Les différentes conditions d'administration
· Un tableau de conversion des doses pour EXJADE comprimés pelliculés/granulés et EXJADE
comprimés dispersibles comme référence en cas de substitution entre EXJADE comprimés
pelliculés/granulés et des versions génériques de déférasirox comprimés dispersibles
· Les doses recommandées et les règles de début du traitement
· La nécessité d'un contrôle mensuel de la ferritinémie
· Le fait que le déférasirox entraîne des augmentations de la créatininémie chez certains patients
o La nécessité de contrôler la créatininémie
· A deux occasions successives avant l'initiation du traitement
· Chaque semaine au cours du premier mois à l'initiation et après modification
du traitement
· Ensuite chaque mois
o La nécessité de réduire de 10 mg/kg la dose journalière si la créatininémie augmente :
· Chez l'adulte : >33% au-dessus de la valeur initiale avec une clairance de la
créatinine en deçà de la limite inférieure de la normale (90 ml/min)
· Chez l'enfant : soit une augmentation au-dessus de la limite supérieure de la
normale ou une chute de la clairance de la créatinine en dessous de la limite
inférieure de la normale, à deux visites successives.
o La nécessité d'arrêter le traitement après une réduction de la dose si la créatininémie
augmente :
· Chez l'adulte et l'enfant : la créatininémie reste >33% au-dessus de la valeur
initiale ou la clairance de la créatinine en dessous de la limite inférieure de la
normale (90 ml/min).
o La nécessité d'envisager une biopsie rénale :
· lorsque la créatininémie est élevée et si une autre anomalie est décelée (telle
que protéinurie, signes du syndrome de Fanconi)
· L'importance de l'évaluation de la clairance de la créatinine.
· Un résumé des méthodes de mesure de la clairance de la créatinine.
· Le fait que des augmentations des transaminases pourraient survenir chez des patients traités
par EXJADE.
o La nécessité d'effectuer les tests de la fonction hépatique avant la prescription puis
tous les mois ou plus souvent si cela est cliniquement indiquée.
o Le fait de ne pas prescrire EXJADE chez des patients présentant une atteinte
hépatique sévère préexistante.
o La nécessité d'interrompre le traitement en cas d'augmentation progressive et
persistante des enzymes hépatiques.
· La nécessité d'un examen annuel auditif et ophtalmologique.
de la créatinine, la protéinurie, les enzymes hépatiques, la ferritinémie, effectuées avant
traitement, telles que :
Avant l'initiation du traitement
Créatininémie jour-X
Valeur 1
Créatininémie jour-Y
Valeur 2
X et Y sont les jours (à définir) lorsque les mesures avant traitement doivent être réalisées.
· Un avertissement sur les risques de chélation excessive et sur la nécessité de contrôler
étroitement la ferritinémie ainsi que les fonctions rénale et hépatique.
· Les règles d'ajustement de dose et d'interruption du traitement dès lors que les valeurs cibles
de ferritinémie et/ou de concentration hépatique en fer sont atteintes.
· Les recommandations de traitement des syndromes thalassémiques non dépendants des
transfusions (TNDT) doivent contenir les éléments clés suivants :
o L'information qu'une seule cure de traitement est proposée aux patients TNDT
o Un avertissement sur la nécessité de surveiller de manière plus étroite la concentration
hépatique en fer et la ferritinémie dans la population pédiatrique
o Un avertissement sur le fait que les conséquences sur la sécurité d'un traitement de
longue durée chez les patients pédiatriques sont actuellement inconnues
Le dossier d'information destiné aux patients doit contenir :
· La notice d'information
· Le guide destiné aux patients
Le guide destiné aux patients doit contenir les éléments clés suivants :
o L'information sur la nécessité de contrôles réguliers de la créatininémie, de la
clairance de la créatinine, de la protéinurie, des enzymes hépatiques, de la
ferritinémie et quand ils doivent être réalisés
o L'information qu'une biopsie rénale peut être envisagée en cas d'anomalies rénales
significatives
o La disponibilité de plusieurs formulations orales (par exemple comprimés pelliculés,
granulés et versions génériques de déférasirox comprimés dispersibles) et les
principales différences associées à ces formulations (tels que des posologies
différentes, les différentes conditions d'administration notamment avec la nourriture)
·
Obligation de mise en place de mesures post-autorisation
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché met en oeuvre, selon le calendrier indiqué, les
mesures ci-après :
Description
Date
Etude de sécurité post-autorisation non interventionnelle (PASS) : Afin d'évaluer Juillet 2025
l'exposition à long-terme et la tolérance de déférasirox comprimés dispersibles et
comprimés pelliculés, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché devra
conduire une étude de cohorte observationnelle chez des enfants âgés de 10 ans
ou plus présentant une thalassémie non-dépendante des transfusions et chez qui le
traitement par déféroxamine est contre-indiqué ou inadapté, sur la base d'un
protocole approuvé par le CHMP. Le rapport d'étude clinique devra être soumis
d'ici
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
A. ÉTIQUETAGE
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Exjade 90 mg comprimés pelliculés
déférasirox
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 90 mg de déférasirox.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés
90 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/06/356/011
30 comprimés pelliculés
EU/1/06/356/012
90 comprimés pelliculés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Exjade 90 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Exjade 90 mg comprimés pelliculés
déférasirox
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 90 mg de déférasirox.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimés pelliculés
Conditionnement multiple : 300 comprimés pelliculés (10 boîtes de 30)
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/06/356/013
300 comprimés pelliculés (10 boîtes de 30)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Exjade 90 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Exjade 90 mg comprimés pelliculés
déférasirox
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 90 mg de déférasirox.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés. Fait partie d'un conditionnement multiple. Ne peut être vendu séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/06/356/013
300 comprimés pelliculés (10 boîtes de 30)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Exjade 90 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Exjade 90 mg comprimés pelliculés
déférasirox
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRES
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Exjade 180 mg comprimés pelliculés
déférasirox
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 180 mg de déférasirox.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés
90 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/06/356/014
30 comprimés pelliculés
EU/1/06/356/015
90 comprimés pelliculés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Exjade 180 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Exjade 180 mg comprimés pelliculés
déférasirox
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 180 mg de déférasirox.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimés pelliculés
Conditionnement multiple : 300 comprimés pelliculés (10 boîtes de 30)
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/06/356/016
300 comprimés pelliculés (10 boîtes de 30)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Exjade 180 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Exjade 180 mg comprimés pelliculés
déférasirox
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 180 mg de déférasirox.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés. Fait partie d'un conditionnement multiple. Ne peut être vendu séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/06/356/016
300 comprimés pelliculés (10 boîtes de 30)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Exjade 180 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Exjade 180 mg comprimés pelliculés
déférasirox
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRES
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Exjade 360 mg comprimés pelliculés
déférasirox
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 360 mg de déférasirox.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés
90 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/06/356/017
30 comprimés pelliculés
EU/1/06/356/018
90 comprimés pelliculés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Exjade 360 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Exjade 360 mg comprimés pelliculés
déférasirox
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 360 mg de déférasirox.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimés pelliculés
Conditionnement multiple : 300 comprimés pelliculés (10 boîtes de 30)
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/06/356/019
300 comprimés pelliculés (10 boîtes de 30)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Exjade 360 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Exjade 360 mg comprimés pelliculés
déférasirox
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 360 mg de déférasirox.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés. Fait partie d'un conditionnement multiple. Ne peut être vendu séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/06/356/019
300 comprimés pelliculés (10 boîtes de 30)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Exjade 360 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Exjade 360 mg comprimés pelliculés
déférasirox
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRES
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Exjade 90 mg granulés en sachet
déférasirox
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque sachet contient 90 mg de déférasirox.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Granulés en sachet
30 sachets
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/06/356/020
30 sachets
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Exjade 90 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Exjade 90 mg granulés
déférasirox
Voie orale
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
162 mg
6.
AUTRE
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Exjade 180 mg granulés en sachet
déférasirox
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque sachet contient 180 mg de déférasirox.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Granulés en sachet
30 sachets
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/06/356/021
30 sachets
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Exjade 180 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Exjade 180 mg granulés
déférasirox
Voie orale
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
324 mg
6.
AUTRE
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Exjade 360 mg granulés en sachet
déférasirox
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque sachet contient 360 mg de déférasirox.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Granulés en sachet
30 sachets
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/06/356/022
30 sachets
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Exjade 360 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Exjade 360 mg granulés
déférasirox
Voie orale
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
648 mg
6.
AUTRE
B. NOTICE
EXJADE 90 mg comprimés pelliculés
EXJADE 180 mg comprimés pelliculés
EXJADE 360 mg comprimés pelliculés
déférasirox
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit ou à votre enfant. Ne le donnez pas à
d'autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques
aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce qu'EXJADE et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre EXJADE
3.
Comment prendre EXJADE
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver EXJADE
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce qu'EXJADE et dans quels cas est-il utilisé
Qu'est-ce qu'EXJADE
EXJADE contient une substance active appelée déférasirox. C'est un chélateur du fer, qui est un
médicament utilisé pour éliminer le fer en excès dans le corps (appelé aussi surcharge en fer). Il piège
le fer et élimine l'excès de fer qui est alors principalement excrété dans les selles.
Dans quel cas EXJADE est-il utilisé
Des transfusions sanguines répétées peuvent être nécessaires chez des patients souffrant de divers
types d'anémies (par exemple, la thalassémie, la drépanocytose ou les syndromes myélodysplasiques
(SMD)). Toutefois, des transfusions sanguines répétées peuvent provoquer un excès de fer. Cela est dû
au fait que le sang contient du fer et que votre organisme ne dispose pas de mécanisme naturel pour
éliminer l'excès de fer que vous avez reçu par vos transfusions sanguines. Chez les patients présentant
des syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions, une surcharge en fer peut aussi se
développer au cours du temps, due principalement à l'augmentation de l'absorption du fer alimentaire
en réponse à une faible numération des cellules sanguines. Au cours du temps, l'excès de fer peut
provoquer des atteintes importantes de certains organes tels que le foie et le coeur. Les médicaments
appelés chélateurs du fer sont utilisés pour éliminer l'excès de fer et réduire le risque de provoquer une
atteinte de vos organes.
EXJADE est utilisé pour traiter la surcharge en fer chronique due à des transfusions sanguines
fréquentes chez des patients de 6 ans et plus ayant une bétâ-thalassémie majeure.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre EXJADE
Ne prenez jamais EXJADE
-
si vous êtes allergique au déférasirox ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6). Si cela vous concerne,
dites-le à votre médecin
avant de prendre EXJADE. Si vous pensez que vous pouvez être allergique, demandez l'avis
de votre médecin.
-
si vous avez une maladie rénale modérée ou sévère.
-
si vous prenez actuellement tout autre traitement chélateur du fer.
La prise d'EXJADE est déconseillée
-
si vous avez un syndrome myélodysplasique (SMD : diminution de la production de cellules
sanguines par la moelle osseuse) à un stade avancé ou un autre cancer à un stade avancé.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre EXJADE :
-
Si vous avez un problème au rein ou au foie.
-
Si vous avez un problème cardiaque dû à la surcharge en fer.
-
Si vous remarquez une diminution importante du volume de vos urines (signe de problèmes
rénaux).
-
Si vous présentez une éruption cutanée sévère ou des difficultés respiratoires, des vertiges ou un
gonflement principalement du visage et de la gorge (signes de réactions sévères d'allergie, voir
aussi rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels »).
-
Si vous présentez plusieurs de ces symptômes : une éruption cutanée, une rougeur de la peau,
des cloques au niveau des lèvres, des yeux ou de la bouche, une desquamation de la peau, de la
fièvre élevée, un syndrome pseudo-grippal, une augmentation de la taille de vos ganglions
(signes d'une réaction cutanée sévère, voir aussi rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables
éventuels »).
-
Si vous ressentez les signes suivants associés : somnolence, douleur abdominale supérieure
droite, jaunissement ou augmentation du jaunissement de la peau ou des yeux et urines foncées
(signes de problèmes hépatiques).
-
Si vous avez des difficultés à réfléchir, à vous souvenir de différentes informations, ou à
résoudre des problèmes, êtes moins vigilant ou attentif ou vous sentez très endormi avec peu
d'énergie (signes d'un taux élevé d'ammoniaque dans votre sang, pouvant être associé à des
problèmes hépatiques ou rénaux, voir aussi rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables
éventuels »).
-
Si vous vomissez du sang et/ou avez des selles noires.
-
Si vous ressentez des douleurs abdominales fréquentes, particulièrement après la prise
d'EXJADE.
-
Si vous ressentez fréquemment des brûlures d'estomac.
-
Si vous avez un faible taux de plaquettes ou de globules blancs lors de vos tests sanguins.
-
Si vous avez la vision floue.
-
Si vous avez des diarrhées ou des vomissements.
Si l'une de ces situations vous concerne, parlez-en à votre médecin immédiatement.
les autres chélateurs du fer, qui ne doivent pas être pris avec EXJADE,
-
les antiacides (médicaments utilisés pour traiter les brûlures d'estomac) contenant de
l'aluminium, qui ne doivent pas être pris en même temps qu'EXJADE,
-
la ciclosporine (utilisée pour prévenir les rejets de greffe ou dans d'autres indications telles que
la polyarthrite rhumatoïde ou la dermatite atopique),
-
la simvastatine (utilisée pour diminuer le cholestérol),
-
certains médicaments contre la douleur ou les anti-inflammatoires (par exemple aspirine,
ibuprofène, corticoïdes),
-
les bisphosphonates oraux (utilisés pour traiter l'ostéoporose),
-
les médicaments anti-coagulants (utilisés pour prévenir ou traiter les caillots sanguins),
-
les médicaments contraceptifs (pilule contraceptive),
-
le bépridil, l'ergotamine (utilisés pour les problèmes cardiaques et les migraines),
-
le répaglinide (utilisé dans le traitement du diabète),
-
la rifampicine (utilisée dans le traitement de la tuberculose),
-
la phénytoïne, le phénobarbital, la carbamazépine (utilisés pour le traitement de l'épilepsie),
-
le ritonavir (utilisé dans le traitement de l'infection par le VIH),
-
le paclitaxel (utilisé dans le traitement du cancer),
-
la théophylline (utilisée pour traiter des maladies respiratoires comme l'asthme),
-
la clozapine (utilisée pour traiter des troubles psychiatriques comme la schizophrénie),
-
la tizanidine (utilisée comme relaxant musculaire).
-
la cholestyramine (utilisée pour diminuer le taux de cholestérol dans le sang),
-
le busulfan (utilisé en traitement avant une transplantation afin de détruire la moelle osseuse
d'origine avant la transplantation),
-
midazolam (utilisé pour soulager l'anxiété et/ou pour les troubles du sommeil).
Des tests supplémentaires peuvent être demandés pour suivre les taux sanguins de ces médicaments.
Sujet âgé (âgé de 65 ans et plus)
EXJADE peut être utilisé chez le sujet âgé de 65 ans et plus à la même dose que chez les autres
adultes. Les sujets âgés peuvent présenter plus d'effets indésirables (particulièrement des diarrhées)
que les sujets plus jeunes. Une surveillance médicale étroite des effets indésirables pouvant nécessiter
un ajustement de la dose doit être mise en place.
Enfants et adolescents
EXJADE peut être utilisé chez l'enfant et l'adolescent âgés de 2 ans et plus recevant des transfusions
sanguines régulières et chez l'enfant et l'adolescent âgés de 10 ans et plus ne recevant pas de
transfusions sanguines régulières. Le médecin ajustera la dose au cours de la croissance du patient.
EXJADE n'est pas recommandé chez les enfants de moins de 2 ans.
Comment prendre EXJADE
Le traitement par EXJADE sera surveillé par un médecin expérimenté dans le traitement de la
surcharge en fer causée par des transfusions sanguines.
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Combien devez-vous prendre d'EXJADE
La dose d'EXJADE est liée au poids corporel pour tous les patients. Votre médecin calculera la dose
nécessaire et vous dira combien de comprimés vous devez prendre chaque jour.
·
La dose habituelle d'EXJADE comprimés pelliculés au début du traitement, pour les patients
recevant des transfusions sanguines régulières, est de 14 mg par kilogramme de poids corporel.
Une dose initiale plus faible ou plus élevée peut être recommandée par votre médecin en
fonction de vos besoins individuels de traitement.
·
La dose habituelle d'EXJADE comprimés pelliculés au début du traitement, pour les patients ne
recevant pas de transfusions sanguines régulières, est de 7 mg par kilogramme de poids
corporel.
·
En fonction également de votre réponse au traitement, votre médecin pourra ensuite l'ajuster
avec une dose plus faible ou plus élevée.
·
La dose maximale d'EXJADE comprimés pelliculés recommandée par jour est :
·
De 28 mg par kilogramme de poids corporel pour les patients recevant des transfusions
sanguines régulières,
·
De 14 mg par kilogramme de poids corporel pour les patients adultes ne recevant pas de
transfusions sanguines régulières,
·
De 7 mg par kilogramme de poids corporel pour les enfants et les adolescents ne recevant
pas de transfusions sanguines régulières.
Dans certains pays, le déférasirox peut également être commercialisé sous forme de comprimés
dispersibles, produits par d'autres fabricants. Si vous passez des comprimés dispersibles aux
comprimés pelliculés d'EXJADE, votre dose sera modifiée. Votre médecin calculera la dose qu'il
vous faut et vous indiquera le nombre de comprimés pelliculés que vous devez prendre par jour.
Prendre EXJADE une fois par jour, tous les jours, au même moment de la journée, avec de
l'eau.
·
Prendre EXJADE comprimés pelliculés soit à jeun, soit avec un repas léger
Prendre EXJADE au même moment de la journée vous aidera aussi à vous rappeler quand vous devez
prendre vos comprimés.
Pour les patients qui ne peuvent pas avaler les comprimés en entier, les comprimés pelliculés
d'EXJADE peuvent être écrasés et administrés en saupoudrant la dose totale dans une petite quantité
de nourriture non solide, tel qu'un yaourt ou une compote de pomme par exemple. La nourriture doit
être mangée immédiatement et complètement. Ne pas conserver pour une utilisation ultérieure.
Combien de temps prendre EXJADE
Poursuivez votre traitement par EXJADE tous les jours aussi longtemps que votre médecin vous
le dira. C'est un traitement à long terme, qui peut durer plusieurs mois ou années. Votre médecin
surveillera régulièrement votre maladie, pour contrôler si le traitement a les effets souhaités (voir aussi
rubrique 2 : « Surveillance de votre traitement par EXJADE »).
Si vous avez des questions sur la durée de votre traitement par EXJADE, parlez-en à votre médecin.
Si vous avez pris plus d'EXJADE que vous n'auriez dû
Si vous avez pris trop d'EXJADE ou si quelqu'un d'autre a pris accidentellement vos comprimés,
informez-en immédiatement votre médecin ou les urgences de l'hôpital. Montrez la boîte de
comprimés à votre médecin. Un traitement médical d'urgence peut être nécessaire. Il est possible que
vous ressentiez des effets tels que des douleurs abdominales, des diarrhées, des nausées et
vomissements ainsi que des troubles rénaux ou hépatiques qui peuvent être graves.
Si vous oubliez de prendre EXJADE
Si vous oubliez de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en souvenez le jour même. Prenez la
dose suivante à l'heure habituelle. Ne prenez pas de dose double le jour suivant pour compenser le(s)
comprimé(s) que vous avez oublié de prendre.
Si vous arrêtez de prendre EXJADE
N'arrêtez pas de prendre EXJADE à moins que votre médecin vous l'ait dit. Si vous arrêtez de le
prendre, l'excès de fer ne sera plus éliminé de votre corps (voir aussi la rubrique ci-dessus « Combien
de temps prendre EXJADE »).
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. La plupart de ces effets sont légers à modérés et
disparaîtront généralement au bout de quelques jours à quelques semaines de traitement.
Certains effets indésirables peuvent être sérieux et peuvent nécessiter l'intervention immédiate
d'un médecin.
Ces effets indésirables sont peu fréquents (peuvent concerner jusqu'à 1 patient sur 100) ou rares
(peuvent concerner jusqu'à 1 patient sur 1000).
·
Si vous avez une éruption cutanée sévère, ou des difficultés respiratoires, des vertiges ou un
gonflement du visage et de la gorge (signes de réactions sévères d'allergie),
·
Si vous présentez plusieurs de ces symptômes : une éruption cutanée, une rougeur de la peau,
des cloques au niveau des lèvres, des yeux ou de la bouche, la peau qui pèle, de la fièvre élevée,
un syndrome pseudo-grippal, une augmentation de la taille de vos ganglions (signes d'une
réaction cutanée sévère),
·
Si vous remarquez une diminution importante du volume de vos urines (signe de problèmes
rénaux),
·
Si vous ressentez les signes suivants associés : somnolence, douleur abdominale supérieure
droite, jaunissement ou augmentation du jaunissement de la peau ou des yeux et urines foncées
(signes de problèmes hépatiques),
·
Si vous ressentez des difficultés à réfléchir, à vous souvenir de différentes informations, ou à
résoudre des problèmes, que vous êtes moins vigilant ou attentif ou vous sentez très endormi
avec peu d'énergie (signe d'un taux élevé d'ammoniaque dans votre sang, pouvant être associé à
des problèmes hépatiques ou rénaux et provoquer une modification de votre fonction cérébrale),
·
Si vous vomissez du sang et/ou avez des selles noires,
·
Si vous ressentez des douleurs abdominales fréquentes, particulièrement après avoir mangé ou
pris EXJADE,
·
Si vous ressentez fréquemment des brûlures d'estomac,
·
Si vous constatez une baisse partielle de votre vue,
·
Si vous ressentez une douleur intense dans le haut de l'estomac (pancréatite),
arrêtez de prendre ce médicament et informez-en immédiatement votre médecin.
Certains effets indésirables peuvent devenir sérieux.
Ces effets indésirables sont peu fréquents.
·
Si votre vue devient floue ou trouble,
·
Si votre audition se réduit,
dites-le à votre médecin dès que possible.
Autres effets indésirables
Très fréquents (peuvent concerner plus d'1 patient sur 10)
·
Perturbation des tests de la fonction rénale.
Fréquents (peuvent concerner jusqu'à 1 patient sur 10)
·
Troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales,
ballonnements, constipation, indigestion
·
Eruption cutanée
·
Maux de tête
·
Perturbation des examens de la fonction hépatique
·
Démangeaisons
·
Perturbation des examens urinaires (protéines dans les urines)
Si vous ressentez de façon sévère un de ces effets, veuillez-en informer votre médecin.
Vertiges
·
Fièvre
·
Maux de gorge
·
Gonflement des bras et des jambes
·
Changement de couleur de la peau
·
Anxiété
·
Troubles du sommeil
·
Fatigue
Si vous ressentez de façon sévère un de ces effets, veuillez-en informer votre médecin.
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
·
Une diminution du nombre de cellules intervenant dans la coagulation (thrombopénie), du
nombre de globules rouges (anémie aggravée), du nombre de globules blancs (neutropénie) ou
du nombre de tous les types de cellules sanguines (pancytopénie)
·
Chute de cheveux
·
Calculs rénaux
·
Faible débit urinaire
·
Déchirure de la paroi de l'estomac ou de l'intestin pouvant être douloureuse et être à l'origine
de nausées
·
Douleurs intenses dans le haut de l'estomac (pancréatite)
·
Taux anormal d'acide dans le sang
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver EXJADE
·
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
·
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur les plaquettes et la boîte
après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
·
Ne pas utiliser d'emballage abîmé ou montrant des signes de détérioration.
·
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à
protéger l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient EXJADE
La substance active est le déférasirox.
Chaque comprimé pelliculé d'EXJADE 90 mg contient 90 mg de déférasirox.
Chaque comprimé pelliculé d'EXJADE 180 mg contient 180 mg de déférasirox.
Chaque comprimé pelliculé d'EXJADE 360 mg contient 360 mg de déférasirox.
Les autres composants sont : cellulose microcristalline ; crospovidone, povidone ; stéarate de
magnésium ; silice colloïdale anhydre et poloxamère. Le pelliculage contient : hypromellose ; dioxyde
de titane (E171) ; macrogol (4000) ; talc ; laque aluminique de carmin d'indigo (E132).
EXJADE 90 mg comprimés sont bleu clair et gravés avec la mention « 90 » sur une face et
« NVR » sur l'autre face.
·
EXJADE 180 mg comprimés sont bleu et gravés avec la mention « 180 » sur une face et
« NVR » sur l'autre face.
·
EXJADE 360 mg comprimés sont bleu foncé et gravés avec la mention « 360 » sur une face et
« NVR » sur l'autre face.
Chaque plaquette contient 30 ou 90 comprimés pelliculés. Le conditionnement multiple contient 300
comprimés pelliculés (10 boîtes de 30).
Toutes les présentations ou dosages peuvent ne pas être disponibles dans votre pays.
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
Fabricant
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nuremberg
Allemagne
Novartis Farmacéutica SA
Ronda de Santa Maria 158
08210 Barberà del Vallès, Barcelone
Espagne
Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni nr. 7A
540472 Targu Mures
Roumanie
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Novartis Pharma N.V.
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Tel: +370 5 269 16 50
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Bulgaria EOOD
Novartis Pharma N.V
.: +359 2 489 98 28
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Ceská republika
Magyarország
Novartis s.r.o.
Novartis Hungária Kft.
Tel: +420 225 775 111
Tel.: +36 1 457 65 00
Danmark
Malta
Novartis Healthcare A/S
Novartis Pharma Services Inc.
Tlf: +45 39 16 84 00
Tel: +356 2122 2872
Nederland
Novartis Pharma GmbH
Novartis Pharma B.V.
Tel: +49 911 273 0
Tel: +31 88 04 52 555
Eesti
Norge
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Novartis Norge AS
Tel: +372 66 30 810
Tlf: +47 23 05 20 00
Österreich
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Novartis Pharma GmbH
: +30 210 281 17 12
Tel: +43 1 86 6570
España
Polska
Novartis Farmacéutica, S.A.
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel: +34 93 306 42 00
Tel.: +48 22 375 4888
France
Portugal
Novartis Pharma S.A.S.
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Tel: +351 21 000 8600
Hrvatska
România
Novartis Hrvatska d.o.o.
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel. +385 1 6274 220
Tel: +40 21 31299 01
Ireland
Slovenija
Novartis Ireland Limited
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +353 1 260 12 55
Tel: +386 1 300 75 50
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Novartis Slovakia s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 5542 5439
Italia
Suomi/Finland
Novartis Farma S.p.A.
Novartis Finland Oy
Tel: +39 02 96 54 1
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Sverige
Novartis Pharma Services Inc.
Novartis Sverige AB
: +357 22 690 690
Tel: +46 8 732 32 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Novartis Baltics
Novartis Ireland Limited
Tel: +371 67 887 070
Tel: +44 1276 698370
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
EXJADE 90 mg granulés en sachet
EXJADE 180 mg granulés en sachet
EXJADE 360 mg granulés en sachet
déférasirox
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit ou à votre enfant. Ne le donnez pas à
d'autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques
aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce qu'EXJADE et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre EXJADE
3.
Comment prendre EXJADE
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver EXJADE
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce qu'EXJADE et dans quels cas est-il utilisé
Qu'est-ce qu'EXJADE
EXJADE contient une substance active appelée déférasirox. C'est un chélateur du fer, qui est un
médicament utilisé pour éliminer le fer en excès dans le corps (appelé aussi surcharge en fer). Il piège
le fer et élimine l'excès de fer qui est alors principalement excrété dans les selles.
Dans quel cas EXJADE est-il utilisé
Des transfusions sanguines répétées peuvent être nécessaires chez des patients souffrant de divers
types d'anémies (par exemple, la thalassémie, la drépanocytose ou les syndromes myélodysplasiques
(SMD)). Toutefois, des transfusions sanguines répétées peuvent provoquer un excès de fer. Cela est dû
au fait que le sang contient du fer et que votre organisme ne dispose pas de mécanisme naturel pour
éliminer l'excès de fer que vous avez reçu par vos transfusions sanguines. Chez les patients présentant
des syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions, une surcharge en fer peut aussi se
développer au cours du temps, due principalement à l'augmentation de l'absorption du fer alimentaire
en réponse à une faible numération des cellules sanguines. Au cours du temps, l'excès de fer peut
provoquer des atteintes importantes de certains organes tels que le foie et le coeur. Les médicaments
appelés chélateurs du fer sont utilisés pour éliminer l'excès de fer et réduire le risque de provoquer une
atteinte de vos organes.
EXJADE est utilisé pour traiter la surcharge en fer chronique due à des transfusions sanguines
fréquentes chez des patients de 6 ans et plus ayant une bétâ-thalassémie majeure.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre EXJADE
Ne prenez jamais EXJADE
-
si vous êtes allergique au déférasirox ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6). Si cela vous concerne,
dites-le à votre médecin
avant de prendre EXJADE. Si vous pensez que vous pouvez être allergique, demandez l'avis
de votre médecin.
-
si vous avez une maladie rénale modérée ou sévère.
-
si vous prenez actuellement tout autre traitement chélateur du fer.
La prise d'EXJADE est déconseillée
-
si vous avez un syndrome myélodysplasique (SMD : diminution de la production de cellules
sanguines par la moelle osseuse) à un stade avancé ou un autre cancer à un stade avancé.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre EXJADE :
-
Si vous avez un problème au rein ou au foie.
-
Si vous avez un problème cardiaque dû à la surcharge en fer.
-
Si vous remarquez une diminution importante du volume de vos urines (signe de problèmes
rénaux).
-
Si vous présentez une éruption cutanée sévère ou des difficultés respiratoires, des vertiges ou un
gonflement principalement du visage et de la gorge (signes de réactions sévères d'allergie, voir
aussi rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels »).
-
Si vous présentez plusieurs de ces symptômes : une éruption cutanée, une rougeur de la peau,
des cloques au niveau des lèvres, des yeux ou de la bouche, une desquamation de la peau, de la
fièvre élevée, un syndrome pseudo-grippal, une augmentation de la taille de vos ganglions
(signes d'une réaction cutanée sévère, voir aussi rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables
éventuels »).
-
Si vous ressentez les signes suivants associés : somnolence, douleur abdominale supérieure
droite, jaunissement ou augmentation du jaunissement de la peau ou des yeux et urines foncées
(signes de problèmes hépatiques).
-
Si vous avez des difficultés à réfléchir, à vous souvenir de différentes informations, ou à
résoudre des problèmes, êtes moins vigilant ou attentif ou vous sentez très endormi avec peu
d'énergie (signes d'un taux élevé d'ammoniaque dans votre sang, pouvant être associé à des
problèmes hépatiques ou rénaux, voir aussi rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables
éventuels »).
-
Si vous vomissez du sang et/ou avez des selles noires.
-
Si vous ressentez des douleurs abdominales fréquentes, particulièrement après la prise
d'EXJADE.
-
Si vous ressentez fréquemment des brûlures d'estomac.
-
Si vous avez un faible taux de plaquettes ou de globules blancs lors de vos tests sanguins.
-
Si vous avez la vision floue.
-
Si vous avez des diarrhées ou des vomissements.
Si l'une de ces situations vous concerne, parlez-en à votre médecin immédiatement.
les autres chélateurs du fer, qui ne doivent pas être pris avec EXJADE,
-
les antiacides (médicaments utilisés pour traiter les brûlures d'estomac) contenant de
l'aluminium, qui ne doivent pas être pris en même temps qu'EXJADE,
-
la ciclosporine (utilisée pour prévenir les rejets de greffe ou dans d'autres indications telles que
la polyarthrite rhumatoïde ou la dermatite atopique),
-
la simvastatine (utilisée pour diminuer le cholestérol),
-
certains médicaments contre la douleur ou les anti-inflammatoires (par exemple aspirine,
ibuprofène, corticoïdes),
-
les bisphosphonates oraux (utilisés pour traiter l'ostéoporose),
-
les médicaments anti-coagulants (utilisés pour prévenir ou traiter les caillots sanguins),
-
les médicaments contraceptifs (pilule contraceptive),
-
le bépridil, l'ergotamine (utilisés pour les problèmes cardiaques et les migraines),
-
le répaglinide (utilisé dans le traitement du diabète),
-
la rifampicine (utilisée dans le traitement de la tuberculose),
-
la phénytoïne, le phénobarbital, la carbamazépine (utilisés pour le traitement de l'épilepsie),
-
le ritonavir (utilisé dans le traitement de l'infection par le VIH),
-
le paclitaxel (utilisé dans le traitement du cancer),
-
la théophylline (utilisée pour traiter des maladies respiratoires comme l'asthme),
-
la clozapine (utilisée pour traiter des troubles psychiatriques comme la schizophrénie),
-
la tizanidine (utilisée comme relaxant musculaire).
-
la cholestyramine (utilisée pour diminuer le taux de cholestérol dans le sang),
-
le busulfan (utilisé en traitement avant une transplantation afin de détruire la moelle osseuse
d'origine avant la transplantation),
-
midazolam (utilisé pour soulager l'anxiété et/ou pour les troubles du sommeil).
Des tests supplémentaires peuvent être demandés pour suivre les taux sanguins de ces médicaments.
Sujet âgé (âgé de 65 ans et plus)
EXJADE peut être utilisé chez le sujet âgé de 65 ans et plus à la même dose que chez les autres
adultes. Les sujets âgés peuvent présenter plus d'effets indésirables (particulièrement des diarrhées)
que les sujets plus jeunes. Une surveillance médicale étroite des effets indésirables pouvant nécessiter
un ajustement de la dose doit être mise en place.
Enfants et adolescents
EXJADE peut être utilisé chez l'enfant et l'adolescent âgés de 2 ans et plus recevant des transfusions
sanguines régulières et chez l'enfant et l'adolescent âgés de 10 ans et plus ne recevant pas de
transfusions sanguines régulières. Le médecin ajustera la dose au cours de la croissance du patient.
EXJADE n'est pas recommandé chez les enfants de moins de 2 ans.
Comment prendre EXJADE
Le traitement par EXJADE sera surveillé par un médecin expérimenté dans le traitement de la
surcharge en fer causée par des transfusions sanguines.
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Combien devez-vous prendre d'EXJADE
La dose d'EXJADE est liée au poids corporel pour tous les patients. Votre médecin calculera la dose
nécessaire et vous dira combien de sachets vous devez prendre chaque jour.
·
La dose habituelle d'EXJADE granulés au début du traitement, pour les patients recevant des
transfusions sanguines régulières, est de 14 mg par kilogramme de poids corporel. Une dose
initiale plus faible ou plus élevée peut être recommandée par votre médecin en fonction de vos
besoins individuels de traitement.
·
La dose habituelle d'EXJADE granulés au début du traitement, pour les patients ne recevant pas
de transfusions sanguines régulières, est de 7 mg par kilogramme de poids corporel.
·
En fonction également de votre réponse au traitement, votre médecin pourra ensuite l'ajuster
avec une dose plus faible ou plus élevée.
·
La dose maximale d'EXJADE granulés recommandée par jour est :
·
De 28 mg par kilogramme de poids corporel pour les patients recevant des transfusions
sanguines régulières,
·
De 14 mg par kilogramme de poids corporel pour les patients adultes ne recevant pas de
transfusions sanguines régulières,
·
De 7 mg par kilogramme de poids corporel pour les enfants et les adolescents ne recevant
pas de transfusions sanguines régulières.
Dans certains pays, le déférasirox peut également être commercialisé sous forme de comprimés
dispersibles, produits par d'autres fabricants. Si vous passez des comprimés dispersibles aux granulés
d'EXJADE, votre dose sera modifiée. Votre médecin calculera la dose qu'il vous faut et vous
indiquera le nombre de sachets de granulés que vous devez prendre par jour.
Prendre EXJADE une fois par jour, tous les jours, au même moment de la journée.
·
Prendre EXJADE granulés soit avec un repas léger, soit en dehors du repas.
Prendre EXJADE au même moment de la journée vous aidera aussi à vous rappeler quand vous devez
prendre votre médicament.
La dose totale de granulés d'EXJADE doit être saupoudrée dans une petite quantité de nourriture non
solide, tel qu'un yaourt ou une compote de pomme par exemple. La nourriture doit être mangée
immédiatement et complètement. Ne pas conserver pour une utilisation ultérieure.
Combien de temps prendre EXJADE
Poursuivez votre traitement par EXJADE tous les jours aussi longtemps que votre médecin vous
le dira. C'est un traitement à long terme, qui peut durer plusieurs mois ou années. Votre médecin
surveillera régulièrement votre maladie, pour contrôler si le traitement a les effets souhaités (voir aussi
rubrique 2 : « Surveillance de votre traitement par EXJADE »).
Si vous avez des questions sur la durée de votre traitement par EXJADE, parlez-en à votre médecin.
Si vous avez pris plus d'EXJADE que vous n'auriez dû
Si vous avez pris trop d'EXJADE ou si quelqu'un d'autre a pris accidentellement vos granulés,
informez-en immédiatement votre médecin ou les urgences de l'hôpital. Montrez la boîte de granulés à
votre médecin. Un traitement médical d'urgence peut être nécessaire. Il est possible que vous
ressentiez des effets tels que des douleurs abdominales, des diarrhées, des nausées et vomissements
ainsi que des troubles rénaux ou hépatiques qui peuvent être graves.
Si vous oubliez de prendre EXJADE
Si vous oubliez de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en souvenez le jour même. Prenez la
dose suivante à l'heure habituelle. Ne prenez pas de dose double le jour suivant pour compenser les
granulés que vous avez oublié de prendre.
Si vous arrêtez de prendre EXJADE
N'arrêtez pas de prendre EXJADE à moins que votre médecin vous l'ait dit. Si vous arrêtez de le
prendre, l'excès de fer ne sera plus éliminé de votre corps (voir aussi la rubrique ci-dessus « Combien
de temps prendre EXJADE »).
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. La plupart de ces effets sont légers à modérés et
disparaîtront généralement au bout de quelques jours à quelques semaines de traitement.
Certains effets indésirables peuvent être sérieux et peuvent nécessiter l'intervention immédiate
d'un médecin.
Ces effets indésirables sont peu fréquents (peuvent concerner jusqu'à 1 patient sur 100) ou rares
(peuvent concerner jusqu'à 1 patient sur 1000).
·
Si vous avez une éruption cutanée sévère, ou des difficultés respiratoires, des vertiges ou un
gonflement du visage et de la gorge (signes de réactions sévères d'allergie),
·
Si vous présentez plusieurs de ces symptômes : une éruption cutanée, une rougeur de la peau,
des cloques au niveau des lèvres, des yeux ou de la bouche, la peau qui pèle, de la fièvre élevée,
un syndrome pseudo-grippal, une augmentation de la taille de vos ganglions (signes d'une
réaction cutanée sévère),
·
Si vous remarquez une diminution importante du volume de vos urines (signe de problèmes
rénaux),
·
Si vous ressentez les signes suivants associés : somnolence, douleur abdominale supérieure
droite, jaunissement ou augmentation du jaunissement de la peau ou des yeux et urines foncées
(signes de problèmes hépatiques),
·
Si vous ressentez des difficultés à réfléchir, à vous souvenir de différentes informations, ou à
résoudre des problèmes, que vous êtes moins vigilant ou attentif ou vous sentez très endormi
avec peu d'énergie (signe d'un taux élevé d'ammoniaque dans votre sang, pouvant être associé à
des problèmes hépatiques ou rénaux et provoquer une modification de votre fonction cérébrale),
·
Si vous vomissez du sang et/ou avez des selles noires,
·
Si vous ressentez des douleurs abdominales fréquentes, particulièrement après avoir mangé ou
pris EXJADE,
·
Si vous ressentez fréquemment des brûlures d'estomac,
·
Si vous constatez une baisse partielle de votre vue,
·
Si vous ressentez une douleur intense dans le haut de l'estomac (pancréatite),
arrêtez de prendre ce médicament et informez-en immédiatement votre médecin.
Certains effets indésirables peuvent devenir sérieux.
Ces effets indésirables sont peu fréquents.
·
Si votre vue devient floue ou trouble,
·
Si votre audition se réduit,
dites-le à votre médecin dès que possible.
Autres effets indésirables
Très fréquents (peuvent concerner plus d'1 patient sur 10)
·
Perturbation des tests de la fonction rénale.
Fréquents (peuvent concerner jusqu'à 1 patient sur 10)
·
Troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales,
ballonnements, constipation, indigestion
·
Eruption cutanée
·
Maux de tête
·
Perturbation des examens de la fonction hépatique
·
Démangeaisons
·
Perturbation des examens urinaires (protéines dans les urines)
Si vous ressentez de façon sévère un de ces effets, veuillez-en informer votre médecin.
Vertiges
·
Fièvre
·
Maux de gorge
·
Gonflement des bras et des jambes
·
Changement de couleur de la peau
·
Anxiété
·
Troubles du sommeil
·
Fatigue
Si vous ressentez de façon sévère un de ces effets, veuillez-en informer votre médecin.
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
·
Une diminution du nombre de cellules intervenant dans la coagulation (thrombopénie), du
nombre de globules rouges (anémie aggravée), du nombre de globules blancs (neutropénie) ou
du nombre de tous les types de cellules sanguines (pancytopénie)
·
Chute de cheveux
·
Calculs rénaux
·
Faible débit urinaire
·
Déchirure de la paroi de l'estomac ou de l'intestin pouvant être douloureuse et être à l'origine
de nausées
·
Douleurs intenses dans le haut de l'estomac (pancréatite)
·
Taux anormal d'acide dans le sang
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver EXJADE
·
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
·
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le sachet et la boîte après
EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
·
Ne pas utiliser d'emballage abîmé ou montrant des signes de détérioration.
·
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à
protéger l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient EXJADE
La substance active est le déférasirox.
·
Chaque sachet d'EXJADE 90 mg granulés contient 90 mg de déférasirox.
·
Chaque sachet d'EXJADE 180 mg granulés contient 180 mg de déférasirox.
·
Chaque sachet d'EXJADE 360 mg granulés contient 360 mg de déférasirox.
Les autres composants sont : cellulose microcristalline ; crospovidone, povidone; stéarate de
magnésium ; silice colloïdale anhydre et poloxamère.
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Novartis Pharma N.V.
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Tel: +370 5 269 16 50
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Bulgaria EOOD
Novartis Pharma N.V
.: +359 2 489 98 28
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Ceská republika
Magyarország
Novartis s.r.o.
Novartis Hungária Kft.
Tel: +420 225 775 111
Tel.: +36 1 457 65 00
Danmark
Malta
Novartis Healthcare A/S
Novartis Pharma Services Inc.
Tlf: +45 39 16 84 00
Tel: +356 2122 2872
Deutschland
Nederland
Novartis Pharma GmbH
Novartis Pharma B.V.
Tel: +49 911 273 0
Tel: +31 88 04 52 555
Eesti
Norge
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Novartis Norge AS
Tel: +372 66 30 810
Tlf: +47 23 05 20 00
Österreich
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Novartis Pharma GmbH
: +30 210 281 17 12
Tel: +43 1 86 6570
España
Polska
Novartis Farmacéutica, S.A.
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel: +34 93 306 42 00
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