Daurismo 100 mg

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Daurismo 25 mg, comprimés pelliculés
Daurismo 100 mg, comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Daurismo 25 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient du maléate de glasdégib, équivalant à 25 mg de glasdégib.
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé pelliculé contient 1,3 mg de lactose monohydraté.
Daurismo 100 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient du maléate de glasdégib, équivalant à 100 mg de glasdégib.
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé pelliculé contient 5,0 mg de lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Daurismo 25 mg, comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé jaune, rond, de 7 mm, portant la mention « Pfizer » gravée sur une face et la
mention « GLS 25 » gravée sur l'autre face.
Daurismo 100 mg, comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé orange pâle, rond, de 11 mm, portant la mention « Pfizer » gravée sur une face et
la mention « GLS 100 » gravée sur l'autre face.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Daurismo est indiqué, en association avec la cytarabine à faible dose, dans le traitement de la leucémie
aiguë myéloïde (LAM) nouvellement diagnostiquée de novo ou secondaire chez les patients adultes
non éligibles à une chimiothérapie d'induction standard.
4.2
Posologie et mode d'administration
Daurismo ne doit être prescrit que par ou sous la supervision d'un médecin expérimenté dans
l'utilisation de médicaments anticancéreux.
La dose recommandée est de 100 mg de glasdégib une fois par jour, en association avec la cytarabine à
faible dose (voir rubrique 5.1). Le glasdégib doit être poursuivi tant qu'un bénéfice clinique est
observé chez le patient.
Doses de glasdégib prises en retard ou oubliées
En cas de vomissement après la prise d'une dose, aucune dose de substitution ne doit être administrée ;
les patients doivent attendre jusqu'à la prochaine dose planifiée. Si une dose est oubliée ou n'est pas
prise à l'heure habituelle, elle doit être prise dès que le patient s'en aperçoit, sauf si plus de 10 heures
se sont écoulées depuis l'heure prévue de la prise, auquel cas le patient ne doit pas prendre la dose
oubliée. Les patients ne doivent pas prendre 2 doses en même temps pour compenser une dose oubliée.
Modifications posologiques
Des modifications posologiques peuvent être nécessaires en fonction de la sécurité et de la tolérance
individuelles. Si une réduction posologique est nécessaire, la dose de glasdégib doit être réduite à
50 mg pris par voie orale une fois par jour.
Des recommandations en matière de modifications posologiques et de prise en charge d'effets
indésirables spécifiques sont fournies dans les tableaux 1, 2, 3 et 4.
Aucun ajustement de la dose initiale n'est requis en fonction de l'âge, de l'origine ethnique, du sexe ou
du poids corporel du patient (voir rubrique 5.2).
Évaluation et surveillance des anomalies biologiques et du QT
La numération de la formule sanguine, les électrolytes, les fonctions rénale et hépatique doivent être
évalués avant l'instauration du traitement par Daurismo et au moins une fois par semaine au cours du
premier mois. Les électrolytes et la fonction rénale doivent être surveillés une fois par mois pendant
toute la durée du traitement. Les taux sériques de créatine kinase (CK) doivent être mesurés avant
d'instaurer le traitement par Daurismo et par la suite si cliniquement indiqué (par ex., si des signes et
des symptômes musculaires sont rapportés). Les électrocardiogramme (ECG) doivent être surveillés
avant l'instauration du traitement par Daurismo, puis environ une semaine après l'instauration du
traitement, puis une fois par mois pendant les deux mois suivants afin d'évaluer l'allongement de
l'intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc). L'ECG doit être répété s'il est anormal.
Certains patients peuvent nécessiter une surveillance ECG plus fréquente et continue (voir
rubrique 4.4). Les anomalies doivent être prises en charge rapidement.
Tableau 1. Modification posologique et prise en charge des effets indésirables -- Allongement de
l'intervalle QT
(allongement de l'intervalle QT corrigé sur au moins 2 électrocardiogrammes (ECG) distincts)
Effet indésirable : allongement
Recommandations de modification posologique et de prise en
de QT sur ECG
charge
Intervalle QT corrigé
Évaluer les taux d'électrolytes et les restaurer si cliniquement
480 ms à 500 ms
indiqué
Revoir et ajuster les médicaments concomitants ayant des effets
connus d'allongement de QT (voir rubrique 4.5).
Surveiller les ECG au moins une fois par semaine pendant
2 semaines après la résolution de l'allongement de QT à une
valeur inférieure ou égale à 480 ms.
Intervalle QT corrigé supérieur à Évaluer les taux d'électrolytes et les restaurer si cliniquement
500 ms
indiqué.
Revoir et ajuster les médicaments concomitants ayant des effets
connus d'allongement de QT (voir rubrique 4.5).
Recommandations de modification posologique et de prise en
de QT sur ECG
charge
Interrompre Daurismo.
Reprendre Daurismo à une dose réduite de 50 mg une fois par jour
lorsque l'intervalle QT corrigé revient à moins de 30 ms de la
valeur initiale ou à une valeur inférieure ou égale à 480 ms.
Surveiller les ECG au moins une fois par semaine pendant
2 semaines après la résolution de l'allongement de QT.
Envisager de ré-augmenter la dose de Daurismo à 100 mg par jour
si une autre cause de l'allongement de QT peut être identifiée.
Allongement de l'intervalle QT
Arrêter définitivement Daurismo.
corrigé et arythmie menaçant le
pronostic vital
Tableau 2. Modification posologique et prise en charge des élévations de la CK et des
événements indésirables musculaires associés
Effet indésirable : sévérité de
Recommandations de modification posologique et de prise en
l'élévation de la CK
charge
Grade 1
Poursuivre Daurismo à la même dose et surveiller les taux de CK
[élévation de la CK > LSN ­
chaque semaine jusqu'au retour à la valeur initiale, puis chaque
2,5 x LSN]
mois. Surveiller l'évolution des symptômes musculaires jusqu'au
retour à leur état initial.
Vérifier régulièrement la fonction rénale (créatinine sérique) et
s'assurer que le patient est suffisamment hydraté.
Grade 2
sans insuffisance rénale Interrompre Daurismo et surveiller les taux de CK chaque semaine
(Cr sérique LSN)
jusqu'au retour à la valeur initiale.
[élévation de la CK > 2,5 x LSN
­ 5 x LSN]
Surveiller l'évolution des symptômes musculaires jusqu'au retour
à leur état initial. Après normalisation, reprendre Daurismo à la
même dose et puis mesurer la CK tous les mois.
Vérifier régulièrement la fonction rénale (créatinine sérique) et
s'assurer que le patient est suffisamment hydraté.
Si les symptômes réapparaissent, interrompre Daurismo au retour à
leur état initial. Réintroduire Daurismo à 50 mg par jour et suivre
les mêmes recommandations de surveillance. Si les symptômes
persistent, envisager d'interrompre Daurismo.
Grade 3 ou 4
sans insuffisance
Interrompre Daurismo et surveiller les taux de CK chaque semaine
rénale
jusqu'au retour à la valeur initiale. Surveiller les changements des
(Cr sérique LSN)
symptômes musculaires jusqu'au retour à leur état initial
[Grade 3 (élévation de la CK
> 5 x LSN ­ 10 x LSN)]
Vérifier régulièrement la fonction rénale (créatinine sérique) et
[Grade 4 (élévation de la CK
s'assurer que le patient est suffisamment hydraté.
> 10 x LSN)]
Si la fonction rénale
n'est pas altérée et que la CK revient à la
valeur initiale, envisager de reprendre Daurismo à 50 mg par jour.
Les taux de CK doivent être mesurés chaque semaine pendant
2 mois après la ré administration de Daurismo , puis tous les mois.
Recommandations de modification posologique et de prise en
l'élévation de la CK
charge
Grade 2, 3 ou 4
avec
Si la fonction rénale
est altérée, interrompre Daurismo et vérifier
insuffisance rénale
que le patient est correctement hydraté et évaluer les autres causes
(Cr sérique > LSN selon les
secondaires de l'insuffisance rénale.
critères CTCAE 4.0)
Surveiller les taux de CK et de créatinine sérique chaque semaine
jusqu'à ce qu'ils reviennent aux valeurs initiales.
Surveiller les changements des symptômes musculaires jusqu'au
retour à leur état initial.
Si les taux de CK et de créatinine sérique reviennent aux valeurs
initiales, envisager de reprendre Daurismo à 50 mg par jour et
mesurer les taux de CK chaque semaine pendant 2 mois puis tous
les mois ; sinon, arrêter le traitement définitivement.
Abréviations : CK = créatine kinase ; Cr = créatinine ; LSN = limite supérieure de la normale ;
CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (Critères terminologiques communs pour les
événements indésirables).
Tableau 3. Modification posologique et prise en charge des effets indésirables -- Toxicité
hématologique
Effet indésirable : toxicité
Recommandations de modification posologique et de prise en
hématologique
charge
Plaquettes inférieures à
Arrêter définitivement Daurismo et la cytarabine à faible dose.
10 x 109/l pendant plus de
42 jours en l'absence de maladie
Numération des neutrophiles
Arrêter définitivement Daurismo et la cytarabine à faible dose.
inférieure à 0,5 x 109/l pendant
plus de 42 jours en l'absence de
maladie
Tableau 4. Modification posologique et prise en charge des effets indésirables -- Toxicité non
hématologique
Effet indésirable : toxicité non
Recommandations de modification posologique et de prise en
hématologique
charge
Si l'effet indésirable est attribué à la cytarabine à faible dose et
non à Daurismo,le traitement par la cytarabine à faible dose peut
être modifiée tandis que la posologie de Daurismo doit être
poursuivie.
Grade 3*
Interrompre Daurismo et/ou la cytarabine à faible dose jusqu'à ce
que les symptômes s'améliorent pour atteindre le grade 1 ou
reviennent à l'état initial.
Reprendre Daurismo à la même dose, ou à une dose réduite de
50 mg.
Reprendre la cytarabine à faible dose à la même dose, ou à une
dose réduite de 15 mg ou 10 mg.
Si la toxicité réapparaît, interrompre Daurismo et/ou la cytarabine
à faible dose.
Grade 4*
Suspendre Daurismo jusqu'à ce que les symptômes s'améliorent
pour atteindre le grade 1 ou reviennent à l'état initial.
Après rétablissement, reprendre Daurismo à une dose de 50 mg ou
interrompre le traitement à la discrétion du prescripteur.
Modifications posologiques pour l'utilisation concomitante d'inducteurs modérés du CYP3A4
L'utilisation concomitante de Daurismo avec des inducteurs modérés du CYP3A4 doit être évitée. Si
l'utilisation concomitante d'inducteurs modérés du CYP3A4 ne peut être évitée, la dose de Daurismo
doit être augmentée selon la tolérance, tel qu'indiqué dans le tableau 5. Après l'interruption de
l'inducteur modéré du CYP3A4 pendant 7 jours, la dose de Daurismo prise avant l'instauration de
l'inducteur modéré du CYP3A4 doit être reprise (voir rubrique 4.5).
Tableau 5. Recommandations de modification posologique pour Daurismo avec utilisation
concomitante d'inducteurs modérés du CYP3A4
Dose actuelle
Dose ajustée
100 mg par voie orale une fois par jour
200 mg par voie orale une fois par jour
50 mg par voie orale une fois par jour
100 mg par voie orale une fois par jour
Populations particulières
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance
hépatique légère, modérée ou sévère (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale
légère, modérée ou sévère. Aucune donnée n'est disponible chez les patients nécessitant une
hémodialyse (voir rubrique 5.2).
Personnes âgées ( 65 ans)
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les personnes âgées (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Daurismo dans la population pédiatrique (< 18 ans) n'ont pas été établies.
Daurismo ne doit pas être utilisé dans la population pédiatrique car aucun bénéfice thérapeutique
significatif n'est attendu par rapport aux traitements existants pour les patients pédiatriques (voir
rubrique 5.1).
Mode d'administration
Daurismo doit être administré par voie orale. Il peut être pris avec ou sans nourriture.
Les patients doivent être encouragés à prendre leur dose approximativement à la même heure chaque
jour.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Toxicité embryo-foetale
D'après son mécanisme d'action et les résultats des études de toxicité sur le développement embryo-
foetal menées chez l'animal, Daurismo peut provoquer la mort embryo-foetale ou des malformations
congénitales graves s'il est administré à une femme enceinte. Les femmes enceintes doivent être
informées du risque potentiel pour le foetus (voir rubrique 4.6).
Daurismo ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant
pas de contraception. L'état de grossesse des patientes en âge de procréer doit être vérifié avant
d'instaurer le traitement par Daurismo. Les femmes en âge de procréer doivent être informées de
toujours utiliser une contraception efficace au cours du traitement par Daurismo et pendant au moins
30 jours après la dernière dose (voir rubrique 4.6).
Hommes
Le glasdégib peut être présent dans le sperme. Les patients de sexe masculin ayant des partenaires
féminines doivent être informés du risque potentiel d'exposition par le sperme et doivent toujours
utiliser une contraception efficace, y compris un préservatif (avec un spermicide, si disponible), même
après une vasectomie, au cours du traitement par Daurismo et pendant au moins 30 jours après la
dernière dose afin éviter l'exposition d'une partenaire enceinte ou d'une partenaire féminine en âge de
procréer (voir rubrique 4.6).
Si une patiente ou la partenaire d'un patient débute une grossesse ou soupçonne une grossesse pendant
le traitement par Daurismo ou dans les 30 jours suivant la dernière dose, elle doit en informer
immédiatement son professionnel de santé (voir rubrique 4.6).
Sur la base de résultats de sécurité non cliniques, le glasdégib est susceptible d'altérer la fonction
reproductive chez les hommes. Les hommes doivent demander conseil sur la préservation efficace de
la fertilité avant de débuter un traitement par Daurismo (voir rubrique 4.6).
Allongement de l'intervalle QT
Au cours d'une étude randomisée (Étude 1) portant sur des patients atteints de LAM et de SMD
(syndrome myélodysplasique) à haut risque traités par Daurismo associé à la cytarabine à faible dose
en comparaison avec la cytarabine à faible dose seule, un allongement de QT sur ECG de grade 3/4 a
été rapporté chez 3,5 % des patients traités par Daurismo avec cytarabine à faible dose comparé à
2,4% des patients traités par la cytarabine à faible dose seule.
Les électrolytes doivent être mesurés avant l'initiation du traitement par Daurismo, au moins une fois
par semaine au cours du premier mois, puis une fois par mois pendant toute la durée du traitement. Les
anomalies électrolytiques doivent être corrigées.
Les médicaments concomitants doivent être évalués. Pour les médicaments qui ont des effets connus
d'allongement de QT et/ou un fort potentiel d'inhibition du CYP3A4, des alternatives doivent être
envisagées.
Les ECG doivent être surveillés avant l'initiation du traitement par Daurismo, environ une semaine
après initiation de traitement, puis une fois par mois pendant les deux mois suivants afin d'évaluer
l'allongement de l'intervalle QTc. Chez les patients présentant un syndrome du QT long congénital,
une insuffisance cardiaque congestive, des anomalies électrolytiques ou ceux qui prennent des
médicaments ayant des effets connus d'allongement de QT, une surveillance ECG plus fréquente est
recommandée. L'ECG doit être répété s'il est anormal. Les anomalies doivent être prises en charge
rapidement, et des modifications posologiques doivent être envisagées (voir rubriques 4.2 et 4.5).
Dans l'Étude 1, des spasmes musculaires ont été observés chez 22,6 % des patients traités par
Daurismo avec cytarabine à faible dose, en comparaison avec 4,8% des patients traités par la
cytarabine à faible dose seule.
Tous les patients débutant un traitement par Daurismo doivent être informés du risque d'effets
indésirables musculaires. Ils doivent avoir pour instruction de signaler immédiatement toute douleur,
sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquées survenant pendant le traitement par Daurismo ou si les
symptômes persistent après l'arrêt du traitement.
Les taux sériques de CK doivent être obtenus avant d'instaurer le traitement par Daurismo et par la
suite, si cliniquement indiqué (par ex., si des signes et symptômes musculaires sont rapportés). Une
prise en charge de l'élévation de la CK de haut grade conformément aux standards de pratique
médicale en vigueur et en accord avec les recommandations thérapeutiques appropriées est
recommandée. Les recommandations de modification posologique et de prise en charge doivent être
suivies (voir rubrique 4.2).
Insuffisance rénale
Les patients présentant une insuffisance rénale préexistante ou des facteurs de risque de
dysfonctionnement rénal doivent faire l'objet d'une surveillance étroite. La fonction rénale doit être
évaluée avant l'instauration du traitement et au moins une fois par semaine pendant le premier mois de
traitement par Daurismo. Les électrolytes et la fonction rénale doivent être surveillés une fois par mois
pendant toute la durée du traitement (voir rubrique 4.2).
Excipients
Intolérance au lactose
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de
malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce
médicament.
Teneur en sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du glasdégib
In vitro, le CYP3A4 est responsable de la majorité de l'élimination du glasdégib et contribue à la
formation d'autres métabolites oxydatifs mineurs, le CYP2C8 et l'UGT1A9 jouant un rôle mineur
dans le métabolisme du glasdégib.
Substances susceptibles d'augmenter la concentration plasmatique du glasdégib
Inhibiteurs du CYP3A4
Le kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, à la dose de 400 mg une fois par jour pendant
7 jours, a augmenté l'aire sous la courbe moyenne (ASCinf) d'environ 2,4 fois et la concentration
plasmatique maximale (Cmax) de 40 % d'une dose orale unique de 200 mg de glasdégib chez des sujets
sains. La prudence est de mise lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du
CYP3A4 (par ex., bocéprévir, cobicistat, conivaptan, itraconazole, kétoconazole, posaconazole,
télaprévir, troléandomycine, voriconazole, ritonavir, pamplemousse ou jus de pamplemousse), car une
augmentation de la concentration plasmatique du glasdégib peut survenir. Si possible, un autre
médicament concomitant ayant un potentiel d'inhibition du CYP3A4 nul ou minime est recommandé
(voir rubrique 4.4).
Substances susceptibles de diminuer la concentration plasmatique du glasdégib
Inducteurs du CYP3A4
La rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, administrée à la dose de 600 mg une fois par jour
pendant 11 jours, a réduit l'ASCinf moyenne de 70 % et la Cmax de 35 % d'une dose unique de 100 mg
de glasdégib chez des sujets sains. L'utilisation concomitante avec des inducteurs puissants du
CYP3A4 (par ex. rifampicine, carbamazépine, enzalutamide, mitotane, phénytoïne et millepertuis) doit
être évitée, car elle est susceptible de diminuer les concentrations plasmatiques du glasdégib.
Des simulations utilisant une modélisation pharmacocinétique basée sur la physiologie ont suggéré
que la co-administration de l'éfavirenz (un inducteur modéré du CYP3A4) avec le glasdégib diminuait
l'ASCinf du glasdégib de 55 % et sa Cmax de 25 %. L'utilisation concomitante d'inducteurs modérés du
CYP3A4 (par ex. bosentan, éfavirenz, étravirine, modafinil, nafcilline) doit être évitée car ils peuvent
également réduire les concentrations plasmatiques du glasdégib (voir rubrique 4.4). Si l'utilisation
concomitante d'inducteurs modérés du CYP3A4 ne peut être évitée, la dose de Daurismo doit être
augmentée (voir rubrique 4.2).
Effet du glasdégib sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Interactions pharmacodynamiques
Médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT
Le glasdégib peut prolonger l'intervalle QT. Par conséquent, l'utilisation concomitante de glasdégib
avec d'autres médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT ou pour induire des torsades de
pointes doit être envisagée avec prudence (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Interactions pharmacocinétiques
Transporteurs de médicaments
Des études in vitro ont montré que le glasdégib, à des concentrations cliniquement pertinentes, peut
avoir le potentiel d'inhiber le transport médié par la P-glycoprotéine (P-gp, tractus gastro-
intestinal [GI]) et la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP, au niveau systémique et au
niveau du tractus GI). Par conséquent, les substrats de la P-gp (par ex. la digoxine) ou de la BCRP à
marge thérapeutique étroite doivent être utilisés avec prudence en association avec leglasdégib.
Études in vitro de l'inhibition des transporteurs
Des études in vitro ont indiqué que le glasdégib à des concentrations cliniquement pertinentes peut
avoir le potentiel d'inhiber (MATE)1 et MATE2K.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes
Si Daurismo est utilisé chez des femmes en âge de procréer, il doit leur être conseillé d'éviter de
débuter une grossesse. L'état de grossesse des patientes en âge de procréer doit être vérifié avant
d'instaurer le traitement. Si la patiente débute une grossesse pendant le traitement par Daurismo, elle
doit être informée du risque potentiel pour le foetus.
Compte-tenu de son mécanisme d'action et des résultats des études sur le développement embryo-
foetal menées chez l'animal, Daurismo peut causer des effets délétères sur le foetus s'il est administré à
une femme enceinte. Les femmes en âge de procréer qui reçoivent ce médicament doivent toujours
utiliser une contraception efficace au cours du traitement par Daurismo et pendant au moins 30 jours
après la dernière dose. Si une patiente débute une grossesse ou soupçonne une grossesse pendant le
Hommes
Le glasdégib peut être présent dans le sperme. Les patients de sexe masculin ne doivent pas donner
leur sperme pendant le traitement par Daurismo et pendant au moins 30 jours après la dernière dose.
Les patients de sexe masculin ayant des partenaires féminines doivent être informés du risque potentiel
d'exposition par le sperme et doivent toujours utiliser une contraception efficace, y compris un
préservatif (avec un spermicide, si disponible), même après une vasectomie, au cours du traitement par
Daurismo et pendant au moins 30 jours après la dernière dose pour éviter l'exposition d'une partenaire
enceinte ou d'une partenaire féminine en âge de procréer. Les patients de sexe masculin doivent
immédiatement informer leur professionnel de santé si leur partenaire féminine débute une grossesse
pendant le traitement par Daurismo ou pendant les 30 jours après la dernière dose (voir rubrique 4.4).
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Daurismo chez les femmes enceintes. Compte-tenu de
son mécanisme d'action et des résultats des études de toxicité sur le développement embryo-foetal
menées chez l'animal, le glasdégib peut causer des effets délétères sur le foetus s'il est administré à
une femme enceinte (voir rubrique 5.3). Daurismo ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et chez
les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception (voir rubrique 4.4).
Allaitement
Aucune étude n'a été menée chez l'être humain pour évaluer l'effet du glasdégib sur la production de
lait, sa présence dans le lait maternel, ou ses effets sur l'enfant allaité. On ne sait pas si le glasdégib et
ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. En raison de la survenue éventuelle d'effets
indésirables graves liés au glasdégib chez les enfants allaités, l'allaitement n'est pas recommandé
pendant le traitement par Daurismo et pendant au moins une semaine après la dernière dose (voir
rubrique 5.3).
Fertilité
Sur la base de résultats de sécurité non cliniques, le glasdégib est susceptible d'altérer la fonction
reproductive chez les hommes. Les hommes doivent demander conseil sur la préservation efficace de
la fertilité avant de débuter un traitement par Daurismo. Compte-tenu de son mécanisme d'action,
Daurismo peut nuire à la fertilité féminine (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Daurismo a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Toutefois, les patients présentant une fatigue ou d'autres symptômes (par ex. crampes musculaires,
douleurs, nausées) affectant la capacité à réagir normalement pendant la prise de Daurismo doivent
faire preuve de prudence lorsqu'ils conduisent des véhicules ou utilisent des machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité global de Daurismo repose sur les données d'études cliniques, dont l'Étude 1
conduite chez 84 patients atteints de LAM (N = 75) et de SMD à haut risque (N = 9). L'exposition
médiane à Daurismo dans l'ensemble des données a été de 75,5 jours.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ( 20%) chez les patients sous Daurismo ont
été l'anémie (45,2%), les hémorragies (45,2%), la neutropénie fébrile (35,7%), les nausées (35,7 %), la
perte d'appétit (33,3 %), la fatigue (30,9 %), les spasmes musculaires (30,9 %), la thrombopénie
(30,9%), la fièvre (29,7%), la diarrhée (28,5 %), la pneumonie (28,5%), la dysgueusie (26,1 %), les
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés entraînant des réductions de dose chez les
patients recevant Daurismo ont été les spasmes musculaires (4,7 %), la fatigue (3,5 %), la neutropénie
fébrile (3,5%), l'anémie (2,3%), la thrombopénie (2,3%) et l'allongement de QT à
l'électrocardiogramme (2,3 %). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés entraînant
l'arrêt définitif du traitement chez les patients recevant Daurismo ont été la pneumonie (5,9%), la
neutropénie fébrile (3,5%) et les nausées (2,3 %).
Liste des effets indésirables sous forme de tableau
Le tableau 6 présente les effets indésirables rapportés avec Daurismo. Les effets indésirables sont
présentés par classes de systèmes d'organes et par catégories de fréquence. Les catégories de
fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent ( 1/10) et fréquent ( 1/100,
< 1/10). Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables de tous grades sont présentés
suivant un ordre décroissant de fréquence.
Tableau 6 : Effets indésirables rapportés au cours d'études cliniques (N=84)
Tous grades
Classe de systèmes
Terme préférentiel
d'organes
Fréquence
Tous grades
Grade 3
(%)
(%)
Infections et
Pneumonie
Très fréquent
28,5
23,8
infestations
Septicémie
Fréquent
5,9
5,9
Infection des voies
Fréquent
5,9
1,1
urinaires
Affections
Anémie
Très fréquent
45,2
41,6
hématologiques et
Neutropénie fébrile
Très fréquent
35,7
35,7
du système
Thrombopénie
Très fréquent
30,9
30,9
lymphatique
Neutropénie
Très fréquent
15,4
11,9
Troubles du
Perte d'appétit
Très fréquent
33,3
3,5
métabolisme et de la
nutrition
Affections du
Dysgueusiea
Très fréquent
26,1
0,0
système nerveux
Affections
Allongement de QT
Fréquent
8,3
3,5
cardiaques
à
l'électrocardiogramme
b
Fibrillation auriculaire
Fréquent
7,1
2,3
Affections
Hémorragiesc
Très fréquent
45,2
11,9
vasculaires
Affections
Dyspnée
Très fréquent
25,0
7,1
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Affections gastro-
Nausées
Très fréquent
35,7
2,3
intestinales
Diarrhée
Très fréquent
28,5
4,7
Constipation
Très fréquent
25,0
1,1
Douleurs
Très fréquent
25,0
0,0
abdominalesd
21,4
2,3
Vomissements
Très fréquent
Stomatite
Fréquent
4,7
0,0
Affections de la
Rashe
Très fréquent
25,0
2,3
peau et des tissus
Alopécie
Très fréquent
10,7
0,0
sous-cutanés
Classe de systèmes
Terme préférentiel
d'organes
Fréquence
Tous grades
Grade 3
(%)
(%)
Affections musculo-
Spasmes musculairesf
Très fréquent
30,9
5,9
squelettiques et
Arthralgies
Très fréquent
11,9
0,0
systémiques
Troubles généraux
Fatigue
Très fréquent
30,9
14,2
et anomalies au site
Perte de poids
Très fréquent
20,2
2,3
d'administration
Fièvre
OEdèmes périphériques
Très fréquent
29,7
2,3
Très fréquent
26,1
0,0
Investigations
Diminution du
Très fréquent
16,6
16,6
nombre de plaquettes
Diminution du
nombre de globules
Très fréquent
15,4
13,0
blancs
Diminution du
Très fréquent
13,0
13,0
nombre de
neutrophiles
a. Dysgueusie inclut les termes préférentiels suivants : dysgueusie, agueusie.
b. Allongement de QT à l'électrocardiogramme inclut les termes préférentiels suivants : allongement de QT à
l'électrocardiogramme, tachycardie ventriculaire.
c. Hémorragies inclut les termes préférentiels suivants : pétéchies, épistaxis, contusion, hématome, hémorragie
intracrânienne, purpura, hémorragie rectale, hémorragie anale, ecchymose, hémorragie gastro-intestinale,
saignement gingival, hématurie, hémorragie, hémorragie buccale, hémorragie cérébrale, hémorragie
conjonctivale, contusion de l'oeil, hémorragie de l'oeil, hémorragie gastrique, hématémèse, hémoptysie,
hémorragie hémorroïdale, hématome au site d'implantation, contusion au site d'injection, hématome
rétropéritonéal, hémorragie sous-arachnoïde, purpura thrombotique thrombopénique, hémorragie trachéale,
hémorragie urétrale
d. Douleurs abdominales inclut les termes préférentiels suivants : douleurs abdominales, douleurs abdominales
hautes, douleurs abdominales basses.
e. Rash inclut les termes préférentiels suivants : érythème, prurit, rash, rash maculaire, rash maculopapuleux, rash
prurigineux.
f. Spasmes musculaires inclut les termes préférentiels suivants : contractions musculaires involontaires, spasmes
musculaires, tension musculaire, douleurs musculo-squelettiques, myalgie.
Description des effets indésirables sélectionnés
Spasmes musculaires
Dans l'Étude 1, des spasmes musculaires (tous grades) ont été rapportés chez 22,6 % des patients du
groupe Daurismo avec cytarabine à faible dose, en comparaison avec 4,8 % des patients du groupe
cytarabine à faible dose seule. Des spasmes musculaires de grades 3 et 4 ont été rapportés chez 4,7 %
des patients du groupe Daurismo avec cytarabine à faible dose, en comparaison avec aucun des
patients du groupe cytarabine à faible dose seule.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Il n'existe pas d'antidote spécifique pour Daurismo. La prise en charge du surdosage par Daurismo
doit comprendre un traitement symptomatique et un suivi ECG.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, autres agents antinéoplasiques, Code ATC :
L01XJ03
Mécanisme d'action
Le glasdégib est un inhibiteur de la voie de transduction du signal Hedgehog (Hh) qui se lie à
Smoothened (SMO), une protéine transmembranaire, ce qui entraîne une diminution de l'activité du
facteur de transcription de l'oncogène associé au gliome (GLI) et de la signalisation de la voie en aval.
La signalisation de la voie Hh est nécessaire pour maintenir une population de cellules souches
leucémiques (CSL). Ainsi, la liaison de glasdégib à SMO et son inhibition réduisent les taux de GLI1
dans les cellules LAM et le potentiel d'initiation leucémique des cellules de la LAM. La signalisation
de la voie Hh est également impliquée dans la résistance à la chimiothérapie et aux traitements ciblés.
Dans un modèle préclinique de LAM, le glasdégib associé à la cytarabine à faible dose a inhibé de
façon plus importante l'augmentation de la taille des tumeurs par rapport au glasdégib ou à la
cytarabine à faible dose seule. Cependant, le mécanisme d'action de l'association n'est pas
entièrement compris.
Électrophysiologie cardiaque
Un allongement de l'intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) a été observé chez des
patients traités par Daurismo à une dose suprathérapeutique > 270 mg. L'effet de l'administration de
glasdégib sur l'intervalle QT corrigé a été évalué au cours d'une étude randomisée, à dose unique, en
double aveugle, en cross-over à 4 bras, contrôlée contre placebo et contre moxifloxacine en ouvert,
chez 36 sujets sains. Aux concentrations plasmatiques thérapeutiques (obtenues avec une dose unique
de 150 mg), la modification la plus importante de l'intervalle QT corrigé, ajustée en fonction du
placebo et des valeurs à l'inclusion, a été de 8,03 ms (IC à 90 % : 5,85 ; 10,22 ms). À environ deux
fois la concentration thérapeutique (suprathérapeutique, obtenue avec une dose unique de 300 mg), la
modification de QTc a été de 13,43 ms (IC à 95 % : 11,25 ; 15,61 ms). La moxifloxacine (400 mg),
utilisée comme témoin positif, a entrainé une modification moyenne de QTc de 13,87 ms par rapport à
l'inclusion. Aucun sujet n'a atteint le critère catégorique d'intervalle QT corrigé absolu 480 ms ou
d'augmentation par rapport à l'inclusion de l'intervalle QT corrigé 30 ms après avoir reçu un
traitement, quel qu'il soit. Aucune des anomalies à l'ECG n'a été considérée comme cliniquement
significative ou signalée comme événement indésirable par l'investigateur (voir rubrique 4.4).
En outre, des ECG en série et en triple ont été enregistrés après administration unique et répétée pour
évaluer l'effet de glasdégib en monothérapie sur l'intervalle QT corrigé chez 70 patients atteints d'un
cancer avancé (de 5 mg à 640 mg une fois par jour). D'après l'analyse exposition-réponse, la
modification moyenne estimée de QTc par rapport à l'inclusion a été de 5,30 ms (IC à 95 % : 4,40 ;
6,24 ms) à la Cmax moyenne observée à l'état d'équilibre après l'administration de la dose
recommandée de 100 mg de glasdégib une fois par jour.
Efficacité et sécurité cliniques
Daurismo en association avec la cytarabine à faible dose a été étudié dans une étude de phase 2
multicentrique, randomisée et en ouvert (Étude 1) sur un total de 132 patients, dont 116 patients
atteints de LAM de novo ou secondaire non traitée antérieurement et non éligibles à une
chimiothérapie intensive à cause d'au moins un des critères suivants : a) âge > 75 ans, b) cardiopathie
sévère, c) indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 2 à l'inclusion, ou
Les caractéristiques démographiques et de la maladie à l'inclusion sont présentées dans le tableau 7.
Les deux bras de traitement étaient généralement équilibrés en termes de caractéristiques
démographiques et de la maladie à l'inclusion. Dans les deux bras, 40 % des patients atteints de LAM
présentaient un risque cytogénétique défavorable et 60 % un risque cytogénétique
favorable/intermédiaire.
L'efficacité a été établie par une amélioration de la survie globale (SG définie à partir de la date de
randomisation jusqu'au décès, toutes causes confondues) dans le groupe Daurismo avec cytarabine à
faible dose, par rapport au groupe cytarabine à faible dose seule. Après un suivi médian d'environ
20 mois avec 81 % de décès observés, le bras Daurismo avec cytarabine à faible dose était supérieur
au groupe cytarabine à faible dose seule chez les patients atteints de LAM (figure 1). Les résultats
d'efficacité sont présentés dans le tableau 8.
Tableau 7. Caractéristiques démographiques et de la maladie à l'inclusion chez les patients
atteints de LAM
Caractéristiques démographiques et de la
Daurismo avec
Cytarabine à faible dose
maladie
cytarabine à faible
seule
dose
(N = 38)
(N = 78)
Caractéristiques démographiques
Âge
Médiane (min, max) (ans)
77 (64 ; 92)
76 (58 ; 83)
75 ans, N (%)
48 (62)
23 (61)
Sexe, N (%)
Homme
59 (76)
23 (61)
Femme
19 (24)
15 (39)
Origine ethnique, N (%)
Blanc
75 (96)
38 (100)
Noir ou afro-américain
1 (1)
0 (0)
Asiatique
2 (3)
0 (0)
Caractéristiques de la maladie
Historique de la maladie, N (%)
LAM de novo
38 (49)
18 (47)
LAM secondaire
40 (51)
20 (53)
Utilisation préalable d'un agent
11 (14)
6 (16)
hypométhylant (décitabine ou azacitidine),
N (%)
Indice de performance ECOGa, N (%)
0 à 1
36 (46)
20 (53)
2
41 (53)
18 (47)
Profil de risque cytogénétique, N (%)
favorable/intermédiaire
49 (63)
21 (55)
défavorable
29 (37)
17 (45)
Cardiopathie sévère à l'inclusion, N (%)
52 (67)
20 (53)
Créatinine sérique à l'inclusion > 1,3 mg/dl,
15 (19)
5 (13)
N (%)
Abréviations : LAM = leucémie aiguë myéloïde ; Indice de performance ECOG = indice de performance de
l'Eastern Cooperative Oncology Group ; N = nombre de patients.
a L'indice de performance ECOG à l'inclusion n'a pas été rapporté pour un patient du groupe Daurismo avec
cytarabine à faible dose.
Daurismo avec
Cytarabine à faible dose
l'étude
cytarabine à faible
seule
dose
SG dans la population LAM de l'étude
N = 78
N = 38
Survie médiane, mois (IC à 95 %)
8,3 (4,7 ; 12,2)
4,3 (1,9 ; 5,7)
Rapport de risque (IC à 95 %)a
0,463 (0,299 ; 0,717)
Valeur de pb
0,0002
SG dans la population LAM de novo de
N = 38
N = 18
l'étude
Survie médiane, mois (IC à 95 %)
6,6 (3,7 ; 12,4)
4,3 (1,3 ; 10,7)
Rapport de risque (IC à 95 %)a
0,670 (0,362 ; 1,239)
Valeur de pb
0,0991
SG dans la population LAM secondaire
N = 40
N = 20
de l'étude
Survie médiane, mois (IC à 95 %)
9,1 (4,4 ; 16,5)
4,1 (1,5 ; 6,4)
Rapport de risque (IC à 95 %)a
0,287 (0,151 ; 0,548)
Valeur de pb
< 0,0001
Groupe de risque cytogénétique
N = 49
N = 21
favorable/intermédiaire
Survie médiane, mois (IC à 95 %)
11,1 (7,1 ; 14,9)
4,4 (1,8 ; 8,7)
Rapport de risque (IC à 95 %)a
0,417 (0,233 ; 0,744)
Valeur de pb
0,0011
Groupe de risque cytogénétique
N = 29
N = 17
défavorable
Survie médiane, mois (IC à 95 %)
4,4 (3,4 ; 9,1)
3,1 (1,1 ; 6,4)
Rapport de risque (IC à 95 %)a
0,528 (0,273 ; 1,022)
Valeur de pb
0,0269
Abréviations : LAM = leucémie aiguë myéloïde ; IC = intervalle de confiance ; N = nombre de patients ;
SG = survie globale.
a. Rapport de risque (Daurismo avec cytarabine à faible dose/cytarabine à faible dose seule) basé sur le modèle
de Cox à risques proportionnels stratifié par strate de pronostic.
b. Valeur de p unilatérale d'un test du log-rank stratifié basé sur le risque cytogénétique.
Abréviations : IC = intervalle de confiance ; CFD = cytarabine à faible dose ; SG = survie globale.
L'amélioration de la SG a été retrouvée dans les différents sous-groupes prédéfinis en fonction du
risque cytogénétique.
En fonction de la réponse rapportée par l'investigateur, un taux de réponse complète (RC) (défini
comme une numération absolue des neutrophiles 1 000/l, une numération plaquettaire
100 000/l, un taux de blastes médullaires < 5 %, indépendamment de la transfusion, et aucune
maladie extra-médullaire) numériquement plus élevé a été obtenu chez les patients atteints de LAM
dans le groupe Daurismo avec la cytarabine à faible dose (17,9 % [IC à 95 % : 9,4 % ; 26,5 %]) en
comparaison avec la cytarabine à faible dose seule (2,6 % [IC à 95 % : 0,0 % ; 7,7 %]).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec Daurismo dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique
dans le traitement de la LAM (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Après une dose unique de 100 mg de glasdégib, la concentration plasmatique maximale est rapidement
atteinte avec un Tmax médian de 2 heures. Après administration répétée de 100 mg une fois par jour
jusqu'à l'état d'équilibre, le Tmax médian de glasdégib était compris entre 1,3 heure à 1,8 heure.
Effet de l'alimentation
Après administration orale de comprimés de glasdégib, la biodisponibilité absolue moyenne est de
77,1 % par rapport à l'administration intraveineuse. L'administration de glasdégib avec un repas riche
en graisses et en calories a entraîné une exposition inférieure (ASCinf) de 16 % par rapport au jeûne
nocturne. L'impact de la nourriture sur la pharmacocinétique du glasdégib n'est pas considéré comme
cliniquement pertinent. Le glasdégib peut être administré avec ou sans nourriture.
Distribution
In vitro le glasdégib est lié à 91 % aux protéines plasmatiques humaines. La moyenne (CV %) du
volume de distribution apparent (Vz/F) était de 188 (20) L après une dose unique de 100 mg de
glasdégib chez des patients atteints d'hémopathies malignes.
Biotransformation
Les principales voies métaboliques du glasdégib comprenaient la N-déméthylation, la glucuronidation,
l'oxydation et la déshydrogénation.
Dans le plasma, les métabolites N-deméthylé et N-glucuronide du glasdégib représentaient
respectivement 7,9 % et 7,2 % de la radioactivité circulante. Les autres métabolites présents dans le
plasma représentaient individuellement < 5 % de la radioactivité circulante.
Études d'interaction in vitro
Inhibition et induction du CYP in vitro
Des études in vitro ont indiqué que le glasdégib n'est pas un inhibiteur du CYP1A2, du CYP2B6, du
CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2C19, du CYP2D6 ni du CYP3A4/5 aux concentrations cliniquement
pertinentes. Des études in vitro ont indiqué que le glasdégib n'est pas un inducteur du CYP1A2, du
CYP2B6 ou du CYP3A4 à des concentrations cliniquement pertinentes.
Études in vitro de l'inhibition de l'UGT
Des études in vitro ont indiqué que le glasdégib n'est pas un inhibiteur de l'uridine-diphosphate
glucuronosyltransférase (UGT)1A4, UGT1A6, UGT2B7 et UGT2B15 aux concentrations
cliniquement pertinentes. Le glasdégib pourrait inhiber l'UGT1A1, et potentiellement l'UGT1A9,
mais des interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes ne sont pas attendues.
Études in vitro de l'inhibition des transporteurs d'anions et de cations organiques
Des études in vitro ont indiqué que le glasdégib n'est pas un inhibiteur du polypeptide de transport
d'anions organiques (OATP)1B1, OATP1B3, du transporteur d'anions organiques (OAT)1, OAT3, du
transporteur de cations organiques (OCT)2, aux concentrations cliniquement pertinentes.
Élimination
La demi-vie plasmatique moyenne ( ET) de glasdégib était de 17,4 3,7 heures après une dose
unique de 100 mg de glasdégib chez les patients. La moyenne géométrique de la clairance orale après
administration répétée était de 6,45 l/h. Après l'administration orale d'une dose de 100 mg de
glasdégib radiomarquée à des sujets sains, 48,9 % et 41,7 % de la radioactivité administrée ont été
retrouvés dans les urines et les fèces, respectivement. Le bilan massique moyen global dans les
excréments de la radioactivité administrée était de 90,6 %. Le glasdégib inchangé était le principal
composant dans le plasma humain, représentant 69,4 % du total des substances liées au médicament.
Le glasdégib inchangé retrouvé dans les urines et les fèces représentait 17,2 % et 19,5 % de la dose,
respectivement.
Linéarité/non-linéarité
L'exposition systémique au glasdégib à l'état d'équilibre (Cmax et ASCtau) a augmenté
proportionnellement à la dose dans l'intervalle de dose compris entre 5 mg et 600 mg une fois par jour.
Insuffisance hépatique
Les données provenant d'un essai pharmacocinétique spécifique ont démontré que les expositions
plasmatiques pour le glasdégib total (ASCinf et Cmax) étaient similaires entre les sujets présentant une
fonction hépatique normale et les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de
Child-Pugh), tandis que les valeurs moyennes géométriques de l'ASCinf et de la Cmax étaient
inférieures de 24 % et 42 %, respectivement, chez les sujets présentant une insuffisance hépatique
sévère (classe C de Child-Pugh), en comparaison avec le groupe à fonction hépatique normale.
L'exposition à la fraction non liée du glasdégib (ASCinf non liée) est augmentée de 18 % et 16 % chez
les sujets présentant une insuffisance modérée et sévère, respectivement, par rapport aux sujets
présentant une fonction hépatique normale. Le pic d'exposition à la fraction non liée du glasdégib
(Cmax non liée) a augmenté de 1 % pour une insuffisance hépatique modérée, et a diminué de 11 %
pour une insuffisance hépatique sévère, par rapport aux sujets présentant une fonction hépatique
normale. Ces variations ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes.
Insuffisance rénale
Les données provenant d'un essai pharmacocinétique spécifique avec des sujets présentant divers
degrés d'insuffisance rénale indiquent que l'exposition totale au glasdégib (ASCinf) a augmenté de
105 %, et de 102 % avec une insuffisance rénale modérée (30 ml/min DFGe < 60 ml/min), et sévère
(DFGe < 30 ml/min), respectivement, par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale
(DFGe 90 ml/min). Le pic d'exposition au glasdégib (Cmax) a augmenté de 37 %, et de 20 % pour les
sujets présentant une insuffisance rénale modérée et sévère, respectivement, par rapport aux sujets
présentant une fonction rénale normale Ces variations ne sont pas considérées comme cliniquement
pertinentes.
Personnes âgées
Chez les patients traités par Daurismo et la cytarabine à faible dose (n = 88 ; Étude 1), 97,7 % des
patients étaient âgés de 65 ans ou plus et 60,2 % des patients étaient âgés de 75 ans ou plus. L'Étude 1
n'a pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de moins de 65 ans pour établir des différences par
rapport aux effets indésirables rapportés chez les patients âgés de plus de 65 ans.
Âge, origine ethnique, sexe et poids corporel
Il existe des données limitées chez les patients de moins de 65 ans. Les analyses pharmacocinétiques
de population chez les patients adultes (n = 269) indiquent qu'il n'existe aucun effet cliniquement
pertinent de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique et du poids corporel sur la pharmacocinétique du
glasdégib.
5.3
Données de sécurité préclinique
Les résultats observés sur les principaux organes cibles après l'administration orale répétée de
glasdégib chez le rat et le chien pendant une durée allant jusqu'à 26 et 39 semaines, respectivement,
ont concerné les reins (dégénérescence/nécrose) chez le rat et le chien, le foie (nécrose/inflammation)
chez le chien uniquement, et les testicules (dégénérescence), les incisives en croissance
(nécrose/fracture), les os en développement (fermeture partielle ou complète de l'épiphyse) et les nerfs
périphériques (dégénérescence axonale) chez le rat uniquement. Des observations cliniques
supplémentaires d'alopécie, de perte de poids et de tremblements /contractions musculaires, effets de
classe connus des inhibiteurs SMO, ont été faites dans les deux espèces. Ces toxicités systémiques
étaient généralement dose-dépendantes et observées à des expositions allant d'environ < 0,03 à 8 fois
l'exposition cliniquement pertinente, sur la base d'une comparaison non clinique à clinique de l'ASC
non liée observée à la dose clinique recommandée de 100 mg une fois par jour.
La réversibilité complète des toxicités au niveau des reins (dégénérescence/nécrose), des nerfs
périphériques (dégénérescence axonale), des tubules séminifères (dégénérescence testiculaire) et des
observations cliniques de tremblements /contractions musculaires a été démontrée à la suite d'un
temps de récupération allant jusqu'à 16 semaines, tandis qu'une récupération partielle a été démontrée
au niveau du foie (nécrose/inflammation). L''alopécie, les effets sur les os et les dents, et
Le glasdégib n'était pas mutagène in vitro dans le test de mutation inverse sur bactéries (test d'Ames)
et n'était pas clastogène dans le test d'aberration chromosomique in vitro sur lymphocytes humains.
Le glasdégib n'était ni clastogène ni aneugène dans le test du micronoyau chez le rat.
Aucune étude de cancérogénèse n'a été menée avec le glasdégib.
Dans des études de toxicité à doses répétées chez le rat, les résultats observés au niveau des organes
reproducteurs mâles ont inclus des modifications testiculaires indésirables avec leglasdégib à des
doses 50 mg/kg/jour, et qui ont consisté en une hypospermatogenèse minimale à sévère caractérisée
par une perte partielle à complète de spermatogonies, des spermatocytes et des spermatides et une
dégénérescence testiculaire. L'hypospermatogenèse ne s'est pas résolue alors que la dégénérescence
testiculaire s'est résolue. La dose à laquelle des effets testiculaires indésirables ont été observés chez
les rats mâles a été identifiée comme étant de 50 mg/kg/jour avec des expositions systémiques
correspondantes qui étaient environ 8 fois celles associées à l'exposition humaine observée à la dose
de 100 mg une fois par jour (sur la base de l'ASC non liée dans les espèces respectives). La marge de
sécurité pour la NOAEL (10 mg/kg/jour) est de 0,6. Elle est donc inférieure à celle qui est
cliniquement pertinente.
Dans les études de toxicité sur le développement embryo-foetal menées chez le rat et le lapin, le
glasdégib était gravement toxique pour le conceptus, comme en témoignent la résorption complète
et/ou l'avortement des foetus, et les effets tératogènes à des doses plus faibles. Les effets tératogènes
ont inclus : malformations crânio-faciales, malformations des membres, des pattes/orteils, du tronc et
de la queue, dilatation du cerveau, yeux mal positionnés/malformés, tête déformée, langue trop petite,
palais, dents et viscères absents, hernie diaphragmatique, oedème, tronc artériel persistant,
malformations cardiaques, absence de poumon, absence de trachée, anomalies des côtes et des
vertèbres, et structures malformées ou absentes dans le squelette appendiculaire (notamment les os
longs). De graves malformations du développement ont été observées à des expositions systémiques
maternelles inférieures à l'exposition humaine pertinente à la dose recommandée de 100 mg une fois
par jour.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Noyau du comprimé
Carboxyméthylamidon sodique
Cellulose microcristalline (E460(i))
Hydrogénophosphate de calcium (anhydre) (E341ii)
Stéarate de magnésium (E470b)
Pelliculage
Lactose monohydraté
Hypromellose (E464)
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol (E1521)
Triacétine (E1518)
Oxyde de fer jaune (E172)
Oxyde de fer rouge (E172) (comprimés de 100 mg uniquement)
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
4 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquette en PVC (polychlorure de vinyle) scellée par une feuille d'aluminium contenant
10 comprimés pelliculés, ou flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) avec fermeture en
polypropylène contenant 30 ou 60 comprimés pelliculés.
Daurismo 25 mg, comprimés pelliculés
Une boîte contient 60 comprimés pelliculés dans 6 plaquettes.
Une boîte contient 60 comprimés pelliculés dans un flacon en PEHD.
Daurismo 100 mg, comprimés pelliculés
Une boîte contient 30 comprimés pelliculés dans 3 plaquettes.
Une boîte contient 30 comprimés pelliculés dans un flacon en PEHD.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Daurismo 25 mg, comprimés pelliculés
EU/1/20/1451/001
EU/1/20/1451/002
Daurismo 100 mg, comprimés pelliculés
EU/1/20/1451/003
EU/1/20/1451/004
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 26 juin 2020
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/
A.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstätte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Allemagne
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ

Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater,
paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web
européen des médicaments.
Le titulaire soumet le premier PSUR pour ce médicament dans un délai de 6 mois suivant
l'autorisation.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT

Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

Mesures additionnelles de réduction du risque
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché veille à ce que, dans chaque État membre où
Daurismo est commercialisé, tous les patients de sexe masculin reçoivent, par l'intermédiaire de leur
médecin traitant, la carte d'alerte patient. La carte d'alerte patient doit contenir les éléments clés
suivants :
Le glasdégib peut être présent dans le sperme avec un risque potentiel de toxicité pour la
reproduction et le développement
Une contraception efficace (préservatif avec spermicide, si disponible) doit être utilisée, même
après une vasectomie et pendant au moins 30 jours après la dernière dose en raison du risque
L'importance d'informer un professionnel de santé dès qu'une grossesse est suspectée, que ce
soit pour une patiente ou la partenaire d'un patient de sexe masculin
Un rappel de ne pas donner de sperme pendant la prise de Daurismo et pendant 30 jours après
la dernière dose
La recommandation de demander conseil sur la préservation efficace de la fertilité chez les
hommes avant de débuter un traitement avec le glasdégib.
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
BOÎTE -- COMPRIMÉS DE 25 MG
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Daurismo 25 mg, comprimés pelliculés
glasdégib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient du maléate de glasdégib, équivalant à 25 mg de glasdégib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose (voir la notice pour d'autres informations).
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
60 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/20/1451/002
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Daurismo 25 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
ÉTIQUETTES DU FLACON -- COMPRIMÉS DE 25 MG
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Daurismo 25 mg, comprimés pelliculés
glasdégib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient du maléate de glasdégib, équivalant à 25 mg de glasdégib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose (voir la notice pour d'autres informations).
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
60 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/20/1451/001
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Daurismo 25 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PLAQUETTES -- COMPRIMÉS DE 25 MG
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Daurismo 25 mg, comprimés
glasdégib
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG (comme logo du titulaire de l'AMM)
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
BOÎTE -- COMPRIMÉS DE 100 MG
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Daurismo 100 mg, comprimés pelliculés
glasdégib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient du maléate de glasdégib, équivalant à 100 mg de glasdégib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose (voir la notice pour d'autres informations).
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/20/1451/004
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Daurismo 100 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
ÉTIQUETTE DU FLACON -- COMPRIMÉS DE 100 MG
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Daurismo 100 mg, comprimés pelliculés
glasdégib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient du maléate de glasdégib, équivalant à 100 mg de glasdégib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose (voir la notice pour d'autres informations).
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/20/1451/003
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Daurismo 100 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PLAQUETTES -- COMPRIMÉS DE 100 MG
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Daurismo 100 mg, comprimés
glasdégib
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG (comme logo du titulaire de l'AMM)
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
Daurismo 25 mg, comprimés pelliculés
Daurismo 100 mg, comprimés pelliculés
glasdégib
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que Daurismo et dans quels cas est-il utilisé ?
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Daurismo ?
3.
Comment prendre Daurismo ?
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Daurismo ?
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Daurismo et dans quels cas est-il utilisé
Daurismo est un médicament anticancéreux contenant la substance active glasdégib.
Daurismo est utilisé avec un autre médicament anticancéreux, la cytarabine, pour traiter les adultes
chez qui on vient de diagnostiquer un cancer du sang appelé leucémie aiguë myéloïde (LAM).
Comment agit Daurismo ?
Dans la LAM, les cellules cancéreuses appelées cellules souches produisent constamment de nouvelles
cellules cancéreuses leucémiques. Daurismo agit en bloquant un processus clé dans ces cellules
souches, appelé voie Hedgehog (Hh). Cela permet de réduire leur capacité à fabriquer de nouvelles
cellules cancéreuses. En bloquant la voie Hh, Daurismo peut également rendre les cellules cancéreuses
plus sensibles à un médicament anticancéreux, la cytarabine, utilisé pour traiter la LAM. L'association
de Daurismo avec le médicament cytarabine pourrait augmenter la durée de vie potentielle des patients
en diminuant la croissance du cancer et en augmentant éventuellement la mort des cellules
cancéreuses.
Si vous avez des questions sur la façon dont agit Daurismo ou sur les raisons pour lesquelles ce
médicament vous a été prescrit, parlez-en avec votre médecin.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Daurismo
Ne prenez jamais Daurismo
-
si vous êtes allergique au glasdégib ou à l'un des autres composants contenus dans ce
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Daurismo
- si vous ou votre partenaire êtes susceptible d'être enceinte (voir rubrique Grossesse, allaitement
et fertilité) ;
- si vous avez déjà eu un allongement de l'intervalle QT (une modification de l'activité électrique
du coeur pouvant provoquer de graves irrégularités du rythme cardiaque) ou si vous savez que
vous présentez un risque de développer un tel allongement de l'intervalle QT;
- si vous prenez d'autres médicaments dont on vous a dit qu'ils pouvaient allonger l'intervalle
QT ;
- si les analyses de sang montrent que vous avez des taux d'électrolytes anormaux (par ex.
calcium, magnésium, potassium) ;
- si vous avez des problèmes rénaux ;
- si vous avez des antécédents de crampes ou de faiblesses musculaires.
Informez votre médecin immédiatement pendant que vous prenez ce médicament
- si vous ressentez des douleurs musculaires ou si vous avez des crampes ou des faiblesses
musculaires inexpliquées pendant le traitement par Daurismo. Votre médecin pourrait avoir
besoin de modifier votre dose ou d'arrêter votre traitement, temporairement ou définitivement.
Enfants et adolescents
Daurismo ne doit pas être utilisé chez les patients âgés de moins de 18 ans.
Autres médicaments et Daurismo
Informez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez
prendre tout autre médicament. Cela inclut les médicaments obtenus sans ordonnance et les
médicaments à base de plantes. En effet, Daurismo peut affecter la façon dont agissent certains autres
médicaments. Certains autres médicaments peuvent affecter la façon dont agit Daurismo.
En particulier les médicaments suivants peuvent augmenter le risque d'effets indésirables avec
Daurismo :
- bocéprévir ­ un médicament utilisé pour traiter l'hépatite C ;
- cobicistat, ritonavir, télaprévir ­ des médicaments utilisés pour traiter l'infection par le VIH ;
- itraconazole, kétoconazole, voriconazole, posaconazole ­ des médicaments utilisés pour traiter
les infections fongiques ;
- troléandomycine ­ un médicament utilisé pour traiter les infections bactériennes ;
- conivaptan ­ un médicament utilisé pour réguler le déséquilibre entre l'eau et le sel ;
- amiodarone, disopyramide, dofétilide, ibutilide, sotalol, quinidine ­ médicaments utilisés pour
traiter les problèmes cardiaques ;
- dropéridol, halopéridol, pimozide ­ médicaments utilisés pour traiter les maladies
psychotiques ;
- moxifloxacine ­ un médicament utilisé pour traiter un certain type d'infections bactériennes ;
- méthadone ­ un médicament utilisé pour traiter la douleur et pour le traitement de la
dépendance aux opiacés.
Les médicaments suivants peuvent réduire l'efficacité de Daurismo :
- carbamazépine, phénytoïne, antiépileptiques ­ des médicaments utilisés pour traiter les
convulsions ou les crises convulsives ;
- rifampicine ­ un médicament utilisé pour traiter la tuberculose (TB) ;
- millepertuis (Hypericum perforatum) ­ un médicament à base de plantes utilisé pour traiter la
dépression légère et l'anxiété ;
- enzalutamide ­ un médicament utilisé pour traiter le cancer de la prostate ;
- mitotane ­ un médicament utilisé pour traiter le cancer des glandes surrénales ;
- bosentan ­ un médicament utilisé pour traiter l'hypertension artérielle ;
- éfavirenz, étravirine ­ des médicaments utilisés pour traiter l'infection par le VIH ;
- modafinil ­ un médicament utilisé pour traiter les troubles du sommeil ;
Daurismo avec des aliments et boissons
Ne buvez pas de jus de pamplemousse ou ne mangez pas de pamplemousse pendant votre traitement
par Daurismo, car cela pourrait modifier la quantité de Daurismo dans votre organisme.
Grossesse, allaitement et fertilité
Grossesse
Vous ne devez pas débuter une grossesse pendant la prise de Daurismo et vous ne devez pas le prendre
si vous êtes enceinte. Daurismo peut provoquer de graves malformations congénitales chez les bébés
ou entraîner la mort d'un bébé à naître.
Votre médecin vous donnera plus d'informations concernant les effets de Daurismo sur le bébé à
naître et vous fera passer un test de grossesse avant que vous ne commenciez à prendre le médicament.
Si vous ou votre partenaire débutez une grossesse ou suspectez une grossesse pendant le traitement et
pendant les 30 jours suivant votre dernière dose de Daurismo, vous devez en parler immédiatement à
votre médecin. Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament.
Contraception chez les femmes et les hommes
Femmes
Vous devez toujours utiliser une méthode de contrôle des naissances efficace (contraception) pendant
la prise de Daurismo et pendant au moins 30 jours après la dernière dose de Daurismo. Parlez avec
votre médecin des méthodes de contrôle des naissances adaptées pour vous et votre partenaire.
Hommes
Les hommes doivent toujours utiliser une contraception efficace, notamment des préservatifs (avec un
spermicide, si disponible), même si vous avez subi une vasectomie, pendant la prise de Daurismo et
pendant au moins 30 jours après la dernière dose de Daurismo.
Vous ne devez donner de sperme à aucun moment pendant la prise de Daurismo et pendant au moins
les 30 jours suivant votre dernière dose.
Allaitement
N'allaitez pas pendant la prise de Daurismo ou pendant la semaine qui suit la dernière dose de
Daurismo. On ne sait pas si Daurismo passe dans votre lait maternel et a des effets néfastes sur votre
bébé.
Fertilité
Daurismo peut affecter la fertilité masculine et féminine. Discutez avec votre médecin de la
préservation de la fertilité avant de prendre Daurismo.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Si vous vous sentez fatigué(e), ou si vous avez des crampes musculaires, des douleurs ou des nausées
(mal au coeur) pendant votre traitement par Daurismo, soyez particulièrement prudent(e) lorsque vous
conduisez des véhicules et utilisez des machines.
Daurismo contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
Daurismo contient du lactose
Ce médicament contient du lactose (présent dans le lait ou les produits laitiers).
Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre
3.
Comment prendre Daurismo
Prenez Daurismo une fois par jour à peu près à la même heure chaque jour. Veillez à toujours prendre
ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès
de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
La dose recommandée est d'un comprimé de 100 mg pris par la bouche une fois par jour avec ou sans
nourriture.
Si vous ressentez certains effets indésirables pendant la prise de Daurismo (voir rubrique 4 « Quels
sont les effets indésirables éventuels ? »), votre médecin pourra réduire votre dose ou arrêter le
traitement, soit temporairement, soit définitivement.
Si vous vomissez après avoir pris Daurismo
Si vous vomissez après avoir pris une dose de Daurismo, ne prenez pas de dose supplémentaire,
prenez simplement votre prochaine dose à l'heure habituelle.
Si vous avez pris plus de Daurismo que vous n'auriez dû
Si vous prenez accidentellement trop de comprimés, prévenez immédiatement votre médecin, votre
pharmacien ou votre infirmier/ère. Vous pourriez avoir besoin de soins médicaux urgents.
Si vous oubliez de prendre Daurismo
Si vous oubliez de prendre un comprimé, prenez-le dès que vous vous en rendez compte, sauf si plus
de 10 heures se sont écoulées depuis l'heure de prise de la dose prévue, auquel cas vous devez sauter
la dose oubliée. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de
prendre.
Si vous arrêtez de prendre Daurismo
N'arrêtez pas de prendre Daurismo, sauf si votre médecin vous le demande.
Il est important de prendre Daurismo tous les jours, tant que votre médecin vous le prescrit. Si vous ne
pouvez pas prendre le médicament tel que prescrit par votre médecin ou si vous estimez que vous n'en
avez plus besoin, parlez-en immédiatement à votre médecin.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Daurismo peut provoquer de graves malformations congénitales. Il peut également entraîner le décès
d'un bébé avant sa naissance ou peu après sa naissance. Vous ne devez pas être enceinte pendant que
vous prenez ce médicament (voir rubrique 2, « Quelles sont les informations à connaître avant de
prendre Daurismo ? »).
Les autres effets indésirables de Daurismo, en association avec la cytarabine, sont les suivants :
Très fréquent : pouvant affecter plus de 1 personne sur 10
- faible taux d'hémoglobine ;
- saignement ;
- fièvre;
Fréquent : pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10
- modifications de l'activité électrique du coeur ;
- palpitations cardiaques ;
- infection du sang ;
- sensation de brûlure en urinant et besoin fréquent et urgent d'uriner (peuvent être les symptômes
d'une infection des voies urinaires) ;
- irritation de la bouche.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament
5.
Comment conserver Daurismo
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et la feuille de la
plaquette ou le flacon après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
N'utilisez pas ce médicament si vous remarquez que le conditionnement est endommagé ou s'il a été
ouvert.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Daurismo
-
La substance active est le glasdégib.
- Les autres composants sont :
Noyau du comprimé : carboxyméthylamidon sodique, cellulose microcristalline,
hydrogénophosphate de calcium anhydre et stéarate de magnésium. Voir rubrique 2 « Daurismo
contient du sodium ».
Pelliculage : lactose monohydraté, hypromellose, dioxyde de titane, macrogol, triacétine, oxyde
de fer jaune et oxyde de fer rouge (comprimés de 100 mg uniquement). Voir rubrique 2
« Daurismo contient du lactose ».
Comment se présente Daurismo et contenu de l'emballage extérieur
Daurismo 25 mg, comprimés pelliculés
-
Comprimés pelliculés jaunes, ronds, portant la mention « Pfizer » gravée sur une face et la
mention « GLS 25 » gravée sur l'autre face.
- Disponibles en plaquettes de 10 comprimés. Chaque boîte contient 60 comprimés, soit dans
6 plaquettes, soit dans un flacon en plastique.
Daurismo 100 mg, comprimés pelliculés
-
Comprimés pelliculés orange pâle, ronds, portant la mention « Pfizer » gravée sur une face et la
mention « GLS 100 » gravée sur l'autre face.
- Disponibles en plaquettes de 10 comprimés. Chaque boîte contient 30 comprimés, soit dans
3 plaquettes, soit dans un flacon en plastique.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
Fabricant
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstätte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Pfizer NV/SA
Tel. + 370 52 51 4000
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Magyarország
,
Pfizer Kft.
.: +359 2 970 4333
Tel.: +36-1-488-37-00
Malta
Pfizer, spol. s r.o.
Vivian Corporation Ltd.
Tel.: +420 283 004 111
Tel. +356 21344610
Danmark
Nederland
Pfizer ApS
Pfizer bv
Tlf: +45 44 20 11 00
Tel: +31 (0)800 63 34 636
Deutschland
Norge
Pfizer Pharma GmbH
Pfizer AS
Tel: +49 (0)30 550055 51000
Tlf: +47 67 52 61 00
Eesti
Österreich
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel.: +372 666 7500
Tel: +43 (0)1 521 15-0

Polska
Pfizer A.E.
Pfizer Polska Sp. z o.o.
.: +30 210 6785 800
Tel.:+48 22 335 61 00
España
Portugal
Pfizer, S.L.
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: +34 91 490 99 00
Tel: +351 21 423 5500
France
România
Pfizer
Pfizer Romania S.R.L.
Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
Tel: +40 (0) 21 207 28 00
Hrvatska
Slovenija
Pfizer Croatia d.o.o.
Pfizer Luxembourg SARL
Tel: +385 1 3908 777
Pfizer, podruznica za svetovanje s podrocja
farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
Tel.: + 386 (0)1 52 11 400
Ireland
Slovenská republika
Pfizer Healthcare Ireland
Pfizer Luxembourg SARL, organizacná zlozka
Tel: 1800 633 363 (toll free)
Tel.: + 421 2 3355 5500
+44 (0)1304 616161
Ísland
Suomi/Finland
Icepharma hf.
Pfizer Oy
Sími: +354 540 8000
Puh./Tel: +358 (0)9 43 00 40
Italia
Sverige
Pfizer S.r.l.
Pfizer AB
Tel: +39 06 33 18 21
Tel: +46 (0)8 550 520 00
K
United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer .. (Cyprus Branch)
Pfizer Limited
: +357 22 817690
Tel: +44 (0) 1304 616161
Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filile Latvij
Tel.: + 371 670 35 775
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est MM/AAAA
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments : http://www.ema.europa.eu. Il existe aussi des liens vers d'autres sites
concernant les maladies rares et leur traitement.