Dimethyl fumarate polpharma 120 mg

ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

1
ema-combined-h-5955-fr
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Diméthyl fumarate Polpharma 120 mg, gélules gastrorésistantes
Diméthyl fumarate Polpharma 240 mg, gélules gastrorésistantes

2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Diméthyl fumarate Polpharma 120 mg :
Chaque gélule contient 120 mg de diméthyl fumarate.
Diméthyl fumarate Polpharma 240 mg :
Chaque gélule contient 240 mg de diméthyl fumarate.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule gastrorésistante
Diméthyl fumarate Polpharma 120 mg : gélules en gélatine dure, longueur : 19 mm, corps blanc et
coiffe vert clair, avec surimpression sur le corps « 120 mg ».
Diméthyl fumarate Polpharma 240 mg : gélules en gélatine dure, longueur : 23 mm, vert clair, avec
surimpression sur le corps « 240 mg ».

4.
INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Diméthyl fumarate Polpharma est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de sclérose en
plaques de forme rémittente récurrente (voir rubrique 5.1 pour les informations importantes concernant
la population dans laquelle l'efficacité a été établie).
4.2 Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans la prise en charge
de la sclérose en plaques.
Posologie
La dose initiale est de 120 mg deux fois par jour. Après 7 jours de traitement, la dose doit être
augmentée à la dose d'entretien recommandée de 240 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.4).
En cas d'oubli d'une dose, le patient ne doit pas prendre de dose double. Il ne peut prendre la dose
oubliée qu'en respectant un intervalle de 4 heures entre les doses. Sinon, le patient doit attendre et
prendre la dose suivante au moment habituel.
Une réduction temporaire de la dose à 120 mg deux fois par jour peut permettre de réduire la
fréquence des bouffées congestives et des effets indésirables gastro-intestinaux. Il convient de revenir
à la dose d'entretien recommandée de 240 mg deux fois par jour au cours du mois suivant.
Diméthyl fumarate Polpharma doit être pris au moment des repas (voir rubrique 5.2). Chez les patients
présentant des effets indésirables gastro-intestinaux ou des bouffées congestives, la prise de Diméthyl
fumarate Polpharma au moment des repas peut améliorer la tolérance (voir rubriques 4.4, 4.5 et 4.8).

2
ema-combined-h-5955-fr

Sujets âgés
Les études cliniques réalisées avec le fumarate de diméthyle ont concerné un nombre limité de patients
âgés de 55 ans et plus ainsi qu'un nombre insuffisant de patients âgés de 65 ans et plus ce qui n'a pas
permis de déterminer si cette population de patients répondait différemment à ce médicament par
comparaison à des patients plus jeunes (voir rubrique 5.2). Compte tenu du mécanisme d'action de
cette substance active, il n'y a théoriquement aucune raison de modifier la posologie chez le sujet âgé.
Insuffisants rénaux et hépatiques
Le fumarate de diméthyle n'a pas été étudié chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques. Selon
les études de pharmacologie clinique, aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubrique
5.2). Le traitement de patients présentant une insuffisance rénale sévère ou hépatique sévère doit être
instauré avec prudence. (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité du fumarate de diméthyle chez les enfants et les adolescents âgés de 10 à 18
ans n'ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques
4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée. Il n'existe pas
d'utilisation justifiée du fumarate de diméthyle chez les enfants âgés de moins de 10 ans dans
l'indication de la sclérose en plaques de forme rémittente récurrente.
Mode d'administration
Voie orale.
La gélule doit être avalée entière. Ne pas écraser, ouvrir, dissoudre, sucer ou mâcher la gélule ou son
contenu car le pelliculage gastro-résistant des granulés évite les effets irritants intestinaux.

4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) suspectée ou confirmée

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Analyses de sang/biologiques
Des modifications des résultats des analyses biologiques rénales ont été observées chez des patients
ayant été traités par le diméthyl fumarate dans les essais cliniques (voir rubrique 4.8). Les
conséquences cliniques de ces modifications ne sont pas connues. Il est recommandé d'évaluer la
fonction rénale (par exemple créatinine, urée et analyse d'urines) avant d'instaurer le traitement puis à
3 mois, 6 mois de traitement, ensuite tous les 6 à 12 mois et également en présence de signes cliniques.
Le traitement par le diméthyl fumarate peut provoquer une atteinte hépatique médicamenteuse,
incluant une augmentation des taux d'enzymes hépatiques ( 3 fois la limite supérieure de la normale
LSN) et de bilirubine totale ( 2 x LSN). Le délai d'apparition peut être immédiat, de plusieurs
semaines ou plus long. Une résolution des effets indésirables a été observée après l'arrêt du traitement.
Il est recommandé de contrôler les taux de transaminases sériques (par exemple alanine
aminotransférase ALAT, aspartate aminotransférase ASAT) et de bilirubine totale avant
l'instauration du traitement et pendant le traitement si le tableau clinique le justifie.
Les patients traités par fumarate de diméthyle peuvent développer une lymphopénie (voir rubrique
4.8). Avant d'instaurer un traitement par fumarate de diméthyle, une numération formule sanguine
(NFS) complète incluant une numération des lymphocytes, doit être effectuée.
Si le taux des lymphocytes est inférieur à la limite de la normale, il est nécessaire de rechercher de
façon approfondie les causes possibles avant l'instauration du traitement par fumarate de diméthyle.
3
ema-combined-h-5955-fr
pré-existant ; la prudence s'impose donc lors du traitement de ces patients. Le fumarate de diméthyle
ne doit pas être instauré chez les patients présentant une lymphopénie sévère (nombre de lymphocytes
< 0,5 × 109/L).
Après le début du traitement, une NFS complète incluant une numération des lymphocytes doit être
effectuée tous les 3 mois.
Une vigilance accrue en raison d'un risque majoré de leucoencéphalopathie multifocale progressive
(LEMP) est recommandée chez les patients présentant une lymphopénie comme suit :
·
Le traitement par fumarate de diméthyle doit être interrompu chez les patients présentant une
lymphopénie sévère et prolongée (nombre de lymphocytes < 0,5 × 109/L) persistant pendant
plus de 6 mois.
·
Chez les patients présentant des réductions modérées et durables du nombre de lymphocytes
0,5 × 109/L à < 0,8 × 109/L pendant plus de 6 mois, le rapport bénéfice/risque du traitement par
fumarate de diméthyle doit être réévalué.
·
Chez les patients dont le nombre de lymphocytes est inférieur à la limite inférieure de la
normale (LIN) telle que définie par l'intervalle de référence du laboratoire local, une
surveillance régulière du nombre absolu de lymphocytes est recommandée. D'autres facteurs
susceptibles d'augmenter davantage le risque individuel de LEMP doivent être pris en compte
(voir la sous-rubrique sur la LEMP ci-dessous).
Le nombre de lymphocytes doit être surveillé jusqu'à normalisation (voir rubrique 5.1). Lors du retour
à la normale et en l'absence d'alternatives thérapeutiques, la décision concernant la reprise ou non du
traitement par fumarate de diméthyle après l'arrêt devra alors reposer sur le jugement clinique.
Imagerie par résonance magnétique (IRM)
Avant l'instauration d'un traitement par fumarate de diméthyle, une IRM initiale de référence doit être
disponible (datant de moins de 3 mois). La surveillance par des examens d'IRM supplémentaires doit
être conforme aux recommandations nationales et locales. Envisager la réalisation d'une IRM dans le
contexte d'un suivi renforcé chez les patients à risque plus élevé de LEMP. En cas de suspicion
clinique de LEMP, une IRM devra être réalisée immédiatement à des fins diagnostiques.
Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
Des cas de LEMP ont été rapportés chez des patients traités par fumarate de diméthyle (voir rubrique
4.8). La LEMP est une infection opportuniste causée par le virus de John Cunningham (JCV) qui peut
avoir une issue fatale ou entraîner un handicap sévère.
Des cas de LEMP sont survenus avec le diméthyl fumarate et d'autres produits contenant des
fumarates dans le cadre de lymphopénies (nombre de lymphocytes inférieur à la LIN). La
lymphopénie modérée à sévère prolongée semble augmenter le risque de LEMP avec le fumarate de
diméthyle ; cependant, le risque ne peut être exclu chez les patients présentant une lymphopénie
légère.
D'autres facteurs pouvant contribuer à augmenter le risque de LEMP dans le cadre d'une lymphopénie
sont :
-
durée du traitement par fumarate de diméthyle. Des cas de LEMP sont apparus après environ 1 à
5 ans de traitement, bien que le lien exact avec la durée du traitement ne soit pas connu.
-
une diminution importante du nombre de lymphocytes T CD4+ et surtout CD8+, qui sont
importants pour la défense immunologique (voir rubrique 4.8), et
-
Un traitement immunosuppresseur ou immunomodulateur préalable (voir ci-dessous).
Les médecins doivent évaluer leurs patients afin de déterminer si les symptômes indiquent un
dysfonctionnement neurologique et, si c'est le cas, si ces symptômes sont typiques de la SEP ou s'ils
peuvent évoquer une LEMP.
Au premier signe ou symptôme évocateur d'une LEMP, le traitement par fumarate de diméthyle doit
4
ema-combined-h-5955-fr
céphalorachidien (LCR) par la méthode quantitative d'amplification en chaîne par polymérase (PCR),
doivent être réalisés. Les symptômes de la LEMP peuvent être similaires à ceux d'une poussée de
SEP. Les symptômes caractéristiques de la LEMP sont divers tels qu'une faiblesse progressive d'un
côté du corps ou un manque de coordination des membres, des troubles visuels et des troubles de la
pensée, de la mémoire et de l'orientation entraînant une confusion et des modifications de la
personnalité. La progression de ces symptômes évolue sur une durée allant de quelques jours à
quelques semaines. Les médecins doivent être particulièrement attentifs aux symptômes évocateurs de
la LEMP que le patient peut ne pas remarquer. Il faut également conseiller aux patients d'informer leur
partenaire ou leurs soignants de leur traitement, car ils peuvent remarquer des symptômes dont le
patient n'est pas conscient.
La LEMP ne peut survenir qu'en présence d'une infection causée par le virus JC. Il faut considérer
que l'influence de la lymphopénie sur la précision du test de détection des anticorps anti-JCV dans le
sérum n'a pas été étudiée chez les patients traités par le diméthyl fumarate. Il faut également noter
qu'un test de détection des anticorps anti-JCV négatif (en présence de taux normaux de lymphocytes)
n'exclut pas la possibilité d'une infection ultérieure par le JCV.
Si un patient développe une LEMP, le fumarate de diméthyle doit être arrêté définitivement.
Traitement antérieur par immunosuppresseurs ou immunomodulateurs
Il n'y a pas d'études évaluant l'efficacité et la tolérance du fumarate de diméthyle en relais à d'autres
traitements de fond de la maladie. La contribution d'un traitement immunosuppresseur antérieur sur le
développement de la LEMP chez les patients traités par le diméthyl fumarate est possible.
Des cas de LEMP sont survenus chez des patients ayant auparavant été traités par le natalizumab, pour
lequel la LEMP est un risque établi. Les médecins doivent savoir que les cas de LEMP qui surviennent
après l'arrêt récent du natalizumab peuvent ne pas présenter de lymphopénie.
En outre, la majorité des cas de LEMP confirmés avec du fumarate de diméthyle sont survenus chez
des patients ayant reçu un traitement immunomodulateur antérieur.
En cas de relais d'un autre traitement de fond de la sclérose en plaques par fumarate de diméthyle, la
demi-vie et le mode d'action de l'autre traitement doivent être pris en compte afin d'éviter un effet
additif sur le système immunitaire et de minimiser le risque de réactivation de la maladie. Une NFS
complète est recommandée avant d'instaurer le fumarate de diméthyle et régulièrement durant le
traitement (voir Analyses de sang/biologiques ci-dessus).
Insuffisances rénale et hépatique sévères
Le fumarate de diméthyle n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance rénale ou
hépatique sévère ; le traitement doit être instauré avec prudence chez ces patients (voir rubrique 4.2).
Pathologie gastro-intestinale active sévère
Le fumarate de diméthyle n'a pas été étudié chez les patients présentant une pathologie gastro-
intestinale active sévère; par conséquent, le traitement doit être instauré avec prudence chez ces
patients.
Bouffées congestives
Lors des essais cliniques, 34 % des patients sous fumarate de diméthyle ont présenté des bouffées
congestives. Pour la majorité des patients présentant des bouffées congestives, ces dernières étaient de
sévérité légère ou modérée. Les données issues d'études menées chez des volontaires sains montrent
que les bouffées congestives associées au diméthyl fumarate sont probablement médiées par les
prostaglandines. Un traitement court par de l'acide acétylsalicylique 75 mg en formulation non gastro-
résistante peut être bénéfique pour les patients souffrant de bouffées congestives insupportables (voir
rubrique 4.5). Ce traitement a réduit la fréquence et la sévérité des bouffées congestives dans deux
études menées chez le volontaire sain.
5
ema-combined-h-5955-fr
des symptômes de bouffées congestives graves probablement dues à une hypersensibilité ou à des
réactions anaphylactoïdes. Sans engager le pronostic vital, ces effets ont nécessité une hospitalisation.
Les prescripteurs et les patients devront être alertés de cette éventualité en cas de réactions graves avec
bouffées congestives (voir rubriques 4.2, 4.5 et 4.8).
Réactions anaphylactiques
Des cas d'anaphylaxie/réaction anaphylactoïde ont été rapportés après l'administration de fumarate de
diméthyle depuis la commercialisation. Les symptômes peuvent être : dyspnée, hypoxie, hypotension,
angioedème, rash ou urticaire. Le mécanisme de l'anaphylaxie induite par le diméthyl fumarate n'est
pas connu. Ces réactions apparaissent généralement après la première dose, mais peuvent également
survenir à tout moment au cours du traitement et peuvent être graves et engager le pronostic vital. Les
patients doivent être informés qu'ils doivent arrêter de prendre du fumarate de diméthyle et consulter
immédiatement un médecin s'ils présentent des signes ou symptômes d'anaphylaxie. Le traitement ne
doit pas être repris (voir rubrique 4.8).
Infections
Lors des essais de phase III contrôlés versus placebo, l'incidence des infections (60 % vs 58 %) et des
infections graves (2 % vs 2 %) était similaire chez les patients sous fumarate de diméthyle ou sous
placebo, respectivement. Cependant, du fait des propriétés immunomodulatrices du fumarate de
diméthyle (voir rubrique 5.1), si un patient développe une infection grave, l'interruption du traitement
par fumarate de diméthyle doit être envisagée et les bénéfices et les risques doivent être réévalués
avant la reprise du traitement. Les patients traités par fumarate de diméthyle doivent être avertis de la
nécessité de signaler les symptômes d'infection à un médecin. Chez les patients présentant des
infections graves, le traitement par fumarate de diméthyle ne doit débuter qu'après la résolution de la
ou des infection(s).
Il n'a pas été observé d'augmentation de l'incidence d'infections graves chez les patients ayant un taux
de lymphocytes < 0,8 x 109/L ou < 0,5 x 109/L (voir rubrique 4.8). Si le traitement est poursuivi en
présence d'une lymphopénie prolongée, modérée à sévère, le risque d'infection opportuniste, y
compris de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ne peut être exclu (voir rubrique
4.4, sous-rubrique LEMP).
Infections zostériennes (zona)
Des cas de zona ont été rapportés avec le fumarate de diméthyle. La majorité des cas étaient sans
gravité, cependant des cas graves incluant zona disséminé, zona ophtalmique, zona otitique, infection
neurologique zostérienne, méningoencéphalite zostérienne et méningomyélite zostérienne ont été
rapportés. Ces événements peuvent survenir à tout moment au cours du traitement. Les patients sous
fumarate de diméthyle doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter tout signe ou symptôme
du zona, surtout lorsqu'une lymphocytopénie concomitante est rapportée. En cas de survenue d'un
zona, un traitement approprié contre le zona doit être administré. L'interruption du traitement par
fumarate de diméthyle doit être envisagée chez les patients atteints d'infections graves jusqu'à celles-
ci soient résolues (voir rubrique 4.8).
Instauration du traitement
Le traitement par fumarate de diméthyle doit être débuté progressivement pour réduire la fréquence
des bouffées congestives et des effets indésirables gastro-intestinaux (voir rubrique 4.2).
Syndrome de Fanconi
Des cas de syndrome de Fanconi ont été rapportés avec un médicament contenant du diméthyl
fumarate associéà d'autres esters de l'acide fumarique. Le diagnostic précoce du syndrome de Fanconi
et l'arrêt du traitement par diméthyl fumarate sont primordiaux afin de prévenir l'apparition d'une
insuffisance rénale et d'une ostéomalacie, car le syndrome est généralement réversible. Les signes les
plus importants sont les suivants : protéinurie, glycosurie (avec glycémie normale),
hyperaminoacidurie et phosphaturie (éventuellement associée à une hypophosphatémie). La
progression peut impliquer des symptômes tels que polyurie, polydipsie et faiblesse musculaire
proximale. Dans de rares cas, une ostéomalacie hypophosphatémique accompagnée de douleurs
6
ema-combined-h-5955-fr
survenir. Il est important de noter que le syndrome de Fanconi peut survenir sans élévation des taux de
créatinine ou sans diminution du débit de filtration glomérulaire.
En cas de symptômes flous, le syndrome de Fanconi doit être envisagé et des examens appropriés
doivent être effectués.
Excipients
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par gélule, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement "sans sodium".
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Le fumarate de diméthyle n'a pas été étudié en association avec des traitements anticancéreux ou
immunosuppresseurs. Par conséquent, la prudence s'impose lorsque ces médicaments sont administrés
de façon concomitante. Dans les études cliniques dans la sclérose en plaques, un traitement
concomitant des poussées par des corticostéroïdes intraveineux en cure de courte durée n'a pas été
associé à une augmentation du nombre d'infections.
L'administration concomitante de vaccins non vivants conformément aux programmes de vaccination
nationaux peut être envisagée pendant le traitement par fumarate de diméthyle. Dans une étude
clinique menée chez 71 patients au total atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente, les
patients recevant 240 mg de fumarate de diméthyle deux fois par jour pendant au moins 6 mois (n =
38) ou un interféron non pégylé pendant au moins 3 mois (n = 33) ont développé une réponse
immunitaire comparable (définie comme une augmentation 2 fois des titres post-vaccination par
rapport à la valeur avant la vaccination) à l'anatoxine tétanique (antigène de rappel) et à un vaccin
méningococcique C polysaccharidique conjugué (néoantigène), tandis que la réponse immunitaire aux
différents sérotypes d'un vaccin pneumococcique polysaccharidique 23-valent non conjugué (antigène
indépendant des cellules T) a varié dans les deux groupes de traitement. Une réponse immunitaire
positive aux trois vaccins, définie comme une augmentation 4 fois des titres d'anticorps, a été
atteinte chez un nombre moindre de patients dans les deux groupes de traitement. De faibles
différences numériques dans la réponse à l'anatoxine tétanique et au polysaccharide du pneumocoque
de sérotype 3 ont été observées en faveur de l'interféron non pégylé.
Il n'existe pas de données cliniques concernant l'efficacité et la sécurité des vaccins vivants atténués
chez les patients traités par fumarate de diméthyle. Il est possible que les vaccins vivants comportent
un plus grand risque infectieux et ils ne doivent pas être administrés aux patients sous fumarate de
diméthyle sauf, dans des cas exceptionnels, par exemple si l'on considère que ce risque potentiel est
inférieur au risque lié à l'absence de vaccination.
Au cours du traitement par fumarate de diméthyle, il convient d'éviter d'utiliser simultanément
d'autres dérivés de l'acide fumarique (topiques ou systémiques).
Chez l'homme, le diméthyl fumarate est essentiellement métabolisé par les estérases avant d'atteindre
la circulation systémique, puis son métabolisme fait intervenir le cycle de l'acide tricarboxylique, sans
aucune intervention du cytochrome P450 (CYP). Aucun risque d'éventuel es interactions
médicamenteuses n'a été identifié au cours des études suivantes : études in vitro d'inhibition et
d'induction du CYP, étude sur la glycoprotéine-p, ou études sur la liaison aux protéines du diméthyl
fumarate et du fumarate de monométhyle (un métabolite primaire du diméthyl fumarate).
Des médicaments fréquemment utilisés chez les patients atteints de sclérose en plaques, comme
l'interféron bêta 1a en intramusculaire et l'acétate de glatiramère, ont été évalués cliniquement afin de
détecter une interaction éventuelle avec le diméthyl fumarate. Le profil pharmacocinétique du
diméthyl fumarate n'a pas été modifié par ces médicaments.
Les données d'études menées chez des volontaires sains semblent indiquer que les bouffées
congestives associées au fumarate de diméthyle sont probablement médiées par les prostaglandines.
Dans deux études chez des volontaires sains, l'administration de 325 mg (ou équivalent) d'acide
7
ema-combined-h-5955-fr
pendant 4 semaines respectivement n'a pas modifié le profil pharmacocinétique du fumarate de
diméthyle. Les risques potentiels associés au traitement par l'acide acétylsalicylique doivent être pris
en compte avant l'administration concomitante avec le fumarate de diméthyle chez les patients atteints
de SEP récurrente-rémittente. L'utilisation continue à long terme (plus de 4 semaines) d'acide
acétylsalicylique n'a pas été étudiée (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Un traitement concomitant par des médicaments néphrotoxiques (tels que les aminoglycosides, les
diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens ou le lithium) peut augmenter le risque de
survenue d'effets indésirables rénaux (par exemple protéinurie, voir rubrique 4.8) chez les patients
traités par fumarate de diméthyle (voir rubrique 4.4 Analyses de sang/biologiques).
La consommation modérée d'alcool n'a pas modifié l'exposition au diméthyl fumarate et n'a pas été
associée à un nombre plus élevé de réactions indésirables. La consommation d'une grande quantité de
boissons fortement alcoolisées (taux d'alcool supérieur à 30 %) doit être évitée dans l'heure suivant la
prise de fumarate de diméthyle car l'alcool peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets
indésirables gastro-intestinaux.
Les essais in vitro d'induction du CYP n'ont pas révélé d'interaction entre le fumarate de diméthyle et
les contraceptifs oraux. Dans une étude in vivo, l'administration concomitante de fumarate de
diméthyle avec un contraceptif oral combiné (norgestimate et éthinylestradiol) n'a pas induit de
modification significative de l'exposition au contraceptif oral. Il n'a pas été réalisé d'études
d'interactions avec les contraceptifs oraux contenant d'autres progestatifs ; cependant, aucun effet du
fumarate de diméthyle sur l'exposition à ces médicaments n'est attendu.
Population pédiatrique
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation du diméthyl fumarate chez
la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la
reproduction (voir rubrique 5.3). Le fumarate de diméthyle n'est pas recommandé pendant la grossesse
et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode appropriée de contraception (voir
rubrique 4.5). Le fumarate de diméthyle ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de nécessité
absolue et uniquement si le bénéfice éventuel est supérieur au risque potentiel pour le foetus.
Allaitement
On ne sait pas si le diméthyl fumarate ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque
pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre
l'allaitement soit d'interrompre le traitement avec fumarate de diméthyle, en prenant en compte le
bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Il n'existe pas de données relatives aux effets du diméthyl fumarate sur la fertilité humaine. Les
données issues des études précliniques ne suggèrent pas que le diméthyl fumarate soit associé à un
risque accru de diminution de la fertilité (voir rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le fumarate de diméthyle n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des
véhicules et à utiliser des machines. Aucune étude sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser
8
ema-combined-h-5955-fr
fumarate susceptibles d'avoir une influence sur cette aptitude lors des études cliniques.
4.8 Effets indésirables
Synthèse du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents (incidence 10 %) rapportés chez les patients traités par le
diméthyl fumarate sont les bouffées congestives et les effets gastro-intestinaux (c'est-à-dire, diarrhées,
nausées, douleurs abdominales, douleurs abdominales hautes). Les bouffées congestives et les effets
gastro-intestinaux ont tendance à survenir en début de traitement (principalement au cours du premier
mois) et chez les patients présentant des bouffées congestives et troubles gastrointestinaux, ces
troubles peuvent éventuellement continuer de manière intermittente pendant le traitement par fumarate
de diméthyle. Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment et ayant entraîné l'arrêt du
traitement (incidence >1 %) chez les patients traités par fumarate de diméthyle sont les bouffées
congestives (3 %) et les effets gastro-intestinaux (4 %).
Dans le cadre des études cliniques contrôlées contre placebo et non contrôlées, 2 études au
total,2 513 patients ont reçu du fumarate de diméthyle pendant une durée allant jusqu'à 12 ans, avec
une exposition globale au produit équivalente à 11 318 patient-années. Au total, 1 169 patients ont été
traités par fumarate de diméthyle pendant au moins 5 ans et 426 patients pendant au moins 10 ans.
L'expérience au cours des essais cliniques non contrôlés est comparable à celle des essais cliniques
contrôlés contre placebo.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques, des études de sécurité post-autorisation
et des déclarations spontanées sont présentés dans le tableau ci-dessous.
Les effets indésirables sont présentés selon les termes préférentiels de la base de données MedDRA et
les classes de systèmes d'organes. L'incidence des effets indésirables ci-dessous est exprimée en
fonction des catégories suivantes :
-
Très fréquent ( 1/10)
-
Fréquent ( 1/100, < 1/10)
-
Peu fréquent ( 1/1000, < 1/100)
-
Rare ( 1/10 000, < 1/1 000)
-
Très rare (< 1/10 000)
-
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Base de données MedDRA des Effet indésirable
Catégorie de fréquence
classes de systèmes d'organes
Infections et infestations
Gastro-entérite
Fréquent
Leucoencéphalopathie multifocale Fréquence indéterminée
progressive (LEMP)
Zona
Fréquence indéterminée
Affections hématologiques et du Lymphopénie
Fréquent
système lymphatique
Leucopénie
Fréquent
Thrombocytopénie
Peu fréquent
Affections du système immunitaire Hypersensibilité
Peu fréquent
Anaphylaxie
Fréquence indéterminée
Dyspnée
Fréquence indéterminée
Hypoxie
Fréquence indéterminée
Hypotension
Fréquence indéterminée
Angioedème
Fréquence indéterminée
Affections du système nerveux
Sensation de brûlures
Fréquent
9
ema-combined-h-5955-fr
Bouffées congestives
Très fréquent
Bouffées de chaleur
Fréquent
Affections respiratoires,
Rhinorrhée
Fréquence indéterminée
thoraciques et médiastinales
Affections gastro-intestinales
Diarrhées
Très fréquent
Nausées
Très fréquent
Douleurs abdominales hautes
Très fréquent
Douleurs abdominales
Très fréquent
Vomissements
Fréquent
Dyspepsie
Fréquent
Gastrite
Fréquent
Troubles gastro-intestinaux
Fréquent
Affections hépatobiliaires
Augmentation de l'aspartate
Fréquent
aminotransférase
Augmentation de l'alanine
Fréquent
aminotransférase
Atteinte hépatique
Fréquence indéterminée
médicamenteuse
Affections de la peau et du tissu Prurit
Fréquent
sous-cutané
Rash
Fréquent
Érythème
Fréquent
Alopécie
Fréquent
Affections du rein et des voies
Protéinurie
Fréquent
urinaires
Troubles généraux et anomalies Sensation de chaleur
Fréquent
au site d'administration
Investigations
Présence de cétones dans les urines Très fréquent
Présence d'albumine dans les
urines
Fréquent
Diminution du nombre de globules Fréquent
blancs

Description de certaines réactions indésirables
Bouffées congestives
Dans les études contre placebo, l'incidence des bouffées congestives (34 % versus 4 %) et des
bouffées de chaleur (7 % versus 2 %) était respectivement plus élevée chez les patients traités par
fumarate de diméthyle que chez ceux recevant le placebo. Les bouffées congestives étaient
habituellement décrites comme des bouffées congestives ou de chaleur, mais elles pouvaient
également comprendre d'autres effets (chaleur, rougeur, démangeaisons ou sensation de brûlure, par
exemple). Les bouffées congestives tendaient à survenir en début de traitement (principalement
pendant le premier mois) et chez les patients qui les présentaient, ces effets pouvaient se manifester de
manière intermittente pendant tout le traitement par fumarate de diméthyle. Dans la majorité des cas,
ces bouffées congestives étaient d'une sévérité légère à modérée. Au total, 3 % des patients traités par
fumarate de diméthyle ont arrêté le traitement en raison de bouffées congestives. L'incidence des
bouffées congestives graves pouvant se caractériser par un érythème généralisé, un rash et/ou un
prurit, a été observée chez moins de 1 % des patients traités par fumarate de diméthyle (voir rubriques
4.2, 4.4 et 4.5).
Effets gastro-intestinaux

10
ema-combined-h-5955-fr
9 %], douleurs abdominales hautes [10 % versus 6 %], douleurs abdominales
[9 % versus 4 %], vomissements [8 % versus 5 %] et dyspepsie [5 % versus 3 %]) était respectivement
plus élevée chez les patients traités par fumarate de diméthyle que chez les patients sous placebo.
L'incidence des effets gastro-intestinaux était plus élevée en début de traitement (principalement
durant le premier mois) et chez les patients présentant des troubles gastro-intestinaux, ces troubles
peuvent éventuellement continuer de manière intermittente pendant le traitement par fumarate de
diméthyle. Pour la majorité des patients présentant des troubles gastro-intestinaux, ces derniers étaient
légers ou modérés. Quatre pour cent (4 %) des patients traités par fumarate de diméthyle ont dû arrêter
leur traitement à cause d'effets gastro-intestinaux. L'incidence des effets gastro-intestinaux graves,
notamment des gastro-entérites et des gastrites, a été observée chez moins de 1 % des patients traités
par fumarate de diméthyle (voir rubrique 4.2).
Fonction hépatique
Sur la base des données des études contrôlées contre placebo, chez la majorité des patients présentant
des augmentations des transaminases hépatiques, ces augmentations étaient < 3 fois la limite
supérieure de la normale (LSN). L'incidence accrue d'une augmentation du taux des transaminases
hépatiques chez les patients traités par fumarate de diméthyle, en comparaison au placebo, était
principalement observée durant les 6 premiers mois de traitement. Une augmentation du taux d'alanine
aminotransférase et d'aspartate aminotransférase 3 fois la LSN a été observée respectivement chez 5
% et 2 % des patients sous placebo et chez 6 % et 2 % des patients traités par fumarate de diméthyle.
Les arrêts de traitement dus à un taux élevé de transaminases hépatiques ont été < 1 % et comparables
chez les patients traités par fumarate de diméthyle et chez ceux sous placebo. Il n'a pas été observé
d'augmentations des taux de transaminases 3 fois la LSN accompagnées d'augmentations du taux de
bilirubine totale > 2 fois la LSN dans les études contrôlées contre placebo.
Des cas d'augmentation des enzymes hépatiques et d'atteinte hépatique médicamenteuse (élévations des
transaminases 3 fois la LSN accompagnées d'élévations de la bilirubine totale > 2 fois la LSN) après
l'administration de fumarate de diméthyle ont été rapportés depuis la commercialisation ; ils se sont
résolus après l'arrêt du traitement.
Lymphopénie

Dans les études contrôlées contre placebo, la majorité des patients (> 98 %) présentait avant
l'instauration du traitement des taux normaux de lymphocytes. Après le traitement par fumarate de
diméthyle, le nombre moyen de lymphocytes a diminué au cours de la première année puis a atteint un
plateau. En moyenne, le nombre de lymphocytes a diminué d'environ 30 % par rapport à la valeur
initiale. Les nombres moyen et médian de lymphocytes sont restés dans les limites de la normale. Un
nombre de lymphocytes < 0,5 × 109/L a été observé chez < 1 % des patients sous placebo et chez 6 %
de ceux traités par fumarate de diméthyle. Un nombre de lymphocytes < 0,2 × 109/L a été observé
chez 1 patient traité par fumarate de diméthyle contre aucun patient sous placebo.
Dans les études cliniques (contrôlées et non contrôlées), 41 % des patients traités par fumarate de
diméthyle présentaient une lymphopénie (définie dans ces études comme < 0,91 × 109/L). Une
lymphopénie légère (taux 0,8 × 109/L et < 0,91 × 109/L) a été observée chez 28 % des patients ; une
lymphopénie modérée (taux 0,5 × 109/L et < 0,8 × 109/L) persistant pendant au moins six mois a été
observée chez 11 % des patients ; une lymphopénie sévère (taux < 0,5 × 109/L) persistant pendant au
moins six mois a été observée chez 2 % des patients. Dans le groupe présentant une lymphopénie
sévère, les taux de lymphocytes sont restés < 0,5 × 109/L avec la poursuite du traitement chez la
majorité des patients.
De plus, dans une étude prospective non contrôlée, réalisée après commercialisation, à la semaine 48
du traitement par fumarate de diméthyle (n=185), le nombre de lymphocytes T CD4+ avait
modérément (taux 0,2×109/L à <0,4×109/L) ou sévèrement (<0,2×109/L) diminué chez
respectivement, 37 % ou 6 % des patients, tandis que les lymphocytes T CD8+ étaient plus
fréquemment réduits, avec jusqu'à 59 % des patients ayant un taux < 0,2 × 109/L et 25 % des patients
11
ema-combined-h-5955-fr
arrêtaient le traitement par fumarate de diméthyle avec un taux de lymphocytes inférieur à la limite
inférieure de la normale (LIN) étaient suivis afin de surveiller le retour à la normale (voir
rubrique 5.1).

Infections, y compris LEMP et infections opportunistes
Des cas d'infections par le virus de John Cunningham (JCV) provoquant une leucoencéphalopathie
multifocale progressive (LEMP) ont été rapportés avec le fumarate de diméthyle (voir rubrique 4.4).
La LEMP peut avoir une issue fatale ou entraîner un handicap sévère. Dans l'un des essais cliniques,
un patient prenant du fumarate de diméthyle a développé une LEMP dans le cadre d'une lymphopénie
sévère et prolongée (nombre de lymphocytes principalement < 0,5 × 109/L pendant 3,5 ans), avec une
issue fatale. Dans le cadre de la post-commercialisation, la LEMP est également survenue en présence
d'une lymphopénie modérée et légère (> 0,5 × 109/L à < LIN, telle que définie par l'intervalle de
référence du laboratoire local).
Dans plusieurs cas de LEMP avec détermination des sous-types de lymphocytes T au moment du
diagnostic de la LEMP, on a constaté que le nombre de lymphocytes T CD8+ était réduit à
<0,1×109/L, alors que les réductions du nombre de lymphocytes T CD4+ étaient variables (allant de
<0,05 à 0,5×109/L) et étaient davantage corrélées avec la sévérité globale de la lymphopénie (<0,5
x109/L à <LIN). En conséquence, le rapport CD4+/CD8+ a augmenté chez ces patients.
Une lymphopénie modérée à sévère prolongée semble augmenter le risque de LEMP avec le fumarate
de diméthyle ; cependant, la LEMP est également survenue chez des patients présentant une
lymphopénie légère. En outre, la majorité des cas de LEMP dans le cadre de la post-commercialisation
sont survenus chez des patients > 50 ans.
Des infections zostériennes (zona) ont été rapportées lors de l'utilisation de fumarate de diméthyle.
Dans une étude d'extension à long terme en cours, environ 5 % des 1 736 patients atteints de SEP
traités par fumarate de diméthyle ont présenté un ou plusieurs événements de type zona, en majorité
d'intensité légère à modérée. La plupart des patients, notamment ceux ayant présenté une infection
zostérienne grave, avaient un nombre de lymphocytes supérieur à la limite inférieure de la normale.
Chez une majorité de sujets dont le nombre de lymphocytes concomitant était inférieur à la LIN, la
lymphopénie a été jugée modérée ou sévère. Depuis la commercialisation, la plupart des cas
d'infection zostérienne (zona) étaient sans gravité et ont disparu après traitement. Les données
disponibles concernant le nombre absolu de lymphocytes (NAL) chez les patients atteints d'infection
herpétique depuis la commercialisation sont limitées. Toutefois, la plupart des patients chez qui le
NAL a été rapporté ont présenté une lymphopénie modérée (< 0,5 × 109/L à 0,8 × 109/L) ou sévère (<
0,5 × 109/L à 0,2 × 109/L) (voir rubrique 4.4).
Anomalies biologiques
Dans les études contrôlées contre placebo, le taux de cétones urinaires ( 1+ ou plus) était plus élevé
chez les patients traités par fumarate de diméthyle (45 %) que chez ceux sous placebo (10 %), sans
qu'aucune conséquence clinique négative n'ait été observée pendant les essais cliniques.
Le taux de 1,25-dihydroxy-vitamine D a diminué chez les patients traités par fumarate de diméthyle,
comparé à ceux sous placebo (diminution du pourcentage médian, par rapport au pourcentage initial, à
2 ans respectivement de 25 % versus 15 %), alors que le taux d'hormone parathyroïdienne (PTH) a
augmenté chez les patients traités par fumarate de diméthyle, par rapport à ceux sous placebo
(augmentation du pourcentage médian, par rapport au pourcentage initial, à 2 ans respectivement de 29
% versus 15 %,). Les valeurs moyennes de ces deux paramètres sont restées dans les limites de la
normale.
Une augmentation transitoire du nombre moyen d'éosinophiles a été observée durant les deux
premiers mois de traitement.
Population pédiatrique
12
ema-combined-h-5955-fr
âgés de moins de 18 ans n'a pas encore été établie. Dans une petite étude non contrôlée en ouvert
d'une durée de 24 semaines menée chez des adolescents atteints de SEP-RR âgés de 13 à 17 ans (dose
de 120 mg deux fois par jour pendant 7 jours puis 240 mg deux fois par jour pendant le reste de la
période de traitement ; population d'analyse de la sécurité, n = 22), suivie d'une prolongation d'étude de
96 semaines évaluant les données de sécurité (240 mg deux fois par jour ; n = 20), le profil de sécurité
semblait comparable à celui observé chez les patients adultes.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. El e
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.

4.9 Surdosage
Des cas de surdosage avec le fumarate de diméthyle ont été rapportés. Les symptômes décrits dans ces
cas correspondaient au profil d'effets indésirables connus pour le fumarate de diméthyle. Il n'existe pas
de procédure connue d'accélération de l'élimination ni d'antidote au fumarate de diméthyle
actuellement. En cas de surdosage, il est recommandé de mettre en route un traitement symptomatique
si le tableau clinique le justifie.

5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Groupe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, autres immunosuppresseurs, Code ATC :
L04AX07
Mécanisme d'action
Le mécanisme par lequel le diméthyl fumarate exerce ses effets thérapeutiques chez les patients
atteints de SEP n'est pas entièrement connu. Les études précliniques indiquent que les réponses
pharmacodynamiques au diméthyl fumarate semblent être principalement médiées par l'activation de
la voie transcriptionnelle du facteur nucléaire NRF2 (erythroid-derived 2-like 2). Il a été montré chez
des patients que le diméthyl fumarate augmente l'expression des gènes antioxydants NRF2-
dépendants (par exemple NAD(P)H déshydrogénase, quinone 1; [NQO1]).
Effets pharmacodynamiques
Effets sur le système immunitaire
Dans les études précliniques et cliniques, le diméthyl fumarate a démontré des propriétés anti-
inflammatoires et immunomodulatrices. Dans des modèles précliniques, le diméthyl fumarate et le
monométhyl fumarate, métabolite primaire du diméthyl fumarate, ont réduit significativement
l'activation des cellules immunitaires et la libération ultérieure de cytokines pro-inflammatoires en
réponse aux stimuli inflammatoires. Durant les essais cliniques chez les patients psoriasiques, le
diméthyl fumarate a affecté les phénotypes des lymphocytes en réduisant le profil des cytokines pro-
inflammatoires (TH1, TH17), et a favorisé la production de cytokines anti-inflammatoires (TH2). Le
diméthyl fumarate a démontré une activité thérapeutique dans de multiples modèles de lésion
inflammatoire et neuro-inflammatoire. Dans les études de phase III menées chez des patients atteints
de SEP (DEFINE, CONFIRM et ENDORSE), lors du traitement par diméthyl fumarate, le nombre
moyen de lymphocytes a diminué en moyenne d'environ 30 % par rapport au nombre initial au cours
de la première année puis est resté stable. Dans ces études, les patients qui arrêtaient le traitement par
diméthyl fumarate avec un taux de lymphocytes inférieur à la limite inférieure de la normale (LIN,
13
ema-combined-h-5955-fr
La figure 1 présente l'estimation selon la méthode de Kaplan-Meier du pourcentage de patients chez
lesquels le taux de lymphocytes est revenu à la LIN sans lymphopénie sévère prolongée. La valeur de
référence pour la normalisation (VRN) était définie comme le dernier nombre absolu de lymphocytes
sous traitement avant l'arrêt de diméthyl fumarate. Les pourcentages estimés de patients qui
présentaient une lymphopénie légère, modérée ou sévère à la VRN et qui avaient un retour du taux de
lymphocytes à la LIN (NAL 0,9 × 109/L) à la semaine 12 et à la semaine 24 sont présentés avec les
intervalles de confiance à 95 % ponctuels dans les tableaux 1, 2 et 3. L'erreur standard de l'estimateur
de Kaplan-Meier de la fonction de survie est calculée selon la formule de Greenwood.
Figure 1 :
Méthode de Kaplan-Meier ; pourcentage de patients présentant un retour du taux de
lymphocytes à 910/mm3 (LIN) par rapport à la valeur de référence pour la normalisation
(VRN)


Tableau 1 :
Méthode de Kaplan-Meier ; estimation du pourcentage de patients présentant une
lymphopénie légère par rapport à la valeur de référence pour la normalisation (VRN) ayant
obtenu un retour du taux de lymphocytes à la LIN, à l'exclusion des patients présentant une
lymphopénie sévère prolongée

Nombre de patients présentant une
Inclusion
Semaine 12
Semaine 24
lymphopénie légèrea à risque
N = 86
N = 12
N = 4
Pourcentage de patients dont le taux
0,81
0,90
de lymphocytes est revenu à la LIN (IC
(0,71 ; 0,89)
(0,81 ; 0,96)
à 95 %)
a Patients ayant un NAL < 910 et 800/mm3 à la VRN, à l'exclusion des patients présentant une lymphopénie
sévère prolongée.
Tableau 2 :
Méthode de Kaplan-Meier ; estimation du pourcentage de patients présentant une
lymphopénie modérée par rapport la valeur de référence pour la normalisation (VRN) ayant
obtenu un retour du taux de lymphocytes à la LIN, à l'exclusion des patients présentant une
lymphopénie sévère prolongée

Nombre de patients présentant une
Inclusion
Semaine 12
Semaine 24
lymphopénie modéréea à risque
N = 124
N = 33
N = 17
Pourcentage de patients dont le taux
0,57
0,70
de lymphocytes est revenu à la LIN (IC
(0,46 ; 0,67)
(0,60 ; 0,80)
à 95 %)
a Patients ayant un NAL < 800 et 500/mm3 à la VRN, à l'exclusion des patients présentant une lymphopénie
sévère prolongée.
14
ema-combined-h-5955-fr
Inclusion
Semaine 12
Semaine 24
lymphopénie sévèrea à risque
N = 18
N = 6
N = 4
Pourcentage de patients dont le taux
0,43
0,62
de lymphocytes est revenu à la LIN (IC
(0,20 ; 0,75)
(0,35 ; 0,88)
à 95 %)
a Patients ayant un NAL < 500 à la VRN, à l'exclusion des patients présentant une lymphopénie sévère
prolongée.
Efficacité et sécurité cliniques
Deux études randomisées, en double insu, contrôlées versus placebo sur 2 ans (DEFINE, menée chez
1 234 patients et CONFIRM, menée chez 1 417 patients) ont été réalisées chez des patients atteints de
sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP-RR). Aucun patient présentant une forme progressive
de SEP n'a été inclus dans ces études.
L'efficacité (voir tableau ci-dessous) et la sécurité ont été démontrées chez des patients ayant un score
EDSS (Expanded Disability Status Scale) compris entre 0 et 5, qui avaient présenté au moins une
poussée au cours de l'année précédant la randomisation, ou au moins une lésion rehaussée par le
gadolinium (Gd+) mise en évidence sur une IRM (imagerie par résonance magnétique) cérébrale
réalisée dans les 6 semaines précédant la randomisation. L'étude CONFIRM comportait un
comparateur de référence, l'acétate de glatiramère, avec évaluation en aveugle (c'est-à-dire que le
médecin investigateur de l'étude évaluait en aveugle la réponse au traitement).
Dans l'étude DEFINE, les valeurs médianes des caractéristiques initiales des patients étaient les
suivantes : âge 39 ans ; durée de la maladie 7,0 ans ; score EDSS 2,0. Par ailleurs, 16 % des patients
avaient un score EDSS > 3,5 ; 28 % avaient présenté au moins 2 poussées au cours de l'année
précédente et 42 % avaient déjà reçu un traitement de la SEP. Dans la cohorte IRM, 36 % des patients
entrant dans l'étude présentaient initialement des lésions Gd+ (nombre moyen de lésions Gd+ : 1,4).
Dans l'étude CONFIRM, les valeurs médianes des caractéristiques initiales des patients étaient les
suivantes : âge 37 ans, durée de la maladie 6,0 ans, score EDSS 2,5. Par ailleurs, 17 % des patients
avaient un score EDSS > 3,5 ; 32 % avaient présenté au moins 2 poussées au cours de l'année
précédente et 30 % avaient déjà reçu un traitement de la SEP. Dans la cohorte IRM, 45 % des patients
entrant dans l'étude présentaient initialement des lésions Gd+ (nombre moyen de lésions Gd+ : 2,4).
Comparativement au placebo, les groupes de patients traités par diméthyl fumarate ont présenté une
réduction cliniquement et statistiquement significative du pourcentage de patients ayant eu au moins
une poussée à 2 ans (critère d'évaluation principal dans l'étude DEFINE), et du taux annualisé de
poussées (TAP) à 2 ans (critère d'évaluation principal dans l'étude CONFIRM).
Le TAP dans les groupes traités par l'acétate de glatiramère et le placebo était respectivement de 0,286
et 0,401 dans l'étude CONFIRM, ce qui correspond à une réduction de 29 % (p = 0,013), pourcentage
comparable aux données figurant dans le RCP de ce médicament.
15
ema-combined-h-5955-fr
DEFINE
CONFIRM

Placebo
Fumarate de Placebo Fumarate de
Acétate de
diméthyle 240
diméthyle 240 glatiramère
mg
mg
2 fois/jour
2 fois/par jour
Critères d'évaluation cliniquea
Nombre de patients
408
410
363
359
350
Taux annualisé de
0,364
0,172***
0,401
0,224***
0,286*
poussées
Rapport des taux de
0,47
0,56
0,71
poussées
(0,37 ; 0,61)
(0,42 ; 0,74)
(0,55 ; 0,93)
(IC à 95 %)
Pourcentage de patients
0,461
0,270***
0,410
0,291**
0,321**
ayant présenté au moins
une poussée
Rapport de risques (IC à 95
0,51
0,66
0,71
%)
(0,40 ; 0,66)
(0,51 ; 0,86)
(0,55 ; 0,92)
Pourcentage de patients
0,271
0,164**
0,169
0,128#
0,156#
présentant une progression
du handicap
confirmée à 12 semaines
Rapport de risques
0,62
0,79
0,93
(IC à 95 %)
(0,44 ; 0,87)
(0,52 ; 1,19)
(0,63 ; 1,37)
Pourcentage de patients
0,169
0,128#
0,125
0,078#
0,108#
présentant une progression
du handicap
confirmée à 24 semaines
Rapport de risques
0,77
0,62
0,87
(IC à 95 %)
(0,52 ; 1,14)
(0,37 ; 1,03)
(0,55 ; 1,38)
Critères d'évaluation

IRMb
Nombre de patients
165
152
144
147
161
Nombre de nouvelles
16,5
3,2
19,9
5,7
9,6
lésions T2 ou de lésions
(7,0)
(1,0)***
(11,0)
(2,0)***
(3,0)***
élargies en T2 sur 2 ans ;
moyenne (médiane)
Rapport du nombre
0,15
0,29
0,46
moyen de lésions (IC à 95
(0,10 ; 0,23)
(0,21 ; 0,41)
(0,33 ; 0,63)
%)
Nombre de lésions
1,8
0,1
2,0
0,5
0,7 (0,0)**
rehaussées par le Gd à 2 ans (0)
(0)***
(0,0)
(0,0)***
;
moyenne (médiane)
Odds ratio
0,10
0,26
0,39
(IC à 95 %)
(0,05 ; 0,22)
(0,15 ; 0,46)
(0,24 ; 0,65)
Nombre de nouvelles
5,7
2,0
8,1
3,8
4,5 (2,0)**
lésions T1 hypo-intenses sur (2,0)
(1,0)***
(4,0)
(1,0)***
2 ans ; moyenne
(médiane)
Rapport du nombre moyen
0,28
0,43
0,59
de lésions
(0,20 ; 0,39)
(0,30 ; 0,61)
(0,42 ; 0,82)
(IC à 95 %)
a Toutes les analyses des critères d'évaluation cliniques étaient en intention de traiter.
bL'analyse IRM a été réalisée sur une cohorte IRM.
*Valeur p < 0,05; **Valeur p < 0,01 ; ***Valeur p < 0,0001 ; # non statistiquement significatif
16
ema-combined-h-5955-fr
placebo dans les études DEFINE et CONFIRM ont reçu diméthyl fumarate 240 mg deux fois par jour
dans l'étude ENDORSE. Les patients qui recevaient diméthyl fumarate deux fois par jour en continu
ont été traités pendant une durée allant jusqu'à 12 ans.
Pendant l'étude ENDORSE, plus de la moitié des patients traités par diméthyl fumarate 240 mg deux
fois par jour n'ont pas présenté de poussée. Les TAP ajustés chez les patients recevant le traitement
deux fois par jour en continu dans les trois études étaient de 0,187 (IC à 95 % : 0,156 ; 0,224) dans les
études DEFINE et CONFIRM et de 0,141 (IC à 95 % : 0,119 ; 0,167) dans l'étude ENDORSE. Chez
les patients ayant reçu précédemment le placebo, le TAP ajusté a diminué de 0,330 (IC à 95 % :
0,266 ; 0,408) dans les études DEFINE et CONFIRM à 0,149 (IC à 95 % : 0,116 ; 0,190) dans l'étude
ENDORSE.
Dans l'étude ENDORSE, la majorité des patients (> 75%) n'a pas présenté de progression du handicap
confirmée (mesurée comme une progression du handicap maintenue à 6 mois). Les résultats combinés
des trois études ont montré des taux de progression du handicap confirmée uniformes et faibles chez
les patients traités par diméthyl fumarate, avec une légère augmentation des scores EDSS moyens dans
l'étude ENDORSE. Les analyses des IRM (jusqu'à l'année 6, portant sur 752 patients qui avaient été
inclus précédemment dans la cohorte IRM des études DEFINE et CONFIRM) ont montré l'absence de
lésions rehaussées par le Gd+ chez la majorité des patients (environ 90%). Sur les 6 ans, le nombre
moyen annuel ajusté de lésions nouvelles ou élargies en T2 et de nouvelles lésions en T1 est resté
faible.
Efficacité chez les patients présentant une maladie très active :
Dans les études DEFINE et CONFIRM, un effet thérapeutique similaire sur les poussées a été observé
dans un sous-groupe de patients présentant une maladie très active alors que l'effet sur la progression
du handicap à 3 mois n'a pas été clairement établi. Dans ces études, la définition d'une maladie très
active était la suivante :
-
Patients ayant présenté au moins 2 poussées en un an et présentant une ou plusieurs lésions
rehaussées par le gadolinium sur l'IRM cérébrale (n=42 dans DEFINE; n=51 dans CONFIRM)
ou ;
-
Patients n'ayant pas répondu à un traitement médicamenteux complet et bien conduit par
interféron bêta (d'une durée d'au moins un an), ayant présenté au moins 1 poussée durant
l'année précédente sous ce traitement, et au moins 9 lésions T2-hyper intenses sur l'IRM
cérébrale ou au moins 1 lésion rehaussée par Gd, ou des patients dont le taux de poussées n'a
pas changé ou a augmenté pendant l'année précédente par rapport aux 2 années antérieures
(n=177 dans l'étude DEFINE; n=141 dans l'étude CONFIRM).
Population pédiatrique
Le fumarate de diméthyle a été évalué dans une étude prospective non contrôlée en ouvert menée chez
22 adolescents atteints de SEP-RR âgés de 13 à 17 ans (4 patients d'âge 14 ans). Les patients ont
reçu du fumarate de diméthyle à la dose de 120 mg deux fois par jour pendant 7 jours, puis de 240 mg
deux fois par jour pendant 24 semaines. Le nombre médian de nouvelles lésions ou de lésions élargies
hyperintenses en T2 a diminué de 2 pendant la période de 8 semaines d'évaluation avant traitement à 0
pendant les 8 dernières semaines de la période de traitement (variation médiane -2, n =16). Les
patients ont ensuite participé à une prolongation de l'étude de 96 semaines supplémentaires. Parmi les
10 patients associés à des données d'IRM entre les semaines 64 et 72 de la prolongation de l'étude, le
nombre médian de sujets présentant des lésions hyperintenses T2 nouvelles ou nouvellement élargies
était de 0 (plage 0,2). Sur toute la période du traitement (120 semaines), le taux de annualisé de
poussées était de 0,2, ce qui correspond à une réduction relative des rechutes de 84,5 % (n = 20 ; IC à
95 % [66,8 ; 92,8], p < 0,0001), en comparaison à l'année précédant le début du traitement. Ces
17
ema-combined-h-5955-fr
groupe témoin, comparaison pré-dose versus post-dose) (voir rubrique 4.2).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Après administration orale, le diméthyl fumarate subit une hydrolyse pré-systémique rapide par les
estérases et est transformé en monométhyl fumarate, métabolite primaire également actif. Le diméthyl
fumarate n'est pas quantifiable dans le plasma après administration orale de fumarate de diméthyle.
Par conséquent, toutes les analyses pharmacocinétiques relatives au diméthyl fumarate ont été
réalisées sur la base des concentrations plasmatiques de monométhyl fumarate. Les données
pharmacocinétiques ont été obtenues chez des patients ayant une sclérose en plaques et chez des
volontaires sains.
Absorption
Le Tmax du monométhyl fumarate est de 2 à 2,5 heures. Les gélules gastrorésistantes de Diméthyl
fumarate Polpharma contiennent des granulés, protégés par un pelliculage entérique ; l'absorption ne
débute donc que lorsque les gélules ont quitté l'estomac (généralement en moins d'1 heure). Après
administration de 240 mg deux fois par jour au moment des repas, la concentration maximale médiane
(Cmax) atteint 1,72 mg/L et l'exposition globale (aire sous la courbe [ASC]) est de 8,02 h.mg/L chez les
patients ayant une sclérose en plaques. Dans l'ensemble, la Cmax et l'ASC augmentent
approximativement de façon proportionnelle à la dose dans l'intervalle de doses étudiées (120 mg à
360 mg). Chez des patients atteints de SEP, deux doses de 240 mg ont été administrées 3 fois par jour
à 4 heures d'intervalle. Une accumulation minimale de l'exposition a été observée conduisant à une
augmentation de la Cmax médiane de 12 %, par comparaison à une administration 2 fois par jour
(1,72 mg/L après administration 2 fois par jour, et 1,93 mg/L après administration 3 fois par jour), sans
modification de la tolérance.
La prise d'aliments ne modifie pas de manière cliniquement significative l'exposition au diméthyl
fumarate. Cependant, Le fumarate de diméthyle doit être pris au moment des repas pour une meilleure
tolérance et pour diminuer les effets indésirables à type de bouffées congestives ou d'effets gastro-
intestinaux (voir rubrique 4.2).
Distribution
Le volume apparent de distribution après administration orale de 240 mg de diméthyl fumarate varie
de 60 à 90 litres. La liaison aux protéines plasmatiques humaines varie, en général, de 27 % à 40 %.
Biotransformation
Chez l'homme, le diméthyl fumarate est essentiellement métabolisé, moins de 0,1 % de la dose étant
excrétée sous forme de diméthyl fumarate inchangé dans les urines. Il est tout d'abord métabolisé par
les estérases, présentes dans le tube digestif, le sang et les tissus, avant d'atteindre la circulation
systémique. Son métabolisme est ensuite effectué par la voie du cycle de l'acide tricarboxylique, sans
participation du cytochrome P450 (CYP). Une étude à dose unique de 240 mg de diméthyl fumarate
marquée au 14C a montré que le glucose est le métabolite prédominant dans le plasma humain. Parmi
les autres métabolites présents dans la circulation se trouvaient l'acide fumarique, l'acide citrique et le
monométhyl fumarate. L'acide fumarique est ensuite métabolisé par l'intermédiaire du cycle de
l'acide tricarboxylique et éliminé principalement dans l'air expiré sous forme de CO2.
Élimination
La libération de CO2 est la principale voie d'élimination du diméthyl fumarate et permet d'éliminer 60
% de la dose. L'élimination par voie rénale et fécale sont secondaires, correspondant respectivement à
15,5 % et 0,9 % de la dose.
La demi-vie terminale du monométhyl fumarate est courte (approximativement 1 heure) et il n'est pas
18
ema-combined-h-5955-fr
diméthyl fumarate ou de monométhyl fumarate après administration de doses répétées à la posologie
recommandée.
Linéarité/non-linéarité
L'exposition au diméthyl fumarate augmente de façon quasi-proportionnel e à la dose après
administrations répétées de doses multiples comprises entre 120 mg et 360 mg.
Pharmacocinétique dans des groupes particuliers de patients
Selon les résultats de l'analyse de variance (ANCOVA), le poids corporel est la principale covariable
de l'exposition (Cmax et ASC) chez les patients atteints de SEP-RR, cependant il n'a pas d'influence
sur la tolérance et l'efficacité évaluées dans le cadre des études cliniques.
Le sexe et l'âge n'ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du diméthyl
fumarate. La pharmacocinétique chez les patients d'âge supérieur ou égal à 65 ans n'a pas encore été
étudiée.
Population pédiatrique
Le profil pharmacocinétique du diméthyl fumarate 240 mg deux fois par jour a été évalué dans une
petite étude non contrôlée en ouvert menée chez des patients atteints de SEP-RR âgés de 13 à 17 ans
(n = 21). La pharmacocinétique du fumarate de diméthyle chez ces patients adolescents concordait
avec celle observée antérieurement chez des patients adultes (Cmax : 2,00 ± 1,29 mg/L ; ASC0-12 h : 3,62
± 1,16 h.mg/L, soit une ASC quotidienne globale de 7,24 h.mg/L).
Insuffisance rénale
Sachant que la voie rénale est une voie d'élimination secondaire du diméthyl fumarate (moins de 16 %
de la dose administrée sont éliminés par cette voie), la pharmacocinétique n'a pas encore été évaluée
chez les patients présentant une insuffisance rénale.
Insuffisance hépatique
Compte tenu que le diméthyl fumarate et le monométhyl fumarate sont métabolisés par des estérases,
sans implication du CYP450, la pharmacocinétique n'a pas encore été évaluée chez les patients
présentant une insuffisance hépatique.
5.3 Données de sécurité préclinique
Les effets indésirables décrits dans les rubriques « Toxicologie et Toxicité sur la reproduction » ci-
dessous n'ont pas été observés dans les études cliniques mais ont été constatés chez des animaux
soumis à des niveaux d'exposition semblables à ceux utilisés pour l'homme.
Génotoxicité
Le diméthyl fumarate et le monométhyl fumarate ont donné des résultats négatifs dans une batterie de
tests in vitro (test d'Ames, essai d'aberration chromosomique sur cellules de mammifères). Le
diméthyl fumarate a également donné un résultat négatif dans le test du micronoyau in vivo chez le rat.
Cancérogenèse
Des études de cancérogénicité ont été réalisées avec du diméthyl fumarate sur une durée de 2 ans chez
la souris et le rat. Le diméthyl fumarate était administré par voie orale à des doses de 25, 75, 200 et
400 mg/kg/jour chez la souris, et à des doses de 25, 50, 100 et 150 mg/kg/jour chez le rat. Chez la
souris, l'incidence des carcinomes tubulaires rénaux a augmenté à la dose de 75 mg/kg/jour, dose
correspondant à une exposition (sur la base de l'ASC : aire sous la courbe) équivalente à la dose
recommandée chez l'homme. Chez le rat, l'incidence des carcinomes tubulaires rénaux a augmenté à
la dose de 100 mg/kg/jour, dose correspondant à une exposition égale à environ 2 fois l'ASC à la dose
19
ema-combined-h-5955-fr
connue.
L'incidence des papillomes et des carcinomes à cellules squameuses dans l'estomac non glandulaire
(secteur gastrique antérieur) a augmenté chez la souris lors d'une exposition équivalente à celle
obtenue avec la dose recommandée chez l'homme et chez le rat lors d'une exposition inférieure à celle
correspondant à la posologie recommandée chez l'homme (sur la base de l'aire sous la courbe). Le
tube digestif chez l'homme ne comporte pas de partie équivalente à la section antérieure de l'estomac
de la souris et du rat.
Toxicologie
Les études non cliniques ont été réalisées chez des rongeurs, des lapins et des singes par gavage oral
d'une suspension de diméthyl fumarate (diméthyl fumarate dans de l'hydroxypropylméthylcellulose à
0,8 %). L'étude chronique chez le chien a été réalisée par administration orale de gélules de diméthyl
fumarate.
Des effets ont été observés au niveau des reins après administration orale répétée du diméthyl fumarate
chez la souris, le rat, le chien et le singe. Une régénérescence épithéliale des tubules rénaux, évoquant
la présence de lésions, a été observée dans toutes ces espèces. Une hyperplasie des tubules rénaux a été
observée chez le rat après administration sur le long-terme (2 ans). Après administration de doses
orales quotidiennes de diméthyl fumarate pendant 11 mois chez le chien, la marge calculée pour
l'atrophie corticale a été observée à une exposition correspondant à 3 fois la dose recommandée chez
l'homme sur la base de l'ASC. Après administration de doses orales quotidiennes de diméthyl
fumarate pendant 12 mois chez le singe, une nécrose monocellulaire a été observée à une exposition
correspondant à 2 fois la dose recommandée chez l'homme sur la base de l'ASC. Une fibrose
interstitielle et une atrophie corticale ont été observées à une exposition correspondant à 6 fois la dose
recommandée chez l'homme sur la base de l'ASC. La pertinence de ces résultats pour l'homme n'est
pas connue.
Dans les testicules, une dégénérescence de l'épithélium séminifère a été observée chez le rat et le
chien. Ces effets ont été observés chez le rat à une exposition correspondant à environ la dose
recommandée chez l'homme et chez le chien à une exposition correspondant à 3 fois la dose
recommandée chez l'homme (sur la base des ASC). La pertinence de ces résultats pour l'homme n'est
pas connue.
Dans la section antérieure de l'estomac de la souris et du rat, la présence d'une hyperplasie et une
hyperkératose des cellules épithéliales squameuses, une inflammation, un papillome à cellules
squameuses et un carcinome ont été observés dans des études d'une durée supérieure ou égale à 3
mois. Le tube digestif chez l'homme ne comporte pas de partie équivalente à la section antérieure de
l'estomac de la souris et du rat.
Toxicité sur la reproduction
L'administration orale de diméthyl fumarate à des rats mâles, à des doses de 75, 250 et
375 mg/kg/jour, avant et pendant l'accouplement n'a eu aucun effet sur la fertilité des mâles, y
compris à la dose testée la plus élevée (correspondant à une exposition, basée sur l'ASC, d'au moins 2
fois celle obtenue avec la dose recommandée chez l'homme). L'administration orale de diméthyl
fumarate à des rates, à des doses de 25, 100 et 250 mg/kg/jour, avant, pendant l'accouplement et
jusqu'au 7ème jour de la gestation, a réduit de 14 jours le nombre de stades d'oestrus et entraîné une
augmentation du nombre d'animaux présentant un dioestrus prolongé à la dose testée la plus élevée
(correspondant à une exposition, basée sur l'ASC, de 11 fois la dose recommandée chez l'homme).
Toutefois, ces effets n'ont pas affecté la fertilité ou le nombre de foetus viables engendrés.
Les études ont montré que le diméthyl fumarate traverse la membrane placentaire et pénètre dans le
sang foetal chez le rat et le lapin, les rapports entre les concentrations plasmatiques du foetus et de la
mère étant respectivement de 0,48 à 0,64 et 0,1. Aucune malformation n'a été observée, quelle que soit
20
ema-combined-h-5955-fr
par voie orale, à des doses de 25, 100 et 250 mg/kg/jour, à des rates gravides durant la période
d'organogenèse a entraîné des effets indésirables à une exposition des mères (basée sur l'ASC) de 4
fois la dose recommandée chez l'homme ainsi qu'un faible poids foetal et un retard de l'ossification
(métatarses et phalanges de la patte arrière) à 11 fois la dose recommandée chez l'homme. Il a été
considéré que le poids foetal plus faible et le retard de l'ossification étaient secondaires à la toxicité
maternelle (réduction du poids corporel et de la consommation d'aliments).
L'administration orale du diméthyl fumarate à raison de 25, 75 et 150 mg/kg/jour à des lapines
gravides pendant la période d'organogenèse n'a eu aucun effet sur le développement foeto-
embryonnaire et a entraîné une réduction du poids corporel de la mère à une exposition correspondant
à 7 fois la dose recommandée chez l'homme et un taux d'avortement accru à 16 fois la dose
recommandée (basée sur l'ASC).
L'administration orale du diméthyl fumarate à raison de 25, 100 et 250 mg/kg/jour à des rates durant
la gestation et la période d'allaitement a entraîné une réduction du poids corporel de la progéniture F1,
ainsi qu'un retard de la maturation sexuelle chez les mâles F1 à une exposition (basées sur l'ASC) de
11 fois la dose recommandée chez l'homme. La fertilité de la progéniture F1 n'a pas été affectée. La
réduction du poids corporel de la progéniture a été considéré comme secondaire à la toxicité
maternelle.

6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients
Contenu de la gélule
Croscarmellose sodique
Silice colloïdale anhydre
Fumarate de stéaryle sodique
Copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle (1:1)
Copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle (1:1) dispersion 30 pour cent
Talc
Citrate triéthylique
Polysorbate 80
Monostéarate de glycérol 40-55
Gélule
Gélatine
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer jaune (E172)
Bleu brillant FCF (E133)
Encre de la gélule
Gomme-laque
Oxyde de fer noir (E172)
Propylène glycol (E1520)
Hydroxyde d'ammonium 28%
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation

2 ans
21
ema-combined-h-5955-fr
À conserver à une température ne dépassant pas 30 ºC.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Gélules à 120 mg : 14 ou 56 gélules sous plaquettes en aluminium/PVC/PVDC.
Gélules à 240 mg : 56 ou 168 gélules sous plaquettes en aluminium /PVC/PVDC
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination

Pas d'exigences particulières.

7.
TITULAIRE D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Zaklady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A.
ul. Pelpliska 19, 83-200 Starogard Gdaski, Pologne

8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
120 mg:
EU/1/22/1635/001
EU/1/22/1635/002
240 mg:
EU/1/22/1635/003
EU/1/22/1635/004

9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/ DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION

Date de première autorisation : 13.05.2022

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
13.05.2022
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.


22
ema-combined-h-5955-fr
ANNEXE II

A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION
DES LOTS

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

23
ema-combined-h-5955-fr
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Zaklady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A.
ul. Pelpliska 19, 83-200 Starogard Gdaski, Pologne
ou
Zaklady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A.
Oddzial Produkcyjny w Nowej Dbie
ul. Metalowca 2, 39-460 Nowa Dba, Pologne
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la notice
du médicament.

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ

·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)

Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT

·
Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
·
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
·
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

24
ema-combined-h-5955-fr
ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE

25
ema-combined-h-5955-fr
A. ÉTIQUETAGE

26
ema-combined-h-5955-fr

BOÎTE EN CARTON


1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Diméthyl fumarate Polpharma 120 mg, gélules gastrorésistantes
Diméthyl fumarate Polpharma 240 mg, gélules gastrorésistantes
diméthyl fumarate

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 120 mg de diméthyl fumarate.
Chaque gélule contient 240 mg de diméthyl fumarate.

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gélules gastrorésistantes
Gélules de 120 mg
14 gélules gastrorésistantes
56 gélules gastrorésistantes
Gélules de 240 mg
56 gélules gastrorésistantes
168 gélules gastrorésistantes

5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALES, SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
27
ema-combined-h-5955-fr
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 30 ºC.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Zaklady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A.
ul. Pelpliska 19, 83-200 Starogard Gdaski
Pologne
(logo) POLPHARMA
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

120 mg:
EU/1/22/1635/001
EU/1/22/1635/002
240 mg:
EU/1/22/1635/003
EU/1/22/1635/004

13. NUMÉRO DU LOT

Lot :

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale restreinte.

15. INDICATIONS D'UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

dimethyl fumarate polpharma 120 mg
dimethyl fumarate polpharma 240 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
28
ema-combined-h-5955-fr
NN
29
ema-combined-h-5955-fr
THERMOSOUDÉS

PLAQUETTE THERMOSCELLÉE

1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Diméthyl fumarate Polpharma 120 mg, gélules gastrorésistantes
Diméthyl fumarate Polpharma 240 mg, gélules gastrorésistantes
diméthyl fumarate

2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
(logo) POLPHARMA

3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

4.
NUMÉRO DU LOT
LOT
5.
AUTRE
30
ema-combined-h-5955-fr
B. NOTICE
31
ema-combined-h-5955-fr

Diméthyl fumarate Polpharma 120 mg, gélules gastrorésistantes
Diméthyl fumarate Polpharma 240 mg, gélules gastrorésistantes
diméthyl fumarate

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que Diméthyl fumarate Polpharma et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Diméthyl fumarate Polpharma
3.
Comment prendre Diméthyl fumarate Polpharma
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Diméthyl fumarate Polpharma
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Diméthyl fumarate Polpharma et dans quels cas est-il utilisé

Qu'est-ce que Diméthyl fumarate Polpharma

Diméthyl fumarate Polpharma est un médicament dont la substance active est le
diméthyl fumarate.
Dans quel cas Diméthyl fumarate Polpharma est-il utilisé
Diméthyl fumarate Polpharma est utilisé pour traiter la sclérose en plaques (SEP) récurrente
rémittente chez les patients adultes.
La sclérose en plaques est une maladie chronique qui affecte le système nerveux central comprenant le
cerveau et la moelle épinière. La sclérose en plaques récurrente rémittente se caractérise par
l'apparition répétée de symptômes neurologiques (poussées). Les symptômes varient d'un patient à un
autre mais comportent de façon caractéristique des difficultés pour marcher, une sensation de perte de
l'équilibre ainsi que des troubles visuels (par exemple vision floue ou double). Ces symptômes peuvent
disparaître complètement lorsque la poussée est terminée mais certains problèmes peuvent persister.
Comment agit Diméthyl fumarate Polpharma
Diméthyl fumarate Polpharma semblerait agir en bloquant les systèmes de défense de l'organisme qui
peuvent léser le cerveau et la moelle épinière. Cette possible action pourrait aussi retarder l'évolution
future de votre SEP.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Diméthyl fumarate Polpharma

Ne prenez jamais Diméthyl fumarate Polpharma
-
si vous êtes allergique au diméthyl fumarate ou à l'un des autres composants contenus dans
ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
32
ema-combined-h-5955-fr
si vous êtes suspecté(e) de souffrir d'une infection cérébrale rare appelée
leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ou si la LEMP a été confirmée.

Avertissements et précautions

Diméthyl fumarate Polpharma peut agir sur
le nombre de globules blancs, sur les reins et sur le foie.
Avant de commencer le traitement par Diméthyl fumarate Polpharma, votre médecin réalisera une
analyse de sang pour vérifier votre nombre de globules blancs et voir si vos reins et votre foie
fonctionnent correctement. Votre médecin réalisera régulièrement ces analyses durant le traitement. Si
votre nombre de globules blancs diminue durant le traitement, votre médecin pourra envisager des
mesures analytiques supplémentaires ou d'interrompre votre traitement.
Signalez à votre médecin avant de prendre Diméthyl fumarate Polpharma si vous souffrez :
-
d'une maladie
rénale sévère
;
-
d'une maladie
hépatique sévère
;
-
d'une maladie de l'
estomac ou de
l'intestin ;
-
d'une
infection grave (pneumonie par exemple).
Un zona peut survenir au cours du traitement par fumarate de diméthyle. Dans certains cas, de graves
complications sont apparues.
Vous devez informer votre médecin immédiatement si vous pensez
présenter des symptômes du zona.
Si vous pensez que votre SEP s'aggrave (par exemple, faiblesse ou changements visuels) ou si vous
remarquez de nouveaux symptômes, parlez-en immédiatement à votre médecin car il peut s'agir des
symptômes d'une infection cérébrale rare appelée leucoencéphalopathie multifocale progressive
(LEMP). La LEMP est une affection grave qui peut entraîner une invalidité sévère ou le décès.
Un trouble rénal rare mais grave (syndrome de Fanconi) a été rapporté avec un médicament contenant
du diméthyl fumarate associé à d'autres esters de l'acide fumarique, utilisé pour traiter le psoriasis
(une maladie de la peau). Si vous remarquez que vous urinez davantage, que vous avez plus soif et que
vous buvez plus que d'habitude, que vos muscles semblent plus faibles, que vous vous cassez un os ou
que vous ressentez simplement des douleurs, parlez-en à votre médecin le plus tôt possible afin qu'il
puisse faire des examens complémentaires.

Enfants et adolescents
Diméthyl fumarate Polpharma n'est pas recommandé pour une utilisation chez les enfants et les
adolescents, car l'expérience de l'utilisation de fumarate de diméthyle chez cette population est
limitée.

Autres médicaments et Diméthyl fumarate Polpharma
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez
prendre tout autre médicament, notamment :
-
des médicaments qui contiennent des
esters de l'acide fumarique (fumarates) utilisés pour
traiter le psoriasis ;
-
des médicaments ayant une action sur le système immunitaire, y compris d'
autres
médicaments utilisés pour traiter la SEP, tels que le fingolimod, le natalizumab, le
tériflunomide, l'alemtuzumab, l'ocrelizumab ou la cladribine ou certains autres traitements
anticancéreux fréquemment utilisés ( rituximab ou mitoxantrone).
-
des médicaments ayant une action sur les reins, y compris certains antibiotiques (utilisés
pour traiter les infections), les
diurétiques,
certains antalgiques (comme l'ibuprofène et
d'autres anti-inflammatoires courants y compris des médicaments achetés sans ordonnance) et
des médicaments contenant du
lithium.
-
la prise de Diméthyl fumarate Polpharma avec certains groupes de vaccins (vaccins vivants) peut
provoquer une infection et doit donc être évitée. Votre médecin vous indiquera si d'autres types
de vaccins (vaccins non vivants) doivent être prescrits.
33
ema-combined-h-5955-fr

Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
Grossesse
Ne prenez pas Diméthyl fumarate Polpharma si vous êtes enceinte, sauf si vous en avez discuté avec
votre médecin
.
Allaitement
On ne sait pas si les substances actives de Diméthyl fumarate Polpharma passent dans le lait maternel.
Ne prenez pas Diméthyl fumarate Polpharma si vous allaitez. Votre médecin vous aidera à décider soit
d'arrêter d'allaiter soit d'arrêter le traitement par Diméthyl fumarate Polpharma, en mettant en balance
les bénéfices de l'allaitement et les bénéfices de votre traitement.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
On ne connaît pas l'effet de Diméthyl fumarate Polpharma sur l'aptitude à conduire ou à utiliser des
machines. Diméthyl fumarate Polpharma ne devrait pas avoir d'effet sur votre aptitude à conduire des
véhicules et à utiliser des machines.
Diméthyl fumarate Polpharma contient du sodium.
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par gélule, c.-à-d. q qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre Diméthyl fumarate Polpharma

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin en cas de doute.
Dose initiale
120 mg deux fois par jour.
Prenez cette dose initiale pendant les 7 premiers jours, puis passez à la dose habituelle.
Dose habituelle
240 mg deux fois par jour.

Diméthyl fumarate Polpharma est pris par voie orale.
Avalez chaque gélule entière, avec un peu d'eau. N'ouvrez pas, n'écrasez pas, ne dissolvez pas, ne
sucez pas ou ne mâchez pas la gélule car ceci risque d'augmenter certains effets indésirables.
Prenez Diméthyl fumarate Polpharma au moment des repas ­ cela peut aider à réduire les effets
indésirables très fréquents (mentionnés à la rubrique 4).
34
ema-combined-h-5955-fr

Si vous oubliez de prendre une dose ou sautez une dose,
ne prenez pas de dose double pour
compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Vous pouvez prendre la dose oubliée si vous espacez d'au moins 4 heures les 2 doses. Sinon, prenez la
prochaine dose au moment prévu.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.

4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Effets indésirables graves
Diméthyl fumarate Polpharma peut diminuer le nombre de lymphocytes (un type de globule blanc). Le
fait d'avoir un faible nombre de globules blancs peut augmenter votre risque d'infection, y compris
vous exposer au risque d'une infection rare du cerveau appelée leucoencéphalopathie multifocale
progressive (LEMP). La LEMP peut entraîner un handicap sévère ou le décès. La LEMP est apparue
après 1 à 5 ans de traitement. Votre médecin doit donc continuer à surveiller vos globules blancs tout
au long de votre traitement, et vous devez rester attentif à tout symptôme potentiel de LEMP comme
décrit ci-dessous. Le risque de LEMP peut être plus élevé si vous avez déjà pris un médicament
altérant le fonctionnement de votre système immunitaire.
Les symptômes de la LEMP peuvent être similaires à une poussée de SEP. Ils peuvent inclure
l'apparition ou l'aggravation d'un affaiblissement d'un côté du corps ; de la maladresse, des troubles
visuels, des troubles de la pensée ou de la mémoire ; une confusion ou des changements dans la
personnalité, ou des difficultés d'élocution et de communication pendant quelques jours ou plus. Par
conséquent, si vous pensez que votre SEP s'aggrave ou si vous remarquez de nouveaux symptômes
pendant votre traitement par fumarate de diméthyle, il est très important que vous en parliez à votre
médecin dès que possible. Parlez-en également à votre partenaire ou aux personnes qui s'occupent de
vous et informez-les de votre traitement. Il se peut que des symptômes apparaissent et que vous ne
vous en rendiez pas compte par vous-même.
Appelez immédiatement votre médecin si vous présentez l'un quelconque de ces symptômes.
Réactions allergiques sévères
La fréquence des réactions allergiques sévères ne peut pas être estimée à partir des données
disponibles (fréquence indéterminée).
L'apparition de rougeurs sur le visage ou le corps (bouffées congestives) est un effet indésirable très
fréquent). Toutefois, si les bouffées congestives sont accompagnées d'une éruption cutanée rouge ou
d'urticaire
et que vous présentez l'un des symptômes suivants :
-
gonflement du visage, des lèvres, de la bouche ou de la langue (angioedème),
-
respiration sifflante, difficulté à respirer ou essoufflement (dyspnée, hypoxie),
-
sensations vertigineuses ou perte de conscience (hypotension), cela peut alors représenter une
35
ema-combined-h-5955-fr

Arrêtez immédiatement de prendre Diméthyl fumarate Polpharma et appelez immédiatement
un médecin.
Effets indésirables très fréquents
Ceux-ci peuvent affecter plus d'1 personne sur 10 :
-
rougeurs sur le visage ou le corps, chaleurs, sensations de brûlures ou de démangeaisons
(bouffées congestives)
-
selles molles (diarrhée)
-
envie de vomir (nausée)
-
douleurs ou crampes au niveau de l'estomac.
Le fait de prendre votre médicament au moment des repas peut aider à réduire les effets
indésirables mentionnés ci-dessus.
Les substances nommées cétones, naturellement produites dans le corps, apparaissent fréquemment
dans les analyses d'urine pendant la prise de Diméthyl fumarate Polpharma.
Discutez avec votre médecin de la façon de prendre en charge ces effets indésirables. Votre médecin
réduira peut-être la dose. Ne réduisez votre dose que si votre médecin vous l'a prescrit.
Effets indésirables fréquents
Ceux-ci peuvent affecter 1 personne sur 10 au maximum :
-
inflammation de la paroi intestinale (gastroentérite)
-
nausées (vomissements)
-
indigestion (dyspepsie)
-
inflammation de la paroi de l'estomac (gastrite)
-
troubles gastro-intestinaux
-
sensation de brûlures
-
bouffées de chaleur, sensation de chaleur
-
démangeaisons cutanées (prurit)
-
éruption cutanée
-
taches cutanées roses ou rouges (érythème)
-
perte de cheveux (alopécie).
Effets indésirables qui peuvent être détectés dans les analyses de sang ou d'urine
-
faible nombre de globules blancs (lymphopénie, leucopénie) dans le sang. Un nombre réduit de
globules blancs peut signifier que votre corps est moins apte à lutter contre une infection. Si
vous avez une infection grave (pneumonie par exemple), consultez immédiatement votre
médecin.
-
protéines (albumine) dans l'urine ;
-
augmentation du taux d'enzymes hépatiques (ALAT, ASAT) dans le sang.

Effets indésirables peu fréquents
Ceux-ci peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100 :
-
réactions allergiques (hypersensibilité)
-
réduction des plaquettes sanguines.

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
-
inflammation du foie et augmentation des taux d'enzymes hépatiques (ALAT ou ASAT en
association avec la bilirubine).
36
ema-combined-h-5955-fr
zona avec symptômes tels que vésicules, brûlures, démangeaisons ou douleurs au niveau de la
peau, généralement sur un côté du haut du corps ou du visage, et d'autres symptômes, tels que
fièvre et faiblesse dès les premiers stades de l'infection, suivis d'engourdissements, de
démangeaisons ou de plaques rouges s'accompagnant d'une douleur intense
-
écoulement nasal (rhinorrhée)

Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver
Diméthyl fumarate Polpharma

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
À conserver à une température ne dépassant pas 30 ºC.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte après « EXP ». La date
de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.

6.
Contenu de l'emballage et autres informations

Ce que contient Diméthyl fumarate Polpharma

La substance active est le diméthyl fumarate.
Diméthyl fumarate Polpharma 120 mg : chaque gélule contient 120 mg de diméthyl fumarate
Diméthyl fumarate Polpharma 240 mg : chaque gélule contient 240 mg de diméthyl fumarate.
Les autres composants sont :
Contenu de la gélule : croscarmellose sodique, silice colloïdale anhydre, stéaryl fumarate de sodium,
copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle (1:1), copolymère d'acide
méthacrylique et d'acrylate d'éthyl (1:1), dispersion à 30 %, talc, citrate de triéthyle, polysorbate 80,
monostéarate de glycérol 40-55 ;
Gélule : gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), bleu brillant FCF (E133) ;
encre de la gélule : gomme laque, oxyde de fer noir (E172), propylène glycol (E1520), hydroxyde
d'ammonium 28%.

Comment se présente Diméthyl fumarate Polpharma et contenu de l'emballage extérieur
Diméthyl fumarate Polpharma à 120 mg : gélules en gélatine, longueur : 19 mm, au corps blanc et au
coiffe vert clair, avec surimpression sur le corps, « 120 mg » et elles sont disponibles en
conditionnement de 14 ou 56 gélules.
Diméthyl fumarate Polpharma à 240 mg : gélules en gélatine, longueur : 23 mm, vert clair, avec
surimpression sur le corps, « 240 mg » et elles sont disponibles en conditionnement de 56 ou 168
gélules.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
37
ema-combined-h-5955-fr
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Zaklady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A.
ul. Pelpliska 19, 83-200 Starogard Gdaski
Pologne
tel. +48 22 364 61 01
Fabricant
Zaklady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A.
ul. Pelpliska 19, 83-200 Starogard Gdaski
Pologne
Zaklady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A.
Oddzial Produkcyjny w Nowej Dbie
ul. Metalowca 2, 39-460 Nowa Dba
Pologne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
FI
Sandoz A/S
Edvard Thomsens Vej 14
DK-2300 Kööpenhamina S
Tanska
Puh: +358 010 6133 400
Info.suomi@sandoz.com

FR
Sandoz SAS
49 avenue Georges Pompidou
F-92300 Levallois-Perret
Tél. : + 33 1 49 64 48 00

NL
Sandoz B.V.
Veluwezoom 22
NL-1327 AH Almere
Tel: +31 36 5241600
info.sandoz-nl@sandoz.com
SE
Sandoz A/S
Edvard Thomsens Vej 14
DK-2300 Köpenhamn S
Danmark
Tlf: + 45 6395 1000
Info.sverige@sandoz.com
HR
Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku
Jadran ­ Galenski laboratorij d.d.
Svilno 20
51000 Rijeka Hrvatska
Tel: + 385 51 546 399

SI
38
ema-combined-h-5955-fr
Litostrojska cesta 46A
1000 Ljubljana
BG
,,. . ­ '
. 85 ,,', , . , . 3, 3
1734 ,
: +359 (2) 440 0843

CZ, SK
Zaklady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A., organizacní slozka
Kvtnového vítzství 332/31
149 00 Praha ­ Chodov
Tel: +420 272 656 940

LV, LT, EE
POLPHARMA S.A. atstovyb
E. Ozeskiens g. 18A
LT-44254 Kaunas
Tel. +370 37 325131

CY, EL
Zaklady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A.
:
+ 48 22 364 61 01

AT, BE, DK, DE, ES, IE, IS, IT, HU, LU, MT, NO, PL, PT, RO, UK (NI)
Zaklady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A.
Polen/Pologne/Polonia/Pholainn/Pólland/Lengyelország/Polonja/Polônia/Poland
Tél/Tel/Tlf/Sími/Tel.
+ 48 22 364 61 01

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
39
ema-combined-h-5955-fr