Cresemba 100 mg
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CRESEMBA 200 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon contient 200 mg d’isavuconazole (sous forme de 372,6 mg de sulfate
d’isavuconazonium).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour solution à diluer pour perfusion
Poudre de couleur blanche à jaune
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
CRESEMBA est indiqué, chez l’adulte dans le traitement de:
•
l’aspergillose invasive ;
•
la mucormycose chez les patients pour lesquels le traitement par amphotéricine B est
inapproprié (voir rubriques 4.4 et 5.1)
Il est conseillé de se reporter aux recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des
agents antifongiques.
4.2
Posologie et mode d’administration
Posologie
Un traitement ciblé précoce (traitement préemptif ou fondé sur un test diagnostique peut être instauré
en attendant la confirmation de la maladie par des tests diagnostiques spécifiques. Cependant, une fois
ces résultats disponibles, le traitement antifongique doit être adapté en conséquence.
Dose de charge
La dose de charge recommandée correspond à un flacon après reconstitution et dilution (équivalent à
200 mg d’isavuconazole) toutes les 8 heures pendant les premières 48 heures (6 administrations au
total).
Dose d’entretien
La dose d’entretien recommandée correspond à un flacon après reconstitution et dilution (équivalent à
200 mg d’isavuconazole) une fois par jour, en commençant entre 12 et 24 heures après la dernière
dose de charge.
La durée du traitement devra être déterminée en fonction de la réponse clinique du patient (voir
rubrique 5.1).
Pour tout traitement d’une durée supérieure à 6 mois, le rapport bénéfice/risque devra être étudié avec
soin (voir rubriques 5.1 et 5.3).
2
Passage à l’administration d’isavuconazole par voie orale
CRESEMBA est également disponible sous la forme de gélules contenant 100 mg d’isavuconazole.
Du fait de sa biodisponibilité orale élevée (98 %, voir rubrique 5.2), le passage de l’administration par
voie intraveineuse à l’administration par voie orale est approprié lorsque la situation clinique est
indiquée.
Sujets âgés
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour les sujets âgés ; cependant, l’expérience clinique
est limitée dans cette tranche d’âge.
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance rénale, y compris chez les
patients atteints d’une maladie rénale au stade terminal (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique
légère ou modérée [score de Child-Pugh classe A et classe B] (voir rubriques 4.4 et 5.2).
L’isavuconazole n’a pas été étudié chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique sévère
[score de Child-Pugh classe C]. Son utilisation n’est pas recommandée chez ces patients, sauf s’il est
estimé que le bénéfice potentiel est supérieur aux risques encourus (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de CRESEMBA chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore
été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Perfusion intraveineuse.
Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament
CRESEMBA doit être reconstitué, puis dilué pour atteindre une concentration correspondant à environ
0,8 mg/ml d’isavuconazole avant d’être administré par perfusion intraveineuse pendant au minimum
1 heure afin de réduire le risque de réactions liées à la perfusion. La perfusion doit être réalisée à l’aide
d’un set de perfusion avec un filtre en ligne doté d’une membrane microporeuse en polyéthersulfone
(PES) dont le diamètre des pores varie entre 0,2 μm et 1,2 μm. CRESEMBA ne doit être administré
que par perfusion intraveineuse.
Pour des instructions détaillées concernant la reconstitution et la dilution de CRESEMBA, voir la
rubrique 6.6.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Co-administration avec du kétoconazole (voir rubrique 4.5).
Co-administration avec une dose élevée de ritonavir (>200 mg toutes les 12 heures) (voir
rubrique 4.5).
Co-administration avec des inducteurs puissants du CYP3A4/5 tels que la rifampicine, la rifabutine, la
carbamazépine, les barbituriques à longue durée d’action (par ex., phénobarbital), la phénytoïne et le
millepertuis ou avec des inducteurs modérés du CYP3A4/5 tels que l’efavirenz, la nafcilline et
l’étravirine (voir rubrique 4.5).
3
Patients ayant des antécédents familiaux du syndrome du QT court (voir rubrique 4.4).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Hypersensibilité
Des réactions d’hypersensibilité à l’isavuconazole peuvent entraîner des effets indésirables tels qu’une
réaction anaphylactique, une hypotension, une insuffisance respiratoire, une dyspnée, un exanthème
médicamenteux, un prurit et une éruption cutanée (voir rubrique 4.8). En cas de réaction
anaphylactique, l’isavuconazole doit être arrêté immédiatement et un traitement médical approprié doit
être instauré.
Il convient d’être prudent lors de la prescription d’isavuconazole à des patients présentant une
hypersensibilité à d’autres agents antifongiques azolés.
Réactions liées à la perfusion
Lors de l’administration intraveineuse d’isavuconazole, des réactions liées à la perfusion (hypotension,
dyspnée, vertiges, paresthésie, nausée et maux de tête notamment) ont été rapportées (voir
rubrique 4.8). Si ces réactions se produisent, la perfusion doit être interrompue.
Réactions cutanées sévères
Des réactions indésirables sévères au niveau cutané, telles que le syndrome de Stevens-Johnson, ont
été rapportées au cours du traitement par des agents antifongiques azolés. Si un patient développe une
réaction cutanée sévère, le traitement par CRESEMBA devra être interrompu.
Cardiovasculaire
Raccourcissement de l’intervalle QT
L’isavuconazole est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents familiaux du syndrome du
QT court (voir rubrique 4.3).
Dans une étude consacrée à l’intervalle QT sur des volontaires sains, l’isavuconazole a entraîné un
raccourcissement de l’intervalle QTc de manière concentration-dépendante. Pour une posologie de
200 mg, la différence de moyenne des moindres carrés (LSM) par rapport au placebo était égale à
13,1 ms 2 heures après l’administration [IC à 90 % : 17,1 ; 9,1 ms]. L’augmentation de la posologie à
600 mg a entraîné une différence de LSM par rapport au placebo de 24,6 ms 2 heures après
l’administration [IC à 90 % : 28,7 ; 20,4 ms].
Une grande prudence est requise au moment de prescrire l’isavuconazole à des patients prenant
d’autres médicaments connus pour raccourcir l’intervalle QT (la rufinamide par exemple).
Élévations des taux de transaminases hépatiques ou hépatites
Des élévations des taux de transaminases hépatiques ont été rapportées lors des études cliniques (voir
rubrique 4.8). Celles-ci ont rarement nécessité l’arrêt de l’isavuconazole. Une surveillance des
enzymes hépatiques doit être envisagée selon la situation clinique. Des hépatites ont été rapportées
avec des agents antifongiques azolés y compris l’isavuconazole.
Insuffisance hépatique sévère
L’isavuconazole n’a pas été étudié chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique sévère
[score de Child-Pugh classe C]. Son utilisation n’est pas recommandée chez ces patients, à moins qu’il
soit estimé que le bénéfice potentiel soit supérieur aux risques encourus. Ces patients doivent être
surveillés étroitement en raison de la toxicité potentielle du médicament (voir rubriques 4.2, 4.8 et
5.2).
4
Utilisation concomitante avec d’autres médicaments
Inhibiteurs du CYP3A4/5
Le kétoconazole est contre-indiqué (voir rubrique 4.3). Dans le cas du lopinavir/ritonavir, inhibiteur
puissant du CYP3A4, il a été observé que l’exposition à l’isavuconazole était multipliée par deux.
Avec d’autres inhibiteurs puissants du CYP3A4/5, un effet moins prononcé peut être attendu. Aucun
ajustement posologique de l’isavuconazole n’est nécessaire lorsqu’il est co-administré avec des
inhibiteurs puissants du CYP3A4/5 ; la prudence est toutefois conseillée car les effets indésirables
médicamenteux peuvent augmenter (voir rubrique 4.5).
Inducteurs du CYP3A4/5
La co-administration avec des inducteurs faibles du CYP3A4/5 tels que l’aprépitant, la prednisone et
la pioglitazone, peut entraîner une réduction légère à modérée des taux plasmatiques d’isavuconazole ;
la co-administration avec des inducteurs faibles du CYP3A4/5 devra donc être évitée sauf s’il est
estimé que le bénéfice potentiel est supérieur aux risques encourus (voir rubrique 4.5).
Substrats du CYP3A4/5, y compris les immunosuppresseurs
L’isavuconazole peut être considéré comme un inhibiteur modéré du CYP3A4/5 ; une augmentation
de l’exposition systémique à des médicaments métabolisés par le CYP3A4 peut être observée
lorsqu’ils sont co-administrés avec l’isavuconazole. L’utilisation concomitante de l’isavuconazole
avec des substrats du CYP3A4 tels que les immunosuppresseurs tacrolimus, sirolimus ou
cyclosporine, peut accroître l’exposition systémique à ces médicaments. Un suivi thérapeutique
pharmacologique et un ajustement posologique appropriés peuvent être nécessaires pendant la co-
administration (voir rubrique 4.5).
Substrats du CYP2B6
L’isavuconazole est un inducteur du CYP2B6. Une diminution de l’exposition systémique à des
médicaments métabolisés par le CYP2B6 peut être observée lorsqu’ils sont co-administrés avec
l’isavuconazole. La prudence est recommandée lorsque des substrats du CYP2B6, notamment des
médicaments qui ont un index thérapeutique étroit (cyclophosphamide par exemple) sont co-
administrés avec l’isavuconazole. L’utilisation du substrat du CYP2B6 efavirenz avec l’isavuconazole
est contre-indiquée car l’efavirenz est un inducteur modéré du CYP3A4/5 (voir rubrique 4.3).
Substrats de la P-gp
L’isavuconazole peut augmenter l’exposition à des médicaments substrats de la P-gp. Un ajustement
posologique des médicaments substrats de la P-gp, notamment ceux présentant un index thérapeutique
étroit (la digoxine, la colchicine et le dabigatran etexilate par exemple) peut être nécessaire lorsqu’ils
sont co-administrés avec l’isavuconazole (voir rubrique 4.5).
Limites des données cliniques
Les données cliniques concernant l’isavuconazole dans le traitement de la mucormycose sont limitées.
Elles comprennent une étude clinique prospective, non contrôlée, portant sur 37 patients atteints de
mucormycose prouvée ou probable et ayant reçu de l’isavuconazole en première intention, ou chez
lesquels l’utilisation d’autres traitements antifongiques (notamment par amphotéricine B) était
inappropriée.
Concernant les espèces individuelles de
Mucorales,
les données cliniques relatives à l’efficacité sont
très limitées, souvent à un ou deux patients (voir rubrique 5.1). Les données relatives à la sensibilité
sont disponibles uniquement pour un petit sous-groupe de cas. Ces données indiquent que les
concentrations d’isavuconazole requises pour l’inhibition
in vitro
sont très variables selon les
genres/espèces dans l’ordre des
Mucorales
et qu’elles sont généralement plus élevées que les
concentrations nécessaires à l’inhibition des espèces
Aspergillus.
Il convient de noter qu’aucune étude
clinique de recherche de dose pour la mucormycose n’a été faite et que les patients ont reçu la même
dose d’isavuconazole que celle administrée pour le traitement de l’aspergillose invasive.
5
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Potentiel des médicaments à influer sur la pharmacocinétique de l’isavuconazole
L’isavuconazole est un substrat du CYP3A4 et du CYP3A5 (voir rubrique 5.2). La co-administration
de médicaments inhibiteurs du CYP3A4 et/ou du CYP3A5 est susceptible d’augmenter les
concentrations plasmatiques d’isavuconazole. La co-administration de médicaments inducteurs du
CYP3A4 et/ou du CYP3A5 est susceptible de réduire les concentrations plasmatiques
d’isavuconazole.
Médicaments inhibiteurs du CYP3A4/5
La co-administration de l’isavuconazole avec le kétoconazole, puissant inhibiteur du CYP3A4/5, est
contre-indiquée, car ce médicament peut augmenter considérablement les concentrations plasmatiques
d’isavuconazole (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Dans le cas du lopinavir/ritonavir, puissant inhibiteur du CYP3A4, on a observé que l’exposition à
l’isavuconazole était multipliée par deux. Dans le cas d’autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels
que la clarithromycine, l’indinavir et le saquinavir, un effet moins prononcé peut être envisagé en
fonction de leur puissance relative. Aucun ajustement posologique de l’isavuconazole n’est nécessaire
lorsqu’il est co-administré avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4/5 ; la prudence est toutefois
recommandée, car les effets indésirables médicamenteux peuvent augmenter (voir rubrique 4.4).
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour les inhibiteurs du CYP3A4/5 légers à modérés.
Médicaments inducteurs du CYP3A4/5
La co-administration de l’isavuconazole avec de puissants inducteurs du CYP3A4/5 tels que la
rifampicine, la rifabutine, la carbamazépine, les barbituriques à longue durée d’action (phénobarbital
par exemple), la phénytoïne et le millepertuis ou avec des inducteurs modérés du CYP3A4/5 tels que
l’efavirenz, la nafcilline et l’étravirine, est contre-indiquée car ces médicaments peuvent réduire de
façon significative les concentrations plasmatiques d’isavuconazole (voir rubrique 4.3).
La co-administration avec des inducteurs faibles du CYP3A4/5, tels que l’aprépitant, la prednisone et
la pioglitazone, peut entraîner une réduction légère à modérée des taux plasmatiques d’isavuconazole ;
la co-administration avec des inducteurs faibles du CYP3A4/5 doit être évitée sauf s’il est estimé que
le bénéfice potentiel est supérieur aux risques encourus (voir rubrique 4.4).
La co-administration avec une dose élevée de ritonavir (>200 mg deux fois par jour) est contre-
indiquée car, à de fortes doses, le ritonavir peut induire le CYP3A4/5 et réduire les concentrations
plasmatiques d’isavuconazole (voir rubriques 4.3).
Potentiel de l’isavuconazole à influer sur les expositions à d’autres médicaments
Médicaments métabolisés par le CYP3A4/5
L’isavuconazole est un inhibiteur modéré du CYP3A4/5 ; la co-administration de l’isavuconazole et de
médicaments substrats du CYP3A4/5 peut conduire à une augmentation des concentrations
plasmatiques de ces médicaments.
Médicaments métabolisés par le CYP2B6
L’isavuconazole est un inducteur faible du CYP2B6 ; la co-administration de l’isavuconazole peut
conduire à une diminution des concentrations plasmatiques des substrats du CYP2B6.
Médicaments transportés par la P-gp dans l’intestin
6
L’isavuconazole est un inhibiteur faible de la glycoprotéine P (P-gp) ; la co-administration avec
l’isavuconazole peut conduire à une augmentation des concentrations plasmatiques des substrats de la
P-gp.
Médicaments transportés par la BCRP
L’isavuconazole est un inhibiteur
in vitro
de la BCRP ; les concentrations plasmatiques de substrats de
la BCRP peuvent par conséquent être augmentées. L’administration concomitante de l’isavuconazole
et de substrats de la BCRP doit faire l’objet d’une prudence particulière.
Médicaments excrétés par voie rénale via des protéines de transport
L’isavuconazole est un inhibiteur léger du transporteur de cation organique 2 (OCT2). La co-
administration de l’isavuconazole et de médicaments substrats de l’OCT2 peut entraîner une
augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments.
Substrats de l’Uridine diphospho-glucuronosyltransférase (UGT)
L’isavuconazole est un inhibiteur faible de l’UGT. La co-administration de l’isavuconazole et de
médicaments substrats de l’UGT peut conduire à une légère augmentation des concentrations
plasmatiques de ces médicaments.
Tableau des interactions
Les interactions entre l’isavuconazole et des médicaments co-administrés sont présentées dans le
tableau 1 (le symbole « ↑ » indique une augmentation, une diminution est signalée par le symbole
« ↓ »), réparties par classes thérapeutiques. Sauf information contraire, les études mentionnées dans le
tableau 1 ont été conduites avec la dose recommandée de l’isavuconazole.
Tableau 1 Interactions
Médicament co-administré
par classe thérapeutique
Effetssur les concentrations des
médicaments/
Variation de la moyenne
géométrique(%) de l’ASC, C
max
(Mode d’action)
Les concentrations d’isavuconazole
peuvent diminuer (induction du
CYP3A par la carbamazépine, la
phénytoïne et des barbituriques à
longue durée d’action tels que le
phénobarbital).
Isavuconazole :
ASC
tau
: ↓ 90 %
C
max
: ↓ 75 %
Recommandation concernant
la co-administration
Anticonvulsivants
Carbamazépine, phénobarbital
et phénytoïne
(puissants inducteurs du
CYP3A4/5)
Antibactériens
Rifampicine
(puissant inducteur du
CYP3A4/5)
Rifabutine
(puissant inducteur du
CYP3A4/5)
L’administration concomitante
de l’isavuconazole et de
carbamazépine, de phénytoïne et
de barbituriques à longue durée
d’action (phénobarbital par
exemple) est contre-indiquée.
L’administration concomitante
de l’isavuconazole et de
rifampicine est contre-indiquée.
(Induction du CYP3A4/5)
Non étudiés.
L’administration concomitante
Les concentrations d’isavuconazole de l’isavuconazole et de
peuvent diminuer
rifabutine est contre-indiquée.
considérablement.
7
Médicament co-administré
par classe thérapeutique
Nafcilline
(inducteur modéré du
CY3A4/5)
Effetssur les concentrations des
médicaments/
Variation de la moyenne
géométrique(%) de l’ASC, C
max
(Mode d’action)
(Induction du CYP3A4/5)
Non étudiés.
Les concentrations d’isavuconazole
peuvent diminuer
considérablement.
Recommandation concernant
la co-administration
L’administration concomitante
de l’isavuconazole et de
nafcilline est contre-indiquée.
Clarithromycine
(puissant inhibiteur du
CYP3A4/5)
(Induction du CYP3A4/5)
Non étudiés.
Aucun ajustement posologique
Les concentrations d’isavuconazole de l’isavuconazole n’est
peuvent augmenter.
nécessaire ; la prudence est
recommandée, car les effets
(Inhibition du CYP3A4/5)
indésirables médicamenteux
peuvent augmenter.
Isavuconazole :
ASC
tau
: ↓ 422 %
C
max
: ↑ 9 %
(Inhibition du CYP3A4/5)
L’administration concomitante
de l’isavuconazole et de
kétoconazole est contre-indiquée.
Antifongiques
Kétoconazole
(puissant inhibiteur du
CYP3A4/5)
Médicaments à base de plantes
Millepertuis
(puissant inducteur du
CYP3A4/5)
Non étudiés.
L’administration concomitante
Les concentrations d’isavuconazole de l’isavuconazole et de
peuvent diminuer
millepertuis est contre-indiquée.
considérablement.
(Induction du CYP3A4/5).
Immunosuppresseurs
Ciclosporine, sirolimus,
tacrolimus
(substrats du CYP3A4/5)
Ciclosporine :
ASC
inf
: ↑ 29 %
C
max
: ↑ 6 %
Sirolimus:
ASC
inf
: ↑ 84 %
C
max
: ↑ 65 %
Tacrolimus :
ASC
inf
: ↑ 125 %
C
max
: ↑ 42 %
Aucun ajustement posologique
de l’isavuconazole n’est
nécessaire.
Ciclosporine, sirolimus,
tacrolimus : surveillance des
concentrations plasmatiques et
ajustement posologique
approprié le cas échéant.
(inhibition du CYP3A4)
Mycophénolate mofétil (MMF) Acide mycophénolique (MPA,
(substrat de l’UGT)
métabolite actif) :
ASC
inf
: ↑ 35 %
C
max
: ↓ 11 %
Prednisone
(substrat du CYP3A4)
(Inhibition de l’UGT)
Prednisolone (métabolite actif) :
ASC
inf
: ↑ 8 %
C
max
: ↓ 4 %
8
Aucun ajustement posologique
de l’isavuconazole n’est
nécessaire.
MMF : il est conseillé de
surveiller les toxicités associées
au métabolite actif MPA.
La co-administration devra être
évitée, sauf s’il est estimé que le
bénéfice potentiel est supérieur
aux risques encourus.
Médicament co-administré
par classe thérapeutique
Effetssur les concentrations des
médicaments/
Variation de la moyenne
géométrique(%) de l’ASC, C
max
(Mode d’action)
(inhibition du CYP3A4)
Les concentrations d’isavuconazole
sont susceptibles de diminuer.
(Induction du CYP3A4/5)
Recommandation concernant
la co-administration
Opioïdes
Opiacés à courte durée
d’action (alfentanyl, fentanyl)
(substrat du CYP3A4/5)
Non étudiés.
Les concentrations d’opiacés à
courte durée d’action sont
susceptibles d’augmenter.
(Inhibition du CYP3A4/5).
Méthadone
(substrat des CYP3A4/5, 2B6
et 2C9)
S-méthadone (isomère opiacé
inactif)
ASC
inf
: ↓ 35 %
C
max
: ↑ 1 %
40 % de réduction de la demi-vie
terminale
R-méthadone (isomère opiacé
actif).
ASC
inf
: ↓ 10 %
C
max
: ↑ 4 %
(Induction du CYP2B6)
Aucun ajustement posologique
de l’isavuconazole n’est
nécessaire.
Opiacés à courte durée d’action
(alfentanyl, fentanyl) : étroite
surveillance de tout épisode de
toxicité médicamenteuse et
réduction de la posologie le cas
échéant.
Aucun ajustement posologique
de l’isavuconazole n’est
nécessaire.
Méthadone : aucun ajustement
posologique n’est nécessaire.
Anticancéreux
Alcaloïdes de la pervenche
(vincristine, vinblastine)
(substrats de la P-gp)
Non étudiés.
Les concentrations des alcaloïdes
de la pervenche sont susceptibles
d’augmenter.
(Inhibition de la P-gp)
Cyclophosphamide
(substrat du CYP2B6)
Non étudiés.
Les concentrations de
cyclophosphamide sont
susceptibles de diminuer.
(Induction du CYP2B6)
Méthotrexate
(substrat des BCRP, OAT1 et
OAT3)
Méthotrexate :
ASC
inf
: ↓ 3 %
C
max
: ↓ 11 %
7-hydroxymétabolite :
ASC
inf
: ↑ 29 %
C
max
: ↑ 15 %
9
Aucun ajustement posologique
de l’isavuconazole n’est
nécessaire.
Alcaloïdes de la pervenche :
étroite surveillance de tout
épisode de toxicité
médicamenteuse et réduction de
la posologie le cas échéant.
Aucun ajustement posologique
de l’isavuconazole n’est
nécessaire.
Cyclophosphamide : surveillance
étroite de toute perte d’efficacité
et augmentation posologique le
cas échéant.
Aucun ajustement posologique
de l’isavuconazole n’est
nécessaire.
Méthotrexate : aucun ajustement
posologique n’est nécessaire.
Médicament co-administré
par classe thérapeutique
Effetssur les concentrations des
médicaments/
Variation de la moyenne
géométrique(%) de l’ASC, C
max
(Mode d’action)
(Mécanisme inconnu)
Non étudiés.
Les concentrations de
daunorubicine, doxorubicine,
imatinib, irinotécan, lapatinib,
mitoxantrone et topotécan sont
susceptibles d’augmenter.
(Inhibition de la BCRP)
Recommandation concernant
la co-administration
Autres agents anticancéreux
(daunorubicine, doxorubicine,
imatinib, irinotécan, lapatinib,
mitoxantrone, topotécan)
(substrats de la BCRP)
Aucun ajustement posologique
de l’isavuconazole n’est
nécessaire.
Daunorubicine, doxorubicine,
imatinib, irinotécan, lapatinib,
mitoxantrone ou topotécan :
surveillance étroite de tout
épisode de toxicité
médicamenteuse et diminution de
la posologie le cas échéant.
Antiémétiques
Aprépitant
(inducteur faible du
CYP3A4/5)
Antidiabétiques
Metformine
(substrat des OCT1, OCT2 et
MATE1)
Répaglinide
(substrat des CYP2C8 et
OATP1B1)
Anticoagulants
Dabigatran étexilate
(substrat de la P-gp)
Non étudiés.
La co-administration devra être
Les concentrations d’isavuconazole évitée, sauf s’il est estimé que le
sont susceptibles de diminuer.
bénéfice potentiel est supérieur
aux risques encourus.
(Induction du CYP3A4/5)
Metformine :
AUC
inf
: ↑ 52 %
C
max
: ↑ 23 %
(Inhibition de l’OCT2)
Répaglinide :
ASC
inf
: ↓ 8 %
C
max
: ↓ 14 %
Aucun ajustement posologique
de l’isavuconazole n’est
nécessaire.
Metformine : une réduction de la
posologie peut être nécessaire.
Aucun ajustement posologique
de l’isavuconazole n’est
nécessaire.
Répaglinide : aucun ajustement
posologique n’est nécessaire.
Aucun ajustement posologique
de l’isavuconazole n’est
nécessaire.
Le dabigatran étexilate présente
un index thérapeutique étroit et
doit être contrôlé ; une réduction
de la posologie devra être
envisagée au besoin.
Aucun ajustement posologique
de l’isavuconazole n’est
nécessaire.
Warfarine : aucun ajustement
posologique n’est nécessaire.
Aucun ajustement posologique
de l’isavuconazole n’est
nécessaire ; la prudence est
recommandée, car les effets
indésirables médicamenteux
peuvent augmenter.
Non étudiés.
Les concentrations de dabigatran
étexilate sont susceptibles
d’augmenter.
(Inhibition de la P-gp).
Warfarine
(substrat du CYP2C9)
S-warfarine
AUC
inf
: ↑ 11 %
C
max
: ↓ 12 %
R-warfarine
AUC
inf
: ↑ 20 %
C
max
: ↓ 7 %
Lopinavir :
AUC
tau
: ↓ 27 %
C
max
: ↓ 23 %
C
min
, ss : ↓ 16 %a)
Ritonavir :
AUC
tau
: ↓ 31 %
10
Agents antirétroviraux
Lopinavir 400 mg/Ritonavir
100 mg
(puissants inhibiteurs et
substrats du CYP3A4/5)
Médicament co-administré
par classe thérapeutique
Effetssur les concentrations des
médicaments/
Variation de la moyenne
géométrique(%) de l’ASC, C
max
(Mode d’action)
C
max
: ↓ 33 %
(Mécanisme inconnu)
Isavuconazole :
AUC
tau
: ↑ 96 %
C
max
: ↑ 74 %
Recommandation concernant
la co-administration
Lopinavir/ritonavir : aucun
ajustement de la posologie de
lopinavir 400 mg/ritonavir
100 mg toutes les 12 heures n’est
nécessaire, mais une surveillance
étroite en cas de perte
d’efficacité antivirale est requise.
L’administration concomitante
de l’isavuconazole et de fortes
doses de ritonavir (>200 mg
toutes les 12 heures) est contre-
indiquée.
Ritonavir (à des doses
>200 mg toutes les 12 heures)
(puissant inducteur du
CYP3A4/5)
(Inhibition du CYP3A4/5)
Non étudiés.
Le Ritonavir à doses élevées est
susceptible de réduire
significativement les
concentrations d’isavuconazole.
Efavirenz
(inducteur modéré du
CYP3A4/5 et substrat du
CYP2B6)
(Induction du CYP3A4/5)
Non étudiés.
L’administration concomitante
Les concentrations d’efavirenz sont de l’isavuconazole et d’efavirenz
susceptibles de diminuer.
est contre-indiquée.
(Induction du CYP2B6)
Les concentrations d’isavuconazole
peuvent diminuer de façon notable.
Étravirine
(inducteur modéré du
CYP3A4/5)
Indinavir
(puissants inhibiteurs et
substrats du CYP3A4/5)
(Induction du CYP3A4/5)
Non étudiés.
L’administration concomitante
Les concentrations d’isavuconazole de l’isavuconazole et d’étravirine
peuvent diminuer de façon notable. est contre-indiquée.
(Induction du CYP3A4/5)
Indinavir :b)
ASC
inf
: ↓ 36 %
C
max
: ↓ 52 %
Aucun ajustement posologique
de l’isavuconazole n’est
nécessaire ; la prudence est
recommandée, car les effets
(Mécanisme inconnu)
indésirables médicamenteux
peuvent augmenter.
Les concentrations d’isavuconazole Indinavir : surveillance étroite de
peuvent augmenter.
toute perte d’efficacité antivirale
et augmentation posologique le
(Inhibition du CYP3A4/5)
cas échéant.
Non étudiés.
Aucun ajustement posologique
Les concentrations de saquinavir
de l’isavuconazole n’est
sont susceptibles de diminuer
nécessaire ; la prudence est
(comme cela est le cas avec le
recommandée, car les effets
lopinavir/ritonavir) ou
indésirables médicamenteux
d’augmenter.
peuvent augmenter.
Saquinavir : surveillance étroite
(Inhibition du CYP3A4)
de tout épisode de toxicité
médicamenteuse et/ou de toute
Les concentrations d’isavuconazole perte d’efficacité antivirale, et
11
Saquinavir
(puissant inhibiteur du
CYP3A4)
Médicament co-administré
par classe thérapeutique
Effetssur les concentrations des
médicaments/
Variation de la moyenne
géométrique(%) de l’ASC, C
max
(Mode d’action)
peuvent augmenter.
(Inhibition du CYP3A4/5)
Non étudiés.
Les concentrations d’inhibiteurs de
protéase sont susceptibles de
diminuer (comme cela est le cas
avec le lopinavir/ritonavir) ou
d’augmenter.
Recommandation concernant
la co-administration
ajustement posologique le cas
échéant
Autres inhibiteurs de protéase
(p. ex., fosamprénavir)
(inhibiteurs puissants ou
modérés et substrats du
CYP3A4/5)
Aucun ajustement posologique
de l’isavuconazole n’est
nécessaire.
Inhibiteurs de protéase :
surveillance étroite de tout
épisode de toxicité
médicamenteuse et/ou de toute
(Inhibition du CYP3A4)
perte d’efficacité antivirale, et
ajustement posologique le cas
Les concentrations d’isavuconazole échéant.
peuvent augmenter.
(Inhibition du CYP3A4/5)
Non étudiés.
Les concentrations en INNRTI sont
susceptibles de diminuer (induction
du CYP2B6 par l’isavuconazole)
ou d’augmenter.
(Inhibition du CYP3A4/5)
Aucun ajustement posologique
de l’isavuconazole n’est
nécessaire.
INNRTI : surveillance étroite de
tout épisode de toxicité
médicamenteuse et/ou de toute
perte d’efficacité antivirale, et
ajustement posologique le cas
échéant.
Aucun ajustement posologique
de l’isavuconazole n’est
nécessaire.
Ésoméprazole : aucun ajustement
posologique n’est nécessaire.
Aucun ajustement posologique
de l’isavuconazole n’est
nécessaire.
Oméprazole : aucun ajustement
posologique n’est nécessaire.
Autre INNTI (p. ex.,
névirapine)
(Inducteurs et substrats des
CYP3A4/5 et 2B6)
Anti-acides
Ésoméprazole
(substrat du CYP2C19 et pH
gastrique
)
Oméprazole
(substrat du CYP2C19 et pH
gastrique
)
Agents hypolipidémiants
Atorvastatine et autres statines
(substrats du CYP3A4, par ex.,
simvastatine, lovastatine,
rosuvastatine)
(substrats des CYP3A4/5 et/ou
BCRP)
Isavuconazole :
ASC
tau
: ↑ 8 %
C
max
: ↑ 5 %
Oméprazole :
ASC
inf
: ↓ 11 %
C
max
: ↓ 23 %
Atorvastatine :
ASC
inf
: ↑ 37 %
C
max
: ↑ 3 %
Les autres statines n’ont pas été
étudiées.
Les concentrations des statines sont
susceptibles d’augmenter.
Pioglitazone
(inducteur faible du
CYP3A4/5)
Aucun ajustement posologique
de l’isavuconazole n’est
nécessaire.
D’après les résultats obtenus
pour l’atorvastatine, aucun
ajustement posologique de la
statine n’est nécessaire. Il est
conseillé de surveiller les effets
(Inhibition des CYP3A4/5 ou
indésirables caractéristiques des
BCRP)
statines.
Non étudiés.
La co-administration devra être
Les concentrations d’isavuconazole évitée, sauf s’il est estimé que le
sont susceptibles de diminuer.
bénéfice potentiel est supérieur
aux risques encourus.
12
Médicament co-administré
par classe thérapeutique
Effetssur les concentrations des
médicaments/
Variation de la moyenne
géométrique(%) de l’ASC, C
max
(Mode d’action)
(Induction du CYP3A4/5)
Digoxine :
ASC
inf
: ↑ 25 %
C
max
: ↑ 33 %
(Inhibition de la P-gp)
Recommandation concernant
la co-administration
Antiarythmiques
Digoxine
(substrat de la P-gp)
Aucun ajustement posologique
de l’isavuconazole n’est
nécessaire.
Digoxine : les concentrations
sériques de digoxine devront être
contrôlées et utilisées pour
ajuster la posologie de digoxine.
Aucun ajustement posologique
de l’isavuconazole n’est
nécessaire.
Éthinyl estradiol et
noréthistérone: aucun ajustement
posologique n’est nécessaire.
Aucun ajustement posologique
de l’isavuconazole n’est
nécessaire.
Dextrométhorphane : aucun
ajustement posologique n’est
nécessaire.
Aucun ajustement posologique
de l’isavuconazole n’est
nécessaire.
Midazolam : une surveillance
étroite des signes et symptômes
cliniques est recommandée et
une réduction de la posologie est
appliquée si nécessaire.
Aucun ajustement posologique
de l’isavuconazole n’est
nécessaire.
La colchicine présente
un index thérapeutique étroit et
doit être contrôlée ; une
réduction de la posologie est
nécessaire.
Aucun ajustement posologique
de l’isavuconazole n’est
nécessaire.
Caféine : aucun ajustement
posologique n’est nécessaire.
Contraceptifs oraux
Éthinyl estradiol et
noréthistérone
(substrats du CYP3A4/5)
Éthinyl estradiol
ASC
inf
: ↑ 8 %
C
max
: ↑ 14 %
NoréthistéroneASC
inf
: ↑ 16 %
C
max
: ↑ 6 %
Dextrométhorphane :
ASC
inf
: ↑ 18 %
C
max
: ↑ 17 %
Dextrorphane (métabolite actif) :
ASC
inf
: ↑ 4 %
C
max
: ↓ 2 %
Midazolam voie orale :
ASC
inf
: ↑ 103 %
C
max
: ↑ 72 %
(inhibition du CYP3A4)
Antitussifs
Dextrométhorphane
(substrat du CYP2D6)
Benzodiazépines
Midazolam
(substrat du CYP3A4/5)
Agent antigoutteux
Colchicine
(substrat de la P-gp)
Non étudiés.
Les concentrations en colchicine
sont susceptibles d’augmenter.
(Inhibition de la P-gp)
Produits naturels
Caféine
(Substrat du CYP1A2)
Caféine :
ASC
inf
: ↑ 4 %
C
max
: ↓ 1 %
13
Médicament co-administré
par classe thérapeutique
Effetssur les concentrations des
médicaments/
Variation de la moyenne
géométrique(%) de l’ASC, C
max
(Mode d’action)
Bupropion :
ASC
inf
: ↓ 42 %
C
max
: ↓ 31 %
Recommandation concernant
la co-administration
Aides antitabagiques
Bupropion
(substrat du CYP2B6)
Aucun ajustement posologique
de l’isavuconazole n’est
nécessaire.
Bupropion : augmentation de la
(Induction du CYP2B6)
posologie si nécessaire.
INNTI, inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) ; P-gp, glycoprotéine P.
a)
% de diminution des valeurs moyennes de concentration minimale
b)
L’indinavir n’a été étudié qu’après une dose unique de 400 mg d’isavuconazole.
ASC
inf
= aire sous la courbe de la concentration plasmatique extrapolée à l’infini ; ASC
tau
= aire sous la
courbe des concentrations plasmatiques mesurées sur un intervalle de 24 heures à l’état d’équilibre ;
C
max
= concentration plasmatique maximale ; C
min
,ss = concentrations minimales à l’état d’équilibre.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données sur l’utilisation de CRESEMBA chez la femme enceinte.
Des études chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3.). Le
risque potentiel pour l’homme est inconnu.
CRESEMBA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf chez les patientes atteintes d’infections
fongiques graves ou potentiellement mortelles, pour lesquelles l’isavuconazole peut être utilisé si les
bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels pour le fœtus.
Femmes en âge de procréer
CRESEMBA n’est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de
contraception.
Allaitement
Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l’animal ont montré l’excrétion de
l’isavuconazole et de ses métabolites dans le lait maternel (voir rubrique 5.3).
Un risque pour les nouveau-nés et les nourrissons ne peut être exclu.
L’allaitement maternel devra être interrompu en cas de traitement par CRESEMBA.
Fertilité
Il n’existe aucune donnée sur l’effet de l’isavuconazole sur la fertilité humaine. Aucune altération de
la fertilité n’a été mise en évidence au cours des études menées chez les rats mâles et femelles (voir
rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L’isavuconazole a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Les patients devront éviter de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines si des
symptômes de confusion, de somnolence, de syncope et/ou vertiges apparaissent.
14
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquents incluaient des élévations des tests de la
fonction hépatique (7,9 %), des nausées (7,4 %), des vomissements (5,5 %), une dyspnée (3,2 %), des
douleurs abdominales (2,7 %), une diarrhée (2,7 %), une réaction au niveau du site d’injection (2,2 %),
des céphalées (2,0 %), une hypokaliémie (1,7 %) et des éruptions cutanées (1,7 %).
Les effets indésirables ayant le plus fréquemment entraîné un arrêt définitif du traitement par
l’isavuconazole incluaient un état de confusion (0,7 %), une insuffisance rénale aiguë (0,7 %), une
élévation de la concentration de bilirubine dans le sang (0,5 %), des convulsions (0,5 %), une dyspnée
(0,5 %), une épilepsie (0,5 %), une insuffisance respiratoire (0,5 %) et des vomissements (0,5 %).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Le tableau 2 récapitule les effets indésirables liés à l’isavuconazole dans le traitement des infections
fongiques invasives, par classe de systèmes d’organes et par fréquence.
La fréquence des effets indésirables est définie comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100,
< 1/10) ; et peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la
base des données disponibles).
Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de
gravité.
Tableau 2 Récapitulatif des effets indésirables par classe de systèmes d’organes MedDRA et par
fréquence
Classe de
systèmes
d’organes
Effets indésirables médicamenteux
Affections hématologiques et du système lymphatique
Peu fréquent
Neutropénie, thrombocytopénie^, pancytopénie, leucopénie^, anémie^
Affections du système immunitaire
Peu fréquent
Hypersensibilité^
Fréquence
Réaction anaphylactique*
indéterminée
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent
Hypokaliémie, perte de l’appétit
Peu fréquent
Hypomagnésémie, hypoglycémie, hypoalbuminémie, malnutrition^
Affections psychiatriques
Fréquent
Délire^
#
Peu fréquent
Dépression, insomnie^
Affections du système nerveux
Fréquent
Céphalée, somnolence
Peu fréquent
Convulsion^, syncope, vertiges, paresthésie^
Encéphalopathie, présyncope, neuropathie périphérique, dysgueusie
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Peu fréquent
Vertiges
Affections cardiaques
Peu fréquent
Fibrillation auriculaire, tachycardie, bradycardie^, palpitations, flutter auriculaire,
raccourcissement de l’intervalle QT sur l’électrocardiogramme, tachycardie
supraventriculaire, extrasystoles ventriculaires ; extrasystoles supraventriculaires
15
Affections vasculaires
Fréquent
Thrombophlébite^
Peu fréquent
Collapsus circulatoire, hypotension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent
Dyspnée^, insuffisance respiratoire aiguë^
Peu fréquent
Bronchospasme, tachypnée, hémoptysie, épistaxis
Affections gastro-intestinales
Fréquent
Vomissements, diarrhée, nausée, douleur abdominale^
Peu fréquent
Dyspepsie, constipation, distension abdominale
Affections hépatobiliaires
Fréquent
Elévations des tests de la fonction hépatique^
#
Peu fréquent
Hépatomégalie, Hépatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent
Éruption cutanée^, prurit
Peu fréquent
Pétéchie, alopécie, éruption médicamenteuse, dermatite^
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Peu fréquent
Douleur dorsale
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent
Insuffisance rénale
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent
Douleur thoracique^, fatigue, réaction au niveau du site d’injection^
Peu fréquent
Œdème périphérique^, malaise, asthénie
^ Indique que les termes génériques appropriés ont été regroupés sous une même entité médicale.
* EI identifié après la mise sur le marché.
# Voir rubrique Description de certains effets indésirables, ci-dessous.
Description de certains effets indésirables
Le délire inclut les états confusionnels.
Les élévations des tests de la fonction hépatique incluent les termes suivants : augmentation de
l’alanine aminotransférase, augmentation de l’aspartate aminotransférase, augmentation de la
phosphatase alcaline sérique, augmentation de la bilirubinémie, augmentation de la
lactaticodéshydrogénase sanguine, augmentation de la gamma-glutamyltransférase, augmentation des
enzymes hépatiques, anomalie de la fonction hépatique, hyperbilirubinémie, anomalie des tests de la
fonction hépatique et augmentation des transaminases.
Anomalies biologiques
Dans le cadre d’une étude clinique randomisée, en double aveugle et contrôlée par traitement actif
menée sur 516 patients atteints d’une infection fongique invasive causée par les espèces
Aspergillus
ou
d’autres champignons filamenteux, des élévations des taux de transaminases hépatiques (alanine
aminotransférase ou aspartate aminotransférase) > 3 × Limite supérieure normale (LSN) ont été
rapportées au terme du traitement de l’étude chez 4,4 % des patients ayant reçu de l’isavuconazole.
Des élévations importantes des taux de transaminases hépatiques > 10 × LSN ont été observées chez
1,2 % des patients traités par isavuconazole.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration –
voir Annexe V.
4.9
Surdosage
16
Symptômes
Les symptômes les plus fréquemment rapportés à des doses suprathérapeutiques d’isavuconazole
(équivalentes à 600 mg/jour d’isavuconazole) par rapport à des doses thérapeutiques (équivalentes à
200 mg/jour d’isavuconazole) ont été évalués dans une étude de l’intervalle QT. Ils incluaient :
céphalées, vertiges, paresthésie, somnolence, troubles de l’attention, dysgueusie, sécheresse buccale,
diarrhée, hypoesthésie orale, vomissements, bouffées de chaleur, anxiété, impatiences, palpitations,
tachycardie, photophobie et arthralgie.
Prise en charge du surdosage
L’isavuconazole ne peut être éliminé par hémodialyse. Il n’existe aucun antidote spécifique en cas de
surdosage par l’isavuconazole. En cas de surdosage, un traitement symptomatique devra être mis en
place.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antimycosiques à usage systémique, dérivés triazolés, Code ATC :
J02AC05
Mécanisme d’action
L’isavuconazole est la fraction active formée après l’administration orale ou intraveineuse du sulfate
d’isavuconazium (voir rubrique 5.2).
L’isavuconazole démontre un effet fongicide en bloquant la synthèse de l’ergostérol, un composant
essentiel de la membrane des cellules fongiques, via l’inhibition de l’enzyme lanostérol 14-alpha-
démethylase dépendant du cytochrome P-450, qui est responsable de la conversion du lanostérol en
ergostérol. Cela entraîne une accumulation des précurseurs stéroliques méthylés et une diminution de
la quantité d’ergostérol dans la membrane cellulaire, ce qui affaiblit la structure et le fonctionnement
de la membrane de la cellule fongique.
Microbiologie
Sur les modèles animaux atteints d’une aspergillose disséminée et pulmonaire, l’indice
pharmacodynamique (PD) important pour évaluer l’efficacité est l’exposition divisée par la
concentration minimale inhibitrice (CMI) (ASC/CMI).
Aucune corrélation claire entre la CMI
in vitro
et la réponse clinique pour les différentes espèces
(Aspergillus et
Mucorales)
n’a pu être établie.
Les concentrations d’isavuconazole requises pour inhiber les espèces
Aspergillus
et les genres/espèces
de l’ordre
Mucorales in vitro
ont été très variables. Généralement, les concentrations d’isavuconazole
requises pour inhiber
Mucorales
sont plus élevées que celles requises pour inhiber la majorité des
espèces
Aspergillus.
L’efficacité clinique a été démontrée pour les espèces d’Aspergillus suivantes :
Aspergillus fumigatus,
A. flavus, A. niger,
et
A. terreus (voir ci-dessous).
Mécanisme(s) de résistance
Une diminution de la sensibilité aux agents fongiques triazolés a été associée aux mutations dans les
gènes fongiques
cyp51A
et
cyp51B
codant la protéine cible lanostérol 14-alpha-déméthylase
intervenant dans la biosynthèse de l’ergostérol. Des souches fongiques présentant une diminution de la
17
sensibilité
in vitro
à l’isavuconazole ont été rapportées, et une résistance croisée avec le voriconazole
et d’autres agents fongiques triazolés ne peut être exclue.
Concentrations critiques EUCAST
Espèces d’Aspergillus
Aspergillus flavus
Aspergillus fumigatus
Aspergillus nidulans
Concentration minimale inhibitrice
(CMI)
critique
(mg/L)
≤ S (Sensible)
1
1
0,25
> R (Résistant)
2
2
0,25
Aspergillus terreus
1
1
Les données cliniques actuellement disponibles sont insuffisantes pour permettre d’établir les
concentrations critiques pour d’autres espèces d’Aspergillus.
Efficacité et sécurité cliniques
Traitement
de l’aspergillose invasive
La sécurité et l’efficacité de l’isavuconazole dans le traitement des patients atteints d’aspergillose
invasive ont été évaluées dans le cadre d’une étude clinique, en double aveugle, contrôlée versus
traitement actif sur 516 patients présentant une infection fongique invasive due aux espèces
Aspergillus
ou à d’autres champignons filamenteux. Au sein de la population en intention de traiter
(ITT), 258 patients ont reçu de l’isavuconazole et 258 patients ont reçu du voriconazole.
L’isavuconazole a été administré par voie intraveineuse (l’équivalent de 200 mg d’isavuconazole)
toutes les 8 heures pendant les premières 48 heures, suivi d’un traitement une fois par jour par voie
orale ou intraveineuse (équivalant à 200 mg d’isavuconazole). La durée de traitement maximale
définie dans le protocole était de 84 jours. La durée moyenne du traitement était de 45 jours.
La réponse globale en fin de traitement (EOT) chez la population myITT (patients présentant une
aspergillose invasive prouvée ou probable d’après les analyses cytologiques, histologiques, les cultures
ou les dosages du galactomannane) a été évaluée en aveugle par un Comité d’examen des données
indépendant. La population myITT était composée de 123 patients recevant de l’isavuconazole et de
108 patients recevant du voriconazole. La réponse globale de cette population était de n = 43 (35 %)
pour l’isavuconazole et de n = 42 (38,9 %) pour le voriconazole. La différence ajustée entre les deux
groupes de traitement (voriconazole−isavuconazole) était de 4,0% (intervalle de confiance de 95 % :
−7,9 ; 15,9).
Au Jour 42, la mortalité toutes causes confondues dans cette population était de 18,7 % pour
l’isavuconazole et de 22,2 % pour le voriconazole. La différence ajustée entre les deux groupes de
traitement (isavuconazole- voriconazole) était de −2,7 % (intervalle de confiance de 95 % : −12,9 ;
7,5).
Traitement de la mucormycose
Dans une étude ouverte non contrôlée, 37 patients présentant une mycormycose prouvée ou probable,
ont reçu de l’isavuconazole selon le même schéma posologique que celui utilisé pour traiter
l’aspergillose invasive. La durée moyenne du traitement était de 84 jours pour l’ensemble de la
population des patients atteints de la mucormycose, et de 102 jours pour les 21 patients n’ayant pas été
précédemment traités pour la mucormycose. Pour les patients présentant une mucormycose prouvée ou
probable telle que définie par le Comité d’examen des données (DRC) indépendant, la mortalité toutes
causes confondues au Jour 84 était de 43,2 % (16/37) pour l’ensemble des patients, de 42,9 % (9/21)
pour les patients atteints de mucormycose recevant de l’isavuconazole en première intention, et de
43,8 % (7/16) pour les patients souffrant de mucormycose recevant de l’isavuconazole qui étaient
réfractaires, ou intolérants, à un traitement antifongique antérieur (principalement des traitements à
base d’amphotéricine B). Le taux de réussite global évalué par le DRC à la fin du traitement était de
11/35 (31,4 %), 5 patients étant considérés comme totalement guéris et 6 patients partiellement guéris.
18
Une réponse stable a également été observée chez 10 des 35 patients (28,6 %). Sur 9 patients atteints
de la mucormycose due à l’espèce
Rhizopus spp.,
4 ont répondu favorablement à l’isavuconazole. Sur
5 patients atteints de la mucormycose due à l’espèce
Rhizomucor spp.,
aucune réponse favorable n’a
été observée. L’expérience clinique avec les autres espèces est très limitée (Lichtheimia
spp.
n=2,
Cunninghamella spp.
n=1,
Actinomucor elegans
n=1).
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études
réalisées avec CRESEMBA dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le
traitement de l’aspergillose invasive et le traitement de la mucormycose (voir rubrique 4.2 pour les
informations concernant l’usage pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Le sulfate d’isavuconazonium est une prodrogue soluble dans l’eau qui peut être administré par
perfusion intraveineuse ou par voie orale sous la forme de gélules. Une fois administré, le sulfate
d’isavuconazonium est rapidement hydrolysé par les estérases plasmatiques en la fraction active
isavuconazole; les concentrations plasmatiques de la prodrogue sont très faibles et ne sont détectables
que pendant une courte durée suite à l’administration intraveineuse.
Absorption
Après une administration orale de CRESEMBA chez des sujets sains, la fraction active
d’isavuconazole est absorbée et atteint des concentrations plasmatiques maximales (C
max
) environ 2 à
3 heures après la prise d’une dose unique ou répétée (voir tableau 3).
Tableau 3
Paramètres pharmacocinétiques de l’isavuconazole à l’état d’équilibre après
l’administration orale de CRESEMBA
Isavuconazole 200 mg
Isavuconazole 600 mg
(n = 37)
(n = 32)
7 499
1 893,3
25,2
3,0
2,0 – 4,0
121 402
35 768,8
29,5
20 028
3 584,3
17,9
4,0
2,0 – 4,0
352 805
72 018,5
20,4
Paramètre
Statistique
C
max
(ng/mL)
Moyenne
SD
CV %
t
max
(h)
Moyenne
Intervalle
AQC (h•ng/mL)
Moyenne
SD
CV %
Comme le montre le tableau 4 ci-dessous, la biodisponibilité absolue de l’isavuconazole suite à
l’administration orale d’une dose unique de CRESEMBA est de 98 %. D’après ces résultats, les voies
d’administrations intraveineuse et orale peuvent être utilisées de façon interchangeable.
Tableau 4
Comparaison pharmacocinétique d’une administration orale et d’une
administration intraveineuse (Moyenne)
ISA 400 mg, voie orale
ISA 400 mg, voie
intraveineuse
ASC (h•ng/mL)
189 462,8
193 906,8
CV %
36,5
37,2
Demi-vie (h)
110
115
19
Effet des aliments sur l’absorption
L’administration orale de CRESEMBA équivalente à 400 mg d’isavuconazole avec un repas
hautement calorique a montré une diminution de 9 % de la C
max
de l’isavuconazole et une
augmentation de 9 % de l’ASC. CRESEMBA peut être pris avec ou sans repas.
Distribution
L’isavuconazole est largement distribué, avec un volume de distribution moyen à l’état d’équilibre
(V
ss
) de 450 L environ. L’isavuconazole montre une très forte affinité (> 99 %) aux protéines
plasmatiques humaines, notamment l’albumine.
Biotransformation
Des études
in vitro/in vivo
indiquent que les CYP3A4, CYP3A5 et, ensuite, les uridine diphospho-
glucuronosyltransférases (UGT) interviennent dans le métabolisme de l’isavuconazole.
Suite à la prise de doses uniques de [cyano-
14
C] isavuconazonium et de [pyridinylméhyl-
14
C] sulfate
d’isavuconazonium chez l’homme, outre la fraction active (isavuconazole) et le produit de clivage
inactif, un certain nombre de métabolites mineurs ont pu être identifiés. À l’exception de la fraction
active d’isavuconazole, aucun métabolite individuel avec une ASC > 10 % de la substance radio-
marquée totale n’a été observé.
Élimination
Suite à l’administration orale de sulfate d’isavuconazonium radio-marqué chez des sujets sains, une
moyenne de 46,1 % de la dose radioactive a été retrouvée dans les fèces, et 45,5 % dans l’urine.
L’excrétion rénale de l’isavuconazole sous forme inchangée était inférieure à 1 % de la dose
administrée.
Le produit de clivage inactif est principalement éliminé par métabolisme puis par excrétion rénale des
métabolites.
Linéarité/non-linéarité
Des études menées sur des sujets sains ont montré que la pharmacocinétique de l’isavuconazole était
proportionnelle jusqu’à 600 mg par jour.
Propriétés pharmacocinétiques sur des populations particulières
Population pédiatrique
La pharmacocinétique dans la population pédiatrique (patients < 18 ans) n’a pas encore été évaluée.
Aucune donnée n’est disponible.
Insuffisance rénale
Aucun changement cliniquement significatif des valeurs totales C
max
et ASC de l’isavuconazole n’a été
observé chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère par rapport aux
sujets ayant une fonction rénale normale. Sur les 403 patients ayant reçu de l’isavuconazole lors
d’études de phase 3, 79 (20 %) présentaient un débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé inférieur
à 60 mL/min/1,73 m
2
. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients insuffisants
rénaux, y compris chez les patients atteints d’une maladie rénale au stade terminal. L’isavuconazole
n’est pas aisément dialysable (voir rubrique 4.2).
20
Insuffisance hépatique
Après l’administration d’une dose unique de 100 mg d’isavuconazole à 32 patients atteints d’une
insuffisance hépatique légère [score de Child-Pugh A] et à 32 patients atteints d’une insuffisance
hépatique modérée [score de Child-Pugh B] (16 administrations orales et 16 administrations
intraveineuses par score de Child-Pugh), la moyenne des moindres carrés de l’exposition systémique
(ASC) ont augmenté de 64 % dans le groupe du score de Child-Pugh A et de 84 % dans le groupe du
score de Child-Pugh B par rapport à 32 sujets sains de même poids et de même âge ayant une fonction
hépatique normale. Les concentrations plasmatiques moyennes (C
max
) étaient inférieures de 2 % dans
le groupe du score de Child-Pugh A et de 30 % dans le groupe du score de Child-Pugh B. L’évaluation
de la pharmacocinétique de population de l’isavuconazole chez des sujets sains et des patients
présentant une dysfonction hépatique légère ou modérée a mis en évidence que les insuffisants
hépatiques légers et modérés présentaient des valeurs de clairance (CL) de l’isavuconazole inférieures
de 40 % et 48 % respectivement, par rapport à la population des sujets sains.
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique
légère à modérée.
L’isavuconazole n’a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère
[score de Child-Pugh C]. Son utilisation est déconseillée chez ces patients, sauf s’il est estimé que le
bénéfice potentiel est supérieur aux risques encourus (voir rubriques 4.2 et 4.4).
5.3
Données de sécurité préclinique
Chez les rats et les lapins, des expositions systémiques à l’isavuconazole inférieures au niveau
thérapeutique ont été associées à des augmentations, liées à la dose, d’anomalies du squelette
(notamment des côtes surnuméraires) chez la descendance. Chez les rats, une augmentation liée à la
dose de la fusion de l’arcade zygomatique a également été relevée chez la descendance (voir
rubrique 4.6).
L’administration à des rats de sulfate d’isavuconazonium à une dose de 90 mg/kg/jour (environ
1,0 fois l’exposition systémique à la dose d’entretien utilisée en clinique chez l’homme de 200 mg
d’isavuconazole), de la gestation jusqu’à la période de sevrage a montré une augmentation de la
mortalité périnatale chez la descendance. L’exposition
in utero
à la fraction active de l’isavuconazole,
n’a pas eu d’effet sur la fertilité des nouveaux-nés survivants.
L’administration intraveineuse de sulfate d’isavuconazonium marqué au
14
C à des rates allaitantes a
révélé la présence d‘isavuconazonium radiomarqué dans le lait.
L’isavuconazole n’a altéré ni la fertilité des rats mâles ni celle des rats femelles traités avec des doses
orales allant jusqu’à 90 mg/kg/jour (environ 1,0 fois l’exposition systémique à la dose d’entretien
utilisée en clinique chez l’homme de 200 mg d’isavuconazole).
L’isavuconazole ne présente pas d’effet mutagène ou génotoxique avéré. L’isavuconazole s’est révélé
négatif lors d’un test de mutation réverse sur bactéries, faiblement clastogène à des concentrations
cytotoxiques lors d’un test d’aberration chromosomique sur lymphome de souris L5178Y tk+/-, et n’a
montré aucune augmentation biologiquement pertinente ni statistiquement significative sur la
fréquence des micronoyaux lors d’un test du micronoyau
in vivo
réalisé chez le rat.
L’isavuconazole a démontré un potentiel cancérogène dans des études de cancérogenèse de 2 ans
menées chez les rongeurs. Les tumeurs du foie et de la thyroïde sont probablement causées par un
mécanisme spécifique aux rongeurs, non pertinent chez l’homme. Des fibromes et des fibrosarcomes
cutanés ont été observés chez les rats mâles. Le mécanisme sous-tendant cet effet est inconnu. Des
adénomes et des carcinomes de l’endomètre ont été observés chez les rates, ce qui est probablement dû
21
à une perturbation hormonale. Il n’existe pas de marge de sécurité pour ces effets. La pertinence pour
l’homme des tumeurs cutanées et utérines ne peut être exclue.
L’isavuconazole a inhibé le canal potassique hERG et le canal calcique de type L, à une IC
50
de
5,82 µM et 6,57 µM respectivement (c’est-à-dire 34 et 38 fois la C
max
humaine non liée , à la dose
maximale recommandée chez l’homme [MRHD], respectivement). Les études de toxicité à doses
répétées conduites chez le singe sur une durée de 39 semaines n’ont pas révélé d’allongement de
l’intervalle QTcF, pour des doses allant jusqu’à 40 mg/kg/jour (environ 1,0 fois l’exposition
systémique à la dose d’entretien utilisée en clinique chez l’homme de 200 mg d’isavuconazole).
Une évaluation des risques environnementaux a démontré que CRESEMBA peut poser un risque pour
l’environnement aquatique.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Mannitol (E421)
Acide sulfurique (pour l’ajustement du pH)
6.2
Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres
médicaments, à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
6.3
4 ans
La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée, diluée a été démontrée pendant 24 heures
entre 2 °C et 8 °C, ou pendant 6 heures à température ambiante.
Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas
utilisé immédiatement, les durées et les conditions de conservation après reconstitution et dilution et
avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser
24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, à moins que la reconstitution et la dilution
n’aient eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la
rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Un flacon en verre de Type I de 10 ml avec un bouchon en caoutchouc et un opercule en aluminium
muni d’un capuchon en plastique.
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
Reconstitution
Un flacon de poudre pour solution à diluer pour perfusion doit être reconstitué en ajoutant 5 mL d’eau
pour préparations injectables au flacon. Le flacon devra être agité jusqu’à ce que la poudre soit
22
entièrement dissoute. La solution reconstituée devra être inspectée visuellement pour contrôler
l’absence de particules et de décoloration. Le concentré, une fois reconstitué, devra être transparent et
exempt de toutes particules visibles. Il devra être ensuite dilué avant administration.
Dilution et administration
Une fois reconstitué, l’intégralité du contenu du concentré reconstitué devra être extraite du flacon et
transvasée dans une poche pour perfusion contenant au moins 250 mL de solution injectable à base de
chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %) ou de solution de glucose 50 mg/mL (5 %). La solution pour
perfusion contient environ 0,8 mg d’isavuconazole par mL. Après avoir dilué le concentré reconstitué,
la solution diluée peut présenter de fines particules d’isavuconazole blanches à translucides qui ne se
sédimentent pas (mais seront éliminées par filtration en ligne). La solution diluée devra être mélangée
délicatement ou la poche devra être enroulée pour minimiser la formation de particules. Toute
vibration inutile ou agitation vigoureuse de la solution devra être évitée. La solution pour perfusion
doit être administrée au moyen d’un set de perfusion muni d’un filtre en ligne (diamètre des pores
compris entre 0,2 μm et 1,2 μm) en polyéthersulfone.
L’isavuconazole ne devra pas être mis à perfuser simultanément dans la même tubulure ou canule que
d’autres produits intraveineux.
Les conditions de conservation après reconstitution et dilution sont détaillées à la rubrique 6.3.
Si possible, l’administration intraveineuse d’isavuconazole devra être réalisée dans les 6 heures
suivant la reconstitution et la dilution à température ambiante. Si cela n’est pas réalisable, la solution
pour perfusion devra être placée au réfrigérateur immédiatement après sa dilution et la perfusion devra
être réalisée dans les 24 heures. De plus amples informations sur les conditions de conservation du
médicament après reconstitution et dilution sont fournies à la rubrique 6.3.
Une tubulure intraveineuse existante devra être rincée à l’aide d’une solution pour injection à base de
chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %) ou d’une solution de glucose 50 mg/mL (5 %).
Ce médicament est à usage unique. Éliminez les flacons partiellement utilisés.
Ce médicament peut poser un risque pour l’environnement (voir rubrique 5.3).
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH
Marie-Curie-Strasse 8
79539 Lörrach
Allemagne
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1036/001
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 15 octobre 2015
Date du dernier renouvellement : 13 août 2020.
23
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/.
24
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CRESEMBA 100 mg, gélules
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gélule contient 100 mg d’isavuconazole (équivalent à 186,3 mg de sulfate
d’isavuconazonium).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule
Un corps de couleur orange suédois (brun rougeâtre) portant la mention « 100 » en encre noire et une
tête blanche marquée « C » en encre noire. Longueur des gélules : 24,2 mm.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
CRESEMBA est indiqué, chez l’adulte dans le traitement de:
•
l’aspergillose invasive ;
•
la mucormycose chez les patients pour lesquels le traitement par l’amphotéricine B est
inapproprié (voir rubriques 4.4 et 5.1)
Il est conseillé de se reporter aux recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des
agents antifongiques.
4.2
Posologie et mode d’administration
Posologie
Un traitement ciblé précoce (traitement préemptif ou fondé sur un test diagnostique peut être instauré
en attendant la confirmation de la maladie par des tests diagnostiques spécifiques. Cependant, une fois
ces résultats disponibles, le traitement antifongique doit être adapté en conséquence.
Dose de charge
La dose de charge recommandée correspond à deux gélules (équivalent à 200 mg d’isavuconazole)
toutes les 8 heures pendant les premières 48 heures (6 administrations au total).
Dose d’entretien
La dose d’entretien recommandée correspond à deux gélules (équivalent à 200 mg d’isavuconazole)
une fois par jour, en commençant entre 12 et 24 heures après la dernière dose de charge.
La durée du traitement devra être déterminée en fonction de la réponse clinique du patient (voir
rubrique 5.1).
Pour tout traitement d’une durée supérieure à 6 mois, le rapport bénéfice/risque devra être étudié avec
soin (voir rubriques 5.1 et 5.3).
Passage à la perfusion intraveineuse
CRESEMBA est également disponible sous la forme de poudre pour solution à diluer pour perfusion
25
contenant 200 mg d’isavuconazole.
Du fait de sa biodisponibilité orale élevée (98 %, voir rubrique 5.2), le passage de l’administration par
voie intraveineuse à l’administration par voie orale est approprié lorsque la situation clinique est
indiquée.
Sujets âgés
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour les sujets âgés ; cependant, l’expérience clinique
est limitée dans cette tranche d’âge.
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance rénale, y compris chez les
patients atteints d’une maladie rénale au stade terminal (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique
légère ou modérée [score de Child-Pugh classe A et classe B] (voir rubriques 4.4 et 5.2).
L’isavuconazole n’a pas été étudié chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique sévère
[score de Child-Pugh classe C]. Son utilisation n’est pas recommandée chez ces patients, sauf s’il est
estimé que le bénéfice potentiel est supérieur aux risques encourus (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de CRESEMBA chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore
été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Les gélules CRESEMBA peuvent être prises pendant ou en dehors du repas.
Les gélules CRESEMBA doivent être entièrement avalées. Ne pas mâcher, écraser, dissoudre ou
ouvrir les gélules.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Co-administration avec du kétoconazole (voir rubrique 4.5).
Co-administration avec une dose-élevée de ritonavir (>200 mg toutes les 12 heures) (voir
rubrique 4.5).
Co-administration avec des inducteurs puissants du CYP3A4/5 tels que la rifampicine, la rifabutine, la
carbamazépine, les barbituriques à longue durée d’action (par ex., phénobarbital), la phénytoïne et le
millepertuis ou avec des inducteurs modérés du CYP3A4/5 tels que l’efavirenz, la nafcilline et
l’étravirine (voir rubrique 4.5).
Patients ayant des antécédents familiaux du syndrome du QT court (voir rubrique 4.4).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Hypersensibilité
Des réactions d’hypersensibilité à l’isavuconazole peuvent entraîner des effets indésirables tels qu’une
réaction anaphylactique, une hypotension, une insuffisance respiratoire, une dyspnée, un exanthème
médicamenteux, un prurit et une éruption cutanée (voir rubrique 4.8). En cas de réaction
anaphylactique, l’isavuconazole doit être arrêté immédiatement et un traitement médical approprié doit
26
être instauré.
Il convient d’être prudent lors de la prescription d’isavuconazole à des patients présentant une
hypersensibilité à d’autres agents antifongiques azolés.
Réactions cutanées sévères
Des réactions indésirables sévères au niveau cutané, telles que le syndrome de Stevens-Johnson, ont
été rapportées au cours du traitement par des agents antifongiques azolés. Si un patient développe une
réaction cutanée sévère, le traitement par CRESEMBA devra être interrompu.
Cardiovasculaire
Raccourcissement de l’intervalle QT
L’isavuconazole est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédants familiaux du syndrome du
QT court (voir rubrique 4.3).
Dans une étude consacrée à l’intervalle QT sur des volontaires sains, l’isavuconazole a entraîné un
raccourcissement de l’intervalle QTc de manière concentration-dépendante. Pour une posologie de
200 mg, la différence de moyenne des moindres carrés (LSM) par rapport au placebo était égale à
13,1 ms 2 heures après l’administration [IC à 90 % : 17,1 ; 9,1 ms]. L’augmentation de la posologie à
600 mg a entraîné une différence de LSM par rapport au placebo de 24,6 ms 2 heures après
l’administration [IC à 90 % : 28,7 ; 20,4 ms].
Une grande prudence est requise au moment de prescrire l’isavuconazole à des patients prenant
d’autres médicaments connus pour raccourcir l’intervalle QT (la rufinamide par exemple).
Élévations des taux de transaminases hépatiques ou hépatites
Des élévations des taux de transaminases hépatiques ont été rapportées lors des études cliniques (voir
rubrique 4.8). Celles-ci ont rarement nécessité l’arrêt de l’isavuconazole. Une surveillance des
enzymes hépatiques doit être envisagée selon la situation clinique. Des hépatites ont été rapportées
avec des agents antifongiques azolés y compris l’isavuconazole.
Insuffisance hépatique sévère
L’isavuconazole n’a pas été étudié chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique sévère
[score de Child-Pugh classe C]. Son utilisation n’est pas recommandée chez ces patients, à moins qu’il
soit estimé que le bénéfice potentiel soit supérieur aux risques encourus. Ces patients doivent être
surveillés étroitement en raison de la toxicité potentielle du médicament (voir rubriques 4.2, 4.8 et
5.2).
Utilisation concomitante avec d’autres médicaments
Inhibiteurs du CYP3A4/5
Le kétoconazole est contre-indiqué (voir rubrique 4.3). Dans le cas du lopinavir/ritonavir, inhibiteur
puissant du CYP3A4, il a été observé que l’exposition à l’isavuconazole était multipliée par deux.
Avec d’autres inhibiteurs puissants du CYP3A4/5, un effet moins prononcé peut être attendu. Aucun
ajustement posologique de l’isavuconazole n’est nécessaire lorsqu’il est co-administré avec des
inhibiteurs puissants du CYP3A4/5 ; la prudence est toutefois conseillée car les effets indésirables
médicamenteux peuvent augmenter (voir rubrique 4.5).
Inducteurs du CYP3A4/5
La co-administration avec des inducteurs faibles du CYP3A4/5 tels que l’aprépitant, la prednisone et
la pioglitazone, peut entraîner une réduction légère à modérée des taux plasmatiques d’isavuconazole ;
la co-administration avec des inducteurs faibles du CYP3A4/5 devra donc être évitée sauf s’il est
estimé que le bénéfice potentiel est supérieur aux risques encourus (voir rubrique 4.5).
27
Substrats du CYP3A4/5, y compris les immunosuppresseurs
L’isavuconazole peut être considéré comme un inhibiteur modéré du CYP3A4/5 ; une augmentation
de l’exposition systémique à des médicaments métabolisés par le CYP3A4 peut être observée
lorsqu’ils sont co-administrés avec l’isavuconazole. L’utilisation concomitante de l’isavuconazole
avec des substrats du CYP3A4 tels que les immunosuppresseurs tacrolimus, sirolimus ou
cyclosporine, peut accroître l’exposition systémique à ces médicaments. Un suivi thérapeutique
pharmacologique et un ajustement posologique appropriés peuvent être nécessaires pendant la co-
administration (voir rubrique 4.5).
Substrats du CYP2B6
L’isavuconazole est un inducteur du CYP2B6. Une diminution de l’exposition systémique à des
médicaments métabolisés par le CYP2B6 peut être observée lorsqu’ils sont co-administrés avec
l’isavuconazole. La prudence est recommandée lorsque des substrats du CYP2B6, notamment des
médicaments qui ont un index thérapeutique étroit (cyclophosphamide par exemple) sont co-
administrés avec l’isavuconazole. L’utilisation du substrat du CYP2B6 efavirenz avec l’isavuconazole
est contre-indiquée car l’efavirenz est un inducteur modéré du CYP3A4/5 (voir rubrique 4.3).
Substrats de la P-gp
L’isavuconazole peut augmenter l’exposition à des médicaments substrats de la P-gp. Un ajustement
posologique des médicaments substrats de la P-gp, notamment ceux présentant un index thérapeutique
étroit (la digoxine, la colchicine et le dabigatran etexilate par exemple) peut être nécessaire lorsqu’ils
sont co-administrés avec l’isavuconazole (voir rubrique 4.5).
Limites des données cliniques
Les données cliniques concernant l’isavuconazole dans le traitement de la mucormycose sont limitées.
Elles comprennent une étude clinique prospective, non contrôlée, portant sur 37 patients atteints de
mucormycose prouvée ou probable et ayant reçu de l’isavuconazole en première intention, ou chez
lesquels l’utilisation d’autres traitements antifongiques (notamment par amphotéricine B) était
inappropriée.
Concernant les espèces individuelles de
Mucorales,
les données cliniques relatives à l’efficacité sont
très limites, souvent à un ou deux patients (voir rubrique 5.1). Les données relatives à la sensibilité
sont disponibles uniquement pour un petit sous-groupe de cas. Ces données indiquent que les
concentrations d’isavuconazole requises pour l’inhibition
in vitro
sont très variables selon les
genres/espèces dans l’ordre des
Mucorales
et qu’elles sont généralement plus élevées que les
concentrations nécessaires à l’inhibition des espèces
Aspergillus.
Il convient de noter qu’aucune étude
clinique de recherche de dose pour la mucormycose n’a été faite et que les patients ont reçu la même
dose d’isavuconazole que celle administrée pour le traitement de l’aspergillose invasive.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Potentiel des médicaments à influer sur la pharmacocinétique de l’isavuconazole
L’isavuconazole est un substrat du CYP3A4 et du CYP3A5 (voir rubrique 5.2). La co-administration
de médicaments inhibiteurs du CYP3A4 et/ou du CYP3A5 est susceptible d’augmenter les
concentrations plasmatiques d’isavuconazole. La co-administration de médicaments inducteurs du
CYP3A4 et/ou du CYP3A5 est susceptible de réduire les concentrations plasmatiques
d’isavuconazole.
Médicaments inhibiteurs du CYP3A4/5
La co-administration de l’isavuconazole avec le kétoconazole, puissant inhibiteur du CYP3A4/5, est
contre-indiquée, car ce médicament peut augmenter considérablement les concentrations plasmatiques
d’isavuconazole (voir rubriques 4.3 et 4.5).
28
Dans le cas du lopinavir/ritonavir, puissant inhibiteur du CYP3A4, on a observé que l’exposition à
l’isavuconazole était multipliée par deux. Dans le cas d’autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels
que la clarithromycine, l’indinavir et le saquinavir, un effet moins prononcé peut être envisagé en
fonction de leur puissance relative. Aucun ajustement posologique de l’isavuconazole n’est nécessaire
lorsqu’il est co-administré avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4/5 ; la prudence est toutefois
recommandée, car les effets indésirables médicamenteux peuvent augmenter (voir rubrique 4.4).
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour les inhibiteurs du CYP3A4/5 légers à modérés.
Médicaments inducteurs du CYP3A4/5
La co-administration de l’isavuconazole avec de puissants inducteurs du CYP3A4/5 tels que la
rifampicine, la rifabutine, la carbamazépine, les barbituriques à longue durée d’action (phénobarbital
par exemple), la phénytoïne et le millepertuis ou avec des inducteurs modérés du CYP3A4/5 tels que
l’efavirenz, la nafcilline et l’étravirine, est contre-indiquée car ces médicaments peuvent réduire de
façon significative les concentrations plasmatiques d’isavuconazole (voir rubrique 4.3).
La co-administration avec des inducteurs faibles du CYP3A4/5, tels que l’aprépitant, la prednisone et
la pioglitazone, peut entraîner une réduction légère à modérée des taux plasmatiques d’isavuconazole ;
la co-administration avec des inducteurs faibles du CYP3A4/5 doit être évitée sauf s’il est estimé que
le bénéfice potentiel est supérieur aux risques encourus (voir rubrique 4.4).
La co-administration avec une dose élevée de ritonavir (>200 mg deux fois par jour) est contre-
indiquée car, à de fortes doses, le ritonavir peut induire le CYP3A4/5 et réduire les concentrations
plasmatiques d’isavuconazole (voir rubriques 4.3).
Potentiel de l’isavuconazole à influer sur les expositions à d’autres médicaments
Médicaments métabolisés par le CYP3A4/5
L’isavuconazole est un inhibiteur modéré du CYP3A4/5 ; la co-administration de l’isavuconazole et de
médicaments substrats du CYP3A4/5 peut conduire à une augmentation des concentrations
plasmatiques de ces médicaments.
Médicaments métabolisés par le CYP2B6
L’isavuconazole est un inducteur faible du CYP2B6 ; la co-administration de l’isavuconazole peut
conduire à une diminution des concentrations plasmatiques des substrats du CYP2B6.
Médicaments transportés par la P-gp dans l’intestin
L’isavuconazole est un inhibiteur faible de la glycoprotéine P (P-gp) ; la co-administration avec
l’isavuconazole peut conduire à une augmentation des concentrations plasmatiques des substrats de la
P-gp.
Médicaments transportés par la BCRP
L’isavuconazole est un inhibiteur
in vitro
de la BCRP ; les concentrations plasmatiques de substrats de
la BCRP peuvent par conséquent être augmentées. L’administration concomitante de l’isavuconazole
et de substrats de la BCRP doit faire l’objet d’une prudence particulière.
Médicaments excrétés par voie rénale via des protéines de transport
L’isavuconazole est un inhibiteur faible du transporteur de cation organique 2 (OCT2). La co-
administration de l’isavuconazole et de médicaments substrats de l’OCT2 peut conduire à une
augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments.
29
Substrats de l’Uridine diphospho-glucuronosyltransférase (UGT)
L’isavuconazole est un inhibiteur léger de l’UGT. La co-administration de l’isavuconazole et de
médicaments substrats de l’UGT peut entraîner une légère augmentation des concentrations
plasmatiques de ces médicaments.
Tableau des interactions
Les interactions entre l’isavuconazole et des médicaments co-administrés sont présentées dans le
tableau 1 (le symbole « ↑ » indique une augmentation, une diminution est signalée par le symbole
« ↓ »), réparties par classes thérapeutiques. Sauf information contraire, les études mentionnées dans le
tableau 1 ont été conduites avec la dose recommandée de l’isavuconazole.
Tableau 1 Interactions
Médicament co-administré
par classe thérapeutique
Effets sur les concentrations des
médicaments/
Variation de la moyenne
géométrique(%) de l’ASC, C
max
(Mode d’action)
Les concentrations d’isavuconazole
peuvent diminuer (induction du
CYP3A par la carbamazépine, la
phénytoïne et des barbituriques à
longue durée -d’action tels que le
phénobarbital).
Isavuconazole :
ASC
tau
: ↓ 90 %
C
max
: ↓ 75 %
Recommandation concernant
la co-administration
Anticonvulsivants
Carbamazépine, phénobarbital
et phénytoïne
(puissants inducteurs du
CYP3A4/5)
Antibactériens
Rifampicine
(puissant inducteur du
CYP3A4/5)
Rifabutine
(puissant inducteur du
CYP3A4/5)
L’administration concomitante
de l’isavuconazole et de
carbamazépine, de phénytoïne et
de barbituriques à longue durée
d’action (phénobarbital par
exemple) est contre-indiquée.
L’administration concomitante
de l’isavuconazole et de
rifampicine est contre-indiquée.
(Induction du CYP3A4/5)
Non étudiés.
L’administration concomitante
Les concentrations d’isavuconazole de l’isavuconazole et de
peuvent diminuer
rifabutine est contre-indiquée.
considérablement.
(Induction du CYP3A4/5)
Non étudiés.
L’administration concomitante
Les concentrations d’isavuconazole de l’isavuconazole et de
peuvent diminuer
nafcilline est contre-indiquée.
considérablement.
(Induction du CYP3A4/5)
Non étudiés.
Aucun ajustement posologique
Les concentrations d’isavuconazole de l’isavuconazole n’est
peuvent augmenter.
nécessaire ; la prudence est
recommandée, car les effets
(Inhibition du CYP3A4/5)
indésirables médicamenteux
peuvent augmenter.
Isavuconazole :
ASC
tau
: ↓ 422 %
30
Nafcilline
(inducteur modéré du
CY3A4/5)
Clarithromycine
(puissant inhibiteur du
CYP3A4/5)
Antifongiques
Kétoconazole
(puissant inhibiteur du
L’administration concomitante
de l’isavuconazole et de
Médicament co-administré
par classe thérapeutique
CYP3A4/5)
Médicaments à base de plantes
Millepertuis
(puissant inducteur du
CYP3A4/5)
Effets sur les concentrations des
médicaments/
Variation de la moyenne
géométrique(%) de l’ASC, C
max
(Mode d’action)
C
max
: ↑ 9 %
(Inhibition du CYP3A4/5)
Recommandation concernant
la co-administration
kétoconazole est contre-indiquée.
Non étudiés.
L’administration concomitante
Les concentrations d’isavuconazole de l’isavuconazole et de
peuvent diminuer
millepertuis est contre-indiquée.
considérablement.
(Induction du CYP3A4/5).
Immunosuppresseurs
Ciclosporine, sirolimus,
tacrolimus
(substrats du CYP3A4/5)
Ciclosporine :
ASC
inf
: ↑ 29 %
C
max
: ↑ 6 %
Sirolimus:
ASC
inf
: ↑ 84 %
C
max
: ↑ 65 %
Tacrolimus :
ASC
inf
: ↑ 125 %
C
max
: ↑ 42 %
Aucun ajustement posologique
de l’isavuconazole n’est
nécessaire.
Ciclosporine, sirolimus,
tacrolimus : surveillance des
concentrations plasmatiques et
ajustement posologique
approprié le cas échéant.
(inhibition du CYP3A4)
Mycophénolate mofétil (MMF) Acide mycophénolique (MPA,
(substrat de l’UGT)
métabolite actif) :
ASC
inf
: ↑ 35 %
C
max
: ↓ 11 %
Prednisone
(substrat du CYP3A4)
(Inhibition de l’UGT)
Prednisolone (métabolite actif) :
ASC
inf
: ↑ 8 %
C
max
: ↓ 4 %
(inhibition du CYP3A4)
Les concentrations d’isavuconazole
sont susceptibles de diminuer.
(Induction du CYP3A4/5)
Opioïdes
Opiacés à courte durée
d’action (alfentanyl, fentanyl)
(substrat du CYP3A4/5)
Non étudiés.
Les concentrations d’opiacés à
courte durée d’action sont
susceptibles d’augmenter.
(Inhibition du CYP3A4/5).
Aucun ajustement posologique
de l’isavuconazole n’est
nécessaire.
MMF : il est conseillé de
surveiller les toxicités associées
au métabolite actif MPA.
La co-administration devra être
évitée, sauf s’il est estimé que le
bénéfice potentiel est supérieur
aux risques.
Méthadone
S-méthadone (isomère opiacé
31
Aucun ajustement posologique
de l’isavuconazole n’est
nécessaire.
Opiacés à courte durée d’action
(alfentanyl, fentanyl) : étroite
surveillance de tout épisode de
toxicité médicamenteuse et
réduction de la posologie le cas
échéant.
Aucun ajustement posologique
Médicament co-administré
par classe thérapeutique
(substrat des CYP3A4/5, 2B6
et 2C9)
Effets sur les concentrations des
médicaments/
Variation de la moyenne
géométrique(%) de l’ASC, C
max
(Mode d’action)
inactif)
ASC
inf
: ↓ 35 %
C
max
: ↑ 1 %
40 % de réduction de la demi-vie
terminale
R-méthadone (isomère opiacé
actif).
ASC
inf
: ↓ 10 %
C
max
: ↑ 4 %
(Induction du CYP2B6)
Recommandation concernant
la co-administration
de l’isavuconazole n’est
nécessaire.
Méthadone : aucun ajustement
posologique n’est nécessaire.
Anticancéreux
Alcaloïdes de la pervenche
(vincristine, vinblastine)
(substrats de la P-gp)
Non étudiés.
Les concentrations des alcaloïdes
de la pervenche sont susceptibles
d’augmenter.
(Inhibition de la P-gp)
Cyclophosphamide
(substrat du CYP2B6)
Non étudiés.
Les concentrations de
cyclophosphamide sont
susceptibles de diminuer.
(Induction du CYP2B6)
Méthotrexate
(substrat des BCRP, OAT1 et
OAT3)
Méthotrexate :
ASC
inf
: ↓ 3 %
C
max
: ↓ 11 %
7-hydroxymétabolite :
ASC
inf
: ↑ 29 %
C
max
: ↑ 15 %
Aucun ajustement posologique
de l’isavuconazole n’est
nécessaire.
Alcaloïdes de la pervenche :
étroite surveillance de tout
épisode de toxicité
médicamenteuse et réduction de
la posologie le cas échéant.
Aucun ajustement posologique
de l’isavuconazole n’est
nécessaire.
Cyclophosphamide : surveillance
étroite de toute perte d’efficacité
et augmentation posologique le
cas échéant.
Aucun ajustement posologique
de l’isavuconazole n’est
nécessaire.
Méthotrexate : aucun ajustement
posologique n’est nécessaire.
Autres agents anticancéreux
(daunorubicine, doxorubicine,
imatinib, irinotécan, lapatinib,
mitoxantrone, topotécan)
(substrats de la BCRP)
(Mécanisme inconnu)
Non étudies.
Les concentrations de
daunorubicine, doxorubicine,
imatinib, irinotécan, lapatinib,
mitoxantrone et topotécan sont
susceptibles d’augmenter.
(Inhibition de la BCRP)
Aucun ajustement posologique
de l’isavuconazole n’est
nécessaire.
Daunorubicine, doxorubicine,
imatinib, irinotécan, lapatinib,
mitoxantrone ou topotécan :
surveillance étroite de tout
épisode de toxicité
médicamenteuse et diminution de
la posologie le cas échéant.
Antiémétiques
Aprépitant
(inducteur faible du
CYP3A4/5)
Non étudiés.
La co-administration devra être
Les concentrations d’isavuconazole évitée, sauf s’il est estimé que le
sont susceptibles de diminuer.
bénéfice potentiel est supérieur
aux risques encourus.
32
Médicament co-administré
par classe thérapeutique
Effets sur les concentrations des
médicaments/
Variation de la moyenne
géométrique(%) de l’ASC, C
max
(Mode d’action)
(Induction du CYP3A4/5)
Metformine :
AUC
inf
: ↑ 52 %
C
max
: ↑ 23 %
(Inhibition de l’OCT2)
Répaglinide :
ASC
inf
: ↓ 8 %
C
max
: ↓ 14 %
Recommandation concernant
la co-administration
Antidiabétiques
Metformine
(substrat des OCT1, OCT2 et
MATE1)
Répaglinide
(substrat des CYP2C8 et
OATP1B1)
Anticoagulants
Dabigatran étexilate
(substrat de la P-gp)
Aucun ajustement posologique
de l’isavuconazole n’est
nécessaire.
Metformine : une réduction de la
posologie peut être nécessaire.
Aucun ajustement posologique
de l’isavuconazole n’est
nécessaire.
Répaglinide : aucun ajustement
posologique n’est nécessaire.
Aucun ajustement posologique
de l’isavuconazole n’est
nécessaire.
Le dabigatran étexilate présente
un index thérapeutique étroit et
doit être contrôlé ; une réduction
de la posologie devra être
envisagée au besoin.
Aucun ajustement posologique
de l’isavuconazole n’est
nécessaire.
Warfarine : aucun ajustement
posologique n’est nécessaire.
Aucun ajustement posologique
de l’isavuconazole n’est
nécessaire ; la prudence est
recommandée, car les effets
indésirables médicamenteux
peuvent augmenter.
Lopinavir/ritonavir : aucun
ajustement de la posologie de
lopinavir 400 mg/ritonavir
100 mg toutes les 12 heures n’est
nécessaire, mais une surveillance
étroite en cas de perte
d’efficacité antivirale est requise.
L’administration concomitante
de l’isavuconazole et de fortes
doses de ritonavir (>200 mg
toutes les 12 heures) est contre-
indiquée.
L’administration concomitante
Non étudiés.
Les concentrations de dabigatran
étexilate sont susceptibles
d’augmenter.
(Inhibition de la P-gp).
Warfarine
(substrat du CYP2C9)
S-warfarine
AUC
inf
: ↑ 11 %
C
max
: ↓ 12 %
R-warfarine
AUC
inf
: ↑ 20 %
C
max
: ↓ 7 %
Lopinavir :
AUC
tau
: ↓ 27 %
C
max
: ↓ 23 %
C
min
, ss : ↓ 16 %a)
Ritonavir :
AUC
tau
: ↓ 31 %
C
max
: ↓ 33 %
(Mécanisme inconnu)
Isavuconazole :
AUC
tau
: ↑ 96 %
C
max
: ↑ 74 %
Agents antirétroviraux
Lopinavir 400 mg/Ritonavir
100 mg
(puissants inhibiteurs et
substrats du CYP3A4/5)
Ritonavir (à des doses
>200 mg toutes les 12 heures)
(puissant inducteur du
CYP3A4/5)
(Inhibition du CYP3A4/5)
Non étudiées.
Le Ritonavir à doses élevées est
susceptible de réduire
significativement les
concentrations d’isavuconazole.
(Induction du CYP3A4/5)
Non étudiés.
33
Efavirenz
Médicament co-administré
par classe thérapeutique
(inducteur modéré du
CYP3A4/5 et substrat du
CYP2B6)
Effets sur les concentrations des
médicaments/
Variation de la moyenne
géométrique(%) de l’ASC, C
max
(Mode d’action)
Les concentrations d’efavirenz sont
susceptibles de diminuer.
(Induction du CYP2B6)
Les concentrations d’isavuconazole
peuvent diminuer de façon notable.
Recommandation concernant
la co-administration
de l’isavuconazole et d’efavirenz
est contre-indiquée.
Étravirine
(inducteur modéré du
CYP3A4/5)
Indinavir
(puissants inhibiteurs et
substrats du CYP3A4/5)
(Induction du CYP3A4/5)
Non étudiés.
L’administration concomitante
Les concentrations d’isavuconazole de l’isavuconazole et d’étravirine
peuvent diminuer de façon notable. est contre-indiquée.
(Induction du CYP3A4/5)
Indinavir :b)
ASC
inf
: ↓ 36 %
C
max
: ↓ 52 %
Aucun ajustement posologique
de l’isavuconazole n’est
nécessaire ; la prudence est
recommandée, car les effets
(Mécanisme inconnu)
indésirables médicamenteux
peuvent augmenter.
Les concentrations d’isavuconazole Indinavir : surveillance étroite de
peuvent augmenter.
toute perte d’efficacité antivirale
et augmentation posologique le
(Inhibition du CYP3A4/5)
cas échéant.
Non étudiés.
Aucun ajustement posologique
Les concentrations de saquinavir
de l’isavuconazole n’est
sont susceptibles de diminuer
nécessaire ; la prudence est
(comme cela est le cas avec le
recommandée, car les effets
lopinavir/ritonavir) ou
indésirables médicamenteux
d’augmenter.
peuvent augmenter.
Saquinavir : surveillance étroite
(Inhibition du CYP3A4)
de tout épisode de toxicité
médicamenteuse et/ou de toute
Les concentrations d’isavuconazole perte d’efficacité antivirale, et
peuvent augmenter.
ajustement posologique le cas
échéant
(Inhibition du CYP3A4/5)
Non étudiés.
Aucun ajustement posologique
Les concentrations d’inhibiteurs de de l’isavuconazole n’est
protéase sont susceptibles de
nécessaire.
diminuer (comme cela est le cas
Inhibiteurs de protéase :
avec le lopinavir/ritonavir) ou
surveillance étroite de tout
d’augmenter.
épisode de toxicité
médicamenteuse et/ou de toute
(Inhibition du CYP3A4)
perte d’efficacité antivirale, et
ajustement posologique le cas
Les concentrations d’isavuconazole échéant.
peuvent augmenter.
(Inhibition du CYP3A4/5)
Non étudiés.
34
Saquinavir
(puissant inhibiteur du
CYP3A4)
Autres inhibiteurs de protéase
(p. ex., fosamprénavir)
(inhibiteurs puissants ou
modérés et substrats du
CYP3A4/5)
Autre INNTI (p. ex.,
Aucun ajustement posologique
Médicament co-administré
par classe thérapeutique
névirapine)
(Inducteurs et substrats des
CYP3A4/5 et 2B6)
Effets sur les concentrations des
médicaments/
Variation de la moyenne
géométrique(%) de l’ASC, C
max
(Mode d’action)
Les concentrations en INNRTI sont
susceptibles de diminuer (induction
du CYP2B6 par l’isavuconazole)
ou d’augmenter.
(Inhibition du CYP3A4/5)
Recommandation concernant
la co-administration
de l’isavuconazole n’est
nécessaire.
INNRTI : surveillance étroite de
tout épisode de toxicité
médicamenteuse et/ou de toute
perte d’efficacité antivirale, et
ajustement posologique le cas
échéant.
Aucun ajustement posologique
de l’isavuconazole n’est
nécessaire.
Ésoméprazole : aucun ajustement
posologique n’est nécessaire.
Aucun ajustement posologique
de l’isavuconazole n’est
nécessaire.
Oméprazole : aucun ajustement
posologique n’est nécessaire.
Anti-acides
Ésoméprazole
(substrat du CYP2C19 et pH
gastrique
)
Oméprazole
(substrat du CYP2C19 et pH
gastrique
)
Agents hypolipidémiants
Atorvastatine et autres statines
(substrats du CYP3A4, par ex.,
simvastatine, lovastatine,
rosuvastatine)
(substrats des CYP3A4/5 et/ou
BCRP)
Isavuconazole :
ASC
tau
: ↑ 8 %
C
max
: ↑ 5 %
Oméprazole :
ASC
inf
: ↓ 11 %
C
max
: ↓ 23 %
Atorvastatine :
ASC
inf
: ↑ 37 %
C
max
: ↑ 3 %
Les autres statines n’ont pas été
étudiées.
Les concentrations des statines sont
susceptibles d’augmenter.
Pioglitazone
(inducteur faible du
CYP3A4/5)
Antiarythmiques
Digoxine
(substrat de la P-gp)
Aucun ajustement posologique
de l’isavuconazole n’est
nécessaire.
D’après les résultats obtenus
pour l’atorvastatine, aucun
ajustement posologique de la
statine n’est nécessaire. Il est
conseillé de surveiller les effets
(Inhibition des CYP3A4/5 ou
indésirables caractéristiques des
BCRP)
statines.
Non étudiés.
La co-administration devra être
Les concentrations d’isavuconazole évitée, sauf s’il est estimé que le
sont susceptibles de diminuer.
bénéfice potentiel est supérieur
aux risques encourus.
(Induction du CYP3A4/5)
Digoxine :
ASC
inf
: ↑ 25 %
C
max
: ↑ 33 %
(Inhibition de la P-gp)
Aucun ajustement posologique
de l’isavuconazole n’est
nécessaire.
Digoxine : les concentrations
sériques de digoxine devront être
contrôlées et utilisées pour
ajuster la posologie de digoxine.
Aucun ajustement posologique
de l’isavuconazole n’est
nécessaire.
Éthinyl estradiol et
noréthistérone: aucun ajustement
posologique n’est nécessaire.
Contraceptifs oraux
Éthinyl estradiol et
noréthistérone
(substrats du CYP3A4/5)
Éthinyl estradiol
ASC
inf
: ↑ 8 %
C
max
: ↑ 14 %
NoréthistéroneASC
inf
: ↑ 16 %
C
max
: ↑ 6 %
35
Médicament co-administré
par classe thérapeutique
Effets sur les concentrations des
médicaments/
Variation de la moyenne
géométrique(%) de l’ASC, C
max
(Mode d’action)
Dextrométhorphane :
ASC
inf
: ↑ 18 %
C
max
: ↑ 17 %
Dextrorphane (métabolite actif) :
ASC
inf
: ↑ 4 %
C
max
: ↓ 2 %
Midazolam voie orale :
ASC
inf
: ↑ 103 %
C
max
: ↑ 72 %
(inhibition du CYP3A4)
Recommandation concernant
la co-administration
Antitussifs
Dextrométhorphane
(substrat du CYP2D6)
Aucun ajustement posologique
de l’isavuconazole n’est
nécessaire.
Dextrométhorphane : aucun
ajustement posologique n’est
nécessaire.
Aucun ajustement posologique
de l’isavuconazole n’est
nécessaire.
Midazolam : une surveillance
étroite des signes et symptômes
cliniques est recommandée et
une réduction de la posologie est
appliquée si nécessaire.
Aucun ajustement posologique
de l’isavuconazole n’est
nécessaire.
La colchicine présente
un index thérapeutique étroit et
doit être contrôlée ; une
réduction de la posologie est
nécessaire.
Aucun ajustement posologique
de l’isavuconazole n’est
nécessaire.
Caféine : aucun ajustement
posologique n’est nécessaire.
Benzodiazépines
Midazolam
(substrat du CYP3A4/5)
Agent antigoutteux
Colchicine
(substrat de la P-gp)
Non étudiés.
Les concentrations en colchicine
sont susceptibles d’augmenter.
(Inhibition de la P-gp)
Produits naturels
Caféine
(Substrat du CYP1A2)
Caféine :
ASC
inf
: ↑ 4 %
C
max
: ↓ 1 %
Aides antitabagiques
Bupropion
(substrat du CYP2B6)
Aucun ajustement posologique
de l’isavuconazole n’est
nécessaire.
Bupropion : augmentation de la
(Induction du CYP2B6)
posologie si nécessaire.
INNTI, inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) ; P-gp, glycoprotéine P.
a)
% de diminution des valeurs moyennes de concentration minimale
b)
L’indinavir n’a été étudié qu’après une dose unique de 400 mg d’isavuconazole.
ASC
inf
= aire sous la courbe de la concentration plasmatique extrapolée à l’infini ; ASC
tau
= aire sous la
courbe des concentrations plasmatiques mesurées sur un intervalle de 24 heures à l’état d’équilibre ;
C
max
= concentration plasmatique maximale ; C
min
,ss = concentrations minimales à l’état d’équilibre.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Bupropion :
ASC
inf
: ↓ 42 %
C
max
: ↓ 31 %
Grossesse
Il n’existe pas de données sur l’utilisation de CRESEMBA chez la femme enceinte.
36
Des études chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3.). Le
risque potentiel pour l’homme est inconnu.
CRESEMBA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf chez les patientes atteintes d’infections
fongiques graves ou potentiellement mortelles, pour lesquelles l’isavuconazole peut être utilisé si les
bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels pour le fœtus.
Femmes en âge de procréer
CRESEMBA n’est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de
contraception.
Allaitement
Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l’animal ont montré l’excrétion de
l’isavuconazole et de ses métabolites dans le lait maternel (voir rubrique 5.3).
Un risque pour les nouveau-nés et les nourrissons ne peut être exclu.
L’allaitement maternel devra être interrompu en cas de traitement par CRESEMBA.
Fertilité
Il n’existe aucune donnée sur l’effet de l’isavuconazole sur la fertilité humaine. Aucune altération de
la fertilité n’a été mise en évidence au cours des études menées chez les rats mâles et femelles (voir
rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L’isavuconazole a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Les patients devront éviter de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines si des
symptômes de confusion, de somnolence, de syncope et/ou vertiges apparaissent.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquents incluaient des élévations des test de la
fonction hépatique (7,9 %), des nausées (7,4 %), des vomissements (5,5 %), une dyspnée (3,2 %), des
douleurs abdominales (2,7 %), une diarrhée (2,7 %), une réaction au niveau du site d’injection (2,2 %),
des céphalées (2,0 %), une hypokaliémie (1,7 %) et des éruptions cutanées (1,7 %).
Les effets indésirables ayant le plus fréquemment entraîné un arrêt définitif du traitement par
l’isavuconazole incluaient un état de confusion (0,7 %), une insuffisance rénale aiguë (0,7 %), une
élévation de la concentration de bilirubine dans le sang (0,5 %), des convulsions (0,5 %), une dyspnée
(0,5 %), une épilepsie (0,5 %), une insuffisance respiratoire (0,5 %) et des vomissements (0,5 %).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Le tableau 2 récapitule les effets indésirables liés à l’isavuconazole dans le traitement des infections
fongiques invasives, par classe de systèmes d’organes et par fréquence.
La fréquence des effets indésirables est définie comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100,
< 1/10) ; et peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la
base des données disponibles).
37
Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de
gravité.
Tableau 2 Récapitulatif des effets indésirables par classe de systèmes d’organes MedDRA et
par fréquence
Classe de
systèmes
d’organes
Effets indésirables médicamenteux
Affections hématologiques et du système lymphatique
Peu fréquent
Neutropénie, thrombocytopénie^, pancytopénie, leucopénie^, anémie^
Affections du système immunitaire
Peu fréquent
Hypersensibilité^
Fréquence
Réaction anaphylactique*
indéterminée
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent
Hypokaliémie, perte de l’appétit
Peu fréquent
Hypomagnésémie, hypoglycémie, hypoalbuminémie, malnutrition^
Affections psychiatriques
Fréquent
Délire^
#
Peu fréquent
Dépression, insomnie^
Affections du système nerveux
Fréquent
Céphalée, somnolence
Peu fréquent
Convulsion^, syncope, vertiges, paresthésie^
Encéphalopathie, présyncope, neuropathie périphérique, dysgueusie
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Peu fréquent
Vertiges
Affections cardiaques
Peu fréquent
Fibrillation auriculaire, tachycardie, bradycardie^, palpitations, flutter
auriculaire, raccourcissement de l’intervalle QT sur l’électrocardiogramme,
tachycardie supraventriculaire, extrasystoles ventriculaires ; extrasystoles
supraventriculaires
Affections vasculaires
Fréquent
Thrombophlébite^
Peu fréquent
Collapsus circulatoire, hypotension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent
Dyspnée^, insuffisance respiratoire aiguë^
Peu fréquent
Bronchospasme, tachypnée, hémoptysie, épistaxis
Affections gastro-intestinales
Fréquent
Vomissements, diarrhée, nausée, douleur abdominale^
Peu fréquent
Dyspepsie, constipation, distension abdominale
Affections hépatobiliaires
Fréquent
Élévations des tests de la fonction hépatique^
#
Peu fréquent
Hépatomégalie, Hépatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent
Éruption cutanée^, prurit
Peu fréquent
Pétéchie, alopécie, éruption médicamenteuse, dermatite^
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Peu fréquent
Douleur dorsale
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent
Insuffisance rénale
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent
Douleur thoracique^ ; fatigue
Peu fréquent
Œdème périphérique^, malaise, asthénie
38
^ Indique que les termes génériques appropriés ont été regroupés sous une même entité médicale.
* EI identifié après la mise sur le marché.
# Voir rubrique Description de certains effets indésirables, ci-dessous.
Description de certains effets indésirables
Le délire inclut les états confusionnels.
Les élévations des tests de la fonction hépatique incluent les termes suivants : augmentation de
l’alanine aminotransférase, augmentation de l’aspartate aminotransférase, augmentation de la
phosphatase alcaline sérique, augmentation de la bilirubinémie, augmentation de la
lactaticodéshydrogénase sanguine, augmentation de la gamma-glutamyltransférase, augmentation des
enzymes hépatiques, anomalie de la fonction hépatique, hyperbilirubinémie, anomalie des tests de la
fonction hépatique et augmentation des transaminases.
Anomalies biologiques
Dans le cadre d’une étude clinique randomisée, en double aveugle et contrôlée par traitement actif
menée sur 516 patients atteints d’une infection fongique invasive causée par les espèces
Aspergillus
ou
d’autres champignons filamenteux, des élévations des taux de transaminases hépatiques (alanine
aminotransférase ou aspartate aminotransférase) > 3 × Limite supérieure normale (LSN) ont été
rapportées au terme du traitement de l’étude chez 4,4 % des patients ayant reçu de l’isavuconazole.
Des élévations importantes des taux de transaminases hépatiques > 10 × LSN ont été observées chez
1,2 % des patients traités par isavuconazole.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration –
voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Symptômes
Les symptômes les plus fréquemment rapportés à des doses suprathérapeutiques d’isavuconazole
(équivalentes à 600 mg/jour d’isavuconazole) par rapport à des doses thérapeutiques (équivalentes à
200 mg/jour d’isavuconazole) ont été évalués dans une étude de l’intervalle QT. Ils incluaient :
céphalées, vertiges, paresthésie, somnolence, troubles de l’attention, dysgueusie, sécheresse buccale,
diarrhée, hypoesthésie orale, vomissements, bouffées de chaleur, anxiété, impatiences, palpitations,
tachycardie, photophobie et arthralgie.
Prise en charge du surdosage
L’isavuconazole ne peut être éliminé par hémodialyse. Il n’existe aucun antidote spécifique en cas de
surdosage par l’isavuconazole. En cas de surdosage, un traitement symptomatique devra être mis en
place.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antimycosiques à usage systémique, dérivés triazolés, Code ATC :
J02AC05
Mécanisme d’action
39
L’isavuconazole est la fraction active formée après l’administration orale ou intraveineuse du sulfate
d’isavuconazium (voir rubrique 5.2).
L’isavuconazole démontre un effet fongicide en bloquant la synthèse de l’ergostérol, un composant
essentiel de la membrane des cellules fongiques, via l’inhibition de l’enzyme lanostérol 14-alpha-
démethylase dépendant du cytochrome P-450, qui est responsable de la conversion du lanostérol en
ergostérol. Cela entraîne une accumulation des précurseurs stéroliques méthylés et une diminution de
la quantité d’ergostérol dans la membrane cellulaire, ce qui affaiblit la structure et le fonctionnement
de la membrane de la cellule fongique.
Microbiologie
Sur les modèles animaux atteints d’une aspergillose disséminée et pulmonaire, l’indice
pharmacodynamique (PD) important pour évaluer l’efficacité est l’exposition divisée par la
concentration minimale inhibitrice (CMI) (ASC/CMI).
Aucune corrélation claire entre la CMI
in vitro
et la réponse clinique pour les différentes espèces
(Aspergillus et
Mucorales)
n’a pu être établie.
Les concentrations d’isavuconazole requises pour inhiber les espèces
Aspergillus
et les genres/espèces
de l’ordre
Mucorales in vitro
ont été très variables. Généralement, les concentrations d’isavuconazole
requises pour inhiber
Mucorales
sont plus élevées que celles requises pour inhiber la majorité des
espèces
Aspergillus.
L’efficacité clinique a été démontrée pour les espèces d’Aspergillus suivantes :
Aspergillus fumigatus,
A. flavus, A. niger,
et
A. terreus (voir ci-dessous)
Mécanisme(s) de résistance
Une diminution de la sensibilité aux agents fongiques triazolés a été associée aux mutations dans les
gènes fongiques
cyp51A
et
cyp51B
codant la protéine cible lanostérol 14-alpha-déméthylase
intervenant dans la biosynthèse de l’ergostérol. Des souches fongiques présentant une diminution de la
sensibilité
in vitro
à l’isavuconazole ont été rapportées, et une résistance croisée avec le voriconazole
et d’autres agents fongiques triazolés ne peut être exclue.
Concentrations critiques EUCAST
Espèces d’Aspergillus
Aspergillus flavus
Aspergillus fumigatus
Aspergillus nidulans
Concentration minimale inhibitrice (CMI) critique (mg/L)
≤ S (Sensible)
1
1
0,25
> R (Résistant)
2
2
0,25
Aspergillus terreus
1
1
Les données cliniques actuellement disponibles sont insuffisantes pour permettre d’établir les
concentrations critiques pour d’autres espèces d’Aspergillus.
Efficacité et sécurité cliniques
Traitement
de l’aspergillose invasive
La sécurité et l’efficacité de l’isavuconazole dans le traitement des patients atteints d’aspergillose
invasive ont été évaluées dans le cadre d’une étude clinique, en double aveugle, contrôlée versus
traitement actif sur 516 patients présentant une infection fongique invasive due aux espèces
Aspergillus
ou à d’autres champignons filamenteux. Au sein de la population en intention de traiter
(ITT), 258 patients ont reçu de l’isavuconazole et 258 patients ont reçu du voriconazole.
40
L’isavuconazole a été administré par voie intraveineuse (l’équivalent de 200 mg d’isavuconazole)
toutes les 8 heures pendant les premières 48 heures, suivi d’un traitement une fois par jour par voie
orale ou intraveineuse (équivalant à 200 mg d’isavuconazole). La durée de traitement maximale
définie dans le protocole était de 84 jours. La durée moyenne du traitement était de 45 jours.
La réponse globale en fin de traitement (EOT) chez la population myITT (patients présentant une
aspergillose invasive prouvée ou probable d’après les analyses cytologiques, histologiques, les cultures
ou les dosages du galactomannane) a été évaluée en aveugle par un Comité d’examen des données
indépendant. La population myITT était composée de 123 patients recevant de l’isavuconazole et de
108 patients recevant du voriconazole. La réponse globale de cette population était de n = 43 (35 %)
pour l’isavuconazole et de n = 42 (38,9 %) pour le voriconazole. La différence ajustée entre les deux
groupes de traitement (voriconazole−isavuconazole) était de 4,0 % (intervalle de confiance de 95 % :
−7,9 ; 15,9).
Au Jour 42, la mortalité, toutes causes confondues, dans cette population était de 18,7 % pour
l’isavuconazole et de 22,2 % pour le voriconazole. La différence ajustée entre les deux groupes de
traitement (isavuconazole- voriconazole) était de −2,7 % (intervalle de confiance de 95 % : −12,9 ;
7,5).
Traitement de la mucormycose
Dans une étude ouverte non contrôlée, 37 patients présentant une mycormycose prouvée ou probable,
ont reçu de l’isavuconazole selon le même schéma posologique que celui utilisé pour traiter
l’aspergillose invasive. La durée moyenne du traitement était de 84 jours pour l’ensemble de la
population des patients atteints de la mucormycose, et de 102 jours pour les 21 patients n’ayant pas été
précédemment traités pour la mucormycose. Pour les patients présentant une mucormycose prouvée ou
probable telle que définie par le Comité d’examen des données (DRC) indépendant, la mortalité,
toutes causes confondues, au Jour 84 était de 43,2 % (16/37) pour l’ensemble des patients, de 42,9 %
(9/21) pour les patients atteints de mucormycose recevant de l’isavuconazole en première intention, et
de 43,8 % (7/16) pour les patients souffrant de mucormycose recevant de l’isavuconazole qui étaient
réfractaires, ou intolérants, à un traitement antifongique antérieur (principalement des traitements à
base- d’amphotéricine B). Le taux de réussite global évalué par le DRC à la fin du traitement était de
11/35 (31,4 %), 5 patients étant considérés comme totalement guéris et 6 patients partiellement guéris.
Une réponse stable a également été observée chez 10 des 35 patients (28,6 %). Sur 9 patients atteints
de la mucormycose due à l’espèce
Rhizopus spp.,
4 ont répondu favorablement à l’isavuconazole. Sur
5 patients atteints de la mucormycose due à l’espèce
Rhizomucor spp.,
aucune réponse favorable n’a
été observée. L’expérience clinique avec les autres espèces est très limitée (Lichtheimia
spp.
n=2,
Cunninghamella spp.
n=1,
Actinomucor elegans
n=1).
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études
réalisées avec CRESEMBA dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le
traitement de l’aspergillose invasive et le traitement de la mucormycose (voir rubrique 4.2 pour les
informations concernant l’usage pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Le sulfate d’isavuconazonium est une prodrogue soluble dans l’eau qui peut être administré par
perfusion intraveineuse ou par voie orale sous la forme de gélules. Une fois administré, le sulfate
d’isavuconazonium est rapidement hydrolysé par les estérases plasmatiques en la fraction active
isavuconazole; les concentrations plasmatiques de la prodrogue sont très faibles et ne sont détectables
que pendant une courte durée suite à l’administration intraveineuse.
Absorption
41
Après une administration orale de CRESEMBA chez des sujets sains, la fraction active
d’isavuconazole est absorbée et atteint des concentrations plasmatiques maximales (C
max
) environ 2 à
3 heures après la prise d’une dose unique ou répétée (voir tableau 3).
Tableau 3
Paramètres pharmacocinétiques de l’isavuconazole à l’état d’équilibre après
l’administration orale de CRESEMBA
Isavuconazole 200 mg
Isavuconazole 600 mg
(n = 37)
(n = 32)
7 499
1 893,3
25,2
3,0
2,0 – 4,0
121 402
35 768,8
29,5
20 028
3 584,3
17,9
4,0
2,0 – 4,0
352 805
72 018,5
20,4
Paramètre
Statistique
C
max
(ng/mL)
Moyenne
SD
CV %
t
max
(h)
Moyenne
Intervalle
AQC (h•ng/mL)
Moyenne
SD
CV %
Comme le montre le tableau 4 ci-dessous, la biodisponibilité absolue de l’isavuconazole suite à
l’administration orale d’une dose unique de CRESEMBA est de 98 %. D’après ces résultats, les voies
d’administrations intraveineuse et orale peuvent être utilisées de façon interchangeable.
Tableau 4
Comparaison pharmacocinétique d’une administration orale et d’une
administration intraveineuse (Moyenne)
ISA 400 mg, voie orale
ISA 400 mg, voie
intraveineuse
ASC (h•ng/mL)
189 462,8
193 906,8
CV %
36,5
37,2
Demi-vie (h)
110
115
Effet des aliments sur l’absorption
L’administration orale de CRESEMBA équivalente à 400 mg d’isavuconazole avec un repas
hautement calorique a montré une diminution de 9 % de la C
max
de l’isavuconazole et une
augmentation de 9 % de l’ASC. CRESEMBA peut être pris avec ou sans repas.
Distribution
L’isavuconazole est largement distribué, avec un volume de distribution moyen à l’état d’équilibre
(V
ss
) de 450 L environ. L’isavuconazole montre une très forte affinité (> 99 %) aux protéines
plasmatiques humaines, notamment l’albumine.
Biotransformation
Des études
in vitro/in vivo
indiquent que les CYP3A4, CYP3A5 et, ensuite, les uridine diphospho-
glucuronosyltransférases (UGT) interviennent dans le métabolisme de l’isavuconazole.
Suite à la prise de doses uniques de [cyano-
14
C] isavuconazonium et de [pyridinylméhyl-
14
C] sulfate
d’isavuconazonium chez l’homme, outre la fraction active (isavuconazole) et le produit de clivage
inactif, un certain nombre de métabolites mineurs ont pu être identifiés. À l’exception de la fraction
active d’isavuconazole, aucun métabolite individuel avec une ASC > 10 % de la substance radio-
marquée totale n’a été observé.
42
Élimination
Suite à l’administration orale de sulfate d’isavuconazonium radio-marqué chez des sujets sains, une
moyenne de 46,1 % de la dose radioactive a été retrouvée dans les fèces, et 45,5 % dans l’urine.
L’excrétion rénale de l’isavuconazole sous forme inchangée était inférieure à 1 % de la dose
administrée.
Le produit de clivage inactif est principalement éliminé par métabolisme puis par excrétion rénale des
métabolites.
Linéarité/non-linéarité
Des études menées sur des sujets sains ont montré que la pharmacocinétique de l’isavuconazole était
proportionnelle jusqu’à 600 mg par jour.
Propriétés pharmacocinétiques sur des populations particulières
Population pédiatrique
La pharmacocinétique dans la population pédiatrique (patients < 18 ans) n’a pas encore été évaluée.
Aucune donnée n’est disponible.
Insuffisance rénale
Aucun changement cliniquement significatif des valeurs totales C
max
et ASC de l’isavuconazole n’a été
observé chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère par rapport aux
sujets ayant une fonction rénale normale. Sur les 403 patients ayant reçu de l’isavuconazole lors
d’études de phase 3, 79 (20 %) présentaient un débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé inférieur
à 60 mL/min/1,73 m
2
. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients insuffisants
rénaux, y compris chez les patients atteints d’une maladie rénale au stade terminal. L’isavuconazole
n’est pas aisément dialysable (voir rubrique 4.2).
Insuffisance hépatique
Après l’administration d’une dose unique de 100 mg d’isavuconazole à 32 patients atteints d’une
insuffisance hépatique légère [score de Child-Pugh A] et à 32 patients atteints d’une insuffisance
hépatique modérée [score de Child-Pugh B ] (16 administrations orales et 16 administrations
intraveineuses par score de Child-Pugh), la moyenne des moindres carrés de l’exposition systémique
(ASC) ont augmenté de 64 % dans le groupe du score de Child-Pugh A et de 84 % dans le groupe du
score de Child-Pugh B par rapport à 32 sujets sains de même poids et de même âge ayant une fonction
hépatique normale. Les concentrations plasmatiques moyennes (C
max
) étaient inférieures de 2 % dans
le groupe du score de Child-Pugh A et de 30 % dans le groupe du score de Child-Pugh B. L’évaluation
de la pharmacocinétique de population de l’isavuconazole chez des sujets sains et des patients
présentant une dysfonction hépatique légère ou modérée a mis en évidence que les insuffisants
hépatiques légers et modérés présentaient des valeurs de clairance (CL) de l’isavuconazole inférieures
de 40 % et 48 % respectivement, par rapport à la population des sujets sains.
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique
légère à modérée.
L’isavuconazole n’a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère
[score de Child-Pugh C]. Son utilisation est déconseillée chez ces patients, sauf s’il est estimé que le
bénéfice potentiel est supérieur aux risques encourus (voir rubriques 4.2 et 4.4).
43
5.3
Données de sécurité préclinique
Chez les rats et les lapins, des expositions systémiques à l’isavuconazole inférieures au niveau
thérapeutique ont été associées à des augmentations, liées à la dose, d’anomalies du squelette
(notamment des côtes surnuméraires) chez la descendance. Chez les rats, une augmentation liée à la
dose de la fusion de l’arcade zygomatique a également été relevée chez la descendance (voir
rubrique 4.6).
L’administration à des rats de sulfate d’isavuconazonium à une dose de 90 mg/kg/jour (environ
1,0 fois l’exposition systémique à la dose d’entretien utilisée en clinique chez l’homme de 200 mg
d’isavuconazole), de la gestation jusqu’à la période de sevrage a montré une augmentation de la
mortalité périnatale de la descendance. L’exposition
in utero
à la fraction active de l’isavuconazole,
n’a pas eu d’effet sur la fertilité des nouveaux-nés survivants.
L’administration intraveineuse de sulfate d’isavuconazonium marqué au
14
C à des rates allaitantes a
révélé la présence d’isavuconazonium radiomarqué dans le lait.
L’isavuconazole n’a altéré ni la fertilité des rats mâles ni celle des rats femelles traités avec des doses
orales allant jusqu’à 90 mg/kg/jour (environ 1,0 fois l’exposition systémique à la dose d’entretien
utilisée en clinique chez l’homme de 200 mg d’isavuconazole).
L’isavuconazole ne présente pas d’effet mutagène ou génotoxique avéré. L’isavuconazole s’est révélé
négatif lors d’un test de mutation réverse sur bactéries, faiblement clastogène à des concentrations
cytotoxiques lors d’un test d’aberration chromosomique sur lymphome de souris L5178Y tk+/-, et n’a
montré aucune augmentation biologiquement pertinente ni statistiquement significative sur la
fréquence des micronoyaux lors d’un test du micronoyau
in vivo
réalisé chez le rat.
L’isavuconazole a démontré un potentiel cancérogène dans des études de cancérogenèse de 2 ans
menées chez les rongeurs. Les tumeurs du foie et de la thyroïde sont probablement causées par un
mécanisme spécifique aux rongeurs, non pertinent chez l’homme. Des fibromes et des fibrosarcomes
cutanés ont été observés chez les rats mâles. Le mécanisme qui sous-tend cet effet est inconnu. Des
adénomes et des carcinomes de l’endomètre ont été observés chez les rates, ce qui est probablement dû
à une perturbation hormonale. Il n’existe pas de marge de sécurité pour ces effets. La pertinence pour
l’homme des tumeurs cutanées et utérines ne peut être exclue.
L’isavuconazole a inhibé le canal potassique hERG et le canal calcique de type L, à une IC
50
de
5,82 µM et 6,57 µM respectivement (c’est-à-dire 34 et 38 fois la C
max
humaine non liée à la dose
maximale recommandée chez l’homme [MRHD], respectivement). Les études de toxicité à doses
répétées conduites chez le singe sur une durée de 39 semaines n’ont pas révélé d’allongement de
l’intervalle QTcF, pour des doses allant jusqu’à 40 mg/kg/jour (environ 1,0 fois l’exposition
systémique à la dose d’entretien utilisée en clinique chez l’homme de 200 mg d’isavuconazole).
Une évaluation des risques environnementaux a démontré que CRESEMBA peut poser un risque pour
l’environnement aquatique.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Contenu de la gélule
citrate de magnésium (anhydre)
cellulose microcristalline
talc
silice, colloïdale anhydre
acide stéarique
44
Enveloppe de la gélule
hyproméllose
eau purifiée
oxyde de fer rouge (E172) (corps de la gélule uniquement)
dioxyde de titane (E171)
gomme gellane
acétate de potassium
édétate disodique
laurylsulfate de sodium
Encre d’impression
gomme-laque
propylène glycol
hydroxyde de potassium
oxyde de fer noir (E172)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
30 mois
6.4
Précautions particulières de conservation
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
À conserver dans son emballage d’origine afin de protéger de l’humidité.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
14 gélules (réparties dans deux plaquettes en aluminium), chacune des poches contenant les gélules
étant reliée à une autre poche contenant un dessicant.
6.6
Précautions particulières d'élimination
Ce médicament peut poser un risque pour l’environnement (voir rubrique 5.3).
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH
Marie-Curie-Strasse 8
79539 Lörrach
Allemagne
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1036/002
45
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 15 octobre 2015
Date du dernier renouvellement : 13 août 2020.
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/.
46
ANNEXE II
A.
B.
C.
D.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
47
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Almac Pharma Services (Ireland) Limited
Finnabair Industrial Estate
Dundalk
Co. Louth
A91 P9KD
Irlande
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste
des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil
bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque)
est franchie.
48
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
49
A. ÉTIQUETAGE
50
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
Boîte contenant un flacon de 200 mg de poudre pour solution à diluer pour perfusion
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CRESEMBA 200 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
isavuconazole
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient 200 mg d’isavuconazole (sous forme de 372,6 mg de sulfate
d’isavuconazonium)
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients: mannitol (E421) et acide sulfurique
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution à diluer pour perfusion
1 flacon
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse après reconstitution et dilution.
Utiliser un filtre en ligne pour perfusion.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
51
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH
Marie-Curie-Strasse 8
79539 Lörrach
Allemagne
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1036/001
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
52
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
Étiquette sur le flacon de 200 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
CRESEMBA 200 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
isavuconazole
Voie intraveineuse après reconstitution et dilution
2.
MODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
200 mg
6.
AUTRE
53
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
Boîte de gélules, 100 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CRESEMBA 100 mg, gélules
isavuconazole
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 100 mg d’isavuconazole (sous forme de 186,3 mg de sulfate
d’isavuconazonium)
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
La plaquette contient également un dessicant. Ne pas avaler le dessicant.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
À conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de l’humidité.
54
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH
Marie-Curie-Strasse 8
79539 Lörrach
Allemagne
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1036/002
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
CRESEMBA 100 mg, gélules
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
55
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
Plaquette de gélules, 100 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CRESEMBA 100 mg, gélules
isavuconazole
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
AUTRE
Ne pas avaler le dessicant
56
B. NOTICE
57
Notice : Information du patient
Cresemba 200 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
isavuconazole
Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Qu’est-ce que Cresemba et dans quels cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Cresemba
Comment utiliser Cresemba
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comment conserver Cresemba
Contenu de l’emballage et autres informations
Qu’est-ce que Cresemba et dans quels cas est-il utilisé
Qu’est-ce que Cresemba?
Cresemba est un médicament antifongique qui contient une substance active appelée isavuconazole.
Comment Cresemba agit-il?
L’isavuconazole agit en tuant ou en arrêtant la croissance du champignon à l’origine de l’infection.
Dans quels cas Cresemba est-il utilisé?
Cresemba est utilisé chez l’adulte pour traiter les infections fongiques suivantes:
-
aspergillose invasive causée par un champignon de la classe des
Aspergillus
;
-
mucormycose, due à un champignon appartenant au groupe des
Mucorales
chez des patients
pour lesquels un traitement par amphotéricine B n’est pas adapté.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Cresemba
N’utilisez jamais Cresemba:
-
si vous êtes allergique à l’isavuconazole ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6) ;
-
si vous souffrez d’un problème d’arythmie cardiaque appelé « syndrome du QT court
familial » ;
-
si vous utilisez l’un des médicaments suivants:
- kétoconazole, utilisé pour traiter les infections fongiques,
- ritonavir à doses élevées (plus de 200 mg toutes les 12 heures), utilisé dans le traitement
du VIH,
- rifampicine, rifabutine, utilisées dans le traitement de la tuberculose,
- carbamazépine, utilisée pour traiter l’épilepsie,
- des médicaments barbituriques tels que le phénobarbital, utilisés pour traiter l’épilepsie
et les troubles du sommeil,
- phénytoïne, utilisée pour traiter l’épilepsie,
- du millepertuis, médicament à base de plante utilisé dans le traitement de la dépression,
- éfavirenz, étravirine, utilisés dans le traitement du VIH,
- nafcilline, utilisée pour traiter les infections bactériennes.
58
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant d’utiliser Cresemba:
-
si vous avez fait une réaction allergique à d’autres traitements antifongiques « azolés » par le
passé, notamment au kétoconazole, au fluconazole, à l’itraconazole, au voriconazole ou au
posaconazole ;
-
si vous souffrez d’une maladie hépatique sévère. Votre médecin devra se montrer vigilant aux
éventuels effets indésirables.
Faites attention aux effets indésirables
Arrêtez d’utiliser Cresemba et informez immédiatement votre médecin si vous observez
l’un des effets indésirables suivants:
- respiration sifflante soudaine, difficultés à respirer, gonflement du visage, des lèvres, de la
bouche ou de la langue, démangeaisons sévères, sueurs, vertiges ou évanouissement, rythme
cardiaque rapide ou battements dans la poitrine — ces signes peuvent être ceux d’une
réaction allergique sévère (anaphylaxie).
Problèmes liés à l’administration intraveineuse de Cresemba
Informez immédiatement votre médecin si vous observez l’un des effets indésirables suivants :
- pression artérielle basse, sensation d’essoufflement, nausées, vertiges, céphalées,
picotements ; votre médecin peut décider d’interrompre la perfusion.
Altérations de votre fonction hépatique
Cresemba peut parfois altérer le fonctionnement de votre foie. Votre médecin pourra réaliser des
analyses sanguines pendant que vous prendrez ce médicament.
Problèmes cutanés
Informez immédiatement votre médecin si vous observez d’importantes boursouflures sur la
peau, la bouche, les yeux ou les parties génitales.
Enfants et adolescents
Cresemba ne doit pas être utilisé chez l’enfant ou l’adolescent de moins de 18 ans car aucune
information n’est disponible sur son utilisation pour cette tranche d’âge.
Autres médicaments et Cresemba
Informez votre médecin ou pharmacien si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser
tout autre médicament. Certains médicaments peuvent affecter la façon dont agit Cresemba ou
Cresemba peut altérer la façon dont agissent certains autres médicaments s’ils sont pris de manière
concomitante.
Notamment, ne prenez pas ce médicament et informez votre médecin ou votre pharmacien si vous
prenez l’un des médicaments suivants:
-
kétoconazole, utilisé pour traiter les infections fongiques,
-
ritonavir à doses élevées (plus de 200 mg toutes les 12 heures), utilisé dans le traitement du
VIH,
-
rifampicine, rifabutine, utilisées dans le traitement de la tuberculose,
-
carbamazépine, utilisée pour traiter l’épilepsie,
-
des médicaments barbituriques tels que le phénobarbital, utilisés pour traiter l’épilepsie et les
troubles du sommeil,
-
phénytoïne, utilisée pour traiter l’épilepsie,
-
millepertuis, médicament à base de plante utilisé dans le traitement de la dépression,
-
éfavirenz, étravirine, utilisés dans le traitement du VIH,
-
nafcilline, utilisée pour traiter les infections bactériennes.
Sauf instruction contraire de votre médecin, ne prenez pas ce médicament et informez votre médecin
ou votre pharmacien si vous prenez l’un des médicaments suivants:
-
rufinamide ou autres médicaments réduisant l’intervalle QT sur l’électrocardiogramme (ECG),
59
-
-
-
aprépitant, utilisé pour prévenir les nausées et les vomissements dans le cadre d’un traitement
contre le cancer,
prednisone, utilisée dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde,
pioglitazone, utilisée dans le traitement du diabète.
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez l’un des médicaments suivants car un
ajustement posologique ou une surveillance pourrait être requis afin de s’assurer que les médicaments
continuent de dispenser l’effet souhaité:
-
ciclosporine, tacrolimus et sirolimus, utilisés pour prévenir le rejet d’une greffe,
-
cyclophosphamide, utilisée dans le traitement du cancer,
-
digoxine, utilisée pour traiter une insuffisance cardiaque ou une arythmie cardiaque,
-
colchicine, utilisée pour traiter les crises de goutte,
-
dabigatran étexilate, utilisé pour prévenir les caillots sanguins suite à une arthroplastie de la
hanche ou du genou,
-
clarithromycine, utilisée pour traiter les infections bactériennes,
-
saquinavir, fosamprénavir, indinavir, névirapine, association lopinavir/ritonavir, utilisés dans le
traitement du VIH,
-
alfentanil, fentanyl, utilisés pour lutter contre les fortes douleurs,
-
vincristine, vinblastine, utilisées dans le traitement du cancer,
-
mycophénolate mofétil (MMF), utilisé chez des patients greffés,
-
midazolam, utilisé dans le traitement des insomnies sévères et du stress,
-
bupropion, utilisé dans le traitement de la dépression,
-
metformine, utilisée dans le traitement du diabète,
-
daunorubicine, doxorubicine, imatinib, irinotécan, lapatinib, mitoxantrone et topotécan, utilisés
dans le traitement de différents types de cancers.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.
Ne prenez pas Cresemba si vous êtes enceinte, sauf indication contraire de votre médecin. En effet, il
n’a pas été déterminé si Cresemba pouvait affecter ou blesser votre bébé à naître.
N’allaitez pas si vous prenez Cresemba.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Cresemba peut provoquer des sensations de confusion, de fatigue ou de somnolence. Il peut aussi être
à l’origine d’évanouissements. Par conséquent, soyez très prudent(e) lorsque vous conduisez des
véhicules ou utilisez des machines.
3.
Comment utiliser Cresemba
Cresemba vous sera administré par un médecin ou un infirmier/ère.
Dose initiale pour les deux premiers jours (48 heures)
La dose recommandée est d’un flacon toutes les 8 heures.
Dose habituelle après les deux premiers jours
Cette dose est débutée 12 à 24 heures après la dernière dose initiale. La dose recommandée est de un
flacon une fois par jour.
Vous recevrez cette dose jusqu’à ce que votre médecin vous en avise autrement. La durée du
traitement par Cresemba peut être supérieure à 6 mois si votre médecin estime que c’est nécessaire.
Le flacon sera administré dans une veine au moyen d’un système de goutte-à-goutte par votre médecin
ou infirmier/infirmière.
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Si vous avez utilisé plus de Cresemba que vous n’auriez dû
Si vous pensez avoir reçu plus de Cresemba que nécessaire, discutez-en immédiatement avec votre
médecin ou votre infirmier/infirmière. Il est possible que vous ressentiez davantage d’effets
indésirables tels que:
-
maux de tête, sensation de vertiges, agitation ou somnolence,
-
picotements, diminution de la sensibilité au toucher ou sensation dans la bouche,
-
problèmes à prendre conscience des choses, bouffées de chaleur, anxiété, douleur articulaire,
-
altérations du goût des choses, sécheresse buccale, diarrhée, vomissements,
-
sentir votre cœur battre, accélération de la fréquence cardiaque, sensibilité accrue à la lumière.
Si vous oubliez d’utiliser Cresemba
Dans la mesure où ce médicament vous sera administré sous étroite surveillance médicale, il est peu
probable qu’une dose soit oubliée. Toutefois, parlez avec votre médecin ou votre infirmier/infirmière
si vous pensez qu’une dose a été omise.
Si vous arrêtez d’utiliser Cresemba
Votre traitement par Cresemba continuera aussi longtemps que votre médecin vous le dira. Cela, afin
de s’assurer que l’infection fongique a véritablement disparu.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Arrêtez d’utiliser Cresemba et informez immédiatement votre médecin si vous observez l’un des
effets indésirables suivants:
-
réaction allergique sévère (anaphylaxie) telle que respiration sifflante soudaine, difficultés à
respirer, gonflement du visage, des lèvres, de la bouche ou de la langue, démangeaisons sévères,
sueurs, vertiges ou évanouissement, rythme cardiaque rapide ou battements dans la poitrine.
Informez votre médecin immédiatement si vous observez l’un des effets indésirables suivants :
-
importantes boursouflures sur la peau, la bouche, les yeux ou les parties génitales.
Autres effets indésirables
Informez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous observez l’un des effets
indésirables suivants :
Fréquent :
peut toucher jusqu’à 1 personne sur 10
-
faible taux de potassium dans votre sang,
-
diminution de l’appétit,
-
hallucinations (délire),
-
maux de tête,
-
somnolence,
-
inflammation des veines pouvant entraîner des caillots sanguins,
-
essoufflement ou soudaine grave difficulté respiratoire,
-
mal au coeur (nausées), vomissements, diarrhée, douleurs à l’estomac,
-
anomalies des analyses sanguines concernant le fonctionnement du foie,
-
éruption cutanée, démangeaison,
-
insuffisance rénale (les symptômes peuvent inclure un gonflement des jambes),
-
douleur thoracique, fatigue ou somnolence,
-
problèmes au niveau du site d’injection.
61
Peu fréquent:
peut toucher jusqu’à 1 personne sur 100
-
réduction de la numération des leucocytes: peut entraîner une aggravation du risque d’infection
et de fièvre,
-
réduction des « plaquettes » dans le sang : peut accroître le risque de saignement ou de
contusion,
-
réduction de la numération des globules rouges : peut entraîner une sensation de faiblesse ou
d’essoufflement ou engendrer un teint pâle,
-
diminution importante de la numération des cellules sanguines: peut entraîner une sensation de
faiblesse, des contusions ou augmenter la probabilité de développer des infections,
-
éruption cutanée, gonflement des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge associé à une
difficulté respiratoire (hypersensibilité),
-
faible taux de sucre dans le sang,
-
faible taux de magnésium dans le sang,
-
faible taux dans le sang d’une protéine appelée « albumine »,
-
ne pas obtenir les résultats escomptés de votre régime (malnutrition),
-
dépression, difficulté à dormir,
-
convulsion, évanouissement ou sentiment d’évanouissement, vertiges,
-
sensation de picotements, de chatouillement ou de fourmillement sur la peau (paresthésie),
-
altération de l’état mental (encéphalopathie),
-
altération du goût (dysgueusie),
-
sensation de « tête qui tourne » ou d’être étourdi (vertiges),
-
problèmes au niveau des battements cardiaques : ils peuvent être trop rapides ou irréguliers ou il
peut y avoir des battements cardiaques supplémentaires ; cela peut être décelé sur votre tracé
cardiaque (électrocardiogramme ou ECG),
-
problèmes de circulation sanguine,
-
pression artérielle basse,
-
sifflement, respiration très rapide, fait de tousser du sang ou expectorations avec traces de sang,
saignement de nez,
-
indigestion,
-
constipation,
-
sensation de ballonnement (distension abdominale),
-
dilatation du foie,
-
inflammation du foie,
-
problèmes cutanés, taches rouges ou violacées sur la peau (pétéchies), inflammation de la peau
(dermatite), perte de cheveux,
-
douleur dorsale,
-
gonflement des extrémités,
-
sensation d’être faible, très fatigué ou somnolent ou de ne pas être en forme de manière générale
(malaise).
Effets indésirables de fréquence indéterminée :
-
anaphylaxie (réaction allergique sévère).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Cresemba
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
62
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette après EXP. La date
de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
À conserver dans un réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les
médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Cresemba
-
La substance active est l’isavuconazole. Chaque flacon contient 372,6 mg de sulfate
d’isavuconazonium, ce qui correspond à 200 mg d’isavuconazole.
-
Les autres composants (excipients) sont le mannitol (E421) et l’acide sulfurique.
Comment se présente Cresemba et contenu de l’emballage extérieur
Cresemba 200 mg se présente dans un flacon de verre à usage unique, sous la forme d’une poudre pour
solution à diluer pour perfusion.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché :
Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH
Marie-Curie-Strasse 8
79539 Lörrach
Allemagne
Fabricant :
Almac Pharma Services (Ireland) Limited
Finnabair Industrial Estate
Dundalk, Co.Louth
A91 P9KD
Irlande
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Pfizer SA/NV
Tel/Tél: +32 (0)2 554 62 11
България
Пфайзер Люксембург САРЛ, Кло½ България
Тел.: +359 2 970 4333
Česká republika
Pfizer s.r.o.
Tel: +420-283-004-111
Danmark
Unimedic Pharma AB
Tlf: +46 (0) 10-130 99 50
Deutschland
PFIZER PHARMA GmbH
Tel: +49 (0)30 550055-51000
Eesti
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Tel: +372 666 7500
Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer SA/NV
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Magyarország
Pfizer Kft.
Tel.: + 36 1 488 37 00
Malta
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610
Nederland
Pfizer bv
Tel: +31 (0)800 63 34 636
Norge
Unimedic Pharma AB
Tlf: +46 (0) 10-130 99 50
63
Ελλάδα
Pfizer ΕΛΛΑΣ A.E.
Τηλ: +30 210 67 85 800
España
Pfizer S.L.
Tel: +34 91 490 99 00
France
Pfizer
Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
Hrvatska
Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 3908 777
Ireland
Pfizer Healthcare Ireland
Tel: +1800 633 363 (toll free)
+44 (0)1304 616161
Ísland
Unimedic Pharma AB
Sími: +46 (0) 10-130 99 50
Italia
Pfizer S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21
Κύπρος
Pfizer ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (CYPRUS BRANCH)
Τηλ: +357 22 817690
Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā
Tel: +371 670 35 775
Österreich
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 335 61 00
Portugal
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: +351 21 423 5500
România
Pfizer România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 20 728 00
Slovenija
Pfizer Luxembourg SARL
Pfizer, podružnica za svetovanje s področja
farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
Tel: + 386 (0) 1 52 11 400
Slovenská republika
Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka
Tel: +421-2-3355 5500
Suomi/Finland
Unimedic Pharma AB
Puh/Tel: +46 (0) 10-130 99 50
Sverige
Unimedic Pharma AB
Tel: +46 (0) 10-130 99 50
United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer Limited
Tel: +44 (0)1304 616161
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/.
Il existe aussi des liens vers d’autres sites
concernant les maladies rares et leur traitement.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
--
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :
Cresemba 200 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion, doit être reconstitué et dilué avant
toute perfusion.
Reconstitution
Un flacon de poudre pour solution à diluer pour perfusion doit être reconstitué en ajoutant 5 mL d’eau
pour préparation injectable au flacon. Le flacon devra être agité jusqu’à ce que la poudre soit
entièrement dissoute. La solution reconstituée devra être inspectée visuellement pour contrôler
l’absence de particules et de décoloration. Le concentré, une fois reconstitué, devra être transparent et
exempt de toutes particules visibles. Il devra être ensuite dilué avant administration.
64
Dilution et administration
Une fois reconstitué, l’intégralité du contenu du concentré reconstitué devra être extraite du flacon et
transvasée dans une poche pour perfusion contenant au moins 250 mL de solution injectable à base de
chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %) ou de solution de glucose 50 mg/mL (5 %). La solution pour
perfusion contient environ 0,8 mg d’isavuconazole par mL. Après avoir dilué le concentré reconstitué,
la solution diluée peut présenter de fines particules d’isavuconazole blanches à translucides qui ne se
sédimentent pas (mais seront éliminées par filtration en ligne). La solution diluée devra être mélangée
délicatement ou la poche devra être enroulée pour minimiser la formation de particules. Toute
vibration inutile ou agitation vigoureuse de la solution devra être évitée. La solution pour perfusion
doit être administrée au moyen d’un set de perfusion muni d’un filtre en ligne (diamètre des pores
compris entre 0,2 μm et 1,2 μm) en polyéthersulfone.
L’isavuconazole ne devra pas être mis à perfuser simultanément dans la même tubulure ou canule que
d’autres produits intraveineux.
La stabilité physicochimique de la solution reconstituée, diluée a été démontrée pendant 24 heures
entre 2 °C et 8 °C, ou pendant 6 heures à température ambiante.
Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas
utilisé immédiatement, les durées et les conditions de conservation après reconstitution et dilution et
avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser
24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, à moins que la reconstitution et la dilution
n’aient eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
Si possible, l’administration intraveineuse d’isavuconazole devra être réalisée dans les 6 heures
suivant la reconstitution et la dilution à température ambiante. Si cela n’est pas réalisable, la solution
pour perfusion devra être placée au réfrigérateur immédiatement après sa dilution et la perfusion devra
être réalisée dans les 24 heures.
Une tubulure intraveineuse existante devra être rincée à l’aide d’une solution pour injection à base de
chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %) ou d’une solution de glucose 50 mg/mL (5 %).
Ce médicament est à usage unique. Éliminez les flacons partiellement utilisés.
65
Notice : Information du patient
Cresemba 100 mg, gélules
Isavuconazole
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Qu’est-ce que Cresemba et dans quels cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Cresemba
Comment prendre Cresemba
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comment conserver Cresemba
Contenu de l’emballage et autres informations
Qu’est-ce que Cresemba et dans quels cas est-il utilisé
Qu’est-ce que Cresemba?
Cresemba est un médicament antifongique qui contient une substance active appelée isavuconazole.
Comment Cresemba agit-il?
L’isavuconazole agit en tuant ou en arrêtant la croissance du champignon à l’origine de l’infection.
Dans quels cas Cresemba est-il utilisé?
Cresemba est utilisé chez l’adulte pour traiter les infections fongiques suivantes:
-
aspergillose invasive causée par un champignon de la classe des
Aspergillus
;
-
mucormycose, due à un champignon appartenant au groupe des
Mucorales
chez des patients
pour lesquels un traitement par amphotéricine B n’est pas adapté.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Cresemba
Ne prenez jamais Cresemba:
-
si vous êtes allergique à l’isavuconazole ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6) ;
-
si vous souffrez d’un problème d’arythmie cardiaque appelé « syndrome du QT court
familial » ;
-
si vous utilisez l’un des médicaments suivants:
- kétoconazole, utilisé pour traiter les infections fongiques,
- ritonavir à doses élevées (plus de 200 mg toutes les 12 heures), utilisé dans le traitement
du VIH,
- rifampicine, rifabutine, utilisées dans le traitement de la tuberculose,
- carbamazépine, utilisée pour traiter l’épilepsie,
- des médicaments barbituriques tels que le phénobarbital, utilisés pour traiter l’épilepsie
et les troubles du sommeil,
- phénytoïne, utilisée pour traiter l’épilepsie,
- du millepertuis, médicament à base de plante utilisé dans le traitement de la dépression,
66
-
-
éfavirenz, étravirine, utilisés dans le traitement du VIH,
nafcilline, utilisée pour traiter les infections bactériennes.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Cresemba :
-
si vous avez fait une réaction allergique à d’autres traitements antifongiques « azolés » par le
passé, notamment au kétoconazole, au fluconazole, à l’itraconazole, au voriconazole ou au
posaconazole ;
-
si vous souffrez d’une maladie hépatique sévère. Votre médecin devra se montrer vigilant aux
éventuels effets indésirables.
Faites attention aux effets indésirables
Arrêtez de prendre Cresemba et informez immédiatement votre médecin si vous observez
l’un des effets indésirables suivants :
- respiration sifflante soudaine, difficultés à respirer, gonflement du visage, des lèvres, de la
bouche ou de la langue, démangeaisons sévères, sueurs, vertiges ou évanouissement, rythme
cardiaque rapide ou battements dans la poitrine — ces signes peuvent être ceux d’une
réaction allergique sévère (anaphylaxie).
Altérations de votre fonction hépatique
Cresemba peut parfois altérer le fonctionnement de votre foie. Votre médecin pourra réaliser des
analyses sanguines pendant que vous prendrez ce médicament.
Problèmes cutanés
Informez immédiatement votre médecin si vous observez d’importantes boursouflures sur la
peau, la bouche, les yeux ou les parties génitales.
Enfants et adolescents
Cresemba ne doit pas être utilisé chez l’enfant ou l’adolescent de moins de 18 ans car aucune
information n’est disponible sur son utilisation pour cette tranche d’âge.
Autres médicaments et Cresemba
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez
utiliser tout autre médicament. Certains médicaments peuvent affecter la façon dont agit Cresemba ou
Cresemba peut altérer la façon dont agissent certains autres médicaments s’ils sont pris de manière
concomitante.
Notamment, ne prenez pas ce médicament et informez votre médecin ou votre pharmacien si vous
prenez l’un des médicaments suivants:
-
kétoconazole, utilisé pour traiter les infections fongiques,
-
ritonavir à doses élevées (plus de 200 mg toutes les 12 heures), utilisé dans le traitement du
VIH,
-
rifampicine, rifabutine, utilisées dans le traitement de la tuberculose,
-
carbamazépine, utilisée pour traiter l’épilepsie,
-
des médicaments barbituriques tels que le phénobarbital, utilisés pour traiter l’épilepsie et les
troubles du sommeil,
-
phénytoïne, utilisée pour traiter l’épilepsie,
-
du millepertuis, médicament à base de plante utilisé dans le traitement de la dépression,
-
éfavirenz, étravirine, utilisés dans le traitement du VIH,
-
nafcilline, utilisée pour traiter les infections bactériennes.
Sauf instruction contraire de votre médecin, ne prenez pas ce médicament et informez votre médecin
ou votre pharmacien si vous prenez l’un des médicaments suivants:
-
rufinamide ou autres médicaments réduisant l’intervalle QT sur l’électrocardiogramme (ECG),
-
aprépitant, utilisé pour prévenir les nausées et les vomissements dans le cadre d’un traitement
contre le cancer,
-
prednisone, utilisée dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde,
67
-
pioglitazone, utilisée dans le traitement du diabète.
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez l’un des médicaments suivants car un
ajustement posologique ou une surveillance pourrait être requis afin de s’assurer que les médicaments
continuent de dispenser l’effet souhaité:
-
ciclosporine, tacrolimus et sirolimus, utilisés pour prévenir le rejet d’une greffe,
-
cyclophosphamide, utilisée dans le traitement du cancer,
-
digoxine, utilisée pour traiter une insuffisance cardiaque ou une arythmie cardiaque,
-
colchicine, utilisée pour traiter les crises de goutte,
-
dabigatran étexilate, utilisé pour prévenir les caillots sanguins suite à une arthroplastie de la
hanche ou du genou,
-
clarithromycine, utilisée pour traiter les infections bactériennes,
-
saquinavir, fosamprénavir, indinavir, névirapine, association lopinavir/ritonavir, utilisés dans le
traitement du VIH,
-
alfentanil, fentanyl, utilisés pour lutter contre les fortes douleurs,
-
vincristine, vinblastine, utilisées dans le traitement du cancer,
-
mycophénolate mofétil (MMF), utilisé chez des patients greffés,
-
midazolam, utilisé dans le traitement des insomnies sévères et du stress,
-
bupropion, utilisé dans le traitement de la dépression,
-
metformine, utilisée dans le traitement du diabète,
-
daunorubicine, doxorubicine, imatinib, irinotécan, lapatinib, mitoxantrone et topotécan, utilisés
dans le traitement de différents types de cancers.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.
Ne prenez pas Cresemba si vous êtes enceinte, sauf indication contraire de votre médecin. En effet, il
n’a pas été déterminé si Cresemba pouvait affecter ou blesser votre bébé à naître.
N’allaitez pas si vous prenez Cresemba.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Cresemba peut provoquer des sensations de confusion, de fatigue ou de somnolence. Il peut aussi être
à l’origine d’évanouissements. Par conséquent, soyez très prudent(e) lorsque vous conduisez des
véhicules ou utilisez des machines.
3.
Comment prendre Cresemba
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Dose initiale pour les deux premiers jours (48 heures)
La dose recommandée est de deux gélules toutes les 8 heures.
Dose habituelle après les deux premiers jours
Vous devez commencer à la prendre 12 à 24 heures après votre dernière dose initiale. La dose
recommandée est de deux gélules une fois par jour.
Vous devrez respecter cette dose jusqu’à ce que votre médecin vous en avise autrement. La durée du
traitement par Cresemba peut être supérieure à 6 mois si votre médecin estime que c’est nécessaire.
Les gélules peuvent être avalées avec ou sans nourriture. Avalez les gélules tout entières. Ne pas
mâcher, écraser, dissoudre ou ouvrir les gélules.
68
Si vous avez pris plus de Cresemba que vous n’auriez dû
Si vous avez pris plus de Cresemba que vous n’auriez dû, consultez un médecin ou rendez-vous à
l’hôpital immédiatement. Emportez avec vous la boîte du médicament pour que le médecin puisse se
rendre compte de ce que vous avez pris.
Il est possible que vous ressentiez davantage d’effets indésirables tels que:
-
maux de tête, sensation de vertiges, agitation ou somnolence,
-
picotements, diminution de la sensibilité au toucher ou sensation dans la bouche,
-
problèmes à prendre conscience des choses, bouffées de chaleur, anxiété, douleur articulaire,
-
altérations du goût des choses, sécheresse buccale, diarrhée, vomissements,
-
sentir votre cœur battre, accélération de la fréquence cardiaque, sensibilité accrue à la lumière.
Si vous oubliez de prendre Cresemba
Prenez les gélules dès que vous y pensez. Toutefois, s’il est presque l’heure de prendre la dose
suivante, sautez la dose oubliée.
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Si vous arrêtez de prendre Cresemba
N’interrompez pas votre traitement par Cresemba sans l’avis de votre médecin. Il est important que
vous continuiez à prendre ce médicament aussi longtemps que votre médecin vous le demandera. Cela,
afin de s’assurer que l’infection fongique a véritablement disparu.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Arrêtez de prendre Cresemba et informez immédiatement votre médecin si vous observez l’un
des effets indésirables suivants :
-
réaction allergique sévère (anaphylaxie) telle que respiration sifflante soudaine, difficultés à
respirer, gonflement du visage, des lèvres, de la bouche ou de la langue, démangeaisons sévères,
sueurs, vertiges ou évanouissement, rythme cardiaque rapide ou battements dans la poitrine.
Informez votre médecin immédiatement si vous observez l’un des effets indésirables suivants :
-
importantes boursouflures sur la peau, la bouche, les yeux ou les parties génitales.
Autres effets indésirables
Informez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous observez l’un des effets
indésirables suivants :
Fréquent :
peut toucher jusqu’à 1 personne sur 10
-
faible taux de potassium dans votre sang,
-
diminution de l’appétit,
-
hallucinations (délire),
-
maux de tête,
-
somnolence,
-
inflammation des veines pouvant entraîner des caillots sanguins,
-
essoufflement ou soudaine grave difficulté respiratoire,
-
mal au coeur (nausées), malaise (vomissements), diarrhée, douleurs à l’estomac,
-
anomalies des analyses sanguines concernant le fonctionnement du foie,
-
éruption cutanée, démangeaison,
-
insuffisance rénale (les symptômes peuvent inclure un gonflement des jambes),
-
douleur thoracique, sensation de fatigue ou de somnolence.
69
Peu fréquent :
peut toucher jusqu’à 1 personne sur 100
-
réduction de la numération des leucocytes: peut entraîner une aggravation du risque d’infection
et de fièvre,
-
réduction des « plaquettes » dans le sang : peut accroître le risque de saignement ou de
contusion,
-
réduction de la numération des globules rouges : peut entraîner une sensation de faiblesse ou
d’essoufflement ou engendrer un teint pâle,
-
diminution importante de la numération des cellules sanguines: peut entraîner une sensation de
faiblesse, des contusions ou augmenter la probabilité de développer des infections,
-
éruption cutanée, gonflement des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge associé à une
difficulté respiratoire (hypersensibilité),
-
faible taux de sucre dans le sang,
-
faible taux de magnésium dans le sang,
-
faible taux dans le sang d’une protéine appelée « albumine »,
-
ne pas obtenir les résultats escomptés de votre régime (malnutrition),
-
dépression, difficulté à dormir,
-
convulsion, évanouissement ou sentiment d’évanouissement, vertiges,
-
sensation de picotements, de chatouillement ou de fourmillement sur la peau (paresthésie),
-
altération de l’état mental (encéphalopathie),
-
altération du goût (dysgueusie),
-
sensation de « tête qui tourne » ou d’être étourdi (vertiges),
-
problèmes au niveau des battements cardiaques : ils peuvent être trop rapides ou irréguliers ou il
peut y avoir des battements cardiaques supplémentaires ; cela peut être décelé sur votre tracé
cardiaque (électrocardiogramme ou ECG),
-
problèmes de circulation sanguine,
-
pression artérielle basse,
-
sifflement, respiration très rapide, fait de tousser du sang ou expectorations avec traces de sang,
saignement de nez,
-
indigestion,
-
constipation,
-
sensation de ballonnement (distension abdominale),
-
dilatation du foie,
-
inflammation du foie,
-
problèmes cutanés, taches rouges ou violacées sur la peau (pétéchies), inflammation de la peau
(dermatite), perte de cheveux,
-
douleur dorsale,
-
gonflement des extrémités,
-
sensation d’être faible, très fatigué ou somnolent ou de ne pas être en forme de manière générale
(malaise).
Effets indésirables de fréquence indéterminée :
-
anaphylaxie (réaction allergique sévère).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Cresemba
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
70
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette après EXP. La date
de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
À conserver dans son emballage d’origine afin de protéger de l’humidité.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les
médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Cresemba
-
La substance active est l’isavuconazole. Chaque gélule contient 186,3 mg de sulfate
d’isavuconazonium, correspondant à 100 mg d’isavuconazole.
-
Les autres composants sont :
- Contenu de la gélule : citrate de magnésium anhydre, cellulose microcristalline, talc, silice
colloïdale anhydre, acide stéarique.
- Enveloppe de la gélule : hypromellose, eau purifiée, oxyde de fer rouge (E172) (corps de la
gélule uniquement), dioxyde de titane (E171), gomme gellane, acétate de potassium, édétate
disodique, laurilsulfate de sodium.
- Encre d’impression : gomme-laque, propylène glycol, hydroxyde de potassium, oxyde de fer
noir (E172).
Comment se présente Cresemba et contenu de l’emballage extérieur
Cresemba 100 mg, gélules sont des gélules avec un corps brun-rougeâtre portant la mention « 100 » à
l’encre noire et une tête blanche marquée d’un « C » à l’encre noire.
Cresemba est disponible en boîtes de 14 gélules. Chaque boîte contient 2 plaquettes en aluminium de
7 gélules chacune.
Chacune des poches contenant les gélules est reliée à une autre poche contenant un dessicant afin de
protéger la gélule de l’humidité.
Ne perforez pas la plaquette contenant le dessicant.
Ne pas avaler ou utiliser le dessicant.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché :
Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH
Marie-Curie-Strasse 8
79539 Lörrach
Allemagne
Fabricant :
Almac Pharma Services (Ireland) Limited
Finnabair Industrial Estate
Dundalk
Co.Louth
A91 P9KD
Irlande
71
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Pfizer SA/NV
Tel/Tél: +32 (0)2 554 62 11
България
Пфайзер Люксембург САРЛ, Кло½ България
Тел.: +359 2 970 4333
Česká republika
Pfizer s.r.o.
Tel: +420-283-004-111
Danmark
Unimedic Pharma AB
Tlf: +46 (0) 10-130 99 50
Deutschland
PFIZER PHARMA GmbH
Tel: +49 (0)30 550055-51000
Eesti
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Tel: +372 666 7500
Ελλάδα
Pfizer ΕΛΛΑΣ A.E.
Τηλ: +30 210 67 85 800
España
Pfizer S.L.
Tel: +34 91 490 99 00
France
Pfizer
Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
Hrvatska
Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 3908 777
Ireland
Pfizer Healthcare Ireland
Tel: +1800 633 363 (toll free)
+44 (0)1304 616161
Ísland
Unimedic Pharma AB
Sími: +46 (0) 10-130 99 50
Italia
Pfizer S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21
Κύπρος
Pfizer ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (CYPRUS BRANCH)
Τηλ: +357 22 817690
Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā
Tel: +371 670 35 775
Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer SA/NV
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Magyarország
Pfizer Kft.
Tel.: + 36 1 488 37 00
Malta
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610
Nederland
Pfizer bv
Tel: +31 (0)800 63 34 636
Norge
Unimedic Pharma AB
Tlf: +46 (0) 10-130 99 50
Österreich
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 335 61 00
Portugal
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: +351 21 423 5500
România
Pfizer România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 20 728 00
Slovenija
Pfizer Luxembourg SARL
Pfizer, podružnica za svetovanje s področja
farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
Tel: + 386 (0) 1 52 11 400
Slovenská republika
Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka
Tel: +421-2-3355 5500
Suomi/Finland
Unimedic Pharma AB
Puh/Tel: +46 (0) 10-130 99 50
Sverige
Unimedic Pharma AB
Tel: +46 (0) 10-130 99 50
United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer Limited
Tel: +44 (0)1304 616161
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
72
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/.
Il existe aussi des liens vers d’autres sites
concernant les maladies rares et leur traitement.
73
ANNEXE IV
CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES ET MOTIFS DE LA MODIFICATION DES TERMES
DES AUTORISATIONS DE MISE SUR LE MARCHÉ
74
Conclusions scientifiques
Compte tenu du rapport d’évaluation du PRAC sur les PSUR concernant l’isavuconazole, les
conclusions scientifiques du CHMP sont les suivantes :
Au vu des données disponibles sur la réaction anaphylactique issues de notifications spontanées, y
compris dans certains cas une relation temporelle étroite, un dé-challenge et/ou un re-challenge
positif, le rapporteur du PRAC considère qu’un lien de causalité entre l’isavuconazole et la réaction
anaphylactique constitue au moins une possibilité raisonnable. Le PRAC a conclu que les
informations sur le produit des produits contenant de l’isavuconazole devaient être modifiées en
conséquence.
Mise à jour des rubriques 4.4 et 4.8 du RCP pour ajouter l’effet indésirable réaction anaphylactique
avec une fréquence indéterminée et un avertissement concernant la réaction anaphylactique. La
notice est mise à jour en conséquence.
Le CHMP approuve les conclusions scientifiques formulées par le PRAC.
Motifs de la modification des termes de la/des autorisation(s) de mise sur le marché
Sur la base des conclusions scientifiques relatives à l’isavuconazole, le CHMP estime que le rapport
bénéfice-risque du/des médicament(s) contenant de l’isavuconazole demeure inchangé, sous réserve
des modifications proposées des informations sur le produit.
Le CHMP recommande que les termes de la/des autorisation(s) de mise sur le marché soient
modifiés.
75
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CRESEMBA 200 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon contient 200 mg d'isavuconazole (sous forme de 372,6 mg de sulfate
d'isavuconazonium).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour solution à diluer pour perfusion
Poudre de couleur blanche à jaune
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
CRESEMBA est indiqué, chez l'adulte dans le traitement de:
·
l'aspergillose invasive ;
- la mucormycose chez les patients pour lesquels le traitement par amphotéricine B est
inapproprié (voir rubriques 4.4 et 5.1)
Il est conseillé de se reporter aux recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des
agents antifongiques.
4.2
Posologie et mode d'administration
Posologie
Un traitement ciblé précoce (traitement préemptif ou fondé sur un test diagnostique peut être instauré
en attendant la confirmation de la maladie par des tests diagnostiques spécifiques. Cependant, une fois
ces résultats disponibles, le traitement antifongique doit être adapté en conséquence.
Dose de charge
La dose de charge recommandée correspond à un flacon après reconstitution et dilution (équivalent à
200 mg d'isavuconazole) toutes les 8 heures pendant les premières 48 heures (6 administrations au
total).
Dose d'entretien
La dose d'entretien recommandée correspond à un flacon après reconstitution et dilution (équivalent à
200 mg d'isavuconazole) une fois par jour, en commençant entre 12 et 24 heures après la dernière
dose de charge.
La durée du traitement devra être déterminée en fonction de la réponse clinique du patient (voir
rubrique 5.1).
Pour tout traitement d'une durée supérieure à 6 mois, le rapport bénéfice/risque devra être étudié avec
soin (voir rubriques 5.1 et 5.3).
Du fait de sa biodisponibilité orale élevée (98 %, voir rubrique 5.2), le passage de l'administration par
voie intraveineuse à l'administration par voie orale est approprié lorsque la situation clinique est
indiquée.
Sujets âgés
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les sujets âgés ; cependant, l'expérience clinique
est limitée dans cette tranche d'âge.
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale, y compris chez les
patients atteints d'une maladie rénale au stade terminal (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique
légère ou modérée [score de Child-Pugh classe A et classe B] (voir rubriques 4.4 et 5.2).
L'isavuconazole n'a pas été étudié chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère
[score de Child-Pugh classe C]. Son utilisation n'est pas recommandée chez ces patients, sauf s'il est
estimé que le bénéfice potentiel est supérieur aux risques encourus (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de CRESEMBA chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore
été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Perfusion intraveineuse.
Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament
CRESEMBA doit être reconstitué, puis dilué pour atteindre une concentration correspondant à environ
0,8 mg/ml d'isavuconazole avant d'être administré par perfusion intraveineuse pendant au minimum
1 heure afin de réduire le risque de réactions liées à la perfusion. La perfusion doit être réalisée à l'aide
d'un set de perfusion avec un filtre en ligne doté d'une membrane microporeuse en polyéthersulfone
(PES) dont le diamètre des pores varie entre 0,2 m et 1,2 m. CRESEMBA ne doit être administré
que par perfusion intraveineuse.
Pour des instructions détaillées concernant la reconstitution et la dilution de CRESEMBA, voir la
rubrique 6.6.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Co-administration avec du kétoconazole (voir rubrique 4.5).
Co-administration avec une dose élevée de ritonavir (>200 mg toutes les 12 heures) (voir
rubrique 4.5).
Co-administration avec des inducteurs puissants du CYP3A4/5 tels que la rifampicine, la rifabutine, la
carbamazépine, les barbituriques à longue durée d'action (par ex., phénobarbital), la phénytoïne et le
millepertuis ou avec des inducteurs modérés du CYP3A4/5 tels que l'efavirenz, la nafcilline et
l'étravirine (voir rubrique 4.5).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité à l'isavuconazole peuvent entraîner des effets indésirables tels qu'une
réaction anaphylactique, une hypotension, une insuffisance respiratoire, une dyspnée, un exanthème
médicamenteux, un prurit et une éruption cutanée (voir rubrique 4.8). En cas de réaction
anaphylactique, l'isavuconazole doit être arrêté immédiatement et un traitement médical approprié doit
être instauré.
Il convient d'être prudent lors de la prescription d'isavuconazole à des patients présentant une
hypersensibilité à d'autres agents antifongiques azolés.
Réactions liées à la perfusion
Lors de l'administration intraveineuse d'isavuconazole, des réactions liées à la perfusion (hypotension,
dyspnée, vertiges, paresthésie, nausée et maux de tête notamment) ont été rapportées (voir
rubrique 4.8). Si ces réactions se produisent, la perfusion doit être interrompue.
Réactions cutanées sévères
Des réactions indésirables sévères au niveau cutané, telles que le syndrome de Stevens-Johnson, ont
été rapportées au cours du traitement par des agents antifongiques azolés. Si un patient développe une
réaction cutanée sévère, le traitement par CRESEMBA devra être interrompu.
Cardiovasculaire
Raccourcissement de l'intervalle QT
L'isavuconazole est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents familiaux du syndrome du
QT court (voir rubrique 4.3).
Dans une étude consacrée à l'intervalle QT sur des volontaires sains, l'isavuconazole a entraîné un
raccourcissement de l'intervalle QTc de manière concentration-dépendante. Pour une posologie de
200 mg, la différence de moyenne des moindres carrés (LSM) par rapport au placebo était égale à
13,1 ms 2 heures après l'administration [IC à 90 % : 17,1 ; 9,1 ms]. L'augmentation de la posologie à
600 mg a entraîné une différence de LSM par rapport au placebo de 24,6 ms 2 heures après
l'administration [IC à 90 % : 28,7 ; 20,4 ms].
Une grande prudence est requise au moment de prescrire l'isavuconazole à des patients prenant
d'autres médicaments connus pour raccourcir l'intervalle QT (la rufinamide par exemple).
Élévations des taux de transaminases hépatiques ou hépatites
Des élévations des taux de transaminases hépatiques ont été rapportées lors des études cliniques (voir
rubrique 4.8). Celles-ci ont rarement nécessité l'arrêt de l'isavuconazole. Une surveillance des
enzymes hépatiques doit être envisagée selon la situation clinique. Des hépatites ont été rapportées
avec des agents antifongiques azolés y compris l'isavuconazole.
Insuffisance hépatique sévère
L'isavuconazole n'a pas été étudié chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère
[score de Child-Pugh classe C]. Son utilisation n'est pas recommandée chez ces patients, à moins qu'il
soit estimé que le bénéfice potentiel soit supérieur aux risques encourus. Ces patients doivent être
surveillés étroitement en raison de la toxicité potentielle du médicament (voir rubriques 4.2, 4.8 et
5.2).
Inhibiteurs du CYP3A4/5
Le kétoconazole est contre-indiqué (voir rubrique 4.3). Dans le cas du lopinavir/ritonavir, inhibiteur
puissant du CYP3A4, il a été observé que l'exposition à l'isavuconazole était multipliée par deux.
Avec d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4/5, un effet moins prononcé peut être attendu. Aucun
ajustement posologique de l'isavuconazole n'est nécessaire lorsqu'il est co-administré avec des
inhibiteurs puissants du CYP3A4/5 ; la prudence est toutefois conseillée car les effets indésirables
médicamenteux peuvent augmenter (voir rubrique 4.5).
Inducteurs du CYP3A4/5
La co-administration avec des inducteurs faibles du CYP3A4/5 tels que l'aprépitant, la prednisone et
la pioglitazone, peut entraîner une réduction légère à modérée des taux plasmatiques d'isavuconazole ;
la co-administration avec des inducteurs faibles du CYP3A4/5 devra donc être évitée sauf s'il est
estimé que le bénéfice potentiel est supérieur aux risques encourus (voir rubrique 4.5).
Substrats du CYP3A4/5, y compris les immunosuppresseurs
L'isavuconazole peut être considéré comme un inhibiteur modéré du CYP3A4/5 ; une augmentation
de l'exposition systémique à des médicaments métabolisés par le CYP3A4 peut être observée
lorsqu'ils sont co-administrés avec l'isavuconazole. L'utilisation concomitante de l'isavuconazole
avec des substrats du CYP3A4 tels que les immunosuppresseurs tacrolimus, sirolimus ou
cyclosporine, peut accroître l'exposition systémique à ces médicaments. Un suivi thérapeutique
pharmacologique et un ajustement posologique appropriés peuvent être nécessaires pendant la co-
administration (voir rubrique 4.5).
Substrats du CYP2B6
L'isavuconazole est un inducteur du CYP2B6. Une diminution de l'exposition systémique à des
médicaments métabolisés par le CYP2B6 peut être observée lorsqu'ils sont co-administrés avec
l'isavuconazole. La prudence est recommandée lorsque des substrats du CYP2B6, notamment des
médicaments qui ont un index thérapeutique étroit (cyclophosphamide par exemple) sont co-
administrés avec l'isavuconazole. L'utilisation du substrat du CYP2B6 efavirenz avec l'isavuconazole
est contre-indiquée car l'efavirenz est un inducteur modéré du CYP3A4/5 (voir rubrique 4.3).
Substrats de la P-gp
L'isavuconazole peut augmenter l'exposition à des médicaments substrats de la P-gp. Un ajustement
posologique des médicaments substrats de la P-gp, notamment ceux présentant un index thérapeutique
étroit (la digoxine, la colchicine et le dabigatran etexilate par exemple) peut être nécessaire lorsqu'ils
sont co-administrés avec l'isavuconazole (voir rubrique 4.5).
Limites des données cliniques
Les données cliniques concernant l'isavuconazole dans le traitement de la mucormycose sont limitées.
Elles comprennent une étude clinique prospective, non contrôlée, portant sur 37 patients atteints de
mucormycose prouvée ou probable et ayant reçu de l'isavuconazole en première intention, ou chez
lesquels l'utilisation d'autres traitements antifongiques (notamment par amphotéricine B) était
inappropriée.
Concernant les espèces individuelles de Mucorales, les données cliniques relatives à l'efficacité sont
très limitées, souvent à un ou deux patients (voir rubrique 5.1). Les données relatives à la sensibilité
sont disponibles uniquement pour un petit sous-groupe de cas. Ces données indiquent que les
concentrations d'isavuconazole requises pour l'inhibition in vitro sont très variables selon les
genres/espèces dans l'ordre des Mucorales et qu'elles sont généralement plus élevées que les
concentrations nécessaires à l'inhibition des espèces Aspergillus. Il convient de noter qu'aucune étude
clinique de recherche de dose pour la mucormycose n'a été faite et que les patients ont reçu la même
dose d'isavuconazole que celle administrée pour le traitement de l'aspergillose invasive.
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Potentiel des médicaments à influer sur la pharmacocinétique de l'isavuconazole
L'isavuconazole est un substrat du CYP3A4 et du CYP3A5 (voir rubrique 5.2). La co-administration
de médicaments inhibiteurs du CYP3A4 et/ou du CYP3A5 est susceptible d'augmenter les
concentrations plasmatiques d'isavuconazole. La co-administration de médicaments inducteurs du
CYP3A4 et/ou du CYP3A5 est susceptible de réduire les concentrations plasmatiques
d'isavuconazole.
Médicaments inhibiteurs du CYP3A4/5
La co-administration de l'isavuconazole avec le kétoconazole, puissant inhibiteur du CYP3A4/5, est
contre-indiquée, car ce médicament peut augmenter considérablement les concentrations plasmatiques
d'isavuconazole (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Dans le cas du lopinavir/ritonavir, puissant inhibiteur du CYP3A4, on a observé que l'exposition à
l'isavuconazole était multipliée par deux. Dans le cas d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels
que la clarithromycine, l'indinavir et le saquinavir, un effet moins prononcé peut être envisagé en
fonction de leur puissance relative. Aucun ajustement posologique de l'isavuconazole n'est nécessaire
lorsqu'il est co-administré avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4/5 ; la prudence est toutefois
recommandée, car les effets indésirables médicamenteux peuvent augmenter (voir rubrique 4.4).
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les inhibiteurs du CYP3A4/5 légers à modérés.
Médicaments inducteurs du CYP3A4/5
La co-administration de l'isavuconazole avec de puissants inducteurs du CYP3A4/5 tels que la
rifampicine, la rifabutine, la carbamazépine, les barbituriques à longue durée d'action (phénobarbital
par exemple), la phénytoïne et le millepertuis ou avec des inducteurs modérés du CYP3A4/5 tels que
l'efavirenz, la nafcilline et l'étravirine, est contre-indiquée car ces médicaments peuvent réduire de
façon significative les concentrations plasmatiques d'isavuconazole (voir rubrique 4.3).
La co-administration avec des inducteurs faibles du CYP3A4/5, tels que l'aprépitant, la prednisone et
la pioglitazone, peut entraîner une réduction légère à modérée des taux plasmatiques d'isavuconazole ;
la co-administration avec des inducteurs faibles du CYP3A4/5 doit être évitée sauf s'il est estimé que
le bénéfice potentiel est supérieur aux risques encourus (voir rubrique 4.4).
La co-administration avec une dose élevée de ritonavir (>200 mg deux fois par jour) est contre-
indiquée car, à de fortes doses, le ritonavir peut induire le CYP3A4/5 et réduire les concentrations
plasmatiques d'isavuconazole (voir rubriques 4.3).
Potentiel de l'isavuconazole à influer sur les expositions à d'autres médicaments
Médicaments métabolisés par le CYP3A4/5
L'isavuconazole est un inhibiteur modéré du CYP3A4/5 ; la co-administration de l'isavuconazole et de
médicaments substrats du CYP3A4/5 peut conduire à une augmentation des concentrations
plasmatiques de ces médicaments.
Médicaments métabolisés par le CYP2B6
L'isavuconazole est un inducteur faible du CYP2B6 ; la co-administration de l'isavuconazole peut
conduire à une diminution des concentrations plasmatiques des substrats du CYP2B6.
Médicaments transportés par la P-gp dans l'intestin
Médicaments transportés par la BCRP
L'isavuconazole est un inhibiteur in vitro de la BCRP ; les concentrations plasmatiques de substrats de
la BCRP peuvent par conséquent être augmentées. L'administration concomitante de l'isavuconazole
et de substrats de la BCRP doit faire l'objet d'une prudence particulière.
Médicaments excrétés par voie rénale via des protéines de transport
L'isavuconazole est un inhibiteur léger du transporteur de cation organique 2 (OCT2). La co-
administration de l'isavuconazole et de médicaments substrats de l'OCT2 peut entraîner une
augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments.
Substrats de l'Uridine diphospho-glucuronosyltransférase (UGT)
L'isavuconazole est un inhibiteur faible de l'UGT. La co-administration de l'isavuconazole et de
médicaments substrats de l'UGT peut conduire à une légère augmentation des concentrations
plasmatiques de ces médicaments.
Tableau des interactions
Les interactions entre l'isavuconazole et des médicaments co-administrés sont présentées dans le
tableau 1 (le symbole « » indique une augmentation, une diminution est signalée par le symbole
« »), réparties par classes thérapeutiques. Sauf information contraire, les études mentionnées dans le
tableau 1 ont été conduites avec la dose recommandée de l'isavuconazole.
Tableau 1 Interactions
Médicament co-administré
Effetssur les concentrations des
Recommandation concernant
par classe thérapeutique
médicaments/
la co-administration
Variation de la moyenne
géométrique(%) de l'ASC, Cmax
(Mode d'action)
Anticonvulsivants
Carbamazépine, phénobarbital Les concentrations d'isavuconazole L'administration concomitante
et phénytoïne
peuvent diminuer (induction du
de l'isavuconazole et de
(puissants inducteurs du
CYP3A par la carbamazépine, la
carbamazépine, de phénytoïne et
CYP3A4/5)
phénytoïne et des barbituriques à
de barbituriques à longue durée
longue durée d'action tels que le
d'action (phénobarbital par
phénobarbital).
exemple) est contre-indiquée.
Antibactériens
Rifampicine
Isavuconazole :
L'administration concomitante
(puissant inducteur du
ASCtau : 90 %
de l'isavuconazole et de
CYP3A4/5)
Cmax : 75 %
rifampicine est contre-indiquée.
(Induction du CYP3A4/5)
Rifabutine
Non étudiés.
L'administration concomitante
(puissant inducteur du
Les concentrations d'isavuconazole de l'isavuconazole et de
CYP3A4/5)
peuvent diminuer
rifabutine est contre-indiquée.
considérablement.
Effetssur les concentrations des
Recommandation concernant
par classe thérapeutique
médicaments/
la co-administration
Variation de la moyenne
géométrique(%) de l'ASC, Cmax
(Mode d'action)
(Induction du CYP3A4/5)
Nafcilline
Non étudiés.
L'administration concomitante
(inducteur modéré du
Les concentrations d'isavuconazole de l'isavuconazole et de
CY3A4/5)
peuvent diminuer
nafcilline est contre-indiquée.
considérablement.
(Induction du CYP3A4/5)
Clarithromycine
Non étudiés.
Aucun ajustement posologique
(puissant inhibiteur du
Les concentrations d'isavuconazole de l'isavuconazole n'est
CYP3A4/5)
peuvent augmenter.
nécessaire ; la prudence est
recommandée, car les effets
(Inhibition du CYP3A4/5)
indésirables médicamenteux
peuvent augmenter.
Antifongiques
Kétoconazole
Isavuconazole :
L'administration concomitante
(puissant inhibiteur du
ASCtau : 422 %
de l'isavuconazole et de
CYP3A4/5)
Cmax : 9 %
kétoconazole est contre-indiquée.
(Inhibition du CYP3A4/5)
Médicaments à base de plantes
Millepertuis
Non étudiés.
L'administration concomitante
(puissant inducteur du
Les concentrations d'isavuconazole de l'isavuconazole et de
CYP3A4/5)
peuvent diminuer
millepertuis est contre-indiquée.
considérablement.
(Induction du CYP3A4/5).
Immunosuppresseurs
Ciclosporine, sirolimus,
Ciclosporine :
Aucun ajustement posologique
tacrolimus
ASCinf : 29 %
de l'isavuconazole n'est
(substrats du CYP3A4/5)
Cmax: 6 %
nécessaire.
Ciclosporine, sirolimus,
Sirolimus:
tacrolimus : surveillance des
ASCinf : 84 %
concentrations plasmatiques et
Cmax : 65 %
ajustement posologique
approprié le cas échéant.
Tacrolimus :
ASCinf : 125 %
Cmax : 42 %
(inhibition du CYP3A4)
Mycophénolate mofétil (MMF) Acide mycophénolique (MPA,
Aucun ajustement posologique
(substrat de l'UGT)
métabolite actif) :
de l'isavuconazole n'est
ASCinf : 35 %
nécessaire.
Cmax : 11 %
MMF : il est conseillé de
surveiller les toxicités associées
(Inhibition de l'UGT)
au métabolite actif MPA.
Prednisone
Prednisolone (métabolite actif) :
La co-administration devra être
(substrat du CYP3A4)
ASCinf : 8 %
évitée, sauf s'il est estimé que le
Cmax: 4 %
bénéfice potentiel est supérieur
aux risques encourus.
Effetssur les concentrations des
Recommandation concernant
par classe thérapeutique
médicaments/
la co-administration
Variation de la moyenne
géométrique(%) de l'ASC, Cmax
(Mode d'action)
(inhibition du CYP3A4)
Les concentrations d'isavuconazole
sont susceptibles de diminuer.
(Induction du CYP3A4/5)
Opioïdes
Opiacés à courte durée
Non étudiés.
Aucun ajustement posologique
d'action (alfentanyl, fentanyl)
Les concentrations d'opiacés à
de l'isavuconazole n'est
(substrat du CYP3A4/5)
courte durée d'action sont
nécessaire.
susceptibles d'augmenter.
Opiacés à courte durée d'action
(alfentanyl, fentanyl) : étroite
(Inhibition du CYP3A4/5).
surveillance de tout épisode de
toxicité médicamenteuse et
réduction de la posologie le cas
échéant.
Méthadone
S-méthadone (isomère opiacé
Aucun ajustement posologique
(substrat des CYP3A4/5, 2B6 inactif)
de l'isavuconazole n'est
et 2C9)
ASCinf : 35 %
nécessaire.
Cmax : 1 %
Méthadone : aucun ajustement
40 % de réduction de la demi-vie
posologique n'est nécessaire.
terminale
R-méthadone (isomère opiacé
actif).
ASCinf : 10 %
Cmax : 4 %
(Induction du CYP2B6)
Anticancéreux
Alcaloïdes de la pervenche
Non étudiés.
Aucun ajustement posologique
(vincristine, vinblastine)
Les concentrations des alcaloïdes
de l'isavuconazole n'est
(substrats de la P-gp)
de la pervenche sont susceptibles
nécessaire.
d'augmenter.
Alcaloïdes de la pervenche :
étroite surveillance de tout
(Inhibition de la P-gp)
épisode de toxicité
médicamenteuse et réduction de
la posologie le cas échéant.
Cyclophosphamide
Non étudiés.
Aucun ajustement posologique
(substrat du CYP2B6)
Les concentrations de
de l'isavuconazole n'est
cyclophosphamide sont
nécessaire.
susceptibles de diminuer.
Cyclophosphamide : surveillance
étroite de toute perte d'efficacité
(Induction du CYP2B6)
et augmentation posologique le
cas échéant.
Méthotrexate
Méthotrexate :
Aucun ajustement posologique
(substrat des BCRP, OAT1 et ASCinf: 3 %
de l'isavuconazole n'est
OAT3)
Cmax: 11 %
nécessaire.
Méthotrexate : aucun ajustement
7-hydroxymétabolite :
posologique n'est nécessaire.
ASCinf : 29 %
Cmax : 15 %
Effetssur les concentrations des
Recommandation concernant
par classe thérapeutique
médicaments/
la co-administration
Variation de la moyenne
géométrique(%) de l'ASC, Cmax
(Mode d'action)
(Mécanisme inconnu)
Autres agents anticancéreux
Non étudiés.
Aucun ajustement posologique
(daunorubicine, doxorubicine, Les concentrations de
de l'isavuconazole n'est
imatinib, irinotécan, lapatinib, daunorubicine, doxorubicine,
nécessaire.
mitoxantrone, topotécan)
imatinib, irinotécan, lapatinib,
Daunorubicine, doxorubicine,
(substrats de la BCRP)
mitoxantrone et topotécan sont
imatinib, irinotécan, lapatinib,
susceptibles d'augmenter.
mitoxantrone ou topotécan :
surveillance étroite de tout
(Inhibition de la BCRP)
épisode de toxicité
médicamenteuse et diminution de
la posologie le cas échéant.
Antiémétiques
Aprépitant
Non étudiés.
La co-administration devra être
(inducteur faible du
Les concentrations d'isavuconazole évitée, sauf s'il est estimé que le
CYP3A4/5)
sont susceptibles de diminuer.
bénéfice potentiel est supérieur
aux risques encourus.
(Induction du CYP3A4/5)
Antidiabétiques
Metformine
Metformine :
Aucun ajustement posologique
(substrat des OCT1, OCT2 et
AUCinf : 52 %
de l'isavuconazole n'est
MATE1)
Cmax : 23 %
nécessaire.
Metformine : une réduction de la
(Inhibition de l'OCT2)
posologie peut être nécessaire.
Répaglinide
Répaglinide :
Aucun ajustement posologique
(substrat des CYP2C8 et
ASCinf : 8 %
de l'isavuconazole n'est
OATP1B1)
Cmax : 14 %
nécessaire.
Répaglinide : aucun ajustement
posologique n'est nécessaire.
Anticoagulants
Dabigatran étexilate
Non étudiés.
Aucun ajustement posologique
(substrat de la P-gp)
Les concentrations de dabigatran
de l'isavuconazole n'est
étexilate sont susceptibles
nécessaire.
d'augmenter.
Le dabigatran étexilate présente
un index thérapeutique étroit et
(Inhibition de la P-gp).
doit être contrôlé ; une réduction
de la posologie devra être
envisagée au besoin.
Warfarine
S-warfarine
Aucun ajustement posologique
(substrat du CYP2C9)
AUCinf : 11 %
de l'isavuconazole n'est
Cmax : 12 %
nécessaire.
R-warfarine
Warfarine : aucun ajustement
AUCinf : 20 %
posologique n'est nécessaire.
Cmax : 7 %
Agents antirétroviraux
Lopinavir 400 mg/Ritonavir
Lopinavir :
Aucun ajustement posologique
100 mg
AUCtau : 27 %
de l'isavuconazole n'est
(puissants inhibiteurs et
Cmax : 23 %
nécessaire ; la prudence est
substrats du CYP3A4/5)
Cmin, ss : 16 %a)
recommandée, car les effets
Ritonavir :
indésirables médicamenteux
AUCtau : 31 %
peuvent augmenter.
Effetssur les concentrations des
Recommandation concernant
par classe thérapeutique
médicaments/
la co-administration
Variation de la moyenne
géométrique(%) de l'ASC, Cmax
(Mode d'action)
Cmax : 33 %
Lopinavir/ritonavir : aucun
(Mécanisme inconnu)
ajustement de la posologie de
lopinavir 400 mg/ritonavir
Isavuconazole :
100 mg toutes les 12 heures n'est
AUCtau : 96 %
nécessaire, mais une surveillance
Cmax : 74 %
étroite en cas de perte
d'efficacité antivirale est requise.
(Inhibition du CYP3A4/5)
Ritonavir (à des doses
Non étudiés.
L'administration concomitante
>200 mg toutes les 12 heures) Le Ritonavir à doses élevées est
de l'isavuconazole et de fortes
(puissant inducteur du
susceptible de réduire
doses de ritonavir (>200 mg
CYP3A4/5)
significativement les
toutes les 12 heures) est contre-
concentrations d'isavuconazole.
indiquée.
(Induction du CYP3A4/5)
Efavirenz
Non étudiés.
L'administration concomitante
(inducteur modéré du
Les concentrations d'efavirenz sont de l'isavuconazole et d'efavirenz
CYP3A4/5 et substrat du
susceptibles de diminuer.
est contre-indiquée.
CYP2B6)
(Induction du CYP2B6)
Les concentrations d'isavuconazole
peuvent diminuer de façon notable.
(Induction du CYP3A4/5)
Étravirine
Non étudiés.
L'administration concomitante
(inducteur modéré du
Les concentrations d'isavuconazole de l'isavuconazole et d'étravirine
CYP3A4/5)
peuvent diminuer de façon notable. est contre-indiquée.
(Induction du CYP3A4/5)
Indinavir
Indinavir :b)
Aucun ajustement posologique
(puissants inhibiteurs et
ASCinf : 36 %
de l'isavuconazole n'est
substrats du CYP3A4/5)
Cmax : 52 %
nécessaire ; la prudence est
recommandée, car les effets
(Mécanisme inconnu)
indésirables médicamenteux
peuvent augmenter.
Les concentrations d'isavuconazole Indinavir : surveillance étroite de
peuvent augmenter.
toute perte d'efficacité antivirale
et augmentation posologique le
(Inhibition du CYP3A4/5)
cas échéant.
Saquinavir
Non étudiés.
Aucun ajustement posologique
(puissant inhibiteur du
Les concentrations de saquinavir
de l'isavuconazole n'est
CYP3A4)
sont susceptibles de diminuer
nécessaire ; la prudence est
(comme cela est le cas avec le
recommandée, car les effets
lopinavir/ritonavir) ou
indésirables médicamenteux
d'augmenter.
peuvent augmenter.
Saquinavir : surveillance étroite
(Inhibition du CYP3A4)
de tout épisode de toxicité
médicamenteuse et/ou de toute
Les concentrations d'isavuconazole perte d'efficacité antivirale, et
Effetssur les concentrations des
Recommandation concernant
par classe thérapeutique
médicaments/
la co-administration
Variation de la moyenne
géométrique(%) de l'ASC, Cmax
(Mode d'action)
peuvent augmenter.
ajustement posologique le cas
échéant
(Inhibition du CYP3A4/5)
Autres inhibiteurs de protéase Non étudiés.
Aucun ajustement posologique
(p. ex., fosamprénavir)
Les concentrations d'inhibiteurs de de l'isavuconazole n'est
(inhibiteurs puissants ou
protéase sont susceptibles de
nécessaire.
modérés et substrats du
diminuer (comme cela est le cas
Inhibiteurs de protéase :
CYP3A4/5)
avec le lopinavir/ritonavir) ou
surveillance étroite de tout
d'augmenter.
épisode de toxicité
médicamenteuse et/ou de toute
(Inhibition du CYP3A4)
perte d'efficacité antivirale, et
ajustement posologique le cas
Les concentrations d'isavuconazole échéant.
peuvent augmenter.
(Inhibition du CYP3A4/5)
Autre INNTI (p. ex.,
Non étudiés.
Aucun ajustement posologique
névirapine)
Les concentrations en INNRTI sont de l'isavuconazole n'est
(Inducteurs et substrats des
susceptibles de diminuer (induction nécessaire.
CYP3A4/5 et 2B6)
du CYP2B6 par l'isavuconazole)
INNRTI : surveillance étroite de
ou d'augmenter.
tout épisode de toxicité
médicamenteuse et/ou de toute
(Inhibition du CYP3A4/5)
perte d'efficacité antivirale, et
ajustement posologique le cas
échéant.
Anti-acides
Ésoméprazole
Isavuconazole :
Aucun ajustement posologique
(substrat du CYP2C19 et pH
ASCtau : 8 %
de l'isavuconazole n'est
gastrique )
Cmax : 5 %
nécessaire.
Ésoméprazole : aucun ajustement
posologique n'est nécessaire.
Oméprazole
Oméprazole :
Aucun ajustement posologique
(substrat du CYP2C19 et pH
ASCinf : 11 %
de l'isavuconazole n'est
gastrique )
Cmax : 23 %
nécessaire.
Oméprazole : aucun ajustement
posologique n'est nécessaire.
Agents hypolipidémiants
Atorvastatine et autres statines Atorvastatine :
Aucun ajustement posologique
(substrats du CYP3A4, par ex., ASCinf : 37 %
de l'isavuconazole n'est
simvastatine, lovastatine,
Cmax : 3 %
nécessaire.
rosuvastatine)
Les autres statines n'ont pas été
D'après les résultats obtenus
(substrats des CYP3A4/5 et/ou étudiées.
pour l'atorvastatine, aucun
BCRP)
Les concentrations des statines sont ajustement posologique de la
susceptibles d'augmenter.
statine n'est nécessaire. Il est
conseillé de surveiller les effets
(Inhibition des CYP3A4/5 ou
indésirables caractéristiques des
BCRP)
statines.
Pioglitazone
Non étudiés.
La co-administration devra être
(inducteur faible du
Les concentrations d'isavuconazole évitée, sauf s'il est estimé que le
CYP3A4/5)
sont susceptibles de diminuer.
bénéfice potentiel est supérieur
aux risques encourus.
Effetssur les concentrations des
Recommandation concernant
par classe thérapeutique
médicaments/
la co-administration
Variation de la moyenne
géométrique(%) de l'ASC, Cmax
(Mode d'action)
(Induction du CYP3A4/5)
Antiarythmiques
Digoxine
Digoxine :
Aucun ajustement posologique
(substrat de la P-gp)
ASCinf : 25 %
de l'isavuconazole n'est
Cmax : 33 %
nécessaire.
Digoxine : les concentrations
(Inhibition de la P-gp)
sériques de digoxine devront être
contrôlées et utilisées pour
ajuster la posologie de digoxine.
Contraceptifs oraux
Éthinyl estradiol et
Éthinyl estradiol
Aucun ajustement posologique
noréthistérone
ASCinf : 8 %
de l'isavuconazole n'est
(substrats du CYP3A4/5)
Cmax : 14 %
nécessaire.
NoréthistéroneASCinf : 16 %
Éthinyl estradiol et
Cmax: 6 %
noréthistérone: aucun ajustement
posologique n'est nécessaire.
Antitussifs
Dextrométhorphane
Dextrométhorphane :
Aucun ajustement posologique
(substrat du CYP2D6)
ASCinf : 18 %
de l'isavuconazole n'est
Cmax : 17 %
nécessaire.
Dextrorphane (métabolite actif) :
Dextrométhorphane : aucun
ASCinf : 4 %
ajustement posologique n'est
Cmax : 2 %
nécessaire.
Benzodiazépines
Midazolam
Midazolam voie orale :
Aucun ajustement posologique
(substrat du CYP3A4/5)
ASCinf : 103 %
de l'isavuconazole n'est
Cmax : 72 %
nécessaire.
Midazolam : une surveillance
(inhibition du CYP3A4)
étroite des signes et symptômes
cliniques est recommandée et
une réduction de la posologie est
appliquée si nécessaire.
Agent antigoutteux
Colchicine
Non étudiés.
Aucun ajustement posologique
(substrat de la P-gp)
Les concentrations en colchicine
de l'isavuconazole n'est
sont susceptibles d'augmenter.
nécessaire.
La colchicine présente
(Inhibition de la P-gp)
un index thérapeutique étroit et
doit être contrôlée ; une
réduction de la posologie est
nécessaire.
Produits naturels
Caféine
Caféine :
Aucun ajustement posologique
(Substrat du CYP1A2)
ASCinf : 4 %
de l'isavuconazole n'est
Cmax : 1 %
nécessaire.
Caféine : aucun ajustement
posologique n'est nécessaire.
Effetssur les concentrations des
Recommandation concernant
par classe thérapeutique
médicaments/
la co-administration
Variation de la moyenne
géométrique(%) de l'ASC, Cmax
(Mode d'action)
Aides antitabagiques
Bupropion
Bupropion :
Aucun ajustement posologique
(substrat du CYP2B6)
ASCinf : 42 %
de l'isavuconazole n'est
Cmax : 31 %
nécessaire.
Bupropion : augmentation de la
(Induction du CYP2B6)
posologie si nécessaire.
INNTI, inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) ; P-gp, glycoprotéine P.
a) % de diminution des valeurs moyennes de concentration minimale
b) L'indinavir n'a été étudié qu'après une dose unique de 400 mg d'isavuconazole.
ASCinf = aire sous la courbe de la concentration plasmatique extrapolée à l'infini ; ASCtau = aire sous la
courbe des concentrations plasmatiques mesurées sur un intervalle de 24 heures à l'état d'équilibre ;
Cmax = concentration plasmatique maximale ; Cmin,ss = concentrations minimales à l'état d'équilibre.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de CRESEMBA chez la femme enceinte.
Des études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3.). Le
risque potentiel pour l'homme est inconnu.
CRESEMBA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf chez les patientes atteintes d'infections
fongiques graves ou potentiellement mortelles, pour lesquelles l'isavuconazole peut être utilisé si les
bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels pour le foetus.
Femmes en âge de procréer
CRESEMBA n'est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de
contraception.
Allaitement
Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont montré l'excrétion de
l'isavuconazole et de ses métabolites dans le lait maternel (voir rubrique 5.3).
Un risque pour les nouveau-nés et les nourrissons ne peut être exclu.
L'allaitement maternel devra être interrompu en cas de traitement par CRESEMBA.
Fertilité
Il n'existe aucune donnée sur l'effet de l'isavuconazole sur la fertilité humaine. Aucune altération de
la fertilité n'a été mise en évidence au cours des études menées chez les rats mâles et femelles (voir
rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L'isavuconazole a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Les patients devront éviter de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines si des
symptômes de confusion, de somnolence, de syncope et/ou vertiges apparaissent.
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquents incluaient des élévations des tests de la
fonction hépatique (7,9 %), des nausées (7,4 %), des vomissements (5,5 %), une dyspnée (3,2 %), des
douleurs abdominales (2,7 %), une diarrhée (2,7 %), une réaction au niveau du site d'injection (2,2 %),
des céphalées (2,0 %), une hypokaliémie (1,7 %) et des éruptions cutanées (1,7 %).
Les effets indésirables ayant le plus fréquemment entraîné un arrêt définitif du traitement par
l'isavuconazole incluaient un état de confusion (0,7 %), une insuffisance rénale aiguë (0,7 %), une
élévation de la concentration de bilirubine dans le sang (0,5 %), des convulsions (0,5 %), une dyspnée
(0,5 %), une épilepsie (0,5 %), une insuffisance respiratoire (0,5 %) et des vomissements (0,5 %).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Le tableau 2 récapitule les effets indésirables liés à l'isavuconazole dans le traitement des infections
fongiques invasives, par classe de systèmes d'organes et par fréquence.
La fréquence des effets indésirables est définie comme suit : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100,
< 1/10) ; et peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la
base des données disponibles).
Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de
gravité.
Tableau 2 Récapitulatif des effets indésirables par classe de systèmes d'organes MedDRA et par
fréquence
Classe de
systèmes
d'organes
Effets indésirables médicamenteux
Affections hématologiques et du système lymphatique
Peu fréquent
Neutropénie, thrombocytopénie^, pancytopénie, leucopénie^, anémie^
Affections du système immunitaire
Peu fréquent
Hypersensibilité^
Fréquence
Réaction anaphylactique*
indéterminée
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent
Hypokaliémie, perte de l'appétit
Peu fréquent
Hypomagnésémie, hypoglycémie, hypoalbuminémie, malnutrition^
Affections psychiatriques
Fréquent
Délire^#
Peu fréquent
Dépression, insomnie^
Affections du système nerveux
Fréquent
Céphalée, somnolence
Peu fréquent
Convulsion^, syncope, vertiges, paresthésie^
Encéphalopathie, présyncope, neuropathie périphérique, dysgueusie
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Peu fréquent
Vertiges
Affections cardiaques
Peu fréquent
Fibrillation auriculaire, tachycardie, bradycardie^, palpitations, flutter auriculaire,
raccourcissement de l'intervalle QT sur l'électrocardiogramme, tachycardie
supraventriculaire, extrasystoles ventriculaires ; extrasystoles supraventriculaires
Fréquent
Thrombophlébite^
Peu fréquent
Collapsus circulatoire, hypotension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent
Dyspnée^, insuffisance respiratoire aiguë^
Peu fréquent
Bronchospasme, tachypnée, hémoptysie, épistaxis
Affections gastro-intestinales
Fréquent
Vomissements, diarrhée, nausée, douleur abdominale^
Peu fréquent
Dyspepsie, constipation, distension abdominale
Affections hépatobiliaires
Fréquent
Elévations des tests de la fonction hépatique^#
Peu fréquent
Hépatomégalie, Hépatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent
Éruption cutanée^, prurit
Peu fréquent
Pétéchie, alopécie, éruption médicamenteuse, dermatite^
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Peu fréquent
Douleur dorsale
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent
Insuffisance rénale
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent
Douleur thoracique^, fatigue, réaction au niveau du site d'injection^
Peu fréquent
OEdème périphérique^, malaise, asthénie
^ Indique que les termes génériques appropriés ont été regroupés sous une même entité médicale.
* EI identifié après la mise sur le marché.
# Voir rubrique Description de certains effets indésirables, ci-dessous.
Description de certains effets indésirables
Le délire inclut les états confusionnels.
Les élévations des tests de la fonction hépatique incluent les termes suivants : augmentation de
l'alanine aminotransférase, augmentation de l'aspartate aminotransférase, augmentation de la
phosphatase alcaline sérique, augmentation de la bilirubinémie, augmentation de la
lactaticodéshydrogénase sanguine, augmentation de la gamma-glutamyltransférase, augmentation des
enzymes hépatiques, anomalie de la fonction hépatique, hyperbilirubinémie, anomalie des tests de la
fonction hépatique et augmentation des transaminases.
Anomalies biologiques
Dans le cadre d'une étude clinique randomisée, en double aveugle et contrôlée par traitement actif
menée sur 516 patients atteints d'une infection fongique invasive causée par les espèces Aspergillus ou
d'autres champignons filamenteux, des élévations des taux de transaminases hépatiques (alanine
aminotransférase ou aspartate aminotransférase) > 3 × Limite supérieure normale (LSN) ont été
rapportées au terme du traitement de l'étude chez 4,4 % des patients ayant reçu de l'isavuconazole.
Des élévations importantes des taux de transaminases hépatiques > 10 × LSN ont été observées chez
1,2 % des patients traités par isavuconazole.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Les symptômes les plus fréquemment rapportés à des doses suprathérapeutiques d'isavuconazole
(équivalentes à 600 mg/jour d'isavuconazole) par rapport à des doses thérapeutiques (équivalentes à
200 mg/jour d'isavuconazole) ont été évalués dans une étude de l'intervalle QT. Ils incluaient :
céphalées, vertiges, paresthésie, somnolence, troubles de l'attention, dysgueusie, sécheresse buccale,
diarrhée, hypoesthésie orale, vomissements, bouffées de chaleur, anxiété, impatiences, palpitations,
tachycardie, photophobie et arthralgie.
Prise en charge du surdosage
L'isavuconazole ne peut être éliminé par hémodialyse. Il n'existe aucun antidote spécifique en cas de
surdosage par l'isavuconazole. En cas de surdosage, un traitement symptomatique devra être mis en
place.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antimycosiques à usage systémique, dérivés triazolés, Code ATC :
J02AC05
Mécanisme d'action
L'isavuconazole est la fraction active formée après l'administration orale ou intraveineuse du sulfate
d'isavuconazium (voir rubrique 5.2).
L'isavuconazole démontre un effet fongicide en bloquant la synthèse de l'ergostérol, un composant
essentiel de la membrane des cellules fongiques, via l'inhibition de l'enzyme lanostérol 14-alpha-
démethylase dépendant du cytochrome P-450, qui est responsable de la conversion du lanostérol en
ergostérol. Cela entraîne une accumulation des précurseurs stéroliques méthylés et une diminution de
la quantité d'ergostérol dans la membrane cellulaire, ce qui affaiblit la structure et le fonctionnement
de la membrane de la cellule fongique.
Microbiologie
Sur les modèles animaux atteints d'une aspergillose disséminée et pulmonaire, l'indice
pharmacodynamique (PD) important pour évaluer l'efficacité est l'exposition divisée par la
concentration minimale inhibitrice (CMI) (ASC/CMI).
Aucune corrélation claire entre la CMI in vitro et la réponse clinique pour les différentes espèces
(Aspergillus et Mucorales) n'a pu être établie.
Les concentrations d'isavuconazole requises pour inhiber les espèces Aspergillus et les genres/espèces
de l'ordre Mucorales in vitro ont été très variables. Généralement, les concentrations d'isavuconazole
requises pour inhiber Mucorales sont plus élevées que celles requises pour inhiber la majorité des
espèces Aspergillus.
L'efficacité clinique a été démontrée pour les espèces d'Aspergillus suivantes : Aspergillus fumigatus,
A. flavus, A. niger, et A. terreus (voir ci-dessous).
Mécanisme(s) de résistance
Une diminution de la sensibilité aux agents fongiques triazolés a été associée aux mutations dans les
gènes fongiques cyp51A et cyp51B codant la protéine cible lanostérol 14-alpha-déméthylase
intervenant dans la biosynthèse de l'ergostérol. Des souches fongiques présentant une diminution de la
Concentrations critiques EUCAST
Espèces d'Aspergillus
Concentration minimale inhibitrice
(CMI) critique
(mg/L)
S (Sensible)
> R (Résistant)
Aspergillus flavus
1
2
Aspergillus fumigatus
1
2
Aspergillus nidulans
0,25
0,25
Aspergillus terreus
1
1
Les données cliniques actuellement disponibles sont insuffisantes pour permettre d'établir les
concentrations critiques pour d'autres espèces d'Aspergillus.
Efficacité et sécurité cliniques
Traitement de l'aspergillose invasive
La sécurité et l'efficacité de l'isavuconazole dans le traitement des patients atteints d'aspergillose
invasive ont été évaluées dans le cadre d'une étude clinique, en double aveugle, contrôlée versus
traitement actif sur 516 patients présentant une infection fongique invasive due aux espèces
Aspergillus ou à d'autres champignons filamenteux. Au sein de la population en intention de traiter
(ITT), 258 patients ont reçu de l'isavuconazole et 258 patients ont reçu du voriconazole.
L'isavuconazole a été administré par voie intraveineuse (l'équivalent de 200 mg d'isavuconazole)
toutes les 8 heures pendant les premières 48 heures, suivi d'un traitement une fois par jour par voie
orale ou intraveineuse (équivalant à 200 mg d'isavuconazole). La durée de traitement maximale
définie dans le protocole était de 84 jours. La durée moyenne du traitement était de 45 jours.
La réponse globale en fin de traitement (EOT) chez la population myITT (patients présentant une
aspergillose invasive prouvée ou probable d'après les analyses cytologiques, histologiques, les cultures
ou les dosages du galactomannane) a été évaluée en aveugle par un Comité d'examen des données
indépendant. La population myITT était composée de 123 patients recevant de l'isavuconazole et de
108 patients recevant du voriconazole. La réponse globale de cette population était de n = 43 (35 %)
pour l'isavuconazole et de n = 42 (38,9 %) pour le voriconazole. La différence ajustée entre les deux
groupes de traitement (voriconazole-isavuconazole) était de 4,0% (intervalle de confiance de 95 % :
-7,9 ; 15,9).
Au Jour 42, la mortalité toutes causes confondues dans cette population était de 18,7 % pour
l'isavuconazole et de 22,2 % pour le voriconazole. La différence ajustée entre les deux groupes de
traitement (isavuconazole- voriconazole) était de -2,7 % (intervalle de confiance de 95 % : -12,9 ;
7,5).
Traitement de la mucormycose
Dans une étude ouverte non contrôlée, 37 patients présentant une mycormycose prouvée ou probable,
ont reçu de l'isavuconazole selon le même schéma posologique que celui utilisé pour traiter
l'aspergillose invasive. La durée moyenne du traitement était de 84 jours pour l'ensemble de la
population des patients atteints de la mucormycose, et de 102 jours pour les 21 patients n'ayant pas été
précédemment traités pour la mucormycose. Pour les patients présentant une mucormycose prouvée ou
probable telle que définie par le Comité d'examen des données (DRC) indépendant, la mortalité toutes
causes confondues au Jour 84 était de 43,2 % (16/37) pour l'ensemble des patients, de 42,9 % (9/21)
pour les patients atteints de mucormycose recevant de l'isavuconazole en première intention, et de
43,8 % (7/16) pour les patients souffrant de mucormycose recevant de l'isavuconazole qui étaient
réfractaires, ou intolérants, à un traitement antifongique antérieur (principalement des traitements à
base d'amphotéricine B). Le taux de réussite global évalué par le DRC à la fin du traitement était de
11/35 (31,4 %), 5 patients étant considérés comme totalement guéris et 6 patients partiellement guéris.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études
réalisées avec CRESEMBA dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le
traitement de l'aspergillose invasive et le traitement de la mucormycose (voir rubrique 4.2 pour les
informations concernant l'usage pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Le sulfate d'isavuconazonium est une prodrogue soluble dans l'eau qui peut être administré par
perfusion intraveineuse ou par voie orale sous la forme de gélules. Une fois administré, le sulfate
d'isavuconazonium est rapidement hydrolysé par les estérases plasmatiques en la fraction active
isavuconazole; les concentrations plasmatiques de la prodrogue sont très faibles et ne sont détectables
que pendant une courte durée suite à l'administration intraveineuse.
Absorption
Après une administration orale de CRESEMBA chez des sujets sains, la fraction active
d'isavuconazole est absorbée et atteint des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) environ 2 à
3 heures après la prise d'une dose unique ou répétée (voir tableau 3).
Tableau 3
Paramètres pharmacocinétiques de l'isavuconazole à l'état d'équilibre après
l'administration orale de CRESEMBA
Paramètre
Isavuconazole 200 mg
Isavuconazole 600 mg
Statistique
(n = 37)
(n = 32)
Cmax (ng/mL)
Moyenne
7 499
20 028
SD
1 893,3
3 584,3
CV %
25,2
17,9
tmax (h)
Moyenne
3,0
4,0
Intervalle
2,0 4,0
2,0 4,0
AQC (h·ng/mL)
Moyenne
121 402
352 805
SD
35 768,8
72 018,5
CV %
29,5
20,4
Comme le montre le tableau 4 ci-dessous, la biodisponibilité absolue de l'isavuconazole suite à
l'administration orale d'une dose unique de CRESEMBA est de 98 %. D'après ces résultats, les voies
d'administrations intraveineuse et orale peuvent être utilisées de façon interchangeable.
Tableau 4
Comparaison pharmacocinétique d'une administration orale et d'une
administration intraveineuse (Moyenne)
ISA 400 mg, voie orale
ISA 400 mg, voie
intraveineuse
ASC (h
·ng/mL)
189 462,8
193 906,8
CV %
36,5
37,2
Demi-vie (h)
110
115
L'administration orale de CRESEMBA équivalente à 400 mg d'isavuconazole avec un repas
hautement calorique a montré une diminution de 9 % de la Cmax de l'isavuconazole et une
augmentation de 9 % de l'ASC. CRESEMBA peut être pris avec ou sans repas.
Distribution
L'isavuconazole est largement distribué, avec un volume de distribution moyen à l'état d'équilibre
(Vss) de 450 L environ. L'isavuconazole montre une très forte affinité (> 99 %) aux protéines
plasmatiques humaines, notamment l'albumine.
Biotransformation
Des études in vitro/in vivo indiquent que les CYP3A4, CYP3A5 et, ensuite, les uridine diphospho-
glucuronosyltransférases (UGT) interviennent dans le métabolisme de l'isavuconazole.
Suite à la prise de doses uniques de [cyano-14C] isavuconazonium et de [pyridinylméhyl-14C] sulfate
d'isavuconazonium chez l'homme, outre la fraction active (isavuconazole) et le produit de clivage
inactif, un certain nombre de métabolites mineurs ont pu être identifiés. À l'exception de la fraction
active d'isavuconazole, aucun métabolite individuel avec une ASC > 10 % de la substance radio-
marquée totale n'a été observé.
Élimination
Suite à l'administration orale de sulfate d'isavuconazonium radio-marqué chez des sujets sains, une
moyenne de 46,1 % de la dose radioactive a été retrouvée dans les fèces, et 45,5 % dans l'urine.
L'excrétion rénale de l'isavuconazole sous forme inchangée était inférieure à 1 % de la dose
administrée.
Le produit de clivage inactif est principalement éliminé par métabolisme puis par excrétion rénale des
métabolites.
Linéarité/non-linéarité
Des études menées sur des sujets sains ont montré que la pharmacocinétique de l'isavuconazole était
proportionnelle jusqu'à 600 mg par jour.
Propriétés pharmacocinétiques sur des populations particulières
Population pédiatrique
La pharmacocinétique dans la population pédiatrique (patients < 18 ans) n'a pas encore été évaluée.
Aucune donnée n'est disponible.
Insuffisance rénale
Aucun changement cliniquement significatif des valeurs totales Cmax et ASC de l'isavuconazole n'a été
observé chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère par rapport aux
sujets ayant une fonction rénale normale. Sur les 403 patients ayant reçu de l'isavuconazole lors
d'études de phase 3, 79 (20 %) présentaient un débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé inférieur
à 60 mL/min/1,73 m2. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants
rénaux, y compris chez les patients atteints d'une maladie rénale au stade terminal. L'isavuconazole
n'est pas aisément dialysable (voir rubrique 4.2).
Après l'administration d'une dose unique de 100 mg d'isavuconazole à 32 patients atteints d'une
insuffisance hépatique légère [score de Child-Pugh A] et à 32 patients atteints d'une insuffisance
hépatique modérée [score de Child-Pugh B] (16 administrations orales et 16 administrations
intraveineuses par score de Child-Pugh), la moyenne des moindres carrés de l'exposition systémique
(ASC) ont augmenté de 64 % dans le groupe du score de Child-Pugh A et de 84 % dans le groupe du
score de Child-Pugh B par rapport à 32 sujets sains de même poids et de même âge ayant une fonction
hépatique normale. Les concentrations plasmatiques moyennes (Cmax) étaient inférieures de 2 % dans
le groupe du score de Child-Pugh A et de 30 % dans le groupe du score de Child-Pugh B. L'évaluation
de la pharmacocinétique de population de l'isavuconazole chez des sujets sains et des patients
présentant une dysfonction hépatique légère ou modérée a mis en évidence que les insuffisants
hépatiques légers et modérés présentaient des valeurs de clairance (CL) de l'isavuconazole inférieures
de 40 % et 48 % respectivement, par rapport à la population des sujets sains.
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique
légère à modérée.
L'isavuconazole n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère
[score de Child-Pugh C]. Son utilisation est déconseillée chez ces patients, sauf s'il est estimé que le
bénéfice potentiel est supérieur aux risques encourus (voir rubriques 4.2 et 4.4).
5.3
Données de sécurité préclinique
Chez les rats et les lapins, des expositions systémiques à l'isavuconazole inférieures au niveau
thérapeutique ont été associées à des augmentations, liées à la dose, d'anomalies du squelette
(notamment des côtes surnuméraires) chez la descendance. Chez les rats, une augmentation liée à la
dose de la fusion de l'arcade zygomatique a également été relevée chez la descendance (voir
rubrique 4.6).
L'administration à des rats de sulfate d'isavuconazonium à une dose de 90 mg/kg/jour (environ
1,0 fois l'exposition systémique à la dose d'entretien utilisée en clinique chez l'homme de 200 mg
d'isavuconazole), de la gestation jusqu'à la période de sevrage a montré une augmentation de la
mortalité périnatale chez la descendance. L'exposition in utero à la fraction active de l'isavuconazole,
n'a pas eu d'effet sur la fertilité des nouveaux-nés survivants.
L'administration intraveineuse de sulfate d'isavuconazonium marqué au 14C à des rates allaitantes a
révélé la présence d`isavuconazonium radiomarqué dans le lait.
L'isavuconazole n'a altéré ni la fertilité des rats mâles ni celle des rats femelles traités avec des doses
orales allant jusqu'à 90 mg/kg/jour (environ 1,0 fois l'exposition systémique à la dose d'entretien
utilisée en clinique chez l'homme de 200 mg d'isavuconazole).
L'isavuconazole ne présente pas d'effet mutagène ou génotoxique avéré. L'isavuconazole s'est révélé
négatif lors d'un test de mutation réverse sur bactéries, faiblement clastogène à des concentrations
cytotoxiques lors d'un test d'aberration chromosomique sur lymphome de souris L5178Y tk+/-, et n'a
montré aucune augmentation biologiquement pertinente ni statistiquement significative sur la
fréquence des micronoyaux lors d'un test du micronoyau in vivo réalisé chez le rat.
L'isavuconazole a démontré un potentiel cancérogène dans des études de cancérogenèse de 2 ans
menées chez les rongeurs. Les tumeurs du foie et de la thyroïde sont probablement causées par un
mécanisme spécifique aux rongeurs, non pertinent chez l'homme. Des fibromes et des fibrosarcomes
cutanés ont été observés chez les rats mâles. Le mécanisme sous-tendant cet effet est inconnu. Des
adénomes et des carcinomes de l'endomètre ont été observés chez les rates, ce qui est probablement dû
L'isavuconazole a inhibé le canal potassique hERG et le canal calcique de type L, à une IC50 de
5,82 µM et 6,57 µM respectivement (c'est-à-dire 34 et 38 fois la Cmax humaine non liée , à la dose
maximale recommandée chez l'homme [MRHD], respectivement). Les études de toxicité à doses
répétées conduites chez le singe sur une durée de 39 semaines n'ont pas révélé d'allongement de
l'intervalle QTcF, pour des doses allant jusqu'à 40 mg/kg/jour (environ 1,0 fois l'exposition
systémique à la dose d'entretien utilisée en clinique chez l'homme de 200 mg d'isavuconazole).
Une évaluation des risques environnementaux a démontré que CRESEMBA peut poser un risque pour
l'environnement aquatique.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Mannitol (E421)
Acide sulfurique (pour l'ajustement du pH)
6.2
Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments, à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
6.3
Durée de conservation
4 ans
La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée, diluée a été démontrée pendant 24 heures
entre 2 °C et 8 °C, ou pendant 6 heures à température ambiante.
Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas
utilisé immédiatement, les durées et les conditions de conservation après reconstitution et dilution et
avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser
24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, à moins que la reconstitution et la dilution
n'aient eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
6.4
Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la
rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Un flacon en verre de Type I de 10 ml avec un bouchon en caoutchouc et un opercule en aluminium
muni d'un capuchon en plastique.
6.6
Précautions particulières d'élimination et manipulation
Reconstitution
Un flacon de poudre pour solution à diluer pour perfusion doit être reconstitué en ajoutant 5 mL d'eau
pour préparations injectables au flacon. Le flacon devra être agité jusqu'à ce que la poudre soit
Dilution et administration
Une fois reconstitué, l'intégralité du contenu du concentré reconstitué devra être extraite du flacon et
transvasée dans une poche pour perfusion contenant au moins 250 mL de solution injectable à base de
chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %) ou de solution de glucose 50 mg/mL (5 %). La solution pour
perfusion contient environ 0,8 mg d'isavuconazole par mL. Après avoir dilué le concentré reconstitué,
la solution diluée peut présenter de fines particules d'isavuconazole blanches à translucides qui ne se
sédimentent pas (mais seront éliminées par filtration en ligne). La solution diluée devra être mélangée
délicatement ou la poche devra être enroulée pour minimiser la formation de particules. Toute
vibration inutile ou agitation vigoureuse de la solution devra être évitée. La solution pour perfusion
doit être administrée au moyen d'un set de perfusion muni d'un filtre en ligne (diamètre des pores
compris entre 0,2 m et 1,2 m) en polyéthersulfone.
L'isavuconazole ne devra pas être mis à perfuser simultanément dans la même tubulure ou canule que
d'autres produits intraveineux.
Les conditions de conservation après reconstitution et dilution sont détaillées à la rubrique 6.3.
Si possible, l'administration intraveineuse d'isavuconazole devra être réalisée dans les 6 heures
suivant la reconstitution et la dilution à température ambiante. Si cela n'est pas réalisable, la solution
pour perfusion devra être placée au réfrigérateur immédiatement après sa dilution et la perfusion devra
être réalisée dans les 24 heures. De plus amples informations sur les conditions de conservation du
médicament après reconstitution et dilution sont fournies à la rubrique 6.3.
Une tubulure intraveineuse existante devra être rincée à l'aide d'une solution pour injection à base de
chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %) ou d'une solution de glucose 50 mg/mL (5 %).
Ce médicament est à usage unique. Éliminez les flacons partiellement utilisés.
Ce médicament peut poser un risque pour l'environnement (voir rubrique 5.3).
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH
Marie-Curie-Strasse 8
79539 Lörrach
Allemagne
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1036/001
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 15 octobre 2015
Date du dernier renouvellement : 13 août 2020.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CRESEMBA 100 mg, gélules
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gélule contient 100 mg d'isavuconazole (équivalent à 186,3 mg de sulfate
d'isavuconazonium).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule
Un corps de couleur orange suédois (brun rougeâtre) portant la mention « 100 » en encre noire et une
tête blanche marquée « C » en encre noire. Longueur des gélules : 24,2 mm.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
CRESEMBA est indiqué, chez l'adulte dans le traitement de:
·
l'aspergillose invasive ;
- la mucormycose chez les patients pour lesquels le traitement par l'amphotéricine B est
inapproprié (voir rubriques 4.4 et 5.1)
Il est conseillé de se reporter aux recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des
agents antifongiques.
4.2
Posologie et mode d'administration
Posologie
Un traitement ciblé précoce (traitement préemptif ou fondé sur un test diagnostique peut être instauré
en attendant la confirmation de la maladie par des tests diagnostiques spécifiques. Cependant, une fois
ces résultats disponibles, le traitement antifongique doit être adapté en conséquence.
Dose de charge
La dose de charge recommandée correspond à deux gélules (équivalent à 200 mg d'isavuconazole)
toutes les 8 heures pendant les premières 48 heures (6 administrations au total).
Dose d'entretien
La dose d'entretien recommandée correspond à deux gélules (équivalent à 200 mg d'isavuconazole)
une fois par jour, en commençant entre 12 et 24 heures après la dernière dose de charge.
La durée du traitement devra être déterminée en fonction de la réponse clinique du patient (voir
rubrique 5.1).
Pour tout traitement d'une durée supérieure à 6 mois, le rapport bénéfice/risque devra être étudié avec
soin (voir rubriques 5.1 et 5.3).
Passage à la perfusion intraveineuse
CRESEMBA est également disponible sous la forme de poudre pour solution à diluer pour perfusion
Du fait de sa biodisponibilité orale élevée (98 %, voir rubrique 5.2), le passage de l'administration par
voie intraveineuse à l'administration par voie orale est approprié lorsque la situation clinique est
indiquée.
Sujets âgés
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les sujets âgés ; cependant, l'expérience clinique
est limitée dans cette tranche d'âge.
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale, y compris chez les
patients atteints d'une maladie rénale au stade terminal (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique
légère ou modérée [score de Child-Pugh classe A et classe B] (voir rubriques 4.4 et 5.2).
L'isavuconazole n'a pas été étudié chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère
[score de Child-Pugh classe C]. Son utilisation n'est pas recommandée chez ces patients, sauf s'il est
estimé que le bénéfice potentiel est supérieur aux risques encourus (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de CRESEMBA chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore
été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Les gélules CRESEMBA peuvent être prises pendant ou en dehors du repas.
Les gélules CRESEMBA doivent être entièrement avalées. Ne pas mâcher, écraser, dissoudre ou
ouvrir les gélules.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Co-administration avec du kétoconazole (voir rubrique 4.5).
Co-administration avec une dose-élevée de ritonavir (>200 mg toutes les 12 heures) (voir
rubrique 4.5).
Co-administration avec des inducteurs puissants du CYP3A4/5 tels que la rifampicine, la rifabutine, la
carbamazépine, les barbituriques à longue durée d'action (par ex., phénobarbital), la phénytoïne et le
millepertuis ou avec des inducteurs modérés du CYP3A4/5 tels que l'efavirenz, la nafcilline et
l'étravirine (voir rubrique 4.5).
Patients ayant des antécédents familiaux du syndrome du QT court (voir rubrique 4.4).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité à l'isavuconazole peuvent entraîner des effets indésirables tels qu'une
réaction anaphylactique, une hypotension, une insuffisance respiratoire, une dyspnée, un exanthème
médicamenteux, un prurit et une éruption cutanée (voir rubrique 4.8). En cas de réaction
anaphylactique, l'isavuconazole doit être arrêté immédiatement et un traitement médical approprié doit
Il convient d'être prudent lors de la prescription d'isavuconazole à des patients présentant une
hypersensibilité à d'autres agents antifongiques azolés.
Réactions cutanées sévères
Des réactions indésirables sévères au niveau cutané, telles que le syndrome de Stevens-Johnson, ont
été rapportées au cours du traitement par des agents antifongiques azolés. Si un patient développe une
réaction cutanée sévère, le traitement par CRESEMBA devra être interrompu.
Cardiovasculaire
Raccourcissement de l'intervalle QT
L'isavuconazole est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédants familiaux du syndrome du
QT court (voir rubrique 4.3).
Dans une étude consacrée à l'intervalle QT sur des volontaires sains, l'isavuconazole a entraîné un
raccourcissement de l'intervalle QTc de manière concentration-dépendante. Pour une posologie de
200 mg, la différence de moyenne des moindres carrés (LSM) par rapport au placebo était égale à
13,1 ms 2 heures après l'administration [IC à 90 % : 17,1 ; 9,1 ms]. L'augmentation de la posologie à
600 mg a entraîné une différence de LSM par rapport au placebo de 24,6 ms 2 heures après
l'administration [IC à 90 % : 28,7 ; 20,4 ms].
Une grande prudence est requise au moment de prescrire l'isavuconazole à des patients prenant
d'autres médicaments connus pour raccourcir l'intervalle QT (la rufinamide par exemple).
Élévations des taux de transaminases hépatiques ou hépatites
Des élévations des taux de transaminases hépatiques ont été rapportées lors des études cliniques (voir
rubrique 4.8). Celles-ci ont rarement nécessité l'arrêt de l'isavuconazole. Une surveillance des
enzymes hépatiques doit être envisagée selon la situation clinique. Des hépatites ont été rapportées
avec des agents antifongiques azolés y compris l'isavuconazole.
Insuffisance hépatique sévère
L'isavuconazole n'a pas été étudié chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère
[score de Child-Pugh classe C]. Son utilisation n'est pas recommandée chez ces patients, à moins qu'il
soit estimé que le bénéfice potentiel soit supérieur aux risques encourus. Ces patients doivent être
surveillés étroitement en raison de la toxicité potentielle du médicament (voir rubriques 4.2, 4.8 et
5.2).
Utilisation concomitante avec d'autres médicaments
Inhibiteurs du CYP3A4/5
Le kétoconazole est contre-indiqué (voir rubrique 4.3). Dans le cas du lopinavir/ritonavir, inhibiteur
puissant du CYP3A4, il a été observé que l'exposition à l'isavuconazole était multipliée par deux.
Avec d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4/5, un effet moins prononcé peut être attendu. Aucun
ajustement posologique de l'isavuconazole n'est nécessaire lorsqu'il est co-administré avec des
inhibiteurs puissants du CYP3A4/5 ; la prudence est toutefois conseillée car les effets indésirables
médicamenteux peuvent augmenter (voir rubrique 4.5).
Inducteurs du CYP3A4/5
La co-administration avec des inducteurs faibles du CYP3A4/5 tels que l'aprépitant, la prednisone et
la pioglitazone, peut entraîner une réduction légère à modérée des taux plasmatiques d'isavuconazole ;
la co-administration avec des inducteurs faibles du CYP3A4/5 devra donc être évitée sauf s'il est
estimé que le bénéfice potentiel est supérieur aux risques encourus (voir rubrique 4.5).
Substrats du CYP2B6
L'isavuconazole est un inducteur du CYP2B6. Une diminution de l'exposition systémique à des
médicaments métabolisés par le CYP2B6 peut être observée lorsqu'ils sont co-administrés avec
l'isavuconazole. La prudence est recommandée lorsque des substrats du CYP2B6, notamment des
médicaments qui ont un index thérapeutique étroit (cyclophosphamide par exemple) sont co-
administrés avec l'isavuconazole. L'utilisation du substrat du CYP2B6 efavirenz avec l'isavuconazole
est contre-indiquée car l'efavirenz est un inducteur modéré du CYP3A4/5 (voir rubrique 4.3).
Substrats de la P-gp
L'isavuconazole peut augmenter l'exposition à des médicaments substrats de la P-gp. Un ajustement
posologique des médicaments substrats de la P-gp, notamment ceux présentant un index thérapeutique
étroit (la digoxine, la colchicine et le dabigatran etexilate par exemple) peut être nécessaire lorsqu'ils
sont co-administrés avec l'isavuconazole (voir rubrique 4.5).
Limites des données cliniques
Les données cliniques concernant l'isavuconazole dans le traitement de la mucormycose sont limitées.
Elles comprennent une étude clinique prospective, non contrôlée, portant sur 37 patients atteints de
mucormycose prouvée ou probable et ayant reçu de l'isavuconazole en première intention, ou chez
lesquels l'utilisation d'autres traitements antifongiques (notamment par amphotéricine B) était
inappropriée.
Concernant les espèces individuelles de Mucorales, les données cliniques relatives à l'efficacité sont
très limites, souvent à un ou deux patients (voir rubrique 5.1). Les données relatives à la sensibilité
sont disponibles uniquement pour un petit sous-groupe de cas. Ces données indiquent que les
concentrations d'isavuconazole requises pour l'inhibition in vitro sont très variables selon les
genres/espèces dans l'ordre des Mucorales et qu'elles sont généralement plus élevées que les
concentrations nécessaires à l'inhibition des espèces Aspergillus. Il convient de noter qu'aucune étude
clinique de recherche de dose pour la mucormycose n'a été faite et que les patients ont reçu la même
dose d'isavuconazole que celle administrée pour le traitement de l'aspergillose invasive.
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Potentiel des médicaments à influer sur la pharmacocinétique de l'isavuconazole
L'isavuconazole est un substrat du CYP3A4 et du CYP3A5 (voir rubrique 5.2). La co-administration
de médicaments inhibiteurs du CYP3A4 et/ou du CYP3A5 est susceptible d'augmenter les
concentrations plasmatiques d'isavuconazole. La co-administration de médicaments inducteurs du
CYP3A4 et/ou du CYP3A5 est susceptible de réduire les concentrations plasmatiques
d'isavuconazole.
Médicaments inhibiteurs du CYP3A4/5
La co-administration de l'isavuconazole avec le kétoconazole, puissant inhibiteur du CYP3A4/5, est
contre-indiquée, car ce médicament peut augmenter considérablement les concentrations plasmatiques
d'isavuconazole (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les inhibiteurs du CYP3A4/5 légers à modérés.
Médicaments inducteurs du CYP3A4/5
La co-administration de l'isavuconazole avec de puissants inducteurs du CYP3A4/5 tels que la
rifampicine, la rifabutine, la carbamazépine, les barbituriques à longue durée d'action (phénobarbital
par exemple), la phénytoïne et le millepertuis ou avec des inducteurs modérés du CYP3A4/5 tels que
l'efavirenz, la nafcilline et l'étravirine, est contre-indiquée car ces médicaments peuvent réduire de
façon significative les concentrations plasmatiques d'isavuconazole (voir rubrique 4.3).
La co-administration avec des inducteurs faibles du CYP3A4/5, tels que l'aprépitant, la prednisone et
la pioglitazone, peut entraîner une réduction légère à modérée des taux plasmatiques d'isavuconazole ;
la co-administration avec des inducteurs faibles du CYP3A4/5 doit être évitée sauf s'il est estimé que
le bénéfice potentiel est supérieur aux risques encourus (voir rubrique 4.4).
La co-administration avec une dose élevée de ritonavir (>200 mg deux fois par jour) est contre-
indiquée car, à de fortes doses, le ritonavir peut induire le CYP3A4/5 et réduire les concentrations
plasmatiques d'isavuconazole (voir rubriques 4.3).
Potentiel de l'isavuconazole à influer sur les expositions à d'autres médicaments
Médicaments métabolisés par le CYP3A4/5
L'isavuconazole est un inhibiteur modéré du CYP3A4/5 ; la co-administration de l'isavuconazole et de
médicaments substrats du CYP3A4/5 peut conduire à une augmentation des concentrations
plasmatiques de ces médicaments.
Médicaments métabolisés par le CYP2B6
L'isavuconazole est un inducteur faible du CYP2B6 ; la co-administration de l'isavuconazole peut
conduire à une diminution des concentrations plasmatiques des substrats du CYP2B6.
Médicaments transportés par la P-gp dans l'intestin
L'isavuconazole est un inhibiteur faible de la glycoprotéine P (P-gp) ; la co-administration avec
l'isavuconazole peut conduire à une augmentation des concentrations plasmatiques des substrats de la
P-gp.
Médicaments transportés par la BCRP
L'isavuconazole est un inhibiteur in vitro de la BCRP ; les concentrations plasmatiques de substrats de
la BCRP peuvent par conséquent être augmentées. L'administration concomitante de l'isavuconazole
et de substrats de la BCRP doit faire l'objet d'une prudence particulière.
Médicaments excrétés par voie rénale via des protéines de transport
L'isavuconazole est un inhibiteur faible du transporteur de cation organique 2 (OCT2). La co-
administration de l'isavuconazole et de médicaments substrats de l'OCT2 peut conduire à une
augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments.
L'isavuconazole est un inhibiteur léger de l'UGT. La co-administration de l'isavuconazole et de
médicaments substrats de l'UGT peut entraîner une légère augmentation des concentrations
plasmatiques de ces médicaments.
Tableau des interactions
Les interactions entre l'isavuconazole et des médicaments co-administrés sont présentées dans le
tableau 1 (le symbole « » indique une augmentation, une diminution est signalée par le symbole
« »), réparties par classes thérapeutiques. Sauf information contraire, les études mentionnées dans le
tableau 1 ont été conduites avec la dose recommandée de l'isavuconazole.
Tableau 1 Interactions
Médicament co-administré
Effets sur les concentrations des
Recommandation concernant
par classe thérapeutique
médicaments/
la co-administration
Variation de la moyenne
géométrique(%) de l'ASC, Cmax
(Mode d'action)
Anticonvulsivants
Carbamazépine, phénobarbital Les concentrations d'isavuconazole L'administration concomitante
et phénytoïne
peuvent diminuer (induction du
de l'isavuconazole et de
(puissants inducteurs du
CYP3A par la carbamazépine, la
carbamazépine, de phénytoïne et
CYP3A4/5)
phénytoïne et des barbituriques à
de barbituriques à longue durée
longue durée -d'action tels que le
d'action (phénobarbital par
phénobarbital).
exemple) est contre-indiquée.
Antibactériens
Rifampicine
Isavuconazole :
L'administration concomitante
(puissant inducteur du
ASCtau : 90 %
de l'isavuconazole et de
CYP3A4/5)
Cmax : 75 %
rifampicine est contre-indiquée.
(Induction du CYP3A4/5)
Rifabutine
Non étudiés.
L'administration concomitante
(puissant inducteur du
Les concentrations d'isavuconazole de l'isavuconazole et de
CYP3A4/5)
peuvent diminuer
rifabutine est contre-indiquée.
considérablement.
(Induction du CYP3A4/5)
Nafcilline
Non étudiés.
L'administration concomitante
(inducteur modéré du
Les concentrations d'isavuconazole de l'isavuconazole et de
CY3A4/5)
peuvent diminuer
nafcilline est contre-indiquée.
considérablement.
(Induction du CYP3A4/5)
Clarithromycine
Non étudiés.
Aucun ajustement posologique
(puissant inhibiteur du
Les concentrations d'isavuconazole de l'isavuconazole n'est
CYP3A4/5)
peuvent augmenter.
nécessaire ; la prudence est
recommandée, car les effets
(Inhibition du CYP3A4/5)
indésirables médicamenteux
peuvent augmenter.
Antifongiques
Kétoconazole
Isavuconazole :
L'administration concomitante
(puissant inhibiteur du
ASCtau : 422 %
de l'isavuconazole et de
Effets sur les concentrations des
Recommandation concernant
par classe thérapeutique
médicaments/
la co-administration
Variation de la moyenne
géométrique(%) de l'ASC, Cmax
(Mode d'action)
CYP3A4/5)
Cmax : 9 %
kétoconazole est contre-indiquée.
(Inhibition du CYP3A4/5)
Médicaments à base de plantes
Millepertuis
Non étudiés.
L'administration concomitante
(puissant inducteur du
Les concentrations d'isavuconazole de l'isavuconazole et de
CYP3A4/5)
peuvent diminuer
millepertuis est contre-indiquée.
considérablement.
(Induction du CYP3A4/5).
Immunosuppresseurs
Ciclosporine, sirolimus,
Ciclosporine :
Aucun ajustement posologique
tacrolimus
ASCinf : 29 %
de l'isavuconazole n'est
(substrats du CYP3A4/5)
Cmax: 6 %
nécessaire.
Ciclosporine, sirolimus,
Sirolimus:
tacrolimus : surveillance des
ASCinf : 84 %
concentrations plasmatiques et
Cmax : 65 %
ajustement posologique
approprié le cas échéant.
Tacrolimus :
ASCinf : 125 %
Cmax : 42 %
(inhibition du CYP3A4)
Mycophénolate mofétil (MMF) Acide mycophénolique (MPA,
Aucun ajustement posologique
(substrat de l'UGT)
métabolite actif) :
de l'isavuconazole n'est
ASCinf : 35 %
nécessaire.
Cmax : 11 %
MMF : il est conseillé de
surveiller les toxicités associées
(Inhibition de l'UGT)
au métabolite actif MPA.
Prednisone
Prednisolone (métabolite actif) :
La co-administration devra être
(substrat du CYP3A4)
ASCinf : 8 %
évitée, sauf s'il est estimé que le
Cmax: 4 %
bénéfice potentiel est supérieur
aux risques.
(inhibition du CYP3A4)
Les concentrations d'isavuconazole
sont susceptibles de diminuer.
(Induction du CYP3A4/5)
Opioïdes
Opiacés à courte durée
Non étudiés.
Aucun ajustement posologique
d'action (alfentanyl, fentanyl)
Les concentrations d'opiacés à
de l'isavuconazole n'est
(substrat du CYP3A4/5)
courte durée d'action sont
nécessaire.
susceptibles d'augmenter.
Opiacés à courte durée d'action
(alfentanyl, fentanyl) : étroite
(Inhibition du CYP3A4/5).
surveillance de tout épisode de
toxicité médicamenteuse et
réduction de la posologie le cas
échéant.
Méthadone
S-méthadone (isomère opiacé
Aucun ajustement posologique
Effets sur les concentrations des
Recommandation concernant
par classe thérapeutique
médicaments/
la co-administration
Variation de la moyenne
géométrique(%) de l'ASC, Cmax
(Mode d'action)
(substrat des CYP3A4/5, 2B6 inactif)
de l'isavuconazole n'est
et 2C9)
ASCinf : 35 %
nécessaire.
Cmax : 1 %
Méthadone : aucun ajustement
40 % de réduction de la demi-vie
posologique n'est nécessaire.
terminale
R-méthadone (isomère opiacé
actif).
ASCinf : 10 %
Cmax : 4 %
(Induction du CYP2B6)
Anticancéreux
Alcaloïdes de la pervenche
Non étudiés.
Aucun ajustement posologique
(vincristine, vinblastine)
Les concentrations des alcaloïdes
de l'isavuconazole n'est
(substrats de la P-gp)
de la pervenche sont susceptibles
nécessaire.
d'augmenter.
Alcaloïdes de la pervenche :
étroite surveillance de tout
(Inhibition de la P-gp)
épisode de toxicité
médicamenteuse et réduction de
la posologie le cas échéant.
Cyclophosphamide
Non étudiés.
Aucun ajustement posologique
(substrat du CYP2B6)
Les concentrations de
de l'isavuconazole n'est
cyclophosphamide sont
nécessaire.
susceptibles de diminuer.
Cyclophosphamide : surveillance
étroite de toute perte d'efficacité
(Induction du CYP2B6)
et augmentation posologique le
cas échéant.
Méthotrexate
Méthotrexate :
Aucun ajustement posologique
(substrat des BCRP, OAT1 et
ASCinf: 3 %
de l'isavuconazole n'est
OAT3)
Cmax: 11 %
nécessaire.
Méthotrexate : aucun ajustement
7-hydroxymétabolite :
posologique n'est nécessaire.
ASCinf : 29 %
Cmax : 15 %
(Mécanisme inconnu)
Autres agents anticancéreux
Non étudies.
Aucun ajustement posologique
(daunorubicine, doxorubicine, Les concentrations de
de l'isavuconazole n'est
imatinib, irinotécan, lapatinib, daunorubicine, doxorubicine,
nécessaire.
mitoxantrone, topotécan)
imatinib, irinotécan, lapatinib,
Daunorubicine, doxorubicine,
(substrats de la BCRP)
mitoxantrone et topotécan sont
imatinib, irinotécan, lapatinib,
susceptibles d'augmenter.
mitoxantrone ou topotécan :
surveillance étroite de tout
(Inhibition de la BCRP)
épisode de toxicité
médicamenteuse et diminution de
la posologie le cas échéant.
Antiémétiques
Aprépitant
Non étudiés.
La co-administration devra être
(inducteur faible du
Les concentrations d'isavuconazole évitée, sauf s'il est estimé que le
CYP3A4/5)
sont susceptibles de diminuer.
bénéfice potentiel est supérieur
aux risques encourus.
Effets sur les concentrations des
Recommandation concernant
par classe thérapeutique
médicaments/
la co-administration
Variation de la moyenne
géométrique(%) de l'ASC, Cmax
(Mode d'action)
(Induction du CYP3A4/5)
Antidiabétiques
Metformine
Metformine :
Aucun ajustement posologique
(substrat des OCT1, OCT2 et
AUCinf : 52 %
de l'isavuconazole n'est
MATE1)
Cmax : 23 %
nécessaire.
Metformine : une réduction de la
(Inhibition de l'OCT2)
posologie peut être nécessaire.
Répaglinide
Répaglinide :
Aucun ajustement posologique
(substrat des CYP2C8 et
ASCinf : 8 %
de l'isavuconazole n'est
OATP1B1)
Cmax : 14 %
nécessaire.
Répaglinide : aucun ajustement
posologique n'est nécessaire.
Anticoagulants
Dabigatran étexilate
Non étudiés.
Aucun ajustement posologique
(substrat de la P-gp)
Les concentrations de dabigatran
de l'isavuconazole n'est
étexilate sont susceptibles
nécessaire.
d'augmenter.
Le dabigatran étexilate présente
un index thérapeutique étroit et
(Inhibition de la P-gp).
doit être contrôlé ; une réduction
de la posologie devra être
envisagée au besoin.
Warfarine
S-warfarine
Aucun ajustement posologique
(substrat du CYP2C9)
AUCinf : 11 %
de l'isavuconazole n'est
Cmax : 12 %
nécessaire.
R-warfarine
Warfarine : aucun ajustement
AUCinf : 20 %
posologique n'est nécessaire.
Cmax : 7 %
Agents antirétroviraux
Lopinavir 400 mg/Ritonavir
Lopinavir :
Aucun ajustement posologique
100 mg
AUCtau : 27 %
de l'isavuconazole n'est
(puissants inhibiteurs et
Cmax : 23 %
nécessaire ; la prudence est
substrats du CYP3A4/5)
Cmin, ss : 16 %a)
recommandée, car les effets
Ritonavir :
indésirables médicamenteux
AUCtau : 31 %
peuvent augmenter.
Cmax : 33 %
Lopinavir/ritonavir : aucun
(Mécanisme inconnu)
ajustement de la posologie de
lopinavir 400 mg/ritonavir
Isavuconazole :
100 mg toutes les 12 heures n'est
AUCtau : 96 %
nécessaire, mais une surveillance
Cmax : 74 %
étroite en cas de perte
d'efficacité antivirale est requise.
(Inhibition du CYP3A4/5)
Ritonavir (à des doses
Non étudiées.
L'administration concomitante
>200 mg toutes les 12 heures) Le Ritonavir à doses élevées est
de l'isavuconazole et de fortes
(puissant inducteur du
susceptible de réduire
doses de ritonavir (>200 mg
CYP3A4/5)
significativement les
toutes les 12 heures) est contre-
concentrations d'isavuconazole.
indiquée.
(Induction du CYP3A4/5)
Efavirenz
Non étudiés.
L'administration concomitante
Effets sur les concentrations des
Recommandation concernant
par classe thérapeutique
médicaments/
la co-administration
Variation de la moyenne
géométrique(%) de l'ASC, Cmax
(Mode d'action)
(inducteur modéré du
Les concentrations d'efavirenz sont de l'isavuconazole et d'efavirenz
CYP3A4/5 et substrat du
susceptibles de diminuer.
est contre-indiquée.
CYP2B6)
(Induction du CYP2B6)
Les concentrations d'isavuconazole
peuvent diminuer de façon notable.
(Induction du CYP3A4/5)
Étravirine
Non étudiés.
L'administration concomitante
(inducteur modéré du
Les concentrations d'isavuconazole de l'isavuconazole et d'étravirine
CYP3A4/5)
peuvent diminuer de façon notable. est contre-indiquée.
(Induction du CYP3A4/5)
Indinavir
Indinavir :b)
Aucun ajustement posologique
(puissants inhibiteurs et
ASCinf : 36 %
de l'isavuconazole n'est
substrats du CYP3A4/5)
Cmax : 52 %
nécessaire ; la prudence est
recommandée, car les effets
(Mécanisme inconnu)
indésirables médicamenteux
peuvent augmenter.
Les concentrations d'isavuconazole Indinavir : surveillance étroite de
peuvent augmenter.
toute perte d'efficacité antivirale
et augmentation posologique le
(Inhibition du CYP3A4/5)
cas échéant.
Saquinavir
Non étudiés.
Aucun ajustement posologique
(puissant inhibiteur du
Les concentrations de saquinavir
de l'isavuconazole n'est
CYP3A4)
sont susceptibles de diminuer
nécessaire ; la prudence est
(comme cela est le cas avec le
recommandée, car les effets
lopinavir/ritonavir) ou
indésirables médicamenteux
d'augmenter.
peuvent augmenter.
Saquinavir : surveillance étroite
(Inhibition du CYP3A4)
de tout épisode de toxicité
médicamenteuse et/ou de toute
Les concentrations d'isavuconazole perte d'efficacité antivirale, et
peuvent augmenter.
ajustement posologique le cas
échéant
(Inhibition du CYP3A4/5)
Autres inhibiteurs de protéase Non étudiés.
Aucun ajustement posologique
(p. ex., fosamprénavir)
Les concentrations d'inhibiteurs de de l'isavuconazole n'est
(inhibiteurs puissants ou
protéase sont susceptibles de
nécessaire.
modérés et substrats du
diminuer (comme cela est le cas
Inhibiteurs de protéase :
CYP3A4/5)
avec le lopinavir/ritonavir) ou
surveillance étroite de tout
d'augmenter.
épisode de toxicité
médicamenteuse et/ou de toute
(Inhibition du CYP3A4)
perte d'efficacité antivirale, et
ajustement posologique le cas
Les concentrations d'isavuconazole échéant.
peuvent augmenter.
(Inhibition du CYP3A4/5)
Autre INNTI (p. ex.,
Non étudiés.
Aucun ajustement posologique
Effets sur les concentrations des
Recommandation concernant
par classe thérapeutique
médicaments/
la co-administration
Variation de la moyenne
géométrique(%) de l'ASC, Cmax
(Mode d'action)
névirapine)
Les concentrations en INNRTI sont de l'isavuconazole n'est
(Inducteurs et substrats des
susceptibles de diminuer (induction nécessaire.
CYP3A4/5 et 2B6)
du CYP2B6 par l'isavuconazole)
INNRTI : surveillance étroite de
ou d'augmenter.
tout épisode de toxicité
médicamenteuse et/ou de toute
(Inhibition du CYP3A4/5)
perte d'efficacité antivirale, et
ajustement posologique le cas
échéant.
Anti-acides
Ésoméprazole
Isavuconazole :
Aucun ajustement posologique
(substrat du CYP2C19 et pH
ASCtau : 8 %
de l'isavuconazole n'est
gastrique )
Cmax : 5 %
nécessaire.
Ésoméprazole : aucun ajustement
posologique n'est nécessaire.
Oméprazole
Oméprazole :
Aucun ajustement posologique
(substrat du CYP2C19 et pH
ASCinf : 11 %
de l'isavuconazole n'est
gastrique )
Cmax : 23 %
nécessaire.
Oméprazole : aucun ajustement
posologique n'est nécessaire.
Agents hypolipidémiants
Atorvastatine et autres statines Atorvastatine :
Aucun ajustement posologique
(substrats du CYP3A4, par ex., ASCinf : 37 %
de l'isavuconazole n'est
simvastatine, lovastatine,
Cmax : 3 %
nécessaire.
rosuvastatine)
Les autres statines n'ont pas été
D'après les résultats obtenus
(substrats des CYP3A4/5 et/ou étudiées.
pour l'atorvastatine, aucun
BCRP)
Les concentrations des statines sont ajustement posologique de la
susceptibles d'augmenter.
statine n'est nécessaire. Il est
conseillé de surveiller les effets
(Inhibition des CYP3A4/5 ou
indésirables caractéristiques des
BCRP)
statines.
Pioglitazone
Non étudiés.
La co-administration devra être
(inducteur faible du
Les concentrations d'isavuconazole évitée, sauf s'il est estimé que le
CYP3A4/5)
sont susceptibles de diminuer.
bénéfice potentiel est supérieur
aux risques encourus.
(Induction du CYP3A4/5)
Antiarythmiques
Digoxine
Digoxine :
Aucun ajustement posologique
(substrat de la P-gp)
ASCinf : 25 %
de l'isavuconazole n'est
Cmax : 33 %
nécessaire.
Digoxine : les concentrations
(Inhibition de la P-gp)
sériques de digoxine devront être
contrôlées et utilisées pour
ajuster la posologie de digoxine.
Contraceptifs oraux
Éthinyl estradiol et
Éthinyl estradiol
Aucun ajustement posologique
noréthistérone
ASCinf : 8 %
de l'isavuconazole n'est
(substrats du CYP3A4/5)
Cmax : 14 %
nécessaire.
NoréthistéroneASCinf : 16 %
Éthinyl estradiol et
Cmax: 6 %
noréthistérone: aucun ajustement
posologique n'est nécessaire.
Effets sur les concentrations des
Recommandation concernant
par classe thérapeutique
médicaments/
la co-administration
Variation de la moyenne
géométrique(%) de l'ASC, Cmax
(Mode d'action)
Antitussifs
Dextrométhorphane
Dextrométhorphane :
Aucun ajustement posologique
(substrat du CYP2D6)
ASCinf : 18 %
de l'isavuconazole n'est
Cmax : 17 %
nécessaire.
Dextrorphane (métabolite actif) :
Dextrométhorphane : aucun
ASCinf : 4 %
ajustement posologique n'est
Cmax : 2 %
nécessaire.
Benzodiazépines
Midazolam
Midazolam voie orale :
Aucun ajustement posologique
(substrat du CYP3A4/5)
ASCinf : 103 %
de l'isavuconazole n'est
Cmax : 72 %
nécessaire.
Midazolam : une surveillance
(inhibition du CYP3A4)
étroite des signes et symptômes
cliniques est recommandée et
une réduction de la posologie est
appliquée si nécessaire.
Agent antigoutteux
Colchicine
Non étudiés.
Aucun ajustement posologique
(substrat de la P-gp)
Les concentrations en colchicine
de l'isavuconazole n'est
sont susceptibles d'augmenter.
nécessaire.
La colchicine présente
(Inhibition de la P-gp)
un index thérapeutique étroit et
doit être contrôlée ; une
réduction de la posologie est
nécessaire.
Produits naturels
Caféine
Caféine :
Aucun ajustement posologique
(Substrat du CYP1A2)
ASCinf : 4 %
de l'isavuconazole n'est
Cmax : 1 %
nécessaire.
Caféine : aucun ajustement
posologique n'est nécessaire.
Aides antitabagiques
Bupropion
Bupropion :
Aucun ajustement posologique
(substrat du CYP2B6)
ASCinf : 42 %
de l'isavuconazole n'est
Cmax : 31 %
nécessaire.
Bupropion : augmentation de la
(Induction du CYP2B6)
posologie si nécessaire.
INNTI, inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) ; P-gp, glycoprotéine P.
a) % de diminution des valeurs moyennes de concentration minimale
b) L'indinavir n'a été étudié qu'après une dose unique de 400 mg d'isavuconazole.
ASCinf = aire sous la courbe de la concentration plasmatique extrapolée à l'infini ; ASCtau = aire sous la
courbe des concentrations plasmatiques mesurées sur un intervalle de 24 heures à l'état d'équilibre ;
Cmax = concentration plasmatique maximale ; Cmin,ss = concentrations minimales à l'état d'équilibre.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de CRESEMBA chez la femme enceinte.
CRESEMBA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf chez les patientes atteintes d'infections
fongiques graves ou potentiellement mortelles, pour lesquelles l'isavuconazole peut être utilisé si les
bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels pour le foetus.
Femmes en âge de procréer
CRESEMBA n'est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de
contraception.
Allaitement
Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont montré l'excrétion de
l'isavuconazole et de ses métabolites dans le lait maternel (voir rubrique 5.3).
Un risque pour les nouveau-nés et les nourrissons ne peut être exclu.
L'allaitement maternel devra être interrompu en cas de traitement par CRESEMBA.
Fertilité
Il n'existe aucune donnée sur l'effet de l'isavuconazole sur la fertilité humaine. Aucune altération de
la fertilité n'a été mise en évidence au cours des études menées chez les rats mâles et femelles (voir
rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L'isavuconazole a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Les patients devront éviter de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines si des
symptômes de confusion, de somnolence, de syncope et/ou vertiges apparaissent.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquents incluaient des élévations des test de la
fonction hépatique (7,9 %), des nausées (7,4 %), des vomissements (5,5 %), une dyspnée (3,2 %), des
douleurs abdominales (2,7 %), une diarrhée (2,7 %), une réaction au niveau du site d'injection (2,2 %),
des céphalées (2,0 %), une hypokaliémie (1,7 %) et des éruptions cutanées (1,7 %).
Les effets indésirables ayant le plus fréquemment entraîné un arrêt définitif du traitement par
l'isavuconazole incluaient un état de confusion (0,7 %), une insuffisance rénale aiguë (0,7 %), une
élévation de la concentration de bilirubine dans le sang (0,5 %), des convulsions (0,5 %), une dyspnée
(0,5 %), une épilepsie (0,5 %), une insuffisance respiratoire (0,5 %) et des vomissements (0,5 %).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Le tableau 2 récapitule les effets indésirables liés à l'isavuconazole dans le traitement des infections
fongiques invasives, par classe de systèmes d'organes et par fréquence.
La fréquence des effets indésirables est définie comme suit : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100,
< 1/10) ; et peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la
base des données disponibles).
Tableau 2 Récapitulatif des effets indésirables par classe de systèmes d'organes MedDRA et
par fréquence
Classe de
systèmes
d'organes
Effets indésirables médicamenteux
Affections hématologiques et du système lymphatique
Peu fréquent
Neutropénie, thrombocytopénie^, pancytopénie, leucopénie^, anémie^
Affections du système immunitaire
Peu fréquent
Hypersensibilité^
Fréquence
Réaction anaphylactique*
indéterminée
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent
Hypokaliémie, perte de l'appétit
Peu fréquent
Hypomagnésémie, hypoglycémie, hypoalbuminémie, malnutrition^
Affections psychiatriques
Fréquent
Délire^#
Peu fréquent
Dépression, insomnie^
Affections du système nerveux
Fréquent
Céphalée, somnolence
Peu fréquent
Convulsion^, syncope, vertiges, paresthésie^
Encéphalopathie, présyncope, neuropathie périphérique, dysgueusie
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Peu fréquent
Vertiges
Affections cardiaques
Peu fréquent
Fibrillation auriculaire, tachycardie, bradycardie^, palpitations, flutter
auriculaire, raccourcissement de l'intervalle QT sur l'électrocardiogramme,
tachycardie supraventriculaire, extrasystoles ventriculaires ; extrasystoles
supraventriculaires
Affections vasculaires
Fréquent
Thrombophlébite^
Peu fréquent
Collapsus circulatoire, hypotension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent
Dyspnée^, insuffisance respiratoire aiguë^
Peu fréquent
Bronchospasme, tachypnée, hémoptysie, épistaxis
Affections gastro-intestinales
Fréquent
Vomissements, diarrhée, nausée, douleur abdominale^
Peu fréquent
Dyspepsie, constipation, distension abdominale
Affections hépatobiliaires
Fréquent
Élévations des tests de la fonction hépatique^#
Peu fréquent
Hépatomégalie, Hépatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent
Éruption cutanée^, prurit
Peu fréquent
Pétéchie, alopécie, éruption médicamenteuse, dermatite^
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Peu fréquent
Douleur dorsale
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent
Insuffisance rénale
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent
Douleur thoracique^ ; fatigue
Peu fréquent
OEdème périphérique^, malaise, asthénie
Description de certains effets indésirables
Le délire inclut les états confusionnels.
Les élévations des tests de la fonction hépatique incluent les termes suivants : augmentation de
l'alanine aminotransférase, augmentation de l'aspartate aminotransférase, augmentation de la
phosphatase alcaline sérique, augmentation de la bilirubinémie, augmentation de la
lactaticodéshydrogénase sanguine, augmentation de la gamma-glutamyltransférase, augmentation des
enzymes hépatiques, anomalie de la fonction hépatique, hyperbilirubinémie, anomalie des tests de la
fonction hépatique et augmentation des transaminases.
Anomalies biologiques
Dans le cadre d'une étude clinique randomisée, en double aveugle et contrôlée par traitement actif
menée sur 516 patients atteints d'une infection fongique invasive causée par les espèces Aspergillus ou
d'autres champignons filamenteux, des élévations des taux de transaminases hépatiques (alanine
aminotransférase ou aspartate aminotransférase) > 3 × Limite supérieure normale (LSN) ont été
rapportées au terme du traitement de l'étude chez 4,4 % des patients ayant reçu de l'isavuconazole.
Des élévations importantes des taux de transaminases hépatiques > 10 × LSN ont été observées chez
1,2 % des patients traités par isavuconazole.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Symptômes
Les symptômes les plus fréquemment rapportés à des doses suprathérapeutiques d'isavuconazole
(équivalentes à 600 mg/jour d'isavuconazole) par rapport à des doses thérapeutiques (équivalentes à
200 mg/jour d'isavuconazole) ont été évalués dans une étude de l'intervalle QT. Ils incluaient :
céphalées, vertiges, paresthésie, somnolence, troubles de l'attention, dysgueusie, sécheresse buccale,
diarrhée, hypoesthésie orale, vomissements, bouffées de chaleur, anxiété, impatiences, palpitations,
tachycardie, photophobie et arthralgie.
Prise en charge du surdosage
L'isavuconazole ne peut être éliminé par hémodialyse. Il n'existe aucun antidote spécifique en cas de
surdosage par l'isavuconazole. En cas de surdosage, un traitement symptomatique devra être mis en
place.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antimycosiques à usage systémique, dérivés triazolés, Code ATC :
J02AC05
Mécanisme d'action
L'isavuconazole démontre un effet fongicide en bloquant la synthèse de l'ergostérol, un composant
essentiel de la membrane des cellules fongiques, via l'inhibition de l'enzyme lanostérol 14-alpha-
démethylase dépendant du cytochrome P-450, qui est responsable de la conversion du lanostérol en
ergostérol. Cela entraîne une accumulation des précurseurs stéroliques méthylés et une diminution de
la quantité d'ergostérol dans la membrane cellulaire, ce qui affaiblit la structure et le fonctionnement
de la membrane de la cellule fongique.
Microbiologie
Sur les modèles animaux atteints d'une aspergillose disséminée et pulmonaire, l'indice
pharmacodynamique (PD) important pour évaluer l'efficacité est l'exposition divisée par la
concentration minimale inhibitrice (CMI) (ASC/CMI).
Aucune corrélation claire entre la CMI in vitro et la réponse clinique pour les différentes espèces
(Aspergillus et Mucorales) n'a pu être établie.
Les concentrations d'isavuconazole requises pour inhiber les espèces Aspergillus et les genres/espèces
de l'ordre Mucorales in vitro ont été très variables. Généralement, les concentrations d'isavuconazole
requises pour inhiber Mucorales sont plus élevées que celles requises pour inhiber la majorité des
espèces Aspergillus.
L'efficacité clinique a été démontrée pour les espèces d'Aspergillus suivantes : Aspergillus fumigatus,
A. flavus, A. niger, et A. terreus (voir ci-dessous)
Mécanisme(s) de résistance
Une diminution de la sensibilité aux agents fongiques triazolés a été associée aux mutations dans les
gènes fongiques cyp51A et cyp51B codant la protéine cible lanostérol 14-alpha-déméthylase
intervenant dans la biosynthèse de l'ergostérol. Des souches fongiques présentant une diminution de la
sensibilité in vitro à l'isavuconazole ont été rapportées, et une résistance croisée avec le voriconazole
et d'autres agents fongiques triazolés ne peut être exclue.
Concentrations critiques EUCAST
Espèces d'Aspergillus
Concentration minimale inhibitrice (CMI) critique (mg/L)
S (Sensible)
> R (Résistant)
Aspergillus flavus
1
2
Aspergillus fumigatus
1
2
Aspergillus nidulans
0,25
0,25
Aspergillus terreus
1
1
Les données cliniques actuellement disponibles sont insuffisantes pour permettre d'établir les
concentrations critiques pour d'autres espèces d'Aspergillus.
Efficacité et sécurité cliniques
Traitement de l'aspergillose invasive
La sécurité et l'efficacité de l'isavuconazole dans le traitement des patients atteints d'aspergillose
invasive ont été évaluées dans le cadre d'une étude clinique, en double aveugle, contrôlée versus
traitement actif sur 516 patients présentant une infection fongique invasive due aux espèces
Aspergillus ou à d'autres champignons filamenteux. Au sein de la population en intention de traiter
(ITT), 258 patients ont reçu de l'isavuconazole et 258 patients ont reçu du voriconazole.
La réponse globale en fin de traitement (EOT) chez la population myITT (patients présentant une
aspergillose invasive prouvée ou probable d'après les analyses cytologiques, histologiques, les cultures
ou les dosages du galactomannane) a été évaluée en aveugle par un Comité d'examen des données
indépendant. La population myITT était composée de 123 patients recevant de l'isavuconazole et de
108 patients recevant du voriconazole. La réponse globale de cette population était de n = 43 (35 %)
pour l'isavuconazole et de n = 42 (38,9 %) pour le voriconazole. La différence ajustée entre les deux
groupes de traitement (voriconazole-isavuconazole) était de 4,0 % (intervalle de confiance de 95 % :
-7,9 ; 15,9).
Au Jour 42, la mortalité, toutes causes confondues, dans cette population était de 18,7 % pour
l'isavuconazole et de 22,2 % pour le voriconazole. La différence ajustée entre les deux groupes de
traitement (isavuconazole- voriconazole) était de -2,7 % (intervalle de confiance de 95 % : -12,9 ;
7,5).
Traitement de la mucormycose
Dans une étude ouverte non contrôlée, 37 patients présentant une mycormycose prouvée ou probable,
ont reçu de l'isavuconazole selon le même schéma posologique que celui utilisé pour traiter
l'aspergillose invasive. La durée moyenne du traitement était de 84 jours pour l'ensemble de la
population des patients atteints de la mucormycose, et de 102 jours pour les 21 patients n'ayant pas été
précédemment traités pour la mucormycose. Pour les patients présentant une mucormycose prouvée ou
probable telle que définie par le Comité d'examen des données (DRC) indépendant, la mortalité,
toutes causes confondues, au Jour 84 était de 43,2 % (16/37) pour l'ensemble des patients, de 42,9 %
(9/21) pour les patients atteints de mucormycose recevant de l'isavuconazole en première intention, et
de 43,8 % (7/16) pour les patients souffrant de mucormycose recevant de l'isavuconazole qui étaient
réfractaires, ou intolérants, à un traitement antifongique antérieur (principalement des traitements à
base- d'amphotéricine B). Le taux de réussite global évalué par le DRC à la fin du traitement était de
11/35 (31,4 %), 5 patients étant considérés comme totalement guéris et 6 patients partiellement guéris.
Une réponse stable a également été observée chez 10 des 35 patients (28,6 %). Sur 9 patients atteints
de la mucormycose due à l'espèce Rhizopus spp., 4 ont répondu favorablement à l'isavuconazole. Sur
5 patients atteints de la mucormycose due à l'espèce Rhizomucor spp., aucune réponse favorable n'a
été observée. L'expérience clinique avec les autres espèces est très limitée (Lichtheimia spp. n=2,
Cunninghamella spp. n=1, Actinomucor elegans n=1).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études
réalisées avec CRESEMBA dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le
traitement de l'aspergillose invasive et le traitement de la mucormycose (voir rubrique 4.2 pour les
informations concernant l'usage pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Le sulfate d'isavuconazonium est une prodrogue soluble dans l'eau qui peut être administré par
perfusion intraveineuse ou par voie orale sous la forme de gélules. Une fois administré, le sulfate
d'isavuconazonium est rapidement hydrolysé par les estérases plasmatiques en la fraction active
isavuconazole; les concentrations plasmatiques de la prodrogue sont très faibles et ne sont détectables
que pendant une courte durée suite à l'administration intraveineuse.
Absorption
Tableau 3
Paramètres pharmacocinétiques de l'isavuconazole à l'état d'équilibre après
l'administration orale de CRESEMBA
Paramètre
Isavuconazole 200 mg
Isavuconazole 600 mg
Statistique
(n = 37)
(n = 32)
Cmax (ng/mL)
Moyenne
7 499
20 028
SD
1 893,3
3 584,3
CV %
25,2
17,9
tmax (h)
Moyenne
3,0
4,0
Intervalle
2,0 4,0
2,0 4,0
AQC (h·ng/mL)
Moyenne
121 402
352 805
SD
35 768,8
72 018,5
CV %
29,5
20,4
Comme le montre le tableau 4 ci-dessous, la biodisponibilité absolue de l'isavuconazole suite à
l'administration orale d'une dose unique de CRESEMBA est de 98 %. D'après ces résultats, les voies
d'administrations intraveineuse et orale peuvent être utilisées de façon interchangeable.
Tableau 4
Comparaison pharmacocinétique d'une administration orale et d'une
administration intraveineuse (Moyenne)
ISA 400 mg, voie orale
ISA 400 mg, voie
intraveineuse
ASC (h
·ng/mL)
189 462,8
193 906,8
CV %
36,5
37,2
Demi-vie (h)
110
115
Effet des aliments sur l'absorption
L'administration orale de CRESEMBA équivalente à 400 mg d'isavuconazole avec un repas
hautement calorique a montré une diminution de 9 % de la Cmax de l'isavuconazole et une
augmentation de 9 % de l'ASC. CRESEMBA peut être pris avec ou sans repas.
Distribution
L'isavuconazole est largement distribué, avec un volume de distribution moyen à l'état d'équilibre
(Vss) de 450 L environ. L'isavuconazole montre une très forte affinité (> 99 %) aux protéines
plasmatiques humaines, notamment l'albumine.
Biotransformation
Des études in vitro/in vivo indiquent que les CYP3A4, CYP3A5 et, ensuite, les uridine diphospho-
glucuronosyltransférases (UGT) interviennent dans le métabolisme de l'isavuconazole.
Suite à la prise de doses uniques de [cyano-14C] isavuconazonium et de [pyridinylméhyl-14C] sulfate
d'isavuconazonium chez l'homme, outre la fraction active (isavuconazole) et le produit de clivage
inactif, un certain nombre de métabolites mineurs ont pu être identifiés. À l'exception de la fraction
active d'isavuconazole, aucun métabolite individuel avec une ASC > 10 % de la substance radio-
marquée totale n'a été observé.
Suite à l'administration orale de sulfate d'isavuconazonium radio-marqué chez des sujets sains, une
moyenne de 46,1 % de la dose radioactive a été retrouvée dans les fèces, et 45,5 % dans l'urine.
L'excrétion rénale de l'isavuconazole sous forme inchangée était inférieure à 1 % de la dose
administrée.
Le produit de clivage inactif est principalement éliminé par métabolisme puis par excrétion rénale des
métabolites.
Linéarité/non-linéarité
Des études menées sur des sujets sains ont montré que la pharmacocinétique de l'isavuconazole était
proportionnelle jusqu'à 600 mg par jour.
Propriétés pharmacocinétiques sur des populations particulières
Population pédiatrique
La pharmacocinétique dans la population pédiatrique (patients < 18 ans) n'a pas encore été évaluée.
Aucune donnée n'est disponible.
Insuffisance rénale
Aucun changement cliniquement significatif des valeurs totales Cmax et ASC de l'isavuconazole n'a été
observé chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère par rapport aux
sujets ayant une fonction rénale normale. Sur les 403 patients ayant reçu de l'isavuconazole lors
d'études de phase 3, 79 (20 %) présentaient un débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé inférieur
à 60 mL/min/1,73 m2. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants
rénaux, y compris chez les patients atteints d'une maladie rénale au stade terminal. L'isavuconazole
n'est pas aisément dialysable (voir rubrique 4.2).
Insuffisance hépatique
Après l'administration d'une dose unique de 100 mg d'isavuconazole à 32 patients atteints d'une
insuffisance hépatique légère [score de Child-Pugh A] et à 32 patients atteints d'une insuffisance
hépatique modérée [score de Child-Pugh B ] (16 administrations orales et 16 administrations
intraveineuses par score de Child-Pugh), la moyenne des moindres carrés de l'exposition systémique
(ASC) ont augmenté de 64 % dans le groupe du score de Child-Pugh A et de 84 % dans le groupe du
score de Child-Pugh B par rapport à 32 sujets sains de même poids et de même âge ayant une fonction
hépatique normale. Les concentrations plasmatiques moyennes (Cmax) étaient inférieures de 2 % dans
le groupe du score de Child-Pugh A et de 30 % dans le groupe du score de Child-Pugh B. L'évaluation
de la pharmacocinétique de population de l'isavuconazole chez des sujets sains et des patients
présentant une dysfonction hépatique légère ou modérée a mis en évidence que les insuffisants
hépatiques légers et modérés présentaient des valeurs de clairance (CL) de l'isavuconazole inférieures
de 40 % et 48 % respectivement, par rapport à la population des sujets sains.
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique
légère à modérée.
L'isavuconazole n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère
[score de Child-Pugh C]. Son utilisation est déconseillée chez ces patients, sauf s'il est estimé que le
bénéfice potentiel est supérieur aux risques encourus (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Données de sécurité préclinique
Chez les rats et les lapins, des expositions systémiques à l'isavuconazole inférieures au niveau
thérapeutique ont été associées à des augmentations, liées à la dose, d'anomalies du squelette
(notamment des côtes surnuméraires) chez la descendance. Chez les rats, une augmentation liée à la
dose de la fusion de l'arcade zygomatique a également été relevée chez la descendance (voir
rubrique 4.6).
L'administration à des rats de sulfate d'isavuconazonium à une dose de 90 mg/kg/jour (environ
1,0 fois l'exposition systémique à la dose d'entretien utilisée en clinique chez l'homme de 200 mg
d'isavuconazole), de la gestation jusqu'à la période de sevrage a montré une augmentation de la
mortalité périnatale de la descendance. L'exposition in utero à la fraction active de l'isavuconazole,
n'a pas eu d'effet sur la fertilité des nouveaux-nés survivants.
L'administration intraveineuse de sulfate d'isavuconazonium marqué au 14C à des rates allaitantes a
révélé la présence d'isavuconazonium radiomarqué dans le lait.
L'isavuconazole n'a altéré ni la fertilité des rats mâles ni celle des rats femelles traités avec des doses
orales allant jusqu'à 90 mg/kg/jour (environ 1,0 fois l'exposition systémique à la dose d'entretien
utilisée en clinique chez l'homme de 200 mg d'isavuconazole).
L'isavuconazole ne présente pas d'effet mutagène ou génotoxique avéré. L'isavuconazole s'est révélé
négatif lors d'un test de mutation réverse sur bactéries, faiblement clastogène à des concentrations
cytotoxiques lors d'un test d'aberration chromosomique sur lymphome de souris L5178Y tk+/-, et n'a
montré aucune augmentation biologiquement pertinente ni statistiquement significative sur la
fréquence des micronoyaux lors d'un test du micronoyau in vivo réalisé chez le rat.
L'isavuconazole a démontré un potentiel cancérogène dans des études de cancérogenèse de 2 ans
menées chez les rongeurs. Les tumeurs du foie et de la thyroïde sont probablement causées par un
mécanisme spécifique aux rongeurs, non pertinent chez l'homme. Des fibromes et des fibrosarcomes
cutanés ont été observés chez les rats mâles. Le mécanisme qui sous-tend cet effet est inconnu. Des
adénomes et des carcinomes de l'endomètre ont été observés chez les rates, ce qui est probablement dû
à une perturbation hormonale. Il n'existe pas de marge de sécurité pour ces effets. La pertinence pour
l'homme des tumeurs cutanées et utérines ne peut être exclue.
L'isavuconazole a inhibé le canal potassique hERG et le canal calcique de type L, à une IC50 de
5,82 µM et 6,57 µM respectivement (c'est-à-dire 34 et 38 fois la Cmax humaine non liée à la dose
maximale recommandée chez l'homme [MRHD], respectivement). Les études de toxicité à doses
répétées conduites chez le singe sur une durée de 39 semaines n'ont pas révélé d'allongement de
l'intervalle QTcF, pour des doses allant jusqu'à 40 mg/kg/jour (environ 1,0 fois l'exposition
systémique à la dose d'entretien utilisée en clinique chez l'homme de 200 mg d'isavuconazole).
Une évaluation des risques environnementaux a démontré que CRESEMBA peut poser un risque pour
l'environnement aquatique.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Contenu de la gélule
citrate de magnésium (anhydre)
cellulose microcristalline
talc
silice, colloïdale anhydre
acide stéarique
Encre d'impression
gomme-laque
propylène glycol
hydroxyde de potassium
oxyde de fer noir (E172)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
30 mois
6.4
Précautions particulières de conservation
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
À conserver dans son emballage d'origine afin de protéger de l'humidité.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
14 gélules (réparties dans deux plaquettes en aluminium), chacune des poches contenant les gélules
étant reliée à une autre poche contenant un dessicant.
6.6
Précautions particulières d'élimination
Ce médicament peut poser un risque pour l'environnement (voir rubrique 5.3).
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH
Marie-Curie-Strasse 8
79539 Lörrach
Allemagne
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1036/002
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 15 octobre 2015
Date du dernier renouvellement : 13 août 2020.
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Almac Pharma Services (Ireland) Limited
Finnabair Industrial Estate
Dundalk
Co. Louth
A91 P9KD
Irlande
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste
des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil
bénéfice/risque, ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque)
est franchie.
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
Boîte contenant un flacon de 200 mg de poudre pour solution à diluer pour perfusion
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CRESEMBA 200 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
isavuconazole
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient 200 mg d'isavuconazole (sous forme de 372,6 mg de sulfate
d'isavuconazonium)
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients: mannitol (E421) et acide sulfurique
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution à diluer pour perfusion
1 flacon
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse après reconstitution et dilution.
Utiliser un filtre en ligne pour perfusion.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH
Marie-Curie-Strasse 8
79539 Lörrach
Allemagne
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1036/001
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée.
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
Étiquette sur le flacon de 200 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
CRESEMBA 200 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
isavuconazole
Voie intraveineuse après reconstitution et dilution
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
200 mg
6.
AUTRE
Boîte de gélules, 100 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CRESEMBA 100 mg, gélules
isavuconazole
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 100 mg d'isavuconazole (sous forme de 186,3 mg de sulfate
d'isavuconazonium)
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
La plaquette contient également un dessicant. Ne pas avaler le dessicant.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
À conserver dans l'emballage d'origine afin de protéger de l'humidité.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH
Marie-Curie-Strasse 8
79539 Lörrach
Allemagne
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1036/002
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
CRESEMBA 100 mg, gélules
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
Plaquette de gélules, 100 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CRESEMBA 100 mg, gélules
isavuconazole
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
Ne pas avaler le dessicant
Cresemba 200 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
isavuconazole
Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que Cresemba et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Cresemba
3.
Comment utiliser Cresemba
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Cresemba
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Cresemba et dans quels cas est-il utilisé
Qu'est-ce que Cresemba?
Cresemba est un médicament antifongique qui contient une substance active appelée isavuconazole.
Comment Cresemba agit-il?
L'isavuconazole agit en tuant ou en arrêtant la croissance du champignon à l'origine de l'infection.
Dans quels cas Cresemba est-il utilisé?
Cresemba est utilisé chez l'adulte pour traiter les infections fongiques suivantes:
-
aspergillose invasive causée par un champignon de la classe des Aspergillus ;
- mucormycose, due à un champignon appartenant au groupe des Mucorales chez des patients
pour lesquels un traitement par amphotéricine B n'est pas adapté.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Cresemba
N'utilisez jamais Cresemba:
-
si vous êtes allergique à l'isavuconazole ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6) ;
- si vous souffrez d'un problème d'arythmie cardiaque appelé « syndrome du QT court
familial » ;
-
si vous utilisez l'un des médicaments suivants:
- kétoconazole, utilisé pour traiter les infections fongiques,
- ritonavir à doses élevées (plus de 200 mg toutes les 12 heures), utilisé dans le traitement
du VIH,
- rifampicine, rifabutine, utilisées dans le traitement de la tuberculose,
- carbamazépine, utilisée pour traiter l'épilepsie,
- des médicaments barbituriques tels que le phénobarbital, utilisés pour traiter l'épilepsie
et les troubles du sommeil,
- phénytoïne, utilisée pour traiter l'épilepsie,
- du millepertuis, médicament à base de plante utilisé dans le traitement de la dépression,
- éfavirenz, étravirine, utilisés dans le traitement du VIH,
- nafcilline, utilisée pour traiter les infections bactériennes.
si vous avez fait une réaction allergique à d'autres traitements antifongiques « azolés » par le
passé, notamment au kétoconazole, au fluconazole, à l'itraconazole, au voriconazole ou au
posaconazole ;
- si vous souffrez d'une maladie hépatique sévère. Votre médecin devra se montrer vigilant aux
éventuels effets indésirables.
Faites attention aux effets indésirables
Arrêtez d'utiliser Cresemba et informez immédiatement votre médecin si vous observez
l'un des effets indésirables suivants:
- respiration sifflante soudaine, difficultés à respirer, gonflement du visage, des lèvres, de la
bouche ou de la langue, démangeaisons sévères, sueurs, vertiges ou évanouissement, rythme
cardiaque rapide ou battements dans la poitrine -- ces signes peuvent être ceux d'une
réaction allergique sévère (anaphylaxie).
Problèmes liés à l'administration intraveineuse de Cresemba
Informez immédiatement votre médecin si vous observez l'un des effets indésirables suivants :
- pression artérielle basse, sensation d'essoufflement, nausées, vertiges, céphalées,
picotements ; votre médecin peut décider d'interrompre la perfusion.
Altérations de votre fonction hépatique
Cresemba peut parfois altérer le fonctionnement de votre foie. Votre médecin pourra réaliser des
analyses sanguines pendant que vous prendrez ce médicament.
Problèmes cutanés
Informez immédiatement votre médecin si vous observez d'importantes boursouflures sur la
peau, la bouche, les yeux ou les parties génitales.
Enfants et adolescents
Cresemba ne doit pas être utilisé chez l'enfant ou l'adolescent de moins de 18 ans car aucune
information n'est disponible sur son utilisation pour cette tranche d'âge.
Autres médicaments et Cresemba
Informez votre médecin ou pharmacien si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser
tout autre médicament. Certains médicaments peuvent affecter la façon dont agit Cresemba ou
Cresemba peut altérer la façon dont agissent certains autres médicaments s'ils sont pris de manière
concomitante.
Notamment, ne prenez pas ce médicament et informez votre médecin ou votre pharmacien si vous
prenez l'un des médicaments suivants:
-
kétoconazole, utilisé pour traiter les infections fongiques,
- ritonavir à doses élevées (plus de 200 mg toutes les 12 heures), utilisé dans le traitement du
VIH,
- rifampicine, rifabutine, utilisées dans le traitement de la tuberculose,
- carbamazépine, utilisée pour traiter l'épilepsie,
- des médicaments barbituriques tels que le phénobarbital, utilisés pour traiter l'épilepsie et les
troubles du sommeil,
- phénytoïne, utilisée pour traiter l'épilepsie,
- millepertuis, médicament à base de plante utilisé dans le traitement de la dépression,
- éfavirenz, étravirine, utilisés dans le traitement du VIH,
- nafcilline, utilisée pour traiter les infections bactériennes.
Sauf instruction contraire de votre médecin, ne prenez pas ce médicament et informez votre médecin
ou votre pharmacien si vous prenez l'un des médicaments suivants:
-
rufinamide ou autres médicaments réduisant l'intervalle QT sur l'électrocardiogramme (ECG),
aprépitant, utilisé pour prévenir les nausées et les vomissements dans le cadre d'un traitement
contre le cancer,
- prednisone, utilisée dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde,
- pioglitazone, utilisée dans le traitement du diabète.
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez l'un des médicaments suivants car un
ajustement posologique ou une surveillance pourrait être requis afin de s'assurer que les médicaments
continuent de dispenser l'effet souhaité:
-
ciclosporine, tacrolimus et sirolimus, utilisés pour prévenir le rejet d'une greffe,
- cyclophosphamide, utilisée dans le traitement du cancer,
- digoxine, utilisée pour traiter une insuffisance cardiaque ou une arythmie cardiaque,
- colchicine, utilisée pour traiter les crises de goutte,
- dabigatran étexilate, utilisé pour prévenir les caillots sanguins suite à une arthroplastie de la
hanche ou du genou,
- clarithromycine, utilisée pour traiter les infections bactériennes,
- saquinavir, fosamprénavir, indinavir, névirapine, association lopinavir/ritonavir, utilisés dans le
traitement du VIH,
- alfentanil, fentanyl, utilisés pour lutter contre les fortes douleurs,
- vincristine, vinblastine, utilisées dans le traitement du cancer,
- mycophénolate mofétil (MMF), utilisé chez des patients greffés,
- midazolam, utilisé dans le traitement des insomnies sévères et du stress,
- bupropion, utilisé dans le traitement de la dépression,
- metformine, utilisée dans le traitement du diabète,
- daunorubicine, doxorubicine, imatinib, irinotécan, lapatinib, mitoxantrone et topotécan, utilisés
dans le traitement de différents types de cancers.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.
Ne prenez pas Cresemba si vous êtes enceinte, sauf indication contraire de votre médecin. En effet, il
n'a pas été déterminé si Cresemba pouvait affecter ou blesser votre bébé à naître.
N'allaitez pas si vous prenez Cresemba.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Cresemba peut provoquer des sensations de confusion, de fatigue ou de somnolence. Il peut aussi être
à l'origine d'évanouissements. Par conséquent, soyez très prudent(e) lorsque vous conduisez des
véhicules ou utilisez des machines.
3.
Comment utiliser Cresemba
Cresemba vous sera administré par un médecin ou un infirmier/ère.
Dose initiale pour les deux premiers jours (48 heures)
La dose recommandée est d'un flacon toutes les 8 heures.
Dose habituelle après les deux premiers jours
Cette dose est débutée 12 à 24 heures après la dernière dose initiale. La dose recommandée est de un
flacon une fois par jour.
Vous recevrez cette dose jusqu'à ce que votre médecin vous en avise autrement. La durée du
traitement par Cresemba peut être supérieure à 6 mois si votre médecin estime que c'est nécessaire.
Le flacon sera administré dans une veine au moyen d'un système de goutte-à-goutte par votre médecin
ou infirmier/infirmière.
maux de tête, sensation de vertiges, agitation ou somnolence,
- picotements, diminution de la sensibilité au toucher ou sensation dans la bouche,
- problèmes à prendre conscience des choses, bouffées de chaleur, anxiété, douleur articulaire,
- altérations du goût des choses, sécheresse buccale, diarrhée, vomissements,
- sentir votre coeur battre, accélération de la fréquence cardiaque, sensibilité accrue à la lumière.
Si vous oubliez d'utiliser Cresemba
Dans la mesure où ce médicament vous sera administré sous étroite surveillance médicale, il est peu
probable qu'une dose soit oubliée. Toutefois, parlez avec votre médecin ou votre infirmier/infirmière
si vous pensez qu'une dose a été omise.
Si vous arrêtez d'utiliser Cresemba
Votre traitement par Cresemba continuera aussi longtemps que votre médecin vous le dira. Cela, afin
de s'assurer que l'infection fongique a véritablement disparu.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Arrêtez d'utiliser Cresemba et informez immédiatement votre médecin si vous observez l'un des
effets indésirables suivants:
-
réaction allergique sévère (anaphylaxie) telle que respiration sifflante soudaine, difficultés à
respirer, gonflement du visage, des lèvres, de la bouche ou de la langue, démangeaisons sévères,
sueurs, vertiges ou évanouissement, rythme cardiaque rapide ou battements dans la poitrine.
Informez votre médecin immédiatement si vous observez l'un des effets indésirables suivants :
-
importantes boursouflures sur la peau, la bouche, les yeux ou les parties génitales.
Autres effets indésirables
Informez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous observez l'un des effets
indésirables suivants :
Fréquent : peut toucher jusqu'à 1 personne sur 10
-
faible taux de potassium dans votre sang,
- diminution de l'appétit,
- hallucinations (délire),
- maux de tête,
- somnolence,
- inflammation des veines pouvant entraîner des caillots sanguins,
- essoufflement ou soudaine grave difficulté respiratoire,
- mal au coeur (nausées), vomissements, diarrhée, douleurs à l'estomac,
- anomalies des analyses sanguines concernant le fonctionnement du foie,
- éruption cutanée, démangeaison,
- insuffisance rénale (les symptômes peuvent inclure un gonflement des jambes),
- douleur thoracique, fatigue ou somnolence,
- problèmes au niveau du site d'injection.
réduction de la numération des leucocytes: peut entraîner une aggravation du risque d'infection
et de fièvre,
- réduction des « plaquettes » dans le sang : peut accroître le risque de saignement ou de
contusion,
- réduction de la numération des globules rouges : peut entraîner une sensation de faiblesse ou
d'essoufflement ou engendrer un teint pâle,
- diminution importante de la numération des cellules sanguines: peut entraîner une sensation de
faiblesse, des contusions ou augmenter la probabilité de développer des infections,
- éruption cutanée, gonflement des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge associé à une
difficulté respiratoire (hypersensibilité),
- faible taux de sucre dans le sang,
- faible taux de magnésium dans le sang,
- faible taux dans le sang d'une protéine appelée « albumine »,
- ne pas obtenir les résultats escomptés de votre régime (malnutrition),
- dépression, difficulté à dormir,
- convulsion, évanouissement ou sentiment d'évanouissement, vertiges,
- sensation de picotements, de chatouillement ou de fourmillement sur la peau (paresthésie),
- altération de l'état mental (encéphalopathie),
- altération du goût (dysgueusie),
- sensation de « tête qui tourne » ou d'être étourdi (vertiges),
- problèmes au niveau des battements cardiaques : ils peuvent être trop rapides ou irréguliers ou il
peut y avoir des battements cardiaques supplémentaires ; cela peut être décelé sur votre tracé
cardiaque (électrocardiogramme ou ECG),
- problèmes de circulation sanguine,
- pression artérielle basse,
- sifflement, respiration très rapide, fait de tousser du sang ou expectorations avec traces de sang,
saignement de nez,
- indigestion,
- constipation,
- sensation de ballonnement (distension abdominale),
- dilatation du foie,
- inflammation du foie,
- problèmes cutanés, taches rouges ou violacées sur la peau (pétéchies), inflammation de la peau
(dermatite), perte de cheveux,
- douleur dorsale,
- gonflement des extrémités,
- sensation d'être faible, très fatigué ou somnolent ou de ne pas être en forme de manière générale
(malaise).
Effets indésirables de fréquence indéterminée :
-
anaphylaxie (réaction allergique sévère).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Cresemba
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
À conserver dans un réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout. Demandez à votre pharmacien d'éliminer les
médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Cresemba
-
La substance active est l'isavuconazole. Chaque flacon contient 372,6 mg de sulfate
d'isavuconazonium, ce qui correspond à 200 mg d'isavuconazole.
- Les autres composants (excipients) sont le mannitol (E421) et l'acide sulfurique.
Comment se présente Cresemba et contenu de l'emballage extérieur
Cresemba 200 mg se présente dans un flacon de verre à usage unique, sous la forme d'une poudre pour
solution à diluer pour perfusion.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché :
Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH
Marie-Curie-Strasse 8
79539 Lörrach
Allemagne
Fabricant :
Almac Pharma Services (Ireland) Limited
Finnabair Industrial Estate
Dundalk, Co.Louth
A91 P9KD
Irlande
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Pfizer SA/NV
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel/Tél: +32 (0)2 554 62 11
Tel. +3705 2514000
Luxembourg/Luxemburg
,
Pfizer SA/NV
.: +359 2 970 4333
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Ceská republika
Magyarország
Pfizer s.r.o.
Pfizer Kft.
Tel: +420-283-004-111
Tel.: + 36 1 488 37 00
Danmark
Malta
Unimedic Pharma AB
Vivian Corporation Ltd.
Tlf: +46 (0) 10-130 99 50
Tel: +35621 344610
Deutschland
Nederland
PFIZER PHARMA GmbH
Pfizer bv
Tel: +49 (0)30 550055-51000
Tel: +31 (0)800 63 34 636
Eesti
Norge
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Unimedic Pharma AB
Tel: +372 666 7500
Tlf: +46 (0) 10-130 99 50
Österreich
Pfizer A.E.
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
: +30 210 67 85 800
Tel: +43 (0)1 521 15-0
España
Polska
Pfizer S.L.
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 490 99 00
Tel.: +48 22 335 61 00
France
Portugal
Pfizer
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
Tel: +351 21 423 5500
Hrvatska
România
Pfizer Croatia d.o.o.
Pfizer România S.R.L.
Tel: +385 1 3908 777
Tel: +40 (0) 21 20 728 00
Ireland
Slovenija
Pfizer Healthcare Ireland
Pfizer Luxembourg SARL
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Pfizer, podruznica za svetovanje s podrocja
+44 (0)1304 616161
farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
Tel: + 386 (0) 1 52 11 400
Ísland
Slovenská republika
Unimedic Pharma AB
Pfizer Luxembourg SARL, organizacná zlozka
Sími: +46 (0) 10-130 99 50
Tel: +421-2-3355 5500
Italia
Suomi/Finland
Pfizer S.r.l.
Unimedic Pharma AB
Tel: +39 06 33 18 21
Puh/Tel: +46 (0) 10-130 99 50
Sverige
Pfizer .. (CYPRUS BRANCH)
Unimedic Pharma AB
: +357 22 817690
Tel: +46 (0) 10-130 99 50
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer Luxembourg SARL filile Latvij
Pfizer Limited
Tel: +371 670 35 775
Tel: +44 (0)1304 616161
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/. Il existe aussi des liens vers d'autres sites
concernant les maladies rares et leur traitement.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
--
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :
Cresemba 200 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion, doit être reconstitué et dilué avant
toute perfusion.
Reconstitution
Un flacon de poudre pour solution à diluer pour perfusion doit être reconstitué en ajoutant 5 mL d'eau
pour préparation injectable au flacon. Le flacon devra être agité jusqu'à ce que la poudre soit
entièrement dissoute. La solution reconstituée devra être inspectée visuellement pour contrôler
l'absence de particules et de décoloration. Le concentré, une fois reconstitué, devra être transparent et
exempt de toutes particules visibles. Il devra être ensuite dilué avant administration.
Une fois reconstitué, l'intégralité du contenu du concentré reconstitué devra être extraite du flacon et
transvasée dans une poche pour perfusion contenant au moins 250 mL de solution injectable à base de
chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %) ou de solution de glucose 50 mg/mL (5 %). La solution pour
perfusion contient environ 0,8 mg d'isavuconazole par mL. Après avoir dilué le concentré reconstitué,
la solution diluée peut présenter de fines particules d'isavuconazole blanches à translucides qui ne se
sédimentent pas (mais seront éliminées par filtration en ligne). La solution diluée devra être mélangée
délicatement ou la poche devra être enroulée pour minimiser la formation de particules. Toute
vibration inutile ou agitation vigoureuse de la solution devra être évitée. La solution pour perfusion
doit être administrée au moyen d'un set de perfusion muni d'un filtre en ligne (diamètre des pores
compris entre 0,2 m et 1,2 m) en polyéthersulfone.
L'isavuconazole ne devra pas être mis à perfuser simultanément dans la même tubulure ou canule que
d'autres produits intraveineux.
La stabilité physicochimique de la solution reconstituée, diluée a été démontrée pendant 24 heures
entre 2 °C et 8 °C, ou pendant 6 heures à température ambiante.
Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas
utilisé immédiatement, les durées et les conditions de conservation après reconstitution et dilution et
avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser
24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, à moins que la reconstitution et la dilution
n'aient eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
Si possible, l'administration intraveineuse d'isavuconazole devra être réalisée dans les 6 heures
suivant la reconstitution et la dilution à température ambiante. Si cela n'est pas réalisable, la solution
pour perfusion devra être placée au réfrigérateur immédiatement après sa dilution et la perfusion devra
être réalisée dans les 24 heures.
Une tubulure intraveineuse existante devra être rincée à l'aide d'une solution pour injection à base de
chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %) ou d'une solution de glucose 50 mg/mL (5 %).
Ce médicament est à usage unique. Éliminez les flacons partiellement utilisés.
Cresemba 100 mg, gélules
Isavuconazole
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que Cresemba et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Cresemba
3.
Comment prendre Cresemba
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Cresemba
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Cresemba et dans quels cas est-il utilisé
Qu'est-ce que Cresemba?
Cresemba est un médicament antifongique qui contient une substance active appelée isavuconazole.
Comment Cresemba agit-il?
L'isavuconazole agit en tuant ou en arrêtant la croissance du champignon à l'origine de l'infection.
Dans quels cas Cresemba est-il utilisé?
Cresemba est utilisé chez l'adulte pour traiter les infections fongiques suivantes:
-
aspergillose invasive causée par un champignon de la classe des Aspergillus ;
- mucormycose, due à un champignon appartenant au groupe des Mucorales chez des patients
pour lesquels un traitement par amphotéricine B n'est pas adapté.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Cresemba
Ne prenez jamais Cresemba:
-
si vous êtes allergique à l'isavuconazole ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6) ;
- si vous souffrez d'un problème d'arythmie cardiaque appelé « syndrome du QT court
familial » ;
-
si vous utilisez l'un des médicaments suivants:
- kétoconazole, utilisé pour traiter les infections fongiques,
- ritonavir à doses élevées (plus de 200 mg toutes les 12 heures), utilisé dans le traitement
du VIH,
- rifampicine, rifabutine, utilisées dans le traitement de la tuberculose,
- carbamazépine, utilisée pour traiter l'épilepsie,
- des médicaments barbituriques tels que le phénobarbital, utilisés pour traiter l'épilepsie
et les troubles du sommeil,
- phénytoïne, utilisée pour traiter l'épilepsie,
- du millepertuis, médicament à base de plante utilisé dans le traitement de la dépression,
éfavirenz, étravirine, utilisés dans le traitement du VIH,
- nafcilline, utilisée pour traiter les infections bactériennes.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Cresemba :
-
si vous avez fait une réaction allergique à d'autres traitements antifongiques « azolés » par le
passé, notamment au kétoconazole, au fluconazole, à l'itraconazole, au voriconazole ou au
posaconazole ;
- si vous souffrez d'une maladie hépatique sévère. Votre médecin devra se montrer vigilant aux
éventuels effets indésirables.
Faites attention aux effets indésirables
Arrêtez de prendre Cresemba et informez immédiatement votre médecin si vous observez
l'un des effets indésirables suivants :
- respiration sifflante soudaine, difficultés à respirer, gonflement du visage, des lèvres, de la
bouche ou de la langue, démangeaisons sévères, sueurs, vertiges ou évanouissement, rythme
cardiaque rapide ou battements dans la poitrine -- ces signes peuvent être ceux d'une
réaction allergique sévère (anaphylaxie).
Altérations de votre fonction hépatique
Cresemba peut parfois altérer le fonctionnement de votre foie. Votre médecin pourra réaliser des
analyses sanguines pendant que vous prendrez ce médicament.
Problèmes cutanés
Informez immédiatement votre médecin si vous observez d'importantes boursouflures sur la
peau, la bouche, les yeux ou les parties génitales.
Enfants et adolescents
Cresemba ne doit pas être utilisé chez l'enfant ou l'adolescent de moins de 18 ans car aucune
information n'est disponible sur son utilisation pour cette tranche d'âge.
Autres médicaments et Cresemba
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez
utiliser tout autre médicament. Certains médicaments peuvent affecter la façon dont agit Cresemba ou
Cresemba peut altérer la façon dont agissent certains autres médicaments s'ils sont pris de manière
concomitante.
Notamment, ne prenez pas ce médicament et informez votre médecin ou votre pharmacien si vous
prenez l'un des médicaments suivants:
-
kétoconazole, utilisé pour traiter les infections fongiques,
- ritonavir à doses élevées (plus de 200 mg toutes les 12 heures), utilisé dans le traitement du
VIH,
- rifampicine, rifabutine, utilisées dans le traitement de la tuberculose,
- carbamazépine, utilisée pour traiter l'épilepsie,
- des médicaments barbituriques tels que le phénobarbital, utilisés pour traiter l'épilepsie et les
troubles du sommeil,
- phénytoïne, utilisée pour traiter l'épilepsie,
- du millepertuis, médicament à base de plante utilisé dans le traitement de la dépression,
- éfavirenz, étravirine, utilisés dans le traitement du VIH,
- nafcilline, utilisée pour traiter les infections bactériennes.
Sauf instruction contraire de votre médecin, ne prenez pas ce médicament et informez votre médecin
ou votre pharmacien si vous prenez l'un des médicaments suivants:
-
rufinamide ou autres médicaments réduisant l'intervalle QT sur l'électrocardiogramme (ECG),
- aprépitant, utilisé pour prévenir les nausées et les vomissements dans le cadre d'un traitement
contre le cancer,
- prednisone, utilisée dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde,
pioglitazone, utilisée dans le traitement du diabète.
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez l'un des médicaments suivants car un
ajustement posologique ou une surveillance pourrait être requis afin de s'assurer que les médicaments
continuent de dispenser l'effet souhaité:
-
ciclosporine, tacrolimus et sirolimus, utilisés pour prévenir le rejet d'une greffe,
- cyclophosphamide, utilisée dans le traitement du cancer,
- digoxine, utilisée pour traiter une insuffisance cardiaque ou une arythmie cardiaque,
- colchicine, utilisée pour traiter les crises de goutte,
- dabigatran étexilate, utilisé pour prévenir les caillots sanguins suite à une arthroplastie de la
hanche ou du genou,
- clarithromycine, utilisée pour traiter les infections bactériennes,
- saquinavir, fosamprénavir, indinavir, névirapine, association lopinavir/ritonavir, utilisés dans le
traitement du VIH,
- alfentanil, fentanyl, utilisés pour lutter contre les fortes douleurs,
- vincristine, vinblastine, utilisées dans le traitement du cancer,
- mycophénolate mofétil (MMF), utilisé chez des patients greffés,
- midazolam, utilisé dans le traitement des insomnies sévères et du stress,
- bupropion, utilisé dans le traitement de la dépression,
- metformine, utilisée dans le traitement du diabète,
- daunorubicine, doxorubicine, imatinib, irinotécan, lapatinib, mitoxantrone et topotécan, utilisés
dans le traitement de différents types de cancers.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.
Ne prenez pas Cresemba si vous êtes enceinte, sauf indication contraire de votre médecin. En effet, il
n'a pas été déterminé si Cresemba pouvait affecter ou blesser votre bébé à naître.
N'allaitez pas si vous prenez Cresemba.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Cresemba peut provoquer des sensations de confusion, de fatigue ou de somnolence. Il peut aussi être
à l'origine d'évanouissements. Par conséquent, soyez très prudent(e) lorsque vous conduisez des
véhicules ou utilisez des machines.
3.
Comment prendre Cresemba
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Dose initiale pour les deux premiers jours (48 heures)
La dose recommandée est de deux gélules toutes les 8 heures.
Dose habituelle après les deux premiers jours
Vous devez commencer à la prendre 12 à 24 heures après votre dernière dose initiale. La dose
recommandée est de deux gélules une fois par jour.
Vous devrez respecter cette dose jusqu'à ce que votre médecin vous en avise autrement. La durée du
traitement par Cresemba peut être supérieure à 6 mois si votre médecin estime que c'est nécessaire.
Les gélules peuvent être avalées avec ou sans nourriture. Avalez les gélules tout entières. Ne pas
mâcher, écraser, dissoudre ou ouvrir les gélules.
maux de tête, sensation de vertiges, agitation ou somnolence,
- picotements, diminution de la sensibilité au toucher ou sensation dans la bouche,
- problèmes à prendre conscience des choses, bouffées de chaleur, anxiété, douleur articulaire,
- altérations du goût des choses, sécheresse buccale, diarrhée, vomissements,
- sentir votre coeur battre, accélération de la fréquence cardiaque, sensibilité accrue à la lumière.
Si vous oubliez de prendre Cresemba
Prenez les gélules dès que vous y pensez. Toutefois, s'il est presque l'heure de prendre la dose
suivante, sautez la dose oubliée.
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Si vous arrêtez de prendre Cresemba
N'interrompez pas votre traitement par Cresemba sans l'avis de votre médecin. Il est important que
vous continuiez à prendre ce médicament aussi longtemps que votre médecin vous le demandera. Cela,
afin de s'assurer que l'infection fongique a véritablement disparu.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Arrêtez de prendre Cresemba et informez immédiatement votre médecin si vous observez l'un
des effets indésirables suivants :
-
réaction allergique sévère (anaphylaxie) telle que respiration sifflante soudaine, difficultés à
respirer, gonflement du visage, des lèvres, de la bouche ou de la langue, démangeaisons sévères,
sueurs, vertiges ou évanouissement, rythme cardiaque rapide ou battements dans la poitrine.
Informez votre médecin immédiatement si vous observez l'un des effets indésirables suivants :
-
importantes boursouflures sur la peau, la bouche, les yeux ou les parties génitales.
Autres effets indésirables
Informez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous observez l'un des effets
indésirables suivants :
Fréquent : peut toucher jusqu'à 1 personne sur 10
-
faible taux de potassium dans votre sang,
- diminution de l'appétit,
- hallucinations (délire),
- maux de tête,
- somnolence,
- inflammation des veines pouvant entraîner des caillots sanguins,
- essoufflement ou soudaine grave difficulté respiratoire,
- mal au coeur (nausées), malaise (vomissements), diarrhée, douleurs à l'estomac,
- anomalies des analyses sanguines concernant le fonctionnement du foie,
- éruption cutanée, démangeaison,
- insuffisance rénale (les symptômes peuvent inclure un gonflement des jambes),
- douleur thoracique, sensation de fatigue ou de somnolence.
réduction de la numération des leucocytes: peut entraîner une aggravation du risque d'infection
et de fièvre,
- réduction des « plaquettes » dans le sang : peut accroître le risque de saignement ou de
contusion,
- réduction de la numération des globules rouges : peut entraîner une sensation de faiblesse ou
d'essoufflement ou engendrer un teint pâle,
- diminution importante de la numération des cellules sanguines: peut entraîner une sensation de
faiblesse, des contusions ou augmenter la probabilité de développer des infections,
- éruption cutanée, gonflement des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge associé à une
difficulté respiratoire (hypersensibilité),
- faible taux de sucre dans le sang,
- faible taux de magnésium dans le sang,
- faible taux dans le sang d'une protéine appelée « albumine »,
- ne pas obtenir les résultats escomptés de votre régime (malnutrition),
- dépression, difficulté à dormir,
- convulsion, évanouissement ou sentiment d'évanouissement, vertiges,
- sensation de picotements, de chatouillement ou de fourmillement sur la peau (paresthésie),
- altération de l'état mental (encéphalopathie),
- altération du goût (dysgueusie),
- sensation de « tête qui tourne » ou d'être étourdi (vertiges),
- problèmes au niveau des battements cardiaques : ils peuvent être trop rapides ou irréguliers ou il
peut y avoir des battements cardiaques supplémentaires ; cela peut être décelé sur votre tracé
cardiaque (électrocardiogramme ou ECG),
- problèmes de circulation sanguine,
- pression artérielle basse,
- sifflement, respiration très rapide, fait de tousser du sang ou expectorations avec traces de sang,
saignement de nez,
- indigestion,
- constipation,
- sensation de ballonnement (distension abdominale),
- dilatation du foie,
- inflammation du foie,
- problèmes cutanés, taches rouges ou violacées sur la peau (pétéchies), inflammation de la peau
(dermatite), perte de cheveux,
- douleur dorsale,
- gonflement des extrémités,
- sensation d'être faible, très fatigué ou somnolent ou de ne pas être en forme de manière générale
(malaise).
Effets indésirables de fréquence indéterminée :
-
anaphylaxie (réaction allergique sévère).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Cresemba
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
À conserver dans son emballage d'origine afin de protéger de l'humidité.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout. Demandez à votre pharmacien d'éliminer les
médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Cresemba
-
La substance active est l'isavuconazole. Chaque gélule contient 186,3 mg de sulfate
d'isavuconazonium, correspondant à 100 mg d'isavuconazole.
- Les autres composants sont :
- Contenu de la gélule : citrate de magnésium anhydre, cellulose microcristalline, talc, silice
colloïdale anhydre, acide stéarique.
- Enveloppe de la gélule : hypromellose, eau purifiée, oxyde de fer rouge (E172) (corps de la
gélule uniquement), dioxyde de titane (E171), gomme gellane, acétate de potassium, édétate
disodique, laurilsulfate de sodium.
- Encre d'impression : gomme-laque, propylène glycol, hydroxyde de potassium, oxyde de fer
noir (E172).
Comment se présente Cresemba et contenu de l'emballage extérieur
Cresemba 100 mg, gélules sont des gélules avec un corps brun-rougeâtre portant la mention « 100 » à
l'encre noire et une tête blanche marquée d'un « C » à l'encre noire.
Cresemba est disponible en boîtes de 14 gélules. Chaque boîte contient 2 plaquettes en aluminium de
7 gélules chacune.
Chacune des poches contenant les gélules est reliée à une autre poche contenant un dessicant afin de
protéger la gélule de l'humidité.
Ne perforez pas la plaquette contenant le dessicant.
Ne pas avaler ou utiliser le dessicant.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché :
Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH
Marie-Curie-Strasse 8
79539 Lörrach
Allemagne
Fabricant :
Almac Pharma Services (Ireland) Limited
Finnabair Industrial Estate
Dundalk
Co.Louth
A91 P9KD
Irlande
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Pfizer SA/NV
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel/Tél: +32 (0)2 554 62 11
Tel. +3705 2514000
Luxembourg/Luxemburg
,
Pfizer SA/NV
.: +359 2 970 4333
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Ceská republika
Magyarország
Pfizer s.r.o.
Pfizer Kft.
Tel: +420-283-004-111
Tel.: + 36 1 488 37 00
Danmark
Malta
Unimedic Pharma AB
Vivian Corporation Ltd.
Tlf: +46 (0) 10-130 99 50
Tel: +35621 344610
Deutschland
Nederland
PFIZER PHARMA GmbH
Pfizer bv
Tel: +49 (0)30 550055-51000
Tel: +31 (0)800 63 34 636
Eesti
Norge
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Unimedic Pharma AB
Tel: +372 666 7500
Tlf: +46 (0) 10-130 99 50
Österreich
Pfizer A.E.
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
: +30 210 67 85 800
Tel: +43 (0)1 521 15-0
España
Polska
Pfizer S.L.
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 490 99 00
Tel.: +48 22 335 61 00
France
Portugal
Pfizer
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
Tel: +351 21 423 5500
Hrvatska
România
Pfizer Croatia d.o.o.
Pfizer România S.R.L.
Tel: +385 1 3908 777
Tel: +40 (0) 21 20 728 00
Ireland
Slovenija
Pfizer Healthcare Ireland
Pfizer Luxembourg SARL
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Pfizer, podruznica za svetovanje s podrocja
+44 (0)1304 616161
farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
Tel: + 386 (0) 1 52 11 400
Ísland
Slovenská republika
Unimedic Pharma AB
Pfizer Luxembourg SARL, organizacná zlozka
Sími: +46 (0) 10-130 99 50
Tel: +421-2-3355 5500
Italia
Suomi/Finland
Pfizer S.r.l.
Unimedic Pharma AB
Tel: +39 06 33 18 21
Puh/Tel: +46 (0) 10-130 99 50
Sverige
Pfizer .. (CYPRUS BRANCH)
Unimedic Pharma AB
: +357 22 817690
Tel: +46 (0) 10-130 99 50
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer Luxembourg SARL filile Latvij
Pfizer Limited
Tel: +371 670 35 775
Tel: +44 (0)1304 616161
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/. Il existe aussi des liens vers d'autres sites
concernant les maladies rares et leur traitement.
CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES ET MOTIFS DE LA MODIFICATION DES TERMES
DES AUTORISATIONS DE MISE SUR LE MARCHÉ
Compte tenu du rapport d'évaluation du PRAC sur les PSUR concernant l'isavuconazole, les
conclusions scientifiques du CHMP sont les suivantes :
Au vu des données disponibles sur la réaction anaphylactique issues de notifications spontanées, y
compris dans certains cas une relation temporelle étroite, un dé-challenge et/ou un re-challenge
positif, le rapporteur du PRAC considère qu'un lien de causalité entre l'isavuconazole et la réaction
anaphylactique constitue au moins une possibilité raisonnable. Le PRAC a conclu que les
informations sur le produit des produits contenant de l'isavuconazole devaient être modifiées en
conséquence.
Mise à jour des rubriques 4.4 et 4.8 du RCP pour ajouter l'effet indésirable réaction anaphylactique
avec une fréquence indéterminée et un avertissement concernant la réaction anaphylactique. La
notice est mise à jour en conséquence.
Le CHMP approuve les conclusions scientifiques formulées par le PRAC.
Motifs de la modification des termes de la/des autorisation(s) de mise sur le marché
Sur la base des conclusions scientifiques relatives à l'isavuconazole, le CHMP estime que le rapport
bénéfice-risque du/des médicament(s) contenant de l'isavuconazole demeure inchangé, sous réserve
des modifications proposées des informations sur le produit.
Le CHMP recommande que les termes de la/des autorisation(s) de mise sur le marché soient
modifiés.
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS