Esmya 5 mg

ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Esmya 5 mg comprimés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 5 mg d’ulipristal acétate.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé.
Comprimé blanc à blanc-cassé, rond, biconvexe, de 7 mm, portant le code « ES5 » gravé sur une face.
4.
4.1
DONNÉES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
L’ulipristal acétate est indiqué dans le traitement séquentiel des symptômes modérés à sévères des
fibromes utérins chez les femmes adultes qui n’ont pas atteint la ménopause et chez qui l'embolisation
des fibromes utérins et / ou les options de traitement chirurgical ne conviennent pas ou ont échoué.
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement par Esmya doit être initié et surveillé par des médecins expérimentés dans le diagnostic
et le traitement des fibromes utérins.
Posologie
Le traitement consiste à prendre un comprimé de 5 mg, une fois par jour, pour des cycles de traitement
d’une durée maximale de 3 mois chacun. Le comprimé peut être pris pendant ou en dehors des repas.
Les traitements doivent commencer uniquement quand les menstruations apparaissent :
- Le premier cycle de traitement doit débuter au cours de la première semaine de menstruation.
- Les cycles de traitement suivants doivent débuter au plus tôt au cours de la première semaine de la
deuxième menstruation après la fin du cycle de traitement précédent.
Le médecin doit informer la patiente que des intervalles sans traitement sont nécessaires.
Le traitement séquentiel répété a été étudié jusqu’à 4 cycles de traitement séquentiel successifs.
En cas d’oubli d’un comprimé, la patiente doit prendre le comprimé oublié dès que possible. Si l’oubli
date de plus de 12 heures, la patiente ne doit pas prendre le comprimé oublié et continuera simplement
le schéma de prise habituel.
Population particulière
Insuffisance rénale
Aucune adaptation de la dose n’est recommandée chez les patientes souffrant d’insuffisance rénale
légère ou modérée. En l’absence d’études spécifiques, l’ulipristal acétate n’est pas recommandé chez
les patientes souffrant d’insuffisance rénale sévère, sauf si la patiente est étroitement surveillée (voir
rubriques 4.4 et 5.2).
Population pédiatrique
2
Il n’y a pas d’utilisation justifiée d’ulipristal acétate dans la population pédiatrique. La sécurité et
l’efficacité de l’ulipristal acétate n’ont été établies que chez les femmes de 18 ans et plus.
Mode d’administration
Voie orale. Le comprimé doit être avalé avec de l’eau.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Grossesse et allaitement.
Hémorragie génitale d’étiologie inconnue ou pour des raisons autres que des fibromes utérins.
Cancer utérin, cervical, ovarien ou du sein.
Troubles hépatiques sous-jacents.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
L’ulipristal acétate ne doit être prescrit qu’après un diagnostic minutieux. Une grossesse doit être
exclue avant traitement. En cas de doute, un test de grossesse devra être réalisé avant de commencer
un nouveau cycle de traitement.
Contraception
L’utilisation concomitante d’un contraceptif oral contenant uniquement un progestatif, d’un dispositif
intra-utérin libérant un progestatif ou d’un contraceptif oral combiné n’est pas recommandée (voir
rubrique 4.5). Bien que la plupart des femmes prenant une dose thérapeutique d’ulipristal acétate
présentent une anovulation, une méthode non hormonale de contraception est recommandée pendant le
traitement.
Changements endométriaux
L’ulipristal acétate possède une action pharmacodynamique spécifique sur l’endomètre.
Des changements au niveau de l’histologie de l’endomètre peuvent être observés chez les patientes
traitées par ulipristal acétate. Ces changements sont réversibles après l’arrêt du traitement.
Ces changements histologiques sont désignés comme « Changements endométriaux associés au
modulateur du récepteur de la progestérone » (Progesterone Receptor Modulator Associated
Endometrial Changes - PAEC) et ne doivent pas être confondus avec une hyperplasie endométriale
(voir rubriques 4.8 et 5.1).
De plus, une augmentation réversible de l’épaisseur de l’endomètre peut se produire pendant le
traitement.
En cas de traitements séquentiels répétés, une surveillance régulière de l’endomètre est recommandée.
Ceci inclut une échographie annuelle qui doit être réalisée pendant une période sans traitement, après
le retour des règles.
Si un épaississement de l’endomètre est observé, qui persisterait après le retour des règles pendant les
périodes sans traitement ou au-delà des 3 mois suivant la fin des cycles de traitement, et/ou si une
modification du profil de saignements est observée (voir rubrique « Profil des saignements » ci-
dessous), des examens comprenant une biopsie de l’endomètre doivent être réalisés afin d’exclure
d’autres pathologies sous-jacentes, telles que des pathologies malignes de l’endomètre.
En cas de diagnostic d’hyperplasie (sans atypie), une surveillance conforme aux pratiques cliniques
habituelles (par ex. un contrôle de suivi 3 mois plus tard) est recommandée. En cas de diagnostic
d’hyperplasie atypique, des investigations et une prise en charge conformes aux pratiques cliniques
habituelles doivent être réalisées.
Chaque cycle de traitement ne doit pas excéder 3 mois puisque le risque sur l’endomètre est inconnu
pour un traitement prolongé sans interruption.
Profil des saignements
3
Les patientes doivent être informées que le traitement par ulipristal acétate entraîne généralement une
diminution significative des saignements menstruels ou une aménorrhée dans les 10 premiers jours du
traitement. Si les saignements excessifs persistent, les patientes doivent en informer leur médecin. Les
règles réapparaissent généralement dans les 4 semaines qui suivent la fin de chaque cycle de
traitement.
Pendant un traitement séquentiel répété, après la réduction initiale des saignements ou l’aménorrhée, si
une modification du profil de saignements persistant ou inattendu est observée, telle que la survenue
de saignements intermenstruels, un examen de l’endomètre comprenant une biopsie de l’endomètre
doit être réalisé afin d’exclure d’autres pathologies sous-jacentes, telles que des pathologies malignes
de l’endomètre.
Le traitement séquentiel répété a été étudié jusqu’à 4 cycles de traitement séquentiel successifs.
Insuffisance rénale
En cas d’insuffisance rénale, une modification significative de l’élimination de l’ulipristal acétate n’est
pas attendue. En l’absence d’études spécifiques, l’ulipristal acétate n’est pas recommandé chez les
patientes souffrant d’insuffisance rénale sévère, sauf si la patiente est étroitement surveillée (voir
rubrique 4.2).
Lésions hépatiques
Depuis la commercialisation, des cas de lésions hépatiques et d’insuffisance hépatique, certaines
nécessitant une transplantation hépatique ont été rapportées (voir rubrique 4.3).
Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués avant le début du traitement. Le traitement ne
doit pas être mis en place si les transaminases (alanine aminotransférase [ALAT] ou aspartate
aminotransférase [ASAT]) sont supérieures à 2 × limite supérieure de la normale (LSN) (isolément ou
en association avec une valeur de la bilirubine > 2 × LSN).
Pendant le traitement, des tests de la fonction hépatique doivent être réalisés mensuellement au cours
des deux premières cures de traitement. Pour les cures de traitement suivantes, la fonction hépatique
doit être testée une fois avant chaque nouvelle cure de traitement et lorsque cliniquement indiqué.
Si, pendant le traitement, une patiente présente des signes ou des symptômes compatibles avec une
lésion hépatique (fatigue, asthénie, nausées, vomissements, douleur de l’hypochondre droit, anorexie,
ictère), le traitement doit être arrêté et la patiente doit être examinée immédiatement et des tests de la
fonction hépatique doivent être réalisés.
Les patientes qui présentent des taux de transaminases (ASAT ou ALAT) supérieures à trois fois la
limite supérieure de la normale au cours du traitement doivent interrompre la prise du médicament et
être étroitement surveillées.
En outre, des tests de la fonction hépatique doivent être effectués 2 à 4 semaines après l’interruption
du traitement.
Traitements concomitants
L’utilisation concomitante d’inhibiteurs modérés (par ex. érythromycine, jus de pamplemousse,
vérapamil) ou puissants (par ex. kétoconazole, ritonavir, néfazodone, itraconazole, télithromycine,
clarithromycine) du CYP3A4 et de l’ulipristal acétate n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
L’utilisation concomitante de l’ulipristal acétate et d’inducteurs puissants du CYP3A4 (par ex.
rifampicine, rifabutine, carbamazépine, oxcarbazépine, phénytoïne, fosphénytoïne, phénobarbital,
primidone, millepertuis, efavirenz, névirapine, usage à long terme du ritonavir) n’est pas
recommandée (voir rubrique 4.5).
Asthmatiques
L’utilisation chez des femmes atteintes d’asthme sévère insuffisamment contrôlé par un
glucocorticoïde oral n’est pas recommandée.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
4
Effets possibles d’autres médicaments sur l’ulipristal acétate :
Contraceptifs hormonaux
L’ulipristal acétate a une structure stéroïdienne et agit en tant que modulateur sélectif du récepteur de
la progestérone avec des effets principalement inhibiteurs sur le récepteur de la progestérone. Il est
donc probable que les contraceptifs hormonaux et les progestatifs réduisent l’efficacité de l’ulipristal
acétate par une action compétitive sur le récepteur de la progestérone. En conséquence, l’utilisation
simultanée de médicaments contenant des progestatifs n’est pas recommandée (voir rubriques 4.4
et 4.6).
Inhibiteurs du CYP3A4
Suite à l’administration d’un inhibiteur modéré du CYP3A4, l’érythromycine propionate (500 mg
deux fois par jour pendant 9 jours) à des femmes volontaires en bonne santé, la C
max
et l’ASC de
l’ulipristal acétate ont été respectivement multipliées par 1,2 et 2,9 ; l’ASC du métabolite actif de
l’ulipristal acétate a été multipliée par 1,5 tandis que la C
max
du métabolite actif a diminué (facteur de
0,52).
Suite à l’administration de l’inhibiteur puissant du CYP3A4, le kétoconazole (400 mg une fois par jour
pendant 7 jours) à des femmes volontaires en bonne santé, la C
max
et l’ASC de l’ulipristal acétate ont
été respectivement multipliées par 2 et 5,9 ; l’ASC du métabolite actif de l’ulipristal acétate a pour sa
part été multipliée par 2,4 tandis que la C
max
du métabolite actif a diminué (facteur de 0,53).
Aucune adaptation de la dose n’est considérée nécessaire pour l’administration de l’ulipristal acétate à
des patientes recevant simultanément des inhibiteurs légers du CYP3A4. Une utilisation simultanée
d’inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 et de l’ulipristal acétate n’est pas recommandée (voir
rubrique 4.4).
Inducteurs du CYP3A4
L’administration d’un inducteur puissant du CYP3A4, la rifampicine (300 mg deux fois par jour
pendant 9 jours), à des femmes volontaires saines, a entraîné une diminution significative de la C
max
ainsi que de l’ASC de l’ulipristal acétate et de son métabolite actif d’au moins 90 %, avec une demi-
vie 2,2 fois plus courte, ce qui correspond à une réduction de l’exposition à l’ulipristal acétate de près
d’un facteur 10. Une utilisation concomitante de l’ulipristal acétate et de puissants inducteurs du
CYP3A4 (par ex. rifampicine, rifabutine, carbamazépine, oxcarbazépine, phénytoïne, fosphénytoïne,
phénobarbital, primidone, millepertuis, efavirenz, névirapine, usage à long terme du ritonavir) n’est
pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Médicaments affectant le pH gastrique
L’administration d’ulipristal acétate (comprimé de 10 mg) en même temps que l’inhibiteur de la
pompe à proton ésoméprazole (20 mg par jour pendant 6 jours) a entraîné une baisse d’environ 65 %
de la C
max
moyenne, un T
max
retardé (temps médian passant de 0,75 heure à 1,0 heure) et une ASC
moyenne 13 % plus élevée. Un effet cliniquement pertinent des médicaments qui augmentent le pH
gastrique n’est pas attendu dans le cadre d’une administration quotidienne de comprimés d’ulipristal
acétate.
Effets possibles de l’ulipristal acétate sur d’autres médicaments :
Contraceptifs hormonaux
L’ulipristal acétate peut interférer avec l’action des contraceptifs hormonaux (progestatifs seuls,
dispositifs libérant un progestatif ou contraceptifs oraux combinés) ainsi que des progestatifs
administrés dans d’autres indications. En conséquence, l’utilisation concomitante de médicaments
contenant des progestatifs n’est pas recommandée (voir rubriques 4.4 et 4.6). Les médicaments
contenant des progestatifs ne doivent pas être pris au cours des 12 jours consécutifs à l’arrêt du
traitement par ulipristal acétate.
Substrats de la PgP
5
Les résultats d’études
in vitro
indiquent que l’ulipristal acétate peut être un inhibiteur de la PgP à des
concentrations cliniquement pertinentes dans la paroi gastrointestinale pendant l’absorption.
L’administration simultanée de l’ulipristal acétate et d’un substrat de la PgP n’a pas été étudiée et une
interaction ne peut pas être exclue. Les résultats
in vivo
montrent que l’ulipristal acétate (prise unique
d’un comprimé de 10 mg) administré 1,5 heure avant le substrat de la PgP, la fexofénadine (60 mg),
n’a pas d’effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la fexofénadine. Il est donc
recommandé de laisser un intervalle d’au moins 1,5 heure entre l’administration de l’ulipristal acétate
et celle des substrats de la PgP (par ex. dabigatran étexilate, digoxine, fexofénadine).
4.6
Fécondité, grossesse et allaitement
Contraception chez les femmes
L’ulipristal acétate est susceptible d’interférer avec les contraceptifs oraux contenant un progestatif
seul, les dispositifs libérant un progestatif ou les contraceptifs oraux combinés, c’est pourquoi leur
utilisation concomitante n’est pas recommandée. Bien que la plupart des femmes prenant une dose
thérapeutique d’ulipristal acétate présentent une anovulation, une méthode contraceptive non
hormonale est recommandée pendant le traitement (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Grossesse
L’ulipristal acétate est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).
Il n’existe pas de données ou des données limitées sur l’utilisation de l’ulipristal acétate chez la femme
enceinte.
Chez l’animal, les données concernant la toxicité sur la reproduction sont insuffisantes, même si aucun
potentiel tératogène n’a été observé (voir rubrique 5.3).
Allaitement
Les données toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion de l’ulipristal
acétate dans le lait (pour les détails, voir rubrique 5.3). L’ulipristal acétate est excrété dans le lait
maternel humain. L’effet sur les nouveau-nés/nourrissons n’a pas été étudié. Un risque pour les
nouveau-nés/nourrissons ne peut pas être exclu. L’ulipristal acétate est contre-indiqué pendant
l’allaitement (voir rubriques 4.3 et 5.2).
Fécondité
La majorité des femmes prenant une dose thérapeutique d’ulipristal acétate présentent une
anovulation ; toutefois, le niveau de fécondité lors de doses répétées d’ulipristal acétate n’a pas été
étudié.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L’ulipristal acétate peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à
utiliser des machines. En effet, de légères sensations vertigineuses ont été observées après la prise
d’ulipristal acétate.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d’emploi
La sécurité d’emploi de l’ulipristal acétate a été évaluée chez 1053 femmes souffrant de fibromes
utérins, traitées avec 5 mg ou 10 mg d’ulipristal acétate au cours des études de phase III. L’évènement
le plus fréquemment observé dans les essais cliniques était l’aménorrhée (79,2 %), qui est considérée
comme un résultat souhaitable pour les patientes (voir rubrique 4.4).
L’effet indésirable le plus fréquent était les bouffées de chaleur. La grande majorité des effets
indésirables était d’intensité légère ou modérée (95,0 %), n’aboutissait pas à l’arrêt du médicament
(98,0 %) et disparaissait spontanément.
Parmi ces 1053 femmes, la sécurité des cycles de traitement séquentiel répétés (chacun limité à une
durée de 3 mois) a été évaluée chez 551 femmes souffrant de fibromes utérins traitées avec 5 ou 10 mg
d’ulipristal acétate dans études de phase III (y compris 446 femmes exposées à quatre cycles de
6
traitement séquentiel parmi lesquelles 53 ont été exposées à huit cycles de traitement séquentiels) et a
démontré un profil de sécurité comparable à celui observé pendant un seul cycle de traitement.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours de quatre études de phase III chez des
patientes souffrant de fibromes utérins et traitées pendant 3 mois. Les effets indésirables listés ci-après
sont classés en fonction des fréquences et par classes de systèmes d’organes. Au sein de chaque
groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les
fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent
(≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10000 à < 1/1000), très rare (< 1/10000) et fréquence indéterminée (ne
peut être estimée sur la base des données disponibles).
Classe de
systèmes
d’organes
Affections du
système
immunitaire
Affections
psychiatriques
Affections du
système
nerveux
Affections de
l’oreille et du
labyrinthe
Affections
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Affections
gastro-
intestinales
Trouble
hépatobiliaire
Affections de la
peau et du tissu
sous-cutané
Affections
musculo-
squelettiques et
systémiques
Affections du
rein et des voies
urinaires
Affectations des
organes de
reproduction et
du sein
Effets indésirables au cours du premier cycle de traitement
Très fréquent Fréquent
Peu fréquent
Rare
Hypersensibilité
au médicament*
Anxiété
Troubles
émotionnels
Sensations
vertigineuses
Fréquence
indéterminée
Céphalées*
Vertiges
Epistaxis
Douleurs
abdominales
Nausées
Bouche sèche
Constipation
Dyspepsie
Flatulences
Insuffisance
hépatique*
Alopécie**
Peau sèche
Hyperhidrose
Douleurs
Douleurs
musculosquelettiques dorsales
Acné
Œdème de
Quincke
Incontinence
urinaire
Aménorrhée
Épaississement
de
l’endomètre*
Bouffées de chaleur*
Douleurs pelviennes
Kyste ovarien*
Sensibilité/douleur
des seins
Hémorragies
utérines*
Métrorragies
Ecoulements
génitaux
Gêne au niveau
des seins
Œdème
Kyste
ovarien
rompu*
Gonflement
des seins
Troubles
Fatigue
7
Classe de
Effets indésirables au cours du premier cycle de traitement
systèmes
Très fréquent Fréquent
Peu fréquent
Rare
d’organes
généraux et
Asthénie
anomalies au
site
d’administration
Investigations
Prise de poids
Augmentation
du cholestérol
sanguin
Augmentation
des triglycérides
sanguins
* voir rubrique « Description d’effets indésirables sélectionnés »
** Le terme « perte de cheveux légère » a été codé en « alopécie »
Fréquence
indéterminée
Lorsqu’on compare les traitements séquentiels répétés, le taux global des effets indésirables était
moins fréquent lors des cycles de traitement ultérieurs qu’au cours du premier cycle de traitement et
chaque effet indésirable était moins fréquent ou restait dans la même catégorie de fréquence (sauf pour
la dyspepsie qui a été classée comme peu fréquente lors du troisième cycle de traitement, sur la base
d’un cas observé).
Description d’effets indésirables sélectionnés
Épaississement de l’endomètre
Chez 10 à 15 % des patientes, un épaississement de l’endomètre (> 16 mm par ultrasons ou IRM à la
fin du traitement) a été observé avec l’ulipristal acétate à la fin du premier cycle de traitement de 3
mois. Au cours des cycles ultérieurs de traitement, un épaississement de l’endomètre était moins
souvent observé (chez respectivement 4,9 % et 3,5 % de patientes à la fin du deuxième et du quatrième
cycle de traitement). L’épaississement de l’endomètre est réversible à l’arrêt du traitement et au retour
des règles.
En outre, on a observé des changements réversibles de l’endomètre désignés comme PAEC et
diffèrent de l’hyperplasie endométriale. Si, suite à une hystérectomie ou une biopsie endométriale, des
prélèvements sont envoyés pour une analyse histologique, le pathologiste doit être informé du fait que
la patiente a pris de l’ulipristal acétate (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Bouffées de chaleur
Des bouffées de chaleur ont été rapportées par 8,1 % des patientes mais les fréquences varient selon
les essais. Dans l’étude contrôlée versus comparateur actif, la fréquence était de 24 % (10,5 %
modérés ou sévères) pour les patientes sous ulipristal acétate et de 60,4 % (39,6 % modérés ou
sévères) pour celles sous leuproréline. Dans l’étude contrôlée contre placebo, la fréquence des
bouffées de chaleur était de 1,0 % avec l’ulipristal acétate et de 0 % avec le placebo. Au cours du
premier cycle de traitement de 3 mois, lors des deux essais de Phase III cette fréquence était
respectivement de 5,3% et de 5,8 % pour l’ulipristal acétate.
Hypersensibilité au médicament
Des symptômes d’hypersensibilité au médicament, notamment œdème généralisé, prurit, éruption
cutanée, gonflement du visage ou urticaire, ont été rapportés chez 0,4 % des patients au cours des
études de phase III.
Céphalées
Des céphalées d’une intensité légère ou modérée ont été rapportées chez 5,8 % des patientes.
8
Kyste ovarien
Des kystes ovariens fonctionnels ont été observés pendant et après le traitement chez 1,0 % des
patientes et, dans la plupart des cas, ont disparu spontanément en quelques semaines.
Hémorragie utérine
Les patientes avec des saignements menstruels abondants dus à des fibromes utérins risquent des
saignements excessifs qui peuvent nécessiter une intervention chirurgicale. Quelques cas ont été
rapportés au cours du traitement par ulipristal acétate ou dans les 2 à 3 mois consécutifs à l’arrêt du
traitement par ulipristal acétate.
Insuffisance hépatique
Au cours de l'expérience post-commercialisation, des cas d'insuffisance hépatique ont été rapportés.
Dans un petit nombre de ces cas, une transplantation hépatique était nécessaire. La fréquence
d'apparition de l'insuffisance hépatique et les facteurs de risque des patientes sont inconnus.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
L’expérience concernant le surdosage avec l’ulipristal acétate est limitée.
Des doses uniques atteignant 200 mg et des doses quotidiennes de 50 mg pendant 10 jours consécutifs
ont été administrées à un nombre limité de sujets et aucun effet indésirable sévère ou grave n’a été
rapporté.
5.
5.1
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : hormones sexuelles et modulateurs de la fonction génitale,
modulateurs des récepteurs de la progestérone. Code ATC : G03XB02.
L’ulipristal acétate est un modulateur synthétique sélectif des récepteurs de la progestérone actif par
voie orale, caractérisé par un effet antagoniste partiel de la progestérone sur des tissus spécifiques.
Mécanisme d’action
L’ulipristal acétate exerce un effet direct sur l’endomètre.
L’ulipristal acétate exerce une action directe sur les fibromes, en réduisant leur taille par le biais de
l’inhibition de la prolifération cellulaire et l’induction de l’apoptose.
Effets pharmacodynamiques
Endomètre
Lorsque l’administration quotidienne d’une dose de 5 mg débute au cours d’un cycle menstruel, la
plupart des sujets (y compris les patientes souffrant d’un myome) mèneront à terme leur première
menstruation mais n’auront plus de règles jusqu’à l’arrêt du traitement. Quand le traitement par
ulipristal acétate est arrêté, les cycles menstruels ré-apparaissent généralement dans les 4 semaines.
L’action directe sur l’endomètre se traduit par des changements histologiques, spécifiques à la classe
pharmacothérapeutique, appelés PAEC. Typiquement, l’aspect histologique est celui d’un épithélium
inactif et faiblement prolifératif, associé à une asymétrie stromale et à une croissance épithéliale
résultant en des glandes kystiques dilatées et proéminentes, avec des effets combinés estrogéniques
9
(mitotiques) et progestatifs (sécrétoires) sur l’épithélium. Ce type histologique a été observé chez
environ 60 % des patientes traitées par ulipristal acétate pendant 3 mois. Ces changements sont
réversibles après l’arrêt du traitement. Ces changements ne doivent pas être confondus avec une
hyperplasie endométriale.
Environ 5 % des patientes en âge de procréer et présentant des saignements menstruels abondants ont
une épaisseur d’endomètre supérieure à 16 mm. Chez environ 10 à 15 % des patientes traitées par
ulipristal acétate, l’endomètre peut s’épaissir (> 16 mm) pendant le premier cycle de traitement de 3
mois. Dans le cas de cycles de traitement répétés, l’épaississement de l’endomètre a été moins
fréquemment observé (4,9 % des patientes après le deuxième cycle de traitement et 3,5 % après le
quatrième cycle de traitement). Cet épaississement disparaît après l’arrêt du traitement et le retour des
règles. Si l’épaississement de l’endomètre persiste pendant les périodes sans traitement, après le retour
des règles, ou au-delà des 3 mois suivant la fin du dernier cycle de traitement, une investigation selon
les pratiques cliniques habituelles peut être nécessaire afin d’exclure d’autres pathologies sous-
jacentes.
Hypophyse
Une dose quotidienne de 5 mg d’ulipristal acétate empêche l’ovulation chez la plupart des patientes,
comme indiqué par le taux de progestérone maintenu à environ 0,3 ng/ml.
Une dose quotidienne de 5 mg d’ulipristal acétate supprime partiellement les taux de FSH mais les
taux sériques d’estradiol sont maintenus dans les limites du milieu de la phase folliculaire chez la
plupart des patientes et sont comparables aux taux relevés chez les patientes sous placebo.
L’ulipristal acétate n’affecte pas les taux sériques de TSH, d’ACTH ou de prolactine.
Efficacité et sécurité clinique
Utilisation pré-opératoire :
L’efficacité de doses fixes de 5 mg et 10 mg d’ulipristal acétate, une fois par jour, a été évaluée dans
deux études de phase III, de 13 semaines, randomisées, en double aveugle, incluant des patientes avec
des saignements menstruels très abondants associés à des fibromes utérins. L’étude 1 était en double
aveugle et contrôlée versus placebo. Les patientes de cette étude devaient être anémiques lors de leur
admission dans l’étude (Hb < 10,2 g/dl) et toutes les patientes étaient appelées à recevoir 80 mg de fer
(Fe2+) par voie orale, en plus du médicament étudié. L’étude 2 était versus un comparateur actif, la
leuproréline 3,75 mg, administré une fois par mois par injection intramusculaire. Dans l’étude 2, une
méthode avec double placebo a été utilisée pour évaluer de manière aveugle les deux traitements. Dans
les deux études, la perte de sang menstruel a été évaluée à l’aide de l’échelle d’évaluation des
saignements PBAC (Pictorial Bleeding Assessment Chart). On estime qu’un score PBAC >100 dans
les 8 premiers jours des règles représente une perte excessive de sang menstruel.
Dans l’étude 1, une différence statistiquement significative a été observée en faveur de l’ulipristal
acétate en ce qui concerne la diminution de la perte de sang menstruel chez les patientes traitées par
rapport à celles sous placebo (voir Tableau 1 ci-dessous), ce qui s’est traduit par une correction plus
rapide et plus efficace de l’anémie qu’avec le fer seul. De même, les patientes traitées par ulipristal
acétate présentaient une diminution plus importante de la taille du myome, évaluée par IRM.
Dans l’étude 2, la diminution de la perte de sang menstruel était comparable chez les patientes traitées
par ulipristal acétate et par agoniste de la GnRH (leuproréline). La plupart des patientes traitées par
ulipristal acétate ont arrêté de saigner au cours de la première semaine du traitement (aménorrhée).
La taille des trois plus grands myomes a été évaluée par échographie à la fin du traitement (semaine
13) et pendant encore 25 semaines sans traitement pour les patientes n’ayant pas subi d’hystérectomie
ou de myomectomie. La diminution de la taille du myome s’est généralement maintenue pendant cette
période de suivi chez les patientes préalablement traitées par ulipristal acétate alors qu’une reprise de
la croissance a été observée chez les patientes traitées par leuproréline.
10
Tableau 1 : Résultats obtenus sur les critères primaires et sur une partie des critères secondaires
d’efficacité dans les études de Phase III
Étude 1
Étude 2
Paramètre
Placebo
Ulipristal
acétate
5 mg/jour
N=95
Ulipristal Leuproréline Ulipristal
acétate
3,75 mg/
acétate
10 mg/jour
mois
5 mg/jour
N=94
N=93
N=93
Ulipristal
acétate
10 mg/jour
N=95
N=48
Saignements
menstruels
Score PBAC
médian avant
traitement
Changement
médian à la
semaine 13
Patientes en
aménorrhée à
la
semaine 13
376
386
330
297
286
271
-59
-329
-326
-274
-268
-268
3
(6,3 %)
69
(73,4 %)
1
76
(81,7 %)
2
74
(80,4 %)
70
(75,3 %)
85
(89,5 %)
Patientes dont les
saignements
menstruels se
9
sont normalisés
(18,8 %)
(score PBAC < 75)
en semaine 13
Changement
médian du
volume
du myome
à la
+3,0 %
semaine 13
a
(par
rapport à la valeur
de base)
a
86
(91,5 %)
1
86
(92,5 %)
1
82
(89,1 %)
84
(90,3 %)
93
(97,9 %)
-21,2 %
3
-12,3 %
4
-53,5 %
-35,6 %
-42,1 %
Dans l’étude 1, le changement du volume total du myome, par rapport à la valeur de base, a été mesuré par IRM. Dans
l’étude 2, le changement du volume des trois plus grands myomes a été mesuré par échographie. Les valeurs « en gras » dans
les cases ombragées indiquent qu’il y a une différence significative dans les comparaisons entre l’ulipristal acétate et le
contrôle. Celles-ci étaient toujours en faveur de l’ulipristal acétate.
Valeurs p :
1
= <0,001,
2
= 0,037,
3
= <0,002,
4
= <0,006.
Utilisation répétée séquentielle :
L’efficacité des cycles de traitement répétés de doses fixes de 5 mg et 10 mg d’ulipristal acétate une
fois par jour a été évaluée dans deux études de phase III, comprenant jusqu’à 4 cycles de traitement
séquentiel de 3 mois chez des patientes présentant des saignements menstruels très abondants associés
à des fibromes utérins. L’étude 3 était une étude en ouvert évaluant l’ulipristal acétate10 mg, au cours
de laquelle chacun des cycles de traitement de 3 mois était suivi d’un traitement de 10 jours en double
aveugle par progestatif ou placebo. L’étude 4 était une étude clinique randomisée en double aveugle
évaluant l’ulipristal acétate 5 ou 10 mg.
Les études 3 et 4 ont démontré l’efficacité de l’ulipristal acétate sur le contrôle des symptômes des
fibromes utérins (par exemple, saignements utérins) et la réduction de la taille des fibromes après 2 et
4 cycles de traitement.
Dans l’étude 3, l’efficacité du traitement a été démontrée sur plus de 18 mois de traitement séquentiel
répété (4 cycles de traitement, à 10 mg une fois par jour) ; 89,7 % des patientes étaient en aménorrhée
à la fin du quatrième cycle de traitement.
Dans l’étude 4, 61,9 % et 72,7 % des patientes étaient en aménorrhée à la fois à la fin du premier et du
second cycle de traitement (respectivement à la dose de 5 mg et de 10 mg, p=0,032) ; 48,7 % et
60,5 % étaient en aménorrhée à la fin de chacun des quatre cycles de traitement combinés
(respectivement à la dose de 5 mg et de 10 mg, p=0,027). A la fin du quatrième cycle de traitement,
11
158 (69,6 %) patientes et 164 (74,5 %) patientes étaient en aménorrhée, respectivement à la dose de
5 mg et de 10 mg (p=0,290).
Tableau 2 : Résultats obtenus sur les critères principaux et sur une sélection de critères secondaires
d’efficacité dans les études de Phase III au long cours
Après le second cycle de
Paramètre
Après le quatrième cycle de
traitement
traitement
(2 fois 3 mois de traitement)
(4 fois 3 mois de traitement)
Etude 3
a
Etude 4
Etude 3
Etude 4
10 mg/j
5 mg/j
10 mg/j
10 mg/j
5 mg/j
10 mg/j
Patientes commençant
N=207
N=176
N=132
N=213
N=107
N=178
le cycle de traitement
(second ou quatrième
cycle)
Patientes en
N=131
N=205
N=197
N=107
N=227
N=220
b,c
aménorrhée
116
152
162
96
158
164
Patientes dont les
saignements sont
contrôlés
b, c, d
Changement médian du
volume du myome
(par
rapport à la valeur de
base)
a
(88,5 %)
NA
-63,2 %
(74,1 %)
N=199
175
(87,9 %)
-54,1 %
(82,2 %)
N=191
168
(88,0 %)
-58,0 %
(89,7 %)
NA
-72,1 %
(69,6 %)
N=202
148
(73,3 %)
-71,8 %
(74,5 %)
N=192
144
(75,0 %)
-72,7 %
L’évaluation du second cycle de traitement a été réalisée après le second cycle de traitement plus un cycle menstruel.
b
Les patientes avec des valeurs manquantes ont été exclues de l’analyse.
c
Les Nombres et pourcentages de patientes incluent les patientes sorties d’étude.
d
Les “saignements contrôlés” ont été définis comme une absence d’épisode de saignements abondants et un maximum de 8
jours de saignements (ne comprenant pas les jours de spotting) au cours des 2 derniers mois d’une période de traitement.
Dans toutes les études de Phase III y compris les études de traitements répétés séquentiels, 7 cas
d’hyperplasie ont été observés au total sur 789 patientes ayant des biopsies évaluables (0,89 %). La
vaste majorité est revenue spontanément à un endomètre normal après le retour des règles pendant les
périodes sans traitement. L’incidence des hyperplasies n’a pas été augmentée avec des cycles répétés
de traitement, en tenant compte des données de 340 femmes ayant reçu jusqu’à quatre cycles d’acétate
d’ulipristal 5 ou 10 mg et les données limitées relatives à 43 femmes ayant reçu jusqu’à huit cycles
d’acétate d’ulipristal 10 mg. La fréquence observée est en ligne avec les groupes contrôle ainsi que la
prévalence rapportée dans la littérature pour les femmes pré-ménopausées symptomatiques de cette
tranche d’âge (moyenne de 40 ans).
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec Esmya dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le
traitement symptomatique du léiomyome utérin (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant
l'usage pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Après administration orale d’une dose unique de 5 ou de 10 mg, l’ulipristal acétate est rapidement
absorbé, avec une C
max
de 23,5 ± 14,2 ng/ml et de 50,0 ± 34,4 ng/ml qui est atteinte
approximativement 1 h après l’ingestion, et avec une ASC
0-∞
de 61,3 ± 31,7 ng.h/ml et 134,0 ±
83,8 ng.h/ml, respectivement. L’ulipristal acétate est rapidement transformé en un métabolite
pharmacologiquement actif avec une C
max
de 9,0 ± 4,4 ng/ml et 20,6 ± 10,9 ng/ml qui est atteinte
approximativement 1 h après l’ingestion, et avec une ASC
0-∞
de 26,0 ± 12,0 ng.h/ml et 63,6 ±
30,1 ng.h/ml, respectivement.
12
L’administration d’ulipristal acétate (comprimé de 30 mg) avec un petit-déjeuner riche en lipides a
entraîné une baisse d’environ 45 % de la C
max
moyen, un T
max
retardé (temps médian passant de
0,75 heure à 3 heures) et une ASC
0-∞
moyenne 25 % plus élevée, en comparaison avec une
administration à jeun. Des résultats similaires ont été obtenus pour le métabolite actif mono-N-
déméthylé. Un effet cliniquement pertinent de la prise d’aliments sur la cinétique de l’ulipristal acétate
n’est pas attendu dans le cadre de l’administration quotidienne de comprimés d’ulipristal acétate.
Distribution
L’ulipristal acétate est en grande partie (>98 %) lié aux protéines plasmatiques, notamment à
l’albumine, à l’alpha-l-glycoprotéine acide et aux lipoprotéines de haute et de basse densité.
L’ulipristal acétate et son métabolite actif mono-N-déméthylé sont excrétés dans le lait maternel selon
un rapport moyen ASCt lait/plasma de 0,74 ± 0,32 pour l’ulipristal acétate.
Biotransformation/Elimination
L’ulipristal acétate est largement métabolisé en métabolites mono-N-déméthylés et, par la suite, en
métabolites di-N-déméthylés. Les résultats d’études
in vitro
indiquent que ce métabolisme se fait
essentiellement par l’intermédiaire de l’isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4). La
principale voie d’élimination est par les matières fécales et moins de 10 % sont excrétés dans les
urines. La demi-vie terminale de l’ulipristal acétate dans le plasma à la suite d’une administration
unique de 5 ou de 10 mg est estimée à environ 38 heures, avec une clairance orale moyenne (CL/F)
d’environ 100 l/h.
Les résultats d’études
in vitro
indiquent que l’ulipristal acétate et son métabolite actif n’inhibent pas
les CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 ou n’induisent pas le CYP1A2 à des concentrations
cliniquement pertinentes. Il est donc peu probable que l’administration d’ulipristal acétate modifie la
clairance des médicaments qui sont métabolisés par ces enzymes.
Les données
in vitro
indiquent que l’ulipristal acétate et son métabolite actif ne sont pas des substrats
de la P-gp (ABCB1).
Populations particulières
Aucune étude pharmacocinétique avec l’ulipristal acétate n’a été effectuée chez des femmes présentant
une altération de la fonction rénale ou hépatique. En raison du métabolisme par le CYP, une
modification de l’élimination de l’ulipristal acétate en cas d’insuffisance hépatique est attendue,
entraînant une exposition plus importante. Esmya est contre-indiqué chez les patientes présentant des
troubles hépatiques (voir rubriques 4.3 et 4.4).
5.3
Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de
toxicologie en administration répétée et de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour les
femmes.
La plupart des observations provenant des études de toxicité générale étaient liées à son mécanisme
d’action sur les récepteurs de la progestérone (et à des concentrations plus élevées, sur les récepteurs
des glucocorticoïdes), une activité antiprogestérone étant observée à des expositions similaires aux
niveaux thérapeutiques. Dans une étude de 39 semaines sur des singes cynomolgus, des changements
histologiques ressemblant aux PAEC ont été observés à de faibles doses.
En raison de son mécanisme d’action, l’ulipristal acétate a un effet embryolétal sur le rat, le lapin (à
des doses répétées supérieures à 1 mg/kg), les cobayes et le singe. La sécurité pour un embryon
humain est inconnue. Chez l’animal, à des doses suffisamment faibles pour maintenir la gestation,
aucun potentiel tératogène n’a été observé.
13
Des études sur la reproduction, réalisées sur le rat, à des doses dont l’exposition était du même ordre
que la dose utilisée chez l’homme, n’ont révélé aucun trouble de la fécondité dû à l’ulipristal acétate
chez les animaux traités ou chez les jeunes des femelles traitées.
Les études de carcinogénicité (chez le rat et la souris) ont démontré que l’ulipristal acétate n’était pas
carcinogène.
6.
6.1
DONNEES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Cellulose microcristalline
Mannitol
Croscarmellose sodique
Talc
Stéarate de magnésium
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
3 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
Conserver les plaquettes thermoformées dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquettes thermoformées en alu/PVC/PE/PVDC ou en alu/PVC/PVDC.
Boîtes de 28, 30 et 84 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Pas d’exigences particulières.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Gedeon Richter Plc.
Gyömrői út 19-21.
1103 Budapest
Hongrie
8.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/12/750/001
EU/1/12/750/002
EU/1/12/750/003
EU/1/12/750/004
EU/1/12/750/005
14
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 23 février 2012
Date du dernier renouvellement : 14 novembre 2016
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
JJ/MM/AAAA
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu
15
ANNEXE II
A.
B.
C.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHE
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION
SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
D.
16
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
Cenexi
17, Rue de Pontoise
FR-95520 Osny
France
Gedeon Richter Plc,
1103 Budapest
Gyömrői út 19-21
Hongrie
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHE
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité pour ce
médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue
à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur
le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalisera les activités et interventions requises
décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2. de l’autorisation de mise sur le marché,
ainsi que toutes les actualisations ultérieures adoptées du PGR.
Un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou
lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
Mesures additionnelles de minimisation du risque
Avant de commercialiser le médicament dans chacun des états-membres, le titulaire de l’autorisation
de mise sur le marché (AMM) devra convenir du contenu et du format du matériel d’éducation avec
les autorités nationales compétentes.
17
Le titulaire de l’AMM s’assurera que, lors de la commercialisation et ultérieurement, tous les
prescripteurs d’Esmya et les pathologistes qui examinent les prélèvements de patientes traitées par
Esmya, ainsi que les patientes traitées par Esmya, ont bien reçu le matériel d’éducation.
Le matériel d’éducation comprendra ce qui suit :
Le matériel d’éducation pour les prescripteurs (gynécologues), qui contient :
o
Lettre d’accompagnement
o
RCP
o
Guide du médecin relatif à la prescription d’Esmya
Le matériel d’éducation pour les pathologistes, qui contient :
o
Guide du pathologiste
o
Clé USB ou un CD ROM avec des images de spécimens numériques (bibliothèque
numérique avec des images à hautes résolution).
o
RCP
Matériel d’éducation pour les patientes, qui contient :
o
Carte patiente
Le matériel d’éducation contiendra les éléments clés suivants :
Le guide du médecin relatif à la prescription
les médecins traitants doivent évaluer avec la patiente, en s’appuyant sur la médecine
factuelle, les risques et les bénéfices de tous les traitements disponibles afin de permettre à la
patiente de prendre une décision éclairée.
dans le cadre de l’expérience acquise après la mise sur le marché, des cas d’insuffisance
hépatique ont été signalés. Dans un faible nombre de ces cas, une greffe hépatique a été
nécessaire. La fréquence de l’insuffisance hépatique et les facteurs de risque des patientes ne
sont pas connus.
des tests de la fonction hépatique doivent être réalisés avant toute initiation de traitement, et
avant chaque nouvelle cure de traitement.
les patientes présentant les valeurs d’alanine aminotransférase (ALAT) ou d’aspartate
aminotransférase (ASAT) > 2 × limite supérieure de la normale (LSN) (isolément ou en
association avec une valeur de la bilirubine > 2 × LSN) ne doivent pas être traitées.
la fonction hépatique doit être contrôlée une fois par mois au cours des deux premières cures
de traitement, et lorsque cliniquement indiqué.
le traitement doit être interrompu si la patiente présente des valeurs d’ALAT ou d’ASAT > 3
× LSN.
si, au cours du traitement, une patiente montre des signes ou des symptômes compatibles avec
une lésion hépatique, le traitement doit être interrompu, et celle-ci doit immédiatement faire
l’objet d’investigations, avec notamment la réalisation de tests de la fonction hépatique.
en outre, des tests de la fonction hépatique doivent être réalisés dans les deux à quatre
semaines après l'interruption du traitement
les recommandations détaillées pour la gestion de l’épaississement de l’endomètre.
le rappel de l’effet de l’ulipristal acétate sur l’endomètre.
le besoin d’informer le pathologiste que les patientes ont été traitées par Esmya si des
échantillons de biopsie/chirurgicaux doivent être expédiés pour analyse.
les indications.
la posologie : un comprimé de 5 mg une fois par jour pour des cycles de traitement d’une
durée maximale de 3 mois chacun. Les traitements doivent commencer uniquement quand les
menstruations apparaissent : le premier cycle de traitement doit débuter au cours de la
première menstruation, les cycles de traitement suivants doivent débuter au plus tôt au cours
de la première semaine de la deuxième menstruation après la fin du cycle de traitement
précédent. Le médecin doit informer la patiente que des intervalles sans traitement sont
nécessaires.
les contre-indications en cas de grossesse et d’allaitement, de saignements génitaux d’une
étiologie inconnue ou pour des raisons autres que des fibromes utérins et de cancer utérin,
cervical, ovarien ou du sein, ainsi qu'en cas de troubles hépatiques connus ou sous-jacents.
18
absence de données de sécurité sur l’endomètre pour un traitement en continu d’une durée
supérieure à 3 mois.
le besoin d’investiguer, conformément aux pratiques cliniques habituelles, la persistance de
l’épaississement de l’endomètre suite à l’arrêt du traitement et le retour des règles afin
d’exclure d’autres pathologies sous-jacentes.
recommandation d’une surveillance régulière de l’endomètre en cas de cycles de traitement
séquentiel répétés. Ceci inclut une échographie annuelle qui doit être réalisée pendant une
période sans traitement, après le retour des règles. Si un épaississement de l’endomètre est
observé qui persisterait après le retour des règles pendant une période sans traitement, ou au-
delà des 3 mois suivant la fin des cycles de traitement et/ou si une modification du profil de
saignements est observée (voir « profil des saignements »), un examen de l’endomètre
comprenant une biopsie de l’endomètre doit être réalisé afin d’exclure d’autres pathologies
sous-jacentes, telles que des pathologies malignes de l’endomètre.
Le matériel d’éducation pour les pathologistes
effets principaux d’Esmya sur l’endomètre, liés à la modulation du récepteur de la
progestérone (Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes (PAEC)) et
comment ceux-ci diffèrent de ceux induits par les estrogènes non opposés
le diagnostic différentiel entre les PAEC, ceux induits par les estrogènes non opposés et
l’hyperplasie endométriale.
La Carte patiente
informe les patientes le risque de lésion hépatique associé à l’utilisation de Esmya. Expliquer
et préciser que, dans un faible nombre de cas, une greffe hépatique a été nécessaire.
informe les patientes de la nécessité d’avertir leur médecin en cas de problèmes hépatiques
quels qu'ils soient.
informe les patientes de ne pas prendre Esmya en cas de problèmes hépatiques.
informe les patientes sur la nécessité de surveiller la fonction hépatique avant le début de
chaque cure de traitement, une fois par mois au cours du traitement et quelques semaines
après l’arrêt du traitement.
informe les patientes des signes et des symptômes de lésions hépatiques éventuelles, afin
qu’elles aient connaissance des situations dans lesquelles elles doivent interrompre le
traitement et contacter un médecin dans les meilleurs délais.
19
ANNEXE III
ETIQUETAGE ET NOTICE
20
A. ETIQUETAGE
21
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
CARTON EXTÉRIEUR
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
ESMYA 5 mg, comprimés
Ulipristal acétate
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 5 mg d’ulipristal acétate.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
28 comprimés
30 comprimés
84 comprimés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PEREMPTION
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Conserver les plaquettes thermoformées dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.
22
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Gedeon Richter Plc.
Gyömrői út 19-21.
1103 Budapest
Hongrie
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/12/750/001 28 comprimés
EU/1/12/750/002 84 comprimés
EU/1/12/750/003 30 comprimés
EU/1/12/750/004 28 comprimés
EU/1/12/750/005 84 comprimés
13.
Lot
NUMERO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Esmya
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
PC :
SN :
NN :
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
23
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
PLAQUETTES THERMOFORMEES
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
ESMYA 5 mg, comprimés
Ulipristal acétate
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Gedeon Richter
3.
EXP
DATE DE PEREMPTION
4.
Lot
NUMERO DU LOT
5.
AUTRES
24
ESMYA COMPRIMÉS à 5 mg
CARTE PATIENTE
INFORMATIONS À CONNAÎTRE AVANT D’UTILISER LE MÉDICAMENT
Esmya peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout
le monde. Parmi ces effets indésirables, le médicament peut provoquer de graves lésions de votre foie.
Des cas d’insuffisance hépatique ont été rapportés chez des femmes prenant Esmya; dans un petit
nombre de ces cas, une transplantation hépatique a été nécessaire.Cette carte vous apporte des
informations sur les analyses sanguines que vous devrez effectuer au cours du traitement, et sur ce que
vous devez faire en cas de survenue d’effets indésirables affectant votre foie.
Ne prenez pas Esmya si vous présentez des problèmes hépatiques.
Informez votre médecin si vous avez connaissance de problèmes concernant le fonctionnement de
votre foie ou avez des doutes ce sujet.
QUE FAIRE PENDANT ET APRÈS VOTRE TRAITEMENT ?
Effectuez des analyses sanguines régulièrement
Des analyses sanguines doivent être effectuées avant le début de chaque cure de traitement afin de
déterminer si votre foie fonctionne correctement. En fonction des résultats de ces tests, le médecin
décidera si un traitement par Esmya peut vous convenir ou non.
Pendant le traitement par Esmya, votre médecin effectuera des analyses sanguines régulièrement afin
de contrôler votre fonction hépatique. Ces tests doivent être effectués chaque mois, ainsi que quelques
semaines après la fin d’une cure de traitement (voir calendrier ci-dessous). Ces analyses sanguines
indiqueront à votre médecin le fonctionnement de votre foie et sont essentielles pour la surveillance de
votre traitement.
LE TABLEAU CI-DESSOUS VOUS AIDERA À SUIVRE VOS ANALYSES SANGUINES :
DATE
1
er
TEST (avant le début du traitement)
Début du traitement
2
e
TEST (4 semaines après le début du traitement)
3
e
TEST (8 semaines après le début du traitement)
4
e
TEST (12 semaines après le début du traitement)
5
e
TEST (2-4 semaines après la fin du traitement par
Esmya)
SIGNES ET SYMPTÔMES D’ÉVENTUELS PROBLÈMES HÉPATIQUES
Interrompez le traitement et contactez un médecin immédiatement si vous observez l’un des signes ou
des symptômes suivants :
fatigue, épuisement sévère
couleur jaune de la peau et des yeux
urines de couleur foncé
douleur dans la partie supérieure droite de l’abdomen
démangeaisons
25
nausées (mal de cœur)
vomissements
Le médecin devra contrôler le fonctionnement de votre foie immédiatement et décider si vous pouvez
continuer le traitement.
26
B. NOTICE
27
Notice : information de l’utilisateur
ESMYA 5 mg, comprimés
Ulipristal acétate
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice
1.
Qu’est-ce qu’Esmya et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Esmya
3.
Comment prendre Esmya
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Esmya
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu’est-ce qu’Esmya et dans quel cas est-il utilisé
Esmya contient la substance active ulipristal acétate. Esmya est utilisé pour traiter les symptômes
modérés à sévères des fibromes utérins (aussi connus sous le nom de myomes), qui sont des tumeurs
non cancéreuses de l’utérus.
Esmya est utilisé chez les femmes adultes (de plus de 18 ans) non ménopausées.
Chez certaines femmes, les fibromes utérins peuvent causer des saignements menstruels abondants
(vos « règles »), des douleurs pelviennes (gêne dans le ventre) et exercer une pression sur d’autres
organes.
Ce médicament agit en modifiant l’activité de la progestérone qui est une hormone présente
naturellement dans le corps. Esmya est utilisé pour le traitement au long cours de vos fibromes, afin de
diminuer leur taille, d’arrêter ou de réduire les saignements et d’augmenter le nombre de vos globules
rouges.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Esmya
Il faut savoir que la plupart des femmes n’ont pas de saignements menstruels (règles) pendant le
traitement et quelques semaines après celui-ci.
Ne prenez jamais Esmya
-
si vous êtes allergique à l’ulipristal acétate ou à l’un des autres composants contenus dans
Esmya (mentionnés à la rubrique 6).
-
si vous présentez un trouble hépatique sous-jacent.
-
si vous êtes enceinte ou si vous allaitez.
-
si vous avez des saignements vaginaux qui ne sont pas causés par des fibromes utérins.
-
si vous avez un cancer de l’utérus (corps de l’utérus), cervical (du col de l’utérus), des ovaires
ou du sein.
28
Avertissements et précautions
-
Avant de commencer le traitement par Esmya, des analyses sanguines seront effectuées pour
déterminer si votre foie fonctionne correctement. En fonction des résultats de ces tests, votre
médecin décidera si le traitement par Esmya peut ou non vous convenir. Ces tests seront répétés
tous les mois au cours des deux premières cures de traitement. Au cours des cures suivantes, la
fonction de votre foie sera contrôlée une fois avant chaque nouvelle cure de traitement, et aussi,
si vous présentez l’un des symptômes décrits ci-dessous. En outre, un contrôle supplémentaire
de la fonction de votre foie devra être réalisé 2 à 4 semaines après la fin de votre traitement.
Si pendant le traitement, vous présentez des signes en relation avec le fonctionnement du foie,
notamment nausées et vomissements, fatigue importante, jaunisse (jaunissement des yeux ou de
la peau), urines foncées, démangeaisons ou douleur de la partie supérieure de l’abdomen, vous
devez interrompre le traitement et contacter immédiatement votre médecin, qui vérifiera le
fonctionnement de votre foie et décidera si vous pouvez continuer le traitement.
-
si vous prenez actuellement une contraception hormonale (comme un contraceptif oral) (voir
rubrique « Autres médicaments et Esmya »), vous devez utiliser une autre méthode
contraceptive de type barrière (comme un préservatif) pendant que vous êtes traitée par Esmya.
-
si vous avez une maladie du foie ou des reins, informez-en votre médecin ou votre pharmacien
avant d’utiliser Esmya.
-
si vous souffrez d’asthme sévère, le traitement par Esmya peut ne pas vous convenir. Vous
devez en parler avec votre médecin.
Le traitement par Esmya entraîne généralement une diminution significative, voire un arrêt de vos
saignements menstruels (vos « règles ») dans les 10 premiers jours de traitement. Si vous continuez à
avoir des saignements abondants au-delà de cette période, parlez-en à votre médecin.
Vos règles devraient en principe revenir dans les 4 semaines après l’arrêt du traitement par Esmya.
Le tissu de l’utérus peut s’épaissir ou changer pendant que vous prenez Esmya. Ces changements
reviennent à la normale quand le traitement est arrêté et que vos règles recommencent.
Enfants et adolescents
Esmya ne doit pas être pris par des enfants de moins de 18 ans dans la mesure où la sécurité d’emploi
et l’efficacité de l’ulipristal d’acétate n’ont pas été établies dans cette tranche d’âge.
Autres médicaments et Esmya
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Informez impérativement votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez l’un des médicaments
suivants, car ces médicaments peuvent affecter Esmya ou être affectés par Esmya :
- Certains médicaments utilisés pour soigner le cœur (par ex. digoxine).
- Certains médicaments utilisés pour éviter les accidents vasculaires cérébraux et les caillots
sanguins (par ex. dabigatran étexilate).
- Certains médicaments utilisés dans le traitement de l’épilepsie (par ex. phénytoïne, fosphénytoïne,
phénobarbital, carbamazépine, oxcarbazépine, primidone).
- Certains médicaments utilisés dans le traitement d’une infection par le VIH (par ex. ritonavir,
efavirenz, névirapine).
- Des médicaments utilisés dans le traitement de certaines infections bactériennes (par ex.
rifampicine, télithromycine, clarithromycine, érythromycine, rifabutine).
- Certains médicaments utilisés dans le traitement des infections fongiques (par ex. kétoconazole
(sauf le shampoing), itraconazole).
- Des produits à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum
perforatum)
utilisés pour la
dépression ou l’anxiété.
- Certains médicaments utilisés dans le traitement de la dépression (par ex. néfazodone).
- Certains médicaments utilisés pour traiter l’hypertension artérielle (par ex. vérapamil).
29
Esmya peut également diminuer l’efficacité de certains contraceptifs hormonaux. En outre, les
contraceptifs hormonaux et les progestatifs (par ex. noréthistérone ou lévonorgestrel) peuvent
également diminuer l’efficacité d’Esmya. Les contraceptifs hormonaux ne sont pas recommandés et
vous devez par conséquent utiliser une autre méthode contraceptive de type barrière comme un
préservatif, pendant le traitement par Esmya.
Esmya avec des aliments et boissons
Evitez de boire du jus de pamplemousse lorsque vous prenez Esmya.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
Ne prenez pas Esmya si vous êtes enceinte. L’utilisation d’Esmya alors que vous êtes enceinte pourrait
affecter votre grossesse (on ignore si Esmya peut nuire à votre bébé ou provoquer une fausse couche).
Si vous vous trouvez enceinte pendant le traitement avec Esmya, il est important d’arrêter
immédiatement d’utiliser Esmya et de contacter votre médecin ou votre pharmacien.
Esmya est susceptible de rendre certains contraceptifs hormonaux moins efficaces (voir « Autres
médicaments et Esmya »).
Esmya est excrété dans le lait maternel. N’allaitez donc pas votre bébé pendant que vous êtes traitée
par Esmya.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Esmya peut causer de légères sensations vertigineuses (voir paragraphe 4 « Effets indésirables
éventuels »). Ne conduisez pas de véhicules, ou n’utilisez pas de machines si vous ressentez ces
symptômes.
3.
Comment prendre Esmya ?
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou votre pharmacien en cas de doute.
La dose recommandée est d’un comprimé de 5 mg par jour, pour des cycles de traitement de 3 mois
maximum chacun. Si plusieurs cycles de traitement de 3 mois avec Esmya vous ont été prescrits, vous
devez commencer chaque nouveau cycle au plus tôt pendant la deuxième menstruation qui suit la fin
du cycle de traitement précédent.
Vous devez toujours commencer à prendre Esmya la première semaine de vos règles.
Le comprimé doit être avalé avec de l’eau et vous pouvez le prendre avant, pendant ou après un repas.
Si vous avez pris plus d’Esmya que vous n’auriez dû
L’expérience avec Esmya lorsque plusieurs comprimés ont été pris simultanément est limitée. Il n’a
pas été rapporté d'effet nocif grave après la prise en une fois de plusieurs comprimés d'Esmya. Vous
devez toutefois demander conseil à votre médecin ou à votre pharmacien, si vous avez pris plus
d'Esmya que vous n'auriez dû.
Si vous oubliez de prendre Esmya
Si vous avez oublié de prendre un comprimé depuis moins de 12 heures, prenez-le dès que vous vous
en apercevez. Toutefois, si vous avez oublié de prendre un comprimé depuis plus de 12 heures, ne
prenez pas le comprimé oublié et ne prenez qu’un seul comprimé, à l'heure habituelle. Ne prenez pas
de dose double pour compenser le comprimé que vous avez oublié de prendre.
Si vous arrêtez de prendre Esmya
Esmya doit être pris quotidiennement, sans interruption, pendant des cycles de traitement d’une durée
maximale de 3 mois. Pendant chaque cycle de traitement, n’arrêtez pas de prendre vos comprimés sans
30
avoir demandé conseil à votre médecin, même si vous vous sentez mieux, les symptômes pouvant
réapparaître plus tard.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Arrêtez de prendre Esmya et contactez immédiatement un médecin si vous présentez l’un des
symptômes suivants :
-
gonflement du visage, de la langue ou de la gorge ; difficultés pour avaler ; urticaire et difficultés
pour respirer. Il peut s’agir de symptômes d’un œdème de Quincke (fréquence indéterminée).
-
nausées ou vomissements, fatigue sévère, ictère (jaunissement des yeux ou de la peau), urines
foncées, démangeaisons ou douleur de la partie supérieure de l’abdomen. Ces symptômes peuvent
être des signes de trouble hépatique (fréquence indéterminée) qui dans un petit nombre de cas ont
entraînés une transplantation hépatique. Voir également la rubrique 2 Avertissements et
précautions.
Effets indésirables très fréquents
(susceptibles d’affecter plus d’1 utilisatrice sur 10) :
- diminution ou absence des règles (aménorrhée)
- épaississement de la paroi de l’utérus (épaississement de l’endomètre).
Effets indésirables fréquents
(susceptibles d’affecter jusqu’à 1 utilisatrice sur 10) :
- maux de tête
- sensations de tête qui tourne (vertiges)
- douleurs gastriques, envie de vomir (nausées)
- acné
- douleurs dans les muscles et les os (douleurs musculo-squelettiques)
- poche de liquide au niveau des ovaires (kyste ovarien), sensibilité/douleurs mammaires, douleurs
dans le bas-ventre (pelviennes)
- bouffées de chaleur
- fatigue
- prise de poids.
Effets indésirables peu fréquents
(susceptibles d’affecter jusqu’à 1 utilisatrice sur 100) :
- allergie au médicament
- anxiété
- sautes d’humeur
- sensations vertigineuses
- bouche sèche, constipation
- perte de cheveux, peau sèche, sudation accrue
- douleur dans le dos
- fuites urinaires
- saignements utérins,
- pertes vaginales, saignements vaginaux anormaux,
- gêne au niveau des seins
- gonflement dû à une rétention des liquides (œdème)
- très grande fatigue (asthénie)
- augmentation du cholestérol sanguin observée lors d’analyses de sang, augmentation des lipides
sanguins (triglycérides) observée lors d’analyses de sang.
Effets indésirables rares
(susceptibles d’affecter jusqu’à 1 utilisatrice sur 1000) :
31
-
-
-
-
saignements de nez
indigestion, ballonnements
rupture d’une poche de liquide au niveau des ovaires (kyste ovarien)
gonflement des seins
Si vous ressentez un des effets mentionnés comme grave ou si vous présentez des effets indésirables
non mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Esmya ?
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage et sur la plaquette
thermoformée après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Conserver la plaquette thermoformée dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Esmya
-
La substance active est l’ulipristal acétate. Un comprimé contient 5 mg d’ulipristal acétate.
-
Les autres composants sont la cellulose microcristalline, le mannitol, la croscarmellose sodique,
le talc et le stéarate de magnésium.
Qu’est-ce qu’Esmya et contenu de l’emballage extérieur
Esmya se présente sous la forme d’un comprimé blanc à blanc-cassé, rond, biconvexe, de 7 mm,
portant le code « ES5 » gravé sur une face.
Ce médicament est disponible sous les conditionnements suivants : boîtes contenant des plaquettes
thermoformées en alu/PVC/PE/PVDC de 28, 30 et 84 comprimés ou plaquettes thermoformées en
alu/PVC/PVDC de 28 et 84 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Gedeon Richter Plc.
Gyömrői út 19-21.
1103 Budapest
Hongrie
Fabricant
Cenexi
17 rue de Pontoise
F-95520 Osny
32
France
Gedeon Richter Plc.
Gyömrői út 19-21.
1103 Budapest
Hongrie
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu
33

ANNEXE I

RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT

DENOMINATION DU MEDICAMENT

Esmya 5 mg comprimés

2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 5 mg d'ulipristal acétate.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé.
Comprimé blanc à blanc-cassé, rond, biconvexe, de 7 mm, portant le code « ES5 » gravé sur une face.
4.
DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques
L'ulipristal acétate est indiqué dans le traitement séquentiel des symptômes modérés à sévères des
fibromes utérins chez les femmes adultes qui n'ont pas atteint la ménopause et chez qui l'embolisation
des fibromes utérins et / ou les options de traitement chirurgical ne conviennent pas ou ont échoué.


4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement par Esmya doit être initié et surveillé par des médecins expérimentés dans le diagnostic
et le traitement des fibromes utérins.
Posologie
Le traitement consiste à prendre un comprimé de 5 mg, une fois par jour, pour des cycles de traitement
d'une durée maximale de 3 mois chacun. Le comprimé peut être pris pendant ou en dehors des repas.
Les traitements doivent commencer uniquement quand les menstruations apparaissent :
- Le premier cycle de traitement doit débuter au cours de la première semaine de menstruation.
- Les cycles de traitement suivants doivent débuter au plus tôt au cours de la première semaine de la
deuxième menstruation après la fin du cycle de traitement précédent.
Le médecin doit informer la patiente que des intervalles sans traitement sont nécessaires.
Le traitement séquentiel répété a été étudié jusqu'à 4 cycles de traitement séquentiel successifs.
En cas d'oubli d'un comprimé, la patiente doit prendre le comprimé oublié dès que possible. Si l'oubli
date de plus de 12 heures, la patiente ne doit pas prendre le comprimé oublié et continuera simplement
le schéma de prise habituel.
Population particulière
Insuffisance rénale
Aucune adaptation de la dose n'est recommandée chez les patientes souffrant d'insuffisance rénale
légère ou modérée. En l'absence d'études spécifiques, l'ulipristal acétate n'est pas recommandé chez
les patientes souffrant d'insuffisance rénale sévère, sauf si la patiente est étroitement surveillée (voir
rubriques 4.4 et 5.2).
Population pédiatrique
l'efficacité de l'ulipristal acétate n'ont été établies que chez les femmes de 18 ans et plus.
Mode d'administration
Voie orale. Le comprimé doit être avalé avec de l'eau.

4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Grossesse et allaitement.
Hémorragie génitale d'étiologie inconnue ou pour des raisons autres que des fibromes utérins.
Cancer utérin, cervical, ovarien ou du sein.
Troubles hépatiques sous-jacents.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
L'ulipristal acétate ne doit être prescrit qu'après un diagnostic minutieux. Une grossesse doit être
exclue avant traitement. En cas de doute, un test de grossesse devra être réalisé avant de commencer
un nouveau cycle de traitement.
Contraception
L'utilisation concomitante d'un contraceptif oral contenant uniquement un progestatif, d'un dispositif
intra-utérin libérant un progestatif ou d'un contraceptif oral combiné n'est pas recommandée (voir
rubrique 4.5). Bien que la plupart des femmes prenant une dose thérapeutique d'ulipristal acétate
présentent une anovulation, une méthode non hormonale de contraception est recommandée pendant le
traitement.
Changements endométriaux
L'ulipristal acétate possède une action pharmacodynamique spécifique sur l'endomètre.
Des changements au niveau de l'histologie de l'endomètre peuvent être observés chez les patientes
traitées par ulipristal acétate. Ces changements sont réversibles après l'arrêt du traitement.
Ces changements histologiques sont désignés comme « Changements endométriaux associés au
modulateur du récepteur de la progestérone » (Progesterone Receptor Modulator Associated
Endometrial Changes - PAEC) et ne doivent pas être confondus avec une hyperplasie endométriale
(voir rubriques 4.8 et 5.1).
De plus, une augmentation réversible de l'épaisseur de l'endomètre peut se produire pendant le
traitement.
En cas de traitements séquentiels répétés, une surveillance régulière de l'endomètre est recommandée.
Ceci inclut une échographie annuelle qui doit être réalisée pendant une période sans traitement, après
le retour des règles.
Si un épaississement de l'endomètre est observé, qui persisterait après le retour des règles pendant les
périodes sans traitement ou au-delà des 3 mois suivant la fin des cycles de traitement, et/ou si une
modification du profil de saignements est observée (voir rubrique « Profil des saignements » ci-
dessous), des examens comprenant une biopsie de l'endomètre doivent être réalisés afin d'exclure
d'autres pathologies sous-jacentes, telles que des pathologies malignes de l'endomètre.
En cas de diagnostic d'hyperplasie (sans atypie), une surveillance conforme aux pratiques cliniques
habituelles (par ex. un contrôle de suivi 3 mois plus tard) est recommandée. En cas de diagnostic
d'hyperplasie atypique, des investigations et une prise en charge conformes aux pratiques cliniques
habituelles doivent être réalisées.
Chaque cycle de traitement ne doit pas excéder 3 mois puisque le risque sur l'endomètre est inconnu
pour un traitement prolongé sans interruption.
Profil des saignements
diminution significative des saignements menstruels ou une aménorrhée dans les 10 premiers jours du
traitement. Si les saignements excessifs persistent, les patientes doivent en informer leur médecin. Les
règles réapparaissent généralement dans les 4 semaines qui suivent la fin de chaque cycle de
traitement.
Pendant un traitement séquentiel répété, après la réduction initiale des saignements ou l'aménorrhée, si
une modification du profil de saignements persistant ou inattendu est observée, telle que la survenue
de saignements intermenstruels, un examen de l'endomètre comprenant une biopsie de l'endomètre
doit être réalisé afin d'exclure d'autres pathologies sous-jacentes, telles que des pathologies malignes
de l'endomètre.
Le traitement séquentiel répété a été étudié jusqu'à 4 cycles de traitement séquentiel successifs.
Insuffisance rénale
En cas d'insuffisance rénale, une modification significative de l'élimination de l'ulipristal acétate n'est
pas attendue. En l'absence d'études spécifiques, l'ulipristal acétate n'est pas recommandé chez les
patientes souffrant d'insuffisance rénale sévère, sauf si la patiente est étroitement surveillée (voir
rubrique 4.2).
Lésions hépatiques
Depuis la commercialisation, des cas de lésions hépatiques et d'insuffisance hépatique, certaines
nécessitant une transplantation hépatique ont été rapportées (voir rubrique 4.3).
Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués avant le début du traitement. Le traitement ne
doit pas être mis en place si les transaminases (alanine aminotransférase [ALAT] ou aspartate
aminotransférase [ASAT]) sont supérieures à 2 × limite supérieure de la normale (LSN) (isolément ou
en association avec une valeur de la bilirubine > 2 × LSN).
Pendant le traitement, des tests de la fonction hépatique doivent être réalisés mensuellement au cours
des deux premières cures de traitement. Pour les cures de traitement suivantes, la fonction hépatique
doit être testée une fois avant chaque nouvelle cure de traitement et lorsque cliniquement indiqué.
Si, pendant le traitement, une patiente présente des signes ou des symptômes compatibles avec une
lésion hépatique (fatigue, asthénie, nausées, vomissements, douleur de l'hypochondre droit, anorexie,
ictère), le traitement doit être arrêté et la patiente doit être examinée immédiatement et des tests de la
fonction hépatique doivent être réalisés.
Les patientes qui présentent des taux de transaminases (ASAT ou ALAT) supérieures à trois fois la
limite supérieure de la normale au cours du traitement doivent interrompre la prise du médicament et
être étroitement surveillées.
En outre, des tests de la fonction hépatique doivent être effectués 2 à 4 semaines après l'interruption
du traitement.
Traitements concomitants
L'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés (par ex. érythromycine, jus de pamplemousse,
vérapamil) ou puissants (par ex. kétoconazole, ritonavir, néfazodone, itraconazole, télithromycine,
clarithromycine) du CYP3A4 et de l'ulipristal acétate n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
L'utilisation concomitante de l'ulipristal acétate et d'inducteurs puissants du CYP3A4 (par ex.
rifampicine, rifabutine, carbamazépine, oxcarbazépine, phénytoïne, fosphénytoïne, phénobarbital,
primidone, millepertuis, efavirenz, névirapine, usage à long terme du ritonavir) n'est pas
recommandée (voir rubrique 4.5).


Asthmatiques
L'utilisation chez des femmes atteintes d'asthme sévère insuffisamment contrôlé par un
glucocorticoïde oral n'est pas recommandée.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Contraceptifs hormonaux
L'ulipristal acétate a une structure stéroïdienne et agit en tant que modulateur sélectif du récepteur de
la progestérone avec des effets principalement inhibiteurs sur le récepteur de la progestérone. Il est
donc probable que les contraceptifs hormonaux et les progestatifs réduisent l'efficacité de l'ulipristal
acétate par une action compétitive sur le récepteur de la progestérone. En conséquence, l'utilisation
simultanée de médicaments contenant des progestatifs n'est pas recommandée (voir rubriques 4.4
et 4.6).

Inhibiteurs du CYP3A4

Suite à l'administration d'un inhibiteur modéré du CYP3A4, l'érythromycine propionate (500 mg
deux fois par jour pendant 9 jours) à des femmes volontaires en bonne santé, la Cmax et l'ASC de
l'ulipristal acétate ont été respectivement multipliées par 1,2 et 2,9 ; l'ASC du métabolite actif de
l'ulipristal acétate a été multipliée par 1,5 tandis que la Cmax du métabolite actif a diminué (facteur de
0,52).
Suite à l'administration de l'inhibiteur puissant du CYP3A4, le kétoconazole (400 mg une fois par jour
pendant 7 jours) à des femmes volontaires en bonne santé, la Cmax et l'ASC de l'ulipristal acétate ont
été respectivement multipliées par 2 et 5,9 ; l'ASC du métabolite actif de l'ulipristal acétate a pour sa
part été multipliée par 2,4 tandis que la Cmax du métabolite actif a diminué (facteur de 0,53).
Aucune adaptation de la dose n'est considérée nécessaire pour l'administration de l'ulipristal acétate à
des patientes recevant simultanément des inhibiteurs légers du CYP3A4. Une utilisation simultanée
d'inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 et de l'ulipristal acétate n'est pas recommandée (voir
rubrique 4.4).
Inducteurs du CYP3A4
L'administration d'un inducteur puissant du CYP3A4, la rifampicine (300 mg deux fois par jour
pendant 9 jours), à des femmes volontaires saines, a entraîné une diminution significative de la Cmax
ainsi que de l'ASC de l'ulipristal acétate et de son métabolite actif d'au moins 90 %, avec une demi-
vie 2,2 fois plus courte, ce qui correspond à une réduction de l'exposition à l'ulipristal acétate de près
d'un facteur 10. Une utilisation concomitante de l'ulipristal acétate et de puissants inducteurs du
CYP3A4 (par ex. rifampicine, rifabutine, carbamazépine, oxcarbazépine, phénytoïne, fosphénytoïne,
phénobarbital, primidone, millepertuis, efavirenz, névirapine, usage à long terme du ritonavir) n'est
pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Médicaments affectant le pH gastrique
L'administration d'ulipristal acétate (comprimé de 10 mg) en même temps que l'inhibiteur de la
pompe à proton ésoméprazole (20 mg par jour pendant 6 jours) a entraîné une baisse d'environ 65 %
de la Cmax moyenne, un Tmax retardé (temps médian passant de 0,75 heure à 1,0 heure) et une ASC
moyenne 13 % plus élevée. Un effet cliniquement pertinent des médicaments qui augmentent le pH
gastrique n'est pas attendu dans le cadre d'une administration quotidienne de comprimés d'ulipristal
acétate.
Effets possibles de l'ulipristal acétate sur d'autres médicaments :
Contraceptifs hormonaux
L'ulipristal acétate peut interférer avec l'action des contraceptifs hormonaux (progestatifs seuls,
dispositifs libérant un progestatif ou contraceptifs oraux combinés) ainsi que des progestatifs
administrés dans d'autres indications. En conséquence, l'utilisation concomitante de médicaments
contenant des progestatifs n'est pas recommandée (voir rubriques 4.4 et 4.6). Les médicaments
contenant des progestatifs ne doivent pas être pris au cours des 12 jours consécutifs à l'arrêt du
traitement par ulipristal acétate.
Substrats de la PgP
concentrations cliniquement pertinentes dans la paroi gastrointestinale pendant l'absorption.
L'administration simultanée de l'ulipristal acétate et d'un substrat de la PgP n'a pas été étudiée et une
interaction ne peut pas être exclue. Les résultats in vivo montrent que l'ulipristal acétate (prise unique
d'un comprimé de 10 mg) administré 1,5 heure avant le substrat de la PgP, la fexofénadine (60 mg),
n'a pas d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la fexofénadine. Il est donc
recommandé de laisser un intervalle d'au moins 1,5 heure entre l'administration de l'ulipristal acétate
et celle des substrats de la PgP (par ex. dabigatran étexilate, digoxine, fexofénadine).

4.6 Fécondité, grossesse et al aitement

Contraception chez les femmes
L'ulipristal acétate est susceptible d'interférer avec les contraceptifs oraux contenant un progestatif
seul, les dispositifs libérant un progestatif ou les contraceptifs oraux combinés, c'est pourquoi leur
utilisation concomitante n'est pas recommandée. Bien que la plupart des femmes prenant une dose
thérapeutique d'ulipristal acétate présentent une anovulation, une méthode contraceptive non
hormonale est recommandée pendant le traitement (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Grossesse
L'ulipristal acétate est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).
Il n'existe pas de données ou des données limitées sur l'utilisation de l'ulipristal acétate chez la femme
enceinte.
Chez l'animal, les données concernant la toxicité sur la reproduction sont insuffisantes, même si aucun
potentiel tératogène n'a été observé (voir rubrique 5.3).
Allaitement
Les données toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de l'ulipristal
acétate dans le lait (pour les détails, voir rubrique 5.3). L'ulipristal acétate est excrété dans le lait
maternel humain. L'effet sur les nouveau-nés/nourrissons n'a pas été étudié. Un risque pour les
nouveau-nés/nourrissons ne peut pas être exclu. L'ulipristal acétate est contre-indiqué pendant
l'allaitement (voir rubriques 4.3 et 5.2).
Fécondité
La majorité des femmes prenant une dose thérapeutique d'ulipristal acétate présentent une
anovulation ; toutefois, le niveau de fécondité lors de doses répétées d'ulipristal acétate n'a pas été
étudié.

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L'ulipristal acétate peut avoir une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à
utiliser des machines. En effet, de légères sensations vertigineuses ont été observées après la prise
d'ulipristal acétate.

4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d'emploi
La sécurité d'emploi de l'ulipristal acétate a été évaluée chez 1053 femmes souffrant de fibromes
utérins, traitées avec 5 mg ou 10 mg d'ulipristal acétate au cours des études de phase III. L'évènement
le plus fréquemment observé dans les essais cliniques était l'aménorrhée (79,2 %), qui est considérée
comme un résultat souhaitable pour les patientes (voir rubrique 4.4).
L'effet indésirable le plus fréquent était les bouffées de chaleur. La grande majorité des effets
indésirables était d'intensité légère ou modérée (95,0 %), n'aboutissait pas à l'arrêt du médicament
(98,0 %) et disparaissait spontanément.
Parmi ces 1053 femmes, la sécurité des cycles de traitement séquentiel répétés (chacun limité à une
durée de 3 mois) a été évaluée chez 551 femmes souffrant de fibromes utérins traitées avec 5 ou 10 mg
d'ulipristal acétate dans études de phase III (y compris 446 femmes exposées à quatre cycles de
démontré un profil de sécurité comparable à celui observé pendant un seul cycle de traitement.

Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours de quatre études de phase III chez des
patientes souffrant de fibromes utérins et traitées pendant 3 mois. Les effets indésirables listés ci-après
sont classés en fonction des fréquences et par classes de systèmes d'organes. Au sein de chaque
groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les
fréquences sont définies comme suit : très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100 à <1/10), peu fréquent
( 1/1000 à < 1/100), rare ( 1/10000 à < 1/1000), très rare (< 1/10000) et fréquence indéterminée (ne
peut être estimée sur la base des données disponibles).
Classe de
Effets indésirables au cours du premier cycle de traitement
systèmes
Très fréquent Fréquent
Peu fréquent
Rare
Fréquence
d'organes



indéterminée
Affections du

Hypersensibilité
système
au médicament*
immunitaire
Affections

Anxiété

psychiatriques
Troubles
émotionnels
Affections du
Céphalées*
Sensations

système
vertigineuses
nerveux
Affections de
Vertiges

l'oreille et du
labyrinthe
Affections

Epistaxis
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Affections
Douleurs
Bouche sèche
Dyspepsie
gastro-
abdominales
Constipation
Flatulences
intestinales
Nausées



Insuffisance
Trouble
hépatique*
hépatobiliaire
Affections de la
Acné
Alopécie**
OEdème de
peau et du tissu
Peau sèche
Quincke
sous-cutané
Hyperhidrose
Affections
Douleurs
Douleurs

musculo-
musculosquelettiques dorsales
squelettiques et
systémiques
Affections du

Incontinence

rein et des voies
urinaire
urinaires
Affectations des Aménorrhée Bouffées de chaleur* Hémorragies
Kyste
organes de
Épaississement Douleurs pelviennes utérines*
ovarien
reproduction et de
Kyste ovarien*
Métrorragies
rompu*
du sein
l'endomètre* Sensibilité/douleur
Ecoulements
Gonflement
des seins
génitaux
des seins
Gêne au niveau
des seins
Troubles
Fatigue
OEdème

Effets indésirables au cours du premier cycle de traitement
systèmes
Très fréquent Fréquent
Peu fréquent
Rare
Fréquence
d'organes



indéterminée
généraux et
Asthénie
anomalies au
site
d'administration
Investigations
Prise de poids
Augmentation

du cholestérol
sanguin
Augmentation
des triglycérides
sanguins
* voir rubrique « Description d'effets indésirables sélectionnés »
** Le terme « perte de cheveux légère » a été codé en « alopécie »
Lorsqu'on compare les traitements séquentiels répétés, le taux global des effets indésirables était
moins fréquent lors des cycles de traitement ultérieurs qu'au cours du premier cycle de traitement et
chaque effet indésirable était moins fréquent ou restait dans la même catégorie de fréquence (sauf pour
la dyspepsie qui a été classée comme peu fréquente lors du troisième cycle de traitement, sur la base
d'un cas observé).
Description d'effets indésirables sélectionnés

Épaississement de l'endomètre

Chez 10 à 15 % des patientes, un épaississement de l'endomètre (> 16 mm par ultrasons ou IRM à la
fin du traitement) a été observé avec l'ulipristal acétate à la fin du premier cycle de traitement de 3
mois. Au cours des cycles ultérieurs de traitement, un épaississement de l'endomètre était moins
souvent observé (chez respectivement 4,9 % et 3,5 % de patientes à la fin du deuxième et du quatrième
cycle de traitement). L'épaississement de l'endomètre est réversible à l'arrêt du traitement et au retour
des règles.
En outre, on a observé des changements réversibles de l'endomètre désignés comme PAEC et
diffèrent de l'hyperplasie endométriale. Si, suite à une hystérectomie ou une biopsie endométriale, des
prélèvements sont envoyés pour une analyse histologique, le pathologiste doit être informé du fait que
la patiente a pris de l'ulipristal acétate (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Bouffées de chaleur

Des bouffées de chaleur ont été rapportées par 8,1 % des patientes mais les fréquences varient selon
les essais. Dans l'étude contrôlée versus comparateur actif, la fréquence était de 24 % (10,5 %
modérés ou sévères) pour les patientes sous ulipristal acétate et de 60,4 % (39,6 % modérés ou
sévères) pour celles sous leuproréline. Dans l'étude contrôlée contre placebo, la fréquence des
bouffées de chaleur était de 1,0 % avec l'ulipristal acétate et de 0 % avec le placebo. Au cours du
premier cycle de traitement de 3 mois, lors des deux essais de Phase III cette fréquence était
respectivement de 5,3% et de 5,8 % pour l'ulipristal acétate.
Hypersensibilité au médicament
Des symptômes d'hypersensibilité au médicament, notamment oedème généralisé, prurit, éruption
cutanée, gonflement du visage ou urticaire, ont été rapportés chez 0,4 % des patients au cours des
études de phase III.

Céphalées

Des céphalées d'une intensité légère ou modérée ont été rapportées chez 5,8 % des patientes.

Des kystes ovariens fonctionnels ont été observés pendant et après le traitement chez 1,0 % des
patientes et, dans la plupart des cas, ont disparu spontanément en quelques semaines.
Hémorragie utérine
Les patientes avec des saignements menstruels abondants dus à des fibromes utérins risquent des
saignements excessifs qui peuvent nécessiter une intervention chirurgicale. Quelques cas ont été
rapportés au cours du traitement par ulipristal acétate ou dans les 2 à 3 mois consécutifs à l'arrêt du
traitement par ulipristal acétate.
Insuffisance hépatique
Au cours de l'expérience post-commercialisation, des cas d'insuffisance hépatique ont été rapportés.
Dans un petit nombre de ces cas, une transplantation hépatique était nécessaire. La fréquence
d'apparition de l'insuffisance hépatique et les facteurs de risque des patientes sont inconnus.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.

4.9 Surdosage
L'expérience concernant le surdosage avec l'ulipristal acétate est limitée.
Des doses uniques atteignant 200 mg et des doses quotidiennes de 50 mg pendant 10 jours consécutifs
ont été administrées à un nombre limité de sujets et aucun effet indésirable sévère ou grave n'a été
rapporté.
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : hormones sexuelles et modulateurs de la fonction génitale,
modulateurs des récepteurs de la progestérone. Code ATC : G03XB02.
L'ulipristal acétate est un modulateur synthétique sélectif des récepteurs de la progestérone actif par
voie orale, caractérisé par un effet antagoniste partiel de la progestérone sur des tissus spécifiques.
Mécanisme d'action
L'ulipristal acétate exerce un effet direct sur l'endomètre.
L'ulipristal acétate exerce une action directe sur les fibromes, en réduisant leur taille par le biais de
l'inhibition de la prolifération cellulaire et l'induction de l'apoptose.
Effets pharmacodynamiques
Endomètre
Lorsque l'administration quotidienne d'une dose de 5 mg débute au cours d'un cycle menstruel, la
plupart des sujets (y compris les patientes souffrant d'un myome) mèneront à terme leur première
menstruation mais n'auront plus de règles jusqu'à l'arrêt du traitement. Quand le traitement par
ulipristal acétate est arrêté, les cycles menstruels ré-apparaissent généralement dans les 4 semaines.
L'action directe sur l'endomètre se traduit par des changements histologiques, spécifiques à la classe
pharmacothérapeutique, appelés PAEC. Typiquement, l'aspect histologique est celui d'un épithélium
inactif et faiblement prolifératif, associé à une asymétrie stromale et à une croissance épithéliale
résultant en des glandes kystiques dilatées et proéminentes, avec des effets combinés estrogéniques
environ 60 % des patientes traitées par ulipristal acétate pendant 3 mois. Ces changements sont
réversibles après l'arrêt du traitement. Ces changements ne doivent pas être confondus avec une
hyperplasie endométriale.
Environ 5 % des patientes en âge de procréer et présentant des saignements menstruels abondants ont
une épaisseur d'endomètre supérieure à 16 mm. Chez environ 10 à 15 % des patientes traitées par
ulipristal acétate, l'endomètre peut s'épaissir (> 16 mm) pendant le premier cycle de traitement de 3
mois. Dans le cas de cycles de traitement répétés, l'épaississement de l'endomètre a été moins
fréquemment observé (4,9 % des patientes après le deuxième cycle de traitement et 3,5 % après le
quatrième cycle de traitement). Cet épaississement disparaît après l'arrêt du traitement et le retour des
règles. Si l'épaississement de l'endomètre persiste pendant les périodes sans traitement, après le retour
des règles, ou au-delà des 3 mois suivant la fin du dernier cycle de traitement, une investigation selon
les pratiques cliniques habituelles peut être nécessaire afin d'exclure d'autres pathologies sous-
jacentes.

Hypophyse

Une dose quotidienne de 5 mg d'ulipristal acétate empêche l'ovulation chez la plupart des patientes,
comme indiqué par le taux de progestérone maintenu à environ 0,3 ng/ml.
Une dose quotidienne de 5 mg d'ulipristal acétate supprime partiellement les taux de FSH mais les
taux sériques d'estradiol sont maintenus dans les limites du milieu de la phase folliculaire chez la
plupart des patientes et sont comparables aux taux relevés chez les patientes sous placebo.
L'ulipristal acétate n'affecte pas les taux sériques de TSH, d'ACTH ou de prolactine.
Efficacité et sécurité clinique
Utilisation pré-opératoire :
L'efficacité de doses fixes de 5 mg et 10 mg d'ulipristal acétate, une fois par jour, a été évaluée dans
deux études de phase III, de 13 semaines, randomisées, en double aveugle, incluant des patientes avec
des saignements menstruels très abondants associés à des fibromes utérins. L'étude 1 était en double
aveugle et contrôlée versus placebo. Les patientes de cette étude devaient être anémiques lors de leur
admission dans l'étude (Hb < 10,2 g/dl) et toutes les patientes étaient appelées à recevoir 80 mg de fer
(Fe2+) par voie orale, en plus du médicament étudié. L'étude 2 était versus un comparateur actif, la
leuproréline 3,75 mg, administré une fois par mois par injection intramusculaire. Dans l'étude 2, une
méthode avec double placebo a été utilisée pour évaluer de manière aveugle les deux traitements. Dans
les deux études, la perte de sang menstruel a été évaluée à l'aide de l'échelle d'évaluation des
saignements PBAC (Pictorial Bleeding Assessment Chart). On estime qu'un score PBAC >100 dans
les 8 premiers jours des règles représente une perte excessive de sang menstruel.
Dans l'étude 1, une différence statistiquement significative a été observée en faveur de l'ulipristal
acétate en ce qui concerne la diminution de la perte de sang menstruel chez les patientes traitées par
rapport à celles sous placebo (voir Tableau 1 ci-dessous), ce qui s'est traduit par une correction plus
rapide et plus efficace de l'anémie qu'avec le fer seul. De même, les patientes traitées par ulipristal
acétate présentaient une diminution plus importante de la taille du myome, évaluée par IRM.
Dans l'étude 2, la diminution de la perte de sang menstruel était comparable chez les patientes traitées
par ulipristal acétate et par agoniste de la GnRH (leuproréline). La plupart des patientes traitées par
ulipristal acétate ont arrêté de saigner au cours de la première semaine du traitement (aménorrhée).
La taille des trois plus grands myomes a été évaluée par échographie à la fin du traitement (semaine
13) et pendant encore 25 semaines sans traitement pour les patientes n'ayant pas subi d'hystérectomie
ou de myomectomie. La diminution de la taille du myome s'est généralement maintenue pendant cette
période de suivi chez les patientes préalablement traitées par ulipristal acétate alors qu'une reprise de
la croissance a été observée chez les patientes traitées par leuproréline.

d'efficacité dans les études de Phase III
Étude 1
Étude 2
Placebo Ulipristal Ulipristal Leuproréline Ulipristal Ulipristal
Paramètre

acétate
acétate
3,75 mg/
acétate
acétate

5 mg/jour 10 mg/jour
mois
5 mg/jour 10 mg/jour
N=48
N=95
N=94
N=93
N=93
N=95
Saignements
menstruels
Score PBAC




médian avant
376
386
330
297
286
271
traitement






Changement
-59
-329
-326
-274
-268
-268
médian à la
semaine 13
Patientes en
aménorrhée à la
3
69
76
74
70
85
semaine 13
(6,3 %)
(73,4 %)1
(81,7 %)2
(80,4 %)
(75,3 %)
(89,5 %)
Patientes dont les
saignements
menstruels se
9
86
86
82
84
93
sont normalisés
(18,8 %)
(91,5 %)1
(92,5 %)1
(89,1 %)
(90,3 %)
(97,9 %)
(score PBAC < 75)
en semaine 13
Changement
médian du
volume
du myome à la
semaine 13a (par
+3,0 %
-21,2 %3

-12,3 %4
-53,5 %
-35,6 %
-42,1 %
rapport à la valeur
de base)
a Dans l'étude 1, le changement du volume total du myome, par rapport à la valeur de base, a été mesuré par IRM. Dans
l'étude 2, le changement du volume des trois plus grands myomes a été mesuré par échographie. Les valeurs « en gras » dans
les cases ombragées indiquent qu'il y a une différence significative dans les comparaisons entre l'ulipristal acétate et le
contrôle. Celles-ci étaient toujours en faveur de l'ulipristal acétate.
Valeurs p : 1 = <0,001, 2 = 0,037, 3= <0,002, 4 = <0,006.
Utilisation répétée séquentielle :
L'efficacité des cycles de traitement répétés de doses fixes de 5 mg et 10 mg d'ulipristal acétate une
fois par jour a été évaluée dans deux études de phase III, comprenant jusqu'à 4 cycles de traitement
séquentiel de 3 mois chez des patientes présentant des saignements menstruels très abondants associés
à des fibromes utérins. L'étude 3 était une étude en ouvert évaluant l'ulipristal acétate10 mg, au cours
de laquelle chacun des cycles de traitement de 3 mois était suivi d'un traitement de 10 jours en double
aveugle par progestatif ou placebo. L'étude 4 était une étude clinique randomisée en double aveugle
évaluant l'ulipristal acétate 5 ou 10 mg.
Les études 3 et 4 ont démontré l'efficacité de l'ulipristal acétate sur le contrôle des symptômes des
fibromes utérins (par exemple, saignements utérins) et la réduction de la taille des fibromes après 2 et
4 cycles de traitement.
Dans l'étude 3, l'efficacité du traitement a été démontrée sur plus de 18 mois de traitement séquentiel
répété (4 cycles de traitement, à 10 mg une fois par jour) ; 89,7 % des patientes étaient en aménorrhée
à la fin du quatrième cycle de traitement.
Dans l'étude 4, 61,9 % et 72,7 % des patientes étaient en aménorrhée à la fois à la fin du premier et du
second cycle de traitement (respectivement à la dose de 5 mg et de 10 mg, p=0,032) ; 48,7 % et
60,5 % étaient en aménorrhée à la fin de chacun des quatre cycles de traitement combinés
(respectivement à la dose de 5 mg et de 10 mg, p=0,027). A la fin du quatrième cycle de traitement,
5 mg et de 10 mg (p=0,290).
Tableau 2 : Résultats obtenus sur les critères principaux et sur une sélection de critères secondaires
d'efficacité dans les études de Phase III au long cours
Paramètre
Après le second cycle de
Après le quatrième cycle de
traitement
traitement
(2 fois 3 mois de traitement)
(4 fois 3 mois de traitement)

Etude 3a
Etude 4
Etude 3
Etude 4
Patientes commençant
10 mg/j
5 mg/j
10 mg/j
10 mg/j
5 mg/j
10 mg/j
le cycle de traitement
N=132
N=213
N=207
N=107
N=178
N=176
(second ou quatrième
cycle)
Patientes en
N=131
N=205
N=197
N=107
N=227
N=220
aménorrhéeb,c
116
152
162
96
158
164
(88,5 %)
(74,1 %)
(82,2 %)
(89,7 %)
(69,6 %)
(74,5 %)
Patientes dont les
NA
N=199
N=191
NA
N=202
N=192
saignements sont
175
168
148
144
contrôlés b, c, d
(87,9 %)
(88,0 %)
(73,3 %)
(75,0 %)
Changement médian du
-63,2 %
-54,1 %
-58,0 %
-72,1 %
-71,8 %
-72,7 %
volume du myome (par
rapport à la valeur de
base)
a L'évaluation du second cycle de traitement a été réalisée après le second cycle de traitement plus un cycle menstruel.
b Les patientes avec des valeurs manquantes ont été exclues de l'analyse.
c Les Nombres et pourcentages de patientes incluent les patientes sorties d'étude.
d Les 'saignements contrôlés' ont été définis comme une absence d'épisode de saignements abondants et un maximum de 8
jours de saignements (ne comprenant pas les jours de spotting) au cours des 2 derniers mois d'une période de traitement.
Dans toutes les études de Phase III y compris les études de traitements répétés séquentiels, 7 cas
d'hyperplasie ont été observés au total sur 789 patientes ayant des biopsies évaluables (0,89 %). La
vaste majorité est revenue spontanément à un endomètre normal après le retour des règles pendant les
périodes sans traitement. L'incidence des hyperplasies n'a pas été augmentée avec des cycles répétés
de traitement, en tenant compte des données de 340 femmes ayant reçu jusqu'à quatre cycles d'acétate
d'ulipristal 5 ou 10 mg et les données limitées relatives à 43 femmes ayant reçu jusqu'à huit cycles
d'acétate d'ulipristal 10 mg. La fréquence observée est en ligne avec les groupes contrôle ainsi que la
prévalence rapportée dans la littérature pour les femmes pré-ménopausées symptomatiques de cette
tranche d'âge (moyenne de 40 ans).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec Esmya dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le
traitement symptomatique du léiomyome utérin (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant
l'usage pédiatrique).


5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Après administration orale d'une dose unique de 5 ou de 10 mg, l'ulipristal acétate est rapidement
absorbé, avec une Cmax de 23,5 ± 14,2 ng/ml et de 50,0 ± 34,4 ng/ml qui est atteinte
approximativement 1 h après l'ingestion, et avec une ASC0- de 61,3 ± 31,7 ng.h/ml et 134,0 ±
83,8 ng.h/ml, respectivement. L'ulipristal acétate est rapidement transformé en un métabolite
pharmacologiquement actif avec une Cmax de 9,0 ± 4,4 ng/ml et 20,6 ± 10,9 ng/ml qui est atteinte
approximativement 1 h après l'ingestion, et avec une ASC0- de 26,0 ± 12,0 ng.h/ml et 63,6 ±
30,1 ng.h/ml, respectivement.
entraîné une baisse d'environ 45 % de la Cmax moyen, un Tmax retardé (temps médian passant de
0,75 heure à 3 heures) et une ASC0- moyenne 25 % plus élevée, en comparaison avec une
administration à jeun. Des résultats similaires ont été obtenus pour le métabolite actif mono-N-
déméthylé. Un effet cliniquement pertinent de la prise d'aliments sur la cinétique de l'ulipristal acétate
n'est pas attendu dans le cadre de l'administration quotidienne de comprimés d'ulipristal acétate.
Distribution
L'ulipristal acétate est en grande partie (>98 %) lié aux protéines plasmatiques, notamment à
l'albumine, à l'alpha-l-glycoprotéine acide et aux lipoprotéines de haute et de basse densité.
L'ulipristal acétate et son métabolite actif mono-N-déméthylé sont excrétés dans le lait maternel selon
un rapport moyen ASCt lait/plasma de 0,74 ± 0,32 pour l'ulipristal acétate.
Biotransformation/Elimination
L'ulipristal acétate est largement métabolisé en métabolites mono-N-déméthylés et, par la suite, en
métabolites di-N-déméthylés. Les résultats d'études in vitro indiquent que ce métabolisme se fait
essentiellement par l'intermédiaire de l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4). La
principale voie d'élimination est par les matières fécales et moins de 10 % sont excrétés dans les
urines. La demi-vie terminale de l'ulipristal acétate dans le plasma à la suite d'une administration
unique de 5 ou de 10 mg est estimée à environ 38 heures, avec une clairance orale moyenne (CL/F)
d'environ 100 l/h.
Les résultats d'études in vitro indiquent que l'ulipristal acétate et son métabolite actif n'inhibent pas
les CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 ou n'induisent pas le CYP1A2 à des concentrations
cliniquement pertinentes. Il est donc peu probable que l'administration d'ulipristal acétate modifie la
clairance des médicaments qui sont métabolisés par ces enzymes.
Les données in vitro indiquent que l'ulipristal acétate et son métabolite actif ne sont pas des substrats
de la P-gp (ABCB1).
Populations particulières
Aucune étude pharmacocinétique avec l'ulipristal acétate n'a été effectuée chez des femmes présentant
une altération de la fonction rénale ou hépatique. En raison du métabolisme par le CYP, une
modification de l'élimination de l'ulipristal acétate en cas d'insuffisance hépatique est attendue,
entraînant une exposition plus importante. Esmya est contre-indiqué chez les patientes présentant des
troubles hépatiques (voir rubriques 4.3 et 4.4).


5.3 Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de
toxicologie en administration répétée et de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour les
femmes.
La plupart des observations provenant des études de toxicité générale étaient liées à son mécanisme
d'action sur les récepteurs de la progestérone (et à des concentrations plus élevées, sur les récepteurs
des glucocorticoïdes), une activité antiprogestérone étant observée à des expositions similaires aux
niveaux thérapeutiques. Dans une étude de 39 semaines sur des singes cynomolgus, des changements
histologiques ressemblant aux PAEC ont été observés à de faibles doses.
En raison de son mécanisme d'action, l'ulipristal acétate a un effet embryolétal sur le rat, le lapin (à
des doses répétées supérieures à 1 mg/kg), les cobayes et le singe. La sécurité pour un embryon
humain est inconnue. Chez l'animal, à des doses suffisamment faibles pour maintenir la gestation,
aucun potentiel tératogène n'a été observé.
que la dose utilisée chez l'homme, n'ont révélé aucun trouble de la fécondité dû à l'ulipristal acétate
chez les animaux traités ou chez les jeunes des femelles traitées.
Les études de carcinogénicité (chez le rat et la souris) ont démontré que l'ulipristal acétate n'était pas
carcinogène.
6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients
Cellulose microcristalline
Mannitol
Croscarmellose sodique
Talc
Stéarate de magnésium

6.2 Incompatibilités
Sans objet.

6.3 Durée de conservation
3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation
Conserver les plaquettes thermoformées dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes thermoformées en alu/PVC/PE/PVDC ou en alu/PVC/PVDC.
Boîtes de 28, 30 et 84 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d'élimination
Pas d'exigences particulières.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Gedeon Richter Plc.
Gyömri út 19-21.
1103 Budapest
Hongrie
8.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/12/750/001
EU/1/12/750/002
EU/1/12/750/003
EU/1/12/750/004
EU/1/12/750/005

DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 23 février 2012
Date du dernier renouvellement : 14 novembre 2016

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
JJ/MM/AAAA


Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
ANNEXE II

A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHE

D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION
SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
Cenexi
17, Rue de Pontoise
FR-95520 Osny
France
Gedeon Richter Plc,
1103 Budapest
Gyömri út 19-21
Hongrie
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHE
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité pour ce
médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue
à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur
le portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalisera les activités et interventions requises
décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2. de l'autorisation de mise sur le marché,
ainsi que toutes les actualisations ultérieures adoptées du PGR.
Un PGR actualisé doit être soumis :
· à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
· dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou
lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
·
Mesures additionnelles de minimisation du risque
Avant de commercialiser le médicament dans chacun des états-membres, le titulaire de l'autorisation
de mise sur le marché (AMM) devra convenir du contenu et du format du matériel d'éducation avec
les autorités nationales compétentes.
prescripteurs d'Esmya et les pathologistes qui examinent les prélèvements de patientes traitées par
Esmya, ainsi que les patientes traitées par Esmya, ont bien reçu le matériel d'éducation.
Le matériel d'éducation comprendra ce qui suit :
· Le matériel d'éducation pour les prescripteurs (gynécologues), qui contient :
o Lettre d'accompagnement
o RCP
o Guide du médecin relatif à la prescription d'Esmya
· Le matériel d'éducation pour les pathologistes, qui contient :
o Guide du pathologiste
o Clé USB ou un CD ROM avec des images de spécimens numériques (bibliothèque
numérique avec des images à hautes résolution).
o RCP
· Matériel d'éducation pour les patientes, qui contient :
o Carte patiente
Le matériel d'éducation contiendra les éléments clés suivants :
Le guide du médecin relatif à la prescription
· les médecins traitants doivent évaluer avec la patiente, en s'appuyant sur la médecine
factuelle, les risques et les bénéfices de tous les traitements disponibles afin de permettre à la
patiente de prendre une décision éclairée.
· dans le cadre de l'expérience acquise après la mise sur le marché, des cas d'insuffisance
hépatique ont été signalés. Dans un faible nombre de ces cas, une greffe hépatique a été
nécessaire. La fréquence de l'insuffisance hépatique et les facteurs de risque des patientes ne
sont pas connus.
· des tests de la fonction hépatique doivent être réalisés avant toute initiation de traitement, et
avant chaque nouvelle cure de traitement.
· les patientes présentant les valeurs d'alanine aminotransférase (ALAT) ou d'aspartate
aminotransférase (ASAT) > 2 × limite supérieure de la normale (LSN) (isolément ou en
association avec une valeur de la bilirubine > 2 × LSN) ne doivent pas être traitées.
· la fonction hépatique doit être contrôlée une fois par mois au cours des deux premières cures
de traitement, et lorsque cliniquement indiqué.
· le traitement doit être interrompu si la patiente présente des valeurs d'ALAT ou d'ASAT > 3
× LSN.
· si, au cours du traitement, une patiente montre des signes ou des symptômes compatibles avec
une lésion hépatique, le traitement doit être interrompu, et celle-ci doit immédiatement faire
l'objet d'investigations, avec notamment la réalisation de tests de la fonction hépatique.
· en outre, des tests de la fonction hépatique doivent être réalisés dans les deux à quatre
semaines après l'interruption du traitement
· les recommandations détaillées pour la gestion de l'épaississement de l'endomètre.
· le rappel de l'effet de l'ulipristal acétate sur l'endomètre.
· le besoin d'informer le pathologiste que les patientes ont été traitées par Esmya si des
échantillons de biopsie/chirurgicaux doivent être expédiés pour analyse.
· les indications.
· la posologie : un comprimé de 5 mg une fois par jour pour des cycles de traitement d'une
durée maximale de 3 mois chacun. Les traitements doivent commencer uniquement quand les
menstruations apparaissent : le premier cycle de traitement doit débuter au cours de la
première menstruation, les cycles de traitement suivants doivent débuter au plus tôt au cours
de la première semaine de la deuxième menstruation après la fin du cycle de traitement
précédent. Le médecin doit informer la patiente que des intervalles sans traitement sont
nécessaires.
· les contre-indications en cas de grossesse et d'allaitement, de saignements génitaux d'une
étiologie inconnue ou pour des raisons autres que des fibromes utérins et de cancer utérin,
cervical, ovarien ou du sein, ainsi qu'en cas de troubles hépatiques connus ou sous-jacents.
supérieure à 3 mois.
· le besoin d'investiguer, conformément aux pratiques cliniques habituelles, la persistance de
l'épaississement de l'endomètre suite à l'arrêt du traitement et le retour des règles afin
d'exclure d'autres pathologies sous-jacentes.
· recommandation d'une surveillance régulière de l'endomètre en cas de cycles de traitement
séquentiel répétés. Ceci inclut une échographie annuelle qui doit être réalisée pendant une
période sans traitement, après le retour des règles. Si un épaississement de l'endomètre est
observé qui persisterait après le retour des règles pendant une période sans traitement, ou au-
delà des 3 mois suivant la fin des cycles de traitement et/ou si une modification du profil de
saignements est observée (voir « profil des saignements »), un examen de l'endomètre
comprenant une biopsie de l'endomètre doit être réalisé afin d'exclure d'autres pathologies
sous-jacentes, telles que des pathologies malignes de l'endomètre.
Le matériel d'éducation pour les pathologistes
· effets principaux d'Esmya sur l'endomètre, liés à la modulation du récepteur de la
progestérone (Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes (PAEC)) et
comment ceux-ci diffèrent de ceux induits par les estrogènes non opposés
· le diagnostic différentiel entre les PAEC, ceux induits par les estrogènes non opposés et
l'hyperplasie endométriale.
La Carte patiente
· informe les patientes le risque de lésion hépatique associé à l'utilisation de Esmya. Expliquer
et préciser que, dans un faible nombre de cas, une greffe hépatique a été nécessaire.
· informe les patientes de la nécessité d'avertir leur médecin en cas de problèmes hépatiques
quels qu'ils soient.
· informe les patientes de ne pas prendre Esmya en cas de problèmes hépatiques.
· informe les patientes sur la nécessité de surveiller la fonction hépatique avant le début de
chaque cure de traitement, une fois par mois au cours du traitement et quelques semaines
après l'arrêt du traitement.
· informe les patientes des signes et des symptômes de lésions hépatiques éventuelles, afin
qu'elles aient connaissance des situations dans lesquelles elles doivent interrompre le
traitement et contacter un médecin dans les meilleurs délais.












ANNEXE III

ETIQUETAGE ET NOTICE












A. ETIQUETAGE

CARTON EXTÉRIEUR

1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
ESMYA 5 mg, comprimés
Ulipristal acétate
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 5 mg d'ulipristal acétate.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS


4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
28 comprimés
30 comprimés
84 comprimés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION

EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Conserver les plaquettes thermoformées dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A

LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHE

Gedeon Richter Plc.
Gyömri út 19-21.
1103 Budapest
Hongrie
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/12/750/001 28 comprimés
EU/1/12/750/002 84 comprimés
EU/1/12/750/003 30 comprimés
EU/1/12/750/004 28 comprimés
EU/1/12/750/005 84 comprimés
13. NUMERO DU LOT

Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D'UTILISATION


16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Esmya
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC :
SN :
NN :
THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES

PLAQUETTES THERMOFORMEES

1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT

ESMYA 5 mg, comprimés
Ulipristal acétate

2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Gedeon Richter
3.
DATE DE PEREMPTION

EXP
4.
NUMERO DU LOT

Lot
5.
AUTRES



CARTE PATIENTE


INFORMATIONS À CONNAÎTRE AVANT D'UTILISER LE MÉDICAMENT

Esmya peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout
le monde. Parmi ces effets indésirables, le médicament peut provoquer de graves lésions de votre foie.
Des cas d'insuffisance hépatique ont été rapportés chez des femmes prenant Esmya; dans un petit
nombre de ces cas, une transplantation hépatique a été nécessaire.Cette carte vous apporte des
informations sur les analyses sanguines que vous devrez effectuer au cours du traitement, et sur ce que
vous devez faire en cas de survenue d'effets indésirables affectant votre foie.
Ne prenez pas Esmya si vous présentez des problèmes hépatiques.
Informez votre médecin si vous avez connaissance de problèmes concernant le fonctionnement de
votre foie ou avez des doutes ce sujet.
QUE FAIRE PENDANT ET APRÈS VOTRE TRAITEMENT ?

Effectuez des analyses sanguines régulièrement
Des analyses sanguines doivent être effectuées avant le début de chaque cure de traitement afin de
déterminer si votre foie fonctionne correctement. En fonction des résultats de ces tests, le médecin
décidera si un traitement par Esmya peut vous convenir ou non.
Pendant le traitement par Esmya, votre médecin effectuera des analyses sanguines régulièrement afin
de contrôler votre fonction hépatique. Ces tests doivent être effectués chaque mois, ainsi que quelques
semaines après la fin d'une cure de traitement (voir calendrier ci-dessous). Ces analyses sanguines
indiqueront à votre médecin le fonctionnement de votre foie et sont essentielles pour la surveillance de
votre traitement.
LE TABLEAU CI-DESSOUS VOUS AIDERA À SUIVRE VOS ANALYSES SANGUINES :
DATE
1er TEST (avant le début du traitement)

Début du traitement

2e TEST (4 semaines après le début du traitement)

3e TEST (8 semaines après le début du traitement)

4e TEST (12 semaines après le début du traitement)

5e TEST (2-4 semaines après la fin du traitement par

Esmya)

SIGNES ET SYMPTÔMES D'ÉVENTUELS PROBLÈMES HÉPATIQUES
Interrompez le traitement et contactez un médecin immédiatement si vous observez l'un des signes ou
des symptômes suivants :
· fatigue, épuisement sévère
· couleur jaune de la peau et des yeux
· urines de couleur foncé
· douleur dans la partie supérieure droite de l'abdomen
· démangeaisons
· vomissements
Le médecin devra contrôler le fonctionnement de votre foie immédiatement et décider si vous pouvez
continuer le traitement.











B. NOTICE
Notice : information de l'utilisateur

ESMYA 5 mg, comprimés
Ulipristal acétate

Veuil ez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice
1.
Qu'est-ce qu'Esmya et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Esmya
3.
Comment prendre Esmya
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Esmya
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce qu'Esmya et dans quel cas est-il utilisé
Esmya contient la substance active ulipristal acétate. Esmya est utilisé pour traiter les symptômes
modérés à sévères des fibromes utérins (aussi connus sous le nom de myomes), qui sont des tumeurs
non cancéreuses de l'utérus.
Esmya est utilisé chez les femmes adultes (de plus de 18 ans) non ménopausées.
Chez certaines femmes, les fibromes utérins peuvent causer des saignements menstruels abondants
(vos « règles »), des douleurs pelviennes (gêne dans le ventre) et exercer une pression sur d'autres
organes.
Ce médicament agit en modifiant l'activité de la progestérone qui est une hormone présente
naturellement dans le corps. Esmya est utilisé pour le traitement au long cours de vos fibromes, afin de
diminuer leur taille, d'arrêter ou de réduire les saignements et d'augmenter le nombre de vos globules
rouges.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Esmya

Il faut savoir que la plupart des femmes n'ont pas de saignements menstruels (règles) pendant le
traitement et quelques semaines après celui-ci.


Ne prenez jamais Esmya
-
si vous êtes allergique à l'ulipristal acétate ou à l'un des autres composants contenus dans
Esmya (mentionnés à la rubrique 6).
-
si vous présentez un trouble hépatique sous-jacent.
-
si vous êtes enceinte ou si vous allaitez.
-
si vous avez des saignements vaginaux qui ne sont pas causés par des fibromes utérins.
-
si vous avez un cancer de l'utérus (corps de l'utérus), cervical (du col de l'utérus), des ovaires
ou du sein.
-
Avant de commencer le traitement par Esmya, des analyses sanguines seront effectuées pour
déterminer si votre foie fonctionne correctement. En fonction des résultats de ces tests, votre
médecin décidera si le traitement par Esmya peut ou non vous convenir. Ces tests seront répétés
tous les mois au cours des deux premières cures de traitement. Au cours des cures suivantes, la
fonction de votre foie sera contrôlée une fois avant chaque nouvelle cure de traitement, et aussi,
si vous présentez l'un des symptômes décrits ci-dessous. En outre, un contrôle supplémentaire
de la fonction de votre foie devra être réalisé 2 à 4 semaines après la fin de votre traitement.
Si pendant le traitement, vous présentez des signes en relation avec le fonctionnement du foie,
notamment nausées et vomissements, fatigue importante, jaunisse (jaunissement des yeux ou de
la peau), urines foncées, démangeaisons ou douleur de la partie supérieure de l'abdomen, vous
devez interrompre le traitement et contacter immédiatement votre médecin, qui vérifiera le
fonctionnement de votre foie et décidera si vous pouvez continuer le traitement.
-
si vous prenez actuellement une contraception hormonale (comme un contraceptif oral) (voir
rubrique « Autres médicaments et Esmya »), vous devez utiliser une autre méthode
contraceptive de type barrière (comme un préservatif) pendant que vous êtes traitée par Esmya.
-
si vous avez une maladie du foie ou des reins, informez-en votre médecin ou votre pharmacien
avant d'utiliser Esmya.
-
si vous souffrez d'asthme sévère, le traitement par Esmya peut ne pas vous convenir. Vous
devez en parler avec votre médecin.
Le traitement par Esmya entraîne généralement une diminution significative, voire un arrêt de vos
saignements menstruels (vos « règles ») dans les 10 premiers jours de traitement. Si vous continuez à
avoir des saignements abondants au-delà de cette période, parlez-en à votre médecin.
Vos règles devraient en principe revenir dans les 4 semaines après l'arrêt du traitement par Esmya.
Le tissu de l'utérus peut s'épaissir ou changer pendant que vous prenez Esmya. Ces changements
reviennent à la normale quand le traitement est arrêté et que vos règles recommencent.

Enfants et adolescents
Esmya ne doit pas être pris par des enfants de moins de 18 ans dans la mesure où la sécurité d'emploi
et l'efficacité de l'ulipristal d'acétate n'ont pas été établies dans cette tranche d'âge.

Autres médicaments et Esmya
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Informez impérativement votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez l'un des médicaments
suivants, car ces médicaments peuvent affecter Esmya ou être affectés par Esmya :
- Certains médicaments utilisés pour soigner le coeur (par ex. digoxine).
- Certains médicaments utilisés pour éviter les accidents vasculaires cérébraux et les caillots
sanguins (par ex. dabigatran étexilate).
- Certains médicaments utilisés dans le traitement de l'épilepsie (par ex. phénytoïne, fosphénytoïne,
phénobarbital, carbamazépine, oxcarbazépine, primidone).
- Certains médicaments utilisés dans le traitement d'une infection par le VIH (par ex. ritonavir,
efavirenz, névirapine).
- Des médicaments utilisés dans le traitement de certaines infections bactériennes (par ex.
rifampicine, télithromycine, clarithromycine, érythromycine, rifabutine).
- Certains médicaments utilisés dans le traitement des infections fongiques (par ex. kétoconazole
(sauf le shampoing), itraconazole).
- Des produits à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) utilisés pour la
dépression ou l'anxiété.
- Certains médicaments utilisés dans le traitement de la dépression (par ex. néfazodone).
- Certains médicaments utilisés pour traiter l'hypertension artérielle (par ex. vérapamil).
contraceptifs hormonaux et les progestatifs (par ex. noréthistérone ou lévonorgestrel) peuvent
également diminuer l'efficacité d'Esmya. Les contraceptifs hormonaux ne sont pas recommandés et
vous devez par conséquent utiliser une autre méthode contraceptive de type barrière comme un
préservatif, pendant le traitement par Esmya.

Esmya avec des aliments et boissons
Evitez de boire du jus de pamplemousse lorsque vous prenez Esmya.

Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
Ne prenez pas Esmya si vous êtes enceinte. L'utilisation d'Esmya alors que vous êtes enceinte pourrait
affecter votre grossesse (on ignore si Esmya peut nuire à votre bébé ou provoquer une fausse couche).
Si vous vous trouvez enceinte pendant le traitement avec Esmya, il est important d'arrêter
immédiatement d'utiliser Esmya et de contacter votre médecin ou votre pharmacien.
Esmya est susceptible de rendre certains contraceptifs hormonaux moins efficaces (voir « Autres
médicaments et Esmya »).
Esmya est excrété dans le lait maternel. N'allaitez donc pas votre bébé pendant que vous êtes traitée
par Esmya.

Conduite de véhicules et utilisation de machines
Esmya peut causer de légères sensations vertigineuses (voir paragraphe 4 « Effets indésirables
éventuels »). Ne conduisez pas de véhicules, ou n'utilisez pas de machines si vous ressentez ces
symptômes.
3.
Comment prendre Esmya ?

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou votre pharmacien en cas de doute.
La dose recommandée est d'un comprimé de 5 mg par jour, pour des cycles de traitement de 3 mois
maximum chacun. Si plusieurs cycles de traitement de 3 mois avec Esmya vous ont été prescrits, vous
devez commencer chaque nouveau cycle au plus tôt pendant la deuxième menstruation qui suit la fin
du cycle de traitement précédent.
Vous devez toujours commencer à prendre Esmya la première semaine de vos règles.
Le comprimé doit être avalé avec de l'eau et vous pouvez le prendre avant, pendant ou après un repas.

Si vous avez pris plus d'Esmya que vous n'auriez dû
L'expérience avec Esmya lorsque plusieurs comprimés ont été pris simultanément est limitée. Il n'a
pas été rapporté d'effet nocif grave après la prise en une fois de plusieurs comprimés d'Esmya. Vous
devez toutefois demander conseil à votre médecin ou à votre pharmacien, si vous avez pris plus
d'Esmya que vous n'auriez dû.

Si vous oubliez de prendre Esmya
Si vous avez oublié de prendre un comprimé depuis moins de 12 heures, prenez-le dès que vous vous
en apercevez. Toutefois, si vous avez oublié de prendre un comprimé depuis plus de 12 heures, ne
prenez pas le comprimé oublié et ne prenez qu'un seul comprimé, à l'heure habituelle. Ne prenez pas
de dose double pour compenser le comprimé que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre Esmya
Esmya doit être pris quotidiennement, sans interruption, pendant des cycles de traitement d'une durée
maximale de 3 mois. Pendant chaque cycle de traitement, n'arrêtez pas de prendre vos comprimés sans
réapparaître plus tard.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Arrêtez de prendre Esmya et contactez immédiatement un médecin si vous présentez l'un des
symptômes suivants :
-
gonflement du visage, de la langue ou de la gorge ; difficultés pour avaler ; urticaire et difficultés
pour respirer. Il peut s'agir de symptômes d'un oedème de Quincke (fréquence indéterminée).
-
nausées ou vomissements, fatigue sévère, ictère (jaunissement des yeux ou de la peau), urines
foncées, démangeaisons ou douleur de la partie supérieure de l'abdomen. Ces symptômes peuvent
être des signes de trouble hépatique (fréquence indéterminée) qui dans un petit nombre de cas ont
entraînés une transplantation hépatique. Voir également la rubrique 2 Avertissements et
précautions.

Effets indésirables très fréquents (susceptibles d'affecter plus d'1 utilisatrice sur 10) :
- diminution ou absence des règles (aménorrhée)
- épaississement de la paroi de l'utérus (épaississement de l'endomètre).

Effets indésirables fréquents (susceptibles d'affecter jusqu'à 1 utilisatrice sur 10) :
- maux de tête
- sensations de tête qui tourne (vertiges)
- douleurs gastriques, envie de vomir (nausées)
- acné
- douleurs dans les muscles et les os (douleurs musculo-squelettiques)
- poche de liquide au niveau des ovaires (kyste ovarien), sensibilité/douleurs mammaires, douleurs
dans le bas-ventre (pelviennes)
- bouffées de chaleur
- fatigue
- prise de poids.

Effets indésirables peu fréquents (susceptibles d'affecter jusqu'à 1 utilisatrice sur 100) :
- allergie au médicament
- anxiété
- sautes d'humeur
- sensations vertigineuses
- bouche sèche, constipation
- perte de cheveux, peau sèche, sudation accrue
- douleur dans le dos
- fuites urinaires
- saignements utérins,
- pertes vaginales, saignements vaginaux anormaux,
- gêne au niveau des seins
- gonflement dû à une rétention des liquides (oedème)
- très grande fatigue (asthénie)
- augmentation du cholestérol sanguin observée lors d'analyses de sang, augmentation des lipides
sanguins (triglycérides) observée lors d'analyses de sang.

Effets indésirables rares (susceptibles d'affecter jusqu'à 1 utilisatrice sur 1000) :
- indigestion, ballonnements
- rupture d'une poche de liquide au niveau des ovaires (kyste ovarien)
- gonflement des seins
Si vous ressentez un des effets mentionnés comme grave ou si vous présentez des effets indésirables
non mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Esmya ?
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage et sur la plaquette
thermoformée après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Conserver la plaquette thermoformée dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations

Ce que contient Esmya
-
La substance active est l'ulipristal acétate. Un comprimé contient 5 mg d'ulipristal acétate.
-
Les autres composants sont la cellulose microcristalline, le mannitol, la croscarmellose sodique,
le talc et le stéarate de magnésium.

Qu'est-ce qu'Esmya et contenu de l'embal age extérieur
Esmya se présente sous la forme d'un comprimé blanc à blanc-cassé, rond, biconvexe, de 7 mm,
portant le code « ES5 » gravé sur une face.
Ce médicament est disponible sous les conditionnements suivants : boîtes contenant des plaquettes
thermoformées en alu/PVC/PE/PVDC de 28, 30 et 84 comprimés ou plaquettes thermoformées en
alu/PVC/PVDC de 28 et 84 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Gedeon Richter Plc.
Gyömri út 19-21.
1103 Budapest
Hongrie

Fabricant
Cenexi
17 rue de Pontoise
F-95520 Osny
Gedeon Richter Plc.
Gyömri út 19-21.
1103 Budapest
Hongrie

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est

Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu





















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Faites attention

  • N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
  • Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
  • N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
  • Les notices sont fournies par l'AFMPS