Emend 125 mg + 80 mg
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
EMEND 125 mg gélules
EMEND 80 mg gélules
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gélule de 125 mg contient 125
mg d’aprépitant. Chaque gél
ule de 80 mg contient 80 mg
d’aprépitant.
Excipient à effet notoire
Chaque gélule contient 125 mg de saccharose (dans la gélule de 125 mg).
Excipient à effet notoire
Chaque gélule contient 80 mg de saccharose (dans la gélule de 80 mg).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule
La gélule de 125 mg est opaque avec un corps blanc et une coiffe rose, portant les mentions « 462 » et
« 125 mg »
imprimées
radialement à l’encre noire sur le corps.
Les gélules de 80 mg sont opaques avec
un corps et une coiffe blancs, portant les mentions « 461 » et « 80 mg » imprimées radialement à
l’encre noire sur le corps.
4.
4.1
DONNÉES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Prévention des nausées et des vomissements associés à des chimiothérapies anticancéreuses
hautement et moyennement émétisantes chez les adultes et les adolescents à partir de 12 ans.
EMEND 125 mg/80 mg est administré
dans le cadre d’
un schéma thérapeutique (voir rubrique 4.2).
4.2
Posologie et mode d’adm
inistration
Posologie
Adultes
EMEND est administré durant 3
jours dans le cadre d’un schéma thérapeutique comportant un
corticostéroïde et un antagoniste 5-HT
3
. La dose recommandée est de 125 mg par voie orale une fois
par jour une heure avant le début de la chimiothérapie à J1 et de 80 mg par voie orale une fois par jour
à J2 et J3 le matin.
2
Les schémas thérapeutiques suivants sont recommandés pour la prévention des nausées et des
vomissements associés à une chimiothérapie anticancéreuse émétisante chez les adultes :
Schéma thérapeutique dans le cadre d’ chimiothérapie hautement émétisante
une
J1
EMEND
Dexaméthasone
Antagonistes
5-HT
3
125 mg
par voie orale
12 mg
par voie orale
Dose standard des
antagonistes 5-HT
3
.
Voir le Résumé des
Caractéristiques du
Produit de
J2
80 mg
par voie orale
8 mg
par voie orale
-
J3
80 mg
par voie orale
8 mg
par voie orale
-
8 mg
par voie orale
-
J4
-
l’antagoniste
5-HT
3
choisi pour plus
d’informations sur la
posologie appropriée
La dexaméthasone
doit être administrée 30 minutes avant le début de la chimiothérapie à J1 et le
matin de J2 à J4. La dose de dexaméthasone tient compte des interactions entre les substances actives.
une chimiothérapie moyennement émétisante
Sché
ma thérapeutique dans le cadre d’
J1
EMEND
Dexaméthasone
Antagonistes 5-HT
3
125 mg
par voie orale
12 mg
par voie orale
Dose standard des
antagonistes 5-HT
3
.
Voir le Résumé des
Caractéristiques du
Produit de
-
-
J2
80 mg
par voie orale
-
J3
80 mg
par voie orale
-
l’antagoniste
5-HT
3
choisi pour plus
d’infor
mations sur la
posologie appropriée
La dexaméthasone
doit être administrée 30 minutes avant le début de la chimiothérapie à J1. La dose
de dexaméthasone tient compte des interactions entre les substances actives.
Population pédiatrique
Adolescents (âgés de 12 à 17 ans)
EMEND est administré durant 3
jours dans le cadre d’un schéma thérapeutique comportant un
antagoniste 5-HT
3
. La dose recommandée de gélules d'EMEND est de 125 mg par voie orale à J1 et
de 80 mg par voie orale à J2 et J3. EMEND est administré par voie orale une heure avant la
chimiothérapie à J1, J2 et J3. Si aucune chimiothérapie n’est administrée à J2 et J3, EMEND doit être
administré le matin. Voir le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de l'antagoniste 5-HT
3
choisi pour des informations sur la posologie appropriée. Si un corticostéroïde, tel que la
dexaméthasone, est co-administré avec EMEND, la dose de corticostéroïde doit être administrée à
50 % de la dose habituelle (voir rubriques 4.5 et 5.1).
La sécurité d’emploi et l'ef
ficacité des gélules à 125 mg et 80 mg n'ont pas été établies chez les
enfants de moins de 12
ans. Aucune donnée n’est disponible. Pour le dosage approprié chez les
enfants et les nourrissons âgés de 6 mois à moins de 12 ans, reportez-vous au RCP de la poudre pour
suspension buvable.
3
Information générale
Les données d’efficacité en association avec d’autres corticostéroïdes et d’autres antagonistes
sont limité
es. Pour plus d’informations concernant l'administration simultanée avec des
corticostéroïdes, voir rubrique 4.5. Se référer au RCP de
l’antagoniste
5-HT
3
co-administré.
Populations particulières
5-HT
3
Sujet âgé (≥
65 ans)
Aucun ajustement posologique n’est n
écessaire chez le sujet âgé (voir rubrique 5.2).
Sexe
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en fonction du sexe (voir rubrique
5.2).
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n’est n
écessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale ou
chez les patients présentant une insuffisance rénale au stade terminal nécessitant une hémodialyse
(voir rubrique 5 2).
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire
chez les patients ayant une insuffisance hépatique
légère. Les données disponibles chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée sont
limitées, et aucune donnée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère n'est disponible.
L'aprépitant doit être utilisé avec précaution chez ces patients (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Mode d'administration
La gélule doit être avalée entière.
EMEND peut être pris avec ou sans aliments.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à
l’un des
Co-admin
istration avec
excipients mentionnés à la rubrique
6.1.
le pimozide, la terfénadine, l’astémizole ou le cisapride (voir rubrique
4.5).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Insuffisants hépatiques modérés à sévères
Les données chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée sont limitées, et aucune
donnée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère n'est disponible. EMEND doit être
utilisé avec précaution chez ces patients (voir rubrique 5.2).
Interactions avec le CYP3A4
EMEND doit être utilisé avec précaution chez les patients prenant de façon concomitante par voie
orale des substances actives métabolisées principalement par le CYP3A4 et ayant une marge
thérapeutique étroite, telles que la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l'évérolimus, l'alfentanil,
alcaloïdes dérivés de l’ergot de seigle,
le fentanyl et la quinidine (voir rubrique 4.5). De plus,
l'administration concomitante avec l’irinotécan
doit être envisagée avec une prudence toute
particulière, cette association pouvant majorer sa toxicité.
Co-administration avec la warfarine (un substrat du CYP2C9)
l
es
Chez les patients traités au long cours par la warfarine, l’INR (International Normalised Ratio) doit
être étroitement surveillé au cours du traitement par EMEND et pendant 14 jours après chaque cure
de 3 jours d’EMEND
(voir rubrique 4.5).
Co-administration avec les contraceptifs hormonaux
L’efficacité des contraceptifs hormonaux peut être réduite pendant l’administration d’EMEND et
au
cours des 28 jours qui la suivent. Des méthodes alternatives de contraception non hormonale doivent
4
être utilisées au cours du traitement par EMEND et pendant les 2 mois qui suivent la dernière prise
d’EMEND (voir rubrique
4.5).
Excipients
d’EMEND contiennent
du saccharose. Leur utilisation est déconseillée chez les patients
présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption
du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c
’
est-à-dire qu
’
il est
essentiellement « sans sodium ».
Les gélules
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’i
nteractions
L’aprépitant (125
mg/80 mg) est un substrat, un inhibiteur modéré et un inducteur du CYP3A4.
L’aprépitant es
t également un inducteur du CYP2C9. Au cours du traitement par EMEND, le
CYP3A4 est inhibé. Après la fin du traitement, EMEND entraîne une induction transitoire légère du
CYP2C9, du CYP3A4 et de la glucuronidation. L'aprépitant ne semble pas interagir avec le
transporteur de la glycoprotéine P comme le suggère l'absence d'interaction de l'aprépitant avec la
digoxine.
Effet de
l’aprépit
an
t sur la pharmacocinétique d’autres substances actives
Inhibition du CYP3A4
En tant qu’inhibiteur modéré du CYP3A4, l’apr
épitant (125 mg/80 mg) peut entraîner une élévation
des concentrations plasmatiques des substances actives administrées de façon concomitante et qui
sont métabolisées par le CYP3A4. L’exposition tota
le de substrats du CYP3A4 administrés par voie
orale peut aug
menter jusqu’à 3
fois environ au cours du traitement de 3 jours par EMEND
; l’effet
attendu de l’aprépitant sur les concentration
s plasmatiques des substrats du CYP3A4 administrés par
voie intraveineuse est moindre. EMEND ne doit pas être administré de façon concomitante avec le
pimozide, la terfénadine, l'astémizole ou le cisapride (voir rubrique 4.3). L'inhibition du CYP3A4 par
l'aprépitant pourrait entraîner une élévation des concentrations plasmatiques de ces substances actives,
susceptible de provoquer des réactions graves ou de mettre en jeu le pronostic vital. La prudence
s’impose lors de la co
-
administration d’EMEND et de sub
stances actives administrées par voie orale,
métabolisées principalement par le CYP3A4 et ayant une marge thérapeutique étroite, telles que la
ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l'évérolimus, l'alfentanil, la diergotamine, l'ergotamine, le
fentanyl et la quinidine (voir rubrique 4.4).
Corticostéroïdes
Dexaméthasone : La dose orale habituelle de dexaméthasone doit être réd
uite d’environ 50
% en cas
de co-administration avec EMEND selon le schéma posologique de 125 mg/80 mg. La dose de
dexaméthasone au cours des essais cliniques portant sur les nausées et vomissements induits par une
chimiothérapie (NVIC) a été choisie en tenant compte des interactions entre les substances actives
4.2). L’administration d'EMEND 125
mg en association à 20 mg de dexaméthasone par
voie orale à J1, et l’administration d’E
MEND 80 mg/jour en association à 8 mg de dexaméthasone par
vo
ie orale de J2 à J5, a entraîné une élévation de l’ASC de la dexaméthasone, un substrat du
CYP3A4, de 2,2 fois à J1 et J5.
Méthylprednisolone : La dose habituelle de méthylprednisolone administrée par voie intraveineuse
(voir rubrique
doit être réduite d’environ 25
%, et la dose orale habituelle de méthylprednisolone doit être réduite
d’environ 50
% en cas de co-administration avec EMEND selon le schéma posologique de
125 mg/80
mg. L’administration d’EMEND selo
n le schéma posologique de 125 mg à J1 et
80 mg/jour à J2 et
J3, a augmenté l’ASC de la méthylprednisolone, un substrat du CYP3A4, de
1,3 fois à J1 et de 2,5 fois à J3, lors de la co-administration de 125 mg de méthylprednisolone par voie
intraveineuse à J1 et de 40 mg par voie orale à J2 et J3.
5
Au cours d’un t
rait
ement continu avec la méthylprednisolone, l’ASC de la méthylprednisolone peut
diminuer ultérieurement dans les 2 semaines qui suive
nt l’
initiation du traitement par EMEND, à
cause de l’effet inducteur de l’aprépitant sur le CYP3A4. On peut s’attendre à
ce que cet effet soit
plus prononcé avec la méthylprednisolone administrée par voie orale.
Médicaments chimiothérapeutiques
Lors d’ét
udes de
pharmacocinétique, l’administration d’EMEND à la posolog
ie de 125 mg à J1 et de
80
mg/jour à J2 et J3, n’a pas mo
difié la pharmacocinétique du docétaxel administré par voie
intraveineuse à J1 ou de la vinorelbine administrée par voie intraveineuse à J1 ou
J8. L’effet
d’EMEND sur la pharmacocinétique des substra
ts du CYP3A4 administrés par voie orale étant
supérieur à celui sur la pharmacocinétique des substrats du CYP3A4 administrés par voie
intraveineuse, une interaction avec les médicaments chimiothérapeutiques administrés par voie orale
(par exemple, l’ét
oposide, la
vinorelbine) ne peut être exclue. Il est recommandé d’être prudent et une surveillance supplémentaire
peut être appropriée chez les patients recevant des médicaments métabolisés principalement ou
partiellement par le CYP3A4 (voir rubrique 4.4). Depuis la commercialisation, des évènements de
une administration
et métabolisés princip
alement ou partiellement par le CYP3A4
neurotoxicité, un effet indésirable potentiel de l’ifosfamide, ont été rapportés après
concomitante
d’aprépitant
et
d’ifosfamide
.
Immunosuppresseurs
Une augmentation transitoire modérée, suivie d'une légère diminution de l'exposition aux
immunosuppresseurs métabolisés par le CYP3A4 (tels que la ciclosporine, le tacrolimus, l'évérolimus
et le sirolimus) sont attendues au cours du traitement de 3 jours administré pour la prévention des
nausées et des vomissements associés à une chimiothérapie (NVIC). La durée de traitement de 3 jours
étant courte, les variations de l'exposition limitées et fonction du temps, aucune réduction de la dose
de l'immunosuppresseur n'est recommandée pendant ces 3 jours d'administration concomitante avec
EMEND.
Midazolam
Les effets potentiels des concentrations plasmatiques accrues du midazolam ou d
’autr
es
benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 (alprazolam, triazolam) doivent être envisagés en cas
de co-administration de ces médicaments avec EMEND (125 mg/80 mg).
EMEND a augmenté l’ASC du midazolam, un substrat sensible du CYP3A4, de 2,3
fois à J1 et de
3,3
fois à J5, lorsqu’une dose orale unique de 2
mg de midazolam a été associée à J1 et à J5 au
schéma posologique d
’EMEND 125
mg à J1 et 80 mg/jour de J2 à J5.
Dans une autre étude réalisée avec le midazolam par voie intraveineuse, EMEND a été administré à la
posologie de 125 mg à J1 et 80 mg/jour à J2 et J3, et 2 mg de midazolam ont été administrés par voie
jours ainsi qu’à J4,
J8 et J15. EMEND a augmenté l’ASC du mida
zolam de 25
% à J4 et a diminué l’ASC du midazolam
de 19 % à J8 et de 4
% à J15. Ces effets n’ont pas été considérés comm
e cliniquement importants.
Dans une troisième étude réalisée avec le midazolam par voie intraveineuse et par voie orale, EMEND
a été administré à la posologie de 125 mg à J1 et 80 mg/j à J2 et J3, associé à 32
intravein
euse avant l'administration d’EMEND selon le schéma posologique de 3
mg d’ondansétron à
J1, à 12 mg de dexaméthasone à J1 et 8 mg de dexaméthasone de J2 à J4. Cette association
(c’est
-à-
dire EMEND, ondansétron et dexaméthasone) a diminué l’ASC du mi
dazolam administré par
voie orale de 16 % à J6, 9 % à J8, 7 % à J15 et 17
% à J22. Ces effets n’ont pas été considérés co
mme
cliniquement importants.
Une étude supplémentaire a été réalisée avec administration intraveineuse de midazolam et
d’EMEND. 2
mg de midazolam ont été administrés par voie intraveineuse 1 heure après une prise
unique d’EMEND 125 mg par voie orale. L’AS
C plasmatique du midazolam a été augmentée de
1,5
fois. Cet effet n’a pas été considéré comme cliniquement important.
6
Induction
En tan
t qu’
inducteur léger du CYP2C9, du CYP3A4 et de la glucuronidati
on,
deux
semaines
l’aprépitant peut
diminuer les concentrations plasmatiques des substrats éliminés par ces voies au cours des
suivant la mise en route du traitement. Cet effet peut n’apparaît
re qu
’a
près la fin du
traitement de 3 jours par EMEND. Pour les
substrats du CYP2C9 et du CYP3A4, l’induction est
transitoire avec un effet maximum atteint 3 à 5 jours après la fin du traitement de 3 jours par EMEND.
L’effet persiste pendant quelques jours
, diminue ensuite lentement et est cliniquement non significatif
deux semaines après la fin du traitement par EMEND. Une induction légère de la glucuronidation est
mg d’aprépitant administrés par voie orale pendant 7
jours. Il n
’y a
pas
de données concernant les effets sur le CYP2C8 et le CY
P2C19. La prudence s’impose lors de
l’administration, pen
dant
cette période, de warfarine, d’acénocoumarol, de tolbutamide, de
phénytoïne ou d’autres substances actives connues pour être métab
olisées par le CYP2C9.
Warfarine
Chez les patients sous traitement chronique par la warfarine, le temps de Quick (INR) doit être
surveillé étroitement au cours du traitement par EMEND et pendant les 2 semaines suivant chaque
cure de 3
jours
également constatée avec 80
d’EMEND pour l
a prévention des nausées et vomissements induits par une
chimiothérapie (voir rubrique
4.4). Lors de l’administration d’u
ne dose unique de 125
mg d’EMEND
à J1, et de 80 mg/jour à J2 et J3, à des sujets sains stabilisés traités au long cours par la warfarine, il
n
’y a pas
eu d’effet d’EMEND sur l’ASC plasmatique de la R
(+) ou de la S(-) warfarine à J3 ;
cependant, il y a eu une réduction de 34 % de la concentration résiduelle de la S(-) warfarine (un
substrat du CYP2C9), accompagnée d’une diminution de 14
%
de l’
INR, 5 jours après la fin du
traitement par EMEND.
Tolbutamide
EMEND, administré à la dose de 125 mg à J1 et de 80 mg/j
our à J2
et J3, a abaissé l’ASC du
tolbutamide (un substrat du CYP2C9) de 23 % à J4, de 28 % à J8 et de 15 % à J15, lors de
l’admin
istrati
on d’une dose orale unique de 500
mg de tolbutamide avant
l’administration d’EMEND
selon le schéma posologique de 3 jours et à J4, J8 et J15.
Contraceptifs hormonaux
L’efficacité des contraceptifs hormonaux peut être réduite pendant l'administration d’E
MEND et au
cours des 28 jours qui la suivent. Des méthodes alternatives de contraception non hormonale doivent
être utilisées au cours du traitement par EMEND et pendant les 2 mois qui suivent la dernière prise
d’EMEND.
Dans une étude clinique, des doses un
iques
d’un contraceptif oral contenant de l’éthinylestrad
iol et de
mg d’ondansétron par voie intrave
ineuse à J8 et à
la noréthindrone ont été administrées de J1 à J21 avec EMEND pris selon le schéma posologique de
125 mg à J8 et 80 mg/jour à J9 et J10, associé à 32
étude
,
la dexaméthasone par voie orale à la posologie de 12 mg à J8 et 8 mg/jour à J9, J10 et J11. Dans cette
il y a eu, de J9 à J21, une diminution allant jusqu’à 64
% des concentrations résiduelles
d’éthinylestradiol et une diminution al
lant ju
squ’à 60
% des concentrations résiduelles de
noréthindrone.
Antagonistes 5-HT
3
Au cours des études cliniques d’in
tera
ction, l’aprépitant n’a pas eu d’effet cliniquement
significatif
sur la pharmacocinétique de l’ondansétron, du granisétron ou de l’
hydrodolasétron (le métabolite actif
du dolasétron).
Effet d’autres médicaments sur la pharmacocinétique de l’aprépitant
La co-
administration d’EMEND et de substances actives inhibant l’activité du CYP3A4 (telles que le
kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole, le posaconazole, la clarithromycine, la télithromycine, la
néfazodone et les inhibiteurs de protéase) doit être envisagée avec précaution, une augmentation de
plusieurs fois des concentrations plasmatiques d'aprépitant étant attendue avec cette association (voir
rubrique 4.4).
7
La co-
administration d’EMEND
et de substances actives induisant fortement l’activité d
u CYP3A4
(telles que la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital) doit être évitée, une telle
association entraînant des diminutions des concentrations plasmatiques de l'aprépitant et donc une
diminution de l’efficacité d’EMEND. La co
-adm
inistration d’EMEND et de préparations à base de
plantes contenant du millepertuis (Hypericum
perforatum
) n’est pas recommandée.
Kétoconazole
d’un schéma posologique
de
10 jours de 400
mg/jour de kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, l’ASC de l’aprépitant a
augmenté d’environ 5
fois et la demi-vie terminale moy
enne de l’aprépitant a augmenté d’environ
3 fois.
Rifampicine
Lors de l'administration d'une dose unique de 375 m
g d’aprépitant à J9
Lors de l'administration d'une dose unique de 125 mg
d’aprépitant à J5
d’un schéma posologique de
14 jours de 600
mg/jour de rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4, l’ASC de l’apré
pitant a
diminué de 91 % et la demi-vie terminale moyenne a diminué de 68 %.
Population pédiatrique
Les études d'interactions ont été réalisées uniquement chez l'adulte.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Contraception chez les hommes et les femmes
L’e
fficacité des contraceptifs hormonaux peut être réduite pen
dant l'administration d’EMEND et au
cours des 28 jours qui la suivent. Des méthodes alternatives de contraception non hormonale doivent
être utilisées au cours du traitement par EMEND et pendant les 2 mois qui suivent la dernière prise
d'EMEND (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Grossesse
Il n'y a pas de données cliniques disponibles sur l'utilisation de l'aprépitant chez la femme enceinte. La
toxicité potentielle de l’aprépitant sur la reproduction n’a p
as été complètement décrite, car les
niveaux d’exposition supérieurs à ceux obtenus chez l’
homme en thérapeutique à la dose de
125 mg/80
mg n’ont pu être atteints dans les études chez l’animal. Ces études n’ont pas mis en
évidence d’effets délétères d
irects ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire ou
fœtal, l'accouchement ou le développement post
-natal (voir rubrique 5.3). Les effets potentiels des
altérations de la régulation de la neurokinine sur la reproduction ne sont pas connus. EMEND ne doit
pas être utilisé au cours de la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
L’aprépitant est
exc
rété dans le lait des rates allaitantes. On ne sait pas si l’aprépitant est excrété dans
le lait maternel humain ; par conséquent,
il n’
es
t pas recommandé d’allaiter au cours d’un traitement
par EMEND.
Fertilité
Les effets potentiels de l'aprépitant sur la fertilité n'ont pas été pleinement définis car les niveaux
d'exposition supérieurs à l'exposition chez l'homme n'ont pu être atteints dans les études chez l'animal.
Ces études de fertilité n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la
procréation, la fertilité, le développement embryonnaire, ou fœtal ou le nombre de spermatozoïdes et
leur motilité (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules
et à utiliser des machines
EMEND peut avoir une influence m
ineure sur l’aptitude à conduire des
(voir rubrique 4.8).
véhicules, à faire du vélo et à
utiliser des machines. Des étourdissements et une fatigue peuvent sur
venir après la prise d’EMEND
8
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Le profil de
sécurité de l’aprépitant a été évalué chez environ 6
500 adultes dans plus de 50 essais
cliniques et chez 184 enfants et adolescents dans 2 essais cliniques pédiatriques contrôlés.
Les effets indésirables les plus fréquents, rapportés avec une incidence supérieure chez les patients
adultes
traités par l’aprépitant comparés à ceux recevant un traitement standard dans le cadre d’une
Chimiothérapie Hautement Emétisante (CHE), ont été : hoquet (4,6 %
versus
2,9 %), élévation de
l'alanine aminotransférase (ALAT) (2,8 %
versus
1,1 %), dyspepsie (2,6 %
versus
2,0 %),
constipation (2,4 %
versus
2,0 %), céphalées (2,0 %
versus
1,8 %) et diminution de l'appétit (2,0 %
%). L’
effet indésirable le plus fréquent, rapporté avec une incidence supérieure chez les
patients traités par l'aprépitant comparés à ceux recevant un traitement standard dans le cadre d’une
Chimiothérapie Moyennement Emétisante (CME), a été la fatigue (1,4 %
versus
0,9 %).
Les effets indésirables les plus fréquents, rapportés avec une incidence supérieure chez les patients
pédiatriques traités par l'aprépitant comparés à ceux recevant un traitement contrôle pendant leur
chimiothérapie anticancéreuse émétisante, ont été : hoquet (3,3 %
versus
0,0 %) et bouffées
congestives (1,1 %
versus
0,0 %).
Liste des effets indésirables présentée sous forme de tableau
Les effets indésirables suivants ont été observés avec une incidence supérieure chez les patients
versus
0,5
par l’aprépitant comparés à ceux recevant un traitement
standard
d’après une analyse poolée des études cliniques réalisées avec des chimiothérapies hautement
et
moyennement émétisantes (CHE et CME), ou depuis la mise sur le marché. Les catégories de
fréquences mentionnées dans le tableau sont basées sur les études menées chez les adultes ; les
fréquences observées lors des études pédiatriques ont été similaires ou inférieures, sauf mention dans
le tableau. Certains effets indésirables moins fréquents dans la population adulte n'ont pas été
observés lors des études pédiatriques.
adultes ou pédiatriques traités
: très fréquent (≥
1/10)
; fréquent (≥
1/100 à < 1/10) ; peu fréquent
(≥
1/1 000 à < 1/100) ; rare
(≥
1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée
(ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Définition des fréquences
Classes de systèmes d’organes
Infections et infestations
Affections hématologiques et du
système lymphatique
Affections du système
immunitaire
Troubles du métabolisme et de
la nutrition
Affections psychiatriques
Effet indésirable
candidose, infection à staphylocoques
neutropénie fébrile, anémie
Fréquence
rare
peu fréquent
fréquence
indéterminée
fréquent
rare
peu fréquent
rare
fréquent
peu fréquent
rare
rare
rare
peu fréquent
rare
peu fréquent
réactions d’hypersensibilité incluant réactions
anaphylactiques
diminution de l’appétit
polydipsie
anxiété
désorientation, humeur euphorique
Affections du système nerveux
céphalées
étourdissements, somnolence
troubles cognitifs, léthargie, dysgueusie
Affections oculaires
conjonctivite
acouphènes
palpitations
bradycardie, troubles cardiovasculaires
bouffées de chaleur/bouffées congestives
9
Affections de l’oreille et du
labyrinthe
Affections cardiaques
Affections vasculaires
Classes de systèmes d’organes
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales
Affections gastro-intestinales
hoquet
Effet indésirable
douleur oro-pharyngée, éternuements, toux,
écoulement rétro-nasal, irritation de la gorge
constipation, dyspepsie
éructation, nausées
†
, vomissements
†
, reflux
gastro-
œsophagien,
sèche, flatulence
Fréquence
fréquent
rare
fréquent
peu fréquent
douleur abdominale, bouche
rare
perforation d’ulcère duodénal, stomatite,
distension abdominale, selles dures, colite
neutropénique
Affections de la peau et du tissu
sous-cutané
rash, acné
réaction de photosensibilité, hyperhydrose,
séborrhée, lésions cutanées, rash pruritique,
syndrome de Stevens-Johnson/syndrome de
Lyell
prurit, urticaire
Affections musculo-
squelettiques et systémiques
Affections du rein et des voies
urinaires
Troubles généraux et anomalies
dysurie
pollakiurie
fatigue
asthénie, malaise
faiblesse musculaire, spasmes musculaires
peu fréquent
rare
fréquence
indéterminée
rare
peu fréquent
rare
fréquent
peu fréquent
rare
fréquent
peu fréquent
rare
au site d’administration
œdème, gêne th
oracique, trouble de la démarche
Investigations
élévation des ALAT
élévation des ASAT, élévation des phosphatases
alcalines sanguines
présence de globules rouges dans les urines,
diminution du sodium sanguin, perte de poids,
diminution du nombre de neutrophiles, présence
de glucose dans les urines, augmentation de la
diurèse
†
Les nausées et vomissements étaient des paramètres d’efficacité au cours des 5
chimiothérapie et n’étaient rapportés comme effets indésirables qu’ensuite.
Description de certains effets indésirables
Les profils des effets indésirables observés chez les adultes
premiers jours suivant la
lors de l’extension à des cycles multiples
d'études dans le cadre de chimiothérapies hautement et moyennement émétisantes (CHE et CME),
allant jusqu’à 6
cycles supplémentaires de chimiothérapie, ont été généralement similaires à ceux
observés au cours du cycle 1.
Dans une étude clinique supplémentaire contrôlée
versus
comparateur actif, réalisée chez
1 169 patients adultes recevant de l'aprépitant et une chimiothérapie hautement émétisante (CHE), le
profil des effets indésirables a été généralement similaire à celui observé au cours des autres études
réalisées avec l'aprépitant dans le cadre de chimiothérapies hautement émétisantes (CHE).
Etudes non-NVIC
D’autres
effets indésirables ont été rapportés chez des patients adultes traités par une dose unique de
40 mg d
’aprépitant pour des nausées et vomissem
ents post-opératoires (NVPO) avec une incidence
supérieure à cell
e observée chez les patients traités par l’ondansétron
: douleur abdominale haute,
bruits intestinaux anormaux, constipation*, dysarthrie, dyspnée, hypoesthésie, insomnie, myosis,
10
nausées, troubles sensoriels, gêne stomacale, subiléus*, bai
sse de l’acuité
visuelle, respiration
sifflante.
* rapporté chez des patients prenant une plus forte dose d'aprépitant
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration
–
voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
En ca
s
de surdosage, EMEND doit être arrêté et des mesures générales symptomatiques ainsi qu’une
surveillance clinique doivent être mise
s en œuvre. En raison de l’activité
antiémétique de
l’aprépitant,
les médicaments provoquant des vomissements peuvent ne pas être efficaces.
L’aprépitant ne peut être éliminé par hémodialyse.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Groupe pharmacothérapeutique : Antiémétiques et antinauséeux, Code ATC : A04AD12
L’aprépitant est un antagoniste sélec
tif à haute affinité pour les récepteurs de la substance P
neurokinine 1 (NK
1
) humaine.
Traitement de 3 jours par l'aprépitant chez les adultes
Au cours de deux études randomisées en double aveugle incluant un total de 1 094 patients adultes
sous chimiothérapie avec une dose de cisplatine
70 mg/m
2
,
l’aprépitant en association à un schéma
posologique ondansétron/dexaméthasone (voir rubrique 4.2) a été comparé à un schéma posologique
standard (placebo plus 32 mg d'ondansétron administré en intraveineux à J1 plus 20 mg de
Bien qu’une
dose intraveineuse de 32
mg d’ondansétron ait été
utilisée dans les études cliniques, celle-ci
n’est
plus
la dose recommandée. Voir le Résu
mé des Caractéristiques du Produit de l’antagoniste
5-HT
3
choisi
pour plus d’informations sur la posologie appropriée
.
L’effi
cacité a été évaluée sur la base du critère composite suivant : réponse complète (définie par
l’absence d’épisodes émétiques et l’
absence de recours à un traitement de secours), principalement au
cours du cycle 1. Les résultats ont été évalués individuellement pour chaque étude ainsi que pour les
2 études combinées.
dexaméthasone par voie orale à J1 et 8 mg par voie orale deux fois par jour de J2 à J4).
11
Un résumé des résultats clés issus de l’analyse combinée des études
est donné dans le Tableau 1.
Tableau 1
Dans le cadre d’une chimiothérapie hautement émétisante,
pourcentage de patients adultes répondeurs par groupe et phase de traitement
–
cycle 1
Aprépitant
CRITERES COMPOSITES
(N= 521)
%
†
Traitement standard
(N= 524)
%
†
Différences*
%
(IC 95 %)
Réponse complète (pas de vomissements et pas de traitement de secours)
Total (0-120 heures)
67,7
47,8
19,9
0-24 heures
86,0
73,2
12,7
25-120 heures
71,5
51,2
20,3
CRITERES INDIVIDUELS
(14,0 ; 25,8)
(7,9 ; 17,6)
(14,5 ; 26,1)
Pas de vomissements (pas d’épisodes émétiques avec ou sans traitement de secours)
Total (0-120 heures)
0-24 heures
25-120 heures
71,9
86,8
76,2
49,7
74,0
53,5
22,2
12,7
22,6
(16,4 ; 28,0)
(8,0 ; 17,5)
(17,0 ; 28,2)
(1,6 ; 12,8)
(1,5 ; 12,6)
Pas de nausées significatives (VAS max < 25 mm sur une échelle de 0 à 100 mm)
Total (0-120 heures)
72,1
64,9
7,2
25-120 heures
74,0
66,9
7,1
co
ncomitantes,
logistiques.
†
* Les intervalles de confiance ont été calculés sans ajustement en fonction du sexe et des chimiothérapies
lesquels avaient été pris en compte dans l’analyse primaire du risque relatif et des modèles
Un patient dans le groupe aprépitant a été exclu de l'analyse globale et de celle de la phase retardée, ses données
n'étant disponibles que pour la phase aiguë ; un patient recevant le traitement standard a été exclu de l'analyse
globale et de celle de la phase aiguë, ses données n'étant disponibles que pour la phase retardée.
Dans l’analyse combinée, le
délai
estimé jusqu’au premier vom
issement est donné par la courbe
de Kaplan-Meier sur la Figure 1.
Figure 1
Pourcentage de patients adultes recevant une chimiothérapie hautement émétisante
et indemnes de vomissements
Aprépitant (N=520)
Traitement standard (N=523)
–
cycle 1
100%
90%
Pourcentage de patients
80%
70%
60%
50%
40%
0
0
12
24
36
48
60
72
84
96
108
120
Temps (heures)
Des différences statistiquem
ent significatives
individuellement dans chacune des 2 études.
dans l’efficacité ont également été observées
12
Dans le cadre de ces 2 mêmes études cliniques, 851 patients adultes ont poursuivi une extension de
l’évaluation lors des cycles ultérieurs allant jusqu’à 5
cycles supplémentaires de chimiothérapie.
L’efficacité du schéma aprépitant s’est apparemment maintenue dur
ant tous les cycles.
Dans une étude randomisée, en double aveugle, réalisée sur un total de 866 patients adultes
(864 femmes, 2 hommes) recevant une chimiothérapie comprenant soit du cyclophosphamide 750-
1 500 mg/m
2
, soit du cyclophosphamide 500-1 500 mg/m
2
et de la doxorubicine (
60 mg/m
2
) ou de
l’épir
ubicine (
100 mg/m
2
), l’aprépitant en association à un traitement ondansétron/dexaméthas
one
(voir rubrique 4.2) a été comparé à un traitement standard
(
placebo plus 8 mg d'ondansétron par voie
orale (2 fois à J1 et toutes les 12 heures à J2 et J3) plus 20 mg de dexaméthasone par voie orale à J1
).
L’efficacité a été évaluée sur la base du cri
tère composite
: réponse complète (définie par l’absence
d’épisodes émétiques et l’absence de recours à un traitement
de secours), principalement au cours du
cycle 1.
Un résumé des
résultats clés de l’étude est donné dans le Tableau
2.
Tableau 2
Dans le
cadre d’une chimiothérapie moyennement émétisante,
Aprépitant
Traitement standard
(N= 424)
%
%
(IC 95 %)
Différences*
pourcentage de patients adultes répondeurs par groupe et phase de traitement - cycle 1
CRITERES COMPOSITES
(N= 433)
%
†
Réponse complète (pas de vomissements et pas de traitement de secours)
42,5
8,3
50,8
Total (0-120 heures)
6,7
69,0
75,7
0-24 heures
6,3
49,1
25-120 heures
55,4
CRITERES INDIVIDUELS
(1,6 ; 15,0)
(0,7 ; 12,7)
(-0,4 ; 13,0)
Pas de vomissements (pas d’épisod
es émétiques avec ou sans traitement de secours)
Total (0-120 heures)
0-24 heures
25-120 heures
75,7
87,5
80,8
58,7
77,3
69,1
17,0
10,2
11,7
(10,8 ; 23,2)
(5,1 ; 15,3)
(5,9 ; 17,5)
(-1,3 ; 11,9)
(-4,2 ; 6,8)
(-2,6 ; 10,3)
Pas de nausées significatives (VAS max < 25 mm sur une échelle de 0
Total (0-120 heures)
60,9
55,7
0-24 heures
79,5
78,3
25-120 heures
65,3
61,5
* Les intervalles de confiance ont été
relatif et des modèles logistiques.
†
à 100 mm)
5,3
1,3
3,9
calculés sans ajustement en fonction de la tranche d’âge (<
55 ans,
55 a
ns) et du groupe d’investigateur, lesquels avaient été pris en compte dans l’analyse primaire du risque
Un patient dans le groupe aprépitant a été exclu de l'analyse globale et de celle de la phase retardée, ses données
n'étant disponibles que pour la phase aiguë.
Dans le cadre de cette même étude clinique, 744 patients adultes ont poursuivi une extension de
l’évaluation lors des
cycles ultérieur
s allant jusqu’à 3
cycles supplémentaires de chimiothérapie.
L’efficacité du schéma aprépitant s’est apparemment maintenue durant tous les cycles.
Dans une seconde étude clinique multicentrique, randomisée, en double aveugle, sur des groupes
parallèles, l'aprépitant a été comparé au traitement standard chez 848 patients adultes (652 femmes,
196 hommes) recevant une chimiothérapie qui comportait une administration intraveineuse, quelle
que soit la dose d'oxaliplatine, de carboplatine, d'épirubicine, d'idarubicine, d'ifosfamide, d'irinotécan,
de daunorubicine, de doxorubicine ; du cyclophosphamide par voie intraveineuse (< 1 500 mg/m
2
) ;
ou de la cytarabicine par voie intraveineuse (> 1g/m
2
). Les patients sous aprépitant recevaient une
13
chimiothérapie pour divers types de tumeurs dont 52 % de cancers du sein, 21 % de cancers
gastro-intestinaux y compris le cancer colorectal, 13 % de cancers pulmonaires et 6 % de cancers
gynécologiques. L'aprépitant en association à un traitement ondansétron/dexaméthasone (voir
rubrique 4.2) a été comparé au traitement standard (placebo associé à 8 mg d'ondansétron par voie
orale (2 fois à J1 et toutes les 12 heures à J2 et J3) plus 20 mg de dexaméthasone par voie orale à J1).
L'efficacité était basée sur l'évaluation du critère primaire et du principal critère secondaire suivants :
pas de vomissements pendant toute la période (de 0 à 120 heures après la chimiothérapie), évaluation
de la sécurité d'emploi et de la tolérance de l'aprépitant pour le traitement des nausées et
vomissements induits par une chimiothérapie (NVIC) ainsi que la réponse complète (pas de
vomissements et pas de traitement de secours) pendant toute la période (0 à 120 heures après la
chimiothérapie). De plus, le critère « Pas de nausées significatives pendant toute la période
(0-120 heures après la chimiothérapie) » a été évalué à titre exploratoire et dans les phases aiguë et
retardée sous forme d'analyse post-hoc.
Un résumé des résultats clés de l'étude est donné dans le tableau 3.
Tableau 3
Dans le cadre d
’une chimiothérapie moyennement émétisante,
pourcentage de patients adultes répondeurs par groupe et phase de traitement pour l'étude 2
Aprépitant
(N= 425)
%
Traitement standard
(N= 406)
%
%
(IC 95 %)
Différences*
–
cycle 1
Réponse complète (pas de vomissements et pas de traitement de secours)
Total (0-120 heures)
68,7
56,3
12,4
0-24 heures
89,2
80,3
8,9
25-120 heures
70,8
60,9
9,9
(5,9 ; 18,9)
(4,0 ; 13,8)
(3,5 ; 16,3)
Pas de vomissement
s (pas d’épisodes émétiques avec ou
sans traitement de secours)
Total (0-120 heures)
76,2
62,1
14,1
(7,9 ; 20,3)
0-24 heures
92,0
83,7
8,3
(3,9 ; 12,7)
25-120 heures
77,9
66,8
11,1
(5,1 ; 17,1)
Pas de nausées significatives (VAS max < 25 mm sur une échelle de 0 à 100 mm)
Total (0-120 heures)
73,6
66,4
7,2
0-24 heures
90,9
86,3
4,6
25-120 heures
74,9
69,5
5,4
tumeur, lesquels avaient été pris en com
pte
(1,0 ; 13,4)
(0,2 ; 9,0)
(-0,7 ; 11,5)
* Les intervalles de confiance ont été calculés sans ajustement en fonction du sexe et de la localisation de la
dans l’analyse primaire utilisant des modèles logistiques.
Le bénéfice du traitement par l'aprépitant associé au traitement standard dans la population totale de
l'étude est principalement dû aux résultats observés chez les patients faiblement contrôlés par le
traitement standard tels que les femmes, même si les résultats sont supérieurs en nombre quels que
soient l'âge, le type de tumeur ou le sexe. La réponse complète à l'aprépitant et au traitement standard
a été atteinte chez respectivement 209/324 (65 %) et 161/320 (50 %) des femmes et chez 83/101
(82 %) et 68/87 (78 %) des hommes.
Population pédiatrique
Dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée
versus
comparateur actif, réalisée
chez 302 enfants et adolescents (âgés de 6 mois à 17 ans) recevant une chimiothérapie moyennement
ou hautement émétisante, le traitement par aprépitant a été comparé à un traitement contrôle pour la
prévention des NVIC. L'efficacité de l'aprépitant a été évaluée sur un seul cycle (cycle 1). Les patients
ont eu la possibilité de recevoir
l’
aprépitant en ouvert pour les cycles suivants (optionnel pour les
cycles 2-6) ; cependant l'efficacité n'a pas été évaluée pour ces cycles optionnels. Le traitement par
aprépitant pour les adolescents âgés de 12 à 17 ans (n = 47) était constitué de gélule
s
d’EMEND de
125 mg par voie orale à J1 et de 80 mg/jour à J2 et à J3, en association avec ondansétron à J1. Le
14
traitement par aprépitant pour les enfants âgés de 6 mois à moins de 12 ans (n = 105) était constitué
de poudre pour s
uspension buvable d’EMEND
à 3,0
mg/kg (jusqu'à 125 mg) par voie orale à J1 et à
2,0 mg/kg (jusqu'à 80 mg) par voie orale à J2 et à J3, en association avec ondansétron à J1. Le
traitement contrôle chez les adolescents âgés de 12 à 17 ans (n = 48) et les enfants âgés de 6 mois à
de l'aprépitant à J1, J2 et J3, en association avec
ondansétron à J1. Les administrations d’EMEND ou du
placebo
et d’
ondansétron avaient lieu
respectivement 1 heure et 30 minutes avant le début de
la chimiothérapie. L’utilisation de la
dexaméthasone par voie intraveineuse était autorisée dans le cadre du traitement antiémétique pour les
patients pédiatriques dans les deux groupes d'âge, à la discrétion du médecin. Une réduction de la
dose (50 %) de dexaméthasone était requise chez les patients pédiatriques recevant aprépitant.
moins de 12 ans (n = 102) se composait
d’un placebo
Aucune réduction de dose n’était
requise chez les patients pédiatriques recevant le traitement
contrôle. Parmi les patients pédiatriques, la dexaméthasone faisait partie du traitement au cours du
cycle 1 chez 29 % de ceux recevant aprépitant et chez 28 % de ceux recevant le traitement contrôle.
L'action antiémétique d'EMEND a été évaluée sur une période de 5 jours (120 heures) après
l
’initiation de l
a chimiothérapie à J1. Le critère d'évaluation principal était la réponse complète dans
la phase retardée (25 à 120 heures après le début de la chimiothérapie) du cycle 1. Un résumé des
résultats clés de l'étude est présenté dans le tableau 4.
Tableau 4
Nombre (%) de patients pédiatriques présentant une réponse complète et aucun vomissement par
groupe de traitement et par phase
–
cycle 1 (population en intention de traiter)
Traitement par aprépitant
n/m (%)
Traitement
contrôle
n/m (%)
CRITERE PRINCIPAL
Réponse complète* - Phase retardée
AUTRES CRITERES PREDEFINIS
Réponse complète* - Phase aiguë
Réponse complète* - Phases aiguë et retardée
Pas de vomissement
§
- Phases aiguë et retardée
*
77/152 (50,7)
†
101/152 (66,4)
‡
61/152 (40,1)
†
39/150 (26,0)
78/150 (52,0)
30/150 (20,0)
32/150 (21,3)
71/152 (46,7)
†
Réponse complète = Pas de vomissement ni de haut-le-
cœur
p < 0,01 par rapport au traitement contrôle.
p < 0,05 par rapport au traitement contrôle.
ni de nausées et pas de recours à des
traitements de secours.
†
‡
§
Pas de vomissement = pas de vomissement ni de haut-le-
cœur ni d
e nausées.
n/m = Nombre de patients présentant une réponse souhaitée / nombre de patients inclus à cet instant.
Phase aiguë : 0 à 24 heures après l'initiation de la chimiothérapie.
Phase retardée : 25 à 120 heures après l'initiation de la chimiothérapie.
Phases aiguë et retardée : 0 à 120 heures après l'initiation de la chimiothérapie.
Le délai
estimé jusqu’au premier vom
issement après
l’initiation de la chimiothérapie é
tait plus long
avec le traitement par l'aprépitant (le délai
estimé médian jusqu’au pr
emier vomissement était de
94,5 heures) par rapport au groupe de traitement contrôle (le délai
estimé médian jusqu’au pr
emier
vomissement était de 26,0 heures), comme illustré par la courbe de Kaplan-Meier en Figure 2.
15
Figure 2
jusqu’au premier épis
ode de vomissement à partir du début de l'administration de la
chimiothérapie dans la population pédiatrique pendant les phases aiguë et retardée
–
cycle 1
(population en intention de traiter)
Délai
Une analyse de l'efficacité au cycle 1 dans les sous-groupes a démontré que, indépendamment de la
catégorie d'âge, du sexe, de l'utilisation de la dexaméthasone pour la prophylaxie antiémétique, et du
potentiel émétogène de la chimiothérapie, le traitement par aprépitant a permis un meilleur contrôle
que le traitement contrôle selon les critères d'évaluation de réponse complète.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
L’aprépitant présen
te une pharmacocinétique non linéaire. La clairance et la biodisponibilité absolue
diminuent toutes deux avec l’augmentation de la dose.
Absorption
La biodisponibilité absolue moyenne de l’aprépitant par voie orale est de 67
% pour la gélule de
80 mg et de 59 % pour la gélule de 125 mg. Le pic moyen de concentration plasmatique (C
max
) de
l’aprépitant est survenu aux environs de la 4
ème
heure (t
max
). L’administration orale de la gélule avec
un petit déjeuner standard d’environ 800
Kcal a entraîné une augmentation de 40 %
de l’ASC de
l’aprépitant. Cette augmentation n’e
st pas jugée pertinente sur le plan clinique.
La pharmacocinétique de l’aprépitant est non linéaire sur l’éventail des doses cliniques. Chez le jeune
adulte sain, l’augmentation de l’ASC
0-
a été de 26 % supérieure à la proportionnalité de la dose, pour
des doses uniques de 80 et de 125 mg administrées non à jeun.
Après admin
istration orale d’une dose unique de 125
mg d’EMEND à J1 et de 80
mg une fois par jour
à J2 et J3, l’ASC
0-24h
(moyenne ± ET) a été de 19,6 ± 2,5 µg
•
h/mL et de 21,2 ± 6,3 µg
•
h/mL à J1 et J3
respectivement. La C
max
a été de 1,6 ± 0,36 µg/mL et de 1,4 ± 0,22 µg/mL à J1 et J3 respectivement.
Distribution
L’aprépitant se lie fortement aux protéines, avec une moyenne de 97
%. La moyenne géométrique du
volume apparent de distrib
ution à l’état d’équilibre (Vd
ss
) est d’environ 66
L
chez l’homme.
Biotransformation
L’aprépitant subit un métabolisme important. Chez le jeune adulte sain, l’aprépitant représente
environ 19 % de la radioactivité mesurée au niveau du plasma durant les 72 heures qui suivent
l’administration d’une dose intraveineuse unique de 100
mg de fosaprépitant, une prodrogue de
l’aprépitant, marqué au [
14
C], ce qui indique une présence substantielle de métabolites au niveau du
plasma. Douze
métabolites de l’aprépitant
ont été identifiés dans le plasma humain. Le métabolisme
de l’aprépitant intervient largement via l’oxydation au niveau du cycle de la morpholine et de ses
chaînes latérales, les métabolites qui en résulte
nt n’étan
t que faiblement actifs. Les études réalisées
in
16
vitro
sur des microsomes hépatiques humains indiquent que l’aprépitant est tout d’abord métabolisé
au niveau du CYP3A4, et potentiellement dans une moindre proportion par les CYP1A2 et CYP2C19.
Elimination
L’aprépitant n’est pas excrété sous forme
inchangée dans les urines. Les métabolites sont excrétés
dans les urines et, par voie
biliaire, dans les fèces. Après administration à des sujets sains d’une dose
intraveineuse unique de 100 mg de fosaprépitant, une pro
drogue de l’aprépitant, marqué au [
14
C],
57 % de la radioactivité ont été récupérés dans les urines et 45 % dans les fèces.
La clairance plasmatique de l’aprépitant est dose
-
dépendante et décroît avec l’augmentation de la
dose, allant de 60 à 72 mL/min environ dans la fourchette des doses thérapeutiques. La demi-vie
terminale varie d'environ 9 à 13 heures.
Pharmacocinétique chez des populations particulières
Après administration orale d’une dose unique de 125 mg d’aprépitant à J1
et de 80 mg
une
fois par jour de J2 à J5, l’ASC
0-24h
de l’apré
pitant a été supérieure de 21 % à J1 et de 36 % à J5
chez les sujets âgés (
65 ans) comparés aux jeunes adultes. La C
max
a été supérieure de 10 % à J1 et
Sujet âgé :
de 24 % à J5 chez les sujets âgés comparés aux jeunes adultes. Ces différences ne sont pas
considérées comme étant cliniquement significatives. Aucun ajustement posologique d
’EMEND n’est
nécessaire chez les patients âgés.
Après administration orale d’une dose unique de 125 mg d’aprépit
ant, la C
max
d
e l’aprépitant a
été supérieure de 16 % chez les femmes comparées aux hommes. La demi-
vie de l’aprépitant a été
Sexe :
inférieure de 25 % chez les femmes comparées aux hommes, et son t
max
survient approximativement
au même moment. Ces différences ne sont pas considérées comme étant cliniquement significatives.
Aucun ajustement posologique d’EMEND n’est nécessaire en fonction du sexe
.
Insuffisance hépatique :
Une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-
Pugh)
n’affecte pas la
pharmacocinétiqu
e de l’ap
répitant de façon cliniquement significative. Aucun ajustement posologique
n’est nécessaire chez les patients en insuffisance h
épatique légère. On ne peut pas tirer de conclusions
concernant l’influence d’une insuffisance hépatique modérée (classe
B de Child-Pugh) sur la
pharmacocinétique de l’ap
répitant à partir des données actuellement disponibles. On ne dispose
d’aucune donnée
clinique ni pharmacocinétique chez des patients en insuffisance hépatique sévère
(classe C de Child-Pugh).
Insuffisance rénale :
Une dose unique de 240
terminal nécessitant une hémodialyse.
Chez les patients en insuffisance rénale sévèr
e,
mg d’aprépitant a
été administrée à des patients en
insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) et à des patients atteints de néphropathie à un stade
l’ASC
0-
de l’aprépitant total (l
ié ou non aux
protéines) a diminué de 21 % et la C
max
a diminué de 32 % comparées à des sujets sains. Chez les
patients atteints de néphropathie à un stade terminal et sous hémodialyse, l’ASC
0-
de l’aprépi
tant
total a diminué de 42 % et la C
max
a diminué de 32 %. En r
aison d’une baisse modeste de la liaison
protéique de l’aprépitant chez les patients atteints de néphropathie, l’ASC de l'aprépitant non lié et
pharmacologiquement actif n’est pas affectée de f
açon significative chez les patients insuffisants
rénaux comparés aux sujets sains. Une hémodialyse réalisée entre 4 et 48 heures après
la prise n’a eu
aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l’aprépitant
; moins de 0,2 % de la dose a été
récupéré au niveau du dialysat.
Aucun ajustement poso
logique d’EMEND
n’est nécessaire chez les patients en insuffisance rénale ni
chez les
patients atteints d’une néphropathie à un stade terminal sous hémodialyse.
Population pédiatrique
: Dans le cadre d'un schéma thérapeutique de 3
jours,
une ASC
0-24h
supérieure à 17 µg
•
h/mL à J1 avec des concentrations (C
min
)
l’administration
des
gélules d'aprépitant (125/80/80 mg) chez des patients adolescents (âgés de 12 à 17 ans) a conduit à
à l’issue de J2 et J3
supérieures à 0,4 µg/mL chez une majorité de patients. Le pic de concentration plasmatique (C
max
)
17
médian était d'environ 1,3 µg/mL à J1, atteint au bout de 4 heures environ. Dans le cadre d'un schéma
thérapeutique de 3
jours, l’administration d’aprépitant en poud
re pour suspension buvable
à l’issue de J2 et J3 supérieures à 0,1
µg/mL chez
(3/2/2 mg/kg) chez des patients âgés de 6 mois à moins de 12 ans a conduit à une ASC
0-24h
supérieure
à 17 µg
•
h/mL à J1 avec des concentrations (C
min
)
à J1, atteint entre 5 et 7 heures.
Une analyse pharmacocinétique de population de l'aprépitant chez des patients pédiatriques (âgés de 6
mois à 17
une majorité de patients. Le pic de concentration plasmatique (C
max
) médian était d'environ 1,2 µg/mL
ans) suggère que le sexe et l’orig
ine ethnique n
’ont aucun effet cliniquement signif
icatif sur
la pharmacocinétique de l'aprépitant.
Relation effet/dose
A l’aide d’un tr
aceur hautement spécifique du récepteur de la NK
1
, des études par tomographie par
émission de positrons (TEP) menées auprès de jeunes
hommes sains ont montré que l’aprépi
tant
pénètre dans le cerveau et se lie aux récepteurs de la NK
1
de façon dose et concentration plasmatiques
dépendante. Les concentrations plasmatiques de l’aprépitant obtenues avec le schéma posologique de
3 jours
d’EME
ND chez les adultes
permettent d’env
isager un taux de liaison aux récepteurs cérébraux
de la NK
1
supérieur à 95 %.
5.3
Données de sécurité préclinique
Les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme, sur la base d
es études
conventionnelles de toxicité à dose unique et à doses répétées, de génotoxicité, du potentiel
cancérigène, de toxicité sur la fonction de reproduction et le développement. Toutefois, il convient de
noter que l’exposition systémique chez des ronge
urs a été comp
arable voire inférieure à l’expositi
on
chez l’hom
me à des doses thérapeutiques de 125 mg/80
mg. En particulier, bien qu’au
cun effet
indésirable n’ait été noté lors des études sur la fonction de reproduction à des niveaux d’exposition
humaine, les expositio
ns chez l’animal ne sont pas suffisa
ntes pour permettre une évaluation adéquate
du risque chez l’homme.
Dans une étude de toxicité juvénile chez des rats traités entre le 10
ème
et le 63
ème
jour après la
naissance, l’aprépitant a
entrainé une ouverture vaginale prématurée chez les femelles à partir de la
dose de 250 mg/kg 2 fois par jour, et une séparation retardée du prépuce chez les mâles à partir de la
fois par jour. Il n’y avait pas de marge
de sécurité pour une exposition clinique
pertinente. Aucun effet lié au traitement sur
l’acc
ouplement, la fertilité ou la survie
embryonnaire/fœtale, ni aucune modif
ication pathologi
que des organes reproducteurs n’ont été
observés. Dans une étude de toxicité juvénile chez les chiens traités entre le 14
ème
et le 42
ème
jour
après la naissance, une diminution du poids des testicules et de la taille des cellules de Leydig a été
observée chez les mâles à la dose de 6 mg/kg/jour, et une augmentation du poids de l'utérus, une
dose de 10 mg/kg 2
ainsi qu’un œdème
des tissus vaginaux ont été observés
chez les femelles à la dose de 4 mg/kg/jour. Il n
’y avait pas de marge
de sécurité pour une exposition
clinique pertinente à l’a
prépitant. Pour un traitement à court terme et à la posologie recommandée, la
pertinence clinique de ces observations est considérée comme peu probable.
hypertrophie de l'utérus et du
col de l’utérus,
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Contenu de la gélule
Saccharose
Cellulose microcristalline (E 460)
Hydroxypropylcellulose (E 463)
Laurilsulfate de sodium
18
Enveloppe de la gélule (125 mg)
Gélatine
Dioxyde de titane (E 171)
Oxyde de fer rouge (E 172)
Oxyde de fer jaune (E 172)
Enveloppe de la gélule (80 mg)
Gélatine
Dioxyde de titane (E 171)
Encre d’imprimerie
Gomme laque
Hydroxyde de potassium
Oxyde de fer noir (E 172)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
4 ans.
Durée de conservation
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de l’humidité.
6.5
Nature et contenu de
l’emballa
ge extérieur
Différents conditionnements avec des dosages différents sont disponibles.
Plaquette en aluminium contenant une gélule de 80 mg.
Plaquette en aluminium contenant deux gélules de 80 mg.
5 plaquettes en aluminium contenant chacune une gélule de 80 mg.
Plaquette en aluminium contenant une gélule de 125 mg.
5 plaquettes en aluminium contenant chacune une gélule de 125 mg.
Plaquette en aluminium contenant une gélule de 125 mg et deux gélules de 80 mg.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions partic
ulières d’éli
mination
Pas d’exigences particulières pour l’élimination
.
7.
TITULAIR
E DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH
É
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
19
8.
NUMÉRO(S
) D’AUTOR
ISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/262/001
EU/1/03/262/002
EU/1/03/262/003
EU/1/03/262/004
EU/1/03/262/005
EU/1/03/262/006
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 11 novembre 2003
Date de dernier renouvellement : 22 septembre 2008
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
20
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
EMEND 125 mg poudre pour suspension buvable
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque sachet contient 125
mg d’a
prépitant. Après reconstitution, 1 mL de suspension buvable
contient 25
mg d’aprépitant.
Excipients à effet notoire
Chaque sachet contient environ 125 mg de saccharose et 468,7 mg de lactose (anhydre).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour suspension buvable.
Poudre rose à rose clair.
4.
4.1
DONNÉES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Prévention des nausées et des vomissements associés à des chimiothérapies anticancéreuses
hautement et moyennement émétisantes chez les enfants et les nourrissons âgés de 6 mois à moins de
12 ans.
EMEND poudre pour suspension buvable est administré dans le cadre d’un schéma th
érapeutique
(voir rubrique 4.2).
4.2
Posologie et mode d’administration
La suspension buvable doit être préparée et la dose mesurée uniquement par un professionnel de
santé.
Posologie
Population pédiatrique
Enfants et nourrissons (âgés de 6 mois à moins de 12 ans, et pesant plus de 6 kg)
EMEND est administré durant 3 jours dans le cadre
d’un schéma thérapeutique comportant un
antagoniste 5-HT
3
. La dose r
ecommandée d’EMEND poudre pour suspension buvable dépend du
poids corporel, comme spécifié dans le tableau ci-dessous. EMEND est administré par voie orale
une heure avant la chimiothérapie
à J1, J2 et J3. Si aucune chimiothérapie n’est admin
istrée à J2 et J3,
EMEND doit être administré le matin. Voir le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de
l'antagoniste 5-HT
3
choisi pour des informations sur la posologie appropriée. Si un corticostéroïde, tel
que la dexaméthasone, est co-administré avec EMEND, la dose de corticostéroïde doit être
administrée à 50 % de la dose habituelle (voir rubriques 4.5 et 5.1).
21
Dose de suspension buvable
d’EMEND
recommandée chez les patients pédiatriques âgés de
6 mois à moins de 12 ans
EMEND suspension
buvable
25 mg/mL
Jour 1
3 mg/kg par voie orale
Dose maximale 125 mg
Jour 2
2 mg/kg par voie orale
Dose maximale 80 mg
Jour 3
2 mg/kg par voie orale
Dose maximale 80 mg
L'efficacité de la poudre pour suspension buvable à 125 mg n'a pas été établie chez les enfants de
12 ans et plus. Pour les adolescents âgés de 12 à 17 ans, EMEND est disponible sous forme de gélules
contenant 125 mg ou 80 mg d'aprépitant.
La sécurité d’emploi et l'efficacité d’EMEND poudr
e pour suspension buvable chez les nourrissons de
moins de 6 mois ou pesant moins de 6
kg n'ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Information générale
données d’efficacité en association avec d’autres corticostéroïdes et d’autres antag
onistes 5-HT
3
sont limitées. Pour plus d’informations
concernant l'administration simultanée avec des
corticostéroïdes, voir rubrique 4.5.
Se référer au RCP de l’antagoni
ste 5-HT
3
co-administré.
Populations particulières
Sexe
Aucun ajustement posologique
Insuffisance rénale
Le
s
n’est nécessaire en fonction du sexe (voir rubrique
5.2).
rénale ou
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance
(voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
chez les patients présentant une insuffisance rénale au stade terminal nécessitant une hémodialyse
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique
légère. Les données disponibles chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée sont
limitées, et aucune donnée chez les patients ayant une insuf
fisance hépatique sévère n’est disponible.
L’aprépitant doit être utilisé avec précaution chez ces patie
nts (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Mode d’administration
La suspension buvable peut être prise avec ou sans aliments.
Pour les modalités de préparation et d'administration de la suspension, voir la rubrique 6.6.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité au principe acti
f ou à l’un des
Co-administrati
on avec
excipients mentionnés à la rubrique
6.1.
le pimozide, la terfénadine, l’astémizole ou
le cisapride (voir rubrique 4.5).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Insuffisants hépatiques modérés à sévères
Les données chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée sont limitées, et aucune
donnée chez les patients ayant une insuffi
sance hépatique sévère n’est disponible.
utilisé avec précaution chez ces patients (voir rubrique 5.2).
Interactions avec le CYP3A4
EMEND doit être utilisé avec précaution chez les patients prenant de façon concomitante par voie
orale des substances actives métabolisées principalement par le CYP3A4 et ayant une marge
22
EMEND doit être
thérapeutique étroite, telles que la
ciclosporine,
le
s
le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus, l’alfentanil,
alcaloïdes dérivés de l’ergot de seigle,
le fentanyl et la quinidine (voir rubrique 4.5). De plus,
l’administration concomitante avec l’irinotécan doit être envisagée a
vec une prudence toute
particulière, cette association pouvant majorer sa toxicité.
Co-administration avec la warfarine (un substrat du CYP2C9)
Chez les patients traités au long cours par la warfarine, l
’
INR (International Normalised Ratio) doit
être étroitement surveillé au cours du traitement par EMEND et pendant 14 jours après chaque cure
de 3
jours
d’EMEND (voir rubrique
4.5).
Co-administration avec les contraceptifs hormonaux
L’efficacité des contraceptifs hormonaux peut être réduite pendant l’administration d’EM
END et au
cours des 28 jours qui la suivent. Des méthodes alternatives de contraception non hormonale doivent
être utilisées au cours du traitement par EMEND et pendant les 2 mois qui suivent la dernière prise
d’EMEND (voir rubrique
4.5).
Excipients
EMEND, poudre pour suspension buvable contient du saccharose et du lactose. Son utilisation est
déconseillée chez les patients présentant des pr
oblèmes
un déficit en sucrase/isomaltase.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par sachet, c
’
est-à-dire qu
’
il est
essentiellement « sans sodium ».
héréditaires rares d’intolérance au fructose ou
au galactose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, un déficit total en lactase ou
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et a
utres formes d
’interactions
L’aprépitant (125
mg/80 mg) est un substrat, un inhibiteur modéré et un inducteur du CYP3A4.
L’aprépitant est également un inducteur du CYP2C9. Au cours du traitement par EMEND, le
CYP3A4 est inhibé. Après la fin du traitement, EMEND entraîne une induction transitoire légère du
CYP2C9, du CYP3
A4
digoxine.
Effet de
et de la glucuronidation. L’aprépitant ne semble
pas interagir avec le
transporteur de la glycoprotéine
P comme le suggère l’absence d'interaction de l’aprépitant avec la
l’apr
épit
ant sur la pharmacocinétique d’autres substances
actives
Inhibition du CYP3A4
En tant qu’inhibiteur modéré du CYP3A4, l’aprépitant (125
mg/80 mg) peut entraîner une élévation
des concentrations plasmatiques des substances actives administrées de façon concomitante et qui
L’ex
position totale de substrats du CYP3A4 administrés par voie
orale peut augmenter jusqu’à 3
fois environ au cours du traitement de 3 jours par EMEND
; l’effet
attendu de l’aprépitant sur les
concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A4 administrés par
voie intraveineuse est moindre. EMEND ne doit pas être administré de façon concomitante avec le
sont métabolisées par le CYP3A4.
pimozide, la terfénadine, l’astémizole ou le cisapride (voir rubrique 4.3). L’inhibition du
CYP3A4 par
l’
aprépitant pourrait entraîner une élévation des concentrations plasmatiques de ces substances
actives, susceptible de provoquer des réactions graves ou de mettre en jeu le pronostic vital. La
prudence s’impose lors de la co
-
administration d’E
MEND et de substances actives administrées par
voie orale, métabolisées principalement par le CYP3A4 et ayant une marge thérapeutique étroite,
telles que la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus, l’alfentanil, la diergotamine,
l’ergotamin
e, le fentanyl et la quinidine (voir rubrique 4.4).
Corticostéroïdes
Dexaméthasone : La dose orale habituelle de dexa
méthasone doit être réduite d’environ 50
% en cas
de co-administration avec EMEND selon le schéma posologique de 125 mg/80 mg. La dose de
dexaméthasone au cours des essais cliniques portant sur les nausées et vomissements induits par une
chimiothérapie (NVIC) a été choisie en tenant compte des interactions entre les substances actives
23
4.2). L’administration d’EMEND 125
mg en association à 20 mg de dexaméthasone par
voie orale à J1, et l’a
dmin
istration d’EMEND 80
mg/jour en association à 8 mg de dexaméthasone par
voie orale de J2 à J5, a entraîné une élévation de l’ASC de la dexaméthasone, un substrat du
CYP3A4, de 2,2 fois à J1 et J5.
Méthylprednisolone : La dose habituelle de méthylprednisolone administrée par voie intraveineuse
doit être réduite d
’environ 25
%, et la dose orale habituelle de méthylprednisolone doit être réduite
(voir rubrique
d’environ 50
% en cas de co-administration avec EMEND selon le schéma posologique de
125 mg/80
mg. L’administra
tion
d’EMEND selon le schéma posologique de 125
mg à J1 et
80
mg/jour à J2 et J3, a augmenté l’ASC de la méthylprednisolone, un substrat du CYP3A4, de
1,3 fois à J1 et de 2,5 fois à J3, lors de la co-administration de 125 mg de méthylprednisolone par voie
intraveineuse à J1 et de 40 mg par voie orale à J2 et J3.
d’un traitement continu avec la méthylprednisolone, l’ASC de la méthylprednisolone peut
diminuer ultérieurement dans les 2 semaines qui
suivent l’
initiation du traitement par EMEND, à
cause de
l’effet inducteur de l’aprépitant sur le CYP3A4. On peut s’attendre à ce que cet effet soit
plus prononcé avec la méthylprednisolone administrée par voie orale.
Médicaments chimiothérapeutiques
Au
cours
d’études de pharmacocinétique, l’administration d’E
MEND à la posologie de 125 mg à J1 et de
80 mg/jour à J2 et J3
, n’a pas modifié la pharmacocinétique du docétaxel administré par voie
intraveineuse à J1 ou de la vinorelbine administrée par voie intraveineuse à J1
ou J8. L’effet
d’EMEND sur la pharmacociné
tique des substrats du CYP3A4 administrés par voie orale étant
supérieur à celui sur la pharmacocinétique des substrats du CYP3A4 administrés par voie
intraveineuse, une interaction avec les médicaments chimiothérapeutiques administrés par voie orale
et métabolisés principalement ou partiellement par le CYP3A4 (par e
xemple,
Lor
s
l’étoposide, la
vinorelbine) ne peut être exclue. Il est recommandé d’être prudent et une surveillance supplémentaire
peut être appropriée chez les patients recevant des médicaments métabolisés principalement ou
partiellement par le CYP3A4 (voir rubrique 4.4). Depuis la commercialisation, des évènements de
neurotoxicité, un effet indésirable potentiel de l’ifosfamide, ont été
rapportés après une administration
concomitante d’aprépitant et d’i
fosfamide.
Immunosuppresseurs
Une augmentation transitoir
e modérée,
suivie d’une légère diminution de l’exposition aux
immunosuppresseurs métabolisés par le CYP3A4 (tels que la ciclosporine, le tacr
olimus, l’é
vérolimus
et le sirolimus) sont attendues au cours du traitement de 3 jours administré pour la prévention des
nausées et des vomissements associés à une chimiothérapie (NVIC). La durée de traitement de 3 jours
étant courte, les variatio
ns
EMEND.
Midazolam
Les effets potentiels des concentrations plasmatiques accrues du midazola
m ou d’autr
es
benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 (alprazolam, triazolam) doivent être envisagés en cas
de co-administration de ces médicaments avec EMEND (125 mg/80 mg).
de l’e
xposition limitées et fonction du temps, aucune réduction de la dose
de l’immunosuppresseur n’est recommandée penda
nt ces 3
jours d’administration concomitante avec
EMEND a augmenté l’ASC du midazolam, un substrat sensible du CYP3A4
, de 2,3 fois à J1 et de
3,3
fois à J5, lorsqu’une dose orale u
nique de 2 mg de midazolam a été associée à J1 et à J5 au
sché
ma posologique d’EMEND 125
mg à J1 et 80 mg/jour de J2 à J5.
Dans une autre étude réalisée avec le midazolam par voie intraveineuse, EMEND a été administré à la
posologie de 125 mg à J1 et 80 mg/jour à J2 et J3, et 2 mg de midazolam ont été administrés par voie
intraveineuse avant l’administration d’EMEND selon le schéma posologique de 3 jours ainsi qu’à J4,
J8 et J15. EMEND a augment
é l’ASC d
u midazolam de 25
% à J4 et a diminué l’ASC du midazo
lam
de 19 % à J8 et de 4
% à J15. Ces effets n’ont pas été con
sidérés comme cliniquement importants.
24
Dans une troisième étude réalisée avec le midazolam par voie intraveineuse et par voie orale, EMEND
mg d’ondansétron à
J1, à 12 mg de dexaméthasone à J1 et 8
mg de dexaméthasone de J2 à J4. Cette association (c’est
-à-
dire EMEND, ondansétron et dexaméthasone) a dimi
nué l’ASC
du midazolam administré par voie
orale de 16 % à J6, 9 % à J8, 7 % à J15 et 17
% à J22. Ces effets n’ont pas été c
onsidérés comme
cliniquement importants.
Une étude supplémentaire a été réalisée avec administration intraveineuse de midazolam et
a été administré à la posologie de 125 mg à J1 et 80 mg/j à J2 et J3, associé à 32
d’EMEND.
2 mg de midazolam ont été administrés par voie intraveineuse 1 heure après une prise
unique d’EMEND 125
mg par voie
orale. L’ASC plasmatique du midazolam a été augmentée de
1,5
fois. Cet effet n’a pas été considéré comme cliniquement important.
Induction
En tant qu’
inducteur léger du CYP2C9, du CYP3A4 et de la
glucuronidation, l’aprépitant peut
diminuer les concentrations plasmatiques des substrats éliminés par ces voies au cours des
deux semaines suivant la mise en route du traitement. Cet effet
peut n’ap
paraître qu
’après la fin du
traitement de 3 jours par EME
ND. Pour les substrats du CYP2C9 et du CYP3A4, l’induction
est
transitoire avec un effet maximum atteint 3 à 5 jours après la fin du traitement de 3 jours par EMEND.
L’effet persiste pendan
t quelques jours, diminue ensuite lentement et est cliniquement non significatif
deux semaines après la fin du traitement par EMEND. Une induction légère de la glucuronidation est
mg d’aprépitant administrés par voie orale penda
nt 7 jours
. Il n’y a
pas
de données concernant les effets sur le CY
P2C8 et le CYP2C19. La prudence s’impose lors de
l’administration, pendant cette période, de warfarine, d’acénocoumarol, de tolbutamide, de
phénytoïne ou d’autres substances actives connues
pour être métabolisées par le CYP2C9.
Warfarine
Chez les patients sous traitement chronique par la warfarine, le temps de Quick (INR) doit être
surveillé étroitement au cours du traitement par EMEND et pendant les 2 semaines suivant chaque
cure de 3 jours
également constatée avec 80
d’EMEND
pour la prévention des nausées et vomissements induits par une
chimiothérapie (voir rubrique
4.4). Lors de l’administration d’une dose unique de 125 mg d’EMEND
à J1, et de 80 mg/jour à J2 et J3, à des sujets sains stabilisés traités au long cours par la warfarine, il
n’y a pas eu d’effet d’EMEND sur l’ASC pl
asmatique de la R(+) ou de la S(-) warfarine à J3 ;
cependant, il y a eu une réduction de 34 % de la concentration résiduelle de la S(-) warfarine (un
substrat du CYP2C9), accompagnée d’une dim
inution de 14
% de l’
INR, 5 jours après la fin du
traitement par EMEND.
Tolbutamide
EMEND, administré à la dose de 125 mg à
J1
et de 80 mg/jour à J2 et J3, a abaissé l’ASC du
tolbutamide (un substrat du CYP2C9) de 23 % à J4, de 28 % à J8 et de 15 % à J15, lors de
l
’administration d’une dose orale unique de 500
mg de tolb
utamide avant l’administration d’EMEND
selon le schéma posologique de 3 jours et à J4, J8 et J15.
Contraceptifs hormonaux
L’efficacité des contraceptifs hormonaux peut être réduite pendant l’administration d’E
MEND et au
cours des 28 jours qui la suivent. Des méthodes alternatives de contraception non hormonale doivent
être utilisées au cours du traitement par EMEND et pendant les 2 mois qui suivent la dernière prise
d’EMEND.
Dans une étude clinique, des doses
uniques d’un contraceptif oral contenant de l’
éthinylestradiol et de
mg d’ondansétron
par voie intraveineuse à J8 et à
la noréthindrone ont été administrées de J1 à J21 avec EMEND pris selon le schéma posologique de
125 mg à J8 et 80 mg/jour à J9 et J10, associé à 32
la dexaméthasone par voie orale à la posologie de 12 mg à J8 et 8 mg/jour à J9, J10 et J11. Dans cette
étude, il y a eu, de J9 à J21, une diminution allant jusqu’à 64
% des concentrations résiduelles
d’éthinylestradiol et u
ne diminution allant
jusqu’à 60
% des concentrations résiduelles de
noréthindrone.
25
Antagonistes 5-HT
3
d’interaction, l’aprépitant n’a pas eu d’effet cliniquement significatif
sur la pharmacocinétique de l’ondansétron, du gran
isétron ou
de l’hydro
dolasétron (le métabolite actif
du dolasétron).
Au cours des études cl
iniques
Effet d’autres médicaments sur la pharmacocinétique de l’aprépitant
La co-
administration d’EMEND et de substances actives inhibant l’activité du CYP3A4 (telles que le
kétoconazole, l’itr
aconazole, le voriconazole, le posaconazole, la clarithromycine, la télithromycine,
la néfazodone et les inhibiteurs de protéase) doit être envisagée avec précaution, une augmentation de
plusieurs fois des concentrations plasmatiques d’aprépitant étant att
endue avec cette association (voir
rubrique 4.4).
La co-administra
tion d’EMEND et de substances
actives induisant fortement l’activité du CYP3A4
(telles que la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital) doit être évitée, une telle
de l’aprépitant et donc une
diminution de l’efficacité d’
EMEND. La co-
administration d’EMEND et de préparations à base de
plantes contenant du millepertuis (Hypericum
perforatum
) n’est pas
recommandée.
Kétoconazole
association entraînant des diminutions des concentrations plasmatiques
Lors de l’administration d’une dose
unique de 125
mg d’aprépitant à J5 d’un schéma posologique
de
10 jours de 400
mg/jour de kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, l’ASC de l’aprépitant a
augmenté d’environ 5
fois et la demi-vie terminale m
oyenne de l’aprépitant a augmenté d’enviro
n
3 fois.
Rifampicine
Lors de l’administration d’une dose uni
que de 375
mg d’aprépitant à J9 d’un schéma posologique de
14 jours de 600 mg/jour de rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4,
l’ASC de l’aprépitan
t a
diminué de 91 % et la demi-vie terminale moyenne a diminué de 68 %.
Population pédiatrique
Les études d'interactions ont été réalisées uniquement chez l'adulte.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Contraception chez les hommes et les femmes
L’ef
ficacité des contraceptifs hormonaux peut être
réduite pendant l’administration d’EMEND et au
cours des 28 jours qui la suivent. Des méthodes alternatives de contraception non hormonale doivent
être utilisées au cours du traitement par EMEND et pendant les 2 mois qui suivent la dernière prise
d’EM
END (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Grossesse
Il n’y a pas de données cliniques disponibles sur l’utilisation de l’aprépitant chez la femme enceinte.
La toxicité potentielle de l’aprépitant sur l
a reproduc
tion n’a pa
s été complètement décrite, car les
niveau
x d’exposition supérieurs à ceux obtenus chez l’
homme en thérapeutique à la dose de
125 mg/80
mg n’ont pu être atteints dans les études chez l’animal. Ces études n’ont pas mis en
évidence d’eff
ets délétères directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire ou
fœtal, l’accouchement ou le développeme
nt post-natal (voir rubrique 5.3). Les effets potentiels des
altérations de la régulation de la neurokinine sur la reproduction ne sont pas connus. EMEND ne doit
pas être utilisé au cours de la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
L’aprépitant est excrété dans le lait des rates allaitantes. On ne sait pas si l’aprépitant est excrété dans
le lait maternel humain ; par conséqu
ent, il n’est pas recommandé d’allaiter au cours d’un
traitement
par EMEND.
26
Fertilité
Les effets potentiels de l’aprépitant sur la fertilité n’ont pas été pleinement définis car les niveaux
d’exposition supérieurs à l’exposition chez l’homme n'o
nt pu être atteints dans les études chez
l’animal. Ces études d
e fe
rtilité n’ont pas mis en évidence d’effets délétères direc
ts ou indirects sur la
procréation, la fertilité, le développement embryonnaire ou fœtal, ou le nombre de spermatozoïdes et
leur motilité (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à condui
re des véhicules et à utiliser des machines
EMEND peut avoir
une influence mineure sur l’aptitude à
faire du vélo et à utiliser des machines. Des
étourdissements et une fatigue peuvent survenir après la
prise d’EM
END (voir rubrique 4.8).
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité de
l’aprépitant a été évalué chez environ 6
500 adultes dans plus de 50 essais
cliniques et chez 184 enfants et adolescents dans 2 essais cliniques pédiatriques contrôlés.
Les effets indésirables les plus fréquents, rapportés avec une incidence supérieure chez les patients
adultes traités par l’aprépitant comparés à ceux recevant un traitement standard dans le cadre d’une
Chimiothérapie Hautement Emétisante (CHE), ont été : hoquet (4,6 %
versus
2,9 %), élévation de
l’alanine aminotransférase (ALAT) (2,8
%
versus
1,1 %), dyspepsie (2,6 %
versus
2,0 %),
constipation (2,4 %
versus
2,0 %), céphalées (2,0 %
versus
1,8 %) et diminution
de l’a
ppétit (2,0 %
versus
0,5
%). L’effet indésirable le plus fréque
nt, rapporté avec une incidence supérieure chez les
patients adultes
traités par l’aprépitant comparés à ceux recevant un traitement standard dans le cadre
d’une Chimiothérapie Moyennement Emét
isante (CME), a été la fatigue (1,4 %
versus
0,9 %).
Les effets indésirables les plus fréquents, rapportés avec une incidence supérieure chez les patients
pédiatriques traités par l'aprépitant comparés à ceux recevant un traitement contrôle pendant leur
chimiothérapie anticancéreuse émétisante, ont été : hoquet (3,3 %
versus
0,0 %) et bouffées
congestives (1,1 %
versus
0,0 %).
Liste des effets indésirables présentée sous forme de tableau
Les effets indésirables suivants ont été observés avec une incidence supérieure chez les patients traités
par l’aprépitant comparés
à c
eux recevant un traitement standard d’après une analyse po
olée des
études cliniques réalisées avec des chimiothérapies hautement et moyennement émétisantes (CHE et
CME), ou depuis la mise sur le marché. Les catégories de fréquences mentionnées dans le tableau
sont basées sur les études menées chez les adultes ; les fréquences observées lors des études
pédiatriques ont été similaires ou inférieures, sauf mention dans le tableau. Certains effets
indésirables moins fréquents dans la population adulte n'ont pas été observés lors des études
pédiatriques.
: très fréquent (≥
1/10)
; fréquent (≥
1/100 à < 1/10) ; peu fréquent
(≥
1/1 000 à < 1/100)
; rare (≥
1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée
(ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Classes
Définition des fréquences
de systèmes d’organes
Effet indésirable
candidose, infection à staphylocoques
neutropénie fébrile, anémie
réacti
ons
Fréquence
rare
peu fréquent
fréquence
indéterminée
fréquent
rare
peu fréquent
Infections et infestations
Affections hématologiques et du
système lymphatique
Affections du système
immunitaire
Troubles du métabolisme et de
la nutrition
Affections psychiatriques
d’hypersensibilité incluant réactions
anaphylactiques
diminution
de l’appétit
polydipsie
anxiété
27
Classes
de systèmes d’organes
céphalées
Effet indésirable
désorientation, humeur euphorique
Fréquence
rare
fréquent
peu fréquent
rare
rare
rare
peu fréquent
rare
peu fréquent
fréquent
rare
fréquent
peu fréquent
Affections du système nerveux
étourdissements, somnolence
troubles cognitifs, léthargie, dysgueusie
Affections oculaires
Affec
tions
labyrinthe
Affections cardiaques
Affections vasculaires
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales
Affections gastro-intestinales
palpitations
bradycardie, troubles cardiovasculaires
bouffées de chaleur/bouffées congestives
hoquet
douleur oro-pharyngée, éternuements, toux,
écoulement rétro-nasal, irritation de la gorge
constipation, dyspepsie
éructation, nausées
†
, vomissements
†
, reflux
gastro-
œsophagien,
sèche, flatulence
conjonctivite
acouphènes
de l’oreille et du
douleur abdominale, bouche
rare
perforation d’ulcère duodénal, stomatite,
distension abdominale, selles dures, colite
neutropénique
Affections de la peau et du tissu
sous-cutané
rash, acné
réaction de photosensibilité, hyperhydrose,
séborrhée, lésions cutanées, rash pruritique,
syndrome de Stevens-Johnson/syndrome de
Lyell
prurit, urticaire
Affections musculo-
squelettiques et systémiques
Affections du rein et des voies
urinaires
Troubles généraux et anomalies
dysurie
pollakiurie
fatigue
asthénie, malaise
faiblesse musculaire, spasmes musculaires
peu fréquent
rare
fréquence
indéterminée
rare
peu fréquent
rare
fréquent
peu fréquent
rare
fréquent
peu fréquent
rare
au site d’administration
Investigations
œdème, gêne thoracique,
trouble de la démarche
élévation des ALAT
élévation des ASAT, élévation des phosphatases
alcalines sanguines
présence de globules rouges dans les urines,
diminution du sodium sanguin, perte de poids,
diminution du nombre de neutrophiles, présence
de glucose dans les urines, augmentation de la
diurèse
†
Les nausées et vomissements étaient des paramètres d’efficacité au cours des 5
chim
iothérapie et n’étaient rapportés comme effets indésirables qu’ens
uite.
Description de certains effets indésirables
premiers jours suivant la
des effets indésirables observés chez les adultes lors de l’extension à des cycles multiples
d’études dans le cadre de chimioth
érapies hautement et moyennement émétisantes (CHE et CME),
allant
jusqu’à 6
cycles supplémentaires de chimiothérapie, ont été généralement similaires à ceux
observés au cours du cycle 1.
Les pro
fils
28
Dans une étude clinique supplémentaire contrôlée
versus
comparateur actif, réalisée chez
1 169
patients recevant de l’aprépitant e
t une chimiothérapie hautement émétisante (CHE), le profil
des effets indésirables a été généralement similaire à celui observé au cours des autres études réalisées
avec l’aprépitant dans le cad
re de chimiothérapies hautement émétisantes (CHE).
Etudes non NVIC
D’autres effets indésirables ont été rapportés chez des
patients adultes traités par une dose unique de
40 mg d
’aprépitant pour des nausées et vomissements post
-opératoires (NVPO) avec une incidence
supérieure à celle observée chez les patients traités
par l’ondansétron
: douleur abdominale haute,
bruits intestinaux anormaux, constipation*, dysarthrie, dyspnée, hypoesthésie, insomnie, myosis,
nausées, troubles sensoriels, gêne stomacale, su
biléus*,
sifflante.
* rapporté chez des patients prenant une plus forte dose d'aprépitant
baisse de l’acuité visuelle, respiration
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration
–
voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
symptomatiques ainsi qu’une
surveillance clinique doivent être mises en œuvre. En raison de l’activité antiémétique de l’aprépitant,
les médicaments provoquant des vomissements peuvent ne pas être efficaces.
En cas de surdosage, EMEND doit être arrêté et des mesures générales
L’apr
épitant ne peut être éliminé par hémodialyse.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Groupe pharmacothérapeutique : Antiémétiques et antinauséeux, Code ATC : A04AD12
L
’aprépitant est un antagoniste sélectif à haute affinité p
our les récepteurs de la substance P
neurokinine 1 (NK
1
) humaine.
Traitement de 3
jours par l’aprépitant chez l’adulte
70 mg/m
2
, l’ap
répitant en association à un schéma
Au cours de deux études randomisées en double aveugle incluant un total de 1 094 patients adultes
sous chimiothérapie avec une dose de cisplatine
standard (placebo plus 32
posologique ondansétron/dexaméthasone (voir rubrique 4.2) a été comparé à un schéma posologique
mg d’ondan
sétron administré en intraveineux à J1 plus 20 mg de
dexaméthasone par voie orale à J1 et 8 mg par voie orale deux
fois par jour de J2 à J4). Bien qu’une
dose intraveineuse de 32
mg d’ondansétron
ait été utilisée dans les études cliniques, celle-
ci n’est p
lus
la dose recommandée. Voir le Résumé des Caractéristiques d
u Produit de l’antagoniste
5-HT
3
choisi
po
ur plus d’informations sur la posologie appropriée.
L’efficacité a été évaluée sur la base
du critère composite suivant : réponse complète (définie par
l’absence d’épisodes émétiques et l’absence de recours à un t
raitement de secours), principalement au
cours du cycle 1. Les résultats ont été évalués individuellement pour chaque étude ainsi que pour les
2 études combinées.
29
Un résumé des résultats clés issus
de l’analyse combinée des études est donné dans le Tablea
u 1.
Tableau 1
Dans le ca
dre d’une chimio
thérapie hautement émétisante,
pourcentage de patients adultes répondeurs par groupe et phase de traitement - cycle 1
Aprépitant
CRITERES COMPOSITES
(N= 521)
%
†
Traitement standard
(N= 524)
%
†
Différences*
%
(IC 95 %)
Réponse complète (pas de vomissements et pas de traitement de secours)
Total (0-120 heures)
67,7
47,8
19,9
0-24 heures
86,0
73,2
12,7
25-120 heures
71,5
51,2
20,3
CRITERES INDIVIDUELS
(14,0 ; 25,8)
(7,9 ; 17,6)
(14,5 ; 26,1)
Pas de vomis
sements (pas d’épisodes ém
étiques avec ou sans traitement de secours)
Total (0-120 heures)
71,9
49,7
22,2
(16,4 ; 28,0)
0-24 heures
86,8
74,0
12,7
(8,0 ; 17,5)
25-120 heures
76,2
53,5
22,6
(17,0 ; 28,2)
Pas de nausées significatives (VAS max < 25 mm sur une échelle de 0 à 100 mm)
Total (0-120 heures)
72,1
64,9
7,2
25-120 heures
74,0
66,9
7,1
concomitantes, lesquels avaient été pris en compte da
ns
logistiques.
†
(1,6 ; 12,8)
(1,5 ; 12,6)
* Les intervalles de confiance ont été calculés sans ajustement en fonction du sexe et des chimiothérapies
l’analyse prim
aire du risque relatif et des modèles
a été exclu de l’analyse globale et de celle de la phase reta
rdée, ses
données n’étant disponibles que pour la phase aiguë
; un patient recevant le traitement standard a été exclu de
l’analyse globale et de celle de la phase aiguë, ses données n’étant disp
onibles que pour la phase retardée.
Un patient dans le groupe aprépitant
Dans l’analyse combinée,
le délai
estimé jusqu’au premier vomissement est donné par la
courbe
de Kaplan-Meier sur la Figure 1.
Figure 1
Pourcentage de patients adultes recevant une chimiothérapie hautement émétisante
et indemnes de vomissements
–
cycle 1
100%
90%
Pourcentage de patients
Aprépitant (N=520)
Traitement standard (N=523)
80%
70%
60%
50%
40%
0
0
12
24
36
48
60
72
84
96
108
120
Temps (heures)
Des différences statistiquement significatives dans l
’efficacité ont également
été observées
individuellement dans chacune des 2 études.
30
Dans le cadre de ces 2 mêmes études cliniques, 851 patients adultes ont poursuivi une extension de
l’évaluati
on l
ors des cycles ultérieurs allant jusqu’à 5
cycles supplémentaires de chimiothérapie.
L’efficacité du schéma aprépitant s’est apparemment maintenue durant tous les cycles.
Dans une étude randomisée, en double aveugle, réalisée sur un total de 866 patients adultes
(864 femmes, 2 hommes) recevant une chimiothérapie comprenant soit du cyclophosphamide 750-
1 500 mg/m
2
, soit du cyclophosphamide 500-1 500 mg/m
2
et de la doxorubicine (
60 mg/m
2
) ou de
l’épirubicine (
100 mg/m
2
), l’aprépitant en association à
un traitement ondansétron/dexaméthasone
(voir rubrique 4.2) a été comparé à un traitement standard
(
placebo plus 8
mg d’ondansétron par voie
orale (2 fois à J1 et toutes les 12 heures à J2 et J3) plus 20 mg de dexaméthasone par voie orale à J1
).
L’effica
cité a été évaluée sur la base du critère composite : réponse
complète (définie par l’ab
sence
d’épisodes émétiques et l’absence de recours à un traitement de secours), principalement au cours du
cycle 1.
Un résumé des résultats clés de l’étude est donné d
ans le Tableau 2.
Tableau 2
Dans le cadre d’une chimiothérapi
e moyennement émétisante,
pourcentage de patients adultes répondeurs par groupe et phase de traitement - cycle 1
Aprépitant
CRITERES COMPOSITES
(N= 433)
%
†
Traitement standard
(N= 424)
%
Différences*
%
(IC 95 %)
Réponse complète (pas de vomissements et pas de traitement de secours)
Total (0-120 heures)
50,8
42,5
8,3
0-24 heures
75,7
69,0
6,7
25-120 heures
55,4
49,1
6,3
CRITERES INDIVIDUELS
(1,6 ; 15,0)
(0,7 ; 12,7)
(-0,4 ; 13,0)
Pas de vomissements (pas d’épisodes émétiques avec ou sans
traitement de secours)
Total (0-120 heures)
0-24 heures
25-120 heures
75,7
87,5
80,8
58,7
77,3
69,1
17,0
10,2
11,7
(10,8 ; 23,2)
(5,1 ; 15,3)
(5,9 ; 17,5)
(-1,3 ; 11,9)
(-4,2 ; 6,8)
(-2,6 ; 10,3)
Pas de nausées significatives (VAS max < 25 mm sur une échelle de 0
Total (0-120 heures)
60,9
55,7
0-24 heures
79,5
78,3
25-120 heures
65,3
61,5
à 100 mm)
5,3
1,3
3,9
d’âge (<
55 ans,
55
ans) et du groupe d’invest
igateur, lesquels avaient été pris en compt
e dans l’analyse primaire du risque
relatif et des modèles logistiques.
* Les intervalles de confiance ont été calculés sans ajustement en fonction de l
a tranche
le groupe aprépitant a été exclu de l’analyse globale et de
celle de la phase retardée, ses
données n’étant disponibles qu
e pour la phase aiguë.
†
Un patient dans
Dans le cadre de cette même étude clinique, 744 patients adultes ont poursuivi une extension de
l’évaluation lors des cycles ultérieurs allant jusqu’à 3
cycles supplémentaires de chimiothérapie.
L’efficacité du schéma aprépitant s’e
st apparemment maintenue durant tous les cycles.
Dans une seconde étude clinique multicentrique, randomisée, en double aveugle, sur des groupes
parallèles, l’aprépitant a été comparé au traitem
ent standard chez 848 patients adultes (652 femmes,
196 hommes) recevant une chimiothérapie qui comportait une administration intraveineuse, quelle
que soit la dose d’oxaliplatine, de carboplatine, d’épirubicine, d’idarubicine, d’ifosfamide,
d’irinotécan,
de daunorubicine, de doxorubicine ; du cyclophosphamide par voie intraveineuse
(< 1 500 mg/m
2
) ; ou de la cytarabicine par voie intraveineuse (> 1g/m
2
). Les patients sous aprépitant
31
recevaient une chimiothérapie pour divers types de tumeurs dont 52 % de cancers du sein, 21 % de
cancers gastro-intestinaux y compris le cancer colorectal, 13 % de cancers pulmonaires et 6 % de
cancers gynécologiques. L’aprépitant en association à un traitement ondansét
ron/dexaméthasone (voir
rubrique 4.2) a été comparé au traitement standard (placebo associé à 8
mg d’ondansétron par voie
orale (2 fois à J1 et toutes les 12 heures à J2 et J3) plus 20 mg de dexaméthasone par voie orale à J1).
L’efficacité était basée sur l’évaluation du critère primaire et du principal critère se
condaire suivants :
pas de vomissements pendant toute la période (de 0 à 120 heures après la chimiothérapie), évaluation
de la sécurité d’emploi et de la tolérance de l’aprépitant pour le traiteme
nt des nausées et
vomissements induits par une chimiothérapie (NVIC) ainsi que la réponse complète (pas de
vomissements et pas de traitement de secours) pendant toute la période (0 à 120 heures après la
chimiothérapie). De plus, le critère « Pas de nausées significatives pendant toute la période
(0-120 heures après la chimiothérapie) » a été évalué à titre exploratoire et dans les phases aiguë et
retardée sous forme d
’analyse post
-hoc.
Un résumé des résultats clés de l’étude est donné dans le tableau
3.
Tableau 3
Dans le cadre d’une chimiothérapie moyennement émét
isante,
pourcentage de patients adultes répondeurs par groupe et phase de traitement pou
r l’étude
2
–
cycle 1
Aprépitant
(N= 425)
%
Traitement standard
(N= 406)
%
%
(IC 95 %)
Différences*
Réponse complète (pas de vomissements et pas de traitement de secours)
Total (0-120 heures)
68,7
56,3
12,4
0-24 heures
89,2
80,3
8,9
25-120 heures
70,8
60,9
9,9
Total (0-120 heures)
0-24 heures
25-120 heures
76,2
92,0
77,9
62,1
83,7
66,8
14,1
8,3
11,1
(5,9 ; 18,9)
(4,0 ; 13,8)
(3,5 ; 16,3)
(7,9 ; 20,3)
(3,9 ; 12,7)
(5,1 ; 17,1)
(1,0 ; 13,4)
(0,2 ; 9,0)
(-0,7 ; 11,5)
Pas de vomissements (pas d’épisodes émétiques
avec ou sans traitement de secours)
Pas de nausées significatives (VAS max < 25 mm sur une échelle de 0
Total (0-120 heures)
73,6
66,4
0-24 heures
90,9
86,3
25-120 heures
74,9
69,5
tumeur, lesquels
à 100 mm)
7,2
4,6
5,4
* Les intervalles de confiance ont été calculés sans ajustement en fonction du sexe et de la localisation de la
avaient été pris en compte dans l’analyse primaire utilisan
t des modèles logistiques.
Le bénéfice du traitement par l’ap
répitant associé au traitement standard dans la population totale de
l’étude est principalement dû aux résultats observés chez les pat
ients faiblement contrôlés par le
traitement standard tels que les femmes, même si les résultats sont supérieurs en nombre quels que
soient l’âge, l
e type de tumeur
ou le sexe. La réponse complète à l’aprépitant et au traitement standard
a été atteinte chez respectivement 209/324 (65 %) et 161/320 (50 %) des femmes et chez 83/101
(82 %) et 68/87 (78 %) des hommes.
Population pédiatrique
Dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée
versus
comparateur actif, réalisée
chez 302 enfants et adolescents (âgés de 6 mois à 17 ans) recevant une chimiothérapie moyennement
ou hautement émétisante, le traitement par aprépitant a été comparé à un traitement contrôle pour la
prévention des NVIC. L'efficacité de l'aprépitant a été évaluée sur un seul cycle (cycle 1). Les patients
ont eu la possibilité de recevoir
l’
aprépitant en ouvert pour les cycles suivants (optionnel pour les
cycles 2-6) ; cependant l'efficacité n'a pas été évaluée pour ces cycles optionnels. Le traitement par
aprépitant pour les adolescents âgés de 12 à 17 ans (n = 47) était constitué de gélules
d’EMEND de
125 mg par voie orale à J1 et de 80 mg/jour à J2 et à J3, en association avec ondansétron à J1. Le
32
traitement par aprépitant pour les enfants âgés de 6 mois à moins de 12 ans (n = 105) était constitué
de poudre pour s
uspension buvable d’EME
ND à 3,0 mg/kg (jusqu'à 125 mg) par voie orale à J1 et à
2,0 mg/kg (jusqu'à 80 mg) par voie orale à J2 et à J3, en association avec ondansétron à J1. Le
traitement contrôle chez les adolescents âgés de 12 à 17 ans (n = 48) et les enfants âgés de 6 mois à
102) se composait d’un placebo de l'aprépi
tant à J1, J2 et J3, en association avec
on
dansétron à J1. Les administrations d’EMEND ou du placebo et d’ondansétron avaient lieu
respectivement 1 heure et 30 minutes avant le début de la chimiothé
rapie. L’utilisation de la
dexaméthasone par voie intraveineuse était autorisée dans le cadre du traitement antiémétique pour les
patients pédiatriques dans les deux groupes d'âge, à la discrétion du médecin. Une réduction de la
dose (50 %) de dexaméthasone était requise chez les patients pédiatriques recevant aprépitant.
Aucune réduction
de dose n’était
requise chez les patients pédiatriques recevant le traitement
contrôle. Parmi les patients pédiatriques, la dexaméthasone faisait partie du traitement au cours du
cycle 1 chez 29 % de ceux recevant aprépitant et chez 28 % de ceux recevant le traitement contrôle.
L'action antiémétique d'EMEND a été évaluée sur une période de 5 jours (120 heures) après
moins de 12 ans (n =
l’initiation de la chimiothérapie à J1. Le critère d'
évaluation principal était la réponse complète dans
la phase retardée (25 à 120 heures après le début de la chimiothérapie) du cycle 1. Un résumé des
résultats clés de l'étude est présenté dans le tableau 4.
Tableau 4
Nombre (%) de patients pédiatriques présentant une réponse complète et aucun vomissement par
groupe de traitement et par phase
–
cycle 1 (population en intention de traiter)
Traitement par aprépitant
n/m (%)
Traitement
contrôle
n/m (%)
CRITERE PRINCIPAL
Réponse complète* - Phase retardée
AUTRES CRITERES PREDEFINIS
Réponse complète* - Phase aiguë
Réponse complète* - Phases aiguë et retardée
Pas de vomissement
§
- Phases aiguë et retardée
*
77/152 (50,7)
†
101/152 (66,4)
‡
61/152 (40,1)
†
39/150 (26,0)
78/150 (52,0)
30/150 (20,0)
32/150 (21,3)
et pas de recours à des
71/152 (46,7)
†
Réponse complète = Pas de vomissement ni de haut-le-
cœur
p < 0,01 par rapport au traitement contrôle.
p < 0,05 par rapport au traitement contrôle.
ni de nausées
traitements de secours.
†
‡
§
Pas de vomissement = pas de vomissement ni de haut-le-
cœur ni de nausées
.
n/m = Nombre de patients présentant une réponse souhaitée / nombre de patients inclus à cet instant.
Phase aiguë : 0 à 24 heures après l'initiation de la chimiothérapie.
Phase retardée : 25 à 120 heures après l'initiation de la chimiothérapie.
Phases aiguë et retardée : 0 à 120 heures après l'initiation de la chimiothérapie.
Le délai
estimé jusqu’au premier vomissement après l’initiation de la chimi
othérapie était plus long
avec le traitement par l'aprépitant (le délai
estimé médian jusqu’au pr
emier vomissement était de
94,5 heures) par rapport au groupe de traitement contrôle (le délai
estimé médian jusqu’au pr
emier
vomissement était de 26,0 heures), comme illustré par la courbe de Kaplan-Meier en Figure 2.
33
Figure 2
jusqu’au premier épisode de vomissement à partir
du début de l'administration de la
chimiothérapie
–
population pédiatrique pendant les phases aiguë et retardée
–
cycle 1 (population en
intention de traiter)
Délai
Une analyse de l'efficacité au cycle 1 dans les sous-groupes a démontré que, indépendamment de la
catégorie d'âge, du sexe, de l'utilisation de la dexaméthasone pour la prophylaxie antiémétique, et du
potentiel émétogène de la chimiothérapie, le traitement par aprépitant a permis un meilleur contrôle
que le traitement contrôle selon les critères d'évaluation de réponse complète.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
L’aprépitant présente une pharmacocinétique non linéaire. La cla
irance et la biodisponibilité absolue
diminuent toutes deux avec
l’augmentation de la dose.
Absorption
La biodisponibilité a
bsolue moyenne de l’aprépi
tant par voie orale est de 67 % pour la gélule de
80 mg et de 59 % pour la gélule de 125 mg. Le pic moyen de concentration plasmatique (C
max
) de
l’aprépitant est sur
venu aux environs de la 4
ème
heure (t
max
). L’administration orale
de la gélule avec
un petit déjeuner standa
rd d’environ 800
Kcal a entraîné une augmentation de 40
% de l’ASC de
l’aprépitant. Cette augmentation n’est pas jugée pertinente sur le plan cliniq
ue.
La pharmacocinétique de l’aprépitant est non linéaire sur l’
éventail des doses cliniques. Chez le jeune
adulte sain, l’augmentation de l’ASC
0-
a été de 26 % supérieure à la proportionnalité de la dose, pour
des doses uniques de 80 et de 125 mg administrées non à jeun.
Après administration orale d’une dose unique
de 125
mg d’EMEND à J1 et
de 80 mg une fois par jour
à J2 et J3, l’ASC
0-24h
(moyenne ± ET) a été de 19,6 ± 2,5 µg
•
h/mL et de 21,2 ± 6,3 µg
•
h/mL à J1 et J3
respectivement. La C
max
a été de 1,6 ± 0,36 µg/mL et de 1,4 ± 0,22 µg/mL à J1 et J3 respectivement.
Distribution
L’aprépitant
se lie fortement aux protéines, avec une moyenne de 97 %. La moyenne géométrique du
volume apparent de di
stribution à l’état d’équilibre (Vd
ss
) est d’environ 66
L chez l
’homme.
Biotransformation
L’aprépitant subit un métabolisme
important. Chez le jeune a
dulte sain, l’apr
épitant représente
environ 19 % de la radioactivité mesurée au niveau du plasma durant les 72 heures qui suivent
l’administration d’une dose intrave
ineuse unique de 100 mg de fosaprépitant, une prodrogue de
l’apré
pitant, marqué au [
14
C], ce qui indique une présence substantielle de métabolites au niveau du
plasma. Douze
métabolites de l’aprép
itant ont été identifiés dans le plasma humain. Le métabolisme
d
e l’aprépitant intervient largement via l’oxydation au niveau
du cycle de la morpholine et de ses
chaîne
s latérales, les métabolites qui en résultent n’étant que faiblement actifs. Les études
réalisées
in
34
vitro
sur des microsomes hépatiques humains indique
nt que l’aprépitant est tout d’abord métabolisé
au niveau du CYP3A4, et potentiellement dans une moindre proportion par les CYP1A2 et CYP2C19.
Elimination
L’aprépitant n’est pas excrété sous
forme inchangée dans les urines. Les métabolites sont excrétés
dans les urines et, par voie biliaire, dans les fèces. Après administration à des sujets
sains d’une dose
intraveineuse unique de 100
mg de fosaprépitant, une prodrogue de l’aprépitant, marqué
au [
14
C],
57 % de la radioactivité ont été récupérés dans les urines et 45 % dans les fèces.
La clairance plasmatique de l’a
prépitant est dose-dépendante et décroît av
ec l’augmentation de la
dose, allant de 60 à 72 mL/min environ dans la fourchette des doses thérapeutiques. La demi-vie
terminale varie d’environ 9
à 13 heures.
Pharmacocinétique chez des populations particulières
Sexe :
Après administrat
ion orale d’une d
ose unique de 125
mg d’aprépitant, la C
max
de l’aprépitant a
été supérieure de 16 % chez les femmes comparées aux hommes. La demi-
vie de l’aprépitan
t a été
inférieure de 25 % chez les femmes comparées aux hommes, et son t
max
survient approximativement
au même moment. Ces différences ne sont pas considérées comme étant cliniquement significatives.
Aucun ajustement posologique d’EMEND n’est nécessaire e
n fonction du sexe.
Insuffisance hépatique :
Une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-
Pugh)
n’a
ffecte pas la
pharmacocinétique de l’aprépitant de façon cliniquement significative. Auc
un ajustement posologique
n’est nécessaire chez les patients
en insuffisance hépatique légère. On ne peut pas tirer de conclusions
concernant l’influence d’une insuffis
ance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) sur la
pharmacocinétique de l’aprépitant
à partir des données actuellement disponibles. On ne dispose
d’
aucune donnée clinique ni pharmacocinétique chez des patients en insuffisance hépatique sévère
(classe C de Child-Pugh).
Insuffisance rénale :
Une dose unique de 240
terminal nécessitant une hémodialyse.
Ch
ez les
mg d’aprépitant a été adm
inistrée à des patients en
insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) et à des patients atteints de néphropathie à un stade
patients en insuffisance rénale sévère, l’ASC
0-
de l’aprépitant total (lié ou no
n aux
protéines) a diminué de 21 % et la C
max
a diminué de 32 % comparées à des sujets sains. Chez les
l’ASC
0-
de l’aprépitant
total a diminué de 42 % et la C
max
a diminué de 32 %.
En raison d’une baisse modeste de la liaison
protéique de l
’aprépitant chez les patients atteints de néphropathie, l’ASC de l’aprépitant non lié et
pharmacologiquement
actif n’est pas affectée de façon significative chez les patients insuffisants
rénaux comparés aux sujets sains. Une hémodialyse réalisée entre 4 et 48
heures après la prise n’a eu
aucun effet significatif sur la
pharmacocinétique de l’ap
répitant ; moins de 0,2 % de la dose a été
récupéré au niveau du dialysat.
patients atteints de néphropathie à un stade terminal et sous hém
odialyse,
d’EMEND n’est nécessaire chez les patients en insuffisance r
énale ni
chez les patients atteints d’une néphropathie à un stade
terminal sous hémodialyse.
Population pédiatrique
: Dans le cadre d'un schéma thérapeutique de 3
Aucun ajustement posologique
jours, l’administration des
à l’issue de J2 et J3
gélules d'aprépitant (125/80/80 mg) chez des patients adolescents (âgés de 12 à 17 ans) a conduit à
une ASC
0-24h
supérieure à 17 µg
•
h/mL à J1 avec des concentrations (C
min
)
supérieures à 0,4 µg/mL chez une majorité de patients. Le pic de concentration plasmatique (C
max
)
médian était d'environ 1,3 µg/mL à J1, atteint au bout de 4 heures environ. Dans le cadre d'un schéma
thérapeutique de 3
jours,
l’administration d’aprépitant en poudre pour suspension buvable
à l’is
sue de J2 et J3 supérieures à 0,1 µg/mL chez
(3/2/2 mg/kg) chez des patients âgés de 6 mois à moins de 12 ans a conduit à une ASC
0-24h
supérieure
à 17 µg
•
h/mL à J1 avec des concentrations (C
min
)
à J1, atteint entre 5 et 7 heures.
une majorité de patients. Le pic de concentration plasmatique (C
max
) médian était d'environ 1,2 µg/mL
35
Une analyse pharmacocinétique de population de l'aprépitant chez des patients pédiatriques (âgés de 6
mois à 17 ans)
suggère que le sexe et l’origine ethnique n’ont aucun effet cliniquement significatif s
ur
la pharmacocinétique de l'aprépitant.
Relation effet/dose
A
l’aide d’un traceur hautement spécifique du récepteur de la N
K
1
, des études par tomographie par
émission
de positrons
(TEP) menées auprès de jeunes hommes sains ont montré que l’aprépitant
pénètre dans le cerveau et se lie aux récepteurs de la NK
1
de façon dose et concentration plasmatiques
dépendante. Les concentra
tions
de la NK
1
supérieur à 95 %.
plasmatiques de l’ap
répitant obtenues avec le schéma posologique de
3
jours d’EMEND chez les adultes permettent d’envisager u
n taux de liaison aux récepteurs cérébraux
Données de sécurité préclinique
5.3
Les données précliniques ne révèlent aucun risque particuli
er pour l’h
omme, sur la base des études
conventionnelles de toxicité à dose unique et à doses répétées, de génotoxicité, du potentiel
cancérigène, de toxicité sur la fonction de reproduction et le développement. Toutefois, il convient de
rongeurs a été comparable voire inférieure à l’exposition
chez
l’homme à des doses thérapeutiques de 125
mg/80 mg. En particuli
er, bien qu’aucun effet
indésirable n’ait été noté lors des é
tudes sur la fonction de reproduction à des
niveaux d’exposition
humaine, les expositions chez l’animal ne sont pas suffisantes pou
r permettre une évaluation adéquate
du risque chez l’homme.
Dans une étude de toxicité juvénile chez des rats traités entre le 10
ème
et le 63
ème
jour après la
naissanc
e,
n
oter que l’exposition systémique chez des
l’aprépitant a
entrainé une ouverture vaginale prématurée chez les femelles à partir de la
dose de 250 mg/kg 2 fois par jour, et une séparation retardée du prépuce chez les mâles à partir de la
fois par jour. Il n’y a
vait pas de marge de sécurité pour une exposition clinique
pertinente. Aucun effet lié au traitement sur
l’accouplement
, la fertilité ou la survie
embryonnaire/fœtal
e, ni aucune modification pathologique des organes reproducteurs
n’ont été
observés. Dans une étude de toxicité juvénile chez les chiens traités entre le 14
ème
et le 42
ème
jour
après la naissance, une diminution du poids des testicules et de la taille des cellules de Leydig a été
observée chez les mâles à la dose de 6 mg/kg/jour, et une augmentation du poids de l'utérus, une
dose de 10 mg/kg 2
hypertrophie de l'utérus et du col de l’utérus, ainsi qu’un œdème des tiss
us vaginaux ont été observés
chez les femelles à la dose de 4 mg/kg/jour.
Il n’y avait pas de marge
de sécurité pour une exposition
clinique pertinente
à l’a
prépitant. Pour un traitement à court terme et à la posologie recommandée, la
pertinence clinique de ces observations est considérée comme peu probable.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Hydroxypropylcellulose (E 463)
Laurilsulfate de sodium
Saccharose
Lactose (anhydre)
Oxyde de fer rouge (E 172)
Fumarate de stéaryle sodique
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
Sachet non ouvert : 2 ans
36
Après reconstitution : La suspension buvable peut être conservée jusqu'à 3 heures à température
ambiante (ne dépassant pas 30°C). Elle peut également être conservée
réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
jusqu’à
72 heures au
6.4
Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la
température. A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de l’humi
dité.
Pour les conditions de conservation après reconstitution, voir la rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu
de l’emballage extérieur
Sachets en PET/aluminium/PEBDL.
Boîte à usage unique.
Chaque boîte contient un sachet de poudre pour suspension buvable, une pipette de 1 mL et une
pipette de 5 mL (polypropylène avec joint torique en silicone), un capuchon, et un godet mélangeur
(polypropylène).
6.6
Préc
autions particulières d’élimination et manipulation
Le contenu de chaque sachet à usage unique doit être mis en suspension dans 4,6 mL d'eau pour
obtenir une concentration finale de 25 mg par mL.
Pour plus de détails sur la préparation et l'administration de la suspension, voir la notice et les
instructions pour les professionnels de santé au sujet de la préparation de la suspension
buvable.
Utilisez la pipette de 5mL pour mesurer 4,6 mL d'eau avant de la verser dans le godet
mélangeur.
Versez la totalité du contenu du sachet dans les 4,6 mL d'eau et mélangez.
Une fois mélangée, mesurez le volume recommandé
(dose) de suspension à l’aide de la pipette
.
Choisissez la pipette correspondant à la dose. Utilisez la pipette de 1 mL si la dose est égale ou
inférieure à 1 mL et utilisez la pipette de 5 mL si la dose est supérieure à 1 mL. Administrez la
dose par voie orale. Si la dose n'a pas été administrée immédiatement après la mesure, la pipette
remplie peut être réfrigérée (entre 2°C et 8°C) pendant maximum 72 heures avant l'utilisation.
La suspension peut être conservée à température ambiante (ne dépassant pas 30°C) jusqu'à 3
heures,
avant l’administration
.
La suspension non utilisée et tout autre déchet doivent être jetés.
Tout médicament non utilisé ou déchet doivent être éliminés conformément à la réglementation en
vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
8.
NUMÉRO(S) D
’AUTORI
SATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/262/011
37
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 11 novembre 2003
Date de dernier renouvellement : 22 septembre 2008
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament
sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
38
ANNEXE II
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION
DES LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTI
ONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
B.
C.
D.
39
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du(des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVR
ANCE
ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour
l’Union (liste EURD)
prévue à l’article
107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTION
S
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
EN VUE D’UNE UTILISATION S
ÛRE ET
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalisera les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmac
ovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
40
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
41
A. ÉTIQUETAGE
42
MENTIONS
DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE
EXT
ÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR
–
CONDITIONNEMENT STANDARD (ÉTUI)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
EMEND 80 mg gélules
aprépitant
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque gélule contient 80
mg d’aprépitant.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du saccharose. Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
1 gélule
Kit de traitement de 2 jours contenant : 2 x 1 gélule de 80 mg
5 x 1 gélule
5.
MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans
l’emballage d’origine, à l’abri de l’hu
midité.
43
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈ
RES D’
ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉ
DICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU T
ITULAIRE
MARCHÉ
DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMÉ
RO(S) D’AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCH
É
EU/1/03/262/001 : 1 gélule
EU/1/03/262/002 : 2 x 1 gélule
EU/1/03/262/003 : 5 x 1 gélule
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
IN
DICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATION EN BRAILLE
EMEND 80 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-
barres
2D portant l’identifiant unique
inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
44
MENTIONS PARTICULIÈRES DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT
PRIMAIRE (COMPRENANT 2 GÉLULES DE 80 MG)
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
–
BOÎTE DE 2 GÉLULES
–
kit de traitement de 2 jours
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
EMEND 80 mg gélules
aprépitant
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque gélule contient 80
mg d’aprépitant.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du saccharose. Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Kit de traitement de 2 jours contenant :
2 x 1 gélule de 80 mg
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale.
Veuillez lire la notice jointe avant utilisation.
Se reporter à la notice jointe pour des informations supplémentai
res
QUAND et COMMENT prendre EMEND
Votre médecin vous a prescrit EMEND, un antiémétique, pour contribuer à prévenir les nausées et les
vomissements associés à votre chimiothérapie.
COMMENT :
concernant la prise d’EMEND.
Les gélules d’EMEND
80 mg doivent être prises seulement une fois par jour, durant 2 jours
consécutifs.
Les gélules d’EMEND
peuvent être prises pendant ou en dehors des repas.
Ne pas sortir toutes les gélules en une fois.
Pour sortir une gélule, appuyer dessus.
45
Début du traitement
QUAND :
Prenez une gélule de 80
mg d’EMEND par voie orale
chaque matin. Débutez le traitement le
lendemain de la chimiothérapie.
Jour 1
Jour 2
EMEND 80 mg gélule
Des nausées et des vomissements pouvant survenir durant les jours qui suivent la chimiothérapie, il
est important de prendre EMEND durant 2 jours c
onsécutifs,
tel que vous l’a prescrit
votre médecin.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l’emballage d’origine, à l’a
bri de
l’humidité.
10.
PRÉCAUTIONS SPÉCIALES
D’
ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉ
DICAMENTS, S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(
S) D’AUTORIS
ATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/262/002
46
13.
Lot
NUMÉRO DE LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INSTRUCTIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATION EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
47
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE THERMOFORMÉE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
EMEND 80 mg gélules
aprépitant
2.
MSD
NOM DU TITULAIRE DE
L’AUTORISAT
ION DE MISE SUR LE MARCHÉ
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DE LOT
5.
AUTRE
48
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXT
ÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR
–
CONDITIONNEMENT STANDARD (ÉTUI)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
EMEND 125 mg gélules
aprépitant
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque gélule contient 125 m
g d’aprépitant.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du saccharose. Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
1 gélule
5 x 1 gélule
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de l’humid
ité.
49
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈ
RES D’
ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉ
DICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET
ADRESSE
MARCHÉ
DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMÉ
RO(S) D’AUTORI
SATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/262/004 (1 gélule)
EU/1/03/262/005 (5 x 1 gélule)
13.
Lot
NUMÉRO DE LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INSTRUCTIONS D’UTILISATION
INFORMATION EN BRAILLE
16.
EMEND 125 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-
barres
2D portant l’identifiant uni
que inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
50
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE THERMOFORMÉE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
EMEND 125 mg gélules
aprépitant
2.
MSD
NOM DU TITULAIRE
DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH
É
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DE LOT
5.
AUTRE
51
MENTIONS PARTICULIÈRES DEVANT FIGUR
ER SUR L’EMBALLAGE
EXT
ÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR
–
BOITE DE TROIS GÉLULES (ÉTUI)
–
kit de traitement de
3 jours
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
EMEND 125 mg gélule
EMEND 80 mg gélules
aprépitant
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
mg d’aprépitant.
Chaque gélule de 80 mg contient 80
mg d’aprépitant.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Chaque gélule de 125 mg contient 125
Contient du saccharose. Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Kit de traitement de 3 jours contenant :
1 x 1 gélule de 125 mg et
2 x 1 gélule de 80 mg
5.
MODE E
T VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), LE CAS ECHEANT
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
52
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de l’humidité.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS, SI
NÉCESSAIRE
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE
DE
MARCHÉ
L’
AUTORISATION DE MISE SUR LE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMÉ
RO(S) D’AUTORISATION DE
MISE SU
R LE MARCHÉ
EU/1/03/262/006
13.
Lot
NUMÉRO DE LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
I
NSTRUCTIONS
D’UTILISATION
16.
INFORMATION EN BRAILLE
EMEND 125 mg/80 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant
l’identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
53
MENTIONS PARTICULIÈRES DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT
PRIMAIRE (COMPRENANT 1 GÉLULE DE 125 MG ET 2 GÉLULES DE 80 MG)
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
–
BOITE DE 3 GÉLULES
–
kit de traitement de 3 jours
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
EMEND 125 mg gélule
EMEND 80 mg gélules
aprépitant
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
mg d’aprépitant.
Chaque gélule de 80 mg contient 80
mg d’aprépitant.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Chaque gélule de 125 mg contient 125
Contient du saccharose. Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Kit de traitement de 3 jours contenant :
1 x 1 gélule de 125 mg et
2 x 1 gélule de 80 mg
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale.
Veuillez lire la notice jointe avant utilisation.
Se reporter à la notice jointe pour des informations supplémentaire
s
QUAND et COMMENT prendre EMEND
Votre médecin vous a prescrit EMEND, un antiémétique, pour contribuer à prévenir les nausées et les
vomissements associés à votre chimiothérapie.
COMMENT :
EMEND doit être pris seulement une fois par jour, durant 3 jours consécutifs.
concernant la prise d’EMEND.
Les gélules d’EMEND peuvent être prises pendan
t ou en dehors des repas.
Ne pas sortir toutes les gélules en une fois.
Pour sortir une gélule, appuyer dessus.
54
Début du traitement
QUAND :
Prendre une gélule de 125
chimiothérapie.
Jour 1
EMEND 125 mg, gélule
QUAND :
Les deux jours suivants, prendre le matin une gélule de 80
Jour 2
Jour 3
EMEND 80 mg, gélule
Des nausées et des vomissements pouvant survenir durant les jours qui suivent la chimiothérapie, il
est important de prendre EMEND durant 3
mg d’EMEND par voie orale 1
heure AVANT de débuter la
mg d’EMEND.
jours consécutifs, tel que vous l’a prescrit votre médec
in.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de l’humidité.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈ
RES D’
ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉ
DICAMENTS, S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L
’AUTO
RISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
55
12.
NUMÉ
RO(S) D’AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCH
É
EU/1/03/262/006
13.
Lot
NUMÉRO DE LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS
D’UTILISATION
16.
INFORMATION EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
56
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
Boîte EMEND 125 mg, poudre pour suspension buvable
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
EMEND 125 mg poudre pour suspension buvable
aprépitant
Pour les enfants âgés de 6 mois à moins de 12 ans
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque sachet contient 125
contient 25 mg d'aprépitant.
mg d’apr
épitant. Après reconstitution, 1 mL de suspension buvable
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du saccharose et du lactose. Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour suspension buvable.
Un sachet, deux pipettes, un capuchon et un godet mélangeur.
5.
MODE ET VOIE(S
) D‘ADM
INISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’h
umidité.
57
10.
PRÉCAUTIONS PARTICUL
IÈRES D’
ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHE
TS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUT
ORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S)
D’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARC
HÉ
EU/1/03/262/011
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
IND
ICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATION EN BRAILLE
EMEND 125 mg poudre pour suspension buvable
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D por
tant l’
identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
58
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
Sachet d’E
MEND 125 mg poudre pour suspension buvable
1.
DÉNOMINATION DU M
ÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
EMEND 125 mg poudre pour suspension buvable
aprépitant
Voie orale
2.
MODE D’ADMINISTRATION
DATE DE PÉREMPTION
3.
EXP
4.
Lot
NUMÉRO DE LOT
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRES
59
B. NOTICE
60
Notice : information de l'utilisateur
EMEND 125 mg gélules
EMEND 80 mg gélules
aprépitant
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous. Si vous êtes le parent
d’un enfant prenant EMEND,
veuillez
lire attentivement ces informations.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'
autres questions, interrogez le médecin, le pharmacien ou l’infirmier/ère.
-
Ce médicament a été prescrit personnellement à vous ou
à l’enfant. Ne l
e donnez pas
à d’autres
personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques.
-
Si vous ou l’enfant ressent
ez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre
pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas
mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ? :
Qu’est
-
ce qu’EMEND et dans quel cas est
-il utilisé
1.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre ou donner EMEND
2.
3.
Comment prendre EMEND
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver EMEND
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce qu'EMEND et dans quel cas est-il utilisé
La substance active contenue dans EMEND est l'aprépitant. EMEND appartient à un groupe de
médicaments appelés « antagonistes des récepteurs de la neurokinine 1 (NK
1
) ». Le cerveau possède
une zone spécifique qui contrôle les nausées et vomissements. EMEND agit en bloquant les signaux
vers cette zone, réduisant ainsi les nausées et vomissements. EMEND gélules est utilisé chez les
adultes et les adolescents à partir de 12 ans,
en association avec d’autres médicaments
pour
prévenir les nausées et les vomissements causés par une chimiothérapie (traitement du cancer) qui
entraîne des nausées et vomissements importants et modérés (tels que cisplatine, cyclophosphamide,
doxorubicine ou épirubicine).
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre ou donner EMEND
Ne prenez jamais EMEND
-
si vous o
u l’enfant êtes allergique à l’aprépitant ou à l’un des autres composants contenus dans
ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
-
avec des médicaments contenant du pimozide (utilisé pour traiter les maladies psychiatriques),
de la terfénadine et de l
’astémizole (utilisés pour le rhume des foins et d’autres maladies
allergiques), du cisapride (utilisé pour traiter des problèmes digestifs). Informez le médecin si
vous ou l’enfant prenez ces médicaments car le traitement doit être modifié ava
nt de
commencer à prendre ou donner EMEND.
61
Avertissements et précautions
Adressez-vous au médecin, au pharmacien ou
donner ce médicament
à l’enfant.
à l’infirmier/ère avant de prendre EMEND ou
de
Avant de débuter le traitement par EMEND, informez le médecin si vous
ou l’enfant avez une maladie
du foie car le foie est important pour dégrader le médicament dans le corps. C'est pourquoi le médecin
peut avoir à surveiller l'état de votre foie ou du foie de l’enfant.
Enfants et adolescents
Ne donnez pas EMEND 80 mg et 125 mg gélules aux enfants âgés de moins de 12 ans car les gélules
de
80 mg et 125 mg n’ont pas été étudié
es chez cette population.
Autres médicaments et EMEND
EMEND peut interférer avec d’autres médicaments, aussi bien pendant le traitement qu’après sa p
rise.
Certains médicaments ne doivent pas être pris avec EMEND (tels que pimozide, terfénadine,
astémizole et cisapride) ou nécessitent un ajustement de leur posologie (voir également « Ne prenez
jamais EMEND »).
La prise simultanée d'EMEND et d'autres médicaments, y compris ceux listés ci-dessous, peut avoir
une influence sur les effets d'EMEND ou d'autres médicaments. Informez le médecin ou le pharmacien
si vous ou l’enfant prenez l’un des médicaments suivants
:
-
les contraceptifs, pouvant inclure les pilules, les patchs cutanés, les implants et certains
dispositifs intra-utérins (DIU) qui libèrent des hormones, peuvent ne pas fonctionner
correctement lorsqu'ils sont utilisés avec EMEND. Une méthode de contraception non
hormonale alternative ou complémentaire doit être utilisée pendant le traitement par EMEND et
jusqu'à 2 mois après la prise d'EMEND,
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l'évérolimus (immunosuppresseurs),
l
’
alfentanil, le fentanyl (utilisés pour traiter la douleur),
la quinidine (ut
ilisée pour traiter le battement irrégulier du cœur)
,
l
’
irinotécan, l
’
étoposide, la vinorelbine
,
cancer),
les médicaments contenant des alcaloïdes dérivés de l
’
ergot de seigle, tels que l
’
ergotamine et la
diergotamine (utilisés pour le traitement des migraines),
la warfarine, l
’
acénocoumarol (fluidifiants du sang ; des examens sanguins peuvent être
nécessaires),
la rifampicine, la clarithromycine, la télithromycine (antibiotiques utilisés pour traiter les
infections),
la phénytoïne (un médicament utilisé pour traiter les convulsions),
la carbamazépine (utilisée pour traiter la dépression et l'épilepsie),
le midazolam, le triazolam, le phénobarbital (médicaments utilisés pour calmer ou pour aider à
dormir),
le millepertuis (une préparation à base de plantes utilisée pour traiter la dépression),
les inhibiteurs de protéase (utilisés pour traiter les infections VIH),
le kétoconazole sauf en shampoing (utilisé pour traiter le syndrome de Cushing - lorsque le corps
produit un excès de cortisol),
l'itraconazole, le voriconazole, le posaconazole (antifongiques),
la néfazodone (utilisée pour traiter la dépression),
les corticoïdes (tels que la dexaméthasone et la méthylprednisolone),
les anxiolytiques (tel que l'alprazolam),
le tolbutamide (un médicament utilisé pour traiter le diabète).
l’ifosfam
ide (médicaments utilisés pour traiter le
Informez le médecin ou le pharmac
ien si vous
prendre tout autre médicament.
ou l’enfant prenez, avez récemment pris ou pourriez
62
Grossesse et allaitement
Ce médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité établie. Si vous
ou l’enfant êtes enceinte, allait
ez, pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil
au médecin avant de prendre ce médicament.
Pour toute information concernant les contraceptifs, voir « Autres médicaments et EMEND ».
On ne sait pas si EMEND est excrété dans le lait maternel
; par conséquent, l’allaitement n’est pas
recommandé pendant le traitement par ce médicament
. Il est important d’informer le médec
in si vous
o
u l’enfant allaitez ou souhaitez allaiter, avant de prendre
ce médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Il est à noter que des étourdissements et une somnolence peuvent survenir chez certains sujets après la
prise d'EMEND. Si vous ou l
’enfant ressentez des étourdissements ou une somnolence, il convient
d’éviter de conduire, de faire du vél
o ou d'utiliser des machines ou des outils après la prise de ce
médicament (voir « Quels sont les effets indésirables éventuels »).
EMEND contient du saccharose
Les gélules d’EMEND contiennent du saccharose. Si le médecin a dit que vous ou l’enfant aviez
une
intolérance à certains sucres, contactez le médecin avant de prendre ce médicament.
EMEND contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c
’
est-à-dire qu
’
il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre EMEND
Veillez à toujours prendre ce mé
dicament ou donner ce médicament à l’enfant en suivant exactement
les indications du médecin, du pharmac
ien ou de l’infirmier/ère.
pharmacien ou de
EMEND,
Vérifiez
auprès du médecin, du
l’infirmier/ère
en cas de doute. Veillez à toujours prendre EMEND en même temps
que les autres médicaments, pour prévenir les nausées et vomissements. Après le traitement par
le médecin peut demander à vous ou à l’enfant de continuer à prendre d’autres médicaments
y compris un corticoïde (comme la dexaméthasone) et un « antagoniste 5-HT
3
» (tel que
l’ondansétron) pour la prévention des nausées et vomissements. Vérif
iez auprès du médecin, du
pharmacien ou de l’infirmier/ère en cas de doute.
La dose orale recommandée d’EMEND est
:
Jour 1 :
-
une gélule de 125 mg 1 heure avant le début de votre séance de chimiothérapie
et
Jour 2 et Jour 3 :
-
-
-
une gélule de 80 mg chaque jour
si aucun
e chimiothérapie n’est administrée,
chimiothérapie.
EMEND peut être pris avec ou sans aliments.
Avalez la gélule entière avec du liquide.
prendre EMEND le matin.
si une chimiothérapie est administrée, prendre EMEND 1 heure avant le début de la séance de
Si vous avez pris plus d’EMEND que vous n’auriez dû
Ne prenez pas plus de gélules que ne l’a recommandé votre médecin. Si vous ou l’enfant av
ez pris
trop de gélules, contactez immédiatement votre médecin.
63
Si vous oubliez de prendre EMEND
Si
vous ou l’en
fant avez oublié une dose, demandez conseil à votre médecin.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisat
ion de ce médicament, demandez plu
s d’informat
ions au
médecin ou au pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Arrêtez de prendre EM
END et consultez immédiatement un médecin si vous ou l’enfant
constatez un des effets indésirables sui
vants, pouvant être grave, et pour lequel vous ou l’enfant
pouvez avoir besoin d'un traitement médical en urgence :
urticaire, éruption cutanée, démangeaisons, difficultés à respirer ou à avaler (fréquence
-
indéterminée, ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles) : ce sont des signes
d'une réaction allergique.
D'autres effets indésirables ont été rapportés et sont mentionnés ci-dessous.
Les effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) sont :
-
constipation, indigestion,
-
maux de tête,
-
fatigue,
-
perte de l'appétit,
-
hoquet,
-
augmentation de la quantité d'enzymes hépatiques dans le sang.
Les effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu
’
à 1 personne sur 100) sont :
-
étourdissements, somnolence,
-
acné, éruption cutanée,
-
anxiété,
-
éructation, nausées, vomissements, brûlures gastriques, douleurs d’estomac, bouche sèche
,
flatulences,
-
mictions douloureuses ou avec sensation de brûlures plus fréquentes,
-
faiblesse, sensation générale d
’
inconfort,
-
bouffées de chaleur/rougeurs sur le visage ou sur la peau,
-
battements du cœur rapides ou irréguliers,
-
fièvre avec risque accru d’
infection, diminution du nombre de globules rouges dans le sang.
Les effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu
’
à 1 personne sur 1 000) sont :
-
difficulté à penser, manque d
’
énergie, altération du goût,
-
sensibilité de la peau au soleil, transpiration excessive, peau grasse, lésions cutanées, éruption
cutanée avec démangeaisons, syndrome de Stevens-Johnson/syndrome de Lyell (rare réaction
sévère de la peau),
-
euphorie (sentiment de joie intense), désorientation,
-
infection bactérienne, infection fongique,
-
constipation sévère, ulcère de l
’
estomac, inflammation de l
’
intestin grêle et du côlon, lésions
buccales, ballonnements,
-
mictions plus fréquentes, mictions plus abondantes que la normale, présence de sucre ou de
sang dans les urines,
gêne thoracique, œd
ème, modification de la façon de marcher,
-
-
toux, mucus dans l
’
arrière-gorge, irritation de la gorge, éternuements, maux de gorge,
-
écoulements et démangeaisons oculaires,
64
-
-
-
-
-
bourdonnements d
’
oreille,
spasmes musculaires, faiblesse musculaire,
soif excessive,
ralentissement de la fréquence cardiaque, mala
die du cœur et des
poids.
vaisseaux
sanguins,
diminution des globules blancs dans le sang, taux faibles de sodium dans le sang, perte de
Déclaration des effets secondaires
Si vous ou l’enfant ressentez
un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre
pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indés
irable qui ne serait pas
mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le
système national de déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous
contribuez à fournir davantage d’information
s sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver EMEND
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N
’
utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage après EXP. La date
de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver d
ans
l’emballage d’origine, à l’abri de l’humidité.
Ne sortez pas la gélule de la plaquette avant utilisation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-
l’égout ou avec
les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d
’
éliminer les médicaments que vous n
’
utilisez plus. Ces mesures contribueront à
protéger l’environnement.
6.
Contenu de l
’
emballage et autres informations
Ce que contient EMEND
-
La substance active est l’aprépitant. Chaque gélule de 125
mg contient 125
mg d’aprépitant.
Chaque gélule de 80 mg contient 80
mg d’aprépitant.
Les autres composants sont le saccharose, la cellulose microcristalline (E 460),
-
l
’
hydroxypropylcellulose (E 463), le laurilsulfate de sodium, la gélatine, le dioxyde de titane
(E 171), la gomme laque, l
’
hydroxyde de potassium et l
’
oxyde de fer noir (E 172) ; la gélule de
125
mg contient également de l’oxyde de fer
rouge (E 17
2) et de l’oxyde de fer jaune (E
172).
Qu’est
-
ce qu’EMEND et contenu de l’emballage extérieur
La gélule de 125 mg est opaque avec un corps blanc et une coiffe rose, portant les mentions « 462 » et
« 125 mg »
imprimées
« 80 mg »
imprimées
Les gélules
-
-
-
-
-
-
radialement à l’encre noi
re sur le corps.
La gélule de 80 mg est opaque avec un corps et une coiffe blancs, portant les mentions « 461 » et
radialement à l’encre noire sur le corps.
d’EMEND 125
mg et 80 mg sont disponibles dans le conditionnement suivant :
1 plaquette en aluminium contenant une gélule de 80 mg
kit de traitement de 2 jours contenant deux gélules de 80 mg
5 plaquettes en aluminium contenant chacune une gélule de 80 mg
1 plaquette en aluminium contenant une gélule de 125 mg
5 plaquettes en aluminium contenant chacune une gélule de 125 mg
kit de traitement de 3 jours, contenant une gélule de 125 mg et deux gélules de 80 mg
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
65
Titulaire de l’Autorisation de Mise sur le Marché et
Fabricant
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant l
ocal du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
:
Belgique/België/Belgien
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel. + 370 5278 02 47
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +36 1 888 5300
hungary_msd@merck.com
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
malta_info@merck.com
Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 9999000
(+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
msdnorge@msd.no
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_austria@merck.com
Polska
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.:
+359 2 819 3737
info-msdbg@merck.com
Česká republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel: +420 233 010 111
dpoc_czechslovak@merck.com
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: + 45 4482 4000
dkmail@merck.com
Deutschland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 0)
e-mail@msd.de
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 6144 200
msdeesti@merck.com
E
λλάδα
MSD
Α
.
Φ
.
Β
.
Ε
.
Ε
.
Τηλ:
+30 210 98 97 300
dpoc_greece@merck.com
España
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00
msd_info@merck.com
66
France
MSD France
Tél: +33 (0) 1 80 46 40 40
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: +40 21 529 29 00
msdromania@merck.com
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
d.o.o.
Tel: +386 1 5204 201
msd_slovenia@merck.com
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 804 650
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +46 77 5700488
medicinskinfo@merck.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human
Health) Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
Hrvatska
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 333
croatia_info@merck.com
Ireland
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfo_ireland@merck.com
Ísland
Vistor hf.
Simi: +354 535 7000
Ι
talia
MSD Italia S.r.l.
Tel: 800 23 99 89 (+39 06 361911)
medicalinformation.it@msd.com
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ.:
800 00 673 (+357 22866700)
cyprus_info@merck.com
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: +371 67364224
msd_lv@merck.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l
’
Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
67
Notice : information de l'utilisateur
EMEND 125 mg poudre pour suspension buvable
aprépitant
Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce méd
icament car elle contient des
informations importantes. Cette notice a été écrite pour le parent ou le soignant qui va donner ce
médicament à l'enfant - veuillez lire attentivement ces informations.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez le médecin, le pharmacien o
u l’infirmie
r/ère.
-
Ce mé
dicament a été prescrit personnellement à l’enfant. Ne le donnez pas à d’autres
personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques.
-
Si l’enfant res
sent un quelconque effet indésirable, parlez-en au médecin, au pharmacien ou à
l’infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ? :
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Qu’est
-
ce qu’E
MEND et dans quel cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant de donner EMEND
Comment donner EMEND
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comment conserver EMEND
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce qu'EMEND et dans quel cas est-il utilisé
La substance active contenue dans EMEND est l'« aprépitant ». Il appartient à un groupe de
médicaments appelés « antagonistes des récepteurs de la neurokinine 1 (NK
1
) ». Le cerveau possède
une zone spécifique qui contrôle les nausées et vomissements. EMEND agit en bloquant les signaux
vers cette zone, réduisant ainsi les nausées et vomissements.La poudre pour suspension buvable est
utilisée chez les enfants âgés de 6 mois à moins de 12 ans,
en association ave
c d’autres
médicaments
pour prévenir les nausées et les vomissements causés par une chimiothérapie
(traitement du cancer) qui entraîne des nausées et vomissements importants et modérés (tels que
cisplatine, cyclophosphamide, doxorubicine ou épirubicine).
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de donner EMEND
Ne donnez jamais EMEND
-
si l’enfant est allergique à l’aprépitant ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
-
si l’enfant prend des méd
icaments contenant du « pimozide » (pour des problèmes de santé
mentale).
-
si l’enfant prend de la «
terfénadine
» ou de l’
« astémizole
» (pour le rhume des foins et d’autres
allergies).
-
Si l’enfant prend du «
cisapride » (pour des problèmes digestifs).
Ne donnez pas ce médicament si l'un des cas mentionnés ci-dessu
s s’applique à l’enfant et informez
son médecin s’il prend l'un des médicaments cités ci
-dessus, car son traitement doit être modifié avant
de commencer à prendre EMEND. En cas de doute, parlez-en au médecin, au pharmacien ou à
l’in
firmier/ère avant de donner ce médicament.
68
Avertissements et précautions
Adressez-
vous au médecin, au pharmacien ou à l’infirmier/ère avant de donner
ce médicament à
l’enfant.
Problèmes de foie
Informez le médecin avant de débuter le traitement par EMEND
si l’enf
ant a des problèmes au foie.
Car le foie est important pour dégrader le médicament dans le corps. Le médecin peut avoir à vérifier
l'état du foie de l’enfant pendant le traitement.
Enfants et adolescents
Ne donnez pas EMEND poudre pour suspension buvable aux enfants âgés de moins de 6 mois ou qui
pèsent moins de 6 kg, ou chez les adolescents entre 12 et 18 ans car la poudre pour suspension
buvable n’a pas été étudiée chez cette pop
ulation.
Autres médicaments et EMEND
Informez le médecin, le pharmacien ou
l’i
nfirmier/ère
si l’enfant utilise, a récemment utilisé ou
pourrait utiliser tout autre médicament. Cela parce que EMEND
peut interférer avec l’action d’autres
médicaments, aussi
bien pendant qu’après le traite
ment par EMEND. D
e la même façon, d’
autres
médicaments peuve
nt interférer avec l’action de ce médicament.
Si l’enfant utilise l’un des médicaments suivants, ne donnez pas EMEND et informez le médecin ou le
pharmacien (voir aussi « Ne donnez jamais EMEND »). Son traitement devra en effet être modifié
av
ant l’utilisation d’EMEND
:
–
pour des problèmes de santé mentale,
-
terfénadine et astémizole
– pour le rhume des foins et d’autres allergies
,
-
cisapride
–
pour des problèmes digestifs.
Si l'un des cas mentionnés ci-de
ssus s’applique à l’enfant,
ne donnez pas ce médicament et informez
le médecin ou le pharmacien.
:
-
pimozide
Informez le médecin, le pharmacien ou l’infirmier/ère si l’enfant prend un des médicaments suivants
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
médicaments affectant le système immunitaire - tels que la ciclosporine, le tacrolimus, le
sirolimus, l'évérolimus,
l'alfentanil, le fentanyl - pour la douleur,
la quinidine -
en cas de battements irréguliers du cœur
,
l’ifosfamid
e,
médicaments contre le cancer - tels que l'irinotécan, l'étoposide, la vinorelbine
,
et la diergotamine - en cas de migraines,
les médicaments contenant des « alcaloïdes dérivés de l'ergot de seigle » - tels que l'ergotamine
les médicaments fluidifiant le sang - tels que la warfarine, l'acénocoumarol. Votre enfant
pourrait avoir besoin
d’examens
télithromycine,
la phénytoïne - en cas de crises (convulsions),
la carbamazépine - contre la dépression et l'épilepsie,
le midazolam, le triazolam, le phénobarbital - pour calmer ou pour aider à dormir,
le millepertuis - un médicament à base de plante, contre la dépression,
les inhibiteurs de protéase - contre les infections VIH,
le kétoconazole, sauf en shampooing (utilisé pour traiter le syndrome de Cushing - lorsque le
corps produit un excès de cortisol),
les médicaments antifongiques - tels que l'itraconazole, le voriconazole, le posaconazole,
la néfazodone - contre la dépression,
les corticoïdes - tels que la dexaméthasone et la méthylprednisolone,
les médicaments co
ntre l’anxiété tel que l'alprazolam
,
le tolbutamide - contre le diabète,
les contraceptifs, pouvant inclure les pilules, les patchs, les implants et certains dispositifs intra-
utérins (DIU) qui libèrent des hormones. Ils peuvent ne pas fonctionner correctement lorsqu'ils
sont utilisés avec ce médicament. Une méthode de contraception alternative ou non hormonale
69
sanguins
pendant le traitement par EMEND,
des antibiotiques pour traiter les infections - tels que la rifampicine, la clarithromycine, la
complémentaire peut être nécessaire pendant le traitement par ce médicament et jusqu'à 2 mois
après la fin du traitement.
s’applique à l’enfant (ou si vous avez un doute), parlez
-en au
médecin, au pharmacien ou à l’infirmier/ère avant de lui donner ce médica
ment.
Grossesse et allaitement
Ce médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossess
e et l’a
llaitement sauf en cas de nécessité
établie.
Si l
’
un des cas mentionnés ci-
dessus
Pour toute information concernant la grossesse, l’allaitement et la contraception, demandez conseil au
médecin.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Il est à noter que des étourdissements et une somnolence peuvent survenir chez certains sujets après la
prise d'EMEND. Si l’enfant ressent des étourdissements ou une somnolence, il ne doit pas faire du
vélo ou utiliser des outils ou des machines.
EMEND contient du saccharose et du lactose
La poudre pour suspension buvable contient du saccharose et du lactose. Si un médecin vous a dit que
l’enfant a une intolérance à certains sucres, contactez le médecin a
vant de donner ce médicament à
l’en
fant.
EMEND contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par sachet, c
’
est-à-dire qu
’
il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment donner EMEND
Professionnels de santé :
Voir les instructions pour les professionnels de santé au sujet de la
préparation de la suspension buvable à la fin de cette notice. Elles vous indiquent comment préparer
une dose d’EMEND en suspension buvable.
Parents et soignants :
Veillez à toujours donn
er à l’en
fant ce médicament en suivant exactement les
indications du médecin, du phar
macien ou de l’infirmier/ère. Vérifiez auprès du médecin, du
pharmacien ou de l’infirmier/ère de l’enfant en cas de doute.
Il est très important de donner ce médicament exactement comme indiqué ci-dessous.
Pour chaque dose d'EMEND, vous obtiendrez une pipette pré-remplie contenant la dose
prescrite à l'enfant.
Gardez la pipette dans le réfrigérateur (à une température entre 2°C et 8°C) jusqu'à ce que vous
donniez le médicament à l'enfant.
Utilisez ce médicament dans les 2 jours après
l’avoir
reçu du professionnel de santé.
Le médicament peut être conservé à température ambiante (ne dépassant pas 30°C) jusqu'à
3 heures
avant l’utilisation
.
70
La couleur du médicament dans la pipette peut avoir plusieurs nuances de rose (de rose pâle à
rose foncé). Cela est normal et le médicament peut être utilisé.
-
-
-
Enlevez le capuchon de la pipette.
Placez l
’
embout de la pipette dans la bouche de l'enfant le long
sur le côté droit ou sur le côté gauche.
Poussez lentement le piston j
usqu’au bou
t pour administrer la totalité du médicament
contenu dans la pipette.
Contactez le professionnel de santé
de l’intérieur
de la joue,
si l'enfant n’a pas
pu reçevoir la totalité de la dose.
Lorsque vous avez terminé, ne jetez aucun médicament au tout-à-l
’égout ou
avec les ordures
ménagères.
Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces
mesures contribueront à protéger l’environnement.
Combien donner
-
Le médecin va déterminer la dose adéquate de poudre pour suspension buvable en fonction du
poids de l'enfant.
-
Ne modifiez pas la dose ou n’arrêtez pas le traitement sans en parler au préalable avec le
médecin, le pharmacien ou l’infirmier/ère.
Quand donner
Jour 1 :
-
Donner ce médicament une heure avant le début de la séance de chimiothérapie.
Jour 2 et Jour 3 :
-
Si l'enfant ne reçoit pas de chimiothérapie - donner ce médicament le matin.
-
Si l'enfant doit recevoir une chimiothérapie - donner ce médicament une heure avant le début de
la séance de chimiothérapie.
EMEND peut être donné avec ou sans aliments.
Veillez à toujours donner ce médicament en même temps que les autres médicaments, pour prévenir
les nausées et vomissements. Après le traitement par EMEND, le médecin pourrait demander à
l’enfant d
e continuer à prendre d
’autres médicaments
pour prévenir les nausées et les vomissements,
pouvant inclure :
-
-
un corticoïde - tel que la dexaméthasone et
un « antagoniste 5HT
3
» -
tel que l’ondansétron.
Vérifiez auprès du médecin, d
u pharmacien ou de l’infi
rmier/ère, en cas de doute.
Si vous avez donné plu
s d’EMEND que vous n’auriez dû
Ne donnez pas à l’enfant plus de ce médicament que ne l’a recommandé le médecin.
Si vous avez donné à l’enfant plus de
médicament que vous
n’auriez
dû, contactez tout de suite le
médecin.
71
parlez
-en au médecin.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informa
tions au
médecin ou au pharmacien.
Si vous oubliez de donner EMEND
Si
l’enfant a manqué une dose de ce médicament,
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Effets indésirables graves
Arrêtez de donner ce médicament et consultez tout de suite un méd
ecin si vous ou l’enfant con
statez
un des effets indésirables graves suivants (
l’enfant peut avoir besoin d'un traitement médical en
urgence) :
réaction allergique
–
les symptômes incluent urticaire, éruption cutanée, démangeaisons,
-
difficultés à respirer ou à avaler (on ne connait pas la fréquence à laquelle cela se produit).
Arrêtez de donner ce médicament et consultez tout de suite un médecin si vous constatez un des effets
indésirables graves mentionnés ci-dessus.
Autres effets indésirables
Informez le médecin, le pharmacien ou l
’infirmier/ère si vous ou l’enfant constatez l’un des effets
indésirables suivants :
Fréquents : pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10
-
constipation ou indigestion,
-
maux de tête,
-
sensation de fatigue,
-
perte de l'appétit,
-
hoquet,
-
augmentation de la quantité d'enzymes hépatiques dans le sang (montrés par des tests
biologiques).
Peu fréquents : pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100
-
sensation
d’étourdissem
ent ou de somnolence,
-
acné, éruption cutanée,
-
sensatio
n d’anxiété
,
-
éructation, nausées, vomisse
ments, brûlures gastriques, douleurs d’estomac, bouche sèche,
flatulences,
-
douleur ou brûlures en urinant,
-
sensation de faiblesse, sensation générale d'inconfort,
-
bouffées de chaleur/rougeurs sur le visage ou sur la peau,
-
battem
ent du cœur rapide ou irrégu
lier,
fièvre avec risque accru d’infection, faible nombre de globules rouges dans le sang (
montrés par
-
des tests biologiques).
Rares : pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000
-
difficulté à penser, manque d'énergie, changement du goût,
-
sensibilité de la peau au soleil, transpiration excessive, peau grasse, lésions cutanées, éruption
cutanée qui démange, syndrome de Stevens-Johnson ou syndrome de Lyell (rares réactions
sévères de la peau),
-
euphorie (sentiment de joie intense), sensation de confusion,
-
infection bactérienne, infection fongique,
-
constipation sévère, ulcère de l'estomac, intestin grêle et côlon enflammés, lésions buccales,
ballonnements,
72
-
-
-
-
-
-
-
-
-
émission d’urine plus f
réquente ou plus abondante que la normale,
urines,
gêne t
horacique,
sucre ou sang dans les
œdème, modification de la façon de marcher
,
toux, mucus dans l'arrière-gorge, irritation de la gorge, éternuements, maux de gorge,
écoulements et démangeaisons oculaires,
bourdonnements d'oreilles,
spasmes musculaires, faiblesse musculaire,
sens
ation d’avoir très
soif
,
ralentissement de la fréquence cardiaque, maladie du cœur et des vaisseaux sanguins
,
faible nombre de globules blancs dans le sang, taux faibles de sodium dans le sang, perte de
poids.
Déclaration des effets secondaires
Si l’enfan
t ressent un quelconque effet indésirable, parlez-en au médecin, au pharmacien ou à
l’infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indési
rable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davanta
ge d’infor
mations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver EMEND
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
Avant la reconstitution :
Emend sera en général conservé par des professionnels de santé. Les détails sur la conservation,
si vous en avez besoin, sont les suivants :
Ne donnez pas ce médicament à l’enfant après la date de péremption indiquée sur l
a boîte et le sachet
après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de conditions de conservation particulières pour la température.
A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de l’humidité.
Après la reconstitution :
La suspension buvable peut être conservée à température ambiante (ne dépassant pas 30°C) jusqu'à 3
heures
avant l’administration
. La suspension buvable peut également être conservée
jusqu’à 72
heures
au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
Ne jetez aucun médicament au tout-à-
l’é
gout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’
éliminer l
es médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à
protéger l’environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient EMEND
-
La substance acti
ve est l’aprépitant. Cha
que sachet contient 125
mg d’aprépit
ant. Après
reconstitution, 1 mL de suspension buvable contient 25
mg d’aprépitant
.
-
Les autres composants sont l
’
hydroxypropylcellulose (E 463), le laurilsulfate de sodium, le
saccharose et le lactose (voir rubrique 2 « EMEND contient du saccharose et du lactose »),
l
’
oxyde de fer rouge (E 172) et le fumarate de stéaryle sodique.
73
Qu’est
-
ce qu’EMEND et contenu de l’emballage extérieur
La poudre pour suspension buvable est une poudre rose à rose clair en sachet à usage unique.
Boîte à usage unique
Une boîte contient un sachet, une pipette de 1 mL et une pipette de 5 mL (polypropylène avec joint
torique en silicone), un capuchon et un godet mélangeur (polypropylène).
Titulaire de l
’Au
torisation de Mise sur le Marché et Fabricant
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74
España
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Polska
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Ísland
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Simi: +354 535 7000
Ι
talia
MSD Italia S.r.l.
Tel: 800 23 99 89 (+39 06 361911)
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Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ:
80000 673 (+357 22866700)
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SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: +371 67364 224
msd_lv@merck.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autre
s sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
75
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Les informations suivantes sont destinées aux professionnels de santé uniquement :
Instructions pour les professionnels de santé au sujet de la préparation de la suspension buvable
Chaque boîte d'EMEND contient un sachet de
poudre pour suspension buvable, une pipette de 1
mL et une pipette de 5 mL, un capuchon et un
godet mélangeur.
1. Remplir le godet mélangeur avec de l'eau
potable à température ambiante.
2 Remplir la pipette de 5 mL avec 4,6 mL d'eau
du godet mélangeur.
S’assurer qu’il n’y a pas d’air dans la
pipette (si de l'air est présent, le faire
sortir).
3. Jeter toute
l’
eau inutilisée qui reste dans le
godet mélangeur.
4. Ré-introduire dans le godet mélangeur les 4,6
mL
d’eau contenu
s dans la pipette
5.
Chaque sachet d’EMEND pour suspension
buvable contient 125
mg d’ap
répitant à
mélanger dans les 4,6
mL d’eau pour o
btenir
une concentration finale de 25 mg/mL.
Tenir le sachet
de poudre d’EMEND
pour
suspension buvable en position verticale puis
faire tomber la totalité de la poudre vers le
fond du sachet
avant de l’ouvri
r.
6. Verser la totalité de la poudre du sachet dans le
godet mélangeur contenant les 4,6 mL d'eau et
fermer le couvercle.
76
7.
Mélanger la suspension d’EMEND
en tournant
lentement 20 fois ; puis retourner lentement le
godet mélangeur 5 fois.
Pour éviter la formation de mousse, ne pas
secouer le godet mélangeur. La suspension
sera de couleur rose trouble à rose clair.
8. Vérif
ier que la suspension d’EMEND
ne
contient pas de poudre agglomérée ou de
mousse :
-
-
En cas de poudre agglomérée, répéter
l'étape 7 jusqu'à ce qu'il n'y en ait plus.
En cas de mousse
,
attendre qu’
elle
disparaisse avant de passer à l'étape 9.
9. Remplir la pipette avec la dose prescrite à
partir du godet mélangeur en se référant au
tableau ci-dessous.
-
Choisir la pipette selon la dose :
-
-
Utiliser la pipette de 1 mL si la dose
est égale ou inférieure à 1 mL.
Utiliser la pipette de 5 mL si la dose
est supérieure à 1 mL.
-
Il est fréquent que du médicament reste
dans le godet mélangeur.
S’assurer qu’il n’y a pas d’air da
ns la pipette
(si de l'air est présent, le faire sortir).
S’assurer que la pipette
contient la dose
prescrite.
Jour 1
EMEND suspension buvable
25 mg/mL
qu'il clique.
11.
Si la dose n’est pas
3 mg/kg par voie orale
Dose maximale 125 mg
Jour 2
2 mg/kg par voie orale
Dose maximale 80 mg
Jour 3
2 mg/kg par voie orale
Dose maximale 80 mg
10. Placer le capuchon sur la pipette jusqu'à ce
administrée
immédiatement après la mesure, conserver
la(les) pipette(s) au réfrigérateur entre 2°C et
8°C jusqu'à 72 heures avant utilisation. Lors de
la dispensation de la(les) dose(s) au soignant,
demander à celui-ci de conserver la(les)
pipette(s) au réfrigérateur jusqu'à
l’administration de
la dose.
12. La suspension orale peut être conservée à
température ambiante (ne dépassant pas 30°C)
jusqu'à 3 he
ures
avant l’utilisation.
Jeter la suspension non utilisée et tout autre
déchet. Tout médicament non utilisé ou déchet
doivent être éliminés conformément à la
réglementation en vigueur.
77
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
EMEND 125 mg gélules
EMEND 80 mg gélules
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gélule de 125 mg contient 125 mg d'aprépitant. Chaque gélule de 80 mg contient 80 mg
d'aprépitant.
Excipient à effet notoire
Chaque gélule contient 125 mg de saccharose (dans la gélule de 125 mg).
Excipient à effet notoire
Chaque gélule contient 80 mg de saccharose (dans la gélule de 80 mg).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule
La gélule de 125 mg est opaque avec un corps blanc et une coiffe rose, portant les mentions « 462 » et
« 125 mg » imprimées radialement à l'encre noire sur le corps. Les gélules de 80 mg sont opaques avec
un corps et une coiffe blancs, portant les mentions « 461 » et « 80 mg » imprimées radialement à
l'encre noire sur le corps.
4.
DONNÉES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Prévention des nausées et des vomissements associés à des chimiothérapies anticancéreuses
hautement et moyennement émétisantes chez les adultes et les adolescents à partir de 12 ans.
EMEND 125 mg/80 mg est administré dans le cadre d'un schéma thérapeutique (voir rubrique 4.2).
4.2 Posologie et mode d'administration
Posologie
Adultes
EMEND est administré durant 3 jours dans le cadre d'un schéma thérapeutique comportant un
corticostéroïde et un antagoniste 5-HT3. La dose recommandée est de 125 mg par voie orale une fois
par jour une heure avant le début de la chimiothérapie à J1 et de 80 mg par voie orale une fois par jour
à J2 et J3 le matin.
Schéma thérapeutique dans le cadre d'une chimiothérapie hautement émétisante
J1
J2
J3
J4
EMEND
125 mg
80 mg
80 mg
- par voie orale
par voie orale
par voie orale
Dexaméthasone
12 mg
8 mg
8 mg
8 mg
par voie orale
par voie orale
par voie orale
par voie orale
Antagonistes
Dose standard des
-
-
- 5-HT3
antagonistes 5-HT3.
Voir le Résumé des
Caractéristiques du
Produit de
l'antagoniste 5-HT3
choisi pour plus
d'informations sur la
posologie appropriée
La dexaméthasone doit être administrée 30 minutes avant le début de la chimiothérapie à J1 et le
matin de J2 à J4. La dose de dexaméthasone tient compte des interactions entre les substances actives.
Schéma thérapeutique dans le cadre d'une chimiothérapie moyennement émétisante
J1
J2
J3
EMEND
125 mg
80 mg
80 mg
par voie orale
par voie orale
par voie orale
Dexaméthasone
12 mg
-
- par voie orale
Antagonistes 5-HT3
Dose standard des
-
- antagonistes 5-HT3.
Voir le Résumé des
Caractéristiques du
Produit de
l'antagoniste 5-HT3
choisi pour plus
d'informations sur la
posologie appropriée
La dexaméthasone doit être administrée 30 minutes avant le début de la chimiothérapie à J1. La dose
de dexaméthasone tient compte des interactions entre les substances actives.
Population pédiatrique
Adolescents (âgés de 12 à 17 ans)
EMEND est administré durant 3 jours dans le cadre d'un schéma thérapeutique comportant un
antagoniste 5-HT3. La dose recommandée de gélules d'EMEND est de 125 mg par voie orale à J1 et
de 80 mg par voie orale à J2 et J3. EMEND est administré par voie orale une heure avant la
chimiothérapie à J1, J2 et J3. Si aucune chimiothérapie n'est administrée à J2 et J3, EMEND doit être
administré le matin. Voir le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de l'antagoniste 5-HT3
choisi pour des informations sur la posologie appropriée. Si un corticostéroïde, tel que la
dexaméthasone, est co-administré avec EMEND, la dose de corticostéroïde doit être administrée à
50 % de la dose habituelle (voir rubriques 4.5 et 5.1).
La sécurité d'emploi et l'efficacité des gélules à 125 mg et 80 mg n'ont pas été établies chez les
enfants de moins de 12 ans. Aucune donnée n'est disponible. Pour le dosage approprié chez les
enfants et les nourrissons âgés de 6 mois à moins de 12 ans, reportez-vous au RCP de la poudre pour
suspension buvable.
Populations particulières
Sujet âgé ( 65 ans)
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé (voir rubrique 5.2).
Sexe
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction du sexe (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale ou
chez les patients présentant une insuffisance rénale au stade terminal nécessitant une hémodialyse
(voir rubrique 5 2).
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique
légère. Les données disponibles chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée sont
limitées, et aucune donnée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère n'est disponible.
L'aprépitant doit être utilisé avec précaution chez ces patients (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Mode d'administration
La gélule doit être avalée entière.
EMEND peut être pris avec ou sans aliments.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Co-administration avec le pimozide, la terfénadine, l'astémizole ou le cisapride (voir rubrique 4.5).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Insuffisants hépatiques modérés à sévères
Les données chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée sont limitées, et aucune
donnée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère n'est disponible. EMEND doit être
utilisé avec précaution chez ces patients (voir rubrique 5.2).
Interactions avec le CYP3A4
EMEND doit être utilisé avec précaution chez les patients prenant de façon concomitante par voie
orale des substances actives métabolisées principalement par le CYP3A4 et ayant une marge
thérapeutique étroite, telles que la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l'évérolimus, l'alfentanil,
les alcaloïdes dérivés de l'ergot de seigle, le fentanyl et la quinidine (voir rubrique 4.5). De plus,
l'administration concomitante avec l'irinotécan doit être envisagée avec une prudence toute
particulière, cette association pouvant majorer sa toxicité.
Co-administration avec la warfarine (un substrat du CYP2C9)
Chez les patients traités au long cours par la warfarine, l'INR (International Normalised Ratio) doit
être étroitement surveillé au cours du traitement par EMEND et pendant 14 jours après chaque cure
de 3 jours d'EMEND (voir rubrique 4.5).
Co-administration avec les contraceptifs hormonaux
L'efficacité des contraceptifs hormonaux peut être réduite pendant l'administration d'EMEND et au
cours des 28 jours qui la suivent. Des méthodes alternatives de contraception non hormonale doivent
Excipients
Les gélules d'EMEND contiennent du saccharose. Leur utilisation est déconseillée chez les patients
présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption
du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L'aprépitant (125 mg/80 mg) est un substrat, un inhibiteur modéré et un inducteur du CYP3A4.
L'aprépitant est également un inducteur du CYP2C9. Au cours du traitement par EMEND, le
CYP3A4 est inhibé. Après la fin du traitement, EMEND entraîne une induction transitoire légère du
CYP2C9, du CYP3A4 et de la glucuronidation. L'aprépitant ne semble pas interagir avec le
transporteur de la glycoprotéine P comme le suggère l'absence d'interaction de l'aprépitant avec la
digoxine.
Effet de
l'aprépitant sur la pharmacocinétique d'autres substances actives
Inhibition du CYP3A4
En tant qu'inhibiteur modéré du CYP3A4, l'aprépitant (125 mg/80 mg) peut entraîner une élévation
des concentrations plasmatiques des substances actives administrées de façon concomitante et qui
sont métabolisées par le CYP3A4. L'exposition totale de substrats du CYP3A4 administrés par voie
orale peut augmenter jusqu'à 3 fois environ au cours du traitement de 3 jours par EMEND ; l'effet
attendu de l'aprépitant sur les concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A4 administrés par
voie intraveineuse est moindre. EMEND ne doit pas être administré de façon concomitante avec le
pimozide, la terfénadine, l'astémizole ou le cisapride (voir rubrique 4.3). L'inhibition du CYP3A4 par
l'aprépitant pourrait entraîner une élévation des concentrations plasmatiques de ces substances actives,
susceptible de provoquer des réactions graves ou de mettre en jeu le pronostic vital. La prudence
s'impose lors de la co-administration d'EMEND et de substances actives administrées par voie orale,
métabolisées principalement par le CYP3A4 et ayant une marge thérapeutique étroite, telles que la
ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l'évérolimus, l'alfentanil, la diergotamine, l'ergotamine, le
fentanyl et la quinidine (voir rubrique 4.4).
Corticostéroïdes
Dexaméthasone :
La dose orale habituelle de dexaméthasone doit être réduite d'environ 50 % en cas
de co-administration avec EMEND selon le schéma posologique de 125 mg/80 mg. La dose de
dexaméthasone au cours des essais cliniques portant sur les nausées et vomissements induits par une
chimiothérapie (NVIC) a été choisie en tenant compte des interactions entre les substances actives
(voir rubrique 4.2). L'administration d'EMEND 125 mg en association à 20 mg de dexaméthasone par
voie orale à J1, et l'administration d'EMEND 80 mg/jour en association à 8 mg de dexaméthasone par
voie orale de J2 à J5, a entraîné une élévation de l'ASC de la dexaméthasone, un substrat du
CYP3A4, de 2,2 fois à J1 et J5.
Méthylprednisolone : La dose habituelle de méthylprednisolone administrée par voie intraveineuse
doit être réduite d'environ 25 %, et la dose orale habituelle de méthylprednisolone doit être réduite
d'environ 50 % en cas de co-administration avec EMEND selon le schéma posologique de
125 mg/80 mg. L'administration d'EMEND selon le schéma posologique de 125 mg à J1 et
80 mg/jour à J2 et J3, a augmenté l'ASC de la méthylprednisolone, un substrat du CYP3A4, de
1,3 fois à J1 et de 2,5 fois à J3, lors de la co-administration de 125 mg de méthylprednisolone par voie
intraveineuse à J1 et de 40 mg par voie orale à J2 et J3.
Médicaments chimiothérapeutiques
Lors d'études de pharmacocinétique, l'administration d'EMEND à la posologie de 125 mg à J1 et de
80 mg/jour à J2 et J3, n'a pas modifié la pharmacocinétique du docétaxel administré par voie
intraveineuse à J1 ou de la vinorelbine administrée par voie intraveineuse à J1 ou J8. L'effet
d'EMEND sur la pharmacocinétique des substrats du CYP3A4 administrés par voie orale étant
supérieur à celui sur la pharmacocinétique des substrats du CYP3A4 administrés par voie
intraveineuse, une interaction avec les médicaments chimiothérapeutiques administrés par voie orale
et métabolisés principalement ou partiellement par le CYP3A4 (par exemple, l'étoposide, la
vinorelbine) ne peut être exclue. Il est recommandé d'être prudent et une surveillance supplémentaire
peut être appropriée chez les patients recevant des médicaments métabolisés principalement ou
partiellement par le CYP3A4 (voir rubrique 4.4). Depuis la commercialisation, des évènements de
neurotoxicité, un effet indésirable potentiel de l'ifosfamide, ont été rapportés après une administration
concomitante d'aprépitant et d'ifosfamide.
Immunosuppresseurs
Une augmentation transitoire modérée, suivie d'une légère diminution de l'exposition aux
immunosuppresseurs métabolisés par le CYP3A4 (tels que la ciclosporine, le tacrolimus, l'évérolimus
et le sirolimus) sont attendues au cours du traitement de 3 jours administré pour la prévention des
nausées et des vomissements associés à une chimiothérapie (NVIC). La durée de traitement de 3 jours
étant courte, les variations de l'exposition limitées et fonction du temps, aucune réduction de la dose
de l'immunosuppresseur n'est recommandée pendant ces 3 jours d'administration concomitante avec
EMEND.
Midazolam
Les effets potentiels des concentrations plasmatiques accrues du midazolam ou d'autres
benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 (alprazolam, triazolam) doivent être envisagés en cas
de co-administration de ces médicaments avec EMEND (125 mg/80 mg).
EMEND a augmenté l'ASC du midazolam, un substrat sensible du CYP3A4, de 2,3 fois à J1 et de
3,3 fois à J5, lorsqu'une dose orale unique de 2 mg de midazolam a été associée à J1 et à J5 au
schéma posologique d'EMEND 125 mg à J1 et 80 mg/jour de J2 à J5.
Dans une autre étude réalisée avec le midazolam par voie intraveineuse, EMEND a été administré à la
posologie de 125 mg à J1 et 80 mg/jour à J2 et J3, et 2 mg de midazolam ont été administrés par voie
intraveineuse avant l'administration d'EMEND selon le schéma posologique de 3 jours ainsi qu'à J4,
J8 et J15. EMEND a augmenté l'ASC du midazolam de 25 % à J4 et a diminué l'ASC du midazolam
de 19 % à J8 et de 4 % à J15. Ces effets n'ont pas été considérés comme cliniquement importants.
Dans une troisième étude réalisée avec le midazolam par voie intraveineuse et par voie orale, EMEND
a été administré à la posologie de 125 mg à J1 et 80 mg/j à J2 et J3, associé à 32 mg d'ondansétron à
J1, à 12 mg de dexaméthasone à J1 et 8 mg de dexaméthasone de J2 à J4. Cette association
(c'est-à-dire EMEND, ondansétron et dexaméthasone) a diminué l'ASC du midazolam administré par
voie orale de 16 % à J6, 9 % à J8, 7 % à J15 et 17 % à J22. Ces effets n'ont pas été considérés comme
cliniquement importants.
Une étude supplémentaire a été réalisée avec administration intraveineuse de midazolam et
d'EMEND. 2 mg de midazolam ont été administrés par voie intraveineuse 1 heure après une prise
unique d'EMEND 125 mg par voie orale. L'ASC plasmatique du midazolam a été augmentée de
1,5 fois. Cet effet n'a pas été considéré comme cliniquement important.
Warfarine
Chez les patients sous traitement chronique par la warfarine, le temps de Quick (INR) doit être
surveillé étroitement au cours du traitement par EMEND et pendant les 2 semaines suivant chaque
cure de 3 jours d'EMEND pour la prévention des nausées et vomissements induits par une
chimiothérapie (voir rubrique 4.4). Lors de l'administration d'une dose unique de 125 mg d'EMEND
à J1, et de 80 mg/jour à J2 et J3, à des sujets sains stabilisés traités au long cours par la warfarine, il
n'y a pas eu d'effet d'EMEND sur l'ASC plasmatique de la R(+) ou de la S(-) warfarine à J3 ;
cependant, il y a eu une réduction de 34 % de la concentration résiduelle de la S(-) warfarine (un
substrat du CYP2C9), accompagnée d'une diminution de 14 % de l'INR, 5 jours après la fin du
traitement par EMEND.
Tolbutamide
EMEND, administré à la dose de 125 mg à J1 et de 80 mg/jour à J2 et J3, a abaissé l'ASC du
tolbutamide (un substrat du CYP2C9) de 23 % à J4, de 28 % à J8 et de 15 % à J15, lors de
l'administration d'une dose orale unique de 500 mg de tolbutamide avant l'administration d'EMEND
selon le schéma posologique de 3 jours et à J4, J8 et J15.
Contraceptifs hormonaux
L'efficacité des contraceptifs hormonaux peut être réduite pendant l'administration d'EMEND et au
cours des 28 jours qui la suivent. Des méthodes alternatives de contraception non hormonale doivent
être utilisées au cours du traitement par EMEND et pendant les 2 mois qui suivent la dernière prise
d'EMEND.
Dans une étude clinique, des doses uniques d'un contraceptif oral contenant de l'éthinylestradiol et de
la noréthindrone ont été administrées de J1 à J21 avec EMEND pris selon le schéma posologique de
125 mg à J8 et 80 mg/jour à J9 et J10, associé à 32 mg d'ondansétron par voie intraveineuse à J8 et à
la dexaméthasone par voie orale à la posologie de 12 mg à J8 et 8 mg/jour à J9, J10 et J11. Dans cette
étude, il y a eu, de J9 à J21, une diminution allant jusqu'à 64 % des concentrations résiduelles
d'éthinylestradiol et une diminution allant jusqu'à 60 % des concentrations résiduelles de
noréthindrone.
Antagonistes 5-HT3
Au cours des études cliniques d'interaction, l'aprépitant n'a pas eu d'effet cliniquement significatif
sur la pharmacocinétique de l'ondansétron, du granisétron ou de l'hydrodolasétron (le métabolite actif
du dolasétron).
Effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'aprépitant
La co-administration d'EMEND et de substances actives inhibant l'activité du CYP3A4 (telles que le
kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole, le posaconazole, la clarithromycine, la télithromycine, la
néfazodone et les inhibiteurs de protéase) doit être envisagée avec précaution, une augmentation de
plusieurs fois des concentrations plasmatiques d'aprépitant étant attendue avec cette association (voir
rubrique 4.4).
Kétoconazole
Lors de l'administration d'une dose unique de 125 mg d'aprépitant à J5 d'un schéma posologique de
10 jours de 400 mg/jour de kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, l'ASC de l'aprépitant a
augmenté d'environ 5 fois et la demi-vie terminale moyenne de l'aprépitant a augmenté d'environ
3 fois.
Rifampicine
Lors de l'administration d'une dose unique de 375 mg d'aprépitant à J9 d'un schéma posologique de
14 jours de 600 mg/jour de rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4, l'ASC de l'aprépitant a
diminué de 91 % et la demi-vie terminale moyenne a diminué de 68 %.
Population pédiatrique
Les études d'interactions ont été réalisées uniquement chez l'adulte.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Contraception chez les hommes et les femmes
L'efficacité des contraceptifs hormonaux peut être réduite pendant l'administration d'EMEND et au
cours des 28 jours qui la suivent. Des méthodes alternatives de contraception non hormonale doivent
être utilisées au cours du traitement par EMEND et pendant les 2 mois qui suivent la dernière prise
d'EMEND (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Grossesse
Il n'y a pas de données cliniques disponibles sur l'utilisation de l'aprépitant chez la femme enceinte. La
toxicité potentielle de l'aprépitant sur la reproduction n'a pas été complètement décrite, car les
niveaux d'exposition supérieurs à ceux obtenus chez l'homme en thérapeutique à la dose de
125 mg/80 mg n'ont pu être atteints dans les études chez l'animal. Ces études n'ont pas mis en
évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire ou
foetal, l'accouchement ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3). Les effets potentiels des
altérations de la régulation de la neurokinine sur la reproduction ne sont pas connus. EMEND ne doit
pas être utilisé au cours de la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
L'aprépitant est excrété dans le lait des rates allaitantes. On ne sait pas si l'aprépitant est excrété dans
le lait maternel humain ; par conséquent, il n'est pas recommandé d'allaiter au cours d'un traitement
par EMEND.
Fertilité
Les effets potentiels de l'aprépitant sur la fertilité n'ont pas été pleinement définis car les niveaux
d'exposition supérieurs à l'exposition chez l'homme n'ont pu être atteints dans les études chez l'animal.
Ces études de fertilité n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la
procréation, la fertilité, le développement embryonnaire, ou foetal ou le nombre de spermatozoïdes et
leur motilité (voir rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
EMEND peut avoir une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules, à faire du vélo et à
utiliser des machines. Des étourdissements et une fatigue peuvent survenir après la prise d'EMEND
(voir rubrique 4.8).
Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité de l'aprépitant a été évalué chez environ 6 500 adultes dans plus de 50 essais
cliniques et chez 184 enfants et adolescents dans 2 essais cliniques pédiatriques contrôlés.
Les effets indésirables les plus fréquents, rapportés avec une incidence supérieure chez les patients
adultes traités par l'aprépitant comparés à ceux recevant un traitement standard dans le cadre d'une
Chimiothérapie Hautement Emétisante (CHE), ont été : hoquet (4,6 % versus 2,9 %), élévation de
l'alanine aminotransférase (ALAT) (2,8 % versus 1,1 %), dyspepsie (2,6 % versus 2,0 %),
constipation (2,4 % versus 2,0 %), céphalées (2,0 % versus 1,8 %) et diminution de l'appétit (2,0 %
versus 0,5 %). L'effet indésirable le plus fréquent, rapporté avec une incidence supérieure chez les
patients traités par l'aprépitant comparés à ceux recevant un traitement standard dans le cadre d'une
Chimiothérapie Moyennement Emétisante (CME), a été la fatigue (1,4 % versus 0,9 %).
Les effets indésirables les plus fréquents, rapportés avec une incidence supérieure chez les patients
pédiatriques traités par l'aprépitant comparés à ceux recevant un traitement contrôle pendant leur
chimiothérapie anticancéreuse émétisante, ont été : hoquet (3,3 % versus 0,0 %) et bouffées
congestives (1,1 % versus 0,0 %).
Liste des effets indésirables présentée sous forme de tableau
Les effets indésirables suivants ont été observés avec une incidence supérieure chez les patients
adultes ou pédiatriques traités par l'aprépitant comparés à ceux recevant un traitement standard
d'après une analyse poolée des études cliniques réalisées avec des chimiothérapies hautement et
moyennement émétisantes (CHE et CME), ou depuis la mise sur le marché. Les catégories de
fréquences mentionnées dans le tableau sont basées sur les études menées chez les adultes ; les
fréquences observées lors des études pédiatriques ont été similaires ou inférieures, sauf mention dans
le tableau. Certains effets indésirables moins fréquents dans la population adulte n'ont pas été
observés lors des études pédiatriques.
Définition des fréquences : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent
( 1/1 000 à < 1/100) ; rare ( 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée
(ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Classes de systèmes d'organes
Effet indésirable
Fréquence
Infections et infestations
candidose, infection à staphylocoques
rare
Affections hématologiques et du neutropénie fébrile, anémie
peu fréquent
système lymphatique
Affections du système
réactions d'hypersensibilité incluant réactions
fréquence
immunitaire
anaphylactiques
indéterminée
Troubles du métabolisme et de
diminution de l'appétit
fréquent
la nutrition
polydipsie
rare
Affections psychiatriques
anxiété
peu fréquent
désorientation, humeur euphorique
rare
Affections du système nerveux
céphalées
fréquent
étourdissements, somnolence
peu fréquent
troubles cognitifs, léthargie, dysgueusie
rare
Affections oculaires
conjonctivite
rare
Affections de l'oreille et du
acouphènes
rare
labyrinthe
Affections cardiaques
palpitations
peu fréquent
bradycardie, troubles cardiovasculaires
rare
Affections vasculaires
bouffées de chaleur/bouffées congestives
peu fréquent
Effet indésirable
Fréquence
Affections respiratoires,
hoquet
fréquent
thoraciques et médiastinales
douleur oro-pharyngée, éternuements, toux,
rare
écoulement rétro-nasal, irritation de la gorge
Affections gastro-intestinales
constipation, dyspepsie
fréquent
éructation, nausées, vomissements, reflux
peu fréquent
gastro-oesophagien, douleur abdominale, bouche
sèche, flatulence
perforation d'ulcère duodénal, stomatite,
rare
distension abdominale, selles dures, colite
neutropénique
Affections de la peau et du tissu
rash, acné
peu fréquent
sous-cutané
réaction de photosensibilité, hyperhydrose,
rare
séborrhée, lésions cutanées, rash pruritique,
syndrome de Stevens-Johnson/syndrome de
Lyell
prurit, urticaire
fréquence
indéterminée
Affections musculo-
faiblesse musculaire, spasmes musculaires
rare
squelettiques et systémiques
Affections du rein et des voies
dysurie
peu fréquent
urinaires
pollakiurie
rare
Troubles généraux et anomalies
fatigue
fréquent
au site d'administration
asthénie, malaise
peu fréquent
oedème, gêne thoracique, trouble de la démarche
rare
Investigations
élévation des ALAT
fréquent
élévation des ASAT, élévation des phosphatases
peu fréquent
alcalines sanguines
présence de globules rouges dans les urines,
rare
diminution du sodium sanguin, perte de poids,
diminution du nombre de neutrophiles, présence
de glucose dans les urines, augmentation de la
diurèse
Les nausées et vomissements étaient des paramètres d'efficacité au cours des 5 premiers jours suivant la
chimiothérapie et n'étaient rapportés comme effets indésirables qu'ensuite.
Description de certains effets indésirables
Les profils des effets indésirables observés chez les adultes lors de l'extension à des cycles multiples
d'études dans le cadre de chimiothérapies hautement et moyennement émétisantes (CHE et CME),
allant jusqu'à 6 cycles supplémentaires de chimiothérapie, ont été généralement similaires à ceux
observés au cours du cycle 1.
Dans une étude clinique supplémentaire contrôlée versus comparateur actif, réalisée chez
1 169 patients adultes recevant de l'aprépitant et une chimiothérapie hautement émétisante (CHE), le
profil des effets indésirables a été généralement similaire à celui observé au cours des autres études
réalisées avec l'aprépitant dans le cadre de chimiothérapies hautement émétisantes (CHE).
Etudes non-NVIC
D'autres effets indésirables ont été rapportés chez des patients adultes traités par une dose unique de
40 mg d'aprépitant pour des nausées et vomissements post-opératoires (NVPO) avec une incidence
supérieure à celle observée chez les patients traités par l'ondansétron : douleur abdominale haute,
bruits intestinaux anormaux, constipation*, dysarthrie, dyspnée, hypoesthésie, insomnie, myosis,
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9 Surdosage
En cas de surdosage, EMEND doit être arrêté et des mesures générales symptomatiques ainsi qu'une
surveillance clinique doivent être mises en oeuvre. En raison de l'activité antiémétique de l'aprépitant,
les médicaments provoquant des vomissements peuvent ne pas être efficaces.
L'aprépitant ne peut être éliminé par hémodialyse.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Groupe pharmacothérapeutique : Antiémétiques et antinauséeux, Code ATC : A04AD12
L'aprépitant est un antagoniste sélectif à haute affinité pour les récepteurs de la substance P
neurokinine 1 (NK1) humaine.
Traitement de 3 jours par l'aprépitant chez les adultes
Au cours de deux études randomisées en double aveugle incluant un total de 1 094 patients adultes
sous chimiothérapie avec une dose de cisplatine 70 mg/m2, l'aprépitant en association à un schéma
posologique ondansétron/dexaméthasone (voir rubrique 4.2) a été comparé à un schéma posologique
standard (placebo plus 32 mg d'ondansétron administré en intraveineux à J1 plus 20 mg de
dexaméthasone par voie orale à J1 et 8 mg par voie orale deux fois par jour de J2 à J4). Bien qu'une
dose intraveineuse de 32 mg d'ondansétron ait été utilisée dans les études cliniques, celle-ci n'est plus
la dose recommandée. Voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de l'antagoniste 5-HT3 choisi
pour plus d'informations sur la posologie appropriée.
L'efficacité a été évaluée sur la base du critère composite suivant : réponse complète (définie par
l'absence d'épisodes émétiques et l'absence de recours à un traitement de secours), principalement au
cours du cycle 1. Les résultats ont été évalués individuellement pour chaque étude ainsi que pour les
2 études combinées.
Tableau 1
Dans le cadre d'une chimiothérapie hautement émétisante,
pourcentage de patients adultes répondeurs par groupe et phase de traitement cycle 1
Aprépitant
Traitement standard
Différences*
CRITERES COMPOSITES
(N= 521)
(N= 524)
%
%
%
(IC 95 %)
Réponse complète (pas de vomissements et pas de traitement de secours)
Total (0-120 heures)
67,7
47,8
19,9
(14,0 ; 25,8)
0-24 heures
86,0
73,2
12,7
(7,9 ; 17,6)
25-120 heures
71,5
51,2
20,3
(14,5 ; 26,1)
CRITERES INDIVIDUELS
Pas de vomissements (pas d'épisodes émétiques avec ou sans traitement de secours)
Total (0-120 heures)
71,9
49,7
22,2
(16,4 ; 28,0)
0-24 heures
86,8
74,0
12,7
(8,0 ; 17,5)
25-120 heures
76,2
53,5
22,6
(17,0 ; 28,2)
Pas de nausées significatives (VAS max < 25 mm sur une échelle de 0 à 100 mm)
Total (0-120 heures)
72,1
64,9
7,2
(1,6 ; 12,8)
25-120 heures
74,0
66,9
7,1
(1,5 ; 12,6)
* Les intervalles de confiance ont été calculés sans ajustement en fonction du sexe et des chimiothérapies
concomitantes, lesquels avaient été pris en compte dans l'analyse primaire du risque relatif et des modèles
logistiques.
Un patient dans le groupe aprépitant a été exclu de l'analyse globale et de celle de la phase retardée, ses données
n'étant disponibles que pour la phase aiguë ; un patient recevant le traitement standard a été exclu de l'analyse
globale et de celle de la phase aiguë, ses données n'étant disponibles que pour la phase retardée.
Dans l'analyse combinée, le délai estimé jusqu'au premier vomissement est donné par la courbe
de Kaplan-Meier sur la Figure 1.
Figure 1
Pourcentage de patients adultes recevant une chimiothérapie hautement émétisante
et indemnes de vomissements cycle 1
100%
Aprépitant (N=520)
Traitement standard (N=523)
90%
t
s
80%
ien
pat
70%
de
60%
age
ent
c
50%
our
P
40%
0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Temps (heures)
Des différences statistiquement significatives dans l'efficacité ont également été observées
individuellement dans chacune des 2 études.
Dans une étude randomisée, en double aveugle, réalisée sur un total de 866 patients adultes
(864 femmes, 2 hommes) recevant une chimiothérapie comprenant soit du cyclophosphamide 750-
1 500 mg/m2, soit du cyclophosphamide 500-1 500 mg/m2 et de la doxorubicine ( 60 mg/m2) ou de
l'épirubicine ( 100 mg/m2), l'aprépitant en association à un traitement ondansétron/dexaméthasone
(voir rubrique 4.2) a été comparé à un traitement standard (placebo plus 8 mg d'ondansétron par voie
orale (2 fois à J1 et toutes les 12 heures à J2 et J3) plus 20 mg de dexaméthasone par voie orale à J1).
L'efficacité a été évaluée sur la base du critère composite : réponse complète (définie par l'absence
d'épisodes émétiques et l'absence de recours à un traitement de secours), principalement au cours du
cycle 1.
Un résumé des résultats clés de l'étude est donné dans le Tableau 2.
Tableau 2
Dans le cadre d'une chimiothérapie moyennement émétisante,
pourcentage de patients adultes répondeurs par groupe et phase de traitement - cycle 1
Aprépitant
Traitement standard
Différences*
CRITERES COMPOSITES
(N= 433)
(N= 424)
%
%
%
(IC 95 %)
Réponse complète (pas de vomissements et pas de traitement de secours)
Total (0-120 heures)
50,8
42,5
8,3
(1,6 ; 15,0)
0-24 heures
75,7
69,0
6,7
(0,7 ; 12,7)
25-120 heures
55,4
49,1
6,3
(-0,4 ; 13,0)
CRITERES INDIVIDUELS
Pas de vomissements (pas d'épisodes émétiques avec ou sans traitement de secours)
Total (0-120 heures)
75,7
58,7
17,0
(10,8 ; 23,2)
0-24 heures
87,5
77,3
10,2
(5,1 ; 15,3)
25-120 heures
80,8
69,1
11,7
(5,9 ; 17,5)
Pas de nausées significatives (VAS max < 25 mm sur une échelle de 0 à 100 mm)
Total (0-120 heures)
60,9
55,7
5,3
(-1,3 ; 11,9)
0-24 heures
79,5
78,3
1,3
(-4,2 ; 6,8)
25-120 heures
65,3
61,5
3,9
(-2,6 ; 10,3)
* Les intervalles de confiance ont été calculés sans ajustement en fonction de la tranche d'âge (< 55 ans,
55 ans) et du groupe d'investigateur, lesquels avaient été pris en compte dans l'analyse primaire du risque
relatif et des modèles logistiques.
Un patient dans le groupe aprépitant a été exclu de l'analyse globale et de celle de la phase retardée, ses données
n'étant disponibles que pour la phase aiguë.
Dans le cadre de cette même étude clinique, 744 patients adultes ont poursuivi une extension de
l'évaluation lors des cycles ultérieurs allant jusqu'à 3 cycles supplémentaires de chimiothérapie.
L'efficacité du schéma aprépitant s'est apparemment maintenue durant tous les cycles.
Dans une seconde étude clinique multicentrique, randomisée, en double aveugle, sur des groupes
parallèles, l'aprépitant a été comparé au traitement standard chez 848 patients adultes (652 femmes,
196 hommes) recevant une chimiothérapie qui comportait une administration intraveineuse, quelle
que soit la dose d'oxaliplatine, de carboplatine, d'épirubicine, d'idarubicine, d'ifosfamide, d'irinotécan,
de daunorubicine, de doxorubicine ; du cyclophosphamide par voie intraveineuse (< 1 500 mg/m2) ;
ou de la cytarabicine par voie intraveineuse (> 1g/m2). Les patients sous aprépitant recevaient une
L'efficacité était basée sur l'évaluation du critère primaire et du principal critère secondaire suivants :
pas de vomissements pendant toute la période (de 0 à 120 heures après la chimiothérapie), évaluation
de la sécurité d'emploi et de la tolérance de l'aprépitant pour le traitement des nausées et
vomissements induits par une chimiothérapie (NVIC) ainsi que la réponse complète (pas de
vomissements et pas de traitement de secours) pendant toute la période (0 à 120 heures après la
chimiothérapie). De plus, le critère « Pas de nausées significatives pendant toute la période
(0-120 heures après la chimiothérapie) » a été évalué à titre exploratoire et dans les phases aiguë et
retardée sous forme d'analyse post-hoc.
Un résumé des résultats clés de l'étude est donné dans le tableau 3.
Tableau 3
Dans le cadre d'une chimiothérapie moyennement émétisante,
pourcentage de patients adultes répondeurs par groupe et phase de traitement pour l'étude 2 cycle 1
Aprépitant
Traitement standard
Différences*
(N= 425)
(N= 406)
%
%
%
(IC 95 %)
Réponse complète (pas de vomissements et pas de traitement de secours)
Total (0-120 heures)
68,7
56,3
12,4
(5,9 ; 18,9)
0-24 heures
89,2
80,3
8,9
(4,0 ; 13,8)
25-120 heures
70,8
60,9
9,9
(3,5 ; 16,3)
Pas de vomissements (pas d'épisodes émétiques avec ou sans traitement de secours)
Total (0-120 heures)
76,2
62,1
14,1
(7,9 ; 20,3)
0-24 heures
92,0
83,7
8,3
(3,9 ; 12,7)
25-120 heures
77,9
66,8
11,1
(5,1 ; 17,1)
Pas de nausées significatives (VAS max < 25 mm sur une échelle de 0 à 100 mm)
Total (0-120 heures)
73,6
66,4
7,2
(1,0 ; 13,4)
0-24 heures
90,9
86,3
4,6
(0,2 ; 9,0)
25-120 heures
74,9
69,5
5,4
(-0,7 ; 11,5)
* Les intervalles de confiance ont été calculés sans ajustement en fonction du sexe et de la localisation de la
tumeur, lesquels avaient été pris en compte dans l'analyse primaire utilisant des modèles logistiques.
Le bénéfice du traitement par l'aprépitant associé au traitement standard dans la population totale de
l'étude est principalement dû aux résultats observés chez les patients faiblement contrôlés par le
traitement standard tels que les femmes, même si les résultats sont supérieurs en nombre quels que
soient l'âge, le type de tumeur ou le sexe. La réponse complète à l'aprépitant et au traitement standard
a été atteinte chez respectivement 209/324 (65 %) et 161/320 (50 %) des femmes et chez 83/101
(82 %) et 68/87 (78 %) des hommes.
Population pédiatrique
Dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée versus comparateur actif, réalisée
chez 302 enfants et adolescents (âgés de 6 mois à 17 ans) recevant une chimiothérapie moyennement
ou hautement émétisante, le traitement par aprépitant a été comparé à un traitement contrôle pour la
prévention des NVIC. L'efficacité de l'aprépitant a été évaluée sur un seul cycle (cycle 1). Les patients
ont eu la possibilité de recevoir l'aprépitant en ouvert pour les cycles suivants (optionnel pour les
cycles 2-6) ; cependant l'efficacité n'a pas été évaluée pour ces cycles optionnels. Le traitement par
aprépitant pour les adolescents âgés de 12 à 17 ans (n = 47) était constitué de gélules d'EMEND de
125 mg par voie orale à J1 et de 80 mg/jour à J2 et à J3, en association avec ondansétron à J1. Le
L'action antiémétique d'EMEND a été évaluée sur une période de 5 jours (120 heures) après
l'initiation de la chimiothérapie à J1. Le critère d'évaluation principal était la réponse complète dans
la phase retardée (25 à 120 heures après le début de la chimiothérapie) du cycle 1. Un résumé des
résultats clés de l'étude est présenté dans le tableau 4.
Tableau 4
Nombre (%) de patients pédiatriques présentant une réponse complète et aucun vomissement par
groupe de traitement et par phase cycle 1 (population en intention de traiter)
Traitement par aprépitant
Traitement
n/m (%)
contrôle
n/m (%)
CRITERE PRINCIPAL
Réponse complète* - Phase retardée
77/152 (50,7)
39/150 (26,0)
AUTRES CRITERES PREDEFINIS
Réponse complète* - Phase aiguë
101/152 (66,4)
78/150 (52,0)
Réponse complète* - Phases aiguë et retardée
61/152 (40,1)
30/150 (20,0)
Pas de vomissement§ - Phases aiguë et retardée
71/152 (46,7)
32/150 (21,3)
*Réponse complète = Pas de vomissement ni de haut-le-coeur ni de nausées et pas de recours à des
traitements de secours.
p < 0,01 par rapport au traitement contrôle.
p < 0,05 par rapport au traitement contrôle.
§Pas de vomissement = pas de vomissement ni de haut-le-coeur ni de nausées.
n/m = Nombre de patients présentant une réponse souhaitée / nombre de patients inclus à cet instant.
Phase aiguë : 0 à 24 heures après l'initiation de la chimiothérapie.
Phase retardée : 25 à 120 heures après l'initiation de la chimiothérapie.
Phases aiguë et retardée : 0 à 120 heures après l'initiation de la chimiothérapie.
Le délai estimé jusqu'au premier vomissement après l'initiation de la chimiothérapie était plus long
avec le traitement par l'aprépitant (le délai estimé médian jusqu'au premier vomissement était de
94,5 heures) par rapport au groupe de traitement contrôle (le délai estimé médian jusqu'au premier
vomissement était de 26,0 heures), comme illustré par la courbe de Kaplan-Meier en Figure 2.
Délai jusqu'au premier épisode de vomissement à partir du début de l'administration de la
chimiothérapie dans la population pédiatrique pendant les phases aiguë et retardée cycle 1
(population en intention de traiter)
Une analyse de l'efficacité au cycle 1 dans les sous-groupes a démontré que, indépendamment de la
catégorie d'âge, du sexe, de l'utilisation de la dexaméthasone pour la prophylaxie antiémétique, et du
potentiel émétogène de la chimiothérapie, le traitement par aprépitant a permis un meilleur contrôle
que le traitement contrôle selon les critères d'évaluation de réponse complète.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
L'aprépitant présente une pharmacocinétique non linéaire. La clairance et la biodisponibilité absolue
diminuent toutes deux avec l'augmentation de la dose.
Absorption
La biodisponibilité absolue moyenne de l'aprépitant par voie orale est de 67 % pour la gélule de
80 mg et de 59 % pour la gélule de 125 mg. Le pic moyen de concentration plasmatique (Cmax) de
l'aprépitant est survenu aux environs de la 4ème heure (tmax). L'administration orale de la gélule avec
un petit déjeuner standard d'environ 800 Kcal a entraîné une augmentation de 40 % de l'ASC de
l'aprépitant. Cette augmentation n'est pas jugée pertinente sur le plan clinique.
La pharmacocinétique de l'aprépitant est non linéaire sur l'éventail des doses cliniques. Chez le jeune
adulte sain, l'augmentation de l'ASC0- a été de 26 % supérieure à la proportionnalité de la dose, pour
des doses uniques de 80 et de 125 mg administrées non à jeun.
Après administration orale d'une dose unique de 125 mg d'EMEND à J1 et de 80 mg une fois par jour
à J2 et J3, l'ASC0-24h (moyenne ± ET) a été de 19,6 ± 2,5 µg·h/mL et de 21,2 ± 6,3 µg·h/mL à J1 et J3
respectivement. La Cmax a été de 1,6 ± 0,36 µg/mL et de 1,4 ± 0,22 µg/mL à J1 et J3 respectivement.
Distribution
L'aprépitant se lie fortement aux protéines, avec une moyenne de 97 %. La moyenne géométrique du
volume apparent de distribution à l'état d'équilibre (Vdss) est d'environ 66 L chez l'homme.
Biotransformation
L'aprépitant subit un métabolisme important. Chez le jeune adulte sain, l'aprépitant représente
environ 19 % de la radioactivité mesurée au niveau du plasma durant les 72 heures qui suivent
l'administration d'une dose intraveineuse unique de 100 mg de fosaprépitant, une prodrogue de
l'aprépitant, marqué au [14C], ce qui indique une présence substantielle de métabolites au niveau du
plasma. Douze métabolites de l'aprépitant ont été identifiés dans le plasma humain. Le métabolisme
de l'aprépitant intervient largement via l'oxydation au niveau du cycle de la morpholine et de ses
chaînes latérales, les métabolites qui en résultent n'étant que faiblement actifs. Les études réalisées in
Elimination
L'aprépitant n'est pas excrété sous forme inchangée dans les urines. Les métabolites sont excrétés
dans les urines et, par voie biliaire, dans les fèces. Après administration à des sujets sains d'une dose
intraveineuse unique de 100 mg de fosaprépitant, une prodrogue de l'aprépitant, marqué au [14C],
57 % de la radioactivité ont été récupérés dans les urines et 45 % dans les fèces.
La clairance plasmatique de l'aprépitant est dose-dépendante et décroît avec l'augmentation de la
dose, allant de 60 à 72 mL/min environ dans la fourchette des doses thérapeutiques. La demi-vie
terminale varie d'environ 9 à 13 heures.
Pharmacocinétique chez des populations particulières
Sujet âgé : Après administration orale d'une dose unique de 125 mg d'aprépitant à J1 et de 80 mg
une fois par jour de J2 à J5, l'ASC0-24h de l'aprépitant a été supérieure de 21 % à J1 et de 36 % à J5
chez les sujets âgés ( 65 ans) comparés aux jeunes adultes. La Cmax a été supérieure de 10 % à J1 et
de 24 % à J5 chez les sujets âgés comparés aux jeunes adultes. Ces différences ne sont pas
considérées comme étant cliniquement significatives. Aucun ajustement posologique d'EMEND n'est
nécessaire chez les patients âgés.
Sexe : Après administration orale d'une dose unique de 125 mg d'aprépitant, la Cmax de l'aprépitant a
été supérieure de 16 % chez les femmes comparées aux hommes. La demi-vie de l'aprépitant a été
inférieure de 25 % chez les femmes comparées aux hommes, et son tmax survient approximativement
au même moment. Ces différences ne sont pas considérées comme étant cliniquement significatives.
Aucun ajustement posologique d'EMEND n'est nécessaire en fonction du sexe.
Insuffisance hépatique : Une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) n'affecte pas la
pharmacocinétique de l'aprépitant de façon cliniquement significative. Aucun ajustement posologique
n'est nécessaire chez les patients en insuffisance hépatique légère. On ne peut pas tirer de conclusions
concernant l'influence d'une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) sur la
pharmacocinétique de l'aprépitant à partir des données actuellement disponibles. On ne dispose
d'aucune donnée clinique ni pharmacocinétique chez des patients en insuffisance hépatique sévère
(classe C de Child-Pugh).
Insuffisance rénale : Une dose unique de 240 mg d'aprépitant a été administrée à des patients en
insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) et à des patients atteints de néphropathie à un stade
terminal nécessitant une hémodialyse.
Chez les patients en insuffisance rénale sévère, l'ASC0-
de l'aprépitant total (lié ou non aux
protéines) a diminué de 21 % et la Cmax a diminué de 32 % comparées à des sujets sains. Chez les
patients atteints de néphropathie à un stade terminal et sous hémodialyse, l'ASC0- de l'aprépitant
total a diminué de 42 % et la Cmax a diminué de 32 %. En raison d'une baisse modeste de la liaison
protéique de l'aprépitant chez les patients atteints de néphropathie, l'ASC de l'aprépitant non lié et
pharmacologiquement actif n'est pas affectée de façon significative chez les patients insuffisants
rénaux comparés aux sujets sains. Une hémodialyse réalisée entre 4 et 48 heures après la prise n'a eu
aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l'aprépitant ; moins de 0,2 % de la dose a été
récupéré au niveau du dialysat.
Aucun ajustement posologique d'EMEND n'est nécessaire chez les patients en insuffisance rénale ni
chez les patients atteints d'une néphropathie à un stade terminal sous hémodialyse.
Population pédiatrique : Dans le cadre d'un schéma thérapeutique de 3 jours, l'administration des
gélules d'aprépitant (125/80/80 mg) chez des patients adolescents (âgés de 12 à 17 ans) a conduit à
une ASC0-24h supérieure à 17 µg·h/mL à J1 avec des concentrations (Cmin) à l'issue de J2 et J3
supérieures à 0,4 µg/mL chez une majorité de patients. Le pic de concentration plasmatique (Cmax)
Une analyse pharmacocinétique de population de l'aprépitant chez des patients pédiatriques (âgés de 6
mois à 17 ans) suggère que le sexe et l'origine ethnique n'ont aucun effet cliniquement significatif sur
la pharmacocinétique de l'aprépitant.
Relation effet/dose
A l'aide d'un traceur hautement spécifique du récepteur de la NK1, des études par tomographie par
émission de positrons (TEP) menées auprès de jeunes hommes sains ont montré que l'aprépitant
pénètre dans le cerveau et se lie aux récepteurs de la NK1 de façon dose et concentration plasmatiques
dépendante. Les concentrations plasmatiques de l'aprépitant obtenues avec le schéma posologique de
3 jours d'EMEND chez les adultes permettent d'envisager un taux de liaison aux récepteurs cérébraux
de la NK1 supérieur à 95 %.
5.3 Données de sécurité préclinique
Les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme, sur la base des études
conventionnelles de toxicité à dose unique et à doses répétées, de génotoxicité, du potentiel
cancérigène, de toxicité sur la fonction de reproduction et le développement. Toutefois, il convient de
noter que l'exposition systémique chez des rongeurs a été comparable voire inférieure à l'exposition
chez l'homme à des doses thérapeutiques de 125 mg/80 mg. En particulier, bien qu'aucun effet
indésirable n'ait été noté lors des études sur la fonction de reproduction à des niveaux d'exposition
humaine, les expositions chez l'animal ne sont pas suffisantes pour permettre une évaluation adéquate
du risque chez l'homme.
Dans une étude de toxicité juvénile chez des rats traités entre le 10ème et le 63ème jour après la
naissance, l'aprépitant a entrainé une ouverture vaginale prématurée chez les femelles à partir de la
dose de 250 mg/kg 2 fois par jour, et une séparation retardée du prépuce chez les mâles à partir de la
dose de 10 mg/kg 2 fois par jour. Il n'y avait pas de marge de sécurité pour une exposition clinique
pertinente. Aucun effet lié au traitement sur l'accouplement, la fertilité ou la survie
embryonnaire/foetale, ni aucune modification pathologique des organes reproducteurs n'ont été
observés. Dans une étude de toxicité juvénile chez les chiens traités entre le 14ème et le 42ème jour
après la naissance, une diminution du poids des testicules et de la taille des cellules de Leydig a été
observée chez les mâles à la dose de 6 mg/kg/jour, et une augmentation du poids de l'utérus, une
hypertrophie de l'utérus et du col de l'utérus, ainsi qu'un oedème des tissus vaginaux ont été observés
chez les femelles à la dose de 4 mg/kg/jour. Il n'y avait pas de marge de sécurité pour une exposition
clinique pertinente à l'aprépitant. Pour un traitement à court terme et à la posologie recommandée, la
pertinence clinique de ces observations est considérée comme peu probable.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Contenu de la gélule
Saccharose
Cellulose microcristalline (E 460)
Hydroxypropylcellulose (E 463)
Laurilsulfate de sodium
Enveloppe de la gélule (80 mg)
Gélatine
Dioxyde de titane (E 171)
Encre d'imprimerie
Gomme laque
Hydroxyde de potassium
Oxyde de fer noir (E 172)
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
4 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Différents conditionnements avec des dosages différents sont disponibles.
Plaquette en aluminium contenant une gélule de 80 mg.
Plaquette en aluminium contenant deux gélules de 80 mg.
5 plaquettes en aluminium contenant chacune une gélule de 80 mg.
Plaquette en aluminium contenant une gélule de 125 mg.
5 plaquettes en aluminium contenant chacune une gélule de 125 mg.
Plaquette en aluminium contenant une gélule de 125 mg et deux gélules de 80 mg.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination
Pas d'exigences particulières pour l'élimination.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/262/001
EU/1/03/262/002
EU/1/03/262/003
EU/1/03/262/004
EU/1/03/262/005
EU/1/03/262/006
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 11 novembre 2003
Date de dernier renouvellement : 22 septembre 2008
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
EMEND 125 mg poudre pour suspension buvable
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque sachet contient 125 mg d'aprépitant. Après reconstitution, 1 mL de suspension buvable
contient 25 mg d'aprépitant.
Excipients à effet notoire
Chaque sachet contient environ 125 mg de saccharose et 468,7 mg de lactose (anhydre).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour suspension buvable.
Poudre rose à rose clair.
4.
DONNÉES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Prévention des nausées et des vomissements associés à des chimiothérapies anticancéreuses
hautement et moyennement émétisantes
chez les enfants et les nourrissons âgés de 6 mois à moins de
12 ans.
EMEND poudre pour suspension buvable est administré dans le cadre d'un schéma thérapeutique
(voir rubrique 4.2).
4.2 Posologie et mode d'administration
La suspension buvable doit être préparée et la dose mesurée uniquement par un professionnel de
santé.
Posologie
Population pédiatrique
Enfants et nourrissons (âgés de 6 mois à moins de 12 ans, et pesant plus de 6 kg)
EMEND est administré durant 3 jours dans le cadre d'un schéma thérapeutique comportant un
antagoniste 5-HT3. La dose recommandée d'EMEND poudre pour suspension buvable dépend du
poids corporel, comme spécifié dans le tableau ci-dessous. EMEND est administré par voie orale
une heure avant la chimiothérapie à J1, J2 et J3. Si aucune chimiothérapie n'est administrée à J2 et J3,
EMEND doit être administré le matin. Voir le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de
l'antagoniste 5-HT3 choisi pour des informations sur la posologie appropriée. Si un corticostéroïde, tel
que la dexaméthasone, est co-administré avec EMEND, la dose de corticostéroïde doit être
administrée à 50 % de la dose habituelle (voir rubriques 4.5 et 5.1).
6 mois à moins de 12 ans
Jour 1
Jour 2
Jour 3
EMEND suspension
3 mg/kg par voie orale
2 mg/kg par voie orale
2 mg/kg par voie orale
buvable
Dose maximale 125 mg
Dose maximale 80 mg
Dose maximale 80 mg
25 mg/mL
L'efficacité de la poudre pour suspension buvable à 125 mg n'a pas été établie chez les enfants de
12 ans et plus. Pour les adolescents âgés de 12 à 17 ans, EMEND est disponible sous forme de gélules
contenant 125 mg ou 80 mg d'aprépitant.
La sécurité d'emploi et l'efficacité d'EMEND poudre pour suspension buvable chez les nourrissons de
moins de 6 mois ou pesant moins de 6 kg n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Information générale
Les données d'efficacité en association avec d'autres corticostéroïdes et d'autres antagonistes 5-HT3
sont limitées. Pour plus d'informations concernant l'administration simultanée avec des
corticostéroïdes, voir rubrique 4.5. Se référer au RCP de l'antagoniste 5-HT3 co-administré.
Populations particulières
Sexe
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction du sexe (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale ou
chez les patients présentant une insuffisance rénale au stade terminal nécessitant une hémodialyse
(voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique
légère. Les données disponibles chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée sont
limitées, et aucune donnée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère n'est disponible.
L'aprépitant doit être utilisé avec précaution chez ces patients (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Mode d'administration
La suspension buvable peut être prise avec ou sans aliments.
Pour les modalités de préparation et d'administration de la suspension, voir la rubrique 6.6.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Co-administration avec le pimozide, la terfénadine, l'astémizole ou le cisapride (voir rubrique 4.5).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Insuffisants hépatiques modérés à sévères
Les données chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée sont limitées, et aucune
donnée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère n'est disponible. EMEND doit être
utilisé avec précaution chez ces patients (voir rubrique 5.2).
Interactions avec le CYP3A4
EMEND doit être utilisé avec précaution chez les patients prenant de façon concomitante par voie
orale des substances actives métabolisées principalement par le CYP3A4 et ayant une marge
Co-administration avec la warfarine (un substrat du CYP2C9)
Chez les patients traités au long cours par la warfarine, l'INR (International Normalised Ratio) doit
être étroitement surveillé au cours du traitement par EMEND et pendant 14 jours après chaque cure
de 3 jours d'EMEND (voir rubrique 4.5).
Co-administration avec les contraceptifs hormonaux
L'efficacité des contraceptifs hormonaux peut être réduite pendant l'administration d'EMEND et au
cours des 28 jours qui la suivent. Des méthodes alternatives de contraception non hormonale doivent
être utilisées au cours du traitement par EMEND et pendant les 2 mois qui suivent la dernière prise
d'EMEND (voir rubrique 4.5).
Excipients
EMEND, poudre pour suspension buvable contient du saccharose et du lactose. Son utilisation est
déconseillée chez les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose ou
au galactose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, un déficit total en lactase ou
un déficit en sucrase/isomaltase.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par sachet, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L'aprépitant (125 mg/80 mg) est un substrat, un inhibiteur modéré et un inducteur du CYP3A4.
L'aprépitant est également un inducteur du CYP2C9. Au cours du traitement par EMEND, le
CYP3A4 est inhibé. Après la fin du traitement, EMEND entraîne une induction transitoire légère du
CYP2C9, du CYP3A4 et de la glucuronidation. L'aprépitant ne semble pas interagir avec le
transporteur de la glycoprotéine P comme le suggère l'absence d'interaction de l'aprépitant avec la
digoxine.
Effet de
l'aprépitant sur la pharmacocinétique d'autres substances actives
Inhibition du CYP3A4
En tant qu'inhibiteur modéré du CYP3A4, l'aprépitant (125 mg/80 mg) peut entraîner une élévation
des concentrations plasmatiques des substances actives administrées de façon concomitante et qui
sont métabolisées par le CYP3A4. L'exposition totale de substrats du CYP3A4 administrés par voie
orale peut augmenter jusqu'à 3 fois environ au cours du traitement de 3 jours par EMEND ; l'effet
attendu de l'aprépitant sur les concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A4 administrés par
voie intraveineuse est moindre. EMEND ne doit pas être administré de façon concomitante avec le
pimozide, la terfénadine, l'astémizole ou le cisapride (voir rubrique 4.3). L'inhibition du CYP3A4 par
l'aprépitant pourrait entraîner une élévation des concentrations plasmatiques de ces substances
actives, susceptible de provoquer des réactions graves ou de mettre en jeu le pronostic vital. La
prudence s'impose lors de la co-administration d'EMEND et de substances actives administrées par
voie orale, métabolisées principalement par le CYP3A4 et ayant une marge thérapeutique étroite,
telles que la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l'évérolimus, l'alfentanil, la diergotamine,
l'ergotamine, le fentanyl et la quinidine (voir rubrique 4.4).
Corticostéroïdes
Dexaméthasone :
La dose orale habituelle de dexaméthasone doit être réduite d'environ 50 % en cas
de co-administration avec EMEND selon le schéma posologique de 125 mg/80 mg. La dose de
dexaméthasone au cours des essais cliniques portant sur les nausées et vomissements induits par une
chimiothérapie (NVIC) a été choisie en tenant compte des interactions entre les substances actives
Méthylprednisolone : La dose habituelle de méthylprednisolone administrée par voie intraveineuse
doit être réduite d'environ 25 %, et la dose orale habituelle de méthylprednisolone doit être réduite
d'environ 50 % en cas de co-administration avec EMEND selon le schéma posologique de
125 mg/80 mg. L'administration d'EMEND selon le schéma posologique de 125 mg à J1 et
80 mg/jour à J2 et J3, a augmenté l'ASC de la méthylprednisolone, un substrat du CYP3A4, de
1,3 fois à J1 et de 2,5 fois à J3, lors de la co-administration de 125 mg de méthylprednisolone par voie
intraveineuse à J1 et de 40 mg par voie orale à J2 et J3.
Au cours d'un traitement continu avec la méthylprednisolone, l'ASC de la méthylprednisolone peut
diminuer ultérieurement dans les 2 semaines qui suivent l'initiation du traitement par EMEND, à
cause de l'effet inducteur de l'aprépitant sur le CYP3A4. On peut s'attendre à ce que cet effet soit
plus prononcé avec la méthylprednisolone administrée par voie orale.
Médicaments chimiothérapeutiques
Lors d'études de pharmacocinétique, l'administration d'EMEND à la posologie de 125 mg à J1 et de
80 mg/jour à J2 et J3, n'a pas modifié la pharmacocinétique du docétaxel administré par voie
intraveineuse à J1 ou de la vinorelbine administrée par voie intraveineuse à J1 ou J8. L'effet
d'EMEND sur la pharmacocinétique des substrats du CYP3A4 administrés par voie orale étant
supérieur à celui sur la pharmacocinétique des substrats du CYP3A4 administrés par voie
intraveineuse, une interaction avec les médicaments chimiothérapeutiques administrés par voie orale
et métabolisés principalement ou partiellement par le CYP3A4 (par exemple, l'étoposide, la
vinorelbine) ne peut être exclue. Il est recommandé d'être prudent et une surveillance supplémentaire
peut être appropriée chez les patients recevant des médicaments métabolisés principalement ou
partiellement par le CYP3A4 (voir rubrique 4.4). Depuis la commercialisation, des évènements de
neurotoxicité, un effet indésirable potentiel de l'ifosfamide, ont été rapportés après une administration
concomitante d'aprépitant et d'ifosfamide.
Immunosuppresseurs
Une augmentation transitoire modérée, suivie d'une légère diminution de l'exposition aux
immunosuppresseurs métabolisés par le CYP3A4 (tels que la ciclosporine, le tacrolimus, l'évérolimus
et le sirolimus) sont attendues au cours du traitement de 3 jours administré pour la prévention des
nausées et des vomissements associés à une chimiothérapie (NVIC). La durée de traitement de 3 jours
étant courte, les variations de l'exposition limitées et fonction du temps, aucune réduction de la dose
de l'immunosuppresseur n'est recommandée pendant ces 3 jours d'administration concomitante avec
EMEND.
Midazolam
Les effets potentiels des concentrations plasmatiques accrues du midazolam ou d'autres
benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 (alprazolam, triazolam) doivent être envisagés en cas
de co-administration de ces médicaments avec EMEND (125 mg/80 mg).
EMEND a augmenté l'ASC du midazolam, un substrat sensible du CYP3A4, de 2,3 fois à J1 et de
3,3 fois à J5, lorsqu'une dose orale unique de 2 mg de midazolam a été associée à J1 et à J5 au
schéma posologique d'EMEND 125 mg à J1 et 80 mg/jour de J2 à J5.
Dans une autre étude réalisée avec le midazolam par voie intraveineuse, EMEND a été administré à la
posologie de 125 mg à J1 et 80 mg/jour à J2 et J3, et 2 mg de midazolam ont été administrés par voie
intraveineuse avant l'administration d'EMEND selon le schéma posologique de 3 jours ainsi qu'à J4,
J8 et J15. EMEND a augmenté l'ASC du midazolam de 25 % à J4 et a diminué l'ASC du midazolam
de 19 % à J8 et de 4 % à J15. Ces effets n'ont pas été considérés comme cliniquement importants.
Une étude supplémentaire a été réalisée avec administration intraveineuse de midazolam et
d'EMEND. 2 mg de midazolam ont été administrés par voie intraveineuse 1 heure après une prise
unique d'EMEND 125 mg par voie orale. L'ASC plasmatique du midazolam a été augmentée de
1,5 fois. Cet effet n'a pas été considéré comme cliniquement important.
Induction
En tant qu'inducteur léger du CYP2C9, du CYP3A4 et de la glucuronidation, l'aprépitant peut
diminuer les concentrations plasmatiques des substrats éliminés par ces voies au cours des
deux semaines suivant la mise en route du traitement. Cet effet peut n'apparaître qu'après la fin du
traitement de 3 jours par EMEND. Pour les substrats du CYP2C9 et du CYP3A4, l'induction est
transitoire avec un effet maximum atteint 3 à 5 jours après la fin du traitement de 3 jours par EMEND.
L'effet persiste pendant quelques jours, diminue ensuite lentement et est cliniquement non significatif
deux semaines après la fin du traitement par EMEND. Une induction légère de la glucuronidation est
également constatée avec 80 mg d'aprépitant administrés par voie orale pendant 7 jours. Il n'y a pas
de données concernant les effets sur le CYP2C8 et le CYP2C19. La prudence s'impose lors de
l'administration, pendant cette période, de warfarine, d'acénocoumarol, de tolbutamide, de
phénytoïne ou d'autres substances actives connues pour être métabolisées par le CYP2C9.
Warfarine
Chez les patients sous traitement chronique par la warfarine, le temps de Quick (INR) doit être
surveillé étroitement au cours du traitement par EMEND et pendant les 2 semaines suivant chaque
cure de 3 jours d'EMEND pour la prévention des nausées et vomissements induits par une
chimiothérapie (voir rubrique 4.4). Lors de l'administration d'une dose unique de 125 mg d'EMEND
à J1, et de 80 mg/jour à J2 et J3, à des sujets sains stabilisés traités au long cours par la warfarine, il
n'y a pas eu d'effet d'EMEND sur l'ASC plasmatique de la R(+) ou de la S(-) warfarine à J3 ;
cependant, il y a eu une réduction de 34 % de la concentration résiduelle de la S(-) warfarine (un
substrat du CYP2C9), accompagnée d'une dim
inution de 14 % de l'INR, 5 jours après la fin du
traitement par EMEND.
Tolbutamide
EMEND, administré à la dose de 125 mg à J1 et de 80 mg/jour à J2 et J3, a abaissé l'ASC du
tolbutamide (un substrat du CYP2C9) de 23 % à J4, de 28 % à J8 et de 15 % à J15, lors de
l'administration d'une dose orale unique de 500 mg de tolbutamide avant l'administration d'EMEND
selon le schéma posologique de 3 jours et à J4, J8 et J15.
Contraceptifs hormonaux
L'efficacité des contraceptifs hormonaux peut être réduite pendant l'administration d'EMEND et au
cours des 28 jours qui la suivent. Des méthodes alternatives de contraception non hormonale doivent
être utilisées au cours du traitement par EMEND et pendant les 2 mois qui suivent la dernière prise
d'EMEND.
Dans une étude clinique, des doses uniques d'un contraceptif oral contenant de l'éthinylestradiol et de
la noréthindrone ont été administrées de J1 à J21 avec EMEND pris selon le schéma posologique de
125 mg à J8 et 80 mg/jour à J9 et J10, associé à 32 mg d'ondansétron par voie intraveineuse à J8 et à
la dexaméthasone par voie orale à la posologie de 12 mg à J8 et 8 mg/jour à J9, J10 et J11. Dans cette
étude, il y a eu, de J9 à J21, une diminution allant jusqu'à 64 % des concentrations résiduelles
d'éthinylestradiol et une diminution allant jusqu'à 60 % des concentrations résiduelles de
noréthindrone.
Effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'aprépitant
La co-administration d'EMEND et de substances actives inhibant l'activité du CYP3A4 (telles que le
kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole, le posaconazole, la clarithromycine, la télithromycine,
la néfazodone et les inhibiteurs de protéase) doit être envisagée avec précaution, une augmentation de
plusieurs fois des concentrations plasmatiques d'aprépitant étant attendue avec cette association (voir
rubrique 4.4).
La co-administration d'EMEND et de substances actives induisant fortement l'activité du CYP3A4
(telles que la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital) doit être évitée, une telle
association entraînant des diminutions des concentrations plasmatiques de l'aprépitant et donc une
diminution de l'efficacité d'EMEND. La co-administration d'EMEND et de préparations à base de
plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) n'est pas recommandée.
Kétoconazole
Lors de l'administration d'une dose unique de 125 mg d'aprépitant à J5 d'un schéma posologique de
10 jours de 400 mg/jour de kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, l'ASC de l'aprépitant a
augmenté d'environ 5 fois et la demi-vie terminale moyenne de l'aprépitant a augmenté d'environ
3 fois.
Rifampicine
Lors de l'administration d'une dose unique de 375 mg d'aprépitant à J9 d'un schéma posologique de
14 jours de 600 mg/jour de rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4, l'ASC de l'aprépitant a
diminué de 91 % et la demi-vie terminale moyenne a diminué de 68 %.
Population pédiatrique
Les études d'interactions ont été réalisées uniquement chez l'adulte.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Contraception chez les hommes et les femmes
L'efficacité des contraceptifs hormonaux peut être réduite pendant l'administration d'EMEND et au
cours des 28 jours qui la suivent. Des méthodes alternatives de contraception non hormonale doivent
être utilisées au cours du traitement par EMEND et pendant les 2 mois qui suivent la dernière prise
d'EMEND (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Grossesse
Il n'y a pas de données cliniques disponibles sur l'utilisation de l'aprépitant chez la femme enceinte.
La toxicité potentielle de l'aprépitant sur la reproduction n'a pas été complètement décrite, car les
niveaux d'exposition supérieurs à ceux obtenus chez l'homme en thérapeutique à la dose de
125 mg/80 mg n'ont pu être atteints dans les études chez l'animal. Ces études n'ont pas mis en
évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire ou
foetal, l'accouchement ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3). Les effets potentiels des
altérations de la régulation de la neurokinine sur la reproduction ne sont pas connus. EMEND ne doit
pas être utilisé au cours de la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
L'aprépitant est excrété dans le lait des rates allaitantes. On ne sait pas si l'aprépitant est excrété dans
le lait maternel humain ; par conséquent, il n'est pas recommandé d'allaiter au cours d'un traitement
par EMEND.
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
EMEND peut avoir une influence mineure sur l'aptitude à faire du vélo et à utiliser des machines. Des
étourdissements et une fatigue peuvent survenir après la prise d'EMEND (voir rubrique 4.8).
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité de l'aprépitant a été évalué chez environ 6 500 adultes dans plus de 50 essais
cliniques et chez 184 enfants et adolescents dans 2 essais cliniques pédiatriques contrôlés.
Les effets indésirables les plus fréquents, rapportés avec une incidence supérieure chez les patients
adultes traités par l'aprépitant comparés à ceux recevant un traitement standard dans le cadre d'une
Chimiothérapie Hautement Emétisante (CHE), ont été : hoquet (4,6 % versus 2,9 %), élévation de
l'alanine aminotransférase (ALAT) (2,8 % versus 1,1 %), dyspepsie (2,6 % versus 2,0 %),
constipation (2,4 % versus 2,0 %), céphalées (2,0 % versus 1,8 %) et diminution de l'appétit (2,0 %
versus 0,5 %). L'effet indésirable le plus fréquent, rapporté avec une incidence supérieure chez les
patients adultes traités par l'aprépitant comparés à ceux recevant un traitement standard dans le cadre
d'une Chimiothérapie Moyennement Emétisante (CME), a été la fatigue (1,4 % versus 0,9 %).
Les effets indésirables les plus fréquents, rapportés avec une incidence supérieure chez les patients
pédiatriques traités par l'aprépitant comparés à ceux recevant un traitement contrôle pendant leur
chimiothérapie anticancéreuse émétisante, ont été : hoquet (3,3 % versus 0,0 %) et bouffées
congestives (1,1 % versus 0,0 %).
Liste des effets indésirables présentée sous forme de tableau
Les effets indésirables suivants ont été observés avec une incidence supérieure chez les patients traités
par l'aprépitant comparés à ceux recevant un traitement standard d'après une analyse poolée des
études cliniques réalisées avec des chimiothérapies hautement et moyennement émétisantes (CHE et
CME), ou depuis la mise sur le marché. Les catégories de fréquences mentionnées dans le tableau
sont basées sur les études menées chez les adultes ; les fréquences observées lors des études
pédiatriques ont été similaires ou inférieures, sauf mention dans le tableau. Certains effets
indésirables moins fréquents dans la population adulte n'ont pas été observés lors des études
pédiatriques.
Définition des fréquences : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent
( 1/1 000 à < 1/100) ; rare ( 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée
(ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Classes de systèmes d'organes
Effet indésirable
Fréquence
Infections et infestations
candidose, infection à staphylocoques
rare
Affections hématologiques et du neutropénie fébrile, anémie
peu fréquent
système lymphatique
Affections du système
réactions d'hypersensibilité incluant réactions
fréquence
immunitaire
anaphylactiques
indéterminée
Troubles du métabolisme et de
diminution de l'appétit
fréquent
la nutrition
polydipsie
rare
Affections psychiatriques
anxiété
peu fréquent
Effet indésirable
Fréquence
désorientation, humeur euphorique
rare
Affections du système nerveux
céphalées
fréquent
étourdissements, somnolence
peu fréquent
troubles cognitifs, léthargie, dysgueusie
rare
Affections oculaires
conjonctivite
rare
Affections de l'oreille et du
acouphènes
rare
labyrinthe
Affections cardiaques
palpitations
peu fréquent
bradycardie, troubles cardiovasculaires
rare
Affections vasculaires
bouffées de chaleur/bouffées congestives
peu fréquent
Affections respiratoires,
hoquet
fréquent
thoraciques et médiastinales
douleur oro-pharyngée, éternuements, toux,
rare
écoulement rétro-nasal, irritation de la gorge
Affections gastro-intestinales
constipation, dyspepsie
fréquent
éructation, nausées, vomissements, reflux
peu fréquent
gastro-oesophagien, douleur abdominale, bouche
sèche, flatulence
perforation d'ulcère duodénal, stomatite,
rare
distension abdominale, selles dures, colite
neutropénique
Affections de la peau et du tissu
rash, acné
peu fréquent
sous-cutané
réaction de photosensibilité, hyperhydrose,
rare
séborrhée, lésions cutanées, rash pruritique,
syndrome de Stevens-Johnson/syndrome de
Lyell
prurit, urticaire
fréquence
indéterminée
Affections musculo-
faiblesse musculaire, spasmes musculaires
rare
squelettiques et systémiques
Affections du rein et des voies
dysurie
peu fréquent
urinaires
pollakiurie
rare
Troubles généraux et anomalies
fatigue
fréquent
au site d'administration
asthénie, malaise
peu fréquent
oedème, gêne thoracique, trouble de la démarche
rare
Investigations
élévation des ALAT
fréquent
élévation des ASAT, élévation des phosphatases
peu fréquent
alcalines sanguines
présence de globules rouges dans les urines,
rare
diminution du sodium sanguin, perte de poids,
diminution du nombre de neutrophiles, présence
de glucose dans les urines, augmentation de la
diurèse
Les nausées et vomissements étaient des paramètres d'efficacité au cours des 5 premiers jours suivant la
chimiothérapie et n'étaient rapportés comme effets indésirables qu'ensuite.
Description de certains effets indésirables
Les profils des effets indésirables observés chez les adultes lors de l'extension à des cycles multiples
d'études dans le cadre de chimiothérapies hautement et moyennement émétisantes (CHE et CME),
allant jusqu'à 6 cycles supplémentaires de chimiothérapie, ont été généralement similaires à ceux
observés au cours du cycle 1.
Etudes non NVIC
D'autres effets indésirables ont été rapportés chez des patients adultes traités par une dose unique de
40 mg d'aprépitant pour des nausées et vomissements post-opératoires (NVPO) avec une incidence
supérieure à celle observée chez les patients traités par l'ondansétron : douleur abdominale haute,
bruits intestinaux anormaux, constipation*, dysarthrie, dyspnée, hypoesthésie, insomnie, myosis,
nausées, troubles sensoriels, gêne stomacale, subiléus*, baisse de l'acuité visuelle, respiration
sifflante.
* rapporté chez des patients prenant une plus forte dose d'aprépitant
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9 Surdosage
En cas de surdosage, EMEND doit être arrêté et des mesures générales symptomatiques ainsi qu'une
surveillance clinique doivent être mises en oeuvre. En raison de l'activité antiémétique de l'aprépitant,
les médicaments provoquant des vomissements peuvent ne pas être efficaces.
L'aprépitant ne peut être éliminé par hémodialyse.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Groupe pharmacothérapeutique : Antiémétiques et antinauséeux, Code ATC : A04AD12
L'aprépitant est un antagoniste sélectif à haute affinité pour les récepteurs de la substance P
neurokinine 1 (NK1) humaine.
Traitement de 3 jours par l'aprépitant chez l'adulte
Au cours de deux études randomisées en double aveugle incluant un total de 1 094 patients adultes
sous chimiothérapie avec une dose de cisplatine 70 mg/m2, l'aprépitant en association à un schéma
posologique ondansétron/dexaméthasone (voir rubrique 4.2) a été comparé à un schéma posologique
standard (placebo plus 32 mg d'ondansétron administré en intraveineux à J1 plus 20 mg de
dexaméthasone par voie orale à J1 et 8 mg par voie orale deux fois par jour de J2 à J4). Bien qu'une
dose intraveineuse de 32 mg d'ondansétron ait été utilisée dans les études cliniques, celle-ci n'est plus
la dose recommandée. Voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de l'antagoniste 5-HT3 choisi
pour plus d'informations sur la posologie appropriée.
L'efficacité a été évaluée sur la base du critère composite suivant : réponse complète (définie par
l'absence d'épisodes émétiques et l'absence de recours à un traitement de secours), principalement au
cours du cycle 1. Les résultats ont été évalués individuellement pour chaque étude ainsi que pour les
2 études combinées.
Tableau 1
Dans le cadre d'une chimiothérapie hautement émétisante,
pourcentage de patients adultes répondeurs par groupe et phase de traitement - cycle 1
Aprépitant
Traitement standard
Différences*
CRITERES COMPOSITES
(N= 521)
(N= 524)
%
%
%
(IC 95 %)
Réponse complète (pas de vomissements et pas de traitement de secours)
Total (0-120 heures)
67,7
47,8
19,9
(14,0 ; 25,8)
0-24 heures
86,0
73,2
12,7
(7,9 ; 17,6)
25-120 heures
71,5
51,2
20,3
(14,5 ; 26,1)
CRITERES INDIVIDUELS
Pas de vomissements (pas d'épisodes émétiques avec ou sans traitement de secours)
Total (0-120 heures)
71,9
49,7
22,2
(16,4 ; 28,0)
0-24 heures
86,8
74,0
12,7
(8,0 ; 17,5)
25-120 heures
76,2
53,5
22,6
(17,0 ; 28,2)
Pas de nausées significatives (VAS max < 25 mm sur une échelle de 0 à 100 mm)
Total (0-120 heures)
72,1
64,9
7,2
(1,6 ; 12,8)
25-120 heures
74,0
66,9
7,1
(1,5 ; 12,6)
* Les intervalles de confiance ont été calculés sans ajustement en fonction du sexe et des chimiothérapies
concomitantes, lesquels avaient été pris en compte dans l'analyse primaire du risque relatif et des modèles
logistiques.
Un patient dans le groupe aprépitant a été exclu de l'analyse globale et de celle de la phase retardée, ses
données n'étant disponibles que pour la phase aiguë ; un patient recevant le traitement standard a été exclu de
l'analyse globale et de celle de la phase aiguë, ses données n'étant disponibles que pour la phase retardée.
Dans l'analyse combinée, le délai estimé jusqu'au premier vomissement est donné par la courbe
de Kaplan-Meier sur la Figure 1.
Figure 1
Pourcentage de patients adultes recevant une chimiothérapie hautement émétisante
et indemnes de vomissements cycle 1
100%
Aprépitant (N=520)
Traitement standard (N=523)
90%
t
s
80%
ien
pat
70%
de
60%
t
age
en
c
50%
our
P
40%
0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Temps (heures)
Des différences statistiquement significatives dans l'efficacité ont également été observées
individuellement dans chacune des 2 études.
Dans une étude randomisée, en double aveugle, réalisée sur un total de 866 patients adultes
(864 femmes, 2 hommes) recevant une chimiothérapie comprenant soit du cyclophosphamide 750-
1 500 mg/m2, soit du cyclophosphamide 500-1 500 mg/m2 et de la doxorubicine ( 60 mg/m2) ou de
l'épirubicine ( 100 mg/m2), l'aprépitant en association à un traitement ondansétron/dexaméthasone
(voir rubrique 4.2) a été comparé à un traitement standard (placebo plus 8 mg d'ondansétron par voie
orale (2 fois à J1 et toutes les 12 heures à J2 et J3) plus 20 mg de dexaméthasone par voie orale à J1).
L'efficacité a été évaluée sur la base du critère composite : réponse complète (définie par l'absence
d'épisodes émétiques et l'absence de recours à un traitement de secours), principalement au cours du
cycle 1.
Un résumé des résultats clés de l'étude est donné dans le Tableau 2.
Tableau 2
Dans le cadre d'une chimiothérapie moyennement émétisante,
pourcentage de patients adultes répondeurs par groupe et phase de traitement - cycle 1
Aprépitant
Traitement standard
Différences*
CRITERES COMPOSITES
(N= 433)
(N= 424)
%
%
%
(IC 95 %)
Réponse complète (pas de vomissements et pas de traitement de secours)
Total (0-120 heures)
50,8
42,5
8,3
(1,6 ; 15,0)
0-24 heures
75,7
69,0
6,7
(0,7 ; 12,7)
25-120 heures
55,4
49,1
6,3
(-0,4 ; 13,0)
CRITERES INDIVIDUELS
Pas de vomissements (pas d'épisodes émétiques avec ou sans traitement de secours)
Total (0-120 heures)
75,7
58,7
17,0
(10,8 ; 23,2)
0-24 heures
87,5
77,3
10,2
(5,1 ; 15,3)
25-120 heures
80,8
69,1
11,7
(5,9 ; 17,5)
Pas de nausées significatives (VAS max < 25 mm sur une échelle de 0 à 100 mm)
Total (0-120 heures)
60,9
55,7
5,3
(-1,3 ; 11,9)
0-24 heures
79,5
78,3
1,3
(-4,2 ; 6,8)
25-120 heures
65,3
61,5
3,9
(-2,6 ; 10,3)
* Les intervalles de confiance ont été calculés sans ajustement en fonction de la tranche d'âge (< 55 ans,
55 ans) et du groupe d'investigateur, lesquels avaient été pris en compte dans l'analyse primaire du risque
relatif et des modèles logistiques.
Un patient dans le groupe aprépitant a été exclu de l'analyse globale et de celle de la phase retardée, ses
données n'étant disponibles que pour la phase aiguë.
Dans le cadre de cette même étude clinique, 744 patients adultes ont poursuivi une extension de
l'évaluation lors des cycles ultérieurs allant jusqu'à 3 cycles supplémentaires de chimiothérapie.
L'efficacité du schéma aprépitant s'est apparemment maintenue durant tous les cycles.
Dans une seconde étude clinique multicentrique, randomisée, en double aveugle, sur des groupes
parallèles, l'aprépitant a été comparé au traitement standard chez 848 patients adultes (652 femmes,
196 hommes) recevant une chimiothérapie qui comportait une administration intraveineuse, quelle
que soit la dose d'oxaliplatine, de carboplatine, d'épirubicine, d'idarubicine, d'ifosfamide,
d'irinotécan, de daunorubicine, de doxorubicine ; du cyclophosphamide par voie intraveineuse
(< 1 500 mg/m2) ; ou de la cytarabicine par voie intraveineuse (> 1g/m2). Les patients sous aprépitant
L'efficacité était basée sur l'évaluation du critère primaire et du principal critère secondaire suivants :
pas de vomissements pendant toute la période (de 0 à 120 heures après la chimiothérapie), évaluation
de la sécurité d'emploi et de la tolérance de l'aprépitant pour le traitement des nausées et
vomissements induits par une chimiothérapie (NVIC) ainsi que la réponse complète (pas de
vomissements et pas de traitement de secours) pendant toute la période (0 à 120 heures après la
chimiothérapie). De plus, le critère « Pas de nausées significatives pendant toute la période
(0-120 heures après la chimiothérapie) » a été évalué à titre exploratoire et dans les phases aiguë et
retardée sous forme d'analyse post-hoc.
Un résumé des résultats clés de l'étude est donné dans le tableau 3.
Tableau 3
Dans le cadre d'une chimiothérapie moyennement émétisante,
pourcentage de patients adultes répondeurs par groupe et phase de traitement pour l'étude 2 cycle 1
Aprépitant
Traitement standard
Différences*
(N= 425)
(N= 406)
%
%
%
(IC 95 %)
Réponse complète (pas de vomissements et pas de traitement de secours)
Total (0-120 heures)
68,7
56,3
12,4
(5,9 ; 18,9)
0-24 heures
89,2
80,3
8,9
(4,0 ; 13,8)
25-120 heures
70,8
60,9
9,9
(3,5 ; 16,3)
Pas de vomissements (pas d'épisodes émétiques avec ou sans traitement de secours)
Total (0-120 heures)
76,2
62,1
14,1
(7,9 ; 20,3)
0-24 heures
92,0
83,7
8,3
(3,9 ; 12,7)
25-120 heures
77,9
66,8
11,1
(5,1 ; 17,1)
Pas de nausées significatives (VAS max < 25 mm sur une échelle de 0 à 100 mm)
Total (0-120 heures)
73,6
66,4
7,2
(1,0 ; 13,4)
0-24 heures
90,9
86,3
4,6
(0,2 ; 9,0)
25-120 heures
74,9
69,5
5,4
(-0,7 ; 11,5)
* Les intervalles de confiance ont été calculés sans ajustement en fonction du sexe et de la localisation de la
tumeur, lesquels avaient été pris en compte dans l'analyse primaire utilisant des modèles logistiques.
Le bénéfice du traitement par l'aprépitant associé au traitement standard dans la population totale de
l'étude est principalement dû aux résultats observés chez les patients faiblement contrôlés par le
traitement standard tels que les femmes, même si les résultats sont supérieurs en nombre quels que
soient l'âge, le type de tumeur ou le sexe. La réponse complète à l'aprépitant et au traitement standard
a été atteinte chez respectivement 209/324 (65 %) et 161/320 (50 %) des femmes et chez 83/101
(82 %) et 68/87 (78 %) des hommes.
Population pédiatrique
Dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée versus comparateur actif, réalisée
chez 302 enfants et adolescents (âgés de 6 mois à 17 ans) recevant une chimiothérapie moyennement
ou hautement émétisante, le traitement par aprépitant a été comparé à un traitement contrôle pour la
prévention des NVIC. L'efficacité de l'aprépitant a été évaluée sur un seul cycle (cycle 1). Les patients
ont eu la possibilité de recevoir l'aprépitant en ouvert pour les cycles suivants (optionnel pour les
cycles 2-6) ; cependant l'efficacité n'a pas été évaluée pour ces cycles optionnels. Le traitement par
aprépitant pour les adolescents âgés de 12 à 17 ans (n = 47) était constitué de gélules d'EMEND de
125 mg par voie orale à J1 et de 80 mg/jour à J2 et à J3, en association avec ondansétron à J1. Le
L'action antiémétique d'EMEND a été évaluée sur une période de 5 jours (120 heures) après
l'initiation de la chimiothérapie à J1. Le critère d'évaluation principal était la réponse complète dans
la phase retardée (25 à 120 heures après le début de la chimiothérapie) du cycle 1. Un résumé des
résultats clés de l'étude est présenté dans le tableau 4.
Tableau 4
Nombre (%) de patients pédiatriques présentant une réponse complète et aucun vomissement par
groupe de traitement et par phase cycle 1 (population en intention de traiter)
Traitement par aprépitant
Traitement
n/m (%)
contrôle
n/m (%)
CRITERE PRINCIPAL
Réponse complète* - Phase retardée
77/152 (50,7)
39/150 (26,0)
AUTRES CRITERES PREDEFINIS
Réponse complète* - Phase aiguë
101/152 (66,4)
78/150 (52,0)
Réponse complète* - Phases aiguë et retardée
61/152 (40,1)
30/150 (20,0)
Pas de vomissement§ - Phases aiguë et retardée
71/152 (46,7)
32/150 (21,3)
*Réponse complète = Pas de vomissement ni de haut-le-coeur ni de nausées et pas de recours à des
traitements de secours.
p < 0,01 par rapport au traitement contrôle.
p < 0,05 par rapport au traitement contrôle.
§Pas de vomissement = pas de vomissement ni de haut-le-coeur ni de nausées.
n/m = Nombre de patients présentant une réponse souhaitée / nombre de patients inclus à cet instant.
Phase aiguë : 0 à 24 heures après l'initiation de la chimiothérapie.
Phase retardée : 25 à 120 heures après l'initiation de la chimiothérapie.
Phases aiguë et retardée : 0 à 120 heures après l'initiation de la chimiothérapie.
Le délai estimé jusqu'au premier vomissement après l'initiation de la chimiothérapie était plus long
avec le traitement par l'aprépitant (le délai estimé médian jusqu'au premier vomissement était de
94,5 heures) par rapport au groupe de traitement contrôle (le délai estimé médian jusqu'au premier
vomissement était de 26,0 heures), comme illustré par la courbe de Kaplan-Meier en Figure 2.
Délai jusqu'au premier épisode de vomissement à partir du début de l'administration de la
chimiothérapie population pédiatrique pendant les phases aiguë et retardée cycle 1 (population en
intention de traiter)
Une analyse de l'efficacité au cycle 1 dans les sous-groupes a démontré que, indépendamment de la
catégorie d'âge, du sexe, de l'utilisation de la dexaméthasone pour la prophylaxie antiémétique, et du
potentiel émétogène de la chimiothérapie, le traitement par aprépitant a permis un meilleur contrôle
que le traitement contrôle selon les critères d'évaluation de réponse complète.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
L'aprépitant présente une pharmacocinétique non linéaire. La clairance et la biodisponibilité absolue
diminuent toutes deux avec l'augmentation de la dose.
Absorption
La biodisponibilité absolue moyenne de l'aprépitant par voie orale est de 67 % pour la gélule de
80 mg et de 59 % pour la gélule de 125 mg. Le pic moyen de concentration plasmatique (Cmax) de
l'aprépitant est survenu aux environs de la 4ème heure (tmax). L'administration orale de la gélule avec
un petit déjeuner standard d'environ 800 Kcal a entraîné une augmentation de 40 % de l'ASC de
l'aprépitant. Cette augmentation n'est pas jugée pertinente sur le plan clinique.
La pharmacocinétique de l'aprépitant est non linéaire sur l'éventail des doses cliniques. Chez le jeune
adulte sain, l'augmentation de l'ASC0- a été de 26 % supérieure à la proportionnalité de la dose, pour
des doses uniques de 80 et de 125 mg administrées non à jeun.
Après administration orale d'une dose unique de 125 mg d'EMEND à J1 et de 80 mg une fois par jour
à J2 et J3, l'ASC0-24h (moyenne ± ET) a été de 19,6 ± 2,5 µg·h/mL et de 21,2 ± 6,3 µg·h/mL à J1 et J3
respectivement. La Cmax a été de 1,6 ± 0,36 µg/mL et de 1,4 ± 0,22 µg/mL à J1 et J3 respectivement.
Distribution
L'aprépitant se lie fortement aux protéines, avec une moyenne de 97 %. La moyenne géométrique du
volume apparent de distribution à l'état d'équilibre (Vdss) est d'environ 66 L chez l'homme.
Biotransformation
L'aprépitant subit un métabolisme important. Chez le jeune adulte sain, l'aprépitant représente
environ 19 % de la radioactivité mesurée au niveau du plasma durant les 72 heures qui suivent
l'administration d'une dose intraveineuse unique de 100 mg de fosaprépitant, une prodrogue de
l'aprépitant, marqué au [14C], ce qui indique une présence substantielle de métabolites au niveau du
plasma. Douze métabolites de l'aprépitant ont été identifiés dans le plasma humain. Le métabolisme
de l'aprépitant intervient largement via l'oxydation au niveau du cycle de la morpholine et de ses
chaînes latérales, les métabolites qui en résultent n'étant que faiblement actifs. Les études réalisées in
Elimination
L'aprépitant n'est pas excrété sous forme inchangée dans les urines. Les métabolites sont excrétés
dans les urines et, par voie biliaire, dans les fèces. Après administration à des sujets sains d'une dose
intraveineuse unique de 100 mg de fosaprépitant, une prodrogue de l'aprépitant, marqué au [14C],
57 % de la radioactivité ont été récupérés dans les urines et 45 % dans les fèces.
La clairance plasmatique de l'aprépitant est dose-dépendante et décroît avec l'augmentation de la
dose, allant de 60 à 72 mL/min environ dans la fourchette des doses thérapeutiques. La demi-vie
terminale varie d'environ 9 à 13 heures.
Pharmacocinétique chez des populations particulières
Sexe : Après administration orale d'une dose unique de 125 mg d'aprépitant, la Cmax de l'aprépitant a
été supérieure de 16 % chez les femmes comparées aux hommes. La demi-vie de l'aprépitant a été
inférieure de 25 % chez les femmes comparées aux hommes, et son tmax survient approximativement
au même moment. Ces différences ne sont pas considérées comme étant cliniquement significatives.
Aucun ajustement posologique d'EMEND n'est nécessaire en fonction du sexe.
Insuffisance hépatique : Une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) n'affecte pas la
pharmacocinétique de l'aprépitant de façon cliniquement significative. Aucun ajustement posologique
n'est nécessaire chez les patients en insuffisance hépatique légère. On ne peut pas tirer de conclusions
concernant l'influence d'une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) sur la
pharmacocinétique de l'aprépitant à partir des données actuellement disponibles. On ne dispose
d'aucune donnée clinique ni pharmacocinétique chez des patients en insuffisance hépatique sévère
(classe C de Child-Pugh).
Insuffisance rénale : Une dose unique de 240 mg d'aprépitant a été administrée à des patients en
insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) et à des patients atteints de néphropathie à un stade
terminal nécessitant une hémodialyse.
Chez les patients en insuffisance rénale sévère, l'ASC0-
de l'aprépitant total (lié ou non aux
protéines) a diminué de 21 % et la Cmax a diminué de 32 % comparées à des sujets sains. Chez les
patients atteints de néphropathie à un stade terminal et sous hémodialyse, l'ASC0-
de l'aprépitant
total a diminué de 42 % et la Cmax a diminué de 32 %. En raison d'une baisse modeste de la liaison
protéique de l'aprépitant chez les patients atteints de néphropathie, l'ASC de l'aprépitant non lié et
pharmacologiquement actif n'est pas affectée de façon significative chez les patients insuffisants
rénaux comparés aux sujets sains. Une hémodialyse réalisée entre 4 et 48 heures après la prise n'a eu
aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l'aprépitant ; moins de 0,2 % de la dose a été
récupéré au niveau du dialysat.
Aucun ajustement posologique d'EMEND n'est nécessaire chez les patients en insuffisance rénale ni
chez les patients atteints d'une néphropathie à un stade terminal sous hémodialyse.
Population pédiatrique : Dans le cadre d'un schéma thérapeutique de 3 jours, l'administration des
gélules d'aprépitant (125/80/80 mg) chez des patients adolescents (âgés de 12 à 17 ans) a conduit à
une ASC0-24h supérieure à 17 µg·h/mL à J1 avec des concentrations (Cmin) à l'issue de J2 et J3
supérieures à 0,4 µg/mL chez une majorité de patients. Le pic de concentration plasmatique (Cmax)
médian était d'environ 1,3 µg/mL à J1, atteint au bout de 4 heures environ. Dans le cadre d'un schéma
thérapeutique de 3 jours, l'administration d'aprépitant en poudre pour suspension buvable
(3/2/2 mg/kg) chez des patients âgés de 6 mois à moins de 12 ans a conduit à une ASC0-24h supérieure
à 17 µg·h/mL à J1 avec des concentrations (Cmin) à l'issue de J2 et J3 supérieures à 0,1 µg/mL chez
une majorité de patients. Le pic de concentration plasmatique (Cmax) médian était d'environ 1,2 µg/mL
à J1, atteint entre 5 et 7 heures.
Relation effet/dose
A l'aide d'un traceur hautement spécifique du récepteur de la NK1, des études par tomographie par
émission de positrons (TEP) menées auprès de jeunes hommes sains ont montré que l'aprépitant
pénètre dans le cerveau et se lie aux récepteurs de la NK1 de façon dose et concentration plasmatiques
dépendante. Les concentrations plasmatiques de l'aprépitant obtenues avec le schéma posologique de
3 jours d'EMEND chez les adultes permettent d'envisager un taux de liaison aux récepteurs cérébraux
de la NK1 supérieur à 95 %.
5.3 Données de sécurité préclinique
Les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme, sur la base des études
conventionnelles de toxicité à dose unique et à doses répétées, de génotoxicité, du potentiel
cancérigène, de toxicité sur la fonction de reproduction et le développement. Toutefois, il convient de
noter que l'exposition systémique chez des rongeurs a été comparable voire inférieure à l'exposition
chez l'homme à des doses thérapeutiques de 125 mg/80 mg. En particulier, bien qu'aucun effet
indésirable n'ait été noté lors des études sur la fonction de reproduction à des niveaux d'exposition
humaine, les expositions chez l'animal ne sont pas suffisantes pour permettre une évaluation adéquate
du risque chez l'homme.
Dans une étude de toxicité juvénile chez des rats traités entre le 10ème et le 63ème jour après la
naissance, l'aprépitant a entrainé une ouverture vaginale prématurée chez les femelles à partir de la
dose de 250 mg/kg 2 fois par jour, et une séparation retardée du prépuce chez les mâles à partir de la
dose de 10 mg/kg 2 fois par jour. Il n'y avait pas de marge de sécurité pour une exposition clinique
pertinente. Aucun effet lié au traitement sur l'accouplement, la fertilité ou la survie
embryonnaire/foetale, ni aucune modification pathologique des organes reproducteurs n'ont été
observés. Dans une étude de toxicité juvénile chez les chiens traités entre le 14ème et le 42ème jour
après la naissance, une diminution du poids des testicules et de la taille des cellules de Leydig a été
observée chez les mâles à la dose de 6 mg/kg/jour, et une augmentation du poids de l'utérus, une
hypertrophie de l'utérus et du col de l'utérus, ainsi qu'un oedème des tissus vaginaux ont été observés
chez les femelles à la dose de 4 mg/kg/jour. Il n'y avait pas de marge de sécurité pour une exposition
clinique pertinente à l'aprépitant. Pour un traitement à court terme et à la posologie recommandée, la
pertinence clinique de ces observations est considérée comme peu probable.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Hydroxypropylcellulose (E 463)
Laurilsulfate de sodium
Saccharose
Lactose (anhydre)
Oxyde de fer rouge (E 172)
Fumarate de stéaryle sodique
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
Sachet non ouvert : 2 ans
6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la
température. A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité.
Pour les conditions de conservation après reconstitution, voir la rubrique 6.3.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Sachets en PET/aluminium/PEBDL.
Boîte à usage unique.
Chaque boîte contient un sachet de poudre pour suspension buvable, une pipette de 1 mL et une
pipette de 5 mL (polypropylène avec joint torique en silicone), un capuchon, et un godet mélangeur
(polypropylène).
6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
Le contenu de chaque sachet à usage unique doit être mis en suspension dans 4,6 mL d'eau pour
obtenir une concentration finale de 25 mg par mL.
Pour plus de détails sur la préparation et l'administration de la suspension, voir la notice et les
instructions pour les professionnels de santé au sujet de la préparation de la suspension
buvable.
Utilisez la pipette de 5mL pour mesurer 4,6 mL d'eau avant de la verser dans le godet
mélangeur.
Versez la totalité du contenu du sachet dans les 4,6 mL d'eau et mélangez.
Une fois mélangée, mesurez le volume recommandé (dose) de suspension à l'aide de la pipette.
Choisissez la pipette correspondant à la dose. Utilisez la pipette de 1 mL si la dose est égale ou
inférieure à 1 mL et utilisez la pipette de 5 mL si la dose est supérieure à 1 mL. Administrez la
dose par voie orale. Si la dose n'a pas été administrée immédiatement après la mesure, la pipette
remplie peut être réfrigérée (entre 2°C et 8°C) pendant maximum 72 heures avant l'utilisation.
La suspension peut être conservée à température ambiante (ne dépassant pas 30°C) jusqu'à 3
heures, avant l'administration.
La suspension non utilisée et tout autre déchet doivent être jetés.
Tout médicament non utilisé ou déchet doivent être éliminés conformément à la réglementation en
vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/262/011
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 11 novembre 2003
Date de dernier renouvellement : 22 septembre 2008
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION
DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du(des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalisera les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
EMBALLAGE EXTÉRIEUR CONDITIONNEMENT STANDARD (ÉTUI)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
EMEND 80 mg gélules
aprépitant
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque gélule contient 80 mg d'aprépitant.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du saccharose. Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
1 gélule
Kit de traitement de 2 jours contenant : 2 x 1 gélule de 80 mg
5 x 1 gélule
5.
MODE ET VOIE(S) D`ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité.
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/262/001 : 1 gélule
EU/1/03/262/002 : 2 x 1 gélule
EU/1/03/262/003 : 5 x 1 gélule
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATION EN BRAILLE
EMEND 80 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE BOÎTE DE 2 GÉLULES kit de traitement de 2 jours
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
EMEND 80 mg gélules
aprépitant
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque gélule contient 80 mg d'aprépitant.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du saccharose. Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Kit de traitement de 2 jours contenant :
2 x 1 gélule de 80 mg
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale.
Veuillez lire la notice jointe avant utilisation.
Se reporter à la notice jointe pour des informations supplémentaires concernant la prise d'EMEND.
QUAND et COMMENT prendre EMEND
Votre médecin vous a prescrit EMEND, un antiémétique, pour contribuer à prévenir les nausées et les
vomissements associés à votre chimiothérapie.
COMMENT :
Les gélules d'EMEND 80 mg doivent être prises seulement une fois par jour, durant 2 jours
consécutifs.
Les gélules d'EMEND peuvent être prises pendant ou en dehors des repas.
Ne pas sortir toutes les gélules en une fois.
Pour sortir une gélule, appuyer dessus.
Jour 1
Jour 2
EMEND 80 mg gélule
Des nausées et des vomissements pouvant survenir durant les jours qui suivent la chimiothérapie, il
est important de prendre EMEND durant 2 jours consécutifs, tel que vous l'a prescrit votre médecin.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité.
10. PRÉCAUTIONS SPÉCIALES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS, S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/262/002
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INSTRUCTIONS D'UTILISATION
16. INFORMATION EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PLAQUETTE THERMOFORMÉE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
EMEND 80 mg gélules
aprépitant
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
MSD
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DE LOT
Lot
5.
AUTRE
EMBALLAGE EXTÉRIEUR CONDITIONNEMENT STANDARD (ÉTUI)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
EMEND 125 mg gélules
aprépitant
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque gélule contient 125 mg d'aprépitant.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du saccharose. Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
1 gélule
5 x 1 gélule
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité.
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/262/004 (1 gélule)
EU/1/03/262/005 (5 x 1 gélule)
13. NUMÉRO DE LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INSTRUCTIONS D'UTILISATION
16. INFORMATION EN BRAILLE
EMEND 125
mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
PLAQUETTE THERMOFORMÉE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
EMEND 125 mg gélules
aprépitant
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
MSD
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DE LOT
Lot
5.
AUTRE
EMBALLAGE EXTÉRIEUR BOITE DE TROIS GÉLULES (ÉTUI) kit de traitement de
3 jours
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
EMEND 125 mg gélule
EMEND 80 mg gélules
aprépitant
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque gélule de 125 mg contient 125 mg d'aprépitant.
Chaque gélule de 80 mg contient 80 mg d'aprépitant.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du saccharose. Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Kit de traitement de 3 jours contenant :
1 x 1 gélule de 125 mg et
2 x 1 gélule de 80 mg
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), LE CAS ECHEANT
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS, SI
NÉCESSAIRE
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/262/006
13. NUMÉRO DE LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INSTRUCTIONS D'UTILISATION
16. INFORMATION EN BRAILLE
EMEND 125 mg/80 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE BOITE DE 3 GÉLULES kit de traitement de 3 jours
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
EMEND 125 mg gélule
EMEND 80 mg gélules
aprépitant
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque gélule de 125 mg contient 125 mg d'aprépitant.
Chaque gélule de 80 mg contient 80 mg d'aprépitant.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du saccharose. Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Kit de traitement de 3 jours contenant :
1 x 1 gélule de 125 mg et
2 x 1 gélule de 80 mg
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale.
Veuillez lire la notice jointe avant utilisation.
Se reporter à la notice jointe pour des informations supplémentaires concernant la prise d'EMEND.
QUAND et COMMENT prendre EMEND
Votre médecin vous a prescrit EMEND, un antiémétique, pour contribuer à prévenir les nausées et les
vomissements associés à votre chimiothérapie.
COMMENT :
EMEND doit être pris seulement une fois par jour, durant 3 jours consécutifs.
Les gélules d'EMEND peuvent être prises pendant ou en dehors des repas.
Ne pas sortir toutes les gélules en une fois.
Pour sortir une gélule, appuyer dessus.
Jour 1
EMEND 125 mg, gélule
QUAND :
Les deux jours suivants, prendre le matin une gélule de 80 mg d'EMEND.
Jour 2
Jour 3
EMEND 80 mg, gélule
Des nausées et des vomissements pouvant survenir durant les jours qui suivent la chimiothérapie, il
est important de prendre EMEND durant 3 jours consécutifs, tel que vous l'a prescrit votre médecin.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS, S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
EU/1/03/262/006
13. NUMÉRO DE LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATION EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Boîte EMEND 125 mg, poudre pour suspension buvable
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
EMEND 125 mg poudre pour suspension buvable
aprépitant
Pour les enfants âgés de 6 mois à moins de 12 ans
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque sachet contient 125 mg d'aprépitant. Après reconstitution, 1 mL de suspension buvable
contient 25 mg d'aprépitant.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du saccharose et du lactose. Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour suspension buvable.
Un sachet, deux pipettes, un capuchon et un godet mélangeur.
5.
MODE ET VOIE(S) D`ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/262/011
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATION EN BRAILLE
EMEND 125 mg poudre pour suspension buvable
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
Sachet d'EMEND 125 mg poudre pour suspension buvable
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
EMEND 125 mg poudre pour suspension buvable
aprépitant
Voie orale
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DE LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRES
EMEND 125 mg gélules
EMEND 80 mg gélules
aprépitant
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous. Si vous êtes le parent d'un enfant prenant EMEND, veuillez
lire attentivement ces informations.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez le médecin, le pharmacien ou l'infirmier/ère.
-
Ce médicament a été prescrit personnellement à vous ou à l'enfant. Ne le donnez pas à d'autres
personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques.
-
Si vous ou l'enfant ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre
pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas
mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ? :
1.
Qu'est-ce qu'EMEND et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre ou donner EMEND
3.
Comment prendre EMEND
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver EMEND
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce qu'EMEND et dans quel cas est-il utilisé
La substance active contenue dans EMEND est l'aprépitant. EMEND appartient à un groupe de
médicaments appelés « antagonistes des récepteurs de la neurokinine 1 (NK1) ». Le cerveau possède
une zone spécifique qui contrôle les nausées et vomissements. EMEND agit en bloquant les signaux
vers cette zone, réduisant ainsi les nausées et vomissements. EMEND gélules est utilisé chez les
adultes et les adolescents à partir de 12 ans,
en association avec d'autres médicaments pour
prévenir les nausées et les vomissements causés par une chimiothérapie (traitement du cancer) qui
entraîne des nausées et vomissements importants et modérés (tels que cisplatine, cyclophosphamide,
doxorubicine ou épirubicine).
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre ou donner EMEND
Ne prenez jamais EMEND
-
si vous ou l'enfant êtes allergique à l'aprépitant ou à l'un des autres composants contenus dans
ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
-
avec des médicaments contenant du pimozide (utilisé pour traiter les maladies psychiatriques),
de la terfénadine et de l'astémizole (utilisés pour le rhume des foins et d'autres maladies
allergiques), du cisapride (utilisé pour traiter des problèmes digestifs). Informez le médecin si
vous ou l'enfant prenez ces médicaments car le traitement doit être modifié avant de
commencer à prendre ou donner EMEND.
Avant de débuter le traitement par EMEND, informez le médecin si vous ou l'enfant avez une maladie
du foie car le foie est important pour dégrader le médicament dans le corps. C'est pourquoi le médecin
peut avoir à surveiller l'état de votre foie ou du foie de l'enfant.
Enfants et adolescents
Ne donnez pas EMEND 80 mg et 125 mg gélules aux enfants âgés de moins de 12 ans car les gélules
de 80 mg et 125 mg n'ont pas été étudiées chez cette population.
Autres médicaments et EMEND
EMEND peut interférer avec d'autres médicaments, aussi bien pendant le traitement qu'après sa prise.
Certains médicaments ne doivent pas être pris avec EMEND (tels que pimozide, terfénadine,
astémizole et cisapride) ou nécessitent un ajustement de leur posologie (voir également « Ne prenez
jamais EMEND »).
La prise simultanée d'EMEND et d'autres médicaments, y compris ceux listés ci-dessous, peut avoir
une influence sur les effets d'EMEND ou d'autres médicaments. Informez le médecin ou le pharmacien
si vous ou l'enfant prenez l'un des médicaments suivants :
-
les contraceptifs, pouvant inclure les pilules, les patchs cutanés, les implants et certains
dispositifs intra-utérins (DIU) qui libèrent des hormones, peuvent ne pas fonctionner
correctement lorsqu'ils sont utilisés avec EMEND. Une méthode de contraception non
hormonale alternative ou complémentaire doit être utilisée pendant le traitement par EMEND et
jusqu'à 2 mois après la prise d'EMEND,
-
la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l'évérolimus (immunosuppresseurs),
-
l'alfentanil, le fentanyl (utilisés pour traiter la douleur),
-
la quinidine (utilisée pour traiter le battement irrégulier du coeur),
-
l'irinotécan, l'étoposide, la vinorelbine, l'ifosfamide (médicaments utilisés pour traiter le
cancer),
-
les médicaments contenant des alcaloïdes dérivés de l'ergot de seigle, tels que l'ergotamine et la
diergotamine (utilisés pour le traitement des migraines),
-
la warfarine, l'acénocoumarol (fluidifiants du sang ; des examens sanguins peuvent être
nécessaires),
-
la rifampicine, la clarithromycine, la télithromycine (antibiotiques utilisés pour traiter les
infections),
-
la phénytoïne (un médicament utilisé pour traiter les convulsions),
-
la carbamazépine (utilisée pour traiter la dépression et l'épilepsie),
-
le midazolam, le triazolam, le phénobarbital (médicaments utilisés pour calmer ou pour aider à
dormir),
-
le millepertuis (une préparation à base de plantes utilisée pour traiter la dépression),
-
les inhibiteurs de protéase (utilisés pour traiter les infections VIH),
-
le kétoconazole sauf en shampoing (utilisé pour traiter le syndrome de Cushing - lorsque le corps
produit un excès de cortisol),
-
l'itraconazole, le voriconazole, le posaconazole (antifongiques),
-
la néfazodone (utilisée pour traiter la dépression),
-
les corticoïdes (tels que la dexaméthasone et la méthylprednisolone),
-
les anxiolytiques (tel que l'alprazolam),
-
le tolbutamide (un médicament utilisé pour traiter le diabète).
Informez le médecin ou le pharmacien si vous ou l'enfant prenez, avez récemment pris ou pourriez
prendre tout autre médicament.
Pour toute information concernant les contraceptifs, voir « Autres médicaments et EMEND ».
On ne sait pas si EMEND est excrété dans le lait maternel ; par conséquent, l'allaitement n'est pas
recommandé pendant le traitement par ce médicament. Il est important d'informer le médecin si vous
ou l'enfant allaitez ou souhaitez allaiter, avant de prendre ce médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Il est à noter que des étourdissements et une somnolence peuvent survenir chez certains sujets après la
prise d'EMEND. Si vous ou l'enfant ressentez des étourdissements ou une somnolence, il convient
d'éviter de conduire, de faire du vélo ou d'utiliser des machines ou des outils après la prise de ce
médicament (voir « Quels sont les effets indésirables éventuels »).
EMEND contient du saccharose
Les gélules d'EMEND contiennent du saccharose. Si le médecin a dit que vous ou l'enfant aviez une
intolérance à certains sucres, contactez le médecin avant de prendre ce médicament.
EMEND contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre EMEND
Veillez à toujours prendre ce médicament ou donner ce médicament à l'enfant en suivant exactement
les indications du médecin, du pharmacien ou de l'infirmier/ère. Vérifiez auprès du médecin, du
pharmacien ou de l'infirmier/ère en cas de doute. Veillez à toujours prendre EMEND en même temps
que les autres médicaments, pour prévenir les nausées et vomissements. Après le traitement par
EMEND, le médecin peut demander à vous ou à l'enfant de continuer à prendre d'autres médicaments
y compris un corticoïde (comme la dexaméthasone) et un « antagoniste 5-HT3 » (tel que
l'ondansétron) pour la prévention des nausées et vomissements. Vérifiez auprès du médecin, du
pharmacien ou de l'infirmier/ère en cas de doute.
La dose orale recommandée d'EMEND est :
Jour 1 :
-
une gélule de 125 mg 1 heure avant le début de votre séance de chimiothérapie
et
Jour 2 et Jour 3 :
-
une gélule de 80 mg chaque jour
-
si aucune chimiothérapie n'est administrée, prendre EMEND le matin.
-
si une chimiothérapie est administrée, prendre EMEND 1 heure avant le début de la séance de
chimiothérapie.
EMEND peut être pris avec ou sans aliments.
Avalez la gélule entière avec du liquide.
Si vous avez pris plus d'EMEND que vous n'auriez dû
Ne prenez pas plus de gélules que ne l'a recommandé votre médecin. Si vous ou l'enfant avez pris
trop de gélules, contactez immédiatement votre médecin.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations au
médecin ou au pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Arrêtez de prendre EMEND et consultez immédiatement un médecin si vous ou l'enfant
constatez un des effets indésirables suivants, pouvant être grave, et pour lequel vous ou l'enfant
pouvez avoir besoin d'un traitement médical en urgence :
-
urticaire, éruption cutanée, démangeaisons, difficultés à respirer ou à avaler (fréquence
indéterminée, ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles) : ce sont des signes
d'une réaction allergique.
D'autres effets indésirables ont été rapportés et sont mentionnés ci-dessous.
Les effets indésirables fréquents
(pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) sont :
-
constipation, indigestion,
-
maux de tête,
-
fatigue,
-
perte de l'appétit,
-
hoquet,
-
augmentation de la quantité d'enzymes hépatiques dans le sang.
Les effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100) sont
:
-
étourdissements, somnolence,
-
acné, éruption cutanée,
-
anxiété,
-
éructation, nausées, vomissements, brûlures gastriques, douleurs d'estomac, bouche sèche,
flatulences,
-
mictions douloureuses ou avec sensation de brûlures plus fréquentes,
-
faiblesse, sensation générale d'inconfort,
-
bouffées de chaleur/rougeurs sur le visage ou sur la peau,
-
battements du coeur rapides ou irréguliers,
-
fièvre avec risque accru d'infection, diminution du nombre de globules rouges dans le sang.
Les effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000) sont :
-
difficulté à penser, manque d'énergie, altération du goût,
-
sensibilité de la peau au soleil, transpiration excessive, peau grasse, lésions cutanées, éruption
cutanée avec démangeaisons, syndrome de Stevens-Johnson/syndrome de Lyell (rare réaction
sévère de la peau),
-
euphorie (sentiment de joie intense), désorientation,
-
infection bactérienne, infection fongique,
-
constipation sévère, ulcère de l'estomac, inflammation de l'intestin grêle et du côlon, lésions
buccales, ballonnements,
-
mictions plus fréquentes, mictions plus abondantes que la normale, présence de sucre ou de
sang dans les urines,
-
gêne thoracique, oedème, modification de la façon de marcher,
-
toux, mucus dans l'arrière-gorge, irritation de la gorge, éternuements, maux de gorge,
-
écoulements et démangeaisons oculaires,
bourdonnements d'oreille,
-
spasmes musculaires, faiblesse musculaire,
-
soif excessive,
-
ralentissement de la fréquence cardiaque, maladie du coeur et des vaisseaux sanguins,
-
diminution des globules blancs dans le sang, taux faibles de sodium dans le sang, perte de
poids.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ou l'enfant ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre
pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas
mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le
système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous
contribuez à fournir davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver EMEND
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage après EXP. La date
de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité.
Ne sortez pas la gélule de la plaquette avant utilisation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à
protéger l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient EMEND
-
La substance active est l'aprépitant. Chaque gélule de 125 mg contient 125 mg d'aprépitant.
Chaque gélule de 80 mg contient 80 mg d'aprépitant.
-
Les autres composants sont le saccharose, la cellulose microcristalline (E 460),
l'hydroxypropylcellulose (E 463), le laurilsulfate de sodium, la gélatine, le dioxyde de titane
(E 171), la gomme laque, l'hydroxyde de potassium et l'oxyde de fer noir (E 172) ; la gélule de
125 mg contient également de l'oxyde de fer rouge (E 172) et de l'oxyde de fer jaune (E 172).
Qu'est-ce qu'EMEND et contenu de l'emballage extérieur
La gélule de 125 mg est opaque avec un corps blanc et une coiffe rose, portant les mentions « 462 » et
« 125 mg » imprimées radialement à l'encre noire sur le corps.
La gélule de 80 mg est opaque avec un corps et une coiffe blancs, portant les mentions « 461 » et
« 80 mg » imprimées radialement à l'encre noire sur le corps.
Les gélules d'EMEND 125 mg et 80 mg sont disponibles dans le conditionnement suivant :
-
1 plaquette en aluminium contenant une gélule de 80 mg
-
kit de traitement de 2 jours contenant deux gélules de 80 mg
-
5 plaquettes en aluminium contenant chacune une gélule de 80 mg
-
1 plaquette en aluminium contenant une gélule de 125 mg
-
5 plaquettes en aluminium contenant chacune une gélule de 125 mg
-
kit de traitement de 3 jours, contenant une gélule de 125 mg et deux gélules de 80 mg
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
Belgique/België/Belgien
Lietuva
MSD Belgium
UAB Merck Sharp & Dohme
Tél/Tel: +32(0)27766211
Tel. + 370 5278 02 47
dpoc_belux@merck.com
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
.: +359 2 819 3737
Tél/Tel: +32(0)27766211
info-msdbg@merck.com
dpoc_belux@merck.com
Ceská republika
Magyarország
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel: +420 233 010 111
Tel.: +36 1 888 5300
dpoc_czechslovak@merck.com
hungary_msd@merck.com
Danmark
Malta
MSD Danmark ApS
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tlf: + 45 4482 4000
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
dkmail@merck.com
malta_info@merck.com
Deutschland
Nederland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 0)
Tel: 0800 9999000
e-mail@msd.de
(+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Eesti
Norge
Merck Sharp & Dohme OÜ
MSD (Norge) AS
Tel.: +372 6144 200
Tlf: +47 32 20 73 00
msdeesti@merck.com
msdnorge@msd.no
E
Österreich
MSD .....
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
: +30 210 98 97 300
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_greece@merck.com
dpoc_austria@merck.com
España
Polska
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 321 06 00
Tel: +48 22 549 51 00
msd_info@merck.com
msdpolska@merck.com
Portugal
MSD France
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tél: +33 (0) 1 80 46 40 40
Tel: +351 21 4465700
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Hrvatska
România
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 385 1 6611 333
Tel: +40 21 529 29 00
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msdromania@merck.com
Ireland
Slovenija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
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d.o.o.
Tel: +353 (0)1 2998700
Tel: +386 1 5204 201
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msd_slovenia@merck.com
Ísland
Slovenská republika
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Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Simi: +354 535 7000
Tel: +421 2 58282010
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talia
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MSD Finland Oy
Tel: 800 23 99 89 (+39 06 361911)
Puh/Tel: +358 (0)9 804 650
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Sverige
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Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
.: 800 00 673 (+357 22866700)
Tel: +46 77 5700488
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Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human
Tel: +371 67364224
Health) Limited
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Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
EMEND 125 mg poudre pour suspension buvable
aprépitant
Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes. Cette notice a été écrite pour le parent ou le soignant qui va donner ce
médicament à l'enfant - veuillez lire attentivement ces informations.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez le médecin, le pharmacien ou l'infirmier/ère.
-
Ce médicament a été prescrit personnellement à l'enfant. Ne le donnez pas à d'autres
personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques.
-
Si l'enfant ressent un quelconque effet indésirable, parlez-en au médecin, au pharmacien ou à
l'infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ? :
1.
Qu'est-ce qu'EMEND et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de donner EMEND
3.
Comment donner EMEND
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver EMEND
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce qu'EMEND et dans quel cas est-il utilisé
La substance active contenue dans EMEND est l'« aprépitant ». Il appartient à un groupe de
médicaments appelés « antagonistes des récepteurs de la neurokinine 1 (NK1) ». Le cerveau possède
une zone spécifique qui contrôle les nausées et vomissements. EMEND agit en bloquant les signaux
vers cette zone, réduisant ainsi les nausées et vomissements.La poudre pour suspension buvable est
utilisée chez les enfants âgés de 6 mois à moins de 12 ans,
en association avec d'autres
médicaments pour prévenir les nausées et les vomissements causés par une chimiothérapie
(traitement du cancer) qui entraîne des nausées et vomissements importants et modérés (tels que
cisplatine, cyclophosphamide, doxorubicine ou épirubicine).
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de donner EMEND
Ne donnez jamais EMEND
- si l'enfant est allergique à l'aprépitant ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
- si l'enfant prend des médicaments contenant du « pimozide » (pour des problèmes de santé
mentale).
- si l'enfant prend de la « terfénadine » ou de l'« astémizole » (pour le rhume des foins et d'autres
allergies).
- Si l'enfant prend du « cisapride » (pour des problèmes digestifs).
Ne donnez pas ce médicament si l'un des cas mentionnés ci-dessus s'applique à l'enfant et informez
son médecin s'il prend l'un des médicaments cités ci-dessus, car son traitement doit être modifié avant
de commencer à prendre EMEND. En cas de doute, parlez-en au médecin, au pharmacien ou à
l'infirmier/ère avant de donner ce médicament.
Problèmes de foie
Informez le médecin avant de débuter le traitement par EMEND si l'enfant a des problèmes au foie.
Car le foie est important pour dégrader le médicament dans le corps. Le médecin peut avoir à vérifier
l'état du foie de l'enfant pendant le traitement.
Enfants et adolescents
Ne donnez pas EMEND poudre pour suspension buvable aux enfants âgés de moins de 6 mois ou qui
pèsent moins de 6 kg, ou chez les adolescents entre 12 et 18 ans car la poudre pour suspension
buvable n'a pas été étudiée chez cette population.
Autres médicaments et EMEND
Informez le médecin, le pharmacien ou l'infirmier/ère si l'enfant utilise, a récemment utilisé ou
pourrait utiliser tout autre médicament. Cela parce que EMEND peut interférer avec l'action d'autres
médicaments, aussi bien pendant qu'après le traitement par EMEND. De la même façon, d'autres
médicaments peuvent interférer avec l'action de ce médicament.
Si l'enfant utilise l'un des médicaments suivants, ne donnez pas EMEND et informez le médecin ou le
pharmacien (voir aussi « Ne donnez jamais EMEND »). Son traitement devra en effet être modifié
avant l'utilisation d'EMEND :
-
pimozide pour des problèmes de santé mentale,
-
terfénadine et astémizole pour le rhume des foins et d'autres allergies,
-
cisapride pour des problèmes digestifs.
Si l'un des cas mentionnés ci-dessus s'applique à l'enfant, ne donnez pas ce médicament et informez
le médecin ou le pharmacien.
Informez le médecin, le pharmacien ou l'infirmier/ère si l'enfant prend un des médicaments suivants :
-
médicaments affectant le système immunitaire - tels que la ciclosporine, le tacrolimus, le
sirolimus, l'évérolimus,
-
l'alfentanil, le fentanyl - pour la douleur,
-
la quinidine - en cas de battements irréguliers du coeur,
-
médicaments contre le cancer - tels que l'irinotécan, l'étoposide, la vinorelbine, l'ifosfamide,
-
les médicaments contenant des « alcaloïdes dérivés de l'ergot de seigle » - tels que l'ergotamine
et la diergotamine - en cas de migraines,
-
les médicaments fluidifiant le sang - tels que la warfarine, l'acénocoumarol. Votre enfant
pourrait avoir besoin d'examens sanguins pendant le traitement par EMEND,
-
des antibiotiques pour traiter les infections - tels que la rifampicine, la clarithromycine, la
télithromycine,
-
la phénytoïne - en cas de crises (convulsions),
-
la carbamazépine - contre la dépression et l'épilepsie,
-
le midazolam, le triazolam, le phénobarbital - pour calmer ou pour aider à dormir,
-
le millepertuis - un médicament à base de plante, contre la dépression,
-
les inhibiteurs de protéase - contre les infections VIH,
-
le kétoconazole, sauf en shampooing (utilisé pour traiter le syndrome de Cushing - lorsque le
corps produit un excès de cortisol),
-
les médicaments antifongiques - tels que l'itraconazole, le voriconazole, le posaconazole,
-
la néfazodone - contre la dépression,
-
les corticoïdes - tels que la dexaméthasone et la méthylprednisolone,
-
les médicaments contre l'anxiété tel que l'alprazolam,
-
le tolbutamide - contre le diabète,
-
les contraceptifs, pouvant inclure les pilules, les patchs, les implants et certains dispositifs intra-
utérins (DIU) qui libèrent des hormones. Ils peuvent ne pas fonctionner correctement lorsqu'ils
sont utilisés avec ce médicament. Une méthode de contraception alternative ou non hormonale
complémentaire peut être nécessaire pendant le traitement par ce médicament et jusqu'à 2 mois
après la fin du traitement.
Si l'un des cas mentionnés ci-dessus s'applique à l'enfant (ou si vous avez un doute), parlez-en au
médecin, au pharmacien ou à l'infirmier/ère avant de lui donner ce médicament.
Grossesse et allaitement
Ce médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et l'allaitement sauf en cas de nécessité
établie.
Pour toute information concernant la grossesse, l'allaitement et la contraception, demandez conseil au
médecin.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Il est à noter que des étourdissements et une somnolence peuvent survenir chez certains sujets après la
prise d'EMEND. Si l'enfant ressent des étourdissements ou une somnolence, il ne doit pas faire du
vélo ou utiliser des outils ou des machines.
EMEND contient du saccharose et du lactose
La poudre pour suspension buvable contient du saccharose et du lactose. Si un médecin vous a dit que
l'enfant a une intolérance à certains sucres, contactez le médecin avant de donner ce médicament à
l'enfant.
EMEND contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par sachet, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment donner EMEND
Professionnels de santé : Voir les instructions pour les professionnels de santé au sujet de la
préparation de la suspension buvable à la fin de cette notice. Elles vous indiquent comment préparer
une dose d'EMEND en suspension buvable.
Parents et soignants : Veillez à toujours donner à l'enfant ce médicament en suivant exactement les
indications du médecin, du pharmacien ou de l'infirmier/ère. Vérifiez auprès du médecin, du
pharmacien ou de l'infirmier/ère de l'enfant en cas de doute.
Il est très important de donner ce médicament exactement comme indiqué ci-dessous.
Pour chaque dose d'EMEND, vous obtiendrez une pipette pré-remplie contenant la dose
prescrite à l'enfant.
Gardez la pipette dans le réfrigérateur (à une température entre 2°C et 8°C) jusqu'à ce que vous
donniez le médicament à l'enfant.
Utilisez ce médicament dans les 2 jours après l'avoir reçu du professionnel de santé.
Le médicament peut être conservé à température ambiante (ne dépassant pas 30°C) jusqu'à
3 heures avant l'utilisation.
La couleur du médicament dans la pipette peut avoir plusieurs nuances de rose (de rose pâle à
rose foncé). Cela est normal et le médicament peut être utilisé.
- Enlevez le capuchon de la pipette.
- Placez l'embout de la pipette dans la bouche de l'enfant le long de l'intérieur de la joue,
sur le côté droit ou sur le côté gauche.
- Poussez lentement le piston jusqu'au bout pour administrer la totalité du médicament
contenu dans la pipette.
Contactez le professionnel de santé si l'enfant n'a pas pu reçevoir la totalité de la dose.
Lorsque vous avez terminé, ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures
ménagères.
Demandez à votre pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces
mesures contribueront à protéger l'environnement.
Combien donner
-
Le médecin va déterminer la dose adéquate de poudre pour suspension buvable en fonction du
poids de l'enfant.
-
Ne modifiez pas la dose ou n'arrêtez pas le traitement sans en parler au préalable avec le
médecin, le pharmacien ou l'infirmier/ère.
Quand donner
Jour 1 :
-
Donner ce médicament une heure avant le début de la séance de chimiothérapie.
Jour 2 et Jour 3 :
-
Si l'enfant ne reçoit pas de chimiothérapie - donner ce médicament le matin.
-
Si l'enfant doit recevoir une chimiothérapie - donner ce médicament une heure avant le début de
la séance de chimiothérapie.
EMEND peut être donné avec ou sans aliments.
Veillez à toujours donner ce médicament en même temps que les autres médicaments, pour prévenir
les nausées et vomissements. Après le traitement par EMEND, le médecin pourrait demander à
l'enfant de continuer à prendre d'autres médicaments pour prévenir les nausées et les vomissements,
pouvant inclure :
-
un corticoïde - tel que la dexaméthasone et
-
un « antagoniste 5HT3 » - tel que l'ondansétron.
Vérifiez auprès du médecin, du pharmacien ou de l'infirmier/ère, en cas de doute.
Si vous avez donné plus d'EMEND que vous n'auriez dû
Ne donnez pas à l'enfant plus de ce médicament que ne l'a recommandé le médecin.
Si vous avez donné à l'enfant plus de médicament que vous n'auriez dû, contactez tout de suite le
médecin.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Effets indésirables graves
Arrêtez de donner ce médicament et consultez tout de suite un médecin si vous ou l'enfant constatez
un des effets indésirables graves suivants (l'enfant peut avoir besoin d'un traitement médical en
urgence) :
-
réaction allergique les symptômes incluent urticaire, éruption cutanée, démangeaisons,
difficultés à respirer ou à avaler (on ne connait pas la fréquence à laquelle cela se produit).
Arrêtez de donner ce médicament et consultez tout de suite un médecin si vous constatez un des effets
indésirables graves mentionnés ci-dessus.
Autres effets indésirables
Informez le médecin, le pharmacien ou l'infirmier/ère si vous ou l'enfant constatez l'un des effets
indésirables suivants :
Fréquents : pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10
-
constipation ou indigestion,
-
maux de tête,
-
sensation de fatigue,
-
perte de l'appétit,
-
hoquet,
-
augmentation de la quantité d'enzymes hépatiques dans le sang (montrés par des tests
biologiques).
Peu fréquents : pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100
-
sensation d'étourdissement ou de somnolence,
-
acné, éruption cutanée,
-
sensation d'anxiété,
-
éructation, nausées, vomissements, brûlures gastriques, douleurs d'estomac, bouche sèche,
flatulences,
-
douleur ou brûlures en urinant,
-
sensation de faiblesse, sensation générale d'inconfort,
-
bouffées de chaleur/rougeurs sur le visage ou sur la peau,
-
battement du coeur rapide ou irrégulier,
-
fièvre avec risque accru d'infection, faible nombre de globules rouges dans le sang (montrés par
des tests biologiques).
Rares : pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000
-
difficulté à penser, manque d'énergie, changement du goût,
-
sensibilité de la peau au soleil, transpiration excessive, peau grasse, lésions cutanées, éruption
cutanée qui démange, syndrome de Stevens-Johnson ou syndrome de Lyell (rares réactions
sévères de la peau),
-
euphorie (sentiment de joie intense), sensation de confusion,
-
infection bactérienne, infection fongique,
-
constipation sévère, ulcère de l'estomac, intestin grêle et côlon enflammés, lésions buccales,
ballonnements,
émission d'urine plus fréquente ou plus abondante que la normale, sucre ou sang dans les
urines,
-
gêne thoracique, oedème, modification de la façon de marcher,
-
toux, mucus dans l'arrière-gorge, irritation de la gorge, éternuements, maux de gorge,
-
écoulements et démangeaisons oculaires,
-
bourdonnements d'oreilles,
-
spasmes musculaires, faiblesse musculaire,
-
sensation d'avoir très soif
,
-
ralentissement de la fréquence cardiaque, maladie du coeur et des vaisseaux sanguins,
-
faible nombre de globules blancs dans le sang, taux faibles de sodium dans le sang, perte de
poids.
Déclaration des effets secondaires
Si l'enfant ressent un quelconque effet indésirable, parlez-en au médecin, au pharmacien ou à
l'infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver EMEND
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
Avant la reconstitution :
Emend sera en général conservé par des professionnels de santé. Les détails sur la conservation,
si vous en avez besoin, sont les suivants :
Ne donnez pas ce médicament à l'enfant après la date de péremption indiquée sur la boîte et le sachet
après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de conditions de conservation particulières pour la température.
A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité.
Après la reconstitution :
La suspension buvable peut être conservée à température ambiante (ne dépassant pas 30°C) jusqu'à 3
heures avant l'administration. La suspension buvable peut également être conservée jusqu'à 72 heures
au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à
protéger l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient EMEND
-
La substance active est l'aprépitant. Chaque sachet contient 125 mg d'aprépitant. Après
reconstitution, 1 mL de suspension buvable contient 25 mg d'aprépitant.
-
Les autres composants sont l'hydroxypropylcellulose (E 463), le laurilsulfate de sodium, le
saccharose et le lactose (voir rubrique 2 « EMEND contient du saccharose et du lactose »),
l'oxyde de fer rouge (E 172) et le fumarate de stéaryle sodique.
Boîte à usage unique
Une boîte contient un sachet, une pipette de 1 mL et une pipette de 5 mL (polypropylène avec joint
torique en silicone), un capuchon et un godet mélangeur (polypropylène).
Titulaire de l'Autorisation de Mise sur le Marché et Fabricant
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
Belgique/België/Belgien
Lietuva
MSD Belgium
UAB Merck Sharp & Dohme
Tél/Tel: +32(0)27766211
Tel.: +370 5 278 02 47
dpoc_belux@merck.com
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
.: +359 2 819 3737
Tél/Tel: +32(0)27766211
info-msdbg@merck.com
dpoc_belux@merck.com
Ceská republika
Magyarország
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +420 233 010 111
Tel.: +36 1 888 53 00
dpoc_czechslovak@merck.com
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Danmark
Malta
MSD Danmark ApS
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tlf: +45 44824000
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
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malta_info@merck.com
Deutschland
Nederland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 0)
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
e-mail@msd.de
medicalinfo.nl@merck.com
Eesti
Norge
Merck Sharp & Dohme OÜ
MSD (Norge) AS
Tel.: +372 6144 200
Tlf: +47 32 20 73 00
msdeesti@merck.com
msdnorge@msd.no
E
Österreich
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Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
: + 30 210 98 97 300
Tel: +43 (0) 1 26 044
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dpoc_austria@merck.com
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Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
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Tel: +34 91 321 06 00
Tel: +48 22 549 51 00
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Merck Sharp & Dohme, Lda
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România
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
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Tel: + 4021 529 29 00
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Ireland
Slovenija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
Limited
d.o.o.
Tel: +353 (0)1 2998700
Tel: + 386 1 5204201
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msd_slovenia@merck.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Simi: +354 535 7000
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
talia
Suomi/Finland
MSD Italia S.r.l.
MSD Finland Oy
Tel: 800 23 99 89 (+39 06 361911)
Puh/Tel: +358 (0)9 804650
medicalinformation.it@msd.com
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
: 80000 673 (+357 22866700)
Tel: +46 (0) 77 5700488
cyprus_info@merck.com
medicinskinfo@merck.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human
Tel: +371 67364 224
Health) Limited
msd_lv@merck.com
Tel: +353 (0)1 2998700
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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
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Les informations suivantes sont destinées aux professionnels de santé uniquement :
Instructions pour les professionnels de santé au sujet de la préparation de la suspension buvable
Chaque boîte d'EMEND contient un sachet de
poudre pour suspension buvable, une pipette de 1
mL et une pipette de 5 mL, un capuchon et un
godet mélangeur.
1. Remplir le godet mélangeur avec de l'eau
potable à température ambiante.
2 Remplir la pipette de 5 mL avec 4,6 mL d'eau
du godet mélangeur.
S'assurer qu'il n'y a pas d'air dans la
pipette (si de l'air est présent, le faire
sortir).
3. Jeter toute l'eau inutilisée qui reste dans le
godet mélangeur.
4. Ré-introduire dans le godet mélangeur les 4,6
mL d'eau contenus dans la pipette
5. Chaque sachet d'EMEND pour suspension
buvable contient 125 mg d'aprépitant à
mélanger dans les 4,6 mL d'eau pour obtenir
une concentration finale de 25 mg/mL.
Tenir le sachet de poudre d'EMEND pour
suspension buvable en position verticale puis
faire tomber la totalité de la poudre vers le
fond du sachet avant de l'ouvrir.
6. Verser la totalité de la poudre du sachet dans le
godet mélangeur contenant les 4,6 mL d'eau et
fermer le couvercle.
7. Mélanger la suspension d'EMEND en tournant
lentement 20 fois ; puis retourner lentement le
godet mélangeur 5 fois.
Pour éviter la formation de mousse, ne pas
secouer le godet mélangeur. La suspension
sera de couleur rose trouble à rose clair.
8. Vérifier que la suspension d'EMEND ne
contient pas de poudre agglomérée ou de
mousse :
- En cas de poudre agglomérée, répéter
l'étape 7 jusqu'à ce qu'il n'y en ait plus.
- En cas de mousse, attendre qu'elle
disparaisse avant de passer à l'étape 9.
9. Remplir la pipette avec la dose prescrite à
partir du godet mélangeur en se référant au
tableau ci-dessous.
- Choisir la pipette selon la dose :
- Utiliser la pipette de 1 mL si la dose
est égale ou inférieure à 1 mL.
- Utiliser la pipette de 5 mL si la dose
est supérieure à 1 mL.
- Il est fréquent que du médicament reste
dans le godet mélangeur.
S'assurer qu'il n'y a pas d'air dans la pipette
(si de l'air est présent, le faire sortir).
S'assurer que la pipette contient la dose
prescrite.
Jour 1
Jour 2
Jour 3
EMEND suspension buvable
3 mg/kg par voie orale
2 mg/kg par voie orale
2 mg/kg par voie orale
25 mg/mL
Dose maximale 125 mg
Dose maximale 80 mg
Dose maximale 80 mg
10. Placer le capuchon sur la pipette jusqu'à ce
qu'il clique.
11. Si la dose n'est pas administrée
immédiatement après la mesure, conserver
la(les) pipette(s) au réfrigérateur entre 2°C et
8°C jusqu'à 72 heures avant utilisation. Lors de
la dispensation de la(les) dose(s) au soignant,
demander à celui-ci de conserver la(les)
pipette(s) au réfrigérateur jusqu'à
l'administration de la dose.
12. La suspension orale peut être conservée à
température ambiante (ne dépassant pas 30°C)
jusqu'à 3 heures avant l'utilisation.
Jeter la suspension non utilisée et tout autre
déchet. Tout médicament non utilisé ou déchet
doivent être éliminés conformément à la
réglementation en vigueur.
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS