Dynastat 40 mg

ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Dynastat 40 mg poudre pour solution injectable
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon contient 40 mg de parécoxib (sous forme de 42,36 mg de parécoxib sodium). Après
reconstitution, la concentration en parécoxib est de 20 mg/ml. 2 ml de solution reconstituée
contiennent 40 mg de parécoxib.
Excipient à effet notoire ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose.
Après reconstitution avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), Dynastat contient
approximativement 0,44 mmol de sodium par flacon.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour solution injectable (poudre pour injection).
Poudre blanche à blanchâtre
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Traitement à court terme des douleurs post-opératoires chez les adultes.
La décision de prescrire un inhibiteur sélectif de la cyclo-oxygénase-2 (COX-2) doit être basée sur
l’évaluation de l’ensemble des risques spécifiques à chaque patient (voir rubriques 4.3 et 4.4).
4.2
Posologie et mode d’administration
Posologie
La dose recommandée est de 40 mg administrée par voie intraveineuse (IV) ou intramusculaire (IM),
suivie toutes les 6 à 12 heures d’une administration de 20 mg ou 40 mg en fonction des besoins, sans
dépasser 80 mg/jour.
Le risque cardio-vasculaire lié aux inhibiteurs spécifiques de cyclo-oxygénase-2 (COX-2) pouvant
augmenter avec la dose et la durée d’utilisation, il convient d’administrer le traitement pendant la
durée la plus courte nécessaire au soulagement des symptômes et à la dose la plus faible possible.
L’expérience clinique pour des traitements par Dynastat de plus de 3 jours est limitée (voir
rubrique 5.1).
Utilisation concomitante avec les analgésiques opioïdes
Les analgésiques opioïdes peuvent être utilisés en même temps que le parécoxib en suivant la
posologie indiquée dans le paragraphe ci-dessus. Lors de toutes les évaluations cliniques, le parécoxib
a été administré à intervalles fixes, tandis que les opiacés ont été administrés à la demande.
Personnes âgées
Aucune adaptation posologique n’est généralement requise pour les sujets âgés (> 65 ans). Cependant,
chez les sujets âgés dont le poids corporel est inférieur à 50 kg, le traitement doit être initié à la moitié
de la dose usuelle recommandée de Dynastat et la dose maximale journalière doit être réduite à 40 mg
(voir rubrique 5.2).
2
Insuffisance hépatique
Il n’existe pas de données cliniques chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère
(score de Child-Pugh
10),
en conséquence l’utilisation est contre-indiquée chez ces patients (voir
rubriques 4.3 et 5.2). Aucune adaptation posologique n’est généralement requise chez les patients
présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh 5-6). Dynastat doit être administré
avec précaution, à la moitié de la dose usuelle recommandée chez les patients présentant une
insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh 7-9) et la dose maximale journalière devra être
réduite à 40 mg.
Insuffisance rénale
Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) ou qui
pourraient être prédisposés à des rétentions liquidiennes, le parécoxib doit être initié à la dose la plus
faible recommandée (20 mg) et la fonction rénale des patients doit être étroitement surveillée (voir
rubriques 4.4 et 5.2). Sur la base des paramètres pharmacocinétiques, aucune adaptation posologique
n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la
créatinine entre 30 et 80 ml/min).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité du parécoxib chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont
pas été établies. Aucune donnée n’est disponible. L’utilisation du parécoxib n’est donc pas
recommandée chez ces patients.
Mode d’administration
L’injection IV en bolus peut être faite rapidement et directement dans une veine ou dans une voie
veineuse existante. L’injection IM doit être faite lentement et profondément dans le muscle. Pour les
instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
Il peut apparaître une précipitation lorsque Dynastat est associé en solution avec d’autres médicaments
et de ce fait Dynastat ne doit pas être mélangé avec un autre médicament, aussi bien pendant la
reconstitution que pendant l’injection. Chez les patients dont une même tubulure de perfusion est
utilisée pour injecter un autre médicament, celle-ci doit être rincée avant et après l’injection de
Dynastat avec une solution de compatibilité connue.
Après reconstitution avec les solvants appropriés, Dynastat ne peut
uniquement
être injecté par voie
IV ou IM, ou dans des tubulures de perfusion qu’avec les produits suivants:
une solution injectable/pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%)
une solution pour perfusion de glucose à 50 mg/ml (5%)
une solution injectable/pour perfusion de chlorure de sodium à 4,5 mg/ml (0,45%) et de glucose
à 50 mg/ml (5%)
ou
une solution pour injection de Ringer-Lactate.
L’injection concomitante dans les tubulures de perfusion de glucose à 50 mg/ml (5%) dans une
solution de Ringer-Lactate pour injection, ou d’autres solutions IV non listées ci- dessus, n’est
pas
recommandée du fait d’une précipitation possible de la solution.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Antécédents de réactions allergiques médicamenteuses graves de tout type, en particulier de réactions
cutanées telles que syndrome de Stevens-Johnson, syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec
éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS), nécrolyse épidermique toxique, érythème
polymorphe ou patients souffrant d’hypersensibilité connue aux sulfamides (voir rubriques 4.4 et 4.8).
3
Ulcère peptique évolutif ou saignement gastro-intestinal (GI).
Patients ayant des antécédents d’asthme, de rhinite aiguë, de polypes nasaux, d’œdème de Quincke,
d’urticaire ou d’autres réactions de type allergique déclenchés par la prise d’acide acétylsalicylique ou
d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) y compris les inhibiteurs de la COX-2.
Troisième trimestre de la grossesse et allaitement (voir rubriques 4.6 et 5.3).
Insuffisance hépatique sévère (albumine sérique < 25 g/l ou score de Child-Pugh
10).
Maladie inflammatoire de l’intestin.
Insuffisance cardiaque congestive (NYHA II-IV).
Traitement de la douleur post-opératoire après pontage coronaire (voir rubriques 4.8 et 5.1).
Cardiopathie ischémique avérée, artériopathie périphérique et/ou antécédent d'accident vasculaire
cérébral (y compris l’accident ischémique transitoire).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Dynastat a été étudié en chirurgie dentaire, orthopédique, gynécologique (principalement
hystérectomie) et après pontage coronarien. Il y a des données limitées dans les autres types de
chirurgie, par exemple gastro-intestinale ou urologique (voir rubrique 5.1).
Les modes d’administration autres que IV ou IM (par exemple intra-articulaire ou intrathécal) n’ont
pas été étudiés et ne doivent pas être utilisés.
En raison de la possibilité d'effets indésirables accrus à des doses relativement élevées liés à
l’utilisation de parécoxib, d’autres inhibiteurs de la COX 2 et des AINS, un contrôle des patients
traités par le parécoxib s'impose après augmentation de la posologie et, en cas d’inefficacité, d'autres
options thérapeutiques devront être envisagées (voir rubrique 4.2). L’expérience clinique d’un
traitement de plus de 3 jours avec Dynastat est limitée (voir rubrique 5.1).
Au cours du traitement, en cas d’atteinte d’un des organes mentionnés ci-dessous, les mesures
appropriées doivent être prises et l’arrêt du traitement envisagé.
Effets cardiovasculaires
Les inhibiteurs de la COX-2 ont été associés à un risque accru d’effets cardiovasculaires et
thrombotiques lors d’un traitement au long cours. Ni l’ampleur exacte du risque associé à une dose
unique, ni la durée précise du traitement associée à l’augmentation du risque n’ont été déterminées.
Les patients présentant des facteurs de risque significatifs d’événements cardiovasculaires (par
exemple, hypertension, hyperlipidémie, diabète, tabagisme) devront être traités avec le parécoxib
uniquement après une évaluation approfondie (voir rubrique 5.1).
Des mesures appropriées seront prises et l’arrêt du traitement par le parécoxib doit être envisagé s’il
existe une preuve clinique de détérioration symptomatique de l’état de ces patients. Dynastat n’a pas
été étudié dans les protocoles de revascularisation cardiovasculaire autres que ceux utilisés lors de
pontages coronariens. Des études cliniques effectuées dans d’autres types de chirurgie que le pontage
coronarien ont inclus des patients avec un score American Society of Anaesthesiology (ASA) de I-III
seulement.
4
Acide acétylsalicylique et autres AINS
En raison de leur absence d'effets anti-plaquettaires, les inhibiteurs de la COX-2 ne peuvent se
substituer à l'acide acétylsalicylique dans la prévention des maladies cardiovasculaires
thromboemboliques. Par conséquent, les traitements anti-agrégants plaquettaires ne doivent pas être
arrêtés (voir rubrique 5.1). Des précautions doivent être prises lors de l’administration concomitante de
Dynastat avec la warfarine ou avec d’autres anticoagulants oraux (voir rubrique 4.5). L'utilisation
concomitante de parécoxib et d'un AINS autre que l'aspirine doit être évitée.
Dynastat peut masquer une fièvre et d’autres signes d’inflammation (voir rubrique 5.1). Dans des cas
isolés, une aggravation de l’infection des tissus mous a été décrite lors de l'utilisation des AINS et dans
des études pré-cliniques avec Dynastat (voir rubrique 5.3). Un suivi attentif de la suture devra être
effectué chez les patients opérés recevant Dynastat afin de surveiller les signes d'infection.
Effets gastro-intestinaux
Des complications gastro-intestinales (GI) hautes, (perforations, ulcères ou hémorragies [PUH]),
parfois fatales, ont été observées chez des patients traités par parécoxib. La prudence sera de rigueur
lors du traitement des patients les plus à risque de développer une complication gastro-intestinale avec
les AINS : les sujets âgés, ou les patients ayant des antécédents de maladie gastro-intestinale tels
qu’ulcère et hémorragie GI, ou les patients également traités par de l'acide acétylsalicylique. La classe
des AINS est également associée à des complications GI accrues en cas d’administration concomitante
avec des glucocorticoïdes, des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, d’autres
médicaments anti-plaquettaires, d’autres AINS ou les patients consommant de l’alcool. Il existe une
majoration du risque d'effets indésirables gastro-intestinaux (ulcération gastro-intestinale ou autres
complications gastro-intestinales) lorsque le parécoxib est utilisé en association avec l’acide
acétylsalicylique (même à de faibles posologies).
Réactions cutanées
Des réactions cutanées graves, dont certaines d’évolution fatale, incluant des érythèmes polymorphes,
des dermatites exfoliatives, des syndromes de Stevens-Johnson, ont été rapportées depuis sa
commercialisation chez des patients recevant du parécoxib.
De plus, des cas de nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) d’évolution fatale ont été
rapportés chez des patients recevant du valdécoxib (métabolite actif du parécoxib) depuis sa
commercialisation et ne peuvent être exclus pour le parécoxib (voir rubrique 4.8). Sur la base d’autres
réactions cutanées graves rapportées suite à la prise de célécoxib et de valdécoxib, la survenue d’un
syndrome DRESS est possible suite à la prise de parécoxib. Le risque de survenue de ces effets
semble être le plus élevé en début de traitement, l’apparition de ces effets se situant dans la majorité
des cas au cours du premier mois de traitement.
Des mesures appropriées, par exemple consultations supplémentaires, devront être prises par le
médecin afin de surveiller toute réaction cutanée grave sous traitement. Les patients doivent être
avertis de rapporter immédiatement tout événement cutané nouveau à leur médecin.
Le parécoxib doit être arrêté dès les premiers signes de rash cutané, de lésions des muqueuses ou de
tout autre signe d’hypersensibilité. Les réactions cutanées graves sont connues pour apparaître avec
les AINS, incluant les inhibiteurs sélectifs de la COX-2, aussi bien qu’avec d’autres médicaments.
Cependant, le nombre d’événements cutanés graves rapportés semble être plus élevé pour le
valdécoxib (métabolite actif du parécoxib) que pour les autres inhibiteurs sélectifs de la COX-2. Les
patients présentant des antécédents d'allergie aux sulfamides peuvent être sujets à un risque accru de
réactions cutanées (voir rubrique 4.3). Les patients sans antécédent d’allergie aux sulfamides peuvent
également présenter un risque de réactions cutanées graves.
Hypersensibilité
Des réactions d’hypersensibilité (anaphylaxie et œdème de Quincke) ont été rapportées lors de la
commercialisation du valdécoxib et du parécoxib (voir rubrique 4.8). Certaines de ces réactions sont
survenues chez des patients présentant des antécédents d’allergie aux sulfamides (voir rubrique 4.3).
Le parécoxib devra être arrêté dès les premiers signes d'hypersensibilité.
5
Depuis la commercialisation, des cas d’hypotension sévère ont été rapportés juste après
l'administration de parécoxib. Certains de ces cas sont survenus sans d'autres signes d'anaphylaxie. Le
médecin doit être préparé à traiter une hypotension sévère.
Rétention hydrique, œdème, insuffisance rénale
Comme avec d'autres médicaments connus pour inhiber la synthèse des prostaglandines, une rétention
hydrique et des œdèmes ont été observés chez des patients traités par le parécoxib. Par conséquent, le
parécoxib devra être administré avec précaution chez les patients présentant une fonction cardiaque
altérée, un œdème préexistant ou tout autre condition prédisposant à, ou aggravée par, une rétention
hydrique, y compris les patients recevant un traitement diurétique ou présentant un risque
d’hypovolémie. En cas de dégradation cliniquement significative de l’état du patient, des mesures
appropriées, y compris une interruption du traitement par le parécoxib, doivent être prises.
Depuis la commercialisation, des cas d’insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez les patients
recevant du parécoxib (voir rubrique 4.8). L’inhibition de la synthèse des prostaglandines pouvant
conduire à une détérioration de la fonction rénale et à une rétention hydrique, des précautions devront
être prises lors de l’administration de Dynastat chez les patients présentant une altération de la
fonction rénale (voir rubrique 4.2) ou une hypertension, ou chez les patients présentant une fonction
cardiaque ou hépatique altérée ou d’autres états favorisant une rétention hydrique.
Des précautions devront être prises lors de l’initiation du traitement par Dynastat chez des patients
présentant une déshydratation. Il est recommandé dans ce cas de commencer par réhydrater le patient
avant d’initier le traitement par Dynastat.
Hypertension
Comme tous les AINS, le parécoxib peut entraîner l’apparition d’une hypertension ou l’aggravation
d’une hypertension préexistante, les deux pouvant augmenter l'incidence d'événements
cardiovasculaires. Le parécoxibdoit être utilisé avec précaution chez les patients atteints
d’hypertension. Une surveillance étroite de la pression artérielle au début du traitement par parécoxib
puis au cours du traitement doit donc être effectuée. Si la pression sanguine augmente
significativement, un autre traitement devra être envisagé.
Insuffisance hépatique
Dynastat devra être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique
modérée (score de Child-Pugh 7-9) (voir rubrique 4.2).
Utilisation avec des Anticoagulants Oraux
L’utilisation concomitante d’AINS et d’anticoagulants oraux augmente le risque de saignement.
Les anticoagulants oraux comprennent les anticoagulants oraux de type warfarine/coumarine et
les nouveaux anticoagulants oraux (par exemple apixaban, dabigatran et rivaroxaban) (voir
rubrique 4.5).
Teneur en sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par mL, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Interactions pharmacodynamiques
Le traitement anticoagulant doit être surveillé, particulièrement pendant les premiers jours suivant
l'instauration du traitement par Dynastat, chez les patients recevant de la warfarine ou d’autres
anticoagulants, ces patients présentant un risque accru de complications hémorragiques. Pour cette
raison, la prise d'anticoagulants oraux doit s'accompagner d'une étroite surveillance du taux de
prothrombine et de l’INR des patients, principalement lors des premiers jours suivant l’initiation du
traitement par parécoxib ou lors d'un changement de la posologie du parécoxib (voir rubrique 4.4).
6
Dynastat n'a pas d'effet sur l'inhibition de l'agrégation plaquettaire ou sur le temps de saignement
induits par l'acide acétylsalicylique. Des essais cliniques ont montré que Dynastat peut être prescrit
avec de faibles doses d’acide acétylsalicylique (325 mg). Dans les études soumises, comme avec
d’autres AINS, un risque augmenté d’ulcération gastro-intestinale ou d’autres complications
gastro-intestinales a été mis en évidence lors de l’administration concomitante de faibles doses d’acide
acétylsalicylique, en comparaison à l’utilisation du parécoxib seul (voir rubrique 5.1).
L'administration concomitante de parécoxib et d’héparine n'a pas affecté les paramètres
pharmacodynamiques de l'héparine (temps de thromboplastine partiel activé) comparé à l'héparine
seule.
L’inhibition des prostaglandines par les AINS, y compris les inhibiteurs de la COX-2, est
susceptible de diminuer l’effet des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), des
antagonistes de l'angiotensine II, des bêtabloquants et des diurétiques. Cette interaction doit être
prise en compte chez les patients recevant du parécoxib de manière concomitante avec des IEC,
des antagonistes de l’angiotensine II, des bêtabloquants et des diurétiques.
Chez les patients âgés, les patients présentant une déplétion hydrique (y compris ceux sous traitement
diurétique) ou les patients dont la fonction rénale est altérée, l'administration concomitante d'AINS, y
compris d'inhibiteurs sélectifs de la COX-2, d'IEC ou d'antagonistes des récepteurs de
l'angiotensine II, peut conduire à un risque accru d’altération de la fonction rénale, pouvant aller
jusqu'à l'insuffisance rénale aiguë. Ces effets sont généralement réversibles.
Par conséquent, l’administration concomitante de ces médicaments doit se faire avec prudence. Les
patients doivent être bien hydratés et la nécessité de surveiller la fonction rénale devra être évaluée au
début du traitement concomitant et de façon régulière par la suite.
Une augmentation des effets néphrotoxiques de la ciclosporine et du tacrolimus a été suggérée lors de
la co-administration des AINS et de la ciclosporine ou du tacrolimus, due aux effets des AINS sur les
prostaglandines rénales. La fonction rénale doit être surveillée quand le parécoxib et l'un de ces
médicaments sont co-administrés.
Dynastat peut être co-administré avec les analgésiques opiacés. Au cours des essais cliniques, le
recours quotidien aux opiacés à la demande a été significativement réduit lorsque le parécoxib était
co-administré.
Effets d’autres médicaments sur la pharmacocinétique du parécoxib (ou de son métabolite actif, le
valdécoxib)
Le parécoxib est rapidement hydrolysé en son métabolite actif, le valdécoxib. Chez l’homme, les
études ont montré que le valdécoxib était principalement métabolisé par les isoenzymes
CYP3A4 et 2C9.
L’exposition plasmatique (ASC et C
max
) au valdécoxib est augmentée (respectivement de 62% et
de 19%) lors d’une co-administration avec le fluconazole (inhibiteur principalement du CYP2C9),
indiquant que la dose de parécoxib devra être diminuée chez les patients recevant du fluconazole.
L’exposition plasmatique (ASC et C
max
) au valdécoxib est augmentée (respectivement de 38% et
de 24%) lors d’une co-administration avec le kétoconazole (inhibiteur du CYP3A4) ; toutefois un
ajustement posologique ne sera généralement pas nécessaire chez les patients recevant du
kétoconazole.
L'effet de l'induction enzymatique n'a pas été étudié. Le métabolisme du valdécoxib peut être
augmenté lors de la co-administration avec des inducteurs enzymatiques tels que la rifampicine, la
phénytoïne, la carbamazépine ou la dexaméthasone.
7
Effets du parécoxib (ou de son métabolite actif, le valdécoxib) sur la pharmacocinétique d’autres
médicaments
Le traitement avec le valdécoxib (40 mg deux fois par jour pendant 7 jours) augmente de 3 fois les
concentrations plasmatiques de dextrométhorphane (substrat du CYP2D6). Aussi, des précautions
doivent être prises lors de la co-administration de Dynastat et de produits principalement métabolisés
par le CYP2D6 et qui ont une marge thérapeutique étroite (comme la flécaïnide, la propafénone et le
métoprolol).
L’exposition plasmatique à l’oméprazole (substrat du CYP2C19) 40 mg une fois par jour était
augmentée de 46% après l’administration de valdécoxib 40 mg deux fois par jour pendant 7 jours,
tandis que l’exposition plasmatique au valdécoxib était inchangée. Ces résultats indiquent que bien
que le valdécoxib ne soit pas métabolisé par CYP2C19, il peut être un inhibiteur de cette isoenzyme.
Aussi, des précautions doivent être prises lors de l’administration de Dynastat avec des médicaments
connus pour être des substrats du CYP2C19 (comme la phénytoïne, le diazépam ou l’imipramine).
Dans deux études d’interaction pharmacocinétique chez des patients souffrant de polyarthrite
rhumatoïde et recevant chaque semaine une dose constante de méthotrexate (5 à 20 mg/semaine, en
dose unique, par voie orale ou intramusculaire), le valdécoxib administré par voie orale (10 mg
deux fois par jour ou 40 mg deux fois par jour) n’a eu que peu ou pas d’effet sur les concentrations
plasmatiques du méthotrexate à l’état d’équilibre. Cependant, il est recommandé de faire preuve de
prudence lorsque le méthotrexate est administré en même temps que des AINS, car l’administration
d’AINS peut entraîner une augmentation des taux plasmatiques de méthotrexate. Un suivi adéquat de
la toxicité liée au méthotrexate doit être envisagé lors de l'association du parécoxib et du méthotrexate.
La co-administration de valdécoxib et de lithium a entraîné une baisse significative de la clairance
sérique du lithium (25%) et de la clairance rénale (30%) avec une augmentation de 34% de
l’exposition sérique comparativement au lithium seul. La lithémie devra être étroitement surveillée
lors de l’initiation ou de la modification du traitement par le parécoxib chez les patients recevant du
lithium.
La co-administration de valdécoxib avec le glibenclamide (substrat du CYP3A4) n’a affecté ni la
pharmacocinétique (exposition) ni la pharmacodynamie (glycémie, insulinémie) du glibenclamide.
Anesthésiques injectables
L’administration conjointe de 40 mg de parécoxib IV avec le propofol (substrat du CYP2C9) ou avec
le midazolam (substrat du CYP3A4) n’a affecté ni les paramètres pharmacocinétiques (métabolisme et
exposition), ni les paramètres pharmacodynamiques (effets sur l'EEG, les tests psychomoteurs et la
sortie de sédation) du propofol IV ou du midazolam IV. De plus, l'administration conjointe de
valdécoxib n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur le métabolisme hépatique ou intestinal induit
par le CYP3A4 du midazolam administré par voie orale. L'administration IV de parécoxib 40 mg n'a
pas eu d'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du fentanyl IV ou de l'alfentanil IV
(substrats du CYP3A4).
Anesthésiques inhalés
Aucune étude formelle d'interaction n'a été réalisée. Dans les études menées en chirurgie dans
lesquelles le parécoxib était administré en pré-opératoire, aucune interaction pharmacodynamique n’a
été observée chez les patients recevant le parécoxib et les anesthésiques inhalés : protoxyde d’azote et
isoflurane (voir rubrique 5.1).
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Le parécoxib est susceptible d'être à l'origine d’effets délétères graves pour l'enfant lorsqu'il est
administré pendant le dernier trimestre de la grossesse. En effet, Dynastat, comme tous les inhibiteurs
de la synthèse des prostaglandines, peut entraîner une fermeture prématurée du canal artériel ou une
inertie utérine (voir rubriques 4.3, 5.1 et 5.3).
8
L’utilisation d’AINS pendant le deuxième ou le troisième trimestre de la grossesse, peut entraîner une
atteinte fonctionnelle rénale chez le fœtus pouvant conduire à une réduction du volume du liquide
amniotique ou un oligoamnios dans les cas graves. Ces effets peuvent survenir rapidement après
l’initiation du traitement et sont généralement réversibles à l’arrêt. Les femmes enceintes traitées par
AINS doivent être étroitement surveillées pour le volume du liquide amniotique.
Dynastat est contre-indiqué pendant le troisième trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.3).
Il n’y a pas de données suffisantes sur l’utilisation du parécoxib chez la femme enceinte ou pendant le
travail. Toutefois, l'inhibition de la synthèse des prostaglandines peut avoir un effet délétère sur la
grossesse. Les résultats d'études épidémiologiques suggèrent un risque accru d'avortement spontané
après l'utilisation d'inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines en début de grossesse. Chez l'animal,
l'administration d'inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines, dont le parécoxib, s'est avérée
entraîner une augmentation des pertes pré-et post-implantatoires et de la mortalité embryo-fœtale (voir
rubriques 5.1 et 5.3). Dynastat ne doit pas être utilisé au cours du premier et du deuxième trimestre de
la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
L’administration d’une dose unique de parécoxib à des femmes allaitant après une césarienne a
entraîné le passage dans le lait maternel d’une quantité relativement faible de parécoxib et de son
métabolite actif le valdécoxib, ce qui a entrainé l’administration d’une faible dose relative pour le
nourrisson (environ 1% de la dose maternelle ajustée pour le poids). Dynastat ne devra pas être
administré chez la femme qui allaite (voir rubriques 4.3).
Fertilité
Comme pour tout médicament inhibant la synthèse de cyclooxygénase/prostaglandine, l'utilisation de
Dynastat n'est pas recommandée chez les femmes envisageant une grossesse (voir rubriques 4.3, 5.1
et 5.3).
En raison de leur mécanisme d'action, l'utilisation des AINS peut retarder ou empêcher la rupture des
follicules ovariens, un processus qui a été associé à une infertilité réversible chez certaines femmes.
Chez les femmes ayant des difficultés à concevoir ou qui subissent des examens pour un bilan
d'infertilité, l'arrêt des AINS, y compris de Dynastat, doit être envisagé.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les patients présentant des étourdissements, des vertiges ou une somnolence après l’administration de
Dynastat devront s’abstenir de conduire ou d’utiliser des machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
L’effet indésirable le plus fréquent pour Dynastat est la nausée. Les effets indésirables les plus graves
arrivent peu fréquemment à rarement, et incluent des événements cardiovasculaires tels qu’infarctus
du myocarde et hypotension sévère, ainsi que des réactions d'hypersensibilité telles qu’anaphylaxie,
angiœdème et réactions cutanées sévères.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été rapportés chez des patients ayant reçu du parécoxib (N = 5402)
lors de 28 essais cliniques contrôlés versus placebo. Les effets indésirables rapportés depuis la
commercialisation ont été inclus avec une « fréquence indéterminée » car la fréquence de ces effets ne
peut pas être estimée sur la base des données disponibles. Dans chaque groupe de fréquence, les effets
indésirables sont présentés suivant la classification MedDRA et par ordre décroissant de sévérité.
9
Fréquence des effets indésirables
Très
Fréquents
Peu fréquents (
1/1000
fréquents
(
1/100 à
à < 1/100)
(
1/10)
< 1/10)
Infections et infestations
Pharyngite,
Drainage séreux anormal
ostéite
de la plaie sternale,
alvéolaire
infection de plaie
(alvéolite)
Affections hématologiques et du système lymphatique
Anémie
Thrombocytopénie
postopératoire
Affections du système immunitaire
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Hypokaliémie
Hyperglycémie, anorexie
Affections psychiatriques
Agitation,
insomnie
Affections du système nerveux central et périphérique
Hypoesthésie,
Troubles vasculaires
étourdissement cérébraux
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Douleur auriculaire
Affections cardiaques
Infarctus du myocarde,
bradycardie
Rares
(
1/10 000 à
<1/1000)
Fréquence
indéterminée
Réaction
anaphylactoïde
Collapsus
circulatoire,
insuffisance
cardiaque congestive,
tachycardie
Affections vasculaires (extracardiaques)
Hypertension,
Hypertension
hypotension
(aggravation),
hypotension
orthostatique
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Insuffisance
Embolie pulmonaire
respiratoire
Affections gastro-intestinales
Nausée
Douleur
Ulcération
abdominale,
gastroduodénale, reflux
vomissement,
gastro-œsophagien,
constipation,
bouche sèche, bruits
dyspepsie,
gastro-intestinaux
flatulences
anormaux
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Prurit,
Ecchymose, éruption
hyperhidrose
cutanée, urticaire
Dyspnée
Pancréatite,
œsophagite,
œdème de la
bouche
(gonflement
péribuccal)
Syndrome de
Stevens-Johnson,
érythème
polymorphe,
dermatite exfoliative
Affections musculosquelettiques et systémiques
Douleurs
Arthralgie
dorsales
10
Fréquence des effets indésirables
Très
Fréquents
Peu fréquents (
1/1000
fréquents
(
1/100 à
à < 1/100)
(
1/10)
< 1/10)
Affections du rein et des voies urinaires
Oligurie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Oedèmes
Asthénie, douleur au site
périphériques
d’injection, réaction au
site d’injection
Investigations
Elévation de la créatinine
phosphokinase, élévation
de la lactate
déshydrogénase,
élévation des ASAT,
élévation des ALAT,
élévation de l’urée
sanguine
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Complications
post-procédurales (peau)
Elévation de la
créatinine
sanguine
Rares
(
1/10 000 à
<1/1000)
Insuffisance
rénale aiguë
Fréquence
indéterminée
Insuffisance rénale
Réactions
d’hypersensibilité
incluant anaphylaxie
et œdème de Quincke
Description de certains effets indésirables
Des nécrolyses épidermiques toxiques ont été rapportées avec le valdécoxib lors de sa
commercialisation (voir rubrique 4.4) et ne peuvent être exclues pour le parécoxib. De plus, les rares
événements indésirables sévères suivants ont été rapportés lors de l'utilisation des AINS et ne peuvent
pas être écartés pour Dynastat : bronchospasme et hépatite.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Les cas de surdosage rapportés avec le parécoxib ont été associés à des effets indésirables déjà décrits
pour les doses recommandées de parécoxib.
En cas de surdosage aigu, les patients devront bénéficier d'un traitement symptomatique. Il n’existe
pas d’antidotes spécifiques. Le parécoxib est un précurseur du valdécoxib. Le valdécoxib n’est pas
éliminé par hémodialyse. Une diurèse ou une alcalinisation des urines ne devrait pas être utile en
raison de la forte liaison aux protéines du valdécoxib.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiinflammatoires et antirhumatismaux, Coxibs, Code ATC :
M01AH04.
Le parécoxib est une prodrogue du valdécoxib. Le valdécoxib est un inhibiteur oral, sélectif de la
COX-2 aux doses utilisées en clinique. La cyclo-oxygénase est responsable de la synthèse des
11
prostaglandines. Deux isoformes, COX-1 et COX-2, ont été identifiées. La
cyclo-oxygénase-2 (COX-2) est l’isoforme de l’enzyme induite par des stimuli pro-inflammatoires et
est admise comme étant le principal responsable de la synthèse des médiateurs prostanoïdes de la
douleur, de l’inflammation et de la fièvre. La COX-2 est également impliquée dans l’ovulation,
l’implantation et la fermeture du canal artériel, la régulation de la fonction rénale, et certaines
fonctions du SNC (induction de la fièvre, perception de la douleur et fonction cognitive). Elle pourrait
également jouer un rôle dans la cicatrisation des ulcères. La COX-2 a été mise en évidence dans les
tissus autour des ulcères gastriques chez l’homme mais son implication dans la cicatrisation des
ulcères n’a pas été établie.
La différence d'activité antiplaquettaire entre certains AINS inhibiteurs de la COX-1 et les inhibiteurs
sélectifs de la COX-2 peut avoir une signification clinique chez les patients à risque de réactions
thromboemboliques. Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 réduisent la formation de prostacycline
systémique (et par conséquent, possiblement endothéliale), sans altérer le thromboxane plaquettaire.
La pertinence clinique de ces observations n'a pas été établie.
Le parécoxib a été utilisé au cours de diverses interventions chirurgicales majeures et mineures.
L'efficacité de Dynastat a été établie dans des études de douleur chirurgicale dentaire, gynécologique
(hystérectomie), orthopédique (prothèse du genou et de la hanche) et au cours du pontage coronaire.
La première sensation d'analgésie est apparue dans les 7-13 minutes, une analgésie cliniquement
significative apparaissant dans les 23-39 minutes. Le pic d'activité est survenu dans les 2 heures qui
ont suivi l'administration d'une dose unique de 40 mg IV ou IM de Dynastat. L'amplitude de
l'analgésie de la dose de 40 mg était comparable à celle du kétorolac 60 mg IM ou du kétorolac 30 mg
IV. Après une dose unique, la durée de l’analgésie était dépendante de la dose et du modèle clinique
de douleur, et allait de 6 à plus de 12 heures.
Utilisation du parécoxib au-delà de 3 jours
La plupart des essais ont été conçus pour l’administration du parécoxib jusqu’à 3 jours. Les données
issues de 3 essais contrôlés
versus
placebo et randomisés, au cours desquels les protocoles ont autorisé
l’administration du traitement par parécoxib au-delà de 3 jours ont été combinées et analysées. Dans
l’analyse combinée de 676 patients, 318 patients ont reçu le placebo et 358 patients ont reçu du
parécoxib. Parmi les patients traités par parécoxib, 317 patients ont reçu du parécoxib jusqu’à 4 jours,
32 patients jusqu’à 5 jours, tandis que seulement 8 patients ont été traités jusqu’à 6 jours et 1 patient
pendant 7 jours ou plus. Parmi les patients recevant le placebo, 270 patients ont reçu le placebo
jusqu’à 4 jours, 43 patients jusqu’à 5 jours, tandis que seulement 3 patients ont été traités jusqu’à
6 jours et 2 patients pendant 7 jours ou plus. Les caractéristiques démographiques des deux groupes
étaient similaires. La durée moyenne (ET) du traitement a été de 4,1 (0,4) jours pour le parécoxib et de
4,2 (0,5) jours pour le placebo, l’intervalle a été de 4-7 jours pour le parécoxib et de 4-9 jours pour le
placebo. La survenue d’effets indésirables chez les patients recevant du parécoxib pendant 4-7 jours
(durée médiane de 4 jours) a été faible après le troisième jour de traitement et similaire à celle du
placebo.
Effets d’épargne morphinique
Au cours d’une étude de chirurgie orthopédique et de chirurgie générale contrôlée contre placebo
(n = 1 050), les patients ont reçu Dynastat à une dose parentérale initiale de 40 mg en IV, suivie
par 20 mg deux fois par jour pendant au moins 72 heures, en plus des soins standards incluant la prise
supplémentaire d’opiacés contrôlée par les patients. La réduction de l’utilisation d’opiacés avec le
traitement par Dynastat les 2
e
et 3e jours a été de 7,2 mg et 2,8 mg (37 % et 28 % respectivement).
Cette réduction de l’utilisation d’opiacés s’est accompagnée d’une diminution significative de
l’inconfort lié aux symptômes dus aux opiacés rapportée par les patients. Un plus grand soulagement
de la douleur a été démontré comparativement aux opiacés seuls. Des études supplémentaires réalisées
dans d’autres contextes chirurgicaux ont permis de faire des observations similaires. On ne dispose pas
de données indiquant un nombre global d’effets indésirables moins élevé lors de l’utilisation de
parécoxib comparativement au placébo, lorsqu’administré en association avec les opiacés.
12
Etudes gastro-intestinales
Dans les études endoscopiques de courte durée (7 jours) chez le volontaire sain jeune et âgé (65 ans)
l'incidence des ulcères gastro-duodénaux ou des érosions après administration de Dynastat (5-21%),
bien que supérieure au placebo (5-12%), restait significativement inférieure à l’incidence observée
avec les AINS (66-90%).
Études de tolérance postopératoires après pontage coronaire
En complément de la notification spontanée des événements indésirables, un certain nombre
d’événements, prédéterminés par un comité d’experts indépendant, ont été examinés dans deux études
de tolérance contrôlées contre placebo. Dans ces études, les patients ont reçu du parécoxib pendant au
moins 3 jours, suivi d’une administration orale de valdécoxib sur une durée totale de 10 à 14 jours.
Tous les patients ont reçu les soins antalgiques standards au cours des études.
Les patients étaient traités par acide acétylsalicylique à faible dose avant la randomisation et pendant
toute la durée des deux études après pontage coronaire.
La première étude après pontage coronaire a été réalisée sur 14 jours, en double aveugle, contrôlée
contre placebo, chez des patients traités par parécoxib IV 40 mg deux fois par jour pendant au
moins 3 jours, suivi d’un traitement par valdécoxib 40 mg deux fois par jour (pour le groupe parécoxib
/valdécoxib, n=311) ou par placebo (pour le groupe placebo / placebo, n=151). Neuf événements
indésirables prédéterminés ont été évalués (événements cardiovasculaires thromboemboliques,
péricardite, nouvelle apparition ou exacerbation d’insuffisance cardiaque congestive, trouble de la
fonction rénale / insuffisance rénale, complications hautes d’ulcère gastro-intestinal, hémorragies
importantes non gastro-intestinales, infections, complications pulmonaires non infectieuses et décès).
L’incidence des événements cardiovasculaires / thromboemboliques (infarctus du myocarde, ischémie,
accident vasculaire cérébral, thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire) était
significativement plus élevée (p < 0,05) dans le groupe parécoxib / valdécoxib que dans le groupe
placebo / placebo pendant la période de traitement par voie IV (2,2 % et 0,0 % respectivement) et
pendant la durée totale de l’étude (4,8 % et 1,3 % respectivement). Un taux plus élevé de
complications des plaies chirurgicales (concernant principalement la plaie sternale) a été observé dans
le groupe parécoxib/valdécoxib.
Dans la seconde étude après pontage coronaire, quatre événements prédéterminés ont été évalués
(événements cardiovasculaires / thromboemboliques, trouble de la fonction rénale / insuffisance
rénale ; ulcère / hémorragie gastro-intestinaux hauts; complication de la plaie chirurgicale).
Les patients étaient randomisés dans les 24 heures après le pontage coronaire et ont reçu :
soit une dose initiale de parécoxib de 40 mg IV puis 20 mg IV toutes les 12 heures pendant au
moins 3 jours, suivi d’une administration orale de valdécoxib (20 mg toutes les 12 heures) pour
la période restante sur les 10 jours de traitement (n = 544);
soit placebo IV suivi d’une administration orale de valdécoxib (n = 544)
ou placebo IV suivi d’une administration orale de placebo (n = 548).
L’incidence des événements cardiovasculaires / thromboemboliques a été significativement plus
élevée (p = 0,033) dans le groupe parécoxib/valdécoxib (2,0 %) par rapport au groupe de traitement
placebo / placebo (0,5 %).
Le traitement par placebo / valdécoxib était également associé à une incidence supérieure
d’événements CV thromboemboliques que le traitement par placebo mais cette différence n’a pas
atteint le seuil de significativité statistique. Trois des six cas d’événements cardiovasculaires
thromboemboliques du groupe placebo / valdécoxib sont survenus pendant la période de traitement par
placebo ; valdécoxib n’a pas été administré à ces patients. Les événements dont l’incidence était la
plus élevée dans les 3 groupes de traitement sont ceux des complications de la plaie chirurgicale,
incluant les infections chirurgicales profondes et les cicatrisations de la plaie sternale.
Aucune différence significative n’a été constatée entre les traitements actifs et le placebo pour les
autres événements pré-déterminés (trouble / insuffisance de la fonction rénale, complications hautes
d’ulcère gastro-intestinal ou complications de la plaie chirurgicale).
13
Etudes de tolérance en chirurgie générale
Dans une grande étude portant sur la chirurgie orthopédique/générale (N = 1 050), les patients ont reçu
une dose initiale de parécoxib 40 mg IV, puis :
20 mg IV toutes les 12 heures pendant au moins 3 jours, suivi de valdécoxib par voie orale
(20 mg toutes les 12 heures) (n = 525) pour la période restante sur les 10 jours de traitement;
ou placebo par voie IV suivi de placebo par voie orale (n = 525).
Chez ces patients après chirurgie, aucune différence significative n’a été constatée entre le groupe
parecoxib / valdecoxib comparativement au groupe placebo, en ce qui concerne le profil de tolérance
globale, incluant les 4 types d’événements pré-déterminés décrits ci-dessus pour la seconde étude
après pontage coronaire.
Etudes de la fonction plaquettaire
Dans une série de petites études à doses multiples chez le volontaire sain jeune et âgé, Dynastat 20 mg
ou 40 mg deux fois par jour n'a pas eu d'effet différent du placebo sur l'agrégation plaquettaire ou sur
les saignements. Chez les sujets jeunes, Dynastat 40 mg deux fois par jour n'a pas eu d'effet
cliniquement significatif sur l'inhibition de la fonction plaquettaire induite par l'acide acétylsalicylique
(voir rubrique 4.5).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Après une injection IV ou IM, le parécoxib est rapidement transformé en valdécoxib, la substance
pharmacologiquement active, par hydrolyse enzymatique au niveau du foie.
Absorption
L’exposition au valdécoxib après administration de doses uniques de Dynastat, mesurée à la fois par
l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) et le pic de
concentration (C
max
), est approximativement linéaire dans l’échelle des doses cliniques. L’ASC et la
C
max
après une administration deux fois par jour sont linéaires jusqu’à 50 mg IV et 20 mg IM. Les
concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre du valdécoxib sont atteintes dans les 4 jours après une
administration bi-quotidienne.
Après l’administration de doses uniques de 20 mg de parécoxib par voie IV et IM, la C
max
du
valdécoxib est atteinte approximativement en 30 minutes et en 1 heure, respectivement. L’exposition
au valdécoxib est similaire en terme de ASC et de C
max
après une administration IV et IM.
L'exposition au parécoxib est semblable en terme de ASC après administration IV ou IM. La C
max
moyenne du parécoxib après administration IM est inférieure à celle obtenue après bolus IV. Ceci est
dû à une absorption extravasculaire plus lente après administration IM. Ces diminutions n'ont pas été
considérées comme cliniquement significatives du fait que la C
max
du valdécoxib était similaire après
administration de parécoxib en IM et IV.
Distribution
Le volume de distribution du valdécoxib après administration IV est approximativement de 55 litres.
La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 98% sur l’échelle de concentrations obtenue avec
la plus forte dose recommandée, 80 mg/jour. Le valdécoxib, mais pas le parécoxib, est largement
distribué dans les érythrocytes.
Biotransformation
Le parécoxib est rapidement et presque complètement converti en valdécoxib et acide propionique
in
vivo
avec une demi-vie plasmatique d’environ 22 minutes. L’élimination du valdécoxib se fait par un
intense métabolisme hépatique mettant en œuvre différentes voies, incluant les isoenzymes des
cytochromes P450 (CYP)3A4 et CYP2C9 ainsi que par une glucuronidation (environ 20%) de l’entité
sulphonamide. Un métabolite hydroxylé du valdécoxib (via la voie CYP) a été identifié dans le plasma
humain comme étant un inhibiteur actif de la COX-2. Il représente environ 10% de la concentration en
valdécoxib ; du fait de la faible concentration de ce métabolite, celui-ci n’est pas considéré comme
contribuant à un effet clinique significatif après l’administration de doses thérapeutiques de parécoxib.
14
Élimination
Le valdécoxib est éliminé par métabolisme hépatique avec moins de 5% de valdécoxib inchangé
retrouvé dans les urines. Il n’y a pas de parécoxib inchangé détecté dans les urines et seules des traces
sont retrouvées dans les fèces. Environ 70% de la dose sont excrétés dans les urines sous forme de
métabolites inactifs. La clairance plasmatique (CL
p
) du valdécoxib est d’environ 6 l/h. Après
administration IV ou IM de parécoxib, la demi-vie d’élimination (t
1/2
) du valdécoxib est
d’environ 8 heures.
Personnes âgées
Dynastat a été administré à 335 patients âgés (65-96 ans) dans des études pharmacocinétiques et
thérapeutiques. Chez les volontaires sains âgés, la clairance orale apparente du valdécoxib était
réduite, résultant en une exposition plasmatique du valdécoxib supérieure de 40% comparée à celle des
volontaires sains jeunes. Après ajustement en fonction du poids corporel, l’exposition plasmatique du
valdécoxib à l’état d’équilibre chez les sujets âgés féminins était supérieure de 16% à celle trouvée
chez les sujets âgés masculins (voir rubrique 4.2).
Insuffisance rénale
Chez les patients présentant différents degrés d’insuffisance rénale, traités par 20 mg IV de Dynastat,
le parécoxib était rapidement éliminé du plasma. L’élimination du valdécoxib au niveau rénal n’étant
pas importante pour son devenir, aucun changement de la clairance du valdécoxib n’a été observé
même chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère ou chez des patients sous dialyse
(voir. rubrique 4.2 Posologie et mode d’administration).
Insuffisance hépatique
L’insuffisance hépatique modérée n’a pas entraîné de réduction ou d’augmentation de la conversion de
parécoxib en valdécoxib. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de
Child-Pugh 7-9), le traitement devra être initié à la moitié de la dose usuelle recommandée de Dynastat
et la dose maximale journalière devra être réduite à 40 mg, l’exposition au valdécoxib étant plus que
doublée (130%) chez ces patients. Il n'y a pas d'étude chez les patients présentant une insuffisance
hépatique sévère et en conséquence l’utilisation de Dynastat n’est pas recommandée chez les patients
présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 4.3).
5.3
Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme, d’après les études
conventionnelles de pharmacologie ou de toxicité à doses répétées correspondant à 2 fois l’exposition
maximale chez l'homme. Cependant, dans les études de toxicité à doses répétées chez le chien et le rat,
les expositions plasmatiques au valdécoxib (métabolite actif du parécoxib) correspondaient
approximativement à 0,8 fois l’exposition plasmatique chez le sujet âgé à la dose maximale
recommandée de 80 mg par jour. Des doses plus élevées ont été associées à une aggravation et un
retard de cicatrisation des infections cutanées, un effet qui est probablement associé à l'inhibition de
la COX-2.
Lors d’études de toxicité sur la reproduction chez le lapin, des pertes post-implantatoires, des
résorptions et retards de croissance pondérale foetale ont été observés à des doses ne produisant pas de
toxicité maternelle. Aucun effet du parécoxib sur la fertilité du mâle ou de la femelle n'a été rapporté
chez le rat.
Les effets du parécoxib n’ont pas été évalués lors de grossesses avancées ou lors des périodes pré- et
post-natales.
Après administration de parécoxib en dose unique par voie intraveineuse à des rates allaitantes, les
concentrations dans le lait du parécoxib, du valdécoxib et du métabolite actif du valdécoxib étaient
similaires à celles du plasma maternel.
Le potentiel cancérogène du parécoxib n’a pas été évalué.
15
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Phosphate disodique
Acide phosphorique et/ou hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH).
6.2
Incompatibilités
Ce médicament ne doit
pas
être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.
Dynastat et les opiacés ne doivent pas être administrés ensemble dans la même seringue.
L’utilisation d’une solution de Ringer-Lactate pour injection ou de glucose 50 mg/ml (5%) dans une
solution de Ringer-lactate pour injection pour la reconstitution entraîne la précipitation du parécoxib
dans la solution et n’est de ce fait
pas
recommandée.
L’utilisation d’eau pour préparation injectable n’est
pas
recommandée, la solution ainsi constituée
n’étant pas isotonique.
Dynastat ne doit pas être injecté dans une tubulure de perfusion délivrant tout autre médicament. La
tubulure de perfusion doit être rincée avant et après l’injection de Dynastat avec une solution de
compatibilité connue (voir rubrique 6.6).
L’injection dans les tubulures de perfusion délivrant du glucose à 50 mg/ml (5%) dans une solution de
Ringer-Lactate pour injection, ou d’autres solutions IV non listées en rubrique 6.6, n’est
pas
recommandée du fait d’une précipitation possible de la solution.
6.3
Durée de conservation
La durée de conservation de Dynastat avant reconstitution est de 3 ans.
La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation de la solution reconstituée, qui ne doit pas être
mise au réfrigérateur ou congelée, a été démontrée jusqu’à 24 heures à 25°C. Par conséquent, la durée
de conservation maximale à considérer pour le produit reconstitué est de 24 heures. Toutefois, à cause
de l’importance du risque d’infection microbiologique pour les produits injectables, la solution
reconstituée doit être utilisée immédiatement sauf en cas de reconstitution réalisée en conditions
d’asepsie dûment contrôlées et validées. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions
de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de
l’utilisateur et ne devraient pas excéder 12 heures à 25°C.
6.4
Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation avant reconstitution.
Pour les précautions particulières de conservation du médicament reconstitué voir rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Verre incolore de type I (5 ml) avec un bouchon en caoutchouc butyl scellé avec une capsule en
aluminium recouverte d'une capsule en polypropylène pourpre.
Dynastat est disponible en conditionnement de 10 flacons.
16
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
Dynastat doit être reconstitué avant usage. Dynastat ne contient pas de conservateur. Sa préparation
doit se faire selon une technique aseptique.
Solvants de reconstitution
Les solvants adaptés pour la reconstitution de Dynastat sont :
une solution injectable/pour perfusion de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%)
une solution glucosée pour perfusion à 50 mg/ml (5%)
une solution injectable/pour perfusion de chlorure de sodium à 4,5 mg/ml (0,45%) et de glucose
à 50 mg/ml (5%).
Procédé de reconstitution
Utiliser une technique aseptique pour la reconstitution du parécoxib lyophilisé (sous forme de
parécoxib). Retirer la capsule pourpre pour exposer la partie centrale du bouchon en caoutchouc du
flacon de 40 mg de parécoxib. Retirer avec une aiguille et une seringue stériles 2 ml d'un solvant
acceptable et insérer l'aiguille au travers de la partie centrale du bouchon en caoutchouc pour
transférer le solvant dans le flacon de 40 mg. Dissoudre la poudre complètement en agitant par rotation
modérée et vérifier le produit reconstitué avant utilisation. La totalité du contenu du flacon doit être
retirée pour une administration unique.
Après reconstitution, le liquide doit être une solution claire. Dynastat doit être inspecté visuellement
avant administration pour vérifier l’absence de particules et de décoloration. La solution ne doit pas
être utilisée si elle est décolorée ou trouble ou si des particules sont observées. Dynastat doit être
administré dans les 24 heures suivant sa reconstitution (voir rubrique 6.3) sinon il sera jeté.
Le produit reconstitué est isotonique.
Compatibilité des solutions avec les tubulures de perfusion
Après reconstitution avec les solvants appropriés, Dynastat peut
uniquement
être injecté par voie IV
ou IM, ou dans des tubulures de perfusion délivrant :
une solution injectable/pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%)
une solution pour perfusion de glucose à 50 mg/ml (5%)
une solution injectable/pour perfusion de chlorure de sodium à 4,5 mg/ml (0,45%) et de glucose
à 50 mg/ml (5%)
ou
une solution pour injection Ringer-Lactate.
Pour usage unique seulement. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément
à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/02/209/005
17
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 22 Mars 2002
Date du dernier renouvellement : 24 Janvier 2012
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/.
18
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Dynastat 40 mg poudre et solvant pour solution injectable
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Flacon de poudre: chaque flacon contient 40 mg de parécoxib (sous forme de 42,36 mg de parécoxib
sodium). Après reconstitution, la concentration en parécoxib est de 20 mg/ml. 2 ml de solution
reconstituée contiennent 40 mg de parécoxib.
Excipient à effet notoire ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose.
Après reconstitution avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), Dynastat contient
approximativement 0,44 mmol de sodium par flacon.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre et solvant pour solution injectable (poudre pour injection)
Poudre blanche à blanchâtre
Solvant : solution limpide et incolore
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Traitement à court terme des douleurs post-opératoires chez les adultes.
La décision de prescrire un inhibiteur sélectif de la cyclo oxygénase 2 (COX-2) doit être basée sur
l’évaluation de l’ensemble des risques spécifiques à chaque patient (voir rubriques 4.3 et 4.4).
4.2
Posologie et mode d’administration
Posologie
La dose recommandée est de 40 mg administrée par voie intraveineuse (IV) ou intramusculaire (IM),
suivie toutes les 6 à 12 heures d’une administration de 20 mg ou 40 mg en fonction des besoins, sans
dépasser 80 mg/jour.
Le risque cardio-vasculaire lié aux inhibiteurs spécifiques de COX-2 pouvant augmenter avec la dose
et la durée d’utilisation, il convient d’administrer le traitement pendant la durée la plus courte
nécessaire au soulagement des symptômes et à la dose la plus faible possible.
L’expérience clinique pour des traitements par Dynastat de plus de 3 jours est limitée (voir
rubrique 5.1).
Utilisation concomitante avec les analgésiques opioïdes
Les analgésiques opioïdes peuvent être utilisés en même temps que le parécoxib en suivant la
posologie indiquée dans le paragraphe ci-dessus. Lors de toutes les évaluations cliniques, le parécoxib
a été administré à intervalles fixes, tandis que les opiacés ont été administrés à la demande.
Personnes âgées
Aucune adaptation posologique n’est généralement requise pour les sujets âgés (> 65 ans). Cependant,
chez les sujets âgés dont le poids corporel est inférieur à 50 kg, le traitement doit être initié à la moitié
19
de la dose usuelle recommandée de Dynastat et la dose maximale journalière doit être réduite à 40 mg
(voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Il n’existe pas de données cliniques chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère
(score de Child-Pugh
10),
en conséquence l’utilisation est contre-indiquée chez ces patients (voir
rubriques 4.3 et 5.2). Aucune adaptation posologique n’est généralement requise chez les patients
présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh 5-6). Dynastat doit être administré
avec précaution, à la moitié de la dose usuelle recommandée chez les patients présentant une
insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh 7-9) et la dose maximale journalière devra être
réduite à 40 mg.
Insuffisance rénale
Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) ou qui
pourraient être prédisposés à des rétentions liquidiennes, le parécoxib doit être initié à la dose la plus
faible recommandée (20 mg) et la fonction rénale des patients doit être étroitement surveillée (voir
rubriques 4.4 et 5.2). Sur la base des paramètres pharmacocinétiques, aucune adaptation posologique
n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la
créatinine entre 30 et 80 ml/min).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité du parécoxib chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont
pas été établies. Aucune donnée n’est disponible. L’utilisation du parécoxib n’est donc pas
recommandée chez ces patients.
Mode d’administration
L’injection IV en bolus peut être faite rapidement et directement dans une veine ou dans une voie
veineuse existante. L’injection IM doit être faite lentement et profondément dans le muscle. Pour les
instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
Il peut apparaître une précipitation lorsque Dynastat est associé en solution avec d’autres médicaments
et de ce fait Dynastat ne doit pas être mélangé avec un autre médicament, aussi bien pendant la
reconstitution que pendant l’injection. Chez les patients dont une même tubulure de perfusion est
utilisée pour injecter un autre médicament, celle-ci doit être rincée avant et après l’injection de
Dynastat avec une solution de compatibilité connue.
Après reconstitution avec les solvants appropriés, Dynastat ne peut
uniquement
être injecté par voie
IV ou IM, ou dans des tubulures de perfusion qu’avec les produits suivants:
une solution injectable/pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%)
une solution pour perfusion de glucose à 50 mg/ml (5%)
une solution injectable/pour perfusion de chlorure de sodium à 4,5 mg/ml (0,45%) et de glucose
à 50 mg/ml (5%)
ou
une solution pour injection de Ringer-Lactate.
L’injection concomitante dans les tubulures de perfusion de glucose à 50 mg/ml (5%) dans une
solution de Ringer-Lactate pour injection, ou d’autres solutions IV non listées ci- dessus, n’est
pas
recommandée du fait d’une précipitation possible de la solution.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Antécédents de réactions allergiques médicamenteuses graves de tout type, en particulier de réactions
cutanées telles que syndrome de Stevens-Johnson, syndrome d’hypersensibilté médicamenteuse avec
20
éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS), nécrolyse épidermique toxique, érythème
polymorphe ou patients souffrant d’hypersensibilité connue aux sulfamides (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Ulcère peptique évolutif ou saignement gastro-intestinal (GI).
Patients ayant des antécédents d’asthme, de rhinite aiguë, de polypes nasaux, d’œdème de Quincke,
d’urticaire ou d’autres réactions de type allergique déclenchés par la prise d’acide acétylsalicylique ou
d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) y compris les inhibiteurs de la COX-2.
Troisième trimestre de la grossesse et allaitement (voir rubriques 4.6 et 5.3).
Insuffisance hépatique sévère (albumine sérique < 25 g/l ou score de Child-Pugh
10).
Maladie inflammatoire de l’intestin.
Insuffisance cardiaque congestive (NYHA II-IV).
Traitement de la douleur post-opératoire après pontage coronaire (voir rubriques 4.8 et 5.1).
Cardiopathie ischémique avérée, artériopathie périphérique et/ou antécédent d'accident vasculaire
cérébral (y compris l’accident ischémique transitoire).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Dynastat a été étudié en chirurgie dentaire, orthopédique, gynécologique (principalement
hystérectomie) et après pontage coronarien. Il y a des données limitées dans les autres types de
chirurgie, par exemple gastro-intestinale ou urologique (voir rubrique 5.1).
Les modes d’administration autres que IV ou IM (par exemple intra-articulaire ou intrathécal) n’ont
pas été étudiés et ne doivent pas être utilisés.
En raison de la possibilité d'effets indésirables accrus à des doses relativement élevées liés à
l’utilisation de parécoxib, d’autres inhibiteurs de la COX-2 et des AINS, un contrôle des patients
traités par le parécoxib s'impose après augmentation de la posologie et, en cas d’inefficacité, d'autres
options thérapeutiques devront être envisagées (voir rubrique 4.2).
L’expérience clinique d’un traitement de plus de 3 jours avec Dynastat est limitée (voir rubrique 5.1).
Au cours du traitement, en cas d’atteinte d’un des organes mentionnés ci-dessous, les mesures
appropriées doivent être prises et l’arrêt du traitement envisagé.
Effets cardiovasculaires
Les inhibiteurs de la COX-2 ont été associés à un risque accru d’effets cardiovasculaires et
thrombotiques lors d’un traitement au long cours. Ni l’ampleur exacte du risque associé à une dose
unique, ni la durée précise du traitement associée à l’augmentation du risque n’ont été déterminées.
Les patients présentant des facteurs de risque significatifs d’événements cardiovasculaires (par
exemple, hypertension, hyperlipidémie, diabète, tabagisme) devront être traités avec le parécoxib
uniquement après une évaluation approfondie (voir rubrique 5.1).
Des mesures appropriées seront prises et l’arrêt du traitement par le parécoxib doit être envisagé s’il
existe une preuve clinique de détérioration symptomatique de l’état de ces patients. Dynastat n’a pas
été étudié dans les protocoles de revascularisation cardiovasculaire autres que ceux utilisés lors de
pontages coronariens. Des études cliniques effectuées dans d’autres types de chirurgie que le pontage
coronarien ont inclus des patients avec un score American Society of Anaesthesiology (ASA) de I-III
seulement.
21
Acide acétylsalicylique et autres AINS
En raison de leur absence d'effets anti-plaquettaires, les inhibiteurs de la COX-2 ne peuvent se
substituer à l'acide acétylsalicylique dans la prévention des maladies cardiovasculaires
thromboemboliques. Par conséquent, les traitements anti-agrégants plaquettaires ne doivent pas être
arrêtés (voir rubrique 5.1). Des précautions doivent être prises lors de l’administration concomitante de
Dynastat avec la warfarine ou avec d’autres anticoagulants oraux (voir rubrique 4.5). L'utilisation
concomitante de parécoxib et d'un AINS autre que l'aspirine doit être évitée.
Dynastat peut masquer une fièvre et d’autres signes d’inflammation (voir rubrique 5.1). Dans des cas
isolés, une aggravation de l’infection des tissus mous a été décrite lors de l'utilisation des AINS et dans
des études pré-cliniques avec Dynastat (voir rubrique 5.3). Un suivi attentif de la suture devra être
effectué chez les patients opérés recevant Dynastat afin de surveiller les signes d'infection.
Effets gastro-intestinaux
Des complications gastro-intestinales (GI) hautes, (perforations, ulcères ou hémorragies [PUH]),
parfois fatales, ont été observées chez des patients traités par parécoxib. La prudence sera de rigueur
lors du traitement des patients les plus à risque de développer une complication gastro-intestinale avec
les AINS : les sujets âgés, ou les patients ayant des antécédents de maladie gastro-intestinale tels
qu’ulcère et hémorragie GI, ou les patients également traités par de l'acide acétylsalicylique. La classe
des AINS est également associée à des complications GI accrues en cas d’administration concomitante
avec des glucocorticoïdes, des inhibiteurs séléctifs de la recapture de la sérotonine, d’autres
médicaments anti-plaquettaires, d’autres AINS ou les patients consommant de l’alcool. Il existe une
majoration du risque d'effets indésirables gastro-intestinaux (ulcération gastro-intestinale ou autres
complications gastro-intestinales) lorsque le parécoxib est utilisé en association avec l’acide
acétylsalicylique (même à de faibles posologies).
Réactions cutanées
Des réactions cutanées graves, dont certaines d’évolution fatale, incluant des érythèmes polymorphes,
des dermatites exfoliatives, des syndromes de Stevens-Johnson, ont été rapportées depuis sa
commercialisation chez des patients recevant du parécoxib.
De plus, des cas de nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) d’évolution fatale ont été
rapportés chez des patients recevant du valdécoxib (métabolite actif du parécoxib) depuis sa
commercialisation et ne peuvent être exclus pour le parécoxib (voir rubrique 4.8). Sur la base d’autres
réactions cutanées graves rapportées suite à la prise de célécoxib et de valdécoxib, la survenue d’un
syndrome DRESS est possible suite à la prise de parécoxib. Le risque de survenue de ces effets
semble être le plus élevé en début de traitement, l’apparition de ces effets se situant dans la majorité
des cas au cours du premier mois de traitement.
Des mesures appropriées, par exemple consultations supplémentaires, devront être prises par le
médecin afin de surveiller toute réaction cutanée grave sous traitement. Les patients doivent être
avertis de rapporter immédiatement tout événement cutané nouveau à leur médecin.
Le parécoxib doit être arrêté dès les premiers signes de rash cutané, de lésions des muqueuses ou de
tout autre signe d’hypersensibilité. Les réactions cutanées graves sont connues pour apparaître avec
les AINS, incluant les inhibiteurs sélectifs de la COX-2, aussi bien qu’avec d’autres médicaments.
Cependant, le nombre d’événements cutanés graves rapportés semble être plus élevé pour le
valdécoxib (métabolite actif du parécoxib) que pour les autres inhibiteurs sélectifs de la COX-2. Les
patients présentant des antécédents d'allergie aux sulfamides peuvent être sujets à un risque accru de
réactions cutanées (voir rubrique 4.3). Les patients sans antécédent d’allergie aux sulfamides peuvent
également présenter un risque de réactions cutanées graves.
22
Hypersensibilité
Des réactions d’hypersensibilité (anaphylaxie et œdème de Quincke) ont été rapportées lors de la
commercialisation du valdécoxib et du parécoxib (voir rubrique 4.8). Certaines de ces réactions sont
survenues chez des patients présentant des antécédents d’allergie aux sulfamides (voir rubrique 4.3).
Le parécoxib devra être arrêté dès les premiers signes d'hypersensibilité.
Depuis la commercialisation, des cas d’hypotension sévère ont été rapportés juste après
l'administration de parécoxib. Certains de ces cas sont survenus sans d'autres signes d'anaphylaxie. Le
médecin doit être préparé à traiter une hypotension sévère.
Rétention hydrique, œdème, insuffisance rénale
Comme avec d'autres médicaments connus pour inhiber la synthèse des prostaglandines, une rétention
hydrique et des œdèmes ont été observés chez des patients traités par le parécoxib. Par conséquent, le
parécoxib devra être administré avec précaution chez les patients présentant une fonction cardiaque
altérée, un œdème préexistant ou tout autre condition prédisposant à, ou aggravée par, une rétention
hydrique, y compris les patients recevant un traitement diurétique ou présentant un risque
d’hypovolémie. En cas de dégradation cliniquement significative de l’état du patient, des mesures
appropriées, y compris une interruption du traitement par le parécoxib, doivent être prises.
Depuis la commercialisation, des cas d’insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez les patients
recevant du parécoxib (voir rubrique 4.8). L’inhibition de la synthèse des prostaglandines pouvant
conduire à une détérioration de la fonction rénale et à une rétention hydrique, des précautions devront
être prises lors de l’administration de Dynastat chez les patients présentant une altération de la
fonction rénale (voir rubrique 4.2) ou une hypertension, ou chez les patients présentant une fonction
cardiaque ou hépatique altérée ou d’autres états favorisant une rétention hydrique.
Des précautions devront être prises lors de l’initiation du traitement par Dynastat chez des patients
présentant une déshydratation. Il est recommandé dans ce cas de commencer par réhydrater le patient
avant d’initier le traitement par Dynastat.
Hypertension
Comme tous les AINS, le parécoxib peut entraîner l’apparition d’une hypertension ou l’aggravation
d’une hypertension préexistante, les deux pouvant augmenter l'incidence d'événements
cardiovasculaires. Le parécoxibdoit être utilisé avec précaution chez les patients atteints
d’hypertension. Une surveillance étroite de la pression artérielle au début du traitement par parécoxib
puis au cours du traitement doit donc être effectuée. Si la pression sanguine augmente
significativement, un autre traitement devra être envisagé.
Insuffisance hépatique
Dynastat devra être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique
modérée (score de Child-Pugh 7-9) (voir rubrique 4.2).
Utilisation avec des Anticoagulants Oraux
L’utilisation concomitante d’AINS et d’anticoagulants oraux augmente le risque de saignement.
Les anticoagulants oraux comprennent les anticoagulants oraux de type warfarine/coumarine et
les nouveaux anticoagulants oraux (par exemple apixaban, dabigatran et rivaroxaban) (voir
rubrique 4.5).
Teneur en sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par mL, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Interactions pharmacodynamiques
Le traitement anticoagulant doit être surveillé, particulièrement pendant les premiers jours suivant
l'instauration du traitement par Dynastat, chez les patients recevant de la warfarine ou d’autres
23
anticoagulants, ces patients présentant un risque accru de complications hémorragiques. Pour cette
raison, la prise d'anticoagulants oraux doit s'accompagner d'une étroite surveillance du taux de
prothrombine et de l’INR des patients, principalement lors des premiers jours suivant l’initiation du
traitement par parécoxib ou lors d'un changement de la posologie du parécoxib (voir rubrique 4.4).
Dynastat n'a pas d'effet sur l'inhibition de l'agrégation plaquettaire ou sur le temps de saignement
induits par l'acide acétylsalicylique. Des essais cliniques ont montré que Dynastat peut être prescrit
avec de faibles doses d’acide acétylsalicylique ( 325 mg). Dans les études soumises, comme avec
d’autres AINS, un risque augmenté d’ulcération gastro-intestinale ou d’autres complications
gastro-intestinales a été mis en évidence lors de l’administration concomitante de faibles doses d’acide
acétylsalicylique, en comparaison à l’utilisation du parécoxib seul (voir rubrique 5.1).
L'administration concomitante de parécoxib et d’héparine n'a pas affecté les paramètres
pharmacodynamiques de l'héparine (temps de thromboplastine partiel activé) comparé à l'héparine
seule.
L’inhibition des prostaglandines par les AINS, y compris les inhibiteurs de la COX-2, est
susceptible de diminuer l’effet des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), des
antagonistes de l'angiotensine II, des bêtabloquants et des diurétiques. Cette interaction doit être
prise en compte chez les patients recevant du parécoxib de manière concomitante avec des IEC,
des antagonistes de l’angiotensine II, des bêtabloquants et des diurétiques.
Chez les patients âgés, les patients présentant une déplétion hydrique (y compris ceux sous traitement
diurétique) ou les patients dont la fonction rénale est altérée, l'administration concomitante d'AINS, y
compris d'inhibiteurs sélectifs de la COX-2, d'IEC ou d'antagonistes des récepteurs de
l'angiotensine II, peut conduire à un risque accru d’altération de la fonction rénale, pouvant aller
jusqu'à l'insuffisance rénale aiguë. Ces effets sont généralement réversibles.
Par conséquent, l’administration concomitante de ces médicaments doit se faire avec prudence. Les
patients doivent être bien hydratés et la nécessité de surveiller la fonction rénale devra être évaluée au
début du traitement concomitant et de façon régulière par la suite.
Une augmentation des effets néphrotoxiques de la ciclosporine et du tacrolimus a été suggérée lors de
la co-administration des AINS et de la ciclosporine ou du tacrolimus, due aux effets des AINS sur les
prostaglandines rénales. La fonction rénale doit être surveillée quand le parécoxib et l'un de ces
médicaments sont co-administrés.
Dynastat peut être co-administré avec les analgésiques opiacés. Au cours des essais cliniques, le
recours quotidien aux opiacés à la demande a été significativement réduit lorsque le parécoxib était
co-administré.
Effets d’autres médicaments sur la pharmacocinétique du parécoxib (ou de son métabolite actif, le
valdécoxib)
Le parécoxib est rapidement hydrolysé en son métabolite actif, le valdécoxib. Chez l’homme, les
études ont montré que le valdécoxib était principalement métabolisé par les isoenzymes
CYP3A4 et 2C9.
L’exposition plasmatique (ASC et C
max
) au valdécoxib est augmentée (respectivement de 62% et
de 19%) lors d’une co-administration avec le fluconazole (inhibiteur principalement du CYP2C9),
indiquant que la dose de parécoxib devra être diminuée chez les patients recevant du fluconazole.
L’exposition plasmatique (ASC et C
max
) au valdécoxib est augmentée (respectivement de 38% et
de 24%) lors d’une co-administration avec le kétoconazole (inhibiteur du CYP3A4) ; toutefois un
ajustement posologique ne sera généralement pas nécessaire chez les patients recevant du
kétoconazole.
24
L'effet de l'induction enzymatique n'a pas été étudié. Le métabolisme du valdécoxib peut être
augmenté lors de la co-administration avec des inducteurs enzymatiques tels que la rifampicine, la
phénytoïne, la carbamazépine ou la dexaméthasone.
Effets du parécoxib (ou de son métabolite actif, le valdécoxib) sur la pharmacocinétique d’autres
médicaments
Le traitement avec le valdécoxib (40 mg deux fois par jour pendant 7 jours) augmente de 3 fois les
concentrations plasmatiques de dextrométhorphane (substrat du CYP2D6). Aussi, des précautions
doivent être prises lors de la co-administration de Dynastat et de produits principalement métabolisés
par le CYP2D6 et qui ont une marge thérapeutique étroite (comme la flécaïnide, la propafénone et le
métoprolol).
L’exposition plasmatique à l’oméprazole (substrat du CYP2C19) 40 mg une fois par jour était
augmentée de 46% après l’administration de valdécoxib 40 mg deux fois par jour pendant 7 jours,
tandis que l’exposition plasmatique au valdécoxib était inchangée. Ces résultats indiquent que bien
que le valdécoxib ne soit pas métabolisé par CYP2C19, il peut être un inhibiteur de cette isoenzyme.
Aussi, des précautions doivent être prises lors de l’administration de Dynastat avec des médicaments
connus pour être des substrats du CYP2C19 (comme la phénytoïne, le diazépam ou l’imipramine).
Dans deux études d’interaction pharmacocinétique chez des patients souffrant de polyarthrite
rhumatoïde et recevant chaque semaine une dose constante de méthotrexate (5 à 20 mg/semaine, en
dose unique, par voie orale ou intramusculaire), le valdécoxib administré par voie orale (10 mg
deux fois par jour ou 40 mg deux fois par jour) n’a eu que peu ou pas d’effet sur les concentrations
plasmatiques du méthotrexate à l’état d’équilibre. Cependant, il est recommandé de faire preuve de
prudence lorsque le méthotrexate est administré en même temps que des AINS, car l’administration
d’AINS peut entraîner une augmentation des taux plasmatiques de méthotrexate. Un suivi adéquat de
la toxicité liée au méthotrexate doit être envisagé lors de l'association du parécoxib et du méthotrexate.
La co-administration de valdécoxib et de lithium a entraîné une baisse significative de la clairance
sérique du lithium (25%) et de la clairance rénale (30%) avec une augmentation de 34% de
l’exposition sérique comparativement au lithium seul. La lithémie devra être étroitement surveillée
lors de l’initiation ou de la modification du traitement par le parécoxib chez les patients recevant du
lithium.
La co-administration de valdécoxib avec le glibenclamide (substrat du CYP3A4) n’a affecté ni la
pharmacocinétique (exposition) ni la pharmacodynamie (glycémie, insulinémie) du glibenclamide.
Anesthésiques injectables
L’administration conjointe de 40 mg de parécoxib IV avec le propofol (substrat du CYP2C9) ou avec
le midazolam (substrat du CYP3A4) n’a affecté ni les paramètres pharmacocinétiques (métabolisme et
exposition), ni les paramètres pharmacodynamiques (effets sur l'EEG, les tests psychomoteurs et la
sortie de sédation) du propofol IV ou du midazolam IV. De plus, l'administration conjointe de
valdécoxib n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur le métabolisme hépatique ou intestinal induit
par le CYP3A4 du midazolam administré par voie orale. L'administration IV de parécoxib 40 mg n'a
pas eu d'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du fentanyl IV ou de l'alfentanil IV
(substrats du CYP3A4).
Anesthésiques inhalés
Aucune étude formelle d'interaction n'a été réalisée. Dans les études menées en chirurgie dans
lesquelles le parécoxib était administré en pré-opératoire, aucune interaction pharmacodynamique n’a
été observée chez les patients recevant le parécoxib et les anesthésiques inhalés : protoxyde d’azote et
isoflurane (voir rubrique 5.1).
25
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Le parécoxib est susceptible d'être à l'origine d’effets délétères graves pour l'enfant lorsqu'il est
administré pendant le dernier trimestre de la grossesse. En effet, Dynastat comme tous les inhibiteurs
de la synthèse des prostaglandines, peut entraîner une fermeture prématurée du canal artériel ou une
inertie utérine (voir rubriques 4.3, 5.1 et 5.3).
L’utilisation d’AINS pendant le deuxième ou le troisième trimestre de la grossesse, peut entraîner une
atteinte fonctionnelle rénale chez le fœtus pouvant conduire à une réduction du volume du liquide
amniotique ou un oligoamnios dans les cas graves. Ces effets peuvent survenir rapidement après
l’initiation du traitement et sont généralement réversibles à l’arrêt. Les femmes enceintes traitées par
AINS doivent être étroitement surveillées pour le volume du liquide amniotique.
Dynastat est contre-indiqué pendant le troisième trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.3).
Il n’y a pas de données suffisantes sur l’utilisation du parécoxib chez la femme enceinte ou pendant le
travail. Toutefois, l'inhibition de la synthèse des prostaglandines peut avoir un effet délétère sur la
grossesse. Les résultats d'études épidémiologiques suggèrent un risque accru d'avortement spontané
après l'utilisation d'inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines en début de grossesse. Chez l'animal,
l'administration d'inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines, dont le parécoxib, s'est avérée
entraîner une augmentation des pertes pré-et post-implantatoires et de la mortalité embryo-fœtale (voir
rubriques 5.1 et 5.3). Dynastat ne doit pas être utilisé au cours du premier et du deuxième trimestre de
la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
L’administration d’une dose unique de parécoxib à des femmes allaitant après une césarienne a
entraîné le passage dans le lait maternel d’une quantité relativement faible de parécoxib et de son
métabolite actif le valdécoxib, ce qui a entrainé l’administration d’une faible dose relative pour le
nourrisson (environ 1% de la dose maternelle ajustée pour le poids). Dynastat ne devra pas être
administré chez la femme qui allaite (voir rubriques 4.3).
Fertilité
Comme pour tout médicament inhibant la synthèse de cyclooxygénase/prostaglandine, l'utilisation de
Dynastat n'est pas recommandée chez les femmes envisageant une grossesse (voir rubriques 4.3, 5.1
et 5.3).
En raison de leur mécanisme d'action, l'utilisation des AINS peut retarder ou empêcher la rupture des
follicules ovariens, un processus qui a été associé à une infertilité réversible chez certaines femmes.
Chez les femmes ayant des difficultés à concevoir ou qui subissent des examens pour un bilan
d'infertilité, l'arrêt des AINS, y compris de Dynastat, doit être envisagé.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les patients présentant des étourdissements, des vertiges ou une somnolence après l’administration de
Dynastat devront s’abstenir de conduire ou d’utiliser des machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
L’effet indésirable le plus fréquent pour Dynastat est la nausée. Les effets indésirables les plus graves
arrivent peu fréquemment à rarement, et incluent des événements cardiovasculaires tels qu’infarctus
du myocarde et hypotension sévère, ainsi que des réactions d'hypersensibilité telles qu’anaphylaxie,
angiœdème et réactions cutanées sévères.
26
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été rapportés chez des patients ayant reçu du parécoxib (N = 5402)
lors de 28 essais cliniques contrôlés versus placebo. Les effets indésirables rapportés depuis la
commercialisation ont été inclus avec une « fréquence indéterminée » car la fréquence de ces effets ne
peut pas être estimée sur la base des données disponibles. Dans chaque groupe de fréquence, les effets
indésirables sont présentés suivant la classification MedDRA et par ordre décroissant de sévérité.
Fréquence des effets indésirables
Très
Fréquents (
1/100 à
fréquents < 1/10)
(
1/10)
Infections et infestations
Pharyngite, ostéite alvéolaire
(alvéolite)
Peu fréquents
(
1/1000 à < 1/100)
Rares
(
1/10 000 à
<1/1000)
Fréquence
indéterminée
Drainage séreux
anormal de la plaie
sternale, infection de
plaie
Affections hématologiques et du système lymphatique
Anémie postopératoire
Thrombocytopénie
Affections du système immunitaire
Réaction
anaphylactoïde
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Hypokaliémie
Hyperglycémie,
anorexie
Affections psychiatriques
Agitation, insomnie
Affections du système nerveux central et périphérique
Hypoesthésie,
Troubles vasculaires
étourdissement
cérébraux
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Douleur auriculaire
Affections cardiaques
Infarctus du
myocarde,
bradycardie
Collapsus
circulatoire,
insuffisance
cardiaque
congestive,
tachycardie
Affections vasculaires (extracardiaques)
Hypertension, hypotension
Hypertension
(aggravation),
hypotension
orthostatique
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Insuffisance respiratoire
Embolie pulmonaire
Affections gastro-intestinales
Nausée
Douleur abdominale,
Ulcération
vomissement, constipation,
gastroduodénale,
dyspepsie, flatulences
reflux
gastro-œsophagien,
bouche sèche, bruits
gastro-intestinaux
anormaux
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Prurit, hyperhidrose
Ecchymose, éruption
cutanée, urticaire
27
Dyspnée
Pancréatite,
œsophagite,
œdème de la
bouche
(gonflement
péribuccal)
Syndrome de
Stevens-Johnson,
Fréquence des effets indésirables
Très
Fréquents (
1/100 à
fréquents < 1/10)
(
1/10)
Peu fréquents
(
1/1000 à < 1/100)
Rares
(
1/10 000 à
<1/1000)
Fréquence
indéterminée
érythème
polymorphe,
dermatite
exfoliative
Affections musculosquelettiques et systémiques
Douleurs dorsales
Arthralgie
Affections du rein et des voies urinaires
Oligurie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Oedèmes périphériques
Asthénie, douleur au
site d’injection,
réaction au site
d’injection
Investigations
Elévation de la créatinine
sanguine
Insuffisance
rénale aiguë
Insuffisance
rénale
Réactions
d’hypersensibilité
incluant
anaphylaxie et
œdème de
Quincke
Elévation de la
créatinine
phosphokinase,
élévation de la
lactate
déshydrogénase,
élévation des ASAT,
élévation des ALAT,
élévation de l’urée
sanguine
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Complications
post-procédurales
(peau)
Description de certains effets indésirables
Des nécrolyses épidermiques toxiques ont été rapportées avec le valdécoxib lors de sa
commercialisation (voir rubrique 4.4) et ne peuvent être exclues pour le parécoxib. De plus, les rares
événements indésirables sévères suivants ont été rapportés lors de l'utilisation des AINS et ne peuvent
pas être écartés pour Dynastat : bronchospasme et hépatite.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Les cas de surdosage rapportés avec le parécoxib ont été associés à des effets indésirables déjà décrits
pour les doses recommandées de parécoxib.
En cas de surdosage aigu, les patients devront bénéficier d’un traitement symptomatique. Il n’existe
pas d’antidotes spécifiques. Le parécoxib est un précurseur du valdécoxib. Le valdécoxib n’est pas
éliminé par hémodialyse. Une diurèse ou une alcalinisation des urines ne devrait pas être utile en
raison de la forte liaison aux protéines du valdécoxib.
28
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Anti-inflammatoires et antirhumatismaux, Coxibs, Code ATC :
M01AH04.
Le parécoxib est une prodrogue du valdécoxib. Le valdécoxib est un inhibiteur oral, sélectif de la
COX-2 aux doses utilisées en clinique. La cyclo-oxygénase est responsable de la synthèse des
prostaglandines. Deux isoformes, COX-1 et COX-2, ont été identifiées. La
cyclo-oxygénase-2 (COX-2) est l’isoforme de l’enzyme induite par des stimuli pro-inflammatoires et
est admise comme étant le principal responsable de la synthèse des médiateurs prostanoïdes de la
douleur, de l’inflammation et de la fièvre. La COX-2 est également impliquée dans l’ovulation,
l’implantation et la fermeture du canal artériel, la régulation de la fonction rénale, et certaines
fonctions du SNC (induction de la fièvre, perception de la douleur et fonction cognitive). Elle pourrait
également jouer un rôle dans la cicatrisation des ulcères. La COX-2 a été mise en évidence dans les
tissus autour des ulcères gastriques chez l’homme mais son implication dans la cicatrisation des
ulcères n’a pas été établie.
La différence d'activité antiplaquettaire entre certains AINS inhibiteurs de la COX-1 et les inhibiteurs
sélectifs de la COX-2 peut avoir une signification clinique chez les patients à risque de réactions
thromboemboliques. Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 réduisent la formation de prostacycline
systémique (et par conséquent, possiblement endothéliale), sans altérer le thromboxane plaquettaire.
La pertinence clinique de ces observations n'a pas été établie.
Le parécoxib a été utilisé au cours de diverses interventions chirurgicales majeures et mineures.
L'efficacité de Dynastat a été établie dans des études de douleur chirurgicale dentaire, gynécologique
(hystérectomie), orthopédique (prothèse du genou et de la hanche) et au cours du pontage coronaire.
La première sensation d'analgésie est apparue dans les 7-13 minutes, une analgésie cliniquement
significative apparaissant dans les 23-39 minutes. Le pic d'activité est survenu dans les 2 heures qui
ont suivi l'administration d'une dose unique de 40 mg IV ou IM de Dynastat. L'amplitude de
l'analgésie de la dose de 40 mg était comparable à celle du kétorolac 60 mg IM ou du kétorolac 30 mg
IV. Après une dose unique, la durée de l’analgésie était dépendante de la dose et du modèle clinique
de douleur, et allait de 6 à plus de 12 heures.
Utilisation du parécoxib au-delà de 3 jours
La plupart des essais ont été conçus pour l’administration du parécoxib jusqu’à 3 jours. Les données
issues de 3 essais contrôlés
versus
placebo et randomisés, au cours desquels les protocoles ont autorisé
l’administration du traitement par parécoxib au-delà de 3 jours ont été combinées et analysées. Dans
l’analyse combinée de 676 patients, 318 patients ont reçu le placebo et 358 patients ont reçu du
parécoxib. Parmi les patients traités par parécoxib, 317 patients ont reçu du parécoxib jusqu’à 4 jours,
32 patients jusqu’à 5 jours, tandis que seulement 8 patients ont été traités jusqu’à 6 jours et 1 patient
pendant 7 jours ou plus. Parmi les patients recevant le placebo, 270 patients ont reçu le placebo
jusqu’à 4 jours, 43 patients jusqu’à 5 jours, tandis que seulement 3 patients ont été traités jusqu’à
6 jours et 2 patients pendant 7 jours ou plus. Les caractéristiques démographiques des deux groupes
étaient similaires. La durée moyenne (ET) du traitement a été de 4,1 (0,4) jours pour le parécoxib et de
4,2 (0,5) jours pour le placebo, l’intervalle a été de 4-7 jours pour le parécoxib et de 4-9 jours pour le
placebo. La survenue d’effets indésirables chez les patients recevant du parécoxib pendant 4-7 jours
(durée médiane de 4 jours) a été faible après le troisième jour de traitement et similaire à celle du
placebo.
Effets d’épargne morphinique
Au cours d’une étude de chirurgie orthopédique et de chirurgie générale contrôlée contre placebo
(n = 1 050), les patients ont reçu Dynastat à une dose parentérale initiale de 40 mg en IV, suivie
par 20 mg deux fois par jour pendant au moins 72 heures, en plus des soins standards incluant la prise
29
supplémentaire d’opiacés contrôlée par les patients. La réduction de l’utilisation d’opiacés avec le
traitement par Dynastat les 2
e
et 3e jours a été de 7,2 mg et 2,8 mg (37 % et 28 % respectivement).
Cette réduction de l’utilisation d’opiacés s’est accompagnée d’une diminution significative de
l’inconfort lié aux symptômes dus aux opiacés rapportée par les patients. Un plus grand soulagement
de la douleur a été démontré comparativement aux opiacés seuls. Des études supplémentaires réalisées
dans d’autres contextes chirurgicaux ont permis de faire des observations similaires. On ne dispose pas
de données indiquant un nombre global d’effets indésirables moins élevé lors de l’utilisation de
parécoxib comparativement au placébo, lorsqu’administré en association avec les opiacés.
Etudes gastro-intestinales
Dans les études endoscopiques de courte durée (7 jours) chez le volontaire sain jeune et âgé ( 65 ans)
l'incidence des ulcères gastro-duodénaux ou des érosions après administration de Dynastat (5-21%),
bien que supérieure au placebo (5-12%), restait significativement inférieure à l’incidence observée
avec les AINS (66-90%).
Études de tolérance postopératoires après pontage coronaire
En complément de la notification spontanée des événements indésirables, un certain nombre
d’événements, prédéterminés par un comité d’experts indépendant, ont été examinés dans deux études
de tolérance contrôlées contre placebo. Dans ces études, les patients ont reçu du parécoxib pendant au
moins 3 jours, suivi d’une administration orale de valdécoxib sur une durée totale de 10 à 14 jours.
Tous les patients ont reçu les soins antalgiques standards au cours des études.
Les patients étaient traités par acide acétylsalicylique à faible dose avant la randomisation et pendant
toute la durée des deux études après pontage coronaire.
La première étude après pontage coronaire a été réalisée sur 14 jours, en double aveugle, contrôlée
contre placebo, chez des patients traités par parécoxib IV 40 mg deux fois par jour pendant au
moins 3 jours, suivi d’un traitement par valdécoxib 40 mg deux fois par jour (pour le groupe parécoxib
/valdécoxib, n=311) ou par placebo (pour le groupe placebo / placebo, n=151). Neuf événements
indésirables prédéterminés ont été évalués (événements cardiovasculaires thromboemboliques,
péricardite, nouvelle apparition ou exacerbation d’insuffisance cardiaque congestive, trouble de la
fonction rénale / insuffisance rénale, complications hautes d’ulcère gastro-intestinal, hémorragies
importantes non gastro-intestinales, infections, complications pulmonaires non infectieuses et décès).
L’incidence des événements cardiovasculaires / thromboemboliques (infarctus du myocarde, ischémie,
accident vasculaire cérébral, thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire) était
significativement plus élevée (p < 0,05) dans le groupe parécoxib / valdécoxib que dans le groupe
placebo / placebo pendant la période de traitement par voie IV (2,2 % et 0,0 % respectivement) et
pendant la durée totale de l’étude (4,8 % et 1,3 % respectivement). Un taux plus élevé de
complications des plaies chirurgicales (concernant principalement la plaie sternale) a été observé dans
le groupe parécoxib/valdécoxib.
Dans la seconde étude après pontage coronaire, quatre événements prédéterminés ont été évalués
(événements cardiovasculaires / thromboemboliques, trouble de la fonction rénale / insuffisance
rénale ; ulcère / hémorragie gastro-intestinaux hauts; complication de la plaie chirurgicale).
Les patients étaient randomisés dans les 24 heures après le pontage coronaire et ont reçu :
soit une dose initiale de parécoxib de 40 mg IV puis 20 mg IV toutes les 12 heures pendant au
moins 3 jours, suivi d’une administration orale de valdécoxib (20 mg toutes les 12 heures) pour
la période restante sur les 10 jours de traitement (n = 544);
soit placebo IV suivi d’une administration orale de valdécoxib (n = 544)
ou placebo IV suivi d’une administration orale de placebo (n = 548).
L’incidence des événements cardiovasculaires / thromboemboliques a été significativement plus
élevée (p = 0,033) dans le groupe parécoxib/valdécoxib (2,0 %) par rapport au groupe de traitement
placebo / placebo (0,5 %).
Le traitement par placebo / valdécoxib était également associé à une incidence supérieure
d’événements CV thromboemboliques que le traitement par placebo mais cette différence n’a pas
30
atteint le seuil de significativité statistique. Trois des six cas d’événements cardiovasculaires
thromboemboliques du groupe placebo / valdécoxib sont survenus pendant la période de traitement par
placebo ; valdécoxib n’a pas été administré à ces patients. Les événements dont l’incidence était la
plus élevée dans les 3 groupes de traitement sont ceux des complications de la plaie chirurgicale,
incluant les infections chirurgicales profondes et les cicatrisations de la plaie sternale.
Aucune différence significative n’a été constatée entre les traitements actifs et le placebo pour les
autres événements pré-déterminés (trouble / insuffisance de la fonction rénale, complications hautes
d’ulcère gastro-intestinal ou complications de la plaie chirurgicale).
Etudes de tolérance en chirurgie générale
Dans une grande étude portant sur la chirurgie orthopédique/générale (N = 1 050), les patients ont reçu
une dose initiale de parécoxib 40 mg IV, puis :
20 mg IV toutes les 12 heures pendant au moins 3 jours, suivi de valdécoxib par voie orale
(20 mg toutes les 12 heures) (n = 525) pour la période restante sur les 10 jours de traitement;
ou placebo par voie IV suivi de placebo par voie orale (n = 525).
Chez ces patients après chirurgie, aucune différence significative n’a été constatée entre le groupe
parecoxib / valdecoxib comparativement au groupe placebo, en ce qui concerne le profil de tolérance
globale, incluant les 4 types d’événements pré-déterminés décrits ci-dessus pour la seconde étude
après pontage coronaire.
Etudes de la fonction plaquettaire
Dans une série de petites études à doses multiples chez le volontaire sain jeune et âgé, Dynastat 20 mg
ou 40 mg deux fois par jour n'a pas eu d'effet différent du placebo sur l'agrégation plaquettaire ou sur
les saignements. Chez les sujets jeunes, Dynastat 40 mg deux fois par jour n'a pas eu d'effet
cliniquement significatif sur l'inhibition de la fonction plaquettaire induite par l'acide acétylsalicylique
(voir rubrique 4.5).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Après une injection IV ou IM, le parécoxib est rapidement transformé en valdécoxib, la substance
pharmacologiquement active, par hydrolyse enzymatique au niveau du foie.
Absorption
L’exposition au valdécoxib après administration de doses uniques de Dynastat, mesurée à la fois par
l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) et le pic de
concentration (C
max
), est approximativement linéaire dans l’échelle des doses cliniques. L’ASC et la
C
max
après une administration deux fois par jour sont linéaires jusqu’à 50 mg IV et 20 mg IM. Les
concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre du valdécoxib sont atteintes dans les 4 jours après une
administration bi-quotidienne.
Après l’administration de doses uniques de 20 mg de parécoxib par voie IV et IM, la C
max
du
valdécoxib est atteinte approximativement en 30 minutes et en 1 heure, respectivement. L’exposition
au valdécoxib est similaire en terme de ASC et de C
max
après une administration IV et IM.
L'exposition au parécoxib est semblable en terme de ASC après administration IV ou IM. La C
max
moyenne du parécoxib après administration IM est inférieure à celle obtenue après bolus IV. Ceci est
dû à une absorption extravasculaire plus lente après administration IM. Ces diminutions n'ont pas été
considérées comme cliniquement significatives du fait que la C
max
du valdécoxib était similaire après
administration de parécoxib en IM et IV.
Distribution
Le volume de distribution du valdécoxib après administration IV est approximativement de 55 litres.
La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 98% sur l’échelle de concentrations obtenue avec
la plus forte dose recommandée, 80 mg/jour. Le valdécoxib, mais pas le parécoxib, est largement
distribué dans les érythrocytes.
31
Biotransformation
Le parécoxib est rapidement et presque complètement converti en valdécoxib et acide propionique
in
vivo
avec une demi-vie plasmatique d’environ 22 minutes. L’élimination du valdécoxib se fait par un
intense métabolisme hépatique mettant en œuvre différentes voies, incluant les isoenzymes des
cytochromes P450 (CYP)3A4 et CYP2C9 ainsi que par une glucuronidation (environ 20%) de l’entité
sulphonamide. Un métabolite hydroxylé du valdécoxib (via la voie CYP) a été identifié dans le plasma
humain comme étant un inhibiteur actif de la COX-2. Il représente environ 10% de la concentration en
valdécoxib ; du fait de la faible concentration de ce métabolite, celui-ci n’est pas considéré comme
contribuant à un effet clinique significatif après l’administration de doses thérapeutiques de parécoxib.
Élimination
Le valdécoxib est éliminé par métabolisme hépatique avec moins de 5% de valdécoxib inchangé
retrouvé dans les urines. Il n’y a pas de parécoxib inchangé détecté dans les urines et seules des traces
sont retrouvées dans les fèces. Environ 70% de la dose sont excrétés dans les urines sous forme de
métabolites inactifs. La clairance plasmatique (CL
p
) du valdécoxib est d’environ 6 l/h. Après
administration IV ou IM de parécoxib, la demi-vie d’élimination (t
1/2
) du valdécoxib est
d’environ 8 heures.
Personnes âgées
Dynastat a été administré à 335 patients âgés (65-96 ans) dans des études pharmacocinétiques et
thérapeutiques. Chez les volontaires sains âgés, la clairance orale apparente du valdécoxib était
réduite, résultant en une exposition plasmatique du valdécoxib supérieure de 40% comparée à celle des
volontaires sains jeunes. Après ajustement en fonction du poids corporel, l’exposition plasmatique du
valdécoxib à l’état d’équilibre chez les sujets âgés féminins était supérieure de 16% à celle trouvée
chez les sujets âgés masculins (voir rubrique 4.2).
Insuffisance rénale
Chez les patients présentant différents degrés d’insuffisance rénale, traités par 20 mg IV de Dynastat,
le parécoxib était rapidement éliminé du plasma. L’élimination du valdécoxib au niveau rénal n’étant
pas importante pour son devenir, aucun changement de la clairance du valdécoxib n’a été observé
même chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère ou chez des patients sous dialyse
(voir rubrique 4.2).
Insuffisance hépatique
L’insuffisance hépatique modérée n’a pas entraîné de réduction ou d’augmentation de la conversion de
parécoxib en valdécoxib. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de
Child-Pugh 7-9), le traitement devra être initié à la moitié de la dose usuelle recommandée de Dynastat
et la dose maximale journalière devra être réduite à 40 mg, l’exposition au valdécoxib étant plus que
doublée (130%) chez ces patients. Il n'y a pas d'étude chez les patients présentant une insuffisance
hépatique sévère et en conséquence l’utilisation de Dynastat n’est pas recommandée chez les patients
présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 4.3).
5.3
Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme, d’après les études
conventionnelles de pharmacologie ou de toxicité à doses répétées correspondant à 2 fois l’exposition
maximale chez l'homme. Cependant, dans les études de toxicité à doses répétées chez le chien et le rat,
les expositions plasmatiques au valdécoxib (métabolite actif du parécoxib) correspondaient
approximativement à 0,8 fois l’exposition plasmatique chez le sujet âgé à la dose maximale
recommandée de 80 mg par jour. Des doses plus élevées ont été associées à une aggravation et un
retard de cicatrisation des infections cutanées, un effet qui est probablement associé à l'inhibition de la
COX-2.
Lors d’études de toxicité sur la reproduction chez le lapin, des pertes post-implantatoires, des
résorptions et retards de croissance pondérale foetale ont été observés à des doses ne produisant pas de
toxicité maternelle. Aucun effet du parécoxib sur la fertilité du mâle ou de la femelle n'a été rapporté
chez le rat.
32
Les effets du parécoxib n’ont pas été évalués lors de grossesses avancées ou lors des périodes pré- et
post-natales.
Après administration de parécoxib en dose unique par voie intraveineuse à des rates allaitantes, les
concentrations dans le lait du parécoxib, du valdécoxib et du métabolite actif du valdécoxib étaient
similaires à celles du plasma maternel.
Le potentiel cancérogène du parécoxib n’a pas été évalué.
6
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Poudre
Phosphate disodique
Acide phosphorique et/ou hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH).
Solvant
Chlorure de sodium
Acide chlorhydrique ou hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH)
Eau pour préparation injectable.
6.2
Incompatibilités
Ce médicament ne doit
pas
être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.
Dynastat et les opiacés ne doivent pas être administrés ensemble dans la même seringue.
L’utilisation d’une solution de Ringer-Lactate pour injection ou de glucose 50 mg/ml (5%) dans une
solution de Ringer-lactate pour injection pour la reconstitution entraîne la précipitation du parécoxib
dans la solution et n’est de ce fait
pas
recommandée.
L’utilisation d’eau pour préparation injectable n’est
pas
recommandée, la solution ainsi constituée
n’étant pas isotonique.
Dynastat ne doit pas être injecté dans une tubulure de perfusion délivrant tout autre médicament. La
tubulure de perfusion doit être rincée avant et après l’injection de Dynastat avec une solution de
compatibilité connue (voir rubrique 6.6).
L’injection dans les tubulures de perfusion délivrant du glucose à 50 mg/ml (5%) dans une solution de
Ringer-Lactate pour injection, ou d’autres solutions IV non listées en rubrique 6.6, n’est
pas
recommandée du fait d’une précipitation possible de la solution.
6.3
Durée de conservation
La durée de conservation de Dynastat avant reconstitution est de 3 ans.
La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation de la solution reconstituée, qui ne doit pas être
mise au réfrigérateur ou congelée, a été démontrée jusqu’à 24 heures à 25°C. Par conséquent, la durée
de conservation maximale à considérer pour le produit reconstitué est de 24 heures. Toutefois, à cause
de l’importance du risque d’infection microbiologique pour les produits injectables, la solution
reconstituée doit être utilisée immédiatement sauf en cas de reconstitution réalisée en conditions
d’asepsie dûment contrôlées et validées. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions
de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de
l’utilisateur et ne devraient pas excéder 12 heures à 25°C.
33
6.4
Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation avant reconstitution.
Pour les précautions particulières de conservation du médicament reconstitué voir rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacons de parécoxib sodium
Verre incolore de type I (5 ml) avec un bouchon en caoutchouc butyl scellé avec une capsule en
aluminium recouverte d'une capsule en polypropylène pourpre.
Ampoules de solvant :
Ampoule de 2 ml : verre incolore neutre de type I
Dynastat est fourni en flacon unitaire stérile à usage unique qui est conditionné avec une ampoule
de 2 ml remplie de 2 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) (cf. les différentes tailles
de conditionnement et présentations).
Tailles de conditionnement
Conditionnement 1 + 1 : contient 1 flacon de poudre et 1 ampoule de solvant.
Conditionnement 3 + 3 : contient 3 flacons de poudre et 3 ampoules de solvant.
Conditionnement 5 + 5 : contient 5 flacons de poudre et 5 ampoules de solvant.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
Dynastat doit être reconstitué avant usage. Dynastat ne contient pas de conservateur. Sa préparation
doit se faire selon une technique aseptique.
Solvants de reconstitution
Reconstituer Dynastat 40 mg avec 2 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%).
Les
seuls
autres solvants admis pour la reconstitution sont :
une solution glucosée pour perfusion à 50 mg/ml (5%)
une solution injectable/pour perfusion de chlorure de sodium à 4,5 mg/ml (0,45%) et de glucose
à 50 mg/ml (5%).
Procédé de reconstitution
Utiliser une technique aseptique pour la reconstitution du parécoxib lyophilisé (sous forme de
parécoxib). Retirer la capsule pourpre pour exposer la partie centrale du bouchon en caoutchouc du
flacon de 40 mg de parécoxib. Retirer avec une aiguille et une seringue stériles 2 ml d'un solvant
acceptable et insérer l'aiguille au travers de la partie centrale du bouchon en caoutchouc pour
transférer le solvant dans le flacon de 40 mg. Dissoudre la poudre complètement en agitant par rotation
modérée et vérifier le produit reconstitué avant utilisation. La totalité du contenu du flacon doit être
retirée pour une administration unique.
Après reconstitution, le liquide doit être une solution claire. Dynastat doit être inspecté visuellement
avant administration pour vérifier l’absence de particules et de décoloration. La solution ne doit pas
être utilisée si elle est décolorée ou trouble ou si des particules sont observées. Dynastat doit être
administré dans les 24 heures suivant sa reconstitution (voir rubrique 6.3) sinon il sera jeté.
Le produit reconstitué est isotonique.
34
Compatibilité des solutions avec les tubulures de perfusion
Après reconstitution avec les solvants appropriés, Dynastat peut
uniquement
être injecté par voie IV
ou IM, ou dans des tubulures de perfusion délivrant :
une solution injectable/pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%)
une solution pour perfusion de glucose à 50 mg/ml (5%)
une solution injectable/pour perfusion de chlorure de sodium à 4,5 mg/ml (0,45%) et de glucose
à 50 mg/ml (5%)
ou
une solution pour injection Ringer-Lactate.
Pour usage unique seulement. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément
à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/02/209/006
EU/1/02/209/007
EU/1/02/209/008
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 22 Mars 2002
Date du dernier renouvellement : 24 Janvier 2012
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/.
35
ANNEXE II
A.
B.
C.
D.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
36
A.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
Pfizer Manufacturing Belgium NV
Rijksweg 12
2870 Puurs
Belgique
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE
SUR LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
37
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
38
A. ÉTIQUETAGE
39
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
EMBALLAGE EXTÉRIEUR: FLACONS DE 40 MG
TEXTE SUR LA BOÎTE - EU/1/02/209/005
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Dynastat 40 mg poudre pour solution injectable
parécoxib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient 40 mg de parécoxib, soit 42,36 mg de parécoxib sodium. Après reconstitution
avec 2 ml de solvant, la concentration de parécoxib est de 20 mg/ml. Ainsi, 2 ml de solution
reconstituée contiennent 40 mg de parécoxib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également du phosphate disodique, de l’acide phosphorique et de l’hydroxyde de sodium.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution injectable
10 flacons
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Seulement pour usage unique.
Voie intraveineuse ou intramusculaire.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Après reconstitution, le produit doit être utilisé immédiatement (jusqu’à 24 heures en cas de
préparation aseptique) et il ne doit pas être conservé au congélateur ou au réfrigérateur.
40
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Pas de précautions particulières de conservation avant reconstitution. Voir la notice pour plus
d’informations sur la conservation.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y
A LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/02/209/005
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Dynastat 40 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
41
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETAGE DU FLACON : 40 MG
TEXTE POUR L’ÉTIQUETTE DU FLACON - EU/1/02/209/005
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Dynastat 40 mg poudre pour injection
parécoxib
Voie intraveineuse ou intramusculaire
2.
MODE D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation
3.
EXP
4.
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
6.
AUTRE
42
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
EMBALLAGE EXTÉRIEUR: 40 MG POUDRE ET SOLVANT POUR SOLUTION
INJECTABLE
TEXTE SUR LA BOÎTE - EU/1/02/209/006
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Dynastat 40 mg poudre et solvant pour solution injectable
parécoxib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient 40 mg de parécoxib, soit 42,36 mg de parécoxib sodium. Après reconstitution
avec 2 ml de solvant, la concentration de parécoxib est de 20 mg/ml. Ainsi, 2 ml de solution
reconstituée contiennent 40 mg de parécoxib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également du phosphate disodique, de l’acide phosphorique et de l’hydroxyde de sodium.
1 ampoule de solvant de 2 ml contient du chlorure de sodium, de l’acide chlorhydrique, de
l’hydroxyde de sodium et de l’eau pour préparation injectable.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour solution injectable
1 flacon et 1 ampoule de solvant
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Seulement pour usage unique
Voie intraveineuse ou intramusculaire.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
43
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Après reconstitution, le produit doit être utilisé immédiatement (jusqu’à 24 heures en cas de
préparation aseptique) et il ne doit pas être conservé au congélateur ou au réfrigérateur.
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Pas de précautions particulières de conservation avant reconstitution.
Voir la notice pour plus d’informations sur la conservation.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y
A LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/02/209/006
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Dynastat 40 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
44
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
45
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
EMBALLAGE EXTÉRIEUR: 40 MG POUDRE ET SOLVANT POUR SOLUTION
INJECTABLE
TEXTE SUR LA BOÎTE - EU/1/02/209/007
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Dynastat 40 mg poudre et solvant pour solution injectable
parécoxib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient 40 mg de parécoxib, soit 42,36 mg de parécoxib sodium. Après reconstitution
avec 2 ml de solvant, la concentration de parécoxib est de 20 mg/ml. Ainsi, 2 ml de solution
reconstituée contiennent 40 mg de parécoxib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également du phosphate disodique, de l’acide phosphorique et de l’hydroxyde de sodium.
1 ampoule de solvant de 2 ml contient du chlorure de sodium, de l’acide chlorhydrique, de
l’hydroxyde de sodium et de l’eau pour préparation injectable.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour solution injectable
3 flacons et 3 ampoules de solvant
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Seulement pour usage unique.
Voie intraveineuse ou intramusculaire.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
46
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Après reconstitution, le produit doit être utilisé immédiatement (jusqu’à 24 heures en cas de
préparation aseptique) et il ne doit pas être conservé au congélateur ou au réfrigérateur.
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Pas de précautions particulières de conservation avant reconstitution.
Voir la notice pour plus d’information sur la conservation.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y
A LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/02/209/007
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Dynastat 40 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
47
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
48
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
EMBALLAGE EXTÉRIEUR: 40 MG POUDRE ET SOLVANT POUR SOLUTION
INJECTABLE
TEXTE SUR LA BOÎTE - EU/1/02/209/008
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Dynastat 40 mg poudre et solvant pour solution injectable
parécoxib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient 40 mg de parécoxib, soit 42,36 mg de parécoxib sel de sodium. Après
reconstitution avec 2 ml de solvant, la concentration de parécoxib est de 20 mg/ml. Ainsi, 2 ml de
solution reconstituée contiennent 40 mg de parécoxib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également du phosphate disodique, de l’acide phosphorique et de l’hydroxyde de sodium.
1 ampoule de solvant de 2 ml contient du chlorure de sodium, de l’acide chlorhydrique, de
l’hydroxyde de sodium et de l’eau pour préparation injectable.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour solution injectable
5 flacons et 5 ampoules de solvant
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Seulement pour usage unique.
Voie intraveineuse ou intramusculaire.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
49
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Après reconstitution, le produit doit être utilisé immédiatement (jusqu’à 24 heures en cas de
préparation aseptique) et il ne doit pas être conservé au congélateur ou au réfrigérateur.
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Pas de précautions particulières de conservation avant reconstitution.
Voir la notice pour plus d’informations sur la conservation.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/02/209/008
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Dynastat 40 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
50
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
51
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETAGE DU FLACON : 40 MG
TEXTE POUR L’ÉTIQUETTE DU FLACON - EU/1/02/209/006, EU/1/02/209/007 and
EU/1/02/209/008
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Dynastat 40 mg poudre pour injection
parécoxib
Voie intraveineuse ou intramusculaire
2.
MODE D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
3.
EXP
4.
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
6.
AUTRE
52
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETAGE DE L’AMPOULE DE SOLVANT : 2 ML
TEXTE POUR L’ÉTIQUETTE DE L’AMPOULE - EU/1/02/209/006, EU/1/02/209/007 et
EU/1/02/209/008
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Solution de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%)
2.
MODE D’ADMINISTRATION
Solvant pour Dynastat 40 mg
Lire la notice avant utilisation
3.
EXP
4.
Lot
5.
2 ml
6.
AUTRE
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
53
B. NOTICE
54
Notice : Information de l’utilisateur
Dynastat 40 mg, poudre pour solution injectable
parécoxib
Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre infirmier/ère.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Qu'est-ce que Dynastat et dans quels cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Dynastat
Comment utiliser Dynastat
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comment conserver Dynastat
Contenu de l’emballage et autres informations
Qu’est-ce que Dynastat et dans quels cas est-il utilisé
Dynastat contient la substance active suivante : parécoxib.
Chez les adultes, Dynastat est utilisé dans le traitement à court terme de la douleur après une
opération. Il appartient à la famille des médicaments appelés inhibiteurs de la COX-2 (abréviation
pour
inhibiteurs de la cyclo-oxygénase-2).
La douleur et le gonflement sont parfois causés par des substances produites par l’organisme appelées
prostaglandines.
Dynastat agit en réduisant la quantité de ces prostaglandines.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Dynastat
N’utilisez jamais Dynastat
-
si vous êtes allergique au parécoxib ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
-
si vous avez présenté une réaction allergique grave (en particulier grave réaction cutanée) avec
un médicament quel qu’il soit
-
si vous avez présenté une réaction allergique à un groupe de médicaments appelés "sulfamides"
(par exemple, certains antibiotiques utilisés pour traiter des infections)
-
si vous êtes atteint actuellement d’un ulcère gastrique ou intestinal ou d’une hémorragie de
l’estomac ou de l’intestin
-
si vous avez présenté une réaction allergique à l'acide acétylsalicylique (aspirine) ou à tout autre
AINS (ibuprofène, par exemple) ou à des inhibiteurs de la COX-2. Les réactions peuvent
comprendre des sifflements respiratoires (bronchospasme), le nez fortement bouché, des
démangeaisons, une éruption ou un gonflement du visage, des lèvres ou de la langue, d'autres
réactions allergiques ou des polypes dans le nez après avoir pris ces médicaments
-
si vous êtes enceinte de plus de 6 mois
-
si vous allaitez
-
si vous avez une maladie grave du foie
-
si vous avez une inflammation des intestins (rectocolite hémorragique ou maladie de Crohn)
-
si vous avez une maladie grave du cœur
-
si une opération du cœur ou des artères (y compris toute chirurgie des artères du cœur) est
prévue
55
-
-
si vous avez été diagnostiqué comme atteint de maladie cardiaque et/ou de maladie vasculaire
cérébrale, c’est-à-dire si vous avez eu une crise cardiaque, un accident vasculaire cérébral, un
accident ischémique transitoire ou une obstruction des vaisseaux sanguins du cœur ou du
cerveau ou un pontage coronarien
si vous avez ou avez eu des problèmes de circulation du sang (maladie artérielle périphérique)
Si un de ces cas vous concerne, l'injection ne vous sera pas faite.
Avertissez immédiatement votre
médecin ou votre infirmière.
Avertissements et précautions
N’utilisez pas Dynastat
si vous présentez actuellement un ulcère gastrique ou intestinal ou une
hémorragie gastro-intestinale
N’utilisez pas Dynastat
si vous avez une maladie grave du foie.
Adressez-vous à votre médecin ou infirmier/ère avant d’utiliser Dynastat :
Si vous avez déjà présenté un ulcère, un saignement ou une perforation du tractus
gastro-intestinal
Si vous prenez de l’acide acétylsalicylique (aspirine) ou d’autres AINS (par exemple de
l’ibuprofène)
Si vous fumez ou buvez de l’alcool
Si vous avez un diabète
Si vous avez une angine de poitrine, la formation de caillots dans le sang, une pression artérielle
élevée ou un taux de cholestérol élevé
Si vous prenez des médicaments antiagrégants plaquettaires
Si vous êtes atteint de rétention d’eau (œdème)
Si vous avez une maladie du foie ou des reins
Si vous êtes déshydraté – cela peut être le cas si vous avez eu une diarrhée ou des vomissements
(se sentir nauséeux) ou si vous n'avez pas pu boire
Si vous avez une infection car ce médicament peut masquer une fièvre (qui est signe
d’infection)
Si vous prenez des médicaments destinés à réduire la coagulation sanguine (par exemple la
warfarine / des anticoagulants de type warfarine ou de nouveaux anticoagulants oraux comme
l’apixaban, le dabigatran et le rivaroxaban)
Si vous utilisez des médicaments appelés corticostéroïdes (par exemple la prednisone)
Si vous utilisez une classe de médicaments utilisés pour traiter la dépression, appelés inhibiteurs
sélectifs de la recapture de la sérotonine (par exemple la sertraline)
Dynastat peut entraîner une augmentation de la pression sanguine ou aggraver une hypertension
existante, ce qui peut aboutir à une augmentation des effets indésirables liés à l’état de votre cœur (ou
de votre fonction cardiaque). Votre médecin peut être amené à contrôler votre pression artérielle
durant le traitement par Dynastat.
Enfants et adolescents
Dynastat ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans
56
Autres médicaments et Dynastat
Informez votre médecin ou votre infirmier/ère si
vous prenez, avez récemment pris ou pourriez
prendre tout autre médicament. Les médicaments peuvent parfois interagir entre eux. Votre médecin
peut être amené à diminuer la posologie de Dynastat ou des autres médicaments, ou vous pourrez avoir
besoin de prendre un médicament différent. Il est particulièrement important d'indiquer :
L’acide acétylsalicylique (aspirine) ou les autres médicaments anti-inflammatoires
Le fluconazole – utilisé contre les infections fongiques
Les IEC (Inhibiteurs de l'Enzyme de Conversion), les antagonistes de l'angiotensine II, les
bêtabloquants et les diurétiques – utilisés lorsque la pression sanguine est élevée et lors de
problèmes cardiaques
La ciclosporine ou le tacrolimus – utilisés après une greffe
La warfarine – ou autres médicaments de type warfarine, utilisés pour prévenir la formation de
caillots sanguins, dont les médicaments récents comme l’apixaban, le dabigatran, et le
rivaroxaban
Le lithium – utilisé pour traiter la dépression
La rifampicine – utilisée contre les infections bactériennes
Les anti-arythmiques – utilisés pour traiter les battements cardiaques irréguliers
La phénytoïne ou la carbamazépine - utilisées dans l’épilepsie
Le méthotrexate - utilisé dans la polyarthrite rhumatoïde ou en oncologie
Le diazépam – utilisé dans la sédation et l’anxiété
L’oméprazole – utilisé pour traiter les ulcères
Grossesse, allaitement et fertilité
Si vous êtes enceinte ou si vous planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin.
Dynastat n’est pas recommandé durant les 6 premiers mois de grossesse et Dynastat ne doit pas
vous être administré dans les trois derniers mois de votre grossesse.
Si vous allaitez,
vous ne devez pas recevoir de Dynastat car une petite quantité de Dynastat
passera dans le lait.
Les AINS, y compris Dynastat, peuvent rendre la conception plus difficile. Si vous planifiez une
grossesse ou si vous avez des difficultés à tomber enceinte, vous devez en informer votre
médecin.
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou à votre infirmier/ère avant de prendre ce médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Si l'injection vous fait ressentir un étourdissement ou une fatigue, ne conduisez pas ou n'utilisez pas de
machines avant de vous sentir mieux à nouveau.
Dynastat contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par mL, il peut être considéré comme
« essentiellement sans sodium ».
3.
Comment utiliser Dynastat
Dynastat vous sera administré par un médecin ou une infirmière. Le produit sera reconstitué avant de
vous faire l'injection, et vous sera injecté dans une veine ou dans un muscle. L’injection peut se faire
directement et rapidement dans une veine ou dans une voie veineuse existante (par le biais d’un tube
fin parcourant la veine), ou elle peut être faite lentement et profondément dans un muscle. Dynastat ne
vous sera administré que sur de courtes périodes, et uniquement pour le soulagement de la douleur.
La dose initiale usuelle est de 40 mg.
Vous pourrez recevoir une autre dose - soit de 20 mg soit de 40 mg – 6 à 12 heures après la première.
Vous ne recevrez pas plus de 80 mg par 24 heures.
57
Certains patients pourront recevoir des doses plus faibles
:
les patients ayant des problèmes de foie
les patients présentant des problèmes rénaux graves
les patients de plus de 65 ans et qui ont un poids inférieur à 50 kg
les patients prenant du fluconazole.
Si Dynastat est utilisé avec des analgésiques puissants (appelés analgésiques opioïdes), tels que la
morphine,
la dose de Dynastat sera identique à celle indiquée ci-dessus.
Si vous avez pris plus de Dynastat que vous n’auriez dû,
vous pourriez subir des effets indésirables
rapportés aux doses recommandées.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Arrêtez votre traitement avec Dynastat et prévenez immédiatement votre médecin:
-
si vous développez une éruption cutanée ou une ulcération sur une quelconque partie de votre
corps (par exemple : peau, bouche, yeux, visage, lèvres ou langue), ou si vous développez tout
autre signe de réactions allergiques telles que éruption cutanée, gonflement du visage, des lèvres
ou de la langue qui pourrait causer une respiration sifflante, des difficultés à respirer ou à
avaler – ceci survenant
rarement.
-
si vous avez des cloques ou des desquamations de la peau – ceci survenant
rarement.
-
l’apparition des réactions cutanées peut se produire à n’importe quel moment mais apparaît le
plus souvent au cours du premier mois de traitement ; le taux d’apparition de ces effets semble
être plus élevé pour le valdécoxib, un médicament apparenté au parécoxib, comparativement
aux autres inhibiteurs de la COX-2
-
si vous avez la jaunisse (votre peau ou le blanc de vos yeux apparaissent jaunes)
-
si vous avez des signes de saignement de l’estomac ou de l’intestin, tels que des selles noires ou
des traces de sang rouge dans les selles ou des vomissements de sang
Très fréquents : pouvant affecter plus d’un patient sur 10
Nausée (se sentir mal)
Fréquents : pouvant affecter jusqu’à un patient sur 10
Variation de la pression sanguine (augmentation ou diminution)
Douleurs dans le dos
Gonflement possible des chevilles, des jambes et des pieds (accumulation d’eau)
Engourdissements, diminution de la sensibilité cutanée au toucher et à la douleur.
Vomissement, maux d'estomac, difficultés à digérer, constipation, ballonnements et flatulences
Anomalies sur les analyses biologiques pouvant montrer une activité anormale du rein
Agitation ou difficultés à dormir
Sensations vertigineuses
Risque d'anémie, baisse des globules rouges suite à une opération entraînant fatigue et
essoufflement
Maux de gorge ou difficultés à respirer (essoufflement)
Démangeaisons cutanées,
Difficulté à uriner,
Douleur et inflammation après extraction dentaire (Alvéolite)
Augmentation de la transpiration
58
Faibles taux de potassium dans les résultats de tests sanguins
Peu fréquents
:
pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 100
Accident cardiaque
Risque de maladie cérébro-vasculaire, tels que accident vasculaire cérébral ou accident
ischémique transitoire (réduction transitoire du flux sanguin vers le cerveau)/mini accident
vasculaire cérébral ou angine de poitrine, ou blocage des vaisseaux sanguins du cœur ou du
cerveau
Caillot de sang dans les poumons
Aggravation de l’augmentation de la tension artérielle
Ulcères dans le système digestif, remontées acides chroniques de l’estomac
Ralentissement des battements cardiaques,
Faible tension artérielle en position debout
Des analyses sanguines peuvent montrer une activité anormale du foie
Apparition plus facile de bleus en raison du faible taux des plaquettes sanguines
Infections possibles des plaies chirurgicales, décharge anormale des plaies chirurgicales
Décoloration de la peau ou ecchymoses
Complications de cicatrisation après des opérations
Elévation du sucre dans le sang
Douleur ou réaction au site d’injection
Eruptions cutanées ou démangeaisons (urticaire)
Anorexie (perte d’appétit)
Douleurs articulaires
Elévation des enzymes dans les tests sanguins qui indiquent une blessure ou un stress pour le
cœur, le cerveau ou les tissus musculaires
Bouche sèche
Faiblesse musculaire
Douleur à l’oreille
Bruits abdominaux inhabituels
Rares : pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 1000
Eruption cutanée ou ulcération sur une quelconque partie du corps (par exemple : peau, bouche,
yeux, visage, lèvres ou langue), ou tout autre signe de réactions allergiques telles que éruption
cutanée, gonflement du visage, des lèvres et de la langue, respiration sifflante, difficultés à
respirer ou à avaler (potentiellement mortelles)
Gonflement de la peau, formation de cloques ou desquamation de la peau
Insuffisance rénale aiguë
Hépatite (inflammation du foie)
Inflammation de l’œsophage
Inflammation du pancréas (peut entraîner des douleurs à l’estomac)
Indéterminé : la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles
Collapsus dû à une chute sévère de la pression sanguine
Insuffisance cardiaque
Insuffisance rénale
Battements du cœur accélérés ou irréguliers
Difficulté à respirer
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre infirmier/ère.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
59
5.
Comment conserver Dynastat
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage et sur l'étiquette du
flacon après Exp. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Pas de précautions particulières de conservation avant reconstitution.
Il est recommandé d’utiliser Dynastat dès que possible après le mélange de la poudre avec le solvant,
bien qu’il puisse être conservé si les instructions se trouvant en fin de notice sont strictement suivies.
S’il y a des particules
dans la solution injectable ou si la couleur de la poudre ou de la solution a
changé, la solution ne sera pas utilisée.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Dynastat
-
La substance active est le parécoxib (sous forme de parécoxib sodium). Chaque flacon
contient 40 mg de parécoxib, sous forme de 42,36 mg de parécoxib sodium. Après
reconstitution avec 2 ml de solvant, la concentration finale en parécoxib est de 20mg/ml. Après
reconstitution avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), Dynastat contient
approximativement 0,44 mEq de sodium par flacon.
-
Les autres composants sont :
Phosphate disodique
Acide phosphorique et/ou hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)
Comment se présente Dynastat et contenu de l’emballage extérieur
Dynastat est disponible sous forme de poudre blanche à blanchâtre.
La poudre est contenue dans des flacons de verre incolore (5 ml) avec un bouchon scellé avec une
capsule en aluminium recouverte d'une capsule pourpre.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et fabricant
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Pfizer Europe MA EEIG, Boulevard de la Plaine 17, 1050 Bruxelles, Belgique
Fabricant
Pfizer Manufacturing Belgium NV, Rijksweg 12, 2870 Puurs, Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.
België/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer NV/SA
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
България
Пфайзер Люксембург САРЛ, Кло½ България
Тел.: +359 2 970 4333
Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje.
Tel: +370 5 251 4000
Magyarország
Pfizer Kft.
Tel: +36 1 488 37 00
60
Česká republika
Pfizer, spol. s r.o.
Tel: +420 283 004 111
Danmark
Pfizer ApS
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Deutschland
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Eesti
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Tel: +372 666 7500
Ελλάδα
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Τλ: +30 210 6785800
España
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France
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Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
Hrvatska
Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 3908 777
Malta
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Tel: +356 21344610
Nederland
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Tel: +31 (0)800 63 34 636
Norge
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Tlf: +47 67 52 61 00
Österreich
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 335 61 00
Portugal
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Tel: +351 21 423 5500
România
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Tel: +40 (0)21 207 28 00
Slovenija
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Pfizer, podružnica za svetovanje s področja
farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)152 11 400
Slovenská republika
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Tel: +421 2 3355 5500
Suomi/Finland
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Sverige
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Tel: +44 (0)1304 616161
Ireland
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Tel: 1800 633 363 (toll free)
+ 44 (0)1304 616161
Ísland
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Sími: +354 540 8000
Italia
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Tel: +39 06 33 18 21
Κύπρος
PFIZER Ελλάς Α.Ε. (Cyprus Branch)
Τηλ: +357 22817690
Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā
Tel: +371 670 35 775
61
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est <{MM/AAAA}> <{mois AAAA}.>
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne
des médicaments
http://www.ema.europa.eu/.
62
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé
Posologie :
la dose recommandée est de 40 mg administrée par voie intraveineuse (IV) ou
intramusculaire (IM), suivie toutes les 6 à 12 heures d’une administration de 20 mg ou 40 mg en
fonction des besoins, sans dépasser 80 mg/jour. L’injection IV en bolus peut être faite rapidement et
directement dans une veine ou dans une voie veineuse existante. L’injection IM doit être faite lentement
et profondément dans le muscle.
L’expérience clinique pour des traitements par Dynastat de plus de 3 jours est limitée.
Le risque cardio-vasculaire lié aux inhibiteurs spécifiques de cyclo-oxygénase-2 (COX-2) pouvant
augmenter avec la dose et la durée d’utilisation, il convient d’administrer le traitement pendant la durée
la plus courte nécessaire au soulagement des symptômes et à la dose la plus faible possible.
Depuis la commercialisation, des cas d’hypotension sévère ont été rapportés juste après l'administration
de parécoxib. Certains de ces cas sont survenus sans d'autres signes d'anaphylaxie. Le médecin doit être
préparé à traiter une hypotension sévère.
L’administration se fait par voie intramusculaire (IM) ou intraveineuse (IV).
L’injection IM doit
être faite lentement et profondément dans le muscle et l’injection en bolus peut être donnée rapidement
et directement dans la veine ou dans la tubulure d’une perfusion.
Administration par voies autres que IV ou IM
Les modes d’administration autres que IV ou IM (par exemple intra-articulaire ou intrathécal) n’ont pas
été étudiés et ne doivent pas être utilisés.
Solvant de reconstitution
Ce médicament ne doit pas être mélangé
avec d’autres médicaments. Il doit être uniquement
reconstitué avec l’une des solutions suivantes:
solution injectable/pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%);
solution pour perfusion de glucose à 50 mg/ml (5%);
solution injectable/pour perfusion de chlorure de sodium à 4,5 mg/ml (0,45%) et de glucose
à 50 mg/ml (5%).
Les solutions suivantes ne doivent pas être utilisées pour la reconstitution:
solution pour injection de Ringer-Lactate ou de glucose 50 mg/ml (5 %) dans une solution de
Ringer-Lactate pour injection pour reconstitution, du fait de la possibilité de la précipitation du
parécoxib et de ce fait n’est
pas
recommandé.
eau pour préparation injectable pour reconstitution n’est
pas
recommandée, la solution résultante
n’étant
pas
isotonique.
Procédé de reconstitution
:
Utiliser une méthode de reconstitution aseptique pour reconstituer le parécoxib lyophilisé (sous
forme de parécoxib sodium).
Flacon de 40 mg
: enlever la capsule pourpre pour exposer la partie centrale du bouchon en caoutchouc
du flacon de parécoxib 40 mg. Retirer à l’aide d’une aiguille et d’une seringue stériles 2 ml d’un solvant
adapté et insérer l’aiguille à travers la partie centrale du bouchon en caoutchouc transférant le solvant
dans le flacon de parécoxib 40 mg.
Dissoudre complètement la poudre
en agitant doucement par rotation et vérifier le produit reconstitué
avant l’utilisation.
La solution ne doit pas être utilisée
si elle est décolorée ou trouble ou si des particules sont observées.
La totalité du contenu doit être prélevée pour une administration unique. Si une dose inférieure
à 40mg est utilisée, la solution restante doit être jetée.
63
Compatibilité des solutions avec les tubulures de perfusion
: Une précipitation peut intervenir
lorsque Dynastat est associé en solution avec d’autres médicaments et de ce fait Dynastat ne doit pas
être mélangé avec tout autre médicament, aussi bien pendant la reconstitution que pendant l’injection.
Chez les patients dont la même tubulure de perfusion est utilisée pour injecter un autre médicament, la
tubulure IV doit être rincée de façon appropriée avant et après l’injection de Dynastat avec une solution
de compatibilité connue.
Après reconstitution
avec des solvants adaptés, Dynastat peut uniquement être injecté en IV ou en IM,
ou dans des tubulures de perfusion qu’avec les solutions suivantes :
une solution injectable/ pour perfusion de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%)
une solution pour perfusion de glucose à 50 mg/ml (5%)
une solution injectable/pour perfusion de chlorure de sodium à 4,5 mg/ml (0,45%) et de glucose
à 50 mg/ml (5%); ou
une solution injectable de Ringer-Lactate
Il n’est pas recommandé d’injecter dans une tubulure IV délivrant du glucose 50 mg/ml (5 %) dans une
solution de Ringer-Lactate pour injection ou d’autres lipides pour injection IV non listés dans ce
paragraphe car cela peut causer une précipitation dans la solution.
La solution est exclusivement à usage unique et ne doit pas être conservée au réfrigérateur ou au
congélateur.
Après reconstitution, la stabilité physico-chimique de la solution reconstituée a été démontrée
pendant 24 heures à 25°C. Par conséquent, la durée de conservation maximale à considérer pour le
produit reconstitué est de 24 heures. Toutefois, à cause de l’importance du risque d’infection
microbiologique pour les produits injectables, la solution reconstituée doit être utilisée immédiatement
sauf en cas de reconstitution réalisée en conditions d’asepsie dûment contrôlées et validées. En cas
d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et avant
utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas excéder 12 heures
à 25°C.
64
Notice : Information de l’utilisateur
Dynastat 40 mg, poudre et solvant pour solution injectable
parécoxib
Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre infirmier/ère.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que Dynastat et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Dynastat
3.
Comment utiliser Dynastat
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Dynastat
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu’est-ce que Dynastat et dans quels cas est-il utilisé
Dynastat contient la substance active suivante : parécoxib
Chez les adultes, Dynastat est utilisé dans le traitement à court terme de la douleur après une
opération. Il appartient à la famille des médicaments appelés inhibiteurs de la COX-2 (abréviation
pour
inhibiteurs de la cyclo-oxygénase-2).
La douleur et le gonflement sont parfois causés par des substances produites par l’organisme appelées
prostaglandines.
Dynastat agit en réduisant la quantité de ces prostaglandines.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Dynastat
N’utilisez jamais Dynastat
-
si vous êtes allergique au parécoxib ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
-
si vous avez présenté une réaction allergique grave (en particulier grave réaction cutanée) avec
un médicament quel qu’il soit
-
si vous avez présenté une réaction allergique à un groupe de médicaments appelés "sulfamides"
(par exemple, certains antibiotiques utilisés pour traiter des infections)
-
si vous êtes atteint actuellement d’un ulcère gastrique ou intestinal ou d‘une hémorragie de
l’estomac ou de l’intestin
-
si vous avez présenté une réaction allergique à l'acide acétylsalicylique (aspirine) ou à tout autre
AINS (ibuprofène, par exemple) ou à des inhibiteurs de la COX-2. Les réactions peuvent
comprendre des sifflements respiratoires (bronchospasme), le nez fortement bouché, des
démangeaisons, une éruption ou un gonflement du visage, des lèvres ou de la langue, d'autres
réactions allergiques ou des polypes dans le nez après avoir pris ces médicaments
-
si vous êtes enceinte de plus de 6 mois
-
si vous allaitez
-
si vous avez une maladie grave du foie
-
si vous avez une inflammation des intestins (rectocolite hémorragique ou maladie de Crohn)
-
si vous avez une maladie grave du cœur
-
si une opération du cœur ou des artères (y compris toute chirurgie des artères du cœur) est
prévue
65
-
-
si vous avez été diagnostiqué comme atteint de maladie cardiaque et/ou de maladie vasculaire
cérébrale, c’est-à-dire si vous avez eu une crise cardiaque, un accident vasculaire cérébral, un
accident ischémique transitoire ou une obstruction des vaisseaux sanguins du cœur ou du
cerveau ou un pontage coronarien
si vous avez ou avez eu des problèmes de circulation du sang (maladie artérielle périphérique)
Si un de ces cas vous concerne, l'injection ne vous sera pas faite.
Avertissez immédiatement votre
médecin ou votre infirmière.
Avertissements et précautions
N’utilisez pas Dynastat
si vous présentez actuellement un ulcère gastrique ou intestinal ou une
hémorragie gastro-intestinale
N’utilisez pas Dynastat
si vous avez une maladie grave du foie.
Adressez-vous à votre médecin ou infirmier/ère avant d’utiliser Dynastat :
Si vous avez déjà présenté un ulcère, un saignement ou une perforation du tractus
gastro-intestinal
Si vous prenez de l’acide acétylsalicylique (aspirine) ou d’autres AINS (par exemple de
l’ibuprofène)
Si vous fumez ou buvez de l’alcool
Si vous avez un diabète
Si vous avez une angine de poitrine, la formation de caillots dans le sang, une pression artérielle
élevée ou un taux de cholestérol élevé
Si vous prenez des médicaments antiagrégants plaquettaires
Si vous êtes atteint de rétention d’eau (œdème)
Si vous avez une maladie du foie ou des reins
Si vous êtes déshydraté – cela peut être le cas si vous avez eu une diarrhée ou des vomissements
(se sentir nauséeux) ou si vous n'avez pas pu boire
Si vous avez une infection car ce médicament peut masquer une fièvre (qui est signe
d’infection)
Si vous prenez des médicaments destinés à réduire la coagulation sanguine (par exemple la
warfarine / des anticoagulants de type warfarine ou de nouveaux anticoagulants oraux comme
l’apixaban, le dabigatran, et le rivaroxaban)
Si vous utilisez des médicaments appelés corticostéroïdes (par exemple la prednisone)
Si vous utilisez une classe de médicaments utilisés pour traiter la dépression, appelés inhibiteurs
sélectifs de la recapture de la sérotonine (par exemple la sertraline)
Dynastat peut entraîner une augmentation de la pression sanguine ou aggraver une hypertension
existante, ce qui peut aboutir à une augmentation des effets indésirables liés à l’état de votre cœur (ou
de votre fonction cardiaque). Votre médecin peut être amené à contrôler votre pression artérielle
durant le traitement par Dynastat.
Enfants et adolescents
Dynastat ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans
Autres médicaments et Dynastat
Informez votre médecin ou votre infirmier/ère
si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez
prendre tout autre médicament. Les médicaments peuvent parfois interagir entre eux. Votre médecin
peut être amené à diminuer la posologie de Dynastat ou des autres médicaments, ou vous pourrez avoir
besoin de prendre un médicament différent. Il est particulièrement important d'indiquer :
L’acide acétylsalicylique (aspirine) ou les autres médicaments anti-inflammatoires
Le fluconazole – utilisé contre les infections fongiques
66
Les IEC (Inhibiteurs de l'Enzyme de Conversion), les antagonistes de l'angiotensine II, les
bêtabloquants et les diurétiques – utilisés lorsque la pression sanguine est élevée et lors de
problèmes cardiaques
La ciclosporine ou le tacrolimus – utilisés après une greffe
La warfarine – ou autres médicaments de type warfarine utilisés pour prévenir la formation de
caillots sanguins, dont les médicaments récents comme l’apixaban, le dabigatran, et le
rivaroxaban
Le lithium – utilisé pour traiter la dépression
La rifampicine – utilisée contre les infections bactériennes
Les anti-arythmiques – utilisés pour traiter les battements cardiaques irréguliers
La phénytoïne ou la carbamazépine - utilisées dans l’épilepsie
Le méthotrexate - utilisé dans la polyarthrite rhumatoïde ou en oncologie
Le diazépam – utilisé dans la sédation et l’anxiété
L’oméprazole – utilisé pour traiter les ulcères
Grossesse, allaitement et fertilité
Si vous êtes enceinte ou si vous planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin.
Dynastat n’est pas recommandé durant les 6 premiers mois de grossesse et Dynastat ne doit pas
vous être administré dans les trois derniers mois de votre grossesse.
Si vous allaitez,
vous ne devez pas recevoir de Dynastat car une petite quantité de Dynastat
passera dans le lait.
Les AINS, y compris Dynastat, peuvent rendre la conception plus difficile. Si vous planifiez une
grossesse ou si vous avez des difficultés à tomber enceinte, vous devez en informer votre
médecin.
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou à votre infirmier/ère avant de prendre ce médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Si l'injection vous fait ressentir un étourdissement ou une fatigue, ne conduisez pas ou n'utilisez pas de
machines avant de vous sentir mieux à nouveau.
Dynastat contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par mL, il peut être considéré comme
« essentiellement sans sodium ».
3.
Comment utiliser Dynastat
Dynastat vous sera administré par un médecin ou une infirmière. Le produit sera reconstitué avant de
vous faire l'injection, et vous sera injecté dans une veine ou dans un muscle. L’injection peut se faire
directement et rapidement dans une veine ou dans une voie veineuse existante (par le biais d’un tube
fin parcourant la veine), ou elle peut être faite lentement et profondément dans un muscle. Dynastat ne
vous sera administré que sur de courtes périodes, et uniquement pour le soulagement de la douleur.
La dose initiale usuelle est de 40 mg.
Vous pourrez recevoir une autre dose - soit de 20 mg soit de 40 mg – 6 à 12 heures après la première.
Vous ne recevrez pas plus de 80 mg par 24 heures.
Certains patients pourront recevoir des doses plus faibles
:
les patients ayant des problèmes de foie
les patients présentant des problèmes rénaux graves
les patients de plus de 65 ans et qui ont un poids inférieur à 50 kg
les patients prenant du fluconazole.
67
Si Dynastat est utilisé avec des analgésiques puissants (appelés analgésiques opioïdes), tels que la
morphine,
la dose de Dynastat sera identique à celle indiquée ci-dessus.
Si vous avez pris plus de Dynastat que vous n’auriez dû,
vous pourriez subir des effets indésirables
rapportés aux doses recommandées.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Arrêtez votre traitement avec Dynastat et prévenez immédiatement votre médecin:
-
si vous développez une éruption cutanée ou une ulcération sur une quelconque partie de votre
corps (par exemple : peau, bouche, yeux, visage, lèvres ou langue), ou si vous développez tout
autre signe de réactions allergiques telles que éruption cutanée, gonflement du visage, des lèvres
ou de la langue qui pourrait causer une respiration sifflante, des difficultés à respirer ou à
avaler – ceci survenant
rarement.
-
si vous avez des cloques ou des desquamations de la peau – ceci survenant
rarement.
-
l’apparition des réactions cutanées peut se produire à n’importe quel moment mais apparaît le
plus souvent au cours du premier mois de traitement ; le taux d’apparition de ces effets semble
être plus élevé pour le valdécoxib, un médicament apparenté au parécoxib, comparativement
aux autres inhibiteurs de la COX-2
-
si vous avez la jaunisse (votre peau ou le blanc de vos yeux apparaissent jaunes)
-
si vous avez des signes de saignement de l’estomac ou de l’intestin, tels que des selles noires ou
des traces de sang rouge dans les selles ou des vomissements de sang
Très fréquents : pouvant affecter plus d’un patient sur 10
Nausée (se sentir mal)
Fréquents : pouvant affecter jusqu’à un patient sur 10
Variation de la pression sanguine (augmentation ou diminution)
Douleurs dans le dos
Gonflement possible des chevilles, des jambes et des pieds (accumulation d’eau)
Engourdissements, diminution de la sensibilité cutanée au toucher et à la douleur.
Vomissement, maux d'estomac, difficultés à digérer, constipation, ballonnements et flatulences
Anomalies sur les analyses biologiques pouvant montrer une activité anormale du rein
Agitation ou difficultés à dormir
Sensations vertigineuses
Risque d'anémie, baisse des globules rouges suite à une opération entraînant fatigue et
essoufflement
Maux de gorge ou difficultés à respirer (essoufflement)
Démangeaisons cutanées,
Difficulté à uriner,
Douleur et inflammation après extraction dentaire (Alvéolite)
Augmentation de la transpiration
Faibles taux de potassium dans les résultats de tests sanguins
Peu fréquents : pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 100
Accident cardiaque
Risque de maladie cérébro-vasculaire, tels que accident vasculaire cérébral ou accident
ischémique transitoire (réduction transitoire du flux sanguin vers le cerveau)/mini accident
68
vasculaire cérébral ou angine de poitrine, ou blocage des vaisseaux sanguins du cœur ou du
cerveau
Caillot de sang dans les poumons
Aggravation de l’augmentation de la tension artérielle
Ulcères dans le système digestif, remontées acides chroniques de l’estomac
Ralentissement des battements cardiaques,
Faible tension artérielle en position debout
Des analyses sanguines peuvent montrer une activité anormale du foie
Apparition plus facile de bleus en raison du faible taux des plaquettes sanguines
Infections possibles des plaies chirurgicales, décharge anormale des plaies chirurgicales
Décoloration de la peau ou ecchymoses
Complications de cicatrisation après des opérations
Elévation du sucre dans le sang
Douleur ou réaction au site d’injection
Eruptions cutanées ou démangeaisons (urticaire)
Anorexie (perte d’appétit)
Douleurs articulaires
Elévation des enzymes dans les tests sanguins qui indiquent une blessure ou un stress pour le
cœur, le cerveau ou les tissus musculaires
Bouche sèche
Faiblesse musculaire
Douleur à l’oreille
Bruits abdominaux inhabituels
Rares : pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 1000
Eruption cutanée ou ulcération sur une quelconque partie du corps (par exemple : peau, bouche,
yeux, visage, lèvres ou langue), ou tout autre signe de réactions allergiques telles que éruption
cutanée, gonflement du visage, des lèvres et de la langue, respiration sifflante, difficultés à
respirer ou à avaler (potentiellement mortelles)
Gonflement de la peau, formation de cloques ou desquamation de la peau
Insuffisance rénale aiguë
Hépatite (inflammation du foie)
Inflammation de l’œsophage
Inflammation du pancréas (peut entraîner des douleurs à l’estomac)
Indéterminé : la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles
Collapsus dû à une chute sévère de la pression sanguine
Insuffisance cardiaque
Insuffisance rénale
Battements du cœur accélérés ou irréguliers
Difficulté à respirer
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre infirmière.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Dynastat
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
69
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage et sur l'étiquette du
flacon après Exp. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Pas de précautions particulières de conservation avant reconstitution.
Il est recommandé d’utiliser Dynastat dès que possible après le mélange de la poudre avec le solvant,
bien qu’il puisse être conservé si les instructions se trouvant en fin de notice sont strictement suivies.
La solution injectable doit être un liquide clair et incolore.
S’il y a des particules
dans la solution
injectable ou si la couleur de la poudre ou de la solution a changé, la solution ne sera pas utilisée.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Dynastat
-
La substance active est le parécoxib (sous forme de parécoxib sodium). Chaque flacon
contient 40 mg de parécoxib, sous forme de 42,36 mg de parécoxib sodium. Après
reconstitution avec 2 ml de solvant, la concentration finale en parécoxib est de 20mg/ml. Après
reconstitution avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), Dynastat contient
approximativement 0,44 mEq de sodium par flacon.
-
Les autres composants sont :
Poudre
Phosphate disodique Acide phosphorique et/ou hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)
Solvant
Chlorure de sodium
Acide chlorhydrique et/ou hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)
Eau pour préparation injectable.
Comment se présente Dynastat et contenu de l’emballage extérieur
Dynastat est disponible sous forme de poudre blanche à blanchâtre.
La poudre est contenue dans des flacons de verre incolore (5 ml) avec un bouchon scellé avec une
capsule en aluminium recouverte d'une capsule pourpre. Le solvant est contenu dans une ampoule de
verre incolore neutre (2 ml).
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et fabricant
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Pfizer Europe MA EEIG, Boulevard de la Plaine 17, 1050 Bruxelles, Belgique
Fabricant
Pfizer Manufacturing Belgium NV, Rijksweg 12, 2870 Puurs, Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.
België/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer NV/SA
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
България
Пфайзер Люксембург САРЛ, Кло½ България
Тел.: +359 2 970 4333
Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje.
Tel: +370 5 251 4000
Magyarország
Pfizer Kft.
Tel.: +36 1 488 37 00
70
Česká republika
Pfizer, spol. s r.o.
Tel: +420 283 004 111
Danmark
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Deutschland
Pfizer Pharma GmbH
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Eesti
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
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Τλ: +30 210 6785800
España
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des médicaments
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Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé
Posologie :
la dose recommandée est de 40 mg administrée par voie intraveineuse (IV) ou
intramusculaire (IM), suivie toutes les 6 à 12 heures d’une administration de 20 mg ou 40 mg en
fonction des besoins, sans dépasser 80 mg/jour. L’injection IV en bolus peut être faite rapidement et
directement dans une veine ou dans une voie veineuse existante. L’injection IM doit être faite lentement
et profondément dans le muscle.
L’expérience clinique pour des traitements par Dynastat de plus de 3 jours est limitée.
Le risque cardio-vasculaire lié aux inhibiteurs spécifiques de cyclo-oxygénase-2 (COX-2) pouvant
augmenter avec la dose et la durée d’utilisation, il convient d’administrer le traitement pendant la durée
la plus courte nécessaire au soulagement des symptômes et à la dose la plus faible possible.
Depuis la commercialisation, des cas d’hypotension sévère ont été rapportés juste après l'administration
de parécoxib. Certains de ces cas sont survenus sans d'autres signes d'anaphylaxie. Le médecin doit être
préparé à traiter une hypotension sévère.
L’administration se fait par voie intramusculaire (IM) ou intraveineuse (IV).
L’injection IM doit
être faite lentement et profondément dans le muscle et l’injection en bolus peut être donnée rapidement
et directement dans la veine ou dans la tubulure d'une perfusion.
Administration par voies autres que IV ou IM
Les modes d’administration autres que IV ou IM (par exemple intra-articulaire ou intrathécal) n’ont pas
été étudiés et ne doivent pas être utilisés.
Solvant de reconstitution
Ce médicament ne doit pas être mélangé
avec d’autres médicaments. Il doit être uniquement
reconstitué avec l’une des solutions suivantes :
solution injectable/pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%);
solution pour perfusion de glucose à 50 mg/ml (5%);
solution injectable/pour perfusion de chlorure de sodium à 4,5 mg/ml (0,45%) et de glucose
à 50 mg/ml (5%)
Les solutions suivantes ne doivent pas être utilisées pour reconstitution:
solution pour injection de Ringer-Lactate ou de glucose 50 mg/ml (5 %) dans une solution
de Ringer-Lactate pour injection pour reconstitution, du fait de la possibilité de la précipitation
du parécoxib et de ce fait n’est
pas
recommandé.
eau pour préparation injectable pour reconstitution n’est
pas
recommandée, la solution
résultante n’étant
pas
isotonique.
Procédé de reconstitution
:
Utiliser une méthode de reconstitution aseptique pour reconstituer le parécoxib lyophilisé (sous
forme de parécoxib sodium).
Flacon de 40 mg
: enlever la capsule pourpre pour exposer la partie centrale du bouchon en caoutchouc
du flacon de parécoxib 40 mg. Retirer à l'aide d'une aiguille et d'une seringue stériles 2 ml d'un solvant
adapté et insérer l'aiguille à travers la partie centrale du bouchon en caoutchouc transférant le solvant
dans le flacon de parécoxib 40 mg.
Dissoudre complètement la poudre
en agitant doucement par rotation et vérifier le produit reconstitué
avant l'utilisation.
La solution ne doit pas être utilisée
si elle est décolorée ou trouble ou si des particules sont observées.
La totalité du contenu doit être prélevée pour une administration unique. Si une dose inférieure
à 40mg est utilisée, la solution restante doit être jetée.
Compatibilité des solutions avec les tubulures de perfusion
: Une précipitation peut intervenir
lorsque Dynastat est associé en solution avec d’autres médicaments et de ce fait Dynastat ne doit pas
73
être mélangé avec tout autre médicament, aussi bien pendant la reconstitution que pendant l’injection.
Chez les patients dont la même tubulure de perfusion est utilisée pour injecter un autre médicament, la
tubulure IV doit être rincée de façon appropriée avant et après l’injection de Dynastat avec une solution
de compatibilité connue.
Après reconstitution
avec des solvants adaptés, Dynastat peut uniquement être injecté en IV ou en IM,
ou dans des tubulures de perfusion qu’avec les solutions suivantes :
une solution injectable/ pour perfusion de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%)
une solution pour perfusion de glucose à 50 mg/ml (5%)
une solution injectable/pour perfusion de chlorure de sodium à 4,5 mg/ml (0,45%) et de glucose
à 50 mg/ml (5%)
une solution injectable de Ringer-Lactate
Il n’est pas recommandé d’injecter dans une tubulure IV délivrant du glucose 50 mg/ml (5 %) dans une
solution de Ringer-Lactate pour injection ou d’autres lipides pour injection IV non listés dans ce
paragraphe car cela peut causer une précipitation dans la solution.
La solution est exclusivement à usage unique et ne doit pas être conservée au réfrigérateur ou au
congélateur.
Après reconstitution, la stabilité physico-chimique de la solution reconstituée a été démontrée
pendant 24 heures à 25°C. Par conséquent, la durée de conservation maximale à considérer pour le
produit reconstitué est de 24 heures. Toutefois, à cause de l’importance du risque d’infection
microbiologique pour les produits injectables, la solution reconstituée doit être utilisée immédiatement
sauf en cas de reconstitution réalisée en conditions d’asepsie dûment contrôlées et validées. En cas
d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et avant
utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas excéder 12 heures
à 25°C.
74

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Dynastat 40 mg poudre pour solution injectable
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon contient 40 mg de parécoxib (sous forme de 42,36 mg de parécoxib sodium). Après
reconstitution, la concentration en parécoxib est de 20 mg/ml. 2 ml de solution reconstituée
contiennent 40 mg de parécoxib.
Excipient à effet notoire ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose.
Après reconstitution avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), Dynastat contient
approximativement 0,44 mmol de sodium par flacon.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour solution injectable (poudre pour injection).
Poudre blanche à blanchâtre
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Traitement à court terme des douleurs post-opératoires chez les adultes.
La décision de prescrire un inhibiteur sélectif de la cyclo-oxygénase-2 (COX-2) doit être basée sur
l'évaluation de l'ensemble des risques spécifiques à chaque patient (voir rubriques 4.3 et 4.4).
4.2
Posologie et mode d'administration
Posologie
La dose recommandée est de 40 mg administrée par voie intraveineuse (IV) ou intramusculaire (IM),
suivie toutes les 6 à 12 heures d'une administration de 20 mg ou 40 mg en fonction des besoins, sans
dépasser 80 mg/jour.
Le risque cardio-vasculaire lié aux inhibiteurs spécifiques de cyclo-oxygénase-2 (COX-2) pouvant
augmenter avec la dose et la durée d'utilisation, il convient d'administrer le traitement pendant la
durée la plus courte nécessaire au soulagement des symptômes et à la dose la plus faible possible.
L'expérience clinique pour des traitements par Dynastat de plus de 3 jours est limitée (voir
rubrique 5.1).
Utilisation concomitante avec les analgésiques opioïdes
Les analgésiques opioïdes peuvent être utilisés en même temps que le parécoxib en suivant la
posologie indiquée dans le paragraphe ci-dessus. Lors de toutes les évaluations cliniques, le parécoxib
a été administré à intervalles fixes, tandis que les opiacés ont été administrés à la demande.
Personnes âgées
Aucune adaptation posologique n'est généralement requise pour les sujets âgés (> 65 ans). Cependant,
chez les sujets âgés dont le poids corporel est inférieur à 50 kg, le traitement doit être initié à la moitié
de la dose usuelle recommandée de Dynastat et la dose maximale journalière doit être réduite à 40 mg
(voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) ou qui
pourraient être prédisposés à des rétentions liquidiennes, le parécoxib doit être initié à la dose la plus
faible recommandée (20 mg) et la fonction rénale des patients doit être étroitement surveillée (voir
rubriques 4.4 et 5.2). Sur la base des paramètres pharmacocinétiques, aucune adaptation posologique
n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la
créatinine entre 30 et 80 ml/min).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité du parécoxib chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont
pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. L'utilisation du parécoxib n'est donc pas
recommandée chez ces patients.
Mode d'administration
L'injection IV en bolus peut être faite rapidement et directement dans une veine ou dans une voie
veineuse existante. L'injection IM doit être faite lentement et profondément dans le muscle. Pour les
instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
Il peut apparaître une précipitation lorsque Dynastat est associé en solution avec d'autres médicaments
et de ce fait Dynastat ne doit pas être mélangé avec un autre médicament, aussi bien pendant la
reconstitution que pendant l'injection. Chez les patients dont une même tubulure de perfusion est
utilisée pour injecter un autre médicament, celle-ci doit être rincée avant et après l'injection de
Dynastat avec une solution de compatibilité connue.
Après reconstitution avec les solvants appropriés, Dynastat ne peut
uniquement être injecté par voie
IV ou IM, ou dans des tubulures de perfusion qu'avec les produits suivants:
une solution injectable/pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%)
une solution pour perfusion de glucose à 50 mg/ml (5%)
une solution injectable/pour perfusion de chlorure de sodium à 4,5 mg/ml (0,45%) et de glucose
à 50 mg/ml (5%)
ou
une solution pour injection de Ringer-Lactate.
L'injection concomitante dans les tubulures de perfusion de glucose à 50 mg/ml (5%) dans une
solution de Ringer-Lactate pour injection, ou d'autres solutions IV non listées ci- dessus, n'est
pas
recommandée du fait d'une précipitation possible de la solution.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Antécédents de réactions allergiques médicamenteuses graves de tout type, en particulier de réactions
cutanées telles que syndrome de Stevens-Johnson, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec
éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS), nécrolyse épidermique toxique, érythème
polymorphe ou patients souffrant d'hypersensibilité connue aux sulfamides (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Patients ayant des antécédents d'asthme, de rhinite aiguë, de polypes nasaux, d'oedème de Quincke,
d'urticaire ou d'autres réactions de type allergique déclenchés par la prise d'acide acétylsalicylique ou
d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) y compris les inhibiteurs de la COX-2.
Troisième trimestre de la grossesse et allaitement (voir rubriques 4.6 et 5.3).
Insuffisance hépatique sévère (albumine sérique < 25 g/l ou score de Child-Pugh 10).
Maladie inflammatoire de l'intestin.
Insuffisance cardiaque congestive (NYHA II-IV).
Traitement de la douleur post-opératoire après pontage coronaire (voir rubriques 4.8 et 5.1).
Cardiopathie ischémique avérée, artériopathie périphérique et/ou antécédent d'accident vasculaire
cérébral (y compris l'accident ischémique transitoire).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Dynastat a été étudié en chirurgie dentaire, orthopédique, gynécologique (principalement
hystérectomie) et après pontage coronarien. Il y a des données limitées dans les autres types de
chirurgie, par exemple gastro-intestinale ou urologique (voir rubrique 5.1).
Les modes d'administration autres que IV ou IM (par exemple intra-articulaire ou intrathécal) n'ont
pas été étudiés et ne doivent pas être utilisés.
En raison de la possibilité d'effets indésirables accrus à des doses relativement élevées liés à
l'utilisation de parécoxib, d'autres inhibiteurs de la COX 2 et des AINS, un contrôle des patients
traités par le parécoxib s'impose après augmentation de la posologie et, en cas d'inefficacité, d'autres
options thérapeutiques devront être envisagées (voir rubrique 4.2). L'expérience clinique d'un
traitement de plus de 3 jours avec Dynastat est limitée (voir rubrique 5.1).
Au cours du traitement, en cas d'atteinte d'un des organes mentionnés ci-dessous, les mesures
appropriées doivent être prises et l'arrêt du traitement envisagé.
Effets cardiovasculaires
Les inhibiteurs de la COX-2 ont été associés à un risque accru d'effets cardiovasculaires et
thrombotiques lors d'un traitement au long cours. Ni l'ampleur exacte du risque associé à une dose
unique, ni la durée précise du traitement associée à l'augmentation du risque n'ont été déterminées.
Les patients présentant des facteurs de risque significatifs d'événements cardiovasculaires (par
exemple, hypertension, hyperlipidémie, diabète, tabagisme) devront être traités avec le parécoxib
uniquement après une évaluation approfondie (voir rubrique 5.1).
Des mesures appropriées seront prises et l'arrêt du traitement par le parécoxib doit être envisagé s'il
existe une preuve clinique de détérioration symptomatique de l'état de ces patients. Dynastat n'a pas
été étudié dans les protocoles de revascularisation cardiovasculaire autres que ceux utilisés lors de
pontages coronariens. Des études cliniques effectuées dans d'autres types de chirurgie que le pontage
coronarien ont inclus des patients avec un score American Society of Anaesthesiology (ASA) de I-III
seulement.
En raison de leur absence d'effets anti-plaquettaires, les inhibiteurs de la COX-2 ne peuvent se
substituer à l'acide acétylsalicylique dans la prévention des maladies cardiovasculaires
thromboemboliques. Par conséquent, les traitements anti-agrégants plaquettaires ne doivent pas être
arrêtés (voir rubrique 5.1). Des précautions doivent être prises lors de l'administration concomitante de
Dynastat avec la warfarine ou avec d'autres anticoagulants oraux (voir rubrique 4.5). L'utilisation
concomitante de parécoxib et d'un AINS autre que l'aspirine doit être évitée.
Dynastat peut masquer une fièvre et d'autres signes d'inflammation (voir rubrique 5.1). Dans des cas
isolés, une aggravation de l'infection des tissus mous a été décrite lors de l'utilisation des AINS et dans
des études pré-cliniques avec Dynastat (voir rubrique 5.3). Un suivi attentif de la suture devra être
effectué chez les patients opérés recevant Dynastat afin de surveiller les signes d'infection.
Effets gastro-intestinaux
Des complications gastro-intestinales (GI) hautes, (perforations, ulcères ou hémorragies [PUH]),
parfois fatales, ont été observées chez des patients traités par parécoxib. La prudence sera de rigueur
lors du traitement des patients les plus à risque de développer une complication gastro-intestinale avec
les AINS : les sujets âgés, ou les patients ayant des antécédents de maladie gastro-intestinale tels
qu'ulcère et hémorragie GI, ou les patients également traités par de l'acide acétylsalicylique. La classe
des AINS est également associée à des complications GI accrues en cas d'administration concomitante
avec des glucocorticoïdes, des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, d'autres
médicaments anti-plaquettaires, d'autres AINS ou les patients consommant de l'alcool. Il existe une
majoration du risque d'effets indésirables gastro-intestinaux (ulcération gastro-intestinale ou autres
complications gastro-intestinales) lorsque le parécoxib est utilisé en association avec l'acide
acétylsalicylique (même à de faibles posologies).
Réactions cutanées
Des réactions cutanées graves, dont certaines d'évolution fatale, incluant des érythèmes polymorphes,
des dermatites exfoliatives, des syndromes de Stevens-Johnson, ont été rapportées depuis sa
commercialisation chez des patients recevant du parécoxib.
De plus, des cas de nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) d'évolution fatale ont été
rapportés chez des patients recevant du valdécoxib (métabolite actif du parécoxib) depuis sa
commercialisation et ne peuvent être exclus pour le parécoxib (voir rubrique 4.8). Sur la base d'autres
réactions cutanées graves rapportées suite à la prise de célécoxib et de valdécoxib, la survenue d'un
syndrome DRESS est possible suite à la prise de parécoxib. Le risque de survenue de ces effets
semble être le plus élevé en début de traitement, l'apparition de ces effets se situant dans la majorité
des cas au cours du premier mois de traitement.
Des mesures appropriées, par exemple consultations supplémentaires, devront être prises par le
médecin afin de surveiller toute réaction cutanée grave sous traitement. Les patients doivent être
avertis de rapporter immédiatement tout événement cutané nouveau à leur médecin.
Le parécoxib doit être arrêté dès les premiers signes de rash cutané, de lésions des muqueuses ou de
tout autre signe d'hypersensibilité. Les réactions cutanées graves sont connues pour apparaître avec
les AINS, incluant les inhibiteurs sélectifs de la COX-2, aussi bien qu'avec d'autres médicaments.
Cependant, le nombre d'événements cutanés graves rapportés semble être plus élevé pour le
valdécoxib (métabolite actif du parécoxib) que pour les autres inhibiteurs sélectifs de la COX-2. Les
patients présentant des antécédents d'allergie aux sulfamides peuvent être sujets à un risque accru de
réactions cutanées (voir rubrique 4.3). Les patients sans antécédent d'allergie aux sulfamides peuvent
également présenter un risque de réactions cutanées graves.
Hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité (anaphylaxie et oedème de Quincke) ont été rapportées lors de la
commercialisation du valdécoxib et du parécoxib (voir rubrique 4.8). Certaines de ces réactions sont
survenues chez des patients présentant des antécédents d'allergie aux sulfamides (voir rubrique 4.3).
Le parécoxib devra être arrêté dès les premiers signes d'hypersensibilité.
Rétention hydrique, oedème, insuffisance rénale
Comme avec d'autres médicaments connus pour inhiber la synthèse des prostaglandines, une rétention
hydrique et des oedèmes ont été observés chez des patients traités par le parécoxib. Par conséquent, le
parécoxib devra être administré avec précaution chez les patients présentant une fonction cardiaque
altérée, un oedème préexistant ou tout autre condition prédisposant à, ou aggravée par, une rétention
hydrique, y compris les patients recevant un traitement diurétique ou présentant un risque
d'hypovolémie. En cas de dégradation cliniquement significative de l'état du patient, des mesures
appropriées, y compris une interruption du traitement par le parécoxib, doivent être prises.
Depuis la commercialisation, des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez les patients
recevant du parécoxib (voir rubrique 4.8). L'inhibition de la synthèse des prostaglandines pouvant
conduire à une détérioration de la fonction rénale et à une rétention hydrique, des précautions devront
être prises lors de l'administration de Dynastat chez les patients présentant une altération de la
fonction rénale (voir rubrique 4.2) ou une hypertension, ou chez les patients présentant une fonction
cardiaque ou hépatique altérée ou d'autres états favorisant une rétention hydrique.
Des précautions devront être prises lors de l'initiation du traitement par Dynastat chez des patients
présentant une déshydratation. Il est recommandé dans ce cas de commencer par réhydrater le patient
avant d'initier le traitement par Dynastat.
Hypertension
Comme tous les AINS, le parécoxib peut entraîner l'apparition d'une hypertension ou l'aggravation
d'une hypertension préexistante, les deux pouvant augmenter l'incidence d'événements
cardiovasculaires. Le parécoxibdoit être utilisé avec précaution chez les patients atteints
d'hypertension. Une surveillance étroite de la pression artérielle au début du traitement par parécoxib
puis au cours du traitement doit donc être effectuée. Si la pression sanguine augmente
significativement, un autre traitement devra être envisagé.
Insuffisance hépatique
Dynastat devra être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique
modérée (score de Child-Pugh 7-9) (voir rubrique 4.2).
Utilisation avec des Anticoagulants Oraux
L'utilisation concomitante d'AINS et d'anticoagulants oraux augmente le risque de saignement.
Les anticoagulants oraux comprennent les anticoagulants oraux de type warfarine/coumarine et
les nouveaux anticoagulants oraux (par exemple apixaban, dabigatran et rivaroxaban) (voir
rubrique 4.5).
Teneur en sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par mL, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Interactions pharmacodynamiques
Le traitement anticoagulant doit être surveillé, particulièrement pendant les premiers jours suivant
l'instauration du traitement par Dynastat, chez les patients recevant de la warfarine ou d'autres
anticoagulants, ces patients présentant un risque accru de complications hémorragiques. Pour cette
raison, la prise d'anticoagulants oraux doit s'accompagner d'une étroite surveillance du taux de
prothrombine et de l'INR des patients, principalement lors des premiers jours suivant l'initiation du
traitement par parécoxib ou lors d'un changement de la posologie du parécoxib (voir rubrique 4.4).
L'administration concomitante de parécoxib et d'héparine n'a pas affecté les paramètres
pharmacodynamiques de l'héparine (temps de thromboplastine partiel activé) comparé à l'héparine
seule.
L'inhibition des prostaglandines par les AINS, y compris les inhibiteurs de la COX-2, est
susceptible de diminuer l'effet des inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), des
antagonistes de l'angiotensine II, des bêtabloquants et des diurétiques. Cette interaction doit être
prise en compte chez les patients recevant du parécoxib de manière concomitante avec des IEC,
des antagonistes de l'angiotensine II, des bêtabloquants et des diurétiques.
Chez les patients âgés, les patients présentant une déplétion hydrique (y compris ceux sous traitement
diurétique) ou les patients dont la fonction rénale est altérée, l'administration concomitante d'AINS, y
compris d'inhibiteurs sélectifs de la COX-2, d'IEC ou d'antagonistes des récepteurs de
l'angiotensine II, peut conduire à un risque accru d'altération de la fonction rénale, pouvant aller
jusqu'à l'insuffisance rénale aiguë. Ces effets sont généralement réversibles.
Par conséquent, l'administration concomitante de ces médicaments doit se faire avec prudence. Les
patients doivent être bien hydratés et la nécessité de surveiller la fonction rénale devra être évaluée au
début du traitement concomitant et de façon régulière par la suite.
Une augmentation des effets néphrotoxiques de la ciclosporine et du tacrolimus a été suggérée lors de
la co-administration des AINS et de la ciclosporine ou du tacrolimus, due aux effets des AINS sur les
prostaglandines rénales. La fonction rénale doit être surveillée quand le parécoxib et l'un de ces
médicaments sont co-administrés.
Dynastat peut être co-administré avec les analgésiques opiacés. Au cours des essais cliniques, le
recours quotidien aux opiacés à la demande a été significativement réduit lorsque le parécoxib était
co-administré.
Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du parécoxib (ou de son métabolite actif, le
valdécoxib)
Le parécoxib est rapidement hydrolysé en son métabolite actif, le valdécoxib. Chez l'homme, les
études ont montré que le valdécoxib était principalement métabolisé par les isoenzymes
CYP3A4 et 2C9.
L'exposition plasmatique (ASC et Cmax) au valdécoxib est augmentée (respectivement de 62% et
de 19%) lors d'une co-administration avec le fluconazole (inhibiteur principalement du CYP2C9),
indiquant que la dose de parécoxib devra être diminuée chez les patients recevant du fluconazole.
L'exposition plasmatique (ASC et Cmax) au valdécoxib est augmentée (respectivement de 38% et
de 24%) lors d'une co-administration avec le kétoconazole (inhibiteur du CYP3A4) ; toutefois un
ajustement posologique ne sera généralement pas nécessaire chez les patients recevant du
kétoconazole.
L'effet de l'induction enzymatique n'a pas été étudié. Le métabolisme du valdécoxib peut être
augmenté lors de la co-administration avec des inducteurs enzymatiques tels que la rifampicine, la
phénytoïne, la carbamazépine ou la dexaméthasone.
L'exposition plasmatique à l'oméprazole (substrat du CYP2C19) 40 mg une fois par jour était
augmentée de 46% après l'administration de valdécoxib 40 mg deux fois par jour pendant 7 jours,
tandis que l'exposition plasmatique au valdécoxib était inchangée. Ces résultats indiquent que bien
que le valdécoxib ne soit pas métabolisé par CYP2C19, il peut être un inhibiteur de cette isoenzyme.
Aussi, des précautions doivent être prises lors de l'administration de Dynastat avec des médicaments
connus pour être des substrats du CYP2C19 (comme la phénytoïne, le diazépam ou l'imipramine).
Dans deux études d'interaction pharmacocinétique chez des patients souffrant de polyarthrite
rhumatoïde et recevant chaque semaine une dose constante de méthotrexate (5 à 20 mg/semaine, en
dose unique, par voie orale ou intramusculaire), le valdécoxib administré par voie orale (10 mg
deux fois par jour ou 40 mg deux fois par jour) n'a eu que peu ou pas d'effet sur les concentrations
plasmatiques du méthotrexate à l'état d'équilibre. Cependant, il est recommandé de faire preuve de
prudence lorsque le méthotrexate est administré en même temps que des AINS, car l'administration
d'AINS peut entraîner une augmentation des taux plasmatiques de méthotrexate. Un suivi adéquat de
la toxicité liée au méthotrexate doit être envisagé lors de l'association du parécoxib et du méthotrexate.
La co-administration de valdécoxib et de lithium a entraîné une baisse significative de la clairance
sérique du lithium (25%) et de la clairance rénale (30%) avec une augmentation de 34% de
l'exposition sérique comparativement au lithium seul. La lithémie devra être étroitement surveillée
lors de l'initiation ou de la modification du traitement par le parécoxib chez les patients recevant du
lithium.
La co-administration de valdécoxib avec le glibenclamide (substrat du CYP3A4) n'a affecté ni la
pharmacocinétique (exposition) ni la pharmacodynamie (glycémie, insulinémie) du glibenclamide.
Anesthésiques injectables
L'administration conjointe de 40 mg de parécoxib IV avec le propofol (substrat du CYP2C9) ou avec
le midazolam (substrat du CYP3A4) n'a affecté ni les paramètres pharmacocinétiques (métabolisme et
exposition), ni les paramètres pharmacodynamiques (effets sur l'EEG, les tests psychomoteurs et la
sortie de sédation) du propofol IV ou du midazolam IV. De plus, l'administration conjointe de
valdécoxib n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur le métabolisme hépatique ou intestinal induit
par le CYP3A4 du midazolam administré par voie orale. L'administration IV de parécoxib 40 mg n'a
pas eu d'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du fentanyl IV ou de l'alfentanil IV
(substrats du CYP3A4).
Anesthésiques inhalés
Aucune étude formelle d'interaction n'a été réalisée. Dans les études menées en chirurgie dans
lesquelles le parécoxib était administré en pré-opératoire, aucune interaction pharmacodynamique n'a
été observée chez les patients recevant le parécoxib et les anesthésiques inhalés : protoxyde d'azote et
isoflurane (voir rubrique 5.1).
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Le parécoxib est susceptible d'être à l'origine d'effets délétères graves pour l'enfant lorsqu'il est
administré pendant le dernier trimestre de la grossesse. En effet, Dynastat, comme tous les inhibiteurs
de la synthèse des prostaglandines, peut entraîner une fermeture prématurée du canal artériel ou une
inertie utérine (voir rubriques 4.3, 5.1 et 5.3).
Dynastat est contre-indiqué pendant le troisième trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.3).
Il n'y a pas de données suffisantes sur l'utilisation du parécoxib chez la femme enceinte ou pendant le
travail. Toutefois, l'inhibition de la synthèse des prostaglandines peut avoir un effet délétère sur la
grossesse. Les résultats d'études épidémiologiques suggèrent un risque accru d'avortement spontané
après l'utilisation d'inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines en début de grossesse. Chez l'animal,
l'administration d'inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines, dont le parécoxib, s'est avérée
entraîner une augmentation des pertes pré-et post-implantatoires et de la mortalité embryo-foetale (voir
rubriques 5.1 et 5.3). Dynastat ne doit pas être utilisé au cours du premier et du deuxième trimestre de
la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
L'administration d'une dose unique de parécoxib à des femmes allaitant après une césarienne a
entraîné le passage dans le lait maternel d'une quantité relativement faible de parécoxib et de son
métabolite actif le valdécoxib, ce qui a entrainé l'administration d'une faible dose relative pour le
nourrisson (environ 1% de la dose maternelle ajustée pour le poids). Dynastat ne devra pas être
administré chez la femme qui allaite (voir rubriques 4.3).
Fertilité
Comme pour tout médicament inhibant la synthèse de cyclooxygénase/prostaglandine, l'utilisation de
Dynastat n'est pas recommandée chez les femmes envisageant une grossesse (voir rubriques 4.3, 5.1
et 5.3).
En raison de leur mécanisme d'action, l'utilisation des AINS peut retarder ou empêcher la rupture des
follicules ovariens, un processus qui a été associé à une infertilité réversible chez certaines femmes.
Chez les femmes ayant des difficultés à concevoir ou qui subissent des examens pour un bilan
d'infertilité, l'arrêt des AINS, y compris de Dynastat, doit être envisagé.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les patients présentant des étourdissements, des vertiges ou une somnolence après l'administration de
Dynastat devront s'abstenir de conduire ou d'utiliser des machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
L'effet indésirable le plus fréquent pour Dynastat est la nausée. Les effets indésirables les plus graves
arrivent peu fréquemment à rarement, et incluent des événements cardiovasculaires tels qu'infarctus
du myocarde et hypotension sévère, ainsi que des réactions d'hypersensibilité telles qu'anaphylaxie,
angioedème et réactions cutanées sévères.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été rapportés chez des patients ayant reçu du parécoxib (N = 5402)
lors de 28 essais cliniques contrôlés versus placebo. Les effets indésirables rapportés depuis la
commercialisation ont été inclus avec une « fréquence indéterminée » car la fréquence de ces effets ne
peut pas être estimée sur la base des données disponibles. Dans chaque groupe de fréquence, les effets
indésirables sont présentés suivant la classification MedDRA et par ordre décroissant de sévérité.
Fréquents
Peu fréquents ( 1/1000
Rares
Fréquence
fréquents
( 1/100 à
à < 1/100)
(1/10 000 à
indéterminée
( 1/10)
< 1/10)
<1/1000)
Infections et infestations
Pharyngite,
Drainage séreux anormal
ostéite
de la plaie sternale,
alvéolaire
infection de plaie
(alvéolite)
Affections hématologiques et du système lymphatique
Anémie
Thrombocytopénie
postopératoire
Affections du système immunitaire
Réaction
anaphylactoïde
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Hypokaliémie
Hyperglycémie, anorexie
Affections psychiatriques
Agitation,
insomnie
Affections du système nerveux central et périphérique
Hypoesthésie,
Troubles vasculaires
étourdissement cérébraux
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Douleur auriculaire
Affections cardiaques
Infarctus du myocarde,
Collapsus
bradycardie
circulatoire,
insuffisance
cardiaque congestive,
tachycardie
Affections vasculaires (extracardiaques)
Hypertension,
Hypertension
hypotension
(aggravation),
hypotension
orthostatique
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Insuffisance
Embolie pulmonaire
Dyspnée
respiratoire
Affections gastro-intestinales
Nausée
Douleur
Ulcération
Pancréatite,
abdominale,
gastroduodénale, reflux
oesophagite,
vomissement,
gastro-oesophagien,
oedème de la
constipation,
bouche sèche, bruits
bouche
dyspepsie,
gastro-intestinaux
(gonflement
flatulences
anormaux
péribuccal)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Prurit,
Ecchymose, éruption
Syndrome de
hyperhidrose
cutanée, urticaire
Stevens-Johnson,
érythème
polymorphe,
dermatite exfoliative
Affections musculosquelettiques et systémiques
Douleurs
Arthralgie
dorsales
Fréquents
Peu fréquents ( 1/1000
Rares
Fréquence
fréquents
( 1/100 à
à < 1/100)
(1/10 000 à
indéterminée
( 1/10)
< 1/10)
<1/1000)
Affections du rein et des voies urinaires
Oligurie
Insuffisance
Insuffisance rénale
rénale aiguë
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Oedèmes
Asthénie, douleur au site
Réactions
périphériques
d'injection, réaction au
d'hypersensibilité
site d'injection
incluant anaphylaxie
et oedème de Quincke
Investigations
Elévation de la Elévation de la créatinine
créatinine
phosphokinase, élévation
sanguine
de la lactate
déshydrogénase,
élévation des ASAT,
élévation des ALAT,
élévation de l'urée
sanguine
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Complications
post-procédurales (peau)
Description de certains effets indésirables
Des nécrolyses épidermiques toxiques ont été rapportées avec le valdécoxib lors de sa
commercialisation (voir rubrique 4.4) et ne peuvent être exclues pour le parécoxib. De plus, les rares
événements indésirables sévères suivants ont été rapportés lors de l'utilisation des AINS et ne peuvent
pas être écartés pour Dynastat : bronchospasme et hépatite.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Les cas de surdosage rapportés avec le parécoxib ont été associés à des effets indésirables déjà décrits
pour les doses recommandées de parécoxib.
En cas de surdosage aigu, les patients devront bénéficier d'un traitement symptomatique. Il n'existe
pas d'antidotes spécifiques. Le parécoxib est un précurseur du valdécoxib. Le valdécoxib n'est pas
éliminé par hémodialyse. Une diurèse ou une alcalinisation des urines ne devrait pas être utile en
raison de la forte liaison aux protéines du valdécoxib.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiinflammatoires et antirhumatismaux, Coxibs, Code ATC :
M01AH04.
Le parécoxib est une prodrogue du valdécoxib. Le valdécoxib est un inhibiteur oral, sélectif de la
COX-2 aux doses utilisées en clinique. La cyclo-oxygénase est responsable de la synthèse des
La différence d'activité antiplaquettaire entre certains AINS inhibiteurs de la COX-1 et les inhibiteurs
sélectifs de la COX-2 peut avoir une signification clinique chez les patients à risque de réactions
thromboemboliques. Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 réduisent la formation de prostacycline
systémique (et par conséquent, possiblement endothéliale), sans altérer le thromboxane plaquettaire.
La pertinence clinique de ces observations n'a pas été établie.
Le parécoxib a été utilisé au cours de diverses interventions chirurgicales majeures et mineures.
L'efficacité de Dynastat a été établie dans des études de douleur chirurgicale dentaire, gynécologique
(hystérectomie), orthopédique (prothèse du genou et de la hanche) et au cours du pontage coronaire.
La première sensation d'analgésie est apparue dans les 7-13 minutes, une analgésie cliniquement
significative apparaissant dans les 23-39 minutes. Le pic d'activité est survenu dans les 2 heures qui
ont suivi l'administration d'une dose unique de 40 mg IV ou IM de Dynastat. L'amplitude de
l'analgésie de la dose de 40 mg était comparable à celle du kétorolac 60 mg IM ou du kétorolac 30 mg
IV. Après une dose unique, la durée de l'analgésie était dépendante de la dose et du modèle clinique
de douleur, et allait de 6 à plus de 12 heures.
Utilisation du parécoxib au-delà de 3 jours
La plupart des essais ont été conçus pour l'administration du parécoxib jusqu'à 3 jours. Les données
issues de 3 essais contrôlés versus placebo et randomisés, au cours desquels les protocoles ont autorisé
l'administration du traitement par parécoxib au-delà de 3 jours ont été combinées et analysées. Dans
l'analyse combinée de 676 patients, 318 patients ont reçu le placebo et 358 patients ont reçu du
parécoxib. Parmi les patients traités par parécoxib, 317 patients ont reçu du parécoxib jusqu'à 4 jours,
32 patients jusqu'à 5 jours, tandis que seulement 8 patients ont été traités jusqu'à 6 jours et 1 patient
pendant 7 jours ou plus. Parmi les patients recevant le placebo, 270 patients ont reçu le placebo
jusqu'à 4 jours, 43 patients jusqu'à 5 jours, tandis que seulement 3 patients ont été traités jusqu'à
6 jours et 2 patients pendant 7 jours ou plus. Les caractéristiques démographiques des deux groupes
étaient similaires. La durée moyenne (ET) du traitement a été de 4,1 (0,4) jours pour le parécoxib et de
4,2 (0,5) jours pour le placebo, l'intervalle a été de 4-7 jours pour le parécoxib et de 4-9 jours pour le
placebo. La survenue d'effets indésirables chez les patients recevant du parécoxib pendant 4-7 jours
(durée médiane de 4 jours) a été faible après le troisième jour de traitement et similaire à celle du
placebo.
Effets d'épargne morphinique
Au cours d'une étude de chirurgie orthopédique et de chirurgie générale contrôlée contre placebo
(n = 1 050), les patients ont reçu Dynastat à une dose parentérale initiale de 40 mg en IV, suivie
par 20 mg deux fois par jour pendant au moins 72 heures, en plus des soins standards incluant la prise
supplémentaire d'opiacés contrôlée par les patients. La réduction de l'utilisation d'opiacés avec le
traitement par Dynastat les 2e et 3e jours a été de 7,2 mg et 2,8 mg (37 % et 28 % respectivement).
Cette réduction de l'utilisation d'opiacés s'est accompagnée d'une diminution significative de
l'inconfort lié aux symptômes dus aux opiacés rapportée par les patients. Un plus grand soulagement
de la douleur a été démontré comparativement aux opiacés seuls. Des études supplémentaires réalisées
dans d'autres contextes chirurgicaux ont permis de faire des observations similaires. On ne dispose pas
de données indiquant un nombre global d'effets indésirables moins élevé lors de l'utilisation de
parécoxib comparativement au placébo, lorsqu'administré en association avec les opiacés.
Études de tolérance postopératoires après pontage coronaire
En complément de la notification spontanée des événements indésirables, un certain nombre
d'événements, prédéterminés par un comité d'experts indépendant, ont été examinés dans deux études
de tolérance contrôlées contre placebo. Dans ces études, les patients ont reçu du parécoxib pendant au
moins 3 jours, suivi d'une administration orale de valdécoxib sur une durée totale de 10 à 14 jours.
Tous les patients ont reçu les soins antalgiques standards au cours des études.
Les patients étaient traités par acide acétylsalicylique à faible dose avant la randomisation et pendant
toute la durée des deux études après pontage coronaire.
La première étude après pontage coronaire a été réalisée sur 14 jours, en double aveugle, contrôlée
contre placebo, chez des patients traités par parécoxib IV 40 mg deux fois par jour pendant au
moins 3 jours, suivi d'un traitement par valdécoxib 40 mg deux fois par jour (pour le groupe parécoxib
/valdécoxib, n=311) ou par placebo (pour le groupe placebo / placebo, n=151). Neuf événements
indésirables prédéterminés ont été évalués (événements cardiovasculaires thromboemboliques,
péricardite, nouvelle apparition ou exacerbation d'insuffisance cardiaque congestive, trouble de la
fonction rénale / insuffisance rénale, complications hautes d'ulcère gastro-intestinal, hémorragies
importantes non gastro-intestinales, infections, complications pulmonaires non infectieuses et décès).
L'incidence des événements cardiovasculaires / thromboemboliques (infarctus du myocarde, ischémie,
accident vasculaire cérébral, thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire) était
significativement plus élevée (p < 0,05) dans le groupe parécoxib / valdécoxib que dans le groupe
placebo / placebo pendant la période de traitement par voie IV (2,2 % et 0,0 % respectivement) et
pendant la durée totale de l'étude (4,8 % et 1,3 % respectivement). Un taux plus élevé de
complications des plaies chirurgicales (concernant principalement la plaie sternale) a été observé dans
le groupe parécoxib/valdécoxib.
Dans la seconde étude après pontage coronaire, quatre événements prédéterminés ont été évalués
(événements cardiovasculaires / thromboemboliques, trouble de la fonction rénale / insuffisance
rénale ; ulcère / hémorragie gastro-intestinaux hauts; complication de la plaie chirurgicale).
Les patients étaient randomisés dans les 24 heures après le pontage coronaire et ont reçu :
soit une dose initiale de parécoxib de 40 mg IV puis 20 mg IV toutes les 12 heures pendant au
moins 3 jours, suivi d'une administration orale de valdécoxib (20 mg toutes les 12 heures) pour
la période restante sur les 10 jours de traitement (n = 544);
soit placebo IV suivi d'une administration orale de valdécoxib (n = 544)
ou placebo IV suivi d'une administration orale de placebo (n = 548).
L'incidence des événements cardiovasculaires / thromboemboliques a été significativement plus
élevée (p = 0,033) dans le groupe parécoxib/valdécoxib (2,0 %) par rapport au groupe de traitement
placebo / placebo (0,5 %).
Le traitement par placebo / valdécoxib était également associé à une incidence supérieure
d'événements CV thromboemboliques que le traitement par placebo mais cette différence n'a pas
atteint le seuil de significativité statistique. Trois des six cas d'événements cardiovasculaires
thromboemboliques du groupe placebo / valdécoxib sont survenus pendant la période de traitement par
placebo ; valdécoxib n'a pas été administré à ces patients. Les événements dont l'incidence était la
plus élevée dans les 3 groupes de traitement sont ceux des complications de la plaie chirurgicale,
incluant les infections chirurgicales profondes et les cicatrisations de la plaie sternale.
Aucune différence significative n'a été constatée entre les traitements actifs et le placebo pour les
autres événements pré-déterminés (trouble / insuffisance de la fonction rénale, complications hautes
d'ulcère gastro-intestinal ou complications de la plaie chirurgicale).
20 mg IV toutes les 12 heures pendant au moins 3 jours, suivi de valdécoxib par voie orale
(20 mg toutes les 12 heures) (n = 525) pour la période restante sur les 10 jours de traitement;
ou placebo par voie IV suivi de placebo par voie orale (n = 525).
Chez ces patients après chirurgie, aucune différence significative n'a été constatée entre le groupe
parecoxib / valdecoxib comparativement au groupe placebo, en ce qui concerne le profil de tolérance
globale, incluant les 4 types d'événements pré-déterminés décrits ci-dessus pour la seconde étude
après pontage coronaire.
Etudes de la fonction plaquettaire
Dans une série de petites études à doses multiples chez le volontaire sain jeune et âgé, Dynastat 20 mg
ou 40 mg deux fois par jour n'a pas eu d'effet différent du placebo sur l'agrégation plaquettaire ou sur
les saignements. Chez les sujets jeunes, Dynastat 40 mg deux fois par jour n'a pas eu d'effet
cliniquement significatif sur l'inhibition de la fonction plaquettaire induite par l'acide acétylsalicylique
(voir rubrique 4.5).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Après une injection IV ou IM, le parécoxib est rapidement transformé en valdécoxib, la substance
pharmacologiquement active, par hydrolyse enzymatique au niveau du foie.
Absorption
L'exposition au valdécoxib après administration de doses uniques de Dynastat, mesurée à la fois par
l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) et le pic de
concentration (Cmax), est approximativement linéaire dans l'échelle des doses cliniques. L'ASC et la
Cmax après une administration deux fois par jour sont linéaires jusqu'à 50 mg IV et 20 mg IM. Les
concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre du valdécoxib sont atteintes dans les 4 jours après une
administration bi-quotidienne.
Après l'administration de doses uniques de 20 mg de parécoxib par voie IV et IM, la Cmax du
valdécoxib est atteinte approximativement en 30 minutes et en 1 heure, respectivement. L'exposition
au valdécoxib est similaire en terme de ASC et de Cmax après une administration IV et IM.
L'exposition au parécoxib est semblable en terme de ASC après administration IV ou IM. La Cmax
moyenne du parécoxib après administration IM est inférieure à celle obtenue après bolus IV. Ceci est
dû à une absorption extravasculaire plus lente après administration IM. Ces diminutions n'ont pas été
considérées comme cliniquement significatives du fait que la Cmax du valdécoxib était similaire après
administration de parécoxib en IM et IV.
Distribution
Le volume de distribution du valdécoxib après administration IV est approximativement de 55 litres.
La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 98% sur l'échelle de concentrations obtenue avec
la plus forte dose recommandée, 80 mg/jour. Le valdécoxib, mais pas le parécoxib, est largement
distribué dans les érythrocytes.
Biotransformation
Le parécoxib est rapidement et presque complètement converti en valdécoxib et acide propionique in
vivo
avec une demi-vie plasmatique d'environ 22 minutes. L'élimination du valdécoxib se fait par un
intense métabolisme hépatique mettant en oeuvre différentes voies, incluant les isoenzymes des
cytochromes P450 (CYP)3A4 et CYP2C9 ainsi que par une glucuronidation (environ 20%) de l'entité
sulphonamide. Un métabolite hydroxylé du valdécoxib (via la voie CYP) a été identifié dans le plasma
humain comme étant un inhibiteur actif de la COX-2. Il représente environ 10% de la concentration en
valdécoxib ; du fait de la faible concentration de ce métabolite, celui-ci n'est pas considéré comme
contribuant à un effet clinique significatif après l'administration de doses thérapeutiques de parécoxib.
Personnes âgées
Dynastat a été administré à 335 patients âgés (65-96 ans) dans des études pharmacocinétiques et
thérapeutiques. Chez les volontaires sains âgés, la clairance orale apparente du valdécoxib était
réduite, résultant en une exposition plasmatique du valdécoxib supérieure de 40% comparée à celle des
volontaires sains jeunes. Après ajustement en fonction du poids corporel, l'exposition plasmatique du
valdécoxib à l'état d'équilibre chez les sujets âgés féminins était supérieure de 16% à celle trouvée
chez les sujets âgés masculins (voir rubrique 4.2).
Insuffisance rénale
Chez les patients présentant différents degrés d'insuffisance rénale, traités par 20 mg IV de Dynastat,
le parécoxib était rapidement éliminé du plasma. L'élimination du valdécoxib au niveau rénal n'étant
pas importante pour son devenir, aucun changement de la clairance du valdécoxib n'a été observé
même chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère ou chez des patients sous dialyse
(voir. rubrique 4.2 Posologie et mode d'administration).
Insuffisance hépatique
L'insuffisance hépatique modérée n'a pas entraîné de réduction ou d'augmentation de la conversion de
parécoxib en valdécoxib. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de
Child-Pugh 7-9), le traitement devra être initié à la moitié de la dose usuelle recommandée de Dynastat
et la dose maximale journalière devra être réduite à 40 mg, l'exposition au valdécoxib étant plus que
doublée (130%) chez ces patients. Il n'y a pas d'étude chez les patients présentant une insuffisance
hépatique sévère et en conséquence l'utilisation de Dynastat n'est pas recommandée chez les patients
présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 4.3).
5.3
Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme, d'après les études
conventionnelles de pharmacologie ou de toxicité à doses répétées correspondant à 2 fois l'exposition
maximale chez l'homme. Cependant, dans les études de toxicité à doses répétées chez le chien et le rat,
les expositions plasmatiques au valdécoxib (métabolite actif du parécoxib) correspondaient
approximativement à 0,8 fois l'exposition plasmatique chez le sujet âgé à la dose maximale
recommandée de 80 mg par jour. Des doses plus élevées ont été associées à une aggravation et un
retard de cicatrisation des infections cutanées, un effet qui est probablement associé à l'inhibition de
la COX-2.
Lors d'études de toxicité sur la reproduction chez le lapin, des pertes post-implantatoires, des
résorptions et retards de croissance pondérale foetale ont été observés à des doses ne produisant pas de
toxicité maternelle. Aucun effet du parécoxib sur la fertilité du mâle ou de la femelle n'a été rapporté
chez le rat.
Les effets du parécoxib n'ont pas été évalués lors de grossesses avancées ou lors des périodes pré- et
post-natales.
Après administration de parécoxib en dose unique par voie intraveineuse à des rates allaitantes, les
concentrations dans le lait du parécoxib, du valdécoxib et du métabolite actif du valdécoxib étaient
similaires à celles du plasma maternel.
Le potentiel cancérogène du parécoxib n'a pas été évalué.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Phosphate disodique
Acide phosphorique et/ou hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH).
6.2
Incompatibilités
Ce médicament ne doit
pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.
Dynastat et les opiacés ne doivent pas être administrés ensemble dans la même seringue.
L'utilisation d'une solution de Ringer-Lactate pour injection ou de glucose 50 mg/ml (5%) dans une
solution de Ringer-lactate pour injection pour la reconstitution entraîne la précipitation du parécoxib
dans la solution et n'est de ce fait
pas recommandée.
L'utilisation d'eau pour préparation injectable n'est
pas recommandée, la solution ainsi constituée
n'étant pas isotonique.
Dynastat ne doit pas être injecté dans une tubulure de perfusion délivrant tout autre médicament. La
tubulure de perfusion doit être rincée avant et après l'injection de Dynastat avec une solution de
compatibilité connue (voir rubrique 6.6).
L'injection dans les tubulures de perfusion délivrant du glucose à 50 mg/ml (5%) dans une solution de
Ringer-Lactate pour injection, ou d'autres solutions IV non listées en rubrique 6.6, n'est
pas
recommandée du fait d'une précipitation possible de la solution.
6.3
Durée de conservation
La durée de conservation de Dynastat avant reconstitution est de 3 ans.
La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation de la solution reconstituée, qui ne doit pas être
mise au réfrigérateur ou congelée, a été démontrée jusqu'à 24 heures à 25°C. Par conséquent, la durée
de conservation maximale à considérer pour le produit reconstitué est de 24 heures. Toutefois, à cause
de l'importance du risque d'infection microbiologique pour les produits injectables, la solution
reconstituée doit être utilisée immédiatement sauf en cas de reconstitution réalisée en conditions
d'asepsie dûment contrôlées et validées. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions
de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de
l'utilisateur et ne devraient pas excéder 12 heures à 25°C.
6.4
Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation avant reconstitution.
Pour les précautions particulières de conservation du médicament reconstitué voir rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Verre incolore de type I (5 ml) avec un bouchon en caoutchouc butyl scellé avec une capsule en
aluminium recouverte d'une capsule en polypropylène pourpre.
Dynastat est disponible en conditionnement de 10 flacons.
Précautions particulières d'élimination et manipulation
Dynastat doit être reconstitué avant usage. Dynastat ne contient pas de conservateur. Sa préparation
doit se faire selon une technique aseptique.
Solvants de reconstitution
Les solvants adaptés pour la reconstitution de Dynastat sont :
une solution injectable/pour perfusion de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%)
une solution glucosée pour perfusion à 50 mg/ml (5%)
une solution injectable/pour perfusion de chlorure de sodium à 4,5 mg/ml (0,45%) et de glucose
à 50 mg/ml (5%).
Procédé de reconstitution
Utiliser une technique aseptique pour la reconstitution du parécoxib lyophilisé (sous forme de
parécoxib). Retirer la capsule pourpre pour exposer la partie centrale du bouchon en caoutchouc du
flacon de 40 mg de parécoxib. Retirer avec une aiguille et une seringue stériles 2 ml d'un solvant
acceptable et insérer l'aiguille au travers de la partie centrale du bouchon en caoutchouc pour
transférer le solvant dans le flacon de 40 mg. Dissoudre la poudre complètement en agitant par rotation
modérée et vérifier le produit reconstitué avant utilisation. La totalité du contenu du flacon doit être
retirée pour une administration unique.
Après reconstitution, le liquide doit être une solution claire. Dynastat doit être inspecté visuellement
avant administration pour vérifier l'absence de particules et de décoloration. La solution ne doit pas
être utilisée si elle est décolorée ou trouble ou si des particules sont observées. Dynastat doit être
administré dans les 24 heures suivant sa reconstitution (voir rubrique 6.3) sinon il sera jeté.
Le produit reconstitué est isotonique.
Compatibilité des solutions avec les tubulures de perfusion
Après reconstitution avec les solvants appropriés, Dynastat peut
uniquement être injecté par voie IV
ou IM, ou dans des tubulures de perfusion délivrant :
une solution injectable/pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%)
une solution pour perfusion de glucose à 50 mg/ml (5%)
une solution injectable/pour perfusion de chlorure de sodium à 4,5 mg/ml (0,45%) et de glucose
à 50 mg/ml (5%)
ou
une solution pour injection Ringer-Lactate.
Pour usage unique seulement. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément
à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/02/209/005
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION

Date de première autorisation : 22 Mars 2002
Date du dernier renouvellement : 24 Janvier 2012
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Dynastat 40 mg poudre et solvant pour solution injectable
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Flacon de poudre: chaque flacon contient 40 mg de parécoxib (sous forme de 42,36 mg de parécoxib
sodium). Après reconstitution, la concentration en parécoxib est de 20 mg/ml. 2 ml de solution
reconstituée contiennent 40 mg de parécoxib.
Excipient à effet notoire ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose.
Après reconstitution avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), Dynastat contient
approximativement 0,44 mmol de sodium par flacon.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre et solvant pour solution injectable (poudre pour injection)
Poudre blanche à blanchâtre
Solvant : solution limpide et incolore
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Traitement à court terme des douleurs post-opératoires chez les adultes.
La décision de prescrire un inhibiteur sélectif de la cyclo oxygénase 2 (COX-2) doit être basée sur
l'évaluation de l'ensemble des risques spécifiques à chaque patient (voir rubriques 4.3 et 4.4).
4.2
Posologie et mode d'administration
Posologie
La dose recommandée est de 40 mg administrée par voie intraveineuse (IV) ou intramusculaire (IM),
suivie toutes les 6 à 12 heures d'une administration de 20 mg ou 40 mg en fonction des besoins, sans
dépasser 80 mg/jour.
Le risque cardio-vasculaire lié aux inhibiteurs spécifiques de COX-2 pouvant augmenter avec la dose
et la durée d'utilisation, il convient d'administrer le traitement pendant la durée la plus courte
nécessaire au soulagement des symptômes et à la dose la plus faible possible.
L'expérience clinique pour des traitements par Dynastat de plus de 3 jours est limitée (voir
rubrique 5.1).
Utilisation concomitante avec les analgésiques opioïdes
Les analgésiques opioïdes peuvent être utilisés en même temps que le parécoxib en suivant la
posologie indiquée dans le paragraphe ci-dessus. Lors de toutes les évaluations cliniques, le parécoxib
a été administré à intervalles fixes, tandis que les opiacés ont été administrés à la demande.
Personnes âgées
Aucune adaptation posologique n'est généralement requise pour les sujets âgés (> 65 ans). Cependant,
chez les sujets âgés dont le poids corporel est inférieur à 50 kg, le traitement doit être initié à la moitié
Insuffisance hépatique
Il n'existe pas de données cliniques chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère
(score de Child-Pugh 10), en conséquence l'utilisation est contre-indiquée chez ces patients (voir
rubriques 4.3 et 5.2). Aucune adaptation posologique n'est généralement requise chez les patients
présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh 5-6). Dynastat doit être administré
avec précaution, à la moitié de la dose usuelle recommandée chez les patients présentant une
insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh 7-9) et la dose maximale journalière devra être
réduite à 40 mg.
Insuffisance rénale
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) ou qui
pourraient être prédisposés à des rétentions liquidiennes, le parécoxib doit être initié à la dose la plus
faible recommandée (20 mg) et la fonction rénale des patients doit être étroitement surveillée (voir
rubriques 4.4 et 5.2). Sur la base des paramètres pharmacocinétiques, aucune adaptation posologique
n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la
créatinine entre 30 et 80 ml/min).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité du parécoxib chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont
pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. L'utilisation du parécoxib n'est donc pas
recommandée chez ces patients.
Mode d'administration
L'injection IV en bolus peut être faite rapidement et directement dans une veine ou dans une voie
veineuse existante. L'injection IM doit être faite lentement et profondément dans le muscle. Pour les
instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
Il peut apparaître une précipitation lorsque Dynastat est associé en solution avec d'autres médicaments
et de ce fait Dynastat ne doit pas être mélangé avec un autre médicament, aussi bien pendant la
reconstitution que pendant l'injection. Chez les patients dont une même tubulure de perfusion est
utilisée pour injecter un autre médicament, celle-ci doit être rincée avant et après l'injection de
Dynastat avec une solution de compatibilité connue.
Après reconstitution avec les solvants appropriés, Dynastat ne peut
uniquement être injecté par voie
IV ou IM, ou dans des tubulures de perfusion qu'avec les produits suivants:
une solution injectable/pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%)
une solution pour perfusion de glucose à 50 mg/ml (5%)
une solution injectable/pour perfusion de chlorure de sodium à 4,5 mg/ml (0,45%) et de glucose
à 50 mg/ml (5%)
ou
une solution pour injection de Ringer-Lactate.
L'injection concomitante dans les tubulures de perfusion de glucose à 50 mg/ml (5%) dans une
solution de Ringer-Lactate pour injection, ou d'autres solutions IV non listées ci- dessus, n'est
pas
recommandée du fait d'une précipitation possible de la solution.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Antécédents de réactions allergiques médicamenteuses graves de tout type, en particulier de réactions
cutanées telles que syndrome de Stevens-Johnson, syndrome d'hypersensibilté médicamenteuse avec
Ulcère peptique évolutif ou saignement gastro-intestinal (GI).
Patients ayant des antécédents d'asthme, de rhinite aiguë, de polypes nasaux, d'oedème de Quincke,
d'urticaire ou d'autres réactions de type allergique déclenchés par la prise d'acide acétylsalicylique ou
d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) y compris les inhibiteurs de la COX-2.
Troisième trimestre de la grossesse et allaitement (voir rubriques 4.6 et 5.3).
Insuffisance hépatique sévère (albumine sérique < 25 g/l ou score de Child-Pugh 10).
Maladie inflammatoire de l'intestin.
Insuffisance cardiaque congestive (NYHA II-IV).
Traitement de la douleur post-opératoire après pontage coronaire (voir rubriques 4.8 et 5.1).
Cardiopathie ischémique avérée, artériopathie périphérique et/ou antécédent d'accident vasculaire
cérébral (y compris l'accident ischémique transitoire).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Dynastat a été étudié en chirurgie dentaire, orthopédique, gynécologique (principalement
hystérectomie) et après pontage coronarien. Il y a des données limitées dans les autres types de
chirurgie, par exemple gastro-intestinale ou urologique (voir rubrique 5.1).
Les modes d'administration autres que IV ou IM (par exemple intra-articulaire ou intrathécal) n'ont
pas été étudiés et ne doivent pas être utilisés.
En raison de la possibilité d'effets indésirables accrus à des doses relativement élevées liés à
l'utilisation de parécoxib, d'autres inhibiteurs de la COX-2 et des AINS, un contrôle des patients
traités par le parécoxib s'impose après augmentation de la posologie et, en cas d'inefficacité, d'autres
options thérapeutiques devront être envisagées (voir rubrique 4.2).
L'expérience clinique d'un traitement de plus de 3 jours avec Dynastat est limitée (voir rubrique 5.1).
Au cours du traitement, en cas d'atteinte d'un des organes mentionnés ci-dessous, les mesures
appropriées doivent être prises et l'arrêt du traitement envisagé.
Effets cardiovasculaires
Les inhibiteurs de la COX-2 ont été associés à un risque accru d'effets cardiovasculaires et
thrombotiques lors d'un traitement au long cours. Ni l'ampleur exacte du risque associé à une dose
unique, ni la durée précise du traitement associée à l'augmentation du risque n'ont été déterminées.
Les patients présentant des facteurs de risque significatifs d'événements cardiovasculaires (par
exemple, hypertension, hyperlipidémie, diabète, tabagisme) devront être traités avec le parécoxib
uniquement après une évaluation approfondie (voir rubrique 5.1).
Des mesures appropriées seront prises et l'arrêt du traitement par le parécoxib doit être envisagé s'il
existe une preuve clinique de détérioration symptomatique de l'état de ces patients. Dynastat n'a pas
été étudié dans les protocoles de revascularisation cardiovasculaire autres que ceux utilisés lors de
pontages coronariens. Des études cliniques effectuées dans d'autres types de chirurgie que le pontage
coronarien ont inclus des patients avec un score American Society of Anaesthesiology (ASA) de I-III
seulement.
En raison de leur absence d'effets anti-plaquettaires, les inhibiteurs de la COX-2 ne peuvent se
substituer à l'acide acétylsalicylique dans la prévention des maladies cardiovasculaires
thromboemboliques. Par conséquent, les traitements anti-agrégants plaquettaires ne doivent pas être
arrêtés (voir rubrique 5.1). Des précautions doivent être prises lors de l'administration concomitante de
Dynastat avec la warfarine ou avec d'autres anticoagulants oraux (voir rubrique 4.5). L'utilisation
concomitante de parécoxib et d'un AINS autre que l'aspirine doit être évitée.
Dynastat peut masquer une fièvre et d'autres signes d'inflammation (voir rubrique 5.1). Dans des cas
isolés, une aggravation de l'infection des tissus mous a été décrite lors de l'utilisation des AINS et dans
des études pré-cliniques avec Dynastat (voir rubrique 5.3). Un suivi attentif de la suture devra être
effectué chez les patients opérés recevant Dynastat afin de surveiller les signes d'infection.
Effets gastro-intestinaux
Des complications gastro-intestinales (GI) hautes, (perforations, ulcères ou hémorragies [PUH]),
parfois fatales, ont été observées chez des patients traités par parécoxib. La prudence sera de rigueur
lors du traitement des patients les plus à risque de développer une complication gastro-intestinale avec
les AINS : les sujets âgés, ou les patients ayant des antécédents de maladie gastro-intestinale tels
qu'ulcère et hémorragie GI, ou les patients également traités par de l'acide acétylsalicylique. La classe
des AINS est également associée à des complications GI accrues en cas d'administration concomitante
avec des glucocorticoïdes, des inhibiteurs séléctifs de la recapture de la sérotonine, d'autres
médicaments anti-plaquettaires, d'autres AINS ou les patients consommant de l'alcool. Il existe une
majoration du risque d'effets indésirables gastro-intestinaux (ulcération gastro-intestinale ou autres
complications gastro-intestinales) lorsque le parécoxib est utilisé en association avec l'acide
acétylsalicylique (même à de faibles posologies).
Réactions cutanées
Des réactions cutanées graves, dont certaines d'évolution fatale, incluant des érythèmes polymorphes,
des dermatites exfoliatives, des syndromes de Stevens-Johnson, ont été rapportées depuis sa
commercialisation chez des patients recevant du parécoxib.
De plus, des cas de nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) d'évolution fatale ont été
rapportés chez des patients recevant du valdécoxib (métabolite actif du parécoxib) depuis sa
commercialisation et ne peuvent être exclus pour le parécoxib (voir rubrique 4.8). Sur la base d'autres
réactions cutanées graves rapportées suite à la prise de célécoxib et de valdécoxib, la survenue d'un
syndrome DRESS est possible suite à la prise de parécoxib. Le risque de survenue de ces effets
semble être le plus élevé en début de traitement, l'apparition de ces effets se situant dans la majorité
des cas au cours du premier mois de traitement.
Des mesures appropriées, par exemple consultations supplémentaires, devront être prises par le
médecin afin de surveiller toute réaction cutanée grave sous traitement. Les patients doivent être
avertis de rapporter immédiatement tout événement cutané nouveau à leur médecin.
Le parécoxib doit être arrêté dès les premiers signes de rash cutané, de lésions des muqueuses ou de
tout autre signe d'hypersensibilité. Les réactions cutanées graves sont connues pour apparaître avec
les AINS, incluant les inhibiteurs sélectifs de la COX-2, aussi bien qu'avec d'autres médicaments.
Cependant, le nombre d'événements cutanés graves rapportés semble être plus élevé pour le
valdécoxib (métabolite actif du parécoxib) que pour les autres inhibiteurs sélectifs de la COX-2. Les
patients présentant des antécédents d'allergie aux sulfamides peuvent être sujets à un risque accru de
réactions cutanées (voir rubrique 4.3). Les patients sans antécédent d'allergie aux sulfamides peuvent
également présenter un risque de réactions cutanées graves.
Depuis la commercialisation, des cas d'hypotension sévère ont été rapportés juste après
l'administration de parécoxib. Certains de ces cas sont survenus sans d'autres signes d'anaphylaxie. Le
médecin doit être préparé à traiter une hypotension sévère.
Rétention hydrique, oedème, insuffisance rénale
Comme avec d'autres médicaments connus pour inhiber la synthèse des prostaglandines, une rétention
hydrique et des oedèmes ont été observés chez des patients traités par le parécoxib. Par conséquent, le
parécoxib devra être administré avec précaution chez les patients présentant une fonction cardiaque
altérée, un oedème préexistant ou tout autre condition prédisposant à, ou aggravée par, une rétention
hydrique, y compris les patients recevant un traitement diurétique ou présentant un risque
d'hypovolémie. En cas de dégradation cliniquement significative de l'état du patient, des mesures
appropriées, y compris une interruption du traitement par le parécoxib, doivent être prises.
Depuis la commercialisation, des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez les patients
recevant du parécoxib (voir rubrique 4.8). L'inhibition de la synthèse des prostaglandines pouvant
conduire à une détérioration de la fonction rénale et à une rétention hydrique, des précautions devront
être prises lors de l'administration de Dynastat chez les patients présentant une altération de la
fonction rénale (voir rubrique 4.2) ou une hypertension, ou chez les patients présentant une fonction
cardiaque ou hépatique altérée ou d'autres états favorisant une rétention hydrique.
Des précautions devront être prises lors de l'initiation du traitement par Dynastat chez des patients
présentant une déshydratation. Il est recommandé dans ce cas de commencer par réhydrater le patient
avant d'initier le traitement par Dynastat.
Hypertension
Comme tous les AINS, le parécoxib peut entraîner l'apparition d'une hypertension ou l'aggravation
d'une hypertension préexistante, les deux pouvant augmenter l'incidence d'événements
cardiovasculaires. Le parécoxibdoit être utilisé avec précaution chez les patients atteints
d'hypertension. Une surveillance étroite de la pression artérielle au début du traitement par parécoxib
puis au cours du traitement doit donc être effectuée. Si la pression sanguine augmente
significativement, un autre traitement devra être envisagé.
Insuffisance hépatique
Dynastat devra être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique
modérée (score de Child-Pugh 7-9) (voir rubrique 4.2).
Utilisation avec des Anticoagulants Oraux
L'utilisation concomitante d'AINS et d'anticoagulants oraux augmente le risque de saignement.
Les anticoagulants oraux comprennent les anticoagulants oraux de type warfarine/coumarine et
les nouveaux anticoagulants oraux (par exemple apixaban, dabigatran et rivaroxaban) (voir
rubrique 4.5).
Teneur en sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par mL, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Interactions pharmacodynamiques
Le traitement anticoagulant doit être surveillé, particulièrement pendant les premiers jours suivant
l'instauration du traitement par Dynastat, chez les patients recevant de la warfarine ou d'autres
Dynastat n'a pas d'effet sur l'inhibition de l'agrégation plaquettaire ou sur le temps de saignement
induits par l'acide acétylsalicylique. Des essais cliniques ont montré que Dynastat peut être prescrit
avec de faibles doses d'acide acétylsalicylique ( 325 mg). Dans les études soumises, comme avec
d'autres AINS, un risque augmenté d'ulcération gastro-intestinale ou d'autres complications
gastro-intestinales a été mis en évidence lors de l'administration concomitante de faibles doses d'acide
acétylsalicylique, en comparaison à l'utilisation du parécoxib seul (voir rubrique 5.1).
L'administration concomitante de parécoxib et d'héparine n'a pas affecté les paramètres
pharmacodynamiques de l'héparine (temps de thromboplastine partiel activé) comparé à l'héparine
seule.
L'inhibition des prostaglandines par les AINS, y compris les inhibiteurs de la COX-2, est
susceptible de diminuer l'effet des inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), des
antagonistes de l'angiotensine II, des bêtabloquants et des diurétiques. Cette interaction doit être
prise en compte chez les patients recevant du parécoxib de manière concomitante avec des IEC,
des antagonistes de l'angiotensine II, des bêtabloquants et des diurétiques.
Chez les patients âgés, les patients présentant une déplétion hydrique (y compris ceux sous traitement
diurétique) ou les patients dont la fonction rénale est altérée, l'administration concomitante d'AINS, y
compris d'inhibiteurs sélectifs de la COX-2, d'IEC ou d'antagonistes des récepteurs de
l'angiotensine II, peut conduire à un risque accru d'altération de la fonction rénale, pouvant aller
jusqu'à l'insuffisance rénale aiguë. Ces effets sont généralement réversibles.
Par conséquent, l'administration concomitante de ces médicaments doit se faire avec prudence. Les
patients doivent être bien hydratés et la nécessité de surveiller la fonction rénale devra être évaluée au
début du traitement concomitant et de façon régulière par la suite.
Une augmentation des effets néphrotoxiques de la ciclosporine et du tacrolimus a été suggérée lors de
la co-administration des AINS et de la ciclosporine ou du tacrolimus, due aux effets des AINS sur les
prostaglandines rénales. La fonction rénale doit être surveillée quand le parécoxib et l'un de ces
médicaments sont co-administrés.
Dynastat peut être co-administré avec les analgésiques opiacés. Au cours des essais cliniques, le
recours quotidien aux opiacés à la demande a été significativement réduit lorsque le parécoxib était
co-administré.
Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du parécoxib (ou de son métabolite actif, le
valdécoxib)
Le parécoxib est rapidement hydrolysé en son métabolite actif, le valdécoxib. Chez l'homme, les
études ont montré que le valdécoxib était principalement métabolisé par les isoenzymes
CYP3A4 et 2C9.
L'exposition plasmatique (ASC et Cmax) au valdécoxib est augmentée (respectivement de 62% et
de 19%) lors d'une co-administration avec le fluconazole (inhibiteur principalement du CYP2C9),
indiquant que la dose de parécoxib devra être diminuée chez les patients recevant du fluconazole.
L'exposition plasmatique (ASC et Cmax) au valdécoxib est augmentée (respectivement de 38% et
de 24%) lors d'une co-administration avec le kétoconazole (inhibiteur du CYP3A4) ; toutefois un
ajustement posologique ne sera généralement pas nécessaire chez les patients recevant du
kétoconazole.
Effets du parécoxib (ou de son métabolite actif, le valdécoxib) sur la pharmacocinétique d'autres
médicaments
Le traitement avec le valdécoxib (40 mg deux fois par jour pendant 7 jours) augmente de 3 fois les
concentrations plasmatiques de dextrométhorphane (substrat du CYP2D6). Aussi, des précautions
doivent être prises lors de la co-administration de Dynastat et de produits principalement métabolisés
par le CYP2D6 et qui ont une marge thérapeutique étroite (comme la flécaïnide, la propafénone et le
métoprolol).
L'exposition plasmatique à l'oméprazole (substrat du CYP2C19) 40 mg une fois par jour était
augmentée de 46% après l'administration de valdécoxib 40 mg deux fois par jour pendant 7 jours,
tandis que l'exposition plasmatique au valdécoxib était inchangée. Ces résultats indiquent que bien
que le valdécoxib ne soit pas métabolisé par CYP2C19, il peut être un inhibiteur de cette isoenzyme.
Aussi, des précautions doivent être prises lors de l'administration de Dynastat avec des médicaments
connus pour être des substrats du CYP2C19 (comme la phénytoïne, le diazépam ou l'imipramine).
Dans deux études d'interaction pharmacocinétique chez des patients souffrant de polyarthrite
rhumatoïde et recevant chaque semaine une dose constante de méthotrexate (5 à 20 mg/semaine, en
dose unique, par voie orale ou intramusculaire), le valdécoxib administré par voie orale (10 mg
deux fois par jour ou 40 mg deux fois par jour) n'a eu que peu ou pas d'effet sur les concentrations
plasmatiques du méthotrexate à l'état d'équilibre. Cependant, il est recommandé de faire preuve de
prudence lorsque le méthotrexate est administré en même temps que des AINS, car l'administration
d'AINS peut entraîner une augmentation des taux plasmatiques de méthotrexate. Un suivi adéquat de
la toxicité liée au méthotrexate doit être envisagé lors de l'association du parécoxib et du méthotrexate.
La co-administration de valdécoxib et de lithium a entraîné une baisse significative de la clairance
sérique du lithium (25%) et de la clairance rénale (30%) avec une augmentation de 34% de
l'exposition sérique comparativement au lithium seul. La lithémie devra être étroitement surveillée
lors de l'initiation ou de la modification du traitement par le parécoxib chez les patients recevant du
lithium.
La co-administration de valdécoxib avec le glibenclamide (substrat du CYP3A4) n'a affecté ni la
pharmacocinétique (exposition) ni la pharmacodynamie (glycémie, insulinémie) du glibenclamide.
Anesthésiques injectables
L'administration conjointe de 40 mg de parécoxib IV avec le propofol (substrat du CYP2C9) ou avec
le midazolam (substrat du CYP3A4) n'a affecté ni les paramètres pharmacocinétiques (métabolisme et
exposition), ni les paramètres pharmacodynamiques (effets sur l'EEG, les tests psychomoteurs et la
sortie de sédation) du propofol IV ou du midazolam IV. De plus, l'administration conjointe de
valdécoxib n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur le métabolisme hépatique ou intestinal induit
par le CYP3A4 du midazolam administré par voie orale. L'administration IV de parécoxib 40 mg n'a
pas eu d'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du fentanyl IV ou de l'alfentanil IV
(substrats du CYP3A4).
Anesthésiques inhalés
Aucune étude formelle d'interaction n'a été réalisée. Dans les études menées en chirurgie dans
lesquelles le parécoxib était administré en pré-opératoire, aucune interaction pharmacodynamique n'a
été observée chez les patients recevant le parécoxib et les anesthésiques inhalés : protoxyde d'azote et
isoflurane (voir rubrique 5.1).
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Le parécoxib est susceptible d'être à l'origine d'effets délétères graves pour l'enfant lorsqu'il est
administré pendant le dernier trimestre de la grossesse. En effet, Dynastat comme tous les inhibiteurs
de la synthèse des prostaglandines, peut entraîner une fermeture prématurée du canal artériel ou une
inertie utérine (voir rubriques 4.3, 5.1 et 5.3).
L'utilisation d'AINS pendant le deuxième ou le troisième trimestre de la grossesse, peut entraîner une
atteinte fonctionnelle rénale chez le foetus pouvant conduire à une réduction du volume du liquide
amniotique ou un oligoamnios dans les cas graves. Ces effets peuvent survenir rapidement après
l'initiation du traitement et sont généralement réversibles à l'arrêt. Les femmes enceintes traitées par
AINS doivent être étroitement surveillées pour le volume du liquide amniotique.
Dynastat est contre-indiqué pendant le troisième trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.3).
Il n'y a pas de données suffisantes sur l'utilisation du parécoxib chez la femme enceinte ou pendant le
travail. Toutefois, l'inhibition de la synthèse des prostaglandines peut avoir un effet délétère sur la
grossesse. Les résultats d'études épidémiologiques suggèrent un risque accru d'avortement spontané
après l'utilisation d'inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines en début de grossesse. Chez l'animal,
l'administration d'inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines, dont le parécoxib, s'est avérée
entraîner une augmentation des pertes pré-et post-implantatoires et de la mortalité embryo-foetale (voir
rubriques 5.1 et 5.3). Dynastat ne doit pas être utilisé au cours du premier et du deuxième trimestre de
la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
L'administration d'une dose unique de parécoxib à des femmes allaitant après une césarienne a
entraîné le passage dans le lait maternel d'une quantité relativement faible de parécoxib et de son
métabolite actif le valdécoxib, ce qui a entrainé l'administration d'une faible dose relative pour le
nourrisson (environ 1% de la dose maternelle ajustée pour le poids). Dynastat ne devra pas être
administré chez la femme qui allaite (voir rubriques 4.3).
Fertilité
Comme pour tout médicament inhibant la synthèse de cyclooxygénase/prostaglandine, l'utilisation de
Dynastat n'est pas recommandée chez les femmes envisageant une grossesse (voir rubriques 4.3, 5.1
et 5.3).
En raison de leur mécanisme d'action, l'utilisation des AINS peut retarder ou empêcher la rupture des
follicules ovariens, un processus qui a été associé à une infertilité réversible chez certaines femmes.
Chez les femmes ayant des difficultés à concevoir ou qui subissent des examens pour un bilan
d'infertilité, l'arrêt des AINS, y compris de Dynastat, doit être envisagé.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les patients présentant des étourdissements, des vertiges ou une somnolence après l'administration de
Dynastat devront s'abstenir de conduire ou d'utiliser des machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
L'effet indésirable le plus fréquent pour Dynastat est la nausée. Les effets indésirables les plus graves
arrivent peu fréquemment à rarement, et incluent des événements cardiovasculaires tels qu'infarctus
du myocarde et hypotension sévère, ainsi que des réactions d'hypersensibilité telles qu'anaphylaxie,
angioedème et réactions cutanées sévères.
Fréquence des effets indésirables
Très
Fréquents ( 1/100 à
Peu fréquents
Rares
Fréquence
fréquents < 1/10)
( 1/1000 à < 1/100)
(1/10 000 à
indéterminée
( 1/10)
<1/1000)
Infections et infestations
Pharyngite, ostéite alvéolaire Drainage séreux
(alvéolite)
anormal de la plaie
sternale, infection de
plaie
Affections hématologiques et du système lymphatique
Anémie postopératoire
Thrombocytopénie
Affections du système immunitaire
Réaction
anaphylactoïde
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Hypokaliémie
Hyperglycémie,
anorexie
Affections psychiatriques
Agitation, insomnie
Affections du système nerveux central et périphérique
Hypoesthésie,
Troubles vasculaires
étourdissement
cérébraux
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Douleur auriculaire
Affections cardiaques
Infarctus du
Collapsus
myocarde,
circulatoire,
bradycardie
insuffisance
cardiaque
congestive,
tachycardie
Affections vasculaires (extracardiaques)
Hypertension, hypotension
Hypertension
(aggravation),
hypotension
orthostatique
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Insuffisance respiratoire
Embolie pulmonaire
Dyspnée
Affections gastro-intestinales
Nausée
Douleur abdominale,
Ulcération
Pancréatite,
vomissement, constipation,
gastroduodénale,
oesophagite,
dyspepsie, flatulences
reflux
oedème de la
gastro-oesophagien,
bouche
bouche sèche, bruits
(gonflement
gastro-intestinaux
péribuccal)
anormaux
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Prurit, hyperhidrose
Ecchymose, éruption
Syndrome de
cutanée, urticaire
Stevens-Johnson,
Fréquents ( 1/100 à
Peu fréquents
Rares
Fréquence
fréquents < 1/10)
( 1/1000 à < 1/100)
(1/10 000 à
indéterminée
( 1/10)
<1/1000)
érythème
polymorphe,
dermatite
exfoliative
Affections musculosquelettiques et systémiques
Douleurs dorsales
Arthralgie
Affections du rein et des voies urinaires
Oligurie
Insuffisance
Insuffisance
rénale aiguë
rénale
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Oedèmes périphériques
Asthénie, douleur au
Réactions
site d'injection,
d'hypersensibilité
réaction au site
incluant
d'injection
anaphylaxie et
oedème de
Quincke
Investigations
Elévation de la créatinine
Elévation de la
sanguine
créatinine
phosphokinase,
élévation de la
lactate
déshydrogénase,
élévation des ASAT,
élévation des ALAT,
élévation de l'urée
sanguine
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Complications
post-procédurales
(peau)
Description de certains effets indésirables
Des nécrolyses épidermiques toxiques ont été rapportées avec le valdécoxib lors de sa
commercialisation (voir rubrique 4.4) et ne peuvent être exclues pour le parécoxib. De plus, les rares
événements indésirables sévères suivants ont été rapportés lors de l'utilisation des AINS et ne peuvent
pas être écartés pour Dynastat : bronchospasme et hépatite.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Les cas de surdosage rapportés avec le parécoxib ont été associés à des effets indésirables déjà décrits
pour les doses recommandées de parécoxib.
En cas de surdosage aigu, les patients devront bénéficier d'un traitement symptomatique. Il n'existe
pas d'antidotes spécifiques. Le parécoxib est un précurseur du valdécoxib. Le valdécoxib n'est pas
éliminé par hémodialyse. Une diurèse ou une alcalinisation des urines ne devrait pas être utile en
raison de la forte liaison aux protéines du valdécoxib.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Anti-inflammatoires et antirhumatismaux, Coxibs, Code ATC :
M01AH04.
Le parécoxib est une prodrogue du valdécoxib. Le valdécoxib est un inhibiteur oral, sélectif de la
COX-2 aux doses utilisées en clinique. La cyclo-oxygénase est responsable de la synthèse des
prostaglandines. Deux isoformes, COX-1 et COX-2, ont été identifiées. La
cyclo-oxygénase-2 (COX-2) est l'isoforme de l'enzyme induite par des stimuli pro-inflammatoires et
est admise comme étant le principal responsable de la synthèse des médiateurs prostanoïdes de la
douleur, de l'inflammation et de la fièvre. La COX-2 est également impliquée dans l'ovulation,
l'implantation et la fermeture du canal artériel, la régulation de la fonction rénale, et certaines
fonctions du SNC (induction de la fièvre, perception de la douleur et fonction cognitive). Elle pourrait
également jouer un rôle dans la cicatrisation des ulcères. La COX-2 a été mise en évidence dans les
tissus autour des ulcères gastriques chez l'homme mais son implication dans la cicatrisation des
ulcères n'a pas été établie.
La différence d'activité antiplaquettaire entre certains AINS inhibiteurs de la COX-1 et les inhibiteurs
sélectifs de la COX-2 peut avoir une signification clinique chez les patients à risque de réactions
thromboemboliques. Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 réduisent la formation de prostacycline
systémique (et par conséquent, possiblement endothéliale), sans altérer le thromboxane plaquettaire.
La pertinence clinique de ces observations n'a pas été établie.
Le parécoxib a été utilisé au cours de diverses interventions chirurgicales majeures et mineures.
L'efficacité de Dynastat a été établie dans des études de douleur chirurgicale dentaire, gynécologique
(hystérectomie), orthopédique (prothèse du genou et de la hanche) et au cours du pontage coronaire.
La première sensation d'analgésie est apparue dans les 7-13 minutes, une analgésie cliniquement
significative apparaissant dans les 23-39 minutes. Le pic d'activité est survenu dans les 2 heures qui
ont suivi l'administration d'une dose unique de 40 mg IV ou IM de Dynastat. L'amplitude de
l'analgésie de la dose de 40 mg était comparable à celle du kétorolac 60 mg IM ou du kétorolac 30 mg
IV. Après une dose unique, la durée de l'analgésie était dépendante de la dose et du modèle clinique
de douleur, et allait de 6 à plus de 12 heures.
Utilisation du parécoxib au-delà de 3 jours
La plupart des essais ont été conçus pour l'administration du parécoxib jusqu'à 3 jours. Les données
issues de 3 essais contrôlés versus placebo et randomisés, au cours desquels les protocoles ont autorisé
l'administration du traitement par parécoxib au-delà de 3 jours ont été combinées et analysées. Dans
l'analyse combinée de 676 patients, 318 patients ont reçu le placebo et 358 patients ont reçu du
parécoxib. Parmi les patients traités par parécoxib, 317 patients ont reçu du parécoxib jusqu'à 4 jours,
32 patients jusqu'à 5 jours, tandis que seulement 8 patients ont été traités jusqu'à 6 jours et 1 patient
pendant 7 jours ou plus. Parmi les patients recevant le placebo, 270 patients ont reçu le placebo
jusqu'à 4 jours, 43 patients jusqu'à 5 jours, tandis que seulement 3 patients ont été traités jusqu'à
6 jours et 2 patients pendant 7 jours ou plus. Les caractéristiques démographiques des deux groupes
étaient similaires. La durée moyenne (ET) du traitement a été de 4,1 (0,4) jours pour le parécoxib et de
4,2 (0,5) jours pour le placebo, l'intervalle a été de 4-7 jours pour le parécoxib et de 4-9 jours pour le
placebo. La survenue d'effets indésirables chez les patients recevant du parécoxib pendant 4-7 jours
(durée médiane de 4 jours) a été faible après le troisième jour de traitement et similaire à celle du
placebo.
Effets d'épargne morphinique
Au cours d'une étude de chirurgie orthopédique et de chirurgie générale contrôlée contre placebo
(n = 1 050), les patients ont reçu Dynastat à une dose parentérale initiale de 40 mg en IV, suivie
par 20 mg deux fois par jour pendant au moins 72 heures, en plus des soins standards incluant la prise
Etudes gastro-intestinales
Dans les études endoscopiques de courte durée (7 jours) chez le volontaire sain jeune et âgé ( 65 ans)
l'incidence des ulcères gastro-duodénaux ou des érosions après administration de Dynastat (5-21%),
bien que supérieure au placebo (5-12%), restait significativement inférieure à l'incidence observée
avec les AINS (66-90%).
Études de tolérance postopératoires après pontage coronaire
En complément de la notification spontanée des événements indésirables, un certain nombre
d'événements, prédéterminés par un comité d'experts indépendant, ont été examinés dans deux études
de tolérance contrôlées contre placebo. Dans ces études, les patients ont reçu du parécoxib pendant au
moins 3 jours, suivi d'une administration orale de valdécoxib sur une durée totale de 10 à 14 jours.
Tous les patients ont reçu les soins antalgiques standards au cours des études.
Les patients étaient traités par acide acétylsalicylique à faible dose avant la randomisation et pendant
toute la durée des deux études après pontage coronaire.
La première étude après pontage coronaire a été réalisée sur 14 jours, en double aveugle, contrôlée
contre placebo, chez des patients traités par parécoxib IV 40 mg deux fois par jour pendant au
moins 3 jours, suivi d'un traitement par valdécoxib 40 mg deux fois par jour (pour le groupe parécoxib
/valdécoxib, n=311) ou par placebo (pour le groupe placebo / placebo, n=151). Neuf événements
indésirables prédéterminés ont été évalués (événements cardiovasculaires thromboemboliques,
péricardite, nouvelle apparition ou exacerbation d'insuffisance cardiaque congestive, trouble de la
fonction rénale / insuffisance rénale, complications hautes d'ulcère gastro-intestinal, hémorragies
importantes non gastro-intestinales, infections, complications pulmonaires non infectieuses et décès).
L'incidence des événements cardiovasculaires / thromboemboliques (infarctus du myocarde, ischémie,
accident vasculaire cérébral, thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire) était
significativement plus élevée (p < 0,05) dans le groupe parécoxib / valdécoxib que dans le groupe
placebo / placebo pendant la période de traitement par voie IV (2,2 % et 0,0 % respectivement) et
pendant la durée totale de l'étude (4,8 % et 1,3 % respectivement). Un taux plus élevé de
complications des plaies chirurgicales (concernant principalement la plaie sternale) a été observé dans
le groupe parécoxib/valdécoxib.
Dans la seconde étude après pontage coronaire, quatre événements prédéterminés ont été évalués
(événements cardiovasculaires / thromboemboliques, trouble de la fonction rénale / insuffisance
rénale ; ulcère / hémorragie gastro-intestinaux hauts; complication de la plaie chirurgicale).
Les patients étaient randomisés dans les 24 heures après le pontage coronaire et ont reçu :
soit une dose initiale de parécoxib de 40 mg IV puis 20 mg IV toutes les 12 heures pendant au
moins 3 jours, suivi d'une administration orale de valdécoxib (20 mg toutes les 12 heures) pour
la période restante sur les 10 jours de traitement (n = 544);
soit placebo IV suivi d'une administration orale de valdécoxib (n = 544)
ou placebo IV suivi d'une administration orale de placebo (n = 548).
L'incidence des événements cardiovasculaires / thromboemboliques a été significativement plus
élevée (p = 0,033) dans le groupe parécoxib/valdécoxib (2,0 %) par rapport au groupe de traitement
placebo / placebo (0,5 %).
Le traitement par placebo / valdécoxib était également associé à une incidence supérieure
d'événements CV thromboemboliques que le traitement par placebo mais cette différence n'a pas
Aucune différence significative n'a été constatée entre les traitements actifs et le placebo pour les
autres événements pré-déterminés (trouble / insuffisance de la fonction rénale, complications hautes
d'ulcère gastro-intestinal ou complications de la plaie chirurgicale).
Etudes de tolérance en chirurgie générale
Dans une grande étude portant sur la chirurgie orthopédique/générale (N = 1 050), les patients ont reçu
une dose initiale de parécoxib 40 mg IV, puis :
20 mg IV toutes les 12 heures pendant au moins 3 jours, suivi de valdécoxib par voie orale
(20 mg toutes les 12 heures) (n = 525) pour la période restante sur les 10 jours de traitement;
ou placebo par voie IV suivi de placebo par voie orale (n = 525).
Chez ces patients après chirurgie, aucune différence significative n'a été constatée entre le groupe
parecoxib / valdecoxib comparativement au groupe placebo, en ce qui concerne le profil de tolérance
globale, incluant les 4 types d'événements pré-déterminés décrits ci-dessus pour la seconde étude
après pontage coronaire.
Etudes de la fonction plaquettaire
Dans une série de petites études à doses multiples chez le volontaire sain jeune et âgé, Dynastat 20 mg
ou 40 mg deux fois par jour n'a pas eu d'effet différent du placebo sur l'agrégation plaquettaire ou sur
les saignements. Chez les sujets jeunes, Dynastat 40 mg deux fois par jour n'a pas eu d'effet
cliniquement significatif sur l'inhibition de la fonction plaquettaire induite par l'acide acétylsalicylique
(voir rubrique 4.5).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Après une injection IV ou IM, le parécoxib est rapidement transformé en valdécoxib, la substance
pharmacologiquement active, par hydrolyse enzymatique au niveau du foie.
Absorption
L'exposition au valdécoxib après administration de doses uniques de Dynastat, mesurée à la fois par
l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) et le pic de
concentration (Cmax), est approximativement linéaire dans l'échelle des doses cliniques. L'ASC et la
Cmax après une administration deux fois par jour sont linéaires jusqu'à 50 mg IV et 20 mg IM. Les
concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre du valdécoxib sont atteintes dans les 4 jours après une
administration bi-quotidienne.
Après l'administration de doses uniques de 20 mg de parécoxib par voie IV et IM, la Cmax du
valdécoxib est atteinte approximativement en 30 minutes et en 1 heure, respectivement. L'exposition
au valdécoxib est similaire en terme de ASC et de Cmax après une administration IV et IM.
L'exposition au parécoxib est semblable en terme de ASC après administration IV ou IM. La Cmax
moyenne du parécoxib après administration IM est inférieure à celle obtenue après bolus IV. Ceci est
dû à une absorption extravasculaire plus lente après administration IM. Ces diminutions n'ont pas été
considérées comme cliniquement significatives du fait que la Cmax du valdécoxib était similaire après
administration de parécoxib en IM et IV.
Distribution
Le volume de distribution du valdécoxib après administration IV est approximativement de 55 litres.
La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 98% sur l'échelle de concentrations obtenue avec
la plus forte dose recommandée, 80 mg/jour. Le valdécoxib, mais pas le parécoxib, est largement
distribué dans les érythrocytes.
Élimination
Le valdécoxib est éliminé par métabolisme hépatique avec moins de 5% de valdécoxib inchangé
retrouvé dans les urines. Il n'y a pas de parécoxib inchangé détecté dans les urines et seules des traces
sont retrouvées dans les fèces. Environ 70% de la dose sont excrétés dans les urines sous forme de
métabolites inactifs. La clairance plasmatique (CLp) du valdécoxib est d'environ 6 l/h. Après
administration IV ou IM de parécoxib, la demi-vie d'élimination (t1/2) du valdécoxib est
d'environ 8 heures.
Personnes âgées
Dynastat a été administré à 335 patients âgés (65-96 ans) dans des études pharmacocinétiques et
thérapeutiques. Chez les volontaires sains âgés, la clairance orale apparente du valdécoxib était
réduite, résultant en une exposition plasmatique du valdécoxib supérieure de 40% comparée à celle des
volontaires sains jeunes. Après ajustement en fonction du poids corporel, l'exposition plasmatique du
valdécoxib à l'état d'équilibre chez les sujets âgés féminins était supérieure de 16% à celle trouvée
chez les sujets âgés masculins (voir rubrique 4.2).
Insuffisance rénale
Chez les patients présentant différents degrés d'insuffisance rénale, traités par 20 mg IV de Dynastat,
le parécoxib était rapidement éliminé du plasma. L'élimination du valdécoxib au niveau rénal n'étant
pas importante pour son devenir, aucun changement de la clairance du valdécoxib n'a été observé
même chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère ou chez des patients sous dialyse
(voir rubrique 4.2).
Insuffisance hépatique
L'insuffisance hépatique modérée n'a pas entraîné de réduction ou d'augmentation de la conversion de
parécoxib en valdécoxib. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de
Child-Pugh 7-9), le traitement devra être initié à la moitié de la dose usuelle recommandée de Dynastat
et la dose maximale journalière devra être réduite à 40 mg, l'exposition au valdécoxib étant plus que
doublée (130%) chez ces patients. Il n'y a pas d'étude chez les patients présentant une insuffisance
hépatique sévère et en conséquence l'utilisation de Dynastat n'est pas recommandée chez les patients
présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 4.3).
5.3
Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme, d'après les études
conventionnelles de pharmacologie ou de toxicité à doses répétées correspondant à 2 fois l'exposition
maximale chez l'homme. Cependant, dans les études de toxicité à doses répétées chez le chien et le rat,
les expositions plasmatiques au valdécoxib (métabolite actif du parécoxib) correspondaient
approximativement à 0,8 fois l'exposition plasmatique chez le sujet âgé à la dose maximale
recommandée de 80 mg par jour. Des doses plus élevées ont été associées à une aggravation et un
retard de cicatrisation des infections cutanées, un effet qui est probablement associé à l'inhibition de la
COX-2.
Lors d'études de toxicité sur la reproduction chez le lapin, des pertes post-implantatoires, des
résorptions et retards de croissance pondérale foetale ont été observés à des doses ne produisant pas de
toxicité maternelle. Aucun effet du parécoxib sur la fertilité du mâle ou de la femelle n'a été rapporté
chez le rat.
Après administration de parécoxib en dose unique par voie intraveineuse à des rates allaitantes, les
concentrations dans le lait du parécoxib, du valdécoxib et du métabolite actif du valdécoxib étaient
similaires à celles du plasma maternel.
Le potentiel cancérogène du parécoxib n'a pas été évalué.
6
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Poudre
Phosphate disodique
Acide phosphorique et/ou hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH).
Solvant
Chlorure de sodium
Acide chlorhydrique ou hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH)
Eau pour préparation injectable.
6.2
Incompatibilités
Ce médicament ne doit
pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.
Dynastat et les opiacés ne doivent pas être administrés ensemble dans la même seringue.
L'utilisation d'une solution de Ringer-Lactate pour injection ou de glucose 50 mg/ml (5%) dans une
solution de Ringer-lactate pour injection pour la reconstitution entraîne la précipitation du parécoxib
dans la solution et n'est de ce fait
pas recommandée.
L'utilisation d'eau pour préparation injectable n'est
pas recommandée, la solution ainsi constituée
n'étant pas isotonique.
Dynastat ne doit pas être injecté dans une tubulure de perfusion délivrant tout autre médicament. La
tubulure de perfusion doit être rincée avant et après l'injection de Dynastat avec une solution de
compatibilité connue (voir rubrique 6.6).
L'injection dans les tubulures de perfusion délivrant du glucose à 50 mg/ml (5%) dans une solution de
Ringer-Lactate pour injection, ou d'autres solutions IV non listées en rubrique 6.6, n'est
pas
recommandée du fait d'une précipitation possible de la solution.
6.3
Durée de conservation
La durée de conservation de Dynastat avant reconstitution est de 3 ans.
La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation de la solution reconstituée, qui ne doit pas être
mise au réfrigérateur ou congelée, a été démontrée jusqu'à 24 heures à 25°C. Par conséquent, la durée
de conservation maximale à considérer pour le produit reconstitué est de 24 heures. Toutefois, à cause
de l'importance du risque d'infection microbiologique pour les produits injectables, la solution
reconstituée doit être utilisée immédiatement sauf en cas de reconstitution réalisée en conditions
d'asepsie dûment contrôlées et validées. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions
de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de
l'utilisateur et ne devraient pas excéder 12 heures à 25°C.
Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation avant reconstitution.
Pour les précautions particulières de conservation du médicament reconstitué voir rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacons de parécoxib sodium
Verre incolore de type I (5 ml) avec un bouchon en caoutchouc butyl scellé avec une capsule en
aluminium recouverte d'une capsule en polypropylène pourpre.
Ampoules de solvant :
Ampoule de 2 ml : verre incolore neutre de type I
Dynastat est fourni en flacon unitaire stérile à usage unique qui est conditionné avec une ampoule
de 2 ml remplie de 2 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) (cf. les différentes tailles
de conditionnement et présentations).
Tailles de conditionnement
Conditionnement 1 + 1 : contient 1 flacon de poudre et 1 ampoule de solvant.
Conditionnement 3 + 3 : contient 3 flacons de poudre et 3 ampoules de solvant.
Conditionnement 5 + 5 : contient 5 flacons de poudre et 5 ampoules de solvant.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d'élimination et manipulation
Dynastat doit être reconstitué avant usage. Dynastat ne contient pas de conservateur. Sa préparation
doit se faire selon une technique aseptique.
Solvants de reconstitution
Reconstituer Dynastat 40 mg avec 2 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%).
Les
seuls autres solvants admis pour la reconstitution sont :
une solution glucosée pour perfusion à 50 mg/ml (5%)
une solution injectable/pour perfusion de chlorure de sodium à 4,5 mg/ml (0,45%) et de glucose
à 50 mg/ml (5%).
Procédé de reconstitution
Utiliser une technique aseptique pour la reconstitution du parécoxib lyophilisé (sous forme de
parécoxib). Retirer la capsule pourpre pour exposer la partie centrale du bouchon en caoutchouc du
flacon de 40 mg de parécoxib. Retirer avec une aiguille et une seringue stériles 2 ml d'un solvant
acceptable et insérer l'aiguille au travers de la partie centrale du bouchon en caoutchouc pour
transférer le solvant dans le flacon de 40 mg. Dissoudre la poudre complètement en agitant par rotation
modérée et vérifier le produit reconstitué avant utilisation. La totalité du contenu du flacon doit être
retirée pour une administration unique.
Après reconstitution, le liquide doit être une solution claire. Dynastat doit être inspecté visuellement
avant administration pour vérifier l'absence de particules et de décoloration. La solution ne doit pas
être utilisée si elle est décolorée ou trouble ou si des particules sont observées. Dynastat doit être
administré dans les 24 heures suivant sa reconstitution (voir rubrique 6.3) sinon il sera jeté.
Le produit reconstitué est isotonique.
une solution injectable/pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%)
une solution pour perfusion de glucose à 50 mg/ml (5%)
une solution injectable/pour perfusion de chlorure de sodium à 4,5 mg/ml (0,45%) et de glucose
à 50 mg/ml (5%)
ou
une solution pour injection Ringer-Lactate.
Pour usage unique seulement. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément
à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/02/209/006
EU/1/02/209/007
EU/1/02/209/008
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION

Date de première autorisation : 22 Mars 2002
Date du dernier renouvellement : 24 Janvier 2012
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
A.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
Pfizer Manufacturing Belgium NV
Rijksweg 12
2870 Puurs
Belgique
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE
SUR LE MARCHÉ


Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT


Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
EMBALLAGE EXTÉRIEUR: FLACONS DE 40 MG
TEXTE SUR LA BOÎTE - EU/1/02/209/005
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Dynastat 40 mg poudre pour solution injectable
parécoxib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient 40 mg de parécoxib, soit 42,36 mg de parécoxib sodium. Après reconstitution
avec 2 ml de solvant, la concentration de parécoxib est de 20 mg/ml. Ainsi, 2 ml de solution
reconstituée contiennent 40 mg de parécoxib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également du phosphate disodique, de l'acide phosphorique et de l'hydroxyde de sodium.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution injectable
10 flacons
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Seulement pour usage unique.
Voie intraveineuse ou intramusculaire.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Après reconstitution, le produit doit être utilisé immédiatement (jusqu'à 24 heures en cas de
préparation aseptique) et il ne doit pas être conservé au congélateur ou au réfrigérateur.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Pas de précautions particulières de conservation avant reconstitution. Voir la notice pour plus
d'informations sur la conservation.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y
A LIEU

11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ

Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/02/209/005
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Dynastat 40 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
ÉTIQUETAGE DU FLACON : 40 MG
TEXTE POUR L'ÉTIQUETTE DU FLACON - EU/1/02/209/005
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Dynastat 40 mg poudre pour injection
parécoxib
Voie intraveineuse ou intramusculaire
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRE
EMBALLAGE EXTÉRIEUR: 40 MG POUDRE ET SOLVANT POUR SOLUTION
INJECTABLE

TEXTE SUR LA BOÎTE - EU/1/02/209/006
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Dynastat 40 mg poudre et solvant pour solution injectable
parécoxib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient 40 mg de parécoxib, soit 42,36 mg de parécoxib sodium. Après reconstitution
avec 2 ml de solvant, la concentration de parécoxib est de 20 mg/ml. Ainsi, 2 ml de solution
reconstituée contiennent 40 mg de parécoxib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également du phosphate disodique, de l'acide phosphorique et de l'hydroxyde de sodium.
1 ampoule de solvant de 2 ml contient du chlorure de sodium, de l'acide chlorhydrique, de
l'hydroxyde de sodium et de l'eau pour préparation injectable.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour solution injectable
1 flacon et 1 ampoule de solvant
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Seulement pour usage unique
Voie intraveineuse ou intramusculaire.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Après reconstitution, le produit doit être utilisé immédiatement (jusqu'à 24 heures en cas de
préparation aseptique) et il ne doit pas être conservé au congélateur ou au réfrigérateur.
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Pas de précautions particulières de conservation avant reconstitution.
Voir la notice pour plus d'informations sur la conservation.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y
A LIEU

11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ

Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/02/209/006
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Dynastat 40 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
EMBALLAGE EXTÉRIEUR: 40 MG POUDRE ET SOLVANT POUR SOLUTION
INJECTABLE

TEXTE SUR LA BOÎTE - EU/1/02/209/007
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Dynastat 40 mg poudre et solvant pour solution injectable
parécoxib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient 40 mg de parécoxib, soit 42,36 mg de parécoxib sodium. Après reconstitution
avec 2 ml de solvant, la concentration de parécoxib est de 20 mg/ml. Ainsi, 2 ml de solution
reconstituée contiennent 40 mg de parécoxib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également du phosphate disodique, de l'acide phosphorique et de l'hydroxyde de sodium.
1 ampoule de solvant de 2 ml contient du chlorure de sodium, de l'acide chlorhydrique, de
l'hydroxyde de sodium et de l'eau pour préparation injectable.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour solution injectable
3 flacons et 3 ampoules de solvant
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Seulement pour usage unique.
Voie intraveineuse ou intramusculaire.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Après reconstitution, le produit doit être utilisé immédiatement (jusqu'à 24 heures en cas de
préparation aseptique) et il ne doit pas être conservé au congélateur ou au réfrigérateur.
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Pas de précautions particulières de conservation avant reconstitution.
Voir la notice pour plus d'information sur la conservation.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y
A LIEU

11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ

Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/02/209/007
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Dynastat 40 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
EMBALLAGE EXTÉRIEUR: 40 MG POUDRE ET SOLVANT POUR SOLUTION
INJECTABLE

TEXTE SUR LA BOÎTE - EU/1/02/209/008
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Dynastat 40 mg poudre et solvant pour solution injectable
parécoxib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient 40 mg de parécoxib, soit 42,36 mg de parécoxib sel de sodium. Après
reconstitution avec 2 ml de solvant, la concentration de parécoxib est de 20 mg/ml. Ainsi, 2 ml de
solution reconstituée contiennent 40 mg de parécoxib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également du phosphate disodique, de l'acide phosphorique et de l'hydroxyde de sodium.
1 ampoule de solvant de 2 ml contient du chlorure de sodium, de l'acide chlorhydrique, de
l'hydroxyde de sodium et de l'eau pour préparation injectable.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour solution injectable
5 flacons et 5 ampoules de solvant
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Seulement pour usage unique.
Voie intraveineuse ou intramusculaire.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Après reconstitution, le produit doit être utilisé immédiatement (jusqu'à 24 heures en cas de
préparation aseptique) et il ne doit pas être conservé au congélateur ou au réfrigérateur.
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Pas de précautions particulières de conservation avant reconstitution.
Voir la notice pour plus d'informations sur la conservation.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU

11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ

Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/02/209/008
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Dynastat 40 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
ÉTIQUETAGE DU FLACON : 40 MG
TEXTE POUR L'ÉTIQUETTE DU FLACON - EU/1/02/209/006, EU/1/02/209/007 and
EU/1/02/209/008

1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Dynastat 40 mg poudre pour injection
parécoxib
Voie intraveineuse ou intramusculaire
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRE
TEXTE POUR L'ÉTIQUETTE DE L'AMPOULE - EU/1/02/209/006, EU/1/02/209/007 et
EU/1/02/209/008

1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Solution de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%)
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Solvant pour Dynastat 40 mg
Lire la notice avant utilisation
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
2 ml
6.
AUTRE
Dynastat 40 mg, poudre pour solution injectable
parécoxib
Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre infirmier/ère.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que Dynastat et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Dynastat
3.
Comment utiliser Dynastat
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Dynastat
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Dynastat et dans quels cas est-il utilisé
Dynastat contient la substance active suivante : parécoxib.
Chez les adultes, Dynastat est utilisé dans le traitement à court terme de la douleur après une
opération. Il appartient à la famille des médicaments appelés inhibiteurs de la COX-2 (abréviation
pour inhibiteurs de la cyclo-oxygénase-2).
La douleur et le gonflement sont parfois causés par des substances produites par l'organisme appelées
prostaglandines. Dynastat agit en réduisant la quantité de ces prostaglandines.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Dynastat
N'utilisez jamais Dynastat
-
si vous êtes allergique au parécoxib ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
- si vous avez présenté une réaction allergique grave (en particulier grave réaction cutanée) avec
un médicament quel qu'il soit
- si vous avez présenté une réaction allergique à un groupe de médicaments appelés "sulfamides"
(par exemple, certains antibiotiques utilisés pour traiter des infections)
- si vous êtes atteint actuellement d'un ulcère gastrique ou intestinal ou d'une hémorragie de
l'estomac ou de l'intestin
- si vous avez présenté une réaction allergique à l'acide acétylsalicylique (aspirine) ou à tout autre
AINS (ibuprofène, par exemple) ou à des inhibiteurs de la COX-2. Les réactions peuvent
comprendre des sifflements respiratoires (bronchospasme), le nez fortement bouché, des
démangeaisons, une éruption ou un gonflement du visage, des lèvres ou de la langue, d'autres
réactions allergiques ou des polypes dans le nez après avoir pris ces médicaments
- si vous êtes enceinte de plus de 6 mois
- si vous allaitez
- si vous avez une maladie grave du foie
- si vous avez une inflammation des intestins (rectocolite hémorragique ou maladie de Crohn)
- si vous avez une maladie grave du coeur
- si une opération du coeur ou des artères (y compris toute chirurgie des artères du coeur) est
prévue
si vous avez été diagnostiqué comme atteint de maladie cardiaque et/ou de maladie vasculaire
cérébrale, c'est-à-dire si vous avez eu une crise cardiaque, un accident vasculaire cérébral, un
accident ischémique transitoire ou une obstruction des vaisseaux sanguins du coeur ou du
cerveau ou un pontage coronarien
- si vous avez ou avez eu des problèmes de circulation du sang (maladie artérielle périphérique)
Si un de ces cas vous concerne, l'injection ne vous sera pas faite.
Avertissez immédiatement votre
médecin ou votre infirmière
.
Avertissements et précautions
N'utilisez pas Dynastat si vous présentez actuellement un ulcère gastrique ou intestinal ou une
hémorragie gastro-intestinale
N'utilisez pas Dynastat si vous avez une maladie grave du foie.
Adressez-vous à votre médecin ou infirmier/ère avant d'utiliser Dynastat :
Si vous avez déjà présenté un ulcère, un saignement ou une perforation du tractus
gastro-intestinal
Si vous prenez de l'acide acétylsalicylique (aspirine) ou d'autres AINS (par exemple de
l'ibuprofène)
Si vous fumez ou buvez de l'alcool
Si vous avez un diabète
Si vous avez une angine de poitrine, la formation de caillots dans le sang, une pression artérielle
élevée ou un taux de cholestérol élevé
Si vous prenez des médicaments antiagrégants plaquettaires
Si vous êtes atteint de rétention d'eau (oedème)
Si vous avez une maladie du foie ou des reins
Si vous êtes déshydraté ­ cela peut être le cas si vous avez eu une diarrhée ou des vomissements
(se sentir nauséeux) ou si vous n'avez pas pu boire
Si vous avez une infection car ce médicament peut masquer une fièvre (qui est signe
d'infection)
Si vous prenez des médicaments destinés à réduire la coagulation sanguine (par exemple la
warfarine / des anticoagulants de type warfarine ou de nouveaux anticoagulants oraux comme
l'apixaban, le dabigatran et le rivaroxaban)
Si vous utilisez des médicaments appelés corticostéroïdes (par exemple la prednisone)
Si vous utilisez une classe de médicaments utilisés pour traiter la dépression, appelés inhibiteurs
sélectifs de la recapture de la sérotonine (par exemple la sertraline)
Dynastat peut entraîner une augmentation de la pression sanguine ou aggraver une hypertension
existante, ce qui peut aboutir à une augmentation des effets indésirables liés à l'état de votre coeur (ou
de votre fonction cardiaque). Votre médecin peut être amené à contrôler votre pression artérielle
durant le traitement par Dynastat.
Enfants et adolescents
Dynastat ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans
L'acide acétylsalicylique (aspirine) ou les autres médicaments anti-inflammatoires
Le fluconazole ­ utilisé contre les infections fongiques
Les IEC (Inhibiteurs de l'Enzyme de Conversion), les antagonistes de l'angiotensine II, les
bêtabloquants et les diurétiques ­ utilisés lorsque la pression sanguine est élevée et lors de
problèmes cardiaques
La ciclosporine ou le tacrolimus ­ utilisés après une greffe
La warfarine ­ ou autres médicaments de type warfarine, utilisés pour prévenir la formation de
caillots sanguins, dont les médicaments récents comme l'apixaban, le dabigatran, et le
rivaroxaban
Le lithium ­ utilisé pour traiter la dépression
La rifampicine ­ utilisée contre les infections bactériennes
Les anti-arythmiques ­ utilisés pour traiter les battements cardiaques irréguliers
La phénytoïne ou la carbamazépine - utilisées dans l'épilepsie
Le méthotrexate - utilisé dans la polyarthrite rhumatoïde ou en oncologie
Le diazépam ­ utilisé dans la sédation et l'anxiété
L'oméprazole ­ utilisé pour traiter les ulcères
Grossesse, allaitement et fertilité

Si vous êtes enceinte ou si vous planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin.
Dynastat n'est pas recommandé durant les 6 premiers mois de grossesse et Dynastat ne doit pas
vous être administré dans les trois derniers mois de votre grossesse.

Si vous allaitez, vous ne devez pas recevoir de Dynastat car une petite quantité de Dynastat
passera dans le lait.
Les AINS, y compris Dynastat, peuvent rendre la conception plus difficile. Si vous planifiez une
grossesse ou si vous avez des difficultés à tomber enceinte, vous devez en informer votre
médecin.
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou à votre infirmier/ère avant de prendre ce médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Si l'injection vous fait ressentir un étourdissement ou une fatigue, ne conduisez pas ou n'utilisez pas de
machines avant de vous sentir mieux à nouveau.
Dynastat contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par mL, il peut être considéré comme
« essentiellement sans sodium ».
3.
Comment utiliser Dynastat
Dynastat vous sera administré par un médecin ou une infirmière. Le produit sera reconstitué avant de
vous faire l'injection, et vous sera injecté dans une veine ou dans un muscle. L'injection peut se faire
directement et rapidement dans une veine ou dans une voie veineuse existante (par le biais d'un tube
fin parcourant la veine), ou elle peut être faite lentement et profondément dans un muscle. Dynastat ne
vous sera administré que sur de courtes périodes, et uniquement pour le soulagement de la douleur.
La dose initiale usuelle est de 40 mg.
Vous pourrez recevoir une autre dose - soit de 20 mg soit de 40 mg ­ 6 à 12 heures après la première.
Vous ne recevrez pas plus de 80 mg par 24 heures.
les patients ayant des problèmes de foie
les patients présentant des problèmes rénaux graves
les patients de plus de 65 ans et qui ont un poids inférieur à 50 kg
les patients prenant du fluconazole.
Si Dynastat est utilisé avec des analgésiques puissants (appelés analgésiques opioïdes), tels que la
morphine
, la dose de Dynastat sera identique à celle indiquée ci-dessus.
Si vous avez pris plus de Dynastat que vous n'auriez dû, vous pourriez subir des effets indésirables
rapportés aux doses recommandées.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Arrêtez votre traitement avec Dynastat et prévenez immédiatement votre médecin:
-
si vous développez une éruption cutanée ou une ulcération sur une quelconque partie de votre
corps (par exemple : peau, bouche, yeux, visage, lèvres ou langue), ou si vous développez tout
autre signe de réactions allergiques telles que éruption cutanée, gonflement du visage, des lèvres
ou de la langue qui pourrait causer une respiration sifflante, des difficultés à respirer ou à
avaler ­ ceci survenant
rarement.
- si vous avez des cloques ou des desquamations de la peau ­ ceci survenant
rarement.
- l'apparition des réactions cutanées peut se produire à n'importe quel moment mais apparaît le
plus souvent au cours du premier mois de traitement ; le taux d'apparition de ces effets semble
être plus élevé pour le valdécoxib, un médicament apparenté au parécoxib, comparativement
aux autres inhibiteurs de la COX-2
- si vous avez la jaunisse (votre peau ou le blanc de vos yeux apparaissent jaunes)
- si vous avez des signes de saignement de l'estomac ou de l'intestin, tels que des selles noires ou
des traces de sang rouge dans les selles ou des vomissements de sang
Très fréquents : pouvant affecter plus d'un patient sur 10
Nausée (se sentir mal)
Fréquents : pouvant affecter jusqu'à un patient sur 10
Variation de la pression sanguine (augmentation ou diminution)
Douleurs dans le dos
Gonflement possible des chevilles, des jambes et des pieds (accumulation d'eau)
Engourdissements, diminution de la sensibilité cutanée au toucher et à la douleur.
Vomissement, maux d'estomac, difficultés à digérer, constipation, ballonnements et flatulences
Anomalies sur les analyses biologiques pouvant montrer une activité anormale du rein
Agitation ou difficultés à dormir
Sensations vertigineuses
Risque d'anémie, baisse des globules rouges suite à une opération entraînant fatigue et
essoufflement
Maux de gorge ou difficultés à respirer (essoufflement)
Démangeaisons cutanées,
Difficulté à uriner,
Douleur et inflammation après extraction dentaire (Alvéolite)
Augmentation de la transpiration
Faibles taux de potassium dans les résultats de tests sanguins
Peu fréquents :
pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 100
Accident cardiaque
Risque de maladie cérébro-vasculaire, tels que accident vasculaire cérébral ou accident
ischémique transitoire (réduction transitoire du flux sanguin vers le cerveau)/mini accident
vasculaire cérébral ou angine de poitrine, ou blocage des vaisseaux sanguins du coeur ou du
cerveau
Caillot de sang dans les poumons
Aggravation de l'augmentation de la tension artérielle
Ulcères dans le système digestif, remontées acides chroniques de l'estomac
Ralentissement des battements cardiaques,
Faible tension artérielle en position debout
Des analyses sanguines peuvent montrer une activité anormale du foie
Apparition plus facile de bleus en raison du faible taux des plaquettes sanguines
Infections possibles des plaies chirurgicales, décharge anormale des plaies chirurgicales
Décoloration de la peau ou ecchymoses
Complications de cicatrisation après des opérations
Elévation du sucre dans le sang
Douleur ou réaction au site d'injection
Eruptions cutanées ou démangeaisons (urticaire)
Anorexie (perte d'appétit)
Douleurs articulaires
Elévation des enzymes dans les tests sanguins qui indiquent une blessure ou un stress pour le
coeur, le cerveau ou les tissus musculaires
Bouche sèche
Faiblesse musculaire
Douleur à l'oreille
Bruits abdominaux inhabituels
Rares : pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 1000
Eruption cutanée ou ulcération sur une quelconque partie du corps (par exemple : peau, bouche,
yeux, visage, lèvres ou langue), ou tout autre signe de réactions allergiques telles que éruption
cutanée, gonflement du visage, des lèvres et de la langue, respiration sifflante, difficultés à
respirer ou à avaler (potentiellement mortelles)
Gonflement de la peau, formation de cloques ou desquamation de la peau
Insuffisance rénale aiguë
Hépatite (inflammation du foie)
Inflammation de l'oesophage
Inflammation du pancréas (peut entraîner des douleurs à l'estomac)
Indéterminé : la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles
Collapsus dû à une chute sévère de la pression sanguine
Insuffisance cardiaque
Insuffisance rénale
Battements du coeur accélérés ou irréguliers
Difficulté à respirer
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre infirmier/ère.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
Comment conserver Dynastat
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage et sur l'étiquette du
flacon après Exp. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Pas de précautions particulières de conservation avant reconstitution.
Il est recommandé d'utiliser Dynastat dès que possible après le mélange de la poudre avec le solvant,
bien qu'il puisse être conservé si les instructions se trouvant en fin de notice sont strictement suivies.
S'il y a des particules dans la solution injectable ou si la couleur de la poudre ou de la solution a
changé, la solution ne sera pas utilisée.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Dynastat
-
La substance active est le parécoxib (sous forme de parécoxib sodium). Chaque flacon
contient 40 mg de parécoxib, sous forme de 42,36 mg de parécoxib sodium. Après
reconstitution avec 2 ml de solvant, la concentration finale en parécoxib est de 20mg/ml. Après
reconstitution avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), Dynastat contient
approximativement 0,44 mEq de sodium par flacon.
- Les autres composants sont :
Phosphate disodique
Acide phosphorique et/ou hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH)
Comment se présente Dynastat et contenu de l'emballage extérieur
Dynastat est disponible sous forme de poudre blanche à blanchâtre.
La poudre est contenue dans des flacons de verre incolore (5 ml) avec un bouchon scellé avec une
capsule en aluminium recouverte d'une capsule pourpre.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché et fabricant
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Pfizer Europe MA EEIG, Boulevard de la Plaine 17, 1050 Bruxelles, Belgique
Fabricant
Pfizer Manufacturing Belgium NV, Rijksweg 12, 2870 Puurs, Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje.
Pfizer NV/SA
Tel: +370 5 251 4000
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Magyarország
,
Pfizer Kft.
.: +359 2 970 4333
Tel: +36 1 488 37 00
Malta
Pfizer, spol. s r.o.
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +420 283 004 111
Tel: +356 21344610
Danmark
Nederland
Pfizer ApS
Pfizer bv
Tlf: +45 44 20 11 00
Tel: +31 (0)800 63 34 636
Deutschland
Norge
Pfizer Pharma GmbH
Pfizer AS
Tel: +49 (0)30 550055-51000
Tlf: +47 67 52 61 00
Eesti
Österreich
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +372 666 7500
Tel: +43 (0)1 521 15-0

Polska
PFIZER A.E.
Pfizer Polska Sp. z o.o.
: +30 210 6785800
Tel.: +48 22 335 61 00
España
Portugal
Pfizer, S.L.
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: +34 91 490 99 00
Tel: +351 21 423 5500
France
România
Pfizer
Pfizer Romania S.R.L.
Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
Tel: +40 (0)21 207 28 00
Hrvatska
Slovenija
Pfizer Croatia d.o.o.
Pfizer Luxembourg SARL
Tel: +385 1 3908 777
Pfizer, podruznica za svetovanje s podrocja
farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)152 11 400
Ireland
Slovenská republika
Pfizer Healthcare Ireland
Pfizer Luxembourg SARL, organizacná zlozka
Tel: 1800 633 363 (toll free)
Tel: +421 2 3355 5500
+ 44 (0)1304 616161
Ísland
Suomi/Finland
Icepharma hf.
Pfizer Oy
Sími: +354 540 8000
Puh/Tel: +358(0)9 43 00 40
Italia
Sverige
Pfizer S.r.l.
Pfizer AB
Tel: +39 06 33 18 21
Tel: +46 (0)8 550 520 00

United Kingdom (Northern Ireland)
PFIZER .. (Cyprus Branch)
Pfizer Limited
: +357 22817690
Tel: +44 (0)1304 616161
Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filile Latvij
Tel: +371 670 35 775
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne
des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
Posologie : la dose recommandée est de 40 mg administrée par voie intraveineuse (IV) ou
intramusculaire (IM), suivie toutes les 6 à 12 heures d'une administration de 20 mg ou 40 mg en
fonction des besoins, sans dépasser 80 mg/jour. L'injection IV en bolus peut être faite rapidement et
directement dans une veine ou dans une voie veineuse existante. L'injection IM doit être faite lentement
et profondément dans le muscle.
L'expérience clinique pour des traitements par Dynastat de plus de 3 jours est limitée.
Le risque cardio-vasculaire lié aux inhibiteurs spécifiques de cyclo-oxygénase-2 (COX-2) pouvant
augmenter avec la dose et la durée d'utilisation, il convient d'administrer le traitement pendant la durée
la plus courte nécessaire au soulagement des symptômes et à la dose la plus faible possible.
Depuis la commercialisation, des cas d'hypotension sévère ont été rapportés juste après l'administration
de parécoxib. Certains de ces cas sont survenus sans d'autres signes d'anaphylaxie. Le médecin doit être
préparé à traiter une hypotension sévère.
L'administration se fait par voie intramusculaire (IM) ou intraveineuse (IV). L'injection IM doit
être faite lentement et profondément dans le muscle et l'injection en bolus peut être donnée rapidement
et directement dans la veine ou dans la tubulure d'une perfusion.
Administration par voies autres que IV ou IM
Les modes d'administration autres que IV ou IM (par exemple intra-articulaire ou intrathécal) n'ont pas
été étudiés et ne doivent pas être utilisés.
Solvant de reconstitution
Ce médicament ne doit pas être mélangé
avec d'autres médicaments. Il doit être uniquement
reconstitué avec l'une des solutions suivantes:
solution injectable/pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%);
solution pour perfusion de glucose à 50 mg/ml (5%);
solution injectable/pour perfusion de chlorure de sodium à 4,5 mg/ml (0,45%) et de glucose
à 50 mg/ml (5%).
Les solutions suivantes ne doivent pas être utilisées pour la reconstitution:
solution pour injection de Ringer-Lactate ou de glucose 50 mg/ml (5 %) dans une solution de
Ringer-Lactate pour injection pour reconstitution, du fait de la possibilité de la précipitation du
parécoxib et de ce fait n'est
pas recommandé.
eau pour préparation injectable pour reconstitution n'est
pas recommandée, la solution résultante
n'étant
pas isotonique.
Procédé de reconstitution :
Utiliser une méthode de reconstitution aseptique pour reconstituer le parécoxib lyophilisé (sous
forme de parécoxib sodium).
Flacon de 40 mg : enlever la capsule pourpre pour exposer la partie centrale du bouchon en caoutchouc
du flacon de parécoxib 40 mg. Retirer à l'aide d'une aiguille et d'une seringue stériles 2 ml d'un solvant
adapté et insérer l'aiguille à travers la partie centrale du bouchon en caoutchouc transférant le solvant
dans le flacon de parécoxib 40 mg.
Dissoudre complètement la poudre en agitant doucement par rotation et vérifier le produit reconstitué
avant l'utilisation.
La solution ne doit pas être utilisée si elle est décolorée ou trouble ou si des particules sont observées.
La totalité du contenu doit être prélevée pour une administration unique. Si une dose inférieure
à 40mg est utilisée, la solution restante doit être jetée.

Après reconstitution avec des solvants adaptés, Dynastat peut uniquement être injecté en IV ou en IM,
ou dans des tubulures de perfusion qu'avec les solutions suivantes :
une solution injectable/ pour perfusion de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%)
une solution pour perfusion de glucose à 50 mg/ml (5%)
une solution injectable/pour perfusion de chlorure de sodium à 4,5 mg/ml (0,45%) et de glucose
à 50 mg/ml (5%); ou
une solution injectable de Ringer-Lactate
Il n'est pas recommandé d'injecter dans une tubulure IV délivrant du glucose 50 mg/ml (5 %) dans une
solution de Ringer-Lactate pour injection ou d'autres lipides pour injection IV non listés dans ce
paragraphe car cela peut causer une précipitation dans la solution.
La solution est exclusivement à usage unique et ne doit pas être conservée au réfrigérateur ou au
congélateur.
Après reconstitution, la stabilité physico-chimique de la solution reconstituée a été démontrée
pendant 24 heures à 25°C. Par conséquent, la durée de conservation maximale à considérer pour le
produit reconstitué est de 24 heures. Toutefois, à cause de l'importance du risque d'infection
microbiologique pour les produits injectables, la solution reconstituée doit être utilisée immédiatement
sauf en cas de reconstitution réalisée en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées. En cas
d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et avant
utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas excéder 12 heures
à 25°C.
Dynastat 40 mg, poudre et solvant pour solution injectable
parécoxib
Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre infirmier/ère.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que Dynastat et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Dynastat
3.
Comment utiliser Dynastat
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Dynastat
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Dynastat et dans quels cas est-il utilisé
Dynastat contient la substance active suivante : parécoxib
Chez les adultes, Dynastat est utilisé dans le traitement à court terme de la douleur après une
opération. Il appartient à la famille des médicaments appelés inhibiteurs de la COX-2 (abréviation
pour inhibiteurs de la cyclo-oxygénase-2).
La douleur et le gonflement sont parfois causés par des substances produites par l'organisme appelées
prostaglandines. Dynastat agit en réduisant la quantité de ces prostaglandines.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Dynastat
N'utilisez jamais Dynastat
-
si vous êtes allergique au parécoxib ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
- si vous avez présenté une réaction allergique grave (en particulier grave réaction cutanée) avec
un médicament quel qu'il soit
- si vous avez présenté une réaction allergique à un groupe de médicaments appelés "sulfamides"
(par exemple, certains antibiotiques utilisés pour traiter des infections)
- si vous êtes atteint actuellement d'un ulcère gastrique ou intestinal ou d`une hémorragie de
l'estomac ou de l'intestin
- si vous avez présenté une réaction allergique à l'acide acétylsalicylique (aspirine) ou à tout autre
AINS (ibuprofène, par exemple) ou à des inhibiteurs de la COX-2. Les réactions peuvent
comprendre des sifflements respiratoires (bronchospasme), le nez fortement bouché, des
démangeaisons, une éruption ou un gonflement du visage, des lèvres ou de la langue, d'autres
réactions allergiques ou des polypes dans le nez après avoir pris ces médicaments
- si vous êtes enceinte de plus de 6 mois
- si vous allaitez
- si vous avez une maladie grave du foie
- si vous avez une inflammation des intestins (rectocolite hémorragique ou maladie de Crohn)
- si vous avez une maladie grave du coeur
- si une opération du coeur ou des artères (y compris toute chirurgie des artères du coeur) est
prévue
si vous avez été diagnostiqué comme atteint de maladie cardiaque et/ou de maladie vasculaire
cérébrale, c'est-à-dire si vous avez eu une crise cardiaque, un accident vasculaire cérébral, un
accident ischémique transitoire ou une obstruction des vaisseaux sanguins du coeur ou du
cerveau ou un pontage coronarien
- si vous avez ou avez eu des problèmes de circulation du sang (maladie artérielle périphérique)
Si un de ces cas vous concerne, l'injection ne vous sera pas faite.
Avertissez immédiatement votre
médecin ou votre infirmière
.
Avertissements et précautions
N'utilisez pas Dynastat si vous présentez actuellement un ulcère gastrique ou intestinal ou une
hémorragie gastro-intestinale
N'utilisez pas Dynastat si vous avez une maladie grave du foie.
Adressez-vous à votre médecin ou infirmier/ère avant d'utiliser Dynastat :
Si vous avez déjà présenté un ulcère, un saignement ou une perforation du tractus
gastro-intestinal
Si vous prenez de l'acide acétylsalicylique (aspirine) ou d'autres AINS (par exemple de
l'ibuprofène)
Si vous fumez ou buvez de l'alcool
Si vous avez un diabète
Si vous avez une angine de poitrine, la formation de caillots dans le sang, une pression artérielle
élevée ou un taux de cholestérol élevé
Si vous prenez des médicaments antiagrégants plaquettaires
Si vous êtes atteint de rétention d'eau (oedème)
Si vous avez une maladie du foie ou des reins
Si vous êtes déshydraté ­ cela peut être le cas si vous avez eu une diarrhée ou des vomissements
(se sentir nauséeux) ou si vous n'avez pas pu boire
Si vous avez une infection car ce médicament peut masquer une fièvre (qui est signe
d'infection)
Si vous prenez des médicaments destinés à réduire la coagulation sanguine (par exemple la
warfarine / des anticoagulants de type warfarine ou de nouveaux anticoagulants oraux comme
l'apixaban, le dabigatran, et le rivaroxaban)
Si vous utilisez des médicaments appelés corticostéroïdes (par exemple la prednisone)
Si vous utilisez une classe de médicaments utilisés pour traiter la dépression, appelés inhibiteurs
sélectifs de la recapture de la sérotonine (par exemple la sertraline)
Dynastat peut entraîner une augmentation de la pression sanguine ou aggraver une hypertension
existante, ce qui peut aboutir à une augmentation des effets indésirables liés à l'état de votre coeur (ou
de votre fonction cardiaque). Votre médecin peut être amené à contrôler votre pression artérielle
durant le traitement par Dynastat.
Enfants et adolescents
Dynastat ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans
Autres médicaments et Dynastat
Informez votre médecin ou votre infirmier/ère
si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez
prendre tout autre médicament. Les médicaments peuvent parfois interagir entre eux. Votre médecin
peut être amené à diminuer la posologie de Dynastat ou des autres médicaments, ou vous pourrez avoir
besoin de prendre un médicament différent. Il est particulièrement important d'indiquer :
L'acide acétylsalicylique (aspirine) ou les autres médicaments anti-inflammatoires
Le fluconazole ­ utilisé contre les infections fongiques
Les IEC (Inhibiteurs de l'Enzyme de Conversion), les antagonistes de l'angiotensine II, les
bêtabloquants et les diurétiques ­ utilisés lorsque la pression sanguine est élevée et lors de
problèmes cardiaques
La ciclosporine ou le tacrolimus ­ utilisés après une greffe
La warfarine ­ ou autres médicaments de type warfarine utilisés pour prévenir la formation de
caillots sanguins, dont les médicaments récents comme l'apixaban, le dabigatran, et le
rivaroxaban
Le lithium ­ utilisé pour traiter la dépression
La rifampicine ­ utilisée contre les infections bactériennes
Les anti-arythmiques ­ utilisés pour traiter les battements cardiaques irréguliers
La phénytoïne ou la carbamazépine - utilisées dans l'épilepsie
Le méthotrexate - utilisé dans la polyarthrite rhumatoïde ou en oncologie
Le diazépam ­ utilisé dans la sédation et l'anxiété
L'oméprazole ­ utilisé pour traiter les ulcères
Grossesse, allaitement et fertilité

Si vous êtes enceinte ou si vous planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin.
Dynastat n'est pas recommandé durant les 6 premiers mois de grossesse et Dynastat ne doit pas
vous être administré dans les trois derniers mois de votre grossesse.

Si vous allaitez, vous ne devez pas recevoir de Dynastat car une petite quantité de Dynastat
passera dans le lait.
Les AINS, y compris Dynastat, peuvent rendre la conception plus difficile. Si vous planifiez une
grossesse ou si vous avez des difficultés à tomber enceinte, vous devez en informer votre
médecin.
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou à votre infirmier/ère avant de prendre ce médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Si l'injection vous fait ressentir un étourdissement ou une fatigue, ne conduisez pas ou n'utilisez pas de
machines avant de vous sentir mieux à nouveau.
Dynastat contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par mL, il peut être considéré comme
« essentiellement sans sodium ».
3.
Comment utiliser Dynastat
Dynastat vous sera administré par un médecin ou une infirmière. Le produit sera reconstitué avant de
vous faire l'injection, et vous sera injecté dans une veine ou dans un muscle. L'injection peut se faire
directement et rapidement dans une veine ou dans une voie veineuse existante (par le biais d'un tube
fin parcourant la veine), ou elle peut être faite lentement et profondément dans un muscle. Dynastat ne
vous sera administré que sur de courtes périodes, et uniquement pour le soulagement de la douleur.
La dose initiale usuelle est de 40 mg.
Vous pourrez recevoir une autre dose - soit de 20 mg soit de 40 mg ­ 6 à 12 heures après la première.
Vous ne recevrez pas plus de 80 mg par 24 heures.
Certains patients pourront recevoir des doses plus faibles :
les patients ayant des problèmes de foie
les patients présentant des problèmes rénaux graves
les patients de plus de 65 ans et qui ont un poids inférieur à 50 kg
les patients prenant du fluconazole.
Si vous avez pris plus de Dynastat que vous n'auriez dû, vous pourriez subir des effets indésirables
rapportés aux doses recommandées.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Arrêtez votre traitement avec Dynastat et prévenez immédiatement votre médecin:
-
si vous développez une éruption cutanée ou une ulcération sur une quelconque partie de votre
corps (par exemple : peau, bouche, yeux, visage, lèvres ou langue), ou si vous développez tout
autre signe de réactions allergiques telles que éruption cutanée, gonflement du visage, des lèvres
ou de la langue qui pourrait causer une respiration sifflante, des difficultés à respirer ou à
avaler ­ ceci survenant
rarement.
- si vous avez des cloques ou des desquamations de la peau ­ ceci survenant
rarement.
- l'apparition des réactions cutanées peut se produire à n'importe quel moment mais apparaît le
plus souvent au cours du premier mois de traitement ; le taux d'apparition de ces effets semble
être plus élevé pour le valdécoxib, un médicament apparenté au parécoxib, comparativement
aux autres inhibiteurs de la COX-2
- si vous avez la jaunisse (votre peau ou le blanc de vos yeux apparaissent jaunes)
- si vous avez des signes de saignement de l'estomac ou de l'intestin, tels que des selles noires ou
des traces de sang rouge dans les selles ou des vomissements de sang
Très fréquents : pouvant affecter plus d'un patient sur 10
Nausée (se sentir mal)
Fréquents : pouvant affecter jusqu'à un patient sur 10
Variation de la pression sanguine (augmentation ou diminution)
Douleurs dans le dos
Gonflement possible des chevilles, des jambes et des pieds (accumulation d'eau)
Engourdissements, diminution de la sensibilité cutanée au toucher et à la douleur.
Vomissement, maux d'estomac, difficultés à digérer, constipation, ballonnements et flatulences
Anomalies sur les analyses biologiques pouvant montrer une activité anormale du rein
Agitation ou difficultés à dormir
Sensations vertigineuses
Risque d'anémie, baisse des globules rouges suite à une opération entraînant fatigue et
essoufflement
Maux de gorge ou difficultés à respirer (essoufflement)
Démangeaisons cutanées,
Difficulté à uriner,
Douleur et inflammation après extraction dentaire (Alvéolite)
Augmentation de la transpiration
Faibles taux de potassium dans les résultats de tests sanguins
Peu fréquents : pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 100
Accident cardiaque
Risque de maladie cérébro-vasculaire, tels que accident vasculaire cérébral ou accident
ischémique transitoire (réduction transitoire du flux sanguin vers le cerveau)/mini accident
Caillot de sang dans les poumons
Aggravation de l'augmentation de la tension artérielle
Ulcères dans le système digestif, remontées acides chroniques de l'estomac
Ralentissement des battements cardiaques,
Faible tension artérielle en position debout
Des analyses sanguines peuvent montrer une activité anormale du foie
Apparition plus facile de bleus en raison du faible taux des plaquettes sanguines
Infections possibles des plaies chirurgicales, décharge anormale des plaies chirurgicales
Décoloration de la peau ou ecchymoses
Complications de cicatrisation après des opérations
Elévation du sucre dans le sang
Douleur ou réaction au site d'injection
Eruptions cutanées ou démangeaisons (urticaire)
Anorexie (perte d'appétit)
Douleurs articulaires
Elévation des enzymes dans les tests sanguins qui indiquent une blessure ou un stress pour le
coeur, le cerveau ou les tissus musculaires
Bouche sèche
Faiblesse musculaire
Douleur à l'oreille
Bruits abdominaux inhabituels
Rares : pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 1000
Eruption cutanée ou ulcération sur une quelconque partie du corps (par exemple : peau, bouche,
yeux, visage, lèvres ou langue), ou tout autre signe de réactions allergiques telles que éruption
cutanée, gonflement du visage, des lèvres et de la langue, respiration sifflante, difficultés à
respirer ou à avaler (potentiellement mortelles)
Gonflement de la peau, formation de cloques ou desquamation de la peau
Insuffisance rénale aiguë
Hépatite (inflammation du foie)
Inflammation de l'oesophage
Inflammation du pancréas (peut entraîner des douleurs à l'estomac)
Indéterminé : la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles
Collapsus dû à une chute sévère de la pression sanguine
Insuffisance cardiaque
Insuffisance rénale
Battements du coeur accélérés ou irréguliers
Difficulté à respirer
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre infirmière.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Dynastat
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
Pas de précautions particulières de conservation avant reconstitution.
Il est recommandé d'utiliser Dynastat dès que possible après le mélange de la poudre avec le solvant,
bien qu'il puisse être conservé si les instructions se trouvant en fin de notice sont strictement suivies.
La solution injectable doit être un liquide clair et incolore.
S'il y a des particules dans la solution
injectable ou si la couleur de la poudre ou de la solution a changé, la solution ne sera pas utilisée.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Dynastat
-
La substance active est le parécoxib (sous forme de parécoxib sodium). Chaque flacon
contient 40 mg de parécoxib, sous forme de 42,36 mg de parécoxib sodium. Après
reconstitution avec 2 ml de solvant, la concentration finale en parécoxib est de 20mg/ml. Après
reconstitution avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), Dynastat contient
approximativement 0,44 mEq de sodium par flacon.
- Les autres composants sont :
Poudre
Phosphate disodique Acide phosphorique et/ou hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH)
Solvant
Chlorure de sodium
Acide chlorhydrique et/ou hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH)
Eau pour préparation injectable.
Comment se présente Dynastat et contenu de l'emballage extérieur
Dynastat est disponible sous forme de poudre blanche à blanchâtre.
La poudre est contenue dans des flacons de verre incolore (5 ml) avec un bouchon scellé avec une
capsule en aluminium recouverte d'une capsule pourpre. Le solvant est contenu dans une ampoule de
verre incolore neutre (2 ml).
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché et fabricant
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Pfizer Europe MA EEIG, Boulevard de la Plaine 17, 1050 Bruxelles, Belgique
Fabricant
Pfizer Manufacturing Belgium NV, Rijksweg 12, 2870 Puurs, Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje.
Pfizer NV/SA
Tel: +370 5 251 4000
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Magyarország
,
Pfizer Kft.
.: +359 2 970 4333
Tel.: +36 1 488 37 00
Malta
Pfizer, spol. s r.o.
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +420 283 004 111
Tel: +356 21344610
Danmark
Nederland
Pfizer ApS
Pfizer bv
Tlf: +45 44 20 11 00
Tel: +31 (0)800 63 34 636
Deutschland
Norge
Pfizer Pharma GmbH
Pfizer AS
Tel:+49 (0)30 550055-51000
Tlf: +47 67 52 61 00
Eesti
Österreich
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +372 666 7500
Tel: +43 (0)1 521 15-0

Polska
PFIZER A.E.
Pfizer Polska Sp. z o.o.
: +30 210 6785800
Tel.: +48 22 335 61 00
España
Portugal
Pfizer, S.L.
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: +34 91 490 99 00
Tel: +351 21 423 5500
France
România
Pfizer
Pfizer Romania S.R.L.
Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
Tel: +40 (0)21 207 28 00
Hrvatska
Slovenija
Pfizer Croatia d.o.o.
Pfizer Luxembourg SARL
Tel: +385 1 3908 777
Pfizer, podruznica za svetovanje s podrocja
farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)152 11 400
Ireland
Slovenská republika
Pfizer Healthcare Ireland
Pfizer Luxembourg SARL, organizacná zlozka
Tel: 1800 633 363 (toll free)
Tel: +421 2 3355 5500
+44 (0)1304 616161
Ísland
Suomi/Finland
Icepharma hf.
Pfizer Oy
Sími: +354 540 8000
Puh/Tel: +358(0)9 43 00 40
Italia
Sverige
Pfizer S.r.l.
Pfizer AB
Tel: +39 06 33 18 21
Tel: +46 (0)8 550 520 00

United Kingdom (Northern Ireland)
PFIZER .. (Cyprus Branch)
Pfizer Limited
: +357 22817690
Tel: +44 (0)1304 616161
Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filile Latvij
Tel: +371 670 35 775
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne
des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
Posologie : la dose recommandée est de 40 mg administrée par voie intraveineuse (IV) ou
intramusculaire (IM), suivie toutes les 6 à 12 heures d'une administration de 20 mg ou 40 mg en
fonction des besoins, sans dépasser 80 mg/jour. L'injection IV en bolus peut être faite rapidement et
directement dans une veine ou dans une voie veineuse existante. L'injection IM doit être faite lentement
et profondément dans le muscle.
L'expérience clinique pour des traitements par Dynastat de plus de 3 jours est limitée.
Le risque cardio-vasculaire lié aux inhibiteurs spécifiques de cyclo-oxygénase-2 (COX-2) pouvant
augmenter avec la dose et la durée d'utilisation, il convient d'administrer le traitement pendant la durée
la plus courte nécessaire au soulagement des symptômes et à la dose la plus faible possible.
Depuis la commercialisation, des cas d'hypotension sévère ont été rapportés juste après l'administration
de parécoxib. Certains de ces cas sont survenus sans d'autres signes d'anaphylaxie. Le médecin doit être
préparé à traiter une hypotension sévère.
L'administration se fait par voie intramusculaire (IM) ou intraveineuse (IV). L'injection IM doit
être faite lentement et profondément dans le muscle et l'injection en bolus peut être donnée rapidement
et directement dans la veine ou dans la tubulure d'une perfusion.
Administration par voies autres que IV ou IM
Les modes d'administration autres que IV ou IM (par exemple intra-articulaire ou intrathécal) n'ont pas
été étudiés et ne doivent pas être utilisés.
Solvant de reconstitution
Ce médicament ne doit pas être mélangé
avec d'autres médicaments. Il doit être uniquement
reconstitué avec l'une des solutions suivantes :
solution injectable/pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%);
solution pour perfusion de glucose à 50 mg/ml (5%);
solution injectable/pour perfusion de chlorure de sodium à 4,5 mg/ml (0,45%) et de glucose
à 50 mg/ml (5%)
Les solutions suivantes ne doivent pas être utilisées pour reconstitution:
solution pour injection de Ringer-Lactate ou de glucose 50 mg/ml (5 %) dans une solution
de Ringer-Lactate pour injection pour reconstitution, du fait de la possibilité de la précipitation
du parécoxib et de ce fait n'est
pas recommandé.
eau pour préparation injectable pour reconstitution n'est
pas recommandée, la solution
résultante n'étant
pas isotonique.
Procédé de reconstitution :
Utiliser une méthode de reconstitution aseptique pour reconstituer le parécoxib lyophilisé (sous
forme de parécoxib sodium).
Flacon de 40 mg : enlever la capsule pourpre pour exposer la partie centrale du bouchon en caoutchouc
du flacon de parécoxib 40 mg. Retirer à l'aide d'une aiguille et d'une seringue stériles 2 ml d'un solvant
adapté et insérer l'aiguille à travers la partie centrale du bouchon en caoutchouc transférant le solvant
dans le flacon de parécoxib 40 mg.
Dissoudre complètement la poudre en agitant doucement par rotation et vérifier le produit reconstitué
avant l'utilisation.
La solution ne doit pas être utilisée si elle est décolorée ou trouble ou si des particules sont observées.
La totalité du contenu doit être prélevée pour une administration unique. Si une dose inférieure
à 40mg est utilisée, la solution restante doit être jetée.

Compatibilité des solutions avec les tubulures de perfusion : Une précipitation peut intervenir
lorsque Dynastat est associé en solution avec d'autres médicaments et de ce fait Dynastat ne doit pas
Après reconstitution avec des solvants adaptés, Dynastat peut uniquement être injecté en IV ou en IM,
ou dans des tubulures de perfusion qu'avec les solutions suivantes :
une solution injectable/ pour perfusion de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%)
une solution pour perfusion de glucose à 50 mg/ml (5%)
une solution injectable/pour perfusion de chlorure de sodium à 4,5 mg/ml (0,45%) et de glucose
à 50 mg/ml (5%)
une solution injectable de Ringer-Lactate
Il n'est pas recommandé d'injecter dans une tubulure IV délivrant du glucose 50 mg/ml (5 %) dans une
solution de Ringer-Lactate pour injection ou d'autres lipides pour injection IV non listés dans ce
paragraphe car cela peut causer une précipitation dans la solution.
La solution est exclusivement à usage unique et ne doit pas être conservée au réfrigérateur ou au
congélateur.
Après reconstitution, la stabilité physico-chimique de la solution reconstituée a été démontrée
pendant 24 heures à 25°C. Par conséquent, la durée de conservation maximale à considérer pour le
produit reconstitué est de 24 heures. Toutefois, à cause de l'importance du risque d'infection
microbiologique pour les produits injectables, la solution reconstituée doit être utilisée immédiatement
sauf en cas de reconstitution réalisée en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées. En cas
d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et avant
utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas excéder 12 heures
à 25°C.

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Faites attention

  • N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
  • Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
  • N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
  • Les notices sont fournies par l'AFMPS