Enbrel 25 mg
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Enbrel 25 mg poudre pour solution injectable
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon contient 25 mg d’etanercept.
Etanercept est une protéine de fusion du récepteur p75 du facteur nécrosant des tumeurs. Etanercept
est produit par génie génétique et exprimé dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour solution injectable (poudre pour injection).
La poudre est blanche.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Polyarthrite rhumatoïde
Enbrel en association au méthotrexate est indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde
modérément à sévèrement active de l’adulte en cas de réponse inadéquate aux traitements de fond, y
compris le méthotrexate (sauf contre-indication).
Enbrel peut être donné en monothérapie en cas d’intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite
du traitement avec le méthotrexate est inadaptée.
Enbrel est également indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et
évolutive de l’adulte non précédemment traité par le méthotrexate.
Il a été montré qu’Enbrel, seul ou en association avec le méthotrexate, ralentit la progression des
dommages structuraux articulaires tels que mesurés par la radiographie et améliore les capacités
fonctionnelles.
Arthrite juvénile idiopathique
Traitement de la polyarthrite (facteur rhumatoïde positif ou négatif) et de l’oligoarthrite extensive de
l'enfant à partir de 2 ans et de l’adolescent en cas de réponse inadéquate ou d'intolérance avérée au
méthotrexate.
Traitement de l’arthrite psoriasique de l’adolescent à partir de l’âge de 12 ans en cas de réponse
inadéquate ou d’intolérance avérée au méthotrexate.
Traitement de l’arthrite liée à l’enthésite de l’adolescent à partir de l’âge de 12 ans en cas de réponse
inadéquate ou d’intolérance avérée au traitement de référence.
2
Rhumatisme psoriasique
Traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif de l’adulte en cas de réponse inadéquate au
traitement de fond antérieur. Il a été montré qu’Enbrel améliore les capacités fonctionnelles chez les
patients atteints de rhumatisme psoriasique, et ralentit la progression des dommages structuraux
articulaires périphériques tels que mesurés par la radiographie chez les patients ayant des formes
polyarticulaires symétriques de la maladie.
Spondyloarthrite axiale
Spondylarthrite ankylosante (SA)
Traitement de la spondylarthrite ankylosante sévère et active de l’adulte en cas de réponse inadéquate
au traitement conventionnel.
Spondyloarthrite axiale non radiographique
Traitement de la spondyloarthrite axiale non radiographique sévère de l’adulte avec des signes
objectifs d’inflammation, se traduisant par un taux élevé de protéine C réactive (CRP) et/ou des signes
visibles à l’imagerie par résonance magnétique (IRM), en cas de réponse inadéquate aux anti-
inflammatoires non stéroïdiens (AINS).
Psoriasis en plaques
Traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère de l’adulte en cas d’échec, ou de contre-indication,
ou d’intolérance aux autres traitements systémiques y compris la ciclosporine, le méthotrexate ou la
puvathérapie (voir rubrique 5.1).
Psoriasis en plaques pédiatrique
Traitement du psoriasis en plaques sévère chronique de l’enfant à partir de 6 ans et de l’adolescent en
cas de contrôle inadéquat, ou d’intolérance aux autres traitements systémiques ou à la photothérapie.
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement par Enbrel doit être initié et surveillé par un médecin spécialiste ayant l'expérience du
diagnostic et du traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de l’arthrite juvénile idiopathique, du
rhumatisme psoriasique, de la spondylarthrite ankylosante, de la spondyloarthrite axiale non
radiographique, du psoriasis en plaques ou du psoriasis en plaques pédiatrique. La Carte Patient devra
être remise aux patients traités par Enbrel.
Enbrel est disponible en dosages de 10, 25 et de 50 mg.
Posologie
Polyarthrite rhumatoïde
La dose recommandée d’Enbrel est de 25 mg administrée deux fois par semaine. Toutefois, l’efficacité
et la sécurité d’emploi d’une administration de 50 mg une fois par semaine ont été démontrées (voir
rubrique 5.1).
Rhumatisme psoriasique, spondylarthrite ankylosante et spondyloarthrite axiale non radiographique
La dose recommandée est de 25 mg d’Enbrel administrée deux fois par semaine ou de 50 mg
administrée une fois par semaine.
Pour toutes les indications ci-dessus, les données disponibles laissent supposer qu’une réponse
clinique est habituellement obtenue en 12 semaines de traitement. La poursuite du traitement devra
être soigneusement reconsidérée chez un patient n’ayant pas répondu dans ces délais.
3
Psoriasis en plaques
La dose recommandée d’Enbrel est de 25 mg administrée deux fois par semaine ou de 50 mg
administrée une fois par semaine. Toutefois, une administration de 50 mg deux fois par semaine peut
être utilisée jusqu’à 12 semaines, suivie, si nécessaire, par l’administration d’une dose de 25 mg deux
fois par semaine ou de 50 mg une fois par semaine. Le traitement par Enbrel doit être poursuivi
jusqu’à l’obtention de la rémission, au maximum jusqu’à 24 semaines. Un traitement continu au-delà
de 24 semaines peut être approprié pour certains patients adultes (voir rubrique 5.1). Le traitement par
Enbrel doit être interrompu chez les patients ne présentant pas de réponse après 12 semaines de
traitement.
Si la reprise du traitement par Enbrel est indiquée, le même schéma de durée de traitement doit être
suivi. La dose doit être de 25 mg administrée deux fois par semaine ou de 50 mg une fois par semaine.
Populations particulières
Insuffisants rénaux et hépatiques
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
Personnes âgées
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire. La posologie et l'administration sont identiques à
celles de l'adulte âgé de 18 à 64 ans.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité d’Enbrel chez les enfants âgés de moins de 2 ans n’ont pas été établies.
Aucune donnée n’est disponible.
Arthrite juvénile idiopathique
La dose recommandée est de 0,4 mg/kg (au maximum 25 mg par injection), administrée deux fois par
semaine en injection sous-cutanée, avec un intervalle de 3-4 jours entre deux injections ou de 0,8
mg/kg (au maximum 50 mg par injection) administrée une fois par semaine. L’arrêt du traitement doit
être envisagé chez les patients non répondeurs après 4 mois.
Le flacon dosé à 10 mg est plus approprié à l’administration aux enfants souffrant d’AJI ayant un
poids inférieur à 25 kg.
Aucun essai clinique n’a été réalisé chez les enfants âgés de 2 à 3 ans. Des données limitées de
sécurité provenant d’un registre de patients suggèrent cependant que le profil de sécurité chez les
enfants âgés de 2 à 3 ans est similaire à celui des adultes et des enfants âgés de 4 ans et plus, à une
dose de 0,8 mg/kg par voie sous-cutanée chaque semaine (voir rubrique 5.1).
Il n’y a généralement pas lieu d’utiliser Enbrel chez les enfants âgés de moins de 2 ans dans
l’indication arthrite juvénile idiopathique.
Psoriasis en plaques pédiatrique (6 ans et plus)
La dose recommandée est de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par injection) une fois par semaine
jusqu’à 24 semaines. Le traitement doit être interrompu chez les patients ne présentant pas de réponse
après 12 semaines de traitement.
Si la reprise du traitement par Enbrel est indiquée, le schéma de durée du traitement décrit ci-dessus
doit être suivi. La dose doit être de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par injection) une fois par semaine.
Il n’y a généralement pas lieu d’utiliser Enbrel chez les enfants âgés de moins de 6 ans dans
l’indication psoriasis en plaques.
4
Mode d’administration
Enbrel est administré par injection sous-cutanée. Enbrel poudre pour solution doit être reconstitué dans
1 ml de solvant avant utilisation (voir rubrique 6.6).
Des instructions complètes pour la préparation et l’administration du flacon reconstitué d’Enbrel sont
données dans la notice, à la rubrique 7 "Instructions pour la préparation et l’administration d'une
injection d’Enbrel".
Des instructions détaillées concernant les cas de modification involontaire de dose, y compris des
doses oubliées, ou de modification du calendrier d’injection, sont fournies en rubrique 3 de la notice.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Septicémie ou risque de septicémie.
Un traitement par Enbrel ne devrait pas être initié chez les patients ayant une infection active y
compris les infections chroniques ou localisées.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom de marque et le numéro de lot du
produit administré doivent être clairement enregistrés (ou indiqués) dans le dossier du patient.
Infections
Les infections doivent être recherchées chez les patients avant, pendant, et après le traitement par
Enbrel, en prenant en compte que la demi-vie d’élimination moyenne de l’etanercept est d’environ
70 heures (entre 7 et 300 heures).
Des infections graves, septicémies, tuberculoses, et infections opportunistes, y compris des infections
fongiques invasives, listérioses et légionelloses, ont été rapportées avec Enbrel (voir rubrique 4.8). Ces
infections étaient dues à des bactéries, des mycobactéries, des champignons, des virus et des parasites
(y compris des protozoaires). Dans certains cas, des infections fongiques particulières et d’autres
infections opportunistes n’ont pas été diagnostiquées, ce qui s’est traduit par un retard d’initiation du
traitement approprié et parfois par un décès. Lors de l’évaluation du risque d’infection chez un patient,
son exposition à des facteurs de risque spécifiquement associés à certaines infections opportunistes
(par exemple une exposition à des mycoses endémiques) doit être prise en compte.
Une surveillance attentive doit être exercée chez les patients traités par Enbrel développant une
nouvelle infection. Le traitement par Enbrel doit être interrompu si le patient développe une infection
grave. La sécurité d’emploi et l'efficacité d'Enbrel chez les patients atteints d'infections chroniques
n'ont pas été évaluées. Les médecins doivent prescrire Enbrel avec prudence aux patients présentant
des antécédents d’infections récurrentes ou chroniques, ou ayant un terrain prédisposant aux infections
comme un diabète sévère ou mal équilibré.
Tuberculose
Des cas de tuberculose active comprenant des tuberculoses miliaires et des tuberculoses avec
localisation extra-pulmonaire ont été rapportés chez des patients traités par Enbrel.
Avant de débuter un traitement par Enbrel, une recherche de tuberculose active ou inactive
(« latente ») doit être effectuée chez tous les patients. Cette recherche doit comprendre un entretien
médical détaillé portant sur les antécédents personnels de tuberculose ou sur d’éventuels contacts
antérieurs avec un patient tuberculeux et sur un traitement immunosuppresseur ancien et/ou en cours.
Des tests de dépistage appropriés (par exemple, test dermique à la tuberculine et radiographie
5
pulmonaire) doivent être effectués chez tous les patients (conformément aux recommandations
locales). Il est recommandé de noter ces tests sur la Carte Patient. Il est rappelé aux prescripteurs que
le test dermique à la tuberculine peut s’avérer faussement négatif, en particulier chez un patient
sévèrement malade ou immunodéprimé.
Si une tuberculose active est diagnostiquée, le traitement par Enbrel ne doit pas être initié. En cas de
diagnostic d’une tuberculose inactive (« latente »), un traitement antituberculeux prophylactique
approprié doit être mis en œuvre avant d’initier Enbrel, et en accord avec les recommandations locales.
Dans un tel cas, le rapport bénéfice/risque du traitement par Enbrel doit être soigneusement évalué.
Tous les patients devront être informés de la nécessité de consulter un médecin si des signes ou des
symptômes évoquant une tuberculose (par exemple, toux persistante, amaigrissement/perte de poids,
fébricule) apparaissent pendant ou après le traitement par Enbrel.
Réactivation de l’hépatite B
Une réactivation de l’hépatite B a été rapportée chez des patients précédemment infectés par le virus
de l’hépatite B (VHB) et traités par un anti-TNF, y compris Enbrel. Cela inclut les cas de réactivation
de l’hépatite B chez les patients positifs pour les anticorps anti-HBc mais négatifs pour les antigènes
HBs. Les patients devront faire l’objet d’un dépistage de l’infection à VHB avant d’initier un
traitement par Enbrel. Si les résultats du dépistage sont positifs, il est recommandé de consulter un
médecin spécialisé dans le traitement de l’hépatite B. La prudence est de mise lors de l’administration
d’Enbrel à des patients présentant des antécédents d’infection par le VHB. Chez ces patients, il faudra
surveiller attentivement les signes et les symptômes d’une infection active par le VHB pendant toute la
durée du traitement et pendant plusieurs semaines après la fin du traitement. Aucune donnée pertinente
pour traiter les patients porteurs de VHB par un traitement antiviral associé à un anti-TNF n’est
disponible. Chez les patients qui développent une infection à VHB, le traitement par Enbrel doit être
interrompu et un traitement antiviral efficace associé à un traitement symptomatique approprié, doit
être instauré.
Aggravation d’hépatite C
Des cas d’aggravation d’hépatite C ont été rapportés chez les patients recevant Enbrel. Enbrel doit être
utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents d'hépatite C.
Traitement concomitant avec l’anakinra
L’administration concomitante d’Enbrel et de l’anakinra a été associée à une augmentation du risque
d’infections graves et de neutropénies comparativement à Enbrel administré en monothérapie. Cette
association n’a pas démontré un bénéfice clinique supérieur. Par conséquent l’association d’Enbrel et
de l’anakinra n’est pas recommandée (voir rubriques 4.5 et 4.8).
Traitement concomitant avec l’abatacept
L’administration concomitante de l’abatacept et d’Enbrel au cours d’études cliniques a entraîné une
augmentation de l’incidence des évènements indésirables graves. Cette association n’a pas démontré
de bénéfice clinique supplémentaire. Par conséquent cette association n’est pas recommandée (voir
rubrique 4.5).
Réactions allergiques
Des réactions allergiques associées à l’administration d’Enbrel ont été fréquemment rapportées. Ces
réactions allergiques ont inclus des cas d’angiœdème et d’urticaire ; des réactions graves se sont
produites. En cas de réaction allergique grave ou de réaction anaphylactique, le traitement par Enbrel
doit être interrompu immédiatement et un traitement approprié doit être initié.
6
Immunosuppression
Il est possible que les anti-TNF, y compris Enbrel, altèrent les défenses immunitaires du patient à
l’encontre des infections et des tumeurs malignes d’autant que le TNF est un médiateur de
l'inflammation et qu’il module la réponse immunitaire des cellules. Dans une étude portant sur 49
patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par Enbrel, il n’a pas été mis en évidence de
diminution de l'hypersensibilité de type retardé, de diminution des taux d'immunoglobulines ou de
modification de la numération des populations de cellules effectrices.
Deux patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique ont développé une varicelle avec des signes et
des symptômes de méningite aseptique suivie d'une guérison sans séquelle. Les patients exposés au
virus de la varicelle doivent temporairement arrêter leur traitement par Enbrel et un traitement
prophylactique par immunoglobulines spécifiques doit être envisagé.
La sécurité et l’efficacité d’Enbrel chez des patients immunodéprimés n’ont pas été évaluées.
Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
Tumeurs solides et troubles hématopoïétiques (à l’exclusion des cancers cutanés)
Divers cas de tumeurs malignes (cancer du sein, du poumon, lymphome) ont été rapportés au cours de
la période post-commercialisation (voir rubrique 4.8).
Dans les phases contrôlées des essais cliniques avec des anti-TNF, plus de cas de lymphomes ont été
observés parmi les patients ayant reçu un anti-TNF que chez les patients témoins. Cependant, la
survenue était rare et la période de suivi des patients sous placebo était plus courte que celle des
patients ayant reçu un traitement par anti-TNF. Après commercialisation, des cas de leucémie ont été
rapportés chez des patients traités par anti-TNF. Il existe un risque accru de développer un lymphome
ou une leucémie chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde quand la maladie est ancienne,
hautement active et inflammatoire, ce qui complique l'estimation du risque.
Dans l'état actuel des connaissances, la possibilité d'un risque de développer des lymphomes, des
leucémies ou d’autres tumeurs malignes solides ou hématopoïétiques chez les patients traités par anti-
TNF ne peut être écartée. La prudence est de mise lors de l’utilisation d’un traitement par anti-TNF
chez des patients présentant des antécédents de tumeur maligne ou lors de la poursuite du traitement
chez des patients qui développent une tumeur maligne.
Des tumeurs malignes, dont certaines d’évolution fatale, ont été rapportées après la commercialisation
chez des enfants, des adolescents et des jeunes adultes (jusqu'à 22 ans) traités par anti-TNF incluant
Enbrel (initiation du traitement ≤ 18 ans). Environ la moitié des cas était des lymphomes. Les autres
cas correspondaient à d’autres types de tumeurs malignes, incluant des tumeurs malignes rares
habituellement associées à une immunosuppression. Le risque de développer des tumeurs malignes
chez les enfants et les adolescents traités par anti-TNF ne peut être exclu.
Cancers cutanés
Des cas de cancers cutanés mélanomateux et non mélanomateux (CCNM) ont été rapportés chez des
patients traités par anti-TNF dont Enbrel. Des cas de carcinomes à cellules de Merkel ont été rarement
rapportés après commercialisation chez des patients traités par Enbrel. Des examens périodiques de la
peau sont recommandés pour tous les patients, particulièrement ceux qui présentent des facteurs de
risque de cancer cutané.
En combinant les résultats des essais cliniques contrôlés, un plus grand nombre de cas de CCNM a été
observé chez les patients recevant Enbrel par rapport aux patients témoins, particulièrement chez les
patients atteints de psoriasis.
7
Vaccinations
Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés à des patients traités par Enbrel. Aucune donnée
n'est disponible sur la transmission infectieuse secondaire à l’administration de vaccins vivants chez
des patients traités par Enbrel.
Dans une étude clinique randomisée, contrôlée contre placebo en double aveugle menée chez des
patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique, 184 patients ont également reçu un vaccin
pneumococcique polysaccharidique multivalent à la semaine 4. Dans cette étude, la plupart des
patients atteints de rhumatisme psoriasique traités par Enbrel étaient capables d’augmenter la réponse
immunitaire des cellules B activées au vaccin pneumococcique polysaccharidique. Cependant les titres
en agrégat étaient modérément bas et quelques patients avaient augmenté leurs titres d’un facteur 2 par
rapport aux patients qui n’étaient pas traités par Enbrel. La signification clinique de ces résultats est
inconnue.
Formation d'auto-anticorps
Le traitement par Enbrel est susceptible d'entraîner la formation d'anticorps auto-immuns (voir
rubrique 4.8).
Réactions hématologiques
De rares cas de pancytopénie et de très rares cas d’anémie aplasique, dont certains d’évolution fatale,
ont été rapportés chez des patients traités par Enbrel. Une attention particulière doit être portée aux
patients traités par Enbrel ayant des antécédents d’atteinte hématologique. Tous les patients et les
parents/aidants doivent être informés qu’en cas d’apparition de signes ou de symptômes évoquant une
atteinte hématologique ou une infection (tels que fièvre persistante, douleur oropharyngée,
ecchymoses, saignement, pâleur) sous Enbrel, ils doivent immédiatement consulter un médecin. Chez
ces patients, des examens complémentaires, notamment une numération de la formule sanguine,
doivent être pratiqués en urgence ; si une atteinte hématologique est confirmée, le traitement par
Enbrel doit être arrêté.
Troubles neurologiques
De rares cas de troubles de démyélinisation du SNC ont été rapportés chez des patients traités par
Enbrel (voir rubrique 4.8). De rares cas de polyneuropathies périphériques démyélinisantes ont
également été rapportés (dont le syndrome de Guillain-Barré, la polyneuropathie chronique
inflammatoire démyélinisante, la polyneuropathie démyélinisante et la neuropathie motrice
multifocale). Bien qu’aucun essai clinique n’ait été réalisé afin d’étudier le traitement par Enbrel chez
des patients atteints de sclérose en plaques, des essais réalisés avec d’autres anti-TNF chez des patients
atteints de sclérose en plaques ont mis en évidence une majoration de l’activité de la maladie. Il est
recommandé d’évaluer attentivement le rapport bénéfice/risque, avec une évaluation neurologique
avant de prescrire Enbrel chez les patients présentant une maladie démyélinisante préexistante ou de
survenue récente, ou chez les patients considérés comme ayant un risque accru de développement
d’une maladie démyélinisante.
Traitement en association
Au cours d’un essai clinique contrôlé d’une durée de deux ans chez des patients atteints de polyarthrite
rhumatoïde, l’association d’Enbrel et du méthotrexate n’a pas révélé de données de sécurité
inattendues, et le profil de sécurité d’Enbrel associé au méthotrexate était similaire aux profils
rapportés dans les études avec Enbrel et le méthotrexate utilisés en monothérapie. Des études à long
terme visant à évaluer la sécurité de cette association sont actuellement en cours. La sécurité à long
terme d'Enbrel en association avec d'autres traitements de fond antirhumatismaux (DMARD) n'a pas
été établie.
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L’utilisation d’Enbrel en association avec d’autres traitements systémiques ou la photothérapie dans le
traitement du psoriasis n’a pas été étudiée.
Insuffisances rénale et hépatique
Sur la base de données de pharmacocinétique (voir rubrique 5.2), aucun ajustement posologique n'est
nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique ; l'expérience clinique
chez de tels patients est limitée.
Insuffisance cardiaque congestive
Les médecins devront utiliser Enbrel avec prudence chez les patients présentant une insuffisance
cardiaque congestive (ICC). Des cas d’aggravation d’ICC, avec ou sans facteur favorisant identifiable,
chez des patients sous Enbrel ont été rapportés après commercialisation. De rares cas (< 0,1 %)
d’apparition
de novo
d’ICC, y compris chez des patients sans maladie cardiovasculaire préexistante
connue ont également été rapportés. Certains de ces patients étaient âgés de moins de 50 ans. Deux
vastes essais cliniques évaluant l’utilisation d’Enbrel dans le traitement de l’ICC ont pris fin de façon
prématurée du fait d’un manque d’efficacité. Bien que non concluantes, les données de l’un de ces
essais suggèrent une tendance possible vers l’aggravation de l’ICC, chez les patients qui recevaient
Enbrel.
Hépatite alcoolique
Dans une étude de phase II randomisée, contrôlée contre placebo, portant sur 48 patients hospitalisés
traités par Enbrel ou placebo pour une hépatite alcoolique modérée à sévère, Enbrel n’a pas été
efficace et le taux de mortalité des patients traités par Enbrel était significativement plus élevé après 6
mois. Par conséquent, Enbrel ne doit pas être utilisé dans le traitement de l’hépatite alcoolique. Les
médecins devront utiliser Enbrel avec prudence chez les patients présentant également une hépatite
alcoolique modérée à sévère.
Granulomatose de Wegener
Un essai contrôlé contre placebo, dans lequel 89 patients adultes étaient traités par Enbrel ajouté au
traitement standard (incluant du cyclophosphamide ou du méthotrexate, et des glucocorticoïdes)
pendant une durée médiane de 25 mois, n’a pas démontré qu’Enbrel est un traitement efficace dans la
granulomatose de Wegener. L’incidence des tumeurs malignes non cutanées de différents types a été
significativement plus élevée chez les patients traités par Enbrel que dans le groupe témoin. Enbrel
n’est pas recommandé dans le traitement de la granulomatose de Wegener.
Hypoglycémie chez des patients traités pour un diabète
Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés suite à l'initiation d'Enbrel chez des patients qui recevaient
un traitement antidiabétique. Ces hypoglycémies ont nécessité une diminution du traitement
antidiabétique chez certains de ces patients.
Populations particulières
Personnes âgées
Au cours des études de phase 3 dans la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique et la
spondylarthrite ankylosante, aucune différence globale en termes d’événements indésirables,
d’événements indésirables graves et d’infections graves n’a été observée chez les patients âgés de 65
ans ou plus recevant Enbrel par rapport à des patients plus jeunes. Cependant, la prudence s’impose en
cas de traitement de personnes âgées et une attention particulière doit être portée vis-à-vis de la
survenue d’infections.
9
Population pédiatrique
Vaccinations
Il est recommandé que les patients pédiatriques aient si possible leurs vaccinations à jour
conformément au calendrier de vaccination en vigueur avant d'initier un traitement par Enbrel (voir
Vaccinations, ci-dessus).
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Traitement concomitant avec l’anakinra
Les patients adultes traités par Enbrel et l’anakinra ont présenté un taux plus élevé d’infections graves
par rapport aux patients traités soit par Enbrel en monothérapie, soit par l’anakinra en monothérapie
(données historiques).
En outre, au cours d’un essai contrôlé contre placebo, en double aveugle, mené chez des patients
adultes recevant un traitement de fond par le méthotrexate, les patients traités par Enbrel et l’anakinra
ont présenté un taux plus élevé d’infections graves (7 %) et de neutropénies que les patients traités par
Enbrel (voir rubriques 4.4 et 4.8). L’association d’Enbrel et de l’anakinra n’a pas démontré de
bénéfice clinique supérieur et n’est par conséquent pas recommandée.
Traitement concomitant avec l’abatacept
L’administration concomitante de l’abatacept et d’Enbrel au cours d’études cliniques a entraîné une
augmentation de l’incidence des évènements indésirables graves. Cette association n’a pas démontré
de bénéfice clinique supplémentaire. Par conséquent, cette utilisation n’est pas recommandée (voir
rubrique 4.4).
Traitement concomitant avec la sulfasalazine
Au cours d’une étude clinique menée chez des patients adultes traités par des doses stables de
sulfasalazine et chez lesquels Enbrel était ajouté, les patients du groupe recevant cette association ont
présenté une diminution significative du nombre moyen de globules blancs, par rapport aux groupes
traités par Enbrel ou la sulfasalazine en monothérapie. La signification clinique de cette interaction est
inconnue. Les médecins doivent faire preuve de prudence lorsqu’ils envisagent un traitement en
association avec la sulfasalazine.
Absence d’interactions
Au cours des essais cliniques, aucune interaction n’a été observée lorsqu’Enbrel était administré avec
des glucocorticoïdes, des salicylés (sauf la sulfasalazine), des anti-inflammatoires non stéroïdiens
(AINS), des analgésiques ou le méthotrexate. Voir rubrique 4.4 pour les recommandations sur la
vaccination.
Aucune interaction pharmacocinétique médicamenteuse cliniquement significative n’a été observée au
cours des études avec le méthotrexate, la digoxine ou la warfarine.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent envisager d’utiliser une contraception appropriée pour éviter
une grossesse pendant un traitement par Enbrel et jusqu’à trois semaines après l’arrêt du traitement.
10
Grossesse
Des études de toxicité sur le développement réalisées chez le rat et le lapin n’ont pas mis en évidence
de dommage pour le fœtus ou pour le rat nouveau-né qui serait dû à l'etanercept. Les effets de
l’etanercept sur l’issue des grossesses ont été étudiés au cours de deux études de cohortes
observationnelles. Un taux plus élevé des malformations congénitales majeures a été observé dans le
cadre d'une étude observationnelle comparant les grossesses exposées à l'etanercept au cours du
premier trimestre (n = 370) aux grossesses non exposées à l'etanercept ou à d'autres anti-TNF
(n = 164) (odds ratio ajusté de 2,4 ; IC à 95 % : 1,0-5,5). Les types de malformations congénitales
majeures correspondaient à ceux les plus fréquemment rencontrés dans la population générale et aucun
profil particulier d'anomalie n'a été identifié. Il n’a été observé aucune modification de la fréquence
des avortements spontanés, de la mortinatalité, ou des malformations mineures. Dans le cadre d’une
autre étude observationnelle du registre menée dans plusieurs pays et comparant le risque d’effets
indésirables à l’issue de la grossesse chez les femmes exposées à l’etanercept au cours des 90 premiers
jours de grossesse (n = 425) à celles exposées à des médicaments non biologiques (n = 3 497), il n’a
été observé aucun risque accru de malformations congénitales majeures (odds ratio [OR] non ajusté de
1,22 ; IC à 95 % : 0,79-1,90 ; OR ajusté de 0,96 ; IC à 95 % : 0,58-1,60 après ajustement pour le pays,
la maladie maternelle, la parité, l’âge maternel et le tabagisme au début de la grossesse). De plus, cette
étude n’a révélé aucun risque accru de malformations congénitales mineures, de naissance prématurée,
de mortinatalité ou d’infections au cours de la première année de vie des nourrissons nés de femmes
exposées à l’etanercept durant leur grossesse. Enbrel ne doit être utilisé durant la grossesse qu’en cas
de réelle nécessité.
L'etanercept traverse le placenta et a été détecté dans le sérum de nourrissons dont la mère avait été
traitée par Enbrel pendant la grossesse. Les conséquences cliniques ne sont pas connues, mais les
nourrissons pourraient être exposés à un risque accru d'infection. Il n’est généralement pas
recommandé d’administrer des vaccins vivants à des nourrissons jusqu’à 16 semaines après la dernière
dose d'Enbrel reçue par la mère.
Allaitement
Il a été signalé que, suite à son administration sous-cutanée, l'etanercept était excrété dans le lait
maternel humain. Chez les rates allaitantes, après administration sous-cutanée, l’etanercept a été
excrété dans le lait et détecté dans le sérum des nouveau-nés. Du fait que les immunoglobulines,
comme de nombreux médicaments, peuvent être excrétées dans le lait maternel humain, une décision
doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre le traitement par Enbrel, en prenant
en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la
femme.
Fertilité
Il n'existe pas de données précliniques disponibles sur la toxicité péri- et postnatale de l’etanercept, ni
sur les effets de l’etanercept sur la fertilité et la fonction reproductrice générale.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Enbrel n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les réactions au site d’injection (telles que
douleur, gonflement, démangeaisons, rougeurs et saignement au site d’injection), les infections (telles
que les infections des voies aériennes supérieures, les bronchites, les cystites et les infections
11
cutanées), les céphalées, les réactions allergiques, le développement d'auto-anticorps, les
démangeaisons et la fièvre.
Des effets indésirables graves ont également été rapportés avec Enbrel. Les anti-TNF, comme Enbrel,
affectent le système immunitaire et leur utilisation peut affecter les défenses de l’organisme contre
l'infection et le cancer. Les infections graves touchent moins de 1 patient sur 100 traités par Enbrel.
Les cas rapportés incluaient des infections fatales, des infections mettant en jeu le pronostic vital et des
septicémies. Diverses tumeurs malignes ont également été rapportées avec l'utilisation d'Enbrel,
incluant des cancers du sein, du poumon, de la peau et des ganglions lymphatiques (lymphome).
Des effets indésirables hématologiques, neurologiques et auto-immuns graves ont également été
rapportés. Ceux-ci incluaient de rares cas de pancytopénie et de très rares cas d'anémie aplasique. Des
épisodes de démyélinisation, centrale et périphérique, ont été observés, respectivement rarement et très
rarement, au cours de l’utilisation d’Enbrel. De cas rares de lupus, de syndrome lupique et de
vascularite ont été observés.
Liste des effets indésirables sous forme de tableau
La liste des effets indésirables ci-dessous est issue de l’expérience des essais cliniques et des données
rapportées depuis la mise sur le marché.
Selon le système de classification par organe, les effets indésirables sont listés ci-dessous par ordre de
fréquence (nombre de patients susceptibles de présenter un effet donné), en utilisant les catégories
suivantes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ;
rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur
la base des données disponibles).
Classe de systèmes
d’organes
Très
fréquent
≥ 1/10
Fréquent
≥ 1/100
à < 1/10
Peu fréquent
≥ 1/1 000 à < 1/100
Rare
≥ 1/10 000 à
< 1/1 000
Très rare
< 1/10 000
Fréquence
indéterminée (ne
peut être estimée
sur la base des
données
disponibles)
Réactivation de
l’hépatite B,
listériose
Infections et
infestations
Infections (y
compris
infection
des voies
respiratoires
supérieures,
bronchites,
cystites,
infection
cutanée)*
Infections graves (y
compris pneumonie,
cellulite, arthrite
bactérienne, septicémie
et infection
parasitaire)*
Tumeurs bénignes,
malignes et non
précisées (incluant
kystes et polypes)
Affections
hématologiques et du
système lymphatique
Cancer cutané non
mélanomateux * (voir
rubrique 4.4)
Tuberculose,
infections
opportunistes
(incluant infections
fongiques
invasives, à
protozoaires,
bactériennes,
mycobactériennes
atypiques, virales
et à légionelle)*
Mélanome malin
(voir rubrique 4.4),
lymphome,
leucémie
Pancytopénie*
Anémie
aplasique*
Thrombopénie,
anémie, leucopénie,
neutropénie
Carcinome à
cellules de
Merkel (voir
rubrique 4.4),
sarcome de
Kaposi
Histiocytose
hématophagique
(syndrome
d’activation
macrophagique)*
12
Classe de systèmes
d’organes
Très
fréquent
≥ 1/10
Fréquent
≥ 1/100
à < 1/10
Peu fréquent
≥ 1/1 000 à < 1/100
Rare
≥ 1/10 000 à
< 1/1 000
Très rare
< 1/10 000
Affections du système
immunitaire
Réactions
allergiques
(voir : «
Affections
de la peau
et du tissu
sous-
cutané »),
formation
d’auto-
anticorps*
Vascularites (incluant
vascularite positive
aux anticorps anti-
cytoplasme des
polynucléaires
neutrophiles)
Réactions
allergiques/
anaphylactiques
graves (y compris
angiœdème,
bronchospasme),
sarcoïdose
Fréquence
indéterminée (ne
peut être estimée
sur la base des
données
disponibles)
Aggravation des
symptômes de
dermatomyosite
Affections du système
nerveux
Céphalées
Episodes de
démyélinisation du
SNC pouvant
évoquer une
sclérose en plaques
ou un tableau de
démyélinisation
localisée telle
qu’une névrite
optique ou une
myélite transverse
(voir rubrique 4.4),
épisodes de
démyélinisation
périphérique,
incluant syndrome
de Guillain-Barré,
polyneuropathie
chronique
inflammatoire
démyélinisante,
polyneuropathie
démyélinisante et
neuropathie
motrice multifocale
(voir rubrique 4.4),
crise convulsive
Uvéite, sclérite
Aggravation d’une
insuffisance cardiaque
congestive (voir
rubrique 4.4)
Insuffisance
cardiaque
congestive
de novo
(voir rubrique 4.4)
Pneumopathie
interstitielle diffuse
(incluant la
pneumonie et la
fibrose
pulmonaire)*
Hépatite auto-
immune*
Syndrome de
Stevens-Johnson,
Vascularite cutanée
(incluant la
vascularite
d’hypersensibilité),
érythème
polymorphe,
réactions
lichénoïdes
Affections oculaires
Affections cardiaques
Affections
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Affections gastro-
intestinales
Affections
hépatobiliaires
Affections de la peau
et du tissu sous-
cutané
Maladie intestinale
inflammatoire
Elévation des enzymes
hépatiques*
Angiœdème, psoriasis
(y compris première
atteinte ou aggravation
et atteinte pustuleuse,
principalement palmo-
plantaire), urticaire,
éruption psoriasiforme
Prurit,
éruption
cutanée
Nécrolyse
épidermique
toxique
13
Classe de systèmes
d’organes
Très
fréquent
≥ 1/10
Fréquent
≥ 1/100
à < 1/10
Peu fréquent
≥ 1/1 000 à < 1/100
Rare
≥ 1/10 000 à
< 1/1 000
Très rare
< 1/10 000
Fréquence
indéterminée (ne
peut être estimée
sur la base des
données
disponibles)
Affections musculo-
squelettiques et
systémiques
Lupus
érythémateux
cutané, lupus
érythémateux
cutané subaigu,
syndrome de type
lupus
Troubles généraux et
anomalies au site
d’administration
Réactions
Fièvre
au site
d’injection
(y compris
saignement,
ecchymoses,
érythème,
démangeais
ons,
douleur,
gonflement)
*
*Voir : « Description de certains effets indésirables », ci-dessous.
Description de certains effets indésirables
Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
L’apparition de cent vingt-neuf nouvelles tumeurs malignes de différents types a été observée sur un
total de 4114 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par Enbrel dans des essais cliniques
jusqu’à 6 ans environ, incluant 231 patients traités par Enbrel associé au méthotrexate dans l’étude
contrôlée contre comparateur actif d’une durée de 2 ans. Les taux et incidences observés dans ces
essais cliniques étaient similaires à ceux attendus dans la population étudiée. Au total, 2 tumeurs
malignes ont été rapportées au cours des études cliniques incluant 240 patients atteints de rhumatisme
psoriasique traités par Enbrel sur une durée de 2 ans environ. Au cours des études cliniques conduites
pendant plus de 2 ans chez 351 patients atteints de spondylarthrite ankylosante, 6 tumeurs malignes
ont été rapportées chez des patients traités par Enbrel. Dans un groupe de 2711 patients atteints de
psoriasis en plaques et traités par Enbrel sur une durée maximale de 2,5 ans dans les études en double-
aveugle et en ouvert, 30 tumeurs malignes et 43 cancers cutanés non mélanomateux ont été rapportés.
Dans un groupe de 7416 patients traités par Enbrel au cours des essais cliniques dans la polyarthrite
rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique, la spondylarthrite ankylosante et le psoriasis, 18 lymphomes
ont été rapportés.
Divers cas de tumeurs malignes (incluant cancer du sein, du poumon, lymphome) ont été également
rapportés au cours de la période post-commercialisation (voir rubrique 4.4).
Réactions au site d'injection
L’incidence des réactions au site de l’injection était significativement plus élevée chez les patients
atteints d’affections rhumatismales traités par Enbrel comparativement au placebo (36 % vs 9 %). Les
réactions au site d’injection sont survenues généralement au cours du premier mois de traitement. Leur
durée moyenne était d’environ 3 à 5 jours. La majorité des réactions au site d’injection dans les
groupes traités par Enbrel n’a nécessité aucun traitement. La majorité des patients ayant reçu un
traitement ont reçu des préparations topiques telles que des corticoïdes, ou des antihistaminiques
oraux. Par ailleurs, certains patients ont développé des réactions « de rappel » caractérisées par
l’apparition d’une réaction cutanée au site d’injection le plus récent accompagnée de réactions
cutanées aux sites d’injections précédents. Ces réactions étaient généralement transitoires et ne sont
pas réapparues lors de la poursuite du traitement.
Au cours des essais contrôlés chez les patients atteints de psoriasis en plaques, environ 13,6 % des
14
patients traités par Enbrel ont développé des réactions au site d’injection par rapport à 3,4 % des
patients sous placebo au cours des 12 premières semaines de traitement.
Infections graves
Au cours des essais contre placebo, aucune augmentation de l'incidence des infections graves (fatales,
mettant en jeu le pronostic vital, nécessitant une hospitalisation ou une administration intraveineuse
d'antibiotiques) n'a été observée. Des infections graves sont survenues chez 6,3 % des patients atteints
de polyarthrite rhumatoïde traités par Enbrel jusqu’à 48 mois. Ces infections incluaient abcès (diverses
localisations), bactériémie, bronchite, bursite, cellulite, cholécystite, diarrhée, diverticulite,
endocardite (suspectée), gastro-entérite, hépatite B, zona, ulcère de la jambe, infection buccale,
ostéomyélite, otite, péritonite, pneumonie, pyélonéphrite, septicémie, arthrite septique, sinusite,
infection cutanée, ulcère de la peau, infection des voies urinaires, vascularite et plaie infectée. Dans
l’étude contrôlée contre comparateur actif d’une durée de 2 ans, dans laquelle les patients étaient
traités soit par Enbrel en monothérapie, soit par le méthotrexate en monothérapie, soit par Enbrel
associé au méthotrexate, les taux d’infections graves étaient similaires parmi les groupes de traitement.
Cependant, il ne peut être exclu que l’association d’Enbrel au méthotrexate puisse être associée à une
augmentation du taux d’infections.
Il n’y a pas eu de différence dans les taux d’infection parmi les patients traités avec Enbrel et ceux
sous placebo pour le psoriasis en plaques dans les essais contrôlés contre placebo d’une durée allant
jusqu’à 24 semaines. Les infections graves rapportées chez les patients traités par Enbrel incluaient
cellulite, gastro-entérite, pneumonie, cholécystite, ostéomyélite, gastrite, appendicite, fasciite à
streptocoque, myosite, choc septique, diverticulite et abcès. Au cours des essais en double aveugle et
en ouvert dans le rhumatisme psoriasique, il a été rapporté un cas d’infection grave (pneumonie).
Des infections graves ou fatales ont été rapportées lors de l’utilisation d’Enbrel ; les agents pathogènes
identifiés sont des bactéries, des mycobactéries (y compris le bacille de la tuberculose), des virus et
des champignons. Certaines sont apparues quelques semaines après le début du traitement par Enbrel
chez des patients ayant des affections sous-jacentes (par exemple diabète, insuffisance cardiaque
congestive, antécédents infectieux ou infection chronique) en plus de leur polyarthrite rhumatoïde
(voir rubrique 4.4). Un traitement par Enbrel peut augmenter la mortalité chez les patients atteints de
septicémie avérée.
Des infections opportunistes ont été rapportées en association avec Enbrel notamment des infections
fongiques invasives, parasitaires (dont celles à protozoaires), virales (dont zona), bactériennes (dont
Listeria
et
Legionella),
et mycobactériennes atypiques. Selon des données combinées des essais
cliniques, l’incidence globale des infections opportunistes a été de 0,09 % chez les 15 402 sujets ayant
reçu Enbrel. Le taux d’évènements rapportés à l’exposition était de 0,06 évènement pour 100 patient-
années. Environ la moitié des cas d’infections opportunistes rapportés dans le monde après
commercialisation étaient des infections fongiques invasives. Les infections fongiques invasives les
plus fréquemment rapportées concernaient
Candida, Pneumocystis, Aspergillus,
et
Histoplasma.
Plus
de la moitié des décès liés à des infections opportunistes était due à des infections fongiques invasives.
La majorité des cas de décès concernait des patients atteints de pneumonie à
Pneumocystis,
d’infection
fongique systémique non spécifiée, ou d’aspergillose (voir rubrique 4.4).
Auto-anticorps
Des analyses sanguines à la recherche d’auto-anticorps ont été réalisées à différents moments chez les
patients adultes. Parmi les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde pour lesquels le taux d'anticorps
anti-nucléaires (AAN) a été mesuré, le pourcentage de patients ayant développé des nouveaux AAN
positifs ( 1:40) était plus élevé chez les patients traités par Enbrel (11 %) que chez les patients sous
placebo (5 %). Le pourcentage de patients ayant développé des nouveaux anticorps anti-ADN double
brin positifs était aussi plus élevé par dosage radio-immunologique (15 % des patients traités par
Enbrel contre 4 % des patients sous placebo) et par recherche sur
Crithidia lucilliae
(3 % des patients
traités par Enbrel contre 0 % des patients sous placebo). La proportion de patients traités par Enbrel
ayant développé des anticorps anticardiolipines était augmentée de façon similaire par rapport aux
patients sous placebo. L’impact à long terme d’un traitement par Enbrel sur le développement de
maladies auto-immunes est inconnu.
15
De rares cas de patients (y compris ceux ayant un facteur rhumatoïde positif), ayant développé
d’autres auto-anticorps associés à un syndrome lupique ou à des éruptions compatibles sur le plan
clinique et après biopsie, avec un lupus cutané subaigu ou un lupus discoïde, ont été rapportés.
Pancytopénie et anémie aplasique
Après commercialisation, des cas de pancytopénie et d’anémie aplasique ont été rapportés, dont
certains d’issue fatale (voir rubrique 4.4).
Pneumopathie interstitielle diffuse
Au cours des essais cliniques contrôlés menés sur l’etanercept dans toutes les indications, la fréquence
(proportion d’incidence) de la pneumopathie interstitielle diffuse chez les patients recevant de
l’etanercept sans méthotrexate administré de façon concomitante a été de 0,06 % (rare). Au cours des
essais cliniques contrôlés qui autorisaient un traitement concomitant par l’etanercept et le
méthotrexate, la fréquence (proportion d’incidence) de la pneumopathie interstitielle diffuse a été de
0,47 % (peu fréquent). Après commercialisation, des cas de pneumopathie interstitielle diffuse
(incluant la pneumopathie et la fibrose pulmonaire) ont été rapportés, dont certains d’issue fatale.
Traitement concomitant avec l’anakinra
Dans les études où les patients adultes ont reçu un traitement concomitant par Enbrel et l’anakinra, un
taux plus élevé d’infections graves a été observé par rapport à Enbrel en monothérapie et 2 % des
patients (3/139) ont développé une neutropénie (polynucléaires neutrophiles < 1 000/mm
3
). Tandis
qu’il présentait une neutropénie, un patient a développé une cellulite qui a guéri après hospitalisation
(voir rubriques 4.4 et 4.5).
Elévation des enzymes hépatiques
Au cours des périodes en double aveugle des essais cliniques contrôlés menés sur l’etanercept dans
toutes les indications, la fréquence (proportion d’incidence) des événements indésirables d’élévation
des enzymes hépatiques chez les patients recevant de l’etanercept sans méthotrexate administré de
façon concomitante a été de 0,54 % (peu fréquent). Au cours des périodes en double aveugle des essais
cliniques contrôlés qui autorisaient un traitement concomitant par l’etanercept et le méthotrexate, la
fréquence (proportion d’incidence) des événements indésirables d’élévation des enzymes hépatiques a
été de 4,18 % (fréquent).
Hépatite auto-immune
Au cours des essais cliniques contrôlés menés sur l’etanercept dans toutes les indications, la fréquence
(proportion d’incidence) de l’hépatite auto-immune chez les patients recevant de l’etanercept sans
méthotrexate administré de façon concomitante a été de 0,02 % (rare). Au cours des essais cliniques
contrôlés qui autorisaient un traitement concomitant par l’etanercept et le méthotrexate, la fréquence
(proportion d’incidence) de l’hépatite auto-immune a été de 0,24 % (peu fréquent).
Population pédiatrique
Effets indésirables chez les patients pédiatriques atteints d'arthrite juvénile idiopathique
En général, les événements indésirables chez les patients pédiatriques atteints d'arthrite juvénile
idiopathique ont été similaires en fréquence et en nature à ceux observés chez les patients adultes. Les
différences par rapport aux adultes et les autres particularités sont décrites dans les paragraphes
suivants.
Les types d'infections rapportés dans les essais cliniques chez des patients atteints d'arthrite juvénile
idiopathique âgés de 2 à 18 ans étaient généralement légers à modérés et similaires aux types
d’infections communément observés dans les populations pédiatriques ambulatoires. Les événements
indésirables sévères rapportés ont été des varicelles avec des signes et symptômes de méningite
aseptique suivie d'une guérison sans séquelle (voir également rubrique 4.4), appendicite, gastro-
entérite, dépression / trouble de la personnalité, ulcère cutané, œsophagite / gastrite, choc septique à
streptocoque du groupe A, diabète de type I et infection d’une plaie post-opératoire et du tissu mou.
16
Dans une étude chez des enfants atteints d'arthrite juvénile idiopathique âgés de 4 à 17 ans, 43 des 69
enfants (62 %) ont présenté une infection en recevant Enbrel pendant les 3 mois de l'étude (partie 1 en
ouvert) et la fréquence ainsi que la sévérité des infections étaient similaires chez les 58 patients ayant
poursuivi l’étude d’extension en ouvert pendant 12 mois. Les types et la proportion des événements
indésirables chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique étaient similaires à ceux observés
dans les essais cliniques d'Enbrel chez les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde et étaient
en majorité d’intensité légère. Plusieurs événements indésirables ont été rapportés plus fréquemment
chez les 69 patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique ayant reçu Enbrel pendant 3 mois par
rapport aux 349 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde. Il s'agissait de céphalées (19 %
des patients, 1,7 événement par patient-année), nausées (9 %, 1,0 événement par patient-année),
douleurs abdominales (19 %, 0,74 événement par patient-année), et vomissements (13 %, 0,74
événement par patient-année).
Quatre cas de syndrome d’activation macrophagique ont été rapportés au cours des essais cliniques
dans l’arthrite juvénile idiopathique.
Effets indésirables chez les patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques
Au cours d’une étude sur 48 semaines réalisée chez 211 enfants âgés de 4 à 17 ans et atteints de
psoriasis en plaques pédiatrique, les évènements indésirables rapportés ont été similaires à ceux
observés dans les études antérieures réalisées chez des adultes atteints de psoriasis en plaques.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucune dose limite toxique n’a été observée durant les essais cliniques menés chez les patients atteints
de polyarthrite rhumatoïde. La dose la plus élevée ayant été évaluée était une dose de charge
intraveineuse de 32 mg/m
2
, suivie par des doses sous-cutanées de 16 mg/m
2
administrées deux fois par
semaine. Un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde s’est auto-administré par erreur 62 mg d’Enbrel
par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant 3 semaines sans présenter d’effets indésirables. Il
n’existe aucun antidote connu d’Enbrel.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, Inhibiteurs du Facteur Nécrosant des Tumeurs
alpha (TNF), Code ATC : L04AB01
Le facteur nécrosant des tumeurs (TNF) est une cytokine dominante dans le processus inflammatoire
de la polyarthrite rhumatoïde. Des taux élevés de TNF sont également retrouvés dans les membranes
synoviales et les plaques de psoriasis des patients atteints de rhumatisme psoriasique, et dans le sérum
et le tissu synovial des patients atteints de spondylarthrite ankylosante. Dans le psoriasis en plaques,
l’infiltration par les cellules inflammatoires, y compris les cellules T, conduit à une augmentation des
taux de TNF dans les lésions psoriasiques, comparativement aux taux observés au niveau des zones
non atteintes de la peau. L’etanercept est un inhibiteur compétitif de la liaison du TNF à ses récepteurs
de surface inhibant ainsi l’activité biologique du TNF.
17
Le TNF et la lymphotoxine sont des cytokines pro-inflammatoires qui lient deux récepteurs distincts à
la surface des cellules : les récepteurs du facteur nécrosant des tumeurs (TNFR) de 55-kilodaltons
(p55) et de 75-kilodaltons (p75). Ces deux TNFR existent naturellement sous des formes
membranaires et solubles. On pense que les TNFR solubles régulent l’activité biologique du TNF.
Le TNF et la lymphotoxine existent principalement sous forme d’homotrimères, leur activité
biologique étant dépendante de la réticulation des TNFR à la surface des cellules. Les récepteurs
dimères solubles tels qu’etanercept présentent une affinité plus marquée pour le TNF que les
récepteurs monomères et sont des inhibiteurs compétitifs beaucoup plus puissants de la liaison du TNF
à ses récepteurs cellulaires. En outre, l’utilisation d’une région Fc d’immunoglobuline en tant
qu’élément de fusion dans la construction d’un récepteur dimère confère à la molécule une demi-vie
plasmatique plus longue.
Mécanisme d’action
La majorité des atteintes articulaires de la polyarthrite rhumatoïde et de la spondylarthrite ankylosante,
et des atteintes cutanées du psoriasis en plaques est médiée par des molécules pro-inflammatoires qui
appartiennent à un réseau contrôlé par le TNF. Le mécanisme d’action supposé d’etanercept consiste
en une inhibition compétitive de la liaison du TNF aux TNFR de la surface cellulaire : les réponses
cellulaires médiées par le TNF sont bloquées en rendant le TNF biologiquement inactif. Etanercept
pourrait également moduler les réponses biologiques contrôlées par d’autres molécules agissant en
aval (par exemple : cytokines, adhésines ou protéinases) dont l’activité est induite ou régulée par le
TNF.
Efficacité et sécurité cliniques
Cette rubrique présente les données issues de quatre études contrôlées randomisées chez l’adulte
atteint de polyarthrite rhumatoïde, d’une étude chez l’adulte atteint de rhumatisme psoriasique, d’une
étude chez l’adulte atteint de spondylarthrite ankylosante, de deux études chez l’adulte atteint de
spondyloarthrite axiale non radiographique, de quatre études chez l’adulte atteint de psoriasis en
plaques, de trois études dans l’arthrite juvénile idiopathique, et d’une étude chez les patients
pédiatriques atteints de psoriasis en plaques.
Patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde
L’efficacité d’Enbrel a été évaluée au cours d’une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée
contre placebo. L’étude a évalué 234 patients adultes, présentant une polyarthrite rhumatoïde active,
ne répondant pas à au moins un, et au plus quatre traitements de fond antirhumatismaux (DMARD).
Des doses de 10 mg ou 25 mg d’Enbrel ou du placebo ont été administrées par voie sous-cutanée deux
fois par semaine pendant 6 mois consécutifs. Les résultats de cet essai contrôlé ont été exprimés en
pourcentage d’amélioration de la polyarthrite rhumatoïde, à l’aide des critères de réponse de
l’American College of Rheumatology (ACR).
Les réponses ACR 20 et ACR 50 étaient supérieures chez les patients traités par Enbrel par rapport au
placebo à 3 et 6 mois (ACR 20 : Enbrel 62 % et 59 %, placebo 23 % et 11 % à 3 et 6 mois
respectivement ; ACR 50 : Enbrel 41 % et 40 %, placebo 8 % et 5 % à 3 et 6 mois respectivement ;
p < 0,01 Enbrel vs placebo à tous les temps d’évaluation pour les réponses ACR 20 et ACR 50).
Environ 15 % des sujets recevant Enbrel ont obtenu une réponse ACR 70 à 3 mois et à 6 mois,
comparativement à moins de 5 % des sujets du bras placebo. Parmi les patients recevant Enbrel, les
réponses cliniques ont généralement débuté 1 à 2 semaines après l'initiation du traitement, et ont été
quasiment toujours obtenues dans les 3 mois. Une réponse dose-dépendante a été observée ; les
résultats avec 10 mg étaient intermédiaires entre le placebo et 25 mg. Enbrel était significativement
supérieur au placebo sur tous les items des critères ACR, ainsi que sur les autres mesures d’activité de
la polyarthrite rhumatoïde non compris dans ces critères de réponse ACR, comme la durée de la
raideur matinale. L’échelle HAQ (Health Assessment Questionnaire), incluant le handicap, l’activité,
l’état mental, l’état général, l’état des fonctions articulaires, a été évaluée tous les 3 mois pendant
18
l’essai. Tous les sous-domaines de l’échelle HAQ ont été améliorés chez les patients traités par Enbrel
par rapport aux témoins à 3 et 6 mois.
Après l’arrêt d’Enbrel, les symptômes d’arthrite sont généralement réapparus au cours du mois
suivant. Selon les résultats des études en ouvert, la reprise du traitement par Enbrel après des arrêts
allant jusqu’à 24 mois, a entraîné la même amplitude de réponse que chez les patients recevant Enbrel
sans interruption de traitement. Des réponses stables et durables ont été observées chez des patients
recevant Enbrel sans interruption jusqu’à 10 ans dans les essais thérapeutiques d’extension en ouvert.
L’efficacité d’Enbrel a été comparée avec le méthotrexate au cours d’une étude randomisée, contrôlée
contre comparateur actif avec des examens radiographiques réalisés en aveugle comme critère
d’évaluation principal, chez 632 patients adultes présentant une polyarthrite rhumatoïde active (de
durée < 3 ans) qui n’avaient jamais reçu de traitement par méthotrexate. Des doses de 10 mg ou de 25
mg d’Enbrel ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine jusqu’à 24 mois. Les
doses de méthotrexate ont été augmentées de 7,5 mg/semaine à 20 mg/semaine maximum au cours des
8 premières semaines de l’essai et maintenues jusqu’à 24 mois. Avec Enbrel 25 mg l’amélioration
clinique, y compris le délai d’action sous 2 semaines, a été similaire à celle observée lors des essais
précédents, et s’est maintenue jusqu’à 24 mois. A l’inclusion, les patients avaient un degré d’invalidité
modéré, avec des scores moyens de HAQ de 1,4 à 1,5. Le traitement par Enbrel à 25 mg a entraîné une
amélioration importante à 12 mois, avec environ 44 % de patients obtenant un score de HAQ normal
(moins de 0,5). Ce bénéfice a été maintenu la deuxième année de cette étude.
Dans cette étude, les dommages structuraux articulaires ont été évalués radiographiquement et
exprimés en modification du Score Total de Sharp (STS) et de ses composants; le score d’érosion et le
Score de Pincement Articulaire (SPA). Les radiographies des mains/poignets et pieds ont été lues à
l’inclusion puis à 6, 12 et 24 mois. La dose de 10 mg d’Enbrel a eu constamment moins d’effet sur les
dommages structuraux que la dose de 25 mg. Enbrel à 25 mg a été significativement supérieur au
méthotrexate pour les scores d’érosion, à la fois à 12 et 24 mois. Les différences entre le groupe
méthotrexate et le groupe Enbrel à 25 mg pour le STS et le SPA n’étaient pas statistiquement
significatives. Les résultats sont présentés dans la figure ci-dessous.
PROGRESSION RADIOGRAPHIQUE : COMPARAISON D’ENBREL vs MÉTHOTREXATE
CHEZ DES PATIENTS AYANT UNE POLYARTHRITE RHUMATOÏDE D’ANCIENNETÉ
<
À 3 ANS
Modification depuis l’inclusion
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
12 Mois
2.5
2.0
2.2
24 Mois
1.3
0.8
0.9
0.4*
0.4 0.4
1.5
1.0
1.2
1.3
0.9
0.6*
0.6
0.5
0.0
STS
Erosions
SPA
MTX
Enbrel 25 mg
*p < 0.05
STS
Erosions
SPA
Dans une autre étude contrôlée contre comparateur actif, en double aveugle, randomisée, l’efficacité
clinique, la sécurité, et l’évolution radiographique chez des patients atteints de PR traités par Enbrel en
monothérapie (25 mg deux fois par semaine), ou méthotrexate en monothérapie (7,5 à 20 mg par
19
semaine, dose médiane de 20 mg) ou Enbrel associé au méthotrexate débutés simultanément, ont été
comparées chez 682 patients adultes ayant une polyarthrite rhumatoïde active d’ancienneté de 6 mois à
20 ans (médiane 5 ans) et qui avaient eu une réponse insuffisante à au moins 1 traitement de fond
antirhumatismal (DMARD) autre que le méthotrexate.
Les patients traités par Enbrel associé au méthotrexate avaient des réponses ACR 20, ACR 50 et ACR
70 ainsi qu’une amélioration des scores DAS et HAQ significativement plus élevées à la fois à 24 et
52 semaines, comparativement aux patients de chacun des groupes en monothérapie (résultats
présentés dans le tableau ci-dessous). Des avantages significatifs avec Enbrel associé au méthotrexate
comparativement à Enbrel en monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont également été
observés après 24 mois.
RÉSULTATS D’EFFICACITÉ CLINIQUE A 12 MOIS : COMPARAISON D’ENBREL vs
MÉTHOTREXATE vs ENBREL ASSOCIÉ AU MÉTHOTREXATE CHEZ DES PATIENTS
AYANT UNE PR D’ANCIENNETÉ DE 6 MOIS A 20 ANS
Méthotrexate
Enbrel
Enbrel +
Critère d’évaluation
Méthotrexate
(n = 228)
(n = 223)
(n = 231)
a
Réponses ACR
ACR 20
58,8 %
65,5 %
74,5 %
†,
ACR 50
36,4 %
43,0 %
63,2 %
†,
ACR 70
16,7 %
22,0 %
39,8 %
†,
DAS
Score à l’inclusion
b
Score semaine 52
b
Rémission
c
5,5
3,0
14 %
5,7
3,0
18 %
5,5
2,3
†,
37 %
†,
HAQ
Inclusion
1,7
1,7
1,8
Semaine 52
1,1
1,0
0,8
†,
a : les patients qui n’avaient pas terminé les 12 mois de l’étude ont été considérés comme non-
répondeurs
b : les valeurs du Disease Activity Score (DAS) sont des moyennes.
c : la rémission est définie par un DAS < 1,6
Valeur du p lors des comparaisons deux à deux : † = p < 0,05 pour les comparaisons des groupes
Enbrel + méthotrexate vs méthotrexate et
= p < 0,05 pour les comparaisons des groupes Enbrel +
méthotrexate vs Enbrel
L’évolution radiographique à 12 mois était significativement moins importante dans le groupe Enbrel
que dans le groupe méthotrexate, alors que l’association était significativement meilleure que chacune
des monothérapies pour ralentir l’évolution radiographique (voir figure ci-dessous).
20
EVOLUTION RADIOGRAPHIQUE: COMPARAISON D’ENBREL vs MÉTHOTREXATE vs
ENBREL ASSOCIÉ AU MÉTHOTREXATE CHEZ DES PATIENTS AYANT UNE PR
D’ANCIENNETÉ DE 6 MOIS À 20 ANS (RÉSULTATS À 12 MOIS)
3.0
2.80
Modification depuis l’inclusion
2.5
2.0
1.5
Méthotrexate
Enbrel
Enbrel + Méthotrexate
1.68
1.12
1.0
0.52*
0.5
0.0
-0.5
-1.0
-0.30
†
-0.23
†,
0.21*
0.32
-0.54
†,
- STS -
- Erosions -
- SPA -
Valeur du p lors des comparaisons appariées : * = p < 0,05 pour les comparaisons
d’Enbrel vs méthotrexate, † = p < 0,05 pour les comparaisons d’Enbrel +
méthotrexate vs méthotrexate et
= p < 0,05 pour les comparaisons d’Enbrel +
méthotrexate vs Enbrel
Des avantages significatifs avec Enbrel associé au méthotrexate comparativement à Enbrel en
monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont également été observés après 24 mois. De
même, des avantages significatifs avec Enbrel en monothérapie comparativement au méthotrexate en
monothérapie ont également été observés après 24 mois.
Dans une analyse où tous les patients sortis prématurément de l’étude quelle qu’en soit la raison
étaient considérés comme s’étant aggravés, le pourcentage de patients sans aggravation (variation du
STS ≤ 0,5) à 24 mois était plus élevé dans le groupe Enbrel associé au méthotrexate, comparativement
à Enbrel en monothérapie et au méthotrexate en monothérapie (respectivement 62 %, 50 % et 36 % ;
p < 0,05). La différence entre Enbrel en monothérapie et le méthotrexate en monothérapie a également
été significative (p < 0,05). Parmi les patients ayant terminé la totalité des 24 mois de traitement dans
l’étude, les taux de patients sans aggravation étaient respectivement de 78 %, 70 % et 61 %.
La sécurité et l’efficacité d’Enbrel à la dose de 50 mg (deux injections de 25 mg par voie SC)
administrée une fois par semaine ont été évaluées au cours d’une étude en double aveugle, contrôlée
contre placebo chez 420 patients atteints de PR active. Dans cette étude, 53 patients ont reçu du
placebo, 214 patients ont reçu 50 mg d’Enbrel une fois par semaine et 153 patients ont reçu 25 mg
d’Enbrel deux fois par semaine. Les profils d’efficacité et de sécurité des deux schémas posologiques
d’Enbrel ont été similaires à la semaine 8 sur les signes et symptômes de la PR ; à la semaine 16, la
comparabilité (non-infériorité) entre les deux schémas posologiques n’a pas été démontrée.
Patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique
L’efficacité d’Enbrel a été évaluée au cours d’une étude clinique randomisée, en double aveugle,
contrôlée contre placebo, chez 205 patients atteints de rhumatisme psoriasique. Les patients étaient
âgés de 18 à 70 ans et souffraient d’un rhumatisme psoriasique actif ( 3 articulations gonflées et
3
articulations douloureuses) dans au moins l’une de ces formes : (1) atteinte interphalangienne distale
(AID) ; (2) polyarthrite (absence de nodules rhumatoïdes et présence de psoriasis) ; (3) arthropathie
21
destructrice ; (4) rhumatisme psoriasique asymétrique ; ou (5) ankylose vertébrale de type
inflammatoire. Les patients avaient également des plaques de psoriasis constituant une lésion dont le
diamètre devait être
2 cm. Les patients étaient préalablement traités avec des AINS (86 %), des
DMARD (80 %), et des corticoïdes (24 %). Les patients habituellement traités par méthotrexate
(stable depuis
2 mois) pouvaient poursuivre le méthotrexate à une dose constante
25 mg/semaine.
Des doses de 25 mg d’Enbrel (d’après les études de recherche de dose chez les patients atteints de
polyarthrite rhumatoïde) ou de placebo étaient administrées par voie SC deux fois par semaine pendant
6 mois. A la fin de l’étude en double aveugle, les patients pouvaient entrer dans une étude d’extension
en ouvert à long terme pour une durée totale allant jusqu’à 2 ans.
Les réponses cliniques ont été exprimées en pourcentages de patients atteignant une réponse ACR 20,
50 et 70 et en pourcentages d’amélioration du Critère de Réponse du Rhumatisme Psoriasique
(PsARC). Les résultats sont résumés dans le tableau ci-après.
REPONSES DES PATIENTS ATTEINTS DE RHUMATISME
PSORIASIQUE DANS L’ESSAI CONTROLE CONTRE PLACEBO
Pourcentage de patients
Réponse du rhumatisme
Placebo
Enbrel
a
psoriasique
(n = 104)
(n = 101)
ACR 20
Mois 3
15
59
b
Mois 6
13
50
b
ACR 50
Mois 3
Mois 6
ACR 70
Mois 3
Mois 6
PsARC
Mois 3
Mois 6
a : Enbrel 25 mg SC deux fois par semaine
b : p < 0,001, Enbrel vs placebo
c : p < 0,01, Enbrel vs placebo
4
4
0
1
31
23
38
b
37
b
11
b
9
c
72
b
70
b
Parmi les patients atteints de rhumatisme psoriasique ayant reçu Enbrel, les réponses cliniques étaient
visibles dès la première visite (à 4 semaines) et se maintenaient pendant les 6 mois de traitement.
Enbrel a été significativement meilleur que le placebo sur tous les paramètres évaluant l’activité de la
maladie (p < 0,001), et les réponses étaient similaires avec et sans traitement concomitant par le
méthotrexate. La qualité de vie des patients atteints de rhumatisme psoriasique a été évaluée à
plusieurs moments à l’aide de l’indice de handicap du questionnaire HAQ. L’indice de handicap était
significativement amélioré à tous les temps d’évaluation chez les patients atteints de rhumatisme
psoriasique traités par Enbrel par rapport au groupe placebo (p < 0,001).
Les modifications radiographiques ont été évaluées dans l’étude sur le rhumatisme psoriasique. Des
radiographies des mains et des poignets ont été réalisées à l’inclusion et aux mois 6, 12 et 24. Le STS
modifié à 12 mois est présenté dans le tableau ci-dessous. Dans une analyse où tous les patients sortis
de l’étude quelle qu’en soit la raison étaient considérés comme s’étant aggravés, le pourcentage de
patients sans aggravation (variation du STS ≤ 0,5) à 12 mois était plus élevé dans le groupe Enbrel
comparativement au groupe placebo (respectivement 73 % vs 47 %, p ≤ 0,001). L’effet d’Enbrel sur
l’aggravation radiographique était maintenu chez les patients qui poursuivaient le traitement au cours
de la deuxième année. Le ralentissement des dommages structuraux articulaires périphériques était
observé chez des patients ayant une atteinte polyarticulaire symétrique.
22
EVOLUTION ANNUALISEE MOYENNE (ET) DU SCORE TOTAL DE SHARP DEPUIS
L’INCLUSION
Placebo
Temps
Mois 12
ET = erreur type.
a. p = 0,0001.
Les capacités fonctionnelles ont été améliorées avec le traitement par Enbrel pendant la période en
double aveugle, et ce bénéfice a été maintenu au cours de l’exposition à long terme jusqu’à 2 ans.
Dans la forme axiale du rhumatisme psoriasique, proche de la spondylarthrite ankylosante, et dans la
forme mutilante, les preuves d’efficacité d’Enbrel sont insuffisantes en raison du nombre trop faible de
patients étudiés.
Aucune étude n’a été effectuée chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique avec le schéma
posologique de 50 mg une fois par semaine. Les preuves de l’efficacité du schéma posologique d’une
fois par semaine dans cette population de patients reposent sur des données provenant d’une étude
chez des patients atteints de spondylarthrite ankylosante.
Patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante
L’efficacité d’Enbrel dans la spondylarthrite ankylosante a été évaluée dans 3 études randomisées, en
double aveugle, ayant comparé l’administration à deux fois par semaine d’Enbrel 25 mg versus
placebo. Au total 401 patients ont été recrutés dont 203 étaient traités par Enbrel. La plus importante
de ces études (n = 277) a recruté des patients âgés de 18 à 70 ans et qui avaient une spondylarthrite
ankylosante active définie par des scores d’échelle visuelle analogique (EVA)
30 pour la durée et
l’intensité moyennes de la raideur matinale, associée à des scores EVA
30 pour au moins 2 des 3
paramètres suivants : évaluation globale par le patient ; moyenne des valeurs EVA pour la dorsalgie
nocturne et la dorsalgie totale ; moyenne des 10 questions de l’Indice Fonctionnel de la
Spondylarthrite Ankylosante de Bath (BASFI). Les patients recevant des DMARD , des AINS ou des
corticoïdes pouvaient continuer ces traitements à des doses stables. Les patients présentant une
ankylose complète de la colonne vertébrale n’ont pas été inclus dans l’étude. Des doses de 25 mg
d’Enbrel (déterminées lors des études de recherche de dose chez les patients atteints de polyarthrite
rhumatoïde) ou de placebo ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant 6
mois chez 138 patients.
Le critère principal d’efficacité (ASAS 20) consistait en une amélioration ≥ 20 % d’au moins 3 des 4
domaines du critère ASAS (Assessment in Ankylosing Spondylitis : évaluations globales par le
patient, dorsalgie, BASFI, et inflammation) et en l’absence d’aggravation du domaine restant. Les
réponses ASAS 50 et ASAS 70 consistaient en des améliorations respectives de 50 % et 70 % sur les
mêmes critères.
Par rapport au placebo, le traitement par Enbrel a démontré des améliorations significatives des
réponses ASAS 20, ASAS 50 et ASAS 70 dès la deuxième semaine après l’initiation du traitement.
(n = 104)
1,00 (0,29)
Etanercept
(n = 101)
- 0,03 (0,09)
a
23
REPONSES DES PATIENTS ATTEINTS DE
SPONDYLARTHRITE ANKYLOSANTE AU COURS D’UN
ESSAI CONTRÔLÉ CONTRE PLACEBO
Pourcentage de Patients
Placebo
Enbrel
Réponse de la Spondylarthrite
n = 139
n = 138
Ankylosante
ASAS 20
2 semaines
22
46
a
3 mois
27
60
a
6 mois
23
58
a
ASAS 50
2 semaines
7
24
a
3 mois
13
45
a
6 mois
10
42
a
ASAS 70
2 semaines
2
12
b
3 mois
7
29
b
6 mois
5
28
b
a : p < 0,001, Enbrel vs placebo
b : p = 0,002, Enbrel vs Placebo
Parmi les patients atteints de spondylarthrite ankylosante ayant reçu Enbrel, les réponses cliniques sont
apparues dès la première visite (2 semaines) et se sont maintenues au cours des 6 mois de traitement.
Les réponses étaient similaires chez les patients qui, à l’inclusion recevaient ou non des traitements
concomitants.
Des résultats similaires ont été obtenus au cours des 2 essais d’effectifs moins importants réalisés dans
la spondylarthrite ankylosante.
Dans une quatrième étude, la sécurité et l’efficacité d’Enbrel 50 mg (deux injections SC de 25 mg)
administré une fois par semaine versus Enbrel 25 mg administré deux fois par semaine ont été
évaluées au cours d’une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo menée chez 356 patients
atteints de spondylarthrite ankylosante active. Les profils de sécurité et d’efficacité des schémas
posologiques de 50 mg une fois par semaine et de 25 mg deux fois par semaine ont été similaires.
Patients adultes atteints de spondyloarthrite axiale non radiographique
Étude 1
L’efficacité d’Enbrel dans la spondyloarthrite axiale non radiographique (SpA axiale NR) a été
évaluée au cours d’une étude randomisée, contrôlée contre placebo, d’une durée de 12 semaines en
double aveugle. L’étude a évalué 215 patients adultes (population en intention de traiter modifiée)
atteints de SpA axiale NR active (âge : 18 à 49 ans), définis comme répondant aux critères de
classification ASAS pour la spondyloarthrite axiale mais ne répondant pas aux critères New York
modifiés pour la SA. Les patients devaient également présenter une réponse inadéquate ou une
intolérance à deux AINS ou plus. Au cours de la période de traitement en double aveugle, les patients
ont reçu 50 mg d’Enbrel par semaine ou un placebo pendant 12 semaines. Le critère principal
d’efficacité (ASAS 40) consistait en une amélioration de 40 % d’au moins trois des quatre domaines
ASAS sans aggravation du domaine restant. La période de traitement en double aveugle était suivie
d’une période de traitement en ouvert au cours de laquelle tous les patients ont reçu 50 mg d’Enbrel
par semaine pendant une durée complémentaire pouvant aller jusqu’à 92 semaines. Des IRM de
l'articulation sacro-iliaque et de la colonne vertébrale ont été réalisées pour évaluer l’inflammation à
l’inclusion et aux semaines 12 et 104.
Par rapport au placebo, le traitement par Enbrel a montré une amélioration statistiquement
significative des réponses ASAS 40, ASAS 20 et ASAS 5/6. Une amélioration significative de la
24
rémission partielle ASAS et de la réponse BASDAI 50 a également été observée. Les résultats obtenus
à la semaine 12 sont présentés dans le tableau ci-dessous.
Réponse d’efficacité d’Enbrel contre placebo dans l’étude sur la SpA axiale : pourcentage de
patients ayant atteint les critères d’évaluation
Réponses cliniques en double aveugle
Placebo
Enbrel
à la semaine 12
N = 106 à 109*
N = 103 à 105*
ASAS** 40
15,7
32,4
b
ASAS 20
36,1
52,4
c
ASAS 5/6
10,4
33,0
a
Rémission partielle ASAS
11,9
24,8
c
BASDAI***50
23,9
43,8
b
*Des données complètes n’ont pas pu être obtenues pour chaque critère d’évaluation chez tous
les patients
**ASAS = Assessments in Spondyloarthritis International Society
*** Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
a : p < 0,001, b : < 0,01 et c : < 0,05 respectivement entre Enbrel et le placebo
A la semaine 12, une amélioration statistiquement significative du score SPARCC (Spondyloarthritis
Research Consortium of Canada) pour l’articulation sacro-iliaque (ASI) mesurée par IRM a été
observée chez les patients recevant Enbrel. La variation moyenne ajustée par rapport à la valeur
initiale était de 3,8 pour les patients traités par Enbrel (n = 95) contre 0,8 pour les patients ayant reçu
le placebo (n = 105) (p < 0,001). A la semaine 104, la variation moyenne par rapport à la valeur
initiale du score SPARCC mesuré par IRM pour tous les patients traités par Enbrel était de 4,64 pour
l’ASI (n=153) et de 1,40 pour la colonne vertébrale (n=154).
Par rapport au placebo, Enbrel a permis une amélioration significativement plus importante de la
plupart des évaluations de la capacité fonctionnelle et de la qualité de vie liées à la santé entre
l’inclusion et la semaine 12, y compris le BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), le
score sur l’état de santé général EuroQol 5D et la composante physique du score SF-36.
Chez les patients atteints de SpA axiale NR traités par Enbrel, les réponses cliniques étaient visibles au
moment de la première visite (2 semaines) et ont été maintenues pendant les 2 ans de traitement. Les
améliorations de la qualité de vie et de la fonction physique liées à la santé ont été également
maintenues pendant les 2 ans de traitement. Les données de ces 2 années n’ont pas révélé de nouveaux
signaux de sécurité. À la semaine 104, 8 sujets ont progressé vers un score bilatéral de grade 2 par
radiographie de la colonne vertébrale selon les critères radiographiques de New York modifiés,
indicateurs de spondyloarthropathie axiale.
Étude 2
Cette étude sur 3 périodes, multicentrique, en ouvert, de phase IV, a permis d’évaluer l’arrêt et la
reprise du traitement par Enbrel chez des patients atteints de SpA axiale NR active ayant obtenu une
réponse adéquate (maladie inactive définie par un score d’activité de la maladie de la spondylarthrite
ankylosante [ASDAS — Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score] protéine C réactive [CRP]
inférieur à 1,3) après 24 semaines de traitement.
209 patients adultes atteints de SpA axiale NR active (âge : 18 à 49 ans), définis comme des patients
répondant aux critères de classification de la Société internationale de spondylarthrite (ASAS) de la
spondyloarthrite axiale (mais ne répondant pas aux critères de New York modifiés pour la SA),
présentant des résultats positifs à l’IRM (inflammation active à l’IRM suggérant fortement une sacro-
iliite associée à une SpA) et/ou une CRP-hs positive (définie comme une protéine C réactive
ultrasensible [CRP-hs] > 3 mg/l) et des symptômes actifs définis par un ASDAS-CRP supérieur ou
égal à 2,1 lors de la visite de sélection, ont reçu 50 mg d’Enbrel par semaine en ouvert ainsi qu’un
traitement de fond par AINS à dose stable, à dose anti-inflammatoire optimale tolérée pendant
24 semaines durant la Période 1. Les patients devaient également présenter une réponse inadéquate ou
une intolérance à deux AINS ou plus. À la semaine 24, 119 (57 %) patients ont atteint le stade de
maladie inactive et sont entrés dans la phase d’arrêt de traitement de 40 semaines de la Période 2, au
25
cours de laquelle les sujets ont arrêté le traitement par etanercept, tout en conservant l’AINS en
traitement de fond. La principale mesure de l’efficacité était la survenue d’une poussée (définie par un
ASDAS-vitesse de sédimentation (VS) supérieur ou égal à 2,1) dans les 40 semaines suivant l’arrêt
d’Enbrel. Les patients qui ont présenté des poussées ont été retraités avec Enbrel à raison de 50 mg par
semaine pendant 12 semaines (Période 3).
Au cours de la Période 2, la proportion de patients ayant présenté ≥ 1 poussée est passée de 22 %
(25/112) à la semaine 4 à 67 % (77/115) à la semaine 40. Dans l’ensemble, 75 % (86/115) des patients
ont présenté une poussée à différents moments au cours des 40 semaines suivant l’arrêt d’Enbrel.
L’objectif secondaire principal de l’Étude 2 était le délai d’apparition d’une poussée après l’arrêt
d’Enbrel ainsi que le délai d’apparition d’une poussée chez les patients de l’Étude 1 ayant satisfait aux
critères d’éligibilité de la phase d’arrêt de l’Étude 2 et ayant poursuivi le traitement par Enbrel.
Le délai médian d’apparition d’une poussée après l’arrêt d’Enbrel était de 16 semaines (IC à 95 % :
13-24 semaines). Moins de 25 % des patients de l’Étude 1 qui n’ont pas eu d’arrêt de traitement ont
présenté une poussée sur l’équivalent de 40 semaines comme dans la Période 2 de l’Étude 2. Le délai
d’apparition d’une poussée était significativement plus court chez les sujets ayant arrêté le traitement
par Enbrel (Étude 2) que chez ceux ayant reçu un traitement continu par etanercept (Étude 1),
p < 0,0001.
Sur les 87 patients entrés dans la Période 3 et ayant été retraités par Enbrel à raison de 50 mg par
semaine pendant 12 semaines, 62 % (54/87) ont de nouveau atteint le stade de maladie inactive, et
50 % d’entre eux l’ont atteint en 5 semaines (IC à 95 % : 4-8 semaines).
Patients adultes atteints de psoriasis en plaques
L’utilisation d’Enbrel est recommandée chez les patients définis à la rubrique 4.1. Les patients « en
échec » dans la population cible sont définis comme présentant une réponse insuffisante (PASI < 50
ou PGA insatisfaisant), ou une aggravation de la maladie au cours du traitement avec au moins chacun
des trois traitements systémiques majeurs disponibles utilisés à une posologie adéquate pendant une
durée suffisamment longue pour évaluer la réponse au traitement.
L’efficacité d’Enbrel
versus
les autres traitements systémiques chez les patients avec un psoriasis
modéré à sévère (répondeurs aux autres traitements systémiques) n’a pas été évaluée dans des études
comparant directement Enbrel aux autres traitements systémiques. A la place, la sécurité et l’efficacité
d’Enbrel ont été évaluées au cours de quatre études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre
placebo. Le critère d’évaluation principal de l’efficacité dans les quatre études était la proportion de
patients dans chaque groupe de traitement qui atteignait le PASI 75 (c’est-à-dire une amélioration par
rapport à l’inclusion d’au moins 75 % du score Psoriasis Area and Severity Index) à 12 semaines.
L’étude 1 était une étude de phase II chez des patients âgés d’au moins 18 ans et présentant un
psoriasis en plaques actif mais cliniquement stable atteignant au moins 10 % de la surface corporelle.
Cent douze (112) patients ont été randomisés pour recevoir une dose de 25 mg d’Enbrel (n = 57) ou du
placebo (n = 55) deux fois par semaine pendant 24 semaines.
L’étude 2 a évalué 652 patients atteints de psoriasis en plaques chronique avec les mêmes critères
d’inclusion que dans l’étude 1 et un score PASI ≥ 10 au moment de la sélection. Enbrel a été
administré à des doses de 25 mg une fois par semaine, 25 mg deux fois par semaine ou 50 mg deux
fois par semaine pendant 6 mois consécutifs. Au cours des 12 premières semaines de la période de
traitement en double aveugle, les patients ont reçu un placebo ou l’une des trois doses d’Enbrel
décrites ci-dessus. Après 12 semaines de traitement, les patients du groupe placebo ont commencé le
traitement en aveugle par Enbrel (25 mg deux fois par semaine) ; les patients dans les groupes de
traitement actif ont continué jusqu’à la semaine 24, à la dose à laquelle ils avaient été initialement
randomisés.
L’étude 3 a évalué 583 patients et les critères d’inclusion étaient les mêmes que dans l’étude 2. Dans
cette étude, les patients ont reçu une dose de 25 mg ou de 50 mg d’Enbrel, ou un placebo, deux fois
26
par semaine pendant 12 semaines ; puis tous les patients ont reçu 25 mg d’Enbrel deux fois par
semaine en ouvert pendant 24 semaines supplémentaires.
L’étude 4 a évalué 142 patients et les critères d’inclusion étaient similaires à ceux des études 2 et 3.
Dans cette étude, les patients ont reçu une dose de 50 mg d’Enbrel ou un placebo une fois par semaine
pendant 12 semaines ; puis tous les patients ont reçu 50 mg d’Enbrel une fois par semaine en ouvert
pendant 12 semaines supplémentaires.
Dans l’étude 1, le groupe traité par Enbrel avait une proportion significativement plus élevée de
patients présentant une réponse PASI 75 à la semaine 12 (30 %) par rapport au groupe sous placebo
(2 %) (p < 0,0001). A 24 semaines, 56 % des patients dans le groupe traité par Enbrel avaient atteint le
PASI 75 par rapport à 5 % des patients sous placebo. Les résultats principaux des études 2, 3 et 4 sont
présentés ci-dessous.
REPONSES DES PATIENTS ATTEINTS DE PSORIASIS DANS LES ETUDES 2,3 ET 4
------------------ Etude 2--------------- --------------- Etude 3-------- ---------------Etude 4------
---
---
----------Enbrel---------
--------Enbrel-----
-------Enbrel--
--
---
25 mg
50 mg
25 mg 50 mg
50
50
2 fois/sem 2 fois/sem
2 fois/ 2 fois/
mg 1 mg 1
Sem
sem
fois/ fois/
Placebo
Placebo
Placebo sem
sem
n=
n= n= n=
n=
n=
n=
n=
n = 46
n=
n=
166
162 162 164 164
193
196
196
sem 12
96
90
sem
sem 12
sem
sem
Réponse sem 12 sem sem sem sem sem 12
a
a
12 24
12
24
12
12
24
a
(%)
PASI 50
14
58* 70 74*
77
9
64*
77*
9
69*
83
PASI 75
4
34* 44 49*
59
3
34*
49*
2
38*
71
DSGA
b
,
pas de
lésions
apparentes
ou
5
34* 39 49*
55
4
39*
57*
4
39*
64
presque
pas de
lésions
apparentes
*p
0,0001 comparé au placebo
a. Aucune comparaison statistique versus placebo n’a été faite à la semaine 24 dans les études 2 et 4
étant donné que le groupe initialement sous placebo a commencé à recevoir Enbrel 25 mg deux
fois/sem ou 50 mg une fois/sem à partir de la semaine 13 jusqu’à la semaine 24.
b. Dermatologist Static Global Assessment. Pas de lésions apparentes ou presque pas de lésions
apparentes, défini par 0 ou 1 sur une échelle de 0 à 5.
Parmi les patients atteints de psoriasis en plaques qui recevaient Enbrel, des réponses significatives
comparativement au placebo sont apparues à la première visite (2 semaines) et ont été maintenues
durant les 24 semaines de traitement.
L’étude 2 comprenait également une période d’arrêt du traitement au cours de laquelle les patients qui
avaient atteint une amélioration du PASI d’au moins 50 % à la semaine 24 arrêtaient le traitement.
L’apparition d’un rebond (PASI ≥ 150 % de la valeur à l’inclusion) et le délai de rechute (définie par
la perte d’au moins la moitié de l’amélioration obtenue entre l’inclusion et la semaine 24) ont été
évalués chez les patients qui n’étaient plus sous traitement. Au cours de la période sans traitement, les
symptômes du psoriasis sont progressivement réapparus avec un délai médian de rechute de 3 mois.
Aucun effet rebond de la maladie et aucun événement indésirable grave lié au psoriasis n’ont été
27
observés. Il existe des données démontrant le bénéfice de la reprise du traitement par Enbrel chez les
patients qui répondaient initialement au traitement.
Dans l’étude 3, la majorité des patients (77 %) qui étaient initialement randomisés à la dose de 50 mg
deux fois par semaine et avaient vu leur dose d’Enbrel abaissée à 25 mg deux fois par semaine à la
semaine 12 ont eu une réponse PASI 75 maintenue jusqu’à la semaine 36. Pour les patients qui
recevaient 25 mg deux fois par semaine tout au long de l’étude, la réponse PASI 75 continuait de
s’améliorer entre les semaines 12 et 36.
Dans l’étude 4, le groupe traité par Enbrel avait une proportion plus élevée de patients avec une
réponse PASI 75 à la semaine 12 (38 %) par rapport au groupe recevant le placebo (2 %) (p < 0,0001).
Pour les patients qui recevaient 50 mg une fois par semaine tout au long de l’étude, les réponses
d’efficacité ont continué de s’améliorer avec un PASI 75 à la semaine 24 atteignant 71 %.
Dans les études à long terme (jusqu'à 34 mois) et en ouvert au cours desquelles Enbrel a été administré
sans interruption, les réponses cliniques étaient maintenues et la sécurité était comparable aux études à
court terme.
Une analyse des données des essais cliniques n'a révélé aucune caractéristique de la maladie à
l'inclusion qui pourrait conduire les cliniciens à sélectionner le type de posologie le plus approprié
(intermittent ou continu). Par conséquent, le choix d'un traitement intermittent ou continu doit reposer
sur le jugement du médecin et les besoins individuels des patients.
Anticorps anti-Enbrel
Des anticorps anti-etanercept ont été détectés dans le sérum de certains sujets traités par etanercept.
Ces anticorps ont tous été non-neutralisants et sont généralement transitoires. Il semble qu’il n’y a
aucune corrélation entre le développement d’anticorps et une réponse clinique ou des évènements
indésirables.
Chez les sujets traités par des doses autorisées d’etanercept dans des études cliniques d’une durée
maximale de 12 mois, les taux cumulés d’anticorps anti-etanercept ont été approximativement de 6 %
chez les sujets présentant une polyarthrite rhumatoïde, de 7,5 % chez les sujets présentant un
rhumatisme psoriasique, de 2 % chez les sujets présentant une spondylarthrite ankylosante, de 7 %
chez les sujets atteints de psoriasis, de 9,7 % chez les sujets atteints de psoriasis pédiatrique, et de
4,8 % chez les sujets présentant une arthrite juvénile idiopathique.
La proportion de sujets qui ont développé des anticorps anti-etanercept dans des essais à long terme
(de 3,5 ans maximum) augmente avec le temps, comme attendu. Cependant, du fait de leur nature
transitoire, l’incidence des anticorps détectés lors de chaque évaluation a été habituellement inférieure
à 7 % chez les sujets présentant une polyarthrite rhumatoïde et chez ceux atteints de psoriasis.
Dans une étude à long terme dans le psoriasis où des patients ont reçu une dose de 50 mg deux fois par
semaine pendant 96 semaines, l’incidence des anticorps observée lors de chaque évaluation a été
d’environ 9 % maximum.
Population pédiatrique
Patients pédiatriques atteints d’arthrite juvénile idiopathique
La sécurité et l'efficacité d'Enbrel ont été évaluées au cours d’une étude en deux parties, de 69 enfants
présentant une arthrite juvénile idiopathique d’évolution polyarticulaire avec différentes formes de
début de la maladie (polyarthrite, pauciarthrite, origine systémique). Les patients inclus dans l'étude
étaient âgés de 4 à 17 ans avec une arthrite juvénile idiopathique d’évolution polyarticulaire d'intensité
modérée à sévère, réfractaires ou intolérants au méthotrexate. Une dose stable d'un seul anti-
inflammatoire non stéroïdien et/ou de prednisone ( 0,2 mg/kg/jour ou 10 mg maximum) a été
maintenue chez les patients. Dans la première partie de l'étude, tous les patients ont reçu 0,4 mg/kg
(maximum 25 mg par injection) d'Enbrel administré par voie sous-cutanée deux fois par semaine.
Dans la deuxième partie de l’étude, les patients avec une réponse clinique à 90 jours ont été
28
randomisés pour soit rester sous Enbrel, soit recevoir un placebo pendant quatre mois avec évaluation
de la rechute clinique. Les réponses ont été mesurées en utilisant l’ACR Pedi 30, définie par une
amélioration
30 % d'au moins trois des six critères de base du score ACR Pedi et une aggravation
30 % d'au plus un de ces critères, incluant le nombre d'articulations atteintes, la limitation des
mouvements, les évaluations globales par le médecin et par le patient/parent, le handicap fonctionnel
et la vitesse de sédimentation (vs). La rechute clinique était définie comme une aggravation
30 % de
trois des six critères de base du score ACR Pedi et une amélioration
30% d'au plus un de ces critères
ainsi qu'un minimum de deux articulations atteintes.
Dans la première partie de l'étude, 51 des 69 patients (74 %) ont bénéficié d'une réponse clinique et
ont été inclus dans la deuxième partie de l'étude. Dans la deuxième partie de l'étude, 6 des 25 patients
(24 %) maintenus sous Enbrel ont eu une rechute clinique en comparaison à 20 sur 26 patients (77 %)
sous placebo (p=0,007). A partir du début de la deuxième partie de l'étude, la médiane du délai de
rechute clinique a été supérieure ou égale à 116 jours pour les patients ayant reçu Enbrel et 28 jours
pour les patients sous placebo. Parmi les patients ayant bénéficié d'une réponse clinique à 90 jours et
ayant été inclus dans la deuxième partie de l'étude, certains des patients maintenus sous Enbrel ont
continué à s'améliorer entre le troisième mois et le septième mois alors que ceux sous placebo ne se
sont pas améliorés.
Dans une étude d’extension de sécurité, en ouvert, 58 patients pédiatriques de l’étude mentionnée ci-
dessus (à partir de l’âge de 4 ans au moment du recrutement) ont continué à recevoir Enbrel pour une
durée allant jusqu’à 10 ans. Les taux d’événements indésirables graves et d’infections graves n’ont pas
augmenté avec une exposition à long terme.
La sécurité à long terme d’une monothérapie par Enbrel (n=103), d’Enbrel plus méthotrexate (n=294)
ou d’une monothérapie par le méthotrexate (n=197) a été évaluée pendant une période maximale de
3 ans dans un registre de 594 enfants âgés de 2 à 18 ans présentant une arthrite juvénile idiopathique,
parmi lesquels 39 étaient âgés de 2 à 3 ans. En général, les infections ont été plus fréquemment
rapportées chez les patients traités par etanercept comparé au méthotrexate seul (3,8 contre 2 %), et les
infections associées à l’utilisation d’etanercept ont été de nature plus sévère.
Dans une autre étude en ouvert à bras unique (n=127), 60 patients atteints d’une oligoarthrite extensive
(OE) (15 patients âgés de 2 à 4 ans, 23 patients âgés de 5 à 11 ans et 22 patients âgés de 12 à 17 ans),
38 patients atteints d’une arthrite liée à l’enthésite (âgés de 12 à 17 ans), et 29 patients atteints d’une
arthrite psoriasique (âgés de 12 à 17 ans) ont été traités par Enbrel à une dose de 0,8 mg/kg (50 mg
maximum par injection) administrée une fois par semaine pendant 12 semaines. Dans chaque sous-
type d’AJI, la majorité des patients a répondu aux critères de l’ACR Pedi 30 et a montré une
amélioration clinique des critères d’évaluation secondaires tels que le nombre d’articulations
douloureuses et l’évaluation globale du médecin. Le profil de sécurité est similaire à celui observé
dans les autres études dans l’AJI.
Sur les 127 patients de l’étude mère, 109 ont participé à l’étude d’extension en ouvert et ont fait l’objet
d’un suivi pendant 8 ans. À la fin de l’étude d’extension, 84/109 (77 %) patients avaient terminé
l’étude ; 27 (25 %) prenaient activement Enbrel, 7 (6 %) avaient arrêté le traitement en raison d’une
maladie faible/inactive ; 5 (5 %) avaient repris Enbrel après un arrêt antérieur du traitement ; et 45
(41 %) avaient arrêté Enbrel (mais restaient en observation) ; 25/109 (23 %) patients ont
définitivement quitté l’étude. Les améliorations de l’état clinique obtenues dans l’étude mère ont été
généralement maintenues pour tous les critères d’efficacité pendant toute la période de suivi. Les
patients prenant activement Enbrel ont pu entrer dans une période d’arrêt-retraitement facultative une
fois au cours de l’étude d’extension, en fonction de la réponse clinique évaluée par l’investigateur.
30 patients sont entrés dans la période d’arrêt du traitement. Il a été rapporté que 17 patients avaient
présenté une poussée (définie comme une aggravation ≥ 30 % d’au moins 3 des 6 critères de l’ACR
Pedi avec une amélioration ≥ 30 % d’au plus 1 des 6 critères restants et un minimum de 2 articulations
atteintes) ; le délai médian de poussée après l’arrêt d’Enbrel a été de 190 jours. 13 patients ont été re-
traités et le délai médian de re-traitement après l’arrêt a été estimé à 274 jours. En raison du faible
nombre de patients, ces résultats doivent être interprétés avec prudence.
29
Le profil de sécurité est similaire à celui observé dans l’étude mère.
Aucune étude n'a été réalisée chez les patients atteints d’une arthrite juvénile idiopathique pour évaluer
les effets de la poursuite du traitement par Enbrel chez les patients non répondeurs dans un délai de 3
mois après l'initiation du traitement par Enbrel. En outre, aucune étude n’a été réalisée pour évaluer la
diminution de la dose recommandée d’Enbrel après une utilisation à long terme chez les patients
atteints d’une AJI.
Patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques
L’efficacité d’Enbrel a été évaluée au cours d’une étude, randomisée, en double aveugle, contrôlée
contre placebo réalisée chez 211 patients pédiatriques âgés de 4 à 17 ans atteints de psoriasis en
plaques modéré à sévère (défini par un score sPGA ≥ 3, une surface cutanée atteinte ≥ 10 %, et un
PASI ≥ 12). Les patients éligibles avaient déjà reçu un traitement par photothérapie ou un traitement
systémique, ou étaient mal contrôlés par un traitement topique.
Les patients ont reçu soit Enbrel 0,8 mg/kg (jusqu’à 50 mg) soit le placebo une fois par semaine
pendant 12 semaines. À la semaine 12, davantage de patients étaient répondeurs (exemple : PASI 75)
dans le groupe Enbrel comparativement au groupe placebo.
RESULTATS A 12 SEMAINES DANS LE PSORIASIS EN PLAQUES PEDIATRIQUE
Enbrel
0,8 mg/kg
une fois par semaine
(n = 106)
60 (57 %)
a
79 (75 %)
a
Placebo
(n = 105)
12 (11 %)
24 (23 %)
14 (13 %)
PASI 75, n (%)
PASI 50, n (%)
sPGA “blanchi” ou “quasi blanchi”, n (%)
56 (53 %)
a
Abréviation: sPGA-évaluation globale statique par le médecin
a : p < 0,0001 comparé au placebo.
Après la période de traitement en double aveugle de 12 semaines, tous les patients ont reçu Enbrel 0,8
mg/kg (jusqu’à 50 mg) une fois par semaine pendant 24 semaines supplémentaires. Les réponses
observées pendant la période en ouvert étaient similaires à celles observées pendant la période en
double aveugle.
Pendant une période randomisée d’arrêt, un nombre significativement plus élevé de patients re-
randomisés dans le groupe placebo a présenté une rechute (perte de la réponse au PASI 75) en
comparaison aux patients re-randomisés dans le groupe Enbrel. En traitement continu, les réponses
étaient maintenues jusqu’à 48 semaines.
La sécurité et l’efficacité à long terme d’Enbrel 0,8 mg/kg (jusqu’à 50 mg) une fois par semaine ont
été évaluées dans une étude d’extension en ouvert chez 181 sujets pédiatriques atteints de psoriasis en
plaques pendant une période maximale de 2 ans après l’étude de 48 semaines décrite ci-dessus.
L’expérience à long terme avec Enbrel était généralement comparable à celle de l’étude initiale de 48
semaines et n’a révélé aucune nouvelle donnée de sécurité.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Les concentrations sériques d'etanercept ont été déterminées par la méthode immuno-enzymatique
ELISA, qui détecte les produits de dégradation réagissant au dosage ELISA ainsi que la molécule
mère.
30
Absorption
L’etanercept est absorbé lentement depuis le site d’injection sous-cutanée, atteignant une
concentration maximale environ 48 heures après administration unique. La biodisponibilité absolue est
de 76 %. Avec deux doses par semaine, on peut s’attendre à ce que les concentrations à l’état
d’équilibre représentent environ deux fois celles que l’on mesure après administration unique. Après
l’administration unique par voie sous-cutanée de 25 mg d’Enbrel, la concentration sérique maximale
moyenne observée chez les volontaires sains était de 1,65
0,66
g/ml,
l’aire sous la courbe étant de
235
96,6
gh/ml.
Les caractéristiques des concentrations sériques moyennes à l’état d’équilibre chez les patients atteints
de PR étaient une Cmax de 2,4 mg/l vs 2,6 mg/l, une Cmin de 1,2 mg/l vs 1,4 mg/l, et une ASC
partielle de 297 mgh/l vs 316 mgh/l pour la dose de 50 mg d’Enbrel une fois par semaine (n = 21) vs
25 mg d’Enbrel deux fois par semaine (n = 16) respectivement. Dans une étude en ouvert, croisée,
avec administration unique de deux posologies différentes chez des volontaires sains, il a été démontré
que l’administration d’une injection unique de 50 mg/ml d’etanercept était bioéquivalente à deux
injections simultanées de 25 mg/ml.
Dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients atteints de spondylarthrite
ankylosante, les ASC de l’etanercept à l’état d’équilibre ont été de 466
gh/ml
et de 474
gh/ml
respectivement pour Enbrel 50 mg une fois par semaine (n = 154) et pour Enbrel 25 mg deux fois par
semaine (n = 148).
Distribution
La courbe de concentration d’etanercept en fonction du temps est biexponentielle. Le volume de
distribution central d’etanercept est de 7,6 l, alors que le volume de distribution à l’état d’équilibre est
de 10,4 l.
Élimination
L’etanercept est éliminé lentement par l’organisme. Sa demi-vie est longue, environ 70 heures. Sa
clairance est d’environ 0,066 l/h chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, soit un peu
moins que celle observée chez les volontaires sains (0,11 l/h). De plus, la pharmacocinétique d’Enbrel
chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de spondylarthrite ankylosante ou de psoriasis en
plaques est similaire.
Il n’existe apparemment aucune différence pharmacocinétique entre les hommes et les femmes.
Linéarité
La recherche d’une proportionnalité par rapport à la dose administrée n’a pas fait l’objet d’une
évaluation particulière, mais il n’existe aucun signe de saturation de la clairance dans l’intervalle des
posologies proposées.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Bien que l’on détecte de la radioactivité dans les urines après l’administration d’etanercept
radiomarqué à des patients et à des volontaires sains, aucune augmentation des concentrations
d’etanercept n’a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale aiguë. La présence
d’une insuffisance rénale ne devrait pas nécessiter d’ajustement de la posologie.
31
Insuffisance hépatique
Aucune augmentation des concentrations d’etanercept n’a été observée chez les patients présentant
une insuffisance hépatique aiguë. La présence d’une insuffisance hépatique ne devrait pas nécessiter
d’ajustement de la posologie.
Personnes âgées
L’analyse des concentrations sériques d’etanercept dans le cadre des études de pharmacocinétique de
population a été étudiée pour mesurer l’impact du grand âge. La clairance et le volume estimés chez
les patients âgés de 65 à 87 ans étaient comparables aux estimations obtenues chez les patients âgés de
moins de 65 ans.
Population pédiatrique
Patients pédiatriques atteints d’arthrite juvénile idiopathique
Dans un essai d’Enbrel dans l’arthrite juvénile idiopathique d’évolution polyarticulaire, 69 patients
(âgés de 4 à 17 ans) ont reçu 0,4 mg d'Enbrel/kg deux fois par semaine pendant trois mois. Les
courbes de concentration sériques étaient similaires à celles que l’on observe chez les patients adultes
atteints de polyarthrite rhumatoïde. Les enfants les plus jeunes (âgés de 4 ans) ont eu une clairance
réduite (clairance augmentée quand elle est ajustée au poids) par rapport aux enfants plus âgés (âgés
de 12 ans) et aux adultes. Une modélisation des dosages suggère que les enfants plus âgés (10 à 17
ans) auront des taux sériques proches de ceux des adultes, et que les plus jeunes enfants auront des
taux notablement plus bas.
Patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques
Les patients atteints de psoriasis en plaques pédiatrique (âgés de 4 à 17 ans) ont reçu 0,8 mg/kg
(jusqu’à une dose maximale de 50 mg par semaine) d’etanercept une fois par semaine jusqu’à 48
semaines. Les concentrations sériques moyennes à l’état d’équilibre ont varié de 1,6 à 2,1
g/ml
aux
semaines 12, 24 et 48. Ces concentrations moyennes chez les patients atteints de psoriasis en plaques
pédiatrique ont été similaires aux concentrations observées chez les patients atteints d’arthrite juvénile
idiopathique (traités par 0,4 mg/kg d’etanercept deux fois par semaine, jusqu’à une dose maximale de
50 mg par semaine). Ces concentrations moyennes étaient similaires à celles observées chez les
patients adultes atteints de psoriasis en plaques traités par 25 mg d’etanercept deux fois par semaine.
5.3
Données de sécurité préclinique
Les études de toxicité d’Enbrel n’ont fait apparaître aucune dose limite toxique ou de toxicité vis-à-vis
d’un organe cible. Au cours d’une batterie de tests réalisés in vitro et in vivo Enbrel a été considéré
comme non génotoxique. Les études de carcinogénicité, et les évaluations standard de fertilité et de
toxicité postnatales, n’ont pas pu être réalisées avec Enbrel à cause du développement d’anticorps
neutralisants chez les rongeurs.
Enbrel n’a pas induit de mortalité ou de signe notable de toxicité chez la souris ou le rat à la dose de
2000 mg/kg en administration unique par voie sous-cutanée ou à la dose de 1000 mg/kg en injection
unique par voie intraveineuse. Aucune dose limite toxique d’Enbrel ou de toxicité vis-à-vis d’un
organe cible chez le singe cynomolgus n’ont été mises en évidence après administration deux fois par
semaine, par voie sous-cutanée pendant 4 à 26 semaines consécutives d’une dose de 15 mg/kg. Cette
dose correspond à une ASC des concentrations plasmatiques 27 fois supérieure à celle obtenue chez
l’homme à la dose recommandée de 25 mg.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Poudre
Mannitol (E421)
32
Saccharose
Trométamol.
6.2
Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres
médicaments.
6.3
4 ans.
La stabilité physico-chimique d'utilisation a été démontrée pendant 6 heures à une température ne
dépassant pas 25°C après reconstitution. D’un point de vue microbiologique, le produit reconstitué
doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les délais et conditions de
conservation avant utilisation sont sous la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent normalement pas
dépasser 6 heures à une température ne dépassant pas 25°C, à moins que la reconstitution n’ait eu lieu
dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
A conserver au réfrigérateur (+2°C - +8°C). Ne pas congeler.
Enbrel peut être conservé à une température ne dépassant pas 25 °C pendant une durée maximum de
quatre semaines, non renouvelable ; après quoi il ne doit pas être mis à nouveau au réfrigérateur.
Enbrel doit être éliminé s’il n’est pas utilisé dans les quatre semaines suivant le retrait du réfrigérateur.
Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacon en verre transparent (4 ml, verre de type I) avec bouchon en caoutchouc, opercule en
aluminium et capuchon en plastique. Chaque coffret contient 4 flacons d’Enbrel, avec 8 tampons
alcoolisés.
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
Instructions pour l’utilisation et la manipulation
Enbrel 25 mg est reconstitué avec 1 ml d’eau pour préparations injectables avant utilisation, et
administration de l’injection sous-cutanée. Enbrel ne contient aucun agent conservateur antibactérien,
et les solutions préparées avec de l’eau pour préparations injectables doivent donc être administrées le
plus vite possible, au plus tard dans les six heures qui suivent la reconstitution. La solution doit être
limpide et incolore à jaune pâle ou brun pâle, sans amas, flocons ou particules visibles. Il se peut que
de la mousse reste dans le flacon – c’est normal. Enbrel ne doit pas être utilisé si toute la poudre du
flacon ne s’est pas dissoute dans les 10 minutes. Si tel est le cas, recommencez l’opération avec un
autre flacon.
Des instructions complètes pour la préparation et l’administration du flacon reconstitué d’Enbrel sont
données dans la notice, à la rubrique 7 "Instructions pour la préparation et l’administration d'une
injection d’Enbrel".
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
33
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/99/126/002
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 3 février 2000
Date du dernier renouvellement : 3 février 2010
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
.
34
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Enbrel 25 mg poudre et solvant pour solution injectable
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon contient 25 mg d’etanercept.
Etanercept est une protéine de fusion du récepteur p75 du facteur nécrosant des tumeurs. Etanercept
est produit par génie génétique et exprimé dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre et solvant pour solution injectable (poudre pour injection).
La poudre est blanche. Le solvant est un liquide limpide et incolore.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Polyarthrite rhumatoïde
Enbrel en association au méthotrexate est indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde
modérément à sévèrement active de l’adulte en cas de réponse inadéquate aux traitements de fond, y
compris le méthotrexate (sauf contre-indication).
Enbrel peut être donné en monothérapie en cas d’intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite
du traitement avec le méthotrexate est inadaptée.
Enbrel est également indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et
évolutive de l’adulte non précédemment traité par le méthotrexate.
Il a été montré qu’Enbrel, seul ou en association avec le méthotrexate, ralentit la progression des
dommages structuraux articulaires tels que mesurés par la radiographie et améliore les capacités
fonctionnelles.
Arthrite juvénile idiopathique
Traitement de la polyarthrite (facteur rhumatoïde positif ou négatif) et de l’oligoarthrite extensive de
l'enfant à partir de 2 ans et de l’adolescent en cas de réponse inadéquate ou d'intolérance avérée au
méthotrexate.
Traitement de l’arthrite psoriasique de l’adolescent à partir de l’âge de 12 ans en cas de réponse
inadéquate ou d’intolérance avérée au méthotrexate.
Traitement de l’arthrite liée à l’enthésite de l’adolescent à partir de l’âge de 12 ans en cas de réponse
inadéquate ou d’intolérance avérée au traitement de référence.
35
Rhumatisme psoriasique
Traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif de l’adulte en cas de réponse inadéquate au
traitement de fond antérieur. Il a été montré qu’Enbrel améliore les capacités fonctionnelles chez les
patients atteints de rhumatisme psoriasique, et ralentit la progression des dommages structuraux
articulaires périphériques tels que mesurés par la radiographie chez les patients ayant des formes
polyarticulaires symétriques de la maladie.
Spondyloarthrite axiale
Spondylarthrite ankylosante (SA)
Traitement de la spondylarthrite ankylosante sévère et active de l’adulte en cas de réponse inadéquate
au traitement conventionnel.
Spondyloarthrite axiale non radiographique
Traitement de la spondyloarthrite axiale non radiographique sévère de l’adulte avec des signes
objectifs d’inflammation, se traduisant par un taux élevé de protéine C réactive (CRP) et/ou des signes
visibles à l’imagerie par résonance magnétique (IRM), en cas de réponse inadéquate aux anti-
inflammatoires non stéroïdiens (AINS).
Psoriasis en plaques
Traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère de l’adulte en cas d’échec, ou de contre-indication,
ou d’intolérance aux autres traitements systémiques y compris la ciclosporine, le méthotrexate ou la
puvathérapie (voir rubrique 5.1).
Psoriasis en plaques pédiatrique
Traitement du psoriasis en plaques sévère chronique de l’enfant à partir de 6 ans et de l’adolescent en
cas de contrôle inadéquat, ou d’intolérance aux autres traitements systémiques ou à la photothérapie.
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement par Enbrel doit être initié et surveillé par un médecin spécialiste ayant l'expérience du
diagnostic et du traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de l’arthrite juvénile idiopathique, du
rhumatisme psoriasique, de la spondylarthrite ankylosante, de la spondyloarthrite axiale non
radiographique, du psoriasis en plaques ou du psoriasis en plaques pédiatrique. La Carte Patient devra
être remise aux patients traités par Enbrel.
Enbrel est disponible en dosages de 10, 25 et de 50 mg.
Posologie
Polyarthrite rhumatoïde
La dose recommandée d’Enbrel est de 25 mg administrée deux fois par semaine. Toutefois, l’efficacité
et la sécurité d’emploi d’une administration de 50 mg une fois par semaine ont été démontrées (voir
rubrique 5.1).
Rhumatisme psoriasique, spondylarthrite ankylosante et spondyloarthrite axiale non radiographique
La dose recommandée est de 25 mg d’Enbrel administrée deux fois par semaine ou de 50 mg
administrée une fois par semaine.
Pour toutes les indications ci-dessus, les données disponibles laissent supposer qu’une réponse
clinique est habituellement obtenue en 12 semaines de traitement. La poursuite du traitement devra
être soigneusement reconsidérée chez un patient n’ayant pas répondu dans ces délais.
36
Psoriasis en plaques
La dose recommandée d’Enbrel est de 25 mg administrée deux fois par semaine ou 50 mg administrée
une fois par semaine. Toutefois, une administration de 50 mg deux fois par semaine peut être utilisée
jusqu’à 12 semaines, suivie, si nécessaire, par l’administration d’une dose de 25 mg deux fois par
semaine ou de 50 mg une fois par semaine. Le traitement par Enbrel doit être poursuivi jusqu’à
l’obtention de la rémission, au maximum jusqu’à 24 semaines. Un traitement continu au-delà de 24
semaines peut être approprié pour certains patients adultes (voir rubrique 5.1). Le traitement par
Enbrel doit être interrompu chez les patients ne présentant pas de réponse après 12 semaines de
traitement.
Si la reprise du traitement par Enbrel est indiquée, le même schéma de durée de traitement doit être
suivi. La dose doit être de 25 mg administrée deux fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine.
Populations particulières
Insuffisants rénaux et hépatiques
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
Personnes âgées
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire. La posologie et l'administration sont identiques à
celles de l'adulte âgé de 18 à 64 ans.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité d’Enbrel chez les enfants âgés de moins de 2 ans n’ont pas été établies.
Aucune donnée n’est disponible.
Arthrite juvénile idiopathique
La dose recommandée est de 0,4 mg/kg (au maximum 25 mg par injection), administrée deux fois par
semaine en injection sous-cutanée, avec un intervalle de 3-4 jours entre deux injections ou de 0,8
mg/kg (au maximum 50 mg par injection) administrée une fois par semaine. L’arrêt du traitement doit
être envisagé chez les patients non répondeurs après 4 mois.
Le flacon dosé à 10 mg est plus approprié à l’administration aux enfants souffrant d’AJI ayant un
poids inférieur à 25 kg.
Aucun essai clinique n’a été réalisé chez les enfants âgés de 2 à 3 ans. Des données limitées de
sécurité provenant d’un registre de patients suggèrent cependant que le profil de sécurité chez les
enfants âgés de 2 à 3 ans est similaire à celui des adultes et des enfants âgés de 4 ans et plus, à une
dose de 0,8 mg/kg par voie sous-cutanée chaque semaine (voir rubrique 5.1).
Il n’y a généralement pas lieu d’utiliser Enbrel chez les enfants âgés de moins de 2 ans dans
l’indication arthrite juvénile idiopathique.
Psoriasis en plaques pédiatrique (6 ans et plus)
La dose recommandée est de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par injection) une fois par semaine
jusqu’à 24 semaines. Le traitement doit être interrompu chez les patients ne présentant pas de réponse
après 12 semaines de traitement.
Si la reprise du traitement par Enbrel est indiquée, le schéma de durée du traitement décrit ci-dessus
doit être suivi. La dose doit être de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par injection) une fois par semaine.
Il n’y a généralement pas lieu d’utiliser Enbrel chez les enfants âgés de moins de 6 ans dans
l’indication psoriasis en plaques.
37
Mode d’administration
Enbrel est administré par injection sous-cutanée. Enbrel poudre pour solution doit être reconstitué dans
1 ml de solvant avant utilisation (voir rubrique 6.6).
Des instructions complètes pour la préparation et l’administration du flacon reconstitué d’Enbrel sont
données dans la notice, à la rubrique 7 "Instructions pour la préparation et l’administration d'une
injection d’Enbrel".
Des instructions détaillées concernant les cas de modification involontaire de dose, y compris des
doses oubliées, ou de modification du calendrier d’injection, sont fournies en rubrique 3 de la notice.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Septicémie ou risque de septicémie.
Un traitement par Enbrel ne devrait pas être initié chez les patients ayant une infection active y
compris les infections chroniques ou localisées.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom de marque et le numéro de lot du
produit administré doivent être clairement enregistrés (ou indiqués) dans le dossier du patient.
Infections
Les infections doivent être recherchées chez les patients avant, pendant, et après le traitement par
Enbrel, en prenant en compte que la demi-vie d’élimination moyenne d’etanercept est d’environ
70 heures (entre 7 et 300 heures).
Des infections graves, septicémies, tuberculoses, et infections opportunistes, y compris des infections
fongiques invasives, listérioses et légionelloses, ont été rapportées avec Enbrel (voir rubrique 4.8). Ces
infections étaient dues à des bactéries, des mycobactéries, des champignons, des virus et des parasites
(y compris des protozoaires). Dans certains cas, des infections fongiques particulières et d’autres
infections opportunistes n’ont pas été diagnostiquées, ce qui s’est traduit par un retard d’initiation du
traitement approprié et parfois par un décès. Lors de l’évaluation du risque d’infection chez un patient,
son exposition à des facteurs de risque spécifiquement associés à certaines infections opportunistes
(par exemple une exposition à des mycoses endémiques) doit être prise en compte.
Une surveillance attentive doit être exercée chez les patients traités par Enbrel développant une
nouvelle infection. Le traitement par Enbrel doit être interrompu si le patient développe une infection
grave. La sécurité d’emploi et l'efficacité d'Enbrel chez les patients atteints d'infections chroniques
n'ont pas été évaluées. Les médecins doivent prescrire Enbrel avec prudence aux patients présentant
des antécédents d’infections récurrentes ou chroniques, ou ayant un terrain prédisposant aux infections
comme un diabète sévère ou mal équilibré.
Tuberculose
Des cas de tuberculose active comprenant des tuberculoses miliaires et des tuberculoses avec
localisation extra-pulmonaire ont été rapportés chez des patients traités par Enbrel.
Avant de débuter un traitement par Enbrel, une recherche de tuberculose active ou inactive
(« latente ») doit être effectuée chez tous les patients. Cette recherche doit comprendre un entretien
médical détaillé portant sur les antécédents personnels de tuberculose ou sur d’éventuels contacts
antérieurs avec un patient tuberculeux et sur un traitement immunosuppresseur ancien et/ou en cours.
Des tests de dépistage appropriés (par exemple, test dermique à la tuberculine et radiographie
pulmonaire) doivent être effectués chez tous les patients (conformément aux recommandations
locales). Il est recommandé de noter ces tests sur la Carte Patient. Il est rappelé aux prescripteurs que
38
le test dermique à la tuberculine peut s’avérer faussement négatif, en particulier chez un patient
sévèrement malade ou immunodéprimé.
Si une tuberculose active est diagnostiquée, le traitement par Enbrel ne doit pas être initié. En cas de
diagnostic d’une tuberculose inactive (« latente »), un traitement antituberculeux prophylactique
approprié doit être mis en œuvre avant d’initier Enbrel, et en accord avec les recommandations locales.
Dans un tel cas, le rapport bénéfice/risque du traitement par Enbrel doit être soigneusement évalué.
Tous les patients devront être informés de la nécessité de consulter un médecin si des signes ou des
symptômes évoquant une tuberculose (par exemple, toux persistante, amaigrissement/perte de poids,
fébricule) apparaissent pendant ou après le traitement par Enbrel.
Réactivation de l’hépatite B
Une réactivation de l’hépatite B a été rapportée chez des patients précédemment infectés par le virus
de l’hépatite B (VHB) et traités par un anti-TNF, y compris Enbrel. Cela inclut les cas de réactivation
de l’hépatite B chez les patients positifs pour les anticorps anti-HBc mais négatifs pour les antigènes
HBs. Les patients devront faire l’objet d’un dépistage de l’infection à VHB avant d’initier un
traitement par Enbrel. Si les résultats du dépistage sont positifs, il est recommandé de consulter un
médecin spécialisé dans le traitement de l’hépatite B.La prudence est de mise lors de l’administration
d’Enbrel à des patients présentant des antécédents d’infection par le VHB. Chez ces patients, il faudra
surveiller attentivement les signes et les symptômes d’une infection active par le VHB pendant toute la
durée du traitement et pendant plusieurs semaines après la fin du traitement. Aucune donnée pertinente
pour traiter les patients porteurs de VHB par un traitement antiviral associé à un anti-TNF n’est
disponible. Chez les patients qui développent une infection à VHB, le traitement par Enbrel doit être
interrompu et un traitement antiviral efficace associé à un traitement symptomatique approprié, doit
être instauré.
Aggravation d’hépatite C
Des cas d’aggravation d’hépatite C ont été rapportés chez les patients recevant Enbrel. Enbrel doit être
utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents d'hépatite C.
Traitement concomitant avec l’anakinra
L’administration concomitante d’Enbrel et de l’anakinra a été associée à une augmentation du risque
d’infections graves et de neutropénies comparativement à Enbrel administré en monothérapie. Cette
association n’a pas démontré un bénéfice clinique supérieur. Par conséquent l’association d’Enbrel et
de l’anakinra n’est pas recommandée (voir rubriques 4.5 et 4.8).
Traitement concomitant avec l’abatacept
L’administration concomitante de l’abatacept et d’Enbrel au cours d’études cliniques a entraîné une
augmentation de l’incidence des évènements indésirables graves. Cette association n’a pas démontré
de bénéfice clinique supplémentaire. Par conséquent cette association n’est pas recommandée (voir
rubrique 4.5).
Réactions allergiques
Des réactions allergiques associées à l’administration d’Enbrel ont été fréquemment rapportées. Ces
réactions allergiques ont inclus des cas d’angiœdème et d’urticaire ; des réactions graves se sont
produites. En cas de réaction allergique grave ou de réaction anaphylactique, le traitement par Enbrel
doit être interrompu immédiatement et un traitement approprié doit être initié.
39
Immunosuppression
Il est possible que les anti-TNF, y compris Enbrel, altèrent les défenses immunitaires du patient à
l’encontre des infections et des tumeurs malignes d’autant que le TNF est un médiateur de
l'inflammation et qu’il module la réponse immunitaire des cellules. Dans une étude portant sur 49
patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde, traités par Enbrel, il n’a pas été mis en évidence de
diminution de l'hypersensibilité de type retardé, de diminution des taux d'immunoglobulines ou de
modification de la numération des populations de cellules effectrices.
Deux patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique ont développé une varicelle avec des signes et
des symptômes de méningite aseptique suivie d'une guérison sans séquelle. Les patients exposés au
virus de la varicelle doivent temporairement arrêter leur traitement par Enbrel et un traitement
prophylactique par immunoglobulines spécifiques doit être envisagé.
La sécurité et l’efficacité d’Enbrel chez des patients immunodéprimés n’ont pas été évaluées.
Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
Tumeurs solides et troubles hématopoïétiques (à l’exclusion des cancers cutanés)
Divers cas de tumeurs malignes (cancer du sein, du poumon, lymphome) ont été rapportés au cours de
la période post-commercialisation (voir rubrique 4.8).
Dans les phases contrôlées des essais cliniques avec des anti-TNF, plus de cas de lymphomes ont été
observés parmi les patients ayant reçu un anti-TNF que chez les patients témoins. Cependant, la
survenue était rare et la période de suivi des patients sous placebo était plus courte que celle des
patients ayant reçu un traitement par anti-TNF. Après commercialisation, des cas de leucémie ont été
rapportés chez des patients traités par anti-TNF. Il existe un risque accru de développer un lymphome
ou une leucémie chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde quand la maladie est ancienne,
hautement active et inflammatoire, ce qui complique l’estimation du risque.
Dans l'état actuel des connaissances, la possibilité d'un risque de développer des lymphomes, des
leucémies ou d’autres tumeurs malignes solides ou hématopoïétiques chez les patients traités par anti-
TNF ne peut être écartée. La prudence est de mise lors de l’utilisation d’un traitement par anti-TNF
chez des patients présentant des antécédents de tumeur maligne ou lors de la poursuite du traitement
chez des patients qui développent une tumeur maligne.
Des tumeurs malignes, dont certaines d’évolution fatale, ont été rapportées après la commercialisation
chez des enfants, des adolescents et des jeunes adultes (jusqu'à 22 ans) traités par anti-TNF incluant
Enbrel (initiation du traitement ≤ 18 ans). Environ la moitié des cas était des lymphomes. Les autres
cas correspondaient à d’autres types de tumeurs malignes, incluant des tumeurs malignes rares
habituellement associées à une immunosuppression. Le risque de développer des tumeurs malignes
chez les enfants et les adolescents traités par anti-TNF ne peut être exclu.
Cancers cutanés
Des cas de cancers cutanés mélanomateux et non mélanomateux (CCNM) ont été rapportés chez des
patients traités par anti-TNF dont Enbrel. Des cas de carcinomes à cellules de Merkel ont été rarement
rapportés après commercialisation chez des patients traités par Enbrel. Des examens périodiques de la
peau sont recommandés pour tous les patients, particulièrement ceux qui présentent des facteurs de
risque de cancer cutané.
En combinant les résultats des essais cliniques contrôlés, un plus grand nombre de cas de CCNM a été
observé chez les patients recevant Enbrel par rapport aux patients témoins, particulièrement chez les
patients atteints de psoriasis.
40
Vaccinations
Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés à des patients traités par Enbrel. Aucune donnée
n'est disponible sur la transmission infectieuse secondaire à l’administration de vaccins vivants chez
des patients traités par Enbrel. Dans une étude clinique randomisée, contrôlée contre placebo en
double aveugle, menée chez des patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique, 184 patients ont
également reçu un vaccin pneumococcique polysaccharidique multivalent à la semaine 4. Dans cette
étude, la plupart des patients atteints de rhumatisme psoriasique traités par Enbrel étaient capables
d’augmenter la réponse immunitaire des cellules B activées au vaccin pneumococcique
polysaccharidique. Cependant les titres en agrégat étaient modérément bas et quelques patients avaient
augmenté leurs titres d’un facteur 2 par rapport aux patients qui n’étaient pas traités par Enbrel. La
signification clinique de ces résultats est inconnue.
Formation d'auto-anticorps
Le traitement par Enbrel est susceptible d'entraîner la formation d'anticorps auto-immuns (voir
rubrique 4.8).
Réactions hématologiques
De rares cas de pancytopénie et de très rares cas d’anémie aplasique, dont certains d’évolution fatale,
ont été rapportés chez des patients traités par Enbrel. Une attention particulière doit être portée aux
patients traités par Enbrel ayant des antécédents d’atteinte hématologique. Tous les patients et les
parents/aidants doivent être informés qu’en cas d’apparition de signes ou de symptômes évoquant une
atteinte hématologique ou une infection (tels que fièvre persistante, douleur oropharyngée,
ecchymoses, saignement, pâleur) sous Enbrel, ils doivent immédiatement consulter un médecin. Chez
ces patients, des examens complémentaires, notamment une numération de la formule sanguine,
doivent être pratiqués en urgence ; si une atteinte hématologique est confirmée, le traitement par
Enbrel doit être arrêté.
Troubles neurologiques
De rares cas de troubles de démyélinisation du SNC ont été rapportés chez des patients traités par
Enbrel (voir rubrique 4.8). De rares cas de polyneuropathies périphériques démyélinisantes ont
également été rapportés (dont le syndrome de Guillain-Barré, la polyneuropathie chronique
inflammatoire démyélinisante, la polyneuropathie démyélinisante et la neuropathie motrice
multifocale). Bien qu’aucun essai clinique n’ait été réalisé afin d’étudier le traitement par Enbrel chez
des patients atteints de sclérose en plaques, des essais réalisés avec d’autres anti-TNF chez des patients
atteints de sclérose en plaques ont mis en évidence une majoration de l’activité de la maladie. Il est
recommandé d’évaluer attentivement le rapport bénéfice/risque, avec une évaluation neurologique
avant de prescrire Enbrel chez les patients présentant une maladie démyélinisante préexistante ou de
survenue récente , ou chez les patients considérés comme ayant un risque accru de développement
d’une maladie démyélinisante.
Traitement en association
Au cours d’un essai clinique contrôlé d’une durée de deux ans chez des patients atteints de polyarthrite
rhumatoïde, l’association d’Enbrel et du méthotrexate n’a pas révélé de données de sécurité
inattendues, et le profil de sécurité d’Enbrel associé au méthotrexate était similaire aux profils
rapportés dans les études avec Enbrel et le méthotrexate utilisés en monothérapie. Des études à long
terme visant à évaluer la sécurité de cette association sont actuellement en cours. La sécurité à long
terme d'Enbrel en association avec d'autres traitements de fond antirhumatismaux (DMARD) n'a pas
été établie.
L’utilisation d’Enbrel en association avec d’autres traitements systémiques ou la photothérapie dans le
traitement du psoriasis n’a pas été étudiée.
41
Insuffisances rénale et hépatique
Sur la base de données de pharmacocinétique (voir rubrique 5.2) aucun ajustement posologique n'est
nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique ; l'expérience clinique
chez de tels patients est limitée.
Insuffisance cardiaque congestive
Les médecins devront utiliser Enbrel avec prudence chez les patients présentant une insuffisance
cardiaque congestive (ICC). Des cas d’aggravation d’ICC, avec ou sans facteur favorisant identifiable,
chez des patients sous Enbrel ont été rapportés après commercialisation. De rares cas (< 0,1 %)
d’apparition
de novo
d’ICC, y compris chez des patients sans maladie cardiovasculaire préexistante
connue ont également été rapportés. Certains de ces patients étaient âgés de moins de 50 ans. Deux
vastes essais cliniques évaluant l’utilisation d’Enbrel dans le traitement de l’ICC ont pris fin de façon
prématurée du fait d’un manque d’efficacité. Bien que non concluantes, les données de l’un de ces
essais suggèrent une tendance possible vers l’aggravation de l’ICC, chez les patients qui recevaient
Enbrel.
Hépatite alcoolique
Dans une étude de phase II randomisée, contrôlée contre placebo, portant sur 48 patients hospitalisés
traités par Enbrel ou placebo pour une hépatite alcoolique modérée à sévère, Enbrel n’a pas été
efficace et le taux de mortalité des patients traités par Enbrel était significativement plus élevé après 6
mois. Par conséquent, Enbrel ne doit pas être utilisé dans le traitement de l’hépatite alcoolique. Les
médecins devront utiliser Enbrel avec prudence chez les patients présentant également une hépatite
alcoolique modérée à sévère.
Granulomatose de Wegener
Un essai contrôlé contre placebo, dans lequel 89 patients adultes étaient traités par Enbrel ajouté au
traitement standard (incluant du cyclophosphamide ou du méthotrexate, et des glucocorticoïdes)
pendant une durée médiane de 25 mois, n’a pas démontré qu’Enbrel est un traitement efficace dans la
granulomatose de Wegener. L’incidence des tumeurs malignes non cutanées de différents types a été
significativement plus élevée chez les patients traités par Enbrel que dans le groupe témoin. Enbrel
n’est pas recommandé dans le traitement de la granulomatose de Wegener.
Hypoglycémie chez des patients traités pour un diabète
Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés suite à l'initiation d'Enbrel chez des patients qui recevaient
un traitement antidiabétique. Ces hypoglycémies ont nécessité une diminution du traitement
antidiabétique chez certains de ces patients.
Populations particulières
Personnes âgées
Au cours des études de phase 3 dans la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique et la
spondylarthrite ankylosante, aucune différence globale en termes d’événements indésirables,
d’événements indésirables graves et d’infections graves n’a été observée chez les patients âgés de 65
ans ou plus recevant Enbrel par rapport à des patients plus jeunes. Cependant, la prudence s’impose en
cas de traitement de personnes âgées et une attention particulière doit être portée vis-à-vis de la
survenue d’infections.
42
Population pédiatrique
Vaccinations
Il est recommandé que les patients pédiatriques aient si possible leurs vaccinations à jour
conformément au calendrier de vaccination en vigueur avant d'initier un traitement par Enbrel (voir
Vaccinations ci-dessus).
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Traitement concomitant avec l’anakinra
Les patients adultes traités par Enbrel et l’anakinra ont présenté un taux plus élevé d’infections graves
par rapport aux patients traités soit par Enbrel en monothérapie, soit par l’anakinra en monothérapie
(données historiques).
En outre, au cours d’un essai contrôlé contre placebo, en double aveugle, mené chez des patients
adultes recevant un traitement de fond par le méthotrexate, les patients traités par Enbrel et l’anakinra
ont présenté un taux plus élevé d’infections graves (7 %) et de neutropénies que les patients traités par
Enbrel (voir rubriques 4.4 et 4.8). L’association d’Enbrel et de l’anakinra n’a pas démontré de
bénéfice clinique supérieur et n’est par conséquent pas recommandée.
Traitement concomitant avec l’abatacept
L’administration concomitante de l’abatacept et d’Enbrel au cours d’études cliniques a entraîné une
augmentation de l’incidence des évènements indésirables graves. Cette association n’a pas démontré
de bénéfice clinique supplémentaire. Par conséquent cette utilisation n’est pas recommandée (voir
rubrique 4.4).
Traitement concomitant avec la sulfasalazine
Au cours d’une étude clinique menée chez des patients adultes traités par des doses stables de
sulfasalazine et chez lesquels Enbrel était ajouté, les patients du groupe recevant cette association ont
présenté une diminution significative du nombre moyen de globules blancs, par rapport aux groupes
traités par Enbrel ou la sulfasalazine en monothérapie. La signification clinique de cette interaction est
inconnue. Les médecins doivent faire preuve de prudence lorsqu’ils envisagent un traitement en
association avec la sulfasalazine.
Absence d’interactions
Au cours des essais cliniques, aucune interaction n’a été observée lorsqu’Enbrel était administré avec
des glucocorticoïdes, des salicylés (sauf la sulfasalazine), des anti-inflammatoires non stéroïdiens
(AINS), des analgésiques ou le méthotrexate. Voir rubrique 4.4 pour les recommandations sur la
vaccination.
Aucune interaction pharmacocinétique médicamenteuse cliniquement significative n’a été observée au
cours des études avec le méthotrexate, la digoxine ou la warfarine.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent envisager d’utiliser une contraception appropriée pour éviter
une grossesse pendant un traitement par Enbrel et jusqu’à trois semaines après l’arrêt du traitement.
43
Grossesse
Des études de toxicité sur le développement réalisées chez le rat et le lapin n’ont pas mis en évidence
de dommage pour le fœtus ou pour le rat nouveau-né qui serait dû à l'etanercept. Les effets de
l’etanercept sur l’issue des grossesses ont été étudiés au cours de deux études de cohortes
observationnelles. Un taux plus élevé des malformations congénitales majeures a été observé dans le
cadre d’une étude observationnelle comparant les grossesses exposées à l’etanercept au cours du
premier trimestre (n = 370) aux grossesses non exposées à l’etanercept ou à d’autres anti-TNF
(n = 164) (odds ratio ajusté de 2,4 ; IC à 95 % : 1,0-5,5). Les types de malformations congénitales
majeures correspondaient à ceux les plus fréquemment rencontrés dans la population générale et aucun
profil particulier d’anomalie n’a été identifié. Il n’a été observé aucune modification de la fréquence
des avortements spontanés, de la mortinatalité, ou des malformations mineures. Dans le cadre d’une
autre étude observationnelle du registre menée dans plusieurs pays et comparant le risque d’effets
indésirables à l’issue de la grossesse chez les femmes exposées à l’etanercept au cours des 90 premiers
jours de grossesse (n = 425) à celles exposées à des médicaments non biologiques (n = 3 497), il n’a
été observé aucun risque accru de malformations congénitales majeures (odds ratio [OR] non ajusté de
1,22 ; IC à 95 % : 0,79-1,90 ; OR ajusté de 0,96 ; IC à 95 % : 0,58-1,60 après ajustement pour le pays,
la maladie maternelle, la parité, l’âge maternel et le tabagisme au début de la grossesse). De plus, cette
étude n’a révélé aucun risque accru de malformations congénitales mineures, de naissance prématurée,
de mortinatalité ou d’infections au cours de la première année de vie des nourrissons nés de femmes
exposées à l’etanercept pendant leur grossesse. Enbrel ne doit être utilisé durant la grossesse qu’en cas
de réelle nécessité.
L’etanercept traverse le placenta et a été détecté dans le sérum de nourrissons dont la mère avait été
traitée par Enbrel pendant la grossesse. Les conséquences cliniques ne sont pas connues, mais les
nourrissons pourraient être exposés à un risque accru d’infection. Il n’est généralement pas
recommandé d'administrer des vaccins vivants à des nourrissons jusqu’à 16 semaines après la dernière
dose d'Enbrel reçue par la mère.
Allaitement
Il a été signalé que, suite à son administration sous-cutanée, l'etanercept était excrété dans le lait
maternel humain. Chez les rates allaitantes, après administration sous-cutanée, l’etanercept a été
excrété dans le lait et détecté dans le sérum des nouveau-nés. Du fait que les immunoglobulines,
comme de nombreux médicaments, peuvent être excrétées dans le lait maternel humain, une décision
doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre le traitement par Enbrel, en prenant
en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la
femme.
Fertilité
Il n'existe pas de données précliniques disponibles sur la toxicité péri- et postnatale de l’etanercept, ni
sur les effets de l’etanercept sur la fertilité et la fonction reproductrice générale.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Enbrel n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les réactions au site d’injection (telles que
douleur, gonflement, démangeaisons, rougeurs et saignement au site d’injection), les infections (telles
que les infections des voies aériennes supérieures, les bronchites, les cystites et les infections
44
cutanées), les céphalées, les réactions allergiques, le développement d'auto-anticorps, les
démangeaisons et la fièvre.
Des effets indésirables graves ont également été rapportés avec Enbrel. Les anti-TNF, comme Enbrel,
affectent le système immunitaire et leur utilisation peut affecter les défenses de l’organisme contre
l'infection et le cancer. Les infections graves touchent moins de 1 patient sur 100 traités par Enbrel.
Les cas rapportés incluaient des infections fatales, des infections mettant en jeu le pronostic vital et des
septicémies. Diverses tumeurs malignes ont également été rapportées avec l'utilisation d'Enbrel,
incluant des cancers du sein, du poumon, de la peau et des ganglions lymphatiques (lymphome).
Des effets indésirables hématologiques, neurologiques et auto-immuns graves ont également été
rapportés. Ceux-ci incluaient de rares cas de pancytopénie et de très rares cas d’anémie aplasique. Des
épisodes de démyélinisation, centrale et périphérique, ont été observés, respectivement rarement et très
rarement, au cours de l’utilisation d’Enbrel. De cas rares de lupus, de syndrome lupique et de
vascularite ont été observés.
Liste des effets indésirables sous forme de tableau
La liste des effets indésirables ci-dessous est issue de l’expérience des essais cliniques et des données
rapportées depuis la mise sur le marché.
Selon le système de classification par organe, les effets indésirables sont listés ci-dessous par ordre de
fréquence (nombre de patients susceptibles de présenter un effet donné), en utilisant les catégories
suivantes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ;
rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur
la base des données disponibles).
Classe de
systèmes
d’organes
Très
fréquent
≥ 1/10
Fréquent
≥ 1/100
à < 1/10
Peu fréquent
≥ 1/1 000 à
< 1/100
Rare
≥ 1/10 000 à
< 1/1 000
Très rare
< 1/10 000
Fréquence
indéterminée
(ne peut être
estimée sur la
base des
données
disponibles)
Réactivation de
l’hépatite B,
listériose
Infections et
infestations
Infections (y
compris
infection des
voies
respiratoires
supérieures,
bronchites,
cystites,
infection
cutanée)*
Infections
graves (y
compris
pneumonie,
cellulite, arthrite
bactérienne,
septicémie et
infection
parasitaire)*
Cancer cutané
non
mélanomateux *
(voir rubrique
4.4)
Thrombopénie,
anémie,
leucopénie,
neutropénie
Tuberculose, infections
opportunistes (incluant
infections fongiques
invasives, à
protozoaires,
bactériennes,
mycobactériennes
atypiques, virales et à
légionelle)*
Mélanome malin (voir
rubrique 4.4),
lymphome, leucémie
Tumeurs
bénignes,
malignes et
non précisées
(incluant
kystes et
polypes)
Affections
hématologiq
ues et du
système
lymphatique
Carcinome à
cellules de
Merkel (voir
rubrique 4.4),
sarcome de
Kaposi
Anémie
aplasique*
Histiocytose
hématophagique
(syndrome
d’activation
macrophagique)
*
Pancytopénie*
45
Classe de
systèmes
d’organes
Très
fréquent
≥ 1/10
Fréquent
≥ 1/100
à < 1/10
Peu fréquent
≥ 1/1 000 à
< 1/100
Rare
≥ 1/10 000 à
< 1/1 000
Très rare
< 1/10 000
Affections du
système
immunitaire
Réactions
allergiques
(voir : « Aff
ections de la
peau et du
tissu sous-
cutané »),
formation
d’autoantico
rps*
Vascularites
(incluant
vascularite
positive aux
anticorps anti-
cytoplasme des
polynucléaires
neutrophiles)
Réactions allergiques/
anaphylactiques graves
(y compris angiœdème,
bronchospasme),
sarcoïdose
Fréquence
indéterminée
(ne peut être
estimée sur la
base des
données
disponibles)
Aggravation des
symptômes de
dermatomyosite
Affections du
système
nerveux
Céphalées
Episodes de
démyélinisation du
SNC pouvant évoquer
une sclérose en plaques
ou un tableau de
démyélinisation
localisée telle qu’une
névrite optique ou une
myélite transverse (voir
rubrique 4.4), épisodes
de démyélinisation
périphérique, incluant
syndrome de Guillain-
Barré, polyneuropathie
chronique
inflammatoire
démyélinisante,
polyneuropathie
démyélinisante et
neuropathie motrice
multifocale (voir
rubrique 4.4), crise
convulsive
Uvéite, sclérite
Aggravation
d’une
insuffisance
cardiaque
congestive (voir
rubrique 4.4)
Insuffisance cardiaque
congestive
de novo
(voir rubrique 4.4)
Affections
oculaires
Affections
cardiaques
Affections
respiratoires,
thoraciques
et
médiastinales
Affections
gastro-
instestinales
Affections
hépatobiliair
es
Affections de
la peau et du
tissu sous-
cutané
Pneumopathie
interstitielle diffuse
(incluant la pneumonie
et la fibrose
pulmonaire)*
Maladie
intestinale
inflammatoire
Elévation des
enzymes
hépatiques*
Angiœdème,
psoriasis (y
compris
première
atteinte ou
aggravation et
atteinte
pustuleuse,
principalement
palmo-
46
Hépatite auto-immune*
Syndrome de Stevens-
Johnson, Vascularite
cutanée (incluant la
vascularite
d’hypersensibilité),
érythème polymorphe,
réactions lichénoïdes
Nécrolyse
épidermique
toxique
Prurit,
éruption
cutanée
Classe de
systèmes
d’organes
Très
fréquent
≥ 1/10
Fréquent
≥ 1/100
à < 1/10
Peu fréquent
≥ 1/1 000 à
< 1/100
Rare
≥ 1/10 000 à
< 1/1 000
Très rare
< 1/10 000
Fréquence
indéterminée
(ne peut être
estimée sur la
base des
données
disponibles)
plantaire),
urticaire,
éruption
psoriasiforme
Affections
musculo-
squelettiques
et
systémiques
Troubles
généraux et
anomalies au
site
d’administrat
ion
Lupus érythémateux
cutané, lupus
érythémateux cutané
subaigu , syndrome de
type lupus
Réactions au Fièvre
site
d’injection
(y compris
saignement,
ecchymoses,
érythème,
démangeaiso
ns, douleur,
gonflement)
*
*Voir : « Description de certains effets indésirables », ci-dessous.
Description de certains effets indésirables
Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
L’apparition de cent vingt-neuf nouvelles tumeurs malignes de différents types a été observée sur un
total de 4114 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par Enbrel dans des essais cliniques
jusqu’à 6 ans environ, incluant 231 patients traités par Enbrel associé au méthotrexate dans l’étude
contrôlée contre comparateur actif d’une durée de 2 ans. Les taux et incidences observés dans ces
essais cliniques étaient similaires à ceux attendus dans la population étudiée. Au total, 2 tumeurs
malignes ont été rapportées au cours des études cliniques incluant 240 patients atteints de rhumatisme
psoriasique traités par Enbrel sur une durée de 2 ans environ. Au cours des études cliniques conduites
pendant plus de 2 ans chez 351 patients atteints de spondylarthrite ankylosante, 6 tumeurs malignes
ont été rapportées chez des patients traités par Enbrel. Dans un groupe de 2711 patients atteints de
psoriasis en plaques et traités par Enbrel sur une durée maximale de 2,5 ans dans les études en double-
aveugle et en ouvert, 30 tumeurs malignes et 43 cancers cutanés non mélanomateux ont été rapportés.
Dans un groupe de 7416 patients traités par Enbrel au cours des essais cliniques dans la polyarthrite
rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique, la spondylarthrite ankylosante et le psoriasis, 18 lymphomes
ont été rapportés.
Divers cas de tumeurs malignes (incluant cancer du sein, du poumon, lymphome) ont été également
rapportés au cours de la période post-commercialisation (voir rubrique 4.4).
Réactions au site d'injection
L’incidence des réactions au site de l’injection était significativement plus élevée chez les patients
atteints d’affections rhumatismales traités par Enbrel comparativement au placebo (36 % vs 9 %). Les
réactions au site d’injection sont survenues généralement au cours du premier mois de traitement. Leur
durée moyenne était d’environ 3 à 5 jours. La majorité des réactions au site d’injection dans les
groupes traités par Enbrel n’a nécessité aucun traitement. La majorité des patients ayant reçu un
traitement ont reçu des préparations topiques telles que des corticoïdes, ou des antihistaminiques
oraux. Par ailleurs, certains patients ont développé des réactions « de rappel » caractérisées par
l’apparition d’une réaction cutanée au site d’injection le plus récent accompagnée de réactions
cutanées aux sites d’injections précédents. Ces réactions étaient généralement transitoires et ne sont
pas réapparues lors de la poursuite du traitement.
47
Au cours des essais contrôlés chez les patients atteints de psoriasis en plaques, environ 13,6% des
patients traités par Enbrel ont développé des réactions au site d’injection par rapport à 3,4 % des
patients sous placebo au cours des 12 premières semaines de traitement.
Infections graves
Au cours des essais contre placebo, aucune augmentation de l'incidence des infections graves (fatales,
mettant en jeu le pronostic vital, nécessitant une hospitalisation ou une administration intraveineuse
d'antibiotiques) n'a été observée. Des infections graves sont survenues chez 6,3 % des patients atteints
de polyarthrite rhumatoïde traités par Enbrel jusqu’à 48 mois. Ces infections incluaient abcès (diverses
localisations), bactériémie, bronchite, bursite, cellulite, cholécystite, diarrhée, diverticulite,
endocardite (suspectée), gastro-entérite, hépatite B, zona, ulcère de la jambe, infection buccale,
ostéomyélite, otite, péritonite, pneumonie, pyélonéphrite, septicémie, arthrite septique, sinusite,
infection cutanée, ulcère de la peau, infection des voies urinaires, vascularite et plaie infectée. Dans
l’étude contrôlée contre comparateur actif d’une durée de 2 ans, dans laquelle les patients étaient
traités soit par Enbrel en monothérapie, soit par le méthotrexate en monothérapie, soit par Enbrel
associé au méthotrexate, les taux d’infections graves étaient similaires parmi les groupes de traitement.
Cependant, il ne peut être exclu que l’association d’Enbrel au méthotrexate puisse être associée à une
augmentation du taux d’infections.
Il n’y a pas eu de différence dans les taux d’infection parmi les patients traités avec Enbrel et ceux
sous placebo pour le psoriasis en plaques dans les essais contrôlés contre placebo d’une durée allant
jusqu’à 24 semaines. Les infections graves rapportées chez les patients traités par Enbrel incluaient
cellulite, gastro-entérite, pneumonie, cholécystite, ostéomyélite, gastrite, appendicite, fasciite à
streptocoque, myosite, choc septique, diverticulite et abcès. Au cours des essais en double aveugle et
en ouvert dans le rhumatisme psoriasique, il a été rapporté un cas d’infection grave (pneumonie).
Des infections graves ou fatales ont été rapportées lors de l’utilisation d’Enbrel ; les agents pathogènes
identifiés sont des bactéries, des mycobactéries (y compris le bacille de la tuberculose), des virus et
des champignons. Certaines sont apparues quelques semaines après le début du traitement par Enbrel
chez des patients ayant des affections sous-jacentes (par exemple diabète, insuffisance cardiaque
congestive, antécédents infectieux ou infection chronique) en plus de leur polyarthrite rhumatoïde
(voir rubrique 4.4). Un traitement par Enbrel peut augmenter la mortalité chez les patients atteints de
septicémie avérée.
Des infections opportunistes ont été rapportées en association avec Enbrel notamment des infections
fongiques invasives, parasitaires (dont celles à protozoaires), virales (dont zona), bactériennes (dont
Listeria
et
Legionella),
et mycobactériennes atypiques. Selon des données combinées des essais
cliniques, l’incidence globale des infections opportunistes a été de 0,09 % chez les 15 402 sujets ayant
reçu Enbrel. Le taux d’évènements rapportés à l’exposition était de 0,06 évènement pour 100 patient-
années. Environ la moitié des cas d’infections opportunistes rapportés dans le monde après
commercialisation étaient des infections fongiques invasives. Les infections fongiques invasives les
plus fréquemment rapportées concernaient
Candida, Pneumocystis, Aspergillus,
et
Histoplasma.
Plus
de la moitié des décès liés à des infections opportunistes était due à des infections fongiques invasives.
La majorité des cas de décès concernait des patients atteints de pneumonie à
Pneumocystis,
d’infection
fongique systémique non spécifiée, ou d’aspergillose (voir rubrique 4.4).
Auto-anticorps
Des analyses sanguines à la recherche d’auto-anticorps ont été réalisées à différents moments chez les
patients adultes. Parmi les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde pour lesquels le taux d'anticorps
anti-nucléaires (AAN) a été mesuré, le pourcentage de patients ayant développé de nouveaux AAN
positifs ( 1:40) était plus élevé chez les patients sous Enbrel (11 %) que chez les patients sous
placebo (5 %). Le pourcentage de patients ayant développé de nouveaux anticorps anti-ADN double
brin positifs était aussi plus élevé par dosage radio-immunologique (15 % des patients traités par
Enbrel contre 4 % des patients sous placebo) et par recherche sur
Crithidia lucilliae
(3 % des patients
traités par Enbrel contre 0 % des patients sous placebo). La proportion de patients traités par Enbrel
ayant développé des anticorps anticardiolipines était augmentée de façon similaire par rapport aux
48
patients sous placebo. L’impact à long terme d’un traitement par Enbrel sur le développement de
maladies auto-immunes est inconnu.
De rares cas de patients (y compris ceux ayant un facteur rhumatoïde positif), ayant développé
d’autres auto-anticorps associés à un syndrome lupique ou à des éruptions compatibles sur le plan
clinique et après biopsie, avec un lupus cutané subaigu ou un lupus discoïde ont été rapportés.
Pancytopénie et anémie aplasique
Après commercialisation des cas de pancytopénie et d’anémie aplasique ont été rapportés, dont
certains d’issue fatale (voir rubrique 4.4).
Pneumopathie interstitielle diffuse
Au cours des essais cliniques contrôlés menés sur l’etanercept dans toutes les indications, la fréquence
(proportion d’incidence) de la pneumopathie interstitielle diffuse chez les patients recevant de
l’etanercept sans méthotrexate administré de façon concomitante a été de 0,06 % (rare). Au cours des
essais cliniques contrôlés qui autorisaient un traitement concomitant par l’etanercept et le
méthotrexate, la fréquence (proportion d’incidence) de la pneumopathie interstitielle diffuse a été de
0,47 % (peu fréquent). Après commercialisation, des cas de pneumopathie interstitielle diffuse
(incluant la pneumopathie et la fibrose pulmonaire) ont été rapportés, dont certains d’issue fatale.
Traitement concomitant avec l’anakinra
Dans les études où les patients adultes ont reçu un traitement concomitant par Enbrel et l’anakinra, un
taux plus élevé d’infections graves a été observé par rapport à Enbrel en monothérapie et 2 % des
patients (3/139) ont développé une neutropénie (polynucléaires neutrophiles < 1 000/mm
3
). Tandis
qu’il présentait une neutropénie, un patient a développé une cellulite qui a guéri après hospitalisation
(voir rubriques 4.4 et 4.5).
Elévation des enzymes hépatiques
Au cours des périodes en double aveugle des essais cliniques contrôlés menés sur l’etanercept dans
toutes les indications, la fréquence (proportion d’incidence) des événements indésirables d’élévation
des enzymes hépatiques chez les patients recevant de l’etanercept sans méthotrexate administré de
façon concomitante a été de 0,54 % (peu fréquent). Au cours des périodes en double aveugle des essais
cliniques contrôlés qui autorisaient un traitement concomitant par l’etanercept et le méthotrexate, la
fréquence (proportion d’incidence) des événements indésirables d’élévation des enzymes hépatiques a
été de 4,18 % (fréquent).
Hépatite auto-immune
Au cours des essais cliniques contrôlés menés sur l’etanercept dans toutes les indications, la fréquence
(proportion d’incidence) de l’hépatite auto-immune chez les patients recevant de l’etanercept sans
méthotrexate administré de façon concomitante a été de 0,02 % (rare). Au cours des essais cliniques
contrôlés qui autorisaient un traitement concomitant par l’etanercept et le méthotrexate, la fréquence
(proportion d’incidence) de l’hépatite auto-immune a été de 0,24 % (peu fréquent).
Population pédiatrique
Effets indésirables chez les patients pédiatriques atteints d'arthrite juvénile idiopathique
En général, les événements indésirables chez les patients pédiatriques atteints d'arthrite juvénile
idiopathique ont été similaires en fréquence et en nature à ceux observés chez les patients adultes. Les
différences par rapport aux adultes et les autres particularités sont décrites dans les paragraphes
suivants.
Les types d'infections rapportés dans les essais cliniques chez des patients atteints d'arthrite juvénile
idiopathique âgés de 2 à 18 ans étaient généralement légers à modérés et similaires aux types
d’infections communément observés dans les populations pédiatriques ambulatoires. Les événements
indésirables sévères rapportés ont été des varicelles avec des signes et symptômes de méningite
aseptique suivie d'une guérison sans séquelle (voir également rubrique 4.4), appendicite, gastro-
49
entérite, dépression / trouble de la personnalité, ulcère cutané, œsophagite / gastrite, choc septique à
streptocoque du groupe A, diabète de type I et infection d’une plaie post-opératoire et du tissu mou.
Dans une étude chez des enfants atteints d'arthrite juvénile idiopathique âgés de 4 à 17 ans, 43 des 69
enfants (62 %) ont présenté une infection en recevant Enbrel pendant les 3 mois de l'étude (partie 1 en
ouvert) et la fréquence ainsi que la sévérité des infections étaient similaires chez les 58 patients ayant
poursuivi l’étude d’extension en ouvert pendant 12 mois. Les types et la proportion des événements
indésirables chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique étaient similaires à ceux observés
dans les essais cliniques d'Enbrel chez les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde et étaient
en majorité d’intensité légère. Plusieurs événements indésirables ont été rapportés plus fréquemment
chez les 69 patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique ayant reçu Enbrel pendant 3 mois par
rapport aux 349 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde. Il s'agissait de céphalées (19 %
des patients, 1,7 événement par patient-année), nausées (9 %, 1,0 événement par patient-année),
douleurs abdominales (19 %, 0,74 événement par patient-année), et vomissements (13 %, 0,74
événement par patient-année).
Quatre cas de syndrome d’activation macrophagique ont été rapportés au cours des essais cliniques
dans l’arthrite juvénile idiopathique.
Effets indésirables chez les patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques
Au cours d’une étude sur 48 semaines réalisée chez 211 enfants âgés de 4 à 17 ans et atteints de
psoriasis en plaques pédiatrique, les évènements indésirables rapportés ont été similaires à ceux
observés dans les études antérieures réalisées chez des adultes atteints de psoriasis en plaques.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucune dose limite toxique n’a été observée durant les essais cliniques menés chez les patients atteints
de polyarthrite rhumatoïde. La dose la plus élevée ayant été évaluée était une dose de charge
intraveineuse de 32 mg/m
2
, suivie par des doses sous-cutanées de 16 mg/m
2
administrées deux fois par
semaine. Un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde s’est auto-administré par erreur 62 mg d’Enbrel
par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant 3 semaines sans présenter d’effets indésirables. Il
n’existe aucun antidote connu d’Enbrel.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, Inhibiteurs du Facteur Nécrosant des Tumeurs
alpha (TNF), Code ATC : L04AB01
Le facteur nécrosant des tumeurs (TNF) est une cytokine dominante dans le processus inflammatoire
de la polyarthrite rhumatoïde. Des taux élevés de TNF sont également retrouvés dans les membranes
synoviales et les plaques de psoriasis des patients atteints de rhumatisme psoriasique, et dans le sérum
et le tissu synovial des patients atteints de spondylarthrite ankylosante. Dans le psoriasis en plaques,
l’infiltration par les cellules inflammatoires, y compris les cellules T, conduit à une augmentation des
taux de TNF dans les lésions psoriasiques, comparativement aux taux observés au niveau des zones
non atteintes de la peau. L’etanercept est un inhibiteur compétitif de la liaison du TNF à ses récepteurs
de surface inhibant ainsi l’activité biologique du TNF.
50
Le TNF et la lymphotoxine sont des cytokines pro-inflammatoires qui lient deux récepteurs distincts à
la surface des cellules : les récepteurs du facteur nécrosant des tumeurs (TNFR) de 55-kilodaltons
(p55) et de 75-kilodaltons (p75). Ces deux TNFR existent naturellement sous des formes
membranaires et solubles. On pense que les TNFR solubles régulent l’activité biologique du TNF.
Le TNF et la lymphotoxine existent principalement sous forme d’homotrimères, leur activité
biologique étant dépendante de la réticulation des TNFR à la surface des cellules. Les récepteurs
dimères solubles tels qu’etanercept présentent une affinité plus marquée pour le TNF que les
récepteurs monomères et sont des inhibiteurs compétitifs beaucoup plus puissants de la liaison du TNF
à ses récepteurs cellulaires. En outre, l’utilisation d’une région Fc d’immunoglobuline en tant
qu’élément de fusion dans la construction d’un récepteur dimère confère à la molécule une demi-vie
plasmatique plus longue.
Mécanisme d’action
La majorité des atteintes articulaires de la polyarthrite rhumatoïde et de la spondylarthrite ankylosante,
et des atteintes cutanées du psoriasis en plaques est médiée par des molécules pro-inflammatoires qui
appartiennent à un réseau contrôlé par le TNF. Le mécanisme d’action supposé d’etanercept consiste
en une inhibition compétitive de la liaison du TNF aux TNFR de la surface cellulaire : les réponses
cellulaires médiées par le TNF sont bloquées en rendant le TNF biologiquement inactif. Etanercept
pourrait également moduler les réponses biologiques contrôlées par d’autres molécules agissant en
aval (par exemple : cytokines, adhésines ou protéinases) dont l’activité est induite ou régulée par le
TNF.
Efficacité et sécurité cliniques
Cette rubrique présente les données issues de quatre études contrôlées randomisées chez l’adulte
atteint de polyarthrite rhumatoïde, d’une étude chez l’adulte atteint de rhumatisme psoriasique, d’une
étude chez l’adulte atteint de spondylarthrite ankylosante, de deux études chez l’adulte atteint de
spondyloarthrite axiale non radiographique, de quatre études chez l’adulte atteint de psoriasis en
plaques, de trois études dans l’arthrite juvénile idiopathique, et d’une étude chez les patients
pédiatriques atteints de psoriasis en plaques.
Patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde
L’efficacité d’Enbrel a été évaluée au cours d’une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée
contre placebo. L’étude a évalué 234 patients adultes, présentant une polyarthrite rhumatoïde active,
ne répondant pas à au moins un, et au plus quatre traitements de fond antirhumatismaux (DMARD).
Des doses de 10 mg ou 25 mg d’Enbrel ou du placebo ont été administrées par voie sous-cutanée deux
fois par semaine pendant 6 mois consécutifs. Les résultats de cet essai contrôlé ont été exprimés en
pourcentage d’amélioration de la polyarthrite rhumatoïde, à l’aide des critères de réponse de
l’American College of Rheumatology (ACR).
Les réponses ACR 20 et ACR 50 étaient supérieures chez les patients traités par Enbrel par rapport au
placebo à 3 et 6 mois (ACR 20 : Enbrel 62 % et 59 %, placebo 23 % et 11 % à 3 et 6 mois
respectivement; ACR 50 : Enbrel 41 % et 40 %, placebo 8 % et 5 % à 3 et 6 mois, respectivement ;
p < 0,01 Enbrel vs placebo à tous les temps d’évaluation pour les réponses ACR 20 et ACR 50).
Environ 15 % des sujets recevant Enbrel ont obtenu une réponse ACR 70 à 3 mois et à 6 mois,
comparativement à moins de 5 % des sujets du bras placebo. Parmi les patients recevant Enbrel, les
réponses cliniques ont généralement débuté 1 à 2 semaines après l'initiation du traitement, et ont été
quasiment toujours obtenues dans les 3 mois. Une réponse dose-dépendante a été observée ; les
résultats avec 10 mg étaient intermédiaires entre le placebo et 25 mg. Enbrel était significativement
supérieur au placebo sur tous les items des critères ACR, ainsi que sur les autres mesures d’activité de
la polyarthrite rhumatoïde non compris dans ces critères de réponse ACR, comme la durée de la
raideur matinale. L’échelle HAQ (Health Assessment Questionnaire), incluant le handicap, l’activité,
l’état mental, l’état général, l’état des fonctions articulaires, a été évaluée tous les 3 mois pendant
51
l’essai. Tous les sous-domaines de l’échelle HAQ ont été améliorés chez les patients traités par Enbrel
par rapport aux témoins à 3 et 6 mois.
Après l’arrêt d’Enbrel, les symptômes d’arthrite sont généralement réapparus au cours du mois
suivant. Selon les résultats des études en ouvert, la reprise du traitement par Enbrel après des arrêts
allant jusqu’à 24 mois, a entraîné la même amplitude de réponse que chez les patients recevant Enbrel
sans interruption de traitement. Des réponses stables et durables ont été observées chez des patients
recevant Enbrel sans interruption jusqu’à 10 ans dans les essais thérapeutiques d’extension en ouvert.
L’efficacité d’Enbrel a été comparée avec le méthotrexate au cours d’une étude randomisée, contrôlée
contre comparateur actif avec des examens radiographiques réalisés en aveugle comme critère
d’évaluation principal, chez 632 patients adultes présentant une polyarthrite rhumatoïde active (de
durée < 3 ans) qui n’avaient jamais reçu de traitement par méthotrexate. Des doses de 10 mg ou de 25
mg d’Enbrel ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine jusqu’à 24 mois. Les
doses de méthotrexate ont été augmentées de 7,5 mg/semaine à 20 mg/semaine maximum au cours des
8 premières semaines de l’essai et maintenues jusqu’à 24 mois. Avec Enbrel 25 mg l’amélioration
clinique, y compris le délai d’action sous 2 semaines, a été similaire à celle observée lors des essais
précédents, et s’est maintenue jusqu’à 24 mois. A l’inclusion, les patients avaient un degré d’invalidité
modéré, avec des scores moyens de HAQ de 1,4 à 1,5. Le traitement par Enbrel à 25 mg a entraîné une
amélioration importante à 12 mois, avec environ 44 % de patients obtenant un score de HAQ normal
(moins de 0,5). Ce bénéfice a été maintenu la deuxième année de cette étude.
Dans cette étude, les dommages structuraux articulaires ont été évalués radiographiquement et
exprimés en modification du Score Total de Sharp (STS) et de ses composants; le score d’érosion et le
Score de Pincement Articulaire (SPA). Les radiographies des mains/poignets et pieds ont été lues à
l’inclusion puis à 6, 12 et 24 mois. La dose de 10 mg d’Enbrel a eu constamment moins d’effet sur les
dommages structuraux que la dose de 25 mg. Enbrel à 25 mg a été significativement supérieur au
méthotrexate pour les scores d’érosion, à la fois à 12 et 24 mois. Les différences entre le groupe
méthotrexate et le groupe Enbrel à 25 mg pour le STS et le SPA n’étaient pas statistiquement
significatives. Les résultats sont présentés dans la figure ci-dessous.
PROGRESSION RADIOGRAPHIQUE: COMPARAISON D’ENBREL vs MÉTHOTREXATE
CHEZ DES PATIENTS AYANT UNE POLYARTHRITE RHUMATOÏDE D’ANCIENNETÉ
Modification depuis l’inclusion
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
12 Mois
2.5
2.0
2.2
24 Mois
1.3
0.8
0.9
0.4*
0.4 0.4
1.5
1.0
1.2
1.3
0.9
0.6*
0.6
0.5
0.0
STS
Erosions
SPA
MTX
Enbrel 25 mg
*p < 0.05
STS
Erosions
SPA
< 3 ANS
Dans une autre étude contrôlée contre comparateur actif, en double aveugle, randomisée, l’efficacité
clinique, la sécurité, et l’évolution radiographique chez des patients atteints de PR traités par Enbrel en
monothérapie (25 mg deux fois par semaine), ou méthotrexate en monothérapie (7,5 à 20 mg par
semaine, dose médiane de 20 mg) ou Enbrel associé au méthotrexate débutés simultanément, ont été
52
comparées chez 682 patients adultes ayant une polyarthrite rhumatoïde active d’ancienneté de 6 mois à
20 ans (médiane 5 ans) et qui avaient eu une réponse insuffisante à au moins 1 traitement de fond
antirhumatismal (DMARD) autre que le méthotrexate.
Les patients traités par Enbrel associé au méthotrexate avaient des réponses ACR 20, ACR 50 et ACR
70 ainsi qu’une amélioration des scores DAS et HAQ significativement plus élevées à la fois à 24 et
52 semaines, comparativement aux patients de chacun des groupes en monothérapie (résultats
présentés dans le tableau ci-dessous). Des avantages significatifs avec Enbrel associé au méthotrexate
comparativement à Enbrel en monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont également été
observés après 24 mois.
RÉSULTATS D’EFFICACITÉ CLINIQUE A 12 MOIS : COMPARAISON D’ENBREL vs
MÉTHOTREXATE vs ENBREL ASSOCIÉ AU MÉTHOTREXATE CHEZ DES PATIENTS
AYANT UNE PR D’ANCIENNETÉ DE 6 MOIS À 20 ANS
Méthotrexate
Enbrel
Enbrel +
Critère d’évaluation
Méthotrexate
(n = 228)
(n = 223)
(n = 231)
a
Réponses ACR
ACR 20
58,8 %
65,5 %
74,5 %
†,
ACR 50
36,4 %
43,0 %
63,2 %
†,
ACR 70
16,7 %
22,0 %
39,8 %
†,
DAS
Score à l’inclusion
b
Score semaine 52
b
Rémission
c
5,5
3,0
14 %
5,7
3,0
18 %
5,5
2,3
†,
37 %
†,
HAQ
Inclusion
1,7
1,7
1,8
Semaine 52
1,1
1,0
0,8
†,
a : les patients qui n’avaient pas terminé les 12 mois de l’étude ont été considérés comme non-
répondeurs
b : les valeurs du Disease Activity Score (DAS) sont des moyennes.
c : la rémission est définie par un DAS < 1,6
Valeurs de p lors des comparaisons appariées : † = p < 0,05 pour les comparaisons des groupes Enbrel
+ méthotrexate vs méthotrexate et
= p < 0,05 pour les comparaisons des groupes Enbrel +
méthotrexate vs Enbrel
L’évolution radiographique à 12 mois était significativement moins importante dans le groupe Enbrel
que dans le groupe méthotrexate, alors que l’association était significativement meilleure que chacune
des monothérapies pour ralentir l’évolution radiographique (voir figure ci-dessous).
53
EVOLUTION RADIOGRAPHIQUE: COMPARAISON D’ENBREL vs MÉTHOTREXATE vs
ENBREL ASSOCIÉ AU MÉTHOTREXATE CHEZ DES PATIENTS AYANT UNE PR
D’ANCIENNETÉ DE 6 MOIS À 20 ANS (RÉSULTATS À 12 MOIS)
3.0
2.80
Modification depuis l’inclusion
2.5
2.0
1.5
Méthotrexate
Enbrel
Enbrel + Méthotrexate
1.68
1.12
1.0
0.52*
0.5
0.0
-0.5
-1.0
-0.30
†
-0.23
†,
0.21*
0.32
-0.54
†,
- STS -
- Erosions -
- SPA -
Valeurs de p lors des comparaisons appariées : * = p < 0,05 pour les comparaisons
d’Enbrel vs méthotrexate, † = p < 0,05 pour les comparaisons d’Enbrel +
méthotrexate vs méthotrexate et
= p < 0,05 pour les comparaisons d’Enbrel +
méthotrexate vs Enbrel
Des avantages significatifs avec Enbrel associé au méthotrexate comparativement à Enbrel en
monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont également été observés après 24 mois. De
même, des avantages significatifs avec Enbrel en monothérapie comparativement au méthotrexate en
monothérapie ont également été observés après 24 mois.
Dans une analyse où tous les patients sortis prématurément de l’étude quelle qu’en soit la raison
étaient considérés comme s’étant aggravés, le pourcentage de patients sans aggravation (variation du
STS ≤ 0,5) à 24 mois était plus élevé dans le groupe Enbrel associé au méthotrexate, comparativement
à Enbrel en monothérapie et au méthotrexate en monothérapie (respectivement 62 %, 50 % et 36 % ;
p < 0,05). La différence entre Enbrel en monothérapie et le méthotrexate en monothérapie a également
été significative (p < 0,05). Parmi les patients ayant terminé la totalité des 24 mois de traitement dans
l’étude, les taux de patients sans aggravation étaient respectivement de 78 %, 70 % et 61 %.
La sécurité et l’efficacité d’Enbrel à la dose de 50 mg (deux injections de 25 mg par voie SC)
administrée une fois par semaine ont été évaluées au cours d’une étude en double aveugle, contrôlée
contre placebo chez 420 patients atteints de PR active. Dans cette étude, 53 patients ont reçu du
placebo, 214 patients ont reçu 50 mg d’Enbrel une fois par semaine et 153 patients ont reçu 25 mg
d’Enbrel deux fois par semaine. Les profils d’efficacité et de sécurité des deux schémas posologiques
d’Enbrel ont été similaires à la semaine 8 sur les signes et symptômes de la PR ; à la semaine 16, la
comparabilité (non-infériorité) entre les deux schémas posologiques n’a pas été démontrée.
Patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique
L’efficacité d’Enbrel a été évaluée au cours d’une étude clinique randomisée, en double aveugle,
contrôlée contre placebo, chez 205 patients atteints de rhumatisme psoriasique. Les patients étaient
âgés de 18 à 70 ans et souffraient d’un rhumatisme psoriasique actif ( 3 articulations gonflées et
3
articulations douloureuses) dans au moins l’une de ces formes : (1) atteinte interphalangienne distale
54
(AID) ; (2) polyarthrite (absence de nodules rhumatoïdes et présence de psoriasis) ; (3) arthropathie
destructrice ; (4) rhumatisme psoriasique asymétrique ; ou (5) ankylose vertébrale de type
inflammatoire. Les patients avaient également des plaques de psoriasis constituant une lésion dont le
diamètre devait être
2 cm. Les patients étaient préalablement traités avec des AINS (86 %), des
DMARD (80 %), et des corticoïdes (24 %). Les patients habituellement traités par méthotrexate
(stable depuis
2 mois) pouvaient poursuivre le méthotrexate à une dose constante
25 mg/semaine.
Des doses de 25 mg d’Enbrel (d’après les études de recherche de dose chez les patients atteints de
polyarthrite rhumatoïde) ou de placebo étaient administrées par voie SC deux fois par semaine pendant
6 mois. A la fin de l’étude en double aveugle, les patients pouvaient entrer dans une étude d’extension
en ouvert à long terme pour une durée totale allant jusqu’à 2 ans.
Les réponses cliniques ont été exprimées en pourcentages de patients atteignant une réponse ACR 20,
50 et 70 et en pourcentages d’amélioration du Critère de Réponse du Rhumatisme Psoriasique
(PsARC). Les résultats sont résumés dans le tableau ci-après.
REPONSES DES PATIENTS ATTEINTS DE RHUMATISME
PSORIASIQUE DANS L’ESSAI CONTROLE CONTRE PLACEBO
Pourcentage de patients
Réponse du rhumatisme
Placebo
Enbrel
a
psoriasique
(n = 104)
(n = 101)
ACR 20
Mois 3
15
59
b
Mois 6
13
50
b
ACR 50
Mois 3
Mois 6
ACR 70
Mois 3
Mois 6
PsARC
Mois 3
Mois 6
a : Enbrel 25 mg SC deux fois par semaine
b : p < 0,001, Enbrel vs placebo
c : p < 0,01, Enbrel vs placebo
4
4
0
1
31
23
38
b
37
b
11
b
9
c
72
b
70
b
Parmi les patients atteints de rhumatisme psoriasique ayant reçu Enbrel, les réponses cliniques étaient
visibles dès la première visite (à 4 semaines) et se maintenaient pendant les 6 mois de traitement.
Enbrel a été significativement meilleur que le placebo sur tous les paramètres évaluant l’activité de la
maladie (p < 0,001), et les réponses étaient similaires avec et sans traitement concomitant par le
méthotrexate. La qualité de vie des patients atteints de rhumatisme psoriasique a été évaluée à
plusieurs moments à l’aide de l’indice de handicap du questionnaire HAQ. L’indice de handicap était
significativement amélioré à tous les temps d’évaluation chez les patients atteints de rhumatisme
psoriasique traités par Enbrel par rapport au groupe placebo (p < 0,001).
Les modifications radiographiques ont été évaluées dans l’étude sur le rhumatisme psoriasique. Des
radiographies des mains et des poignets ont été réalisées à l’inclusion et aux mois 6, 12 et 24. Le STS
modifié à 12 mois est présenté dans le tableau ci-dessous. Dans une analyse où tous les patients sortis
de l’étude quelle qu’en soit la raison étaient considérés comme s’étant aggravés, le pourcentage de
patients sans aggravation (variation du STS ≤ 0,5) à 12 mois était plus élevé dans le groupe Enbrel
comparativement au groupe placebo (respectivement 73 % vs 47 %, p ≤ 0,001). L’effet d’Enbrel sur
l’aggravation radiographique était maintenu chez les patients qui poursuivaient le traitement au cours
de la deuxième année. Le ralentissement des dommages structuraux articulaires périphériques était
observé chez des patients ayant une atteinte polyarticulaire symétrique.
55
EVOLUTION ANNUALISEE MOYENNE (ET) DU SCORE TOTAL DE SHARP DEPUIS
L’INCLUSION
Placebo
Temps
Mois 12
ET = erreur type.
a : p = 0,0001.
(n = 104)
1,00 (0,29)
Etanercept
(n = 101)
- 0,03 (0,09)
a
Les capacités fonctionnelles ont été améliorées avec le traitement par Enbrel pendant la période en
double aveugle, et ce bénéfice a été maintenu au cours de l’exposition à long terme jusqu’à 2 ans.
Dans la forme axiale du rhumatisme psoriasique, proche de la spondylarthrite ankylosante, et dans la
forme mutilante, les preuves d’efficacité d’Enbrel sont insuffisantes en raison du nombre trop faible de
patients étudiés.
Aucune étude n’a été effectuée chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique avec le schéma
posologique de 50 mg une fois par semaine. Les preuves de l’efficacité du schéma posologique d'une
fois par semaine dans cette population de patients reposent sur des données provenant d’une étude
chez des patients atteints de spondylarthrite ankylosante.
Patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante
L’efficacité d’Enbrel dans la spondylarthrite ankylosante a été évaluée dans 3 études, randomisées, en
double aveugle, ayant comparé l’administration à deux fois par semaine d’Enbrel 25 mg versus
placebo. Au total, 401 patients ont été recrutés dont 203 étaient traités par Enbrel. La plus importante
de ces études (n = 277) a recruté des patients âgés de 18 à 70 ans et qui avaient une spondylarthrite
ankylosante active définie par des scores d’échelle visuelle analogique (EVA)
30 pour la durée et
l’intensité moyennes de la raideur matinale, associée à des scores EVA
30 pour au moins 2 des 3
paramètres suivants : évaluation globale par le patient ; moyenne des valeurs EVA pour la dorsalgie
nocturne et la dorsalgie totale ; moyenne des 10 questions de l’Indice Fonctionnel de la
Spondylarthrite Ankylosante de Bath (BASFI). Les patients recevant des DMARD, des AINS ou des
corticoïdes pouvaient continuer ces traitements à des doses stables. Les patients présentant une
ankylose complète de la colonne vertébrale n’ont pas été inclus dans l’étude. Des doses de 25 mg
d’Enbrel (déterminées lors des études de recherche de dose chez les patients atteints de polyarthrite
rhumatoïde) ou de placebo ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant 6
mois chez 138 patients.
Le critère principal d’efficacité (ASAS 20) consistait en une amélioration ≥ 20 % d’au moins 3 des 4
domaines du critère ASAS (Assessment in Ankylosing Spondylitis : évaluations globales par le
patient, dorsalgie, BASFI, et inflammation) et en l’absence d’aggravation du domaine restant. Les
réponses ASAS 50 et ASAS 70 consistaient en des améliorations respectives de 50 % et 70 % sur les
mêmes critères.
Par rapport au placebo, le traitement par Enbrel a démontré des améliorations significatives des
réponses ASAS 20, ASAS 50 et ASAS 70 dès la deuxième semaine après l’initiation du traitement.
56
REPONSES DES PATIENTS ATTEINTS DE SPONDYLARTHRITE ANKYLOSANTE AU
COURS D’ UN ESSAI CONTRÔLÉ CONTRE PLACEBO
Pourcentage de Patients
Placebo
Enbrel
Réponse de la Spondylarthrite Ankylosante
n = 139
n = 138
ASAS 20
2 semaines
22
46
a
3 mois
27
60
a
6 mois
23
58
a
ASAS 50
2 semaines
7
24
a
3 mois
13
45
a
6 mois
10
42
a
ASAS 70
2 semaines
2
12
b
3 mois
7
29
b
6 mois
5
28
b
a : p < 0,001, Enbrel vs placebo
b : p = 0,002, Enbrel vs Placebo
Parmi les patients atteints de spondylarthrite ankylosante ayant reçu Enbrel, les réponses cliniques sont
apparues dès la première visite (2 semaines) et se sont maintenues au cours des 6 mois de traitement.
Les réponses étaient similaires chez les patients qui, à l’inclusion, recevaient ou non des traitements
concomitants.
Des résultats similaires ont été obtenus au cours des 2 essais d’effectifs moins importants réalisés dans
la spondylarthrite ankylosante.
Dans une quatrième étude, la sécurité et l’efficacité d’Enbrel 50 mg (deux injections SC de 25 mg)
administré une fois par semaine
versus
Enbrel 25 mg administré deux fois par semaine ont été
évaluées au cours d’une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo menée chez 356 patients
atteints de spondylarthrite ankylosante active. Les profils de sécurité et d’efficacité des schémas
posologiques de 50 mg une fois par semaine et de 25 mg deux fois par semaine ont été similaires.
Patients adultes atteints de spondyloarthrite axiale non radiographique
Étude 1
L’efficacité d’Enbrel dans la spondyloarthrite axiale non radiographique (SpA axiale NR) a été
évaluée au cours d’une étude randomisée, contrôlée contre placebo, d’une durée de 12 semaines en
double aveugle. L’étude a évalué 215 patients adultes (population en intention de traiter modifiée)
atteints de SpA axiale NR active (âge : 18 à 49 ans), définis comme répondant aux critères de
classification ASAS pour la spondyloarthrite axiale mais ne répondant pas aux critères New York
modifiés pour la SA. Les patients devaient également présenter une réponse inadéquate ou une
intolérance à deux AINS ou plus. Au cours de la période de traitement en double aveugle, les patients
ont reçu 50 mg d’Enbrel par semaine ou un placebo pendant 12 semaines. Le critère principal
d’efficacité (ASAS 40) consistait en une amélioration de 40 % d’au moins trois des quatre domaines
ASAS sans aggravation du domaine restant. La période de traitement en double aveugle était suivie
d’une période de traitement en ouvert au cours de laquelle tous les patients ont reçu 50 mg d’Enbrel
par semaine pendant une durée complémentaire pouvant aller jusqu’à 92 semaines. Des IRM de
l'articulation sacro-iliaque et de la colonne vertébrale ont été réalisées pour évaluer l’inflammation à
l’inclusion et aux semaines 12 et 104.
Par rapport au placebo, le traitement par Enbrel a montré une amélioration statistiquement
significative des réponses ASAS 40, ASAS 20 et ASAS 5/6. Une amélioration significative de la
rémission partielle ASAS et de la réponse BASDAI 50 a également été observée. Les résultats obtenus
à la semaine 12 sont présentés dans le tableau ci-dessous.
57
Réponse d’efficacité dans l’étude sur la SpA axiale NR contrôlée contre placebo : pourcentage
de patients ayant atteint les critères d’évaluation
Réponses cliniques en double aveugle
Placebo
Enbrel
à la semaine 12
N = 106 à 109*
N = 103 à 105*
ASAS** 40
15,7
32,4
b
ASAS 20
36,1
52,4
c
ASAS 5/6
10,4
33,0
a
Rémission partielle ASAS
11,9
24,8
c
BASDAI***50
23,9
43,8
b
*Des données complètes n’ont pas pu être obtenues pour chaque critère d’évaluation chez tous
les patients
**ASAS = Assessments in Spondyloarthritis International Society
*** Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
a : p < 0,001, b : < 0,01 et c : < 0,05 respectivement entre Enbrel et le placebo
A la semaine 12, une amélioration statistiquement significative du score SPARCC (Spondyloarthritis
Research Consortium of Canada) pour l’articulation sacro-iliaque (ASI) mesurée par IRM a été
observée chez les patients recevant Enbrel. La variation moyenne ajustée par rapport à la valeur
initiale était de 3,8 pour les patients traités par Enbrel (n = 95) contre 0,8 pour les patients ayant reçu
le placebo (n = 105) (p < 0,001). A la semaine 104, la variation moyenne par rapport à la valeur
initiale du score SPARCC mesuré par IRM pour tous les patients traités par Enbrel était de 4,64 pour
l’ASI (n=153) et de 1,40 pour la colonne vertébrale (n=154).
Par rapport au placebo, Enbrel a permis une amélioration significativement plus importante de la
plupart des évaluations de la capacité fonctionnelle et de la qualité de vie liées à la santé entre
l’inclusion et la semaine 12, y compris le BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), le
score sur l’état de santé général EuroQol 5D et la composante physique du score SF-36.
Chez les patients atteints de SpA axiale NR traités par Enbrel, les réponses cliniques étaient visibles au
moment de la première visite (2 semaines) et ont été maintenues pendant les 2 ans de traitement. Les
améliorations de la qualité de vie et de la fonction physique liées à la santé ont été également
maintenues pendant les 2 ans de traitement. Les données de ces 2 années n’ont pas révélé de nouveaux
signaux de sécurité. À la semaine 104, 8 sujets ont progressé vers un score bilatéral de grade 2 par
radiographie de la colonne vertébrale selon les critères radiographiques de New York modifiés,
indicateurs de spondyloarthropathie axiale.
Étude 2
Cette étude sur 3 périodes, multicentrique, en ouvert, de phase IV, a permis d’évaluer l’arrêt et la
reprise du traitement par Enbrel chez des patients atteints de SpA axiale NR active ayant obtenu une
réponse adéquate (maladie inactive définie par un score d’activité de la maladie de la spondylarthrite
ankylosante [ASDAS — Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score] protéine C réactive [CRP]
inférieur à 1,3) après 24 semaines de traitement.
209 patients adultes atteints de SpA axiale NR active (âge : 18 à 49 ans), définis comme des patients
répondant aux critères de classification de la Société internationale de spondylarthrite (ASAS) de la
spondyloarthrite axiale (mais ne répondant pas aux critères de New York modifiés pour la SA),
présentant des résultats positifs à l’IRM (inflammation active à l’IRM suggérant fortement une sacro-
iliite associée à une SpA) et/ou une CRP-hs positive (définie comme une protéine C réactive
ultrasensible [CRP-hs] > 3 mg/l) et des symptômes actifs définis par un ASDAS-CRP supérieur ou
égal à 2,1 lors de la visite de sélection, ont reçu 50 mg d’Enbrel par semaine en ouvert ainsi qu’un
traitement de fond par AINS à dose stable, à dose anti-inflammatoire optimale tolérée pendant
24 semaines durant la Période 1. Les patients devaient également présenter une réponse inadéquate ou
une intolérance à deux AINS ou plus. À la semaine 24, 119 (57 %) patients ont atteint le stade de
maladie inactive et sont entrés dans la phase d’arrêt de traitement de 40 semaines de la Période 2, au
cours de laquelle les sujets ont arrêté le traitement par etanercept, tout en conservant l’AINS en
traitement de fond. La principale mesure de l’efficacité était la survenue d’une poussée (définie par un
ASDAS-vitesse de sédimentation (VS) supérieur ou égal à 2,1) dans les 40 semaines suivant l’arrêt
58
d’Enbrel. Les patients qui ont présenté des poussées ont été retraités avec Enbrel à raison de 50 mg par
semaine pendant 12 semaines (Période 3).
Au cours de la Période 2, la proportion de patients ayant présenté ≥ 1 poussée est passée de 22 %
(25/112) à la semaine 4 à 67 % (77/115) à la semaine 40. Dans l’ensemble, 75 % (86/115) des patients
ont présenté une poussée à différents moments au cours des 40 semaines suivant l’arrêt d’Enbrel.
L’objectif secondaire principal de l’Étude 2 était le délai d’apparition d’une poussée après l’arrêt
d’Enbrel ainsi que le délai d’apparition d’une poussée chez les patients de l’Étude 1 ayant satisfait aux
critères d’éligibilité de la phase d’arrêt de l’Étude 2 et ayant poursuivi le traitement par Enbrel.
Le délai médian d’apparition d’une poussée après l’arrêt d’Enbrel était de 16 semaines (IC à 95 % :
13-24 semaines). Moins de 25 % des patients de l’Étude 1 qui n’ont pas eu d’arrêt de traitement ont
présenté une poussée sur l’équivalent de 40 semaines comme dans la Période 2 de l’Étude 2. Le délai
d’apparition d’une poussée était significativement plus court chez les sujets ayant arrêté le traitement
par Enbrel (Étude 2) que chez ceux ayant reçu un traitement continu par etanercept (Étude 1),
p < 0,0001.
Sur les 87 patients entrés dans la Période 3 et ayant été retraités par Enbrel à raison de 50 mg par
semaine pendant 12 semaines, 62 % (54/87) ont de nouveau atteint le stade de maladie inactive, et
50 % d’entre eux l’ont atteint en 5 semaines (IC à 95 % : 4-8 semaines).
Patients adultes atteints de psoriasis en plaques
L’utilisation d’Enbrel est recommandée chez les patients définis à la rubrique 4.1. Les patients « en
échec » dans la population cible sont définis comme présentant une réponse insuffisante (PASI < 50
ou PGA insatisfaisant), ou une aggravation de la maladie au cours du traitement avec au moins chacun
des trois traitements systémiques majeurs disponibles utilisés à une posologie adéquate pendant une
durée suffisamment longue pour évaluer la réponse au traitement.
L’efficacité d’Enbrel versus les autres traitements systémiques chez les patients avec un psoriasis
modéré à sévère (répondeurs aux autres traitements systémiques) n’a pas été évaluée dans des études
comparant directement Enbrel aux autres traitements systémiques. A la place, la sécurité et l’efficacité
d’Enbrel ont été évaluées au cours de quatre études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre
placebo. Le critère d’évaluation principal de l’efficacité dans les quatre études était la proportion de
patients dans chaque groupe de traitement qui atteignait le PASI 75 (c’est-à-dire une amélioration par
rapport à l’inclusion d’au moins 75 % du score Psoriasis Area and Severity Index) à 12 semaines.
L’étude 1 était une étude de phase II chez des patients âgés d’au moins 18 ans et présentant un
psoriasis en plaques actif mais cliniquement stable atteignant au moins 10 % de la surface corporelle.
Cent douze (112) patients ont été randomisés pour recevoir une dose de 25 mg d’Enbrel (n = 57) ou du
placebo (n = 55) deux fois par semaine pendant 24 semaines.
L’étude 2 a évalué 652 patients atteints de psoriasis en plaques chronique avec les mêmes critères
d’inclusion que dans l’étude 1 et un score PASI ≥ 10 au moment de la sélection. Enbrel a été
administré à des doses de 25 mg une fois par semaine, 25 mg deux fois par semaine ou 50 mg deux
fois par semaine pendant 6 mois consécutifs. Au cours des 12 premières semaines de la période de
traitement en double aveugle, les patients ont reçu un placebo ou l’une des trois doses d’Enbrel
décrites ci-dessus. Après 12 semaines de traitement, les patients du groupe placebo ont commencé le
traitement en aveugle par Enbrel (25 mg deux fois par semaine) ; les patients dans les groupes de
traitement actif ont continué jusqu’à la semaine 24, à la dose à laquelle ils avaient été initialement
randomisés.
L’étude 3 a évalué 583 patients et les critères d’inclusion étaient les mêmes que dans l’étude 2. Dans
cette étude, les patients ont reçu une dose de 25 mg ou de 50 mg d’Enbrel, ou un placebo, deux fois
par semaine pendant 12 semaines ; puis tous les patients ont reçu 25 mg d’Enbrel deux fois par
semaine en ouvert pendant 24 semaines supplémentaires.
59
L’étude 4 a évalué 142 patients et les critères d’inclusion étaient similaires à ceux des études 2 et 3.
Dans cette étude, les patients ont reçu une dose de 50 mg d’Enbrel ou un placebo une fois par semaine
pendant 12 semaines ; puis tous les patients ont reçu 50 mg d’Enbrel une fois par semaine en ouvert
pendant 12 semaines supplémentaires.
Dans l’étude 1, le groupe traité par Enbrel avait une proportion significativement plus élevée de
patients présentant une réponse PASI 75 à la semaine 12 (30 %) par rapport au groupe sous placebo
(2 %) (p < 0,0001). A 24 semaines, 56 % des patients dans le groupe traité par Enbrel avaient atteint le
PASI 75 par rapport à 5 % des patients sous placebo. Les résultats principaux des études 2, 3 et 4 sont
présentés ci-dessous.
REPONSES DES PATIENTS ATTEINTS DE PSORIASIS DANS LES ETUDES 2,3 ET 4
------------------ Etude 2--------------- --------------- Etude 3-------- ---------------Etude 4------
---
---
----------Enbrel---------
--------Enbrel-----
-------Enbrel--
--
---
25 mg
50 mg
25
50 mg
2 fois/sem 2 fois/sem
mg
2 fois/
50
50
2
sem
mg 1 mg 1
fois/
fois/ fois/
Placebo
Placebo sem
Placebo sem
sem
n=
n= n= n=
n=
n=
n=
n = 196
n = 46
n=
n=
166
162 162 164 164
193
196
sem 12
sem 12
96
90
sem
sem
Réponse sem 12 sem sem sem sem sem 12 sem
a
a
12 24
12
24
12
12
24
a
(%)
PASI 50
14
58* 70 74*
77
9
64*
77*
9
69*
83
PASI 75
4
34* 44 49*
59
3
34*
49*
2
38*
71
b
DSGA ,
pas de
lésions
apparentes
ou
5
34* 39 49*
55
4
39*
57*
4
39*
64
presque
pas de
lésions
apparentes
*p
0,0001 comparé au placebo
a. Aucune comparaison statistique versus placebo n’a été faite à la semaine 24 dans les études 2 et 4
étant donné que le groupe initialement sous placebo a commencé à recevoir Enbrel 25 mg deux
fois/sem ou 50 mg une fois/sem à partir de la semaine 13 jusqu’à la semaine 24.
b. Dermatologist Static Global Assessment. Pas de lésions apparentes ou presque pas de lésions
apparentes, défini par 0 ou 1 sur une échelle de 0 à 5.
Parmi les patients atteints de psoriasis en plaques qui recevaient Enbrel, des réponses significatives
comparativement au placebo sont apparues à la première visite (2 semaines) et ont été maintenues
durant les 24 semaines de traitement.
L’étude 2 comprenait également une période d’arrêt du traitement au cours de laquelle les patients qui
avaient atteint une amélioration du PASI d’au moins 50 % à la semaine 24 arrêtaient le traitement.
L’apparition d’un rebond (PASI ≥ 150 % de la valeur à l’inclusion) et le délai de rechute (définie par
la perte d’au moins la moitié de l’amélioration obtenue entre l’inclusion et la semaine 24) ont été
évalués chez les patients qui n’étaient plus sous traitement. Au cours de la période sans traitement, les
symptômes du psoriasis sont progressivement réapparus avec un délai médian de rechute de 3 mois.
Aucun effet rebond de la maladie et aucun événement indésirable grave lié au psoriasis n’ont été
observés. Il existe des données démontrant le bénéfice de la reprise du traitement par Enbrel chez les
patients qui répondaient initialement au traitement.
60
Dans l’étude 3, la majorité des patients (77 %) qui étaient initialement randomisés à la dose de 50 mg
deux fois par semaine et avaient vu leur dose d’Enbrel abaissée à 25 mg deux fois par semaine à la
semaine 12 ont eu une réponse PASI 75 maintenue jusqu’à la semaine 36. Pour les patients qui
recevaient 25 mg deux fois par semaine tout au long de l’étude, la réponse PASI 75 continuait de
s’améliorer entre les semaines 12 et 36.
Dans l’étude 4, le groupe traité par Enbrel avait une proportion plus élevée de patients avec une
réponse PASI 75 à la semaine 12 (38 %) par rapport au groupe recevant le placebo (2 %) (p < 0,0001).
Pour les patients qui recevaient 50 mg une fois par semaine tout au long de l’étude, les réponses
d’efficacité ont continué de s’améliorer avec un PASI 75 à la semaine 24 atteignant 71 %.
Dans les études à long terme (jusqu'à 34 mois) et en ouvert au cours desquelles Enbrel a été administré
sans interruption, les réponses cliniques étaient maintenues et la sécurité était comparable aux études à
court terme.
Une analyse des données des essais cliniques n'a révélé aucune caractéristique de la maladie à
l'inclusion qui pourrait conduire les cliniciens à sélectionner le type de posologie le plus approprié
(intermittent ou continu). Par conséquent, le choix d'un traitement intermittent ou continu doit reposer
sur le jugement du médecin et les besoins individuels des patients.
Anticorps anti-Enbrel
Des anticorps anti-etanercept ont été détectés dans le sérum de certains sujets traités par etanercept.
Ces anticorps ont tous été non-neutralisants et sont généralement transitoires. Il semble qu’il n’y a
aucune corrélation entre le développement d’anticorps et une réponse clinique ou des évènements
indésirables.
Chez les sujets traités par des doses autorisées d’etanercept dans des études cliniques d’une durée
maximale de 12 mois, les taux cumulés d’anticorps anti-etanercept ont été approximativement de 6 %
chez les sujets présentant une polyarthrite rhumatoïde, de 7,5 % chez les sujets présentant un
rhumatisme psoriasique, de 2 % chez les sujets présentant une spondylarthrite ankylosante, de 7 %
chez les sujets atteints de psoriasis, de 9,7 % chez les sujets atteints de psoriasis pédiatrique, et de
4,8 % chez les sujets présentant une arthrite juvénile idiopathique.
La proportion de sujets qui ont développé des anticorps anti-etanercept dans des essais à long terme
(de 3,5 ans maximum) augmente avec le temps, comme attendu. Cependant, du fait de leur nature
transitoire, l’incidence des anticorps détectés lors de chaque évaluation a été habituellement inférieure
à 7 % chez les sujets présentant une polyarthrite rhumatoïde et chez ceux atteints de psoriasis.
Dans une étude à long terme dans le psoriasis où des patients ont reçu une dose de 50 mg deux fois par
semaine pendant 96 semaines, l’incidence des anticorps observée lors de chaque évaluation a été
d’environ 9 % maximum.
Population pédiatrique
Patients pédiatriques atteints d’arthrite juvénile idiopathique
La sécurité et l'efficacité d'Enbrel ont été évaluées au cours d’une étude en deux parties, de 69 enfants
présentant une arthrite juvénile idiopathique d’évolution polyarticulaire avec différentes formes de
début de la maladie (polyarthrite, pauciarthrite, origine systémique). Les patients inclus dans l'étude
étaient âgés de 4 à 17 ans avec une arthrite juvénile idiopathique d’évolution polyarticulaire d'intensité
modérée à sévère, réfractaires ou intolérants au méthotrexate. Une dose stable d'un seul anti-
inflammatoire non stéroïdien et/ou de prednisone ( 0,2 mg/kg/jour ou 10 mg maximum) a été
maintenue chez les patients. Dans la première partie de l'étude, tous les patients ont reçu 0,4 mg/kg
(maximum 25 mg par injection) d'Enbrel administré par voie sous-cutanée deux fois par semaine.
Dans la deuxième partie de l’étude, les patients avec une réponse clinique à 90 jours ont été
randomisés pour soit rester sous Enbrel, soit recevoir un placebo pendant quatre mois avec évaluation
de la rechute clinique. Les réponses ont été mesurées en utilisant l’ACR Pedi 30, définie par une
amélioration
30 % d'au moins trois des six critères de base du score ACR Pedi et une aggravation
61
30 % d'au plus un de ces critères, incluant le nombre d'articulations atteintes, la limitation des
mouvements, les évaluations globales par le médecin et par le patient/parent, le handicap fonctionnel
et la vitesse de sédimentation (vs). La rechute clinique était définie comme une aggravation
30 % de
trois des six critères de base du score ACR Pedi et une amélioration
30 % d'au plus un de ces
critères ainsi qu'un minimum de deux articulations atteintes.
Dans la première partie de l'étude, 51 des 69 patients (74 %) ont bénéficié d'une réponse clinique et
ont été inclus dans la deuxième partie de l'étude. Dans la deuxième partie de l'étude, 6 des 25 patients
(24 %) maintenus sous Enbrel ont eu une rechute clinique en comparaison à 20 sur 26 patients (77 %)
sous placebo (p=0,007). A partir du début de la deuxième partie de l'étude, la médiane du délai de
rechute clinique a été supérieure ou égale à 116 jours pour les patients ayant reçu Enbrel et 28 jours
pour les patients sous placebo. Parmi les patients ayant bénéficié d'une réponse clinique à 90 jours et
ayant été inclus dans la deuxième partie de l'étude, certains des patients maintenus sous Enbrel ont
continué à s'améliorer entre le troisième mois et le septième mois alors que ceux sous placebo ne se
sont pas améliorés.
Dans une étude d’extension de sécurité, en ouvert, 58 patients pédiatriques de l’étude mentionnée ci-
dessus (à partir de l’âge de 4 ans au moment du recrutement) ont continué à recevoir par Enbrel pour
une durée allant jusqu’à 10 ans. Les taux d’événements indésirables graves et d’infections graves n’ont
pas augmenté avec une exposition à long terme.
La sécurité à long terme d’une monothérapie par Enbrel (n=103), d’Enbrel plus méthotrexate (n=294)
ou d’une monothérapie par le méthotrexate (n=197) a été évaluée pendant une période maximale de 3
ans dans un registre de 594 enfants âgés de 2 à 18 ans présentant une arthrite juvénile idiopathique,
parmi lesquels 39 étaient âgés de 2 à 3 ans. En général, les infections ont été plus fréquemment
rapportées chez les patients traités par etanercept comparé au méthotrexate seul (3,8 contre 2 %), et les
infections associées à l’utilisation d’etanercept ont été de nature plus sévère.
Dans une autre étude en ouvert à bras unique (n=127), 60 patients atteints d’une oligoarthrite extensive
(OE) (15 patients âgés de 2 à 4 ans, 23 patients âgés de 5 à 11 ans et 22 patients âgés de 12 à 17 ans),
38 patients atteints d’une arthrite liée à l’enthésite (âgés de 12 à 17 ans), et 29 patients atteints d’une
arthrite psoriasique (âgés de 12 à 17 ans) ont été traités par Enbrel à une dose de 0,8 mg/kg (50 mg
maximum par injection) administrée une fois par semaine pendant 12 semaines. Dans chaque sous-
type d’AJI, la majorité des patients a répondu aux critères de l’ACR Pedi 30 et a montré une
amélioration clinique des critères d’évaluation secondaires tels que le nombre d’articulations
douloureuses et l’évaluation globale du médecin. Le profil de sécurité est similaire à celui observé
dans les autres études dans l’AJI.
Sur les 127 patients de l’étude mère, 109 ont participé à l’étude d’extension en ouvert et ont fait l’objet
d’un suivi pendant 8 ans. À la fin de l’étude d’extension, 84/109 (77 %) patients avaient terminé
l’étude ; 27 (25 %) prenaient activement Enbrel, 7 (6 %) avaient arrêté le traitement en raison d’une
maladie faible/inactive ; 5 (5 %) avaient repris Enbrel après un arrêt antérieur du traitement ; et 45
(41 %) avaient arrêté Enbrel (mais restaient en observation) ; 25/109 (23 %) patients ont
définitivement quitté l’étude. Les améliorations de l’état clinique obtenues dans l’étude mère ont été
généralement maintenues pour tous les critères d’efficacité pendant toute la période de suivi. Les
patients prenant activement Enbrel ont pu entrer dans une période d’arrêt-retraitement facultative une
fois au cours de l’étude d’extension, en fonction de la réponse clinique évaluée par l’investigateur.
30 patients sont entrés dans la période d’arrêt du traitement. Il a été rapporté que 17 patients avaient
présenté une poussée (définie comme une aggravation ≥ 30 % d’au moins 3 des 6 critères de l’ACR
Pedi avec une amélioration ≥ 30 % d’au plus 1 des 6 critères restants et un minimum de 2 articulations
atteintes) ; le délai médian de poussée après l’arrêt d’Enbrel a été de 190 jours. 13 patients ont été re-
traités et le délai médian de re-traitement après l’arrêt a été estimé à 274 jours. En raison du faible
nombre de patients, ces résultats doivent être interprétés avec prudence.
Le profil de sécurité est similaire à celui observé dans l’étude mère.
62
Aucune étude n'a été réalisée chez les patients atteints d’une arthrite juvénile idiopathique pour évaluer
les effets de la poursuite du traitement par Enbrel chez les patients non répondeurs dans un délai de 3
mois après l'initiation du traitement par Enbrel. En outre, aucune étude n’a été réalisée pour évaluer la
diminution de la dose recommandée d’Enbrel après une utilisation à long terme chez les patients
atteints d’une AJI.
Patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques
L’efficacité d’Enbrel a été évaluée au cours d’une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée
contre placebo réalisée chez 211 patients pédiatriques âgés de 4 à 17 ans atteints de psoriasis en
plaques modéré à sévère (défini par un score sPGA ≥ 3, une surface cutanée atteinte ≥ 10 %, et un
PASI ≥ 12). Les patients éligibles avaient déjà reçu un traitement par photothérapie ou un traitement
systémique, ou étaient mal contrôlés par un traitement topique.
Les patients ont reçu soit Enbrel 0,8 mg/kg (jusqu’à 50 mg) soit le placebo une fois par semaine
pendant 12 semaines. A la semaine 12, davantage de patients étaient répondeurs (exemple : PASI 75)
dans le groupe Enbrel comparativement au groupe placebo.
RESULTATS A 12 SEMAINES DANS LE PSORIASIS EN PLAQUES PEDIATRIQUE
Enbrel
Placebo
0,8 mg/kg une
fois par semaine
(n = 106)
(n = 105)
a
PASI 75, n (%)
60 (57 %)
12 (11 %)
a
PASI 50, n (%)
79 (75 %)
24 (23 %)
sPGA “blanchi” ou “quasi blanchi”, n (%)
56 (53 %)
a
Abréviation: sPGA-évaluation globale statique par le médecin
a : p < 0,0001 comparé au placebo.
14 (13 %)
Après la période de traitement en double aveugle de 12 semaines, tous les patients ont reçu Enbrel 0,8
mg/kg (jusqu’à 50 mg) une fois par semaine pendant 24 semaines supplémentaires. Les réponses
observées pendant la période en ouvert étaient similaires à celles observées pendant la période en
double aveugle.
Pendant une période randomisée d’arrêt, un nombre significativement plus élevé de patients re-
randomisés dans le groupe placebo a présenté une rechute (perte de la réponse au PASI 75) en
comparaison aux patients re-randomisés dans le groupe Enbrel. En traitement continu, les réponses
étaient maintenues jusqu’à 48 semaines.
La sécurité et l’efficacité à long terme d’Enbrel 0,8 mg/kg (jusqu’à 50 mg) une fois par semaine ont
été évaluées dans une étude d’extension en ouvert chez 181 sujets pédiatriques atteints de psoriasis en
plaques pendant une période maximale de 2 ans après l’étude de 48 semaines décrite ci-dessus.
L’expérience à long terme avec Enbrel était généralement comparable à celle de l’étude initiale de 48
semaines et n’a révélé aucune nouvelle donnée de sécurité.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Les concentrations sériques d'etanercept ont été déterminées par la méthode immuno-enzymatique
ELISA, qui détecte les produits de dégradation réagissant au dosage ELISA ainsi que la molécule
mère.
Absorption
L’etanercept est absorbé lentement depuis le site d’injection sous-cutanée, atteignant une
concentration maximale environ 48 heures après administration unique. La biodisponibilité absolue est
de 76 %. Avec deux doses par semaine, on peut s’attendre à ce que les concentrations à l’état
d’équilibre représentent environ deux fois celles que l’on mesure après administration unique. Après
63
l’administration unique, par voie sous-cutanée de 25 mg d’Enbrel, la concentration sérique maximale
moyenne observée chez les volontaires sains était de 1,65
0,66
g/ml,
l’aire sous la courbe étant de
235
96,6
gh/ml.
Les caractéristiques des concentrations sériques moyennes à l’état d’équilibre chez les patients atteints
de PR étaient une Cmax de 2,4 mg/l vs 2,6 mg/l, une Cmin de 1,2 mg/l vs 1,4 mg/l, et une ASC
partielle de 297 mgh/l vs 316 mgh/l pour la dose de 50 mg d’Enbrel une fois par semaine (n = 21) vs
25 mg d’Enbrel deux fois par semaine (n = 16) respectivement. Dans une étude en ouvert, croisée,
avec administration unique de deux posologies différentes chez des volontaires sains, il a été démontré
que l’administration d’une injection unique de 50 mg/ml d’etanercept était bioéquivalente à deux
injections simultanées de 25 mg/ml.
Dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients atteints de spondylarthrite
ankylosante, les ASC de l’etanercept à l’état d’équilibre ont été de 466
gh/ml
et de 474
gh/ml
respectivement pour Enbrel 50 mg une fois par semaine (n = 154) et pour Enbrel 25 mg deux fois par
semaine (n = 148).
Distribution
La courbe de concentration d’etanercept en fonction du temps est biexponentielle. Le volume de
distribution central d’etanercept est de 7,6 l, alors que le volume de distribution à l’état d’équilibre est
de 10,4 l.
Élimination
L’etanercept est éliminé lentement par l’organisme. Sa demi-vie est longue, environ 70 heures. Sa
clairance est d’environ 0,066 l/h chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, soit un peu
moins que celle observée chez les volontaires sains (0,11 l/h). De plus, la pharmacocinétique d’Enbrel
chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de spondylarthrite ankylosante ou de psoriasis en
plaques est similaire.
Il n’existe apparemment aucune différence pharmacocinétique entre les hommes et les femmes.
Linéarité
La recherche d’une proportionnalité par rapport à la dose administrée n’a pas fait l’objet d’une
évaluation particulière, mais il n’existe aucun signe de saturation de la clairance dans l’intervalle des
posologies proposées.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Bien que l’on détecte de la radioactivité dans les urines après l’administration d’etanercept
radiomarqué à des patients et à des volontaires sains, aucune augmentation des concentrations
d’etanercept n’a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale aiguë. La présence
d’une insuffisance rénale ne devrait pas nécessiter d’ajustement de la posologie.
Insuffisance hépatique
Aucune augmentation des concentrations d’etanercept n’a été observée chez les patients présentant
une insuffisance hépatique aiguë. La présence d’une insuffisance hépatique ne devrait pas nécessiter
d’ajustement de la posologie.
64
Personnes âgées
L’analyse des concentrations sériques d’etanercept dans le cadre des études de pharmacocinétique de
population a été étudiée pour mesurer l’impact du grand âge. La clairance et le volume estimés chez
les patients âgés de 65 à 87 ans étaient comparables aux estimations obtenues chez les patients âgés de
moins de 65 ans.
Population pédiatrique
Patients pédiatriques atteints d’arthrite juvénile idiopathique
Dans un essai d’Enbrel dans l’arthrite juvénile idiopathique d’évolution polyarticulaire, 69 patients
(âgés de 4 à 17 ans) ont reçu 0,4 mg d'Enbrel/kg deux fois par semaine pendant trois mois. Les
courbes de concentration sériques étaient similaires à celles que l’on observe chez les patients adultes
atteints de polyarthrite rhumatoïde. Les enfants les plus jeunes (âgés de 4 ans) ont eu une clairance
réduite (clairance augmentée quand elle est ajustée au poids) par rapport aux enfants plus âgés (âgés
de 12 ans) et aux adultes. Une modélisation des dosages suggère que les enfants plus âgés (10 à 17
ans) auront des taux sériques proches de ceux des adultes, et que les plus jeunes enfants auront des
taux notablement plus bas.
Patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques
Les patients atteints de psoriasis en plaques pédiatrique (âgés de 4 à 17 ans) ont reçu 0,8 mg/kg
(jusqu’à une dose maximale de 50 mg par semaine) d’etanercept une fois par semaine jusqu’à 48
semaines. Les concentrations sériques moyennes à l’état d’équilibre ont varié de 1,6 à 2,1 µg/ml aux
semaines 12, 24 et 48. Ces concentrations moyennes chez les patients atteints de psoriasis en plaques
pédiatrique ont été similaires aux concentrations observées chez les patients atteints d’arthrite juvénile
idiopathique (traités par 0,4 mg/kg d’etanercept deux fois par semaine, jusqu’à une dose maximale de
50 mg par semaine). Ces concentrations moyennes étaient similaires à celles observées chez les
patients adultes atteints de psoriasis en plaques traités par 25 mg d’etanercept deux fois par semaine.
5.3
Données de sécurité préclinique
Les études de toxicité d’Enbrel n’ont fait apparaître aucune dose limite toxique ou de toxicité vis-à-vis
d’un organe cible. Au cours d’une batterie de tests réalisés in vitro et in vivo Enbrel a été considéré
comme non génotoxique. Les études de carcinogénicité, et les évaluations standard de fertilité et de
toxicité postnatales, n’ont pas pu être réalisées avec Enbrel à cause du développement d’anticorps
neutralisants chez les rongeurs.
Enbrel n’a pas induit de mortalité ou de signe notable de toxicité chez la souris ou le rat à la dose de
2000 mg/kg en administration unique par voie sous-cutanée ou à la dose de 1000 mg/kg en injection
unique par voie intraveineuse. Aucune dose limite toxique d’Enbrel ou de toxicité vis-à-vis d’un
organe cible chez le singe cynomolgus n’ont été mises en évidence après administration deux fois par
semaine, par voie sous-cutanée, pendant 4 à 26 semaines consécutives d’une dose de 15 mg/kg. Cette
dose correspond à une ASC des concentrations plasmatiques 27 fois supérieure à celle obtenue chez
l’homme à la dose recommandée de 25 mg.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Poudre
Mannitol (E421)
Saccharose
Trométamol.
65
Solvant
Eau pour préparations injectables
6.2
Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres
médicaments.
6.3
4 ans.
La stabilité physico-chimique d'utilisation a été démontrée pendant 6 heures à une température ne
dépassant pas 25°C après reconstitution. D’un point de vue microbiologique, le produit reconstitué
doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les délais et conditions de
conservation avant utilisation sont sous la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent normalement pas
dépasser 6 heures à une température ne dépassant pas 25°C, à moins que la reconstitution n’ait eu lieu
dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
A conserver au réfrigérateur (+ 2°C - + 8°C).
Ne pas congeler.
Enbrel peut être conservé à une température ne dépassant pas 25°C pendant une durée maximum de
quatre semaines, non renouvelable ; après quoi il ne doit pas être mis à nouveau au réfrigérateur.
Enbrel doit être éliminé s’il n’est pas utilisé dans les quatre semaines suivant le retrait du réfrigérateur.
Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacon en verre transparent (4 ml, verre de type I) avec bouchon en caoutchouc, opercule en
aluminium et capuchon en plastique. Enbrel est fourni avec des seringues remplies d’eau pour
préparations injectables. Les seringues sont en verre de type I.
Chaque coffret contient 4, 8 ou 24 flacons d’Enbrel, 4, 8 ou 24 seringues pré-remplies de solvant, 4, 8
ou 24 aiguilles, 4, 8 ou 24 adaptateurs pour flacon et 8, 16 ou 48 tampons alcoolisés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
Instructions pour l’utilisation et la manipulation
Enbrel est reconstitué avec 1 ml d’eau pour préparations injectables avant utilisation, et administration
de l’injection sous-cutanée. Enbrel ne contient aucun agent conservateur antibactérien, et les solutions
préparées avec de l’eau pour préparations injectables doivent donc être administrées le plus vite
possible, au plus tard dans les six heures qui suivent la reconstitution. La solution doit être limpide et
incolore à jaune pâle ou brun pâle, sans amas, flocons ou particules visibles. Il se peut que de la
mousse reste dans le flacon – c’est normal. Enbrel ne doit pas être utilisé si toute la poudre du flacon
ne s’est pas dissoute dans les 10 minutes. Si tel est le cas, recommencez l’opération avec un autre
flacon.
Des instructions complètes pour la préparation et l’administration du flacon reconstitué d’Enbrel sont
données dans la notice, à la rubrique 7 "Instructions pour la préparation et l’administration d'une
injection d’Enbrel".
66
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/99/126/003
EU/1/99/126/004
EU/1/99/126/005
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 3 février 2000
Date du dernier renouvellement : 3 février 2010
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
67
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Enbrel 25 mg solution injectable en seringue pré-remplie
Enbrel 50 mg solution injectable en seringue pré-remplie
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Enbrel 25 mg solution injectable en seringue pré-remplie
Chaque seringue pré-remplie contient 25 mg d’etanercept.
Enbrel 50 mg solution injectable en seringue pré-remplie
Chaque seringue pré-remplie contient 50 mg d’etanercept.
Etanercept est une protéine de fusion du récepteur p75 du facteur nécrosant des tumeurs. Etanercept
est produit par génie génétique et exprimé dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable.
La solution est limpide et incolore à jaune pâle ou brun pâle.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Polyarthrite rhumatoïde
Enbrel en association au méthotrexate est indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde
modérément à sévèrement active de l’adulte en cas de réponse inadéquate aux traitements de fond, y
compris le méthotrexate (sauf contre-indication).
Enbrel peut être donné en monothérapie en cas d’intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite
du traitement avec le méthotrexate est inadaptée.
Enbrel est également indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et
évolutive de l’adulte non précédemment traité par le méthotrexate.
Il a été montré qu’Enbrel, seul ou en association avec le méthotrexate, ralentit la progression des
dommages structuraux articulaires tels que mesurés par la radiographie et améliore les capacités
fonctionnelles.
Arthrite juvénile idiopathique
Traitement de la polyarthrite (facteur rhumatoïde positif ou négatif) et de l’oligoarthrite extensive de
l'enfant à partir de 2 ans et de l’adolescent en cas de réponse inadéquate ou d'intolérance avérée au
méthotrexate.
68
Traitement de l’arthrite psoriasique de l’adolescent à partir de l’âge de 12 ans en cas de réponse
inadéquate ou d’intolérance avérée au méthotrexate.
Traitement de l’arthrite liée à l’enthésite de l’adolescent à partir de l’âge de 12 ans en cas de réponse
inadéquate ou d’intolérance avérée au traitement de référence.
Rhumatisme psoriasique
Traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif de l’adulte en cas de réponse inadéquate au
traitement de fond antérieur. Il a été montré qu’Enbrel améliore les capacités fonctionnelles chez les
patients atteints de rhumatisme psoriasique, et ralentit la progression des dommages structuraux
articulaires périphériques tels que mesurés par la radiographie chez les patients ayant des formes
polyarticulaires symétriques de la maladie.
Spondyloarthrite axiale
Spondylarthrite ankylosante (SA)
Traitement de la spondylarthrite ankylosante sévère et active de l’adulte en cas de réponse inadéquate
au traitement conventionnel.
Spondyloarthrite axiale non radiographique
Traitement de la spondyloarthrite axiale non radiographique sévère de l’adulte avec des signes
objectifs d’inflammation, se traduisant par un taux élevé de protéine C réactive (CRP) et/ou des signes
visibles à l’imagerie par résonance magnétique (IRM), en cas de réponse inadéquate aux anti-
inflammatoires non stéroïdiens (AINS).
Psoriasis en plaques
Traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère de l’adulte en cas d’échec, ou de contre-indication,
ou d’intolérance aux autres traitements systémiques y compris la ciclosporine, le méthotrexate ou la
puvathérapie (voir rubrique 5.1).
Psoriasis en plaques pédiatrique
Traitement du psoriasis en plaques sévère chronique de l’enfant à partir de 6 ans et de l’adolescent en
cas de contrôle inadéquat, ou d’intolérance aux autres traitements systémiques ou à la photothérapie.
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement par Enbrel doit être initié et surveillé par un médecin spécialiste ayant l'expérience du
diagnostic et du traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de l’arthrite juvénile idiopathique, du
rhumatisme psoriasique, de la spondylarthrite ankylosante, de la spondyloarthrite axiale non
radiographique, du psoriasis en plaques ou du psoriasis en plaques pédiatrique. La Carte Patient devra
être remise aux patients traités par Enbrel.
Enbrel est disponible en dosages de 10, 25 et de 50 mg.
Posologie
Polyarthrite rhumatoïde
La dose recommandée d’Enbrel est de 25 mg administrée deux fois par semaine. Toutefois, l’efficacité
et la sécurité d’emploi d’une administration de 50 mg une fois par semaine ont été démontrées (voir
rubrique 5.1).
Rhumatisme psoriasique, spondylarthrite ankylosante et spondyloarthrite axiale non radiographique
La dose recommandée est de 25 mg d’Enbrel administrée deux fois par semaine ou de 50 mg
administrée une fois par semaine.
69
Pour toutes les indications ci-dessus, les données disponibles laissent supposer qu’une réponse
clinique est habituellement obtenue en 12 semaines de traitement. La poursuite du traitement devra
être soigneusement reconsidérée chez un patient n’ayant pas répondu dans ces délais.
Psoriasis en plaques
La dose recommandée d’Enbrel est de 25 mg administrée deux fois par semaine ou de 50 mg
administrée une fois par semaine. Toutefois, une administration de 50 mg deux fois par semaine peut
être utilisée jusqu’à 12 semaines, suivie, si nécessaire, par l’administration d’une dose de 25 mg deux
fois par semaine ou de 50 mg une fois par semaine. Le traitement par Enbrel doit être poursuivi
jusqu’à l’obtention de la rémission, au maximum jusqu’à 24 semaines. Un traitement continu au-delà
de 24 semaines peut être approprié pour certains patients adultes (voir rubrique 5.1). Le traitement par
Enbrel doit être interrompu chez les patients ne présentant pas de réponse après 12 semaines de
traitement.
Si la reprise du traitement par Enbrel est indiquée, le même schéma de durée de traitement doit être
suivi. La dose doit être de 25 mg administrée deux fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine.
Populations particulières
Insuffisants rénaux et hépatiques
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
Personnes âgées
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire. La posologie et l'administration sont identiques à
celles de l'adulte âgé de 18 à 64 ans.
Population pédiatrique
La dose d’Enbrel dépend du poids corporel des patients pédiatriques. Les patients pesant moins de
62,5 kg doivent recevoir une dose exacte calculée en mg/kg en utilisant les présentations poudre et
solvant pour solution injectable ou les présentations poudre pour solution injectable (voir ci-dessous
pour les doses en fonction des indications). Les patients pesant 62,5 kg ou plus peuvent recevoir une
dose fixe en utilisant la seringue pré-remplie ou le stylo pré-rempli (50 mg/semaine).
La sécurité et l’efficacité d’Enbrel chez les enfants âgés de moins de 2 ans n’ont pas été établies.
Aucune donnée n’est disponible.
Arthrite juvénile idiopathique
La dose recommandée est de 0,4 mg/kg (au maximum 25 mg par injection) administrée deux fois par
semaine en injection sous-cutanée, avec un intervalle de 3-4 jours entre deux injections ou de 0,8
mg/kg (au maximum 50 mg par injection) administrée une fois par semaine. L’arrêt du traitement doit
être envisagé chez les patients non répondeurs après 4 mois.
Le flacon dosé à 10 mg est plus approprié à l’administration aux enfants souffrant d’AJI ayant un
poids inférieur à 25 kg.
Aucun essai clinique n’a été réalisé chez les enfants âgés de 2 à 3 ans. Des données limitées de
sécurité provenant d’un registre de patients suggèrent cependant que le profil de sécurité chez les
enfants âgés de 2 à 3 ans est similaire à celui des adultes et des enfants âgés de 4 ans et plus, à une
dose de 0,8 mg/kg par voie sous-cutanée chaque semaine (voir rubrique 5.1).
Il n’y a généralement pas lieu d’utiliser Enbrel chez les enfants âgés de moins de 2 ans dans
l’indication arthrite juvénile idiopathique.
Psoriasis en plaques pédiatrique (6 ans et plus)
70
La dose recommandée est de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par injection) une fois par semaine
jusqu’à 24 semaines. Le traitement doit être interrompu chez les patients ne présentant pas de réponse
après 12 semaines de traitement.
Si la reprise du traitement par Enbrel est indiquée, le schéma de durée du traitement décrit ci-dessus
doit être suivi. La dose doit être de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par injection) une fois par semaine.
Il n’y a généralement pas lieu d’utiliser Enbrel chez les enfants âgés de moins de 6 ans dans
l’indication psoriasis en plaques.
Mode d’administration
Enbrel est administré par injection sous-cutanée (voir rubrique 6.6).
Des instructions complètes pour l’administration sont données dans la notice, à la rubrique 7
"Instructions pour la préparation et l’administration d'une injection d’Enbrel".
Des instructions détaillées concernant les cas de modification involontaire de dose, y compris des
doses oubliées, ou de modification du calendrier d’injection, sont fournies en rubrique 3 de la notice.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Septicémie ou risque de septicémie.
Un traitement par Enbrel ne devrait pas être initié chez les patients ayant une infection active y
compris les infections chroniques ou localisées.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom de marque et le numéro de lot du
produit administré doivent être clairement enregistrés (ou indiqués) dans le dossier du patient.
Infections
Les infections doivent être recherchées chez les patients avant, pendant, et après le traitement par
Enbrel, en prenant en compte que la demi-vie d’élimination moyenne d’etanercept est d’environ
70 heures (entre 7 et 300 heures).
Des infections graves, septicémies, tuberculoses, et infections opportunistes, y compris des infections
fongiques invasives, listérioses et légionelloses, ont été rapportées avec Enbrel (voir rubrique 4.8). Ces
infections étaient dues à des bactéries, des mycobactéries, des champignons, des virus et des parasites
(y compris des protozoaires). Dans certains cas, des infections fongiques particulières et d’autres
infections opportunistes n’ont pas été diagnostiquées, ce qui s’est traduit par un retard d’initiation du
traitement approprié et parfois par un décès. Lors de l’évaluation du risque d’infection chez un patient,
son exposition à des facteurs de risque spécifiquement associés à certaines infections opportunistes
(par exemple, une exposition à des mycoses endémiques) doit être prise en compte.
Une surveillance attentive doit être exercée chez les patients traités par Enbrel développant une
nouvelle infection. Le traitement par Enbrel doit être interrompu si le patient développe une infection
grave. La sécurité d'emploi et l'efficacité d'Enbrel chez les patients atteints d'infections chroniques
n'ont pas été évaluées. Les médecins doivent prescrire Enbrel avec prudence aux patients présentant
des antécédents d’infections récurrentes ou chroniques, ou ayant un terrain prédisposant aux infections
comme un diabète sévère ou mal équilibré.
71
Tuberculose
Des cas de tuberculose active comprenant des tuberculoses miliaires et des tuberculoses avec
localisation extra-pulmonaire ont été rapportés chez des patients traités par Enbrel.
Avant de débuter un traitement par Enbrel, une recherche de tuberculose active ou inactive
(« latente ») doit être effectuée chez tous les patients. Cette recherche doit comprendre un entretien
médical détaillé portant sur les antécédents personnels de tuberculose ou sur d’éventuels contacts
antérieurs avec un patient tuberculeux et sur un traitement immunosuppresseur ancien et/ou en cours.
Des tests de dépistage appropriés (par exemple, test dermique à la tuberculine et radiographie
pulmonaire) doivent être effectués chez tous les patients (conformément aux recommandations
locales). Il est recommandé de noter ces tests sur la Carte Patient. Il est rappelé aux prescripteurs que
le test dermique à la tuberculine peut s’avérer faussement négatif, en particulier chez un patient
sévèrement malade ou immunodéprimé.
Si une tuberculose active est diagnostiquée, le traitement par Enbrel ne doit pas être initié. En cas de
diagnostic d’une tuberculose inactive (« latente »), un traitement antituberculeux prophylactique
approprié doit être mis en œuvre avant d’initier Enbrel, et en accord avec les recommandations locales.
Dans un tel cas, le rapport bénéfice/risque du traitement par Enbrel doit être soigneusement évalué.
Tous les patients devront être informés de la nécessité de consulter un médecin si des signes ou des
symptômes évoquant une tuberculose (par exemple, toux persistante, amaigrissement/perte de poids,
fébricule) apparaissent pendant ou après le traitement par Enbrel.
Réactivation de l’hépatite B
Une réactivation de l’hépatite B a été rapportée chez des patients précédemment infectés par le virus
de l’hépatite B (VHB) et traités par un anti-TNF, y compris Enbrel. Cela inclut les cas de réactivation
de l’hépatite B chez les patients positifs pour les anticorps anti-HBc mais négatifs pour les antigènes
HBs. Les patients devront faire l’objet d’un dépistage de l’infection à VHB avant d’initier un
traitement par Enbrel. Si les résultats du dépistage sont positifs, il est recommandé de consulter un
médecin spécialisé dans le traitement de l’hépatite B. La prudence est de mise lors de l’administration
d’Enbrel à des patients présentant des antécédents d’infection par le VHB. Chez ces patients, il faudra
surveiller attentivement les signes et les symptômes d’une infection active par le VHB pendant toute la
durée du traitement et pendant plusieurs semaines après la fin du traitement. Aucune donnée pertinente
pour traiter les patients porteurs de VHB par un traitement antiviral associé à un anti-TNF n’est
disponible. Chez les patients qui développent une infection à VHB, le traitement par Enbrel doit être
interrompu et un traitement antiviral efficace associé à un traitement symptomatique approprié, doit
être instauré.
Aggravation d’hépatite C
Des cas d’aggravation d’hépatite C ont été rapportés chez les patients recevant Enbrel. Enbrel doit être
utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents d'hépatite C.
Traitement concomitant avec l’anakinra
L’administration concomitante d’Enbrel et de l’anakinra a été associée à une augmentation du risque
d’infections graves et de neutropénies comparativement à Enbrel administré en monothérapie. Cette
association n’a pas démontré un bénéfice clinique supérieur. Par conséquent l’association d’Enbrel et
de l’anakinra n’est pas recommandée (voir rubriques 4.5 et 4.8).
Traitement concomitant avec l’abatacept
L’administration concomitante de l’abatacept et d’Enbrel au cours d’études cliniques a entraîné une
augmentation de l’incidence des évènements indésirables graves. Cette association n’a pas démontré
de bénéfice clinique supplémentaire. Par conséquent cette association n’est pas recommandée (voir
72
rubrique 4.5).
Réactions allergiques
Des réactions allergiques associées à l’administration d’Enbrel ont été fréquemment rapportées. Ces
réactions allergiques ont inclus des cas d’angiœdème et d’urticaire ; des réactions graves se sont
produites. En cas de réaction allergique grave ou de réaction anaphylactique, le traitement par Enbrel
doit être interrompu immédiatement et un traitement approprié doit être initié.
Le capuchon de l’aiguille de la seringue pré-remplie contient du latex (caoutchouc naturel) pouvant
provoquer des réactions d’hypersensibilité lors de sa manipulation ou lorsqu’Enbrel est administré à
des personnes présentant une sensibilité au latex connue ou potentielle.
Immunosuppression
Il est possible que les anti-TNF, y compris Enbrel, altèrent les défenses immunitaires du patient à
l’encontre des infections et des tumeurs malignes d’autant que le TNF est un médiateur de
l'inflammation et qu’il module la réponse immunitaire des cellules. Dans une étude portant sur 49
patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par Enbrel, il n’a pas été mis en évidence de
diminution de l'hypersensibilité de type retardé, de diminution des taux d'immunoglobulines ou de
modifications de la numération des populations de cellules effectrices.
Deux patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique ont développé une varicelle avec des signes et
des symptômes de méningite aseptique suivie d'une guérison sans séquelle. Les patients exposés au
virus de la varicelle doivent temporairement arrêter leur traitement par Enbrel et un traitement
prophylactique par immunoglobulines spécifiques doit être envisagé.
La sécurité et l’efficacité d’Enbrel chez des patients immunodéprimés n’ont pas été évaluées.
Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
Tumeurs solides et troubles hématopoïétiques (à l’exclusion des cancers cutanés)
Divers cas de tumeurs malignes (cancer du sein, du poumon, lymphome) ont été rapportés au cours de
la période post-commercialisation (voir rubrique 4.8).
Dans les phases contrôlées des essais cliniques avec des anti-TNF, plus de cas de lymphomes ont été
observés parmi les patients ayant reçu un anti-TNF que chez les patients témoins. Cependant, la
survenue était rare et la période de suivi des patients sous placebo était plus courte que celle des
patients ayant reçu un traitement par anti-TNF. Après commercialisation, des cas de leucémie ont été
rapportés chez des patients traités par anti-TNF. Il existe un risque accru de développer un lymphome
ou une leucémie chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde quand la maladie est ancienne,
hautement active et inflammatoire, ce qui complique l'estimation du risque.
Dans l'état actuel des connaissances, la possibilité d'un risque de développer des lymphomes, des
leucémies ou d’autres tumeurs malignes solides ou hématopoïétiques chez les patients traités par anti-
TNF ne peut être écartée. La prudence est de mise lors de l’utilisation d’un traitement par anti-TNF
chez des patients présentant des antécédents de tumeur maligne ou lors de la poursuite du traitement
chez des patients qui développent une tumeur maligne.
Des tumeurs malignes, dont certaines d’évolution fatale, ont été rapportées après la commercialisation
chez des enfants, des adolescents et des jeunes adultes (jusqu'à 22 ans) traités par anti-TNF incluant
Enbrel (initiation du traitement ≤ 18 ans). Environ la moitié des cas était des lymphomes. Les autres
cas correspondaient à d’autres types de tumeurs malignes, incluant des tumeurs malignes rares
habituellement associées à une immunosuppression. Le risque de développer des tumeurs malignes
chez les enfants et les adolescents traités par anti-TNF ne peut être exclu.
73
Cancers cutanés
Des cas de cancers cutanés mélanomateux et non mélanomateux (CCNM) ont été rapportés chez des
patients traités par anti-TNF dont Enbrel. Des cas de carcinomes à cellules de Merkel ont été rarement
rapportés après commercialisation chez des patients traités par Enbrel. Des examens périodiques de la
peau sont recommandés pour tous les patients, particulièrement ceux qui présentent des facteurs de
risque de cancer cutané.
En combinant les résultats des essais cliniques contrôlés, un plus grand nombre de cas de CCNM a été
observé chez les patients recevant Enbrel par rapport aux patients témoins, particulièrement chez les
patients atteints de psoriasis.
Vaccinations
Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés à des patients traités par Enbrel. Aucune donnée
n'est disponible sur la transmission infectieuse secondaire à l’administration de vaccins vivants chez
des patients traités par Enbrel. Dans une étude clinique randomisée, contrôlée contre placebo, en
double aveugle, menée chez des patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique, 184 patients ont
également reçu un vaccin pneumococcique polysaccharidique multivalent à la semaine 4. Dans cette
étude, la plupart des patients atteints de rhumatisme psoriasique traités par Enbrel étaient capables
d’augmenter la réponse immunitaire des cellules B activées au vaccin pneumococcique
polysaccharidique. Cependant, les titres en agrégat étaient modérément bas et quelques patients
avaient augmenté leurs titres d’un facteur 2 par rapport aux patients qui n’étaient pas traités par
Enbrel. La signification clinique de ces résultats est inconnue.
Formation d'auto-anticorps
Le traitement par Enbrel est susceptible d'entraîner la formation d'anticorps auto-immuns (voir
rubrique 4.8).
Réactions hématologiques
De rares cas de pancytopénie et de très rares cas d’anémie aplasique, dont certains d’évolution fatale,
ont été rapportés chez des patients traités par Enbrel. Une attention particulière doit être portée aux
patients traités par Enbrel ayant des antécédents d’atteinte hématologique. Tous les patients et les
parents/aidants doivent être informés qu’en cas d’apparition de signes ou de symptômes évoquant une
atteinte hématologique ou une infection (tels que fièvre persistante, douleur oropharyngée,
ecchymoses, saignement, pâleur) sous Enbrel, ils doivent immédiatement consulter un médecin. Chez
ces patients, des examens complémentaires, notamment une numération de la formule sanguine,
doivent être pratiqués en urgence ; si une atteinte hématologique est confirmée, le traitement par
Enbrel doit être arrêté.
Troubles neurologiques
De rares cas de troubles de démyélinisation du SNC ont été rapportés chez des patients traités par
Enbrel (voir rubrique 4.8). De rares cas de polyneuropathies périphériques démyélinisantes ont
également été rapportés (dont le syndrome de Guillain-Barré, la polyneuropathie chronique
inflammatoire démyélinisante, la polyneuropathie démyélinisante et la neuropathie motrice
multifocale). Bien qu’aucun essai clinique n’ait été réalisé afin d’étudier le traitement par Enbrel chez
des patients atteints de sclérose en plaques, des essais réalisés avec d’autres anti-TNF chez des patients
atteints de sclérose en plaques ont mis en évidence une majoration de l’activité de la maladie. Il est
recommandé d’évaluer attentivement le rapport bénéfice/risque, avec une évaluation neurologique
avant de prescrire Enbrel chez les patients présentant une maladie démyélinisante préexistante ou de
survenue récente, ou chez les patients considérés comme ayant un risque accru de développement
d’une maladie démyélinisante.
Traitement en association
74
Au cours d’un essai clinique contrôlé d’une durée de deux ans chez des patients atteints de polyarthrite
rhumatoïde, l’association d’Enbrel et du méthotrexate n’a pas révélé de données de sécurité
inattendues, et le profil de sécurité d’Enbrel associé au méthotrexate était similaire aux profils
rapportés dans les études avec Enbrel et le méthotrexate utilisés en monothérapie. Des études à long
terme visant à évaluer la sécurité de cette association sont actuellement en cours. La sécurité à long
terme d'Enbrel en association avec d'autres traitements de fond antirhumatismaux (DMARD) n'a pas
été établie.
L’utilisation d’Enbrel en association avec d’autres traitements systémiques ou la photothérapie dans le
traitement du psoriasis n’a pas été étudiée.
Insuffisances rénale et hépatique
Sur la base de données de pharmacocinétique (voir rubrique 5.2) aucun ajustement posologique n'est
nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique ; l'expérience clinique
chez de tels patients est limitée.
Insuffisance cardiaque congestive
Les médecins devront utiliser Enbrel avec prudence chez les patients présentant une insuffisance
cardiaque congestive (ICC). Des cas d’aggravation d’ICC, avec ou sans facteur favorisant identifiable,
chez des patients sous Enbrel ont été rapportés après commercialisation. De rares cas (< 0,1 %)
d’apparition
de novo
d’ICC, y compris chez des patients sans maladie cardiovasculaire préexistante
connue ont également été rapportés. Certains de ces patients étaient âgés de moins de 50 ans. Deux
vastes essais cliniques évaluant l’utilisation d’Enbrel dans le traitement de l’ICC ont pris fin de façon
prématurée du fait d’un manque d’efficacité. Bien que non concluantes, les données de l’un de ces
essais suggèrent une tendance possible vers l’aggravation de l’ICC, chez les patients qui recevaient
Enbrel.
Hépatite alcoolique
Dans une étude de phase II randomisée, contrôlée contre placebo, portant sur 48 patients hospitalisés
traités par Enbrel ou placebo pour une hépatite alcoolique modérée à sévère, Enbrel n’a pas été
efficace et le taux de mortalité des patients traités par Enbrel était significativement plus élevé après 6
mois. Par conséquent, Enbrel ne doit pas être utilisé dans le traitement de l’hépatite alcoolique. Les
médecins devront utiliser Enbrel avec prudence chez les patients présentant également une hépatite
alcoolique modérée à sévère.
Granulomatose de Wegener
Un essai contrôlé contre placebo, dans lequel 89 patients adultes étaient traités par Enbrel ajouté au
traitement standard (incluant du cyclophosphamide ou du méthotrexate, et des glucocorticoïdes)
pendant une durée médiane de 25 mois, n’a pas démontré qu’Enbrel est un traitement efficace dans la
granulomatose de Wegener. L’incidence des tumeurs malignes non cutanées de différents types a été
significativement plus élevée chez les patients traités par Enbrel que dans le groupe témoin. Enbrel
n’est pas recommandé dans le traitement de la granulomatose de Wegener.
Hypoglycémie chez des patients traités pour un diabète
Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés suite à l'initiation d'Enbrel chez des patients qui recevaient
un traitement antidiabétique. Ces hypoglycémies ont nécessité une diminution du traitement
antidiabétique chez certains de ces patients.
Populations particulières
Personnes âgées
Au cours des études de phase 3 dans la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique et la
spondylarthrite ankylosante, aucune différence globale en termes d’événements indésirables,
75
d’événements indésirables graves et d’infections graves n’a été observée chez les patients âgés de 65
ans ou plus recevant Enbrel par rapport à des patients plus jeunes. Cependant, la prudence s’impose en
cas de traitement de personnes âgées et une attention particulière doit être portée vis-à-vis de la
survenue d’infections.
Population pédiatrique
Vaccinations
Il est recommandé que les patients pédiatriques aient si possible leurs vaccinations à jour
conformément au calendrier de vaccination en vigueur avant d'initier un traitement par Enbrel (voir
Vaccinations ci-dessus).
Teneur en sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose. Les patients suivant un régime
hyposodé peuvent être informés que ce médicament est essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Traitement concomitant avec l’anakinra
Les patients adultes traités par Enbrel et l’anakinra ont présenté un taux plus élevé d’infections graves
par rapport aux patients traités soit par Enbrel en monothérapie, soit par l’anakinra en monothérapie
(données historiques).
En outre, au cours d’un essai contrôlé contre placebo, en double aveugle, mené chez des patients
adultes recevant un traitement de fond par le méthotrexate, les patients traités par Enbrel et l’anakinra
ont présenté un taux plus élevé d’infections graves (7 %) et de neutropénies que les patients traités par
Enbrel (voir rubriques 4.4 et 4.8). L’association d’Enbrel et de l’anakinra n’a pas démontré de
bénéfice clinique supérieur et n’est par conséquent pas recommandée.
Traitement concomitant avec l’abatacept
L’administration concomitante de l’abatacept et d’Enbrel au cours d’études cliniques a entraîné une
augmentation de l’incidence des évènements indésirables graves. Cette association n’a pas démontré
de bénéfice clinique supplémentaire. Par conséquent cette utilisation n’est pas recommandée (voir
rubrique 4.4).
Traitement concomitant avec la sulfasalazine
Au cours d’une étude clinique menée chez des patients adultes traités par des doses stables de
sulfasalazine et chez lesquels Enbrel était ajouté, les patients du groupe recevant cette association ont
présenté une diminution significative du nombre moyen de globules blancs, par rapport aux groupes
traités par Enbrel ou la sulfasalazine en monothérapie. La signification clinique de cette interaction est
inconnue. Les médecins doivent faire preuve de prudence lorsqu’ils envisagent un traitement en
association avec la sulfasalazine.
Absence d’interactions
Au cours des essais cliniques, aucune interaction n’a été observée lorsqu’Enbrel était administré avec
des glucocorticoïdes, des salicylés (sauf la sulfasalazine), des anti-inflammatoires non stéroïdiens
(AINS), des analgésiques ou le méthotrexate. Voir rubrique 4.4 pour les recommandations sur la
vaccination.
Aucune interaction pharmacocinétique médicamenteuse cliniquement significative n’a été observée au
cours des études avec le méthotrexate, la digoxine ou la warfarine.
76
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent envisager d’utiliser une contraception appropriée pour éviter
une grossesse pendant un traitement par Enbrel et jusqu’à trois semaines après l’arrêt du traitement.
Grossesse
Des études de toxicité sur le développement réalisées chez le rat et le lapin n’ont pas mis en évidence
de dommage pour le fœtus ou pour le rat nouveau-né qui serait dû à l'etanercept. Les effets de
l’etanercept sur l’issue des grossesses ont été étudiés au cours de deux études de cohortes
observationnelles. Un taux plus élevé des malformations congénitales majeures a été observé dans le
cadre d'une étude observationnelle comparant les grossesses exposées à l'etanercept au cours du
premier trimestre (n = 370) aux grossesses non exposées à l'etanercept ou à d'autres anti-TNF
(n = 164) (odds ratio ajusté de 2,4 ; IC à 95 % : 1,0-5,5). Les types de malformations congénitales
majeures correspondaient à ceux les plus fréquemment rencontrés dans la population générale et aucun
profil particulier d'anomalie n'a été identifié. Il n’a été observé aucune modification de la fréquence
des avortements spontanés, de la mortinatalité, ou des malformations mineures. Dans le cadre d’une
autre étude observationnelle du registre menée dans plusieurs pays et comparant le risque d’effets
indésirables à l’issue de la grossesse chez les femmes exposées à l’etanercept au cours des 90 premiers
jours de grossesse (n = 425) à celles exposées à des médicaments non biologiques (n = 3 497), il n’a
été observé aucun risque accru de malformations congénitales majeures (odds ratio [OR] non ajusté de
1,22 ; IC à 95 % : 0,79-1,90 ; OR ajusté de 0,96 ; IC à 95 % : 0,58-1,60 après ajustement pour le pays,
la maladie maternelle, la parité, l’âge maternel et le tabagisme au début de la grossesse). De plus, cette
étude n’a révélé aucun risque accru de malformations congénitales mineures, de naissance prématurée,
de mortinatalité ou d’infections au cours de la première année de vie des nourrissons nés de femmes
exposées à l’etanercept pendant leur grossesse. Enbrel ne doit être utilisé durant la grossesse qu’en cas
de réelle nécessité.
L'etanercept traverse le placenta et a été détecté dans le sérum de nourrissons dont la mère avait été
traitée par Enbrel pendant la grossesse. Les conséquences cliniques ne sont pas connues, mais les
nourrissons pourraient être exposés à un risque accru d'infection. Il n’est généralement pas
recommandé d'administrer des vaccins vivants à des nourrissons jusqu’à 16 semaines après la dernière
dose d'Enbrel reçue par la mère.
Allaitement
Il a été signalé que, suite à son administration sous-cutanée, l'etanercept était excrété dans le lait
maternel humain. Chez les rates allaitantes, après administration sous-cutanée, l’etanercept a été
excrété dans le lait et détecté dans le sérum des nouveau-nés. Du fait que les immunoglobulines,
comme de nombreux médicaments, peuvent être excrétées dans le lait maternel humain, une décision
doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre le traitement par Enbrel, en prenant
en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et au regard du bénéfice du traitement pour la
femme.
Fertilité
Il n'existe pas de données précliniques disponibles sur la toxicité péri- et postnatale de l’etanercept, ni
sur les effets de l’etanercept sur la fertilité et la fonction reproductrice générale.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Enbrel n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines.
77
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les réactions au site d’injection (telles que
douleur, gonflement, démangeaisons, rougeurs et saignement au site d’injection), les infections (telles
que les infections des voies aériennes supérieures, les bronchites, les cystites et les infections
cutanées), les céphalées, les réactions allergiques, le développement d'auto-anticorps, les
démangeaisons et la fièvre.
Des effets indésirables graves ont également été rapportés avec Enbrel. Les anti-TNF, comme Enbrel,
affectent le système immunitaire et leur utilisation peut affecter les défenses de l’organisme contre
l'infection et le cancer. Les infections graves touchent moins de 1 patient sur 100 traités par Enbrel.
Les cas rapportés incluaient des infections fatales, des infections mettant en jeu le pronostic vital et des
septicémies. Diverses tumeurs malignes ont également été rapportées avec l'utilisation d'Enbrel,
incluant des cancers du sein, du poumon, de la peau et des ganglions lymphatiques (lymphome).
Des effets indésirables hématologiques, neurologiques et auto-immuns graves ont également été
rapportés. Ceux-ci incluaient de rares cas de pancytopénie et de très rares cas d'anémie aplasique. Des
épisodes de démyélinisation, centrale et périphérique, ont été observés, respectivement rarement et très
rarement, au cours de l’utilisation d’Enbrel. De cas rares de lupus, de syndrome lupique et de
vascularite ont été observés.
Liste des effets indésirables sous forme de tableau
La liste des effets indésirables ci-dessous est issue de l’expérience des essais cliniques et des données
rapportées depuis la mise sur le marché.
Selon le système de classification par organe, les effets indésirables sont listés ci-dessous par ordre de
fréquence (nombre de patients susceptibles de présenter un effet donné), en utilisant les catégories
suivantes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ;
rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur
la base des données disponibles).
Classe de
systèmes
d’organes
Très
fréquent
≥ 1/10
Fréquent
≥ 1/100
à < 1/10
Peu fréquent
≥ 1/1 000 à
< 1/100
Rare
≥ 1/10 000 à
< 1/1 000
Très rare
< 1/10 000
Fréquence
indéterminée
(ne peut être
estimée sur la
base des
données
disponibles)
Réactivation de
l’hépatite B,
listériose
Infections et
infestations
Infections
(y compris
infection
des voies
respiratoire
s
supérieures
,
bronchites,
cystites,
infection
cutanée)*
Infections graves
(y compris
pneumonie,
cellulite, arthrite
bactérienne,
septicémie et
infection
parasitaire)*
Tuberculose, infections
opportunistes (incluant
infections fongiques
invasives, à protozoaires,
bactériennes,
mycobactériennes
atypiques, virales et à
légionelle)*
Tumeurs
bénignes,
malignes et
non précisées
(incluant
kystes et
polypes)
Affections
Cancer cutané
non
mélanomateux *
(voir rubrique
4.4)
Thrombopénie,
78
Mélanome malin (voir
rubrique 4.4), lymphome,
leucémie
Carcinome à
cellules de
Merkel (voir
rubrique 4.4),
sarcome de
Kaposi
Anémie
Histiocytose
Pancytopénie*
Classe de
systèmes
d’organes
Très
fréquent
≥ 1/10
Fréquent
≥ 1/100
à < 1/10
Peu fréquent
≥ 1/1 000 à
< 1/100
Rare
≥ 1/10 000 à
< 1/1 000
Très rare
< 1/10 000
hématologiqu
es et du
système
lymphatique
Affections du
système
immunitaire
Réactions
allergiques (voir :
« Affections de la
peau et du tissu
sous-cutané »),
formation
d’autoanticorps*
anémie,
leucopénie,
neutropénie
Vascularites
(incluant
vascularite
positive aux
anticorps anti-
cytoplasme des
polynucléaires
neutrophiles)
Réactions allergiques/
anaphylactiques graves (y
compris angiœdème,
bronchospasme),
sarcoïdose
aplasique*
Fréquence
indéterminée
(ne peut être
estimée sur la
base des
données
disponibles)
hématophagiqu
e (syndrome
d’activation
macrophagique)
*
Aggravation des
symptômes de
dermatomyosite
Affections du
système
nerveux
Céphalées
Episodes de
démyélinisation du SNC
pouvant évoquer une
sclérose en plaques ou un
tableau de
démyélinisation localisée
telle qu’une névrite
optique ou une myélite
transverse (voir rubrique
4.4), épisodes de
démyélinisation
périphérique, incluant
syndrome de Guillain-
Barré, polyneuropathie
chronique inflammatoire
démyélinisante,
polyneuropathie
démyélinisante et
neuropathie motrice
multifocale (voir rubrique
4.4), crise convulsive
Uvéite, sclérite
Aggravation
d’une
insuffisance
cardiaque
congestive (voir
rubrique 4.4)
Insuffisance cardiaque
congestive
de novo
(voir
rubrique 4.4)
,
Affections
oculaires
Affections
cardiaques
Affections
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Affections
gastro-
intestinales
Affections
hépatobiliaires
Affections de
la peau et du
tissu sous-
cutané
Prurit, éruption
cutanée
Pneumopathie
interstitielle diffuse
(incluant la pneumonie et
la fibrose pulmonaire)*
Maladie
intestinale
inflammatoire
Elévation des
enzymes
hépatiques*
Angiœdème,
psoriasis (y
compris
première atteinte
ou aggravation
et atteinte
pustuleuse,
principalement
palmo-
plantaire),
79
Hépatite auto-immune*
Syndrome de Stevens-
Johnson, Vascularite
cutanée (incluant la
vascularite
d’hypersensibilité),
érythème polymorphe,
réactions lichénoïdes
Nécrolyse
épidermiq
ue toxique
Classe de
systèmes
d’organes
Très
fréquent
≥ 1/10
Fréquent
≥ 1/100
à < 1/10
Peu fréquent
≥ 1/1 000 à
< 1/100
Rare
≥ 1/10 000 à
< 1/1 000
Très rare
< 1/10 000
Fréquence
indéterminée
(ne peut être
estimée sur la
base des
données
disponibles)
urticaire,
éruption
psoriasiforme
Affections
musculo-
squelettiques
et systémiques
Réactions
Fièvre
au site
d’injection
(y compris
saignement
,
ecchymose
s,
érythème,
démangeai
sons,
douleur,
gonflement
)*
*Voir : « Description de certains effets indésirables », ci-dessous.
Troubles
généraux et
anomalies au
site
d’administrati
on
Lupus érythémateux
cutané, lupus
érythémateux cutané
subaigu, syndrome de
type lupus
Description de certains effets indésirables
Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
L’apparition de cent vingt-neuf nouvelles tumeurs malignes de différents types a été observée sur un
total de 4114 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par Enbrel dans des essais cliniques
jusqu’à 6 ans environ, incluant 231 patients traités par Enbrel associé au méthotrexate dans l’étude
contrôlée contre comparateur actif d’une durée de 2 ans. Les taux et incidences observés dans ces
essais cliniques étaient similaires à ceux attendus dans la population étudiée. Au total, 2 tumeurs
malignes ont été rapportées au cours des études cliniques incluant 240 patients atteints de rhumatisme
psoriasique traités par Enbrel sur une durée de 2 ans environ. Au cours des études cliniques conduites
pendant plus de 2 ans chez 351 patients atteints de spondylarthrite ankylosante, 6 tumeurs malignes
ont été rapportées chez des patients traités par Enbrel. Dans un groupe de 2711 patients atteints de
psoriasis en plaques et traités par Enbrel sur une durée maximale de 2,5 ans dans les études en double-
aveugle et en ouvert, 30 tumeurs malignes et 43 cancers cutanés non mélanomateux ont été rapportés.
Dans un groupe de 7416 patients traités par Enbrel au cours des essais cliniques dans la polyarthrite
rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique, la spondylarthrite ankylosante et le psoriasis, 18 lymphomes
ont été rapportés.
Divers cas de tumeurs malignes (incluant cancer du sein, du poumon, lymphome) ont été également
rapportés au cours de la période post-commercialisation (voir rubrique 4.4).
Réactions au site d'injection
L’incidence des réactions au site de l’injection était significativement plus élevée chez les patients
atteints d’affections rhumatismales traités par Enbrel comparativement au placebo (36 % vs 9 %). Les
réactions au site d’injection sont survenues généralement au cours du premier mois de traitement. Leur
durée moyenne était d’environ 3 à 5 jours. La majorité des réactions au site d’injection dans les
groupes traités par Enbrel n’a nécessité aucun traitement. La majorité des patients ayant reçu un
traitement ont reçu des préparations topiques telles que des corticoïdes ou des antihistaminiques oraux.
Par ailleurs, certains patients ont développé des réactions « de rappel » caractérisées par l’apparition
d’une réaction cutanée au site d’injection le plus récent accompagnée de réactions cutanées aux sites
80
d’injections précédents. Ces réactions étaient généralement transitoires et ne sont pas réapparues lors
de la poursuite du traitement.
Au cours des essais contrôlés chez les patients atteints de psoriasis en plaques, environ 13,6 % des
patients traités par Enbrel ont développé des réactions au site d’injection par rapport à 3,4 % des
patients sous placebo au cours des 12 premières semaines de traitement.
Infections graves
Au cours des essais contre placebo, aucune augmentation de l'incidence des infections graves (fatales,
mettant en jeu le pronostic vital, nécessitant une hospitalisation ou une administration intraveineuse
d'antibiotiques) n'a été observée. Des infections graves sont survenues chez 6,3 % des patients atteints
de polyarthrite rhumatoïde traités par Enbrel jusqu’à 48 mois. Ces infections incluaient abcès (diverses
localisations), bactériémie, bronchite, bursite, cellulite, cholécystite, diarrhée, diverticulite,
endocardite (suspectée), gastro-entérite, hépatite B, zona, ulcère de la jambe, infection buccale,
ostéomyélite, otite, péritonite, pneumonie, pyélonéphrite, septicémie, arthrite septique, sinusite,
infection cutanée, ulcère de la peau, infection des voies urinaires, vascularite et plaie infectée. Dans
l’étude contrôlée contre comparateur actif d’une durée de 2 ans, dans laquelle les patients étaient
traités soit par Enbrel en monothérapie, soit par le méthotrexate en monothérapie, soit par Enbrel
associé au méthotrexate, les taux d’infections graves étaient similaires parmi les groupes de traitement.
Cependant, il ne peut être exclu que l’association d’Enbrel au méthotrexate puisse être associée à une
augmentation du taux d’infections.
Il n’y a pas eu de différence dans les taux d’infection parmi les patients traités avec Enbrel et ceux
sous placebo pour le psoriasis en plaques dans les essais contrôlés contre placebo d’une durée allant
jusqu’à 24 semaines. Les infections graves rapportées chez les patients traités par Enbrel incluaient
cellulite, gastro-entérite, pneumonie, cholécystite, ostéomyélite, gastrite, appendicite, fasciite à
streptocoque, myosite, choc septique, diverticulite et abcès. Au cours des essais en double aveugle et
en ouvert dans le rhumatisme psoriasique, il a été rapporté un cas d’infection grave (pneumonie).
Des infections graves ou fatales ont été rapportées lors de l’utilisation d’Enbrel ; les agents pathogènes
identifiés sont des bactéries, des mycobactéries (y compris le bacille de la tuberculose), des virus et
des champignons. Certaines sont apparues quelques semaines après le début du traitement par Enbrel
chez des patients ayant des affections sous-jacentes (par exemple diabète, insuffisance cardiaque
congestive, antécédents infectieux ou infection chronique) en plus de leur polyarthrite rhumatoïde
(voir rubrique 4.4). Un traitement par Enbrel peut augmenter la mortalité chez les patients atteints de
septicémie avérée.
Des infections opportunistes ont été rapportées en association avec Enbrel, notamment des infections
fongiques invasives, parasitaires (dont celles à protozoaires),virales (dont zona), bactériennes (dont
Listeria
et
Legionella),
et mycobactériennes atypiques. Selon des données combinées des essais
cliniques, l’incidence globale des infections opportunistes a été de 0,09 % chez les 15 402 sujets ayant
reçu Enbrel. Le taux d’évènements rapportés à l’exposition était de 0,06 évènement pour 100 patient-
années. Environ la moitié des cas d’infections opportunistes rapportés dans le monde après
commercialisation étaient des infections fongiques invasives. Les infections fongiques invasives les
plus fréquemment rapportées concernaient
Candida, Pneumocystis, Aspergillus,
et
Histoplasma.
Plus
de la moitié des décès liés à des infections opportunistes était due à des infections fongiques invasives.
La majorité des cas de décès concernait des patients atteints de pneumonie à
Pneumocystis,
d’infection
fongique systémique non spécifiée, ou d’aspergillose (voir rubrique 4.4).
Auto-anticorps
Des analyses sanguines à la recherche d’auto-anticorps ont été réalisées à différents moments chez les
patients adultes. Parmi les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde pour lesquels le taux d'anticorps
anti-nucléaires (AAN) a été mesuré, le pourcentage de patients ayant développé de nouveaux AAN
positifs ( 1:40) était plus élevé chez les patients traités par Enbrel (11 %) que chez les patients sous
placebo (5 %). Le pourcentage de patients ayant développé de nouveaux anticorps anti-ADN double
brin positifs était aussi plus élevé par dosage radio-immunologique (15% des patients traités par
Enbrel contre 4 % des patients sous placebo) et par recherche sur
Crithidia lucilliae
(3 % des patients
81
traités par Enbrel contre 0 % des patients sous placebo). La proportion de patients traités par Enbrel
ayant développé des anticorps anticardiolipines était augmentée de façon similaire par rapport aux
patients sous placebo. L’impact à long terme d’un traitement par Enbrel sur le développement de
maladies auto-immunes est inconnu.
De rares cas de patients (y compris ceux ayant un facteur rhumatoïde positif), ayant développé
d’autres auto-anticorps associés à un syndrome lupique ou à des éruptions compatibles sur le plan
clinique et après biopsie, avec un lupus cutané subaigu ou un lupus discoïde, ont été rapportés.
Pancytopénie et anémie aplasique
Après commercialisation des cas de pancytopénie et d’anémie aplasique ont été rapportés, dont
certains d’issue fatale (voir rubrique 4.4).
Pneumopathie interstitielle diffuse
Au cours des essais cliniques contrôlés menés sur l’etanercept dans toutes les indications, la fréquence
(proportion d’incidence) de la pneumopathie interstitielle diffuse chez les patients recevant de
l’etanercept sans méthotrexate administré de façon concomitante a été de 0,06 % (rare). Au cours des
essais cliniques contrôlés qui autorisaient un traitement concomitant par l’etanercept et le
méthotrexate, la fréquence (proportion d’incidence) de la pneumopathie interstitielle diffuse a été de
0,47 % (peu fréquent). Après commercialisation, des cas de pneumopathie interstitielle diffuse
(incluant la pneumopathie et la fibrose pulmonaire) ont été rapportés, dont certains d’issue fatale.
Traitement concomitant avec l’anakinra
Dans les études où les patients adultes ont reçu un traitement concomitant par Enbrel et l’anakinra, un
taux plus élevé d’infections graves a été observé par rapport à Enbrel en monothérapie et 2 % des
patients (3/139) ont développé une neutropénie (polynucléaires neutrophiles < 1 000/mm
3
). Tandis
qu’il présentait une neutropénie, un patient a développé une cellulite qui a guéri après hospitalisation
(voir rubriques 4.4 et 4.5).
Elévation des enzymes hépatiques
Au cours des périodes en double aveugle des essais cliniques contrôlés menés sur l’etanercept dans
toutes les indications, la fréquence (proportion d’incidence) des événements indésirables d’élévation
des enzymes hépatiques chez les patients recevant de l’etanercept sans méthotrexate administré de
façon concomitante a été de 0,54 % (peu fréquent). Au cours des périodes en double aveugle des essais
cliniques contrôlés qui autorisaient un traitement concomitant par l’etanercept et le méthotrexate, la
fréquence (proportion d’incidence) des événements indésirables d’élévation des enzymes hépatiques a
été de 4,18 % (fréquent).
Hépatite auto-immune
Au cours des essais cliniques contrôlés menés sur l’etanercept dans toutes les indications, la fréquence
(proportion d’incidence) de l’hépatite auto-immune chez les patients recevant de l’etanercept sans
méthotrexate administré de façon concomitante a été de 0,02 % (rare). Au cours des essais cliniques
contrôlés qui autorisaient un traitement concomitant par l’etanercept et le méthotrexate, la fréquence
(proportion d’incidence) de l’hépatite auto-immune a été de 0,24 % (peu fréquent).
Population pédiatrique
Effets indésirables chez les patients pédiatriques atteints d'arthrite juvénile idiopathique
En général, les événements indésirables chez les patients pédiatriques atteints d'arthrite juvénile
idiopathique ont été similaires en fréquence et en nature à ceux observés chez les patients adultes. Les
différences par rapport aux adultes et les autres particularités sont décrites dans les paragraphes
suivants.
82
Les types d'infections rapportés dans les essais cliniques chez des patients atteints d'arthrite juvénile
idiopathique âgés de 2 à 18 ans étaient généralement légers à modérés et similaires aux types
d’infections communément observés dans les populations pédiatriques ambulatoires. Les événements
indésirables sévères rapportés ont été des varicelles avec des signes et symptômes de méningite
aseptique suivie d'une guérison sans séquelle (voir également rubrique 4.4), appendicite, gastro-
entérite, dépression / trouble de la personnalité, ulcère cutané, œsophagite / gastrite, choc septique à
streptocoque du groupe A, diabète de type I et infection d’une plaie post-opératoire et du tissu mou.
Dans une étude chez des enfants atteints d'arthrite juvénile idiopathique âgés de 4 à 17 ans, 43 des 69
enfants (62 %) ont présenté une infection en recevant Enbrel pendant les 3 mois de l'étude (partie 1 en
ouvert) et la fréquence ainsi que la sévérité des infections étaient similaires chez les 58 patients ayant
poursuivi l’étude d’extension en ouvert pendant 12 mois. Les types et la proportion des événements
indésirables chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique étaient similaires à ceux observés
dans les essais cliniques d'Enbrel chez les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde et étaient
en majorité d’intensité légère. Plusieurs événements indésirables ont été rapportés plus fréquemment
chez les 69 patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique ayant reçu Enbrel pendant 3 mois par
rapport aux 349 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde. Il s'agissait de céphalées (19 %
des patients, 1,7 événement par patient-année), nausées (9 %, 1,0 événement par patient-année),
douleurs abdominales (19 %, 0,74 événement par patient-année), et vomissements (13 %, 0,74
événement par patient-année).
Quatre cas de syndrome d’activation macrophagique ont été rapportés au cours des essais cliniques
dans l’arthrite juvénile idiopathique.
Effets indésirables chez les patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques
Au cours d’une étude sur 48 semaines réalisée chez 211 enfants âgés de 4 à 17 ans et atteints de
psoriasis en plaques pédiatrique, les évènements indésirables rapportés ont été similaires à ceux
observés dans les études antérieures réalisées chez des adultes atteints de psoriasis en plaques.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucune dose limite toxique n’a été observée durant les essais cliniques menés chez les patients atteints
de polyarthrite rhumatoïde. La dose la plus élevée ayant été évaluée était une dose de charge
intraveineuse de 32 mg/m
2
, suivie par des doses sous-cutanées de 16 mg/m
2
administrées deux fois par
semaine. Un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde s’est auto-administré par erreur 62 mg d’Enbrel
par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant trois semaines sans présenter d’effets
indésirables. Il n’existe aucun antidote connu d’Enbrel.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, Inhibiteurs du Facteur Nécrosant des Tumeurs
alpha (TNF), Code ATC : L04AB01
Le facteur nécrosant des tumeurs (TNF) est une cytokine dominante dans le processus inflammatoire
de la polyarthrite rhumatoïde. Des taux élevés de TNF sont également retrouvés dans les membranes
synoviales et les plaques de psoriasis des patients atteints de rhumatisme psoriasique, et dans le sérum
et le tissu synovial des patients atteints de spondylarthrite ankylosante. Dans le psoriasis en plaques,
83
l’infiltration par les cellules inflammatoires, y compris les cellules T, conduit à une augmentation des
taux de TNF dans les lésions psoriasiques, comparativement aux taux observés au niveau des zones
non atteintes de la peau. L’etanercept est un inhibiteur compétitif de la liaison du TNF à ses récepteurs
de surface inhibant ainsi l’activité biologique du TNF.
Le TNF et la lymphotoxine sont des cytokines pro-inflammatoires qui lient deux récepteurs distincts à
la surface des cellules : les récepteurs du facteur nécrosant des tumeurs (TNFR) de 55-kilodaltons
(p55) et de 75-kilodaltons (p75). Ces deux TNFR existent naturellement sous des formes
membranaires et solubles. On pense que les TNFR solubles régulent l’activité biologique du TNF.
Le TNF et la lymphotoxine existent principalement sous forme d’homotrimères, leur activité
biologique étant dépendante de la réticulation des TNFR à la surface des cellules. Les récepteurs
dimères solubles tels qu’etanercept présentent une affinité plus marquée pour le TNF que les
récepteurs monomères et sont des inhibiteurs compétitifs beaucoup plus puissants de la liaison du TNF
à ses récepteurs cellulaires. En outre, l’utilisation d’une région Fc d’immunoglobuline en tant
qu’élément de fusion dans la construction d’un récepteur dimère confère à la molécule une demi-vie
plasmatique plus longue.
Mécanisme d’action
La majorité des atteintes articulaires de la polyarthrite rhumatoïde et de la spondylarthrite ankylosante,
et des atteintes cutanées du psoriasis en plaques est médiée par des molécules pro-inflammatoires qui
appartiennent à un réseau contrôlé par le TNF. Le mécanisme d’action supposé d’etanercept consiste
en une inhibition compétitive de la liaison du TNF aux TNFR de la surface cellulaire : les réponses
cellulaires médiées par le TNF sont bloquées en rendant le TNF biologiquement inactif. Etanercept
pourrait également moduler les réponses biologiques contrôlées par d’autres molécules agissant en
aval (par exemple : cytokines, adhésines ou protéinases) dont l’activité est induite ou régulée par le
TNF.
Efficacité et sécurité cliniques
Cette rubrique présente les données issues de quatre études contrôlées randomisées chez l’adulte
atteint de polyarthrite rhumatoïde, d’une étude chez l’adulte atteint de rhumatisme psoriasique, d’une
étude chez l’adulte atteint de spondylarthrite ankylosante, de deux études chez l’adulte atteint de
spondyloarthrite axiale non radiographique, de quatre études chez l’adulte atteint de psoriasis en
plaques, de trois études dans l’arthrite juvénile idiopathique et d’une étude chez les patients
pédiatriques atteints de psoriasis en plaques.
Patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde
L’efficacité d’Enbrel a été évaluée au cours d’une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée
contre placebo. L’étude a évalué 234 patients adultes, présentant une polyarthrite rhumatoïde active,
ne répondant pas à au moins un, et au plus quatre traitements de fond antirhumatismaux (DMARD).
Des doses de 10 mg ou 25 mg d’Enbrel ou du placebo ont été administrées par voie sous-cutanée deux
fois par semaine pendant 6 mois consécutifs. Les résultats de cet essai contrôlé ont été exprimés en
pourcentage d’amélioration de la polyarthrite rhumatoïde, à l’aide des critères de réponse de
l’American College of Rheumatology (ACR).
Les réponses ACR 20 et ACR 50 étaient supérieures chez les patients traités par Enbrel par rapport au
placebo à 3 et 6 mois (ACR 20 : Enbrel 62 % et 59 %, placebo 23 % et 11 % à 3 et 6 mois,
respectivement ; ACR 50 : Enbrel 41 % et 40 %, placebo 8 % et 5 % à 3 et 6 mois, respectivement ; p
< 0,01 Enbrel vs placebo à tous les temps d’évaluation pour les réponses ACR 20 et ACR 50).
Environ 15 % des sujets recevant Enbrel ont obtenu une réponse ACR 70 à 3 mois et à 6 mois,
comparativement à moins de 5 % des sujets du bras placebo. Parmi les patients recevant Enbrel, les
réponses cliniques ont généralement débuté 1 à 2 semaines après l'initiation du traitement, et ont été
quasiment toujours obtenues dans les 3 mois. Une réponse dose-dépendante a été observée ; les
résultats avec 10 mg étaient intermédiaires entre le placebo et 25 mg. Enbrel était significativement
84
supérieur au placebo sur tous les items des critères ACR, ainsi que sur les autres mesures d’activité de
la polyarthrite rhumatoïde non compris dans ces critères de réponse ACR, comme la durée de la
raideur matinale. L’échelle HAQ (Health Assessment Questionnaire), incluant le handicap, l’activité,
l’état mental, l’état général, l’état des fonctions articulaires, a été évaluée tous les 3 mois pendant
l’essai. Tous les sous-domaines de l’échelle HAQ ont été améliorés chez les patients traités par Enbrel
par rapport aux témoins à 3 et 6 mois.
Après l’arrêt d’Enbrel, les symptômes d’arthrite sont généralement réapparus au cours du mois
suivant. Selon les résultats des études en ouvert, la reprise du traitement par Enbrel après des arrêts
allant jusqu’à 24 mois, a entraîné la même amplitude de réponse que chez les patients recevant Enbrel
sans interruption de traitement. Des réponses stables et durables ont été observées chez des patients
recevant Enbrel sans interruption jusqu’à 10 ans dans les essais thérapeutiques d’extension en ouvert.
L’efficacité d’Enbrel a été comparée avec le méthotrexate au cours d’une étude randomisée, contrôlée
contre comparateur actif avec des examens radiographiques réalisés en aveugle comme critère
d’évaluation principal, chez 632 patients adultes présentant une polyarthrite rhumatoïde active (de
durée < 3 ans) qui n’avaient jamais reçu de traitement par méthotrexate. Des doses de 10 mg ou de 25
mg d’Enbrel ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine jusqu’à 24 mois. Les
doses de méthotrexate ont été augmentées de 7,5 mg/semaine à 20 mg/semaine maximum au cours des
8 premières semaines de l’essai et maintenues jusqu’à 24 mois. Avec Enbrel 25 mg l’amélioration
clinique, y compris le délai d’action sous 2 semaines, a été similaire à celle observée lors des essais
précédents, et s’est maintenue jusqu’à 24 mois. A l’inclusion, les patients avaient un degré d’invalidité
modéré, avec des scores moyens de HAQ de 1,4 à 1,5. Le traitement par Enbrel à 25 mg a entraîné une
amélioration importante à 12 mois, avec environ 44 % de patients obtenant un score de HAQ normal
(moins de 0,5). Ce bénéfice a été maintenu la deuxième année de cette étude.
Dans cette étude, les dommages structuraux articulaires ont été évalués radiographiquement et
exprimés en modification du Score Total de Sharp (STS) et de ses composants; le score d’érosion et le
Score de Pincement Articulaire (SPA). Les radiographies des mains/poignets et pieds ont été lues à
l’inclusion puis à 6, 12 et 24 mois. La dose de 10 mg d’Enbrel a eu constamment moins d’effet sur les
dommages structuraux que la dose de 25 mg. Enbrel à 25 mg a été significativement supérieur au
méthotrexate pour les scores d’érosion, à la fois à 12 et 24 mois. Les différences entre le groupe
méthotrexate et le groupe Enbrel à 25 mg pour le STS et le SPA n’étaient pas statistiquement
significatives. Les résultats sont présentés dans la figure ci-dessous.
PROGRESSION RADIOGRAPHIQUE: COMPARAISON D’ENBREL vs MÉTHOTREXATE
CHEZ DES PATIENTS AYANT UNE POLYARTHRITE RHUMATOÏDE D’ANCIENNETÉ
< 3 ANS
Modification depuis l’inclusion
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
12 Mois
2.5
2.0
2.2
24 Mois
1.3
0.8
0.9
0.4*
0.4 0.4
1.5
1.0
1.2
1.3
0.9
0.6*
0.6
0.5
0.0
STS
Erosions
SPA
MTX
Enbrel 25 mg
*p < 0.05
STS
Erosions
SPA
85
Dans une autre étude contrôlée contre comparateur actif, en double aveugle, randomisée, l’efficacité
clinique, la sécurité, et l’évolution radiographique chez des patients atteints de PR traités par Enbrel en
monothérapie (25 mg deux fois par semaine), ou méthotrexate en monothérapie (7,5 à 20 mg par
semaine, dose médiane de 20 mg) ou Enbrel associé au méthotrexate débutés simultanément, ont été
comparées chez 682 patients adultes ayant une polyarthrite rhumatoïde active d’ancienneté de 6 mois à
20 ans (médiane 5 ans) et qui avaient eu une réponse insuffisante à au moins 1 traitement de fond
antirhumatismal (DMARD) autre que le méthotrexate.
Les patients traités par Enbrel associé au méthotrexate avaient des réponses ACR 20, ACR 50 et ACR
70 ainsi qu’une amélioration des scores DAS et HAQ significativement plus élevées à la fois à 24 et
52 semaines, comparativement aux patients de chacun des groupes en monothérapie (résultats
présentés dans le tableau ci-dessous). Des avantages significatifs avec Enbrel associé au méthotrexate
comparativement à Enbrel en monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont également été
observés après 24 mois.
RÉSULTATS D’EFFICACITÉ CLINIQUE A 12 MOIS : COMPARAISON D’ENBREL vs
MÉTHOTREXATE vs ENBREL ASSOCIÉ AU MÉTHOTREXATE CHEZ DES PATIENTS
AYANT UNE PR D’ANCIENNETÉ DE 6 MOIS À 20 ANS
Méthotrexate
Enbrel
Enbrel +
Critère d’évaluation
Méthotrexate
(n = 228)
(n = 223)
(n = 231)
a
Réponses ACR
ACR 20
58,8 %
65,5 %
74,5 %
†,
ACR 50
36,4 %
43,0 %
63,2 %
†,
ACR 70
16,7 %
22,0 %
39,8 %
†,
DAS
Score à l’inclusion
b
Score semaine 52
b
Rémission
c
5,5
3,0
14 %
5,7
3,0
18 %
5,5
2,3
†,
37 %
†,
HAQ
Inclusion
1,7
1,7
1,8
Semaine 52
1,1
1,0
0,8
†,
a : les patients qui n’avaient pas terminé les 12 mois de l’étude ont été considérés comme non-
répondeurs
b : les valeurs du Disease Activity Score (DAS) sont des moyennes.
c : la rémission est définie par un DAS <1,6
Valeurs de p lors des comparaisons appariées : † = p < 0,05 pour les comparaisons des groupes Enbrel
+ méthotrexate vs méthotrexate et
= p < 0,05 pour les comparaisons des groupes Enbrel +
méthotrexate vs Enbrel
L’évolution radiographique à 12 mois était significativement moins importante dans le groupe Enbrel
que dans le groupe méthotrexate, alors que l’association était significativement meilleure que chacune
des monothérapies pour ralentir l’évolution radiographique (voir figure ci-dessous).
86
EVOLUTION RADIOGRAPHIQUE: COMPARAISON D’ENBREL vs MÉTHOTREXATE vs
ENBREL ASSOCIÉ AU MÉTHOTREXATE CHEZ DES PATIENTS AYANT UNE PR
D’ANCIENNETÉ DE 6 MOIS À 20 ANS (RÉSULTATS À 12 MOIS)
3.0
2.80
Modification depuis l’inclusion
2.5
2.0
1.5
Méthotrexate
Enbrel
Enbrel + Méthotrexate
1.68
1.12
1.0
0.52*
0.5
0.0
-0.5
-1.0
-0.30
†
-0.23
†,
0.21*
0.32
-0.54
†,
- STS -
- Erosions -
- SPA -
Valeurs de p lors des comparaisons appariées : * = p < 0,05 pour les comparaisons
d’Enbrel vs méthotrexate, † = p < 0,05 pour les comparaisons d’Enbrel +
méthotrexate vs méthotrexate et
= p < 0,05 pour les comparaisons d’Enbrel +
méthotrexate vs Enbrel
Des avantages significatifs avec Enbrel associé au méthotrexate comparativement à Enbrel en
monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont également été observés après 24 mois. De
même, des avantages significatifs avec Enbrel en monothérapie comparativement au méthotrexate en
monothérapie ont également été observés après 24 mois.
Dans une analyse où tous les patients sortis prématurément de l’étude quelle qu’en soit la raison
étaient considérés comme s’étant aggravés, le pourcentage de patients sans aggravation (variation du
STS ≤ 0,5) à 24 mois était plus élevé dans le groupe Enbrel associé au méthotrexate, comparativement
à Enbrel en monothérapie et au méthotrexate en monothérapie (respectivement 62 %, 50 % et 36 % ; p
< 0,05). La différence entre Enbrel en monothérapie et le méthotrexate en monothérapie a également
été significative (p < 0,05). Parmi les patients ayant terminé la totalité des 24 mois de traitement dans
l’étude, les taux de patients sans aggravation étaient respectivement de 78 %, 70 % et 61 %.
La sécurité et l’efficacité d’Enbrel à la dose de 50 mg (deux injections de 25 mg par voie SC)
administrée une fois par semaine ont été évaluées au cours d’une étude en double aveugle, contrôlée
contre placebo chez 420 patients atteints de PR active. Dans cette étude, 53 patients ont reçu du
placebo, 214 patients ont reçu 50 mg d’Enbrel une fois par semaine et 153 patients ont reçu 25 mg
d’Enbrel deux fois par semaine. Les profils d’efficacité et de sécurité des deux schémas posologiques
d’Enbrel ont été similaires à la semaine 8 sur les signes et symptômes de la PR ; à la semaine 16, la
comparabilité (non-infériorité) entre les deux schémas posologiques n’a pas été démontrée.
Patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique
L’efficacité d’Enbrel a été évaluée au cours d’une étude clinique randomisée, en double aveugle,
contrôlée contre placebo, chez 205 patients atteints de rhumatisme psoriasique. Les patients étaient
âgés de 18 à 70 ans et souffraient d’un rhumatisme psoriasique actif ( 3 articulations gonflées et
3
articulations douloureuses) dans au moins l’une de ces formes : (1) atteinte interphalangienne distale
(AID) ; (2) polyarthrite (absence de nodules rhumatoïdes et présence de psoriasis) ; (3) arthropathie
87
destructrice ; (4) rhumatisme psoriasique asymétrique ; ou (5) ankylose vertébrale de type
inflammatoire. Les patients avaient également des plaques de psoriasis constituant une lésion dont le
diamètre devait être
2 cm. Les patients étaient préalablement traités avec des AINS (86 %), des
DMARD (80 %), et des corticoïdes (24 %). Les patients habituellement traités par méthotrexate
(stable depuis
2 mois) pouvaient poursuivre le méthotrexate à une dose constante
25 mg/semaine.
Des doses de 25 mg d’Enbrel (d’après les études de recherche de dose chez les patients atteints de
polyarthrite rhumatoïde) ou de placebo étaient administrées par voie SC deux fois par semaine pendant
6 mois. A la fin de l’étude en double aveugle, les patients pouvaient entrer dans une étude d’extension
en ouvert à long terme pour une durée totale allant jusqu’à 2 ans.
Les réponses cliniques ont été exprimées en pourcentages de patients atteignant une réponse ACR 20,
50 et 70 et en pourcentages d’amélioration du Critère de Réponse du Rhumatisme Psoriasique
(PsARC). Les résultats sont résumés dans le tableau ci-après.
REPONSES DES PATIENTS ATTEINTS DE RHUMATISME
PSORIASIQUE DANS L’ESSAI CONTROLE CONTRE PLACEBO
Pourcentage de patients
Réponse du rhumatisme
Placebo
Enbrel
a
psoriasique
(n = 104)
(n = 101)
ACR 20
Mois 3
15
59
b
Mois 6
13
50
b
ACR 50
Mois 3
Mois 6
ACR 70
Mois 3
Mois 6
PsARC
Mois 3
Mois 6
a : Enbrel 25 mg SC deux fois par semaine
b : p < 0,001, Enbrel vs placebo
c : p < 0,01, Enbrel vs placebo
4
4
0
1
31
23
38
b
37
b
11
b
9
c
72
b
70
b
Parmi les patients atteints de rhumatisme psoriasique ayant reçu Enbrel, les réponses cliniques étaient
visibles dès la première visite (à 4 semaines) et se maintenaient pendant les 6 mois de traitement.
Enbrel a été significativement meilleur que le placebo sur tous les paramètres évaluant l’activité de la
maladie (p <0,001), et les réponses étaient similaires avec et sans traitement concomitant par le
méthotrexate. La qualité de vie des patients atteints de rhumatisme psoriasique a été évaluée à
plusieurs moments à l’aide de l’indice de handicap du questionnaire HAQ. L’indice de handicap était
significativement amélioré à tous les temps d’évaluation chez les patients atteints de rhumatisme
psoriasique traités par Enbrel par rapport au groupe placebo (p <0,001).
Les modifications radiographiques ont été évaluées dans l’étude sur le rhumatisme psoriasique. Des
radiographies des mains et des poignets ont été réalisées à l’inclusion et aux mois 6, 12 et 24. Le STS
modifié à 12 mois est présenté dans le tableau ci-dessous. Dans une analyse où tous les patients sortis
de l’étude quelle qu’en soit la raison étaient considérés comme s’étant aggravés, le pourcentage de
patients sans aggravation (variation du STS ≤ 0,5) à 12 mois était plus élevé dans le groupe Enbrel
comparativement au groupe placebo (respectivement 73 % vs 47 %, p≤0,001). L’effet d’Enbrel sur
l’aggravation radiographique était maintenu chez les patients qui poursuivaient le traitement au cours
de la deuxième année. Le ralentissement des dommages structuraux articulaires périphériques était
observé chez des patients ayant une atteinte polyarticulaire symétrique.
88
EVOLUTION ANNUALISEE MOYENNE (ET) DU SCORE TOTAL DE SHARP DEPUIS
L’INCLUSION
Temps
Mois 12
ET = erreur type.
a. p = 0,0001.
Placebo
(n = 104)
1,00 (0,29)
Etanercept
(n = 101)
- 0,03 (0,09)
a
Les capacités fonctionnelles ont été améliorées avec le traitement par Enbrel pendant la période en
double aveugle, et ce bénéfice a été maintenu au cours de l’exposition à long terme jusqu’à 2 ans.
Dans la forme axiale du rhumatisme psoriasique, proche de la spondylarthrite ankylosante, et dans la
forme mutilante, les preuves d’efficacité d’Enbrel sont insuffisantes en raison du nombre trop faible de
patients étudiés.
Aucune étude n’a été effectuée chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique avec le schéma
posologique de 50 mg une fois par semaine. Les preuves de l’efficacité du schéma posologique d'une
fois par semaine dans cette population de patients reposent sur des données provenant d’une étude
chez des patients atteints de spondylarthrite ankylosante.
Patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante
L’efficacité d’Enbrel dans la spondylarthrite ankylosante a été évaluée dans 3 études, randomisées, en
double aveugle, ayant comparé l’administration à deux fois par semaine d’Enbrel 25 mg versus
placebo. Au total, 401 patients ont été recrutés dont 203 étaient traités par Enbrel. La plus importante
de ces études (n = 277) a recruté des patients âgés de 18 à 70 ans et qui avaient une spondylarthrite
ankylosante active définie par des scores d’échelle visuelle analogique (EVA)
30 pour la durée et
l’intensité moyennes de la raideur matinale, associée à des scores EVA
30 pour au moins 2 des 3
paramètres suivants : évaluation globale par le patient ; moyenne des valeurs EVA pour la dorsalgie
nocturne et la dorsalgie totale ; moyenne des 10 questions de l’Indice Fonctionnel de la
Spondylarthrite Ankylosante de Bath (BASFI). Les patients recevant des DMARD, des AINS ou des
corticoïdes pouvaient continuer ces traitements à des doses stables. Les patients présentant une
ankylose complète de la colonne vertébrale n’ont pas été inclus dans l’étude. Des doses de 25 mg
d’Enbrel (déterminées lors des études de recherche de dose chez les patients atteints de polyarthrite
rhumatoïde) ou de placebo ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant 6
mois chez 138 patients.
Le critère principal d’efficacité (ASAS 20) consistait en une amélioration ≥ 20 % d’au moins 3 des 4
domaines du critère ASAS (Assessment in Ankylosing Spondylitis : évaluations globales par le
patient, dorsalgie, BASFI et inflammation) et en l’absence d’aggravation du domaine restant. Les
réponses ASAS 50 et ASAS 70 consistaient en des améliorations respectives de 50 % et 70 % sur les
mêmes critères.
Par rapport au placebo, le traitement par Enbrel a démontré des améliorations significatives des
réponses ASAS 20, ASAS 50 et ASAS 70 dès la deuxième semaine après l’initiation du traitement.
89
REPONSES DES PATIENTS ATTEINTS DE
SPONDYLARTHRITE ANKYLOSANTE AU COURS D’UN
ESSAI CONTRÔLÉ CONTRE PLACEBO
Pourcentage de Patients
Placebo
Enbrel
Réponse de la Spondylarthrite
n = 139
n = 138
Ankylosante
ASAS 20
2 semaines
22
46
a
3 mois
27
60
a
6 mois
23
58
a
ASAS 50
2 semaines
7
24
a
3 mois
13
45
a
6 mois
10
42
a
ASAS 70
2 semaines
2
12
b
3 mois
7
29
b
6 mois
5
28
b
a : p < 0,001, Enbrel vs placebo
b : p = 0,002, Enbrel vs Placebo
Parmi les patients atteints de spondylarthrite ankylosante ayant reçu Enbrel, les réponses cliniques sont
apparues dès la première visite (2 semaines) et se sont maintenues au cours des 6 mois de traitement.
Les réponses étaient similaires chez les patients qui, à l’inclusion, recevaient ou non des traitements
concomitants.
Des résultats similaires ont été obtenus au cours des 2 essais d’effectifs moins importants réalisés dans
la spondylarthrite ankylosante.
Dans une quatrième étude, la sécurité et l’efficacité d’Enbrel 50 mg (deux injections SC de 25 mg)
administré une fois par semaine versus Enbrel 25 mg administré deux fois par semaine ont été
évaluées au cours d’une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo menée chez 356 patients
atteints de spondylarthrite ankylosante active. Les profils de sécurité et d’efficacité des schémas
posologiques de 50 mg une fois par semaine et de 25 mg deux fois par semaine ont été similaires.
Patients adultes atteints de spondyloarthrite axiale non radiographique
Étude 1
L’efficacité d’Enbrel dans la spondyloarthrite axiale non radiographique (SpA axiale NR) a été
évaluée au cours d’une étude randomisée, contrôlée contre placebo, d’une durée de 12 semaines en
double aveugle. L’étude a évalué 215 patients adultes (population en intention de traiter modifiée)
atteints de SpA axiale NR active (âge : 18 à 49 ans), définis comme répondant aux critères de
classification ASAS pour la spondyloarthrite axiale mais ne répondant pas aux critères New York
modifiés pour la SA. Les patients devaient également présenter une réponse inadéquate ou une
intolérance à deux AINS ou plus. Au cours de la période de traitement en double aveugle, les patients
ont reçu 50 mg d’Enbrel par semaine ou un placebo pendant 12 semaines. Le critère principal
d’efficacité (ASAS 40) consistait en une amélioration de 40 % d’au moins trois des quatre domaines
ASAS sans aggravation du domaine restant. La période de traitement en double aveugle était suivie
d’une période de traitement en ouvert au cours de laquelle tous les patients ont reçu 50 mg d’Enbrel
par semaine pendant une durée complémentaire pouvant aller jusqu’à 92 semaines. Des IRM de
l'articulation sacro-iliaque et de la colonne vertébrale ont été réalisées pour évaluer l’inflammation à
l’inclusion et aux semaines 12 et 104.
Par rapport au placebo, le traitement par Enbrel a montré une amélioration statistiquement
significative des réponses ASAS 40, ASAS 20 et ASAS 5/6. Une amélioration significative de la
90
rémission partielle ASAS et de la réponse BASDAI 50 a également été observée. Les résultats obtenus
à la semaine 12 sont présentés dans le tableau ci-dessous.
Réponse d’efficacité dans l’étude sur la SpA axiale NR contrôlée contre placebo : pourcentage
de patients ayant atteint les critères d’évaluation
Réponses cliniques en double aveugle
Placebo
Enbrel
à la semaine 12
N = 106 à 109*
N = 103 à 105*
ASAS** 40
15,7
32,4
b
ASAS 20
36,1
52,4
c
ASAS 5/6
10,4
33,0
a
Rémission partielle ASAS
11,9
24,8
c
BASDAI***50
23,9
43,8
b
*Des données complètes n’ont pas pu être obtenues pour chaque critère d’évaluation chez tous
les patients
**ASAS = Assessments in Spondyloarthritis International Society
*** Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
a : p < 0,001, b : < 0,01 et c : < 0,05 respectivement entre Enbrel et le placebo
A la semaine 12, une amélioration statistiquement significative du score SPARCC (Spondyloarthritis
Research Consortium of Canada) pour l’articulation sacro-iliaque (ASI) mesurée par IRM a été
observée chez les patients recevant Enbrel. La variation moyenne ajustée par rapport à la valeur
initiale était de 3,8 pour les patients traités par Enbrel (n = 95) contre 0,8 pour les patients ayant reçu
le placebo (n = 105) (p < 0,001). A la semaine 104, la variation moyenne par rapport à la valeur
initiale du score SPARCC mesuré par IRM pour tous les patients traités par Enbrel était de 4,64 pour
l’ASI (n=153) et de 1,40 pour la colonne vertébrale (n=154).
Par rapport au placebo, Enbrel a permis une amélioration significativement plus importante de la
plupart des évaluations de la capacité fonctionnelle et de la qualité de vie liées à la santé entre
l’inclusion et la semaine 12, y compris le BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), le
score sur l’état de santé général EuroQol 5D et la composante physique du score SF-36.
Chez les patients atteints de SpA axiale NR traités par Enbrel, les réponses cliniques étaient visibles au
moment de la première visite (2 semaines) et ont été maintenues pendant les 2 ans de traitement. Les
améliorations de la qualité de vie et de la fonction physique liées à la santé ont été également
maintenues pendant les 2 ans de traitement. Les données de ces 2 années n’ont pas révélé de nouveaux
signaux de sécurité. À la semaine 104, 8 sujets ont progressé vers un score bilatéral de grade 2 par
radiographie de la colonne vertébrale selon les critères radiographiques de New York modifiés,
indicateurs de spondyloarthropathie axiale.
Étude 2
Cette étude sur 3 périodes, multicentrique, en ouvert, de phase IV, a permis d’évaluer l’arrêt et la
reprise du traitement par Enbrel chez des patients atteints de SpA axiale NR active ayant obtenu une
réponse adéquate (maladie inactive définie par un score d’activité de la maladie de la spondylarthrite
ankylosante [ASDAS — Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score] protéine C réactive [CRP]
inférieur à 1,3) après 24 semaines de traitement.
209 patients adultes atteints de SpA axiale NR active (âge : 18 à 49 ans), définis comme des patients
répondant aux critères de classification de la Société internationale de spondylarthrite (ASAS) de la
spondyloarthrite axiale (mais ne répondant pas aux critères de New York modifiés pour la SA),
présentant des résultats positifs à l’IRM (inflammation active à l’IRM suggérant fortement une sacro-
iliite associée à une SpA) et/ou une CRP-hs positive (définie comme une protéine C réactive
ultrasensible [CRP-hs] > 3 mg/l) et des symptômes actifs définis par un ASDAS-CRP supérieur ou
égal à 2,1 lors de la visite de sélection, ont reçu 50 mg d’Enbrel par semaine en ouvert ainsi qu’un
traitement de fond par AINS à dose stable, à dose anti-inflammatoire optimale tolérée pendant
24 semaines durant la Période 1. Les patients devaient également présenter une réponse inadéquate ou
une intolérance à deux AINS ou plus. À la semaine 24, 119 (57 %) patients ont atteint le stade de
maladie inactive et sont entrés dans la phase d’arrêt de traitement de 40 semaines de la Période 2, au
91
cours de laquelle les sujets ont arrêté le traitement par etanercept, tout en conservant l’AINS en
traitement de fond. La principale mesure de l’efficacité était la survenue d’une poussée (définie par un
ASDAS-vitesse de sédimentation (VS) supérieur ou égal à 2,1) dans les 40 semaines suivant l’arrêt
d’Enbrel. Les patients qui ont présenté des poussées ont été retraités avec Enbrel à raison de 50 mg par
semaine pendant 12 semaines (Période 3).
Au cours de la Période 2, la proportion de patients ayant présenté ≥ 1 poussée est passée de 22 %
(25/112) à la semaine 4 à 67 % (77/115) à la semaine 40. Dans l’ensemble, 75 % (86/115) des patients
ont présenté une poussée à différents moments au cours des 40 semaines suivant l’arrêt d’Enbrel.
L’objectif secondaire principal de l’Étude 2 était le délai d’apparition d’une poussée après l’arrêt
d’Enbrel ainsi que le délai d’apparition d’une poussée chez les patients de l’Étude 1 ayant satisfait aux
critères d’éligibilité de la phase d’arrêt de l’Étude 2 et ayant poursuivi le traitement par Enbrel.
Le délai médian d’apparition d’une poussée après l’arrêt d’Enbrel était de 16 semaines (IC à 95 % :
13-24 semaines). Moins de 25 % des patients de l’Étude 1 qui n’ont pas eu d’arrêt de traitement ont
présenté une poussée sur l’équivalent de 40 semaines comme dans la Période 2 de l’Étude 2. Le délai
d’apparition d’une poussée était significativement plus court chez les sujets ayant arrêté le traitement
par Enbrel (Étude 2) que chez ceux ayant reçu un traitement continu par etanercept (Étude 1),
p < 0,0001.
Sur les 87 patients entrés dans la Période 3 et ayant été retraités par Enbrel à raison de 50 mg par
semaine pendant 12 semaines, 62 % (54/87) ont de nouveau atteint le stade de maladie inactive, et
50 % d’entre eux l’ont atteint en 5 semaines (IC à 95 % : 4-8 semaines).
Patients adultes atteints de psoriasis en plaques
L’utilisation d’Enbrel est recommandée chez les patients définis à la rubrique 4.1. Les patients « en
échec » dans la population cible sont définis comme présentant une réponse insuffisante (PASI < 50
ou PGA insatisfaisant), ou une aggravation de la maladie au cours du traitement avec au moins chacun
des trois traitements systémiques majeurs disponibles utilisés à une posologie adéquate pendant une
durée suffisamment longue pour évaluer la réponse au traitement.
L’efficacité d’Enbrel versus les autres traitements systémiques chez les patients avec un psoriasis
modéré à sévère (répondeurs aux autres traitements systémiques) n’a pas été évaluée dans des études
comparant directement Enbrel aux autres traitements systémiques. A la place, la sécurité et l’efficacité
d’Enbrel ont été évaluées au cours de quatre études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre
placebo. Le critère d’évaluation principal de l’efficacité dans les quatre études était la proportion de
patients dans chaque groupe de traitement qui atteignait le PASI 75 (c’est-à-dire une amélioration par
rapport à l’inclusion d’au moins 75 % du score Psoriasis Area and Severity Index) à 12 semaines.
L’Étude 1 était une étude de phase II chez des patients âgés d’au moins 18 ans et présentant un
psoriasis en plaques actif mais cliniquement stable atteignant au moins 10 % de la surface corporelle.
Cent douze (112) patients ont été randomisés pour recevoir une dose de 25 mg d’Enbrel (n = 57) ou du
placebo (n = 55) deux fois par semaine pendant 24 semaines.
L’Étude 2 a évalué 652 patients atteints de psoriasis en plaques chronique avec les mêmes critères
d’inclusion que dans l’étude 1 et un score PASI ≥ 10 au moment de la sélection. Enbrel a été
administré à des doses de 25 mg une fois par semaine, 25 mg deux fois par semaine ou 50 mg deux
fois par semaine pendant 6 mois consécutifs. Au cours des 12 premières semaines de la période de
traitement en double aveugle, les patients ont reçu un placebo ou l’une des trois doses d’Enbrel
décrites ci-dessus. Après 12 semaines de traitement, les patients du groupe placebo ont commencé le
traitement en aveugle par Enbrel (25 mg deux fois par semaine) ; les patients dans les groupes de
traitement actif ont continué jusqu’à la semaine 24, à la dose à laquelle ils avaient été initialement
randomisés.
L’Étude 3 a évalué 583 patients et les critères d’inclusion étaient les mêmes que dans l’Étude 2. Dans
cette étude, les patients ont reçu une dose de 25 mg ou de 50 mg d’Enbrel, ou un placebo, deux fois
92
par semaine pendant 12 semaines ; puis tous les patients ont reçu 25 mg d’Enbrel deux fois par
semaine en ouvert pendant 24 semaines supplémentaires.
L’Étude 4 a évalué 142 patients et les critères d’inclusion étaient similaires à ceux des Études 2 et 3.
Dans cette étude, les patients ont reçu une dose de 50 mg d’Enbrel ou un placebo une fois par semaine
pendant 12 semaines ; puis tous les patients ont reçu 50 mg d’Enbrel une fois par semaine en ouvert
pendant 12 semaines supplémentaires.
Dans l’Étude 1, le groupe traité par Enbrel avait une proportion significativement plus élevée de
patients présentant une réponse PASI 75 à la semaine 12 (30 %) par rapport au groupe sous placebo
(2 %) (p < 0,0001). A 24 semaines, 56 % des patients dans le groupe traité par Enbrel avaient atteint le
PASI 75 par rapport à 5 % des patients sous placebo. Les résultats principaux des Études 2, 3 et 4 sont
présentés ci-dessous.
REPONSES DES PATIENTS ATTEINTS DE PSORIASIS DANS LES ETUDES 2, 3 ET 4
------------------ Etude 2--------------- --------------- Etude 3-------- -------------- Etude 4------
---
---
----------Enbrel---------
--------Enbrel-----
-------Enbrel--
--
---
25 mg
50 mg
25 mg 50 mg
50
50
2 fois/sem 2 fois/sem
2 fois/ 2 fois/
mg 1 mg 1
sem
sem
fois/ fois/
Placebo
Placebo
Placebo sem
Sem
n=
n= n= n=
n=
n=
n=
n=
n = 46
n=
n=
166
162 162 164 164
193
196
196
sem 12
96
90
Réponse sem 12 sem sem sem sem sem 12
sem
sem 12
sem
sem
a
a
(%)
12 24
12
24
12
12
24
a
PASI 50
14
58* 70 74*
77
9
64*
77*
9
69*
83
PASI 75
4
34* 44 49*
59
3
34*
49*
2
38*
71
DSGA
b
,
pas de
lésions
apparentes
ou
5
34* 39 49*
55
4
39*
57*
4
39*
64
presque
pas de
lésions
apparentes
* p
0,0001 comparé au placebo
a : Aucune comparaison statistique versus placebo n’a été faite à la semaine 24 dans les
É
tudes 2 et 4
étant donné que le groupe initialement sous placebo a commencé à recevoir Enbrel 25 mg deux
fois/sem ou 50 mg une fois/sem à partir de la semaine 13 jusqu’à la semaine 24.
b : Dermatologist Static Global Assessment. Pas de lésions apparentes ou presque pas de lésions
apparentes, défini par 0 ou 1 sur une échelle de 0 à 5.
Parmi les patients atteints de psoriasis en plaques qui recevaient Enbrel, des réponses significatives
comparativement au placebo sont apparues à la première visite (2 semaines) et ont été maintenues
durant les 24 semaines de traitement.
L’Étude 2 comprenait également une période d’arrêt du traitement au cours de laquelle les patients qui
avaient atteint une amélioration du PASI d’au moins 50 % à la semaine 24 arrêtaient le traitement.
L’apparition d’un rebond (PASI ≥ 150 % de la valeur à l’inclusion) et le délai de rechute (définie par
la perte d’au moins la moitié de l’amélioration obtenue entre l’inclusion et la semaine 24) ont été
évalués chez les patients qui n’étaient plus sous traitement. Au cours de la période sans traitement, les
symptômes du psoriasis sont progressivement réapparus avec un délai médian de rechute de 3 mois.
Aucun effet rebond de la maladie et aucun événement indésirable grave lié au psoriasis n’ont été
93
observés. Il existe des données démontrant le bénéfice de la reprise du traitement par Enbrel chez les
patients qui répondaient initialement au traitement.
Dans l’Étude 3, la majorité des patients (77 %) qui étaient initialement randomisés à la dose de 50 mg
deux fois par semaine et avaient vu leur dose d’Enbrel abaissée à 25 mg deux fois par semaine à la
semaine 12 ont eu une réponse PASI 75 maintenue jusqu’à la semaine 36. Pour les patients qui
recevaient 25 mg deux fois par semaine tout au long de l’étude, la réponse PASI 75 continuait de
s’améliorer entre les semaines 12 et 36.
Dans l’Étude 4, le groupe traité par Enbrel avait une proportion plus élevée de patients avec une
réponse PASI 75 à la semaine 12 (38 %) par rapport au groupe recevant le placebo (2 %) (p < 0,0001).
Pour les patients qui recevaient 50 mg une fois par semaine tout au long de l’étude, les réponses
d’efficacité ont continué de s’améliorer avec un PASI 75 à la semaine 24 atteignant 71 %.
Dans les études à long terme (jusqu'à 34 mois) et en ouvert au cours desquelles Enbrel a été administré
sans interruption, les réponses cliniques étaient maintenues et la sécurité était comparable aux études à
court terme.
Une analyse des données des essais cliniques n'a révélé aucune caractéristique de la maladie à
l'inclusion qui pourrait conduire les cliniciens à sélectionner le type de posologie le plus approprié
(intermittent ou continu). Par conséquent, le choix d'un traitement intermittent ou continu doit reposer
sur le jugement du médecin et les besoins individuels des patients.
Anticorps anti-Enbrel
Des anticorps anti-etanercept ont été détectés dans le sérum de certains sujets traités par etanercept.
Ces anticorps ont tous été non-neutralisants et sont généralement transitoires. Il semble qu’il n’y a
aucune corrélation entre le développement d’anticorps et une réponse clinique ou des évènements
indésirables.
Chez les sujets traités par des doses autorisées d’etanercept dans des études cliniques d’une durée
maximale de 12 mois, les taux cumulés d’anticorps anti-etanercept ont été approximativement de 6 %
chez les sujets présentant une polyarthrite rhumatoïde, de 7,5 % chez les sujets présentant un
rhumatisme psoriasique, de 2 % chez les sujets présentant une spondylarthrite ankylosante, de 7 %
chez les sujets atteints de psoriasis, de 9,7 % chez les sujets atteints de psoriasis pédiatrique, et de
4,8 % chez les sujets présentant une arthrite juvénile idiopathique.
La proportion de sujets qui ont développé des anticorps anti-etanercept dans des essais à long terme
(de 3,5 ans maximum) augmente avec le temps, comme attendu. Cependant, du fait de leur nature
transitoire, l’incidence des anticorps détectés lors de chaque évaluation a été habituellement inférieure
à 7 % chez les sujets présentant une polyarthrite rhumatoïde et chez ceux atteints de psoriasis.
Dans une étude à long terme dans le psoriasis où des patients ont reçu une dose de 50 mg deux fois par
semaine pendant 96 semaines, l’incidence des anticorps observée lors de chaque évaluation a été
d’environ 9 % maximum.
Population pédiatrique
Patients pédiatriques atteints d’arthrite juvénile idiopathique
La sécurité et l'efficacité d'Enbrel ont été évaluées au cours d’une étude en deux parties, de 69 enfants
présentant une arthrite juvénile idiopathique d’évolution polyarticulaire avec différentes formes de
début de la maladie (polyarthrite, pauciarthrite, origine systémique). Les patients inclus dans l'étude
étaient âgés de 4 à 17 ans avec une arthrite juvénile idiopathique d’évolution polyarticulaire d'intensité
modérée à sévère, réfractaires ou intolérants au méthotrexate. Une dose stable d'un seul anti-
inflammatoire non stéroïdien et/ou de prednisone ( 0,2 mg/kg/jour ou 10 mg maximum) a été
maintenue chez les patients. Dans la première partie de l'étude, tous les patients ont reçu 0,4 mg/kg
(maximum 25 mg par injection) d'Enbrel administré par voie sous-cutanée deux fois par semaine.
Dans la deuxième partie de l’étude, les patients avec une réponse clinique à 90 jours ont été
94
randomisés pour soit rester sous Enbrel, soit recevoir un placebo pendant quatre mois avec évaluation
de la rechute clinique. Les réponses ont été mesurées en utilisant l’ACR Pedi 30, définie par une
amélioration
30 % d'au moins trois des six critères de base du score ACR Pedi et une aggravation
30 % d'au plus un de ces critères, incluant le nombre d'articulations atteintes, la limitation des
mouvements, les évaluations globales par le médecin et par le patient/parent, le handicap fonctionnel
et la vitesse de sédimentation (vs). La rechute clinique était définie comme une aggravation
30 % de
trois des six critères de base du score ACR Pedi et une amélioration
30 % d'au plus un de ces critères
ainsi qu'un minimum de deux articulations atteintes.
Dans la première partie de l'étude, 51 des 69 patients (74 %) ont bénéficié d'une réponse clinique et
ont été inclus dans la deuxième partie de l'étude. Dans la deuxième partie de l'étude, 6 des 25 patients
(24 %) maintenus sous Enbrel ont eu une rechute clinique en comparaison à 20 sur 26 patients (77 %)
sous placebo (p=0,007). A partir du début de la deuxième partie de l'étude, la médiane du délai de
rechute clinique a été supérieure ou égale à 116 jours pour les patients ayant reçu Enbrel et 28 jours
pour les patients sous placebo. Parmi les patients ayant bénéficié d'une réponse clinique à 90 jours et
ayant été inclus dans la deuxième partie de l'étude, certains des patients maintenus sous Enbrel ont
continué à s'améliorer entre le troisième mois et le septième mois alors que ceux sous placebo ne se
sont pas améliorés.
Dans une étude d’extension de sécurité, en ouvert, 58 patients pédiatriques de l’étude mentionnée ci-
dessus (à partir de l’âge de 4 ans au moment du recrutement) ont continué à recevoir Enbrel pour une
durée allant jusqu’à 10 ans. Les taux d’événements indésirables graves et d’infections graves n’ont pas
augmenté avec une exposition à long terme.
La sécurité à long terme d’une monothérapie par Enbrel (n=103), d’Enbrel plus méthotrexate (n=294)
ou d’une monothérapie par le méthotrexate (n=197) a été évaluée pendant une période maximale de 3
ans dans un registre de 594 enfants âgés de 2 à 18 ans présentant une arthrite juvénile idiopathique,
parmi lesquels 39 étaient âgés de 2 à 3 ans. En général, les infections ont été plus fréquemment
rapportées chez les patients traités par etanercept comparé au méthotrexate seul (3,8 contre 2 %), et les
infections associées à l’utilisation d’etanercept ont été de nature plus sévère.
Dans une autre étude en ouvert à bras unique (n=127), 60 patients atteints d’une oligoarthrite extensive
(OE) (15 patients âgés de 2 à 4 ans, 23 patients âgés de 5 à 11 ans et 22 patients âgés de 12 à 17 ans),
38 patients atteints d’une arthrite liée à l’enthésite (âgés de 12 à 17 ans), et 29 patients atteints d’une
arthrite psoriasique (âgés de 12 à 17 ans) ont été traités par Enbrel à une dose de 0,8 mg/kg (50 mg
maximum par injection) administrée une fois par semaine pendant 12 semaines. Dans chaque sous-
type d’AJI, la majorité des patients a répondu aux critères de l’ACR Pedi 30 et a montré une
amélioration clinique des critères d’évaluation secondaires tels que le nombre d’articulations
douloureuses et l’évaluation globale du médecin. Le profil de sécurité est similaire à celui observé
dans les autres études dans l’AJI.
Sur les 127 patients de l’étude mère, 109 ont participé à l’étude d’extension en ouvert et ont fait l’objet
d’un suivi pendant 8 ans. À la fin de l’étude d’extension, 84/109 (77 %) patients avaient terminé
l’étude ; 27 (25 %) prenaient activement Enbrel, 7 (6 %) avaient arrêté le traitement en raison d’une
maladie faible/inactive ; 5 (5 %) avaient repris Enbrel après un arrêt antérieur du traitement ; et 45
(41 %) avaient arrêté Enbrel (mais restaient en observation) ; 25/109 (23 %) patients ont
définitivement quitté l’étude. Les améliorations de l’état clinique obtenues dans l’étude mère ont été
généralement maintenues pour tous les critères d’efficacité pendant toute la période de suivi. Les
patients prenant activement Enbrel ont pu entrer dans une période d’arrêt-retraitement facultative une
fois au cours de l’étude d’extension, en fonction de la réponse clinique évaluée par l’investigateur.
30 patients sont entrés dans la période d’arrêt du traitement. Il a été rapporté que 17 patients avaient
présenté une poussée (définie comme une aggravation ≥ 30 % d’au moins 3 des 6 critères de l’ACR
Pedi avec une amélioration ≥ 30 % d’au plus 1 des 6 critères restants et un minimum de 2 articulations
atteintes) ; le délai médian de poussée après l’arrêt d’Enbrel a été de 190 jours. 13 patients ont été re-
traités et le délai médian de re-traitement après l’arrêt a été estimé à 274 jours. En raison du faible
nombre de patients, ces résultats doivent être interprétés avec prudence.
95
Le profil de sécurité est similaire à celui observé dans l’étude mère.
Aucune étude n'a été réalisée chez les patients atteints d’une arthrite juvénile idiopathique pour évaluer
les effets de la poursuite du traitement par Enbrel chez les patients non répondeurs dans un délai de 3
mois après l'initiation du traitement par Enbrel. En outre, aucune étude n’a été réalisée pour évaluer la
diminution de la dose recommandée d’Enbrel après une utilisation à long terme chez les patients
atteints d’une AJI.
Patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques
L’efficacité d’Enbrel a été évaluée au cours d’une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée
contre placebo réalisée chez 211 patients pédiatriques âgés de 4 à 17 ans atteints de psoriasis en
plaques modéré à sévère (défini par un score sPGA ≥ 3, une surface cutanée atteinte ≥ 10 %, et un
PASI ≥ 12). Les patients éligibles avaient déjà reçu un traitement par photothérapie ou un traitement
systémique, ou étaient mal contrôlés par un traitement topique.
Les patients ont reçu soit Enbrel 0,8 mg/kg (jusqu’à 50 mg) soit le placebo une fois par semaine
pendant 12 semaines. A la semaine 12, davantage de patients étaient répondeurs (exemple : PASI 75)
dans le groupe Enbrel comparativement au groupe placebo.
RESULTATS A 12 SEMAINES DANS LE PSORIASIS EN PLAQUES PEDIATRIQUE
Enbrel
Placebo
0,8 mg/kg
une fois par semaine
(n = 106)
(n = 105)
a
PASI 75, n (%)
60 (57 %)
12 (11 %)
a
PASI 50, n (%)
79 (75 %)
24 (23 %)
sPGA “blanchi” ou “quasi blanchi”, n (%)
56 (53 %)
a
Abréviation: sPGA-évaluation globale statique par le médecin
a : p < 0,0001 comparé au placebo.
14 (13 %)
Après la période de traitement en double aveugle de 12 semaines, tous les patients ont reçu Enbrel 0,8
mg/kg (jusqu’à 50 mg) une fois par semaine pendant 24 semaines supplémentaires. Les réponses
observées pendant la période en ouvert étaient similaires à celles observées pendant la période en
double aveugle.
Pendant une période randomisée d’arrêt, un nombre significativement plus élevé de patients re-
randomisés dans le groupe placebo a présenté une rechute (perte de la réponse au PASI 75) en
comparaison aux patients re-randomisés dans le groupe Enbrel. En traitement continu, les réponses
étaient maintenues jusqu’à 48 semaines.
La sécurité et l’efficacité à long terme d’Enbrel 0,8 mg/kg (jusqu’à 50 mg) une fois par semaine ont
été évaluées dans une étude d’extension en ouvert chez 181 sujets pédiatriques atteints de psoriasis en
plaques pendant une période maximale de 2 ans après l’étude de 48 semaines décrite ci-dessus.
L’expérience à long terme avec Enbrel était généralement comparable à celle de l’étude initiale de 48
semaines et n’a révélé aucune nouvelle donnée de sécurité.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Les concentrations sériques d'etanercept ont été déterminées par la méthode immuno-enzymatique
ELISA, qui détecte les produits de dégradation réagissant au dosage ELISA ainsi que la molécule
mère.
Absorption
L’etanercept est absorbé lentement depuis le site d’injection sous-cutanée, atteignant une
concentration maximale environ 48 heures après administration unique. La biodisponibilité absolue est
96
de 76 %. Avec deux doses par semaine, on peut s’attendre à ce que les concentrations à l’état
d’équilibre représentent environ deux fois celles que l’on mesure après administration unique. Après
l’administration unique, par voie sous-cutanée, de 25 mg d’Enbrel, la concentration sérique maximale
moyenne observée chez les volontaires sains était de 1,65
0,66
g/ml,
l’aire sous la courbe étant de
235
96,6
gh/ml.
Les caractéristiques des concentrations sériques moyennes à l’état d’équilibre chez les patients atteints
de PR étaient une Cmax de 2,4 mg/l vs 2,6 mg/l, une Cmin de 1,2 mg/l vs 1,4 mg/l, et une ASC
partielle (ASC) de 297 mgh/l vs 316 mgh/l pour la dose de 50 mg d’Enbrel une fois par semaine (n =
21) vs 25 mg d’Enbrel deux fois par semaine (n = 16) respectivement. Dans une étude en ouvert,
croisée, avec administration unique de deux posologies différentes chez des volontaires sains, il a été
démontré que l’administration d’une injection unique de 50 mg/ml d’etanercept était bioéquivalente à
deux injections simultanées de 25 mg/ml.
Dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients atteints de spondylarthrite
ankylosante, les ASC de l’etanercept à l’état d’équilibre ont été de 466
gh/ml
et de 474
gh/ml
respectivement pour Enbrel 50 mg une fois par semaine (n = 154) et pour Enbrel 25 mg deux fois par
semaine (n = 148).
Distribution
La courbe de concentration d’etanercept en fonction du temps est biexponentielle. Le volume de
distribution central d’etanercept est de 7,6 l, alors que le volume de distribution à l’état d’équilibre est
de 10,4 l.
Élimination
L’etanercept est éliminé lentement par l’organisme. Sa demi-vie est longue, environ 70 heures. Sa
clairance est d’environ 0,066 l/h chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, soit un peu
moins que celle observée chez les volontaires sains (0,11 l/h). De plus, la pharmacocinétique d’Enbrel
chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de spondylarthrite ankylosante ou de psoriasis en
plaques est similaire.
Il n’existe apparemment aucune différence pharmacocinétique entre les hommes et les femmes.
Linéarité
La recherche d’une proportionnalité par rapport à la dose administrée n’a pas fait l’objet d’une
évaluation particulière, mais il n’existe aucun signe de saturation de la clairance dans l’intervalle des
posologies proposées.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Bien que l’on détecte de la radioactivité dans les urines après l’administration d’etanercept
radiomarqué à des patients et à des volontaires sains, aucune augmentation des concentrations
d’etanercept n’a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale aiguë. La présence
d’une insuffisance rénale ne devrait pas nécessiter d’ajustement de la posologie.
Insuffisance hépatique
Aucune augmentation des concentrations d’etanercept n’a été observée chez les patients présentant
une insuffisance hépatique aiguë. La présence d’une insuffisance hépatique ne devrait pas nécessiter
d’ajustement de la posologie.
Personnes âgées
L’analyse des concentrations sériques d’etanercept dans le cadre des études de pharmacocinétique de
population a été étudiée pour mesurer l’impact du grand âge. La clairance et le volume estimés chez
97
les patients âgés de 65 à 87 ans étaient comparables aux estimations obtenues chez les patients âgés de
moins de 65 ans.
Population pédiatrique
Patients pédiatriques atteints d’arthrite juvénile idiopathique
Dans un essai d’Enbrel dans l’arthrite juvénile idiopathique d’évolution polyarticulaire, 69 patients
(âgés de 4 à 17 ans) ont reçu 0,4 mg d'Enbrel/kg deux fois par semaine pendant trois mois. Les
courbes de concentration sériques étaient similaires à celles que l’on observe chez les patients adultes
atteints de polyarthrite rhumatoïde. Les enfants les plus jeunes (âgés de 4 ans) ont eu une clairance
réduite (clairance augmentée quand elle est ajustée au poids) par rapport aux enfants plus âgés (âgés
de 12 ans) et aux adultes. Une modélisation des dosages suggère que les enfants plus âgés (10 à 17
ans) auront des taux sériques proches de ceux des adultes, et que les plus jeunes enfants auront des
taux notablement plus bas.
Patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques
Les patients atteints de psoriasis en plaques pédiatrique (âgés de 4 à 17 ans) ont reçu 0,8 mg/kg
(jusqu’à une dose maximale de 50 mg par semaine) d’etanercept une fois par semaine jusqu’à 48
semaines. Les concentrations sériques moyennes à l’état d’équilibre ont varié de 1,6 à 2,1 µg/ml aux
semaines 12, 24 et 48. Ces concentrations moyennes chez les patients atteints de psoriasis en plaques
pédiatrique ont été similaires aux concentrations observées chez les patients atteints d’arthrite juvénile
idiopathique (traités par 0,4 mg/kg d’etanercept deux fois par semaine, jusqu’à une dose maximale de
50 mg par semaine). Ces concentrations moyennes étaient similaires à celles observées chez les
patients adultes atteints de psoriasis en plaques traités par 25 mg d’etanercept deux fois par semaine.
5.3
Données de sécurité préclinique
Les études de toxicité d’Enbrel n’ont fait apparaître aucune dose limite toxique ou de toxicité vis-à-vis
d’un organe cible. Au cours d’une batterie de tests réalisés in vitro et in vivo Enbrel a été considéré
comme non génotoxique. Les études de carcinogénicité, et les évaluations standard de fertilité et de
toxicité postnatales, n’ont pas pu être réalisées avec Enbrel à cause du développement d’anticorps
neutralisants chez les rongeurs.
Enbrel n’a pas induit de mortalité ou de signe notable de toxicité chez la souris ou le rat à la dose de
2000 mg/kg en administration unique par voie sous-cutanée ou à la dose de 1000 mg/kg en injection
unique par voie intraveineuse. Aucune dose limite toxique d’Enbrel ou de toxicité vis-à-vis d’un
organe cible chez le singe cynomolgus n’ont été mises en évidence après administration deux fois par
semaine, par voie sous-cutanée, pendant 4 à 26 semaines consécutives d’une dose de 15 mg/kg. Cette
dose correspond à une ASC des concentrations plasmatiques 27 fois supérieure à celle obtenue chez
l’homme à la dose recommandée de 25 mg.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Saccharose
Chlorure de sodium
Chlorhydrate de L-arginine
Phosphate monosodique dihydraté
Phosphate disodique dihydraté
Eau pour préparations injectables
98
6.2
Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres
médicaments.
6.3
Durée de conservation
30 mois.
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (+ 2°C - + 8°C).
Ne pas congeler.
Enbrel peut être conservé à une température ne dépassant pas 25°C pendant une durée maximum de
quatre semaines, non renouvelable ; après quoi il ne doit pas être mis à nouveau au réfrigérateur.
Enbrel doit être éliminé s’il n’est pas utilisé dans les quatre semaines suivant le retrait du réfrigérateur.
Conserver les seringues pré-remplies dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Enbrel 25 mg solution injectable en seringue pré-remplie
Seringue en verre transparent (verre de type I) avec une aiguille en acier inoxydable, un protège
aiguille en caoutchouc et un piston en plastique.
Chaque coffret contient 4, 8, 12 ou 24 seringues pré-remplies d’Enbrel et 4, 8, 12 ou 24 tampons
alcoolisés. Le protège aiguille contient du caoutchouc naturel (latex) (voir rubrique 4.4).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Enbrel 50 mg solution injectable en seringue pré-remplie
Seringue en verre transparent (verre de type I) avec une aiguille en acier inoxydable, un protège
aiguille en caoutchouc et un piston en plastique.
Chaque coffret contient 2, 4 ou 12 seringues pré-remplies d’Enbrel et 2, 4 ou 12 tampons alcoolisés.
Le protège aiguille contient du caoutchouc naturel (latex) (voir rubrique 4.4).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
Instructions pour l’utilisation et la manipulation
Avant l’injection, la seringue pré-remplie à usage unique d’Enbrel doit atteindre la température
ambiante (environ 15 à 30 minutes). Le protège aiguille ne doit pas être retiré pendant que la seringue
atteint la température ambiante. La solution doit être limpide à légèrement opalescente, incolore à
jaune pâle ou brun pâle, et peut contenir des petites particules de protéines translucides ou blanches.
Des instructions complètes pour l’administration sont données dans la notice, à la rubrique 7
"Instructions pour la préparation et l’administration d'une injection d’Enbrel".
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
99
1050 Bruxelles
Belgique
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Enbrel 25 mg solution injectable en seringue pré-remplie
EU/1/99/126/013
EU/1/99/126/014
EU/1/99/126/015
EU/1/99/126/026
Enbrel 50 mg solution injectable en seringue pré-remplie
EU/1/99/126/016
EU/1/99/126/017
EU/1/99/126/018
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 3 février 2000
Date du dernier renouvellement : 3 février 2010
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
100
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Enbrel 25 mg solution injectable en stylo pré-rempli
Enbrel 50 mg solution injectable en stylo pré-rempli
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Enbrel 25 mg solution injectable en stylo pré-rempli
Chaque stylo pré-rempli contient 25 mg d’etanercept.
Enbrel 50 mg solution injectable en stylo pré-rempli
Chaque stylo pré-rempli contient 50 mg d’etanercept.
Etanercept est une protéine de fusion du récepteur p75 du facteur nécrosant des tumeurs. Etanercept
est produit par génie génétique et exprimé dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable.
La solution est limpide et incolore à jaune pâle ou brun pâle.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Polyarthrite rhumatoïde
Enbrel en association au méthotrexate est indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde
modérément à sévèrement active de l’adulte en cas de réponse inadéquate aux traitements de fond, y
compris le méthotrexate (sauf contre-indication).
Enbrel peut être donné en monothérapie en cas d’intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite
du traitement avec le méthotrexate est inadaptée.
Enbrel est également indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et
évolutive de l’adulte non précédemment traité par le méthotrexate.
Il a été montré qu’Enbrel, seul ou en association avec le méthotrexate, ralentit la progression des
dommages structuraux articulaires tels que mesurés par la radiographie et améliore les capacités
fonctionnelles.
Arthrite juvénile idiopathique
Traitement de la polyarthrite (facteur rhumatoïde positif ou négatif) et de l’oligoarthrite extensive de
l'enfant à partir de 2 ans et de l’adolescent en cas de réponse inadéquate ou d'intolérance avérée au
méthotrexate.
101
Traitement de l’arthrite psoriasique de l’adolescent à partir de l’âge de 12 ans en cas de réponse
inadéquate ou d’intolérance avérée au méthotrexate.
Traitement de l’arthrite liée à l’enthésite de l’adolescent à partir de l’âge de 12 ans en cas de réponse
inadéquate ou d’intolérance avérée au traitement de référence.
Rhumatisme psoriasique
Traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif de l’adulte en cas de réponse inadéquate au
traitement de fond antérieur. Il a été montré qu’Enbrel améliore les capacités fonctionnelles chez les
patients atteints de rhumatisme psoriasique, et ralentit la progression des dommages structuraux
articulaires périphériques tels que mesurés par la radiographie chez les patients ayant des formes
polyarticulaires symétriques de la maladie.
Spondyloarthrite axiale
Spondylarthrite ankylosante (SA)
Traitement de la spondylarthrite ankylosante sévère et active de l’adulte en cas de réponse inadéquate
au traitement conventionnel.
Spondyloarthrite axiale non radiographique
Traitement de la spondyloarthrite axiale non radiographique sévère de l’adulte avec des signes
objectifs d’inflammation, se traduisant par un taux élevé de protéine C réactive (CRP) et/ou des signes
visibles à l’imagerie par résonance magnétique (IRM), en cas de réponse inadéquate aux anti-
inflammatoires non stéroïdiens (AINS).
Psoriasis en plaques
Traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère de l’adulte en cas d’échec, ou de contre-indication,
ou d’intolérance aux autres traitements systémiques y compris la ciclosporine, le méthotrexate ou la
puvathérapie (voir rubrique 5.1).
Psoriasis en plaques pédiatrique
Traitement du psoriasis en plaques sévère chronique de l’enfant à partir de 6 ans et de l’adolescent en
cas de contrôle inadéquat, ou d’intolérance aux autres traitements systémiques ou à la photothérapie.
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement par Enbrel doit être initié et surveillé par un médecin spécialiste ayant l'expérience du
diagnostic et du traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de l’arthrite juvénile idiopathique, du
rhumatisme psoriasique, de la spondylarthrite ankylosante, de la spondyloarthrite axiale non
radiographique, du psoriasis en plaques ou du psoriasis en plaques pédiatrique. La Carte Patient devra
être remise aux patients traités par Enbrel.
Le stylo pré-rempli d'Enbrel est disponible en dosages de 25 mg et 50 mg. D’autres présentations
d’Enbrel sont disponibles en dosages de 10 mg, 25 mg et 50 mg.
Posologie
Polyarthrite rhumatoïde
La dose recommandée d’Enbrel est de 25 mg administrée deux fois par semaine. Toutefois, l’efficacité
et la sécurité d’emploi d’une administration de 50 mg une fois par semaine ont été démontrées (voir
rubrique 5.1).
102
Rhumatisme psoriasique, spondylarthrite ankylosante et spondyloarthrite axiale non radiographique
La dose recommandée est de 25 mg d’Enbrel administrée deux fois par semaine ou de 50 mg
administrée une fois par semaine.
Pour toutes les indications ci-dessus, les données disponibles laissent supposer qu’une réponse
clinique est habituellement obtenue en 12 semaines de traitement. La poursuite du traitement devra
être soigneusement reconsidérée chez un patient n’ayant pas répondu dans ces délais.
Psoriasis en plaques
La dose recommandée d’Enbrel est de 25 mg administrée deux fois par semaine ou de 50 mg
administrée une fois par semaine. Toutefois, une administration de 50 mg deux fois par semaine peut
être utilisée jusqu’à 12 semaines, suivie, si nécessaire, par l’administration d’une dose de 25 mg deux
fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine. Le traitement par Enbrel doit être poursuivi jusqu’à
l’obtention de la rémission, au maximum jusqu’à 24 semaines. Un traitement continu au-delà de 24
semaines peut être approprié pour certains patients adultes (voir rubrique 5.1). Le traitement par
Enbrel doit être interrompu chez les patients ne présentant pas de réponse après 12 semaines de
traitement.
Si la reprise du traitement par Enbrel est indiquée, le même schéma de durée de traitement doit être
suivi. La dose doit être de 25 mg administrée deux fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine.
Populations particulières
Insuffisants rénaux et hépatiques
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
Personnes âgées
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire. La posologie et l'administration sont identiques à
celles de l'adulte âgé de 18 à 64 ans.
Population pédiatrique
La dose d’Enbrel dépend du poids corporel des patients pédiatriques. Les patients pesant moins de
62,5 kg doivent recevoir une dose exacte calculée en mg/kg en utilisant les présentations poudre et
solvant pour solution injectable ou les présentations poudre pour solution injectable (voir ci-dessous
pour les doses en fonction des indications). Les patients pesant 62,5 kg ou plus peuvent recevoir une
dose fixe en utilisant la seringue pré-remplie ou le stylo pré-rempli (50 mg/semaine).
La sécurité et l’efficacité d’Enbrel chez les enfants âgés de moins de 2 ans n’ont pas été établies.
Aucune donnée n’est disponible.
Arthrite juvénile idiopathique
La dose recommandée est de 0,4 mg/kg (au maximum 25 mg par injection), administrée deux fois par
semaine en injection sous-cutanée, avec un intervalle de 3-4 jours entre deux injections ou de 0,8
mg/kg (au maximum 50 mg par injection) administrée une fois par semaine. L’arrêt du traitement doit
être envisagé chez les patients non répondeurs après 4 mois.
Le flacon dosé à 10 mg est plus approprié à l’administration aux enfants souffrant d’AJI ayant un
poids inférieur à 25 kg.
Aucun essai clinique n’a été réalisé chez les enfants âgés de 2 à 3 ans. Des données limitées de
sécurité provenant d’un registre de patients suggèrent cependant que le profil de sécurité chez les
enfants âgés de 2 à 3 ans est similaire à celui des adultes et des enfants âgés de 4 ans et plus, à une
dose de 0,8 mg/kg par voie sous-cutanée chaque semaine (voir rubrique 5.1).
Il n’y a généralement pas lieu d’utiliser Enbrel chez les enfants âgés de moins de 2 ans dans
l’indication arthrite juvénile idiopathique.
103
Psoriasis en plaques pédiatrique (6 ans et plus)
La dose recommandée est de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par injection) une fois par semaine
jusqu’à 24 semaines. Le traitement doit être interrompu chez les patients ne présentant pas de réponse
après 12 semaines de traitement.
Si la reprise du traitement par Enbrel est indiquée, le schéma de durée du traitement décrit ci-dessus
doit être suivi. La dose doit être de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par injection) une fois par semaine.
Il n’y a généralement pas lieu d’utiliser Enbrel chez les enfants âgés de moins de 6 ans dans
l’indication psoriasis en plaques.
Mode d’administration
Enbrel est administré par injection sous-cutanée (voir rubrique 6.6).
Des instructions complètes pour l’administration sont données dans la notice, à la rubrique 7
"Utilisation du stylo pré-rempli MYCLIC pour injecter Enbrel".
Des instructions détaillées concernant les cas de modification involontaire de dose, y compris des
doses oubliées, ou de modification du calendrier d’injection, sont fournies en rubrique 3 de la notice.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Septicémie ou risque de septicémie.
Un traitement par Enbrel ne devrait pas être initié chez les patients ayant une infection active y
compris les infections chroniques ou localisées.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom de marque et le numéro de lot du
produit administré doivent être clairement enregistrés (ou indiqués) dans le dossier du patient.
Infections
Les infections doivent être recherchées chez les patients avant, pendant, et après le traitement par
Enbrel, en prenant en compte que la demi-vie d’élimination moyenne d’etanercept est d’environ
70 heures (entre 7 et 300 heures).
Des infections graves, septicémies, tuberculoses, et infections opportunistes, y compris des infections
fongiques invasives, listérioses et légionelloses, ont été rapportées avec Enbrel (voir rubrique 4.8). Ces
infections étaient dues à des bactéries, des mycobactéries, des champignons, des virus et des parasites
(y compris des protozoaires). Dans certains cas, des infections fongiques particulières et d’autres
infections opportunistes n’ont pas été diagnostiquées, ce qui s’est traduit par un retard d’initiation du
traitement approprié et parfois par un décès. Lors de l’évaluation du risque d’infection chez un patient,
son exposition à des facteurs de risque spécifiquement associés à certaines infections opportunistes
(par exemple une exposition à des mycoses endémiques) doit être prise en compte.
Une surveillance attentive doit être exercée chez les patients traités par Enbrel développant une
nouvelle infection. Le traitement par Enbrel doit être interrompu si le patient développe une infection
grave. La sécurité d'emploi et l'efficacité d'Enbrel chez les patients atteints d'infections chroniques
n'ont pas été évaluées. Les médecins doivent prescrire Enbrel avec prudence aux patients présentant
des antécédents d’infections récurrentes ou chroniques, ou ayant un terrain prédisposant aux infections
comme un diabète sévère ou mal équilibré.
104
Tuberculose
Des cas de tuberculose active comprenant des tuberculoses miliaires et des tuberculoses avec
localisation extra-pulmonaire ont été rapportés chez des patients traités par Enbrel.
Avant de débuter un traitement par Enbrel, une recherche de tuberculose active ou inactive
(« latente ») doit être effectuée chez tous les patients. Cette recherche doit comprendre un entretien
médical détaillé portant sur les antécédents personnels de tuberculose ou sur d’éventuels contacts
antérieurs avec un patient tuberculeux et sur un traitement immunosuppresseur ancien et/ou en cours.
Des tests de dépistage appropriés (par exemple, test dermique à la tuberculine et radiographie
pulmonaire) doivent être effectués chez tous les patients (conformément aux recommandations
locales). Il est recommandé de noter ces tests sur la Carte Patient. Il est rappelé aux prescripteurs que
le test dermique à la tuberculine peut s’avérer faussement négatif, en particulier chez un patient
sévèrement malade ou immunodéprimé.
Si une tuberculose active est diagnostiquée, le traitement par Enbrel ne doit pas être initié. En cas de
diagnostic d’une tuberculose inactive (« latente »), un traitement antituberculeux prophylactique
approprié doit être mis en œuvre avant d’initier Enbrel, et en accord avec les recommandations locales.
Dans un tel cas, le rapport bénéfice/risque du traitement par Enbrel doit être soigneusement évalué.
Tous les patients devront être informés de la nécessité de consulter un médecin si des signes ou des
symptômes évoquant une tuberculose (par exemple, toux persistante, amaigrissement/perte de poids,
fébricule) apparaissent pendant ou après le traitement par Enbrel.
Réactivation de l’hépatite B
Une réactivation de l’hépatite B a été rapportée chez des patients précédemment infectés par le virus
de l’hépatite B (VHB) et traités par un anti-TNF, y compris Enbrel. Cela inclut les cas de réactivation
de l’hépatite B chez les patients positifs pour les anticorps anti-HBc mais négatifs pour les antigènes
HBs. Les patients devront faire l’objet d’un dépistage de l’infection à VHB avant d’initier un
traitement par Enbrel. Si les résultats du dépistage sont positifs, il est recommandé de consulter un
médecin spécialisé dans le traitement de l’hépatite B. La prudence est de mise lors de l’administration
d’Enbrel à des patients présentant des antécédents d’infection par le VHB. Chez ces patients, il faudra
surveiller attentivement les signes et les symptômes d’une infection active par le VHB pendant toute la
durée du traitement et pendant plusieurs semaines après la fin du traitement. Aucune donnée pertinente
pour traiter les patients porteurs de VHB par un traitement antiviral associé à un anti-TNF n’est
disponible. Chez les patients qui développent une infection à VHB, le traitement par Enbrel doit être
interrompu et un traitement antiviral efficace associé à un traitement symptomatique approprié, doit
être instauré.
Aggravation d’hépatite C
Des cas d’aggravation d’hépatite C ont été rapportés chez les patients recevant Enbrel. Enbrel doit être
utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents d'hépatite C.
Traitement concomitant avec l’anakinra
L’administration concomitante d’Enbrel et de l’anakinra a été associée à une augmentation du risque
d’infections graves et de neutropénies comparativement à Enbrel administré en monothérapie. Cette
association n’a pas démontré un bénéfice clinique supérieur. Par conséquent l’association d’Enbrel et
de l’anakinra n’est pas recommandée (voir rubriques 4.5 et 4.8).
Traitement concomitant avec l’abatacept
L’administration concomitante de l’abatacept et d’Enbrel au cours d’études cliniques a entraîné une
augmentation de l’incidence des évènements indésirables graves. Cette association n’a pas démontré
de bénéfice clinique supplémentaire. Par conséquent cette association n’est pas recommandée (voir
105
rubrique 4.5).
Réactions allergiques
Des réactions allergiques associées à l’administration d’Enbrel ont été fréquemment rapportées. Ces
réactions allergiques ont inclus des cas d’angiœdème et d’urticaire ; des réactions graves se sont
produites. En cas de réaction allergique grave ou de réaction anaphylactique, le traitement par Enbrel
doit être interrompu immédiatement et un traitement approprié doit être initié.
Le capuchon du stylo pré-rempli contient du latex (caoutchouc naturel sec) pouvant provoquer des
réactions d’hypersensibilité lors de sa manipulation ou lorsqu’Enbrel est administré à des personnes
présentant une sensibilité au latex connue ou potentielle.
Immunosuppression
Il est possible que les anti-TNF, y compris Enbrel, altèrent les défenses immunitaires du patient à
l’encontre des infections et des tumeurs malignes d’autant que le TNF est un médiateur de
l'inflammation et qu’il module la réponse immunitaire des cellules. Dans une étude portant sur 49
patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par Enbrel, il n’a pas été mis en évidence de
diminution de l'hypersensibilité de type retardé, de diminution des taux d'immunoglobulines ou de
modification de la numération des populations de cellules effectrices.
Deux patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique ont développé une varicelle avec des signes et
des symptômes de méningite aseptique suivie d'une guérison sans séquelle. Les patients exposés au
virus de la varicelle doivent temporairement arrêter leur traitement par Enbrel et un traitement
prophylactique par immunoglobulines spécifiques doit être envisagé.
La sécurité et l’efficacité d’Enbrel chez des patients immunodéprimés n’ont pas été évaluées.
Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
Tumeurs solides et troubles hématopoïétiques (à l’exclusion des cancers cutanés)
Divers cas de tumeurs malignes (cancer du sein, du poumon, lymphome) ont été rapportés au cours de
la période post-commercialisation (voir rubrique 4.8).
Dans les phases contrôlées des essais cliniques avec des anti-TNF, plus de cas de lymphomes ont été
observés parmi les patients ayant reçu un anti-TNF que chez les patients témoins. Cependant, la
survenue était rare et la période de suivi des patients sous placebo était plus courte que celle des
patients ayant reçu un traitement par anti-TNF. Après commercialisation, des cas de leucémie ont été
rapportés chez des patients traités par anti-TNF. Il existe un risque accru de développer un lymphome
ou une leucémie chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde quand la maladie est ancienne,
hautement active et inflammatoire, ce qui complique l'estimation du risque.
Dans l'état actuel des connaissances, la possibilité d'un risque de développer des lymphomes, des
leucémies ou d’autres tumeurs malignes solides ou hématopoïétiques chez les patients traités par anti-
TNF ne peut être écartée. La prudence est de mise lors de l’utilisation d’un traitement par anti-TNF
chez des patients présentant des antécédents de tumeur maligne ou lors de la poursuite du traitement
chez des patients qui développent une tumeur maligne.
Des tumeurs malignes, dont certaines d’évolution fatale, ont été rapportées après la commercialisation
chez des enfants, des adolescents et des jeunes adultes (jusqu'à 22 ans) traités par anti-TNF incluant
Enbrel (initiation du traitement ≤ 18 ans). Environ la moitié des cas était des lymphomes. Les autres
cas correspondaient à d’autres types de tumeurs malignes, incluant des tumeurs malignes rares
habituellement associées à une immunosuppression. Le risque de développer des tumeurs malignes
chez les enfants et les adolescents traités par anti-TNF ne peut être exclu.
106
Cancers cutanés
Des cas de cancers cutanés mélanomateux et non mélanomateux (CCNM) ont été rapportés chez des
patients traités par anti-TNF dont Enbrel. Des cas de carcinomes à cellules de Merkel ont été rarement
rapportés après commercialisation chez des patients traités par Enbrel. Des examens périodiques de la
peau sont recommandés pour tous les patients, particulièrement ceux qui présentent des facteurs de
risque de cancer cutané.
En combinant les résultats des essais cliniques contrôlés, un plus grand nombre de cas de CCNM a été
observé chez les patients recevant Enbrel par rapport aux patients témoins, particulièrement chez les
patients atteints de psoriasis.
Vaccinations
Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés à des patients traités par Enbrel. Aucune donnée
n'est disponible sur la transmission infectieuse secondaire à l’administration de vaccins vivants chez
des patients traités par Enbrel. Dans une étude clinique randomisée, contrôlée contre placebo en
double aveugle, menée chez des patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique, 184 patients ont
également reçu un vaccin pneumococcique polysaccharidique multivalent à la semaine 4. Dans cette
étude, la plupart des patients atteints de rhumatisme psoriasique traités par Enbrel étaient capables
d’augmenter la réponse immunitaire des cellules B activées au vaccin pneumococcique
polysaccharidique. Cependant les titres en agrégat étaient modérément bas et quelques patients avaient
augmenté leurs titres d’un facteur 2 par rapport aux patients qui n’étaient pas traités par Enbrel. La
signification clinique de ces résultats est inconnue.
Formation d'auto-anticorps
Le traitement par Enbrel est susceptible d’entraîner la formation d’anticorps auto-immuns (voir
rubrique 4.8).
Réactions hématologiques
De rares cas de pancytopénies et de très rares cas d’anémie aplasique, dont certains d’évolution fatale,
ont été rapportés chez des patients traités par Enbrel. Une attention particulière doit être portée aux
patients traités par Enbrel ayant des antécédents d’atteinte hématologique. Tous les patients et les
parents/aidants doivent être informés qu’en cas d’apparition de signes ou de symptômes évoquant une
atteinte hématologique ou une infection (tels que fièvre persistante, douleur oropharyngée,
ecchymoses, saignement, pâleur) sous Enbrel, ils doivent immédiatement consulter un médecin. Chez
ces patients, des examens complémentaires, notamment une numération de la formule sanguine,
doivent être pratiqués en urgence ; si une atteinte hématologique est confirmée, le traitement par
Enbrel doit être arrêté.
Troubles neurologiques
De rares cas de troubles de démyélinisation du SNC ont été rapportés chez des patients traités par
Enbrel (voir rubrique 4.8). De rares cas de polyneuropathies périphériques démyélinisantes ont
également été rapportés (dont le syndrome de Guillain-Barré, la polyneuropathie chronique
inflammatoire démyélinisante, la polyneuropathie démyélinisante et la neuropathie motrice
multifocale). Bien qu’aucun essai clinique n’ait été réalisé afin d’étudier le traitement par Enbrel chez
des patients atteints de sclérose en plaques, des essais réalisés avec d’autres anti-TNF chez des patients
atteints de sclérose en plaques ont mis en évidence une majoration de l’activité de la maladie. Il est
recommandé d’évaluer attentivement le rapport bénéfice/risque, avec une évaluation neurologique
avant de prescrire Enbrel chez les patients présentant une maladie démyélinisante préexistante ou de
survenue récente, ou chez les patients considérés comme ayant un risque accru de développement
d’une maladie démyélinisante.
Traitement en association
107
Au cours d’un essai clinique contrôlé d’une durée de deux ans chez des patients atteints de polyarthrite
rhumatoïde, l’association d’Enbrel et du méthotrexate n’a pas révélé de données de sécurité
inattendues, et le profil de sécurité d’Enbrel associé au méthotrexate était similaire aux profils
rapportés dans les études avec Enbrel et le méthotrexate utilisés en monothérapie. Des études à long
terme visant à évaluer la sécurité de cette association sont actuellement en cours. La sécurité à long
terme d'Enbrel en association avec d'autres traitements de fond antirhumatismaux (DMARD) n'a pas
été établie.
L’utilisation d’Enbrel en association avec d’autres traitements systémiques ou la photothérapie dans le
traitement du psoriasis n’a pas été étudiée.
Insuffisances rénale et hépatique
Sur la base de données de pharmacocinétique (voir rubrique 5.2) aucun ajustement posologique n'est
nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique ; l'expérience clinique
chez de tels patients est limitée.
Insuffisance cardiaque congestive
Les médecins devront utiliser Enbrel avec prudence chez les patients présentant une insuffisance
cardiaque congestive (ICC). Des cas d’aggravation d’ICC, avec ou sans facteur favorisant identifiable,
chez des patients sous Enbrel ont été rapportés après commercialisation. De rares cas (< 0,1 %)
d’apparition
de novo
d’ICC, y compris chez des patients sans maladie cardiovasculaire préexistante
connue ont également été rapportés. Certains de ces patients étaient âgés de moins de 50 ans. Deux
vastes essais cliniques évaluant l’utilisation d’Enbrel dans le traitement de l’ICC ont pris fin de façon
prématurée du fait d’un manque d’efficacité. Bien que non concluantes, les données de l’un de ces
essais suggèrent une tendance possible vers l’aggravation de l’ICC, chez les patients qui recevaient
Enbrel.
Hépatite alcoolique
Dans une étude de phase II randomisée, contrôlée contre placebo, portant sur 48 patients hospitalisés
traités par Enbrel ou placebo pour une hépatite alcoolique modérée à sévère, Enbrel n’a pas été
efficace et le taux de mortalité des patients traités par Enbrel était significativement plus élevé après 6
mois. Par conséquent, Enbrel ne doit pas être utilisé dans le traitement de l’hépatite alcoolique. Les
médecins devront utiliser Enbrel avec prudence chez les patients présentant également une hépatite
alcoolique modérée à sévère.
Granulomatose de Wegener
Un essai contrôlé contre placebo, dans lequel 89 patients adultes étaient traités par Enbrel ajouté au
traitement standard (incluant du cyclophosphamide ou du méthotrexate, et des glucocorticoïdes)
pendant une durée médiane de 25 mois, n’a pas démontré qu’Enbrel est un traitement efficace dans la
granulomatose de Wegener. L’incidence des tumeurs malignes non cutanées de différents types a été
significativement plus élevée chez les patients traités par Enbrel que dans le groupe témoin. Enbrel
n’est pas recommandé dans le traitement de la granulomatose de Wegener.
Hypoglycémie chez des patients traités pour un diabète
Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés suite à l'initiation d'Enbrel chez des patients qui recevaient
un traitement antidiabétique. Ces hypoglycémies ont nécessité une diminution du traitement
antidiabétique chez certains de ces patients.
Populations particulières
Personnes âgées
Au cours des études de phase 3 dans la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique et la
spondylarthrite ankylosante, aucune différence globale en termes d’événements indésirables,
108
d’événements indésirables graves et d’infections graves n’a été observée chez les patients âgés de 65
ans ou plus recevant Enbrel par rapport à des patients plus jeunes. Cependant, la prudence s’impose en
cas de traitement de personnes âgées et une attention particulière doit être portée vis-à-vis de la
survenue d’infections.
Population pédiatrique
Vaccinations
Il est recommandé que les patients pédiatriques aient si possible leurs vaccinations à jour
conformément au calendrier de vaccination en vigueur avant d'initier un traitement par Enbrel (voir
Vaccinations ci-dessus).
Teneur en sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose. Les patients suivant un régime
hyposodé peuvent être informés que ce médicament est essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Traitement concomitant avec l’anakinra
Les patients adultes traités par Enbrel et l’anakinra ont présenté un taux plus élevé d’infections graves
par rapport aux patients traités soit par Enbrel en monothérapie, soit par l’anakinra en monothérapie
(données historiques).
En outre, au cours d’un essai contrôlé, contre placebo, en double aveugle, mené chez des patients
adultes recevant un traitement de fond par le méthotrexate, les patients traités par Enbrel et l’anakinra
ont présenté un taux plus élevé d’infections graves (7 %) et de neutropénies que les patients traités par
Enbrel (voir rubriques 4.4 et 4.8). L’association d’Enbrel et de l’anakinra n’a pas démontré de
bénéfice clinique supérieur et n’est par conséquent pas recommandée.
Traitement concomitant avec l’abatacept
L’administration concomitante de l’abatacept et d’Enbrel au cours d’études cliniques a entraîné une
augmentation de l’incidence des évènements indésirables graves. Cette association n’a pas démontré
de bénéfice clinique supplémentaire. Par conséquent cette utilisation n’est pas recommandée (voir
rubrique 4.4).
Traitement concomitant avec la sulfasalazine
Au cours d’une étude clinique menée chez des patients adultes traités par des doses stables de
sulfasalazine et chez lesquels Enbrel était ajouté, les patients du groupe recevant cette association ont
présenté une diminution significative du nombre moyen de globules blancs, par rapport aux groupes
traités par Enbrel ou la sulfasalazine en monothérapie. La signification clinique de cette interaction est
inconnue. Les médecins doivent faire preuve de prudence lorsqu’ils envisagent un traitement en
association avec la sulfasalazine.
Absence d’interactions
Au cours des essais cliniques, aucune interaction n’a été observée lorsqu’Enbrel était administré avec
des glucocorticoïdes, des salicylés (sauf la sulfasalazine), des anti-inflammatoires non stéroïdiens
(AINS), des analgésiques ou le méthotrexate. Voir rubrique 4.4 pour les recommandations sur la
vaccination.
Aucune interaction pharmacocinétique médicamenteuse cliniquement significative n’a été observée au
cours des études avec le méthotrexate, la digoxine ou la warfarine.
109
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent envisager d’utiliser une contraception appropriée pour éviter
une grossesse pendant un traitement par Enbrel et jusqu’à trois semaines après l’arrêt du traitement.
Grossesse
Des études de toxicité sur le développement réalisées chez le rat et le lapin n’ont pas mis en évidence
de dommage pour le fœtus ou pour le rat nouveau-né qui serait dû à l'etanercept. Les effets de
l’etanercept sur l’issue des grossesses ont été étudiés au cours de deux études de cohortes
observationnelles. Un taux plus élevé des malformations congénitales majeures a été observé dans le
cadre d'une étude observationnelle comparant les grossesses exposées à l'etanercept au cours du
premier trimestre (n = 370) aux grossesses non exposées à l'etanercept ou à d'autres anti-TNF
(n = 164) (odds ratio ajusté de 2,4 ; IC à 95 % : 1,0-5,5). Les types de malformations congénitales
majeures correspondaient à ceux les plus fréquemment rencontrés dans la population générale et aucun
profil particulier d'anomalie n'a été identifié. Il n’a été observé aucune modification de la fréquence
des avortements spontanés, de la mortinatalité, ou des malformations mineures. Dans le cadre d’une
autre étude observationnelle du registre menée dans plusieurs pays et comparant le risque d’effets
indésirables à l’issue de la grossesse chez les femmes exposées à l’etanercept au cours des 90 premiers
jours de grossesse (n = 425) à celles exposées à des médicaments non biologiques (n = 3 497), il n’a
été observé aucun risque accru de malformations congénitales majeures (odds ratio [OR] non ajusté de
1,22 ; IC à 95 % : 0,79-1,90 ; OR ajusté de 0,96 ; IC à 95 % : 0,58-1,60 après ajustement pour le pays,
la maladie maternelle, la parité, l’âge maternel et le tabagisme au début de la grossesse). De plus, cette
étude n’a révélé aucun risque accru de malformations congénitales mineures, de naissance prématurée,
de mortinatalité ou d’infections au cours de la première année de vie des nourrissons nés de femmes
exposées à l’etanercept pendant leur grossesse. Enbrel ne doit être utilisé durant la grossesse qu’en cas
de réelle nécessité.
L'etanercept traverse le placenta et a été détecté dans le sérum de nourrissons dont la mère avait été
traitée par Enbrel pendant la grossesse. Les conséquences cliniques ne sont pas connues, mais les
nourrissons pourraient être exposés à un risque accru d'infection. Il n’est généralement pas
recommandé d'administrer des vaccins vivants à des nourrissons jusqu’à 16 semaines après la dernière
dose d'Enbrel reçue par la mère.
Allaitement
Il a été signalé que, suite à son administration sous-cutanée, l'etanercept était excrété dans le lait
maternel humain. Chez les rates allaitantes, après administration sous-cutanée, l’etanercept a été
excrété dans le lait et détecté dans le sérum des nouveau-nés. Du fait que les immunoglobulines,
comme de nombreux médicaments, peuvent être excrétées dans le lait maternel humain, une décision
doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre le traitement par Enbrel, en prenant
en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la
femme.
Fertilité
Il n’existe pas de données précliniques disponibles sur la toxicité péri- et postnatale de l’etanercept, ni
sur les effets de l’etanercept sur la fertilité et la fonction reproductrice générale.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Enbrel n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines.
110
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les réactions au site d’injection (telles que
douleur, gonflement, démangeaisons, rougeurs et saignement au site d’injection), les infections (telles
que les infections des voies aériennes supérieures, les bronchites, les cystites et les infections
cutanées), les céphalées, les réactions allergiques, le développement d'auto-anticorps, les
démangeaisons et la fièvre.
Des effets indésirables graves ont également été rapportés avec Enbrel. Les anti-TNF, comme Enbrel,
affectent le système immunitaire et leur utilisation peut affecter les défenses de l’organisme contre
l'infection et le cancer. Les infections graves touchent moins de 1 patient sur 100 traités par Enbrel.
Les cas rapportés incluaient des infections fatales, des infections mettant en jeu le pronostic vital et des
septicémies. Diverses tumeurs malignes ont également été rapportées avec l'utilisation d'Enbrel,
incluant des cancers du sein, du poumon, de la peau et des ganglions lymphatiques (lymphome).
Des effets indésirables hématologiques, neurologiques et auto-immuns graves ont également été
rapportés. Ceux-ci incluaient de rares cas de pancytopénie et de très rares cas d'anémie aplasique. Des
épisodes de démyélinisation, centrale et périphérique, ont été observés, respectivement rarement et très
rarement, au cours de l’utilisation d’Enbrel. De cas rares de lupus, de syndrome lupique et de
vascularite ont été observés.
Liste des effets indésirables sous forme de tableau
La liste des effets indésirables ci-dessous est issue de l’expérience des essais cliniques et des données
rapportées depuis la mise sur le marché.
Selon le système de classification par organe, les effets indésirables sont listés ci-dessous par ordre de
fréquence (nombre de patients susceptibles de présenter un effet donné), en utilisant les catégories
suivantes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ;
rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur
la base des données disponibles).
Classe de
systèmes
d’organes
Très
fréquent
≥ 1/10
Fréquent
≥ 1/100
à < 1/10
Peu fréquent
≥ 1/1 000 à
< 1/100
Rare
≥ 1/10 000 à
< 1/1 000
Très rare
< 1/10 000
Fréquence
indéterminée
(ne peut être
estimée sur la
base des
données
disponibles)
Réactivation de
l’hépatite B,
listériose
Infections et
infestations
Infections
(y compris
infection
des voies
respiratoire
s
supérieures
,
bronchites,
cystites,
infection
cutanée)*
Infections graves
(y compris
pneumonie,
cellulite, arthrite
bactérienne,
septicémie et
infection
parasitaire)*
Tuberculose,
infections
opportunistes
(incluant infections
fongiques invasives,
à protozoaires,
bactériennes,
mycobactériennes
atypiques, virales et à
légionelle)*
Mélanome malin
(voir rubrique 4.4),
lymphome, leucémie
Tumeurs
bénignes,
malignes et non
précisées
(incluant kystes et
polypes)
Affections
hématologiques et
Cancer cutané
non
mélanomateux *
(voir rubrique
4.4)
Thrombopénie,
anémie,
111
Pancytopénie*
Anémie
aplasique*
Carcinome à
cellules de
Merkel (voir
rubrique 4.4),
sarcome de
Kaposi
Histiocytose
hématophagiqu
Classe de
systèmes
d’organes
Très
fréquent
≥ 1/10
Fréquent
≥ 1/100
à < 1/10
Peu fréquent
≥ 1/1 000 à
< 1/100
Rare
≥ 1/10 000 à
< 1/1 000
Très rare
< 1/10 000
du système
lymphatique
Affections du
système
immunitaire
Réactions
allergiques
(voir : « Affecti
ons de la peau et
du tissu sous-
cutané »),
formation
d’autoanticorps
*
leucopénie,
neutropénie
Vascularites
(incluant
vascularite
positive aux
anticorps anti-
cytoplasme des
polynucléaires
neutrophiles)
Réactions
allergiques/
anaphylactiques
graves (y compris
angiœdème,
bronchospasme),
sarcoïdose
Episodes de
démyélinisation du
SNC pouvant
évoquer une sclérose
en plaques ou un
tableau de
démyélinisation
localisée telle qu’une
névrite optique ou
une myélite
transverse (voir
rubrique 4.4),
épisodes de
démyélinisation
périphérique, incluant
syndrome de
Guillain-Barré,
polyneuropathie
chronique
inflammatoire
démyélinisante,
polyneuropathie
démyélinisante et
neuropathie motrice
multifocale (voir
rubrique 4.4), crise
convulsive
Uvéite, sclérite
Aggravation
d’une
insuffisance
cardiaque
congestive (voir
rubrique 4.4)
Insuffisance
cardiaque congestive
de novo
(voir
rubrique 4.4)
Pneumopathie
interstitielle diffuse
(incluant la
pneumonie et la
fibrose pulmonaire)*
Maladie
intestinale
inflammatoire
Elévation des
enzymes
hépatiques*
Angiœdème,
psoriasis (y
compris
112
Fréquence
indéterminée
(ne peut être
estimée sur la
base des
données
disponibles)
e (syndrome
d’activation
macrophagique
)*
Aggravation des
symptômes de
dermatomyosite
Affections du
système nerveux
Céphalées
Affections
oculaires
Affections
cardiaques
Affections
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Affections gastro-
intestinales
Affections
hépatobiliaires
Affections de la
peau et du tissu
sous-cutané
Prurit, éruption
cutanée
Hépatite auto-
immune*
Syndrome de
Stevens-Johnson,
Vascularite cutanée
Nécrolyse
épidermique
toxique
Classe de
systèmes
d’organes
Très
fréquent
≥ 1/10
Fréquent
≥ 1/100
à < 1/10
Peu fréquent
≥ 1/1 000 à
< 1/100
Rare
≥ 1/10 000 à
< 1/1 000
Très rare
< 1/10 000
Fréquence
indéterminée
(ne peut être
estimée sur la
base des
données
disponibles)
première atteinte
ou aggravation
et atteinte
pustuleuse,
principalement
palmo-
plantaire),
urticaire,
éruption
psoriasiforme
Affections
musculo-
squelettiques et
systémiques
Troubles
généraux et
anomalies au site
d’administration
Réactions
Fièvre
au site
d’injection
(y compris
saignement
,
ecchymose
s,
érythème,
démangeai
sons,
douleur,
gonflement
)*
*Voir Description de certains effets indésirables, ci-dessous.
(incluant la
vascularite
d’hypersensibilité),
érythème
polymorphe,
réactions lichénoïdes
Lupus érythémateux
cutané, lupus
érythémateux cutané
subaigu, syndrome de
type lupus
Description de certains effets indésirables
Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
L’apparition de cent vingt-neuf nouvelles tumeurs malignes de différents types a été observée sur un
total de 4114 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par Enbrel dans des essais cliniques
jusqu’à 6 ans environ, incluant 231 patients traités par Enbrel associé au méthotrexate dans l’étude
contrôlée contre comparateur actif d’une durée de 2 ans. Les taux et incidences observés dans ces
essais cliniques étaient similaires à ceux attendus dans la population étudiée. Au total, 2 tumeurs
malignes ont été rapportées au cours des études cliniques incluant 240 patients atteints de rhumatisme
psoriasique traités par Enbrel sur une durée de 2 ans environ. Au cours des études cliniques conduites
pendant plus de 2 ans chez 351 patients atteints de spondylarthrite ankylosante, 6 tumeurs malignes
ont été rapportées chez des patients traités par Enbrel. Dans un groupe de 2711 patients atteints de
psoriasis en plaques et traités par Enbrel sur une durée maximale de 2,5 ans dans les études en double-
aveugle et en ouvert, 30 tumeurs malignes et 43 cancers cutanés non mélanomateux ont été rapportés.
Dans un groupe de 7416 patients traités par Enbrel au cours des essais cliniques dans la polyarthrite
rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique, la spondylarthrite ankylosante et le psoriasis, 18 lymphomes
ont été rapportés.
Divers cas de tumeurs malignes (incluant cancer du sein, du poumon, lymphome) ont été également
rapportés au cours de la période post-commercialisation (voir rubrique 4.4).
Réactions au site d'injection
L’incidence des réactions au site de l’injection était significativement plus élevée chez les patients
atteints d’affections rhumatismales traités par Enbrel comparativement au placebo (36 % vs 9 %). Les
réactions au site d’injection sont survenues généralement au cours du premier mois de traitement. Leur
113
durée moyenne était d’environ 3 à 5 jours. La majorité des réactions au site d’injection dans les
groupes traités par Enbrel n’a nécessité aucun traitement. La majorité des patients ayant reçu un
traitement ont reçu des préparations topiques telles que des corticoïdes, ou des antihistaminiques
oraux. Par ailleurs, certains patients ont développé des réactions « de rappel » caractérisées par
l’apparition d’une réaction cutanée au site d’injection le plus récent accompagnée de réactions
cutanées aux sites d’injections précédents. Ces réactions étaient généralement transitoires et ne sont
pas réapparues lors de la poursuite du traitement.
Au cours des essais contrôlés chez les patients atteints de psoriasis en plaques, environ 13,6 % des
patients traités par Enbrel ont développé des réactions au site d’injection par rapport à 3,4 % des
patients sous placebo au cours des 12 premières semaines de traitement.
Infections graves
Au cours des essais contre placebo, aucune augmentation de l'incidence des infections graves (fatales,
mettant en jeu le pronostic vital, nécessitant une hospitalisation ou une administration intraveineuse
d'antibiotiques) n'a été observée. Des infections graves sont survenues chez 6,3 % des patients atteints
de polyarthrite rhumatoïde traités par Enbrel jusqu’à 48 mois. Ces infections incluaient abcès (diverses
localisations), bactériémie, bronchite, bursite, cellulite, cholécystite, diarrhée, diverticulite,
endocardite (suspectée), gastro-entérite, hépatite B, zona, ulcère de la jambe, infection buccale,
ostéomyélite, otite, péritonite, pneumonie, pyélonéphrite, septicémie, arthrite septique, sinusite,
infection cutanée, ulcère de la peau, infection des voies urinaires, vascularite et plaie infectée. Dans
l’étude contrôlée contre comparateur actif d’une durée de 2 ans, dans laquelle les patients étaient
traités soit par Enbrel en monothérapie, soit par le méthotrexate en monothérapie, soit par Enbrel
associé au méthotrexate, les taux d’infections graves étaient similaires parmi les groupes de traitement.
Cependant, il ne peut être exclu que l’association d’Enbrel au méthotrexate puisse être associée à une
augmentation du taux d’infections.
Il n’y a pas eu de différence dans les taux d’infection parmi les patients traités avec Enbrel et ceux
sous placebo pour le psoriasis en plaques dans les essais contrôlés contre placebo d’une durée allant
jusqu’à 24 semaines. Les infections graves rapportées chez les patients traités par Enbrel incluaient
cellulite, gastro-entérite, pneumonie, cholécystite, ostéomyélite, gastrite, appendicite, fasciite à
streptocoque, myosite, choc septique, diverticulite et abcès. Au cours des essais en double aveugle et
en ouvert dans le rhumatisme psoriasique, il a été rapporté un cas d’infection grave (pneumonie).
Des infections graves ou fatales ont été rapportées lors de l’utilisation d’Enbrel ; les agents pathogènes
identifiés sont des bactéries, des mycobactéries (y compris le bacille de la tuberculose), des virus et
des champignons. Certaines sont apparues quelques semaines après le début du traitement par Enbrel
chez des patients ayant des affections sous-jacentes (par exemple diabète, insuffisance cardiaque
congestive, antécédents infectieux ou infection chronique) en plus de leur polyarthrite rhumatoïde
(voir rubrique 4.4). Un traitement par Enbrel peut augmenter la mortalité chez les patients atteints de
septicémie avérée.
Des infections opportunistes ont été rapportées en association avec Enbrel, notamment des infections
fongiques invasives, parasitaires (dont celles à protozoaires), virales (dont zona), bactériennes (dont
Listeria
et
Legionella),
et mycobactériennes atypiques. Selon des données combinées des essais
cliniques, l’incidence globale des infections opportunistes a été de 0,09 % chez les 15 402 sujets ayant
reçu Enbrel. Le taux d’évènements rapportés à l’exposition était de 0,06 évènement pour 100 patient-
années. Environ la moitié des cas d’infections opportunistes rapportés dans le monde après
commercialisation étaient des infections fongiques invasives. Les infections fongiques invasives les
plus fréquemment rapportées concernaient
Candida, Pneumocystis, Aspergillus,
et
Histoplasma.
Plus
de la moitié des décès liés à des infections opportunistes était due à des infections fongiques invasives.
La majorité des cas de décès concernait des patients atteints de pneumonie à
Pneumocystis,
d’infection
fongique systémique non spécifiée, ou d’aspergillose (voir rubrique 4.4).
Auto-anticorps
Des analyses sanguines à la recherche d’auto-anticorps ont été réalisées à différents moments chez les
patients adultes. Parmi les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde pour lesquels le taux d'anticorps
114
anti-nucléaires (AAN) a été mesuré, le pourcentage de patients ayant développé de nouveaux AAN
positifs ( 1:40) était plus élevé chez les patients traités par Enbrel (11 %) que chez les patients sous
placebo (5 %). Le pourcentage de patients ayant développé de nouveaux anticorps anti-ADN double
brin positifs était aussi plus élevé par dosage radio-immunologique (15 % des patients traités par
Enbrel contre 4 % des patients sous placebo) et par recherche sur
Crithidia lucilliae
(3 % des patients
traités par Enbrel contre 0 % des patients sous placebo). La proportion de patients traités par Enbrel
ayant développé des anticorps anticardiolipines était augmentée de façon similaire par rapport aux
patients sous placebo. L’impact à long terme d’un traitement par Enbrel sur le développement de
maladies auto-immunes est inconnu.
De rares cas de patients (y compris ceux ayant un facteur rhumatoïde positif), ayant développé
d’autres auto-anticorps associés à un syndrome lupique ou à des éruptions compatibles sur le plan
clinique et après biopsie, avec un lupus cutané subaigu ou un lupus discoïde, ont été rapportés.
Pancytopénie et anémie aplasique
Après commercialisation des cas de pancytopénie et d’anémie aplasique ont été rapportés, dont
certains d’issue fatale (voir rubrique 4.4).
Pneumopathie interstitielle diffuse
Au cours des essais cliniques contrôlés menés sur l’etanercept dans toutes les indications, la fréquence
(proportion d’incidence) de la pneumopathie interstitielle diffuse chez les patients recevant de
l’etanercept sans méthotrexate administré de façon concomitante a été de 0,06 % (rare). Au cours des
essais cliniques contrôlés qui autorisaient un traitement concomitant par l’etanercept et le
méthotrexate, la fréquence (proportion d’incidence) de la pneumopathie interstitielle diffuse a été de
0,47 % (peu fréquent). Après commercialisation, des cas de pneumopathie interstitielle diffuse
(incluant la pneumopathie et la fibrose pulmonaire) ont été rapportés, dont certains d’issue fatale.
Traitement concomitant avec l’anakinra
Dans les études où les patients adultes ont reçu un traitement concomitant par Enbrel et l’anakinra, un
taux plus élevé d’infections graves a été observé par rapport à Enbrel en monothérapie et 2 % des
patients (3/139) ont développé une neutropénie (polynucléaires neutrophiles < 1000/mm
3
). Tandis
qu’il présentait une neutropénie, un patient a développé une cellulite qui a guéri après hospitalisation
(voir rubriques 4.4 et 4.5).
Elévation des enzymes hépatiques
Au cours des périodes en double aveugle des essais cliniques contrôlés menés sur l’etanercept dans
toutes les indications, la fréquence (proportion d’incidence) des événements indésirables d’élévation
des enzymes hépatiques chez les patients recevant de l’etanercept sans méthotrexate administré de
façon concomitante a été de 0,54 % (peu fréquent). Au cours des périodes en double aveugle des essais
cliniques contrôlés qui autorisaient un traitement concomitant par l’etanercept et le méthotrexate, la
fréquence (proportion d’incidence) des événements indésirables d’élévation des enzymes hépatiques a
été de 4,18 % (fréquent).
Hépatite auto-immune
Au cours des essais cliniques contrôlés menés sur l’etanercept dans toutes les indications, la fréquence
(proportion d’incidence) de l’hépatite auto-immune chez les patients recevant de l’etanercept sans
méthotrexate administré de façon concomitante a été de 0,02 % (rare). Au cours des essais cliniques
contrôlés qui autorisaient un traitement concomitant par l’etanercept et le méthotrexate, la fréquence
(proportion d’incidence) de l’hépatite auto-immune a été de 0,24 % (peu fréquent).
Population pédiatrique
Effets indésirables chez les patients pédiatriques atteints d'arthrite juvénile idiopathique
En général, les événements indésirables chez les patients pédiatriques atteints d'arthrite juvénile
idiopathique ont été similaires en fréquence et en nature à ceux observés chez les patients adultes. Les
différences par rapport aux adultes et les autres particularités sont décrites dans les paragraphes
suivants.
115
Les types d’infections rapportés dans les essais cliniques chez des patients atteints d’arthrite juvénile
idiopathique âgés de 2 à 18 ans étaient généralement légers à modérés et similaires aux types
d’infections communément observés dans les populations pédiatriques ambulatoires. Les événements
indésirables sévères rapportés ont été des varicelles avec des signes et symptômes de méningite
aseptique suivie d'une guérison sans séquelle (voir également rubrique 4.4), appendicite, gastro-
entérite, dépression / trouble de la personnalité, ulcère cutané, œsophagite / gastrite, choc septique à
streptocoque du groupe A, diabète de type I et infection d’une plaie post-opératoire et du tissu mou.
Dans une étude chez des enfants atteints d'arthrite juvénile idiopathique âgés de 4 à 17 ans, 43 des 69
enfants (62 %) ont présenté une infection en recevant Enbrel pendant les 3 mois de l'étude (partie 1, en
ouvert) et la fréquence ainsi que la sévérité des infections étaient similaires chez les 58 patients ayant
poursuivi l’étude d’extension en ouvert pendant 12 mois. Les types et la proportion des événements
indésirables chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique étaient similaires à ceux observés
dans les essais cliniques d'Enbrel chez les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde et étaient
en majorité d’intensité légère. Plusieurs événements indésirables ont été rapportés plus fréquemment
chez les 69 patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique ayant reçu Enbrel pendant 3 mois par
rapport aux 349 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde. Il s'agissait de céphalées (19 %
des patients, 1,7 événement par patient-année), nausées (9 %, 1,0 événement par patient-année),
douleurs abdominales (19 %, 0,74 événement par patient-année), et vomissements (13 %,
0,74 événement par patient-année).
Quatre cas de syndrome d’activation macrophagique ont été rapportés au cours des essais cliniques
dans l’arthrite juvénile idiopathique.
Effets indésirables chez les patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques
Au cours d’une étude sur 48 semaines réalisée chez 211 enfants âgés de 4 à 17 ans et atteints de
psoriasis en plaques pédiatrique, les évènements indésirables rapportés ont été similaires à ceux
observés dans les études antérieures réalisées chez des adultes atteints de psoriasis en plaques.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucune dose limite toxique n’a été observée durant les essais cliniques menés chez les patients atteints
de polyarthrite rhumatoïde. La dose la plus élevée ayant été évaluée était une dose de charge
intraveineuse de 32 mg/m
2
, suivie par des doses sous-cutanées de 16 mg/m
2
administrées deux fois par
semaine. Un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde s’est auto-administré par erreur 62 mg d’Enbrel
par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant 3 semaines sans présenter d’effets indésirables. Il
n’existe aucun antidote connu d’Enbrel.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, Inhibiteurs du Facteur Nécrosant des Tumeurs
alpha (TNF), Code ATC : L04AB01
Le facteur nécrosant des tumeurs (TNF) est une cytokine dominante dans le processus inflammatoire
de la polyarthrite rhumatoïde. Des taux élevés de TNF sont également retrouvés dans les membranes
synoviales et les plaques de psoriasis des patients atteints de rhumatisme psoriasique, et dans le sérum
et le tissu synovial des patients atteints de spondylarthrite ankylosante. Dans le psoriasis en plaque,
116
l’infiltration par les cellules inflammatoires, y compris les cellules T, conduit à une augmentation des
taux de TNF dans les lésions psoriasiques, comparativement aux taux observés au niveau des zones
non atteintes de la peau. L’etanercept est un inhibiteur compétitif de la liaison du TNF à ses récepteurs
de surface inhibant ainsi l’activité biologique du TNF.
Le TNF et la lymphotoxine sont des cytokines pro-inflammatoires qui lient deux récepteurs distincts à
la surface des cellules : les récepteurs du facteur nécrosant des tumeurs (TNFR) de 55-kilodaltons
(p55) et de 75-kilodaltons (p75). Ces deux TNFR existent naturellement sous des formes
membranaires et solubles. On pense que les TNFR solubles régulent l’activité biologique du TNF.
Le TNF et la lymphotoxine existent principalement sous forme d’homotrimères, leur activité
biologique étant dépendante de la réticulation des TNFR à la surface des cellules. Les récepteurs
dimères solubles tels qu’etanercept présentent une affinité plus marquée pour le TNF que les
récepteurs monomères et sont des inhibiteurs compétitifs beaucoup plus puissants de la liaison du TNF
à ses récepteurs cellulaires. En outre, l’utilisation d’une région Fc d’immunoglobuline en tant
qu’élément de fusion dans la construction d’un récepteur dimère confère à la molécule une demi-vie
plasmatique plus longue.
Mécanisme d’action
La majorité des atteintes articulaires de la polyarthrite rhumatoïde et de la spondylarthrite ankylosante,
et des atteintes cutanées du psoriasis en plaques est médiée par des molécules pro-inflammatoires qui
appartiennent à un réseau contrôlé par le TNF. Le mécanisme d’action supposé d’etanercept consiste
en une inhibition compétitive de la liaison du TNF aux TNFR de la surface cellulaire : les réponses
cellulaires médiées par le TNF sont bloquées en rendant le TNF biologiquement inactif. Etanercept
pourrait également moduler les réponses biologiques contrôlées par d’autres molécules agissant en
aval (par exemple : cytokines, adhésines ou protéinases) dont l’activité est induite ou régulée par le
TNF.
Efficacité et sécurité cliniques
Cette rubrique présente les données issues de quatre études contrôlées randomisées chez l’adulte
atteint de polyarthrite rhumatoïde, d’une étude chez l’adulte atteint de rhumatisme psoriasique, d’une
étude chez l’adulte atteint de spondylarthrite ankylosante, de deux études chez l’adulte atteint de
spondyloarthrite axiale non radiographique, de quatre études chez l’adulte atteint de psoriasis en
plaques, de trois études dans l’arthrite juvénile idiopathique, et d’une étude chez les patients
pédiatriques atteints de psoriasis en plaques.
Patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde
L’efficacité d’Enbrel a été évaluée au cours d’une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée
contre placebo. L’étude a évalué 234 patients adultes, présentant une polyarthrite rhumatoïde active,
ne répondant pas à au moins un, et au plus quatre traitements de fond antirhumatismaux (DMARD).
Des doses de 10 mg ou 25 mg d’Enbrel ou du placebo ont été administrées par voie sous-cutanée deux
fois par semaine pendant 6 mois consécutifs. Les résultats de cet essai contrôlé ont été exprimés en
pourcentage d’amélioration de la polyarthrite rhumatoïde, à l’aide des critères de réponse de
l’American College of Rheumatology (ACR).
Les réponses ACR 20 et ACR 50 étaient supérieures chez les patients traités par Enbrel par rapport au
placebo à 3 et 6 mois (ACR 20 : Enbrel 62 % et 59 %, placebo 23 % et 11 % à 3 et 6 mois
respectivement ; ACR 50 : Enbrel 41 % et 40 %, placebo 8 % et 5 % à 3 et 6 mois respectivement ;
p < 0,01 Enbrel vs placebo à tous les temps d’évaluation pour les réponses ACR 20 et ACR 50).
Environ 15 % des sujets recevant Enbrel ont obtenu une réponse ACR 70 à 3 mois et à 6 mois,
comparativement à moins de 5 % des sujets du bras placebo. Parmi les patients recevant Enbrel, les
réponses cliniques ont généralement débuté 1 à 2 semaines après l'initiation du traitement, et ont été
quasiment toujours obtenues dans les 3 mois. Une réponse dose-dépendante a été observée ; les
résultats avec 10 mg étaient intermédiaires entre le placebo et 25 mg. Enbrel était significativement
117
supérieur au placebo sur tous les items des critères ACR, ainsi que sur les autres mesures d’activité de
la polyarthrite rhumatoïde non compris dans ces critères de réponse ACR, comme la durée de la
raideur matinale. L’échelle HAQ (Health Assessment Questionnaire), incluant le handicap, l’activité,
l’état mental, l’état général, l’état des fonctions articulaires, a été évaluée tous les 3 mois pendant
l’essai. Tous les sous-domaines de l’échelle HAQ ont été améliorés chez les patients traités par Enbrel
par rapport aux témoins à 3 et 6 mois.
Après l’arrêt d’Enbrel, les symptômes d’arthrite sont généralement réapparus au cours du mois
suivant. Selon les résultats des études en ouvert, la reprise du traitement par Enbrel après des arrêts
allant jusqu’à 24 mois, a entraîné la même amplitude de réponse que chez les patients recevant Enbrel
sans interruption de traitement. Des réponses stables et durables ont été observées chez des patients
recevant Enbrel sans interruption jusqu’à 10 ans dans les essais thérapeutiques d’extension en ouvert.
L’efficacité d’Enbrel a été comparée avec le méthotrexate au cours d’une étude randomisée, contrôlée
contre comparateur actif avec des examens radiographiques réalisés en aveugle comme critère
d’évaluation principal, chez 632 patients adultes présentant une polyarthrite rhumatoïde active (de
durée < 3 ans) qui n’avaient jamais reçu de traitement par méthotrexate. Des doses de 10 mg ou de 25
mg d’Enbrel ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine jusqu’à 24 mois. Les
doses de méthotrexate ont été augmentées de 7,5 mg/semaine à 20 mg/semaine maximum au cours des
8 premières semaines de l’essai et maintenues jusqu’à 24 mois. Avec Enbrel 25 mg l’amélioration
clinique, y compris le délai d’action sous deux semaines, a été similaire à celle observée lors des essais
précédents, et s’est maintenue jusqu’à 24 mois. A l’inclusion, les patients avaient un degré d’invalidité
modéré, avec des scores moyens de HAQ de 1,4 à 1,5. Le traitement par Enbrel à 25 mg a entraîné une
amélioration importante à 12 mois, avec environ 44 % de patients obtenant un score de HAQ normal
(moins de 0,5). Ce bénéfice a été maintenu la deuxième année de cette étude.
Dans cette étude, les dommages structuraux articulaires ont été évalués radiographiquement et
exprimés en modification du Score Total de Sharp (STS) et de ses composants; le score d’érosion et le
Score de Pincement Articulaire (SPA). Les radiographies des mains/poignets et pieds ont été lues à
l’inclusion puis à 6, 12 et 24 mois. La dose de 10 mg d’Enbrel a eu constamment moins d’effet sur les
dommages structuraux que la dose de 25 mg. Enbrel à 25 mg a été significativement supérieur au
méthotrexate pour les scores d’érosion, à la fois à 12 et 24 mois. Les différences entre le groupe
méthotrexate et le groupe Enbrel à 25 mg pour le STS et le SPA n’étaient pas statistiquement
significatives. Les résultats sont présentés dans la figure ci-dessous.
118
PROGRESSION RADIOGRAPHIQUE: COMPARAISON D’ENBREL vs MÉTHOTREXATE
CHEZ DES PATIENTS AYANT UNE POLYARTHRITE RHUMATOÏDE D’ANCIENNETÉ
< 3 ANS
Modification depuis l’inclusion
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
12 Mois
2.5
2.0
2.2
24 Mois
1.3
0.8
0.9
0.4*
0.4 0.4
1.5
1.0
1.2
1.3
0.9
0.6*
0.6
0.5
0.0
STS
Erosions
SPA
MTX
Enbrel 25 mg
*p < 0.05
STS
Erosions
SPA
Dans une autre étude contrôlée contre comparateur actif, en double aveugle, randomisée, l’efficacité
clinique, la sécurité, et l’évolution radiographique chez des patients atteints de PR traités par Enbrel en
monothérapie (25 mg deux fois par semaine), ou méthotrexate en monothérapie (7,5 à 20 mg par
semaine, dose médiane de 20 mg) ou Enbrel associé au méthotrexate débutés simultanément, ont été
comparées chez 682 patients adultes ayant une polyarthrite rhumatoïde active d’ancienneté de 6 mois à
20 ans (médiane 5 ans) et qui avaient eu une réponse insuffisante à au moins 1 traitement de fond
antirhumatismal (DMARD) autre que le méthotrexate.
Les patients traités par Enbrel associé au méthotrexate avaient des réponses ACR 20, ACR 50 et ACR
70 ainsi qu’une amélioration des scores DAS et HAQ significativement plus élevées à la fois à 24 et
52 semaines, comparativement aux patients de chacun des groupes en monothérapie (résultats
présentés dans le tableau ci-dessous). Des avantages significatifs avec Enbrel associé au méthotrexate
comparativement à Enbrel en monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont également été
observés après 24 mois.
RÉSULTATS D’EFFICACITÉ CLINIQUE A 12 MOIS : COMPARAISON D’ENBREL vs
MÉTHOTREXATE vs ENBREL ASSOCIÉ AU MÉTHOTREXATE CHEZ DES PATIENTS
AYANT UNE PR D’ANCIENNETÉ DE 6 MOIS À 20 ANS
Méthotrexate
Enbrel
Enbrel +
Critère d’évaluation
Méthotrexate
(n = 228)
(n = 223)
(n = 231)
Réponses ACR
a
ACR 20
58,8 %
65,5 %
74,5 %
†,
ACR 50
36,4 %
43,0 %
63,2 %
†,
ACR 70
16,7 %
22,0 %
39,8 %
†,
DAS
Score à l’inclusion
b
Score semaine 52
b
Rémission
c
HAQ
Inclusion
Semaine 52
5,5
3,0
14 %
1,7
1,1
5,7
3,0
18 %
1,7
1,0
5,5
2,3
†,
37 %
†,
1,8
0,8
†,
119
a : les patients qui n’avaient pas terminé les 12 mois de l’étude ont été considérés comme non-
répondeurs
b : les valeurs du Disease Activity Score (DAS) sont des moyennes.
c : la rémission est définie par un DAS < 1,6
Valeurs de p lors des comparaisons appariées : † = p < 0,05 pour les comparaisons des groupes Enbrel
+ méthotrexate vs méthotrexate et
= p < 0,05 pour les comparaisons des groupes Enbrel +
méthotrexate vs Enbrel
L’évolution radiographique à 12 mois était significativement moins importante dans le groupe Enbrel
que dans le groupe méthotrexate, alors que l’association était significativement meilleure que chacune
des monothérapies pour ralentir l’évolution radiographique (voir figure ci-dessous).
EVOLUTION RADIOGRAPHIQUE: COMPARAISON D’ENBREL vs MÉTHOTREXATE vs
ENBREL ASSOCIÉ AU MÉTHOTREXATE CHEZ DES PATIENTS AYANT UNE PR
D’ANCIENNETÉ DE 6 MOIS À 20 ANS (RÉSULTATS À 12 MOIS)
3.0
2.80
Modification depuis l’inclusion
2.5
2.0
1.5
Méthotrexate
Enbrel
Enbrel + Méthotrexate
1.68
1.12
1.0
0.52*
0.5
0.0
-0.5
-1.0
-0.30
†
-0.23
†,
0.21*
0.32
-0.54
†,
- STS -
- Erosions -
- SPA -
Valeurs de p lors des comparaisons appariées : * = p < 0,05 pour les comparaisons
d’Enbrel vs méthotrexate, † = p < 0,05 pour les comparaisons d’Enbrel +
méthotrexate vs méthotrexate et
= p < 0,05 pour les comparaisons d’Enbrel +
méthotrexate vs Enbrel
Des avantages significatifs avec Enbrel associé au méthotrexate comparativement à Enbrel en
monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont également été observés après 24 mois. De
même, des avantages significatifs avec Enbrel en monothérapie comparativement au méthotrexate en
monothérapie ont également été observés après 24 mois.
Dans une analyse où tous les patients sortis prématurément de l’étude quelle qu’en soit la raison
étaient considérés comme s’étant aggravés, le pourcentage de patients sans aggravation (variation du
STS ≤ 0,5) à 24 mois était plus élevé dans le groupe Enbrel associé au méthotrexate, comparativement
à Enbrel en monothérapie et au méthotrexate en monothérapie (respectivement 62 %, 50 % et 36 % ; p
< 0,05). La différence entre Enbrel en monothérapie et le méthotrexate en monothérapie a également
été significative (p < 0,05). Parmi les patients ayant terminé la totalité des 24 mois de traitement dans
l’étude, les taux de patients sans aggravation étaient respectivement de 78 %, 70 % et 61 %.
La sécurité et l’efficacité d’Enbrel à la dose de 50 mg (deux injections de 25 mg par voie SC)
administrée une fois par semaine ont été évaluées au cours d’une étude en double aveugle, contrôlée
contre placebo chez 420 patients atteints de PR active. Dans cette étude, 53 patients ont reçu du
120
placebo, 214 patients ont reçu 50 mg d’Enbrel une fois par semaine et 153 patients ont reçu 25 mg
d’Enbrel deux fois par semaine. Les profils d’efficacité et de sécurité des deux schémas posologiques
d’Enbrel ont été similaires à la semaine 8 sur les signes et symptômes de la PR ; à la semaine 16, la
comparabilité (non-infériorité) entre les deux schémas posologiques n’a pas été démontrée. Il a été
démontré qu’une injection unique d’etanercept 50 mg/ml était bioéquivalente à deux injections
simultanées de 25 mg/ml.
Patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique
L’efficacité d’Enbrel a été évaluée au cours d’une étude clinique randomisée, en double aveugle,
contrôlée contre placebo, chez 205 patients atteints de rhumatisme psoriasique. Les patients étaient
âgés de 18 à 70 ans et souffraient d’un rhumatisme psoriasique actif ( 3 articulations gonflées et
3
articulations douloureuses) dans au moins l’une de ces formes : (1) atteinte interphalangienne distale
(AID) ; (2) polyarthrite (absence de nodules rhumatoïdes et présence de psoriasis) ; (3) arthropathie
destructrice ; (4) rhumatisme psoriasique asymétrique ; ou (5) ankylose vertébrale de type
inflammatoire. Les patients avaient également des plaques de psoriasis constituant une lésion dont le
diamètre devait être
2 cm. Les patients étaient préalablement traités avec des AINS (86 %), des
DMARD (80 %), et des corticoïdes (24 %). Les patients habituellement traités par méthotrexate
(stable depuis
2 mois) pouvaient poursuivre le méthotrexate à une dose constante
25 mg/semaine.
Des doses de 25 mg d’Enbrel (d’après les études de recherche de dose chez les patients atteints de
polyarthrite rhumatoïde) ou de placebo étaient administrées par voie SC deux fois par semaine pendant
6 mois. A la fin de l’étude en double aveugle, les patients pouvaient entrer dans une étude d’extension
en ouvert à long terme pour une durée totale allant jusqu’à 2 ans.
Les réponses cliniques ont été exprimées en pourcentages de patients atteignant une réponse ACR 20,
50 et 70 et en pourcentages d’amélioration du Critère de Réponse du Rhumatisme Psoriasique
(PsARC). Les résultats sont résumés dans le tableau ci-après.
REPONSES DES PATIENTS ATTEINTS DE RHUMATISME
PSORIASIQUE DANS L’ESSAI CONTROLE CONTRE PLACEBO
Pourcentage de patients
Réponse du rhumatisme
Placebo
Enbrel
a
psoriasique
(n = 104)
(n = 101)
ACR 20
Mois 3
15
59
b
Mois 6
13
50
b
ACR 50
Mois 3
Mois 6
ACR 70
Mois 3
Mois 6
PsARC
Mois 3
Mois 6
a : Enbrel 25 mg SC deux fois par semaine
b : p < 0,001, Enbrel vs placebo
c : p < 0,01, Enbrel vs placebo
4
4
0
1
31
23
38
b
37
b
11
b
9
c
72
b
70
b
Parmi les patients atteints de rhumatisme psoriasique ayant reçu Enbrel, les réponses cliniques étaient
visibles dès la première visite (à 4 semaines) et se maintenaient pendant les 6 mois de traitement.
Enbrel a été significativement meilleur que le placebo sur tous les paramètres évaluant l’activité de la
maladie (p < 0,001), et les réponses étaient similaires avec et sans traitement concomitant par le
méthotrexate. La qualité de vie des patients atteints de rhumatisme psoriasique a été évaluée à
plusieurs moments à l’aide de l’indice de handicap du questionnaire HAQ. L’indice de handicap était
121
significativement amélioré à tous les temps d’évaluation chez les patients atteints de rhumatisme
psoriasique traités par Enbrel par rapport au groupe placebo (p < 0,001).
Les modifications radiographiques ont été évaluées dans l’étude sur le rhumatisme psoriasique. Des
radiographies des mains et des poignets ont été réalisées à l’inclusion et aux mois 6, 12 et 24. Le STS
modifié à 12 mois est présenté dans le tableau ci-dessous. Dans une analyse où tous les patients sortis
de l’étude quelle qu’en soit la raison étaient considérés comme s’étant aggravés, le pourcentage de
patients sans aggravation (variation du STS ≤ 0,5) à 12 mois était plus élevé dans le groupe Enbrel
comparativement au groupe placebo (respectivement 73 % vs 47 %, p ≤ 0,001). L’effet d’Enbrel sur
l’aggravation radiographique était maintenu chez les patients qui poursuivaient le traitement au cours
de la deuxième année. Le ralentissement des dommages structuraux articulaires périphériques était
observé chez des patients ayant une atteinte polyarticulaire symétrique.
EVOLUTION ANNUALISEE MOYENNE (ET) DU SCORE TOTAL DE SHARP DEPUIS
L’INCLUSION
Placebo
Temps
Mois 12
ET = erreur type.
a : p = 0,0001.
(n = 104)
1,00 (0,29)
Etanercept
(n = 101)
- 0,03 (0,09)
a
Les capacités fonctionnelles ont été améliorées avec le traitement par Enbrel pendant la période en
double aveugle, et ce bénéfice a été maintenu au cours de l’exposition à long terme jusqu’à 2 ans.
Dans la forme axiale du rhumatisme psoriasique, proche de la spondylarthrite ankylosante, et dans la
forme mutilante, les preuves d’efficacité d’Enbrel sont insuffisantes en raison du nombre trop faible de
patients étudiés.
Aucune étude n’a été effectuée chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique avec le schéma
posologique de 50 mg une fois par semaine. Les preuves de l’efficacité du schéma posologique d'une
fois par semaine dans cette population de patients reposent sur des données provenant d’une étude
chez des patients atteints de spondylarthrite ankylosante.
Patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante
L’efficacité d’Enbrel dans la spondylarthrite ankylosante a été évaluée dans 3 études, randomisées, en
double aveugle, ayant comparé l’administration à deux fois par semaine d’Enbrel 25 mg versus
placebo. Au total, 401 patients ont été recrutés dont 203 étaient traités par Enbrel. La plus importante
de ces études (n = 277) a recruté des patients âgés de 18 à 70 ans et qui avaient une spondylarthrite
ankylosante active définie par des scores d’échelle visuelle analogique (EVA)
30 pour la durée et
l’intensité moyennes de la raideur matinale, associée à des scores EVA
30 pour au moins 2 des 3
paramètres suivants : évaluation globale par le patient ; moyenne des valeurs EVA pour la dorsalgie
nocturne et la dorsalgie totale ; moyenne des 10 questions de l’Indice Fonctionnel de la
Spondylarthrite Ankylosante de Bath (BASFI). Les patients recevant des DMARD, des AINS ou des
corticoïdes pouvaient continuer ces traitements à des doses stables. Les patients présentant une
ankylose complète de la colonne vertébrale n’ont pas été inclus dans l’étude. Des doses de 25 mg
d’Enbrel (déterminées lors des études de recherche de dose chez les patients atteints de polyarthrite
rhumatoïde) ou de placebo ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant 6
mois chez 138 patients.
122
Le critère principal d’efficacité (ASAS 20) consistait en une amélioration ≥ 20 % d’au moins 3 des 4
domaines du critère ASAS (Assessment in Ankylosing Spondylitis : évaluations globales par le
patient, dorsalgie, BASFI et inflammation) et en l’absence d’aggravation du domaine restant. Les
réponses ASAS 50 et ASAS 70 consistaient en des améliorations respectives de 50 % et 70 % sur les
mêmes critères.
Par rapport au placebo, le traitement par Enbrel a démontré des améliorations significatives des
réponses ASAS 20, ASAS 50 et ASAS 70 dès la deuxième semaine après l’initiation du traitement.
REPONSES DES PATIENTS ATTEINTS DE
SPONDYLARTHRITE ANKYLOSANTE AU COURS
D’UN ESSAI CONTRÔLÉ CONTRE PLACEBO
Pourcentage de Patients
Placebo
Enbrel
Réponse de la Spondylarthrite
n = 139
n = 138
Ankylosante
ASAS 20
2 semaines
22
46
a
3 mois
27
60
a
6 mois
23
58
a
ASAS 50
2 semaines
7
24
a
3 mois
13
45
a
6 mois
10
42
a
ASAS 70
2 semaines
2
12
b
3 mois
7
29
b
6 mois
5
28
b
a : p < 0,001, Enbrel vs placebo
b : p = 0,002, Enbrel vs Placebo
Parmi les patients atteints de spondylarthrite ankylosante ayant reçu Enbrel, les réponses cliniques sont
apparues dès la première visite (2 semaines) et se sont maintenues au cours des 6 mois de traitement.
Les réponses étaient similaires chez les patients qui, à l’inclusion recevaient ou non des traitements
concomitants.
Des résultats similaires ont été obtenus au cours des 2 essais d’effectifs moins importants réalisés dans
la spondylarthrite ankylosante.
Dans une quatrième étude, la sécurité et l’efficacité d’Enbrel 50 mg (deux injections SC de 25 mg)
administré une fois par semaine versus Enbrel 25 mg administré deux fois par semaine ont été
évaluées au cours d’une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo menée chez 356 patients
atteints de spondylarthrite ankylosante active. Les profils de sécurité et d’efficacité des schémas
posologiques de 50 mg une fois par semaine et de 25 mg deux fois par semaine ont été similaires.
Patients adultes atteints de spondyloarthrite axiale non radiographique
Étude 1
L’efficacité d’Enbrel dans la spondyloarthrite axiale non radiographique (SpA axiale NR) a été
évaluée au cours d’une étude randomisée, contrôlée contre placebo, d’une durée de 12 semaines en
double aveugle. L’étude a évalué 215 patients adultes (population en intention de traiter modifiée)
atteints de SpA axiale NR active (âge : 18 à 49 ans), définis comme répondant aux critères de
classification ASAS pour la spondyloarthrite axiale mais ne répondant pas aux critères New York
modifiés pour la SA. Les patients devaient également présenter une réponse inadéquate ou une
intolérance à deux AINS ou plus. Au cours de la période de traitement en double aveugle, les patients
ont reçu 50 mg d’Enbrel par semaine ou un placebo pendant 12 semaines. Le critère principal
123
d’efficacité (ASAS 40) consistait en une amélioration de 40 % d’au moins trois des quatre domaines
ASAS sans aggravation du domaine restant. La période de traitement en double aveugle était suivie
d’une période de traitement en ouvert au cours de laquelle tous les patients ont reçu 50 mg d’Enbrel
par semaine pendant une durée complémentaire pouvant aller jusqu’à 92 semaines. Des IRM de
l'articulation sacro-iliaque et de la colonne vertébrale ont été réalisées pour évaluer l’inflammation à
l’inclusion et aux semaines 12 et 104.
Par rapport au placebo, le traitement par Enbrel a montré une amélioration statistiquement
significative des réponses ASAS 40, ASAS 20 et ASAS 5/6. Une amélioration significative de la
rémission partielle ASAS et de la réponse BASDAI 50 a également été observée. Les résultats obtenus
à la semaine 12 sont présentés dans le tableau ci-dessous.
Réponse d’efficacité dans l’étude sur la SpA axiale NR contrôlée contre placebo : pourcentage
de patients ayant atteint les critères d’évaluation
Réponses cliniques en double aveugle
Placebo
Enbrel
à la semaine 12
N = 106 à 109*
N = 103 à 105*
ASAS** 40
15,7
32,4
b
ASAS 20
36,1
52,4
c
ASAS 5/6
10,4
33,0
a
Rémission partielle ASAS
11,9
24,8
c
BASDAI***50
23,9
43,8
b
*Des données complètes n’ont pas pu être obtenues pour chaque critère d’évaluation chez tous
les patients
**ASAS = Assessments in Spondyloarthritis International Society
*** Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
a : p < 0,001, b : < 0,01 et c : < 0,05 respectivement entre Enbrel et le placebo
A la semaine 12, une amélioration statistiquement significative du score SPARCC (Spondyloarthritis
Research Consortium of Canada) pour l’articulation sacro-iliaque (ASI) mesurée par IRM a été
observée chez les patients recevant Enbrel. La variation moyenne ajustée par rapport à la valeur
initiale était de 3,8 pour les patients traités par Enbrel (n = 95) contre 0,8 pour les patients ayant reçu
le placebo (n = 105) (p < 0,001). A la semaine 104, la variation moyenne par rapport à la valeur
initiale du score SPARCC mesuré par IRM pour tous les patients traités par Enbrel était de 4,64 pour
l’ASI (n=153) et de 1,40 pour la colonne vertébrale (n=154).
Par rapport au placebo, Enbrel a permis une amélioration significativement plus importante de la
plupart des évaluations de la capacité fonctionnelle et de la qualité de vie liées à la santé entre
l’inclusion et la semaine 12, y compris le BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), le
score sur l’état de santé général EuroQol 5D et la composante physique du score SF-36.
Chez les patients atteints de SpA axiale NR traités par Enbrel, les réponses cliniques étaient visibles au
moment de la première visite (2 semaines) et ont été maintenues pendant les 2 ans de traitement. Les
améliorations de la qualité de vie et de la fonction physique liées à la santé ont été également
maintenues pendant les 2 ans de traitement. Les données de ces 2 années n’ont pas révélé de nouveaux
signaux de sécurité. À la semaine 104, 8 sujets ont progressé vers un score bilatéral de grade 2 par
radiographie de la colonne vertébrale selon les critères radiographiques de New York modifiés,
indicateurs de spondyloarthropathie axiale.
Étude 2
Cette étude sur 3 périodes, multicentrique, en ouvert, de phase IV, a permis d’évaluer l’arrêt et la
reprise du traitement par Enbrel chez des patients atteints de SpA axiale NR active ayant obtenu une
réponse adéquate (maladie inactive définie par un score d’activité de la maladie de la spondylarthrite
ankylosante [ASDAS — Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score] protéine C réactive [CRP]
inférieur à 1,3) après 24 semaines de traitement.
209 patients adultes atteints de SpA axiale NR active (âge : 18 à 49 ans), définis comme des patients
répondant aux critères de classification de la Société internationale de spondylarthrite (ASAS) de la
124
spondyloarthrite axiale (mais ne répondant pas aux critères de New York modifiés pour la SA),
présentant des résultats positifs à l’IRM (inflammation active à l’IRM suggérant fortement une sacro-
iliite associée à une SpA) et/ou une CRP-hs positive (définie comme une protéine C réactive de
ultrasensible [CRP-hs] > 3 mg/l) et des symptômes actifs définis par un ASDAS-CRP supérieur ou
égal à 2,1 lors de la visite de sélection, ont reçu 50 mg d’Enbrel par semaine en ouvert ainsi qu’un
traitement de fond par AINS à dose stable, à dose anti-inflammatoire optimale tolérée pendant
24 semaines durant la Période 1. Les patients devaient également présenter une réponse inadéquate ou
une intolérance à deux AINS ou plus. À la semaine 24, 119 (57 %) patients ont atteint le stade de
maladie inactive et sont entrés dans la phase d’arrêt de traitement de 40 semaines de la Période 2, au
cours de laquelle les sujets ont arrêté le traitement par etanercept, tout en conservant l’AINS en
traitement de fond. La principale mesure de l’efficacité était la survenue d’une poussée (définie par un
ASDAS-vitesse de sédimentation (VS) supérieur ou égal à 2,1) dans les 40 semaines suivant l’arrêt
d’Enbrel. Les patients qui ont présenté des poussées ont été retraités avec Enbrel à raison de 50 mg par
semaine pendant 12 semaines (Période 3).
Au cours de la Période 2, la proportion de patients ayant présenté ≥ 1 poussée est passée de 22 %
(25/112) à la semaine 4 à 67 % (77/115) à la semaine 40. Dans l’ensemble, 75 % (86/115) des patients
ont présenté une poussée à différents moments au cours des 40 semaines suivant l’arrêt d’Enbrel.
L’objectif secondaire principal de l’Étude 2 était le délai d’apparition d’une poussée après l’arrêt
d’Enbrel ainsi que le délai d’apparition d’une poussée chez les patients de l’Étude 1 ayant satisfait aux
critères d’éligibilité de la phase d’arrêt de l’Étude 2 et ayant poursuivi le traitement par Enbrel.
Le délai médian d’apparition d’une poussée après l’arrêt d’Enbrel était de 16 semaines (IC à 95 % :
13-24 semaines). Moins de 25 % des patients de l’Étude 1 qui n’ont pas eu d’arrêt de traitement ont
présenté une poussée sur l’équivalent de 40 semaines comme dans la Période 2 de l’Étude 2. Le délai
d’apparition d’une poussée était significativement plus court chez les sujets ayant arrêté le traitement
par Enbrel (Étude 2) que chez ceux ayant reçu un traitement continu par etanercept (Étude 1),
p < 0,0001.
Sur les 87 patients entrés dans la Période 3 et ayant été retraités par Enbrel à raison de 50 mg par
semaine pendant 12 semaines, 62 % (54/87) ont de nouveau atteint le stade de maladie inactive, et
50 % d’entre eux l’ont atteint en 5 semaines (IC à 95 % : 4-8 semaines).
Patients adultes atteints de psoriasis en plaques
L’utilisation d’Enbrel est recommandée chez les patients définis à la rubrique 4.1. Les patients « en
échec » dans la population cible sont définis comme présentant une réponse insuffisante (PASI < 50
ou PGA insatisfaisant), ou une aggravation de la maladie au cours du traitement avec au moins chacun
des trois traitements systémiques majeurs disponibles utilisés à une posologie adéquate pendant une
durée suffisamment longue pour évaluer la réponse au traitement.
L’efficacité d’Enbrel
versus
les autres traitements systémiques chez les patients avec un psoriasis
modéré à sévère (répondeurs aux autres traitements systémiques) n’a pas été évaluée dans des études
comparant directement Enbrel aux autres traitements systémiques. A la place, la sécurité et l’efficacité
d’Enbrel ont été évaluées au cours de quatre études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre
placebo. Le critère d’évaluation principal de l’efficacité dans les quatre études était la proportion de
patients dans chaque groupe de traitement qui atteignait le PASI 75 (c’est-à-dire une amélioration par
rapport à l’inclusion d’au moins 75 % du score Psoriasis Area and Severity Index) à 12 semaines.
L’étude 1 était une étude de phase II chez des patients âgés d’au moins 18 ans et présentant un
psoriasis en plaques actif mais cliniquement stable atteignant au moins 10 % de la surface corporelle.
Cent douze (112) patients ont été randomisés pour recevoir une dose de 25 mg d’Enbrel (n = 57) ou du
placebo (n = 55) deux fois par semaine pendant 24 semaines.
L’étude 2 a évalué 652 patients atteints de psoriasis en plaques chronique avec les mêmes critères
d’inclusion que dans l’étude 1 et un score PASI ≥ 10 au moment de la sélection. Enbrel a été
administré à des doses de 25 mg une fois par semaine, 25 mg deux fois par semaine ou 50 mg deux
125
fois par semaine pendant 6 mois consécutifs. Au cours des 12 premières semaines de la période de
traitement en double aveugle, les patients ont reçu un placebo ou l’une des trois doses d’Enbrel
décrites ci-dessus. Après 12 semaines de traitement, les patients du groupe placebo ont commencé le
traitement en aveugle par Enbrel (25 mg deux fois par semaine) ; les patients dans les groupes de
traitement actif ont continué jusqu’à la semaine 24, à la dose à laquelle ils avaient été initialement
randomisés.
L’étude 3 a évalué 583 patients et les critères d’inclusion étaient les mêmes que dans l’étude 2. Dans
cette étude, les patients ont reçu une dose de 25 mg ou de 50 mg d’Enbrel, ou un placebo, deux fois
par semaine pendant 12 semaines ; puis tous les patients ont reçu 25 mg d’Enbrel deux fois par
semaine en ouvert pendant 24 semaines supplémentaires.
L’étude 4 a évalué 142 patients et les critères d’inclusion étaient similaires à ceux des études 2 et 3.
Dans cette étude, les patients ont reçu une dose de 50 mg d’Enbrel ou un placebo une fois par semaine
pendant 12 semaines ; puis tous les patients ont reçu 50 mg d’Enbrel une fois par semaine en ouvert
pendant 12 semaines supplémentaires.
Dans l’étude 1, le groupe traité par Enbrel avait une proportion significativement plus élevée de
patients présentant une réponse PASI 75 à la semaine 12 (30 %) par rapport au groupe sous placebo
(2 %) (p < 0,0001). A 24 semaines, 56 % des patients dans le groupe traité par Enbrel avaient atteint le
PASI 75 par rapport à 5 % des patients sous placebo. Les résultats principaux des études 2,3 et 4 sont
présentés ci-dessous.
REPONSES DES PATIENTS ATTEINTS DE PSORIASIS DANS LES ETUDES 2, 3 ET 4
------------------ Etude 2--------------- --------------- Etude 3-------- -------------- Etude 4------
---
---
----------Enbrel---------
--------Enbrel-----
-------Enbrel--
--
---
25 mg
50 mg
25 mg 50 mg
50
50
2 fois/sem 2 fois/sem
2 fois/ 2 fois/
mg 1 mg 1
sem
sem
fois/ fois/
Placebo
Placebo
Placebo sem
sem
n=
n= n= n=
n=
n=
n=
n=
n = 46
n=
n=
166
162 162 164 164
193
196
196
sem 12
96
90
sem
sem 12
sem
sem
Réponse sem 12 sem sem sem sem sem 12
a
a
12 24
12
24
12
12
24
a
(%)
PASI 50
14
58* 70 74*
77
9
64*
77*
9
69*
83
PASI 75
4
34* 44 49*
59
3
34*
49*
2
38*
71
b
DSGA ,
pas de
lésions
apparentes
ou
5
34* 39 49*
55
4
39*
57*
4
39*
64
presque
pas de
lésions
apparentes
* p
0,0001 comparé au placebo
a : Aucune comparaison statistique versus placebo n’a été faite à la semaine 24 dans les études 2 et 4
étant donné que le groupe initialement sous placebo a commencé à recevoir Enbrel 25 mg deux
fois/sem ou 50 mg une fois/sem à partir de la semaine 13 jusqu’à la semaine 24.
b : Dermatologist Static Global Assessment. Pas de lésions apparentes ou presque pas de lésions
apparentes, défini par 0 ou 1 sur une échelle de 0 à 5.
Parmi les patients atteints de psoriasis en plaques qui recevaient Enbrel, des réponses significatives
comparativement au placebo sont apparues à la première visite (2 semaines) et ont été maintenues
durant les 24 semaines de traitement.
126
L’étude 2 comprenait également une période d’arrêt du traitement au cours de laquelle les patients qui
avaient atteint une amélioration du PASI d’au moins 50 % à la semaine 24 arrêtaient le traitement.
L’apparition d’un rebond (PASI ≥ 150 % de la valeur à l’inclusion) et le délai de rechute (définie par
la perte d’au moins la moitié de l’amélioration obtenue entre l’inclusion et la semaine 24) ont été
évalués chez les patients qui n’étaient plus sous traitement. Au cours de la période sans traitement, les
symptômes du psoriasis sont progressivement réapparus avec un délai médian de rechute de 3 mois.
Aucun effet rebond de la maladie et aucun événement indésirable grave lié au psoriasis n’ont été
observés. Il existe des données démontrant le bénéfice de la reprise du traitement par Enbrel chez les
patients qui répondaient initialement au traitement.
Dans l’étude 3, la majorité des patients (77 %) qui étaient initialement randomisés à la dose de 50 mg
deux fois par semaine et avaient vu leur dose d’Enbrel abaissée à 25 mg deux fois par semaine à la
semaine 12 ont eu une réponse PASI 75 maintenue jusqu’à la semaine 36. Pour les patients qui
recevaient 25 mg deux fois par semaine tout au long de l’étude, la réponse PASI 75 continuait de
s’améliorer entre les semaines 12 et 36.
Dans l’étude 4, le groupe traité par Enbrel avait une proportion plus élevée de patients avec une
réponse PASI 75 à la semaine 12 (38 %) par rapport au groupe recevant le placebo (2 %) (p < 0,0001).
Pour les patients qui recevaient 50 mg une fois par semaine tout au long de l’étude, les réponses
d’efficacité ont continué de s’améliorer avec un PASI 75 à la semaine 24 atteignant 71 %.
Dans les études à long terme (jusqu'à 34 mois) et en ouvert au cours desquelles Enbrel a été administré
sans interruption, les réponses cliniques étaient maintenues et la sécurité était comparable aux études à
court terme.
Une analyse des données des essais cliniques n'a révélé aucune caractéristique de la maladie à
l'inclusion qui pourrait conduire les cliniciens à sélectionner le type de posologie le plus approprié
(intermittent ou continu). Par conséquent, le choix d'un traitement intermittent ou continu doit reposer
sur le jugement du médecin et les besoins individuels des patients.
Anticorps anti-Enbrel
Des anticorps anti-etanercept ont été détectés dans le sérum de certains sujets traités par etanercept.
Ces anticorps ont tous été non-neutralisants et sont généralement transitoires. Il semble qu’il n’y a
aucune corrélation entre le développement d’anticorps et une réponse clinique ou des évènements
indésirables.
Chez les sujets traités par des doses autorisées d’etanercept dans des études cliniques d’une durée
maximale de 12 mois, les taux cumulés d’anticorps anti-etanercept ont été approximativement de 6 %
chez les sujets présentant une polyarthrite rhumatoïde, de 7,5 % chez les sujets présentant un
rhumatisme psoriasique, de 2 % chez les sujets présentant une spondylarthrite ankylosante, de 7 %
chez les sujets atteints de psoriasis, de 9,7% chez les sujets atteints de psoriasis pédiatrique, et de
4,8 % chez les sujets présentant une arthrite juvénile idiopathique.
La proportion de sujets qui ont développé des anticorps anti-etanercept dans des essais à long terme
(de 3,5 ans maximum) augmente avec le temps, comme attendu. Cependant, du fait de leur nature
transitoire, l’incidence des anticorps détectés lors de chaque évaluation a été habituellement inférieure
à 7 % chez les sujets présentant une polyarthrite rhumatoïde et chez ceux atteints de psoriasis.
Dans une étude à long terme dans le psoriasis où des patients ont reçu une dose de 50 mg deux fois par
semaine pendant 96 semaines, l’incidence des anticorps observée lors de chaque évaluation a été
d’environ 9 % maximum.
Population pédiatrique
Patients pédiatriques atteints d’arthrite juvénile idiopathique
La sécurité et l'efficacité d'Enbrel ont été évaluées au cours d’une étude en deux parties, de 69 enfants
présentant une arthrite juvénile idiopathique d’évolution polyarticulaire avec différentes formes de
127
début de la maladie (polyarthrite, pauciarthrite, origine systémique). Les patients inclus dans l'étude
étaient âgés de 4 à 17 ans avec une arthrite juvénile idiopathique d’évolution polyarticulaire d'intensité
modérée à sévère, réfractaires ou intolérants au méthotrexate. Une dose stable d'un seul anti-
inflammatoire non stéroïdien et/ou de prednisone ( 0,2 mg/kg/jour ou 10 mg maximum) a été
maintenue chez les patients. Dans la première partie de l'étude, tous les patients ont reçu 0,4 mg/kg
(maximum 25 mg par injection) d'Enbrel administré par voie sous-cutanée deux fois par semaine.
Dans la deuxième partie de l’étude, les patients avec une réponse clinique à 90 jours ont été
randomisés pour soit rester sous Enbrel, soit recevoir un placebo pendant quatre mois avec évaluation
de la rechute clinique. Les réponses ont été mesurées en utilisant l’ACR Pedi 30, définie par une
amélioration
30 % d'au moins trois des six critères de base du score ACR Pedi et une aggravation
30 % d'au plus un de ces critères, incluant le nombre d'articulations atteintes, la limitation des
mouvements, les évaluations globales par le médecin et par le patient/parent, le handicap fonctionnel
et la vitesse de sédimentation (vs). La rechute clinique était définie comme une aggravation
30 % de
trois des six critères de base du score ACR Pedi et une amélioration
30 % d'au plus un de ces critères
ainsi qu'un minimum de deux articulations atteintes.
Dans la première partie de l'étude, 51 des 69 patients (74 %) ont bénéficié d'une réponse clinique et
ont été inclus dans la deuxième partie de l'étude. Dans la deuxième partie de l'étude, 6 des 25 patients
(24 %) maintenus sous Enbrel ont eu une rechute clinique en comparaison à 20 sur 26 patients (77 %)
sous placebo (p=0,007). A partir du début de la deuxième partie de l'étude, la médiane du délai de
rechute clinique a été supérieure ou égale à 116 jours pour les patients ayant reçu Enbrel et 28 jours
pour les patients sous placebo. Parmi les patients ayant bénéficié d'une réponse clinique à 90 jours et
ayant été inclus dans la deuxième partie de l'étude, certains des patients maintenus sous Enbrel ont
continué à s'améliorer entre le troisième mois et le septième mois alors que ceux sous placebo ne se
sont pas améliorés.
Dans une étude d’extension de sécurité, en ouvert, 58 patients pédiatriques de l’étude mentionnée ci-
dessus (à partir de l’âge de 4 ans au moment du recrutement) ont continué à recevoir Enbrel pour une
durée allant jusqu’à 10 ans. Les taux d’événements indésirables graves et d’infections graves n’ont pas
augmenté avec une exposition à long terme.
La sécurité à long terme d’une monothérapie par Enbrel (n=103), d’Enbrel plus méthotrexate (n=294)
ou d’une monothérapie par le méthotrexate (n=197) a été évaluée pendant une période maximale de 3
ans dans un registre de 594 enfants âgés de 2 à 18 ans présentant une arthrite juvénile idiopathique,
parmi lesquels 39 étaient âgés de 2 à 3 ans. En général, les infections ont été plus fréquemment
rapportées chez les patients traités par etanercept comparé au méthotrexate seul (3,8 contre 2 %), et les
infections associées à l’utilisation d’etanercept ont été de nature plus sévère.
Dans une autre étude en ouvert à bras unique (n=127), 60 patients atteints d’une oligoarthrite extensive
(OE) (15 patients âgés de 2 à 4 ans, 23 patients âgés de 5 à 11 ans et 22 patients âgés de 12 à 17 ans),
38 patients atteints d’une arthrite liée à l’enthésite (âgés de 12 à 17 ans), et 29 patients atteints d’une
arthrite psoriasique (âgés de 12 à 17 ans) ont été traités par Enbrel à une dose de 0,8 mg/kg (50 mg
maximum par injection) administrée une fois par semaine pendant 12 semaines. Dans chaque sous-
type d’AJI, la majorité des patients a répondu aux critères de l’ACR Pedi 30 et a montré une
amélioration clinique des critères d’évaluation secondaires tels que le nombre d’articulations
douloureuses et l’évaluation globale du médecin. Le profil de sécurité est similaire à celui observé
dans les autres études dans l’AJI.
Sur les 127 patients de l’étude mère, 109 ont participé à l’étude d’extension en ouvert et ont fait l’objet
d’un suivi pendant 8 ans. À la fin de l’étude d’extension, 84/109 (77 %) patients avaient terminé
l’étude ; 27 (25 %) prenaient activement Enbrel, 7 (6 %) avaient arrêté le traitement en raison d’une
maladie faible/inactive ; 5 (5 %) avaient repris Enbrel après un arrêt antérieur du traitement ; et 45
(41 %) avaient arrêté Enbrel (mais restaient en observation) ; 25/109 (23 %) patients ont
définitivement quitté l’étude. Les améliorations de l’état clinique obtenues dans l’étude mère ont été
généralement maintenues pour tous les critères d’efficacité pendant toute la période de suivi. Les
patients prenant activement Enbrel ont pu entrer dans une période d’arrêt-retraitement facultative une
fois au cours de l’étude d’extension, en fonction de la réponse clinique évaluée par l’investigateur.
128
30 patients sont entrés dans la période d’arrêt du traitement. Il a été rapporté que 17 patients avaient
présenté une poussée (définie comme une aggravation ≥ 30 % d’au moins 3 des 6 critères de l’ACR
Pedi avec une amélioration ≥ 30 % d’au plus 1 des 6 critères restants et un minimum de 2 articulations
atteintes) ; le délai médian de poussée après l’arrêt d’Enbrel a été de 190 jours. 13 patients ont été re-
traités et le délai médian de re-traitement après l’arrêt a été estimé à 274 jours. En raison du faible
nombre de patients, ces résultats doivent être interprétés avec prudence.
Le profil de sécurité est similaire à celui observé dans l’étude mère.
Aucune étude n'a été réalisée chez les patients atteints d’une arthrite juvénile idiopathique pour évaluer
les effets de la poursuite du traitement par Enbrel chez les patients non répondeurs dans un délai de 3
mois après l'initiation du traitement par Enbrel. En outre, aucune étude n’a été réalisée pour évaluer la
diminution de la dose recommandée d’Enbrel après une utilisation à long terme chez les patients
atteints d’une AJI.
Patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques
L’efficacité d’Enbrel a été évaluée au cours d’une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée
contre placebo réalisée chez 211 patients pédiatriques âgés de 4 à 17 ans atteints de psoriasis en
plaques modéré à sévère (défini par un score sPGA ≥ 3, une surface cutanée atteinte ≥ 10 %, et un
PASI ≥ 12). Les patients éligibles avaient déjà reçu un traitement par photothérapie ou un traitement
systémique, ou étaient mal contrôlés par un traitement topique.
Les patients ont reçu soit Enbrel 0,8 mg/kg (jusqu’à 50 mg) soit le placebo une fois par semaine
pendant 12 semaines. A la semaine 12, davantage de patients étaient répondeurs (exemple : PASI 75)
dans le groupe Enbrel comparativement au groupe placebo.
RESULTATS A 12 SEMAINES DANS LE PSORIASIS EN PLAQUES PEDIATRIQUE
Enbrel
Placebo
0,8 mg/kg
une fois par semaine
(n = 106)
(n = 105)
a
PASI 75, n (%)
60 (57 %)
12 (11 %)
PASI 50, n (%)
79 (75 %)
a
24 (23 %)
sPGA “blanchi” ou “quasi blanchi”, n (%)
56 (53 %)
a
Abréviation : sPGA-évaluation globale statique par le médecin
a : p < 0,0001 comparé au placebo.
14 (13 %)
Après la période de traitement en double aveugle de 12 semaines, tous les patients ont reçu Enbrel 0,8
mg/kg (jusqu’à 50 mg) une fois par semaine pendant 24 semaines supplémentaires. Les réponses
observées pendant la période en ouvert étaient similaires à celles observées pendant la période en
double aveugle.
Pendant une période randomisée d’arrêt, un nombre significativement plus élevé de patients re-
randomisés dans le groupe placebo a présenté une rechute (perte de la réponse au PASI 75) en
comparaison aux patients re-randomisés dans le groupe Enbrel. En traitement continu, les réponses
étaient maintenues jusqu’à 48 semaines.
La sécurité et l’efficacité à long terme d’Enbrel 0,8 mg/kg (jusqu’à 50 mg) une fois par semaine ont
été évaluées dans une étude d’extension en ouvert chez 181 sujets pédiatriques atteints de psoriasis en
plaques pendant une période maximale de 2 ans après l’étude de 48 semaines décrite ci-dessus.
L’expérience à long terme avec Enbrel était généralement comparable à celle de l’étude initiale de 48
semaines et n’a révélé aucune nouvelle donnée de sécurité.
129
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Les concentrations sériques d'etanercept ont été déterminées par la méthode immuno-enzymatique
ELISA, qui détecte les produits de dégradation réagissant au dosage ELISA ainsi que la molécule
mère.
Absorption
L’etanercept est absorbé lentement depuis le site d’injection sous-cutanée, atteignant une
concentration maximale environ 48 heures après administration unique. La biodisponibilité absolue est
de 76 %. Avec deux doses par semaine, on peut s’attendre à ce que les concentrations à l’état
d’équilibre représentent environ deux fois celles que l’on mesure après administration unique. Après
l’administration unique, par voie sous-cutanée de 25 mg d’Enbrel, la concentration sérique maximale
moyenne observée chez les volontaires sains était de 1,65
0,66
g/ml,
l’aire sous la courbe étant de
235
96,6
gh/ml.
Les caractéristiques des concentrations sériques moyennes à l’état d’équilibre chez les patients atteints
de PR étaient une Cmax de 2,4 mg/l vs 2,6 mg/l, une Cmin de 1,2 mg/l vs 1,4 mg/l, et une ASC
partielle de 297 mgh/l vs 316 mgh/l pour la dose de 50 mg d’Enbrel une fois par semaine (n = 21) vs
25 mg d’Enbrel deux fois par semaine (n = 16) respectivement. Dans une étude en ouvert, croisée,
avec administration unique de deux posologies différentes chez des volontaires sains, il a été démontré
que l’administration d’une injection unique de 50 mg/ml d’etanercept était bioéquivalente à deux
injections simultanées de 25 mg/ml.
Dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients atteints de spondylarthrite
ankylosante, les ASC de l’etanercept à l’état d’équilibre ont été de 466
gh/ml
et de 474
gh/ml
respectivement pour Enbrel 50 mg une fois par semaine (n = 154) et pour Enbrel 25 mg deux fois par
semaine (n = 148).
Distribution
La courbe de concentration d’etanercept en fonction du temps est biexponentielle. Le volume de
distribution central d’etanercept est de 7,6 l, alors que le volume de distribution à l’état d’équilibre est
de 10,4 l.
Élimination
L’etanercept est éliminé lentement par l’organisme. Sa demi-vie est longue, environ 70 heures. Sa
clairance est d’environ 0,066 l/h chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, soit un peu
moins que celle observée chez les volontaires sains (0,11 l/h). De plus, la pharmacocinétique d’Enbrel
chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de spondylarthrite ankylosante ou de psoriasis en
plaques est similaire.
Il n’existe apparemment aucune différence pharmacocinétique entre les hommes et les femmes.
Linéarité
La recherche d’une proportionnalité par rapport à la dose administrée n’a pas fait l’objet d’une
évaluation particulière, mais il n’existe aucun signe de saturation de la clairance dans l’intervalle des
posologies proposées.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Bien que l’on détecte de la radioactivité dans les urines après l’administration d’etanercept
radiomarqué à des patients et à des volontaires sains, aucune augmentation des concentrations
130
d’etanercept n’a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale aiguë. La présence
d’une insuffisance rénale ne devrait pas nécessiter d’ajustement de la posologie.
Insuffisance hépatique
Aucune augmentation des concentrations d’etanercept n’a été observée chez les patients présentant
une insuffisance hépatique aiguë. La présence d’une insuffisance hépatique ne devrait pas nécessiter
d’ajustement de la posologie.
Personnes âgées
L’analyse des concentrations sériques d’etanercept dans le cadre des études de pharmacocinétique de
population a été étudiée pour mesurer l’impact du grand âge. La clairance et le volume estimés chez
les patients âgés de 65 à 87 ans étaient comparables aux estimations obtenues chez les patients âgés de
moins de 65 ans.
Population pédiatrique
Patients pédiatriques atteints d’arthrite juvénile idiopathique
Dans un essai d’Enbrel dans l’arthrite juvénile idiopathique d’évolution polyarticulaire, 69 patients
(âgés de 4 à 17 ans) ont reçu 0,4 mg d'Enbrel/kg deux fois par semaine pendant trois mois. Les
courbes de concentration sériques étaient similaires à celles que l’on observe chez les patients adultes
atteints de polyarthrite rhumatoïde. Les enfants les plus jeunes (âgés de 4 ans) ont eu une clairance
réduite (clairance augmentée quand elle est ajustée au poids) par rapport aux enfants plus âgés (âgés
de 12 ans) et aux adultes. Une modélisation des dosages suggère que les enfants plus âgés (10 à
17 ans) auront des taux sériques proches de ceux des adultes, et que les plus jeunes enfants auront des
taux notablement plus bas.
Patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques
Les patients atteints de psoriasis en plaques pédiatrique (âgés de 4 à 17 ans) ont reçu 0,8 mg/kg
(jusqu’à une dose maximale de 50 mg par semaine) d’etanercept une fois par semaine jusqu’à 48
semaines. Les concentrations sériques moyennes à l’état d’équilibre ont varié de 1,6 à 2,1
g/ml
aux
semaines 12, 24 et 48. Ces concentrations moyennes chez les patients atteints de psoriasis en plaques
pédiatrique ont été similaires aux concentrations observées chez les patients atteints d’arthrite juvénile
idiopathique (traités par 0,4 mg/kg d’etanercept deux fois par semaine, jusqu’à une dose maximale de
50 mg par semaine). Ces concentrations moyennes étaient similaires à celles observées chez les
patients adultes atteints de psoriasis en plaques traités par 25 mg d’etanercept deux fois par semaine.
5.3
Données de sécurité préclinique
Les études de toxicité d’Enbrel n’ont fait apparaître aucune dose limite toxique ou de toxicité vis-à-vis
d’un organe cible. Au cours d’une batterie de tests réalisés in vitro et in vivo Enbrel a été considéré
comme non génotoxique. Les études de carcinogénicité, et les évaluations standard de fertilité et de
toxicité postnatales, n’ont pas pu être réalisées avec Enbrel à cause du développement d’anticorps
neutralisants chez les rongeurs.
Enbrel n’a pas induit de mortalité ou de signe notable de toxicité chez la souris ou le rat à la dose de
2000 mg/kg en administration unique par voie sous-cutanée ou à la dose de 1000 mg/kg en injection
unique par voie intraveineuse. Aucune dose limite toxique d’Enbrel ou de toxicité vis-à-vis d’un
organe cible chez le singe cynomolgus n’ont été mises en évidence après administration deux fois par
semaine par voie sous-cutanée pendant 4 à 26 semaines consécutives d’une dose de 15 mg/kg. Cette
dose correspond à une ASC des concentrations plasmatiques 27 fois supérieure à celle obtenue chez
l’homme à la dose recommandée de 25 mg.
131
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Saccharose
Chlorure de sodium
Chlorhydrate de L-arginine
Phosphate monosodique dihydraté
Phosphate disodique dihydraté
Eau pour préparations injectables
6.2
Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres
médicaments.
6.3
Durée de conservation
30 mois.
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (+ 2°C - + 8°C).
Ne pas congeler.
Enbrel peut être conservé à une température ne dépassant pas 25 °C pendant une durée maximum de
quatre semaines, non renouvelable ; après quoi il ne doit pas être mis à nouveau au réfrigérateur.
Enbrel doit être éliminé s’il n’est pas utilisé dans les quatre semaines suivant le retrait du réfrigérateur.
Conserver les stylos pré-remplis dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Solution injectable à 25 mg en stylo pré-rempli
Stylo pré-rempli (MYCLIC) contenant une seringue pré-remplie d’Enbrel de 25 mg. La seringue
contenue dans le stylo est en verre transparent (verre de type I) avec une aiguille de gauge 27 en acier
inoxydable, un protège-aiguille en caoutchouc et un piston en plastique.
Le capuchon du stylo pré-rempli contient du caoutchouc naturel (un dérivé du latex). Voir
rubrique 4.4.
Boîtes de 4, 8 ou 24 stylos pré-remplis d’Enbrel avec 4, 8 ou 24 tampons alcoolisés. Toutes les
présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Solution injectable à 50 mg en stylo pré-rempli
Stylo pré-rempli (MYCLIC) contenant une seringue pré-remplie d’Enbrel de 50 mg. La seringue
contenue dans le stylo est en verre transparent (verre de type I) avec une aiguille de gauge 27 en acier
inoxydable, un protège-aiguille en caoutchouc et un piston en plastique.
Le capuchon du stylo pré-rempli contient du caoutchouc naturel (un dérivé du latex). Voir rubrique
4.4.
Boîtes de 2, 4 ou 12 stylos pré-remplis d’Enbrel avec 2, 4 ou 12 tampons alcoolisés. Toutes les
présentations peuvent ne pas être commercialisées.
132
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
Instructions pour l’utilisation et la manipulation
Avant l’injection, le stylo pré-rempli à usage unique d’Enbrel doit atteindre la température ambiante
(environ 15 à 30 minutes). Le protège aiguille ne doit pas être retiré pendant que le stylo atteint la
température ambiante. Vue à travers la fenêtre d'inspection, la solution doit être limpide à légèrement
opalescente, incolore à jaune pâle ou brun pâle, et peut contenir des petites particules de protéines
translucides ou blanches.
Des instructions complètes pour l’administration sont données dans la notice, à la rubrique 7
"Utilisation du stylo pré-rempli MYCLIC pour injecter Enbrel".
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Enbrel 25 mg solution injectable en stylo pré-rempli
EU/1/99/126/023
EU/1/99/126/024
EU/1/99/126/025
Enbrel 50 mg solution injectable en stylo pré-rempli
EU/1/99/126/019
EU/1/99/126/020
EU/1/99/126/021
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 3 février 2000
Date du dernier renouvellement : 3 février 2010
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
133
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Enbrel 10 mg poudre et solvant pour solution injectable pour usage pédiatrique
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque présentation contient 10 mg d’etanercept. Après reconstitution, la solution contient 10 mg/ml
d’etanercept.
Etanercept est une protéine de fusion du récepteur p75 du facteur nécrosant des tumeurs. Etanercept
est produit par génie génétique et exprimé dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre et solvant pour solution injectable (poudre pour injection).
La poudre est blanche. Le solvant est un liquide limpide et incolore.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Arthrite juvénile idiopathique
Traitement de la polyarthrite (facteur rhumatoïde positif ou négatif) et de l’oligoarthrite extensive de
l'enfant à partir de 2 ans et de l’adolescent en cas de réponse inadéquate ou d'intolérance avérée au
méthotrexate.
Traitement de l’arthrite psoriasique de l’adolescent à partir de l’âge de 12 ans en cas de réponse
inadéquate ou d’intolérance avérée au méthotrexate.
Traitement de l’arthrite liée à l’enthésite de l’adolescent à partir de l’âge de 12 ans en cas de réponse
inadéquate ou d’intolérance avérée au traitement de référence.
Psoriasis en plaques pédiatrique
Traitement du psoriasis en plaques sévère chronique de l’enfant à partir de 6 ans et de l’adolescent en
cas de contrôle inadéquat, ou d’intolérance aux autres traitements systémiques ou à la photothérapie.
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement par Enbrel doit être initié et surveillé par un médecin spécialiste ayant l'expérience du
diagnostic et du traitement de l’arthrite juvénile idiopathique ou du psoriasis en plaques pédiatrique.
La Carte Patient devra être donnée aux patients traités par Enbrel.
Posologie
Populations particulières
Insuffisants rénaux et hépatiques
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
134
Population pédiatrique
Le flacon dosé à 10 mg est destiné aux enfants auxquels il a été prescrit une dose de 10 mg ou moins.
Chaque flacon d’Enbrel 10 mg doit être utilisé à un moment et à un patient donné, et le reste du flacon
doit être jeté.
Arthrite juvénile idiopathique
La dose recommandée est de 0,4 mg/kg (au maximum 25 mg par injection), administrée deux fois par
semaine en injection sous-cutanée, avec un intervalle de 3-4 jours entre deux injections ou de 0,8
mg/kg (au maximum 50 mg par injection) administrée une fois par semaine. L’arrêt du traitement doit
être envisagé chez les patients non répondeurs après 4 mois.
Aucun essai clinique n’a été réalisé chez les enfants âgés de 2 à 3 ans. Des données limitées de
sécurité provenant d’un registre de patients suggèrent cependant que le profil de sécurité chez les
enfants âgés de 2 à 3 ans est similaire à celui des adultes et des enfants âgés 4 ans et plus, à une dose
de 0,8 mg/kg par voie sous-cutanée chaque semaine (voir rubrique 5.1).
Il n’y a généralement pas lieu d’utiliser Enbrel chez les enfants âgés de moins de 2 ans dans
l’indication arthrite juvénile idiopathique.
Psoriasis en plaques pédiatrique (6 ans et plus)
La dose recommandée est de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par injection) une fois par semaine
jusqu’à 24 semaines. Le traitement doit être interrompu chez les patients ne présentant pas de réponse
après 12 semaines de traitement.
Si la reprise du traitement par Enbrel est indiquée, le schéma de durée du traitement décrit ci-dessus
doit être suivi. La dose doit être de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par injection) une fois par semaine.
Il n’y a généralement pas lieu d’utiliser Enbrel chez les enfants âgés de moins de 6 ans dans
l’indication psoriasis en plaques.
Mode d’administration
Enbrel est administré par injection sous-cutanée. Enbrel poudre pour solution doit être reconstitué dans
1 ml de solvant avant utilisation (voir rubrique 6.6).
Des instructions complètes pour la préparation et l’administration du flacon reconstitué d’Enbrel sont
données dans la notice, à la rubrique 7 "Instructions pour la préparation et l'administration d'une
injection d’Enbrel".
Des instructions détaillées concernant les cas de modification involontaire de dose, y compris des
doses oubliées, ou de modification du calendrier d’injection, sont fournies en rubrique 3 de la notice.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Septicémie ou risque de septicémie.
Un traitement par Enbrel ne devrait pas être initié chez les patients ayant une infection active y
compris les infections chroniques ou localisées.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom de marque et le numéro de lot du
produit administré doivent être clairement enregistrés (ou indiqués) dans le dossier du patient.
135
Infections
Les infections doivent être recherchées chez les patients avant, pendant, et après le traitement par
Enbrel, en prenant en compte que la demi-vie d’élimination moyenne d’etanercept est d’environ
70 heures (entre 7 et 300 heures).
Des infections graves, septicémies, tuberculoses, et infections opportunistes, y compris des infections
fongiques invasives, listérioses et légionelloses, ont été rapportées avec Enbrel (voir rubrique 4.8). Ces
infections étaient dues à des bactéries, des mycobactéries, des champignons, des virus et des parasites
(y compris des protozoaires). Dans certains cas, des infections fongiques particulières et d’autres
infections opportunistes n’ont pas été diagnostiquées, ce qui s’est traduit par un retard d’initiation du
traitement approprié et parfois par un décès. Lors de l’évaluation du risque d’infection chez un patient,
son exposition à des facteurs de risque spécifiquement associés à certaines infections opportunistes
(par exemple une exposition à des mycoses endémiques) doit être prise en compte.
Une surveillance attentive doit être exercée chez les patients traités par Enbrel développant une
nouvelle infection. Le traitement par Enbrel doit être interrompu si le patient développe une infection
grave. La sécurité d'emploi et l'efficacité d'Enbrel chez les patients atteints d'infections chroniques
n'ont pas été évaluées. Les médecins doivent prescrire Enbrel avec prudence aux patients présentant
des antécédents d’infections récurrentes ou chroniques, ou ayant un terrain prédisposant aux infections
comme un diabète sévère ou mal équilibré.
Tuberculose
Des cas de tuberculose active comprenant des tuberculoses miliaires et des tuberculoses avec
localisation extra-pulmonaire ont été rapportés chez des patients traités par Enbrel.
Avant de débuter un traitement par Enbrel, une recherche de tuberculose active ou inactive
(« latente ») doit être effectuée chez tous les patients. Cette recherche doit comprendre un entretien
médical détaillé portant sur les antécédents personnels de tuberculose ou sur d’éventuels contacts
antérieurs avec un patient tuberculeux et sur un traitement immunosuppresseur ancien et/ou en cours.
Des tests de dépistage appropriés (par exemple, test dermique à la tuberculine et radiographie
pulmonaire) doivent être effectués chez tous les patients (conformément aux recommandations
locales). Il est recommandé de noter ces tests sur la Carte Patient. Il est rappelé aux prescripteurs que
le test dermique à la tuberculine peut s’avérer faussement négatif, en particulier chez un patient
sévèrement malade ou immunodéprimé.
Si une tuberculose active est diagnostiquée, le traitement par Enbrel ne doit pas être initié. En cas de
diagnostic d’une tuberculose inactive (« latente »), un traitement antituberculeux prophylactique
approprié doit être mis en œuvre avant d’initier Enbrel, et en accord avec les recommandations locales.
Dans un tel cas, le rapport bénéfice/risque du traitement par Enbrel doit être soigneusement évalué.
Tous les patients devront être informés de la nécessité de consulter un médecin si des signes ou des
symptômes évoquant une tuberculose (par exemple, toux persistante, amaigrissement/perte de poids,
fébricule) apparaissent pendant ou après le traitement par Enbrel.
Réactivation de l’hépatite B
Une réactivation de l’hépatite B a été rapportée chez des patients précédemment infectés par le virus
de l’hépatite B (VHB) et traités par un anti-TNF, y compris Enbrel. Cela inclut les cas de réactivation
de l’hépatite B chez les patients positifs pour les anticorps anti-HBc mais négatifs pour les antigènes
HBs. Les patients devront faire l’objet d’un dépistage de l’infection à VHB avant d’initier un
traitement par Enbrel. Si les résultats du dépistage sont positifs, il est recommandé de consulter un
médecin spécialisé dans le traitement de l’hépatite B. La prudence est de mise lors de l’administration
d’Enbrel à des patients présentant des antécédents d’infection par le VHB. Chez ces patients, il faudra
surveiller attentivement les signes et les symptômes d’une infection active par le VHB pendant toute la
136
durée du traitement et pendant plusieurs semaines après la fin du traitement. Aucune donnée pertinente
pour traiter les patients porteurs de VHB par un traitement antiviral associé à un anti-TNF n’est
disponible. Chez les patients qui développent une infection à VHB, le traitement par Enbrel doit être
interrompu et un traitement antiviral efficace associé à un traitement symptomatique approprié, doit
être instauré.
Aggravation d’hépatite C
Des cas d’aggravation d’hépatite C ont été rapportés chez les patients recevant Enbrel. Enbrel doit être
utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents d'hépatite C.
Traitement concomitant avec l’anakinra
L’administration concomitante d’Enbrel et de l’anakinra a été associée à une augmentation du risque
d’infections graves et de neutropénies comparativement à Enbrel administré en monothérapie. Cette
association n’a pas démontré un bénéfice clinique supérieur. Par conséquent l’association d’Enbrel et
de l’anakinra n’est pas recommandée (voir rubriques 4.5 et 4.8).
Traitement concomitant avec l’abatacept
L’administration concomitante de l’abatacept et d’Enbrel au cours d’études cliniques a entraîné une
augmentation de l’incidence des évènements indésirables graves. Cette association n’a pas démontré
de bénéfice clinique supplémentaire. Par conséquent cette association n’est pas recommandée (voir
rubrique 4.5).
Réactions allergiques
Des réactions allergiques associées à l’administration d’Enbrel ont été fréquemment rapportées. Ces
réactions allergiques ont inclus des cas d’angiœdème et d’urticaire ; des réactions graves se sont
produites. En cas de réaction allergique grave ou de réaction anaphylactique, le traitement par Enbrel
doit être interrompu immédiatement et un traitement approprié doit être initié.
Immunosuppression
Il est possible que les anti-TNF, y compris Enbrel, altèrent les défenses immunitaires du patient à
l’encontre des infections et des tumeurs malignes d’autant que le TNF est un médiateur de
l'inflammation et qu’il module la réponse immunitaire des cellules. Dans une étude portant sur 49
patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par Enbrel, il n’a pas été mis en évidence de
diminution de l'hypersensibilité de type retardé, de diminution des taux d'immunoglobulines ou de
modification de la numération des populations de cellules effectrices.
Deux patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique ont développé une varicelle avec des signes et
des symptômes de méningite aseptique suivie d'une guérison sans séquelle. Les patients exposés au
virus de la varicelle doivent temporairement arrêter leur traitement par Enbrel et un traitement
prophylactique par immunoglobulines spécifiques doit être envisagé.
La sécurité et l’efficacité d’Enbrel chez des patients immunodéprimés n’ont pas été évaluées.
Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
Tumeurs solides et troubles hématopoïétiques (à l’exclusion des
cancers
cutanés)
Divers cas de tumeurs malignes (cancer du sein, du poumon, lymphome) ont été rapportés au cours de
la période post-commercialisation (voir rubrique 4.8).
Dans les phases contrôlées des essais cliniques avec des anti-TNF, plus de cas de lymphomes ont été
observés parmi les patients ayant reçu un anti-TNF que chez les patients témoins. Cependant, la
survenue était rare et la période de suivi des patients sous placebo était plus courte que celle des
137
patients ayant reçu un traitement par anti-TNF. Après commercialisation, des cas de leucémie ont été
rapportés chez des patients traités par anti-TNF. Il existe un risque accru de développer un lymphome
ou une leucémie chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde quand la maladie est ancienne,
hautement active et inflammatoire, ce qui complique l'estimation du risque.
Dans l'état actuel des connaissances, la possibilité d'un risque de développer des lymphomes, des
leucémies ou d’autres tumeurs malignes solides et hématopoïétiques chez les patients traités par anti-
TNF ne peut être écartée. La prudence est de mise lors de l’utilisation d’un traitement par anti-TNF
chez des patients présentant des antécédents de tumeur maligne ou lors de la poursuite du traitement
chez des patients qui développent une tumeur maligne.
Des tumeurs malignes, dont certaines d’évolution fatale, ont été rapportées après la commercialisation
chez des enfants, des adolescents et des jeunes adultes (jusqu'à 22 ans) traités par anti-TNF incluant
Enbrel (initiation du traitement ≤ 18 ans). Environ la moitié des cas était des lymphomes. Les autres
cas correspondaient à d’autres types de tumeurs malignes, incluant des tumeurs malignes rares
habituellement associées à une immunosuppression. Le risque de développer des tumeurs malignes
chez les enfants et les adolescents traités par anti-TNF ne peut être exclu.
Cancers cutanés
Des cas de cancers cutanés mélanomateux et non mélanomateux (CCNM) ont été rapportés chez des
patients traités par anti-TNF dont Enbrel. Des cas de carcinomes à cellules de Merkel ont été rarement
rapportés après commercialisation chez des patients traités par Enbrel. Des examens périodiques de la
peau sont recommandés pour tous les patients, particulièrement ceux qui présentent des facteurs de
risque de cancer cutané.
En combinant les résultats des essais cliniques contrôlés, un plus grand nombre de cas de CCNM a été
observé chez les patients recevant Enbrel par rapport aux patients témoins, particulièrement chez les
patients atteints de psoriasis.
Vaccinations
Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés à des patients traités par Enbrel. Aucune donnée
n'est disponible sur la transmission infectieuse secondaire à l’administration de vaccins vivants chez
des patients traités par Enbrel.
Dans une étude clinique randomisée, contrôlée contre placebo en double aveugle, menée chez des
patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique, 184 patients ont également reçu un vaccin
pneumococcique polysaccharidique multivalent à la semaine 4. Dans cette étude, la plupart des
patients atteints de rhumatisme psoriasique traités par Enbrel étaient capables d’augmenter la réponse
immunitaire des cellules B activées au vaccin pneumococcique polysaccharidique. Cependant les titres
en agrégat étaient modérément bas et quelques patients avaient augmenté leurs titres d’un facteur 2 par
rapport aux patients qui n’étaient pas traités par Enbrel. La signification clinique de ces résultats est
inconnue.
Formation d'auto-anticorps
Le traitement par Enbrel est susceptible d'entraîner la formation d'anticorps auto-immuns (voir
rubrique 4.8).
Réactions hématologiques
De rares cas de pancytopénies et de très rares cas d’anémie aplasique, dont certains d’évolution fatale,
ont été rapportés chez des patients traités par Enbrel. Une attention particulière doit être portée aux
patients traités par Enbrel ayant des antécédents d’atteinte hématologique. Tous les patients et les
parents/aidants doivent être informés qu’en cas d’apparition de signes ou de symptômes évoquant une
atteinte hématologique ou une infection (tels que fièvre persistante, douleur oropharyngée,
ecchymoses, saignement, pâleur) sous Enbrel ils doivent immédiatement consulter un médecin. Chez
138
ces patients, des examens complémentaires, notamment une numération de la formule sanguine,
doivent être pratiqués en urgence ; si une atteinte hématologique est confirmée, le traitement par
Enbrel doit être arrêté.
Troubles neurologiques
De rares cas de troubles de démyélinisation du SNC ont été rapportés chez des patients traités par
Enbrel (voir rubrique 4.8). De rares cas de polyneuropathies périphériques démyélinisantes ont
également été rapportés (dont le syndrome de Guillain-Barré, la polyneuropathie chronique
inflammatoire démyélinisante, la polyneuropathie démyélinisante et la neuropathie motrice
multifocale). Bien qu’aucun essai clinique n’ait été réalisé afin d’étudier le traitement par Enbrel chez
des patients atteints de sclérose en plaques, des essais réalisés avec d’autres anti-TNF chez des patients
atteints de sclérose en plaques ont mis en évidence une majoration de l’activité de la maladie. Il est
recommandé d’évaluer attentivement le rapport bénéfice/risque, avec une évaluation neurologique
avant de prescrire Enbrel chez les patients présentant une maladie démyélinisante préexistante ou de
survenue récente, ou chez les patients considérés comme ayant un risque accru de développement
d’une maladie démyélinisante.
Traitement en association
Au cours d’un essai clinique contrôlé d’une durée de deux ans chez des patients adultes atteints de
polyarthrite rhumatoïde, l’association d’Enbrel et du méthotrexate n’a pas révélé de données de
sécurité inattendues, et le profil de sécurité d’Enbrel associé au méthotrexate était similaire aux profils
rapportés dans les études avec Enbrel et le méthotrexate utilisés en monothérapie. Des études à long
terme visant à évaluer la sécurité de cette association sont actuellement en cours. La sécurité à long
terme d'Enbrel en association avec d'autres traitements de fond antirhumatismaux (DMARD) n'a pas
été établie.
L'association d'Enbrel à d'autres traitements systémiques ou la photothérapie dans le traitement du
psoriasis n'a pas été étudiée.
Insuffisances rénale et hépatique
Sur la base de données de pharmacocinétique (voir rubrique 5.2) aucun ajustement posologique n'est
nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique ; l'expérience clinique
chez de tels patients est limitée.
Insuffisance cardiaque congestive
Les médecins devront utiliser Enbrel avec prudence chez les patients présentant une insuffisance
cardiaque congestive (ICC). Des cas d’aggravation d’ICC, avec ou sans facteur favorisant identifiable,
chez des patients sous Enbrel ont été rapportés après commercialisation. De rares cas (< 0,1 %)
d’apparition
de novo
d’ICC, y compris chez des patients sans maladie cardiovasculaire préexistante
connue ont également été rapportés. Certains de ces patients étaient âgés de moins de 50 ans. Deux
vastes essais cliniques évaluant l’utilisation d’Enbrel dans le traitement de l’ICC ont pris fin de façon
prématurée du fait d’un manque d’efficacité. Bien que non concluantes, les données de l’un de ces
essais suggèrent une tendance possible vers l’aggravation de l’ICC, chez les patients qui recevaient
Enbrel.
139
Hépatite alcoolique
Dans une étude de phase II randomisée, contrôlée contre placebo, portant sur 48 patients hospitalisés
traités par Enbrel ou placebo pour une hépatite alcoolique modérée à sévère, Enbrel n’a pas été
efficace et le taux de mortalité des patients traités par Enbrel était significativement plus élevé après 6
mois. Par conséquent, Enbrel ne doit pas être utilisé dans le traitement de l’hépatite alcoolique. Les
médecins devront utiliser Enbrel avec prudence chez les patients présentant également une hépatite
alcoolique modérée à sévère.
Granulomatose de Wegener
Un essai contrôlé contre placebo, dans lequel 89 patients adultes étaient traités par Enbrel ajouté au
traitement standard (incluant du cyclophosphamide ou du méthotrexate, et des glucocorticoïdes)
pendant une durée médiane de 25 mois, n’a pas démontré qu’Enbrel est un traitement efficace dans la
granulomatose de Wegener. L’incidence des tumeurs malignes non cutanées de différents types a été
significativement plus élevée chez les patients traités par Enbrel que dans le groupe témoin. Enbrel
n’est pas recommandé dans le traitement de la granulomatose de Wegener.
Hypoglycémie chez des patients traités pour un diabète
Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés suite à l'initiation d'Enbrel chez des patients qui recevaient
un traitement antidiabétique. Ces hypoglycémies ont nécessité une diminution du traitement
antidiabétique chez certains de ces patients.
Populations particulières
Personnes âgées
Au cours des études de phase 3 dans la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique et la
spondylarthrite ankylosante, aucune différence globale en termes d’événements indésirables,
d’événements indésirables graves et d’infections graves n’a été observée chez les patients âgés de 65
ans ou plus recevant Enbrel par rapport à des patients plus jeunes. Cependant, la prudence s’impose en
cas de traitement de personnes âgées et une attention particulière doit être portée vis-à-vis de la
survenue d’infections.
Population pédiatrique
Vaccinations
Il est recommandé que les patients pédiatriques aient si possible leurs vaccinations à jour
conformément au calendrier de vaccination en vigueur avant d'initier un traitement par Enbrel (voir
Vaccinations ci-dessus).
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Traitement concomitant avec l’anakinra
Les patients adultes traités par Enbrel et l’anakinra ont présenté un taux plus élevé d’infections graves
par rapport aux patients traités soit par Enbrel en monothérapie, soit par l’anakinra en monothérapie
(données historiques).
En outre, au cours d’un essai contrôlé contre placebo, en double aveugle, mené chez des patients
adultes recevant un traitement de fond par le méthotrexate, les patients traités par Enbrel et l’anakinra
ont présenté un taux plus élevé d’infections graves (7 %) et de neutropénies que les patients traités par
Enbrel (voir rubriques 4.4 et 4.8). L’association d’Enbrel et de l’anakinra n’a pas démontré de
bénéfice clinique supérieur et n’est par conséquent pas recommandée.
Traitement concomitant avec l’abatacept
140
L’administration concomitante de l’abatacept et d’Enbrel au cours d’études cliniques a entraîné une
augmentation de l’incidence des évènements indésirables graves. Cette association n’a pas démontré
de bénéfice clinique supplémentaire. Par conséquent cette utilisation n’est pas recommandée (voir
rubrique 4.4).
Traitement concomitant avec la sulfasalazine
Au cours d’une étude clinique menée chez des patients adultes traités par des doses stables de
sulfasalazine et chez lesquels Enbrel était ajouté, les patients du groupe recevant cette association ont
présenté une diminution significative du nombre moyen de globules blancs, par rapport aux groupes
traités par Enbrel ou la sulfasalazine en monothérapie. La signification clinique de cette interaction est
inconnue. Les médecins doivent faire preuve de prudence lorsqu’ils envisagent un traitement en
association avec la sulfasalazine.
Absence d’interactions
Au cours des essais cliniques, aucune interaction n’a été observée lorsqu’Enbrel était administré avec
des glucocorticoïdes, des salicylés (sauf la sulfasalazine), des anti-inflammatoires non stéroïdiens
(AINS), des analgésiques ou le méthotrexate. Voir rubrique 4.4 pour les recommandations sur la
vaccination.
Aucune interaction pharmacocinétique médicamenteuse cliniquement significative n’a été observée au
cours des études avec le méthotrexate, la digoxine ou la warfarine.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent envisager d’utiliser une contraception appropriée pour éviter
une grossesse pendant un traitement par Enbrel et jusqu’à trois semaines après l’arrêt du traitement.
Grossesse
Des études de toxicité sur le développement réalisées chez le rat et le lapin n’ont pas mis en évidence
de dommage pour le fœtus ou pour le rat nouveau-né qui serait dû à l'etanercept. Les effets de
l’etanercept sur l’issue des grossesses ont été étudiés au cours de deux études de cohortes
observationnelles. Un taux plus élevé des malformations congénitales majeures a été observé dans le
cadre d'une étude observationnelle comparant les grossesses exposées à l'etanercept au cours du
premier trimestre (n = 370) aux grossesses non exposées à l'etanercept ou à d'autres anti-TNF
(n = 164) (odds ratio ajusté de 2,4 ; IC à 95 % : 1,0-5,5). Les types de malformations congénitales
majeures correspondaient à ceux les plus fréquemment rencontrés dans la population générale et aucun
profil particulier d'anomalie n'a été identifié. Il n’a été observé aucune modification de la fréquence
des avortements spontanés, de la mortinatalité, ou des malformations mineures. Dans le cadre d’une
autre étude observationnelle du registre menée dans plusieurs pays et comparant le risque d’effets
indésirables à l’issue de la grossesse chez les femmes exposées à l’etanercept au cours des 90 premiers
jours de grossesse (n = 425) à celles exposées à des médicaments non biologiques (n = 3 497), il n’a
été observé aucun risque accru de malformations congénitales majeures (odds ratio [OR] non ajusté de
1,22 ; IC à 95 % : 0,79-1,90 ; OR ajusté de 0,96 ; IC à 95 % : 0,58-1,60 après ajustement pour le pays,
la maladie maternelle, la parité, l’âge maternel et le tabagisme au début de la grossesse). De plus, cette
étude n’a révélé aucun risque accru de malformations congénitales mineures, de naissance prématurée,
de mortinatalité ou d’infections au cours de la première année de vie des nourrissons nés de femmes
exposées à l’etanercept pendant leur grossesse. Enbrel ne doit être utilisé durant la grossesse qu’en cas
de réelle nécessité.
L'etanercept traverse le placenta et a été détecté dans le sérum de nourrissons dont la mère avait été
traitée par Enbrel pendant la grossesse. Les conséquences cliniques ne sont pas connues, mais les
nourrissons pourraient être exposés à un risque accru d'infection. Il n’est généralement pas
141
recommandé d'administrer des vaccins vivants à des nourrissons jusqu’à 16 semaines après la dernière
dose d'Enbrel reçue par la mère.
Allaitement
Il a été signalé que, suite à son administration sous-cutanée, l'etanercept était excrété dans le lait
maternel humain. Chez les rates allaitantes, après administration sous-cutanée, l’etanercept a été
excrété dans le lait et détecté dans le sérum des nouveau-nés. Du fait que les immunoglobulines,
comme de nombreux médicaments, peuvent être excrétées dans le lait maternel humain, une décision
doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre le traitement par Enbrel, en prenant
en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et au regard du bénéfice du traitement pour la
femme.
Fertilité
Il n’existe pas de données précliniques disponibles sur la toxicité péri- et postnatale de l’etanercept, ni
sur les effets de l’etanercept sur la fertilité et la fonction reproductrice générale.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Enbrel n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Population pédiatrique
Effets indésirables chez l'enfant atteint d'arthrite juvénile idiopathique
En général, les événements indésirables chez les enfants atteints d’arthrite juvénile idiopathique ont
été similaires en fréquence et en nature à ceux observés chez les adultes (voir plus bas, Effets
indésirables chez l’adulte). Les différences par rapport aux adultes et les autres particularités sont
décrites dans les rubriques suivantes.
Les types d'infections rapportés dans les essais cliniques chez des patients atteints d'arthrite juvénile
idiopathique âgés de 2 à 18 ans étaient généralement peu sévères à modérés et similaires aux types
d’infections communément observés chez des patients pédiatriques. Les événements indésirables
sévères rapportés ont été des varicelles avec des signes et symptômes de méningite aseptique suivie
d'une guérison sans séquelle (voir aussi rubrique 4.4), appendicite, gastro-entérite, dépression / trouble
de la personnalité, ulcère cutané, œsophagite / gastrite, choc septique à streptocoque du groupe A,
diabète de type I et infection d’une plaie post-opératoire et du tissu mou.
Dans une étude chez des enfants atteints d'arthrite juvénile idiopathique âgés de 4 à 17 ans, 43 des 69
enfants (62 %) ont présenté une infection en recevant Enbrel pendant les 3 mois de l'étude (partie 1 en
ouvert) et la fréquence ainsi que la sévérité des infections étaient similaires chez les 58 patients ayant
poursuivi l’étude d’extension en ouvert pendant 12 mois. Les types et la proportion de l’ensemble des
événements indésirables chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique étaient similaires à
ceux observés dans les essais cliniques d'Enbrel chez les adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde et
étaient en majorité d’intensité légère. Plusieurs événements indésirables ont été rapportés plus
fréquemment chez les 69 patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique ayant reçu Enbrel pendant 3
mois en comparaison aux 349 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde. Il s'agissait de
céphalées (19 % des patients, 1,7 événement par patient-année), nausées (9 %, 1,0 événement par
patient-année), douleurs abdominales (19 %, 0,74 événement par patient-année), et vomissements
(13 %, 0,74 événement par patient-année).
142
Quatre cas de syndrome d’activation macrophagique ont été rapportés au cours des essais cliniques
dans l’arthrite juvénile idiopathique.
Effets indésirables chez l'enfant atteint de psoriasis en plaques
Dans une étude sur 48 semaines réalisée chez 211 enfants âgés de 4 à 17 ans et atteints de psoriasis en
plaques, les évènements indésirables rapportés ont été similaires à ceux observés dans les études
antérieures réalisées chez des adultes atteints de psoriasis en plaques.
Population adulte
Effets indésirables chez l’adulte
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les réactions au site d’injection (telles que
douleur, gonflement, démangeaisons, rougeurs et saignement au site d’injection), les infections (telles
que les infections des voies aériennes supérieures, les bronchites, les cystites et les infections
cutanées), les céphalées, les réactions allergiques, le développement d'auto-anticorps, les
démangeaisons et la fièvre.
Des effets indésirables graves ont également été rapportés avec Enbrel. Les anti-TNF, comme Enbrel,
affectent le système immunitaire et leur utilisation peut affecter les défenses de l’organisme contre
l'infection et le cancer. Les infections graves touchent moins de 1 patient sur 100 traités par Enbrel.
Les cas rapportés incluaient des infections fatales, des infections mettant en jeu le pronostic vital et des
septicémies. Diverses tumeurs malignes ont également été rapportées avec l'utilisation d'Enbrel,
incluant des cancers du sein, du poumon, de la peau et des ganglions lymphatiques (lymphome).
Des effets indésirables hématologiques, neurologiques et auto-immuns graves ont également été
rapportés. Ceux-ci incluaient de rares cas de pancytopénie et de très rares cas d'anémie aplasique. Des
épisodes de démyélinisation, centrale et périphérique, ont été observés, respectivement rarement et très
rarement, au cours de l’utilisation d’Enbrel. De cas rares de lupus, de syndrome lupique et de
vascularite ont été observés.
Liste des effets indésirables sous forme de tableau
La liste des effets indésirables ci-dessous est issue de l’expérience des essais cliniques et des données
rapportées depuis la mise sur le marché.
Selon le système de classification par organe, les effets indésirables sont listés ci-dessous par ordre de
fréquence (nombre de patients susceptibles de présenter un effet donné), en utilisant les catégories
suivantes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ;
rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur
la base des données disponibles).
Classe de
systèmes
d’organes
Très
fréquent
≥ 1/10
Fréquent
≥ 1/100
à < 1/10
Peu fréquent
≥ 1/1 000 à
< 1/100
Rare
≥ 1/10 000 à
< 1/1 000
Très rare
< 1/10 000
Fréqence
indéterminée
(ne peut être
estimée sur la
base des
données
disponibles)
Réactivation
de l’hépatite
B, listériose
Infections et
infestations
Infections (y
compris
infection
des voies
respiratoires
supérieures,
bronchites,
cystites,
infection
cutanée)*
Tumeurs
Infections
graves (y
compris
pneumonie,
cellulite,
arthrite
bactérienne,
septicémie et
infection
parasitaire)*
Cancer cutané
143
Tuberculose, infections
opportunistes (incluant
infections fongiques
invasives, à
protozoaires,
bactériennes,
mycobactériennes
atypiques, virales et à
légionelle)*
Carcinome à
Classe de
systèmes
d’organes
Très
fréquent
≥ 1/10
Fréquent
≥ 1/100
à < 1/10
Peu fréquent
≥ 1/1 000 à
< 1/100
Rare
≥ 1/10 000 à
< 1/1 000
Très rare
< 1/10 000
bénignes,
malignes et
non
précisées
(incluant
kystes et
polypes)
Affections
hématologiq
ues et du
système
lymphatique
Affections
du système
immunitaire
Réactions
allergiques
(voir : « Affection
s de la peau et du
tissu sous-
cutané »),
formation
d’autoanticorps*
non
mélanomateux
* (voir rubrique
4.4)
Mélanome malin (voir
rubrique 4.4),
lymphome, leucémie
Fréqence
indéterminée
(ne peut être
estimée sur la
base des
données
disponibles)
cellules de
Merkel (voir
rubrique 4.4),
sarcome de
Kaposi
Histiocytose
hématophagiq
ue (syndrome
d’activation
macrophagiqu
e)
†
Aggravation
des symptômes
de
dermatomyosit
e
Thrombopénie,
anémie,
leucopénie,
neutropénie
Vascularites
(incluant
vascularite
positive aux
anticorps anti-
cytoplasme des
polynucléaires
neutrophiles)
Pancytopénie*
Anémie
aplasique*
Réactions allergiques/
anaphylactiques graves
(y compris angiœdème,
bronchospasme),
sarcoïdose
Affections
du système
nerveux
Céphalées
Episodes de
démyélinisation du SNC
pouvant évoquer une
sclérose en plaques ou
un tableau de
démyélinisation
localisée telle qu’une
névrite optique ou une
myélite transverse (voir
rubrique 4.4), épisodes
de démyélinisation
périphérique, incluant
syndrome de Guillain-
Barré, polyneuropathie
chronique inflammatoire
démyélinisante,
polyneuropathie
démyélinisante et
neuropathie motrice
multifocale (voir
rubrique 4.4), crise
convulsive
Uvéite, sclérite
Aggravation
d’une
insuffisance
cardiaque
congestive (voir
rubrique 4.4)
Insuffisance cardiaque
congestive
de novo
(voir
rubrique 4.4)
Affections
oculaires
Affections
cardiaques
Affections
respiratoires,
thoraciques
et
médiastinale
s
Affections
gastro-
intestinales
Affections
hépatobiliair
Pneumopathie
interstitielle diffuse
(incluant la pneumonie
et la fibrose
pulmonaire)*
Maladie
intestinale
inflammatoire
Elévation des
enzymes
144
Hépatite auto-immune*
Classe de
systèmes
d’organes
Très
fréquent
≥ 1/10
Fréquent
≥ 1/100
à < 1/10
Peu fréquent
≥ 1/1 000 à
< 1/100
Rare
≥ 1/10 000 à
< 1/1 000
Très rare
< 1/10 000
Fréqence
indéterminée
(ne peut être
estimée sur la
base des
données
disponibles)
es
Affections
de la peau et
du tissu
sous-cutané
Prurit, éruption
cutanée
hépatiques*
Angiœdème,
psoriasis (y
compris
première
atteinte ou
aggravation et
atteinte
pustuleuse,
principalement
palmo-
plantaire),
urticaire,
éruption
psoriasiforme
Syndrome de Stevens-
Johnson,
Vascularite cutanée
(incluant la vascularite
d’hypersensibilité),
érythème polymorphe,
réactions lichénoïdes
Nécrolyse
épidermique
toxique
Affections
musculo-
squelettiques
et
systémiques
Troubles
généraux et
anomalies
au site
d’administra
tion
Lupus érythémateux
cutané, lupus
érythémateux cutané
subaigu, syndrome de
type lupus
Réactions
Fièvre
au site
d’injection
(y compris
saignement,
ecchymoses,
érythème,
démangeais
on, douleur,
gonflement)
*
*Voir : « Description de certains effets indésirables », ci-dessous.
†
Voir le paragraphe
‘Effets
indésirables chez l'enfant atteint d'arthrite juvénile idiopathique’ ci-dessus.
Description de certains effets indésirables
Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
L’apparition de cent vingt-neuf nouvelles tumeurs malignes de différents types a été observée sur un
total de 4114 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par Enbrel dans des essais cliniques
jusqu’à 6 ans environ, incluant 231 patients traités par Enbrel associé au méthotrexate dans l’étude
contrôlée contre comparateur actif d’une durée de 2 ans. Les taux et incidences observés dans ces
essais cliniques étaient similaires à ceux attendus dans la population étudiée. Au total, 2 tumeurs
malignes ont été rapportées au cours des études cliniques incluant 240 patients atteints de rhumatisme
psoriasique traités par Enbrel sur une durée de 2 ans environ. Au cours des études cliniques conduites
pendant plus de 2 ans chez 351 patients atteints de spondylarthrite ankylosante, 6 tumeurs malignes
ont été rapportées chez des patients traités par Enbrel. Dans un groupe de 2711 patients atteints de
psoriasis en plaques et traités par Enbrel sur une durée maximale de 2,5 ans dans les études en double-
aveugle et en ouvert, 30 tumeurs malignes et 43 cancers cutanés non mélanomateux ont été rapportés.
Dans un groupe de 7416 patients traités par Enbrel au cours des essais cliniques dans la polyarthrite
rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique, la spondylarthrite ankylosante et le psoriasis, 18 lymphomes
ont été rapportés.
Divers cas de tumeurs malignes (incluant cancer du sein, du poumon, lymphome) ont été également
rapportés au cours de la période post-commercialisation (voir rubrique 4.4).
Réactions au site d'injection
145
L’incidence des réactions au site de l’injection était significativement plus élevée chez les patients
atteints d’affections rhumatismales traités par Enbrel comparativement au placebo (36 % vs 9 %). Les
réactions au site d’injection sont survenues généralement au cours du premier mois de traitement. Leur
durée moyenne était d’environ 3 à 5 jours. La majorité des réactions au site d’injection dans les
groupes traités par Enbrel n’a nécessité aucun traitement. La majorité des patients ayant reçu un
traitement ont reçu des préparations topiques telles que des corticoïdes, ou des antihistaminiques
oraux. Par ailleurs, certains patients ont développé des réactions « de rappel » caractérisées par
l’apparition d’une réaction cutanée au site d’injection le plus récent accompagnée de réactions
cutanées aux sites d’injections précédents. Ces réactions étaient généralement transitoires et ne sont
pas réapparues lors de la poursuite du traitement.
Au cours des essais contrôlés chez les patients atteints de psoriasis en plaques, environ 13,6 % des
patients traités par Enbrel ont développé des réactions au site d’injection par rapport à 3,4 % des
patients sous placebo au cours des 12 premières semaines de traitement.
Infections graves
Au cours des essais contre placebo, aucune augmentation de l'incidence des infections graves (fatales,
mettant en jeu le pronostic vital, nécessitant une hospitalisation ou une administration intraveineuse
d'antibiotiques) n'a été observée. Des infections graves sont survenues chez 6,3 % des patients atteints
de polyarthrite rhumatoïde traités par Enbrel jusqu’à 48 mois. Ces infections incluaient abcès (diverses
localisations), bactériémie, bronchite, bursite, cellulite, cholécystite, diarrhée, diverticulite,
endocardite (suspectée), gastro-entérite, hépatite B, zona, ulcère de la jambe, infection buccale,
ostéomyélite, otite, péritonite, pneumonie, pyélonéphrite, septicémie, arthrite septique, sinusite,
infection cutanée, ulcère de la peau, infection des voies urinaires, vascularite et plaie infectée. Dans
l’étude contrôlée contre comparateur actif d’une durée de 2 ans, dans laquelle les patients étaient
traités soit par Enbrel en monothérapie, soit par le méthotrexate en monothérapie, soit par Enbrel
associé au méthotrexate, les taux d’infections graves étaient similaires parmi les groupes de traitement.
Cependant, il ne peut être exclu que l’association d’Enbrel au méthotrexate puisse être associée à une
augmentation du taux d’infections.
Il n’y a pas eu de différence dans les taux d’infection parmi les patients traités avec Enbrel et ceux
sous placebo pour le psoriasis en plaques dans les essais contrôlés contre placebo d’une durée allant
jusqu’à 24 semaines. Les infections graves rapportées chez les patients traités par Enbrel incluaient
cellulite, gastro-entérite, pneumonie, cholécystite, ostéomyélite, gastrite, appendicite, fasciite à
streptocoque, myosite, choc septique, diverticulite et abcès. Au cours des essais en double aveugle et
en ouvert dans le rhumatisme psoriasique, il a été rapporté un cas d’infection grave (pneumonie).
Des infections graves ou fatales ont été rapportées lors de l’utilisation d’Enbrel ; les agents pathogènes
identifiés sont des bactéries, des mycobactéries (y compris le bacille de la tuberculose), des virus et
des champignons. Certaines sont apparues quelques semaines après le début du traitement par Enbrel
chez des patients ayant des affections sous-jacentes (par exemple diabète, insuffisance cardiaque
congestive, antécédents infectieux ou infection chronique) en plus de leur polyarthrite rhumatoïde
(voir rubrique 4.4). Un traitement par Enbrel peut augmenter la mortalité chez les patients atteints de
septicémie avérée.
Des infections opportunistes ont été rapportées en association avec Enbrel, notamment des infections
fongiques invasives, parasitaires (dont celles à protozoaires), virales (dont zona), bactériennes (dont
Listeria
et
Legionella),
et mycobactériennes atypiques. Selon des données combinées des essais
cliniques, l’incidence globale des infections opportunistes a été de 0,09 % chez les 15 402 sujets ayant
reçu Enbrel. Le taux d’évènements rapportés à l’exposition était de 0,06 évènement pour 100 patient-
années. Environ la moitié des cas d’infections opportunistes rapportés dans le monde après
commercialisation étaient des infections fongiques invasives. Les infections fongiques invasives les
plus fréquemment rapportées concernaient
Candida, Pneumocystis, Aspergillus,
et
Histoplasma.
Plus
de la moitié des décès liés à des infections opportunistes était due à des infections fongiques invasives.
La majorité des cas de décès concernait des patients atteints de pneumonie à
Pneumocystis,
d’infection
fongique systémique non spécifiée, ou d’aspergillose (voir rubrique 4.4).
146
Auto-anticorps
Des analyses sanguines à la recherche d’auto-anticorps ont été réalisées à différents moments chez les
patients adultes. Parmi les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde pour lesquels le taux d'anticorps
anti-nucléaires (AAN) a été mesuré, le pourcentage de patients ayant développé de nouveaux AAN
positifs ( 1:40) était plus élevé chez les patients traités par Enbrel (11 %) que chez les patients sous
placebo (5 %). Le pourcentage de patients ayant développé de nouveaux anticorps anti-ADN double
brin positifs était aussi plus élevé par dosage radio-immunologique (15 % des patients traités par
Enbrel contre 4 % des patients sous placebo) et par recherche sur
Crithidia lucilliae
(3 % des patients
traités par Enbrel contre 0 % des patients sous placebo). La proportion de patients traités par Enbrel
ayant développé des anticorps anticardiolipines était augmentée de façon similaire par rapport aux
patients sous placebo. L’impact à long terme d’un traitement par Enbrel sur le développement de
maladies auto-immunes est inconnu.
De rares cas de patients (y compris ceux ayant un facteur rhumatoïde positif), ayant développé
d’autres auto-anticorps associés à un syndrome lupique ou à des éruptions compatibles sur le plan
clinique et après biopsie, avec un lupus cutané subaigu ou un lupus discoïde ont été rapportés.
Pancytopénie et anémie aplasique
Après commercialisation des cas de pancytopénie et d’anémie aplasique ont été rapportés, dont
certains d’issue fatale (voir rubrique 4.4).
Pneumopathie interstitielle diffuse
Au cours des essais cliniques contrôlés menés sur l’etanercept dans toutes les indications, la fréquence
(proportion d’incidence) de la pneumopathie interstitielle diffuse chez les patients recevant de
l’etanercept sans méthotrexate administré de façon concomitante a été de 0,06 % (rare). Au cours des
essais cliniques contrôlés qui autorisaient un traitement concomitant par l’etanercept et le
méthotrexate, la fréquence (proportion d’incidence) de la pneumopathie interstitielle diffuse a été de
0,47 % (peu fréquent). Après commercialisation, des cas de pneumopathie interstitielle diffuse
(incluant la pneumopathie et la fibrose pulmonaire) ont été rapportés, dont certains d’issue fatale.
Traitement concomitant avec l’anakinra
Dans les études où les patients adultes ont reçu un traitement concomitant par Enbrel et l’anakinra, un
taux plus élevé d’infections graves a été observé par rapport à Enbrel en monothérapie et 2 % des
patients (3/139) ont développé une neutropénie (polynucléaires neutrophiles < 1000/mm
3
). Tandis
qu’il présentait une neutropénie, un patient a développé une cellulite qui a guéri après hospitalisation
(voir rubriques 4.4 et 4.5).
Elévation des enzymes hépatiques
Au cours des périodes en double aveugle des essais cliniques contrôlés menés sur l’etanercept dans
toutes les indications, la fréquence (proportion d’incidence) des événements indésirables d’élévation
des enzymes hépatiques chez les patients recevant de l’etanercept sans méthotrexate administré de
façon concomitante a été de 0,54 % (peu fréquent). Au cours des périodes en double aveugle des essais
cliniques contrôlés qui autorisaient un traitement concomitant par l’etanercept et le méthotrexate, la
fréquence (proportion d’incidence) des événements indésirables d’élévation des enzymes hépatiques a
été de 4,18 % (fréquent).
Hépatite auto-immune
Au cours des essais cliniques contrôlés menés sur l’etanercept dans toutes les indications, la fréquence
(proportion d’incidence) de l’hépatite auto-immune chez les patients recevant de l’etanercept sans
méthotrexate administré de façon concomitante a été de 0,02 % (rare). Au cours des essais cliniques
contrôlés qui autorisaient un traitement concomitant par l’etanercept et le méthotrexate, la fréquence
(proportion d’incidence) de l’hépatite auto-immune a été de 0,24 % (peu fréquent).
Population pédiatrique
Voir Résumé du profil de tolérance, ci-dessus.
147
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucune dose limite toxique n’a été observée durant les essais cliniques menés chez les patients atteints
de polyarthrite rhumatoïde. La dose la plus élevée ayant été évaluée était une dose de charge
intraveineuse de 32 mg/m
2
, suivie par des doses sous-cutanées de 16 mg/m
2
administrées deux fois par
semaine. Un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde s’est auto-administré par erreur 62 mg d’Enbrel
par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant trois semaines sans présenter d’effets
indésirables. Il n’existe aucun antidote connu d’Enbrel.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, Inhibiteurs du Facteur Nécrosant des Tumeurs
alpha (TNF), Code ATC : L04AB01
Le facteur nécrosant des tumeurs (TNF) est une cytokine dominante dans le processus inflammatoire
de la polyarthrite rhumatoïde. Des taux élevés de TNF sont également retrouvés dans les membranes
synoviales et les plaques de psoriasis des patients atteints de rhumatisme psoriasique, et dans le sérum
et le tissu synovial des patients atteints de spondylarthrite ankylosante. Dans le psoriasis en plaques,
l’infiltration par les cellules inflammatoires, y compris les cellules T, conduit à une augmentation des
taux de TNF dans les lésions psoriasiques, comparativement aux taux observés au niveau des zones
non atteintes de la peau. L’etanercept est un inhibiteur compétitif de la liaison du TNF à ses récepteurs
de surface inhibant ainsi l’activité biologique du TNF.
Le TNF et la lymphotoxine sont des cytokines pro-inflammatoires qui lient deux récepteurs distincts à
la surface des cellules : les récepteurs du facteur nécrosant des tumeurs (TNFR) de 55-kilodaltons
(p55) et de 75-kilodaltons (p75). Ces deux TNFR existent naturellement sous des formes
membranaires et solubles. On pense que les TNFR solubles régulent l’activité biologique du TNF.
Le TNF et la lymphotoxine existent principalement sous forme d’homotrimères, leur activité
biologique étant dépendante de la réticulation des TNFR à la surface des cellules. Les récepteurs
dimères solubles tels qu’etanercept présentent une affinité plus marquée pour le TNF que les
récepteurs monomères et sont des inhibiteurs compétitifs beaucoup plus puissants de la liaison du TNF
à ses récepteurs cellulaires. En outre, l’utilisation d’une région Fc d’immunoglobuline en tant
qu’élément de fusion dans la construction d’un récepteur dimère confère à la molécule une demi-vie
plasmatique plus longue.
Mécanisme d’action
La majorité des atteintes articulaires de la polyarthrite rhumatoïde et de la spondylarthrite ankylosante,
et des atteintes cutanées du psoriasis en plaques est médiée par des molécules pro-inflammatoires qui
appartiennent à un réseau contrôlé par le TNF. Le mécanisme d’action supposé d’etanercept consiste
en une inhibition compétitive de la liaison du TNF aux TNFR de la surface cellulaire : les réponses
cellulaires médiées par le TNF sont bloquées en rendant le TNF biologiquement inactif. Etanercept
pourrait également moduler les réponses biologiques contrôlées par d’autres molécules agissant en
aval (par exemple : cytokines, adhésines ou protéinases) dont l’activité est induite ou régulée par le
TNF.
148
Efficacité et sécurité cliniques
Cette rubrique présente les données issues de trois études dans l’arthrite juvénile idiopathique, d’une
étude chez les patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques, de quatre études chez l’adulte
atteint de polyarthrite rhumatoïde et de quatre études chez l’adulte atteint de psoriasis en plaques.
Population pédiatrique
Patients pédiatriques atteints d’arthrite juvénile idiopathique
La sécurité et l'efficacité d'Enbrel ont été évaluées au cours d’une étude en deux parties, de 69 enfants
présentant une arthrite juvénile idiopathique d’évolution polyarticulaire avec différentes formes de
début de la maladie (polyarthrite, pauciarthrite, origine systémique). Les patients inclus dans l'étude
étaient âgés de 4 à 17 ans avec une arthrite juvénile idiopathique d’évolution polyarticulaire d'intensité
modérée à sévère, réfractaires ou intolérants au méthotrexate. Une dose stable d'un seul anti-
inflammatoire non stéroïdien et/ou de prednisone (< 0,2 mg/kg/jour ou 10 mg maximum) a été
maintenue chez les patients. Dans la première partie de l'étude, tous les patients ont reçu 0,4 mg/kg
(maximum 25 mg par injection) d'Enbrel administré par voie sous-cutanée deux fois par semaine.
Dans la deuxième partie de l’étude, les patients avec une réponse clinique à 90 jours ont été
randomisés pour soit rester sous Enbrel, soit recevoir un placebo pendant quatre mois avec évaluation
de la rechute clinique. Les réponses ont été mesurées en utilisant l’ACR Pedi 30, définie par une
amélioration
30 % d'au moins trois des six critères de base du score ACR Pedi et une aggravation
30 % d'au plus un des six critères, incluant le nombre d'articulations atteintes, la limitation des
mouvements, les évaluations globales par le médecin et par le patient/parent, le handicap fonctionnel
et la vitesse de sédimentation (vs). La rechute clinique était définie comme une aggravation
30 % de
trois des six critères et une amélioration
30 % d'au plus un des six critères ainsi qu'un minimum de
deux articulations atteintes.
Dans la première partie de l'étude, 51 des 69 patients (74 %) ont bénéficié d'une réponse clinique et
ont été inclus dans la deuxième partie de l'étude. Dans la deuxième partie de l'étude, 6 des 25 patients
(24 %) maintenus sous Enbrel ont eu une rechute clinique en comparaison à 20 sur 26 patients (77 %)
sous placebo (p=0,007). A partir du début de la deuxième partie de l'étude, la médiane du délai de
rechute clinique a été supérieure ou égale à 116 jours pour les patients ayant reçu Enbrel et 28 jours
pour les patients sous placebo. Parmi les patients ayant bénéficié d'une réponse clinique à 90 jours et
qui ont été inclus dans la deuxième partie de l'étude, certains des patients maintenus sous Enbrel ont
continué à s'améliorer entre le troisième mois et le septième mois alors que ceux sous placebo ne se
sont pas améliorés.
Dans une étude d’extension de sécurité, en ouvert, 58 patients pédiatriques de l’étude mentionnée ci-
dessus (à partir de l’âge de 4 ans au moment du recrutement) ont continué à recevoir Enbrel pour une
durée allant jusqu’à 10 ans. Les taux d’événements indésirables graves et d’infections graves n’ont pas
augmenté avec une exposition à long terme.
La sécurité à long terme d’une monothérapie par Enbrel (n=103), d’Enbrel plus méthotrexate (n=294)
ou d’une monothérapie par le méthotrexate (n=197) a été évaluée pendant une période maximale de 3
ans dans un registre de 594 enfants âgés de 2 à 18 ans présentant une arthrite juvénile idiopathique,
parmi lesquels 39 étaient âgés de 2 à 3 ans. En général, les infections ont été plus fréquemment
rapportées chez les patients traités par etanercept comparé au méthotrexate seul (3,8 contre 2 %), et les
infections associées à l’utilisation d’etanercept ont été de nature plus sévère.
Dans une autre étude en ouvert à bras unique (n=127), 60 patients atteints d’une oligoarthrite extensive
(OE) (15 patients âgés de 2 à 4 ans, 23 patients âgés de 5 à 11 ans et 22 patients âgés de 12 à 17 ans),
38 patients atteints d’une arthrite liée à l’enthésite (âgés de 12 à 17 ans), et 29 patients atteints d’une
arthrite psoriasique (âgés de 12 à 17 ans) ont été traités par Enbrel à une dose de 0,8 mg/kg (50 mg
maximum par injection) administrée une fois par semaine pendant 12 semaines. Dans chaque sous-
type d’AJI, la majorité des patients a répondu aux critères de l’ACR Pedi 30 et a montré une
amélioration clinique des critères d’évaluation secondaires tels que le nombre d’articulations
149
douloureuses et l’évaluation globale du médecin. Le profil de sécurité est similaire à celui observé
dans les autres études dans l’AJI.
Sur les 127 patients de l’étude mère, 109 ont participé à l’étude d’extension en ouvert et ont fait l’objet
d’un suivi pendant 8 ans. À la fin de l’étude d’extension, 84/109 (77 %) patients avaient terminé
l’étude ; 27 (25 %) prenaient activement Enbrel, 7 (6 %) avaient arrêté le traitement en raison d’une
maladie faible/inactive ; 5 (5 %) avaient repris Enbrel après un arrêt antérieur du traitement ; et 45
(41 %) avaient arrêté Enbrel (mais restaient en observation) ; 25/109 (23 %) patients ont
définitivement quitté l’étude. Les améliorations de l’état clinique obtenues dans l’étude mère ont été
généralement maintenues pour tous les critères d’efficacité pendant toute la période de suivi. Les
patients prenant activement Enbrel ont pu entrer dans une période d’arrêt-retraitement facultative une
fois au cours de l’étude d’extension, en fonction de la réponse clinique évaluée par l’investigateur.
30 patients sont entrés dans la période d’arrêt du traitement. Il a été rapporté que 17 patients avaient
présenté une poussée (définie comme une aggravation ≥ 30 % d’au moins 3 des 6 critères de l’ACR
Pedi avec une amélioration ≥ 30 % d’au plus 1 des 6 critères restants et un minimum de 2 articulations
atteintes) ; le délai médian de poussée après l’arrêt d’Enbrel a été de 190 jours. 13 patients ont été re-
traités et le délai médian de re-traitement après l’arrêt a été estimé à 274 jours. En raison du faible
nombre de patients, ces résultats doivent être interprétés avec prudence.
Le profil de sécurité est similaire à celui observé dans l’étude mère.
Aucune étude n'a été réalisée chez les patients atteints d’une arthrite juvénile idiopathique pour évaluer
les effets de la poursuite du traitement par Enbrel chez les patients non répondeurs dans un délai de 3
mois après l'initiation du traitement par Enbrel. En outre, aucune étude n’a été réalisée pour évaluer la
diminution de la dose recommandée d’Enbrel après une utilisation à long terme chez les patients
atteints d’une AJI.
Patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques
L’efficacité d’Enbrel a été évaluée au cours d’une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée
contre placebo réalisée chez 211 patients pédiatriques âgés de 4 à 17 ans atteints de psoriasis en
plaques modéré à sévère (défini par un score sPGA ≥ 3, une surface cutanée atteinte ≥ 10 %, et un
PASI ≥ 12). Les patients éligibles avaient déjà reçu un traitement par photothérapie ou un traitement
systémique, ou étaient mal contrôlés par un traitement topique.
Les patients ont reçu soit Enbrel 0,8 mg/kg (jusqu’à 50 mg) soit le placebo une fois par semaine
pendant 12 semaines. A la semaine 12, davantage de patients étaient répondeurs (exemple : PASI 75)
dans le groupe Enbrel comparativement au groupe placebo.
RESULTATS A 12 SEMAINES DANS LE PSORIASIS EN PLAQUES PEDIATRIQUE
Enbrel
Placebo
0,8 mg/kg
une fois par semaine
(N = 106)
(N = 105)
PASI 75, n (%)
60 (57 %)
a
12 (11 %)
PASI 50, n (%)
79 (75 %)
a
24 (23 %)
sPGA “blanchi” ou “quasi blanchi”, n (%)
56 (53 %)
a
Abréviation: sPGA-évaluation globale statique par le médecin
a : p < 0,0001 comparé au placebo.
14 (13 %)
Après la période de traitement en double aveugle de 12 semaines, tous les patients ont reçu Enbrel
0,8 mg/kg (jusqu’à 50 mg) une fois par semaine pendant 24 semaines supplémentaires. Les réponses
observées pendant la période en ouvert étaient similaires à celles observées pendant la période en
double aveugle.
Pendant une période randomisée d’arrêt, un nombre significativement plus élevé de patients re-
randomisés dans le groupe placebo a présenté une rechute (perte de la réponse au PASI 75) en
150
comparaison aux patients re-randomisés dans le groupe Enbrel. En traitement continu, les réponses
étaient maintenues jusqu’à 48 semaines.
La sécurité et l’efficacité à long terme d’Enbrel 0,8 mg/kg (jusqu’à 50 mg) une fois par semaine ont
été évaluées dans une étude d’extension en ouvert chez 181 sujets pédiatriques atteints de psoriasis en
plaques pendant une période maximale de 2 ans après l’étude de 48 semaines décrite ci-dessus.
L’expérience à long terme avec Enbrel était généralement comparable à celle de l’étude initiale de 48
semaines et n’a révélé aucune nouvelle donnée de sécurité.
Patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde
L’efficacité d’Enbrel a été évaluée au cours d’une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée
contre placebo. L’étude a évalué 234 patients adultes, présentant une polyarthrite rhumatoïde active,
ne répondant pas à au moins un, et au plus quatre traitements de fond antirhumatismaux (DMARD).
Des doses de 10 mg ou 25 mg d’Enbrel ou du placebo ont été administrées par voie sous-cutanée deux
fois par semaine pendant 6 mois consécutifs. Les résultats de cet essai contrôlé ont été exprimés en
pourcentage d’amélioration de la polyarthrite rhumatoïde, à l’aide des critères de réponse de
l’American College of Rheumatology (ACR).
Les réponses ACR 20 et ACR 50 étaient supérieures chez les patients traités par Enbrel par rapport au
placebo à 3 et 6 mois (ACR 20 : Enbrel 62 % et 59 %, placebo 23 % et 11 % à 3 et 6 mois
respectivement ; ACR 50 : Enbrel 41 % et 40 %, placebo 8 % et 5 % à 3 et 6 mois respectivement ;
p < 0,01 Enbrel vs placebo à tous les temps d’évaluation pour les réponses ACR 20 et ACR 50).
Environ 15 % des sujets recevant Enbrel ont obtenu une réponse ACR 70 à 3 mois et à 6 mois,
comparativement à moins de 5 % des sujets du bras placebo. Parmi les patients recevant Enbrel, les
réponses cliniques ont généralement débuté 1 à 2 semaines après l'initiation du traitement, et ont été
quasiment toujours obtenues dans les 3 mois. Une réponse dose-dépendante a été observée ; les
résultats avec 10 mg étaient intermédiaires entre le placebo et 25 mg. Enbrel était significativement
supérieur au placebo sur tous les items des critères ACR, ainsi que sur les autres mesures d’activité de
la polyarthrite rhumatoïde non compris dans ces critères de réponse ACR, comme la durée de la
raideur matinale. L’échelle HAQ (Health Assessment Questionnaire), incluant le handicap, l’activité,
l’état mental, l’état général, l’état des fonctions articulaires, a été évaluée tous les 3 mois pendant
l’essai. Tous les sous-domaines de l’échelle HAQ ont été améliorés chez les patients traités par Enbrel
par rapport aux témoins à 3 et 6 mois.
Après l’arrêt d’Enbrel, les symptômes d’arthrite sont généralement réapparus au cours du mois
suivant. Selon les résultats des études en ouvert, la reprise du traitement par Enbrel après des arrêts
allant jusqu’à 24 mois, a entraîné la même amplitude de réponse que chez les patients recevant Enbrel
sans interruption de traitement. Des réponses stables et durables ont été observées chez des patients
recevant Enbrel sans interruption jusqu’à 10 ans dans les essais thérapeutiques d’extension en ouvert.
L’efficacité d’Enbrel a été comparée avec le méthotrexate au cours d’une étude randomisée, contrôlée
contre comparateur actif avec des examens radiographiques réalisés en aveugle comme critère
d’évaluation principal, chez 632 patients adultes présentant une polyarthrite rhumatoïde active (de
durée < 3 ans) qui n’avaient jamais reçu de traitement par méthotrexate. Des doses de 10 mg ou de 25
mg d’Enbrel ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine jusqu’à 24 mois. Les
doses de méthotrexate ont été augmentées de 7,5 mg/semaine à 20 mg/semaine maximum au cours des
8 premières semaines de l’essai et maintenues jusqu’à 24 mois. Avec Enbrel 25 mg l’amélioration
clinique, y compris le délai d’action sous 2 semaines, a été similaire à celle observée lors des essais
précédents, et s’est maintenue jusqu’à 24 mois. A l’inclusion, les patients avaient un degré d’invalidité
modéré, avec des scores moyens de HAQ de 1,4 à 1,5. Le traitement par Enbrel à 25 mg a entraîné une
amélioration importante à 12 mois, avec environ 44 % de patients obtenant un score de HAQ normal
(moins de 0,5). Ce bénéfice a été maintenu la deuxième année de cette étude.
Dans cette étude, les dommages structuraux articulaires ont été évalués radiographiquement et
exprimés en modification du Score Total de Sharp (STS) et de ses composants; le score d’érosion et le
Score de Pincement Articulaire (SPA). Les radiographies des mains/poignets et pieds ont été lues à
151
l’inclusion puis à 6, 12 et 24 mois. La dose de 10 mg d’Enbrel a eu constamment moins d’effet sur les
dommages structuraux que la dose de 25 mg. Enbrel à 25 mg a été significativement supérieur au
méthotrexate pour les scores d’érosion, à la fois à 12 et 24 mois. Les différences entre le groupe
méthotrexate et le groupe Enbrel à 25 mg pour le STS et le SPA n’étaient pas statistiquement
significatives. Les résultats sont présentés dans la figure ci-dessous.
PROGRESSION RADIOGRAPHIQUE : COMPARAISON D’ENBREL vs MÉTHOTREXATE
CHEZ DES PATIENTS AYANT UNE POLYARTHRITE RHUMATOÏDE D’ANCIENNETÉ
< 3 ANS
Modification depuis l’inclusion
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
12 Mois
2.5
2.0
2.2
24 Mois
1.3
0.8
0.9
0.4*
0.4 0.4
1.5
1.0
1.2
1.3
0.9
0.6*
0.6
0.5
0.0
STS
Erosions
SPA
MTX
Enbrel 25 mg
*p < 0.05
STS
Erosions
SPA
Dans une autre étude contrôlée contre comparateur actif, en double aveugle, randomisée, l’efficacité
clinique, la sécurité, et l’évolution radiographique chez des patients atteints de PR traités par Enbrel en
monothérapie (25 mg deux fois par semaine), ou méthotrexate en monothérapie (7,5 à 20 mg par
semaine, dose médiane 20 mg) ou Enbrel associé au méthotrexate débutés simultanément, ont été
comparées chez 682 patients adultes ayant une polyarthrite rhumatoïde active d’ancienneté de 6 mois à
20 ans (médiane 5 ans) et qui avaient eu une réponse insuffisante à au moins 1 traitement de fond
antirhumatismal (DMARD) autre que le méthotrexate.
Les patients traités par Enbrel associé au méthotrexate avaient des réponses ACR 20, ACR 50 et ACR
70 ainsi qu’une amélioration des scores DAS et HAQ significativement plus élevées à la fois à 24 et
52 semaines, comparativement aux patients de chacun des groupes en monothérapie (résultats
présentés dans le tableau ci-dessous). Des avantages significatifs avec Enbrel associé au méthotrexate
comparativement à Enbrel en monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont également été
observés après 24 mois.
152
RÉSULTATS D’EFFICACITÉ CLINIQUE A 12 MOIS : COMPARAISON D’ENBREL vs
MÉTHOTREXATE vs ENBREL ASSOCIÉ AU MÉTHOTREXATE CHEZ DES PATIENTS
AYANT UNE PR D’ANCIENNETÉ DE 6 MOIS A 20 ANS
Méthotrexate
Enbrel
Enbrel +
Critère d’évaluation
Méthotrexate
(n = 228)
(n = 223)
(n = 231)
a
Réponses ACR
ACR 20
58,8 %
65,5 %
74,5 %
†,
ACR 50
36,4 %
43,0 %
63,2 %
†,
ACR 70
16,7 %
22,0 %
39,8 %
†,
DAS
Score à l’inclusion
b
Score semaine 52
b
Rémission
c
5,5
3,0
14 %
5,7
3,0
18 %
5,5
2,3
†,
37 %
†,
HAQ
Inclusion
1,7
1,7
1,8
Semaine 52
1,1
1,0
0,8
†,
a : les patients qui n’avaient pas terminé les 12 mois de l’étude ont été considérés comme non-
répondeurs
b : les valeurs du Disease Activity Score (DAS) sont des moyennes.
c : la rémission est définie par un DAS <1,6
Valeurs de p lors des comparaisons appariées : † = p < 0,05 pour les comparaisons des groupes Enbrel
+ méthotrexate vs méthotrexate et
= p < 0,05 pour les comparaisons des groupes Enbrel +
méthotrexate vs Enbrel
L’évolution radiographique à 12 mois était significativement moins importante dans le groupe Enbrel
que dans le groupe méthotrexate, alors que l’association était significativement meilleure que chacune
des monothérapies pour ralentir l’évolution radiographique (voir figure ci-dessous).
153
EVOLUTION RADIOGRAPHIQUE : COMPARAISON D’ENBREL vs MÉTHOTREXATE vs
ENBREL ASSOCIÉ AU MÉTHOTREXATE CHEZ DES PATIENTS AYANT UNE PR
D’ANCIENNETÉ DE 6 MOIS À 20 ANS (RÉSULTATS À 12 MOIS)
3.0
2.80
Modification depuis l’inclusion
2.5
2.0
1.5
Méthotrexate
Enbrel
Enbrel + Méthotrexate
1.68
1.12
1.0
0.52*
0.5
0.0
-0.5
-1.0
-0.30
†
-0.23
†,
0.21*
0.32
-0.54
†,
- STS -
- Erosions -
- SPA -
Valeurs de p lors des comparaisons appariées : * = p < 0,05 pour les comparaisons d’Enbrel
vs méthotrexate, † = p < 0,05 pour les comparaisons d’Enbrel + méthotrexate vs
méthotrexate et
= p < 0,05 pour les comparaisons d’Enbrel + méthotrexate vs Enbrel
Des avantages significatifs avec Enbrel associé au méthotrexate comparativement à Enbrel en
monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont également été observés après 24 mois. De
même, des avantages significatifs avec Enbrel en monothérapie comparativement au méthotrexate en
monothérapie ont également été observés après 24 mois.
Dans une analyse où tous les patients sortis prématurément de l’étude quelle qu’en soit la raison
étaient considérés comme s’étant aggravés, le pourcentage de patients sans aggravation (variation du
STS ≤0,5) à 24 mois était plus élevé dans le groupe Enbrel associé au méthotrexate, comparativement
à Enbrel en monothérapie et au méthotrexate en monothérapie (respectivement 62 %, 50 % et 36 % ; p
< 0,05). La différence entre Enbrel en monothérapie et le méthotrexate en monothérapie a également
été significative (p < 0,05). Parmi les patients ayant terminé la totalité des 24 mois de traitement dans
l’étude, les taux de patients sans aggravation étaient respectivement de 78 %, 70 % et 61 %.
La sécurité et l’efficacité d’Enbrel à la dose de 50 mg (deux injections de 25 mg par voie SC)
administrée une fois par semaine ont été évaluées au cours d’une étude en double aveugle, contrôlée
contre placebo chez 420 patients atteints de PR active. Dans cette étude, 53 patients ont reçu du
placebo, 214 patients ont reçu 50 mg d’Enbrel une fois par semaine et 153 patients ont reçu 25 mg
d’Enbrel deux fois par semaine. Les profils d’efficacité et de sécurité des deux schémas posologiques
d’Enbrel ont été similaires à la semaine 8 sur les signes et symptômes de la PR ; à la semaine 16, la
comparabilité (non-infériorité) entre les deux schémas posologiques n’a pas été démontrée.
Patients adultes atteints de psoriasis en plaques
L’utilisation d’Enbrel est recommandée chez les patients définis à la rubrique 4.1. Les patients « en
échec » dans la population cible sont définis comme présentant une réponse insuffisante (PASI < 50
ou PGA insatisfaisant), ou une aggravation de la maladie au cours du traitement avec au moins chacun
des trois traitements systémiques majeurs disponibles utilisés à une posologie adéquate pendant une
durée suffisamment longue pour évaluer la réponse au traitement.
154
L’efficacité d’Enbrel versus les autres traitements systémiques chez les patients avec un psoriasis
modéré à sévère (répondeurs aux autres traitements systémiques) n’a pas été évaluée dans des études
comparant directement Enbrel aux autres traitements systémiques. A la place, la sécurité et l’efficacité
d’Enbrel ont été évaluées au cours de quatre études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre
placebo. Le critère d’évaluation principal de l’efficacité dans les quatre études était la proportion de
patients dans chaque groupe de traitement qui atteignait le PASI 75 (c’est-à-dire une amélioration par
rapport à l’inclusion d’au moins 75 % du score Psoriasis Area and Severity Index) à 12 semaines.
L’étude 1 était une étude de phase II chez des patients âgés d’au moins 18 ans et présentant un
psoriasis en plaques actif mais cliniquement stable atteignant au moins 10 % de la surface corporelle.
Cent douze (112) patients ont été randomisés pour recevoir une dose de 25 mg d’Enbrel (n = 57) ou du
placebo (n = 55) deux fois par semaine pendant 24 semaines.
L’étude 2 a évalué 652 patients atteints de psoriasis en plaques chronique avec les mêmes critères
d’inclusion que dans l’étude 1 et un score PASI ≥ 10 au moment de la sélection. Enbrel a été
administré à des doses de 25 mg une fois par semaine, 25 mg deux fois par semaine ou 50 mg deux
fois par semaine pendant 6 mois consécutifs. Au cours des 12 premières semaines de la période de
traitement en double aveugle, les patients ont reçu un placebo ou l’une des trois doses d’Enbrel
décrites ci-dessus. Après 12 semaines de traitement, les patients du groupe placebo ont commencé le
traitement en aveugle par Enbrel (25 mg deux fois par semaine) ; les patients dans les groupes de
traitement actif ont continué jusqu’à la semaine 24, à la dose à laquelle ils avaient été initialement
randomisés.
L’étude 3 a évalué 583 patients et les critères d’inclusion étaient les mêmes que dans l’étude 2. Dans
cette étude, les patients ont reçu une dose de 25 mg ou de 50 mg d’Enbrel, ou un placebo, deux fois
par semaine pendant 12 semaines ; puis tous les patients ont reçu 25 mg d’Enbrel deux fois par
semaine en ouvert pendant 24 semaines supplémentaires.
L’étude 4 a évalué 142 patients et les critères d’inclusion étaient similaires à ceux des études 2 et 3.
Dans cette étude, les patients ont reçu une dose de 50 mg d’Enbrel ou du placebo une fois par semaine
pendant 12 semaines ; puis tous les patients ont reçu 50 mg d’Enbrel une fois par semaine en ouvert
pendant 12 semaines supplémentaires.
Dans l’étude 1, le groupe traité par Enbrel avait une proportion significativement plus élevée de
patients présentant une réponse PASI 75 à la semaine 12 (30 %) par rapport au groupe sous placebo
(2 %) (p < 0,0001). A 24 semaines, 56 % des patients dans le groupe traité par Enbrel avaient atteint le
PASI 75 par rapport à 5 % des patients sous placebo. Les résultats principaux des études 2, 3 et 4 sont
présentés ci-dessous.
155
REPONSES DES PATIENTS ATTEINTS DE PSORIASIS DANS LES ETUDES 2,3 ET 4
------------------ Etude 2--------------- --------------- Etude 3-------- ---------------Etude 4------
---
----
----------Enbrel---------
--------Enbrel-----
-------Enbrel--
--
----
25 mg 50 mg
50
50
2 fois/ 2 fois/
mg 1 mg 1
25 mg
50 mg
sem
sem
fois/ fois/
Placebo 2 fois/sem 2 fois/sem Placebo
Placebo sem
sem
n=
n= n= n=
n=
n=
n=
n=
n = 46
n=
n=
166
162 162 164 164
193
196
196
sem 12
96
90
sem
sem 12
sem
sem
Réponse sem 12 sem sem sem sem sem 12
a
a
12 24
12
24
12
12
24
a
(%)
PASI 50
14
58* 70 74*
77
9
64*
77*
9
69*
83
PASI 75
4
34* 44 49*
59
3
34*
49*
2
38*
71
b
DSGA ,
pas de
lésions
apparentes
ou
presque
pas de
lésions
apparentes
5
34* 39 49*
55
4
39*
57*
4
39*
64
*p
0,0001 comparé au placebo
a. Aucune comparaison statistique versus placebo n’a été faite à la semaine 24 dans les études 2 et 4
étant donné que le groupe initialement sous placebo a commencé à recevoir Enbrel 25 mg deux
fois/sem ou 50 mg une fois/sem à partir de la semaine 13 jusqu’à la semaine 24.
b. Dermatologist Static Global Assessment. Pas de lésions apparentes ou presque pas de lésions
apparentes, défini par 0 ou 1 sur une échelle de 0 à 5.
Parmi les patients atteints de psoriasis en plaques qui recevaient Enbrel, des réponses significatives
comparativement au placebo sont apparues à la première visite (2 semaines) et ont été maintenues
durant les 24 semaines de traitement.
L’étude 2 comprenait également une période d’arrêt du traitement au cours de laquelle les patients qui
avaient atteint une amélioration du PASI d’au moins 50 % à la semaine 24 arrêtaient le traitement.
L’apparition d’un rebond (PASI ≥ 150 % de la valeur à l’inclusion) et le délai de rechute (définie par
la perte d’au moins la moitié de l’amélioration obtenue entre l’inclusion et la semaine 24) ont été
évalués chez les patients qui n’étaient plus sous traitement. Au cours de la période sans traitement, les
symptômes du psoriasis sont progressivement réapparus avec un délai médian de rechute de 3 mois.
Aucun effet rebond de la maladie et aucun événement indésirable grave lié au psoriasis n’ont été
observés. Il existe des données démontrant le bénéfice de la reprise du traitement par Enbrel chez les
patients qui répondaient initialement au traitement.
Dans l’étude 3, la majorité des patients (77 %) qui étaient initialement randomisés à la dose de 50 mg
deux fois par semaine et avaient vu leur dose d’Enbrel abaissée à 25 mg deux fois par semaine à la
semaine 12 ont eu une réponse PASI 75 maintenue jusqu’à la semaine 36. Pour les patients qui
recevaient 25 mg deux fois par semaine tout au long de l’étude, la réponse PASI 75 continuait de
s’améliorer entre les semaines 12 et 36.
Dans l’étude 4, le groupe traité par Enbrel avait une proportion plus élevée de patients avec une
réponse PASI 75 à la semaine 12 (38 %) par rapport au groupe recevant le placebo (2 %) (p < 0,0001).
Pour les patients qui recevaient 50 mg une fois par semaine tout au long de l’étude, les réponses
d’efficacité ont continué de s’améliorer avec un PASI 75 à la semaine 24 atteignant 71 %.
156
Dans les études à long terme (jusqu'à 34 mois) et en ouvert au cours desquelles Enbrel a été administré
sans interruption, les réponses cliniques étaient maintenues et la sécurité était comparable aux études à
court terme.
Une analyse des données des essais cliniques n'a révélé aucune caractéristique de la maladie à
l'inclusion qui pourrait conduire les cliniciens à sélectionner le type de posologie le plus approprié
(intermittent ou continu). Par conséquent, le choix d'un traitement intermittent ou continu doit reposer
sur le jugement du médecin et les besoins individuels des patients.
Anticorps anti Enbrel
Des anticorps anti-etanercept ont été détectés dans le sérum de certains sujets traités par etanercept.
Ces anticorps ont tous été non-neutralisants et sont généralement transitoires. Il semble qu’il n’y a
aucune corrélation entre le développement d’anticorps et une réponse clinique ou des évènements
indésirables.
Chez les sujets traités par des doses autorisées d’etanercept dans des études cliniques d’une durée
maximale de 12 mois, les taux cumulés d’anticorps anti-etanercept ont été approximativement de 6 %
chez les sujets présentant une polyarthrite rhumatoïde, de 7,5 % chez les sujets présentant un
rhumatisme psoriasique, de 2 % chez les sujets présentant une spondylarthrite ankylosante, de 7 %
chez les sujets atteints de psoriasis, de 9,7 % chez les sujets atteints de psoriasis pédiatrique, et de
4,8 % chez les sujets présentant une arthrite juvénile idiopathique.
La proportion de sujets qui ont développé des anticorps anti-etanercept dans des essais à long terme
(de 3,5 ans maximum) augmente avec le temps, comme attendu. Cependant, du fait de leur nature
transitoire, l’incidence des anticorps détectés lors de chaque évaluation a été habituellement inférieure
à 7 % chez les sujets présentant une polyarthrite rhumatoïde et chez ceux atteints de psoriasis.
Dans une étude à long terme dans le psoriasis où des patients ont reçu une dose de 50 mg deux fois par
semaine pendant 96 semaines, l’incidence des anticorps observée lors de chaque évaluation a été
d’environ 9 % maximum.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Les concentrations sériques d'etanercept ont été déterminées par la méthode immuno-enzymatique
ELISA, qui détecte les produits de dégradation réagissant au dosage ELISA ainsi que la molécule
mère.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Bien que l’on détecte de la radioactivité dans les urines après l’administration d’etanercept
radiomarqué à des patients et à des volontaires sains, aucune augmentation des concentrations
d’etanercept n’a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale aiguë. La présence
d’une insuffisance rénale ne devrait pas nécessiter d’ajustement de la posologie.
Insuffisance hépatique
Aucune augmentation des concentrations d’etanercept n’a été observée chez les patients présentant
une insuffisance hépatique aiguë. La présence d’une insuffisance hépatique ne devrait pas nécessiter
d’ajustement de la posologie.
Population pédiatrique
Patients pédiatriques atteints d’arthrite juvénile idiopathique
Dans un essai d’Enbrel dans l’arthrite juvénile idiopathique d’évolution polyarticulaire, 69 patients
(âgés de 4 à 17 ans) ont reçu 0,4 mg d'Enbrel/kg deux fois par semaine pendant trois mois. Les
courbes de concentration sériques étaient similaires à celles que l’on observe chez les patients adultes
atteints de polyarthrite rhumatoïde. Les enfants les plus jeunes (âgés de 4 ans) ont eu une clairance
157
réduite (clairance augmentée quand elle est ajustée au poids) par rapport aux enfants plus âgés (âgés
de 12 ans) et aux adultes. Une modélisation des dosages suggère que les enfants plus âgés (10 à 17
ans) auront des taux sériques proches de ceux des adultes, et que les plus jeunes enfants auront des
taux notablement plus bas.
Patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques
Les patients atteints de psoriasis en plaques pédiatriques (âgés de 4 à 17 ans) ont reçu 0,8 mg/kg
(jusqu’à une dose maximale de 50 mg par semaine) d’etanercept une fois par semaine jusqu’à 48
semaines. Les concentrations sériques moyennes à l’état d’équilibre ont varié de 1,6 à 2,1
g/ml
aux
semaines 12, 24 et 48. Ces concentrations moyennes chez les patients atteints de psoriasis en plaques
pédiatriques ont été similaires aux concentrations observées chez les patients atteints d’arthrite
juvénile idiopathique (traités par 0,4 mg/kg d’etanercept deux fois par semaine, jusqu’à une dose
maximale de 50 mg par semaine). Ces concentrations moyennes étaient similaires à celles observées
chez les patients adultes atteints de psoriasis en plaques traités par 25 mg d’etanercept deux fois par
semaine.
Patients adultes
Absorption
L’etanercept est absorbé lentement depuis le site d’injection sous-cutanée, atteignant une
concentration maximale environ 48 heures après administration unique. La biodisponibilité absolue est
de 76 %. Avec deux doses par semaine, on peut s’attendre à ce que les concentrations à l’état
d’équilibre représentent environ deux fois celles que l’on mesure après administration unique. Après
l’administration unique par voie sous-cutanée de 25 mg d’Enbrel, la concentration sérique maximale
moyenne observée chez les volontaires sains était de 1,65
0,66
g/ml,
l’aire sous la courbe étant de
235
96,6
gh/ml.
Les caractéristiques des concentrations sériques moyennes à l’état d’équilibre chez les patients atteints
de PR étaient une Cmax de 2,4 mg/l vs 2,6 mg/l, une Cmin de 1,2 mg/l vs 1,4 mg/l, et une ASC
partielle de 297 mgh/l vs 316 mgh/l pour la dose de 50 mg d’Enbrel une fois par semaine (n = 21) vs
25 mg d’Enbrel deux fois par semaine (n = 16) respectivement. Dans une étude en ouvert, croisée,
avec administration unique de deux posologies différentes chez des volontaires sains, il a été démontré
que l’administration d’une injection unique de 50 mg/ml d’etanercept était bioéquivalente à deux
injections simultanées de 25 mg/ml.
Dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients atteints de spondylarthrite
ankylosante, les ASC de l’etanercept à l’état d’équilibre ont été de 466
gh/ml
et de 474
gh/ml
respectivement pour Enbrel 50 mg une fois par semaine (n = 154) et pour Enbrel 25 mg deux fois par
semaine (n = 148).
Distribution
La courbe de concentration d’etanercept en fonction du temps est biexponentielle. Le volume de
distribution central d’etanercept est de 7,6 l, alors que le volume de distribution à l’état d’équilibre est
de 10,4 l.
Élimination
L’etanercept est éliminé lentement par l’organisme. Sa demi-vie est longue, environ 70 heures. Sa
clairance est d’environ 0,066 l/h chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, soit un peu
moins que celle observée chez les volontaires sains (0,11 l/h). De plus, la pharmacocinétique d’Enbrel
chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de spondylarthrite ankylosante ou de psoriasis en
plaques est similaire.
Il n’existe apparemment aucune différence pharmacocinétique entre les hommes et les femmes.
Linéarité
158
La recherche d’une proportionnalité par rapport à la dose administrée n’a pas fait l’objet d’une
évaluation particulière, mais il n’existe aucun signe de saturation de la clairance dans l’intervalle des
posologies proposées.
5.3
Données de sécurité préclinique
Les études de toxicité d’Enbrel n’ont fait apparaître aucune dose limite toxique ou de toxicité vis-à-vis
d’un organe cible. Au cours d’une batterie de tests réalisés in vitro et in vivo Enbrel a été considéré
comme non génotoxique. Les études de carcinogénicité, et les évaluations standard de fertilité et de
toxicité postnatales, n’ont pas pu être réalisées avec Enbrel à cause du développement d’anticorps
neutralisants chez les rongeurs.
Enbrel n’a pas induit de mortalité ou de signe notable de toxicité chez la souris ou le rat à la dose de
2000 mg/kg en administration unique par voie sous-cutanée ou à la dose de 1000 mg/kg en injection
unique par voie intraveineuse. Aucune dose limite toxique d’Enbrel ou de toxicité vis-à-vis d’un
organe cible chez le singe cynomolgus n’ont été mises en évidence après administration deux fois par
semaine par voie sous-cutanée pendant 4 à 26 semaines consécutives d’une dose de 15 mg/kg. Cette
dose correspond à une ASC des concentrations plasmatiques 27 fois supérieure à celle obtenue chez
l’homme à la dose recommandée de 25 mg.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Poudre
Mannitol (E421)
Saccharose
Trométamol.
Solvant
Eau pour préparations injectables
6.2
Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres
médicaments.
6.3
3 ans.
D’un point de vue microbiologique, le médicament reconstitué doit être utilisé immédiatement. La
stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 6 heures à une
température ne dépassant pas 25°C après reconstitution.
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
A conserver au réfrigérateur (2°C - 8°C). Ne pas congeler.
Enbrel peut être conservé à une température ne dépassant pas 25°C pendant une durée unique de
quatre semaines maximum; après quoi il ne doit pas être mis à nouveau au réfrigérateur. Enbrel doit
être éliminé s’il n’est pas utilisé dans les quatre semaines suivant le retrait du réfrigérateur.
Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir rubrique 6.3.
159
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacon en verre transparent (4 ml, verre de type I) avec bouchon en caoutchouc, opercule en
aluminium et capuchon en plastique.
Enbrel est fourni avec des seringues pré-remplies d’eau pour préparations injectables. Les seringues
sont en verre de type I.
Chaque coffret contient 4 flacons d’Enbrel, 4 seringues pré-remplies d’eau pour préparations
injectables, 4 aiguilles, 4 adaptateurs pour flacon et 8 tampons alcoolisés.
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
Instructions pour l’utilisation et la manipulation
Enbrel est reconstitué avec 1 ml d’eau pour préparations injectables avant utilisation, et administration
de l’injection sous-cutanée. La solution doit être limpide et incolore à jaune pâle ou brun pâle, sans
amas, flocons ou particules visibles. Il se peut que de la mousse reste dans le flacon – c’est normal.
Enbrel ne doit pas être utilisé si toute la poudre du flacon ne s’est pas dissoute dans les 10 minutes. Si
tel est le cas, recommencez l’opération avec un autre flacon.
Des instructions complètes pour la préparation et l’administration du flacon reconstitué d’Enbrel sont
données dans la notice, à la rubrique 7 "Instructions pour la préparation et l’administration d'une
injection d’Enbrel".
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/99/126/022
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 3 février 2000
Date du dernier renouvellement : 3 février 2010
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu
160
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Enbrel 25 mg, solution injectable en cartouche distributrice de dose
Enbrel 50 mg, solution injectable en cartouche distributrice de dose
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Enbrel 25 mg, solution injectable en cartouche distributrice de dose
Chaque cartouche distributrice de dose contient 25 mg d’etanercept.
Enbrel 50 mg, solution injectable en cartouche distributrice de dose
Chaque cartouche distributrice de dose contient 50 mg d’etanercept.
Etanercept est une protéine de fusion du récepteur p75 du facteur nécrosant des tumeurs. Etanercept
est produit par génie génétique et exprimé dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable.
La solution est limpide et incolore à jaune pâle ou brun pâle.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Polyarthrite rhumatoïde
Enbrel en association au méthotrexate est indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde
modérément à sévèrement active de l’adulte en cas de réponse inadéquate aux traitements de fond, y
compris le méthotrexate (sauf contre-indication).
Enbrel peut être donné en monothérapie en cas d’intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite
du traitement avec le méthotrexate est inadaptée.
Enbrel est également indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et
évolutive de l’adulte non précédemment traité par le méthotrexate.
Il a été montré qu’Enbrel, seul ou en association avec le méthotrexate, ralentit la progression des
dommages structuraux articulaires tels que mesurés par la radiographie et améliore les capacités
fonctionnelles.
Arthrite juvénile idiopathique
Traitement de la polyarthrite (facteur rhumatoïde positif ou négatif) et de l’oligoarthrite extensive de
l’enfant à partir de 2 ans et de l’adolescent en cas de réponse inadéquate ou d’intolérance avérée au
méthotrexate.
Traitement de l’arthrite psoriasique de l’adolescent à partir de l’âge de 12 ans en cas de réponse
inadéquate ou d’intolérance avérée au méthotrexate.
161
Traitement de l’arthrite liée à l’enthésite de l’adolescent à partir de l’âge de 12 ans en cas de réponse
inadéquate ou d’intolérance avérée au traitement de référence.
Rhumatisme psoriasique
Traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif de l’adulte en cas de réponse inadéquate au
traitement de fond antérieur. Il a été montré qu’Enbrel améliore les capacités fonctionnelles chez les
patients atteints de rhumatisme psoriasique, et ralentit la progression des dommages structuraux
articulaires périphériques tels que mesurés par la radiographie chez les patients ayant des formes
polyarticulaires symétriques de la maladie.
Spondyloarthrite axiale
Spondylarthrite ankylosante (SA)
Traitement de la spondylarthrite ankylosante sévère et active de l’adulte en cas de réponse inadéquate
au traitement conventionnel.
Spondyloarthrite axiale non radiographique
Traitement de la spondyloarthrite axiale non radiographique sévère de l’adulte avec des signes
objectifs d’inflammation, se traduisant par un taux élevé de protéine C réactive (CRP) et/ou des signes
visibles à l’imagerie par résonance magnétique (IRM), en cas de réponse inadéquate aux anti-
inflammatoires non stéroïdiens (AINS).
Psoriasis en plaques
Traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère de l’adulte en cas d’échec, ou de contre-indication,
ou d’intolérance aux autres traitements systémiques, y compris la ciclosporine, le méthotrexate ou la
puvathérapie (voir rubrique 5.1).
Psoriasis en plaques pédiatrique
Traitement du psoriasis en plaques sévère chronique de l’enfant à partir de 6 ans et de l’adolescent en
cas de contrôle inadéquat, ou d’intolérance aux autres traitements systémiques ou à la photothérapie.
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement par Enbrel doit être initié et surveillé par un médecin spécialiste ayant l’expérience du
diagnostic et du traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de l’arthrite juvénile idiopathique, du
rhumatisme psoriasique, de la spondylarthrite ankylosante, de la spondyloarthrite axiale non
radiographique, du psoriasis en plaques ou du psoriasis en plaques pédiatrique. La Carte Patient devra
être remise aux patients traités par Enbrel.
La cartouche distributrice de dose d’Enbrel est disponible en dosages de 25 mg et 50 mg. D’autres
présentations d’Enbrel sont disponibles en dosages de 10 mg, 25 mg et 50 mg.
Posologie
Polyarthrite rhumatoïde
La dose recommandée d’Enbrel est de 25 mg administrée deux fois par semaine. Toutefois, l’efficacité
et la sécurité d’emploi d’une administration de 50 mg une fois par semaine ont été démontrées (voir
rubrique 5.1).
Rhumatisme psoriasique, spondylarthrite ankylosante et spondyloarthrite axiale non radiographique
La dose recommandée est de 25 mg d’Enbrel administrée deux fois par semaine ou de 50 mg
administrée une fois par semaine.
162
Pour toutes les indications ci-dessus, les données disponibles laissent supposer qu’une réponse
clinique est habituellement obtenue en 12 semaines de traitement. La poursuite du traitement devra
être soigneusement reconsidérée chez un patient n’ayant pas répondu dans ces délais.
Psoriasis en plaques
La dose recommandée d’Enbrel est de 25 mg administrée deux fois par semaine ou de 50 mg
administrée une fois par semaine. Toutefois, une administration de 50 mg deux fois par semaine peut
être utilisée jusqu’à 12 semaines, suivie, si nécessaire, par l’administration d’une dose de 25 mg deux
fois par semaine ou de 50 mg une fois par semaine. Le traitement par Enbrel doit être poursuivi
jusqu’à l’obtention de la rémission, au maximum jusqu’à 24 semaines. Un traitement continu au-delà
de 24 semaines peut être approprié pour certains patients adultes (voir rubrique 5.1). Le traitement par
Enbrel doit être interrompu chez les patients ne présentant pas de réponse après 12 semaines de
traitement.
Si la reprise du traitement par Enbrel est indiquée, le même schéma de durée de traitement doit être
suivi. La dose doit être de 25 mg administrée deux fois par semaine ou de 50 mg une fois par semaine.
Populations particulières
Insuffisants rénaux et hépatiques
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
Personnes âgées
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire. La posologie et l’administration sont identiques à
celles de l’adulte âgé de 18 à 64 ans.
Population pédiatrique
La dose d’Enbrel dépend du poids corporel des patients pédiatriques. Les patients pesant moins de
62,5 kg doivent recevoir une dose exacte calculée en mg/kg en utilisant les présentations poudre et
solvant pour solution injectable ou les présentations poudre pour solution injectable (voir ci-dessous
pour les doses en fonction des indications). Les patients pesant 62,5 kg ou plus peuvent recevoir une
dose fixe en utilisant la seringue pré-remplie, le stylo pré-rempli ou la cartouche distributrice de dose.
La sécurité et l’efficacité d’Enbrel chez les enfants âgés de moins de 2 ans n’ont pas été établies.
Aucune donnée n’est disponible.
Arthrite juvénile idiopathique
La dose recommandée est de 0,4 mg/kg (au maximum 25 mg par injection), administrée deux fois par
semaine en injection sous-cutanée, avec un intervalle de 3-4 jours entre deux injections ou de
0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par injection) administrée une fois par semaine. L’arrêt du traitement
doit être envisagé chez les patients non répondeurs après 4 mois.
Le flacon dosé à 10 mg est plus approprié à l’administration aux enfants souffrant d’AJI ayant un
poids inférieur à 25 kg.
Aucun essai clinique n’a été réalisé chez les enfants âgés de 2 à 3 ans. Des données limitées de
sécurité provenant d’un registre de patients suggèrent cependant que le profil de sécurité chez les
enfants âgés de 2 à 3 ans est similaire à celui des adultes et des enfants âgés de 4 ans et plus, à une
dose de 0,8 mg/kg par voie sous-cutanée chaque semaine (voir rubrique 5.1).
Il n’y a généralement pas lieu d’utiliser Enbrel chez les enfants âgés de moins de 2 ans dans
l’indication arthrite juvénile idiopathique.
Psoriasis en plaques pédiatrique (6 ans et plus)
La dose recommandée est de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par injection) une fois par semaine
jusqu’à 24 semaines. Le traitement doit être interrompu chez les patients ne présentant pas de réponse
après 12 semaines de traitement.
163
Si la reprise du traitement par Enbrel est indiquée, le schéma de durée du traitement décrit ci-dessus
doit être suivi. La dose doit être de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par injection) une fois par semaine.
Il n’y a généralement pas lieu d’utiliser Enbrel chez les enfants âgés de moins de 6 ans dans
l’indication psoriasis en plaques.
Mode d’administration
Voie sous-cutanée
Le contenu total (0,5 ml pour la dose de 25 mg ou 1 ml pour la dose de 50 mg) de la cartouche
distributrice de dose doit être administré à l’aide du dispositif d’injection SMARTCLIC pour une
injection sous-cutanée uniquement. Les sites d’injection appropriés sont l’abdomen, la partie
supérieure des cuisses ou, par le soignant uniquement, la partie arrière du haut des bras.
La solution injectable Enbrel en cartouche distributrice de dose est destinée à un usage unique en
association avec le dispositif SMARTCLIC. Après une formation adéquate de la technique d’injection,
les patients peuvent s’auto-injecter Enbrel à l’aide du dispositif SMARTCLIC avec la cartouche
distributrice de dose à usage unique si leur médecin le juge approprié et ils bénéficieront d’un suivi
médical si nécessaire. Le médecin doit discuter avec le patient de la présentation injectable la plus
adaptée.
Pour l’administration, il convient de suivre le mode d’emploi figurant à la fin de la notice et dans le
manuel d’utilisation fourni avec le dispositif SMARTCLIC (voir rubrique 6.6). Des instructions
détaillées concernant les cas de modification involontaire de dose, y compris des doses oubliées, ou de
modification du calendrier d’injection, sont fournies en rubrique 3 de la notice.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Septicémie ou risque de septicémie.
Un traitement par Enbrel ne devrait pas être initié chez les patients ayant une infection active y
compris les infections chroniques ou localisées.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom de marque et le numéro de lot du
produit administré doivent être clairement enregistrés (ou indiqués) dans le dossier du patient.
Infections
Les infections doivent être recherchées chez les patients avant, pendant, et après le traitement par
Enbrel, en prenant en compte que la demi-vie d’élimination moyenne de l’etanercept est d’environ
70 heures (entre 7 et 300 heures).
Des infections graves, septicémies, tuberculoses, et infections opportunistes, y compris des infections
fongiques invasives, listérioses et légionelloses, ont été rapportées avec Enbrel (voir rubrique 4.8). Ces
infections étaient dues à des bactéries, des mycobactéries, des champignons, des virus et des parasites
(y compris des protozoaires). Dans certains cas, des infections fongiques particulières et d’autres
infections opportunistes n’ont pas été diagnostiquées, ce qui s’est traduit par un retard d’initiation du
traitement approprié et parfois par un décès. Lors de l’évaluation du risque d’infection chez un patient,
son exposition à des facteurs de risque spécifiquement associés à certaines infections opportunistes
(par exemple, une exposition à des mycoses endémiques) doit être prise en compte.
164
Une surveillance attentive doit être exercée chez les patients traités par Enbrel développant une
nouvelle infection. Le traitement par Enbrel doit être interrompu si le patient développe une infection
grave. La sécurité d’emploi et l’efficacité d’Enbrel chez les patients atteints d’infections chroniques
n’ont pas été évaluées. Les médecins doivent prescrire Enbrel avec prudence aux patients présentant
des antécédents d’infections récurrentes ou chroniques, ou ayant un terrain prédisposant aux infections
comme un diabète sévère ou mal équilibré.
Tuberculose
Des cas de tuberculose active comprenant des tuberculoses miliaires et des tuberculoses avec
localisation extra-pulmonaire ont été rapportés chez des patients traités par Enbrel.
Avant de débuter un traitement par Enbrel, une recherche de tuberculose active ou inactive
(« latente ») doit être effectuée chez tous les patients. Cette recherche doit comprendre un entretien
médical détaillé portant sur les antécédents personnels de tuberculose ou sur d’éventuels contacts
antérieurs avec un patient tuberculeux et sur un traitement immunosuppresseur ancien et/ou en cours.
Des tests de dépistage appropriés (par exemple, test dermique à la tuberculine et radiographie
pulmonaire) doivent être effectués chez tous les patients (conformément aux recommandations
locales). Il est recommandé de noter ces tests sur la Carte Patient. Il est rappelé aux prescripteurs que
le test dermique à la tuberculine peut s’avérer faussement négatif, en particulier chez un patient
sévèrement malade ou immunodéprimé.
Si une tuberculose active est diagnostiquée, le traitement par Enbrel ne doit pas être initié. En cas de
diagnostic d’une tuberculose inactive (« latente »), un traitement antituberculeux prophylactique
approprié doit être mis en œuvre avant d’initier Enbrel, et en accord avec les recommandations locales.
Dans un tel cas, le rapport bénéfice/risque du traitement par Enbrel doit être soigneusement évalué.
Tous les patients devront être informés de la nécessité de consulter un médecin si des signes ou des
symptômes évoquant une tuberculose (par exemple, toux persistante, amaigrissement/perte de poids,
fébricule) apparaissent pendant ou après le traitement par Enbrel.
Réactivation de l’hépatite B
Une réactivation de l’hépatite B a été rapportée chez des patients précédemment infectés par le virus
de l’hépatite B (VHB) et traités par un anti-TNF, y compris Enbrel. Cela inclut les cas de réactivation
de l’hépatite B chez les patients positifs pour les anticorps anti-HBc mais négatifs pour les antigènes
HBs. Les patients devront faire l’objet d’un dépistage de l’infection à VHB avant d’initier un
traitement par Enbrel. Si les résultats du dépistage sont positifs, il est recommandé de consulter un
médecin spécialisé dans le traitement de l’hépatite B. La prudence est de mise lors de l’administration
d’Enbrel à des patients présentant des antécédents d’infection par le VHB. Chez ces patients, il faudra
surveiller attentivement les signes et les symptômes d’une infection active par le VHB pendant toute la
durée du traitement et pendant plusieurs semaines après la fin du traitement. Aucune donnée pertinente
pour traiter les patients porteurs de VHB par un traitement antiviral associé à un anti-TNF n’est
disponible. Chez les patients qui développent une infection à VHB, le traitement par Enbrel doit être
interrompu et un traitement antiviral efficace associé à un traitement symptomatique approprié, doit
être instauré.
Aggravation d’hépatite C
Des cas d’aggravation d’hépatite C ont été rapportés chez les patients recevant Enbrel. Enbrel doit être
utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents d’hépatite C.
Traitement concomitant avec l’anakinra
L’administration concomitante d’Enbrel et de l’anakinra a été associée à une augmentation du risque
d’infections graves et de neutropénies comparativement à Enbrel administré en monothérapie. Cette
165
association n’a pas démontré un bénéfice clinique supérieur. Par conséquent, l’association d’Enbrel et
de l’anakinra n’est pas recommandée (voir rubriques 4.5 et 4.8).
Traitement concomitant avec l’abatacept
L’administration concomitante de l’abatacept et d’Enbrel au cours d’études cliniques a entraîné une
augmentation de l’incidence des évènements indésirables graves. Cette association n’a pas démontré
de bénéfice clinique supplémentaire. Par conséquent, cette association n’est pas recommandée (voir
rubrique 4.5).
Réactions allergiques
Des réactions allergiques associées à l’administration d’Enbrel ont été fréquemment rapportées. Ces
réactions allergiques ont inclus des cas d’angiœdème et d’urticaire ; des réactions graves se sont
produites. En cas de réaction allergique grave ou de réaction anaphylactique, le traitement par Enbrel
doit être interrompu immédiatement et un traitement approprié doit être initié.
Le capuchon de l’aiguille de la cartouche distributrice de dose contient du latex (caoutchouc naturel
sec) pouvant provoquer des réactions d’hypersensibilité lors de sa manipulation ou lorsqu’Enbrel est
administré à des personnes présentant une sensibilité au latex connue ou potentielle.
Le protège-aiguille de la seringue pré-remplie dans la cartouche distributrice de dose contient du latex
(caoutchouc naturel sec). Les patients ou les soignants doivent contacter leur médecin ou un
professionnel de santé avant d’utiliser Enbrel si le protège-aiguille doit être manipulé par, ou si Enbrel
doit être administré à, une personne présentant une hypersensibilité (allergie) connue ou potentielle au
latex.
Immunosuppression
Il est possible que les anti-TNF, y compris Enbrel, altèrent les défenses immunitaires du patient à
l’encontre des infections et des tumeurs malignes d’autant que le TNF est un médiateur de
l'inflammation et qu’il module la réponse immunitaire des cellules. Dans une étude portant sur
49 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par Enbrel, il n’a pas été mis en évidence
de diminution de l’hypersensibilité de type retardé, de diminution des taux d’immunoglobulines ou de
modification de la numération des populations de cellules effectrices.
Deux patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique ont développé une varicelle avec des signes et
des symptômes de méningite aseptique suivie d’une guérison sans séquelle. Les patients exposés au
virus de la varicelle doivent temporairement arrêter leur traitement par Enbrel et un traitement
prophylactique par immunoglobulines spécifiques doit être envisagé.
La sécurité et l’efficacité d’Enbrel chez des patients immunodéprimés n’ont pas été évaluées.
Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
Tumeurs solides et troubles hématopoïétiques (à l’exclusion des cancers cutanés)
Divers cas de tumeurs malignes (cancer du sein, du poumon, lymphome) ont été rapportés au cours de
la période post-commercialisation (voir rubrique 4.8).
Dans les phases contrôlées des essais cliniques avec des anti-TNF, plus de cas de lymphomes ont été
observés parmi les patients ayant reçu un anti-TNF que chez les patients témoins. Cependant, la
survenue était rare et la période de suivi des patients sous placebo était plus courte que celle des
patients ayant reçu un traitement par anti-TNF. Après commercialisation, des cas de leucémie ont été
rapportés chez des patients traités par anti-TNF. Il existe un risque accru de développer un lymphome
ou une leucémie chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde quand la maladie est ancienne,
hautement active et inflammatoire, ce qui complique l’estimation du risque.
166
Dans l’état actuel des connaissances, la possibilité d’un risque de développer des lymphomes, des
leucémies ou d’autres tumeurs malignes solides ou hématopoïétiques chez les patients traités par anti-
TNF ne peut être écartée. La prudence est de mise lors de l’utilisation d’un traitement par anti-TNF
chez des patients présentant des antécédents de tumeur maligne ou lors de la poursuite du traitement
chez des patients qui développent une tumeur maligne.
Des tumeurs malignes, dont certaines d’évolution fatale, ont été rapportées après la commercialisation
chez des enfants, des adolescents et des jeunes adultes (jusqu’à 22 ans) traités par anti-TNF incluant
Enbrel (initiation du traitement ≤ 18 ans). Environ la moitié des cas était des lymphomes. Les autres
cas correspondaient à d’autres types de tumeurs malignes, incluant des tumeurs malignes rares
habituellement associées à une immunosuppression. Le risque de développer des tumeurs malignes
chez les enfants et les adolescents traités par anti-TNF ne peut être exclu.
Cancers cutanés
Des cas de cancers cutanés mélanomateux et non mélanomateux (CCNM) ont été rapportés chez des
patients traités par anti-TNF dont Enbrel. Des cas de carcinomes à cellules de Merkel ont été rarement
rapportés après commercialisation chez des patients traités par Enbrel. Des examens périodiques de la
peau sont recommandés pour tous les patients, particulièrement ceux qui présentent des facteurs de
risque de cancer cutané.
En combinant les résultats des essais cliniques contrôlés, un plus grand nombre de cas de CCNM a été
observé chez les patients recevant Enbrel par rapport aux patients témoins, particulièrement chez les
patients atteints de psoriasis.
Vaccinations
Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés à des patients traités par Enbrel. Aucune donnée
n’est disponible sur la transmission infectieuse secondaire à l’administration de vaccins vivants chez
des patients traités par Enbrel. Dans une étude clinique randomisée, contrôlée contre placebo, en
double aveugle, menée chez des patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique, 184 patients ont
également reçu un vaccin pneumococcique polysaccharidique multivalent à la semaine 4. Dans cette
étude, la plupart des patients atteints de rhumatisme psoriasique traités par Enbrel étaient capables
d’augmenter la réponse immunitaire des cellules B activées au vaccin pneumococcique
polysaccharidique. Cependant, les titres en agrégat étaient modérément bas et quelques patients
avaient augmenté leurs titres d’un facteur 2 par rapport aux patients qui n’étaient pas traités par
Enbrel. La signification clinique de ces résultats est inconnue.
Formation d’auto-anticorps
Le traitement par Enbrel est susceptible d’entraîner la formation d’anticorps auto-immuns (voir
rubrique 4.8).
Réactions hématologiques
De rares cas de pancytopénie et de très rares cas d’anémie aplasique, dont certains d’évolution fatale,
ont été rapportés chez des patients traités par Enbrel. Une attention particulière doit être portée aux
patients traités par Enbrel ayant des antécédents d’atteinte hématologique. Tous les patients et les
parents/aidants doivent être informés qu’en cas d’apparition de signes ou de symptômes évoquant une
atteinte hématologique ou une infection (tels que fièvre persistante, douleur oropharyngée,
ecchymoses, saignement, pâleur) sous Enbrel, ils doivent immédiatement consulter un médecin. Chez
ces patients, des examens complémentaires, notamment une numération de la formule sanguine,
doivent être pratiqués en urgence ; si une atteinte hématologique est confirmée, le traitement par
Enbrel doit être arrêté.
167
Troubles neurologiques
De rares cas de troubles de démyélinisation du SNC ont été rapportés chez des patients traités par
Enbrel (voir rubrique 4.8). De rares cas de polyneuropathies périphériques démyélinisantes ont
également été rapportés (dont le syndrome de Guillain-Barré, la polyneuropathie chronique
inflammatoire démyélinisante, la polyneuropathie démyélinisante et la neuropathie motrice
multifocale). Bien qu’aucun essai clinique n’ait été réalisé afin d’étudier le traitement par Enbrel chez
des patients atteints de sclérose en plaques, des essais réalisés avec d’autres anti-TNF chez des patients
atteints de sclérose en plaques ont mis en évidence une majoration de l’activité de la maladie. Il est
recommandé d’évaluer attentivement le rapport bénéfice/risque, avec une évaluation neurologique,
avant de prescrire Enbrel chez les patients présentant une maladie démyélinisante préexistante ou de
survenue récente, ou chez les patients considérés comme ayant un risque accru de développement
d’une maladie démyélinisante.
Traitement en association
Au cours d’un essai clinique contrôlé d’une durée de deux ans chez des patients atteints de polyarthrite
rhumatoïde, l’association d’Enbrel et du méthotrexate n’a pas révélé de données de sécurité
inattendues, et le profil de sécurité d’Enbrel associé au méthotrexate était similaire aux profils
rapportés dans les études avec Enbrel et le méthotrexate utilisés en monothérapie. Des études à long
terme visant à évaluer la sécurité de cette association sont actuellement en cours. La sécurité à long
terme d’Enbrel en association avec d’autres traitements de fond antirhumatismaux (DMARD) n’a pas
été établie.
L’utilisation d’Enbrel en association avec d’autres traitements systémiques ou la photothérapie dans le
traitement du psoriasis n’a pas été étudiée.
Insuffisances rénale et hépatique
Sur la base de données de pharmacocinétique (voir rubrique 5.2), aucun ajustement posologique n’est
nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique ; l’expérience clinique
chez de tels patients est limitée.
Insuffisance cardiaque congestive
Les médecins devront utiliser Enbrel avec prudence chez les patients présentant une insuffisance
cardiaque congestive (ICC). Des cas d’aggravation d’ICC, avec ou sans facteur favorisant identifiable,
chez des patients sous Enbrel ont été rapportés après commercialisation. De rares cas (< 0,1 %)
d’apparition
de novo
d’ICC, y compris chez des patients sans maladie cardiovasculaire préexistante
connue ont également été rapportés. Certains de ces patients étaient âgés de moins de 50 ans. Deux
vastes essais cliniques évaluant l’utilisation d’Enbrel dans le traitement de l’ICC ont pris fin de façon
prématurée du fait d’un manque d’efficacité. Bien que non concluantes, les données de l’un de ces
essais suggèrent une tendance possible vers l’aggravation de l’ICC, chez les patients qui recevaient
Enbrel.
Hépatite alcoolique
Dans une étude de phase II randomisée, contrôlée contre placebo, portant sur 48 patients hospitalisés
traités par Enbrel ou placebo pour une hépatite alcoolique modérée à sévère, Enbrel n’a pas été
efficace et le taux de mortalité des patients traités par Enbrel était significativement plus élevé après
6 mois. Par conséquent, Enbrel ne doit pas être utilisé dans le traitement de l’hépatite alcoolique. Les
médecins devront utiliser Enbrel avec prudence chez les patients présentant également une hépatite
alcoolique modérée à sévère.
Granulomatose de Wegener
168
Un essai contrôlé contre placebo, dans lequel 89 patients adultes étaient traités par Enbrel ajouté au
traitement standard (incluant du cyclophosphamide ou du méthotrexate, et des glucocorticoïdes)
pendant une durée médiane de 25 mois, n’a pas démontré qu’Enbrel est un traitement efficace dans la
granulomatose de Wegener. L’incidence des tumeurs malignes non cutanées de différents types a été
significativement plus élevée chez les patients traités par Enbrel que dans le groupe témoin. Enbrel
n’est pas recommandé dans le traitement de la granulomatose de Wegener.
Hypoglycémie chez des patients traités pour un diabète
Des cas d’hypoglycémie ont été rapportés suite à l’initiation d’Enbrel chez des patients qui recevaient
un traitement antidiabétique. Ces hypoglycémies ont nécessité une diminution du traitement
antidiabétique chez certains de ces patients.
Populations particulières
Personnes âgées
Au cours des études de phase 3 dans la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique et la
spondylarthrite ankylosante, aucune différence globale en termes d’événements indésirables,
d’événements indésirables graves et d’infections graves n’a été observée chez les patients âgés de
65 ans ou plus recevant Enbrel par rapport à des patients plus jeunes. Cependant, la prudence s’impose
en cas de traitement de personnes âgées et une attention particulière doit être portée vis-à-vis de la
survenue d’infections.
Population pédiatrique
Vaccinations
Il est recommandé que les patients pédiatriques aient, si possible, leurs vaccinations à jour
conformément au calendrier de vaccination en vigueur avant d’initier un traitement par Enbrel (voir
Vaccinations, ci-dessus).
Teneur en sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose. Les patients suivant un régime
hyposodé peuvent être informés que ce médicament est essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Traitement concomitant avec l’anakinra
Les patients adultes traités par Enbrel et l’anakinra ont présenté un taux plus élevé d’infections graves
par rapport aux patients traités soit par Enbrel en monothérapie, soit par l’anakinra en monothérapie
(données historiques).
En outre, au cours d’un essai contrôlé contre placebo, en double aveugle, mené chez des patients
adultes recevant un traitement de fond par le méthotrexate, les patients traités par Enbrel et l’anakinra
ont présenté un taux plus élevé d’infections graves (7 %) et de neutropénies que les patients traités par
Enbrel (voir rubriques 4.4 et 4.8). L’association d’Enbrel et de l’anakinra n’a pas démontré de
bénéfice clinique supérieur et n’est, par conséquent, pas recommandée.
Traitement concomitant avec l’abatacept
L’administration concomitante de l’abatacept et d’Enbrel au cours d’études cliniques a entraîné une
augmentation de l’incidence des évènements indésirables graves. Cette association n’a pas démontré
de bénéfice clinique supplémentaire. Par conséquent, cette utilisation n’est pas recommandée (voir
rubrique 4.4).
169
Traitement concomitant avec la sulfasalazine
Au cours d’une étude clinique menée chez des patients adultes traités par des doses stables de
sulfasalazine et chez lesquels Enbrel était ajouté, les patients du groupe recevant cette association ont
présenté une diminution significative du nombre moyen de globules blancs, par rapport aux groupes
traités par Enbrel ou la sulfasalazine en monothérapie. La signification clinique de cette interaction est
inconnue. Les médecins doivent faire preuve de prudence lorsqu’ils envisagent un traitement en
association avec la sulfasalazine.
Absence d’interactions
Au cours des essais cliniques, aucune interaction n’a été observée lorsqu’Enbrel était administré avec
des glucocorticoïdes, des salicylés (sauf la sulfasalazine), des anti-inflammatoires non stéroïdiens
(AINS), des analgésiques ou le méthotrexate. Voir rubrique 4.4 pour les recommandations sur la
vaccination.
Aucune interaction pharmacocinétique médicamenteuse cliniquement significative n’a été observée au
cours des études avec le méthotrexate, la digoxine ou la warfarine.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent envisager d’utiliser une contraception appropriée pour éviter
une grossesse pendant un traitement par Enbrel et jusqu’à trois semaines après l’arrêt du traitement.
Grossesse
Des études de toxicité sur le développement réalisées chez le rat et le lapin n’ont pas mis en évidence
de dommage pour le fœtus ou pour le rat nouveau-né qui serait dû à l’etanercept. Les effets de
l’etanercept sur l’issue des grossesses ont été étudiés au cours de deux études de cohortes
observationnelles. Un taux plus élevé des malformations congénitales majeures a été observé dans le
cadre d’une étude observationnelle comparant les grossesses exposées à l’etanercept au cours du
premier trimestre (n = 370) aux grossesses non exposées à l’etanercept ou à d’autres anti-TNF
(n = 164) (odds ratio ajusté de 2,4 ; IC à 95 % : 1,0-5,5). Les types de malformations congénitales
majeures correspondaient à ceux les plus fréquemment rencontrés dans la population générale et aucun
profil particulier d’anomalie n’a été identifié. Il n’a été observé aucune modification de la fréquence
des avortements spontanés, de la mortinatalité ou des malformations mineures. Dans le cadre d’une
autre étude observationnelle du registre menée dans plusieurs pays et comparant le risque d’effets
indésirables à l’issue de la grossesse chez les femmes exposées à l’etanercept au cours des 90 premiers
jours de grossesse (n = 425) à celles exposées à des médicaments non biologiques (n = 3 497), il n’a
été observé aucun risque accru de malformations congénitales majeures (odds ratio [OR] non ajusté de
1,22 ; IC à 95 % : 0,79-1,90 ; OR ajusté de 0,96 ; IC à 95 % : 0,58-1,60 après ajustement pour le pays,
la maladie maternelle, la parité, l’âge maternel et le tabagisme au début de la grossesse). De plus, cette
étude n’a révélé aucun risque accru de malformations congénitales mineures, de naissance prématurée,
de mortinatalité ou d’infections au cours de la première année de vie des nourrissons nés de femmes
exposées à l’etanercept pendant leur grossesse. Enbrel ne doit être utilisé durant la grossesse qu’en cas
de réelle nécessité.
L’etanercept traverse le placenta et a été détecté dans le sérum de nourrissons dont la mère avait été
traitée par Enbrel pendant la grossesse. Les conséquences cliniques ne sont pas connues, mais les
nourrissons pourraient être exposés à un risque accru d’infection. Il n’est généralement pas
recommandé d’administrer des vaccins vivants à des nourrissons jusqu’à 16 semaines après la dernière
dose d’Enbrel reçue par la mère.
170
Allaitement
Il a été signalé que, suite à son administration sous-cutanée, l’etanercept était excrété dans le lait
maternel humain. Chez les rates allaitantes, après administration sous-cutanée, l’etanercept a été
excrété dans le lait et détecté dans le sérum des nouveau-nés. Du fait que les immunoglobulines,
comme de nombreux médicaments, peuvent être excrétées dans le lait maternel humain, une décision
doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre le traitement par Enbrel, en prenant
en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la
femme.
Fertilité
Il n’existe pas de données précliniques disponibles sur la toxicité péri- et postnatale de l’etanercept, ni
sur les effets de l’etanercept sur la fertilité et la fonction reproductrice générale.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Enbrel n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les réactions au site d’injection (telles que
douleur, gonflement, démangeaisons, rougeurs et saignement au site d’injection), les infections (telles
que les infections des voies aériennes supérieures, les bronchites, les cystites et les infections
cutanées), les céphalées, les réactions allergiques, le développement d’auto-anticorps, les
démangeaisons et la fièvre.
Des effets indésirables graves ont également été rapportés avec Enbrel. Les anti-TNF, comme Enbrel,
affectent le système immunitaire et leur utilisation peut affecter les défenses de l’organisme contre
l’infection et le cancer. Les infections graves touchent moins de 1 patient sur 100 traités par Enbrel.
Les cas rapportés incluaient des infections fatales, des infections mettant en jeu le pronostic vital et des
septicémies. Diverses tumeurs malignes ont également été rapportées avec l’utilisation d’Enbrel,
incluant des cancers du sein, du poumon, de la peau et des ganglions lymphatiques (lymphome).
Des effets indésirables hématologiques, neurologiques et auto-immuns graves ont également été
rapportés. Ceux-ci incluaient de rares cas de pancytopénie et de très rares cas d’anémie aplasique. Des
épisodes de démyélinisation, centrale et périphérique, ont été observés, respectivement rarement et très
rarement, au cours de l’utilisation d’Enbrel. De cas rares de lupus, de syndrome lupique et de
vascularite ont été observés.
Liste des effets indésirables sous forme de tableau
La liste des effets indésirables ci-dessous est issue de l’expérience des essais cliniques et des données
rapportées depuis la mise sur le marché.
Selon le système de classification par organe, les effets indésirables sont listés ci-dessous par ordre de
fréquence (nombre de patients susceptibles de présenter un effet donné), en utilisant les catégories
suivantes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare
(≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la
base des données disponibles).
171
Classe de
systèmes
d’organes
Très
fréquent
≥ 1/10
Fréquent
≥ 1/100,
< 1/10
Peu fréquent
≥ 1/1 000, < 1/100
Rare
≥ 1/10 000, < 1/1 000
Très rare
< 1/10 000
Infections et
infestations
Infections
(y compris
infection
des voies
respiratoir
es
supérieure
s,
bronchite,
cystite,
infection
cutanée)*
Infections graves
(y compris
pneumonie,
cellulite, arthrite
bactérienne,
septicémie et
infection
parasitaire)*
Tuberculose,
infections
opportunistes
(incluant infections
fongiques invasives, à
protozoaires,
bactériennes,
mycobactériennes
atypiques, virales et à
légionelle)*
Mélanome malin
(voir rubrique 4.4),
lymphome, leucémie
Fréquence
indéterminée
(ne peut être
estimée sur la
base des
données
disponibles)
Réactivation de
l’hépatite B,
listériose
Tumeurs
bénignes,
malignes et non
précisées
(incluant kystes
et polypes)
Affections
hématologiques
et du système
lymphatique
Affections du
système
immunitaire
Réactions
allergiques
(voir
Affections
de la peau et
du tissu
sous-cutané),
formation
d’auto-
anticorps*
Céphalées
Cancer cutané non
mélanomateux*
(voir rubrique 4.4)
Thrombopénie,
anémie,
leucopénie,
neutropénie
Vascularites
(incluant
vascularite positive
aux anticorps anti-
cytoplasme des
polynucléaires
neutrophiles)
Pancytopénie*
Anémie
aplasique*
Réactions
allergiques/anaphylac
tiques graves (y
compris angiœdème,
bronchospasme),
sarcoïdose
Carcinome à
cellules de
Merkel (voir
rubrique 4.4),
sarcome de
Kaposi
Histiocytose
hématophagiqu
e (syndrome
d’activation
macrophagique
)*
Aggravation
des symptômes
de
dermatomyosit
e
Affections du
système
nerveux
Épisodes de
démyélinisation du
SNC pouvant évoquer
une sclérose en
plaques ou un tableau
de démyélinisation
localisée telle qu’une
névrite optique ou
une myélite
transverse (voir
rubrique 4.4),
épisodes de
démyélinisation
périphérique, incluant
syndrome de
Guillain-Barré,
polyneuropathie
chronique
inflammatoire
démyélinisante,
polyneuropathie
démyélinisante et
neuropathie motrice
multifocale (voir
rubrique 4.4), crise
convulsive
Uvéite, sclérite
Affections
oculaires
172
Classe de
systèmes
d’organes
Très
fréquent
≥ 1/10
Fréquent
≥ 1/100,
< 1/10
Peu fréquent
≥ 1/1 000, < 1/100
Rare
≥ 1/10 000, < 1/1 000
Très rare
< 1/10 000
Fréquence
indéterminée
(ne peut être
estimée sur la
base des
données
disponibles)
Affections
cardiaques
Aggravation d’une
insuffisance
cardiaque
congestive (voir
rubrique 4.4)
Insuffisance
cardiaque congestive
de novo
(voir
rubrique 4.4)
Pneumopathie
interstitielle diffuse
(incluant la
pneumonie et la
fibrose pulmonaire)*
Affections
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Affections
gastro-
intestinales
Affections
hépatobiliaires
Affections de la
peau et du tissu
sous-cutané
Prurit,
éruption
cutanée
Maladie intestinale
inflammatoire
Élévation des
enzymes
hépatiques*
Angiœdème,
psoriasis (y
compris première
atteinte ou
aggravation et
atteinte pustuleuse,
principalement
palmo-plantaire),
urticaire, éruption
psoriasiforme
Hépatite auto-
immune*
Syndrome de
Stevens-Johnson,
vascularite cutanée
(incluant la
vascularite
d’hypersensibilité),
érythème
polymorphe,
réactions lichénoïdes
Lupus érythémateux
cutané, lupus
érythémateux cutané
subaigu, syndrome de
type lupus
Nécrolyse
épidermiqu
e toxique
Affections
musculo-
squelettiques et
systémiques
Troubles
généraux et
anomalies au
site
d’administratio
n
Réactions
Fièvre
au site
d’injection
(y compris
saignemen
t,
ecchymos
es,
érythème,
démangeai
sons,
douleur,
gonflemen
t)*
*voir Description de certains effets indésirables, ci-dessous.
Description de certains effets indésirables
Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
L’apparition de cent vingt-neuf nouvelles tumeurs malignes de différents types a été observée sur un
total de 4 114 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par Enbrel dans des essais cliniques
jusqu’à 6 ans environ, incluant 231 patients traités par Enbrel associé au méthotrexate dans l’étude
contrôlée contre comparateur actif d’une durée de 2 ans. Les taux et incidences observés dans ces
essais cliniques étaient similaires à ceux attendus dans la population étudiée. Au total, 2 tumeurs
malignes ont été rapportées au cours des études cliniques incluant 240 patients atteints de rhumatisme
psoriasique traités par Enbrel sur une durée de 2 ans environ. Au cours des études cliniques conduites
pendant plus de 2 ans chez 351 patients atteints de spondylarthrite ankylosante, 6 tumeurs malignes
ont été rapportées chez des patients traités par Enbrel. Dans un groupe de 2 711 patients atteints de
173
psoriasis en plaques et traités par Enbrel sur une durée maximale de 2,5 ans dans les études en double-
aveugle et en ouvert, 30 tumeurs malignes et 43 cancers cutanés non mélanomateux ont été rapportés.
Dans un groupe de 7 416 patients traités par Enbrel au cours des essais cliniques dans la polyarthrite
rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique, la spondylarthrite ankylosante et le psoriasis, 18 lymphomes
ont été rapportés.
Divers cas de tumeurs malignes (incluant cancer du sein, du poumon, lymphome) ont été également
rapportés au cours de la période post-commercialisation (voir rubrique 4.4).
Réactions au site d’injection
L’incidence des réactions au site d’injection était significativement plus élevée chez les patients
atteints d’affections rhumatismales traités par Enbrel comparativement au placebo (36 %
vs
9 %). Les
réactions au site d’injection sont survenues généralement au cours du premier mois de traitement. Leur
durée moyenne était d’environ 3 à 5 jours. La majorité des réactions au site d’injection dans les
groupes traités par Enbrel n’a nécessité aucun traitement. La majorité des patients ayant reçu un
traitement ont reçu des préparations topiques telles que des corticoïdes ou des antihistaminiques oraux.
Par ailleurs, certains patients ont développé des réactions « de rappel » caractérisées par l’apparition
d’une réaction cutanée au site d’injection le plus récent accompagnée de réactions cutanées aux sites
d’injections précédents. Ces réactions étaient généralement transitoires et ne sont pas réapparues lors
de la poursuite du traitement.
Au cours des essais contrôlés chez des patients atteints de psoriasis en plaques, environ 13,6 % des
patients traités par Enbrel ont développé des réactions au site d’injection par rapport à 3,4 % des
patients sous placebo au cours des 12 premières semaines de traitement.
Infections graves
Au cours des essais contre placebo, aucune augmentation de l’incidence des infections graves (fatales,
mettant en jeu le pronostic vital, nécessitant une hospitalisation ou une administration intraveineuse
d’antibiotiques) n’a été observée. Des infections graves sont survenues chez 6,3 % des patients atteints
de polyarthrite rhumatoïde traités par Enbrel jusqu’à 48 mois. Ces infections incluaient abcès (diverses
localisations), bactériémie, bronchite, bursite, cellulite, cholécystite, diarrhée, diverticulite,
endocardite (suspectée), gastro-entérite, hépatite B, zona, ulcère de la jambe, infection buccale,
ostéomyélite, otite, péritonite, pneumonie, pyélonéphrite, septicémie, arthrite septique, sinusite,
infection cutanée, ulcère de la peau, infection des voies urinaires, vascularite et plaie infectée. Dans
l’étude contrôlée contre comparateur actif d’une durée de 2 ans, dans laquelle les patients étaient
traités soit par Enbrel en monothérapie, soit par le méthotrexate en monothérapie, soit par Enbrel
associé au méthotrexate, les taux d’infections graves étaient similaires parmi les groupes de traitement.
Cependant, il ne peut être exclu que l’association d’Enbrel au méthotrexate puisse être associée à une
augmentation du taux d’infections.
Il n’y a pas eu de différence dans les taux d’infection parmi les patients traités avec Enbrel et ceux
sous placebo pour le psoriasis en plaques dans les essais contrôlés contre placebo d’une durée allant
jusqu’à 24 semaines. Les infections graves rapportées chez les patients traités par Enbrel incluaient
cellulite, gastro-entérite, pneumonie, cholécystite, ostéomyélite, gastrite, appendicite, fasciite à
streptocoque, myosite, choc septique, diverticulite et abcès. Au cours des essais en double aveugle et
en ouvert dans le rhumatisme psoriasique, il a été rapporté un cas d’infection grave (pneumonie).
Des infections graves ou fatales ont été rapportées lors de l’utilisation d’Enbrel ; les agents pathogènes
identifiés sont des bactéries, des mycobactéries (y compris le bacille de la tuberculose), des virus et
des champignons. Certaines sont apparues quelques semaines après le début du traitement par Enbrel
chez des patients ayant des affections sous-jacentes (par exemple, diabète, insuffisance cardiaque
congestive, antécédents infectieux ou infection chronique) en plus de leur polyarthrite rhumatoïde
(voir rubrique 4.4). Un traitement par Enbrel peut augmenter la mortalité chez les patients atteints de
septicémie avérée.
174
Des infections opportunistes ont été rapportées en association avec Enbrel, notamment des infections
fongiques invasives, parasitaires (dont celles à protozoaires), virales (dont zona), bactériennes ( dont
Listeria
et
Legionella),
et mycobactériennes atypiques. Selon des données combinées des essais
cliniques, l’incidence globale des infections opportunistes a été de 0,09 % chez les 15 402 sujets ayant
reçu Enbrel. Le taux d’événements rapportés à l’exposition était de 0,06 évènement pour 100
patient-années. Environ la moitié des cas d’infections opportunistes rapportés dans le monde après
commercialisation étaient des infections fongiques invasives. Les infections fongiques invasives les
plus fréquemment rapportées concernaient
Candida, Pneumocystis, Aspergillus
et
Histoplasma.
Plus
de la moitié des décès liés à des infections opportunistes était due à des infections fongiques invasives.
La majorité des cas de décès concernait des patients atteints de pneumonie à
Pneumocystis,
d’infection
fongique systémique non spécifiée ou d’aspergillose (voir rubrique 4.4).
Auto-anticorps
Des analyses sanguines à la recherche d’auto-anticorps ont été réalisées à différents moments chez les
patients adultes. Parmi les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde pour lesquels le taux d’anticorps
anti-nucléaires (AAN) a été mesuré, le pourcentage de patients ayant développé de nouveaux AAN
positifs ( 1:40) était plus élevé chez les patients traités par Enbrel (11 %) que chez les patients sous
placebo (5 %). Le pourcentage de patients ayant développé de nouveaux anticorps anti-ADN double
brin positifs était aussi plus élevé par dosage radio-immunologique (15 % des patients traités par
Enbrel contre 4 % des patients sous placebo) et par recherche sur
Crithidia lucilliae
(3 % des patients
traités par Enbrel contre 0 % des patients sous placebo). La proportion de patients traités par Enbrel
ayant développé des anticorps anticardiolipines était augmentée de façon similaire par rapport aux
patients sous placebo. L’impact à long terme d’un traitement par Enbrel sur le développement de
maladies auto-immunes est inconnu.
De rares cas de patients (y compris ceux ayant un facteur rhumatoïde positif), ayant développé
d’autres auto-anticorps associés à un syndrome lupique ou à des éruptions compatibles sur le plan
clinique et après biopsie, avec un lupus cutané subaigu ou un lupus discoïde, ont été rapportés.
Pancytopénie et anémie aplasique
Après commercialisation, des cas de pancytopénie et d’anémie aplasique ont été rapportés, dont
certains d’issue fatale (voir rubrique 4.4).
Pneumopathie interstitielle diffuse
Au cours des essais cliniques contrôlés menés sur l’etanercept dans toutes les indications, la fréquence
(proportion d’incidence) de la pneumopathie interstitielle diffuse chez les patients recevant de
l’etanercept sans méthotrexate administré de façon concomitante a été de 0,06 % (rare). Au cours des
essais cliniques contrôlés qui autorisaient un traitement concomitant par l’etanercept et le
méthotrexate, la fréquence (proportion d’incidence) de la pneumopathie interstitielle diffuse a été de
0,47 % (peu fréquent). Après commercialisation, des cas de pneumopathie interstitielle diffuse
(incluant la pneumopathie et la fibrose pulmonaire) ont été rapportés, dont certains d’issue fatale.
Traitement concomitant avec l’anakinra
Dans les études où les patients adultes ont reçu un traitement concomitant par Enbrel et l’anakinra, un
taux plus élevé d’infections graves a été observé par rapport à Enbrel en monothérapie et 2 % des
patients (3/139) ont développé une neutropénie (polynucléaires neutrophiles
1 000/mm
3
). Tandis
qu’il présentait une neutropénie, un patient a développé une cellulite qui a guéri après hospitalisation
(voir rubriques 4.4 et 4.5).
Élévation des enzymes hépatiques
Au cours des périodes en double aveugle des essais cliniques contrôlés menés sur l’etanercept dans
toutes les indications, la fréquence (proportion d’incidence) des événements indésirables d’élévation
des enzymes hépatiques chez les patients recevant de l’etanercept sans méthotrexate administré de
façon concomitante a été de 0,54 % (peu fréquent). Au cours des périodes en double aveugle des essais
cliniques contrôlés qui autorisaient un traitement concomitant par l’etanercept et le méthotrexate, la
fréquence (proportion d’incidence) des événements indésirables d’élévation des enzymes hépatiques a
été de 4,18 % (fréquent).
175
Hépatite auto-immune
Au cours des essais cliniques contrôlés menés sur l’etanercept dans toutes les indications, la fréquence
(proportion d’incidence) de l’hépatite auto-immune chez les patients recevant de l’etanercept sans
méthotrexate administré de façon concomitante a été de 0,02 % (rare). Au cours des essais cliniques
contrôlés qui autorisaient un traitement concomitant par l’etanercept et le méthotrexate, la fréquence
(proportion d’incidence) de l’hépatite auto-immune a été de 0,24 % (peu fréquent).
Population pédiatrique
Effets indésirables chez les patients pédiatriques atteints d’arthrite juvénile idiopathique
En général, les événements indésirables chez les patients pédiatriques atteints d’arthrite juvénile
idiopathique ont été similaires en fréquence et en nature à ceux observés chez les patients adultes. Les
différences par rapport aux adultes et les autres particularités sont décrites dans les paragraphes
suivants.
Les types d’infections rapportés dans les essais cliniques chez des patients atteints d’arthrite juvénile
idiopathique âgés de 2 à 18 ans étaient généralement légers à modérés et similaires aux types
d’infections communément observés dans les populations pédiatriques ambulatoires. Les événements
indésirables sévères rapportés ont été des varicelles avec des signes et symptômes de méningite
aseptique suivie d’une guérison sans séquelle (voir également rubrique 4.4), appendicite, gastro-
entérite, dépression/trouble de la personnalité, ulcère cutané, œsophagite/gastrite, choc septique à
streptocoque du groupe A, diabète de type I et infection d’une plaie post-opératoire et du tissu mou.
Dans une étude chez des enfants atteints d’arthrite juvénile idiopathique âgés de 4 à 17 ans, 43 des
69 enfants (62 %) ont présenté une infection en recevant Enbrel pendant les 3 mois de l’étude
(partie 1, en ouvert) et la fréquence ainsi que la sévérité des infections étaient similaires chez les
58 patients ayant poursuivi l’étude d’extension en ouvert pendant 12 mois. Les types et la proportion
des événements indésirables chez les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique étaient similaires
à ceux observés dans les essais cliniques d’Enbrel chez les patients adultes atteints de polyarthrite
rhumatoïde, et étaient en majorité d’intensité légère. Plusieurs événements indésirables ont été
rapportés plus fréquemment chez les 69 patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique ayant reçu
Enbrel pendant 3 mois par rapport aux 349 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde. Il
s’agissait de céphalées (19 % des patients, 1,7 événement par patient-année), nausées (9 %,
1,0 événement par patient-année), douleurs abdominales (19 %, 0,74 événement par patient-année) et
vomissements (13 %, 0,74 événement par patient-année).
Quatre cas de syndrome d’activation macrophagique ont été rapportés au cours des essais cliniques
dans l’arthrite juvénile idiopathique.
Effets indésirables chez les patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques
Au cours d’une étude sur 48 semaines réalisée chez 211 enfants âgés de 4 à 17 ans et atteints de
psoriasis en plaques pédiatrique, les évènements indésirables rapportés ont été similaires à ceux
observés dans les études antérieures réalisées chez des adultes atteints de psoriasis en plaques.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucune dose limite toxique n’a été observée durant les essais cliniques menés chez les patients atteints
de polyarthrite rhumatoïde. La dose la plus élevée ayant été évaluée était une dose de charge
intraveineuse de 32 mg/m
2
, suivie par des doses sous-cutanées de 16 mg/m
2
administrées deux fois par
semaine. Un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde s’est auto-administré par erreur 62 mg d’Enbrel
176
par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant 3 semaines sans présenter d’effets indésirables. Il
n’existe aucun antidote connu d’Enbrel.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, Inhibiteurs du facteur nécrosant des tumeurs
alpha (TNF-α), Code ATC : L04AB01
Le facteur nécrosant des tumeurs (TNF) est une cytokine dominante dans le processus inflammatoire
de la polyarthrite rhumatoïde. Des taux élevés de TNF sont également retrouvés dans les membranes
synoviales et les plaques de psoriasis des patients atteints de rhumatisme psoriasique, et dans le sérum
et le tissu synovial des patients atteints de spondylarthrite ankylosante. Dans le psoriasis en plaques,
l’infiltration par les cellules inflammatoires, y compris les cellules T, conduit à une augmentation des
taux de TNF dans les lésions psoriasiques, comparativement aux taux observés au niveau des zones
non atteintes de la peau. L’etanercept est un inhibiteur compétitif de la liaison du TNF à ses récepteurs
de surface inhibant ainsi l’activité biologique du TNF. Le TNF et la lymphotoxine sont des cytokines
pro-inflammatoires qui lient deux récepteurs distincts à la surface des cellules : les récepteurs du
facteur nécrosant des tumeurs (TNFR) de 55 kilodaltons (p55) et de 75 kilodaltons (p75). Ces deux
TNFR existent naturellement sous des formes membranaires et solubles. On pense que les TNFR
solubles régulent l’activité biologique du TNF.
Le TNF et la lymphotoxine existent principalement sous forme d’homotrimères, leur activité
biologique étant dépendante de la réticulation des TNFR à la surface des cellules. Les récepteurs
dimères solubles tels que l’etanercept présentent une affinité plus marquée pour le TNF que les
récepteurs monomères et sont des inhibiteurs compétitifs beaucoup plus puissants de la liaison du TNF
à ses récepteurs cellulaires. En outre, l’utilisation d’une région Fc d’immunoglobuline en tant
qu’élément de fusion dans la construction d’un récepteur dimère confère à la molécule une demi-vie
plasmatique plus longue.
Mécanisme d’action
La majorité des atteintes articulaires de la polyarthrite rhumatoïde et de la spondylarthrite ankylosante,
et des atteintes cutanées du psoriasis en plaques est médiée par des molécules pro-inflammatoires qui
appartiennent à un réseau contrôlé par le TNF. Le mécanisme d’action supposé de l’etanercept
consiste en une inhibition compétitive de la liaison du TNF aux TNFR de la surface cellulaire : les
réponses cellulaires médiées par le TNF sont bloquées en rendant le TNF biologiquement inactif.
L’etanercept pourrait également moduler les réponses biologiques contrôlées par d’autres molécules
agissant en aval (par exemple, cytokines, adhésines ou protéinases) dont l’activité est induite ou
régulée par le TNF.
Efficacité et sécurité cliniques
Cette rubrique présente les données issues de quatre études contrôlées randomisées chez l’adulte
atteint de polyarthrite rhumatoïde, d’une étude chez l’adulte atteint de rhumatisme psoriasique, d’une
étude chez l’adulte atteint de spondylarthrite ankylosante, de deux études chez l’adulte atteint de
spondyloarthrite axiale non radiographique, de quatre études chez l’adulte atteint de psoriasis en
plaques, de trois études dans l’arthrite juvénile idiopathique et d’une étude chez les patients
pédiatriques atteints de psoriasis en plaques.
Patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde
L’efficacité d’Enbrel a été évaluée au cours d’une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée
contre placebo. L’étude a évalué 234 patients adultes, présentant une polyarthrite rhumatoïde active,
ne répondant pas à au moins un, et au plus quatre traitements de fond antirhumatismaux (DMARD).
Des doses de 10 mg ou 25 mg d’Enbrel ou du placebo ont été administrées par voie sous-cutanée deux
177
fois par semaine pendant 6 mois consécutifs. Les résultats de cet essai contrôlé ont été exprimés en
pourcentage d’amélioration de la polyarthrite rhumatoïde, à l’aide des critères de réponse de
l’American
College of Rheumatology
(ACR).
Les réponses ACR 20 et ACR 50 étaient supérieures chez les patients traités par Enbrel par rapport au
placebo à 3 et 6 mois (ACR 20 : Enbrel 62 % et 59 %, placebo 23 % et 11 % à 3 et 6 mois,
respectivement ; ACR 50 : Enbrel 41 % et 40 %, placebo 8 % et 5 % à 3 et 6 mois, respectivement ;
p
< 0,01 Enbrel
vs
placebo à tous les temps d’évaluation pour les réponses ACR 20 et ACR 50).
Environ 15 % des sujets recevant Enbrel ont obtenu une réponse ACR 70 à 3 mois et à 6 mois,
comparativement à moins de 5 % des sujets du bras placebo. Parmi les patients recevant Enbrel, les
réponses cliniques ont généralement débuté 1 à 2 semaines après l’initiation du traitement, et ont été
quasiment toujours obtenues dans les 3 mois. Une réponse dose-dépendante a été observée ; les
résultats avec 10 mg étaient intermédiaires entre le placebo et 25 mg. Enbrel était significativement
supérieur au placebo sur tous les items des critères ACR, ainsi que sur les autres mesures d’activité de
la polyarthrite rhumatoïde non compris dans ces critères de réponse ACR, comme la durée de la
raideur matinale. L’échelle HAQ (Health
Assessment Questionnaire),
incluant le handicap, l’activité,
l’état mental, l’état général, l’état des fonctions articulaires, a été évaluée tous les 3 mois pendant
l’essai. Tous les sous-domaines de l’échelle HAQ ont été améliorés chez les patients traités par Enbrel
par rapport aux témoins à 3 et 6 mois.
Après l’arrêt d’Enbrel, les symptômes d’arthrite sont généralement réapparus au cours du mois
suivant. Selon les résultats des études en ouvert, la reprise du traitement par Enbrel après des arrêts
allant jusqu’à 24 mois, a entraîné la même amplitude de réponse que chez les patients recevant Enbrel
sans interruption de traitement. Des réponses stables et durables ont été observées chez des patients
recevant Enbrel sans interruption jusqu’à 10 ans dans les essais thérapeutiques d’extension en ouvert.
L’efficacité d’Enbrel a été comparée avec le méthotrexate au cours d’une étude randomisée, contrôlée
contre comparateur actif avec des examens radiographiques réalisés en aveugle comme critère
d’évaluation principal, chez 632 patients adultes présentant une polyarthrite rhumatoïde active (de
durée < 3 ans) qui n’avaient jamais reçu de traitement par méthotrexate. Des doses de 10 mg ou de
25 mg d’Enbrel ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine jusqu’à 24 mois. Les
doses de méthotrexate ont été augmentées de 7,5 mg/semaine à 20 mg/semaine maximum au cours des
8 premières semaines de l’essai et maintenues jusqu’à 24 mois. Avec Enbrel 25 mg l’amélioration
clinique, y compris le délai d’action sous 2 semaines, a été similaire à celle observée lors des essais
précédents, et s’est maintenue jusqu’à 24 mois. À l’inclusion, les patients avaient un degré d’invalidité
modéré, avec des scores moyens de HAQ de 1,4 à 1,5. Le traitement par Enbrel 25 mg a entraîné une
amélioration importante à 12 mois, avec environ 44 % de patients obtenant un score de HAQ normal
(moins de 0,5). Ce bénéfice a été maintenu la deuxième année de cette étude.
Dans cette étude, les dommages structuraux articulaires ont été évalués radiographiquement et
exprimés en modification du score total de Sharp (STS) et de ses composants ; le score d’érosion et le
score de pincement articulaire (SPA). Les radiographies des mains/poignets et pieds ont été lues à
l’inclusion puis à 6, 12 et 24 mois. La dose de 10 mg d’Enbrel a eu constamment moins d’effet sur les
dommages structuraux que la dose de 25 mg. Enbrel 25 mg a été significativement supérieur au
méthotrexate pour les scores d’érosion, à la fois à 12 et 24 mois. Les différences entre le groupe
méthotrexate et le groupe Enbrel à 25 mg pour le STS et le SPA n’étaient pas statistiquement
significatives. Les résultats sont présentés dans la figure ci-dessous.
178
Progression radiographique : comparaison d’Enbrel
vs
méthotrexate chez des patients ayant
une PR d’ancienneté < 3 ans
Dans une autre étude contrôlée contre comparateur actif, en double aveugle, randomisée, l’efficacité
clinique, la sécurité, et l’évolution radiographique chez des patients atteints de PR traités par Enbrel en
monothérapie (25 mg deux fois par semaine), ou méthotrexate en monothérapie (7,5 à 20 mg par
semaine, dose médiane de 20 mg) ou Enbrel associé au méthotrexate débutés simultanément, ont été
comparées chez 682 patients adultes ayant une polyarthrite rhumatoïde active d’ancienneté de 6 mois à
20 ans (médiane de 5 ans) et qui avaient eu une réponse insuffisante à au moins 1 traitement de fond
antirhumatismal (DMARD) autre que le méthotrexate.
Les patients traités par Enbrel associé au méthotrexate avaient des réponses ACR 20, ACR 50 et
ACR 70 ainsi qu’une amélioration des scores DAS et HAQ significativement plus élevées à la fois à
24 et 52 semaines, comparativement aux patients de chacun des groupes en monothérapie (résultats
présentés dans le tableau ci-dessous). Des avantages significatifs avec Enbrel associé au méthotrexate
comparativement à Enbrel en monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont également été
observés après 24 mois.
Résultats d’efficacité clinique à 12 mois : comparaison d’Enbrel
vs
méthotrexate
vs
Enbrel
associé au méthotrexate chez des patients ayant une PR d’ancienneté de 6 mois à 20 ans
Enbrel +
Critère d’évaluation
Méthotrexate
Enbrel
méthotrexate
(n = 228)
(n = 223)
(n = 231)
Réponses ACR
a
ACR 20
ACR 50
ACR 70
DAS
Score à l’inclusion
b
Score à la Semaine 52
b
Rémission
c
HAQ
Inclusion
Semaine 52
58,8 %
36,4 %
16,7 %
5,5
3,0
14 %
1,7
1,1
65,5 %
43,0 %
22,0 %
5,7
3,0
18 %
1,7
1,0
74,5 %
†,
63,2 %
†,
39,8 %
†,
5,5
2,3
†,
37 %
†,
1,8
0,8
†,
179
Résultats d’efficacité clinique à 12 mois : comparaison d’Enbrel
vs
méthotrexate
vs
Enbrel
associé au méthotrexate chez des patients ayant une PR d’ancienneté de 6 mois à 20 ans
Enbrel +
Critère d’évaluation
Méthotrexate
Enbrel
méthotrexate
(n = 228)
(n = 223)
(n = 231)
a : les patients qui n’avaient pas terminé les 12 mois de l’étude ont été considérés comme non-
répondeurs.
b : les valeurs du
Disease Activity Score
(DAS) sont des moyennes.
c : la rémission est définie par un DAS < 1,6.
Valeurs de
p
lors des comparaisons appariées : † =
p
< 0,05 pour les comparaisons des groupes Enbrel
+ méthotrexate
vs
méthotrexate et
=
p
< 0,05 pour les comparaisons des groupes Enbrel +
méthotrexate
vs
Enbrel
L’évolution radiographique à 12 mois était significativement moins importante dans le groupe Enbrel
que dans le groupe méthotrexate, alors que l’association était significativement meilleure que chacune
des monothérapies pour ralentir l’évolution radiographique (voir figure ci-dessous).
Progression radiographique : comparaison d’Enbrel
vs
méthotrexate
vs
Enbrel associé au
méthotrexate chez des patients ayant une PR d’ancienneté de 6 mois à 20 ans (résultats à
12 mois)
Valeurs de
p
lors des comparaisons appariées : * =
p
< 0,05 pour les comparaisons
d’Enbrel
vs
méthotrexate, † =
p
< 0,05 pour les comparaisons d’Enbrel +
méthotrexate
vs
méthotrexate et
=
p
< 0,05 pour les comparaisons d’Enbrel +
méthotrexate
vs
Enbrel
Des avantages significatifs avec Enbrel associé au méthotrexate comparativement à Enbrel en
monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont également été observés après 24 mois. De
même, des avantages significatifs avec Enbrel en monothérapie comparativement au méthotrexate en
monothérapie ont également été observés après 24 mois.
Dans une analyse où tous les patients sortis prématurément de l’étude quelle qu’en soit la raison
étaient considérés comme s’étant aggravés, le pourcentage de patients sans aggravation (variation du
STS ≤ 0,5) à 24 mois était plus élevé dans le groupe Enbrel associé au méthotrexate, comparativement
à Enbrel en monothérapie et au méthotrexate en monothérapie (respectivement 62 %, 50 % et 36 % ;
p
< 0,05). La différence entre Enbrel en monothérapie et le méthotrexate en monothérapie a également
été significative (p < 0,05). Parmi les patients ayant terminé la totalité des 24 mois de traitement dans
l’étude, les taux de patients sans aggravation étaient respectivement de 78 %, 70 % et 61 %.
180
La sécurité et l’efficacité d’Enbrel à la dose de 50 mg (deux injections de 25 mg par voie SC)
administrée une fois par semaine ont été évaluées au cours d’une étude en double aveugle, contrôlée
contre placebo chez 420 patients atteints de PR active. Dans cette étude, 53 patients ont reçu du
placebo, 214 patients ont reçu 50 mg d’Enbrel une fois par semaine et 153 patients ont reçu 25 mg
d’Enbrel deux fois par semaine. Les profils d’efficacité et de sécurité des deux schémas posologiques
d’Enbrel ont été similaires à la semaine 8 sur les signes et symptômes de la PR ; à la semaine 16, la
comparabilité (non-infériorité) entre les deux schémas posologiques n’a pas été démontrée. Il a été
démontré que l’administration d’une injection unique de 50 mg/ml d’Enbrel était bioéquivalente à
deux injections simultanées de 25 mg/ml.
Patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique
L’efficacité d’Enbrel a été évaluée au cours d’une étude clinique randomisée, en double aveugle,
contrôlée contre placebo, chez 205 patients atteints de rhumatisme psoriasique. Les patients étaient
âgés de 18 à 70 ans et souffraient d’un rhumatisme psoriasique actif ( 3 articulations gonflées et
3
articulations douloureuses) dans au moins l’une de ces formes : (1) atteinte interphalangienne distale
(AID) ; (2) polyarthrite (absence de nodules rhumatoïdes et présence de psoriasis) ; (3) arthropathie
destructrice ; (4) rhumatisme psoriasique asymétrique ; ou (5) ankylose vertébrale de type
inflammatoire. Les patients avaient également des plaques de psoriasis constituant une lésion dont le
diamètre devait être
2 cm. Les patients étaient préalablement traités avec des AINS (86 %), des
DMARD (80 %), et des corticoïdes (24 %). Les patients habituellement traités par méthotrexate
(stable depuis
2 mois) pouvaient poursuivre le méthotrexate à une dose stable
25 mg/semaine. Des
doses de 25 mg d’Enbrel (d’après les études de recherche de dose chez les patients atteints de
polyarthrite rhumatoïde) ou de placebo étaient administrées par voie SC deux fois par semaine pendant
6 mois. À la fin de l’étude en double aveugle, les patients pouvaient entrer dans une étude d’extension
en ouvert à long terme pour une durée totale allant jusqu’à 2 ans.
Les réponses cliniques ont été exprimées en pourcentages de patients atteignant une réponse ACR 20,
50 et 70 et en pourcentages d’amélioration du critère de réponse du rhumatisme psoriasique (PsARC).
Les résultats sont résumés dans le tableau ci-après.
Réponses des patients atteints de rhumatisme psoriasique au
cours d’un essai contrôlé contre placebo
Pourcentage de patients
Placebo
Enbrel
a
Réponse du rhumatisme
n = 104
n = 101
psoriasique
ACR 20
Mois 3
Mois 6
ACR 50
Mois 3
Mois 6
ACR 70
Mois 3
Mois 6
15
13
4
4
0
1
59
b
50
b
38
b
37
b
11
b
9
c
72
b
70
b
PsARC
Mois 3
31
Mois 6
23
a : Enbrel 25 mg SC deux fois par semaine
b :
p
< 0,001, Enbrel
vs
placebo
c :
p
< 0,01, Enbrel
vs
placebo
181
Parmi les patients atteints de rhumatisme psoriasique ayant reçu Enbrel, les réponses cliniques étaient
visibles dès la première visite (à 4 semaines) et se maintenaient pendant les 6 mois de traitement.
Enbrel a été significativement meilleur que le placebo sur tous les paramètres évaluant l’activité de la
maladie (p < 0,001), et les réponses étaient similaires avec et sans traitement concomitant par le
méthotrexate. La qualité de vie des patients atteints de rhumatisme psoriasique a été évaluée à
plusieurs moments à l’aide de l’indice de handicap du questionnaire HAQ. L’indice de handicap était
significativement amélioré à tous les temps d’évaluation chez les patients atteints de rhumatisme
psoriasique traités par Enbrel par rapport au groupe placebo (p < 0,001).
Les modifications radiographiques ont été évaluées dans l’étude sur le rhumatisme psoriasique. Des
radiographies des mains et des poignets ont été réalisées à l’inclusion et aux mois 6, 12 et 24. Le STS
modifié à 12 mois est présenté dans le tableau ci-dessous. Dans une analyse où tous les patients sortis
de l’étude, quelle qu’en soit la raison, étaient considérés comme s’étant aggravés, le pourcentage de
patients sans aggravation (variation du STS ≤ 0,5) à 12 mois était plus élevé dans le groupe Enbrel
comparativement au groupe placebo (respectivement 73 %
vs
47 %,
p
≤ 0,001). L’effet d’Enbrel sur
l’aggravation radiographique était maintenu chez les patients qui poursuivaient le traitement au cours
de la deuxième année. Le ralentissement des dommages structuraux articulaires périphériques était
observé chez des patients ayant une atteinte polyarticulaire symétrique.
Évolution annualisée moyenne (ET) du score total de Sharp depuis l’inclusion
Placebo
Temps
Mois 12
ET = erreur type.
a.
p
= 0,0001.
(n = 104)
1,00 (0,29)
Etanercept
(n = 101)
-0,03 (0,09)
a
Les capacités fonctionnelles ont été améliorées avec le traitement par Enbrel pendant la période en
double aveugle, et ce bénéfice a été maintenu au cours de l’exposition à long terme jusqu’à 2 ans.
Dans la forme axiale du rhumatisme psoriasique, proche de la spondylarthrite ankylosante, et dans la
forme mutilante, les preuves d’efficacité d’Enbrel sont insuffisantes en raison du nombre trop faible de
patients étudiés.
Aucune étude n’a été effectuée chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique avec le schéma
posologique de 50 mg une fois par semaine. Les preuves de l’efficacité du schéma posologique d’une
fois par semaine dans cette population de patients reposent sur des données provenant d’une étude
chez des patients atteints de spondylarthrite ankylosante.
Patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante
L’efficacité d’Enbrel dans la spondylarthrite ankylosante a été évaluée dans 3 études randomisées, en
double aveugle, ayant comparé l’administration deux fois par semaine d’Enbrel 25 mg au placebo. Au
total, 401 patients ont été recrutés, dont 203 étaient traités par Enbrel. La plus importante de ces études
(n = 277) a recruté des patients âgés de 18 à 70 ans et qui avaient une spondylarthrite ankylosante
active définie par des scores d’échelle visuelle analogique (EVA)
30 pour la durée et l’intensité
moyennes de la raideur matinale, associée à des scores EVA
30 pour au moins 2 des 3 paramètres
suivants : évaluation globale par le patient ; moyenne des valeurs EVA pour la dorsalgie nocturne et la
dorsalgie totale ; moyenne des 10 questions de l’indice fonctionnel de la spondylarthrite ankylosante
de Bath (BASFI). Les patients recevant des DMARD, des AINS ou des corticoïdes pouvaient
continuer ces traitements à des doses stables. Les patients présentant une ankylose complète de la
colonne vertébrale n’ont pas été inclus dans l’étude. Des doses de 25 mg d’Enbrel (déterminées lors
des études de recherche de dose chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde) ou de placebo
ont été administrées, par voie sous-cutanée, deux fois par semaine pendant 6 mois chez 138 patients.
Le critère principal d’efficacité (ASAS 20) consistait en une amélioration
20 % d’au moins 3 des 4
domaines du critère ASAS (Assessment
in Ankylosing Spondylitis
: évaluations globales par le patient,
182
dorsalgie, BASFI et inflammation) et en l’absence d’aggravation du domaine restant. Les réponses
ASAS 50 et ASAS 70 consistaient en des améliorations respectives de 50 % et 70 % sur les mêmes
critères.
Par rapport au placebo, le traitement par Enbrel a démontré des améliorations significatives des
réponses ASAS 20, ASAS 50 et ASAS 70 dès la deuxième semaine après l’initiation du traitement.
Réponses des patients atteints de spondylarthrite
ankylosante au cours d’un essai contrôlé contre placebo
Pourcentage de patients
Placebo
Enbrel
Réponse de la
N = 139
N = 138
spondylarthrite ankylosante
ASAS 20
2 semaines
22
46
a
3 mois
27
60
a
6 mois
23
58
a
ASAS 50
2 semaines
3 mois
6 mois
ASAS 70
2 semaines
3 mois
6 mois
a :
p
< 0,001, Enbrel
vs
placebo
b :
p
= 0,002, Enbrel
vs
placebo
Parmi les patients atteints de spondylarthrite ankylosante ayant reçu Enbrel, les réponses cliniques sont
apparues dès la première visite (2 semaines) et se sont maintenues au cours des 6 mois de traitement.
Les réponses étaient similaires chez les patients qui, à l’inclusion, recevaient ou non des traitements
concomitants.
Des résultats similaires ont été obtenus au cours des 2 essais d’effectifs moins importants réalisés dans
la spondylarthrite ankylosante.
Dans une quatrième étude, la sécurité et l’efficacité d’Enbrel 50 mg (deux injections SC de 25 mg)
administré une fois par semaine
versus
Enbrel 25 mg administré deux fois par semaine ont été
évaluées au cours d’une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo menée chez 356 patients
atteints de spondylarthrite ankylosante active. Les profils de sécurité et d’efficacité des schémas
posologiques de 50 mg une fois par semaine et de 25 mg deux fois par semaine ont été similaires.
Patients adultes atteints de spondyloarthrite axiale non radiographique
Étude 1
L’efficacité d’Enbrel dans la spondyloarthrite axiale non radiographique (SpA axiale NR) a été
évaluée au cours d’une étude randomisée, contrôlée contre placebo, d’une durée de 12 semaines en
double aveugle. L’étude a évalué 215 patients adultes (population en intention de traiter modifiée)
atteints de SpA axiale NR active (âge : 18 à 49 ans), définis comme répondant aux critères de
classification ASAS pour la spondyloarthrite axiale mais ne répondant pas aux critères New York
modifiés pour la SA. Les patients devaient également présenter une réponse inadéquate ou une
intolérance à deux AINS ou plus. Au cours de la période de traitement en double aveugle, les patients
ont reçu 50 mg d’Enbrel par semaine ou un placebo pendant 12 semaines. Le critère principal
d’efficacité (ASAS 40) consistait en une amélioration de 40 % d’au moins trois des quatre domaines
183
7
13
10
2
7
5
24
a
45
a
42
a
12
b
29
b
28
b
ASAS sans aggravation du domaine restant. La période de traitement en double aveugle était suivie
d’une période de traitement en ouvert au cours de laquelle tous les patients ont reçu 50 mg d’Enbrel
par semaine pendant une durée complémentaire pouvant aller jusqu’à 92 semaines. Des IRM de
l’articulation sacro-iliaque et de la colonne vertébrale ont été réalisées pour évaluer l’inflammation à
l’inclusion et aux semaines 12 et 104.
Par rapport au placebo, le traitement par Enbrel a montré une amélioration statistiquement
significative des réponses ASAS 40, ASAS 20 et ASAS 5/6. Une amélioration significative de la
rémission partielle ASAS et de la réponse BASDAI 50 a également été observée. Les résultats obtenus
à la semaine 12 sont présentés dans le tableau ci-dessous.
Réponse d’efficacité dans l’étude sur la SpA axiale NR contrôlée contre placebo : pourcentage
de patients ayant atteint les critères d’évaluation
Réponses cliniques en double aveugle
Placebo
Enbrel
à la semaine 12
N = 106 à 109*
N = 103 à 105*
ASAS** 40
15,7
32,4
b
ASAS 20
36,1
52,4
c
ASAS 5/6
10,4
33,0
a
Rémission partielle ASAS
11,9
24,8
c
BASDAI***50
23,9
43,8
b
* Des données complètes n’ont pas pu être obtenues pour chaque critère d’évaluation chez tous
les patients.
** ASAS =
Assessments in Spondyloarthritis International Society
***
Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
a :
p
< 0,001, b : < 0,01 et c : < 0,05 respectivement entre Enbrel et le placebo
À la semaine 12, une amélioration statistiquement significative du score SPARCC (Spondyloarthritis
Research Consortium of Canada)
pour l’articulation sacro-iliaque (ASI) mesurée par IRM a été
observée chez les patients recevant Enbrel. La variation moyenne ajustée par rapport à la valeur
initiale était de 3,8 pour les patients traités par Enbrel (n = 95) contre 0,8 pour les patients ayant reçu
le placebo (n = 105) (p < 0,001). À la semaine 104, la variation moyenne par rapport à la valeur
initiale du score SPARCC mesuré par IRM pour tous les patients traités par Enbrel était de 4,64 pour
l’ASI (n = 153) et de 1,40 pour la colonne vertébrale (n = 154).
Par rapport au placebo, Enbrel a permis une amélioration significativement plus importante de la
plupart des évaluations de la capacité fonctionnelle et de la qualité de vie liées à la santé entre
l’inclusion et la semaine 12, y compris le BASFI (Bath
Ankylosing Spondylitis Functional Index),
le
score sur l’état de santé général EuroQol 5D et la composante physique du score SF-36.
Chez les patients atteints de SpA axiale NR traités par Enbrel, les réponses cliniques étaient visibles au
moment de la première visite (2 semaines) et ont été maintenues pendant les 2 ans de traitement. Les
améliorations de la qualité de vie et de la fonction physique liées à la santé ont été également
maintenues pendant les 2 ans de traitement. Les données de ces 2 années n’ont pas révélé de nouveaux
signaux de sécurité. À la semaine 104, 8 sujets ont progressé vers un score bilatéral de grade 2 par
radiographie de la colonne vertébrale selon les critères radiographiques de New York modifiés,
indicateurs de spondyloarthropathie axiale.
Étude 2
Cette étude sur 3 périodes, multicentrique, en ouvert, de phase IV, a permis d’évaluer l’arrêt et la
reprise du traitement par Enbrel chez des patients atteints de SpA axiale NR active ayant obtenu une
réponse adéquate (maladie inactive définie par un score d’activité de la maladie de la spondylarthrite
ankylosante [ASDAS —
Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score]
protéine C réactive [CRP]
inférieur à 1,3) après 24 semaines de traitement.
209 patients adultes atteints de SpA axiale NR active (âge : 18 à 49 ans), définis comme des patients
répondant aux critères de classification de la Société internationale de spondylarthrite (ASAS) de la
spondyloarthrite axiale (mais ne répondant pas aux critères de New York modifiés pour la SA),
184
présentant des résultats positifs à l’IRM (inflammation active à l’IRM suggérant fortement une sacro-
iliite associée à une SpA) et/ou une CRP-hs positive (définie comme une protéine C réactive
ultrasensible [CRP-hs] > 3 mg/l) et des symptômes actifs définis par un ASDAS-CRP supérieur ou
égal à 2,1 lors de la visite de sélection, ont reçu 50 mg d’Enbrel par semaine en ouvert ainsi qu’un
traitement de fond par AINS à dose stable, à dose anti-inflammatoire optimale tolérée pendant
24 semaines durant la Période 1. Les patients devaient également présenter une réponse inadéquate ou
une intolérance à deux AINS ou plus. À la semaine 24, 119 (57 %) patients ont atteint le stade de
maladie inactive et sont entrés dans la phase d’arrêt de traitement de 40 semaines de la Période 2, au
cours de laquelle les sujets ont arrêté le traitement par etanercept, tout en conservant l’AINS en
traitement de fond. La principale mesure de l’efficacité était la survenue d’une poussée (définie par un
ASDAS-vitesse de sédimentation (VS) supérieur ou égal à 2,1) dans les 40 semaines suivant l’arrêt
d’Enbrel. Les patients qui ont présenté des poussées ont été retraités avec Enbrel à raison de 50 mg par
semaine pendant 12 semaines (Période 3).
Au cours de la Période 2, la proportion de patients ayant présenté ≥ 1 poussée est passée de 22 %
(25/112) à la semaine 4 à 67 % (77/115) à la semaine 40. Dans l’ensemble, 75 % (86/115) des patients
ont présenté une poussée à différents moments au cours des 40 semaines suivant l’arrêt d’Enbrel.
L’objectif secondaire principal de l’Étude 2 était le délai d’apparition d’une poussée après l’arrêt
d’Enbrel ainsi que le délai d’apparition d’une poussée chez les patients de l’Étude 1 ayant satisfait aux
critères d’éligibilité de la phase d’arrêt de l’Étude 2 et ayant poursuivi le traitement par Enbrel.
Le délai médian d’apparition d’une poussée après l’arrêt d’Enbrel était de 16 semaines (IC à 95 % :
13-24 semaines). Moins de 25 % des patients de l’Étude 1 qui n’ont pas eu d’arrêt de traitement ont
présenté une poussée sur l’équivalent de 40 semaines comme dans la Période 2 de l’Étude 2. Le délai
d’apparition d’une poussée était significativement plus court chez les sujets ayant arrêté le traitement
par Enbrel (Étude 2) que chez ceux ayant reçu un traitement continu par etanercept (Étude 1),
p
< 0,0001.
Sur les 87 patients entrés dans la Période 3 et ayant été retraités par Enbrel à raison de 50 mg par
semaine pendant 12 semaines, 62 % (54/87) ont de nouveau atteint le stade de maladie inactive, et
50 % d’entre eux l’ont atteint en 5 semaines (IC à 95 % : 4-8 semaines).
Patients adultes atteints de psoriasis en plaques
L’utilisation d’Enbrel est recommandée chez les patients définis à la rubrique 4.1. Les patients « en
échec » dans la population cible sont définis comme présentant une réponse insuffisante (PASI < 50
ou PGA insatisfaisant), ou une aggravation de la maladie au cours du traitement avec au moins chacun
des trois traitements systémiques majeurs disponibles utilisés à une posologie adéquate pendant une
durée suffisamment longue pour évaluer la réponse au traitement.
L’efficacité d’Enbrel
versus
les autres traitements systémiques chez les patients avec un psoriasis
modéré à sévère (répondeurs aux autres traitements systémiques) n’a pas été évaluée dans des études
comparant directement Enbrel aux autres traitements systémiques. À la place, la sécurité et l’efficacité
d’Enbrel ont été évaluées au cours de quatre études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre
placebo. Le critère d’évaluation principal de l’efficacité dans les quatre études était la proportion de
patients dans chaque groupe de traitement qui atteignait le PASI 75 (c’est-à-dire une amélioration par
rapport à l’inclusion d’au moins 75 % du score
Psoriasis Area and Severity Index)
à 12 semaines.
L’Étude 1 était une étude de phase II chez des patients âgés d’au moins 18 ans et présentant un
psoriasis en plaques actif mais cliniquement stable atteignant au moins 10 % de la surface corporelle.
Cent douze (112) patients ont été randomisés pour recevoir une dose de 25 mg d’Enbrel (n = 57) ou un
placebo (n = 55) deux fois par semaine pendant 24 semaines.
L’Étude 2 a évalué 652 patients atteints de psoriasis en plaques chronique avec les mêmes critères
d’inclusion que dans l’Étude 1 et un score PASI ≥ 10 au moment de la sélection. Enbrel a été
administré à des doses de 25 mg une fois par semaine, 25 mg deux fois par semaine ou 50 mg deux
fois par semaine pendant 6 mois consécutifs. Au cours des 12 premières semaines de la période de
185
traitement en double aveugle, les patients ont reçu un placebo ou l’une des trois doses d’Enbrel
décrites ci-dessus. Après 12 semaines de traitement, les patients du groupe placebo ont commencé le
traitement en aveugle par Enbrel (25 mg deux fois par semaine) ; les patients dans les groupes de
traitement actif ont continué jusqu’à la semaine 24, à la dose à laquelle ils avaient été initialement
randomisés.
L’Étude 3 a évalué 583 patients et les critères d’inclusion étaient les mêmes que dans l’Étude 2. Dans
cette étude, les patients ont reçu une dose de 25 mg ou de 50 mg d’Enbrel, ou un placebo, deux fois
par semaine pendant 12 semaines ; puis tous les patients ont reçu 25 mg d’Enbrel deux fois par
semaine en ouvert pendant 24 semaines supplémentaires.
L’Étude 4 a évalué 142 patients et les critères d’inclusion étaient similaires à ceux des Études 2 et 3.
Dans cette étude, les patients ont reçu une dose de 50 mg d’Enbrel ou un placebo une fois par semaine
pendant 12 semaines ; puis tous les patients ont reçu 50 mg d’Enbrel une fois par semaine en ouvert
pendant 12 semaines supplémentaires.
Dans l’Étude 1, le groupe traité par Enbrel avait une proportion significativement plus élevée de
patients présentant une réponse PASI 75 à la semaine 12 (30 %) par rapport au groupe sous placebo
(2 %) (p < 0,0001). À 24 semaines, 56 % des patients dans le groupe traité par Enbrel avaient atteint le
PASI 75 par rapport à 5 % des patients sous placebo. Les résultats principaux des Études 2, 3 et 4 sont
présentés ci-dessous.
Réponses des patients atteints de psoriasis dans les Études 2, 3 et 4
------------------Étude 2----------- ---------------Étude 3--------- ---------------Étude 4---------
----
----
----
----------Enbrel--------
--------Enbrel-----
-------Enbrel------
-
--
25 mg
50 mg
25 mg
50 mg
50 mg
50 mg
Placeb 2 fois/se
2 fois/se Placeb 2 fois/s 2 fois/s Placeb 1 fois/s 1 fois/s
o
m
m
o
em
em
o
em
em
n = 166 n = n = n = n = n = 193 n = 196 n = 196 n = 46
n = 96
n = 90
Sem 12 16 16 16 16 Sem 12 Sem 12 Sem 12 Sem 12 Sem 12 Sem 24
a
2
2
4
4
Se Se Se Se
m
m
m
m
a
12 24
12 24
a
14
58 70 74 77
9
64*
77*
9
69*
83
*
*
4
34 44 49 59
3
34*
49*
2
38*
71
*
*
Réponse
(%)
PASI 50
PASI 75
DSGA
b
,
pas de
lésions
apparent
es ou
presque
pas de
lésions
apparent
34
49
es
5
*
39
*
55
4
39*
57*
4
39*
64
*
p
0,0001 comparé au placebo
a. Aucune comparaison statistique
versus
placebo n’a été effectuée à la semaine 24 dans les Études 2
et 4 étant donné que le groupe initialement sous placebo a commencé à recevoir Enbrel 25 mg deux
fois/sem ou 50 mg une fois/sem à partir de la semaine 13 jusqu’à la semaine 24.
b.
Dermatologist Static Global Assessment.
Pas de lésions apparentes ou presque pas de lésions
apparentes, défini par 0 ou 1 sur une échelle de 0 à 5.
186
Parmi les patients atteints de psoriasis en plaques qui recevaient Enbrel, des réponses significatives
comparativement au placebo sont apparues à la première visite (2 semaines) et ont été maintenues
durant les 24 semaines de traitement.
L’Étude 2 comprenait également une période d’arrêt du traitement au cours de laquelle les patients qui
avaient atteint une amélioration du PASI d’au moins 50 % à la semaine 24 arrêtaient le traitement.
L’apparition d’un rebond (PASI
150 % de la valeur à l’inclusion) et le délai de rechute (définie par
la perte d’au moins la moitié de l’amélioration obtenue entre l’inclusion et la semaine 24) ont été
évalués chez les patients qui n’étaient plus sous traitement. Au cours de la période sans traitement, les
symptômes du psoriasis sont progressivement réapparus avec un délai médian de rechute de 3 mois.
Aucun effet rebond de la maladie et aucun événement indésirable grave lié au psoriasis n’ont été
observés. Il existe des données démontrant le bénéfice de la reprise du traitement par Enbrel chez les
patients qui répondaient initialement au traitement.
Dans l’Étude 3, la majorité des patients (77 %) qui étaient initialement randomisés à la dose de 50 mg
deux fois par semaine et avaient vu leur dose d’Enbrel abaissée à 25 mg deux fois par semaine à la
semaine 12 ont eu une réponse PASI 75 maintenue jusqu’à la semaine 36. Pour les patients qui
recevaient 25 mg deux fois par semaine tout au long de l’étude, la réponse PASI 75 continuait de
s’améliorer entre les semaines 12 et 36.
Dans l’Étude 4, le groupe traité par Enbrel avait une proportion plus élevée de patients avec une
réponse PASI 75 à la semaine 12 (38 %) par rapport au groupe recevant le placebo (2 %) (p < 0,0001).
Pour les patients qui recevaient 50 mg une fois par semaine tout au long de l’étude, les réponses
d’efficacité ont continué de s’améliorer avec un PASI 75 à la semaine 24 atteignant 71 %.
Dans les études à long terme (jusqu’à 34 mois) et en ouvert au cours desquelles Enbrel a été
administré sans interruption, les réponses cliniques étaient maintenues et la sécurité était comparable
aux études à court terme.
Une analyse des données des essais cliniques n’a révélé aucune caractéristique de la maladie à
l’inclusion qui pourrait conduire les cliniciens à sélectionner le type de posologie le plus approprié
(intermittent ou continu). Par conséquent, le choix d’un traitement intermittent ou continu doit reposer
sur le jugement du médecin et les besoins individuels des patients.
Anticorps anti-Enbrel
Des anticorps anti-etanercept ont été détectés dans le sérum de certains sujets traités par etanercept.
Ces anticorps ont tous été non-neutralisants et sont généralement transitoires. Il semble qu’il n’y a
aucune corrélation entre le développement d’anticorps et une réponse clinique ou des évènements
indésirables.
Chez les sujets traités par des doses autorisées d’etanercept dans des études cliniques d’une durée
maximale de 12 mois, les taux cumulés d’anticorps anti-etanercept ont été approximativement de 6 %
chez les sujets présentant une polyarthrite rhumatoïde, de 7,5 % chez les sujets présentant un
rhumatisme psoriasique, de 2 % chez les sujets présentant une spondylarthrite ankylosante, de 7 %
chez les sujets atteints de psoriasis, de 9,7 % chez les sujets atteints de psoriasis pédiatrique, et de
4,8 % chez les sujets présentant une arthrite juvénile idiopathique.
La proportion de sujets qui ont développé des anticorps anti-etanercept dans des essais à long terme
(de 3,5 ans maximum) augmente avec le temps, comme attendu. Cependant, du fait de leur nature
transitoire, l’incidence des anticorps détectés lors de chaque évaluation a été habituellement inférieure
à 7 % chez les sujets présentant une polyarthrite rhumatoïde et chez ceux atteints de psoriasis.
Dans une étude à long terme dans le psoriasis où des patients ont reçu une dose de 50 mg deux fois
par semaine pendant 96 semaines, l’incidence des anticorps observée lors de chaque évaluation a été
d’environ 9 % maximum.
187
Population pédiatrique
Patients pédiatriques atteints d’arthrite juvénile idiopathique
La sécurité et l’efficacité d’Enbrel ont été évaluées au cours d’une étude en deux parties, de 69 enfants
présentant une arthrite juvénile idiopathique d’évolution polyarticulaire avec différentes formes de
début de la maladie (polyarthrite, pauciarthrite, origine systémique). Les patients inclus dans l’étude
étaient âgés de 4 à 17 ans avec une arthrite juvénile idiopathique d’évolution polyarticulaire d’intensité
modérée à sévère, réfractaires ou intolérants au méthotrexate. Une dose stable d’un seul anti-
inflammatoire non stéroïdien et/ou de prednisone (< 0,2 mg/kg/jour ou 10 mg maximum) a été
maintenue chez les patients. Dans la première partie de l’étude, tous les patients ont reçu 0,4 mg/kg
(maximum 25 mg par injection) d’Enbrel administré par voie sous-cutanée deux fois par semaine.
Dans la deuxième partie de l’étude, les patients avec une réponse clinique à 90 jours ont été
randomisés pour soit rester sous Enbrel, soit recevoir un placebo pendant quatre mois avec évaluation
de la rechute clinique. Les réponses ont été mesurées en utilisant l’ACR Pedi 30, définie par une
amélioration
30 % d’au moins trois des six critères de base du score ACR Pedi et une aggravation
30 % d’au plus un de ces critères, incluant le nombre d’articulations atteintes, la limitation des
mouvements, les évaluations globales par le médecin et par le patient/parent, le handicap fonctionnel
et la vitesse de sédimentation (VS). La rechute clinique était définie comme une aggravation
30 %
de trois des six critères de base du score ACR Pedi et une amélioration
30 % d’au plus un de ces
critères ainsi qu’un minimum de deux articulations atteintes.
Dans la première partie de l’étude, 51 des 69 patients (74 %) ont bénéficié d’une réponse clinique et
ont été inclus dans la deuxième partie de l’étude. Dans la deuxième partie de l’étude, 6 des 25 patients
(24 %) maintenus sous Enbrel ont eu une rechute clinique en comparaison à 20 sur 26 patients (77 %)
sous placebo (p = 0,007). À partir du début de la deuxième partie de l’étude, la médiane du délai de
rechute clinique a été supérieure ou égale à 116 jours pour les patients ayant reçu Enbrel et 28 jours
pour les patients sous placebo. Parmi les patients ayant bénéficié d’une réponse clinique à 90 jours et
ayant été inclus dans la deuxième partie de l’étude, certains des patients maintenus sous Enbrel ont
continué à s’améliorer entre le troisième mois et le septième mois alors que ceux sous placebo ne se
sont pas améliorés.
Dans une étude d’extension de sécurité, en ouvert, 58 patients pédiatriques de l’étude mentionnée ci-
dessus (à partir de l’âge de 4 ans au moment du recrutement) ont continué à recevoir Enbrel pour une
durée allant jusqu’à 10 ans. Les taux d’événements indésirables graves et d’infections graves n’ont pas
augmenté avec une exposition à long terme.
La sécurité à long terme d’une monothérapie par Enbrel (n = 103), d’Enbrel plus méthotrexate
(n = 294) ou d’une monothérapie par le méthotrexate (n = 197) a été évaluée pendant une période
maximale de 3 ans dans un registre de 594 enfants âgés de 2 à 18 ans présentant une arthrite juvénile
idiopathique, parmi lesquels 39 étaient âgés de 2 à 3 ans. En général, les infections ont été plus
fréquemment rapportées chez les patients traités par etanercept comparé au méthotrexate seul (3,8
contre 2 %), et les infections associées à l’utilisation d’etanercept ont été de nature plus sévère.
Dans une autre étude en ouvert à bras unique (n=127), 60 patients atteints d’une oligoarthrite extensive
(OE) (15 patients âgés de 2 à 4 ans, 23 patients âgés de 5 à 11 ans et 22 patients âgés de 12 à 17 ans),
38 patients atteints d’une arthrite liée à l’enthésite (âgés de 12 à 17 ans), et 29 patients atteints d’une
arthrite psoriasique (âgés de 12 à 17 ans) ont été traités par Enbrel à une dose de 0,8 mg/kg (50 mg
maximum par injection) administrée une fois par semaine pendant 12 semaines. Dans chaque sous-
type d’AJI, la majorité des patients a répondu aux critères de l’ACR Pedi 30 et a montré une
amélioration clinique des critères d’évaluation secondaires tels que le nombre d’articulations
douloureuses et l’évaluation globale du médecin. Le profil de sécurité est similaire à celui observé
dans les autres études dans l’AJI.
Sur les 127 patients de l’étude mère, 109 ont participé à l’étude d’extension en ouvert et ont fait l’objet
d’un suivi pendant 8 ans. À la fin de l’étude d’extension, 84/109 (77 %) patients avaient terminé
l’étude ; 27 (25 %) prenaient activement Enbrel, 7 (6 %) avaient arrêté le traitement en raison d’une
maladie faible/inactive ; 5 (5 %) avaient repris Enbrel après un arrêt antérieur du traitement ; et 45
188
(41 %) avaient arrêté Enbrel (mais restaient en observation) ; 25/109 (23 %) patients ont
définitivement quitté l’étude. Les améliorations de l’état clinique obtenues dans l’étude mère ont été
généralement maintenues pour tous les critères d’efficacité pendant toute la période de suivi. Les
patients prenant activement Enbrel ont pu entrer dans une période d’arrêt-retraitement facultative une
fois au cours de l’étude d’extension, en fonction de la réponse clinique évaluée par l’investigateur.
30 patients sont entrés dans la période d’arrêt du traitement. Il a été rapporté que 17 patients avaient
présenté une poussée (définie comme une aggravation ≥ 30 % d’au moins 3 des 6 critères de l’ACR
Pedi avec une amélioration ≥ 30 % d’au plus 1 des 6 critères restants et un minimum de 2 articulations
atteintes) ; le délai médian de poussée après l’arrêt d’Enbrel a été de 190 jours. 13 patients ont été re-
traités et le délai médian de re-traitement après l’arrêt a été estimé à 274 jours. En raison du faible
nombre de patients, ces résultats doivent être interprétés avec prudence.
Le profil de sécurité est similaire à celui observé dans l’étude mère.
Aucune étude n’a été réalisée chez les patients atteints d’une arthrite juvénile idiopathique pour
évaluer les effets de la poursuite du traitement par Enbrel chez les patients non répondeurs dans un
délai de 3 mois après l’initiation du traitement par Enbrel. En outre, aucune étude n’a été réalisée pour
évaluer la diminution de la dose recommandée d’Enbrel après une utilisation à long terme chez les
patients atteints d’une AJI.
Patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques
L’efficacité d’Enbrel a été évaluée au cours d’une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée
contre placebo réalisée chez 211 patients pédiatriques âgés de 4 à 17 ans atteints de psoriasis en
plaques modéré à sévère (défini par un score sPGA ≥ 3, une surface cutanée atteinte ≥ 10 % et un
PASI ≥ 12). Les patients éligibles avaient déjà reçu un traitement par photothérapie ou un traitement
systémique, ou étaient mal contrôlés par un traitement topique.
Les patients ont reçu soit Enbrel 0,8 mg/kg (jusqu’à 50 mg) soit le placebo une fois par semaine
pendant 12 semaines. À la semaine 12, davantage de patients étaient répondeurs (exemple : PASI 75)
dans le groupe Enbrel comparativement au groupe placebo.
Résultats à 12 semaines dans le psoriasis en plaques pédiatrique
Enbrel
0,8 mg/kg une fois
par semaine
(N = 106)
60 (57 %)
a
79 (75 %)
a
PASI 75, n (%)
PASI 50, n (%)
Placebo
(N = 105)
12 (11 %)
24 (23 %)
14 (13 %)
sPGA « blanchi » ou « quasi blanchi », n
56 (53 %)
a
(%)
Abréviation : sPGA-évaluation globale statique par le médecin
a.
p
< 0,0001 comparé au placebo.
Après la période de traitement en double aveugle de 12 semaines, tous les patients ont reçu Enbrel
0,8 mg/kg (jusqu’à 50 mg) une fois par semaine pendant 24 semaines supplémentaires. Les réponses
observées pendant la période en ouvert étaient similaires à celles observées pendant la période en
double aveugle.
Pendant une période randomisée d’arrêt, un nombre significativement plus élevé de patients re-
randomisés dans le groupe placebo a présenté une rechute (perte de la réponse au PASI 75) en
comparaison aux patients re-randomisés dans le groupe Enbrel. En traitement continu, les réponses
étaient maintenues jusqu’à 48 semaines.
189
La sécurité et l’efficacité à long terme d’Enbrel 0,8 mg/kg (jusqu’à 50 mg) une fois par semaine ont
été évaluées dans une étude d’extension en ouvert chez 181 sujets pédiatriques atteints de psoriasis en
plaques pendant une période maximale de 2 ans après l’étude de 48 semaines décrite ci-dessus.
L’expérience à long terme avec Enbrel était généralement comparable à celle de l’étude initiale de
48 semaines et n’a révélé aucune nouvelle donnée de sécurité.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Les concentrations sériques d’etanercept ont été déterminées par la méthode immuno-enzymatique
ELISA, qui détecte les produits de dégradation réagissant au dosage ELISA ainsi que la molécule
mère.
Absorption
L’etanercept est absorbé lentement depuis le site d’injection sous-cutanée, atteignant une
concentration maximale environ 48 heures après administration unique. La biodisponibilité absolue est
de 76 %. Avec deux doses par semaine, on peut s’attendre à ce que les concentrations à l’état
d’équilibre représentent environ deux fois celles que l’on mesure après administration unique. Après
l’administration unique, par voie sous-cutanée, de 25 mg d’Enbrel, la concentration sérique maximale
moyenne observée chez les volontaires sains était de 1,65
0,66
g/ml,
l’aire sous la courbe étant de
235
96,6
gh/ml.
Les caractéristiques des concentrations sériques moyennes à l’état d’équilibre chez les patients atteints
de PR étaient une C
max
de 2,4 mg/l
vs
2,6 mg/l, une C
min
de 1,2 mg/l
vs
1,4 mg/l, et une ASC partielle
de 297 mgh/l
vs
316 mgh/l pour la dose de 50 mg d’Enbrel une fois par semaine (n = 21)
vs
25 mg
d’Enbrel deux fois par semaine (n = 16), respectivement. Dans une étude en ouvert, croisée, avec
administration unique de deux posologies différentes chez des volontaires sains, il a été démontré que
l’administration d’une injection unique de 50 mg/ml d’etanercept était bioéquivalente à deux
injections simultanées de 25 mg/ml.
Dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients atteints de spondylarthrite
ankylosante, les ASC de l’etanercept à l’état d’équilibre ont été de 466
gh/ml
et de 474
gh/ml
respectivement pour Enbrel 50 mg une fois par semaine (N = 154) et pour Enbrel 25 mg deux fois par
semaine (N = 148).
Distribution
La courbe de concentration d’etanercept en fonction du temps est biexponentielle. Le volume de
distribution central d’etanercept est de 7,6 l, alors que le volume de distribution à l’état d’équilibre est
de 10,4 l.
Élimination
L’etanercept est éliminé lentement par l’organisme. Sa demi-vie est longue, environ 70 heures. Sa
clairance est d’environ 0,066 l/h chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, soit un peu
moins que celle observée chez les volontaires sains (0,11 l/h). De plus, la pharmacocinétique d’Enbrel
chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de spondylarthrite ankylosante ou de psoriasis en
plaques est similaire.
Il n’existe apparemment aucune différence pharmacocinétique entre les hommes et les femmes.
Linéarité
La recherche d’une proportionnalité par rapport à la dose administrée n’a pas fait l’objet d’une
évaluation particulière, mais il n’existe aucun signe de saturation de la clairance dans l’intervalle des
posologies proposées.
190
Populations particulières
Insuffisance rénale
Bien que l’on détecte de la radioactivité dans les urines après l’administration d’etanercept
radiomarqué à des patients et à des volontaires sains, aucune augmentation des concentrations
d’etanercept n’a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale aiguë. La présence
d’une insuffisance rénale ne devrait pas nécessiter d’ajustement de la posologie.
Insuffisance hépatique
Aucune augmentation des concentrations d’etanercept n’a été observée chez les patients présentant
une insuffisance hépatique aiguë. La présence d’une insuffisance hépatique ne devrait pas nécessiter
d’ajustement de la posologie.
Personnes âgées
L’analyse des concentrations sériques d’etanercept dans le cadre des études de pharmacocinétique de
population a été étudiée pour mesurer l’impact du grand âge. La clairance et le volume estimés chez
les patients âgés de 65 à 87 ans étaient comparables aux estimations obtenues chez les patients âgés de
moins de 65 ans.
Population pédiatrique
Patients pédiatriques atteints d’arthrite juvénile idiopathique
Dans un essai d’Enbrel dans l’arthrite juvénile idiopathique d’évolution polyarticulaire, 69 patients
(âgés de 4 à 17 ans) ont reçu 0,4 mg d’Enbrel/kg deux fois par semaine pendant trois mois. Les
courbes de concentration sériques étaient similaires à celles que l’on observe chez les patients adultes
atteints de polyarthrite rhumatoïde. Les enfants les plus jeunes (âgés de 4 ans) ont eu une clairance
réduite (clairance augmentée quand elle est ajustée au poids) par rapport aux enfants plus âgés (âgés
de 12 ans) et aux adultes. Une modélisation des dosages suggère que les enfants plus âgés (10 à
17 ans) auront des taux sériques proches de ceux des adultes, et que les plus jeunes enfants auront des
taux notablement plus bas.
Patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques
Les patients atteints de psoriasis en plaques pédiatrique (âgés de 4 à 17 ans) ont reçu 0,8 mg/kg
(jusqu’à une dose maximale de 50 mg par semaine) d’etanercept une fois par semaine jusqu’à
48 semaines. Les concentrations sériques moyennes à l’état d’équilibre ont varié de 1,6 à 2,1
g/ml
aux semaines 12, 24 et 48. Ces concentrations moyennes chez les patients atteints de psoriasis en
plaques pédiatrique ont été similaires aux concentrations observées chez les patients atteints d’arthrite
juvénile idiopathique (traités par 0,4 mg/kg d’etanercept deux fois par semaine, jusqu’à une dose
maximale de 50 mg par semaine). Ces concentrations moyennes étaient similaires à celles observées
chez les patients adultes atteints de psoriasis en plaques traités par 25 mg d’etanercept deux fois par
semaine.
5.3
Données de sécurité préclinique
Les études de toxicité d’Enbrel n’ont fait apparaître aucune dose limite toxique ou de toxicité vis-à-vis
d’un organe cible. Au cours d’une batterie de tests réalisés
in vitro
et
in vivo,
Enbrel a été considéré
comme non génotoxique. Les études de carcinogénicité, et les évaluations standard de fertilité et de
toxicité postnatales, n’ont pas pu être réalisées avec Enbrel à cause du développement d’anticorps
neutralisants chez les rongeurs.
Enbrel n’a pas induit de mortalité ou de signe notable de toxicité chez la souris ou le rat à la dose de
2 000 mg/kg en administration unique par voie sous-cutanée ou à la dose de 1 000 mg/kg en
administration unique par voie intraveineuse. Aucune dose limite toxique d’Enbrel ou de toxicité vis-
à-vis d’un organe cible chez le singe cynomolgus n’ont été mises en évidence après administration
deux fois par semaine, par voie sous-cutanée, pendant 4 à 26 semaines consécutives d’une dose de
15 mg/kg. Cette dose correspond à une ASC des concentrations plasmatiques 27 fois supérieure à celle
obtenue chez l’homme à la dose recommandée de 25 mg.
191
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Saccharose
Chlorure de sodium
Chlorhydrate de L-arginine
Phosphate monosodique dihydraté
Phosphate disodique dihydraté
Eau pour préparations injectables
6.2
Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres
médicaments.
6.3
Durée de conservation
30 mois.
6.4
Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2
C
et 8
C).
Ne pas congeler.
Enbrel peut être conservé à une température ne dépassant pas 25 °C pendant une durée maximum de
quatre semaines, non renouvelable ; après quoi il ne doit pas être mis à nouveau au réfrigérateur.
Enbrel doit être éliminé s’il n’est pas utilisé dans les quatre semaines suivant le retrait du réfrigérateur.
Conserver les cartouches distributrices de dose dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Solution injectable de 25 mg en cartouche distributrice de dose
Cartouche distributrice de dose avec seringue pré-remplie Enbrel de 25 mg intégrée. La seringue pré-
remplie à l’intérieur de la cartouche distributrice de dose est fabriquée en verre transparent de type 1
avec une aiguille en acier inoxydable préfixée de calibre 27, un protège-aiguille rigide et un bouchon
en caoutchouc. Le protège-aiguille rigide de la seringue pré-remplie contient du caoutchouc naturel
sec (un dérivé du latex). Voir rubrique 4.4.
Les boîtes contiennent 4, 8 ou 24 cartouches distributrices de dose d’Enbrel avec 8, 16 ou 48 tampons
alcoolisés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Solution injectable de 50 mg en cartouche distributrice de dose
Cartouche distributrice de dose avec seringue pré-remplie Enbrel de 50 mg intégrée. La seringue pré-
remplie à l’intérieur de la cartouche distributrice de dose est fabriquée en verre transparent de type 1
avec une aiguille en acier inoxydable préfixée de calibre 27, un protège-aiguille rigide et un bouchon
en caoutchouc. Le protège-aiguille rigide de la seringue pré-remplie contient du caoutchouc naturel
sec (un dérivé du latex). Voir rubrique 4.4.
Les boîtes contiennent 2, 4 ou 12 cartouches distributrices de dose d’Enbrel avec 4, 8 ou 24 tampons
alcoolisés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
192
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
Instructions pour l’utilisation et la manipulation
Avant l’injection, les cartouches distributrices de dose d’Enbrel doivent atteindre la température
ambiante (environ 15 à 30 minutes). Le protège-aiguille ne doit pas être retiré pendant que la
cartouche distributrice de dose atteint la température ambiante. En regardant par la fenêtre
d’inspection, la solution doit être limpide à légèrement opalescente, incolore à jaune pâle ou brun pâle
et peut contenir de petites particules de protéines blanches ou presque transparentes.
Des instructions complètes concernant la préparation et l’administration de la cartouche distributrice
de dose d’Enbrel sont données dans la notice et dans le manuel d’utilisation fourni avec le dispositif
SMARTCLIC.
Ce médicament (cartouche distributrice de dose) est destiné à un usage unique en association avec le
dispositif SMARTCLIC.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Enbrel 25 mg, solution injectable en cartouche distributrice de dose
EU/1/99/126/027
EU/1/99/126/028
EU/1/99/126/029
Enbrel 50 mg, solution injectable en cartouche distributrice de dose
EU/1/99/126/030
EU/1/99/126/031
EU/1/99/126/032
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 3 février 2000
Date du dernier renouvellement : 3 février 2010
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
193
ANNEXE II
A.
FABRICANT DE LA SUBSTANCE ACTIVE D’ORIGINE
BIOLOGIQUE ET FABRICANT RESPONSABLE DE LA
LIBÉRATION DES LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
B.
C.
D.
194
A.
FABRICANT DE LA SUBSTANCE ACTIVE D’ORIGINE BIOLOGIQUE ET
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant de la substance active d’origine biologique
Pfizer Ireland Pharmaceuticals
Grange Castle Business Park
Clondalkin
Dublin 22
Irlande
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Pfizer Manufacturing Belgium NV
Rijksweg 12,
2870 Puurs
Belgique
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe
7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des
médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé sera soumis :
à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
Mesures additionnelles de réduction du risque
Avant l’utilisation de l’etanercept dans chaque état membre, le titulaire de l’autorisation de mise sur le
marché doit convenir avec l’autorité nationale compétente du contenu et du format du programme
éducationnel, y compris les moyens de communication, les modalités de diffusion et tout autre aspect
du programme.
195
Le programme éducationnel vise à réduire le risque d’infections graves et d’insuffisance cardiaque
congestive et à assurer la traçabilité du médicament etanercept.
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché veille à ce que, dans chaque État membre où
l’etanercept est commercialisé, tous les professionnels de santé qui sont censés prescrire l’etanercept et
tous les patients qui sont censés l’utiliser aient accès aumatériel éducationnel suivant ou le reçoivent :
Carte Patient
o
Des Cartes Patient sont fournies aux médecins prescripteurs d’etanercept pour être
remises aux patients recevant de l’etanercept. Cette carte fournit aux patients les
informations de sécurité importantes suivantes :
Le traitement par etanercept peut augmenter le risque d’infection et
d’insuffisance cardiaque congestive chez les adultes
Les signes ou symptômes relatifs à ces problèmes de sécurité et le moment
auquel l’avis d’un professionnel de santé doit être demandé
Les instructions relatives à l’enregistrement du nom de marque et du numéro
de lot du médicament afin d’en assurer la traçabilité
Les coordonnées du prescripteur de l’etanercept
196
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
197
A. ÉTIQUETAGE
198
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
TEXTE DE L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR – EU/1/99/126/002
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Enbrel 25 mg poudre pour solution injectable
etanercept
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon d’Enbrel contient 25 mg d’etanercept.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Les autres composants d’Enbrel sont :
Poudre : Mannitol, saccharose et trométamol.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution injectable
4 flacons de poudre
8 tampons alcoolisés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
8.
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
Se référer à la notice pour les autres conditions de conservation.
199
Après préparation de la solution d’Enbrel, son utilisation immédiate est recommandée (jusqu’à 6
heures maximum).
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
11.
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/99/126/002
13.
Lot
14.
15.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
INDICATIONS D’UTILISATION
NUMÉRO DU LOT
Vous aurez aussi besoin d’1 ml d’eau pour préparations injectables et d’une seringue pour administrer
Enbrel
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Enbrel 25 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
200
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETAGE DU FLACON – EU/1/99/126/002
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Enbrel 25 mg poudre pour injection
etanercept
Voie sous-cutanée
2.
MODE D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
3.
EXP
4.
Lot
5.
6.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
AUTRE
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
201
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
ÉTIQUETAGE DU BLISTER – EU/1/99/126/002
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Enbrel 25 mg poudre pour solution injectable
etanercept
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
3.
EXP
4.
Lot
5.
AUTRE
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
202
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
TEXTE DE L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR – EU/1/99/126/003-005
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Enbrel 25 mg poudre et solvant pour solution injectable
etanercept
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon d’Enbrel contient 25 mg d’etanercept.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Les autres composants d’Enbrel sont :
Poudre : Mannitol, saccharose et trométamol
Solvant : Eau pour préparations injectables
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour solution injectable
4 flacons de poudre
4 seringues pré-remplies de 1 ml de solvant
4 aiguilles pour injection en acier inoxydable
4 adaptateurs pour flacon
8 tampons alcoolisés
8 flacons de poudre
8 seringues pré-remplies de 1 ml de solvant
8 aiguilles pour injection en acier inoxydable
8 adaptateurs pour flacon
16 tampons alcoolisés
24 flacons de poudre
24 seringues pré-remplies de 1 ml de solvant
24 aiguilles pour injection en acier inoxydable
24 adaptateurs pour flacon
48 tampons alcoolisés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
203
7.
8.
EXP
9.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
Se référer à la notice pour les autres conditions de conservation.
Après préparation de la solution d’Enbrel, son utilisation immédiate est recommandée (jusqu’à 6
heures maximum).
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
11.
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/99/126/003 4 flacons
EU/1/99/126/004 8 flacons
EU/1/99/126/005 24 flacons
13.
Lot
14.
15.
16.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
INDICATIONS D’UTILISATION
INFORMATIONS EN BRAILLE
NUMÉRO DU LOT
Enbrel 25 mg
204
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
205
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETAGE DU FLACON – EU/1/99/126/003-005
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Enbrel 25 mg poudre pour injection
etanercept
Voie sous-cutanée
2.
MODE D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
3.
EXP
4.
Lot
5.
6.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
AUTRE
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
206
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETAGE DE LA SERINGUE – EU/1/99/126/003-005
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Solvant pour Enbrel
Voie sous-cutanée
2.
MODE D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
3.
EXP
4.
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
1 ml d’eau pour préparations injectables
6.
AUTRE
207
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
ÉTIQUETAGE DU BLISTER – EU/1/99/126/003-005
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Enbrel 25 mg poudre et solvant pour solution injectable
etanercept
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
3.
EXP
4.
Lot
5.
AUTRE
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
208
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
TEXTE DE L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR – EU/1/99/126/013-015, EU/1/99/126/026 (25 mg
Seringue pré-remplie)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Enbrel 25 mg solution injectable en seringue pré-remplie
etanercept
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque seringue pré-remplie d’Enbrel contient 25 mg d’etanercept.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Les autres composants d’Enbrel sont :
Saccharose, chlorure de sodium, chlorhydrate de L-arginine, phosphate monosodique dihydraté,
phosphate disodique dihydraté et eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable en seringue pré-remplie
4 seringues pré-remplies
4 tampons alcoolisés
8 seringues pré-remplies
8 tampons alcoolisés
12 seringues pré-remplies
12 tampons alcoolisés
24 seringues pré-remplies
24 tampons alcoolisés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
Conseil d’injection :
Injecter la solution après qu’elle ait atteint la température ambiante (15 à 30 minutes après avoir sorti
le produit du réfrigérateur).
Injecter lentement, selon un angle de 45° à 90° avec la surface de la peau.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
209
7.
8.
EXP
9.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
Se référer à la notice pour les autres conditions de conservation.
Conserver les seringues pré-remplies dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
11.
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/99/126/013 4 seringues pré-remplies
EU/1/99/126/014 8 seringues pré-remplies
EU/1/99/126/015 24 seringues pré-remplies
EU/1/99/126/026 12 seringues pré-remplies
13.
Lot
14.
15.
16.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
INDICATIONS D’UTILISATION
INFORMATIONS EN BRAILLE
NUMÉRO DU LOT
Enbrel 25 mg
210
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
211
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETAGE DE LA SERINGUE PRÉ-REMPLIE– EU/1/99/126/013-015, EU/1/99/126/026
(25 mg Seringue pré-remplie)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Enbrel 25 mg solution injectable
etanercept
Voie sous-cutanée
2.
MODE D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
3.
EXP
4.
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
25 mg/0,5 ml
6.
AUTRE
212
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
TEXTE DE L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR – EU/1/99/126/016-018 (50 mg Seringue pré-
remplie)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Enbrel 50 mg solution injectable en seringue pré-remplie
etanercept
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque seringue pré-remplie d’Enbrel contient 50 mg d’etanercept.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Les autres composants d’Enbrel sont :
Saccharose, chlorure de sodium, chlorhydrate de L-arginine, phosphate monosodique dihydraté,
phosphate disodique dihydraté et eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable en seringue pré-remplie
2 seringues pré-remplies
2 tampons alcoolisés
4 seringues pré-remplies
4 tampons alcoolisés
12 seringues pré-remplies
12 tampons alcoolisés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
Conseil d’injection :
Injecter la solution après qu’elle ait atteint la température ambiante (15 à 30 minutes après avoir sorti
le produit du réfrigérateur).
Injecter lentement, selon un angle de 45° à 90° avec la surface de la peau.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
213
7.
8.
EXP
9.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
Se référer à la notice pour les autres conditions de conservation.
Conserver les seringues pré-remplies dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
11.
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/99/126/016 2 seringues pré-remplies
EU/1/99/126/017 4 seringues pré-remplies
EU/1/99/126/018 12 seringues pré-remplies
13.
Lot
14.
15.
16.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
INDICATIONS D’UTILISATION
INFORMATIONS EN BRAILLE
NUMÉRO DU LOT
Enbrel 50 mg
214
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
215
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETAGE DE LA SERINGUE-PRÉ-REMPLIE – EU/1/99/126/016-018 (50 mg Seringue
pré-remplie)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Enbrel 50 mg solution injectable
etanercept
Voie sous-cutanée
2.
MODE D’ADMINISTRATION
Lire attentivement la notice avant utilisation
3.
EXP
4.
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
50 mg/1 ml
6.
AUTRE
216
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
TEXTE DE L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR – EU/1/99/126/019-021 (50 mg Stylo pré-rempli)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Enbrel 50 mg solution injectable en stylo pré-rempli
etanercept
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque stylo pré-rempli d’Enbrel contient 50 mg d’etanercept.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Les autres composants d’Enbrel sont :
Saccharose, chlorure de sodium, chlorhydrate de L-arginine, phosphate monosodique dihydraté,
phosphate disodique dihydraté et eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable dans un stylo pré-rempli (MYCLIC)
2 stylos pré-remplis MYCLIC
2 tampons alcoolisés
4 stylos pré-remplis MYCLIC
4 tampons alcoolisés
12 stylos pré-remplis MYCLIC
12 tampons alcoolisés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
Conseil d’injection :
Injecter la solution après qu’elle ait atteint la température ambiante (15 à 30 minutes après avoir sorti
le produit du réfrigérateur).
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
217
7.
8.
EXP
9.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
Se référer à la notice pour les autres conditions de conservation.
Conserver les stylos pré-remplis dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
11.
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/99/126/019 2 stylos pré-remplis
EU/1/99/126/020 4 stylos pré-remplis
EU/1/99/126/021 12 stylos pré-remplis
13.
Lot
14.
15.
16.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
INDICATIONS D’UTILISATION
INFORMATIONS EN BRAILLE
NUMÉRO DU LOT
Enbrel 50 mg
218
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
219
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETAGE DU STYLO PRÉ-REMPLI – EU/1/99/126/019-021 (50 mg Stylo pré-rempli)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Enbrel 50 mg, solution injectable en stylo pré-rempli
etanercept
Voie sous-cutanée
2.
MODE D’ADMINISTRATION
Lire attentivement la notice avant utilisation.
3.
EXP
4.
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
50 mg/1 ml
6.
AUTRE
Stylo pré-rempli MYCLIC
220
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
TEXTE DE L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR – EU/1/99/126/022 (pour usage pédiatrique)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Enbrel 10 mg poudre et solvant pour solution injectable pour usage pédiatrique
etanercept
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon d’Enbrel contient 10 mg d’etanercept.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Les autres composants d’Enbrel sont :
Poudre : Mannitol, saccharose et trométamol
Solvant : Eau pour préparations injectables
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour solution injectable
4 flacons de poudre
4 seringues pré-remplies de 1 ml de solvant
4 aiguilles pour injection en acier inoxydable
4 adaptateurs pour flacon
8 tampons alcoolisés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
Le flacon de 10 mg est destiné aux enfants auxquels il a été prescrit une dose de 10 mg ou moins.
Respectez les directives données par le médecin.
Chaque flacon doit être utilisé pour une administration unique à un patient donné, et le reste de la
solution doit être jeté.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
221
8.
EXP
9.
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
Se référer à la notice pour les autres conditions de conservation.
Après préparation de la solution d’Enbrel, son utilisation immédiate est recommandée (jusqu’à 6
heures maximum).
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
11.
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/99/126/022
13.
Lot
14.
15.
16.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
INDICATIONS D’UTILISATION
INFORMATIONS EN BRAILLE
NUMÉRO DU LOT
Enbrel 10 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
222
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
223
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETAGE DU FLACON – EU/1/99/126/022 (pour usage pédiatrique)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Enbrel 10 mg poudre pour injection
etanercept
Voie sous-cutanée
2.
MODE D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
3.
EXP
4.
Lot
5.
6.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
AUTRE
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
224
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETAGE DE LA SERINGUE – EU/1/99/126/022 (pour usage pédiatrique)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Solvant pour Enbrel
Voie sous-cutanée
2.
MODE D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
3.
EXP
4.
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
1 ml d’eau pour préparations injectables
6.
AUTRE
225
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
ÉTIQUETAGE DU BLISTER – EU/1/99/126/022 (pour usage pédiatrique)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Enbrel 10 mg
etanercept
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
3.
EXP
4.
Lot
5.
AUTRE
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
226
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
TEXTE DE L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR – EU/1/99/126/023-025 (25 mg Stylo pré-rempli)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Enbrel 25 mg solution injectable en stylo pré-rempli
etanercept
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque stylo pré-rempli d’Enbrel contient 25 mg d’etanercept.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Les autres composants d’Enbrel sont :
Saccharose, chlorure de sodium, chlorhydrate de L-arginine, phosphate monosodique dihydraté,
phosphate disodique dihydraté et eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable dans un stylo pré-rempli (MYCLIC)
4 stylos pré-remplis MYCLIC
4 tampons alcoolisés
8 stylos pré-remplis MYCLIC
8 tampons alcoolisés
24 stylos pré-remplis MYCLIC
24 tampons alcoolisés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
Conseil d’injection :
Injecter la solution après qu’elle ait atteint la température ambiante (15 à 30 minutes après avoir sorti
le produit du réfrigérateur).
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
227
8.
EXP
9.
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
Se référer à la notice pour les autres conditions de conservation.
Conserver les stylos pré-remplis dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
11.
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/99/126/023 4 stylos pré-remplis
EU/1/99/126/024 8 stylos pré-remplis
EU/1/99/126/025 24 stylos pré-remplis
13.
Lot
14.
15.
16.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
INDICATIONS D’UTILISATION
INFORMATIONS EN BRAILLE
NUMÉRO DU LOT
Enbrel 25 mg
228
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
229
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETAGE DU STYLO PRÉ-REMPLI – EU/1/99/126/023-025 (25 mg Stylo pré-rempli)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Enbrel 25 mg, solution injectable en stylo pré-rempli
etanercept
Voie sous-cutanée
2.
MODE D’ADMINISTRATION
Lire attentivement la notice avant utilisation.
3.
EXP
4.
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
25 mg/0,5 ml
6.
AUTRE
Stylo pré-rempli MYCLIC
230
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR — EU/1/99/126/027-029 (cartouche distributrice de dose de 25 mg)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Enbrel 25 mg, solution injectable en cartouche distributrice de dose
etanercept
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque cartouche distributrice de dose d’Enbrel contient 25 mg d’etanercept.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Les autres composants d’Enbrel sont :
Saccharose, chlorure de sodium, chlorhydrate de L-arginine, phosphate monosodique dihydraté,
phosphate disodique dihydraté et eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable en cartouche distributrice de dose
4 cartouches distributrices de dose à usage unique à utiliser uniquement avec le dispositif
SMARTCLIC
8 tampons alcoolisés
8 cartouches distributrices de dose à usage unique à utiliser uniquement avec le dispositif
SMARTCLIC
16 tampons alcoolisés
24 cartouches distributrices de dose à usage unique à utiliser uniquement avec le dispositif
SMARTCLIC
48 tampons alcoolisés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
Conseil d’injection :
Injecter la solution après qu’elle ait atteint la température ambiante (15 à 30 minutes après avoir sorti
le produit du réfrigérateur).
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
231
7.
8.
EXP
9.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
Se référer à la notice pour les autres conditions de conservation.
Conserver les cartouches distributrices de dose dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
11.
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/99/126/027 4 cartouches distributrices de dose
EU/1/99/126/028 8 cartouches distributrices de dose
EU/1/99/126/029 24 cartouches distributrices de dose
13.
Lot
14.
15.
16.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
INDICATIONS D’UTILISATION
INFORMATIONS EN BRAILLE
NUMÉRO DU LOT
Enbrel 25 mg
232
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
233
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR — EU/1/99/126/030-032 (cartouche distributrice de dose de 50 mg)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Enbrel 50 mg, solution injectable en cartouche distributrice de dose
etanercept
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque cartouche distributrice de dose d’Enbrel contient 50 mg d’etanercept.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Les autres composants d’Enbrel sont :
Saccharose, chlorure de sodium, chlorhydrate de L-arginine, phosphate monosodique dihydraté,
phosphate disodique dihydraté et eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable en cartouche distributrice de dose
2 cartouches distributrices de dose à usage unique à utiliser uniquement avec le dispositif
SMARTCLIC
4 tampons alcoolisés
4 cartouches distributrices de dose à usage unique à utiliser uniquement avec le dispositif
SMARTCLIC
8 tampons alcoolisés
12 cartouches distributrices de dose à usage unique à utiliser uniquement avec le dispositif
SMARTCLIC
24 tampons alcoolisés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
Conseil d’injection :
Injecter la solution après qu’elle ait atteint la température ambiante (15 à 30 minutes après avoir sorti
le produit du réfrigérateur).
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
234
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
9.
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
Se référer à la notice pour les autres conditions de conservation.
Conserver les cartouches distributrices de dose dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
11.
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/99/126/030 2 cartouches distributrices de dose
EU/1/99/126/031 4 cartouches distributrices de dose
EU/1/99/126/032 12 cartouches distributrices de dose
13.
Lot
14.
15.
16.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
INDICATIONS D’UTILISATION
INFORMATIONS EN BRAILLE
NUMÉRO DU LOT
Enbrel 50 mg
235
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
236
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DE LA CARTOUCHE DISTRIBUTRICE DE DOSE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Enbrel 25 mg, injection
Enbrel 50 mg, injection
etanercept
SC
2.
MODE D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
3.
EXP
4.
Lot
5.
0,5 ml
1 ml
6.
AUTRE
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
237
B. NOTICE
238
Notice : Information de l’utilisateur
Enbrel 25 mg poudre pour solution injectable
etanercept
Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Votre médecin vous remettra également une Carte Patient qui comportera des informations
importantes de sécurité d’emploi que vous devez connaître, avant et pendant votre traitement
par Enbrel.
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
Ce médicament a été prescrit pour vous ou un enfant dont vous avez la charge. Ne le donnez
pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont
identiques aux vôtres ou à ceux de l’enfant dont vous avez la charge.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
Les informations de cette notice sont organisées selon les 7 rubriques suivantes :
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
1.
Qu’est-ce qu’Enbrel et dans quels cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Enbrel
Comment utiliser Enbrel
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comment conserver Enbrel
Contenu de l’emballage et autres informations
Instructions pour la préparation et l’administration d’une injection d’Enbrel (voir au verso)
Qu’est-ce qu’Enbrel et dans quels cas est-il utilisé
Enbrel est un médicament fabriqué à partir de deux protéines humaines. Il bloque l’activité d’une autre
protéine humaine de l’organisme qui provoque une inflammation. Enbrel agit en réduisant
l’inflammation associée à certaines maladies.
Chez les adultes (âgés de 18 ans et plus), Enbrel peut être utilisé dans le traitement de la
polyarthrite
rhumatoïde
modérée à sévère, du
rhumatisme psoriasique,
de la
spondyloarthrite axiale
sévère, y
compris de la
spondylarthrite ankylosante,
et du
psoriasis
modéré à sévère – dans chacun de ces
cas, quand les autres traitements communément utilisés n’ont pas fait suffisamment d’effet ou ne vous
conviennent pas.
Pour la polyarthrite rhumatoïde, Enbrel est habituellement utilisé en association avec le méthotrexate,
cependant, il peut aussi être utilisé seul si le traitement par méthotrexate n’est pas approprié pour vous.
Qu’il soit utilisé seul ou en association avec le méthotrexate, Enbrel peut ralentir la destruction de vos
articulations causée par la polyarthrite rhumatoïde et améliorer votre capacité à réaliser des activités
quotidiennes normales.
Chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique avec des atteintes articulaires multiples, Enbrel
peut améliorer votre capacité à réaliser des activités quotidiennes normales. Chez les patients ayant des
articulations gonflées ou douloureuses de façon multiple et symétrique (mains, poignets et pieds),
Enbrel peut ralentir la destruction structurale de ces articulations causée par la maladie.
239
Enbrel est également prescrit dans le traitement des maladies suivantes chez l’enfant et l’adolescent :
Pour les types suivants d’arthrite juvénile idiopathique en cas de réponse inadéquate au
méthotrexate ou chez ceux qui ne peuvent pas en prendre :
Polyarthrite (facteur rhumatoïde positif ou négatif) et oligoarthrite extensive chez les
patients à partir de l’âge de 2 ans
Arthrite psoriasique chez les patients à partir de l’âge de 12 ans
Pour l’arthrite liée à l’enthésite chez les patients à partir de l’âge de 12 ans en cas de réponse
inadéquate à d’autres traitements largement utilisés ou quand ils ne peuvent pas les prendre
Psoriasis sévère chez les patients à partir de 6 ans en cas de réponse inadéquate à (ou qui ne
peuvent pas prendre) un traitement par photothérapie ou autres traitements systémiques.
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Enbrel
2.
N’utilisez jamais Enbrel
si vous, ou l’enfant dont vous avez la charge, êtes allergique à l’etanercept ou à l’un des autres
composants contenus dans Enbrel (mentionnés dans la rubrique 6). Si vous ou l’enfant présentez
des réactions allergiques telles qu’une oppression dans la poitrine, une respiration sifflante, des
sensations vertigineuses ou une éruption cutanée, arrêtez les injections d’Enbrel et contactez
immédiatement votre médecin.
si vous ou l’enfant avez ou présentez un risque de développer une infection sanguine grave
appelée septicémie. En cas de doute, veuillez contacter votre médecin.
si vous ou l’enfant avez une infection, quelle qu’elle soit. En cas de doute, parlez-en à votre
médecin.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Enbrel.
Réactions allergiques :
si vous ou l’enfant présentez des réactions allergiques telles qu’une
oppression dans la poitrine, une respiration sifflante, des sensations vertigineuses ou une
éruption cutanée, arrêtez les injections d’Enbrel et contactez immédiatement votre médecin.
Infections/intervention chirurgicale :
si vous ou l’enfant développez une nouvelle infection,
ou devez subir une intervention chirurgicale importante, votre médecin pourrait souhaiter
surveiller le traitement par Enbrel.
Infections/diabète :
veuillez informer votre médecin si vous ou l’enfant avez des antécédents
d’infections récidivantes ou si vous ou l’enfant souffrez d’un diabète ou d’autres maladies
augmentant le risque d’infection.
Infections/surveillance :
veuillez informer votre médecin de tout voyage récent en dehors de
l’Europe. Si vous ou l’enfant développez des symptômes d’infection tels qu’une fièvre, des
frissons ou une toux, veuillez en informer votre médecin immédiatement. Votre médecin pourra
décider de continuer à vous suivre ou à suivre l’enfant, pour détecter la présence d’éventuelles
infections, après que vous ou l’enfant ayez arrêté d’utiliser Enbrel.
Tuberculose :
étant donné que des cas de tuberculose ont été rapportés chez des patients traités
par Enbrel, votre médecin recherchera tout signe ou symptôme de tuberculose avant de débuter
Enbrel. Ceci comprend un entretien médical approfondi, une radio des poumons et un test
tuberculinique. La réalisation de ces tests devra être reportée sur la Carte Patient. Il est très
important de dire à votre médecin si vous ou l’enfant avez déjà contracté la tuberculose ou avez
été en contact étroit avec quelqu’un qui a eu la tuberculose. Si des symptômes de tuberculose
240
(tels que toux persistante, perte de poids, apathie, fièvre légère) ou si d’autres infections
apparaissent durant ou après le traitement, veuillez en informer immédiatement votre médecin.
Hépatite B :
veuillez informer votre médecin si vous ou l’enfant avez ou avez déjà eu une
hépatite B. Votre médecin devra effectuer un test de dépistage d’une infection par hépatite B
avant que vous ou l’enfant ne commenciez le traitement par Enbrel. Le traitement par Enbrel
peut entraîner la réactivation de l’hépatite B chez les patients précédemment infectés par le virus
de l’hépatite B. Si cela se produit, vous devez arrêter d’utiliser Enbrel.
Hépatite C :
veuillez informer votre médecin si vous ou l’enfant avez une hépatite C. Votre
médecin pourrait souhaiter surveiller le traitement par Enbrel au cas où l’infection s’aggraverait.
Troubles sanguins :
consultez immédiatement votre médecin si vous ou l’enfant avez des
signes ou symptômes tels que fièvre persistante, maux de gorge, ecchymoses (bleus),
saignement ou pâleur. Ces symptômes peuvent traduire l’existence de troubles sanguins pouvant
mettre la vie en danger et pouvant nécessiter un arrêt d’Enbrel.
Troubles du système nerveux ou de la vue :
veuillez informer votre médecin si vous ou
l’enfant avez une sclérose en plaques, une névrite optique (inflammation des nerfs des yeux) ou
une myélite transverse (inflammation de la moelle épinière). Votre médecin déterminera si
Enbrel est un traitement approprié.
Insuffisance cardiaque congestive :
veuillez informer votre médecin si vous ou l’enfant avez
des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive, car Enbrel nécessite alors d’être utilisé
avec prudence.
Cancer :
avant de recevoir Enbrel, veuillez informer votre médecin si vous présentez ou avez
présenté un lymphome (un type de cancer du sang) ou tout autre cancer.
Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sévère et dont l’affection dure depuis longtemps
peuvent présenter un risque plus important que la moyenne de développer un lymphome.
Les enfants et les adultes prenant Enbrel peuvent présenter un risque accru de développer un
lymphome ou un autre cancer.
Certains enfants ou adolescents qui ont reçu Enbrel ou d’autres médicaments qui agissent de la
même manière qu’Enbrel ont développé des cancers, incluant des types de cancers peu
communs, qui ont parfois entraîné le décès.
Certains patients recevant Enbrel ont développé des cancers cutanés. Veuillez informer votre
médecin de tout changement d’aspect de votre peau ou de celle de l’enfant ou d’excroissances
sur votre peau ou celle de l’enfant.
Varicelle :
veuillez informer votre médecin si vous ou l’enfant êtes exposé à la varicelle lors de
l’utilisation d’Enbrel. Votre médecin décidera si un traitement préventif de la varicelle est
approprié.
Abus d'alcool :
Enbrel ne doit pas être utilisé pour le traitement des hépatites dues à l’abus
d’alcool. Veuillez informer votre médecin si vous ou l’enfant dont vous avez la charge avez ou
avez eu des problèmes d’abus d’alcool.
Granulomatose de Wegener :
Enbrel n’est pas recommandé pour le traitement de la
granulomatose de Wegener, une maladie inflammatoire rare. Si vous ou l’enfant dont vous avez
la charge avez une granulomatose de Wegener, parlez-en à votre médecin.
Médicaments anti-diabétiques
: veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant avez un
diabète ou prenez des médicaments pour traiter le diabète. Votre médecin pourra décider, si
besoin, de diminuer le traitement antidiabétique pendant le traitement par Enbrel.
Enfants et adolescents
Vaccinations :
Dans la mesure du possible, les enfants doivent avoir leurs vaccinations mises à
jour avant d’utiliser Enbrel. Certains vaccins, tels que le vaccin oral contre la poliomyélite, ne
doivent pas être administrés lors du traitement par Enbrel. Veuillez consulter votre médecin sur
ce point avant de vous faire vacciner ou de faire vacciner l’enfant.
Enbrel ne doit normalement pas être utilisé chez les enfants atteints d’une polyarthrite ou
d’oligoarthrite extensive âgés de moins de 2 ans, ou chez les enfants atteints d’une arthrite liée à
l’enthésite ou d’une arthrite psoriasique âgés de moins de 12 ans, ou chez les enfants atteints d’un
psoriasis âgés de moins de 6 ans.
241
Autres médicaments et Enbrel
Informez votre médecin ou pharmacien si vous ou l’enfant prenez, avez récemment pris ou pourriez
prendre tout autre médicament (y compris l'anakinra, l'abatacept ou la sulfasalazine), même ceux
obtenus sans ordonnance. Vous ou l’enfant ne devez pas utiliser Enbrel avec des médicaments
contenant les substances actives anakinra ou abatacept.
Grossesse et allaitement
Enbrel ne doit être utilisé durant la grossesse qu’en cas de réelle nécessité. Vous devez consulter votre
médecin si vous débutez une grossesse, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse.
En effet en cas d’exposition à Enbrel pendant la grossesse, votre bébé peut être exposé à un risque
accru d'infection. De plus, une étude a montré une augmentation de la fréquence des malformations
congénitales lorsque la mère avait reçu Enbrel pendant la grossesse, en comparaison avec les mères
qui n'avaient pas reçu Enbrel ou d'autres médicaments similaires (anti-TNF). Les types de
malformations congénitales rapportés ne présentaient pas de profil particulier. Une autre étude n’a
révélé aucun risque accru de malformations congénitales lorsque la mère avait reçu Enbrel pendant la
grossesse. Votre médecin vous aidera à déterminer si les bénéfices du traitement sont supérieurs aux
risques éventuels pour votre bébé. Avant l'administration de tout vaccin, informez le médecin et les
autres professionnels de santé qui prennent en charge le bébé du traitement par Enbrel reçu pendant la
grossesse (pour plus d'informations, voir rubrique 2 « Vaccinations »).
Les femmes utilisant Enbrel ne doivent pas allaiter, car Enbrel passe dans le lait maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
L’utilisation d’Enbrel ne devrait pas avoir d’effet sur l’aptitude à conduire des véhicules ou utiliser des
machines.
3.
Comment utiliser Enbrel
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Si vous avez l’impression que l’effet d’Enbrel est trop fort ou trop faible, consultez votre médecin ou
votre pharmacien.
Posologie pour les patients adultes (âgés de 18 ans et plus)
Polyarthrite rhumatoïde, rhumatisme psoriasique et spondyloarthrite axiale, y compris spondylarthrite
ankylosante
La dose habituelle est de 25 mg administrés deux fois par semaine ou de 50 mg une fois par semaine
en injection sous-cutanée. Cependant, votre médecin pourra déterminer une autre fréquence d’injection
d’Enbrel.
Psoriasis en plaques
La dose habituelle est de 25 mg deux fois par semaine ou de 50 mg une fois par semaine.
Toutefois, 50 mg peuvent être administrés deux fois par semaine jusqu’à 12 semaines, suivis par 25
mg deux fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine.
242
Votre médecin décidera de la durée pendant laquelle vous devrez prendre Enbrel et si une reprise du
traitement est nécessaire selon votre réponse au traitement. Si Enbrel n’a pas d’effet sur votre maladie
après 12 semaines, votre médecin pourra vous dire d’arrêter le traitement.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
La dose et la fréquence d’administration adaptées à l’enfant et à l’adolescent dépendront de son poids
et de sa maladie. Le médecin vous fournira des instructions détaillées pour préparer et mesurer la dose
adaptée à l’enfant.
Chez les patients atteints de polyarthrite ou d’oligoarthrite extensive à partir de l’âge de 2 ans, ou chez
les patients atteints d’arthrite liée à l’enthésite ou d’arthrite psoriasique à partir de l’âge de 12 ans, la
dose usuelle est 0,4 mg d’Enbrel par kg de poids (jusqu’à un maximum de 25 mg), administré deux
fois par semaine, ou 0,8 mg d’Enbrel par kg de poids (jusqu’à un maximum de 50 mg), administré une
fois par semaine.
Chez les patients atteints de psoriasis à partir de 6 ans, la dose usuelle recommandée est de 0,8 mg
d’Enbrel par kg de poids (jusqu’à un maximum de 50 mg), et doit être donnée une fois par semaine. Si
Enbrel n’a pas d’effet sur l’état de l’enfant après 12 semaines, votre médecin pourrait vous demander
d’arrêter de prendre ce médicament.
Mode et voie d’administration
Enbrel est administré par une injection sous la peau (par injection sous-cutanée).
Enbrel peut être pris avec ou sans aliments ou boissons.
La poudre doit être dissoute avant usage.
Des instructions détaillées sur la façon d’injecter Enbrel
sont fournies en rubrique 7, "Instructions pour la préparation et l’administration d’une
injection d’Enbrel".
Ne pas mélanger la solution d’Enbrel avec un autre médicament.
Pour vous aider à vous en rappeler, il peut être utile de cocher sur un calendrier le(s) jour(s) de la
semaine où Enbrel doit être administré.
Si vous avez utilisé plus d’Enbrel que vous n’auriez dû
Si vous avez utilisé plus d’Enbrel que vous n’auriez dû (en injectant une trop grande dose en une seule
fois, ou en l’utilisant trop fréquemment), veuillez en parler à un médecin ou un pharmacien
immédiatement. N’oubliez pas de prendre la seringue pré-remplie du médicament avec vous, même si
elle est vide.
Si vous oubliez d’injecter Enbrel
Si vous oubliez une dose d’Enbrel, vous devez l’injecter dès que possible, à moins que la prochaine
dose soit programmée le jour suivant, auquel cas vous ne devez pas faire d’injection de la dose
oubliée. Continuez ensuite à injecter le médicament aux jours habituels. Si vous oubliez de faire une
injection jusqu’au jour où la dose suivante doit être injectée, n’administrez pas une dose double (deux
doses le même jour) pour compenser la dose oubliée.
Si vous arrêtez d'utiliser Enbrel
Vos symptômes peuvent réapparaître à l'arrêt du traitement.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
243
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Réactions allergiques
Si l’un des effets indésirables suivants survient, ne pas poursuivre l’administration d’Enbrel. Veuillez
en parler à votre médecin immédiatement, ou aller au service des urgences de votre hôpital le plus
proche.
Troubles de la déglutition ou de la respiration
Gonflement du visage, de la gorge, des mains ou des pieds
Sentiment de nervosité ou d’anxiété, sensations pulsatiles ou élancements, rougeur soudaine de
la peau et/ou sensation de chaleur
Eruption cutanée sévère, démangeaisons, ou urticaire (zones épaissies de peau rouge ou pâle qui
démangent souvent)
Les réactions allergiques graves sont rares. Cependant, un des symptômes ci-dessus peut indiquer une
réaction allergique à Enbrel. Vous devez donc chercher une assistance médicale immédiate.
Effets indésirables graves
Si vous remarquez un des effets indésirables suivants, vous ou l’enfant pouvez nécessiter une
assistance médicale urgente.
Signes d’infections
graves,
tels que fièvre élevée pouvant être accompagnée de toux,
essoufflement, frissons, faiblesse, ou zone chaude, rouge, douloureuse, irritée sur la peau ou les
articulations
Signes de
troubles sanguins,
tels que saignements, ecchymoses (bleus), ou pâleur
Signes de
troubles du système nerveux,
tels que engourdissements ou fourmillements, troubles
de la vision, douleurs oculaires, ou apparition de faiblesse dans les bras ou les jambes
Signes d’insuffisance
cardiaque ou d’aggravation d’une insuffisance cardiaque,
tels que
fatigue ou essoufflement à l’activité, gonflement des chevilles, sensation de gonflement dans le
cou ou l’abdomen, essoufflement nocturne ou toux, coloration bleuâtre des ongles ou des lèvres
Signes de
cancers
: les cancers peuvent affecter toutes les parties du corps y compris la peau et
le sang, et les signes possibles dépendent du type et de la localisation du cancer. Ces signes
peuvent inclure une perte de poids, de la fièvre, un gonflement (avec ou sans douleur), une toux
persistante, une présence de bosses ou d’excroissances sur la peau
Signes de
réactions auto-immunes
(dans lesquelles les anticorps fabriqués sont dirigés contre
les tissus sains du corps) tels que douleurs, démangeaisons, faiblesse, et respiration, pensées,
sensation, ou vision anormale
Signes de lupus ou de syndrome de type lupus, tels que fluctuations du poids, éruption
persistante, fièvre, douleur des articulations et des muscles, ou fatigue
Signes d’une
inflammation des vaisseaux sanguins,
tels que douleur, fièvre, rougeur ou
sensation de chaleur de la peau, ou démangeaisons.
Ce sont des effets indésirables rares ou peu fréquents, mais ce sont des affections graves (pouvant être
fatales dans de rares cas). Si ces signes apparaissent, veuillez appeler votre médecin immédiatement,
ou vous rendre au service des urgences de votre hôpital le plus proche.
244
Les effets indésirables connus d’Enbrel figurent ci-dessous et sont listés par fréquence décroissante :
Très fréquent
(pouvant affecter plus de 1 personne sur 10) : Infections (y compris rhumes,
sinusites, bronchites, infections des voies urinaires et infections de la peau) ; réactions au site
d’injection (y compris saignement, ecchymose, rougeur, démangeaison, douleur et gonflement).
Elles sont très fréquentes mais le sont moins après le premier mois de traitement; certains
patients ont présenté une réaction au site d’injection le plus récent ; et maux de tête.
Fréquent
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10): réactions allergiques ; fièvre ; éruption
cutanée ; démangeaisons ; anticorps dirigés contre les tissus sains (formation d’auto-anticorps).
Peu fréquent
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100): Infections graves (y compris
pneumonies, infection des tissus cutanés profonds, infections des articulations, infection du sang
et infections diverses) ; aggravation d’une insuffisance cardiaque congestive ; faible nombre de
globules rouges, faible nombre de globules blancs, faible nombre de neutrophiles (= un type de
globule blanc) ; faible nombre de plaquettes sanguines ; cancer cutané (à l’exclusion des
mélanomes) ; gonflement localisé de la peau (angiœdème) ; urticaire (zones épaissies de peau
rouge ou pâle qui souvent démangent) ; inflammation de l’œil ; psoriasis (première atteinte ou
aggravation); inflammation des vaisseaux sanguins affectant plusieurs organes ; valeurs élevées
lors des tests sanguins hépatiques (chez les patients recevant également un traitement par
méthotrexate, des résultats élevés lors des tests sanguins hépatiques sont apparus fréquemment) ;
crampes et douleurs abdominales, diarrhée, perte de poids ou sang dans les selles (signes de
problèmes intestinaux).
Rare
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) : Réactions allergiques graves (y compris
gonflement localisé sévère de la peau et respiration sifflante) ; lymphome (un type de cancer du
sang) ; leucémie (cancer affectant le sang et la moelle osseuse) ; mélanome (un type de cancer
cutané) baisse de l’ensemble des globules rouges, globules blancs et plaquettes ; troubles du
système nerveux (avec une faiblesse musculaire sévère et des signes et symptômes similaires à
ceux de la sclérose en plaques ou d’une inflammation des nerfs des yeux ou de la moelle
épinière) ; tuberculose ; nouvelle apparition d’une insuffisance cardiaque congestive ;
convulsions ; lupus ou syndrome de type lupus (symptômes pouvant inclure éruptions
persistantes de la peau, fièvre, douleurs des articulations, et fatigue) ; éruption cutanée pouvant
conduire à des cloques importantes et à un décollement cutané sévère ; réactions lichénoïdes
(éruption cutanée violette-rougeâtre avec démangeaisons et/ou lignes gris-blanc filiformes sur
les muqueuses) ; inflammation du foie due à un dérèglement du système immunitaire (hépatite
auto-immune ; chez les patients recevant également un traitement par méthotrexate, la fréquence
est « peu fréquent ») ; trouble immunitaire pouvant affecter les poumons, la peau et les
ganglions lymphatiques (sarcoïdose) ; inflammation ou lésion des poumons (chez les patients
recevant également un traitement par méthotrexate, la fréquence d’inflammation ou de lésion
des poumons est « peu fréquent »).
Très rare
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000): Insuffisance de la moelle osseuse à
produire des cellules sanguines essentielles.
Fréquence indéterminée
(la fréquence ne peut être estimée sur la base des données
disponibles): carcinome à cellules de Merkel (un type de cancer cutané) ; sarcome de Kaposi (un
cancer rare lié à l’infection par l’herpès virus humain de type 8. Le sarcome de Kaposi apparaît
le plus fréquemment sous la forme de lésions violacées de la peau) ; activation excessive de
globules blancs associée à une inflammation (syndrome d’activation macrophagique) ;
réapparition d’une hépatite B (une infection du foie), aggravation d’une maladie appelée
dermatomyosite (inflammation et faiblesse musculaires associées à une éruption cutanée).
Effets indésirables chez les enfants et les adolescents
Les effets indésirables et leurs fréquences observées chez les enfants et les adolescents sont similaires
à ceux décrits ci-dessus.
245
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Enbrel
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et l'étiquette après
"EXP". La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver au réfrigérateur (+2°C - +8°C).
Ne pas congeler.
Avant de préparer la solution d’Enbrel, Enbrel peut être conservé en dehors du réfrigérateur à une
température ne dépassant pas 25°C pendant une période unique de 4 semaines maximum ; après quoi il
ne doit pas être mis à nouveau au réfrigérateur. Enbrel doit être jeté s’il n’est pas utilisé dans les 4
semaines suivant le retrait du réfrigérateur. Il est recommandé de noter à quelle date Enbrel est retiré
du réfrigérateur et à quelle date Enbrel doit être jeté (au maximum 4 semaines après le retrait du
réfrigérateur).
L’utilisation immédiate de la solution d’Enbrel après sa préparation est recommandée. Cependant, la
solution peut être utilisée jusqu’à 6 heures après sa préparation si elle a été conservée à une
température ne dépassant pas 25°C.
N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez que la solution n’est pas limpide ou qu’elle contient
des particules. La solution doit être limpide et incolore à jaune pâle ou brun pâle, sans amas, flocons
ou particules visibles.
Tout produit non utilisé dans les 6 heures doit être éliminé.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Enbrel
La substance active d’Enbrel est etanercept. Chaque flacon d’Enbrel 25 mg contient 25 mg
d’etanercept.
Les autres composants sont :
Poudre : Mannitol (E421), saccharose et trométamol.
Comment se présente Enbrel et contenu de l’emballage extérieur
Enbrel 25 mg est fourni sous forme de poudre blanche pour solution injectable (poudre pour injection).
Chaque coffret contient 4 flacons unidoses, et 8 tampons alcoolisés.
246
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et fabricant
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
Fabricant :
Pfizer Manufacturing Belgium NV
Rijksweg 12,
2870 Puurs
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.
België/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer NV/SA
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Česká Republika
Pfizer, spol. s r.o.
Tel: +420-283-004-111
Danmark
Pfizer ApS
Tlf: +45 44 201 100
Deutschland
Pfizer Pharma GmbH
Tel: +49 (0)30 550055-51000
България
Пфайзер Люксембург САРЛ,
Кло½ България
Teл: +359 2 970 4333
Eesti
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Tel: +372 666 7500
Ελλάδα
PFIZER EΛΛAΣ A.E.
Τηλ.: +30 210 67 85 800
España
Pfizer, S.L.
Télf: +34 91 490 99 00
France
Pfizer
Tél +33 (0)1 58 07 34 40
Kύπρος
PFIZER EΛΛAΣ A.E. (CYPRUS BRANCH)
T: +357 22 817690
Magyarország
Pfizer Kft.
Tel: +36 1 488 3700
Malte
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610
Nederland
Pfizer bv
Tel: +31 (0)10 406 43 01
Norge
Pfizer AS
Tlf: +47 67 52 61 00
Österreich
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 335 61 00
Portugal
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: (+351) 21 423 55 00
România
Pfizer Romania S.R.L
Tel: +40 (0) 21 207 28 00
247
Hrvatska
Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 3908 777
Slovenija
Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podružnica
za svetovanje s področja farmacevtske
dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400
Slovenská Republika
Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka
Tel: +421 2 3355 5500
Suomi/Finland
Pfizer Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
Sverige
Pfizer AB
Tel: +46 (0)8 550 520 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer Limited
Tel: +44 (0)1304 616161
Irlande
Pfizer Healthcare Ireland
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Tel: +44 (0)1304 616161
Ísland
Icepharma hf.
Tel: +354 540 8000
Italia
Pfizer S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21
Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā
Tel. +371 67035775
Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu
7.
Instructions pour la préparation et l’administration d’une injection d’Enbrel
Cette rubrique est divisée selon les sous-rubriques suivantes :
a.
b.
e.
d.
e.
f.
g.
h.
a.
Introduction
Préparation de l’injection
Préparation de la dose d’Enbrel pour l'injection
Addition de l’eau pour préparations injectables
Aspiration de la solution d’Enbrel à partir du flacon
Choix du site d’injection
Préparation du site d’injection et injection de la solution d’Enbrel
Mise au rebut du matériel
Introduction
Les instructions qui suivent vous expliquent comment préparer et injecter Enbrel. Veuillez lire ces
instructions attentivement et les suivre étape par étape. Votre médecin traitant ou son assistant(e) vous
expliquera les techniques pour réaliser l’injection soi-même ou pour administrer l’injection à un
enfant. Ne tentez pas d’administrer une injection avant d’avoir bien compris le mode de préparation et
d’injection du produit.
Cette solution injectable ne doit pas être mélangée avec un autre médicament.
248
b.
Préparation de l’injection
Lavez-vous les mains soigneusement.
Choisissez une surface de travail plane, propre et bien éclairée
Prenez le flacon d'Enbrel du réfrigérateur et placez-le sur une surface plane
Vous aurez aussi besoin des éléments suivants:
Une seringue stérile et une aiguille de 25 gauge x 16 mm ou équivalent
Un flacon ou une ampoule d'eau pour préparations injectables
Deux tampons alcoolisés
Vérifiez les dates de péremption sur l’étiquette du flacon et sur l'eau pour préparations injectables.
Ils ne doivent pas être utilisés au-delà du mois et de l’année indiqués
Préparation de la dose d’Enbrel pour l'injection
Retirez le capuchon en plastique du flacon d’Enbrel.
Ne PAS
retirer le bouchon gris ou
l’opercule en aluminium au sommet du flacon.
A l’aide d’un nouveau tampon imbibé d'alcool, nettoyez le bouchon gris du flacon d’Enbrel.
Une fois nettoyé, ne pas toucher le bouchon avec les doigts.
Vérifiez que l'aiguille est bien sur votre seringue, si vous n'êtes pas sûr de la manière dont il faut
attacher l'aiguille, demandez à vote médecin ou votre infirmière
Retirez le protège-aiguille d’un mouvement ferme, dans l’axe de la seringue, en veillant à ne pas
toucher l’aiguille avec les doigts et évitez tout contact de l’aiguille avec d’autres surfaces (voir
Schéma 1). Faites attention à ne pas tordre le capuchon durant la manipulation pour ne pas
endommager l’aiguille.
Schéma 1
c.
Vérifiez que votre seringue contient 1 ml d'eau pour préparations injectables
Si vous n'êtes pas sûr de la manière dont il faut remplir la seringue demandez à votre médecin ou
votre infirmière.
Vérifiez que votre seringue ne contient aucune bulle d'air
Le flacon étant posé verticalement sur une surface plane, telle qu'une table, insérez l'aiguille
bien droit à travers le rond central du bouchon gris du flacon (voir Schéma 2). Si l’aiguille est
correctement alignée, vous devriez sentir une légère résistance, puis un “clac” tandis que
l’aiguille traverse le centre du bouchon. Vous pourrez voir l’extrémité de l’aiguille au niveau de
la fente du bouchon (voir Schéma 3). Si l’aiguille n’est pas correctement alignée, vous sentirez
une résistance constante à mesure qu’elle traversera le bouchon et pas de “clac”. Ne pas insérer
l’aiguille de biais car cela pourrait la tordre et/ou empêcher que le solvant ne passe correctement
dans le flacon (voir Schéma 4).
249
Schéma 2
Schéma 3
Schéma 4
CORRECT
INCORRECT
d.
Addition de l'eau pour préparations injectables
Enfoncez
TRES LENTEMENT
le piston jusqu’à ce que toute l'eau pour préparations
injectables contenue dans la seringue soit passée dans le flacon, ceci afin d’éviter la formation
de mousse (grand nombre de bulles d’air) (voir Schéma 5).
Schéma 5
Laissez la seringue en place. Faites tourner doucement le flacon pendant quelques secondes afin
de dissoudre la poudre (voir Schéma 6).
Ne PAS
secouer le flacon. Attendez que la poudre soit
complètement dissoute (généralement moins de 10 minutes). La solution doit être limpide et
incolore à jaune pâle ou brun pâle, sans amas, flocons ou particules visibles. Il se peut qu’une
certaine quantité de mousse blanche reste dans le flacon - c’est normal.
Ne PAS
utiliser Enbrel
si la poudre dans le flacon ne s’est pas complètement dissoute en 10 minutes. Recommencez
l’opération avec un nouveau flacon d'Enbrel, de l'eau pour préparations injectables, une
seringue, une aiguille et des tampons.
Schéma 6
250
e.
Aspiration de la solution d’Enbrel à partir du flacon
En laissant toujours l’aiguille dans le flacon, retournez le flacon, à hauteur des yeux. Tirez
lentement le piston de manière à aspirer le liquide dans la seringue (voir Schéma 7). Au fur et à
mesure que le niveau du liquide baisse dans le flacon, il faudra retirer partiellement l’aiguille
pour que la pointe de celle-ci reste immergée dans la solution.
Pour les adultes, aspirez la totalité du volume. Pour les enfants, retirez seulement la quantité de
liquide indiquée par le médecin de votre enfant.
Schéma 7
En laissant toujours l’aiguille insérée dans le flacon, assurez-vous que la seringue ne contient
pas de bulles d’air. Le cas échéant, tapotez doucement la seringue pour faire monter les bulles
d’air vers le haut de la seringue, à proximité de l’aiguille (voir Schéma 8). Enfoncez lentement
le piston pour chasser les bulles de la seringue vers le flacon. Lors de cette opération, si vous
injectez accidentellement du liquide dans le flacon, tirez à nouveau lentement sur le piston pour
aspirer le liquide dans la seringue.
Schéma 8
Retirez complètement l'aiguille du flacon. Encore une fois, ne touchez pas l’aiguille avec les
doigts et évitez tout contact entre l’aiguille et une autre surface.
(Remarque : Une fois ces opérations terminées, il se peut qu’une petite quantité de liquide reste dans
le flacon. C’est normal).
f.
Choix du site d’injection
Les trois sites d’injections recommandés pour Enbrel sont : (1) le devant du milieu des cuisses ;
(2) l’abdomen, à l’exception d’une zone d’environ 5 cm tout autour du nombril ; et (3) la zone
arrière du haut des bras (voir Schéma 9). Si vous vous injectez vous-même le produit, n’utilisez
pas la zone arrière du haut du bras.
251
Schéma 9
Changez de site pour chaque nouvelle injection. Veillez à pratiquer la nouvelle injection à au
moins 3 cm du site d’une injection antérieure. Ne pas injecter dans des régions où la peau est
sensible, contusionnée, rouge ou indurée. Evitez les régions avec des cicatrices ou des marques
(Il peut s'avérer utile de noter l’emplacement des injections antérieures).
Si vous-même ou l’enfant avez un psoriasis, vous devez essayer de ne pas réaliser l’injection
directement dans les régions où la peau est bombée, épaisse, rouge ou couverte de squames
(« lésions de la peau psoriasique »).
Préparation du site d’injection et injection de la solution d’Enbrel
Frottez la peau au niveau du site prévu de l’injection d’Enbrel avec un tampon alcoolisé suivant
un mouvement circulaire.
Ne PAS
toucher à nouveau cette zone avant d’avoir pratiqué
l’injection.
Quand la surface de peau préparée est sèche, pincez et maintenez-la fermement d’une main. De
l’autre main, tenez la seringue comme un crayon.
D’un mouvement court et rapide, enfoncez l’aiguille jusqu’au bout dans la peau selon un angle
compris entre 45° et 90° (voir Schéma 10). Avec l’expérience, vous trouverez l’angle
d’injection le plus approprié pour vous ou votre enfant. Faites attention de ne pas enfoncer
l’aiguille dans la peau trop lentement, ou avec trop de force.
Schéma 10
g.
Lorsque l’aiguille est complètement insérée dans la peau, relâchez la peau que vous tenez. De
votre main libre, maintenez la seringue près de la base pour la stabiliser. Ensuite, enfoncez le
piston pour injecter toute la solution à un rythme
lent,
régulier (voir Schéma 11).
252
Schéma 11
Lorsque la seringue est vide, retirez l’aiguille de la peau en veillant à conserver le même angle
que lors de son introduction.
Pressez un tampon de coton sur le site de l’injection pendant 10 secondes. Un saignement léger
peut survenir.
Ne PAS
frotter le site de l’injection. Si vous le désirez, vous pouvez recouvrir le
site d’injection avec un pansement.
Mise au rebut du matériel
La seringue et l’aiguille ne doivent
JAMAIS
être réutilisées. Ne
jamais
remettre le protège-
aiguille sur une aiguille usagée.
Eliminer la seringue et l’aiguille conformément aux instructions de votre médecin, du personnel
infirmier ou du pharmacien.
h.
Si vous avez des questions, veuillez les poser à un médecin, un membre du personnel infirmier
ou un pharmacien connaissant bien Enbrel.
253
Notice : Information de l’utilisateur
Enbrel 25 mg poudre et solvant pour solution injectable
etanercept
Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Votre médecin vous remettra également une Carte Patient qui comportera des informations
importantes de sécurité d’emploi que vous devez connaître, avant et pendant votre traitement
par Enbrel.
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
Ce médicament a été prescrit pour vous ou un enfant dont vous avez la charge. Ne le donnez
pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont
identiques aux vôtres ou à ceux de l’enfant dont vous avez la charge.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
Les informations de cette notice sont organisées selon les 7 rubriques suivantes :
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
1.
Qu’est-ce qu’Enbrel et dans quels cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Enbrel
Comment utiliser Enbrel
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comment conserver Enbrel
Contenu de l’emballage et autres informations
Instructions pour la préparation et l’administration d’une injection d’Enbrel (voir au verso)
Qu’est-ce qu’Enbrel et dans quels cas est-il utilisé
Enbrel est un médicament fabriqué à partir de deux protéines humaines. Il bloque l’activité d’une autre
protéine humaine de l’organisme qui provoque une inflammation. Enbrel agit en réduisant
l’inflammation associée à certaines maladies.
Chez les adultes (âgés de 18 ans et plus), Enbrel peut être utilisé dans le traitement de la
polyarthrite
rhumatoïde
modérée à sévère, du
rhumatisme psoriasique,
de la
spondyloarthrite axiale
sévère, y
compris de la
spondylarthrite ankylosante,
et du
psoriasis
modéré à sévère – dans chacun de ces
cas, quand les autres traitements communément utilisés n’ont pas fait suffisamment d’effet ou ne vous
conviennent pas.
Pour la polyarthrite rhumatoïde, Enbrel est habituellement utilisé en association avec le méthotrexate,
cependant, il peut aussi être utilisé seul si le traitement par méthotrexate n’est pas approprié pour vous.
Qu’il soit utilisé seul ou en association avec le méthotrexate, Enbrel peut ralentir la destruction de vos
articulations causée par la polyarthrite rhumatoïde et améliorer votre capacité à réaliser des activités
quotidiennes normales.
Chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique avec des atteintes articulaires multiples, Enbrel
peut améliorer votre capacité à réaliser des activités quotidiennes normales. Chez les patients ayant des
articulations gonflées ou douloureuses de façon multiple et symétrique (mains, poignets et pieds),
Enbrel peut ralentir la destruction structurale de ces articulations causée par la maladie.
254
Enbrel est également prescrit dans le traitement des maladies suivantes chez l’enfant et l’adolescent:
Pour les types suivants d’arthrite juvénile idiopathique en cas de réponse inadéquate au
méthotrexate ou chez ceux qui ne peuvent pas en prendre :
Polyarthrite (facteur rhumatoïde positif ou négatif) et oligoarthrite extensive chez les
patients à partir de l’âge de 2 ans
Arthrite psoriasique chez les patients à partir de l’âge de 12 ans
Pour l’arthrite liée à l’enthésite chez les patients à partir de l’âge de 12 ans en cas de réponse
inadéquate à d’autres traitements largement utilisés ou quand ils ne peuvent pas les prendre
Psoriasis sévère chez les patients à partir de 6 ans en cas de réponse inadéquate à (ou qui ne
peuvent pas prendre) un traitement par photothérapie ou autres traitements systémiques.
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Enbrel
2.
N’utilisez jamais Enbrel
si vous, ou l’enfant dont vous avez la charge, êtes allergique à l’etanercept ou à l’un des autres
composants contenus dans Enbrel (mentionnés dans la rubrique 6). Si vous ou l’enfant présentez
des réactions allergiques telles qu’une oppression dans la poitrine, une respiration sifflante, des
sensations vertigineuses ou une éruption cutanée, arrêtez les injections d’Enbrel, et contactez
immédiatement votre médecin.
si vous ou l’enfant avez ou présentez un risque de développer une infection sanguine grave
appelée septicémie. En cas de doute, veuillez contacter votre médecin.
si vous ou l’enfant avez une infection quelle qu’elle soit. En cas de doute, parlez-en à votre
médecin.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Enbrel.
Réactions allergiques :
si vous ou l’enfant présentez des réactions allergiques telles qu’une
oppression dans la poitrine, une respiration sifflante, des sensations vertigineuses ou une
éruption cutanée, arrêtez les injections d’Enbrel, et contactez immédiatement votre médecin.
Infections/intervention chirurgicale :
si vous ou l’enfant développez une nouvelle infection,
ou devez subir une intervention chirurgicale importante, votre médecin pourrait souhaiter
surveiller le traitement par Enbrel.
Infections/diabète :
veuillez informer votre médecin si vous ou l’enfant avez des antécédents
d’infections récidivantes ou si vous ou l’enfant souffrez d’un diabète ou d’autres maladies
augmentant le risque d’infection.
Infections/surveillance :
veuillez informer votre médecin de tout voyage récent en dehors de
l’Europe. Si vous ou l’enfant développez des symptômes d’infection tels qu’une fièvre, des
frissons ou une toux, veuillez en informer votre médecin immédiatement. Votre médecin pourra
décider de continuer à vous suivre ou à suivre l’enfant, pour détecter la présence d’éventuelles
infections, après que vous ou l’enfant ayez arrêté d’utiliser Enbrel.
Tuberculose :
étant donné que des cas de tuberculose ont été rapportés chez des patients traités
par Enbrel, votre médecin recherchera tout signe ou symptôme de tuberculose avant de débuter
Enbrel. Ceci comprend un entretien médical approfondi, une radio des poumons et un test
tuberculinique. La réalisation de ces tests devra être reportée sur la Carte Patient. Il est très
important de dire à votre médecin si vous ou l’enfant avez déjà contracté la tuberculose ou avez
été en contact étroit avec quelqu’un qui a eu la tuberculose. Si des symptômes de tuberculose
255
(tels que toux persistante, perte de poids, apathie, fièvre légère) ou si d’autres infections
apparaissent durant ou après le traitement, veuillez en informer immédiatement votre médecin.
Hépatite B :
veuillez informer votre médecin si vous ou l’enfant avez ou avez déjà eu une
hépatite B. Votre médecin devra effectuer un test de dépistage d’une infection par hépatite B
avant que vous ou l’enfant ne commenciez le traitement par Enbrel. Le traitement par Enbrel
peut entraîner la réactivation de l’hépatite B chez les patients précédemment infectés par le virus
de l’hépatite B. Si cela se produit, vous devez arrêter d’utiliser Enbrel.
Hépatite C :
veuillez informer votre médecin si vous ou l’enfant avez une hépatite C. Votre
médecin pourrait souhaiter surveiller le traitement par Enbrel au cas où l’infection s’aggraverait.
Troubles sanguins :
consultez immédiatement votre médecin si vous ou l’enfant avez des
signes ou symptômes tels que fièvre persistante, maux de gorge, ecchymoses (bleus),
saignement ou pâleur. Ces symptômes peuvent traduire l’existence de troubles sanguins pouvant
mettre la vie en danger et pouvant nécessiter un arrêt d’Enbrel.
Troubles du système nerveux ou de la vue :
veuillez informer votre médecin si vous ou
l’enfant avez une sclérose en plaques, une névrite optique (inflammation des nerfs des yeux) ou
une myélite transverse (inflammation de la moelle épinière). Votre médecin déterminera si
Enbrel est un traitement approprié.
Insuffisance cardiaque congestive :
veuillez informer votre médecin si vous ou l’enfant avez
des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive, car Enbrel nécessite alors d’être utilisé
avec prudence.
Cancer :
avant de recevoir Enbrel, veuillez informer votre médecin si vous présentez ou avez
présenté un lymphome (un type de cancer du sang) ou tout autre cancer.
Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sévère et dont l’affection dure depuis longtemps
peuvent présenter un risque plus important que la moyenne de développer un lymphome.
Les enfants et les adultes prenant Enbrel peuvent présenter un risque accru de développer un
lymphome ou un autre cancer.
Certains enfants ou adolescents qui ont reçu Enbrel ou d’autres médicaments qui agissent de la
même manière qu’Enbrel ont développé des cancers, incluant des types de cancers peu
communs, qui ont parfois entraîné le décès.
Certains patients recevant Enbrel ont développé des cancers cutanés. Veuillez informer votre
médecin de tout changement d’aspect de votre peau ou de celle de l’enfant ou d’excroissances
sur votre peau ou celle de l’enfant.
Varicelle :
veuillez informer votre médecin si vous ou l’enfant êtes exposé à la varicelle lors de
l’utilisation d’Enbrel. Votre médecin décidera si un traitement préventif de la varicelle est
approprié.
Abus d'alcool :
Enbrel ne doit pas être utilisé pour le traitement des hépatites dues à l’abus
d’alcool. Veuillez informer votre médecin si vous ou l’enfant dont vous avez la charge avez ou
avez eu des problèmes d’abus d’alcool.
Granulomatose de Wegener :
Enbrel n’est pas recommandé pour le traitement de la
granulomatose de Wegener, une maladie inflammatoire rare. Si vous ou l’enfant dont vous avez
la charge avez une granulomatose de Wegener, parlez-en à votre médecin.
Médicaments anti-diabétiques
: veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant avez un
diabète ou prenez des médicaments pour traiter le diabète. Votre médecin pourra décider, si
besoin, de diminuer le traitement antidiabétique pendant le traitement par Enbrel.
Enfants et adolescents
Vaccinations :
Dans la mesure du possible, les enfants doivent avoir leurs vaccinations mises à
jour avant d’utiliser Enbrel. Certains vaccins, tels que le vaccin oral contre la poliomyélite, ne
doivent pas être administrés lors du traitement par Enbrel. Veuillez consulter votre médecin sur
ce point avant de vous faire vacciner ou de faire vacciner l’enfant.
Enbrel ne doit normalement pas être utilisé chez les enfants atteints d’une polyarthrite ou
d’oligoarthrite extensive âgés de moins de 2 ans, ou chez les enfants atteints d’une arthrite liée à
l’enthésite ou d’une arthrite psoriasique âgés de moins de 12 ans, ou chez les enfants atteints d’un
psoriasis âgés de moins de 6 ans.
256
Autres médicaments et Enbrel
Informez votre médecin ou pharmacien si vous ou l’enfant prenez, avez récemment pris ou pourriez
prendre tout autre médicament (y compris l'anakinra, l'abatacept et la sulfasalazine), même ceux
obtenus sans ordonnance. Vous ou l’enfant ne devez pas utiliser Enbrel avec des médicaments
contenant les substances actives anakinra ou abatacept.
Grossesse et allaitement
Enbrel ne doit être utilisé durant la grossesse qu’en cas de réelle nécessité. Vous devez consulter votre
médecin si vous débutez une grossesse, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse.
En effet en cas d’exposition à Enbrel pendant la grossesse, votre bébé peut être exposé à un risque
accru d'infection. De plus, une étude a montré une augmentation de la fréquence des malformations
congénitales lorsque la mère avait reçu Enbrel pendant la grossesse, en comparaison avec les mères
qui n'avaient pas reçu Enbrel ou d'autres médicaments similaires (anti-TNF). Les types de
malformations congénitales rapportés ne présentaient pas de profil particulier. Une autre étude n’a
révélé aucun risque accru de malformations congénitales lorsque la mère avait reçu Enbrel pendant la
grossesse. Votre médecin vous aidera à déterminer si les bénéfices du traitement sont supérieurs aux
risques éventuels pour votre bébé. Avant l'administration de tout vaccin, informez le médecin et les
autres professionnels de santé qui prennent en charge le bébé du traitement par Enbrel reçu pendant la
grossesse (pour plus d'informations, voir rubrique 2 « Vaccinations »).
Les femmes utilisant Enbrel ne doivent pas allaiter, car Enbrel passe dans le lait maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
L’utilisation d’Enbrel ne devrait pas avoir d’effet sur l’aptitude à conduire des véhicules ou utiliser des
machines.
3.
Comment utiliser Enbrel
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Si vous avez l’impression que l’effet d’Enbrel est trop fort ou trop faible, consultez votre médecin ou
votre pharmacien.
Posologie pour les patients adultes (âgés de 18 ans et plus)
Polyarthrite rhumatoïde, rhumatisme psoriasique et spondyloarthrite axiale, y compris spondylarthrite
ankylosante
La dose habituelle est de 25 mg administrés deux fois par semaine ou de 50 mg une fois par semaine
en injection sous-cutanée. Cependant, votre médecin pourra déterminer une autre fréquence d’injection
d’Enbrel.
Psoriasis en plaques
La dose habituelle est de 25 mg deux fois par semaine ou de 50 mg une fois par semaine.
Toutefois, 50 mg peuvent être administrés deux fois par semaine jusqu’à 12 semaines, suivis par 25
mg deux fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine.
257
Votre médecin décidera de la durée pendant laquelle vous devrez prendre Enbrel et si une reprise du
traitement est nécessaire selon votre réponse au traitement. Si Enbrel n’a pas d’effet sur votre maladie
après 12 semaines, votre médecin pourra vous dire d’arrêter le traitement.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
La dose et la fréquence d’administration adaptées à l’enfant et à l’adolescent dépendront de son poids
et de sa maladie. Le médecin vous fournira des instructions détaillées pour préparer et mesurer la dose
adaptée à l’enfant.
Chez les patients atteints de polyarthrite ou d’oligoarthrite extensive à partir de l’âge de 2 ans, ou chez
les patients atteints d’arthrite liée à l’enthésite ou d’arthrite psoriasique à partir de l’âge de 12 ans, la
dose usuelle est 0,4 mg d’Enbrel par kg de poids (jusqu’à un maximum de 25 mg), administré deux
fois par semaine, ou 0,8 mg d’Enbrel par kg de poids (jusqu’à un maximum de 50 mg), administré une
fois par semaine.
Chez les patients atteints de psoriasis à partir de 6 ans, la dose usuelle est de 0,8 mg d’Enbrel par kg de
poids (jusqu’à un maximum de 50 mg), et doit être donnée une fois par semaine. Si Enbrel n’a pas
d’effet sur l’état de l’enfant après 12 semaines, votre médecin pourrait vous demander d’arrêter de
prendre ce médicament.
Mode et voie d’administration
Enbrel est administré par une injection sous la peau (par injection sous-cutanée).
Enbrel peut être pris avec ou sans aliments ou boissons.
La poudre doit être dissoute avant usage.
Des instructions détaillées sur comment préparer et
injecter Enbrel sont fournies en rubrique 7, "Instructions pour la préparation et
l’administration d’une injection d’Enbrel ".
Ne pas mélanger la solution d’Enbrel avec un autre
médicament.
Pour vous aider à vous en rappeler, il peut être utile de cocher sur un calendrier le(s) jour(s) de la
semaine où Enbrel doit être administré.
Si vous avez utilisé plus d’Enbrel que vous n’auriez dû
Si vous avez utilisé plus d’Enbrel que vous n’auriez dû (en injectant une trop grande dose en une seule
fois, ou en l’utilisant trop fréquemment), veuillez en parler à un médecin ou un pharmacien
immédiatement. N’oubliez pas de prendre la boîte du médicament avec vous, même si elle est vide.
Si vous oubliez d’injecter Enbrel
Si vous oubliez une dose d’Enbrel, vous devez l’injecter dès que possible, à moins que la prochaine
dose soit programmée le jour suivant, auquel cas vous ne devez pas faire d’injection de la dose
oubliée. Continuez ensuite à injecter le médicament aux jours habituels. Si vous oubliez de faire une
injection jusqu’au jour où la dose suivante doit être injectée, n’administrez pas une dose double (deux
doses le même jour) pour compenser la dose oubliée.
Si vous arrêtez d'utiliser Enbrel
Vos symptômes peuvent réapparaître à l'arrêt du traitement.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
258
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Réactions allergiques
Si l’un des effets indésirables suivants survient, ne pas poursuivre l’administration d’Enbrel. Veuillez
en parler à votre médecin immédiatement, ou aller au service des urgences de votre hôpital le plus
proche.
Troubles de la déglutition ou de la respiration
Gonflement du visage, de la gorge, des mains ou des pieds
Sentiment de nervosité ou d’anxiété, sensations pulsatiles ou élancements, rougeur soudaine de
la peau et/ou sensation de chaleur
Eruption cutanée sévère, démangeaisons, ou urticaire (zones épaissies de peau rouge ou pâle qui
démangent souvent)
Les réactions allergiques graves sont rares. Cependant, un des symptômes ci-dessus peut indiquer une
réaction allergique à Enbrel. Vous devez donc chercher une assistance médicale immédiate.
Effets indésirables graves
Si vous remarquez un des effets indésirables suivants, vous ou l’enfant pouvez nécessiter une
assistance médicale urgente.
Signes d’infections
graves,
tels que fièvre élevée pouvant être accompagnée de toux,
essoufflement, frissons, faiblesse, ou zone chaude, rouge, douloureuse, irritée sur la peau ou les
articulations
Signes de
troubles sanguins,
tels que saignements, ecchymoses (bleus), ou pâleur
Signes de
troubles du système nerveux,
tels que engourdissements ou fourmillements, troubles
de la vision, douleurs oculaires, ou apparition de faiblesse dans les bras ou les jambes
Signes d’insuffisance
cardiaque ou d’aggravation d’une insuffisance cardiaque,
tels que
fatigue ou essoufflement à l’activité, gonflement des chevilles, sensation de gonflement dans le
cou ou l’abdomen, essoufflement nocturne ou toux, coloration bleuâtre des ongles ou des lèvres
Signes de
cancers
: les cancers peuvent affecter toutes les parties du corps y compris la peau et
le sang, et les signes possibles dépendent du type et de la localisation du cancer. Ces signes
peuvent inclure une perte de poids, de la fièvre, un gonflement (avec ou sans douleur), une toux
persistante, une présence de bosses ou d’excroissances sur la peau
Signes de
réactions auto-immunes
(dans lesquelles les anticorps fabriqués sont dirigés contre
les tissus sains du corps) tels que douleurs, démangeaisons, faiblesse, et respiration, pensées,
sensation, ou vision anormale
Signes de lupus ou de syndrome de type lupus, tels que fluctuations du poids, éruption
persistante, fièvre, douleur des articulations et des muscles, ou fatigue
Signes d’une
inflammation des vaisseaux sanguins,
tels que douleur, fièvre, rougeur ou
sensation de chaleur de la peau, ou démangeaisons.
Ce sont des effets indésirables rares ou peu fréquents, mais ce sont des affections graves (pouvant être
fatales dans de rares cas). Si ces signes apparaissent, veuillez appeler votre médecin immédiatement,
ou vous rendre au service des urgences de votre hôpital le plus proche.
259
Les effets indésirables connus d’Enbrel figurent ci-dessous et sont listés par fréquence décroissante :
Très fréquent
(pouvant affecter plus de 1 personne sur 10) : Infections (y compris rhumes,
sinusites, bronchites, infections des voies urinaires et infections de la peau) ; réactions au site
d’injection (y compris saignement, ecchymoses (bleus), rougeur, démangeaisons, douleur et
gonflement). Elles sont très fréquentes mais le sont moins après le premier mois de traitement;
certains patients ont présenté une réaction au site d’injection le plus récent; et maux de tête.
Fréquent
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10): réactions allergiques ; fièvre ; éruption
cutanée ; démangeaisons ; anticorps dirigés contre les tissus sains (formation d’auto-anticorps).
Peu fréquent
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100): Infections graves (y compris
pneumonies, infection des tissus cutanés profonds, infections des articulations, infection du sang
et infections diverses) ; aggravation d’une insuffisance cardiaque congestive ; faible nombre de
globules rouges, faible nombre de globules blancs, faible nombre de neutrophiles (= un type de
globule blanc) ; faible nombre de plaquettes sanguines ; cancer cutané (à l’exclusion des
mélanomes) ; gonflement localisé de la peau (angiœdème) ; urticaire (zones épaissies de peau
rouge ou pâle qui souvent démangent) ; inflammation de l’œil ; psoriasis (première atteinte ou
aggravation); inflammation des vaisseaux sanguins affectant plusieurs organes ; valeurs élevées
lors des tests sanguins hépatiques (chez les patients recevant également un traitement par
méthotrexate, des résultats élevés lors des tests sanguins hépatiques sont apparus fréquemment)
; crampes et douleurs abdominales, diarrhée, perte de poids ou sang dans les selles (signes de
problèmes intestinaux).
Rare
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) : Réactions allergiques graves (y compris
gonflement localisé sévère de la peau et respiration sifflante) ; lymphome (un type de cancer du
sang) ; leucémie (cancer affectant le sang et la moelle osseuse) ; mélanome (un type de cancer
cutané) ; baisse de l’ensemble des globules rouges, globules blancs et plaquettes ; troubles du
système nerveux (avec une faiblesse musculaire sévère et des signes et symptômes similaires à
ceux de la sclérose en plaques ou d’une inflammation des nerfs des yeux ou de la moelle
épinière) ; tuberculose ; nouvelle apparition d’une insuffisance cardiaque congestive ;
convulsions ; lupus ou syndrome de type lupus (symptômes pouvant inclure éruptions
persistantes de la peau, fièvre, douleurs des articulations, et fatigue) ; éruption cutanée pouvant
conduire à des cloques importantes et à un décollement cutané sévère ; réactions lichénoïdes
(éruption cutanée violette-rougeâtre avec démangeaisons et/ou lignes gris-blanc filiformes sur
les muqueuses) ; inflammation du foie due à un dérèglement du système immunitaire (hépatite
auto-immune ; chez les patients recevant également un traitement par méthotrexate, la fréquence
est « peu fréquent ») ; trouble immunitaire pouvant affecter les poumons, la peau et les
ganglions lymphatiques (sarcoïdose) ; inflammation ou lésion des poumons (chez les patients
recevant également un traitement par méthotrexate, la fréquence d’inflammation ou de lésion
des poumons est « peu fréquent »).
Très rare
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000): Insuffisance de la moelle osseuse à
produire des cellules sanguines essentielles.
Fréquence indéterminée
(la fréquence ne peut être estimée sur la base des données
disponibles): carcinome à cellules de Merkel (un type de cancer cutané) ; sarcome de Kaposi (un
cancer rare lié à l’infection par l’herpès virus humain de type 8. Le sarcome de Kaposi apparaît
le plus fréquemment sous la forme de lésions violacées de la peau) ; activation excessive de
globules blancs associée à une inflammation (syndrome d’activation macrophagique) ;
réapparition d’une hépatite B (une infection du foie), aggravation d’une maladie appelée
dermatomyosite (inflammation et faiblesse musculaires associées à une éruption cutanée).
Effets indésirables chez les enfants et les adolescents
Les effets indésirables et leurs fréquences observées chez les enfants et les adolescents sont similaires
à ceux décrits ci-dessus.
260
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Enbrel
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et l'étiquette après
"EXP". La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver au réfrigérateur (+ 2°C - + 8°C).
Ne pas congeler.
Avant de préparer la solution d’Enbrel, Enbrel peut être conservé en dehors du réfrigérateur à une
température ne dépassant pas 25°C pendant une période unique de 4 semaines maximum ; après quoi il
ne doit pas être mis à nouveau au réfrigérateur. Enbrel doit être jeté s’il n’est pas utilisé dans les 4
semaines suivant le retrait du réfrigérateur. Il est recommandé de noter à quelle date Enbrel est retiré
du réfrigérateur et à quelle date Enbrel doit être jeté (au maximum 4 semaines après le retrait du
réfrigérateur).
L’utilisation immédiate de la solution d’Enbrel après sa préparation est recommandée. Cependant, la
solution peut être utilisée jusqu’à 6 heures après sa préparation si elle a été conservée à une
température ne dépassant pas 25°C.
N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez que la solution n’est pas limpide ou qu’elle contient
des particules. La solution doit être limpide et incolore à jaune pâle ou brun pâle, sans amas, flocons
ou particules visibles.
Tout produit non utilisé dans les 6 heures doit être éliminé.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Enbrel
La substance active d’Enbrel est etanercept. Chaque flacon d’Enbrel 25 mg contient 25 mg
d’etanercept.
Les autres composants sont :
Poudre : Mannitol (E421), saccharose et trométamol.
Solvant : eau pour préparations injectables.
Comment se présente Enbrel et contenu de l’emballage extérieur
Enbrel 25 mg est fourni sous forme de poudre blanche et de solvant pour solution injectable (poudre
pour injection). Chaque coffret contient 4, 8 ou 24 flacons unidoses, 4, 8 ou 24 seringues d’eau pour
261
préparations injectables, 4, 8 ou 24 aiguilles, 4, 8 ou 24 adaptateurs pour flacon et 8, 16 ou 48 tampons
alcoolisés. Toutes les tailles de boîte peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et fabricant
Titulaire de l'autorisation de mise sur le
marché :
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
Fabricant :
Pfizer Manufacturing Belgium NV
Rijksweg 12,
2870 Puurs
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.
België/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer NV/SA
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Česká Republika
Pfizer, spol. s r.o.
Tel: +420-283-004-111
Danmark
Pfizer ApS
Tlf: +45 44 201 100
Deutschland
Pfizer Pharma GmbH
Tel: +49 (0)30 550055-51000
България
Пфайзер Люксембург САРЛ,
Кло½ България
Teл: +359 2 970 4333
Eesti
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Tel: +372 666 7500
Ελλάδα
PFIZER EΛΛAΣ A.E.
Τηλ.: +30 210 67 85 800
España
Pfizer, S.L.
Télf: +34 91 490 99 00
Kύπρος
PFIZER EΛΛAΣ A.E. (CYPRUS BRANCH)
T: +357 22 817690
Magyarország
Pfizer Kft.
Tel: +36 1 488 3700
Malte
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610
Nederland
Pfizer bv
Tel: +31 (0)10 406 43 01
Norge
Pfizer AS
Tlf: +47 67 52 61 00
Österreich
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 335 61 00
Portugal
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: (+351) 21 423 55 00
262
France
Pfizer
Tél +33 (0)1 58 07 34 40
Hrvatska
Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 3908 777
România
Pfizer Romania S.R.L
Tel: +40 (0) 21 207 28 00
Slovenija
Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podružnica
za svetovanje s področja farmacevtske
dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400
Slovenská Republika
Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka
Tel: +421 2 3355 5500
Suomi/Finland
Pfizer Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
Sverige
Pfizer AB
Tel: +46 (0)8 550 520 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer Limited
Tel: +44 (0)1304 616161
Irlande
Pfizer Healthcare Ireland
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Tel: +44 (0)1304 616161
Ísland
Icepharma hf.
Tel: +354 540 8000
Italia
Pfizer S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21
Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā
Tel. +371 67035775
Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu
7.
Instructions pour la préparation et l’administration d’une injection d’Enbrel
Cette rubrique est divisée selon les sous-rubriques suivantes :
a.
b.
c.
d.
e.
f.
g.
h.
i.
a.
Introduction
Préparation de l’injection
Préparation de la dose d’Enbrel pour l'injection
Addition du solvant
Aspiration de la solution d’Enbrel à partir du flacon
Mise en place de l’aiguille sur la seringue
Choix du site d’injection
Préparation du site d’injection et injection de la solution d’Enbrel
Mise au rebut du matériel
Introduction
Les instructions qui suivent vous expliquent comment préparer et injecter Enbrel. Veuillez lire ces
instructions attentivement et les suivre étape par étape. Votre médecin traitant ou son assistant(e) vous
expliquera les techniques pour réaliser l’injection soi-même ou pour administrer l’injection à un
263
enfant. Ne tentez pas d’administrer une injection avant d’avoir bien compris le mode de préparation et
d’injection du produit.
Cette solution injectable ne doit pas être mélangée avec un autre médicament.
b.
Préparation de l’injection
Lavez-vous les mains soigneusement.
Choisissez une surface de travail plane, propre et bien éclairée.
Le coffret de traitement doit contenir les éléments énumérés ci-dessous. (Dans le cas contraire,
n’utilisez pas le coffret et contactez votre pharmacien). Utilisez uniquement les éléments cités.
Ne PAS
utiliser d'autre seringue.
1 Flacon d’Enbrel
1 Seringue pré-remplie contenant un solvant limpide et incolore (eau pour préparations
injectables)
1 Aiguille
1 Adaptateur pour flacon
2 Tampons imbibés d'alcool
Vérifiez les dates de péremption sur l’étiquette du flacon et sur l’étiquette de la seringue. Ils ne
doivent pas être utilisés au-delà du mois et de l’année indiqués.
Préparation de la dose d’Enbrel pour l'injection
Sortez les différents éléments du coffret.
Retirez le capuchon en plastique du flacon d’Enbrel (voir Schéma 1).
Ne PAS
retirer le bouchon
gris ou l’opercule en aluminium au sommet du flacon.
Schéma 1
c.
A l’aide d’un nouveau tampon imbibé d'alcool, nettoyez le bouchon gris du flacon d’Enbrel.
Une fois nettoyé, ne touchez pas le bouchon avec les doigts et veillez à ce qu’il n’entre pas en
contact avec d’autres surfaces.
Posez le flacon verticalement sur une surface plane et propre.
Retirez le papier protecteur de l’emballage de l’adaptateur pour flacon.
Placez l’adaptateur pour flacon, toujours dans son emballage plastique, sur le haut du flacon
d’Enbrel, de telle manière que la pointe de l’adaptateur pour flacon soit centrée à l’intérieur
du cercle dessiné sur le haut du bouchon du flacon (voir Schéma 2).
D’une main, tenez fermement le flacon sur la surface plane. De l’autre main,
POUSSEZ BIEN
VERTICALEMENT ET FERMEMENT
l’étui de l’adaptateur vers le bas jusqu’à ce que vous
sentiez que la pointe de l’adaptateur a pénétré dans le bouchon du flacon et que vous
SENTIEZ
ET ENTENDIEZ LE BORD DE L’ADAPTATEUR SE BLOQUER A SA PLACE
(voir
Schéma 3).
Ne PAS
pousser l’adaptateur en formant un angle (voir Schéma 4). Il est important
que la pointe de l’adaptateur pour flacon pénètre complètement dans le bouchon du flacon.
264
Schéma 2
Schéma 3
Schéma 4
CORRECT
INCORRECT
Pendant que vous tenez le flacon d’une main, retirez l’emballage plastique de l’adaptateur pour
flacon (voir Schéma 5).
Schéma 5
Retirez l’embout protecteur à l’extrémité de la seringue en cassant l’embout blanc au niveau des
perforations. Pour cela, tenez le col de l’embout blanc tout en saisissant le bout du capuchon
blanc avec l’autre main et en le pliant vers le bas puis vers le haut jusqu’à ce qu’il se casse (voir
Schéma 6).
Ne PAS enlever le col blanc qui reste sur la seringue.
Schéma 6
N’utilisez pas la seringue si l’embout a déjà été cassé. Utilisez alors un autre coffret.
Tenir le corps en verre de la seringue (pas le col blanc) dans une main, et l’adaptateur pour
flacon (pas le flacon) dans l’autre, fixez la seringue à l’adaptateur pour flacon en insérant son
extrémité dans l’ouverture de l’adaptateur et tournez dans le sens des aiguilles d’une montre
jusqu’à ce qu’elle soit complètement vissée (voir Schéma 7).
Schéma 7
265
d.
Addition du solvant
En maintenant le flacon à la verticale sur la surface plane, enfoncez TRES LENTEMENT le
piston jusqu’à ce que tout le solvant contenu dans la seringue soit passé dans le flacon, ceci afin
d’éviter la formation de mousse (grand nombre de bulles d’air) (voir Schéma 8).
Une fois que le solvant est ajouté à Enbrel, le piston peut remonter par lui-même. Cela est dû à
la pression de l’air et n’est pas une anomalie.
Schéma 8
Avec la seringue encore attachée, faites tourner doucement le flacon pendant quelques secondes
afin de dissoudre la poudre (voir Schéma 9).
Ne PAS
secouer le flacon. Attendez que la poudre
soit complètement dissoute (généralement moins de 10 minutes). La solution doit être limpide et
incolore à jaune pâle ou brun pâle, sans amas, flocons ou particules visibles. Il se peut qu’une
certaine quantité de mousse blanche reste dans le flacon - c’est normal.
Ne PAS
utiliser Enbrel
si la poudre dans le flacon ne s’est pas complètement dissoute en 10 minutes. Recommencez
l’opération avec un autre coffret de traitement.
Schéma 9
e.
Aspiration de la solution d’Enbrel à partir du flacon
En laissant toujours la seringue attachée au flacon et à l’adaptateur du flacon, retournez le
flacon, à hauteur des yeux. Poussez le piston sur toute la longueur de la seringue (voir Schéma
10).
Schéma 10
Puis, tirez lentement le piston de manière à aspirer le liquide dans la seringue (voir Schéma 11).
Pour les adultes, aspirez la totalité du volume. Pour les enfants, retirez seulement la quantité de
liquide indiquée par le médecin de votre enfant. Après avoir aspiré la solution d’Enbrel dans la
seringue, il peut y avoir de l’air dans la seringue. Cela n’est pas un problème car l’air sera retiré
lors d’une étape ultérieure.
266
Schéma 11
Avec le flacon maintenu à l’envers, dévissez la seringue de l’adaptateur pour flacon en tournant
dans le sens contraire des aiguilles d’une montre (voir Schéma 12).
Schéma 12
Placez la seringue remplie sur la surface plane et propre. S’assurer que l’extrémité ne touche
rien. Faites attention à ne pas pousser sur le piston.
(Remarque : une fois ces opérations terminées, il se peut qu’une petite quantité de liquide reste dans le
flacon. C’est normal.)
f.
Mise en place de l’aiguille sur la seringue
L’aiguille a été mise dans un emballage plastique pour la conserver stérile.
Pour ouvrir l’étui en plastique, tenez d’une main l’extrémité courte et large. Placez l’autre main
sur la partie longue de l’étui.
Pour libérer l’aiguille, pliez vers le bas puis vers le haut l’extrémité la plus grande jusqu’à ce
que l’étui casse (voir Schéma 13).
Schéma 13
Une fois l’étui cassé, retirez l’extrémité courte et large de l’étui en plastique.
L’aiguille doit rester dans la partie longue de l’emballage.
En tenant l’aiguille et l’étui dans une main, prenez la seringue et insérez l’extrémité de celle-ci
dans l’ouverture de l’aiguille.
Attachez la seringue à l’aiguille en tournant dans le sens des aiguilles d’une montre jusqu’à ce
qu’elle soit complètement vissée (voir Schéma 14).
267
Schéma 14
Retirez le protège-aiguille d’un mouvement ferme, dans l’axe de la seringue, en veillant à ne pas
toucher l’aiguille avec les doigts et évitez tout contact de l’aiguille avec d’autres surfaces (voir
Schéma 15). Faites attention à ne pas tordre le capuchon durant la manipulation pour ne pas
endommager l’aiguille.
Schéma 15
En tenant la seringue à la verticale, aiguille vers le haut, retirez les bulles d’air en poussant
lentement sur le piston jusqu’à ce que l’air soit évacué (voir Schéma 16).
Schéma 16
g.
Choix du site d’injection
Les trois sites d’injections recommandés pour Enbrel sont : (1) le devant du milieu des cuisses ;
(2) l’abdomen, à l’exception d’une zone d’environ 5 cm tout autour du nombril ; et (3) la zone
arrière du haut des bras (voir Schéma 17). Si vous vous injectez vous-même le produit,
n’utilisez pas la zone arrière du haut du bras.
Schéma 17
268
Changez de site pour chaque nouvelle injection. Veillez à pratiquer la nouvelle injection à au
moins 3 cm du site d’une injection antérieure.
Ne PAS
injecter dans des régions où la peau est
sensible, contusionnée, rouge ou indurée. Evitez les régions avec des cicatrices ou des marques
(Il peut s'avérer utile de noter l’emplacement des injections antérieures).
Si vous-même ou l’enfant avez un psoriasis, vous devez essayer de ne pas réaliser l’injection
directement dans les régions où la peau est bombée, épaisse, rouge ou couverte de
squames(« lésions de la peau psoriasique »).
Préparation du site d’injection et injection de la solution d’Enbrel
Frottez la peau au niveau du site prévu de l’injection d’Enbrel avec un tampon alcoolisé suivant
un mouvement circulaire.
Ne PAS
toucher à nouveau cette zone avant d’avoir pratiqué
l’injection.
Quand la surface de peau préparée est sèche, pincez et maintenez-la fermement d’une main. De
l’autre main, tenez la seringue comme un crayon.
D’un mouvement court et rapide, enfoncez l’aiguille jusqu’au bout dans la peau selon un angle
compris entre 45° et 90° (voir Schéma 18). Avec l’expérience, vous trouverez l’angle
d’injection le plus approprié pour vous ou votre enfant. Faites attention de ne pas enfoncer
l’aiguille dans la peau trop lentement, ou avec trop de force.
Schéma 18
h.
Lorsque l’aiguille est complètement insérée dans la peau, relâchez la peau que vous tenez. De
votre main libre, maintenez la seringue près de la base pour la stabiliser. Ensuite, enfoncez le
piston pour injecter toute la solution à un rythme
lent,
régulier (voir Schéma 19).
Schéma 19
269
Lorsque la seringue est vide, retirez l’aiguille de la peau en veillant à conserver le même angle
que lors de son introduction.
Pressez un tampon de coton sur le site de l’injection pendant 10 secondes. Un saignement léger
peut survenir.
Ne PAS
frotter le site de l’injection. Si vous le désirez, vous pouvez recouvrir le
site d’injection avec un pansement.
Mise au rebut du matériel
La seringue et les aiguilles ne doivent
JAMAIS
être réutilisées. Eliminer la seringue et les
aiguilles conformément aux instructions de votre médecin, du personnel infirmier ou du
pharmacien.
i.
Si vous avez des questions, veuillez les poser à un médecin, un membre du personnel infirmier
ou un pharmacien connaissant bien Enbrel.
270
Notice : Information de l’utilisateur
Enbrel 25 mg solution injectable en seringue pré-remplie
Enbrel 50 mg solution injectable en seringue pré-remplie
etanercept
Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Votre médecin vous remettra également une Carte Patient qui comportera des informations
importantes de sécurité d’emploi que vous devez connaître, avant et pendant votre traitement
par Enbrel.
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
Ce médicament a été prescrit pour vous ou un enfant dont vous avez la charge. Ne le donnez
pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont
identiques aux vôtres ou à ceux de l’enfant dont vous avez la charge.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
Les informations de cette notice sont organisées selon les 7 rubriques suivantes :
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
1.
Qu’est-ce qu’Enbrel et dans quels cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Enbrel
Comment utiliser Enbrel
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comment conserver Enbrel
Contenu de l’emballage et autres informations
Instructions pour la préparation et l’administration d’une injection d’Enbrel (voir au verso).
Qu’est-ce qu’Enbrel et dans quels cas est-il utilisé
Enbrel est un médicament fabriqué à partir de deux protéines humaines. Il bloque l’activité d’une autre
protéine humaine de l’organisme qui provoque une inflammation. Enbrel agit en réduisant
l’inflammation associée à certaines maladies.
Chez les adultes (âgés de 18 ans et plus), Enbrel peut être utilisé dans le traitement de la
polyarthrite
rhumatoïde
modérée à sévère, du
rhumatisme psoriasique,
de la
spondyloarthrite axiale
sévère, y
compris de la
spondylarthrite ankylosante,
et du
psoriasis
modéré à sévère – dans chacun de ces
cas, quand les autres traitements communément utilisés n’ont pas fait suffisamment d’effet ou ne vous
conviennent pas.
Pour la polyarthrite rhumatoïde, Enbrel est habituellement utilisé en association avec le méthotrexate,
cependant, il peut aussi être utilisé seul si le traitement par méthotrexate n’est pas approprié pour vous.
Qu’il soit utilisé seul ou en association avec le méthotrexate, Enbrel peut ralentir la destruction de vos
articulations causée par la polyarthrite rhumatoïde et améliorer votre capacité à réaliser des activités
quotidiennes normales.
Chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique avec des atteintes articulaires multiples, Enbrel
peut améliorer votre capacité à réaliser des activités quotidiennes normales. Chez les patients ayant des
articulations gonflées ou douloureuses de façon multiple et symétrique (mains, poignets et pieds),
Enbrel peut ralentir la destruction structurale de ces articulations causée par la maladie.
271
Enbrel est également prescrit dans le traitement des maladies suivantes chez l’enfant et l’adolescent:
Pour les types suivants d’arthrite juvénile idiopathique en cas de réponse inadéquate au
méthotrexate ou chez ceux qui ne peuvent pas en prendre :
Polyarthrite (facteur rhumatoïde positif ou négatif) et oligoarthrite extensive
chez les patients à partir de l’âge de 2 ans
Arthrite psoriasique chez les patients à partir de l’âge de 12 ans
Pour l’arthrite liée à l’enthésite chez les patients à partir de l’âge de 12 ans en cas de réponse
inadéquate à d’autres traitements largement utilisés ou quand ils ne peuvent pas les prendre
Psoriasis sévère chez les patients à partir de 6 ans en cas de réponse inadéquate à (ou qui ne
peuvent pas prendre) un traitement par photothérapie ou autres traitements systémiques.
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Enbrel
2.
N’utilisez jamais Enbrel
si vous ou l’enfant dont vous avez la charge êtes allergique à l’etanercept ou à l’un des autres
composants contenus dans Enbrel (mentionnés dans la rubrique 6). Si vous ou l’enfant présentez
des réactions allergiques telles qu’une oppression dans la poitrine, une respiration sifflante, des
sensations vertigineuses ou une éruption cutanée, arrêtez les injections d’Enbrel, et contactez
immédiatement votre médecin.
si vous ou l’enfant avez ou présentez un risque de développer une infection sanguine grave
appelée septicémie. En cas de doute, veuillez contacter votre médecin.
si vous ou l’enfant avez une infection quelle qu’elle soit. En cas de doute parlez-en à votre
médecin.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Enbrel.
Réactions allergiques :
si vous ou l’enfant présentez des réactions allergiques telles qu’une
oppression dans la poitrine, une respiration sifflante, des sensations vertigineuses ou une
éruption cutanée, arrêtez les injections d’Enbrel, et contactez immédiatement votre médecin.
Infections/intervention chirurgicale :
si vous ou l’enfant développez une nouvelle infection,
ou devez subir une intervention chirurgicale importante, votre médecin pourrait souhaiter
surveiller le traitement par Enbrel.
Infections/diabète :
veuillez informer votre médecin si vous ou l’enfant avez des antécédents
d’infections récidivantes ou si vous ou l’enfant souffrez d’un diabète ou d’autres maladies
augmentant le risque d’infection.
Infections/surveillance :
veuillez informer votre médecin de tout voyage récent en dehors de
l’Europe. Si vous ou l’enfant développez des symptômes d’infection tels qu’une fièvre, des
frissons ou une toux, veuillez en informer votre médecin immédiatement. Votre médecin pourra
décider de continuer à vous suivre ou à suivre l’enfant, pour détecter la présence d’éventuelles
infections, après que vous ou l’enfant ayez arrêté d’utiliser Enbrel.
Tuberculose :
étant donné que des cas de tuberculose ont été rapportés chez des patients traités
par Enbrel, votre médecin recherchera tout signe ou symptôme de tuberculose avant de débuter
Enbrel. Ceci comprend un entretien médical approfondi, une radio des poumons et un test
tuberculinique. La réalisation de ces tests devra être reportée sur la Carte Patient. Il est très
important de dire à votre médecin si vous ou l’enfant avez déjà contracté la tuberculose ou avez
été en contact étroit avec quelqu’un qui a eu la tuberculose. Si des symptômes de tuberculose
272
(tels que toux persistante, perte de poids, apathie, fièvre légère) ou si d’autres infections
apparaissent durant ou après le traitement, veuillez en informer immédiatement votre médecin.
Hépatite B :
veuillez informer votre médecin si vous ou l’enfant avez ou avez déjà eu une
hépatite B. Votre médecin devra effectuer un test de dépistage d’une infection par hépatite B
avant que vous ou l’enfant ne commenciez le traitement par Enbrel. Le traitement par Enbrel
peut entraîner la réactivation de l’hépatite B chez les patients précédemment infectés par le virus
de l’hépatite B. Si cela se produit, vous devez arrêter d’utiliser Enbrel.
Hépatite C :
veuillez informer votre médecin si vous ou l’enfant avez une hépatite C. Votre
médecin pourrait souhaiter surveiller le traitement par Enbrel au cas où l’infection s’aggraverait.
Troubles sanguins :
consultez immédiatement votre médecin si vous ou l’enfant avez des
signes ou symptômes tels que fièvre persistante, maux de gorge, ecchymoses (bleus),
saignement ou pâleur. Ces symptômes peuvent traduire l’existence de troubles sanguins pouvant
mettre la vie en danger et pouvant nécessiter un arrêt d’Enbrel.
Troubles du système nerveux ou de la vue :
veuillez informer votre médecin si vous ou
l’enfant avez une sclérose en plaques, une névrite optique (inflammation des nerfs des yeux) ou
une myélite transverse (inflammation de la moelle épinière). Votre médecin déterminera si
Enbrel est un traitement approprié.
Insuffisance cardiaque congestive :
veuillez informer votre médecin si vous ou l’enfant avez
des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive, car Enbrel nécessite alors d’être utilisé
avec prudence.
Cancer :
avant de recevoir Enbrel, veuillez informer votre médecin si vous présentez ou avez
présenté un lymphome (un type de cancer du sang) ou tout autre cancer.
Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sévère et dont l’affection dure depuis longtemps
peuvent présenter un risque plus important que la moyenne de développer un lymphome.
Les enfants et les adultes prenant Enbrel peuvent présenter un risque accru de développer un
lymphome ou un autre cancer.
Certains enfants ou adolescents qui ont reçu Enbrel ou d’autres médicaments qui agissent de la
même manière qu’Enbrel ont développé des cancers, incluant des types de cancers peu
communs, qui ont parfois entraîné le décès.
Certains patients recevant Enbrel ont développé des cancers cutanés. Veuillez informer votre
médecin de tout changement d’aspect de votre peau ou de celle de l’enfant ou d’excroissances
sur votre peau ou celle de l’enfant.
Varicelle :
veuillez informer votre médecin si vous ou l’enfant êtes exposé à la varicelle lors de
l’utilisation d’Enbrel. Votre médecin décidera si un traitement préventif de la varicelle est
approprié.
Latex :
Le protège-aiguille est fabriqué en latex (caoutchouc naturel sec). Contactez votre
médecin avant d’utiliser Enbrel si le protège-aiguille doit être manipulé par, ou si Enbrel doit
être administré à, une personne présentant une hypersensibilité (allergie) connue ou potentielle
au latex.
Abus d'alcool :
Enbrel ne doit pas être utilisé pour le traitement des hépatites dues à l’abus
d’alcool. Veuillez informer votre médecin si vous ou l’enfant dont vous avez la charge avez ou
avez eu des problèmes d’abus d’alcool.
Granulomatose de Wegener :
Enbrel n’est pas recommandé pour le traitement de la
granulomatose de Wegener, une maladie inflammatoire rare. Si vous ou l’enfant dont vous avez
la charge avez une granulomatose de Wegener, parlez-en à votre médecin.
Médicaments anti-diabétiques
: veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant avez un
diabète ou prenez des médicaments pour traiter le diabète. Votre médecin pourra décider, si
besoin, de diminuer le traitement antidiabétique pendant le traitement par Enbrel.
Enfants et adolescents
Vaccinations :
Dans la mesure du possible, les enfants doivent avoir leurs vaccinations mises à
jour avant d’utiliser Enbrel. Certains vaccins, tels que le vaccin oral contre la poliomyélite, ne
doivent pas être administrés lors du traitement par Enbrel. Veuillez consulter votre médecin sur
ce point avant de vous faire vacciner ou de faire vacciner l’enfant.
273
Enbrel ne doit normalement pas être utilisé chez les enfants atteints d’une polyarthrite ou
d’oligoarthrite extensive âgés de moins de 2 ans, ou chez les enfants atteints d’une arthrite liée à
l’enthésite ou d’une arthrite psoriasique âgés de moins de 12 ans, ou chez les enfants atteints d’un
psoriasis âgés de moins de 6 ans.
Autres médicaments et Enbrel
Informez votre médecin ou pharmacien si vous ou l’enfant prenez, avez récemment pris ou pourriez
prendre tout autre médicament (y compris l'anakinra, l'abatacept ou la sulfasalazine) même ceux
obtenus sans ordonnance. Vous ou l’enfant ne devez pas utiliser Enbrel avec des médicaments
contenant les substances actives anakinra ou abatacept.
Grossesse et allaitement
Enbrel ne doit être utilisé durant la grossesse qu’en cas de réelle nécessité. Vous devez consulter votre
médecin si vous débutez une grossesse, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse.
En effet en cas d’exposition à Enbrel pendant la grossesse, votre bébé peut être exposé à un risque
accru d'infection. De plus, une étude a montré une augmentation de la fréquence des malformations
congénitales lorsque la mère avait reçu Enbrel pendant la grossesse, en comparaison avec les mères
qui n'avaient pas reçu Enbrel ou d'autres médicaments similaires (anti-TNF). Les types de
malformations congénitales rapportés ne présentaient pas de profil particulier. Une autre étude n’a
révélé aucun risque accru de malformations congénitales lorsque la mère avait reçu Enbrel pendant la
grossesse. Votre médecin vous aidera à déterminer si les bénéfices du traitement sont supérieurs aux
risques éventuels pour votre bébé. Avant l'administration de tout vaccin, informez le médecin et les
autres professionnels de santé qui prennent en charge le bébé du traitement par Enbrel reçu pendant la
grossesse (pour plus d'informations, voir rubrique 2 « Vaccinations »).
Les femmes utilisant Enbrel ne doivent pas allaiter, car Enbrel passe dans le lait maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
L’utilisation d’Enbrel ne devrait pas avoir d’effet sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser
des machines.
Enbrel contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment utiliser Enbrel
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Si vous avez l’impression que l’effet d’Enbrel est trop fort ou trop faible, consultez votre médecin ou
votre pharmacien.
La seringue pré-remplie est disponible en dosages de 25 mg et de 50 mg.
Posologie pour les patients adultes (âgés de 18 ans et plus)
Polyarthrite rhumatoïde, rhumatisme psoriasique et spondyloarthrite axiale, y compris spondylarthrite
ankylosante
La dose habituelle est de 25 mg administrés deux fois par semaine ou de 50 mg une fois par semaine
274
en injection sous-cutanée. Cependant, votre médecin pourra déterminer une autre fréquence d’injection
d’Enbrel.
Psoriasis en plaques
La dose habituelle est de 25 mg deux fois par semaine ou de 50 mg une fois par semaine.
Toutefois, 50 mg peuvent être administrés deux fois par semaine jusqu’à 12 semaines, suivis par 25
mg deux fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine.
Votre médecin décidera de la durée pendant laquelle vous devrez prendre Enbrel et si une reprise du
traitement est nécessaire selon votre réponse au traitement. Si Enbrel n’a pas d’effet sur votre maladie
après 12 semaines, votre médecin pourra vous dire d’arrêter le traitement.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
La dose et la fréquence d’administration adaptées à l’enfant et à l’adolescent dépendront de son poids
et de sa maladie. Votre médecin déterminera la dose adaptée à l’enfant et prescrira le dosage approprié
d’Enbrel (10 mg, 25 mg ou 50 mg).
Chez les patients atteints de polyarthrite ou d’oligoarthrite extensive à partir de l’âge de 2 ans, ou chez
les patients atteints d’arthrite liée à l’enthésite ou d’arthrite psoriasique à partir de l’âge de 12 ans, la
dose usuelle est 0,4 mg d’Enbrel par kg de poids (jusqu’à un maximum de 25 mg), administré deux
fois par semaine, ou 0,8 mg d’Enbrel par kg de poids (jusqu’à un maximum de 50 mg), administré une
fois par semaine.
Chez les patients atteints de psoriasis à partir de 6 ans, la dose usuelle est de 0,8 mg d’Enbrel par kg
de poids (jusqu’à un maximum de 50 mg), et doit être donnée une fois par semaine. Si Enbrel n’a pas
d’effet sur l’état de l’enfant après 12 semaines, votre médecin pourrait vous demander d’arrêter de
prendre ce médicament.
Le médecin vous donnera des instructions détaillées pour la préparation et la mesure de la bonne dose.
Mode et voie d’administration
Enbrel est administré par une injection sous la peau (par injection sous-cutanée).
Enbrel peut être pris avec ou sans aliments ou boissons.
Des instructions détaillées sur comment injecter Enbrel sont fournies en rubrique 7,
"Instructions pour la préparation et l’administration d’une injection d’Enbrel ".
Ne pas
mélanger la solution d’Enbrel avec un autre médicament.
Pour vous aider à vous en rappeler, il peut être utile de cocher sur un calendrier le(s) jour(s) de la
semaine où Enbrel doit être administré.
Si vous avez utilisé plus d’Enbrel que vous n’auriez dû
Si vous avez utilisé plus d’Enbrel que vous n’auriez dû (en injectant une trop grande dose en une seule
fois, ou en l’utilisant trop fréquemment), veuillez en parler à un médecin ou un pharmacien
immédiatement. N’oubliez pas de prendre la boîte du médicament avec vous, même si elle est vide.
Si vous oubliez d’injecter Enbrel
Si vous oubliez une dose d’Enbrel, vous devez l’injecter dès que possible, à moins que la prochaine
dose soit programmée le jour suivant, auquel cas vous ne devez pas faire d’injection de la dose
oubliée. Continuez ensuite à injecter le médicament aux jours habituels. Si vous oubliez de faire une
275
injection jusqu’au jour où la dose suivante doit être injectée, n’administrez pas une dose double (deux
doses le même jour) pour compenser la dose oubliée.
Si vous arrêtez d'utiliser Enbrel
Vos symptômes peuvent réapparaître à l'arrêt du traitement.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Réactions allergiques
Si l’un des effets indésirables suivants survient, ne pas poursuivre l’administration d’Enbrel. Veuillez
en parler à votre médecin immédiatement, ou aller au service des urgences de votre hôpital le plus
proche.
Troubles de la déglutition ou de la respiration
Gonflement du visage, de la gorge, des mains ou des pieds
Sentiment de nervosité ou d’anxiété, sensations pulsatiles ou élancements, rougeur soudaine de
la peau et/ou sensation de chaleur
Eruption cutanée sévère, démangeaisons, ou urticaire (zones épaissies de peau rouge ou pâle qui
démangent souvent)
Les réactions allergiques graves sont rares. Cependant, un des symptômes ci-dessus peut indiquer une
réaction allergique à Enbrel. Vous devez donc chercher une assistance médicale immédiate.
Effets indésirables graves
Si vous remarquez un des effets indésirables suivants, vous ou l’enfant pouvez nécessiter une
assistance médicale urgente.
Signes d’infections
graves,
tels que fièvre élevée pouvant être accompagnée de toux,
essoufflement, frissons, faiblesse, ou zone chaude, rouge, douloureuse, irritée sur la peau ou les
articulations
Signes de
troubles sanguins,
tels que saignements, ecchymoses (bleus), ou pâleur
Signes de
troubles du système nerveux,
tels que engourdissements ou fourmillements, troubles
de la vision, douleurs oculaires, ou apparition de faiblesse dans les bras ou les jambes
Signes d’insuffisance
cardiaque ou d’aggravation d’une insuffisance cardiaque,
tels que
fatigue ou essoufflement à l’activité, gonflement des chevilles, sensation de gonflement dans le
cou ou l’abdomen, essoufflement nocturne ou toux, coloration bleuâtre des ongles ou des lèvres
Signes de
cancers
: les cancers peuvent affecter toutes les parties du corps y compris la peau et
le sang, et les signes possibles dépendent du type et de la localisation du cancer. Ces signes
peuvent inclure une perte de poids, de la fièvre, un gonflement (avec ou sans douleur), une toux
persistante, une présence de bosses ou d’excroissances sur la peau
Signes de
réactions auto-immunes
(dans lesquelles les anticorps fabriqués sont dirigés contre
les tissus sains du corps) tels que douleurs, démangeaisons, faiblesse, et respiration, pensées,
sensation, ou vision anormale
Signes de lupus ou de syndrome de type lupus, tels que fluctuations du poids, éruption
persistante, fièvre, douleur des articulations et des muscles, ou fatigue
276
Signes d’une
inflammation des vaisseaux sanguins,
tels que douleur, fièvre, rougeur ou
sensation de chaleur de la peau, ou démangeaisons.
Ce sont des effets indésirables rares ou peu fréquents, mais ce sont des affections graves (pouvant être
fatales dans de rares cas). Si ces signes apparaissent, veuillez appeler votre médecin immédiatement,
ou vous rendre au service des urgences de votre hôpital le plus proche.
Les effets indésirables connus d’Enbrel figurent ci-dessous et sont listés par fréquence décroissante :
Très fréquent
(pouvant affecter plus de 1 personne sur 10) : Infections (y compris rhumes,
sinusites, bronchites, infections des voies urinaires et infections de la peau) ; réactions au site
d’injection (y compris saignement, ecchymoses (bleus), rougeur, démangeaisons, douleur et
gonflement). Elles sont très fréquentes mais le sont moins après le premier mois de traitement;
certains patients ont présenté une réaction au site d’injection le plus récent; et maux de tête.
Fréquent
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10): réactions allergiques ; fièvre ; éruption
cutanée ; démangeaisons ; anticorps dirigés contre les tissus sains (formation d’auto-anticorps).
Peu fréquent
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100): Infections graves (y compris
pneumonies, infection des tissus cutanés profonds, infections des articulations, infection du sang
et infections diverses) ; aggravation d’une insuffisance cardiaque congestive ; faible nombre de
globules rouges, faible nombre de globules blancs, faible nombre de neutrophiles (= un type de
globule blanc) ; faible nombre de plaquettes sanguines ; cancer cutané (à l’exclusion des
mélanomes) ; gonflement localisé de la peau (angiœdème) ; urticaire (zones épaissies de peau
rouge ou pâle qui souvent démangent) ; inflammation de l’œil ; psoriasis (première atteinte ou
aggravation) ; inflammation des vaisseaux sanguins affectant plusieurs organes ; valeurs élevées
lors des tests sanguins hépatiques (chez les patients recevant également un traitement par
méthotrexate, des résultats élevés lors des tests sanguins hépatiques sont apparus fréquemment)
; crampes et douleurs abdominales, diarrhée, perte de poids ou sang dans les selles (signes de
problèmes intestinaux).
Rare
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) : Réactions allergiques graves (y compris
gonflement localisé sévère de la peau et respiration sifflante) ; lymphome (un type de cancer du
sang) ; leucémie (cancer affectant le sang et la moelle osseuse) ; mélanome (un type de cancer
cutané) ; baisse de l’ensemble des globules rouges, globules blancs et plaquettes ; troubles du
système nerveux (avec une faiblesse musculaire sévère et des signes et symptômes similaires à
ceux de la sclérose en plaques ou d’une inflammation des nerfs des yeux ou de la moelle
épinière) ; tuberculose ; nouvelle apparition d’une insuffisance cardiaque congestive ;
convulsions ; lupus ou syndrome de type lupus (symptômes pouvant inclure éruptions
persistantes de la peau, fièvre, douleurs des articulations, et fatigue) ; éruption cutanée pouvant
conduire à des cloques importantes et à un décollement cutané sévère ; réactions lichénoïdes
(éruption cutanée violette-rougeâtre avec démangeaisons et/ou lignes gris-blanc filiformes sur
les muqueuses) ; inflammation du foie due à un dérèglement du système immunitaire (hépatite
auto-immune ; chez les patients recevant également un traitement par méthotrexate, la fréquence
est « peu fréquent ») ; trouble immunitaire pouvant affecter les poumons, la peau et les
ganglions lymphatiques (sarcoïdose) ; inflammation ou lésion des poumons (chez les patients
recevant également un traitement par méthotrexate, la fréquence d’inflammation ou de lésion
des poumons est « peu fréquent »).
Très rare
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000): Insuffisance de la moelle osseuse à
produire des cellules sanguines essentielles.
Fréquence indéterminée
(la fréquence ne peut être estimée sur la base des données
disponibles): carcinome à cellules de Merkel (un type de cancer cutané) ; sarcome de Kaposi (un
cancer rare lié à l’infection par l’herpès virus humain de type 8. Le sarcome de Kaposi apparaît
le plus fréquemment sous la forme de lésions violacées de la peau) ; activation excessive de
globules blancs associée à une inflammation (syndrome d’activation macrophagique) ;
277
réapparition d’une hépatite B (une infection du foie), aggravation d’une maladie appelée
dermatomyosite (inflammation et faiblesse musculaires associées à une éruption cutanée).
Effets indésirables supplémentaires chez les enfants et les adolescents
Les effets indésirables et leurs fréquences observées chez les enfants et les adolescents sont similaires
à ceux décrits ci-dessus.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Enbrel
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et sur la seringue pré-
remplie après "EXP". La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver au réfrigérateur (+ 2°C - + 8°C).
Ne pas congeler.
Conserver les seringues pré-remplies dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
Après avoir pris une seringue du réfrigérateur,
attendez environ 15-30 minutes afin que la solution
d’Enbrel atteigne la température ambiante.
Ne pas chauffer d’une quelconque façon. L’utilisation
immédiate est alors recommandée.
Enbrel peut être conservé en dehors du réfrigérateur à une température ne dépassant pas 25°C pendant
une période unique de 4 semaines maximum ; après quoi il ne doit pas être mis à nouveau au
réfrigérateur. Enbrel doit être jeté s’il n’est pas utilisé dans les 4 semaines suivant le retrait du
réfrigérateur. Il est recommandé de noter à quelle date Enbrel est retiré du réfrigérateur et à quelle date
Enbrel doit être jeté (au maximum 4 semaines après le retrait du réfrigérateur).
Examinez la solution contenue dans la seringue. Elle doit être limpide ou légèrement opalescente,
incolore à jaune pâle ou brun pâle, et peut contenir des petites particules de protéines blanches ou
presque transparentes. Cet aspect est normal pour Enbrel. N’utilisez pas la solution si elle est de
couleur anormale, trouble ou si des particules autres que celles décrites ci-dessus sont présentes. Si
l’aspect de la solution vous préoccupe, contactez votre pharmacien pour obtenir de l’aide.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
278
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Enbrel
Enbrel 25 mg solution injectable en seringue pré-remplie
La substance active d’Enbrel est etanercept. Chaque seringue pré-remplie contient 0,5 ml de solution,
soit 25 mg d’etanercept.
Enbrel 50 mg solution injectable en seringue pré-remplie
La substance active d’Enbrel est l’etanercept. Chaque seringue pré-remplie contient 1,0 ml de solution,
soit 50 mg d’etanercept.
Les autres composants sont :
Saccharose, chlorure de sodium, chlorhydrate de L-arginine, phosphate monosodique dihydraté,
phosphate disodique dihydraté, et eau pour préparations injectables.
Comment se présente Enbrel et contenu de l’emballage extérieur
Enbrel 25 mg solution injectable en seringue pré-remplie
Enbrel est fourni sous forme de seringue pré-remplie contenant une solution injectable limpide,
incolore à jaune pâle ou brun pâle (solution pour injection). Chaque coffret contient 4, 8,12 ou
24 seringues pré-remplies et 4,8,12 ou 24 tampons alcoolisés. Toutes les tailles de boîte peuvent ne pas
être commercialisées.
Enbrel 50 mg solution injectable en seringue pré-remplie
Enbrel est fourni sous forme de seringue pré-remplie contenant une solution injectable transparente,
incolore à jaune pâle ou brun pâle (solution pour injection). Chaque coffret contient 2, 4 ou
12 seringues pré-remplies et 2, 4 ou 12 tampons alcoolisés. Toutes les tailles de boîte peuvent ne pas
être commercialisées.
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et fabricant
Titulaire de l'autorisation de mise sur le
marché :
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
Fabricant :
Pfizer Manufacturing Belgium NV
Rijksweg 12,
2870 Puurs
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.
België/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer NV/SA
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Kύπρος
PFIZER EΛΛAΣ A.E. (CYPRUS BRANCH)
T: +357 22 817690
279
Česká Republika
Pfizer, spol. s r.o.
Tel: +420-283-004-111
Danmark
Pfizer ApS
Tlf: +45 44 201 100
Deutschland
Pfizer Pharma GmbH
Tel: +49 (0)30 550055-51000
България
Пфайзер Люксембург САРЛ,
Кло½ България
Teл: +359 2 970 4333
Eesti
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Tel: +372 666 7500
Ελλάδα
PFIZER EΛΛAΣ A.E.
Τηλ.: +30 210 67 85 800
España
Pfizer, S.L.
Télf: +34 91 490 99 00
France
Pfizer
Tél +33 (0)1 58 07 34 40
Hrvatska
Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 3908 777
Magyarország
Pfizer Kft.
Tel: +36 1 488 3700
Malte
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610
Nederland
Pfizer bv
Tel: +31 (0)10 406 43 01
Norge
Pfizer AS
Tlf: +47 67 52 61 00
Österreich
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 335 61 00
Portugal
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: (+351) 21 423 55 00
România
Pfizer Romania S.R.L
Tel: +40 (0) 21 207 28 00
Slovenija
Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podružnica
za svetovanje s področja farmacevtske
dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400
Slovenská Republika
Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka
Tel: +421 2 3355 5500
Suomi/Finland
Pfizer Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
Sverige
Pfizer AB
Tel: +46 (0)8 550 520 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer Limited
Tel: +44 (0)1304 616161
Irlande
Pfizer Healthcare Ireland
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Tel: +44 (0)1304 616161
Ísland
Icepharma hf.
Tel: +354 540 8000
Italia
Pfizer S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21
Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā
Tel. +371 67035775
280
Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu
7.
Instructions pour la préparation et l’administration d’une injection d’Enbrel
Cette rubrique est divisée selon les sous-rubriques suivantes :
Introduction
Etape 1 : Préparation de l’injection
Etape 2 : Choix du site d’injection
Etape 3 : Injection de la solution d’Enbrel
Etape 4 : Mise au rebut du matériel
Introduction
Les instructions qui suivent vous expliquent comment préparer et injecter Enbrel. Veuillez lire ces
instructions attentivement et les suivre étape par étape. Votre médecin traitant ou son assistant(e) vous
expliquera les techniques pour réaliser l’injection soi-même ou pour administrer l’injection à un
enfant. Ne tentez pas d’administrer une injection avant d’avoir bien compris le mode de préparation et
d’injection du produit.
La solution d’Enbrel ne doit pas être mélangée avec un autre médicament avant utilisation.
Etape 1 : Préparation de l’injection
1.
2.
Choisissez une surface de travail plane, propre et bien éclairée.
Retirez du réfrigérateur le coffret d'Enbrel qui contient les seringues pré-remplies et placez-les
sur la surface de travail plane. A partir d’un des coins supérieurs, retirez le papier de protection
du dessus et des côtés du coffret. Retirez une seringue pré-remplie et un tampon alcoolisé et
placez-les sur la surface de travail. Ne secouez pas la seringue pré-remplie d’Enbrel. Rabattez le
papier de protection sur le coffret et remettez dans le réfrigérateur le coffret contenant les
seringues pré-remplies restantes. Veuillez vous référer à la rubrique 5 pour les instructions sur
comment conserver Enbrel. Si vous avez des questions à ce sujet, veuillez contacter votre
médecin, un membre du personnel infirmier, ou votre pharmacien pour plus d’informations.
Il est conseillé d’attendre 15 à 30 minutes afin que la solution dans la seringue pré-remplie
d’Enbrel atteigne la température ambiante. NE RETIREZ PAS
le capuchon de l’aiguille
pendant que la seringue atteint la température ambiante. Attendre que la solution atteigne la
température ambiante permet de rendre l’injection plus confortable. Ne pas chauffer Enbrel
d’une quelconque façon (par exemple, ne pas chauffer dans un micro-ondes ou dans de l’eau
chaude).
Rassemblez les éléments supplémentaires dont vous aurez besoin pour votre injection. Cela
comprend le tampon alcoolisé de la boîte d’Enbrel et une boule de coton ou de gaze.
Lavez-vous les mains avec du savon et de l’eau chaude.
Examinez la solution contenue dans la seringue. Elle doit être limpide ou légèrement
opalescente, incolore à jaune pâle ou brun pâle, et peut contenir des petites particules de
281
3.
4.
5.
6.
protéines blanches ou presque transparentes. Cet aspect est normal pour Enbrel. N’utilisez pas la
solution si elle est de couleur anormale, trouble ou si des particules autres que celles décrites ci-
dessus sont présentes. Si l’aspect de la solution vous préoccupe, contactez votre pharmacien
pour obtenir de l’aide.
Etape 2 : Choix du site d’injection
1.
Les trois sites d’injection recommandés pour Enbrel dans le cas de l’utilisation d’une seringue
pré-remplie sont : (1) le devant du milieu des cuisses ; (2) l’abdomen, à l’exception d’une zone
d’environ 5 cm tout autour du nombril ; (3) la zone arrière du haut des bras (voir Schéma 1). Si
vous vous injectez vous-même le produit, n’utilisez pas la zone arrière du haut du bras.
Schéma 1
2.
Changez de site pour chaque nouvelle injection. Veillez à pratiquer la nouvelle injection à au
moins 3 cm du site d’une injection précédente. Ne pas injecter dans des régions où la peau est
sensible, contusionnée, rouge ou indurée. Eviter les régions présentant des cicatrices ou des
marques (Il peut s'avérer utile de noter l’emplacement des injections précédentes).
Si vous-même ou l’enfant avez un psoriasis, vous devez essayer de ne pas réaliser l’injection
directement dans les régions où la peau est bombée, épaisse, rouge ou couverte de squames
(« lésions de la peau psoriasique »).
3.
Etape 3 : Injection de la solution d’Enbrel
Nettoyez le site d’injection où Enbrel sera injecté avec le tampon alcoolisé en suivant un
mouvement circulaire.
NE TOUCHEZ PLUS
à cette zone avant de faire l’injection.
Prenez la seringue pré-remplie de la surface de travail. Enlevez le capuchon de l’aiguille d’un
mouvement ferme, dans l’axe de la seringue (voir Schéma 2).
Faites attention de ne pas tordre
le capuchon durant la manipulation pour ne pas endommager l’aiguille.
Quand vous retirez le capuchon de l’aiguille, il peut y avoir une goutte de liquide à l’extrémité
de l’aiguille ; c’est normal. Ne touchez pas l’aiguille avec les doigts et évitez tout contact entre
l’aiguille et une autre surface. Ne pas toucher ou cogner le piston. Cela pourrait entraîner une
fuite de liquide.
282
Schéma 2
3.
4.
Quand la surface de peau préparée est sèche, pincez et maintenez-la fermement d’une main. De
l’autre main, tenez la seringue comme un crayon.
D’un mouvement court et rapide, enfoncez l’aiguille jusqu’au bout dans la peau selon un angle
compris entre 45° et 90° (voir Schéma 3). Avec l’expérience, vous trouverez l’angle d’injection
le plus approprié pour vous ou votre enfant. Faites attention de ne pas enfoncer l’aiguille dans la
peau trop lentement, ou avec trop de force.
Schéma 3
5.
Lorsque l’aiguille est complètement insérée dans la peau, relâchez la peau que vous tenez. De
votre main libre, maintenez la seringue près de la base pour la stabiliser. Ensuite, enfoncez le
piston pour injecter toute la solution à un rythme
lent,
régulier (voir Schéma 4).
Schéma 4
6.
Lorsque la seringue est vide, retirez l’aiguille de la peau en veillant à conserver le même angle
que lors de son introduction. Un saignement léger peut survenir. Vous pouvez presser une boule
de coton ou de gaze sur le site de l’injection pendant 10 secondes. Ne pas frotter le site de
l’injection. Si vous le désirez, vous pouvez recouvrir le site d’injection avec un pansement.
283
Etape 4 : Mise au rebut du matériel
La seringue pré-remplie est seulement réservée à un usage unique. La seringue et l’aiguille ne
doivent
JAMAIS
être réutilisées.
NE JAMAIS
reboucher une aiguille. Eliminer l’aiguille et la
seringue conformément aux instructions de votre médecin, du personnel infirmier ou du
pharmacien.
Si vous avez des questions, veuillez les poser à un médecin, un membre du personnel infirmier
ou un pharmacien connaissant bien Enbrel.
284
Notice : Information de l’utilisateur
Enbrel 25 mg solution injectable en stylo pré-rempli
etanercept
Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Votre médecin vous remettra également une Carte Patient qui comportera des informations
importantes de sécurité d’emploi que vous devez connaître, avant et pendant votre traitement
par Enbrel.
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
Ce médicament a été prescrit pour vous ou un enfant dont vous avez la charge. Ne le donnez
pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont
identiques aux vôtres ou à ceux de l'enfant dont vous avez la charge.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
Les informations de cette notice sont organisées selon les 7 rubriques suivantes :
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
1.
Qu’est-ce qu’Enbrel et dans quels cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Enbrel
Comment utiliser Enbrel
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comment conserver Enbrel
Contenu de l’emballage et autres informations
Utilisation du stylo pré-rempli MYCLIC pour injecter Enbrel (voir au verso)
Qu’est-ce qu’Enbrel et dans quels cas est-il utilisé
Enbrel est un médicament fabriqué à partir de deux protéines humaines. Il bloque l’activité d’une autre
protéine humaine de l’organisme qui provoque une inflammation. Enbrel agit en réduisant
l’inflammation associée à certaines maladies.
Chez les adultes (âgés de 18 ans et plus), Enbrel peut être utilisé dans le traitement de la
polyarthrite
rhumatoïde
modérée à sévère, du
rhumatisme psoriasique,
de la
spondyloarthrite axiale
sévère, y
compris de la
spondylarthrite ankylosante,
et du
psoriasis
modéré à sévère – dans chacun de ces
cas, quand les autres traitements communément utilisés n’ont pas fait suffisamment d’effet ou ne vous
conviennent pas.
Pour la polyarthrite rhumatoïde, Enbrel est habituellement utilisé en association avec le méthotrexate,
cependant il peut aussi être utilisé seul si le traitement par méthotrexate n’est pas approprié pour vous.
Qu’il soit utilisé seul ou en association avec le méthotrexate, Enbrel peut ralentir la destruction de vos
articulations causée par la polyarthrite rhumatoïde et améliorer votre capacité à réaliser des activités
quotidiennes normales.
Chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique avec des atteintes articulaires multiples, Enbrel
peut améliorer votre capacité à réaliser des activités quotidiennes normales. Chez les patients ayant des
articulations gonflées ou douloureuses de façon multiple et symétrique (mains, poignets et pieds),
Enbrel peut ralentir la destruction structurale de ces articulations causée par la maladie.
285
Enbrel est également prescrit dans le traitement des maladies suivantes chez l’enfant et l’adolescent:
Pour les types suivants d’arthrite juvénile idiopathique en cas de réponse inadéquate au
méthotrexate ou chez ceux qui ne peuvent pas en prendre :
Polyarthrite (facteur rhumatoïde positif ou négatif) et oligoarthrite extensive
chez les patients à partir de l’âge de 2 ans
Arthrite psoriasique chez les patients à partir de l’âge de 12 ans
Pour l’arthrite liée à l’enthésite chez les patients à partir de l’âge de 12 ans en cas de réponse
inadéquate à d’autres traitements largement utilisés ou quand ils ne peuvent pas les prendre
Psoriasis sévère chez les patients à partir de 6 ans en cas de réponse inadéquate à (ou qui ne
peuvent pas prendre) un traitement par photothérapie ou autres traitements systémiques.
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Enbrel
2.
N’utilisez jamais Enbrel
si vous ou l’enfant dont vous avez la charge êtes allergique à l’etanercept ou à l’un des autres
composants contenus dans Enbrel (mentionnés dans la rubrique 6). Si vous ou l’enfant présentez
des réactions allergiques telles qu’une oppression dans la poitrine, une respiration sifflante, des
sensations vertigineuses ou une éruption cutanée, arrêtez les injections d’Enbrel, et contactez
immédiatement votre médecin.
si vous ou l’enfant avez ou présentez un risque de développer une infection sanguine grave
appelée septicémie. En cas de doute, veuillez contacter votre médecin.
si vous ou l’enfant avez une infection quelle qu’elle soit. En cas de doute parlez-en à votre
médecin.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Enbrel.
Réactions allergiques :
si vous ou l’enfant présentez des réactions allergiques telles qu’une
oppression dans la poitrine, une respiration sifflante, des sensations vertigineuses ou une
éruption cutanée, arrêtez les injections d’Enbrel, et contactez immédiatement votre médecin.
Infections/intervention chirurgicale :
si vous ou l’enfant développez une nouvelle infection,
ou devez subir une intervention chirurgicale importante, votre médecin pourrait souhaiter
surveiller le traitement par Enbrel.
Infections/diabète :
veuillez informer votre médecin si vous ou l’enfant avez des antécédents
d’infections récidivantes ou si vous ou l’enfant souffrez d’un diabète ou d’autres maladies
augmentant le risque d’infection.
Infections/surveillance :
veuillez informer votre médecin de tout voyage récent en dehors de
l’Europe. Si vous ou l’enfant développez des symptômes d’infection tels qu’une fièvre, des
frissons ou une toux, veuillez en informer votre médecin immédiatement. Votre médecin pourra
décider de continuer à vous suivre ou à suivre l’enfant pour détecter la présence d’éventuelles
infections, après que vous ou l’enfant ayez arrêté d’utiliser Enbrel.
Tuberculose :
étant donné que des cas de tuberculose ont été rapportés chez des patients traités
par Enbrel, votre médecin recherchera tout signe ou symptôme de tuberculose avant de débuter
Enbrel. Ceci comprend un entretien médical approfondi, une radio des poumons et un test
tuberculinique. La réalisation de ces tests devra être reportée sur la Carte Patient. Il est très
important de dire à votre médecin si vous ou l’enfant avez déjà contracté la tuberculose ou avez
été en contact étroit avec quelqu’un qui a eu la tuberculose. Si des symptômes de tuberculose
286
(tels que toux persistante, perte de poids, apathie, fièvre légère) ou si d’autres infections
apparaissent durant ou après le traitement, veuillez en informer immédiatement votre médecin.
Hépatite B :
veuillez informer votre médecin si vous ou l’enfant avez ou avez déjà eu une
hépatite B. Votre médecin devra effectuer un test de dépistage d’une infection par hépatite B
avant que vous ou l’enfant ne commenciez le traitement par Enbrel. Le traitement par Enbrel
peut entraîner la réactivation de l’hépatite B chez les patients précédemment infectés par le virus
de l’hépatite B. Si cela se produit, vous devez arrêter d’utiliser Enbrel.
Hépatite C :
veuillez informer votre médecin si vous ou l’enfant avez une hépatite C. Votre
médecin pourrait souhaiter surveiller le traitement par Enbrel au cas où l’infection s’aggraverait.
Troubles sanguins :
consultez immédiatement votre médecin si vous ou l’enfant avez des
signes ou symptômes tels que fièvre persistante, maux de gorge, ecchymoses (bleus),
saignement ou pâleur. Ces symptômes peuvent traduire l’existence de troubles sanguins pouvant
mettre la vie en danger et pouvant nécessiter un arrêt d’Enbrel.
Troubles du système nerveux ou de la vue :
veuillez informer votre médecin si vous ou
l’enfant avez une sclérose en plaques, une névrite optique (inflammation des nerfs des yeux) ou
une myélite transverse (inflammation de la moelle épinière). Votre médecin déterminera si
Enbrel est un traitement approprié.
Insuffisance cardiaque congestive :
veuillez informer votre médecin si vous ou l’enfant avez
des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive, car Enbrel nécessite alors d’être utilisé
avec prudence.
Cancer :
avant de recevoir Enbrel, veuillez informer votre médecin si vous présentez ou avez
présenté un lymphome (un type de cancer du sang) ou tout autre cancer.
Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sévère et dont l’affection dure depuis longtemps
peuvent présenter un risque plus important que la moyenne de développer un lymphome.
Les enfants et les adultes prenant Enbrel peuvent présenter un risque accru de développer un
lymphome ou un autre cancer.
Certains enfants ou adolescents qui ont reçu Enbrel ou d’autres médicaments qui agissent de la
même manière qu’Enbrel ont développé des cancers, incluant des types de cancers peu
communs, qui ont parfois entraîné le décès.
Certains patients recevant Enbrel ont développé des cancers cutanés. Veuillez informer votre
médecin de tout changement d’aspect de votre peau ou de celle de l’enfant ou d’excroissances
sur votre peau ou celle de l’enfant.
Varicelle :
veuillez informer votre médecin si vous ou l’enfant êtes exposé à la varicelle lors de
l’utilisation d’Enbrel. Votre médecin décidera si un traitement préventif de la varicelle est
approprié.
Latex :
Le capuchon du stylo MYCLIC est fabriqué en latex (caoutchouc naturel sec). Veuillez
contacter votre médecin avant d’utiliser Enbrel si le capuchon du stylo doit être manipulé par,
ou si Enbrel doit être administré à, une personne présentant une hypersensibilité (allergie)
connue ou potentielle au latex.
Abus d'alcool :
Enbrel ne doit pas être utilisé pour le traitement des hépatites dues à l’abus
d’alcool. Veuillez informer votre médecin si vous ou l’enfant dont vous avez la charge avez ou
avez eu des problèmes d’abus d’alcool.
Granulomatose de Wegener :
Enbrel n’est pas recommandé pour le traitement de la
granulomatose de Wegener, une maladie inflammatoire rare. Si vous ou l’enfant dont vous avez
la charge avez une granulomatose de Wegener, parlez-en à votre médecin.
Médicaments anti-diabétiques :
veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant avez un
diabète ou prenez des médicaments pour traiter le diabète. Votre médecin pourra décider, si
besoin, de diminuer le traitement antidiabétique pendant le traitement par Enbrel.
Enfants et adolescents
Vaccinations :
Dans la mesure du possible, les enfants doivent avoir leurs vaccinations mises à
jour avant d’utiliser Enbrel. Certains vaccins, tels que le vaccin oral contre la poliomyélite, ne
doivent pas être administrés lors du traitement par Enbrel. Veuillez consulter votre médecin sur
ce point avant de vous faire vacciner ou de faire vacciner l’enfant.
287
Enbrel ne doit normalement pas être utilisé chez les enfants atteints d’une polyarthrite ou
d’oligoarthrite extensive âgés de moins de 2 ans, ou chez les enfants atteints d’une arthrite liée à
l’enthésite ou d’une arthrite psoriasique âgés de moins de 12 ans, ou chez les enfants atteints d’un
psoriasis âgés de moins de 6 ans.
Autres médicaments et Enbrel
Informez votre médecin ou pharmacien si vous ou l’enfant prenez, avez récemment pris ou pourriez
prendre tout autre médicament (y compris l'anakinra, l'abatacept ou la sulfasalazine) même ceux
obtenus sans ordonnance. Vous ou l’enfant ne devez pas utiliser Enbrel avec des médicaments
contenant les substances actives anakinra ou abatacept.
Grossesse et allaitement
Enbrel ne doit être utilisé durant la grossesse qu’en cas de réelle nécessité. Vous devez consulter votre
médecin si vous débutez une grossesse, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse.
En effet en cas d’exposition à Enbrel pendant la grossesse, votre bébé peut être exposé à un risque
accru d'infection. De plus, une étude a montré une augmentation de la fréquence des malformations
congénitales lorsque la mère avait reçu Enbrel pendant la grossesse, en comparaison avec les mères
qui n'avaient pas reçu Enbrel ou d'autres médicaments similaires (anti-TNF). Les types de
malformations congénitales rapportés ne présentaient pas de profil particulier. Une autre étude n’a
révélé aucun risque accru de malformations congénitales lorsque la mère avait reçu Enbrel pendant la
grossesse. Votre médecin vous aidera à déterminer si les bénéfices du traitement sont supérieurs aux
risques éventuels pour votre bébé. Avant l'administration de tout vaccin, informez le médecin et les
autres professionnels de santé qui prennent en charge le bébé du traitement par Enbrel reçu pendant la
grossesse (pour plus d'informations, voir rubrique 2 « Vaccinations »).
Les femmes utilisant Enbrel ne doivent pas allaiter, car Enbrel passe dans le lait maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
L’utilisation d’Enbrel ne devrait pas avoir d’effet sur l’aptitude à conduire des véhicules ou utiliser des
machines.
Enbrel contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment utiliser Enbrel
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Si vous avez l’impression que l’effet d’Enbrel est trop fort ou trop faible, consultez votre médecin ou
votre pharmacien.
On vous a prescrit un dosage à 25 mg d’Enbrel. Un dosage à 50 mg d’Enbrel est disponible pour les
doses de 50 mg.
Posologie pour les patients adultes (âgés de 18 ans et plus)
Polyarthrite rhumatoïde, rhumatisme psoriasique et spondyloarthrite axiale, y compris spondylarthrite
ankylosante
288
La dose habituelle est de 25 mg administrés deux fois par semaine ou de 50 mg une fois par semaine
en injection sous-cutanée. Cependant, votre médecin pourra déterminer une autre fréquence d’injection
d’Enbrel.
Psoriasis en plaques
La dose habituelle est de 25 mg deux fois par semaine ou de 50 mg une fois par semaine.
Toutefois, 50 mg peuvent être administrés deux fois par semaine jusqu’à 12 semaines, suivis par 25
mg deux fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine.
Votre médecin décidera de la durée pendant laquelle vous devrez prendre Enbrel et si une reprise du
traitement est nécessaire selon votre réponse au traitement. Si Enbrel n’a pas d’effet sur votre maladie
après 12 semaines, votre médecin pourra vous dire d’arrêter le traitement.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
La dose et la fréquence d’administration adaptées à l’enfant et à l’adolescent dépendront de son poids
et de sa maladie. Votre médecin déterminera la dose adaptée à l’enfant et prescrira le dosage approprié
d’Enbrel (10 mg, 25 mg ou 50 mg).
Chez les patients atteints de polyarthrite ou d’oligoarthrite extensive à partir de l’âge de 2 ans, ou chez
les patients atteints d’arthrite liée à l’enthésite ou d’arthrite psoriasique à partir de l’âge de 12 ans, la
dose usuelle est 0,4 mg d’Enbrel par kg de poids (jusqu’à un maximum de 25 mg), administré deux
fois par semaine, ou 0,8 mg d’Enbrel par kg de poids (jusqu’à un maximum de 50 mg), administré une
fois par semaine.
Chez les patients atteints de psoriasis à partir de 6 ans, la dose usuelle est de 0,8 mg d’Enbrel par kg de
poids (jusqu’à un maximum de 50 mg), et doit être donnée une fois par semaine. Si Enbrel n’a pas
d’effet sur l’état de l’enfant après 12 semaines, votre médecin pourrait vous demander d’arrêter de
prendre ce médicament.
Le médecin vous donnera des instructions détaillées pour la préparation et la mesure de la bonne dose.
Mode et voie d’administration
Enbrel est administré par une injection sous la peau (par injection sous-cutanée).
Enbrel peut être pris avec ou sans aliments ou boissons.
Des instructions détaillées sur la façon d’injecter Enbrel sont fournies en rubrique 7,
"Utilisation du stylo pré-rempli MYCLIC pour injecter Enbrel".
Ne pas mélanger la solution
d’Enbrel avec un autre médicament.
Pour vous aider à vous en rappeler, il peut être utile de cocher sur un calendrier le(s) jour(s) de la
semaine où Enbrel doit être administré.
Si vous avez utilisé plus d’Enbrel que vous n’auriez dû
Si vous avez utilisé plus d’Enbrel que vous n’auriez dû (en injectant une trop grande dose en une seule
fois, ou en l’utilisant trop fréquemment), veuillez en parler à un médecin ou un pharmacien
immédiatement. N’oubliez pas de prendre la boîte du médicament avec vous, même si elle est vide.
Si vous oubliez d’injecter Enbrel
Si vous oubliez une dose d’Enbrel, vous devez l’injecter dès que possible, à moins que la prochaine
dose soit programmée le jour suivant, auquel cas vous ne devez pas faire d’injection de la dose
289
oubliée. Continuez ensuite à injecter le médicament aux jours habituels. Si vous oubliez de faire une
injection jusqu’au jour où la dose suivante doit être injectée, n’administrez pas une dose double (deux
doses le même jour) pour compenser la dose oubliée.
Si vous arrêtez d'utiliser Enbrel
Vos symptômes peuvent réapparaître à l'arrêt du traitement.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Réactions allergiques
Si l’un des effets indésirables suivants survient, ne pas poursuivre l’administration d’Enbrel. Veuillez
en parler à votre médecin immédiatement, ou aller au service des urgences de votre hôpital le plus
proche.
Troubles de la déglutition ou de la respiration
Gonflement du visage, de la gorge, des mains ou des pieds
Sentiment de nervosité ou d’anxiété, sensations pulsatiles ou élancements, rougeur soudaine de
la peau et/ou sensation de chaleur
Eruption cutanée sévère, démangeaisons, ou urticaire (zones épaissies de peau rouge ou pâle qui
démangent souvent)
Les réactions allergiques graves sont rares. Cependant, un des symptômes ci-dessus peut indiquer une
réaction allergique à Enbrel. Vous devez donc chercher une assistance médicale immédiate.
Effets indésirables graves
Si vous remarquez un des effets indésirables suivants, vous ou l’enfant pouvez nécessiter une
assistance médicale urgente.
Signes d’infections
graves,
tels que fièvre élevée pouvant être accompagnée de toux,
essoufflement, frissons, faiblesse, ou zone chaude, rouge, douloureuse, irritée sur la peau ou les
articulations
Signes de
troubles sanguins,
tels que saignements, ecchymoses (bleus), ou pâleur
Signes de
troubles du système nerveux,
tels que engourdissements ou fourmillements, troubles
de la vision, douleurs oculaires, ou apparition de faiblesse dans les bras ou les jambes
Signes d’insuffisance
cardiaque ou d’aggravation d’une insuffisance cardiaque,
tels que
fatigue ou essoufflement à l’activité, gonflement des chevilles, sensation de gonflement dans le
cou ou l’abdomen, essoufflement nocturne ou toux, coloration bleuâtre des ongles ou des lèvres
Signes de
cancers
: les cancers peuvent affecter toutes les parties du corps y compris la peau et
le sang, et les signes possibles dépendent du type et de la localisation du cancer. Ces signes
peuvent inclure une perte de poids, de la fièvre, un gonflement (avec ou sans douleur), une toux
persistante, une présence de bosses ou d’excroissances sur la peau
Signes de
réactions auto-immunes
(dans lesquelles les anticorps fabriqués sont dirigés contre
les tissus sains du corps) tels que douleurs, démangeaisons, faiblesse, et respiration, pensées,
sensation, ou vision anormale
Signes de lupus ou de syndrome de type lupus, tels que fluctuations du poids, éruption
persistante, fièvre, douleur des articulations et des muscles, ou fatigue
290
Signes d’une
inflammation des vaisseaux sanguins,
tels que douleur, fièvre, rougeur ou
sensation de chaleur de la peau, ou démangeaisons.
Ce sont des effets indésirables rares ou peu fréquents, mais ce sont des affections graves (pouvant être
fatales dans de rares cas). Si ces signes apparaissent, veuillez appeler votre médecin immédiatement,
ou vous rendre au service des urgences de votre hôpital le plus proche.
Les effets indésirables connus d’Enbrel figurent ci-dessous et sont listés par fréquence décroissante :
Très fréquent
(pouvant affecter plus de 1 personne sur 10): Infections (y compris rhumes,
sinusites, bronchites, infections des voies urinaires et infections de la peau) ; réactions au site
d’injection (y compris saignement, ecchymoses (bleus), rougeur, démangeaison, douleur et
gonflement). Elles sont très fréquentes mais le sont moins après le premier mois de traitement;
certains patients ont présenté une réaction au site d’injection le plus récent; et maux de tête.
Fréquent
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10): réactions allergiques ; fièvre ; éruption
cutanée ; démangeaisons ; anticorps dirigés contre les tissus sains (formation d’auto-anticorps).
Peu fréquent
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100): Infections graves (y compris
pneumonies, infection des tissus cutanés profonds, infections des articulations, infection du sang
et infections diverses) ; aggravation d’une insuffisance cardiaque congestive ; faible nombre de
globules rouges, faible nombre de globules blancs, faible nombre de neutrophiles (= un type de
globule blanc) ; faible nombre de plaquettes sanguines ; cancer cutané (à l’exclusion des
mélanomes) ; gonflement localisé de la peau (angiœdème) ; urticaire (zones épaissies de peau
rouge ou pâle qui souvent démangent) ; inflammation de l’œil ; psoriasis (première atteinte ou
aggravation) ; inflammation des vaisseaux sanguins affectant plusieurs organes ; valeurs élevées
lors des tests sanguins hépatiques (chez les patients recevant également un traitement par
méthotrexate, des résultats élevés lors des tests sanguins hépatiques sont apparus fréquemment)
; crampes et douleurs abdominales, diarrhée, perte de poids ou sang dans les selles (signes de
problèmes intestinaux).
Rare
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) : Réactions allergiques graves (y compris
gonflement localisé sévère de la peau et respiration sifflante) ; lymphome (un type de cancer du
sang) ; leucémie (cancer affectant le sang et la moelle osseuse) ; mélanome (un type de cancer
cutané) baisse de l’ensemble des globules rouges, globules blancs et plaquettes ; troubles du
système nerveux (avec une faiblesse musculaire sévère et des signes et symptômes similaires à
ceux de la sclérose en plaques ou d’une inflammation des nerfs des yeux ou de la moelle
épinière) ; tuberculose ; nouvelle apparition d’une insuffisance cardiaque congestive ;
convulsions ; lupus ou syndrome de type lupus (symptômes pouvant inclure éruptions
persistantes de la peau, fièvre, douleurs des articulations, et fatigue) ; éruption cutanée pouvant
conduire à des cloques importantes et à un décollement cutané sévère ; réactions lichénoïdes
(éruption cutanée violette-rougeâtre avec démangeaisons et/ou lignes gris-blanc filiformes sur
les muqueuses) ; inflammation du foie due à un dérèglement du système immunitaire (hépatite
auto-immune ; chez les patients recevant également un traitement par méthotrexate, la fréquence
est « peu fréquent ») , trouble immunitaire pouvant affecter les poumons, la peau et les
ganglions lymphatiques (sarcoïdose) ; inflammation ou lésion des poumons (chez les patients
recevant également un traitement par méthotrexate, la fréquence d’inflammation ou de lésion
des poumons est « peu fréquent »).
Très rare
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000): Insuffisance de la moelle osseuse à
produire des cellules sanguines essentielles.
Fréquence indéterminée
(la fréquence ne peut être estimée sur la base des données
disponibles): carcinome à cellules de Merkel (un type de cancer cutané) ; sarcome de Kaposi (un
cancer rare lié à l’infection par l’herpès virus humain de type 8. Le sarcome de Kaposi apparaît
le plus fréquemment sous la forme de lésions violacées de la peau) ; activation excessive de
globules blancs associée à une inflammation (syndrome d’activation macrophagique) ;
291
réapparition d’une hépatite B (une infection du foie), aggravation d’une maladie appelée
dermatomyosite (inflammation et faiblesse musculaires associées à une éruption cutanée).
Effets indésirables chez les enfants et les adolescents
Les effets indésirables et leurs fréquences observées chez les enfants et les adolescents sont similaires
à ceux décrits ci-dessus.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Enbrel
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et sur le stylo pré-
rempli MYCLIC après "EXP". La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver au réfrigérateur (+ 2°C - + 8°C).
Ne pas congeler.
Conserver les stylos pré-remplis dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
Après avoir pris un stylo pré-rempli du réfrigérateur,
attendez environ 15-30 minutes afin que la
solution d’Enbrel atteigne la température ambiante.
Ne pas chauffer d’une quelconque façon.
L’utilisation immédiate est alors recommandée.
Enbrel peut être conservé en dehors du réfrigérateur à une température ne dépassant pas 25°C pendant
une période unique de 4 semaines maximum ; après quoi il ne doit pas être mis à nouveau au
réfrigérateur. Enbrel doit être jeté s’il n’est pas utilisé dans les 4 semaines suivant le retrait du
réfrigérateur. Il est recommandé de noter à quelle date Enbrel est retiré du réfrigérateur et à quelle date
Enbrel doit être jeté (au maximum 4 semaines après le retrait du réfrigérateur).
Examinez la solution contenue dans le stylo en regardant à travers la fenêtre d’inspection translucide.
Elle doit être limpide ou légèrement opalescente, incolore à jaune pâle ou brun pâle, et peut contenir
des petites particules de protéines blanches ou presque transparentes. Cet aspect est normal pour
Enbrel. N’utilisez pas la solution si elle est de couleur anormale, trouble ou si des particules autres que
celles décrites ci-dessus sont présentes. Si l’aspect de la solution vous préoccupe, contactez votre
pharmacien pour obtenir de l’aide.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Enbrel
La substance active d’Enbrel est etanercept. Chaque stylo pré-rempli MYCLIC contient 25 mg
292
d’etanercept.
Les autres composants sont :
Saccharose, chlorure de sodium, chlorhydrate de L-arginine, phosphate monosodique dihydraté,
phosphate disodique dihydraté, et eau pour préparations injectables.
Comment se présente Enbrel et contenu de l’emballage extérieur
Enbrel est fourni sous forme de solution injectable dans un stylo pré-rempli (MYCLIC) (solution pour
injection). Le stylo MYCLIC contient une solution injectable limpide, incolore à jaune pâle ou brun
pâle. Chaque coffret contient 4, 8 ou 24 stylos et 4, 8 ou 24 tampons alcoolisés. Toutes les tailles de
boîte peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et fabricant
Titulaire de l'autorisation de mise sur le
marché :
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
Fabricant :
Pfizer Manufacturing Belgium NV
Rijksweg 12,
2870 Puurs
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.
België/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer NV/SA
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Česká Republika
Pfizer, spol. s r.o.
Tel: +420-283-004-111
Danmark
Pfizer ApS
Tlf: +45 44 201 100
Deutschland
Pfizer Pharma GmbH
Tel: +49 (0)30 550055-51000
България
Пфайзер Люксембург САРЛ,
Кло½ България
Teл: +359 2 970 4333
Kύπρος
PFIZER EΛΛAΣ A.E. (CYPRUS BRANCH)
T: +357 22 817690
Magyarország
Pfizer Kft.
Tel: +36 1 488 3700
Malte
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610
Nederland
Pfizer bv
Tel: +31 (0)10 406 43 01
Norge
Pfizer AS
Tlf: +47 67 52 61 00
293
Eesti
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Tel: +372 666 7500
Ελλάδα
PFIZER EΛΛAΣ A.E.
Τηλ.: +30 210 67 85 800
España
Pfizer, S.L.
Télf: +34 91 490 99 00
France
Pfizer
Tél +33 (0)1 58 07 34 40
Hrvatska
Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 3908 777
Österreich
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 335 61 00
Portugal
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: (+351) 21 423 55 00
România
Pfizer Romania S.R.L
Tel: +40 (0) 21 207 28 00
Slovenija
Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podružnica
za svetovanje s področja farmacevtske
dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400
Slovenská Republika
Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka
Tel: +421 2 3355 5500
Suomi/Finland
Pfizer Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
Sverige
Pfizer AB
Tel: +46 (0)8 550 520 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer Limited
Tel: +44 (0)1304 616161
Irlande
Pfizer Healthcare Ireland
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Tel: +44 (0)1304 616161
Ísland
Icepharma hf.
Tel: +354 540 8000
Italia
Pfizer S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21
Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā
Tel. +371 67035775
Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu
7.
Utilisation du stylo pré-rempli Myclic pour injecter Enbrel
Cette rubrique est divisée selon les sous-rubriques suivantes :
Introduction
Etape 1 : Préparation à l’injection d’Enbrel
Etape 2 : Choix du site d’injection
294
Etape 3 : Injection de la solution d’Enbrel
Etape 4 : Mise au rebut du stylo MYCLIC usagé
Introduction
Les instructions qui suivent vous expliquent comment utiliser le stylo MYCLIC pour injecter Enbrel.
Veuillez lire ces instructions attentivement et les suivre étape par étape. Votre médecin traitant ou un
membre du personnel infirmier vous expliquera comment injecter Enbrel. Ne tentez pas d’administrer
une injection avant d’avoir bien compris comment utiliser le stylo MYCLIC correctement. Si vous
avez des questions sur la manière d’injecter, demandez l’aide de votre médecin ou d'un membre du
personnel infirmier.
Schéma 1
Le stylo pré-rempli MYCLIC
Bouton gris d’activation
Capuchon
blanc de
l’aiguille
Date de
péremption
Etape 1 : Préparation à l’injection d'Enbrel
1.
2.
Choisissez une surface de travail plane, propre et bien éclairée.
Rassemblez les éléments dont vous aurez besoin pour votre injection, et placez-les sur la surface
choisie :
a.
b.
3.
4.
Un stylo pré-rempli MYCLIC et un tampon alcoolisé (prenez-les dans le coffret de stylos
que vous gardez dans le réfrigérateur). Ne secouez pas le stylo.
Une boule de coton ou de gaze.
Fenêtre d’inspection
translucide
Vérifiez la date de péremption (mois/année) sur le stylo.
Si la date est dépassée, n’utilisez pas
le stylo et contactez votre pharmacien pour obtenir de l’aide.
Examinez la solution dans le stylo en regardant à travers la fenêtre d’inspection translucide. Elle
doit être limpide ou légèrement opalescente, incolore à jaune pâle ou brun pâle, et peut contenir
des petites particules de protéines blanches ou presque transparentes. Cet aspect est normal pour
Enbrel. N’utilisez pas la solution si elle est de couleur anormale, trouble ou si des particules
autres que celles décrites ci-dessus sont présentes. Si l’aspect de la solution vous préoccupe,
contactez votre pharmacien pour obtenir de l’aide.
Ne retirez pas le capuchon blanc et attendez environ 15-30 minutes
afin que la solution
d'Enbrel atteigne la température ambiante. Attendre que la solution atteigne la température
ambiante permet de rendre l’injection plus confortable. Ne pas chauffer d’une quelconque
façon.
Toujours tenir le stylo hors de la vue et de la portée des enfants.
5.
En attendant que la solution dans le stylo atteigne la température ambiante, lisez l’Etape 2 (ci-
dessous), et choisissez un site d’injection.
Etape 2 : Choix du site d’injection (voir Schéma 2)
1.
Le site d’injection recommandé est le milieu du devant des cuisses. Si vous le préférez, vous
pouvez utiliser de façon alternative la zone du ventre, mais assurez-vous de choisir un site situé
295
à plus de 5 cm au moins du nombril. Si quelqu’un d’autre vous fait l'injection, la zone arrière du
haut des bras peut aussi être utilisée.
Schéma 2
2.
Veillez à pratiquer la nouvelle injection à au moins 3 cm du site de la dernière injection. Ne pas
injecter dans une peau sensible, contusionnée, ou indurée. Eviter les cicatrices ou les vergetures.
(Il peut s'avérer utile de noter l’emplacement des injections antérieures).
Si vous avez un psoriasis, vous devez essayer de ne pas réaliser l’injection directement dans les
régions où la peau est bombée, épaisse, rouge ou couverte de squames.
3.
Etape 3 : Injection de la solution d’Enbrel
1.
2.
3.
Après avoir attendu environ 15-30 minutes que la solution dans le stylo se réchauffe jusqu’à
température ambiante, lavez-vous les mains avec du savon et de l’eau.
Nettoyez le site d’injection avec un tampon alcoolisé en suivant un mouvement circulaire, et
laissez sécher. Ne touchez plus à cette zone avant de faire l’injection.
Prenez le stylo pré-rempli et enlevez le capuchon blanc de l'aiguille en le tirant dans l’axe (voir
Schéma 3). Pour éviter d'endommager l'aiguille contenue dans le stylo, ne pas tordre le
capuchon blanc lors de son retrait, et ne pas le remettre une fois retiré. Une fois le capuchon
retiré, vous verrez au bout du stylo une partie de l’embout de protection violet de l’aiguille.
L’aiguille restera protégée à l’intérieur du stylo jusqu’à ce que le stylo soit activé. Si le
capuchon de l’aiguille n’est plus en place et que le stylo est tombé, n’utilisez pas le stylo .
Schéma 3
Capuchon blanc de l'aiguille
Embout de
protection
violet de
l’aiguille
296
4.
5.
Pincez légèrement la peau autour du site d’injection entre le pouce et l’index de votre main libre
peut rendre votre injection plus facile et plus confortable.
Positionnez le stylo à angle droit (90º) par rapport au site d’injection.
Pressez fermement
l’extrémité ouverte du stylo sur la peau
de manière à ce que l’embout de protection de
l’aiguille se rétracte totalement à l’intérieur du stylo. On observera alors un léger creux dans la
peau (voir Schéma 4). Le stylo ne peut être déclenché que lorsque l’embout de l’aiguille est
entièrement rétracté dans le stylo.
Schéma 4
L’embout de protection de
l’aiguille se rétracte dans le stylo
6.
Tout en pressant
fermement
le stylo sur la peau afin de s’assurer que l’embout de l’aiguille est
entièrement rétracté dans le stylo, pressez
le centre du bouton gris
sur le dessus du stylo avec
votre pouce pour commencer l'injection (voir Schéma 5). Vous entendrez un clic lorsque vous
appuierez sur le centre du bouton.
Continuez de maintenir le stylo fermement contre votre
peau jusqu'à entendre un deuxième clic,
ou jusqu’à 10 secondes après le premier clic (celui
des deux qui se produit en premier).
A noter – Si vous ne parvenez pas à commencer l’injection comme décrit, pressez plus
fermement le stylo contre votre peau, puis appuyez à nouveau sur le bouton gris.
Schéma 5
297
7.
Lorsque vous entendez le deuxième "clic" (ou si vous n'entendez pas de deuxième "clic" au
bout de 10 secondes), votre injection est terminée (voir Schéma 6). Vous pouvez à présent
soulever le stylo (voir Schéma 7). Lorsque vous soulevez le stylo, l'embout de protection violet
de l’aiguille sort de manière à recouvrir l'aiguille.
Schéma 6
Schéma 7
L'embout de protection
violet de l’aiguille sort de
manière à recouvrir
l'aiguille
8.
La fenêtre d'inspection est
devenue violette
La fenêtre d'inspection du stylo doit à présent être entièrement violette, confirmant que la dose a
été injectée correctement (voir Schéma 8). Si la fenêtre n'est pas entièrement violette, contactez
un membre du personnel infirmier ou votre pharmacien pour vous aider, car le stylo peut ne pas
avoir injecté toute la solution Enbrel. Ne pas essayer de réutiliser le stylo, et ne pas essayer
d'utiliser un autre stylo sans l'accord d'un membre du personnel infirmier ou d'un pharmacien.
Schéma 8
La fenêtre d'inspection est
devenue violette
9.
Si vous remarquez une goutte de sang au site d'injection, pressez une boule de coton ou de gaze
sur le site de l’injection pendant 10 secondes. Ne pas frotter le site de l’injection.
298
Etape 4 : Mise au rebut du stylo MYCLIC usagé
Le stylo ne doit être utilisé qu'une seule fois – il ne doit jamais être réutilisé. Eliminer le stylo
usagé conformément aux instructions de votre médecin, du personnel infirmier ou du pharmacien.
Ne pas essayer de remettre le capuchon sur le stylo.
Si vous avez des questions, veuillez les poser à un médecin, un membre du personnel infirmier
ou un pharmacien connaissant bien Enbrel.
299
Notice : Information de l’utilisateur
Enbrel 50 mg solution injectable en stylo pré-rempli
etanercept
Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Votre médecin vous remettra également une Carte Patient qui comportera des informations
importantes de sécurité d’emploi que vous devez connaître, avant et pendant votre traitement
par Enbrel.
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
Ce médicament a été prescrit pour vous ou un enfant dont vous avez la charge. Ne le donnez
pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont
identiques aux vôtres ou à ceux de l'enfant dont vous avez la charge.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
Les informations de cette notice sont organisées selon les 7 rubriques suivantes :
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
1.
Qu’est-ce qu’Enbrel et dans quels cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Enbrel
Comment utiliser Enbrel
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comment conserver Enbrel
Contenu de l’emballage et autres informations
Utilisation du stylo pré-rempli MYCLIC pour injecter Enbrel (voir au verso)
Qu’est-ce qu’Enbrel et dans quels cas est-il utilisé
Enbrel est un médicament fabriqué à partir de deux protéines humaines. Il bloque l’activité d’une autre
protéine humaine de l’organisme qui provoque une inflammation. Enbrel agit en réduisant
l’inflammation associée à certaines maladies.
Chez les adultes (âgés de 18 ans et plus), Enbrel peut être utilisé dans le traitement de la
polyarthrite
rhumatoïde
modérée à sévère, du
rhumatisme psoriasique,
de la
spondyloarthrite axiale
sévère, y
compris de la
spondylarthrite ankylosante,
et du
psoriasis
modéré à sévère – dans chacun de ces
cas, quand les autres traitements communément utilisés n’ont pas fait suffisamment d’effet ou ne vous
conviennent pas.
Pour la polyarthrite rhumatoïde, Enbrel est habituellement utilisé en association avec le méthotrexate,
cependant il peut aussi être utilisé seul si le traitement par méthotrexate n’est pas approprié pour vous.
Qu’il soit utilisé seul ou en association avec le méthotrexate, Enbrel peut ralentir la destruction de vos
articulations causée par la polyarthrite rhumatoïde et améliorer votre capacité à réaliser des activités
quotidiennes normales.
Chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique avec des atteintes articulaires multiples, Enbrel
peut améliorer votre capacité à réaliser des activités quotidiennes normales. Chez les patients ayant des
articulations gonflées ou douloureuses de façon multiple et symétrique (mains, poignets et pieds),
Enbrel peut ralentir la destruction structurale de ces articulations causée par la maladie.
300
Enbrel est également prescrit dans le traitement des maladies suivantes chez l’enfant et l’adolescent:
Pour les types suivants d’arthrite juvénile idiopathique en cas de réponse inadéquate au
méthotrexate ou chez ceux qui ne peuvent pas en prendre :
Polyarthrite (facteur rhumatoïde positif ou négatif) et oligoarthrite extensive
chez les patients à partir de l’âge de 2 ans
Arthrite psoriasique chez les patients à partir de l’âge de 12 ans
Pour l’arthrite liée à l’enthésite chez les patients à partir de l’âge de 12 ans en cas de réponse
inadéquate à d’autres traitements largement utilisés ou quand ils ne peuvent pas les prendre
Psoriasis sévère chez les patients à partir de 6 ans en cas de réponse inadéquate à (ou qui ne
peuvent pas prendre) un traitement par photothérapie ou autres traitements systémiques.
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Enbrel
2.
N’utilisez jamais Enbrel
si vous ou l’enfant dont vous avez la charge êtes allergique à l’etanercept ou à l’un des autres
composants contenus dans Enbrel (mentionnés dans la rubrique 6). Si vous ou l’enfant présentez
des réactions allergiques telles qu’une oppression dans la poitrine, une respiration sifflante, des
sensations vertigineuses ou une éruption cutanée, arrêtez les injections d’Enbrel, et contactez
immédiatement votre médecin.
si vous ou l’enfant avez ou présentez un risque de développer une infection sanguine grave
appelée septicémie. En cas de doute, veuillez contacter votre médecin.
si vous ou l’enfant avez une infection quelle qu’elle soit. En cas de doute parlez-en à votre
médecin.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Enbrel.
Réactions allergiques :
si vous ou l’enfant présentez des réactions allergiques telles qu’une
oppression dans la poitrine, une respiration sifflante, des sensations vertigineuses ou une
éruption cutanée, arrêtez les injections d’Enbrel, et contactez immédiatement votre médecin.
Infections/intervention chirurgicale :
si vous ou l’enfant développez une nouvelle infection,
ou devez subir une intervention chirurgicale importante, votre médecin pourrait souhaiter
surveiller le traitement par Enbrel.
Infections/diabète :
veuillez informer votre médecin si vous ou l’enfant avez des antécédents
d’infections récidivantes ou si vous ou l’enfant souffrez d’un diabète ou d’autres maladies
augmentant le risque d’infection.
Infections/surveillance :
veuillez informer votre médecin de tout voyage récent en dehors de
l’Europe. Si vous ou l’enfant développez des symptômes d’infection tels qu’une fièvre, des
frissons ou une toux, veuillez en informer votre médecin immédiatement. Votre médecin pourra
décider de continuer à vous suivre ou à suivre l’enfant pour détecter la présence d’éventuelles
infections, après que vous ou l’enfant ayez arrêté d’utiliser Enbrel.
Tuberculose :
étant donné que des cas de tuberculose ont été rapportés chez des patients traités
par Enbrel, votre médecin recherchera tout signe ou symptôme de tuberculose avant de débuter
Enbrel. Ceci comprend un entretien médical approfondi, une radio des poumons et un test
tuberculinique. La réalisation de ces tests devra être reportée sur la Carte Patient. Il est très
important de dire à votre médecin si vous ou l’enfant avez déjà contracté la tuberculose ou avez
été en contact étroit avec quelqu’un qui a eu la tuberculose. Si des symptômes de tuberculose
301
(tels que toux persistante, perte de poids, apathie, fièvre légère) ou si d’autres infections
apparaissent durant ou après le traitement, veuillez en informer immédiatement votre médecin.
Hépatite B :
veuillez informer votre médecin si vous ou l’enfant avez ou avez déjà eu une
hépatite B. Votre médecin devra effectuer un test de dépistage d’une infection par hépatite B
avant que vous ou l’enfant ne commenciez le traitement par Enbrel. Le traitement par Enbrel
peut entraîner la réactivation de l’hépatite B chez les patients précédemment infectés par le virus
de l’hépatite B. Si cela se produit, vous devez arrêter d’utiliser Enbrel.
Hépatite C :
veuillez informer votre médecin si vous ou l’enfant avez une hépatite C. Votre
médecin pourrait souhaiter surveiller le traitement par Enbrel au cas où l’infection s’aggraverait.
Troubles sanguins :
consultez immédiatement votre médecin si vous ou l’enfant avez des
signes ou symptômes tels que fièvre persistante, maux de gorge, ecchymoses (bleus),
saignement ou pâleur. Ces symptômes peuvent traduire l’existence de troubles sanguins pouvant
mettre la vie en danger et pouvant nécessiter un arrêt d’Enbrel.
Troubles du système nerveux ou de la vue :
veuillez informer votre médecin si vous ou
l’enfant avez une sclérose en plaques, une névrite optique (inflammation des nerfs des yeux) ou
une myélite transverse (inflammation de la moelle épinière). Votre médecin déterminera si
Enbrel est un traitement approprié.
Insuffisance cardiaque congestive :
veuillez informer votre médecin si vous ou l’enfant avez
des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive, car Enbrel nécessite alors d’être utilisé
avec prudence.
Cancer :
avant de recevoir Enbrel, veuillez informer votre médecin si vous présentez ou avez
présenté un lymphome (un type de cancer du sang) ou tout autre cancer.
Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sévère et dont l’affection dure depuis longtemps
peuvent présenter un risque plus important que la moyenne de développer un lymphome.
Les enfants et les adultes prenant Enbrel peuvent présenter un risque accru de développer un
lymphome ou un autre cancer.
Certains enfants ou adolescents qui ont reçu Enbrel ou d’autres médicaments qui agissent de la
même manière qu’Enbrel ont développé des cancers, incluant des types de cancers peu
communs, qui ont parfois entraîné le décès.
Certains patients recevant Enbrel ont développé des cancers cutanés. Veuillez informer votre
médecin de tout changement d’aspect de votre peau ou de celle de l’enfant ou d’excroissances
sur votre peau ou celle de l’enfant.
Varicelle :
veuillez informer votre médecin si vous ou l’enfant êtes exposé à la varicelle lors de
l’utilisation d’Enbrel. Votre médecin décidera si un traitement préventif de la varicelle est
approprié.
Latex :
Le capuchon du stylo MYCLIC est fabriqué en latex (caoutchouc naturel sec).
Contactez votre médecin avant d’utiliser Enbrel si le capuchon doit être manipulé par, ou si
Enbrel doit être administré à, une personne présentant une hypersensibilité (allergie) connue ou
potentielle au latex.
Abus d'alcool :
Enbrel ne doit pas être utilisé pour le traitement des hépatites dues à l’abus
d’alcool. Veuillez informer votre médecin si vous ou l’enfant dont vous avez la charge avez ou
avez eu des problèmes d’abus d’alcool.
Granulomatose de Wegener :
Enbrel n’est pas recommandé pour le traitement de la
granulomatose de Wegener, une maladie inflammatoire rare. Si vous ou l’enfant dont vous avez
la charge avez une granulomatose de Wegener, parlez-en à votre médecin.
Médicaments anti-diabétiques :
veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant avez un
diabète ou prenez des médicaments pour traiter le diabète. Votre médecin pourra décider, si
besoin, de diminuer le traitement antidiabétique pendant le traitement par Enbrel.
Enfants et adolescents
Vaccinations :
Dans la mesure du possible, les enfants doivent avoir leurs vaccinations mises à
jour avant d’utiliser Enbrel. Certains vaccins, tels que le vaccin oral contre la poliomyélite, ne
doivent pas être administrés lors du traitement par Enbrel. Veuillez consulter votre médecin sur
ce point avant de vous faire vacciner ou de faire vacciner l’enfant.
302
Enbrel ne doit normalement pas être utilisé chez les enfants atteints d’une polyarthrite ou
d’oligoarthrite extensive âgés de moins de 2 ans, ou chez les enfants atteints d’une arthrite liée à
l’enthésite ou d’une arthrite psoriasique âgés de moins de 12 ans, ou chez les enfants atteints d’un
psoriasis âgés de moins de 6 ans.
Autres médicaments et Enbrel
Informez votre médecin ou pharmacien si vous ou l’enfant prenez, avez récemment pris ou pourriez
prendre tout autre médicament (y compris l'anakinra, l'abatacept ou la sulfasalazine) même ceux
obtenus sans ordonnance. Vous ou l’enfant ne devez pas utiliser Enbrel avec des médicaments
contenant les substances actives anakinra ou abatacept.
Grossesse et allaitement
Enbrel ne doit être utilisé durant la grossesse qu’en cas de réelle nécessité. Vous devez consulter votre
médecin si vous débutez une grossesse, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse.
En effet en cas d’exposition à Enbrel pendant la grossesse, votre bébé peut être exposé à un risque
accru d'infection. De plus, une étude a montré une augmentation de la fréquence des malformations
congénitales lorsque la mère avait reçu Enbrel pendant la grossesse, en comparaison avec les mères
qui n'avaient pas reçu Enbrel ou d'autres médicaments similaires (anti-TNF). Les types de
malformations congénitales rapportés ne présentaient pas de profil particulier. Une autre étude n’a
révélé aucun risque accru de malformations congénitales lorsque la mère avait reçu Enbrel pendant la
grossesse. Votre médecin vous aidera à déterminer si les bénéfices du traitement sont supérieurs aux
risques éventuels pour votre bébé. Avant l'administration de tout vaccin, informez le médecin et les
autres professionnels de santé qui prennent en charge le bébé du traitement par Enbrel reçu pendant la
grossesse (pour plus d'informations, voir rubrique 2 « Vaccinations »).
Les femmes utilisant Enbrel ne doivent pas allaiter, car Enbrel passe dans le lait maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
L’utilisation d’Enbrel ne devrait pas avoir d’effet sur l’aptitude à conduire des véhicules ou utiliser des
machines.
Enbrel contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment utiliser Enbrel
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Si vous avez l’impression que l’effet d’Enbrel est trop fort ou trop faible, consultez votre médecin ou
votre pharmacien.
On vous a prescrit un dosage à 50 mg d’Enbrel. Un dosage à 25 mg d’Enbrel est disponible pour les
doses de 25 mg.
Posologie pour les patients adultes (âgés de 18 ans et plus)
Polyarthrite rhumatoïde, rhumatisme psoriasique et spondyloarthrite axiale, y compris spondylarthrite
ankylosante
303
La dose habituelle est de 25 mg administrés deux fois par semaine ou de 50 mg une fois par semaine
en injection sous-cutanée. Cependant, votre médecin pourra déterminer une autre fréquence d’injection
d’Enbrel.
Psoriasis en plaques
La dose habituelle est de 25 mg deux fois par semaine ou de 50 mg une fois par semaine.
Toutefois, 50 mg peuvent être administrés deux fois par semaine jusqu’à 12 semaines, suivis par 25
mg deux fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine.
Votre médecin décidera de la durée pendant laquelle vous devrez prendre Enbrel et si une reprise du
traitement est nécessaire selon votre réponse au traitement. Si Enbrel n’a pas d’effet sur votre maladie
après 12 semaines, votre médecin pourra vous dire d’arrêter le traitement.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
La dose et la fréquence d’administration adaptées à l’enfant et à l’adolescent dépendront de son poids
et de sa maladie. Votre médecin déterminera la dose adaptée à l’enfant et prescrira le dosage approprié
d’Enbrel (10 mg, 25 mg ou 50 mg).
Chez les patients atteints de polyarthrite ou d’oligoarthrite extensive à partir de l’âge de 2 ans, ou chez
les patients atteints d’arthrite liée à l’enthésite ou d’arthrite psoriasique à partir de l’âge de 12 ans, la
dose usuelle est 0,4 mg d’Enbrel par kg de poids (jusqu’à un maximum de 25 mg), administré deux
fois par semaine, ou 0,8 mg d’Enbrel par kg de poids (jusqu’à un maximum de 50 mg), administré une
fois par semaine.
Chez les patients atteints de psoriasis à partir de 6 ans, la dose usuelle est de 0,8 mg d’Enbrel par kg de
poids (jusqu’à un maximum de 50 mg), et doit être donnée une fois par semaine. Si Enbrel n’a pas
d’effet sur l’état de l’enfant après 12 semaines, votre médecin pourrait vous demander d’arrêter de
prendre ce médicament.
Le médecin vous donnera des instructions détaillées pour la préparation et la mesure de la bonne dose.
Mode et voie d’administration
Enbrel est administré par une injection sous la peau (par injection sous-cutanée).
Enbrel peut être pris avec ou sans aliments ou boissons.
Des instructions détaillées sur la facçon d’injecter Enbrel sont fournies en rubrique 7,
"Utilisation du stylo pré-rempli MYCLIC pour injecter Enbrel".
Ne pas mélanger la solution
d’Enbrel avec un autre médicament.
Pour vous aider à vous en rappeler, il peut être utile de cocher sur un calendrier le(s) jour(s) de la
semaine où Enbrel doit être administré.
Si vous avez utilisé plus d’Enbrel que vous n’auriez dû
Si vous avez utilisé plus d’Enbrel que vous n’auriez dû (en injectant une trop grande dose en une seule
fois, ou en l’utilisant trop fréquemment), veuillez en parler à un médecin ou un pharmacien
immédiatement. N’oubliez pas de prendre la boîte du médicament avec vous, même si elle est vide.
Si vous oubliez d’injecter Enbrel
Si vous oubliez une dose d’Enbrel, vous devez l’injecter dès que possible, à moins que la prochaine
dose soit programmée le jour suivant, auquel cas vous ne devez pas faire d’injection de la dose
304
oubliée. Continuez ensuite à injecter le médicament aux jours habituels. Si vous oubliez de faire une
injection jusqu’au jour où la dose suivante doit être injectée, n’administrez pas une dose double (deux
doses le même jour) pour compenser la dose oubliée.
Si vous arrêtez d'utiliser Enbrel
Vos symptômes peuvent réapparaître à l'arrêt du traitement.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Réactions allergiques
Si l’un des effets indésirables suivants survient, ne pas poursuivre l’administration d’Enbrel. Veuillez
en parler à votre médecin immédiatement, ou aller au service des urgences de votre hôpital le plus
proche.
Troubles de la déglutition ou de la respiration
Gonflement du visage, de la gorge, des mains ou des pieds
Sentiment de nervosité ou d’anxiété, sensations pulsatiles ou élancements, rougeur soudaine de
la peau et/ou sensation de chaleur
Eruption cutanée sévère, démangeaisons, ou urticaire (zones épaissies de peau rouge ou pâle qui
démangent souvent)
Les réactions allergiques graves sont rares. Cependant, un des symptômes ci-dessus peut indiquer une
réaction allergique à Enbrel. Vous devez donc chercher une assistance médicale immédiate.
Effets indésirables graves
Si vous remarquez un des effets indésirables suivants, vous ou l’enfant pouvez nécessiter une
assistance médicale urgente.
Signes d’infections
graves,
tels que fièvre élevée pouvant être accompagnée de toux,
essoufflement, frissons, faiblesse, ou zone chaude, rouge, douloureuse, irritée sur la peau ou les
articulations
Signes de
troubles sanguins,
tels que saignements, ecchymoses (bleus), ou pâleur
Signes de
troubles du système nerveux,
tels que engourdissements ou fourmillements, troubles
de la vision, douleurs oculaires, ou apparition de faiblesse dans les bras ou les jambes
Signes d’insuffisance
cardiaque ou d’aggravation d’une insuffisance cardiaque,
tels que
fatigue ou essoufflement à l’activité, gonflement des chevilles, sensation de gonflement dans le
cou ou l’abdomen, essoufflement nocturne ou toux, coloration bleuâtre des ongles ou des lèvres
Signes de
cancers
: les cancers peuvent affecter toutes les parties du corps y compris la peau et
le sang, et les signes possibles dépendent du type et de la localisation du cancer. Ces signes
peuvent inclure une perte de poids, de la fièvre, un gonflement (avec ou sans douleur), une toux
persistante, une présence de bosses ou d’excroissances sur la peau
Signes de
réactions auto-immunes
(dans lesquelles les anticorps fabriqués sont dirigés contre
les tissus sains du corps) tels que douleurs, démangeaisons, faiblesse, et respiration, pensées,
sensation, ou vision anormale
Signes de lupus ou de syndrome de type lupus, tels que fluctuations du poids, éruption
persistante, fièvre, douleur des articulations et des muscles, ou fatigue
305
Signes d’une
inflammation des vaisseaux sanguins,
tels que douleur, fièvre, rougeur ou
sensation de chaleur de la peau, ou démangeaisons.
Ce sont des effets indésirables rares ou peu fréquents, mais ce sont des affections graves (pouvant être
fatales dans de rares cas). Si ces signes apparaissent, veuillez appeler votre médecin immédiatement,
ou vous rendre au service des urgences de votre hôpital le plus proche.
Les effets indésirables connus d’Enbrel figurent ci-dessous et sont listés par fréquence décroissante :
Très fréquent
(pouvant affecter plus de 1 personne sur 10): Infections (y compris rhumes,
sinusites, bronchites, infections des voies urinaires et infections de la peau) ; réactions au site
d’injection (y compris saignement, ecchymoses (bleus), rougeur, démangeaisons, douleur et
gonflement). Elles sont très fréquentes mais le sont moins après le premier mois de traitement;
certains patients ont présenté une réaction au site d’injection le plus récent; et maux de tête.
Fréquent
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10): réactions allergiques ; fièvre ; éruption
cutanée ; démangeaisons ; anticorps dirigés contre les tissus sains (formation d’auto-anticorps).
Peu fréquent
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100): Infections graves (y compris
pneumonies, infection des tissus cutanés profonds, infections des articulations, infection du sang
et infections diverses) ; aggravation d’une insuffisance cardiaque congestive ; faible nombre de
globules rouges, faible nombre de globules blancs, faible nombre de neutrophiles (= un type de
globule blanc) ; faible nombre de plaquettes sanguines ; cancer cutané (à l’exclusion des
mélanomes) ; gonflement localisé de la peau (angiœdème) ; urticaire (zones épaissies de peau
rouge ou pâle qui souvent démangent) ; inflammation de l’œil ; psoriasis (première atteinte ou
aggravation) ; inflammation des vaisseaux sanguins affectant plusieurs organes ; valeurs élevées
lors des tests sanguins hépatiques (chez les patients recevant également un traitement par
méthotrexate, des résultats élevés lors des tests sanguins hépatiques sont apparus fréquemment)
; crampes et douleurs abdominales, diarrhée, perte de poids ou sang dans les selles (signes de
problèmes intestinaux).
Rare
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) : Réactions allergiques graves (y compris
gonflement localisé sévère de la peau et respiration sifflante) ; lymphome (un type de cancer du
sang) ; leucémie (cancer affectant le sang et la moelle osseuse) ; mélanome (un type de cancer
cutané) baisse de l’ensemble des globules rouges, globules blancs et plaquettes ; troubles du
système nerveux (avec une faiblesse musculaire sévère et des signes et symptômes similaires à
ceux de la sclérose en plaques ou d’une inflammation des nerfs des yeux ou de la moelle
épinière) ; tuberculose ; nouvelle apparition d’une insuffisance cardiaque congestive ;
convulsions ; lupus ou syndrome de type lupus (symptômes pouvant inclure éruptions
persistantes de la peau, fièvre, douleurs des articulations, et fatigue) ; éruption cutanée pouvant
conduire à des cloques importantes et à un décollement cutané sévère ; réactions lichénoïdes
(éruption cutanée violette-rougeâtre avec démangeaisons et/ou lignes gris-blanc filiformes sur
les muqueuses) ; inflammation du foie due à un dérèglement du système immunitaire (hépatite
auto-immune ; chez les patients recevant également un traitement par méthotrexate, la fréquence
est « peu fréquent ») , trouble immunitaire pouvant affecter les poumons, la peau et les
ganglions lymphatiques (sarcoïdose) ; inflammation ou lésion des poumons (chez les patients
recevant également un traitement par méthotrexate, la fréquence d’inflammation ou de lésion
des poumons est « peu fréquent »).
Très rare
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000): Insuffisance de la moelle osseuse à
produire des cellules sanguines essentielles.
Fréquence indéterminée
(la fréquence ne peut être estimée sur la base des données
disponibles): carcinome à cellules de Merkel (un type de cancer cutané) ; sarcome de Kaposi (un
cancer rare lié à l’infection par l’herpès virus humain de type 8. Le sarcome de Kaposi apparaît
le plus fréquemment sous la forme de lésions violacées de la peau) ; activation excessive de
globules blancs associée à une inflammation (syndrome d’activation macrophagique) ;
306
réapparition d’une hépatite B (une infection du foie), aggravation d’une maladie appelée
dermatomyosite (inflammation et faiblesse musculaires associées à une éruption cutanée).
Effets indésirables chez les enfants et les adolescents
Les effets indésirables et leurs fréquences observées chez les enfants et les adolescents sont similaires
à ceux décrits ci-dessus.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Enbrel
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et sur le stylo pré-
rempli MYCLIC après "EXP". La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver au réfrigérateur (+ 2°C - + 8°C).
Ne pas congeler.
Conserver les stylos pré-remplis dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
Après avoir pris un stylo pré-rempli du réfrigérateur,
attendez environ 15-30 minutes afin que la
solution d’Enbrel atteigne la température ambiante.
Ne pas chauffer d’une quelconque façon.
L’utilisation immédiate est alors recommandée.
Enbrel peut être conservé en dehors du réfrigérateur à une température ne dépassant pas 25°C pendant
une période unique de 4 semaines maximum ; après quoi il ne doit pas être mis à nouveau au
réfrigérateur. Enbrel doit être jeté s’il n’est pas utilisé dans les 4 semaines suivant le retrait du
réfrigérateur. Il est recommandé de noter à quelle date Enbrel est retiré du réfrigérateur et à quelle date
Enbrel doit être jeté (au maximum 4 semaines après le retrait du réfrigérateur).
Examinez la solution contenue dans le stylo en regardant à travers la fenêtre d’inspection translucide.
Elle doit être limpide ou légèrement opalescente, incolore à jaune pâle ou brun pâle, et peut contenir
des petites particules de protéines blanches ou presque transparentes. Cet aspect est normal pour
Enbrel. N’utilisez pas la solution si elle est de couleur anormale, trouble ou si des particules autres que
celles décrites ci-dessus sont présentes. Si l’aspect de la solution vous préoccupe, contactez votre
pharmacien pour obtenir de l’aide.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
307
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Enbrel
La substance active d’Enbrel est etanercept. Chaque stylo pré-rempli MYCLIC contient 50 mg
d’etanercept.
Les autres composants sont :
Saccharose, chlorure de sodium, chlorhydrate de L-arginine, phosphate monosodique dihydraté,
phosphate disodique dihydraté, et eau pour préparations injectables.
Comment se présente Enbrel et contenu de l’emballage extérieur
Enbrel est fourni sous forme de solution injectable dans un stylo pré-rempli (MYCLIC) (solution pour
injection). Le stylo MYCLIC contient une solution injectable limpide, incolore à jaune pâle ou brun
pâle. Chaque coffret contient 2, 4 ou 12 stylos et 2,4, ou 12 tampons alcoolisés. Toutes les tailles de
boîte peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et fabricant
Titulaire de l'autorisation de mise sur le
marché :
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
Fabricant :
Pfizer Manufacturing Belgium NV
Rijksweg 12,
2870 Puurs
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.
België/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer NV/SA
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Česká Republika
Pfizer, spol. s r.o.
Tel: +420-283-004-111
Danmark
Pfizer ApS
Tlf: +45 44 201 100
Deutschland
Pfizer Pharma GmbH
Tel: +49 (0)30 550055-51000
Kύπρος
PFIZER EΛΛAΣ A.E. (CYPRUS BRANCH)
T: +357 22 817690
Magyarország
Pfizer Kft.
Tel: +36 1 488 3700
Malte
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610
Nederland
Pfizer bv
Tel: +31 (0)10 406 43 01
308
България
Пфайзер Люксембург САРЛ,
Кло½ България
Teл: +359 2 970 4333
Eesti
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Tel: +372 666 7500
Ελλάδα
PFIZER EΛΛAΣ A.E.
Τηλ.: +30 210 67 85 800
España
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Télf: +34 91 490 99 00
France
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Tél +33 (0)1 58 07 34 40
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Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 3908 777
Norge
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Tlf: +47 67 52 61 00
Österreich
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 335 61 00
Portugal
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Tel: (+351) 21 423 55 00
România
Pfizer Romania S.R.L
Tel: +40 (0) 21 207 28 00
Slovenija
Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podružnica
za svetovanje s področja farmacevtske
dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400
Slovenská Republika
Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka
Tel: +421 2 3355 5500
Suomi/Finland
Pfizer Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
Sverige
Pfizer AB
Tel: +46 (0)8 550 520 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer Limited
Tel: +44 (0)1304 616161
Irlande
Pfizer Healthcare Ireland
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Tel: +44 (0)1304 616161
Ísland
Icepharma hf.
Tel: +354 540 8000
Italia
Pfizer S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21
Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā
Tel. +371 67035775
Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu
309
7.
Utilisation du stylo pré-rempli Myclic pour injecter Enbrel
Cette rubrique est divisée selon les sous-rubriques suivantes :
Introduction
Etape 1 : Préparation à l’injection d’Enbrel
Etape 2 : Choix du site d’injection
Etape 3 : Injection de la solution d’Enbrel
Etape 4 : Mise au rebut du stylo MYCLIC usagé
Introduction
Les instructions qui suivent vous expliquent comment utiliser le stylo MYCLIC pour injecter Enbrel.
Veuillez lire ces instructions attentivement et les suivre étape par étape. Votre médecin traitant ou un
membre du personnel infirmier vous expliquera comment injecter Enbrel. Ne tentez pas d’administrer
une injection avant d’avoir bien compris comment utiliser le stylo MYCLIC correctement. Si vous
avez des questions sur la manière d’injecter, demandez l’aide de votre médecin ou d'un membre du
personnel infirmier.
Schéma 1
Le stylo pré-rempli MYCLIC
Bouton vert d’activation
Capuchon blanc de
l’aiguille
Fenêtre d’inspection
translucide
Date de
péremption
Etape 1 : Préparation à l’injection d'Enbrel
1.
2.
Choisissez une surface de travail plane, propre et bien éclairée.
Rassemblez les éléments dont vous aurez besoin pour votre injection, et placez-les sur la surface
choisie :
a.
b.
Un stylo pré-rempli MYCLIC et un tampon alcoolisé (prenez-les dans le coffret de
stylos que vous gardez dans le réfrigérateur). Ne secouez pas le stylo.
Une boule de coton ou de gaze.
3.
4.
Vérifiez la date de péremption (mois/année) sur le stylo.
Si la date est dépassée, n’utilisez pas
le stylo et contactez votre pharmacien pour obtenir de l’aide.
Examinez la solution dans le stylo en regardant à travers la fenêtre d’inspection translucide. Elle
doit être limpide ou légèrement opalescente, incolore à jaune pâle ou brun pâle, et peut contenir
des petites particules de protéines blanches ou presque transparentes. Cet aspect est normal pour
Enbrel. N’utilisez pas la solution si elle est de couleur anormale, trouble ou si des particules
autres que celles décrites ci-dessus sont présentes. Si l’aspect de la solution vous préoccupe,
contactez votre pharmacien pour obtenir de l’aide.
Ne retirez pas le capuchon blanc et attendez environ 15-30 minutes
afin que la solution
d'Enbrel atteigne la température ambiante. Attendre que la solution atteigne la température
310
5.
ambiante permet de rendre l’injection plus confortable. Ne pas chauffer d’une quelconque
façon.
Toujours tenir le stylo hors de la vue et de la portée des enfants.
En attendant que la solution dans le stylo atteigne la température ambiante, lisez l’Etape 2 (ci-
dessous), et choisissez un site d’injection.
Etape 2 : Choix du site d’injection (voir Schéma 2)
1.
Le site d’injection recommandé est le milieu du devant des cuisses. Si vous le préférez, vous
pouvez utiliser de façon alternative la zone du ventre, mais assurez-vous de choisir un site situé
à plus de 5 cm au moins du nombril. Si quelqu’un d’autre vous fait l'injection, la zone arrière du
haut des bras peut aussi être utilisée.
Schéma 2
2.
Veillez à pratiquer la nouvelle injection à au moins 3 cm du site de la dernière injection. Ne pas
injecter dans une peau sensible, contusionnée, ou indurée. Eviter les cicatrices ou les vergetures.
(Il peut s'avérer utile de noter l’emplacement des injections antérieures).
Si vous avez un psoriasis, vous devez essayer de ne pas réaliser l’injection directement dans les
régions où la peau est bombée, épaisse, rouge ou couverte de squames.
3.
Etape 3 : Injection de la solution d’Enbrel
1.
2.
3.
Après avoir attendu environ 15-30 minutes que la solution dans le stylo se réchauffe jusqu’à
température ambiante, lavez-vous les mains avec du savon et de l’eau.
Nettoyez le site d’injection avec un tampon alcoolisé en suivant un mouvement circulaire, et
laissez sécher. Ne touchez plus à cette zone avant de faire l’injection.
Prenez le stylo pré-rempli et enlevez le capuchon blanc de l'aiguille en le tirant dans l’axe (voir
Schéma 3). Pour éviter d'endommager l'aiguille contenue dans le stylo, ne pas tordre le
capuchon blanc lors de son retrait, et ne pas le remettre une fois retiré. Une fois le capuchon
retiré, vous verrez au bout du stylo une partie de l’embout de protection violet de l’aiguille.
L’aiguille restera protégée à l’intérieur du stylo jusqu’à ce que le stylo soit activé. Si le
capuchon de l’aiguille n’est plus en place et que le stylo est tombé, n’utilisez pas le stylo .
311
Schéma 3
Capuchon blanc de l'aiguille
Embout de protection violet de l’aiguille
4.
5.
Pincez légèrement la peau autour du site d’injection entre le pouce et l’index de votre main libre
peut rendre votre injection plus facile et plus confortable.
Positionnez le stylo à angle droit (90º) par rapport au site d’injection.
Pressez fermement
l’extrémité ouverte du stylo sur la peau
de manière à ce que l’embout de protection de
l’aiguille se rétracte totalement à l’intérieur du stylo. On observera alors un léger creux dans la
peau (voir Schéma 4). Le stylo ne peut être déclenché que lorsque l’embout de l’aiguille est
entièrement rétracté dans le stylo.
Schéma 4
L’embout de protection de l’aiguille
se rétracte dans le stylo
6.
Tout en pressant fermement le stylo sur la peau afin de s’assurer que l’embout de l’aiguille est
entièrement rétracté dans le stylo, pressez
le centre du bouton vert
sur le dessus du stylo avec
votre pouce pour commencer l'injection (voir Schéma 5). Vous entendrez un clic lorsque vous
appuierez sur le centre du bouton.
Continuez de maintenir le stylo fermement contre votre
peau jusqu'à entendre un deuxième clic,
ou jusqu’à 10 secondes après le premier clic (celui
des deux qui se produit en premier).
A noter – Si vous ne parvenez pas à commencer l’injection comme décrit, pressez plus
fermement le stylo contre votre peau, puis appuyez à nouveau sur le bouton vert.
312
Schéma 5
7.
Lorsque vous entendez le deuxième "clic" (ou si vous n'entendez pas de deuxième "clic" au
bout de 10 secondes), votre injection est terminée (voir Schéma 6). Vous pouvez à présent
soulever le stylo (voir Schéma 7). Lorsque vous soulevez le stylo, l'embout de protection violet
de l’aiguille sort de manière à recouvrir l'aiguille.
Schéma 6.
Schéma 7.
L'embout de protection
violet de l’aiguille sort de
manière à recouvrir
l'aiguille
La fenêtre d'inspection est
devenue violette
313
8.
La fenêtre d'inspection du stylo doit à présent être entièrement violette, confirmant que la dose a
été injectée correctement (voir Schéma 8). Si la fenêtre n'est pas entièrement violette, contactez
un membre du personnel infirmier ou votre pharmacien pour vous aider, car le stylo peut ne pas
avoir injecté toute la solution Enbrel. Ne pas essayer de réutiliser le stylo, et ne pas essayer
d'utiliser un autre stylo sans l'accord d'un membre du personnel infirmier ou d'un pharmacien.
Schéma 8
La fenêtre d'inspection est
devenue violette
9.
Si vous remarquez une goutte de sang au site d'injection, pressez une boule de coton ou de gaze
sur le site de l’injection pendant 10 secondes. Ne pas frotter le site de l’injection.
Etape 4 : Mise au rebut du stylo MYCLIC usagé
Le stylo ne doit être utilisé qu'une seule fois – il ne doit jamais être réutilisé. Eliminer le stylo
usagé conformément aux instructions de votre médecin, du personnel infirmier ou du pharmacien.
Ne pas essayer de remettre le capuchon sur le stylo.
Si vous avez des questions, veuillez les poser à un médecin, un membre du personnel infirmier
ou un pharmacien connaissant bien Enbrel.
314
Notice : Information de l’utilisateur
Enbrel 10 mg poudre et solvant pour solution injectable pour usage pédiatrique
etanercept
Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Votre médecin vous remettra également une Carte Patient qui comportera des informations
importantes de sécurité d’emploi que vous devez connaître, avant et pendant votre traitement
par Enbrel.
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
Ce médicament a été prescrit à un enfant dont vous avez la charge. Ne le donnez pas à d’autres
personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques à ceux
de l’enfant dont vous avez la charge.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
Les informations de cette notice sont organisées selon les 7 rubriques suivantes :
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
1.
Qu’est-ce qu’Enbrel et dans quels cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Enbrel
Comment utiliser Enbrel
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comment conserver Enbrel
Contenu de l’emballage et autres informations
Instructions pour la préparation et l’administration d’une injection d’Enbrel (voir au verso)
Qu’est-ce qu’Enbrel et dans quels cas est-il utilisé
Enbrel est un médicament fabriqué à partir de deux protéines humaines. Il bloque l’activité d’une autre
protéine humaine de l’organisme qui provoque une inflammation. Enbrel agit en réduisant
l’inflammation associée à la maladie de l’enfant dont vous avez la charge.
Enbrel est prescrit dans le traitement des maladies suivantes chez l’enfant et l’adolescent :
Pour les types suivants d’arthrite juvénile idiopathique en cas de réponse inadéquate au
méthotrexate ou chez ceux qui ne peuvent pas en prendre :
Polyarthrite (facteur rhumatoïde positif ou négatif) et oligoarthrite extensive
chez les patients à partir de l’âge de 2 ans
Arthrite psoriasique chez les patients à partir de l’âge de 12 ans
Pour l’arthrite liée à l’enthésite chez les patients à partir de l’âge de 12 ans en cas de réponse
inadéquate à d’autres traitements largement utilisés ou quand ils ne peuvent pas les prendre
Psoriasis sévère chez les patients à partir de 6 ans en cas de réponse inadéquate à (ou qui ne
peuvent pas prendre) un traitement par photothérapie ou autres traitements systémiques.
315
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Enbrel
N’utilisez jamais Enbrel
si l’enfant dont vous avez la charge est allergique à l’etanercept ou à l’un des autres composants
contenus dans Enbrel (mentionnés dans la rubrique 6). Si l’enfant présente des réactions
allergiques telles qu’une oppression dans la poitrine, une respiration sifflante, des sensations
vertigineuses ou une éruption cutanée, arrêtez les injections d’Enbrel, et contactez
immédiatement votre médecin.
si l’enfant a, ou risque de développer, une infection sanguine grave appelée septicémie. En cas
de doute, veuillez contacter votre médecin.
si l’enfant présente une infection quelle qu’elle soit. En cas de doute parlez-en à votre médecin.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Enbrel.
Réactions allergiques :
si l’enfant présente des réactions allergiques telles qu’une oppression
dans la poitrine, une respiration sifflante, des sensations vertigineuses ou une éruption cutanée,
arrêtez les injections d’Enbrel, et contactez immédiatement votre médecin.
Infections/intervention chirurgicale :
si l’enfant développe une nouvelle infection, ou doit
subir une intervention chirurgicale importante, votre médecin pourrait souhaiter surveiller le
traitement de l’enfant par Enbrel.
Infections/diabète :
veuillez informer votre médecin si l’enfant a des antécédents d’infections
récidivantes ou si l’enfant souffre d’un diabète ou d’autres maladies augmentant le risque
d’infection.
Infections/surveillance :
veuillez informer votre médecin de tout voyage récent en dehors de
l’Europe. Si vous ou l’enfant développez des symptômes d’infection tels qu’une fièvre, des
frissons ou une toux, veuillez en informer votre médecin immédiatement. Votre médecin pourra
décider de continuer à suivre l’enfant pour détecter la présence d’éventuelles infections, après
que l’enfant ait arrêté d’utiliser Enbrel.
Tuberculose :
étant donné que des cas de tuberculose ont été rapportés chez des patients traités
par Enbrel, votre médecin recherchera tout signe ou symptôme de tuberculose avant de débuter
Enbrel. Ceci comprend un entretien médical approfondi, une radio des poumons et un test
tuberculinique. La réalisation de ces tests devra être reportée sur la Carte Patient. Il est très
important de dire à votre médecin si l’enfant a déjà contracté la tuberculose ou a été en contact
étroit avec quelqu’un qui a eu la tuberculose. Si des symptômes de tuberculose (tels que toux
persistante, perte de poids, apathie, fièvre légère) ou si d’autres infections apparaissent durant
ou après le traitement, veuillez informer immédiatement votre médecin.
Hépatite B :
veuillez informer votre médecin si l’enfant a ou a déjà eu une hépatite B. Votre
médecin devra effectuer un test de dépistage d’une infection par hépatite B avant que l’enfant ne
commence le traitement par Enbrel. Le traitement par Enbrel peut entraîner la réactivation de
l’hépatite B chez les patients précédemment infectés par le virus de l’hépatite B. Si cela se
produit, vous devez arrêter d’utiliser Enbrel.
Hépatite C :
veuillez informer votre médecin si l’enfant a une hépatite C. Votre médecin
pourrait souhaiter surveiller le traitement par Enbrel au cas où l’infection s’aggraverait.
Troubles sanguins :
consultez immédiatement votre médecin si l’enfant présente des signes ou
symptômes tels que fièvre persistante, maux de gorge, ecchymoses (bleus), saignement ou
pâleur. Ces symptômes peuvent traduire l’existence de troubles sanguins pouvant mettre la vie
en danger, et pouvant nécessiter un arrêt d’Enbrel.
Troubles du système nerveux et de la vue :
veuillez informer votre médecin si l’enfant a une
sclérose en plaques, une névrite optique (inflammation des nerfs des yeux) ou une myélite
transverse (inflammation de la moelle épinière). Votre médecin déterminera si Enbrel est un
traitement approprié.
316
Insuffisance cardiaque congestive :
veuillez parler à votre médecin si l’enfant a des
antécédents d’insuffisance cardiaque congestive, car Enbrel nécessite alors d’être utilisé avec
prudence.
Cancer :
Avant que l’enfant utilise Enbrel, veuillez informer votre médecin si l’enfant présente
ou a présenté un lymphome (un type de cancer du sang) ou tout autre cancer.
Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sévère et dont l’affection dure depuis longtemps
peuvent présenter un risque plus important que la moyenne de développer un lymphome.
Les enfants et les adultes prenant Enbrel peuvent présenter un risque accru de développer un
lymphome ou un autre cancer.
Certains enfants ou adolescents qui ont reçu Enbrel ou d’autres médicaments qui agissent de la
même manière qu’Enbrel ont développé des cancers, incluant des types de cancers peu
communs, qui ont parfois entraîné le décès.
Certains patients recevant Enbrel ont développé des cancers cutanés. Veuillez informer votre
médecin de tout changement d’aspect de la peau de l’enfant ou d’excroissances sur votre peau
ou celle de l’enfant.
Varicelle :
veuillez informer votre médecin si l’enfant est exposé à la varicelle lors de
l’utilisation d’Enbrel. Votre médecin décidera si un traitement préventif de la varicelle est
approprié.
Abus d'alcool :
Enbrel ne doit pas être utilisé pour le traitement des hépatites dues à l’abus
d’alcool. Veuillez informer votre médecin si l’enfant dont vous avez la charge a ou a eu des
problèmes d’abus d’alcool.
Granulomatose de Wegener :
Enbrel n’est pas recommandé pour le traitement de la
granulomatose de Wegener, une maladie inflammatoire rare. Si l’enfant a une granulomatose de
Wegener, parlez-en à votre médecin.
Médicaments anti-diabétiques
: veuillez informer votre médecin si l'enfant a un diabète ou
prend des médicaments pour traiter le diabète. Votre médecin pourra décider, si besoin, de
diminuer le traitement antidiabétique pendant le traitement par Enbrel.
Enfants et adolescents
Vaccinations :
Dans la mesure du possible, les enfants doivent avoir leurs vaccinations mises à
jour avant d’utiliser Enbrel. Certains vaccins, tels que le vaccin oral contre la poliomyélite, ne
doivent pas être administrés lors du traitement par Enbrel. Veuillez consulter le médecin de
l’enfant avant de faire vacciner l’enfant.
Enbrel ne doit normalement pas être utilisé chez les enfants atteints d’une polyarthrite ou
d’oligoarthrite extensive âgés de moins de 2 ans, ou chez les enfants atteints d’une arthrite liée à
l’enthésite ou d’une arthrite psoriasique âgés de moins de 12 ans, ou chez les enfants atteints d’un
psoriasis âgés de moins de 6 ans.
Autres médicaments et Enbrel
Informez votre médecin ou pharmacien si l’enfant prend, a récemment pris ou pourrait prendre tout
autre médicament (y compris l'anakinra, l'abatacept ou la sulfasalazine) même ceux obtenus sans
ordonnance. Vous ou l’enfant ne devez pas utiliser Enbrel avec des médicaments contenant les
substances actives anakinra ou abatacept.
Grossesse et allaitement
Enbrel ne doit être utilisé durant la grossesse qu’en cas de réelle nécessité. Vous devez consulter votre
médecin si vous débutez une grossesse, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse.
En effet en cas d’exposition à Enbrel pendant la grossesse, votre bébé peut être exposé à un risque
accru d'infection. De plus, une étude a montré une augmentation de la fréquence des malformations
congénitales lorsque la mère avait reçu Enbrel pendant la grossesse, en comparaison avec les mères
qui n'avaient pas reçu Enbrel ou d'autres médicaments similaires (anti-TNF). Les types de
malformations congénitales rapportés ne présentaient pas de profil particulier. Une autre étude n’a
317
révélé aucun risque accru de malformations congénitales lorsque la mère avait reçu Enbrel pendant la
grossesse. Votre médecin vous aidera à déterminer si les bénéfices du traitement sont supérieurs aux
risques éventuels pour votre bébé. Avant l'administration de tout vaccin, informez le médecin et les
autres professionnels de santé qui prennent en charge le bébé du traitement par Enbrel reçu pendant la
grossesse (pour plus d'informations, voir rubrique 2 « Vaccinations »).
Les femmes utilisant Enbrel ne doivent pas allaiter, car Enbrel passe dans le lait maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
L’utilisation d’Enbrel ne devrait pas avoir d’effet sur l’aptitude à conduire des véhicules ou utiliser des
machines.
3.
Comment utiliser Enbrel
Utilisation chez les enfants et les adolescents
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Si vous avez l’impression que l’effet d’Enbrel est trop fort ou trop faible, consultez votre médecin ou
votre pharmacien.
La dose et la fréquence d’administration adaptées à l’enfant et à l’adolescent dépendront de son poids
et de sa maladie. Le médecin vous fournira des instructions détaillées pour préparer et mesurer la dose
adaptée à l’enfant.
Le flacon de 10 mg est destiné aux enfants auxquels il a été prescrit une dose de 10 mg ou moins.
Chaque flacon doit être utilisé à un moment et à un patient donné, et le reste de la solution doit être
jeté.
Chez les patients atteints de polyarthrite ou d’oligoarthrite extensive à partir de l’âge de 2 ans, ou chez
les patients atteints d’arthrite liée à l’enthésite ou d’arthrite psoriasique à partir de l’âge de 12 ans, la
dose usuelle est 0,4 mg d’Enbrel par kg de poids (jusqu’à un maximum de 25 mg), administré deux
fois par semaine, ou 0,8 mg d’Enbrel par kg de poids (jusqu’à un maximum de 50 mg), administré une
fois par semaine.
Chez les patients atteints de psoriasis à partir de 6 ans, la dose usuelle est de 0,8 mg d’Enbrel par kg de
poids (jusqu’à un maximum de 50 mg), et doit être donnée une fois par semaine. Si Enbrel n’a pas
d’effet sur l’état de l’enfant après 12 semaines, votre médecin pourrait vous demander d’arrêter de
prendre ce médicament.
Mode et voie d’administration
Enbrel est administré par une injection sous la peau (par injection sous-cutanée).
Enbrel peut être pris avec ou sans aliments ou boissons.
La poudre doit être dissoute avant usage.
Des instructions détaillées sur la façon de préparer et
d’injecter Enbrel sont fournies en rubrique 7, "Instructions pour la préparation et
l’administration d’une injection d’Enbrel ".
Ne pas mélanger la solution d’Enbrel avec un autre
médicament.
Pour vous aider à vous en rappeler, il peut être utile de cocher sur un calendrier le(s) jour(s) de la
semaine où Enbrel doit être administré.
318
Si vous avez utilisé plus d’Enbrel que vous n’auriez dû
Si vous avez utilisé plus d’Enbrel que vous n’auriez dû (en injectant une trop grande dose en une seule
fois, ou en l’utilisant trop fréquemment), veuillez en parler à un médecin ou un pharmacien
immédiatement. N’oubliez pas de prendre la boîte du médicament avec vous, même si elle est vide.
Si vous oubliez d’injecter Enbrel
Si vous oubliez une dose, vous devez la lui injecter dès que possible, à moins que la prochaine dose
soit programmée le jour suivant, auquel cas vous ne devez pas faire d’injection de la dose oubliée.
Continuez ensuite à injecter le médicament aux jours habituels. Si vous oubliez de faire une injection
jusqu’au jour où la dose suivante doit être injectée, n’administrez pas à l’enfant une dose double (deux
doses le même jour) pour compenser la dose oubliée.
Si vous arrêtez d'utiliser Enbrel
Vos symptômes peuvent réapparaître à l'arrêt du traitement.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Réactions allergiques
Si l’un des effets indésirables suivants survient chez l’enfant, ne pas poursuivre l’administration
d’Enbrel. Veuillez en parler à votre médecin immédiatement, ou aller au service des urgences de votre
hôpital le plus proche.
Troubles de la déglutition ou de la respiration
Gonflement du visage, de la gorge, des mains ou des pieds
Sentiment de nervosité ou d’anxiété, sensations pulsatiles ou élancements, rougeur soudaine de
la peau et/ou sensation de chaleur
Eruption cutanée sévère, démangeaisons, ou urticaire (zones épaissies de peau rouge ou pâle qui
démangent souvent)
Les réactions allergiques graves sont rares. Si l’enfant a un des symptômes ci-dessus, il/elle peut avoir
une réaction allergique à Enbrel. Vous devez donc chercher une assistance médicale immédiate.
Effets indésirables graves
Si vous remarquez un des effets indésirables suivants, l’enfant peut nécessiter une assistance médicale
urgente.
Signes d’infections
graves,
tels que fièvre élevée pouvant être accompagnée de toux,
essoufflement, frissons, faiblesse, ou zone chaude, rouge, douloureuse, irritée sur la peau ou les
articulations de l’enfant
Signes de
troubles sanguins,
tels que saignements, ecchymoses (bleus), ou pâleur
Signes de
troubles du système nerveux,
tels que engourdissements ou fourmillements, troubles
de la vision, douleurs oculaires, ou apparition de faiblesse dans les bras ou les jambes
Signes d’insuffisance
cardiaque ou d’aggravation d’une insuffisance cardiaque,
tels que
fatigue ou essoufflement à l’activité, gonflement des chevilles, sensation de gonflement dans le
319
cou ou l’abdomen, essoufflement nocturne ou toux, coloration bleuâtre des ongles de l’enfant ou
des lèvres de l’enfant
Signes de
cancers
: Les cancers peuvent affecter toutes les parties du corps y compris la peau et
le sang, et les signes possibles dépendent du type et de la localisation du cancer. Ces signes
peuvent inclure une perte de poids, de la fièvre, un gonflement (avec ou sans douleur), une toux
persistante, une présence de bosses ou d’excroissances sur la peau
Signes de
réactions auto-immunes
(dans lesquelles les anticorps fabriqués sont dirigés contre
les tissus sains du corps) tels que douleurs, démangeaisons, faiblesse, et respiration, pensées,
sensation, ou vision anormale
Signes de lupus ou de syndrome de type lupus, tels que fluctuations du poids, éruption
persistante, fièvre, douleur des articulations et des muscles, ou fatigue
Signes d’une
inflammation des vaisseaux sanguins,
tels que douleur, fièvre, rougeur ou
sensation de chaleur de la peau, ou démangeaisons.
Ce sont des effets indésirables rares ou peu fréquents, mais ce sont des affections graves (pouvant être
fatales dans de rares cas). Si ces signes apparaissent, veuillez appeler votre médecin immédiatement,
ou amener l’enfant au service des urgences de votre hôpital le plus proche.
Les effets indésirables connus d’Enbrel figurent ci-dessous et sont listés par fréquence décroissante :
Très fréquent
(pouvant affecter plus de 1 personne sur 10): Infections (y compris rhumes,
sinusites, bronchites, infections des voies urinaires et infections de la peau) ; réactions au site
d’injection (y compris saignement, ecchymoses (bleus), rougeur, démangeaisons, douleur et
gonflement). Elles sont très fréquentes mais le sont moins après le premier mois de traitement;
certains patients ont présenté une réaction au site d’injection le plus récent; et maux de tête.
Fréquent
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10): réactions allergiques ; fièvre ; éruption
cutanée ; démangeaisons ; anticorps dirigés contre les tissus sains (formation d’auto-anticorps).
Peu fréquent
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100): Infections graves (y compris
pneumonies, infection des tissus cutanés profonds, infections des articulations, infection du sang
et infections diverses) ; aggravation d’une insuffisance cardiaque congestive ; faible nombre de
globules rouges, faible nombre de globules blancs, faible nombre de neutrophiles (= un type de
globule blanc) ; faible nombre de plaquettes sanguines ; cancer cutané (à l’exclusion des
mélanomes) ; gonflement localisé de la peau (angiœdème) ; urticaire (zones épaissies de peau
rouge ou pâle qui souvent démangent) ; inflammation de l’œil ; psoriasis (première atteinte ou
aggravation); inflammation des vaisseaux sanguins affectant plusieurs organes ; valeurs élevées
lors des tests sanguins hépatiques (chez les patients recevant également un traitement par
méthotrexate, des résultats élevés lors des tests sanguins hépatiques sont apparus fréquemment)
; crampes et douleurs abdominales, diarrhée, perte de poids ou sang dans les selles (signes de
problèmes intestinaux).
Rare
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000): Réactions allergiques graves (y compris
gonflement localisé sévère de la peau et respiration sifflante) ; lymphome (un type de cancer du
sang) ; leucémie (cancer affectant le sang et la moelle osseuse) ; mélanome (un type de cancer
cutané) ; baisse de l’ensemble des globules rouges, globules blancs et plaquettes ; troubles du
système nerveux (avec une faiblesse musculaire sévère et des signes et symptômes similaires à
ceux de la sclérose en plaques ou d’une inflammation des nerfs des yeux ou de la moelle
épinière) ; tuberculose ; nouvelle apparition d’une insuffisance cardiaque congestive ;
convulsions ; lupus ou syndrome de type lupus (symptômes pouvant inclure éruptions
persistantes de la peau, fièvre, douleurs des articulations, et fatigue) ; éruption cutanée pouvant
conduire à des cloques importantes et à un décollement cutané sévère ; réactions lichénoïdes
(éruption cutanée violette-rougeâtre avec démangeaisons et/ou lignes gris-blanc filiformes sur
les muqueuses) ; inflammation du foie due à un dérèglement du système immunitaire (hépatite
auto-immune ; chez les patients recevant également un traitement par méthotrexate, la fréquence
est « peu fréquent ») ; trouble immunitaire pouvant affecter les poumons, la peau et les
ganglions lymphatiques (sarcoïdose) ; inflammation ou lésion des poumons (chez les patients
320
recevant également un traitement par méthotrexate, la fréquence d’inflammation ou de lésion
des poumons est « peu fréquent »).
Très rare
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000): Insuffisance de la moelle osseuse à
produire des cellules sanguines essentielles.
Fréquence indéterminée
(la fréquence ne peut être estimée sur la base des données
disponibles): carcinome à cellules de Merkel (un type de cancer cutané) ; sarcome de Kaposi (un
cancer rare lié à l’infection par l’herpès virus humain de type 8. Le sarcome de Kaposi apparaît
le plus fréquemment sous la forme de lésions violacées de la peau) ; activation excessive de
globules blancs associée à une inflammation (syndrome d’activation macrophagique) ;
réapparition d’une hépatite B (une infection du foie), aggravation d’une maladie appelée
dermatomyosite (inflammation et faiblesse musculaires associées à une éruption cutanée).
Effets indésirables chez les enfants et les adolescents
Les effets indésirables et leurs fréquences observées chez les enfants et les adolescents sont similaires
à ceux décrits ci-dessus.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Enbrel
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte après "EXP". La date
de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver au réfrigérateur (+2°C - +8°C). Ne pas congeler.
Avant de préparer la solution d’Enbrel, Enbrel peut être conservé en dehors du réfrigérateur à une
température ne dépassant pas 25°C pendant une période unique de 4 semaines maximum ; après quoi il
ne doit pas être mis à nouveau au réfrigérateur. Enbrel doit être jeté s’il n’est pas utilisé dans les 4
semaines suivant le retrait du réfrigérateur. Il est recommandé de noter à quelle date Enbrel est retiré
du réfrigérateur et la date à laquelle Enbrel doit être jeté (au maximum 4 semaines après le retrait du
réfrigérateur). Cette nouvelle date de péremption ne doit pas dépasser la date de péremption
mentionnée sur l’emballage extérieur.
Après avoir préparé la solution d’Enbrel, une utilisation immédiate est recommandée. Cependant, la
solution peut être utilisée jusqu’à 6 heures lorsqu’elle est conservée à une température ne dépassant
pas 25°C.
N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez que la solution n’est pas limpide ou qu’elle contient
des particules. La solution doit être limpide et incolore à jaune pâle ou brun pâle, sans amas, flocons
ou particules visibles.
Ne jetez aucun médicament au tout à l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
321
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Enbrel
La substance active d’Enbrel est etanercept. Chaque flacon d’Enbrel 10 mg poudre et solvant pour
solution injectable pour usage pédiatrique contient 10 mg d’etanercept. Après reconstitution, la
solution contient 10 mg/ml d’etanercept.
Les autres composants sont :
Poudre : Mannitol (E421), saccharose et trométamol.
Solvant : eau pour préparations injectables.
Comment se présente Enbrel et contenu de l’emballage extérieur
Enbrel 10 mg poudre et solvant pour solution injectable pour usage pédiatrique est fourni sous forme
de poudre blanche et de solvant pour solution injectable (poudre pour injection). Chaque coffret
contient 4 flacons, 4 seringues pré-remplies d’eau pour préparations injectables, 4 aiguilles, 4
adaptateurs pour flacon et 8 tampons alcoolisés.
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et fabricant
Titulaire de l'autorisation de mise sur le
marché :
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
Fabricant :
Pfizer Manufacturing Belgium NV
Rijksweg 12,
2870 Puurs
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.
België/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer NV/SA
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Česká Republika
Pfizer, spol. s r.o.
Tel: +420-283-004-111
Danmark
Pfizer ApS
Tlf: +45 44 201 100
Deutschland
Pfizer Pharma GmbH
Tel: +49 (0)30 550055-51000
Kύπρος
PFIZER EΛΛAΣ A.E. (CYPRUS BRANCH)
T: +357 22 817690
Magyarország
Pfizer Kft.
Tel: +36 1 488 3700
Malte
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610
Nederland
Pfizer bv
Tel: +31 (0)10 406 43 01
322
България
Пфайзер Люксембург САРЛ,
Кло½ България
Teл: +359 2 970 4333
Eesti
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Tel: +372 666 7500
Ελλάδα
PFIZER EΛΛAΣ A.E.
Τηλ.: +30 210 67 85 800
España
Pfizer, S.L.
Télf: +34 91 490 99 00
France
Pfizer
Tél +33 (0)1 58 07 34 40
Hrvatska
Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 3908 777
Norge
Pfizer AS
Tlf: +47 67 52 61 00
Österreich
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 335 61 00
Portugal
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: (+351) 21 423 55 00
România
Pfizer Romania S.R.L
Tel: +40 (0) 21 207 28 00
Slovenija
Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podružnica
za svetovanje s področja farmacevtske
dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400
Slovenská Republika
Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka
Tel: +421 2 3355 5500
Suomi/Finland
Pfizer Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
Sverige
Pfizer AB
Tel: +46 (0)8 550 520 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer Limited
Tel: +44 (0)1304 616161
Irlande
Pfizer Healthcare Ireland
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Tel: +44 (0)1304 616161
Ísland
Icepharma hf.
Tel: +354 540 8000
Italia
Pfizer S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21
Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā
Tel. +371 67035775
Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu
323
7.
Instructions pour la préparation et l’administration d’une injection d’Enbrel
Cette rubrique est divisée selon les sous-rubriques suivantes :
a.
b.
c.
d.
e.
f.
g.
h.
i.
a.
Introduction
Préparation de l’injection
Préparation de la dose d’Enbrel pour l'injection
Addition du solvant
Aspiration de la solution d’Enbrel à partir du flacon
Mise en place de l’aiguille sur la seringue
Choix du site d’injection
Préparation du site d’injection et injection de la solution d’Enbrel
Mise au rebut du matériel
Introduction
Les instructions qui suivent vous expliquent comment préparer et injecter Enbrel. Veuillez lire ces
instructions attentivement et les suivre étape par étape. Le médecin de l’enfant ou son assistant(e) vous
expliquera la technique d’injection correcte et la quantité à injecter à l’enfant. Ne tentez pas
d’administrer une injection avant d’avoir bien compris le mode de préparation et d’injection du
produit.
Cette solution injectable ne doit pas être mélangée dans la même seringue ou le même flacon avec un
autre médicament. Voir rubrique 5 pour les instructions sur comment conserver Enbrel.
b.
Préparation de l’injection
Lavez-vous les mains soigneusement.
Choisissez une surface de travail plane, propre et bien éclairée.
Le coffret de traitement doit contenir les éléments énumérés ci-dessous. (Dans le cas contraire,
n’utilisez pas le coffret et contactez votre pharmacien). Utilisez uniquement les éléments cités.
Ne PAS
utiliser d'autre seringue.
1 Flacon d’Enbrel
1 Seringue pré-remplie contenant un solvant limpide et incolore (eau pour préparations
injectables)
1 Aiguille
1 Adaptateur pour flacon
2 Tampons imbibés d'alcool
Vérifiez les dates de péremption sur l’étiquette du flacon et sur l’étiquette de la seringue. Ils ne
doivent pas être utilisés au-delà du mois et de l’année indiqués.
Préparation de la dose d’Enbrel pour l'injection
Sortez les différents éléments du coffret.
Retirez le capuchon en plastique du flacon d’Enbrel (voir Schéma 1).
Ne PAS
retirer le bouchon
gris ou l’opercule en aluminium au sommet du flacon.
Schéma 1
c.
324
A l’aide d’un nouveau tampon imbibé d'alcool, nettoyez le bouchon gris du flacon d’Enbrel.
Une fois nettoyé, ne touchez pas le bouchon avec les doigts et veillez à ce qu’il n’entre pas en
contact avec d’autres surfaces.
Posez le flacon verticalement sur une surface plane et propre.
Retirez le papier protecteur de l’emballage de l’adaptateur pour flacon.
Placez l’adaptateur pour flacon, toujours dans son emballage plastique, sur le haut du flacon
d’Enbrel, de telle manière que la pointe de l’adaptateur pour flacon soit centrée à l’intérieur
du cercle dessiné sur le haut du bouchon du flacon (voir Schéma 2).
D’une main, tenez fermement le flacon sur la surface plane. De l’autre main,
POUSSEZ BIEN
VERTICALEMENT ET FERMEMENT
l’étui de l’adaptateur vers le bas jusqu’à ce que vous
sentiez que la pointe de l’adaptateur a pénétré dans le bouchon du flacon et que vous
SENTIEZ
ET ENTENDIEZ LE BORD DE L’ADAPTATEUR SE BLOQUER A SA PLACE
(voir
Schéma 3).
Ne PAS
pousser l’adaptateur en formant un angle (voir Schéma 4). Il est important
que la pointe de l’adaptateur pour flacon pénètre complètement dans le bouchon du flacon.
Schéma 2
Schéma 3
Schéma 4
CORRECT
INCORRECT
Pendant que vous tenez le flacon d’une main, retirez l’emballage plastique de l’adaptateur pour
flacon (voir Schéma 5).
Schéma 5
Retirez l’embout protecteur à l’extrémité de la seringue en cassant l’embout blanc au niveau des
perforations. Pour cela, tenez le col de l’embout blanc tout en saisissant le bout du capuchon
blanc avec l’autre main et en le pliant vers le bas puis vers le haut jusqu’à ce qu’il se casse (voir
Schéma 6).
Ne PAS enlever le col blanc qui reste sur la seringue.
Schéma 6
N’utilisez pas la seringue si l’embout entre l’extrémité et le col a déjà été cassé. Utilisez alors
un autre coffret.
325
Tenir le corps en verre de la seringue (pas le col blanc) dans une main, et l’adaptateur pour
flacon (pas le flacon) dans l’autre, fixez la seringue à l’adaptateur pour flacon en insérant son
extrémité dans l’ouverture de l’adaptateur et tournez dans le sens des aiguilles d’une montre
jusqu’à ce qu’elle soit complètement vissée (voir Schéma 7).
Schéma 7
d.
Addition du solvant
En maintenant le flacon à la verticale sur la surface plane, enfoncez TRES LENTEMENT le
piston jusqu’à ce que tout le solvant contenu dans la seringue soit passé dans le flacon, ceci afin
d’éviter la formation de mousse (grand nombre de bulles d’air) (voir Schéma 8).
Une fois que le solvant est ajouté à Enbrel, le piston peut remonter par lui-même. Cela est dû à
la pression de l’air et n’est pas une anomalie.
Schéma 8
Avec la seringue encore attachée, faites tourner doucement le flacon pendant quelques secondes
afin de dissoudre la poudre (voir Schéma 9).
Ne PAS
secouer le flacon. Attendez que la poudre
soit complètement dissoute (généralement moins de 10 minutes). La solution doit être limpide et
incolore à jaune pâle ou brun pâle, sans amas, flocons ou particules visibles. Il se peut qu’une
certaine quantité de mousse blanche reste dans le flacon - c’est normal.
Ne PAS
utiliser Enbrel
si la poudre dans le flacon ne s’est pas complètement dissoute en 10 minutes. Recommencez
l’opération avec un autre coffret de traitement.
Schéma 9
e.
Aspiration de la solution d’Enbrel à partir du flacon
Le médecin et/ou son assistant(e) doivent vous avoir expliqué la quantité correcte de solution à
retirer du flacon. Si le médecin n’a pas donné ces instructions, veuillez le/la contacter.
En laissant toujours la seringue attachée au flacon et à l’adaptateur du flacon, retournez le
flacon, à hauteur des yeux. Poussez le piston sur toute la longueur de la seringue (voir Schéma
10).
326
Schéma 10
Puis, tirez lentement le piston de manière à aspirer le liquide dans la seringue (voir Schéma 11).
Retirez seulement la quantité de liquide indiquée par le médecin de votre enfant. Après avoir
aspiré la solution d’Enbrel dans la seringue, il peut y avoir de l’air dans la seringue. Cela n’est
pas un problème car l’air sera retiré lors d’une étape ultérieure.
Schéma 11
Avec le flacon maintenu à l’envers, dévissez la seringue de l’adaptateur pour flacon en tournant
dans le sens contraire des aiguilles d’une montre (voir Schéma 12).
Schéma 12
f.
Placez la seringue remplie sur la surface plane et propre. S’assurer que l’extrémité ne touche
rien. Faites attention à ne pas pousser sur le piston.
Mise en place de l’aiguille sur la seringue
L’aiguille a été mise dans un emballage plastique pour la conserver stérile.
Pour ouvrir l’étui en plastique, tenez d’une main l’extrémité courte et large. Placez l’autre main
sur la partie longue de l’étui.
327
Pour libérer l’aiguille, pliez vers le bas puis vers le haut l’extrémité la plus grande jusqu’à ce
que l’étui casse (voir Schéma 13).
Schéma 13
Une fois l’étui cassé, retirez l’extrémité courte et large de l’étui en plastique.
L’aiguille doit rester dans la partie longue de l’emballage.
En tenant l’aiguille et l’étui dans une main, prenez la seringue et insérez l’extrémité de celle-ci
dans l’ouverture de l’aiguille.
Attachez la seringue à l’aiguille en tournant dans le sens des aiguilles d’une montre jusqu’à ce
qu’elle soit complètement vissée (voir Schéma 14).
Schéma 14
Retirez le protège-aiguille d’un mouvement ferme, dans l’axe de la seringue, en veillant à ne pas
toucher l’aiguille avec les doigts et évitez tout contact de l’aiguille avec d’autres surfaces (voir
Schéma 15). Faites attention à ne pas tordre le capuchon durant la manipulation pour ne pas
endommager l’aiguille.
Schéma 15
328
En tenant la seringue à la verticale, aiguille vers le haut, retirez les bulles d’air en poussant
lentement sur le piston jusqu’à ce que l’air soit évacué (voir Schéma 16).
Schéma 16
g.
Choix du site d’injection
Les trois sites d’injections recommandés pour Enbrel sont : (1) le devant du milieu des cuisses ;
(2) l’abdomen, à l’exception d’une zone d’environ 5 cm tout autour du nombril ; et (3) la zone
arrière du haut des bras (voir Schéma 17). Si vous vous injectez vous-même le produit,
n’utilisez pas la zone arrière du haut du bras.
Schéma 17
Changez de site pour chaque nouvelle injection. Veillez à pratiquer la nouvelle injection à au
moins 3 cm du site d’une injection antérieure.
Ne PAS
injecter dans des régions où la peau est
sensible, contusionnée, rouge ou indurée. Evitez les régions avec des cicatrices ou des marques
(Il peut s'avérer utile de noter l’emplacement des injections antérieures).
Si votre enfant a un psoriasis, vous devez essayer de ne pas réaliser l’injection directement dans
les régions où la peau est bombée, épaisse, rouge ou couverte de squames (« lésions de la peau
psoriasique »).
Préparation du site d’injection et injection de la solution d’Enbrel
Frottez la peau au niveau du site prévu de l’injection d’Enbrel avec un tampon alcoolisé suivant
un mouvement circulaire.
Ne PAS
toucher à nouveau cette zone avant d’avoir pratiqué
l’injection.
Quand la surface de peau préparée est sèche, pincez et maintenez-la fermement d’une main. De
l’autre main, tenez la seringue comme un crayon.
h.
329
D’un mouvement court et rapide, enfoncez l’aiguille jusqu’au bout dans la peau selon un angle
compris entre 45° et 90° (voir Schéma 18). Avec l’expérience, vous trouverez l’angle
d’injection le plus approprié pour votre enfant. Faites attention de ne pas enfoncer l’aiguille
dans la peau trop lentement, ou avec trop de force.
Schéma 18
Lorsque l’aiguille est complètement insérée dans la peau, relâchez la peau que vous tenez. De
votre main libre, maintenez la seringue près de la base pour la stabiliser. Ensuite, enfoncez le
piston pour injecter toute la solution à un rythme
lent,
régulier (voir Schéma 19).
Schéma 19
Lorsque la seringue est vide, retirez l’aiguille de la peau en veillant à conserver le même angle
que lors de son introduction.
Pressez un tampon de coton sur le site de l’injection pendant 10 secondes. Un saignement léger
peut survenir.
Ne PAS
frotter le site de l’injection. Si vous le désirez, vous pouvez recouvrir le
site d’injection avec un pansement.
Mise au rebut du matériel
La seringue et les aiguilles ne doivent
JAMAIS
être réutilisées. Eliminer la seringue et les
aiguilles conformément aux instructions de votre médecin, du personnel infirmier ou du
pharmacien.
i.
Si vous avez des questions, veuillez les poser à un médecin, un membre du personnel infirmier
ou un pharmacien connaissant bien Enbrel.
330
Notice : Information de l’utilisateur
Enbrel 25 mg, solution injectable en cartouche distributrice de dose
etanercept
Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Votre médecin vous remettra également une Carte Patient qui comportera des informations
importantes de sécurité d’emploi que vous devez connaître, avant et pendant votre traitement par
Enbrel.
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
Ce médicament a été prescrit pour vous ou un enfant dont vous avez la charge. Ne le donnez pas
à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont
identiques aux vôtres ou à ceux de l’enfant dont vous avez la charge.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
Les informations de cette notice sont organisées selon les 6 rubriques suivantes :
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Qu’est-ce qu’Enbrel et dans quels cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Enbrel
Comment utiliser Enbrel
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comment conserver Enbrel
Contenu de l’emballage et autres informations (voir le mode d’emploi)
Qu’est-ce qu’Enbrel et dans quels cas est-il utilisé
Enbrel est un médicament fabriqué à partir de deux protéines humaines. Il bloque l’activité d’une autre
protéine humaine de l’organisme qui provoque une inflammation. Enbrel agit en réduisant
l’inflammation associée à certaines maladies.
Chez les adultes (âgés de 18 ans et plus), Enbrel peut être utilisé dans le traitement de la
polyarthrite
rhumatoïde
modérée à sévère, du
rhumatisme psoriasique,
de la
spondyloarthrite axiale
sévère, y
compris de la
spondylarthrite ankylosante,
et du
psoriasis
modéré à sévère — dans chacun de ces
cas, quand les autres traitements communément utilisés n’ont pas fait suffisamment d’effet ou ne vous
conviennent pas.
Pour la polyarthrite rhumatoïde, Enbrel est habituellement utilisé en association avec le méthotrexate,
cependant, il peut aussi être utilisé seul si le traitement par méthotrexate n’est pas approprié pour vous.
Qu’il soit utilisé seul ou en association avec le méthotrexate, Enbrel peut ralentir la destruction de vos
articulations causée par la polyarthrite rhumatoïde et améliorer votre capacité à réaliser des activités
quotidiennes normales.
Chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique avec des atteintes articulaires multiples, Enbrel
peut améliorer votre capacité à réaliser des activités quotidiennes normales. Chez les patients ayant des
articulations gonflées ou douloureuses de façon multiple et symétrique (mains, poignets et pieds),
Enbrel peut ralentir la destruction structurale de ces articulations causée par la maladie.
Enbrel est également prescrit dans le traitement des maladies suivantes chez l’enfant et l’adolescent :
331
Pour les types suivants d’arthrite juvénile idiopathique en cas de réponse inadéquate au
méthotrexate ou chez ceux qui ne peuvent pas en prendre :
Polyarthrite (facteur rhumatoïde positif ou négatif) et oligoarthrite extensive chez les
patients à partir de l’âge de 2 ans
Arthrite psoriasique chez les patients à partir de l’âge de 12 ans
Pour l’arthrite liée à l’enthésite chez les patients à partir de l’âge de 12 ans en cas de réponse
inadéquate à d’autres traitements largement utilisés ou quand ils ne peuvent pas les prendre
Psoriasis sévère chez les patients à partir de 6 ans en cas de réponse inadéquate à (ou qui ne
peuvent pas prendre) un traitement par photothérapie ou autres traitements systémiques.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Enbrel
N’utilisez jamais Enbrel
si vous, ou l’enfant dont vous avez la charge, êtes allergique à l’etanercept ou à l’un des autres
composants contenus dans Enbrel (mentionnés dans la rubrique 6). Si vous ou l’enfant présentez
des réactions allergiques telles qu’une oppression dans la poitrine, une respiration sifflante, des
sensations vertigineuses ou une éruption cutanée, arrêtez les injections d’Enbrel et contactez
immédiatement votre médecin ;
si vous ou l’enfant avez ou présentez un risque de développer une infection sanguine grave
appelée septicémie. En cas de doute, veuillez contacter votre médecin ;
si vous ou l’enfant avez une infection, quelle qu’elle soit. En cas de doute, parlez-en à votre
médecin.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Enbrel.
Réactions allergiques :
si vous ou l’enfant présentez des réactions allergiques telles qu’une
oppression dans la poitrine, une respiration sifflante, des sensations vertigineuses ou une
éruption cutanée, arrêtez les injections d’Enbrel et contactez immédiatement votre médecin.
Infections/intervention chirurgicale :
si vous ou l’enfant développez une nouvelle infection,
ou devez subir une intervention chirurgicale importante, votre médecin pourrait souhaiter
surveiller le traitement par Enbrel.
Infections/diabète :
veuillez informer votre médecin si vous ou l’enfant avez des antécédents
d’infections récidivantes ou si vous ou l’enfant souffrez d’un diabète ou d’autres maladies
augmentant le risque d’infection.
Infections/surveillance :
veuillez informer votre médecin de tout voyage récent en dehors de
l’Europe. Si vous ou l’enfant développez des symptômes d’infection tels qu’une fièvre, des
frissons ou une toux, veuillez en informer votre médecin immédiatement. Votre médecin pourra
décider de continuer à vous suivre ou à suivre l’enfant, pour détecter la présence d’éventuelles
infections, après que vous ou l’enfant ayez arrêté d’utiliser Enbrel.
Tuberculose :
étant donné que des cas de tuberculose ont été rapportés chez des patients traités
par Enbrel, votre médecin recherchera tout signe ou symptôme de tuberculose avant de débuter
Enbrel. Ceci comprend un entretien médical approfondi, une radio des poumons et un test
tuberculinique. La réalisation de ces tests devra être reportée sur la Carte Patient. Il est très
important de dire à votre médecin si vous ou l’enfant avez déjà contracté la tuberculose ou avez
été en contact étroit avec quelqu’un qui a eu la tuberculose. Si des symptômes de tuberculose
(tels que toux persistante, perte de poids, apathie, fièvre légère) ou si d’autres infections
apparaissent durant ou après le traitement, veuillez en informer immédiatement votre médecin.
332
Hépatite B :
veuillez informer votre médecin si vous ou l’enfant avez ou avez déjà eu une
hépatite B. Votre médecin devra effectuer un test de dépistage d’une infection par hépatite B
avant que vous ou l’enfant ne commenciez le traitement par Enbrel. Le traitement par Enbrel
peut entraîner la réactivation de l’hépatite B chez les patients précédemment infectés par le virus
de l’hépatite B. Si cela se produit, vous devez arrêter d’utiliser Enbrel.
Hépatite C :
veuillez informer votre médecin si vous ou l’enfant avez une hépatite C. Votre
médecin pourrait souhaiter surveiller le traitement par Enbrel au cas où l’infection s’aggraverait.
Troubles sanguins :
consultez immédiatement votre médecin si vous ou l’enfant avez des
signes ou symptômes tels que fièvre persistante, maux de gorge, ecchymoses (bleus),
saignement ou pâleur. Ces symptômes peuvent traduire l’existence de troubles sanguins pouvant
mettre la vie en danger et pouvant nécessiter un arrêt d’Enbrel.
Troubles du système nerveux ou de la vue :
veuillez informer votre médecin si vous ou
l’enfant avez une sclérose en plaques, une névrite optique (inflammation des nerfs des yeux) ou
une myélite transverse (inflammation de la moelle épinière). Votre médecin déterminera si
Enbrel est un traitement approprié.
Insuffisance cardiaque congestive :
veuillez informer votre médecin si vous ou l’enfant avez
des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive, car Enbrel nécessite alors d’être utilisé
avec prudence.
Cancer :
avant de recevoir Enbrel, veuillez informer votre médecin si vous présentez ou avez
présenté un lymphome (un type de cancer du sang) ou tout autre cancer.
Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sévère et dont l’affection dure depuis longtemps
peuvent présenter un risque plus important que la moyenne de développer un lymphome.
Les enfants et les adultes prenant Enbrel peuvent présenter un risque accru de développer un
lymphome ou un autre cancer.
Certains enfants ou adolescents qui ont reçu Enbrel ou d’autres médicaments qui agissent de la
même manière qu’Enbrel ont développé des cancers, incluant des types de cancers peu
communs, qui ont parfois entraîné le décès.
Certains patients recevant Enbrel ont développé des cancers cutanés. Veuillez informer votre
médecin de tout changement d’aspect de votre peau ou de celle de l’enfant ou d’excroissances
sur votre peau ou celle de l’enfant.
Varicelle :
veuillez informer votre médecin si vous ou l’enfant êtes exposé à la varicelle lors de
l’utilisation d’Enbrel. Votre médecin décidera si un traitement préventif de la varicelle est
approprié.
Latex :
le protège-aiguille est fabriqué en latex (caoutchouc naturel sec). Contactez votre
médecin avant d’utiliser Enbrel si le protège-aiguille doit être manipulé par, ou si Enbrel doit
être administré à, une personne présentant une hypersensibilité (allergie) connue ou potentielle
au latex.
Abus d’alcool :
Enbrel ne doit pas être utilisé pour le traitement des hépatites dues à l’abus
d’alcool. Veuillez informer votre médecin si vous ou l’enfant dont vous avez la charge avez ou
avez eu des problèmes d’abus d’alcool.
Granulomatose de Wegener :
Enbrel n’est pas recommandé pour le traitement de la
granulomatose de Wegener, une maladie inflammatoire rare. Si vous ou l’enfant dont vous avez
la charge avez une granulomatose de Wegener, parlez-en à votre médecin.
Médicaments anti-diabétiques :
veuillez informer votre médecin si vous ou l’enfant avez un
diabète ou prenez des médicaments pour traiter le diabète. Votre médecin pourra décider, si
besoin, de diminuer le traitement antidiabétique pendant le traitement par Enbrel.
Enfants et adolescents
Vaccinations : dans la mesure du possible, les enfants doivent avoir leurs vaccinations mises à jour
avant d’utiliser Enbrel. Certains vaccins, tels que le vaccin oral contre la poliomyélite, ne doivent pas
être administrés lors du traitement par Enbrel. Veuillez consulter le médecin de l’enfant sur ce point
avant de faire vacciner l’enfant.
Enbrel ne doit normalement pas être utilisé chez les enfants atteints de polyarthrite ou d’oligoarthrite
extensive âgés de moins de 2 ans, ou chez les enfants atteints d’arthrite liée à l’enthésite ou d’arthrite
333
psoriasique âgés de moins de 12 ans, ou chez les enfants atteints de psoriasis âgés de moins de 6 ans.
Autres médicaments et Enbrel
Informez votre médecin ou pharmacien si vous ou l’enfant prenez, avez récemment pris ou pourriez
prendre tout autre médicament (y compris l’anakinra, l’abatacept ou la sulfasalazine), même ceux
obtenus sans ordonnance. Vous ou l’enfant ne devez pas utiliser Enbrel avec des médicaments
contenant les substances actives anakinra ou abatacept.
Grossesse et allaitement
Enbrel ne doit être utilisé durant la grossesse qu’en cas de réelle nécessité. Vous devez consulter votre
médecin si vous débutez une grossesse, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse.
En effet, en cas d’exposition à Enbrel pendant la grossesse, votre bébé peut être exposé à un risque
accru d’infection. De plus, une étude a montré une augmentation de la fréquence des malformations
congénitales lorsque la mère avait reçu Enbrel pendant la grossesse, en comparaison avec les mères
qui n’avaient pas reçu Enbrel ou d’autres médicaments similaires (anti-TNF). Les types de
malformations congénitales rapportés ne présentaient pas de profil particulier. Une autre étude n’a
révélé aucun risque accru de malformations congénitales lorsque la mère avait reçu Enbrel pendant la
grossesse. Votre médecin vous aidera à déterminer si les bénéfices du traitement sont supérieurs aux
risques éventuels pour votre bébé. Avant l’administration de tout vaccin, informez le médecin et les
autres professionnels de santé qui prennent en charge le bébé du traitement par Enbrel reçu pendant la
grossesse (pour plus d’informations, voir rubrique 2 « Vaccinations »).
Les femmes utilisant Enbrel ne doivent pas allaiter, car Enbrel passe dans le lait maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
L’utilisation d’Enbrel ne devrait pas avoir d’effet sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser
des machines.
Enbrel contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment utiliser Enbrel
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Si vous avez l’impression que l’effet d’Enbrel est trop fort ou trop faible, consultez votre médecin ou
votre pharmacien.
La cartouche distributrice de dose est disponible en dosages de 25 mg et 50 mg.
Posologie pour les patients adultes (âgés de 18 ans et plus)
Polyarthrite rhumatoïde, rhumatisme psoriasique et spondyloarthrite axiale, y compris spondylarthrite
ankylosante
La dose habituelle est de 25 mg administrés deux fois par semaine ou de 50 mg une fois par semaine
en injection sous-cutanée. Cependant, votre médecin pourra déterminer une autre fréquence d’injection
d’Enbrel.
334
Psoriasis en plaques
La dose habituelle est de 25 mg deux fois par semaine ou de 50 mg une fois par semaine.
Toutefois, 50 mg peuvent être administrés deux fois par semaine jusqu’à 12 semaines, suivis par
25 mg deux fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine.
Votre médecin décidera de la durée pendant laquelle vous devrez prendre Enbrel et si une reprise du
traitement est nécessaire selon votre réponse au traitement. Si Enbrel n’a pas d’effet sur votre maladie
après 12 semaines, votre médecin pourra vous dire d’arrêter le traitement.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
La dose et la fréquence d’administration adaptées à l’enfant et à l’adolescent dépendront de son poids
et de sa maladie. Votre médecin déterminera la dose adaptée à l’enfant et prescrira le dosage approprié
d’Enbrel (10 mg, 25 mg ou 50 mg).
Chez les patients atteints de polyarthrite ou d’oligoarthrite extensive à partir de l’âge de 2 ans, ou chez
les patients atteints d’arthrite liée à l’enthésite ou d’arthrite psoriasique à partir de l’âge de 12 ans, la
dose usuelle est 0,4 mg d’Enbrel par kg de poids (jusqu’à un maximum de 25 mg), administré deux
fois par semaine, ou 0,8 mg d’Enbrel par kg de poids (jusqu’à un maximum de 50 mg), administré une
fois par semaine.
Chez les patients atteints de psoriasis à partir de 6 ans, la dose usuelle est de 0,8 mg d’Enbrel par kg de
poids (jusqu’à un maximum de 50 mg), et doit être donnée une fois par semaine. Si Enbrel n’a pas
d’effet sur l’état de l’enfant après 12 semaines, votre médecin pourrait vous demander d’arrêter de
prendre ce médicament.
Le médecin vous donnera des instructions détaillées pour la préparation et la mesure de la bonne dose.
Mode et voie d’administration
Enbrel est administré par une injection sous la peau (par injection sous-cutanée).
Enbrel peut être pris avec ou sans aliments ou boissons.
Des instructions détaillées sur la façon d’injecter Enbrel sont fournies dans le « mode
d’emploi ».
Ne pas mélanger la solution d’Enbrel avec un autre médicament.
Pour vous aider à vous en rappeler, il peut être utile de cocher sur un calendrier le(s) jour(s) de la
semaine où Enbrel doit être administré.
Si vous avez utilisé plus d’Enbrel que vous n’auriez dû
Si vous avez utilisé plus d’Enbrel que vous n’auriez dû (en injectant une trop grande dose en une seule
fois ou en l’utilisant trop fréquemment), veuillez en parler à un médecin ou à un pharmacien
immédiatement. N’oubliez pas de prendre la boîte du médicament avec vous, même si elle est vide.
Si vous oubliez d’injecter Enbrel
Si vous oubliez une dose, vous devez l’injecter dès que possible, à moins que la prochaine dose soit
programmée le jour suivant, auquel cas vous ne devez pas faire d’injection de la dose oubliée.
Continuez ensuite à injecter le médicament aux jours habituels. Si vous oubliez de faire une injection
jusqu’au jour où la dose suivante doit être injectée, n’administrez pas une dose double (deux doses le
même jour) pour compenser la dose oubliée.
335
Si vous arrêtez d’utiliser Enbrel
Vos symptômes peuvent réapparaître à l’arrêt du traitement.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Réactions allergiques
Si l’un des effets indésirables suivants survient, ne pas poursuivre l’administration d’Enbrel. Veuillez
en parler à votre médecin immédiatement, ou aller au service des urgences de votre hôpital le plus
proche.
Troubles de la déglutition ou de la respiration
Gonflement du visage, de la gorge, des mains ou des pieds
Sentiment de nervosité ou d’anxiété, sensations pulsatiles ou élancements, rougeur soudaine de
la peau et/ou sensation de chaleur
Éruption cutanée sévère, démangeaisons ou urticaire (zones épaissies de peau rouge ou pâle qui
démangent souvent)
Les réactions allergiques graves sont rares. Cependant, l’un des symptômes ci-dessus peut indiquer
une réaction allergique à Enbrel. Vous devez donc chercher une assistance médicale immédiate.
Effets indésirables graves
Si vous remarquez l’un des effets indésirables suivants, vous ou l’enfant pouvez nécessiter une
assistance médicale urgente.
Signes d’infections
graves,
tels que fièvre élevée pouvant être accompagnée de toux,
essoufflement, frissons, faiblesse, ou zone chaude, rouge, douloureuse, irritée sur la peau ou les
articulations.
Signes de
troubles sanguins,
tels que saignements, ecchymoses (bleus), ou pâleur.
Signes de
troubles du système nerveux,
tels que engourdissements ou fourmillements, troubles
de la vision, douleurs oculaires, ou apparition de faiblesse dans les bras ou les jambes.
Signes d’insuffisance
cardiaque
ou d’aggravation
d’une insuffisance cardiaque,
tels que
fatigue ou essoufflement à l’activité, gonflement des chevilles, sensation de gonflement dans le
cou ou l’abdomen, essoufflement nocturne ou toux, coloration bleuâtre des ongles ou des lèvres.
Signes de cancers :
les cancers peuvent affecter toutes les parties du corps y compris la peau et
le sang, et les signes possibles dépendent du type et de la localisation du cancer. Ces signes
peuvent inclure une perte de poids, de la fièvre, un gonflement (avec ou sans douleur), une toux
persistante, une présence de bosses ou d’excroissances sur la peau.
Signes de
réactions auto-immunes
(dans lesquelles les anticorps fabriqués sont dirigés contre
les tissus sains du corps) tels que douleurs, démangeaisons, faiblesse, et respiration, pensées,
sensation, ou vision anormale.
Signes de lupus ou de syndrome de type lupus, tels que fluctuations du poids, éruption
persistante, fièvre, douleur des articulations et des muscles, ou fatigue.
Signes d’une
inflammation des vaisseaux sanguins,
tels que douleur, fièvre, rougeur ou
sensation de chaleur de la peau, ou démangeaisons.
336
Ce sont des effets indésirables rares ou peu fréquents, mais ce sont des affections graves (pouvant être
fatales dans de rares cas). Si ces signes apparaissent, veuillez appeler votre médecin immédiatement
ou vous rendre au service des urgences de votre hôpital le plus proche.
Les effets indésirables connus d’Enbrel figurent ci-dessous et sont listés par fréquence décroissante :
Très fréquent
(pouvant affecter plus de 1 personne sur 10) :
Infections (y compris rhumes, sinusites, bronchites, infections des voies urinaires et infections
de la peau) ; réactions au site d’injection (y compris saignement, ecchymoses (bleus), rougeur,
démangeaisons, douleur et gonflement) (elles sont très fréquentes mais le sont moins après le
premier mois de traitement ; certains patients ont présenté une réaction au site d’injection le
plus récent) ; et maux de tête.
Fréquent
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) :
Réactions allergiques ; fièvre ; éruption cutanée ; démangeaisons ; anticorps dirigés contre les
tissus sains (formation d’auto-anticorps).
Peu fréquent
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) :
Infections graves (y compris pneumonies, infection des tissus cutanés profonds, infections des
articulations, infection du sang et infections diverses) ; aggravation d’une insuffisance
cardiaque congestive ; faible nombre de globules rouges, faible nombre de globules blancs,
faible nombre de neutrophiles (un type de globule blanc) ; faible nombre de plaquettes
sanguines ; cancer cutané (à l’exclusion des mélanomes) ; gonflement localisé de la peau
(angiœdème) ; urticaire (zones épaissies de peau rouge ou pâle qui, souvent, démangent) ;
inflammation de l’œil ; psoriasis (première atteinte ou aggravation) ; inflammation des
vaisseaux sanguins affectant plusieurs organes ; valeurs élevées lors des tests sanguins
hépatiques (chez les patients recevant également un traitement par méthotrexate, des résultats
élevés lors des tests sanguins hépatiques sont apparus fréquemment) ; crampes et douleurs
abdominales, diarrhée, perte de poids ou sang dans les selles (signes de problèmes intestinaux).
Rare
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) :
Réactions allergiques graves (y compris gonflement localisé sévère de la peau et respiration
sifflante) ; lymphome (un type de cancer du sang) ; leucémie (cancer affectant le sang et la
moelle osseuse) ; mélanome (un type de cancer cutané) ; baisse de l’ensemble des globules
rouges, globules blancs et plaquettes ; troubles du système nerveux (avec une faiblesse
musculaire sévère et des signes et symptômes similaires à ceux de la sclérose en plaques ou
d’une inflammation des nerfs des yeux ou de la moelle épinière) ; tuberculose ; nouvelle
apparition d’une insuffisance cardiaque congestive ; convulsions ; lupus ou syndrome de type
lupus (symptômes pouvant inclure éruptions persistantes de la peau, fièvre, douleurs des
articulations et fatigue) ; éruption cutanée pouvant conduire à des cloques importantes et à un
décollement cutané sévère ; réactions lichénoïdes (éruption cutanée violette-rougeâtre avec
démangeaisons et/ou lignes gris-blanc filiformes sur les muqueuses) ; inflammation du foie due
à un dérèglement du système immunitaire (hépatite auto-immune ; chez les patients recevant
également un traitement par méthotrexate, la fréquence est « peu fréquent ») ; trouble
immunitaire pouvant affecter les poumons, la peau et les ganglions lymphatiques (sarcoïdose) ;
inflammation ou lésion des poumons (chez les patients recevant également un traitement par
méthotrexate, la fréquence d’inflammation ou de lésion des poumons est « peu fréquent »).
Très rare
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000) :
Insuffisance de la moelle osseuse à produire des cellules sanguines essentielles.
Fréquence indéterminée
(ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :
Carcinome à cellules de Merkel (un type de cancer cutané) ; sarcome de Kaposi (un cancer rare
lié à l’infection par l’herpès virus humain de type 8. Le sarcome de Kaposi apparaît le plus
fréquemment sous la forme de lésions violacées de la peau) ; activation excessive de globules
blancs associée à une inflammation (syndrome d’activation macrophagique) ; réapparition d’une
337
hépatite B (une infection du foie) ; aggravation d’une maladie appelée dermatomyosite
(inflammation et faiblesse musculaires associées à une éruption cutanée).
Effets indésirables chez les enfants et les adolescents
Les effets indésirables et leurs fréquences observées chez les enfants et les adolescents sont similaires
à ceux décrits ci-dessus.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Enbrel
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et l’étiquette après
« EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
À conserver au réfrigérateur (entre 2
C
et 8
C).
Ne pas congeler.
Conserver la cartouche distributrice de dose dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.
Après avoir pris une cartouche distributrice de dose du réfrigérateur, attendez environ 15-30 minutes
afin que la solution d’Enbrel dans la cartouche distributrice de dose atteigne la température ambiante.
Ne pas chauffer d’une quelconque façon. L’utilisation immédiate est alors recommandée.
Les cartouches distributrices de dose peuvent être conservées à température ambiante (jusqu’à 25 °C)
pendant une période unique de 4 semaines maximum, à l’abri de la lumière ; après quoi elles ne
doivent pas être mises à nouveau au réfrigérateur. Enbrel doit être éliminé s’il n’est pas utilisé dans les
quatre semaines suivant le retrait du réfrigérateur. Il est recommandé de noter à quelle date la
cartouche distributrice de dose d’Enbrel est retirée du réfrigérateur et à quelle date Enbrel doit être
éliminé (au maximum 4 semaines après le retrait du réfrigérateur).
Examinez la solution contenue dans la cartouche distributrice de dose en regardant à travers la fenêtre
d’inspection. La solution doit être limpide ou légèrement opalescente, incolore à jaune pâle ou brun
pâle, et peut contenir des petites particules de protéines blanches ou presque transparentes. Cet aspect
est normal pour Enbrel. N’utilisez pas la solution si elle est de couleur anormale, trouble ou si des
particules autres que celles décrites ci-dessus sont présentes. Si l’aspect de la solution vous préoccupe,
contactez votre pharmacien pour obtenir de l’aide.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
338
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Enbrel
Enbrel 25 mg, solution injectable en cartouche distributrice de dose
La substance active d’Enbrel est l’etanercept. Chaque cartouche distributrice de dose contient 0,5 ml
de solution, fournissant 25 mg d’etanercept.
Les autres composants sont : saccharose, chlorure de sodium, chlorhydrate de L-arginine, phosphate
monosodique dihydraté, phosphate disodique dihydraté et eau pour préparations injectables.
Comment se présente Enbrel et contenu de l’emballage extérieur
Enbrel est fourni sous forme de solution injectable en cartouche distributrice de dose prête à l’emploi.
La cartouche distributrice de dose doit être utilisée avec le dispositif SMARTCLIC. Le dispositif est
fourni séparément. La solution est limpide à opalescente, incolore à jaune pâle ou brun pâle.
Enbrel 25 mg, solution injectable en cartouche distributrice de dose
Les boîtes contiennent 4, 8 ou 24 cartouches distributrices de dose avec 8, 16 ou 48 tampons
alcoolisés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et fabricant
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
Fabricant :
Pfizer Manufacturing Belgium NV
Rijksweg 12,
2870 Puurs
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.
België/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer NV/SA
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Česká Republika
Pfizer, spol. s r.o.
Tel: +420-283-004-111
Danmark
Pfizer ApS
Tlf: +45 44 201 100
Deutschland
Pfizer Pharma GmbH
Tel: +49 (0)30 550055-51000
Kύπρος
PFIZER EΛΛAΣ A.E. (CYPRUS BRANCH)
T: +357 22 817690
Magyarország
Pfizer Kft.
Tel: +36 1 488 3700
Malte
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610
Nederland
Pfizer bv
Tel: +31 (0)10 406 43 01
339
България
Пфайзер Люксембург САРЛ,
Кло½ България
Teл: +359 2 970 4333
Eesti
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Tel: +372 666 7500
Ελλάδα
PFIZER EΛΛAΣ A.E.
Τηλ.: +30 210 67 85 800
España
Pfizer, S.L.
Télf: +34 91 490 99 00
France
Pfizer
Tél +33 (0)1 58 07 34 40
Hrvatska
Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 3908 777
Norge
Pfizer AS
Tlf: +47 67 52 61 00
Österreich
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 335 61 00
Portugal
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: (+351) 21 423 55 00
România
Pfizer Romania S.R.L
Tel: +40 (0) 21 207 28 00
Slovenija
Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podružnica
za svetovanje s področja farmacevtske
dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400
Slovenská Republika
Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka
Tel: +421 2 3355 5500
Suomi/Finland
Pfizer Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
Sverige
Pfizer AB
Tel: +46 (0)8 550 520 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer Limited
Tel: +44 (0)1304 616161
Irlande
Pfizer Healthcare Ireland
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Tel: +44 (0)1304 616161
Ísland
Icepharma hf.
Tel: +354 540 8000
Italia
Pfizer S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21
Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā
Tel. +371 67035775
Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
340
Mode d’emploi
Enbrel®
(etanercept)
25 mg/0,5 ml
Pour injection sous-cutanée uniquement
Informations importantes
Conservez ce mode d’emploi ; il explique, étape par étape, comment préparer et administrer
une injection.
N’utilisez Enbrel qu’après avoir lu et compris ce mode d’emploi.
N’utilisez Enbrel qu’après avoir été formé par votre professionnel de santé.
Votre cartouche distributrice de dose contient une dose unique d’Enbrel et ne doit être utilisée
qu’avec votre dispositif SMARTCLIC.
La cartouche distributrice de dose et le dispositif SMARTCLIC seront désignés par les termes
« cartouche » et « dispositif » dans ce mode d’emploi.
Si c’est la première fois que vous utilisez votre dispositif, assurez-vous de suivre les
instructions d’installation figurant dans le manuel d’utilisation fourni séparément. Vous ne
pourrez pas utiliser votre dispositif tant que vous n’aurez pas terminé l’installation.
N’essayez
pas
d’utiliser vos cartouches avec un autre dispositif.
Ne partagez
pas
vos cartouches ou votre dispositif avec une autre personne.
Ne secouez
pas
vos cartouches ou votre dispositif contenant une cartouche.
Ne réutilisez
pas
votre cartouche si le capuchon de l’aiguille a été retiré.
Évitez de renverser du liquide sur vos cartouches ou votre dispositif. Ne rincez jamais et ne
mettez jamais vos cartouches ou votre dispositif sous l’eau.
Reportez-vous au manuel d’utilisation du dispositif pour accéder aux menus, utiliser une
cartouche d’entraînement, l’utilisation avancée et le dépannage des messages d’erreur.
Conservation
Conservez les cartouches au réfrigérateur à une température comprise entre 2 °C et 8 °C. Ne
congelez
pas
vos cartouches. Ne stockez pas
vos
cartouches dans votre dispositif.
Conservez les cartouches dans leur boîte d’origine jusqu’à leur utilisation pour les protéger de
la lumière directe du soleil.
Vous pouvez conserver vos cartouches à température ambiante jusqu’à 25 °C pendant
4 semaines maximum. Ne les remettez
pas
au réfrigérateur une fois qu’elles ont atteint la
température ambiante.
Conservez vos cartouches et votre dispositif hors de la vue et de la portée des enfants et des
adolescents.
Reportez-vous au manuel d’utilisation de votre dispositif pour savoir comment le ranger et le
nettoyer.
Matériel dont vous avez besoin
Rassemblez
le matériel suivant sur une surface plane et propre :
o boîte d’Enbrel contenant les cartouches ;
o votre dispositif SMARTCLIC ;
o tampons alcoolisés ;
o boules de coton ou tampons de gaze propres (non inclus) ;
o récipient pour objets tranchants et pointus approprié (non inclus).
Ne pas
utiliser si la boîte est tombée ou endommagée.
341
Remarque :
si vous n’avez pas tout ce dont vous avez besoin, demandez à votre professionnel
de santé.
342
Votre dispositif :
Reportez-vous au manuel d’utilisation pour plus d’informations.
Votre cartouche :
343
Étapes de préparation
Retirez
1 cartouche du plateau situé à l’intérieur de la boîte.
Remettez
la boîte et le plateau avec les cartouches non utilisées dans le réfrigérateur.
Lavez
et séchez vos mains.
Pour une injection plus confortable, laissez votre cartouche à température ambiante pendant
environ
15 à 30 minutes,
à l’abri de la lumière directe du soleil.
N’utilisez
pas
d’autres méthodes pour réchauffer votre cartouche.
Vérifiez
la date de péremption et la dose de médicament imprimées sur l’étiquette. N’utilisez
pas
la cartouche si la date de péremption est dépassée ou si elle ne correspond pas à la dose de
médicament qui vous a été prescrite.
Inspectez
votre cartouche, ne l’utilisez
pas
si :
o elle est tombée, même si elle ne semble pas endommagée ;
o elle est endommagée ;
o le capuchon de l’aiguille est desserré ;
o elle a été congelée ou exposée à la chaleur ;
o elle est restée à température ambiante pendant plus de 4 semaines ;
o elle a été remise au réfrigérateur après avoir atteint la température ambiante.
Ne retirez
pas
le capuchon de l’aiguille avant d’y être invité.
344
Inspectez
le médicament à travers la fenêtre d’inspection. Il doit être limpide ou légèrement
opalescent, incolore à jaune pâle ou brun pâle, et peut contenir de petites particules de
protéines blanches ou presque transparentes, ce qui est normal.
N’utilisez
pas
le médicament s’il est de couleur anormale, trouble ou si des particules autres
que celles décrites ci-dessus sont présentes.
Ne secouez
pas
votre cartouche.
Remarque :
si vous avez des questions concernant votre médicament, contactez votre
professionnel de santé.
Choisissez toujours
une zone de votre abdomen, de la partie supérieure de vos cuisses ou de
la partie arrière du haut de vos bras (réservé aux soignants).
Choisissez
un site d’injection situé à au moins 3 cm de l’endroit où vous avez effectué votre
dernière injection et à au moins 5 cm de votre nombril.
N’effectuez
pas
l’injection dans les zones osseuses ou les zones de votre peau qui sont lésées,
contusionnées, rouges, douloureuses (sensibles) ou indurées. Évitez d’effectuer l’injection
dans des zones présentant des cicatrices ou des vergetures.
N’effectuez
pas
l’injection à travers vos vêtements.
Remarque :
si vous souffrez de psoriasis, n’effectuez
pas
l’injection directement dans des
plaques ou des lésions cutanées en relief, épaisses, rouges ou squameuses.
Nettoyez
votre site d’injection à l’aide du tampon alcoolisé fourni et
laissez sécher.
345
Nettoyez
l’extrémité d’injection de votre dispositif à l’aide du tampon alcoolisé fourni
séparément.
Laissez sécher
l’extrémité d’injection avant d’effectuer une injection.
Étapes de l’injection
Poussez
fermement votre cartouche
tout droit
à travers la porte de la cartouche, sans la
tourner, jusqu’à ce que vous ne puissiez plus la pousser. Votre dispositif s’allume lorsque
votre cartouche est correctement insérée.
Vérifiez
que l’écran affiche 25 mg et que la date de péremption n’est pas dépassée.
Remarque :
votre dispositif s’éteint après 90 secondes d’inactivité. Appuyez sur le bouton
d’injection et maintenez-le enfoncé pour remettre votre dispositif en marche.
346
Retirez
le capuchon de l’aiguille en le tirant fermement vers le bas.
Jetez
le capuchon de l’aiguille dans un récipient pour objets tranchants et pointus approprié.
Effectuez l’injection
dès que possible après avoir retiré le capuchon de l’aiguille.
Ne remplacez
pas
le capuchon de l’aiguille.
Attention :
n’insérez
pas
vos doigts dans votre dispositif après avoir retiré le capuchon de
l’aiguille pour éviter toute blessure par piqûre d’aiguille.
Remarque :
pour annuler l’injection et éjecter votre cartouche, appuyez sur le bouton
Annuler/Éjecter
pendant 1 seconde.
Placez
votre dispositif avec la
flèche bleue
pointant à 90 degrés vers votre site d’injection.
Assurez-vous
que vous pouvez voir l’écran de votre dispositif.
Ne pincez
pas
la peau autour de votre site d’injection.
Attention :
si vous laissez tomber votre dispositif alors qu’une cartouche est insérée, éjectez
et éliminez votre cartouche.
Reportez-vous à la page Dépannage du manuel d’utilisation du dispositif.
347
Appuyez
sur le bouton d’injection et
maintenez-le enfoncé
pour commencer votre injection
lorsque l’écran vous le demande.
Remarque :
vous pouvez relâcher le bouton d’injection après le début de l’injection.
Maintenez
votre dispositif contre votre peau et attendez que votre médicament soit injecté.
Regardez
l’écran de votre dispositif.
Ne bougez
pas,
n’inclinez
pas
et ne retirez
pas
votre dispositif de votre peau avant que l’écran
ne vous le demande.
Remarque :
si vous retirez votre dispositif avant d’y être invité, ne le remettez
pas
sur le site
d’injection et n’injectez pas une autre dose. Contactez votre professionnel de santé pour
obtenir des conseils.
348
Soulevez et tenez
votre dispositif loin de votre peau. Votre dispositif affiche que votre
injection est terminée.
Patientez.
Votre cartouche sera partiellement éjectée par le bas de votre dispositif. Cela peut
prendre jusqu’à 10 secondes.
Ne couvrez
pas
le bas de votre dispositif pendant ce temps.
N’insérez
pas
vos doigts dans votre dispositif car l’aiguille sera exposée pendant ce temps.
Si vous remarquez une tache de sang, appuyez une boule de coton ou une gaze sur le site
d’injection jusqu’à ce que le saignement s’arrête. Ne frottez
pas.
Tirez
tout droit sur votre cartouche une fois que votre dispositif l’a partiellement éjectée.
Vérifiez
que votre cartouche est vide de médicament et qu’une barre grise est visible dans la
fenêtre d’inspection. Si ce n’est pas le cas, vous n’avez peut-être pas reçu votre dose complète.
Contactez votre professionnel de santé pour obtenir des conseils.
Ne réutilisez
pas
votre cartouche et ne la réinsérez pas dans votre dispositif.
Éliminez
immédiatement la cartouche usagée dans un récipient pour objets tranchants et
pointus approprié, selon les instructions de votre professionnel de santé ou de votre
pharmacien et conformément à la législation locale en matière de santé et de sécurité.
--Fin du mode d’emploi--
349
Notice : Information de l’utilisateur
Enbrel 50 mg, solution injectable en cartouche distributrice de dose
etanercept
Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Votre médecin vous remettra également une Carte Patient qui comportera des informations
importantes de sécurité d’emploi que vous devez connaître, avant et pendant votre traitement par
Enbrel.
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
Ce médicament a été prescrit pour vous ou un enfant dont vous avez la charge. Ne le donnez pas
à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont
identiques aux vôtres ou à ceux de l’enfant dont vous avez la charge.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
Les informations de cette notice sont organisées selon les 6 rubriques suivantes :
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Qu’est-ce qu’Enbrel et dans quels cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Enbrel
Comment utiliser Enbrel
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comment conserver Enbrel
Contenu de l’emballage et autres informations (voir le mode d’emploi)
Qu’est-ce qu’Enbrel et dans quels cas est-il utilisé
Enbrel est un médicament fabriqué à partir de deux protéines humaines. Il bloque l’activité d’une autre
protéine humaine de l’organisme qui provoque une inflammation. Enbrel agit en réduisant
l’inflammation associée à certaines maladies.
Chez les adultes (âgés de 18 ans et plus), Enbrel peut être utilisé dans le traitement de la
polyarthrite
rhumatoïde
modérée à sévère, du
rhumatisme psoriasique,
de la
spondyloarthrite axiale
sévère, y
compris de la
spondylarthrite ankylosante,
et du
psoriasis
modéré à sévère — dans chacun de ces
cas, quand les autres traitements communément utilisés n’ont pas fait suffisamment d’effet ou ne vous
conviennent pas.
Pour la polyarthrite rhumatoïde, Enbrel est habituellement utilisé en association avec le méthotrexate,
cependant, il peut aussi être utilisé seul si le traitement par méthotrexate n’est pas approprié pour vous.
Qu’il soit utilisé seul ou en association avec le méthotrexate, Enbrel peut ralentir la destruction de vos
articulations causée par la polyarthrite rhumatoïde et améliorer votre capacité à réaliser des activités
quotidiennes normales.
Chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique avec des atteintes articulaires multiples, Enbrel
peut améliorer votre capacité à réaliser des activités quotidiennes normales. Chez les patients ayant des
articulations gonflées ou douloureuses de façon multiple et symétrique (mains, poignets et pieds),
Enbrel peut ralentir la destruction structurale de ces articulations causée par la maladie.
Enbrel est également prescrit dans le traitement des maladies suivantes chez l’enfant et l’adolescent :
350
Pour les types suivants d’arthrite juvénile idiopathique en cas de réponse inadéquate au
méthotrexate ou chez ceux qui ne peuvent pas en prendre :
Polyarthrite (facteur rhumatoïde positif ou négatif) et oligoarthrite extensive chez les
patients à partir de l’âge de 2 ans
Arthrite psoriasique chez les patients à partir de l’âge de 12 ans
Pour l’arthrite liée à l’enthésite chez les patients à partir de l’âge de 12 ans en cas de réponse
inadéquate à d’autres traitements largement utilisés ou quand ils ne peuvent pas les prendre
Psoriasis sévère chez les patients à partir de 6 ans en cas de réponse inadéquate à (ou qui ne
peuvent pas prendre) un traitement par photothérapie ou autres traitements systémiques.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Enbrel
N’utilisez jamais Enbrel
si vous, ou l’enfant dont vous avez la charge, êtes allergique à l’etanercept ou à l’un des autres
composants contenus dans Enbrel (mentionnés dans la rubrique 6). Si vous ou l’enfant présentez
des réactions allergiques telles qu’une oppression dans la poitrine, une respiration sifflante, des
sensations vertigineuses ou une éruption cutanée, arrêtez les injections d’Enbrel et contactez
immédiatement votre médecin ;
si vous ou l’enfant avez ou présentez un risque de développer une infection sanguine grave
appelée septicémie. En cas de doute, veuillez contacter votre médecin ;
si vous ou l’enfant avez une infection, quelle qu’elle soit. En cas de doute, parlez-en à votre
médecin.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Enbrel.
Réactions allergiques :
si vous ou l’enfant présentez des réactions allergiques telles qu’une
oppression dans la poitrine, une respiration sifflante, des sensations vertigineuses ou une
éruption cutanée, arrêtez les injections d’Enbrel et contactez immédiatement votre médecin.
Infections/intervention chirurgicale :
si vous ou l’enfant développez une nouvelle infection,
ou devez subir une intervention chirurgicale importante, votre médecin pourrait souhaiter
surveiller le traitement par Enbrel.
Infections/diabète :
veuillez informer votre médecin si vous ou l’enfant avez des antécédents
d’infections récidivantes ou si vous ou l’enfant souffrez d’un diabète ou d’autres maladies
augmentant le risque d’infection.
Infections/surveillance :
veuillez informer votre médecin de tout voyage récent en dehors de
l’Europe. Si vous ou l’enfant développez des symptômes d’infection tels qu’une fièvre, des
frissons ou une toux, veuillez en informer votre médecin immédiatement. Votre médecin pourra
décider de continuer à vous suivre ou à suivre l’enfant, pour détecter la présence d’éventuelles
infections, après que vous ou l’enfant ayez arrêté d’utiliser Enbrel.
Tuberculose :
étant donné que des cas de tuberculose ont été rapportés chez des patients traités
par Enbrel, votre médecin recherchera tout signe ou symptôme de tuberculose avant de débuter
Enbrel. Ceci comprend un entretien médical approfondi, une radio des poumons et un test
tuberculinique. La réalisation de ces tests devra être reportée sur la Carte Patient. Il est très
important de dire à votre médecin si vous ou l’enfant avez déjà contracté la tuberculose ou avez
été en contact étroit avec quelqu’un qui a eu la tuberculose. Si des symptômes de tuberculose
(tels que toux persistante, perte de poids, apathie, fièvre légère) ou si d’autres infections
apparaissent durant ou après le traitement, veuillez en informer immédiatement votre médecin.
351
Hépatite B :
veuillez informer votre médecin si vous ou l’enfant avez ou avez déjà eu une
hépatite B. Votre médecin devra effectuer un test de dépistage d’une infection par hépatite B
avant que vous ou l’enfant ne commenciez le traitement par Enbrel. Le traitement par Enbrel
peut entraîner la réactivation de l’hépatite B chez les patients précédemment infectés par le virus
de l’hépatite B. Si cela se produit, vous devez arrêter d’utiliser Enbrel.
Hépatite C :
veuillez informer votre médecin si vous ou l’enfant avez une hépatite C. Votre
médecin pourrait souhaiter surveiller le traitement par Enbrel au cas où l’infection s’aggraverait.
Troubles sanguins :
consultez immédiatement votre médecin si vous ou l’enfant avez des
signes ou symptômes tels que fièvre persistante, maux de gorge, ecchymoses (bleus),
saignement ou pâleur. Ces symptômes peuvent traduire l’existence de troubles sanguins pouvant
mettre la vie en danger et pouvant nécessiter un arrêt d’Enbrel.
Troubles du système nerveux ou de la vue :
veuillez informer votre médecin si vous ou
l’enfant avez une sclérose en plaques, une névrite optique (inflammation des nerfs des yeux) ou
une myélite transverse (inflammation de la moelle épinière). Votre médecin déterminera si
Enbrel est un traitement approprié.
Insuffisance cardiaque congestive :
veuillez informer votre médecin si vous ou l’enfant avez
des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive, car Enbrel nécessite alors d’être utilisé
avec prudence.
Cancer :
avant de recevoir Enbrel, veuillez informer votre médecin si vous présentez ou avez
présenté un lymphome (un type de cancer du sang) ou tout autre cancer.
Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sévère et dont l’affection dure depuis longtemps
peuvent présenter un risque plus important que la moyenne de développer un lymphome.
Les enfants et les adultes prenant Enbrel peuvent présenter un risque accru de développer un
lymphome ou un autre cancer.
Certains enfants ou adolescents qui ont reçu Enbrel ou d’autres médicaments qui agissent de la
même manière qu’Enbrel ont développé des cancers, incluant des types de cancers peu
communs, qui ont parfois entraîné le décès.
Certains patients recevant Enbrel ont développé des cancers cutanés. Veuillez informer votre
médecin de tout changement d’aspect de votre peau ou de celle de l’enfant ou d’excroissances
sur votre peau ou celle de l’enfant.
Varicelle :
veuillez informer votre médecin si vous ou l’enfant êtes exposé à la varicelle lors de
l’utilisation d’Enbrel. Votre médecin décidera si un traitement préventif de la varicelle est
approprié.
Latex :
le protège-aiguille est fabriqué en latex (caoutchouc naturel sec). Contactez votre
médecin avant d’utiliser Enbrel si le protège-aiguille doit être manipulé par, ou si Enbrel doit
être administré à, une personne présentant une hypersensibilité (allergie) connue ou potentielle
au latex.
Abus d’alcool :
Enbrel ne doit pas être utilisé pour le traitement des hépatites dues à l’abus
d’alcool. Veuillez informer votre médecin si vous ou l’enfant dont vous avez la charge avez ou
avez eu des problèmes d’abus d’alcool.
Granulomatose de Wegener :
Enbrel n’est pas recommandé pour le traitement de la
granulomatose de Wegener, une maladie inflammatoire rare. Si vous ou l’enfant dont vous avez
la charge avez une granulomatose de Wegener, parlez-en à votre médecin.
Médicaments anti-diabétiques :
veuillez informer votre médecin si vous ou l’enfant avez un
diabète ou prenez des médicaments pour traiter le diabète. Votre médecin pourra décider, si
besoin, de diminuer le traitement antidiabétique pendant le traitement par Enbrel.
Enfants et adolescents
Vaccinations : dans la mesure du possible, les enfants doivent avoir leurs vaccinations mises à jour
avant d’utiliser Enbrel. Certains vaccins, tels que le vaccin oral contre la poliomyélite, ne doivent pas
être administrés lors du traitement par Enbrel. Veuillez consulter le médecin de l’enfant sur ce point
avant de faire vacciner l’enfant.
352
Enbrel ne doit normalement pas être utilisé chez les enfants atteints de polyarthrite ou d’oligoarthrite
extensive âgés de moins de 2 ans, ou chez les enfants atteints d’arthrite liée à l’enthésite ou d’arthrite
psoriasique âgés de moins de 12 ans, ou chez les enfants atteints de psoriasis âgés de moins de 6 ans.
Autres médicaments et Enbrel
Informez votre médecin ou pharmacien si vous ou l’enfant prenez, avez récemment pris ou pourriez
prendre tout autre médicament (y compris l’anakinra, l’abatacept ou la sulfasalazine), même ceux
obtenus sans ordonnance. Vous ou l’enfant ne devez pas utiliser Enbrel avec des médicaments
contenant les substances actives anakinra ou abatacept.
Grossesse et allaitement
Enbrel ne doit être utilisé durant la grossesse qu’en cas de réelle nécessité. Vous devez consulter votre
médecin si vous débutez une grossesse, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse.
En effet, en cas d’exposition à Enbrel pendant la grossesse, votre bébé peut être exposé à un risque
accru d’infection. De plus, une étude a montré une augmentation de la fréquence des malformations
congénitales lorsque la mère avait reçu Enbrel pendant la grossesse, en comparaison avec les mères
qui n’avaient pas reçu Enbrel ou d’autres médicaments similaires (anti-TNF). Les types de
malformations congénitales rapportés ne présentaient pas de profil particulier. Une autre étude n’a
révélé aucun risque accru de malformations congénitales lorsque la mère avait reçu Enbrel pendant la
grossesse. Votre médecin vous aidera à déterminer si les bénéfices du traitement sont supérieurs aux
risques éventuels pour votre bébé. Avant l’administration de tout vaccin, informez le médecin et les
autres professionnels de santé qui prennent en charge le bébé du traitement par Enbrel reçu pendant la
grossesse (pour plus d’informations, voir rubrique 2 « Vaccinations »).
Les femmes utilisant Enbrel ne doivent pas allaiter, car Enbrel passe dans le lait maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
L’utilisation d’Enbrel ne devrait pas avoir d’effet sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser
des machines.
Enbrel contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment utiliser Enbrel
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Si vous avez l’impression que l’effet d’Enbrel est trop fort ou trop faible, consultez votre médecin ou
votre pharmacien.
La cartouche distributrice de dose est disponible en dosages de 25 mg et 50 mg.
Posologie pour les patients adultes (âgés de 18 ans et plus)
Polyarthrite rhumatoïde, rhumatisme psoriasique et spondyloarthrite axiale, y compris spondylarthrite
ankylosante
La dose habituelle est de 25 mg administrés deux fois par semaine ou de 50 mg une fois par semaine
en injection sous-cutanée. Cependant, votre médecin pourra déterminer une autre fréquence d’injection
353
d’Enbrel.
Psoriasis en plaques
La dose habituelle est de 25 mg deux fois par semaine ou de 50 mg une fois par semaine.
Toutefois, 50 mg peuvent être administrés deux fois par semaine jusqu’à 12 semaines, suivis par
25 mg deux fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine.
Votre médecin décidera de la durée pendant laquelle vous devrez prendre Enbrel et si une reprise du
traitement est nécessaire selon votre réponse au traitement. Si Enbrel n’a pas d’effet sur votre maladie
après 12 semaines, votre médecin pourra vous dire d’arrêter le traitement.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
La dose et la fréquence d’administration adaptées à l’enfant et à l’adolescent dépendront de son poids
et de sa maladie. Votre médecin déterminera la dose adaptée à l’enfant et prescrira le dosage approprié
d’Enbrel (10 mg, 25 mg ou 50 mg).
Chez les patients atteints de polyarthrite ou d’oligoarthrite extensive à partir de l’âge de 2 ans, ou chez
les patients atteints d’arthrite liée à l’enthésite ou d’arthrite psoriasique à partir de l’âge de 12 ans, la
dose usuelle est 0,4 mg d’Enbrel par kg de poids (jusqu’à un maximum de 25 mg), administré deux
fois par semaine, ou 0,8 mg d’Enbrel par kg de poids (jusqu’à un maximum de 50 mg), administré une
fois par semaine.
Chez les patients atteints de psoriasis à partir de 6 ans, la dose usuelle est de 0,8 mg d’Enbrel par kg de
poids (jusqu’à un maximum de 50 mg), et doit être donnée une fois par semaine. Si Enbrel n’a pas
d’effet sur l’état de l’enfant après 12 semaines, votre médecin pourrait vous demander d’arrêter de
prendre ce médicament.
Le médecin vous donnera des instructions détaillées pour la préparation et la mesure de la bonne dose.
Mode et voie d’administration
Enbrel est administré par une injection sous la peau (par injection sous-cutanée).
Enbrel peut être pris avec ou sans aliments ou boissons.
Des instructions détaillées sur la façon d’injecter Enbrel sont fournies dans le « mode
d’emploi ».
Ne pas mélanger la solution d’Enbrel avec un autre médicament.
Pour vous aider à vous en rappeler, il peut être utile de cocher sur un calendrier le(s) jour(s) de la
semaine où Enbrel doit être administré.
Si vous avez utilisé plus d’Enbrel que vous n’auriez dû
Si vous avez utilisé plus d’Enbrel que vous n’auriez dû (en injectant une trop grande dose en une seule
fois ou en l’utilisant trop fréquemment), veuillez en parler à un médecin ou à un pharmacien
immédiatement. N’oubliez pas de prendre la boîte du médicament avec vous, même si elle est vide.
Si vous oubliez d’injecter Enbrel
Si vous oubliez une dose, vous devez l’injecter dès que possible, à moins que la prochaine dose soit
programmée le jour suivant, auquel cas vous ne devez pas faire d’injection de la dose oubliée.
Continuez ensuite à injecter le médicament aux jours habituels. Si vous oubliez de faire une injection
354
jusqu’au jour où la dose suivante doit être injectée, n’administrez pas une dose double (deux doses le
même jour) pour compenser la dose oubliée.
Si vous arrêtez d’utiliser Enbrel
Vos symptômes peuvent réapparaître à l’arrêt du traitement.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Réactions allergiques
Si l’un des effets indésirables suivants survient, ne pas poursuivre l’administration d’Enbrel. Veuillez
en parler à votre médecin immédiatement, ou aller au service des urgences de votre hôpital le plus
proche.
Troubles de la déglutition ou de la respiration
Gonflement du visage, de la gorge, des mains ou des pieds
Sentiment de nervosité ou d’anxiété, sensations pulsatiles ou élancements, rougeur soudaine de
la peau et/ou sensation de chaleur
Éruption cutanée sévère, démangeaisons ou urticaire (zones épaissies de peau rouge ou pâle qui
démangent souvent)
Les réactions allergiques graves sont rares. Cependant, l’un des symptômes ci-dessus peut indiquer
une réaction allergique à Enbrel. Vous devez donc chercher une assistance médicale immédiate.
Effets indésirables graves
Si vous remarquez l’un des effets indésirables suivants, vous ou l’enfant pouvez nécessiter une
assistance médicale urgente.
Signes d’infections
graves,
tels que fièvre élevée pouvant être accompagnée de toux,
essoufflement, frissons, faiblesse, ou zone chaude, rouge, douloureuse, irritée sur la peau ou les
articulations.
Signes de
troubles sanguins,
tels que saignements, ecchymoses (bleus), ou pâleur.
Signes de
troubles du système nerveux,
tels que engourdissements ou fourmillements, troubles
de la vision, douleurs oculaires, ou apparition de faiblesse dans les bras ou les jambes.
Signes d’insuffisance
cardiaque
ou d’aggravation
d’une insuffisance cardiaque,
tels que
fatigue ou essoufflement à l’activité, gonflement des chevilles, sensation de gonflement dans le
cou ou l’abdomen, essoufflement nocturne ou toux, coloration bleuâtre des ongles ou des lèvres.
Signes de cancers :
les cancers peuvent affecter toutes les parties du corps y compris la peau et
le sang, et les signes possibles dépendent du type et de la localisation du cancer. Ces signes
peuvent inclure une perte de poids, de la fièvre, un gonflement (avec ou sans douleur), une toux
persistante, une présence de bosses ou d’excroissances sur la peau.
Signes de
réactions auto-immunes
(dans lesquelles les anticorps fabriqués sont dirigés contre
les tissus sains du corps) tels que douleurs, démangeaisons, faiblesse, et respiration, pensées,
sensation, ou vision anormale.
Signes de lupus ou de syndrome de type lupus, tels que fluctuations du poids, éruption
persistante, fièvre, douleur des articulations et des muscles, ou fatigue.
355
Signes d’une
inflammation des vaisseaux sanguins,
tels que douleur, fièvre, rougeur ou
sensation de chaleur de la peau, ou démangeaisons.
Ce sont des effets indésirables rares ou peu fréquents, mais ce sont des affections graves (pouvant être
fatales dans de rares cas). Si ces signes apparaissent, veuillez appeler votre médecin immédiatement
ou vous rendre au service des urgences de votre hôpital le plus proche.
Les effets indésirables connus d’Enbrel figurent ci-dessous et sont listés par fréquence décroissante :
Très fréquent
(pouvant affecter plus de 1 personne sur 10) :
Infections (y compris rhumes, sinusites, bronchites, infections des voies urinaires et infections
de la peau) ; réactions au site d’injection (y compris saignement, ecchymoses (bleus), rougeur,
démangeaisons, douleur et gonflement) (elles sont très fréquentes mais le sont moins après le
premier mois de traitement ; certains patients ont présenté une réaction au site d’injection le
plus récent) ; et maux de tête.
Fréquent
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) :
Réactions allergiques ; fièvre ; éruption cutanée ; démangeaisons ; anticorps dirigés contre les
tissus sains (formation d’auto-anticorps).
Peu fréquent
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) :
Infections graves (y compris pneumonies, infection des tissus cutanés profonds, infections des
articulations, infection du sang et infections diverses) ; aggravation d’une insuffisance
cardiaque congestive ; faible nombre de globules rouges, faible nombre de globules blancs,
faible nombre de neutrophiles (un type de globule blanc) ; faible nombre de plaquettes
sanguines ; cancer cutané (à l’exclusion des mélanomes) ; gonflement localisé de la peau
(angiœdème) ; urticaire (zones épaissies de peau rouge ou pâle qui, souvent, démangent) ;
inflammation de l’œil ; psoriasis (première atteinte ou aggravation) ; inflammation des
vaisseaux sanguins affectant plusieurs organes ; valeurs élevées lors des tests sanguins
hépatiques (chez les patients recevant également un traitement par méthotrexate, des résultats
élevés lors des tests sanguins hépatiques sont apparus fréquemment) ; crampes et douleurs
abdominales, diarrhée, perte de poids ou sang dans les selles (signes de problèmes intestinaux).
Rare
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) :
Réactions allergiques graves (y compris gonflement localisé sévère de la peau et respiration
sifflante) ; lymphome (un type de cancer du sang) ; leucémie (cancer affectant le sang et la
moelle osseuse) ; mélanome (un type de cancer cutané) ; baisse de l’ensemble des globules
rouges, globules blancs et plaquettes ; troubles du système nerveux (avec une faiblesse
musculaire sévère et des signes et symptômes similaires à ceux de la sclérose en plaques ou
d’une inflammation des nerfs des yeux ou de la moelle épinière) ; tuberculose ; nouvelle
apparition d’une insuffisance cardiaque congestive ; convulsions ; lupus ou syndrome de type
lupus (symptômes pouvant inclure éruptions persistantes de la peau, fièvre, douleurs des
articulations et fatigue) ; éruption cutanée pouvant conduire à des cloques importantes et à un
décollement cutané sévère ; réactions lichénoïdes (éruption cutanée violette-rougeâtre avec
démangeaisons et/ou lignes gris-blanc filiformes sur les muqueuses) ; inflammation du foie due
à un dérèglement du système immunitaire (hépatite auto-immune ; chez les patients recevant
également un traitement par méthotrexate, la fréquence est « peu fréquent ») ; trouble
immunitaire pouvant affecter les poumons, la peau et les ganglions lymphatiques (sarcoïdose) ;
inflammation ou lésion des poumons (chez les patients recevant également un traitement par
méthotrexate, la fréquence d’inflammation ou de lésion des poumons est « peu fréquent »).
Très rare
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000) :
Insuffisance de la moelle osseuse à produire des cellules sanguines essentielles.
Fréquence indéterminée
(ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :
Carcinome à cellules de Merkel (un type de cancer cutané) ; sarcome de Kaposi (un cancer rare
lié à l’infection par l’herpès virus humain de type 8. Le sarcome de Kaposi apparaît le plus
356
fréquemment sous la forme de lésions violacées de la peau) ; activation excessive de globules
blancs associée à une inflammation (syndrome d’activation macrophagique) ; réapparition d’une
hépatite B (une infection du foie) ; aggravation d’une maladie appelée dermatomyosite
(inflammation et faiblesse musculaires associées à une éruption cutanée).
Effets indésirables chez les enfants et les adolescents
Les effets indésirables et leurs fréquences observées chez les enfants et les adolescents sont similaires
à ceux décrits ci-dessus.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Enbrel
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et l’étiquette après
« EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
À conserver au réfrigérateur (entre 2
C
et 8
C).
Ne pas congeler.
Conserver la cartouche distributrice de dose dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.
Après avoir pris une cartouche distributrice de dose du réfrigérateur, attendez environ 15-30 minutes
afin que la solution d’Enbrel dans la cartouche distributrice de dose atteigne la température ambiante.
Ne pas chauffer d’une quelconque façon. L’utilisation immédiate est alors recommandée.
Les cartouches distributrices de dose peuvent être conservées à température ambiante (jusqu’à 25 °C)
pendant une période unique de 4 semaines maximum, à l’abri de la lumière ; après quoi elles ne
doivent pas être mises à nouveau au réfrigérateur. Enbrel doit être éliminé s’il n’est pas utilisé dans les
quatre semaines suivant le retrait du réfrigérateur. Il est recommandé de noter à quelle date la
cartouche distributrice de dose d’Enbrel est retirée du réfrigérateur et à quelle date Enbrel doit être
éliminé (au maximum 4 semaines après le retrait du réfrigérateur).
Examinez la solution contenue dans la cartouche distributrice de dose en regardant à travers la fenêtre
d’inspection. La solution doit être limpide ou légèrement opalescente, incolore à jaune pâle ou brun
pâle, et peut contenir des petites particules de protéines blanches ou presque transparentes. Cet aspect
est normal pour Enbrel. N’utilisez pas la solution si elle est de couleur anormale, trouble ou si des
particules autres que celles décrites ci-dessus sont présentes. Si l’aspect de la solution vous préoccupe,
contactez votre pharmacien pour obtenir de l’aide.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
357
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Enbrel
Enbrel 50 mg, solution injectable en cartouche distributrice de dose
La substance active d’Enbrel est l’etanercept. Chaque cartouche distributrice de dose contient 1,0 ml
de solution, fournissant 50 mg d’etanercept.
Les autres composants sont : saccharose, chlorure de sodium, chlorhydrate de L-arginine, phosphate
monosodique dihydraté, phosphate disodique dihydraté et eau pour préparations injectables.
Comment se présente Enbrel et contenu de l’emballage extérieur
Enbrel est fourni sous forme de solution injectable en cartouche distributrice de dose prête à l’emploi.
La cartouche distributrice de dose doit être utilisée avec le dispositif SMARTCLIC. Le dispositif est
fourni séparément. La solution est limpide à opalescente, incolore à jaune pâle ou brun pâle.
Enbrel 50 mg, solution injectable en cartouche distributrice de dose
Les boîtes contiennent 2, 4 ou 12 cartouches distributrices de dose avec 4, 8 ou 24 tampons alcoolisés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et fabricant
Titulaire de l’autorisation de mise sur le
marché :
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
Fabriquant:
Pfizer Manufacturing Belgium NV
Rijksweg 12,
2870 Puurs
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.
België/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer NV/SA
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Česká Republika
Pfizer, spol. s r.o.
Tel: +420-283-004-111
Danmark
Pfizer ApS
Tlf: +45 44 201 100
Deutschland
Pfizer Pharma GmbH
Tel: +49 (0)30 550055-51000
Kύπρος
PFIZER EΛΛAΣ A.E. (CYPRUS BRANCH)
T: +357 22 817690
Magyarország
Pfizer Kft.
Tel: +36 1 488 3700
Malte
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610
Nederland
Pfizer bv
Tel: +31 (0)10 406 43 01
358
България
Пфайзер Люксембург САРЛ,
Кло½ България
Teл: +359 2 970 4333
Eesti
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Tel: +372 666 7500
Ελλάδα
PFIZER EΛΛAΣ A.E.
Τηλ.: +30 210 67 85 800
España
Pfizer, S.L.
Télf: +34 91 490 99 00
France
Pfizer
Tél +33 (0)1 58 07 34 40
Hrvatska
Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 3908 777
Norge
Pfizer AS
Tlf: +47 67 52 61 00
Österreich
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 335 61 00
Portugal
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: (+351) 21 423 55 00
România
Pfizer Romania S.R.L
Tel: +40 (0) 21 207 28 00
Slovenija
Pfizer Luxembourg SARL,
Pfizer, podružnica
za
svetovanje s področja farmacevtske
dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400
Slovenská Republika
Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka
Tel: +421 2 3355 5500
Suomi/Finland
Pfizer Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
Sverige
Pfizer AB
Tel: +46 (0)8 550 520 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer Limited
Tel: +44 (0)1304 616161
Irlande
Pfizer Healthcare Ireland
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Tel: +44 (0)1304 616161
Ísland
Icepharma hf.
Tel: +354 540 8000
Italia
Pfizer S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21
Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā
Tel. +371 67035775
Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
359
Mode d’emploi
Enbrel®
(etanercept)
50 mg/1 ml
Pour injection sous-cutanée uniquement
Informations importantes
Conservez ce mode d’emploi ; il explique, étape par étape, comment préparer et administrer
une injection.
N’utilisez Enbrel qu’après avoir lu et compris ce mode d’emploi.
N’utilisez Enbrel qu’après avoir été formé par votre professionnel de santé.
Votre cartouche distributrice de dose contient une dose unique d’Enbrel et ne doit être utilisée
qu’avec votre dispositif SMARTCLIC.
La cartouche distributrice de dose et le dispositif SMARTCLIC seront désignés par les termes
« cartouche » et « dispositif » dans ce mode d’emploi.
Si c’est la première fois que vous utilisez votre dispositif, assurez-vous de suivre les
instructions d’installation figurant dans le manuel d’utilisation fourni séparément. Vous ne
pourrez pas utiliser votre dispositif tant que vous n’aurez pas terminé l’installation.
N’essayez
pas
d’utiliser vos cartouches avec un autre dispositif.
Ne partagez
pas
vos cartouches ou votre dispositif avec une autre personne.
Ne secouez
pas
vos cartouches ou votre dispositif contenant une cartouche.
Ne réutilisez
pas
votre cartouche si le capuchon de l’aiguille a été retiré.
Évitez de renverser du liquide sur vos cartouches ou votre dispositif. Ne rincez jamais et ne
mettez jamais vos cartouches ou votre dispositif sous l’eau.
Reportez-vous au manuel d’utilisation du dispositif pour accéder aux menus, utiliser une
cartouche d’entraînement, l’utilisation avancée et le dépannage des messages d’erreur.
Conservation
Conservez les cartouches au réfrigérateur à une température comprise entre 2 °C et 8 °C. Ne
congelez
pas
vos cartouches. Ne stockez pas
vos
cartouches dans votre dispositif.
Conservez les cartouches dans leur boîte d’origine jusqu’à leur utilisation pour les protéger de
la lumière directe du soleil.
Vous pouvez conserver vos cartouches à température ambiante jusqu’à 25 °C pendant
4 semaines maximum. Ne les remettez
pas
au réfrigérateur une fois qu’elles ont atteint la
température ambiante.
Conservez vos cartouches et votre dispositif hors de la vue et de la portée des enfants et des
adolescents.
Reportez-vous au manuel d’utilisation de votre dispositif pour savoir comment le ranger et le
nettoyer.
Matériel dont vous avez besoin
Rassemblez
le matériel suivant sur une surface plane et propre :
o boîte d’Enbrel contenant les cartouches ;
o votre dispositif SMARTCLIC ;
o tampons alcoolisés ;
o boules de coton ou tampons de gaze propres (non inclus) ;
o récipient pour objets tranchants et pointus approprié (non inclus).
Ne pas
utiliser si la boîte est tombée ou endommagée.
360
Remarque :
si vous n’avez pas tout ce dont vous avez besoin, demandez à votre professionnel
de santé.
361
Votre dispositif :
Reportez-vous au manuel d’utilisation pour plus d’informations.
Votre cartouche :
362
Étapes de préparation
Retirez
1 cartouche du plateau situé à l’intérieur de la boîte.
Remettez
la boîte et le plateau avec les cartouches non utilisées dans le réfrigérateur.
Lavez
et séchez vos mains.
Pour une injection plus confortable, laissez votre cartouche à température ambiante pendant
environ
15 à 30 minutes,
à l’abri de la lumière directe du soleil.
N’utilisez
pas
d’autres méthodes pour réchauffer votre cartouche.
Vérifiez
la date de péremption et la dose de médicament imprimées sur l’étiquette. N’utilisez
pas
la cartouche si la date de péremption est dépassée ou si elle ne correspond pas à la dose de
médicament qui vous a été prescrite.
Inspectez
votre cartouche, ne l’utilisez
pas
si :
o elle est tombée, même si elle ne semble pas endommagée ;
o elle est endommagée ;
o le capuchon de l’aiguille est desserré ;
o elle a été congelée ou exposée à la chaleur ;
o elle est restée à température ambiante pendant plus de 4 semaines ;
o elle a été remise au réfrigérateur après avoir atteint la température ambiante.
Ne retirez
pas
le capuchon de l’aiguille avant d’y être invité.
363
Inspectez
le médicament à travers la fenêtre d’inspection. Il doit être limpide ou légèrement
opalescent, incolore à jaune pâle ou brun pâle, et peut contenir de petites particules de
protéines blanches ou presque transparentes, ce qui est normal.
N’utilisez
pas
le médicament s’il est de couleur anormale, trouble ou si des particules autres
que celles décrites ci-dessus sont présentes.
Ne secouez
pas
votre cartouche.
Remarque :
si vous avez des questions concernant votre médicament, contactez votre
professionnel de santé.
Choisissez toujours
une zone de votre abdomen, de la partie supérieure de vos cuisses ou de
la partie arrière du haut de vos bras (réservé aux soignants).
Choisissez
un site d’injection situé à au moins 3 cm de l’endroit où vous avez effectué votre
dernière injection et à au moins 5 cm de votre nombril.
N’effectuez
pas
l’injection dans les zones osseuses ou les zones de votre peau qui sont lésées,
contusionnées, rouges, douloureuses (sensibles) ou indurées. Évitez d’effectuer l’injection
dans des zones présentant des cicatrices ou des vergetures.
N’effectuez
pas
l’injection à travers vos vêtements.
Remarque :
si vous souffrez de psoriasis, n’effectuez
pas
l’injection directement dans des
plaques ou des lésions cutanées en relief, épaisses, rouges ou squameuses.
Nettoyez
votre site d’injection à l’aide du tampon alcoolisé fourni et
laissez sécher.
364
Nettoyez
l’extrémité d’injection de votre dispositif à l’aide du tampon alcoolisé fourni
séparément.
Laissez sécher
l’extrémité d’injection avant d’effectuer une injection.
Étapes de l’injection
Poussez
fermement votre cartouche
tout droit
à travers la porte de la cartouche, sans la
tourner, jusqu’à ce que vous ne puissiez plus la pousser. Votre dispositif s’allume lorsque
votre cartouche est correctement insérée.
Vérifiez
que l’écran affiche 50 mg et que la date de péremption n’est pas dépassée.
Remarque :
votre dispositif s’éteint après 90 secondes d’inactivité. Appuyez sur le bouton
d’injection et maintenez-le enfoncé pour remettre votre dispositif en marche.
365
Retirez
le capuchon de l’aiguille en le tirant fermement vers le bas.
Jetez
le capuchon de l’aiguille dans un récipient pour objets tranchants et pointus approprié.
Effectuez l’injection
dès que possible après avoir retiré le capuchon de l’aiguille.
Ne remplacez
pas
le capuchon de l’aiguille.
Attention :
n’insérez
pas
vos doigts dans votre dispositif après avoir retiré le capuchon de
l’aiguille pour éviter toute blessure par piqûre d’aiguille.
Remarque :
pour annuler l’injection et éjecter votre cartouche, appuyez sur le bouton
Annuler/Éjecter
pendant 1 seconde.
Placez
votre dispositif avec la
flèche bleue
pointant à 90 degrés vers votre site d’injection.
Assurez-vous
que vous pouvez voir l’écran de votre dispositif.
Ne pincez
pas
la peau autour de votre site d’injection.
Attention :
si vous laissez tomber votre dispositif alors qu’une cartouche est insérée, éjectez
et éliminez votre cartouche.
Reportez-vous à la page Dépannage du manuel d’utilisation du dispositif.
366
Appuyez
sur le bouton d’injection et
maintenez-le enfoncé
pour commencer votre injection
lorsque l’écran vous le demande.
Remarque :
vous pouvez relâcher le bouton d’injection après le début de l’injection.
Maintenez
votre dispositif contre votre peau et attendez que votre médicament soit injecté.
Regardez
l’écran de votre dispositif.
Ne bougez
pas,
n’inclinez
pas
et ne retirez
pas
votre dispositif de votre peau avant que l’écran
ne vous le demande.
Remarque :
si vous retirez votre dispositif avant d’y être invité, ne le remettez
pas
sur le site
d’injection et n’injectez pas une autre dose. Contactez votre professionnel de santé pour
obtenir des conseils.
367
Soulevez et tenez
votre dispositif loin de votre peau. Votre dispositif affiche que votre
injection est terminée.
Patientez.
Votre cartouche sera partiellement éjectée par le bas de votre dispositif. Cela peut
prendre jusqu’à 10 secondes.
Ne couvrez
pas
le bas de votre dispositif pendant ce temps.
N’insérez
pas
vos doigts dans votre dispositif car l’aiguille sera exposée pendant ce temps.
Si vous remarquez une tache de sang, appuyez une boule de coton ou une gaze sur le site
d’injection jusqu’à ce que le saignement s’arrête. Ne frottez
pas.
Tirez
tout droit sur votre cartouche une fois que votre dispositif l’a partiellement éjectée.
Vérifiez
que votre cartouche est vide de médicament et qu’une barre grise est visible dans la
fenêtre d’inspection. Si ce n’est pas le cas, vous n’avez peut-être pas reçu votre dose complète.
Contactez votre professionnel de santé pour obtenir des conseils.
Ne réutilisez
pas
votre cartouche et ne la réinsérez pas dans votre dispositif.
Éliminez
immédiatement la cartouche usagée dans un récipient pour objets tranchants et
pointus approprié, selon les instructions de votre professionnel de santé ou de votre
pharmacien et conformément à la législation locale en matière de santé et de sécurité.
--Fin du mode d’emploi--
368
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Enbrel 25 mg poudre pour solution injectable
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon contient 25 mg d'etanercept.
Etanercept est une protéine de fusion du récepteur p75 du facteur nécrosant des tumeurs. Etanercept
est produit par génie génétique et exprimé dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour solution injectable (poudre pour injection).
La poudre est blanche.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Polyarthrite rhumatoïde
Enbrel en association au méthotrexate est indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde
modérément à sévèrement active de l'adulte en cas de réponse inadéquate aux traitements de fond, y
compris le méthotrexate (sauf contre-indication).
Enbrel peut être donné en monothérapie en cas d'intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite
du traitement avec le méthotrexate est inadaptée.
Enbrel est également indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et
évolutive de l'adulte non précédemment traité par le méthotrexate.
Il a été montré qu'Enbrel, seul ou en association avec le méthotrexate, ralentit la progression des
dommages structuraux articulaires tels que mesurés par la radiographie et améliore les capacités
fonctionnelles.
Arthrite juvénile idiopathique
Traitement de la polyarthrite (facteur rhumatoïde positif ou négatif) et de l'oligoarthrite extensive de
l'enfant à partir de 2 ans et de l'adolescent en cas de réponse inadéquate ou d'intolérance avérée au
méthotrexate.
Traitement de l'arthrite psoriasique de l'adolescent à partir de l'âge de 12 ans en cas de réponse
inadéquate ou d'intolérance avérée au méthotrexate.
Traitement de l'arthrite liée à l'enthésite de l'adolescent à partir de l'âge de 12 ans en cas de réponse
inadéquate ou d'intolérance avérée au traitement de référence.
Traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif de l'adulte en cas de réponse inadéquate au
traitement de fond antérieur. Il a été montré qu'Enbrel améliore les capacités fonctionnelles chez les
patients atteints de rhumatisme psoriasique, et ralentit la progression des dommages structuraux
articulaires périphériques tels que mesurés par la radiographie chez les patients ayant des formes
polyarticulaires symétriques de la maladie.
Spondyloarthrite axiale
Spondylarthrite ankylosante (SA)
Traitement de la spondylarthrite ankylosante sévère et active de l'adulte en cas de réponse inadéquate
au traitement conventionnel.
Spondyloarthrite axiale non radiographique
Traitement de la spondyloarthrite axiale non radiographique sévère de l'adulte avec des signes
objectifs d'inflammation, se traduisant par un taux élevé de protéine C réactive (CRP) et/ou des signes
visibles à l'imagerie par résonance magnétique (IRM), en cas de réponse inadéquate aux anti-
inflammatoires non stéroïdiens (AINS).
Psoriasis en plaques
Traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère de l'adulte en cas d'échec, ou de contre-indication,
ou d'intolérance aux autres traitements systémiques y compris la ciclosporine, le méthotrexate ou la
puvathérapie (voir rubrique 5.1).
Psoriasis en plaques pédiatrique
Traitement du psoriasis en plaques sévère chronique de l'enfant à partir de 6 ans et de l'adolescent en
cas de contrôle inadéquat, ou d'intolérance aux autres traitements systémiques ou à la photothérapie.
4.2
Posologie et mode d'administration
Le traitement par Enbrel doit être initié et surveillé par un médecin spécialiste ayant l'expérience du
diagnostic et du traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de l'arthrite juvénile idiopathique, du
rhumatisme psoriasique, de la spondylarthrite ankylosante, de la spondyloarthrite axiale non
radiographique, du psoriasis en plaques ou du psoriasis en plaques pédiatrique. La Carte Patient devra
être remise aux patients traités par Enbrel.
Enbrel est disponible en dosages de 10, 25 et de 50 mg.
Posologie
Polyarthrite rhumatoïde
La dose recommandée d'Enbrel est de 25 mg administrée deux fois par semaine. Toutefois, l'efficacité
et la sécurité d'emploi d'une administration de 50 mg une fois par semaine ont été démontrées (voir
rubrique 5.1).
Rhumatisme psoriasique, spondylarthrite ankylosante et spondyloarthrite axiale non radiographique
La dose recommandée est de 25 mg d'Enbrel administrée deux fois par semaine ou de 50 mg
administrée une fois par semaine.
Pour toutes les indications ci-dessus, les données disponibles laissent supposer qu'une réponse
clinique est habituellement obtenue en 12 semaines de traitement. La poursuite du traitement devra
être soigneusement reconsidérée chez un patient n'ayant pas répondu dans ces délais.
Si la reprise du traitement par Enbrel est indiquée, le même schéma de durée de traitement doit être
suivi. La dose doit être de 25 mg administrée deux fois par semaine ou de 50 mg une fois par semaine.
Populations particulières
Insuffisants rénaux et hépatiques
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Personnes âgées
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire. La posologie et l'administration sont identiques à
celles de l'adulte âgé de 18 à 64 ans.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité d'Enbrel chez les enfants âgés de moins de 2 ans n'ont pas été établies.
Aucune donnée n'est disponible.
Arthrite juvénile idiopathique
La dose recommandée est de 0,4 mg/kg (au maximum 25 mg par injection), administrée deux fois par
semaine en injection sous-cutanée, avec un intervalle de 3-4 jours entre deux injections ou de 0,8
mg/kg (au maximum 50 mg par injection) administrée une fois par semaine. L'arrêt du traitement doit
être envisagé chez les patients non répondeurs après 4 mois.
Le flacon dosé à 10 mg est plus approprié à l'administration aux enfants souffrant d'AJI ayant un
poids inférieur à 25 kg.
Aucun essai clinique n'a été réalisé chez les enfants âgés de 2 à 3 ans. Des données limitées de
sécurité provenant d'un registre de patients suggèrent cependant que le profil de sécurité chez les
enfants âgés de 2 à 3 ans est similaire à celui des adultes et des enfants âgés de 4 ans et plus, à une
dose de 0,8 mg/kg par voie sous-cutanée chaque semaine (voir rubrique 5.1).
Il n'y a généralement pas lieu d'utiliser Enbrel chez les enfants âgés de moins de 2 ans dans
l'indication arthrite juvénile idiopathique.
Psoriasis en plaques pédiatrique (6 ans et plus)
La dose recommandée est de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par injection) une fois par semaine
jusqu'à 24 semaines. Le traitement doit être interrompu chez les patients ne présentant pas de réponse
après 12 semaines de traitement.
Si la reprise du traitement par Enbrel est indiquée, le schéma de durée du traitement décrit ci-dessus
doit être suivi. La dose doit être de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par injection) une fois par semaine.
Il n'y a généralement pas lieu d'utiliser Enbrel chez les enfants âgés de moins de 6 ans dans
l'indication psoriasis en plaques.
Enbrel est administré par injection sous-cutanée. Enbrel poudre pour solution doit être reconstitué dans
1 ml de solvant avant utilisation (voir rubrique 6.6).
Des instructions complètes pour la préparation et l'administration du flacon reconstitué d'Enbrel sont
données dans la notice, à la rubrique 7 "Instructions pour la préparation et l'administration d'une
injection d'Enbrel".
Des instructions détaillées concernant les cas de modification involontaire de dose, y compris des
doses oubliées, ou de modification du calendrier d'injection, sont fournies en rubrique 3 de la notice.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Septicémie ou risque de septicémie.
Un traitement par Enbrel ne devrait pas être initié chez les patients ayant une infection active y
compris les infections chroniques ou localisées.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom de marque et le numéro de lot du
produit administré doivent être clairement enregistrés (ou indiqués) dans le dossier du patient.
Infections
Les infections doivent être recherchées chez les patients avant, pendant, et après le traitement par
Enbrel, en prenant en compte que la demi-vie d'élimination moyenne de l'etanercept est d'environ
70 heures (entre 7 et 300 heures).
Des infections graves, septicémies, tuberculoses, et infections opportunistes, y compris des infections
fongiques invasives, listérioses et légionelloses, ont été rapportées avec Enbrel (voir rubrique 4.8). Ces
infections étaient dues à des bactéries, des mycobactéries, des champignons, des virus et des parasites
(y compris des protozoaires). Dans certains cas, des infections fongiques particulières et d'autres
infections opportunistes n'ont pas été diagnostiquées, ce qui s'est traduit par un retard d'initiation du
traitement approprié et parfois par un décès. Lors de l'évaluation du risque d'infection chez un patient,
son exposition à des facteurs de risque spécifiquement associés à certaines infections opportunistes
(par exemple une exposition à des mycoses endémiques) doit être prise en compte.
Une surveillance attentive doit être exercée chez les patients traités par Enbrel développant une
nouvelle infection. Le traitement par Enbrel doit être interrompu si le patient développe une infection
grave. La sécurité d'emploi et l'efficacité d'Enbrel chez les patients atteints d'infections chroniques
n'ont pas été évaluées. Les médecins doivent prescrire Enbrel avec prudence aux patients présentant
des antécédents d'infections récurrentes ou chroniques, ou ayant un terrain prédisposant aux infections
comme un diabète sévère ou mal équilibré.
Tuberculose
Des cas de tuberculose active comprenant des tuberculoses miliaires et des tuberculoses avec
localisation extra-pulmonaire ont été rapportés chez des patients traités par Enbrel.
Avant de débuter un traitement par Enbrel, une recherche de tuberculose active ou inactive
(« latente ») doit être effectuée chez tous les patients. Cette recherche doit comprendre un entretien
médical détaillé portant sur les antécédents personnels de tuberculose ou sur d'éventuels contacts
antérieurs avec un patient tuberculeux et sur un traitement immunosuppresseur ancien et/ou en cours.
Des tests de dépistage appropriés (par exemple, test dermique à la tuberculine et radiographie
Si une tuberculose active est diagnostiquée, le traitement par Enbrel ne doit pas être initié. En cas de
diagnostic d'une tuberculose inactive (« latente »), un traitement antituberculeux prophylactique
approprié doit être mis en oeuvre avant d'initier Enbrel, et en accord avec les recommandations locales.
Dans un tel cas, le rapport bénéfice/risque du traitement par Enbrel doit être soigneusement évalué.
Tous les patients devront être informés de la nécessité de consulter un médecin si des signes ou des
symptômes évoquant une tuberculose (par exemple, toux persistante, amaigrissement/perte de poids,
fébricule) apparaissent pendant ou après le traitement par Enbrel.
Réactivation de l'hépatite B
Une réactivation de l'hépatite B a été rapportée chez des patients précédemment infectés par le virus
de l'hépatite B (VHB) et traités par un anti-TNF, y compris Enbrel. Cela inclut les cas de réactivation
de l'hépatite B chez les patients positifs pour les anticorps anti-HBc mais négatifs pour les antigènes
HBs. Les patients devront faire l'objet d'un dépistage de l'infection à VHB avant d'initier un
traitement par Enbrel. Si les résultats du dépistage sont positifs, il est recommandé de consulter un
médecin spécialisé dans le traitement de l'hépatite B. La prudence est de mise lors de l'administration
d'Enbrel à des patients présentant des antécédents d'infection par le VHB. Chez ces patients, il faudra
surveiller attentivement les signes et les symptômes d'une infection active par le VHB pendant toute la
durée du traitement et pendant plusieurs semaines après la fin du traitement. Aucune donnée pertinente
pour traiter les patients porteurs de VHB par un traitement antiviral associé à un anti-TNF n'est
disponible. Chez les patients qui développent une infection à VHB, le traitement par Enbrel doit être
interrompu et un traitement antiviral efficace associé à un traitement symptomatique approprié, doit
être instauré.
Aggravation d'hépatite C
Des cas d'aggravation d'hépatite C ont été rapportés chez les patients recevant Enbrel. Enbrel doit être
utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents d'hépatite C.
Traitement concomitant avec l'anakinra
L'administration concomitante d'Enbrel et de l'anakinra a été associée à une augmentation du risque
d'infections graves et de neutropénies comparativement à Enbrel administré en monothérapie. Cette
association n'a pas démontré un bénéfice clinique supérieur. Par conséquent l'association d'Enbrel et
de l'anakinra n'est pas recommandée (voir rubriques 4.5 et 4.8).
Traitement concomitant avec l'abatacept
L'administration concomitante de l'abatacept et d'Enbrel au cours d'études cliniques a entraîné une
augmentation de l'incidence des évènements indésirables graves. Cette association n'a pas démontré
de bénéfice clinique supplémentaire. Par conséquent cette association n'est pas recommandée (voir
rubrique 4.5).
Réactions allergiques
Des réactions allergiques associées à l'administration d'Enbrel ont été fréquemment rapportées. Ces
réactions allergiques ont inclus des cas d'angioedème et d'urticaire ; des réactions graves se sont
produites. En cas de réaction allergique grave ou de réaction anaphylactique, le traitement par Enbrel
doit être interrompu immédiatement et un traitement approprié doit être initié.
Il est possible que les anti-TNF, y compris Enbrel, altèrent les défenses immunitaires du patient à
l'encontre des infections et des tumeurs malignes d'autant que le TNF est un médiateur de
l'inflammation et qu'il module la réponse immunitaire des cellules. Dans une étude portant sur 49
patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par Enbrel, il n'a pas été mis en évidence de
diminution de l'hypersensibilité de type retardé, de diminution des taux d'immunoglobulines ou de
modification de la numération des populations de cellules effectrices.
Deux patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique ont développé une varicelle avec des signes et
des symptômes de méningite aseptique suivie d'une guérison sans séquelle. Les patients exposés au
virus de la varicelle doivent temporairement arrêter leur traitement par Enbrel et un traitement
prophylactique par immunoglobulines spécifiques doit être envisagé.
La sécurité et l'efficacité d'Enbrel chez des patients immunodéprimés n'ont pas été évaluées.
Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
Tumeurs solides et troubles hématopoïétiques (à l'exclusion des cancers cutanés)
Divers cas de tumeurs malignes (cancer du sein, du poumon, lymphome) ont été rapportés au cours de
la période post-commercialisation (voir rubrique 4.8).
Dans les phases contrôlées des essais cliniques avec des anti-TNF, plus de cas de lymphomes ont été
observés parmi les patients ayant reçu un anti-TNF que chez les patients témoins. Cependant, la
survenue était rare et la période de suivi des patients sous placebo était plus courte que celle des
patients ayant reçu un traitement par anti-TNF. Après commercialisation, des cas de leucémie ont été
rapportés chez des patients traités par anti-TNF. Il existe un risque accru de développer un lymphome
ou une leucémie chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde quand la maladie est ancienne,
hautement active et inflammatoire, ce qui complique l'estimation du risque.
Dans l'état actuel des connaissances, la possibilité d'un risque de développer des lymphomes, des
leucémies ou d'autres tumeurs malignes solides ou hématopoïétiques chez les patients traités par anti-
TNF ne peut être écartée. La prudence est de mise lors de l'utilisation d'un traitement par anti-TNF
chez des patients présentant des antécédents de tumeur maligne ou lors de la poursuite du traitement
chez des patients qui développent une tumeur maligne.
Des tumeurs malignes, dont certaines d'évolution fatale, ont été rapportées après la commercialisation
chez des enfants, des adolescents et des jeunes adultes (jusqu'à 22 ans) traités par anti-TNF incluant
Enbrel (initiation du traitement 18 ans). Environ la moitié des cas était des lymphomes. Les autres
cas correspondaient à d'autres types de tumeurs malignes, incluant des tumeurs malignes rares
habituellement associées à une immunosuppression. Le risque de développer des tumeurs malignes
chez les enfants et les adolescents traités par anti-TNF ne peut être exclu.
Cancers cutanés
Des cas de cancers cutanés mélanomateux et non mélanomateux (CCNM) ont été rapportés chez des
patients traités par anti-TNF dont Enbrel. Des cas de carcinomes à cellules de Merkel ont été rarement
rapportés après commercialisation chez des patients traités par Enbrel. Des examens périodiques de la
peau sont recommandés pour tous les patients, particulièrement ceux qui présentent des facteurs de
risque de cancer cutané.
En combinant les résultats des essais cliniques contrôlés, un plus grand nombre de cas de CCNM a été
observé chez les patients recevant Enbrel par rapport aux patients témoins, particulièrement chez les
patients atteints de psoriasis.
Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés à des patients traités par Enbrel. Aucune donnée
n'est disponible sur la transmission infectieuse secondaire à l'administration de vaccins vivants chez
des patients traités par Enbrel.
Dans une étude clinique randomisée, contrôlée contre placebo en double aveugle menée chez des
patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique, 184 patients ont également reçu un vaccin
pneumococcique polysaccharidique multivalent à la semaine 4. Dans cette étude, la plupart des
patients atteints de rhumatisme psoriasique traités par Enbrel étaient capables d'augmenter la réponse
immunitaire des cellules B activées au vaccin pneumococcique polysaccharidique. Cependant les titres
en agrégat étaient modérément bas et quelques patients avaient augmenté leurs titres d'un facteur 2 par
rapport aux patients qui n'étaient pas traités par Enbrel. La signification clinique de ces résultats est
inconnue.
Formation d'auto-anticorps
Le traitement par Enbrel est susceptible d'entraîner la formation d'anticorps auto-immuns (voir
rubrique 4.8).
Réactions hématologiques
De rares cas de pancytopénie et de très rares cas d'anémie aplasique, dont certains d'évolution fatale,
ont été rapportés chez des patients traités par Enbrel. Une attention particulière doit être portée aux
patients traités par Enbrel ayant des antécédents d'atteinte hématologique. Tous les patients et les
parents/aidants doivent être informés qu'en cas d'apparition de signes ou de symptômes évoquant une
atteinte hématologique ou une infection (tels que fièvre persistante, douleur oropharyngée,
ecchymoses, saignement, pâleur) sous Enbrel, ils doivent immédiatement consulter un médecin. Chez
ces patients, des examens complémentaires, notamment une numération de la formule sanguine,
doivent être pratiqués en urgence ; si une atteinte hématologique est confirmée, le traitement par
Enbrel doit être arrêté.
Troubles neurologiques
De rares cas de troubles de démyélinisation du SNC ont été rapportés chez des patients traités par
Enbrel (voir rubrique 4.8). De rares cas de polyneuropathies périphériques démyélinisantes ont
également été rapportés (dont le syndrome de Guillain-Barré, la polyneuropathie chronique
inflammatoire démyélinisante, la polyneuropathie démyélinisante et la neuropathie motrice
multifocale). Bien qu'aucun essai clinique n'ait été réalisé afin d'étudier le traitement par Enbrel chez
des patients atteints de sclérose en plaques, des essais réalisés avec d'autres anti-TNF chez des patients
atteints de sclérose en plaques ont mis en évidence une majoration de l'activité de la maladie. Il est
recommandé d'évaluer attentivement le rapport bénéfice/risque, avec une évaluation neurologique
avant de prescrire Enbrel chez les patients présentant une maladie démyélinisante préexistante ou de
survenue récente, ou chez les patients considérés comme ayant un risque accru de développement
d'une maladie démyélinisante.
Traitement en association
Au cours d'un essai clinique contrôlé d'une durée de deux ans chez des patients atteints de polyarthrite
rhumatoïde, l'association d'Enbrel et du méthotrexate n'a pas révélé de données de sécurité
inattendues, et le profil de sécurité d'Enbrel associé au méthotrexate était similaire aux profils
rapportés dans les études avec Enbrel et le méthotrexate utilisés en monothérapie. Des études à long
terme visant à évaluer la sécurité de cette association sont actuellement en cours. La sécurité à long
terme d'Enbrel en association avec d'autres traitements de fond antirhumatismaux (DMARD) n'a pas
été établie.
Insuffisances rénale et hépatique
Sur la base de données de pharmacocinétique (voir rubrique 5.2), aucun ajustement posologique n'est
nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique ; l'expérience clinique
chez de tels patients est limitée.
Insuffisance cardiaque congestive
Les médecins devront utiliser Enbrel avec prudence chez les patients présentant une insuffisance
cardiaque congestive (ICC). Des cas d'aggravation d'ICC, avec ou sans facteur favorisant identifiable,
chez des patients sous Enbrel ont été rapportés après commercialisation. De rares cas (< 0,1 %)
d'apparition de novo d'ICC, y compris chez des patients sans maladie cardiovasculaire préexistante
connue ont également été rapportés. Certains de ces patients étaient âgés de moins de 50 ans. Deux
vastes essais cliniques évaluant l'utilisation d'Enbrel dans le traitement de l'ICC ont pris fin de façon
prématurée du fait d'un manque d'efficacité. Bien que non concluantes, les données de l'un de ces
essais suggèrent une tendance possible vers l'aggravation de l'ICC, chez les patients qui recevaient
Enbrel.
Hépatite alcoolique
Dans une étude de phase II randomisée, contrôlée contre placebo, portant sur 48 patients hospitalisés
traités par Enbrel ou placebo pour une hépatite alcoolique modérée à sévère, Enbrel n'a pas été
efficace et le taux de mortalité des patients traités par Enbrel était significativement plus élevé après 6
mois. Par conséquent, Enbrel ne doit pas être utilisé dans le traitement de l'hépatite alcoolique. Les
médecins devront utiliser Enbrel avec prudence chez les patients présentant également une hépatite
alcoolique modérée à sévère.
Granulomatose de Wegener
Un essai contrôlé contre placebo, dans lequel 89 patients adultes étaient traités par Enbrel ajouté au
traitement standard (incluant du cyclophosphamide ou du méthotrexate, et des glucocorticoïdes)
pendant une durée médiane de 25 mois, n'a pas démontré qu'Enbrel est un traitement efficace dans la
granulomatose de Wegener. L'incidence des tumeurs malignes non cutanées de différents types a été
significativement plus élevée chez les patients traités par Enbrel que dans le groupe témoin. Enbrel
n'est pas recommandé dans le traitement de la granulomatose de Wegener.
Hypoglycémie chez des patients traités pour un diabète
Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés suite à l'initiation d'Enbrel chez des patients qui recevaient
un traitement antidiabétique. Ces hypoglycémies ont nécessité une diminution du traitement
antidiabétique chez certains de ces patients.
Populations particulières
Personnes âgées
Au cours des études de phase 3 dans la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique et la
spondylarthrite ankylosante, aucune différence globale en termes d'événements indésirables,
d'événements indésirables graves et d'infections graves n'a été observée chez les patients âgés de 65
ans ou plus recevant Enbrel par rapport à des patients plus jeunes. Cependant, la prudence s'impose en
cas de traitement de personnes âgées et une attention particulière doit être portée vis-à-vis de la
survenue d'infections.
Vaccinations
Il est recommandé que les patients pédiatriques aient si possible leurs vaccinations à jour
conformément au calendrier de vaccination en vigueur avant d'initier un traitement par Enbrel (voir
Vaccinations, ci-dessus).
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Traitement concomitant avec l'anakinra
Les patients adultes traités par Enbrel et l'anakinra ont présenté un taux plus élevé d'infections graves
par rapport aux patients traités soit par Enbrel en monothérapie, soit par l'anakinra en monothérapie
(données historiques).
En outre, au cours d'un essai contrôlé contre placebo, en double aveugle, mené chez des patients
adultes recevant un traitement de fond par le méthotrexate, les patients traités par Enbrel et l'anakinra
ont présenté un taux plus élevé d'infections graves (7 %) et de neutropénies que les patients traités par
Enbrel (voir rubriques 4.4 et 4.8). L'association d'Enbrel et de l'anakinra n'a pas démontré de
bénéfice clinique supérieur et n'est par conséquent pas recommandée.
Traitement concomitant avec l'abatacept
L'administration concomitante de l'abatacept et d'Enbrel au cours d'études cliniques a entraîné une
augmentation de l'incidence des évènements indésirables graves. Cette association n'a pas démontré
de bénéfice clinique supplémentaire. Par conséquent, cette utilisation n'est pas recommandée (voir
rubrique 4.4).
Traitement concomitant avec la sulfasalazine
Au cours d'une étude clinique menée chez des patients adultes traités par des doses stables de
sulfasalazine et chez lesquels Enbrel était ajouté, les patients du groupe recevant cette association ont
présenté une diminution significative du nombre moyen de globules blancs, par rapport aux groupes
traités par Enbrel ou la sulfasalazine en monothérapie. La signification clinique de cette interaction est
inconnue. Les médecins doivent faire preuve de prudence lorsqu'ils envisagent un traitement en
association avec la sulfasalazine.
Absence d'interactions
Au cours des essais cliniques, aucune interaction n'a été observée lorsqu'Enbrel était administré avec
des glucocorticoïdes, des salicylés (sauf la sulfasalazine), des anti-inflammatoires non stéroïdiens
(AINS), des analgésiques ou le méthotrexate. Voir rubrique 4.4 pour les recommandations sur la
vaccination.
Aucune interaction pharmacocinétique médicamenteuse cliniquement significative n'a été observée au
cours des études avec le méthotrexate, la digoxine ou la warfarine.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent envisager d'utiliser une contraception appropriée pour éviter
une grossesse pendant un traitement par Enbrel et jusqu'à trois semaines après l'arrêt du traitement.
Des études de toxicité sur le développement réalisées chez le rat et le lapin n'ont pas mis en évidence
de dommage pour le foetus ou pour le rat nouveau-né qui serait dû à l'etanercept. Les effets de
l'etanercept sur l'issue des grossesses ont été étudiés au cours de deux études de cohortes
observationnelles. Un taux plus élevé des malformations congénitales majeures a été observé dans le
cadre d'une étude observationnelle comparant les grossesses exposées à l'etanercept au cours du
premier trimestre (n = 370) aux grossesses non exposées à l'etanercept ou à d'autres anti-TNF
(n = 164) (odds ratio ajusté de 2,4 ; IC à 95 % : 1,0-5,5). Les types de malformations congénitales
majeures correspondaient à ceux les plus fréquemment rencontrés dans la population générale et aucun
profil particulier d'anomalie n'a été identifié. Il n'a été observé aucune modification de la fréquence
des avortements spontanés, de la mortinatalité, ou des malformations mineures. Dans le cadre d'une
autre étude observationnelle du registre menée dans plusieurs pays et comparant le risque d'effets
indésirables à l'issue de la grossesse chez les femmes exposées à l'etanercept au cours des 90 premiers
jours de grossesse (n = 425) à celles exposées à des médicaments non biologiques (n = 3 497), il n'a
été observé aucun risque accru de malformations congénitales majeures (odds ratio [OR] non ajusté de
1,22 ; IC à 95 % : 0,79-1,90 ; OR ajusté de 0,96 ; IC à 95 % : 0,58-1,60 après ajustement pour le pays,
la maladie maternelle, la parité, l'âge maternel et le tabagisme au début de la grossesse). De plus, cette
étude n'a révélé aucun risque accru de malformations congénitales mineures, de naissance prématurée,
de mortinatalité ou d'infections au cours de la première année de vie des nourrissons nés de femmes
exposées à l'etanercept durant leur grossesse. Enbrel ne doit être utilisé durant la grossesse qu'en cas
de réelle nécessité.
L'etanercept traverse le placenta et a été détecté dans le sérum de nourrissons dont la mère avait été
traitée par Enbrel pendant la grossesse. Les conséquences cliniques ne sont pas connues, mais les
nourrissons pourraient être exposés à un risque accru d'infection. Il n'est généralement pas
recommandé d'administrer des vaccins vivants à des nourrissons jusqu'à 16 semaines après la dernière
dose d'Enbrel reçue par la mère.
Allaitement
Il a été signalé que, suite à son administration sous-cutanée, l'etanercept était excrété dans le lait
maternel humain. Chez les rates allaitantes, après administration sous-cutanée, l'etanercept a été
excrété dans le lait et détecté dans le sérum des nouveau-nés. Du fait que les immunoglobulines,
comme de nombreux médicaments, peuvent être excrétées dans le lait maternel humain, une décision
doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre le traitement par Enbrel, en prenant
en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la
femme.
Fertilité
Il n'existe pas de données précliniques disponibles sur la toxicité péri- et postnatale de l'etanercept, ni
sur les effets de l'etanercept sur la fertilité et la fonction reproductrice générale.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Enbrel n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les réactions au site d'injection (telles que
douleur, gonflement, démangeaisons, rougeurs et saignement au site d'injection), les infections (telles
que les infections des voies aériennes supérieures, les bronchites, les cystites et les infections
Des effets indésirables graves ont également été rapportés avec Enbrel. Les anti-TNF, comme Enbrel,
affectent le système immunitaire et leur utilisation peut affecter les défenses de l'organisme contre
l'infection et le cancer. Les infections graves touchent moins de 1 patient sur 100 traités par Enbrel.
Les cas rapportés incluaient des infections fatales, des infections mettant en jeu le pronostic vital et des
septicémies. Diverses tumeurs malignes ont également été rapportées avec l'utilisation d'Enbrel,
incluant des cancers du sein, du poumon, de la peau et des ganglions lymphatiques (lymphome).
Des effets indésirables hématologiques, neurologiques et auto-immuns graves ont également été
rapportés. Ceux-ci incluaient de rares cas de pancytopénie et de très rares cas d'anémie aplasique. Des
épisodes de démyélinisation, centrale et périphérique, ont été observés, respectivement rarement et très
rarement, au cours de l'utilisation d'Enbrel. De cas rares de lupus, de syndrome lupique et de
vascularite ont été observés.
Liste des effets indésirables sous forme de tableau
La liste des effets indésirables ci-dessous est issue de l'expérience des essais cliniques et des données
rapportées depuis la mise sur le marché.
Selon le système de classification par organe, les effets indésirables sont listés ci-dessous par ordre de
fréquence (nombre de patients susceptibles de présenter un effet donné), en utilisant les catégories
suivantes : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000 à < 1/100) ;
rare ( 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur
la base des données disponibles).
Classe de systèmes
Très
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Fréquence
d'organes
fréquent
1/100
1/1 000 à < 1/100
1/10 000 à
< 1/10 000
indéterminée (ne
1/10
à < 1/10
< 1/1 000
peut être estimée
sur la base des
données
disponibles)
Infections et
Infections (y
Infections graves (y
Tuberculose,
Réactivation de
infestations
compris
compris pneumonie,
infections
l'hépatite B,
infection
cellulite, arthrite
opportunistes
listériose
des voies
bactérienne, septicémie (incluant infections
respiratoires
et infection
fongiques
supérieures,
parasitaire)*
invasives, à
bronchites,
protozoaires,
cystites,
bactériennes,
infection
mycobactériennes
cutanée)*
atypiques, virales
et à légionelle)*
Tumeurs bénignes,
Cancer cutané non
Mélanome malin
Carcinome à
malignes et non
mélanomateux * (voir
(voir rubrique 4.4),
cellules de
précisées (incluant
rubrique 4.4)
lymphome,
Merkel (voir
kystes et polypes)
leucémie
rubrique 4.4),
sarcome de
Kaposi
Affections
Thrombopénie,
Pancytopénie*
Anémie
Histiocytose
hématologiques et du
anémie, leucopénie,
aplasique*
hématophagique
système lymphatique
neutropénie
(syndrome
d'activation
macrophagique)*
Très
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Fréquence
d'organes
fréquent
1/100
1/1 000 à < 1/100
1/10 000 à
< 1/10 000
indéterminée (ne
1/10
à < 1/10
< 1/1 000
peut être estimée
sur la base des
données
disponibles)
Affections du système
Réactions
Vascularites (incluant
Réactions
Aggravation des
immunitaire
allergiques
vascularite positive
allergiques/
symptômes de
(voir : «
aux anticorps anti-
anaphylactiques
dermatomyosite
Affections
cytoplasme des
graves (y compris
de la peau
polynucléaires
angioedème,
et du tissu
neutrophiles)
bronchospasme),
sous-
sarcoïdose
cutané »),
formation
d'auto-
anticorps*
Affections du système Céphalées
Episodes de
nerveux
démyélinisation du
SNC pouvant
évoquer une
sclérose en plaques
ou un tableau de
démyélinisation
localisée telle
qu'une névrite
optique ou une
myélite transverse
(voir rubrique 4.4),
épisodes de
démyélinisation
périphérique,
incluant syndrome
de Guillain-Barré,
polyneuropathie
chronique
inflammatoire
démyélinisante,
polyneuropathie
démyélinisante et
neuropathie
motrice multifocale
(voir rubrique 4.4),
crise convulsive
Affections oculaires
Uvéite, sclérite
Affections cardiaques
Aggravation d'une
Insuffisance
insuffisance cardiaque
cardiaque
congestive (voir
congestive de novo
rubrique 4.4)
(voir rubrique 4.4)
Affections
Pneumopathie
respiratoires,
interstitielle diffuse
thoraciques et
(incluant la
médiastinales
pneumonie et la
fibrose
pulmonaire)*
Affections gastro-
Maladie intestinale
intestinales
inflammatoire
Affections
Elévation des enzymes
Hépatite auto-
hépatobiliaires
hépatiques*
immune*
Affections de la peau
Prurit,
Angioedème, psoriasis
Syndrome de
Nécrolyse
et du tissu sous-
éruption
(y compris première
Stevens-Johnson,
épidermique
cutané
cutanée
atteinte ou aggravation
Vascularite cutanée toxique
et atteinte pustuleuse,
(incluant la
principalement palmo-
vascularite
plantaire), urticaire,
d'hypersensibilité),
éruption psoriasiforme
érythème
polymorphe,
réactions
lichénoïdes
Très
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Fréquence
d'organes
fréquent
1/100
1/1 000 à < 1/100
1/10 000 à
< 1/10 000
indéterminée (ne
1/10
à < 1/10
< 1/1 000
peut être estimée
sur la base des
données
disponibles)
Affections musculo-
Lupus
squelettiques et
érythémateux
systémiques
cutané, lupus
érythémateux
cutané subaigu,
syndrome de type
lupus
Troubles généraux et
Réactions
Fièvre
anomalies au site
au site
d'administration
d'injection
(y compris
saignement,
ecchymoses,
érythème,
démangeais
ons,
douleur,
gonflement)
*
*Voir : « Description de certains effets indésirables », ci-dessous.
Description de certains effets indésirables
Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
L'apparition de cent vingt-neuf nouvelles tumeurs malignes de différents types a été observée sur un
total de 4114 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par Enbrel dans des essais cliniques
jusqu'à 6 ans environ, incluant 231 patients traités par Enbrel associé au méthotrexate dans l'étude
contrôlée contre comparateur actif d'une durée de 2 ans. Les taux et incidences observés dans ces
essais cliniques étaient similaires à ceux attendus dans la population étudiée. Au total, 2 tumeurs
malignes ont été rapportées au cours des études cliniques incluant 240 patients atteints de rhumatisme
psoriasique traités par Enbrel sur une durée de 2 ans environ. Au cours des études cliniques conduites
pendant plus de 2 ans chez 351 patients atteints de spondylarthrite ankylosante, 6 tumeurs malignes
ont été rapportées chez des patients traités par Enbrel. Dans un groupe de 2711 patients atteints de
psoriasis en plaques et traités par Enbrel sur une durée maximale de 2,5 ans dans les études en double-
aveugle et en ouvert, 30 tumeurs malignes et 43 cancers cutanés non mélanomateux ont été rapportés.
Dans un groupe de 7416 patients traités par Enbrel au cours des essais cliniques dans la polyarthrite
rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique, la spondylarthrite ankylosante et le psoriasis, 18 lymphomes
ont été rapportés.
Divers cas de tumeurs malignes (incluant cancer du sein, du poumon, lymphome) ont été également
rapportés au cours de la période post-commercialisation (voir rubrique 4.4).
Réactions au site d'injection
L'incidence des réactions au site de l'injection était significativement plus élevée chez les patients
atteints d'affections rhumatismales traités par Enbrel comparativement au placebo (36 % vs 9 %). Les
réactions au site d'injection sont survenues généralement au cours du premier mois de traitement. Leur
durée moyenne était d'environ 3 à 5 jours. La majorité des réactions au site d'injection dans les
groupes traités par Enbrel n'a nécessité aucun traitement. La majorité des patients ayant reçu un
traitement ont reçu des préparations topiques telles que des corticoïdes, ou des antihistaminiques
oraux. Par ailleurs, certains patients ont développé des réactions « de rappel » caractérisées par
l'apparition d'une réaction cutanée au site d'injection le plus récent accompagnée de réactions
cutanées aux sites d'injections précédents. Ces réactions étaient généralement transitoires et ne sont
pas réapparues lors de la poursuite du traitement.
Au cours des essais contrôlés chez les patients atteints de psoriasis en plaques, environ 13,6 % des
Infections graves
Au cours des essais contre placebo, aucune augmentation de l'incidence des infections graves (fatales,
mettant en jeu le pronostic vital, nécessitant une hospitalisation ou une administration intraveineuse
d'antibiotiques) n'a été observée. Des infections graves sont survenues chez 6,3 % des patients atteints
de polyarthrite rhumatoïde traités par Enbrel jusqu'à 48 mois. Ces infections incluaient abcès (diverses
localisations), bactériémie, bronchite, bursite, cellulite, cholécystite, diarrhée, diverticulite,
endocardite (suspectée), gastro-entérite, hépatite B, zona, ulcère de la jambe, infection buccale,
ostéomyélite, otite, péritonite, pneumonie, pyélonéphrite, septicémie, arthrite septique, sinusite,
infection cutanée, ulcère de la peau, infection des voies urinaires, vascularite et plaie infectée. Dans
l'étude contrôlée contre comparateur actif d'une durée de 2 ans, dans laquelle les patients étaient
traités soit par Enbrel en monothérapie, soit par le méthotrexate en monothérapie, soit par Enbrel
associé au méthotrexate, les taux d'infections graves étaient similaires parmi les groupes de traitement.
Cependant, il ne peut être exclu que l'association d'Enbrel au méthotrexate puisse être associée à une
augmentation du taux d'infections.
Il n'y a pas eu de différence dans les taux d'infection parmi les patients traités avec Enbrel et ceux
sous placebo pour le psoriasis en plaques dans les essais contrôlés contre placebo d'une durée allant
jusqu'à 24 semaines. Les infections graves rapportées chez les patients traités par Enbrel incluaient
cellulite, gastro-entérite, pneumonie, cholécystite, ostéomyélite, gastrite, appendicite, fasciite à
streptocoque, myosite, choc septique, diverticulite et abcès. Au cours des essais en double aveugle et
en ouvert dans le rhumatisme psoriasique, il a été rapporté un cas d'infection grave (pneumonie).
Des infections graves ou fatales ont été rapportées lors de l'utilisation d'Enbrel ; les agents pathogènes
identifiés sont des bactéries, des mycobactéries (y compris le bacille de la tuberculose), des virus et
des champignons. Certaines sont apparues quelques semaines après le début du traitement par Enbrel
chez des patients ayant des affections sous-jacentes (par exemple diabète, insuffisance cardiaque
congestive, antécédents infectieux ou infection chronique) en plus de leur polyarthrite rhumatoïde
(voir rubrique 4.4). Un traitement par Enbrel peut augmenter la mortalité chez les patients atteints de
septicémie avérée.
Des infections opportunistes ont été rapportées en association avec Enbrel notamment des infections
fongiques invasives, parasitaires (dont celles à protozoaires), virales (dont zona), bactériennes (dont
Listeria et Legionella), et mycobactériennes atypiques. Selon des données combinées des essais
cliniques, l'incidence globale des infections opportunistes a été de 0,09 % chez les 15 402 sujets ayant
reçu Enbrel. Le taux d'évènements rapportés à l'exposition était de 0,06 évènement pour 100 patient-
années. Environ la moitié des cas d'infections opportunistes rapportés dans le monde après
commercialisation étaient des infections fongiques invasives. Les infections fongiques invasives les
plus fréquemment rapportées concernaient Candida, Pneumocystis, Aspergillus, et Histoplasma. Plus
de la moitié des décès liés à des infections opportunistes était due à des infections fongiques invasives.
La majorité des cas de décès concernait des patients atteints de pneumonie à Pneumocystis, d'infection
fongique systémique non spécifiée, ou d'aspergillose (voir rubrique 4.4).
Auto-anticorps
Des analyses sanguines à la recherche d'auto-anticorps ont été réalisées à différents moments chez les
patients adultes. Parmi les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde pour lesquels le taux d'anticorps
anti-nucléaires (AAN) a été mesuré, le pourcentage de patients ayant développé des nouveaux AAN
positifs ( 1:40) était plus élevé chez les patients traités par Enbrel (11 %) que chez les patients sous
placebo (5 %). Le pourcentage de patients ayant développé des nouveaux anticorps anti-ADN double
brin positifs était aussi plus élevé par dosage radio-immunologique (15 % des patients traités par
Enbrel contre 4 % des patients sous placebo) et par recherche sur Crithidia lucilliae (3 % des patients
traités par Enbrel contre 0 % des patients sous placebo). La proportion de patients traités par Enbrel
ayant développé des anticorps anticardiolipines était augmentée de façon similaire par rapport aux
patients sous placebo. L'impact à long terme d'un traitement par Enbrel sur le développement de
maladies auto-immunes est inconnu.
Pancytopénie et anémie aplasique
Après commercialisation, des cas de pancytopénie et d'anémie aplasique ont été rapportés, dont
certains d'issue fatale (voir rubrique 4.4).
Pneumopathie interstitielle diffuse
Au cours des essais cliniques contrôlés menés sur l'etanercept dans toutes les indications, la fréquence
(proportion d'incidence) de la pneumopathie interstitielle diffuse chez les patients recevant de
l'etanercept sans méthotrexate administré de façon concomitante a été de 0,06 % (rare). Au cours des
essais cliniques contrôlés qui autorisaient un traitement concomitant par l'etanercept et le
méthotrexate, la fréquence (proportion d'incidence) de la pneumopathie interstitielle diffuse a été de
0,47 % (peu fréquent). Après commercialisation, des cas de pneumopathie interstitielle diffuse
(incluant la pneumopathie et la fibrose pulmonaire) ont été rapportés, dont certains d'issue fatale.
Traitement concomitant avec l'anakinra
Dans les études où les patients adultes ont reçu un traitement concomitant par Enbrel et l'anakinra, un
taux plus élevé d'infections graves a été observé par rapport à Enbrel en monothérapie et 2 % des
patients (3/139) ont développé une neutropénie (polynucléaires neutrophiles < 1 000/mm3). Tandis
qu'il présentait une neutropénie, un patient a développé une cellulite qui a guéri après hospitalisation
(voir rubriques 4.4 et 4.5).
Elévation des enzymes hépatiques
Au cours des périodes en double aveugle des essais cliniques contrôlés menés sur l'etanercept dans
toutes les indications, la fréquence (proportion d'incidence) des événements indésirables d'élévation
des enzymes hépatiques chez les patients recevant de l'etanercept sans méthotrexate administré de
façon concomitante a été de 0,54 % (peu fréquent). Au cours des périodes en double aveugle des essais
cliniques contrôlés qui autorisaient un traitement concomitant par l'etanercept et le méthotrexate, la
fréquence (proportion d'incidence) des événements indésirables d'élévation des enzymes hépatiques a
été de 4,18 % (fréquent).
Hépatite auto-immune
Au cours des essais cliniques contrôlés menés sur l'etanercept dans toutes les indications, la fréquence
(proportion d'incidence) de l'hépatite auto-immune chez les patients recevant de l'etanercept sans
méthotrexate administré de façon concomitante a été de 0,02 % (rare). Au cours des essais cliniques
contrôlés qui autorisaient un traitement concomitant par l'etanercept et le méthotrexate, la fréquence
(proportion d'incidence) de l'hépatite auto-immune a été de 0,24 % (peu fréquent).
Population pédiatrique
Effets indésirables chez les patients pédiatriques atteints d'arthrite juvénile idiopathique
En général, les événements indésirables chez les patients pédiatriques atteints d'arthrite juvénile
idiopathique ont été similaires en fréquence et en nature à ceux observés chez les patients adultes. Les
différences par rapport aux adultes et les autres particularités sont décrites dans les paragraphes
suivants.
Les types d'infections rapportés dans les essais cliniques chez des patients atteints d'arthrite juvénile
idiopathique âgés de 2 à 18 ans étaient généralement légers à modérés et similaires aux types
d'infections communément observés dans les populations pédiatriques ambulatoires. Les événements
indésirables sévères rapportés ont été des varicelles avec des signes et symptômes de méningite
aseptique suivie d'une guérison sans séquelle (voir également rubrique 4.4), appendicite, gastro-
entérite, dépression / trouble de la personnalité, ulcère cutané, oesophagite / gastrite, choc septique à
streptocoque du groupe A, diabète de type I et infection d'une plaie post-opératoire et du tissu mou.
Quatre cas de syndrome d'activation macrophagique ont été rapportés au cours des essais cliniques
dans l'arthrite juvénile idiopathique.
Effets indésirables chez les patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques
Au cours d'une étude sur 48 semaines réalisée chez 211 enfants âgés de 4 à 17 ans et atteints de
psoriasis en plaques pédiatrique, les évènements indésirables rapportés ont été similaires à ceux
observés dans les études antérieures réalisées chez des adultes atteints de psoriasis en plaques.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucune dose limite toxique n'a été observée durant les essais cliniques menés chez les patients atteints
de polyarthrite rhumatoïde. La dose la plus élevée ayant été évaluée était une dose de charge
intraveineuse de 32 mg/m2, suivie par des doses sous-cutanées de 16 mg/m2 administrées deux fois par
semaine. Un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde s'est auto-administré par erreur 62 mg d'Enbrel
par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant 3 semaines sans présenter d'effets indésirables. Il
n'existe aucun antidote connu d'Enbrel.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, Inhibiteurs du Facteur Nécrosant des Tumeurs
alpha (TNF), Code ATC : L04AB01
Le facteur nécrosant des tumeurs (TNF) est une cytokine dominante dans le processus inflammatoire
de la polyarthrite rhumatoïde. Des taux élevés de TNF sont également retrouvés dans les membranes
synoviales et les plaques de psoriasis des patients atteints de rhumatisme psoriasique, et dans le sérum
et le tissu synovial des patients atteints de spondylarthrite ankylosante. Dans le psoriasis en plaques,
l'infiltration par les cellules inflammatoires, y compris les cellules T, conduit à une augmentation des
taux de TNF dans les lésions psoriasiques, comparativement aux taux observés au niveau des zones
non atteintes de la peau. L'etanercept est un inhibiteur compétitif de la liaison du TNF à ses récepteurs
de surface inhibant ainsi l'activité biologique du TNF.
Le TNF et la lymphotoxine existent principalement sous forme d'homotrimères, leur activité
biologique étant dépendante de la réticulation des TNFR à la surface des cellules. Les récepteurs
dimères solubles tels qu'etanercept présentent une affinité plus marquée pour le TNF que les
récepteurs monomères et sont des inhibiteurs compétitifs beaucoup plus puissants de la liaison du TNF
à ses récepteurs cellulaires. En outre, l'utilisation d'une région Fc d'immunoglobuline en tant
qu'élément de fusion dans la construction d'un récepteur dimère confère à la molécule une demi-vie
plasmatique plus longue.
Mécanisme d'action
La majorité des atteintes articulaires de la polyarthrite rhumatoïde et de la spondylarthrite ankylosante,
et des atteintes cutanées du psoriasis en plaques est médiée par des molécules pro-inflammatoires qui
appartiennent à un réseau contrôlé par le TNF. Le mécanisme d'action supposé d'etanercept consiste
en une inhibition compétitive de la liaison du TNF aux TNFR de la surface cellulaire : les réponses
cellulaires médiées par le TNF sont bloquées en rendant le TNF biologiquement inactif. Etanercept
pourrait également moduler les réponses biologiques contrôlées par d'autres molécules agissant en
aval (par exemple : cytokines, adhésines ou protéinases) dont l'activité est induite ou régulée par le
TNF.
Efficacité et sécurité cliniques
Cette rubrique présente les données issues de quatre études contrôlées randomisées chez l'adulte
atteint de polyarthrite rhumatoïde, d'une étude chez l'adulte atteint de rhumatisme psoriasique, d'une
étude chez l'adulte atteint de spondylarthrite ankylosante, de deux études chez l'adulte atteint de
spondyloarthrite axiale non radiographique, de quatre études chez l'adulte atteint de psoriasis en
plaques, de trois études dans l'arthrite juvénile idiopathique, et d'une étude chez les patients
pédiatriques atteints de psoriasis en plaques.
Patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde
L'efficacité d'Enbrel a été évaluée au cours d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée
contre placebo. L'étude a évalué 234 patients adultes, présentant une polyarthrite rhumatoïde active,
ne répondant pas à au moins un, et au plus quatre traitements de fond antirhumatismaux (DMARD).
Des doses de 10 mg ou 25 mg d'Enbrel ou du placebo ont été administrées par voie sous-cutanée deux
fois par semaine pendant 6 mois consécutifs. Les résultats de cet essai contrôlé ont été exprimés en
pourcentage d'amélioration de la polyarthrite rhumatoïde, à l'aide des critères de réponse de
l'American College of Rheumatology (ACR).
Les réponses ACR 20 et ACR 50 étaient supérieures chez les patients traités par Enbrel par rapport au
placebo à 3 et 6 mois (ACR 20 : Enbrel 62 % et 59 %, placebo 23 % et 11 % à 3 et 6 mois
respectivement ; ACR 50 : Enbrel 41 % et 40 %, placebo 8 % et 5 % à 3 et 6 mois respectivement ;
p < 0,01 Enbrel vs placebo à tous les temps d'évaluation pour les réponses ACR 20 et ACR 50).
Environ 15 % des sujets recevant Enbrel ont obtenu une réponse ACR 70 à 3 mois et à 6 mois,
comparativement à moins de 5 % des sujets du bras placebo. Parmi les patients recevant Enbrel, les
réponses cliniques ont généralement débuté 1 à 2 semaines après l'initiation du traitement, et ont été
quasiment toujours obtenues dans les 3 mois. Une réponse dose-dépendante a été observée ; les
résultats avec 10 mg étaient intermédiaires entre le placebo et 25 mg. Enbrel était significativement
supérieur au placebo sur tous les items des critères ACR, ainsi que sur les autres mesures d'activité de
la polyarthrite rhumatoïde non compris dans ces critères de réponse ACR, comme la durée de la
raideur matinale. L'échelle HAQ (Health Assessment Questionnaire), incluant le handicap, l'activité,
l'état mental, l'état général, l'état des fonctions articulaires, a été évaluée tous les 3 mois pendant
Après l'arrêt d'Enbrel, les symptômes d'arthrite sont généralement réapparus au cours du mois
suivant. Selon les résultats des études en ouvert, la reprise du traitement par Enbrel après des arrêts
allant jusqu'à 24 mois, a entraîné la même amplitude de réponse que chez les patients recevant Enbrel
sans interruption de traitement. Des réponses stables et durables ont été observées chez des patients
recevant Enbrel sans interruption jusqu'à 10 ans dans les essais thérapeutiques d'extension en ouvert.
L'efficacité d'Enbrel a été comparée avec le méthotrexate au cours d'une étude randomisée, contrôlée
contre comparateur actif avec des examens radiographiques réalisés en aveugle comme critère
d'évaluation principal, chez 632 patients adultes présentant une polyarthrite rhumatoïde active (de
durée < 3 ans) qui n'avaient jamais reçu de traitement par méthotrexate. Des doses de 10 mg ou de 25
mg d'Enbrel ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine jusqu'à 24 mois. Les
doses de méthotrexate ont été augmentées de 7,5 mg/semaine à 20 mg/semaine maximum au cours des
8 premières semaines de l'essai et maintenues jusqu'à 24 mois. Avec Enbrel 25 mg l'amélioration
clinique, y compris le délai d'action sous 2 semaines, a été similaire à celle observée lors des essais
précédents, et s'est maintenue jusqu'à 24 mois. A l'inclusion, les patients avaient un degré d'invalidité
modéré, avec des scores moyens de HAQ de 1,4 à 1,5. Le traitement par Enbrel à 25 mg a entraîné une
amélioration importante à 12 mois, avec environ 44 % de patients obtenant un score de HAQ normal
(moins de 0,5). Ce bénéfice a été maintenu la deuxième année de cette étude.
Dans cette étude, les dommages structuraux articulaires ont été évalués radiographiquement et
exprimés en modification du Score Total de Sharp (STS) et de ses composants; le score d'érosion et le
Score de Pincement Articulaire (SPA). Les radiographies des mains/poignets et pieds ont été lues à
l'inclusion puis à 6, 12 et 24 mois. La dose de 10 mg d'Enbrel a eu constamment moins d'effet sur les
dommages structuraux que la dose de 25 mg. Enbrel à 25 mg a été significativement supérieur au
méthotrexate pour les scores d'érosion, à la fois à 12 et 24 mois. Les différences entre le groupe
méthotrexate et le groupe Enbrel à 25 mg pour le STS et le SPA n'étaient pas statistiquement
significatives. Les résultats sont présentés dans la figure ci-dessous.
PROGRESSION RADIOGRAPHIQUE : COMPARAISON D'ENBREL vs MÉTHOTREXATE
CHEZ DES PATIENTS AYANT UNE POLYARTHRITE RHUMATOÏDE D'ANCIENNETÉ
<
À 3 ANS
2.5
12 Mois
2.5
24 Mois
2.5
2.2
2.0
2.0
1.5
1.3
1.5
1.3
1.2
1.0
0.9
0.9
1.0
1.0
0.8
0.6*
0.6
0.5
0.4*
0.4 0.4
0.5
o
d
i
f
i
c
a
t
i
o
n
d
e
p
u
i
s
l
'
i
n
c
l
u
s
i
o
n
M
0.0
0.0
STS
Erosions
SPA
STS
Erosions SPA
MTX
Enbrel 25 mg
*p < 0.05
Dans une autre étude contrôlée contre comparateur actif, en double aveugle, randomisée, l'efficacité
clinique, la sécurité, et l'évolution radiographique chez des patients atteints de PR traités par Enbrel en
monothérapie (25 mg deux fois par semaine), ou méthotrexate en monothérapie (7,5 à 20 mg par
Les patients traités par Enbrel associé au méthotrexate avaient des réponses ACR 20, ACR 50 et ACR
70 ainsi qu'une amélioration des scores DAS et HAQ significativement plus élevées à la fois à 24 et
52 semaines, comparativement aux patients de chacun des groupes en monothérapie (résultats
présentés dans le tableau ci-dessous). Des avantages significatifs avec Enbrel associé au méthotrexate
comparativement à Enbrel en monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont également été
observés après 24 mois.
RÉSULTATS D'EFFICACITÉ CLINIQUE A 12 MOIS : COMPARAISON D'ENBREL vs
MÉTHOTREXATE vs ENBREL ASSOCIÉ AU MÉTHOTREXATE CHEZ DES PATIENTS
AYANT UNE PR D'ANCIENNETÉ DE 6 MOIS A 20 ANS
Méthotrexate
Enbrel
Enbrel +
Critère d'évaluation
Méthotrexate
(n = 228)
(n = 223)
(n = 231)
Réponses ACR a
ACR 20
58,8 %
65,5 %
74,5 %
,
ACR 50
36,4 %
43,0 %
63,2 %
,
ACR 70
16,7 %
22,0 %
39,8 %
,
DAS
Score à l'inclusion b
5,5
5,7
5,5
Score semaine 52 b
3,0
3,0
2,3
,
Rémissionc
14 %
18 %
37 %
,
HAQ
Inclusion
1,7
1,7
1,8
Semaine 52
1,1
1,0
0,8
,
a : les patients qui n'avaient pas terminé les 12 mois de l'étude ont été considérés comme non-
répondeurs
b : les valeurs du Disease Activity Score (DAS) sont des moyennes.
c : la rémission est définie par un DAS < 1,6
Valeur du p lors des comparaisons deux à deux : = p < 0,05 pour les comparaisons des groupes
Enbrel + méthotrexate vs méthotrexate et = p < 0,05 pour les comparaisons des groupes Enbrel +
méthotrexate vs Enbrel
L'évolution radiographique à 12 mois était significativement moins importante dans le groupe Enbrel
que dans le groupe méthotrexate, alors que l'association était significativement meilleure que chacune
des monothérapies pour ralentir l'évolution radiographique (voir figure ci-dessous).
ENBREL ASSOCIÉ AU MÉTHOTREXATE CHEZ DES PATIENTS AYANT UNE PR
D'ANCIENNETÉ DE 6 MOIS À 20 ANS (RÉSULTATS À 12 MOIS)
3.0
2.80
Mé
M thotrexate
é
Enbrel
2.5
Enbrel + M
Enbrel + é
M thotrexate
é
c
l
u
s
i
o
n
2.0
1.68
1.5
1.12
1.0
0.52*
0.5
0.32
d
i
f
i
c
a
t
i
o
n
d
e
p
u
i
s
l
'
i
n
0.21*
o
M
0.0
-0.23,
0.23,
-0.5
-0.30
0.5
-0.30
-0.54,
0.54,
-1.0
- STS -
STS
- Erosions -
- SPA
SPA -
Valeur du p lors des comparaisons appariées : * = p < 0,05 pour les comparaisons
d'Enbrel vs méthotrexate, = p < 0,05 pour les comparaisons d'Enbrel +
méthotrexate vs méthotrexate et = p < 0,05 pour les comparaisons d'Enbrel +
méthotrexate vs Enbrel
Des avantages significatifs avec Enbrel associé au méthotrexate comparativement à Enbrel en
monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont également été observés après 24 mois. De
même, des avantages significatifs avec Enbrel en monothérapie comparativement au méthotrexate en
monothérapie ont également été observés après 24 mois.
Dans une analyse où tous les patients sortis prématurément de l'étude quelle qu'en soit la raison
étaient considérés comme s'étant aggravés, le pourcentage de patients sans aggravation (variation du
STS 0,5) à 24 mois était plus élevé dans le groupe Enbrel associé au méthotrexate, comparativement
à Enbrel en monothérapie et au méthotrexate en monothérapie (respectivement 62 %, 50 % et 36 % ;
p < 0,05). La différence entre Enbrel en monothérapie et le méthotrexate en monothérapie a également
été significative (p < 0,05). Parmi les patients ayant terminé la totalité des 24 mois de traitement dans
l'étude, les taux de patients sans aggravation étaient respectivement de 78 %, 70 % et 61 %.
La sécurité et l'efficacité d'Enbrel à la dose de 50 mg (deux injections de 25 mg par voie SC)
administrée une fois par semaine ont été évaluées au cours d'une étude en double aveugle, contrôlée
contre placebo chez 420 patients atteints de PR active. Dans cette étude, 53 patients ont reçu du
placebo, 214 patients ont reçu 50 mg d'Enbrel une fois par semaine et 153 patients ont reçu 25 mg
d'Enbrel deux fois par semaine. Les profils d'efficacité et de sécurité des deux schémas posologiques
d'Enbrel ont été similaires à la semaine 8 sur les signes et symptômes de la PR ; à la semaine 16, la
comparabilité (non-infériorité) entre les deux schémas posologiques n'a pas été démontrée.
Patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique
L'efficacité d'Enbrel a été évaluée au cours d'une étude clinique randomisée, en double aveugle,
contrôlée contre placebo, chez 205 patients atteints de rhumatisme psoriasique. Les patients étaient
âgés de 18 à 70 ans et souffraient d'un rhumatisme psoriasique actif ( 3 articulations gonflées et 3
articulations douloureuses) dans au moins l'une de ces formes : (1) atteinte interphalangienne distale
(AID) ; (2) polyarthrite (absence de nodules rhumatoïdes et présence de psoriasis) ; (3) arthropathie
Les réponses cliniques ont été exprimées en pourcentages de patients atteignant une réponse ACR 20,
50 et 70 et en pourcentages d'amélioration du Critère de Réponse du Rhumatisme Psoriasique
(PsARC). Les résultats sont résumés dans le tableau ci-après.
REPONSES DES PATIENTS ATTEINTS DE RHUMATISME
PSORIASIQUE DANS L'ESSAI CONTROLE CONTRE PLACEBO
Pourcentage de patients
Réponse du rhumatisme
Placebo
Enbrel a
psoriasique
(n = 104)
(n = 101)
ACR 20
Mois 3
15
59 b
Mois 6
13
50 b
ACR 50
Mois 3
4
38 b
Mois 6
4
37 b
ACR 70
Mois 3
0
11 b
Mois 6
1
9 c
PsARC
Mois 3
31
72 b
Mois 6
23
70 b
a : Enbrel 25 mg SC deux fois par semaine
b : p < 0,001, Enbrel vs placebo
c : p < 0,01, Enbrel vs placebo
Parmi les patients atteints de rhumatisme psoriasique ayant reçu Enbrel, les réponses cliniques étaient
visibles dès la première visite (à 4 semaines) et se maintenaient pendant les 6 mois de traitement.
Enbrel a été significativement meilleur que le placebo sur tous les paramètres évaluant l'activité de la
maladie (p < 0,001), et les réponses étaient similaires avec et sans traitement concomitant par le
méthotrexate. La qualité de vie des patients atteints de rhumatisme psoriasique a été évaluée à
plusieurs moments à l'aide de l'indice de handicap du questionnaire HAQ. L'indice de handicap était
significativement amélioré à tous les temps d'évaluation chez les patients atteints de rhumatisme
psoriasique traités par Enbrel par rapport au groupe placebo (p < 0,001).
Les modifications radiographiques ont été évaluées dans l'étude sur le rhumatisme psoriasique. Des
radiographies des mains et des poignets ont été réalisées à l'inclusion et aux mois 6, 12 et 24. Le STS
modifié à 12 mois est présenté dans le tableau ci-dessous. Dans une analyse où tous les patients sortis
de l'étude quelle qu'en soit la raison étaient considérés comme s'étant aggravés, le pourcentage de
patients sans aggravation (variation du STS 0,5) à 12 mois était plus élevé dans le groupe Enbrel
comparativement au groupe placebo (respectivement 73 % vs 47 %, p 0,001). L'effet d'Enbrel sur
l'aggravation radiographique était maintenu chez les patients qui poursuivaient le traitement au cours
de la deuxième année. Le ralentissement des dommages structuraux articulaires périphériques était
observé chez des patients ayant une atteinte polyarticulaire symétrique.
L'INCLUSION
Placebo
Etanercept
Temps
(n = 104)
(n = 101)
Mois 12
1,00 (0,29)
- 0,03 (0,09) a
ET = erreur type.
a. p = 0,0001.
Les capacités fonctionnelles ont été améliorées avec le traitement par Enbrel pendant la période en
double aveugle, et ce bénéfice a été maintenu au cours de l'exposition à long terme jusqu'à 2 ans.
Dans la forme axiale du rhumatisme psoriasique, proche de la spondylarthrite ankylosante, et dans la
forme mutilante, les preuves d'efficacité d'Enbrel sont insuffisantes en raison du nombre trop faible de
patients étudiés.
Aucune étude n'a été effectuée chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique avec le schéma
posologique de 50 mg une fois par semaine. Les preuves de l'efficacité du schéma posologique d'une
fois par semaine dans cette population de patients reposent sur des données provenant d'une étude
chez des patients atteints de spondylarthrite ankylosante.
Patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante
L'efficacité d'Enbrel dans la spondylarthrite ankylosante a été évaluée dans 3 études randomisées, en
double aveugle, ayant comparé l'administration à deux fois par semaine d'Enbrel 25 mg versus
placebo. Au total 401 patients ont été recrutés dont 203 étaient traités par Enbrel. La plus importante
de ces études (n = 277) a recruté des patients âgés de 18 à 70 ans et qui avaient une spondylarthrite
ankylosante active définie par des scores d'échelle visuelle analogique (EVA) 30 pour la durée et
l'intensité moyennes de la raideur matinale, associée à des scores EVA 30 pour au moins 2 des 3
paramètres suivants : évaluation globale par le patient ; moyenne des valeurs EVA pour la dorsalgie
nocturne et la dorsalgie totale ; moyenne des 10 questions de l'Indice Fonctionnel de la
Spondylarthrite Ankylosante de Bath (BASFI). Les patients recevant des DMARD , des AINS ou des
corticoïdes pouvaient continuer ces traitements à des doses stables. Les patients présentant une
ankylose complète de la colonne vertébrale n'ont pas été inclus dans l'étude. Des doses de 25 mg
d'Enbrel (déterminées lors des études de recherche de dose chez les patients atteints de polyarthrite
rhumatoïde) ou de placebo ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant 6
mois chez 138 patients.
Le critère principal d'efficacité (ASAS 20) consistait en une amélioration 20 % d'au moins 3 des 4
domaines du critère ASAS (Assessment in Ankylosing Spondylitis : évaluations globales par le
patient, dorsalgie, BASFI, et inflammation) et en l'absence d'aggravation du domaine restant. Les
réponses ASAS 50 et ASAS 70 consistaient en des améliorations respectives de 50 % et 70 % sur les
mêmes critères.
Par rapport au placebo, le traitement par Enbrel a démontré des améliorations significatives des
réponses ASAS 20, ASAS 50 et ASAS 70 dès la deuxième semaine après l'initiation du traitement.
SPONDYLARTHRITE ANKYLOSANTE AU COURS D'UN
ESSAI CONTRÔLÉ CONTRE PLACEBO
Pourcentage de Patients
Placebo
Enbrel
Réponse de la Spondylarthrite
n = 139
n = 138
Ankylosante
ASAS 20
2 semaines
22
46 a
3 mois
27
60 a
6 mois
23
58 a
ASAS 50
2 semaines
7
24 a
3 mois
13
45 a
6 mois
10
42 a
ASAS 70
2 semaines
2
12 b
3 mois
7
29 b
6 mois
5
28 b
a : p < 0,001, Enbrel vs placebo
b : p = 0,002, Enbrel vs Placebo
Parmi les patients atteints de spondylarthrite ankylosante ayant reçu Enbrel, les réponses cliniques sont
apparues dès la première visite (2 semaines) et se sont maintenues au cours des 6 mois de traitement.
Les réponses étaient similaires chez les patients qui, à l'inclusion recevaient ou non des traitements
concomitants.
Des résultats similaires ont été obtenus au cours des 2 essais d'effectifs moins importants réalisés dans
la spondylarthrite ankylosante.
Dans une quatrième étude, la sécurité et l'efficacité d'Enbrel 50 mg (deux injections SC de 25 mg)
administré une fois par semaine versus Enbrel 25 mg administré deux fois par semaine ont été
évaluées au cours d'une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo menée chez 356 patients
atteints de spondylarthrite ankylosante active. Les profils de sécurité et d'efficacité des schémas
posologiques de 50 mg une fois par semaine et de 25 mg deux fois par semaine ont été similaires.
Patients adultes atteints de spondyloarthrite axiale non radiographique
Étude 1
L'efficacité d'Enbrel dans la spondyloarthrite axiale non radiographique (SpA axiale NR) a été
évaluée au cours d'une étude randomisée, contrôlée contre placebo, d'une durée de 12 semaines en
double aveugle. L'étude a évalué 215 patients adultes (population en intention de traiter modifiée)
atteints de SpA axiale NR active (âge : 18 à 49 ans), définis comme répondant aux critères de
classification ASAS pour la spondyloarthrite axiale mais ne répondant pas aux critères New York
modifiés pour la SA. Les patients devaient également présenter une réponse inadéquate ou une
intolérance à deux AINS ou plus. Au cours de la période de traitement en double aveugle, les patients
ont reçu 50 mg d'Enbrel par semaine ou un placebo pendant 12 semaines. Le critère principal
d'efficacité (ASAS 40) consistait en une amélioration de 40 % d'au moins trois des quatre domaines
ASAS sans aggravation du domaine restant. La période de traitement en double aveugle était suivie
d'une période de traitement en ouvert au cours de laquelle tous les patients ont reçu 50 mg d'Enbrel
par semaine pendant une durée complémentaire pouvant aller jusqu'à 92 semaines. Des IRM de
l'articulation sacro-iliaque et de la colonne vertébrale ont été réalisées pour évaluer l'inflammation à
l'inclusion et aux semaines 12 et 104.
Par rapport au placebo, le traitement par Enbrel a montré une amélioration statistiquement
significative des réponses ASAS 40, ASAS 20 et ASAS 5/6. Une amélioration significative de la
Réponse d'efficacité d'Enbrel contre placebo dans l'étude sur la SpA axiale : pourcentage de
patients ayant atteint les critères d'évaluation
Réponses cliniques en double aveugle
Placebo
Enbrel
à la semaine 12
N = 106 à 109*
N = 103 à 105*
ASAS** 40
15,7
32,4b
ASAS 20
36,1
52,4c
ASAS 5/6
10,4
33,0a
Rémission partielle ASAS
11,9
24,8c
BASDAI***50
23,9
43,8b
*Des données complètes n'ont pas pu être obtenues pour chaque critère d'évaluation chez tous
les patients
**ASAS = Assessments in Spondyloarthritis International Society
*** Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
a : p < 0,001, b : < 0,01 et c : < 0,05 respectivement entre Enbrel et le placebo
A la semaine 12, une amélioration statistiquement significative du score SPARCC (Spondyloarthritis
Research Consortium of Canada) pour l'articulation sacro-iliaque (ASI) mesurée par IRM a été
observée chez les patients recevant Enbrel. La variation moyenne ajustée par rapport à la valeur
initiale était de 3,8 pour les patients traités par Enbrel (n = 95) contre 0,8 pour les patients ayant reçu
le placebo (n = 105) (p < 0,001). A la semaine 104, la variation moyenne par rapport à la valeur
initiale du score SPARCC mesuré par IRM pour tous les patients traités par Enbrel était de 4,64 pour
l'ASI (n=153) et de 1,40 pour la colonne vertébrale (n=154).
Par rapport au placebo, Enbrel a permis une amélioration significativement plus importante de la
plupart des évaluations de la capacité fonctionnelle et de la qualité de vie liées à la santé entre
l'inclusion et la semaine 12, y compris le BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), le
score sur l'état de santé général EuroQol 5D et la composante physique du score SF-36.
Chez les patients atteints de SpA axiale NR traités par Enbrel, les réponses cliniques étaient visibles au
moment de la première visite (2 semaines) et ont été maintenues pendant les 2 ans de traitement
. Les
améliorations de la qualité de vie et de la fonction physique liées à la santé ont été également
maintenues pendant les 2 ans de traitement. Les données de ces 2 années n'ont pas révélé de nouveaux
signaux de sécurité. À la semaine 104, 8 sujets ont progressé vers un score bilatéral de grade 2 par
radiographie de la colonne vertébrale selon les critères radiographiques de New York modifiés,
indicateurs de spondyloarthropathie axiale.
Étude 2
Cette étude sur 3 périodes, multicentrique, en ouvert, de phase IV, a permis d'évaluer l'arrêt et la
reprise du traitement par Enbrel chez des patients atteints de SpA axiale NR active ayant obtenu une
réponse adéquate (maladie inactive définie par un score d'activité de la maladie de la spondylarthrite
ankylosante [ASDAS -- Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score] protéine C réactive [CRP]
inférieur à 1,3) après 24 semaines de traitement.
209 patients adultes atteints de SpA axiale NR active (âge : 18 à 49 ans), définis comme des patients
répondant aux critères de classification de la Société internationale de spondylarthrite (ASAS) de la
spondyloarthrite axiale (mais ne répondant pas aux critères de New York modifiés pour la SA),
présentant des résultats positifs à l'IRM (inflammation active à l'IRM suggérant fortement une sacro-
iliite associée à une SpA) et/ou une CRP-hs positive (définie comme une protéine C réactive
ultrasensible [CRP-hs] > 3 mg/l) et des symptômes actifs définis par un ASDAS-CRP supérieur ou
égal à 2,1 lors de la visite de sélection, ont reçu 50 mg d'Enbrel par semaine en ouvert ainsi qu'un
traitement de fond par AINS à dose stable, à dose anti-inflammatoire optimale tolérée pendant
24 semaines durant la Période 1. Les patients devaient également présenter une réponse inadéquate ou
une intolérance à deux AINS ou plus. À la semaine 24, 119 (57 %) patients ont atteint le stade de
maladie inactive et sont entrés dans la phase d'arrêt de traitement de 40 semaines de la Période 2, au
Au cours de la Période 2, la proportion de patients ayant présenté 1 poussée est passée de 22 %
(25/112) à la semaine 4 à 67 % (77/115) à la semaine 40. Dans l'ensemble, 75 % (86/115) des patients
ont présenté une poussée à différents moments au cours des 40 semaines suivant l'arrêt d'Enbrel.
L'objectif secondaire principal de l'Étude 2 était le délai d'apparition d'une poussée après l'arrêt
d'Enbrel ainsi que le délai d'apparition d'une poussée chez les patients de l'Étude 1 ayant satisfait aux
critères d'éligibilité de la phase d'arrêt de l'Étude 2 et ayant poursuivi le traitement par Enbrel.
Le délai médian d'apparition d'une poussée après l'arrêt d'Enbrel était de 16 semaines (IC à 95 % :
13-24 semaines). Moins de 25 % des patients de l'Étude 1 qui n'ont pas eu d'arrêt de traitement ont
présenté une poussée sur l'équivalent de 40 semaines comme dans la Période 2 de l'Étude 2. Le délai
d'apparition d'une poussée était significativement plus court chez les sujets ayant arrêté le traitement
par Enbrel (Étude 2) que chez ceux ayant reçu un traitement continu par etanercept (Étude 1),
p < 0,0001.
Sur les 87 patients entrés dans la Période 3 et ayant été retraités par Enbrel à raison de 50 mg par
semaine pendant 12 semaines, 62 % (54/87) ont de nouveau atteint le stade de maladie inactive, et
50 % d'entre eux l'ont atteint en 5 semaines (IC à 95 % : 4-8 semaines).
Patients adultes atteints de psoriasis en plaques
L'utilisation d'Enbrel est recommandée chez les patients définis à la rubrique 4.1. Les patients « en
échec » dans la population cible sont définis comme présentant une réponse insuffisante (PASI < 50
ou PGA insatisfaisant), ou une aggravation de la maladie au cours du traitement avec au moins chacun
des trois traitements systémiques majeurs disponibles utilisés à une posologie adéquate pendant une
durée suffisamment longue pour évaluer la réponse au traitement.
L'efficacité d'Enbrel versus les autres traitements systémiques chez les patients avec un psoriasis
modéré à sévère (répondeurs aux autres traitements systémiques) n'a pas été évaluée dans des études
comparant directement Enbrel aux autres traitements systémiques. A la place, la sécurité et l'efficacité
d'Enbrel ont été évaluées au cours de quatre études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre
placebo. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité dans les quatre études était la proportion de
patients dans chaque groupe de traitement qui atteignait le PASI 75 (c'est-à-dire une amélioration par
rapport à l'inclusion d'au moins 75 % du score Psoriasis Area and Severity Index) à 12 semaines.
L'étude 1 était une étude de phase II chez des patients âgés d'au moins 18 ans et présentant un
psoriasis en plaques actif mais cliniquement stable atteignant au moins 10 % de la surface corporelle.
Cent douze (112) patients ont été randomisés pour recevoir une dose de 25 mg d'Enbrel (n = 57) ou du
placebo (n = 55) deux fois par semaine pendant 24 semaines.
L'étude 2 a évalué 652 patients atteints de psoriasis en plaques chronique avec les mêmes critères
d'inclusion que dans l'étude 1 et un score PASI 10 au moment de la sélection. Enbrel a été
administré à des doses de 25 mg une fois par semaine, 25 mg deux fois par semaine ou 50 mg deux
fois par semaine pendant 6 mois consécutifs. Au cours des 12 premières semaines de la période de
traitement en double aveugle, les patients ont reçu un placebo ou l'une des trois doses d'Enbrel
décrites ci-dessus. Après 12 semaines de traitement, les patients du groupe placebo ont commencé le
traitement en aveugle par Enbrel (25 mg deux fois par semaine) ; les patients dans les groupes de
traitement actif ont continué jusqu'à la semaine 24, à la dose à laquelle ils avaient été initialement
randomisés.
L'étude 3 a évalué 583 patients et les critères d'inclusion étaient les mêmes que dans l'étude 2. Dans
cette étude, les patients ont reçu une dose de 25 mg ou de 50 mg d'Enbrel, ou un placebo, deux fois
L'étude 4 a évalué 142 patients et les critères d'inclusion étaient similaires à ceux des études 2 et 3.
Dans cette étude, les patients ont reçu une dose de 50 mg d'Enbrel ou un placebo une fois par semaine
pendant 12 semaines ; puis tous les patients ont reçu 50 mg d'Enbrel une fois par semaine en ouvert
pendant 12 semaines supplémentaires.
Dans l'étude 1, le groupe traité par Enbrel avait une proportion significativement plus élevée de
patients présentant une réponse PASI 75 à la semaine 12 (30 %) par rapport au groupe sous placebo
(2 %) (p < 0,0001). A 24 semaines, 56 % des patients dans le groupe traité par Enbrel avaient atteint le
PASI 75 par rapport à 5 % des patients sous placebo. Les résultats principaux des études 2, 3 et 4 sont
présentés ci-dessous.
REPONSES DES PATIENTS ATTEINTS DE PSORIASIS DANS LES ETUDES 2,3 ET 4
------------------ Etude 2---------------
--------------- Etude 3-------- ---------------Etude 4------
---
---
----------Enbrel---------
--------Enbrel-----
-------Enbrel--
--
---
25 mg
50 mg
25 mg
50 mg
50
50
2 fois/sem
2 fois/sem
2 fois/
2 fois/
mg 1 mg 1
Sem
sem
fois/
fois/
Placebo
Placebo
Placebo
sem
sem
n =
n =
n =
n =
n =
n =
n =
n =
n = 46
n =
n =
166
162 162
164
164
193
196
196
sem 12
96
90
Réponse
sem 12 sem sem sem sem sem 12
sem
sem 12
sem
sem
(%)
12
24a
12
24a
12
12
24a
PASI 50
14
58*
70
74*
77
9
64*
77*
9
69*
83
PASI 75
4
34*
44
49*
59
3
34*
49*
2
38*
71
DSGA b,
pas de
lésions
apparentes
ou
5
34*
39
49*
55
4
39*
57*
4
39*
64
presque
pas de
lésions
apparentes
*p 0,0001 comparé au placebo
a. Aucune comparaison statistique versus placebo n'a été faite à la semaine 24 dans les études 2 et 4
étant donné que le groupe initialement sous placebo a commencé à recevoir Enbrel 25 mg deux
fois/sem ou 50 mg une fois/sem à partir de la semaine 13 jusqu'à la semaine 24.
b. Dermatologist Static Global Assessment. Pas de lésions apparentes ou presque pas de lésions
apparentes, défini par 0 ou 1 sur une échelle de 0 à 5.
Parmi les patients atteints de psoriasis en plaques qui recevaient Enbrel, des réponses significatives
comparativement au placebo sont apparues à la première visite (2 semaines) et ont été maintenues
durant les 24 semaines de traitement.
L'étude 2 comprenait également une période d'arrêt du traitement au cours de laquelle les patients qui
avaient atteint une amélioration du PASI d'au moins 50 % à la semaine 24 arrêtaient le traitement.
L'apparition d'un rebond (PASI 150 % de la valeur à l'inclusion) et le délai de rechute (définie par
la perte d'au moins la moitié de l'amélioration obtenue entre l'inclusion et la semaine 24) ont été
évalués chez les patients qui n'étaient plus sous traitement. Au cours de la période sans traitement, les
symptômes du psoriasis sont progressivement réapparus avec un délai médian de rechute de 3 mois.
Aucun effet rebond de la maladie et aucun événement indésirable grave lié au psoriasis n'ont été
Dans l'étude 3, la majorité des patients (77 %) qui étaient initialement randomisés à la dose de 50 mg
deux fois par semaine et avaient vu leur dose d'Enbrel abaissée à 25 mg deux fois par semaine à la
semaine 12 ont eu une réponse PASI 75 maintenue jusqu'à la semaine 36. Pour les patients qui
recevaient 25 mg deux fois par semaine tout au long de l'étude, la réponse PASI 75 continuait de
s'améliorer entre les semaines 12 et 36.
Dans l'étude 4, le groupe traité par Enbrel avait une proportion plus élevée de patients avec une
réponse PASI 75 à la semaine 12 (38 %) par rapport au groupe recevant le placebo (2 %) (p < 0,0001).
Pour les patients qui recevaient 50 mg une fois par semaine tout au long de l'étude, les réponses
d'efficacité ont continué de s'améliorer avec un PASI 75 à la semaine 24 atteignant 71 %.
Dans les études à long terme (jusqu'à 34 mois) et en ouvert au cours desquelles Enbrel a été administré
sans interruption, les réponses cliniques étaient maintenues et la sécurité était comparable aux études à
court terme.
Une analyse des données des essais cliniques n'a révélé aucune caractéristique de la maladie à
l'inclusion qui pourrait conduire les cliniciens à sélectionner le type de posologie le plus approprié
(intermittent ou continu). Par conséquent, le choix d'un traitement intermittent ou continu doit reposer
sur le jugement du médecin et les besoins individuels des patients.
Anticorps anti-Enbrel
Des anticorps anti-etanercept ont été détectés dans le sérum de certains sujets traités par etanercept.
Ces anticorps ont tous été non-neutralisants et sont généralement transitoires. Il semble qu'il n'y a
aucune corrélation entre le développement d'anticorps et une réponse clinique ou des évènements
indésirables.
Chez les sujets traités par des doses autorisées d'etanercept dans des études cliniques d'une durée
maximale de 12 mois, les taux cumulés d'anticorps anti-etanercept ont été approximativement de 6 %
chez les sujets présentant une polyarthrite rhumatoïde, de 7,5 % chez les sujets présentant un
rhumatisme psoriasique, de 2 % chez les sujets présentant une spondylarthrite ankylosante, de 7 %
chez les sujets atteints de psoriasis, de 9,7 % chez les sujets atteints de psoriasis pédiatrique, et de
4,8 % chez les sujets présentant une arthrite juvénile idiopathique.
La proportion de sujets qui ont développé des anticorps anti-etanercept dans des essais à long terme
(de 3,5 ans maximum) augmente avec le temps, comme attendu. Cependant, du fait de leur nature
transitoire, l'incidence des anticorps détectés lors de chaque évaluation a été habituellement inférieure
à 7 % chez les sujets présentant une polyarthrite rhumatoïde et chez ceux atteints de psoriasis.
Dans une étude à long terme dans le psoriasis où des patients ont reçu une dose de 50 mg deux fois par
semaine pendant 96 semaines, l'incidence des anticorps observée lors de chaque évaluation a été
d'environ 9 % maximum.
Population pédiatrique
Patients pédiatriques atteints d'arthrite juvénile idiopathique
La sécurité et l'efficacité d'Enbrel ont été évaluées au cours d'une étude en deux parties, de 69 enfants
présentant une arthrite juvénile idiopathique d'évolution polyarticulaire avec différentes formes de
début de la maladie (polyarthrite, pauciarthrite, origine systémique). Les patients inclus dans l'étude
étaient âgés de 4 à 17 ans avec une arthrite juvénile idiopathique d'évolution polyarticulaire d'intensité
modérée à sévère, réfractaires ou intolérants au méthotrexate. Une dose stable d'un seul anti-
inflammatoire non stéroïdien et/ou de prednisone ( 0,2 mg/kg/jour ou 10 mg maximum) a été
maintenue chez les patients. Dans la première partie de l'étude, tous les patients ont reçu 0,4 mg/kg
(maximum 25 mg par injection) d'Enbrel administré par voie sous-cutanée deux fois par semaine.
Dans la deuxième partie de l'étude, les patients avec une réponse clinique à 90 jours ont été
Dans la première partie de l'étude, 51 des 69 patients (74 %) ont bénéficié d'une réponse clinique et
ont été inclus dans la deuxième partie de l'étude. Dans la deuxième partie de l'étude, 6 des 25 patients
(24 %) maintenus sous Enbrel ont eu une rechute clinique en comparaison à 20 sur 26 patients (77 %)
sous placebo (p=0,007). A partir du début de la deuxième partie de l'étude, la médiane du délai de
rechute clinique a été supérieure ou égale à 116 jours pour les patients ayant reçu Enbrel et 28 jours
pour les patients sous placebo. Parmi les patients ayant bénéficié d'une réponse clinique à 90 jours et
ayant été inclus dans la deuxième partie de l'étude, certains des patients maintenus sous Enbrel ont
continué à s'améliorer entre le troisième mois et le septième mois alors que ceux sous placebo ne se
sont pas améliorés.
Dans une étude d'extension de sécurité, en ouvert, 58 patients pédiatriques de l'étude mentionnée ci-
dessus (à partir de l'âge de 4 ans au moment du recrutement) ont continué à recevoir Enbrel pour une
durée allant jusqu'à 10 ans. Les taux d'événements indésirables graves et d'infections graves n'ont pas
augmenté avec une exposition à long terme.
La sécurité à long terme d'une monothérapie par Enbrel (n=103), d'Enbrel plus méthotrexate (n=294)
ou d'une monothérapie par le méthotrexate (n=197) a été évaluée pendant une période maximale de
3 ans dans un registre de 594 enfants âgés de 2 à 18 ans présentant une arthrite juvénile idiopathique,
parmi lesquels 39 étaient âgés de 2 à 3 ans. En général, les infections ont été plus fréquemment
rapportées chez les patients traités par etanercept comparé au méthotrexate seul (3,8 contre 2 %), et les
infections associées à l'utilisation d'etanercept ont été de nature plus sévère.
Dans une autre étude en ouvert à bras unique (n=127), 60 patients atteints d'une oligoarthrite extensive
(OE) (15 patients âgés de 2 à 4 ans, 23 patients âgés de 5 à 11 ans et 22 patients âgés de 12 à 17 ans),
38 patients atteints d'une arthrite liée à l'enthésite (âgés de 12 à 17 ans), et 29 patients atteints d'une
arthrite psoriasique (âgés de 12 à 17 ans) ont été traités par Enbrel à une dose de 0,8 mg/kg (50 mg
maximum par injection) administrée une fois par semaine pendant 12 semaines. Dans chaque sous-
type d'AJI, la majorité des patients a répondu aux critères de l'ACR Pedi 30 et a montré une
amélioration clinique des critères d'évaluation secondaires tels que le nombre d'articulations
douloureuses et l'évaluation globale du médecin. Le profil de sécurité est similaire à celui observé
dans les autres études dans l'AJI.
Sur les 127 patients de l'étude mère, 109 ont participé à l'étude d'extension en ouvert et ont fait l'objet
d'un suivi pendant 8 ans. À la fin de l'étude d'extension, 84/109 (77 %) patients avaient terminé
l'étude ; 27 (25 %) prenaient activement Enbrel, 7 (6 %) avaient arrêté le traitement en raison d'une
maladie faible/inactive ; 5 (5 %) avaient repris Enbrel après un arrêt antérieur du traitement ; et 45
(41 %) avaient arrêté Enbrel (mais restaient en observation) ; 25/109 (23 %) patients ont
définitivement quitté l'étude. Les améliorations de l'état clinique obtenues dans l'étude mère ont été
généralement maintenues pour tous les critères d'efficacité pendant toute la période de suivi. Les
patients prenant activement Enbrel ont pu entrer dans une période d'arrêt-retraitement facultative une
fois au cours de l'étude d'extension, en fonction de la réponse clinique évaluée par l'investigateur.
30 patients sont entrés dans la période d'arrêt du traitement. Il a été rapporté que 17 patients avaient
présenté une poussée (définie comme une aggravation 30 % d'au moins 3 des 6 critères de l'ACR
Pedi avec une amélioration 30 % d'au plus 1 des 6 critères restants et un minimum de 2 articulations
atteintes) ; le délai médian de poussée après l'arrêt d'Enbrel a été de 190 jours. 13 patients ont été re-
traités et le délai médian de re-traitement après l'arrêt a été estimé à 274 jours. En raison du faible
nombre de patients, ces résultats doivent être interprétés avec prudence.
Aucune étude n'a été réalisée chez les patients atteints d'une arthrite juvénile idiopathique pour évaluer
les effets de la poursuite du traitement par Enbrel chez les patients non répondeurs dans un délai de 3
mois après l'initiation du traitement par Enbrel. En outre, aucune étude n'a été réalisée pour évaluer la
diminution de la dose recommandée d'Enbrel après une utilisation à long terme chez les patients
atteints d'une AJI.
Patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques
L'efficacité d'Enbrel a été évaluée au cours d'une étude, randomisée, en double aveugle, contrôlée
contre placebo réalisée chez 211 patients pédiatriques âgés de 4 à 17 ans atteints de psoriasis en
plaques modéré à sévère (défini par un score sPGA 3, une surface cutanée atteinte 10 %, et un
PASI 12). Les patients éligibles avaient déjà reçu un traitement par photothérapie ou un traitement
systémique, ou étaient mal contrôlés par un traitement topique.
Les patients ont reçu soit Enbrel 0,8 mg/kg (jusqu'à 50 mg) soit le placebo une fois par semaine
pendant 12 semaines. À la semaine 12, davantage de patients étaient répondeurs (exemple : PASI 75)
dans le groupe Enbrel comparativement au groupe placebo.
RESULTATS A 12 SEMAINES DANS LE PSORIASIS EN PLAQUES PEDIATRIQUE
Enbrel
Placebo
0,8 mg/kg
une fois par semaine
(n = 106)
(n = 105)
PASI 75, n (%)
60 (57 %) a
12 (11 %)
PASI 50, n (%)
79 (75 %) a
24 (23 %)
sPGA 'blanchi' ou 'quasi blanchi', n (%)
56 (53 %) a
14 (13 %)
Abréviation: sPGA-évaluation globale statique par le médecin
a : p < 0,0001 comparé au placebo.
Après la période de traitement en double aveugle de 12 semaines, tous les patients ont reçu Enbrel 0,8
mg/kg (jusqu'à 50 mg) une fois par semaine pendant 24 semaines supplémentaires. Les réponses
observées pendant la période en ouvert étaient similaires à celles observées pendant la période en
double aveugle.
Pendant une période randomisée d'arrêt, un nombre significativement plus élevé de patients re-
randomisés dans le groupe placebo a présenté une rechute (perte de la réponse au PASI 75) en
comparaison aux patients re-randomisés dans le groupe Enbrel. En traitement continu, les réponses
étaient maintenues jusqu'à 48 semaines.
La sécurité et l'efficacité à long terme d'Enbrel 0,8 mg/kg (jusqu'à 50 mg) une fois par semaine ont
été évaluées dans une étude d'extension en ouvert chez 181 sujets pédiatriques atteints de psoriasis en
plaques pendant une période maximale de 2 ans après l'étude de 48 semaines décrite ci-dessus.
L'expérience à long terme avec Enbrel était généralement comparable à celle de l'étude initiale de 48
semaines et n'a révélé aucune nouvelle donnée de sécurité.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Les concentrations sériques d'etanercept ont été déterminées par la méthode immuno-enzymatique
ELISA, qui détecte les produits de dégradation réagissant au dosage ELISA ainsi que la molécule
mère.
L'etanercept est absorbé lentement depuis le site d'injection sous-cutanée, atteignant une
concentration maximale environ 48 heures après administration unique. La biodisponibilité absolue est
de 76 %. Avec deux doses par semaine, on peut s'attendre à ce que les concentrations à l'état
d'équilibre représentent environ deux fois celles que l'on mesure après administration unique. Après
l'administration unique par voie sous-cutanée de 25 mg d'Enbrel, la concentration sérique maximale
moyenne observée chez les volontaires sains était de 1,65 0,66 g/ml, l'aire sous la courbe étant de
235 96,6 gh/ml.
Les caractéristiques des concentrations sériques moyennes à l'état d'équilibre chez les patients atteints
de PR étaient une Cmax de 2,4 mg/l vs 2,6 mg/l, une Cmin de 1,2 mg/l vs 1,4 mg/l, et une ASC
partielle de 297 mgh/l vs 316 mgh/l pour la dose de 50 mg d'Enbrel une fois par semaine (n = 21) vs
25 mg d'Enbrel deux fois par semaine (n = 16) respectivement. Dans une étude en ouvert, croisée,
avec administration unique de deux posologies différentes chez des volontaires sains, il a été démontré
que l'administration d'une injection unique de 50 mg/ml d'etanercept était bioéquivalente à deux
injections simultanées de 25 mg/ml.
Dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients atteints de spondylarthrite
ankylosante, les ASC de l'etanercept à l'état d'équilibre ont été de 466 gh/ml et de 474 gh/ml
respectivement pour Enbrel 50 mg une fois par semaine (n = 154) et pour Enbrel 25 mg deux fois par
semaine (n = 148).
Distribution
La courbe de concentration d'etanercept en fonction du temps est biexponentielle. Le volume de
distribution central d'etanercept est de 7,6 l, alors que le volume de distribution à l'état d'équilibre est
de 10,4 l.
Élimination
L'etanercept est éliminé lentement par l'organisme. Sa demi-vie est longue, environ 70 heures. Sa
clairance est d'environ 0,066 l/h chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, soit un peu
moins que celle observée chez les volontaires sains (0,11 l/h). De plus, la pharmacocinétique d'Enbrel
chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de spondylarthrite ankylosante ou de psoriasis en
plaques est similaire.
Il n'existe apparemment aucune différence pharmacocinétique entre les hommes et les femmes.
Linéarité
La recherche d'une proportionnalité par rapport à la dose administrée n'a pas fait l'objet d'une
évaluation particulière, mais il n'existe aucun signe de saturation de la clairance dans l'intervalle des
posologies proposées.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Bien que l'on détecte de la radioactivité dans les urines après l'administration d'etanercept
radiomarqué à des patients et à des volontaires sains, aucune augmentation des concentrations
d'etanercept n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale aiguë. La présence
d'une insuffisance rénale ne devrait pas nécessiter d'ajustement de la posologie.
Personnes âgées
L'analyse des concentrations sériques d'etanercept dans le cadre des études de pharmacocinétique de
population a été étudiée pour mesurer l'impact du grand âge. La clairance et le volume estimés chez
les patients âgés de 65 à 87 ans étaient comparables aux estimations obtenues chez les patients âgés de
moins de 65 ans.
Population pédiatrique
Patients pédiatriques atteints d'arthrite juvénile idiopathique
Dans un essai d'Enbrel dans l'arthrite juvénile idiopathique d'évolution polyarticulaire, 69 patients
(âgés de 4 à 17 ans) ont reçu 0,4 mg d'Enbrel/kg deux fois par semaine pendant trois mois. Les
courbes de concentration sériques étaient similaires à celles que l'on observe chez les patients adultes
atteints de polyarthrite rhumatoïde. Les enfants les plus jeunes (âgés de 4 ans) ont eu une clairance
réduite (clairance augmentée quand elle est ajustée au poids) par rapport aux enfants plus âgés (âgés
de 12 ans) et aux adultes. Une modélisation des dosages suggère que les enfants plus âgés (10 à 17
ans) auront des taux sériques proches de ceux des adultes, et que les plus jeunes enfants auront des
taux notablement plus bas.
Patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques
Les patients atteints de psoriasis en plaques pédiatrique (âgés de 4 à 17 ans) ont reçu 0,8 mg/kg
(jusqu'à une dose maximale de 50 mg par semaine) d'etanercept une fois par semaine jusqu'à 48
semaines. Les concentrations sériques moyennes à l'état d'équilibre ont varié de 1,6 à 2,1 g/ml aux
semaines 12, 24 et 48. Ces concentrations moyennes chez les patients atteints de psoriasis en plaques
pédiatrique ont été similaires aux concentrations observées chez les patients atteints d'arthrite juvénile
idiopathique (traités par 0,4 mg/kg d'etanercept deux fois par semaine, jusqu'à une dose maximale de
50 mg par semaine). Ces concentrations moyennes étaient similaires à celles observées chez les
patients adultes atteints de psoriasis en plaques traités par 25 mg d'etanercept deux fois par semaine.
5.3
Données de sécurité préclinique
Les études de toxicité d'Enbrel n'ont fait apparaître aucune dose limite toxique ou de toxicité vis-à-vis
d'un organe cible. Au cours d'une batterie de tests réalisés in vitro et in vivo Enbrel a été considéré
comme non génotoxique. Les études de carcinogénicité, et les évaluations standard de fertilité et de
toxicité postnatales, n'ont pas pu être réalisées avec Enbrel à cause du développement d'anticorps
neutralisants chez les rongeurs.
Enbrel n'a pas induit de mortalité ou de signe notable de toxicité chez la souris ou le rat à la dose de
2000 mg/kg en administration unique par voie sous-cutanée ou à la dose de 1000 mg/kg en injection
unique par voie intraveineuse. Aucune dose limite toxique d'Enbrel ou de toxicité vis-à-vis d'un
organe cible chez le singe cynomolgus n'ont été mises en évidence après administration deux fois par
semaine, par voie sous-cutanée pendant 4 à 26 semaines consécutives d'une dose de 15 mg/kg. Cette
dose correspond à une ASC des concentrations plasmatiques 27 fois supérieure à celle obtenue chez
l'homme à la dose recommandée de 25 mg.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Poudre
Mannitol (E421)
6.2
Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments.
6.3
Durée de conservation
4 ans.
La stabilité physico-chimique d'utilisation a été démontrée pendant 6 heures à une température ne
dépassant pas 25°C après reconstitution. D'un point de vue microbiologique, le produit reconstitué
doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les délais et conditions de
conservation avant utilisation sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas
dépasser 6 heures à une température ne dépassant pas 25°C, à moins que la reconstitution n'ait eu lieu
dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (+2°C - +8°C). Ne pas congeler.
Enbrel peut être conservé à une température ne dépassant pas 25 °C pendant une durée maximum de
quatre semaines, non renouvelable ; après quoi il ne doit pas être mis à nouveau au réfrigérateur.
Enbrel doit être éliminé s'il n'est pas utilisé dans les quatre semaines suivant le retrait du réfrigérateur.
Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon en verre transparent (4 ml, verre de type I) avec bouchon en caoutchouc, opercule en
aluminium et capuchon en plastique. Chaque coffret contient 4 flacons d'Enbrel, avec 8 tampons
alcoolisés.
6.6
Précautions particulières d'élimination et manipulation
Instructions pour l'utilisation et la manipulation
Enbrel 25 mg est reconstitué avec 1 ml d'eau pour préparations injectables avant utilisation, et
administration de l'injection sous-cutanée. Enbrel ne contient aucun agent conservateur antibactérien,
et les solutions préparées avec de l'eau pour préparations injectables doivent donc être administrées le
plus vite possible, au plus tard dans les six heures qui suivent la reconstitution. La solution doit être
limpide et incolore à jaune pâle ou brun pâle, sans amas, flocons ou particules visibles. Il se peut que
de la mousse reste dans le flacon c'est normal. Enbrel ne doit pas être utilisé si toute la poudre du
flacon ne s'est pas dissoute dans les 10 minutes. Si tel est le cas, recommencez l'opération avec un
autre flacon.
Des instructions complètes pour la préparation et l'administration du flacon reconstitué d'Enbrel sont
données dans la notice, à la rubrique 7 "Instructions pour la préparation et l'administration d'une
injection d'Enbrel".
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/99/126/002
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 3 février 2000
Date du dernier renouvellement : 3 février 2010
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Enbrel 25 mg poudre et solvant pour solution injectable
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon contient 25 mg d'etanercept.
Etanercept est une protéine de fusion du récepteur p75 du facteur nécrosant des tumeurs. Etanercept
est produit par génie génétique et exprimé dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre et solvant pour solution injectable (poudre pour injection).
La poudre est blanche. Le solvant est un liquide limpide et incolore.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Polyarthrite rhumatoïde
Enbrel en association au méthotrexate est indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde
modérément à sévèrement active de l'adulte en cas de réponse inadéquate aux traitements de fond, y
compris le méthotrexate (sauf contre-indication).
Enbrel peut être donné en monothérapie en cas d'intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite
du traitement avec le méthotrexate est inadaptée.
Enbrel est également indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et
évolutive de l'adulte non précédemment traité par le méthotrexate.
Il a été montré qu'Enbrel, seul ou en association avec le méthotrexate, ralentit la progression des
dommages structuraux articulaires tels que mesurés par la radiographie et améliore les capacités
fonctionnelles.
Arthrite juvénile idiopathique
Traitement de la polyarthrite (facteur rhumatoïde positif ou négatif) et de l'oligoarthrite extensive de
l'enfant à partir de 2 ans et de l'adolescent en cas de réponse inadéquate ou d'intolérance avérée au
méthotrexate.
Traitement de l'arthrite psoriasique de l'adolescent à partir de l'âge de 12 ans en cas de réponse
inadéquate ou d'intolérance avérée au méthotrexate.
Traitement de l'arthrite liée à l'enthésite de l'adolescent à partir de l'âge de 12 ans en cas de réponse
inadéquate ou d'intolérance avérée au traitement de référence.
Traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif de l'adulte en cas de réponse inadéquate au
traitement de fond antérieur. Il a été montré qu'Enbrel améliore les capacités fonctionnelles chez les
patients atteints de rhumatisme psoriasique, et ralentit la progression des dommages structuraux
articulaires périphériques tels que mesurés par la radiographie chez les patients ayant des formes
polyarticulaires symétriques de la maladie.
Spondyloarthrite axiale
Spondylarthrite ankylosante (SA)
Traitement de la spondylarthrite ankylosante sévère et active de l'adulte en cas de réponse inadéquate
au traitement conventionnel.
Spondyloarthrite axiale non radiographique
Traitement de la spondyloarthrite axiale non radiographique sévère de l'adulte avec des signes
objectifs d'inflammation, se traduisant par un taux élevé de protéine C réactive (CRP) et/ou des signes
visibles à l'imagerie par résonance magnétique (IRM), en cas de réponse inadéquate aux anti-
inflammatoires non stéroïdiens (AINS).
Psoriasis en plaques
Traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère de l'adulte en cas d'échec, ou de contre-indication,
ou d'intolérance aux autres traitements systémiques y compris la ciclosporine, le méthotrexate ou la
puvathérapie (voir rubrique 5.1).
Psoriasis en plaques pédiatrique
Traitement du psoriasis en plaques sévère chronique de l'enfant à partir de 6 ans et de l'adolescent en
cas de contrôle inadéquat, ou d'intolérance aux autres traitements systémiques ou à la photothérapie.
4.2
Posologie et mode d'administration
Le traitement par Enbrel doit être initié et surveillé par un médecin spécialiste ayant l'expérience du
diagnostic et du traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de l'arthrite juvénile idiopathique, du
rhumatisme psoriasique, de la spondylarthrite ankylosante, de la spondyloarthrite axiale non
radiographique, du psoriasis en plaques ou du psoriasis en plaques pédiatrique. La Carte Patient devra
être remise aux patients traités par Enbrel.
Enbrel est disponible en dosages de 10, 25 et de 50 mg.
Posologie
Polyarthrite rhumatoïde
La dose recommandée d'Enbrel est de 25 mg administrée deux fois par semaine. Toutefois, l'efficacité
et la sécurité d'emploi d'une administration de 50 mg une fois par semaine ont été démontrées (voir
rubrique 5.1).
Rhumatisme psoriasique, spondylarthrite ankylosante et spondyloarthrite axiale non radiographique
La dose recommandée est de 25 mg d'Enbrel administrée deux fois par semaine ou de 50 mg
administrée une fois par semaine.
Pour toutes les indications ci-dessus, les données disponibles laissent supposer qu'une réponse
clinique est habituellement obtenue en 12 semaines de traitement. La poursuite du traitement devra
être soigneusement reconsidérée chez un patient n'ayant pas répondu dans ces délais.
Si la reprise du traitement par Enbrel est indiquée, le même schéma de durée de traitement doit être
suivi. La dose doit être de 25 mg administrée deux fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine.
Populations particulières
Insuffisants rénaux et hépatiques
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Personnes âgées
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire. La posologie et l'administration sont identiques à
celles de l'adulte âgé de 18 à 64 ans.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité d'Enbrel chez les enfants âgés de moins de 2 ans n'ont pas été établies.
Aucune donnée n'est disponible.
Arthrite juvénile idiopathique
La dose recommandée est de 0,4 mg/kg (au maximum 25 mg par injection), administrée deux fois par
semaine en injection sous-cutanée, avec un intervalle de 3-4 jours entre deux injections ou de 0,8
mg/kg (au maximum 50 mg par injection) administrée une fois par semaine. L'arrêt du traitement doit
être envisagé chez les patients non répondeurs après 4 mois.
Le flacon dosé à 10 mg est plus approprié à l'administration aux enfants souffrant d'AJI ayant un
poids inférieur à 25 kg.
Aucun essai clinique n'a été réalisé chez les enfants âgés de 2 à 3 ans. Des données limitées de
sécurité provenant d'un registre de patients suggèrent cependant que le profil de sécurité chez les
enfants âgés de 2 à 3 ans est similaire à celui des adultes et des enfants âgés de 4 ans et plus, à une
dose de 0,8 mg/kg par voie sous-cutanée chaque semaine (voir rubrique 5.1).
Il n'y a généralement pas lieu d'utiliser Enbrel chez les enfants âgés de moins de 2 ans dans
l'indication arthrite juvénile idiopathique.
Psoriasis en plaques pédiatrique (6 ans et plus)
La dose recommandée est de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par injection) une fois par semaine
jusqu'à 24 semaines. Le traitement doit être interrompu chez les patients ne présentant pas de réponse
après 12 semaines de traitement.
Si la reprise du traitement par Enbrel est indiquée, le schéma de durée du traitement décrit ci-dessus
doit être suivi. La dose doit être de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par injection) une fois par semaine.
Il n'y a généralement pas lieu d'utiliser Enbrel chez les enfants âgés de moins de 6 ans dans
l'indication psoriasis en plaques.
Enbrel est administré par injection sous-cutanée. Enbrel poudre pour solution doit être reconstitué dans
1 ml de solvant avant utilisation (voir rubrique 6.6).
Des instructions complètes pour la préparation et l'administration du flacon reconstitué d'Enbrel sont
données dans la notice, à la rubrique 7 "Instructions pour la préparation et l'administration d'une
injection d'Enbrel".
Des instructions détaillées concernant les cas de modification involontaire de dose, y compris des
doses oubliées, ou de modification du calendrier d'injection, sont fournies en rubrique 3 de la notice.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Septicémie ou risque de septicémie.
Un traitement par Enbrel ne devrait pas être initié chez les patients ayant une infection active y
compris les infections chroniques ou localisées.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom de marque et le numéro de lot du
produit administré doivent être clairement enregistrés (ou indiqués) dans le dossier du patient.
Infections
Les infections doivent être recherchées chez les patients avant, pendant, et après le traitement par
Enbrel, en prenant en compte que la demi-vie d'élimination moyenne d'etanercept est d'environ
70 heures (entre 7 et 300 heures).
Des infections graves, septicémies, tuberculoses, et infections opportunistes, y compris des infections
fongiques invasives, listérioses et légionelloses, ont été rapportées avec Enbrel (voir rubrique 4.8). Ces
infections étaient dues à des bactéries, des mycobactéries, des champignons, des virus et des parasites
(y compris des protozoaires). Dans certains cas, des infections fongiques particulières et d'autres
infections opportunistes n'ont pas été diagnostiquées, ce qui s'est traduit par un retard d'initiation du
traitement approprié et parfois par un décès. Lors de l'évaluation du risque d'infection chez un patient,
son exposition à des facteurs de risque spécifiquement associés à certaines infections opportunistes
(par exemple une exposition à des mycoses endémiques) doit être prise en compte.
Une surveillance attentive doit être exercée chez les patients traités par Enbrel développant une
nouvelle infection. Le traitement par Enbrel doit être interrompu si le patient développe une infection
grave. La sécurité d'emploi et l'efficacité d'Enbrel chez les patients atteints d'infections chroniques
n'ont pas été évaluées. Les médecins doivent prescrire Enbrel avec prudence aux patients présentant
des antécédents d'infections récurrentes ou chroniques, ou ayant un terrain prédisposant aux infections
comme un diabète sévère ou mal équilibré.
Tuberculose
Des cas de tuberculose active comprenant des tuberculoses miliaires et des tuberculoses avec
localisation extra-pulmonaire ont été rapportés chez des patients traités par Enbrel.
Avant de débuter un traitement par Enbrel, une recherche de tuberculose active ou inactive
(« latente ») doit être effectuée chez tous les patients. Cette recherche doit comprendre un entretien
médical détaillé portant sur les antécédents personnels de tuberculose ou sur d'éventuels contacts
antérieurs avec un patient tuberculeux et sur un traitement immunosuppresseur ancien et/ou en cours.
Des tests de dépistage appropriés (par exemple, test dermique à la tuberculine et radiographie
pulmonaire) doivent être effectués chez tous les patients (conformément aux recommandations
locales). Il est recommandé de noter ces tests sur la Carte Patient. Il est rappelé aux prescripteurs que
Si une tuberculose active est diagnostiquée, le traitement par Enbrel ne doit pas être initié. En cas de
diagnostic d'une tuberculose inactive (« latente »), un traitement antituberculeux prophylactique
approprié doit être mis en oeuvre avant d'initier Enbrel, et en accord avec les recommandations locales.
Dans un tel cas, le rapport bénéfice/risque du traitement par Enbrel doit être soigneusement évalué.
Tous les patients devront être informés de la nécessité de consulter un médecin si des signes ou des
symptômes évoquant une tuberculose (par exemple, toux persistante, amaigrissement/perte de poids,
fébricule) apparaissent pendant ou après le traitement par Enbrel.
Réactivation de l'hépatite B
Une réactivation de l'hépatite B a été rapportée chez des patients précédemment infectés par le virus
de l'hépatite B (VHB) et traités par un anti-TNF, y compris Enbrel. Cela inclut les cas de réactivation
de l'hépatite B chez les patients positifs pour les anticorps anti-HBc mais négatifs pour les antigènes
HBs. Les patients devront faire l'objet d'un dépistage de l'infection à VHB avant d'initier un
traitement par Enbrel. Si les résultats du dépistage sont positifs, il est recommandé de consulter un
médecin spécialisé dans le traitement de l'hépatite B.La prudence est de mise lors de l'administration
d'Enbrel à des patients présentant des antécédents d'infection par le VHB. Chez ces patients, il faudra
surveiller attentivement les signes et les symptômes d'une infection active par le VHB pendant toute la
durée du traitement et pendant plusieurs semaines après la fin du traitement. Aucune donnée pertinente
pour traiter les patients porteurs de VHB par un traitement antiviral associé à un anti-TNF n'est
disponible. Chez les patients qui développent une infection à VHB, le traitement par Enbrel doit être
interrompu et un traitement antiviral efficace associé à un traitement symptomatique approprié, doit
être instauré.
Aggravation d'hépatite C
Des cas d'aggravation d'hépatite C ont été rapportés chez les patients recevant Enbrel. Enbrel doit être
utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents d'hépatite C.
Traitement concomitant avec l'anakinra
L'administration concomitante d'Enbrel et de l'anakinra a été associée à une augmentation du risque
d'infections graves et de neutropénies comparativement à Enbrel administré en monothérapie. Cette
association n'a pas démontré un bénéfice clinique supérieur. Par conséquent l'association d'Enbrel et
de l'anakinra n'est pas recommandée (voir rubriques 4.5 et 4.8).
Traitement concomitant avec l'abatacept
L'administration concomitante de l'abatacept et d'Enbrel au cours d'études cliniques a entraîné une
augmentation de l'incidence des évènements indésirables graves. Cette association n'a pas démontré
de bénéfice clinique supplémentaire. Par conséquent cette association n'est pas recommandée (voir
rubrique 4.5).
Réactions allergiques
Des réactions allergiques associées à l'administration d'Enbrel ont été fréquemment rapportées. Ces
réactions allergiques ont inclus des cas d'angioedème et d'urticaire ; des réactions graves se sont
produites. En cas de réaction allergique grave ou de réaction anaphylactique, le traitement par Enbrel
doit être interrompu immédiatement et un traitement approprié doit être initié.
Il est possible que les anti-TNF, y compris Enbrel, altèrent les défenses immunitaires du patient à
l'encontre des infections et des tumeurs malignes d'autant que le TNF est un médiateur de
l'inflammation et qu'il module la réponse immunitaire des cellules. Dans une étude portant sur 49
patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde, traités par Enbrel, il n'a pas été mis en évidence de
diminution de l'hypersensibilité de type retardé, de diminution des taux d'immunoglobulines ou de
modification de la numération des populations de cellules effectrices.
Deux patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique ont développé une varicelle avec des signes et
des symptômes de méningite aseptique suivie d'une guérison sans séquelle. Les patients exposés au
virus de la varicelle doivent temporairement arrêter leur traitement par Enbrel et un traitement
prophylactique par immunoglobulines spécifiques doit être envisagé.
La sécurité et l'efficacité d'Enbrel chez des patients immunodéprimés n'ont pas été évaluées.
Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
Tumeurs solides et troubles hématopoïétiques (à l'exclusion des cancers cutanés)
Divers cas de tumeurs malignes (cancer du sein, du poumon, lymphome) ont été rapportés au cours de
la période post-commercialisation (voir rubrique 4.8).
Dans les phases contrôlées des essais cliniques avec des anti-TNF, plus de cas de lymphomes ont été
observés parmi les patients ayant reçu un anti-TNF que chez les patients témoins. Cependant, la
survenue était rare et la période de suivi des patients sous placebo était plus courte que celle des
patients ayant reçu un traitement par anti-TNF. Après commercialisation, des cas de leucémie ont été
rapportés chez des patients traités par anti-TNF. Il existe un risque accru de développer un lymphome
ou une leucémie chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde quand la maladie est ancienne,
hautement active et inflammatoire, ce qui complique l'estimation du risque.
Dans l'état actuel des connaissances, la possibilité d'un risque de développer des lymphomes, des
leucémies ou d'autres tumeurs malignes solides ou hématopoïétiques chez les patients traités par anti-
TNF ne peut être écartée. La prudence est de mise lors de l'utilisation d'un traitement par anti-TNF
chez des patients présentant des antécédents de tumeur maligne ou lors de la poursuite du traitement
chez des patients qui développent une tumeur maligne.
Des tumeurs malignes, dont certaines d'évolution fatale, ont été rapportées après la commercialisation
chez des enfants, des adolescents et des jeunes adultes (jusqu'à 22 ans) traités par anti-TNF incluant
Enbrel (initiation du traitement 18 ans). Environ la moitié des cas était des lymphomes. Les autres
cas correspondaient à d'autres types de tumeurs malignes, incluant des tumeurs malignes rares
habituellement associées à une immunosuppression. Le risque de développer des tumeurs malignes
chez les enfants et les adolescents traités par anti-TNF ne peut être exclu.
Cancers cutanés
Des cas de cancers cutanés mélanomateux et non mélanomateux (CCNM) ont été rapportés chez des
patients traités par anti-TNF dont Enbrel. Des cas de carcinomes à cellules de Merkel ont été rarement
rapportés après commercialisation chez des patients traités par Enbrel. Des examens périodiques de la
peau sont recommandés pour tous les patients, particulièrement ceux qui présentent des facteurs de
risque de cancer cutané.
En combinant les résultats des essais cliniques contrôlés, un plus grand nombre de cas de CCNM a été
observé chez les patients recevant Enbrel par rapport aux patients témoins, particulièrement chez les
patients atteints de psoriasis.
Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés à des patients traités par Enbrel. Aucune donnée
n'est disponible sur la transmission infectieuse secondaire à l'administration de vaccins vivants chez
des patients traités par Enbrel. Dans une étude clinique randomisée, contrôlée contre placebo en
double aveugle, menée chez des patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique, 184 patients ont
également reçu un vaccin pneumococcique polysaccharidique multivalent à la semaine 4. Dans cette
étude, la plupart des patients atteints de rhumatisme psoriasique traités par Enbrel étaient capables
d'augmenter la réponse immunitaire des cellules B activées au vaccin pneumococcique
polysaccharidique. Cependant les titres en agrégat étaient modérément bas et quelques patients avaient
augmenté leurs titres d'un facteur 2 par rapport aux patients qui n'étaient pas traités par Enbrel. La
signification clinique de ces résultats est inconnue.
Formation d'auto-anticorps
Le traitement par Enbrel est susceptible d'entraîner la formation d'anticorps auto-immuns (voir
rubrique 4.8).
Réactions hématologiques
De rares cas de pancytopénie et de très rares cas d'anémie aplasique, dont certains d'évolution fatale,
ont été rapportés chez des patients traités par Enbrel. Une attention particulière doit être portée aux
patients traités par Enbrel ayant des antécédents d'atteinte hématologique. Tous les patients et les
parents/aidants doivent être informés qu'en cas d'apparition de signes ou de symptômes évoquant une
atteinte hématologique ou une infection (tels que fièvre persistante, douleur oropharyngée,
ecchymoses, saignement, pâleur) sous Enbrel, ils doivent immédiatement consulter un médecin. Chez
ces patients, des examens complémentaires, notamment une numération de la formule sanguine,
doivent être pratiqués en urgence ; si une atteinte hématologique est confirmée, le traitement par
Enbrel doit être arrêté.
Troubles neurologiques
De rares cas de troubles de démyélinisation du SNC ont été rapportés chez des patients traités par
Enbrel (voir rubrique 4.8). De rares cas de polyneuropathies périphériques démyélinisantes ont
également été rapportés (dont le syndrome de Guillain-Barré, la polyneuropathie chronique
inflammatoire démyélinisante, la polyneuropathie démyélinisante et la neuropathie motrice
multifocale). Bien qu'aucun essai clinique n'ait été réalisé afin d'étudier le traitement par Enbrel chez
des patients atteints de sclérose en plaques, des essais réalisés avec d'autres anti-TNF chez des patients
atteints de sclérose en plaques ont mis en évidence une majoration de l'activité de la maladie. Il est
recommandé d'évaluer attentivement le rapport bénéfice/risque, avec une évaluation neurologique
avant de prescrire Enbrel chez les patients présentant une maladie démyélinisante préexistante ou de
survenue récente , ou chez les patients considérés comme ayant un risque accru de développement
d'une maladie démyélinisante.
Traitement en association
Au cours d'un essai clinique contrôlé d'une durée de deux ans chez des patients atteints de polyarthrite
rhumatoïde, l'association d'Enbrel et du méthotrexate n'a pas révélé de données de sécurité
inattendues, et le profil de sécurité d'Enbrel associé au méthotrexate était similaire aux profils
rapportés dans les études avec Enbrel et le méthotrexate utilisés en monothérapie. Des études à long
terme visant à évaluer la sécurité de cette association sont actuellement en cours. La sécurité à long
terme d'Enbrel en association avec d'autres traitements de fond antirhumatismaux (DMARD) n'a pas
été établie.
L'utilisation d'Enbrel en association avec d'autres traitements systémiques ou la photothérapie dans le
traitement du psoriasis n'a pas été étudiée.
Sur la base de données de pharmacocinétique (voir rubrique 5.2) aucun ajustement posologique n'est
nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique ; l'expérience clinique
chez de tels patients est limitée.
Insuffisance cardiaque congestive
Les médecins devront utiliser Enbrel avec prudence chez les patients présentant une insuffisance
cardiaque congestive (ICC). Des cas d'aggravation d'ICC, avec ou sans facteur favorisant identifiable,
chez des patients sous Enbrel ont été rapportés après commercialisation. De rares cas (< 0,1 %)
d'apparition de novo d'ICC, y compris chez des patients sans maladie cardiovasculaire préexistante
connue ont également été rapportés. Certains de ces patients étaient âgés de moins de 50 ans. Deux
vastes essais cliniques évaluant l'utilisation d'Enbrel dans le traitement de l'ICC ont pris fin de façon
prématurée du fait d'un manque d'efficacité. Bien que non concluantes, les données de l'un de ces
essais suggèrent une tendance possible vers l'aggravation de l'ICC, chez les patients qui recevaient
Enbrel.
Hépatite alcoolique
Dans une étude de phase II randomisée, contrôlée contre placebo, portant sur 48 patients hospitalisés
traités par Enbrel ou placebo pour une hépatite alcoolique modérée à sévère, Enbrel n'a pas été
efficace et le taux de mortalité des patients traités par Enbrel était significativement plus élevé après 6
mois. Par conséquent, Enbrel ne doit pas être utilisé dans le traitement de l'hépatite alcoolique. Les
médecins devront utiliser Enbrel avec prudence chez les patients présentant également une hépatite
alcoolique modérée à sévère.
Granulomatose de Wegener
Un essai contrôlé contre placebo, dans lequel 89 patients adultes étaient traités par Enbrel ajouté au
traitement standard (incluant du cyclophosphamide ou du méthotrexate, et des glucocorticoïdes)
pendant une durée médiane de 25 mois, n'a pas démontré qu'Enbrel est un traitement efficace dans la
granulomatose de Wegener. L'incidence des tumeurs malignes non cutanées de différents types a été
significativement plus élevée chez les patients traités par Enbrel que dans le groupe témoin. Enbrel
n'est pas recommandé dans le traitement de la granulomatose de Wegener.
Hypoglycémie chez des patients traités pour un diabète
Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés suite à l'initiation d'Enbrel chez des patients qui recevaient
un traitement antidiabétique. Ces hypoglycémies ont nécessité une diminution du traitement
antidiabétique chez certains de ces patients
.
Populations particulières
Personnes âgées
Au cours des études de phase 3 dans la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique et la
spondylarthrite ankylosante, aucune différence globale en termes d'événements indésirables,
d'événements indésirables graves et d'infections graves n'a été observée chez les patients âgés de 65
ans ou plus recevant Enbrel par rapport à des patients plus jeunes. Cependant, la prudence s'impose en
cas de traitement de personnes âgées et une attention particulière doit être portée vis-à-vis de la
survenue d'infections.
Vaccinations
Il est recommandé que les patients pédiatriques aient si possible leurs vaccinations à jour
conformément au calendrier de vaccination en vigueur avant d'initier un traitement par Enbrel (voir
Vaccinations ci-dessus).
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Traitement concomitant avec l'anakinra
Les patients adultes traités par Enbrel et l'anakinra ont présenté un taux plus élevé d'infections graves
par rapport aux patients traités soit par Enbrel en monothérapie, soit par l'anakinra en monothérapie
(données historiques).
En outre, au cours d'un essai contrôlé contre placebo, en double aveugle, mené chez des patients
adultes recevant un traitement de fond par le méthotrexate, les patients traités par Enbrel et l'anakinra
ont présenté un taux plus élevé d'infections graves (7 %) et de neutropénies que les patients traités par
Enbrel (voir rubriques 4.4 et 4.8). L'association d'Enbrel et de l'anakinra n'a pas démontré de
bénéfice clinique supérieur et n'est par conséquent pas recommandée.
Traitement concomitant avec l'abatacept
L'administration concomitante de l'abatacept et d'Enbrel au cours d'études cliniques a entraîné une
augmentation de l'incidence des évènements indésirables graves. Cette association n'a pas démontré
de bénéfice clinique supplémentaire. Par conséquent cette utilisation n'est pas recommandée (voir
rubrique 4.4).
Traitement concomitant avec la sulfasalazine
Au cours d'une étude clinique menée chez des patients adultes traités par des doses stables de
sulfasalazine et chez lesquels Enbrel était ajouté, les patients du groupe recevant cette association ont
présenté une diminution significative du nombre moyen de globules blancs, par rapport aux groupes
traités par Enbrel ou la sulfasalazine en monothérapie. La signification clinique de cette interaction est
inconnue. Les médecins doivent faire preuve de prudence lorsqu'ils envisagent un traitement en
association avec la sulfasalazine.
Absence d'interactions
Au cours des essais cliniques, aucune interaction n'a été observée lorsqu'Enbrel était administré avec
des glucocorticoïdes, des salicylés (sauf la sulfasalazine), des anti-inflammatoires non stéroïdiens
(AINS), des analgésiques ou le méthotrexate. Voir rubrique 4.4 pour les recommandations sur la
vaccination.
Aucune interaction pharmacocinétique médicamenteuse cliniquement significative n'a été observée au
cours des études avec le méthotrexate, la digoxine ou la warfarine.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent envisager d'utiliser une contraception appropriée pour éviter
une grossesse pendant un traitement par Enbrel et jusqu'à trois semaines après l'arrêt du traitement.
Des études de toxicité sur le développement réalisées chez le rat et le lapin n'ont pas mis en évidence
de dommage pour le foetus ou pour le rat nouveau-né qui serait dû à l'etanercept. Les effets de
l'etanercept sur l'issue des grossesses ont été étudiés au cours de deux études de cohortes
observationnelles. Un taux plus élevé des malformations congénitales majeures a été observé dans le
cadre d'une étude observationnelle comparant les grossesses exposées à l'etanercept au cours du
premier trimestre (n = 370) aux grossesses non exposées à l'etanercept ou à d'autres anti-TNF
(n = 164) (odds ratio ajusté de 2,4 ; IC à 95 % : 1,0-5,5). Les types de malformations congénitales
majeures correspondaient à ceux les plus fréquemment rencontrés dans la population générale et aucun
profil particulier d'anomalie n'a été identifié. Il n'a été observé aucune modification de la fréquence
des avortements spontanés, de la mortinatalité, ou des malformations mineures. Dans le cadre d'une
autre étude observationnelle du registre menée dans plusieurs pays et comparant le risque d'effets
indésirables à l'issue de la grossesse chez les femmes exposées à l'etanercept au cours des 90 premiers
jours de grossesse (n = 425) à celles exposées à des médicaments non biologiques (n = 3 497), il n'a
été observé aucun risque accru de malformations congénitales majeures (odds ratio [OR] non ajusté de
1,22 ; IC à 95 % : 0,79-1,90 ; OR ajusté de 0,96 ; IC à 95 % : 0,58-1,60 après ajustement pour le pays,
la maladie maternelle, la parité, l'âge maternel et le tabagisme au début de la grossesse). De plus, cette
étude n'a révélé aucun risque accru de malformations congénitales mineures, de naissance prématurée,
de mortinatalité ou d'infections au cours de la première année de vie des nourrissons nés de femmes
exposées à l'etanercept pendant leur grossesse. Enbrel ne doit être utilisé durant la grossesse qu'en cas
de réelle nécessité.
L'etanercept traverse le placenta et a été détecté dans le sérum de nourrissons dont la mère avait été
traitée par Enbrel pendant la grossesse. Les conséquences cliniques ne sont pas connues, mais les
nourrissons pourraient être exposés à un risque accru d'infection. Il n'est généralement pas
recommandé d'administrer des vaccins vivants à des nourrissons jusqu'à 16 semaines après la dernière
dose d'Enbrel reçue par la mère.
Allaitement
Il a été signalé que, suite à son administration sous-cutanée, l'etanercept était excrété dans le lait
maternel humain. Chez les rates allaitantes, après administration sous-cutanée, l'etanercept a été
excrété dans le lait et détecté dans le sérum des nouveau-nés. Du fait que les immunoglobulines,
comme de nombreux médicaments, peuvent être excrétées dans le lait maternel humain, une décision
doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre le traitement par Enbrel, en prenant
en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la
femme.
Fertilité
Il n'existe pas de données précliniques disponibles sur la toxicité péri- et postnatale de l'etanercept, ni
sur les effets de l'etanercept sur la fertilité et la fonction reproductrice générale.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Enbrel n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les réactions au site d'injection (telles que
douleur, gonflement, démangeaisons, rougeurs et saignement au site d'injection), les infections (telles
que les infections des voies aériennes supérieures, les bronchites, les cystites et les infections
Des effets indésirables graves ont également été rapportés avec Enbrel. Les anti-TNF, comme Enbrel,
affectent le système immunitaire et leur utilisation peut affecter les défenses de l'organisme contre
l'infection et le cancer. Les infections graves touchent moins de 1 patient sur 100 traités par Enbrel.
Les cas rapportés incluaient des infections fatales, des infections mettant en jeu le pronostic vital et des
septicémies. Diverses tumeurs malignes ont également été rapportées avec l'utilisation d'Enbrel,
incluant des cancers du sein, du poumon, de la peau et des ganglions lymphatiques (lymphome).
Des effets indésirables hématologiques, neurologiques et auto-immuns graves ont également été
rapportés. Ceux-ci incluaient de rares cas de pancytopénie et de très rares cas d'anémie aplasique. Des
épisodes de démyélinisation, centrale et périphérique, ont été observés, respectivement rarement et très
rarement, au cours de l'utilisation d'Enbrel. De cas rares de lupus, de syndrome lupique et de
vascularite ont été observés.
Liste des effets indésirables sous forme de tableau
La liste des effets indésirables ci-dessous est issue de l'expérience des essais cliniques et des données
rapportées depuis la mise sur le marché.
Selon le système de classification par organe, les effets indésirables sont listés ci-dessous par ordre de
fréquence (nombre de patients susceptibles de présenter un effet donné), en utilisant les catégories
suivantes : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000 à < 1/100) ;
rare ( 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur
la base des données disponibles).
Classe de
Très
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Fréquence
systèmes
fréquent
1/100
1/1 000 à
1/10 000 à
< 1/10 000
indéterminée
d'organes
1/10
à < 1/10
< 1/100
< 1/1 000
(ne peut être
estimée sur la
base des
données
disponibles)
Infections et
Infections (y
Infections
Tuberculose, infections
Réactivation de
infestations
compris
graves (y
opportunistes (incluant
l'hépatite B,
infection des
compris
infections fongiques
listériose
voies
pneumonie,
invasives, à
respiratoires
cellulite, arthrite protozoaires,
supérieures,
bactérienne,
bactériennes,
bronchites,
septicémie et
mycobactériennes
cystites,
infection
atypiques, virales et à
infection
parasitaire)*
légionelle)*
cutanée)*
Tumeurs
Cancer cutané
Mélanome malin (voir
Carcinome à
bénignes,
non
rubrique 4.4),
cellules de
malignes et
mélanomateux * lymphome, leucémie
Merkel (voir
non précisées
(voir rubrique
rubrique 4.4),
(incluant
4.4)
sarcome de
kystes et
Kaposi
polypes)
Affections
Thrombopénie,
Pancytopénie*
Anémie
Histiocytose
hématologiq
anémie,
aplasique*
hématophagique
ues et du
leucopénie,
(syndrome
système
neutropénie
d'activation
lymphatique
macrophagique)
*
Très
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Fréquence
systèmes
fréquent
1/100
1/1 000 à
1/10 000 à
< 1/10 000
indéterminée
d'organes
1/10
à < 1/10
< 1/100
< 1/1 000
(ne peut être
estimée sur la
base des
données
disponibles)
Affections du
Réactions
Vascularites
Réactions allergiques/
Aggravation des
système
allergiques
(incluant
anaphylactiques graves
symptômes de
immunitaire
(voir : « Aff
vascularite
(y compris angioedème,
dermatomyosite
ections de la positive aux
bronchospasme),
peau et du
anticorps anti-
sarcoïdose
tissu sous-
cytoplasme des
cutané »),
polynucléaires
formation
neutrophiles)
d'autoantico
rps*
Affections du Céphalées
Episodes de
système
démyélinisation du
nerveux
SNC pouvant évoquer
une sclérose en plaques
ou un tableau de
démyélinisation
localisée telle qu'une
névrite optique ou une
myélite transverse (voir
rubrique 4.4), épisodes
de démyélinisation
périphérique, incluant
syndrome de Guillain-
Barré, polyneuropathie
chronique
inflammatoire
démyélinisante,
polyneuropathie
démyélinisante et
neuropathie motrice
multifocale (voir
rubrique 4.4), crise
convulsive
Affections
Uvéite, sclérite
oculaires
Affections
Aggravation
Insuffisance cardiaque
cardiaques
d'une
congestive de novo
insuffisance
(voir rubrique 4.4)
cardiaque
congestive (voir
rubrique 4.4)
Affections
Pneumopathie
respiratoires,
interstitielle diffuse
thoraciques
(incluant la pneumonie
et
et la fibrose
médiastinales
pulmonaire)*
Affections
Maladie
gastro-
intestinale
instestinales
inflammatoire
Affections
Elévation des
Hépatite auto-immune*
hépatobiliair
enzymes
es
hépatiques*
Affections de
Prurit,
Angioedème,
Syndrome de Stevens-
Nécrolyse
la peau et du
éruption
psoriasis (y
Johnson, Vascularite
épidermique
tissu sous-
cutanée
compris
cutanée (incluant la
toxique
cutané
première
vascularite
atteinte ou
d'hypersensibilité),
aggravation et
érythème polymorphe,
atteinte
réactions lichénoïdes
pustuleuse,
principalement
palmo-
Très
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Fréquence
systèmes
fréquent
1/100
1/1 000 à
1/10 000 à
< 1/10 000
indéterminée
d'organes
1/10
à < 1/10
< 1/100
< 1/1 000
(ne peut être
estimée sur la
base des
données
disponibles)
plantaire),
urticaire,
éruption
psoriasiforme
Affections
Lupus érythémateux
musculo-
cutané, lupus
squelettiques
érythémateux cutané
et
subaigu , syndrome de
systémiques
type lupus
Troubles
Réactions au
Fièvre
généraux et
site
anomalies au
d'injection
site
(y compris
d'administrat
saignement,
ion
ecchymoses,
érythème,
démangeaiso
ns, douleur,
gonflement)
*
*Voir : « Description de certains effets indésirables », ci-dessous.
Description de certains effets indésirables
Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
L'apparition de cent vingt-neuf nouvelles tumeurs malignes de différents types a été observée sur un
total de 4114 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par Enbrel dans des essais cliniques
jusqu'à 6 ans environ, incluant 231 patients traités par Enbrel associé au méthotrexate dans l'étude
contrôlée contre comparateur actif d'une durée de 2 ans. Les taux et incidences observés dans ces
essais cliniques étaient similaires à ceux attendus dans la population étudiée. Au total, 2 tumeurs
malignes ont été rapportées au cours des études cliniques incluant 240 patients atteints de rhumatisme
psoriasique traités par Enbrel sur une durée de 2 ans environ. Au cours des études cliniques conduites
pendant plus de 2 ans chez 351 patients atteints de spondylarthrite ankylosante, 6 tumeurs malignes
ont été rapportées chez des patients traités par Enbrel. Dans un groupe de 2711 patients atteints de
psoriasis en plaques et traités par Enbrel sur une durée maximale de 2,5 ans dans les études en double-
aveugle et en ouvert, 30 tumeurs malignes et 43 cancers cutanés non mélanomateux ont été rapportés.
Dans un groupe de 7416 patients traités par Enbrel au cours des essais cliniques dans la polyarthrite
rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique, la spondylarthrite ankylosante et le psoriasis, 18 lymphomes
ont été rapportés.
Divers cas de tumeurs malignes (incluant cancer du sein, du poumon, lymphome) ont été également
rapportés au cours de la période post-commercialisation (voir rubrique 4.4).
Réactions au site d'injection
L'incidence des réactions au site de l'injection était significativement plus élevée chez les patients
atteints d'affections rhumatismales traités par Enbrel comparativement au placebo (36 % vs 9 %). Les
réactions au site d'injection sont survenues généralement au cours du premier mois de traitement. Leur
durée moyenne était d'environ 3 à 5 jours. La majorité des réactions au site d'injection dans les
groupes traités par Enbrel n'a nécessité aucun traitement. La majorité des patients ayant reçu un
traitement ont reçu des préparations topiques telles que des corticoïdes, ou des antihistaminiques
oraux. Par ailleurs, certains patients ont développé des réactions « de rappel » caractérisées par
l'apparition d'une réaction cutanée au site d'injection le plus récent accompagnée de réactions
cutanées aux sites d'injections précédents. Ces réactions étaient généralement transitoires et ne sont
pas réapparues lors de la poursuite du traitement.
Infections graves
Au cours des essais contre placebo, aucune augmentation de l'incidence des infections graves (fatales,
mettant en jeu le pronostic vital, nécessitant une hospitalisation ou une administration intraveineuse
d'antibiotiques) n'a été observée. Des infections graves sont survenues chez 6,3 % des patients atteints
de polyarthrite rhumatoïde traités par Enbrel jusqu'à 48 mois. Ces infections incluaient abcès (diverses
localisations), bactériémie, bronchite, bursite, cellulite, cholécystite, diarrhée, diverticulite,
endocardite (suspectée), gastro-entérite, hépatite B, zona, ulcère de la jambe, infection buccale,
ostéomyélite, otite, péritonite, pneumonie, pyélonéphrite, septicémie, arthrite septique, sinusite,
infection cutanée, ulcère de la peau, infection des voies urinaires, vascularite et plaie infectée. Dans
l'étude contrôlée contre comparateur actif d'une durée de 2 ans, dans laquelle les patients étaient
traités soit par Enbrel en monothérapie, soit par le méthotrexate en monothérapie, soit par Enbrel
associé au méthotrexate, les taux d'infections graves étaient similaires parmi les groupes de traitement.
Cependant, il ne peut être exclu que l'association d'Enbrel au méthotrexate puisse être associée à une
augmentation du taux d'infections.
Il n'y a pas eu de différence dans les taux d'infection parmi les patients traités avec Enbrel et ceux
sous placebo pour le psoriasis en plaques dans les essais contrôlés contre placebo d'une durée allant
jusqu'à 24 semaines. Les infections graves rapportées chez les patients traités par Enbrel incluaient
cellulite, gastro-entérite, pneumonie, cholécystite, ostéomyélite, gastrite, appendicite, fasciite à
streptocoque, myosite, choc septique, diverticulite et abcès. Au cours des essais en double aveugle et
en ouvert dans le rhumatisme psoriasique, il a été rapporté un cas d'infection grave (pneumonie).
Des infections graves ou fatales ont été rapportées lors de l'utilisation d'Enbrel ; les agents pathogènes
identifiés sont des bactéries, des mycobactéries (y compris le bacille de la tuberculose), des virus et
des champignons. Certaines sont apparues quelques semaines après le début du traitement par Enbrel
chez des patients ayant des affections sous-jacentes (par exemple diabète, insuffisance cardiaque
congestive, antécédents infectieux ou infection chronique) en plus de leur polyarthrite rhumatoïde
(voir rubrique 4.4). Un traitement par Enbrel peut augmenter la mortalité chez les patients atteints de
septicémie avérée.
Des infections opportunistes ont été rapportées en association avec Enbrel notamment des infections
fongiques invasives, parasitaires (dont celles à protozoaires), virales (dont zona), bactériennes (dont
Listeria et Legionella), et mycobactériennes atypiques. Selon des données combinées des essais
cliniques, l'incidence globale des infections opportunistes a été de 0,09 % chez les 15 402 sujets ayant
reçu Enbrel. Le taux d'évènements rapportés à l'exposition était de 0,06 évènement pour 100 patient-
années. Environ la moitié des cas d'infections opportunistes rapportés dans le monde après
commercialisation étaient des infections fongiques invasives. Les infections fongiques invasives les
plus fréquemment rapportées concernaient Candida, Pneumocystis, Aspergillus, et Histoplasma. Plus
de la moitié des décès liés à des infections opportunistes était due à des infections fongiques invasives.
La majorité des cas de décès concernait des patients atteints de pneumonie à Pneumocystis, d'infection
fongique systémique non spécifiée, ou d'aspergillose (voir rubrique 4.4).
Auto-anticorps
Des analyses sanguines à la recherche d'auto-anticorps ont été réalisées à différents moments chez les
patients adultes. Parmi les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde pour lesquels le taux d'anticorps
anti-nucléaires (AAN) a été mesuré, le pourcentage de patients ayant développé de nouveaux AAN
positifs ( 1:40) était plus élevé chez les patients sous Enbrel (11 %) que chez les patients sous
placebo (5 %). Le pourcentage de patients ayant développé de nouveaux anticorps anti-ADN double
brin positifs était aussi plus élevé par dosage radio-immunologique (15 % des patients traités par
Enbrel contre 4 % des patients sous placebo) et par recherche sur Crithidia lucilliae (3 % des patients
traités par Enbrel contre 0 % des patients sous placebo). La proportion de patients traités par Enbrel
ayant développé des anticorps anticardiolipines était augmentée de façon similaire par rapport aux
De rares cas de patients (y compris ceux ayant un facteur rhumatoïde positif), ayant développé
d'autres auto-anticorps associés à un syndrome lupique ou à des éruptions compatibles sur le plan
clinique et après biopsie, avec un lupus cutané subaigu ou un lupus discoïde ont été rapportés.
Pancytopénie et anémie aplasique
Après commercialisation des cas de pancytopénie et d'anémie aplasique ont été rapportés, dont
certains d'issue fatale (voir rubrique 4.4).
Pneumopathie interstitielle diffuse
Au cours des essais cliniques contrôlés menés sur l'etanercept dans toutes les indications, la fréquence
(proportion d'incidence) de la pneumopathie interstitielle diffuse chez les patients recevant de
l'etanercept sans méthotrexate administré de façon concomitante a été de 0,06 % (rare). Au cours des
essais cliniques contrôlés qui autorisaient un traitement concomitant par l'etanercept et le
méthotrexate, la fréquence (proportion d'incidence) de la pneumopathie interstitielle diffuse a été de
0,47 % (peu fréquent). Après commercialisation, des cas de pneumopathie interstitielle diffuse
(incluant la pneumopathie et la fibrose pulmonaire) ont été rapportés, dont certains d'issue fatale.
Traitement concomitant avec l'anakinra
Dans les études où les patients adultes ont reçu un traitement concomitant par Enbrel et l'anakinra, un
taux plus élevé d'infections graves a été observé par rapport à Enbrel en monothérapie et 2 % des
patients (3/139) ont développé une neutropénie (polynucléaires neutrophiles < 1 000/mm3). Tandis
qu'il présentait une neutropénie, un patient a développé une cellulite qui a guéri après hospitalisation
(voir rubriques 4.4 et 4.5).
Elévation des enzymes hépatiques
Au cours des périodes en double aveugle des essais cliniques contrôlés menés sur l'etanercept dans
toutes les indications, la fréquence (proportion d'incidence) des événements indésirables d'élévation
des enzymes hépatiques chez les patients recevant de l'etanercept sans méthotrexate administré de
façon concomitante a été de 0,54 % (peu fréquent). Au cours des périodes en double aveugle des essais
cliniques contrôlés qui autorisaient un traitement concomitant par l'etanercept et le méthotrexate, la
fréquence (proportion d'incidence) des événements indésirables d'élévation des enzymes hépatiques a
été de 4,18 % (fréquent).
Hépatite auto-immune
Au cours des essais cliniques contrôlés menés sur l'etanercept dans toutes les indications, la fréquence
(proportion d'incidence) de l'hépatite auto-immune chez les patients recevant de l'etanercept sans
méthotrexate administré de façon concomitante a été de 0,02 % (rare). Au cours des essais cliniques
contrôlés qui autorisaient un traitement concomitant par l'etanercept et le méthotrexate, la fréquence
(proportion d'incidence) de l'hépatite auto-immune a été de 0,24 % (peu fréquent).
Population pédiatrique
Effets indésirables chez les patients pédiatriques atteints d'arthrite juvénile idiopathique
En général, les événements indésirables chez les patients pédiatriques atteints d'arthrite juvénile
idiopathique ont été similaires en fréquence et en nature à ceux observés chez les patients adultes. Les
différences par rapport aux adultes et les autres particularités sont décrites dans les paragraphes
suivants.
Les types d'infections rapportés dans les essais cliniques chez des patients atteints d'arthrite juvénile
idiopathique âgés de 2 à 18 ans étaient généralement légers à modérés et similaires aux types
d'infections communément observés dans les populations pédiatriques ambulatoires. Les événements
indésirables sévères rapportés ont été des varicelles avec des signes et symptômes de méningite
aseptique suivie d'une guérison sans séquelle (voir également rubrique 4.4), appendicite, gastro-
Dans une étude chez des enfants atteints d'arthrite juvénile idiopathique âgés de 4 à 17 ans, 43 des 69
enfants (62 %) ont présenté une infection en recevant Enbrel pendant les 3 mois de l'étude (partie 1 en
ouvert) et la fréquence ainsi que la sévérité des infections étaient similaires chez les 58 patients ayant
poursuivi l'étude d'extension en ouvert pendant 12 mois. Les types et la proportion des événements
indésirables chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique étaient similaires à ceux observés
dans les essais cliniques d'Enbrel chez les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde et étaient
en majorité d'intensité légère. Plusieurs événements indésirables ont été rapportés plus fréquemment
chez les 69 patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique ayant reçu Enbrel pendant 3 mois par
rapport aux 349 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde. Il s'agissait de céphalées (19 %
des patients, 1,7 événement par patient-année), nausées (9 %, 1,0 événement par patient-année),
douleurs abdominales (19 %, 0,74 événement par patient-année), et vomissements (13 %, 0,74
événement par patient-année).
Quatre cas de syndrome d'activation macrophagique ont été rapportés au cours des essais cliniques
dans l'arthrite juvénile idiopathique.
Effets indésirables chez les patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques
Au cours d'une étude sur 48 semaines réalisée chez 211 enfants âgés de 4 à 17 ans et atteints de
psoriasis en plaques pédiatrique, les évènements indésirables rapportés ont été similaires à ceux
observés dans les études antérieures réalisées chez des adultes atteints de psoriasis en plaques.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucune dose limite toxique n'a été observée durant les essais cliniques menés chez les patients atteints
de polyarthrite rhumatoïde. La dose la plus élevée ayant été évaluée était une dose de charge
intraveineuse de 32 mg/m2, suivie par des doses sous-cutanées de 16 mg/m2 administrées deux fois par
semaine. Un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde s'est auto-administré par erreur 62 mg d'Enbrel
par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant 3 semaines sans présenter d'effets indésirables. Il
n'existe aucun antidote connu d'Enbrel.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, Inhibiteurs du Facteur Nécrosant des Tumeurs
alpha (TNF), Code ATC : L04AB01
Le facteur nécrosant des tumeurs (TNF) est une cytokine dominante dans le processus inflammatoire
de la polyarthrite rhumatoïde. Des taux élevés de TNF sont également retrouvés dans les membranes
synoviales et les plaques de psoriasis des patients atteints de rhumatisme psoriasique, et dans le sérum
et le tissu synovial des patients atteints de spondylarthrite ankylosante. Dans le psoriasis en plaques,
l'infiltration par les cellules inflammatoires, y compris les cellules T, conduit à une augmentation des
taux de TNF dans les lésions psoriasiques, comparativement aux taux observés au niveau des zones
non atteintes de la peau. L'etanercept est un inhibiteur compétitif de la liaison du TNF à ses récepteurs
de surface inhibant ainsi l'activité biologique du TNF.
Le TNF et la lymphotoxine existent principalement sous forme d'homotrimères, leur activité
biologique étant dépendante de la réticulation des TNFR à la surface des cellules. Les récepteurs
dimères solubles tels qu'etanercept présentent une affinité plus marquée pour le TNF que les
récepteurs monomères et sont des inhibiteurs compétitifs beaucoup plus puissants de la liaison du TNF
à ses récepteurs cellulaires. En outre, l'utilisation d'une région Fc d'immunoglobuline en tant
qu'élément de fusion dans la construction d'un récepteur dimère confère à la molécule une demi-vie
plasmatique plus longue.
Mécanisme d'action
La majorité des atteintes articulaires de la polyarthrite rhumatoïde et de la spondylarthrite ankylosante,
et des atteintes cutanées du psoriasis en plaques est médiée par des molécules pro-inflammatoires qui
appartiennent à un réseau contrôlé par le TNF. Le mécanisme d'action supposé d'etanercept consiste
en une inhibition compétitive de la liaison du TNF aux TNFR de la surface cellulaire : les réponses
cellulaires médiées par le TNF sont bloquées en rendant le TNF biologiquement inactif. Etanercept
pourrait également moduler les réponses biologiques contrôlées par d'autres molécules agissant en
aval (par exemple : cytokines, adhésines ou protéinases) dont l'activité est induite ou régulée par le
TNF.
Efficacité et sécurité cliniques
Cette rubrique présente les données issues de quatre études contrôlées randomisées chez l'adulte
atteint de polyarthrite rhumatoïde, d'une étude chez l'adulte atteint de rhumatisme psoriasique, d'une
étude chez l'adulte atteint de spondylarthrite ankylosante, de deux études chez l'adulte atteint de
spondyloarthrite axiale non radiographique, de quatre études chez l'adulte atteint de psoriasis en
plaques, de trois études dans l'arthrite juvénile idiopathique, et d'une étude chez les patients
pédiatriques atteints de psoriasis en plaques.
Patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde
L'efficacité d'Enbrel a été évaluée au cours d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée
contre placebo. L'étude a évalué 234 patients adultes, présentant une polyarthrite rhumatoïde active,
ne répondant pas à au moins un, et au plus quatre traitements de fond antirhumatismaux (DMARD).
Des doses de 10 mg ou 25 mg d'Enbrel ou du placebo ont été administrées par voie sous-cutanée deux
fois par semaine pendant 6 mois consécutifs. Les résultats de cet essai contrôlé ont été exprimés en
pourcentage d'amélioration de la polyarthrite rhumatoïde, à l'aide des critères de réponse de
l'American College of Rheumatology (ACR).
Les réponses ACR 20 et ACR 50 étaient supérieures chez les patients traités par Enbrel par rapport au
placebo à 3 et 6 mois (ACR 20 : Enbrel 62 % et 59 %, placebo 23 % et 11 % à 3 et 6 mois
respectivement; ACR 50 : Enbrel 41 % et 40 %, placebo 8 % et 5 % à 3 et 6 mois, respectivement ;
p < 0,01 Enbrel vs placebo à tous les temps d'évaluation pour les réponses ACR 20 et ACR 50).
Environ 15 % des sujets recevant Enbrel ont obtenu une réponse ACR 70 à 3 mois et à 6 mois,
comparativement à moins de 5 % des sujets du bras placebo. Parmi les patients recevant Enbrel, les
réponses cliniques ont généralement débuté 1 à 2 semaines après l'initiation du traitement, et ont été
quasiment toujours obtenues dans les 3 mois. Une réponse dose-dépendante a été observée ; les
résultats avec 10 mg étaient intermédiaires entre le placebo et 25 mg. Enbrel était significativement
supérieur au placebo sur tous les items des critères ACR, ainsi que sur les autres mesures d'activité de
la polyarthrite rhumatoïde non compris dans ces critères de réponse ACR, comme la durée de la
raideur matinale. L'échelle HAQ (Health Assessment Questionnaire), incluant le handicap, l'activité,
l'état mental, l'état général, l'état des fonctions articulaires, a été évaluée tous les 3 mois pendant
Après l'arrêt d'Enbrel, les symptômes d'arthrite sont généralement réapparus au cours du mois
suivant. Selon les résultats des études en ouvert, la reprise du traitement par Enbrel après des arrêts
allant jusqu'à 24 mois, a entraîné la même amplitude de réponse que chez les patients recevant Enbrel
sans interruption de traitement. Des réponses stables et durables ont été observées chez des patients
recevant Enbrel sans interruption jusqu'à 10 ans dans les essais thérapeutiques d'extension en ouvert.
L'efficacité d'Enbrel a été comparée avec le méthotrexate au cours d'une étude randomisée, contrôlée
contre comparateur actif avec des examens radiographiques réalisés en aveugle comme critère
d'évaluation principal, chez 632 patients adultes présentant une polyarthrite rhumatoïde active (de
durée < 3 ans) qui n'avaient jamais reçu de traitement par méthotrexate. Des doses de 10 mg ou de 25
mg d'Enbrel ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine jusqu'à 24 mois. Les
doses de méthotrexate ont été augmentées de 7,5 mg/semaine à 20 mg/semaine maximum au cours des
8 premières semaines de l'essai et maintenues jusqu'à 24 mois. Avec Enbrel 25 mg l'amélioration
clinique, y compris le délai d'action sous 2 semaines, a été similaire à celle observée lors des essais
précédents, et s'est maintenue jusqu'à 24 mois. A l'inclusion, les patients avaient un degré d'invalidité
modéré, avec des scores moyens de HAQ de 1,4 à 1,5. Le traitement par Enbrel à 25 mg a entraîné une
amélioration importante à 12 mois, avec environ 44 % de patients obtenant un score de HAQ normal
(moins de 0,5). Ce bénéfice a été maintenu la deuxième année de cette étude.
Dans cette étude, les dommages structuraux articulaires ont été évalués radiographiquement et
exprimés en modification du Score Total de Sharp (STS) et de ses composants; le score d'érosion et le
Score de Pincement Articulaire (SPA). Les radiographies des mains/poignets et pieds ont été lues à
l'inclusion puis à 6, 12 et 24 mois. La dose de 10 mg d'Enbrel a eu constamment moins d'effet sur les
dommages structuraux que la dose de 25 mg. Enbrel à 25 mg a été significativement supérieur au
méthotrexate pour les scores d'érosion, à la fois à 12 et 24 mois. Les différences entre le groupe
méthotrexate et le groupe Enbrel à 25 mg pour le STS et le SPA n'étaient pas statistiquement
significatives. Les résultats sont présentés dans la figure ci-dessous.
PROGRESSION RADIOGRAPHIQUE: COMPARAISON D'ENBREL vs MÉTHOTREXATE
CHEZ DES PATIENTS AYANT UNE POLYARTHRITE RHUMATOÏDE D'ANCIENNETÉ
2.5
12 Mois
2.5
24 Mois
2.5
2.2
2.0
2.0
1.5
1.3
1.5
1.3
1.2
1.0
0.9
0.9
1.0
1.0
0.8
0.6*
0.6
0.5
0.4*
0.4 0.4
0.5
o
d
i
f
i
c
a
t
i
o
n
d
e
p
u
i
s
l
'
i
n
c
l
u
s
i
o
n
M
0.0
0.0
STS
Erosions
SPA
STS
Erosions SPA
MTX
Enbrel 25 mg
*p < 0.05
< 3 ANS
Dans une autre étude contrôlée contre comparateur actif, en double aveugle, randomisée, l'efficacité
clinique, la sécurité, et l'évolution radiographique chez des patients atteints de PR traités par Enbrel en
monothérapie (25 mg deux fois par semaine), ou méthotrexate en monothérapie (7,5 à 20 mg par
semaine, dose médiane de 20 mg) ou Enbrel associé au méthotrexate débutés simultanément, ont été
Les patients traités par Enbrel associé au méthotrexate avaient des réponses ACR 20, ACR 50 et ACR
70 ainsi qu'une amélioration des scores DAS et HAQ significativement plus élevées à la fois à 24 et
52 semaines, comparativement aux patients de chacun des groupes en monothérapie (résultats
présentés dans le tableau ci-dessous). Des avantages significatifs avec Enbrel associé au méthotrexate
comparativement à Enbrel en monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont également été
observés après 24 mois.
RÉSULTATS D'EFFICACITÉ CLINIQUE A 12 MOIS : COMPARAISON D'ENBREL vs
MÉTHOTREXATE vs ENBREL ASSOCIÉ AU MÉTHOTREXATE CHEZ DES PATIENTS
AYANT UNE PR D'ANCIENNETÉ DE 6 MOIS À 20 ANS
Méthotrexate
Enbrel
Enbrel +
Critère d'évaluation
Méthotrexate
(n = 228)
(n = 223)
(n = 231)
Réponses ACR a
ACR 20
58,8 %
65,5 %
74,5 %
,
ACR 50
36,4 %
43,0 %
63,2 %
,
ACR 70
16,7 %
22,0 %
39,8 %
,
DAS
Score à l'inclusion b
5,5
5,7
5,5
Score semaine 52 b
3,0
3,0
2,3
,
Rémissionc
14 %
18 %
37 %
,
HAQ
Inclusion
1,7
1,7
1,8
Semaine 52
1,1
1,0
0,8
,
a : les patients qui n'avaient pas terminé les 12 mois de l'étude ont été considérés comme non-
répondeurs
b : les valeurs du Disease Activity Score (DAS) sont des moyennes.
c : la rémission est définie par un DAS < 1,6
Valeurs de p lors des comparaisons appariées : = p < 0,05 pour les comparaisons des groupes Enbrel
+ méthotrexate vs méthotrexate et = p < 0,05 pour les comparaisons des groupes Enbrel +
méthotrexate vs Enbrel
L'évolution radiographique à 12 mois était significativement moins importante dans le groupe Enbrel
que dans le groupe méthotrexate, alors que l'association était significativement meilleure que chacune
des monothérapies pour ralentir l'évolution radiographique (voir figure ci-dessous).
ENBREL ASSOCIÉ AU MÉTHOTREXATE CHEZ DES PATIENTS AYANT UNE PR
D'ANCIENNETÉ DE 6 MOIS À 20 ANS (RÉSULTATS À 12 MOIS)
3.0
2.80
Mé
M thotrexate
é
Enbrel
2.5
Enbrel + Mé
M thotrexate
é
2.0
1.68
1.5
1.12
1.0
0.52*
0.5
0.32
0.21*
o
d
i
f
i
c
a
t
i
o
n
d
e
p
u
i
s
l
'
i
n
c
l
u
s
i
o
n
M
0.0
-0.23,
0.23,
-0.5
-0.30
0.5
-0.30
-0.54,
0.54,
-1.0
- STS -
STS
- Erosions -
Erosions
- SPA
SPA -
Valeurs de p lors des comparaisons appariées : * = p < 0,05 pour les comparaisons
d'Enbrel vs méthotrexate, = p < 0,05 pour les comparaisons d'Enbrel +
méthotrexate vs méthotrexate et = p < 0,05 pour les comparaisons d'Enbrel +
méthotrexate vs Enbrel
Des avantages significatifs avec Enbrel associé au méthotrexate comparativement à Enbrel en
monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont également été observés après 24 mois. De
même, des avantages significatifs avec Enbrel en monothérapie comparativement au méthotrexate en
monothérapie ont également été observés après 24 mois.
Dans une analyse où tous les patients sortis prématurément de l'étude quelle qu'en soit la raison
étaient considérés comme s'étant aggravés, le pourcentage de patients sans aggravation (variation du
STS 0,5) à 24 mois était plus élevé dans le groupe Enbrel associé au méthotrexate, comparativement
à Enbrel en monothérapie et au méthotrexate en monothérapie (respectivement 62 %, 50 % et 36 % ;
p < 0,05). La différence entre Enbrel en monothérapie et le méthotrexate en monothérapie a également
été significative (p < 0,05). Parmi les patients ayant terminé la totalité des 24 mois de traitement dans
l'étude, les taux de patients sans aggravation étaient respectivement de 78 %, 70 % et 61 %.
La sécurité et l'efficacité d'Enbrel à la dose de 50 mg (deux injections de 25 mg par voie SC)
administrée une fois par semaine ont été évaluées au cours d'une étude en double aveugle, contrôlée
contre placebo chez 420 patients atteints de PR active. Dans cette étude, 53 patients ont reçu du
placebo, 214 patients ont reçu 50 mg d'Enbrel une fois par semaine et 153 patients ont reçu 25 mg
d'Enbrel deux fois par semaine. Les profils d'efficacité et de sécurité des deux schémas posologiques
d'Enbrel ont été similaires à la semaine 8 sur les signes et symptômes de la PR ; à la semaine 16, la
comparabilité (non-infériorité) entre les deux schémas posologiques n'a pas été démontrée.
Patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique
L'efficacité d'Enbrel a été évaluée au cours d'une étude clinique randomisée, en double aveugle,
contrôlée contre placebo, chez 205 patients atteints de rhumatisme psoriasique. Les patients étaient
âgés de 18 à 70 ans et souffraient d'un rhumatisme psoriasique actif ( 3 articulations gonflées et 3
articulations douloureuses) dans au moins l'une de ces formes : (1) atteinte interphalangienne distale
Les réponses cliniques ont été exprimées en pourcentages de patients atteignant une réponse ACR 20,
50 et 70 et en pourcentages d'amélioration du Critère de Réponse du Rhumatisme Psoriasique
(PsARC). Les résultats sont résumés dans le tableau ci-après.
REPONSES DES PATIENTS ATTEINTS DE RHUMATISME
PSORIASIQUE DANS L'ESSAI CONTROLE CONTRE PLACEBO
Pourcentage de patients
Réponse du rhumatisme
Placebo
Enbrel a
psoriasique
(n = 104)
(n = 101)
ACR 20
Mois 3
15
59 b
Mois 6
13
50 b
ACR 50
Mois 3
4
38 b
Mois 6
4
37 b
ACR 70
Mois 3
0
11 b
Mois 6
1
9 c
PsARC
Mois 3
31
72 b
Mois 6
23
70 b
a : Enbrel 25 mg SC deux fois par semaine
b : p < 0,001, Enbrel vs placebo
c : p < 0,01, Enbrel vs placebo
Parmi les patients atteints de rhumatisme psoriasique ayant reçu Enbrel, les réponses cliniques étaient
visibles dès la première visite (à 4 semaines) et se maintenaient pendant les 6 mois de traitement.
Enbrel a été significativement meilleur que le placebo sur tous les paramètres évaluant l'activité de la
maladie (p < 0,001), et les réponses étaient similaires avec et sans traitement concomitant par le
méthotrexate. La qualité de vie des patients atteints de rhumatisme psoriasique a été évaluée à
plusieurs moments à l'aide de l'indice de handicap du questionnaire HAQ. L'indice de handicap était
significativement amélioré à tous les temps d'évaluation chez les patients atteints de rhumatisme
psoriasique traités par Enbrel par rapport au groupe placebo (p < 0,001).
Les modifications radiographiques ont été évaluées dans l'étude sur le rhumatisme psoriasique. Des
radiographies des mains et des poignets ont été réalisées à l'inclusion et aux mois 6, 12 et 24. Le STS
modifié à 12 mois est présenté dans le tableau ci-dessous. Dans une analyse où tous les patients sortis
de l'étude quelle qu'en soit la raison étaient considérés comme s'étant aggravés, le pourcentage de
patients sans aggravation (variation du STS 0,5) à 12 mois était plus élevé dans le groupe Enbrel
comparativement au groupe placebo (respectivement 73 % vs 47 %, p 0,001). L'effet d'Enbrel sur
l'aggravation radiographique était maintenu chez les patients qui poursuivaient le traitement au cours
de la deuxième année. Le ralentissement des dommages structuraux articulaires périphériques était
observé chez des patients ayant une atteinte polyarticulaire symétrique.
L'INCLUSION
Placebo
Etanercept
Temps
(n = 104)
(n = 101)
Mois 12
1,00 (0,29)
- 0,03 (0,09) a
ET = erreur type.
a : p = 0,0001.
Les capacités fonctionnelles ont été améliorées avec le traitement par Enbrel pendant la période en
double aveugle, et ce bénéfice a été maintenu au cours de l'exposition à long terme jusqu'à 2 ans.
Dans la forme axiale du rhumatisme psoriasique, proche de la spondylarthrite ankylosante, et dans la
forme mutilante, les preuves d'efficacité d'Enbrel sont insuffisantes en raison du nombre trop faible de
patients étudiés.
Aucune étude n'a été effectuée chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique avec le schéma
posologique de 50 mg une fois par semaine. Les preuves de l'efficacité du schéma posologique d'une
fois par semaine dans cette population de patients reposent sur des données provenant d'une étude
chez des patients atteints de spondylarthrite ankylosante.
Patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante
L'efficacité d'Enbrel dans la spondylarthrite ankylosante a été évaluée dans 3 études, randomisées, en
double aveugle, ayant comparé l'administration à deux fois par semaine d'Enbrel 25 mg versus
placebo. Au total, 401 patients ont été recrutés dont 203 étaient traités par Enbrel. La plus importante
de ces études (n = 277) a recruté des patients âgés de 18 à 70 ans et qui avaient une spondylarthrite
ankylosante active définie par des scores d'échelle visuelle analogique (EVA) 30 pour la durée et
l'intensité moyennes de la raideur matinale, associée à des scores EVA 30 pour au moins 2 des 3
paramètres suivants : évaluation globale par le patient ; moyenne des valeurs EVA pour la dorsalgie
nocturne et la dorsalgie totale ; moyenne des 10 questions de l'Indice Fonctionnel de la
Spondylarthrite Ankylosante de Bath (BASFI). Les patients recevant des DMARD, des AINS ou des
corticoïdes pouvaient continuer ces traitements à des doses stables. Les patients présentant une
ankylose complète de la colonne vertébrale n'ont pas été inclus dans l'étude. Des doses de 25 mg
d'Enbrel (déterminées lors des études de recherche de dose chez les patients atteints de polyarthrite
rhumatoïde) ou de placebo ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant 6
mois chez 138 patients.
Le critère principal d'efficacité (ASAS 20) consistait en une amélioration 20 % d'au moins 3 des 4
domaines du critère ASAS (Assessment in Ankylosing Spondylitis : évaluations globales par le
patient, dorsalgie, BASFI, et inflammation) et en l'absence d'aggravation du domaine restant. Les
réponses ASAS 50 et ASAS 70 consistaient en des améliorations respectives de 50 % et 70 % sur les
mêmes critères.
Par rapport au placebo, le traitement par Enbrel a démontré des améliorations significatives des
réponses ASAS 20, ASAS 50 et ASAS 70 dès la deuxième semaine après l'initiation du traitement.
COURS D' UN ESSAI CONTRÔLÉ CONTRE PLACEBO
Pourcentage de Patients
Placebo
Enbrel
Réponse de la Spondylarthrite Ankylosante
n = 139
n = 138
ASAS 20
2 semaines
22
46 a
3 mois
27
60 a
6 mois
23
58 a
ASAS 50
2 semaines
7
24 a
3 mois
13
45 a
6 mois
10
42 a
ASAS 70
2 semaines
2
12 b
3 mois
7
29 b
6 mois
5
28 b
a : p < 0,001, Enbrel vs placebo
b : p = 0,002, Enbrel vs Placebo
Parmi les patients atteints de spondylarthrite ankylosante ayant reçu Enbrel, les réponses cliniques sont
apparues dès la première visite (2 semaines) et se sont maintenues au cours des 6 mois de traitement.
Les réponses étaient similaires chez les patients qui, à l'inclusion, recevaient ou non des traitements
concomitants.
Des résultats similaires ont été obtenus au cours des 2 essais d'effectifs moins importants réalisés dans
la spondylarthrite ankylosante.
Dans une quatrième étude, la sécurité et l'efficacité d'Enbrel 50 mg (deux injections SC de 25 mg)
administré une fois par semaine versus Enbrel 25 mg administré deux fois par semaine ont été
évaluées au cours d'une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo menée chez 356 patients
atteints de spondylarthrite ankylosante active. Les profils de sécurité et d'efficacité des schémas
posologiques de 50 mg une fois par semaine et de 25 mg deux fois par semaine ont été similaires.
Patients adultes atteints de spondyloarthrite axiale non radiographique
Étude 1
L'efficacité d'Enbrel dans la spondyloarthrite axiale non radiographique (SpA axiale NR) a été
évaluée au cours d'une étude randomisée, contrôlée contre placebo, d'une durée de 12 semaines en
double aveugle. L'étude a évalué 215 patients adultes (population en intention de traiter modifiée)
atteints de SpA axiale NR active (âge : 18 à 49 ans), définis comme répondant aux critères de
classification ASAS pour la spondyloarthrite axiale mais ne répondant pas aux critères New York
modifiés pour la SA. Les patients devaient également présenter une réponse inadéquate ou une
intolérance à deux AINS ou plus. Au cours de la période de traitement en double aveugle, les patients
ont reçu 50 mg d'Enbrel par semaine ou un placebo pendant 12 semaines. Le critère principal
d'efficacité (ASAS 40) consistait en une amélioration de 40 % d'au moins trois des quatre domaines
ASAS sans aggravation du domaine restant. La période de traitement en double aveugle était suivie
d'une période de traitement en ouvert au cours de laquelle tous les patients ont reçu 50 mg d'Enbrel
par semaine pendant une durée complémentaire pouvant aller jusqu'à 92 semaines. Des IRM de
l'articulation sacro-iliaque et de la colonne vertébrale ont été réalisées pour évaluer l'inflammation à
l'inclusion et aux semaines 12 et 104.
Par rapport au placebo, le traitement par Enbrel a montré une amélioration statistiquement
significative des réponses ASAS 40, ASAS 20 et ASAS 5/6. Une amélioration significative de la
rémission partielle ASAS et de la réponse BASDAI 50 a également été observée. Les résultats obtenus
à la semaine 12 sont présentés dans le tableau ci-dessous.
de patients ayant atteint les critères d'évaluation
Réponses cliniques en double aveugle
Placebo
Enbrel
à la semaine 12
N = 106 à 109*
N = 103 à 105*
ASAS** 40
15,7
32,4b
ASAS 20
36,1
52,4c
ASAS 5/6
10,4
33,0a
Rémission partielle ASAS
11,9
24,8c
BASDAI***50
23,9
43,8b
*Des données complètes n'ont pas pu être obtenues pour chaque critère d'évaluation chez tous
les patients
**ASAS = Assessments in Spondyloarthritis International Society
*** Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
a : p < 0,001, b : < 0,01 et c : < 0,05 respectivement entre Enbrel et le placebo
A la semaine 12, une amélioration statistiquement significative du score SPARCC (Spondyloarthritis
Research Consortium of Canada) pour l'articulation sacro-iliaque (ASI) mesurée par IRM a été
observée chez les patients recevant Enbrel. La variation moyenne ajustée par rapport à la valeur
initiale était de 3,8 pour les patients traités par Enbrel (n = 95) contre 0,8 pour les patients ayant reçu
le placebo (n = 105) (p < 0,001). A la semaine 104, la variation moyenne par rapport à la valeur
initiale du score SPARCC mesuré par IRM pour tous les patients traités par Enbrel était de 4,64 pour
l'ASI (n=153) et de 1,40 pour la colonne vertébrale (n=154).
Par rapport au placebo, Enbrel a permis une amélioration significativement plus importante de la
plupart des évaluations de la capacité fonctionnelle et de la qualité de vie liées à la santé entre
l'inclusion et la semaine 12, y compris le BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), le
score sur l'état de santé général EuroQol 5D et la composante physique du score SF-36.
Chez les patients atteints de SpA axiale NR traités par Enbrel, les réponses cliniques étaient visibles au
moment de la première visite (2 semaines) et ont été maintenues pendant les 2 ans de traitement. Les
améliorations de la qualité de vie et de la fonction physique liées à la santé ont été également
maintenues pendant les 2 ans de traitement. Les données de ces 2 années n'ont pas révélé de nouveaux
signaux de sécurité. À la semaine 104, 8 sujets ont progressé vers un score bilatéral de grade 2 par
radiographie de la colonne vertébrale selon les critères radiographiques de New York modifiés,
indicateurs de spondyloarthropathie axiale.
Étude 2
Cette étude sur 3 périodes, multicentrique, en ouvert, de phase IV, a permis d'évaluer l'arrêt et la
reprise du traitement par Enbrel chez des patients atteints de SpA axiale NR active ayant obtenu une
réponse adéquate (maladie inactive définie par un score d'activité de la maladie de la spondylarthrite
ankylosante [ASDAS -- Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score] protéine C réactive [CRP]
inférieur à 1,3) après 24 semaines de traitement.
209 patients adultes atteints de SpA axiale NR active (âge : 18 à 49 ans), définis comme des patients
répondant aux critères de classification de la Société internationale de spondylarthrite (ASAS) de la
spondyloarthrite axiale (mais ne répondant pas aux critères de New York modifiés pour la SA),
présentant des résultats positifs à l'IRM (inflammation active à l'IRM suggérant fortement une sacro-
iliite associée à une SpA) et/ou une CRP-hs positive (définie comme une protéine C réactive
ultrasensible [CRP-hs] > 3 mg/l) et des symptômes actifs définis par un ASDAS-CRP supérieur ou
égal à 2,1 lors de la visite de sélection, ont reçu 50 mg d'Enbrel par semaine en ouvert ainsi qu'un
traitement de fond par AINS à dose stable, à dose anti-inflammatoire optimale tolérée pendant
24 semaines durant la Période 1. Les patients devaient également présenter une réponse inadéquate ou
une intolérance à deux AINS ou plus. À la semaine 24, 119 (57 %) patients ont atteint le stade de
maladie inactive et sont entrés dans la phase d'arrêt de traitement de 40 semaines de la Période 2, au
cours de laquelle les sujets ont arrêté le traitement par etanercept, tout en conservant l'AINS en
traitement de fond. La principale mesure de l'efficacité était la survenue d'une poussée (définie par un
ASDAS-vitesse de sédimentation (VS) supérieur ou égal à 2,1) dans les 40 semaines suivant l'arrêt
Au cours de la Période 2, la proportion de patients ayant présenté 1 poussée est passée de 22 %
(25/112) à la semaine 4 à 67 % (77/115) à la semaine 40. Dans l'ensemble, 75 % (86/115) des patients
ont présenté une poussée à différents moments au cours des 40 semaines suivant l'arrêt d'Enbrel.
L'objectif secondaire principal de l'Étude 2 était le délai d'apparition d'une poussée après l'arrêt
d'Enbrel ainsi que le délai d'apparition d'une poussée chez les patients de l'Étude 1 ayant satisfait aux
critères d'éligibilité de la phase d'arrêt de l'Étude 2 et ayant poursuivi le traitement par Enbrel.
Le délai médian d'apparition d'une poussée après l'arrêt d'Enbrel était de 16 semaines (IC à 95 % :
13-24 semaines). Moins de 25 % des patients de l'Étude 1 qui n'ont pas eu d'arrêt de traitement ont
présenté une poussée sur l'équivalent de 40 semaines comme dans la Période 2 de l'Étude 2. Le délai
d'apparition d'une poussée était significativement plus court chez les sujets ayant arrêté le traitement
par Enbrel (Étude 2) que chez ceux ayant reçu un traitement continu par etanercept (Étude 1),
p < 0,0001.
Sur les 87 patients entrés dans la Période 3 et ayant été retraités par Enbrel à raison de 50 mg par
semaine pendant 12 semaines, 62 % (54/87) ont de nouveau atteint le stade de maladie inactive, et
50 % d'entre eux l'ont atteint en 5 semaines (IC à 95 % : 4-8 semaines).
Patients adultes atteints de psoriasis en plaques
L'utilisation d'Enbrel est recommandée chez les patients définis à la rubrique 4.1. Les patients « en
échec » dans la population cible sont définis comme présentant une réponse insuffisante (PASI < 50
ou PGA insatisfaisant), ou une aggravation de la maladie au cours du traitement avec au moins chacun
des trois traitements systémiques majeurs disponibles utilisés à une posologie adéquate pendant une
durée suffisamment longue pour évaluer la réponse au traitement.
L'efficacité d'Enbrel versus les autres traitements systémiques chez les patients avec un psoriasis
modéré à sévère (répondeurs aux autres traitements systémiques) n'a pas été évaluée dans des études
comparant directement Enbrel aux autres traitements systémiques. A la place, la sécurité et l'efficacité
d'Enbrel ont été évaluées au cours de quatre études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre
placebo. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité dans les quatre études était la proportion de
patients dans chaque groupe de traitement qui atteignait le PASI 75 (c'est-à-dire une amélioration par
rapport à l'inclusion d'au moins 75 % du score Psoriasis Area and Severity Index) à 12 semaines.
L'étude 1 était une étude de phase II chez des patients âgés d'au moins 18 ans et présentant un
psoriasis en plaques actif mais cliniquement stable atteignant au moins 10 % de la surface corporelle.
Cent douze (112) patients ont été randomisés pour recevoir une dose de 25 mg d'Enbrel (n = 57) ou du
placebo (n = 55) deux fois par semaine pendant 24 semaines.
L'étude 2 a évalué 652 patients atteints de psoriasis en plaques chronique avec les mêmes critères
d'inclusion que dans l'étude 1 et un score PASI 10 au moment de la sélection. Enbrel a été
administré à des doses de 25 mg une fois par semaine, 25 mg deux fois par semaine ou 50 mg deux
fois par semaine pendant 6 mois consécutifs. Au cours des 12 premières semaines de la période de
traitement en double aveugle, les patients ont reçu un placebo ou l'une des trois doses d'Enbrel
décrites ci-dessus. Après 12 semaines de traitement, les patients du groupe placebo ont commencé le
traitement en aveugle par Enbrel (25 mg deux fois par semaine) ; les patients dans les groupes de
traitement actif ont continué jusqu'à la semaine 24, à la dose à laquelle ils avaient été initialement
randomisés.
L'étude 3 a évalué 583 patients et les critères d'inclusion étaient les mêmes que dans l'étude 2. Dans
cette étude, les patients ont reçu une dose de 25 mg ou de 50 mg d'Enbrel, ou un placebo, deux fois
par semaine pendant 12 semaines ; puis tous les patients ont reçu 25 mg d'Enbrel deux fois par
semaine en ouvert pendant 24 semaines supplémentaires.
Dans l'étude 1, le groupe traité par Enbrel avait une proportion significativement plus élevée de
patients présentant une réponse PASI 75 à la semaine 12 (30 %) par rapport au groupe sous placebo
(2 %) (p < 0,0001). A 24 semaines, 56 % des patients dans le groupe traité par Enbrel avaient atteint le
PASI 75 par rapport à 5 % des patients sous placebo. Les résultats principaux des études 2, 3 et 4 sont
présentés ci-dessous.
REPONSES DES PATIENTS ATTEINTS DE PSORIASIS DANS LES ETUDES 2,3 ET 4
------------------ Etude 2---------------
--------------- Etude 3-------- ---------------Etude 4------
---
---
----------Enbrel---------
--------Enbrel-----
-------Enbrel--
--
---
25 mg
50 mg
25
50 mg
2 fois/sem
2 fois/sem
mg
2 fois/
50
50
2
sem
mg 1 mg 1
fois/
fois/
fois/
Placebo
Placebo
sem
Placebo
sem
sem
n =
n =
n =
n =
n =
n =
n =
n = 196
n = 46
n =
n =
166
162 162
164
164
193
196
sem 12
sem 12
96
90
Réponse
sem 12 sem sem sem sem sem 12
sem
sem
sem
(%)
12
24a
12
24a
12
12
24a
PASI 50
14
58*
70
74*
77
9
64*
77*
9
69*
83
PASI 75
4
34*
44
49*
59
3
34*
49*
2
38*
71
DSGA b,
pas de
lésions
apparentes
ou
5
34*
39
49*
55
4
39*
57*
4
39*
64
presque
pas de
lésions
apparentes
*p 0,0001 comparé au placebo
a. Aucune comparaison statistique versus placebo n'a été faite à la semaine 24 dans les études 2 et 4
étant donné que le groupe initialement sous placebo a commencé à recevoir Enbrel 25 mg deux
fois/sem ou 50 mg une fois/sem à partir de la semaine 13 jusqu'à la semaine 24.
b. Dermatologist Static Global Assessment. Pas de lésions apparentes ou presque pas de lésions
apparentes, défini par 0 ou 1 sur une échelle de 0 à 5.
Parmi les patients atteints de psoriasis en plaques qui recevaient Enbrel, des réponses significatives
comparativement au placebo sont apparues à la première visite (2 semaines) et ont été maintenues
durant les 24 semaines de traitement.
L'étude 2 comprenait également une période d'arrêt du traitement au cours de laquelle les patients qui
avaient atteint une amélioration du PASI d'au moins 50 % à la semaine 24 arrêtaient le traitement.
L'apparition d'un rebond (PASI 150 % de la valeur à l'inclusion) et le délai de rechute (définie par
la perte d'au moins la moitié de l'amélioration obtenue entre l'inclusion et la semaine 24) ont été
évalués chez les patients qui n'étaient plus sous traitement. Au cours de la période sans traitement, les
symptômes du psoriasis sont progressivement réapparus avec un délai médian de rechute de 3 mois.
Aucun effet rebond de la maladie et aucun événement indésirable grave lié au psoriasis n'ont été
observés. Il existe des données démontrant le bénéfice de la reprise du traitement par Enbrel chez les
patients qui répondaient initialement au traitement.
Dans l'étude 4, le groupe traité par Enbrel avait une proportion plus élevée de patients avec une
réponse PASI 75 à la semaine 12 (38 %) par rapport au groupe recevant le placebo (2 %) (p < 0,0001).
Pour les patients qui recevaient 50 mg une fois par semaine tout au long de l'étude, les réponses
d'efficacité ont continué de s'améliorer avec un PASI 75 à la semaine 24 atteignant 71 %.
Dans les études à long terme (jusqu'à 34 mois) et en ouvert au cours desquelles Enbrel a été administré
sans interruption, les réponses cliniques étaient maintenues et la sécurité était comparable aux études à
court terme.
Une analyse des données des essais cliniques n'a révélé aucune caractéristique de la maladie à
l'inclusion qui pourrait conduire les cliniciens à sélectionner le type de posologie le plus approprié
(intermittent ou continu). Par conséquent, le choix d'un traitement intermittent ou continu doit reposer
sur le jugement du médecin et les besoins individuels des patients.
Anticorps anti-Enbrel
Des anticorps anti-etanercept ont été détectés dans le sérum de certains sujets traités par etanercept.
Ces anticorps ont tous été non-neutralisants et sont généralement transitoires. Il semble qu'il n'y a
aucune corrélation entre le développement d'anticorps et une réponse clinique ou des évènements
indésirables.
Chez les sujets traités par des doses autorisées d'etanercept dans des études cliniques d'une durée
maximale de 12 mois, les taux cumulés d'anticorps anti-etanercept ont été approximativement de 6 %
chez les sujets présentant une polyarthrite rhumatoïde, de 7,5 % chez les sujets présentant un
rhumatisme psoriasique, de 2 % chez les sujets présentant une spondylarthrite ankylosante, de 7 %
chez les sujets atteints de psoriasis, de 9,7 % chez les sujets atteints de psoriasis pédiatrique, et de
4,8 % chez les sujets présentant une arthrite juvénile idiopathique.
La proportion de sujets qui ont développé des anticorps anti-etanercept dans des essais à long terme
(de 3,5 ans maximum) augmente avec le temps, comme attendu. Cependant, du fait de leur nature
transitoire, l'incidence des anticorps détectés lors de chaque évaluation a été habituellement inférieure
à 7 % chez les sujets présentant une polyarthrite rhumatoïde et chez ceux atteints de psoriasis.
Dans une étude à long terme dans le psoriasis où des patients ont reçu une dose de 50 mg deux fois par
semaine pendant 96 semaines, l'incidence des anticorps observée lors de chaque évaluation a été
d'environ 9 % maximum.
Population pédiatrique
Patients pédiatriques atteints d'arthrite juvénile idiopathique
La sécurité et l'efficacité d'Enbrel ont été évaluées au cours d'une étude en deux parties, de 69 enfants
présentant une arthrite juvénile idiopathique d'évolution polyarticulaire avec différentes formes de
début de la maladie (polyarthrite, pauciarthrite, origine systémique). Les patients inclus dans l'étude
étaient âgés de 4 à 17 ans avec une arthrite juvénile idiopathique d'évolution polyarticulaire d'intensité
modérée à sévère, réfractaires ou intolérants au méthotrexate. Une dose stable d'un seul anti-
inflammatoire non stéroïdien et/ou de prednisone ( 0,2 mg/kg/jour ou 10 mg maximum) a été
maintenue chez les patients. Dans la première partie de l'étude, tous les patients ont reçu 0,4 mg/kg
(maximum 25 mg par injection) d'Enbrel administré par voie sous-cutanée deux fois par semaine.
Dans la deuxième partie de l'étude, les patients avec une réponse clinique à 90 jours ont été
randomisés pour soit rester sous Enbrel, soit recevoir un placebo pendant quatre mois avec évaluation
de la rechute clinique. Les réponses ont été mesurées en utilisant l'ACR Pedi 30, définie par une
amélioration 30 % d'au moins trois des six critères de base du score ACR Pedi et une aggravation
Dans la première partie de l'étude, 51 des 69 patients (74 %) ont bénéficié d'une réponse clinique et
ont été inclus dans la deuxième partie de l'étude. Dans la deuxième partie de l'étude, 6 des 25 patients
(24 %) maintenus sous Enbrel ont eu une rechute clinique en comparaison à 20 sur 26 patients (77 %)
sous placebo (p=0,007). A partir du début de la deuxième partie de l'étude, la médiane du délai de
rechute clinique a été supérieure ou égale à 116 jours pour les patients ayant reçu Enbrel et 28 jours
pour les patients sous placebo. Parmi les patients ayant bénéficié d'une réponse clinique à 90 jours et
ayant été inclus dans la deuxième partie de l'étude, certains des patients maintenus sous Enbrel ont
continué à s'améliorer entre le troisième mois et le septième mois alors que ceux sous placebo ne se
sont pas améliorés.
Dans une étude d'extension de sécurité, en ouvert, 58 patients pédiatriques de l'étude mentionnée ci-
dessus (à partir de l'âge de 4 ans au moment du recrutement) ont continué à recevoir par Enbrel pour
une durée allant jusqu'à 10 ans. Les taux d'événements indésirables graves et d'infections graves n'ont
pas augmenté avec une exposition à long terme.
La sécurité à long terme d'une monothérapie par Enbrel (n=103), d'Enbrel plus méthotrexate (n=294)
ou d'une monothérapie par le méthotrexate (n=197) a été évaluée pendant une période maximale de 3
ans dans un registre de 594 enfants âgés de 2 à 18 ans présentant une arthrite juvénile idiopathique,
parmi lesquels 39 étaient âgés de 2 à 3 ans. En général, les infections ont été plus fréquemment
rapportées chez les patients traités par etanercept comparé au méthotrexate seul (3,8 contre 2 %), et les
infections associées à l'utilisation d'etanercept ont été de nature plus sévère.
Dans une autre étude en ouvert à bras unique (n=127), 60 patients atteints d'une oligoarthrite extensive
(OE) (15 patients âgés de 2 à 4 ans, 23 patients âgés de 5 à 11 ans et 22 patients âgés de 12 à 17 ans),
38 patients atteints d'une arthrite liée à l'enthésite (âgés de 12 à 17 ans), et 29 patients atteints d'une
arthrite psoriasique (âgés de 12 à 17 ans) ont été traités par Enbrel à une dose de 0,8 mg/kg (50 mg
maximum par injection) administrée une fois par semaine pendant 12 semaines. Dans chaque sous-
type d'AJI, la majorité des patients a répondu aux critères de l'ACR Pedi 30 et a montré une
amélioration clinique des critères d'évaluation secondaires tels que le nombre d'articulations
douloureuses et l'évaluation globale du médecin. Le profil de sécurité est similaire à celui observé
dans les autres études dans l'AJI.
Sur les 127 patients de l'étude mère, 109 ont participé à l'étude d'extension en ouvert et ont fait l'objet
d'un suivi pendant 8 ans. À la fin de l'étude d'extension, 84/109 (77 %) patients avaient terminé
l'étude ; 27 (25 %) prenaient activement Enbrel, 7 (6 %) avaient arrêté le traitement en raison d'une
maladie faible/inactive ; 5 (5 %) avaient repris Enbrel après un arrêt antérieur du traitement ; et 45
(41 %) avaient arrêté Enbrel (mais restaient en observation) ; 25/109 (23 %) patients ont
définitivement quitté l'étude. Les améliorations de l'état clinique obtenues dans l'étude mère ont été
généralement maintenues pour tous les critères d'efficacité pendant toute la période de suivi. Les
patients prenant activement Enbrel ont pu entrer dans une période d'arrêt-retraitement facultative une
fois au cours de l'étude d'extension, en fonction de la réponse clinique évaluée par l'investigateur.
30 patients sont entrés dans la période d'arrêt du traitement. Il a été rapporté que 17 patients avaient
présenté une poussée (définie comme une aggravation 30 % d'au moins 3 des 6 critères de l'ACR
Pedi avec une amélioration 30 % d'au plus 1 des 6 critères restants et un minimum de 2 articulations
atteintes) ; le délai médian de poussée après l'arrêt d'Enbrel a été de 190 jours. 13 patients ont été re-
traités et le délai médian de re-traitement après l'arrêt a été estimé à 274 jours. En raison du faible
nombre de patients, ces résultats doivent être interprétés avec prudence.
Le profil de sécurité est similaire à celui observé dans l'étude mère.
Patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques
L'efficacité d'Enbrel a été évaluée au cours d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée
contre placebo réalisée chez 211 patients pédiatriques âgés de 4 à 17 ans atteints de psoriasis en
plaques modéré à sévère (défini par un score sPGA 3, une surface cutanée atteinte 10 %, et un
PASI 12). Les patients éligibles avaient déjà reçu un traitement par photothérapie ou un traitement
systémique, ou étaient mal contrôlés par un traitement topique.
Les patients ont reçu soit Enbrel 0,8 mg/kg (jusqu'à 50 mg) soit le placebo une fois par semaine
pendant 12 semaines. A la semaine 12, davantage de patients étaient répondeurs (exemple : PASI 75)
dans le groupe Enbrel comparativement au groupe placebo.
RESULTATS A 12 SEMAINES DANS LE PSORIASIS EN PLAQUES PEDIATRIQUE
Enbrel
Placebo
0,8 mg/kg une
fois par semaine
(n = 106)
(n = 105)
PASI 75, n (%)
60 (57 %) a
12 (11 %)
PASI 50, n (%)
79 (75 %) a
24 (23 %)
sPGA 'blanchi' ou 'quasi blanchi', n (%)
56 (53 %) a
14 (13 %)
Abréviation: sPGA-évaluation globale statique par le médecin
a : p < 0,0001 comparé au placebo.
Après la période de traitement en double aveugle de 12 semaines, tous les patients ont reçu Enbrel 0,8
mg/kg (jusqu'à 50 mg) une fois par semaine pendant 24 semaines supplémentaires. Les réponses
observées pendant la période en ouvert étaient similaires à celles observées pendant la période en
double aveugle.
Pendant une période randomisée d'arrêt, un nombre significativement plus élevé de patients re-
randomisés dans le groupe placebo a présenté une rechute (perte de la réponse au PASI 75) en
comparaison aux patients re-randomisés dans le groupe Enbrel. En traitement continu, les réponses
étaient maintenues jusqu'à 48 semaines.
La sécurité et l'efficacité à long terme d'Enbrel 0,8 mg/kg (jusqu'à 50 mg) une fois par semaine ont
été évaluées dans une étude d'extension en ouvert chez 181 sujets pédiatriques atteints de psoriasis en
plaques pendant une période maximale de 2 ans après l'étude de 48 semaines décrite ci-dessus.
L'expérience à long terme avec Enbrel était généralement comparable à celle de l'étude initiale de 48
semaines et n'a révélé aucune nouvelle donnée de sécurité.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Les concentrations sériques d'etanercept ont été déterminées par la méthode immuno-enzymatique
ELISA, qui détecte les produits de dégradation réagissant au dosage ELISA ainsi que la molécule
mère.
Absorption
L'etanercept est absorbé lentement depuis le site d'injection sous-cutanée, atteignant une
concentration maximale environ 48 heures après administration unique. La biodisponibilité absolue est
de 76 %. Avec deux doses par semaine, on peut s'attendre à ce que les concentrations à l'état
d'équilibre représentent environ deux fois celles que l'on mesure après administration unique. Après
Les caractéristiques des concentrations sériques moyennes à l'état d'équilibre chez les patients atteints
de PR étaient une Cmax de 2,4 mg/l vs 2,6 mg/l, une Cmin de 1,2 mg/l vs 1,4 mg/l, et une ASC
partielle de 297 mgh/l vs 316 mgh/l pour la dose de 50 mg d'Enbrel une fois par semaine (n = 21) vs
25 mg d'Enbrel deux fois par semaine (n = 16) respectivement. Dans une étude en ouvert, croisée,
avec administration unique de deux posologies différentes chez des volontaires sains, il a été démontré
que l'administration d'une injection unique de 50 mg/ml d'etanercept était bioéquivalente à deux
injections simultanées de 25 mg/ml.
Dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients atteints de spondylarthrite
ankylosante, les ASC de l'etanercept à l'état d'équilibre ont été de 466 gh/ml et de 474 gh/ml
respectivement pour Enbrel 50 mg une fois par semaine (n = 154) et pour Enbrel 25 mg deux fois par
semaine (n = 148).
Distribution
La courbe de concentration d'etanercept en fonction du temps est biexponentielle. Le volume de
distribution central d'etanercept est de 7,6 l, alors que le volume de distribution à l'état d'équilibre est
de 10,4 l.
Élimination
L'etanercept est éliminé lentement par l'organisme. Sa demi-vie est longue, environ 70 heures. Sa
clairance est d'environ 0,066 l/h chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, soit un peu
moins que celle observée chez les volontaires sains (0,11 l/h). De plus, la pharmacocinétique d'Enbrel
chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de spondylarthrite ankylosante ou de psoriasis en
plaques est similaire.
Il n'existe apparemment aucune différence pharmacocinétique entre les hommes et les femmes.
Linéarité
La recherche d'une proportionnalité par rapport à la dose administrée n'a pas fait l'objet d'une
évaluation particulière, mais il n'existe aucun signe de saturation de la clairance dans l'intervalle des
posologies proposées.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Bien que l'on détecte de la radioactivité dans les urines après l'administration d'etanercept
radiomarqué à des patients et à des volontaires sains, aucune augmentation des concentrations
d'etanercept n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale aiguë. La présence
d'une insuffisance rénale ne devrait pas nécessiter d'ajustement de la posologie.
Insuffisance hépatique
Aucune augmentation des concentrations d'etanercept n'a été observée chez les patients présentant
une insuffisance hépatique aiguë. La présence d'une insuffisance hépatique ne devrait pas nécessiter
d'ajustement de la posologie.
Population pédiatrique
Patients pédiatriques atteints d'arthrite juvénile idiopathique
Dans un essai d'Enbrel dans l'arthrite juvénile idiopathique d'évolution polyarticulaire, 69 patients
(âgés de 4 à 17 ans) ont reçu 0,4 mg d'Enbrel/kg deux fois par semaine pendant trois mois. Les
courbes de concentration sériques étaient similaires à celles que l'on observe chez les patients adultes
atteints de polyarthrite rhumatoïde. Les enfants les plus jeunes (âgés de 4 ans) ont eu une clairance
réduite (clairance augmentée quand elle est ajustée au poids) par rapport aux enfants plus âgés (âgés
de 12 ans) et aux adultes. Une modélisation des dosages suggère que les enfants plus âgés (10 à 17
ans) auront des taux sériques proches de ceux des adultes, et que les plus jeunes enfants auront des
taux notablement plus bas.
Patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques
Les patients atteints de psoriasis en plaques pédiatrique (âgés de 4 à 17 ans) ont reçu 0,8 mg/kg
(jusqu'à une dose maximale de 50 mg par semaine) d'etanercept une fois par semaine jusqu'à 48
semaines. Les concentrations sériques moyennes à l'état d'équilibre ont varié de 1,6 à 2,1 µg/ml aux
semaines 12, 24 et 48. Ces concentrations moyennes chez les patients atteints de psoriasis en plaques
pédiatrique ont été similaires aux concentrations observées chez les patients atteints d'arthrite juvénile
idiopathique (traités par 0,4 mg/kg d'etanercept deux fois par semaine, jusqu'à une dose maximale de
50 mg par semaine). Ces concentrations moyennes étaient similaires à celles observées chez les
patients adultes atteints de psoriasis en plaques traités par 25 mg d'etanercept deux fois par semaine.
5.3
Données de sécurité préclinique
Les études de toxicité d'Enbrel n'ont fait apparaître aucune dose limite toxique ou de toxicité vis-à-vis
d'un organe cible. Au cours d'une batterie de tests réalisés in vitro et in vivo Enbrel a été considéré
comme non génotoxique. Les études de carcinogénicité, et les évaluations standard de fertilité et de
toxicité postnatales, n'ont pas pu être réalisées avec Enbrel à cause du développement d'anticorps
neutralisants chez les rongeurs.
Enbrel n'a pas induit de mortalité ou de signe notable de toxicité chez la souris ou le rat à la dose de
2000 mg/kg en administration unique par voie sous-cutanée ou à la dose de 1000 mg/kg en injection
unique par voie intraveineuse. Aucune dose limite toxique d'Enbrel ou de toxicité vis-à-vis d'un
organe cible chez le singe cynomolgus n'ont été mises en évidence après administration deux fois par
semaine, par voie sous-cutanée, pendant 4 à 26 semaines consécutives d'une dose de 15 mg/kg. Cette
dose correspond à une ASC des concentrations plasmatiques 27 fois supérieure à celle obtenue chez
l'homme à la dose recommandée de 25 mg.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Poudre
Mannitol (E421)
Saccharose
Trométamol.
Eau pour préparations injectables
6.2
Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments.
6.3
Durée de conservation
4 ans.
La stabilité physico-chimique d'utilisation a été démontrée pendant 6 heures à une température ne
dépassant pas 25°C après reconstitution. D'un point de vue microbiologique, le produit reconstitué
doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les délais et conditions de
conservation avant utilisation sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas
dépasser 6 heures à une température ne dépassant pas 25°C, à moins que la reconstitution n'ait eu lieu
dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (+ 2°C - + 8°C).
Ne pas congeler.
Enbrel peut être conservé à une température ne dépassant pas 25°C pendant une durée maximum de
quatre semaines, non renouvelable ; après quoi il ne doit pas être mis à nouveau au réfrigérateur.
Enbrel doit être éliminé s'il n'est pas utilisé dans les quatre semaines suivant le retrait du réfrigérateur.
Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon en verre transparent (4 ml, verre de type I) avec bouchon en caoutchouc, opercule en
aluminium et capuchon en plastique. Enbrel est fourni avec des seringues remplies d'eau pour
préparations injectables. Les seringues sont en verre de type I.
Chaque coffret contient 4, 8 ou 24 flacons d'Enbrel, 4, 8 ou 24 seringues pré-remplies de solvant, 4, 8
ou 24 aiguilles, 4, 8 ou 24 adaptateurs pour flacon et 8, 16 ou 48 tampons alcoolisés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d'élimination et manipulation
Instructions pour l'utilisation et la manipulation
Enbrel est reconstitué avec 1 ml d'eau pour préparations injectables avant utilisation, et administration
de l'injection sous-cutanée. Enbrel ne contient aucun agent conservateur antibactérien, et les solutions
préparées avec de l'eau pour préparations injectables doivent donc être administrées le plus vite
possible, au plus tard dans les six heures qui suivent la reconstitution. La solution doit être limpide et
incolore à jaune pâle ou brun pâle, sans amas, flocons ou particules visibles. Il se peut que de la
mousse reste dans le flacon c'est normal. Enbrel ne doit pas être utilisé si toute la poudre du flacon
ne s'est pas dissoute dans les 10 minutes. Si tel est le cas, recommencez l'opération avec un autre
flacon.
Des instructions complètes pour la préparation et l'administration du flacon reconstitué d'Enbrel sont
données dans la notice, à la rubrique 7 "Instructions pour la préparation et l'administration d'une
injection d'Enbrel".
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/99/126/003
EU/1/99/126/004
EU/1/99/126/005
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 3 février 2000
Date du dernier renouvellement : 3 février 2010
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Enbrel 25 mg solution injectable en seringue pré-remplie
Enbrel 50 mg solution injectable en seringue pré-remplie
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Enbrel 25 mg solution injectable en seringue pré-remplie
Chaque seringue pré-remplie contient 25 mg d'etanercept.
Enbrel 50 mg solution injectable en seringue pré-remplie
Chaque seringue pré-remplie contient 50 mg d'etanercept.
Etanercept est une protéine de fusion du récepteur p75 du facteur nécrosant des tumeurs. Etanercept
est produit par génie génétique et exprimé dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable.
La solution est limpide et incolore à jaune pâle ou brun pâle.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Polyarthrite rhumatoïde
Enbrel en association au méthotrexate est indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde
modérément à sévèrement active de l'adulte en cas de réponse inadéquate aux traitements de fond, y
compris le méthotrexate (sauf contre-indication).
Enbrel peut être donné en monothérapie en cas d'intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite
du traitement avec le méthotrexate est inadaptée.
Enbrel est également indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et
évolutive de l'adulte non précédemment traité par le méthotrexate.
Il a été montré qu'Enbrel, seul ou en association avec le méthotrexate, ralentit la progression des
dommages structuraux articulaires tels que mesurés par la radiographie et améliore les capacités
fonctionnelles.
Arthrite juvénile idiopathique
Traitement de la polyarthrite (facteur rhumatoïde positif ou négatif) et de l'oligoarthrite extensive de
l'enfant à partir de 2 ans et de l'adolescent en cas de réponse inadéquate ou d'intolérance avérée au
méthotrexate.
Traitement de l'arthrite liée à l'enthésite de l'adolescent à partir de l'âge de 12 ans en cas de réponse
inadéquate ou d'intolérance avérée au traitement de référence.
Rhumatisme psoriasique
Traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif de l'adulte en cas de réponse inadéquate au
traitement de fond antérieur. Il a été montré qu'Enbrel améliore les capacités fonctionnelles chez les
patients atteints de rhumatisme psoriasique, et ralentit la progression des dommages structuraux
articulaires périphériques tels que mesurés par la radiographie chez les patients ayant des formes
polyarticulaires symétriques de la maladie.
Spondyloarthrite axiale
Spondylarthrite ankylosante (SA)
Traitement de la spondylarthrite ankylosante sévère et active de l'adulte en cas de réponse inadéquate
au traitement conventionnel.
Spondyloarthrite axiale non radiographique
Traitement de la spondyloarthrite axiale non radiographique sévère de l'adulte avec des signes
objectifs d'inflammation, se traduisant par un taux élevé de protéine C réactive (CRP) et/ou des signes
visibles à l'imagerie par résonance magnétique (IRM), en cas de réponse inadéquate aux anti-
inflammatoires non stéroïdiens (AINS).
Psoriasis en plaques
Traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère de l'adulte en cas d'échec, ou de contre-indication,
ou d'intolérance aux autres traitements systémiques y compris la ciclosporine, le méthotrexate ou la
puvathérapie (voir rubrique 5.1).
Psoriasis en plaques pédiatrique
Traitement du psoriasis en plaques sévère chronique de l'enfant à partir de 6 ans et de l'adolescent en
cas de contrôle inadéquat, ou d'intolérance aux autres traitements systémiques ou à la photothérapie.
4.2
Posologie et mode d'administration
Le traitement par Enbrel doit être initié et surveillé par un médecin spécialiste ayant l'expérience du
diagnostic et du traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de l'arthrite juvénile idiopathique, du
rhumatisme psoriasique, de la spondylarthrite ankylosante, de la spondyloarthrite axiale non
radiographique, du psoriasis en plaques ou du psoriasis en plaques pédiatrique. La Carte Patient devra
être remise aux patients traités par Enbrel.
Enbrel est disponible en dosages de 10, 25 et de 50 mg.
Posologie
Polyarthrite rhumatoïde
La dose recommandée d'Enbrel est de 25 mg administrée deux fois par semaine. Toutefois, l'efficacité
et la sécurité d'emploi d'une administration de 50 mg une fois par semaine ont été démontrées (voir
rubrique 5.1).
Rhumatisme psoriasique, spondylarthrite ankylosante et spondyloarthrite axiale non radiographique
La dose recommandée est de 25 mg d'Enbrel administrée deux fois par semaine ou de 50 mg
administrée une fois par semaine.
Psoriasis en plaques
La dose recommandée d'Enbrel est de 25 mg administrée deux fois par semaine ou de 50 mg
administrée une fois par semaine. Toutefois, une administration de 50 mg deux fois par semaine peut
être utilisée jusqu'à 12 semaines, suivie, si nécessaire, par l'administration d'une dose de 25 mg deux
fois par semaine ou de 50 mg une fois par semaine. Le traitement par Enbrel doit être poursuivi
jusqu'à l'obtention de la rémission, au maximum jusqu'à 24 semaines. Un traitement continu au-delà
de 24 semaines peut être approprié pour certains patients adultes (voir rubrique 5.1). Le traitement par
Enbrel doit être interrompu chez les patients ne présentant pas de réponse après 12 semaines de
traitement.
Si la reprise du traitement par Enbrel est indiquée, le même schéma de durée de traitement doit être
suivi. La dose doit être de 25 mg administrée deux fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine.
Populations particulières
Insuffisants rénaux et hépatiques
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Personnes âgées
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire. La posologie et l'administration sont identiques à
celles de l'adulte âgé de 18 à 64 ans.
Population pédiatrique
La dose d'Enbrel dépend du poids corporel des patients pédiatriques. Les patients pesant moins de
62,5 kg doivent recevoir une dose exacte calculée en mg/kg en utilisant les présentations poudre et
solvant pour solution injectable ou les présentations poudre pour solution injectable (voir ci-dessous
pour les doses en fonction des indications). Les patients pesant 62,5 kg ou plus peuvent recevoir une
dose fixe en utilisant la seringue pré-remplie ou le stylo pré-rempli (50 mg/semaine).
La sécurité et l'efficacité d'Enbrel chez les enfants âgés de moins de 2 ans n'ont pas été établies.
Aucune donnée n'est disponible.
Arthrite juvénile idiopathique
La dose recommandée est de 0,4 mg/kg (au maximum 25 mg par injection) administrée deux fois par
semaine en injection sous-cutanée, avec un intervalle de 3-4 jours entre deux injections ou de 0,8
mg/kg (au maximum 50 mg par injection) administrée une fois par semaine. L'arrêt du traitement doit
être envisagé chez les patients non répondeurs après 4 mois.
Le flacon dosé à 10 mg est plus approprié à l'administration aux enfants souffrant d'AJI ayant un
poids inférieur à 25 kg.
Aucun essai clinique n'a été réalisé chez les enfants âgés de 2 à 3 ans. Des données limitées de
sécurité provenant d'un registre de patients suggèrent cependant que le profil de sécurité chez les
enfants âgés de 2 à 3 ans est similaire à celui des adultes et des enfants âgés de 4 ans et plus, à une
dose de 0,8 mg/kg par voie sous-cutanée chaque semaine (voir rubrique 5.1).
Il n'y a généralement pas lieu d'utiliser Enbrel chez les enfants âgés de moins de 2 ans dans
l'indication arthrite juvénile idiopathique.
Psoriasis en plaques pédiatrique (6 ans et plus)
Si la reprise du traitement par Enbrel est indiquée, le schéma de durée du traitement décrit ci-dessus
doit être suivi. La dose doit être de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par injection) une fois par semaine.
Il n'y a généralement pas lieu d'utiliser Enbrel chez les enfants âgés de moins de 6 ans dans
l'indication psoriasis en plaques.
Mode d'administration
Enbrel est administré par injection sous-cutanée (voir rubrique 6.6).
Des instructions complètes pour l'administration sont données dans la notice, à la rubrique 7
"Instructions pour la préparation et l'administration d'une injection d'Enbrel".
Des instructions détaillées concernant les cas de modification involontaire de dose, y compris des
doses oubliées, ou de modification du calendrier d'injection, sont fournies en rubrique 3 de la notice.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Septicémie ou risque de septicémie.
Un traitement par Enbrel ne devrait pas être initié chez les patients ayant une infection active y
compris les infections chroniques ou localisées.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom de marque et le numéro de lot du
produit administré doivent être clairement enregistrés (ou indiqués) dans le dossier du patient.
Infections
Les infections doivent être recherchées chez les patients avant, pendant, et après le traitement par
Enbrel, en prenant en compte que la demi-vie d'élimination moyenne d'etanercept est d'environ
70 heures (entre 7 et 300 heures).
Des infections graves, septicémies, tuberculoses, et infections opportunistes, y compris des infections
fongiques invasives, listérioses et légionelloses, ont été rapportées avec Enbrel (voir rubrique 4.8). Ces
infections étaient dues à des bactéries, des mycobactéries, des champignons, des virus et des parasites
(y compris des protozoaires). Dans certains cas, des infections fongiques particulières et d'autres
infections opportunistes n'ont pas été diagnostiquées, ce qui s'est traduit par un retard d'initiation du
traitement approprié et parfois par un décès. Lors de l'évaluation du risque d'infection chez un patient,
son exposition à des facteurs de risque spécifiquement associés à certaines infections opportunistes
(par exemple, une exposition à des mycoses endémiques) doit être prise en compte.
Une surveillance attentive doit être exercée chez les patients traités par Enbrel développant une
nouvelle infection. Le traitement par Enbrel doit être interrompu si le patient développe une infection
grave. La sécurité d'emploi et l'efficacité d'Enbrel chez les patients atteints d'infections chroniques
n'ont pas été évaluées. Les médecins doivent prescrire Enbrel avec prudence aux patients présentant
des antécédents d'infections récurrentes ou chroniques, ou ayant un terrain prédisposant aux infections
comme un diabète sévère ou mal équilibré.
Des cas de tuberculose active comprenant des tuberculoses miliaires et des tuberculoses avec
localisation extra-pulmonaire ont été rapportés chez des patients traités par Enbrel.
Avant de débuter un traitement par Enbrel, une recherche de tuberculose active ou inactive
(« latente ») doit être effectuée chez tous les patients. Cette recherche doit comprendre un entretien
médical détaillé portant sur les antécédents personnels de tuberculose ou sur d'éventuels contacts
antérieurs avec un patient tuberculeux et sur un traitement immunosuppresseur ancien et/ou en cours.
Des tests de dépistage appropriés (par exemple, test dermique à la tuberculine et radiographie
pulmonaire) doivent être effectués chez tous les patients (conformément aux recommandations
locales). Il est recommandé de noter ces tests sur la Carte Patient. Il est rappelé aux prescripteurs que
le test dermique à la tuberculine peut s'avérer faussement négatif, en particulier chez un patient
sévèrement malade ou immunodéprimé.
Si une tuberculose active est diagnostiquée, le traitement par Enbrel ne doit pas être initié. En cas de
diagnostic d'une tuberculose inactive (« latente »), un traitement antituberculeux prophylactique
approprié doit être mis en oeuvre avant d'initier Enbrel, et en accord avec les recommandations locales.
Dans un tel cas, le rapport bénéfice/risque du traitement par Enbrel doit être soigneusement évalué.
Tous les patients devront être informés de la nécessité de consulter un médecin si des signes ou des
symptômes évoquant une tuberculose (par exemple, toux persistante, amaigrissement/perte de poids,
fébricule) apparaissent pendant ou après le traitement par Enbrel.
Réactivation de l'hépatite B
Une réactivation de l'hépatite B a été rapportée chez des patients précédemment infectés par le virus
de l'hépatite B (VHB) et traités par un anti-TNF, y compris Enbrel. Cela inclut les cas de réactivation
de l'hépatite B chez les patients positifs pour les anticorps anti-HBc mais négatifs pour les antigènes
HBs. Les patients devront faire l'objet d'un dépistage de l'infection à VHB avant d'initier un
traitement par Enbrel. Si les résultats du dépistage sont positifs, il est recommandé de consulter un
médecin spécialisé dans le traitement de l'hépatite B. La prudence est de mise lors de l'administration
d'Enbrel à des patients présentant des antécédents d'infection par le VHB. Chez ces patients, il faudra
surveiller attentivement les signes et les symptômes d'une infection active par le VHB pendant toute la
durée du traitement et pendant plusieurs semaines après la fin du traitement. Aucune donnée pertinente
pour traiter les patients porteurs de VHB par un traitement antiviral associé à un anti-TNF n'est
disponible. Chez les patients qui développent une infection à VHB, le traitement par Enbrel doit être
interrompu et un traitement antiviral efficace associé à un traitement symptomatique approprié, doit
être instauré.
Aggravation d'hépatite C
Des cas d'aggravation d'hépatite C ont été rapportés chez les patients recevant Enbrel. Enbrel doit être
utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents d'hépatite C.
Traitement concomitant avec l'anakinra
L'administration concomitante d'Enbrel et de l'anakinra a été associée à une augmentation du risque
d'infections graves et de neutropénies comparativement à Enbrel administré en monothérapie. Cette
association n'a pas démontré un bénéfice clinique supérieur. Par conséquent l'association d'Enbrel et
de l'anakinra n'est pas recommandée (voir rubriques 4.5 et 4.8).
Traitement concomitant avec l'abatacept
L'administration concomitante de l'abatacept et d'Enbrel au cours d'études cliniques a entraîné une
augmentation de l'incidence des évènements indésirables graves. Cette association n'a pas démontré
de bénéfice clinique supplémentaire. Par conséquent cette association n'est pas recommandée (voir
Réactions allergiques
Des réactions allergiques associées à l'administration d'Enbrel ont été fréquemment rapportées. Ces
réactions allergiques ont inclus des cas d'angioedème et d'urticaire ; des réactions graves se sont
produites. En cas de réaction allergique grave ou de réaction anaphylactique, le traitement par Enbrel
doit être interrompu immédiatement et un traitement approprié doit être initié.
Le capuchon de l'aiguille de la seringue pré-remplie contient du latex (caoutchouc naturel) pouvant
provoquer des réactions d'hypersensibilité lors de sa manipulation ou lorsqu'Enbrel est administré à
des personnes présentant une sensibilité au latex connue ou potentielle.
Immunosuppression
Il est possible que les anti-TNF, y compris Enbrel, altèrent les défenses immunitaires du patient à
l'encontre des infections et des tumeurs malignes d'autant que le TNF est un médiateur de
l'inflammation et qu'il module la réponse immunitaire des cellules. Dans une étude portant sur 49
patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par Enbrel, il n'a pas été mis en évidence de
diminution de l'hypersensibilité de type retardé, de diminution des taux d'immunoglobulines ou de
modifications de la numération des populations de cellules effectrices.
Deux patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique ont développé une varicelle avec des signes et
des symptômes de méningite aseptique suivie d'une guérison sans séquelle. Les patients exposés au
virus de la varicelle doivent temporairement arrêter leur traitement par Enbrel et un traitement
prophylactique par immunoglobulines spécifiques doit être envisagé.
La sécurité et l'efficacité d'Enbrel chez des patients immunodéprimés n'ont pas été évaluées.
Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
Tumeurs solides et troubles hématopoïétiques (à l'exclusion des cancers cutanés)
Divers cas de tumeurs malignes (cancer du sein, du poumon, lymphome) ont été rapportés au cours de
la période post-commercialisation (voir rubrique 4.8).
Dans les phases contrôlées des essais cliniques avec des anti-TNF, plus de cas de lymphomes ont été
observés parmi les patients ayant reçu un anti-TNF que chez les patients témoins. Cependant, la
survenue était rare et la période de suivi des patients sous placebo était plus courte que celle des
patients ayant reçu un traitement par anti-TNF. Après commercialisation, des cas de leucémie ont été
rapportés chez des patients traités par anti-TNF. Il existe un risque accru de développer un lymphome
ou une leucémie chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde quand la maladie est ancienne,
hautement active et inflammatoire, ce qui complique l'estimation du risque.
Dans l'état actuel des connaissances, la possibilité d'un risque de développer des lymphomes, des
leucémies ou d'autres tumeurs malignes solides ou hématopoïétiques chez les patients traités par anti-
TNF ne peut être écartée. La prudence est de mise lors de l'utilisation d'un traitement par anti-TNF
chez des patients présentant des antécédents de tumeur maligne ou lors de la poursuite du traitement
chez des patients qui développent une tumeur maligne.
Des tumeurs malignes, dont certaines d'évolution fatale, ont été rapportées après la commercialisation
chez des enfants, des adolescents et des jeunes adultes (jusqu'à 22 ans) traités par anti-TNF incluant
Enbrel (initiation du traitement 18 ans). Environ la moitié des cas était des lymphomes. Les autres
cas correspondaient à d'autres types de tumeurs malignes, incluant des tumeurs malignes rares
habituellement associées à une immunosuppression. Le risque de développer des tumeurs malignes
chez les enfants et les adolescents traités par anti-TNF ne peut être exclu.
En combinant les résultats des essais cliniques contrôlés, un plus grand nombre de cas de CCNM a été
observé chez les patients recevant Enbrel par rapport aux patients témoins, particulièrement chez les
patients atteints de psoriasis.
Vaccinations
Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés à des patients traités par Enbrel. Aucune donnée
n'est disponible sur la transmission infectieuse secondaire à l'administration de vaccins vivants chez
des patients traités par Enbrel. Dans une étude clinique randomisée, contrôlée contre placebo, en
double aveugle, menée chez des patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique, 184 patients ont
également reçu un vaccin pneumococcique polysaccharidique multivalent à la semaine 4. Dans cette
étude, la plupart des patients atteints de rhumatisme psoriasique traités par Enbrel étaient capables
d'augmenter la réponse immunitaire des cellules B activées au vaccin pneumococcique
polysaccharidique. Cependant, les titres en agrégat étaient modérément bas et quelques patients
avaient augmenté leurs titres d'un facteur 2 par rapport aux patients qui n'étaient pas traités par
Enbrel. La signification clinique de ces résultats est inconnue.
Formation d'auto-anticorps
Le traitement par Enbrel est susceptible d'entraîner la formation d'anticorps auto-immuns (voir
rubrique 4.8).
Réactions hématologiques
De rares cas de pancytopénie et de très rares cas d'anémie aplasique, dont certains d'évolution fatale,
ont été rapportés chez des patients traités par Enbrel. Une attention particulière doit être portée aux
patients traités par Enbrel ayant des antécédents d'atteinte hématologique. Tous les patients et les
parents/aidants doivent être informés qu'en cas d'apparition de signes ou de symptômes évoquant une
atteinte hématologique ou une infection (tels que fièvre persistante, douleur oropharyngée,
ecchymoses, saignement, pâleur) sous Enbrel, ils doivent immédiatement consulter un médecin. Chez
ces patients, des examens complémentaires, notamment une numération de la formule sanguine,
doivent être pratiqués en urgence ; si une atteinte hématologique est confirmée, le traitement par
Enbrel doit être arrêté.
Troubles neurologiques
De rares cas de troubles de démyélinisation du SNC ont été rapportés chez des patients traités par
Enbrel (voir rubrique 4.8). De rares cas de polyneuropathies périphériques démyélinisantes ont
également été rapportés (dont le syndrome de Guillain-Barré, la polyneuropathie chronique
inflammatoire démyélinisante, la polyneuropathie démyélinisante et la neuropathie motrice
multifocale). Bien qu'aucun essai clinique n'ait été réalisé afin d'étudier le traitement par Enbrel chez
des patients atteints de sclérose en plaques, des essais réalisés avec d'autres anti-TNF chez des patients
atteints de sclérose en plaques ont mis en évidence une majoration de l'activité de la maladie. Il est
recommandé d'évaluer attentivement le rapport bénéfice/risque, avec une évaluation neurologique
avant de prescrire Enbrel chez les patients présentant une maladie démyélinisante préexistante ou de
survenue récente, ou chez les patients considérés comme ayant un risque accru de développement
d'une maladie démyélinisante.
Traitement en association
Insuffisances rénale et hépatique
Sur la base de données de pharmacocinétique (voir rubrique 5.2) aucun ajustement posologique n'est
nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique ; l'expérience clinique
chez de tels patients est limitée.
Insuffisance cardiaque congestive
Les médecins devront utiliser Enbrel avec prudence chez les patients présentant une insuffisance
cardiaque congestive (ICC). Des cas d'aggravation d'ICC, avec ou sans facteur favorisant identifiable,
chez des patients sous Enbrel ont été rapportés après commercialisation. De rares cas (< 0,1 %)
d'apparition de novo d'ICC, y compris chez des patients sans maladie cardiovasculaire préexistante
connue ont également été rapportés. Certains de ces patients étaient âgés de moins de 50 ans. Deux
vastes essais cliniques évaluant l'utilisation d'Enbrel dans le traitement de l'ICC ont pris fin de façon
prématurée du fait d'un manque d'efficacité. Bien que non concluantes, les données de l'un de ces
essais suggèrent une tendance possible vers l'aggravation de l'ICC, chez les patients qui recevaient
Enbrel.
Hépatite alcoolique
Dans une étude de phase II randomisée, contrôlée contre placebo, portant sur 48 patients hospitalisés
traités par Enbrel ou placebo pour une hépatite alcoolique modérée à sévère, Enbrel n'a pas été
efficace et le taux de mortalité des patients traités par Enbrel était significativement plus élevé après 6
mois. Par conséquent, Enbrel ne doit pas être utilisé dans le traitement de l'hépatite alcoolique. Les
médecins devront utiliser Enbrel avec prudence chez les patients présentant également une hépatite
alcoolique modérée à sévère.
Granulomatose de Wegener
Un essai contrôlé contre placebo, dans lequel 89 patients adultes étaient traités par Enbrel ajouté au
traitement standard (incluant du cyclophosphamide ou du méthotrexate, et des glucocorticoïdes)
pendant une durée médiane de 25 mois, n'a pas démontré qu'Enbrel est un traitement efficace dans la
granulomatose de Wegener. L'incidence des tumeurs malignes non cutanées de différents types a été
significativement plus élevée chez les patients traités par Enbrel que dans le groupe témoin. Enbrel
n'est pas recommandé dans le traitement de la granulomatose de Wegener.
Hypoglycémie chez des patients traités pour un diabète
Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés suite à l'initiation d'Enbrel chez des patients qui recevaient
un traitement antidiabétique. Ces hypoglycémies ont nécessité une diminution du traitement
antidiabétique chez certains de ces patients.
Populations particulières
Personnes âgées
Au cours des études de phase 3 dans la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique et la
spondylarthrite ankylosante, aucune différence globale en termes d'événements indésirables,
Population pédiatrique
Vaccinations
Il est recommandé que les patients pédiatriques aient si possible leurs vaccinations à jour
conformément au calendrier de vaccination en vigueur avant d'initier un traitement par Enbrel (voir
Vaccinations ci-dessus).
Teneur en sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose. Les patients suivant un régime
hyposodé peuvent être informés que ce médicament est essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Traitement concomitant avec l'anakinra
Les patients adultes traités par Enbrel et l'anakinra ont présenté un taux plus élevé d'infections graves
par rapport aux patients traités soit par Enbrel en monothérapie, soit par l'anakinra en monothérapie
(données historiques).
En outre, au cours d'un essai contrôlé contre placebo, en double aveugle, mené chez des patients
adultes recevant un traitement de fond par le méthotrexate, les patients traités par Enbrel et l'anakinra
ont présenté un taux plus élevé d'infections graves (7 %) et de neutropénies que les patients traités par
Enbrel (voir rubriques 4.4 et 4.8). L'association d'Enbrel et de l'anakinra n'a pas démontré de
bénéfice clinique supérieur et n'est par conséquent pas recommandée.
Traitement concomitant avec l'abatacept
L'administration concomitante de l'abatacept et d'Enbrel au cours d'études cliniques a entraîné une
augmentation de l'incidence des évènements indésirables graves. Cette association n'a pas démontré
de bénéfice clinique supplémentaire. Par conséquent cette utilisation n'est pas recommandée (voir
rubrique 4.4).
Traitement concomitant avec la sulfasalazine
Au cours d'une étude clinique menée chez des patients adultes traités par des doses stables de
sulfasalazine et chez lesquels Enbrel était ajouté, les patients du groupe recevant cette association ont
présenté une diminution significative du nombre moyen de globules blancs, par rapport aux groupes
traités par Enbrel ou la sulfasalazine en monothérapie. La signification clinique de cette interaction est
inconnue. Les médecins doivent faire preuve de prudence lorsqu'ils envisagent un traitement en
association avec la sulfasalazine.
Absence d'interactions
Au cours des essais cliniques, aucune interaction n'a été observée lorsqu'Enbrel était administré avec
des glucocorticoïdes, des salicylés (sauf la sulfasalazine), des anti-inflammatoires non stéroïdiens
(AINS), des analgésiques ou le méthotrexate. Voir rubrique 4.4 pour les recommandations sur la
vaccination.
Aucune interaction pharmacocinétique médicamenteuse cliniquement significative n'a été observée au
cours des études avec le méthotrexate, la digoxine ou la warfarine.
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent envisager d'utiliser une contraception appropriée pour éviter
une grossesse pendant un traitement par Enbrel et jusqu'à trois semaines après l'arrêt du traitement.
Grossesse
Des études de toxicité sur le développement réalisées chez le rat et le lapin n'ont pas mis en évidence
de dommage pour le foetus ou pour le rat nouveau-né qui serait dû à l'etanercept. Les effets de
l'etanercept sur l'issue des grossesses ont été étudiés au cours de deux études de cohortes
observationnelles. Un taux plus élevé des malformations congénitales majeures a été observé dans le
cadre d'une étude observationnelle comparant les grossesses exposées à l'etanercept au cours du
premier trimestre (n = 370) aux grossesses non exposées à l'etanercept ou à d'autres anti-TNF
(n = 164) (odds ratio ajusté de 2,4 ; IC à 95 % : 1,0-5,5). Les types de malformations congénitales
majeures correspondaient à ceux les plus fréquemment rencontrés dans la population générale et aucun
profil particulier d'anomalie n'a été identifié. Il n'a été observé aucune modification de la fréquence
des avortements spontanés, de la mortinatalité, ou des malformations mineures. Dans le cadre d'une
autre étude observationnelle du registre menée dans plusieurs pays et comparant le risque d'effets
indésirables à l'issue de la grossesse chez les femmes exposées à l'etanercept au cours des 90 premiers
jours de grossesse (n = 425) à celles exposées à des médicaments non biologiques (n = 3 497), il n'a
été observé aucun risque accru de malformations congénitales majeures (odds ratio [OR] non ajusté de
1,22 ; IC à 95 % : 0,79-1,90 ; OR ajusté de 0,96 ; IC à 95 % : 0,58-1,60 après ajustement pour le pays,
la maladie maternelle, la parité, l'âge maternel et le tabagisme au début de la grossesse). De plus, cette
étude n'a révélé aucun risque accru de malformations congénitales mineures, de naissance prématurée,
de mortinatalité ou d'infections au cours de la première année de vie des nourrissons nés de femmes
exposées à l'etanercept pendant leur grossesse. Enbrel ne doit être utilisé durant la grossesse qu'en cas
de réelle nécessité.
L'etanercept traverse le placenta et a été détecté dans le sérum de nourrissons dont la mère avait été
traitée par Enbrel pendant la grossesse. Les conséquences cliniques ne sont pas connues, mais les
nourrissons pourraient être exposés à un risque accru d'infection. Il n'est généralement pas
recommandé d'administrer des vaccins vivants à des nourrissons jusqu'à 16 semaines après la dernière
dose d'Enbrel reçue par la mère.
Allaitement
Il a été signalé que, suite à son administration sous-cutanée, l'etanercept était excrété dans le lait
maternel humain. Chez les rates allaitantes, après administration sous-cutanée, l'etanercept a été
excrété dans le lait et détecté dans le sérum des nouveau-nés. Du fait que les immunoglobulines,
comme de nombreux médicaments, peuvent être excrétées dans le lait maternel humain, une décision
doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre le traitement par Enbrel, en prenant
en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et au regard du bénéfice du traitement pour la
femme.
Fertilité
Il n'existe pas de données précliniques disponibles sur la toxicité péri- et postnatale de l'etanercept, ni
sur les effets de l'etanercept sur la fertilité et la fonction reproductrice générale.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Enbrel n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines.
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les réactions au site d'injection (telles que
douleur, gonflement, démangeaisons, rougeurs et saignement au site d'injection), les infections (telles
que les infections des voies aériennes supérieures, les bronchites, les cystites et les infections
cutanées), les céphalées, les réactions allergiques, le développement d'auto-anticorps, les
démangeaisons et la fièvre.
Des effets indésirables graves ont également été rapportés avec Enbrel. Les anti-TNF, comme Enbrel,
affectent le système immunitaire et leur utilisation peut affecter les défenses de l'organisme contre
l'infection et le cancer. Les infections graves touchent moins de 1 patient sur 100 traités par Enbrel.
Les cas rapportés incluaient des infections fatales, des infections mettant en jeu le pronostic vital et des
septicémies. Diverses tumeurs malignes ont également été rapportées avec l'utilisation d'Enbrel,
incluant des cancers du sein, du poumon, de la peau et des ganglions lymphatiques (lymphome).
Des effets indésirables hématologiques, neurologiques et auto-immuns graves ont également été
rapportés. Ceux-ci incluaient de rares cas de pancytopénie et de très rares cas d'anémie aplasique. Des
épisodes de démyélinisation, centrale et périphérique, ont été observés, respectivement rarement et très
rarement, au cours de l'utilisation d'Enbrel. De cas rares de lupus, de syndrome lupique et de
vascularite ont été observés.
Liste des effets indésirables sous forme de tableau
La liste des effets indésirables ci-dessous est issue de l'expérience des essais cliniques et des données
rapportées depuis la mise sur le marché.
Selon le système de classification par organe, les effets indésirables sont listés ci-dessous par ordre de
fréquence (nombre de patients susceptibles de présenter un effet donné), en utilisant les catégories
suivantes : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000 à < 1/100) ;
rare ( 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur
la base des données disponibles).
Classe de
Très
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Fréquence
systèmes
fréquent
1/100
1/1 000 à
1/10 000 à
< 1/10 000
indéterminée
d'organes
1/10
à < 1/10
< 1/100
< 1/1 000
(ne peut être
estimée sur la
base des
données
disponibles)
Infections et
Infections
Infections graves Tuberculose, infections
Réactivation de
infestations
(y compris
(y compris
opportunistes (incluant
l'hépatite B,
infection
pneumonie,
infections fongiques
listériose
des voies
cellulite, arthrite
invasives, à protozoaires,
respiratoire
bactérienne,
bactériennes,
s
septicémie et
mycobactériennes
supérieures
infection
atypiques, virales et à
,
parasitaire)*
légionelle)*
bronchites,
cystites,
infection
cutanée)*
Tumeurs
Cancer cutané
Mélanome malin (voir
Carcinome à
bénignes,
non
rubrique 4.4), lymphome,
cellules de
malignes et
mélanomateux *
leucémie
Merkel (voir
non précisées
(voir rubrique
rubrique 4.4),
(incluant
4.4)
sarcome de
kystes et
Kaposi
polypes)
Affections
Thrombopénie,
Pancytopénie*
Anémie
Histiocytose
Très
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Fréquence
systèmes
fréquent
1/100
1/1 000 à
1/10 000 à
< 1/10 000
indéterminée
d'organes
1/10
à < 1/10
< 1/100
< 1/1 000
(ne peut être
estimée sur la
base des
données
disponibles)
hématologiqu
anémie,
aplasique*
hématophagiqu
es et du
leucopénie,
e (syndrome
système
neutropénie
d'activation
lymphatique
macrophagique)
*
Affections du
Réactions
Vascularites
Réactions allergiques/
Aggravation des
système
allergiques (voir :
(incluant
anaphylactiques graves (y
symptômes de
immunitaire
« Affections de la
vascularite
compris angioedème,
dermatomyosite
peau et du tissu
positive aux
bronchospasme),
sous-cutané »),
anticorps anti-
sarcoïdose
formation
cytoplasme des
d'autoanticorps*
polynucléaires
neutrophiles)
Affections du
Céphalées
Episodes de
,
système
démyélinisation du SNC
nerveux
pouvant évoquer une
sclérose en plaques ou un
tableau de
démyélinisation localisée
telle qu'une névrite
optique ou une myélite
transverse (voir rubrique
4.4), épisodes de
démyélinisation
périphérique, incluant
syndrome de Guillain-
Barré, polyneuropathie
chronique inflammatoire
démyélinisante,
polyneuropathie
démyélinisante et
neuropathie motrice
multifocale (voir rubrique
4.4), crise convulsive
Affections
Uvéite, sclérite
oculaires
Affections
Aggravation
Insuffisance cardiaque
cardiaques
d'une
congestive de novo (voir
insuffisance
rubrique 4.4)
cardiaque
congestive (voir
rubrique 4.4)
Affections
Pneumopathie
respiratoires,
interstitielle diffuse
thoraciques et
(incluant la pneumonie et
médiastinales
la fibrose pulmonaire)*
Affections
Maladie
gastro-
intestinale
intestinales
inflammatoire
Affections
Elévation des
Hépatite auto-immune*
hépatobiliaires
enzymes
hépatiques*
Affections de
Prurit, éruption
Angioedème,
Syndrome de Stevens-
Nécrolyse
la peau et du
cutanée
psoriasis (y
Johnson, Vascularite
épidermiq
tissu sous-
compris
cutanée (incluant la
ue toxique
cutané
première atteinte vascularite
ou aggravation
d'hypersensibilité),
et atteinte
érythème polymorphe,
pustuleuse,
réactions lichénoïdes
principalement
palmo-
plantaire),
Très
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Fréquence
systèmes
fréquent
1/100
1/1 000 à
1/10 000 à
< 1/10 000
indéterminée
d'organes
1/10
à < 1/10
< 1/100
< 1/1 000
(ne peut être
estimée sur la
base des
données
disponibles)
urticaire,
éruption
psoriasiforme
Affections
Lupus érythémateux
musculo-
cutané, lupus
squelettiques
érythémateux cutané
et systémiques
subaigu, syndrome de
type lupus
Troubles
Réactions
Fièvre
généraux et
au site
anomalies au
d'injection
site
(y compris
d'administrati
saignement
on
,
ecchymose
s,
érythème,
démangeai
sons,
douleur,
gonflement
)*
*Voir : « Description de certains effets indésirables », ci-dessous.
Description de certains effets indésirables
Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
L'apparition de cent vingt-neuf nouvelles tumeurs malignes de différents types a été observée sur un
total de 4114 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par Enbrel dans des essais cliniques
jusqu'à 6 ans environ, incluant 231 patients traités par Enbrel associé au méthotrexate dans l'étude
contrôlée contre comparateur actif d'une durée de 2 ans. Les taux et incidences observés dans ces
essais cliniques étaient similaires à ceux attendus dans la population étudiée. Au total, 2 tumeurs
malignes ont été rapportées au cours des études cliniques incluant 240 patients atteints de rhumatisme
psoriasique traités par Enbrel sur une durée de 2 ans environ. Au cours des études cliniques conduites
pendant plus de 2 ans chez 351 patients atteints de spondylarthrite ankylosante, 6 tumeurs malignes
ont été rapportées chez des patients traités par Enbrel. Dans un groupe de 2711 patients atteints de
psoriasis en plaques et traités par Enbrel sur une durée maximale de 2,5 ans dans les études en double-
aveugle et en ouvert, 30 tumeurs malignes et 43 cancers cutanés non mélanomateux ont été rapportés.
Dans un groupe de 7416 patients traités par Enbrel au cours des essais cliniques dans la polyarthrite
rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique, la spondylarthrite ankylosante et le psoriasis, 18 lymphomes
ont été rapportés.
Divers cas de tumeurs malignes (incluant cancer du sein, du poumon, lymphome) ont été également
rapportés au cours de la période post-commercialisation (voir rubrique 4.4).
Réactions au site d'injection
L'incidence des réactions au site de l'injection était significativement plus élevée chez les patients
atteints d'affections rhumatismales traités par Enbrel comparativement au placebo (36 % vs 9 %). Les
réactions au site d'injection sont survenues généralement au cours du premier mois de traitement. Leur
durée moyenne était d'environ 3 à 5 jours. La majorité des réactions au site d'injection dans les
groupes traités par Enbrel n'a nécessité aucun traitement. La majorité des patients ayant reçu un
traitement ont reçu des préparations topiques telles que des corticoïdes ou des antihistaminiques oraux.
Par ailleurs, certains patients ont développé des réactions « de rappel » caractérisées par l'apparition
d'une réaction cutanée au site d'injection le plus récent accompagnée de réactions cutanées aux sites
Au cours des essais contrôlés chez les patients atteints de psoriasis en plaques, environ 13,6 % des
patients traités par Enbrel ont développé des réactions au site d'injection par rapport à 3,4 % des
patients sous placebo au cours des 12 premières semaines de traitement.
Infections graves
Au cours des essais contre placebo, aucune augmentation de l'incidence des infections graves (fatales,
mettant en jeu le pronostic vital, nécessitant une hospitalisation ou une administration intraveineuse
d'antibiotiques) n'a été observée. Des infections graves sont survenues chez 6,3 % des patients atteints
de polyarthrite rhumatoïde traités par Enbrel jusqu'à 48 mois. Ces infections incluaient abcès (diverses
localisations), bactériémie, bronchite, bursite, cellulite, cholécystite, diarrhée, diverticulite,
endocardite (suspectée), gastro-entérite, hépatite B, zona, ulcère de la jambe, infection buccale,
ostéomyélite, otite, péritonite, pneumonie, pyélonéphrite, septicémie, arthrite septique, sinusite,
infection cutanée, ulcère de la peau, infection des voies urinaires, vascularite et plaie infectée. Dans
l'étude contrôlée contre comparateur actif d'une durée de 2 ans, dans laquelle les patients étaient
traités soit par Enbrel en monothérapie, soit par le méthotrexate en monothérapie, soit par Enbrel
associé au méthotrexate, les taux d'infections graves étaient similaires parmi les groupes de traitement.
Cependant, il ne peut être exclu que l'association d'Enbrel au méthotrexate puisse être associée à une
augmentation du taux d'infections.
Il n'y a pas eu de différence dans les taux d'infection parmi les patients traités avec Enbrel et ceux
sous placebo pour le psoriasis en plaques dans les essais contrôlés contre placebo d'une durée allant
jusqu'à 24 semaines. Les infections graves rapportées chez les patients traités par Enbrel incluaient
cellulite, gastro-entérite, pneumonie, cholécystite, ostéomyélite, gastrite, appendicite, fasciite à
streptocoque, myosite, choc septique, diverticulite et abcès. Au cours des essais en double aveugle et
en ouvert dans le rhumatisme psoriasique, il a été rapporté un cas d'infection grave (pneumonie).
Des infections graves ou fatales ont été rapportées lors de l'utilisation d'Enbrel ; les agents pathogènes
identifiés sont des bactéries, des mycobactéries (y compris le bacille de la tuberculose), des virus et
des champignons. Certaines sont apparues quelques semaines après le début du traitement par Enbrel
chez des patients ayant des affections sous-jacentes (par exemple diabète, insuffisance cardiaque
congestive, antécédents infectieux ou infection chronique) en plus de leur polyarthrite rhumatoïde
(voir rubrique 4.4). Un traitement par Enbrel peut augmenter la mortalité chez les patients atteints de
septicémie avérée.
Des infections opportunistes ont été rapportées en association avec Enbrel, notamment des infections
fongiques invasives, parasitaires (dont celles à protozoaires),virales (dont zona), bactériennes (dont
Listeria et Legionella), et mycobactériennes atypiques. Selon des données combinées des essais
cliniques, l'incidence globale des infections opportunistes a été de 0,09 % chez les 15 402 sujets ayant
reçu Enbrel. Le taux d'évènements rapportés à l'exposition était de 0,06 évènement pour 100 patient-
années. Environ la moitié des cas d'infections opportunistes rapportés dans le monde après
commercialisation étaient des infections fongiques invasives. Les infections fongiques invasives les
plus fréquemment rapportées concernaient Candida, Pneumocystis, Aspergillus, et Histoplasma. Plus
de la moitié des décès liés à des infections opportunistes était due à des infections fongiques invasives.
La majorité des cas de décès concernait des patients atteints de pneumonie à Pneumocystis, d'infection
fongique systémique non spécifiée, ou d'aspergillose (voir rubrique 4.4).
Auto-anticorps
Des analyses sanguines à la recherche d'auto-anticorps ont été réalisées à différents moments chez les
patients adultes. Parmi les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde pour lesquels le taux d'anticorps
anti-nucléaires (AAN) a été mesuré, le pourcentage de patients ayant développé de nouveaux AAN
positifs ( 1:40) était plus élevé chez les patients traités par Enbrel (11 %) que chez les patients sous
placebo (5 %). Le pourcentage de patients ayant développé de nouveaux anticorps anti-ADN double
brin positifs était aussi plus élevé par dosage radio-immunologique (15% des patients traités par
Enbrel contre 4 % des patients sous placebo) et par recherche sur Crithidia lucilliae (3 % des patients
De rares cas de patients (y compris ceux ayant un facteur rhumatoïde positif), ayant développé
d'autres auto-anticorps associés à un syndrome lupique ou à des éruptions compatibles sur le plan
clinique et après biopsie, avec un lupus cutané subaigu ou un lupus discoïde, ont été rapportés.
Pancytopénie et anémie aplasique
Après commercialisation des cas de pancytopénie et d'anémie aplasique ont été rapportés, dont
certains d'issue fatale (voir rubrique 4.4).
Pneumopathie interstitielle diffuse
Au cours des essais cliniques contrôlés menés sur l'etanercept dans toutes les indications, la fréquence
(proportion d'incidence) de la pneumopathie interstitielle diffuse chez les patients recevant de
l'etanercept sans méthotrexate administré de façon concomitante a été de 0,06 % (rare). Au cours des
essais cliniques contrôlés qui autorisaient un traitement concomitant par l'etanercept et le
méthotrexate, la fréquence (proportion d'incidence) de la pneumopathie interstitielle diffuse a été de
0,47 % (peu fréquent). Après commercialisation, des cas de pneumopathie interstitielle diffuse
(incluant la pneumopathie et la fibrose pulmonaire) ont été rapportés, dont certains d'issue fatale.
Traitement concomitant avec l'anakinra
Dans les études où les patients adultes ont reçu un traitement concomitant par Enbrel et l'anakinra, un
taux plus élevé d'infections graves a été observé par rapport à Enbrel en monothérapie et 2 % des
patients (3/139) ont développé une neutropénie (polynucléaires neutrophiles < 1 000/mm3). Tandis
qu'il présentait une neutropénie, un patient a développé une cellulite qui a guéri après hospitalisation
(voir rubriques 4.4 et 4.5).
Elévation des enzymes hépatiques
Au cours des périodes en double aveugle des essais cliniques contrôlés menés sur l'etanercept dans
toutes les indications, la fréquence (proportion d'incidence) des événements indésirables d'élévation
des enzymes hépatiques chez les patients recevant de l'etanercept sans méthotrexate administré de
façon concomitante a été de 0,54 % (peu fréquent). Au cours des périodes en double aveugle des essais
cliniques contrôlés qui autorisaient un traitement concomitant par l'etanercept et le méthotrexate, la
fréquence (proportion d'incidence) des événements indésirables d'élévation des enzymes hépatiques a
été de 4,18 % (fréquent).
Hépatite auto-immune
Au cours des essais cliniques contrôlés menés sur l'etanercept dans toutes les indications, la fréquence
(proportion d'incidence) de l'hépatite auto-immune chez les patients recevant de l'etanercept sans
méthotrexate administré de façon concomitante a été de 0,02 % (rare). Au cours des essais cliniques
contrôlés qui autorisaient un traitement concomitant par l'etanercept et le méthotrexate, la fréquence
(proportion d'incidence) de l'hépatite auto-immune a été de 0,24 % (peu fréquent).
Population pédiatrique
Effets indésirables chez les patients pédiatriques atteints d'arthrite juvénile idiopathique
En général, les événements indésirables chez les patients pédiatriques atteints d'arthrite juvénile
idiopathique ont été similaires en fréquence et en nature à ceux observés chez les patients adultes. Les
différences par rapport aux adultes et les autres particularités sont décrites dans les paragraphes
suivants.
Dans une étude chez des enfants atteints d'arthrite juvénile idiopathique âgés de 4 à 17 ans, 43 des 69
enfants (62 %) ont présenté une infection en recevant Enbrel pendant les 3 mois de l'étude (partie 1 en
ouvert) et la fréquence ainsi que la sévérité des infections étaient similaires chez les 58 patients ayant
poursuivi l'étude d'extension en ouvert pendant 12 mois. Les types et la proportion des événements
indésirables chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique étaient similaires à ceux observés
dans les essais cliniques d'Enbrel chez les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde et étaient
en majorité d'intensité légère. Plusieurs événements indésirables ont été rapportés plus fréquemment
chez les 69 patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique ayant reçu Enbrel pendant 3 mois par
rapport aux 349 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde. Il s'agissait de céphalées (19 %
des patients, 1,7 événement par patient-année), nausées (9 %, 1,0 événement par patient-année),
douleurs abdominales (19 %, 0,74 événement par patient-année), et vomissements (13 %, 0,74
événement par patient-année).
Quatre cas de syndrome d'activation macrophagique ont été rapportés au cours des essais cliniques
dans l'arthrite juvénile idiopathique.
Effets indésirables chez les patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques
Au cours d'une étude sur 48 semaines réalisée chez 211 enfants âgés de 4 à 17 ans et atteints de
psoriasis en plaques pédiatrique, les évènements indésirables rapportés ont été similaires à ceux
observés dans les études antérieures réalisées chez des adultes atteints de psoriasis en plaques.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucune dose limite toxique n'a été observée durant les essais cliniques menés chez les patients atteints
de polyarthrite rhumatoïde. La dose la plus élevée ayant été évaluée était une dose de charge
intraveineuse de 32 mg/m2, suivie par des doses sous-cutanées de 16 mg/m2 administrées deux fois par
semaine. Un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde s'est auto-administré par erreur 62 mg d'Enbrel
par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant trois semaines sans présenter d'effets
indésirables. Il n'existe aucun antidote connu d'Enbrel.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, Inhibiteurs du Facteur Nécrosant des Tumeurs
alpha (TNF), Code ATC : L04AB01
Le facteur nécrosant des tumeurs (TNF) est une cytokine dominante dans le processus inflammatoire
de la polyarthrite rhumatoïde. Des taux élevés de TNF sont également retrouvés dans les membranes
synoviales et les plaques de psoriasis des patients atteints de rhumatisme psoriasique, et dans le sérum
et le tissu synovial des patients atteints de spondylarthrite ankylosante. Dans le psoriasis en plaques,
Le TNF et la lymphotoxine sont des cytokines pro-inflammatoires qui lient deux récepteurs distincts à
la surface des cellules : les récepteurs du facteur nécrosant des tumeurs (TNFR) de 55
-kilodaltons
(p55) et de 75-kilodaltons (p75). Ces deux TNFR existent naturellement sous des formes
membranaires et solubles. On pense que les TNFR solubles régulent l'activité biologique du TNF.
Le TNF et la lymphotoxine existent principalement sous forme d'homotrimères, leur activité
biologique étant dépendante de la réticulation des TNFR à la surface des cellules. Les récepteurs
dimères solubles tels qu'etanercept présentent une affinité plus marquée pour le TNF que les
récepteurs monomères et sont des inhibiteurs compétitifs beaucoup plus puissants de la liaison du TNF
à ses récepteurs cellulaires. En outre, l'utilisation d'une région Fc d'immunoglobuline en tant
qu'élément de fusion dans la construction d'un récepteur dimère confère à la molécule une demi-vie
plasmatique plus longue.
Mécanisme d'action
La majorité des atteintes articulaires de la polyarthrite rhumatoïde et de la spondylarthrite ankylosante,
et des atteintes cutanées du psoriasis en plaques est médiée par des molécules pro-inflammatoires qui
appartiennent à un réseau contrôlé par le TNF. Le mécanisme d'action supposé d'etanercept consiste
en une inhibition compétitive de la liaison du TNF aux TNFR de la surface cellulaire : les réponses
cellulaires médiées par le TNF sont bloquées en rendant le TNF biologiquement inactif. Etanercept
pourrait également moduler les réponses biologiques contrôlées par d'autres molécules agissant en
aval (par exemple : cytokines, adhésines ou protéinases) dont l'activité est induite ou régulée par le
TNF.
Efficacité et sécurité cliniques
Cette rubrique présente les données issues de quatre études contrôlées randomisées chez l'adulte
atteint de polyarthrite rhumatoïde, d'une étude chez l'adulte atteint de rhumatisme psoriasique, d'une
étude chez l'adulte atteint de spondylarthrite ankylosante, de deux études chez l'adulte atteint de
spondyloarthrite axiale non radiographique, de quatre études chez l'adulte atteint de psoriasis en
plaques, de trois études dans l'arthrite juvénile idiopathique et d'une étude chez les patients
pédiatriques atteints de psoriasis en plaques.
Patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde
L'efficacité d'Enbrel a été évaluée au cours d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée
contre placebo. L'étude a évalué 234 patients adultes, présentant une polyarthrite rhumatoïde active,
ne répondant pas à au moins un, et au plus quatre traitements de fond antirhumatismaux (DMARD).
Des doses de 10 mg ou 25 mg d'Enbrel ou du placebo ont été administrées par voie sous-cutanée deux
fois par semaine pendant 6 mois consécutifs. Les résultats de cet essai contrôlé ont été exprimés en
pourcentage d'amélioration de la polyarthrite rhumatoïde, à l'aide des critères de réponse de
l'American College of Rheumatology (ACR).
Les réponses ACR 20 et ACR 50 étaient supérieures chez les patients traités par Enbrel par rapport au
placebo à 3 et 6 mois (ACR 20 : Enbrel 62 % et 59 %, placebo 23 % et 11 % à 3 et 6 mois,
respectivement ; ACR 50 : Enbrel 41 % et 40 %, placebo 8 % et 5 % à 3 et 6 mois, respectivement ; p
< 0,01 Enbrel vs placebo à tous les temps d'évaluation pour les réponses ACR 20 et ACR 50).
Environ 15 % des sujets recevant Enbrel ont obtenu une réponse ACR 70 à 3 mois et à 6 mois,
comparativement à moins de 5 % des sujets du bras placebo. Parmi les patients recevant Enbrel, les
réponses cliniques ont généralement débuté 1 à 2 semaines après l'initiation du traitement, et ont été
quasiment toujours obtenues dans les 3 mois. Une réponse dose-dépendante a été observée ; les
résultats avec 10 mg étaient intermédiaires entre le placebo et 25 mg. Enbrel était significativement
Après l'arrêt d'Enbrel, les symptômes d'arthrite sont généralement réapparus au cours du mois
suivant. Selon les résultats des études en ouvert, la reprise du traitement par Enbrel après des arrêts
allant jusqu'à 24 mois, a entraîné la même amplitude de réponse que chez les patients recevant Enbrel
sans interruption de traitement. Des réponses stables et durables ont été observées chez des patients
recevant Enbrel sans interruption jusqu'à 10 ans dans les essais thérapeutiques d'extension en ouvert.
L'efficacité d'Enbrel a été comparée avec le méthotrexate au cours d'une étude randomisée, contrôlée
contre comparateur actif avec des examens radiographiques réalisés en aveugle comme critère
d'évaluation principal, chez 632 patients adultes présentant une polyarthrite rhumatoïde active (de
durée < 3 ans) qui n'avaient jamais reçu de traitement par méthotrexate. Des doses de 10 mg ou de 25
mg d'Enbrel ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine jusqu'à 24 mois. Les
doses de méthotrexate ont été augmentées de 7,5 mg/semaine à 20 mg/semaine maximum au cours des
8 premières semaines de l'essai et maintenues jusqu'à 24 mois. Avec Enbrel 25 mg l'amélioration
clinique, y compris le délai d'action sous 2 semaines, a été similaire à celle observée lors des essais
précédents, et s'est maintenue jusqu'à 24 mois. A l'inclusion, les patients avaient un degré d'invalidité
modéré, avec des scores moyens de HAQ de 1,4 à 1,5. Le traitement par Enbrel à 25 mg a entraîné une
amélioration importante à 12 mois, avec environ 44 % de patients obtenant un score de HAQ normal
(moins de 0,5). Ce bénéfice a été maintenu la deuxième année de cette étude.
Dans cette étude, les dommages structuraux articulaires ont été évalués radiographiquement et
exprimés en modification du Score Total de Sharp (STS) et de ses composants; le score d'érosion et le
Score de Pincement Articulaire (SPA). Les radiographies des mains/poignets et pieds ont été lues à
l'inclusion puis à 6, 12 et 24 mois. La dose de 10 mg d'Enbrel a eu constamment moins d'effet sur les
dommages structuraux que la dose de 25 mg. Enbrel à 25 mg a été significativement supérieur au
méthotrexate pour les scores d'érosion, à la fois à 12 et 24 mois. Les différences entre le groupe
méthotrexate et le groupe Enbrel à 25 mg pour le STS et le SPA n'étaient pas statistiquement
significatives. Les résultats sont présentés dans la figure ci-dessous.
PROGRESSION RADIOGRAPHIQUE: COMPARAISON D'ENBREL vs MÉTHOTREXATE
CHEZ DES PATIENTS AYANT UNE POLYARTHRITE RHUMATOÏDE D'ANCIENNETÉ
< 3 ANS
2.5
12 Mois
2.5
24 Mois
2.5
2.2
2.0
2.0
1.5
1.3
1.5
1.3
1.2
1.0
0.9
0.9
1.0
1.0
0.8
0.6*
0.6
0.5
0.4*
0.4 0.4
0.5
o
d
i
f
i
c
a
t
i
o
n
d
e
p
u
i
s
l
'
i
n
c
l
u
s
i
o
n
M
0.0
0.0
STS
Erosions
SPA
STS
Erosions SPA
MTX
Enbrel 25 mg
*p < 0.05
Les patients traités par Enbrel associé au méthotrexate avaient des réponses ACR 20, ACR 50 et ACR
70 ainsi qu'une amélioration des scores DAS et HAQ significativement plus élevées à la fois à 24 et
52 semaines, comparativement aux patients de chacun des groupes en monothérapie (résultats
présentés dans le tableau ci-dessous). Des avantages significatifs avec Enbrel associé au méthotrexate
comparativement à Enbrel en monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont également été
observés après 24 mois.
RÉSULTATS D'EFFICACITÉ CLINIQUE A 12 MOIS : COMPARAISON D'ENBREL vs
MÉTHOTREXATE vs ENBREL ASSOCIÉ AU MÉTHOTREXATE CHEZ DES PATIENTS
AYANT UNE PR D'ANCIENNETÉ DE 6 MOIS À 20 ANS
Méthotrexate
Enbrel
Enbrel +
Critère d'évaluation
Méthotrexate
(n = 228)
(n = 223)
(n = 231)
Réponses ACR a
ACR 20
58,8 %
65,5 %
74,5 %
,
ACR 50
36,4 %
43,0 %
63,2 %
,
ACR 70
16,7 %
22,0 %
39,8 %
,
DAS
Score à l'inclusion b
5,5
5,7
5,5
Score semaine 52 b
3,0
3,0
2,3
,
Rémissionc
14 %
18 %
37 %
,
HAQ
Inclusion
1,7
1,7
1,8
Semaine 52
1,1
1,0
0,8
,
a : les patients qui n'avaient pas terminé les 12 mois de l'étude ont été considérés comme non-
répondeurs
b : les valeurs du Disease Activity Score (DAS) sont des moyennes.
c : la rémission est définie par un DAS <1,6
Valeurs de p lors des comparaisons appariées : = p < 0,05 pour les comparaisons des groupes Enbrel
+ méthotrexate vs méthotrexate et = p < 0,05 pour les comparaisons des groupes Enbrel +
méthotrexate vs Enbrel
L'évolution radiographique à 12 mois était significativement moins importante dans le groupe Enbrel
que dans le groupe méthotrexate, alors que l'association était significativement meilleure que chacune
des monothérapies pour ralentir l'évolution radiographique (voir figure ci-dessous).
3.0
2.80
Mé
M thotrexate
é
Enbrel
2.5
Enbrel + Mé
M thotrexate
é
2.0
1.68
1.5
1.12
1.0
0.52*
0.5
0.32
0.21*
o
d
i
f
i
c
a
t
i
o
n
d
e
p
u
i
s
l
'
i
n
c
l
u
s
i
o
n
M
0.0
-0.23,
0.23,
-0.5
-0.30
0.5
-0.30
-0.54,
0.54,
-1.0
- STS -
STS
- Erosions -
Erosions
- SPA
SPA -
Valeurs de p lors des comparaisons appariées : * = p < 0,05 pour les comparaisons
d'Enbrel vs méthotrexate, = p < 0,05 pour les comparaisons d'Enbrel +
méthotrexate vs méthotrexate et = p < 0,05 pour les comparaisons d'Enbrel +
méthotrexate vs Enbrel
Des avantages significatifs avec Enbrel associé au méthotrexate comparativement à Enbrel en
monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont également été observés après 24 mois. De
même, des avantages significatifs avec Enbrel en monothérapie comparativement au méthotrexate en
monothérapie ont également été observés après 24 mois.
Dans une analyse où tous les patients sortis prématurément de l'étude quelle qu'en soit la raison
étaient considérés comme s'étant aggravés, le pourcentage de patients sans aggravation (variation du
STS 0,5) à 24 mois était plus élevé dans le groupe Enbrel associé au méthotrexate, comparativement
à Enbrel en monothérapie et au méthotrexate en monothérapie (respectivement 62 %, 50 % et 36 % ; p
< 0,05). La différence entre Enbrel en monothérapie et le méthotrexate en monothérapie a également
été significative (p < 0,05). Parmi les patients ayant terminé la totalité des 24 mois de traitement dans
l'étude, les taux de patients sans aggravation étaient respectivement de 78 %, 70 % et 61 %.
La sécurité et l'efficacité d'Enbrel à la dose de 50 mg (deux injections de 25 mg par voie SC)
administrée une fois par semaine ont été évaluées au cours d'une étude en double aveugle, contrôlée
contre placebo chez 420 patients atteints de PR active. Dans cette étude, 53 patients ont reçu du
placebo, 214 patients ont reçu 50 mg d'Enbrel une fois par semaine et 153 patients ont reçu 25 mg
d'Enbrel deux fois par semaine. Les profils d'efficacité et de sécurité des deux schémas posologiques
d'Enbrel ont été similaires à la semaine 8 sur les signes et symptômes de la PR ; à la semaine 16, la
comparabilité (non-infériorité) entre les deux schémas posologiques n'a pas été démontrée.
Patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique
L'efficacité d'Enbrel a été évaluée au cours d'une étude clinique randomisée, en double aveugle,
contrôlée contre placebo, chez 205 patients atteints de rhumatisme psoriasique. Les patients étaient
âgés de 18 à 70 ans et souffraient d'un rhumatisme psoriasique actif ( 3 articulations gonflées et 3
articulations douloureuses) dans au moins l'une de ces formes : (1) atteinte interphalangienne distale
(AID) ; (2) polyarthrite (absence de nodules rhumatoïdes et présence de psoriasis) ; (3) arthropathie
Les réponses cliniques ont été exprimées en pourcentages de patients atteignant une réponse ACR 20,
50 et 70 et en pourcentages d'amélioration du Critère de Réponse du Rhumatisme Psoriasique
(PsARC). Les résultats sont résumés dans le tableau ci-après.
REPONSES DES PATIENTS ATTEINTS DE RHUMATISME
PSORIASIQUE DANS L'ESSAI CONTROLE CONTRE PLACEBO
Pourcentage de patients
Réponse du rhumatisme
Placebo
Enbrel a
psoriasique
(n = 104)
(n = 101)
ACR 20
Mois 3
15
59 b
Mois 6
13
50 b
ACR 50
Mois 3
4
38 b
Mois 6
4
37 b
ACR 70
Mois 3
0
11 b
Mois 6
1
9 c
PsARC
Mois 3
31
72 b
Mois 6
23
70 b
a : Enbrel 25 mg SC deux fois par semaine
b : p < 0,001, Enbrel vs placebo
c : p < 0,01, Enbrel vs placebo
Parmi les patients atteints de rhumatisme psoriasique ayant reçu Enbrel, les réponses cliniques étaient
visibles dès la première visite (à 4 semaines) et se maintenaient pendant les 6 mois de traitement.
Enbrel a été significativement meilleur que le placebo sur tous les paramètres évaluant l'activité de la
maladie (p <0,001), et les réponses étaient similaires avec et sans traitement concomitant par le
méthotrexate. La qualité de vie des patients atteints de rhumatisme psoriasique a été évaluée à
plusieurs moments à l'aide de l'indice de handicap du questionnaire HAQ. L'indice de handicap était
significativement amélioré à tous les temps d'évaluation chez les patients atteints de rhumatisme
psoriasique traités par Enbrel par rapport au groupe placebo (p <0,001).
Les modifications radiographiques ont été évaluées dans l'étude sur le rhumatisme psoriasique. Des
radiographies des mains et des poignets ont été réalisées à l'inclusion et aux mois 6, 12 et 24. Le STS
modifié à 12 mois est présenté dans le tableau ci-dessous. Dans une analyse où tous les patients sortis
de l'étude quelle qu'en soit la raison étaient considérés comme s'étant aggravés, le pourcentage de
patients sans aggravation (variation du STS 0,5) à 12 mois était plus élevé dans le groupe Enbrel
comparativement au groupe placebo (respectivement 73 % vs 47 %, p0,001). L'effet d'Enbrel sur
l'aggravation radiographique était maintenu chez les patients qui poursuivaient le traitement au cours
de la deuxième année. Le ralentissement des dommages structuraux articulaires périphériques était
observé chez des patients ayant une atteinte polyarticulaire symétrique.
L'INCLUSION
Placebo
Etanercept
Temps
(n = 104)
(n = 101)
Mois 12
1,00 (0,29)
- 0,03 (0,09) a
ET = erreur type.
a. p = 0,0001.
Les capacités fonctionnelles ont été améliorées avec le traitement par Enbrel pendant la période en
double aveugle, et ce bénéfice a été maintenu au cours de l'exposition à long terme jusqu'à 2 ans.
Dans la forme axiale du rhumatisme psoriasique, proche de la spondylarthrite ankylosante, et dans la
forme mutilante, les preuves d'efficacité d'Enbrel sont insuffisantes en raison du nombre trop faible de
patients étudiés.
Aucune étude n'a été effectuée chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique avec le schéma
posologique de 50 mg une fois par semaine. Les preuves de l'efficacité du schéma posologique d'une
fois par semaine dans cette population de patients reposent sur des données provenant d'une étude
chez des patients atteints de spondylarthrite ankylosante.
Patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante
L'efficacité d'Enbrel dans la spondylarthrite ankylosante a été évaluée dans 3 études, randomisées, en
double aveugle, ayant comparé l'administration à deux fois par semaine d'Enbrel 25 mg versus
placebo. Au total, 401 patients ont été recrutés dont 203 étaient traités par Enbrel. La plus importante
de ces études (n = 277) a recruté des patients âgés de 18 à 70 ans et qui avaient une spondylarthrite
ankylosante active définie par des scores d'échelle visuelle analogique (EVA) 30 pour la durée et
l'intensité moyennes de la raideur matinale, associée à des scores EVA 30 pour au moins 2 des 3
paramètres suivants : évaluation globale par le patient ; moyenne des valeurs EVA pour la dorsalgie
nocturne et la dorsalgie totale ; moyenne des 10 questions de l'Indice Fonctionnel de la
Spondylarthrite Ankylosante de Bath (BASFI). Les patients recevant des DMARD, des AINS ou des
corticoïdes pouvaient continuer ces traitements à des doses stables. Les patients présentant une
ankylose complète de la colonne vertébrale n'ont pas été inclus dans l'étude. Des doses de 25 mg
d'Enbrel (déterminées lors des études de recherche de dose chez les patients atteints de polyarthrite
rhumatoïde) ou de placebo ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant 6
mois chez 138 patients.
Le critère principal d'efficacité (ASAS 20) consistait en une amélioration 20 % d'au moins 3 des 4
domaines du critère ASAS (Assessment in Ankylosing Spondylitis : évaluations globales par le
patient, dorsalgie, BASFI et inflammation) et en l'absence d'aggravation du domaine restant. Les
réponses ASAS 50 et ASAS 70 consistaient en des améliorations respectives de 50 % et 70 % sur les
mêmes critères.
Par rapport au placebo, le traitement par Enbrel a démontré des améliorations significatives des
réponses ASAS 20, ASAS 50 et ASAS 70 dès la deuxième semaine après l'initiation du traitement.
SPONDYLARTHRITE ANKYLOSANTE AU COURS D'UN
ESSAI CONTRÔLÉ CONTRE PLACEBO
Pourcentage de Patients
Placebo
Enbrel
Réponse de la Spondylarthrite
n = 139
n = 138
Ankylosante
ASAS 20
2 semaines
22
46 a
3 mois
27
60 a
6 mois
23
58 a
ASAS 50
2 semaines
7
24 a
3 mois
13
45 a
6 mois
10
42 a
ASAS 70
2 semaines
2
12 b
3 mois
7
29 b
6 mois
5
28 b
a : p < 0,001, Enbrel vs placebo
b : p = 0,002, Enbrel vs Placebo
Parmi les patients atteints de spondylarthrite ankylosante ayant reçu Enbrel, les réponses cliniques sont
apparues dès la première visite (2 semaines) et se sont maintenues au cours des 6 mois de traitement.
Les réponses étaient similaires chez les patients qui, à l'inclusion, recevaient ou non des traitements
concomitants.
Des résultats similaires ont été obtenus au cours des 2 essais d'effectifs moins importants réalisés dans
la spondylarthrite ankylosante.
Dans une quatrième étude, la sécurité et l'efficacité d'Enbrel 50 mg (deux injections SC de 25 mg)
administré une fois par semaine versus Enbrel 25 mg administré deux fois par semaine ont été
évaluées au cours d'une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo menée chez 356 patients
atteints de spondylarthrite ankylosante active. Les profils de sécurité et d'efficacité des schémas
posologiques de 50 mg une fois par semaine et de 25 mg deux fois par semaine ont été similaires.
Patients adultes atteints de spondyloarthrite axiale non radiographique
Étude 1
L'efficacité d'Enbrel dans la spondyloarthrite axiale non radiographique (SpA axiale NR) a été
évaluée au cours d'une étude randomisée, contrôlée contre placebo, d'une durée de 12 semaines en
double aveugle. L'étude a évalué 215 patients adultes (population en intention de traiter modifiée)
atteints de SpA axiale NR active (âge : 18 à 49 ans), définis comme répondant aux critères de
classification ASAS pour la spondyloarthrite axiale mais ne répondant pas aux critères New York
modifiés pour la SA. Les patients devaient également présenter une réponse inadéquate ou une
intolérance à deux AINS ou plus. Au cours de la période de traitement en double aveugle, les patients
ont reçu 50 mg d'Enbrel par semaine ou un placebo pendant 12 semaines. Le critère principal
d'efficacité (ASAS 40) consistait en une amélioration de 40 % d'au moins trois des quatre domaines
ASAS sans aggravation du domaine restant. La période de traitement en double aveugle était suivie
d'une période de traitement en ouvert au cours de laquelle tous les patients ont reçu 50 mg d'Enbrel
par semaine pendant une durée complémentaire pouvant aller jusqu'à 92 semaines. Des IRM de
l'articulation sacro-iliaque et de la colonne vertébrale ont été réalisées pour évaluer l'inflammation à
l'inclusion et aux semaines 12 et 104.
Par rapport au placebo, le traitement par Enbrel a montré une amélioration statistiquement
significative des réponses ASAS 40, ASAS 20 et ASAS 5/6. Une amélioration significative de la
Réponse d'efficacité dans l'étude sur la SpA axiale NR contrôlée contre placebo : pourcentage
de patients ayant atteint les critères d'évaluation
Réponses cliniques en double aveugle
Placebo
Enbrel
à la semaine 12
N = 106 à 109*
N = 103 à 105*
ASAS** 40
15,7
32,4b
ASAS 20
36,1
52,4c
ASAS 5/6
10,4
33,0a
Rémission partielle ASAS
11,9
24,8c
BASDAI***50
23,9
43,8b
*Des données complètes n'ont pas pu être obtenues pour chaque critère d'évaluation chez tous
les patients
**ASAS = Assessments in Spondyloarthritis International Society
*** Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
a : p < 0,001, b : < 0,01 et c : < 0,05 respectivement entre Enbrel et le placebo
A la semaine 12, une amélioration statistiquement significative du score SPARCC (Spondyloarthritis
Research Consortium of Canada) pour l'articulation sacro-iliaque (ASI) mesurée par IRM a été
observée chez les patients recevant Enbrel. La variation moyenne ajustée par rapport à la valeur
initiale était de 3,8 pour les patients traités par Enbrel (n = 95) contre 0,8 pour les patients ayant reçu
le placebo (n = 105) (p < 0,001). A la semaine 104, la variation moyenne par rapport à la valeur
initiale du score SPARCC mesuré par IRM pour tous les patients traités par Enbrel était de 4,64 pour
l'ASI (n=153) et de 1,40 pour la colonne vertébrale (n=154).
Par rapport au placebo, Enbrel a permis une amélioration significativement plus importante de la
plupart des évaluations de la capacité fonctionnelle et de la qualité de vie liées à la santé entre
l'inclusion et la semaine 12, y compris le BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), le
score sur l'état de santé général EuroQol 5D et la composante physique du score SF-36.
Chez les patients atteints de SpA axiale NR traités par Enbrel, les réponses cliniques étaient visibles au
moment de la première visite (2 semaines) et ont été maintenues pendant les 2 ans de traitement. Les
améliorations de la qualité de vie et de la fonction physique liées à la santé ont été également
maintenues pendant les 2 ans de traitement. Les données de ces 2 années n'ont pas révélé de nouveaux
signaux de sécurité. À la semaine 104, 8 sujets ont progressé vers un score bilatéral de grade 2 par
radiographie de la colonne vertébrale selon les critères radiographiques de New York modifiés,
indicateurs de spondyloarthropathie axiale.
Étude 2
Cette étude sur 3 périodes, multicentrique, en ouvert, de phase IV, a permis d'évaluer l'arrêt et la
reprise du traitement par Enbrel chez des patients atteints de SpA axiale NR active ayant obtenu une
réponse adéquate (maladie inactive définie par un score d'activité de la maladie de la spondylarthrite
ankylosante [ASDAS -- Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score] protéine C réactive [CRP]
inférieur à 1,3) après 24 semaines de traitement.
209 patients adultes atteints de SpA axiale NR active (âge : 18 à 49 ans), définis comme des patients
répondant aux critères de classification de la Société internationale de spondylarthrite (ASAS) de la
spondyloarthrite axiale (mais ne répondant pas aux critères de New York modifiés pour la SA),
présentant des résultats positifs à l'IRM (inflammation active à l'IRM suggérant fortement une sacro-
iliite associée à une SpA) et/ou une CRP-hs positive (définie comme une protéine C réactive
ultrasensible [CRP-hs] > 3 mg/l) et des symptômes actifs définis par un ASDAS-CRP supérieur ou
égal à 2,1 lors de la visite de sélection, ont reçu 50 mg d'Enbrel par semaine en ouvert ainsi qu'un
traitement de fond par AINS à dose stable, à dose anti-inflammatoire optimale tolérée pendant
24 semaines durant la Période 1. Les patients devaient également présenter une réponse inadéquate ou
une intolérance à deux AINS ou plus. À la semaine 24, 119 (57 %) patients ont atteint le stade de
maladie inactive et sont entrés dans la phase d'arrêt de traitement de 40 semaines de la Période 2, au
Au cours de la Période 2, la proportion de patients ayant présenté 1 poussée est passée de 22 %
(25/112) à la semaine 4 à 67 % (77/115) à la semaine 40. Dans l'ensemble, 75 % (86/115) des patients
ont présenté une poussée à différents moments au cours des 40 semaines suivant l'arrêt d'Enbrel.
L'objectif secondaire principal de l'Étude 2 était le délai d'apparition d'une poussée après l'arrêt
d'Enbrel ainsi que le délai d'apparition d'une poussée chez les patients de l'Étude 1 ayant satisfait aux
critères d'éligibilité de la phase d'arrêt de l'Étude 2 et ayant poursuivi le traitement par Enbrel.
Le délai médian d'apparition d'une poussée après l'arrêt d'Enbrel était de 16 semaines (IC à 95 % :
13-24 semaines). Moins de 25 % des patients de l'Étude 1 qui n'ont pas eu d'arrêt de traitement ont
présenté une poussée sur l'équivalent de 40 semaines comme dans la Période 2 de l'Étude 2. Le délai
d'apparition d'une poussée était significativement plus court chez les sujets ayant arrêté le traitement
par Enbrel (Étude 2) que chez ceux ayant reçu un traitement continu par etanercept (Étude 1),
p < 0,0001.
Sur les 87 patients entrés dans la Période 3 et ayant été retraités par Enbrel à raison de 50 mg par
semaine pendant 12 semaines, 62 % (54/87) ont de nouveau atteint le stade de maladie inactive, et
50 % d'entre eux l'ont atteint en 5 semaines (IC à 95 % : 4-8 semaines).
Patients adultes atteints de psoriasis en plaques
L'utilisation d'Enbrel est recommandée chez les patients définis à la rubrique 4.1. Les patients « en
échec » dans la population cible sont définis comme présentant une réponse insuffisante (PASI < 50
ou PGA insatisfaisant), ou une aggravation de la maladie au cours du traitement avec au moins chacun
des trois traitements systémiques majeurs disponibles utilisés à une posologie adéquate pendant une
durée suffisamment longue pour évaluer la réponse au traitement.
L'efficacité d'Enbrel versus les autres traitements systémiques chez les patients avec un psoriasis
modéré à sévère (répondeurs aux autres traitements systémiques) n'a pas été évaluée dans des études
comparant directement Enbrel aux autres traitements systémiques. A la place, la sécurité et l'efficacité
d'Enbrel ont été évaluées au cours de quatre études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre
placebo. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité dans les quatre études était la proportion de
patients dans chaque groupe de traitement qui atteignait le PASI 75 (c'est-à-dire une amélioration par
rapport à l'inclusion d'au moins 75 % du score Psoriasis Area and Severity Index) à 12 semaines.
L'Étude 1 était une étude de phase II chez des patients âgés d'au moins 18 ans et présentant un
psoriasis en plaques actif mais cliniquement stable atteignant au moins 10 % de la surface corporelle.
Cent douze (112) patients ont été randomisés pour recevoir une dose de 25 mg d'Enbrel (n = 57) ou du
placebo (n = 55) deux fois par semaine pendant 24 semaines.
L'Étude 2 a évalué 652 patients atteints de psoriasis en plaques chronique avec les mêmes critères
d'inclusion que dans l'étude 1 et un score PASI 10 au moment de la sélection. Enbrel a été
administré à des doses de 25 mg une fois par semaine, 25 mg deux fois par semaine ou 50 mg deux
fois par semaine pendant 6 mois consécutifs. Au cours des 12 premières semaines de la période de
traitement en double aveugle, les patients ont reçu un placebo ou l'une des trois doses d'Enbrel
décrites ci-dessus. Après 12 semaines de traitement, les patients du groupe placebo ont commencé le
traitement en aveugle par Enbrel (25 mg deux fois par semaine) ; les patients dans les groupes de
traitement actif ont continué jusqu'à la semaine 24, à la dose à laquelle ils avaient été initialement
randomisés.
L'Étude 3 a évalué 583 patients et les critères d'inclusion étaient les mêmes que dans l'Étude 2. Dans
cette étude, les patients ont reçu une dose de 25 mg ou de 50 mg d'Enbrel, ou un placebo, deux fois
L'Étude 4 a évalué 142 patients et les critères d'inclusion étaient similaires à ceux des Études 2 et 3.
Dans cette étude, les patients ont reçu une dose de 50 mg d'Enbrel ou un placebo une fois par semaine
pendant 12 semaines ; puis tous les patients ont reçu 50 mg d'Enbrel une fois par semaine en ouvert
pendant 12 semaines supplémentaires.
Dans l'Étude 1, le groupe traité par Enbrel avait une proportion significativement plus élevée de
patients présentant une réponse PASI 75 à la semaine 12 (30 %) par rapport au groupe sous placebo
(2 %) (p < 0,0001). A 24 semaines, 56 % des patients dans le groupe traité par Enbrel avaient atteint le
PASI 75 par rapport à 5 % des patients sous placebo. Les résultats principaux des Études 2, 3 et 4 sont
présentés ci-dessous.
REPONSES DES PATIENTS ATTEINTS DE PSORIASIS DANS LES ETUDES 2, 3 ET 4
------------------ Etude 2---------------
--------------- Etude 3--------
-------------- Etude 4------
---
---
----------Enbrel---------
--------Enbrel-----
-------Enbrel--
--
---
25 mg
50 mg
25 mg
50 mg
50
50
2 fois/sem
2 fois/sem
2 fois/
2 fois/
mg 1 mg 1
sem
sem
fois/
fois/
Placebo
Placebo
Placebo
sem
Sem
n =
n =
n =
n =
n =
n =
n =
n =
n = 46
n =
n =
166
162 162
164
164
193
196
196
sem 12
96
90
Réponse
sem 12 sem sem sem sem sem 12
sem
sem 12
sem
sem
(%)
12
24 a
12
24a
12
12
24a
PASI 50
14
58*
70
74*
77
9
64*
77*
9
69*
83
PASI 75
4
34*
44
49*
59
3
34*
49*
2
38*
71
DSGA b,
pas de
lésions
apparentes
ou
5
34*
39
49*
55
4
39*
57*
4
39*
64
presque
pas de
lésions
apparentes
* p 0,0001 comparé au placebo
a : Aucune comparaison statistique versus placebo n'a été faite à la semaine 24 dans les Études 2 et 4
étant donné que le groupe initialement sous placebo a commencé à recevoir Enbrel 25 mg deux
fois/sem ou 50 mg une fois/sem à partir de la semaine 13 jusqu'à la semaine 24.
b : Dermatologist Static Global Assessment. Pas de lésions apparentes ou presque pas de lésions
apparentes, défini par 0 ou 1 sur une échelle de 0 à 5.
Parmi les patients atteints de psoriasis en plaques qui recevaient Enbrel, des réponses significatives
comparativement au placebo sont apparues à la première visite (2 semaines) et ont été maintenues
durant les 24 semaines de traitement.
L'Étude 2 comprenait également une période d'arrêt du traitement au cours de laquelle les patients qui
avaient atteint une amélioration du PASI d'au moins 50 % à la semaine 24 arrêtaient le traitement.
L'apparition d'un rebond (PASI 150 % de la valeur à l'inclusion) et le délai de rechute (définie par
la perte d'au moins la moitié de l'amélioration obtenue entre l'inclusion et la semaine 24) ont été
évalués chez les patients qui n'étaient plus sous traitement. Au cours de la période sans traitement, les
symptômes du psoriasis sont progressivement réapparus avec un délai médian de rechute de 3 mois.
Aucun effet rebond de la maladie et aucun événement indésirable grave lié au psoriasis n'ont été
Dans l'Étude 3, la majorité des patients (77 %) qui étaient initialement randomisés à la dose de 50 mg
deux fois par semaine et avaient vu leur dose d'Enbrel abaissée à 25 mg deux fois par semaine à la
semaine 12 ont eu une réponse PASI 75 maintenue jusqu'à la semaine 36. Pour les patients qui
recevaient 25 mg deux fois par semaine tout au long de l'étude, la réponse PASI 75 continuait de
s'améliorer entre les semaines 12 et 36.
Dans l'Étude 4, le groupe traité par Enbrel avait une proportion plus élevée de patients avec une
réponse PASI 75 à la semaine 12 (38 %) par rapport au groupe recevant le placebo (2 %) (p < 0,0001).
Pour les patients qui recevaient 50 mg une fois par semaine tout au long de l'étude, les réponses
d'efficacité ont continué de s'améliorer avec un PASI 75 à la semaine 24 atteignant 71 %.
Dans les études à long terme (jusqu'à 34 mois) et en ouvert au cours desquelles Enbrel a été administré
sans interruption, les réponses cliniques étaient maintenues et la sécurité était comparable aux études à
court terme.
Une analyse des données des essais cliniques n'a révélé aucune caractéristique de la maladie à
l'inclusion qui pourrait conduire les cliniciens à sélectionner le type de posologie le plus approprié
(intermittent ou continu). Par conséquent, le choix d'un traitement intermittent ou continu doit reposer
sur le jugement du médecin et les besoins individuels des patients.
Anticorps anti-Enbrel
Des anticorps anti-etanercept ont été détectés dans le sérum de certains sujets traités par etanercept.
Ces anticorps ont tous été non-neutralisants et sont généralement transitoires. Il semble qu'il n'y a
aucune corrélation entre le développement d'anticorps et une réponse clinique ou des évènements
indésirables.
Chez les sujets traités par des doses autorisées d'etanercept dans des études cliniques d'une durée
maximale de 12 mois, les taux cumulés d'anticorps anti-etanercept ont été approximativement de 6 %
chez les sujets présentant une polyarthrite rhumatoïde, de 7,5 % chez les sujets présentant un
rhumatisme psoriasique, de 2 % chez les sujets présentant une spondylarthrite ankylosante, de 7 %
chez les sujets atteints de psoriasis, de 9,7 % chez les sujets atteints de psoriasis pédiatrique, et de
4,8 % chez les sujets présentant une arthrite juvénile idiopathique.
La proportion de sujets qui ont développé des anticorps anti-etanercept dans des essais à long terme
(de 3,5 ans maximum) augmente avec le temps, comme attendu. Cependant, du fait de leur nature
transitoire, l'incidence des anticorps détectés lors de chaque évaluation a été habituellement inférieure
à 7 % chez les sujets présentant une polyarthrite rhumatoïde et chez ceux atteints de psoriasis.
Dans une étude à long terme dans le psoriasis où des patients ont reçu une dose de 50 mg deux fois par
semaine pendant 96 semaines, l'incidence des anticorps observée lors de chaque évaluation a été
d'environ 9 % maximum.
Population pédiatrique
Patients pédiatriques atteints d'arthrite juvénile idiopathique
La sécurité et l'efficacité d'Enbrel ont été évaluées au cours d'une étude en deux parties, de 69 enfants
présentant une arthrite juvénile idiopathique d'évolution polyarticulaire avec différentes formes de
début de la maladie (polyarthrite, pauciarthrite, origine systémique). Les patients inclus dans l'étude
étaient âgés de 4 à 17 ans avec une arthrite juvénile idiopathique d'évolution polyarticulaire d'intensité
modérée à sévère, réfractaires ou intolérants au méthotrexate. Une dose stable d'un seul anti-
inflammatoire non stéroïdien et/ou de prednisone ( 0,2 mg/kg/jour ou 10 mg maximum) a été
maintenue chez les patients. Dans la première partie de l'étude, tous les patients ont reçu 0,4 mg/kg
(maximum 25 mg par injection) d'Enbrel administré par voie sous-cutanée deux fois par semaine.
Dans la deuxième partie de l'étude, les patients avec une réponse clinique à 90 jours ont été
Dans la première partie de l'étude, 51 des 69 patients (74 %) ont bénéficié d'une réponse clinique et
ont été inclus dans la deuxième partie de l'étude. Dans la deuxième partie de l'étude, 6 des 25 patients
(24 %) maintenus sous Enbrel ont eu une rechute clinique en comparaison à 20 sur 26 patients (77 %)
sous placebo (p=0,007). A partir du début de la deuxième partie de l'étude, la médiane du délai de
rechute clinique a été supérieure ou égale à 116 jours pour les patients ayant reçu Enbrel et 28 jours
pour les patients sous placebo. Parmi les patients ayant bénéficié d'une réponse clinique à 90 jours et
ayant été inclus dans la deuxième partie de l'étude, certains des patients maintenus sous Enbrel ont
continué à s'améliorer entre le troisième mois et le septième mois alors que ceux sous placebo ne se
sont pas améliorés.
Dans une étude d'extension de sécurité, en ouvert, 58 patients pédiatriques de l'étude mentionnée ci-
dessus (à partir de l'âge de 4 ans au moment du recrutement) ont continué à recevoir Enbrel pour une
durée allant jusqu'à 10 ans. Les taux d'événements indésirables graves et d'infections graves n'ont pas
augmenté avec une exposition à long terme.
La sécurité à long terme d'une monothérapie par Enbrel (n=103), d'Enbrel plus méthotrexate (n=294)
ou d'une monothérapie par le méthotrexate (n=197) a été évaluée pendant une période maximale de 3
ans dans un registre de 594 enfants âgés de 2 à 18 ans présentant une arthrite juvénile idiopathique,
parmi lesquels 39 étaient âgés de 2 à 3 ans. En général, les infections ont été plus fréquemment
rapportées chez les patients traités par etanercept comparé au méthotrexate seul (3,8 contre 2 %), et les
infections associées à l'utilisation d'etanercept ont été de nature plus sévère.
Dans une autre étude en ouvert à bras unique (n=127), 60 patients atteints d'une oligoarthrite extensive
(OE) (15 patients âgés de 2 à 4 ans, 23 patients âgés de 5 à 11 ans et 22 patients âgés de 12 à 17 ans),
38 patients atteints d'une arthrite liée à l'enthésite (âgés de 12 à 17 ans), et 29 patients atteints d'une
arthrite psoriasique (âgés de 12 à 17 ans) ont été traités par Enbrel à une dose de 0,8 mg/kg (50 mg
maximum par injection) administrée une fois par semaine pendant 12 semaines. Dans chaque sous-
type d'AJI, la majorité des patients a répondu aux critères de l'ACR Pedi 30 et a montré une
amélioration clinique des critères d'évaluation secondaires tels que le nombre d'articulations
douloureuses et l'évaluation globale du médecin. Le profil de sécurité est similaire à celui observé
dans les autres études dans l'AJI.
Sur les 127 patients de l'étude mère, 109 ont participé à l'étude d'extension en ouvert et ont fait l'objet
d'un suivi pendant 8 ans. À la fin de l'étude d'extension, 84/109 (77 %) patients avaient terminé
l'étude ; 27 (25 %) prenaient activement Enbrel, 7 (6 %) avaient arrêté le traitement en raison d'une
maladie faible/inactive ; 5 (5 %) avaient repris Enbrel après un arrêt antérieur du traitement ; et 45
(41 %) avaient arrêté Enbrel (mais restaient en observation) ; 25/109 (23 %) patients ont
définitivement quitté l'étude. Les améliorations de l'état clinique obtenues dans l'étude mère ont été
généralement maintenues pour tous les critères d'efficacité pendant toute la période de suivi. Les
patients prenant activement Enbrel ont pu entrer dans une période d'arrêt-retraitement facultative une
fois au cours de l'étude d'extension, en fonction de la réponse clinique évaluée par l'investigateur.
30 patients sont entrés dans la période d'arrêt du traitement. Il a été rapporté que 17 patients avaient
présenté une poussée (définie comme une aggravation 30 % d'au moins 3 des 6 critères de l'ACR
Pedi avec une amélioration 30 % d'au plus 1 des 6 critères restants et un minimum de 2 articulations
atteintes) ; le délai médian de poussée après l'arrêt d'Enbrel a été de 190 jours. 13 patients ont été re-
traités et le délai médian de re-traitement après l'arrêt a été estimé à 274 jours. En raison du faible
nombre de patients, ces résultats doivent être interprétés avec prudence.
Aucune étude n'a été réalisée chez les patients atteints d'une arthrite juvénile idiopathique pour évaluer
les effets de la poursuite du traitement par Enbrel chez les patients non répondeurs dans un délai de 3
mois après l'initiation du traitement par Enbrel. En outre, aucune étude n'a été réalisée pour évaluer la
diminution de la dose recommandée d'Enbrel après une utilisation à long terme chez les patients
atteints d'une AJI.
Patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques
L'efficacité d'Enbrel a été évaluée au cours d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée
contre placebo réalisée chez 211 patients pédiatriques âgés de 4 à 17 ans atteints de psoriasis en
plaques modéré à sévère (défini par un score sPGA 3, une surface cutanée atteinte 10 %, et un
PASI 12). Les patients éligibles avaient déjà reçu un traitement par photothérapie ou un traitement
systémique, ou étaient mal contrôlés par un traitement topique.
Les patients ont reçu soit Enbrel 0,8 mg/kg (jusqu'à 50 mg) soit le placebo une fois par semaine
pendant 12 semaines. A la semaine 12, davantage de patients étaient répondeurs (exemple : PASI 75)
dans le groupe Enbrel comparativement au groupe placebo.
RESULTATS A 12 SEMAINES DANS LE PSORIASIS EN PLAQUES PEDIATRIQUE
Enbrel
Placebo
0,8 mg/kg
une fois par semaine
(n = 106)
(n = 105)
PASI 75, n (%)
60 (57 %) a
12 (11 %)
PASI 50, n (%)
79 (75 %) a
24 (23 %)
sPGA 'blanchi' ou 'quasi blanchi', n (%)
56 (53 %) a
14 (13 %)
Abréviation: sPGA-évaluation globale statique par le médecin
a : p < 0,0001 comparé au placebo.
Après la période de traitement en double aveugle de 12 semaines, tous les patients ont reçu Enbrel 0,8
mg/kg (jusqu'à 50 mg) une fois par semaine pendant 24 semaines supplémentaires. Les réponses
observées pendant la période en ouvert étaient similaires à celles observées pendant la période en
double aveugle.
Pendant une période randomisée d'arrêt, un nombre significativement plus élevé de patients re-
randomisés dans le groupe placebo a présenté une rechute (perte de la réponse au PASI 75) en
comparaison aux patients re-randomisés dans le groupe Enbrel. En traitement continu, les réponses
étaient maintenues jusqu'à 48 semaines.
La sécurité et l'efficacité à long terme d'Enbrel 0,8 mg/kg (jusqu'à 50 mg) une fois par semaine ont
été évaluées dans une étude d'extension en ouvert chez 181 sujets pédiatriques atteints de psoriasis en
plaques pendant une période maximale de 2 ans après l'étude de 48 semaines décrite ci-dessus.
L'expérience à long terme avec Enbrel était généralement comparable à celle de l'étude initiale de 48
semaines et n'a révélé aucune nouvelle donnée de sécurité.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Les concentrations sériques d'etanercept ont été déterminées par la méthode immuno-enzymatique
ELISA, qui détecte les produits de dégradation réagissant au dosage ELISA ainsi que la molécule
mère.
Absorption
L'etanercept est absorbé lentement depuis le site d'injection sous-cutanée, atteignant une
concentration maximale environ 48 heures après administration unique. La biodisponibilité absolue est
Les caractéristiques des concentrations sériques moyennes à l'état d'équilibre chez les patients atteints
de PR étaient une Cmax de 2,4 mg/l vs 2,6 mg/l, une Cmin de 1,2 mg/l vs 1,4 mg/l, et une ASC
partielle (ASC) de 297 mgh/l vs 316 mgh/l pour la dose de 50 mg d'Enbrel une fois par semaine (n =
21) vs 25 mg d'Enbrel deux fois par semaine (n = 16) respectivement. Dans une étude en ouvert,
croisée, avec administration unique de deux posologies différentes chez des volontaires sains, il a été
démontré que l'administration d'une injection unique de 50 mg/ml d'etanercept était bioéquivalente à
deux injections simultanées de 25 mg/ml.
Dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients atteints de spondylarthrite
ankylosante, les ASC de l'etanercept à l'état d'équilibre ont été de 466 gh/ml et de 474 gh/ml
respectivement pour Enbrel 50 mg une fois par semaine (n = 154) et pour Enbrel 25 mg deux fois par
semaine (n = 148).
Distribution
La courbe de concentration d'etanercept en fonction du temps est biexponentielle. Le volume de
distribution central d'etanercept est de 7,6 l, alors que le volume de distribution à l'état d'équilibre est
de 10,4 l.
Élimination
L'etanercept est éliminé lentement par l'organisme. Sa demi-vie est longue, environ 70 heures. Sa
clairance est d'environ 0,066 l/h chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, soit un peu
moins que celle observée chez les volontaires sains (0,11 l/h). De plus, la pharmacocinétique d'Enbrel
chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de spondylarthrite ankylosante ou de psoriasis en
plaques est similaire.
Il n'existe apparemment aucune différence pharmacocinétique entre les hommes et les femmes.
Linéarité
La recherche d'une proportionnalité par rapport à la dose administrée n'a pas fait l'objet d'une
évaluation particulière, mais il n'existe aucun signe de saturation de la clairance dans l'intervalle des
posologies proposées.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Bien que l'on détecte de la radioactivité dans les urines après l'administration d'etanercept
radiomarqué à des patients et à des volontaires sains, aucune augmentation des concentrations
d'etanercept n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale aiguë. La présence
d'une insuffisance rénale ne devrait pas nécessiter d'ajustement de la posologie.
Insuffisance hépatique
Aucune augmentation des concentrations d'etanercept n'a été observée chez les patients présentant
une insuffisance hépatique aiguë. La présence d'une insuffisance hépatique ne devrait pas nécessiter
d'ajustement de la posologie.
Personnes âgées
L'analyse des concentrations sériques d'etanercept dans le cadre des études de pharmacocinétique de
population a été étudiée pour mesurer l'impact du grand âge. La clairance et le volume estimés chez
Population pédiatrique
Patients pédiatriques atteints d'arthrite juvénile idiopathique
Dans un essai d'Enbrel dans l'arthrite juvénile idiopathique d'évolution polyarticulaire, 69 patients
(âgés de 4 à 17 ans) ont reçu 0,4 mg d'Enbrel/kg deux fois par semaine pendant trois mois. Les
courbes de concentration sériques étaient similaires à celles que l'on observe chez les patients adultes
atteints de polyarthrite rhumatoïde. Les enfants les plus jeunes (âgés de 4 ans) ont eu une clairance
réduite (clairance augmentée quand elle est ajustée au poids) par rapport aux enfants plus âgés (âgés
de 12 ans) et aux adultes. Une modélisation des dosages suggère que les enfants plus âgés (10 à 17
ans) auront des taux sériques proches de ceux des adultes, et que les plus jeunes enfants auront des
taux notablement plus bas.
Patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques
Les patients atteints de psoriasis en plaques pédiatrique (âgés de 4 à 17 ans) ont reçu 0,8 mg/kg
(jusqu'à une dose maximale de 50 mg par semaine) d'etanercept une fois par semaine jusqu'à 48
semaines. Les concentrations sériques moyennes à l'état d'équilibre ont varié de 1,6 à 2,1 µg/ml aux
semaines 12, 24 et 48. Ces concentrations moyennes chez les patients atteints de psoriasis en plaques
pédiatrique ont été similaires aux concentrations observées chez les patients atteints d'arthrite juvénile
idiopathique (traités par 0,4 mg/kg d'etanercept deux fois par semaine, jusqu'à une dose maximale de
50 mg par semaine). Ces concentrations moyennes étaient similaires à celles observées chez les
patients adultes atteints de psoriasis en plaques traités par 25 mg d'etanercept deux fois par semaine.
5.3
Données de sécurité préclinique
Les études de toxicité d'Enbrel n'ont fait apparaître aucune dose limite toxique ou de toxicité vis-à-vis
d'un organe cible. Au cours d'une batterie de tests réalisés in vitro et in vivo Enbrel a été considéré
comme non génotoxique. Les études de carcinogénicité, et les évaluations standard de fertilité et de
toxicité postnatales, n'ont pas pu être réalisées avec Enbrel à cause du développement d'anticorps
neutralisants chez les rongeurs.
Enbrel n'a pas induit de mortalité ou de signe notable de toxicité chez la souris ou le rat à la dose de
2000 mg/kg en administration unique par voie sous-cutanée ou à la dose de 1000 mg/kg en injection
unique par voie intraveineuse. Aucune dose limite toxique d'Enbrel ou de toxicité vis-à-vis d'un
organe cible chez le singe cynomolgus n'ont été mises en évidence après administration deux fois par
semaine, par voie sous-cutanée, pendant 4 à 26 semaines consécutives d'une dose de 15 mg/kg. Cette
dose correspond à une ASC des concentrations plasmatiques 27 fois supérieure à celle obtenue chez
l'homme à la dose recommandée de 25 mg.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Saccharose
Chlorure de sodium
Chlorhydrate de L-arginine
Phosphate monosodique dihydraté
Phosphate disodique dihydraté
Eau pour préparations injectables
Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments.
6.3
Durée de conservation
30 mois.
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (+ 2°C - + 8°C).
Ne pas congeler.
Enbrel peut être conservé à une température ne dépassant pas 25°C pendant une durée maximum de
quatre semaines, non renouvelable ; après quoi il ne doit pas être mis à nouveau au réfrigérateur.
Enbrel doit être éliminé s'il n'est pas utilisé dans les quatre semaines suivant le retrait du réfrigérateur.
Conserver les seringues pré-remplies dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Enbrel 25 mg solution injectable en seringue pré-remplie
Seringue en verre transparent (verre de type I) avec une aiguille en acier inoxydable, un protège
aiguille en caoutchouc et un piston en plastique.
Chaque coffret contient 4, 8, 12 ou 24 seringues pré-remplies d'Enbrel et 4, 8, 12 ou 24 tampons
alcoolisés. Le protège aiguille contient du caoutchouc naturel (latex) (voir rubrique 4.4).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Enbrel 50 mg solution injectable en seringue pré-remplie
Seringue en verre transparent (verre de type I) avec une aiguille en acier inoxydable, un protège
aiguille en caoutchouc et un piston en plastique.
Chaque coffret contient 2, 4 ou 12 seringues pré-remplies d'Enbrel et 2, 4 ou 12 tampons alcoolisés.
Le protège aiguille contient du caoutchouc naturel (latex) (voir rubrique 4.4).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d'élimination et manipulation
Instructions pour l'utilisation et la manipulation
Avant l'injection, la seringue pré-remplie à usage unique d'Enbrel doit atteindre la température
ambiante (environ 15 à 30 minutes). Le protège aiguille ne doit pas être retiré pendant que la seringue
atteint la température ambiante. La solution doit être limpide à légèrement opalescente, incolore à
jaune pâle ou brun pâle, et peut contenir des petites particules de protéines translucides ou blanches.
Des instructions complètes pour l'administration sont données dans la notice, à la rubrique 7
"Instructions pour la préparation et l'administration d'une injection d'Enbrel".
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Enbrel 25 mg solution injectable en seringue pré-remplie
EU/1/99/126/013
EU/1/99/126/014
EU/1/99/126/015
EU/1/99/126/026
Enbrel 50 mg solution injectable en seringue pré-remplie
EU/1/99/126/016
EU/1/99/126/017
EU/1/99/126/018
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 3 février 2000
Date du dernier renouvellement : 3 février 2010
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Enbrel 25 mg solution injectable en stylo pré-rempli
Enbrel 50 mg solution injectable en stylo pré-rempli
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Enbrel 25 mg solution injectable en stylo pré-rempli
Chaque stylo pré-rempli contient 25 mg d'etanercept.
Enbrel 50 mg solution injectable en stylo pré-rempli
Chaque stylo pré-rempli contient 50 mg d'etanercept.
Etanercept est une protéine de fusion du récepteur p75 du facteur nécrosant des tumeurs. Etanercept
est produit par génie génétique et exprimé dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable.
La solution est limpide et incolore à jaune pâle ou brun pâle.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Polyarthrite rhumatoïde
Enbrel en association au méthotrexate est indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde
modérément à sévèrement active de l'adulte en cas de réponse inadéquate aux traitements de fond, y
compris le méthotrexate (sauf contre-indication).
Enbrel peut être donné en monothérapie en cas d'intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite
du traitement avec le méthotrexate est inadaptée.
Enbrel est également indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et
évolutive de l'adulte non précédemment traité par le méthotrexate.
Il a été montré qu'Enbrel, seul ou en association avec le méthotrexate, ralentit la progression des
dommages structuraux articulaires tels que mesurés par la radiographie et améliore les capacités
fonctionnelles.
Arthrite juvénile idiopathique
Traitement de la polyarthrite (facteur rhumatoïde positif ou négatif) et de l'oligoarthrite extensive de
l'enfant à partir de 2 ans et de l'adolescent en cas de réponse inadéquate ou d'intolérance avérée au
méthotrexate.
Traitement de l'arthrite liée à l'enthésite de l'adolescent à partir de l'âge de 12 ans en cas de réponse
inadéquate ou d'intolérance avérée au traitement de référence.
Rhumatisme psoriasique
Traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif de l'adulte en cas de réponse inadéquate au
traitement de fond antérieur. Il a été montré qu'Enbrel améliore les capacités fonctionnelles chez les
patients atteints de rhumatisme psoriasique, et ralentit la progression des dommages structuraux
articulaires périphériques tels que mesurés par la radiographie chez les patients ayant des formes
polyarticulaires symétriques de la maladie.
Spondyloarthrite axiale
Spondylarthrite ankylosante (SA)
Traitement de la spondylarthrite ankylosante sévère et active de l'adulte en cas de réponse inadéquate
au traitement conventionnel.
Spondyloarthrite axiale non radiographique
Traitement de la spondyloarthrite axiale non radiographique sévère de l'adulte avec des signes
objectifs d'inflammation, se traduisant par un taux élevé de protéine C réactive (CRP) et/ou des signes
visibles à l'imagerie par résonance magnétique (IRM), en cas de réponse inadéquate aux anti-
inflammatoires non stéroïdiens (AINS).
Psoriasis en plaques
Traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère de l'adulte en cas d'échec, ou de contre-indication,
ou d'intolérance aux autres traitements systémiques y compris la ciclosporine, le méthotrexate ou la
puvathérapie (voir rubrique 5.1).
Psoriasis en plaques pédiatrique
Traitement du psoriasis en plaques sévère chronique de l'enfant à partir de 6 ans et de l'adolescent en
cas de contrôle inadéquat, ou d'intolérance aux autres traitements systémiques ou à la photothérapie.
4.2
Posologie et mode d'administration
Le traitement par Enbrel doit être initié et surveillé par un médecin spécialiste ayant l'expérience du
diagnostic et du traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de l'arthrite juvénile idiopathique, du
rhumatisme psoriasique, de la spondylarthrite ankylosante, de la spondyloarthrite axiale non
radiographique, du psoriasis en plaques ou du psoriasis en plaques pédiatrique. La Carte Patient devra
être remise aux patients traités par Enbrel.
Le stylo pré-rempli d'Enbrel est disponible en dosages de 25 mg et 50 mg. D'autres présentations
d'Enbrel sont disponibles en dosages de 10 mg, 25 mg et 50 mg.
Posologie
Polyarthrite rhumatoïde
La dose recommandée d'Enbrel est de 25 mg administrée deux fois par semaine. Toutefois, l'efficacité
et la sécurité d'emploi d'une administration de 50 mg une fois par semaine ont été démontrées (voir
rubrique 5.1).
Pour toutes les indications ci-dessus, les données disponibles laissent supposer qu'une réponse
clinique est habituellement obtenue en 12 semaines de traitement. La poursuite du traitement devra
être soigneusement reconsidérée chez un patient n'ayant pas répondu dans ces délais.
Psoriasis en plaques
La dose recommandée d'Enbrel est de 25 mg administrée deux fois par semaine ou de 50 mg
administrée une fois par semaine. Toutefois, une administration de 50 mg deux fois par semaine peut
être utilisée jusqu'à 12 semaines, suivie, si nécessaire, par l'administration d'une dose de 25 mg deux
fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine. Le traitement par Enbrel doit être poursuivi jusqu'à
l'obtention de la rémission, au maximum jusqu'à 24 semaines. Un traitement continu au-delà de 24
semaines peut être approprié pour certains patients adultes (voir rubrique 5.1). Le traitement par
Enbrel doit être interrompu chez les patients ne présentant pas de réponse après 12 semaines de
traitement.
Si la reprise du traitement par Enbrel est indiquée, le même schéma de durée de traitement doit être
suivi. La dose doit être de 25 mg administrée deux fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine.
Populations particulières
Insuffisants rénaux et hépatiques
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Personnes âgées
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire. La posologie et l'administration sont identiques à
celles de l'adulte âgé de 18 à 64 ans.
Population pédiatrique
La dose d'Enbrel dépend du poids corporel des patients pédiatriques. Les patients pesant moins de
62,5 kg doivent recevoir une dose exacte calculée en mg/kg en utilisant les présentations poudre et
solvant pour solution injectable ou les présentations poudre pour solution injectable (voir ci-dessous
pour les doses en fonction des indications). Les patients pesant 62,5 kg ou plus peuvent recevoir une
dose fixe en utilisant la seringue pré-remplie ou le stylo pré-rempli (50 mg/semaine).
La sécurité et l'efficacité d'Enbrel chez les enfants âgés de moins de 2 ans n'ont pas été établies.
Aucune donnée n'est disponible.
Arthrite juvénile idiopathique
La dose recommandée est de 0,4 mg/kg (au maximum 25 mg par injection), administrée deux fois par
semaine en injection sous-cutanée, avec un intervalle de 3-4 jours entre deux injections ou de 0,8
mg/kg (au maximum 50 mg par injection) administrée une fois par semaine. L'arrêt du traitement doit
être envisagé chez les patients non répondeurs après 4 mois.
Le flacon dosé à 10 mg est plus approprié à l'administration aux enfants souffrant d'AJI ayant un
poids inférieur à 25 kg.
Aucun essai clinique n'a été réalisé chez les enfants âgés de 2 à 3 ans. Des données limitées de
sécurité provenant d'un registre de patients suggèrent cependant que le profil de sécurité chez les
enfants âgés de 2 à 3 ans est similaire à celui des adultes et des enfants âgés de 4 ans et plus, à une
dose de 0,8 mg/kg par voie sous-cutanée chaque semaine (voir rubrique 5.1).
Il n'y a généralement pas lieu d'utiliser Enbrel chez les enfants âgés de moins de 2 ans dans
l'indication arthrite juvénile idiopathique.
Si la reprise du traitement par Enbrel est indiquée, le schéma de durée du traitement décrit ci-dessus
doit être suivi. La dose doit être de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par injection) une fois par semaine.
Il n'y a généralement pas lieu d'utiliser Enbrel chez les enfants âgés de moins de 6 ans dans
l'indication psoriasis en plaques.
Mode d'administration
Enbrel est administré par injection sous-cutanée (voir rubrique 6.6).
Des instructions complètes pour l'administration sont données dans la notice, à la rubrique 7
"Utilisation du stylo pré-rempli MYCLIC pour injecter Enbrel".
Des instructions détaillées concernant les cas de modification involontaire de dose, y compris des
doses oubliées, ou de modification du calendrier d'injection, sont fournies en rubrique 3 de la notice.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Septicémie ou risque de septicémie.
Un traitement par Enbrel ne devrait pas être initié chez les patients ayant une infection active y
compris les infections chroniques ou localisées.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom de marque et le numéro de lot du
produit administré doivent être clairement enregistrés (ou indiqués) dans le dossier du patient.
Infections
Les infections doivent être recherchées chez les patients avant, pendant, et après le traitement par
Enbrel, en prenant en compte que la demi-vie d'élimination moyenne d'etanercept est d'environ
70 heures (entre 7 et 300 heures).
Des infections graves, septicémies, tuberculoses, et infections opportunistes, y compris des infections
fongiques invasives, listérioses et légionelloses, ont été rapportées avec Enbrel (voir rubrique 4.8). Ces
infections étaient dues à des bactéries, des mycobactéries, des champignons, des virus et des parasites
(y compris des protozoaires). Dans certains cas, des infections fongiques particulières et d'autres
infections opportunistes n'ont pas été diagnostiquées, ce qui s'est traduit par un retard d'initiation du
traitement approprié et parfois par un décès. Lors de l'évaluation du risque d'infection chez un patient,
son exposition à des facteurs de risque spécifiquement associés à certaines infections opportunistes
(par exemple une exposition à des mycoses endémiques) doit être prise en compte.
Une surveillance attentive doit être exercée chez les patients traités par Enbrel développant une
nouvelle infection. Le traitement par Enbrel doit être interrompu si le patient développe une infection
grave. La sécurité d'emploi et l'efficacité d'Enbrel chez les patients atteints d'infections chroniques
n'ont pas été évaluées. Les médecins doivent prescrire Enbrel avec prudence aux patients présentant
des antécédents d'infections récurrentes ou chroniques, ou ayant un terrain prédisposant aux infections
comme un diabète sévère ou mal équilibré.
Des cas de tuberculose active comprenant des tuberculoses miliaires et des tuberculoses avec
localisation extra-pulmonaire ont été rapportés chez des patients traités par Enbrel.
Avant de débuter un traitement par Enbrel, une recherche de tuberculose active ou inactive
(« latente ») doit être effectuée chez tous les patients. Cette recherche doit comprendre un entretien
médical détaillé portant sur les antécédents personnels de tuberculose ou sur d'éventuels contacts
antérieurs avec un patient tuberculeux et sur un traitement immunosuppresseur ancien et/ou en cours.
Des tests de dépistage appropriés (par exemple, test dermique à la tuberculine et radiographie
pulmonaire) doivent être effectués chez tous les patients (conformément aux recommandations
locales). Il est recommandé de noter ces tests sur la Carte Patient. Il est rappelé aux prescripteurs que
le test dermique à la tuberculine peut s'avérer faussement négatif, en particulier chez un patient
sévèrement malade ou immunodéprimé.
Si une tuberculose active est diagnostiquée, le traitement par Enbrel ne doit pas être initié. En cas de
diagnostic d'une tuberculose inactive (« latente »), un traitement antituberculeux prophylactique
approprié doit être mis en oeuvre avant d'initier Enbrel, et en accord avec les recommandations locales.
Dans un tel cas, le rapport bénéfice/risque du traitement par Enbrel doit être soigneusement évalué.
Tous les patients devront être informés de la nécessité de consulter un médecin si des signes ou des
symptômes évoquant une tuberculose (par exemple, toux persistante, amaigrissement/perte de poids,
fébricule) apparaissent pendant ou après le traitement par Enbrel.
Réactivation de l'hépatite B
Une réactivation de l'hépatite B a été rapportée chez des patients précédemment infectés par le virus
de l'hépatite B (VHB) et traités par un anti-TNF, y compris Enbrel. Cela inclut les cas de réactivation
de l'hépatite B chez les patients positifs pour les anticorps anti-HBc mais négatifs pour les antigènes
HBs. Les patients devront faire l'objet d'un dépistage de l'infection à VHB avant d'initier un
traitement par Enbrel. Si les résultats du dépistage sont positifs, il est recommandé de consulter un
médecin spécialisé dans le traitement de l'hépatite B. La prudence est de mise lors de l'administration
d'Enbrel à des patients présentant des antécédents d'infection par le VHB. Chez ces patients, il faudra
surveiller attentivement les signes et les symptômes d'une infection active par le VHB pendant toute la
durée du traitement et pendant plusieurs semaines après la fin du traitement. Aucune donnée pertinente
pour traiter les patients porteurs de VHB par un traitement antiviral associé à un anti-TNF n'est
disponible. Chez les patients qui développent une infection à VHB, le traitement par Enbrel doit être
interrompu et un traitement antiviral efficace associé à un traitement symptomatique approprié, doit
être instauré.
Aggravation d'hépatite C
Des cas d'aggravation d'hépatite C ont été rapportés chez les patients recevant Enbrel. Enbrel doit être
utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents d'hépatite C.
Traitement concomitant avec l'anakinra
L'administration concomitante d'Enbrel et de l'anakinra a été associée à une augmentation du risque
d'infections graves et de neutropénies comparativement à Enbrel administré en monothérapie. Cette
association n'a pas démontré un bénéfice clinique supérieur. Par conséquent l'association d'Enbrel et
de l'anakinra n'est pas recommandée (voir rubriques 4.5 et 4.8).
Traitement concomitant avec l'abatacept
L'administration concomitante de l'abatacept et d'Enbrel au cours d'études cliniques a entraîné une
augmentation de l'incidence des évènements indésirables graves. Cette association n'a pas démontré
de bénéfice clinique supplémentaire. Par conséquent cette association n'est pas recommandée (voir
Réactions allergiques
Des réactions allergiques associées à l'administration d'Enbrel ont été fréquemment rapportées. Ces
réactions allergiques ont inclus des cas d'angioedème et d'urticaire ; des réactions graves se sont
produites. En cas de réaction allergique grave ou de réaction anaphylactique, le traitement par Enbrel
doit être interrompu immédiatement et un traitement approprié doit être initié.
Le capuchon du stylo pré-rempli contient du latex (caoutchouc naturel sec) pouvant provoquer des
réactions d'hypersensibilité lors de sa manipulation ou lorsqu'Enbrel est administré à des personnes
présentant une sensibilité au latex connue ou potentielle.
Immunosuppression
Il est possible que les anti-TNF, y compris Enbrel, altèrent les défenses immunitaires du patient à
l'encontre des infections et des tumeurs malignes d'autant que le TNF est un médiateur de
l'inflammation et qu'il module la réponse immunitaire des cellules. Dans une étude portant sur 49
patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par Enbrel, il n'a pas été mis en évidence de
diminution de l'hypersensibilité de type retardé, de diminution des taux d'immunoglobulines ou de
modification de la numération des populations de cellules effectrices.
Deux patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique ont développé une varicelle avec des signes et
des symptômes de méningite aseptique suivie d'une guérison sans séquelle. Les patients exposés au
virus de la varicelle doivent temporairement arrêter leur traitement par Enbrel et un traitement
prophylactique par immunoglobulines spécifiques doit être envisagé.
La sécurité et l'efficacité d'Enbrel chez des patients immunodéprimés n'ont pas été évaluées.
Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
Tumeurs solides et troubles hématopoïétiques (à l'exclusion des cancers cutanés)
Divers cas de tumeurs malignes (cancer du sein, du poumon, lymphome) ont été rapportés au cours de
la période post-commercialisation (voir rubrique 4.8).
Dans les phases contrôlées des essais cliniques avec des anti-TNF, plus de cas de lymphomes ont été
observés parmi les patients ayant reçu un anti-TNF que chez les patients témoins. Cependant, la
survenue était rare et la période de suivi des patients sous placebo était plus courte que celle des
patients ayant reçu un traitement par anti-TNF. Après commercialisation, des cas de leucémie ont été
rapportés chez des patients traités par anti-TNF. Il existe un risque accru de développer un lymphome
ou une leucémie chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde quand la maladie est ancienne,
hautement active et inflammatoire, ce qui complique l'estimation du risque.
Dans l'état actuel des connaissances, la possibilité d'un risque de développer des lymphomes, des
leucémies ou d'autres tumeurs malignes solides ou hématopoïétiques chez les patients traités par anti-
TNF ne peut être écartée. La prudence est de mise lors de l'utilisation d'un traitement par anti-TNF
chez des patients présentant des antécédents de tumeur maligne ou lors de la poursuite du traitement
chez des patients qui développent une tumeur maligne.
Des tumeurs malignes, dont certaines d'évolution fatale, ont été rapportées après la commercialisation
chez des enfants, des adolescents et des jeunes adultes (jusqu'à 22 ans) traités par anti-TNF incluant
Enbrel (initiation du traitement 18 ans). Environ la moitié des cas était des lymphomes. Les autres
cas correspondaient à d'autres types de tumeurs malignes, incluant des tumeurs malignes rares
habituellement associées à une immunosuppression. Le risque de développer des tumeurs malignes
chez les enfants et les adolescents traités par anti-TNF ne peut être exclu.
En combinant les résultats des essais cliniques contrôlés, un plus grand nombre de cas de CCNM a été
observé chez les patients recevant Enbrel par rapport aux patients témoins, particulièrement chez les
patients atteints de psoriasis.
Vaccinations
Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés à des patients traités par Enbrel. Aucune donnée
n'est disponible sur la transmission infectieuse secondaire à l'administration de vaccins vivants chez
des patients traités par Enbrel. Dans une étude clinique randomisée, contrôlée contre placebo en
double aveugle, menée chez des patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique, 184 patients ont
également reçu un vaccin pneumococcique polysaccharidique multivalent à la semaine 4. Dans cette
étude, la plupart des patients atteints de rhumatisme psoriasique traités par Enbrel étaient capables
d'augmenter la réponse immunitaire des cellules B activées au vaccin pneumococcique
polysaccharidique. Cependant les titres en agrégat étaient modérément bas et quelques patients avaient
augmenté leurs titres d'un facteur 2 par rapport aux patients qui n'étaient pas traités par Enbrel. La
signification clinique de ces résultats est inconnue.
Formation d'auto-anticorps
Le traitement par Enbrel est susceptible d'entraîner la formation d'anticorps auto-immuns (voir
rubrique 4.8).
Réactions hématologiques
De rares cas de pancytopénies et de très rares cas d'anémie aplasique, dont certains d'évolution fatale,
ont été rapportés chez des patients traités par Enbrel. Une attention particulière doit être portée aux
patients traités par Enbrel ayant des antécédents d'atteinte hématologique. Tous les patients et les
parents/aidants doivent être informés qu'en cas d'apparition de signes ou de symptômes évoquant une
atteinte hématologique ou une infection (tels que fièvre persistante, douleur oropharyngée,
ecchymoses, saignement, pâleur) sous Enbrel, ils doivent immédiatement consulter un médecin. Chez
ces patients, des examens complémentaires, notamment une numération de la formule sanguine,
doivent être pratiqués en urgence ; si une atteinte hématologique est confirmée, le traitement par
Enbrel doit être arrêté.
Troubles neurologiques
De rares cas de troubles de démyélinisation du SNC ont été rapportés chez des patients traités par
Enbrel (voir rubrique 4.8). De rares cas de polyneuropathies périphériques démyélinisantes ont
également été rapportés (dont le syndrome de Guillain-Barré, la polyneuropathie chronique
inflammatoire démyélinisante, la polyneuropathie démyélinisante et la neuropathie motrice
multifocale). Bien qu'aucun essai clinique n'ait été réalisé afin d'étudier le traitement par Enbrel chez
des patients atteints de sclérose en plaques, des essais réalisés avec d'autres anti-TNF chez des patients
atteints de sclérose en plaques ont mis en évidence une majoration de l'activité de la maladie. Il est
recommandé d'évaluer attentivement le rapport bénéfice/risque, avec une évaluation neurologique
avant de prescrire Enbrel chez les patients présentant une maladie démyélinisante préexistante ou de
survenue récente, ou chez les patients considérés comme ayant un risque accru de développement
d'une maladie démyélinisante.
Traitement en association
Insuffisances rénale et hépatique
Sur la base de données de pharmacocinétique (voir rubrique 5.2) aucun ajustement posologique n'est
nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique ; l'expérience clinique
chez de tels patients est limitée.
Insuffisance cardiaque congestive
Les médecins devront utiliser Enbrel avec prudence chez les patients présentant une insuffisance
cardiaque congestive (ICC). Des cas d'aggravation d'ICC, avec ou sans facteur favorisant identifiable,
chez des patients sous Enbrel ont été rapportés après commercialisation. De rares cas (< 0,1 %)
d'apparition de novo d'ICC, y compris chez des patients sans maladie cardiovasculaire préexistante
connue ont également été rapportés. Certains de ces patients étaient âgés de moins de 50 ans. Deux
vastes essais cliniques évaluant l'utilisation d'Enbrel dans le traitement de l'ICC ont pris fin de façon
prématurée du fait d'un manque d'efficacité. Bien que non concluantes, les données de l'un de ces
essais suggèrent une tendance possible vers l'aggravation de l'ICC, chez les patients qui recevaient
Enbrel.
Hépatite alcoolique
Dans une étude de phase II randomisée, contrôlée contre placebo, portant sur 48 patients hospitalisés
traités par Enbrel ou placebo pour une hépatite alcoolique modérée à sévère, Enbrel n'a pas été
efficace et le taux de mortalité des patients traités par Enbrel était significativement plus élevé après 6
mois. Par conséquent, Enbrel ne doit pas être utilisé dans le traitement de l'hépatite alcoolique. Les
médecins devront utiliser Enbrel avec prudence chez les patients présentant également une hépatite
alcoolique modérée à sévère.
Granulomatose de Wegener
Un essai contrôlé contre placebo, dans lequel 89 patients adultes étaient traités par Enbrel ajouté au
traitement standard (incluant du cyclophosphamide ou du méthotrexate, et des glucocorticoïdes)
pendant une durée médiane de 25 mois, n'a pas démontré qu'Enbrel est un traitement efficace dans la
granulomatose de Wegener. L'incidence des tumeurs malignes non cutanées de différents types a été
significativement plus élevée chez les patients traités par Enbrel que dans le groupe témoin. Enbrel
n'est pas recommandé dans le traitement de la granulomatose de Wegener.
Hypoglycémie chez des patients traités pour un diabète
Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés suite à l'initiation d'Enbrel chez des patients qui recevaient
un traitement antidiabétique. Ces hypoglycémies ont nécessité une diminution du traitement
antidiabétique chez certains de ces patients.
Populations particulières
Personnes âgées
Au cours des études de phase 3 dans la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique et la
spondylarthrite ankylosante, aucune différence globale en termes d'événements indésirables,
Population pédiatrique
Vaccinations
Il est recommandé que les patients pédiatriques aient si possible leurs vaccinations à jour
conformément au calendrier de vaccination en vigueur avant d'initier un traitement par Enbrel (voir
Vaccinations ci-dessus).
Teneur en sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose. Les patients suivant un régime
hyposodé peuvent être informés que ce médicament est essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Traitement concomitant avec l'anakinra
Les patients adultes traités par Enbrel et l'anakinra ont présenté un taux plus élevé d'infections graves
par rapport aux patients traités soit par Enbrel en monothérapie, soit par l'anakinra en monothérapie
(données historiques).
En outre, au cours d'un essai contrôlé, contre placebo, en double aveugle, mené chez des patients
adultes recevant un traitement de fond par le méthotrexate, les patients traités par Enbrel et l'anakinra
ont présenté un taux plus élevé d'infections graves (7 %) et de neutropénies que les patients traités par
Enbrel (voir rubriques 4.4 et 4.8). L'association d'Enbrel et de l'anakinra n'a pas démontré de
bénéfice clinique supérieur et n'est par conséquent pas recommandée.
Traitement concomitant avec l'abatacept
L'administration concomitante de l'abatacept et d'Enbrel au cours d'études cliniques a entraîné une
augmentation de l'incidence des évènements indésirables graves. Cette association n'a pas démontré
de bénéfice clinique supplémentaire. Par conséquent cette utilisation n'est pas recommandée (voir
rubrique 4.4).
Traitement concomitant avec la sulfasalazine
Au cours d'une étude clinique menée chez des patients adultes traités par des doses stables de
sulfasalazine et chez lesquels Enbrel était ajouté, les patients du groupe recevant cette association ont
présenté une diminution significative du nombre moyen de globules blancs, par rapport aux groupes
traités par Enbrel ou la sulfasalazine en monothérapie. La signification clinique de cette interaction est
inconnue. Les médecins doivent faire preuve de prudence lorsqu'ils envisagent un traitement en
association avec la sulfasalazine.
Absence d'interactions
Au cours des essais cliniques, aucune interaction n'a été observée lorsqu'Enbrel était administré avec
des glucocorticoïdes, des salicylés (sauf la sulfasalazine), des anti-inflammatoires non stéroïdiens
(AINS), des analgésiques ou le méthotrexate. Voir rubrique 4.4 pour les recommandations sur la
vaccination.
Aucune interaction pharmacocinétique médicamenteuse cliniquement significative n'a été observée au
cours des études avec le méthotrexate, la digoxine ou la warfarine.
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent envisager d'utiliser une contraception appropriée pour éviter
une grossesse pendant un traitement par Enbrel et jusqu'à trois semaines après l'arrêt du traitement.
Grossesse
Des études de toxicité sur le développement réalisées chez le rat et le lapin n'ont pas mis en évidence
de dommage pour le foetus ou pour le rat nouveau-né qui serait dû à l'etanercept. Les effets de
l'etanercept sur l'issue des grossesses ont été étudiés au cours de deux études de cohortes
observationnelles. Un taux plus élevé des malformations congénitales majeures a été observé dans le
cadre d'une étude observationnelle comparant les grossesses exposées à l'etanercept au cours du
premier trimestre (n = 370) aux grossesses non exposées à l'etanercept ou à d'autres anti-TNF
(n = 164) (odds ratio ajusté de 2,4 ; IC à 95 % : 1,0-5,5). Les types de malformations congénitales
majeures correspondaient à ceux les plus fréquemment rencontrés dans la population générale et aucun
profil particulier d'anomalie n'a été identifié. Il n'a été observé aucune modification de la fréquence
des avortements spontanés, de la mortinatalité, ou des malformations mineures. Dans le cadre d'une
autre étude observationnelle du registre menée dans plusieurs pays et comparant le risque d'effets
indésirables à l'issue de la grossesse chez les femmes exposées à l'etanercept au cours des 90 premiers
jours de grossesse (n = 425) à celles exposées à des médicaments non biologiques (n = 3 497), il n'a
été observé aucun risque accru de malformations congénitales majeures (odds ratio [OR] non ajusté de
1,22 ; IC à 95 % : 0,79-1,90 ; OR ajusté de 0,96 ; IC à 95 % : 0,58-1,60 après ajustement pour le pays,
la maladie maternelle, la parité, l'âge maternel et le tabagisme au début de la grossesse). De plus, cette
étude n'a révélé aucun risque accru de malformations congénitales mineures, de naissance prématurée,
de mortinatalité ou d'infections au cours de la première année de vie des nourrissons nés de femmes
exposées à l'etanercept pendant leur grossesse. Enbrel ne doit être utilisé durant la grossesse qu'en cas
de réelle nécessité.
L'etanercept traverse le placenta et a été détecté dans le sérum de nourrissons dont la mère avait été
traitée par Enbrel pendant la grossesse. Les conséquences cliniques ne sont pas connues, mais les
nourrissons pourraient être exposés à un risque accru d'infection. Il n'est généralement pas
recommandé d'administrer des vaccins vivants à des nourrissons jusqu'à 16 semaines après la dernière
dose d'Enbrel reçue par la mère.
Allaitement
Il a été signalé que, suite à son administration sous-cutanée, l'etanercept était excrété dans le lait
maternel humain. Chez les rates allaitantes, après administration sous-cutanée, l'etanercept a été
excrété dans le lait et détecté dans le sérum des nouveau-nés. Du fait que les immunoglobulines,
comme de nombreux médicaments, peuvent être excrétées dans le lait maternel humain, une décision
doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre le traitement par Enbrel, en prenant
en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la
femme.
Fertilité
Il n'existe pas de données précliniques disponibles sur la toxicité péri- et postnatale de l'etanercept, ni
sur les effets de l'etanercept sur la fertilité et la fonction reproductrice générale.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Enbrel n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines.
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les réactions au site d'injection (telles que
douleur, gonflement, démangeaisons, rougeurs et saignement au site d'injection), les infections (telles
que les infections des voies aériennes supérieures, les bronchites, les cystites et les infections
cutanées), les céphalées, les réactions allergiques, le développement d'auto-anticorps, les
démangeaisons et la fièvre.
Des effets indésirables graves ont également été rapportés avec Enbrel. Les anti-TNF, comme Enbrel,
affectent le système immunitaire et leur utilisation peut affecter les défenses de l'organisme contre
l'infection et le cancer. Les infections graves touchent moins de 1 patient sur 100 traités par Enbrel.
Les cas rapportés incluaient des infections fatales, des infections mettant en jeu le pronostic vital et des
septicémies. Diverses tumeurs malignes ont également été rapportées avec l'utilisation d'Enbrel,
incluant des cancers du sein, du poumon, de la peau et des ganglions lymphatiques (lymphome).
Des effets indésirables hématologiques, neurologiques et auto-immuns graves ont également été
rapportés. Ceux-ci incluaient de rares cas de pancytopénie et de très rares cas d'anémie aplasique. Des
épisodes de démyélinisation, centrale et périphérique, ont été observés, respectivement rarement et très
rarement, au cours de l'utilisation d'Enbrel. De cas rares de lupus, de syndrome lupique et de
vascularite ont été observés.
Liste des effets indésirables sous forme de tableau
La liste des effets indésirables ci-dessous est issue de l'expérience des essais cliniques et des données
rapportées depuis la mise sur le marché.
Selon le système de classification par organe, les effets indésirables sont listés ci-dessous par ordre de
fréquence (nombre de patients susceptibles de présenter un effet donné), en utilisant les catégories
suivantes : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000 à < 1/100) ;
rare ( 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur
la base des données disponibles).
Classe de
Très
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Fréquence
systèmes
fréquent
1/100
1/1 000 à
1/10 000 à
< 1/10 000
indéterminée
d'organes
1/10
à < 1/10
< 1/100
< 1/1 000
(ne peut être
estimée sur la
base des
données
disponibles)
Infections et
Infections
Infections graves Tuberculose,
Réactivation de
infestations
(y compris
(y compris
infections
l'hépatite B,
infection
pneumonie,
opportunistes
listériose
des voies
cellulite, arthrite
(incluant infections
respiratoire
bactérienne,
fongiques invasives,
s
septicémie et
à protozoaires,
supérieures
infection
bactériennes,
,
parasitaire)*
mycobactériennes
bronchites,
atypiques, virales et à
cystites,
légionelle)*
infection
cutanée)*
Tumeurs
Cancer cutané
Mélanome malin
Carcinome à
bénignes,
non
(voir rubrique 4.4),
cellules de
malignes et non
mélanomateux *
lymphome, leucémie
Merkel (voir
précisées
(voir rubrique
rubrique 4.4),
(incluant kystes et
4.4)
sarcome de
polypes)
Kaposi
Affections
Thrombopénie,
Pancytopénie*
Anémie
Histiocytose
hématologiques et
anémie,
aplasique*
hématophagiqu
Très
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Fréquence
systèmes
fréquent
1/100
1/1 000 à
1/10 000 à
< 1/10 000
indéterminée
d'organes
1/10
à < 1/10
< 1/100
< 1/1 000
(ne peut être
estimée sur la
base des
données
disponibles)
du système
leucopénie,
e (syndrome
lymphatique
neutropénie
d'activation
macrophagique
)*
Affections du
Réactions
Vascularites
Réactions
Aggravation des
système
allergiques
(incluant
allergiques/
symptômes de
immunitaire
(voir : « Affecti
vascularite
anaphylactiques
dermatomyosite
ons de la peau et positive aux
graves (y compris
du tissu sous-
anticorps anti-
angioedème,
cutané »),
cytoplasme des
bronchospasme),
formation
polynucléaires
sarcoïdose
d'autoanticorps
neutrophiles)
*
Affections du
Céphalées
Episodes de
système nerveux
démyélinisation du
SNC pouvant
évoquer une sclérose
en plaques ou un
tableau de
démyélinisation
localisée telle qu'une
névrite optique ou
une myélite
transverse (voir
rubrique 4.4),
épisodes de
démyélinisation
périphérique, incluant
syndrome de
Guillain-Barré,
polyneuropathie
chronique
inflammatoire
démyélinisante,
polyneuropathie
démyélinisante et
neuropathie motrice
multifocale (voir
rubrique 4.4), crise
convulsive
Affections
Uvéite, sclérite
oculaires
Affections
Aggravation
Insuffisance
cardiaques
d'une
cardiaque congestive
insuffisance
de novo (voir
cardiaque
rubrique 4.4)
congestive (voir
rubrique 4.4)
Affections
Pneumopathie
respiratoires,
interstitielle diffuse
thoraciques et
(incluant la
médiastinales
pneumonie et la
fibrose pulmonaire)*
Affections gastro-
Maladie
intestinales
intestinale
inflammatoire
Affections
Elévation des
Hépatite auto-
hépatobiliaires
enzymes
immune*
hépatiques*
Affections de la
Prurit, éruption
Angioedème,
Syndrome de
Nécrolyse
peau et du tissu
cutanée
psoriasis (y
Stevens-Johnson,
épidermique
sous-cutané
compris
Vascularite cutanée
toxique
Très
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Fréquence
systèmes
fréquent
1/100
1/1 000 à
1/10 000 à
< 1/10 000
indéterminée
d'organes
1/10
à < 1/10
< 1/100
< 1/1 000
(ne peut être
estimée sur la
base des
données
disponibles)
première atteinte (incluant la
ou aggravation
vascularite
et atteinte
d'hypersensibilité),
pustuleuse,
érythème
principalement
polymorphe,
palmo-
réactions lichénoïdes
plantaire),
urticaire,
éruption
psoriasiforme
Affections
Lupus érythémateux
musculo-
cutané, lupus
squelettiques et
érythémateux cutané
systémiques
subaigu, syndrome de
type lupus
Troubles
Réactions
Fièvre
généraux et
au site
anomalies au site
d'injection
d'administration
(y compris
saignement
,
ecchymose
s,
érythème,
démangeai
sons,
douleur,
gonflement
)*
*Voir Description de certains effets indésirables, ci-dessous.
Description de certains effets indésirables
Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
L'apparition de cent vingt-neuf nouvelles tumeurs malignes de différents types a été observée sur un
total de 4114 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par Enbrel dans des essais cliniques
jusqu'à 6 ans environ, incluant 231 patients traités par Enbrel associé au méthotrexate dans l'étude
contrôlée contre comparateur actif d'une durée de 2 ans. Les taux et incidences observés dans ces
essais cliniques étaient similaires à ceux attendus dans la population étudiée. Au total, 2 tumeurs
malignes ont été rapportées au cours des études cliniques incluant 240 patients atteints de rhumatisme
psoriasique traités par Enbrel sur une durée de 2 ans environ. Au cours des études cliniques conduites
pendant plus de 2 ans chez 351 patients atteints de spondylarthrite ankylosante, 6 tumeurs malignes
ont été rapportées chez des patients traités par Enbrel. Dans un groupe de 2711 patients atteints de
psoriasis en plaques et traités par Enbrel sur une durée maximale de 2,5 ans dans les études en double-
aveugle et en ouvert, 30 tumeurs malignes et 43 cancers cutanés non mélanomateux ont été rapportés.
Dans un groupe de 7416 patients traités par Enbrel au cours des essais cliniques dans la polyarthrite
rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique, la spondylarthrite ankylosante et le psoriasis, 18 lymphomes
ont été rapportés.
Divers cas de tumeurs malignes (incluant cancer du sein, du poumon, lymphome) ont été également
rapportés au cours de la période post-commercialisation (voir rubrique 4.4).
Réactions au site d'injection
L'incidence des réactions au site de l'injection était significativement plus élevée chez les patients
atteints d'affections rhumatismales traités par Enbrel comparativement au placebo (36 % vs 9 %). Les
réactions au site d'injection sont survenues généralement au cours du premier mois de traitement. Leur
Au cours des essais contrôlés chez les patients atteints de psoriasis en plaques, environ 13,6 % des
patients traités par Enbrel ont développé des réactions au site d'injection par rapport à 3,4 % des
patients sous placebo au cours des 12 premières semaines de traitement.
Infections graves
Au cours des essais contre placebo, aucune augmentation de l'incidence des infections graves (fatales,
mettant en jeu le pronostic vital, nécessitant une hospitalisation ou une administration intraveineuse
d'antibiotiques) n'a été observée. Des infections graves sont survenues chez 6,3 % des patients atteints
de polyarthrite rhumatoïde traités par Enbrel jusqu'à 48 mois. Ces infections incluaient abcès (diverses
localisations), bactériémie, bronchite, bursite, cellulite, cholécystite, diarrhée, diverticulite,
endocardite (suspectée), gastro-entérite, hépatite B, zona, ulcère de la jambe, infection buccale,
ostéomyélite, otite, péritonite, pneumonie, pyélonéphrite, septicémie, arthrite septique, sinusite,
infection cutanée, ulcère de la peau, infection des voies urinaires, vascularite et plaie infectée. Dans
l'étude contrôlée contre comparateur actif d'une durée de 2 ans, dans laquelle les patients étaient
traités soit par Enbrel en monothérapie, soit par le méthotrexate en monothérapie, soit par Enbrel
associé au méthotrexate, les taux d'infections graves étaient similaires parmi les groupes de traitement.
Cependant, il ne peut être exclu que l'association d'Enbrel au méthotrexate puisse être associée à une
augmentation du taux d'infections.
Il n'y a pas eu de différence dans les taux d'infection parmi les patients traités avec Enbrel et ceux
sous placebo pour le psoriasis en plaques dans les essais contrôlés contre placebo d'une durée allant
jusqu'à 24 semaines. Les infections graves rapportées chez les patients traités par Enbrel incluaient
cellulite, gastro-entérite, pneumonie, cholécystite, ostéomyélite, gastrite, appendicite, fasciite à
streptocoque, myosite, choc septique, diverticulite et abcès. Au cours des essais en double aveugle et
en ouvert dans le rhumatisme psoriasique, il a été rapporté un cas d'infection grave (pneumonie).
Des infections graves ou fatales ont été rapportées lors de l'utilisation d'Enbrel ; les agents pathogènes
identifiés sont des bactéries, des mycobactéries (y compris le bacille de la tuberculose), des virus et
des champignons. Certaines sont apparues quelques semaines après le début du traitement par Enbrel
chez des patients ayant des affections sous-jacentes (par exemple diabète, insuffisance cardiaque
congestive, antécédents infectieux ou infection chronique) en plus de leur polyarthrite rhumatoïde
(voir rubrique 4.4). Un traitement par Enbrel peut augmenter la mortalité chez les patients atteints de
septicémie avérée.
Des infections opportunistes ont été rapportées en association avec Enbrel, notamment des infections
fongiques invasives, parasitaires (dont celles à protozoaires), virales (dont zona), bactériennes (dont
Listeria et Legionella), et mycobactériennes atypiques. Selon des données combinées des essais
cliniques, l'incidence globale des infections opportunistes a été de 0,09 % chez les 15 402 sujets ayant
reçu Enbrel. Le taux d'évènements rapportés à l'exposition était de 0,06 évènement pour 100 patient-
années. Environ la moitié des cas d'infections opportunistes rapportés dans le monde après
commercialisation étaient des infections fongiques invasives. Les infections fongiques invasives les
plus fréquemment rapportées concernaient Candida, Pneumocystis, Aspergillus, et Histoplasma. Plus
de la moitié des décès liés à des infections opportunistes était due à des infections fongiques invasives.
La majorité des cas de décès concernait des patients atteints de pneumonie à Pneumocystis, d'infection
fongique systémique non spécifiée, ou d'aspergillose (voir rubrique 4.4).
Auto-anticorps
Des analyses sanguines à la recherche d'auto-anticorps ont été réalisées à différents moments chez les
patients adultes. Parmi les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde pour lesquels le taux d'anticorps
De rares cas de patients (y compris ceux ayant un facteur rhumatoïde positif), ayant développé
d'autres auto-anticorps associés à un syndrome lupique ou à des éruptions compatibles sur le plan
clinique et après biopsie, avec un lupus cutané subaigu ou un lupus discoïde, ont été rapportés.
Pancytopénie et anémie aplasique
Après commercialisation des cas de pancytopénie et d'anémie aplasique ont été rapportés, dont
certains d'issue fatale (voir rubrique 4.4).
Pneumopathie interstitielle diffuse
Au cours des essais cliniques contrôlés menés sur l'etanercept dans toutes les indications, la fréquence
(proportion d'incidence) de la pneumopathie interstitielle diffuse chez les patients recevant de
l'etanercept sans méthotrexate administré de façon concomitante a été de 0,06 % (rare). Au cours des
essais cliniques contrôlés qui autorisaient un traitement concomitant par l'etanercept et le
méthotrexate, la fréquence (proportion d'incidence) de la pneumopathie interstitielle diffuse a été de
0,47 % (peu fréquent). Après commercialisation, des cas de pneumopathie interstitielle diffuse
(incluant la pneumopathie et la fibrose pulmonaire) ont été rapportés, dont certains d'issue fatale.
Traitement concomitant avec l'anakinra
Dans les études où les patients adultes ont reçu un traitement concomitant par Enbrel et l'anakinra, un
taux plus élevé d'infections graves a été observé par rapport à Enbrel en monothérapie et 2 % des
patients (3/139) ont développé une neutropénie (polynucléaires neutrophiles < 1000/mm3). Tandis
qu'il présentait une neutropénie, un patient a développé une cellulite qui a guéri après hospitalisation
(voir rubriques 4.4 et 4.5).
Elévation des enzymes hépatiques
Au cours des périodes en double aveugle des essais cliniques contrôlés menés sur l'etanercept dans
toutes les indications, la fréquence (proportion d'incidence) des événements indésirables d'élévation
des enzymes hépatiques chez les patients recevant de l'etanercept sans méthotrexate administré de
façon concomitante a été de 0,54 % (peu fréquent). Au cours des périodes en double aveugle des essais
cliniques contrôlés qui autorisaient un traitement concomitant par l'etanercept et le méthotrexate, la
fréquence (proportion d'incidence) des événements indésirables d'élévation des enzymes hépatiques a
été de 4,18 % (fréquent).
Hépatite auto-immune
Au cours des essais cliniques contrôlés menés sur l'etanercept dans toutes les indications, la fréquence
(proportion d'incidence) de l'hépatite auto-immune chez les patients recevant de l'etanercept sans
méthotrexate administré de façon concomitante a été de 0,02 % (rare). Au cours des essais cliniques
contrôlés qui autorisaient un traitement concomitant par l'etanercept et le méthotrexate, la fréquence
(proportion d'incidence) de l'hépatite auto-immune a été de 0,24 % (peu fréquent).
Population pédiatrique
Effets indésirables chez les patients pédiatriques atteints d'arthrite juvénile idiopathique
En général, les événements indésirables chez les patients pédiatriques atteints d'arthrite juvénile
idiopathique ont été similaires en fréquence et en nature à ceux observés chez les patients adultes. Les
différences par rapport aux adultes et les autres particularités sont décrites dans les paragraphes
suivants.
Dans une étude chez des enfants atteints d'arthrite juvénile idiopathique âgés de 4 à 17 ans, 43 des 69
enfants (62 %) ont présenté une infection en recevant Enbrel pendant les 3 mois de l'étude (partie 1, en
ouvert) et la fréquence ainsi que la sévérité des infections étaient similaires chez les 58 patients ayant
poursuivi l'étude d'extension en ouvert pendant 12 mois. Les types et la proportion des événements
indésirables chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique étaient similaires à ceux observés
dans les essais cliniques d'Enbrel chez les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde et étaient
en majorité d'intensité légère. Plusieurs événements indésirables ont été rapportés plus fréquemment
chez les 69 patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique ayant reçu Enbrel pendant 3 mois par
rapport aux 349 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde. Il s'agissait de céphalées (19 %
des patients, 1,7 événement par patient-année), nausées (9 %, 1,0 événement par patient-année),
douleurs abdominales (19 %, 0,74 événement par patient-année), et vomissements (13 %,
0,74 événement par patient-année).
Quatre cas de syndrome d'activation macrophagique ont été rapportés au cours des essais cliniques
dans l'arthrite juvénile idiopathique.
Effets indésirables chez les patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques
Au cours d'une étude sur 48 semaines réalisée chez 211 enfants âgés de 4 à 17 ans et atteints de
psoriasis en plaques pédiatrique, les évènements indésirables rapportés ont été similaires à ceux
observés dans les études antérieures réalisées chez des adultes atteints de psoriasis en plaques.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucune dose limite toxique n'a été observée durant les essais cliniques menés chez les patients atteints
de polyarthrite rhumatoïde. La dose la plus élevée ayant été évaluée était une dose de charge
intraveineuse de 32 mg/m2, suivie par des doses sous-cutanées de 16 mg/m2 administrées deux fois par
semaine. Un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde s'est auto-administré par erreur 62 mg d'Enbrel
par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant 3 semaines sans présenter d'effets indésirables. Il
n'existe aucun antidote connu d'Enbrel.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, Inhibiteurs du Facteur Nécrosant des Tumeurs
alpha (TNF), Code ATC : L04AB01
Le facteur nécrosant des tumeurs (TNF) est une cytokine dominante dans le processus inflammatoire
de la polyarthrite rhumatoïde. Des taux élevés de TNF sont également retrouvés dans les membranes
synoviales et les plaques de psoriasis des patients atteints de rhumatisme psoriasique, et dans le sérum
et le tissu synovial des patients atteints de spondylarthrite ankylosante. Dans le psoriasis en plaque,
Le TNF et la lymphotoxine sont des cytokines pro-inflammatoires qui lient deux récepteurs distincts à
la surface des cellules : les récepteurs du facteur nécrosant des tumeurs (TNFR) de 55-kilodaltons
(p55) et de 75-kilodaltons (p75). Ces deux TNFR existent naturellement sous des formes
membranaires et solubles. On pense que les TNFR solubles régulent l'activité biologique du TNF.
Le TNF et la lymphotoxine existent principalement sous forme d'homotrimères, leur activité
biologique étant dépendante de la réticulation des TNFR à la surface des cellules. Les récepteurs
dimères solubles tels qu'etanercept présentent une affinité plus marquée pour le TNF que les
récepteurs monomères et sont des inhibiteurs compétitifs beaucoup plus puissants de la liaison du TNF
à ses récepteurs cellulaires. En outre, l'utilisation d'une région Fc d'immunoglobuline en tant
qu'élément de fusion dans la construction d'un récepteur dimère confère à la molécule une demi-vie
plasmatique plus longue.
Mécanisme d'action
La majorité des atteintes articulaires de la polyarthrite rhumatoïde et de la spondylarthrite ankylosante,
et des atteintes cutanées du psoriasis en plaques est médiée par des molécules pro-inflammatoires qui
appartiennent à un réseau contrôlé par le TNF. Le mécanisme d'action supposé d'etanercept consiste
en une inhibition compétitive de la liaison du TNF aux TNFR de la surface cellulaire : les réponses
cellulaires médiées par le TNF sont bloquées en rendant le TNF biologiquement inactif. Etanercept
pourrait également moduler les réponses biologiques contrôlées par d'autres molécules agissant en
aval (par exemple : cytokines, adhésines ou protéinases) dont l'activité est induite ou régulée par le
TNF.
Efficacité et sécurité cliniques
Cette rubrique présente les données issues de quatre études contrôlées randomisées chez l'adulte
atteint de polyarthrite rhumatoïde, d'une étude chez l'adulte atteint de rhumatisme psoriasique, d'une
étude chez l'adulte atteint de spondylarthrite ankylosante, de deux études chez l'adulte atteint de
spondyloarthrite axiale non radiographique, de quatre études chez l'adulte atteint de psoriasis en
plaques, de trois études dans l'arthrite juvénile idiopathique, et d'une étude chez les patients
pédiatriques atteints de psoriasis en plaques.
Patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde
L'efficacité d'Enbrel a été évaluée au cours d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée
contre placebo. L'étude a évalué 234 patients adultes, présentant une polyarthrite rhumatoïde active,
ne répondant pas à au moins un, et au plus quatre traitements de fond antirhumatismaux (DMARD).
Des doses de 10 mg ou 25 mg d'Enbrel ou du placebo ont été administrées par voie sous-cutanée deux
fois par semaine pendant 6 mois consécutifs. Les résultats de cet essai contrôlé ont été exprimés en
pourcentage d'amélioration de la polyarthrite rhumatoïde, à l'aide des critères de réponse de
l'American College of Rheumatology (ACR).
Les réponses ACR 20 et ACR 50 étaient supérieures chez les patients traités par Enbrel par rapport au
placebo à 3 et 6 mois (ACR 20 : Enbrel 62 % et 59 %, placebo 23 % et 11 % à 3 et 6 mois
respectivement ; ACR 50 : Enbrel 41 % et 40 %, placebo 8 % et 5 % à 3 et 6 mois respectivement ;
p < 0,01 Enbrel vs placebo à tous les temps d'évaluation pour les réponses ACR 20 et ACR 50).
Environ 15 % des sujets recevant Enbrel ont obtenu une réponse ACR 70 à 3 mois et à 6 mois,
comparativement à moins de 5 % des sujets du bras placebo. Parmi les patients recevant Enbrel, les
réponses cliniques ont généralement débuté 1 à 2 semaines après l'initiation du traitement, et ont été
quasiment toujours obtenues dans les 3 mois. Une réponse dose-dépendante a été observée ; les
résultats avec 10 mg étaient intermédiaires entre le placebo et 25 mg. Enbrel était significativement
Après l'arrêt d'Enbrel, les symptômes d'arthrite sont généralement réapparus au cours du mois
suivant. Selon les résultats des études en ouvert, la reprise du traitement par Enbrel après des arrêts
allant jusqu'à 24 mois, a entraîné la même amplitude de réponse que chez les patients recevant Enbrel
sans interruption de traitement. Des réponses stables et durables ont été observées chez des patients
recevant Enbrel sans interruption jusqu'à 10 ans dans les essais thérapeutiques d'extension en ouvert.
L'efficacité d'Enbrel a été comparée avec le méthotrexate au cours d'une étude randomisée, contrôlée
contre comparateur actif avec des examens radiographiques réalisés en aveugle comme critère
d'évaluation principal, chez 632 patients adultes présentant une polyarthrite rhumatoïde active (de
durée < 3 ans) qui n'avaient jamais reçu de traitement par méthotrexate. Des doses de 10 mg ou de 25
mg d'Enbrel ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine jusqu'à 24 mois. Les
doses de méthotrexate ont été augmentées de 7,5 mg/semaine à 20 mg/semaine maximum au cours des
8 premières semaines de l'essai et maintenues jusqu'à 24 mois. Avec Enbrel 25 mg l'amélioration
clinique, y compris le délai d'action sous deux semaines, a été similaire à celle observée lors des essais
précédents, et s'est maintenue jusqu'à 24 mois. A l'inclusion, les patients avaient un degré d'invalidité
modéré, avec des scores moyens de HAQ de 1,4 à 1,5. Le traitement par Enbrel à 25 mg a entraîné une
amélioration importante à 12 mois, avec environ 44 % de patients obtenant un score de HAQ normal
(moins de 0,5). Ce bénéfice a été maintenu la deuxième année de cette étude.
Dans cette étude, les dommages structuraux articulaires ont été évalués radiographiquement et
exprimés en modification du Score Total de Sharp (STS) et de ses composants; le score d'érosion et le
Score de Pincement Articulaire (SPA). Les radiographies des mains/poignets et pieds ont été lues à
l'inclusion puis à 6, 12 et 24 mois. La dose de 10 mg d'Enbrel a eu constamment moins d'effet sur les
dommages structuraux que la dose de 25 mg. Enbrel à 25 mg a été significativement supérieur au
méthotrexate pour les scores d'érosion, à la fois à 12 et 24 mois. Les différences entre le groupe
méthotrexate et le groupe Enbrel à 25 mg pour le STS et le SPA n'étaient pas statistiquement
significatives. Les résultats sont présentés dans la figure ci-dessous.
CHEZ DES PATIENTS AYANT UNE POLYARTHRITE RHUMATOÏDE D'ANCIENNETÉ
< 3 ANS
2.5
12 Mois
2.5
24 Mois
2.5
2.2
2.0
2.0
1.5
1.3
1.5
1.3
1.2
1.0
0.9
0.9
1.0
1.0
0.8
0.6*
0.6
0.5
0.4*
0.4 0.4
0.5
o
d
i
f
i
c
a
t
i
o
n
d
e
p
u
i
s
l
'
i
n
c
l
u
s
i
o
n
M
0.0
0.0
STS
Erosions
SPA
STS
Erosions SPA
MTX
Enbrel 25 mg
*p < 0.05
Dans une autre étude contrôlée contre comparateur actif, en double aveugle, randomisée, l'efficacité
clinique, la sécurité, et l'évolution radiographique chez des patients atteints de PR traités par Enbrel en
monothérapie (25 mg deux fois par semaine), ou méthotrexate en monothérapie (7,5 à 20 mg par
semaine, dose médiane de 20 mg) ou Enbrel associé au méthotrexate débutés simultanément, ont été
comparées chez 682 patients adultes ayant une polyarthrite rhumatoïde active d'ancienneté de 6 mois à
20 ans (médiane 5 ans) et qui avaient eu une réponse insuffisante à au moins 1 traitement de fond
antirhumatismal (DMARD) autre que le méthotrexate.
Les patients traités par Enbrel associé au méthotrexate avaient des réponses ACR 20, ACR 50 et ACR
70 ainsi qu'une amélioration des scores DAS et HAQ significativement plus élevées à la fois à 24 et
52 semaines, comparativement aux patients de chacun des groupes en monothérapie (résultats
présentés dans le tableau ci-dessous). Des avantages significatifs avec Enbrel associé au méthotrexate
comparativement à Enbrel en monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont également été
observés après 24 mois.
RÉSULTATS D'EFFICACITÉ CLINIQUE A 12 MOIS : COMPARAISON D'ENBREL vs
MÉTHOTREXATE vs ENBREL ASSOCIÉ AU MÉTHOTREXATE CHEZ DES PATIENTS
AYANT UNE PR D'ANCIENNETÉ DE 6 MOIS À 20 ANS
Méthotrexate
Enbrel
Enbrel +
Critère d'évaluation
Méthotrexate
(n = 228)
(n = 223)
(n = 231)
Réponses ACR a
ACR 20
58,8 %
65,5 %
74,5 %
,
ACR 50
36,4 %
43,0 %
63,2 %
,
ACR 70
16,7 %
22,0 %
39,8 %
,
DAS
Score à l'inclusion b
5,5
5,7
5,5
Score semaine 52 b
3,0
3,0
2,3
,
Rémissionc
14 %
18 %
37 %
,
HAQ
Inclusion
1,7
1,7
1,8
Semaine 52
1,1
1,0
0,8
,
L'évolution radiographique à 12 mois était significativement moins importante dans le groupe Enbrel
que dans le groupe méthotrexate, alors que l'association était significativement meilleure que chacune
des monothérapies pour ralentir l'évolution radiographique (voir figure ci-dessous).
EVOLUTION RADIOGRAPHIQUE: COMPARAISON D'ENBREL vs MÉTHOTREXATE vs
ENBREL ASSOCIÉ AU MÉTHOTREXATE CHEZ DES PATIENTS AYANT UNE PR
D'ANCIENNETÉ DE 6 MOIS À 20 ANS (RÉSULTATS À 12 MOIS)
3.0
2.80
Mé
M thotrexate
é
Enbrel
2.5
Enbrel + Mé
M thotrexate
é
2.0
1.68
1.5
1.12
1.0
0.52*
0.5
0.32
0.21*
o
d
i
f
i
c
a
t
i
o
n
d
e
p
u
i
s
l
'
i
n
c
l
u
s
i
o
n
M
0.0
-0.23,
0.23,
-0.5
-0.30
0.5
-0.30
-0.54,
0.54,
-1.0
- STS -
STS
- Erosions -
Erosions
- SPA
SPA -
Valeurs de p lors des comparaisons appariées : * = p < 0,05 pour les comparaisons
d'Enbrel vs méthotrexate, = p < 0,05 pour les comparaisons d'Enbrel +
méthotrexate vs méthotrexate et = p < 0,05 pour les comparaisons d'Enbrel +
méthotrexate vs Enbrel
Des avantages significatifs avec Enbrel associé au méthotrexate comparativement à Enbrel en
monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont également été observés après 24 mois. De
même, des avantages significatifs avec Enbrel en monothérapie comparativement au méthotrexate en
monothérapie ont également été observés après 24 mois.
Dans une analyse où tous les patients sortis prématurément de l'étude quelle qu'en soit la raison
étaient considérés comme s'étant aggravés, le pourcentage de patients sans aggravation (variation du
STS 0,5) à 24 mois était plus élevé dans le groupe Enbrel associé au méthotrexate, comparativement
à Enbrel en monothérapie et au méthotrexate en monothérapie (respectivement 62 %, 50 % et 36 % ; p
< 0,05). La différence entre Enbrel en monothérapie et le méthotrexate en monothérapie a également
été significative (p < 0,05). Parmi les patients ayant terminé la totalité des 24 mois de traitement dans
l'étude, les taux de patients sans aggravation étaient respectivement de 78 %, 70 % et 61 %.
La sécurité et l'efficacité d'Enbrel à la dose de 50 mg (deux injections de 25 mg par voie SC)
administrée une fois par semaine ont été évaluées au cours d'une étude en double aveugle, contrôlée
contre placebo chez 420 patients atteints de PR active. Dans cette étude, 53 patients ont reçu du
Patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique
L'efficacité d'Enbrel a été évaluée au cours d'une étude clinique randomisée, en double aveugle,
contrôlée contre placebo, chez 205 patients atteints de rhumatisme psoriasique. Les patients étaient
âgés de 18 à 70 ans et souffraient d'un rhumatisme psoriasique actif ( 3 articulations gonflées et 3
articulations douloureuses) dans au moins l'une de ces formes : (1) atteinte interphalangienne distale
(AID) ; (2) polyarthrite (absence de nodules rhumatoïdes et présence de psoriasis) ; (3) arthropathie
destructrice ; (4) rhumatisme psoriasique asymétrique ; ou (5) ankylose vertébrale de type
inflammatoire. Les patients avaient également des plaques de psoriasis constituant une lésion dont le
diamètre devait être 2 cm. Les patients étaient préalablement traités avec des AINS (86 %), des
DMARD (80 %), et des corticoïdes (24 %). Les patients habituellement traités par méthotrexate
(stable depuis 2 mois) pouvaient poursuivre le méthotrexate à une dose constante 25 mg/semaine.
Des doses de 25 mg d'Enbrel (d'après les études de recherche de dose chez les patients atteints de
polyarthrite rhumatoïde) ou de placebo étaient administrées par voie SC deux fois par semaine pendant
6 mois. A la fin de l'étude en double aveugle, les patients pouvaient entrer dans une étude d'extension
en ouvert à long terme pour une durée totale allant jusqu'à 2 ans.
Les réponses cliniques ont été exprimées en pourcentages de patients atteignant une réponse ACR 20,
50 et 70 et en pourcentages d'amélioration du Critère de Réponse du Rhumatisme Psoriasique
(PsARC). Les résultats sont résumés dans le tableau ci-après.
REPONSES DES PATIENTS ATTEINTS DE RHUMATISME
PSORIASIQUE DANS L'ESSAI CONTROLE CONTRE PLACEBO
Pourcentage de patients
Réponse du rhumatisme
Placebo
Enbrel a
psoriasique
(n = 104)
(n = 101)
ACR 20
Mois 3
15
59 b
Mois 6
13
50 b
ACR 50
Mois 3
4
38 b
Mois 6
4
37 b
ACR 70
Mois 3
0
11 b
Mois 6
1
9 c
PsARC
Mois 3
31
72 b
Mois 6
23
70 b
a : Enbrel 25 mg SC deux fois par semaine
b : p < 0,001, Enbrel vs placebo
c : p < 0,01, Enbrel vs placebo
Parmi les patients atteints de rhumatisme psoriasique ayant reçu Enbrel, les réponses cliniques étaient
visibles dès la première visite (à 4 semaines) et se maintenaient pendant les 6 mois de traitement.
Enbrel a été significativement meilleur que le placebo sur tous les paramètres évaluant l'activité de la
maladie (p < 0,001), et les réponses étaient similaires avec et sans traitement concomitant par le
méthotrexate. La qualité de vie des patients atteints de rhumatisme psoriasique a été évaluée à
plusieurs moments à l'aide de l'indice de handicap du questionnaire HAQ. L'indice de handicap était
Les modifications radiographiques ont été évaluées dans l'étude sur le rhumatisme psoriasique. Des
radiographies des mains et des poignets ont été réalisées à l'inclusion et aux mois 6, 12 et 24. Le STS
modifié à 12 mois est présenté dans le tableau ci-dessous. Dans une analyse où tous les patients sortis
de l'étude quelle qu'en soit la raison étaient considérés comme s'étant aggravés, le pourcentage de
patients sans aggravation (variation du STS 0,5) à 12 mois était plus élevé dans le groupe Enbrel
comparativement au groupe placebo (respectivement 73 % vs 47 %, p 0,001). L'effet d'Enbrel sur
l'aggravation radiographique était maintenu chez les patients qui poursuivaient le traitement au cours
de la deuxième année. Le ralentissement des dommages structuraux articulaires périphériques était
observé chez des patients ayant une atteinte polyarticulaire symétrique.
EVOLUTION ANNUALISEE MOYENNE (ET) DU SCORE TOTAL DE SHARP DEPUIS
L'INCLUSION
Placebo
Etanercept
Temps
(n = 104)
(n = 101)
Mois 12
1,00 (0,29)
- 0,03 (0,09) a
ET = erreur type.
a : p = 0,0001.
Les capacités fonctionnelles ont été améliorées avec le traitement par Enbrel pendant la période en
double aveugle, et ce bénéfice a été maintenu au cours de l'exposition à long terme jusqu'à 2 ans.
Dans la forme axiale du rhumatisme psoriasique, proche de la spondylarthrite ankylosante, et dans la
forme mutilante, les preuves d'efficacité d'Enbrel sont insuffisantes en raison du nombre trop faible de
patients étudiés.
Aucune étude n'a été effectuée chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique avec le schéma
posologique de 50 mg une fois par semaine. Les preuves de l'efficacité du schéma posologique d'une
fois par semaine dans cette population de patients reposent sur des données provenant d'une étude
chez des patients atteints de spondylarthrite ankylosante.
Patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante
L'efficacité d'Enbrel dans la spondylarthrite ankylosante a été évaluée dans 3 études, randomisées, en
double aveugle, ayant comparé l'administration à deux fois par semaine d'Enbrel 25 mg versus
placebo. Au total, 401 patients ont été recrutés dont 203 étaient traités par Enbrel. La plus importante
de ces études (n = 277) a recruté des patients âgés de 18 à 70 ans et qui avaient une spondylarthrite
ankylosante active définie par des scores d'échelle visuelle analogique (EVA) 30 pour la durée et
l'intensité moyennes de la raideur matinale, associée à des scores EVA 30 pour au moins 2 des 3
paramètres suivants : évaluation globale par le patient ; moyenne des valeurs EVA pour la dorsalgie
nocturne et la dorsalgie totale ; moyenne des 10 questions de l'Indice Fonctionnel de la
Spondylarthrite Ankylosante de Bath (BASFI). Les patients recevant des DMARD, des AINS ou des
corticoïdes pouvaient continuer ces traitements à des doses stables. Les patients présentant une
ankylose complète de la colonne vertébrale n'ont pas été inclus dans l'étude. Des doses de 25 mg
d'Enbrel (déterminées lors des études de recherche de dose chez les patients atteints de polyarthrite
rhumatoïde) ou de placebo ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant 6
mois chez 138 patients.
Par rapport au placebo, le traitement par Enbrel a démontré des améliorations significatives des
réponses ASAS 20, ASAS 50 et ASAS 70 dès la deuxième semaine après l'initiation du traitement.
REPONSES DES PATIENTS ATTEINTS DE
SPONDYLARTHRITE ANKYLOSANTE AU COURS
D'UN ESSAI CONTRÔLÉ CONTRE PLACEBO
Pourcentage de Patients
Placebo
Enbrel
Réponse de la Spondylarthrite
n = 139
n = 138
Ankylosante
ASAS 20
2 semaines
22
46 a
3 mois
27
60 a
6 mois
23
58 a
ASAS 50
2 semaines
7
24 a
3 mois
13
45 a
6 mois
10
42 a
ASAS 70
2 semaines
2
12 b
3 mois
7
29 b
6 mois
5
28 b
a : p < 0,001, Enbrel vs placebo
b : p = 0,002, Enbrel vs Placebo
Parmi les patients atteints de spondylarthrite ankylosante ayant reçu Enbrel, les réponses cliniques sont
apparues dès la première visite (2 semaines) et se sont maintenues au cours des 6 mois de traitement.
Les réponses étaient similaires chez les patients qui, à l'inclusion recevaient ou non des traitements
concomitants.
Des résultats similaires ont été obtenus au cours des 2 essais d'effectifs moins importants réalisés dans
la spondylarthrite ankylosante.
Dans une quatrième étude, la sécurité et l'efficacité d'Enbrel 50 mg (deux injections SC de 25 mg)
administré une fois par semaine versus Enbrel 25 mg administré deux fois par semaine ont été
évaluées au cours d'une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo menée chez 356 patients
atteints de spondylarthrite ankylosante active. Les profils de sécurité et d'efficacité des schémas
posologiques de 50 mg une fois par semaine et de 25 mg deux fois par semaine ont été similaires.
Patients adultes atteints de spondyloarthrite axiale non radiographique
Étude 1
L'efficacité d'Enbrel dans la spondyloarthrite axiale non radiographique (SpA axiale NR) a été
évaluée au cours d'une étude randomisée, contrôlée contre placebo, d'une durée de 12 semaines en
double aveugle. L'étude a évalué 215 patients adultes (population en intention de traiter modifiée)
atteints de SpA axiale NR active (âge : 18 à 49 ans), définis comme répondant aux critères de
classification ASAS pour la spondyloarthrite axiale mais ne répondant pas aux critères New York
modifiés pour la SA. Les patients devaient également présenter une réponse inadéquate ou une
intolérance à deux AINS ou plus. Au cours de la période de traitement en double aveugle, les patients
ont reçu 50 mg d'Enbrel par semaine ou un placebo pendant 12 semaines. Le critère principal
Par rapport au placebo, le traitement par Enbrel a montré une amélioration statistiquement
significative des réponses ASAS 40, ASAS 20 et ASAS 5/6. Une amélioration significative de la
rémission partielle ASAS et de la réponse BASDAI 50 a également été observée. Les résultats obtenus
à la semaine 12 sont présentés dans le tableau ci-dessous.
Réponse d'efficacité dans l'étude sur la SpA axiale NR contrôlée contre placebo : pourcentage
de patients ayant atteint les critères d'évaluation
Réponses cliniques en double aveugle
Placebo
Enbrel
à la semaine 12
N = 106 à 109*
N = 103 à 105*
ASAS** 40
15,7
32,4b
ASAS 20
36,1
52,4c
ASAS 5/6
10,4
33,0a
Rémission partielle ASAS
11,9
24,8c
BASDAI***50
23,9
43,8b
*Des données complètes n'ont pas pu être obtenues pour chaque critère d'évaluation chez tous
les patients
**ASAS = Assessments in Spondyloarthritis International Society
*** Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
a : p < 0,001, b : < 0,01 et c : < 0,05 respectivement entre Enbrel et le placebo
A la semaine 12, une amélioration statistiquement significative du score SPARCC (Spondyloarthritis
Research Consortium of Canada) pour l'articulation sacro-iliaque (ASI) mesurée par IRM a été
observée chez les patients recevant Enbrel. La variation moyenne ajustée par rapport à la valeur
initiale était de 3,8 pour les patients traités par Enbrel (n = 95) contre 0,8 pour les patients ayant reçu
le placebo (n = 105) (p < 0,001). A la semaine 104, la variation moyenne par rapport à la valeur
initiale du score SPARCC mesuré par IRM pour tous les patients traités par Enbrel était de 4,64 pour
l'ASI (n=153) et de 1,40 pour la colonne vertébrale (n=154).
Par rapport au placebo, Enbrel a permis une amélioration significativement plus importante de la
plupart des évaluations de la capacité fonctionnelle et de la qualité de vie liées à la santé entre
l'inclusion et la semaine 12, y compris le BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), le
score sur l'état de santé général EuroQol 5D et la composante physique du score SF-36.
Chez les patients atteints de SpA axiale NR traités par Enbrel, les réponses cliniques étaient visibles au
moment de la première visite (2 semaines) et ont été maintenues pendant les 2 ans de traitement. Les
améliorations de la qualité de vie et de la fonction physique liées à la santé ont été également
maintenues pendant les 2 ans de traitement. Les données de ces 2 années n'ont pas révélé de nouveaux
signaux de sécurité. À la semaine 104, 8 sujets ont progressé vers un score bilatéral de grade 2 par
radiographie de la colonne vertébrale selon les critères radiographiques de New York modifiés,
indicateurs de spondyloarthropathie axiale.
Étude 2
Cette étude sur 3 périodes, multicentrique, en ouvert, de phase IV, a permis d'évaluer l'arrêt et la
reprise du traitement par Enbrel chez des patients atteints de SpA axiale NR active ayant obtenu une
réponse adéquate (maladie inactive définie par un score d'activité de la maladie de la spondylarthrite
ankylosante [ASDAS -- Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score] protéine C réactive [CRP]
inférieur à 1,3) après 24 semaines de traitement.
209 patients adultes atteints de SpA axiale NR active (âge : 18 à 49 ans), définis comme des patients
répondant aux critères de classification de la Société internationale de spondylarthrite (ASAS) de la
Au cours de la Période 2, la proportion de patients ayant présenté 1 poussée est passée de 22 %
(25/112) à la semaine 4 à 67 % (77/115) à la semaine 40. Dans l'ensemble, 75 % (86/115) des patients
ont présenté une poussée à différents moments au cours des 40 semaines suivant l'arrêt d'Enbrel.
L'objectif secondaire principal de l'Étude 2 était le délai d'apparition d'une poussée après l'arrêt
d'Enbrel ainsi que le délai d'apparition d'une poussée chez les patients de l'Étude 1 ayant satisfait aux
critères d'éligibilité de la phase d'arrêt de l'Étude 2 et ayant poursuivi le traitement par Enbrel.
Le délai médian d'apparition d'une poussée après l'arrêt d'Enbrel était de 16 semaines (IC à 95 % :
13-24 semaines). Moins de 25 % des patients de l'Étude 1 qui n'ont pas eu d'arrêt de traitement ont
présenté une poussée sur l'équivalent de 40 semaines comme dans la Période 2 de l'Étude 2. Le délai
d'apparition d'une poussée était significativement plus court chez les sujets ayant arrêté le traitement
par Enbrel (Étude 2) que chez ceux ayant reçu un traitement continu par etanercept (Étude 1),
p < 0,0001.
Sur les 87 patients entrés dans la Période 3 et ayant été retraités par Enbrel à raison de 50 mg par
semaine pendant 12 semaines, 62 % (54/87) ont de nouveau atteint le stade de maladie inactive, et
50 % d'entre eux l'ont atteint en 5 semaines (IC à 95 % : 4-8 semaines).
Patients adultes atteints de psoriasis en plaques
L'utilisation d'Enbrel est recommandée chez les patients définis à la rubrique 4.1. Les patients « en
échec » dans la population cible sont définis comme présentant une réponse insuffisante (PASI < 50
ou PGA insatisfaisant), ou une aggravation de la maladie au cours du traitement avec au moins chacun
des trois traitements systémiques majeurs disponibles utilisés à une posologie adéquate pendant une
durée suffisamment longue pour évaluer la réponse au traitement.
L'efficacité d'Enbrel versus les autres traitements systémiques chez les patients avec un psoriasis
modéré à sévère (répondeurs aux autres traitements systémiques) n'a pas été évaluée dans des études
comparant directement Enbrel aux autres traitements systémiques. A la place, la sécurité et l'efficacité
d'Enbrel ont été évaluées au cours de quatre études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre
placebo. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité dans les quatre études était la proportion de
patients dans chaque groupe de traitement qui atteignait le PASI 75 (c'est-à-dire une amélioration par
rapport à l'inclusion d'au moins 75 % du score Psoriasis Area and Severity Index) à 12 semaines.
L'étude 1 était une étude de phase II chez des patients âgés d'au moins 18 ans et présentant un
psoriasis en plaques actif mais cliniquement stable atteignant au moins 10 % de la surface corporelle.
Cent douze (112) patients ont été randomisés pour recevoir une dose de 25 mg d'Enbrel (n = 57) ou du
placebo (n = 55) deux fois par semaine pendant 24 semaines.
L'étude 2 a évalué 652 patients atteints de psoriasis en plaques chronique avec les mêmes critères
d'inclusion que dans l'étude 1 et un score PASI 10 au moment de la sélection. Enbrel a été
administré à des doses de 25 mg une fois par semaine, 25 mg deux fois par semaine ou 50 mg deux
L'étude 3 a évalué 583 patients et les critères d'inclusion étaient les mêmes que dans l'étude 2. Dans
cette étude, les patients ont reçu une dose de 25 mg ou de 50 mg d'Enbrel, ou un placebo, deux fois
par semaine pendant 12 semaines ; puis tous les patients ont reçu 25 mg d'Enbrel deux fois par
semaine en ouvert pendant 24 semaines supplémentaires.
L'étude 4 a évalué 142 patients et les critères d'inclusion étaient similaires à ceux des études 2 et 3.
Dans cette étude, les patients ont reçu une dose de 50 mg d'Enbrel ou un placebo une fois par semaine
pendant 12 semaines ; puis tous les patients ont reçu 50 mg d'Enbrel une fois par semaine en ouvert
pendant 12 semaines supplémentaires.
Dans l'étude 1, le groupe traité par Enbrel avait une proportion significativement plus élevée de
patients présentant une réponse PASI 75 à la semaine 12 (30 %) par rapport au groupe sous placebo
(2 %) (p < 0,0001). A 24 semaines, 56 % des patients dans le groupe traité par Enbrel avaient atteint le
PASI 75 par rapport à 5 % des patients sous placebo. Les résultats principaux des études 2,3 et 4 sont
présentés ci-dessous.
REPONSES DES PATIENTS ATTEINTS DE PSORIASIS DANS LES ETUDES 2, 3 ET 4
------------------ Etude 2---------------
--------------- Etude 3--------
-------------- Etude 4------
---
---
----------Enbrel---------
--------Enbrel-----
-------Enbrel--
--
---
25 mg
50 mg
25 mg
50 mg
50
50
2 fois/sem
2 fois/sem
2 fois/
2 fois/
mg 1 mg 1
sem
sem
fois/
fois/
Placebo
Placebo
Placebo
sem
sem
n =
n =
n =
n =
n =
n =
n =
n =
n = 46
n =
n =
166
162 162
164
164
193
196
196
sem 12
96
90
Réponse
sem 12 sem sem sem sem sem 12
sem
sem 12
sem
sem
(%)
12
24 a
12
24a
12
12
24a
PASI 50
14
58*
70
74*
77
9
64*
77*
9
69*
83
PASI 75
4
34*
44
49*
59
3
34*
49*
2
38*
71
DSGA b,
pas de
lésions
apparentes
ou
5
34*
39
49*
55
4
39*
57*
4
39*
64
presque
pas de
lésions
apparentes
* p 0,0001 comparé au placebo
a : Aucune comparaison statistique versus placebo n'a été faite à la semaine 24 dans les études 2 et 4
étant donné que le groupe initialement sous placebo a commencé à recevoir Enbrel 25 mg deux
fois/sem ou 50 mg une fois/sem à partir de la semaine 13 jusqu'à la semaine 24.
b : Dermatologist Static Global Assessment. Pas de lésions apparentes ou presque pas de lésions
apparentes, défini par 0 ou 1 sur une échelle de 0 à 5.
Parmi les patients atteints de psoriasis en plaques qui recevaient Enbrel, des réponses significatives
comparativement au placebo sont apparues à la première visite (2 semaines) et ont été maintenues
durant les 24 semaines de traitement.
Dans l'étude 3, la majorité des patients (77 %) qui étaient initialement randomisés à la dose de 50 mg
deux fois par semaine et avaient vu leur dose d'Enbrel abaissée à 25 mg deux fois par semaine à la
semaine 12 ont eu une réponse PASI 75 maintenue jusqu'à la semaine 36. Pour les patients qui
recevaient 25 mg deux fois par semaine tout au long de l'étude, la réponse PASI 75 continuait de
s'améliorer entre les semaines 12 et 36.
Dans l'étude 4, le groupe traité par Enbrel avait une proportion plus élevée de patients avec une
réponse PASI 75 à la semaine 12 (38 %) par rapport au groupe recevant le placebo (2 %) (p < 0,0001).
Pour les patients qui recevaient 50 mg une fois par semaine tout au long de l'étude, les réponses
d'efficacité ont continué de s'améliorer avec un PASI 75 à la semaine 24 atteignant 71 %.
Dans les études à long terme (jusqu'à 34 mois) et en ouvert au cours desquelles Enbrel a été administré
sans interruption, les réponses cliniques étaient maintenues et la sécurité était comparable aux études à
court terme.
Une analyse des données des essais cliniques n'a révélé aucune caractéristique de la maladie à
l'inclusion qui pourrait conduire les cliniciens à sélectionner le type de posologie le plus approprié
(intermittent ou continu). Par conséquent, le choix d'un traitement intermittent ou continu doit reposer
sur le jugement du médecin et les besoins individuels des patients.
Anticorps anti-Enbrel
Des anticorps anti-etanercept ont été détectés dans le sérum de certains sujets traités par etanercept.
Ces anticorps ont tous été non-neutralisants et sont généralement transitoires. Il semble qu'il n'y a
aucune corrélation entre le développement d'anticorps et une réponse clinique ou des évènements
indésirables.
Chez les sujets traités par des doses autorisées d'etanercept dans des études cliniques d'une durée
maximale de 12 mois, les taux cumulés d'anticorps anti-etanercept ont été approximativement de 6 %
chez les sujets présentant une polyarthrite rhumatoïde, de 7,5 % chez les sujets présentant un
rhumatisme psoriasique, de 2 % chez les sujets présentant une spondylarthrite ankylosante, de 7 %
chez les sujets atteints de psoriasis, de 9,7% chez les sujets atteints de psoriasis pédiatrique, et de
4,8 % chez les sujets présentant une arthrite juvénile idiopathique.
La proportion de sujets qui ont développé des anticorps anti-etanercept dans des essais à long terme
(de 3,5 ans maximum) augmente avec le temps, comme attendu. Cependant, du fait de leur nature
transitoire, l'incidence des anticorps détectés lors de chaque évaluation a été habituellement inférieure
à 7 % chez les sujets présentant une polyarthrite rhumatoïde et chez ceux atteints de psoriasis.
Dans une étude à long terme dans le psoriasis où des patients ont reçu une dose de 50 mg deux fois par
semaine pendant 96 semaines, l'incidence des anticorps observée lors de chaque évaluation a été
d'environ 9 % maximum.
Population pédiatrique
Patients pédiatriques atteints d'arthrite juvénile idiopathique
La sécurité et l'efficacité d'Enbrel ont été évaluées au cours d'une étude en deux parties, de 69 enfants
présentant une arthrite juvénile idiopathique d'évolution polyarticulaire avec différentes formes de
30 % d'au plus un de ces critères, incluant le nombre d'articulations atteintes, la limitation des
mouvements, les évaluations globales par le médecin et par le patient/parent, le handicap fonctionnel
et la vitesse de sédimentation (vs). La rechute clinique était définie comme une aggravation 30 % de
trois des six critères de base du score ACR Pedi et une amélioration 30 % d'au plus un de ces critères
ainsi qu'un minimum de deux articulations atteintes.
Dans la première partie de l'étude, 51 des 69 patients (74 %) ont bénéficié d'une réponse clinique et
ont été inclus dans la deuxième partie de l'étude. Dans la deuxième partie de l'étude, 6 des 25 patients
(24 %) maintenus sous Enbrel ont eu une rechute clinique en comparaison à 20 sur 26 patients (77 %)
sous placebo (p=0,007). A partir du début de la deuxième partie de l'étude, la médiane du délai de
rechute clinique a été supérieure ou égale à 116 jours pour les patients ayant reçu Enbrel et 28 jours
pour les patients sous placebo. Parmi les patients ayant bénéficié d'une réponse clinique à 90 jours et
ayant été inclus dans la deuxième partie de l'étude, certains des patients maintenus sous Enbrel ont
continué à s'améliorer entre le troisième mois et le septième mois alors que ceux sous placebo ne se
sont pas améliorés.
Dans une étude d'extension de sécurité, en ouvert, 58 patients pédiatriques de l'étude mentionnée ci-
dessus (à partir de l'âge de 4 ans au moment du recrutement) ont continué à recevoir Enbrel pour une
durée allant jusqu'à 10 ans. Les taux d'événements indésirables graves et d'infections graves n'ont pas
augmenté avec une exposition à long terme.
La sécurité à long terme d'une monothérapie par Enbrel (n=103), d'Enbrel plus méthotrexate (n=294)
ou d'une monothérapie par le méthotrexate (n=197) a été évaluée pendant une période maximale de 3
ans dans un registre de 594 enfants âgés de 2 à 18 ans présentant une arthrite juvénile idiopathique,
parmi lesquels 39 étaient âgés de 2 à 3 ans. En général, les infections ont été plus fréquemment
rapportées chez les patients traités par etanercept comparé au méthotrexate seul (3,8 contre 2 %), et les
infections associées à l'utilisation d'etanercept ont été de nature plus sévère.
Dans une autre étude en ouvert à bras unique (n=127), 60 patients atteints d'une oligoarthrite extensive
(OE) (15 patients âgés de 2 à 4 ans, 23 patients âgés de 5 à 11 ans et 22 patients âgés de 12 à 17 ans),
38 patients atteints d'une arthrite liée à l'enthésite (âgés de 12 à 17 ans), et 29 patients atteints d'une
arthrite psoriasique (âgés de 12 à 17 ans) ont été traités par Enbrel à une dose de 0,8 mg/kg (50 mg
maximum par injection) administrée une fois par semaine pendant 12 semaines. Dans chaque sous-
type d'AJI, la majorité des patients a répondu aux critères de l'ACR Pedi 30 et a montré une
amélioration clinique des critères d'évaluation secondaires tels que le nombre d'articulations
douloureuses et l'évaluation globale du médecin. Le profil de sécurité est similaire à celui observé
dans les autres études dans l'AJI.
Sur les 127 patients de l'étude mère, 109 ont participé à l'étude d'extension en ouvert et ont fait l'objet
d'un suivi pendant 8 ans. À la fin de l'étude d'extension, 84/109 (77 %) patients avaient terminé
l'étude ; 27 (25 %) prenaient activement Enbrel, 7 (6 %) avaient arrêté le traitement en raison d'une
maladie faible/inactive ; 5 (5 %) avaient repris Enbrel après un arrêt antérieur du traitement ; et 45
(41 %) avaient arrêté Enbrel (mais restaient en observation) ; 25/109 (23 %) patients ont
définitivement quitté l'étude. Les améliorations de l'état clinique obtenues dans l'étude mère ont été
généralement maintenues pour tous les critères d'efficacité pendant toute la période de suivi. Les
patients prenant activement Enbrel ont pu entrer dans une période d'arrêt-retraitement facultative une
fois au cours de l'étude d'extension, en fonction de la réponse clinique évaluée par l'investigateur.
Le profil de sécurité est similaire à celui observé dans l'étude mère.
Aucune étude n'a été réalisée chez les patients atteints d'une arthrite juvénile idiopathique pour évaluer
les effets de la poursuite du traitement par Enbrel chez les patients non répondeurs dans un délai de 3
mois après l'initiation du traitement par Enbrel. En outre, aucune étude n'a été réalisée pour évaluer la
diminution de la dose recommandée d'Enbrel après une utilisation à long terme chez les patients
atteints d'une AJI.
Patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques
L'efficacité d'Enbrel a été évaluée au cours d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée
contre placebo réalisée chez 211 patients pédiatriques âgés de 4 à 17 ans atteints de psoriasis en
plaques modéré à sévère (défini par un score sPGA 3, une surface cutanée atteinte 10 %, et un
PASI 12). Les patients éligibles avaient déjà reçu un traitement par photothérapie ou un traitement
systémique, ou étaient mal contrôlés par un traitement topique.
Les patients ont reçu soit Enbrel 0,8 mg/kg (jusqu'à 50 mg) soit le placebo une fois par semaine
pendant 12 semaines. A la semaine 12, davantage de patients étaient répondeurs (exemple : PASI 75)
dans le groupe Enbrel comparativement au groupe placebo.
RESULTATS A 12 SEMAINES DANS LE PSORIASIS EN PLAQUES PEDIATRIQUE
Enbrel
Placebo
0,8 mg/kg
une fois par semaine
(n = 106)
(n = 105)
PASI 75, n (%)
60 (57 %) a
12 (11 %)
PASI 50, n (%)
79 (75 %) a
24 (23 %)
sPGA 'blanchi' ou 'quasi blanchi', n (%)
56 (53 %) a
14 (13 %)
Abréviation : sPGA-évaluation globale statique par le médecin
a : p < 0,0001 comparé au placebo.
Après la période de traitement en double aveugle de 12 semaines, tous les patients ont reçu Enbrel 0,8
mg/kg (jusqu'à 50 mg) une fois par semaine pendant 24 semaines supplémentaires. Les réponses
observées pendant la période en ouvert étaient similaires à celles observées pendant la période en
double aveugle.
Pendant une période randomisée d'arrêt, un nombre significativement plus élevé de patients re-
randomisés dans le groupe placebo a présenté une rechute (perte de la réponse au PASI 75) en
comparaison aux patients re-randomisés dans le groupe Enbrel. En traitement continu, les réponses
étaient maintenues jusqu'à 48 semaines.
La sécurité et l'efficacité à long terme d'Enbrel 0,8 mg/kg (jusqu'à 50 mg) une fois par semaine ont
été évaluées dans une étude d'extension en ouvert chez 181 sujets pédiatriques atteints de psoriasis en
plaques pendant une période maximale de 2 ans après l'étude de 48 semaines décrite ci-dessus.
L'expérience à long terme avec Enbrel était généralement comparable à celle de l'étude initiale de 48
semaines et n'a révélé aucune nouvelle donnée de sécurité.
Propriétés pharmacocinétiques
Les concentrations sériques d'etanercept ont été déterminées par la méthode immuno-enzymatique
ELISA, qui détecte les produits de dégradation réagissant au dosage ELISA ainsi que la molécule
mère.
Absorption
L'etanercept est absorbé lentement depuis le site d'injection sous-cutanée, atteignant une
concentration maximale environ 48 heures après administration unique. La biodisponibilité absolue est
de 76 %. Avec deux doses par semaine, on peut s'attendre à ce que les concentrations à l'état
d'équilibre représentent environ deux fois celles que l'on mesure après administration unique. Après
l'administration unique, par voie sous-cutanée de 25 mg d'Enbrel, la concentration sérique maximale
moyenne observée chez les volontaires sains était de 1,65 0,66 g/ml, l'aire sous la courbe étant de
235 96,6 gh/ml.
Les caractéristiques des concentrations sériques moyennes à l'état d'équilibre chez les patients atteints
de PR étaient une Cmax de 2,4 mg/l vs 2,6 mg/l, une Cmin de 1,2 mg/l vs 1,4 mg/l, et une ASC
partielle de 297 mgh/l vs 316 mgh/l pour la dose de 50 mg d'Enbrel une fois par semaine (n = 21) vs
25 mg d'Enbrel deux fois par semaine (n = 16) respectivement. Dans une étude en ouvert, croisée,
avec administration unique de deux posologies différentes chez des volontaires sains, il a été démontré
que l'administration d'une injection unique de 50 mg/ml d'etanercept était bioéquivalente à deux
injections simultanées de 25 mg/ml.
Dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients atteints de spondylarthrite
ankylosante, les ASC de l'etanercept à l'état d'équilibre ont été de 466 gh/ml et de 474 gh/ml
respectivement pour Enbrel 50 mg une fois par semaine (n = 154) et pour Enbrel 25 mg deux fois par
semaine (n = 148).
Distribution
La courbe de concentration d'etanercept en fonction du temps est biexponentielle. Le volume de
distribution central d'etanercept est de 7,6 l, alors que le volume de distribution à l'état d'équilibre est
de 10,4 l.
Élimination
L'etanercept est éliminé lentement par l'organisme. Sa demi-vie est longue, environ 70 heures. Sa
clairance est d'environ 0,066 l/h chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, soit un peu
moins que celle observée chez les volontaires sains (0,11 l/h). De plus, la pharmacocinétique d'Enbrel
chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de spondylarthrite ankylosante ou de psoriasis en
plaques est similaire.
Il n'existe apparemment aucune différence pharmacocinétique entre les hommes et les femmes.
Linéarité
La recherche d'une proportionnalité par rapport à la dose administrée n'a pas fait l'objet d'une
évaluation particulière, mais il n'existe aucun signe de saturation de la clairance dans l'intervalle des
posologies proposées.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Bien que l'on détecte de la radioactivité dans les urines après l'administration d'etanercept
radiomarqué à des patients et à des volontaires sains, aucune augmentation des concentrations
Insuffisance hépatique
Aucune augmentation des concentrations d'etanercept n'a été observée chez les patients présentant
une insuffisance hépatique aiguë. La présence d'une insuffisance hépatique ne devrait pas nécessiter
d'ajustement de la posologie.
Personnes âgées
L'analyse des concentrations sériques d'etanercept dans le cadre des études de pharmacocinétique de
population a été étudiée pour mesurer l'impact du grand âge. La clairance et le volume estimés chez
les patients âgés de 65 à 87 ans étaient comparables aux estimations obtenues chez les patients âgés de
moins de 65 ans.
Population pédiatrique
Patients pédiatriques atteints d'arthrite juvénile idiopathique
Dans un essai d'Enbrel dans l'arthrite juvénile idiopathique d'évolution polyarticulaire, 69 patients
(âgés de 4 à 17 ans) ont reçu 0,4 mg d'Enbrel/kg deux fois par semaine pendant trois mois. Les
courbes de concentration sériques étaient similaires à celles que l'on observe chez les patients adultes
atteints de polyarthrite rhumatoïde. Les enfants les plus jeunes (âgés de 4 ans) ont eu une clairance
réduite (clairance augmentée quand elle est ajustée au poids) par rapport aux enfants plus âgés (âgés
de 12 ans) et aux adultes. Une modélisation des dosages suggère que les enfants plus âgés (10 à
17 ans) auront des taux sériques proches de ceux des adultes, et que les plus jeunes enfants auront des
taux notablement plus bas.
Patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques
Les patients atteints de psoriasis en plaques pédiatrique (âgés de 4 à 17 ans) ont reçu 0,8 mg/kg
(jusqu'à une dose maximale de 50 mg par semaine) d'etanercept une fois par semaine jusqu'à 48
semaines. Les concentrations sériques moyennes à l'état d'équilibre ont varié de 1,6 à 2,1 g/ml aux
semaines 12, 24 et 48. Ces concentrations moyennes chez les patients atteints de psoriasis en plaques
pédiatrique ont été similaires aux concentrations observées chez les patients atteints d'arthrite juvénile
idiopathique (traités par 0,4 mg/kg d'etanercept deux fois par semaine, jusqu'à une dose maximale de
50 mg par semaine). Ces concentrations moyennes étaient similaires à celles observées chez les
patients adultes atteints de psoriasis en plaques traités par 25 mg d'etanercept deux fois par semaine.
5.3
Données de sécurité préclinique
Les études de toxicité d'Enbrel n'ont fait apparaître aucune dose limite toxique ou de toxicité vis-à-vis
d'un organe cible. Au cours d'une batterie de tests réalisés in vitro et in vivo Enbrel a été considéré
comme non génotoxique. Les études de carcinogénicité, et les évaluations standard de fertilité et de
toxicité postnatales, n'ont pas pu être réalisées avec Enbrel à cause du développement d'anticorps
neutralisants chez les rongeurs.
Enbrel n'a pas induit de mortalité ou de signe notable de toxicité chez la souris ou le rat à la dose de
2000 mg/kg en administration unique par voie sous-cutanée ou à la dose de 1000 mg/kg en injection
unique par voie intraveineuse. Aucune dose limite toxique d'Enbrel ou de toxicité vis-à-vis d'un
organe cible chez le singe cynomolgus n'ont été mises en évidence après administration deux fois par
semaine par voie sous-cutanée pendant 4 à 26 semaines consécutives d'une dose de 15 mg/kg. Cette
dose correspond à une ASC des concentrations plasmatiques 27 fois supérieure à celle obtenue chez
l'homme à la dose recommandée de 25 mg.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Saccharose
Chlorure de sodium
Chlorhydrate de L-arginine
Phosphate monosodique dihydraté
Phosphate disodique dihydraté
Eau pour préparations injectables
6.2
Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments.
6.3
Durée de conservation
30 mois.
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (+ 2°C - + 8°C).
Ne pas congeler.
Enbrel peut être conservé à une température ne dépassant pas 25 °C pendant une durée maximum de
quatre semaines, non renouvelable ; après quoi il ne doit pas être mis à nouveau au réfrigérateur.
Enbrel doit être éliminé s'il n'est pas utilisé dans les quatre semaines suivant le retrait du réfrigérateur.
Conserver les stylos pré-remplis dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Solution injectable à 25 mg en stylo pré-rempli
Stylo pré-rempli (MYCLIC) contenant une seringue pré-remplie d'Enbrel de 25 mg. La seringue
contenue dans le stylo est en verre transparent (verre de type I) avec une aiguille de gauge 27 en acier
inoxydable, un protège-aiguille en caoutchouc et un piston en plastique.
Le capuchon du stylo pré-rempli contient du caoutchouc naturel (un dérivé du latex). Voir
rubrique 4.4.
Boîtes de 4, 8 ou 24 stylos pré-remplis d'Enbrel avec 4, 8 ou 24 tampons alcoolisés. Toutes les
présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Solution injectable à 50 mg en stylo pré-rempli
Stylo pré-rempli (MYCLIC) contenant une seringue pré-remplie d'Enbrel de 50 mg. La seringue
contenue dans le stylo est en verre transparent (verre de type I) avec une aiguille de gauge 27 en acier
inoxydable, un protège-aiguille en caoutchouc et un piston en plastique.
Le capuchon du stylo pré-rempli contient du caoutchouc naturel (un dérivé du latex). Voir rubrique
4.4.
Boîtes de 2, 4 ou 12 stylos pré-remplis d'Enbrel avec 2, 4 ou 12 tampons alcoolisés. Toutes les
présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Précautions particulières d'élimination et manipulation
Instructions pour l'utilisation et la manipulation
Avant l'injection, le stylo pré-rempli à usage unique d'Enbrel doit atteindre la température ambiante
(environ 15 à 30 minutes). Le protège aiguille ne doit pas être retiré pendant que le stylo atteint la
température ambiante. Vue à travers la fenêtre d'inspection, la solution doit être limpide à légèrement
opalescente, incolore à jaune pâle ou brun pâle, et peut contenir des petites particules de protéines
translucides ou blanches.
Des instructions complètes pour l'administration sont données dans la notice, à la rubrique 7
"Utilisation du stylo pré-rempli MYCLIC pour injecter Enbrel".
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Enbrel 25 mg solution injectable en stylo pré-rempli
EU/1/99/126/023
EU/1/99/126/024
EU/1/99/126/025
Enbrel 50 mg solution injectable en stylo pré-rempli
EU/1/99/126/019
EU/1/99/126/020
EU/1/99/126/021
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 3 février 2000
Date du dernier renouvellement : 3 février 2010
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Enbrel 10 mg poudre et solvant pour solution injectable pour usage pédiatrique
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque présentation contient 10 mg d'etanercept. Après reconstitution, la solution contient 10 mg/ml
d'etanercept.
Etanercept est une protéine de fusion du récepteur p75 du facteur nécrosant des tumeurs. Etanercept
est produit par génie génétique et exprimé dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre et solvant pour solution injectable (poudre pour injection).
La poudre est blanche. Le solvant est un liquide limpide et incolore.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Arthrite juvénile idiopathique
Traitement de la polyarthrite (facteur rhumatoïde positif ou négatif) et de l'oligoarthrite extensive de
l'enfant à partir de 2 ans et de l'adolescent en cas de réponse inadéquate ou d'intolérance avérée au
méthotrexate.
Traitement de l'arthrite psoriasique de l'adolescent à partir de l'âge de 12 ans en cas de réponse
inadéquate ou d'intolérance avérée au méthotrexate.
Traitement de l'arthrite liée à l'enthésite de l'adolescent à partir de l'âge de 12 ans en cas de réponse
inadéquate ou d'intolérance avérée au traitement de référence.
Psoriasis en plaques pédiatrique
Traitement du psoriasis en plaques sévère chronique de l'enfant à partir de 6 ans et de l'adolescent en
cas de contrôle inadéquat, ou d'intolérance aux autres traitements systémiques ou à la photothérapie.
4.2
Posologie et mode d'administration
Le traitement par Enbrel doit être initié et surveillé par un médecin spécialiste ayant l'expérience du
diagnostic et du traitement de l'arthrite juvénile idiopathique ou du psoriasis en plaques pédiatrique.
La Carte Patient devra être donnée aux patients traités par Enbrel.
Posologie
Populations particulières
Insuffisants rénaux et hépatiques
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Le flacon dosé à 10 mg est destiné aux enfants auxquels il a été prescrit une dose de 10 mg ou moins.
Chaque flacon d'Enbrel 10 mg doit être utilisé à un moment et à un patient donné, et le reste du flacon
doit être jeté.
Arthrite juvénile idiopathique
La dose recommandée est de 0,4 mg/kg (au maximum 25 mg par injection), administrée deux fois par
semaine en injection sous-cutanée, avec un intervalle de 3-4 jours entre deux injections ou de 0,8
mg/kg (au maximum 50 mg par injection) administrée une fois par semaine. L'arrêt du traitement doit
être envisagé chez les patients non répondeurs après 4 mois.
Aucun essai clinique n'a été réalisé chez les enfants âgés de 2 à 3 ans. Des données limitées de
sécurité provenant d'un registre de patients suggèrent cependant que le profil de sécurité chez les
enfants âgés de 2 à 3 ans est similaire à celui des adultes et des enfants âgés 4 ans et plus, à une dose
de 0,8 mg/kg par voie sous-cutanée chaque semaine (voir rubrique 5.1).
Il n'y a généralement pas lieu d'utiliser Enbrel chez les enfants âgés de moins de 2 ans dans
l'indication arthrite juvénile idiopathique.
Psoriasis en plaques pédiatrique (6 ans et plus)
La dose recommandée est de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par injection) une fois par semaine
jusqu'à 24 semaines. Le traitement doit être interrompu chez les patients ne présentant pas de réponse
après 12 semaines de traitement.
Si la reprise du traitement par Enbrel est indiquée, le schéma de durée du traitement décrit ci-dessus
doit être suivi. La dose doit être de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par injection) une fois par semaine.
Il n'y a généralement pas lieu d'utiliser Enbrel chez les enfants âgés de moins de 6 ans dans
l'indication psoriasis en plaques.
Mode d'administration
Enbrel est administré par injection sous-cutanée. Enbrel poudre pour solution doit être reconstitué dans
1 ml de solvant avant utilisation (voir rubrique 6.6).
Des instructions complètes pour la préparation et l'administration du flacon reconstitué d'Enbrel sont
données dans la notice, à la rubrique 7 "Instructions pour la préparation et l'administration d'une
injection d'Enbrel".
Des instructions détaillées concernant les cas de modification involontaire de dose, y compris des
doses oubliées, ou de modification du calendrier d'injection, sont fournies en rubrique 3 de la notice.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Septicémie ou risque de septicémie.
Un traitement par Enbrel ne devrait pas être initié chez les patients ayant une infection active y
compris les infections chroniques ou localisées.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom de marque et le numéro de lot du
produit administré doivent être clairement enregistrés (ou indiqués) dans le dossier du patient.
Les infections doivent être recherchées chez les patients avant, pendant, et après le traitement par
Enbrel, en prenant en compte que la demi-vie d'élimination moyenne d'etanercept est d'environ
70 heures (entre 7 et 300 heures).
Des infections graves, septicémies, tuberculoses, et infections opportunistes, y compris des infections
fongiques invasives, listérioses et légionelloses, ont été rapportées avec Enbrel (voir rubrique 4.8). Ces
infections étaient dues à des bactéries, des mycobactéries, des champignons, des virus et des parasites
(y compris des protozoaires). Dans certains cas, des infections fongiques particulières et d'autres
infections opportunistes n'ont pas été diagnostiquées, ce qui s'est traduit par un retard d'initiation du
traitement approprié et parfois par un décès. Lors de l'évaluation du risque d'infection chez un patient,
son exposition à des facteurs de risque spécifiquement associés à certaines infections opportunistes
(par exemple une exposition à des mycoses endémiques) doit être prise en compte.
Une surveillance attentive doit être exercée chez les patients traités par Enbrel développant une
nouvelle infection. Le traitement par Enbrel doit être interrompu si le patient développe une infection
grave. La sécurité d'emploi et l'efficacité d'Enbrel chez les patients atteints d'infections chroniques
n'ont pas été évaluées. Les médecins doivent prescrire Enbrel avec prudence aux patients présentant
des antécédents d'infections récurrentes ou chroniques, ou ayant un terrain prédisposant aux infections
comme un diabète sévère ou mal équilibré.
Tuberculose
Des cas de tuberculose active comprenant des tuberculoses miliaires et des tuberculoses avec
localisation extra-pulmonaire ont été rapportés chez des patients traités par Enbrel.
Avant de débuter un traitement par Enbrel, une recherche de tuberculose active ou inactive
(« latente ») doit être effectuée chez tous les patients. Cette recherche doit comprendre un entretien
médical détaillé portant sur les antécédents personnels de tuberculose ou sur d'éventuels contacts
antérieurs avec un patient tuberculeux et sur un traitement immunosuppresseur ancien et/ou en cours.
Des tests de dépistage appropriés (par exemple, test dermique à la tuberculine et radiographie
pulmonaire) doivent être effectués chez tous les patients (conformément aux recommandations
locales). Il est recommandé de noter ces tests sur la Carte Patient. Il est rappelé aux prescripteurs que
le test dermique à la tuberculine peut s'avérer faussement négatif, en particulier chez un patient
sévèrement malade ou immunodéprimé.
Si une tuberculose active est diagnostiquée, le traitement par Enbrel ne doit pas être initié. En cas de
diagnostic d'une tuberculose inactive (« latente »), un traitement antituberculeux prophylactique
approprié doit être mis en oeuvre avant d'initier Enbrel, et en accord avec les recommandations locales.
Dans un tel cas, le rapport bénéfice/risque du traitement par Enbrel doit être soigneusement évalué.
Tous les patients devront être informés de la nécessité de consulter un médecin si des signes ou des
symptômes évoquant une tuberculose (par exemple, toux persistante, amaigrissement/perte de poids,
fébricule) apparaissent pendant ou après le traitement par Enbrel.
Réactivation de l'hépatite B
Une réactivation de l'hépatite B a été rapportée chez des patients précédemment infectés par le virus
de l'hépatite B (VHB) et traités par un anti-TNF, y compris Enbrel. Cela inclut les cas de réactivation
de l'hépatite B chez les patients positifs pour les anticorps anti-HBc mais négatifs pour les antigènes
HBs. Les patients devront faire l'objet d'un dépistage de l'infection à VHB avant d'initier un
traitement par Enbrel. Si les résultats du dépistage sont positifs, il est recommandé de consulter un
médecin spécialisé dans le traitement de l'hépatite B. La prudence est de mise lors de l'administration
d'Enbrel à des patients présentant des antécédents d'infection par le VHB. Chez ces patients, il faudra
surveiller attentivement les signes et les symptômes d'une infection active par le VHB pendant toute la
Aggravation d'hépatite C
Des cas d'aggravation d'hépatite C ont été rapportés chez les patients recevant Enbrel. Enbrel doit être
utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents d'hépatite C.
Traitement concomitant avec l'anakinra
L'administration concomitante d'Enbrel et de l'anakinra a été associée à une augmentation du risque
d'infections graves et de neutropénies comparativement à Enbrel administré en monothérapie. Cette
association n'a pas démontré un bénéfice clinique supérieur. Par conséquent l'association d'Enbrel et
de l'anakinra n'est pas recommandée (voir rubriques 4.5 et 4.8).
Traitement concomitant avec l'abatacept
L'administration concomitante de l'abatacept et d'Enbrel au cours d'études cliniques a entraîné une
augmentation de l'incidence des évènements indésirables graves. Cette association n'a pas démontré
de bénéfice clinique supplémentaire. Par conséquent cette association n'est pas recommandée (voir
rubrique 4.5).
Réactions allergiques
Des réactions allergiques associées à l'administration d'Enbrel ont été fréquemment rapportées. Ces
réactions allergiques ont inclus des cas d'angioedème et d'urticaire ; des réactions graves se sont
produites. En cas de réaction allergique grave ou de réaction anaphylactique, le traitement par Enbrel
doit être interrompu immédiatement et un traitement approprié doit être initié.
Immunosuppression
Il est possible que les anti-TNF, y compris Enbrel, altèrent les défenses immunitaires du patient à
l'encontre des infections et des tumeurs malignes d'autant que le TNF est un médiateur de
l'inflammation et qu'il module la réponse immunitaire des cellules. Dans une étude portant sur 49
patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par Enbrel, il n'a pas été mis en évidence de
diminution de l'hypersensibilité de type retardé, de diminution des taux d'immunoglobulines ou de
modification de la numération des populations de cellules effectrices.
Deux patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique ont développé une varicelle avec des signes et
des symptômes de méningite aseptique suivie d'une guérison sans séquelle. Les patients exposés au
virus de la varicelle doivent temporairement arrêter leur traitement par Enbrel et un traitement
prophylactique par immunoglobulines spécifiques doit être envisagé.
La sécurité et l'efficacité d'Enbrel chez des patients immunodéprimés n'ont pas été évaluées.
Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
Tumeurs solides et troubles hématopoïétiques (à l'exclusion des cancers cutanés)
Divers cas de tumeurs malignes (cancer du sein, du poumon, lymphome) ont été rapportés au cours de
la période post-commercialisation (voir rubrique 4.8).
Dans les phases contrôlées des essais cliniques avec des anti-TNF, plus de cas de lymphomes ont été
observés parmi les patients ayant reçu un anti-TNF que chez les patients témoins. Cependant, la
survenue était rare et la période de suivi des patients sous placebo était plus courte que celle des
Dans l'état actuel des connaissances, la possibilité d'un risque de développer des lymphomes, des
leucémies ou d'autres tumeurs malignes solides et hématopoïétiques chez les patients traités par anti-
TNF ne peut être écartée. La prudence est de mise lors de l'utilisation d'un traitement par anti-TNF
chez des patients présentant des antécédents de tumeur maligne ou lors de la poursuite du traitement
chez des patients qui développent une tumeur maligne.
Des tumeurs malignes, dont certaines d'évolution fatale, ont été rapportées après la commercialisation
chez des enfants, des adolescents et des jeunes adultes (jusqu'à 22 ans) traités par anti-TNF incluant
Enbrel (initiation du traitement 18 ans). Environ la moitié des cas était des lymphomes. Les autres
cas correspondaient à d'autres types de tumeurs malignes, incluant des tumeurs malignes rares
habituellement associées à une immunosuppression. Le risque de développer des tumeurs malignes
chez les enfants et les adolescents traités par anti-TNF ne peut être exclu.
Cancers cutanés
Des cas de cancers cutanés mélanomateux et non mélanomateux (CCNM) ont été rapportés chez des
patients traités par anti-TNF dont Enbrel. Des cas de carcinomes à cellules de Merkel ont été rarement
rapportés après commercialisation chez des patients traités par Enbrel. Des examens périodiques de la
peau sont recommandés pour tous les patients, particulièrement ceux qui présentent des facteurs de
risque de cancer cutané.
En combinant les résultats des essais cliniques contrôlés, un plus grand nombre de cas de CCNM a été
observé chez les patients recevant Enbrel par rapport aux patients témoins, particulièrement chez les
patients atteints de psoriasis.
Vaccinations
Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés à des patients traités par Enbrel. Aucune donnée
n'est disponible sur la transmission infectieuse secondaire à l'administration de vaccins vivants chez
des patients traités par Enbrel.
Dans une étude clinique randomisée, contrôlée contre placebo en double aveugle, menée chez des
patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique, 184 patients ont également reçu un vaccin
pneumococcique polysaccharidique multivalent à la semaine 4. Dans cette étude, la plupart des
patients atteints de rhumatisme psoriasique traités par Enbrel étaient capables d'augmenter la réponse
immunitaire des cellules B activées au vaccin pneumococcique polysaccharidique. Cependant les titres
en agrégat étaient modérément bas et quelques patients avaient augmenté leurs titres d'un facteur 2 par
rapport aux patients qui n'étaient pas traités par Enbrel. La signification clinique de ces résultats est
inconnue.
Formation d'auto-anticorps
Le traitement par Enbrel est susceptible d'entraîner la formation d'anticorps auto-immuns (voir
rubrique 4.8).
Réactions hématologiques
De rares cas de pancytopénies et de très rares cas d'anémie aplasique, dont certains d'évolution fatale,
ont été rapportés chez des patients traités par Enbrel. Une attention particulière doit être portée aux
patients traités par Enbrel ayant des antécédents d'atteinte hématologique. Tous les patients et les
parents/aidants doivent être informés qu'en cas d'apparition de signes ou de symptômes évoquant une
atteinte hématologique ou une infection (tels que fièvre persistante, douleur oropharyngée,
ecchymoses, saignement, pâleur) sous Enbrel ils doivent immédiatement consulter un médecin. Chez
Troubles neurologiques
De rares cas de troubles de démyélinisation du SNC ont été rapportés chez des patients traités par
Enbrel (voir rubrique 4.8). De rares cas de polyneuropathies périphériques démyélinisantes ont
également été rapportés (dont le syndrome de Guillain-Barré, la polyneuropathie chronique
inflammatoire démyélinisante, la polyneuropathie démyélinisante et la neuropathie motrice
multifocale). Bien qu'aucun essai clinique n'ait été réalisé afin d'étudier le traitement par Enbrel chez
des patients atteints de sclérose en plaques, des essais réalisés avec d'autres anti-TNF chez des patients
atteints de sclérose en plaques ont mis en évidence une majoration de l'activité de la maladie. Il est
recommandé d'évaluer attentivement le rapport bénéfice/risque, avec une évaluation neurologique
avant de prescrire Enbrel chez les patients présentant une maladie démyélinisante préexistante ou de
survenue récente, ou chez les patients considérés comme ayant un risque accru de développement
d'une maladie démyélinisante.
Traitement en association
Au cours d'un essai clinique contrôlé d'une durée de deux ans chez des patients adultes atteints de
polyarthrite rhumatoïde, l'association d'Enbrel et du méthotrexate n'a pas révélé de données de
sécurité inattendues, et le profil de sécurité d'Enbrel associé au méthotrexate était similaire aux profils
rapportés dans les études avec Enbrel et le méthotrexate utilisés en monothérapie. Des études à long
terme visant à évaluer la sécurité de cette association sont actuellement en cours. La sécurité à long
terme d'Enbrel en association avec d'autres traitements de fond antirhumatismaux (DMARD) n'a pas
été établie.
L'association d'Enbrel à d'autres traitements systémiques ou la photothérapie dans le traitement du
psoriasis n'a pas été étudiée.
Insuffisances rénale et hépatique
Sur la base de données de pharmacocinétique (voir rubrique 5.2) aucun ajustement posologique n'est
nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique ; l'expérience clinique
chez de tels patients est limitée.
Insuffisance cardiaque congestive
Les médecins devront utiliser Enbrel avec prudence chez les patients présentant une insuffisance
cardiaque congestive (ICC). Des cas d'aggravation d'ICC, avec ou sans facteur favorisant identifiable,
chez des patients sous Enbrel ont été rapportés après commercialisation. De rares cas (< 0,1 %)
d'apparition de novo d'ICC, y compris chez des patients sans maladie cardiovasculaire préexistante
connue ont également été rapportés. Certains de ces patients étaient âgés de moins de 50 ans. Deux
vastes essais cliniques évaluant l'utilisation d'Enbrel dans le traitement de l'ICC ont pris fin de façon
prématurée du fait d'un manque d'efficacité. Bien que non concluantes, les données de l'un de ces
essais suggèrent une tendance possible vers l'aggravation de l'ICC, chez les patients qui recevaient
Enbrel.
Dans une étude de phase II randomisée, contrôlée contre placebo, portant sur 48 patients hospitalisés
traités par Enbrel ou placebo pour une hépatite alcoolique modérée à sévère, Enbrel n'a pas été
efficace et le taux de mortalité des patients traités par Enbrel était significativement plus élevé après 6
mois. Par conséquent, Enbrel ne doit pas être utilisé dans le traitement de l'hépatite alcoolique. Les
médecins devront utiliser Enbrel avec prudence chez les patients présentant également une hépatite
alcoolique modérée à sévère.
Granulomatose de Wegener
Un essai contrôlé contre placebo, dans lequel 89 patients adultes étaient traités par Enbrel ajouté au
traitement standard (incluant du cyclophosphamide ou du méthotrexate, et des glucocorticoïdes)
pendant une durée médiane de 25 mois, n'a pas démontré qu'Enbrel est un traitement efficace dans la
granulomatose de Wegener. L'incidence des tumeurs malignes non cutanées de différents types a été
significativement plus élevée chez les patients traités par Enbrel que dans le groupe témoin. Enbrel
n'est pas recommandé dans le traitement de la granulomatose de Wegener.
Hypoglycémie chez des patients traités pour un diabète
Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés suite à l'initiation d'Enbrel chez des patients qui recevaient
un traitement antidiabétique. Ces hypoglycémies ont nécessité une diminution du traitement
antidiabétique chez certains de ces patients.
Populations particulières
Personnes âgées
Au cours des études de phase 3 dans la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique et la
spondylarthrite ankylosante, aucune différence globale en termes d'événements indésirables,
d'événements indésirables graves et d'infections graves n'a été observée chez les patients âgés de 65
ans ou plus recevant Enbrel par rapport à des patients plus jeunes. Cependant, la prudence s'impose en
cas de traitement de personnes âgées et une attention particulière doit être portée vis-à-vis de la
survenue d'infections.
Population pédiatrique
Vaccinations
Il est recommandé que les patients pédiatriques aient si possible leurs vaccinations à jour
conformément au calendrier de vaccination en vigueur avant d'initier un traitement par Enbrel (voir
Vaccinations ci-dessus).
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Traitement concomitant avec l'anakinra
Les patients adultes traités par Enbrel et l'anakinra ont présenté un taux plus élevé d'infections graves
par rapport aux patients traités soit par Enbrel en monothérapie, soit par l'anakinra en monothérapie
(données historiques).
En outre, au cours d'un essai contrôlé contre placebo, en double aveugle, mené chez des patients
adultes recevant un traitement de fond par le méthotrexate, les patients traités par Enbrel et l'anakinra
ont présenté un taux plus élevé d'infections graves (7 %) et de neutropénies que les patients traités par
Enbrel (voir rubriques 4.4 et 4.8). L'association d'Enbrel et de l'anakinra n'a pas démontré de
bénéfice clinique supérieur et n'est par conséquent pas recommandée.
Traitement concomitant avec l'abatacept
Traitement concomitant avec la sulfasalazine
Au cours d'une étude clinique menée chez des patients adultes traités par des doses stables de
sulfasalazine et chez lesquels Enbrel était ajouté, les patients du groupe recevant cette association ont
présenté une diminution significative du nombre moyen de globules blancs, par rapport aux groupes
traités par Enbrel ou la sulfasalazine en monothérapie. La signification clinique de cette interaction est
inconnue. Les médecins doivent faire preuve de prudence lorsqu'ils envisagent un traitement en
association avec la sulfasalazine.
Absence d'interactions
Au cours des essais cliniques, aucune interaction n'a été observée lorsqu'Enbrel était administré avec
des glucocorticoïdes, des salicylés (sauf la sulfasalazine), des anti-inflammatoires non stéroïdiens
(AINS), des analgésiques ou le méthotrexate. Voir rubrique 4.4 pour les recommandations sur la
vaccination.
Aucune interaction pharmacocinétique médicamenteuse cliniquement significative n'a été observée au
cours des études avec le méthotrexate, la digoxine ou la warfarine.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent envisager d'utiliser une contraception appropriée pour éviter
une grossesse pendant un traitement par Enbrel et jusqu'à trois semaines après l'arrêt du traitement.
Grossesse
Des études de toxicité sur le développement réalisées chez le rat et le lapin n'ont pas mis en évidence
de dommage pour le foetus ou pour le rat nouveau-né qui serait dû à l'etanercept. Les effets de
l'etanercept sur l'issue des grossesses ont été étudiés au cours de deux études de cohortes
observationnelles. Un taux plus élevé des malformations congénitales majeures a été observé dans le
cadre d'une étude observationnelle comparant les grossesses exposées à l'etanercept au cours du
premier trimestre (n = 370) aux grossesses non exposées à l'etanercept ou à d'autres anti-TNF
(n = 164) (odds ratio ajusté de 2,4 ; IC à 95 % : 1,0-5,5). Les types de malformations congénitales
majeures correspondaient à ceux les plus fréquemment rencontrés dans la population générale et aucun
profil particulier d'anomalie n'a été identifié. Il n'a été observé aucune modification de la fréquence
des avortements spontanés, de la mortinatalité, ou des malformations mineures. Dans le cadre d'une
autre étude observationnelle du registre menée dans plusieurs pays et comparant le risque d'effets
indésirables à l'issue de la grossesse chez les femmes exposées à l'etanercept au cours des 90 premiers
jours de grossesse (n = 425) à celles exposées à des médicaments non biologiques (n = 3 497), il n'a
été observé aucun risque accru de malformations congénitales majeures (odds ratio [OR] non ajusté de
1,22 ; IC à 95 % : 0,79-1,90 ; OR ajusté de 0,96 ; IC à 95 % : 0,58-1,60 après ajustement pour le pays,
la maladie maternelle, la parité, l'âge maternel et le tabagisme au début de la grossesse). De plus, cette
étude n'a révélé aucun risque accru de malformations congénitales mineures, de naissance prématurée,
de mortinatalité ou d'infections au cours de la première année de vie des nourrissons nés de femmes
exposées à l'etanercept pendant leur grossesse. Enbrel ne doit être utilisé durant la grossesse qu'en cas
de réelle nécessité.
L'etanercept traverse le placenta et a été détecté dans le sérum de nourrissons dont la mère avait été
traitée par Enbrel pendant la grossesse. Les conséquences cliniques ne sont pas connues, mais les
nourrissons pourraient être exposés à un risque accru d'infection. Il n'est généralement pas
Allaitement
Il a été signalé que, suite à son administration sous-cutanée, l'etanercept était excrété dans le lait
maternel humain. Chez les rates allaitantes, après administration sous-cutanée, l'etanercept a été
excrété dans le lait et détecté dans le sérum des nouveau-nés. Du fait que les immunoglobulines,
comme de nombreux médicaments, peuvent être excrétées dans le lait maternel humain, une décision
doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre le traitement par Enbrel, en prenant
en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et au regard du bénéfice du traitement pour la
femme.
Fertilité
Il n'existe pas de données précliniques disponibles sur la toxicité péri- et postnatale de l'etanercept, ni
sur les effets de l'etanercept sur la fertilité et la fonction reproductrice générale.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Enbrel n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Population pédiatrique
Effets indésirables chez l'enfant atteint d'arthrite juvénile idiopathique
En général, les événements indésirables chez les enfants atteints d'arthrite juvénile idiopathique ont
été similaires en fréquence et en nature à ceux observés chez les adultes (voir plus bas, Effets
indésirables chez l'adulte). Les différences par rapport aux adultes et les autres particularités sont
décrites dans les rubriques suivantes.
Les types d'infections rapportés dans les essais cliniques chez des patients atteints d'arthrite juvénile
idiopathique âgés de 2 à 18 ans étaient généralement peu sévères à modérés et similaires aux types
d'infections communément observés chez des patients pédiatriques. Les événements indésirables
sévères rapportés ont été des varicelles avec des signes et symptômes de méningite aseptique suivie
d'une guérison sans séquelle (voir aussi rubrique 4.4), appendicite, gastro-entérite, dépression / trouble
de la personnalité, ulcère cutané, oesophagite / gastrite, choc septique à streptocoque du groupe A,
diabète de type I et infection d'une plaie post-opératoire et du tissu mou.
Dans une étude chez des enfants atteints d'arthrite juvénile idiopathique âgés de 4 à 17 ans, 43 des 69
enfants (62 %) ont présenté une infection en recevant Enbrel pendant les 3 mois de l'étude (partie 1 en
ouvert) et la fréquence ainsi que la sévérité des infections étaient similaires chez les 58 patients ayant
poursuivi l'étude d'extension en ouvert pendant 12 mois. Les types et la proportion de l'ensemble des
événements indésirables chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique étaient similaires à
ceux observés dans les essais cliniques d'Enbrel chez les adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde et
étaient en majorité d'intensité légère. Plusieurs événements indésirables ont été rapportés plus
fréquemment chez les 69 patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique ayant reçu Enbrel pendant 3
mois en comparaison aux 349 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde. Il s'agissait de
céphalées (19 % des patients, 1,7 événement par patient-année), nausées (9 %, 1,0 événement par
patient-année), douleurs abdominales (19 %, 0,74 événement par patient-année), et vomissements
(13 %, 0,74 événement par patient-année).
Effets indésirables chez l'enfant atteint de psoriasis en plaques
Dans une étude sur 48 semaines réalisée chez 211 enfants âgés de 4 à 17 ans et atteints de psoriasis en
plaques, les évènements indésirables rapportés ont été similaires à ceux observés dans les études
antérieures réalisées chez des adultes atteints de psoriasis en plaques.
Population adulte
Effets indésirables chez l'adulte
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les réactions au site d'injection (telles que
douleur, gonflement, démangeaisons, rougeurs et saignement au site d'injection), les infections (telles
que les infections des voies aériennes supérieures, les bronchites, les cystites et les infections
cutanées), les céphalées, les réactions allergiques, le développement d'auto-anticorps, les
démangeaisons et la fièvre.
Des effets indésirables graves ont également été rapportés avec Enbrel. Les anti-TNF, comme Enbrel,
affectent le système immunitaire et leur utilisation peut affecter les défenses de l'organisme contre
l'infection et le cancer. Les infections graves touchent moins de 1 patient sur 100 traités par Enbrel.
Les cas rapportés incluaient des infections fatales, des infections mettant en jeu le pronostic vital et des
septicémies. Diverses tumeurs malignes ont également été rapportées avec l'utilisation d'Enbrel,
incluant des cancers du sein, du poumon, de la peau et des ganglions lymphatiques (lymphome).
Des effets indésirables hématologiques, neurologiques et auto-immuns graves ont également été
rapportés. Ceux-ci incluaient de rares cas de pancytopénie et de très rares cas d'anémie aplasique. Des
épisodes de démyélinisation, centrale et périphérique, ont été observés, respectivement rarement et très
rarement, au cours de l'utilisation d'Enbrel. De cas rares de lupus, de syndrome lupique et de
vascularite ont été observés.
Liste des effets indésirables sous forme de tableau
La liste des effets indésirables ci-dessous est issue de l'expérience des essais cliniques et des données
rapportées depuis la mise sur le marché.
Selon le système de classification par organe, les effets indésirables sont listés ci-dessous par ordre de
fréquence (nombre de patients susceptibles de présenter un effet donné), en utilisant les catégories
suivantes : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000 à < 1/100) ;
rare ( 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur
la base des données disponibles).
Classe de
Très
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Fréqence
systèmes
fréquent
1/100
1/1 000 à
1/10 000 à
< 1/10 000
indéterminée
d'organes
1/10
à < 1/10
< 1/100
< 1/1 000
(ne peut être
estimée sur la
base des
données
disponibles)
Infections et
Infections (y
Infections
Tuberculose, infections
Réactivation
infestations
compris
graves (y
opportunistes (incluant
de l'hépatite
infection
compris
infections fongiques
B, listériose
des voies
pneumonie,
invasives, à
respiratoires
cellulite,
protozoaires,
supérieures,
arthrite
bactériennes,
bronchites,
bactérienne,
mycobactériennes
cystites,
septicémie et
atypiques, virales et à
infection
infection
légionelle)*
cutanée)*
parasitaire)*
Tumeurs
Cancer cutané
Carcinome à
Très
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Fréqence
systèmes
fréquent
1/100
1/1 000 à
1/10 000 à
< 1/10 000
indéterminée
d'organes
1/10
à < 1/10
< 1/100
< 1/1 000
(ne peut être
estimée sur la
base des
données
disponibles)
bénignes,
non
Mélanome malin (voir
cellules de
malignes et
mélanomateux
rubrique 4.4),
Merkel (voir
non
* (voir rubrique lymphome, leucémie
rubrique 4.4),
précisées
4.4)
sarcome de
(incluant
Kaposi
kystes et
polypes)
Affections
Thrombopénie,
Pancytopénie*
Anémie
Histiocytose
hématologiq
anémie,
aplasique*
hématophagiq
ues et du
leucopénie,
ue (syndrome
système
neutropénie
d'activation
lymphatique
macrophagiqu
e)
Affections
Réactions
Vascularites
Réactions allergiques/
Aggravation
du système
allergiques
(incluant
anaphylactiques graves
des symptômes
immunitaire
(voir : « Affection
vascularite
(y compris angioedème,
de
s de la peau et du
positive aux
bronchospasme),
dermatomyosit
tissu sous-
anticorps anti-
sarcoïdose
e
cutané »),
cytoplasme des
formation
polynucléaires
d'autoanticorps*
neutrophiles)
Affections
Céphalées
Episodes de
du système
démyélinisation du SNC
nerveux
pouvant évoquer une
sclérose en plaques ou
un tableau de
démyélinisation
localisée telle qu'une
névrite optique ou une
myélite transverse (voir
rubrique 4.4), épisodes
de démyélinisation
périphérique, incluant
syndrome de Guillain-
Barré, polyneuropathie
chronique inflammatoire
démyélinisante,
polyneuropathie
démyélinisante et
neuropathie motrice
multifocale (voir
rubrique 4.4), crise
convulsive
Affections
Uvéite, sclérite
oculaires
Affections
Aggravation
Insuffisance cardiaque
cardiaques
d'une
congestive de novo (voir
insuffisance
rubrique 4.4)
cardiaque
congestive (voir
rubrique 4.4)
Affections
Pneumopathie
respiratoires,
interstitielle diffuse
thoraciques
(incluant la pneumonie
et
et la fibrose
médiastinale
pulmonaire)*
s
Affections
Maladie
gastro-
intestinale
intestinales
inflammatoire
Affections
Elévation des
Hépatite auto-immune*
hépatobiliair
enzymes
Très
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Fréqence
systèmes
fréquent
1/100
1/1 000 à
1/10 000 à
< 1/10 000
indéterminée
d'organes
1/10
à < 1/10
< 1/100
< 1/1 000
(ne peut être
estimée sur la
base des
données
disponibles)
es
hépatiques*
Affections
Prurit, éruption
Angioedème,
Syndrome de Stevens-
Nécrolyse
de la peau et
cutanée
psoriasis (y
Johnson,
épidermique
du tissu
compris
Vascularite cutanée
toxique
sous-cutané
première
(incluant la vascularite
atteinte ou
d'hypersensibilité),
aggravation et
érythème polymorphe,
atteinte
réactions lichénoïdes
pustuleuse,
principalement
palmo-
plantaire),
urticaire,
éruption
psoriasiforme
Affections
Lupus érythémateux
musculo-
cutané, lupus
squelettiques
érythémateux cutané
et
subaigu, syndrome de
systémiques
type lupus
Troubles
Réactions
Fièvre
généraux et
au site
anomalies
d'injection
au site
(y compris
d'administra
saignement,
tion
ecchymoses,
érythème,
démangeais
on, douleur,
gonflement)
*
*Voir : « Description de certains effets indésirables », ci-dessous.
Voir le paragraphe
`Effets indésirables chez l'enfant atteint d'arthrite juvénile idiopathique' ci-dessus.
Description de certains effets indésirables
Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
L'apparition de cent vingt-neuf nouvelles tumeurs malignes de différents types a été observée sur un
total de 4114 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par Enbrel dans des essais cliniques
jusqu'à 6 ans environ, incluant 231 patients traités par Enbrel associé au méthotrexate dans l'étude
contrôlée contre comparateur actif d'une durée de 2 ans. Les taux et incidences observés dans ces
essais cliniques étaient similaires à ceux attendus dans la population étudiée. Au total, 2 tumeurs
malignes ont été rapportées au cours des études cliniques incluant 240 patients atteints de rhumatisme
psoriasique traités par Enbrel sur une durée de 2 ans environ. Au cours des études cliniques conduites
pendant plus de 2 ans chez 351 patients atteints de spondylarthrite ankylosante, 6 tumeurs malignes
ont été rapportées chez des patients traités par Enbrel. Dans un groupe de 2711 patients atteints de
psoriasis en plaques et traités par Enbrel sur une durée maximale de 2,5 ans dans les études en double-
aveugle et en ouvert, 30 tumeurs malignes et 43 cancers cutanés non mélanomateux ont été rapportés.
Dans un groupe de 7416 patients traités par Enbrel au cours des essais cliniques dans la polyarthrite
rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique, la spondylarthrite ankylosante et le psoriasis, 18 lymphomes
ont été rapportés.
Divers cas de tumeurs malignes (incluant cancer du sein, du poumon, lymphome) ont été également
rapportés au cours de la période post-commercialisation (voir rubrique 4.4).
Réactions au site d'injection
Au cours des essais contrôlés chez les patients atteints de psoriasis en plaques, environ 13,6 % des
patients traités par Enbrel ont développé des réactions au site d'injection par rapport à 3,4 % des
patients sous placebo au cours des 12 premières semaines de traitement.
Infections graves
Au cours des essais contre placebo, aucune augmentation de l'incidence des infections graves (fatales,
mettant en jeu le pronostic vital, nécessitant une hospitalisation ou une administration intraveineuse
d'antibiotiques) n'a été observée. Des infections graves sont survenues chez 6,3 % des patients atteints
de polyarthrite rhumatoïde traités par Enbrel jusqu'à 48 mois. Ces infections incluaient abcès (diverses
localisations), bactériémie, bronchite, bursite, cellulite, cholécystite, diarrhée, diverticulite,
endocardite (suspectée), gastro-entérite, hépatite B, zona, ulcère de la jambe, infection buccale,
ostéomyélite, otite, péritonite, pneumonie, pyélonéphrite, septicémie, arthrite septique, sinusite,
infection cutanée, ulcère de la peau, infection des voies urinaires, vascularite et plaie infectée. Dans
l'étude contrôlée contre comparateur actif d'une durée de 2 ans, dans laquelle les patients étaient
traités soit par Enbrel en monothérapie, soit par le méthotrexate en monothérapie, soit par Enbrel
associé au méthotrexate, les taux d'infections graves étaient similaires parmi les groupes de traitement.
Cependant, il ne peut être exclu que l'association d'Enbrel au méthotrexate puisse être associée à une
augmentation du taux d'infections.
Il n'y a pas eu de différence dans les taux d'infection parmi les patients traités avec Enbrel et ceux
sous placebo pour le psoriasis en plaques dans les essais contrôlés contre placebo d'une durée allant
jusqu'à 24 semaines. Les infections graves rapportées chez les patients traités par Enbrel incluaient
cellulite, gastro-entérite, pneumonie, cholécystite, ostéomyélite, gastrite, appendicite, fasciite à
streptocoque, myosite, choc septique, diverticulite et abcès. Au cours des essais en double aveugle et
en ouvert dans le rhumatisme psoriasique, il a été rapporté un cas d'infection grave (pneumonie).
Des infections graves ou fatales ont été rapportées lors de l'utilisation d'Enbrel ; les agents pathogènes
identifiés sont des bactéries, des mycobactéries (y compris le bacille de la tuberculose), des virus et
des champignons. Certaines sont apparues quelques semaines après le début du traitement par Enbrel
chez des patients ayant des affections sous-jacentes (par exemple diabète, insuffisance cardiaque
congestive, antécédents infectieux ou infection chronique) en plus de leur polyarthrite rhumatoïde
(voir rubrique 4.4). Un traitement par Enbrel peut augmenter la mortalité chez les patients atteints de
septicémie avérée.
Des infections opportunistes ont été rapportées en association avec Enbrel, notamment des infections
fongiques invasives, parasitaires (dont celles à protozoaires), virales (dont zona), bactériennes (dont
Listeria et Legionella), et mycobactériennes atypiques. Selon des données combinées des essais
cliniques, l'incidence globale des infections opportunistes a été de 0,09 % chez les 15 402 sujets ayant
reçu Enbrel. Le taux d'évènements rapportés à l'exposition était de 0,06 évènement pour 100 patient-
années. Environ la moitié des cas d'infections opportunistes rapportés dans le monde après
commercialisation étaient des infections fongiques invasives. Les infections fongiques invasives les
plus fréquemment rapportées concernaient Candida, Pneumocystis, Aspergillus, et Histoplasma. Plus
de la moitié des décès liés à des infections opportunistes était due à des infections fongiques invasives.
La majorité des cas de décès concernait des patients atteints de pneumonie à Pneumocystis, d'infection
fongique systémique non spécifiée, ou d'aspergillose (voir rubrique 4.4).
De rares cas de patients (y compris ceux ayant un facteur rhumatoïde positif), ayant développé
d'autres auto-anticorps associés à un syndrome lupique ou à des éruptions compatibles sur le plan
clinique et après biopsie, avec un lupus cutané subaigu ou un lupus discoïde ont été rapportés.
Pancytopénie et anémie aplasique
Après commercialisation des cas de pancytopénie et d'anémie aplasique ont été rapportés, dont
certains d'issue fatale (voir rubrique 4.4).
Pneumopathie interstitielle diffuse
Au cours des essais cliniques contrôlés menés sur l'etanercept dans toutes les indications, la fréquence
(proportion d'incidence) de la pneumopathie interstitielle diffuse chez les patients recevant de
l'etanercept sans méthotrexate administré de façon concomitante a été de 0,06 % (rare). Au cours des
essais cliniques contrôlés qui autorisaient un traitement concomitant par l'etanercept et le
méthotrexate, la fréquence (proportion d'incidence) de la pneumopathie interstitielle diffuse a été de
0,47 % (peu fréquent). Après commercialisation, des cas de pneumopathie interstitielle diffuse
(incluant la pneumopathie et la fibrose pulmonaire) ont été rapportés, dont certains d'issue fatale.
Traitement concomitant avec l'anakinra
Dans les études où les patients adultes ont reçu un traitement concomitant par Enbrel et l'anakinra, un
taux plus élevé d'infections graves a été observé par rapport à Enbrel en monothérapie et 2 % des
patients (3/139) ont développé une neutropénie (polynucléaires neutrophiles < 1000/mm3). Tandis
qu'il présentait une neutropénie, un patient a développé une cellulite qui a guéri après hospitalisation
(voir rubriques 4.4 et 4.5).
Elévation des enzymes hépatiques
Au cours des périodes en double aveugle des essais cliniques contrôlés menés sur l'etanercept dans
toutes les indications, la fréquence (proportion d'incidence) des événements indésirables d'élévation
des enzymes hépatiques chez les patients recevant de l'etanercept sans méthotrexate administré de
façon concomitante a été de 0,54 % (peu fréquent). Au cours des périodes en double aveugle des essais
cliniques contrôlés qui autorisaient un traitement concomitant par l'etanercept et le méthotrexate, la
fréquence (proportion d'incidence) des événements indésirables d'élévation des enzymes hépatiques a
été de 4,18 % (fréquent).
Hépatite auto-immune
Au cours des essais cliniques contrôlés menés sur l'etanercept dans toutes les indications, la fréquence
(proportion d'incidence) de l'hépatite auto-immune chez les patients recevant de l'etanercept sans
méthotrexate administré de façon concomitante a été de 0,02 % (rare). Au cours des essais cliniques
contrôlés qui autorisaient un traitement concomitant par l'etanercept et le méthotrexate, la fréquence
(proportion d'incidence) de l'hépatite auto-immune a été de 0,24 % (peu fréquent).
Population pédiatrique
Voir Résumé du profil de tolérance, ci-dessus.
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucune dose limite toxique n'a été observée durant les essais cliniques menés chez les patients atteints
de polyarthrite rhumatoïde. La dose la plus élevée ayant été évaluée était une dose de charge
intraveineuse de 32 mg/m2, suivie par des doses sous-cutanées de 16 mg/m2 administrées deux fois par
semaine. Un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde s'est auto-administré par erreur 62 mg d'Enbrel
par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant trois semaines sans présenter d'effets
indésirables. Il n'existe aucun antidote connu d'Enbrel.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, Inhibiteurs du Facteur Nécrosant des Tumeurs
alpha (TNF), Code ATC : L04AB01
Le facteur nécrosant des tumeurs (TNF) est une cytokine dominante dans le processus inflammatoire
de la polyarthrite rhumatoïde. Des taux élevés de TNF sont également retrouvés dans les membranes
synoviales et les plaques de psoriasis des patients atteints de rhumatisme psoriasique, et dans le sérum
et le tissu synovial des patients atteints de spondylarthrite ankylosante. Dans le psoriasis en plaques,
l'infiltration par les cellules inflammatoires, y compris les cellules T, conduit à une augmentation des
taux de TNF dans les lésions psoriasiques, comparativement aux taux observés au niveau des zones
non atteintes de la peau. L'etanercept est un inhibiteur compétitif de la liaison du TNF à ses récepteurs
de surface inhibant ainsi l'activité biologique du TNF.
Le TNF et la lymphotoxine sont des cytokines pro-inflammatoires qui lient deux récepteurs distincts à
la surface des cellules : les récepteurs du facteur nécrosant des tumeurs (TNFR) de 55
-kilodaltons
(p55) et de 75-kilodaltons (p75). Ces deux TNFR existent naturellement sous des formes
membranaires et solubles. On pense que les TNFR solubles régulent l'activité biologique du TNF.
Le TNF et la lymphotoxine existent principalement sous forme d'homotrimères, leur activité
biologique étant dépendante de la réticulation des TNFR à la surface des cellules. Les récepteurs
dimères solubles tels qu'etanercept présentent une affinité plus marquée pour le TNF que les
récepteurs monomères et sont des inhibiteurs compétitifs beaucoup plus puissants de la liaison du TNF
à ses récepteurs cellulaires. En outre, l'utilisation d'une région Fc d'immunoglobuline en tant
qu'élément de fusion dans la construction d'un récepteur dimère confère à la molécule une demi-vie
plasmatique plus longue.
Mécanisme d'action
La majorité des atteintes articulaires de la polyarthrite rhumatoïde et de la spondylarthrite ankylosante,
et des atteintes cutanées du psoriasis en plaques est médiée par des molécules pro-inflammatoires qui
appartiennent à un réseau contrôlé par le TNF. Le mécanisme d'action supposé d'etanercept consiste
en une inhibition compétitive de la liaison du TNF aux TNFR de la surface cellulaire : les réponses
cellulaires médiées par le TNF sont bloquées en rendant le TNF biologiquement inactif. Etanercept
pourrait également moduler les réponses biologiques contrôlées par d'autres molécules agissant en
aval (par exemple : cytokines, adhésines ou protéinases) dont l'activité est induite ou régulée par le
TNF.
Cette rubrique présente les données issues de trois études dans l'arthrite juvénile idiopathique, d'une
étude chez les patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques, de quatre études chez l'adulte
atteint de polyarthrite rhumatoïde et de quatre études chez l'adulte atteint de psoriasis en plaques.
Population pédiatrique
Patients pédiatriques atteints d'arthrite juvénile idiopathique
La sécurité et l'efficacité d'Enbrel ont été évaluées au cours d'une étude en deux parties, de 69 enfants
présentant une arthrite juvénile idiopathique d'évolution polyarticulaire avec différentes formes de
début de la maladie (polyarthrite, pauciarthrite, origine systémique). Les patients inclus dans l'étude
étaient âgés de 4 à 17 ans avec une arthrite juvénile idiopathique d'évolution polyarticulaire d'intensité
modérée à sévère, réfractaires ou intolérants au méthotrexate. Une dose stable d'un seul anti-
inflammatoire non stéroïdien et/ou de prednisone (< 0,2 mg/kg/jour ou 10 mg maximum) a été
maintenue chez les patients. Dans la première partie de l'étude, tous les patients ont reçu 0,4 mg/kg
(maximum 25 mg par injection) d'Enbrel administré par voie sous-cutanée deux fois par semaine.
Dans la deuxième partie de l'étude, les patients avec une réponse clinique à 90 jours ont été
randomisés pour soit rester sous Enbrel, soit recevoir un placebo pendant quatre mois avec évaluation
de la rechute clinique. Les réponses ont été mesurées en utilisant l'ACR Pedi 30, définie par une
amélioration 30 % d'au moins trois des six critères de base du score ACR Pedi et une aggravation
30 % d'au plus un des six critères, incluant le nombre d'articulations atteintes, la limitation des
mouvements, les évaluations globales par le médecin et par le patient/parent, le handicap fonctionnel
et la vitesse de sédimentation (vs). La rechute clinique était définie comme une aggravation 30 % de
trois des six critères et une amélioration 30 % d'au plus un des six critères ainsi qu'un minimum de
deux articulations atteintes.
Dans la première partie de l'étude, 51 des 69 patients (74 %) ont bénéficié d'une réponse clinique et
ont été inclus dans la deuxième partie de l'étude. Dans la deuxième partie de l'étude, 6 des 25 patients
(24 %) maintenus sous Enbrel ont eu une rechute clinique en comparaison à 20 sur 26 patients (77 %)
sous placebo (p=0,007). A partir du début de la deuxième partie de l'étude, la médiane du délai de
rechute clinique a été supérieure ou égale à 116 jours pour les patients ayant reçu Enbrel et 28 jours
pour les patients sous placebo. Parmi les patients ayant bénéficié d'une réponse clinique à 90 jours et
qui ont été inclus dans la deuxième partie de l'étude, certains des patients maintenus sous Enbrel ont
continué à s'améliorer entre le troisième mois et le septième mois alors que ceux sous placebo ne se
sont pas améliorés.
Dans une étude d'extension de sécurité, en ouvert, 58 patients pédiatriques de l'étude mentionnée ci-
dessus (à partir de l'âge de 4 ans au moment du recrutement) ont continué à recevoir Enbrel pour une
durée allant jusqu'à 10 ans. Les taux d'événements indésirables graves et d'infections graves n'ont pas
augmenté avec une exposition à long terme.
La sécurité à long terme d'une monothérapie par Enbrel (n=103), d'Enbrel plus méthotrexate (n=294)
ou d'une monothérapie par le méthotrexate (n=197) a été évaluée pendant une période maximale de 3
ans dans un registre de 594 enfants âgés de 2 à 18 ans présentant une arthrite juvénile idiopathique,
parmi lesquels 39 étaient âgés de 2 à 3 ans. En général, les infections ont été plus fréquemment
rapportées chez les patients traités par etanercept comparé au méthotrexate seul (3,8 contre 2 %), et les
infections associées à l'utilisation d'etanercept ont été de nature plus sévère.
Dans une autre étude en ouvert à bras unique (n=127), 60 patients atteints d'une oligoarthrite extensive
(OE) (15 patients âgés de 2 à 4 ans, 23 patients âgés de 5 à 11 ans et 22 patients âgés de 12 à 17 ans),
38 patients atteints d'une arthrite liée à l'enthésite (âgés de 12 à 17 ans), et 29 patients atteints d'une
arthrite psoriasique (âgés de 12 à 17 ans) ont été traités par Enbrel à une dose de 0,8 mg/kg (50 mg
maximum par injection) administrée une fois par semaine pendant 12 semaines. Dans chaque sous-
type d'AJI, la majorité des patients a répondu aux critères de l'ACR Pedi 30 et a montré une
amélioration clinique des critères d'évaluation secondaires tels que le nombre d'articulations
Sur les 127 patients de l'étude mère, 109 ont participé à l'étude d'extension en ouvert et ont fait l'objet
d'un suivi pendant 8 ans. À la fin de l'étude d'extension, 84/109 (77 %) patients avaient terminé
l'étude ; 27 (25 %) prenaient activement Enbrel, 7 (6 %) avaient arrêté le traitement en raison d'une
maladie faible/inactive ; 5 (5 %) avaient repris Enbrel après un arrêt antérieur du traitement ; et 45
(41 %) avaient arrêté Enbrel (mais restaient en observation) ; 25/109 (23 %) patients ont
définitivement quitté l'étude. Les améliorations de l'état clinique obtenues dans l'étude mère ont été
généralement maintenues pour tous les critères d'efficacité pendant toute la période de suivi. Les
patients prenant activement Enbrel ont pu entrer dans une période d'arrêt-retraitement facultative une
fois au cours de l'étude d'extension, en fonction de la réponse clinique évaluée par l'investigateur.
30 patients sont entrés dans la période d'arrêt du traitement. Il a été rapporté que 17 patients avaient
présenté une poussée (définie comme une aggravation 30 % d'au moins 3 des 6 critères de l'ACR
Pedi avec une amélioration 30 % d'au plus 1 des 6 critères restants et un minimum de 2 articulations
atteintes) ; le délai médian de poussée après l'arrêt d'Enbrel a été de 190 jours. 13 patients ont été re-
traités et le délai médian de re-traitement après l'arrêt a été estimé à 274 jours. En raison du faible
nombre de patients, ces résultats doivent être interprétés avec prudence.
Le profil de sécurité est similaire à celui observé dans l'étude mère.
Aucune étude n'a été réalisée chez les patients atteints d'une arthrite juvénile idiopathique pour évaluer
les effets de la poursuite du traitement par Enbrel chez les patients non répondeurs dans un délai de 3
mois après l'initiation du traitement par Enbrel. En outre, aucune étude n'a été réalisée pour évaluer la
diminution de la dose recommandée d'Enbrel après une utilisation à long terme chez les patients
atteints d'une AJI.
Patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques
L'efficacité d'Enbrel a été évaluée au cours d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée
contre placebo réalisée chez 211 patients pédiatriques âgés de 4 à 17 ans atteints de psoriasis en
plaques modéré à sévère (défini par un score sPGA 3, une surface cutanée atteinte 10 %, et un
PASI 12). Les patients éligibles avaient déjà reçu un traitement par photothérapie ou un traitement
systémique, ou étaient mal contrôlés par un traitement topique.
Les patients ont reçu soit Enbrel 0,8 mg/kg (jusqu'à 50 mg) soit le placebo une fois par semaine
pendant 12 semaines. A la semaine 12, davantage de patients étaient répondeurs (exemple : PASI 75)
dans le groupe Enbrel comparativement au groupe placebo.
RESULTATS A 12 SEMAINES DANS LE PSORIASIS EN PLAQUES PEDIATRIQUE
Enbrel
Placebo
0,8 mg/kg
une fois par semaine
(N = 106)
(N = 105)
PASI 75, n (%)
60 (57 %) a
12 (11 %)
PASI 50, n (%)
79 (75 %) a
24 (23 %)
sPGA 'blanchi' ou 'quasi blanchi', n (%)
56 (53 %) a
14 (13 %)
Abréviation: sPGA-évaluation globale statique par le médecin
a : p < 0,0001 comparé au placebo.
Après la période de traitement en double aveugle de 12 semaines, tous les patients ont reçu Enbrel
0,8 mg/kg (jusqu'à 50 mg) une fois par semaine pendant 24 semaines supplémentaires. Les réponses
observées pendant la période en ouvert étaient similaires à celles observées pendant la période en
double aveugle.
Pendant une période randomisée d'arrêt, un nombre significativement plus élevé de patients re-
randomisés dans le groupe placebo a présenté une rechute (perte de la réponse au PASI 75) en
La sécurité et l'efficacité à long terme d'Enbrel 0,8 mg/kg (jusqu'à 50 mg) une fois par semaine ont
été évaluées dans une étude d'extension en ouvert chez 181 sujets pédiatriques atteints de psoriasis en
plaques pendant une période maximale de 2 ans après l'étude de 48 semaines décrite ci-dessus.
L'expérience à long terme avec Enbrel était généralement comparable à celle de l'étude initiale de 48
semaines et n'a révélé aucune nouvelle donnée de sécurité.
Patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde
L'efficacité d'Enbrel a été évaluée au cours d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée
contre placebo. L'étude a évalué 234 patients adultes, présentant une polyarthrite rhumatoïde active,
ne répondant pas à au moins un, et au plus quatre traitements de fond antirhumatismaux (DMARD).
Des doses de 10 mg ou 25 mg d'Enbrel ou du placebo ont été administrées par voie sous-cutanée deux
fois par semaine pendant 6 mois consécutifs. Les résultats de cet essai contrôlé ont été exprimés en
pourcentage d'amélioration de la polyarthrite rhumatoïde, à l'aide des critères de réponse de
l'American College of Rheumatology (ACR).
Les réponses ACR 20 et ACR 50 étaient supérieures chez les patients traités par Enbrel par rapport au
placebo à 3 et 6 mois (ACR 20 : Enbrel 62 % et 59 %, placebo 23 % et 11 % à 3 et 6 mois
respectivement ; ACR 50 : Enbrel 41 % et 40 %, placebo 8 % et 5 % à 3 et 6 mois respectivement ;
p < 0,01 Enbrel vs placebo à tous les temps d'évaluation pour les réponses ACR 20 et ACR 50).
Environ 15 % des sujets recevant Enbrel ont obtenu une réponse ACR 70 à 3 mois et à 6 mois,
comparativement à moins de 5 % des sujets du bras placebo. Parmi les patients recevant Enbrel, les
réponses cliniques ont généralement débuté 1 à 2 semaines après l'initiation du traitement, et ont été
quasiment toujours obtenues dans les 3 mois. Une réponse dose-dépendante a été observée ; les
résultats avec 10 mg étaient intermédiaires entre le placebo et 25 mg. Enbrel était significativement
supérieur au placebo sur tous les items des critères ACR, ainsi que sur les autres mesures d'activité de
la polyarthrite rhumatoïde non compris dans ces critères de réponse ACR, comme la durée de la
raideur matinale. L'échelle HAQ (Health Assessment Questionnaire), incluant le handicap, l'activité,
l'état mental, l'état général, l'état des fonctions articulaires, a été évaluée tous les 3 mois pendant
l'essai. Tous les sous-domaines de l'échelle HAQ ont été améliorés chez les patients traités par Enbrel
par rapport aux témoins à 3 et 6 mois.
Après l'arrêt d'Enbrel, les symptômes d'arthrite sont généralement réapparus au cours du mois
suivant. Selon les résultats des études en ouvert, la reprise du traitement par Enbrel après des arrêts
allant jusqu'à 24 mois, a entraîné la même amplitude de réponse que chez les patients recevant Enbrel
sans interruption de traitement. Des réponses stables et durables ont été observées chez des patients
recevant Enbrel sans interruption jusqu'à 10 ans dans les essais thérapeutiques d'extension en ouvert.
L'efficacité d'Enbrel a été comparée avec le méthotrexate au cours d'une étude randomisée, contrôlée
contre comparateur actif avec des examens radiographiques réalisés en aveugle comme critère
d'évaluation principal, chez 632 patients adultes présentant une polyarthrite rhumatoïde active (de
durée < 3 ans) qui n'avaient jamais reçu de traitement par méthotrexate. Des doses de 10 mg ou de 25
mg d'Enbrel ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine jusqu'à 24 mois. Les
doses de méthotrexate ont été augmentées de 7,5 mg/semaine à 20 mg/semaine maximum au cours des
8 premières semaines de l'essai et maintenues jusqu'à 24 mois. Avec Enbrel 25 mg l'amélioration
clinique, y compris le délai d'action sous 2 semaines, a été similaire à celle observée lors des essais
précédents, et s'est maintenue jusqu'à 24 mois. A l'inclusion, les patients avaient un degré d'invalidité
modéré, avec des scores moyens de HAQ de 1,4 à 1,5. Le traitement par Enbrel à 25 mg a entraîné une
amélioration importante à 12 mois, avec environ 44 % de patients obtenant un score de HAQ normal
(moins de 0,5). Ce bénéfice a été maintenu la deuxième année de cette étude.
Dans cette étude, les dommages structuraux articulaires ont été évalués radiographiquement et
exprimés en modification du Score Total de Sharp (STS) et de ses composants; le score d'érosion et le
Score de Pincement Articulaire (SPA). Les radiographies des mains/poignets et pieds ont été lues à
PROGRESSION RADIOGRAPHIQUE : COMPARAISON D'ENBREL vs MÉTHOTREXATE
CHEZ DES PATIENTS AYANT UNE POLYARTHRITE RHUMATOÏDE D'ANCIENNETÉ
< 3 ANS
2.5
12 Mois
2.5
24 Mois
2.5
2.2
2.0
2.0
1.5
1.3
1.5
1.3
1.2
1.0
0.9
0.9
1.0
1.0
0.8
0.6*
0.6
0.5
0.4*
0.4 0.4
0.5
o
d
i
f
i
c
a
t
i
o
n
d
e
p
u
i
s
l
'
i
n
c
l
u
s
i
o
n
M
0.0
0.0
STS
Erosions
SPA
STS
Erosions SPA
MTX
Enbrel 25 mg
*p < 0.05
Dans une autre étude contrôlée contre comparateur actif, en double aveugle, randomisée, l'efficacité
clinique, la sécurité, et l'évolution radiographique chez des patients atteints de PR traités par Enbrel en
monothérapie (25 mg deux fois par semaine), ou méthotrexate en monothérapie (7,5 à 20 mg par
semaine, dose médiane 20 mg) ou Enbrel associé au méthotrexate débutés simultanément, ont été
comparées chez 682 patients adultes ayant une polyarthrite rhumatoïde active d'ancienneté de 6 mois à
20 ans (médiane 5 ans) et qui avaient eu une réponse insuffisante à au moins 1 traitement de fond
antirhumatismal (DMARD) autre que le méthotrexate.
Les patients traités par Enbrel associé au méthotrexate avaient des réponses ACR 20, ACR 50 et ACR
70 ainsi qu'une amélioration des scores DAS et HAQ significativement plus élevées à la fois à 24 et
52 semaines, comparativement aux patients de chacun des groupes en monothérapie (résultats
présentés dans le tableau ci-dessous). Des avantages significatifs avec Enbrel associé au méthotrexate
comparativement à Enbrel en monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont également été
observés après 24 mois.
MÉTHOTREXATE vs ENBREL ASSOCIÉ AU MÉTHOTREXATE CHEZ DES PATIENTS
AYANT UNE PR D'ANCIENNETÉ DE 6 MOIS A 20 ANS
Méthotrexate
Enbrel
Enbrel +
Critère d'évaluation
Méthotrexate
(n = 228)
(n = 223)
(n = 231)
Réponses ACR a
ACR 20
58,8 %
65,5 %
74,5 %
,
ACR 50
36,4 %
43,0 %
63,2 %
,
ACR 70
16,7 %
22,0 %
39,8 %
,
DAS
Score à l'inclusion b
5,5
5,7
5,5
Score semaine 52 b
3,0
3,0
2,3
,
Rémissionc
14 %
18 %
37 %
,
HAQ
Inclusion
1,7
1,7
1,8
Semaine 52
1,1
1,0
0,8
,
a : les patients qui n'avaient pas terminé les 12 mois de l'étude ont été considérés comme non-
répondeurs
b : les valeurs du Disease Activity Score (DAS) sont des moyennes.
c : la rémission est définie par un DAS <1,6
Valeurs de p lors des comparaisons appariées : = p < 0,05 pour les comparaisons des groupes Enbrel
+ méthotrexate vs méthotrexate et = p < 0,05 pour les comparaisons des groupes Enbrel +
méthotrexate vs Enbrel
L'évolution radiographique à 12 mois était significativement moins importante dans le groupe Enbrel
que dans le groupe méthotrexate, alors que l'association était significativement meilleure que chacune
des monothérapies pour ralentir l'évolution radiographique (voir figure ci-dessous).
ENBREL ASSOCIÉ AU MÉTHOTREXATE CHEZ DES PATIENTS AYANT UNE PR
D'ANCIENNETÉ DE 6 MOIS À 20 ANS (RÉSULTATS À 12 MOIS)
3.0
2.80
Mé
M thotrexate
é
Enbrel
2.5
Enbrel + Mé
M thotrexate
é
2.0
1.68
1.5
1.12
1.0
0.52*
0.5
0.32
0.21*
o
d
i
f
i
c
a
t
i
o
n
d
e
p
u
i
s
l
'
i
n
c
l
u
s
i
o
n
M
0.0
-0.23,
0.23,
-0.5
-0.30
0.5
-0.30
-0.54,
0.54,
-1.0
- STS -
STS
- Erosions -
Erosions
- SPA
SPA -
Valeurs de p lors des comparaisons appariées : * = p < 0,05 pour les comparaisons d'Enbrel
vs méthotrexate, = p < 0,05 pour les comparaisons d'Enbrel + méthotrexate vs
méthotrexate et = p < 0,05 pour les comparaisons d'Enbrel + méthotrexate vs Enbrel
Des avantages significatifs avec Enbrel associé au méthotrexate comparativement à Enbrel en
monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont également été observés après 24 mois. De
même, des avantages significatifs avec Enbrel en monothérapie comparativement au méthotrexate en
monothérapie ont également été observés après 24 mois.
Dans une analyse où tous les patients sortis prématurément de l'étude quelle qu'en soit la raison
étaient considérés comme s'étant aggravés, le pourcentage de patients sans aggravation (variation du
STS 0,5) à 24 mois était plus élevé dans le groupe Enbrel associé au méthotrexate, comparativement
à Enbrel en monothérapie et au méthotrexate en monothérapie (respectivement 62 %, 50 % et 36 % ; p
< 0,05). La différence entre Enbrel en monothérapie et le méthotrexate en monothérapie a également
été significative (p < 0,05). Parmi les patients ayant terminé la totalité des 24 mois de traitement dans
l'étude, les taux de patients sans aggravation étaient respectivement de 78 %, 70 % et 61 %.
La sécurité et l'efficacité d'Enbrel à la dose de 50 mg (deux injections de 25 mg par voie SC)
administrée une fois par semaine ont été évaluées au cours d'une étude en double aveugle, contrôlée
contre placebo chez 420 patients atteints de PR active. Dans cette étude, 53 patients ont reçu du
placebo, 214 patients ont reçu 50 mg d'Enbrel une fois par semaine et 153 patients ont reçu 25 mg
d'Enbrel deux fois par semaine. Les profils d'efficacité et de sécurité des deux schémas posologiques
d'Enbrel ont été similaires à la semaine 8 sur les signes et symptômes de la PR ; à la semaine 16, la
comparabilité (non-infériorité) entre les deux schémas posologiques n'a pas été démontrée.
Patients adultes atteints de psoriasis en plaques
L'utilisation d'Enbrel est recommandée chez les patients définis à la rubrique 4.1. Les patients « en
échec » dans la population cible sont définis comme présentant une réponse insuffisante (PASI < 50
ou PGA insatisfaisant), ou une aggravation de la maladie au cours du traitement avec au moins chacun
des trois traitements systémiques majeurs disponibles utilisés à une posologie adéquate pendant une
durée suffisamment longue pour évaluer la réponse au traitement.
L'étude 1 était une étude de phase II chez des patients âgés d'au moins 18 ans et présentant un
psoriasis en plaques actif mais cliniquement stable atteignant au moins 10 % de la surface corporelle.
Cent douze (112) patients ont été randomisés pour recevoir une dose de 25 mg d'Enbrel (n = 57) ou du
placebo (n = 55) deux fois par semaine pendant 24 semaines.
L'étude 2 a évalué 652 patients atteints de psoriasis en plaques chronique avec les mêmes critères
d'inclusion que dans l'étude 1 et un score PASI 10 au moment de la sélection. Enbrel a été
administré à des doses de 25 mg une fois par semaine, 25 mg deux fois par semaine ou 50 mg deux
fois par semaine pendant 6 mois consécutifs. Au cours des 12 premières semaines de la période de
traitement en double aveugle, les patients ont reçu un placebo ou l'une des trois doses d'Enbrel
décrites ci-dessus. Après 12 semaines de traitement, les patients du groupe placebo ont commencé le
traitement en aveugle par Enbrel (25 mg deux fois par semaine) ; les patients dans les groupes de
traitement actif ont continué jusqu'à la semaine 24, à la dose à laquelle ils avaient été initialement
randomisés.
L'étude 3 a évalué 583 patients et les critères d'inclusion étaient les mêmes que dans l'étude 2. Dans
cette étude, les patients ont reçu une dose de 25 mg ou de 50 mg d'Enbrel, ou un placebo, deux fois
par semaine pendant 12 semaines ; puis tous les patients ont reçu 25 mg d'Enbrel deux fois par
semaine en ouvert pendant 24 semaines supplémentaires.
L'étude 4 a évalué 142 patients et les critères d'inclusion étaient similaires à ceux des études 2 et 3.
Dans cette étude, les patients ont reçu une dose de 50 mg d'Enbrel ou du placebo une fois par semaine
pendant 12 semaines ; puis tous les patients ont reçu 50 mg d'Enbrel une fois par semaine en ouvert
pendant 12 semaines supplémentaires.
Dans l'étude 1, le groupe traité par Enbrel avait une proportion significativement plus élevée de
patients présentant une réponse PASI 75 à la semaine 12 (30 %) par rapport au groupe sous placebo
(2 %) (p < 0,0001). A 24 semaines, 56 % des patients dans le groupe traité par Enbrel avaient atteint le
PASI 75 par rapport à 5 % des patients sous placebo. Les résultats principaux des études 2, 3 et 4 sont
présentés ci-dessous.
------------------ Etude 2---------------
--------------- Etude 3-------- ---------------Etude 4------
---
----
----------Enbrel---------
--------Enbrel-----
-------Enbrel--
--
----
25 mg
50 mg
50
50
2 fois/
2 fois/
mg 1 mg 1
25 mg
50 mg
sem
sem
fois/
fois/
Placebo 2 fois/sem
2 fois/sem
Placebo
Placebo
sem
sem
n =
n =
n =
n =
n =
n =
n =
n =
n = 46
n =
n =
166
162 162
164
164
193
196
196
sem 12
96
90
Réponse
sem 12 sem sem sem sem sem 12
sem
sem 12
sem
sem
(%)
12
24a
12
24a
12
12
24a
PASI 50
14
58*
70
74*
77
9
64*
77*
9
69*
83
PASI 75
4
34*
44
49*
59
3
34*
49*
2
38*
71
DSGA b,
pas de
lésions
apparentes
ou
presque
pas de
lésions
apparentes
5
34*
39
49*
55
4
39*
57*
4
39*
64
*p 0,0001 comparé au placebo
a. Aucune comparaison statistique versus placebo n'a été faite à la semaine 24 dans les études 2 et 4
étant donné que le groupe initialement sous placebo a commencé à recevoir Enbrel 25 mg deux
fois/sem ou 50 mg une fois/sem à partir de la semaine 13 jusqu'à la semaine 24.
b. Dermatologist Static Global Assessment. Pas de lésions apparentes ou presque pas de lésions
apparentes, défini par 0 ou 1 sur une échelle de 0 à 5.
Parmi les patients atteints de psoriasis en plaques qui recevaient Enbrel, des réponses significatives
comparativement au placebo sont apparues à la première visite (2 semaines) et ont été maintenues
durant les 24 semaines de traitement.
L'étude 2 comprenait également une période d'arrêt du traitement au cours de laquelle les patients qui
avaient atteint une amélioration du PASI d'au moins 50 % à la semaine 24 arrêtaient le traitement.
L'apparition d'un rebond (PASI 150 % de la valeur à l'inclusion) et le délai de rechute (définie par
la perte d'au moins la moitié de l'amélioration obtenue entre l'inclusion et la semaine 24) ont été
évalués chez les patients qui n'étaient plus sous traitement. Au cours de la période sans traitement, les
symptômes du psoriasis sont progressivement réapparus avec un délai médian de rechute de 3 mois.
Aucun effet rebond de la maladie et aucun événement indésirable grave lié au psoriasis n'ont été
observés. Il existe des données démontrant le bénéfice de la reprise du traitement par Enbrel chez les
patients qui répondaient initialement au traitement.
Dans l'étude 3, la majorité des patients (77 %) qui étaient initialement randomisés à la dose de 50 mg
deux fois par semaine et avaient vu leur dose d'Enbrel abaissée à 25 mg deux fois par semaine à la
semaine 12 ont eu une réponse PASI 75 maintenue jusqu'à la semaine 36. Pour les patients qui
recevaient 25 mg deux fois par semaine tout au long de l'étude, la réponse PASI 75 continuait de
s'améliorer entre les semaines 12 et 36.
Dans l'étude 4, le groupe traité par Enbrel avait une proportion plus élevée de patients avec une
réponse PASI 75 à la semaine 12 (38 %) par rapport au groupe recevant le placebo (2 %) (p < 0,0001).
Pour les patients qui recevaient 50 mg une fois par semaine tout au long de l'étude, les réponses
d'efficacité ont continué de s'améliorer avec un PASI 75 à la semaine 24 atteignant 71 %.
Une analyse des données des essais cliniques n'a révélé aucune caractéristique de la maladie à
l'inclusion qui pourrait conduire les cliniciens à sélectionner le type de posologie le plus approprié
(intermittent ou continu). Par conséquent, le choix d'un traitement intermittent ou continu doit reposer
sur le jugement du médecin et les besoins individuels des patients.
Anticorps anti Enbrel
Des anticorps anti-etanercept ont été détectés dans le sérum de certains sujets traités par etanercept.
Ces anticorps ont tous été non-neutralisants et sont généralement transitoires. Il semble qu'il n'y a
aucune corrélation entre le développement d'anticorps et une réponse clinique ou des évènements
indésirables.
Chez les sujets traités par des doses autorisées d'etanercept dans des études cliniques d'une durée
maximale de 12 mois, les taux cumulés d'anticorps anti-etanercept ont été approximativement de 6 %
chez les sujets présentant une polyarthrite rhumatoïde, de 7,5 % chez les sujets présentant un
rhumatisme psoriasique, de 2 % chez les sujets présentant une spondylarthrite ankylosante, de 7 %
chez les sujets atteints de psoriasis, de 9,7 % chez les sujets atteints de psoriasis pédiatrique, et de
4,8 % chez les sujets présentant une arthrite juvénile idiopathique.
La proportion de sujets qui ont développé des anticorps anti-etanercept dans des essais à long terme
(de 3,5 ans maximum) augmente avec le temps, comme attendu. Cependant, du fait de leur nature
transitoire, l'incidence des anticorps détectés lors de chaque évaluation a été habituellement inférieure
à 7 % chez les sujets présentant une polyarthrite rhumatoïde et chez ceux atteints de psoriasis.
Dans une étude à long terme dans le psoriasis où des patients ont reçu une dose de 50 mg deux fois par
semaine pendant 96 semaines, l'incidence des anticorps observée lors de chaque évaluation a été
d'environ 9 % maximum.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Les concentrations sériques d'etanercept ont été déterminées par la méthode immuno-enzymatique
ELISA, qui détecte les produits de dégradation réagissant au dosage ELISA ainsi que la molécule
mère.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Bien que l'on détecte de la radioactivité dans les urines après l'administration d'etanercept
radiomarqué à des patients et à des volontaires sains, aucune augmentation des concentrations
d'etanercept n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale aiguë. La présence
d'une insuffisance rénale ne devrait pas nécessiter d'ajustement de la posologie.
Insuffisance hépatique
Aucune augmentation des concentrations d'etanercept n'a été observée chez les patients présentant
une insuffisance hépatique aiguë. La présence d'une insuffisance hépatique ne devrait pas nécessiter
d'ajustement de la posologie.
Population pédiatrique
Patients pédiatriques atteints d'arthrite juvénile idiopathique
Dans un essai d'Enbrel dans l'arthrite juvénile idiopathique d'évolution polyarticulaire, 69 patients
(âgés de 4 à 17 ans) ont reçu 0,4 mg d'Enbrel/kg deux fois par semaine pendant trois mois. Les
courbes de concentration sériques étaient similaires à celles que l'on observe chez les patients adultes
atteints de polyarthrite rhumatoïde. Les enfants les plus jeunes (âgés de 4 ans) ont eu une clairance
Patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques
Les patients atteints de psoriasis en plaques pédiatriques (âgés de 4 à 17 ans) ont reçu 0,8 mg/kg
(jusqu'à une dose maximale de 50 mg par semaine) d'etanercept une fois par semaine jusqu'à 48
semaines. Les concentrations sériques moyennes à l'état d'équilibre ont varié de 1,6 à 2,1 g/ml aux
semaines 12, 24 et 48. Ces concentrations moyennes chez les patients atteints de psoriasis en plaques
pédiatriques ont été similaires aux concentrations observées chez les patients atteints d'arthrite
juvénile idiopathique (traités par 0,4 mg/kg d'etanercept deux fois par semaine, jusqu'à une dose
maximale de 50 mg par semaine). Ces concentrations moyennes étaient similaires à celles observées
chez les patients adultes atteints de psoriasis en plaques traités par 25 mg d'etanercept deux fois par
semaine.
Patients adultes
Absorption
L'etanercept est absorbé lentement depuis le site d'injection sous-cutanée, atteignant une
concentration maximale environ 48 heures après administration unique. La biodisponibilité absolue est
de 76 %. Avec deux doses par semaine, on peut s'attendre à ce que les concentrations à l'état
d'équilibre représentent environ deux fois celles que l'on mesure après administration unique. Après
l'administration unique par voie sous-cutanée de 25 mg d'Enbrel, la concentration sérique maximale
moyenne observée chez les volontaires sains était de 1,65 0,66 g/ml, l'aire sous la courbe étant de
235 96,6 gh/ml.
Les caractéristiques des concentrations sériques moyennes à l'état d'équilibre chez les patients atteints
de PR étaient une Cmax de 2,4 mg/l vs 2,6 mg/l, une Cmin de 1,2 mg/l vs 1,4 mg/l, et une ASC
partielle de 297 mgh/l vs 316 mgh/l pour la dose de 50 mg d'Enbrel une fois par semaine (n = 21) vs
25 mg d'Enbrel deux fois par semaine (n = 16) respectivement. Dans une étude en ouvert, croisée,
avec administration unique de deux posologies différentes chez des volontaires sains, il a été démontré
que l'administration d'une injection unique de 50 mg/ml d'etanercept était bioéquivalente à deux
injections simultanées de 25 mg/ml.
Dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients atteints de spondylarthrite
ankylosante, les ASC de l'etanercept à l'état d'équilibre ont été de 466 gh/ml et de 474 gh/ml
respectivement pour Enbrel 50 mg une fois par semaine (n = 154) et pour Enbrel 25 mg deux fois par
semaine (n = 148).
Distribution
La courbe de concentration d'etanercept en fonction du temps est biexponentielle. Le volume de
distribution central d'etanercept est de 7,6 l, alors que le volume de distribution à l'état d'équilibre est
de 10,4 l.
Élimination
L'etanercept est éliminé lentement par l'organisme. Sa demi-vie est longue, environ 70 heures. Sa
clairance est d'environ 0,066 l/h chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, soit un peu
moins que celle observée chez les volontaires sains (0,11 l/h). De plus, la pharmacocinétique d'Enbrel
chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de spondylarthrite ankylosante ou de psoriasis en
plaques est similaire.
Il n'existe apparemment aucune différence pharmacocinétique entre les hommes et les femmes.
Linéarité
5.3
Données de sécurité préclinique
Les études de toxicité d'Enbrel n'ont fait apparaître aucune dose limite toxique ou de toxicité vis-à-vis
d'un organe cible. Au cours d'une batterie de tests réalisés in vitro et in vivo Enbrel a été considéré
comme non génotoxique. Les études de carcinogénicité, et les évaluations standard de fertilité et de
toxicité postnatales, n'ont pas pu être réalisées avec Enbrel à cause du développement d'anticorps
neutralisants chez les rongeurs.
Enbrel n'a pas induit de mortalité ou de signe notable de toxicité chez la souris ou le rat à la dose de
2000 mg/kg en administration unique par voie sous-cutanée ou à la dose de 1000 mg/kg en injection
unique par voie intraveineuse. Aucune dose limite toxique d'Enbrel ou de toxicité vis-à-vis d'un
organe cible chez le singe cynomolgus n'ont été mises en évidence après administration deux fois par
semaine par voie sous-cutanée pendant 4 à 26 semaines consécutives d'une dose de 15 mg/kg. Cette
dose correspond à une ASC des concentrations plasmatiques 27 fois supérieure à celle obtenue chez
l'homme à la dose recommandée de 25 mg.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Poudre
Mannitol (E421)
Saccharose
Trométamol.
Solvant
Eau pour préparations injectables
6.2
Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments.
6.3
Durée de conservation
3 ans.
D'un point de vue microbiologique, le médicament reconstitué doit être utilisé immédiatement. La
stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 6 heures à une
température ne dépassant pas 25°C après reconstitution.
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (2°C - 8°C). Ne pas congeler.
Enbrel peut être conservé à une température ne dépassant pas 25°C pendant une durée unique de
quatre semaines maximum; après quoi il ne doit pas être mis à nouveau au réfrigérateur. Enbrel doit
être éliminé s'il n'est pas utilisé dans les quatre semaines suivant le retrait du réfrigérateur.
Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir rubrique 6.3.
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon en verre transparent (4 ml, verre de type I) avec bouchon en caoutchouc, opercule en
aluminium et capuchon en plastique.
Enbrel est fourni avec des seringues pré-remplies d'eau pour préparations injectables. Les seringues
sont en verre de type I.
Chaque coffret contient 4 flacons d'Enbrel, 4 seringues pré-remplies d'eau pour préparations
injectables, 4 aiguilles, 4 adaptateurs pour flacon et 8 tampons alcoolisés.
6.6
Précautions particulières d'élimination et manipulation
Instructions pour l'utilisation et la manipulation
Enbrel est reconstitué avec 1 ml d'eau pour préparations injectables avant utilisation, et administration
de l'injection sous-cutanée. La solution doit être limpide et incolore à jaune pâle ou brun pâle, sans
amas, flocons ou particules visibles. Il se peut que de la mousse reste dans le flacon c'est normal.
Enbrel ne doit pas être utilisé si toute la poudre du flacon ne s'est pas dissoute dans les 10 minutes. Si
tel est le cas, recommencez l'opération avec un autre flacon.
Des instructions complètes pour la préparation et l'administration du flacon reconstitué d'Enbrel sont
données dans la notice, à la rubrique 7 "Instructions pour la préparation et l'administration d'une
injection d'Enbrel".
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/99/126/022
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 3 février 2000
Date du dernier renouvellement : 3 février 2010
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Enbrel 25 mg, solution injectable en cartouche distributrice de dose
Enbrel 50 mg, solution injectable en cartouche distributrice de dose
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Enbrel 25 mg, solution injectable en cartouche distributrice de dose
Chaque cartouche distributrice de dose contient 25 mg d'etanercept.
Enbrel 50 mg, solution injectable en cartouche distributrice de dose
Chaque cartouche distributrice de dose contient 50 mg d'etanercept.
Etanercept est une protéine de fusion du récepteur p75 du facteur nécrosant des tumeurs. Etanercept
est produit par génie génétique et exprimé dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable.
La solution est limpide et incolore à jaune pâle ou brun pâle.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Polyarthrite rhumatoïde
Enbrel en association au méthotrexate est indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde
modérément à sévèrement active de l'adulte en cas de réponse inadéquate aux traitements de fond, y
compris le méthotrexate (sauf contre-indication).
Enbrel peut être donné en monothérapie en cas d'intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite
du traitement avec le méthotrexate est inadaptée.
Enbrel est également indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et
évolutive de l'adulte non précédemment traité par le méthotrexate.
Il a été montré qu'Enbrel, seul ou en association avec le méthotrexate, ralentit la progression des
dommages structuraux articulaires tels que mesurés par la radiographie et améliore les capacités
fonctionnelles.
Arthrite juvénile idiopathique
Traitement de la polyarthrite (facteur rhumatoïde positif ou négatif) et de l'oligoarthrite extensive de
l'enfant à partir de 2 ans et de l'adolescent en cas de réponse inadéquate ou d'intolérance avérée au
méthotrexate.
Traitement de l'arthrite psoriasique de l'adolescent à partir de l'âge de 12 ans en cas de réponse
inadéquate ou d'intolérance avérée au méthotrexate.
Rhumatisme psoriasique
Traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif de l'adulte en cas de réponse inadéquate au
traitement de fond antérieur. Il a été montré qu'Enbrel améliore les capacités fonctionnelles chez les
patients atteints de rhumatisme psoriasique, et ralentit la progression des dommages structuraux
articulaires périphériques tels que mesurés par la radiographie chez les patients ayant des formes
polyarticulaires symétriques de la maladie.
Spondyloarthrite axiale
Spondylarthrite ankylosante (SA)
Traitement de la spondylarthrite ankylosante sévère et active de l'adulte en cas de réponse inadéquate
au traitement conventionnel.
Spondyloarthrite axiale non radiographique
Traitement de la spondyloarthrite axiale non radiographique sévère de l'adulte avec des signes
objectifs d'inflammation, se traduisant par un taux élevé de protéine C réactive (CRP) et/ou des signes
visibles à l'imagerie par résonance magnétique (IRM), en cas de réponse inadéquate aux anti-
inflammatoires non stéroïdiens (AINS).
Psoriasis en plaques
Traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère de l'adulte en cas d'échec, ou de contre-indication,
ou d'intolérance aux autres traitements systémiques, y compris la ciclosporine, le méthotrexate ou la
puvathérapie (voir rubrique 5.1).
Psoriasis en plaques pédiatrique
Traitement du psoriasis en plaques sévère chronique de l'enfant à partir de 6 ans et de l'adolescent en
cas de contrôle inadéquat, ou d'intolérance aux autres traitements systémiques ou à la photothérapie.
4.2
Posologie et mode d'administration
Le traitement par Enbrel doit être initié et surveillé par un médecin spécialiste ayant l'expérience du
diagnostic et du traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de l'arthrite juvénile idiopathique, du
rhumatisme psoriasique, de la spondylarthrite ankylosante, de la spondyloarthrite axiale non
radiographique, du psoriasis en plaques ou du psoriasis en plaques pédiatrique. La Carte Patient devra
être remise aux patients traités par Enbrel.
La cartouche distributrice de dose d'Enbrel est disponible en dosages de 25 mg et 50 mg. D'autres
présentations d'Enbrel sont disponibles en dosages de 10 mg, 25 mg et 50 mg.
Posologie
Polyarthrite rhumatoïde
La dose recommandée d'Enbrel est de 25 mg administrée deux fois par semaine. Toutefois, l'efficacité
et la sécurité d'emploi d'une administration de 50 mg une fois par semaine ont été démontrées (voir
rubrique 5.1).
Rhumatisme psoriasique, spondylarthrite ankylosante et spondyloarthrite axiale non radiographique
La dose recommandée est de 25 mg d'Enbrel administrée deux fois par semaine ou de 50 mg
administrée une fois par semaine.
Psoriasis en plaques
La dose recommandée d'Enbrel est de 25 mg administrée deux fois par semaine ou de 50 mg
administrée une fois par semaine. Toutefois, une administration de 50 mg deux fois par semaine peut
être utilisée jusqu'à 12 semaines, suivie, si nécessaire, par l'administration d'une dose de 25 mg deux
fois par semaine ou de 50 mg une fois par semaine. Le traitement par Enbrel doit être poursuivi
jusqu'à l'obtention de la rémission, au maximum jusqu'à 24 semaines. Un traitement continu au-delà
de 24 semaines peut être approprié pour certains patients adultes (voir rubrique 5.1). Le traitement par
Enbrel doit être interrompu chez les patients ne présentant pas de réponse après 12 semaines de
traitement.
Si la reprise du traitement par Enbrel est indiquée, le même schéma de durée de traitement doit être
suivi. La dose doit être de 25 mg administrée deux fois par semaine ou de 50 mg une fois par semaine.
Populations particulières
Insuffisants rénaux et hépatiques
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Personnes âgées
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire. La posologie et l'administration sont identiques à
celles de l'adulte âgé de 18 à 64 ans.
Population pédiatrique
La dose d'Enbrel dépend du poids corporel des patients pédiatriques. Les patients pesant moins de
62,5 kg doivent recevoir une dose exacte calculée en mg/kg en utilisant les présentations poudre et
solvant pour solution injectable ou les présentations poudre pour solution injectable (voir ci-dessous
pour les doses en fonction des indications). Les patients pesant 62,5 kg ou plus peuvent recevoir une
dose fixe en utilisant la seringue pré-remplie, le stylo pré-rempli ou la cartouche distributrice de dose.
La sécurité et l'efficacité d'Enbrel chez les enfants âgés de moins de 2 ans n'ont pas été établies.
Aucune donnée n'est disponible.
Arthrite juvénile idiopathique
La dose recommandée est de 0,4 mg/kg (au maximum 25 mg par injection), administrée deux fois par
semaine en injection sous-cutanée, avec un intervalle de 3-4 jours entre deux injections ou de
0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par injection) administrée une fois par semaine. L'arrêt du traitement
doit être envisagé chez les patients non répondeurs après 4 mois.
Le flacon dosé à 10 mg est plus approprié à l'administration aux enfants souffrant d'AJI ayant un
poids inférieur à 25 kg.
Aucun essai clinique n'a été réalisé chez les enfants âgés de 2 à 3 ans. Des données limitées de
sécurité provenant d'un registre de patients suggèrent cependant que le profil de sécurité chez les
enfants âgés de 2 à 3 ans est similaire à celui des adultes et des enfants âgés de 4 ans et plus, à une
dose de 0,8 mg/kg par voie sous-cutanée chaque semaine (voir rubrique 5.1).
Il n'y a généralement pas lieu d'utiliser Enbrel chez les enfants âgés de moins de 2 ans dans
l'indication arthrite juvénile idiopathique.
Psoriasis en plaques pédiatrique (6 ans et plus)
La dose recommandée est de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par injection) une fois par semaine
jusqu'à 24 semaines. Le traitement doit être interrompu chez les patients ne présentant pas de réponse
après 12 semaines de traitement.
Il n'y a généralement pas lieu d'utiliser Enbrel chez les enfants âgés de moins de 6 ans dans
l'indication psoriasis en plaques.
Mode d'administration
Voie sous-cutanée
Le contenu total (0,5 ml pour la dose de 25 mg ou 1 ml pour la dose de 50 mg) de la cartouche
distributrice de dose doit être administré à l'aide du dispositif d'injection SMARTCLIC pour une
injection sous-cutanée uniquement. Les sites d'injection appropriés sont l'abdomen, la partie
supérieure des cuisses ou, par le soignant uniquement, la partie arrière du haut des bras.
La solution injectable Enbrel en cartouche distributrice de dose est destinée à un usage unique en
association avec le dispositif SMARTCLIC. Après une formation adéquate de la technique d'injection,
les patients peuvent s'auto-injecter Enbrel à l'aide du dispositif SMARTCLIC avec la cartouche
distributrice de dose à usage unique si leur médecin le juge approprié et ils bénéficieront d'un suivi
médical si nécessaire. Le médecin doit discuter avec le patient de la présentation injectable la plus
adaptée.
Pour l'administration, il convient de suivre le mode d'emploi figurant à la fin de la notice et dans le
manuel d'utilisation fourni avec le dispositif SMARTCLIC (voir rubrique 6.6). Des instructions
détaillées concernant les cas de modification involontaire de dose, y compris des doses oubliées, ou de
modification du calendrier d'injection, sont fournies en rubrique 3 de la notice.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Septicémie ou risque de septicémie.
Un traitement par Enbrel ne devrait pas être initié chez les patients ayant une infection active y
compris les infections chroniques ou localisées.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom de marque et le numéro de lot du
produit administré doivent être clairement enregistrés (ou indiqués) dans le dossier du patient.
Infections
Les infections doivent être recherchées chez les patients avant, pendant, et après le traitement par
Enbrel, en prenant en compte que la demi-vie d'élimination moyenne de l'etanercept est d'environ
70 heures (entre 7 et 300 heures).
Des infections graves, septicémies, tuberculoses, et infections opportunistes, y compris des infections
fongiques invasives, listérioses et légionelloses, ont été rapportées avec Enbrel (voir rubrique 4.8). Ces
infections étaient dues à des bactéries, des mycobactéries, des champignons, des virus et des parasites
(y compris des protozoaires). Dans certains cas, des infections fongiques particulières et d'autres
infections opportunistes n'ont pas été diagnostiquées, ce qui s'est traduit par un retard d'initiation du
traitement approprié et parfois par un décès. Lors de l'évaluation du risque d'infection chez un patient,
son exposition à des facteurs de risque spécifiquement associés à certaines infections opportunistes
(par exemple, une exposition à des mycoses endémiques) doit être prise en compte.
Tuberculose
Des cas de tuberculose active comprenant des tuberculoses miliaires et des tuberculoses avec
localisation extra-pulmonaire ont été rapportés chez des patients traités par Enbrel.
Avant de débuter un traitement par Enbrel, une recherche de tuberculose active ou inactive
(« latente ») doit être effectuée chez tous les patients. Cette recherche doit comprendre un entretien
médical détaillé portant sur les antécédents personnels de tuberculose ou sur d'éventuels contacts
antérieurs avec un patient tuberculeux et sur un traitement immunosuppresseur ancien et/ou en cours.
Des tests de dépistage appropriés (par exemple, test dermique à la tuberculine et radiographie
pulmonaire) doivent être effectués chez tous les patients (conformément aux recommandations
locales). Il est recommandé de noter ces tests sur la Carte Patient. Il est rappelé aux prescripteurs que
le test dermique à la tuberculine peut s'avérer faussement négatif, en particulier chez un patient
sévèrement malade ou immunodéprimé.
Si une tuberculose active est diagnostiquée, le traitement par Enbrel ne doit pas être initié. En cas de
diagnostic d'une tuberculose inactive (« latente »), un traitement antituberculeux prophylactique
approprié doit être mis en oeuvre avant d'initier Enbrel, et en accord avec les recommandations locales.
Dans un tel cas, le rapport bénéfice/risque du traitement par Enbrel doit être soigneusement évalué.
Tous les patients devront être informés de la nécessité de consulter un médecin si des signes ou des
symptômes évoquant une tuberculose (par exemple, toux persistante, amaigrissement/perte de poids,
fébricule) apparaissent pendant ou après le traitement par Enbrel.
Réactivation de l'hépatite B
Une réactivation de l'hépatite B a été rapportée chez des patients précédemment infectés par le virus
de l'hépatite B (VHB) et traités par un anti-TNF, y compris Enbrel. Cela inclut les cas de réactivation
de l'hépatite B chez les patients positifs pour les anticorps anti-HBc mais négatifs pour les antigènes
HBs. Les patients devront faire l'objet d'un dépistage de l'infection à VHB avant d'initier un
traitement par Enbrel. Si les résultats du dépistage sont positifs, il est recommandé de consulter un
médecin spécialisé dans le traitement de l'hépatite B. La prudence est de mise lors de l'administration
d'Enbrel à des patients présentant des antécédents d'infection par le VHB. Chez ces patients, il faudra
surveiller attentivement les signes et les symptômes d'une infection active par le VHB pendant toute la
durée du traitement et pendant plusieurs semaines après la fin du traitement. Aucune donnée pertinente
pour traiter les patients porteurs de VHB par un traitement antiviral associé à un anti-TNF n'est
disponible. Chez les patients qui développent une infection à VHB, le traitement par Enbrel doit être
interrompu et un traitement antiviral efficace associé à un traitement symptomatique approprié, doit
être instauré.
Aggravation d'hépatite C
Des cas d'aggravation d'hépatite C ont été rapportés chez les patients recevant Enbrel. Enbrel doit être
utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents d'hépatite C.
Traitement concomitant avec l'anakinra
L'administration concomitante d'Enbrel et de l'anakinra a été associée à une augmentation du risque
d'infections graves et de neutropénies comparativement à Enbrel administré en monothérapie. Cette
Traitement concomitant avec l'abatacept
L'administration concomitante de l'abatacept et d'Enbrel au cours d'études cliniques a entraîné une
augmentation de l'incidence des évènements indésirables graves. Cette association n'a pas démontré
de bénéfice clinique supplémentaire. Par conséquent, cette association n'est pas recommandée (voir
rubrique 4.5).
Réactions allergiques
Des réactions allergiques associées à l'administration d'Enbrel ont été fréquemment rapportées. Ces
réactions allergiques ont inclus des cas d'angioedème et d'urticaire ; des réactions graves se sont
produites. En cas de réaction allergique grave ou de réaction anaphylactique, le traitement par Enbrel
doit être interrompu immédiatement et un traitement approprié doit être initié.
Le capuchon de l'aiguille de la cartouche distributrice de dose contient du latex (caoutchouc naturel
sec) pouvant provoquer des réactions d'hypersensibilité lors de sa manipulation ou lorsqu'Enbrel est
administré à des personnes présentant une sensibilité au latex connue ou potentielle.
Le protège-aiguille de la seringue pré-remplie dans la cartouche distributrice de dose contient du latex
(caoutchouc naturel sec). Les patients ou les soignants doivent contacter leur médecin ou un
professionnel de santé avant d'utiliser Enbrel si le protège-aiguille doit être manipulé par, ou si Enbrel
doit être administré à, une personne présentant une hypersensibilité (allergie) connue ou potentielle au
latex.
Immunosuppression
Il est possible que les anti-TNF, y compris Enbrel, altèrent les défenses immunitaires du patient à
l'encontre des infections et des tumeurs malignes d'autant que le TNF est un médiateur de
l'inflammation et qu'il module la réponse immunitaire des cellules. Dans une étude portant sur
49 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par Enbrel, il n'a pas été mis en évidence
de diminution de l'hypersensibilité de type retardé, de diminution des taux d'immunoglobulines ou de
modification de la numération des populations de cellules effectrices.
Deux patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique ont développé une varicelle avec des signes et
des symptômes de méningite aseptique suivie d'une guérison sans séquelle. Les patients exposés au
virus de la varicelle doivent temporairement arrêter leur traitement par Enbrel et un traitement
prophylactique par immunoglobulines spécifiques doit être envisagé.
La sécurité et l'efficacité d'Enbrel chez des patients immunodéprimés n'ont pas été évaluées.
Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
Tumeurs solides et troubles hématopoïétiques (à l'exclusion des cancers cutanés)
Divers cas de tumeurs malignes (cancer du sein, du poumon, lymphome) ont été rapportés au cours de
la période post-commercialisation (voir rubrique 4.8).
Dans les phases contrôlées des essais cliniques avec des anti-TNF, plus de cas de lymphomes ont été
observés parmi les patients ayant reçu un anti-TNF que chez les patients témoins. Cependant, la
survenue était rare et la période de suivi des patients sous placebo était plus courte que celle des
patients ayant reçu un traitement par anti-TNF. Après commercialisation, des cas de leucémie ont été
rapportés chez des patients traités par anti-TNF. Il existe un risque accru de développer un lymphome
ou une leucémie chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde quand la maladie est ancienne,
hautement active et inflammatoire, ce qui complique l'estimation du risque.
Des tumeurs malignes, dont certaines d'évolution fatale, ont été rapportées après la commercialisation
chez des enfants, des adolescents et des jeunes adultes (jusqu'à 22 ans) traités par anti-TNF incluant
Enbrel (initiation du traitement 18 ans). Environ la moitié des cas était des lymphomes. Les autres
cas correspondaient à d'autres types de tumeurs malignes, incluant des tumeurs malignes rares
habituellement associées à une immunosuppression. Le risque de développer des tumeurs malignes
chez les enfants et les adolescents traités par anti-TNF ne peut être exclu.
Cancers cutanés
Des cas de cancers cutanés mélanomateux et non mélanomateux (CCNM) ont été rapportés chez des
patients traités par anti-TNF dont Enbrel. Des cas de carcinomes à cellules de Merkel ont été rarement
rapportés après commercialisation chez des patients traités par Enbrel. Des examens périodiques de la
peau sont recommandés pour tous les patients, particulièrement ceux qui présentent des facteurs de
risque de cancer cutané.
En combinant les résultats des essais cliniques contrôlés, un plus grand nombre de cas de CCNM a été
observé chez les patients recevant Enbrel par rapport aux patients témoins, particulièrement chez les
patients atteints de psoriasis.
Vaccinations
Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés à des patients traités par Enbrel. Aucune donnée
n'est disponible sur la transmission infectieuse secondaire à l'administration de vaccins vivants chez
des patients traités par Enbrel. Dans une étude clinique randomisée, contrôlée contre placebo, en
double aveugle, menée chez des patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique, 184 patients ont
également reçu un vaccin pneumococcique polysaccharidique multivalent à la semaine 4. Dans cette
étude, la plupart des patients atteints de rhumatisme psoriasique traités par Enbrel étaient capables
d'augmenter la réponse immunitaire des cellules B activées au vaccin pneumococcique
polysaccharidique. Cependant, les titres en agrégat étaient modérément bas et quelques patients
avaient augmenté leurs titres d'un facteur 2 par rapport aux patients qui n'étaient pas traités par
Enbrel. La signification clinique de ces résultats est inconnue.
Formation d'auto-anticorps
Le traitement par Enbrel est susceptible d'entraîner la formation d'anticorps auto-immuns (voir
rubrique 4.8).
Réactions hématologiques
De rares cas de pancytopénie et de très rares cas d'anémie aplasique, dont certains d'évolution fatale,
ont été rapportés chez des patients traités par Enbrel. Une attention particulière doit être portée aux
patients traités par Enbrel ayant des antécédents d'atteinte hématologique. Tous les patients et les
parents/aidants doivent être informés qu'en cas d'apparition de signes ou de symptômes évoquant une
atteinte hématologique ou une infection (tels que fièvre persistante, douleur oropharyngée,
ecchymoses, saignement, pâleur) sous Enbrel, ils doivent immédiatement consulter un médecin. Chez
ces patients, des examens complémentaires, notamment une numération de la formule sanguine,
doivent être pratiqués en urgence ; si une atteinte hématologique est confirmée, le traitement par
Enbrel doit être arrêté.
De rares cas de troubles de démyélinisation du SNC ont été rapportés chez des patients traités par
Enbrel (voir rubrique 4.8). De rares cas de polyneuropathies périphériques démyélinisantes ont
également été rapportés (dont le syndrome de Guillain-Barré, la polyneuropathie chronique
inflammatoire démyélinisante, la polyneuropathie démyélinisante et la neuropathie motrice
multifocale). Bien qu'aucun essai clinique n'ait été réalisé afin d'étudier le traitement par Enbrel chez
des patients atteints de sclérose en plaques, des essais réalisés avec d'autres anti-TNF chez des patients
atteints de sclérose en plaques ont mis en évidence une majoration de l'activité de la maladie. Il est
recommandé d'évaluer attentivement le rapport bénéfice/risque, avec une évaluation neurologique,
avant de prescrire Enbrel chez les patients présentant une maladie démyélinisante préexistante ou de
survenue récente, ou chez les patients considérés comme ayant un risque accru de développement
d'une maladie démyélinisante.
Traitement en association
Au cours d'un essai clinique contrôlé d'une durée de deux ans chez des patients atteints de polyarthrite
rhumatoïde, l'association d'Enbrel et du méthotrexate n'a pas révélé de données de sécurité
inattendues, et le profil de sécurité d'Enbrel associé au méthotrexate était similaire aux profils
rapportés dans les études avec Enbrel et le méthotrexate utilisés en monothérapie. Des études à long
terme visant à évaluer la sécurité de cette association sont actuellement en cours. La sécurité à long
terme d'Enbrel en association avec d'autres traitements de fond antirhumatismaux (DMARD) n'a pas
été établie.
L'utilisation d'Enbrel en association avec d'autres traitements systémiques ou la photothérapie dans le
traitement du psoriasis n'a pas été étudiée.
Insuffisances rénale et hépatique
Sur la base de données de pharmacocinétique (voir rubrique 5.2), aucun ajustement posologique n'est
nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique ; l'expérience clinique
chez de tels patients est limitée.
Insuffisance cardiaque congestive
Les médecins devront utiliser Enbrel avec prudence chez les patients présentant une insuffisance
cardiaque congestive (ICC). Des cas d'aggravation d'ICC, avec ou sans facteur favorisant identifiable,
chez des patients sous Enbrel ont été rapportés après commercialisation. De rares cas (< 0,1 %)
d'apparition de novo d'ICC, y compris chez des patients sans maladie cardiovasculaire préexistante
connue ont également été rapportés. Certains de ces patients étaient âgés de moins de 50 ans. Deux
vastes essais cliniques évaluant l'utilisation d'Enbrel dans le traitement de l'ICC ont pris fin de façon
prématurée du fait d'un manque d'efficacité. Bien que non concluantes, les données de l'un de ces
essais suggèrent une tendance possible vers l'aggravation de l'ICC, chez les patients qui recevaient
Enbrel.
Hépatite alcoolique
Dans une étude de phase II randomisée, contrôlée contre placebo, portant sur 48 patients hospitalisés
traités par Enbrel ou placebo pour une hépatite alcoolique modérée à sévère, Enbrel n'a pas été
efficace et le taux de mortalité des patients traités par Enbrel était significativement plus élevé après
6 mois. Par conséquent, Enbrel ne doit pas être utilisé dans le traitement de l'hépatite alcoolique. Les
médecins devront utiliser Enbrel avec prudence chez les patients présentant également une hépatite
alcoolique modérée à sévère.
Granulomatose de Wegener
Hypoglycémie chez des patients traités pour un diabète
Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés suite à l'initiation d'Enbrel chez des patients qui recevaient
un traitement antidiabétique. Ces hypoglycémies ont nécessité une diminution du traitement
antidiabétique chez certains de ces patients.
Populations particulières
Personnes âgées
Au cours des études de phase 3 dans la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique et la
spondylarthrite ankylosante, aucune différence globale en termes d'événements indésirables,
d'événements indésirables graves et d'infections graves n'a été observée chez les patients âgés de
65 ans ou plus recevant Enbrel par rapport à des patients plus jeunes. Cependant, la prudence s'impose
en cas de traitement de personnes âgées et une attention particulière doit être portée vis-à-vis de la
survenue d'infections.
Population pédiatrique
Vaccinations
Il est recommandé que les patients pédiatriques aient, si possible, leurs vaccinations à jour
conformément au calendrier de vaccination en vigueur avant d'initier un traitement par Enbrel (voir
Vaccinations, ci-dessus).
Teneur en sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose. Les patients suivant un régime
hyposodé peuvent être informés que ce médicament est essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Traitement concomitant avec l'anakinra
Les patients adultes traités par Enbrel et l'anakinra ont présenté un taux plus élevé d'infections graves
par rapport aux patients traités soit par Enbrel en monothérapie, soit par l'anakinra en monothérapie
(données historiques).
En outre, au cours d'un essai contrôlé contre placebo, en double aveugle, mené chez des patients
adultes recevant un traitement de fond par le méthotrexate, les patients traités par Enbrel et l'anakinra
ont présenté un taux plus élevé d'infections graves (7 %) et de neutropénies que les patients traités par
Enbrel (voir rubriques 4.4 et 4.8). L'association d'Enbrel et de l'anakinra n'a pas démontré de
bénéfice clinique supérieur et n'est, par conséquent, pas recommandée.
Traitement concomitant avec l'abatacept
L'administration concomitante de l'abatacept et d'Enbrel au cours d'études cliniques a entraîné une
augmentation de l'incidence des évènements indésirables graves. Cette association n'a pas démontré
de bénéfice clinique supplémentaire. Par conséquent, cette utilisation n'est pas recommandée (voir
rubrique 4.4).
Au cours d'une étude clinique menée chez des patients adultes traités par des doses stables de
sulfasalazine et chez lesquels Enbrel était ajouté, les patients du groupe recevant cette association ont
présenté une diminution significative du nombre moyen de globules blancs, par rapport aux groupes
traités par Enbrel ou la sulfasalazine en monothérapie. La signification clinique de cette interaction est
inconnue. Les médecins doivent faire preuve de prudence lorsqu'ils envisagent un traitement en
association avec la sulfasalazine.
Absence d'interactions
Au cours des essais cliniques, aucune interaction n'a été observée lorsqu'Enbrel était administré avec
des glucocorticoïdes, des salicylés (sauf la sulfasalazine), des anti-inflammatoires non stéroïdiens
(AINS), des analgésiques ou le méthotrexate. Voir rubrique 4.4 pour les recommandations sur la
vaccination.
Aucune interaction pharmacocinétique médicamenteuse cliniquement significative n'a été observée au
cours des études avec le méthotrexate, la digoxine ou la warfarine.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent envisager d'utiliser une contraception appropriée pour éviter
une grossesse pendant un traitement par Enbrel et jusqu'à trois semaines après l'arrêt du traitement.
Grossesse
Des études de toxicité sur le développement réalisées chez le rat et le lapin n'ont pas mis en évidence
de dommage pour le foetus ou pour le rat nouveau-né qui serait dû à l'etanercept. Les effets de
l'etanercept sur l'issue des grossesses ont été étudiés au cours de deux études de cohortes
observationnelles. Un taux plus élevé des malformations congénitales majeures a été observé dans le
cadre d'une étude observationnelle comparant les grossesses exposées à l'etanercept au cours du
premier trimestre (n = 370) aux grossesses non exposées à l'etanercept ou à d'autres anti-TNF
(n = 164) (odds ratio ajusté de 2,4 ; IC à 95 % : 1,0-5,5). Les types de malformations congénitales
majeures correspondaient à ceux les plus fréquemment rencontrés dans la population générale et aucun
profil particulier d'anomalie n'a été identifié. Il n'a été observé aucune modification de la fréquence
des avortements spontanés, de la mortinatalité ou des malformations mineures. Dans le cadre d'une
autre étude observationnelle du registre menée dans plusieurs pays et comparant le risque d'effets
indésirables à l'issue de la grossesse chez les femmes exposées à l'etanercept au cours des 90 premiers
jours de grossesse (n = 425) à celles exposées à des médicaments non biologiques (n = 3 497), il n'a
été observé aucun risque accru de malformations congénitales majeures (odds ratio [OR] non ajusté de
1,22 ; IC à 95 % : 0,79-1,90 ; OR ajusté de 0,96 ; IC à 95 % : 0,58-1,60 après ajustement pour le pays,
la maladie maternelle, la parité, l'âge maternel et le tabagisme au début de la grossesse). De plus, cette
étude n'a révélé aucun risque accru de malformations congénitales mineures, de naissance prématurée,
de mortinatalité ou d'infections au cours de la première année de vie des nourrissons nés de femmes
exposées à l'etanercept pendant leur grossesse. Enbrel ne doit être utilisé durant la grossesse qu'en cas
de réelle nécessité.
L'etanercept traverse le placenta et a été détecté dans le sérum de nourrissons dont la mère avait été
traitée par Enbrel pendant la grossesse. Les conséquences cliniques ne sont pas connues, mais les
nourrissons pourraient être exposés à un risque accru d'infection. Il n'est généralement pas
recommandé d'administrer des vaccins vivants à des nourrissons jusqu'à 16 semaines après la dernière
dose d'Enbrel reçue par la mère.
Il a été signalé que, suite à son administration sous-cutanée, l'etanercept était excrété dans le lait
maternel humain. Chez les rates allaitantes, après administration sous-cutanée, l'etanercept a été
excrété dans le lait et détecté dans le sérum des nouveau-nés. Du fait que les immunoglobulines,
comme de nombreux médicaments, peuvent être excrétées dans le lait maternel humain, une décision
doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre le traitement par Enbrel, en prenant
en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la
femme.
Fertilité
Il n'existe pas de données précliniques disponibles sur la toxicité péri- et postnatale de l'etanercept, ni
sur les effets de l'etanercept sur la fertilité et la fonction reproductrice générale.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Enbrel n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les réactions au site d'injection (telles que
douleur, gonflement, démangeaisons, rougeurs et saignement au site d'injection), les infections (telles
que les infections des voies aériennes supérieures, les bronchites, les cystites et les infections
cutanées), les céphalées, les réactions allergiques, le développement d'auto-anticorps, les
démangeaisons et la fièvre.
Des effets indésirables graves ont également été rapportés avec Enbrel. Les anti-TNF, comme Enbrel,
affectent le système immunitaire et leur utilisation peut affecter les défenses de l'organisme contre
l'infection et le cancer. Les infections graves touchent moins de 1 patient sur 100 traités par Enbrel.
Les cas rapportés incluaient des infections fatales, des infections mettant en jeu le pronostic vital et des
septicémies. Diverses tumeurs malignes ont également été rapportées avec l'utilisation d'Enbrel,
incluant des cancers du sein, du poumon, de la peau et des ganglions lymphatiques (lymphome).
Des effets indésirables hématologiques, neurologiques et auto-immuns graves ont également été
rapportés. Ceux-ci incluaient de rares cas de pancytopénie et de très rares cas d'anémie aplasique. Des
épisodes de démyélinisation, centrale et périphérique, ont été observés, respectivement rarement et très
rarement, au cours de l'utilisation d'Enbrel. De cas rares de lupus, de syndrome lupique et de
vascularite ont été observés.
Liste des effets indésirables sous forme de tableau
La liste des effets indésirables ci-dessous est issue de l'expérience des essais cliniques et des données
rapportées depuis la mise sur le marché.
Selon le système de classification par organe, les effets indésirables sont listés ci-dessous par ordre de
fréquence (nombre de patients susceptibles de présenter un effet donné), en utilisant les catégories
suivantes : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100, < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100) ; rare
( 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la
base des données disponibles).
Très
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Fréquence
systèmes
fréquent
1/100,
1/1 000, < 1/100
1/10 000, < 1/1 000
< 1/10 000
indéterminée
d'organes
1/10
< 1/10
(ne peut être
estimée sur la
base des
données
disponibles)
Infections et
Infections
Infections graves
Tuberculose,
Réactivation de
infestations
(y compris
(y compris
infections
l'hépatite B,
infection
pneumonie,
opportunistes
listériose
des voies
cellulite, arthrite
(incluant infections
respiratoir
bactérienne,
fongiques invasives, à
es
septicémie et
protozoaires,
supérieure
infection
bactériennes,
s,
parasitaire)*
mycobactériennes
bronchite,
atypiques, virales et à
cystite,
légionelle)*
infection
cutanée)*
Tumeurs
Cancer cutané non
Mélanome malin
Carcinome à
bénignes,
mélanomateux*
(voir rubrique 4.4),
cellules de
malignes et non
(voir rubrique 4.4)
lymphome, leucémie
Merkel (voir
précisées
rubrique 4.4),
(incluant kystes
sarcome de
et polypes)
Kaposi
Affections
Thrombopénie,
Pancytopénie*
Anémie
Histiocytose
hématologiques
anémie,
aplasique*
hématophagiqu
et du système
leucopénie,
e (syndrome
lymphatique
neutropénie
d'activation
macrophagique
)*
Affections du
Réactions
Vascularites
Réactions
Aggravation
système
allergiques
(incluant
allergiques/anaphylac
des symptômes
immunitaire
(voir
vascularite positive tiques graves (y
de
Affections
aux anticorps anti-
compris angioedème,
dermatomyosit
de la peau et
cytoplasme des
bronchospasme),
e
du tissu
polynucléaires
sarcoïdose
sous-cutané), neutrophiles)
formation
d'auto-
anticorps*
Affections du
Céphalées
Épisodes de
système
démyélinisation du
nerveux
SNC pouvant évoquer
une sclérose en
plaques ou un tableau
de démyélinisation
localisée telle qu'une
névrite optique ou
une myélite
transverse (voir
rubrique 4.4),
épisodes de
démyélinisation
périphérique, incluant
syndrome de
Guillain-Barré,
polyneuropathie
chronique
inflammatoire
démyélinisante,
polyneuropathie
démyélinisante et
neuropathie motrice
multifocale (voir
rubrique 4.4), crise
convulsive
Affections
Uvéite, sclérite
oculaires
Très
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Fréquence
systèmes
fréquent
1/100,
1/1 000, < 1/100
1/10 000, < 1/1 000
< 1/10 000
indéterminée
d'organes
1/10
< 1/10
(ne peut être
estimée sur la
base des
données
disponibles)
Affections
Aggravation d'une
Insuffisance
cardiaques
insuffisance
cardiaque congestive
cardiaque
de novo (voir
congestive (voir
rubrique 4.4)
rubrique 4.4)
Affections
Pneumopathie
respiratoires,
interstitielle diffuse
thoraciques et
(incluant la
médiastinales
pneumonie et la
fibrose pulmonaire)*
Affections
Maladie intestinale
gastro-
inflammatoire
intestinales
Affections
Élévation des
Hépatite auto-
hépatobiliaires
enzymes
immune*
hépatiques*
Affections de la
Prurit,
Angioedème,
Syndrome de
Nécrolyse
peau et du tissu
éruption
psoriasis (y
Stevens-Johnson,
épidermiqu
sous-cutané
cutanée
compris première
vascularite cutanée
e toxique
atteinte ou
(incluant la
aggravation et
vascularite
atteinte pustuleuse,
d'hypersensibilité),
principalement
érythème
palmo-plantaire),
polymorphe,
urticaire, éruption
réactions lichénoïdes
psoriasiforme
Affections
Lupus érythémateux
musculo-
cutané, lupus
squelettiques et
érythémateux cutané
systémiques
subaigu, syndrome de
type lupus
Troubles
Réactions
Fièvre
généraux et
au site
anomalies au
d'injection
site
(y compris
d'administratio
saignemen
n
t,
ecchymos
es,
érythème,
démangeai
sons,
douleur,
gonflemen
t)*
*voir Description de certains effets indésirables, ci-dessous.
Description de certains effets indésirables
Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
L'apparition de cent vingt-neuf nouvelles tumeurs malignes de différents types a été observée sur un
total de 4 114 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par Enbrel dans des essais cliniques
jusqu'à 6 ans environ, incluant 231 patients traités par Enbrel associé au méthotrexate dans l'étude
contrôlée contre comparateur actif d'une durée de 2 ans. Les taux et incidences observés dans ces
essais cliniques étaient similaires à ceux attendus dans la population étudiée. Au total, 2 tumeurs
malignes ont été rapportées au cours des études cliniques incluant 240 patients atteints de rhumatisme
psoriasique traités par Enbrel sur une durée de 2 ans environ. Au cours des études cliniques conduites
pendant plus de 2 ans chez 351 patients atteints de spondylarthrite ankylosante, 6 tumeurs malignes
ont été rapportées chez des patients traités par Enbrel. Dans un groupe de 2 711 patients atteints de
Dans un groupe de 7 416 patients traités par Enbrel au cours des essais cliniques dans la polyarthrite
rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique, la spondylarthrite ankylosante et le psoriasis, 18 lymphomes
ont été rapportés.
Divers cas de tumeurs malignes (incluant cancer du sein, du poumon, lymphome) ont été également
rapportés au cours de la période post-commercialisation (voir rubrique 4.4).
Réactions au site d'injection
L'incidence des réactions au site d'injection était significativement plus élevée chez les patients
atteints d'affections rhumatismales traités par Enbrel comparativement au placebo (36 % vs 9 %). Les
réactions au site d'injection sont survenues généralement au cours du premier mois de traitement. Leur
durée moyenne était d'environ 3 à 5 jours. La majorité des réactions au site d'injection dans les
groupes traités par Enbrel n'a nécessité aucun traitement. La majorité des patients ayant reçu un
traitement ont reçu des préparations topiques telles que des corticoïdes ou des antihistaminiques oraux.
Par ailleurs, certains patients ont développé des réactions « de rappel » caractérisées par l'apparition
d'une réaction cutanée au site d'injection le plus récent accompagnée de réactions cutanées aux sites
d'injections précédents. Ces réactions étaient généralement transitoires et ne sont pas réapparues lors
de la poursuite du traitement.
Au cours des essais contrôlés chez des patients atteints de psoriasis en plaques, environ 13,6 % des
patients traités par Enbrel ont développé des réactions au site d'injection par rapport à 3,4 % des
patients sous placebo au cours des 12 premières semaines de traitement.
Infections graves
Au cours des essais contre placebo, aucune augmentation de l'incidence des infections graves (fatales,
mettant en jeu le pronostic vital, nécessitant une hospitalisation ou une administration intraveineuse
d'antibiotiques) n'a été observée. Des infections graves sont survenues chez 6,3 % des patients atteints
de polyarthrite rhumatoïde traités par Enbrel jusqu'à 48 mois. Ces infections incluaient abcès (diverses
localisations), bactériémie, bronchite, bursite, cellulite, cholécystite, diarrhée, diverticulite,
endocardite (suspectée), gastro-entérite, hépatite B, zona, ulcère de la jambe, infection buccale,
ostéomyélite, otite, péritonite, pneumonie, pyélonéphrite, septicémie, arthrite septique, sinusite,
infection cutanée, ulcère de la peau, infection des voies urinaires, vascularite et plaie infectée. Dans
l'étude contrôlée contre comparateur actif d'une durée de 2 ans, dans laquelle les patients étaient
traités soit par Enbrel en monothérapie, soit par le méthotrexate en monothérapie, soit par Enbrel
associé au méthotrexate, les taux d'infections graves étaient similaires parmi les groupes de traitement.
Cependant, il ne peut être exclu que l'association d'Enbrel au méthotrexate puisse être associée à une
augmentation du taux d'infections.
Il n'y a pas eu de différence dans les taux d'infection parmi les patients traités avec Enbrel et ceux
sous placebo pour le psoriasis en plaques dans les essais contrôlés contre placebo d'une durée allant
jusqu'à 24 semaines. Les infections graves rapportées chez les patients traités par Enbrel incluaient
cellulite, gastro-entérite, pneumonie, cholécystite, ostéomyélite, gastrite, appendicite, fasciite à
streptocoque, myosite, choc septique, diverticulite et abcès. Au cours des essais en double aveugle et
en ouvert dans le rhumatisme psoriasique, il a été rapporté un cas d'infection grave (pneumonie).
Des infections graves ou fatales ont été rapportées lors de l'utilisation d'Enbrel ; les agents pathogènes
identifiés sont des bactéries, des mycobactéries (y compris le bacille de la tuberculose), des virus et
des champignons. Certaines sont apparues quelques semaines après le début du traitement par Enbrel
chez des patients ayant des affections sous-jacentes (par exemple, diabète, insuffisance cardiaque
congestive, antécédents infectieux ou infection chronique) en plus de leur polyarthrite rhumatoïde
(voir rubrique 4.4). Un traitement par Enbrel peut augmenter la mortalité chez les patients atteints de
septicémie avérée.
Auto-anticorps
Des analyses sanguines à la recherche d'auto-anticorps ont été réalisées à différents moments chez les
patients adultes. Parmi les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde pour lesquels le taux d'anticorps
anti-nucléaires (AAN) a été mesuré, le pourcentage de patients ayant développé de nouveaux AAN
positifs ( 1:40) était plus élevé chez les patients traités par Enbrel (11 %) que chez les patients sous
placebo (5 %). Le pourcentage de patients ayant développé de nouveaux anticorps anti-ADN double
brin positifs était aussi plus élevé par dosage radio-immunologique (15 % des patients traités par
Enbrel contre 4 % des patients sous placebo) et par recherche sur Crithidia lucilliae (3 % des patients
traités par Enbrel contre 0 % des patients sous placebo). La proportion de patients traités par Enbrel
ayant développé des anticorps anticardiolipines était augmentée de façon similaire par rapport aux
patients sous placebo. L'impact à long terme d'un traitement par Enbrel sur le développement de
maladies auto-immunes est inconnu.
De rares cas de patients (y compris ceux ayant un facteur rhumatoïde positif), ayant développé
d'autres auto-anticorps associés à un syndrome lupique ou à des éruptions compatibles sur le plan
clinique et après biopsie, avec un lupus cutané subaigu ou un lupus discoïde, ont été rapportés.
Pancytopénie et anémie aplasique
Après commercialisation, des cas de pancytopénie et d'anémie aplasique ont été rapportés, dont
certains d'issue fatale (voir rubrique 4.4).
Pneumopathie interstitielle diffuse
Au cours des essais cliniques contrôlés menés sur l'etanercept dans toutes les indications, la fréquence
(proportion d'incidence) de la pneumopathie interstitielle diffuse chez les patients recevant de
l'etanercept sans méthotrexate administré de façon concomitante a été de 0,06 % (rare). Au cours des
essais cliniques contrôlés qui autorisaient un traitement concomitant par l'etanercept et le
méthotrexate, la fréquence (proportion d'incidence) de la pneumopathie interstitielle diffuse a été de
0,47 % (peu fréquent). Après commercialisation, des cas de pneumopathie interstitielle diffuse
(incluant la pneumopathie et la fibrose pulmonaire) ont été rapportés, dont certains d'issue fatale.
Traitement concomitant avec l'anakinra
Dans les études où les patients adultes ont reçu un traitement concomitant par Enbrel et l'anakinra, un
taux plus élevé d'infections graves a été observé par rapport à Enbrel en monothérapie et 2 % des
patients (3/139) ont développé une neutropénie (polynucléaires neutrophiles 1 000/mm3). Tandis
qu'il présentait une neutropénie, un patient a développé une cellulite qui a guéri après hospitalisation
(voir rubriques 4.4 et 4.5).
Élévation des enzymes hépatiques
Au cours des périodes en double aveugle des essais cliniques contrôlés menés sur l'etanercept dans
toutes les indications, la fréquence (proportion d'incidence) des événements indésirables d'élévation
des enzymes hépatiques chez les patients recevant de l'etanercept sans méthotrexate administré de
façon concomitante a été de 0,54 % (peu fréquent). Au cours des périodes en double aveugle des essais
cliniques contrôlés qui autorisaient un traitement concomitant par l'etanercept et le méthotrexate, la
fréquence (proportion d'incidence) des événements indésirables d'élévation des enzymes hépatiques a
été de 4,18 % (fréquent).
Population pédiatrique
Effets indésirables chez les patients pédiatriques atteints d'arthrite juvénile idiopathique
En général, les événements indésirables chez les patients pédiatriques atteints d'arthrite juvénile
idiopathique ont été similaires en fréquence et en nature à ceux observés chez les patients adultes. Les
différences par rapport aux adultes et les autres particularités sont décrites dans les paragraphes
suivants.
Les types d'infections rapportés dans les essais cliniques chez des patients atteints d'arthrite juvénile
idiopathique âgés de 2 à 18 ans étaient généralement légers à modérés et similaires aux types
d'infections communément observés dans les populations pédiatriques ambulatoires. Les événements
indésirables sévères rapportés ont été des varicelles avec des signes et symptômes de méningite
aseptique suivie d'une guérison sans séquelle (voir également rubrique 4.4), appendicite, gastro-
entérite, dépression/trouble de la personnalité, ulcère cutané, oesophagite/gastrite, choc septique à
streptocoque du groupe A, diabète de type I et infection d'une plaie post-opératoire et du tissu mou.
Dans une étude chez des enfants atteints d'arthrite juvénile idiopathique âgés de 4 à 17 ans, 43 des
69 enfants (62 %) ont présenté une infection en recevant Enbrel pendant les 3 mois de l'étude
(partie 1, en ouvert) et la fréquence ainsi que la sévérité des infections étaient similaires chez les
58 patients ayant poursuivi l'étude d'extension en ouvert pendant 12 mois. Les types et la proportion
des événements indésirables chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique étaient similaires
à ceux observés dans les essais cliniques d'Enbrel chez les patients adultes atteints de polyarthrite
rhumatoïde, et étaient en majorité d'intensité légère. Plusieurs événements indésirables ont été
rapportés plus fréquemment chez les 69 patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique ayant reçu
Enbrel pendant 3 mois par rapport aux 349 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde. Il
s'agissait de céphalées (19 % des patients, 1,7 événement par patient-année), nausées (9 %,
1,0 événement par patient-année), douleurs abdominales (19 %, 0,74 événement par patient-année) et
vomissements (13 %, 0,74 événement par patient-année).
Quatre cas de syndrome d'activation macrophagique ont été rapportés au cours des essais cliniques
dans l'arthrite juvénile idiopathique.
Effets indésirables chez les patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques
Au cours d'une étude sur 48 semaines réalisée chez 211 enfants âgés de 4 à 17 ans et atteints de
psoriasis en plaques pédiatrique, les évènements indésirables rapportés ont été similaires à ceux
observés dans les études antérieures réalisées chez des adultes atteints de psoriasis en plaques.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucune dose limite toxique n'a été observée durant les essais cliniques menés chez les patients atteints
de polyarthrite rhumatoïde. La dose la plus élevée ayant été évaluée était une dose de charge
intraveineuse de 32 mg/m2, suivie par des doses sous-cutanées de 16 mg/m2 administrées deux fois par
semaine. Un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde s'est auto-administré par erreur 62 mg d'Enbrel
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, Inhibiteurs du facteur nécrosant des tumeurs
alpha (TNF-), Code ATC : L04AB01
Le facteur nécrosant des tumeurs (TNF) est une cytokine dominante dans le processus inflammatoire
de la polyarthrite rhumatoïde. Des taux élevés de TNF sont également retrouvés dans les membranes
synoviales et les plaques de psoriasis des patients atteints de rhumatisme psoriasique, et dans le sérum
et le tissu synovial des patients atteints de spondylarthrite ankylosante. Dans le psoriasis en plaques,
l'infiltration par les cellules inflammatoires, y compris les cellules T, conduit à une augmentation des
taux de TNF dans les lésions psoriasiques, comparativement aux taux observés au niveau des zones
non atteintes de la peau. L'etanercept est un inhibiteur compétitif de la liaison du TNF à ses récepteurs
de surface inhibant ainsi l'activité biologique du TNF. Le TNF et la lymphotoxine sont des cytokines
pro-inflammatoires qui lient deux récepteurs distincts à la surface des cellules : les récepteurs du
facteur nécrosant des tumeurs (TNFR) de 55 kilodaltons (p55) et de 75 kilodaltons (p75). Ces deux
TNFR existent naturellement sous des formes membranaires et solubles. On pense que les TNFR
solubles régulent l'activité biologique du TNF.
Le TNF et la lymphotoxine existent principalement sous forme d'homotrimères, leur activité
biologique étant dépendante de la réticulation des TNFR à la surface des cellules. Les récepteurs
dimères solubles tels que l'etanercept présentent une affinité plus marquée pour le TNF que les
récepteurs monomères et sont des inhibiteurs compétitifs beaucoup plus puissants de la liaison du TNF
à ses récepteurs cellulaires. En outre, l'utilisation d'une région Fc d'immunoglobuline en tant
qu'élément de fusion dans la construction d'un récepteur dimère confère à la molécule une demi-vie
plasmatique plus longue.
Mécanisme d'action
La majorité des atteintes articulaires de la polyarthrite rhumatoïde et de la spondylarthrite ankylosante,
et des atteintes cutanées du psoriasis en plaques est médiée par des molécules pro-inflammatoires qui
appartiennent à un réseau contrôlé par le TNF. Le mécanisme d'action supposé de l'etanercept
consiste en une inhibition compétitive de la liaison du TNF aux TNFR de la surface cellulaire : les
réponses cellulaires médiées par le TNF sont bloquées en rendant le TNF biologiquement inactif.
L'etanercept pourrait également moduler les réponses biologiques contrôlées par d'autres molécules
agissant en aval (par exemple, cytokines, adhésines ou protéinases) dont l'activité est induite ou
régulée par le TNF.
Efficacité et sécurité cliniques
Cette rubrique présente les données issues de quatre études contrôlées randomisées chez l'adulte
atteint de polyarthrite rhumatoïde, d'une étude chez l'adulte atteint de rhumatisme psoriasique, d'une
étude chez l'adulte atteint de spondylarthrite ankylosante, de deux études chez l'adulte atteint de
spondyloarthrite axiale non radiographique, de quatre études chez l'adulte atteint de psoriasis en
plaques, de trois études dans l'arthrite juvénile idiopathique et d'une étude chez les patients
pédiatriques atteints de psoriasis en plaques.
Patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde
L'efficacité d'Enbrel a été évaluée au cours d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée
contre placebo. L'étude a évalué 234 patients adultes, présentant une polyarthrite rhumatoïde active,
ne répondant pas à au moins un, et au plus quatre traitements de fond antirhumatismaux (DMARD).
Des doses de 10 mg ou 25 mg d'Enbrel ou du placebo ont été administrées par voie sous-cutanée deux
Les réponses ACR 20 et ACR 50 étaient supérieures chez les patients traités par Enbrel par rapport au
placebo à 3 et 6 mois (ACR 20 : Enbrel 62 % et 59 %, placebo 23 % et 11 % à 3 et 6 mois,
respectivement ; ACR 50 : Enbrel 41 % et 40 %, placebo 8 % et 5 % à 3 et 6 mois, respectivement ;
p < 0,01 Enbrel vs placebo à tous les temps d'évaluation pour les réponses ACR 20 et ACR 50).
Environ 15 % des sujets recevant Enbrel ont obtenu une réponse ACR 70 à 3 mois et à 6 mois,
comparativement à moins de 5 % des sujets du bras placebo. Parmi les patients recevant Enbrel, les
réponses cliniques ont généralement débuté 1 à 2 semaines après l'initiation du traitement, et ont été
quasiment toujours obtenues dans les 3 mois. Une réponse dose-dépendante a été observée ; les
résultats avec 10 mg étaient intermédiaires entre le placebo et 25 mg. Enbrel était significativement
supérieur au placebo sur tous les items des critères ACR, ainsi que sur les autres mesures d'activité de
la polyarthrite rhumatoïde non compris dans ces critères de réponse ACR, comme la durée de la
raideur matinale. L'échelle HAQ (Health Assessment Questionnaire), incluant le handicap, l'activité,
l'état mental, l'état général, l'état des fonctions articulaires, a été évaluée tous les 3 mois pendant
l'essai. Tous les sous-domaines de l'échelle HAQ ont été améliorés chez les patients traités par Enbrel
par rapport aux témoins à 3 et 6 mois.
Après l'arrêt d'Enbrel, les symptômes d'arthrite sont généralement réapparus au cours du mois
suivant. Selon les résultats des études en ouvert, la reprise du traitement par Enbrel après des arrêts
allant jusqu'à 24 mois, a entraîné la même amplitude de réponse que chez les patients recevant Enbrel
sans interruption de traitement. Des réponses stables et durables ont été observées chez des patients
recevant Enbrel sans interruption jusqu'à 10 ans dans les essais thérapeutiques d'extension en ouvert.
L'efficacité d'Enbrel a été comparée avec le méthotrexate au cours d'une étude randomisée, contrôlée
contre comparateur actif avec des examens radiographiques réalisés en aveugle comme critère
d'évaluation principal, chez 632 patients adultes présentant une polyarthrite rhumatoïde active (de
durée < 3 ans) qui n'avaient jamais reçu de traitement par méthotrexate. Des doses de 10 mg ou de
25 mg d'Enbrel ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine jusqu'à 24 mois. Les
doses de méthotrexate ont été augmentées de 7,5 mg/semaine à 20 mg/semaine maximum au cours des
8 premières semaines de l'essai et maintenues jusqu'à 24 mois. Avec Enbrel 25 mg l'amélioration
clinique, y compris le délai d'action sous 2 semaines, a été similaire à celle observée lors des essais
précédents, et s'est maintenue jusqu'à 24 mois. À l'inclusion, les patients avaient un degré d'invalidité
modéré, avec des scores moyens de HAQ de 1,4 à 1,5. Le traitement par Enbrel 25 mg a entraîné une
amélioration importante à 12 mois, avec environ 44 % de patients obtenant un score de HAQ normal
(moins de 0,5). Ce bénéfice a été maintenu la deuxième année de cette étude.
Dans cette étude, les dommages structuraux articulaires ont été évalués radiographiquement et
exprimés en modification du score total de Sharp (STS) et de ses composants ; le score d'érosion et le
score de pincement articulaire (SPA). Les radiographies des mains/poignets et pieds ont été lues à
l'inclusion puis à 6, 12 et 24 mois. La dose de 10 mg d'Enbrel a eu constamment moins d'effet sur les
dommages structuraux que la dose de 25 mg. Enbrel 25 mg a été significativement supérieur au
méthotrexate pour les scores d'érosion, à la fois à 12 et 24 mois. Les différences entre le groupe
méthotrexate et le groupe Enbrel à 25 mg pour le STS et le SPA n'étaient pas statistiquement
significatives. Les résultats sont présentés dans la figure ci-dessous.
Dans une autre étude contrôlée contre comparateur actif, en double aveugle, randomisée, l'efficacité
clinique, la sécurité, et l'évolution radiographique chez des patients atteints de PR traités par Enbrel en
monothérapie (25 mg deux fois par semaine), ou méthotrexate en monothérapie (7,5 à 20 mg par
semaine, dose médiane de 20 mg) ou Enbrel associé au méthotrexate débutés simultanément, ont été
comparées chez 682 patients adultes ayant une polyarthrite rhumatoïde active d'ancienneté de 6 mois à
20 ans (médiane de 5 ans) et qui avaient eu une réponse insuffisante à au moins 1 traitement de fond
antirhumatismal (DMARD) autre que le méthotrexate.
Les patients traités par Enbrel associé au méthotrexate avaient des réponses ACR 20, ACR 50 et
ACR 70 ainsi qu'une amélioration des scores DAS et HAQ significativement plus élevées à la fois à
24 et 52 semaines, comparativement aux patients de chacun des groupes en monothérapie (résultats
présentés dans le tableau ci-dessous). Des avantages significatifs avec Enbrel associé au méthotrexate
comparativement à Enbrel en monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont également été
observés après 24 mois.
Résultats d'efficacité clinique à 12 mois : comparaison d'Enbrel vs méthotrexate vs Enbrel
associé au méthotrexate chez des patients ayant une PR d'ancienneté de 6 mois à 20 ans
Enbrel +
Critère d'évaluation
Méthotrexate
Enbrel
méthotrexate
(n = 228)
(n = 223)
(n = 231)
Réponses ACRa
ACR 20
58,8 %
65,5 %
74,5 %
,
ACR 50
36,4 %
43,0 %
63,2 %
,
ACR 70
16,7 %
22,0 %
39,8 %
,
DAS
Score à l'inclusionb
5,5
5,7
5,5
Score à la Semaine 52b
3,0
3,0
2,3
,
Rémissionc
14 %
18 %
37 %
,
HAQ
Inclusion
1,7
1,7
1,8
Semaine 52
1,1
1,0
0,8
,
associé au méthotrexate chez des patients ayant une PR d'ancienneté de 6 mois à 20 ans
Enbrel +
Critère d'évaluation
Méthotrexate
Enbrel
méthotrexate
(n = 228)
(n = 223)
(n = 231)
a : les patients qui n'avaient pas terminé les 12 mois de l'étude ont été considérés comme non-
répondeurs.
b : les valeurs du Disease Activity Score (DAS) sont des moyennes.
c : la rémission est définie par un DAS < 1,6.
Valeurs de p lors des comparaisons appariées : = p < 0,05 pour les comparaisons des groupes Enbrel
+ méthotrexate vs méthotrexate et = p < 0,05 pour les comparaisons des groupes Enbrel +
méthotrexate vs Enbrel
L'évolution radiographique à 12 mois était significativement moins importante dans le groupe Enbrel
que dans le groupe méthotrexate, alors que l'association était significativement meilleure que chacune
des monothérapies pour ralentir l'évolution radiographique (voir figure ci-dessous).
Progression radiographique : comparaison d'Enbrel vs méthotrexate vs Enbrel associé au
méthotrexate chez des patients ayant une PR d'ancienneté de 6 mois à 20 ans (résultats à
12 mois)
Valeurs de p lors des comparaisons appariées : * = p < 0,05 pour les comparaisons
d'Enbrel vs méthotrexate, = p < 0,05 pour les comparaisons d'Enbrel +
méthotrexate vs méthotrexate et = p < 0,05 pour les comparaisons d'Enbrel +
méthotrexate vs Enbrel
Des avantages significatifs avec Enbrel associé au méthotrexate comparativement à Enbrel en
monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont également été observés après 24 mois. De
même, des avantages significatifs avec Enbrel en monothérapie comparativement au méthotrexate en
monothérapie ont également été observés après 24 mois.
Dans une analyse où tous les patients sortis prématurément de l'étude quelle qu'en soit la raison
étaient considérés comme s'étant aggravés, le pourcentage de patients sans aggravation (variation du
STS 0,5) à 24 mois était plus élevé dans le groupe Enbrel associé au méthotrexate, comparativement
à Enbrel en monothérapie et au méthotrexate en monothérapie (respectivement 62 %, 50 % et 36 % ;
p < 0,05). La différence entre Enbrel en monothérapie et le méthotrexate en monothérapie a également
été significative (p < 0,05). Parmi les patients ayant terminé la totalité des 24 mois de traitement dans
l'étude, les taux de patients sans aggravation étaient respectivement de 78 %, 70 % et 61 %.
Patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique
L'efficacité d'Enbrel a été évaluée au cours d'une étude clinique randomisée, en double aveugle,
contrôlée contre placebo, chez 205 patients atteints de rhumatisme psoriasique. Les patients étaient
âgés de 18 à 70 ans et souffraient d'un rhumatisme psoriasique actif ( 3 articulations gonflées et 3
articulations douloureuses) dans au moins l'une de ces formes : (1) atteinte interphalangienne distale
(AID) ; (2) polyarthrite (absence de nodules rhumatoïdes et présence de psoriasis) ; (3) arthropathie
destructrice ; (4) rhumatisme psoriasique asymétrique ; ou (5) ankylose vertébrale de type
inflammatoire. Les patients avaient également des plaques de psoriasis constituant une lésion dont le
diamètre devait être 2 cm. Les patients étaient préalablement traités avec des AINS (86 %), des
DMARD (80 %), et des corticoïdes (24 %). Les patients habituellement traités par méthotrexate
(stable depuis 2 mois) pouvaient poursuivre le méthotrexate à une dose stable 25 mg/semaine. Des
doses de 25 mg d'Enbrel (d'après les études de recherche de dose chez les patients atteints de
polyarthrite rhumatoïde) ou de placebo étaient administrées par voie SC deux fois par semaine pendant
6 mois. À la fin de l'étude en double aveugle, les patients pouvaient entrer dans une étude d'extension
en ouvert à long terme pour une durée totale allant jusqu'à 2 ans.
Les réponses cliniques ont été exprimées en pourcentages de patients atteignant une réponse ACR 20,
50 et 70 et en pourcentages d'amélioration du critère de réponse du rhumatisme psoriasique (PsARC).
Les résultats sont résumés dans le tableau ci-après.
Réponses des patients atteints de rhumatisme psoriasique au
cours d'un essai contrôlé contre placebo
Pourcentage de patients
Placebo
Enbrela
Réponse du rhumatisme
n = 104
n = 101
psoriasique
ACR 20
Mois 3
15
59b
Mois 6
13
50b
ACR 50
Mois 3
4
38b
Mois 6
4
37b
ACR 70
Mois 3
0
11b
Mois 6
1
9c
PsARC
Mois 3
31
72b
Mois 6
23
70b
a : Enbrel 25 mg SC deux fois par semaine
b : p < 0,001, Enbrel vs placebo
c : p < 0,01, Enbrel vs placebo
Les modifications radiographiques ont été évaluées dans l'étude sur le rhumatisme psoriasique. Des
radiographies des mains et des poignets ont été réalisées à l'inclusion et aux mois 6, 12 et 24. Le STS
modifié à 12 mois est présenté dans le tableau ci-dessous. Dans une analyse où tous les patients sortis
de l'étude, quelle qu'en soit la raison, étaient considérés comme s'étant aggravés, le pourcentage de
patients sans aggravation (variation du STS 0,5) à 12 mois était plus élevé dans le groupe Enbrel
comparativement au groupe placebo (respectivement 73 % vs 47 %, p 0,001). L'effet d'Enbrel sur
l'aggravation radiographique était maintenu chez les patients qui poursuivaient le traitement au cours
de la deuxième année. Le ralentissement des dommages structuraux articulaires périphériques était
observé chez des patients ayant une atteinte polyarticulaire symétrique.
Évolution annualisée moyenne (ET) du score total de Sharp depuis l'inclusion
Placebo
Etanercept
Temps
(n = 104)
(n = 101)
Mois 12
1,00 (0,29)
-0,03 (0,09)a
ET = erreur type.
a. p = 0,0001.
Les capacités fonctionnelles ont été améliorées avec le traitement par Enbrel pendant la période en
double aveugle, et ce bénéfice a été maintenu au cours de l'exposition à long terme jusqu'à 2 ans.
Dans la forme axiale du rhumatisme psoriasique, proche de la spondylarthrite ankylosante, et dans la
forme mutilante, les preuves d'efficacité d'Enbrel sont insuffisantes en raison du nombre trop faible de
patients étudiés.
Aucune étude n'a été effectuée chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique avec le schéma
posologique de 50 mg une fois par semaine. Les preuves de l'efficacité du schéma posologique d'une
fois par semaine dans cette population de patients reposent sur des données provenant d'une étude
chez des patients atteints de spondylarthrite ankylosante.
Patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante
L'efficacité d'Enbrel dans la spondylarthrite ankylosante a été évaluée dans 3 études randomisées, en
double aveugle, ayant comparé l'administration deux fois par semaine d'Enbrel 25 mg au placebo. Au
total, 401 patients ont été recrutés, dont 203 étaient traités par Enbrel. La plus importante de ces études
(n = 277) a recruté des patients âgés de 18 à 70 ans et qui avaient une spondylarthrite ankylosante
active définie par des scores d'échelle visuelle analogique (EVA) 30 pour la durée et l'intensité
moyennes de la raideur matinale, associée à des scores EVA 30 pour au moins 2 des 3 paramètres
suivants : évaluation globale par le patient ; moyenne des valeurs EVA pour la dorsalgie nocturne et la
dorsalgie totale ; moyenne des 10 questions de l'indice fonctionnel de la spondylarthrite ankylosante
de Bath (BASFI). Les patients recevant des DMARD, des AINS ou des corticoïdes pouvaient
continuer ces traitements à des doses stables. Les patients présentant une ankylose complète de la
colonne vertébrale n'ont pas été inclus dans l'étude. Des doses de 25 mg d'Enbrel (déterminées lors
des études de recherche de dose chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde) ou de placebo
ont été administrées, par voie sous-cutanée, deux fois par semaine pendant 6 mois chez 138 patients.
Le critère principal d'efficacité (ASAS 20) consistait en une amélioration 20 % d'au moins 3 des 4
domaines du critère ASAS (Assessment in Ankylosing Spondylitis : évaluations globales par le patient,
Par rapport au placebo, le traitement par Enbrel a démontré des améliorations significatives des
réponses ASAS 20, ASAS 50 et ASAS 70 dès la deuxième semaine après l'initiation du traitement.
Réponses des patients atteints de spondylarthrite
ankylosante au cours d'un essai contrôlé contre placebo
Pourcentage de patients
Placebo
Enbrel
Réponse de la
N = 139
N = 138
spondylarthrite ankylosante
ASAS 20
2 semaines
22
46a
3 mois
27
60a
6 mois
23
58a
ASAS 50
2 semaines
7
24a
3 mois
13
45a
6 mois
10
42a
ASAS 70
2 semaines
2
12b
3 mois
7
29b
6 mois
5
28b
a : p < 0,001, Enbrel vs placebo
b : p = 0,002, Enbrel vs placebo
Parmi les patients atteints de spondylarthrite ankylosante ayant reçu Enbrel, les réponses cliniques sont
apparues dès la première visite (2 semaines) et se sont maintenues au cours des 6 mois de traitement.
Les réponses étaient similaires chez les patients qui, à l'inclusion, recevaient ou non des traitements
concomitants.
Des résultats similaires ont été obtenus au cours des 2 essais d'effectifs moins importants réalisés dans
la spondylarthrite ankylosante.
Dans une quatrième étude, la sécurité et l'efficacité d'Enbrel 50 mg (deux injections SC de 25 mg)
administré une fois par semaine versus Enbrel 25 mg administré deux fois par semaine ont été
évaluées au cours d'une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo menée chez 356 patients
atteints de spondylarthrite ankylosante active. Les profils de sécurité et d'efficacité des schémas
posologiques de 50 mg une fois par semaine et de 25 mg deux fois par semaine ont été similaires.
Patients adultes atteints de spondyloarthrite axiale non radiographique
Étude 1
L'efficacité d'Enbrel dans la spondyloarthrite axiale non radiographique (SpA axiale NR) a été
évaluée au cours d'une étude randomisée, contrôlée contre placebo, d'une durée de 12 semaines en
double aveugle. L'étude a évalué 215 patients adultes (population en intention de traiter modifiée)
atteints de SpA axiale NR active (âge : 18 à 49 ans), définis comme répondant aux critères de
classification ASAS pour la spondyloarthrite axiale mais ne répondant pas aux critères New York
modifiés pour la SA. Les patients devaient également présenter une réponse inadéquate ou une
intolérance à deux AINS ou plus. Au cours de la période de traitement en double aveugle, les patients
ont reçu 50 mg d'Enbrel par semaine ou un placebo pendant 12 semaines. Le critère principal
d'efficacité (ASAS 40) consistait en une amélioration de 40 % d'au moins trois des quatre domaines
Par rapport au placebo, le traitement par Enbrel a montré une amélioration statistiquement
significative des réponses ASAS 40, ASAS 20 et ASAS 5/6. Une amélioration significative de la
rémission partielle ASAS et de la réponse BASDAI 50 a également été observée. Les résultats obtenus
à la semaine 12 sont présentés dans le tableau ci-dessous.
Réponse d'efficacité dans l'étude sur la SpA axiale NR contrôlée contre placebo : pourcentage
de patients ayant atteint les critères d'évaluation
Réponses cliniques en double aveugle
Placebo
Enbrel
à la semaine 12
N = 106 à 109*
N = 103 à 105*
ASAS** 40
15,7
32,4b
ASAS 20
36,1
52,4c
ASAS 5/6
10,4
33,0a
Rémission partielle ASAS
11,9
24,8c
BASDAI***50
23,9
43,8b
* Des données complètes n'ont pas pu être obtenues pour chaque critère d'évaluation chez tous
les patients.
** ASAS = Assessments in Spondyloarthritis International Society
*** Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
a : p < 0,001, b : < 0,01 et c : < 0,05 respectivement entre Enbrel et le placebo
À la semaine 12, une amélioration statistiquement significative du score SPARCC (Spondyloarthritis
Research Consortium of Canada) pour l'articulation sacro-iliaque (ASI) mesurée par IRM a été
observée chez les patients recevant Enbrel. La variation moyenne ajustée par rapport à la valeur
initiale était de 3,8 pour les patients traités par Enbrel (n = 95) contre 0,8 pour les patients ayant reçu
le placebo (n = 105) (p < 0,001). À la semaine 104, la variation moyenne par rapport à la valeur
initiale du score SPARCC mesuré par IRM pour tous les patients traités par Enbrel était de 4,64 pour
l'ASI (n = 153) et de 1,40 pour la colonne vertébrale (n = 154).
Par rapport au placebo, Enbrel a permis une amélioration significativement plus importante de la
plupart des évaluations de la capacité fonctionnelle et de la qualité de vie liées à la santé entre
l'inclusion et la semaine 12, y compris le BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), le
score sur l'état de santé général EuroQol 5D et la composante physique du score SF-36.
Chez les patients atteints de SpA axiale NR traités par Enbrel, les réponses cliniques étaient visibles au
moment de la première visite (2 semaines) et ont été maintenues pendant les 2 ans de traitement. Les
améliorations de la qualité de vie et de la fonction physique liées à la santé ont été également
maintenues pendant les 2 ans de traitement. Les données de ces 2 années n'ont pas révélé de nouveaux
signaux de sécurité. À la semaine 104, 8 sujets ont progressé vers un score bilatéral de grade 2 par
radiographie de la colonne vertébrale selon les critères radiographiques de New York modifiés,
indicateurs de spondyloarthropathie axiale.
Étude 2
Cette étude sur 3 périodes, multicentrique, en ouvert, de phase IV, a permis d'évaluer l'arrêt et la
reprise du traitement par Enbrel chez des patients atteints de SpA axiale NR active ayant obtenu une
réponse adéquate (maladie inactive définie par un score d'activité de la maladie de la spondylarthrite
ankylosante [ASDAS -- Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score] protéine C réactive [CRP]
inférieur à 1,3) après 24 semaines de traitement.
209 patients adultes atteints de SpA axiale NR active (âge : 18 à 49 ans), définis comme des patients
répondant aux critères de classification de la Société internationale de spondylarthrite (ASAS) de la
spondyloarthrite axiale (mais ne répondant pas aux critères de New York modifiés pour la SA),
Au cours de la Période 2, la proportion de patients ayant présenté 1 poussée est passée de 22 %
(25/112) à la semaine 4 à 67 % (77/115) à la semaine 40. Dans l'ensemble, 75 % (86/115) des patients
ont présenté une poussée à différents moments au cours des 40 semaines suivant l'arrêt d'Enbrel.
L'objectif secondaire principal de l'Étude 2 était le délai d'apparition d'une poussée après l'arrêt
d'Enbrel ainsi que le délai d'apparition d'une poussée chez les patients de l'Étude 1 ayant satisfait aux
critères d'éligibilité de la phase d'arrêt de l'Étude 2 et ayant poursuivi le traitement par Enbrel.
Le délai médian d'apparition d'une poussée après l'arrêt d'Enbrel était de 16 semaines (IC à 95 % :
13-24 semaines). Moins de 25 % des patients de l'Étude 1 qui n'ont pas eu d'arrêt de traitement ont
présenté une poussée sur l'équivalent de 40 semaines comme dans la Période 2 de l'Étude 2. Le délai
d'apparition d'une poussée était significativement plus court chez les sujets ayant arrêté le traitement
par Enbrel (Étude 2) que chez ceux ayant reçu un traitement continu par etanercept (Étude 1),
p < 0,0001.
Sur les 87 patients entrés dans la Période 3 et ayant été retraités par Enbrel à raison de 50 mg par
semaine pendant 12 semaines, 62 % (54/87) ont de nouveau atteint le stade de maladie inactive, et
50 % d'entre eux l'ont atteint en 5 semaines (IC à 95 % : 4-8 semaines).
Patients adultes atteints de psoriasis en plaques
L'utilisation d'Enbrel est recommandée chez les patients définis à la rubrique 4.1. Les patients « en
échec » dans la population cible sont définis comme présentant une réponse insuffisante (PASI < 50
ou PGA insatisfaisant), ou une aggravation de la maladie au cours du traitement avec au moins chacun
des trois traitements systémiques majeurs disponibles utilisés à une posologie adéquate pendant une
durée suffisamment longue pour évaluer la réponse au traitement.
L'efficacité d'Enbrel versus les autres traitements systémiques chez les patients avec un psoriasis
modéré à sévère (répondeurs aux autres traitements systémiques) n'a pas été évaluée dans des études
comparant directement Enbrel aux autres traitements systémiques. À la place, la sécurité et l'efficacité
d'Enbrel ont été évaluées au cours de quatre études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre
placebo. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité dans les quatre études était la proportion de
patients dans chaque groupe de traitement qui atteignait le PASI 75 (c'est-à-dire une amélioration par
rapport à l'inclusion d'au moins 75 % du score Psoriasis Area and Severity Index) à 12 semaines.
L'Étude 1 était une étude de phase II chez des patients âgés d'au moins 18 ans et présentant un
psoriasis en plaques actif mais cliniquement stable atteignant au moins 10 % de la surface corporelle.
Cent douze (112) patients ont été randomisés pour recevoir une dose de 25 mg d'Enbrel (n = 57) ou un
placebo (n = 55) deux fois par semaine pendant 24 semaines.
L'Étude 2 a évalué 652 patients atteints de psoriasis en plaques chronique avec les mêmes critères
d'inclusion que dans l'Étude 1 et un score PASI 10 au moment de la sélection. Enbrel a été
administré à des doses de 25 mg une fois par semaine, 25 mg deux fois par semaine ou 50 mg deux
fois par semaine pendant 6 mois consécutifs. Au cours des 12 premières semaines de la période de
L'Étude 3 a évalué 583 patients et les critères d'inclusion étaient les mêmes que dans l'Étude 2. Dans
cette étude, les patients ont reçu une dose de 25 mg ou de 50 mg d'Enbrel, ou un placebo, deux fois
par semaine pendant 12 semaines ; puis tous les patients ont reçu 25 mg d'Enbrel deux fois par
semaine en ouvert pendant 24 semaines supplémentaires.
L'Étude 4 a évalué 142 patients et les critères d'inclusion étaient similaires à ceux des Études 2 et 3.
Dans cette étude, les patients ont reçu une dose de 50 mg d'Enbrel ou un placebo une fois par semaine
pendant 12 semaines ; puis tous les patients ont reçu 50 mg d'Enbrel une fois par semaine en ouvert
pendant 12 semaines supplémentaires.
Dans l'Étude 1, le groupe traité par Enbrel avait une proportion significativement plus élevée de
patients présentant une réponse PASI 75 à la semaine 12 (30 %) par rapport au groupe sous placebo
(2 %) (p < 0,0001). À 24 semaines, 56 % des patients dans le groupe traité par Enbrel avaient atteint le
PASI 75 par rapport à 5 % des patients sous placebo. Les résultats principaux des Études 2, 3 et 4 sont
présentés ci-dessous.
Réponses des patients atteints de psoriasis dans les Études 2, 3 et 4
------------------Étude 2-----------
---------------Étude 3---------
---------------Étude 4---------
----
----
----
----------Enbrel--------
--------Enbrel-----
-------Enbrel------
- --
25 mg
50 mg
25 mg
50 mg
50 mg
50 mg
Placeb
2 fois/se
2 fois/se
Placeb
2 fois/s
2 fois/s
Placeb
1 fois/s
1 fois/s
o
m
m
o
em
em
o
em
em
n = 166 n =
n =
n =
n = n = 193 n = 196 n = 196
n = 46
n = 96
n = 90
Sem 12
16
16
16
16
Sem 12 Sem 12 Sem 12 Sem 12 Sem 12 Sem 24
2
2
4
4
a
Se
Se
Se
Se
Réponse
m
m
m
m
(%)
12
24a
12
24a
PASI 50
14
58
70
74
77
9
64*
77*
9
69*
83
*
*
PASI 75
4
34
44
49
59
3
34*
49*
2
38*
71
*
*
DSGAb,
pas de
lésions
apparent
es ou
presque
pas de
lésions
apparent
34
49
es
5
*
39
*
55
4
39*
57*
4
39*
64
* p 0,0001 comparé au placebo
a. Aucune comparaison statistique versus placebo n'a été effectuée à la semaine 24 dans les Études 2
et 4 étant donné que le groupe initialement sous placebo a commencé à recevoir Enbrel 25 mg deux
fois/sem ou 50 mg une fois/sem à partir de la semaine 13 jusqu'à la semaine 24.
b. Dermatologist Static Global Assessment. Pas de lésions apparentes ou presque pas de lésions
apparentes, défini par 0 ou 1 sur une échelle de 0 à 5.
L'Étude 2 comprenait également une période d'arrêt du traitement au cours de laquelle les patients qui
avaient atteint une amélioration du PASI d'au moins 50 % à la semaine 24 arrêtaient le traitement.
L'apparition d'un rebond (PASI 150 % de la valeur à l'inclusion) et le délai de rechute (définie par
la perte d'au moins la moitié de l'amélioration obtenue entre l'inclusion et la semaine 24) ont été
évalués chez les patients qui n'étaient plus sous traitement. Au cours de la période sans traitement, les
symptômes du psoriasis sont progressivement réapparus avec un délai médian de rechute de 3 mois.
Aucun effet rebond de la maladie et aucun événement indésirable grave lié au psoriasis n'ont été
observés. Il existe des données démontrant le bénéfice de la reprise du traitement par Enbrel chez les
patients qui répondaient initialement au traitement.
Dans l'Étude 3, la majorité des patients (77 %) qui étaient initialement randomisés à la dose de 50 mg
deux fois par semaine et avaient vu leur dose d'Enbrel abaissée à 25 mg deux fois par semaine à la
semaine 12 ont eu une réponse PASI 75 maintenue jusqu'à la semaine 36. Pour les patients qui
recevaient 25 mg deux fois par semaine tout au long de l'étude, la réponse PASI 75 continuait de
s'améliorer entre les semaines 12 et 36.
Dans l'Étude 4, le groupe traité par Enbrel avait une proportion plus élevée de patients avec une
réponse PASI 75 à la semaine 12 (38 %) par rapport au groupe recevant le placebo (2 %) (p < 0,0001).
Pour les patients qui recevaient 50 mg une fois par semaine tout au long de l'étude, les réponses
d'efficacité ont continué de s'améliorer avec un PASI 75 à la semaine 24 atteignant 71 %.
Dans les études à long terme (jusqu'à 34 mois) et en ouvert au cours desquelles Enbrel a été
administré sans interruption, les réponses cliniques étaient maintenues et la sécurité était comparable
aux études à court terme.
Une analyse des données des essais cliniques n'a révélé aucune caractéristique de la maladie à
l'inclusion qui pourrait conduire les cliniciens à sélectionner le type de posologie le plus approprié
(intermittent ou continu). Par conséquent, le choix d'un traitement intermittent ou continu doit reposer
sur le jugement du médecin et les besoins individuels des patients.
Anticorps anti-Enbrel
Des anticorps anti-etanercept ont été détectés dans le sérum de certains sujets traités par etanercept.
Ces anticorps ont tous été non-neutralisants et sont généralement transitoires. Il semble qu'il n'y a
aucune corrélation entre le développement d'anticorps et une réponse clinique ou des évènements
indésirables.
Chez les sujets traités par des doses autorisées d'etanercept dans des études cliniques d'une durée
maximale de 12 mois, les taux cumulés d'anticorps anti-etanercept ont été approximativement de 6 %
chez les sujets présentant une polyarthrite rhumatoïde, de 7,5 % chez les sujets présentant un
rhumatisme psoriasique, de 2 % chez les sujets présentant une spondylarthrite ankylosante, de 7 %
chez les sujets atteints de psoriasis, de 9,7 % chez les sujets atteints de psoriasis pédiatrique, et de
4,8 % chez les sujets présentant une arthrite juvénile idiopathique.
La proportion de sujets qui ont développé des anticorps anti-etanercept dans des essais à long terme
(de 3,5 ans maximum) augmente avec le temps, comme attendu. Cependant, du fait de leur nature
transitoire, l'incidence des anticorps détectés lors de chaque évaluation a été habituellement inférieure
à 7 % chez les sujets présentant une polyarthrite rhumatoïde et chez ceux atteints de psoriasis.
Dans une étude à long terme dans le psoriasis où des patients ont reçu une dose de 50 mg deux fois
par semaine pendant 96 semaines, l'incidence des anticorps observée lors de chaque évaluation a été
d'environ 9 % maximum.
Patients pédiatriques atteints d'arthrite juvénile idiopathique
La sécurité et l'efficacité d'Enbrel ont été évaluées au cours d'une étude en deux parties, de 69 enfants
présentant une arthrite juvénile idiopathique d'évolution polyarticulaire avec différentes formes de
début de la maladie (polyarthrite, pauciarthrite, origine systémique). Les patients inclus dans l'étude
étaient âgés de 4 à 17 ans avec une arthrite juvénile idiopathique d'évolution polyarticulaire d'intensité
modérée à sévère, réfractaires ou intolérants au méthotrexate. Une dose stable d'un seul anti-
inflammatoire non stéroïdien et/ou de prednisone (< 0,2 mg/kg/jour ou 10 mg maximum) a été
maintenue chez les patients. Dans la première partie de l'étude, tous les patients ont reçu 0,4 mg/kg
(maximum 25 mg par injection) d'Enbrel administré par voie sous-cutanée deux fois par semaine.
Dans la deuxième partie de l'étude, les patients avec une réponse clinique à 90 jours ont été
randomisés pour soit rester sous Enbrel, soit recevoir un placebo pendant quatre mois avec évaluation
de la rechute clinique. Les réponses ont été mesurées en utilisant l'ACR Pedi 30, définie par une
amélioration 30 % d'au moins trois des six critères de base du score ACR Pedi et une aggravation
30 % d'au plus un de ces critères, incluant le nombre d'articulations atteintes, la limitation des
mouvements, les évaluations globales par le médecin et par le patient/parent, le handicap fonctionnel
et la vitesse de sédimentation (VS). La rechute clinique était définie comme une aggravation 30 %
de trois des six critères de base du score ACR Pedi et une amélioration 30 % d'au plus un de ces
critères ainsi qu'un minimum de deux articulations atteintes.
Dans la première partie de l'étude, 51 des 69 patients (74 %) ont bénéficié d'une réponse clinique et
ont été inclus dans la deuxième partie de l'étude. Dans la deuxième partie de l'étude, 6 des 25 patients
(24 %) maintenus sous Enbrel ont eu une rechute clinique en comparaison à 20 sur 26 patients (77 %)
sous placebo (p = 0,007). À partir du début de la deuxième partie de l'étude, la médiane du délai de
rechute clinique a été supérieure ou égale à 116 jours pour les patients ayant reçu Enbrel et 28 jours
pour les patients sous placebo. Parmi les patients ayant bénéficié d'une réponse clinique à 90 jours et
ayant été inclus dans la deuxième partie de l'étude, certains des patients maintenus sous Enbrel ont
continué à s'améliorer entre le troisième mois et le septième mois alors que ceux sous placebo ne se
sont pas améliorés.
Dans une étude d'extension de sécurité, en ouvert, 58 patients pédiatriques de l'étude mentionnée ci-
dessus (à partir de l'âge de 4 ans au moment du recrutement) ont continué à recevoir Enbrel pour une
durée allant jusqu'à 10 ans. Les taux d'événements indésirables graves et d'infections graves n'ont pas
augmenté avec une exposition à long terme.
La sécurité à long terme d'une monothérapie par Enbrel (n = 103), d'Enbrel plus méthotrexate
(n = 294) ou d'une monothérapie par le méthotrexate (n = 197) a été évaluée pendant une période
maximale de 3 ans dans un registre de 594 enfants âgés de 2 à 18 ans présentant une arthrite juvénile
idiopathique, parmi lesquels 39 étaient âgés de 2 à 3 ans. En général, les infections ont été plus
fréquemment rapportées chez les patients traités par etanercept comparé au méthotrexate seul (3,8
contre 2 %), et les infections associées à l'utilisation d'etanercept ont été de nature plus sévère.
Dans une autre étude en ouvert à bras unique (n=127), 60 patients atteints d'une oligoarthrite extensive
(OE) (15 patients âgés de 2 à 4 ans, 23 patients âgés de 5 à 11 ans et 22 patients âgés de 12 à 17 ans),
38 patients atteints d'une arthrite liée à l'enthésite (âgés de 12 à 17 ans), et 29 patients atteints d'une
arthrite psoriasique (âgés de 12 à 17 ans) ont été traités par Enbrel à une dose de 0,8 mg/kg (50 mg
maximum par injection) administrée une fois par semaine pendant 12 semaines. Dans chaque sous-
type d'AJI, la majorité des patients a répondu aux critères de l'ACR Pedi 30 et a montré une
amélioration clinique des critères d'évaluation secondaires tels que le nombre d'articulations
douloureuses et l'évaluation globale du médecin. Le profil de sécurité est similaire à celui observé
dans les autres études dans l'AJI.
Sur les 127 patients de l'étude mère, 109 ont participé à l'étude d'extension en ouvert et ont fait l'objet
d'un suivi pendant 8 ans. À la fin de l'étude d'extension, 84/109 (77 %) patients avaient terminé
l'étude ; 27 (25 %) prenaient activement Enbrel, 7 (6 %) avaient arrêté le traitement en raison d'une
maladie faible/inactive ; 5 (5 %) avaient repris Enbrel après un arrêt antérieur du traitement ; et 45
Le profil de sécurité est similaire à celui observé dans l'étude mère.
Aucune étude n'a été réalisée chez les patients atteints d'une arthrite juvénile idiopathique pour
évaluer les effets de la poursuite du traitement par Enbrel chez les patients non répondeurs dans un
délai de 3 mois après l'initiation du traitement par Enbrel. En outre, aucune étude n'a été réalisée pour
évaluer la diminution de la dose recommandée d'Enbrel après une utilisation à long terme chez les
patients atteints d'une AJI.
Patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques
L'efficacité d'Enbrel a été évaluée au cours d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée
contre placebo réalisée chez 211 patients pédiatriques âgés de 4 à 17 ans atteints de psoriasis en
plaques modéré à sévère (défini par un score sPGA 3, une surface cutanée atteinte 10 % et un
PASI 12). Les patients éligibles avaient déjà reçu un traitement par photothérapie ou un traitement
systémique, ou étaient mal contrôlés par un traitement topique.
Les patients ont reçu soit Enbrel 0,8 mg/kg (jusqu'à 50 mg) soit le placebo une fois par semaine
pendant 12 semaines. À la semaine 12, davantage de patients étaient répondeurs (exemple : PASI 75)
dans le groupe Enbrel comparativement au groupe placebo.
Résultats à 12 semaines dans le psoriasis en plaques pédiatrique
Enbrel
0,8 mg/kg une fois
par semaine
Placebo
(N = 106)
(N = 105)
PASI 75, n (%)
60 (57 %)a
12 (11 %)
PASI 50, n (%)
79 (75 %)a
24 (23 %)
sPGA « blanchi » ou « quasi blanchi », n
56 (53 %)a
14 (13 %)
(%)
Abréviation : sPGA-évaluation globale statique par le médecin
a. p < 0,0001 comparé au placebo.
Après la période de traitement en double aveugle de 12 semaines, tous les patients ont reçu Enbrel
0,8 mg/kg (jusqu'à 50 mg) une fois par semaine pendant 24 semaines supplémentaires. Les réponses
observées pendant la période en ouvert étaient similaires à celles observées pendant la période en
double aveugle.
Pendant une période randomisée d'arrêt, un nombre significativement plus élevé de patients re-
randomisés dans le groupe placebo a présenté une rechute (perte de la réponse au PASI 75) en
comparaison aux patients re-randomisés dans le groupe Enbrel. En traitement continu, les réponses
étaient maintenues jusqu'à 48 semaines.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Les concentrations sériques d'etanercept ont été déterminées par la méthode immuno-enzymatique
ELISA, qui détecte les produits de dégradation réagissant au dosage ELISA ainsi que la molécule
mère.
Absorption
L'etanercept est absorbé lentement depuis le site d'injection sous-cutanée, atteignant une
concentration maximale environ 48 heures après administration unique. La biodisponibilité absolue est
de 76 %. Avec deux doses par semaine, on peut s'attendre à ce que les concentrations à l'état
d'équilibre représentent environ deux fois celles que l'on mesure après administration unique. Après
l'administration unique, par voie sous-cutanée, de 25 mg d'Enbrel, la concentration sérique maximale
moyenne observée chez les volontaires sains était de 1,65 0,66 g/ml, l'aire sous la courbe étant de
235 96,6 gh/ml.
Les caractéristiques des concentrations sériques moyennes à l'état d'équilibre chez les patients atteints
de PR étaient une Cmax de 2,4 mg/l vs 2,6 mg/l, une Cmin de 1,2 mg/l vs 1,4 mg/l, et une ASC partielle
de 297 mgh/l vs 316 mgh/l pour la dose de 50 mg d'Enbrel une fois par semaine (n = 21) vs 25 mg
d'Enbrel deux fois par semaine (n = 16), respectivement. Dans une étude en ouvert, croisée, avec
administration unique de deux posologies différentes chez des volontaires sains, il a été démontré que
l'administration d'une injection unique de 50 mg/ml d'etanercept était bioéquivalente à deux
injections simultanées de 25 mg/ml.
Dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients atteints de spondylarthrite
ankylosante, les ASC de l'etanercept à l'état d'équilibre ont été de 466 gh/ml et de 474 gh/ml
respectivement pour Enbrel 50 mg une fois par semaine (N = 154) et pour Enbrel 25 mg deux fois par
semaine (N = 148).
Distribution
La courbe de concentration d'etanercept en fonction du temps est biexponentielle. Le volume de
distribution central d'etanercept est de 7,6 l, alors que le volume de distribution à l'état d'équilibre est
de 10,4 l.
Élimination
L'etanercept est éliminé lentement par l'organisme. Sa demi-vie est longue, environ 70 heures. Sa
clairance est d'environ 0,066 l/h chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, soit un peu
moins que celle observée chez les volontaires sains (0,11 l/h). De plus, la pharmacocinétique d'Enbrel
chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de spondylarthrite ankylosante ou de psoriasis en
plaques est similaire.
Il n'existe apparemment aucune différence pharmacocinétique entre les hommes et les femmes.
Linéarité
La recherche d'une proportionnalité par rapport à la dose administrée n'a pas fait l'objet d'une
évaluation particulière, mais il n'existe aucun signe de saturation de la clairance dans l'intervalle des
posologies proposées.
Insuffisance rénale
Bien que l'on détecte de la radioactivité dans les urines après l'administration d'etanercept
radiomarqué à des patients et à des volontaires sains, aucune augmentation des concentrations
d'etanercept n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale aiguë. La présence
d'une insuffisance rénale ne devrait pas nécessiter d'ajustement de la posologie.
Insuffisance hépatique
Aucune augmentation des concentrations d'etanercept n'a été observée chez les patients présentant
une insuffisance hépatique aiguë. La présence d'une insuffisance hépatique ne devrait pas nécessiter
d'ajustement de la posologie.
Personnes âgées
L'analyse des concentrations sériques d'etanercept dans le cadre des études de pharmacocinétique de
population a été étudiée pour mesurer l'impact du grand âge. La clairance et le volume estimés chez
les patients âgés de 65 à 87 ans étaient comparables aux estimations obtenues chez les patients âgés de
moins de 65 ans.
Population pédiatrique
Patients pédiatriques atteints d'arthrite juvénile idiopathique
Dans un essai d'Enbrel dans l'arthrite juvénile idiopathique d'évolution polyarticulaire, 69 patients
(âgés de 4 à 17 ans) ont reçu 0,4 mg d'Enbrel/kg deux fois par semaine pendant trois mois. Les
courbes de concentration sériques étaient similaires à celles que l'on observe chez les patients adultes
atteints de polyarthrite rhumatoïde. Les enfants les plus jeunes (âgés de 4 ans) ont eu une clairance
réduite (clairance augmentée quand elle est ajustée au poids) par rapport aux enfants plus âgés (âgés
de 12 ans) et aux adultes. Une modélisation des dosages suggère que les enfants plus âgés (10 à
17 ans) auront des taux sériques proches de ceux des adultes, et que les plus jeunes enfants auront des
taux notablement plus bas.
Patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques
Les patients atteints de psoriasis en plaques pédiatrique (âgés de 4 à 17 ans) ont reçu 0,8 mg/kg
(jusqu'à une dose maximale de 50 mg par semaine) d'etanercept une fois par semaine jusqu'à
48 semaines. Les concentrations sériques moyennes à l'état d'équilibre ont varié de 1,6 à 2,1 g/ml
aux semaines 12, 24 et 48. Ces concentrations moyennes chez les patients atteints de psoriasis en
plaques pédiatrique ont été similaires aux concentrations observées chez les patients atteints d'arthrite
juvénile idiopathique (traités par 0,4 mg/kg d'etanercept deux fois par semaine, jusqu'à une dose
maximale de 50 mg par semaine). Ces concentrations moyennes étaient similaires à celles observées
chez les patients adultes atteints de psoriasis en plaques traités par 25 mg d'etanercept deux fois par
semaine.
5.3
Données de sécurité préclinique
Les études de toxicité d'Enbrel n'ont fait apparaître aucune dose limite toxique ou de toxicité vis-à-vis
d'un organe cible. Au cours d'une batterie de tests réalisés in vitro et in vivo, Enbrel a été considéré
comme non génotoxique. Les études de carcinogénicité, et les évaluations standard de fertilité et de
toxicité postnatales, n'ont pas pu être réalisées avec Enbrel à cause du développement d'anticorps
neutralisants chez les rongeurs.
Enbrel n'a pas induit de mortalité ou de signe notable de toxicité chez la souris ou le rat à la dose de
2 000 mg/kg en administration unique par voie sous-cutanée ou à la dose de 1 000 mg/kg en
administration unique par voie intraveineuse. Aucune dose limite toxique d'Enbrel ou de toxicité vis-
à-vis d'un organe cible chez le singe cynomolgus n'ont été mises en évidence après administration
deux fois par semaine, par voie sous-cutanée, pendant 4 à 26 semaines consécutives d'une dose de
15 mg/kg. Cette dose correspond à une ASC des concentrations plasmatiques 27 fois supérieure à celle
obtenue chez l'homme à la dose recommandée de 25 mg.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Saccharose
Chlorure de sodium
Chlorhydrate de L-arginine
Phosphate monosodique dihydraté
Phosphate disodique dihydraté
Eau pour préparations injectables
6.2
Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments.
6.3
Durée de conservation
30 mois.
6.4
Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2 C et 8 C). Ne pas congeler.
Enbrel peut être conservé à une température ne dépassant pas 25 °C pendant une durée maximum de
quatre semaines, non renouvelable ; après quoi il ne doit pas être mis à nouveau au réfrigérateur.
Enbrel doit être éliminé s'il n'est pas utilisé dans les quatre semaines suivant le retrait du réfrigérateur.
Conserver les cartouches distributrices de dose dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Solution injectable de 25 mg en cartouche distributrice de dose
Cartouche distributrice de dose avec seringue pré-remplie Enbrel de 25 mg intégrée. La seringue pré-
remplie à l'intérieur de la cartouche distributrice de dose est fabriquée en verre transparent de type 1
avec une aiguille en acier inoxydable préfixée de calibre 27, un protège-aiguille rigide et un bouchon
en caoutchouc. Le protège-aiguille rigide de la seringue pré-remplie contient du caoutchouc naturel
sec (un dérivé du latex). Voir rubrique 4.4.
Les boîtes contiennent 4, 8 ou 24 cartouches distributrices de dose d'Enbrel avec 8, 16 ou 48 tampons
alcoolisés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Solution injectable de 50 mg en cartouche distributrice de dose
Cartouche distributrice de dose avec seringue pré-remplie Enbrel de 50 mg intégrée. La seringue pré-
remplie à l'intérieur de la cartouche distributrice de dose est fabriquée en verre transparent de type 1
avec une aiguille en acier inoxydable préfixée de calibre 27, un protège-aiguille rigide et un bouchon
en caoutchouc. Le protège-aiguille rigide de la seringue pré-remplie contient du caoutchouc naturel
sec (un dérivé du latex). Voir rubrique 4.4.
Les boîtes contiennent 2, 4 ou 12 cartouches distributrices de dose d'Enbrel avec 4, 8 ou 24 tampons
alcoolisés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Précautions particulières d'élimination et manipulation
Instructions pour l'utilisation et la manipulation
Avant l'injection, les cartouches distributrices de dose d'Enbrel doivent atteindre la température
ambiante (environ 15 à 30 minutes). Le protège-aiguille ne doit pas être retiré pendant que la
cartouche distributrice de dose atteint la température ambiante. En regardant par la fenêtre
d'inspection, la solution doit être limpide à légèrement opalescente, incolore à jaune pâle ou brun pâle
et peut contenir de petites particules de protéines blanches ou presque transparentes.
Des instructions complètes concernant la préparation et l'administration de la cartouche distributrice
de dose d'Enbrel sont données dans la notice et dans le manuel d'utilisation fourni avec le dispositif
SMARTCLIC.
Ce médicament (cartouche distributrice de dose) est destiné à un usage unique en association avec le
dispositif SMARTCLIC.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Enbrel 25 mg, solution injectable en cartouche distributrice de dose
EU/1/99/126/027
EU/1/99/126/028
EU/1/99/126/029
Enbrel 50 mg, solution injectable en cartouche distributrice de dose
EU/1/99/126/030
EU/1/99/126/031
EU/1/99/126/032
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 3 février 2000
Date du dernier renouvellement : 3 février 2010
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRICANT DE LA SUBSTANCE ACTIVE D'ORIGINE
BIOLOGIQUE ET FABRICANT RESPONSABLE DE LA
LIBÉRATION DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT DE LA SUBSTANCE ACTIVE D'ORIGINE BIOLOGIQUE ET
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant de la substance active d'origine biologique
Pfizer Ireland Pharmaceuticals
Grange Castle Business Park
Clondalkin
Dublin 22
Irlande
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Pfizer Manufacturing Belgium NV
Rijksweg 12,
2870 Puurs
Belgique
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe
7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des
médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé sera soumis :
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
Mesures additionnelles de réduction du risque
Avant l'utilisation de l'etanercept dans chaque état membre, le titulaire de l'autorisation de mise sur le
marché doit convenir avec l'autorité nationale compétente du contenu et du format du programme
éducationnel, y compris les moyens de communication, les modalités de diffusion et tout autre aspect
du programme.
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché veille à ce que, dans chaque État membre où
l'etanercept est commercialisé, tous les professionnels de santé qui sont censés prescrire l'etanercept et
tous les patients qui sont censés l'utiliser aient accès aumatériel éducationnel suivant ou le reçoivent :
Carte Patient
o Des Cartes Patient sont fournies aux médecins prescripteurs d'etanercept pour être
remises aux patients recevant de l'etanercept. Cette carte fournit aux patients les
informations de sécurité importantes suivantes :
Le traitement par etanercept peut augmenter le risque d'infection et
d'insuffisance cardiaque congestive chez les adultes
Les signes ou symptômes relatifs à ces problèmes de sécurité et le moment
auquel l'avis d'un professionnel de santé doit être demandé
Les instructions relatives à l'enregistrement du nom de marque et du numéro
de lot du médicament afin d'en assurer la traçabilité
Les coordonnées du prescripteur de l'etanercept
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
TEXTE DE L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR EU/1/99/126/002
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Enbrel 25 mg poudre pour solution injectable
etanercept
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon d'Enbrel contient 25 mg d'etanercept.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Les autres composants d'Enbrel sont :
Poudre : Mannitol, saccharose et trométamol.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution injectable
4 flacons de poudre
8 tampons alcoolisés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
Se référer à la notice pour les autres conditions de conservation.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/99/126/002
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
Vous aurez aussi besoin d'1 ml d'eau pour préparations injectables et d'une seringue pour administrer
Enbrel
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Enbrel 25 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
ÉTIQUETAGE DU FLACON EU/1/99/126/002
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Enbrel 25 mg poudre pour injection
etanercept
Voie sous-cutanée
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRE
ÉTIQUETAGE DU BLISTER EU/1/99/126/002
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Enbrel 25 mg poudre pour solution injectable
etanercept
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
TEXTE DE L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR EU/1/99/126/003-005
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Enbrel 25 mg poudre et solvant pour solution injectable
etanercept
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon d'Enbrel contient 25 mg d'etanercept.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Les autres composants d'Enbrel sont :
Poudre : Mannitol, saccharose et trométamol
Solvant : Eau pour préparations injectables
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour solution injectable
4 flacons de poudre
4 seringues pré-remplies de 1 ml de solvant
4 aiguilles pour injection en acier inoxydable
4 adaptateurs pour flacon
8 tampons alcoolisés
8 flacons de poudre
8 seringues pré-remplies de 1 ml de solvant
8 aiguilles pour injection en acier inoxydable
8 adaptateurs pour flacon
16 tampons alcoolisés
24 flacons de poudre
24 seringues pré-remplies de 1 ml de solvant
24 aiguilles pour injection en acier inoxydable
24 adaptateurs pour flacon
48 tampons alcoolisés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
Se référer à la notice pour les autres conditions de conservation.
Après préparation de la solution d'Enbrel, son utilisation immédiate est recommandée (jusqu'à 6
heures maximum).
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/99/126/003 4 flacons
EU/1/99/126/004 8 flacons
EU/1/99/126/005 24 flacons
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Enbrel 25 mg
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
ÉTIQUETAGE DU FLACON EU/1/99/126/003-005
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Enbrel 25 mg poudre pour injection
etanercept
Voie sous-cutanée
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRE
ÉTIQUETAGE DE LA SERINGUE EU/1/99/126/003-005
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Solvant pour Enbrel
Voie sous-cutanée
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
1 ml d'eau pour préparations injectables
6.
AUTRE
ÉTIQUETAGE DU BLISTER EU/1/99/126/003-005
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Enbrel 25 mg poudre et solvant pour solution injectable
etanercept
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
TEXTE DE L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR EU/1/99/126/013-015, EU/1/99/126/026 (25 mg
Seringue pré-remplie)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Enbrel 25 mg solution injectable en seringue pré-remplie
etanercept
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque seringue pré-remplie d'Enbrel contient 25 mg d'etanercept.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Les autres composants d'Enbrel sont :
Saccharose, chlorure de sodium, chlorhydrate de L-arginine, phosphate monosodique dihydraté,
phosphate disodique dihydraté et eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable en seringue pré-remplie
4 seringues pré-remplies
4 tampons alcoolisés
8 seringues pré-remplies
8 tampons alcoolisés
12 seringues pré-remplies
12 tampons alcoolisés
24 seringues pré-remplies
24 tampons alcoolisés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
Conseil d'injection :
Injecter la solution après qu'elle ait atteint la température ambiante (15 à 30 minutes après avoir sorti
le produit du réfrigérateur).
Injecter lentement, selon un angle de 45° à 90° avec la surface de la peau.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
Se référer à la notice pour les autres conditions de conservation.
Conserver les seringues pré-remplies dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/99/126/013 4 seringues pré-remplies
EU/1/99/126/014 8 seringues pré-remplies
EU/1/99/126/015 24 seringues pré-remplies
EU/1/99/126/026 12 seringues pré-remplies
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Enbrel 25 mg
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
ÉTIQUETAGE DE LA SERINGUE PRÉ-REMPLIE EU/1/99/126/013-015, EU/1/99/126/026
(25 mg Seringue pré-remplie)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Enbrel 25 mg solution injectable
etanercept
Voie sous-cutanée
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
25 mg/0,5 ml
6.
AUTRE
TEXTE DE L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR EU/1/99/126/016-018 (50 mg Seringue pré-
remplie)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Enbrel 50 mg solution injectable en seringue pré-remplie
etanercept
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque seringue pré-remplie d'Enbrel contient 50 mg d'etanercept.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Les autres composants d'Enbrel sont :
Saccharose, chlorure de sodium, chlorhydrate de L-arginine, phosphate monosodique dihydraté,
phosphate disodique dihydraté et eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable en seringue pré-remplie
2 seringues pré-remplies
2 tampons alcoolisés
4 seringues pré-remplies
4 tampons alcoolisés
12 seringues pré-remplies
12 tampons alcoolisés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
Conseil d'injection :
Injecter la solution après qu'elle ait atteint la température ambiante (15 à 30 minutes après avoir sorti
le produit du réfrigérateur).
Injecter lentement, selon un angle de 45° à 90° avec la surface de la peau.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
Se référer à la notice pour les autres conditions de conservation.
Conserver les seringues pré-remplies dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/99/126/016 2 seringues pré-remplies
EU/1/99/126/017 4 seringues pré-remplies
EU/1/99/126/018 12 seringues pré-remplies
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Enbrel 50 mg
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
ÉTIQUETAGE DE LA SERINGUE-PRÉ-REMPLIE EU/1/99/126/016-018 (50 mg Seringue
pré-remplie)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Enbrel 50 mg solution injectable
etanercept
Voie sous-cutanée
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Lire attentivement la notice avant utilisation
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
50 mg/1 ml
6.
AUTRE
TEXTE DE L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR EU/1/99/126/019-021 (50 mg Stylo pré-rempli)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Enbrel 50 mg solution injectable en stylo pré-rempli
etanercept
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque stylo pré-rempli d'Enbrel contient 50 mg d'etanercept.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Les autres composants d'Enbrel sont :
Saccharose, chlorure de sodium, chlorhydrate de L-arginine, phosphate monosodique dihydraté,
phosphate disodique dihydraté et eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable dans un stylo pré-rempli (MYCLIC)
2 stylos pré-remplis MYCLIC
2 tampons alcoolisés
4 stylos pré-remplis MYCLIC
4 tampons alcoolisés
12 stylos pré-remplis MYCLIC
12 tampons alcoolisés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
Conseil d'injection :
Injecter la solution après qu'elle ait atteint la température ambiante (15 à 30 minutes après avoir sorti
le produit du réfrigérateur).
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
Se référer à la notice pour les autres conditions de conservation.
Conserver les stylos pré-remplis dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/99/126/019 2 stylos pré-remplis
EU/1/99/126/020 4 stylos pré-remplis
EU/1/99/126/021 12 stylos pré-remplis
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Enbrel 50 mg
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
ÉTIQUETAGE DU STYLO PRÉ-REMPLI EU/1/99/126/019-021 (50 mg Stylo pré-rempli)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Enbrel 50 mg, solution injectable en stylo pré-rempli
etanercept
Voie sous-cutanée
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Lire attentivement la notice avant utilisation.
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
50 mg/1 ml
6.
AUTRE
Stylo pré-rempli MYCLIC
TEXTE DE L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR EU/1/99/126/022 (pour usage pédiatrique)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Enbrel 10 mg poudre et solvant pour solution injectable pour usage pédiatrique
etanercept
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon d'Enbrel contient 10 mg d'etanercept.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Les autres composants d'Enbrel sont :
Poudre : Mannitol, saccharose et trométamol
Solvant : Eau pour préparations injectables
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour solution injectable
4 flacons de poudre
4 seringues pré-remplies de 1 ml de solvant
4 aiguilles pour injection en acier inoxydable
4 adaptateurs pour flacon
8 tampons alcoolisés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
Le flacon de 10 mg est destiné aux enfants auxquels il a été prescrit une dose de 10 mg ou moins.
Respectez les directives données par le médecin.
Chaque flacon doit être utilisé pour une administration unique à un patient donné, et le reste de la
solution doit être jeté.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
Se référer à la notice pour les autres conditions de conservation.
Après préparation de la solution d'Enbrel, son utilisation immédiate est recommandée (jusqu'à 6
heures maximum).
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/99/126/022
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Enbrel 10 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
ÉTIQUETAGE DU FLACON EU/1/99/126/022 (pour usage pédiatrique)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Enbrel 10 mg poudre pour injection
etanercept
Voie sous-cutanée
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRE
ÉTIQUETAGE DE LA SERINGUE EU/1/99/126/022 (pour usage pédiatrique)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Solvant pour Enbrel
Voie sous-cutanée
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
1 ml d'eau pour préparations injectables
6.
AUTRE
ÉTIQUETAGE DU BLISTER EU/1/99/126/022 (pour usage pédiatrique)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Enbrel 10 mg
etanercept
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
TEXTE DE L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR EU/1/99/126/023-025 (25 mg Stylo pré-rempli)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Enbrel 25 mg solution injectable en stylo pré-rempli
etanercept
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque stylo pré-rempli d'Enbrel contient 25 mg d'etanercept.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Les autres composants d'Enbrel sont :
Saccharose, chlorure de sodium, chlorhydrate de L-arginine, phosphate monosodique dihydraté,
phosphate disodique dihydraté et eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable dans un stylo pré-rempli (MYCLIC)
4 stylos pré-remplis MYCLIC
4 tampons alcoolisés
8 stylos pré-remplis MYCLIC
8 tampons alcoolisés
24 stylos pré-remplis MYCLIC
24 tampons alcoolisés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
Conseil d'injection :
Injecter la solution après qu'elle ait atteint la température ambiante (15 à 30 minutes après avoir sorti
le produit du réfrigérateur).
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
Se référer à la notice pour les autres conditions de conservation.
Conserver les stylos pré-remplis dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/99/126/023 4 stylos pré-remplis
EU/1/99/126/024 8 stylos pré-remplis
EU/1/99/126/025 24 stylos pré-remplis
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Enbrel 25 mg
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
ÉTIQUETAGE DU STYLO PRÉ-REMPLI EU/1/99/126/023-025 (25 mg Stylo pré-rempli)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Enbrel 25 mg, solution injectable en stylo pré-rempli
etanercept
Voie sous-cutanée
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Lire attentivement la notice avant utilisation.
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
25 mg/0,5 ml
6.
AUTRE
Stylo pré-rempli MYCLIC
EMBALLAGE EXTÉRIEUR -- EU/1/99/126/027-029 (cartouche distributrice de dose de 25 mg)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Enbrel 25 mg, solution injectable en cartouche distributrice de dose
etanercept
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque cartouche distributrice de dose d'Enbrel contient 25 mg d'etanercept.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Les autres composants d'Enbrel sont :
Saccharose, chlorure de sodium, chlorhydrate de L-arginine, phosphate monosodique dihydraté,
phosphate disodique dihydraté et eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable en cartouche distributrice de dose
4 cartouches distributrices de dose à usage unique à utiliser uniquement avec le dispositif
SMARTCLIC
8 tampons alcoolisés
8 cartouches distributrices de dose à usage unique à utiliser uniquement avec le dispositif
SMARTCLIC
16 tampons alcoolisés
24 cartouches distributrices de dose à usage unique à utiliser uniquement avec le dispositif
SMARTCLIC
48 tampons alcoolisés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
Conseil d'injection :
Injecter la solution après qu'elle ait atteint la température ambiante (15 à 30 minutes après avoir sorti
le produit du réfrigérateur).
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
Se référer à la notice pour les autres conditions de conservation.
Conserver les cartouches distributrices de dose dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/99/126/027 4 cartouches distributrices de dose
EU/1/99/126/028 8 cartouches distributrices de dose
EU/1/99/126/029 24 cartouches distributrices de dose
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Enbrel 25 mg
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
EMBALLAGE EXTÉRIEUR -- EU/1/99/126/030-032 (cartouche distributrice de dose de 50 mg)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Enbrel 50 mg, solution injectable en cartouche distributrice de dose
etanercept
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque cartouche distributrice de dose d'Enbrel contient 50 mg d'etanercept.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Les autres composants d'Enbrel sont :
Saccharose, chlorure de sodium, chlorhydrate de L-arginine, phosphate monosodique dihydraté,
phosphate disodique dihydraté et eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable en cartouche distributrice de dose
2 cartouches distributrices de dose à usage unique à utiliser uniquement avec le dispositif
SMARTCLIC
4 tampons alcoolisés
4 cartouches distributrices de dose à usage unique à utiliser uniquement avec le dispositif
SMARTCLIC
8 tampons alcoolisés
12 cartouches distributrices de dose à usage unique à utiliser uniquement avec le dispositif
SMARTCLIC
24 tampons alcoolisés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
Conseil d'injection :
Injecter la solution après qu'elle ait atteint la température ambiante (15 à 30 minutes après avoir sorti
le produit du réfrigérateur).
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
Se référer à la notice pour les autres conditions de conservation.
Conserver les cartouches distributrices de dose dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/99/126/030 2 cartouches distributrices de dose
EU/1/99/126/031 4 cartouches distributrices de dose
EU/1/99/126/032 12 cartouches distributrices de dose
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Enbrel 50 mg
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
ÉTIQUETTE DE LA CARTOUCHE DISTRIBUTRICE DE DOSE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Enbrel 25 mg, injection
Enbrel 50 mg, injection
etanercept
SC
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
0,5 ml
1 ml
6.
AUTRE
Enbrel 25 mg poudre pour solution injectable
etanercept
Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Votre médecin vous remettra également une Carte Patient qui comportera des informations
importantes de sécurité d'emploi que vous devez connaître, avant et pendant votre traitement
par Enbrel.
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
Ce médicament a été prescrit pour vous ou un enfant dont vous avez la charge. Ne le donnez
pas à d'autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont
identiques aux vôtres ou à ceux de l'enfant dont vous avez la charge.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
Les informations de cette notice sont organisées selon les 7 rubriques suivantes :
1.
Qu'est-ce qu'Enbrel et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Enbrel
3.
Comment utiliser Enbrel
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Enbrel
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
7.
Instructions pour la préparation et l'administration d'une injection d'Enbrel (voir au verso)
1.
Qu'est-ce qu'Enbrel et dans quels cas est-il utilisé
Enbrel est un médicament fabriqué à partir de deux protéines humaines. Il bloque l'activité d'une autre
protéine humaine de l'organisme qui provoque une inflammation. Enbrel agit en réduisant
l'inflammation associée à certaines maladies.
Chez les adultes (âgés de 18 ans et plus), Enbrel peut être utilisé dans le traitement de la
polyarthrite
rhumatoïde modérée à sévère, du
rhumatisme psoriasique, de la
spondyloarthrite axiale sévère, y
compris de la
spondylarthrite ankylosante, et du
psoriasis modéré à sévère dans chacun de ces
cas, quand les autres traitements communément utilisés n'ont pas fait suffisamment d'effet ou ne vous
conviennent pas.
Pour la polyarthrite rhumatoïde, Enbrel est habituellement utilisé en association avec le méthotrexate,
cependant, il peut aussi être utilisé seul si le traitement par méthotrexate n'est pas approprié pour vous.
Qu'il soit utilisé seul ou en association avec le méthotrexate, Enbrel peut ralentir la destruction de vos
articulations causée par la polyarthrite rhumatoïde et améliorer votre capacité à réaliser des activités
quotidiennes normales.
Chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique avec des atteintes articulaires multiples, Enbrel
peut améliorer votre capacité à réaliser des activités quotidiennes normales. Chez les patients ayant des
articulations gonflées ou douloureuses de façon multiple et symétrique (mains, poignets et pieds),
Enbrel peut ralentir la destruction structurale de ces articulations causée par la maladie.
Pour les types suivants d'arthrite juvénile idiopathique en cas de réponse inadéquate au
méthotrexate ou chez ceux qui ne peuvent pas en prendre :
Polyarthrite (facteur rhumatoïde positif ou négatif) et oligoarthrite extensive chez les
patients à partir de l'âge de 2 ans
Arthrite psoriasique chez les patients à partir de l'âge de 12 ans
Pour l'arthrite liée à l'enthésite chez les patients à partir de l'âge de 12 ans en cas de réponse
inadéquate à d'autres traitements largement utilisés ou quand ils ne peuvent pas les prendre
Psoriasis sévère chez les patients à partir de 6 ans en cas de réponse inadéquate à (ou qui ne
peuvent pas prendre) un traitement par photothérapie ou autres traitements systémiques.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Enbrel
N'utilisez jamais Enbrel
si vous, ou l'enfant dont vous avez la charge, êtes allergique à l'etanercept ou à l'un des autres
composants contenus dans Enbrel (mentionnés dans la rubrique 6). Si vous ou l'enfant présentez
des réactions allergiques telles qu'une oppression dans la poitrine, une respiration sifflante, des
sensations vertigineuses ou une éruption cutanée, arrêtez les injections d'Enbrel et contactez
immédiatement votre médecin.
si vous ou l'enfant avez ou présentez un risque de développer une infection sanguine grave
appelée septicémie. En cas de doute, veuillez contacter votre médecin.
si vous ou l'enfant avez une infection, quelle qu'elle soit. En cas de doute, parlez-en à votre
médecin.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Enbrel.
Réactions allergiques : si vous ou l'enfant présentez des réactions allergiques telles qu'une
oppression dans la poitrine, une respiration sifflante, des sensations vertigineuses ou une
éruption cutanée, arrêtez les injections d'Enbrel et contactez immédiatement votre médecin.
Infections/intervention chirurgicale : si vous ou l'enfant développez une nouvelle infection,
ou devez subir une intervention chirurgicale importante, votre médecin pourrait souhaiter
surveiller le traitement par Enbrel.
Infections/diabète : veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant avez des antécédents
d'infections récidivantes ou si vous ou l'enfant souffrez d'un diabète ou d'autres maladies
augmentant le risque d'infection.
Infections/surveillance : veuillez informer votre médecin de tout voyage récent en dehors de
l'Europe. Si vous ou l'enfant développez des symptômes d'infection tels qu'une fièvre, des
frissons ou une toux, veuillez en informer votre médecin immédiatement. Votre médecin pourra
décider de continuer à vous suivre ou à suivre l'enfant, pour détecter la présence d'éventuelles
infections, après que vous ou l'enfant ayez arrêté d'utiliser Enbrel.
Tuberculose : étant donné que des cas de tuberculose ont été rapportés chez des patients traités
par Enbrel, votre médecin recherchera tout signe ou symptôme de tuberculose avant de débuter
Enbrel. Ceci comprend un entretien médical approfondi, une radio des poumons et un test
tuberculinique. La réalisation de ces tests devra être reportée sur la Carte Patient. Il est très
important de dire à votre médecin si vous ou l'enfant avez déjà contracté la tuberculose ou avez
été en contact étroit avec quelqu'un qui a eu la tuberculose. Si des symptômes de tuberculose
Hépatite B : veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant avez ou avez déjà eu une
hépatite B. Votre médecin devra effectuer un test de dépistage d'une infection par hépatite B
avant que vous ou l'enfant ne commenciez le traitement par Enbrel. Le traitement par Enbrel
peut entraîner la réactivation de l'hépatite B chez les patients précédemment infectés par le virus
de l'hépatite B. Si cela se produit, vous devez arrêter d'utiliser Enbrel.
Hépatite C : veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant avez une hépatite C. Votre
médecin pourrait souhaiter surveiller le traitement par Enbrel au cas où l'infection s'aggraverait.
Troubles sanguins : consultez immédiatement votre médecin si vous ou l'enfant avez des
signes ou symptômes tels que fièvre persistante, maux de gorge, ecchymoses (bleus),
saignement ou pâleur. Ces symptômes peuvent traduire l'existence de troubles sanguins pouvant
mettre la vie en danger et pouvant nécessiter un arrêt d'Enbrel.
Troubles du système nerveux ou de la vue : veuillez informer votre médecin si vous ou
l'enfant avez une sclérose en plaques, une névrite optique (inflammation des nerfs des yeux) ou
une myélite transverse (inflammation de la moelle épinière). Votre médecin déterminera si
Enbrel est un traitement approprié.
Insuffisance cardiaque congestive : veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant avez
des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, car Enbrel nécessite alors d'être utilisé
avec prudence.
Cancer : avant de recevoir Enbrel, veuillez informer votre médecin si vous présentez ou avez
présenté un lymphome (un type de cancer du sang) ou tout autre cancer.
Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sévère et dont l'affection dure depuis longtemps
peuvent présenter un risque plus important que la moyenne de développer un lymphome.
Les enfants et les adultes prenant Enbrel peuvent présenter un risque accru de développer un
lymphome ou un autre cancer.
Certains enfants ou adolescents qui ont reçu Enbrel ou d'autres médicaments qui agissent de la
même manière qu'Enbrel ont développé des cancers, incluant des types de cancers peu
communs, qui ont parfois entraîné le décès.
Certains patients recevant Enbrel ont développé des cancers cutanés. Veuillez informer votre
médecin de tout changement d'aspect de votre peau ou de celle de l'enfant ou d'excroissances
sur votre peau ou celle de l'enfant.
Varicelle : veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant êtes exposé à la varicelle lors de
l'utilisation d'Enbrel. Votre médecin décidera si un traitement préventif de la varicelle est
approprié.
Abus d'alcool : Enbrel ne doit pas être utilisé pour le traitement des hépatites dues à l'abus
d'alcool. Veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant dont vous avez la charge avez ou
avez eu des problèmes d'abus d'alcool.
Granulomatose de Wegener : Enbrel n'est pas recommandé pour le traitement de la
granulomatose de Wegener, une maladie inflammatoire rare. Si vous ou l'enfant dont vous avez
la charge avez une granulomatose de Wegener, parlez-en à votre médecin.
Médicaments anti-diabétiques : veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant avez un
diabète ou prenez des médicaments pour traiter le diabète. Votre médecin pourra décider, si
besoin, de diminuer le traitement antidiabétique pendant le traitement par Enbrel.
Enfants et adolescents
Vaccinations : Dans la mesure du possible, les enfants doivent avoir leurs vaccinations mises à
jour avant d'utiliser Enbrel. Certains vaccins, tels que le vaccin oral contre la poliomyélite, ne
doivent pas être administrés lors du traitement par Enbrel. Veuillez consulter votre médecin sur
ce point avant de vous faire vacciner ou de faire vacciner l'enfant.
Enbrel ne doit normalement pas être utilisé chez les enfants atteints d'une polyarthrite ou
d'oligoarthrite extensive âgés de moins de 2 ans, ou chez les enfants atteints d'une arthrite liée à
l'enthésite ou d'une arthrite psoriasique âgés de moins de 12 ans, ou chez les enfants atteints d'un
psoriasis âgés de moins de 6 ans.
Informez votre médecin ou pharmacien si vous ou l'enfant prenez, avez récemment pris ou pourriez
prendre tout autre médicament (y compris l'anakinra, l'abatacept ou la sulfasalazine), même ceux
obtenus sans ordonnance. Vous ou l'enfant ne devez pas utiliser Enbrel avec des médicaments
contenant les substances actives anakinra ou abatacept.
Grossesse et allaitement
Enbrel ne doit être utilisé durant la grossesse qu'en cas de réelle nécessité. Vous devez consulter votre
médecin si vous débutez une grossesse, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse.
En effet en cas d'exposition à Enbrel pendant la grossesse, votre bébé peut être exposé à un risque
accru d'infection. De plus, une étude a montré une augmentation de la fréquence des malformations
congénitales lorsque la mère avait reçu Enbrel pendant la grossesse, en comparaison avec les mères
qui n'avaient pas reçu Enbrel ou d'autres médicaments similaires (anti-TNF). Les types de
malformations congénitales rapportés ne présentaient pas de profil particulier. Une autre étude n'a
révélé aucun risque accru de malformations congénitales lorsque la mère avait reçu Enbrel pendant la
grossesse. Votre médecin vous aidera à déterminer si les bénéfices du traitement sont supérieurs aux
risques éventuels pour votre bébé. Avant l'administration de tout vaccin, informez le médecin et les
autres professionnels de santé qui prennent en charge le bébé du traitement par Enbrel reçu pendant la
grossesse (pour plus d'informations, voir rubrique 2 « Vaccinations »).
Les femmes utilisant Enbrel ne doivent pas allaiter, car Enbrel passe dans le lait maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
L'utilisation d'Enbrel ne devrait pas avoir d'effet sur l'aptitude à conduire des véhicules ou utiliser des
machines.
3.
Comment utiliser Enbrel
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Si vous avez l'impression que l'effet d'Enbrel est trop fort ou trop faible, consultez votre médecin ou
votre pharmacien.
Posologie pour les patients adultes (âgés de 18 ans et plus)
Polyarthrite rhumatoïde, rhumatisme psoriasique et spondyloarthrite axiale, y compris spondylarthrite
ankylosante
La dose habituelle est de 25 mg administrés deux fois par semaine ou de 50 mg une fois par semaine
en injection sous-cutanée. Cependant, votre médecin pourra déterminer une autre fréquence d'injection
d'Enbrel.
Psoriasis en plaques
La dose habituelle est de 25 mg deux fois par semaine ou de 50 mg une fois par semaine.
Toutefois, 50 mg peuvent être administrés deux fois par semaine jusqu'à 12 semaines, suivis par 25
mg deux fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
La dose et la fréquence d'administration adaptées à l'enfant et à l'adolescent dépendront de son poids
et de sa maladie. Le médecin vous fournira des instructions détaillées pour préparer et mesurer la dose
adaptée à l'enfant.
Chez les patients atteints de polyarthrite ou d'oligoarthrite extensive à partir de l'âge de 2 ans, ou chez
les patients atteints d'arthrite liée à l'enthésite ou d'arthrite psoriasique à partir de l'âge de 12 ans, la
dose usuelle est 0,4 mg d'Enbrel par kg de poids (jusqu'à un maximum de 25 mg), administré deux
fois par semaine, ou 0,8 mg d'Enbrel par kg de poids (jusqu'à un maximum de 50 mg), administré une
fois par semaine.
Chez les patients atteints de psoriasis à partir de 6 ans, la dose usuelle recommandée est de 0,8 mg
d'Enbrel par kg de poids (jusqu'à un maximum de 50 mg), et doit être donnée une fois par semaine. Si
Enbrel n'a pas d'effet sur l'état de l'enfant après 12 semaines, votre médecin pourrait vous demander
d'arrêter de prendre ce médicament.
Mode et voie d'administration
Enbrel est administré par une injection sous la peau (par injection sous-cutanée).
Enbrel peut être pris avec ou sans aliments ou boissons.
La poudre doit être dissoute avant usage.
Des instructions détaillées sur la façon d'injecter Enbrel
sont fournies en rubrique 7, "Instructions pour la préparation et l'administration d'une
injection d'Enbrel". Ne pas mélanger la solution d'Enbrel avec un autre médicament.
Pour vous aider à vous en rappeler, il peut être utile de cocher sur un calendrier le(s) jour(s) de la
semaine où Enbrel doit être administré.
Si vous avez utilisé plus d'Enbrel que vous n'auriez dû
Si vous avez utilisé plus d'Enbrel que vous n'auriez dû (en injectant une trop grande dose en une seule
fois, ou en l'utilisant trop fréquemment), veuillez en parler à un médecin ou un pharmacien
immédiatement. N'oubliez pas de prendre la seringue pré-remplie du médicament avec vous, même si
elle est vide.
Si vous oubliez d'injecter Enbrel
Si vous oubliez une dose d'Enbrel, vous devez l'injecter dès que possible, à moins que la prochaine
dose soit programmée le jour suivant, auquel cas vous ne devez pas faire d'injection de la dose
oubliée. Continuez ensuite à injecter le médicament aux jours habituels. Si vous oubliez de faire une
injection jusqu'au jour où la dose suivante doit être injectée, n'administrez pas une dose double (deux
doses le même jour) pour compenser la dose oubliée.
Si vous arrêtez d'utiliser Enbrel
Vos symptômes peuvent réapparaître à l'arrêt du traitement.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Réactions allergiques
Si l'un des effets indésirables suivants survient, ne pas poursuivre l'administration d'Enbrel. Veuillez
en parler à votre médecin immédiatement, ou aller au service des urgences de votre hôpital le plus
proche.
Troubles de la déglutition ou de la respiration
Gonflement du visage, de la gorge, des mains ou des pieds
Sentiment de nervosité ou d'anxiété, sensations pulsatiles ou élancements, rougeur soudaine de
la peau et/ou sensation de chaleur
Eruption cutanée sévère, démangeaisons, ou urticaire (zones épaissies de peau rouge ou pâle qui
démangent souvent)
Les réactions allergiques graves sont rares. Cependant, un des symptômes ci-dessus peut indiquer une
réaction allergique à Enbrel. Vous devez donc chercher une assistance médicale immédiate.
Effets indésirables graves
Si vous remarquez un des effets indésirables suivants, vous ou l'enfant pouvez nécessiter une
assistance médicale urgente.
Signes d'
infections graves, tels que fièvre élevée pouvant être accompagnée de toux,
essoufflement, frissons, faiblesse, ou zone chaude, rouge, douloureuse, irritée sur la peau ou les
articulations
Signes de
troubles sanguins, tels que saignements, ecchymoses (bleus), ou pâleur
Signes de
troubles du système nerveux, tels que engourdissements ou fourmillements, troubles
de la vision, douleurs oculaires, ou apparition de faiblesse dans les bras ou les jambes
Signes d'
insuffisance cardiaque ou d'aggravation d'une insuffisance cardiaque, tels que
fatigue ou essoufflement à l'activité, gonflement des chevilles, sensation de gonflement dans le
cou ou l'abdomen, essoufflement nocturne ou toux, coloration bleuâtre des ongles ou des lèvres
Signes de
cancers : les cancers peuvent affecter toutes les parties du corps y compris la peau et
le sang, et les signes possibles dépendent du type et de la localisation du cancer. Ces signes
peuvent inclure une perte de poids, de la fièvre, un gonflement (avec ou sans douleur), une toux
persistante, une présence de bosses ou d'excroissances sur la peau
Signes de
réactions auto-immunes (dans lesquelles les anticorps fabriqués sont dirigés contre
les tissus sains du corps) tels que douleurs, démangeaisons, faiblesse, et respiration, pensées,
sensation, ou vision anormale
Signes de lupus ou de syndrome de type lupus, tels que fluctuations du poids, éruption
persistante, fièvre, douleur des articulations et des muscles, ou fatigue
Signes d'une
inflammation des vaisseaux sanguins, tels que douleur, fièvre, rougeur ou
sensation de chaleur de la peau, ou démangeaisons.
Ce sont des effets indésirables rares ou peu fréquents, mais ce sont des affections graves (pouvant être
fatales dans de rares cas). Si ces signes apparaissent, veuillez appeler votre médecin immédiatement,
ou vous rendre au service des urgences de votre hôpital le plus proche.
Très fréquent (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10) : Infections (y compris rhumes,
sinusites, bronchites, infections des voies urinaires et infections de la peau) ; réactions au site
d'injection (y compris saignement, ecchymose, rougeur, démangeaison, douleur et gonflement).
Elles sont très fréquentes mais le sont moins après le premier mois de traitement; certains
patients ont présenté une réaction au site d'injection le plus récent ; et maux de tête.
Fréquent (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10): réactions allergiques ; fièvre ; éruption
cutanée ; démangeaisons ; anticorps dirigés contre les tissus sains (formation d'auto-anticorps).
Peu fréquent (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100): Infections graves (y compris
pneumonies, infection des tissus cutanés profonds, infections des articulations, infection du sang
et infections diverses) ; aggravation d'une insuffisance cardiaque congestive ; faible nombre de
globules rouges, faible nombre de globules blancs, faible nombre de neutrophiles (= un type de
globule blanc) ; faible nombre de plaquettes sanguines ; cancer cutané (à l'exclusion des
mélanomes) ; gonflement localisé de la peau (angioedème) ; urticaire (zones épaissies de peau
rouge ou pâle qui souvent démangent) ; inflammation de l'oeil ; psoriasis (première atteinte ou
aggravation); inflammation des vaisseaux sanguins affectant plusieurs organes ; valeurs élevées
lors des tests sanguins hépatiques (chez les patients recevant également un traitement par
méthotrexate, des résultats élevés lors des tests sanguins hépatiques sont apparus fréquemment) ;
crampes et douleurs abdominales, diarrhée, perte de poids ou sang dans les selles (signes de
problèmes intestinaux).
Rare (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000) : Réactions allergiques graves (y compris
gonflement localisé sévère de la peau et respiration sifflante) ; lymphome (un type de cancer du
sang) ; leucémie (cancer affectant le sang et la moelle osseuse) ; mélanome (un type de cancer
cutané) baisse de l'ensemble des globules rouges, globules blancs et plaquettes ; troubles du
système nerveux (avec une faiblesse musculaire sévère et des signes et symptômes similaires à
ceux de la sclérose en plaques ou d'une inflammation des nerfs des yeux ou de la moelle
épinière) ; tuberculose ; nouvelle apparition d'une insuffisance cardiaque congestive ;
convulsions ; lupus ou syndrome de type lupus (symptômes pouvant inclure éruptions
persistantes de la peau, fièvre, douleurs des articulations, et fatigue) ; éruption cutanée pouvant
conduire à des cloques importantes et à un décollement cutané sévère ; réactions lichénoïdes
(éruption cutanée violette-rougeâtre avec démangeaisons et/ou lignes gris-blanc filiformes sur
les muqueuses) ; inflammation du foie due à un dérèglement du système immunitaire (hépatite
auto-immune ; chez les patients recevant également un traitement par méthotrexate, la fréquence
est « peu fréquent ») ; trouble immunitaire pouvant affecter les poumons, la peau et les
ganglions lymphatiques (sarcoïdose) ; inflammation ou lésion des poumons (chez les patients
recevant également un traitement par méthotrexate, la fréquence d'inflammation ou de lésion
des poumons est « peu fréquent »).
Très rare (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000): Insuffisance de la moelle osseuse à
produire des cellules sanguines essentielles.
Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données
disponibles): carcinome à cellules de Merkel (un type de cancer cutané) ; sarcome de Kaposi (un
cancer rare lié à l'infection par l'herpès virus humain de type 8. Le sarcome de Kaposi apparaît
le plus fréquemment sous la forme de lésions violacées de la peau) ; activation excessive de
globules blancs associée à une inflammation (syndrome d'activation macrophagique) ;
réapparition d'une hépatite B (une infection du foie), aggravation d'une maladie appelée
dermatomyosite (inflammation et faiblesse musculaires associées à une éruption cutanée).
Effets indésirables chez les enfants et les adolescents
Les effets indésirables et leurs fréquences observées chez les enfants et les adolescents sont similaires
à ceux décrits ci-dessus.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Enbrel
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et l'étiquette après
"EXP". La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver au réfrigérateur (+2°C - +8°C).
Ne pas congeler.
Avant de préparer la solution d'Enbrel, Enbrel peut être conservé en dehors du réfrigérateur à une
température ne dépassant pas 25°C pendant une période unique de 4 semaines maximum ; après quoi il
ne doit pas être mis à nouveau au réfrigérateur. Enbrel doit être jeté s'il n'est pas utilisé dans les 4
semaines suivant le retrait du réfrigérateur. Il est recommandé de noter à quelle date Enbrel est retiré
du réfrigérateur et à quelle date Enbrel doit être jeté (au maximum 4 semaines après le retrait du
réfrigérateur).
L'utilisation immédiate de la solution d'Enbrel après sa préparation est recommandée. Cependant, la
solution peut être utilisée jusqu'à 6 heures après sa préparation si elle a été conservée à une
température ne dépassant pas 25°C.
N'utilisez pas ce médicament si vous remarquez que la solution n'est pas limpide ou qu'elle contient
des particules. La solution doit être limpide et incolore à jaune pâle ou brun pâle, sans amas, flocons
ou particules visibles.
Tout produit non utilisé dans les 6 heures doit être éliminé.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Enbrel
La substance active d'Enbrel est etanercept. Chaque flacon d'Enbrel 25 mg contient 25 mg
d'etanercept.
Les autres composants sont :
Poudre : Mannitol (E421), saccharose et trométamol.
Comment se présente Enbrel et contenu de l'emballage extérieur
Enbrel 25 mg est fourni sous forme de poudre blanche pour solution injectable (poudre pour injection).
Chaque coffret contient 4 flacons unidoses, et 8 tampons alcoolisés.
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
Fabricant :
Pfizer Manufacturing Belgium NV
Rijksweg 12,
2870 Puurs
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.
België/Belgique/Belgien
K
Luxembourg/Luxemburg
PFIZER EA A.E. (CYPRUS BRANCH)
Pfizer NV/SA
T: +357 22 817690
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Ceská Republika
Magyarország
Pfizer, spol. s r.o.
Pfizer Kft.
Tel: +420-283-004-111
Tel: +36 1 488 3700
Danmark
Malte
Pfizer ApS
Vivian Corporation Ltd.
Tlf: +45 44 201 100
Tel: +35621 344610
Deutschland
Nederland
Pfizer Pharma GmbH
Pfizer bv
Tel: +49 (0)30 550055-51000
Tel: +31 (0)10 406 43 01
Norge
,
Pfizer AS
Tlf: +47 67 52 61 00
Te: +359 2 970 4333
Eesti
Österreich
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +372 666 7500
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska
PFIZER EA A.E.
Pfizer Polska Sp. z o.o.
.: +30 210 67 85 800
Tel.: +48 22 335 61 00
España
Portugal
Pfizer, S.L.
Laboratórios Pfizer, Lda.
Télf: +34 91 490 99 00
Tel: (+351) 21 423 55 00
France
România
Pfizer
Pfizer Romania S.R.L
Tél +33 (0)1 58 07 34 40
Tel: +40 (0) 21 207 28 00
Slovenija
Pfizer Croatia d.o.o.
Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podruznica
Tel: +385 1 3908 777
za svetovanje s podrocja farmacevtske
dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400
Irlande
Slovenská Republika
Pfizer Healthcare Ireland
Pfizer Luxembourg SARL, organizacná zlozka
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Tel: +421 2 3355 5500
Tel: +44 (0)1304 616161
Ísland
Suomi/Finland
Icepharma hf.
Pfizer Oy
Tel: +354 540 8000
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
Italia
Sverige
Pfizer S.r.l.
Pfizer AB
Tel: +39 06 33 18 21
Tel: +46 (0)8 550 520 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer Luxembourg SARL filile Latvij
Pfizer Limited
Tel. +371 67035775
Tel: +44 (0)1304 616161
Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
7.
Instructions pour la préparation et l'administration d'une injection d'Enbrel
Cette rubrique est divisée selon les sous-rubriques suivantes :
a.
Introduction
b.
Préparation de l'injection
e.
Préparation de la dose d'Enbrel pour l'injection
d.
Addition de l'eau pour préparations injectables
e.
Aspiration de la solution d'Enbrel à partir du flacon
f.
Choix du site d'injection
g.
Préparation du site d'injection et injection de la solution d'Enbrel
h.
Mise au rebut du matériel
a.
Introduction
Les instructions qui suivent vous expliquent comment préparer et injecter Enbrel. Veuillez lire ces
instructions attentivement et les suivre étape par étape. Votre médecin traitant ou son assistant(e) vous
expliquera les techniques pour réaliser l'injection soi-même ou pour administrer l'injection à un
enfant. Ne tentez pas d'administrer une injection avant d'avoir bien compris le mode de préparation et
d'injection du produit.
Cette solution injectable ne doit pas être mélangée avec un autre médicament.
Préparation de l'injection
Lavez-vous les mains soigneusement.
Choisissez une surface de travail plane, propre et bien éclairée
Prenez le flacon d'Enbrel du réfrigérateur et placez-le sur une surface plane
Vous aurez aussi besoin des éléments suivants:
Une seringue stérile et une aiguille de 25 gauge x 16 mm ou équivalent
Un flacon ou une ampoule d'eau pour préparations injectables
Deux tampons alcoolisés
Vérifiez les dates de péremption sur l'étiquette du flacon et sur l'eau pour préparations injectables.
Ils ne doivent pas être utilisés au-delà du mois et de l'année indiqués
c.
Préparation de la dose d'Enbrel pour l'injection
Retirez le capuchon en plastique du flacon d'Enbrel.
Ne PAS retirer le bouchon gris ou
l'opercule en aluminium au sommet du flacon.
A l'aide d'un nouveau tampon imbibé d'alcool, nettoyez le bouchon gris du flacon d'Enbrel.
Une fois nettoyé, ne pas toucher le bouchon avec les doigts.
Vérifiez que l'aiguille est bien sur votre seringue, si vous n'êtes pas sûr de la manière dont il faut
attacher l'aiguille, demandez à vote médecin ou votre infirmière
Retirez le protège-aiguille d'un mouvement ferme, dans l'axe de la seringue, en veillant à ne pas
toucher l'aiguille avec les doigts et évitez tout contact de l'aiguille avec d'autres surfaces (voir
Schéma 1). Faites attention à ne pas tordre le capuchon durant la manipulation pour ne pas
endommager l'aiguille.
Schéma 1
Vérifiez que votre seringue contient 1 ml d'eau pour préparations injectables
Si vous n'êtes pas sûr de la manière dont il faut remplir la seringue demandez à votre médecin ou
votre infirmière.
Vérifiez que votre seringue ne contient aucune bulle d'air
Le flacon étant posé verticalement sur une surface plane, telle qu'une table, insérez l'aiguille
bien droit à travers le rond central du bouchon gris du flacon (voir Schéma 2). Si l'aiguille est
correctement alignée, vous devriez sentir une légère résistance, puis un 'clac' tandis que
l'aiguille traverse le centre du bouchon. Vous pourrez voir l'extrémité de l'aiguille au niveau de
la fente du bouchon (voir Schéma 3). Si l'aiguille n'est pas correctement alignée, vous sentirez
une résistance constante à mesure qu'elle traversera le bouchon et pas de 'clac'. Ne pas insérer
l'aiguille de biais car cela pourrait la tordre et/ou empêcher que le solvant ne passe correctement
dans le flacon (voir Schéma 4).
Schéma 3
Schéma 4
INCORRECT
CORRECT
d.
Addition de l'eau pour préparations injectables
Enfoncez
TRES LENTEMENT le piston jusqu'à ce que toute l'eau pour préparations
injectables contenue dans la seringue soit passée dans le flacon, ceci afin d'éviter la formation
de mousse (grand nombre de bulles d'air) (voir Schéma 5).
Schéma 5
Laissez la seringue en place. Faites tourner doucement le flacon pendant quelques secondes afin
de dissoudre la poudre (voir Schéma 6).
Ne PAS secouer le flacon. Attendez que la poudre soit
complètement dissoute (généralement moins de 10 minutes). La solution doit être limpide et
incolore à jaune pâle ou brun pâle, sans amas, flocons ou particules visibles. Il se peut qu'une
certaine quantité de mousse blanche reste dans le flacon - c'est normal.
Ne PAS utiliser Enbrel
si la poudre dans le flacon ne s'est pas complètement dissoute en 10 minutes. Recommencez
l'opération avec un nouveau flacon d'Enbrel, de l'eau pour préparations injectables, une
seringue, une aiguille et des tampons.
Schéma 6
Aspiration de la solution d'Enbrel à partir du flacon
En laissant toujours l'aiguille dans le flacon, retournez le flacon, à hauteur des yeux. Tirez
lentement le piston de manière à aspirer le liquide dans la seringue (voir Schéma 7). Au fur et à
mesure que le niveau du liquide baisse dans le flacon, il faudra retirer partiellement l'aiguille
pour que la pointe de celle-ci reste immergée dans la solution.
Pour les adultes, aspirez la totalité du volume. Pour les enfants, retirez seulement la quantité de
liquide indiquée par le médecin de votre enfant.
Schéma 7
En laissant toujours l'aiguille insérée dans le flacon, assurez-vous que la seringue ne contient
pas de bulles d'air. Le cas échéant, tapotez doucement la seringue pour faire monter les bulles
d'air vers le haut de la seringue, à proximité de l'aiguille (voir Schéma 8). Enfoncez lentement
le piston pour chasser les bulles de la seringue vers le flacon. Lors de cette opération, si vous
injectez accidentellement du liquide dans le flacon, tirez à nouveau lentement sur le piston pour
aspirer le liquide dans la seringue.
Schéma 8
Retirez complètement l'aiguille du flacon. Encore une fois, ne touchez pas l'aiguille avec les
doigts et évitez tout contact entre l'aiguille et une autre surface.
(Remarque : Une fois ces opérations terminées, il se peut qu'une petite quantité de liquide reste dans
le flacon. C'est normal).
f.
Choix du site d'injection
Les trois sites d'injections recommandés pour Enbrel sont : (1) le devant du milieu des cuisses ;
(2) l'abdomen, à l'exception d'une zone d'environ 5 cm tout autour du nombril ; et (3) la zone
arrière du haut des bras (voir Schéma 9). Si vous vous injectez vous-même le produit, n'utilisez
pas la zone arrière du haut du bras.
Changez de site pour chaque nouvelle injection. Veillez à pratiquer la nouvelle injection à au
moins 3 cm du site d'une injection antérieure. Ne pas injecter dans des régions où la peau est
sensible, contusionnée, rouge ou indurée. Evitez les régions avec des cicatrices ou des marques
(Il peut s'avérer utile de noter l'emplacement des injections antérieures).
Si vous-même ou l'enfant avez un psoriasis, vous devez essayer de ne pas réaliser l'injection
directement dans les régions où la peau est bombée, épaisse, rouge ou couverte de squames
(« lésions de la peau psoriasique »).
g.
Préparation du site d'injection et injection de la solution d'Enbrel
Frottez la peau au niveau du site prévu de l'injection d'Enbrel avec un tampon alcoolisé suivant
un mouvement circulaire.
Ne PAS toucher à nouveau cette zone avant d'avoir pratiqué
l'injection.
Quand la surface de peau préparée est sèche, pincez et maintenez-la fermement d'une main. De
l'autre main, tenez la seringue comme un crayon.
D'un mouvement court et rapide, enfoncez l'aiguille jusqu'au bout dans la peau selon un angle
compris entre 45° et 90° (voir Schéma 10). Avec l'expérience, vous trouverez l'angle
d'injection le plus approprié pour vous ou votre enfant. Faites attention de ne pas enfoncer
l'aiguille dans la peau trop lentement, ou avec trop de force.
Schéma 10
Lorsque l'aiguille est complètement insérée dans la peau, relâchez la peau que vous tenez. De
votre main libre, maintenez la seringue près de la base pour la stabiliser. Ensuite, enfoncez le
piston pour injecter toute la solution à un rythme
lent, régulier (voir Schéma 11).
Lorsque la seringue est vide, retirez l'aiguille de la peau en veillant à conserver le même angle
que lors de son introduction.
Pressez un tampon de coton sur le site de l'injection pendant 10 secondes. Un saignement léger
peut survenir.
Ne PAS frotter le site de l'injection. Si vous le désirez, vous pouvez recouvrir le
site d'injection avec un pansement.
h.
Mise au rebut du matériel
La seringue et l'aiguille ne doivent
JAMAIS être réutilisées. Ne
jamais remettre le protège-
aiguille sur une aiguille usagée.
Eliminer la seringue et l'aiguille conformément aux instructions de votre médecin, du personnel
infirmier ou du pharmacien.
Si vous avez des questions, veuillez les poser à un médecin, un membre du personnel infirmier
ou un pharmacien connaissant bien Enbrel.
Enbrel 25 mg poudre et solvant pour solution injectable
etanercept
Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Votre médecin vous remettra également une Carte Patient qui comportera des informations
importantes de sécurité d'emploi que vous devez connaître, avant et pendant votre traitement
par Enbrel.
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
Ce médicament a été prescrit pour vous ou un enfant dont vous avez la charge. Ne le donnez
pas à d'autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont
identiques aux vôtres ou à ceux de l'enfant dont vous avez la charge.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
Les informations de cette notice sont organisées selon les 7 rubriques suivantes :
1.
Qu'est-ce qu'Enbrel et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Enbrel
3.
Comment utiliser Enbrel
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Enbrel
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
7.
Instructions pour la préparation et l'administration d'une injection d'Enbrel (voir au verso)
1.
Qu'est-ce qu'Enbrel et dans quels cas est-il utilisé
Enbrel est un médicament fabriqué à partir de deux protéines humaines. Il bloque l'activité d'une autre
protéine humaine de l'organisme qui provoque une inflammation. Enbrel agit en réduisant
l'inflammation associée à certaines maladies.
Chez les adultes (âgés de 18 ans et plus), Enbrel peut être utilisé dans le traitement de la
polyarthrite
rhumatoïde modérée à sévère, du
rhumatisme psoriasique, de la
spondyloarthrite axiale sévère, y
compris de la
spondylarthrite ankylosante, et du
psoriasis modéré à sévère dans chacun de ces
cas, quand les autres traitements communément utilisés n'ont pas fait suffisamment d'effet ou ne vous
conviennent pas.
Pour la polyarthrite rhumatoïde, Enbrel est habituellement utilisé en association avec le méthotrexate,
cependant, il peut aussi être utilisé seul si le traitement par méthotrexate n'est pas approprié pour vous.
Qu'il soit utilisé seul ou en association avec le méthotrexate, Enbrel peut ralentir la destruction de vos
articulations causée par la polyarthrite rhumatoïde et améliorer votre capacité à réaliser des activités
quotidiennes normales.
Chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique avec des atteintes articulaires multiples, Enbrel
peut améliorer votre capacité à réaliser des activités quotidiennes normales. Chez les patients ayant des
articulations gonflées ou douloureuses de façon multiple et symétrique (mains, poignets et pieds),
Enbrel peut ralentir la destruction structurale de ces articulations causée par la maladie.
Pour les types suivants d'arthrite juvénile idiopathique en cas de réponse inadéquate au
méthotrexate ou chez ceux qui ne peuvent pas en prendre :
Polyarthrite (facteur rhumatoïde positif ou négatif) et oligoarthrite extensive chez les
patients à partir de l'âge de 2 ans
Arthrite psoriasique chez les patients à partir de l'âge de 12 ans
Pour l'arthrite liée à l'enthésite chez les patients à partir de l'âge de 12 ans en cas de réponse
inadéquate à d'autres traitements largement utilisés ou quand ils ne peuvent pas les prendre
Psoriasis sévère chez les patients à partir de 6 ans en cas de réponse inadéquate à (ou qui ne
peuvent pas prendre) un traitement par photothérapie ou autres traitements systémiques.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Enbrel
N'utilisez jamais Enbrel
si vous, ou l'enfant dont vous avez la charge, êtes allergique à l'etanercept ou à l'un des autres
composants contenus dans Enbrel (mentionnés dans la rubrique 6). Si vous ou l'enfant présentez
des réactions allergiques telles qu'une oppression dans la poitrine, une respiration sifflante, des
sensations vertigineuses ou une éruption cutanée, arrêtez les injections d'Enbrel, et contactez
immédiatement votre médecin.
si vous ou l'enfant avez ou présentez un risque de développer une infection sanguine grave
appelée septicémie. En cas de doute, veuillez contacter votre médecin.
si vous ou l'enfant avez une infection quelle qu'elle soit. En cas de doute, parlez-en à votre
médecin.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Enbrel.
Réactions allergiques : si vous ou l'enfant présentez des réactions allergiques telles qu'une
oppression dans la poitrine, une respiration sifflante, des sensations vertigineuses ou une
éruption cutanée, arrêtez les injections d'Enbrel, et contactez immédiatement votre médecin.
Infections/intervention chirurgicale : si vous ou l'enfant développez une nouvelle infection,
ou devez subir une intervention chirurgicale importante, votre médecin pourrait souhaiter
surveiller le traitement par Enbrel.
Infections/diabète : veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant avez des antécédents
d'infections récidivantes ou si vous ou l'enfant souffrez d'un diabète ou d'autres maladies
augmentant le risque d'infection.
Infections/surveillance : veuillez informer votre médecin de tout voyage récent en dehors de
l'Europe. Si vous ou l'enfant développez des symptômes d'infection tels qu'une fièvre, des
frissons ou une toux, veuillez en informer votre médecin immédiatement. Votre médecin pourra
décider de continuer à vous suivre ou à suivre l'enfant, pour détecter la présence d'éventuelles
infections, après que vous ou l'enfant ayez arrêté d'utiliser Enbrel.
Tuberculose : étant donné que des cas de tuberculose ont été rapportés chez des patients traités
par Enbrel, votre médecin recherchera tout signe ou symptôme de tuberculose avant de débuter
Enbrel. Ceci comprend un entretien médical approfondi, une radio des poumons et un test
tuberculinique. La réalisation de ces tests devra être reportée sur la Carte Patient. Il est très
important de dire à votre médecin si vous ou l'enfant avez déjà contracté la tuberculose ou avez
été en contact étroit avec quelqu'un qui a eu la tuberculose. Si des symptômes de tuberculose
Hépatite B : veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant avez ou avez déjà eu une
hépatite B. Votre médecin devra effectuer un test de dépistage d'une infection par hépatite B
avant que vous ou l'enfant ne commenciez le traitement par Enbrel. Le traitement par Enbrel
peut entraîner la réactivation de l'hépatite B chez les patients précédemment infectés par le virus
de l'hépatite B. Si cela se produit, vous devez arrêter d'utiliser Enbrel.
Hépatite C : veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant avez une hépatite C. Votre
médecin pourrait souhaiter surveiller le traitement par Enbrel au cas où l'infection s'aggraverait.
Troubles sanguins : consultez immédiatement votre médecin si vous ou l'enfant avez des
signes ou symptômes tels que fièvre persistante, maux de gorge, ecchymoses (bleus),
saignement ou pâleur. Ces symptômes peuvent traduire l'existence de troubles sanguins pouvant
mettre la vie en danger et pouvant nécessiter un arrêt d'Enbrel.
Troubles du système nerveux ou de la vue : veuillez informer votre médecin si vous ou
l'enfant avez une sclérose en plaques, une névrite optique (inflammation des nerfs des yeux) ou
une myélite transverse (inflammation de la moelle épinière). Votre médecin déterminera si
Enbrel est un traitement approprié.
Insuffisance cardiaque congestive : veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant avez
des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, car Enbrel nécessite alors d'être utilisé
avec prudence.
Cancer : avant de recevoir Enbrel, veuillez informer votre médecin si vous présentez ou avez
présenté un lymphome (un type de cancer du sang) ou tout autre cancer.
Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sévère et dont l'affection dure depuis longtemps
peuvent présenter un risque plus important que la moyenne de développer un lymphome.
Les enfants et les adultes prenant Enbrel peuvent présenter un risque accru de développer un
lymphome ou un autre cancer.
Certains enfants ou adolescents qui ont reçu Enbrel ou d'autres médicaments qui agissent de la
même manière qu'Enbrel ont développé des cancers, incluant des types de cancers peu
communs, qui ont parfois entraîné le décès.
Certains patients recevant Enbrel ont développé des cancers cutanés. Veuillez informer votre
médecin de tout changement d'aspect de votre peau ou de celle de l'enfant ou d'excroissances
sur votre peau ou celle de l'enfant.
Varicelle : veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant êtes exposé à la varicelle lors de
l'utilisation d'Enbrel. Votre médecin décidera si un traitement préventif de la varicelle est
approprié.
Abus d'alcool : Enbrel ne doit pas être utilisé pour le traitement des hépatites dues à l'abus
d'alcool. Veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant dont vous avez la charge avez ou
avez eu des problèmes d'abus d'alcool.
Granulomatose de Wegener : Enbrel n'est pas recommandé pour le traitement de la
granulomatose de Wegener, une maladie inflammatoire rare. Si vous ou l'enfant dont vous avez
la charge avez une granulomatose de Wegener, parlez-en à votre médecin.
Médicaments anti-diabétiques : veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant avez un
diabète ou prenez des médicaments pour traiter le diabète. Votre médecin pourra décider, si
besoin, de diminuer le traitement antidiabétique pendant le traitement par Enbrel.
Enfants et adolescents
Vaccinations : Dans la mesure du possible, les enfants doivent avoir leurs vaccinations mises à
jour avant d'utiliser Enbrel. Certains vaccins, tels que le vaccin oral contre la poliomyélite, ne
doivent pas être administrés lors du traitement par Enbrel. Veuillez consulter votre médecin sur
ce point avant de vous faire vacciner ou de faire vacciner l'enfant.
Enbrel ne doit normalement pas être utilisé chez les enfants atteints d'une polyarthrite ou
d'oligoarthrite extensive âgés de moins de 2 ans, ou chez les enfants atteints d'une arthrite liée à
l'enthésite ou d'une arthrite psoriasique âgés de moins de 12 ans, ou chez les enfants atteints d'un
psoriasis âgés de moins de 6 ans.
Informez votre médecin ou pharmacien si vous ou l'enfant prenez, avez récemment pris ou pourriez
prendre tout autre médicament (y compris l'anakinra, l'abatacept et la sulfasalazine), même ceux
obtenus sans ordonnance. Vous ou l'enfant ne devez pas utiliser Enbrel avec des médicaments
contenant les substances actives anakinra ou abatacept.
Grossesse et allaitement
Enbrel ne doit être utilisé durant la grossesse qu'en cas de réelle nécessité. Vous devez consulter votre
médecin si vous débutez une grossesse, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse.
En effet en cas d'exposition à Enbrel pendant la grossesse, votre bébé peut être exposé à un risque
accru d'infection. De plus, une étude a montré une augmentation de la fréquence des malformations
congénitales lorsque la mère avait reçu Enbrel pendant la grossesse, en comparaison avec les mères
qui n'avaient pas reçu Enbrel ou d'autres médicaments similaires (anti-TNF). Les types de
malformations congénitales rapportés ne présentaient pas de profil particulier. Une autre étude n'a
révélé aucun risque accru de malformations congénitales lorsque la mère avait reçu Enbrel pendant la
grossesse. Votre médecin vous aidera à déterminer si les bénéfices du traitement sont supérieurs aux
risques éventuels pour votre bébé. Avant l'administration de tout vaccin, informez le médecin et les
autres professionnels de santé qui prennent en charge le bébé du traitement par Enbrel reçu pendant la
grossesse (pour plus d'informations, voir rubrique 2 « Vaccinations »).
Les femmes utilisant Enbrel ne doivent pas allaiter, car Enbrel passe dans le lait maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
L'utilisation d'Enbrel ne devrait pas avoir d'effet sur l'aptitude à conduire des véhicules ou utiliser des
machines.
3.
Comment utiliser Enbrel
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Si vous avez l'impression que l'effet d'Enbrel est trop fort ou trop faible, consultez votre médecin ou
votre pharmacien.
Posologie pour les patients adultes (âgés de 18 ans et plus)
Polyarthrite rhumatoïde, rhumatisme psoriasique et spondyloarthrite axiale, y compris spondylarthrite
ankylosante
La dose habituelle est de 25 mg administrés deux fois par semaine ou de 50 mg une fois par semaine
en injection sous-cutanée. Cependant, votre médecin pourra déterminer une autre fréquence d'injection
d'Enbrel.
Psoriasis en plaques
La dose habituelle est de 25 mg deux fois par semaine ou de 50 mg une fois par semaine.
Toutefois, 50 mg peuvent être administrés deux fois par semaine jusqu'à 12 semaines, suivis par 25
mg deux fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
La dose et la fréquence d'administration adaptées à l'enfant et à l'adolescent dépendront de son poids
et de sa maladie. Le médecin vous fournira des instructions détaillées pour préparer et mesurer la dose
adaptée à l'enfant.
Chez les patients atteints de polyarthrite ou d'oligoarthrite extensive à partir de l'âge de 2 ans, ou chez
les patients atteints d'arthrite liée à l'enthésite ou d'arthrite psoriasique à partir de l'âge de 12 ans, la
dose usuelle est 0,4 mg d'Enbrel par kg de poids (jusqu'à un maximum de 25 mg), administré deux
fois par semaine, ou 0,8 mg d'Enbrel par kg de poids (jusqu'à un maximum de 50 mg), administré une
fois par semaine.
Chez les patients atteints de psoriasis à partir de 6 ans, la dose usuelle est de 0,8 mg d'Enbrel par kg de
poids (jusqu'à un maximum de 50 mg), et doit être donnée une fois par semaine. Si Enbrel n'a pas
d'effet sur l'état de l'enfant après 12 semaines, votre médecin pourrait vous demander d'arrêter de
prendre ce médicament.
Mode et voie d'administration
Enbrel est administré par une injection sous la peau (par injection sous-cutanée).
Enbrel peut être pris avec ou sans aliments ou boissons.
La poudre doit être dissoute avant usage.
Des instructions détaillées sur comment préparer et
injecter Enbrel sont fournies en rubrique 7, "Instructions pour la préparation et
l'administration d'une injection d'Enbrel ". Ne pas mélanger la solution d'Enbrel avec un autre
médicament.
Pour vous aider à vous en rappeler, il peut être utile de cocher sur un calendrier le(s) jour(s) de la
semaine où Enbrel doit être administré.
Si vous avez utilisé plus d'Enbrel que vous n'auriez dû
Si vous avez utilisé plus d'Enbrel que vous n'auriez dû (en injectant une trop grande dose en une seule
fois, ou en l'utilisant trop fréquemment), veuillez en parler à un médecin ou un pharmacien
immédiatement. N'oubliez pas de prendre la boîte du médicament avec vous, même si elle est vide.
Si vous oubliez d'injecter Enbrel
Si vous oubliez une dose d'Enbrel, vous devez l'injecter dès que possible, à moins que la prochaine
dose soit programmée le jour suivant, auquel cas vous ne devez pas faire d'injection de la dose
oubliée. Continuez ensuite à injecter le médicament aux jours habituels. Si vous oubliez de faire une
injection jusqu'au jour où la dose suivante doit être injectée, n'administrez pas une dose double (deux
doses le même jour) pour compenser la dose oubliée.
Si vous arrêtez d'utiliser Enbrel
Vos symptômes peuvent réapparaître à l'arrêt du traitement.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Réactions allergiques
Si l'un des effets indésirables suivants survient, ne pas poursuivre l'administration d'Enbrel. Veuillez
en parler à votre médecin immédiatement, ou aller au service des urgences de votre hôpital le plus
proche.
Troubles de la déglutition ou de la respiration
Gonflement du visage, de la gorge, des mains ou des pieds
Sentiment de nervosité ou d'anxiété, sensations pulsatiles ou élancements, rougeur soudaine de
la peau et/ou sensation de chaleur
Eruption cutanée sévère, démangeaisons, ou urticaire (zones épaissies de peau rouge ou pâle qui
démangent souvent)
Les réactions allergiques graves sont rares. Cependant, un des symptômes ci-dessus peut indiquer une
réaction allergique à Enbrel. Vous devez donc chercher une assistance médicale immédiate.
Effets indésirables graves
Si vous remarquez un des effets indésirables suivants, vous ou l'enfant pouvez nécessiter une
assistance médicale urgente.
Signes d'
infections graves, tels que fièvre élevée pouvant être accompagnée de toux,
essoufflement, frissons, faiblesse, ou zone chaude, rouge, douloureuse, irritée sur la peau ou les
articulations
Signes de
troubles sanguins, tels que saignements, ecchymoses (bleus), ou pâleur
Signes de
troubles du système nerveux, tels que engourdissements ou fourmillements, troubles
de la vision, douleurs oculaires, ou apparition de faiblesse dans les bras ou les jambes
Signes d'
insuffisance cardiaque ou d'aggravation d'une insuffisance cardiaque, tels que
fatigue ou essoufflement à l'activité, gonflement des chevilles, sensation de gonflement dans le
cou ou l'abdomen, essoufflement nocturne ou toux, coloration bleuâtre des ongles ou des lèvres
Signes de
cancers : les cancers peuvent affecter toutes les parties du corps y compris la peau et
le sang, et les signes possibles dépendent du type et de la localisation du cancer. Ces signes
peuvent inclure une perte de poids, de la fièvre, un gonflement (avec ou sans douleur), une toux
persistante, une présence de bosses ou d'excroissances sur la peau
Signes de
réactions auto-immunes (dans lesquelles les anticorps fabriqués sont dirigés contre
les tissus sains du corps) tels que douleurs, démangeaisons, faiblesse, et respiration, pensées,
sensation, ou vision anormale
Signes de lupus ou de syndrome de type lupus, tels que fluctuations du poids, éruption
persistante, fièvre, douleur des articulations et des muscles, ou fatigue
Signes d'une
inflammation des vaisseaux sanguins, tels que douleur, fièvre, rougeur ou
sensation de chaleur de la peau, ou démangeaisons.
Ce sont des effets indésirables rares ou peu fréquents, mais ce sont des affections graves (pouvant être
fatales dans de rares cas). Si ces signes apparaissent, veuillez appeler votre médecin immédiatement,
ou vous rendre au service des urgences de votre hôpital le plus proche.
Très fréquent (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10) : Infections (y compris rhumes,
sinusites, bronchites, infections des voies urinaires et infections de la peau) ; réactions au site
d'injection (y compris saignement, ecchymoses (bleus), rougeur, démangeaisons, douleur et
gonflement). Elles sont très fréquentes mais le sont moins après le premier mois de traitement;
certains patients ont présenté une réaction au site d'injection le plus récent; et maux de tête.
Fréquent (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10): réactions allergiques ; fièvre ; éruption
cutanée ; démangeaisons ; anticorps dirigés contre les tissus sains (formation d'auto-anticorps).
Peu fréquent (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100): Infections graves (y compris
pneumonies, infection des tissus cutanés profonds, infections des articulations, infection du sang
et infections diverses) ; aggravation d'une insuffisance cardiaque congestive ; faible nombre de
globules rouges, faible nombre de globules blancs, faible nombre de neutrophiles (= un type de
globule blanc) ; faible nombre de plaquettes sanguines ; cancer cutané (à l'exclusion des
mélanomes) ; gonflement localisé de la peau (angioedème) ; urticaire (zones épaissies de peau
rouge ou pâle qui souvent démangent) ; inflammation de l'oeil ; psoriasis (première atteinte ou
aggravation); inflammation des vaisseaux sanguins affectant plusieurs organes ; valeurs élevées
lors des tests sanguins hépatiques (chez les patients recevant également un traitement par
méthotrexate, des résultats élevés lors des tests sanguins hépatiques sont apparus fréquemment)
; crampes et douleurs abdominales, diarrhée, perte de poids ou sang dans les selles (signes de
problèmes intestinaux).
Rare (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000) : Réactions allergiques graves (y compris
gonflement localisé sévère de la peau et respiration sifflante) ; lymphome (un type de cancer du
sang) ; leucémie (cancer affectant le sang et la moelle osseuse) ; mélanome (un type de cancer
cutané) ; baisse de l'ensemble des globules rouges, globules blancs et plaquettes ; troubles du
système nerveux (avec une faiblesse musculaire sévère et des signes et symptômes similaires à
ceux de la sclérose en plaques ou d'une inflammation des nerfs des yeux ou de la moelle
épinière) ; tuberculose ; nouvelle apparition d'une insuffisance cardiaque congestive ;
convulsions ; lupus ou syndrome de type lupus (symptômes pouvant inclure éruptions
persistantes de la peau, fièvre, douleurs des articulations, et fatigue) ; éruption cutanée pouvant
conduire à des cloques importantes et à un décollement cutané sévère ; réactions lichénoïdes
(éruption cutanée violette-rougeâtre avec démangeaisons et/ou lignes gris-blanc filiformes sur
les muqueuses) ; inflammation du foie due à un dérèglement du système immunitaire (hépatite
auto-immune ; chez les patients recevant également un traitement par méthotrexate, la fréquence
est « peu fréquent ») ; trouble immunitaire pouvant affecter les poumons, la peau et les
ganglions lymphatiques (sarcoïdose) ; inflammation ou lésion des poumons (chez les patients
recevant également un traitement par méthotrexate, la fréquence d'inflammation ou de lésion
des poumons est « peu fréquent »).
Très rare (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000): Insuffisance de la moelle osseuse à
produire des cellules sanguines essentielles.
Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données
disponibles): carcinome à cellules de Merkel (un type de cancer cutané) ; sarcome de Kaposi (un
cancer rare lié à l'infection par l'herpès virus humain de type 8. Le sarcome de Kaposi apparaît
le plus fréquemment sous la forme de lésions violacées de la peau) ; activation excessive de
globules blancs associée à une inflammation (syndrome d'activation macrophagique) ;
réapparition d'une hépatite B (une infection du foie), aggravation d'une maladie appelée
dermatomyosite (inflammation et faiblesse musculaires associées à une éruption cutanée).
Effets indésirables chez les enfants et les adolescents
Les effets indésirables et leurs fréquences observées chez les enfants et les adolescents sont similaires
à ceux décrits ci-dessus.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Enbrel
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et l'étiquette après
"EXP". La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver au réfrigérateur (+ 2°C - + 8°C).
Ne pas congeler.
Avant de préparer la solution d'Enbrel, Enbrel peut être conservé en dehors du réfrigérateur à une
température ne dépassant pas 25°C pendant une période unique de 4 semaines maximum ; après quoi il
ne doit pas être mis à nouveau au réfrigérateur. Enbrel doit être jeté s'il n'est pas utilisé dans les 4
semaines suivant le retrait du réfrigérateur. Il est recommandé de noter à quelle date Enbrel est retiré
du réfrigérateur et à quelle date Enbrel doit être jeté (au maximum 4 semaines après le retrait du
réfrigérateur).
L'utilisation immédiate de la solution d'Enbrel après sa préparation est recommandée. Cependant, la
solution peut être utilisée jusqu'à 6 heures après sa préparation si elle a été conservée à une
température ne dépassant pas 25°C.
N'utilisez pas ce médicament si vous remarquez que la solution n'est pas limpide ou qu'elle contient
des particules. La solution doit être limpide et incolore à jaune pâle ou brun pâle, sans amas, flocons
ou particules visibles.
Tout produit non utilisé dans les 6 heures doit être éliminé.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Enbrel
La substance active d'Enbrel est etanercept. Chaque flacon d'Enbrel 25 mg contient 25 mg
d'etanercept.
Les autres composants sont :
Poudre : Mannitol (E421), saccharose et trométamol.
Solvant : eau pour préparations injectables.
Comment se présente Enbrel et contenu de l'emballage extérieur
Enbrel 25 mg est fourni sous forme de poudre blanche et de solvant pour solution injectable (poudre
pour injection). Chaque coffret contient 4, 8 ou 24 flacons unidoses, 4, 8 ou 24 seringues d'eau pour
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et fabricant
Titulaire de l'autorisation de mise sur le
marché :
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
Fabricant :
Pfizer Manufacturing Belgium NV
Rijksweg 12,
2870 Puurs
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.
België/Belgique/Belgien
K
Luxembourg/Luxemburg
PFIZER EA A.E. (CYPRUS BRANCH)
Pfizer NV/SA
T: +357 22 817690
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Ceská Republika
Magyarország
Pfizer, spol. s r.o.
Pfizer Kft.
Tel: +420-283-004-111
Tel: +36 1 488 3700
Danmark
Malte
Pfizer ApS
Vivian Corporation Ltd.
Tlf: +45 44 201 100
Tel: +35621 344610
Deutschland
Nederland
Pfizer Pharma GmbH
Pfizer bv
Tel: +49 (0)30 550055-51000
Tel: +31 (0)10 406 43 01
Norge
,
Pfizer AS
Tlf: +47 67 52 61 00
Te: +359 2 970 4333
Eesti
Österreich
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +372 666 7500
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska
PFIZER EA A.E.
Pfizer Polska Sp. z o.o.
.: +30 210 67 85 800
Tel.: +48 22 335 61 00
España
Portugal
Pfizer, S.L.
Laboratórios Pfizer, Lda.
Télf: +34 91 490 99 00
Tel: (+351) 21 423 55 00
România
Pfizer
Pfizer Romania S.R.L
Tél +33 (0)1 58 07 34 40
Tel: +40 (0) 21 207 28 00
Hrvatska
Slovenija
Pfizer Croatia d.o.o.
Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podruznica
Tel: +385 1 3908 777
za svetovanje s podrocja farmacevtske
dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400
Irlande
Slovenská Republika
Pfizer Healthcare Ireland
Pfizer Luxembourg SARL, organizacná zlozka
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Tel: +421 2 3355 5500
Tel: +44 (0)1304 616161
Ísland
Suomi/Finland
Icepharma hf.
Pfizer Oy
Tel: +354 540 8000
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
Italia
Sverige
Pfizer S.r.l.
Pfizer AB
Tel: +39 06 33 18 21
Tel: +46 (0)8 550 520 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer Luxembourg SARL filile Latvij
Pfizer Limited
Tel. +371 67035775
Tel: +44 (0)1304 616161
Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
7.
Instructions pour la préparation et l'administration d'une injection d'Enbrel
Cette rubrique est divisée selon les sous-rubriques suivantes :
a.
Introduction
b.
Préparation de l'injection
c.
Préparation de la dose d'Enbrel pour l'injection
d.
Addition du solvant
e.
Aspiration de la solution d'Enbrel à partir du flacon
f.
Mise en place de l'aiguille sur la seringue
g.
Choix du site d'injection
h.
Préparation du site d'injection et injection de la solution d'Enbrel
i.
Mise au rebut du matériel
a.
Introduction
Les instructions qui suivent vous expliquent comment préparer et injecter Enbrel. Veuillez lire ces
instructions attentivement et les suivre étape par étape. Votre médecin traitant ou son assistant(e) vous
expliquera les techniques pour réaliser l'injection soi-même ou pour administrer l'injection à un
Cette solution injectable ne doit pas être mélangée avec un autre médicament.
b.
Préparation de l'injection
Lavez-vous les mains soigneusement.
Choisissez une surface de travail plane, propre et bien éclairée.
Le coffret de traitement doit contenir les éléments énumérés ci-dessous. (Dans le cas contraire,
n'utilisez pas le coffret et contactez votre pharmacien). Utilisez uniquement les éléments cités.
Ne PAS utiliser d'autre seringue.
1 Flacon d'Enbrel
1 Seringue pré-remplie contenant un solvant limpide et incolore (eau pour préparations
injectables)
1 Aiguille
1 Adaptateur pour flacon
2 Tampons imbibés d'alcool
Vérifiez les dates de péremption sur l'étiquette du flacon et sur l'étiquette de la seringue. Ils ne
doivent pas être utilisés au-delà du mois et de l'année indiqués.
c.
Préparation de la dose d'Enbrel pour l'injection
Sortez les différents éléments du coffret.
Retirez le capuchon en plastique du flacon d'Enbrel (voir Schéma 1).
Ne PAS retirer le bouchon
gris ou l'opercule en aluminium au sommet du flacon.
Schéma 1
A l'aide d'un nouveau tampon imbibé d'alcool, nettoyez le bouchon gris du flacon d'Enbrel.
Une fois nettoyé, ne touchez pas le bouchon avec les doigts et veillez à ce qu'il n'entre pas en
contact avec d'autres surfaces.
Posez le flacon verticalement sur une surface plane et propre.
Retirez le papier protecteur de l'emballage de l'adaptateur pour flacon.
Placez l'adaptateur pour flacon, toujours dans son emballage plastique, sur le haut du flacon
d'Enbrel, de telle manière que la pointe de l'adaptateur pour flacon soit centrée à l'intérieur
du cercle dessiné sur le haut du bouchon du flacon (voir Schéma 2).
D'une main, tenez fermement le flacon sur la surface plane. De l'autre main,
POUSSEZ BIEN
VERTICALEMENT ET FERMEMENT l'étui de l'adaptateur vers le bas jusqu'à ce que vous
sentiez que la pointe de l'adaptateur a pénétré dans le bouchon du flacon et que vous
SENTIEZ
ET ENTENDIEZ LE BORD DE L'ADAPTATEUR SE BLOQUER A SA PLACE (voir
Schéma 3).
Ne PAS pousser l'adaptateur en formant un angle (voir Schéma 4). Il est important
que la pointe de l'adaptateur pour flacon pénètre complètement dans le bouchon du flacon.
Schéma 3
Schéma 4
CORRECT
INCORRECT
Pendant que vous tenez le flacon d'une main, retirez l'emballage plastique de l'adaptateur pour
flacon (voir Schéma 5).
Schéma 5
Retirez l'embout protecteur à l'extrémité de la seringue en cassant l'embout blanc au niveau des
perforations. Pour cela, tenez le col de l'embout blanc tout en saisissant le bout du capuchon
blanc avec l'autre main et en le pliant vers le bas puis vers le haut jusqu'à ce qu'il se casse (voir
Schéma 6).
Ne PAS enlever le col blanc qui reste sur la seringue.
Schéma 6
N'utilisez pas la seringue si l'embout a déjà été cassé. Utilisez alors un autre coffret.
Tenir le corps en verre de la seringue (pas le col blanc) dans une main, et l'adaptateur pour
flacon (pas le flacon) dans l'autre, fixez la seringue à l'adaptateur pour flacon en insérant son
extrémité dans l'ouverture de l'adaptateur et tournez dans le sens des aiguilles d'une montre
jusqu'à ce qu'elle soit complètement vissée (voir Schéma 7).
Schéma 7
Addition du solvant
En maintenant le flacon à la verticale sur la surface plane, enfoncez TRES LENTEMENT le
piston jusqu'à ce que tout le solvant contenu dans la seringue soit passé dans le flacon, ceci afin
d'éviter la formation de mousse (grand nombre de bulles d'air) (voir Schéma 8).
Une fois que le solvant est ajouté à Enbrel, le piston peut remonter par lui-même. Cela est dû à
la pression de l'air et n'est pas une anomalie.
Schéma 8
Avec la seringue encore attachée, faites tourner doucement le flacon pendant quelques secondes
afin de dissoudre la poudre (voir Schéma 9).
Ne PAS secouer le flacon. Attendez que la poudre
soit complètement dissoute (généralement moins de 10 minutes). La solution doit être limpide et
incolore à jaune pâle ou brun pâle, sans amas, flocons ou particules visibles. Il se peut qu'une
certaine quantité de mousse blanche reste dans le flacon - c'est normal.
Ne PAS utiliser Enbrel
si la poudre dans le flacon ne s'est pas complètement dissoute en 10 minutes. Recommencez
l'opération avec un autre coffret de traitement.
Schéma 9
e.
Aspiration de la solution d'Enbrel à partir du flacon
En laissant toujours la seringue attachée au flacon et à l'adaptateur du flacon, retournez le
flacon, à hauteur des yeux. Poussez le piston sur toute la longueur de la seringue (voir Schéma
10).
Schéma 10
Puis, tirez lentement le piston de manière à aspirer le liquide dans la seringue (voir Schéma 11).
Pour les adultes, aspirez la totalité du volume. Pour les enfants, retirez seulement la quantité de
liquide indiquée par le médecin de votre enfant. Après avoir aspiré la solution d'Enbrel dans la
seringue, il peut y avoir de l'air dans la seringue. Cela n'est pas un problème car l'air sera retiré
lors d'une étape ultérieure.
Avec le flacon maintenu à l'envers, dévissez la seringue de l'adaptateur pour flacon en tournant
dans le sens contraire des aiguilles d'une montre (voir Schéma 12).
Schéma 12
Placez la seringue remplie sur la surface plane et propre. S'assurer que l'extrémité ne touche
rien. Faites attention à ne pas pousser sur le piston.
(Remarque : une fois ces opérations terminées, il se peut qu'une petite quantité de liquide reste dans le
flacon. C'est normal.)
f.
Mise en place de l'aiguille sur la seringue
L'aiguille a été mise dans un emballage plastique pour la conserver stérile.
Pour ouvrir l'étui en plastique, tenez d'une main l'extrémité courte et large. Placez l'autre main
sur la partie longue de l'étui.
Pour libérer l'aiguille, pliez vers le bas puis vers le haut l'extrémité la plus grande jusqu'à ce
que l'étui casse (voir Schéma 13).
Schéma 13
Une fois l'étui cassé, retirez l'extrémité courte et large de l'étui en plastique.
L'aiguille doit rester dans la partie longue de l'emballage.
En tenant l'aiguille et l'étui dans une main, prenez la seringue et insérez l'extrémité de celle-ci
dans l'ouverture de l'aiguille.
Attachez la seringue à l'aiguille en tournant dans le sens des aiguilles d'une montre jusqu'à ce
qu'elle soit complètement vissée (voir Schéma 14).
Retirez le protège-aiguille d'un mouvement ferme, dans l'axe de la seringue, en veillant à ne pas
toucher l'aiguille avec les doigts et évitez tout contact de l'aiguille avec d'autres surfaces (voir
Schéma 15). Faites attention à ne pas tordre le capuchon durant la manipulation pour ne pas
endommager l'aiguille.
Schéma 15
En tenant la seringue à la verticale, aiguille vers le haut, retirez les bulles d'air en poussant
lentement sur le piston jusqu'à ce que l'air soit évacué (voir Schéma 16).
Schéma 16
g.
Choix du site d'injection
Les trois sites d'injections recommandés pour Enbrel sont : (1) le devant du milieu des cuisses ;
(2) l'abdomen, à l'exception d'une zone d'environ 5 cm tout autour du nombril ; et (3) la zone
arrière du haut des bras (voir Schéma 17). Si vous vous injectez vous-même le produit,
n'utilisez pas la zone arrière du haut du bras.
Schéma 17
Changez de site pour chaque nouvelle injection. Veillez à pratiquer la nouvelle injection à au
moins 3 cm du site d'une injection antérieure.
Ne PAS injecter dans des régions où la peau est
sensible, contusionnée, rouge ou indurée. Evitez les régions avec des cicatrices ou des marques
(Il peut s'avérer utile de noter l'emplacement des injections antérieures).
Si vous-même ou l'enfant avez un psoriasis, vous devez essayer de ne pas réaliser l'injection
directement dans les régions où la peau est bombée, épaisse, rouge ou couverte de
squames(« lésions de la peau psoriasique »).
h.
Préparation du site d'injection et injection de la solution d'Enbrel
Frottez la peau au niveau du site prévu de l'injection d'Enbrel avec un tampon alcoolisé suivant
un mouvement circulaire.
Ne PAS toucher à nouveau cette zone avant d'avoir pratiqué
l'injection.
Quand la surface de peau préparée est sèche, pincez et maintenez-la fermement d'une main. De
l'autre main, tenez la seringue comme un crayon.
D'un mouvement court et rapide, enfoncez l'aiguille jusqu'au bout dans la peau selon un angle
compris entre 45° et 90° (voir Schéma 18). Avec l'expérience, vous trouverez l'angle
d'injection le plus approprié pour vous ou votre enfant. Faites attention de ne pas enfoncer
l'aiguille dans la peau trop lentement, ou avec trop de force.
Schéma 18
Lorsque l'aiguille est complètement insérée dans la peau, relâchez la peau que vous tenez. De
votre main libre, maintenez la seringue près de la base pour la stabiliser. Ensuite, enfoncez le
piston pour injecter toute la solution à un rythme
lent, régulier (voir Schéma 19).
Schéma 19
Lorsque la seringue est vide, retirez l'aiguille de la peau en veillant à conserver le même angle
que lors de son introduction.
Pressez un tampon de coton sur le site de l'injection pendant 10 secondes. Un saignement léger
peut survenir.
Ne PAS frotter le site de l'injection. Si vous le désirez, vous pouvez recouvrir le
site d'injection avec un pansement.
i.
Mise au rebut du matériel
La seringue et les aiguilles ne doivent
JAMAIS être réutilisées. Eliminer la seringue et les
aiguilles conformément aux instructions de votre médecin, du personnel infirmier ou du
pharmacien.
Si vous avez des questions, veuillez les poser à un médecin, un membre du personnel infirmier
ou un pharmacien connaissant bien Enbrel.
Enbrel 25 mg solution injectable en seringue pré-remplie
Enbrel 50 mg solution injectable en seringue pré-remplie
etanercept
Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Votre médecin vous remettra également une Carte Patient qui comportera des informations
importantes de sécurité d'emploi que vous devez connaître, avant et pendant votre traitement
par Enbrel.
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
Ce médicament a été prescrit pour vous ou un enfant dont vous avez la charge. Ne le donnez
pas à d'autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont
identiques aux vôtres ou à ceux de l'enfant dont vous avez la charge.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
Les informations de cette notice sont organisées selon les 7 rubriques suivantes :
1.
Qu'est-ce qu'Enbrel et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Enbrel
3.
Comment utiliser Enbrel
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Enbrel
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
7.
Instructions pour la préparation et l'administration d'une injection d'Enbrel (voir au verso).
1.
Qu'est-ce qu'Enbrel et dans quels cas est-il utilisé
Enbrel est un médicament fabriqué à partir de deux protéines humaines. Il bloque l'activité d'une autre
protéine humaine de l'organisme qui provoque une inflammation. Enbrel agit en réduisant
l'inflammation associée à certaines maladies.
Chez les adultes (âgés de 18 ans et plus), Enbrel peut être utilisé dans le traitement de la
polyarthrite
rhumatoïde modérée à sévère, du
rhumatisme psoriasique, de la
spondyloarthrite axiale sévère, y
compris de la
spondylarthrite ankylosante, et du
psoriasis modéré à sévère dans chacun de ces
cas, quand les autres traitements communément utilisés n'ont pas fait suffisamment d'effet ou ne vous
conviennent pas.
Pour la polyarthrite rhumatoïde, Enbrel est habituellement utilisé en association avec le méthotrexate,
cependant, il peut aussi être utilisé seul si le traitement par méthotrexate n'est pas approprié pour vous.
Qu'il soit utilisé seul ou en association avec le méthotrexate, Enbrel peut ralentir la destruction de vos
articulations causée par la polyarthrite rhumatoïde et améliorer votre capacité à réaliser des activités
quotidiennes normales.
Chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique avec des atteintes articulaires multiples, Enbrel
peut améliorer votre capacité à réaliser des activités quotidiennes normales. Chez les patients ayant des
articulations gonflées ou douloureuses de façon multiple et symétrique (mains, poignets et pieds),
Enbrel peut ralentir la destruction structurale de ces articulations causée par la maladie.
Pour les types suivants d'arthrite juvénile idiopathique en cas de réponse inadéquate au
méthotrexate ou chez ceux qui ne peuvent pas en prendre :
Polyarthrite (facteur rhumatoïde positif ou négatif) et oligoarthrite extensive
chez les patients à partir de l'âge de 2 ans
Arthrite psoriasique chez les patients à partir de l'âge de 12 ans
Pour l'arthrite liée à l'enthésite chez les patients à partir de l'âge de 12 ans en cas de réponse
inadéquate à d'autres traitements largement utilisés ou quand ils ne peuvent pas les prendre
Psoriasis sévère chez les patients à partir de 6 ans en cas de réponse inadéquate à (ou qui ne
peuvent pas prendre) un traitement par photothérapie ou autres traitements systémiques.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Enbrel
N'utilisez jamais Enbrel
si vous ou l'enfant dont vous avez la charge êtes allergique à l'etanercept ou à l'un des autres
composants contenus dans Enbrel (mentionnés dans la rubrique 6). Si vous ou l'enfant présentez
des réactions allergiques telles qu'une oppression dans la poitrine, une respiration sifflante, des
sensations vertigineuses ou une éruption cutanée, arrêtez les injections d'Enbrel, et contactez
immédiatement votre médecin.
si vous ou l'enfant avez ou présentez un risque de développer une infection sanguine grave
appelée septicémie. En cas de doute, veuillez contacter votre médecin.
si vous ou l'enfant avez une infection quelle qu'elle soit. En cas de doute parlez-en à votre
médecin.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Enbrel.
Réactions allergiques : si vous ou l'enfant présentez des réactions allergiques telles qu'une
oppression dans la poitrine, une respiration sifflante, des sensations vertigineuses ou une
éruption cutanée, arrêtez les injections d'Enbrel, et contactez immédiatement votre médecin.
Infections/intervention chirurgicale : si vous ou l'enfant développez une nouvelle infection,
ou devez subir une intervention chirurgicale importante, votre médecin pourrait souhaiter
surveiller le traitement par Enbrel.
Infections/diabète : veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant avez des antécédents
d'infections récidivantes ou si vous ou l'enfant souffrez d'un diabète ou d'autres maladies
augmentant le risque d'infection.
Infections/surveillance : veuillez informer votre médecin de tout voyage récent en dehors de
l'Europe. Si vous ou l'enfant développez des symptômes d'infection tels qu'une fièvre, des
frissons ou une toux, veuillez en informer votre médecin immédiatement. Votre médecin pourra
décider de continuer à vous suivre ou à suivre l'enfant, pour détecter la présence d'éventuelles
infections, après que vous ou l'enfant ayez arrêté d'utiliser Enbrel.
Tuberculose : étant donné que des cas de tuberculose ont été rapportés chez des patients traités
par Enbrel, votre médecin recherchera tout signe ou symptôme de tuberculose avant de débuter
Enbrel. Ceci comprend un entretien médical approfondi, une radio des poumons et un test
tuberculinique. La réalisation de ces tests devra être reportée sur la Carte Patient. Il est très
important de dire à votre médecin si vous ou l'enfant avez déjà contracté la tuberculose ou avez
été en contact étroit avec quelqu'un qui a eu la tuberculose. Si des symptômes de tuberculose
Hépatite B : veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant avez ou avez déjà eu une
hépatite B. Votre médecin devra effectuer un test de dépistage d'une infection par hépatite B
avant que vous ou l'enfant ne commenciez le traitement par Enbrel. Le traitement par Enbrel
peut entraîner la réactivation de l'hépatite B chez les patients précédemment infectés par le virus
de l'hépatite B. Si cela se produit, vous devez arrêter d'utiliser Enbrel.
Hépatite C : veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant avez une hépatite C. Votre
médecin pourrait souhaiter surveiller le traitement par Enbrel au cas où l'infection s'aggraverait.
Troubles sanguins : consultez immédiatement votre médecin si vous ou l'enfant avez des
signes ou symptômes tels que fièvre persistante, maux de gorge, ecchymoses (bleus),
saignement ou pâleur. Ces symptômes peuvent traduire l'existence de troubles sanguins pouvant
mettre la vie en danger et pouvant nécessiter un arrêt d'Enbrel.
Troubles du système nerveux ou de la vue : veuillez informer votre médecin si vous ou
l'enfant avez une sclérose en plaques, une névrite optique (inflammation des nerfs des yeux) ou
une myélite transverse (inflammation de la moelle épinière). Votre médecin déterminera si
Enbrel est un traitement approprié.
Insuffisance cardiaque congestive : veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant avez
des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, car Enbrel nécessite alors d'être utilisé
avec prudence.
Cancer : avant de recevoir Enbrel, veuillez informer votre médecin si vous présentez ou avez
présenté un lymphome (un type de cancer du sang) ou tout autre cancer.
Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sévère et dont l'affection dure depuis longtemps
peuvent présenter un risque plus important que la moyenne de développer un lymphome.
Les enfants et les adultes prenant Enbrel peuvent présenter un risque accru de développer un
lymphome ou un autre cancer.
Certains enfants ou adolescents qui ont reçu Enbrel ou d'autres médicaments qui agissent de la
même manière qu'Enbrel ont développé des cancers, incluant des types de cancers peu
communs, qui ont parfois entraîné le décès.
Certains patients recevant Enbrel ont développé des cancers cutanés
. Veuillez informer votre
médecin de tout changement d'aspect de votre peau ou de celle de l'enfant ou d'excroissances
sur votre peau ou celle de l'enfant.
Varicelle : veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant êtes exposé à la varicelle lors de
l'utilisation d'Enbrel. Votre médecin décidera si un traitement préventif de la varicelle est
approprié.
Latex : Le protège-aiguille est fabriqué en latex (caoutchouc naturel sec). Contactez votre
médecin avant d'utiliser Enbrel si le protège-aiguille doit être manipulé par, ou si Enbrel doit
être administré à, une personne présentant une hypersensibilité (allergie) connue ou potentielle
au latex.
Abus d'alcool : Enbrel ne doit pas être utilisé pour le traitement des hépatites dues à l'abus
d'alcool. Veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant dont vous avez la charge avez ou
avez eu des problèmes d'abus d'alcool.
Granulomatose de Wegener : Enbrel n'est pas recommandé pour le traitement de la
granulomatose de Wegener, une maladie inflammatoire rare. Si vous ou l'enfant dont vous avez
la charge avez une granulomatose de Wegener, parlez-en à votre médecin.
Médicaments anti-diabétiques : veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant avez un
diabète ou prenez des médicaments pour traiter le diabète. Votre médecin pourra décider, si
besoin, de diminuer le traitement antidiabétique pendant le traitement par Enbrel.
Enfants et adolescents
Vaccinations : Dans la mesure du possible, les enfants doivent avoir leurs vaccinations mises à
jour avant d'utiliser Enbrel. Certains vaccins, tels que le vaccin oral contre la poliomyélite, ne
doivent pas être administrés lors du traitement par Enbrel. Veuillez consulter votre médecin sur
ce point avant de vous faire vacciner ou de faire vacciner l'enfant.
Autres médicaments et Enbrel
Informez votre médecin ou pharmacien si vous ou l'enfant prenez, avez récemment pris ou pourriez
prendre tout autre médicament (y compris l'anakinra, l'abatacept ou la sulfasalazine) même ceux
obtenus sans ordonnance. Vous ou l'enfant ne devez pas utiliser Enbrel avec des médicaments
contenant les substances actives anakinra ou abatacept.
Grossesse et allaitement
Enbrel ne doit être utilisé durant la grossesse qu'en cas de réelle nécessité. Vous devez consulter votre
médecin si vous débutez une grossesse, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse.
En effet en cas d'exposition à Enbrel pendant la grossesse, votre bébé peut être exposé à un risque
accru d'infection. De plus, une étude a montré une augmentation de la fréquence des malformations
congénitales lorsque la mère avait reçu Enbrel pendant la grossesse, en comparaison avec les mères
qui n'avaient pas reçu Enbrel ou d'autres médicaments similaires (anti-TNF). Les types de
malformations congénitales rapportés ne présentaient pas de profil particulier. Une autre étude n'a
révélé aucun risque accru de malformations congénitales lorsque la mère avait reçu Enbrel pendant la
grossesse. Votre médecin vous aidera à déterminer si les bénéfices du traitement sont supérieurs aux
risques éventuels pour votre bébé. Avant l'administration de tout vaccin, informez le médecin et les
autres professionnels de santé qui prennent en charge le bébé du traitement par Enbrel reçu pendant la
grossesse (pour plus d'informations, voir rubrique 2 « Vaccinations »).
Les femmes utilisant Enbrel ne doivent pas allaiter, car Enbrel passe dans le lait maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
L'utilisation d'Enbrel ne devrait pas avoir d'effet sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser
des machines.
Enbrel contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment utiliser Enbrel
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Si vous avez l'impression que l'effet d'Enbrel est trop fort ou trop faible, consultez votre médecin ou
votre pharmacien.
La seringue pré-remplie est disponible en dosages de 25 mg et de 50 mg.
Posologie pour les patients adultes (âgés de 18 ans et plus)
Polyarthrite rhumatoïde, rhumatisme psoriasique et spondyloarthrite axiale, y compris spondylarthrite
ankylosante
La dose habituelle est de 25 mg administrés deux fois par semaine ou de 50 mg une fois par semaine
Psoriasis en plaques
La dose habituelle est de 25 mg deux fois par semaine ou de 50 mg une fois par semaine.
Toutefois, 50 mg peuvent être administrés deux fois par semaine jusqu'à 12 semaines, suivis par 25
mg deux fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine.
Votre médecin décidera de la durée pendant laquelle vous devrez prendre Enbrel et si une reprise du
traitement est nécessaire selon votre réponse au traitement. Si Enbrel n'a pas d'effet sur votre maladie
après 12 semaines, votre médecin pourra vous dire d'arrêter le traitement.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
La dose et la fréquence d'administration adaptées à l'enfant et à l'adolescent dépendront de son poids
et de sa maladie. Votre médecin déterminera la dose adaptée à l'enfant et prescrira le dosage approprié
d'Enbrel (10 mg, 25 mg ou 50 mg).
Chez les patients atteints de polyarthrite ou d'oligoarthrite extensive à partir de l'âge de 2 ans, ou chez
les patients atteints d'arthrite liée à l'enthésite ou d'arthrite psoriasique à partir de l'âge de 12 ans, la
dose usuelle est 0,4 mg d'Enbrel par kg de poids (jusqu'à un maximum de 25 mg), administré deux
fois par semaine, ou 0,8 mg d'Enbrel par kg de poids (jusqu'à un maximum de 50 mg), administré une
fois par semaine.
Chez les patients atteints de psoriasis à partir de 6 ans, la dose usuelle est de 0,8 mg d'Enbrel par kg
de poids (jusqu'à un maximum de 50 mg), et doit être donnée une fois par semaine. Si Enbrel n'a pas
d'effet sur l'état de l'enfant après 12 semaines, votre médecin pourrait vous demander d'arrêter de
prendre ce médicament.
Le médecin vous donnera des instructions détaillées pour la préparation et la mesure de la bonne dose.
Mode et voie d'administration
Enbrel est administré par une injection sous la peau (par injection sous-cutanée).
Enbrel peut être pris avec ou sans aliments ou boissons.
Des instructions détaillées sur comment injecter Enbrel sont fournies en rubrique 7,
"Instructions pour la préparation et l'administration d'une injection d'Enbrel ". Ne pas
mélanger la solution d'Enbrel avec un autre médicament.
Pour vous aider à vous en rappeler, il peut être utile de cocher sur un calendrier le(s) jour(s) de la
semaine où Enbrel doit être administré.
Si vous avez utilisé plus d'Enbrel que vous n'auriez dû
Si vous avez utilisé plus d'Enbrel que vous n'auriez dû (en injectant une trop grande dose en une seule
fois, ou en l'utilisant trop fréquemment), veuillez en parler à un médecin ou un pharmacien
immédiatement. N'oubliez pas de prendre la boîte du médicament avec vous, même si elle est vide.
Si vous oubliez d'injecter Enbrel
Si vous oubliez une dose d'Enbrel, vous devez l'injecter dès que possible, à moins que la prochaine
dose soit programmée le jour suivant, auquel cas vous ne devez pas faire d'injection de la dose
oubliée. Continuez ensuite à injecter le médicament aux jours habituels. Si vous oubliez de faire une
Si vous arrêtez d'utiliser Enbrel
Vos symptômes peuvent réapparaître à l'arrêt du traitement.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Réactions allergiques
Si l'un des effets indésirables suivants survient, ne pas poursuivre l'administration d'Enbrel. Veuillez
en parler à votre médecin immédiatement, ou aller au service des urgences de votre hôpital le plus
proche.
Troubles de la déglutition ou de la respiration
Gonflement du visage, de la gorge, des mains ou des pieds
Sentiment de nervosité ou d'anxiété, sensations pulsatiles ou élancements, rougeur soudaine de
la peau et/ou sensation de chaleur
Eruption cutanée sévère, démangeaisons, ou urticaire (zones épaissies de peau rouge ou pâle qui
démangent souvent)
Les réactions allergiques graves sont rares. Cependant, un des symptômes ci-dessus peut indiquer une
réaction allergique à Enbrel. Vous devez donc chercher une assistance médicale immédiate.
Effets indésirables graves
Si vous remarquez un des effets indésirables suivants, vous ou l'enfant pouvez nécessiter une
assistance médicale urgente.
Signes d'
infections graves, tels que fièvre élevée pouvant être accompagnée de toux,
essoufflement, frissons, faiblesse, ou zone chaude, rouge, douloureuse, irritée sur la peau ou les
articulations
Signes de
troubles sanguins, tels que saignements, ecchymoses (bleus), ou pâleur
Signes de
troubles du système nerveux, tels que engourdissements ou fourmillements, troubles
de la vision, douleurs oculaires, ou apparition de faiblesse dans les bras ou les jambes
Signes d'
insuffisance cardiaque ou d'aggravation d'une insuffisance cardiaque, tels que
fatigue ou essoufflement à l'activité, gonflement des chevilles, sensation de gonflement dans le
cou ou l'abdomen, essoufflement nocturne ou toux, coloration bleuâtre des ongles ou des lèvres
Signes de
cancers : les cancers peuvent affecter toutes les parties du corps y compris la peau et
le sang, et les signes possibles dépendent du type et de la localisation du cancer. Ces signes
peuvent inclure une perte de poids, de la fièvre, un gonflement (avec ou sans douleur), une toux
persistante, une présence de bosses ou d'excroissances sur la peau
Signes de
réactions auto-immunes (dans lesquelles les anticorps fabriqués sont dirigés contre
les tissus sains du corps) tels que douleurs, démangeaisons, faiblesse, et respiration, pensées,
sensation, ou vision anormale
Signes de lupus ou de syndrome de type lupus, tels que fluctuations du poids, éruption
persistante, fièvre, douleur des articulations et des muscles, ou fatigue
Signes d'une
inflammation des vaisseaux sanguins, tels que douleur, fièvre, rougeur ou
sensation de chaleur de la peau, ou démangeaisons.
Ce sont des effets indésirables rares ou peu fréquents, mais ce sont des affections graves (pouvant être
fatales dans de rares cas). Si ces signes apparaissent, veuillez appeler votre médecin immédiatement,
ou vous rendre au service des urgences de votre hôpital le plus proche.
Les effets indésirables connus d'Enbrel figurent ci-dessous et sont listés par fréquence décroissante :
Très fréquent (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10) : Infections (y compris rhumes,
sinusites, bronchites, infections des voies urinaires et infections de la peau) ; réactions au site
d'injection (y compris saignement, ecchymoses (bleus), rougeur, démangeaisons, douleur et
gonflement). Elles sont très fréquentes mais le sont moins après le premier mois de traitement;
certains patients ont présenté une réaction au site d'injection le plus récent; et maux de tête.
Fréquent (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10): réactions allergiques ; fièvre ; éruption
cutanée ; démangeaisons ; anticorps dirigés contre les tissus sains (formation d'auto-anticorps).
Peu fréquent (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100): Infections graves (y compris
pneumonies, infection des tissus cutanés profonds, infections des articulations, infection du sang
et infections diverses) ; aggravation d'une insuffisance cardiaque congestive ; faible nombre de
globules rouges, faible nombre de globules blancs, faible nombre de neutrophiles (= un type de
globule blanc) ; faible nombre de plaquettes sanguines ; cancer cutané (à l'exclusion des
mélanomes) ; gonflement localisé de la peau (angioedème) ; urticaire (zones épaissies de peau
rouge ou pâle qui souvent démangent) ; inflammation de l'oeil ; psoriasis (première atteinte ou
aggravation) ; inflammation des vaisseaux sanguins affectant plusieurs organes ; valeurs élevées
lors des tests sanguins hépatiques (chez les patients recevant également un traitement par
méthotrexate, des résultats élevés lors des tests sanguins hépatiques sont apparus fréquemment)
; crampes et douleurs abdominales, diarrhée, perte de poids ou sang dans les selles (signes de
problèmes intestinaux).
Rare (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000) : Réactions allergiques graves (y compris
gonflement localisé sévère de la peau et respiration sifflante) ; lymphome (un type de cancer du
sang) ; leucémie (cancer affectant le sang et la moelle osseuse) ; mélanome (un type de cancer
cutané) ; baisse de l'ensemble des globules rouges, globules blancs et plaquettes ; troubles du
système nerveux (avec une faiblesse musculaire sévère et des signes et symptômes similaires à
ceux de la sclérose en plaques ou d'une inflammation des nerfs des yeux ou de la moelle
épinière) ; tuberculose ; nouvelle apparition d'une insuffisance cardiaque congestive ;
convulsions ; lupus ou syndrome de type lupus (symptômes pouvant inclure éruptions
persistantes de la peau, fièvre, douleurs des articulations, et fatigue) ; éruption cutanée pouvant
conduire à des cloques importantes et à un décollement cutané sévère ; réactions lichénoïdes
(éruption cutanée violette-rougeâtre avec démangeaisons et/ou lignes gris-blanc filiformes sur
les muqueuses) ; inflammation du foie due à un dérèglement du système immunitaire (hépatite
auto-immune ; chez les patients recevant également un traitement par méthotrexate, la fréquence
est « peu fréquent ») ; trouble immunitaire pouvant affecter les poumons, la peau et les
ganglions lymphatiques (sarcoïdose) ; inflammation ou lésion des poumons (chez les patients
recevant également un traitement par méthotrexate, la fréquence d'inflammation ou de lésion
des poumons est « peu fréquent »).
Très rare (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000): Insuffisance de la moelle osseuse à
produire des cellules sanguines essentielles.
Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données
disponibles): carcinome à cellules de Merkel (un type de cancer cutané) ; sarcome de Kaposi (un
cancer rare lié à l'infection par l'herpès virus humain de type 8. Le sarcome de Kaposi apparaît
le plus fréquemment sous la forme de lésions violacées de la peau) ; activation excessive de
globules blancs associée à une inflammation (syndrome d'activation macrophagique) ;
Effets indésirables supplémentaires chez les enfants et les adolescents
Les effets indésirables et leurs fréquences observées chez les enfants et les adolescents sont similaires
à ceux décrits ci-dessus.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Enbrel
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et sur la seringue pré-
remplie après "EXP". La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver au réfrigérateur (+ 2°C - + 8°C).
Ne pas congeler.
Conserver les seringues pré-remplies dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
Après avoir pris une seringue du réfrigérateur,
attendez environ 15-30 minutes afin que la solution
d'Enbrel atteigne la température ambiante. Ne pas chauffer d'une quelconque façon. L'utilisation
immédiate est alors recommandée.
Enbrel peut être conservé en dehors du réfrigérateur à une température ne dépassant pas 25°C pendant
une période unique de 4 semaines maximum ; après quoi il ne doit pas être mis à nouveau au
réfrigérateur. Enbrel doit être jeté s'il n'est pas utilisé dans les 4 semaines suivant le retrait du
réfrigérateur. Il est recommandé de noter à quelle date Enbrel est retiré du réfrigérateur et à quelle date
Enbrel doit être jeté (au maximum 4 semaines après le retrait du réfrigérateur).
Examinez la solution contenue dans la seringue. Elle doit être limpide ou légèrement opalescente,
incolore à jaune pâle ou brun pâle, et peut contenir des petites particules de protéines blanches ou
presque transparentes. Cet aspect est normal pour Enbrel. N'utilisez pas la solution si elle est de
couleur anormale, trouble ou si des particules autres que celles décrites ci-dessus sont présentes. Si
l'aspect de la solution vous préoccupe, contactez votre pharmacien pour obtenir de l'aide.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Enbrel
Enbrel 25 mg solution injectable en seringue pré-remplie
La substance active d'Enbrel est etanercept. Chaque seringue pré-remplie contient 0,5 ml de solution,
soit 25 mg d'etanercept.
Enbrel 50 mg solution injectable en seringue pré-remplie
La substance active d'Enbrel est l'etanercept. Chaque seringue pré-remplie contient 1,0 ml de solution,
soit 50 mg d'etanercept.
Les autres composants sont :
Saccharose, chlorure de sodium, chlorhydrate de L-arginine, phosphate monosodique dihydraté,
phosphate disodique dihydraté, et eau pour préparations injectables.
Comment se présente Enbrel et contenu de l'emballage extérieur
Enbrel 25 mg solution injectable en seringue pré-remplie
Enbrel est fourni sous forme de seringue pré-remplie contenant une solution injectable limpide,
incolore à jaune pâle ou brun pâle (solution pour injection). Chaque coffret contient 4, 8,12 ou
24 seringues pré-remplies et 4,8,12 ou 24 tampons alcoolisés. Toutes les tailles de boîte peuvent ne pas
être commercialisées.
Enbrel 50 mg solution injectable en seringue pré-remplie
Enbrel est fourni sous forme de seringue pré-remplie contenant une solution injectable transparente,
incolore à jaune pâle ou brun pâle (solution pour injection). Chaque coffret contient 2, 4 ou
12 seringues pré-remplies et 2, 4 ou 12 tampons alcoolisés. Toutes les tailles de boîte peuvent ne pas
être commercialisées.
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et fabricant
Titulaire de l'autorisation de mise sur le
marché :
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
Fabricant :
Pfizer Manufacturing Belgium NV
Rijksweg 12,
2870 Puurs
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.
België/Belgique/Belgien
K
Luxembourg/Luxemburg
PFIZER EA A.E. (CYPRUS BRANCH)
Pfizer NV/SA
T: +357 22 817690
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Magyarország
Pfizer, spol. s r.o.
Pfizer Kft.
Tel: +420-283-004-111
Tel: +36 1 488 3700
Danmark
Malte
Pfizer ApS
Vivian Corporation Ltd.
Tlf: +45 44 201 100
Tel: +35621 344610
Deutschland
Nederland
Pfizer Pharma GmbH
Pfizer bv
Tel: +49 (0)30 550055-51000
Tel: +31 (0)10 406 43 01
Norge
,
Pfizer AS
Tlf: +47 67 52 61 00
Te: +359 2 970 4333
Eesti
Österreich
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +372 666 7500
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska
PFIZER EA A.E.
Pfizer Polska Sp. z o.o.
.: +30 210 67 85 800
Tel.: +48 22 335 61 00
España
Portugal
Pfizer, S.L.
Laboratórios Pfizer, Lda.
Télf: +34 91 490 99 00
Tel: (+351) 21 423 55 00
France
România
Pfizer
Pfizer Romania S.R.L
Tél +33 (0)1 58 07 34 40
Tel: +40 (0) 21 207 28 00
Hrvatska
Slovenija
Pfizer Croatia d.o.o.
Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podruznica
Tel: +385 1 3908 777
za svetovanje s podrocja farmacevtske
dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400
Irlande
Slovenská Republika
Pfizer Healthcare Ireland
Pfizer Luxembourg SARL, organizacná zlozka
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Tel: +421 2 3355 5500
Tel: +44 (0)1304 616161
Ísland
Suomi/Finland
Icepharma hf.
Pfizer Oy
Tel: +354 540 8000
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
Italia
Sverige
Pfizer S.r.l.
Pfizer AB
Tel: +39 06 33 18 21
Tel: +46 (0)8 550 520 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer Luxembourg SARL filile Latvij
Pfizer Limited
Tel. +371 67035775
Tel: +44 (0)1304 616161
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
7.
Instructions pour la préparation et l'administration d'une injection d'Enbrel
Cette rubrique est divisée selon les sous-rubriques suivantes :
Introduction
Etape 1 : Préparation de l'injection
Etape 2 : Choix du site d'injection
Etape 3 : Injection de la solution d'Enbrel
Etape 4 : Mise au rebut du matériel
Introduction
Les instructions qui suivent vous expliquent comment préparer et injecter Enbrel. Veuillez lire ces
instructions attentivement et les suivre étape par étape. Votre médecin traitant ou son assistant(e) vous
expliquera les techniques pour réaliser l'injection soi-même ou pour administrer l'injection à un
enfant. Ne tentez pas d'administrer une injection avant d'avoir bien compris le mode de préparation et
d'injection du produit.
La solution d'Enbrel ne doit pas être mélangée avec un autre médicament avant utilisation.
Etape 1 : Préparation de l'injection
1.
Choisissez une surface de travail plane, propre et bien éclairée.
2.
Retirez du réfrigérateur le coffret d'Enbrel qui contient les seringues pré-remplies et placez-les
sur la surface de travail plane. A partir d'un des coins supérieurs, retirez le papier de protection
du dessus et des côtés du coffret. Retirez une seringue pré-remplie et un tampon alcoolisé et
placez-les sur la surface de travail. Ne secouez pas la seringue pré-remplie d'Enbrel. Rabattez le
papier de protection sur le coffret et remettez dans le réfrigérateur le coffret contenant les
seringues pré-remplies restantes. Veuillez vous référer à la rubrique 5 pour les instructions sur
comment conserver Enbrel. Si vous avez des questions à ce sujet, veuillez contacter votre
médecin, un membre du personnel infirmier, ou votre pharmacien pour plus d'informations.
3.
Il est conseillé d'attendre 15 à 30 minutes afin que la solution dans la seringue pré-remplie
d'Enbrel atteigne la température ambiante. NE RETIREZ PAS le capuchon de l'aiguille
pendant que la seringue atteint la température ambiante. Attendre que la solution atteigne la
température ambiante permet de rendre l'injection plus confortable. Ne pas chauffer Enbrel
d'une quelconque façon (par exemple, ne pas chauffer dans un micro-ondes ou dans de l'eau
chaude).
4.
Rassemblez les éléments supplémentaires dont vous aurez besoin pour votre injection. Cela
comprend le tampon alcoolisé de la boîte d'Enbrel et une boule de coton ou de gaze.
5.
Lavez-vous les mains avec du savon et de l'eau chaude.
6.
Examinez la solution contenue dans la seringue. Elle doit être limpide ou légèrement
opalescente, incolore à jaune pâle ou brun pâle, et peut contenir des petites particules de
Etape 2 : Choix du site d'injection
1.
Les trois sites d'injection recommandés pour Enbrel dans le cas de l'utilisation d'une seringue
pré-remplie sont : (1) le devant du milieu des cuisses ; (2) l'abdomen, à l'exception d'une zone
d'environ 5 cm tout autour du nombril ; (3) la zone arrière du haut des bras (voir Schéma 1). Si
vous vous injectez vous-même le produit, n'utilisez pas la zone arrière du haut du bras.
Schéma 1
2.
Changez de site pour chaque nouvelle injection. Veillez à pratiquer la nouvelle injection à au
moins 3 cm du site d'une injection précédente. Ne pas injecter dans des régions où la peau est
sensible, contusionnée, rouge ou indurée. Eviter les régions présentant des cicatrices ou des
marques (Il peut s'avérer utile de noter l'emplacement des injections précédentes).
3.
Si vous-même ou l'enfant avez un psoriasis, vous devez essayer de ne pas réaliser l'injection
directement dans les régions où la peau est bombée, épaisse, rouge ou couverte de squames
(« lésions de la peau psoriasique »).
Etape 3 : Injection de la solution d'Enbrel
Nettoyez le site d'injection où Enbrel sera injecté avec le tampon alcoolisé en suivant un
mouvement circulaire.
NE TOUCHEZ PLUS à cette zone avant de faire l'injection.
Prenez la seringue pré-remplie de la surface de travail. Enlevez le capuchon de l'aiguille d'un
mouvement ferme, dans l'axe de la seringue (voir Schéma 2).
Faites attention de ne pas tordre
le capuchon durant la manipulation pour ne pas endommager l'aiguille.
Quand vous retirez le capuchon de l'aiguille, il peut y avoir une goutte de liquide à l'extrémité
de l'aiguille ; c'est normal. Ne touchez pas l'aiguille avec les doigts et évitez tout contact entre
l'aiguille et une autre surface. Ne pas toucher ou cogner le piston. Cela pourrait entraîner une
fuite de liquide.
3.
Quand la surface de peau préparée est sèche, pincez et maintenez-la fermement d'une main. De
l'autre main, tenez la seringue comme un crayon.
4.
D'un mouvement court et rapide, enfoncez l'aiguille jusqu'au bout dans la peau selon un angle
compris entre 45° et 90° (voir Schéma 3). Avec l'expérience, vous trouverez l'angle d'injection
le plus approprié pour vous ou votre enfant. Faites attention de ne pas enfoncer l'aiguille dans la
peau trop lentement, ou avec trop de force.
Schéma 3
5.
Lorsque l'aiguille est complètement insérée dans la peau, relâchez la peau que vous tenez. De
votre main libre, maintenez la seringue près de la base pour la stabiliser. Ensuite, enfoncez le
piston pour injecter toute la solution à un rythme
lent, régulier (voir Schéma 4).
Schéma 4
6.
Lorsque la seringue est vide, retirez l'aiguille de la peau en veillant à conserver le même angle
que lors de son introduction. Un saignement léger peut survenir. Vous pouvez presser une boule
de coton ou de gaze sur le site de l'injection pendant 10 secondes. Ne pas frotter le site de
l'injection. Si vous le désirez, vous pouvez recouvrir le site d'injection avec un pansement.
La seringue pré-remplie est seulement réservée à un usage unique. La seringue et l'aiguille ne
doivent
JAMAIS être réutilisées.
NE JAMAIS reboucher une aiguille. Eliminer l'aiguille et la
seringue conformément aux instructions de votre médecin, du personnel infirmier ou du
pharmacien.
Si vous avez des questions, veuillez les poser à un médecin, un membre du personnel infirmier
ou un pharmacien connaissant bien Enbrel.
Enbrel 25 mg solution injectable en stylo pré-rempli
etanercept
Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Votre médecin vous remettra également une Carte Patient qui comportera des informations
importantes de sécurité d'emploi que vous devez connaître, avant et pendant votre traitement
par Enbrel.
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
Ce médicament a été prescrit pour vous ou un enfant dont vous avez la charge. Ne le donnez
pas à d'autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont
identiques aux vôtres ou à ceux de l'enfant dont vous avez la charge.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
Les informations de cette notice sont organisées selon les 7 rubriques suivantes :
1.
Qu'est-ce qu'Enbrel et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Enbrel
3.
Comment utiliser Enbrel
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Enbrel
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
7.
Utilisation du stylo pré-rempli MYCLIC pour injecter Enbrel (voir au verso)
1.
Qu'est-ce qu'Enbrel et dans quels cas est-il utilisé
Enbrel est un médicament fabriqué à partir de deux protéines humaines. Il bloque l'activité d'une autre
protéine humaine de l'organisme qui provoque une inflammation. Enbrel agit en réduisant
l'inflammation associée à certaines maladies.
Chez les adultes (âgés de 18 ans et plus), Enbrel peut être utilisé dans le traitement de la
polyarthrite
rhumatoïde modérée à sévère, du
rhumatisme psoriasique, de la
spondyloarthrite axiale sévère, y
compris de la
spondylarthrite ankylosante, et du
psoriasis modéré à sévère dans chacun de ces
cas, quand les autres traitements communément utilisés n'ont pas fait suffisamment d'effet ou ne vous
conviennent pas.
Pour la polyarthrite rhumatoïde, Enbrel est habituellement utilisé en association avec le méthotrexate,
cependant il peut aussi être utilisé seul si le traitement par méthotrexate n'est pas approprié pour vous.
Qu'il soit utilisé seul ou en association avec le méthotrexate, Enbrel peut ralentir la destruction de vos
articulations causée par la polyarthrite rhumatoïde et améliorer votre capacité à réaliser des activités
quotidiennes normales.
Chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique avec des atteintes articulaires multiples, Enbrel
peut améliorer votre capacité à réaliser des activités quotidiennes normales. Chez les patients ayant des
articulations gonflées ou douloureuses de façon multiple et symétrique (mains, poignets et pieds),
Enbrel peut ralentir la destruction structurale de ces articulations causée par la maladie.
Pour les types suivants d'arthrite juvénile idiopathique en cas de réponse inadéquate au
méthotrexate ou chez ceux qui ne peuvent pas en prendre :
Polyarthrite (facteur rhumatoïde positif ou négatif) et oligoarthrite extensive
chez les patients à partir de l'âge de 2 ans
Arthrite psoriasique chez les patients à partir de l'âge de 12 ans
Pour l'arthrite liée à l'enthésite chez les patients à partir de l'âge de 12 ans en cas de réponse
inadéquate à d'autres traitements largement utilisés ou quand ils ne peuvent pas les prendre
Psoriasis sévère chez les patients à partir de 6 ans en cas de réponse inadéquate à (ou qui ne
peuvent pas prendre) un traitement par photothérapie ou autres traitements systémiques.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Enbrel
N'utilisez jamais Enbrel
si vous ou l'enfant dont vous avez la charge êtes allergique à l'etanercept ou à l'un des autres
composants contenus dans Enbrel (mentionnés dans la rubrique 6). Si vous ou l'enfant présentez
des réactions allergiques telles qu'une oppression dans la poitrine, une respiration sifflante, des
sensations vertigineuses ou une éruption cutanée, arrêtez les injections d'Enbrel, et contactez
immédiatement votre médecin.
si vous ou l'enfant avez ou présentez un risque de développer une infection sanguine grave
appelée septicémie. En cas de doute, veuillez contacter votre médecin.
si vous ou l'enfant avez une infection quelle qu'elle soit. En cas de doute parlez-en à votre
médecin.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Enbrel.
Réactions allergiques : si vous ou l'enfant présentez des réactions allergiques telles qu'une
oppression dans la poitrine, une respiration sifflante, des sensations vertigineuses ou une
éruption cutanée, arrêtez les injections d'Enbrel, et contactez immédiatement votre médecin.
Infections/intervention chirurgicale : si vous ou l'enfant développez une nouvelle infection,
ou devez subir une intervention chirurgicale importante, votre médecin pourrait souhaiter
surveiller le traitement par Enbrel.
Infections/diabète : veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant avez des antécédents
d'infections récidivantes ou si vous ou l'enfant souffrez d'un diabète ou d'autres maladies
augmentant le risque d'infection.
Infections/surveillance : veuillez informer votre médecin de tout voyage récent en dehors de
l'Europe. Si vous ou l'enfant développez des symptômes d'infection tels qu'une fièvre, des
frissons ou une toux, veuillez en informer votre médecin immédiatement. Votre médecin pourra
décider de continuer à vous suivre ou à suivre l'enfant pour détecter la présence d'éventuelles
infections, après que vous ou l'enfant ayez arrêté d'utiliser Enbrel.
Tuberculose : étant donné que des cas de tuberculose ont été rapportés chez des patients traités
par Enbrel, votre médecin recherchera tout signe ou symptôme de tuberculose avant de débuter
Enbrel. Ceci comprend un entretien médical approfondi, une radio des poumons et un test
tuberculinique. La réalisation de ces tests devra être reportée sur la Carte Patient. Il est très
important de dire à votre médecin si vous ou l'enfant avez déjà contracté la tuberculose ou avez
été en contact étroit avec quelqu'un qui a eu la tuberculose. Si des symptômes de tuberculose
Hépatite B : veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant avez ou avez déjà eu une
hépatite B. Votre médecin devra effectuer un test de dépistage d'une infection par hépatite B
avant que vous ou l'enfant ne commenciez le traitement par Enbrel. Le traitement par Enbrel
peut entraîner la réactivation de l'hépatite B chez les patients précédemment infectés par le virus
de l'hépatite B. Si cela se produit, vous devez arrêter d'utiliser Enbrel.
Hépatite C : veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant avez une hépatite C. Votre
médecin pourrait souhaiter surveiller le traitement par Enbrel au cas où l'infection s'aggraverait.
Troubles sanguins : consultez immédiatement votre médecin si vous ou l'enfant avez des
signes ou symptômes tels que fièvre persistante, maux de gorge, ecchymoses (bleus),
saignement ou pâleur. Ces symptômes peuvent traduire l'existence de troubles sanguins pouvant
mettre la vie en danger et pouvant nécessiter un arrêt d'Enbrel.
Troubles du système nerveux ou de la vue : veuillez informer votre médecin si vous ou
l'enfant avez une sclérose en plaques, une névrite optique (inflammation des nerfs des yeux) ou
une myélite transverse (inflammation de la moelle épinière). Votre médecin déterminera si
Enbrel est un traitement approprié.
Insuffisance cardiaque congestive : veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant avez
des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, car Enbrel nécessite alors d'être utilisé
avec prudence.
Cancer : avant de recevoir Enbrel, veuillez informer votre médecin si vous présentez ou avez
présenté un lymphome (un type de cancer du sang) ou tout autre cancer.
Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sévère et dont l'affection dure depuis longtemps
peuvent présenter un risque plus important que la moyenne de développer un lymphome.
Les enfants et les adultes prenant Enbrel peuvent présenter un risque accru de développer un
lymphome ou un autre cancer.
Certains enfants ou adolescents qui ont reçu Enbrel ou d'autres médicaments qui agissent de la
même manière qu'Enbrel ont développé des cancers, incluant des types de cancers peu
communs, qui ont parfois entraîné le décès.
Certains patients recevant Enbrel ont développé des cancers cutanés. Veuillez informer votre
médecin de tout changement d'aspect de votre peau ou de celle de l'enfant ou d'excroissances
sur votre peau ou celle de l'enfant.
Varicelle : veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant êtes exposé à la varicelle lors de
l'utilisation d'Enbrel. Votre médecin décidera si un traitement préventif de la varicelle est
approprié.
Latex : Le capuchon du stylo MYCLIC est fabriqué en latex (caoutchouc naturel sec). Veuillez
contacter votre médecin avant d'utiliser Enbrel si le capuchon du stylo doit être manipulé par,
ou si Enbrel doit être administré à, une personne présentant une hypersensibilité (allergie)
connue ou potentielle au latex.
Abus d'alcool : Enbrel ne doit pas être utilisé pour le traitement des hépatites dues à l'abus
d'alcool. Veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant dont vous avez la charge avez ou
avez eu des problèmes d'abus d'alcool.
Granulomatose de Wegener : Enbrel n'est pas recommandé pour le traitement de la
granulomatose de Wegener, une maladie inflammatoire rare. Si vous ou l'enfant dont vous avez
la charge avez une granulomatose de Wegener, parlez-en à votre médecin.
Médicaments anti-diabétiques : veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant avez un
diabète ou prenez des médicaments pour traiter le diabète. Votre médecin pourra décider, si
besoin, de diminuer le traitement antidiabétique pendant le traitement par Enbrel.
Enfants et adolescents
Vaccinations : Dans la mesure du possible, les enfants doivent avoir leurs vaccinations mises à
jour avant d'utiliser Enbrel. Certains vaccins, tels que le vaccin oral contre la poliomyélite, ne
doivent pas être administrés lors du traitement par Enbrel. Veuillez consulter votre médecin sur
ce point avant de vous faire vacciner ou de faire vacciner l'enfant.
Autres médicaments et Enbrel
Informez votre médecin ou pharmacien si vous ou l'enfant prenez, avez récemment pris ou pourriez
prendre tout autre médicament (y compris l'anakinra, l'abatacept ou la sulfasalazine) même ceux
obtenus sans ordonnance. Vous ou l'enfant ne devez pas utiliser Enbrel avec des médicaments
contenant les substances actives anakinra ou abatacept.
Grossesse et allaitement
Enbrel ne doit être utilisé durant la grossesse qu'en cas de réelle nécessité. Vous devez consulter votre
médecin si vous débutez une grossesse, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse.
En effet en cas d'exposition à Enbrel pendant la grossesse, votre bébé peut être exposé à un risque
accru d'infection. De plus, une étude a montré une augmentation de la fréquence des malformations
congénitales lorsque la mère avait reçu Enbrel pendant la grossesse, en comparaison avec les mères
qui n'avaient pas reçu Enbrel ou d'autres médicaments similaires (anti-TNF). Les types de
malformations congénitales rapportés ne présentaient pas de profil particulier. Une autre étude n'a
révélé aucun risque accru de malformations congénitales lorsque la mère avait reçu Enbrel pendant la
grossesse. Votre médecin vous aidera à déterminer si les bénéfices du traitement sont supérieurs aux
risques éventuels pour votre bébé. Avant l'administration de tout vaccin, informez le médecin et les
autres professionnels de santé qui prennent en charge le bébé du traitement par Enbrel reçu pendant la
grossesse (pour plus d'informations, voir rubrique 2 « Vaccinations »).
Les femmes utilisant Enbrel ne doivent pas allaiter, car Enbrel passe dans le lait maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
L'utilisation d'Enbrel ne devrait pas avoir d'effet sur l'aptitude à conduire des véhicules ou utiliser des
machines.
Enbrel contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment utiliser Enbrel
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Si vous avez l'impression que l'effet d'Enbrel est trop fort ou trop faible, consultez votre médecin ou
votre pharmacien.
On vous a prescrit un dosage à 25 mg d'Enbrel. Un dosage à 50 mg d'Enbrel est disponible pour les
doses de 50 mg.
Posologie pour les patients adultes (âgés de 18 ans et plus)
Polyarthrite rhumatoïde, rhumatisme psoriasique et spondyloarthrite axiale, y compris spondylarthrite
ankylosante
Psoriasis en plaques
La dose habituelle est de 25 mg deux fois par semaine ou de 50 mg une fois par semaine.
Toutefois, 50 mg peuvent être administrés deux fois par semaine jusqu'à 12 semaines, suivis par 25
mg deux fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine.
Votre médecin décidera de la durée pendant laquelle vous devrez prendre Enbrel et si une reprise du
traitement est nécessaire selon votre réponse au traitement. Si Enbrel n'a pas d'effet sur votre maladie
après 12 semaines, votre médecin pourra vous dire d'arrêter le traitement.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
La dose et la fréquence d'administration adaptées à l'enfant et à l'adolescent dépendront de son poids
et de sa maladie. Votre médecin déterminera la dose adaptée à l'enfant et prescrira le dosage approprié
d'Enbrel (10 mg, 25 mg ou 50 mg).
Chez les patients atteints de polyarthrite ou d'oligoarthrite extensive à partir de l'âge de 2 ans, ou chez
les patients atteints d'arthrite liée à l'enthésite ou d'arthrite psoriasique à partir de l'âge de 12 ans, la
dose usuelle est 0,4 mg d'Enbrel par kg de poids (jusqu'à un maximum de 25 mg), administré deux
fois par semaine, ou 0,8 mg d'Enbrel par kg de poids (jusqu'à un maximum de 50 mg), administré une
fois par semaine.
Chez les patients atteints de psoriasis à partir de 6 ans, la dose usuelle est de 0,8 mg d'Enbrel par kg de
poids (jusqu'à un maximum de 50 mg), et doit être donnée une fois par semaine. Si Enbrel n'a pas
d'effet sur l'état de l'enfant après 12 semaines, votre médecin pourrait vous demander d'arrêter de
prendre ce médicament.
Le médecin vous donnera des instructions détaillées pour la préparation et la mesure de la bonne dose.
Mode et voie d'administration
Enbrel est administré par une injection sous la peau (par injection sous-cutanée).
Enbrel peut être pris avec ou sans aliments ou boissons.
Des instructions détaillées sur la façon d'injecter Enbrel sont fournies en rubrique 7,
"Utilisation du stylo pré-rempli MYCLIC pour injecter Enbrel". Ne pas mélanger la solution
d'Enbrel avec un autre médicament.
Pour vous aider à vous en rappeler, il peut être utile de cocher sur un calendrier le(s) jour(s) de la
semaine où Enbrel doit être administré.
Si vous avez utilisé plus d'Enbrel que vous n'auriez dû
Si vous avez utilisé plus d'Enbrel que vous n'auriez dû (en injectant une trop grande dose en une seule
fois, ou en l'utilisant trop fréquemment), veuillez en parler à un médecin ou un pharmacien
immédiatement. N'oubliez pas de prendre la boîte du médicament avec vous, même si elle est vide.
Si vous oubliez d'injecter Enbrel
Si vous oubliez une dose d'Enbrel, vous devez l'injecter dès que possible, à moins que la prochaine
dose soit programmée le jour suivant, auquel cas vous ne devez pas faire d'injection de la dose
Si vous arrêtez d'utiliser Enbrel
Vos symptômes peuvent réapparaître à l'arrêt du traitement.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Réactions allergiques
Si l'un des effets indésirables suivants survient, ne pas poursuivre l'administration d'Enbrel. Veuillez
en parler à votre médecin immédiatement, ou aller au service des urgences de votre hôpital le plus
proche.
Troubles de la déglutition ou de la respiration
Gonflement du visage, de la gorge, des mains ou des pieds
Sentiment de nervosité ou d'anxiété, sensations pulsatiles ou élancements, rougeur soudaine de
la peau et/ou sensation de chaleur
Eruption cutanée sévère, démangeaisons, ou urticaire (zones épaissies de peau rouge ou pâle qui
démangent souvent)
Les réactions allergiques graves sont rares. Cependant, un des symptômes ci-dessus peut indiquer une
réaction allergique à Enbrel. Vous devez donc chercher une assistance médicale immédiate.
Effets indésirables graves
Si vous remarquez un des effets indésirables suivants, vous ou l'enfant pouvez nécessiter une
assistance médicale urgente.
Signes d'
infections graves, tels que fièvre élevée pouvant être accompagnée de toux,
essoufflement, frissons, faiblesse, ou zone chaude, rouge, douloureuse, irritée sur la peau ou les
articulations
Signes de
troubles sanguins, tels que saignements, ecchymoses (bleus), ou pâleur
Signes de
troubles du système nerveux, tels que engourdissements ou fourmillements, troubles
de la vision, douleurs oculaires, ou apparition de faiblesse dans les bras ou les jambes
Signes d'
insuffisance cardiaque ou d'aggravation d'une insuffisance cardiaque, tels que
fatigue ou essoufflement à l'activité, gonflement des chevilles, sensation de gonflement dans le
cou ou l'abdomen, essoufflement nocturne ou toux, coloration bleuâtre des ongles ou des lèvres
Signes de
cancers : les cancers peuvent affecter toutes les parties du corps y compris la peau et
le sang, et les signes possibles dépendent du type et de la localisation du cancer. Ces signes
peuvent inclure une perte de poids, de la fièvre, un gonflement (avec ou sans douleur), une toux
persistante, une présence de bosses ou d'excroissances sur la peau
Signes de
réactions auto-immunes (dans lesquelles les anticorps fabriqués sont dirigés contre
les tissus sains du corps) tels que douleurs, démangeaisons, faiblesse, et respiration, pensées,
sensation, ou vision anormale
Signes de lupus ou de syndrome de type lupus, tels que fluctuations du poids, éruption
persistante, fièvre, douleur des articulations et des muscles, ou fatigue
Signes d'une
inflammation des vaisseaux sanguins, tels que douleur, fièvre, rougeur ou
sensation de chaleur de la peau, ou démangeaisons.
Ce sont des effets indésirables rares ou peu fréquents, mais ce sont des affections graves (pouvant être
fatales dans de rares cas). Si ces signes apparaissent, veuillez appeler votre médecin immédiatement,
ou vous rendre au service des urgences de votre hôpital le plus proche.
Les effets indésirables connus d'Enbrel figurent ci-dessous et sont listés par fréquence décroissante :
Très fréquent (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10): Infections (y compris rhumes,
sinusites, bronchites, infections des voies urinaires et infections de la peau) ; réactions au site
d'injection (y compris saignement, ecchymoses (bleus), rougeur, démangeaison, douleur et
gonflement). Elles sont très fréquentes mais le sont moins après le premier mois de traitement;
certains patients ont présenté une réaction au site d'injection le plus récent; et maux de tête.
Fréquent (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10): réactions allergiques ; fièvre ; éruption
cutanée ; démangeaisons ; anticorps dirigés contre les tissus sains (formation d'auto-anticorps).
Peu fréquent (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100): Infections graves (y compris
pneumonies, infection des tissus cutanés profonds, infections des articulations, infection du sang
et infections diverses) ; aggravation d'une insuffisance cardiaque congestive ; faible nombre de
globules rouges, faible nombre de globules blancs, faible nombre de neutrophiles (= un type de
globule blanc) ; faible nombre de plaquettes sanguines ; cancer cutané (à l'exclusion des
mélanomes) ; gonflement localisé de la peau (angioedème) ; urticaire (zones épaissies de peau
rouge ou pâle qui souvent démangent) ; inflammation de l'oeil ; psoriasis (première atteinte ou
aggravation) ; inflammation des vaisseaux sanguins affectant plusieurs organes ; valeurs élevées
lors des tests sanguins hépatiques (chez les patients recevant également un traitement par
méthotrexate, des résultats élevés lors des tests sanguins hépatiques sont apparus fréquemment)
; crampes et douleurs abdominales, diarrhée, perte de poids ou sang dans les selles (signes de
problèmes intestinaux).
Rare (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000) : Réactions allergiques graves (y compris
gonflement localisé sévère de la peau et respiration sifflante) ; lymphome (un type de cancer du
sang) ; leucémie (cancer affectant le sang et la moelle osseuse) ; mélanome (un type de cancer
cutané) baisse de l'ensemble des globules rouges, globules blancs et plaquettes ; troubles du
système nerveux (avec une faiblesse musculaire sévère et des signes et symptômes similaires à
ceux de la sclérose en plaques ou d'une inflammation des nerfs des yeux ou de la moelle
épinière) ; tuberculose ; nouvelle apparition d'une insuffisance cardiaque congestive ;
convulsions ; lupus ou syndrome de type lupus (symptômes pouvant inclure éruptions
persistantes de la peau, fièvre, douleurs des articulations, et fatigue) ; éruption cutanée pouvant
conduire à des cloques importantes et à un décollement cutané sévère ; réactions lichénoïdes
(éruption cutanée violette-rougeâtre avec démangeaisons et/ou lignes gris-blanc filiformes sur
les muqueuses) ; inflammation du foie due à un dérèglement du système immunitaire (hépatite
auto-immune ; chez les patients recevant également un traitement par méthotrexate, la fréquence
est « peu fréquent ») , trouble immunitaire pouvant affecter les poumons, la peau et les
ganglions lymphatiques (sarcoïdose) ; inflammation ou lésion des poumons (chez les patients
recevant également un traitement par méthotrexate, la fréquence d'inflammation ou de lésion
des poumons est « peu fréquent »).
Très rare (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000): Insuffisance de la moelle osseuse à
produire des cellules sanguines essentielles.
Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données
disponibles): carcinome à cellules de Merkel (un type de cancer cutané) ; sarcome de Kaposi (un
cancer rare lié à l'infection par l'herpès virus humain de type 8. Le sarcome de Kaposi apparaît
le plus fréquemment sous la forme de lésions violacées de la peau) ; activation excessive de
globules blancs associée à une inflammation (syndrome d'activation macrophagique) ;
Effets indésirables chez les enfants et les adolescents
Les effets indésirables et leurs fréquences observées chez les enfants et les adolescents sont similaires
à ceux décrits ci-dessus.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Enbrel
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et sur le stylo pré-
rempli MYCLIC après "EXP". La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver au réfrigérateur (+ 2°C - + 8°C).
Ne pas congeler.
Conserver les stylos pré-remplis dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
Après avoir pris un stylo pré-rempli du réfrigérateur,
attendez environ 15-30 minutes afin que la
solution d'Enbrel atteigne la température ambiante. Ne pas chauffer d'une quelconque façon.
L'utilisation immédiate est alors recommandée.
Enbrel peut être conservé en dehors du réfrigérateur à une température ne dépassant pas 25°C pendant
une période unique de 4 semaines maximum ; après quoi il ne doit pas être mis à nouveau au
réfrigérateur. Enbrel doit être jeté s'il n'est pas utilisé dans les 4 semaines suivant le retrait du
réfrigérateur. Il est recommandé de noter à quelle date Enbrel est retiré du réfrigérateur et à quelle date
Enbrel doit être jeté (au maximum 4 semaines après le retrait du réfrigérateur).
Examinez la solution contenue dans le stylo en regardant à travers la fenêtre d'inspection translucide.
Elle doit être limpide ou légèrement opalescente, incolore à jaune pâle ou brun pâle, et peut contenir
des petites particules de protéines blanches ou presque transparentes. Cet aspect est normal pour
Enbrel. N'utilisez pas la solution si elle est de couleur anormale, trouble ou si des particules autres que
celles décrites ci-dessus sont présentes. Si l'aspect de la solution vous préoccupe, contactez votre
pharmacien pour obtenir de l'aide.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Enbrel
La substance active d'Enbrel est etanercept. Chaque stylo pré-rempli MYCLIC contient 25 mg
Les autres composants sont :
Saccharose, chlorure de sodium, chlorhydrate de L-arginine, phosphate monosodique dihydraté,
phosphate disodique dihydraté, et eau pour préparations injectables.
Comment se présente Enbrel et contenu de l'emballage extérieur
Enbrel est fourni sous forme de solution injectable dans un stylo pré-rempli (MYCLIC) (solution pour
injection). Le stylo MYCLIC contient une solution injectable limpide, incolore à jaune pâle ou brun
pâle. Chaque coffret contient 4, 8 ou 24 stylos et 4, 8 ou 24 tampons alcoolisés. Toutes les tailles de
boîte peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et fabricant
Titulaire de l'autorisation de mise sur le
marché :
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
Fabricant :
Pfizer Manufacturing Belgium NV
Rijksweg 12,
2870 Puurs
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.
België/Belgique/Belgien
K
Luxembourg/Luxemburg
PFIZER EA A.E. (CYPRUS BRANCH)
Pfizer NV/SA
T: +357 22 817690
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Ceská Republika
Magyarország
Pfizer, spol. s r.o.
Pfizer Kft.
Tel: +420-283-004-111
Tel: +36 1 488 3700
Danmark
Malte
Pfizer ApS
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.: +30 210 67 85 800
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Tel: +385 1 3908 777
za svetovanje s podrocja farmacevtske
dejavnosti, Ljubljana
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Irlande
Slovenská Republika
Pfizer Healthcare Ireland
Pfizer Luxembourg SARL, organizacná zlozka
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Tel: +421 2 3355 5500
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Suomi/Finland
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Tel: +354 540 8000
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Tel: +44 (0)1304 616161
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Tel. +3705 2514000
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
7.
Utilisation du stylo pré-rempli Myclic pour injecter Enbrel
Cette rubrique est divisée selon les sous-rubriques suivantes :
Introduction
Etape 1 : Préparation à l'injection d'Enbrel
Etape 2 : Choix du site d'injection
Introduction
Les instructions qui suivent vous expliquent comment utiliser le stylo MYCLIC pour injecter Enbrel.
Veuillez lire ces instructions attentivement et les suivre étape par étape. Votre médecin traitant ou un
membre du personnel infirmier vous expliquera comment injecter Enbrel. Ne tentez pas d'administrer
une injection avant d'avoir bien compris comment utiliser le stylo MYCLIC correctement. Si vous
avez des questions sur la manière d'injecter, demandez l'aide de votre médecin ou d'un membre du
personnel infirmier.
Schéma 1
Le stylo pré-rempli MYCLIC
Bouton gris d'activation
Capuchon
blanc de
l'aiguille
Date de
Fenêtre d'inspection
péremption
translucide
Etape 1 : Préparation à l'injection d'Enbrel
1.
Choisissez une surface de travail plane, propre et bien éclairée.
2.
Rassemblez les éléments dont vous aurez besoin pour votre injection, et placez-les sur la surface
choisie :
a.
Un stylo pré-rempli MYCLIC et un tampon alcoolisé (prenez-les dans le coffret de stylos
que vous gardez dans le réfrigérateur). Ne secouez pas le stylo.
b.
Une boule de coton ou de gaze.
3.
Vérifiez la date de péremption (mois/année) sur le stylo. Si la date est dépassée, n'utilisez pas
le stylo et contactez votre pharmacien pour obtenir de l'aide.
4.
Examinez la solution dans le stylo en regardant à travers la fenêtre d'inspection translucide. Elle
doit être limpide ou légèrement opalescente, incolore à jaune pâle ou brun pâle, et peut contenir
des petites particules de protéines blanches ou presque transparentes. Cet aspect est normal pour
Enbrel. N'utilisez pas la solution si elle est de couleur anormale, trouble ou si des particules
autres que celles décrites ci-dessus sont présentes. Si l'aspect de la solution vous préoccupe,
contactez votre pharmacien pour obtenir de l'aide.
5.
Ne retirez pas le capuchon blanc et attendez environ 15-30 minutes afin que la solution
d'Enbrel atteigne la température ambiante. Attendre que la solution atteigne la température
ambiante permet de rendre l'injection plus confortable. Ne pas chauffer d'une quelconque
façon.
Toujours tenir le stylo hors de la vue et de la portée des enfants.
En attendant que la solution dans le stylo atteigne la température ambiante, lisez l'Etape 2 (ci-
dessous), et choisissez un site d'injection.
Etape 2 : Choix du site d'injection (voir Schéma 2)
1.
Le site d'injection recommandé est le milieu du devant des cuisses. Si vous le préférez, vous
pouvez utiliser de façon alternative la zone du ventre, mais assurez-vous de choisir un site situé
Schéma 2
2.
Veillez à pratiquer la nouvelle injection à au moins 3 cm du site de la dernière injection. Ne pas
injecter dans une peau sensible, contusionnée, ou indurée. Eviter les cicatrices ou les vergetures.
(Il peut s'avérer utile de noter l'emplacement des injections antérieures).
3.
Si vous avez un psoriasis, vous devez essayer de ne pas réaliser l'injection directement dans les
régions où la peau est bombée, épaisse, rouge ou couverte de squames.
Etape 3 : Injection de la solution d'Enbrel
1.
Après avoir attendu environ 15-30 minutes que la solution dans le stylo se réchauffe jusqu'à
température ambiante, lavez-vous les mains avec du savon et de l'eau.
2.
Nettoyez le site d'injection avec un tampon alcoolisé en suivant un mouvement circulaire, et
laissez sécher. Ne touchez plus à cette zone avant de faire l'injection.
3.
Prenez le stylo pré-rempli et enlevez le capuchon blanc de l'aiguille en le tirant dans l'axe (voir
Schéma 3). Pour éviter d'endommager l'aiguille contenue dans le stylo, ne pas tordre le
capuchon blanc lors de son retrait, et ne pas le remettre une fois retiré. Une fois le capuchon
retiré, vous verrez au bout du stylo une partie de l'embout de protection violet de l'aiguille.
L'aiguille restera protégée à l'intérieur du stylo jusqu'à ce que le stylo soit activé. Si le
capuchon de l'aiguille n'est plus en place et que le stylo est tombé, n'utilisez pas le stylo .
Schéma 3
Capuchon blanc de l'aiguille
Embout de
protection
violet de
l'aiguille
Pincez légèrement la peau autour du site d'injection entre le pouce et l'index de votre main libre
peut rendre votre injection plus facile et plus confortable.
5.
Positionnez le stylo à angle droit (90º) par rapport au site d'injection
. Pressez fermement
l'extrémité ouverte du stylo sur la peau de manière à ce que l'embout de protection de
l'aiguille se rétracte totalement à l'intérieur du stylo. On observera alors un léger creux dans la
peau (voir Schéma 4). Le stylo ne peut être déclenché que lorsque l'embout de l'aiguille est
entièrement rétracté dans le stylo.
Schéma 4
L'embout de protection de
l'aiguille se rétracte dans le stylo
6.
Tout en pressant
fermement le stylo sur la peau afin de s'assurer que l'embout de l'aiguille est
entièrement rétracté dans le stylo, pressez
le centre du bouton gris sur le dessus du stylo avec
votre pouce pour commencer l'injection (voir Schéma 5). Vous entendrez un clic lorsque vous
appuierez sur le centre du bouton.
Continuez de maintenir le stylo fermement contre votre
peau jusqu'à entendre un deuxième clic, ou jusqu'à 10 secondes après le premier clic (celui
des deux qui se produit en premier).
A noter Si vous ne parvenez pas à commencer l'injection comme décrit, pressez plus
fermement le stylo contre votre peau, puis appuyez à nouveau sur le bouton gris.
Schéma 5
Lorsque vous entendez le deuxième "clic" (ou si vous n'entendez pas de deuxième "clic" au
bout de 10 secondes), votre injection est terminée (voir Schéma 6). Vous pouvez à présent
soulever le stylo (voir Schéma 7). Lorsque vous soulevez le stylo, l'embout de protection violet
de l'aiguille sort de manière à recouvrir l'aiguille.
Schéma 6
Schéma 7
L'embout de protection
La fenêtre d'inspection est
violet de l'aiguille sort de
devenue violette
manière à recouvrir
l'aiguille
8.
La fenêtre d'inspection du stylo doit à présent être entièrement violette, confirmant que la dose a
été injectée correctement (voir Schéma 8). Si la fenêtre n'est pas entièrement violette, contactez
un membre du personnel infirmier ou votre pharmacien pour vous aider, car le stylo peut ne pas
avoir injecté toute la solution Enbrel. Ne pas essayer de réutiliser le stylo, et ne pas essayer
d'utiliser un autre stylo sans l'accord d'un membre du personnel infirmier ou d'un pharmacien.
Schéma 8
La fenêtre d'inspection est
devenue violette
9.
Si vous remarquez une goutte de sang au site d'injection, pressez une boule de coton ou de gaze
sur le site de l'injection pendant 10 secondes. Ne pas frotter le site de l'injection.
Le stylo ne doit être utilisé qu'une seule fois il ne doit jamais être réutilisé. Eliminer le stylo
usagé conformément aux instructions de votre médecin, du personnel infirmier ou du pharmacien.
Ne pas essayer de remettre le capuchon sur le stylo.
Si vous avez des questions, veuillez les poser à un médecin, un membre du personnel infirmier
ou un pharmacien connaissant bien Enbrel.
Enbrel 50 mg solution injectable en stylo pré-rempli
etanercept
Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Votre médecin vous remettra également une Carte Patient qui comportera des informations
importantes de sécurité d'emploi que vous devez connaître, avant et pendant votre traitement
par Enbrel.
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
Ce médicament a été prescrit pour vous ou un enfant dont vous avez la charge. Ne le donnez
pas à d'autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont
identiques aux vôtres ou à ceux de l'enfant dont vous avez la charge.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
Les informations de cette notice sont organisées selon les 7 rubriques suivantes :
1.
Qu'est-ce qu'Enbrel et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Enbrel
3.
Comment utiliser Enbrel
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Enbrel
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
7.
Utilisation du stylo pré-rempli MYCLIC pour injecter Enbrel (voir au verso)
1.
Qu'est-ce qu'Enbrel et dans quels cas est-il utilisé
Enbrel est un médicament fabriqué à partir de deux protéines humaines. Il bloque l'activité d'une autre
protéine humaine de l'organisme qui provoque une inflammation. Enbrel agit en réduisant
l'inflammation associée à certaines maladies.
Chez les adultes (âgés de 18 ans et plus), Enbrel peut être utilisé dans le traitement de la
polyarthrite
rhumatoïde modérée à sévère, du
rhumatisme psoriasique, de la
spondyloarthrite axiale sévère, y
compris de la
spondylarthrite ankylosante, et du
psoriasis modéré à sévère dans chacun de ces
cas, quand les autres traitements communément utilisés n'ont pas fait suffisamment d'effet ou ne vous
conviennent pas.
Pour la polyarthrite rhumatoïde, Enbrel est habituellement utilisé en association avec le méthotrexate,
cependant il peut aussi être utilisé seul si le traitement par méthotrexate n'est pas approprié pour vous.
Qu'il soit utilisé seul ou en association avec le méthotrexate, Enbrel peut ralentir la destruction de vos
articulations causée par la polyarthrite rhumatoïde et améliorer votre capacité à réaliser des activités
quotidiennes normales.
Chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique avec des atteintes articulaires multiples, Enbrel
peut améliorer votre capacité à réaliser des activités quotidiennes normales. Chez les patients ayant des
articulations gonflées ou douloureuses de façon multiple et symétrique (mains, poignets et pieds),
Enbrel peut ralentir la destruction structurale de ces articulations causée par la maladie.
Pour les types suivants d'arthrite juvénile idiopathique en cas de réponse inadéquate au
méthotrexate ou chez ceux qui ne peuvent pas en prendre :
Polyarthrite (facteur rhumatoïde positif ou négatif) et oligoarthrite extensive
chez les patients à partir de l'âge de 2 ans
Arthrite psoriasique chez les patients à partir de l'âge de 12 ans
Pour l'arthrite liée à l'enthésite chez les patients à partir de l'âge de 12 ans en cas de réponse
inadéquate à d'autres traitements largement utilisés ou quand ils ne peuvent pas les prendre
Psoriasis sévère chez les patients à partir de 6 ans en cas de réponse inadéquate à (ou qui ne
peuvent pas prendre) un traitement par photothérapie ou autres traitements systémiques.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Enbrel
N'utilisez jamais Enbrel
si vous ou l'enfant dont vous avez la charge êtes allergique à l'etanercept ou à l'un des autres
composants contenus dans Enbrel (mentionnés dans la rubrique 6). Si vous ou l'enfant présentez
des réactions allergiques telles qu'une oppression dans la poitrine, une respiration sifflante, des
sensations vertigineuses ou une éruption cutanée, arrêtez les injections d'Enbrel, et contactez
immédiatement votre médecin.
si vous ou l'enfant avez ou présentez un risque de développer une infection sanguine grave
appelée septicémie. En cas de doute, veuillez contacter votre médecin.
si vous ou l'enfant avez une infection quelle qu'elle soit. En cas de doute parlez-en à votre
médecin.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Enbrel.
Réactions allergiques : si vous ou l'enfant présentez des réactions allergiques telles qu'une
oppression dans la poitrine, une respiration sifflante, des sensations vertigineuses ou une
éruption cutanée, arrêtez les injections d'Enbrel, et contactez immédiatement votre médecin.
Infections/intervention chirurgicale : si vous ou l'enfant développez une nouvelle infection,
ou devez subir une intervention chirurgicale importante, votre médecin pourrait souhaiter
surveiller le traitement par Enbrel.
Infections/diabète : veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant avez des antécédents
d'infections récidivantes ou si vous ou l'enfant souffrez d'un diabète ou d'autres maladies
augmentant le risque d'infection.
Infections/surveillance : veuillez informer votre médecin de tout voyage récent en dehors de
l'Europe. Si vous ou l'enfant développez des symptômes d'infection tels qu'une fièvre, des
frissons ou une toux, veuillez en informer votre médecin immédiatement. Votre médecin pourra
décider de continuer à vous suivre ou à suivre l'enfant pour détecter la présence d'éventuelles
infections, après que vous ou l'enfant ayez arrêté d'utiliser Enbrel.
Tuberculose : étant donné que des cas de tuberculose ont été rapportés chez des patients traités
par Enbrel, votre médecin recherchera tout signe ou symptôme de tuberculose avant de débuter
Enbrel. Ceci comprend un entretien médical approfondi, une radio des poumons et un test
tuberculinique. La réalisation de ces tests devra être reportée sur la Carte Patient. Il est très
important de dire à votre médecin si vous ou l'enfant avez déjà contracté la tuberculose ou avez
été en contact étroit avec quelqu'un qui a eu la tuberculose. Si des symptômes de tuberculose
Hépatite B : veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant avez ou avez déjà eu une
hépatite B. Votre médecin devra effectuer un test de dépistage d'une infection par hépatite B
avant que vous ou l'enfant ne commenciez le traitement par Enbrel. Le traitement par Enbrel
peut entraîner la réactivation de l'hépatite B chez les patients précédemment infectés par le virus
de l'hépatite B. Si cela se produit, vous devez arrêter d'utiliser Enbrel.
Hépatite C : veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant avez une hépatite C. Votre
médecin pourrait souhaiter surveiller le traitement par Enbrel au cas où l'infection s'aggraverait.
Troubles sanguins : consultez immédiatement votre médecin si vous ou l'enfant avez des
signes ou symptômes tels que fièvre persistante, maux de gorge, ecchymoses (bleus),
saignement ou pâleur. Ces symptômes peuvent traduire l'existence de troubles sanguins pouvant
mettre la vie en danger et pouvant nécessiter un arrêt d'Enbrel.
Troubles du système nerveux ou de la vue : veuillez informer votre médecin si vous ou
l'enfant avez une sclérose en plaques, une névrite optique (inflammation des nerfs des yeux) ou
une myélite transverse (inflammation de la moelle épinière). Votre médecin déterminera si
Enbrel est un traitement approprié.
Insuffisance cardiaque congestive : veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant avez
des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, car Enbrel nécessite alors d'être utilisé
avec prudence.
Cancer : avant de recevoir Enbrel, veuillez informer votre médecin si vous présentez ou avez
présenté un lymphome (un type de cancer du sang) ou tout autre cancer.
Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sévère et dont l'affection dure depuis longtemps
peuvent présenter un risque plus important que la moyenne de développer un lymphome.
Les enfants et les adultes prenant Enbrel peuvent présenter un risque accru de développer un
lymphome ou un autre cancer.
Certains enfants ou adolescents qui ont reçu Enbrel ou d'autres médicaments qui agissent de la
même manière qu'Enbrel ont développé des cancers, incluant des types de cancers peu
communs, qui ont parfois entraîné le décès.
Certains patients recevant Enbrel ont développé des cancers cutanés. Veuillez informer votre
médecin de tout changement d'aspect de votre peau ou de celle de l'enfant ou d'excroissances
sur votre peau ou celle de l'enfant.
Varicelle : veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant êtes exposé à la varicelle lors de
l'utilisation d'Enbrel. Votre médecin décidera si un traitement préventif de la varicelle est
approprié.
Latex : Le capuchon du stylo MYCLIC est fabriqué en latex (caoutchouc naturel sec).
Contactez votre médecin avant d'utiliser Enbrel si le capuchon doit être manipulé par, ou si
Enbrel doit être administré à, une personne présentant une hypersensibilité (allergie) connue ou
potentielle au latex.
Abus d'alcool : Enbrel ne doit pas être utilisé pour le traitement des hépatites dues à l'abus
d'alcool. Veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant dont vous avez la charge avez ou
avez eu des problèmes d'abus d'alcool.
Granulomatose de Wegener : Enbrel n'est pas recommandé pour le traitement de la
granulomatose de Wegener, une maladie inflammatoire rare. Si vous ou l'enfant dont vous avez
la charge avez une granulomatose de Wegener, parlez-en à votre médecin.
Médicaments anti-diabétiques : veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant avez un
diabète ou prenez des médicaments pour traiter le diabète. Votre médecin pourra décider, si
besoin, de diminuer le traitement antidiabétique pendant le traitement par Enbrel.
Enfants et adolescents
Vaccinations : Dans la mesure du possible, les enfants doivent avoir leurs vaccinations mises à
jour avant d'utiliser Enbrel. Certains vaccins, tels que le vaccin oral contre la poliomyélite, ne
doivent pas être administrés lors du traitement par Enbrel. Veuillez consulter votre médecin sur
ce point avant de vous faire vacciner ou de faire vacciner l'enfant.
Autres médicaments et Enbrel
Informez votre médecin ou pharmacien si vous ou l'enfant prenez, avez récemment pris ou pourriez
prendre tout autre médicament (y compris l'anakinra, l'abatacept ou la sulfasalazine) même ceux
obtenus sans ordonnance. Vous ou l'enfant ne devez pas utiliser Enbrel avec des médicaments
contenant les substances actives anakinra ou abatacept.
Grossesse et allaitement
Enbrel ne doit être utilisé durant la grossesse qu'en cas de réelle nécessité. Vous devez consulter votre
médecin si vous débutez une grossesse, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse.
En effet en cas d'exposition à Enbrel pendant la grossesse, votre bébé peut être exposé à un risque
accru d'infection. De plus, une étude a montré une augmentation de la fréquence des malformations
congénitales lorsque la mère avait reçu Enbrel pendant la grossesse, en comparaison avec les mères
qui n'avaient pas reçu Enbrel ou d'autres médicaments similaires (anti-TNF). Les types de
malformations congénitales rapportés ne présentaient pas de profil particulier. Une autre étude n'a
révélé aucun risque accru de malformations congénitales lorsque la mère avait reçu Enbrel pendant la
grossesse. Votre médecin vous aidera à déterminer si les bénéfices du traitement sont supérieurs aux
risques éventuels pour votre bébé. Avant l'administration de tout vaccin, informez le médecin et les
autres professionnels de santé qui prennent en charge le bébé du traitement par Enbrel reçu pendant la
grossesse (pour plus d'informations, voir rubrique 2 « Vaccinations »).
Les femmes utilisant Enbrel ne doivent pas allaiter, car Enbrel passe dans le lait maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
L'utilisation d'Enbrel ne devrait pas avoir d'effet sur l'aptitude à conduire des véhicules ou utiliser des
machines.
Enbrel contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment utiliser Enbrel
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Si vous avez l'impression que l'effet d'Enbrel est trop fort ou trop faible, consultez votre médecin ou
votre pharmacien.
On vous a prescrit un dosage à 50 mg d'Enbrel. Un dosage à 25 mg d'Enbrel est disponible pour les
doses de 25 mg.
Posologie pour les patients adultes (âgés de 18 ans et plus)
Polyarthrite rhumatoïde, rhumatisme psoriasique et spondyloarthrite axiale, y compris spondylarthrite
ankylosante
Psoriasis en plaques
La dose habituelle est de 25 mg deux fois par semaine ou de 50 mg une fois par semaine.
Toutefois, 50 mg peuvent être administrés deux fois par semaine jusqu'à 12 semaines, suivis par 25
mg deux fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine.
Votre médecin décidera de la durée pendant laquelle vous devrez prendre Enbrel et si une reprise du
traitement est nécessaire selon votre réponse au traitement. Si Enbrel n'a pas d'effet sur votre maladie
après 12 semaines, votre médecin pourra vous dire d'arrêter le traitement.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
La dose et la fréquence d'administration adaptées à l'enfant et à l'adolescent dépendront de son poids
et de sa maladie. Votre médecin déterminera la dose adaptée à l'enfant et prescrira le dosage approprié
d'Enbrel (10 mg, 25 mg ou 50 mg).
Chez les patients atteints de polyarthrite ou d'oligoarthrite extensive à partir de l'âge de 2 ans, ou chez
les patients atteints d'arthrite liée à l'enthésite ou d'arthrite psoriasique à partir de l'âge de 12 ans, la
dose usuelle est 0,4 mg d'Enbrel par kg de poids (jusqu'à un maximum de 25 mg), administré deux
fois par semaine, ou 0,8 mg d'Enbrel par kg de poids (jusqu'à un maximum de 50 mg), administré une
fois par semaine.
Chez les patients atteints de psoriasis à partir de 6 ans, la dose usuelle est de 0,8 mg d'Enbrel par kg de
poids (jusqu'à un maximum de 50 mg), et doit être donnée une fois par semaine. Si Enbrel n'a pas
d'effet sur l'état de l'enfant après 12 semaines, votre médecin pourrait vous demander d'arrêter de
prendre ce médicament.
Le médecin vous donnera des instructions détaillées pour la préparation et la mesure de la bonne dose.
Mode et voie d'administration
Enbrel est administré par une injection sous la peau (par injection sous-cutanée).
Enbrel peut être pris avec ou sans aliments ou boissons.
Des instructions détaillées sur la facçon d'injecter Enbrel sont fournies en rubrique 7,
"Utilisation du stylo pré-rempli MYCLIC pour injecter Enbrel". Ne pas mélanger la solution
d'Enbrel avec un autre médicament.
Pour vous aider à vous en rappeler, il peut être utile de cocher sur un calendrier le(s) jour(s) de la
semaine où Enbrel doit être administré.
Si vous avez utilisé plus d'Enbrel que vous n'auriez dû
Si vous avez utilisé plus d'Enbrel que vous n'auriez dû (en injectant une trop grande dose en une seule
fois, ou en l'utilisant trop fréquemment), veuillez en parler à un médecin ou un pharmacien
immédiatement. N'oubliez pas de prendre la boîte du médicament avec vous, même si elle est vide.
Si vous oubliez d'injecter Enbrel
Si vous oubliez une dose d'Enbrel, vous devez l'injecter dès que possible, à moins que la prochaine
dose soit programmée le jour suivant, auquel cas vous ne devez pas faire d'injection de la dose
Si vous arrêtez d'utiliser Enbrel
Vos symptômes peuvent réapparaître à l'arrêt du traitement.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Réactions allergiques
Si l'un des effets indésirables suivants survient, ne pas poursuivre l'administration d'Enbrel. Veuillez
en parler à votre médecin immédiatement, ou aller au service des urgences de votre hôpital le plus
proche.
Troubles de la déglutition ou de la respiration
Gonflement du visage, de la gorge, des mains ou des pieds
Sentiment de nervosité ou d'anxiété, sensations pulsatiles ou élancements, rougeur soudaine de
la peau et/ou sensation de chaleur
Eruption cutanée sévère, démangeaisons, ou urticaire (zones épaissies de peau rouge ou pâle qui
démangent souvent)
Les réactions allergiques graves sont rares. Cependant, un des symptômes ci-dessus peut indiquer une
réaction allergique à Enbrel. Vous devez donc chercher une assistance médicale immédiate.
Effets indésirables graves
Si vous remarquez un des effets indésirables suivants, vous ou l'enfant pouvez nécessiter une
assistance médicale urgente.
Signes d'
infections graves, tels que fièvre élevée pouvant être accompagnée de toux,
essoufflement, frissons, faiblesse, ou zone chaude, rouge, douloureuse, irritée sur la peau ou les
articulations
Signes de
troubles sanguins, tels que saignements, ecchymoses (bleus), ou pâleur
Signes de
troubles du système nerveux, tels que engourdissements ou fourmillements, troubles
de la vision, douleurs oculaires, ou apparition de faiblesse dans les bras ou les jambes
Signes d'
insuffisance cardiaque ou d'aggravation d'une insuffisance cardiaque, tels que
fatigue ou essoufflement à l'activité, gonflement des chevilles, sensation de gonflement dans le
cou ou l'abdomen, essoufflement nocturne ou toux, coloration bleuâtre des ongles ou des lèvres
Signes de
cancers : les cancers peuvent affecter toutes les parties du corps y compris la peau et
le sang, et les signes possibles dépendent du type et de la localisation du cancer. Ces signes
peuvent inclure une perte de poids, de la fièvre, un gonflement (avec ou sans douleur), une toux
persistante, une présence de bosses ou d'excroissances sur la peau
Signes de
réactions auto-immunes (dans lesquelles les anticorps fabriqués sont dirigés contre
les tissus sains du corps) tels que douleurs, démangeaisons, faiblesse, et respiration, pensées,
sensation, ou vision anormale
Signes de lupus ou de syndrome de type lupus, tels que fluctuations du poids, éruption
persistante, fièvre, douleur des articulations et des muscles, ou fatigue
Signes d'une
inflammation des vaisseaux sanguins, tels que douleur, fièvre, rougeur ou
sensation de chaleur de la peau, ou démangeaisons.
Ce sont des effets indésirables rares ou peu fréquents, mais ce sont des affections graves (pouvant être
fatales dans de rares cas). Si ces signes apparaissent, veuillez appeler votre médecin immédiatement,
ou vous rendre au service des urgences de votre hôpital le plus proche.
Les effets indésirables connus d'Enbrel figurent ci-dessous et sont listés par fréquence décroissante :
Très fréquent (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10): Infections (y compris rhumes,
sinusites, bronchites, infections des voies urinaires et infections de la peau) ; réactions au site
d'injection (y compris saignement, ecchymoses (bleus), rougeur, démangeaisons, douleur et
gonflement). Elles sont très fréquentes mais le sont moins après le premier mois de traitement;
certains patients ont présenté une réaction au site d'injection le plus récent; et maux de tête.
Fréquent (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10): réactions allergiques ; fièvre ; éruption
cutanée ; démangeaisons ; anticorps dirigés contre les tissus sains (formation d'auto-anticorps).
Peu fréquent (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100): Infections graves (y compris
pneumonies, infection des tissus cutanés profonds, infections des articulations, infection du sang
et infections diverses) ; aggravation d'une insuffisance cardiaque congestive ; faible nombre de
globules rouges, faible nombre de globules blancs, faible nombre de neutrophiles (= un type de
globule blanc) ; faible nombre de plaquettes sanguines ; cancer cutané (à l'exclusion des
mélanomes) ; gonflement localisé de la peau (angioedème) ; urticaire (zones épaissies de peau
rouge ou pâle qui souvent démangent) ; inflammation de l'oeil ; psoriasis (première atteinte ou
aggravation) ; inflammation des vaisseaux sanguins affectant plusieurs organes ; valeurs élevées
lors des tests sanguins hépatiques (chez les patients recevant également un traitement par
méthotrexate, des résultats élevés lors des tests sanguins hépatiques sont apparus fréquemment)
; crampes et douleurs abdominales, diarrhée, perte de poids ou sang dans les selles (signes de
problèmes intestinaux).
Rare (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000) : Réactions allergiques graves (y compris
gonflement localisé sévère de la peau et respiration sifflante) ; lymphome (un type de cancer du
sang) ; leucémie (cancer affectant le sang et la moelle osseuse) ; mélanome (un type de cancer
cutané) baisse de l'ensemble des globules rouges, globules blancs et plaquettes ; troubles du
système nerveux (avec une faiblesse musculaire sévère et des signes et symptômes similaires à
ceux de la sclérose en plaques ou d'une inflammation des nerfs des yeux ou de la moelle
épinière) ; tuberculose ; nouvelle apparition d'une insuffisance cardiaque congestive ;
convulsions ; lupus ou syndrome de type lupus (symptômes pouvant inclure éruptions
persistantes de la peau, fièvre, douleurs des articulations, et fatigue) ; éruption cutanée pouvant
conduire à des cloques importantes et à un décollement cutané sévère ; réactions lichénoïdes
(éruption cutanée violette-rougeâtre avec démangeaisons et/ou lignes gris-blanc filiformes sur
les muqueuses) ; inflammation du foie due à un dérèglement du système immunitaire (hépatite
auto-immune ; chez les patients recevant également un traitement par méthotrexate, la fréquence
est « peu fréquent ») , trouble immunitaire pouvant affecter les poumons, la peau et les
ganglions lymphatiques (sarcoïdose) ; inflammation ou lésion des poumons (chez les patients
recevant également un traitement par méthotrexate, la fréquence d'inflammation ou de lésion
des poumons est « peu fréquent »).
Très rare (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000): Insuffisance de la moelle osseuse à
produire des cellules sanguines essentielles.
Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données
disponibles): carcinome à cellules de Merkel (un type de cancer cutané) ; sarcome de Kaposi (un
cancer rare lié à l'infection par l'herpès virus humain de type 8. Le sarcome de Kaposi apparaît
le plus fréquemment sous la forme de lésions violacées de la peau) ; activation excessive de
globules blancs associée à une inflammation (syndrome d'activation macrophagique) ;
Effets indésirables chez les enfants et les adolescents
Les effets indésirables et leurs fréquences observées chez les enfants et les adolescents sont similaires
à ceux décrits ci-dessus.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Enbrel
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et sur le stylo pré-
rempli MYCLIC après "EXP". La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver au réfrigérateur (+ 2°C - + 8°C).
Ne pas congeler.
Conserver les stylos pré-remplis dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
Après avoir pris un stylo pré-rempli du réfrigérateur,
attendez environ 15-30 minutes afin que la
solution d'Enbrel atteigne la température ambiante. Ne pas chauffer d'une quelconque façon.
L'utilisation immédiate est alors recommandée.
Enbrel peut être conservé en dehors du réfrigérateur à une température ne dépassant pas 25°C pendant
une période unique de 4 semaines maximum ; après quoi il ne doit pas être mis à nouveau au
réfrigérateur. Enbrel doit être jeté s'il n'est pas utilisé dans les 4 semaines suivant le retrait du
réfrigérateur. Il est recommandé de noter à quelle date Enbrel est retiré du réfrigérateur et à quelle date
Enbrel doit être jeté (au maximum 4 semaines après le retrait du réfrigérateur).
Examinez la solution contenue dans le stylo en regardant à travers la fenêtre d'inspection translucide.
Elle doit être limpide ou légèrement opalescente, incolore à jaune pâle ou brun pâle, et peut contenir
des petites particules de protéines blanches ou presque transparentes. Cet aspect est normal pour
Enbrel. N'utilisez pas la solution si elle est de couleur anormale, trouble ou si des particules autres que
celles décrites ci-dessus sont présentes. Si l'aspect de la solution vous préoccupe, contactez votre
pharmacien pour obtenir de l'aide.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Enbrel
La substance active d'Enbrel est etanercept. Chaque stylo pré-rempli MYCLIC contient 50 mg
d'etanercept.
Les autres composants sont :
Saccharose, chlorure de sodium, chlorhydrate de L-arginine, phosphate monosodique dihydraté,
phosphate disodique dihydraté, et eau pour préparations injectables.
Comment se présente Enbrel et contenu de l'emballage extérieur
Enbrel est fourni sous forme de solution injectable dans un stylo pré-rempli (MYCLIC) (solution pour
injection). Le stylo MYCLIC contient une solution injectable limpide, incolore à jaune pâle ou brun
pâle. Chaque coffret contient 2, 4 ou 12 stylos et 2,4, ou 12 tampons alcoolisés. Toutes les tailles de
boîte peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et fabricant
Titulaire de l'autorisation de mise sur le
marché :
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
Fabricant :
Pfizer Manufacturing Belgium NV
Rijksweg 12,
2870 Puurs
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.
België/Belgique/Belgien
K
Luxembourg/Luxemburg
PFIZER EA A.E. (CYPRUS BRANCH)
Pfizer NV/SA
T: +357 22 817690
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Ceská Republika
Magyarország
Pfizer, spol. s r.o.
Pfizer Kft.
Tel: +420-283-004-111
Tel: +36 1 488 3700
Danmark
Malte
Pfizer ApS
Vivian Corporation Ltd.
Tlf: +45 44 201 100
Tel: +35621 344610
Deutschland
Nederland
Pfizer Pharma GmbH
Pfizer bv
Tel: +49 (0)30 550055-51000
Tel: +31 (0)10 406 43 01
Norge
,
Pfizer AS
Tlf: +47 67 52 61 00
Te: +359 2 970 4333
Eesti
Österreich
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +372 666 7500
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska
PFIZER EA A.E.
Pfizer Polska Sp. z o.o.
.: +30 210 67 85 800
Tel.: +48 22 335 61 00
España
Portugal
Pfizer, S.L.
Laboratórios Pfizer, Lda.
Télf: +34 91 490 99 00
Tel: (+351) 21 423 55 00
France
România
Pfizer
Pfizer Romania S.R.L
Tél +33 (0)1 58 07 34 40
Tel: +40 (0) 21 207 28 00
Hrvatska
Slovenija
Pfizer Croatia d.o.o.
Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podruznica
Tel: +385 1 3908 777
za svetovanje s podrocja farmacevtske
dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400
Irlande
Slovenská Republika
Pfizer Healthcare Ireland
Pfizer Luxembourg SARL, organizacná zlozka
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Tel: +421 2 3355 5500
Tel: +44 (0)1304 616161
Ísland
Suomi/Finland
Icepharma hf.
Pfizer Oy
Tel: +354 540 8000
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
Italia
Sverige
Pfizer S.r.l.
Pfizer AB
Tel: +39 06 33 18 21
Tel: +46 (0)8 550 520 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer Luxembourg SARL filile Latvij
Pfizer Limited
Tel. +371 67035775
Tel: +44 (0)1304 616161
Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
Utilisation du stylo pré-rempli Myclic pour injecter Enbrel
Cette rubrique est divisée selon les sous-rubriques suivantes :
Introduction
Etape 1 : Préparation à l'injection d'Enbrel
Etape 2 : Choix du site d'injection
Etape 3 : Injection de la solution d'Enbrel
Etape 4 : Mise au rebut du stylo MYCLIC usagé
Introduction
Les instructions qui suivent vous expliquent comment utiliser le stylo MYCLIC pour injecter Enbrel.
Veuillez lire ces instructions attentivement et les suivre étape par étape. Votre médecin traitant ou un
membre du personnel infirmier vous expliquera comment injecter Enbrel. Ne tentez pas d'administrer
une injection avant d'avoir bien compris comment utiliser le stylo MYCLIC correctement. Si vous
avez des questions sur la manière d'injecter, demandez l'aide de votre médecin ou d'un membre du
personnel infirmier.
Schéma 1
Le stylo pré-rempli MYCLIC
Bouton vert d'activation
Capuchon blanc de
l'aiguille
Date de
Fenêtre d'inspection
péremption
translucide
Etape 1 : Préparation à l'injection d'Enbrel
1.
Choisissez une surface de travail plane, propre et bien éclairée.
2.
Rassemblez les éléments dont vous aurez besoin pour votre injection, et placez-les sur la surface
choisie :
a.
Un stylo pré-rempli MYCLIC et un tampon alcoolisé (prenez-les dans le coffret de
stylos que vous gardez dans le réfrigérateur). Ne secouez pas le stylo.
b.
Une boule de coton ou de gaze.
3.
Vérifiez la date de péremption (mois/année) sur le stylo. Si la date est dépassée, n'utilisez pas
le stylo et contactez votre pharmacien pour obtenir de l'aide.
4.
Examinez la solution dans le stylo en regardant à travers la fenêtre d'inspection translucide. Elle
doit être limpide ou légèrement opalescente, incolore à jaune pâle ou brun pâle, et peut contenir
des petites particules de protéines blanches ou presque transparentes. Cet aspect est normal pour
Enbrel. N'utilisez pas la solution si elle est de couleur anormale, trouble ou si des particules
autres que celles décrites ci-dessus sont présentes. Si l'aspect de la solution vous préoccupe,
contactez votre pharmacien pour obtenir de l'aide.
5.
Ne retirez pas le capuchon blanc et attendez environ 15-30 minutes afin que la solution
d'Enbrel atteigne la température ambiante. Attendre que la solution atteigne la température
En attendant que la solution dans le stylo atteigne la température ambiante, lisez l'Etape 2 (ci-
dessous), et choisissez un site d'injection.
Etape 2 : Choix du site d'injection (voir Schéma 2)
1.
Le site d'injection recommandé est le milieu du devant des cuisses. Si vous le préférez, vous
pouvez utiliser de façon alternative la zone du ventre, mais assurez-vous de choisir un site situé
à plus de 5 cm au moins du nombril. Si quelqu'un d'autre vous fait l'injection, la zone arrière du
haut des bras peut aussi être utilisée.
Schéma 2
2.
Veillez à pratiquer la nouvelle injection à au moins 3 cm du site de la dernière injection. Ne pas
injecter dans une peau sensible, contusionnée, ou indurée. Eviter les cicatrices ou les vergetures.
(Il peut s'avérer utile de noter l'emplacement des injections antérieures).
3.
Si vous avez un psoriasis, vous devez essayer de ne pas réaliser l'injection directement dans les
régions où la peau est bombée, épaisse, rouge ou couverte de squames.
Etape 3 : Injection de la solution d'Enbrel
1.
Après avoir attendu environ 15-30 minutes que la solution dans le stylo se réchauffe jusqu'à
température ambiante, lavez-vous les mains avec du savon et de l'eau.
2.
Nettoyez le site d'injection avec un tampon alcoolisé en suivant un mouvement circulaire, et
laissez sécher. Ne touchez plus à cette zone avant de faire l'injection.
3.
Prenez le stylo pré-rempli et enlevez le capuchon blanc de l'aiguille en le tirant dans l'axe (voir
Schéma 3). Pour éviter d'endommager l'aiguille contenue dans le stylo, ne pas tordre le
capuchon blanc lors de son retrait, et ne pas le remettre une fois retiré. Une fois le capuchon
retiré, vous verrez au bout du stylo une partie de l'embout de protection violet de l'aiguille.
L'aiguille restera protégée à l'intérieur du stylo jusqu'à ce que le stylo soit activé. Si le
capuchon de l'aiguille n'est plus en place et que le stylo est tombé, n'utilisez pas le stylo .
Capuchon blanc de l'aiguille
Embout de protection violet de l'aiguille
4.
Pincez légèrement la peau autour du site d'injection entre le pouce et l'index de votre main libre
peut rendre votre injection plus facile et plus confortable.
5.
Positionnez le stylo à angle droit (90º) par rapport au site d'injection
. Pressez fermement
l'extrémité ouverte du stylo sur la peau de manière à ce que l'embout de protection de
l'aiguille se rétracte totalement à l'intérieur du stylo. On observera alors un léger creux dans la
peau (voir Schéma 4). Le stylo ne peut être déclenché que lorsque l'embout de l'aiguille est
entièrement rétracté dans le stylo.
Schéma 4
L'embout de protection de l'aiguille
se rétracte dans le stylo
6.
Tout en pressant fermement le stylo sur la peau afin de s'assurer que l'embout de l'aiguille est
entièrement rétracté dans le stylo, pressez
le centre du bouton vert sur le dessus du stylo avec
votre pouce pour commencer l'injection (voir Schéma 5). Vous entendrez un clic lorsque vous
appuierez sur le centre du bouton.
Continuez de maintenir le stylo fermement contre votre
peau jusqu'à entendre un deuxième clic, ou jusqu'à 10 secondes après le premier clic (celui
des deux qui se produit en premier).
A noter Si vous ne parvenez pas à commencer l'injection comme décrit, pressez plus
fermement le stylo contre votre peau, puis appuyez à nouveau sur le bouton vert.
7.
Lorsque vous entendez le deuxième "clic" (ou si vous n'entendez pas de deuxième "clic" au
bout de 10 secondes), votre injection est terminée (voir Schéma 6). Vous pouvez à présent
soulever le stylo (voir Schéma 7). Lorsque vous soulevez le stylo, l'embout de protection violet
de l'aiguille sort de manière à recouvrir l'aiguille.
Schéma 6. Schéma 7.
L'embout de protection
La fenêtre d'inspection est
violet de l'aiguille sort de
devenue violette
manière à recouvrir
l'aiguille
La fenêtre d'inspection du stylo doit à présent être entièrement violette, confirmant que la dose a
été injectée correctement (voir Schéma 8). Si la fenêtre n'est pas entièrement violette, contactez
un membre du personnel infirmier ou votre pharmacien pour vous aider, car le stylo peut ne pas
avoir injecté toute la solution Enbrel. Ne pas essayer de réutiliser le stylo, et ne pas essayer
d'utiliser un autre stylo sans l'accord d'un membre du personnel infirmier ou d'un pharmacien.
Schéma 8
La fenêtre d'inspection est
devenue violette
9.
Si vous remarquez une goutte de sang au site d'injection, pressez une boule de coton ou de gaze
sur le site de l'injection pendant 10 secondes. Ne pas frotter le site de l'injection.
Etape 4 : Mise au rebut du stylo MYCLIC usagé
Le stylo ne doit être utilisé qu'une seule fois il ne doit jamais être réutilisé. Eliminer le stylo
usagé conformément aux instructions de votre médecin, du personnel infirmier ou du pharmacien.
Ne pas essayer de remettre le capuchon sur le stylo.
Si vous avez des questions, veuillez les poser à un médecin, un membre du personnel infirmier
ou un pharmacien connaissant bien Enbrel.
Enbrel 10 mg poudre et solvant pour solution injectable pour usage pédiatrique
etanercept
Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Votre médecin vous remettra également une Carte Patient qui comportera des informations
importantes de sécurité d'emploi que vous devez connaître, avant et pendant votre traitement
par Enbrel.
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
Ce médicament a été prescrit à un enfant dont vous avez la charge. Ne le donnez pas à d'autres
personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques à ceux
de l'enfant dont vous avez la charge.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
Les informations de cette notice sont organisées selon les 7 rubriques suivantes :
1.
Qu'est-ce qu'Enbrel et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Enbrel
3.
Comment utiliser Enbrel
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Enbrel
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
7.
Instructions pour la préparation et l'administration d'une injection d'Enbrel (voir au verso)
1.
Qu'est-ce qu'Enbrel et dans quels cas est-il utilisé
Enbrel est un médicament fabriqué à partir de deux protéines humaines. Il bloque l'activité d'une autre
protéine humaine de l'organisme qui provoque une inflammation. Enbrel agit en réduisant
l'inflammation associée à la maladie de l'enfant dont vous avez la charge.
Enbrel est prescrit dans le traitement des maladies suivantes chez l'enfant et l'adolescent :
Pour les types suivants d'arthrite juvénile idiopathique en cas de réponse inadéquate au
méthotrexate ou chez ceux qui ne peuvent pas en prendre :
Polyarthrite (facteur rhumatoïde positif ou négatif) et oligoarthrite extensive
chez les patients à partir de l'âge de 2 ans
Arthrite psoriasique chez les patients à partir de l'âge de 12 ans
Pour l'arthrite liée à l'enthésite chez les patients à partir de l'âge de 12 ans en cas de réponse
inadéquate à d'autres traitements largement utilisés ou quand ils ne peuvent pas les prendre
Psoriasis sévère chez les patients à partir de 6 ans en cas de réponse inadéquate à (ou qui ne
peuvent pas prendre) un traitement par photothérapie ou autres traitements systémiques.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Enbrel
N'utilisez jamais Enbrel
si l'enfant dont vous avez la charge est allergique à l'etanercept ou à l'un des autres composants
contenus dans Enbrel (mentionnés dans la rubrique 6). Si l'enfant présente des réactions
allergiques telles qu'une oppression dans la poitrine, une respiration sifflante, des sensations
vertigineuses ou une éruption cutanée, arrêtez les injections d'Enbrel, et contactez
immédiatement votre médecin.
si l'enfant a, ou risque de développer, une infection sanguine grave appelée septicémie. En cas
de doute, veuillez contacter votre médecin.
si l'enfant présente une infection quelle qu'elle soit. En cas de doute parlez-en à votre médecin.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Enbrel.
Réactions allergiques : si l'enfant présente des réactions allergiques telles qu'une oppression
dans la poitrine, une respiration sifflante, des sensations vertigineuses ou une éruption cutanée,
arrêtez les injections d'Enbrel, et contactez immédiatement votre médecin.
Infections/intervention chirurgicale : si l'enfant développe une nouvelle infection, ou doit
subir une intervention chirurgicale importante, votre médecin pourrait souhaiter surveiller le
traitement de l'enfant par Enbrel.
Infections/diabète : veuillez informer votre médecin si l'enfant a des antécédents d'infections
récidivantes ou si l'enfant souffre d'un diabète ou d'autres maladies augmentant le risque
d'infection.
Infections/surveillance : veuillez informer votre médecin de tout voyage récent en dehors de
l'Europe. Si vous ou l'enfant développez des symptômes d'infection tels qu'une fièvre, des
frissons ou une toux, veuillez en informer votre médecin immédiatement. Votre médecin pourra
décider de continuer à suivre l'enfant pour détecter la présence d'éventuelles infections, après
que l'enfant ait arrêté d'utiliser Enbrel.
Tuberculose : étant donné que des cas de tuberculose ont été rapportés chez des patients traités
par Enbrel, votre médecin recherchera tout signe ou symptôme de tuberculose avant de débuter
Enbrel. Ceci comprend un entretien médical approfondi, une radio des poumons et un test
tuberculinique. La réalisation de ces tests devra être reportée sur la Carte Patient. Il est très
important de dire à votre médecin si l'enfant a déjà contracté la tuberculose ou a été en contact
étroit avec quelqu'un qui a eu la tuberculose. Si des symptômes de tuberculose (tels que toux
persistante, perte de poids, apathie, fièvre légère) ou si d'autres infections apparaissent durant
ou après le traitement, veuillez informer immédiatement votre médecin.
Hépatite B : veuillez informer votre médecin si l'enfant a ou a déjà eu une hépatite B. Votre
médecin devra effectuer un test de dépistage d'une infection par hépatite B avant que l'enfant ne
commence le traitement par Enbrel. Le traitement par Enbrel peut entraîner la réactivation de
l'hépatite B chez les patients précédemment infectés par le virus de l'hépatite B. Si cela se
produit, vous devez arrêter d'utiliser Enbrel.
Hépatite C : veuillez informer votre médecin si l'enfant a une hépatite C. Votre médecin
pourrait souhaiter surveiller le traitement par Enbrel au cas où l'infection s'aggraverait.
Troubles sanguins : consultez immédiatement votre médecin si l'enfant présente des signes ou
symptômes tels que fièvre persistante, maux de gorge, ecchymoses (bleus), saignement ou
pâleur. Ces symptômes peuvent traduire l'existence de troubles sanguins pouvant mettre la vie
en danger, et pouvant nécessiter un arrêt d'Enbrel.
Troubles du système nerveux et de la vue : veuillez informer votre médecin si l'enfant a une
sclérose en plaques, une névrite optique (inflammation des nerfs des yeux) ou une myélite
transverse (inflammation de la moelle épinière). Votre médecin déterminera si Enbrel est un
traitement approprié.
Insuffisance cardiaque congestive : veuillez parler à votre médecin si l'enfant a des
antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, car Enbrel nécessite alors d'être utilisé avec
prudence.
Cancer : Avant que l'enfant utilise Enbrel, veuillez informer votre médecin si l'enfant présente
ou a présenté un lymphome (un type de cancer du sang) ou tout autre cancer.
Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sévère et dont l'affection dure depuis longtemps
peuvent présenter un risque plus important que la moyenne de développer un lymphome.
Les enfants et les adultes prenant Enbrel peuvent présenter un risque accru de développer un
lymphome ou un autre cancer.
Certains enfants ou adolescents qui ont reçu Enbrel ou d'autres médicaments qui agissent de la
même manière qu'Enbrel ont développé des cancers, incluant des types de cancers peu
communs, qui ont parfois entraîné le décès.
Certains patients recevant Enbrel ont développé des cancers cutanés. Veuillez informer votre
médecin de tout changement d'aspect de la peau de l'enfant ou d'excroissances sur votre peau
ou celle de l'enfant.
Varicelle : veuillez informer votre médecin si l'enfant est exposé à la varicelle lors de
l'utilisation d'Enbrel. Votre médecin décidera si un traitement préventif de la varicelle est
approprié.
Abus d'alcool : Enbrel ne doit pas être utilisé pour le traitement des hépatites dues à l'abus
d'alcool. Veuillez informer votre médecin si l'enfant dont vous avez la charge a ou a eu des
problèmes d'abus d'alcool.
Granulomatose de Wegener : Enbrel n'est pas recommandé pour le traitement de la
granulomatose de Wegener, une maladie inflammatoire rare. Si l'enfant a une granulomatose de
Wegener, parlez-en à votre médecin.
Médicaments anti-diabétiques : veuillez informer votre médecin si l'enfant a un diabète ou
prend des médicaments pour traiter le diabète. Votre médecin pourra décider, si besoin, de
diminuer le traitement antidiabétique pendant le traitement par Enbrel.
Enfants et adolescents
Vaccinations : Dans la mesure du possible, les enfants doivent avoir leurs vaccinations mises à
jour avant d'utiliser Enbrel. Certains vaccins, tels que le vaccin oral contre la poliomyélite, ne
doivent pas être administrés lors du traitement par Enbrel. Veuillez consulter le médecin de
l'enfant avant de faire vacciner l'enfant.
Enbrel ne doit normalement pas être utilisé chez les enfants atteints d'une polyarthrite ou
d'oligoarthrite extensive âgés de moins de 2 ans, ou chez les enfants atteints d'une arthrite liée à
l'enthésite ou d'une arthrite psoriasique âgés de moins de 12 ans, ou chez les enfants atteints d'un
psoriasis âgés de moins de 6 ans.
Autres médicaments et Enbrel
Informez votre médecin ou pharmacien si l'enfant prend, a récemment pris ou pourrait prendre tout
autre médicament (y compris l'anakinra, l'abatacept ou la sulfasalazine) même ceux obtenus sans
ordonnance. Vous ou l'enfant ne devez pas utiliser Enbrel avec des médicaments contenant les
substances actives anakinra ou abatacept.
Grossesse et allaitement
Enbrel ne doit être utilisé durant la grossesse qu'en cas de réelle nécessité. Vous devez consulter votre
médecin si vous débutez une grossesse, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse.
En effet en cas d'exposition à Enbrel pendant la grossesse, votre bébé peut être exposé à un risque
accru d'infection. De plus, une étude a montré une augmentation de la fréquence des malformations
congénitales lorsque la mère avait reçu Enbrel pendant la grossesse, en comparaison avec les mères
qui n'avaient pas reçu Enbrel ou d'autres médicaments similaires (anti-TNF). Les types de
malformations congénitales rapportés ne présentaient pas de profil particulier. Une autre étude n'a
Les femmes utilisant Enbrel ne doivent pas allaiter, car Enbrel passe dans le lait maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
L'utilisation d'Enbrel ne devrait pas avoir d'effet sur l'aptitude à conduire des véhicules ou utiliser des
machines.
3.
Comment utiliser Enbrel
Utilisation chez les enfants et les adolescents
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Si vous avez l'impression que l'effet d'Enbrel est trop fort ou trop faible, consultez votre médecin ou
votre pharmacien.
La dose et la fréquence d'administration adaptées à l'enfant et à l'adolescent dépendront de son poids
et de sa maladie. Le médecin vous fournira des instructions détaillées pour préparer et mesurer la dose
adaptée à l'enfant.
Le flacon de 10 mg est destiné aux enfants auxquels il a été prescrit une dose de 10 mg ou moins.
Chaque flacon doit être utilisé à un moment et à un patient donné, et le reste de la solution doit être
jeté.
Chez les patients atteints de polyarthrite ou d'oligoarthrite extensive à partir de l'âge de 2 ans, ou chez
les patients atteints d'arthrite liée à l'enthésite ou d'arthrite psoriasique à partir de l'âge de 12 ans, la
dose usuelle est 0,4 mg d'Enbrel par kg de poids (jusqu'à un maximum de 25 mg), administré deux
fois par semaine, ou 0,8 mg d'Enbrel par kg de poids (jusqu'à un maximum de 50 mg), administré une
fois par semaine.
Chez les patients atteints de psoriasis à partir de 6 ans, la dose usuelle est de 0,8 mg d'Enbrel par kg de
poids (jusqu'à un maximum de 50 mg), et doit être donnée une fois par semaine. Si Enbrel n'a pas
d'effet sur l'état de l'enfant après 12 semaines, votre médecin pourrait vous demander d'arrêter de
prendre ce médicament.
Mode et voie d'administration
Enbrel est administré par une injection sous la peau (par injection sous-cutanée).
Enbrel peut être pris avec ou sans aliments ou boissons.
La poudre doit être dissoute avant usage.
Des instructions détaillées sur la façon de préparer et
d'injecter Enbrel sont fournies en rubrique 7, "Instructions pour la préparation et
l'administration d'une injection d'Enbrel ". Ne pas mélanger la solution d'Enbrel avec un autre
médicament.
Pour vous aider à vous en rappeler, il peut être utile de cocher sur un calendrier le(s) jour(s) de la
semaine où Enbrel doit être administré.
Si vous avez utilisé plus d'Enbrel que vous n'auriez dû (en injectant une trop grande dose en une seule
fois, ou en l'utilisant trop fréquemment), veuillez en parler à un médecin ou un pharmacien
immédiatement. N'oubliez pas de prendre la boîte du médicament avec vous, même si elle est vide.
Si vous oubliez d'injecter Enbrel
Si vous oubliez une dose, vous devez la lui injecter dès que possible, à moins que la prochaine dose
soit programmée le jour suivant, auquel cas vous ne devez pas faire d'injection de la dose oubliée.
Continuez ensuite à injecter le médicament aux jours habituels. Si vous oubliez de faire une injection
jusqu'au jour où la dose suivante doit être injectée, n'administrez pas à l'enfant une dose double (deux
doses le même jour) pour compenser la dose oubliée.
Si vous arrêtez d'utiliser Enbrel
Vos symptômes peuvent réapparaître à l'arrêt du traitement.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Réactions allergiques
Si l'un des effets indésirables suivants survient chez l'enfant, ne pas poursuivre l'administration
d'Enbrel. Veuillez en parler à votre médecin immédiatement, ou aller au service des urgences de votre
hôpital le plus proche.
Troubles de la déglutition ou de la respiration
Gonflement du visage, de la gorge, des mains ou des pieds
Sentiment de nervosité ou d'anxiété, sensations pulsatiles ou élancements, rougeur soudaine de
la peau et/ou sensation de chaleur
Eruption cutanée sévère, démangeaisons, ou urticaire (zones épaissies de peau rouge ou pâle qui
démangent souvent)
Les réactions allergiques graves sont rares. Si l'enfant a un des symptômes ci-dessus, il/elle peut avoir
une réaction allergique à Enbrel. Vous devez donc chercher une assistance médicale immédiate.
Effets indésirables graves
Si vous remarquez un des effets indésirables suivants, l'enfant peut nécessiter une assistance médicale
urgente.
Signes d'
infections graves, tels que fièvre élevée pouvant être accompagnée de toux,
essoufflement, frissons, faiblesse, ou zone chaude, rouge, douloureuse, irritée sur la peau ou les
articulations de l'enfant
Signes de
troubles sanguins, tels que saignements, ecchymoses (bleus), ou pâleur
Signes de
troubles du système nerveux, tels que engourdissements ou fourmillements, troubles
de la vision, douleurs oculaires, ou apparition de faiblesse dans les bras ou les jambes
Signes d'
insuffisance cardiaque ou d'aggravation d'une insuffisance cardiaque, tels que
fatigue ou essoufflement à l'activité, gonflement des chevilles, sensation de gonflement dans le
Signes de
cancers : Les cancers peuvent affecter toutes les parties du corps y compris la peau et
le sang, et les signes possibles dépendent du type et de la localisation du cancer. Ces signes
peuvent inclure une perte de poids, de la fièvre, un gonflement (avec ou sans douleur), une toux
persistante, une présence de bosses ou d'excroissances sur la peau
Signes de
réactions auto-immunes (dans lesquelles les anticorps fabriqués sont dirigés contre
les tissus sains du corps) tels que douleurs, démangeaisons, faiblesse, et respiration, pensées,
sensation, ou vision anormale
Signes de lupus ou de syndrome de type lupus, tels que fluctuations du poids, éruption
persistante, fièvre, douleur des articulations et des muscles, ou fatigue
Signes d'une
inflammation des vaisseaux sanguins, tels que douleur, fièvre, rougeur ou
sensation de chaleur de la peau, ou démangeaisons.
Ce sont des effets indésirables rares ou peu fréquents, mais ce sont des affections graves (pouvant être
fatales dans de rares cas). Si ces signes apparaissent, veuillez appeler votre médecin immédiatement,
ou amener l'enfant au service des urgences de votre hôpital le plus proche.
Les effets indésirables connus d'Enbrel figurent ci-dessous et sont listés par fréquence décroissante :
Très fréquent (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10): Infections (y compris rhumes,
sinusites, bronchites, infections des voies urinaires et infections de la peau) ; réactions au site
d'injection (y compris saignement, ecchymoses (bleus), rougeur, démangeaisons, douleur et
gonflement). Elles sont très fréquentes mais le sont moins après le premier mois de traitement;
certains patients ont présenté une réaction au site d'injection le plus récent; et maux de tête.
Fréquent (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10): réactions allergiques ; fièvre ; éruption
cutanée ; démangeaisons ; anticorps dirigés contre les tissus sains (formation d'auto-anticorps).
Peu fréquent (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100): Infections graves (y compris
pneumonies, infection des tissus cutanés profonds, infections des articulations, infection du sang
et infections diverses) ; aggravation d'une insuffisance cardiaque congestive ; faible nombre de
globules rouges, faible nombre de globules blancs, faible nombre de neutrophiles (= un type de
globule blanc) ; faible nombre de plaquettes sanguines ; cancer cutané (à l'exclusion des
mélanomes) ; gonflement localisé de la peau (angioedème) ; urticaire (zones épaissies de peau
rouge ou pâle qui souvent démangent) ; inflammation de l'oeil ; psoriasis (première atteinte ou
aggravation); inflammation des vaisseaux sanguins affectant plusieurs organes ; valeurs élevées
lors des tests sanguins hépatiques (chez les patients recevant également un traitement par
méthotrexate, des résultats élevés lors des tests sanguins hépatiques sont apparus fréquemment)
; crampes et douleurs abdominales, diarrhée, perte de poids ou sang dans les selles (signes de
problèmes intestinaux).
Rare (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000): Réactions allergiques graves (y compris
gonflement localisé sévère de la peau et respiration sifflante) ; lymphome (un type de cancer du
sang) ; leucémie (cancer affectant le sang et la moelle osseuse) ; mélanome (un type de cancer
cutané) ; baisse de l'ensemble des globules rouges, globules blancs et plaquettes ; troubles du
système nerveux (avec une faiblesse musculaire sévère et des signes et symptômes similaires à
ceux de la sclérose en plaques ou d'une inflammation des nerfs des yeux ou de la moelle
épinière) ; tuberculose ; nouvelle apparition d'une insuffisance cardiaque congestive ;
convulsions ; lupus ou syndrome de type lupus (symptômes pouvant inclure éruptions
persistantes de la peau, fièvre, douleurs des articulations, et fatigue) ; éruption cutanée pouvant
conduire à des cloques importantes et à un décollement cutané sévère ; réactions lichénoïdes
(éruption cutanée violette-rougeâtre avec démangeaisons et/ou lignes gris-blanc filiformes sur
les muqueuses) ; inflammation du foie due à un dérèglement du système immunitaire (hépatite
auto-immune ; chez les patients recevant également un traitement par méthotrexate, la fréquence
est « peu fréquent ») ; trouble immunitaire pouvant affecter les poumons, la peau et les
ganglions lymphatiques (sarcoïdose) ; inflammation ou lésion des poumons (chez les patients
Très rare (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000): Insuffisance de la moelle osseuse à
produire des cellules sanguines essentielles.
Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données
disponibles): carcinome à cellules de Merkel (un type de cancer cutané) ; sarcome de Kaposi (un
cancer rare lié à l'infection par l'herpès virus humain de type 8. Le sarcome de Kaposi apparaît
le plus fréquemment sous la forme de lésions violacées de la peau) ; activation excessive de
globules blancs associée à une inflammation (syndrome d'activation macrophagique) ;
réapparition d'une hépatite B (une infection du foie), aggravation d'une maladie appelée
dermatomyosite (inflammation et faiblesse musculaires associées à une éruption cutanée).
Effets indésirables chez les enfants et les adolescents
Les effets indésirables et leurs fréquences observées chez les enfants et les adolescents sont similaires
à ceux décrits ci-dessus.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Enbrel
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte après "EXP". La date
de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver au réfrigérateur (+2°C - +8°C). Ne pas congeler.
Avant de préparer la solution d'Enbrel, Enbrel peut être conservé en dehors du réfrigérateur à une
température ne dépassant pas 25°C pendant une période unique de 4 semaines maximum ; après quoi il
ne doit pas être mis à nouveau au réfrigérateur. Enbrel doit être jeté s'il n'est pas utilisé dans les 4
semaines suivant le retrait du réfrigérateur. Il est recommandé de noter à quelle date Enbrel est retiré
du réfrigérateur et la date à laquelle Enbrel doit être jeté (au maximum 4 semaines après le retrait du
réfrigérateur). Cette nouvelle date de péremption ne doit pas dépasser la date de péremption
mentionnée sur l'emballage extérieur.
Après avoir préparé la solution d'Enbrel, une utilisation immédiate est recommandée. Cependant, la
solution peut être utilisée jusqu'à 6 heures lorsqu'elle est conservée à une température ne dépassant
pas 25°C.
N'utilisez pas ce médicament si vous remarquez que la solution n'est pas limpide ou qu'elle contient
des particules. La solution doit être limpide et incolore à jaune pâle ou brun pâle, sans amas, flocons
ou particules visibles.
Ne jetez aucun médicament au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Enbrel
La substance active d'Enbrel est etanercept. Chaque flacon d'Enbrel 10 mg poudre et solvant pour
solution injectable pour usage pédiatrique contient 10 mg d'etanercept. Après reconstitution, la
solution contient 10 mg/ml d'etanercept.
Les autres composants sont :
Poudre : Mannitol (E421), saccharose et trométamol.
Solvant : eau pour préparations injectables.
Comment se présente Enbrel et contenu de l'emballage extérieur
Enbrel 10 mg poudre et solvant pour solution injectable pour usage pédiatrique est fourni sous forme
de poudre blanche et de solvant pour solution injectable (poudre pour injection). Chaque coffret
contient 4 flacons, 4 seringues pré-remplies d'eau pour préparations injectables, 4 aiguilles, 4
adaptateurs pour flacon et 8 tampons alcoolisés.
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et fabricant
Titulaire de l'autorisation de mise sur le
marché :
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
Fabricant :
Pfizer Manufacturing Belgium NV
Rijksweg 12,
2870 Puurs
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.
België/Belgique/Belgien
K
Luxembourg/Luxemburg
PFIZER EA A.E. (CYPRUS BRANCH)
Pfizer NV/SA
T: +357 22 817690
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Ceská Republika
Magyarország
Pfizer, spol. s r.o.
Pfizer Kft.
Tel: +420-283-004-111
Tel: +36 1 488 3700
Danmark
Malte
Pfizer ApS
Vivian Corporation Ltd.
Tlf: +45 44 201 100
Tel: +35621 344610
Deutschland
Nederland
Pfizer Pharma GmbH
Pfizer bv
Tel: +49 (0)30 550055-51000
Tel: +31 (0)10 406 43 01
Norge
,
Pfizer AS
Tlf: +47 67 52 61 00
Te: +359 2 970 4333
Eesti
Österreich
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +372 666 7500
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska
PFIZER EA A.E.
Pfizer Polska Sp. z o.o.
.: +30 210 67 85 800
Tel.: +48 22 335 61 00
España
Portugal
Pfizer, S.L.
Laboratórios Pfizer, Lda.
Télf: +34 91 490 99 00
Tel: (+351) 21 423 55 00
France
România
Pfizer
Pfizer Romania S.R.L
Tél +33 (0)1 58 07 34 40
Tel: +40 (0) 21 207 28 00
Hrvatska
Slovenija
Pfizer Croatia d.o.o.
Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podruznica
Tel: +385 1 3908 777
za svetovanje s podrocja farmacevtske
dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400
Irlande
Slovenská Republika
Pfizer Healthcare Ireland
Pfizer Luxembourg SARL, organizacná zlozka
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Tel: +421 2 3355 5500
Tel: +44 (0)1304 616161
Ísland
Suomi/Finland
Icepharma hf.
Pfizer Oy
Tel: +354 540 8000
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
Italia
Sverige
Pfizer S.r.l.
Pfizer AB
Tel: +39 06 33 18 21
Tel: +46 (0)8 550 520 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer Luxembourg SARL filile Latvij
Pfizer Limited
Tel. +371 67035775
Tel: +44 (0)1304 616161
Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
Instructions pour la préparation et l'administration d'une injection d'Enbrel
Cette rubrique est divisée selon les sous-rubriques suivantes :
a.
Introduction
b.
Préparation de l'injection
c.
Préparation de la dose d'Enbrel pour l'injection
d.
Addition du solvant
e.
Aspiration de la solution d'Enbrel à partir du flacon
f.
Mise en place de l'aiguille sur la seringue
g.
Choix du site d'injection
h.
Préparation du site d'injection et injection de la solution d'Enbrel
i.
Mise au rebut du matériel
a.
Introduction
Les instructions qui suivent vous expliquent comment préparer et injecter Enbrel. Veuillez lire ces
instructions attentivement et les suivre étape par étape. Le médecin de l'enfant ou son assistant(e) vous
expliquera la technique d'injection correcte et la quantité à injecter à l'enfant. Ne tentez pas
d'administrer une injection avant d'avoir bien compris le mode de préparation et d'injection du
produit.
Cette solution injectable ne doit pas être mélangée dans la même seringue ou le même flacon avec un
autre médicament. Voir rubrique 5 pour les instructions sur comment conserver Enbrel.
b.
Préparation de l'injection
Lavez-vous les mains soigneusement.
Choisissez une surface de travail plane, propre et bien éclairée.
Le coffret de traitement doit contenir les éléments énumérés ci-dessous. (Dans le cas contraire,
n'utilisez pas le coffret et contactez votre pharmacien). Utilisez uniquement les éléments cités.
Ne PAS utiliser d'autre seringue.
1 Flacon d'Enbrel
1 Seringue pré-remplie contenant un solvant limpide et incolore (eau pour préparations
injectables)
1 Aiguille
1 Adaptateur pour flacon
2 Tampons imbibés d'alcool
Vérifiez les dates de péremption sur l'étiquette du flacon et sur l'étiquette de la seringue. Ils ne
doivent pas être utilisés au-delà du mois et de l'année indiqués.
c.
Préparation de la dose d'Enbrel pour l'injection
Sortez les différents éléments du coffret.
Retirez le capuchon en plastique du flacon d'Enbrel (voir Schéma 1).
Ne PAS retirer le bouchon
gris ou l'opercule en aluminium au sommet du flacon.
Schéma 1
A l'aide d'un nouveau tampon imbibé d'alcool, nettoyez le bouchon gris du flacon d'Enbrel.
Une fois nettoyé, ne touchez pas le bouchon avec les doigts et veillez à ce qu'il n'entre pas en
contact avec d'autres surfaces.
Posez le flacon verticalement sur une surface plane et propre.
Retirez le papier protecteur de l'emballage de l'adaptateur pour flacon.
Placez l'adaptateur pour flacon, toujours dans son emballage plastique, sur le haut du flacon
d'Enbrel, de telle manière que la pointe de l'adaptateur pour flacon soit centrée à l'intérieur
du cercle dessiné sur le haut du bouchon du flacon (voir Schéma 2).
D'une main, tenez fermement le flacon sur la surface plane. De l'autre main,
POUSSEZ BIEN
VERTICALEMENT ET FERMEMENT l'étui de l'adaptateur vers le bas jusqu'à ce que vous
sentiez que la pointe de l'adaptateur a pénétré dans le bouchon du flacon et que vous
SENTIEZ
ET ENTENDIEZ LE BORD DE L'ADAPTATEUR SE BLOQUER A SA PLACE (voir
Schéma 3).
Ne PAS pousser l'adaptateur en formant un angle (voir Schéma 4). Il est important
que la pointe de l'adaptateur pour flacon pénètre complètement dans le bouchon du flacon.
Schéma 2
Schéma 3
Schéma 4
CORRECT
INCORRECT
Pendant que vous tenez le flacon d'une main, retirez l'emballage plastique de l'adaptateur pour
flacon (voir Schéma 5).
Schéma 5
Retirez l'embout protecteur à l'extrémité de la seringue en cassant l'embout blanc au niveau des
perforations. Pour cela, tenez le col de l'embout blanc tout en saisissant le bout du capuchon
blanc avec l'autre main et en le pliant vers le bas puis vers le haut jusqu'à ce qu'il se casse (voir
Schéma 6).
Ne PAS enlever le col blanc qui reste sur la seringue.
Schéma 6
N'utilisez pas la seringue si l'embout entre l'extrémité et le col a déjà été cassé. Utilisez alors
un autre coffret.
flacon (pas le flacon) dans l'autre, fixez la seringue à l'adaptateur pour flacon en insérant son
extrémité dans l'ouverture de l'adaptateur et tournez dans le sens des aiguilles d'une montre
jusqu'à ce qu'elle soit complètement vissée (voir Schéma 7).
Schéma 7
d.
Addition du solvant
En maintenant le flacon à la verticale sur la surface plane, enfoncez TRES LENTEMENT le
piston jusqu'à ce que tout le solvant contenu dans la seringue soit passé dans le flacon, ceci afin
d'éviter la formation de mousse (grand nombre de bulles d'air) (voir Schéma 8).
Une fois que le solvant est ajouté à Enbrel, le piston peut remonter par lui-même. Cela est dû à
la pression de l'air et n'est pas une anomalie.
Schéma 8
Avec la seringue encore attachée, faites tourner doucement le flacon pendant quelques secondes
afin de dissoudre la poudre (voir Schéma 9).
Ne PAS secouer le flacon. Attendez que la poudre
soit complètement dissoute (généralement moins de 10 minutes). La solution doit être limpide et
incolore à jaune pâle ou brun pâle, sans amas, flocons ou particules visibles. Il se peut qu'une
certaine quantité de mousse blanche reste dans le flacon - c'est normal.
Ne PAS utiliser Enbrel
si la poudre dans le flacon ne s'est pas complètement dissoute en 10 minutes. Recommencez
l'opération avec un autre coffret de traitement.
Schéma 9
e.
Aspiration de la solution d'Enbrel à partir du flacon
Le médecin et/ou son assistant(e) doivent vous avoir expliqué la quantité correcte de solution à
retirer du flacon. Si le médecin n'a pas donné ces instructions, veuillez le/la contacter.
En laissant toujours la seringue attachée au flacon et à l'adaptateur du flacon, retournez le
flacon, à hauteur des yeux. Poussez le piston sur toute la longueur de la seringue (voir Schéma
10).
Puis, tirez lentement le piston de manière à aspirer le liquide dans la seringue (voir Schéma 11).
Retirez seulement la quantité de liquide indiquée par le médecin de votre enfant. Après avoir
aspiré la solution d'Enbrel dans la seringue, il peut y avoir de l'air dans la seringue. Cela n'est
pas un problème car l'air sera retiré lors d'une étape ultérieure.
Schéma 11
Avec le flacon maintenu à l'envers, dévissez la seringue de l'adaptateur pour flacon en tournant
dans le sens contraire des aiguilles d'une montre (voir Schéma 12).
Schéma 12
Placez la seringue remplie sur la surface plane et propre. S'assurer que l'extrémité ne touche
rien. Faites attention à ne pas pousser sur le piston.
f.
Mise en place de l'aiguille sur la seringue
L'aiguille a été mise dans un emballage plastique pour la conserver stérile.
Pour ouvrir l'étui en plastique, tenez d'une main l'extrémité courte et large. Placez l'autre main
sur la partie longue de l'étui.
Pour libérer l'aiguille, pliez vers le bas puis vers le haut l'extrémité la plus grande jusqu'à ce
que l'étui casse (voir Schéma 13).
Schéma 13
Une fois l'étui cassé, retirez l'extrémité courte et large de l'étui en plastique.
L'aiguille doit rester dans la partie longue de l'emballage.
En tenant l'aiguille et l'étui dans une main, prenez la seringue et insérez l'extrémité de celle-ci
dans l'ouverture de l'aiguille.
Attachez la seringue à l'aiguille en tournant dans le sens des aiguilles d'une montre jusqu'à ce
qu'elle soit complètement vissée (voir Schéma 14).
Schéma 14
Retirez le protège-aiguille d'un mouvement ferme, dans l'axe de la seringue, en veillant à ne pas
toucher l'aiguille avec les doigts et évitez tout contact de l'aiguille avec d'autres surfaces (voir
Schéma 15). Faites attention à ne pas tordre le capuchon durant la manipulation pour ne pas
endommager l'aiguille.
Schéma 15
En tenant la seringue à la verticale, aiguille vers le haut, retirez les bulles d'air en poussant
lentement sur le piston jusqu'à ce que l'air soit évacué (voir Schéma 16).
Schéma 16
g.
Choix du site d'injection
Les trois sites d'injections recommandés pour Enbrel sont : (1) le devant du milieu des cuisses ;
(2) l'abdomen, à l'exception d'une zone d'environ 5 cm tout autour du nombril ; et (3) la zone
arrière du haut des bras (voir Schéma 17). Si vous vous injectez vous-même le produit,
n'utilisez pas la zone arrière du haut du bras.
Schéma 17
Changez de site pour chaque nouvelle injection. Veillez à pratiquer la nouvelle injection à au
moins 3 cm du site d'une injection antérieure.
Ne PAS injecter dans des régions où la peau est
sensible, contusionnée, rouge ou indurée. Evitez les régions avec des cicatrices ou des marques
(Il peut s'avérer utile de noter l'emplacement des injections antérieures).
Si votre enfant a un psoriasis, vous devez essayer de ne pas réaliser l'injection directement dans
les régions où la peau est bombée, épaisse, rouge ou couverte de squames (« lésions de la peau
psoriasique »).
h.
Préparation du site d'injection et injection de la solution d'Enbrel
Frottez la peau au niveau du site prévu de l'injection d'Enbrel avec un tampon alcoolisé suivant
un mouvement circulaire.
Ne PAS toucher à nouveau cette zone avant d'avoir pratiqué
l'injection.
Quand la surface de peau préparée est sèche, pincez et maintenez-la fermement d'une main. De
l'autre main, tenez la seringue comme un crayon.
D'un mouvement court et rapide, enfoncez l'aiguille jusqu'au bout dans la peau selon un angle
compris entre 45° et 90° (voir Schéma 18). Avec l'expérience, vous trouverez l'angle
d'injection le plus approprié pour votre enfant. Faites attention de ne pas enfoncer l'aiguille
dans la peau trop lentement, ou avec trop de force.
Schéma 18
Lorsque l'aiguille est complètement insérée dans la peau, relâchez la peau que vous tenez. De
votre main libre, maintenez la seringue près de la base pour la stabiliser. Ensuite, enfoncez le
piston pour injecter toute la solution à un rythme
lent, régulier (voir Schéma 19).
Schéma 19
Lorsque la seringue est vide, retirez l'aiguille de la peau en veillant à conserver le même angle
que lors de son introduction.
Pressez un tampon de coton sur le site de l'injection pendant 10 secondes. Un saignement léger
peut survenir.
Ne PAS frotter le site de l'injection. Si vous le désirez, vous pouvez recouvrir le
site d'injection avec un pansement.
i.
Mise au rebut du matériel
La seringue et les aiguilles ne doivent
JAMAIS être réutilisées. Eliminer la seringue et les
aiguilles conformément aux instructions de votre médecin, du personnel infirmier ou du
pharmacien.
Si vous avez des questions, veuillez les poser à un médecin, un membre du personnel infirmier
ou un pharmacien connaissant bien Enbrel.
Enbrel 25 mg, solution injectable en cartouche distributrice de dose
etanercept
Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Votre médecin vous remettra également une Carte Patient qui comportera des informations
importantes de sécurité d'emploi que vous devez connaître, avant et pendant votre traitement par
Enbrel.
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
Ce médicament a été prescrit pour vous ou un enfant dont vous avez la charge. Ne le donnez pas
à d'autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont
identiques aux vôtres ou à ceux de l'enfant dont vous avez la charge.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
Les informations de cette notice sont organisées selon les 6 rubriques suivantes :
1.
Qu'est-ce qu'Enbrel et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Enbrel
3.
Comment utiliser Enbrel
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Enbrel
6.
Contenu de l'emballage et autres informations (voir le mode d'emploi)
1.
Qu'est-ce qu'Enbrel et dans quels cas est-il utilisé
Enbrel est un médicament fabriqué à partir de deux protéines humaines. Il bloque l'activité d'une autre
protéine humaine de l'organisme qui provoque une inflammation. Enbrel agit en réduisant
l'inflammation associée à certaines maladies.
Chez les adultes (âgés de 18 ans et plus), Enbrel peut être utilisé dans le traitement de la
polyarthrite
rhumatoïde modérée à sévère, du
rhumatisme psoriasique, de la
spondyloarthrite axiale sévère, y
compris de la
spondylarthrite ankylosante, et du
psoriasis modéré à sévère -- dans chacun de ces
cas, quand les autres traitements communément utilisés n'ont pas fait suffisamment d'effet ou ne vous
conviennent pas.
Pour la polyarthrite rhumatoïde, Enbrel est habituellement utilisé en association avec le méthotrexate,
cependant, il peut aussi être utilisé seul si le traitement par méthotrexate n'est pas approprié pour vous.
Qu'il soit utilisé seul ou en association avec le méthotrexate, Enbrel peut ralentir la destruction de vos
articulations causée par la polyarthrite rhumatoïde et améliorer votre capacité à réaliser des activités
quotidiennes normales.
Chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique avec des atteintes articulaires multiples, Enbrel
peut améliorer votre capacité à réaliser des activités quotidiennes normales. Chez les patients ayant des
articulations gonflées ou douloureuses de façon multiple et symétrique (mains, poignets et pieds),
Enbrel peut ralentir la destruction structurale de ces articulations causée par la maladie.
Enbrel est également prescrit dans le traitement des maladies suivantes chez l'enfant et l'adolescent :
méthotrexate ou chez ceux qui ne peuvent pas en prendre :
Polyarthrite (facteur rhumatoïde positif ou négatif) et oligoarthrite extensive chez les
patients à partir de l'âge de 2 ans
Arthrite psoriasique chez les patients à partir de l'âge de 12 ans
Pour l'arthrite liée à l'enthésite chez les patients à partir de l'âge de 12 ans en cas de réponse
inadéquate à d'autres traitements largement utilisés ou quand ils ne peuvent pas les prendre
Psoriasis sévère chez les patients à partir de 6 ans en cas de réponse inadéquate à (ou qui ne
peuvent pas prendre) un traitement par photothérapie ou autres traitements systémiques.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Enbrel
N'utilisez jamais Enbrel
si vous, ou l'enfant dont vous avez la charge, êtes allergique à l'etanercept ou à l'un des autres
composants contenus dans Enbrel (mentionnés dans la rubrique 6). Si vous ou l'enfant présentez
des réactions allergiques telles qu'une oppression dans la poitrine, une respiration sifflante, des
sensations vertigineuses ou une éruption cutanée, arrêtez les injections d'Enbrel et contactez
immédiatement votre médecin ;
si vous ou l'enfant avez ou présentez un risque de développer une infection sanguine grave
appelée septicémie. En cas de doute, veuillez contacter votre médecin ;
si vous ou l'enfant avez une infection, quelle qu'elle soit. En cas de doute, parlez-en à votre
médecin.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Enbrel.
Réactions allergiques : si vous ou l'enfant présentez des réactions allergiques telles qu'une
oppression dans la poitrine, une respiration sifflante, des sensations vertigineuses ou une
éruption cutanée, arrêtez les injections d'Enbrel et contactez immédiatement votre médecin.
Infections/intervention chirurgicale : si vous ou l'enfant développez une nouvelle infection,
ou devez subir une intervention chirurgicale importante, votre médecin pourrait souhaiter
surveiller le traitement par Enbrel.
Infections/diabète : veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant avez des antécédents
d'infections récidivantes ou si vous ou l'enfant souffrez d'un diabète ou d'autres maladies
augmentant le risque d'infection.
Infections/surveillance : veuillez informer votre médecin de tout voyage récent en dehors de
l'Europe. Si vous ou l'enfant développez des symptômes d'infection tels qu'une fièvre, des
frissons ou une toux, veuillez en informer votre médecin immédiatement. Votre médecin pourra
décider de continuer à vous suivre ou à suivre l'enfant, pour détecter la présence d'éventuelles
infections, après que vous ou l'enfant ayez arrêté d'utiliser Enbrel.
Tuberculose : étant donné que des cas de tuberculose ont été rapportés chez des patients traités
par Enbrel, votre médecin recherchera tout signe ou symptôme de tuberculose avant de débuter
Enbrel. Ceci comprend un entretien médical approfondi, une radio des poumons et un test
tuberculinique. La réalisation de ces tests devra être reportée sur la Carte Patient. Il est très
important de dire à votre médecin si vous ou l'enfant avez déjà contracté la tuberculose ou avez
été en contact étroit avec quelqu'un qui a eu la tuberculose. Si des symptômes de tuberculose
(tels que toux persistante, perte de poids, apathie, fièvre légère) ou si d'autres infections
apparaissent durant ou après le traitement, veuillez en informer immédiatement votre médecin.
Hépatite B : veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant avez ou avez déjà eu une
hépatite B. Votre médecin devra effectuer un test de dépistage d'une infection par hépatite B
avant que vous ou l'enfant ne commenciez le traitement par Enbrel. Le traitement par Enbrel
peut entraîner la réactivation de l'hépatite B chez les patients précédemment infectés par le virus
de l'hépatite B. Si cela se produit, vous devez arrêter d'utiliser Enbrel.
Hépatite C : veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant avez une hépatite C. Votre
médecin pourrait souhaiter surveiller le traitement par Enbrel au cas où l'infection s'aggraverait.
Troubles sanguins : consultez immédiatement votre médecin si vous ou l'enfant avez des
signes ou symptômes tels que fièvre persistante, maux de gorge, ecchymoses (bleus),
saignement ou pâleur. Ces symptômes peuvent traduire l'existence de troubles sanguins pouvant
mettre la vie en danger et pouvant nécessiter un arrêt d'Enbrel.
Troubles du système nerveux ou de la vue : veuillez informer votre médecin si vous ou
l'enfant avez une sclérose en plaques, une névrite optique (inflammation des nerfs des yeux) ou
une myélite transverse (inflammation de la moelle épinière). Votre médecin déterminera si
Enbrel est un traitement approprié.
Insuffisance cardiaque congestive : veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant avez
des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, car Enbrel nécessite alors d'être utilisé
avec prudence.
Cancer : avant de recevoir Enbrel, veuillez informer votre médecin si vous présentez ou avez
présenté un lymphome (un type de cancer du sang) ou tout autre cancer.
Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sévère et dont l'affection dure depuis longtemps
peuvent présenter un risque plus important que la moyenne de développer un lymphome.
Les enfants et les adultes prenant Enbrel peuvent présenter un risque accru de développer un
lymphome ou un autre cancer.
Certains enfants ou adolescents qui ont reçu Enbrel ou d'autres médicaments qui agissent de la
même manière qu'Enbrel ont développé des cancers, incluant des types de cancers peu
communs, qui ont parfois entraîné le décès.
Certains patients recevant Enbrel ont développé des cancers cutanés. Veuillez informer votre
médecin de tout changement d'aspect de votre peau ou de celle de l'enfant ou d'excroissances
sur votre peau ou celle de l'enfant.
Varicelle : veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant êtes exposé à la varicelle lors de
l'utilisation d'Enbrel. Votre médecin décidera si un traitement préventif de la varicelle est
approprié.
Latex : le protège-aiguille est fabriqué en latex (caoutchouc naturel sec). Contactez votre
médecin avant d'utiliser Enbrel si le protège-aiguille doit être manipulé par, ou si Enbrel doit
être administré à, une personne présentant une hypersensibilité (allergie) connue ou potentielle
au latex.
Abus d'alcool : Enbrel ne doit pas être utilisé pour le traitement des hépatites dues à l'abus
d'alcool. Veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant dont vous avez la charge avez ou
avez eu des problèmes d'abus d'alcool.
Granulomatose de Wegener : Enbrel n'est pas recommandé pour le traitement de la
granulomatose de Wegener, une maladie inflammatoire rare. Si vous ou l'enfant dont vous avez
la charge avez une granulomatose de Wegener, parlez-en à votre médecin.
Médicaments anti-diabétiques : veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant avez un
diabète ou prenez des médicaments pour traiter le diabète. Votre médecin pourra décider, si
besoin, de diminuer le traitement antidiabétique pendant le traitement par Enbrel.
Enfants et adolescents
Vaccinations : dans la mesure du possible, les enfants doivent avoir leurs vaccinations mises à jour
avant d'utiliser Enbrel. Certains vaccins, tels que le vaccin oral contre la poliomyélite, ne doivent pas
être administrés lors du traitement par Enbrel. Veuillez consulter le médecin de l'enfant sur ce point
avant de faire vacciner l'enfant.
Enbrel ne doit normalement pas être utilisé chez les enfants atteints de polyarthrite ou d'oligoarthrite
extensive âgés de moins de 2 ans, ou chez les enfants atteints d'arthrite liée à l'enthésite ou d'arthrite
Autres médicaments et Enbrel
Informez votre médecin ou pharmacien si vous ou l'enfant prenez, avez récemment pris ou pourriez
prendre tout autre médicament (y compris l'anakinra, l'abatacept ou la sulfasalazine), même ceux
obtenus sans ordonnance. Vous ou l'enfant ne devez pas utiliser Enbrel avec des médicaments
contenant les substances actives anakinra ou abatacept.
Grossesse et allaitement
Enbrel ne doit être utilisé durant la grossesse qu'en cas de réelle nécessité. Vous devez consulter votre
médecin si vous débutez une grossesse, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse.
En effet, en cas d'exposition à Enbrel pendant la grossesse, votre bébé peut être exposé à un risque
accru d'infection. De plus, une étude a montré une augmentation de la fréquence des malformations
congénitales lorsque la mère avait reçu Enbrel pendant la grossesse, en comparaison avec les mères
qui n'avaient pas reçu Enbrel ou d'autres médicaments similaires (anti-TNF). Les types de
malformations congénitales rapportés ne présentaient pas de profil particulier. Une autre étude n'a
révélé aucun risque accru de malformations congénitales lorsque la mère avait reçu Enbrel pendant la
grossesse. Votre médecin vous aidera à déterminer si les bénéfices du traitement sont supérieurs aux
risques éventuels pour votre bébé. Avant l'administration de tout vaccin, informez le médecin et les
autres professionnels de santé qui prennent en charge le bébé du traitement par Enbrel reçu pendant la
grossesse (pour plus d'informations, voir rubrique 2 « Vaccinations »).
Les femmes utilisant Enbrel ne doivent pas allaiter, car Enbrel passe dans le lait maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
L'utilisation d'Enbrel ne devrait pas avoir d'effet sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser
des machines.
Enbrel contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment utiliser Enbrel
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Si vous avez l'impression que l'effet d'Enbrel est trop fort ou trop faible, consultez votre médecin ou
votre pharmacien.
La cartouche distributrice de dose est disponible en dosages de 25 mg et 50 mg.
Posologie pour les patients adultes (âgés de 18 ans et plus)
Polyarthrite rhumatoïde, rhumatisme psoriasique et spondyloarthrite axiale, y compris spondylarthrite
ankylosante
La dose habituelle est de 25 mg administrés deux fois par semaine ou de 50 mg une fois par semaine
en injection sous-cutanée. Cependant, votre médecin pourra déterminer une autre fréquence d'injection
d'Enbrel.
La dose habituelle est de 25 mg deux fois par semaine ou de 50 mg une fois par semaine.
Toutefois, 50 mg peuvent être administrés deux fois par semaine jusqu'à 12 semaines, suivis par
25 mg deux fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine.
Votre médecin décidera de la durée pendant laquelle vous devrez prendre Enbrel et si une reprise du
traitement est nécessaire selon votre réponse au traitement. Si Enbrel n'a pas d'effet sur votre maladie
après 12 semaines, votre médecin pourra vous dire d'arrêter le traitement.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
La dose et la fréquence d'administration adaptées à l'enfant et à l'adolescent dépendront de son poids
et de sa maladie. Votre médecin déterminera la dose adaptée à l'enfant et prescrira le dosage approprié
d'Enbrel (10 mg, 25 mg ou 50 mg).
Chez les patients atteints de polyarthrite ou d'oligoarthrite extensive à partir de l'âge de 2 ans, ou chez
les patients atteints d'arthrite liée à l'enthésite ou d'arthrite psoriasique à partir de l'âge de 12 ans, la
dose usuelle est 0,4 mg d'Enbrel par kg de poids (jusqu'à un maximum de 25 mg), administré deux
fois par semaine, ou 0,8 mg d'Enbrel par kg de poids (jusqu'à un maximum de 50 mg), administré une
fois par semaine.
Chez les patients atteints de psoriasis à partir de 6 ans, la dose usuelle est de 0,8 mg d'Enbrel par kg de
poids (jusqu'à un maximum de 50 mg), et doit être donnée une fois par semaine. Si Enbrel n'a pas
d'effet sur l'état de l'enfant après 12 semaines, votre médecin pourrait vous demander d'arrêter de
prendre ce médicament.
Le médecin vous donnera des instructions détaillées pour la préparation et la mesure de la bonne dose.
Mode et voie d'administration
Enbrel est administré par une injection sous la peau (par injection sous-cutanée).
Enbrel peut être pris avec ou sans aliments ou boissons.
Des instructions détaillées sur la façon d'injecter Enbrel sont fournies dans le « mode
d'emploi ». Ne pas mélanger la solution d'Enbrel avec un autre médicament.
Pour vous aider à vous en rappeler, il peut être utile de cocher sur un calendrier le(s) jour(s) de la
semaine où Enbrel doit être administré.
Si vous avez utilisé plus d'Enbrel que vous n'auriez dû
Si vous avez utilisé plus d'Enbrel que vous n'auriez dû (en injectant une trop grande dose en une seule
fois ou en l'utilisant trop fréquemment), veuillez en parler à un médecin ou à un pharmacien
immédiatement. N'oubliez pas de prendre la boîte du médicament avec vous, même si elle est vide.
Si vous oubliez d'injecter Enbrel
Si vous oubliez une dose, vous devez l'injecter dès que possible, à moins que la prochaine dose soit
programmée le jour suivant, auquel cas vous ne devez pas faire d'injection de la dose oubliée.
Continuez ensuite à injecter le médicament aux jours habituels. Si vous oubliez de faire une injection
jusqu'au jour où la dose suivante doit être injectée, n'administrez pas une dose double (deux doses le
même jour) pour compenser la dose oubliée.
Vos symptômes peuvent réapparaître à l'arrêt du traitement.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Réactions allergiques
Si l'un des effets indésirables suivants survient, ne pas poursuivre l'administration d'Enbrel. Veuillez
en parler à votre médecin immédiatement, ou aller au service des urgences de votre hôpital le plus
proche.
Troubles de la déglutition ou de la respiration
Gonflement du visage, de la gorge, des mains ou des pieds
Sentiment de nervosité ou d'anxiété, sensations pulsatiles ou élancements, rougeur soudaine de
la peau et/ou sensation de chaleur
Éruption cutanée sévère, démangeaisons ou urticaire (zones épaissies de peau rouge ou pâle qui
démangent souvent)
Les réactions allergiques graves sont rares. Cependant, l'un des symptômes ci-dessus peut indiquer
une réaction allergique à Enbrel. Vous devez donc chercher une assistance médicale immédiate.
Effets indésirables graves
Si vous remarquez l'un des effets indésirables suivants, vous ou l'enfant pouvez nécessiter une
assistance médicale urgente.
Signes d'
infections graves, tels que fièvre élevée pouvant être accompagnée de toux,
essoufflement, frissons, faiblesse, ou zone chaude, rouge, douloureuse, irritée sur la peau ou les
articulations.
Signes de
troubles sanguins, tels que saignements, ecchymoses (bleus), ou pâleur.
Signes de
troubles du système nerveux, tels que engourdissements ou fourmillements, troubles
de la vision, douleurs oculaires, ou apparition de faiblesse dans les bras ou les jambes.
Signes d'
insuffisance cardiaque ou d'
aggravation d'une insuffisance cardiaque, tels que
fatigue ou essoufflement à l'activité, gonflement des chevilles, sensation de gonflement dans le
cou ou l'abdomen, essoufflement nocturne ou toux, coloration bleuâtre des ongles ou des lèvres.
Signes de cancers : les cancers peuvent affecter toutes les parties du corps y compris la peau et
le sang, et les signes possibles dépendent du type et de la localisation du cancer. Ces signes
peuvent inclure une perte de poids, de la fièvre, un gonflement (avec ou sans douleur), une toux
persistante, une présence de bosses ou d'excroissances sur la peau.
Signes de
réactions auto-immunes (dans lesquelles les anticorps fabriqués sont dirigés contre
les tissus sains du corps) tels que douleurs, démangeaisons, faiblesse, et respiration, pensées,
sensation, ou vision anormale.
Signes de lupus ou de syndrome de type lupus, tels que fluctuations du poids, éruption
persistante, fièvre, douleur des articulations et des muscles, ou fatigue.
Signes d'une
inflammation des vaisseaux sanguins, tels que douleur, fièvre, rougeur ou
sensation de chaleur de la peau, ou démangeaisons.
Les effets indésirables connus d'Enbrel figurent ci-dessous et sont listés par fréquence décroissante :
Très fréquent (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10) :
Infections (y compris rhumes, sinusites, bronchites, infections des voies urinaires et infections
de la peau) ; réactions au site d'injection (y compris saignement, ecchymoses (bleus), rougeur,
démangeaisons, douleur et gonflement) (elles sont très fréquentes mais le sont moins après le
premier mois de traitement ; certains patients ont présenté une réaction au site d'injection le
plus récent) ; et maux de tête.
Fréquent (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
Réactions allergiques ; fièvre ; éruption cutanée ; démangeaisons ; anticorps dirigés contre les
tissus sains (formation d'auto-anticorps).
Peu fréquent (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100) :
Infections graves (y compris pneumonies, infection des tissus cutanés profonds, infections des
articulations, infection du sang et infections diverses) ; aggravation d'une insuffisance
cardiaque congestive ; faible nombre de globules rouges, faible nombre de globules blancs,
faible nombre de neutrophiles (un type de globule blanc) ; faible nombre de plaquettes
sanguines ; cancer cutané (à l'exclusion des mélanomes) ; gonflement localisé de la peau
(angioedème) ; urticaire (zones épaissies de peau rouge ou pâle qui, souvent, démangent) ;
inflammation de l'oeil ; psoriasis (première atteinte ou aggravation) ; inflammation des
vaisseaux sanguins affectant plusieurs organes ; valeurs élevées lors des tests sanguins
hépatiques (chez les patients recevant également un traitement par méthotrexate, des résultats
élevés lors des tests sanguins hépatiques sont apparus fréquemment) ; crampes et douleurs
abdominales, diarrhée, perte de poids ou sang dans les selles (signes de problèmes intestinaux).
Rare (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000) :
Réactions allergiques graves (y compris gonflement localisé sévère de la peau et respiration
sifflante) ; lymphome (un type de cancer du sang) ; leucémie (cancer affectant le sang et la
moelle osseuse) ; mélanome (un type de cancer cutané) ; baisse de l'ensemble des globules
rouges, globules blancs et plaquettes ; troubles du système nerveux (avec une faiblesse
musculaire sévère et des signes et symptômes similaires à ceux de la sclérose en plaques ou
d'une inflammation des nerfs des yeux ou de la moelle épinière) ; tuberculose ; nouvelle
apparition d'une insuffisance cardiaque congestive ; convulsions ; lupus ou syndrome de type
lupus (symptômes pouvant inclure éruptions persistantes de la peau, fièvre, douleurs des
articulations et fatigue) ; éruption cutanée pouvant conduire à des cloques importantes et à un
décollement cutané sévère ; réactions lichénoïdes (éruption cutanée violette-rougeâtre avec
démangeaisons et/ou lignes gris-blanc filiformes sur les muqueuses) ; inflammation du foie due
à un dérèglement du système immunitaire (hépatite auto-immune ; chez les patients recevant
également un traitement par méthotrexate, la fréquence est « peu fréquent ») ; trouble
immunitaire pouvant affecter les poumons, la peau et les ganglions lymphatiques (sarcoïdose) ;
inflammation ou lésion des poumons (chez les patients recevant également un traitement par
méthotrexate, la fréquence d'inflammation ou de lésion des poumons est « peu fréquent »).
Très rare (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000) :
Insuffisance de la moelle osseuse à produire des cellules sanguines essentielles.
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :
Carcinome à cellules de Merkel (un type de cancer cutané) ; sarcome de Kaposi (un cancer rare
lié à l'infection par l'herpès virus humain de type 8. Le sarcome de Kaposi apparaît le plus
fréquemment sous la forme de lésions violacées de la peau) ; activation excessive de globules
blancs associée à une inflammation (syndrome d'activation macrophagique) ; réapparition d'une
Effets indésirables chez les enfants et les adolescents
Les effets indésirables et leurs fréquences observées chez les enfants et les adolescents sont similaires
à ceux décrits ci-dessus.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Enbrel
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et l'étiquette après
« EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
À conserver au réfrigérateur (entre 2 C et 8 C). Ne pas congeler.
Conserver la cartouche distributrice de dose dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.
Après avoir pris une cartouche distributrice de dose du réfrigérateur, attendez environ 15-30 minutes
afin que la solution d'Enbrel dans la cartouche distributrice de dose atteigne la température ambiante.
Ne pas chauffer d'une quelconque façon. L'utilisation immédiate est alors recommandée.
Les cartouches distributrices de dose peuvent être conservées à température ambiante (jusqu'à 25 °C)
pendant une période unique de 4 semaines maximum, à l'abri de la lumière ; après quoi elles ne
doivent pas être mises à nouveau au réfrigérateur. Enbrel doit être éliminé s'il n'est pas utilisé dans les
quatre semaines suivant le retrait du réfrigérateur. Il est recommandé de noter à quelle date la
cartouche distributrice de dose d'Enbrel est retirée du réfrigérateur et à quelle date Enbrel doit être
éliminé (au maximum 4 semaines après le retrait du réfrigérateur).
Examinez la solution contenue dans la cartouche distributrice de dose en regardant à travers la fenêtre
d'inspection. La solution doit être limpide ou légèrement opalescente, incolore à jaune pâle ou brun
pâle, et peut contenir des petites particules de protéines blanches ou presque transparentes. Cet aspect
est normal pour Enbrel. N'utilisez pas la solution si elle est de couleur anormale, trouble ou si des
particules autres que celles décrites ci-dessus sont présentes. Si l'aspect de la solution vous préoccupe,
contactez votre pharmacien pour obtenir de l'aide.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Enbrel
Enbrel 25 mg, solution injectable en cartouche distributrice de dose
La substance active d'Enbrel est l'etanercept. Chaque cartouche distributrice de dose contient 0,5 ml
de solution, fournissant 25 mg d'etanercept.
Les autres composants sont : saccharose, chlorure de sodium, chlorhydrate de L-arginine, phosphate
monosodique dihydraté, phosphate disodique dihydraté et eau pour préparations injectables.
Comment se présente Enbrel et contenu de l'emballage extérieur
Enbrel est fourni sous forme de solution injectable en cartouche distributrice de dose prête à l'emploi.
La cartouche distributrice de dose doit être utilisée avec le dispositif SMARTCLIC. Le dispositif est
fourni séparément. La solution est limpide à opalescente, incolore à jaune pâle ou brun pâle.
Enbrel 25 mg, solution injectable en cartouche distributrice de dose
Les boîtes contiennent 4, 8 ou 24 cartouches distributrices de dose avec 8, 16 ou 48 tampons
alcoolisés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et fabricant
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
Fabricant :
Pfizer Manufacturing Belgium NV
Rijksweg 12,
2870 Puurs
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.
België/Belgique/Belgien
K
Luxembourg/Luxemburg
PFIZER EA A.E. (CYPRUS BRANCH)
Pfizer NV/SA
T: +357 22 817690
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Ceská Republika
Magyarország
Pfizer, spol. s r.o.
Pfizer Kft.
Tel: +420-283-004-111
Tel: +36 1 488 3700
Danmark
Malte
Pfizer ApS
Vivian Corporation Ltd.
Tlf: +45 44 201 100
Tel: +35621 344610
Deutschland
Nederland
Pfizer Pharma GmbH
Pfizer bv
Tel: +49 (0)30 550055-51000
Tel: +31 (0)10 406 43 01
Norge
,
Pfizer AS
Tlf: +47 67 52 61 00
Te: +359 2 970 4333
Eesti
Österreich
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +372 666 7500
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska
PFIZER EA A.E.
Pfizer Polska Sp. z o.o.
.: +30 210 67 85 800
Tel.: +48 22 335 61 00
España
Portugal
Pfizer, S.L.
Laboratórios Pfizer, Lda.
Télf: +34 91 490 99 00
Tel: (+351) 21 423 55 00
France
România
Pfizer
Pfizer Romania S.R.L
Tél +33 (0)1 58 07 34 40
Tel: +40 (0) 21 207 28 00
Hrvatska
Slovenija
Pfizer Croatia d.o.o.
Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podruznica
Tel: +385 1 3908 777
za svetovanje s podrocja farmacevtske
dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400
Irlande
Slovenská Republika
Pfizer Healthcare Ireland
Pfizer Luxembourg SARL, organizacná zlozka
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Tel: +421 2 3355 5500
Tel: +44 (0)1304 616161
Ísland
Suomi/Finland
Icepharma hf.
Pfizer Oy
Tel: +354 540 8000
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
Italia
Sverige
Pfizer S.r.l.
Pfizer AB
Tel: +39 06 33 18 21
Tel: +46 (0)8 550 520 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer Luxembourg SARL filile Latvij
Pfizer Limited
Tel. +371 67035775
Tel: +44 (0)1304 616161
Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
Enbrel®
(etanercept)
25 mg/0,5 ml
Pour injection sous-cutanée uniquement
Informations importantes
Conservez ce mode d'emploi ; il explique, étape par étape, comment préparer et administrer
une injection.
N'utilisez Enbrel qu'après avoir lu et compris ce mode d'emploi.
N'utilisez Enbrel qu'après avoir été formé par votre professionnel de santé.
Votre cartouche distributrice de dose contient une dose unique d'Enbrel et ne doit être utilisée
qu'avec votre dispositif SMARTCLIC.
La cartouche distributrice de dose et le dispositif SMARTCLIC seront désignés par les termes
« cartouche » et « dispositif » dans ce mode d'emploi.
Si c'est la première fois que vous utilisez votre dispositif, assurez-vous de suivre les
instructions d'installation figurant dans le manuel d'utilisation fourni séparément. Vous ne
pourrez pas utiliser votre dispositif tant que vous n'aurez pas terminé l'installation.
N'essayez
pas d'utiliser vos cartouches avec un autre dispositif.
Ne partagez
pas vos cartouches ou votre dispositif avec une autre personne.
Ne secouez
pas vos cartouches ou votre dispositif contenant une cartouche.
Ne réutilisez
pas votre cartouche si le capuchon de l'aiguille a été retiré.
Évitez de renverser du liquide sur vos cartouches ou votre dispositif. Ne rincez jamais et ne
mettez jamais vos cartouches ou votre dispositif sous l'eau.
Reportez-vous au manuel d'utilisation du dispositif pour accéder aux menus, utiliser une
cartouche d'entraînement, l'utilisation avancée et le dépannage des messages d'erreur.
Conservation
Conservez les cartouches au réfrigérateur à une température comprise entre 2 °C et 8 °C. Ne
congelez
pas vos cartouches. Ne stockez pas
vos cartouches dans votre dispositif.
Conservez les cartouches dans leur boîte d'origine jusqu'à leur utilisation pour les protéger de
la lumière directe du soleil.
Vous pouvez conserver vos cartouches à température ambiante jusqu'à 25 °C pendant
4 semaines maximum. Ne les remettez
pas au réfrigérateur une fois qu'elles ont atteint la
température ambiante.
Conservez vos cartouches et votre dispositif hors de la vue et de la portée des enfants et des
adolescents.
Reportez-vous au manuel d'utilisation de votre dispositif pour savoir comment le ranger et le
nettoyer.
Matériel dont vous avez besoin
Rassemblez le matériel suivant sur une surface plane et propre :
o
boîte d'Enbrel contenant les cartouches ;
o
votre dispositif SMARTCLIC ;
o
tampons alcoolisés ;
o
boules de coton ou tampons de gaze propres (non inclus) ;
o
récipient pour objets tranchants et pointus approprié (non inclus).
Ne pas utiliser si la boîte est tombée ou endommagée.
Reportez-vous au manuel d'utilisation pour plus d'informations.
Votre cartouche :
Retirez 1 cartouche du plateau situé à l'intérieur de la boîte.
Remettez la boîte et le plateau avec les cartouches non utilisées dans le réfrigérateur.
Lavez et séchez vos mains.
Pour une injection plus confortable, laissez votre cartouche à température ambiante pendant
environ
15 à 30 minutes, à l'abri de la lumière directe du soleil.
N'utilisez
pas d'autres méthodes pour réchauffer votre cartouche.
Vérifiez la date de péremption et la dose de médicament imprimées sur l'étiquette. N'utilisez
pas la cartouche si la date de péremption est dépassée ou si elle ne correspond pas à la dose de
médicament qui vous a été prescrite.
Inspectez votre cartouche, ne l'utilisez
pas si :
o
elle est tombée, même si elle ne semble pas endommagée ;
o
elle est endommagée ;
o
le capuchon de l'aiguille est desserré ;
o
elle a été congelée ou exposée à la chaleur ;
o
elle est restée à température ambiante pendant plus de 4 semaines ;
o
elle a été remise au réfrigérateur après avoir atteint la température ambiante.
Ne retirez
pas le capuchon de l'aiguille avant d'y être invité.
opalescent, incolore à jaune pâle ou brun pâle, et peut contenir de petites particules de
protéines blanches ou presque transparentes, ce qui est normal.
N'utilisez
pas le médicament s'il est de couleur anormale, trouble ou si des particules autres
que celles décrites ci-dessus sont présentes.
Ne secouez
pas votre cartouche.
Remarque : si vous avez des questions concernant votre médicament, contactez votre
professionnel de santé.
Choisissez toujours une zone de votre abdomen, de la partie supérieure de vos cuisses ou de
la partie arrière du haut de vos bras (réservé aux soignants).
Choisissez un site d'injection situé à au moins 3 cm de l'endroit où vous avez effectué votre
dernière injection et à au moins 5 cm de votre nombril.
N'effectuez
pas l'injection dans les zones osseuses ou les zones de votre peau qui sont lésées,
contusionnées, rouges, douloureuses (sensibles) ou indurées. Évitez d'effectuer l'injection
dans des zones présentant des cicatrices ou des vergetures.
N'effectuez
pas l'injection à travers vos vêtements.
Remarque : si vous souffrez de psoriasis, n'effectuez
pas l'injection directement dans des
plaques ou des lésions cutanées en relief, épaisses, rouges ou squameuses.
Nettoyez votre site d'injection à l'aide du tampon alcoolisé fourni et
laissez sécher.
séparément.
Laissez sécher l'extrémité d'injection avant d'effectuer une injection.
Étapes de l'injection
Poussez fermement votre cartouche
tout droit à travers la porte de la cartouche, sans la
tourner, jusqu'à ce que vous ne puissiez plus la pousser. Votre dispositif s'allume lorsque
votre cartouche est correctement insérée.
Vérifiez que l'écran affiche 25 mg et que la date de péremption n'est pas dépassée.
Remarque : votre dispositif s'éteint après 90 secondes d'inactivité. Appuyez sur le bouton
d'injection et maintenez-le enfoncé pour remettre votre dispositif en marche.
Jetez le capuchon de l'aiguille dans un récipient pour objets tranchants et pointus approprié.
Effectuez l'injection dès que possible après avoir retiré le capuchon de l'aiguille.
Ne remplacez
pas le capuchon de l'aiguille.
Attention : n'insérez
pas vos doigts dans votre dispositif après avoir retiré le capuchon de
l'aiguille pour éviter toute blessure par piqûre d'aiguille.
Remarque : pour annuler l'injection et éjecter votre cartouche, appuyez sur le bouton
Annuler/Éjecter
pendant 1 seconde.
Placez votre dispositif avec la
flèche bleue pointant à 90 degrés vers votre site d'injection.
Assurez-vous que vous pouvez voir l'écran de votre dispositif.
Ne pincez
pas la peau autour de votre site d'injection.
Attention : si vous laissez tomber votre dispositif alors qu'une cartouche est insérée, éjectez
et éliminez votre cartouche.
Reportez-vous à la page Dépannage du manuel d'utilisation du dispositif.
lorsque l'écran vous le demande.
Remarque : vous pouvez relâcher le bouton d'injection après le début de l'injection.
Maintenez votre dispositif contre votre peau et attendez que votre médicament soit injecté.
Regardez l'écran de votre dispositif.
Ne bougez
pas, n'inclinez
pas et ne retirez
pas votre dispositif de votre peau avant que l'écran
ne vous le demande.
Remarque : si vous retirez votre dispositif avant d'y être invité, ne le remettez
pas sur le site
d'injection et n'injectez pas une autre dose. Contactez votre professionnel de santé pour
obtenir des conseils.
injection est terminée.
Patientez. Votre cartouche sera partiellement éjectée par le bas de votre dispositif. Cela peut
prendre jusqu'à 10 secondes.
Ne couvrez
pas le bas de votre dispositif pendant ce temps.
N'insérez
pas vos doigts dans votre dispositif car l'aiguille sera exposée pendant ce temps.
Si vous remarquez une tache de sang, appuyez une boule de coton ou une gaze sur le site
d'injection jusqu'à ce que le saignement s'arrête. Ne frottez
pas.
Tirez tout droit sur votre cartouche une fois que votre dispositif l'a partiellement éjectée.
Vérifiez que votre cartouche est vide de médicament et qu'une barre grise est visible dans la
fenêtre d'inspection. Si ce n'est pas le cas, vous n'avez peut-être pas reçu votre dose complète.
Contactez votre professionnel de santé pour obtenir des conseils.
Ne réutilisez
pas votre cartouche et ne la réinsérez pas dans votre dispositif.
Éliminez immédiatement la cartouche usagée dans un récipient pour objets tranchants et
pointus approprié, selon les instructions de votre professionnel de santé ou de votre
pharmacien et conformément à la législation locale en matière de santé et de sécurité.
--Fin du mode d'emploi--
Enbrel 50 mg, solution injectable en cartouche distributrice de dose
etanercept
Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Votre médecin vous remettra également une Carte Patient qui comportera des informations
importantes de sécurité d'emploi que vous devez connaître, avant et pendant votre traitement par
Enbrel.
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
Ce médicament a été prescrit pour vous ou un enfant dont vous avez la charge. Ne le donnez pas
à d'autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont
identiques aux vôtres ou à ceux de l'enfant dont vous avez la charge.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
Les informations de cette notice sont organisées selon les 6 rubriques suivantes :
1.
Qu'est-ce qu'Enbrel et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Enbrel
3.
Comment utiliser Enbrel
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Enbrel
6.
Contenu de l'emballage et autres informations (voir le mode d'emploi)
1.
Qu'est-ce qu'Enbrel et dans quels cas est-il utilisé
Enbrel est un médicament fabriqué à partir de deux protéines humaines. Il bloque l'activité d'une autre
protéine humaine de l'organisme qui provoque une inflammation. Enbrel agit en réduisant
l'inflammation associée à certaines maladies.
Chez les adultes (âgés de 18 ans et plus), Enbrel peut être utilisé dans le traitement de la
polyarthrite
rhumatoïde modérée à sévère, du
rhumatisme psoriasique, de la
spondyloarthrite axiale sévère, y
compris de la
spondylarthrite ankylosante, et du
psoriasis modéré à sévère -- dans chacun de ces
cas, quand les autres traitements communément utilisés n'ont pas fait suffisamment d'effet ou ne vous
conviennent pas.
Pour la polyarthrite rhumatoïde, Enbrel est habituellement utilisé en association avec le méthotrexate,
cependant, il peut aussi être utilisé seul si le traitement par méthotrexate n'est pas approprié pour vous.
Qu'il soit utilisé seul ou en association avec le méthotrexate, Enbrel peut ralentir la destruction de vos
articulations causée par la polyarthrite rhumatoïde et améliorer votre capacité à réaliser des activités
quotidiennes normales.
Chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique avec des atteintes articulaires multiples, Enbrel
peut améliorer votre capacité à réaliser des activités quotidiennes normales. Chez les patients ayant des
articulations gonflées ou douloureuses de façon multiple et symétrique (mains, poignets et pieds),
Enbrel peut ralentir la destruction structurale de ces articulations causée par la maladie.
Enbrel est également prescrit dans le traitement des maladies suivantes chez l'enfant et l'adolescent :
méthotrexate ou chez ceux qui ne peuvent pas en prendre :
Polyarthrite (facteur rhumatoïde positif ou négatif) et oligoarthrite extensive chez les
patients à partir de l'âge de 2 ans
Arthrite psoriasique chez les patients à partir de l'âge de 12 ans
Pour l'arthrite liée à l'enthésite chez les patients à partir de l'âge de 12 ans en cas de réponse
inadéquate à d'autres traitements largement utilisés ou quand ils ne peuvent pas les prendre
Psoriasis sévère chez les patients à partir de 6 ans en cas de réponse inadéquate à (ou qui ne
peuvent pas prendre) un traitement par photothérapie ou autres traitements systémiques.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Enbrel
N'utilisez jamais Enbrel
si vous, ou l'enfant dont vous avez la charge, êtes allergique à l'etanercept ou à l'un des autres
composants contenus dans Enbrel (mentionnés dans la rubrique 6). Si vous ou l'enfant présentez
des réactions allergiques telles qu'une oppression dans la poitrine, une respiration sifflante, des
sensations vertigineuses ou une éruption cutanée, arrêtez les injections d'Enbrel et contactez
immédiatement votre médecin ;
si vous ou l'enfant avez ou présentez un risque de développer une infection sanguine grave
appelée septicémie. En cas de doute, veuillez contacter votre médecin ;
si vous ou l'enfant avez une infection, quelle qu'elle soit. En cas de doute, parlez-en à votre
médecin.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Enbrel.
Réactions allergiques : si vous ou l'enfant présentez des réactions allergiques telles qu'une
oppression dans la poitrine, une respiration sifflante, des sensations vertigineuses ou une
éruption cutanée, arrêtez les injections d'Enbrel et contactez immédiatement votre médecin.
Infections/intervention chirurgicale : si vous ou l'enfant développez une nouvelle infection,
ou devez subir une intervention chirurgicale importante, votre médecin pourrait souhaiter
surveiller le traitement par Enbrel.
Infections/diabète : veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant avez des antécédents
d'infections récidivantes ou si vous ou l'enfant souffrez d'un diabète ou d'autres maladies
augmentant le risque d'infection.
Infections/surveillance : veuillez informer votre médecin de tout voyage récent en dehors de
l'Europe. Si vous ou l'enfant développez des symptômes d'infection tels qu'une fièvre, des
frissons ou une toux, veuillez en informer votre médecin immédiatement. Votre médecin pourra
décider de continuer à vous suivre ou à suivre l'enfant, pour détecter la présence d'éventuelles
infections, après que vous ou l'enfant ayez arrêté d'utiliser Enbrel.
Tuberculose : étant donné que des cas de tuberculose ont été rapportés chez des patients traités
par Enbrel, votre médecin recherchera tout signe ou symptôme de tuberculose avant de débuter
Enbrel. Ceci comprend un entretien médical approfondi, une radio des poumons et un test
tuberculinique. La réalisation de ces tests devra être reportée sur la Carte Patient. Il est très
important de dire à votre médecin si vous ou l'enfant avez déjà contracté la tuberculose ou avez
été en contact étroit avec quelqu'un qui a eu la tuberculose. Si des symptômes de tuberculose
(tels que toux persistante, perte de poids, apathie, fièvre légère) ou si d'autres infections
apparaissent durant ou après le traitement, veuillez en informer immédiatement votre médecin.
Hépatite B : veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant avez ou avez déjà eu une
hépatite B. Votre médecin devra effectuer un test de dépistage d'une infection par hépatite B
avant que vous ou l'enfant ne commenciez le traitement par Enbrel. Le traitement par Enbrel
peut entraîner la réactivation de l'hépatite B chez les patients précédemment infectés par le virus
de l'hépatite B. Si cela se produit, vous devez arrêter d'utiliser Enbrel.
Hépatite C : veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant avez une hépatite C. Votre
médecin pourrait souhaiter surveiller le traitement par Enbrel au cas où l'infection s'aggraverait.
Troubles sanguins : consultez immédiatement votre médecin si vous ou l'enfant avez des
signes ou symptômes tels que fièvre persistante, maux de gorge, ecchymoses (bleus),
saignement ou pâleur. Ces symptômes peuvent traduire l'existence de troubles sanguins pouvant
mettre la vie en danger et pouvant nécessiter un arrêt d'Enbrel.
Troubles du système nerveux ou de la vue : veuillez informer votre médecin si vous ou
l'enfant avez une sclérose en plaques, une névrite optique (inflammation des nerfs des yeux) ou
une myélite transverse (inflammation de la moelle épinière). Votre médecin déterminera si
Enbrel est un traitement approprié.
Insuffisance cardiaque congestive : veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant avez
des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, car Enbrel nécessite alors d'être utilisé
avec prudence.
Cancer : avant de recevoir Enbrel, veuillez informer votre médecin si vous présentez ou avez
présenté un lymphome (un type de cancer du sang) ou tout autre cancer.
Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sévère et dont l'affection dure depuis longtemps
peuvent présenter un risque plus important que la moyenne de développer un lymphome.
Les enfants et les adultes prenant Enbrel peuvent présenter un risque accru de développer un
lymphome ou un autre cancer.
Certains enfants ou adolescents qui ont reçu Enbrel ou d'autres médicaments qui agissent de la
même manière qu'Enbrel ont développé des cancers, incluant des types de cancers peu
communs, qui ont parfois entraîné le décès.
Certains patients recevant Enbrel ont développé des cancers cutanés. Veuillez informer votre
médecin de tout changement d'aspect de votre peau ou de celle de l'enfant ou d'excroissances
sur votre peau ou celle de l'enfant.
Varicelle : veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant êtes exposé à la varicelle lors de
l'utilisation d'Enbrel. Votre médecin décidera si un traitement préventif de la varicelle est
approprié.
Latex : le protège-aiguille est fabriqué en latex (caoutchouc naturel sec). Contactez votre
médecin avant d'utiliser Enbrel si le protège-aiguille doit être manipulé par, ou si Enbrel doit
être administré à, une personne présentant une hypersensibilité (allergie) connue ou potentielle
au latex.
Abus d'alcool : Enbrel ne doit pas être utilisé pour le traitement des hépatites dues à l'abus
d'alcool. Veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant dont vous avez la charge avez ou
avez eu des problèmes d'abus d'alcool.
Granulomatose de Wegener : Enbrel n'est pas recommandé pour le traitement de la
granulomatose de Wegener, une maladie inflammatoire rare. Si vous ou l'enfant dont vous avez
la charge avez une granulomatose de Wegener, parlez-en à votre médecin.
Médicaments anti-diabétiques : veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant avez un
diabète ou prenez des médicaments pour traiter le diabète. Votre médecin pourra décider, si
besoin, de diminuer le traitement antidiabétique pendant le traitement par Enbrel.
Enfants et adolescents
Vaccinations : dans la mesure du possible, les enfants doivent avoir leurs vaccinations mises à jour
avant d'utiliser Enbrel. Certains vaccins, tels que le vaccin oral contre la poliomyélite, ne doivent pas
être administrés lors du traitement par Enbrel. Veuillez consulter le médecin de l'enfant sur ce point
avant de faire vacciner l'enfant.
Autres médicaments et Enbrel
Informez votre médecin ou pharmacien si vous ou l'enfant prenez, avez récemment pris ou pourriez
prendre tout autre médicament (y compris l'anakinra, l'abatacept ou la sulfasalazine), même ceux
obtenus sans ordonnance. Vous ou l'enfant ne devez pas utiliser Enbrel avec des médicaments
contenant les substances actives anakinra ou abatacept.
Grossesse et allaitement
Enbrel ne doit être utilisé durant la grossesse qu'en cas de réelle nécessité. Vous devez consulter votre
médecin si vous débutez une grossesse, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse.
En effet, en cas d'exposition à Enbrel pendant la grossesse, votre bébé peut être exposé à un risque
accru d'infection. De plus, une étude a montré une augmentation de la fréquence des malformations
congénitales lorsque la mère avait reçu Enbrel pendant la grossesse, en comparaison avec les mères
qui n'avaient pas reçu Enbrel ou d'autres médicaments similaires (anti-TNF). Les types de
malformations congénitales rapportés ne présentaient pas de profil particulier. Une autre étude n'a
révélé aucun risque accru de malformations congénitales lorsque la mère avait reçu Enbrel pendant la
grossesse. Votre médecin vous aidera à déterminer si les bénéfices du traitement sont supérieurs aux
risques éventuels pour votre bébé. Avant l'administration de tout vaccin, informez le médecin et les
autres professionnels de santé qui prennent en charge le bébé du traitement par Enbrel reçu pendant la
grossesse (pour plus d'informations, voir rubrique 2 « Vaccinations »).
Les femmes utilisant Enbrel ne doivent pas allaiter, car Enbrel passe dans le lait maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
L'utilisation d'Enbrel ne devrait pas avoir d'effet sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser
des machines.
Enbrel contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment utiliser Enbrel
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Si vous avez l'impression que l'effet d'Enbrel est trop fort ou trop faible, consultez votre médecin ou
votre pharmacien.
La cartouche distributrice de dose est disponible en dosages de 25 mg et 50 mg.
Posologie pour les patients adultes (âgés de 18 ans et plus)
Polyarthrite rhumatoïde, rhumatisme psoriasique et spondyloarthrite axiale, y compris spondylarthrite
ankylosante
La dose habituelle est de 25 mg administrés deux fois par semaine ou de 50 mg une fois par semaine
en injection sous-cutanée. Cependant, votre médecin pourra déterminer une autre fréquence d'injection
Psoriasis en plaques
La dose habituelle est de 25 mg deux fois par semaine ou de 50 mg une fois par semaine.
Toutefois, 50 mg peuvent être administrés deux fois par semaine jusqu'à 12 semaines, suivis par
25 mg deux fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine.
Votre médecin décidera de la durée pendant laquelle vous devrez prendre Enbrel et si une reprise du
traitement est nécessaire selon votre réponse au traitement. Si Enbrel n'a pas d'effet sur votre maladie
après 12 semaines, votre médecin pourra vous dire d'arrêter le traitement.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
La dose et la fréquence d'administration adaptées à l'enfant et à l'adolescent dépendront de son poids
et de sa maladie. Votre médecin déterminera la dose adaptée à l'enfant et prescrira le dosage approprié
d'Enbrel (10 mg, 25 mg ou 50 mg).
Chez les patients atteints de polyarthrite ou d'oligoarthrite extensive à partir de l'âge de 2 ans, ou chez
les patients atteints d'arthrite liée à l'enthésite ou d'arthrite psoriasique à partir de l'âge de 12 ans, la
dose usuelle est 0,4 mg d'Enbrel par kg de poids (jusqu'à un maximum de 25 mg), administré deux
fois par semaine, ou 0,8 mg d'Enbrel par kg de poids (jusqu'à un maximum de 50 mg), administré une
fois par semaine.
Chez les patients atteints de psoriasis à partir de 6 ans, la dose usuelle est de 0,8 mg d'Enbrel par kg de
poids (jusqu'à un maximum de 50 mg), et doit être donnée une fois par semaine. Si Enbrel n'a pas
d'effet sur l'état de l'enfant après 12 semaines, votre médecin pourrait vous demander d'arrêter de
prendre ce médicament.
Le médecin vous donnera des instructions détaillées pour la préparation et la mesure de la bonne dose.
Mode et voie d'administration
Enbrel est administré par une injection sous la peau (par injection sous-cutanée).
Enbrel peut être pris avec ou sans aliments ou boissons.
Des instructions détaillées sur la façon d'injecter Enbrel sont fournies dans le « mode
d'emploi ». Ne pas mélanger la solution d'Enbrel avec un autre médicament.
Pour vous aider à vous en rappeler, il peut être utile de cocher sur un calendrier le(s) jour(s) de la
semaine où Enbrel doit être administré.
Si vous avez utilisé plus d'Enbrel que vous n'auriez dû
Si vous avez utilisé plus d'Enbrel que vous n'auriez dû (en injectant une trop grande dose en une seule
fois ou en l'utilisant trop fréquemment), veuillez en parler à un médecin ou à un pharmacien
immédiatement. N'oubliez pas de prendre la boîte du médicament avec vous, même si elle est vide.
Si vous oubliez d'injecter Enbrel
Si vous oubliez une dose, vous devez l'injecter dès que possible, à moins que la prochaine dose soit
programmée le jour suivant, auquel cas vous ne devez pas faire d'injection de la dose oubliée.
Continuez ensuite à injecter le médicament aux jours habituels. Si vous oubliez de faire une injection
Si vous arrêtez d'utiliser Enbrel
Vos symptômes peuvent réapparaître à l'arrêt du traitement.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Réactions allergiques
Si l'un des effets indésirables suivants survient, ne pas poursuivre l'administration d'Enbrel. Veuillez
en parler à votre médecin immédiatement, ou aller au service des urgences de votre hôpital le plus
proche.
Troubles de la déglutition ou de la respiration
Gonflement du visage, de la gorge, des mains ou des pieds
Sentiment de nervosité ou d'anxiété, sensations pulsatiles ou élancements, rougeur soudaine de
la peau et/ou sensation de chaleur
Éruption cutanée sévère, démangeaisons ou urticaire (zones épaissies de peau rouge ou pâle qui
démangent souvent)
Les réactions allergiques graves sont rares. Cependant, l'un des symptômes ci-dessus peut indiquer
une réaction allergique à Enbrel. Vous devez donc chercher une assistance médicale immédiate.
Effets indésirables graves
Si vous remarquez l'un des effets indésirables suivants, vous ou l'enfant pouvez nécessiter une
assistance médicale urgente.
Signes d'
infections graves, tels que fièvre élevée pouvant être accompagnée de toux,
essoufflement, frissons, faiblesse, ou zone chaude, rouge, douloureuse, irritée sur la peau ou les
articulations.
Signes de
troubles sanguins, tels que saignements, ecchymoses (bleus), ou pâleur.
Signes de
troubles du système nerveux, tels que engourdissements ou fourmillements, troubles
de la vision, douleurs oculaires, ou apparition de faiblesse dans les bras ou les jambes.
Signes d'
insuffisance cardiaque ou d'
aggravation d'une insuffisance cardiaque, tels que
fatigue ou essoufflement à l'activité, gonflement des chevilles, sensation de gonflement dans le
cou ou l'abdomen, essoufflement nocturne ou toux, coloration bleuâtre des ongles ou des lèvres.
Signes de cancers : les cancers peuvent affecter toutes les parties du corps y compris la peau et
le sang, et les signes possibles dépendent du type et de la localisation du cancer. Ces signes
peuvent inclure une perte de poids, de la fièvre, un gonflement (avec ou sans douleur), une toux
persistante, une présence de bosses ou d'excroissances sur la peau.
Signes de
réactions auto-immunes (dans lesquelles les anticorps fabriqués sont dirigés contre
les tissus sains du corps) tels que douleurs, démangeaisons, faiblesse, et respiration, pensées,
sensation, ou vision anormale.
Signes de lupus ou de syndrome de type lupus, tels que fluctuations du poids, éruption
persistante, fièvre, douleur des articulations et des muscles, ou fatigue.
Signes d'une
inflammation des vaisseaux sanguins, tels que douleur, fièvre, rougeur ou
sensation de chaleur de la peau, ou démangeaisons.
Ce sont des effets indésirables rares ou peu fréquents, mais ce sont des affections graves (pouvant être
fatales dans de rares cas). Si ces signes apparaissent, veuillez appeler votre médecin immédiatement
ou vous rendre au service des urgences de votre hôpital le plus proche.
Les effets indésirables connus d'Enbrel figurent ci-dessous et sont listés par fréquence décroissante :
Très fréquent (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10) :
Infections (y compris rhumes, sinusites, bronchites, infections des voies urinaires et infections
de la peau) ; réactions au site d'injection (y compris saignement, ecchymoses (bleus), rougeur,
démangeaisons, douleur et gonflement) (elles sont très fréquentes mais le sont moins après le
premier mois de traitement ; certains patients ont présenté une réaction au site d'injection le
plus récent) ; et maux de tête.
Fréquent (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
Réactions allergiques ; fièvre ; éruption cutanée ; démangeaisons ; anticorps dirigés contre les
tissus sains (formation d'auto-anticorps).
Peu fréquent (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100) :
Infections graves (y compris pneumonies, infection des tissus cutanés profonds, infections des
articulations, infection du sang et infections diverses) ; aggravation d'une insuffisance
cardiaque congestive ; faible nombre de globules rouges, faible nombre de globules blancs,
faible nombre de neutrophiles (un type de globule blanc) ; faible nombre de plaquettes
sanguines ; cancer cutané (à l'exclusion des mélanomes) ; gonflement localisé de la peau
(angioedème) ; urticaire (zones épaissies de peau rouge ou pâle qui, souvent, démangent) ;
inflammation de l'oeil ; psoriasis (première atteinte ou aggravation) ; inflammation des
vaisseaux sanguins affectant plusieurs organes ; valeurs élevées lors des tests sanguins
hépatiques (chez les patients recevant également un traitement par méthotrexate, des résultats
élevés lors des tests sanguins hépatiques sont apparus fréquemment) ; crampes et douleurs
abdominales, diarrhée, perte de poids ou sang dans les selles (signes de problèmes intestinaux).
Rare (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000) :
Réactions allergiques graves (y compris gonflement localisé sévère de la peau et respiration
sifflante) ; lymphome (un type de cancer du sang) ; leucémie (cancer affectant le sang et la
moelle osseuse) ; mélanome (un type de cancer cutané) ; baisse de l'ensemble des globules
rouges, globules blancs et plaquettes ; troubles du système nerveux (avec une faiblesse
musculaire sévère et des signes et symptômes similaires à ceux de la sclérose en plaques ou
d'une inflammation des nerfs des yeux ou de la moelle épinière) ; tuberculose ; nouvelle
apparition d'une insuffisance cardiaque congestive ; convulsions ; lupus ou syndrome de type
lupus (symptômes pouvant inclure éruptions persistantes de la peau, fièvre, douleurs des
articulations et fatigue) ; éruption cutanée pouvant conduire à des cloques importantes et à un
décollement cutané sévère ; réactions lichénoïdes (éruption cutanée violette-rougeâtre avec
démangeaisons et/ou lignes gris-blanc filiformes sur les muqueuses) ; inflammation du foie due
à un dérèglement du système immunitaire (hépatite auto-immune ; chez les patients recevant
également un traitement par méthotrexate, la fréquence est « peu fréquent ») ; trouble
immunitaire pouvant affecter les poumons, la peau et les ganglions lymphatiques (sarcoïdose) ;
inflammation ou lésion des poumons (chez les patients recevant également un traitement par
méthotrexate, la fréquence d'inflammation ou de lésion des poumons est « peu fréquent »).
Très rare (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000) :
Insuffisance de la moelle osseuse à produire des cellules sanguines essentielles.
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :
Carcinome à cellules de Merkel (un type de cancer cutané) ; sarcome de Kaposi (un cancer rare
lié à l'infection par l'herpès virus humain de type 8. Le sarcome de Kaposi apparaît le plus
Effets indésirables chez les enfants et les adolescents
Les effets indésirables et leurs fréquences observées chez les enfants et les adolescents sont similaires
à ceux décrits ci-dessus.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Enbrel
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et l'étiquette après
« EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
À conserver au réfrigérateur (entre 2 C et 8 C). Ne pas congeler.
Conserver la cartouche distributrice de dose dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.
Après avoir pris une cartouche distributrice de dose du réfrigérateur, attendez environ 15-30 minutes
afin que la solution d'Enbrel dans la cartouche distributrice de dose atteigne la température ambiante.
Ne pas chauffer d'une quelconque façon. L'utilisation immédiate est alors recommandée.
Les cartouches distributrices de dose peuvent être conservées à température ambiante (jusqu'à 25 °C)
pendant une période unique de 4 semaines maximum, à l'abri de la lumière ; après quoi elles ne
doivent pas être mises à nouveau au réfrigérateur. Enbrel doit être éliminé s'il n'est pas utilisé dans les
quatre semaines suivant le retrait du réfrigérateur. Il est recommandé de noter à quelle date la
cartouche distributrice de dose d'Enbrel est retirée du réfrigérateur et à quelle date Enbrel doit être
éliminé (au maximum 4 semaines après le retrait du réfrigérateur).
Examinez la solution contenue dans la cartouche distributrice de dose en regardant à travers la fenêtre
d'inspection. La solution doit être limpide ou légèrement opalescente, incolore à jaune pâle ou brun
pâle, et peut contenir des petites particules de protéines blanches ou presque transparentes. Cet aspect
est normal pour Enbrel. N'utilisez pas la solution si elle est de couleur anormale, trouble ou si des
particules autres que celles décrites ci-dessus sont présentes. Si l'aspect de la solution vous préoccupe,
contactez votre pharmacien pour obtenir de l'aide.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Enbrel
Enbrel 50 mg, solution injectable en cartouche distributrice de dose
La substance active d'Enbrel est l'etanercept. Chaque cartouche distributrice de dose contient 1,0 ml
de solution, fournissant 50 mg d'etanercept.
Les autres composants sont : saccharose, chlorure de sodium, chlorhydrate de L-arginine, phosphate
monosodique dihydraté, phosphate disodique dihydraté et eau pour préparations injectables.
Comment se présente Enbrel et contenu de l'emballage extérieur
Enbrel est fourni sous forme de solution injectable en cartouche distributrice de dose prête à l'emploi.
La cartouche distributrice de dose doit être utilisée avec le dispositif SMARTCLIC. Le dispositif est
fourni séparément. La solution est limpide à opalescente, incolore à jaune pâle ou brun pâle.
Enbrel 50 mg, solution injectable en cartouche distributrice de dose
Les boîtes contiennent 2, 4 ou 12 cartouches distributrices de dose avec 4, 8 ou 24 tampons alcoolisés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et fabricant
Titulaire de l'autorisation de mise sur le
marché :
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
Fabriquant:
Pfizer Manufacturing Belgium NV
Rijksweg 12,
2870 Puurs
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.
België/Belgique/Belgien
K
Luxembourg/Luxemburg
PFIZER EA A.E. (CYPRUS BRANCH)
Pfizer NV/SA
T: +357 22 817690
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Ceská Republika
Magyarország
Pfizer, spol. s r.o.
Pfizer Kft.
Tel: +420-283-004-111
Tel: +36 1 488 3700
Danmark
Malte
Pfizer ApS
Vivian Corporation Ltd.
Tlf: +45 44 201 100
Tel: +35621 344610
Deutschland
Nederland
Pfizer Pharma GmbH
Pfizer bv
Tel: +49 (0)30 550055-51000
Tel: +31 (0)10 406 43 01
Norge
,
Pfizer AS
Tlf: +47 67 52 61 00
Te: +359 2 970 4333
Eesti
Österreich
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +372 666 7500
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska
PFIZER EA A.E.
Pfizer Polska Sp. z o.o.
.: +30 210 67 85 800
Tel.: +48 22 335 61 00
España
Portugal
Pfizer, S.L.
Laboratórios Pfizer, Lda.
Télf: +34 91 490 99 00
Tel: (+351) 21 423 55 00
France
România
Pfizer
Pfizer Romania S.R.L
Tél +33 (0)1 58 07 34 40
Tel: +40 (0) 21 207 28 00
Hrvatska
Slovenija
Pfizer Croatia d.o.o.
Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podruznica
Tel: +385 1 3908 777
za svetovanje s podrocja farmacevtske
dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400
Irlande
Slovenská Republika
Pfizer Healthcare Ireland
Pfizer Luxembourg SARL, organizacná zlozka
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Tel: +421 2 3355 5500
Tel: +44 (0)1304 616161
Ísland
Suomi/Finland
Icepharma hf.
Pfizer Oy
Tel: +354 540 8000
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
Italia
Sverige
Pfizer S.r.l.
Pfizer AB
Tel: +39 06 33 18 21
Tel: +46 (0)8 550 520 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer Luxembourg SARL filile Latvij
Pfizer Limited
Tel. +371 67035775
Tel: +44 (0)1304 616161
Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
Enbrel®
(etanercept)
50 mg/1 ml
Pour injection sous-cutanée uniquement
Informations importantes
Conservez ce mode d'emploi ; il explique, étape par étape, comment préparer et administrer
une injection.
N'utilisez Enbrel qu'après avoir lu et compris ce mode d'emploi.
N'utilisez Enbrel qu'après avoir été formé par votre professionnel de santé.
Votre cartouche distributrice de dose contient une dose unique d'Enbrel et ne doit être utilisée
qu'avec votre dispositif SMARTCLIC.
La cartouche distributrice de dose et le dispositif SMARTCLIC seront désignés par les termes
« cartouche » et « dispositif » dans ce mode d'emploi.
Si c'est la première fois que vous utilisez votre dispositif, assurez-vous de suivre les
instructions d'installation figurant dans le manuel d'utilisation fourni séparément. Vous ne
pourrez pas utiliser votre dispositif tant que vous n'aurez pas terminé l'installation.
N'essayez
pas d'utiliser vos cartouches avec un autre dispositif.
Ne partagez
pas vos cartouches ou votre dispositif avec une autre personne.
Ne secouez
pas vos cartouches ou votre dispositif contenant une cartouche.
Ne réutilisez
pas votre cartouche si le capuchon de l'aiguille a été retiré.
Évitez de renverser du liquide sur vos cartouches ou votre dispositif. Ne rincez jamais et ne
mettez jamais vos cartouches ou votre dispositif sous l'eau.
Reportez-vous au manuel d'utilisation du dispositif pour accéder aux menus, utiliser une
cartouche d'entraînement, l'utilisation avancée et le dépannage des messages d'erreur.
Conservation
Conservez les cartouches au réfrigérateur à une température comprise entre 2 °C et 8 °C. Ne
congelez
pas vos cartouches. Ne stockez pas
vos cartouches dans votre dispositif.
Conservez les cartouches dans leur boîte d'origine jusqu'à leur utilisation pour les protéger de
la lumière directe du soleil.
Vous pouvez conserver vos cartouches à température ambiante jusqu'à 25 °C pendant
4 semaines maximum. Ne les remettez
pas au réfrigérateur une fois qu'elles ont atteint la
température ambiante.
Conservez vos cartouches et votre dispositif hors de la vue et de la portée des enfants et des
adolescents.
Reportez-vous au manuel d'utilisation de votre dispositif pour savoir comment le ranger et le
nettoyer.
Matériel dont vous avez besoin
Rassemblez le matériel suivant sur une surface plane et propre :
o
boîte d'Enbrel contenant les cartouches ;
o
votre dispositif SMARTCLIC ;
o
tampons alcoolisés ;
o
boules de coton ou tampons de gaze propres (non inclus) ;
o
récipient pour objets tranchants et pointus approprié (non inclus).
Ne pas utiliser si la boîte est tombée ou endommagée.
Reportez-vous au manuel d'utilisation pour plus d'informations.
Votre cartouche :
Retirez 1 cartouche du plateau situé à l'intérieur de la boîte.
Remettez la boîte et le plateau avec les cartouches non utilisées dans le réfrigérateur.
Lavez et séchez vos mains.
Pour une injection plus confortable, laissez votre cartouche à température ambiante pendant
environ
15 à 30 minutes, à l'abri de la lumière directe du soleil.
N'utilisez
pas d'autres méthodes pour réchauffer votre cartouche.
Vérifiez la date de péremption et la dose de médicament imprimées sur l'étiquette. N'utilisez
pas la cartouche si la date de péremption est dépassée ou si elle ne correspond pas à la dose de
médicament qui vous a été prescrite.
Inspectez votre cartouche, ne l'utilisez
pas si :
o
elle est tombée, même si elle ne semble pas endommagée ;
o
elle est endommagée ;
o
le capuchon de l'aiguille est desserré ;
o
elle a été congelée ou exposée à la chaleur ;
o
elle est restée à température ambiante pendant plus de 4 semaines ;
o
elle a été remise au réfrigérateur après avoir atteint la température ambiante.
Ne retirez
pas le capuchon de l'aiguille avant d'y être invité.
opalescent, incolore à jaune pâle ou brun pâle, et peut contenir de petites particules de
protéines blanches ou presque transparentes, ce qui est normal.
N'utilisez
pas le médicament s'il est de couleur anormale, trouble ou si des particules autres
que celles décrites ci-dessus sont présentes.
Ne secouez
pas votre cartouche.
Remarque : si vous avez des questions concernant votre médicament, contactez votre
professionnel de santé.
Choisissez toujours une zone de votre abdomen, de la partie supérieure de vos cuisses ou de
la partie arrière du haut de vos bras (réservé aux soignants).
Choisissez un site d'injection situé à au moins 3 cm de l'endroit où vous avez effectué votre
dernière injection et à au moins 5 cm de votre nombril.
N'effectuez
pas l'injection dans les zones osseuses ou les zones de votre peau qui sont lésées,
contusionnées, rouges, douloureuses (sensibles) ou indurées. Évitez d'effectuer l'injection
dans des zones présentant des cicatrices ou des vergetures.
N'effectuez
pas l'injection à travers vos vêtements.
Remarque : si vous souffrez de psoriasis, n'effectuez
pas l'injection directement dans des
plaques ou des lésions cutanées en relief, épaisses, rouges ou squameuses.
Nettoyez votre site d'injection à l'aide du tampon alcoolisé fourni et
laissez sécher.
séparément.
Laissez sécher l'extrémité d'injection avant d'effectuer une injection.
Étapes de l'injection
Poussez fermement votre cartouche
tout droit à travers la porte de la cartouche, sans la
tourner, jusqu'à ce que vous ne puissiez plus la pousser. Votre dispositif s'allume lorsque
votre cartouche est correctement insérée.
Vérifiez que l'écran affiche 50 mg et que la date de péremption n'est pas dépassée.
Remarque : votre dispositif s'éteint après 90 secondes d'inactivité. Appuyez sur le bouton
d'injection et maintenez-le enfoncé pour remettre votre dispositif en marche.
Jetez le capuchon de l'aiguille dans un récipient pour objets tranchants et pointus approprié.
Effectuez l'injection dès que possible après avoir retiré le capuchon de l'aiguille.
Ne remplacez
pas le capuchon de l'aiguille.
Attention : n'insérez
pas vos doigts dans votre dispositif après avoir retiré le capuchon de
l'aiguille pour éviter toute blessure par piqûre d'aiguille.
Remarque : pour annuler l'injection et éjecter votre cartouche, appuyez sur le bouton
Annuler/Éjecter
pendant 1 seconde.
Placez votre dispositif avec la
flèche bleue pointant à 90 degrés vers votre site d'injection.
Assurez-vous que vous pouvez voir l'écran de votre dispositif.
Ne pincez
pas la peau autour de votre site d'injection.
Attention : si vous laissez tomber votre dispositif alors qu'une cartouche est insérée, éjectez
et éliminez votre cartouche.
Reportez-vous à la page Dépannage du manuel d'utilisation du dispositif.
lorsque l'écran vous le demande.
Remarque : vous pouvez relâcher le bouton d'injection après le début de l'injection.
Maintenez votre dispositif contre votre peau et attendez que votre médicament soit injecté.
Regardez l'écran de votre dispositif.
Ne bougez
pas, n'inclinez
pas et ne retirez
pas votre dispositif de votre peau avant que l'écran
ne vous le demande.
Remarque : si vous retirez votre dispositif avant d'y être invité, ne le remettez
pas sur le site
d'injection et n'injectez pas une autre dose. Contactez votre professionnel de santé pour
obtenir des conseils.
injection est terminée.
Patientez. Votre cartouche sera partiellement éjectée par le bas de votre dispositif. Cela peut
prendre jusqu'à 10 secondes.
Ne couvrez
pas le bas de votre dispositif pendant ce temps.
N'insérez
pas vos doigts dans votre dispositif car l'aiguille sera exposée pendant ce temps.
Si vous remarquez une tache de sang, appuyez une boule de coton ou une gaze sur le site
d'injection jusqu'à ce que le saignement s'arrête. Ne frottez
pas.
Tirez tout droit sur votre cartouche une fois que votre dispositif l'a partiellement éjectée.
Vérifiez que votre cartouche est vide de médicament et qu'une barre grise est visible dans la
fenêtre d'inspection. Si ce n'est pas le cas, vous n'avez peut-être pas reçu votre dose complète.
Contactez votre professionnel de santé pour obtenir des conseils.
Ne réutilisez
pas votre cartouche et ne la réinsérez pas dans votre dispositif.
Éliminez immédiatement la cartouche usagée dans un récipient pour objets tranchants et
pointus approprié, selon les instructions de votre professionnel de santé ou de votre
pharmacien et conformément à la législation locale en matière de santé et de sécurité.
--Fin du mode d'emploi--
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS