Dacogen 50 mg

RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Dacogen 50 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon de poudre pour solution à diluer pour perfusion contient 50 mg de décitabine.
Après reconstitution dans 10 ml d'eau pour préparations injectables, chaque ml de solution à diluer
contient 5 mg de décitabine.
Excipients à effet notoire : Chaque flacon contient 0,29 mmol de sodium (E524).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour solution à diluer pour perfusion (poudre pour perfusion).
Poudre lyophilisée blanche à presque blanche.
4.
DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
Dacogen est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'une leucémie aiguë myéloïde
(LAM) selon la classification de l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS), nouvellement
diagnostiquée, de novo ou secondaire, et non candidats à une chimiothérapie d'induction standard.
4.2. Posologie et mode d'administration
L'administration de Dacogen doit être instaurée sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans
l'utilisation de médicaments chimiothérapeutiques.
Posologie
Lors d'un cycle de traitement, Dacogen est administré à la dose de 20 mg/m² de surface corporelle par
perfusion intraveineuse d'1 heure répétée quotidiennement pendant 5 jours consécutifs (c'est-à-dire,
un total de 5 doses par cycle de traitement). La dose quotidienne totale ne doit pas excéder 20 mg/m²
et la dose totale par cycle de traitement ne doit pas excéder 100 mg/m². En cas d'oubli d'une dose, le
traitement devra être repris dès que possible. Le cycle doit être répété toutes les 4 semaines en fonction
de la réponse clinique du patient et de la toxicité observée. Il est recommandé que les patients soient
traités par un minimum de 4 cycles ; toutefois, l'obtention d'une rémission complète ou partielle peut
prendre plus de 4 cycles. Le traitement peut être poursuivi aussi longtemps que le patient montre une
réponse, un bénéfice ou présente une maladie stable, c'est-à-dire sans progression manifeste.
Si après 4 cycles, les valeurs hématologiques du patient (telles que numération plaquettaire ou
numération des polynucléaires neutrophiles), ne sont pas revenues aux valeurs avant traitement ou si la
maladie progresse (augmentation du nombre de blastes périphériques ou augmentation du nombre de
blastes dans la moelle osseuse), le patient peut être considéré comme étant non-répondeur et d'autres
options thérapeutiques alternatives à Dacogen devront être envisagées.
Une prémédication pour prévenir les nausées et les vomissements n'est pas recommandée de manière
systématique mais peut être administrée si besoin.
Neutropénie fébrile (température 38,5°C et numération des polynucléaires neutrophiles
< 1000/µL)
Infection virale, bactérienne ou fongique active (c'est-à-dire, nécessitant des anti-infectieux
intraveineux ou un traitement symptomatique important)
Hémorragie (gastro-intestinale, génito-urinaire, pulmonaire avec un nombre de plaquettes
< 25 000/µL ou toute hémorragie du système nerveux central)
Le traitement par Dacogen pourra être repris une fois que ces affections se seront améliorées ou auront
été stabilisées par un traitement adéquat (traitement anti-infectieux, transfusions, ou facteurs de
croissance).
Dans les études cliniques, approximativement un tiers des patients ayant reçu Dacogen ont nécessité
un report de dose. Une diminution de la dose n'est pas recommandée.
Population pédiatrique
Dacogen ne doit pas être utilisé chez les enfants atteints de LAM âgés de moins de 18 ans, car son
efficacité n'a pas été établie. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8, 5.1
et 5.2.
Insuffisance hépatique
Aucune étude n'a été conduite chez les patients insuffisants hépatiques. Le besoin d'une adaptation de
la dose chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'a pas été évalué. Si la fonction
hépatique s'aggrave, les patients devront être étroitement surveillés (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance rénale
Aucune étude n'a été conduite chez les patients insuffisants rénaux. Le besoin d'une adaptation de la
dose chez les patients présentant une insuffisance rénale n'a pas été évalué (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Mode d'administration
Dacogen est administré par perfusion intraveineuse. Un cathéter veineux central n'est pas requis. Pour
les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir la
rubrique 6.6.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la décitabine ou à l'un des excipients mentionnés en rubrique 6.1.
Allaitement (voir rubrique 4.6).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Myélosuppression
La myélosuppression et ses complications, incluant infections et saignements, survenant chez les
patients atteints de LAM peuvent être exacerbées par le traitement par Dacogen. Par conséquent, les
patients présentent un risque accru d'infections sévères (infection d'origine bactérienne, fongique ou
virale), avec une évolution potentiellement fatale (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être
surveillés pour tout signe et symptôme d'infection et être traités rapidement.
Dans les études cliniques, la majorité des patients avait une myélosuppression de Grade 3/4 à
l'inclusion. Chez les patients avec des anomalies de Grade 2 à l'inclusion, une aggravation de la
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Des cas de pneumopathie interstitielle (PI) (incluant infiltrats pulmonaires, pneumonie organisée et
fibrose pulmonaire) sans signe d'étiologie infectieuse ont été rapportés chez des patients recevant de la
décitabine. Une évaluation attentive des patients présentant une apparition aigue ou une dégradation
inexpliquée des symptômes pulmonaires doit être effectuée afin d'exclure une PI. Si la PI est
confirmée, un traitement approprié doit être initié (voir rubrique 4.8).
Insuffisance hépatique
L'utilisation chez les patients insuffisants hépatiques n'a pas été établie. La prudence est recommandée
lors de l'administration de Dacogen à des patients ayant une insuffisance hépatique et à des patients
développant des signes ou symptômes d'insuffisance hépatique. Un examen de la fonction hépatique
doit être réalisé avant l'initiation du traitement et avant chaque cycle de traitement, et si besoin selon
la clinique (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Insuffisance rénale
L'utilisation chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère n'a pas été étudiée. La prudence est
recommandée lors de l'administration de Dacogen à des patients ayant une insuffisance rénale sévère
(Clairance de la créatinine [ClCr] < 30 ml/min). Un examen de la fonction rénale doit être réalisé
avant l'initiation du traitement et avant chaque cycle de traitement, et si besoin selon la clinique (voir
rubrique 4.2).
Maladie cardiaque
Les patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive sévère ou une maladie
cardiaque cliniquement instable ont été exclus des essais cliniques et par conséquent, la sécurité et
l'efficacité de Dacogen chez ces patients n'ont pas été établies. Des cas de cardiomyopathie avec
décompensation cardiaque, parfois réversible après l'arrêt du traitement, une réduction de la dose ou
un traitement correctif, ont été signalés après la commercialisation. Les patients, en particulier ceux
ayant des antécédents de maladie cardiaque, doivent faire l'objet d'un suivi afin de déceler tout signe
ou symptôme d'insuffisance cardiaque.
Syndrome de différenciation
Des cas de syndrome de différenciation (également connu sous le nom de syndrome de l'acide
rétinoïque) ont été signalés chez des patients recevant de la décitabine. Le syndrome de différenciation
peut être mortel (voir rubrique 4.8). Un traitement par des corticostéroïdes IV à forte dose et une
surveillance hémodynamique doivent être envisagés dès l'apparition des premiers symptômes ou
signes évocateurs d'un syndrome de différenciation. L'arrêt temporaire de Dacogen doit être envisagé
jusqu'à disparition des symptômes et, s'il est repris, la prudence est recommandée.
Excipients
Ce médicament contient 0,5 mmol de potassium par flacon. Après reconstitution et dilution de la
solution pour perfusion intraveineuse, ce médicament contientmoins de 1 mmol (39 mg) de potassium
par dose, soit quasiment pas de potassium.
Ce médicament contient 0,29 mmol (6,67 mg) de sodium par flacon. Après reconstitution et dilution
de la solution pour perfusion intraveineuse, ce médicament contient (en fonction du liquide de
perfusion utilisé pour la dilution) entre 13,8 mg et 138 mg (0,6 et 6 mmol) de sodium par dose, ce qui
représente 0,7 à 7 % de l'apport quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium pour un
adulte.
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude formelle d'interaction clinique médicamenteuse n'a été réalisée avec la décitabine.
Il existe une interaction médicamenteuse potentielle avec d'autres agents également activés par
phosphorylation séquentielle (via les activités de phosphokinases intracellulaires) et/ou métabolisés
par les enzymes impliquées dans l'inactivation de la décitabine (telles que la cytidine désaminase). Par
conséquent, la prudence est recommandée si ces substances actives sont associés à la décitabine.
Impact des médicaments co-administrés sur la décitabine
Des interactions métaboliques liées au cytochrome (CYP) 450 ne sont pas attendues car le
métabolisme de la décitabine n'est pas médié par ce système mais par une désamination oxydative.
Impact de la décitabine sur les médicaments co-administrés
En raison de sa faible liaison in vitro aux protéines plasmatiques (< 1%), il est peu probable que la
décitabine déplace les médicaments co-administrés de leur liaison aux protéines plasmatiques. La
décitabine s'est montrée être in vitro un faible inhibiteur du transport par la P-gp ; par conséquent, il
n'est pas non plus attendu que la décitabine affecte le transport par la P-gp des médicaments co-
administrés (voir rubrique 5.2).
4.6
Fécondité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes
En raison du potentiel effet génotoxique (voir rubrique 5.3), les femmes en âge de procréer doivent
utiliser des méthodes contraceptives efficaces et éviter de devenir enceinte lorsqu'elles sont traitées
par Dacogen et pendant 6 mois après arrêt du traitement. Les hommes doivent utiliser des méthodes
contraceptives efficaces et ne doivent pas concevoir d'enfant lors du traitement par Dacogen, et dans
les 3 mois suivant la fin du traitement (voir rubrique 5.3).
L'utilisation de la décitabine avec les contraceptifs hormonaux n'a pas été étudiée.
Grossesse
Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de Dacogen chez les
femmes enceintes. Des études ont mis en évidence que la décitabine est tératogène chez les rats et les
souris (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'Homme est inconnu. Sur la base des résultats des
études animales et de son mécanisme d'action, Dacogen ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et
chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace. Un test de grossesse doit
être réalisé chez toutes les femmes en âge de procréer avant d'initier le traitement. Si Dacogen est
utilisé pendant la grossesse, ou si une patiente devient enceinte alors qu'elle reçoit ce médicament, la
patiente devra être informée des risques potentiels pour le foetus.
Allaitement
On ignore si la décitabine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Dacogen est contre-
indiqué pendant l'allaitement ; par conséquent, si un traitement par ce médicament est requis,
l'allaitement devra être interrompu (voir rubrique 4.3).
Fécondité
Aucune donnée chez l'Homme concernant l'effet de la décitabine sur la fécondité n'est disponible.
Dans les études non cliniques chez l'animal, la décitabine altère la fécondité des mâles et est
mutagène. En raison d'une possible infertilité comme conséquence d'un traitement par Dacogen, les
hommes doivent se renseigner sur la conservation de leur sperme et les femmes en âge de procréer
doivent se renseigner sur la cryoconservation de leurs ovocytes avant toute initiation du traitement.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Dacogen a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Les patients doivent être informés qu'ils peuvent avoir des effets indésirables tels qu'une anémie
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Les effets indésirables les plus fréquents ( 35%) rapportés sont : pyrexie, anémie et thrombopénie.
Les effets indésirables de Grade 3/4 les plus fréquents ( 20%) ont inclus : pneumonie, thrombopénie,
neutropénie, neutropénie fébrile et anémie.
Dans les études cliniques, 30% des patients traités par Dacogen et 25% des patients traités dans le bras
comparateur ont eu des effets indésirables avec une issue fatale pendant le traitement ou dans les
30 jours après la dernière dose de médicament expérimental.
Dans le bras Dacogen, il y avait une plus grande incidence d'arrêt de traitement lié à des effets
indésirables chez les femmes que chez les hommes (43% versus 32%).
Tableau listant les effets indésirables
Les effets indésirables rapportés chez 293 patients atteints de LAM traités par Dacogen sont résumés
dans le Tableau 1. Le tableau ci-après reflète les données issues des études cliniques conduites dans
les LAM et de l'expérience après commercialisation. Les effets indésirables sont présentés par
catégorie de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquent ( 1/10),
fréquent ( 1/100 à < 1/10), peu fréquent ( 1/1 000 à < 1/100), rare ( 1/10 000 à 1/1 000), très rare
(< 1/10 000), fréquence indéterminée (fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données
disponibles).
Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant
de gravité.
Tableau 1 : Effets indésirables identifiés avec Dacogen
Fréquence
Tous
Classe de Systèmes
Fréquence
gradesa
Grades 3-4 a
d'Organes
(tous grades)
Effet indésirable
(%)
(%)
Infections et
Très fréquent
pneumonie*
24
20
infestations
infection des voies
15
7
urinaires*
toutes autres infections
63
39
(virale, bactérienne,
fongique)*, b, c, d
Fréquent
choc septique*
6
4
sepsis*
9
8
sinusite
3
1
Tumeurs bénignes,
Indéterminée
syndrome de
Indéterminée Indéterminée
malignes et non
différenciation
précisées (incl kystes
et polypes)
Affections
Très fréquent
neutropénie fébrile*
34
32
hématologiques et du
neutropénie*
32
30
système lymphatique
thrombopénie*, e
41
38
anémie
38
31
leucopénie
20
18
Peu fréquent
pancytopénie*
< 1
< 1
Affections du système
Fréquent
hypersensibilité incluant
1
< 1
immunitaire
réaction anaphylactiquef
Très fréquent
hyperglycémie
13
3
métabolisme et de la
nutrition
Affections du système
Très fréquent
céphalée
16
1
nerveux
Affections cardiaques
Peu fréquent
cardiomyopathie
< 1
< 1
Affections
Très fréquent
epistaxis
14
2
respiratoires,
Indéterminée
Pneumopathie
Indéterminée Indéterminée
thoraciques et
interstitielle
médiastinales
Affections gastro-
Très fréquent
diarrhées
31
2
intestinales
vomissements
18
1
nausées
33
< 1
Fréquent
stomatite
7
1
Indéterminée
entérocolite, incluant
Indéterminée Indéterminée
colite neutropénique et
inflammation du
caecum*
Affections
Très fréquent
fonction hépatique
11
3
hépatobiliaires
anormale
Fréquent
hyperbilirubinémieg
5
< 1
Affections de la peau
Peu fréquent
dermatose aiguë fébrile
< 1
NA
et du tissu sous-cutané
neutrophilique
(syndrome de Sweet)
Troubles généraux et
Très fréquent
pyrexie
48
9
anomalies au site
d'administration
a
Grades les plus sévères selon la classification "National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse
Events".
b
Excluant pneumonie, infection des voies urinaires, sepsis, choc septique et sinusite.
c
Les « autres infections » les plus fréquemment rapportées dans l'étude DACO-016 étaient : herpès buccal, candidose
orale, pharyngite, infection des voies respiratoires supérieures, cellulite, bronchite, rhinopharyngite.
d
Incluant entérocolite infectieuse
e
Incluant hémorragie associée à une thrombopénie, y compris des cas d'issue fatale.
f
Incluant les « preferred terms » hypersensibilité, hypersensibilité au médicament, réaction anaphylactique, choc
anaphylactique, réaction anaphylactoïde, choc anaphylactoïde.
g
Dans les études cliniques conduites dans les LAM et dans les syndromes myélodysplasiques (SMD),
l'hyperbilirubinémie a été rapportée à une fréquence de 11% pour tous les grades et de 2% pour les grades 3-4.
* Inclut les événements avec une issue fatale.
NA = Non applicable
Description d'effets indésirables particuliers
Effets indésirables hématologiques
Les effets indésirables hématologiques les plus fréquemment rapportés associés à un traitement par
Dacogen ont inclus : neutropénie fébrile, thrombopénie, neutropénie, anémie et leucopénie.
Des effets indésirables graves liés à un saignement, dont certains ont conduit à un décès, tels
qu'hémorragie du système nerveux central (SNC) (2%) et hémorragie gastro-intestinale (GI) (2%),
dans un contexte de thrombopénie sévère, ont été rapportés chez des patients recevant de la décitabine.
Les effets indésirables hématologiques doivent être pris en charge par une surveillance systématique
de la numération de la formule sanguine et une administration précoce de traitements symptomatiques
au besoin. Les traitements symptomatiques incluent, administration d'antibiotiques prophylactiques
et/ou de facteurs de croissance (par ex. G-CSF) pour une neutropénie et des transfusions pour une
anémie ou une thrombopénie conformément aux recommandations institutionnelles. Pour les
situations où l'administration de la décitabine doit être retardée, voir rubrique 4.2.
Affections gastro-intestinales
Des cas d'entérocolite, incluant colite neutropénique et inflammation du caecum, ont été rapportés
pendant le traitement par la décitabine. L'entérocolite peut conduire à des complications septiques et
peut être associée à une issue fatale.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Des cas de pneumopathie interstitielle (incluant infiltrats pulmonaires, pneumonie organisée et fibrose
pulmonaire) sans signe d'étiologie infectieuse ont été rapportés chez des patients recevant de la
décitabine.
Syndrome de différenciation
Des cas de syndrome de différenciation (également connu sous le nom de syndrome de l'acide
rétinoïque) ont été signalés chez des patients recevant de la décitabine. Le syndrome de différenciation
peut être mortel et les symptômes et les observations cliniques incluent une détresse respiratoire, des
infiltrats pulmonaires, de la fièvre, une éruption cutanée, un oedème pulmonaire, un oedème
périphérique, une prise de poids rapide, des épanchements pleuraux, des épanchements péricardiques,
une hypotension et un dysfonctionnement rénal. Le syndrome de différenciation peut se produire avec
ou sans leucocytose concomitante. Un syndrome de fuite capillaire et une coagulopathie peuvent
également se produire (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
L'évaluation de la sécurité chez les patients pédiatriques s'appuie sur les données limitées de sécurité
issues d'une étude de phase I/II visant à évaluer la pharmacocinétique, la sécurité et l'efficacité de
Dacogen chez des patients pédiatriques (âgés de 1 à 14 ans) atteints de LAM en rechute ou réfractaire
(n = 17) (voir rubrique 5.1). Aucun nouveau signal de sécurité n'a été observé dans cette étude
pédiatrique.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale
de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de
Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.
4.9
Surdosage
Il n'y a pas d'expérience réelle d'un surdosage chez l'Homme ni d'antidote spécifique. Cependant, les
données des premières études cliniques publiées dans la littérature, à des doses plus de 20 fois
supérieures à la dose thérapeutique actuelle, ont rapporté une myélosuppression augmentée, incluant
neutropénie et thrombopénie prolongées. Il est probable que la toxicité se manifeste par des
exacerbations des effets indésirables, principalement de la myélosuppression. Le traitement du
surdosage doit être symptomatique.
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, antimétabolites, analogues de la pyrimidine;
Code ATC : L01BC08
Expérience clinique
L'utilisation de Dacogen a été étudiée dans une étude ouverte, randomisée, multicentrique de Phase III
(DACO-016) chez des sujets atteints d'une LAM selon la classification de l'OMS, nouvellement
diagnostiquée, de novo ou secondaire. Dacogen (n = 242) a été comparé à un choix thérapeutique (CT,
n = 243) qui consistait au choix du patient, sur les conseils du médecin, entre des soins palliatifs seuls
(n = 28 ; 11,5%) ou 20 mg/m² de cytarabine par voie sous-cutanée, une fois par jour, pendant 10 jours
consécutifs répétés toutes les 4 semaines (n = 215 ; 88,5%). Dacogen était administré par perfusion
intraveineuse d'1 heure à la dose de 20 mg/m², une fois par jour, pendant 5 jours consécutifs répétée
toutes les 4 semaines.
Les sujets qui étaient considérés comme candidats à une chimiothérapie d'induction standard n'ont pas
été inclus dans l'étude, comme le montre les caractéristiques d'inclusion suivantes. L'âge médian de la
population en intention de traiter (ITT) était de 73 ans (intervalle de 64 à 91 ans). Trente-six pour cent
des sujets présentaient un profil cytogénétique de mauvais pronostic à l'inclusion. Les sujets restants
présentaient un profil cytogénétique de pronostic intermédiaire. Les patients ayant un profil
cytogénétique de bon pronostic n'ont pas été inclus dans l'étude. Vingt-cinq pourcent des sujets
avaient un indice de performance ECOG 2. Quatre-vingt un pourcent des sujets avaient des co-
morbidités significatives (telles que infection, insuffisance cardiaque, insuffisance pulmonaire). Le
nombre de patients traités avec Dacogen par groupe ethnique était de 209 pour les blancs (86,4%) et
33 pour les asiatiques (13,6%).
Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie globale. Le critère d'évaluation secondaire
était le taux de rémission complète évalué par une revue d'experts indépendants. La survie sans
progression et la survie sans événement étaient des critères d'évaluation tertiaires.
La survie globale médiane dans la population en ITT était de 7,7 mois pour les sujets traités par
Dacogen comparé à 5,0 mois pour les sujets du bras CT (risque relatif : 0,85 ; IC à 95% : 0,69 - 1,04 ;
p = 0,1079). La différence n'a pas atteint de significativité statistique, toutefois, il y avait une tendance
à l'amélioration de la survie avec une réduction de 15% du risque de mortalité chez les sujets du bras
Dacogen (Figure 1). Après censure de l'impact des traitements ultérieurs ayant pu modifier la maladie
(à savoir, une chimiothérapie d'induction ou un agent hypométhylant) l'analyse de la survie globale a
montré une réduction de 20% du risque de mortalité chez les sujets du bras Dacogen [RR = 0,80 (IC à
95% : 0,64 - 0,99) ; valeur de p = 0,0437].
100
N
Décès (%) Médiane
IC à 95%
DACOGEN
242
197 (81)
7.7
(6,2- 9,2)
Total CT
243
199 (82)
5.0
(4,3- 6,3)
80
RR (IC à 95%):
t
s
0,85 (0,69- 1,04)
Valeur de p log-rank: 0,1079
60
t
s
v
i
v
a
n
e
s
u
j
e
d
g
e
40
t
a
r
c
e
n
u
o
P
20
0 0
6
12
18
24
30
36
Temps (Mois)
Nb de sujets à risque
DACOGEN 242
137
65
28
12
1
0
Total TC
243
107
55
19
7
4
0
Lors d'une analyse avec 1 année supplémentaire de données matures de survie, l'effet de Dacogen sur
la survie globale a démontré une amélioration clinique comparé au bras CT (7,7 mois vs 5,0 mois
respectivement, risque relatif = 0,82 ; IC à 95% : 0,68 - 0,99, valeur nominale de p = 0,0373 ;
Figure 2).
100
N
Décès (%) Médiane
IC à 95%
DACOGEN
242
219 (90)
7.7
(6,2- 9,2)
Total CT
243
227 (93)
5.0
(4,3- 6,3)
80
RR (IC à 95%):0,82 (0,68- 0,99)
Valeur de p log-rank: 0,0373
t
s
60
s
u
j
e
d
e
e
40
t
t
a
g
t
s
r
c
e
n
n
u
o
P
v
i
v
a
20
0 0
6
12
18
24
30
36
42
48
Temps (Mois)
Nb de sujets à risque
DACOGEN 242
137
78
50
28
11
2
0
0
Total TC
243
107
68
35
20
10
4
2
0
Sur la base de l'analyse initiale de la population en ITT, une différence statistiquement significative du
taux de rémission complète (RC + RCp) a été obtenue en faveur des sujets du bras Dacogen, 17,8%
(43/242) comparé au bras CT, 7,8% (19/243) ; différence entre les traitements de 9,9% (IC à 95% :
4,07 - 15,83); p = 0,0011. Le délai médian pour obtenir la meilleure réponse et la durée médiane de la
meilleure réponse chez les patients ayant obtenu une RC ou une RCp étaient de 4,3 mois et 8,3 mois
respectivement. La survie sans progression était significativement plus longue pour les sujets du bras
Dacogen, 3,7 mois (IC à 95% : 2,7 - 4,6) comparé aux sujets du bras CT, 2,1 mois (IC à 95% : 1,9 -
3,1) ; risque relatif: 0,75 (IC à 95% : 0,62 - 0,91) ; p = 0,0031. Ces résultats ainsi que les autres critères
d'évaluation sont indiqués dans le Tableau 2.
Tableau 2 : Autres critères d'évaluation de l'efficacité de l'étude DACO-016 (population ITT)
Dacogen
CT (groupe combiné)
Résultats
n = 242
n = 243
valeur de p
RC + RCp
43 (17,8%)
19 (7,8%)
0,0011
OR = 2,5
(1,40 - 4,78)b
RC
38 (15,7%)
18 (7,4%)
- SSEa
3,5
2,1
0,0025
(2,5 - 4,1)b
(1,9 - 2,8)b
RR = 0,75
(0,62 - 0,90)b
SSPa
3,7
2,1
0,0031
(2,7 - 4,6)b
(1,9 - 3,1)b
RR = 0,75
(0,62 - 0,91)b
RC = rémission complète; RCp = rémission complète avec récupération partielle des plaquettes; SSE = survie sans
évènement; SSP = survie sans progression; OR = odds ratio; RR = risque relatif
- = non évaluable
a
rapportée en nombre médian de mois
b
intervalle de confiance à 95%
La survie globale et les taux de rémission complète dans des sous-groupes pré-spécifiés de maladie (à
savoir, pronostic du profil cytogénétique, score ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), âge,
L'utilisation de Dacogen comme traitement initial a également été évaluée dans une étude ouverte, à
bras unique, de Phase II (DACO-017) chez 55 sujets de > 60 ans atteints de LAM selon la
classification de l'OMS. Le critère d'évaluation principal était le taux de rémission complète (RC)
évalué par une revue d'experts indépendants. Le critère d'évaluation secondaire de l'étude était la
survie globale. Dacogen était administré par perfusion intraveineuse d'1 heure à la dose de 20 mg/m²
une fois par jour pendant 5 jours consécutifs répétée toutes les 4 semaines. Dans l'analyse en ITT, un
taux de RC de 23,6% (IC à 95% : 13,2 - 37) a été observé chez 13/55 des sujets traités par Dacogen.
Le délai médian pour obtenir une RC était de 4,1 mois, et la durée médiane de la RC était de
18,2 mois. La survie globale médiane de la population en ITT était de 7,6 mois (IC à 95% : 5,7 - 11,5).
L'efficacité et la sécurité de Dacogen n'ont pas été évaluées chez les patients atteints d'une leucémie
aiguë promyélocytaire ou d'une leucémie du SNC.
Population pédiatrique
Une étude de phase I/II multicentrique, en ouvert a évalué la sécurité et l'efficacité de Dacogen en
administration séquentielle avec la cytarabine chez des enfants âgés de 1 mois à moins de 18 ans,
atteints d'une LAM en rechute ou réfractaire. Dix-sept sujets au total ont été inclus dans cette étude et
ont reçu Dacogen à 20 mg/m2, parmi lesquels9 sujets ont reçu de la cytarabine à 1 g/m2 et 8 sujets ont
reçu de la cytarabine administrée à la dose maximale tolérable de 2 g/m2. Tous les sujets ont arrêté le
traitement experimental Les raisons de l'arrêt du traitement comprenaient la progression de la maladie
(12 [70,6 %] sujets), les sujets faisant l'objet d'une greffe (3 [17,6 %]), la décision de l'investigateur
(1 [5,9 %]) et «autre » (1 [5,9 %]). Les événements indésirables rapportés étaient cohérents avec le
profil de sécurité connu de Dacogen chez l'adulte (voir rubrique 4.8). Sur la base de ces résultats
négatifs, Dacogen ne doit pas être utilisé chez les enfants atteints de LAM âgés de moins de 18 ans,
car son efficacité n'a pas été établie (voir rubrique 4.2).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Les paramètres pharmacocinétiques (PK) de population de la décitabine ont été poolés à partir de
3 études cliniques conduites chez 45 patients atteints d'une LAM ou d'un syndrome myélodysplasique
(SMD) ayant reçu le schéma d'administration de 5 jours. Dans chaque étude, la PK de la décitabine a
été évaluée au cinquième jour du premier cycle de traitement.
Distribution
La pharmacocinétique de la décitabine après administration intraveineuse par perfusion d'1 heure a été
décrite par un modèle linéaire bicompartimental, caractérisé par une élimination rapide du
compartiment central et par une distribution relativement lente depuis le compartiment périphérique.
Pour un patient typique (poids de 70 kg / surface corporelle de 1,73 m²), les paramètres
pharmacocinétiques de la décitabine sont listés dans le Tableau 3 ci-après.
Table 3:
Résumé de l'analyse PK de population pour un patient typique recevant des
perfusions quotidiennes d'1 heure de Dacogen 20 mg/m2 pendant 5 jours toutes les
4 semaines
Paramètrea
Valeur prédite
IC à 95%
Cmax (ng/ml)
107
88,5 - 129
ASCcum (ng.h/ml)
580
480 - 695
t1/2 (min)
68,2
54,2 ­ 79,6
Vdss (L)
116
84,1 ­ 153
CL (L/h)
298
249 - 359
a
La dose totale par cycle était de 100 mg/m²
Biotransformation
Dans les cellules, la décitabine est activée par une phosphorylation séquentielle via des activités de
phosphokinase en triphosphate correspondant, lequel est ensuite incorporé par l'ADN polymérase. Les
données du métabolisme in vitro et les résultats de l'étude humaine du bilan de masse ont indiqué que
le système du cytochrome P450 n'est pas impliqué dans le métabolisme de la décitabine. La voie
principale du métabolisme est probablement une désamination par la cytidine désaminase dans le foie,
les reins, l'épithélium intestinal et le sang. Les résultats de l'étude humaine du bilan de masse ont
montré que la décitabine inchangée dans le plasma représentait environ 2,4% de la radioactivité
plasmatique totale. Les métabolites circulants majeurs ne sont pas attendus comme étant
pharmacologiquement actifs. La présence de ces métabolites dans l'urine ainsi que la clairance
corporelle totale élevée et la faible excrétion urinaire de décitabine inchangée ( 4% de la dose)
indiquent que la décitabine est sensiblement métabolisée in vivo. Les études in vitro montrent que la
décitabine n'inhibe ni n'induit les enzymes du CYP450, et ce jusqu'à plus de 20 fois la concentration
plasmatique thérapeutique maximale (Cmax) observée. De ce fait, des interactions médicamenteuses
métaboliques liées au CYP ne sont pas attendues, et il est peu probable que la décitabine interagisse
avec les agents métabolisés par ces voies. En outre, les données in vitro montrent que la décitabine est
un substrat médiocre de la P-gp.
Elimination
La clairance plasmatique moyenne après administration intraveineuse chez des sujets atteints de
cancer était > 200 L/h, avec une variabilité inter-individuelle modérée (coefficient de Variation [CV]
d'environ 50%). L'excrétion du médicament inchangé apparait ne jouer qu'un rôle mineur dans
l'élimination de la décitabine.
Les résultats de l'étude du bilan de masse avec la 14C-décitabine radioactive chez des patients atteints
de cancer ont montré que 90% de la dose de décitabine administrée (4% sous forme de médicament
inchangé) est excrété dans les urines.
Informations supplémentaires sur les populations particulières
Les effets d'une insuffisance rénale ou hépatique, du sexe, de l'âge ou de l'ethnie sur la
pharmacocinétique de la décitabine n'ont pas été formellement étudiés. Les informations concernant
les populations particulières proviennent des données pharmacocinétiques des 3 études évoquées ci-
dessus, et d'une étude de Phase I conduite chez des sujets atteints de SMD, (N = 14 ; 15 mg/m² x
3 heures répété toutes les 8h x 3 jours).
Sujet âgé
L'analyse pharmacocinétique de population a montré que la pharmacocinétique de la décitabine n'est
pas dépendante de l'âge (intervalle étudié : 40 à 87 ans ; médiane : 70 ans).
Population pédiatrique
L'analyse PK de population de la décitabine a montré qu'après la prise en compte de la masse
corporelle, il n'existe pas de différence entre les paramètres PK de la décitabine chez les patients
pédiatriques atteints de LAM et ceux des adultes atteints de LAM ou de SMD.
Sexe
L'analyse pharmacocinétique de population de la décitabine n'a pas montré de différence cliniquement
significative entre les hommes et les femmes.
Insuffisance hépatique
La PK de la décitabine n'a pas été formellement étudiée chez les patients ayant une insuffisance
hépatique. Les résultats d'une étude humaine du bilan de masse et les expériences in vitro mentionnés
ci-dessus ont indiqué qu'il est peu probable que les enzymes CYP soient impliquées dans le
métabolisme de la décitabine. En outre, les données limitées de l'analyse PK de population n'ont
indiqué aucune dépendance significative des paramètres PK sur la concentration en bilirubine totale en
dépit d'un large intervalle de bilirubinémies totales. De ce fait, il est peu probable que l'exposition à la
décitabine soit affectée chez les patients présentant une insuffisance de la fonction hépatique.
Insuffisance rénale
La PK de la décitabine n'a pas été formellement étudiée chez les patients ayant une insuffisance rénale.
L'analyse PK de population des données limitées de la décitabine n'a indiqué aucune dépendance
significative des paramètres PK sur la clairance de la créatinine normalisée, indicateur de la fonction
rénale. De ce fait, il est peu probable que l'exposition à la décitabine soit affectée chez les patients
présentant une insuffisance de la fonction rénale.
5.3
Données de sécurité préclinique
Les études formelles de cancérogénèse n'ont pas été réalisées avec la décitabine. Les éléments de la
littérature indiquent que la décitabine a un potentiel cancérogène. Les données disponibles issues des
études in vitro et in vivo apportent des preuves suffisantes d'un potentiel génotoxique de la décitabine.
Les données issues de la littérature indiquent également que la décitabine a des effets indésirables sur
tous les stades du cycle reproducteur, incluant la fécondité, le développement embryo-foetal et le
développement post-natal. Des études de toxicité à doses répétées et à cycles multiples chez les rats et
les lapins ont indiqué que la toxicité principale était la myélosuppression, incluant des effets sur la
moelle osseuse, réversible à l'arrêt du traitement. Une toxicité gastro-intestinale a également été
observée ainsi qu'une atrophie testiculaire chez les mâles, n'ayant pas été réversible au cours des
périodes de récupération programmées. L'administration de la décitabine à des rats nouveau-
nés/juvéniles a montré un profil de toxicité générale comparable à celui des rats plus âgés. Le
développement neuro-comportemental et les capacités de reproduction n'ont pas été affectés chez des
rats nouveau-nés/juvéniles traités à des niveaux de doses induisant une myélosuppression. Voir
rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique.
6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Phosphate monopotassique (E340)
Hydroxyde de sodium (E524)
Acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH)
6.2
Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.
6.3
Durée de conservation
Flacon non ouvert
3 ans.
D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé dans la période de temps recommandée
ci-dessus. Il est de la responsabilité de l'utilisateur de suivre les temps et conditions de conservation
recommandés et de s'assurer que la reconstitution a eu lieu dans des conditions aseptiques.
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué et dilué, voir rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon en verre de type I, incolore, transparent, de 20 ml scellé par un bouchon en caoutchouc butyle
et une capsule en aluminium avec un capuchon en plastique de type flip-off contenant 50 mg de
décitabine.
Présentation: 1 flacon.
6.6
Précautions particulières d'élimination et de manipulation
Recommandations pour une manipulation en toute sécurité
Un contact de la peau avec la solution doit être évité et des gants de protection doivent être portés. Les
procédures standard de manipulation des médicaments cytotoxiques doivent être suivies.
Procédure de reconstitution
La poudre doit être reconstituée de façon aseptique avec 10 ml d'eau pour préparations injectables.
Après reconstitution, chaque ml contient approximativement 5 mg de décitabine à un pH de 6,7 à 7,3.
Dans les 15 minutes suivant la reconstitution, la solution doit être ensuite diluée avec des liquides de
perfusion froids (solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml [0,9%] ou solution injectable de
glucose à 5%) afin d'obtenir une concentration finale de 0,15 à 1,0 mg/ml. Pour la durée de
conservation et les précautions de conservation après reconstitution, voir la rubrique 6.3.
Dacogen ne doit pas être perfusé par la même voie d'accès intraveineuse que d'autres médicaments.
Elimination
Ce médicament est à usage unique exclusivement. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être
éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
8.
NUMERO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/12/792/001
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 20 septembre 2012
Date du dernier renouvellement : 22 mai 2017
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
28 mars 2019
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
A.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES
LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Janssen Pharmaceutica NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : résumé des caractéristiques du
produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHE

Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de références pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT

Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché (MAH) réalisera les activités et interventions
requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation de mise sur le
marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
Un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
ETIQUETAGE ET NOTICE
CARTON EXTERIEUR
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Dacogen 50 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
décitabine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient 50 mg de décitabine.
Après reconstitution, 1 ml de solution à diluer contient 5 mg de décitabine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : phosphate monopotassique (E340), hydroxyde de sodium (E524) et acide chlorhydrique
.
Voir la notice pour plus d'information.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution à diluer pour perfusion.
1 flacon
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
A usage unique exclusivement.
Voie intraveineuse.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE LA VUE ET DE LA PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
Cytotoxique
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Flacon non ouvert : A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
Voir la notice pour la durée de conservation du produit reconstitué et dilué.
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
12.
NUMERO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/12/792/001
13.
NUMERO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée.
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
NN:
ETIQUETTE DU FLACON
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Dacogen 50 mg poudre pour perfusion
décitabine
IV
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP
4.
NUMERO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
50 mg
6.
AUTRES
Cytotoxique
Dacogen 50 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
décitabine
Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que Dacogen et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Dacogen
3.
Comment utiliser Dacogen
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Dacogen
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Dacogen et dans quel cas est-il utilisé ?
Qu'est-ce que Dacogen ?
Dacogen est un médicament anticancéreux. Il contient la substance active « décitabine ».
Dans quel cas Dacogen est utilisé ?
Dacogen est utilisé pour traiter un type de cancer appelé « leucémie aiguë myéloïde» ou « LAM ».
C'est un type de cancer qui touche vos cellules sanguines. Vous recevrez Dacogen si l'on vient de
vous diagnostiquer une LAM. Ce médicament est utilisé chez les adultes.
Comment agit Dacogen ?
Dacogen agit en arrêtant la croissance des cellules cancéreuses. Il tue également les cellules
cancéreuses.
Adressez-vous à votre médecin ou votre infirmier/ère si vous avez des questions sur la façon dont agit
Dacogen ou sur la raison pour laquelle ce médicament vous a été prescrit.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Dacogen ?
N'utilisez jamais Dacogen:
si vous êtes allergique à la décitabine ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
si vous allaitez.
Si vous n'êtes pas sûr que l'un des cas ci-dessus vous concerne, parlez-en à votre médecin, votre
pharmacien ou votre infirmier/ère avant d'utiliser Dacogen.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant d'utiliser Dacogen si vous avez :
un nombre faible de plaquettes, de globules rouges ou de globules blancs,
une infection,
une maladie du foie,
de graves troubles des reins,
un trouble cardiaque.
Si vous n'êtes pas sûr que l'un des cas ci-dessus vous concerne, parlez-en à votre médecin, votre
pharmacien ou votre infirmier/ère avant d'utiliser Dacogen.
Dacogen peut provoquer une réaction immunitaire grave appelée "syndrome de différenciation" (voir
rubrique 4 " Quels sont les effets indésirables éventuels ?").
Examens ou contrôles
Vous ferez des examens sanguins avant de commencer le traitement par Dacogen et au début de
chaque cycle de traitement. Ces examens visent à vérifier que :
vous avez suffisamment de cellules sanguines, et
votre foie et vos reins fonctionnent correctement.
Demandez à votre médecin la signification de vos résultats d'examens sanguins.
Enfants et adolescents
Dacogen ne doit pas être utilisé chez les enfants ou les adolescents âgés de moins de 18 ans.
Autres médicaments et Dacogen
Informez votre médecin, infirmier/ère ou pharmacien si vous utilisez, avez récemment utilisé ou
pourriez utiliser tout autre médicament. Ceci inclut les médicaments obtenus sans ordonnance et les
plantes médicinales. Ceci car Dacogen peut avoir un effet sur la façon dont agissent certains autres
médicaments. Inversement, certains autres médicaments peuvent avoir un effet sur la façon dont agit
Dacogen.
Grossesse et Allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez de l'être,
demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.
Vous ne devez pas utiliser Dacogen si vous êtes enceinte car ce médicament peut être nocif pour
votre enfant. Si vous êtes en âge de procréer, votre docteur vous demandera de réaliser un test
de grossesse avant d'initier le traitement avec Dacogen. Prévenez immédiatement votre médecin
si vous tombez enceinte pendant le traitement par Dacogen.
N'allaitez pas si vous utilisez Dacogen car on ne sait pas si ce médicament passe dans le lait
maternel.
Fécondité masculine et féminine et contraception
Les hommes ne doivent pas concevoir d'enfant pendant le traitement par Dacogen.
Les hommes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 3 mois
après l'arrêt du traitement.
Informez votre médecin si vous souhaitez conserver votre sperme avant de commencer le
traitement.
Les femmes qui sont en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace
pendant le traitement et pendant les 6 mois qui suivent l'arrêt du traitement.
Informez votre médecin si vous souhaitez congeler vos ovules avant de commencer le
traitement.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Vous pouvez vous sentir fatigué ou faible après avoir reçu Dacogen. Dans ce cas, ne conduisez pas ou
n'utilisez pas d'outils ou de machines.
Dacogen contient du potassium et du sodium
Ce médicament contient 0,5 mmol de potassium dans chaque flacon. Après la préparation, le
médicament contient moins de 1 mmol (39 mg) de potassium par dose, soit quasiment pas de
potassium.
Ce médicament contient 0,29 mmol (6,67 mg) de sodium (le composant principal du sel de
cuisine/table) dans chaque flacon. Après la préparation, le médicament contient entre 13,8 mg et
3.
Comment utiliser Dacogen ?
Dacogen vous sera administré par un médecin ou un(e) infirmier/ère formé à l'administration de ce
type de médicament.
Combien en utiliser ?
Votre médecin calculera votre dose de Dacogen. Elle dépend de votre taille et de votre poids
(surface corporelle).
La dose est de 20 mg/m2 de surface corporelle.
Vous recevrez Dacogen tous les jours pendant 5 jours, suivis de 3 semaines sans médicament.
Ceci est appelé un « cycle de traitement » et est répété toutes les 4 semaines. Vous recevrez en
général au moins 4 cycles de traitement.
Votre médecin peut retarder votre dose et changer le nombre total de cycles, en fonction de la
façon dont vous répondez au traitement.
Votre médecin peut retarder votre dose et changer le nombre total de cycles, en fonction de votre
réponse au traitement.
Comment Dacogen est administré ?
La solution est administrée dans une veine (par une perfusion). Cela durera une heure.
Si vous recevez plus de Dacogen que vous n'auriez dû
Ce médicament vous sera administré par votre médecin ou votre infirmier/ère. Dans le cas peu
probable où vous en recevriez trop (overdose), votre médecin surveillera les effets indésirables et les
traitera.
Si vous oubliez votre rendez-vous pour recevoir Dacogen
Si vous manquez un rendez-vous, reprenez-en un autre dès que possible. En effet, pour que ce
médicament soit aussi efficace que possible, il est important de suivre le calendrier de doses.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Les effets indésirables suivants peuvent
survenir avec ce médicament.
Prévenez immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère si vous ressentez l'un des effets
indésirables graves suivants :

Fièvre : celle-ci peut être un signe d'infection due aux faibles taux de globules blancs (très
fréquent).
Douleur dans la poitrine ou essoufflement (avec ou sans fièvre ou toux) : ceux-ci peuvent être
les signes d'une infection des poumons appelée « pneumonie » (très fréquent) ou d'une
inflammation des poumons (pneumopathie interstitielle) [fréquence indéterminée] ou d'une
cardiomyopathie (maladie du muscle cardiaque [rare]), qui peut s'accompagner d'un
gonflement des chevilles, des mains, des jambes et des pieds.
Saignement, incluant sang dans les selles. Ceci peut être un signe de saignement dans l'estomac
ou l'intestin (fréquent).
Difficulté à bouger, parler, comprendre ou voir ; un violent mal de tête soudain, des
convulsions, un engourdissement ou une faiblesse d'une partie du corps. Ces effets peuvent être
le signe d'un saignement dans votre tête (fréquent).
Difficulté à respirer, gonflement des lèvres, démangeaisons ou éruption. Ceux-ci peuvent être
dus à une réaction allergique (hypersensibilité) (fréquent).
Réaction immunitaire grave (syndrome de différenciation) qui peut provoquer de la fièvre, de la
toux, des difficultés respiratoires, des éruptions cutanées, une diminution de la quantité d'urine,
de l'hypotension (pression sanguine basse), un gonflement des bras ou des jambes et une prise
de poids rapide (fréquence indéterminée).
Prévenez immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère si vous ressentez l'un des effets
indésirables graves ci-dessus.
Les autres effets indésirables de Dacogen incluent :
Très fréquents (pouvant affecter plus d'une personne sur 10)
infection urinaire
toute autre infection, causée par une bactérie, un virus ou un champignon
saignement ou ecchymoses plus facilement : ceux-ci peuvent être les signes d'une chute du
nombre des plaquettes sanguines (thrombopénie)
sensation de fatigue ou pâleur : ceux-ci peuvent être les signes d'une chute du nombre de
globules rouges (anémie)
taux élevé de sucre dans le sang
maux de tête
saignements de nez
diarrhées
vomissements
nausées
fièvre
fonction anormale du foie
Fréquents (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 10)
infection du sang provoquée par des bactéries : ceci peut être le signe d'un faible nombre de
globules blancs
irritation ou écoulement nasal, irritation des sinus
ulcères de la bouche ou de la langue
taux important de « bilirubine » dans le sang
Peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 100)
chute du nombre de globules rouges, de globules blancs et de plaquettes (pancytopénie)
maladie du muscle cardiaque
plaques sur la peau : rouges, surélevées et douloureuses, fièvre, augmentation du nombre de
globules blancs : ceux-ci peuvent être les signes d'une « dermatose aiguë fébrile
neutrophilique» ou « Syndrome de Sweet ».
Indéterminés (fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles)
inflammation de l'intestin (entérocolite, colite et inflammation du caecum) avec des symptômes
de douleur abdominale, de ballonements ou de diarrhée. L'entérocolite peut conduire à des
complications septiques et peut être associée à une issue fatale.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un des effets indésirables, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre
infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau
des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr. En
5.
Comment conserver Dacogen ?
Votre médecin, votre infirmier/ère ou votre pharmacien est responsable de la conservation de
Dacogen.
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage et sur
l'étiquette du flacon après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
Après reconstitution, la solution doit ensuite être diluée dans les 15 minutes en utilisant des
liquides de perfusion froids. Cette solution diluée ainsi préparée peut être conservée au
réfrigérateur à 2°C-8°C jusqu'à 3 heures au maximum, puis ensuite à température ambiante
(20°C-25°C) jusqu'à 1 heure au maximum avant l'administration.
Votre médecin, votre infirmier/ère ou votre pharmacien est responsable de l'élimination
adéquate de la fraction non utilisée de Dacogen.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Dacogen
La substance active est la décitabine. Chaque flacon de poudre contient 50 mg de décitabine.
Après reconstitution dans 10 ml d'eau pour préparations injectables, chaque ml de la solution à
diluer contient 5 mg de décitabine.
Les autres composants sont le phosphate monopotassique (E340), l'hydroxyde de sodium
(E524), et l'acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH). Voir rubrique 2.
Qu'est-ce que Dacogen et contenu de l'emballage extérieur ?
Dacogen est une poudre pour solution à diluer pour perfusion de couleur blanche à presque blanche. Il
est fourni dans un flacon en verre de 20 ml contenant 50 mg de décitabine. Chaque boite contient
1 flacon.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
Fabricant
Janssen Pharmaceutica NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Janssen-Cilag NV
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Tel/Tél: +32 14 64 94 11
Tel: +370 5 278 68 88

Luxembourg/Luxemburg
,, & '
Janssen-Cilag NV
.: +359 2 489 94 00
Tél/Tel: +32 14 64 94 11
Magyarország
Janssen-Cilag s.r.o.
Janssen-Cilag Kft.
Tel: +420 227 012 227
Tel: +36 1 884 2858
Danmark
Malta
Janssen-Cilag A/S
AM MANGION LTD.
Tlf: +45 4594 8282
Tel: +356 2397 6000
Deutschland
Nederland
Janssen-Cilag GmbH
Janssen-Cilag B.V.
Tel: +49 2137 955 955
Tel: + 31 76 711 1111
Eesti
Norge
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
Janssen-Cilag AS
Tel: +372 617 7410
Tlf: +47 24 12 65 00

Österreich
Janssen-Cilag ....
Janssen-Cilag Pharma GmbH
T: +30 210 80 90 000
Tel: +43 1 610 300
España
Polska
Janssen-Cilag, S.A.
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 722 81 00
Tel: +48 22 237 60 00
France
Portugal
Janssen-Cilag
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03
Tel: +351 214 368 600
Hrvatska
România
Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Johnson & Johnson România SRL
Tel: +385 1 6610 700
Tel: +40 21 207 1800
Ireland
Slovenija
Janssen Sciences Ireland UC
Johnson & Johnson d.o.o.
Tel: +353 1 800 709 122
Tel: +386 1 401 18 00
Ísland
Slovenská republika
Janssen-Cilag AB
Johnson & Johnson, s.r.o.
c/o Vistor hf.
Tel: +421 232 408 400
Sími: +354 535 7000
Italia
Suomi/Finland
Janssen-Cilag SpA
Janssen-Cilag Oy
Tel: 800.688.77/ +39 02 2510 1
Puh/Tel: +358 207 531 300

Sverige
Janssen-Cilag AB
: +357 22 207 700
Tfn: +46 8 626 50 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filile Latvij
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +371 678 93561
Tel: +44 1 494 567 444
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est mm/yyyy.
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Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé:
1.
RECONSTITUTION
Un contact de la peau avec la solution doit être évité et des gants de protection doivent être portés. Les
procédures standard de manipulation des médicaments cytotoxiques doivent être suivies.
La poudre doit être reconstituée de façon aseptique avec 10 ml d'eau pour préparations injectables.
Après reconstitution, chaque ml contient approximativement 5 mg de décitabine à un pH de 6,7 à 7,3.
Dans les 15 minutes suivant la reconstitution, la solution doit ensuite être diluée avec des liquides de
perfusion (solution de chlorure de sodium injectable à 9 mg/ml [0,9%] ou solution injectable de
glucose à 5%) froids (2°C-8°C) afin d'obtenir une concentration finale de 0,15 à 1,0 mg/ml.
Pour la durée de conservation et les précautions de conservation après reconstitution, se reporter à la
rubrique 5 de la notice.
2.
ADMINISTRATION
Perfuser la solution reconstituée par voie intraveineuse pendant 1 heure.
3.
ELIMINATION
Un flacon est à usage unique exclusivement. Toute solution restante doit être éliminée.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en
vigueur.