Duavive 0,45 mg - 20 mg

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
DUAVIVE 0,45 mg/20 mg comprimé à libération modifiée
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé à libération modifiée contient 0,45 mg d'estrogènes conjugués et d'acétate de
bazédoxifène équivalent à 20 mg de bazédoxifène.
Excipients à effet notoire :
Chaque comprimé à libération modifiée contient 96.9 mg de saccharose (dont 0.7 mg de saccharose
sous forme de palmitate de saccharose), 62,9 mg de lactose (sous forme monohydratée), 0,2 mg de
maltitol liquide, 0,0176 mg de glucose et 0,0088 mg de sorbitol
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé à libération modifiée.
Comprimé à libération modifiée rose, de forme ovale, mesurant 12 mm, portant la mention « 0.45/20 »
sur une face.
4.
DONNÉES CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
DUAVIVE est indiqué dans le traitement des symptômes liés au déficit en estrogènes chez les femmes
ménopausées (dont les dernières règles datent d'au moins 12 mois) non hystérectomisées et pour
lesquelles une thérapie hormonale contenant des progestatifs n'est pas appropriée.
Les données sur le traitement des femmes de plus de 65 ans sont limitées.
4.2
Posologie et mode d'administration
Posologie
Pour l'initiation et la poursuite du traitement des symptômes post-ménopausiques, la plus faible dose
efficace devrait être utilisée pendant la durée la plus courte (voir rubrique 4.4).
La posologie recommandée est de 0,45 mg d'estrogènes conjugués (EC) associé à 20 mg de
bazédoxifène (BZA) pris par voie orale, en un seul comprimé, une fois par jour.
En cas d'oubli d'un comprimé, la patiente doit prendre ce comprimé dès qu'elle se rappelle de cet
oubli. Le traitement doit ensuite se poursuivre comme précédemment. En cas d'oubli de plus d'un
comprimé, la patiente doit prendre uniquement le dernier comprimé oublié et en aucun cas elle ne doit
doubler la dose habituelle pour remplacer les comprimés oubliés.
Populations spécifiques
Personnes âgées
EC/BZA n'a pas été étudié chez les femmes de plus de 75 ans. D'après les données disponibles,
aucune adaptation posologique en fonction de l'âge n'est nécessaire (voir rubrique 5.2). L'expérience
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique du traitement par EC/BZA n'a pas été évaluée chez les patientes présentant une
insuffisance rénale. L'utilisation dans cette population n'est pas recommandée (voir rubriques 4.4 et
5.2).
Insuffisance hépatique
La sécurité et l'efficacité du traitement par EC/BZA n'ont pas été évaluées chez les patientes
présentant une insuffisance hépatique. L'utilisation dans cette population est contre-indiquée (voir
rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).
Population pédiatrique
L'utilisation d'EC/BZA n'est pas justifiée dans la population pédiatrique.
Mode d'administration
Voie orale.
EC/BZA peut être pris à tout moment de la journée, sans tenir compte des repas (voir rubrique 5.2).
Les comprimés doivent être avalés en entier.
4.3
Contre-indications
- Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients mentionnés à la
rubrique 6.1.
- Cancer du sein connu ou suspecté, antécédents de cancer du sein.
- Présence, suspicion ou antécédents de tumeurs malignes estrogèno-dépendantes (par ex.
cancer endométrial).
- Saignement génital non diagnostiqué.
- Hyperplasie endométriale non traitée.
- Antécédents de thromboembolie veineuse ou thromboembolie veineuse en cours (par ex.
thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire et thrombose veineuse rétinienne).
- Troubles thrombophiliques connus (par ex. déficit en protéine C, en protéine S ou en
antithrombine, voir rubrique 4.4).
- Antécédents de maladie thromboembolique artérielle ou maladie thromboembolique
artérielle en cours (par ex. infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral).
- Maladie hépatique aiguë ou antécédents de maladie hépatique, tant que les tests de la
fonction hépatique ne reviennent pas à la normale.
- EC/BZA ne doit pas être pris par des femmes en âge de procréer ou qui allaitent (voir
rubriques 4.6 et 5.3).
- Porphyrie.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Pour le traitement des symptômes post-ménopausiques, EC/BZA ne doit être instauré que si les
symptômes affectent la qualité de vie. Dans tous les cas, une évaluation minutieuse des risques et des
bénéfices doit avoir lieu au moins une fois par an et le traitement ne doit être poursuivi que si les
bénéfices sont plus importants que les risques.
Les femmes traitées par EC/BZA ne doivent pas prendre de progestatifs, d'autres estrogènes ou de
modulateurs sélectifs des récepteurs aux estrogènes (SERM).
DUAVIVE (EC/BZA) n'a pas été étudié dans le traitement de la ménopause précoce.
Avant l'initiation ou la reprise du traitement par EC/BZA, un interrogatoire doit être mené afin
d'identifier tous les antécédents médicaux personnels et familiaux. L'examen clinique (comprenant
seins et pelvis) devra tenir compte de ces antécédents, des contre-indications et des précautions
d'emploi. Pendant le traitement, des bilans périodiques sont recommandés. Leur fréquence et leur
nature devront être adaptées à chaque femme. Les femmes doivent être informées des types de
modifications mammaires à signaler à leur médecin ou infirmier\ère (voir « Cancer du sein » ci-après).
Les investigations, notamment les méthodes d'imagerie appropriées telles que la mammographie,
doivent être réalisées conformément aux pratiques de dépistage en vigueur, en les adaptant aux besoins
cliniques de chaque patiente.
Affections nécessitant une surveillance
Si l'une des affections suivantes est présente, est survenue précédemment et/ou s'est aggravée lors
d'une grossesse ou d'un traitement hormonal précédent, il faudra surveiller la patiente de façon étroite.
Il convient de noter que ces affections peuvent récidiver ou s'aggraver pendant le traitement par
EC/BZA, en particulier :
Léiomyome (fibromes utérins) ou endométriose
Facteurs de risque de troubles thromboemboliques (voir ci-après)
Facteurs de risque de tumeurs estrogèno-dépendantes, par ex. cancer du sein chez un
membre de la famille du 1er degré
Hypertension
Troubles hépatiques (par ex. adénome hépatique)
Diabète avec ou sans atteinte vasculaire
Lithiase biliaire
Migraine ou céphalée (sévère)
Lupus érythémateux disséminé
Antécédents d'hyperplasie de l'endomètre (voir ci-après)
Épilepsie
Asthme
Otosclérose
Motifs d'arrêt immédiat du traitement
Le traitement doit être interrompu si une contre-indication est découverte (par ex., thromboembolie
veineuse, accident vasculaire cérébral ou grossesse) et dans les cas suivants :
Ictère ou dégradation de la fonction hépatique
Augmentation importante de la pression artérielle
Nouvelle apparition de céphalée type migraineuse
Hyperplasie et carcinome endométriales
Chez les femmes possédant un utérus intact, le risque d'hyperplasie et de carcinome endométriales est
accru lorsque des estrogènes sont administrés seuls pendant une période prolongée. Le risque de
cancer endométrial est 2 à 12 fois plus important chez les femmes utilisant des oestrogènes seuls par
rapport aux non-utilisatrices, en fonction de la durée du traitement et de la dose. Après l'arrêt du
traitement, ce risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans. Les femmes traitées par EC/BZA ne
doivent pas prendre d'autres estrogènes car cela pourrait augmenter le risque d'hyperplasie et de
carcinome endométriale.
L'ajout du bazédoxifène dans EC/BZA réduit le risque d'hyperplasie endométriale, qui peut être un
précurseur du carcinome endométrial.
Cancer du sein
Les données disponibles montrent un risque augmenté de cancer du sein chez les femmes prenant un
THS par estrogènes seuls en fonction de la durée de la prise du THS.
L'étude Women's Health Initiative (WHI) n'a révélé aucun risque augmenté de cancer du sein chez les
femmes hystérectomisées utilisant un traitement par estrogènes seuls.
Les études observationnelles ont généralement rapporté une légère augmentation du risque de cancer
du sein diagnostiqué chez les utilisatrices d'estrogènes seuls, ce risque étant plus faible que chez les
utilisatrices d'association estrogènes-progestatifs (voir rubrique 4.8).
Les résultats d'une importante méta-analyse ont montré qu'après l'arrêt du traitement, le risque
additionnel diminue dans le temps et la durée nécessaire pour le retour à la normale dépend de la durée
de la prise de la THS. Lorsqu'un THS a été pris pendant plus de 5 ans, le risque peut perdurer 10 ans
ou plus.
Une étude observationnelle avec une durée moyenne de suivi de 22 mois a montré que le risque de
cancer du sein chez les utilisatrices d'EC/BZA pourrait être du même ordre que chez les utilisatrices
d'une hormonothérapie combinée oestroprogestative. L'effet à long terme d'EC/BZA sur le risque de
cancer du sein reste inconnu (voir rubrique 5.1).
Cancer ovarien
Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein.
Les données épidémiologiques provenant d'une importante méta-analyse suggèrent une légère
augmentation du risque chez les femmes prenant un traitement hormonal substitutif (THS) par
oestrogènes seuls, qui apparaît dans les cinq ans suivant le début de l'utilisation du produit et diminue
progressivement après l'arrêt du traitement. D'autres études, y compris l'essai WHI, suggèrent qu'un
risque similaire ou légèrement inférieur peut être associé avec une utilisation de THS combinés (voir
section 4.8).
L'effet d'EC/BZA sur le risque de cancer ovarien est inconnu.
Thromboembolie veineuse (TEV)
Lors des essais cliniques d'une durée maximale de 2 ans chez les femmes ménopausées traitées par
EC/BZA, des cas de TEV ont été rapportés (voir rubrique 4.8). En cas de TEV ou de suspicion de
TEV, EC/BZA doit être arrêté immédiatement.
Les SERM (dont le bazédoxifène) et les estrogènes augmentent indépendamment le risque de TEV
(voir rubrique 4.8).
L'hormonothérapie est associée à un risque 1,3 à 3 fois plus élevé de développer une TEV. La
survenue d'un tel événement est plus probable au cours de la première année de thérapie hormonale
substitutive (THS) que par la suite (voir rubrique 4.8).
Les patientes présentant des troubles thrombophiliques connus sont exposées à un risque accru de
TEV et l'hormonothérapie peut accroître ce risque. EC/BZA est contre-indiqué chez ces patientes
(voir rubrique 4.3).
Chez les femmes sans antécédents personnels de TEV, mais dont un membre de la famille au premier
degré a des antécédents de thrombose survenue à un jeune âge, un dépistage peut être proposé après
des conseils détaillés sur les limites d'un tel dépistage (seuls certains types d'anomalies
thrombophiliques sont identifiés par dépistage). Si une anomalie thrombophilique sans rapport avec la
thrombose des membres de la famille est identifiée ou si cette anomalie est « sévère » (par ex. déficit
en antithrombine, en protéine S ou en protéine C, ou combinaison de déficits), l'hormonothérapie est
contre-indiquée.
Chez les femmes prenant déjà un traitement anticoagulant de manière chronique, le rapport bénéfice-
risque de l'hormonothérapie doit être étudié avec précaution.
En cas d'apparition ou de suspicion de TEV après l'instauration du traitement, EC/BZA doit être
arrêté immédiatement. Il convient d'informer les femmes de contacter immédiatement leur médecin en
cas de symptôme thromboembolique potentiel (par ex. gonflement douloureux d'une jambe, douleur
soudaine dans la poitrine, dyspnée).
Maladie des artères coronaires (MAC)
Aucun essai contrôlé randomisé n'a apporté la preuve d'une protection contre l'infarctus du myocarde
chez les femmes atteintes ou non atteintes de MAC recevant un traitement par estrogènes seuls. Les
données contrôlées randomisées n'ont montré aucun risque accru de MAC chez les femmes
hystérectomisées recevant un traitement par estrogènes seuls.
Accident vasculaire cérébral ischémique
Le traitement par les estrogènes seuls est associé à une augmentation multipliant jusqu'à 1,5 fois le
risque d'accident vasculaire cérébral ischémique. Le risque relatif ne varie ni avec l'âge ni avec la
durée depuis le début de la ménopause. Toutefois, comme le risque de base d'accident vasculaire
cérébral dépend fortement de l'âge, le risque global d'accident vasculaire cérébral chez les femmes
utilisant une hormonothérapie augmente donc avec l'âge (voir rubrique 4.8).
Une étude observationnelle avec une durée moyenne de suivi de 10 à 11 mois a montré que le risque
d'accident vasculaire cérébral chez les utilisatrices d'EC/BZA pourrait être du même ordre que chez
les utilisatrices d'une hormonothérapie combinée oestroprogestative. L'effet à long terme d'EC/BZA
sur le risque d'accident vasculaire cérébral reste inconnu (voir rubrique 5.1).
En cas de survenue ou de suspicion d'accident vasculaire cérébral, EC/BZA doit être arrêté
immédiatement (voir rubrique 4.3).
Autres affections
- Les estrogènes pouvant provoquer une rétention liquidienne, les patientes atteintes d'un
dysfonctionnement cardiaque ou rénal doivent être surveillées étroitement pendant le
traitement par EC/BZA.
Les patientes atteintes d'insuffisance rénale terminale doivent être surveillées étroitement
étant donné que le taux d'estrogènes circulants issus d'EC/BZA est susceptible
d'augmenter. L'utilisation dans cette population n'est pas recommandée (voir
rubriques 4.2 et 5.2).
- Les femmes atteintes d'une hypertriglycéridémie préexistante doivent faire l'objet d'un
suivi étroit pendant le traitement par estrogènes car de rares cas d'augmentations
importantes des triglycérides plasmatiques entraînant une pancréatite ont été signalés lors
du traitement par estrogènes administré dans ces conditions. Le traitement par EC/BZA
n'a pas été étudié chez les femmes présentant des taux initiaux de triglycérides avant
traitement > 300 mg/dl (> 3,4 mmol/l). Lors des essais cliniques menés sur une durée de
2 ans maximum, le traitement par EC/BZA était associé à une augmentation de la
concentration en triglycérides sériques d'environ 16 % au mois 12 et 20 % au mois 24,
par rapport à la valeur initiale avant traitement. Une surveillance annuelle du taux de
triglycérides sériques doit donc être envisagée.
- Le traitement par EC/BZA n'a pas été étudié chez les patientes présentant une fonction
hépatique altérée (voir rubriques 4.2 et 5.2) ou des antécédents d'ictère cholestatique. Les
estrogènes peuvent être faiblement métabolisés chez les femmes présentant une fonction
hépatique altérée. Chez les femmes ayant des antécédents d'ictère cholestatique associés
à une précédente utilisation d'estrogènes ou à une grossesse, des précautions doivent être
prises, et en cas de récidive, EC/BZA doit être arrêté.
- Le risque de maladie de la vésicule biliaire nécessitant une intervention chirurgicale a été
augmenté de 2 à 4 fois chez les femmes ménopausées recevant des estrogènes (voir
rubrique 4.8). Les patientes traitées par EC/BZA doivent être surveillées attentivement
afin de déceler tout signe de développement d'une maladie de la vésicule biliaire.
- Les estrogènes provoquent une augmentation des taux de TGB (globuline fixant la
thyroxine) entraînant une augmentation des hormones thyroïdiennes circulantes, comme
mesuré par les taux d'iode lié aux protéines, le taux de T4 (par dosage immunologique
sur colonne ou dosage radio-immunologique) ou le taux de T3 (par dosage radio-
immunologique). La fixation de la résine de T3 diminue, ce qui reflète l'augmentation des
taux de TBG. Les concentrations en T4 et T3 libres restent inchangées. Les taux sériques
d'autres protéines de liaison peuvent être élevés, notamment la CBG (globuline fixant les
corticostéroïdes) et la SHBG (globuline fixant les hormones sexuelles), ce qui entraîne
une augmentation des corticostéroïdes et des hormones sexuelles circulants,
respectivement. Les concentrations en hormones libres ou biologiquement actives restent
inchangées. Les taux d'autres protéines plasmatiques peuvent augmenter
(angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).
Le traitement par estrogènes n'améliore pas la fonction cognitive. Il existe des preuves d'un risque
accru de démence probable chez les femmes commençant un traitement continu par estrogènes seuls
après 65 ans.
L'effet d'EC/BZA sur le risque de démence est inconnu.
Teneur en excipients
Ce médicament contient du lactose, du saccharose, du glucose (présent dans le polydextrose et maltitol
liquides) et du sorbitol (présent dans le polydextrose).
Lactose, saccharose et glucose
Les patientes présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase de Lapp, une
intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en
sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Sorbitol
Ce médicament contient du sorbitol qui peut affecter la biodisponibilité d'autres médicaments
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les résultats d'une étude clinique d'interaction médicamenteuse réalisée avec EC/BZA et d'études
d'interaction avec les EC ou le bazédoxifène en monothérapie sont résumés ci-dessous.
Estrogènes conjugués
Les études in vivo et in vitro ont montré que les estrogènes sont partiellement métabolisés par les
enzymes du cytochrome P450, y compris le CYP3A4. Toutefois, lors d'une étude clinique
d'interaction médicamenteuse, l'administration répétée de 200 mg d'itraconazole, un inhibiteur
puissant du CYP3A4, avait un effet minimal sur la pharmacocinétique des EC (telle que mesurée par
l'estrone et l'équiline) et du bazédoxifène lors d'administration d'une dose unique de
0,45 mg EC/20 mg BZA.
Le métabolisme des estrogènes peut être augmenté par l'utilisation concomitante de substances
connues pour induire les enzymes métabolisant des médicaments, telles que les antiépileptiques (par
ex. phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (par ex. rifampicine, rifabutine,
névirapine, éfavirenz). Le ritonavir et le nelfinavir, bien qu'ils soient connus pour être des inhibiteurs
forts, montrent des propriétés inductrices lorsqu'ils sont utilisés avec des hormones stéroïdes. Les
préparations de phytothérapie contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent induire le
métabolisme des estrogènes. Sur le plan clinique, un métabolisme accru des estrogènes peut entraîner
une baisse de leurs effets et des modifications du profil de saignement utérin.
Bazédoxifène
Le métabolisme du bazédoxifène peut être augmenté par l'utilisation concomitante de substances
connues pour induire les uridine diphospho-glucuronosyltransférases (UGT), telles que la rifampicine,
le phénobarbital, la carbamazépine et la phénytoïne, ce qui peut potentiellement entraîner une baisse
des concentrations systémique de bazédoxifène. Une réduction de l'exposition au bazédoxifène peut
être associée à un risque accru d'hyperplasie endométriale (voir rubrique 4.4).
Le bazédoxifène est peu ou pas métabolisé par le cytochrome P450 (CYP). Le bazédoxifène n'induit
pas et n'inhibe pas les activités des principales isoenzymes du CYP et il est peu probable qu'il
interagisse avec les médicaments administrés de façon concomitante via le métabolisme médié par le
CYP.
Aucune interaction pharmacocinétique significative n'a été observée entre le bazédoxifène et les
médicaments suivants : ibuprofène, atorvastatine, azithromycine ou antiacides contenant de
l'hydroxyde d'aluminium et de magnésium.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
L'utilisation d'EC/BZA est réservée aux femmes ménopausées, elle est contre-indiquée chez les
femmes enceintes ou en âge de procréer (voir rubrique 4.3). Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation
d'EC/BZA chez la femme enceinte. Si une grossesse survient pendant le traitement par EC/BZA,
celui-ci devrait être arrêté immédiatement.
A ce jour, les résultats de la plupart des études épidémiologiques portant sur l'exposition accidentelle
du foetus aux estrogènes ne montrent aucun effet tératogène ou foetotoxique.
Les études réalisées chez le lapin ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction lorsque le
bazédoxifène était utilisé seul (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l'homme est inconnu.
EC/BZA est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3). L'excrétion du bazédoxifène
dans le lait maternel n'est pas connue. Des quantités détectables d'estrogènes ont été identifiées dans
le lait des mères recevant des EC. L'administration d'estrogènes aux mères allaitantes diminue la
quantité et la qualité du lait.
Fertilité
Aucune étude n'a été menée chez l'animal afin d'évaluer les effets sur la reproduction avec
l'association EC/BZA.
Les études effectuées chez le rat avec le bazédoxifène ont mis en évidence des effets indésirables sur
la fertilité (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l'homme est inconnu.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
EC/BZA a un effet mineur sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Lors des essais cliniques avec le bazédoxifène en monothérapie, la somnolence a été rapportée comme
effet indésirable et les patientes doivent donc être averties de l'effet potentiel sur la conduite des
véhicules et l'utilisation des machines.
Chez les patientes recevant du bazédoxifène en monothérapie, des symptômes visuels tels que des
troubles de l'acuité visuelle ou une vision trouble ont été rapportés depuis la commercialisation. Si de
tels symptômes apparaissent, les patientes doivent éviter de conduire ou d'utiliser des machines
nécessitant une vision précise jusqu'à la résolution de ces symptômes ou tant qu'un avis médical
favorable n'a pas été donné.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté est la douleur abdominale, observée chez plus de
10 % des patientes au cours des essais cliniques.
Des événements thromboemboliques veineux graves peuvent survenir dans de rares cas (moins de
1 cas pour 1 000 patientes).
Tableau des effets indésirables
Le tableau ci-dessous répertorie les effets indésirables observés avec EC/BZA (n = 3 168) lors des
essais cliniques contrôlés versus placebo. Les effets indésirables ont été classés comme suit : très
fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100 à < 1/10), peu fréquent ( 1/1 000 à < 1/100) ou rare ( 1/10 000 à
< 1/1 000).
Fréquence de survenue des effets indésirables
systèmes
Très fréquent
Fréquent
Peu
Rare
d'organes
fréquent
Infections et
Candidose vulvo-
infestations
vaginale
Affections
Événements
vasculaires
thromboemboliques
veineux (incluant
embolie
pulmonaire,
thrombose veineuse
rétinienne,
thrombose veineuse
profonde et
thrombophlébite)
Affections gastro-
Douleur
Constipation,
intestinales
abdominale
diarrhée, nausée
Affections
Cholécystite
hépatobiliaires
Affections
Spasmes
musculo-
musculaires
squelettiques et
systémiques
Investigations
Augmentation du
taux de triglycérides
dans le sang
Description de certains effets indésirables
Risque de cancer du sein
Le risque de cancer du sein associé à l'utilisation d'estrogènes seuls a été établi par plusieurs études.
L'augmentation du risque chez les utilisatrices d'un traitement par estrogènes seuls est inférieure à
celle observée chez les utilisatrices d'associations estrogènes-progestatifs. Le niveau de risque dépend
de la durée d'utilisation (voir rubrique 4.4). Les estimations du risque absolu basées sur les résultats du
plus large essai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus large méta-analyse des
études épidémiologiques prospectives sont présentées.
Bras recevant des estrogènes seuls dans l'étude WHI américaine (ET) : risque supplémentaire de
cancer du sein après 5 ans d'utilisation
Incidence pour
Cas supplémentaires pour
Tranche d'âge
1 000 femmes dans le bras
Risque relatif et
1 000 utilisatrices d'ET
(années)
placebo sur 5 ans
IC 95 %
sur 5 ans (IC 95 %)
EC seuls
50-79
21
0,8 (0,7-1,0)
-4 (-6 ­ 0)*
*Étude WHI chez les femmes dépourvues d'utérus, ne montrant aucune augmentation du risque de
cancer du sein
Plus large méta-analyse des études épidémiologiques prospectives
Incidence pour
Cas supplémentaires pour
Âge au début du 1 000 utilisatrices n'ayant
Risque relatif
1 000 utilisatrices de THS
THS (années)
jamais utilisé de THS sur
après 5 ans
une période de 5 ans (50-
54 ans)*
Estrogènes seuls
50
13,3
1,2
2,7
* Dérivé des taux d'incidence de référence en Angleterre en 2015 chez des femmes ayant un IMC de
27
Remarque : étant donné que l'incidence de référence du cancer du sein diffère selon les pays de l'UE,
le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement.
Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 10 ans d'utilisation chez des femmes ayant un
IMC de 27 (kg/m2)
Incidence pour
Cas supplémentaires pour
Âge au début du 1 000 utilisatrices n'ayant
Risque relatif
1 000 utilisatrices de THS
THS (années)
jamais pris de THS sur
après 10 ans
une période de 10 ans
(50-59 ans)*
Estrogènes seuls
50
26,6
1,3
7,1
* Dérivé des taux d'incidence de référence en Angleterre en 2015 chez des femmes ayant un IMC de
27
Remarque : étant donné que l'incidence de référence du cancer du sein diffère selon les pays de l'UE,
le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement.
Risque de cancer endométrial
Femmes ménopausées ayant leur utérus
Le risque de cancer endométrial est d'environ 5 sur 1 000 chez les femmes ayant leur utérus et
n'utilisant pas de THS.
Chez les femmes ayant un utérus, l'utilisation d'un THS par estrogènes seuls n'est pas recommandée,
car elle augmente le risque de cancer endométrial (voir rubrique 4.4). Selon la durée de la prise
d'estrogènes seuls et leur dose, l'augmentation du risque de cancer endométrial dans les études
épidémiologiques varie de 5 à 55 cas supplémentaires diagnostiqués pour 1 000 femmes âgées de 50 à
65 ans.
EC/BZA contient du bazédoxifène qui réduit le risque d'hyperplasie endométriale pouvant survenir
lors de l'utilisation d'estrogènes seuls (voir rubrique 4.4). L'hyperplasie endométriale pourrait être un
précurseur du cancer endométrial.
Cancer ovarien
L'utilisation d'un THS par estrogènes seuls a été associée à une légère augmentation du risque de
cancer ovarien diagnostiqué (voir rubrique 4.4).
Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a signalé un risque accru de cancer ovarien
chez les femmes prenant actuellement un THS par rapport aux femmes n'en ayant jamais pris (RR
1.43, IC 95 % 1,31-1,56). Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans, prendre un THS pendant cinq ans
entraîne l'apparition d'un cas supplémentaire pour 2 000 utilisatrices. Chez les femmes âgées de 50 à
54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer ovarien sera posé chez environ 2 femmes
sur 2 000 sur une période de cinq ans.
Dans l'essai sur le traitement de l'ostéoporose par le bazédoxifène (âge moyen = 66,5 ans), le taux de
TEV pour 1 000 années-femmes pendant la période d'étude de 3 ans était de 2,86 dans le groupe
bazédoxifène (20 mg) et de 1,76 dans le groupe placebo. Pendant la période d'étude de 5 ans, ce taux
était de 2,34 dans le groupe bazédoxifène 20 mg et de 1,56 dans le groupe placebo. Au bout de 7 ans,
le taux de TEV pour 1 000 années-femmes était de 2,06 dans le groupe bazédoxifène 20 mg et de 1,36
dans le groupe placebo.
Les estrogènes sont connus pour augmenter le risque de TEV (voir rubrique 4.4). La survenue d'une
telle réaction est plus probable au cours de la première année de traitement. Les données de l'essai
randomisé de plus grande ampleur sont résumées ci-dessous :
Bras estrogènes seuls des études WHI : risque supplémentaire de TEV sur 5 ans d'utilisation
Tranche d'âge
Incidence pour
Risque relatif et
Cas supplémentaires
(années)
1 000 femmes dans le bras
IC 95 %
pour
placebo sur 5 ans
1 000 utilisatrices
d'ET
Estrogènes seuls par voie orale*
50-59
7
1,2 (0,6-2,4)
1 (-3-10)
*étude menée chez des femmes dépourvues d'utérus
Risque d'accident vasculaire cérébral ischémique
Le traitement par estrogènes seuls est associé à une augmentation multipliant jusqu'à 1,5 fois le risque
d'accident vasculaire cérébral ischémique. Ce risque relatif ne dépend ni de l'âge ni de la durée
d'utilisation, mais étant donné que le risque de base dépend fortement de l'âge, le risque global
d'accident vasculaire cérébral chez les femmes utilisant un traitement par estrogènes augmente avec
l'âge (voir rubrique 4.4). Le risque supplémentaire d'accident vasculaire cérébral ischémique sur cinq
ans d'utilisation a été évalué au cours de l'essai randomisé de plus grande ampleur réalisé chez des
femmes dépourvues d'utérus (WHI) âgées de 50 à 59 ans.
Études WHI combinées : risque supplémentaire d'accident vasculaire cérébral ischémique* sur 5 ans
d'utilisation
Tranche d'âge
Incidence pour
Risque relatif et
Cas supplémentaires
(années)
1 000 femmes dans le bras
IC 95 %
pour
placebo sur 5 ans
1 000 utilisatrices de
THS sur 5 ans
50-59
8
1,3 (1,1-1,6)
3 (1-5)
*Les accidents vasculaires cérébraux ischémiques et les accidents vasculaires cérébraux
hémorragiques n'ont pas été différenciés.
Effets indésirables rapportés lors de la monothérapie par les EC et/ou le bazédoxifène
Les effets indésirables ont été classés comme suit : très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100 à < 1/10),
peu fréquent ( 1/1 000 à < 1/100), rare ( 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence
indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Classe de systèmes
Fréquence de survenue des effets indésirables
d'organes
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Infections et
Vaginite
infestations
Tumeurs bénignes,
Potentialisation
Développement
malignes et non
de la croissance
d'hémangiomes
précisées (incl kystes
de méningiome
hépatiques
et polypes)
bénin ; maladie
fibrokystique du
sein
Affections du
Hypersensibilité
Angioedème ;
système immunitaire
réactions
anaphylactiques/
anaphylactoïdes
; urticaire
Troubles du
Intolérance au
Exacerbation de
métabolisme et de la
glucose
la porphyrie ;
nutrition
hypocalcémie
(chez les patientes
atteintes d'une
maladie
susceptible de
prédisposer à une
hypocalcémie
sévère)
Affections
Démence ;
Irritabilité
psychiatriques
dépression ;
humeur altérée ;
modifications de
la libido
Affections du
Migraine ;
Exacerbation de Exacerbation de
système nerveux
céphalée ;
l'épilepsie
la chorée
étourdissement ;
nervosité
Affections oculaires
Intolérance aux
lentilles de
contact
Affections
Infarctus du
cardiaques
myocarde
Affections
Exacerbation de
respiratoires,
l'asthme
thoraciques et
médiastinales
Affections gastro-
Nausées
Pancréatite ;
intestinales
colite
ischémique ;
vomissement
Affections de la peau Alopécie
Hirsutisme ; rash ;
Érythème
et du tissu sous-
prurit ; chloasma
polymorphe ;
cutané
érythème noueux
Fréquence de survenue des effets indésirables
d'organes
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Affections musculo-
Arthralgie ;
squelettiques et
crampes aux
systémiques
jambes
Affections des
Douleur, tension,
Modification de
Douleur
organes de
accroissement,
l'ectropion du col pelvienne
reproduction et du
écoulement
de l'utérus et des
sein
mammaires ;
sécrétions
leucorrhée
cervicales
Investigations
Modification du
Augmentation de
poids
la pression
(augmentation ou
artérielle
diminution)
Effets indésirables observés lors de la monothérapie par bazédoxifène.
Classe de
Fréquence de survenue des effets indésirables
systèmes
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Fréquence
d'organes
indéterminée
Affections du
Hypersensibilité
système
immunitaire
Affections du
Somnolence
système nerveux
Affections
Thrombose
Réduction de
oculaires
veineuse rétinienne
l'acuité visuelle,
vision trouble,
photopsie,
détérioration du
champ visuel,
déficience
visuelle,
sécheresse
oculaire, oedème
palpébral,
blépharospasme,
douleur oculaire
et gonflement
oculaire
Affections
Palpitations
cardiaques
Affections
Bouffées de
Thrombose
vasculaires
chaleur
veineuse profonde ;
thrombophlébite
superficielle
Affections
Embolie
respiratoires,
pulmonaire
thoraciques et
médiastinales
Affections gastro-
Bouche sèche
intestinales
Fréquence de survenue des effets indésirables
systèmes
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Fréquence
d'organes
indéterminée
Affections de la
Urticaire, rash,
peau et du tissu
prurit
sous-cutané
Affections
Spasmes
musculo-
musculaires
squelettiques et
(incluant
systémiques
crampes aux
jambes)
Troubles généraux OEdème
et anomalies au
périphérique
site
d'administration
Investigations
Augmentation du
taux de
triglycérides dans
le sang,
augmentation de
l'alanine
aminotransférase,
augmentation de
l'aspartate
aminotransférase
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Il n'existe aucun antidote spécifique. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller la patiente
afin de déceler tout signe ou symptôme d'effets indésirables et d'instaurer immédiatement un
traitement symptomatique approprié.
Les symptômes de surdosage des médicaments contenant des estrogènes chez l'adulte et l'enfant
peuvent inclure : nausées, vomissement, tension mammaire, étourdissement, douleur abdominale,
somnolence/fatigue ; hémorragies de privation hormonale pouvant survenir chez la femme.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Hormones sexuelles et modulateurs du système génital, estrogènes,
associations avec d'autres médicaments ; Code ATC : G03CC07
Mécanisme d'action
EC/BZA associe des EC avec un modulateur sélectif des récepteurs aux estrogènes (SERM), le BZA,
qui est définit comme un complexe estrogénique spécifique à un tissu (TSEC). Les principes actifs des
EC sont principalement les esters de sulfate d'estrone, les sulfates d'équiline et le 17/-estradiol.
Ceux-ci se substituent à la perte de la production d'oestrogènes chez les femmes ménopausées, et
Efficacité et sécurité cliniques
EC/BZA a été évaluée chez 4 868 femmes ménopausées ayant participé à cinq essais de phase 3.
Parmi elles, 1 585 femmes ont été traitées par 0,45 mg EC/20 mg BZA et 1 241 ont reçu un placebo.
L'exposition à long terme (jusqu'à 2 ans) au traitement par EC/BZA a été évaluée ; 3 322 femmes ont
été exposées au traitement par EC/BZA pendant au moins 1 an et 1 999 femmes, pendant 2 ans.
Soulagement des symptômes du déficit en oestrogènes et saignements
Le soulagement des symptômes liés à la ménopause a été obtenu au cours des toutes premières
semaines de traitement. Dans une étude de 12 semaines, le traitement par 0,45 mg EC/20 mg BZA a
significativement réduit le nombre et la sévérité des bouffées de chaleur versus placebo après 4 et
12 semaines de traitement.
Dans une étude, une aménorrhée a été rapportée chez 97% des femmes qui ont reçu
0,45 mg EC/20 mg BZA pendant les mois 10 à 12. Des saignements irréguliers et / ou des spotting ont
été rapportés dans le groupe 0,45 mg EC/20 mg BZA par 7% des femmes au cours des 3 premiers
mois de traitement et par 3% des femmes pendant les mois 10 à 12.
Dans une autre étude, une aménorrhée a été rapportée chez 96 % des femmes qui ont reçu
0,45 mg EC/20 mg BZA pendant les mois 10 à 12. Des saignements irrégulièrs et / ou des spotting ont
été rapportés dans le groupe 0,45 mg EC/20 mg BZA par 8 % des femmes pendant les 3 premiers mois
et par 4 % des femmes pendant les mois 10 à 12.
Densité mammaire
Le traitement par 0,45 mg EC/20 mg BZA a démontré des changements de la densité mammaire
similaires à ceux observés avec le placebo sur une période de traitement de 1 an.
Risque de cancer du sein
Dans une étude observationnelle de nouvelles utilisatrices provenant de cinq grandes bases de données
de demandes d'indemnisation des assurances américaines, avec une durée moyenne de suivi de
22 mois, le taux d'incidence du cancer du sein chez les utilisatrices d'EC/BZA était de
27,21/10 000 années-personnes (IC à 95 % : 19,91 ; 34,51) sur la base de 55 cas. Le taux d'incidence
chez les utilisatrices de l'hormonothérapie combinée oestroprogestative était de 36,33/10 000 années-
personnes (IC à 95 % : 30,42 ; 42,24) sur la base de 231 cas. L'effet à long terme d'EC/BZA sur le
risque de cancer du sein reste inconnu.
Risque d'accident vasculaire cérébral
Dans une étude observationnelle de nouvelles utilisatrices provenant de cinq grandes bases de données
de demandes d'indemnisation des assurances américaines, avec une durée moyenne de suivi de 10 à
11 mois, le taux d'incidence d'accident vasculaire cérébral chez les utilisatrices d'EC/BZA était de
14,04/10 000 années-personnes (IC à 95 % : 1,03 ; 27,05) sur la base de 15 cas. Le taux d'incidence
chez les utilisatrices de l'hormonothérapie combinée oestroprogestative était de 13,36/10 000 années-
personnes (IC à 95 % : 7,11 ; 19,61) sur la base de 41 cas. L'effet à long terme d'EC/BZA sur le risque
d'accident vasculaire cérébral reste inconnu.
Dans une étude d'une durée de 1 an, le traitement par 0,45 mg EC/20 mg BZA a montré une différence
significative de la DMO lombaire par rapport à la baseline (+ 1,52%) à 12 mois versus placebo. Ce
changement de DMO était similaire à celui observé avec 20 mg de bazédoxifène seul (+ 1,35%) et
inférieure à celui observé avec 0,45 mg EC/1,5 mg de médroxyprogestérone (+ 2,58%) dans la même
étude.
Personnes âgées
Parmi toutes les femmes incluses dans les essais cliniques de phase 3 ayant reçu le traitement par
EC/20 mg BZA, 2,4 % (n = 77) étaient âgées de 65 ans et plus. Aucune différence globale de tolérance
ou d'efficacité n'a été observée entre les femmes de plus de 65 ans et les femmes plus jeunes,
cependant une sensibilité accrue ne peut pas être écartée chez certaines femmes plus âgées.
Population pédiatrique
L'Agence Européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec EC/BZA dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour
le « traitement des symptômes du déficit en estrogènes chez la femme ménopausée » (voir rubrique 4.2
pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Les études pharmacocinétiques du traitement par EC/BZA ont été menées chez des femmes
ménopausées saines dont la ménopause était naturelle ou consécutive à une ovariectomie bilatérale.
Après administration de plusieurs doses de 0,45 mg EC/20 mg BZA, les paramètres
pharmacocinétiques moyens à l'équilibre des EC et du bazédoxifène (ajustés par rapport au taux total
d'estrone avant traitement) sont résumés ci-dessous.
Paramètres pharmacocinétiques moyens ± ET à l'équilibre (n = 24)
Cmax
Tmax
ASCss
(ng/ml)
(h)
(ngh/ml)
Bazédoxifène
6,9 ± 3,9
2,5 ± 2,1
71 ± 34
Taux total d'estrone ajusté par rapport au
2,6 ± 0,8
6,5 ± 1,6
35 ± 12
taux avant traitement
Absorption
Après l'administration d'une seule dose d'EC/BZA, le bazédoxifène et la quantité totale d'estrone
ajustée par rapport au taux avant traitement ont été absorbés selon un tmax d'environ 2 heures et
8,5 heures, respectivement. Lorsqu'une seule dose de 0,625 mg EC/20 mg BZA était administrée au
cours d'un repas riche en graisses, la Cmax du bazédoxifène ne variait pas, mais son aire sous la courbe
(ASC) augmentait d'environ 25 %. L'alimentation avait peu ou pas d'effet sur l'exposition aux EC.
Le traitement par EC/BZA peut être administré avec ou sans aliments.
Après l'administration du BZA seul, une augmentation linéaire des concentrations plasmatiques pour
les doses uniques de 0,5 mg à 120 mg et pour des doses multiples quotidiennes de 1 mg à 80 mg a été
observée. La biodisponibilité absolue du BZA est d'environ 6 %.
Les EC sont solubles dans l'eau et sont bien absorbés à partir du tractus gastro-intestinal après la
libération de la formulation médicamenteuse. La proportionnalité de la dose d'estrogènes a été évaluée
dans deux études portant sur les EC. Des augmentations de l'ASC et de la Cmax proportionnelles à la
dose ont été observées dans l'intervalle de dose d'EC de 0,3 mg à 0,625 mg pour l'équiline totale
Distribution
La distribution d'EC et du bazédoxifène après administration du traitement par EC/BZA n'a pas été
étudiée.
Après administration intraveineuse d'une dose de 3 mg de BZA seul, le volume de distribution est de
14,7 3,9 l/kg. Le BZA se lie fortement (98 % à 99 %) aux protéines plasmatiques in vitro, mais il ne
se lie pas à la SHBG (globuline fixant les hormones sexuelles).
La distribution des estrogènes exogènes est similaire à celle des estrogènes endogènes. Les estrogènes
sont largement distribués dans l'organisme et sont généralement retrouvés à des concentrations plus
élevées dans les organes ciblés par les hormones sexuelles. Les estrogènes circulent dans le sang
principalement en étant liés à la SHBG et à l'albumine.
Biotransformation
L'élimination métabolique des EC et du BZA après administration du traitement par EC/BZA n'a pas
été étudiée.
Les estrogènes circulants forment un équilibre dynamique basé sur les interconversions métaboliques.
Le 17-estradiol est converti de manière réversible en estrone, et tous deux peuvent être convertis en
estriol, le principal métabolite urinaire. Chez la femme ménopausée, une proportion significative des
estrogènes circulants existe sous forme de sulfoconjugués, en particulier d'estrone sulfate, qui servent
de réservoir circulant pour la formation d'autres estrogènes actifs.
La dégradation métabolique du bazédoxifène chez les femmes ménopausées a été déterminée après
administration par orale de 20 mg de BZA radio-marqué. Le BZA est largement métabolisé chez la
femme. La glucuronidation est la principale voie métabolique. Il n'y a pas ou peu de métabolisme
médié par le cytochrome P450. Le bazédoxifène-5-glucuronide est le principal métabolite circulant.
Les concentrations de ce glucuronide sont environ 10 fois supérieure à celles du BZA inchangé dans le
plasma.
Élimination
Après administration d'une seule dose d'EC/BZA, l'estrone totale ajustée par rapport au taux avant
traitement (représentant les EC) est éliminée avec une demi-vie d'environ 17 heures. Le BZA est
éliminé avec une demi-vie d'environ 30 heures. Les concentrations à l'équilibre sont atteintes à la
deuxième semaine d'administration d'une dose quotidienne.
Les composants des estrogènes conjugués, à savoir le 17-estradiol, l'estrone et l'estriol, sont excrétés
dans l'urine, avec les conjugués glucuronide et sulfate.
La clairance du BZA est de 0,4 ± 0,1 l/h/kg après administration intraveineuse. La principale voie
d'excrétion du BZA radio-marqué est les selles, et moins de 1 % de la dose est éliminée dans l'urine.
Populations particulières
Personnes âgées
La pharmacocinétique du traitement par EC/BZA n'a pas été évaluée chez les femmes de plus de
75 ans.
La pharmacocinétique d'une dose unique de 20 mg de BZA a été évaluée dans une étude menée chez
26 femmes ménopausées saines. En moyenne, par rapport aux femmes âgées de 51 à 64 ans (n = 8),
les femmes âgées de 65 à 74 ans (n = 8) présentaient une ASC 1,5 fois supérieure et les femmes âgées
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique du traitement par EC/BZA n'a pas été évaluée chez les patientes présentant une
atteinte de la fonction rénale.
Des données cliniques limitées (n = 5) concernant le bazédoxifène en monothérapie sont disponibles
chez des sujets ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 50 ml/min). Une
dose unique de 20 mg de BZA a été administrée à ces patientes. Des quantités négligeables ( 1 %) de
BZA ont été éliminées dans les urines. Une fonction rénale insuffisante a montré peu ou aucune
influence sur la pharmacocinétique du bazédoxifène.
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique du traitement par EC/BZA n'a pas été évaluée chez les femmes présentant une
insuffisance hépatique.
La dégradation d'une dose unique de 20 mg de bazédoxifène chez des femmes insuffisantes
hépatiques (score Child-Pugh A [n = 6], B [n = 6] et C [n = 6]) a été comparée à celle observée chez
des sujets avec une fonction hépatique normale (n = 18). Chez les femmes avec insuffisance
hépatique, l'ASC était en moyenne 4,3 fois supérieure à celle des témoins. La sécurité d'emploi et
l'efficacité n'ont pas été évaluées davantage chez les femmes ayant une insuffisance hépatique.
L'utilisation du traitement par EC/BZA dans cette population est contre-indiquée (voir rubriques 4.2,
4.3 et 4.4).
Indice de masse corporelle (IMC)
Lors d'une étude de pharmacocinétique (n=24), l'IMC semblait avoir peu d'influence sur l'exposition
systémique aux EC et au BZA.
5.3
Données de sécurité préclinique
Aucune étude de carcinogénèse, de mutagénèse et de troubles de la fertilité avec les EC/BZA n'a été
réalisée. Les données suivantes sont basées sur les conclusions des études portant sur le bazédoxifène.
Dans des études de carcinogénèse d'une durée de 6 mois chez des souris transgéniques, l'incidence
des tumeurs ovariennes bénignes de la granulosa était augmentée chez les souris femelles qui avaient
reçu 150 ou 500 mg/kg/jour. L'exposition systémique (ASC) au bazédoxifène dans ces groupes était
35 à 69 fois supérieure à celle observée chez les femmes ménopausées ayant reçu 20 mg/jour pendant
14 jours.
Dans une étude de carcinogénèse d'une durée de 2 ans chez le rat, une augmentation de l'incidence
des tumeurs ovariennes bénignes de la granulosa a été observée chez les rates à des concentrations
alimentaires de 0,03 % et 0,1 %. L'exposition systémique (ASC) au bazédoxifène dans ces groupes
était 2,6 à 6,6 fois supérieure à celle observée chez les femmes ménopausées ayant reçu 20 mg/jour
pendant 14 jours.
L'observation de tumeurs ovariennes bénignes à de la granulosa chez les souris femelles et les rates
ayant reçu du bazédoxifène est un effet de classe des SERM, lié à leur pharmacologie chez le rongeur
lorsqu'ils sont traités pendant leur vie reproductive, quand leurs ovaires sont fonctionnels et sensibles
à une stimulation hormonale.
Le bazédoxifène a provoqué des néphropathies spécifiques chez le rat mâle (néphrocalcinoses
corticomédullaires et apparition spontanée de néphropathies évolutives chroniques), des adénomes et
carcinomes associés à des taux d'exposition de 0,05 à 4 fois, et des rapports de dose basés sur la
surface exposée (mg/m2), d'environ 0,6 à 22 fois la dose clinique de 20 mg. Ces résultats sont
considérés comme spécifiques au rat et ne sont vraisemblablement pas pertinents chez l'homme. Des
carcinomes à cellules rénales ont été observés dans une étude d'efficacité sur l'os d'une durée de
18 mois chez le singe cynomolgus ovariectomisé âgé à des taux d'exposition de 0,05 à 16,3 fois et des
Le BZA n'était pas génotoxique ou mutagénique lors de nombreux tests effectués, y compris un test in
vitro de mutation bactérienne invers, un test in vitro de mutation directe de cellules de mammifères sur
le locus de la thymidine kinase (TK/-) de cellules de lymphomes de souris L5178Y, un test in vitro
d'aberration chromosomique dans des cellules ovariennes de hamsters chinois (CHO) et un test in vivo
sur des micronucleus de souris.
Aucune étude n'a été menée sur la toxicité pour la reproduction et les troubles de la fertilité avec le
traitement par EC/BZA. Les données suivantes sont basées sur les conclusions des études portant sur
le BZA.
Dans des études chez le lapin avec le BZA, des avortements et une incidence accrue d'anomalies du
coeur (défaut de la cloison ventriculaire) et du squelette (retards d'ossification, malformations ou
mauvais alignement osseux, essentiellement de la colonne vertébrale et du crâne) ont été constatés
chez les foetus à des posologies maternelles toxiques 0,5 mg/kg/jour (1,5 fois l'exposition humaine).
Le traitement des rats par le BZA à des posologies maternelles toxiques 1 mg/kg/jour ( 0,4 fois la
dose humaine par rapport à la surface corporelle) a entraîné une diminution du nombre de foetus
vivants et/ou une réduction du poids corporel des foetus. Aucune anomalie du développement des
foetus n'a été observée.
Des rates ont reçu des doses journalières de 0,3 à 30 mg/kg (0,15 à 14,6 fois la dose administrée à
l'homme par rapport à la surface corporelle, en mg/m2 [la dose de 20 mg/kg chez l'homme correspond
à une dose de 12,3 mg/m2]) avant et pendant leur accouplement avec des mâles non traités. Des effets
négatifs ont été constatés sur les cycles oestraux et la fertilité dans tous les groupes de femelles traitées
par bazédoxifène.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Noyau du comprimé d'estrogènes conjugués
Lactose monohydraté
Cellulose microcristalline
Cellulose en poudre
Hypromellose 2208 (100 000 mPa·s) (E464)
Stéarate de magnésium
Phosphate de calcium
Enrobage inerte
Saccharose
Cellulose microcristalline
Hydroxypropylcellulose
Hypromellose 2910 (6 mPa·s) (E464)
Hypromellose 2910 (15 mPa·s) (E464)
Macrogol (400)
Enrobage actif de bazédoxifène
Saccharose
Hypromellose 2910 (3 mPa·s) (E464)
Monopalmitate de saccharose
Enrobage coloré
Hypromellose 2910 (6 mPa·s) (E464)
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol (400)
Oxyde de fer rouge (E172)
Enrobage transparent
Hydroxyéthylcellulose
Povidone (E1201)
Polydextrose (E1200) (contient du glucose et du sorbitol)
Maltitol liquide
Poloxamère 188
Encre d'impression
Oxyde de fer noir (E172)
Propylène glycol (E1520)
Hypromellose 2910 (6 mPa·s)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
3 ans
A utiliser dans les 60 jours après ouverture du sachet contenant la plaquette.
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
28 comprimés à libération modifiée sous Plaquette (PVC/Aclar/PVC).
6.6
Précautions particulières d'élimination
Pas d'exigence particulière pour l'élimination.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/960/001
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 16 décembre 2014
Date du dernier renouvellement : 11 novembre 2019
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES
LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MEDICAMENT
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Pfizer Ireland Pharmaceuticals
Little Connell
Newbridge
County Kildare
Ireland
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHE

Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURspour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
P
lan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalisera les activités et interventions requises
décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation de mise sur le marché,
ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
Un PGR actualisé doit être soumis:
à la demande de l'Agence européenne des médicaments;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
Lorsque les dates de soumission d'un PSUR coïncident avec l'actualisation d'un PGR, les deux
documents doivent être soumis en même temps.
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
BOÎTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
DUAVIVE 0,45 mg/20 mg comprimé à libération modifiée
estrogènes conjugués/bazédoxifène
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque comprimé à libération modifiée contient 0,45 mg d'estrogènes conjugués et de l'acétate de
bazédoxifène équivalent à 20 mg de bazédoxifène.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient aussi : lactose, saccharose, polydextrose et maltitol liquide. Voir la notice pour plus
d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
28 comprimés à libération modifiée
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Avaler le comprimé en entier.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
A utiliser dans les 60 jours après ouverture du sachet contenant la plaquette.
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 25 C.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/960/001 28 comprimés
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
DUAVIVE 0,45/20 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
NN:
SACHET DE LA PLAQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
DUAVIVE 0,45 mg/20 mg comprimé à libération modifiée
estrogènes conjugués/bazédoxifène
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque comprimé à libération modifiée contient 0,45 mg d'estrogènes conjugués et de l'acétate de
bazédoxifène équivalent à 20 mg de bazédoxifène.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient aussi : lactose, saccharose, polydextrose et maltitol liquide. Voir la notice pour plus
d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
28 comprimés à libération modifiée
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Avaler le comprimé en entier.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
A utiliser dans les 60 jours après ouverture du sachet contenant la plaquette.
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 25 C.
A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/960/001 28 comprimés
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PLAQUETTE THERMOFORMÉE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
DUAVIVE 0,45 mg/20 mg comprimé à libération modifiée
estrogènes conjugués/bazédoxifène
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Pfizer
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRES
DUAVIVE 0,45 mg/20 mg comprimé à libération modifiée
estrogènes conjugués/bazédoxifène
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir
rubrique 4.
Que contient cette notice :
1.
Qu'est-ce que DUAVIVE et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre DUAVIVE
3.
Comment prendre DUAVIVE
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver DUAVIVE
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que DUAVIVE et dans quel cas est-il utilisé ?
DUAVIVE est un médicament qui contient deux principes actifs, les estrogènes conjugués et le
bazédoxifène. Les estrogènes conjugués font partie d'un groupe de médicaments appelés traitements
hormonaux substitutifs (THS). Le bazédoxifène appartient à un groupe de médicaments non
hormonaux appelé modulateurs sélectifs des récepteurs aux estrogènes (SERM).
DUAVIVE est utilisé chez les femmes ménopausées qui ont encore leur utérus et qui n'ont pas eu de
règles naturelles au cours des 12 derniers mois.
DUAVIVE est utilisé dans le soulagement des symptômes survenant après la ménopause.
Pendant la ménopause, la quantité d'estrogènes produits par le corps de la femme diminue. Cela peut
provoquer divers symptômes, notamment une sensation de chaleur sur le visage, le cou et la poitrine
(« bouffées de chaleur »). DUAVIVE soulage ces symptômes après la ménopause. Ce médicament ne
vous sera prescrit que si vos symptômes vous gênent considérablement dans votre vie quotidienne et
que votre médecin considère que les autres types de THS ne sont pas appropriés pour vous.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre DUAVIVE ?
Antécédents médicaux et bilans réguliers
L'utilisation de DUAVIVE présente des risques, qui doivent être pris en compte avant de commencer
à prendre ce médicament ou de continuer à le prendre.
Il n'y a pas d'expérience quant à l'utilisation de DUAVIVE pour traiter des femmes ayant une
ménopause prématurée (causée par une déficience ovarienne ou par une chirurgie).
Avant que vous commenciez à prendre ce médicament, votre médecin vous interrogera sur vos
antécédents médicaux personnels et familiaux. Votre médecin peut également décider de pratiquer un
Lorsque vous avez commencé ce médicament, vous devez faire des bilans réguliers (au moins une fois
par an) chez votre médecin. Lors de ces bilans, discutez avec votre médecin des bénéfices et des
risques de la poursuite de DUAVIVE. Il est recommandé :
d'effectuer régulièrement des examens au niveau des seins et des frottis vaginaux,
recommandés par votre médecin,
de contrôler régulièrement vos seins afin de détecter tout changement tels que des
capitons sur la peau, des modifications du mamelon ou des masses visibles ou
palpables.
Ne prenez jamais DUAVIVE
- Si vous êtes allergique aux estrogènes conjugués, au bazédoxifène ou à l'un des autres
composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6.
- Si vous avez ou avez déjà eu un cancer du sein ou si on suspecte ce cancer chez vous.
- Si vous avez ou avez déjà eu un cancer sensible aux estrogènes, comme le cancer de la
paroi de l'utérus (l'endomètre) ou si on suspecte ce type de cancer chez vous.
- Si vous avez récemment eu des saignements vaginaux inexpliqués.
- Si vous avez un épaississement trop important de la paroi de l'utérus (une
hyperplasie de l'endomètre) non traité.
- Si vous avez ou avez déjà eu un caillot de sang dans une veine (une thrombose), par
exemple dans les jambes (thrombose veineuse profonde), les poumons (embolie
pulmonaire) ou les yeux (thrombose veineuse rétinienne).
- Si vous avez un problème de coagulation du sang (par exemple un déficit en protéine C,
en protéine S ou en antithrombine).
- Si vous avez ou avez récemment eu une maladie due à des caillots de sang dans les
artères, comme une crise cardiaque, un accident vasculaire cérébral ou une angine de
poitrine.
- Si vous avez ou avez déjà eu une maladie du foie et que les tests de votre fonction
hépatique ne sont pas revenus à la normale.
- Si vous êtes enceinte ou que vous pouvez encore tomber enceinte ou si vous allaitez.
- Si vous avez une maladie rare du sang appelée porphyrie, qui est transmise par la
famille (héritée).
Si vous n'êtes pas sûre de l'un des points ci-dessus,
adressez-vous à votre médecin avant de prendre
ce médicament. Si l'un des problèmes ci-dessus apparaît pour la première fois pendant que vous
prenez ce médicament, arrêtez de le prendre immédiatement et consultez votre médecin sans attendre.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre ce médicament si vous avez déjà eu l'un des
problèmes suivants, car ils pourraient réapparaître ou s'aggraver pendant le traitement par DUAVIVE.
Dans ce cas, vous devrez voir votre médecin plus souvent pour faire des bilans :
fibromes à l'intérieur de votre utérus
croissance de la paroi de l'utérus hors de l'utérus (endométriose) ou antécédents d'une
croissance excessive de la paroi de l'utérus (hyperplasie de l'endomètre)
risque accru de développer des caillots de sang [voir "Caillots de sang dans une veine
(thrombose)"]
risque accru de développer un cancer sensible aux oestrogènes (comme avoir une mère,
une soeur ou grand-mère qui a eu un cancer du sein)
hypertension artérielle
maladie du foie, par exemple une tumeur bénigne du foie
diabète
calculs biliaires
migraine ou maux de tête sévères
maladie rare du système immunitaire touchant de nombreux organes du corps (lupus
érythémateux disséminé ou LED)
crises convulsives (épilepsie)
asthme
maladie touchant le tympan et l'audition (otosclérose)
quantité élevée de graisses (triglycérides) dans votre sang
rétention d'eau due à des problèmes cardiaques ou rénaux
Arrêtez de prendre DUAVIVE et consultez immédiatement un médecin
Si vous remarquez l'un des problèmes suivants :
un des problèmes mentionnés sous « Ne prenez jamais DUAVIVE »
une coloration jaune de la peau et du blanc des yeux (jaunisse). Celle-ci peut être le signe
d'une maladie du foie
une augmentation importante de votre tension artérielle (les symptômes possibles sont des
maux de tête, de la fatigue, des étourdissements)
des maux de tête de type migraine, qui apparaissent pour la première fois
si vous tombez enceinte
vous remarquez des signes de caillot de sang, comme un gonflement douloureux et une
rougeur des jambes, une douleur soudaine à la poitrine ou des difficultés à respirer. Pour
plus d'informations, voir « Caillots de sang dans une veine (thrombose) »
DUAVIVE et cancer

Épaississement excessif de la paroi de l'utérus (hyperplasie de l'endomètre) et cancer de la paroi de
l'utérus (cancer endométrial)
Ce médicament contient des estrogènes conjugués et le bazédoxifène. Il est utilisé pour traiter les
femmes qui ont un utérus.
Quand vous êtes traitée par DUAVIVE, ne prenez pas d'autres estrogènes car cela pourrait augmenter
le risque d'hyperplasie de l'endomètre.
Si vous avez des saignements vaginaux inattendus,
vous devez contacter votre médecin le plus
rapidement possible.

Cancer du sein
Des données montrent que la prise d'une thérapie hormonale substitutive (THS) par estrogènes seuls
augmente le risque de cancer du sein. Ce risque accru dépend de la durée de suivi de la THS. Le risque
supplémentaire devient significatif au bout de 3 années de suivi. Après avoir arrêté de la THS, le
risque additionnel diminuera dans le temps, mais pourra perdurer 10 ans ou plus si vous avez suivi un
THS pendant plus de 5 ans.
L'effet de DUAVIVE sur le risque de cancer du sein pourrait être du même ordre que celui de la THS
combinée oestroprogestative.
Contrôlez régulièrement vos seins. Consultez votre médecin le plus rapidement possible,
si vous
remarquez des changements au niveau de vos seins, comme :
des capitons cutanés
des modifications du mamelon
des masses visibles ou palpables
.
Cancer ovarien
Le cancer ovarien est rare (beaucoup plus rare que le cancer du sein). L'utilisation d'un THS par
oestrogènes seuls a été associée à une légère augmentation du risque de cancer ovarien.
Le risque de cancer ovarien varie en fonction de l'âge. Par exemple, chez les femmes âgées entre 50 et
54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer ovarien sera posé chez environ2 femmes
L'effet de DUAVIVE sur le risque de cancer ovarien n'est pas connu.
DUAVIVE et votre coeur ou votre circulation

Caillots de sang dans une veine (thrombose)
DUAVIVE peut augmenter le risque de caillots de sang.
Le traitement par les estrogènes seuls ou par le bazédoxifène seul augmente le risque de formation de
caillots de sang dans les veines (également appelée thrombose veineuse profonde, ou TVP), en
particulier pendant la première année de prise de ces médicaments.
Les caillots de sang peuvent être graves, et si l'un d'eux arrive jusqu'aux poumons, il peut provoquer
des douleurs de poitrine, un essoufflement, un collapsus ou même le décès.
Étant donné qu'un caillot de sang a plus de risque de se former dans vos veines lorsque vous
vieillissez et si l'une des conditions suivantes vous concerne, informez rapidement votre médecin :
si vous n'êtes pas capable de marcher pendant une longue période en raison d'une intervention
chirurgicale majeure, de blessure ou de maladie (voir aussi la rubrique 3, si vous devez être
opérée)
si vous avez un surpoids important (IMC > 30kg/m²)
si vous avez un problème de coagulation du sang qui nécessite un traitement au long court avec
un médicament utilisé dans la prévention des caillots de sang
si l'un de vos proches parents a déjà eu un caillot de sang dans la jambe, le poumon ou un autre
organe
si vous avez un lupus érythémateux disséminé (LED)
si vous avez un cancer.
Si l'un de ces problèmes vous concerne, adressez-vous à votre médecin avant de prendre ce
médicament.

Maladie du coeur (crise cardiaque)
Il n'existe aucune preuve que le THS permet d'éviter une crise cardiaque. Des données d'études
randomisées n'ont pas montré de risque accru de maladie coronarienne chez les femmes
hystérectomisées utilisant un traitement par oestrogène seul.

Accident vasculaire cérébral (AVC)
Le risque de présenter un accident vasculaire cérébral est environ 1,5 fois plus élevé chez les
utilisatrices de THS par rapport aux non-utilisatrices. Le nombre de cas supplémentaire d'accident
vasculaire cérébral dû à l'utilisation d'une THS augmente avec l'âge.
Pour les femmes âgées d'une cinquantaine d'années ne prenant pas une THS, en moyenne, il est
estimé que 8 femmes sur 1 000 présenteront un accident vasculaire cérébral sur une période de 5 ans.
Pour les femmes âgées d'une cinquantaine d'années prenant une THS, il est estimé que 11 utilisatrices
sur 1 000 présenteront un accident vasculaire cérébral sur 5 ans (soit 3 cas supplémentaires).
L'effet de DUAVIVE sur le risque d'accident vasculaire cérébral pourrait être du même ordre que
celui de la THS combinée oestroprogestative.
Les autres éléments qui peuvent augmenter le risque d'accident vasculaire cérébral incluent :
le vieillissement
l'hypertension artérielle
le tabagisme
la consommation d'une quantité importante d'alcool
des battements de coeur irréguliers
Si vous devez être opérée
Si vous devez être opérée, informez votre chirurgien que vous prenez DUAVIVE. Vous devrez peut-
être arrêter de prendre DUAVIVE environ 4 à 6 semaines avant l'opération, afin de réduire le risque
de caillot de sang (voir Caillots de sang dans une veine). Demandez à votre médecin quand vous
pourrez prendre ce médicament à nouveau.
En cas de doute, adressez-vous à votre médecin avant de prendre ce médicament.
Autres affections
Si vous avez l'une des maladies suivantes, votre médecin doit vous surveiller :
- problèmes rénaux
- quantité élevée de graisses (triglycérides) préexistante dans votre sang
- problèmes au niveau du foie
- asthme
- crises convulsives (épilepsie)
- migraine
- lupus érythémateux disséminé (LED, une maladie rare du système immunitaire touchant
de nombreux organes du corps)
- rétention d'eau
Le traitement par les estrogènes n'empêche pas les pertes de mémoire. Des données montrent un
risque accru de pertes de mémoire chez les femmes qui commencent à prendre des estrogènes après
l'âge de 65 ans. Demandez conseil à votre médecin.
Enfants et adolescents
Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans.
Autres médicaments et DUAVIVE
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Certains médicaments peuvent interférer avec l'effet de DUAVIVE. Cela pourrait entraîner des
saignements irréguliers. Ceci s'applique aux médicaments suivants :
médicaments contre l'épilepsie (tels que le phénobarbital, la phénytoïne et la
carbamazépine) ;
médicaments contre la tuberculose (tels que la rifampicine, la rifabutine) ;
médicaments contre l'infection à VIH (tels que la névirapine, l'éfavirenz, le ritonavir et le
nelfinavir) ;
produits à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum)
Grossesse et allaitement
Ce médicament ne doit être utilisé que par des femmes ménopausées. Ne prenez pas ce médicament si
vous êtes enceinte ou si vous pensez que vous pourriez l'être. Ne prenez pas ce médicament si vous
allaitez.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
DUAVIVE a un effet mineur sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
Il a été signalé que le composant bazédoxifène de ce médicament cause des problèmes de vue, comme
une vue floue. Dans ce cas, vous ne devez pas conduire de véhicules ou utiliser de machines avant que
votre médecin ne vous y autorise.
DUAVIVE contient du lactose, du saccharose, du maltitol liquide, du glucose et du sorbitol
Si votre médecin vous a informée d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce
médicament.
Ce médicament contient 0,0088 mg de sorbitol dans chaque comprimé.
3.
Comment prendre DUAVIVE ?
Votre médecin tentera de vous prescrire la dose la plus faible pour traiter vos symptômes pendant une
période la plus courte possible. Adressez-vous à votre médecin si vous pensez que cette dose est trop
ou pas assez forte.
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
La dose recommandée est d'un comprimé une fois par jour.
Avalez le comprimé en entier avec un verre d'eau.
Vous pouvez prendre le comprimé à n'importe quelle heure de la journée, avec ou sans aliments.
Cependant, il est conseillé de prendre le comprimé à la même heure chaque jour car cela vous aidera à
penser à le prendre.
Vous devez continuer à prendre ce médicament aussi longtemps que votre médecin vous l'aura dit.
Pour fonctionner, ce médicament doit être pris tous les jours, conformément à l'ordonnance.
Si vous avez pris plus de DUAVIVE que vous n'auriez dû
Appelez votre médecin ou votre pharmacien.
Si vous avez pris trop de comprimés, vous pouvez avoir des nausées (se sentir mal) ou vomir. Vous
pouvez avoir les seins sensibles, des étourdissements, des douleurs abdominales, une
somnolence/fatigue ou avoir des saignements vaginaux pendant une courte période.
Si vous oubliez de prendre DUAVIVE
Si vous oubliez de prendre un comprimé, prenez-le dès que vous vous en rendez compte. Cependant,
s'il est quasiment l'heure de prendre le comprimé suivant, sautez le comprimé oublié et ne prenez que
le comprimé prévu. Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimé que vous avez oublié
de prendre.
Si vous arrêtez de prendre DUAVIVE
Si vous décidez d'arrêter de prendre ce médicament avant d'avoir terminé le traitement prescrit,
parlez-en d'abord à votre médecin.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Arrêtez de prendre DUAVIVE et consultez immédiatement un médecin si vous avez l'un des
effets indésirables graves suivants :
Peu fréquent : pouvant toucher jusqu'à 1 patiente sur 100
Si vous commencez à avoir des migraines ou maux de tête intenses.
Rare : pouvant toucher jusqu'à 1 patiente sur 1 000
Signes de caillot de sang, comme un gonflement douloureux et une rougeur des jambes,
des douleurs soudaines dans la poitrine ou des difficultés à respirer.
Signes de caillot de sang dans l'oeil (veine rétinienne), comme un trouble visuel d'un seul
côté, y compris une perte de la vue, des douleurs et un gonflement de l'oeil, en particulier
s'ils apparaissent brusquement.
Réaction allergique sévère : les symptômes peuvent inclure une respiration soudainement
sifflante et des douleurs ou une oppression de la poitrine, un gonflement des paupières, du
visage, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge, des difficultés à respirer, un
collapsus.
Gonflement des yeux, du nez, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge, des
difficultés à respirer, des étourdissements sévères ou des évanouissements sévères, une
éruption cutanée (symptômes d'angioedème).
Symptômes de pancréatite, qui peuvent inclure des douleurs intenses dans la partie haute
de l'abdomen pouvant se propager dans le dos, accompagnées d'un gonflement
abdominal, d'une fièvre, de nausées et de vomissements.
Douleurs abdominales d'apparition brusque et présence de sang rouge vif dans les selles,
avec ou sans diarrhée, dues à un blocage soudain d'une artère alimentant les intestins
(colite ischémique).
Crise cardiaque ; les symptômes incluent généralement des douleurs, y compris des
douleurs à la poitrine qui s'étendent à la mâchoire, au cou et au haut du bras. En plus de
la douleur, vous pouvez avoir des sueurs, vous sentir essoufflée, fatiguée ou nauséeuse et
vous évanouir.
Très rare : pouvant affecter jusqu'à 1 patiente sur 10 000
Élévation importante de votre tension artérielle (les symptômes possibles sont les maux
de tête, la fatigue, les étourdissements).
Érythème polymorphe : les symptômes peuvent inclure une éruption cutanée qui se
manifeste par des taches rose-rouge, en particulier sur la paume des mains ou la plante
des pieds, pouvant former des cloques. Vous pouvez également avoir des plaies dans la
bouche, au niveau des yeux et des organes génitaux et avoir de la fièvre.
Fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles
Autres réactions oculaires (vison d'étincelles ou de flashs de lumière, rétrécissement du
champ visuel et un gonflement de l'oeil ou de la paupière)
Autres effets secondaires
Très fréquent : pouvant toucher plus d'1 patiente sur 10
Douleur abdominale (douleur au niveau de l'estomac)
Fréquent : pouvant toucher jusqu'à 1 patiente sur 10
Spasmes musculaires (y compris crampes aux jambes)
Constipation
Diarrhée
Nausée
Candidoses (infection vaginale fongique)
Augmentation des taux de triglycérides (substances grasses dans le sang)
Peu fréquent : pouvant toucher jusqu'à 1 patiente sur 100
Maladie de la vésicule biliaire (par ex. calculs biliaires, inflammation de la vésicule
biliaire (cholécystite))
Les effets secondaires suivants ont été observés lorsque les estrogènes conjugués et/ou le bazédoxifène
(les principes actifs de ce médicament) étaient utilisés seuls et pourraient également survenir avec ce
médicament :
Très fréquent : pouvant affecter plus d'1 patiente sur 10
Bouffées de chaleur
Crampes musculaires
Gonflement visible du visage, des mains, des jambes, des pieds ou des chevilles (oedème
périphérique)
Fréquent : pouvant toucher jusqu'à 1 patiente sur 10
Douleur, tension, gonflement des seins
Écoulement par les mamelons
Douleur articulaire
Alopécie (perte des cheveux)
Modification du poids (augmentation ou diminution du poids)
Augmentation des enzymes du foie (identifiée lors des tests de routine de la fonction
hépatique)
Bouche sèche
Somnolence
Urticaire
Éruption cutanée
Démangeaisons
Peu fréquent : pouvant toucher jusqu'à 1 patiente sur 100
Inflammation du vagin
Écoulement vaginal
Érosion cervicale découverte lors d'un examen médical
Caillot de sang dans les veines de la jambe
Caillot de sang dans les poumons
Caillot de sang dans une veine à l'arrière de l'oeil (veine rétinienne) pouvant entraîner une
perte de la vue
Nausées (se sentir mal)
Maux de tête
Migraine
Etourdissement
Changements d'humeur
Nervosité
Dépression
Pertes de mémoire (démence)
Modification de l'intérêt porté au sexe (augmentation ou baisse de la libido)
Décoloration de la peau du visage ou d'autres parties du corps
Augmentation de la pousse des poils et des cheveux
Difficulté à porter des lentilles de contact
Rare : pouvant toucher jusqu'à 1 patiente sur 1 000
Douleur pelvienne
Modifications du tissu mammaire
Vomissement
Irritabilité
Effet sur la régulation du taux de sucre (glucose) dans votre sang, y compris
augmentation
Aggravation de l'asthme
Aggravation de l'épilepsie (crises convulsives)
Croissance d'un méningiome bénin, une tumeur non cancéreuse des membranes qui
entourent le cerveau ou la moelle épinière
Très rare : pouvant toucher jusqu'à 1 patiente sur 10 000
Bosses rouges douloureuses sur la peau
Aggravation de la chorée (trouble neurologique existant qui se caractérise par des
mouvements spasmodiques involontaires du corps)
Développement d'hémangiomes hépatiques, des tumeurs bénignes (non cancéreuses) du
foie
Taux faibles de calcium dans le sang (hypocalcémie) ; souvent aucun symptôme
n'indique que votre calcium sanguin est faible, mais vous pouvez vous sentir fatiguée,
avoir un malaise général, être déprimée et être déshydratée si votre hypocalcémie est
sévère. Ces sensations peuvent s'accompagner de douleurs osseuses et abdominales. Des
calculs rénaux peuvent se former et provoquer des douleurs sévères au milieu du dos
(colique néphrétique)
Aggravation de la porphyrie, une maladie rare du sang qui est transmise au sein des
familles (héritée)
Fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles
Palpitations (conscience des battements du coeur)
Sécheresse oculaire, douleur oculaire, acuité visuelle réduite, déficience visuelle,
blépharospasme (clignement anormal involontaire ou spasme des paupières)
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver DUAVIVE
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage et la plaquette
après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.
A utiliser dans les 60 jours après ouverture du sachet contenant la plaquette.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient DUAVIVE
Les substances actives sont les estrogènes conjugués et le bazédoxifène. Chaque comprimé contient
0,45 mg d'estrogènes conjugués et de l'acétate de bazédoxifène équivalent à 20 mg de bazédoxifène.
Les autres composants sont : lactose monohydraté, saccharose, monopalmitate de saccharose,
polydextrose (E1200, contenant du glucose et du sorbitol) et maltitol liquide (voir rubrique 2),
cellulose microcristalline, cellulose en poudre, hydroxypropylcellulose, hydroxyéthylcellulose,
stéarate de magnésium, acide ascorbique, hypromellose (E464), povidone (E1201), poloxamère 188,
phosphate de calcium, dioxyde de titane (E171), macrogol (400), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de
fer noir (E172) et propylène glycol (E1520).
Qu'est-ce que DUAVIVE et contenu de l'emballage extérieur
Le comprimé à libération modifiée de DUAVIVE 0,45 mg/20 mg est un comprimé rose ovale portant
la mention « 0.45/20 » sur une face.
Les comprimés à libération modifiée sont conditionnés dans des plaquettes en PVC/Aclar/PVC
contenant 28 comprimés.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Pfizer Europe MA EEIG, Boulevard de la Plaine 17, 1050 Bruxelles, Belgique.
Fabricant
Pfizer Ireland Pharmaceuticals, Little Connell, Newbridge, County Kildare, Ireland.
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België / Belgique / Belgien
Lietuva
Luxembourg / Luxemburg
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Pfizer NV/SA
Tel. + 370 52 51 4000
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Magyarország
,
Pfizer Kft
Tel: +36 1 488 3700
Ten: +359 2 970 4333
Ceská Republika
Malta
Pfizer, spol. s r.o.
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +420-283-004-111
Tel: +35621 344610
Danmark
Nederland
Pfizer ApS
Pfizer BV
Tlf: +45 44 201 100
Tel: +31 (0)10 406 43 01
Deutschland
Norge
PFIZER PHARMA GmbH
Pfizer AS
Tel: +49 (0) 30 550055-51000
Tlf: +47 67 526 100
Österreich
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel.: +372 666 7500
Tel: +43 (0)1 521 15-0

Polska
Pfizer Hellas A.E.
Pfizer Polska Sp. z o.o.
.: +30 210 6785 800
Tel: +48 22 335 61 00
España
Portugal
Organon Salud, S.L.
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel.: +34 91 591 12 79
Tel: + 351 21 423 5500
France
România
Pfizer
Pfizer Romania S.R.L
Tel +33 (0)1 58 07 34 40
Tel: +40 (0) 21 207 28 00
Hrvatska
Slovenija
Pfizer Croatia d.o.o.
Pfizer Luxembourg SARL
Tel: + 385 1 3908 777
Pfizer, podruznica za svetovanje s podrocja
farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
Tel.: + 386 (0) 1 52 11 400
Ireland
Slovenská Republika
Pfizer Healthcare Ireland
Pfizer Luxembourg SARL,
Tel: 1800 633 363 (toll free)
organizacná zlozka
+44 (0)1304 616161
Tel: + 421 2 3355 5500
Ísland
Suomi/Finland
Icepharma hf
Pfizer Oy
Simi: +354 540 8000
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
Italia
Sverige
Organon Italia S.r.l.
Pfizer AB
Tel: +39 06 3336407
Tel: +46 (0)8 550 520 00
K
United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer Hellas (Cyprus Branch) A.E.
Pfizer Limited
: +357 22 817690
Tel: +44 (0) 1304 616161
Latvij
Pfizer Luxembourg SARL filile Latvij
Tel.: + 371 670 35 775
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.