Ecalta 100 mg

RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
DENOMINATION DU MEDICAMENT
ECALTA 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon contient 100 mg d'anidulafungine.
La solution reconstituée contient 3,33 mg/ml d'anidulafungine et la solution diluée contient
0,77 mg/ml d'anidulafungine.
Excipient à effet notoire : ECALTA contient 119 mg de fructose par flacon.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour solution à diluer pour perfusion.
Poudre de couleur blanche à blanchâtre.
Le pH de la solution reconstituée est compris entre 3,5 et 5,5.
4.
DONNEES CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Traitement des candidoses invasives chez les patients adultes et les patients pédiatriques âgés de
1 mois à < 18 ans (voir rubrique 4.4 et rubrique 5.1).
4.2
Posologie et mode d'administration
Le traitement par ECALTA doit être initié par un médecin ayant l'expérience de la prise en charge des
infections fongiques invasives.
Posologie
Des prélèvements destinés à une culture mycologique doivent être effectués avant l'initiation du
traitement. Le traitement peut être initié avant de connaître les résultats de cette culture et être adapté
en conséquence en fonction de ces résultats.
Population adulte (posologie et durée du traitement)
Une dose de charge unique de 200 mg doit être administrée le premier jour, suivie d'une dose de
100 mg par jour les jours suivants. La durée du traitement sera fonction de la réponse clinique du
patient.
En général, le traitement antifongique doit être poursuivi pendant 14 jours au moins après la dernière
culture positive.
Les données sont insuffisantes pour recommander un traitement de plus de 35 jours à la dose de
100 mg.
Patients insuffisants hépatiques et rénaux
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients qui présentent une insuffisance
hépatique légère, modérée ou sévère. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients
atteints d'insuffisance rénale, y compris chez les patients dialysés. ECALTA peut être administré
avant, pendant ou après des séances d'hémodialyse (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique (1 mois à < 18 ans) (posologie et durée du traitement)
Une dose de charge unique de 3,0 mg/kg (n'excédant pas 200 mg) doit être administrée le premier
jour, suivie d'une dose d'entretien de 1,5 mg/kg (n'excédant pas 100 mg) par jour les jours suivants.
La durée du traitement sera fonction de la réponse clinique du patient.
En général, le traitement antifongique doit être poursuivi pendant 14 jours au moins après la dernière
culture positive.
La sécurité d'emploi et l'efficacité d'ECALTA chez les nouveau-nés (âge < 1 mois) n'ont pas été
établies (voir rubrique 4.4).
Mode d'administration
Par voie intraveineuse seulement.
ECALTA doit être reconstitué avec l'eau pour préparation injectable pour obtenir une concentration
de 3,33 mg/ml puis dilué pour obtenir une concentration finale de 0,77 mg/ml de la solution pour
perfusion. Chez un patient pédiatrique, le volume de la solution pour perfusion nécessaire pour
administrer la dose variera selon le poids de l'enfant. Pour les instructions concernant la reconstitution
et la dilution du médicament avant administration (voir rubrique 6.6).
Il est recommandé d'administrer ECALTA à une vitesse de perfusion n'excédant pas 1,1 mg par
minute (soit 1,4 ml/minute après reconstitution et dilution selon les instructions). Les réactions liées à
la perfusion sont peu fréquentes lorsque la vitesse de la perfusion d'anidulafungine n'excède pas
1,1 mg/minute (voir rubrique 4.4).
ECALTA ne doit pas être injecté en bolus.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Hypersensibilité à d'autres médicaments de la classe des échinocandines.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
ECALTA n'a pas été étudié chez les patients présentant une endocardite, une ostéomyélite ou une
méningite à Candida.
L'efficacité d'ECALTA n'a été évaluée que chez un nombre limité de patients neutropéniques (voir
rubrique 5.1).
Population pédiatrique
Le traitement par ECALTA chez les nouveau-nés (âge < 1 mois) n'est pas recommandé. Le traitement
des nouveau-nés nécessite de tenir compte de l'ampleur de la candidose disséminée, y compris dans le
système nerveux central (SNC) ; les modèles infectieux non cliniques indiquent que des doses plus
élevées d'anidulafungine sont nécessaires pour obtenir une pénétration adéquate dans le SNC (voir
rubrique 5.3), ce qui entraîne des doses plus élevées de polysorbate 80, un excipient présent dans la
formulation. Des doses élevées de polysorbates ont été associées à des toxicités menaçant
potentiellement le pronostic vital chez les nouveau-nés, tel que cela a été rapporté dans la littérature.
Effets hépatiques
Des élévations des enzymes hépatiques ont été observées chez des volontaires sains et des patients
traités par l'anidulafungine. Des anomalies hépatiques cliniquement significatives ont été observées
chez certains patients présentant des pathologies sous-jacentes graves qui recevaient de façon
concomitante plusieurs médicaments avec l'anidulafungine. Les cas de dysfonctionnement hépatique
significatif, d'hépatite et d'insuffisance hépatique ont été peu fréquents dans les essais cliniques. Il
convient de surveiller les patients qui présentent une élévation des enzymes hépatiques pendant le
traitement par l'anidulafungine pour détecter une détérioration de la fonction hépatique et évaluer le
bénéfice/risque de la poursuite du traitement par l'anidulafungine.
Réactions anaphylactiques
Des réactions anaphylactiques, y compris un choc, ont été rapportées avec l'utilisation
d'anidulafungine. Si de telles réactions surviennent, l'anidulafungine doit être arrêtée et un traitement
approprié doit être administré.
Réactions liées à la perfusion
Des événements indésirables liés à la perfusion ont été rapportés avec l'anidulafungine, notamment
rash, urticaire, bouffées vasomotrices, prurit, dyspnée, bronchospasme et hypotension. Les évènements
indésirables liés à la perfusion sont peu fréquents lorsque la vitesse de la perfusion d'anidulafungine
n'excède pas 1,1 mg/minute (voir rubrique 4.8).
Une exacerbation des réactions liées à la perfusion en cas de co-administration avec des produits
anesthésiques a été observée dans une étude non clinique (chez le rat) (voir rubrique 5.3). La
pertinence clinique de cette exacerbation n'est pas connue. Néanmoins en cas d'administration
concomitante d'anidulafungine et de produits anesthésiques, il convient d'être prudent.
Teneur en fructose
ECALTA contient du fructose.
Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas recevoir ce
médicament sauf en cas de nécessité uniquement.
Les bébés et jeunes enfants (de moins de 2 ans) peuvent ne pas avoir encore été diagnostiqués avec
une IHF. Les médicaments (contenant du fructose) administrés par voie intraveineuse peuvent engager
le pronostic vital et ne doivent pas être administrés dans cette population, sauf nécessité clinique
impérieuse et en l'absence de solution alternative.
L'historique détaillé des symptômes d'IHF doit être obtenu pour chaque patient avant de prescrire ce
médicament.
Teneur en sodium
ECALTA contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon. Les patients suivant un régime
hyposodé peuvent être informés que ce médicament est essentiellement « sans sodium ».
ECALTA peut être dilué avec des solutions contenant du sodium (voir rubrique 6.6) et ceci doit être
pris en compte par rapport à la quantité totale de sodium provenant de toutes les sources qui seront
administrées au patient.
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L'anidulafungine n'est ni un substrat, ni un inducteur ni un inhibiteur cliniquement pertinent des
isoenzymes du cytochrome P450 (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). Mais il faut noter que les
études in vitro n'excluent pas totalement la possibilité d'interactions in vivo.
Des études d'interactions médicamenteuses ont été menées avec l'anidulafungine et avec d'autres
médicaments susceptibles d'être co-administrés. Aucune adaptation posologique de l'un ou de l'autre
des médicaments n'est recommandée lorsque l'anidulafungine est co-administrée avec la ciclosporine,
le voriconazole ou le tacrolimus ; aucune adaptation posologique de l'anidulafungine n'est
recommandée en cas de co-administration avec l'amphotéricine B ou la rifampicine.
Population pédiatrique
Les études d'interaction ont été réalisées uniquement chez l'adulte.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'anidulafungine chez la femme enceinte. Les études
effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
ECALTA n'est pas recommandé pendant la grossesse, sauf si le bénéfice pour la mère l'emporte
nettement sur le risque potentiel pour le foetus.
Allaitement
On ne sait pas si l'anidulafungine est excrétée dans le lait maternel. Les données
pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de
l'anidulafungine dans le lait.
Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre
l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec ECALTA en prenant en compte le
bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Aucun effet sur la fertilité n'a été observé avec l'anidulafungine dans les études conduites chez les rats
mâles et femelles (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Sans objet.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Des réactions liées à la perfusion ont été décrites avec l'anidulafungine dans des études cliniques,
notamment une éruption cutanée, un prurit, dyspnée, bronchospasme, hypotension (évènements
fréquents), des bouffées vasomotrices, bouffées de chaleur et une urticaire (événements peu fréquents),
résumées dans le tableau 1 (voir rubrique 4.4).
Le tableau ci-dessous regroupe les effets indésirables quelque soit la causalité (selon les termes
MedDRA) provenant de 840 patients ayant reçu 100 mg d'anidulafungine, avec une fréquence
correspondant à « très fréquent » ( 1/10) », « fréquent » ( 1/100 à < 1/10), « peu fréquent »
( 1/1 000 à < 1/100), « rare » ( 1/10 000 à < 1/1 000) » ou « très rare » (< 1/10 000) » et provenant
des notifications spontanées à une « fréquence indéterminée » (qui ne peut pas être estimée sur la base
des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont
présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 1. Tableau des effets indésirables
Classe de
Très
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très
Fréquenc
systèmes
fréquent
1/100 à
1/1 000 à
1/10 0
rare
e
d'organes
1/10
< 1/10
< 1/100
00 à
< 1/10
indétermi
< 1/1 00
000
née
0
Affections
Coagulopathie
hématologiques
et du système
lymphatique
Affections du
Choc
système
anaphylac
immunitaire
tique,
réaction
anaphylac
tique*
Troubles du
Hypokalié
Hyperglycémie
métabolisme et
mie
de la nutrition
Affections du
Convulsions,
système nerveux
céphalées
Affections
Hypotension,
Bouffées
vasculaires
hypertension
vasomotrices,
bouffées de
chaleur
Affections
Bronchospasme,
respiratoires,
dyspnée
thoraciques et
médiastinales
Affections
Diarrhée,
Vomissements
Douleur
gastro-
nausées
abdominale
intestinales
haute
Affections
Élévation du taux Elévation du
hépatobiliaires
de l'alanine
taux de la
aminotransférase,
gamma-
élévation du taux
glutamyltransf
de la phosphatase érase
alcaline sanguine,
élévation du taux
de l'aspartate
aminotransférase,
élévation du taux
de la bilirubine
sanguine,
cholestase
Très
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très
Fréquenc
systèmes
fréquent
1/100 à
1/1 000 à
1/10 0
rare
e
d'organes
1/10
< 1/10
< 1/100
00 à
< 1/10
indétermi
< 1/1 00
000
née
0
Affections de la
Eruption cutanée,
Urticaire
peau et du tissu
prurit
sous-cutané
Affections du
Elévation de la
rein et des voies
créatininémie
urinaires
Troubles
Douleur au
généraux et
site de
anomalies au
perfusion
site
d'administration
* Voir rubrique 4.4.
Population pédiatrique
La sécurité de l'anidulafungine a été étudiée chez 68 patients pédiatriques (âgés de 1 mois à < 18 ans)
présentant une CIC dans le cadre d'une étude pédiatrique prospective non comparative menée en
ouvert (voir rubrique 5.1). La fréquence de certains événements indésirables hépatobiliaires, dont
l'alanine aminotransférase (ALT) augmentée et l'aspartate aminotransférase (AST) augmentée, s'est
accrue chez ces patients pédiatriques (7 à 10 %) par rapport à celle observée chez les adultes (2 %).
Bien que le hasard ou des différences dans la sévérité de la maladie sous-jacente auraient pu contribuer
à ces résultats, on ne peut exclure que les effets indésirables hépatobiliaires se produisent plus
fréquemment chez les patients pédiatriques que chez les adultes.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Comme pour tout surdosage, le maintien des fonctions vitales doit être mis en place si nécessaire. En
cas de surdosage, des effets indésirables indiqués en rubrique 4.8 peuvent survenir.
Au cours des essais cliniques, une dose unique de 400 mg d'anidulafungine a été administrée en dose
de charge accidentellement. Aucun effet indésirable clinique n'a été rapporté. Aucune toxicité dose-
limitante n'a été observée dans une étude menée chez 10 volontaires sains ayant reçu une dose de
charge de 260 mg suivie de doses de 130 mg par jour ; 3 volontaires sur 10 ont présenté des élévations
transitoires asymptomatiques des transaminases ( 3 fois la limite supérieure de la normale LSN).
Dans un essai clinique pédiatrique, un sujet a reçu deux doses d'anidulafungine correspondant à 143 %
de la dose prévue. Aucun effet indésirable clinique n'a été rapporté.
ECALTA n'est pas éliminé par hémodialyse.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antimycosiques pour usage systémique, autres antimycosiques pour
usage systémique, code ATC : JO2AX06
Mécanisme d'action
L'anidulafungine est une échinocandine semi-synthétique, un lipopeptide synthétisé à partir d'un
produit de fermentation d'Aspergillus nidulans.
L'anidulafungine est un inhibiteur sélectif de la ß-1,3-D glucane synthase, une enzyme présente dans
les cellules fongiques mais pas dans les cellules de mammifères, ce qui inhibe la synthèse du ß-1,3-
D glucane, un constituant essentiel de la paroi cellulaire fongique. L'anidulafungine a montré une
activité fongicide contre Candida sp. et une activité contre les sites de prolifération cellulaire active
des filaments mycéliens d'Aspergillus fumigatus.
Activité in vitro
In vitro, l'anidulafungine était active sur C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei et C.
tropicalis. Concernant la pertinence clinique de ces données, voir le paragraphe « Efficacité et sécurité
clinique ».
Des isolats présentant des points chauds de mutation du gène cible ont été associés à des échecs
cliniques ou à l'apparition d'infections. La plupart des cas cliniques ont été observés au cours d'un
traitement par caspofungine. Néanmoins, lors d'expériences sur l'animal, ces mutations entraînent une
résistance croisée aux trois échinocandines et ces isolats sont de fait classifiés comme résistants aux
échinocandines jusqu'à l'obtention de données cliniques plus complètes concernant l'anidulafungine.
L'activité in vitro de l'anidulafungine sur les espèces de Candida n'est pas uniforme. Plus
spécifiquement, concernant C. parapsilosis, les valeurs de CMI de l'anidulafungine sont plus élevées
que pour les autres espèces de Candida. Une technique standardisée évaluant la sensibilité des espèces
de Candida à l'anidulafungine ainsi que leurs concentrations critiques respectives ont été établies par
l'European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).
Tableau 2. Concentrations critiques selon l'EUCAST
Espèce de Candida
Concentration critique (CMI en mg/l)
S (sensible)
>R (résistante)
Candida albicans
0,03
0,03
Candida glabrata
0,06
0,06
Candida tropicalis
0,06
0,06
Candida krusei
0,06
0,06
Candida parapsilosis
4
4
Autres espèces de Candida1
Données insuffisantes
1 Les concentrations critiques non liées à l'espèce ont été déterminées principalement à partir des données PK/PD
et sont indépendantes des distributions de CMI des espèces spécifiques de Candida. Elles sont à utiliser
uniquement pour les organismes qui n'ont pas de concentrations critiques spécifiques
Activité in vivo
L'anidulafungine administrée par voie parentérale a été active sur les espèces de Candida chez des
modèles de souris et de lapins immunocompétents et immunodéprimés. Le traitement par
l'anidulafungine a prolongé la survie et réduit la charge fongique des espèces de Candida dans les
organes cibles, déterminée à des intervalles de 24 à 96 heures après l'administration de la dernière
dose.
Efficacité et sécurité clinique
Candidémie et autres formes de candidoses invasives
La sécurité et l'efficacité de l'anidulafungine ont été évaluées dans une étude pivot de phase III
multicentrique internationale, randomisée en double aveugle, menée essentiellement chez des patients
non neutropéniques avec une candidémie et chez un nombre limité de patients atteints de candidoses
profondes ou d'infections avec abcès en formation. Les patients présentant une endocardite, une
ostéomyélite ou une méningite à Candida et ceux avec une infection à C. krusei ont été exclus
spécifiquement de l'étude. Les patients ont été randomisés en vue de recevoir de l'anidulafungine
(200 mg en dose de charge par voie intraveineuse (IV) suivie de 100 mg par jour par voie IV) ou du
fluconazole (800 mg en dose de charge par voie IV suivie de 400 mg par jour par voie IV) et ils ont été
stratifiés en fonction du score APACHE II ( 20 et > 20) et de la présence ou de l'absence d'une
neutropénie. Le traitement a été administré pendant 14 jours au minimum et 42 jours au maximum.
Les patients des deux bras de l'étude pouvaient passer au fluconazole oral après 10 jours au moins de
traitement intraveineux, s'ils pouvaient tolérer la prise de médicaments par voie orale et s'ils avaient
été afébriles pendant 24 heures au moins et si l'hémoculture la plus récente était négative à Candida
sp.
Les patients qui avaient reçu au moins une dose des médicaments au cours de l'étude et qui avaient
une culture, obtenue d'un site normalement stérile, positive à Candida sp. avant l'entrée dans l'étude,
ont été inclus dans la population en intention de traiter modifiée (mITT). Dans l'analyse d'efficacité
principale, i.e. la réponse globale dans les populations en mITT à la fin du traitement intraveineux,
l'anidulafungine a été comparée au fluconazole par une comparaison statistique en deux étapes
prédéfinie (non-infériorité puis supériorité). Une réponse globale positive était définie comme une
amélioration clinique et une éradication microbiologique. Les patients ont été suivis pendant six
semaines après la fin de tous les traitements.
Deux cent cinquante-six patients, âgés de 16 à 91 ans, ont été randomisés et ont reçu au moins une
dose du traitement au cours de l'étude. Les espèces les plus souvent isolées à l'inclusion de l'étude
étaient C. albicans (63,8 % dans le groupe anidulafungine, 59,3 % dans le groupe fluconazole), suivie
par C. glabrata (15,7 %, 25,4 %), C. parapsilosis (10,2 %, 13,6 %) et C. tropicalis (11,8 %, 9,3 %),
avec 20, 13 et 15 isolats des trois dernières espèces respectivement, dans le groupe anidulafungine. La
majorité des patients avaient des scores Apache II 20 et très peu d'entre eux étaient neutropéniques.
Tableau 3. Succès global dans la population en mITT : critères principal et secondaires
Anidulafungine
Fluconazole
Différence a
(IC à 95 %)
Fin du traitement IV (critère
96/127 (75,6 %)
71/118 (60,2 %)
15,42 (3,9-27,0)
principal)
Candidémie seule
88/116 (75,9 %)
63/103 (61,2 %)
14,7 (2,5- 26,9)
Autres sites stériles b
8/11 (72,7 %)
8/15 (53,3 %)
- Liquide péritonéal / abcès IA c
6/8
5/8
Autres
2/3
3/7
C. albicansd
60/74 (81,1 %)
38/61 (62,3 %)
- Espèces non albicans d
32/45 (71,1 %)
27/45 (60,0 %)
- Score Apache II 20
82/101 (81,2 %)
60/98 (61,2 %)
- Score Apache II > 20
14/26 (53,8 %)
11/20 (55,0 %)
- Patients non neutropéniques
(taux de
94/124 (75,8 %)
69/114 (60,5 %)
-
polynucléaires
neutrophiles > 500/mm3)
Patients neutropéniques
(taux de
2/3
2/4
-
polynucléaires neutrophiles
500/mm3)
Autres temps d'évaluation
Fin de tous les traitements
94/127 (74,0 %)
67/118 (56,8 %)
17,24 (2,9- 31,6)e
Suivi à 2 semaines
82/127 (64,6 %)
58/118 (49,2 %)
15,41 (0,4- 30,4)e
Suivi à 6 semaines
71/127 (55,9 %)
52/118 (44,1 %)
11,84 (-3,4- 27,0)e
a Anidulafungine moins fluconazole
b Avec ou sans candidémie concomitante
c Intra-abdominal
d Données présentées pour les patients porteurs d'un seul agent pathogène à l'inclusion.
e Intervalles de confiance à 98,3 %, ajustés post hoc en raison des comparaisons multiples des critères
secondaires.
Les taux de mortalité dans les groupes anidulafungine et fluconazole sont présentés ci-dessous dans le
tableau 4 :
Tableau 4. Mortalité
Anidulafungine
Fluconazole
Mortalité globale pendant l'étude
29/127 (22,8 %)
37/118 (31,4 %)
Mortalité pendant le traitement
10/127 (7,9 %)
17/118 (14,4 %)
Mortalité attribuée à une infection à Candida
2/127 (1,6 %)
5/118 (4,2 %)
Données supplémentaires chez les patients neutropéniques
L'efficacité de l'anidulafungine (200 mg en dose de charge par voie intraveineuse suivie par une dose
de 100 mg par jour par voie intraveineuse) chez des patients adultes neutropéniques (définis par une
numération absolue des neutrophiles 500 cellules/mm3, des leucocytes 500 cellules/mm3 ou
considérés par l'investigateur comme neutropéniques à l'inclusion) ayant une candidose invasive
confirmée microbiologiquement a été évaluée à partir d'une analyse des données poolées issues de
5 études prospectives (1 étude versus caspofungine et 4 études en ouvert non comparatives). Les
patients ont été traités pendant au moins 14 jours. Chez les patients cliniquement stables, un switch au
L'efficacité de l'anidulafungine chez des patients adultes neutropéniques (définis par une numération
absolue des neutrophiles 500 cellules/mm3 à l'inclusion) ayant une candidose invasive a été évaluée
dans un essai prospectif, en double aveugle, randomisé et contrôlé. Les patients éligibles ont été traités
par anidulafungine (200 mg en dose de charge par voie intraveineuse suivie de 100 mg par jour par
voie intraveineuse) ou par caspofungine (70 mg en dose de charge par voie intraveineuse suivie de 50
mg par jour par voie intraveineuse) (randomisation 2:1). Les patients ont été traités pendant au moins
14 jours. Chez les patients cliniquement stables, un switch au traitement azolé par voie orale a été
autorisé après au moins 10 jours de traitement à l'étude. Au total, 14 patients neutropéniques ayant une
candidose invasive confirmée microbiologiquement (population en mITT) ont été inclus dans l'étude
(11 sous anidulafungine ; 3 sous caspofungine). La majorité des patients avaient uniquement une
candidémie. Les agents pathogènes les plus couramment isolés à l'inclusion étaient C. tropicalis
(4 anidulafungine, 0 caspofungine), C. parapsilosis (2 anidulafungine, 1 caspofungine), C. krusei
(2 anidulafungine, 1 caspofungine) et C. ciferrii (2 anidulafungine, 0 caspofungine). Le taux de succès
en fin de traitement par voie intraveineuse (critère principal) était de 72,7 % (8/11 patients) pour
l'anidulafungine et de 100,0 % (3/3 patients) pour la caspofungine (différence de -27,3, IC à 95 % : -
80,9, 40,3) ; Le taux de succès global à la fin de traitement était de 72,7 % (8/11 patients) pour
l'anidulafungine et de 100,0 % (3/3 patients) pour la caspofungine (différence de -27,3, IC à 95 % : -
80,9, 40,3). La mortalité toutes causes confondues à la visite de suivi à 6 semaines pour
l'anidulafungine (population en mITT) était de 36,4 % (4/11 patients) et de 66,7 % (2/3 patients) pour
la caspofungine.
Des patients ayant une candidose invasive confirmée microbiologiquement (population en mITT) et
une neutropénie ont été identifiés dans l'analyse des données poolées issues de 4 études prospectives
en ouvert et non comparatives. L'efficacité de l'anidulafungine (200 mg en dose de charge par voie
intraveineuse suivie par une dose de 100 mg par jour par voie intraveineuse) a été évaluée chez 35
patients adultes neutropéniques, définis par une numération absolue des neutrophiles
500 cellules/mm3 ou des leucocytes 500 cellules/mm3 pour 22 d'entre eux ou considérés par
l'investigateur comme neutropéniques à l'inclusion pour 13 d'entre eux. Tous les patients ont été traités
pendant au moins 14 jours. Chez les patients cliniquement stables, un switch au traitement azolé par
voie orale a été autorisé après au moins 5 à 10 jours de traitement par anidulafungine. La majorité des
patients avaient une candidémie seule (85,7 %). Les agents pathogènes les plus couramment isolés à
l'inclusion étaient C. tropicalis (12 patients), C. albicans (7 patients), C. glabrata (7 patients), C.
krusei (7 patients) et C. parapsilosis (6 patients). Le taux de succès global à la fin du traitement par
voie intraveineuse (critère principal) était de 51,4 % (18/35 patients) et de 45,7 % (16/35 patients) à la
fin de traitement. La mortalité toutes causes confondues au Jour 28 était de 28,6 % (10/35 patients).
Les taux de succès global à la fin du traitement par voie intraveineuse et à la fin de traitement étaient
tous deux de 53,8 % (7/13 patients) chez les 13 patients considérés par les investigateurs comme
neutropéniques à l'inclusion.
Données supplémentaires sur les patients atteints d'infections tissulaires profondes
L'efficacité de l'anidulafungine (200 mg en dose de charge par voie intraveineuse suivie par une dose
de 100 mg par jour par voie intraveineuse) chez des patients adultes ayant une candidose profonde
confirmée microbiologiquement a été évaluée à partir d'une analyse des données poolées issues de
5 études prospectives (1 étude comparative et 4 études en ouvert). Les patients ont été traités pendant
au moins 14 jours. Dans les 4 études en ouvert, un switch au traitement azolé par voie orale a été
autorisé après au moins 5 à 10 jours de traitement par anidulafungine. Au total, 129 patients ont été
Tableau 5. Taux de succès globala et mortalité toutes causes confondues chez les patients ayant
une candidose profonde ­ analyse poolée
Population en mITT
% (n/N)
Taux de succès en FT IVb
Général
79,1 (102/129)
Cavité péritonéale
72,9 (51/70)
Voie hépatobiliaire
77,8 (7/9)
Cavité pleurale
85,7 (6/7)
Rein
75,0 (3/4)
Taux de succès en FDTb
72,9 (94/129)
Mortalité globale
31,0 (40/129)
a Le succès de la réponse globale a été défini par le succès de la réponse clinique et microbiologique
b FTIV, fin du traitement par voie intraveineuse ; FDT, fin de traitement
Population pédiatrique
Une étude internationale prospective non comparative menée en ouvert a évalué la sécurité et
l'efficacité de l'anidulafungine chez 68 patients pédiatriques âgés de 1 mois à < 18 ans souffrant de
candidose invasive, y compris de candidémie (CIC). Les patients étaient stratifiés en fonction de l'âge
(1 mois à < 2 ans, 2 à < 5 ans et 5 à < 18 ans) et recevaient l'anidulafungine par voie intraveineuse une
fois par jour (dose de charge de 3,0 mg/kg le premier jour, suivie d'une dose d'entretien de 1,5 mg/kg
par jour) pendant un maximum de 35 jours, avant de passer éventuellement à du fluconazole par voie
orale (6 ­ 12 mg/kg/jour, à raison d'un maximum de 800 mg/jour). Les patients ont été suivis 2 et
6 semaines après la fin du traitement.
Parmi les 68 patients ayant reçu l'anidulafungine, 64 présentaient une infection à Candida confirmée
sur le plan microbiologique et ont été évalués pour mesurer l'efficacité dans la population en intention
de traiter modifiée (mITT). Dans l'ensemble, 61 patients (92,2 %) présentaient du Candida isolé dans
le sang uniquement. Les pathogènes les plus fréquemment isolés étaient Candida albicans (25 patients
[39,1 %]), suivi de Candida parapsilosis (17 patients [26,6 %]) et Candida tropicalis (9 patients
[14,1 %]). La réponse globale de succès était définie comme une réponse de succès clinique (guérison
ou amélioration) et une réponse de succès microbiologique (éradication ou éradication présumée). Les
taux de succès global dans la population en mITT sont présentés dans le tableau 6.
Réponse globale de succès, n (%)
Point-temps
Réponse
1 mois à < 2 ans
2 à< 5 ans
5 à < 18 ans
Global
globale
(N = 16)
(N = 18)
(N = 30)
(N = 64)
n (n/N, %)
n (n/N, %)
n (n/N, %)
n (n/N, %)
FTIV
Succès
11 (68,8)
14 (77,8)
20 (66,7)
45 (70,3)
IC à 95 %
(41,3 ; 89,0)
(52,4 ; 93,6)
(47,2 ; 82,7)
(57,6 ; 81,1)
FDT
Succès
11 (68,8)
14 (77,8)
21 (70,0)
46 (71,9)
IC à 95 %
(41,3 ; 89,0)
(52,4 ; 93,6)
(50,6 ; 85,3)
(59,2 ; 82,4)
Suivi à 2
Succès
11 (68,8)
13 (72,2)
22 (73,3)
46 (71,9)
semaines
IC à 95 %
(41,3 ; 89,0)
(46,5 ; 90,3)
(54,1 ; 87,7)
(59,2 ; 82,4)
Suivi
Succès
11 (68,8)
12 (66,7)
20 (66,7)
43 (67,2)
à 6 semaines IC à 95 %
(41,3 ; 89,0)
(41,0 ; 86,7)
(47,2 ; 82,7)
(54,3 ; 78,4)
IC à 95 % = intervalle de confiance à 95 % exact pour la proportion binomiale à l'aide de la méthode
de Clopper-Pearson ; FTIV = fin du traitement par voie intraveineuse ; FDT = fin de tout traitement ;
mITT = intention de traiter modifiée ; N = nombre de sujets dans la population ; n = nombre de sujets
obtenant des réponses
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Propriétés pharmacocinétiques générales
La pharmacocinétique de l'anidulafungine a été établie chez des volontaires sains, dans des
populations particulières et chez des patients. Il a été observé une faible variabilité interindividuelle de
la valeur de l'exposition systémique (coefficient de variation d'environ 25 %). L'état d'équilibre a été
atteint le premier jour après la dose de charge (deux fois la dose d'entretien quotidienne).
Distribution
La pharmacocinétique de l'anidulafungine est caractérisée par une demi-vie de distribution rapide
(0,5-1 heure) et un volume de distribution (30-50 litres) qui est comparable au volume total des
liquides corporels. Chez l'homme, l'anidulafungine est très fortement liée aux protéines plasmatiques
(> 99 %). Il n'a pas été mené d'études de distribution tissulaire spécifique de l'anidulafungine chez
l'homme. Il n'existe donc pas de données sur la pénétration de l'anidulafungine dans le liquide
céphalo-rachidien (LCR) et/ou à travers la barrière hémato-encéphalique.
Biotransformation
Aucun métabolisme hépatique de l'anidulafungine n'a été observé. L'anidulafungine n'est ni un
substrat, ni un inducteur ni un inhibiteur cliniquement pertinent des isoenzymes du cytochrome P450.
Il est peu probable que l'anidulafungine ait des effets cliniquement significatifs sur le métabolisme des
médicaments métabolisés via le cytochrome P450.
A la température et au pH physiologiques, l'anidulafungine subit une dégradation chimique lente en
peptide à cycle ouvert qui ne possède pas d'activité antifongique. En conditions physiologiques, la
demi-vie de dégradation de l'anidulafungine in vitro est d'environ 24 heures. In vivo, le produit à cycle
ouvert est ensuite transformé en produits de dégradation peptidiques et éliminé essentiellement par
voie biliaire.
Elimination
La clairance de l'anidulafungine est d'environ 1 l/h. L'anidulafungine a une première demi-vie
d'élimination d'environ 24 heures qui caractérise la plus grande partie du profil concentration
plasmatique-temps et une demi-vie terminale de 40 à 50 heures qui caractérise la phase d'élimination
terminale du profil.
Linéarité
L'anidulafungine présente une pharmacocinétique linéaire sur un large éventail de doses uniques
quotidiennes (15 à 130 mg).
Populations particulières
Patients présentant des infections fongiques
La pharmacocinétique de l'anidulafungine chez les patients avec des infections fongiques est
comparable à celle observée chez des volontaires sains, sur la base des analyses
pharmacocinétiques de population. Avec le schéma posologique 200 mg/100 mg par jour
administré à une vitesse de perfusion de 1,1 mg/minute, la Cmax et les concentrations résiduelles
(Cmin) à l'état d'équilibre peuvent atteindre environ 7 et 3 mg/l respectivement, avec une ASC
moyenne à l'état d'équilibre d'environ 110 mgh/l.
Poids
Bien que le poids ait été identifié comme une source de variabilité de la clairance dans l'analyse de
pharmacocinétique de population, le poids a peu de répercussions cliniques sur la
pharmacocinétique de l'anidulafungine.
Sexe
Les concentrations plasmatiques de l'anidulafungine étaient comparables chez des hommes et des
femmes sains. Dans les études à doses multiples menées chez des patients, la clairance du médicament
a été un peu plus rapide (22 % environ) chez les hommes.
Patients âgés
L'analyse de pharmacocinétique de population a montré que la clairance moyenne était légèrement
différente entre les groupes de patients âgés ( 65 ans, Cl médiane = 1,07 l/h) et de patients plus jeunes
(< 65 ans, Cl médiane = 1,22 l/h), mais l'intervalle des valeurs de clairance a été comparable.
Origine ethnique
La pharmacocinétique de l'anidulafungine est comparable chez les sujets caucasiens, noirs, asiatiques
et hispaniques.
Séropositivité HIV
Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie en cas de séropositivité HIV, quel que soit le traitement
antirétroviral concomitant.
Insuffisance hépatique
L'anidulafungine ne subit pas de métabolisme hépatique. La pharmacocinétique de l'anidulafungine a
été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique de classe Child-Pugh A, B ou C.
Les concentrations de l'anidulafungine n'étaient pas augmentées chez les patients présentant une
insuffisance hépatique quel que soit son stade. Bien qu'une légère diminution de l'ASC ait été
observée chez des patients présentant une insuffisance hépatique de classe Child-Pugh C, la
diminution était dans les limites des estimations de population observées chez des patients sains.
Insuffisance rénale
La clairance rénale de l'anidulafungine est négligeable (moins de 1 %). Dans une étude clinique
menée chez des patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée, sévère ou à un stade
Population pédiatrique
La pharmacocinétique de l'anidulafungine après l'administration d'au moins cinq doses quotidiennes,
a été étudiée chez 24 enfants (2 à 11 ans) et adolescents (12 à 17 ans) immunodéprimés et
neutropéniques. L'état d'équilibre a été atteint le premier jour après la dose de charge (deux fois la
dose d'entretien quotidienne) et la Cmax et l'ASCss ont augmenté de façon proportionnelle à la dose.
Dans cette population, l'exposition systémique après la dose d'entretien quotidienne de
0,75 mg/kg/jour et de 1,5 mg/kg/jour a été comparable à celle observée chez des adultes après une
dose de 50 mg/jour et 100 mg/jour respectivement. Les deux schémas ont été bien tolérés par ces
patients.
La pharmacocinétique de l'anidulafungine a été étudiée chez 66 patients pédiatriques (âgés de 1 mois à
< 18 ans) présentant une CIC dans le cadre d'une étude pédiatrique prospective non comparative
menée en ouvert après l'administration d'une dose de charge de 3,0 mg/kg et d'une dose d'entretien de
1,5 mg/kg par jour (voir rubrique 5.1). D'après l'analyse pharmacocinétique de population des
données combinées issues de patients adultes et pédiatriques présentant une CIC, les paramètres
d'exposition moyenne (ASC0-24,ss et Cmin,ss) à l'état d'équilibre chez les patients pédiatriques de toutes
les tranches d'âge (1 mois à < 2 ans, 2 à < 5 ans et 5 à < 18 ans) étaient comparables à ceux observés
chez les adultes recevant une dose de charge de 200 mg puis une dose d'entretien de 100 mg par jour.
La CL ajustée selon le poids corporel (l/h/kg) et le volume de distribution à l'état d'équilibre (l/kg)
étaient similaires dans toutes les tranches d'âge.
5.3
Données de sécurité précliniques
Dans des études de toxicité de trois mois, des signes d'hépatotoxicité, dont une élévation des enzymes
hépatiques et des modifications morphologiques, ont été observés chez le rat et le singe à des doses 4 à
6 fois supérieures à l'exposition thérapeutique clinique attendue. Les études de génotoxicité in vitro et
in vivo n'ont pas mis en évidence de potentiel génotoxique de l'anidulafungine. Aucune étude long-
terme chez l'animal n'a été réalisée pour évaluer le potentiel cancérogène de l'anidulafungine.
L'administration d'anidulafungine à des rats n'a pas eu d'effets sur la reproduction, y compris sur la
fertilité des mâles et des femelles.
Chez le rat, l'anidulafungine a traversé la barrière foeto-placentaire et a été détectée dans le plasma des
foetus.
Des études de développement embryo-foetal ont été menées à des doses représentant 0,2 à 2 fois (chez
le rat) et 1 à 4 fois (chez le lapin) la dose thérapeutique d'entretien proposée, soit 100 mg par jour.
Chez le rat, l'anidulafungine n'a pas induit de toxicité sur le développement de la descendance à la
dose la plus élevée testée. Des effets sur le développement ont été observés chez le lapin (légère
réduction du poids des foetus), mais ne sont survenus qu'à la dose la plus forte, qui a également
provoqué une toxicité maternelle.
Après administration d'une dose unique d'anidulafungine, sa concentration dans le cerveau était faible
chez les rats adultes et les rats nouveau-nés non infectés (ratio de concentration cerveau/plasma
d'environ 0,2).
Cependant, après administration répétée d'anidulafungine pendant 5 jours, les concentrations dans le
cerveau ont augmenté chez les rats nouveau-nés non infectés (ratio de concentration cerveau/plasma
d'environ 0,7). Dans les études à doses répétées chez des lapins atteints de candidose disséminée et
chez des souris avec une infection du système nerveux central (SNC) à Candida, l'anidulafungine a
réduit la charge fongique dans le cerveau.
Les résultats des études de pharmacocinétique/pharmacodynamie réalisées sur des modèles de lapin
souffrant de candidose disséminée et de méningoencéphalite hématogène à Candida ont indiqué que
Trois doses différentes d'anidulafungine ont été administrées à des rats. Les rats ont été anesthésiés
dans l'heure suivante avec une association de kétamine et de xylazine. Les rats traités à la dose élevée
ont présenté des réactions liées à la perfusion qui ont été exacerbées par l'anesthésie. Certains animaux
traités à la dose intermédiaire ont présenté des réactions comparables, mais seulement après
l'anesthésie. Il n'a pas été observé d'effets indésirables chez les animaux traités à faible dose, en
présence ou en l'absence d'anesthésie, ni de réactions liées à la perfusion en l'absence d'anesthésie
dans le groupe à dose intermédiaire.
Des études menées sur des rats juvéniles n'ont pas indiqué une plus grande sensibilité de ces animaux
à l'hépatoxicité associée à l'anidulafungine par rapport aux animaux adultes.
6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Fructose
Mannitol
Polysorbate 80
Acide tartarique
Hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH)
Acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH)
6.2
Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments ou solutions d'électrolytes à
l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
6.3
Durée de conservation
3 ans.
Des écarts de température ne dépassant pas 25 °C pendant 96 heures maximum sont permis et la
poudre peut être conservée à nouveau au réfrigérateur.
Solution reconstituée
Après reconstitution, la stabilité chimique et physique de la solution est démontrée pendant
24 heures à 25 °C.
Pour des raisons microbiologiques et à condition de suivre les bonnes pratiques d'asepsie, la solution
reconstituée peut être utilisée pendant au maximum 24 heures lorsqu'elle est conservée à 25 ºC.
Solution pour perfusion
Ne pas congeler.
Après dilution, la stabilité chimique et physique de la solution pour perfusion est démontrée pendant
48 heures à 25 °C.
Pour des raisons microbiologiques et à condition de suivre les bonnes pratiques d'asepsie, les durées et
conditions de conservation de la solution pour perfusion après ouverture, reconstitution et dilution et
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 ºC).
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la rubrique
6.3.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon de verre de type I de 30 ml avec bouchon en élastomère (caoutchouc butyle avec une couche de
polymère inerte à la surface de contact du produit et un lubrifiant sur la surface supérieure facilitant la
fabrication ou sinon caoutchouc bromobutyle avec un lubrifiant) et muni d'une bague en aluminium
avec capsule flip-off.
Boîte de 1 flacon
6.6
Précautions particulières d'élimination et manipulation
Pas d'exigences particulières pour l'élimination.
ECALTA doit être reconstitué avec l'eau pour préparation injectable, puis dilué EXCLUSIVEMENT
avec une solution de chlorure de sodium pour perfusion à 9 mg/ml (0,9 %) ou du glucose pour
perfusion à 50 mg/ml (5 %). La compatibilité de la solution d'ECALTA reconstituée avec des produits
intraveineux, des additifs ou des médicaments autres que le chlorure de sodium pour perfusion à
9 mg/ml (0,9 %) ou le glucose pour perfusion à 50 mg/ml (5 %) n'a pas été établie. La solution pour
perfusion ne doit pas être congelée.
Reconstitution
Reconstituer de façon aseptique chaque flacon avec 30 ml d'eau pour préparation injectable pour
obtenir une concentration de 3,33 mg/ml. Le temps de reconstitution peut aller jusqu'à 5 minutes.
Après dilution, la solution ne doit pas être utilisée en cas d'une décoloration ou de présence de
particules.
Dilution et perfusion
Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement afin de détecter toute particule
et toute coloration anormale avant l'administration, lorsque la solution et le récipient le
permettent. Si des particules ou une coloration anormale sont détectées, la solution doit être
éliminée.
Patients adultes
Transférer de façon aseptique le contenu du ou des flacon(s) reconstitué(s) dans une poche (ou un
flacon) pour perfusion IV contenant du chlorure de sodium pour perfusion à 9 mg/ml (0,9 %) ou du
glucose pour perfusion à 50 mg/ml (5 %) pour obtenir la concentration d'ECALTA appropriée. Le
tableau ci-dessous indique la dilution à une concentration de 0,77 mg/ml pour la solution pour
perfusion finale et les instructions de perfusion pour chaque dose.
Dose
Nombre de
Volume
Volume de
Volume
Vitesse de
Durée
flacons de reconstitué perfusion A
total de
perfusion
minimale de
poudre
total
perfusionB
perfusion
100 mg
1
30 ml
100 ml
130 ml
1,4 ml/min ou
90 min
84 ml/heure
200 mg
2
60 ml
200 ml
260 ml
1,4 ml/min ou
180 min
84 ml/heure
A Chlorure de sodium pour perfusion à 9 mg/ml (0,9 %) ou glucose pour perfusion à 50 mg/ml (5 %).
B La concentration de la solution de perfusion est de 0,77 mg/ml.
La vitesse de perfusion ne doit pas dépasser 1,1 mg/min (équivalent à 1,4 ml/min ou 84 ml/heure après
reconstitution et dilution selon les instructions) (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.8).
Patients pédiatriques
Pour les patients pédiatriques âgés de 1 mois à < 18 ans, le volume de solution pour perfusion
nécessaire pour administrer la dose variera en fonction du poids du patient. La solution reconstituée
doit être diluée ensuite jusqu'à une concentration de 0,77 mg/ml pour la solution pour perfusion finale.
Une seringue ou une pompe à perfusion programmable est recommandée.
La vitesse de perfusion ne
doit pas dépasser 1,1 mg/minute (équivalant à 1,4 ml/minute ou 84 ml/heure lorsque la solution
est reconstituée et diluée selon les instructions) (voir rubriques 4.2 et 4.4).
1. Calculer la dose du patient et Reconstituer le(s) flacon(s) requis selon les instructions de
reconstitution pour obtenir une concentration de 3,33 mg/ml (voir rubriques 2 et 4.2)
2. Calculer le volume (ml) à prélever de solution d'anidulafungine reconstituée nécessaire :
Volume d'anidulafungine (ml) reconstituée = dose d'anidulafungine (mg) 3,33 mg/ml
3. Calculer le volume total (ml) de la solution reconstituée et diluée pour administration
nécessaire pour obtenir une concentration finale de 0,77 mg/ml :
Volume total (ml) de la solution reconstituée et diluée pour administration = dose
d'anidulafungine (mg) ÷ 0,77 mg/ml
4. Calculer le volume de diluant [dextrose injectable à 5 %, USP ou chlorure de sodium
injectable à 0,9 %, USP (solution saline normale)] nécessaire pour préparer la solution
reconstituée et diluée pour administration :
Volume de diluant (ml) = volume total (ml) de la solution reconstituée et diluée pour
administration ­ volume d'anidulafungine (ml) reconstituée
5. Transférer de façon aseptique les volumes requis calculés (ml) de solution d'anidulafungine
reconstituée et de diluant de dextrose injectable à 5 %, USP ou de chlorure de sodium
injectable à 0,9 %, USP (solution saline normale) dans une seringue pour perfusion ou une
poche pour perfusion IV nécessaire à l'administration.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
8.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/07/416/002
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première utilisation : 20 septembre 2007
Date du dernier renouvellement : 28 août 2017
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Pfizer Manufacturing Belgium NV
Rijksweg 12
2870 Puurs
Belgique
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHE

Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité pour ce
médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à
l'article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le
portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT

Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalisera les activités et interventions requises
décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation de mise sur le marché,
ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l'Agence européenne des médicaments;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
ETIQUETAGE ET NOTICE
Boîte en carton
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
ECALTA 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
anidulafungine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient 100 mg d'anidulafungine.
La solution reconstituée contient 3,33 mg/ml d'anidulafungine et la solution diluée contient
0,77 mg/ml d'anidulafungine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : fructose, mannitol, polysorbate 80, acide tartrique, hydroxyde de sodium et/ou acide
chlorhydrique
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Un flacon
Poudre pour solution à diluer pour perfusion
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Pour usage intraveineux seulement.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP {MONTH ­ YYYY}
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/07/416/002
13.
NUMERO DU LOT
Lot: {numéro}
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
[Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée.]
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
Etiquette du flacon
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
ECALTA 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
anidulafungine
IV
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP: {MM/YYYY}
4.
NUMERO DU LOT
Lot: {numéro}
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
100 mg
6.
AUTRES
A conserver au réfrigérateur
ECALTA 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Anidulafungine
Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament pour vous ou votre enfant
car elle contient des informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
- Si vous ou votre enfant ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin,
votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne
serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que ECALTA et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser ECALTA pour vous ou votre enfant
3.
Comment utiliser ECALTA
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver ECALTA
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que ECALTA et dans quel cas est-il utilisé ?
ECALTA contient la substance active appelée anidulafungine et est prescrit chez l'adulte et l'enfant
âgé de 1 mois à moins de 18 ans pour traiter un type d'infection fongique du sang ou d'autres organes
appelée candidose invasive. L'infection est due à des champignons (levures) appelés Candida.
ECALTA appartient à un groupe de médicaments appelés échinocandines. Ces médicaments sont
utilisés pour traiter les infections fongiques graves.
ECALTA empêche le développement normal des parois cellulaires fongiques. Par la présence
d'ECALTA, la paroi des cellules fongiques devient incomplète ou défectueuse, ce qui rend les cellules
fragiles ou incapables de proliférer.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser ECALTA pour vous ou votre
enfant ?
N'utilisez jamais ECALTA
- si vous êtes allergique à l'anidulafungine, à d'autres échinocandines (par ex., acétate de
caspofungine) ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans
la rubrique 6).
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant d'utiliser ECALTA.
Votre médecin peut décider de surveiller
- votre fonction hépatique plus étroitement si vous développez des troubles hépatiques pendant
votre traitement
si vous recevez des produits anesthésiques pendant votre traitement par ECALTA
- tout signe de réaction allergique telle que des démangeaisons, des sifflements, une peau tachetée
- tout signe de réaction liée à la perfusion pouvant inclure une éruption cutanée, une urticaire, des
démangeaisons, des rougeurs
- un essoufflement/des difficultés pour respirer, des sensations vertigineuses ou des étourdissements
Enfants et adolescents
ECALTA ne doit pas être utilisé chez les patients âgés de moins d'un mois.
Autres médicaments et ECALTA
Informez votre médecin ou pharmacien si vous ou votre enfant prenez ou avez récemment pris ou
pourriez prendre tout autre médicament.
Grossesse et allaitement
Les effets d'ECALTA sur la femme enceinte ne sont pas connus. Par conséquent, l'utilisation
d'ECALTA pendant la grossesse est déconseillée. Les femmes en âge d'avoir des enfants doivent
utiliser une contraception efficace. Si vous tombez enceinte pendant le traitement par ECALTA,
contactez immédiatement votre médecin.
Les effets d'ECALTA sur les femmes qui allaitent ne sont pas connus. Si vous allaitez, demandez
conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant d'utiliser ECALTA.
Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.
ECALTA contient du fructose
Ce médicament contient 119 mg de fructose (un type de sucre) par flacon. Si votre médecin vous a
informé(e) que vous présentiez une intolérance à certains sucres, consultez le avant d'utiliser ce
médicament.
Si vous (ou votre enfant) présentez une intolérance héréditaire au fructose (IHF), une maladie
génétique rare, vous (ou votre enfant) ne devez pas recevoir ce médicament. Les patients atteints
d'IHF ne peuvent pas décomposer le fructose contenu dans ce médicament, ce qui peut engendrer de
graves effets indésirables.
Vous devez informer votre médecin avant de recevoir ce médicament si vous (ou votre enfant)
présentez une IHF ou si votre enfant ne peut plus consommer d'aliments ou de boissons sucrés du fait
de nausées, de vomissements ou d'effets désagréables tels que des ballonnements, des crampes
d'estomac ou la diarrhée.
ECALTA contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment utiliser ECALTA
ECALTA doit toujours être préparé et administré à vous ou votre enfant par un médecin ou un
professionnel de santé. Des informations supplémentaires sur le mode de préparation se trouvent à la
fin de la notice, à la rubrique destinée exclusivement aux professionnels de santé.
Chez l'enfant et l'adolescent (âgé de 1 mois à moins de 18 ans), le traitement commence par une dose
de 3,0 mg/kg (n'excédant pas 200 mg) le premier jour (dose de charge). Elle est suivie d'une dose de
1,5 mg/kg (n'excédant pas 100 mg) par jour (dose d'entretien). La dose administrée dépend du poids
du patient.
ECALTA vous sera administré une fois par jour, en perfusion lente (en goutte à goutte) dans une
veine. Chez l'adulte, la perfusion durera au moins 1 heure et 30 minutes pour la dose d'entretien et
3 heures pour la dose de charge. Chez l'enfant et l'adolescent, la perfusion pourra durer moins
longtemps en fonction du poids du patient.
Votre médecin déterminera la durée de votre traitement et la dose d'ECALTA que vous devrez
recevoir chaque jour et il surveillera votre réponse au traitement et votre état clinique.
En général, le traitement doit être poursuivi pendant 14 jours au moins après le dernier jour de
détection de levures (Candida) dans votre sang.
Si vous avez reçu plus d'ECALTA que vous n'auriez dû
Si vous pensez que l'on vous a administré trop d'ECALTA, parlez-en immédiatement à votre médecin
ou à un autre professionnel de santé.
Si vous oubliez d'utiliser ECALTA
Comme ce médicament vous sera administré sous surveillance médicale étroite, il est peu probable
qu'une dose puisse être oubliée. Toutefois si vous pensez qu'une dose a été omise, parlez-en à votre
médecin ou à votre pharmacien.
Vous ne devez pas recevoir une dose double par votre médecin.
Si vous arrêtez d'utiliser ECALTA
Vous ne devriez présenter aucun effet dû au médicament si votre médecin arrête le traitement par
ECALTA.
Votre médecin peut vous prescrire un autre médicament après le traitement par ECALTA pour
continuer à traiter votre infection fongique ou pour l'empêcher de récidiver.
Si vos premiers symptômes réapparaissent, informez-en immédiatement votre médecin ou un autre
professionnel de santé.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Certains de ces effets indésirables peuvent être
observés par votre médecin lors de la surveillance de votre réponse au traitement et lors de la
surveillance de votre état de santé.
Effets indésirables graves ­ informez immédiatement votre médecin ou un autre professionnel
de santé si l'un des effets indésirables suivants survient :
- Convulsions (crises d'épilepsie)
- Rougeur du visage
- Eruption cutanée étendue, prurit (démangeaisons)
- Bouffées de chaleur
- Urticaire
- Contraction soudaine des muscles entourant les voies respiratoires conduisant à une respiration
sifflante ou à une toux
- Difficulté à respirer
Autres effets indésirables
Les effets indésirables très fréquents (pouvant toucher plus de 1 personne sur 10) sont :
- Taux faible de potassium (hypokaliémie)
- Diarrhée
- Nausées
Les effets indésirables fréquents (pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 10) sont :
- Convulsions (crises d'épilepsie)
- Maux de tête
- Vomissements
- Modifications des résultats des tests sanguins de la fonction hépatique
- Eruption cutanée étendue, prurit (démangeaisons)
- Modifications des résultats des tests sanguins de la fonction rénale
- Ecoulement anormal de la bile, de la vésicule biliaire à l'intestin (cholestase)
- Hyperglycémie (taux élevé de sucre dans le sang)
- Hypertension
- Pression artérielle basse
- Contraction soudaine des muscles entourant les voies respiratoires conduisant à une respiration
sifflante ou à une toux
- Difficulté à respirer
Les effets indésirables peu fréquents (pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 100) sont :
- Troubles de la coagulation
- Rougeur du visage
- Bouffées de chaleur
- Douleurs gastriques
- Urticaire
- Douleur au site de perfusion
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :
- Réactions allergiques menaçant le pronostic vital
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
5.
Comment conserver ECALTA
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette. La date de
péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
La solution reconstituée peut être conservée à une température ne dépassant pas 25 °C pendant au
maximum 24 heures. La solution pour perfusion peut être conservée à 25 ºC (à température ambiante)
pendant 48 heures (ne pas congeler) et doit être administrée à 25 °C (à température ambiante) dans les
48 heures.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient ECALTA
- La substance active est l'anidulafungine. Chaque flacon de poudre contient 100 mg
d'anidulafungine.
- Les autres composants sont : fructose (voir rubrique 2 « ECALTA contient du fructose »),
mannitol, polysorbate 80, acide tartrique, hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH) (voir
rubrique 2 « ECALTA contient du sodium »), acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH)
Qu'est-ce que ECALTA et contenu de l'emballage extérieur
ECALTA est présenté dans une boîte contenant 1 flacon de 100 mg de poudre pour solution à diluer
pour perfusion.
La poudre est de couleur blanche à blanchâtre.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Pfizer Europe MA EEIG, Boulevard de la Plaine 17, 1050 Bruxelles, Belgique
Fabricant
Pfizer Manufacturing Belgium NV, Rijksweg 12, 2870 Puurs, Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer Luxembourg SARL
Pfizer NV/SA
filialas Lietuvoje
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Tel. +3705 2514000
Magyarország
,
Pfizer Kft.
.: +359 2 970 4333
Tel. + 36 1 488 37 00
Ceská republika
Malta
Pfizer, spol. s r.o.
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +420-283-004-111
Tel : +356 21344610
Danmark
Nederland
Pfizer ApS
Pfizer bv
Tlf: +45 44 20 11 00
Tel: +31 (0)10 406 43 01
Deutschland
Norge
PFIZER PHARMA GmbH
Pfizer AS
Tel: +49 (0)30 550055-51000
Tlf: +47 67 52 61 00
Eesti
Österreich
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +372 666 7500
Tel: +43 (0)1 521 15-0

Polska
Pfizer A.E.
Pfizer Polska Sp. z o.o.,
.: +30 210 6785 800
Tel.: +48 22 335 61 00
España
Portugal
Pfizer, S.L.
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: +34 91 490 99 00
Tel: + 351 214 235 500
France
România
Pfizer
Pfizer România S.R.L
Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
Tel: +40 (0)21 207 28 00
Hrvatska
Slovenija
Pfizer Croatia d.o.o.
Pfizer Luxembourg SARL
Tel: + 385 1 3908 777
Pfizer, podruznica za svetovanje s podrocja
farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
Tel: + 386 (0)152 11 400
Ireland
Slovenská republika
Pfizer Healthcare Ireland
Pfizer Luxembourg SARL, organizacná zlozka
Tel: 1800 633 363 (toll free)
Tel: +421-2-3355 5500
Tel: +44 (0)1304 616161
Ísland
Suomi/Finland
Icepharma hf.,
Pfizer Oy
Sími: + 354 540 8000
Puh/Tel: +358(0)9 43 00 40
Italia
Sverige
Pfizer S.r.l.
Pfizer AB
Tel: +39 06 33 18 21
Tel: +46 (0)8 5505 2000
K
United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer .. (Cyprus Branch)
Pfizer Limited
: +357 22 817690
Tel: +44 (0)1304 616161
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé et s'appliquent
seulement à la présentation flacon unique ECALTA 100 mg poudre pour solution à diluer pour
perfusion :
Le contenu du flacon doit être reconstitué avec l'eau pour préparation injectable, puis dilué
EXCLUSIVEMENT avec du chlorure de sodium pour perfusion à 9 mg/ml (0,9 %) ou du glucose
pour perfusion à 50 mg/ml (5 %). La compatibilité de la solution d'ECALTA reconstituée avec des
produits intraveineux, des additifs ou des médicaments autres que le chlorure de sodium pour
perfusion à 9 mg/ml (0,9 %) ou le glucose pour perfusion à 50 mg/ml (5 %) n'a pas été établie. La
solution pour perfusion ne doit pas être congelée.
Reconstitution
Reconstituer de façon aseptique chaque flacon avec 30 ml d'eau pour préparation injectable pour
obtenir une concentration de 3,33 mg/ml. Le temps de reconstitution peut aller jusqu'à 5 minutes.
Après dilution, la solution ne doit pas être utilisée en cas d'une décoloration ou en présence de
particules.
La solution reconstituée peut être conservée à une température ne dépassant pas 25 °C pendant au
maximum 24 heures avant la dilution.
Dilution et perfusion

Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement afin de détecter toute particule
et toute coloration anormale avant l'administration, lorsque la solution et le récipient le
permettent. Si des particules ou une coloration anormale sont détectées, la solution doit être
éliminée.
Patients adultes
Transférer de façon aseptique le contenu du ou des flacon(s) reconstitué(s) dans une poche (ou un
flacon) pour perfusion IV contenant du chlorure de sodium pour perfusion à 9 mg/ml (0,9 %) ou du
glucose pour perfusion à 50 mg/ml (5 %) pour obtenir la concentration d'anidulafungine appropriée.
Le tableau ci-dessous indique la dilution à une concentration de 0,77 mg/ml pour la solution pour
perfusion finale et les instructions de perfusion pour chaque dose.
Dilutions pour l'administration d'ECALTA
Dose
Nombre de
Volume
Volume de
Volume
Vitesse de
Durée
flacons de
reconstitué perfusion
total de
perfusion
minimale de
poudre
total
A
perfusionB
perfusion
100 mg
1
30 ml
100 ml
130 ml
1,4 ml/min ou
90 min
84 ml/heure
200 mg
2
60 ml
200 ml
260 ml
1,4 ml/min ou
180 min
84 ml/heure
A Chlorure de sodium pour perfusion à 9 mg/ml (0,9 %) ou du glucose pour perfusion à 50 mg/ml (5 %).
B La concentration de la solution de perfusion est de 0,77 mg/ml.
Patients pédiatriques
Pour les patients pédiatriques âgés de 1 mois à < 18 ans, le volume de solution pour perfusion
nécessaire pour administrer la dose variera en fonction du poids du patient. La solution reconstituée
doit être diluée davantage jusqu'à une concentration de 0,77 mg/ml pour la solution pour perfusion
finale. Une seringue ou une pompe à perfusion programmable est recommandée.
La vitesse de
perfusion ne doit pas dépasser 1,1 mg/minute (équivalant à 1,4 ml/minute ou 84 ml/heure
lorsque la solution est reconstituée et diluée selon les instructions).
1. Calculer la dose du patient et Reconstituer le(s) flacon(s) requis selon les instructions de
reconstitution pour obtenir une concentration de 3,33 mg/ml
2.
Calculer le volume (ml) à prélever de solution d'anidulafungine reconstituée nécessaire :
Volume d'anidulafungine (ml) reconstituée = dose d'anidulafungine (mg) 3,33 mg/ml
3. Calculer le volume total (ml) de la solution reconstituée et diluée pour administration
nécessaire pour obtenir une concentration finale de 0,77 mg/ml :
Volume total (ml) de la solution reconstituée et diluée pour administration = dose
d'anidulafungine (mg) ÷ 0,77 mg/ml
4. Calculer le volume de diluant [dextrose injectable à 5 %, USP ou chlorure de sodium
injectable à 0,9 %, USP (solution saline normale)] nécessaire pour préparer la solution
reconstituée et diluée pour administration :
Volume de diluant (ml) = volume total (ml) de la solution reconstituée et diluée pour
administration ­ volume d'anidulafungine (ml) reconstituée
5. Transférer de façon aseptique les volumes requis calculés (ml) d'anidulafungine reconstituée
et de diluant de dextrose injectable à 5 %, USP ou de chlorure de sodium injectable à 0,9 %,
USP (solution saline normale) dans une seringue pour perfusion ou une poche pour perfusion
IV nécessaire à l'administration.
A usage unique. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation
locale en vigueur.