Coaprovel 300 mg - 25 mg

ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
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1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
CoAprovel 150 mg/12,5 mg comprimés.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 150 mg d’irbésartan et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide.
Excipient à effet notoire :
Chaque comprimé contient 26,65 mg de lactose (sous forme de lactose monohydraté).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé.
Pêche, biconvexe, de forme ovale avec un cœur sur l’une des faces et le numéro 2775 gravé sur l’autre
face.
4.
4.1
DONNEES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Traitement de l’hypertension artérielle essentielle.
Cette association à dose fixe est indiquée chez les patients adultes dont la pression artérielle est
insuffisamment contrôlée par l’irbésartan seul ou l’hydrochlorothiazide seul (voir rubrique 5.1).
4.2
Posologie et mode d’administration
Posologie
CoAprovel peut être pris en une prise par jour, pendant ou en dehors des repas.
Une adaptation des doses de chacun des composants pris individuellement (irbésartan et
hydrochlorothiazide) peut être recommandée.
La substitution de la monothérapie par l’association fixe sera envisagée si elle est cliniquement
appropriée :
CoAprovel 150 mg/12,5 mg peut être administré chez les patients dont la pression artérielle est
insuffisamment contrôlée avec l’hydrochlorothiazide seul ou 150 mg d’irbésartan seul ;
CoAprovel 300 mg/12,5 mg peut être administré chez les patients insuffisamment contrôlés par
300 mg d’irbésartan ou par CoAprovel 150 mg/12,5 mg.
CoAprovel 300 mg/25 mg peut être administré chez les patients insuffisamment contrôlés par
CoAprovel 300 mg/12,5 mg.
Des doses supérieures à 300 mg d’irbésartan/25 mg d’hydrochlorothiazide par jour ne sont pas
recommandées.
Si nécessaire, CoAprovel peut être administré avec un autre médicament antihypertenseur (voir
rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).
Populations particulières
Insuffisance rénale
2
En raison de la présence d’hydrochlorothiazide, CoAprovel n’est pas recommandé chez les patients
atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine
<
30 ml/min). Les diurétiques de l’anse
sont préférables aux thiazidiques dans cette population. Un ajustement posologique n’est pas
nécessaire
chez les patients insuffisants rénaux dont la clairance de la créatinine est ≥
30 ml/min (voir
rubriques 4.3 et 4.4).
Insuffisance hépatique
CoAprovel n’est pas indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère. Les
thiazidiques doivent être utilisés avec précaution chez les patients ayant une altération de la fonction
hépatique. Un ajustement de la posologie n’est pas nécessaire chez les patients présentant une
insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 4.3).
Personne âgée
Aucune adaptation posologique de CoAprovel n’est nécessaire chez la personne âgée.
Population pédiatrique
L’utilisation de CoAprovel n’est pas recommandée chez les enfants et les adolescents car l’efficacité
et la tolérance n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Voie orale.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité aux principes actifs ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou à une
autre substance dérivée des sulfamides (l’hydrochlorothiazide est une substance dérivée des
sulfamides).
Deuxième et troisième trimestre de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).
Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).
Hypokaliémie réfractaire ; hypercalcémie.
Insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire et cholestase.
L’association de CoAprovel à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez
les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration
glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m
2
) (voir rubriques 4.5 et 5.1)..
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
4.4
Hypotension - patients hypovolémiques : CoAprovel a rarement été associé à une hypotension
symptomatique chez les patients hypertendus sans autre facteur de risque d’hypotension. Une
hypotension symptomatique peut survenir chez les patients présentant une déplétion sodée et/ou une
hypovolémie secondaire à un traitement diurétique, une alimentation hyposodée, une diarrhée ou des
vomissements. Ces anomalies doivent être corrigées avant l’initiation du traitement par CoAprovel.
Sténose de l’artère rénale - Hypertension artérielle rénovasculaire : il existe un risque accru
d’hypotension sévère et d’insuffisance rénale lorsque des patients présentant une sténose bilatérale de
l’artère rénale ou une sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique, sont traités par
inhibiteurs de l’enzyme de conversion ou antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II. Bien que
l’on n’ait pas de données de ce type avec l’utilisation de CoAprovel, on devrait s’attendre à un effet
similaire.
Insuffisance rénale et transplantation rénale : quand CoAprovel est utilisé chez les patients présentant
une altération de la fonction rénale, un contrôle périodique des taux sériques de potassium, de
3
créatinine et d’acide urique est recommandé. Aucune expérience n’est disponible concernant
l’utilisation de CoAprovel chez les patients ayant eu une transplantation rénale récente. CoAprovel ne
doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine
<
30 ml/min) (voir rubrique 4.3). Une hyperazotémie liée à la prise de diurétiques thiazidiques peut
survenir chez des patients atteints d’une altération de la fonction rénale. Une adaptation posologique
n’est pas
nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine est ≥
30 ml/min. Cependant,
chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine
30 ml/min mais
<
60 ml/min), cette association à dose fixe doit être administrée avec précaution.
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) : il est établi que l’association
d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II
(ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la
fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du
SRAA par l’association d’IEC, ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et
5.1).
Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se
faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction
rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être
associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.
Insuffisance hépatique : il convient d’utiliser les thiazidiques avec prudence chez les patients
présentant une insuffisance hépatique ou une maladie évolutive du foie car des altérations, même
discrètes, de l’équilibre hydro-électrolytique peuvent déclencher un coma hépatique. Il n’existe pas de
données cliniques disponibles avec CoAprovel chez les patients insuffisants hépatiques.
Sténose de la valve aortique et mitrale, cardiomyopathie obstructive hypertrophique : comme avec les
autres vasodilatateurs, une prudence particulière est indiquée chez les patients souffrant de sténose
aortique ou mitrale ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.
Hyperaldostéronisme primaire : les patients avec hyperaldostéronisme primaire ne répondent
généralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par l’intermédiaire de l’inhibition du
système rénine-angiotensine. En conséquence, l’utilisation de CoAprovel n’est pas recommandée.
Effets métaboliques et endocriniens : les thiazidiques sont susceptibles d’entraîner une intolérance au
glucose. Un diabète sucré latent peut se révéler à l’occasion d’un traitement par thiazidique.
L’irbésartan peut induire une hypoglycémie, en particulier chez les patients diabétiques.
Chez les
patients traités par insuline ou antidiabétiques, une surveillance appropriée de la glycémie doit être
envisagée ; un ajustement de la dose d'insuline ou des antidiabétiques peut être nécessaire lorsque cela
est indiqué (voir rubrique 4.5).
Des augmentations des taux de cholestérol et de triglycérides ont été observées sous traitement par
diurétiques thiazidiques. Cependant, à la dose de 12,5 mg contenue dans CoAprovel, des effets
minimes voir aucun effet ont été signalés.
Une hyperuricémie peut survenir ou une crise de goutte peut être déclenchée chez certains patients
recevant des diurétiques thiazidiques.
Equilibre hydroélectrolytique : pour tout patient sous traitement diurétique, une surveillance régulière
des électrolytes sériques sera effectuée à intervalles appropriés.
Les thiazidiques, dont l’hydrochlorothiazide, peuvent provoquer un déséquilibre hydroélectrolytique
(hypokaliémie, hyponatrémie et alcalose hypochlorémique). Les signes d’alerte d’un déséquilibre
hydroélectrolytique sont sécheresse de la bouche, soif, faiblesse, léthargie, somnolence, agitation,
douleurs musculaires ou crampes, fatigue musculaire, hypotension, oligurie, tachycardie et troubles
gastro-intestinaux tels que nausées et vomissements.
L’hypokaliémie induite par les thiazidiques, peut être réduite par l’association de ces diurétiques à
l’irbésartan. Le risque d’hypokaliémie est plus important chez les patients porteurs d’une cirrhose
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hépatique, chez les patients présentant une diurèse importante, chez les patients qui reçoivent des
prises orales inadéquates d’électrolytes et chez les patients traités simultanément par des
corticostéroïdes ou par l’ACTH. Inversement, une hyperkaliémie peut survenir du fait de l’irbésartan,
composant de CoAprovel, en particulier en présence d’insuffisance rénale et/ou d’insuffisance
cardiaque et de diabète sucré. Un contrôle approprié du potassium sérique chez ces patients à risque
est recommandé. Les diurétiques d’épargne potassique, les suppléments en potassium ou les substituts
salés contenant du potassium doivent être administrés avec prudence avec CoAprovel (voir
rubrique 4.5).
Il n’est pas démontré que l’irbésartan puisse réduire ou prévenir une hyponatrémie induite par les
diurétiques. Une déplétion chlorée est en général peu importante et dans la plupart des cas, ne requiert
aucun traitement.
Les thiazidiques peuvent réduire l’excrétion urinaire de calcium et provoquer une élévation légère et
transitoire de la calcémie en l’absence de désordre connu du métabolisme calcique. Une
hypercalcémie importante peut être le symptôme d’une hyperparathyroïdie masquée. Les thiazidiques
doivent être interrompus avant d’explorer la fonction parathyroïdienne.
Une augmentation de l’élimination urinaire du magnésium ayant été démontrée avec les thiazidiques,
il peut en résulter une hypomagnésémie.
Lithium : l’association du lithium et de CoAprovel est déconseillée (voir rubrique 4.5).
Test antidopage : ce médicament contient de l’hydrochlorothiazide, principe actif pouvant induire une
réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.
Général : chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon
prédominante de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients
présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère ou une maladie rénale sous-jacente, y compris
une sténose des artères rénales), le traitement par inhibiteurs de l’enzyme de conversion ou
antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II agissant sur ce système a été associé à une
hypotension aiguë, une azotémie, une oligurie ou, rarement, à une insuffisance rénale aiguë (voir
rubrique 4.5). Comme avec n’importe quel agent antihypertenseur, une baisse brutale de la pression
artérielle chez des patients porteurs d’une cardiopathie ischémique ou d’une maladie cardiovasculaire
ischémique pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.
Des réactions d’hypersensibilité à l’hydrochlorothiazide peuvent survenir chez des patients avec ou
sans antécédents allergiques ou d’asthme bronchique. Cependant, ces réactions allergiques sont plus
vraisemblables chez les patients présentant de tels antécédents.
Des cas d’exacerbation ou d’activation de lupus érythémateux disséminé ont été rapportés lors de
l’utilisation de diurétiques thiazidiques.
Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques (voir
rubrique 4.8). Si de telles réactions surviennent durant le traitement, il est recommandé d’arrêter celui-
ci. Si la reprise du traitement par diurétique est jugée nécessaire, il est recommandé de protéger les
zones exposées au soleil ou aux UVA artificiels.
Grossesse : les inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) dont CoAprovel ne doivent pas
être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme
essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui
envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse.
En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit être arrêté immédiatement et si
nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).
Épanchement choroïdien, Myopie Aiguë et Glaucome Aigu Secondaire à Angle Fermé : les
médicaments à base de sulfamides ou de dérivés de sulfamide, peuvent provoquer une réaction
idiosyncratique donnant lieu à un épanchement choroïdien avec anomalie du champ visuel, une
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myopie transitoire et à un glaucome aigu à angle fermé. L’hydrochlorothiazide étant une sulfamide,
seuls des cas isolés de glaucome aigu à angle fermé ont été rapportés jusqu’alors avec
l’hydrochlorothiazide. Les symptômes incluent l’apparition soudaine d’une réduction de l’acuité
visuelle ou d’une douleur oculaire et surviennent en règle générale dans les heures ou les semaines
suivant le début du traitement. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peut induire une perte de la
vision permanente. La première mesure à adopter est l’arrêt du traitement le plus rapidement possible.
Un recours rapide à un traitement médicamenteux ou à la chirurgie peut s’avérer nécessaire si la
pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs de risque de survenue d’un glaucome aigu à angle
fermé peuvent inclure les antécédents d’allergies aux sulfamides ou à la pénicilline (voir rubrique 4.8).
Excipients :
CoAprovel 150 mg/12,5 mg comprimés contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au
galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose
(maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
CoAprovel 150 mg/12,5 mg comprimés contient du sodium. Ce médicament contient moins de 1
mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellemment « sans sodium ».
Cancer de la peau non mélanome
Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinome basocellulaire (CB) et
carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de la dose cumulative d’exposition à
l’hydrochlorothiazide (HCTZ) a été observé dans deux études épidémiologiques issues du registre
danois des cancers. Les actions photosensibilisantes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanisme
possible du CPNM.
Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque du CPNM et être invités à vérifier
régulièrement leur peau pour détecter toute nouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion
cutanée suspecte. Des mesures préventives possibles telles qu’une exposition limitée au soleil et aux
rayons UV et, en cas d’exposition, une protection adéquate devraient être conseillées aux patients afin
de minimiser le risque de cancer de la peau. Les lésions cutanées suspectes doivent être examinées
rapidement, y compris éventuellement par un examen histologique des biopsies. L’utilisation d’HCTZ
peut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjà présenté un CPNM (voir aussi
rubrique 4.8).
Toxicité respiratoire aiguë
De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, notamment de syndrome de détresse respiratoire
aiguë (SDRA), ont été rapportés après la prise d’hydrochlorothiazide. L’oedème pulmonaire se
développe généralement quelques minutes à quelques heures après la prise d’hydrochlorothiazide. Au
début, les symptômes comportent dyspnée, fièvre, détérioration pulmonaire et hypotension. Si un
diagnostic de SDRA est suspecté, CoAprovel doit être retiré et un traitement approprié doit être
administré. L’hydrochlorothiazide ne doit pas être administré à des patients ayant déjà présenté un
SDRA à la suite d’une prise d’hydrochlorothiazide.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Autres antihypertenseurs : l’effet antihypertenseur de CoAprovel peut être augmenté lors de
l’utilisation simultanée d’autres antihypertenseurs. L’irbésartan et l’hydrochlorothiazide (à des doses
allant jusqu’à 300 mg d’irbésartan et 25 mg d’hydrochlorothiazide) ont été administrés sans problème
de tolérance avec d’autres antihypertenseurs dont les antagonistes calciques et les bêtabloquants. Un
traitement préalable par des diurétiques à dose élevée peut provoquer une hypovolémie et un risque
d’hypotension lorsqu’un traitement par l’irbésartan avec ou sans diurétiques thiazidiques est instauré,
sauf si la déplétion volémique est préalablement corrigée (voir rubrique 4.4).
Produits contenant de l’aliskiren ou un IEC : les données issues des essais cliniques ont montré que le
double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante
d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou
d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension,
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l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en
comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).
Lithium : des augmentations réversibles des concentrations sériques et de la toxicité du lithium ont été
rapportées avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion. A ce jour, des effets similaires ont été très
rarement rapportés avec l’irbésartan. De plus, la clairance rénale du lithium étant réduite par les
thiazidiques, le risque de toxicité du lithium est majoré avec CoAprovel. Par conséquent, l’association
de lithium et de CoAprovel est déconseillée (voir rubrique 4.4). Si cette association se révèle
nécessaire, une surveillance stricte de la lithémie est recommandée.
Médicaments modifiant la kaliémie : la déplétion potassique due à l’hydrochlorothiazide est atténuée
par l’effet épargneur de potassium de l’irbésartan. Cependant, on peut s’attendre à ce que cet effet de
l’hydrochlorothiazide sur la kaliémie soit potentialisé par d’autres médicaments qui induisent une
perte potassique ou une hypokaliémie (tels que les diurétiques hypokaliémiants, les laxatifs,
l’amphotéricine B, le carbenoxolone, la pénicilline G sodique). A l’inverse, en se fondant sur
l’expérience acquise avec les autres médicaments intervenant sur le système rénine-angiotensine,
l’administration concomitante de CoAprovel avec des diurétiques d’épargne potassique, une
supplémentation en potassium, des sels de régime contenant du potassium ou d’autres médicaments
qui peuvent augmenter les taux de potassium plasmatique (par exemple héparine sodique) peut donner
lieu à une élévation de la kaliémie. Il est recommandé une surveillance adéquate du potassium sérique
chez les patients à risque (voir rubrique 4.4).
Médicaments dont l’effet est influencé par des perturbations de la kaliémie : un dosage régulier de la
kaliémie est recommandé lorsque CoAprovel est administré avec des médicaments dont l’effet est
influencé par des perturbations des concentrations sériques de potassium (par exemple digitaliques,
antiarythmiques).
Anti-inflammatoires non stéroïdiens : lorsque les antagonistes de l’angiotensine II sont administrés
simultanément avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (c’est à dire les inhibiteurs sélectifs de la
cyclo-oxygénase de type 2 (COX-2), l’acide acétylsalicylique (> 3 g/jour) et les anti-inflammatoires
non stéroïdiens non sélectifs), une atténuation de l’effet anti-hypertenseur peut se produire.
Comme avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, l’utilisation concomitante
des antagonistes de l’angiotensine II et des anti-inflammatoires non stéroïdiens non sélectifs peut
accroître le risque de détérioration de la fonction rénale, avec une possibilité d’insuffisance rénale
aiguë, et une augmentation du potassium sérique en particulier chez les patients présentant une
fonction rénale préalablement altérée. L’association devra être administrée avec prudence, en
particulier chez les personnes âgées. Les patients devront être correctement hydratés et une
surveillance de la fonction rénale devra être envisagée après l’initiation de l’association thérapeutique,
puis périodiquement.
Répaglinide : l'irbésartan a le potentiel d'inhiber l'OATP1B1. Dans une étude clinique, il a été rapporté
que l'irbésartan augmentait la C
max
et l'ASC du répaglinide (substrat de l'OATP1B1) de 1,8 fois et 1,3
fois, respectivement, lorsqu'il était administré 1 heure avant le répaglinide. Dans une autre étude
aucune interaction pharmacocinétique pertinente n'a été rapportée lorsque les deux médicaments
étaient administrés conjointement. Par conséquent, une adaptation de dose du traitement antidiabétique
tel que le répaglinide peut être nécessaire (voir rubrique 4.4).
Autres informations sur les interactions de l’irbésartan : dans les études cliniques, la
pharmacocinétique de l’irbésartan n’a pas été modifiée par l’administration simultanée
d’hydrochlorothiazide. L’irbésartan est principalement métabolisé par le CYP2C9 et dans une moindre
mesure par glucuronidation. Il n’a pas été observé d’interactions pharmacocinétique et
pharmacodynamique significatives quand l’irbésartan a été administré simultanément avec la
warfarine, un médicament métabolisé par le CYP2C9. Les effets des inducteurs du CYP2C9, tels que
la rifampicine, sur la pharmacocinétique de l’irbésartan n’ont pas été évalués. La pharmacocinétique
de la digoxine n’a pas été altérée par l’administration simultanée d’irbésartan.
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Autres informations sur les interactions de l’hydrochlorothiazide : les médicaments suivants peuvent
avoir une interaction lorsqu’ils sont administrés simultanément avec les diurétiques thiazidiques :
Alcool :
une potentialisation de l’hypotension orthostatique peut survenir ;
Antidiabétiques (médicaments oraux et insulines) :
une adaptation posologique de l’antidiabétique
peut être nécessaire (voir rubrique 4.4) ;
Résines : colestyramine et colestipol :
l’absorption de l’hydrochlorothiazide est altérée en présence de
résines échangeuses d’anions. CoAprovel doit être pris au moins une heure avant ou quatre heures
après ces médicaments ;
Corticostéroïdes, ACTH :
une déplétion électrolytique, et en particulier, une hypokaliémie, peut être
aggravée ;
Digitaliques :
l’hypokaliémie ou l’hypomagnésémie induite par les thiazidiques favorise l’apparition
de troubles du rythme cardiaque induits par les digitaliques (voir rubrique 4.4) ;
Anti-inflammatoires non stéroïdiens :
l’administration d’un anti-inflammatoire non stéroïdien peut
réduire les effets diurétiques, natriurétiques et antihypertenseurs des diurétiques thiazidiques chez
certains patients ;
Amines vasopressives (par exemple noradrénaline) :
l’effet des amines vasopressives peut être
atténué, mais pas suffisamment pour en exclure l’usage ;
Myorelaxants non-dépolarisants (par exemple tubocurarine) :
l’effet des myorelaxants non-
dépolarisants peut être potentialisé par l’hydrochlorothiazide ;
Médicaments hypo-uricémiants :
une adaptation de la posologie des médicaments hypo-uricémiants
peut s’avérer nécessaire puisque l’hydrochlorothiazide peut élever le taux d’acide urique sérique. Une
augmentation du dosage de probénécide ou de sulfinpyrazone peut être nécessaire. L’administration
simultanée de diurétiques thiazidiques peut augmenter l’incidence des réactions d’hypersensibilité à
l’allopurinol ;
Sels de calcium :
en réduisant l’élimination du calcium, les diurétiques thiazidiques peuvent
augmenter la calcémie. Dans le cas où une supplémentation calcique ou des médicaments épargneurs
de calcium (par exemple traitement par la vitamine D) doivent être prescrits, il est nécessaire de
surveiller le taux de calcium sérique et d’adapter la posologie du calcium en fonction des résultats ;
Carbamazépine
: l’administration concomitante de carbamazépine et d’hydrochlorothiazide a été
associée à un risque d’hyponatrémie symptomatique. Il est nécessaire de surveiller les électrolytes en
cas d’administration simultanée. Si possible, une autre classe de diurétiques doit être utilisée.
Autres interactions :
l’effet hyperglycémiant des bêtabloquants et du diazoxide peut être augmenté par
les thiazidiques. Les agents anticholinergiques (tels que l’atropine, le beperidene) peuvent augmenter
la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques par diminution de la motilité gastro-intestinale et de la
vitesse de vidange gastrique. Les thiazidiques peuvent augmenter le risque d’effets indésirables de
l’amantadine. Les thiazidiques peuvent réduire l’excrétion rénale des médicaments cytotoxiques (tels
que cyclophosphamide, methotrexate) et potentialisent leurs effets myélosuppressifs.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII)
L’utilisation des ARAII est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4).
8
L’utilisation des ARAII est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir
rubriques 4.3 et 4.4).
Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux
IEC lors du 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite
augmentation du risque de malformation congénitale ne peut être exclue. Il n’existe pas d’études
épidémiologiques disponibles concernant l’utilisation des ARAII au 1er trimestre de la grossesse,
cependant un risque similaire aux IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement
avec un ARAII soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement
antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil
de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII
doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.
L’exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour
entrainer une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification
des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie).
(voir rubrique 5.3).
En cas d’exposition aux ARAII à partir du 2ème trimestre de la grossesse il est recommandé de faire
une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne.
Les nouveau-nés de mère traitée par un inhibiteur des récepteurs de l’angiotensine II doivent être
surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Hydrochlorothiazide
Les données concernant l’utilisation de l’hydrochlorothiazide pendant la grossesse, et particulièrement
pendant le 1
er
trimestre, sont limitées. Les études animales sont insuffisantes.
L’hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Comte tenu du mécanisme d’action
pharmacologique de l’hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des 2
ème
et 3
ème
trimestres de
grossesse peut diminuer la perfusion fœto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels
qu’un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie.
L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l’œdème gestationnel, l’hypertension
gestationnelle ou la prééclampsie en raison du risque de diminution de la volémie et de
l’hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l’évolution de la maladie.
L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l’hypertension artérielle essentielle chez les
femmes enceintes sauf dans les rares cas où aucun autre traitement n’est possible.
CoAprovel contenant de l’hydrochlorothiazide, il n’est pas recommandé durant le premier trimestre de
la grossesse. Un changement pour un traitement alternatif adapté devra être effectué avant d’envisager
une grossesse.
Allaitement
Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII)
Aucune information n’étant disponible concernant l’utilisation de CoAprovel au cours de
l’allaitement, CoAprovel n’est pas recommandé. Il est conseillé d’utiliser des traitements alternatifs
ayant un profil de sécurité mieux établi au cours de l’allaitement, en particulier pour l’allaitement des
nouveau-nés et des prématurés.
On ignore si l’irbésartan et ses métabolites sont excrétés dans le lait chez la femme. Les données
pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles chez le rat, ont montré que l’irbésartan et ses
métabolites sont excrétés dans le lait (voir rubrique 5.3).
Hydrochlorothiazide
9
L’hydrochlorothiazide est excrété dans le lait maternel en petite quantité. Les diurétiques thiazidiques
à fortes doses provoquant une diurèse intense peuvent inhiber la production de lait. L’utilisation de
CoAprovel au cours de l’allaitement n’est pas recommandé. Si CoAprovel est utilisé au cours de
l’allaitement, les doses utilisées doivent être les plus faibles possibles.
Fertilité
L’irbésartan n’a pas présenté d’effets sur la fertilité des rats traités et leurs descendances jusqu’aux
doses entrainant les premiers signes de toxicité parentale (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
En se basant sur ses propriétés pharmacodynamiques, il est peu probable que le CoAprovel affecte
l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Lors de la conduite de véhicules ou
l’utilisation de machines, il devra être pris en compte que des vertiges ou de la fatigue peuvent
survenir lors du traitement.
4.8
Effets indésirables
Association Irbésartan/hydrochlorothiazide :
Parmi les 898 patients hypertendus qui ont reçu diverses posologies d’irbésartan/hydrochlorothiazide
(dans la fourchette de 37,5 mg/6,25 mg à 300 mg/25 mg) dans des études contrôlées versus placebo,
29,5% des patients ont eu des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquemment
rapportés ont été vertiges (5,6%), fatigue (4,9%), nausées/vomissements (1,8%), et miction anormale
(1,4%). De plus, des augmentations de l’azote uréique du sang (BUN) (2,3%), de créatine kinase
(1,7%) et de créatinine (1,1%) ont aussi été fréquemment observées lors des essais cliniques.
Le tableau 1 décrit les effets indésirables rapportés spontanément ainsi que ceux observés dans les
études contrôlées versus placebo.
La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est définie selon la convention suivante :
très fréquent (≥
1/10)
; fréquent (≥
1/100, < 1/10)
; peu fréquent (≥
1/1.000, < 1/100) ; rare
(≥
1/10.000, < 1/1.000) ; très rare (< 1/10.000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets
indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 1 :
Effets indésirables au cours des essais cliniques contrôlés versus placebo et des
notifications spontanées
Investigations :
Fréquents :
augmentation des taux sanguins de l’azote
uréique, créatinine et créatine kinase
Affections cardiaques:
Affections du système nerveux
Peu fréquents :
Peu fréquents :
Fréquents :
Peu fréquents :
Fréquence
indéterminée :
Fréquence
indéterminée
Fréquence
indéterminée :
Fréquents :
Peu fréquents :
Fréquence
indéterminée :
Fréquents :
Fréquence
10
baisses du potassium et du sodium plasmatiques
syncope, hypotension, tachycardie, œdème
vertiges
vertiges orthostatiques
céphalées
acouphènes
toux
nausées/vomissements
diarrhée
dyspepsie, dysgeusie
miction anormale
altération de la fonction rénale incluant des cas
Affections de l’oreille et du
labyrinthe :
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales :
Affections gastrointestinales :
Affectionsdu rein et des
voiesurinaires :
indéterminée :
Affections
musculosquelettiques et
systémiques :
Affections du métabolisme et
de la nutrition :
Affections vasculaires :
Troubles généraux et accidents
liés au site d’administration :
Affections du système
immunitaire :
Affections hépatobiliaires :
Affections des organes de la
reproduction et du sein :
Peu fréquents :
Fréquence
indéterminée :
Fréquence
indéterminée :
Peu fréquents :
Fréquents :
Fréquence
indéterminée :
Peu fréquent
Fréquence
indéterminée :
Peu fréquents :
isolés d’insuffisance rénale chez des patients à
risque (voir rubrique 4.4)
œdème des extremités
arthralgies, myalgies
hyperkaliémie
bouffées vasomotrices
fatigue
cas de réactions d’hypersensibilité, tels que
angio-œdème, rash, urticaire
ictères
anomalie de la fonction hépatique
dysfonctionnement sexuel, modification de la
libido
Information complémentaire sur chaque composant : en plus des effets indésirables listés ci-dessus
pour l’association des composants, d’autres événements indésirables rapportés par ailleurs avec l’un
des composants peuvent être des événements indésirables de CoAprovel. Les tableaux 2 et 3 ci-
dessous décrivent les évènements indésirables rapportés avec les composants individuels de
CoAprovel.
Tableau 2 :
Effets indésirables rapportés avec l’utilisation de
l’irbésartan
seul.
Affections hématologiques et du
Fréquence
anémie, thrombocytopénie
système lymphatique
indéterminée :
Troubles généraux et
Peu
douleur thoracique
anomaliesau site
fréquents :
d’administration :
Affections du système
Fréquence
réaction anaphylactique y compris le choc
immunitaire :
indéterminée : anaphylactique
Affections du métabolisme et de
Fréquence
hypoglycémie
la nutrition :
indéterminée :
Tableau 3 :
Evènements indésirables rapportés avec l’utilisation de l’hydrochlorothiazide seul.
Investigations :
Fréquence
déséquilibre électrolytique (dont hypokaliémie
indéterminée : et hyponatrémie, voir rubrique 4.4),
hyperuricémie, glycosurie, hyperglycémie,
augmentation du cholestérol et des triglycérides
Affections cardiaques :
Fréquence
arythmies
indéterminée :
Affections hématologiques et du
Fréquence
anémie aplasique, insuffisance médullaire,
système lymphatique
indéterminée : neutropénie/agranulocytose, anémie
hémolytique, leucopénie, thrombopénie.
Affections du système nerveux :
Fréquence
vertiges, paresthésie, sensation de tête vide,
indéterminée : agitation
Affections oculaires :
Fréquence
trouble transitoire de la vision, xanthopsie,
indéterminée : myopie aiguë et glaucome aigu secondaire à
angle fermé, épanchement choroïdien.
Affections respiratoires,
Très rares :
syndrome de détresse respiratoire aiguë
thoraciques et médiastinales :
(SDRA) (voir rubrique 4.4)
Fréquence
détresses respiratoires (y compris pneumopathie
indéterminée : et œdème pulmonaire)
11
Affections gastrointestinales :
Affections du rein et des voies
urinaires :
Affections de la peau et du tissus
sous- cutané :
Fréquence
indéterminée :
Fréquence
indéterminée :
Fréquence
indéterminée :
Affections musculosquelettiques
et systémiques
Affections vasculaires :
Troubles généraux et anomalies
au site d’administration :
Affections hépato-biliaires :
Affections psychiatriques :
Tumeurs bénignes, malignes et
non précisées (y compris kystes
et polypes)
Fréquence
indéterminée :
Fréquence
indéterminée :
Fréquence
indéterminée :
Fréquence
indéterminée :
Fréquence
indéterminée :
Fréquence
indéterminée:
pancréatite, anorexie, diarrhée, constipation,
irritation gastrique, sialadénite, perte d’appétit
néphrite interstitielle, altération de la fonction
rénale
réactions anaphylactiques, nécrolyse
épidermique toxique, angéites nécrosantes
(vasculaires et cutanées), réactions de type
lupus érythémateux disséminé, aggravation
d’un lupus érythémateux cutané, réaction de
photosensibilisation, rash, urticaire
faiblesse, spasme musculaire
hypotension orthostatique
fièvre
ictère (ictère cholestatique intra-hépatique)
dépression, troubles du sommeil
cancer de la peau non mélanome (carcinome
basocellulaire et carcinome épidermoïde)
Cancer de la peau non mélanome : D’après les données disponibles provenant d’études
épidemiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été
observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).
Les événements indésirables dose-dépendants de l’hydrochlorothiazide (particulièrement les
déséquilibres électrolytiques) peuvent être majorés lors d’une augmentation de la dose
d’hydrochlorothiazide.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucune information spécifique n’est disponible sur le traitement en cas de surdosage par CoAprovel.
Le patient doit être placé sous étroite surveillance, un traitement symptomatique et le maintien des
fonctions vitales sera instauré. Les mesures à prendre dépendent du temps passé depuis l’ingestion et
de la sévérité des symptômes. Des mesures telles que l’induction de vomissements et/ou le lavage
gastrique sont suggérées. Le charbon activé peut être utile dans le traitement du surdosage. Les
dosages sanguins des électrolytes et de la créatinine devront être pratiqués fréquemment. En cas
d’hypotension, le patient devra être placé en decubitus et un remplissage volémique hydrosodé
effectué rapidement.
Les signes cliniques les plus probables d’un surdosage par irbésartan seraient une hypotension et une
tachycardie. Une bradycardie pourrait également survenir.
Le surdosage d’hydrochlorothiazide est associé à un déficit électrolytique (hypokaliémie,
hypochlorémie, hyponatrémie) ainsi qu’à une déshydratation résultant d’une diurèse excessive. Les
signes et symptômes les plus courants d’un surdosage sont les nausées et la somnolence.
L’hypokaliémie peut provoquer des spasmes musculaires et/ou aggraver les troubles du rythme
cardiaque liés à l’utilisation concomitante de digitaliques ou de certains médicaments antiarythmiques.
12
L’irbésartan n’est pas hémodialysable. La proportion d’hydrochlorothiazide éliminée par hémodialyse
n’a pas été déterminée.
5.
5.1
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II, associations
Code ATC : C09DA04.
Mécanisme d’action
CoAprovel est l’association d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine-II, l’irbésartan, et d’un
diurétique thiazidique, l’hydrochlorothiazide. L’association de ces composants a un effet
antihypertenseur additif, produisant une baisse de la pression artérielle plus importante que chacun de
ces composants utilisés seuls.
L’irbésartan est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs de l’angiotensine-II (type AT
1
), actif
par voie orale. Il bloque tous les effets de l’angiotensine-II faisant intervenir les récepteurs AT
1
,
indépendamment de l’origine ou de la voie de synthèse de l’angiotensine-II. L’antagonisme sélectif
des récepteurs de l’angiotensine-II (AT
1
) provoque une élévation des taux plasmatiques de rénine et
des taux d’angiotensine-II et une baisse de la concentration plasmatique d’aldostérone. La kaliémie
n’est pas modifiée de façon significative par l’irbésartan seul aux doses recommandées en dehors des
patients à risque de perturbation électrolytique (voir rubriques 4.4 et 4.5). L’irbésartan n’inhibe pas
l’ECA (kininase-II), enzyme qui génère la formation d’angiotensine-II et qui dégrade également la
bradykinine en métabolites inactifs. L’irbésartan ne nécessite pas d’activation métabolique pour être
actif.
L’hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanisme d’action des diurétiques
thiazidiques n’est pas complètement connu. Les thiazidiques agissent sur les mécanismes de
réabsorption électrolytique par les tubules du rein en augmentant directement l’élimination du sodium
et du chlore en quantité approximativement égales. En favorisant la diurèse, l’hydrochlorothiazide
diminue le volume plasmatique, stimule l’activité de la rénine plasmatique, augmente la sécrétion
d’aldostérone, avec pour conséquence l’augmentation de la kaliurèse, la perte de bicarbonate et la
diminution de la kaliémie. L’administration concomitante d’irbésartan (probablement grâce au blocage
de l’axe rénine-angiotensine-aldostérone) tend à réduire les pertes potassiques induites par ces
diurétiques. La diurèse commence deux heures après une administration orale d’hydrochlorothiazide ;
elle atteint son maximum environ 4 heures après la prise pour se maintenir pendant environ 6 à
12 heures.
La baisse de la pression artérielle avec l’association irbésartan/hydrochlorothiazide est dose
dépendante aux doses thérapeutiques recommandées. L’addition de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide à
300 mg d’irbésartan chez les patients mal contrôlés par la dose de 300 mg d’irbésartan seul, en une
prise par jour, produit une baisse de la pression artérielle diastolique supplémentaire (24 heures après
la prise) d’au moins 6,1 mm Hg, effet placebo déduit. L’association de 300 mg d’irbésartan et de
12,5 mg d’hydrochlorothiazide a permis une réduction globale de la pression artérielle pouvant
atteindre 13,6/11,5 mm Hg (PAS/PAD), effet placebo déduit.
Des données cliniques limitées (7 sur 22 patients) suggèrent que les patients non contrôlés par
l’association à la dose de 300 mg/12,5 mg peuvent répondre à une dose plus élevée de 300 mg/25 mg.
Chez ces patients, une diminution supplémentaire de la pression artérielle a été observée à la fois pour
la pression artérielle systolique (PAS) et la pression artérielle diastolique (PAD) (13,3 et 8,3 mm Hg
respectivement).
13
Une dose de 150 mg d’irbésartan et de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide, en une prise quotidienne, a
permis une réduction moyenne de 12,9/6,9 mm Hg (PAS/PAD) (24 heures après la prise), effet
placebo déduit, chez les patients ayant une hypertension artérielle légère à modérée. L’effet maximum
survient entre 3 et 6 heures. Lors d’un enregistrement ambulatoire de la pression artérielle (MAPA),
l’association de 150 mg d’irbésartan et de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide en une seule prise par jour, a
produit une baisse de la pression artérielle sur 24 heures avec une réduction moyenne sur 24 heures de
15,8/10,0 mm Hg (PAS/PAD), effet placebo déduit. Le rapport vallée-pic sous
CoAprovel 150 mg/12,5 mg était de 100%, mesures faites par l’enregistrement ambulatoire de la
pression artérielle. Les rapports vallée-pic ont été respectivement de 68% et 76% sous
CoAprovel 150 mg/12,5 mg et CoAprovel 300 mg/12,5 mg lorsque les mesures ont été prises dans le
cabinet médical avec un brassard. Ces effets sur 24 heures ont été observés sans baisse excessive de la
pression artérielle au pic et sont compatibles avec une réduction de la pression artérielle sûre et
efficace, tout au long de l’intervalle de prise avec une administration quotidienne.
Chez les patients qui ne sont pas suffisamment contrôlés par l’hydrochlorothiazide 25 mg seul,
l’addition d’irbésartan a entraîné une réduction moyenne de PAS/PAD de 11,1/7,2 mm Hg.
L’effet antihypertenseur de l’irbésartan en association avec l’hydrochlorothiazide apparaît dès la
première dose, il devient notable en 1 à 2 semaines, l’effet maximal étant observé 6 à 8 semaines après
le début du traitement. Lors des études de suivi à long terme, les effets de
l’irbésartan/hydrochlorothiazide se sont maintenus au delà d’un an. Quoique non spécifiquement
étudié avec CoAprovel, un phénomène de rebond n’a pas été observé que ce soit avec l’irbésartan ou
avec l’hydrochlorothiazide.
L’effet sur la morbidité et la mortalité de l’association de l’irbésartan et de l’hydrochlorothiazide n’a
pas été étudié. Des études épidémiologiques ont montré que le traitement à long terme par
l’hydrochlorothiazide réduit le risque de mortalité et de morbidité cardiovasculaires.
L’efficacité de CoAprovel est indépendante de l’âge et du sexe. Comme avec les autres médicaments
agissant sur le système rénine-angiotensine, les patients hypertendus noirs présentent une réponse
sensiblement plus faible à une monothérapie par irbésartan. Quand l’irbésartan est administré en
association avec de faibles doses d’hydrochlorothiazide (telles que 12,5 mg par jour), la réponse
antihypertensive des patients noirs se rapproche de celle des patients non noirs.
Efficacité et sécurité clinique
L’efficacité et la tolérance de CoAprovel en traitement initial de l’hypertension artérielle sévère
(définie par une PAD
110 mmHg) ont été évaluées dans une étude multicentrique, randomisée, en
double-aveugle et bras parallèles contre produit actif pendant 8 semaines. Au total, 697 patients ont été
randomisés dans un rapport 2:1 soit dans le groupe irbésartan/hydrochlorothiazide 150 mg/12,5 mg
soit dans le groupe irbésartan 150 mg. Après une semaine de traitement, les doses reçues par les
patients ont été systématiquement augmentées par titration forcée (avant d’évaluer la réponse à la dose
plus faible), respectivement à irbésartan/hydrochlorothiazide 300 mg/25 mg ou irbésartan 300 mg.
L’étude a recruté 58% d’hommes. L’âge moyen des patients était de 52,5 ans, 13% étaient âgés
de 65 ans ou plus, et seulement 2% étaient âgés de 75 ans ou plus. Douze pour cent (12%) des patients
présentaient un diabète, 34% une hyperlipidémie et la pathologie cardiovasculaire la plus fréquente
était un angor stable chez 3,5% des participants à l’étude.
L’objectif principal de cette étude était de comparer le pourcentage de patients dont la PAD était
contrôlée (PAD < 90 mmHg) après 5 semaines de traitement. Quarante sept pour cent (47,2%) des
patients traités par l’association ont eu une PAD < 90 mmHg à la vallée comparé à 33,2% des patients
sous irbésartan (p = 0,0005). La pression artérielle moyenne avant traitement était approximativement
de 172/113 mmHg dans chaque groupe de traitement et la diminution de la PAS/PAD à 5 semaines
était de 30,8/24,0 mmHg et 21,1/19,3 mmHg respectivement dans les groupes
irbésartan/hydrochlorothiazide et irbésartan (p < 0,0001).
14
La nature et l’incidence des événements indésirables rapportés chez les patients traités par
l’association étaient similaires à ceux du profil des événements indésirables rapporté chez les patients
sous monothérapie. Pendant les 8 semaines de l’étude, il n’y a pas eu de syncope rapporté dans aucun
des groupes de traitement. Dans le groupe de l’association et dans le groupe de la monothérapie,
l’hypotension a été rapportée comme effet indésirable chez respectivement 0,6% et 0% des patients et
la sensation de vertige chez respectivement 2,8% et 3,1% des patients.
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des
récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et
contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global
Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).
L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie
cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte
des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et
atteints de néphropathie diabétique.
En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique
significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a
été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou
d’hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la
similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.
Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie
diabétique.
L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement
standard par IEC ou un ARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance
rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en
raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire
et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le
groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels
que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le
groupe aliskiren que dans le groupe placebo.
Cancer de la peau non mélanome :
D’après les données disponibles provenant d’études épidémiologiques, une association cumulative
dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une population
composée de 71 533 cas de CB et 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de la
population, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative
≥50
000 mg) a été
associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 % : 1,23-1,35) pour le CB
et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 % : 3,68-4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation
dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré une association
possible entre le cancer des lèvres (CE) et l’exposition à l’HCTZ : 633 cas de cancer des lèvres on été
appariés à 63 067 témoins de la population, à l’aide d’une stratégie d’échantillonnage axée sur les
risques. Une relation dose-réponse cumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de
confiance de 95 % : 1,7-2,6) allant jusqu’à un OR de 3,9 (3,0-4,9) pour une utilisation élevée (~25 000
mg) et un OR de 7,7 (5,7-10,5) pour la dose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi
rubrique 4.4).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
L’administration concomitante de l’hydrochlorothiazide et de l’irbésartan n’a pas d’effet sur la
pharmacocinétique de chacun des médicaments.
15
Absorption
L’irbésartan et l’hydrochlorothiazide sont des médicaments actifs par voie orale et ne nécessitent pas
de biotransformation pour être actifs. Après administration orale de CoAprovel, la biodisponibilité
absolue est respectivement de 60-80% et 50-80% pour l’irbésartan et l’hydrochlorothiazide. Les
aliments ne modifient pas la biodisponibilité de CoAprovel. Les pics de concentrations plasmatiques
sont atteints 1,5 à 2 heures après administration orale pour l’irbésartan et 1 à 2,5 heures pour
l’hydrochlorothiazide.
Distribution
La liaison de l’irbésartan aux protéines plasmatiques est de l’ordre de 96%, avec une liaison
négligeable aux cellules sanguines. Le volume de distribution de l’irbésartan est de 53 à 93 litres. La
liaison de l’hydrochlorothiazide aux protéines plasmatiques est de 68%, et son volume apparent de
distribution est de 0,83 à 1,14 l/kg.
Linéarité/non-linéarité
L’irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelle à la dose dans une fourchette
de 10 à 600 mg. A des doses supérieures à 600 mg, on observe une augmentation moins que
proportionnelle de l’absorption orale : la cause en est inconnue. La clairance totale et la clairance
rénale sont respectivement de 157-176 et 3-3,5 ml/min. La demi-vie d’élimination terminale de
l’irbésartan est 11-15 heures. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteintes trois
jours après le début d’un traitement en une seule prise par jour. Une accumulation limitée d’irbésartan
(< 20%) est observée dans le plasma après administration répétée d’une dose unique par jour. Dans
une étude, des concentrations plasmatiques d’irbésartan un peu plus élevées furent observées chez des
femmes hypertendues. Cependant, il n’y a pas eu de différence concernant la demi-vie et
l’accumulation d’irbésartan. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez la femme. Les
valeurs des AUC et C
max
de l’irbésartan ont été un peu plus élevées chez les sujets âgés (≥
65 ans) que
chez les sujets jeunes (18-40 ans). Cependant, la demi-vie terminale n’a pas été significativement
modifiée. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez la personne âgée. La demi-vie
plasmatique moyenne de l’hydrochlorothiazide varie entre 5 et 15 heures.
Biotransformation
Après administration orale ou intraveineuse d’irbésartan marqué au
14
C, 80 à 85% de la radioactivité
plasmatique circulante peut être attribuée à l’irbésartan inchangé. L’irbésartan est métabolisé par le
foie par glycuronoconjugaison et oxydation. Le métabolite circulant principal est le glucuronide
d’irbésartan (approximativement 6%). Des études
in vitro
ont montré que l’irbésartan est oxydé
principalement par l’isoenzyme CYP2C9 du cytochrome P450 ; l’isoenzyme CYP3A4 a un effet
négligeable.
Elimination
L’irbésartan et ses métabolites sont éliminés par voie biliaire et rénale. Après administration orale ou
intraveineuse d’irbésartan marqué au
14
C, approximativement 20% de la radioactivité sont retrouvés
dans les urines et la radioactivité restante dans les fèces. Une quantité inférieure à 2% de la dose est
excrétée dans les urines sous forme d’irbésartan inchangé. L’hydrochlorothiazide n’est pas métabolisé,
mais est éliminé rapidement par le rein. Au moins 61% de la dose orale sont éliminés sous forme
inchangée dans les 24 heures suivant la prise. L’hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire
mais pas la barrière hémato-encéphalique, et est excrété dans le lait maternel.
Insuffisance rénale
Les paramètres pharmacocinétiques de l’irbésartan ne sont pas significativement modifiés chez les
insuffisants rénaux ou chez les patients hémodialysés. L’irbésartan n’est pas épuré par hémodialyse.
16
Chez les patients avec une clairance de la créatinine < 20 ml/min, une augmentation de la demi-vie
d’élimination de l’hydrochlorothiazide jusqu’à 21 heures a été rapportée.
Insuffisance hépatique
Les paramètres pharmacocinétiques de l’irbésartan ne sont pas modifiés de façon significative chez les
patients présentant une cirrhose du foie légère à modérée. Aucune étude n’a été menée chez des
patients ayant une insuffisance hépatique sévère.
5.3
Données de sécurité précliniques
Irbésartan/Hydrochlorothiazide
La toxicité potentielle après administration orale de l’association irbésartan/hydrochlorothiazide a été
évaluée chez les rats et les macaques dans des études d’une durée maximum de 6 mois. Il n’a pas été
observé de données toxicologiques ayant une implication en thérapeutique humaine.
Les modifications suivantes, observées chez les rats et les macaques recevant l’association
irbésartan/hydrochlorothiazide dans le rapport 10/10 et 90/90 mg/kg/jour, ont également été observées
lorsque l’un des deux médicaments était administré seul et/ou ont été secondaires à la baisse de la
pression artérielle (aucune interaction toxique significative n’a été observée) :
modifications rénales, caractérisées par une légère augmentation de l’urée et de la créatinine
sériques, et une hyperplasie/hypertrophie de l’appareil juxtaglomérulaire qui sont la
conséquence directe de l’action de l’irbésartan sur le système rénine-angiotensine ;
une légère diminution des paramètres érythrocytaires (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite) ;
une décoloration de l’estomac, des ulcères et des nécroses focales de la muqueuse gastrique ont
été observés chez quelques rats aux doses de 90 mg/kg/jour d’irbésartan, de 90 mg/kg/jour
d’hydrochlorothiazide et de 10 mg/10 mg/kg/jour de l’association
irbésartan/hydrochlorothiazide dans l’étude de toxicité à 6 mois. Ces lésions n’ont pas été
observées chez le macaque ;
diminution de la kaliémie due à l’hydrochlorothiazide, évitée en partie quand
l’hydrochlorothiazide était donné en association avec l’irbésartan.
La plupart des effets mentionnés ci-dessus semblent dus à l’activité pharmacologique de l’irbésartan
(le blocage de l’angiotensine-II induit la stimulation des cellules produisant la rénine) et se produisent
aussi avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine. Ces constatations n’ont pas de
rapport avec l’utilisation aux doses thérapeutiques de l’association irbésartan/hydrochlorothiazide chez
l’homme.
Aucun effet tératogène n’a été observé chez les rates recevant un association
d’irbésartan/hydrochlorothiazide à des doses toxiques pour la mère. Les effets de l’association
d’irbésartan/hydrochlorothiazide sur la fertilité n’ont pas été évalués dans des études sur l’animal car
aucun effet indésirable sur la fertilité n’a été mis en évidence chez l’animal ou chez l’homme, que ce
soit avec l’irbésartan ou l’hydrochlorothiazide, administrés seuls. Cependant, un autre antagoniste de
l’angiotensine-II a affecté les paramètres de fertilité dans des études chez l’animal, lorsqu’il était
administré seul. Ces résultats ont également été observés avec de faibles doses de cet antagoniste de
l’angiotensine-II lorsqu’il était administré en association avec l’hydrochlorothiazide.
Il n’a pas été mis en évidence de mutagénicité ou de clastogénicité avec l’association
d’irbésartan/hydrochlorothiazide. Le potentiel carcinogène n’a pas été étudié chez l’animal avec
l’association irbésartan/hydrochlorothiazide.
Irbésartan
Aucune toxicité anormale systémique ou ciblée sur un organe n’a été mise en évidence aux posologies
cliniquement appropriées. Dans les études non cliniques de sécurité, de fortes doses d’irbésartan
(≥
250 mg/kg/jour chez le
rat et ≥
100 mg /kg/jour chez le macaque) ont causé des réductions sur la
lignée rouge sanguine (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite). A très fortes doses
(≥
500 mg/kg/jour), des modifications dégénératives du rein (telles que néphrite interstitielle,
17
distension tubulaire, présence de basophiles dans les tubules, augmentation des concentrations
plasmatiques d’urée et de créatinine) furent induites par l’irbésartan chez le rat et le macaque. Ces
effets furent considérés comme secondaires à une diminution de la perfusion rénale due aux effets
hypotenseurs du médicament. De plus, l’irbésartan a induit une hyperplasie/hypertrophie des cellules
juxtaglomérulaires (chez le rat à des doses ≥
90 mg/kg/jour et chez le macaque à des doses
10 mg/kg/jour). L’action pharmacologique de l’irbésartan a été considérée comme étant la cause de
toutes ces modifications. Chez l’homme, aux doses thérapeutiques d’irbésartan, une
hyperplasie/hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires n’apparaît pas avoir d’implication.
L’irbésartan n’a montré aucun signe de mutagénicité, clastogénicité ou carcinogenicité.
Dans les études cliniques menées chez le rat male et femelle, la fécondité et la performance de
reproduction n’ont pas été affectées même à des doses orales d’irbésartan entrainant une certaine
toxicité parentale (de 50 à 650 mg/kg/jour) y compris la mortalité à la dose la plus élevée. Aucun effet
significatif n’a été observé sur le nombre de corpora lutea, d’implants ou de fœtus vivants.
L’irbésartan n’a pas affecté la survie, le développement et la reproduction de la descendance. Les
études chez l’animal démontrent que l’irbésartan radiomarqué est détecté dans les fœtus chez le rat et
chez le lapin. Chez la rate allaitante, l’irbésartan est excrété dans le lait.
Les études menées chez l’animal avec l’irbésartan ont mis en évidence des effets toxiques transitoires
(augmentation de la formation de cavernes au niveau rénal et pelvien, hydro-uretère ou œdème sous
cutané) chez les fœtus de rats. Ces effets n’étaient plus retrouvés après la naissance. Chez le lapin, des
avortements ou des résorptions précoces ont été observés à des doses entraînant des effets toxiques
importants y compris létaux pour la mère. Aucun effet tératogène n’a été constaté chez le rat ou le
lapin.
Hydrochlorothiazide
Malgré l’existence de données ambiguës sur l’effet génotoxique ou cancérigène dans certains modèles
expérimentaux, la longue expérience de l’utilisation de l’hydrochlorothiazide chez l’homme ne permet
pas de montrer une association entre son utilisation et une augmentation des néoplasmes.
6.
6.1
DONNEES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Cellulose microcristalline
Croscarmellose sodique
Lactose monohydraté
Stéarate de magnésium
Silice colloïdale hydratée
Amidon de maïs prégélatinisé
Oxyde de fer rouge et oxyde de fer jaune (E172)
6.2
Incompatibilités
Pas applicable.
6.3
3 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.
18
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Boites de 14 comprimés dans un blister en PVC/PVDC/Aluminium.
Boites de 28 comprimés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boites de 56 comprimés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boites de 98 comprimés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boites de 56 x 1 comprimés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium prédécoupés en dose
unitaire.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie,
F-75008 Paris – France
8.
NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/98/086/001-003
EU/1/98/086/007
EU/1/98/086/009
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 15 Octobre 1998
Date de dernier renouvellement : 15 Octobre 2008
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/.
19
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
CoAprovel 300 mg/12,5 mg comprimés.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 300 mg d’irbésartan et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide.
Excipient à effet notoire :
Chaque comprimé contient 65,8 mg de lactose (sous forme de lactose monohydraté).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé.
Pêche, biconvexe, de forme ovale avec un cœur sur l’une des faces et le numéro 2776 gravé sur l’autre
face.
4.
4.1
DONNEES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Traitement de l’hypertension artérielle essentielle.
Cette association à dose fixe est indiquée chez les patients adultes dont la pression artérielle est
insuffisamment contrôlée par l’irbésartan seul ou l’hydrochlorothiazide seul (voir rubrique 5.1).
4.2
Posologie et mode d’administration
Posologie
CoAprovel peut être pris en une prise par jour, pendant ou en dehors des repas.
Une adaptation des doses de chacun des composants pris individuellement (irbésartan et
hydrochlorothiazide) peut être recommandée.
La substitution de la monothérapie par l’association fixe sera envisagée si elle est cliniquement
appropriée :
CoAprovel 150 mg/12,5 mg peut être administré chez les patients dont la pression artérielle est
insuffisamment contrôlée avec l’hydrochlorothiazide seul ou 150 mg d’irbésartan seul ;
CoAprovel 300 mg/12,5 mg peut être administré chez les patients insuffisamment contrôlés par
300 mg d’irbésartan ou par CoAprovel 150 mg/12,5 mg.
CoAprovel 300 mg/25 mg peut être administré chez les patients insuffisamment contrôlés par
CoAprovel 300 mg/12,5 mg.
Des doses supérieures à 300 mg d’irbésartan/25 mg d’hydrochlorothiazide par jour ne sont pas
recommandées.
Si nécessaire, CoAprovel peut être administré avec un autre médicament antihypertenseur (voir
rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).
Populations particulières
Insuffisance rénale
20
En raison de la présence d’hydrochlorothiazide, CoAprovel n’est pas recommandé chez les patients
atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine
<
30 ml/min). Les diurétiques de l’anse
sont préférables aux thiazidiques dans cette population. Un ajustement posologique n’est pas
nécessaire chez les patients insuffisants rénaux dont la clairance de la créatinine est ≥
30 ml/min (voir
rubriques 4.3 et 4.4).
Insuffisance hépatique
CoAprovel n’est pas indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère. Les
thiazidiques doivent être utilisés avec précaution chez les patients ayant une altération de la fonction
hépatique. Un ajustement de la posologie n’est pas nécessaire chez les patients présentant une
insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 4.3).
Personne âgée
Aucune adaptation posologique de CoAprovel n’est nécessaire chez la personne âgée.
Population pédiatrique
L’utilisation de CoAprovel n’est pas recommandée chez les enfants et les adolescents car l’efficacité
et la tolérance n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Voie orale.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité aux principes actifs ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou à une
autre substance dérivée des sulfamides (l’hydrochlorothiazide est une substance dérivée des
sulfamides).
Deuxième et troisième trimestre de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).
Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).
Hypokaliémie réfractaire ; hypercalcémie.
Insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire et cholestase.
L’association de CoAprovel à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez
les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration
glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m
2
) (voir rubriques 4.5 et 5.1)..
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
4.4
Hypotension - patients hypovolémiques : CoAprovel a rarement été associé à une hypotension
symptomatique chez les patients hypertendus sans autre facteur de risque d’hypotension. Une
hypotension symptomatique peut survenir chez les patients présentant une déplétion sodée et/ou une
hypovolémie secondaire à un traitement diurétique, une alimentation hyposodée, une diarrhée ou des
vomissements. Ces anomalies doivent être corrigées avant l’initiation du traitement par CoAprovel.
Sténose de l’artère rénale - Hypertension artérielle rénovasculaire : il existe un risque accru
d’hypotension sévère et d’insuffisance rénale lorsque des patients présentant une sténose bilatérale de
l’artère rénale ou une sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique, sont traités par
inhibiteurs de l’enzyme de conversion ou antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II. Bien que
l’on n’ait pas de données de ce type avec l’utilisation de CoAprovel, on devrait s’attendre à un effet
similaire.
Insuffisance rénale et transplantation rénale : quand CoAprovel est utilisé chez les patients présentant
une altération de la fonction rénale, un contrôle périodique des taux sériques de potassium, de
21
créatinine et d’acide urique est recommandé. Aucune expérience n’est disponible concernant
l’utilisation de CoAprovel chez les patients ayant eu une transplantation rénale récente. CoAprovel ne
doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine
<
30 ml/min) (voir rubrique 4.3). Une hyperazotémie liée à la prise de diurétiques thiazidiques peut
survenir chez des patients atteints d’une altération de la fonction rénale. Une adaptation posologique
n’est pas nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine est ≥
30 ml/min. Cependant,
chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine
30 ml/min mais
<
60 ml/min), cette association à dose fixe doit être administrée avec précaution.
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) : il est établi que l’association
d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II
(ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la
fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du
SRAA par l’association d’IEC, ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et
5.1).
Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se
faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction
rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être
associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.
Insuffisance hépatique : il convient d’utiliser les thiazidiques avec prudence chez les patients
présentant une insuffisance hépatique ou une maladie évolutive du foie car des altérations, même
discrètes, de l’équilibre hydro-électrolytique peuvent déclencher un coma hépatique. Il n’existe pas de
données cliniques disponibles avec CoAprovel chez les patients insuffisants hépatiques.
Sténose de la valve aortique et mitrale, cardiomyopathie obstructive hypertrophique : comme avec les
autres vasodilatateurs, une prudence particulière est indiquée chez les patients souffrant de sténose
aortique ou mitrale ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.
Hyperaldostéronisme primaire : les patients avec hyperaldostéronisme primaire ne répondent
généralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par l’intermédiaire de l’inhibition du
système rénine-angiotensine. En conséquence, l’utilisation de CoAprovel n’est pas recommandée.
Effets métaboliques et endocriniens : les thiazidiques sont susceptibles d’entraîner une intolérance au
glucose. Un diabète sucré latent peut se révéler à l’occasion d’un traitement par thiazidique.
L’irbésartan peut induire une hypoglycémie, en particulier chez les patients diabétiques.
Chez les
patients traités par insuline ou antidiabétiques, une surveillance appropriée de la glycémie doit être
envisagée ; un ajustement de la dose d'insuline ou des antidiabétiques peut être nécessaire lorsque cela
est indiqué (voir rubrique 4.5).
Des augmentations des taux de cholestérol et de triglycérides ont été observées sous traitement par
diurétiques thiazidiques. Cependant, à la dose de 12,5 mg contenue dans CoAprovel, des effets
minimes voir aucun effet ont été signalés.
Une hyperuricémie peut survenir ou une crise de goutte peut être déclenchée chez certains patients
recevant des diurétiques thiazidiques.
Equilibre hydroélectrolytique : pour tout patient sous traitement diurétique, une surveillance régulière
des électrolytes sériques sera effectuée à intervalles appropriés.
Les thiazidiques, dont l’hydrochlorothiazide, peuvent provoquer un déséquilibre hydroélectrolytique
(hypokaliémie, hyponatrémie et alcalose hypochlorémique). Les signes d’alerte d’un déséquilibre
hydroélectrolytique sont sécheresse de la bouche, soif, faiblesse, léthargie, somnolence, agitation,
douleurs musculaires ou crampes, fatigue musculaire, hypotension, oligurie, tachycardie et troubles
gastro-intestinaux tels que nausées et vomissements.
L’hypokaliémie induite par les thiazidiques, peut être réduite par l’association de ces diurétiques à
l’irbésartan. Le risque d’hypokaliémie est plus important chez les patients porteurs d’une cirrhose
22
hépatique, chez les patients présentant une diurèse importante, chez les patients qui reçoivent des
prises orales inadéquates d’électrolytes et chez les patients traités simultanément par des
corticostéroïdes ou par l’ACTH. Inversement, une hyperkaliémie peut survenir du fait de l’irbésartan,
composant de CoAprovel, en particulier en présence d’insuffisance rénale et/ou d’insuffisance
cardiaque et de diabète sucré. Un contrôle approprié du potassium sérique chez ces patients à risque
est recommandé. Les diurétiques d’épargne potassique, les suppléments en potassium ou les substituts
salés contenant du potassium doivent être administrés avec prudence avec CoAprovel (voir
rubrique 4.5).
Il n’est pas démontré que l’irbésartan puisse réduire ou prévenir une hyponatrémie induite par les
diurétiques. Une déplétion chlorée est en général peu importante et dans la plupart des cas, ne requiert
aucun traitement.
Les thiazidiques peuvent réduire l’excrétion urinaire de calcium et provoquer une élévation légère et
transitoire de la calcémie en l’absence de désordre connu du métabolisme calcique. Une
hypercalcémie importante peut être le symptôme d’une hyperparathyroïdie masquée. Les thiazidiques
doivent être interrompus avant d’explorer la fonction parathyroïdienne.
Une augmentation de l’élimination urinaire du magnésium ayant été démontrée avec les thiazidiques,
il peut en résulter une hypomagnésémie.
Lithium : l’association du lithium et de CoAprovel est déconseillée (voir rubrique 4.5).
Test antidopage : ce médicament contient de l’hydrochlorothiazide, principe actif pouvant induire une
réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.
Général : chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon
prédominante de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients
présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère ou une maladie rénale sous-jacente, y compris
une sténose des artères rénales), le traitement par inhibiteurs de l’enzyme de conversion ou
antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II agissant sur ce système a été associé à une
hypotension aiguë, une azotémie, une oligurie ou, rarement, à une insuffisance rénale aiguë (voir
rubrique 4.5). Comme avec n’importe quel agent antihypertenseur, une baisse brutale de la pression
artérielle chez des patients porteurs d’une cardiopathie ischémique ou d’une maladie cardiovasculaire
ischémique pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.
Des réactions d’hypersensibilité à l’hydrochlorothiazide peuvent survenir chez des patients avec ou
sans antécédents allergiques ou d’asthme bronchique. Cependant, ces réactions allergiques sont plus
vraisemblables chez les patients présentant de tels antécédents.
Des cas d’exacerbation ou d’activation de lupus érythémateux disséminé ont été rapportés lors de
l’utilisation de diurétiques thiazidiques.
Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques (voir
rubrique 4.8). Si de telles réactions surviennent durant le traitement, il est recommandé d’arrêter celui-
ci. Si la reprise du traitement par diurétique est jugée nécessaire, il est recommandé de protéger les
zones exposées au soleil ou aux UVA artificiels.
Grossesse : les inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) dont CoAprovel ne doivent pas
être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme
essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui
envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse.
En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit être arrêté immédiatement et si
nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).
Épanchement choroïdien, Myopie Aiguë et Glaucome Aigu Secondaire à Angle Fermé : les
médicaments à base de sulfamides ou de dérivés de sulfamide, peuvent provoquer une réaction
23
idiosyncratique donnant lieu à un épanchement choroïdien avec anomalie du champ visual, une
myopie transitoire et à un glaucome aigu à angle fermé. L’hydrochlorothiazide étant une sulfamide,
seuls des cas isolés de glaucome aigu à angle fermé ont été rapportés jusqu’alors avec
l’hydrochlorothiazide. Les symptômes incluent l’apparition soudaine d’une réduction de l’acuité
visuelle ou d’une douleur oculaire et surviennent en règle générale dans les heures ou les semaines
suivant le début du traitement. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peut induire une perte de la
vision permanente. La première mesure à adopter est l’arrêt du traitement le plus rapidement possible.
Un recours rapide à un traitement médicamenteux ou à la chirurgie peut s’avérer nécessaire si la
pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs de risque de survenue d’un glaucome aigu à angle
fermé peuvent inclure les antécédents d’allergies aux sulfamides ou à la pénicilline (voir rubrique 4.8).
Excipients :
CoAprovel 300 mg/12,5 mg comprimés contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au
galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose
(maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
CoAprovel 300 mg/12,5 mg comprimés contient du sodium. Ce médicament contient moins de 1
mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
Cancer de la peau non mélanome
Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinome basocellulaire (CB) et
carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de la dose cumulative d’exposition à
l’hydrochlorothiazide (HCTZ) a été observé dans deux études épidémiologiques issues du registre
danois des cancers. Les actions photosensibilisantes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanisme
possible du CPNM.
Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque du CPNM et être invités à vérifier
régulièrement leur peau pour détecter toute nouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion
cutanée suspecte. Des mesures préventives possibles telles qu’une exposition limitée au soleil et aux
rayons UV et, en cas d’exposition, une protection adéquate devraient être conseillées aux patients afin
de minimiser le risque de cancer de la peau. Les lésions cutanées suspectes doivent être examinées
rapidement, y compris éventuellement par un examen histologique des biopsies. L’utilisation d’HCTZ
peut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjà présenté un CPNM (voir aussi
rubrique 4.8).
Toxicité respiratoire aiguë
De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, notamment de syndrome de détresse respiratoire
aiguë (SDRA), ont été rapportés après la prise d’hydrochlorothiazide. L’oedème pulmonaire se
développe généralement quelques minutes à quelques heures après la prise d’hydrochlorothiazide. Au
début, les symptômes comportent dyspnée, fièvre, détérioration pulmonaire et hypotension. Si un
diagnostic de SDRA est suspecté, CoAprovel doit être retiré et un traitement approprié doit être
administré. L’hydrochlorothiazide ne doit pas être administré à des patients ayant déjà présenté un
SDRA à la suite d’une prise d’hydrochlorothiazide.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Autres antihypertenseurs : l’effet antihypertenseur de CoAprovel peut être augmenté lors de
l’utilisation simultanée d’autres antihypertenseurs. L’irbésartan et l’hydrochlorothiazide (à des doses
allant jusqu’à 300 mg d’irbésartan et 25 mg d’hydrochlorothiazide) ont été administrés sans problème
de tolérance avec d’autres antihypertenseurs dont les antagonistes calciques et les bêtabloquants. Un
traitement préalable par des diurétiques à dose élevée peut provoquer une hypovolémie et un risque
d’hypotension lorsqu’un traitement par l’irbésartan avec ou sans diurétiques thiazidiques est instauré,
sauf si la déplétion volémique est préalablement corrigée (voir rubrique 4.4).
Produits contenant de l’aliskiren ou un IEC : les données issues des essais cliniques ont montré que le
double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante
d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou
d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension,
24
l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en
comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).
Lithium : des augmentations réversibles des concentrations sériques et de la toxicité du lithium ont été
rapportées avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion. A ce jour, des effets similaires ont été très
rarement rapportés avec l’irbésartan. De plus, la clairance rénale du lithium étant réduite par les
thiazidiques, le risque de toxicité du lithium est majoré avec CoAprovel. Par conséquent, l’association
de lithium et de CoAprovel est déconseillée (voir rubrique 4.4). Si cette association se révèle
nécessaire, une surveillance stricte de la lithémie est recommandée.
Médicaments modifiant la kaliémie : la déplétion potassique due à l’hydrochlorothiazide est atténuée
par l’effet épargneur de potassium de l’irbésartan. Cependant, on peut s’attendre à ce que cet effet de
l’hydrochlorothiazide sur la kaliémie soit potentialisé par d’autres médicaments qui induisent une
perte potassique ou une hypokaliémie (tels que les diurétiques hypokaliémiants, les laxatifs,
l’amphotéricine B, le carbenoxolone, la pénicilline G sodique). A l’inverse, en se fondant sur
l’expérience acquise avec les autres médicaments intervenant sur le système rénine-angiotensine,
l’administration concomitante de CoAprovel avec des diurétiques d’épargne potassique, une
supplémentation en potassium, des sels de régime contenant du potassium ou d’autres médicaments
qui peuvent augmenter les taux de potassium plasmatique (par exemple héparine sodique) peut donner
lieu à une élévation de la kaliémie. Il est recommandé une surveillance adéquate du potassium sérique
chez les patients à risque (voir rubrique 4.4).
Médicaments dont l’effet est influencé par des perturbations de la kaliémie : un dosage régulier de la
kaliémie est recommandé lorsque CoAprovel est administré avec des médicaments dont l’effet est
influencé par des perturbations des concentrations sériques de potassium (par exemple digitaliques,
antiarythmiques).
Anti-inflammatoires non stéroïdiens : lorsque les antagonistes de l’angiotensine II sont administrés
simultanément avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (c’est à dire les inhibiteurs sélectifs de la
cyclo-oxygénase de type 2 (COX-2), l’acide acétylsalicylique (> 3 g/jour) et les anti-inflammatoires
non stéroïdiens non sélectifs), une atténuation de l’effet anti-hypertenseur peut se produire.
Comme avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, l’utilisation concomitante
des antagonistes de l’angiotensine II et des anti-inflammatoires non stéroïdiens non sélectifs peut
accroître le risque de détérioration de la fonction rénale, avec une possibilité d’insuffisance rénale
aiguë, et une augmentation du potassium sérique en particulier chez les patients présentant une
fonction rénale préalablement altérée. L’association devra être administrée avec prudence, en
particulier chez les personnes âgées. Les patients devront être correctement hydratés et une
surveillance de la fonction rénale devra être envisagée après l’initiation de l’association thérapeutique,
puis périodiquement.
Répaglinide : l'irbésartan a le potentiel d'inhiber l'OATP1B1. Dans une étude clinique, il a été rapporté
que l'irbésartan augmentait la C
max
et l'ASC du répaglinide (substrat de l'OATP1B1) de 1,8 fois et 1,3
fois, respectivement, lorsqu'il était administré 1 heure avant le répaglinide. Dans une autre étude
aucune interaction pharmacocinétique pertinente n'a été rapportée lorsque les deux médicaments
étaient administrés conjointement. Par conséquent, une adaptation de dose du traitement antidiabétique
tel que le répaglinide peut être nécessaire (voir rubrique 4.4).
Autres informations sur les interactions de l’irbésartan : dans les études cliniques, la
pharmacocinétique de l’irbésartan n’a pas été modifiée par l’administration simultanée
d’hydrochlorothiazide. L’irbésartan est principalement métabolisé par le CYP2C9 et dans une moindre
mesure par glucuronidation. Il n’a pas été observé d’interactions pharmacocinétique et
pharmacodynamique significatives quand l’irbésartan a été administré simultanément avec la
warfarine, un médicament métabolisé par le CYP2C9. Les effets des inducteurs du CYP2C9, tels que
la rifampicine, sur la pharmacocinétique de l’irbésartan n’ont pas été évalués. La pharmacocinétique
de la digoxine n’a pas été altérée par l’administration simultanée d’irbésartan.
25
Autres informations sur les interactions de l’hydrochlorothiazide : les médicaments suivants peuvent
avoir une interaction lorsqu’ils sont administrés simultanément avec les diurétiques thiazidiques :
Alcool :
une potentialisation de l’hypotension orthostatique peut survenir ;
Antidiabétiques (médicaments oraux et insulines) :
une adaptation posologique de l’antidiabétique
peut être nécessaire (voir rubrique 4.4) ;
Résines : colestyramine et colestipol :
l’absorption de l’hydrochlorothiazide est altérée en présence de
résines échangeuses d’anions. CoAprovel doit être pris au moins une heure avant ou quatre heures
après ces médicaments ;
Corticostéroïdes, ACTH :
une déplétion électrolytique, et en particulier, une hypokaliémie, peut être
aggravée ;
Digitaliques :
l’hypokaliémie ou l’hypomagnésémie induite par les thiazidiques favorise l’apparition
de troubles du rythme cardiaque induits par les digitaliques (voir rubrique 4.4) ;
Anti-inflammatoires non stéroïdiens :
l’administration d’un anti-inflammatoire non stéroïdien peut
réduire les effets diurétiques, natriurétiques et antihypertenseurs des diurétiques thiazidiques chez
certains patients ;
Amines vasopressives (par exemple noradrénaline) :
l’effet des amines vasopressives peut être
atténué, mais pas suffisamment pour en exclure l’usage ;
Myorelaxants non-dépolarisants (par exemple tubocurarine) :
l’effet des myorelaxants non-
dépolarisants peut être potentialisé par l’hydrochlorothiazide ;
Médicaments hypo-uricémiants :
une adaptation de la posologie des médicaments hypo-uricémiants
peut s’avérer nécessaire puisque l’hydrochlorothiazide peut élever le taux d’acide urique sérique. Une
augmentation du dosage de probénécide ou de sulfinpyrazone peut être nécessaire. L’administration
simultanée de diurétiques thiazidiques peut augmenter l’incidence des réactions d’hypersensibilité à
l’allopurinol ;
Sels de calcium :
en réduisant l’élimination du calcium, les diurétiques thiazidiques peuvent
augmenter la calcémie. Dans le cas où une supplémentation calcique ou des médicaments épargneurs
de calcium (par exemple traitement par la vitamine D) doivent être prescrits, il est nécessaire de
surveiller le taux de calcium sérique et d’adapter la posologie du calcium en fonction des résultats ;
Carbamazépine
: l’administration concomitante de carbamazépine et d’hydrochlorothiazide a été
associée à un risque d’hyponatrémie symptomatique. Il est nécessaire de surveiller les électrolytes en
cas d’administration simultanée. Si possible, une autre classe de diurétiques doit être utilisée.
Autres interactions :
l’effet hyperglycémiant des bêtabloquants et du diazoxide peut être augmenté par
les thiazidiques. Les agents anticholinergiques (tels que l’atropine, le beperidene) peuvent augmenter
la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques par diminution de la motilité gastro-intestinale et de la
vitesse de vidange gastrique. Les thiazidiques peuvent augmenter le risque d’effets indésirables de
l’amantadine. Les thiazidiques peuvent réduire l’excrétion rénale des médicaments cytotoxiques (tels
que cyclophosphamide, methotrexate) et potentialisent leurs effets myélosuppressifs.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) :
L’utilisation des ARAII est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4).
26
L’utilisation des ARAII est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir
rubriques 4.3 et 4.4).
Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux
IEC lors du 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite
augmentation du risque de malformation congénitale ne peut être exclue. Il n’existe pas d’études
épidémiologiques disponibles concernant l’utilisation des ARAII au 1er trimestre de la grossesse,
cependant un risque similaire aux IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement
avec un ARAII soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement
antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil
de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII
doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.
L’exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour
entrainer une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification
des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie).
(voir rubrique 5.3).
En cas d’exposition aux ARAII à partir du 2ème trimestre de la grossesse il est recommandé de faire
une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne.
Les nouveau-nés de mère traitée par un inhibiteur des récepteurs de l’angiotensine II doivent être
surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Hydrochlorothiazide
Les données concernant l’utilisation de l’hydrochlorothiazide pendant la grossesse, et particulièrement
pendant le 1
er
trimestre, sont limitées. Les études animales sont insuffisantes.
L’hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Comte tenu du mécanisme d’action
pharmacologique de l’hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des 2
ème
et 3
ème
trimestres de
grossesse peut diminuer la perfusion fœto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels
qu’un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie.
L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l’œdème gestationnel, l’hypertension
gestationnelle ou la prééclampsie en raison du risque de diminution de la volémie et de
l’hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l’évolution de la maladie.
L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l’hypertension artérielle essentielle chez les
femmes enceintes sauf dans les rares cas où aucun autre traitement n’est possible.
CoAprovel contenant de l’hydrochlorothiazide, il n’est pas recommandé durant le premier trimestre de
la grossesse. Un changement pour un traitement alternatif adapté devra être effectué avant d’envisager
une grossesse.
Allaitement
Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII)
Aucune information n’étant disponible concernant l’utilisation de CoAprovel au cours de
l’allaitement, CoAprovel n’est pas recommandé. Il est conseillé d’utiliser des traitements alternatifs
ayant un profil de sécurité mieux établi au cours de l’allaitement, en particulier pour l’allaitement des
nouveau-nés et des prématurés.
On ignore si l’irbésartan et ses métabolites sont excrétés dans le lait chez la femme. Les données
pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles chez le rat, ont montré que l’irbésartan et ses
métabolites sont excrétés dans le lait (voir rubrique 5.3).
Hydrochlorothiazide
27
L’hydrochlorothiazide est excrété dans le lait maternel en petite quantité. Les diurétiques thiazidiques
à fortes doses provoquant une diurèse intense peuvent inhiber la production de lait. L’utilisation de
CoAprovel au cours de l’allaitement n’est pas recommandé. Si CoAprovel est utilisé au cours de
l’allaitement, les doses utilisées doivent être les plus faibles possibles.
Fertilité
L’irbésartan n’a pas présenté d’effets sur la fertilité des rats traités et leurs descendances jusqu’aux
doses entrainant les premiers signes de toxicité parentale (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
En se basant sur ses propriétés pharmacodynamiques, il est peu probable que le CoAprovel affecte
l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Lors de la conduite de véhicules ou
l’utilisation de machines, il devra être pris en compte que des vertiges ou de la fatigue peuvent
survenir lors du traitement.
4.8
Effets indésirables
Association Irbésartan/hydrochlorothiazide
Parmi les 898 patients hypertendus qui ont reçu diverses posologies d’irbésartan/hydrochlorothiazide
(dans la fourchette de 37,5 mg/6,25 mg à 300 mg/25 mg) dans des études contrôlées versus placebo,
29,5% des patients ont eu des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquemment
rapportés ont été vertiges (5,6%), fatigue (4,9%), nausées/vomissements (1,8%), et miction anormale
(1,4%). De plus, des augmentations de l’azote uréique du sang (BUN) (2,3%), de créatine kinase
(1,7%) et de créatinine (1,1%) ont aussi été fréquemment observées lors des essais cliniques.
Le tableau 1 décrit les effets indésirables rapportés spontanément ainsi que ceux observés dans les
études contrôlées versus placebo.
La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est définie selon la convention suivante :
très fréquent
(≥
1/10)
; fréquent (≥
1/100, < 1/10)
; peu fréquent (≥
1/1.000, < 1/100) ; rare
(≥
1/10.000, < 1/1.000) ; très rare (< 1/10.000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets
indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 1 :
Effets indésirables au cours des essais cliniques contrôlés versus placebo et des
notifications spontanées
Investigations :
Fréquents :
augmentation des taux sanguins de l’azote
uréique, créatinine et créatine kinase
Peu
fréquents :
Peu
fréquents :
Fréquents :
Peu
fréquents :
Fréquence
indéterminée :
Fréquence
indéterminée
Fréquence
indéterminée :
Fréquents :
Peu
28
baisses du potassium et du sodium plasmatiques
syncope, hypotension, tachycardie, œdème
vertiges
vertiges orthostatiques
céphalées
acouphènes
toux
nausées/vomissements
diarrhée
Affections cardiaques :
Affections du système nerveux
Affections de l’oreille et du
labyrinthe :
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales :
Affections gastrointestinales :
Affectionsdu rein et des
voiesurinaires :
Affections musculosquelettiques
et systémiques :
Affections du métabolisme et de
la nutrition :
Affections vasculaires :
Troubles généraux et accidents
liés au site d’administration :
Affections du système
immunitaire :
Affections hépatobiliaires :
Affections des organes de la
reproduction et du sein :
fréquents :
Fréquence
indéterminée :
Fréquents :
Fréquence
indéterminée :
Peu
fréquents :
Fréquence
indéterminée :
Fréquence
indéterminée :
Peu
fréquents :
Fréquents :
Fréquence
indéterminée :
Peu fréquent
Fréquence
indéterminée :
Peu
fréquents :
dyspepsie, dysgeusie
miction anormale
altération de la fonction rénale incluant des cas
isolés d’insuffisance rénale chez des patients à
risque (voir rubrique 4.4)
œdème des extremités
arthralgies, myalgies
hyperkaliémie
bouffées vasomotrices
fatigue
cas de réactions d’hypersensibilité, tels que
angio-œdème, rash, urticaire
ictères
anomalie de la fonction hépatique
dysfonctionnement sexuel, modification de la
libido
Information complémentaire sur chaque composant : en plus des effets indésirables listés ci-dessus
pour l’association des composants, d’autres événements indésirables rapportés par ailleurs avec l’un
des composants peuvent être des événements indésirables de CoAprovel. Les tableaux 2 et 3 ci-
dessous décrivent les évènements indésirables rapportés avec les composants individuels de
CoAprovel.
Tableau 2 :
Effets indésirables rapportés avec l’utilisation de
l’irbésartan
seul.
Affections hématologiques et du
Fréquence
anémie, thrombocytopénie
système lymphatique
indéterminée :
Troubles généraux et
Peu
douleur thoracique
anomaliesau site
fréquents :
d’administration :
Affections du système
Fréquence
réaction anaphylactique y compris le choc
immunitaire :
indéterminée : anaphylactique
Affections du métabolisme et de
Fréquence
hypoglycémie
la nutrition :
indéterminée :
Tableau 3 :
Evènements indésirables rapportés avec l’utilisation de l’hydrochlorothiazide seul.
Investigations :
Fréquence
déséquilibre électrolytique (dont hypokaliémie
indéterminée : et hyponatrémie, voir rubrique 4.4),
hyperuricémie, glycosurie, hyperglycémie,
augmentation du cholestérol et des triglycérides
Affections cardiaques :
Fréquence
arythmies
indéterminée :
Affections hématologiques et du
Fréquence
anémie aplasique, insuffisance médullaire,
système lymphatique
indéterminée : neutropénie/agranulocytose, anémie
hémolytique, leucopénie, thrombopénie.
Affections du système nerveux :
Fréquence
vertiges, paresthésie, sensation de tête vide,
indéterminée : agitation
Affections oculaires :
Fréquence
trouble transitoire de la vision, xanthopsie,
29
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales :
Affections gastrointestinales :
Affections du rein et des voies
urinaires :
Affections de la peau et du tissus
sous- cutané :
Affections musculosquelettiques
et systémiques
Affections vasculaires :
Troubles généraux et anomalies
au site d’administration :
Affections hépato-biliaires :
Affections psychiatriques :
Tumeurs bénignes, malignes et
non précisées (y compris kystes
et polypes)
indéterminée : myopie aiguë et glaucome aigu secondaire à
angle fermé, épanchement choroïdien.
Très rares :
syndrome de détresse respiratoire aiguë
(SDRA) (voir rubrique 4.4)
Fréquence
détresses respiratoires (y compris pneumopathie
indéterminée : et œdème pulmonaire)
Fréquence
pancréatite, anorexie, diarrhée, constipation,
indéterminée : irritation gastrique, sialadénite, perte d’appétit
Fréquence
néphrite interstitielle, altération de la fonction
indéterminée : rénale
Fréquence
réactions anaphylactiques, nécrolyse
indéterminée : épidermique toxique, angéites nécrosantes
(vasculaires et cutanées), réactions de type
lupus érythémateux disséminé, aggravation
d’un lupus érythémateux cutané, réaction de
photosensibilisation, rash, urticaire
Fréquence
faiblesse, spasme musculaire
indéterminée :
Fréquence
hypotension orthostatique
indéterminée :
Fréquence
fièvre
indéterminée :
Fréquence
ictère (ictère cholestatique intra-hépatique)
indéterminée :
Fréquence
dépression, troubles du sommeil
indéterminée :
Fréquence
cancer de la peau non mélanome (carcinome
indéterminée: basocellulaire et carcinome épidermoïde)
Cancer de la peau non mélanome : D’après les données disponibles provenant d’études
épidemiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été
observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).
Les événements indésirables dose-dépendants de l’hydrochlorothiazide (particulièrement les
déséquilibres électrolytiques) peuvent être majorés lors d’une augmentation de la dose
d’hydrochlorothiazide.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspectévia le système national de déclaration – voir
Annexe V*.
4.9
Surdosage
Aucune information spécifique n’est disponible sur le traitement en cas de surdosage par CoAprovel.
Le patient doit être placé sous étroite surveillance, un traitement symptomatique et le maintien des
fonctions vitales sera instauré. Les mesures à prendre dépendent du temps passé depuis l’ingestion et
de la sévérité des symptômes. Des mesures telles que l’induction de vomissements et/ou le lavage
gastrique sont suggérées. Le charbon activé peut être utile dans le traitement du surdosage. Les
dosages sanguins des électrolytes et de la créatinine devront être pratiqués fréquemment. En cas
d’hypotension, le patient devra être placé en decubitus et un remplissage volémique hydrosodé
effectué rapidement.
Les signes cliniques les plus probables d’un surdosage par irbésartan seraient une hypotension et une
tachycardie. Une bradycardie pourrait également survenir.
30
Le surdosage d’hydrochlorothiazide est associé à un déficit électrolytique (hypokaliémie,
hypochlorémie, hyponatrémie) ainsi qu’à une déshydratation résultant d’une diurèse excessive. Les
signes et symptômes les plus courants d’un surdosage sont les nausées et la somnolence.
L’hypokaliémie peut provoquer des spasmes musculaires et/ou aggraver les troubles du rythme
cardiaque liés à l’utilisation concomitante de digitaliques ou de certains médicaments antiarythmiques.
L’irbésartan n’est pas hémodialysable. La proportion d’hydrochlorothiazide éliminée par hémodialyse
n’a pas été déterminée.
5.
5.1
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II, associations
Code ATC : C09DA04.
Mécanisme d’action
CoAprovel est l’association d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine-II, l’irbésartan, et d’un
diurétique thiazidique, l’hydrochlorothiazide. L’association de ces composants a un effet
antihypertenseur additif, produisant une baisse de la pression artérielle plus importante que chacun de
ces composants utilisés seuls.
L’irbésartan est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs de l’angiotensine-II (type AT
1
), actif
par voie orale. Il bloque tous les effets de l’angiotensine-II faisant intervenir les récepteurs AT
1
,
indépendamment de l’origine ou de la voie de synthèse de l’angiotensine-II. L’antagonisme sélectif
des récepteurs de l’angiotensine-II (AT
1
) provoque une élévation des taux plasmatiques de rénine et
des taux d’angiotensine-II et une baisse de la concentration plasmatique d’aldostérone. La kaliémie
n’est pas modifiée de façon significative par l’irbésartan seul aux doses recommandées en dehors des
patients à risque de perturbation électrolytique (voir rubriques 4.4 et 4.5). L’irbésartan n’inhibe pas
l’ECA (kininase-II), enzyme qui génère la formation d’angiotensine-II et qui dégrade également la
bradykinine en métabolites inactifs. L’irbésartan ne nécessite pas d’activation métabolique pour être
actif.
L’hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanisme d’action des diurétiques
thiazidiques n’est pas complètement connu. Les thiazidiques agissent sur les mécanismes de
réabsorption électrolytique par les tubules du rein en augmentant directement l’élimination du sodium
et du chlore en quantité approximativement égales. En favorisant la diurèse, l’hydrochlorothiazide
diminue le volume plasmatique, stimule l’activité de la rénine plasmatique, augmente la sécrétion
d’aldostérone, avec pour conséquence l’augmentation de la kaliurèse, la perte de bicarbonate et la
diminution de la kaliémie. L’administration concomitante d’irbésartan (probablement grâce au blocage
de l’axe rénine-angiotensine-aldostérone) tend à réduire les pertes potassiques induites par ces
diurétiques. La diurèse commence deux heures après une administration orale d’hydrochlorothiazide ;
elle atteint son maximum environ 4 heures après la prise pour se maintenir pendant environ 6 à
12 heures.
La baisse de la pression artérielle avec l’association irbésartan/hydrochlorothiazide est dose
dépendante aux doses thérapeutiques recommandées. L’addition de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide à
300 mg d’irbésartan chez les patients mal contrôlés par la dose de 300 mg d’irbésartan seul, en une
prise par jour, produit une baisse de la pression artérielle diastolique supplémentaire (24 heures après
la prise) d’au moins 6,1 mm Hg, effet placebo déduit. L’association de 300 mg d’irbésartan et de
12,5 mg d’hydrochlorothiazide a permis une réduction globale de la pression artérielle pouvant
atteindre 13,6/11,5 mm Hg (PAS/PAD), effet placebo déduit.
31
Des données cliniques limitées (7 sur 22 patients) suggèrent que les patients non contrôlés par
l’association à la dose de 300 mg/12,5 mg peuvent répondre à une dose plus élevée de 300 mg/25 mg.
Chez ces patients, une diminution supplémentaire de la pression artérielle a été observée à la fois pour
la pression artérielle systolique (PAS) et la pression artérielle diastolique (PAD) (13,3 et 8,3 mm Hg
respectivement).
Une dose de 150 mg d’irbésartan et de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide, en une prise quotidienne, a
permis une réduction moyenne de 12,9/6,9 mm Hg (PAS/PAD) (24 heures après la prise), effet
placebo déduit, chez les patients ayant une hypertension artérielle légère à modérée. L’effet maximum
survient entre 3 et 6 heures. Lors d’un enregistrement ambulatoire de la pression artérielle (MAPA),
l’association de 150 mg d’irbésartan et de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide en une seule prise par jour, a
produit une baisse de la pression artérielle sur 24 heures avec une réduction moyenne sur 24 heures de
15,8/10,0 mm Hg (PAS/PAD), effet placebo déduit. Le rapport vallée-pic sous
CoAprovel 150 mg/12,5 mg était de 100%, mesures faites par l’enregistrement ambulatoire de la
pression artérielle. Les rapports vallée-pic ont été respectivement de 68% et 76% sous
CoAprovel 150 mg/12,5 mg et CoAprovel 300 mg/12,5 mg lorsque les mesures ont été prises dans le
cabinet médical avec un brassard. Ces effets sur 24 heures ont été observés sans baisse excessive de la
pression artérielle au pic et sont compatibles avec une réduction de la pression artérielle sûre et
efficace, tout au long de l’intervalle de prise avec une administration quotidienne.
Chez les patients qui ne sont pas suffisamment contrôlés par l’hydrochlorothiazide 25 mg seul,
l’addition d’irbésartan a entraîné une réduction moyenne de PAS/PAD de 11,1/7,2 mm Hg.
L’effet antihypertenseur de l’irbésartan en association avec l’hydrochlorothiazide apparaît dès la
première dose, il devient notable en 1 à 2 semaines, l’effet maximal étant observé 6 à 8 semaines après
le début du traitement. Lors des études de suivi à long terme, les effets de
l’irbésartan/hydrochlorothiazide se sont maintenus au delà d’un an. Quoique non spécifiquement
étudié avec CoAprovel, un phénomène de rebond n’a pas été observé que ce soit avec l’irbésartan ou
avec l’hydrochlorothiazide.
L’effet sur la morbidité et la mortalité de l’association de l’irbésartan et de l’hydrochlorothiazide n’a
pas été étudié. Des études épidémiologiques ont montré que le traitement à long terme par
l’hydrochlorothiazide réduit le risque de mortalité et de morbidité cardiovasculaires.
L’efficacité de CoAprovel est indépendante de l’âge et du sexe. Comme avec les autres médicaments
agissant sur le système rénine-angiotensine, les patients hypertendus noirs présentent une réponse
sensiblement plus faible à une monothérapie par irbésartan. Quand l’irbésartan est administré en
association avec de faibles doses d’hydrochlorothiazide (telles que 12,5 mg par jour), la réponse
antihypertensive des patients noirs se rapproche de celle des patients non noirs.
Efficacité et sécurité clinique
L’efficacité et la tolérance de CoAprovel en traitement initial de l’hypertension artérielle sévère
(définie par une PAD ≥
110 mmHg) ont été évaluées dans une étude multicentrique, randomisée, en
double-aveugle et bras parallèles contre produit actif pendant 8 semaines. Au total, 697 patients ont été
randomisés dans un rapport 2:1 soit dans le groupe irbésartan/hydrochlorothiazide 150 mg/12,5 mg
soit dans le groupe irbésartan 150 mg. Après une semaine de traitement, les doses reçues par les
patients ont été systématiquement augmentées par titration forcée (avant d’évaluer la réponse à la dose
plus faible), respectivement à irbésartan/hydrochlorothiazide 300 mg/25 mg ou irbésartan 300 mg.
L’étude a recruté 58% d’hommes. L’âge moyen des patients était de 52,5 ans, 13% étaient âgés
de 65 ans ou plus, et seulement 2% étaient âgés de 75 ans ou plus. Douze pour cent (12%) des patients
présentaient un diabète, 34% une hyperlipidémie et la pathologie cardiovasculaire la plus fréquente
était un angor stable chez 3,5% des participants à l’étude.
L’objectif principal de cette étude était de comparer le pourcentage de patients dont la PAD était
contrôlée (PAD < 90 mmHg) après 5 semaines de traitement. Quarante sept pour cent (47,2%) des
patients traités par l’association ont eu une PAD < 90 mmHg à la vallée comparé à 33,2% des patients
32
sous irbésartan (p = 0,0005). La pression artérielle moyenne avant traitement était approximativement
de 172/113 mmHg dans chaque groupe de traitement et la diminution de la PAS/PAD à 5 semaines
était de 30,8/24,0 mmHg et 21,1/19,3 mmHg respectivement dans les groupes
irbésartan/hydrochlorothiazide et irbésartan (p < 0,0001).
La nature et l’incidence des événements indésirables rapportés chez les patients traités par
l’association étaient similaires à ceux du profil des événements indésirables rapporté chez les patients
sous monothérapie. Pendant les 8 semaines de l’étude, il n’y a pas eu de syncope rapporté dans aucun
des groupes de traitement. Dans le groupe de l’association et dans le groupe de la monothérapie,
l’hypotension a été rapportée comme effet indésirable chez respectivement 0,6% et 0% des patients et
la sensation de vertige chez respectivement 2,8% et 3,1% des patients.
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des
récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et
contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global
Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).
L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie
cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte
des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et
atteints de néphropathie diabétique.
En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique
significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a
été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou
d’hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la
similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.
Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie
diabétique.
L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement
standard par IEC ou un ARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance
rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en
raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire
et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le
groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels
que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le
groupe aliskiren que dans le groupe placebo.
Cancer de la peau non mélanome :
D’après les données disponibles provenant d’études épidémiologiques, une association cumulative
dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une population
composée de 71 533 cas de CB et 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de la
population, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative
≥50
000 mg) a été
associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 % : 1,23-1,35) pour le CB
et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 % : 3,68-4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation
dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré une association
possible entre le cancer des lèvres (CE) et l’exposition à l’HCTZ : 633 cas de cancer des lèvres on été
appariés à 63 067 témoins de la population, à l’aide d’une stratégie d’échantillonnage axée sur les
risques. Une relation dose-réponse cumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de
confiance de 95 % : 1,7-2,6) allant jusqu’à un OR de 3,9 (3,0-4,9) pour une utilisation élevée (~25 000
mg) et un OR de 7,7 (5,7-10,5) pour la dose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi
rubrique 4.4).
33
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
L’administration concomitante de l’hydrochlorothiazide et de l’irbésartan n’a pas d’effet sur la
pharmacocinétique de chacun des médicaments.
Absorption
L’irbésartan et l’hydrochlorothiazide sont des médicaments actifs par voie orale et ne nécessitent pas
de biotransformation pour être actifs. Après administration orale de CoAprovel, la biodisponibilité
absolue est respectivement de 60-80% et 50-80% pour l’irbésartan et l’hydrochlorothiazide. Les
aliments ne modifient pas la biodisponibilité de CoAprovel. Les pics de concentrations plasmatiques
sont atteints 1,5 à 2 heures après administration orale pour l’irbésartan et 1 à 2,5 heures pour
l’hydrochlorothiazide.
Distribution
La liaison de l’irbésartan aux protéines plasmatiques est de l’ordre de 96%, avec une liaison
négligeable aux cellules sanguines. Le volume de distribution de l’irbésartan est de 53 à 93 litres. La
liaison de l’hydrochlorothiazide aux protéines plasmatiques est de 68%, et son volume apparent de
distribution est de 0,83 à 1,14 l/kg.
Linéarité/non-linéarité
L’irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelle à la dose dans une fourchette
de 10 à 600 mg. A des doses supérieures à 600 mg, on observe une augmentation moins que
proportionnelle de l’absorption orale : la cause en est inconnue. La clairance totale et la clairance
rénale sont respectivement de 157-176 et 3-3,5 ml/min. La demi-vie d’élimination terminale de
l’irbésartan est 11-15 heures. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteintes trois
jours après le début d’un traitement en une seule prise par jour. Une accumulation limitée d’irbésartan
(< 20%) est observée dans le plasma après administration répétée d’une dose unique par jour. Dans
une étude, des concentrations plasmatiques d’irbésartan un peu plus élevées furent observées chez des
femmes hypertendues. Cependant, il n’y a pas eu de différence concernant la demi-vie et
l’accumulation d’irbésartan. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez la femme. Les
valeurs des AUC et C
max
de l’irbésartan ont été un peu plus élevées chez les sujets âgés (≥
65 ans) que
chez les sujets jeunes (18-40 ans). Cependant, la demi-vie terminale n’a pas été significativement
modifiée. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez la personne âgée. La demi-vie
plasmatique moyenne de l’hydrochlorothiazide varie entre 5 et 15 heures.
Biotransformation
Après administration orale ou intraveineuse d’irbésartan marqué au
14
C, 80 à 85% de la radioactivité
plasmatique circulante peut être attribuée à l’irbésartan inchangé. L’irbésartan est métabolisé par le
foie par glycuronoconjugaison et oxydation. Le métabolite circulant principal est le glucuronide
d’irbésartan (approximativement 6%). Des études
in vitro
ont montré que l’irbésartan est oxydé
principalement par l’isoenzyme CYP2C9 du cytochrome P450 ; l’isoenzyme CYP3A4 a un effet
négligeable.
Elimination
L’irbésartan et ses métabolites sont éliminés par voie biliaire et rénale. Après administration orale ou
intraveineuse d’irbésartan marqué au
14
C, approximativement 20% de la radioactivité sont retrouvés
dans les urines et la radioactivité restante dans les fèces. Une quantité inférieure à 2% de la dose est
excrétée dans les urines sous forme d’irbésartan inchangé. L’hydrochlorothiazide n’est pas métabolisé,
mais est éliminé rapidement par le rein. Au moins 61% de la dose orale sont éliminés sous forme
inchangée dans les 24 heures suivant la prise. L’hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire
mais pas la barrière hémato-encéphalique, et est excrété dans le lait maternel.
34
Insuffisance rénale
Les paramètres pharmacocinétiques de l’irbésartan ne sont pas significativement modifiés chez les
insuffisants rénaux ou chez les patients hémodialysés. L’irbésartan n’est pas épuré par hémodialyse.
Chez les patients avec une clairance de la créatinine < 20 ml/min, une augmentation de la demi-vie
d’élimination de l’hydrochlorothiazide jusqu’à 21 heures a été rapportée.
Insuffisance hépatique
Les paramètres pharmacocinétiques de l’irbésartan ne sont pas modifiés de façon significative chez les
patients présentant une cirrhose du foie légère à modérée. Aucune étude n’a été menée chez des
patients ayant une insuffisance hépatique sévère.
5.3
Données de sécurité précliniques
Irbésartan/Hydrochlorothiazide
La toxicité potentielle après administration orale de l’association irbésartan/hydrochlorothiazide a été
évaluée chez les rats et les macaques dans des études d’une durée maximum de 6 mois. Il n’a pas été
observé de données toxicologiques ayant une implication en thérapeutique humaine.
Les modifications suivantes, observées chez les rats et les macaques recevant l’association
irbésartan/hydrochlorothiazide dans le rapport 10/10 et 90/90 mg/kg/jour, ont également été observées
lorsque l’un des deux médicaments était administré seul et/ou ont été secondaires à la baisse de la
pression artérielle (aucune interaction toxique significative n’a été observée) :
modifications rénales, caractérisées par une légère augmentation de l’urée et de la créatinine
sériques, et une hyperplasie/hypertrophie de l’appareil juxtaglomérulaire qui sont la
conséquence directe de l’action de l’irbésartan sur le système rénine-angiotensine ;
une légère diminution des paramètres érythrocytaires (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite) ;
une décoloration de l’estomac, des ulcères et des nécroses focales de la muqueuse gastrique ont
été observés chez quelques rats aux doses de 90 mg/kg/jour d’irbésartan, de 90 mg/kg/jour
d’hydrochlorothiazide et de 10 mg/10 mg/kg/jour de l’association
irbésartan/hydrochlorothiazide dans l’étude de toxicité à 6 mois. Ces lésions n’ont pas été
observées chez le macaque ;
diminution de la kaliémie due à l’hydrochlorothiazide, évitée en partie quand
l’hydrochlorothiazide était donné en association avec l’irbésartan.
La plupart des effets mentionnés ci-dessus semblent dus à l’activité pharmacologique de l’irbésartan
(le blocage de l’angiotensine-II induit la stimulation des cellules produisant la rénine) et se produisent
aussi avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine. Ces constatations n’ont pas de
rapport avec l’utilisation aux doses thérapeutiques de l’association irbésartan/hydrochlorothiazide chez
l’homme.
Aucun effet tératogène n’a été observé chez les rates recevant un association
d’irbésartan/hydrochlorothiazide à des doses toxiques pour la mère. Les effets de l’association
d’irbésartan/hydrochlorothiazide sur la fertilité n’ont pas été évalués dans des études sur l’animal car
aucun effet indésirable sur la fertilité n’a été mis en évidence chez l’animal ou chez l’homme, que ce
soit avec l’irbésartan ou l’hydrochlorothiazide, administrés seuls. Cependant, un autre antagoniste de
l’angiotensine-II a affecté les paramètres de fertilité dans des études chez l’animal, lorsqu’il était
administré seul. Ces résultats ont également été observés avec de faibles doses de cet antagoniste de
l’angiotensine-II lorsqu’il était administré en association avec l’hydrochlorothiazide.
Il n’a pas été mis en évidence de mutagénicité ou de clastogénicité avec l’association
d’irbésartan/hydrochlorothiazide. Le potentiel carcinogène n’a pas été étudié chez l’animal avec
l’association irbésartan/hydrochlorothiazide.
Irbésartan
35
Aucune toxicité anormale systémique ou ciblée sur un organe n’a été mise en évidence aux posologies
cliniquement appropriées. Dans les études non cliniques de sécurité, de fortes doses d’irbésartan
(≥
250 mg/kg/jour chez le
rat et ≥
100 mg /kg/jour chez le macaque) ont causé des réductions sur la
lignée rouge sanguine (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite). A très fortes doses
(≥
500 mg/kg/jour), des modifications dégénératives du rein (telles que néphrite interstitielle,
distension tubulaire, présence de basophiles dans les tubules, augmentation des concentrations
plasmatiques d’urée et de créatinine) furent induites par l’irbésartan chez le rat et le macaque. Ces
effets furent considérés comme secondaires à une diminution de la perfusion rénale due aux effets
hypotenseurs du médicament. De plus, l’irbésartan a induit une hyperplasie/hypertrophie des cellules
juxtaglomérulaires (chez le rat à des doses ≥
90 mg/kg/jour et chez le macaque à des doses
10 mg/kg/jour). L’action pharmacologique de l’irbésartan a été considérée comme étant la cause de
toutes ces modifications. Chez l’homme, aux doses thérapeutiques d’irbésartan, une
hyperplasie/hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires n’apparaît pas avoir d’implication.
L’irbésartan n’a montré aucun signe de mutagénicité, clastogénicité ou carcinogenicité.
Dans les études cliniques menées chez le rat male et femelle, la fécondité et la performance de
reproduction n’ont pas été affectées même à des doses orales d’irbésartan entrainant une certaine
toxicité parentale (de 50 à 650 mg/kg/jour) y compris la mortalité à la dose la plus élevée. Aucun effet
significatif n’a été observé sur le nombre de corpora lutea, d’implants ou de fœtus vivants.
L’irbésartan n’a pas affecté la survie, le développement et la reproduction de la descendance. Les
études chez l’animal démontrent que l’irbésartan radiomarqué est détecté dans les fœtus chez le rat et
chez le lapin.Chez la rate allaitante, l’irbésartan est excrété dans le lait.
Les études menées chez l’animal avec l’irbésartan ont mis en évidence des effets toxiques transitoires
(augmentation de la formation de cavernes au niveau rénal et pelvien, hydro-uretère ou œdème sous
cutané) chez les fœtus de rats. Ces effets n’étaient plus retrouvés après la naissance. Chez le lapin, des
avortements ou des résorptions précoces ont été observés à des doses entraînant des effets toxiques
importants y compris létaux pour la mère. Aucun effet tératogène n’a été constaté chez le rat ou le
lapin.
Hydrochlorothiazide
Malgré l’existence de données ambiguës sur l’effet génotoxique ou cancérigène dans certains modèles
expérimentaux, la longue expérience de l’utilisation de l’hydrochlorothiazide chez l’homme ne permet
pas de montrer une association entre son utilisation et une augmentation des néoplasmes.
6.
6.1
DONNEES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Cellulose microcristalline
Croscarmellose sodique
Lactose monohydraté
Stéarate de magnésium
Silice colloïdale hydratée
Amidon de maïs prégélatinisé
Oxyde de fer rouge et oxyde de fer jaune (E172)
6.2
Incompatibilités
Pas applicable.
36
6.3
3 ans.
6.4
Durée de conservation
Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Boites de 14 comprimés dans un blister en PVC/PVDC/Aluminium.
Boites de 28 comprimés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boites de 56 comprimés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boites de 98 comprimés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boites de 56 x 1 comprimés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium prédécoupés en dose
unitaire.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie,
F-75008 Paris – France
8.
NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/98/086/004-006
EU/1/98/086/008
EU/1/98/086/010
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 15 Octobre 1998
Date de dernier renouvellement : 15 Octobre 2008
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/.
37
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
CoAprovel 150 mg/12,5 mg comprimés pelliculés.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg d’irbésartan et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide.
Excipient à effet notoire :
Chaque comprimé pelliculé contient 38,5 mg de lactose (sous forme de lactose monohydraté).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Pêche, biconvexe, de forme ovale avec un cœur sur l’une des faces et le numéro 2875 gravé sur l’autre
face.
4.
4.1
DONNEES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Traitement de l’hypertension artérielle essentielle.
Cette association à dose fixe est indiquée chez les patients adultes dont la pression artérielle est
insuffisamment contrôlée par l’irbésartan seul ou l’hydrochlorothiazide seul (voir rubrique 5.1).
4.2
Posologie et mode d’administration
Posologie
CoAprovel peut être pris en une prise par jour, pendant ou en dehors des repas.
Une adaptation des doses de chacun des composants pris individuellement (irbésartan et
hydrochlorothiazide) peut être recommandée.
La substitution de la monothérapie par l’association fixe sera envisagée si elle est cliniquement
appropriée :
CoAprovel 150 mg/12,5 mg peut être administré chez les patients dont la pression artérielle est
insuffisamment contrôlée avec l’hydrochlorothiazide seul ou 150 mg d’irbésartan seul ;
CoAprovel 300 mg/12,5 mg peut être administré chez les patients insuffisamment contrôlés par
300 mg d’irbésartan ou par CoAprovel 150 mg/12,5 mg.
CoAprovel 300 mg/25 mg peut être administré chez les patients insuffisamment contrôlés par
CoAprovel 300 mg/12,5 mg.
Des doses supérieures à 300 mg d’irbésartan/25 mg d’hydrochlorothiazide par jour ne sont pas
recommandées.
Si nécessaire, CoAprovel peut être administré avec un autre médicament antihypertenseur (voir
rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).
Populations particulières
Insuffisance rénale
38
En raison de la présence d’hydrochlorothiazide, CoAprovel n’est pas recommandé chez les patients
atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine
<
30 ml/min). Les diurétiques de l’anse
sont préférables aux thiazidiques dans cette population. Un ajustement posologique n’est pas
nécessaire chez les patients insuffisants rénaux dont la clairance de la créatinine est ≥
30 ml/min (voir
rubriques 4.3 et 4.4).
Insuffisance hépatique
CoAprovel n’est pas indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère. Les
thiazidiques doivent être utilisés avec précaution chez les patients ayant une altération de la fonction
hépatique. Un ajustement de la posologie n’est pas nécessaire chez les patients présentant une
insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 4.3).
Personne âgée
Aucune adaptation posologique de CoAprovel n’est nécessaire chez la personne âgée.
Population pédiatrique
L’utilisation de CoAprovel n’est pas recommandée chez les enfants et les adolescents car l’efficacité
et la tolérance n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Voie orale.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité aux principes actifs ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou à une
autre substance dérivée des sulfamides (l’hydrochlorothiazide est une substance dérivée des
sulfamides).
Deuxième et troisième trimestre de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).
Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).
Hypokaliémie réfractaire ; hypercalcémie.
Insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire et cholestase.
L’association de CoAprovel à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez
les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration
glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m
2
) (voir rubriques 4.5 et 5.1).
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
4.4
Hypotension - patients hypovolémiques : CoAprovel a rarement été associé à une hypotension
symptomatique chez les patients hypertendus sans autre facteur de risque d’hypotension. Une
hypotension symptomatique peut survenir chez les patients présentant une déplétion sodée et/ou une
hypovolémie secondaire à un traitement diurétique, une alimentation hyposodée, une diarrhée ou des
vomissements. Ces anomalies doivent être corrigées avant l’initiation du traitement par CoAprovel.
Sténose de l’artère rénale - Hypertension artérielle rénovasculaire : il existe un risque accru
d’hypotension sévère et d’insuffisance rénale lorsque des patients présentant une sténose bilatérale de
l’artère rénale ou une sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique, sont traités par
inhibiteurs de l’enzyme de conversion ou antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II. Bien que
l’on n’ait pas de données de ce type avec l’utilisation de CoAprovel, on devrait s’attendre à un effet
similaire.
Insuffisance rénale et transplantation rénale : quand CoAprovel est utilisé chez les patients présentant
une altération de la fonction rénale, un contrôle périodique des taux sériques de potassium, de
39
créatinine et d’acide urique est recommandé. Aucune expérience n’est disponible concernant
l’utilisation de CoAprovel chez les patients ayant eu une transplantation rénale récente. CoAprovel ne
doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine
<
30 ml/min) (voir rubrique 4.3). Une hyperazotémie liée à la prise de diurétiques thiazidiques peut
survenir chez des patients atteints d’une altération de la fonction rénale. Une adaptation posologique
n’est pas nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine est ≥
30 ml/min. Cependant,
chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine
30 ml/min mais
<
60 ml/min), cette association à dose fixe doit être administrée avec précaution.
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) : il est établi que l’association
d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II
(ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la
fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du
SRAA par l’association d’IEC, ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et
5.1).
Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se
faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction
rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être
associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.
Insuffisance hépatique : il convient d’utiliser les thiazidiques avec prudence chez les patients
présentant une insuffisance hépatique ou une maladie évolutive du foie car des altérations, même
discrètes, de l’équilibre hydro-électrolytique peuvent déclencher un coma hépatique. Il n’existe pas de
données cliniques disponibles avec CoAprovel chez les patients insuffisants hépatiques.
Sténose de la valve aortique et mitrale, cardiomyopathie obstructive hypertrophique : comme avec les
autres vasodilatateurs, une prudence particulière est indiquée chez les patients souffrant de sténose
aortique ou mitrale ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.
Hyperaldostéronisme primaire : les patients avec hyperaldostéronisme primaire ne répondent
généralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par l’intermédiaire de l’inhibition du
système rénine-angiotensine. En conséquence, l’utilisation de CoAprovel n’est pas recommandée.
Effets métaboliques et endocriniens : les thiazidiques sont susceptibles d’entraîner une intolérance au
glucose. Un diabète sucré latent peut se révéler à l’occasion d’un traitement par thiazidique.
L’irbésartan peut induire une hypoglycémie, en particulier chez les patients diabétiques.
Chez les
patients traités par insuline ou antidiabétiques, une surveillance appropriée de la glycémie doit être
envisagée ; un ajustement de la dose d'insuline ou des antidiabétiques peut être nécessaire lorsque cela
est indiqué (voir rubrique 4.5).
Des augmentations des taux de cholestérol et de triglycérides ont été observées sous traitement par
diurétiques thiazidiques. Cependant, à la dose de 12,5 mg contenue dans CoAprovel, des effets
minimes voir aucun effet ont été signalés.
Une hyperuricémie peut survenir ou une crise de goutte peut être déclenchée chez certains patients
recevant des diurétiques thiazidiques.
Equilibre hydroélectrolytique : pour tout patient sous traitement diurétique, une surveillance régulière
des électrolytes sériques sera effectuée à intervalles appropriés.
Les thiazidiques, dont l’hydrochlorothiazide, peuvent provoquer un déséquilibre hydroélectrolytique
(hypokaliémie, hyponatrémie et alcalose hypochlorémique). Les signes d’alerte d’un déséquilibre
hydroélectrolytique sont sécheresse de la bouche, soif, faiblesse, léthargie, somnolence, agitation,
douleurs musculaires ou crampes, fatigue musculaire, hypotension, oligurie, tachycardie et troubles
gastro-intestinaux tels que nausées et vomissements.
L’hypokaliémie induite par les thiazidiques, peut être réduite par l’association de ces diurétiques à
l’irbésartan. Le risque d’hypokaliémie est plus important chez les patients porteurs d’une cirrhose
40
hépatique, chez les patients présentant une diurèse importante, chez les patients qui reçoivent des
prises orales inadéquates d’électrolytes et chez les patients traités simultanément par des
corticostéroïdes ou par l’ACTH. Inversement, une hyperkaliémie peut survenir du fait de l’irbésartan,
composant de CoAprovel, en particulier en présence d’insuffisance rénale et/ou d’insuffisance
cardiaque et de diabète sucré. Un contrôle approprié du potassium sérique chez ces patients à risque
est recommandé. Les diurétiques d’épargne potassique, les suppléments en potassium ou les substituts
salés contenant du potassium doivent être administrés avec prudence avec CoAprovel (voir
rubrique 4.5).
Il n’est pas démontré que l’irbésartan puisse réduire ou prévenir une hyponatrémie induite par les
diurétiques. Une déplétion chlorée est en général peu importante et dans la plupart des cas, ne requiert
aucun traitement.
Les thiazidiques peuvent réduire l’excrétion urinaire de calcium et provoquer une élévation légère et
transitoire de la calcémie en l’absence de désordre connu du métabolisme calcique. Une
hypercalcémie importante peut être le symptôme d’une hyperparathyroïdie masquée. Les thiazidiques
doivent être interrompus avant d’explorer la fonction parathyroïdienne.
Une augmentation de l’élimination urinaire du magnésium ayant été démontrée avec les thiazidiques,
il peut en résulter une hypomagnésémie.
Lithium : l’association du lithium et de CoAprovel est déconseillée (voir rubrique 4.5).
Test antidopage : ce médicament contient de l’hydrochlorothiazide, principe actif pouvant induire une
réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.
Général : chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon
prédominante de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients
présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère ou une maladie rénale sous-jacente, y compris
une sténose des artères rénales), le traitement par inhibiteurs de l’enzyme de conversion ou
antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II agissant sur ce système a été associé à une
hypotension aiguë, une azotémie, une oligurie ou, rarement, à une insuffisance rénale aiguë (voir
rubrique 4.5). Comme avec n’importe quel agent antihypertenseur, une baisse brutale de la pression
artérielle chez des patients porteurs d’une cardiopathie ischémique ou d’une maladie cardiovasculaire
ischémique pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.
Des réactions d’hypersensibilité à l’hydrochlorothiazide peuvent survenir chez des patients avec ou
sans antécédents allergiques ou d’asthme bronchique. Cependant, ces réactions allergiques sont plus
vraisemblables chez les patients présentant de tels antécédents.
Des cas d’exacerbation ou d’activation de lupus érythémateux disséminé ont été rapportés lors de
l’utilisation de diurétiques thiazidiques.
Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques (voir
rubrique 4.8). Si de telles réactions surviennent durant le traitement, il est recommandé d’arrêter celui-
ci. Si la reprise du traitement par diurétique est jugée nécessaire, il est recommandé de protéger les
zones exposées au soleil ou aux UVA artificiels.
Grossesse : les inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) dont CoAprovel ne doivent pas
être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme
essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui
envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse.
En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit être arrêté immédiatement et si
nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).
Épanchement choroïdien, Myopie Aiguë et Glaucome Aigu Secondaire à Angle Fermé : les
médicaments à base de sulfamides ou de dérivés de sulfamide, peuvent provoquer une réaction
idiosyncratique donnant lieu à un épanchement choroïdien avec anomalie du champ visuel, une
41
myopie transitoire et à un glaucome aigu à angle fermé. L’hydrochlorothiazide étant une sulfamide,
seuls des cas isolés de glaucome aigu à angle fermé ont été rapportés jusqu’alors avec
l’hydrochlorothiazide. Les symptômes incluent l’apparition soudaine d’une réduction de l’acuité
visuelle ou d’une douleur oculaire et surviennent en règle générale dans les heures ou les semaines
suivant le début du traitement. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peut induire une perte de la
vision permanente. La première mesure à adopter est l’arrêt du traitement le plus rapidement possible.
Un recours rapide à un traitement médicamenteux ou à la chirurgie peut s’avérer nécessaire si la
pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs de risque de survenue d’un glaucome aigu à angle
fermé peuvent inclure les antécédents d’allergies aux sulfamides ou à la pénicilline (voir rubrique 4.8).
Excipients :
CoAprovel 150 mg/12,5 mg comprimés pelliculés contient du lactose. Les patients présentant une
intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du
galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
CoAprovel 150 mg/12,5 mg comprimés pelliculés contient du sodium. Ce médicament contient moins
de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
Cancer de la peau non mélanome
Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinome basocellulaire (CB) et
carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de la dose cumulative d’exposition à
l’hydrochlorothiazide (HCTZ) a été observé dans deux études épidémiologiques issues du registre
danois des cancers. Les actions photosensibilisantes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanisme
possible du CPNM.
Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque du CPNM et être invités à vérifier
régulièrement leur peau pour détecter toute nouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion
cutanée suspecte. Des mesures préventives possibles telles qu’une exposition limitée au soleil et aux
rayons UV et, en cas d’exposition, une protection adéquate devraient être conseillées aux patients afin
de minimiser le risque de cancer de la peau. Les lésions cutanées suspectes doivent être examinées
rapidement, y compris éventuellement par un examen histologique des biopsies. L’utilisation d’HCTZ
peut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjà présenté un CPNM (voir aussi
rubrique 4.8).
Toxicité respiratoire aiguë
De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, notamment de syndrome de détresse respiratoire
aiguë (SDRA), ont été rapportés après la prise d’hydrochlorothiazide. L’oedème pulmonaire se
développe généralement quelques minutes à quelques heures après la prise d’hydrochlorothiazide. Au
début, les symptômes comportent dyspnée, fièvre, détérioration pulmonaire et hypotension. Si un
diagnostic de SDRA est suspecté, CoAprovel doit être retiré et un traitement approprié doit être
administré. L’hydrochlorothiazide ne doit pas être administré à des patients ayant déjà présenté un
SDRA à la suite d’une prise d’hydrochlorothiazide.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Autres antihypertenseurs : l’effet antihypertenseur de CoAprovel peut être augmenté lors de
l’utilisation simultanée d’autres antihypertenseurs. L’irbésartan et l’hydrochlorothiazide (à des doses
allant jusqu’à 300 mg d’irbésartan et 25 mg d’hydrochlorothiazide) ont été administrés sans problème
de tolérance avec d’autres antihypertenseurs dont les antagonistes calciques et les bêtabloquants. Un
traitement préalable par des diurétiques à dose élevée peut provoquer une hypovolémie et un risque
d’hypotension lorsqu’un traitement par l’irbésartan avec ou sans diurétiques thiazidiques est instauré,
sauf si la déplétion volémique est préalablement corrigée (voir rubrique 4.4).
Produits contenant de l’aliskiren ou un IEC : les données issues des essais cliniques ont montré que le
double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante
d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou
d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension,
42
l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en
comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).
Lithium : des augmentations réversibles des concentrations sériques et de la toxicité du lithium ont été
rapportées avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion. A ce jour, des effets similaires ont été très
rarement rapportés avec l’irbésartan. De plus, la clairance rénale du lithium étant réduite par les
thiazidiques, le risque de toxicité du lithium est majoré avec CoAprovel. Par conséquent, l’association
de lithium et de CoAprovel est déconseillée (voir rubrique 4.4). Si cette association se révèle
nécessaire, une surveillance stricte de la lithémie est recommandée.
Médicaments modifiant la kaliémie : la déplétion potassique due à l’hydrochlorothiazide est atténuée
par l’effet épargneur de potassium de l’irbésartan. Cependant, on peut s’attendre à ce que cet effet de
l’hydrochlorothiazide sur la kaliémie soit potentialisé par d’autres médicaments qui induisent une
perte potassique ou une hypokaliémie (tels que les diurétiques hypokaliémiants, les laxatifs,
l’amphotéricine B, le carbenoxolone, la pénicilline G sodique). A l’inverse, en se fondant sur
l’expérience acquise avec les autres médicaments intervenant sur le système rénine-angiotensine,
l’administration concomitante de CoAprovel avec des diurétiques d’épargne potassique, une
supplémentation en potassium, des sels de régime contenant du potassium ou d’autres médicaments
qui peuvent augmenter les taux de potassium plasmatique (par exemple héparine sodique) peut donner
lieu à une élévation de la kaliémie. Il est recommandé une surveillance adéquate du potassium sérique
chez les patients à risque (voir rubrique 4.4).
Médicaments dont l’effet est influencé par des perturbations de la kaliémie : un dosage régulier de la
kaliémie est recommandé lorsque CoAprovel est administré avec des médicaments dont l’effet est
influencé par des perturbations des concentrations sériques de potassium (par exemple digitaliques,
antiarythmiques).
Anti-inflammatoires non stéroïdiens : lorsque les antagonistes de l’angiotensine II sont administrés
simultanément avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (c’est à dire les inhibiteurs sélectifs de la
cyclo-oxygénase de type 2 (COX-2), l’acide acétylsalicylique (> 3 g/jour) et les anti-inflammatoires
non stéroïdiens non sélectifs), une atténuation de l’effet anti-hypertenseur peut se produire.
Comme avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, l’utilisation concomitante
des antagonistes de l’angiotensine II et des anti-inflammatoires non stéroïdiens non sélectifs peut
accroître le risque de détérioration de la fonction rénale, avec une possibilité d’insuffisance rénale
aiguë, et une augmentation du potassium sérique en particulier chez les patients présentant une
fonction rénale préalablement altérée. L’association devra être administrée avec prudence, en
particulier chez les personnes âgées. Les patients devront être correctement hydratés et une
surveillance de la fonction rénale devra être envisagée après l’initiation de l’association thérapeutique,
puis périodiquement.
Répaglinide : l'irbésartan a le potentiel d'inhiber l'OATP1B1. Dans une étude clinique, il a été rapporté
que l'irbésartan augmentait la C
max
et l'ASC du répaglinide (substrat de l'OATP1B1) de 1,8 fois et 1,3
fois, respectivement, lorsqu'il était administré 1 heure avant le répaglinide. Dans une autre étude
aucune interaction pharmacocinétique pertinente n'a été rapportée lorsque les deux médicaments
étaient administrés conjointement. Par conséquent, une adaptation de dose du traitement antidiabétique
tel que le répaglinide peut être nécessaire (voir rubrique 4.4).
Autres informations sur les interactions de l’irbésartan : dans les études cliniques, la
pharmacocinétique de l’irbésartan n’a pas été modifiée par l’administration simultanée
d’hydrochlorothiazide. L’irbésartan est principalement métabolisé par le CYP2C9 et dans une moindre
mesure par glucuronidation. Il n’a pas été observé d’interactions pharmacocinétique et
pharmacodynamique significatives quand l’irbésartan a été administré simultanément avec la
warfarine, un médicament métabolisé par le CYP2C9. Les effets des inducteurs du CYP2C9, tels que
la rifampicine, sur la pharmacocinétique de l’irbésartan n’ont pas été évalués. La pharmacocinétique
de la digoxine n’a pas été altérée par l’administration simultanée d’irbésartan.
43
Autres informations sur les interactions de l’hydrochlorothiazide : les médicaments suivants peuvent
avoir une interaction lorsqu’ils sont administrés simultanément avec les diurétiques thiazidiques :
Alcool :
une potentialisation de l’hypotension orthostatique peut survenir ;
Antidiabétiques (médicaments oraux et insulines) :
une adaptation posologique de l’antidiabétique
peut être nécessaire (voir rubrique 4.4) ;
Résines : colestyramine et colestipol :
l’absorption de l’hydrochlorothiazide est altérée en présence de
résines échangeuses d’anions. CoAprovel doit être pris au moins une heure avant ou quatre heures
après ces médicaments ;
Corticostéroïdes, ACTH :
une déplétion électrolytique, et en particulier, une hypokaliémie, peut être
aggravée ;
Digitaliques :
l’hypokaliémie ou l’hypomagnésémie induite par les thiazidiques favorise l’apparition
de troubles du rythme cardiaque induits par les digitaliques (voir rubrique 4.4) ;
Anti-inflammatoires non stéroïdiens :
l’administration d’un anti-inflammatoire non stéroïdien peut
réduire les effets diurétiques, natriurétiques et antihypertenseurs des diurétiques thiazidiques chez
certains patients ;
Amines vasopressives (par exemple noradrénaline) :
l’effet des amines vasopressives peut être
atténué, mais pas suffisamment pour en exclure l’usage ;
Myorelaxants non-dépolarisants (par exemple tubocurarine) :
l’effet des myorelaxants non-
dépolarisants peut être potentialisé par l’hydrochlorothiazide ;
Médicaments hypo-uricémiants :
une adaptation de la posologie des médicaments hypo-uricémiants
peut s’avérer nécessaire puisque l’hydrochlorothiazide peut élever le taux d’acide urique sérique. Une
augmentation du dosage de probénécide ou de sulfinpyrazone peut être nécessaire. L’administration
simultanée de diurétiques thiazidiques peut augmenter l’incidence des réactions d’hypersensibilité à
l’allopurinol ;
Sels de calcium :
en réduisant l’élimination du calcium, les diurétiques thiazidiques peuvent
augmenter la calcémie. Dans le cas où une supplémentation calcique ou des médicaments épargneurs
de calcium (par exemple traitement par la vitamine D) doivent être prescrits, il est nécessaire de
surveiller le taux de calcium sérique et d’adapter la posologie du calcium en fonction des résultats ;
Carbamazépine
: l’administration concomitante de carbamazépine et d’hydrochlorothiazide a été
associée à un risque d’hyponatrémie symptomatique. Il est nécessaire de surveiller les électrolytes en
cas d’administration simultanée. Si possible, une autre classe de diurétiques doit être utilisée.
Autres interactions :
l’effet hyperglycémiant des bêtabloquants et du diazoxide peut être augmenté par
les thiazidiques. Les agents anticholinergiques (tels que l’atropine, le beperidene) peuvent augmenter
la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques par diminution de la motilité gastro-intestinale et de la
vitesse de vidange gastrique. Les thiazidiques peuvent augmenter le risque d’effets indésirables de
l’amantadine. Les thiazidiques peuvent réduire l’excrétion rénale des médicaments cytotoxiques (tels
que cyclophosphamide, methotrexate) et potentialisent leurs effets myélosuppressifs.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII)
L’utilisation des ARAII est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4).
44
L’utilisation des ARAII est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir
rubriques 4.3 et 4.4).
Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux
IEC lors du 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite
augmentation du risque de malformation congénitale ne peut être exclue. Il n’existe pas d’études
épidémiologiques disponibles concernant l’utilisation des ARAII au 1er trimestre de la grossesse,
cependant un risque similaire aux IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement
avec un ARAII soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement
antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil
de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII
doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.
L’exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour
entrainer une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification
des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie).
(voir rubrique 5.3).
En cas d’exposition aux ARAII à partir du 2ème trimestre de la grossesse il est recommandé de faire
une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne.
Les nouveau-nés de mère traitée par un inhibiteur des récepteurs de l’angiotensine II doivent être
surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Hydrochlorothiazide
Les données concernant l’utilisation de l’hydrochlorothiazide pendant la grossesse, et particulièrement
pendant le 1
er
trimestre, sont limitées. Les études animales sont insuffisantes.
L’hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Comte tenu du mécanisme d’action
pharmacologique de l’hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des 2
ème
et 3
ème
trimestres de
grossesse peut diminuer la perfusion fœto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels
qu’un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie.
L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l’œdème gestationnel, l’hypertension
gestationnelle ou la prééclampsie en raison du risque de diminution de la volémie et de
l’hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l’évolution de la maladie.
L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l’hypertension artérielle essentielle chez les
femmes enceintes sauf dans les rares cas où aucun autre traitement n’est possible.
CoAprovel contenant de l’hydrochlorothiazide, il n’est pas recommandé durant le premier trimestre de
la grossesse. Un changement pour un traitement alternatif adapté devra être effectué avant d’envisager
une grossesse.
Allaitement
Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII)
Aucune information n’étant disponible concernant l’utilisation de CoAprovel au cours de
l’allaitement, CoAprovel n’est pas recommandé. Il est conseillé d’utiliser des traitements alternatifs
ayant un profil de sécurité mieux établi au cours de l’allaitement, en particulier pour l’allaitement des
nouveau-nés et des prématurés.
On ignore si l’irbésartan et ses métabolites sont excrétés dans le lait chez la femme. Les données
pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles chez le rat, ont montré que l’irbésartan et ses
métabolites sont excrétés dans le lait (voir rubrique 5.3).
45
Hydrochlorothiazide
L’hydrochlorothiazide est excrété dans le lait maternel en petite quantité. Les diurétiques thiazidiques
à fortes doses provoquant une diurèse intense peuvent inhiber la production de lait. L’utilisation de
CoAprovel au cours de l’allaitement n’est pas recommandé. Si CoAprovel est utilisé au cours de
l’allaitement, les doses utilisées doivent être les plus faibles possibles.
Fertilité
L’irbésartan n’a pas présenté d’effets sur la fertilité des rats traités et leurs descendances jusqu’aux
doses entrainant les premiers signes de toxicité parentale (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
En se basant sur ses propriétés pharmacodynamiques, il est peu probable que le CoAprovel affecte
l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Lors de la conduite de véhicules ou
l’utilisation de machines, il devra être pris en compte que des vertiges ou de la fatigue peuvent
survenir lors du traitement.
4.8
Effets indésirables
Association Irbésartan/hydrochlorothiazide
Parmi les 898 patients hypertendus qui ont reçu diverses posologies d’irbésartan/hydrochlorothiazide
(dans la fourchette de 37,5 mg/6,25 mg à 300 mg/25 mg) dans des études contrôlées versus placebo,
29,5% des patients ont eu des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquemment
rapportés ont été vertiges (5,6%), fatigue (4,9%), nausées/vomissements (1,8%), et miction anormale
(1,4%). De plus, des augmentations de l’azote uréique du sang (BUN) (2,3%), de créatine kinase
(1,7%) et de créatinine (1,1%) ont aussi été fréquemment observées lors des essais cliniques.
Le tableau 1 décrit les effets indésirables rapportés spontanément ainsi que ceux observés dans les
études contrôlées versus placebo.
La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est définie selon la convention suivante :
très fréquent (≥
1/10) ; fréquent
(≥
1/100, < 1/10) ; peu
fréquent (≥
1/1.000, < 1/100) ; rare
(≥
1/10.000, < 1/1.000) ; très rare (< 1/10.000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets
indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 1 :
Effets indésirables au cours des essais cliniques contrôlés versus placebo et des
notifications spontanées
Investigations :
Fréquents :
augmentation des taux sanguins de l’azote
uréique, créatinine et créatine kinase
Peu
fréquents :
Peu
fréquents :
Fréquents :
Peu
fréquents :
Fréquence
indéterminée :
Fréquence
indéterminée
Fréquence
indéterminée :
Fréquents :
46
baisses du potassium et du sodium plasmatiques
syncope, hypotension, tachycardie, œdème
vertiges
vertiges orthostatiques
céphalées
acouphènes
toux
nausées/vomissements
Affections cardiaques :
Affections du système nerveux
Affections de l’oreille et du
labyrinthe :
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales :
Affections gastrointestinales :
Affectionsdu rein et des
voiesurinaires :
Affections musculosquelettiques
et systémiques :
Affections du métabolisme et de
la nutrition :
Affections vasculaires :
Troubles généraux et accidents
liés au site d’administration :
Affections du système
immunitaire :
Affections hépatobiliaires :
Affections des organes de la
reproduction et du sein :
Peu
fréquents :
Fréquence
indéterminée :
Fréquents :
Fréquence
indéterminée :
Peu
fréquents :
Fréquence
indéterminée :
Fréquence
indéterminée :
Peu
fréquents :
Fréquents :
Fréquence
indéterminée :
Peu fréquent
Fréquence
indéterminée :
Peu
fréquents :
diarrhée
dyspepsie, dysgeusie
miction anormale
altération de la fonction rénale incluant des cas
isolés d’insuffisance rénale chez des patients à
risque (voir rubrique 4.4)
œdème des extremités
arthralgies, myalgies
hyperkaliémie
bouffées vasomotrices
fatigue
cas de réactions d’hypersensibilité, tels que
angio-œdème, rash, urticaire
ictères
anomalie de la fonction hépatique
dysfonctionnement sexuel, modification de la
libido
Information complémentaire sur chaque composant : en plus des effets indésirables listés ci-dessus
pour l’association des composants, d’autres événements indésirables rapportés par ailleurs avec l’un
des composants peuvent être des événements indésirables de CoAprovel. Les tableaux 2 et 3 ci-
dessous décrivent les évènements indésirables rapportés avec les composants individuels de
CoAprovel.
Tableau 2 :
Effets indésirables rapportés avec l’utilisation de
l’irbésartan
seul.
Affections hématologiques et du
Fréquence
anémie, thrombocytopénie
système lymphatique
indéterminée :
Troubles généraux et
Peu
douleur thoracique
anomaliesau site
fréquents :
d’administration :
Affections du système
Fréquence
réaction anaphylactique y compris le choc
immunitaire :
indéterminée : anaphylactique
Affections du métabolisme et de
Fréquence
hypoglycémie
la nutrition :
indéterminée :
Tableau 3 :
Evènements indésirables rapportés avec l’utilisation de l’hydrochlorothiazide seul.
Investigations :
Fréquence
déséquilibre électrolytique (dont hypokaliémie
indéterminée : et hyponatrémie, voir rubrique 4.4),
hyperuricémie, glycosurie, hyperglycémie,
augmentation du cholestérol et des triglycérides
Affections cardiaques :
Fréquence
arythmies
indéterminée :
Affections hématologiques et du
Fréquence
anémie aplasique, insuffisance médullaire,
système lymphatique
indéterminée : neutropénie/agranulocytose, anémie
hémolytique, leucopénie, thrombopénie.
47
Affections du système nerveux :
Affections oculaires :
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales :
Affections gastrointestinales :
Affections du rein et des voies
urinaires :
Affections de la peau et du tissus
sous- cutané :
Fréquence
indéterminée :
Fréquence
indéterminée :
Très rares :
Fréquence
indéterminée :
Fréquence
indéterminée :
Fréquence
indéterminée :
Fréquence
indéterminée :
Affections musculosquelettiques
et systémiques
Affections vasculaires :
Troubles généraux et
anomaliesau site
d’administration :
Affections hépato-biliaires :
Affections psychiatriques :
Tumeurs bénignes, malignes et
non précisées (y compris kystes
et polypes)
Fréquence
indéterminée :
Fréquence
hypotension orthostatique
indéterminée :
Fréquence
fièvre
indéterminée :
Fréquence
indéterminée :
Fréquence
indéterminée :
Fréquence
indéterminée:
vertiges, paresthésie, sensation de tête vide,
agitation
trouble transitoire de la vision, xanthopsie,
myopie aiguë et glaucome aigu secondaire à
angle fermé, épanchement choroïdien.
syndrome de détresse respiratoire aiguë
(SDRA) (voir rubrique 4.4)
détresses respiratoires (y compris pneumopathie
et œdème pulmonaire)
pancréatite, anorexie, diarrhée, constipation,
irritation gastrique, sialadénite, perte d’appétit
néphrite interstitielle, altération de la fonction
rénale
réactions anaphylactiques, nécrolyse
épidermique toxique, angéites nécrosantes
(vasculaires et cutanées), réactions de type
lupus érythémateux disséminé, aggravation
d’un lupus érythémateux cutané, réaction de
photosensibilisation, rash, urticaire
faiblesse, spasme musculaire
ictère (ictère cholestatique intra-hépatique)
dépression, troubles du sommeil
cancer de la peau non mélanome (carcinome
basocellulaire et carcinome épidermoïde)
Cancer de la peau non mélanome : D’après les données disponibles provenant d’études
épidemiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été
observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).
Les événements indésirables dose-dépendants de l’hydrochlorothiazide (particulièrement les
déséquilibres électrolytiques) peuvent être majorés lors d’une augmentation de la dose
d’hydrochlorothiazide.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V*.
4.9
Surdosage
Aucune information spécifique n’est disponible sur le traitement en cas de surdosage par CoAprovel.
Le patient doit être placé sous étroite surveillance, un traitement symptomatique et le maintien des
fonctions vitales sera instauré. Les mesures à prendre dépendent du temps passé depuis l’ingestion et
de la sévérité des symptômes. Des mesures telles que l’induction de vomissements et/ou le lavage
gastrique sont suggérées. Le charbon activé peut être utile dans le traitement du surdosage. Les
dosages sanguins des électrolytes et de la créatinine devront être pratiqués fréquemment. En cas
48
d’hypotension, le patient devra être placé en decubitus et un remplissage volémique hydrosodé
effectué rapidement.
Les signes cliniques les plus probables d’un surdosage par irbésartan seraient une hypotension et une
tachycardie. Une bradycardie pourrait également survenir.
Le surdosage d’hydrochlorothiazide est associé à un déficit électrolytique (hypokaliémie,
hypochlorémie, hyponatrémie) ainsi qu’à une déshydratation résultant d’une diurèse excessive. Les
signes et symptômes les plus courants d’un surdosage sont les nausées et la somnolence.
L’hypokaliémie peut provoquer des spasmes musculaires et/ou aggraver les troubles du rythme
cardiaque liés à l’utilisation concomitante de digitaliques ou de certains médicaments antiarythmiques.
L’irbésartan n’est pas hémodialysable. La proportion d’hydrochlorothiazide éliminée par hémodialyse
n’a pas été déterminée.
5.
5.1
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II, associations
Code ATC : C09DA04.
Mécanisme d’action
CoAprovel est l’association d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine-II, l’irbésartan, et d’un
diurétique thiazidique, l’hydrochlorothiazide. L’association de ces composants a un effet
antihypertenseur additif, produisant une baisse de la pression artérielle plus importante que chacun de
ces composants utilisés seuls.
L’irbésartan est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs de l’angiotensine-II (type AT
1
), actif
par voie orale. Il bloque tous les effets de l’angiotensine-II faisant intervenir les récepteurs AT
1
,
indépendamment de l’origine ou de la voie de synthèse de l’angiotensine-II. L’antagonisme sélectif
des récepteurs de l’angiotensine-II (AT
1
) provoque une élévation des taux plasmatiques de rénine et
des taux d’angiotensine-II et une baisse de la concentration plasmatique d’aldostérone. La kaliémie
n’est pas modifiée de façon significative par l’irbésartan seul aux doses recommandées en dehors des
patients à risque de perturbation électrolytique (voir rubriques 4.4 et 4.5). L’irbésartan n’inhibe pas
l’ECA (kininase-II), enzyme qui génère la formation d’angiotensine-II et qui dégrade également la
bradykinine en métabolites inactifs. L’irbésartan ne nécessite pas d’activation métabolique pour être
actif.
L’hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanisme d’action des diurétiques
thiazidiques n’est pas complètement connu. Les thiazidiques agissent sur les mécanismes de
réabsorption électrolytique par les tubules du rein en augmentant directement l’élimination du sodium
et du chlore en quantité approximativement égales. En favorisant la diurèse, l’hydrochlorothiazide
diminue le volume plasmatique, stimule l’activité de la rénine plasmatique, augmente la sécrétion
d’aldostérone, avec pour conséquence l’augmentation de la kaliurèse, la perte de bicarbonate et la
diminution de la kaliémie. L’administration concomitante d’irbésartan (probablement grâce au blocage
de l’axe rénine-angiotensine-aldostérone) tend à réduire les pertes potassiques induites par ces
diurétiques. La diurèse commence deux heures après une administration orale d’hydrochlorothiazide ;
elle atteint son maximum environ 4 heures après la prise pour se maintenir pendant environ 6 à
12 heures.
La baisse de la pression artérielle avec l’association irbésartan/hydrochlorothiazide est dose
dépendante aux doses thérapeutiques recommandées. L’addition de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide à
300 mg d’irbésartan chez les patients mal contrôlés par la dose de 300 mg d’irbésartan seul, en une
prise par jour, produit une baisse de la pression artérielle diastolique supplémentaire (24 heures après
49
la prise) d’au moins 6,1 mm Hg, effet placebo déduit. L’association de 300 mg d’irbésartan et de
12,5 mg d’hydrochlorothiazide a permis une réduction globale de la pression artérielle pouvant
atteindre 13,6/11,5 mm Hg (PAS/PAD), effet placebo déduit.
Des données cliniques limitées (7 sur 22 patients) suggèrent que les patients non contrôlés par
l’association à la dose de 300 mg/12,5 mg peuvent répondre à une dose plus élevée de 300 mg/25 mg.
Chez ces patients, une diminution supplémentaire de la pression artérielle a été observée à la fois pour
la pression artérielle systolique (PAS) et la pression artérielle diastolique (PAD) (13,3 et 8,3 mm Hg
respectivement).
Une dose de 150 mg d’irbésartan et de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide, en une prise quotidienne, a
permis une réduction moyenne de 12,9/6,9 mm Hg (PAS/PAD) (24 heures après la prise), effet
placebo déduit, chez les patients ayant une hypertension artérielle légère à modérée. L’effet maximum
survient entre 3 et 6 heures. Lors d’un enregistrement ambulatoire de la pression artérielle (MAPA),
l’association de 150 mg d’irbésartan et de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide en une seule prise par jour, a
produit une baisse de la pression artérielle sur 24 heures avec une réduction moyenne sur 24 heures de
15,8/10,0 mm Hg (PAS/PAD), effet placebo déduit. Le rapport vallée-pic sous
CoAprovel 150 mg/12,5 mg était de 100%, mesures faites par l’enregistrement ambulatoire de la
pression artérielle. Les rapports vallée-pic ont été respectivement de 68% et 76% sous
CoAprovel 150 mg/12,5 mg et CoAprovel 300 mg/12,5 mg lorsque les mesures ont été prises dans le
cabinet médical avec un brassard. Ces effets sur 24 heures ont été observés sans baisse excessive de la
pression artérielle au pic et sont compatibles avec une réduction de la pression artérielle sûre et
efficace, tout au long de l’intervalle de prise avec une administration quotidienne.
Chez les patients qui ne sont pas suffisamment contrôlés par l’hydrochlorothiazide 25 mg seul,
l’addition d’irbésartan a entraîné une réduction moyenne de PAS/PAD de 11,1/7,2 mm Hg.
L’effet antihypertenseur de l’irbésartan en association avec l’hydrochlorothiazide apparaît dès la
première dose, il devient notable en 1 à 2 semaines, l’effet maximal étant observé 6 à 8 semaines après
le début du traitement. Lors des études de suivi à long terme, les effets de
l’irbésartan/hydrochlorothiazide se sont maintenus au delà d’un an. Quoique non spécifiquement
étudié avec CoAprovel, un phénomène de rebond n’a pas été observé que ce soit avec l’irbésartan ou
avec l’hydrochlorothiazide.
L’effet sur la morbidité et la mortalité de l’association de l’irbésartan et de l’hydrochlorothiazide n’a
pas été étudié. Des études épidémiologiques ont montré que le traitement à long terme par
l’hydrochlorothiazide réduit le risque de mortalité et de morbidité cardiovasculaires.
L’efficacité de CoAprovel est indépendante de l’âge et du sexe. Comme avec les autres médicaments
agissant sur le système rénine-angiotensine, les patients hypertendus noirs présentent une réponse
sensiblement plus faible à une monothérapie par irbésartan. Quand l’irbésartan est administré en
association avec de faibles doses d’hydrochlorothiazide (telles que 12,5 mg par jour), la réponse
antihypertensive des patients noirs se rapproche de celle des patients non noirs.
Efficacité et sécurité clinique
L’efficacité et la tolérance de CoAprovel en traitement initial de l’hypertension artérielle sévère
(définie par une
PAD ≥
110 mmHg) ont été évaluées dans une étude multicentrique, randomisée, en
double-aveugle et bras parallèles contre produit actif pendant 8 semaines. Au total, 697 patients ont été
randomisés dans un rapport 2:1 soit dans le groupe irbésartan/hydrochlorothiazide 150 mg/12,5 mg
soit dans le groupe irbésartan 150 mg. Après une semaine de traitement, les doses reçues par les
patients ont été systématiquement augmentées par titration forcée (avant d’évaluer la réponse à la dose
plus faible), respectivement à irbésartan/hydrochlorothiazide 300 mg/25 mg ou irbésartan 300 mg.
L’étude a recruté 58% d’hommes. L’âge moyen des patients était de 52,5 ans, 13% étaient âgés
de 65 ans ou plus, et seulement 2% étaient âgés de 75 ans ou plus. Douze pour cent (12%) des patients
présentaient un diabète, 34% une hyperlipidémie et la pathologie cardiovasculaire la plus fréquente
était un angor stable chez 3,5% des participants à l’étude.
50
L’objectif principal de cette étude était de comparer le pourcentage de patients dont la PAD était
contrôlée (PAD < 90 mmHg) après 5 semaines de traitement. Quarante sept pour cent (47,2%) des
patients traités par l’association ont eu une PAD < 90 mmHg à la vallée comparé à 33,2% des patients
sous irbésartan (p = 0,0005). La pression artérielle moyenne avant traitement était approximativement
de 172/113 mmHg dans chaque groupe de traitement et la diminution de la PAS/PAD à 5 semaines
était de 30,8/24,0 mmHg et 21,1/19,3 mmHg respectivement dans les groupes
irbésartan/hydrochlorothiazide et irbésartan (p < 0,0001).
La nature et l’incidence des événements indésirables rapportés chez les patients traités par
l’association étaient similaires à ceux du profil des événements indésirables rapporté chez les patients
sous monothérapie. Pendant les 8 semaines de l’étude, il n’y a pas eu de syncope rapporté dans aucun
des groupes de traitement. Dans le groupe de l’association et dans le groupe de la monothérapie,
l’hypotension a été rapportée comme effet indésirable chez respectivement 0,6% et 0% des patients et
la sensation de vertige chez respectivement 2,8% et 3,1% des patients.
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des
récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et
contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global
Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).
L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie
cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte
des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et
atteints de néphropathie diabétique.
En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique
significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a
été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou
d’hypotension.
Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de
leurs propriétés pharmacodynamiques.
Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie
diabétique.
L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement
standard par IEC ou un ARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance
rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en
raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire
et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le
groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels
que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le
groupe aliskiren que dans le groupe placebo.
Cancer de la peau non mélanome :
D’après les données disponibles provenant d’études épidémiologiques, une association cumulative
dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une population
composée de 71 533 cas de CB et 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de la
population, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative
≥50
000 mg) a été
associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 % : 1,23-1,35) pour le CB
et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 % : 3,68-4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation
dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré une association
possible entre le cancer des lèvres (CE) et l’exposition à l’HCTZ : 633 cas de cancer des lèvres on été
appariés à 63 067 témoins de la population, à l’aide d’une stratégie d’échantillonnage axée sur les
51
risques. Une relation dose-réponse cumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de
confiance de 95 % : 1,7-2,6) allant jusqu’à un OR de 3,9 (3,0-4,9) pour une utilisation élevée (~25 000
mg) et un OR de 7,7 (5,7-10,5) pour la dose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi
rubrique 4.4).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
L’administration concomitante de l’hydrochlorothiazide et de l’irbésartan n’a pas d’effet sur la
pharmacocinétique de chacun des médicaments.
Absorption
L’irbésartan et l’hydrochlorothiazide sont des médicaments actifs par voie orale et ne nécessitent pas
de biotransformation pour être actifs. Après administration orale de CoAprovel, la biodisponibilité
absolue est respectivement de 60-80% et 50-80% pour l’irbésartan et l’hydrochlorothiazide. Les
aliments ne modifient pas la biodisponibilité de CoAprovel. Les pics de concentrations plasmatiques
sont atteints 1,5 à 2 heures après administration orale pour l’irbésartan et 1 à 2,5 heures pour
l’hydrochlorothiazide.
Distribution
La liaison de l’irbésartan aux protéines plasmatiques est de l’ordre de 96%, avec une liaison
négligeable aux cellules sanguines. Le volume de distribution de l’irbésartan est de 53 à 93 litres. La
liaison de l’hydrochlorothiazide aux protéines plasmatiques est de 68%, et son volume apparent de
distribution est de 0,83 à 1,14 l/kg.
Linéarité/non-linéarité
L’irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelle à la dose dans une fourchette
de 10 à 600 mg. A des doses supérieures à 600 mg, on observe une augmentation moins que
proportionnelle de l’absorption orale : la cause en est inconnue. La clairance totale et la clairance
rénale sont respectivement de 157-176 et 3-3,5 ml/min. La demi-vie d’élimination terminale de
l’irbésartan est 11-15 heures. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteintes trois
jours après le début d’un traitement en une seule prise par jour. Une accumulation limitée d’irbésartan
(< 20%) est observée dans le plasma après administration répétée d’une dose unique par jour. Dans
une étude, des concentrations plasmatiques d’irbésartan un peu plus élevées furent observées chez des
femmes hypertendues. Cependant, il n’y a pas eu de différence concernant la demi-vie et
l’accumulation d’irbésartan. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez la femme. Les
valeurs des AUC et C
max
de l’irbésartan ont été un peu plus élevées chez les sujets âgés (≥
65 ans) que
chez les sujets jeunes (18-40 ans). Cependant, la demi-vie terminale n’a pas été significativement
modifiée. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez la personne âgée. La demi-vie
plasmatique moyenne de l’hydrochlorothiazide varie entre 5 et 15 heures.
Biotransformation
Après administration orale ou intraveineuse d’irbésartan marqué au
14
C, 80 à 85% de la radioactivité
plasmatique circulante peut être attribuée à l’irbésartan inchangé. L’irbésartan est métabolisé par le
foie par glycuronoconjugaison et oxydation. Le métabolite circulant principal est le glucuronide
d’irbésartan (approximativement 6%). Des études
in vitro
ont montré que l’irbésartan est oxydé
principalement par l’isoenzyme CYP2C9 du cytochrome P450 ; l’isoenzyme CYP3A4 a un effet
négligeable.
Elimination
L’irbésartan et ses métabolites sont éliminés par voie biliaire et rénale. Après administration orale ou
intraveineuse d’irbésartan marqué au
14
C, approximativement 20% de la radioactivité sont retrouvés
dans les urines et la radioactivité restante dans les fèces. Une quantité inférieure à 2% de la dose est
52
excrétée dans les urines sous forme d’irbésartan inchangé. L’hydrochlorothiazide n’est pas métabolisé,
mais est éliminé rapidement par le rein. Au moins 61% de la dose orale sont éliminés sous forme
inchangée dans les 24 heures suivant la prise. L’hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire
mais pas la barrière hémato-encéphalique, et est excrété dans le lait maternel.
Insuffisance rénale
Les paramètres pharmacocinétiques de l’irbésartan ne sont pas significativement modifiés chez les
insuffisants rénaux ou chez les patients hémodialysés. L’irbésartan n’est pas épuré par hémodialyse.
Chez les patients avec une clairance de la créatinine < 20 ml/min, une augmentation de la demi-vie
d’élimination de l’hydrochlorothiazide jusqu’à 21 heures a été rapportée.
Insuffisance hépatique
Les paramètres pharmacocinétiques de l’irbésartan ne sont pas modifiés de façon significative chez les
patients présentant une cirrhose du foie légère à modérée. Aucune étude n’a été menée chez des
patients ayant une insuffisance hépatique sévère.
5.3
Données de sécurité précliniques
Irbésartan/Hydrochlorothiazide
La toxicité potentielle après administration orale de l’association irbésartan/hydrochlorothiazide a été
évaluée chez les rats et les macaques dans des études d’une durée maximum de 6 mois. Il n’a pas été
observé de données toxicologiques ayant une implication en thérapeutique humaine.
Les modifications suivantes, observées chez les rats et les macaques recevant l’association
irbésartan/hydrochlorothiazide dans le rapport 10/10 et 90/90 mg/kg/jour, ont également été observées
lorsque l’un des deux médicaments était administré seul et/ou ont été secondaires à la baisse de la
pression artérielle (aucune interaction toxique significative n’a été observée) :
modifications rénales, caractérisées par une légère augmentation de l’urée et de la créatinine
sériques, et une hyperplasie/hypertrophie de l’appareil juxtaglomérulaire qui sont la
conséquence directe de l’action de l’irbésartan sur le système rénine-angiotensine ;
une légère diminution des paramètres érythrocytaires (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite) ;
une décoloration de l’estomac, des ulcères et des nécroses focales de la muqueuse gastrique ont
été observés chez quelques rats aux doses de 90 mg/kg/jour d’irbésartan, de 90 mg/kg/jour
d’hydrochlorothiazide et de 10 mg/10 mg/kg/jour de l’association
irbésartan/hydrochlorothiazide dans l’étude de toxicité à 6 mois. Ces lésions n’ont pas été
observées chez le macaque ;
diminution de la kaliémie due à l’hydrochlorothiazide, évitée en partie quand
l’hydrochlorothiazide était donné en association avec l’irbésartan.
La plupart des effets mentionnés ci-dessus semblent dus à l’activité pharmacologique de l’irbésartan
(le blocage de l’angiotensine-II induit la stimulation des cellules produisant la rénine) et se produisent
aussi avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine. Ces constatations n’ont pas de
rapport avec l’utilisation aux doses thérapeutiques de l’association irbésartan/hydrochlorothiazide chez
l’homme.
Aucun effet tératogène n’a été observé chez les rates recevant un association
d’irbésartan/hydrochlorothiazide à des doses toxiques pour la mère. Les effets de l’association
d’irbésartan/hydrochlorothiazide sur la fertilité n’ont pas été évalués dans des études sur l’animal car
aucun effet indésirable sur la fertilité n’a été mis en évidence chez l’animal ou chez l’homme, que ce
soit avec l’irbésartan ou l’hydrochlorothiazide, administrés seuls. Cependant, un autre antagoniste de
l’angiotensine-II a affecté les paramètres de fertilité dans des études chez l’animal, lorsqu’il était
administré seul. Ces résultats ont également été observés avec de faibles doses de cet antagoniste de
l’angiotensine-II lorsqu’il était administré en association avec l’hydrochlorothiazide.
53
Il n’a pas été mis en évidence de mutagénicité ou de clastogénicité avec l’association
d’irbésartan/hydrochlorothiazide. Le potentiel carcinogène n’a pas été étudié chez l’animal avec
l’association irbésartan/hydrochlorothiazide.
Irbésartan
Aucune toxicité anormale systémique ou ciblée sur un organe n’a été mise en évidence aux posologies
cliniquement appropriées. Dans les études non cliniques de sécurité, de fortes doses d’irbésartan
(≥
250 mg/kg/jour chez le
rat et ≥
100 mg /kg/jour chez le macaque) ont causé des réductions sur la
lignée rouge sanguine (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite). A très fortes doses
(≥
500 mg/kg/jour), des modifications dégénératives du rein (telles que néphrite interstitielle,
distension tubulaire, présence de basophiles dans les tubules, augmentation des concentrations
plasmatiques d’urée et de créatinine) furent induites par l’irbésartan chez le rat et le macaque. Ces
effets furent considérés comme secondaires à une diminution de la perfusion rénale due aux effets
hypotenseurs du médicament. De plus, l’irbésartan a induit une hyperplasie/hypertrophie des cellules
juxtaglomérulaires (chez le rat à des doses ≥
90 mg/kg/jour et chez le macaque à des doses
10 mg/kg/jour). L’action pharmacologique de l’irbésartan a été considérée comme étant la cause de
toutes ces modifications. Chez l’homme, aux doses thérapeutiques d’irbésartan, une
hyperplasie/hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires n’apparaît pas avoir d’implication.
L’irbésartan n’a montré aucun signe de mutagénicité, clastogénicité ou carcinogenicité.
Dans les études cliniques menées chez le rat male et femelle, la fécondité et la performance de
reproduction n’ont pas été affectées même à des doses orales d’irbésartan entrainant une certaine
toxicité parentale (de 50 à 650 mg/kg/jour) y compris la mortalité à la dose la plus élevée. Aucun effet
significatif n’a été observé sur le nombre de corpora lutea, d’implants ou de fœtus vivants.
L’irbésartan n’a pas affecté la survie, le développement et la reproduction de la descendance. Les
études chez l’animal démontrent que l’irbésartan radiomarqué est détecté dans les fœtus chez le rat et
chez le lapin. Chez la rate allaitante, l’irbésartan est excrété dans le lait.
Les études menées chez l’animal avec l’irbésartan ont mis en évidence des effets toxiques transitoires
(augmentation de la formation de cavernes au niveau rénal et pelvien, hydro-uretère ou œdème sous
cutané) chez les fœtus de rats. Ces effets n’étaient plus retrouvés après la naissance. Chez le lapin, des
avortements ou des résorptions précoces ont été observés à des doses entraînant des effets toxiques
importants y compris létaux pour la mère. Aucun effet tératogène n’a été constaté chez le rat ou le
lapin.
Hydrochlorothiazide
Malgré l’existence de données ambiguës sur l’effet génotoxique ou cancérigène dans certains modèles
expérimentaux, la longue expérience de l’utilisation de l’hydrochlorothiazide chez l’homme ne permet
pas de montrer une association entre son utilisation et une augmentation des néoplasmes.
6.
6.1
DONNEES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Noyau du comprimé :
Lactose monohydraté
Cellulose microcristalline
Croscarmellose sodique
Hypromellose
Dioxyde de silicone
Stéarate de magnésium
Pelliculage :
54
Lactose monohydraté
Hypromellose
Dioxyde de titane
Macrogol 3000
Oxyde de fer rouge et oxyde de fer jaune
Cire de carnauba
6.2
Incompatibilités
Pas applicable.
6.3
3 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Boites de 14 comprimés pelliculés dans un blister en PVC/PVDC/Aluminium.
Boites de 28 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boites de 30 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boites de 56 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boites de 84 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boites de 90 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boites de 98 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boites de 56 x 1 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium prédécoupés en
dose unitaire.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie,
F-75008 Paris – France
8.
NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/98/086/011-015
EU/1/98/086/021
EU/1/98/086/029
EU/1/98/086/032
55
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 15 Octobre 1998
Date de dernier renouvellement : 15 Octobre 2008
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/.
56
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
CoAprovel 300 mg/12,5 mg comprimés pelliculés.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 300 mg d’irbésartan et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide.
Excipient à effet notoire :
Chaque comprimé pelliculé contient 89,5 mg de lactose (sous forme de lactose monohydraté).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Pêche, biconvexe, de forme ovale avec un cœur sur l’une des faces et le numéro 2876 gravé sur l’autre
face.
4.
4.1
DONNEES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Traitement de l’hypertension artérielle essentielle.
Cette association à dose fixe est indiquée chez les patients adultes dont la pression artérielle est
insuffisamment contrôlée par l’irbésartan seul ou l’hydrochlorothiazide seul (voir rubrique 5.1).
4.2
Posologie et mode d’administration
Posologie
CoAprovel peut être pris en une prise par jour, pendant ou en dehors des repas.
Une adaptation des doses de chacun des composants pris individuellement (irbésartan et
hydrochlorothiazide) peut être recommandée.
La substitution de la monothérapie par l’association fixe sera envisagée si elle est cliniquement
appropriée :
CoAprovel 150 mg/12,5 mg peut être administré chez les patients dont la pression artérielle est
insuffisamment contrôlée avec l’hydrochlorothiazide seul ou 150 mg d’irbésartan seul ;
CoAprovel 300 mg/12,5 mg peut être administré chez les patients insuffisamment contrôlés par
300 mg d’irbésartan ou par CoAprovel 150 mg/12,5 mg.
CoAprovel 300 mg/25 mg peut être administré chez les patients insuffisamment contrôlés par
CoAprovel 300 mg/12,5 mg.
Des doses supérieures à 300 mg d’irbésartan/25 mg d’hydrochlorothiazide par jour ne sont pas
recommandées.
Si nécessaire, CoAprovel peut être administré avec un autre médicament antihypertenseur (voir
rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).
Populations particulières
Insuffisance rénale
57
En raison de la présence d’hydrochlorothiazide, CoAprovel n’est pas recommandé chez les patients
atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine
<
30 ml/min). Les diurétiques de l’anse
sont préférables aux thiazidiques dans cette population. Un ajustement posologique n’est pas
nécessaire chez les patients insuffisants rénaux dont la clairance de la créatinine est ≥
30 ml/min (voir
rubriques 4.3 et 4.4).
Insuffisance hépatique
CoAprovel n’est pas indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère. Les
thiazidiques doivent être utilisés avec précaution chez les patients ayant une altération de la fonction
hépatique. Un ajustement de la posologie n’est pas nécessaire chez les patients présentant une
insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 4.3).
Personne âgée
Aucune adaptation posologique de CoAprovel n’est nécessaire chez la personne âgée.
Population pédiatrique
L’utilisation de CoAprovel n’est pas recommandée chez les enfants et les adolescents car l’efficacité
et la tolérance n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Voie orale.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité aux principes actifs ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou à une
autre substance dérivée des sulfamides (l’hydrochlorothiazide est une substance dérivée des
sulfamides).
Deuxième et troisième trimestre de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).
Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).
Hypokaliémie réfractaire ; hypercalcémie.
Insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire et cholestase.
L’association de CoAprovel à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée
chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration
glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m
2
) (voir rubriques 4.5 et 5.1).
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
4.4
Hypotension - patients hypovolémiques : CoAprovel a rarement été associé à une hypotension
symptomatique chez les patients hypertendus sans autre facteur de risque d’hypotension. Une
hypotension symptomatique peut survenir chez les patients présentant une déplétion sodée et/ou une
hypovolémie secondaire à un traitement diurétique, une alimentation hyposodée, une diarrhée ou des
vomissements. Ces anomalies doivent être corrigées avant l’initiation du traitement par CoAprovel.
Sténose de l’artère rénale - Hypertension artérielle rénovasculaire : il existe un risque accru
d’hypotension sévère et d’insuffisance rénale lorsque des patients présentant une sténose bilatérale de
l’artère rénale ou une sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique, sont traités par
inhibiteurs de l’enzyme de conversion ou antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II. Bien que
l’on n’ait pas de données de ce type avec l’utilisation de CoAprovel, on devrait s’attendre à un effet
similaire.
Insuffisance rénale et transplantation rénale : quand CoAprovel est utilisé chez les patients présentant
une altération de la fonction rénale, un contrôle périodique des taux sériques de potassium, de
58
créatinine et d’acide urique est recommandé. Aucune expérience n’est disponible concernant
l’utilisation de CoAprovel chez les patients ayant eu une transplantation rénale récente. CoAprovel ne
doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine
<
30 ml/min) (voir rubrique 4.3). Une hyperazotémie liée à la prise de diurétiques thiazidiques peut
survenir chez des patients atteints d’une altération de la fonction rénale. Une adaptation posologique
n’est pas nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine est ≥
30 ml/min. Cependant,
chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine
30 ml/min mais
<
60 ml/min), cette association à dose fixe doit être administrée avec précaution.
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) : il est établi que l’association
d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II
(ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la
fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du
SRAA par l’association d’IEC, ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et
5.1).
Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se
faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction
rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être
associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.
Insuffisance hépatique : il convient d’utiliser les thiazidiques avec prudence chez les patients
présentant une insuffisance hépatique ou une maladie évolutive du foie car des altérations, même
discrètes, de l’équilibre hydro-électrolytique peuvent déclencher un coma hépatique. Il n’existe pas de
données cliniques disponibles avec CoAprovel chez les patients insuffisants hépatiques.
Sténose de la valve aortique et mitrale, cardiomyopathie obstructive hypertrophique : comme avec les
autres vasodilatateurs, une prudence particulière est indiquée chez les patients souffrant de sténose
aortique ou mitrale ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.
Hyperaldostéronisme primaire : les patients avec hyperaldostéronisme primaire ne répondent
généralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par l’intermédiaire de l’inhibition du
système rénine-angiotensine. En conséquence, l’utilisation de CoAprovel n’est pas recommandée.
Effets métaboliques et endocriniens : les thiazidiques sont susceptibles d’entraîner une intolérance au
glucose. Un diabète sucré latent peut se révéler à l’occasion d’un traitement par thiazidique.
L’irbésartan peut induire une hypoglycémie, en particulier chez les patients diabétiques.
Chez les
patients traités par insuline ou antidiabétiques, une surveillance appropriée de la glycémie doit être
envisagée ; un ajustement de la dose d'insuline ou des antidiabétiques peut être nécessaire lorsque cela
est indiqué (voir rubrique 4.5).
Des augmentations des taux de cholestérol et de triglycérides ont été observées sous traitement par
diurétiques thiazidiques. Cependant, à la dose de 12,5 mg contenue dans CoAprovel, des effets
minimes voir aucun effet ont été signalés.
Une hyperuricémie peut survenir ou une crise de goutte peut être déclenchée chez certains patients
recevant des diurétiques thiazidiques.
Equilibre hydroélectrolytique : pour tout patient sous traitement diurétique, une surveillance régulière
des électrolytes sériques sera effectuée à intervalles appropriés.
Les thiazidiques, dont l’hydrochlorothiazide, peuvent provoquer un déséquilibre hydroélectrolytique
(hypokaliémie, hyponatrémie et alcalose hypochlorémique). Les signes d’alerte d’un déséquilibre
hydroélectrolytique sont sécheresse de la bouche, soif, faiblesse, léthargie, somnolence, agitation,
douleurs musculaires ou crampes, fatigue musculaire, hypotension, oligurie, tachycardie et troubles
gastro-intestinaux tels que nausées et vomissements.
59
L’hypokaliémie induite par les thiazidiques, peut être réduite par l’association de ces diurétiques à
l’irbésartan. Le risque d’hypokaliémie est plus important chez les patients porteurs d’une cirrhose
hépatique, chez les patients présentant une diurèse importante, chez les patients qui reçoivent des
prises orales inadéquates d’électrolytes et chez les patients traités simultanément par des
corticostéroïdes ou par l’ACTH. Inversement, une hyperkaliémie peut survenir du fait de l’irbésartan,
composant de CoAprovel, en particulier en présence d’insuffisance rénale et/ou d’insuffisance
cardiaque et de diabète sucré. Un contrôle approprié du potassium sérique chez ces patients à risque
est recommandé. Les diurétiques d’épargne potassique, les suppléments en potassium ou les substituts
salés contenant du potassium doivent être administrés avec prudence avec CoAprovel (voir
rubrique 4.5).
Il n’est pas démontré que l’irbésartan puisse réduire ou prévenir une hyponatrémie induite par les
diurétiques. Une déplétion chlorée est en général peu importante et dans la plupart des cas, ne requiert
aucun traitement.
Les thiazidiques peuvent réduire l’excrétion urinaire de calcium et provoquer une élévation légère et
transitoire de la calcémie en l’absence de désordre connu du métabolisme calcique. Une
hypercalcémie importante peut être le symptôme d’une hyperparathyroïdie masquée. Les thiazidiques
doivent être interrompus avant d’explorer la fonction parathyroïdienne.
Une augmentation de l’élimination urinaire du magnésium ayant été démontrée avec les thiazidiques,
il peut en résulter une hypomagnésémie.
Lithium : l’association du lithium et de CoAprovel est déconseillée (voir rubrique 4.5).
Test antidopage : ce médicament contient de l’hydrochlorothiazide, principe actif pouvant induire une
réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.
Général : chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon
prédominante de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients
présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère ou une maladie rénale sous-jacente, y compris
une sténose des artères rénales), le traitement par inhibiteurs de l’enzyme de conversion ou
antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II agissant sur ce système a été associé à une
hypotension aiguë, une azotémie, une oligurie ou, rarement, à une insuffisance rénale aiguë (voir
rubrique 4.5). Comme avec n’importe quel agent antihypertenseur, une baisse brutale de la pression
artérielle chez des patients porteurs d’une cardiopathie ischémique ou d’une maladie cardiovasculaire
ischémique pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.
Des réactions d’hypersensibilité à l’hydrochlorothiazide peuvent survenir chez des patients avec ou
sans antécédents allergiques ou d’asthme bronchique. Cependant, ces réactions allergiques sont plus
vraisemblables chez les patients présentant de tels antécédents.
Des cas d’exacerbation ou d’activation de lupus érythémateux disséminé ont été rapportés lors de
l’utilisation de diurétiques thiazidiques.
Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques (voir
rubrique 4.8). Si de telles réactions surviennent durant le traitement, il est recommandé d’arrêter celui-
ci. Si la reprise du traitement par diurétique est jugée nécessaire, il est recommandé de protéger les
zones exposées au soleil ou aux UVA artificiels.
Grossesse : les inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) dont CoAprovel ne doivent pas
être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme
essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui
envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse.
En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit être arrêté immédiatement et si
nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).
60
Épanchement choroïdien, Myopie Aiguë et Glaucome Aigu Secondaire à Angle Fermé : les
médicaments à base de sulfamides ou de dérivés de sulfamide, peuvent provoquer une réaction
idiosyncratique donnant lieu à un épanchement choroïdien avec anomalie du champ visuel, une
myopie transitoire et à un glaucome aigu à angle fermé. L’hydrochlorothiazide étant une sulfamide,
seuls des cas isolés de glaucome aigu à angle fermé ont été rapportés jusqu’alors avec
l’hydrochlorothiazide. Les symptômes incluent l’apparition soudaine d’une réduction de l’acuité
visuelle ou d’une douleur oculaire et surviennent en règle générale dans les heures ou les semaines
suivant le début du traitement. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peut induire une perte de la
vision permanente. La première mesure à adopter est l’arrêt du traitement le plus rapidement possible.
Un recours rapide à un traitement médicamenteux ou à la chirurgie peut s’avérer nécessaire si la
pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs de risque de survenue d’un glaucome aigu à angle
fermé peuvent inclure les antécédents d’allergies aux sulfamides ou à la pénicilline (voir rubrique 4.8).
Excipients :
CoAprovel 300 mg/12,5 mg comprimés pelliculés contient du lactose. Les patients présentant une
intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du
galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
CoAprovel 300 mg/12,5 mg comprimés pelliculés contient du sodium. Ce médicament contient moins
de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
Cancer de la peau non mélanome
Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinome basocellulaire (CB) et
carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de la dose cumulative d’exposition à
l’hydrochlorothiazide (HCTZ) a été observé dans deux études épidémiologiques issues du registre
danois des cancers. Les actions photosensibilisantes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanisme
possible du CPNM.
Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque du CPNM et être invités à vérifier
régulièrement leur peau pour détecter toute nouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion
cutanée suspecte. Des mesures préventives possibles telles qu’une exposition limitée au soleil et aux
rayons UV et, en cas d’exposition, une protection adéquate devraient être conseillées aux patients afin
de minimiser le risque de cancer de la peau. Les lésions cutanées suspectes doivent être examinées
rapidement, y compris éventuellement par un examen histologique des biopsies. L’utilisation d’HCTZ
peut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjà présenté un CPNM (voir aussi
rubrique 4.8).
Toxicité respiratoire aiguë
De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, notamment de syndrome de détresse respiratoire
aiguë (SDRA), ont été rapportés après la prise d’hydrochlorothiazide. L’oedème pulmonaire se
développe généralement quelques minutes à quelques heures après la prise d’hydrochlorothiazide. Au
début, les symptômes comportent dyspnée, fièvre, détérioration pulmonaire et hypotension. Si un
diagnostic de SDRA est suspecté, CoAprovel doit être retiré et un traitement approprié doit être
administré. L’hydrochlorothiazide ne doit pas être administré à des patients ayant déjà présenté un
SDRA à la suite d’une prise d’hydrochlorothiazide.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Autres antihypertenseurs : l’effet antihypertenseur de CoAprovel peut être augmenté lors de
l’utilisation simultanée d’autres antihypertenseurs. L’irbésartan et l’hydrochlorothiazide (à des doses
allant jusqu’à 300 mg d’irbésartan et 25 mg d’hydrochlorothiazide) ont été administrés sans problème
de tolérance avec d’autres antihypertenseurs dont les antagonistes calciques et les bêtabloquants. Un
traitement préalable par des diurétiques à dose élevée peut provoquer une hypovolémie et un risque
d’hypotension lorsqu’un traitement par l’irbésartan avec ou sans diurétiques thiazidiques est instauré,
sauf si la déplétion volémique est préalablement corrigée (voir rubrique 4.4).
Produits contenant de l’aliskiren ou un IEC : les données issues des essais cliniques ont montré que le
double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante
61
d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou
d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension,
l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en
comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).
Lithium : des augmentations réversibles des concentrations sériques et de la toxicité du lithium ont été
rapportées avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion. A ce jour, des effets similaires ont été très
rarement rapportés avec l’irbésartan. De plus, la clairance rénale du lithium étant réduite par les
thiazidiques, le risque de toxicité du lithium est majoré avec CoAprovel. Par conséquent, l’association
de lithium et de CoAprovel est déconseillée (voir rubrique 4.4). Si cette association se révèle
nécessaire, une surveillance stricte de la lithémie est recommandée.
Médicaments modifiant la kaliémie : la déplétion potassique due à l’hydrochlorothiazide est atténuée
par l’effet épargneur de potassium de l’irbésartan. Cependant, on peut s’attendre à ce que cet effet de
l’hydrochlorothiazide sur la kaliémie soit potentialisé par d’autres médicaments qui induisent une
perte potassique ou une hypokaliémie (tels que les diurétiques hypokaliémiants, les laxatifs,
l’amphotéricine B, le carbenoxolone, la pénicilline G sodique). A l’inverse, en se fondant sur
l’expérience acquise avec les autres médicaments intervenant sur le système rénine-angiotensine,
l’administration concomitante de CoAprovel avec des diurétiques d’épargne potassique, une
supplémentation en potassium, des sels de régime contenant du potassium ou d’autres médicaments
qui peuvent augmenter les taux de potassium plasmatique (par exemple héparine sodique) peut donner
lieu à une élévation de la kaliémie. Il est recommandé une surveillance adéquate du potassium sérique
chez les patients à risque (voir rubrique 4.4).
Médicaments dont l’effet est influencé par des perturbations de la kaliémie : un dosage régulier de la
kaliémie est recommandé lorsque CoAprovel est administré avec des médicaments dont l’effet est
influencé par des perturbations des concentrations sériques de potassium (par exemple digitaliques,
antiarythmiques).
Anti-inflammatoires non stéroïdiens : lorsque les antagonistes de l’angiotensine II sont administrés
simultanément avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (c’est à dire les inhibiteurs sélectifs de la
cyclo-oxygénase de type 2 (COX-2), l’acide acétylsalicylique (> 3 g/jour) et les anti-inflammatoires
non stéroïdiens non sélectifs), une atténuation de l’effet anti-hypertenseur peut se produire.
Comme avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, l’utilisation concomitante
des antagonistes de l’angiotensine II et des anti-inflammatoires non stéroïdiens non sélectifs peut
accroître le risque de détérioration de la fonction rénale, avec une possibilité d’insuffisance rénale
aiguë, et une augmentation du potassium sérique en particulier chez les patients présentant une
fonction rénale préalablement altérée. L’association devra être administrée avec prudence, en
particulier chez les personnes âgées. Les patients devront être correctement hydratés et une
surveillance de la fonction rénale devra être envisagée après l’initiation de l’association thérapeutique,
puis périodiquement.
Répaglinide : l'irbésartan a le potentiel d'inhiber l'OATP1B1. Dans une étude clinique, il a été rapporté
que l'irbésartan augmentait la C
max
et l'ASC du répaglinide (substrat de l'OATP1B1) de 1,8 fois et 1,3
fois, respectivement, lorsqu'il était administré 1 heure avant le répaglinide. Dans une autre étude
aucune interaction pharmacocinétique pertinente n'a été rapportée lorsque les deux médicaments
étaient administrés conjointement. Par conséquent, une adaptation de dose du traitement antidiabétique
tel que le répaglinide peut être nécessaire (voir rubrique 4.4).
Autres informations sur les interactions de l’irbésartan : dans les études cliniques, la
pharmacocinétique de l’irbésartan n’a pas été modifiée par l’administration simultanée
d’hydrochlorothiazide. L’irbésartan est principalement métabolisé par le CYP2C9 et dans une moindre
mesure par glucuronidation. Il n’a pas été observé d’interactions pharmacocinétique et
pharmacodynamique significatives quand l’irbésartan a été administré simultanément avec la
warfarine, un médicament métabolisé par le CYP2C9. Les effets des inducteurs du CYP2C9, tels que
62
la rifampicine, sur la pharmacocinétique de l’irbésartan n’ont pas été évalués. La pharmacocinétique
de la digoxine n’a pas été altérée par l’administration simultanée d’irbésartan.
Autres informations sur les interactions de l’hydrochlorothiazide : les médicaments suivants peuvent
avoir une interaction lorsqu’ils sont administrés simultanément avec les diurétiques thiazidiques :
Alcool :
une potentialisation de l’hypotension orthostatique peut survenir ;
Antidiabétiques (médicaments oraux et insulines) :
une adaptation posologique de l’antidiabétique
peut être nécessaire (voir rubrique 4.4) ;
Résines : colestyramine et colestipol :
l’absorption de l’hydrochlorothiazide est altérée en présence de
résines échangeuses d’anions. CoAprovel doit être pris au moins une heure avant ou quatre heures
après ces médicaments ;
Corticostéroïdes, ACTH :
une déplétion électrolytique, et en particulier, une hypokaliémie, peut être
aggravée ;
Digitaliques :
l’hypokaliémie ou l’hypomagnésémie induite par les thiazidiques favorise l’apparition
de troubles du rythme cardiaque induits par les digitaliques (voir rubrique 4.4) ;
Anti-inflammatoires non stéroïdiens :
l’administration d’un anti-inflammatoire non stéroïdien peut
réduire les effets diurétiques, natriurétiques et antihypertenseurs des diurétiques thiazidiques chez
certains patients ;
Amines vasopressives (par exemple noradrénaline) :
l’effet des amines vasopressives peut être
atténué, mais pas suffisamment pour en exclure l’usage ;
Myorelaxants non-dépolarisants (par exemple tubocurarine) :
l’effet des myorelaxants non-
dépolarisants peut être potentialisé par l’hydrochlorothiazide ;
Médicaments hypo-uricémiants :
une adaptation de la posologie des médicaments hypo-uricémiants
peut s’avérer nécessaire puisque l’hydrochlorothiazide peut élever le taux d’acide urique sérique. Une
augmentation du dosage de probénécide ou de sulfinpyrazone peut être nécessaire. L’administration
simultanée de diurétiques thiazidiques peut augmenter l’incidence des réactions d’hypersensibilité à
l’allopurinol ;
Sels de calcium :
en réduisant l’élimination du calcium, les diurétiques thiazidiques peuvent
augmenter la calcémie. Dans le cas où une supplémentation calcique ou des médicaments épargneurs
de calcium (par exemple traitement par la vitamine D) doivent être prescrits, il est nécessaire de
surveiller le taux de calcium sérique et d’adapter la posologie du calcium en fonction des résultats ;
Carbamazépine
: l’administration concomitante de carbamazépine et d’hydrochlorothiazide a été
associée à un risque d’hyponatrémie symptomatique. Il est nécessaire de surveiller les électrolytes en
cas d’administration simultanée. Si possible, une autre classe de diurétiques doit être utilisée.
Autres interactions :
l’effet hyperglycémiant des bêtabloquants et du diazoxide peut être augmenté par
les thiazidiques. Les agents anticholinergiques (tels que l’atropine, le beperidene) peuvent augmenter
la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques par diminution de la motilité gastro-intestinale et de la
vitesse de vidange gastrique. Les thiazidiques peuvent augmenter le risque d’effets indésirables de
l’amantadine. Les thiazidiques peuvent réduire l’excrétion rénale des médicaments cytotoxiques (tels
que cyclophosphamide, methotrexate) et potentialisent leurs effets myélosuppressifs.
63
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII)
L’utilisation des ARAII est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4).
L’utilisation des ARAII est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir
rubriques 4.3 et 4.4).
Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux
IEC lors du 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite
augmentation du risque de malformation congénitale ne peut être exclue. Il n’existe pas d’études
épidémiologiques disponibles concernant l’utilisation des ARAII au 1er trimestre de la grossesse,
cependant un risque similaire aux IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement
avec un ARAII soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement
antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil
de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII
doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.
L’exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour
entrainer une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification
des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie).
(voir rubrique 5.3).
En cas d’exposition aux ARAII à partir du 2ème trimestre de la grossesse il est recommandé de faire
une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne.
Les nouveau-nés de mère traitée par un inhibiteur des récepteurs de l’angiotensine II doivent être
surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Hydrochlorothiazide
Les données concernant l’utilisation de l’hydrochlorothiazide pendant la grossesse, et particulièrement
pendant le 1
er
trimestre, sont limitées. Les études animales sont insuffisantes.
L’hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Comte tenu du mécanisme d’action
pharmacologique de l’hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des 2
ème
et 3
ème
trimestres de
grossesse peut diminuer la perfusion fœto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels
qu’un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie.
L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l’œdème gestationnel, l’hypertension
gestationnelle ou la prééclampsie en raison du risque de diminution de la volémie et de
l’hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l’évolution de la maladie.
L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l’hypertension artérielle essentielle chez les
femmes enceintes sauf dans les rares cas où aucun autre traitement n’est possible.
CoAprovel contenant de l’hydrochlorothiazide, il n’est pas recommandé durant le premier trimestre de
la grossesse. Un changement pour un traitement alternatif adapté devra être effectué avant d’envisager
une grossesse.
Allaitement
Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII)
Aucune information n’étant disponible concernant l’utilisation de CoAprovel au cours de
l’allaitement, CoAprovel n’est pas recommandé. Il est conseillé d’utiliser des traitements alternatifs
64
ayant un profil de sécurité mieux établi au cours de l’allaitement, en particulier pour l’allaitement des
nouveau-nés et des prématurés.
On ignore si l’irbésartan et ses métabolites sont excrétés dans le lait chez la femme. Les données
pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles chez le rat, ont montré que l’irbésartan et ses
métabolites sont excrétés dans le lait (voir rubrique 5.3).
Hydrochlorothiazide
L’hydrochlorothiazide est excrété dans le lait maternel en petite quantité. Les diurétiques thiazidiques
à fortes doses provoquant une diurèse intense peuvent inhiber la production de lait. L’utilisation de
CoAprovel au cours de l’allaitement n’est pas recommandé. Si CoAprovel est utilisé au cours de
l’allaitement, les doses utilisées doivent être les plus faibles possibles.
Fertilité
L’irbésartan n’a pas présenté d’effets sur la fertilité des rats traités et leurs descendances jusqu’aux
doses entrainant les premiers signes de toxicité parentale (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
En se basant sur ses propriétés pharmacodynamiques, il est peu probable que le CoAprovel affecte
l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Lors de la conduite de véhicules ou
l’utilisation de machines, il devra être pris en compte que des vertiges ou de la fatigue peuvent
survenir lors du traitement.
4.8
Effets indésirables
Association Irbésartan/hydrochlorothiazide
Parmi les 898 patients hypertendus qui ont reçu diverses posologies d’irbésartan/hydrochlorothiazide
(dans la fourchette de 37,5 mg/6,25 mg à 300 mg/25 mg) dans des études contrôlées versus placebo,
29,5% des patients ont eu des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquemment
rapportés ont été vertiges (5,6%), fatigue (4,9%), nausées/vomissements (1,8%), et miction anormale
(1,4%). De plus, des augmentations de l’azote uréique du sang (BUN) (2,3%), de créatine kinase
(1,7%) et de créatinine (1,1%) ont aussi été fréquemment observées lors des essais cliniques.
Le tableau 1 décrit les effets indésirables rapportés spontanément ainsi que ceux observés dans les
études contrôlées versus placebo.
La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est définie selon la convention suivante :
très
fréquent (≥
1/10) ; fréquent
(≥
1/100, < 1/10)
; peu fréquent (≥
1/1.000, < 1/100) ; rare
(≥
1/10.000, < 1/1.000) ; très rare (< 1/10.000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets
indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 1 :
Effets indésirables au cours des essais cliniques contrôlés versus placebo et des
notifications spontanées
Investigations :
Fréquents :
augmentation des taux sanguins de l’azote
uréique, créatinine et créatine kinase
Peu
fréquents :
Peu
fréquents :
Fréquents :
Peu
fréquents :
65
baisses du potassium et du sodium plasmatiques
syncope, hypotension, tachycardie, œdème
vertiges
vertiges orthostatiques
Affections cardiaques :
Affections du système nerveux
Affections de l’oreille et du
labyrinthe :
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales :
Affections gastrointestinales :
Affectionsdu rein et des
voiesurinaires :
Affections musculosquelettiques
et systémiques :
Affections du métabolisme et de
la nutrition :
Affections vasculaires :
Troubles généraux et accidents
liés au site d’administration :
Affections du système
immunitaire :
Affections hépatobiliaires :
Affections des organes de la
reproduction et du sein :
Fréquence
indéterminée :
Fréquence
indéterminée
Fréquence
indéterminée :
Fréquents :
Peu
fréquents :
Fréquence
indéterminée :
Fréquents :
Fréquence
indéterminée :
Peu
fréquents :
Fréquence
indéterminée :
Fréquence
indéterminée :
Peu
fréquents :
Fréquents :
Fréquence
indéterminée :
Peu fréquent
Fréquence
indéterminée :
Peu
fréquents :
céphalées
acouphènes
toux
nausées/vomissements
diarrhée
dyspepsie, dysgeusie
miction anormale
altération de la fonction rénale incluant des cas
isolés d’insuffisance rénale chez des patients à
risque (voir rubrique 4.4)
œdème des extremités
arthralgies, myalgies
hyperkaliémie
bouffées vasomotrices
fatigue
cas de réactions d’hypersensibilité, tels que
angio-œdème, rash, urticaire
ictères
anomalie de la fonction hépatique
dysfonctionnement sexuel, modification de la
libido
Information complémentaire sur chaque composant : en plus des effets indésirables listés ci-dessus
pour l’association des composants, d’autres événements indésirables rapportés par ailleurs avec l’un
des composants peuvent être des événements indésirables de CoAprovel. Les tableaux 2 et 3 ci-
dessous décrivent les évènements indésirables rapportés avec les composants individuels de
CoAprovel.
Tableau 2 :
Effets indésirables rapportés avec l’utilisation de
l’irbésartan
seul.
Affections hématologiques et du
Fréquence
anémie, thrombocytopénie
système lymphatique
indéterminée :
Troubles généraux et
Peu
douleur thoracique
anomaliesau site
fréquents :
d’administration :
Affections du système
Fréquence
réaction anaphylactique y compris le choc
immunitaire :
indéterminée : anaphylactique
Affections du métabolisme et de
Fréquence
hypoglycémie
la nutrition :
indéterminée :
Tableau 3 :
Evènements indésirables rapportés avec l’utilisation de l’hydrochlorothiazide seul.
Investigations :
Fréquence
déséquilibre électrolytique (dont hypokaliémie
indéterminée : et hyponatrémie, voir rubrique 4.4),
hyperuricémie, glycosurie, hyperglycémie,
augmentation du cholestérol et des triglycérides
66
Affections cardiaques :
Affections hématologiques et du
système lymphatique
Affections du système nerveux :
Affections oculaires :
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales :
Affections gastrointestinales :
Affections du rein et des voies
urinaires :
Affections de la peau et du tissus
sous- cutané :
Affections musculosquelettiques
et systémiques
Affections vasculaires :
Troubles généraux et
anomaliesau site
d’administration :
Affections hépato-biliaires :
Affections psychiatriques :
Tumeurs bénignes, malignes et
non précisées (y compris kystes
et polypes)
Fréquence
arythmies
indéterminée :
Fréquence
anémie aplasique, insuffisance médullaire,
indéterminée : neutropénie/agranulocytose, anémie
hémolytique, leucopénie, thrombopénie.
Fréquence
vertiges, paresthésie, sensation de tête vide,
indéterminée : agitation
Fréquence
trouble transitoire de la vision, xanthopsie,
indéterminée : myopie aiguë et glaucome aigu secondaire à
angle fermé, épanchement choroïdien.
Très rares :
syndrome de détresse respiratoire aiguë
(SDRA) (voir rubrique 4.4)
Fréquence
détresses respiratoires (y compris pneumopathie
indéterminée : et œdème pulmonaire)
Fréquence
pancréatite, anorexie, diarrhée, constipation,
indéterminée : irritation gastrique, sialadénite, perte d’appétit
Fréquence
néphrite interstitielle, altération de la fonction
indéterminée : rénale
Fréquence
réactions anaphylactiques, nécrolyse
indéterminée : épidermique toxique, angéites nécrosantes
(vasculaires et cutanées), réactions de type
lupus érythémateux disséminé, aggravation
d’un lupus érythémateux cutané, réaction de
photosensibilisation, rash, urticaire
Fréquence
faiblesse, spasme musculaire
indéterminée :
Fréquence
hypotension orthostatique
indéterminée :
Fréquence
fièvre
indéterminée :
Fréquence
indéterminée :
Fréquence
indéterminée :
Fréquence
indéterminée:
ictère (ictère cholestatique intra-hépatique)
dépression, troubles du sommeil
cancer de la peau non mélanome (carcinome
basocellulaire et carcinome épidermoïde)
Cancer de la peau non mélanome : D’après les données disponibles provenant d’études
épidemiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été
observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).
Les événements indésirables dose-dépendants de l’hydrochlorothiazide (particulièrement les
déséquilibres électrolytiques) peuvent être majorés lors d’une augmentation de la dose
d’hydrochlorothiazide.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V*.
67
4.9
Surdosage
Aucune information spécifique n’est disponible sur le traitement en cas de surdosage par CoAprovel.
Le patient doit être placé sous étroite surveillance, un traitement symptomatique et le maintien des
fonctions vitales sera instauré. Les mesures à prendre dépendent du temps passé depuis l’ingestion et
de la sévérité des symptômes. Des mesures telles que l’induction de vomissements et/ou le lavage
gastrique sont suggérées. Le charbon activé peut être utile dans le traitement du surdosage. Les
dosages sanguins des électrolytes et de la créatinine devront être pratiqués fréquemment. En cas
d’hypotension, le patient devra être placé en decubitus et un remplissage volémique hydrosodé
effectué rapidement.
Les signes cliniques les plus probables d’un surdosage par irbésartan seraient une hypotension et une
tachycardie. Une bradycardie pourrait également survenir.
Le surdosage d’hydrochlorothiazide est associé à un déficit électrolytique (hypokaliémie,
hypochlorémie, hyponatrémie) ainsi qu’à une déshydratation résultant d’une diurèse excessive. Les
signes et symptômes les plus courants d’un surdosage sont les nausées et la somnolence.
L’hypokaliémie peut provoquer des spasmes musculaires et/ou aggraver les troubles du rythme
cardiaque liés à l’utilisation concomitante de digitaliques ou de certains médicaments antiarythmiques.
L’irbésartan n’est pas hémodialysable. La proportion d’hydrochlorothiazide éliminée par hémodialyse
n’a pas été déterminée.
5.
5.1
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II, associations
Code ATC : C09DA04.
Mécanisme d’action
CoAprovel est l’association d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine-II, l’irbésartan, et d’un
diurétique thiazidique, l’hydrochlorothiazide. L’association de ces composants a un effet
antihypertenseur additif, produisant une baisse de la pression artérielle plus importante que chacun de
ces composants utilisés seuls.
L’irbésartan est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs de l’angiotensine-II (type AT
1
), actif
par voie orale. Il bloque tous les effets de l’angiotensine-II faisant intervenir les récepteurs AT
1
,
indépendamment de l’origine ou de la voie de synthèse de l’angiotensine-II. L’antagonisme sélectif
des récepteurs de l’angiotensine-II (AT
1
) provoque une élévation des taux plasmatiques de rénine et
des taux d’angiotensine-II et une baisse de la concentration plasmatique d’aldostérone. La kaliémie
n’est pas modifiée de façon significative par l’irbésartan seul aux doses recommandées en dehors des
patients à risque de perturbation électrolytique (voir rubriques 4.4 et 4.5). L’irbésartan n’inhibe pas
l’ECA (kininase-II), enzyme qui génère la formation d’angiotensine-II et qui dégrade également la
bradykinine en métabolites inactifs. L’irbésartan ne nécessite pas d’activation métabolique pour être
actif.
L’hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanisme d’action des diurétiques
thiazidiques n’est pas complètement connu. Les thiazidiques agissent sur les mécanismes de
réabsorption électrolytique par les tubules du rein en augmentant directement l’élimination du sodium
et du chlore en quantité approximativement égales. En favorisant la diurèse, l’hydrochlorothiazide
diminue le volume plasmatique, stimule l’activité de la rénine plasmatique, augmente la sécrétion
d’aldostérone, avec pour conséquence l’augmentation de la kaliurèse, la perte de bicarbonate et la
diminution de la kaliémie. L’administration concomitante d’irbésartan (probablement grâce au blocage
de l’axe rénine-angiotensine-aldostérone) tend à réduire les pertes potassiques induites par ces
68
diurétiques. La diurèse commence deux heures après une administration orale d’hydrochlorothiazide ;
elle atteint son maximum environ 4 heures après la prise pour se maintenir pendant environ 6 à
12 heures.
La baisse de la pression artérielle avec l’association irbésartan/hydrochlorothiazide est dose
dépendante aux doses thérapeutiques recommandées. L’addition de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide à
300 mg d’irbésartan chez les patients mal contrôlés par la dose de 300 mg d’irbésartan seul, en une
prise par jour, produit une baisse de la pression artérielle diastolique supplémentaire (24 heures après
la prise) d’au moins 6,1 mm Hg, effet placebo déduit. L’association de 300 mg d’irbésartan et de
12,5 mg d’hydrochlorothiazide a permis une réduction globale de la pression artérielle pouvant
atteindre 13,6/11,5 mm Hg (PAS/PAD), effet placebo déduit.
Des données cliniques limitées (7 sur 22 patients) suggèrent que les patients non contrôlés par
l’association à la dose de 300 mg/12,5 mg peuvent répondre à une dose plus élevée de 300 mg/25 mg.
Chez ces patients, une diminution supplémentaire de la pression artérielle a été observée à la fois pour
la pression artérielle systolique (PAS) et la pression artérielle diastolique (PAD) (13,3 et 8,3 mm Hg
respectivement).
Une dose de 150 mg d’irbésartan et de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide, en une prise quotidienne, a
permis une réduction moyenne de 12,9/6,9 mm Hg (PAS/PAD) (24 heures après la prise), effet
placebo déduit, chez les patients ayant une hypertension artérielle légère à modérée. L’effet maximum
survient entre 3 et 6 heures. Lors d’un enregistrement ambulatoire de la pression artérielle (MAPA),
l’association de 150 mg d’irbésartan et de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide en une seule prise par jour, a
produit une baisse de la pression artérielle sur 24 heures avec une réduction moyenne sur 24 heures de
15,8/10,0 mm Hg (PAS/PAD), effet placebo déduit. Le rapport vallée-pic sous
CoAprovel 150 mg/12,5 mg était de 100%, mesures faites par l’enregistrement ambulatoire de la
pression artérielle. Les rapports vallée-pic ont été respectivement de 68% et 76% sous
CoAprovel 150 mg/12,5 mg et CoAprovel 300 mg/12,5 mg lorsque les mesures ont été prises dans le
cabinet médical avec un brassard. Ces effets sur 24 heures ont été observés sans baisse excessive de la
pression artérielle au pic et sont compatibles avec une réduction de la pression artérielle sûre et
efficace, tout au long de l’intervalle de prise avec une administration quotidienne.
Chez les patients qui ne sont pas suffisamment contrôlés par l’hydrochlorothiazide 25 mg seul,
l’addition d’irbésartan a entraîné une réduction moyenne de PAS/PAD de 11,1/7,2 mm Hg.
L’effet antihypertenseur de l’irbésartan en association avec l’hydrochlorothiazide apparaît dès la
première dose, il devient notable en 1 à 2 semaines, l’effet maximal étant observé 6 à 8 semaines après
le début du traitement. Lors des études de suivi à long terme, les effets de
l’irbésartan/hydrochlorothiazide se sont maintenus au delà d’un an. Quoique non spécifiquement
étudié avec CoAprovel, un phénomène de rebond n’a pas été observé que ce soit avec l’irbésartan ou
avec l’hydrochlorothiazide.
L’effet sur la morbidité et la mortalité de l’association de l’irbésartan et de l’hydrochlorothiazide n’a
pas été étudié. Des études épidémiologiques ont montré que le traitement à long terme par
l’hydrochlorothiazide réduit le risque de mortalité et de morbidité cardiovasculaires.
L’efficacité de CoAprovel est indépendante de l’âge et du sexe. Comme avec les autres médicaments
agissant sur le système rénine-angiotensine, les patients hypertendus noirs présentent une réponse
sensiblement plus faible à une monothérapie par irbésartan. Quand l’irbésartan est administré en
association avec de faibles doses d’hydrochlorothiazide (telles que 12,5 mg par jour), la réponse
antihypertensive des patients noirs se rapproche de celle des patients non noirs.
Efficacité et sécurité clinique
L’efficacité et la tolérance de CoAprovel en traitement initial de l’hypertension artérielle sévère
(définie par une PAD
110 mmHg) ont été évaluées dans une étude multicentrique, randomisée, en
double-aveugle et bras parallèles contre produit actif pendant 8 semaines. Au total, 697 patients ont été
randomisés dans un rapport 2:1 soit dans le groupe irbésartan/hydrochlorothiazide 150 mg/12,5 mg
69
soit dans le groupe irbésartan 150 mg. Après une semaine de traitement, les doses reçues par les
patients ont été systématiquement augmentées par titration forcée (avant d’évaluer la réponse à la dose
plus faible), respectivement à irbésartan/hydrochlorothiazide 300 mg/25 mg ou irbésartan 300 mg.
L’étude a recruté 58% d’hommes. L’âge moyen des patients était de 52,5 ans, 13% étaient âgés
de 65 ans ou plus, et seulement 2% étaient âgés de 75 ans ou plus. Douze pour cent (12%) des patients
présentaient un diabète, 34% une hyperlipidémie et la pathologie cardiovasculaire la plus fréquente
était un angor stable chez 3,5% des participants à l’étude.
L’objectif principal de cette étude était de comparer le pourcentage de patients dont la PAD était
contrôlée (PAD < 90 mmHg) après 5 semaines de traitement. Quarante sept pour cent (47,2%) des
patients traités par l’association ont eu une PAD < 90 mmHg à la vallée comparé à 33,2% des patients
sous irbésartan (p = 0,0005). La pression artérielle moyenne avant traitement était approximativement
de 172/113 mmHg dans chaque groupe de traitement et la diminution de la PAS/PAD à 5 semaines
était de 30,8/24,0 mmHg et 21,1/19,3 mmHg respectivement dans les groupes
irbésartan/hydrochlorothiazide et irbésartan (p < 0,0001).
La nature et l’incidence des événements indésirables rapportés chez les patients traités par
l’association étaient similaires à ceux du profil des événements indésirables rapporté chez les patients
sous monothérapie. Pendant les 8 semaines de l’étude, il n’y a pas eu de syncope rapporté dans aucun
des groupes de traitement. Dans le groupe de l’association et dans le groupe de la monothérapie,
l’hypotension a été rapportée comme effet indésirable chez respectivement 0,6% et 0% des patients et
la sensation de vertige chez respectivement 2,8% et 3,1% des patients.
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des
récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et
contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global
Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).
L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie
cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte
des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et
atteints de néphropathie diabétique.
En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique
significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a
été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou
d’hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la
similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.
Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie
diabétique.
L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement
standard par IEC ou un ARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance
rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en
raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire
et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le
groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels
que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le
groupe aliskiren que dans le groupe placebo.
Cancer de la peau non mélanome :
D’après les données disponibles provenant d’études épidémiologiques, une association cumulative
dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une population
70
composée de 71 533 cas de CB et 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de la
population, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative
≥50
000 mg) a été
associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 % : 1,23-1,35) pour le CB
et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 % : 3,68-4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation
dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré une association
possible entre le cancer des lèvres (CE) et l’exposition à l’HCTZ : 633 cas de cancer des lèvres on été
appariés à 63 067 témoins de la population, à l’aide d’une stratégie d’échantillonnage axée sur les
risques. Une relation dose-réponse cumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de
confiance de 95 % : 1,7-2,6) allant jusqu’à un OR de 3,9 (3,0-4,9) pour une utilisation élevée (~25 000
mg) et un OR de 7,7 (5,7-10,5) pour la dose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi
rubrique 4.4).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
L’administration concomitante de l’hydrochlorothiazide et de l’irbésartan n’a pas d’effet sur la
pharmacocinétique de chacun des médicaments.
Absorption
L’irbésartan et l’hydrochlorothiazide sont des médicaments actifs par voie orale et ne nécessitent pas
de biotransformation pour être actifs. Après administration orale de CoAprovel, la biodisponibilité
absolue est respectivement de 60-80% et 50-80% pour l’irbésartan et l’hydrochlorothiazide. Les
aliments ne modifient pas la biodisponibilité de CoAprovel. Les pics de concentrations plasmatiques
sont atteints 1,5 à 2 heures après administration orale pour l’irbésartan et 1 à 2,5 heures pour
l’hydrochlorothiazide.
Distribution
La liaison de l’irbésartan aux protéines plasmatiques est de l’ordre de 96%, avec une liaison
négligeable aux cellules sanguines. Le volume de distribution de l’irbésartan est de 53 à 93 litres. La
liaison de l’hydrochlorothiazide aux protéines plasmatiques est de 68%, et son volume apparent de
distribution est de 0,83 à 1,14 l/kg.
Linéarité/non-linéarité
L’irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelle à la dose dans une fourchette
de 10 à 600 mg. A des doses supérieures à 600 mg, on observe une augmentation moins que
proportionnelle de l’absorption orale : la cause en est inconnue. La clairance totale et la clairance
rénale sont respectivement de 157-176 et 3-3,5 ml/min. La demi-vie d’élimination terminale de
l’irbésartan est 11-15 heures. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteintes trois
jours après le début d’un traitement en une seule prise par jour. Une accumulation limitée d’irbésartan
(< 20%) est observée dans le plasma après administration répétée d’une dose unique par jour. Dans
une étude, des concentrations plasmatiques d’irbésartan un peu plus élevées furent observées chez des
femmes hypertendues. Cependant, il n’y a pas eu de différence concernant la demi-vie et
l’accumulation d’irbésartan. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez la femme. Les
valeurs des AUC et C
max
de l’irbésartan ont été un peu plus élevées chez les sujets âgés (≥
65 ans) que
chez les sujets jeunes (18-40 ans). Cependant, la demi-vie terminale n’a pas été significativement
modifiée. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez la personne âgée. La demi-vie
plasmatique moyenne de l’hydrochlorothiazide varie entre 5 et 15 heures.
Biotransformation
Après administration orale ou intraveineuse d’irbésartan marqué au
14
C, 80 à 85% de la radioactivité
plasmatique circulante peut être attribuée à l’irbésartan inchangé. L’irbésartan est métabolisé par le
foie par glycuronoconjugaison et oxydation. Le métabolite circulant principal est le glucuronide
d’irbésartan (approximativement 6%). Des études
in vitro
ont montré que l’irbésartan est oxydé
71
principalement par l’isoenzyme CYP2C9 du cytochrome P450 ; l’isoenzyme CYP3A4 a un effet
négligeable.
Elimination
L’irbésartan et ses métabolites sont éliminés par voie biliaire et rénale. Après administration orale ou
intraveineuse d’irbésartan marqué au
14
C, approximativement 20% de la radioactivité sont retrouvés
dans les urines et la radioactivité restante dans les fèces. Une quantité inférieure à 2% de la dose est
excrétée dans les urines sous forme d’irbésartan inchangé. L’hydrochlorothiazide n’est pas métabolisé,
mais est éliminé rapidement par le rein. Au moins 61% de la dose orale sont éliminés sous forme
inchangée dans les 24 heures suivant la prise. L’hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire
mais pas la barrière hémato-encéphalique, et est excrété dans le lait maternel.
Insuffisance rénale
Les paramètres pharmacocinétiques de l’irbésartan ne sont pas significativement modifiés chez les
insuffisants rénaux ou chez les patients hémodialysés. L’irbésartan n’est pas épuré par hémodialyse.
Chez les patients avec une clairance de la créatinine < 20 ml/min, une augmentation de la demi-vie
d’élimination de l’hydrochlorothiazide jusqu’à 21 heures a été rapportée.
Insuffisance hépatique
Les paramètres pharmacocinétiques de l’irbésartan ne sont pas modifiés de façon significative chez les
patients présentant une cirrhose du foie légère à modérée. Aucune étude n’a été menée chez des
patients ayant une insuffisance hépatique sévère.
5.3
Données de sécurité précliniques
Irbésartan/Hydrochlorothiazide
La toxicité potentielle après administration orale de l’association irbésartan/hydrochlorothiazide a été
évaluée chez les rats et les macaques dans des études d’une durée maximum de 6 mois. Il n’a pas été
observé de données toxicologiques ayant une implication en thérapeutique humaine.
Les modifications suivantes, observées chez les rats et les macaques recevant l’association
irbésartan/hydrochlorothiazide dans le rapport 10/10 et 90/90 mg/kg/jour, ont également été observées
lorsque l’un des deux médicaments était administré seul et/ou ont été secondaires à la baisse de la
pression artérielle (aucune interaction toxique significative n’a été observée) :
modifications rénales, caractérisées par une légère augmentation de l’urée et de la créatinine
sériques, et une hyperplasie/hypertrophie de l’appareil juxtaglomérulaire qui sont la
conséquence directe de l’action de l’irbésartan sur le système rénine-angiotensine ;
une légère diminution des paramètres érythrocytaires (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite) ;
une décoloration de l’estomac, des ulcères et des nécroses focales de la muqueuse gastrique ont
été observés chez quelques rats aux doses de 90 mg/kg/jour d’irbésartan, de 90 mg/kg/jour
d’hydrochlorothiazide et de 10 mg/10 mg/kg/jour de l’association
irbésartan/hydrochlorothiazide dans l’étude de toxicité à 6 mois. Ces lésions n’ont pas été
observées chez le macaque ;
diminution de la kaliémie due à l’hydrochlorothiazide, évitée en partie quand
l’hydrochlorothiazide était donné en association avec l’irbésartan.
La plupart des effets mentionnés ci-dessus semblent dus à l’activité pharmacologique de l’irbésartan
(le blocage de l’angiotensine-II induit la stimulation des cellules produisant la rénine) et se produisent
aussi avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine. Ces constatations n’ont pas de
rapport avec l’utilisation aux doses thérapeutiques de l’association irbésartan/hydrochlorothiazide chez
l’homme.
Aucun effet tératogène n’a été observé chez les rates recevant un association
d’irbésartan/hydrochlorothiazide à des doses toxiques pour la mère. Les effets de l’association
72
d’irbésartan/hydrochlorothiazide sur la fertilité n’ont pas été évalués dans des études sur l’animal car
aucun effet indésirable sur la fertilité n’a été mis en évidence chez l’animal ou chez l’homme, que ce
soit avec l’irbésartan ou l’hydrochlorothiazide, administrés seuls. Cependant, un autre antagoniste de
l’angiotensine-II a affecté les paramètres de fertilité dans des études chez l’animal, lorsqu’il était
administré seul. Ces résultats ont également été observés avec de faibles doses de cet antagoniste de
l’angiotensine-II lorsqu’il était administré en association avec l’hydrochlorothiazide.
Il n’a pas été mis en évidence de mutagénicité ou de clastogénicité avec l’association
d’irbésartan/hydrochlorothiazide. Le potentiel carcinogène n’a pas été étudié chez l’animal avec
l’association irbésartan/hydrochlorothiazide.
Irbésartan
Aucune toxicité anormale systémique ou ciblée sur un organe n’a été mise en évidence aux posologies
cliniquement appropriées. Dans les études non cliniques de sécurité, de fortes doses d’irbésartan
(≥
250 mg/kg/jour chez le
rat et ≥
100 mg /kg/jour chez le macaque) ont causé des réductions sur la
lignée rouge sanguine (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite). A très fortes doses
(≥
500 mg/kg/jour), des modifications dégénératives du rein (telles que néphrite interstitielle,
distension tubulaire, présence de basophiles dans les tubules, augmentation des concentrations
plasmatiques d’urée et de créatinine) furent induites par l’irbésartan chez le rat et le macaque. Ces
effets furent considérés comme secondaires à une diminution de la perfusion rénale due aux effets
hypotenseurs du médicament. De plus, l’irbésartan a induit une hyperplasie/hypertrophie des cellules
juxtaglomérulaires (chez le rat à des doses ≥
90 mg/kg/jour et chez le macaque à des doses
10 mg/kg/jour). L’action pharmacologique de l’irbésartan a été considérée comme étant la cause de
toutes ces modifications. Chez l’homme, aux doses thérapeutiques d’irbésartan, une
hyperplasie/hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires n’apparaît pas avoir d’implication.
L’irbésartan n’a montré aucun signe de mutagénicité, clastogénicité ou carcinogenicité.
Dans les études cliniques menées chez le rat male et femelle, la fécondité et la performance de
reproduction n’ont pas été affectées même à des doses orales d’irbésartan entrainant une certaine
toxicité parentale (de 50 à 650 mg/kg/jour) y compris la mortalité à la dose la plus élevée. Aucun effet
significatif n’a été observé sur le nombre de corpora lutea, d’implants ou de fœtus vivants.
L’irbésartan n’a pas affecté la survie, le développement et la reproduction de la descendance. Les
études chez l’animal démontrent que l’irbésartan radiomarqué est détecté dans les fœtus chez le rat et
chez le lapin. Chez la rate allaitante, l’irbésartan est excrété dans le lait.
Les études menées chez l’animal avec l’irbésartan ont mis en évidence des effets toxiques transitoires
(augmentation de la formation de cavernes au niveau rénal et pelvien, hydro-uretère ou œdème sous
cutané) chez les fœtus de rats. Ces effets n’étaient plus retrouvés après la naissance. Chez le lapin, des
avortements ou des résorptions précoces ont été observés à des doses entraînant des effets toxiques
importants y compris létaux pour la mère. Aucun effet tératogène n’a été constaté chez le rat ou le
lapin.
Hydrochlorothiazide
Malgré l’existence de données ambiguës sur l’effet génotoxique ou cancérigène dans certains modèles
expérimentaux, la longue expérience de l’utilisation de l’hydrochlorothiazide chez l’homme ne permet
pas de montrer une association entre son utilisation et une augmentation des néoplasmes.
6.
6.1
DONNEES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Noyau du comprimé :
Lactose monohydraté
73
Cellulose microcristalline
Croscarmellose sodique
Hypromellose
Dioxyde de silicone
Stéarate de magnésium
Pelliculage :
Lactose monohydraté
Hypromellose
Dioxyde de titane
Macrogol 3000
Oxyde de fer rouge et oxyde de fer jaune
Cire de carnauba
6.2
Incompatibilités
Pas applicable.
6.3
3 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Boites de 14 comprimés pelliculés dans un blister en PVC/PVDC/Aluminium.
Boites de 28 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boites de 30 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boites de 56 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boites de 84 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boites de 90 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boites de 98 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boites de 56 x 1 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium prédécoupés en
dose unitaire.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie,
F-75008 Paris – France
8.
NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/98/086/016-020
EU/1/98/086/022
74
EU/1/98/086/030
EU/1/98/086/033
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 15 Octobre 1998
Date de dernier renouvellement : 15 Octobre 2008
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/.
75
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
CoAprovel 300 mg/25 mg comprimés pelliculés.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 300 mg d’irbésartan et 25 mg d’hydrochlorothiazide.
Excipient à effet notoire :
Chaque comprimé pelliculé contient 53,3 mg de lactose (sous forme de lactose monohydraté).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Rose, biconvexe, de forme ovale avec un cœur sur l’une des faces et le numéro 2788 gravé sur l’autre
face.
4.
4.1
DONNEES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Traitement de l’hypertension artérielle essentielle.
Cette association à dose fixe est indiquée chez les patients adultes dont la pression artérielle est
insuffisamment contrôlée par l’irbésartan seul ou l’hydrochlorothiazide seul (voir rubrique 5.1).
4.2
Posologie et mode d’administration
Posologie
CoAprovel peut être pris en une prise par jour, pendant ou en dehors des repas.
Une adaptation des doses de chacun des composants pris individuellement (irbésartan et
hydrochlorothiazide) peut être recommandée.
La substitution de la monothérapie par l’association fixe sera envisagée si elle est cliniquement
appropriée :
CoAprovel 150 mg/12,5 mg peut être administré chez les patients dont la pression artérielle est
insuffisamment contrôlée avec l’hydrochlorothiazide seul ou 150 mg d’irbésartan seul ;
CoAprovel 300 mg/12,5 mg peut être administré chez les patients insuffisamment contrôlés par
300 mg d’irbésartan ou par CoAprovel 150 mg/12,5 mg.
CoAprovel 300 mg/25 mg peut être administré chez les patients insuffisamment contrôlés par
CoAprovel 300 mg/12,5 mg.
Des doses supérieures à 300 mg d’irbésartan/25 mg d’hydrochlorothiazide par jour ne sont pas
recommandées.
Si nécessaire, CoAprovel peut être administré avec un autre médicament antihypertenseur (voir
rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).
Populations particulières
Insuffisance rénale
76
En raison de la présence d’hydrochlorothiazide, CoAprovel n’est pas recommandé chez les patients
atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine
<
30 ml/min). Les diurétiques de l’anse
sont préférables aux thiazidiques dans cette population. Un ajustement posologique n’est pas
nécessaire chez les patients insuffisants rénaux dont la clairance de la créatinine est ≥
30 ml/min (voir
rubriques 4.3 et 4.4).
Insuffisance hépatique
CoAprovel n’est pas indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère. Les
thiazidiques doivent être utilisés avec précaution chez les patients ayant une altération de la fonction
hépatique. Un ajustement de la posologie n’est pas nécessaire chez les patients présentant une
insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 4.3).
Personne âgée
Aucune adaptation posologique de CoAprovel n’est nécessaire chez la personne âgée.
Population pédiatrique
L’utilisation de CoAprovel n’est pas recommandée chez les enfants et les adolescents car l’efficacité
et la tolérance n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Voie orale.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité aux principes actifs ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou à une
autre substance dérivée des sulfamides (l’hydrochlorothiazide est une substance dérivée des
sulfamides).
Deuxième et troisième trimestre de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).
Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).
Hypokaliémie réfractaire ; hypercalcémie.
Insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire et cholestase.
L’association de CoAprovel à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez
les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration
glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
4.4
Hypotension - patients hypovolémiques : CoAprovel a rarement été associé à une hypotension
symptomatique chez les patients hypertendus sans autre facteur de risque d’hypotension. Une
hypotension symptomatique peut survenir chez les patients présentant une déplétion sodée et/ou une
hypovolémie secondaire à un traitement diurétique, une alimentation hyposodée, une diarrhée ou des
vomissements. Ces anomalies doivent être corrigées avant l’initiation du traitement par CoAprovel.
Sténose de l’artère rénale - Hypertension artérielle rénovasculaire : il existe un risque accru
d’hypotension sévère et d’insuffisance rénale lorsque des patients présentant une sténose bilatérale de
l’artère rénale ou une sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique, sont traités par
inhibiteurs de l’enzyme de conversion ou antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II. Bien que
l’on n’ait pas de données de ce type avec l’utilisation de CoAprovel, on devrait s’attendre à un effet
similaire.
Insuffisance rénale et transplantation rénale : quand CoAprovel est utilisé chez les patients présentant
une altération de la fonction rénale, un contrôle périodique des taux sériques de potassium, de
77
créatinine et d’acide urique est recommandé. Aucune expérience n’est disponible concernant
l’utilisation de CoAprovel chez les patients ayant eu une transplantation rénale récente. CoAprovel ne
doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine
<
30 ml/min) (voir rubrique 4.3). Une hyperazotémie liée à la prise de diurétiques thiazidiques peut
survenir chez des patients atteints d’une altération de la fonction rénale. Une adaptation posologique
n’est pas nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine est ≥
30 ml/min. Cependant,
chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine
30 ml/min mais
<
60 ml/min), cette association à dose fixe doit être administrée avec précaution.
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) : il est établi que l’association
d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II
(ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la
fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du
SRAA par l’association d’IEC, ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et
5.1).
Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se
faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction
rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être
associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.
Insuffisance hépatique : il convient d’utiliser les thiazidiques avec prudence chez les patients
présentant une insuffisance hépatique ou une maladie évolutive du foie car des altérations, même
discrètes, de l’équilibre hydro-électrolytique peuvent déclencher un coma hépatique. Il n’existe pas de
données cliniques disponibles avec CoAprovel chez les patients insuffisants hépatiques.
Sténose de la valve aortique et mitrale, cardiomyopathie obstructive hypertrophique : comme avec les
autres vasodilatateurs, une prudence particulière est indiquée chez les patients souffrant de sténose
aortique ou mitrale ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.
Hyperaldostéronisme primaire : les patients avec hyperaldostéronisme primaire ne répondent
généralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par l’intermédiaire de l’inhibition du
système rénine-angiotensine. En conséquence, l’utilisation de CoAprovel n’est pas recommandée.
Effets métaboliques et endocriniens : les thiazidiques sont susceptibles d’entraîner une intolérance au
glucose. Un diabète sucré latent peut se révéler à l’occasion d’un traitement par thiazidique.
L’irbésartan peut induire une hypoglycémie, en particulier chez les patients diabétiques.
Chez les
patients traités par insuline ou antidiabétiques, une surveillance appropriée de la glycémie doit être
envisagée ; un ajustement de la dose d'insuline ou des antidiabétiques peut être nécessaire lorsque cela
est indiqué (voir rubrique 4.5).
Des augmentations des taux de cholestérol et de triglycérides ont été observées sous traitement par
diurétiques thiazidiques. Cependant, à la dose de 12,5 mg contenue dans CoAprovel, des effets
minimes voir aucun effet ont été signalés.
Une hyperuricémie peut survenir ou une crise de goutte peut être déclenchée chez certains patients
recevant des diurétiques thiazidiques.
Equilibre hydroélectrolytique : pour tout patient sous traitement diurétique, une surveillance régulière
des électrolytes sériques sera effectuée à intervalles appropriés.
Les thiazidiques, dont l’hydrochlorothiazide, peuvent provoquer un déséquilibre hydroélectrolytique
(hypokaliémie, hyponatrémie et alcalose hypochlorémique). Les signes d’alerte d’un déséquilibre
hydroélectrolytique sont sécheresse de la bouche, soif, faiblesse, léthargie, somnolence, agitation,
douleurs musculaires ou crampes, fatigue musculaire, hypotension, oligurie, tachycardie et troubles
gastro-intestinaux tels que nausées et vomissements.
L’hypokaliémie induite par les thiazidiques, peut être réduite par l’association de ces diurétiques à
l’irbésartan. Le risque d’hypokaliémie est plus important chez les patients porteurs d’une cirrhose
78
hépatique, chez les patients présentant une diurèse importante, chez les patients qui reçoivent des
prises orales inadéquates d’électrolytes et chez les patients traités simultanément par des
corticostéroïdes ou par l’ACTH. Inversement, une hyperkaliémie peut survenir du fait de l’irbésartan,
composant de CoAprovel, en particulier en présence d’insuffisance rénale et/ou d’insuffisance
cardiaque et de diabète sucré. Un contrôle approprié du potassium sérique chez ces patients à risque
est recommandé. Les diurétiques d’épargne potassique, les suppléments en potassium ou les substituts
salés contenant du potassium doivent être administrés avec prudence avec CoAprovel (voir
rubrique 4.5).
Il n’est pas démontré que l’irbésartan puisse réduire ou prévenir une hyponatrémie induite par les
diurétiques. Une déplétion chlorée est en général peu importante et dans la plupart des cas, ne requiert
aucun traitement.
Les thiazidiques peuvent réduire l’excrétion urinaire de calcium et provoquer une élévation légère et
transitoire de la calcémie en l’absence de désordre connu du métabolisme calcique. Une
hypercalcémie importante peut être le symptôme d’une hyperparathyroïdie masquée. Les thiazidiques
doivent être interrompus avant d’explorer la fonction parathyroïdienne.
Une augmentation de l’élimination urinaire du magnésium ayant été démontrée avec les thiazidiques,
il peut en résulter une hypomagnésémie.
Lithium : l’association du lithium et de CoAprovel est déconseillée (voir rubrique 4.5).
Test antidopage : ce médicament contient de l’hydrochlorothiazide, principe actif pouvant induire une
réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.
Général : chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon
prédominante de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients
présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère ou une maladie rénale sous-jacente, y compris
une sténose des artères rénales), le traitement par inhibiteurs de l’enzyme de conversion ou
antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II agissant sur ce système a été associé à une
hypotension aiguë, une azotémie, une oligurie ou, rarement, à une insuffisance rénale aiguë (voir
rubrique 4.5). Comme avec n’importe quel agent antihypertenseur, une baisse brutale de la pression
artérielle chez des patients porteurs d’une cardiopathie ischémique ou d’une maladie cardiovasculaire
ischémique pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.
Des réactions d’hypersensibilité à l’hydrochlorothiazide peuvent survenir chez des patients avec ou
sans antécédents allergiques ou d’asthme bronchique. Cependant, ces réactions allergiques sont plus
vraisemblables chez les patients présentant de tels antécédents.
Des cas d’exacerbation ou d’activation de lupus érythémateux disséminé ont été rapportés lors de
l’utilisation de diurétiques thiazidiques.
Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques (voir
rubrique 4.8). Si de telles réactions surviennent durant le traitement, il est recommandé d’arrêter celui-
ci. Si la reprise du traitement par diurétique est jugée nécessaire, il est recommandé de protéger les
zones exposées au soleil ou aux UVA artificiels.
Grossesse : les inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) dont CoAprovel ne doivent pas
être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme
essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui
envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse.
En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit être arrêté immédiatement et si
nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).
Épanchement choroïdien, Myopie Aiguë et Glaucome Aigu Secondaire à Angle Fermé : les
médicaments à base de sulfamides ou de dérivés de sulfamide, peuvent provoquer une réaction
79
idiosyncratique donnant lieu à un épanchement choroïdien avec anomalie du champ visuel, une
myopie transitoire et à un glaucome aigu à angle fermé. L’hydrochlorothiazide étant une sulfamide,
seuls des cas isolés de glaucome aigu à angle fermé ont été rapportés jusqu’alors avec
l’hydrochlorothiazide. Les symptômes incluent l’apparition soudaine d’une réduction de l’acuité
visuelle ou d’une douleur oculaire et surviennent en règle générale dans les heures ou les semaines
suivant le début du traitement. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peut induire une perte de la
vision permanente. La première mesure à adopter est l’arrêt du traitement le plus rapidement possible.
Un recours rapide à un traitement médicamenteux ou à la chirurgie peut s’avérer nécessaire si la
pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs de risque de survenue d’un glaucome aigu à angle
fermé peuvent inclure les antécédents d’allergies aux sulfamides ou à la pénicilline (voir rubrique 4.8).
Excipients :
CoAprovel 300 mg/25 mg comprimés pelliculés contient du lactose. Les patients présentant une
intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du
galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
CoAprovel 300 mg/25 mg comprimés pelliculés contient du sodium. Ce médicament contient moins
de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
Cancer de la peau non mélanome
Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinome basocellulaire (CB) et
carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de la dose cumulative d’exposition à
l’hydrochlorothiazide (HCTZ) a été observé dans deux études épidémiologiques issues du registre
danois des cancers. Les actions photosensibilisantes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanisme
possible du CPNM.
Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque du CPNM et être invités à vérifier
régulièrement leur peau pour détecter toute nouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion
cutanée suspecte. Des mesures préventives possibles telles qu’une exposition limitée au soleil et aux
rayons UV et, en cas d’exposition, une protection adéquate devraient être conseillées aux patients afin
de minimiser le risque de cancer de la peau. Les lésions cutanées suspectes doivent être examinées
rapidement, y compris éventuellement par un examen histologique des biopsies. L’utilisation d’HCTZ
peut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjà présenté un CPNM (voir aussi
rubrique 4.8).
Toxicité respiratoire aiguë
De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, notamment de syndrome de détresse respiratoire
aiguë (SDRA), ont été rapportés après la prise d’hydrochlorothiazide. L’oedème pulmonaire se
développe généralement quelques minutes à quelques heures après la prise d’hydrochlorothiazide. Au
début, les symptômes comportent dyspnée, fièvre, détérioration pulmonaire et hypotension. Si un
diagnostic de SDRA est suspecté, CoAprovel doit être retiré et un traitement approprié doit être
administré. L’hydrochlorothiazide ne doit pas être administré à des patients ayant déjà présenté un
SDRA à la suite d’une prise d’hydrochlorothiazide.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Autres antihypertenseurs : l’effet antihypertenseur de CoAprovel peut être augmenté lors de
l’utilisation simultanée d’autres antihypertenseurs. L’irbésartan et l’hydrochlorothiazide (à des doses
allant jusqu’à 300 mg d’irbésartan et 25 mg d’hydrochlorothiazide) ont été administrés sans problème
de tolérance avec d’autres antihypertenseurs dont les antagonistes calciques et les bêtabloquants. Un
traitement préalable par des diurétiques à dose élevée peut provoquer une hypovolémie et un risque
d’hypotension lorsqu’un traitement par l’irbésartan avec ou sans diurétiques thiazidiques est instauré,
sauf si la déplétion volémique est préalablement corrigée (voir rubrique 4.4).
Produits contenant de l’aliskiren ou un IEC : les données issues des essais cliniques ont montré que le
double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante
d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou
d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension,
80
l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en
comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).
Lithium : des augmentations réversibles des concentrations sériques et de la toxicité du lithium ont été
rapportées avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion. A ce jour, des effets similaires ont été très
rarement rapportés avec l’irbésartan. De plus, la clairance rénale du lithium étant réduite par les
thiazidiques, le risque de toxicité du lithium est majoré avec CoAprovel. Par conséquent, l’association
de lithium et de CoAprovel est déconseillée (voir rubrique 4.4). Si cette association se révèle
nécessaire, une surveillance stricte de la lithémie est recommandée.
Médicaments modifiant la kaliémie : la déplétion potassique due à l’hydrochlorothiazide est atténuée
par l’effet épargneur de potassium de l’irbésartan. Cependant, on peut s’attendre à ce que cet effet de
l’hydrochlorothiazide sur la kaliémie soit potentialisé par d’autres médicaments qui induisent une
perte potassique ou une hypokaliémie (tels que les diurétiques hypokaliémiants, les laxatifs,
l’amphotéricine B, le carbenoxolone, la pénicilline G sodique). A l’inverse, en se fondant sur
l’expérience acquise avec les autres médicaments intervenant sur le système rénine-angiotensine,
l’administration concomitante de CoAprovel avec des diurétiques d’épargne potassique, une
supplémentation en potassium, des sels de régime contenant du potassium ou d’autres médicaments
qui peuvent augmenter les taux de potassium plasmatique (par exemple héparine sodique) peut donner
lieu à une élévation de la kaliémie. Il est recommandé une surveillance adéquate du potassium sérique
chez les patients à risque (voir rubrique 4.4).
Médicaments dont l’effet est influencé par des perturbations de la kaliémie : un dosage régulier de la
kaliémie est recommandé lorsque CoAprovel est administré avec des médicaments dont l’effet est
influencé par des perturbations des concentrations sériques de potassium (par exemple digitaliques,
antiarythmiques).
Anti-inflammatoires non stéroïdiens : lorsque les antagonistes de l’angiotensine II sont administrés
simultanément avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (c’est à dire les inhibiteurs sélectifs de la
cyclo-oxygénase de type 2 (COX-2), l’acide acétylsalicylique (> 3 g/jour) et les anti-inflammatoires
non stéroïdiens non sélectifs), une atténuation de l’effet anti-hypertenseur peut se produire.
Comme avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, l’utilisation concomitante
des antagonistes de l’angiotensine II et des anti-inflammatoires non stéroïdiens non sélectifs peut
accroître le risque de détérioration de la fonction rénale, avec une possibilité d’insuffisance rénale
aiguë, et une augmentation du potassium sérique en particulier chez les patients présentant une
fonction rénale préalablement altérée. L’association devra être administrée avec prudence, en
particulier chez les personnes âgées. Les patients devront être correctement hydratés et une
surveillance de la fonction rénale devra être envisagée après l’initiation de l’association thérapeutique,
puis périodiquement.
Répaglinide : l'irbésartan a le potentiel d'inhiber l'OATP1B1. Dans une étude clinique, il a été rapporté
que l'irbésartan augmentait la C
max
et l'ASC du répaglinide (substrat de l'OATP1B1) de 1,8 fois et 1,3
fois, respectivement, lorsqu'il était administré 1 heure avant le répaglinide. Dans une autre étude
aucune interaction pharmacocinétique pertinente n'a été rapportée lorsque les deux médicaments
étaient administrés conjointement. Par conséquent, une adaptation de dose du traitement antidiabétique
tel que le répaglinide peut être nécessaire (voir rubrique 4.4).
Autres informations sur les interactions de l’irbésartan : dans les études cliniques, la
pharmacocinétique de l’irbésartan n’a pas été modifiée par l’administration simultanée
d’hydrochlorothiazide. L’irbésartan est principalement métabolisé par le CYP2C9 et dans une moindre
mesure par glucuronidation. Il n’a pas été observé d’interactions pharmacocinétique et
pharmacodynamique significatives quand l’irbésartan a été administré simultanément avec la
warfarine, un médicament métabolisé par le CYP2C9. Les effets des inducteurs du CYP2C9, tels que
la rifampicine, sur la pharmacocinétique de l’irbésartan n’ont pas été évalués. La pharmacocinétique
de la digoxine n’a pas été altérée par l’administration simultanée d’irbésartan.
81
Autres informations sur les interactions de l’hydrochlorothiazide : les médicaments suivants peuvent
avoir une interaction lorsqu’ils sont administrés simultanément avec les diurétiques thiazidiques :
Alcool :
une potentialisation de l’hypotension orthostatique peut survenir ;
Antidiabétiques (médicaments oraux et insulines) :
une adaptation posologique de l’antidiabétique
peut être nécessaire (voir rubrique 4.4) ;
Résines : colestyramine et colestipol :
l’absorption de l’hydrochlorothiazide est altérée en présence de
résines échangeuses d’anions. CoAprovel doit être pris au moins une heure avant ou quatre heures
après ces médicaments ;
Corticostéroïdes, ACTH :
une déplétion électrolytique, et en particulier, une hypokaliémie, peut être
aggravée ;
Digitaliques :
l’hypokaliémie ou l’hypomagnésémie induite par les thiazidiques favorise l’apparition
de troubles du rythme cardiaque induits par les digitaliques (voir rubrique 4.4) ;
Anti-inflammatoires non stéroïdiens :
l’administration d’un anti-inflammatoire non stéroïdien peut
réduire les effets diurétiques, natriurétiques et antihypertenseurs des diurétiques thiazidiques chez
certains patients ;
Amines vasopressives (par exemple noradrénaline) :
l’effet des amines vasopressives peut être
atténué, mais pas suffisamment pour en exclure l’usage ;
Myorelaxants non-dépolarisants (par exemple tubocurarine) :
l’effet des myorelaxants non-
dépolarisants peut être potentialisé par l’hydrochlorothiazide ;
Médicaments hypo-uricémiants :
une adaptation de la posologie des médicaments hypo-uricémiants
peut s’avérer nécessaire puisque l’hydrochlorothiazide peut élever le taux d’acide urique sérique. Une
augmentation du dosage de probénécide ou de sulfinpyrazone peut être nécessaire. L’administration
simultanée de diurétiques thiazidiques peut augmenter l’incidence des réactions d’hypersensibilité à
l’allopurinol ;
Sels de calcium :
en réduisant l’élimination du calcium, les diurétiques thiazidiques peuvent
augmenter la calcémie. Dans le cas où une supplémentation calcique ou des médicaments épargneurs
de calcium (par exemple traitement par la vitamine D) doivent être prescrits, il est nécessaire de
surveiller le taux de calcium sérique et d’adapter la posologie du calcium en fonction des résultats ;
Carbamazépine
: l’administration concomitante de carbamazépine et d’hydrochlorothiazide a été
associée à un risque d’hyponatrémie symptomatique. Il est nécessaire de surveiller les électrolytes en
cas d’administration simultanée. Si possible, une autre classe de diurétiques doit être utilisée.
Autres interactions :
l’effet hyperglycémiant des bêtabloquants et du diazoxide peut être augmenté par
les thiazidiques. Les agents anticholinergiques (tels que l’atropine, le beperidene) peuvent augmenter
la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques par diminution de la motilité gastro-intestinale et de la
vitesse de vidange gastrique. Les thiazidiques peuvent augmenter le risque d’effets indésirables de
l’amantadine. Les thiazidiques peuvent réduire l’excrétion rénale des médicaments cytotoxiques (tels
que cyclophosphamide, methotrexate) et potentialisent leurs effets myélosuppressifs.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII)
L’utilisation des ARAII est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4).
82
L’utilisation des ARAII est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir
rubriques 4.3 et 4.4).
Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux
IEC lors du 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite
augmentation du risque de malformation congénitale ne peut être exclue. Il n’existe pas d’études
épidémiologiques disponibles concernant l’utilisation des ARAII au 1er trimestre de la grossesse,
cependant un risque similaire aux IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement
avec un ARAII soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement
antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil
de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII
doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.
L’exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour
entrainer une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification
des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie).
(voir rubrique 5.3).
En cas d’exposition aux ARAII à partir du 2ème trimestre de la grossesse il est recommandé de faire
une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne.
Les nouveau-nés de mère traitée par un inhibiteur des récepteurs de l’angiotensine II doivent être
surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Hydrochlorothiazide
Les données concernant l’utilisation de l’hydrochlorothiazide pendant la grossesse, et particulièrement
pendant le 1
er
trimestre, sont limitées. Les études animales sont insuffisantes.
L’hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Comte tenu du mécanisme d’action
pharmacologique de l’hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des 2
ème
et 3
ème
trimestres de
grossesse peut diminuer la perfusion fœto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels
qu’un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie.
L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l’œdème gestationnel, l’hypertension
gestationnelle ou la prééclampsie en raison du risque de diminution de la volémie et de
l’hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l’évolution de la maladie.
L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l’hypertension artérielle essentielle chez les
femmes enceintes sauf dans les rares cas où aucun autre traitement n’est possible.
CoAprovel contenant de l’hydrochlorothiazide, il n’est pas recommandé durant le premier trimestre de
la grossesse. Un changement pour un traitement alternatif adapté devra être effectué avant d’envisager
une grossesse.
Allaitement
Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII)
Aucune information n’étant disponible concernant l’utilisation de CoAprovel au cours de
l’allaitement, CoAprovel n’est pas recommandé. Il est conseillé d’utiliser des traitements alternatifs
ayant un profil de sécurité mieux établi au cours de l’allaitement, en particulier pour l’allaitement des
nouveau-nés et des prématurés.
On ignore si l’irbésartan et ses métabolites sont excrétés dans le lait chez la femme. Les données
pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles chez le rat, ont montré que l’irbésartan et ses
métabolites sont excrétés dans le lait (voir rubrique 5.3).
83
Hydrochlorothiazide
L’hydrochlorothiazide est excrété dans le lait maternel en petite quantité. Les diurétiques thiazidiques
à fortes doses provoquant une diurèse intense peuvent inhiber la production de lait. L’utilisation de
CoAprovel au cours de l’allaitement n’est pas recommandé. Si CoAprovel est utilisé au cours de
l’allaitement, les doses utilisées doivent être les plus faibles possibles.
Fertilité
L’irbésartan n’a pas présenté d’effets sur la fertilité des rats traités et leurs descendances jusqu’aux
doses entrainant les premiers signes de toxicité parentale (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
En se basant sur ses propriétés pharmacodynamiques, il est peu probable que le CoAprovel affecte
l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Lors de la conduite de véhicules ou
l’utilisation de machines, il devra être pris en compte que des vertiges ou de la fatigue peuvent
survenir lors du traitement.
4.8
Effets indésirables
Association Irbésartan/hydrochlorothiazide
Parmi les 898 patients hypertendus qui ont reçu diverses posologies d’irbésartan/hydrochlorothiazide
(dans la fourchette de 37,5 mg/6,25 mg à 300 mg/25 mg) dans des études contrôlées versus placebo,
29,5% des patients ont eu des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquemment
rapportés ont été vertiges (5,6%), fatigue (4,9%), nausées/vomissements (1,8%), et miction anormale
(1,4%). De plus, des augmentations de l’azote uréique du sang (BUN) (2,3%), de créatine kinase
(1,7%) et de créatinine (1,1%) ont aussi été fréquemment observées lors des essais cliniques.
Le tableau 1 décrit les effets indésirables rapportés spontanément ainsi que ceux observés dans les
études contrôlées versus placebo.
La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est définie selon la convention suivante :
très fréquent
(≥
1/10) ; fréquent
(≥
1/100, < 1/10)
; peu fréquent (≥
1/1.000, < 1/100) ; rare
(≥
1/10.000, < 1/1.000) ; très rare (< 1/10.000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets
indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 1 :
Effets indésirables au cours des essais cliniques contrôlés versus placebo et des
notifications spontanées
Investigations :
Fréquents :
augmentation des taux sanguins de l’azote
uréique, créatinine et créatine kinase
Peu
fréquents :
Peu
fréquents :
Fréquents :
Peu
fréquents :
Fréquence
indéterminée :
Fréquence
indéterminée
Fréquence
indéterminée :
Fréquents :
84
baisses du potassium et du sodium plasmatiques
syncope, hypotension, tachycardie, œdème
vertiges
vertiges orthostatiques
céphalées
acouphènes
toux
nausées/vomissements
Affections cardiaques :
Affections du système nerveux
Affections de l’oreille et du
labyrinthe :
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales :
Affections gastrointestinales :
Affectionsdu rein et des
voiesurinaires :
Affections musculosquelettiques
et systémiques :
Affections du métabolisme et de
la nutrition :
Affections vasculaires :
Troubles généraux et accidents
liés au site d’administration :
Affections du système
immunitaire :
Affections hépatobiliaires :
Affections des organes de la
reproduction et du sein :
Peu
fréquents :
Fréquence
indéterminée :
Fréquents :
Fréquence
indéterminée :
Peu
fréquents :
Fréquence
indéterminée :
Fréquence
indéterminée :
Peu
fréquents :
Fréquents :
Fréquence
indéterminée :
Peu fréquent
Fréquence
indéterminée :
Peu
fréquents :
diarrhée
dyspepsie, dysgeusie
miction anormale
altération de la fonction rénale incluant des cas
isolés d’insuffisance rénale chez des patients à
risque (voir rubrique 4.4)
œdème des extremités
arthralgies, myalgies
hyperkaliémie
bouffées vasomotrices
fatigue
cas de réactions d’hypersensibilité, tels que
angio-œdème, rash, urticaire
ictères
anomalie de la fonction hépatique
dysfonctionnement sexuel, modification de la
libido
Information complémentaire sur chaque composant : en plus des effets indésirables listés ci-dessus
pour l’association des composants, d’autres événements indésirables rapportés par ailleurs avec l’un
des composants peuvent être des événements indésirables de CoAprovel. Les tableaux 2 et 3 ci-
dessous décrivent les évènements indésirables rapportés avec les composants individuels de
CoAprovel.
Tableau 2 :
Effets indésirables rapportés avec l’utilisation de
l’irbésartan
seul.
Affections hématologiques et du
Fréquence
anémie, thrombocytopénie
système lymphatique
indéterminée :
Troubles généraux et
Peu
douleur thoracique
anomaliesau site
fréquents :
d’administration :
Affections du système
Fréquence
réaction anaphylactique y compris le choc
immunitaire :
indéterminée : anaphylactique
Affections du métabolisme et de
Fréquence
hypoglycémie
la nutrition :
indéterminée :
Tableau 3 :
Evènements indésirables rapportés avec l’utilisation de l’hydrochlorothiazide seul.
Investigations :
Fréquence
déséquilibre électrolytique (dont hypokaliémie
indéterminée : et hyponatrémie, voir rubrique 4.4),
hyperuricémie, glycosurie, hyperglycémie,
augmentation du cholestérol et des triglycérides
Affections cardiaques :
Fréquence
arythmies
indéterminée :
Affections hématologiques et du
Fréquence
anémie aplasique, insuffisance médullaire,
système lymphatique
indéterminée : neutropénie/agranulocytose, anémie
hémolytique, leucopénie, thrombopénie.
85
Affections du système nerveux :
Affections oculaires :
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales :
Affections gastrointestinales :
Affections du rein et des voies
urinaires :
Affections de la peau et du tissus
sous- cutané :
Fréquence
indéterminée :
Fréquence
indéterminée :
Très rares :
Fréquence
indéterminée :
Fréquence
indéterminée :
Fréquence
indéterminée :
Fréquence
indéterminée :
Affections musculosquelettiques
et systémiques
Affections vasculaires :
Troubles généraux et
anomaliesau site
d’administration :
Affections hépato-biliaires :
Affections psychiatriques :
Tumeurs bénignes, malignes et
non précisées (y compris kystes
et polypes)
Fréquence
indéterminée :
Fréquence
hypotension orthostatique
indéterminée :
Fréquence
fièvre
indéterminée :
Fréquence
indéterminée :
Fréquence
indéterminée :
Fréquence
indéterminée:
vertiges, paresthésie, sensation de tête vide,
agitation
trouble transitoire de la vision, xanthopsie,
myopie aiguë et glaucome aigu secondaire à
angle fermé, épanchement choroïdien.
syndrome de détresse respiratoire aiguë
(SDRA) (voir rubrique 4.4)
détresses respiratoires (y compris pneumopathie
et œdème pulmonaire)
pancréatite, anorexie, diarrhée, constipation,
irritation gastrique, sialadénite, perte d’appétit
néphrite interstitielle, altération de la fonction
rénale
réactions anaphylactiques, nécrolyse
épidermique toxique, angéites nécrosantes
(vasculaires et cutanées), réactions de type
lupus érythémateux disséminé, aggravation
d’un lupus érythémateux cutané, réaction de
photosensibilisation, rash, urticaire
faiblesse, spasme musculaire
ictère (ictère cholestatique intra-hépatique)
dépression, troubles du sommeil
cancer de la peau non mélanome (carcinome
basocellulaire et carcinome épidermoïde)
Cancer de la peau non mélanome : D’après les données disponibles provenant d’études
épidemiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été
observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).
Les événements indésirables dose-dépendants de l’hydrochlorothiazide (particulièrement les
déséquilibres électrolytiques) peuvent être majorés lors d’une augmentation de la dose
d’hydrochlorothiazide.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V*.
4.9
Surdosage
Aucune information spécifique n’est disponible sur le traitement en cas de surdosage par CoAprovel.
Le patient doit être placé sous étroite surveillance, un traitement symptomatique et le maintien des
fonctions vitales sera instauré. Les mesures à prendre dépendent du temps passé depuis l’ingestion et
de la sévérité des symptômes. Des mesures telles que l’induction de vomissements et/ou le lavage
gastrique sont suggérées. Le charbon activé peut être utile dans le traitement du surdosage. Les
dosages sanguins des électrolytes et de la créatinine devront être pratiqués fréquemment. En cas
d’hypotension, le patient devra être placé en decubitus et un remplissage volémique hydrosodé
effectué rapidement.
86
Les signes cliniques les plus probables d’un surdosage par irbésartan seraient une hypotension et une
tachycardie. Une bradycardie pourrait également survenir.
Le surdosage d’hydrochlorothiazide est associé à un déficit électrolytique (hypokaliémie,
hypochlorémie, hyponatrémie) ainsi qu’à une déshydratation résultant d’une diurèse excessive. Les
signes et symptômes les plus courants d’un surdosage sont les nausées et la somnolence.
L’hypokaliémie peut provoquer des spasmes musculaires et/ou aggraver les troubles du rythme
cardiaque liés à l’utilisation concomitante de digitaliques ou de certains médicaments antiarythmiques.
L’irbésartan n’est pas hémodialysable. La proportion d’hydrochlorothiazide éliminée par hémodialyse
n’a pas été déterminée.
5.
5.1
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II, associations
Code ATC : C09DA04.
Mécanisme d’action
CoAprovel est l’association d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine-II, l’irbésartan, et d’un
diurétique thiazidique, l’hydrochlorothiazide. L’association de ces composants a un effet
antihypertenseur additif, produisant une baisse de la pression artérielle plus importante que chacun de
ces composants utilisés seuls.
L’irbésartan est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs de l’angiotensine-II (type AT
1
), actif
par voie orale. Il bloque tous les effets de l’angiotensine-II faisant intervenir les récepteurs AT
1
,
indépendamment de l’origine ou de la voie de synthèse de l’angiotensine-II. L’antagonisme sélectif
des récepteurs de l’angiotensine-II (AT
1
) provoque une élévation des taux plasmatiques de rénine et
des taux d’angiotensine-II et une baisse de la concentration plasmatique d’aldostérone. La kaliémie
n’est pas modifiée de façon significative par l’irbésartan seul aux doses recommandées en dehors des
patients à risque de perturbation électrolytique (voir rubriques 4.4 et 4.5). L’irbésartan n’inhibe pas
l’ECA (kininase-II), enzyme qui génère la formation d’angiotensine-II et qui dégrade également la
bradykinine en métabolites inactifs. L’irbésartan ne nécessite pas d’activation métabolique pour être
actif.
L’hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanisme d’action des diurétiques
thiazidiques n’est pas complètement connu. Les thiazidiques agissent sur les mécanismes de
réabsorption électrolytique par les tubules du rein en augmentant directement l’élimination du sodium
et du chlore en quantité approximativement égales. En favorisant la diurèse, l’hydrochlorothiazide
diminue le volume plasmatique, stimule l’activité de la rénine plasmatique, augmente la sécrétion
d’aldostérone, avec pour conséquence l’augmentation de la kaliurèse, la perte de bicarbonate et la
diminution de la kaliémie. L’administration concomitante d’irbésartan (probablement grâce au blocage
de l’axe rénine-angiotensine-aldostérone) tend à réduire les pertes potassiques induites par ces
diurétiques. La diurèse commence deux heures après une administration orale d’hydrochlorothiazide ;
elle atteint son maximum environ 4 heures après la prise pour se maintenir pendant environ 6 à
12 heures.
La baisse de la pression artérielle avec l’association irbésartan/hydrochlorothiazide est dose
dépendante aux doses thérapeutiques recommandées. L’addition de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide à
300 mg d’irbésartan chez les patients mal contrôlés par la dose de 300 mg d’irbésartan seul, en une
prise par jour, produit une baisse de la pression artérielle diastolique supplémentaire (24 heures après
la prise) d’au moins 6,1 mm Hg, effet placebo déduit. L’association de 300 mg d’irbésartan et de
87
12,5 mg d’hydrochlorothiazide a permis une réduction globale de la pression artérielle pouvant
atteindre 13,6/11,5 mm Hg (PAS/PAD), effet placebo déduit.
Des données cliniques limitées (7 sur 22 patients) suggèrent que les patients non contrôlés par
l’association à la dose de 300 mg/12,5 mg peuvent répondre à une dose plus élevée de 300 mg/25 mg.
Chez ces patients, une diminution supplémentaire de la pression artérielle a été observée à la fois pour
la pression artérielle systolique (PAS) et la pression artérielle diastolique (PAD) (13,3 et 8,3 mm Hg
respectivement).
Une dose de 150 mg d’irbésartan et de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide, en une prise quotidienne, a
permis une réduction moyenne de 12,9/6,9 mm Hg (PAS/PAD) (24 heures après la prise), effet
placebo déduit, chez les patients ayant une hypertension artérielle légère à modérée. L’effet maximum
survient entre 3 et 6 heures. Lors d’un enregistrement ambulatoire de la pression artérielle (MAPA),
l’association de 150 mg d’irbésartan et de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide en une seule prise par jour, a
produit une baisse de la pression artérielle sur 24 heures avec une réduction moyenne sur 24 heures de
15,8/10,0 mm Hg (PAS/PAD), effet placebo déduit. Le rapport vallée-pic sous
CoAprovel 150 mg/12,5 mg était de 100%, mesures faites par l’enregistrement ambulatoire de la
pression artérielle. Les rapports vallée-pic ont été respectivement de 68% et 76% sous
CoAprovel 150 mg/12,5 mg et CoAprovel 300 mg/12,5 mg lorsque les mesures ont été prises dans le
cabinet médical avec un brassard. Ces effets sur 24 heures ont été observés sans baisse excessive de la
pression artérielle au pic et sont compatibles avec une réduction de la pression artérielle sûre et
efficace, tout au long de l’intervalle de prise avec une administration quotidienne.
Chez les patients qui ne sont pas suffisamment contrôlés par l’hydrochlorothiazide 25 mg seul,
l’addition d’irbésartan a entraîné une réduction moyenne de PAS/PAD de 11,1/7,2 mm Hg.
L’effet antihypertenseur de l’irbésartan en association avec l’hydrochlorothiazide apparaît dès la
première dose, il devient notable en 1 à 2 semaines, l’effet maximal étant observé 6 à 8 semaines après
le début du traitement. Lors des études de suivi à long terme, les effets de
l’irbésartan/hydrochlorothiazide se sont maintenus au delà d’un an. Quoique non spécifiquement
étudié avec CoAprovel, un phénomène de rebond n’a pas été observé que ce soit avec l’irbésartan ou
avec l’hydrochlorothiazide.
L’effet sur la morbidité et la mortalité de l’association de l’irbésartan et de l’hydrochlorothiazide n’a
pas été étudié. Des études épidémiologiques ont montré que le traitement à long terme par
l’hydrochlorothiazide réduit le risque de mortalité et de morbidité cardiovasculaires.
L’efficacité de CoAprovel est indépendante de l’âge et du sexe. Comme avec les autres médicaments
agissant sur le système rénine-angiotensine, les patients hypertendus noirs présentent une réponse
sensiblement plus faible à une monothérapie par irbésartan. Quand l’irbésartan est administré en
association avec de faibles doses d’hydrochlorothiazide (telles que 12,5 mg par jour), la réponse
antihypertensive des patients noirs se rapproche de celle des patients non noirs.
Efficacité et sécurité clinique
L’efficacité et la tolérance de CoAprovel en traitement initial de l’hypertension artérielle sévère
(définie par une PAD
110 mmHg) ont été évaluées dans une étude multicentrique, randomisée, en
double-aveugle et bras parallèles contre produit actif pendant 8 semaines. Au total, 697 patients ont été
randomisés dans un rapport 2:1 soit dans le groupe irbésartan/hydrochlorothiazide 150 mg/12,5 mg
soit dans le groupe irbésartan 150 mg. Après une semaine de traitement, les doses reçues par les
patients ont été systématiquement augmentées par titration forcée (avant d’évaluer la réponse à la dose
plus faible), respectivement à irbésartan/hydrochlorothiazide 300 mg/25 mg ou irbésartan 300 mg.
L’étude a recruté 58% d’hommes. L’âge moyen des patients était de 52,5 ans, 13% étaient âgés
de 65 ans ou plus, et seulement 2% étaient âgés de 75 ans ou plus. Douze pour cent (12%) des patients
présentaient un diabète, 34% une hyperlipidémie et la pathologie cardiovasculaire la plus fréquente
était un angor stable chez 3,5% des participants à l’étude.
88
L’objectif principal de cette étude était de comparer le pourcentage de patients dont la PAD était
contrôlée (PAD < 90 mmHg) après 5 semaines de traitement. Quarante sept pour cent (47,2%) des
patients traités par l’association ont eu une PAD < 90 mmHg à la vallée comparé à 33,2% des patients
sous irbésartan (p = 0,0005). La pression artérielle moyenne avant traitement était approximativement
de 172/113 mmHg dans chaque groupe de traitement et la diminution de la PAS/PAD à 5 semaines
était de 30,8/24,0 mmHg et 21,1/19,3 mmHg respectivement dans les groupes
irbésartan/hydrochlorothiazide et irbésartan (p < 0,0001).
La nature et l’incidence des événements indésirables rapportés chez les patients traités par
l’association étaient similaires à ceux du profil des événements indésirables rapporté chez les patients
sous monothérapie. Pendant les 8 semaines de l’étude, il n’y a pas eu de syncope rapporté dans aucun
des groupes de traitement. Dans le groupe de l’association et dans le groupe de la monothérapie,
l’hypotension a été rapportée comme effet indésirable chez respectivement 0,6% et 0% des patients et
la sensation de vertige chez respectivement 2,8% et 3,1% des patients.
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des
récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et
contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global
Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).
L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie
cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte
des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et
atteints de néphropathie diabétique.
En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique
significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a
été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou
d’hypotension.
Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de
leurs propriétés pharmacodynamiques.
Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie
diabétique.
L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement
standard par IEC ou un ARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance
rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en
raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire
et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le
groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels
que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le
groupe aliskiren que dans le groupe placebo.
Cancer de la peau non mélanome :
D’après les données disponibles provenant d’études épidémiologiques, une association cumulative
dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une population
composée de 71 533 cas de CB et 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de la
population, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative
≥50
000 mg) a été
associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 % : 1,23-1,35) pour le CB
et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 % : 3,68-4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation
dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré une association
possible entre le cancer des lèvres (CE) et l’exposition à l’HCTZ : 633 cas de cancer des lèvres on été
appariés à 63 067 témoins de la population, à l’aide d’une stratégie d’échantillonnage axée sur les
risques. Une relation dose-réponse cumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de
89
confiance de 95 % : 1,7-2,6) allant jusqu’à un OR de 3,9 (3,0-4,9) pour une utilisation élevée (~25 000
mg) et un OR de 7,7 (5,7-10,5) pour la dose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi
rubrique 4.4).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
L’administration concomitante de l’hydrochlorothiazide et de l’irbésartan n’a pas d’effet sur la
pharmacocinétique de chacun des médicaments.
Absorption
L’irbésartan et l’hydrochlorothiazide sont des médicaments actifs par voie orale et ne nécessitent pas
de biotransformation pour être actifs. Après administration orale de CoAprovel, la biodisponibilité
absolue est respectivement de 60-80% et 50-80% pour l’irbésartan et l’hydrochlorothiazide. Les
aliments ne modifient pas la biodisponibilité de CoAprovel. Les pics de concentrations plasmatiques
sont atteints 1,5 à 2 heures après administration orale pour l’irbésartan et 1 à 2,5 heures pour
l’hydrochlorothiazide.
Distribution
La liaison de l’irbésartan aux protéines plasmatiques est de l’ordre de 96%, avec une liaison
négligeable aux cellules sanguines. Le volume de distribution de l’irbésartan est de 53 à 93 litres. La
liaison de l’hydrochlorothiazide aux protéines plasmatiques est de 68%, et son volume apparent de
distribution est de 0,83 à 1,14 l/kg.
Linéarité/non-linéarité
L’irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelle à la dose dans une fourchette
de 10 à 600 mg. A des doses supérieures à 600 mg, on observe une augmentation moins que
proportionnelle de l’absorption orale : la cause en est inconnue. La clairance totale et la clairance
rénale sont respectivement de 157-176 et 3-3,5 ml/min. La demi-vie d’élimination terminale de
l’irbésartan est 11-15 heures. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteintes trois
jours après le début d’un traitement en une seule prise par jour. Une accumulation limitée d’irbésartan
(< 20%) est observée dans le plasma après administration répétée d’une dose unique par jour. Dans
une étude, des concentrations plasmatiques d’irbésartan un peu plus élevées furent observées chez des
femmes hypertendues. Cependant, il n’y a pas eu de différence concernant la demi-vie et
l’accumulation d’irbésartan. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez la femme. Les
valeurs des AUC et C
max
de l’irbésartan ont été un peu plus élevées chez les sujets âgés (≥
65 ans) que
chez les sujets jeunes (18-40 ans). Cependant, la demi-vie terminale n’a pas été significativement
modifiée. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez la personne âgée. La demi-vie
plasmatique moyenne de l’hydrochlorothiazide varie entre 5 et 15 heures.
Biotransformation
Après administration orale ou intraveineuse d’irbésartan marqué au
14
C, 80 à 85% de la radioactivité
plasmatique circulante peut être attribuée à l’irbésartan inchangé. L’irbésartan est métabolisé par le
foie par glycuronoconjugaison et oxydation. Le métabolite circulant principal est le glucuronide
d’irbésartan (approximativement 6%). Des études
in vitro
ont montré que l’irbésartan est oxydé
principalement par l’isoenzyme CYP2C9 du cytochrome P450 ; l’isoenzyme CYP3A4 a un effet
négligeable.
Elimination
L’irbésartan et ses métabolites sont éliminés par voie biliaire et rénale. Après administration orale ou
intraveineuse d’irbésartan marqué au
14
C, approximativement 20% de la radioactivité sont retrouvés
dans les urines et la radioactivité restante dans les fèces. Une quantité inférieure à 2% de la dose est
excrétée dans les urines sous forme d’irbésartan inchangé. L’hydrochlorothiazide n’est pas métabolisé,
mais est éliminé rapidement par le rein. Au moins 61% de la dose orale sont éliminés sous forme
90
inchangée dans les 24 heures suivant la prise. L’hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire
mais pas la barrière hémato-encéphalique, et est excrété dans le lait maternel.
Insuffisance rénale
Les paramètres pharmacocinétiques de l’irbésartan ne sont pas significativement modifiés chez les
insuffisants rénaux ou chez les patients hémodialysés. L’irbésartan n’est pas épuré par hémodialyse.
Chez les patients avec une clairance de la créatinine < 20 ml/min, une augmentation de la demi-vie
d’élimination de l’hydrochlorothiazide jusqu’à 21 heures a été rapportée.
Insuffisance hépatique
Les paramètres pharmacocinétiques de l’irbésartan ne sont pas modifiés de façon significative chez les
patients présentant une cirrhose du foie légère à modérée. Aucune étude n’a été menée chez des
patients ayant une insuffisance hépatique sévère.
5.3
Données de sécurité précliniques
Irbésartan/Hydrochlorothiazide
La toxicité potentielle après administration orale de l’association irbésartan/hydrochlorothiazide a été
évaluée chez les rats et les macaques dans des études d’une durée maximum de 6 mois. Il n’a pas été
observé de données toxicologiques ayant une implication en thérapeutique humaine.
Les modifications suivantes, observées chez les rats et les macaques recevant l’association
irbésartan/hydrochlorothiazide dans le rapport 10/10 et 90/90 mg/kg/jour, ont également été observées
lorsque l’un des deux médicaments était administré seul et/ou ont été secondaires à la baisse de la
pression artérielle (aucune interaction toxique significative n’a été observée) :
modifications rénales, caractérisées par une légère augmentation de l’urée et de la créatinine
sériques, et une hyperplasie/hypertrophie de l’appareil juxtaglomérulaire qui sont la
conséquence directe de l’action de l’irbésartan sur le système rénine-angiotensine ;
une légère diminution des paramètres érythrocytaires (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite) ;
une décoloration de l’estomac, des ulcères et des nécroses focales de la muqueuse gastrique ont
été observés chez quelques rats aux doses de 90 mg/kg/jour d’irbésartan, de 90 mg/kg/jour
d’hydrochlorothiazide et de 10 mg/10 mg/kg/jour de l’association
irbésartan/hydrochlorothiazide dans l’étude de toxicité à 6 mois. Ces lésions n’ont pas été
observées chez le macaque ;
diminution de la kaliémie due à l’hydrochlorothiazide, évitée en partie quand
l’hydrochlorothiazide était donné en association avec l’irbésartan.
La plupart des effets mentionnés ci-dessus semblent dus à l’activité pharmacologique de l’irbésartan
(le blocage de l’angiotensine-II induit la stimulation des cellules produisant la rénine) et se produisent
aussi avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine. Ces constatations n’ont pas de
rapport avec l’utilisation aux doses thérapeutiques de l’association irbésartan/hydrochlorothiazide chez
l’homme.
Aucun effet tératogène n’a été observé chez les rates recevant un association
d’irbésartan/hydrochlorothiazide à des doses toxiques pour la mère. Les effets de l’association
d’irbésartan/hydrochlorothiazide sur la fertilité n’ont pas été évalués dans des études sur l’animal car
aucun effet indésirable sur la fertilité n’a été mis en évidence chez l’animal ou chez l’homme, que ce
soit avec l’irbésartan ou l’hydrochlorothiazide, administrés seuls. Cependant, un autre antagoniste de
l’angiotensine-II a affecté les paramètres de fertilité dans des études chez l’animal, lorsqu’il était
administré seul. Ces résultats ont également été observés avec de faibles doses de cet antagoniste de
l’angiotensine-II lorsqu’il était administré en association avec l’hydrochlorothiazide.
Il n’a pas été mis en évidence de mutagénicité ou de clastogénicité avec l’association
d’irbésartan/hydrochlorothiazide. Le potentiel carcinogène n’a pas été étudié chez l’animal avec
l’association irbésartan/hydrochlorothiazide.
91
Irbésartan
Aucune toxicité anormale systémique ou ciblée sur un organe n’a été mise en évidence aux posologies
cliniquement appropriées. Dans les études non cliniques de sécurité, de fortes doses d’irbésartan
(≥
250 mg/kg/jour chez le
rat et ≥
100 mg /kg/jour chez le macaque) ont causé des réductions sur la
lignée rouge sanguine (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite). A très fortes doses
(≥
500 mg/kg/jour), des modifications dégénératives du rein (telles que néphrite interstitielle,
distension tubulaire, présence de basophiles dans les tubules, augmentation des concentrations
plasmatiques d’urée et de créatinine) furent induites par l’irbésartan chez le rat et le macaque. Ces
effets furent considérés comme secondaires à une diminution de la perfusion rénale due aux effets
hypotenseurs du médicament. De plus, l’irbésartan a induit une hyperplasie/hypertrophie des cellules
juxtaglomérulaires (chez le rat à des doses ≥
90 mg/kg/jour et chez le macaque à des doses
10 mg/kg/jour). L’action pharmacologique de l’irbésartan a été considérée comme étant la cause de
toutes ces modifications. Chez l’homme, aux doses thérapeutiques d’irbésartan, une
hyperplasie/hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires n’apparaît pas avoir d’implication.
L’irbésartan n’a montré aucun signe de mutagénicité, clastogénicité ou carcinogenicité.
Dans les études cliniques menées chez le rat male et femelle, la fécondité et la performance de
reproduction n’ont pas été affectées même à des doses orales d’irbésartan entrainant une certaine
toxicité parentale (de 50 à 650 mg/kg/jour) y compris la mortalité à la dose la plus élevée. Aucun effet
significatif n’a été observé sur le nombre de corpora lutea, d’implants ou de fœtus vivants.
L’irbésartan n’a pas affecté la survie, le développement et la reproduction de la descendance. Les
études chez l’animal démontrent que l’irbésartan radiomarqué est détecté dans les fœtus chez le rat et
chez le lapin. Chez la rate allaitante, l’irbésartan est excrété dans le lait.
Les études menées chez l’animal avec l’irbésartan ont mis en évidence des effets toxiques transitoires
(augmentation de la formation de cavernes au niveau rénal et pelvien, hydro-uretère ou œdème sous
cutané) chez les fœtus de rats. Ces effets n’étaient plus retrouvés après la naissance. Chez le lapin, des
avortements ou des résorptions précoces ont été observés à des doses entraînant des effets toxiques
importants y compris létaux pour la mère. Aucun effet tératogène n’a été constaté chez le rat ou le
lapin.
Hydrochlorothiazide
Malgré l’existence de données ambiguës sur l’effet génotoxique ou cancérigène dans certains modèles
expérimentaux, la longue expérience de l’utilisation de l’hydrochlorothiazide chez l’homme ne permet
pas de montrer une association entre son utilisation et une augmentation des néoplasmes.
6.
6.1
DONNEES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Noyau du comprimé :
Lactose monohydraté
Cellulose microcristalline
Croscarmellose sodique
Amidon prégélatinisé
Dioxyde de silicone
Stéarate de magnésium
Oxyde de fer rouge et oxyde de fer jaune
Pelliculage :
Lactose monohydraté
Hypromellose
92
Dioxyde de titane
Macrogol 3350
Oxyde de fer rouge et oxyde de fer noir
Cire de carnauba
6.2
Incompatibilités
Pas applicable.
6.3
3 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Boites de 14 comprimés pelliculés dans un blister en PVC/PVDC/Aluminium.
Boites de 28 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boites de 30 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boites de 56 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boites de 84 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boites de 90 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boites de 98 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium.
Boites de 56 x 1 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium prédécoupés en
dose unitaire.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie,
F-75008 Paris – France
8.
NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/98/086/023-028
EU/1/98/086/031
EU/1/98/086/034
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 15 Octobre 1998
Date de dernier renouvellement : 15 Octobre 2008
93
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/.
94
ANNEXE II
A.
B.
C.
D.
FABRICANT(S) RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION
DES LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
95
A.
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
Sanofi Winthrop Industrie
1 rue de la Vierge
Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc Cedex
France
Sanofi Winthrop Industrie
30-36, avenue Gustave Eiffel, BP 7166
F-37071, 37100 Tours
France
SANOFI-AVENTIS, S.A.
Ctra. C-35 (La Batlloria-Hostalric), km. 63.09
17404 Riells i Viabrea (Girona)
Espagne
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences de soumission des PSURspour ce médicamentsont définies dans la liste des dates de
référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive
2001/83/CE et les éventuelles actualisations ultérieures publiées sur le portail web européen des
médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Sans objet
Obligation de mener des mesures post-autorisation
Le titulaire de l’AMM achèvera, dans les délais impartis, les mesures ci-dessous :
96
Conditions de l’AMM
Date limite
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit veiller à ce que les
26 septembre 2022
procédés de fabrication du produit fini soient examinés au regard du risque
potentiel de formation de N-nitrosamines et modifiés si nécessaire pour
minimiser autant que possible la contamination par les nitrosamines,
conformément aux recommandations adoptées par le comité des médicaments
à usage humain le 25 juin 2020 dans le cadre de la procédure visée à l’article
5, paragraphe 3, du règlement (CE) nº 726/2004 concernant les impuretés de
nitrosamines dans les médicaments à usage humain.
97
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
98
A. ÉTIQUETAGE
99
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CoAprovel 150 mg/12,5 mg comprimés
irbésartan/hydrochlorothiazide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Chaque comprimé contient : irbésartan 150 mg et hydrochlorothiazide 12,5 mg
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : contient également du lactose monohydraté. Voir la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 comprimés
28 comprimés
56 comprimés
56 x 1 comprimés
98 comprimés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
8.
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
AUTRES(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.
100
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
11.
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie,
F-75008 Paris – France
12.
NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/98/086/007 - 14 comprimés
EU/1/98/086/001 - 28 comprimés
EU/1/98/086/002 - 56 comprimés
EU/1/98/086/009 - 56 x 1 comprimés
EU/1/98/086/003 - 98 comprimés
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
16.
INDICATION D’UTILISATION
INFORMATION EN BRAILLE
CoAprovel 150 mg/12,5 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
NN:
101
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CoAprovel 150 mg/12,5 mg comprimés
irbésartan/hydrochlorothiazide
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
sanofi-aventis groupe
3.
EXP
4.
Lot
5.
AUTRES
NUMÉRO DE LOT
DATE DE PÉREMPTION
14-28-56-98 comprimés :
Lun
Mar
Mer
Jeu
Ven
Sam
Dim
56 x 1 comprimés :
102
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CoAprovel 300 mg/12,5 mg comprimés
irbésartan/hydrochlorothiazide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Chaque comprimé contient : irbésartan 300 mg et hydrochlorothiazide 12,5 mg
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : contient également du lactose monohydraté. Voir la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 comprimés
28 comprimés
56 comprimés
56 x 1 comprimés
98 comprimés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
8.
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
AUTRES(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.
103
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
11.
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie,
F-75008 Paris – France
12.
NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/98/086/008 - 14 comprimés
EU/1/98/086/004 - 28 comprimés
EU/1/98/086/005 - 56 comprimés
EU/1/98/086/010 - 56 x 1 comprimés
EU/1/98/086/006 - 98 comprimés
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
16.
INDICATION D’UTILISATION
INFORMATION EN BRAILLE
CoAprovel 300 mg/12,5 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
NN:
104
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CoAprovel 300 mg/12,5 mg comprimés
irbésartan/hydrochlorothiazide
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
sanofi-aventis groupe
3.
EXP
4.
Lot
5.
AUTRES
NUMÉRO DE LOT
DATE DE PÉREMPTION
14-28-56-98 comprimés :
Lun
Mar
Mer
Jeu
Ven
Sam
Dim
56 x 1 comprimés :
105
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CoAprovel 150 mg/12,5 mg comprimés pelliculés
irbésartan/hydrochlorothiazide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Chaque comprimé contient : irbésartan 150 mg et hydrochlorothiazide 12,5 mg
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : contient également du lactose monohydraté. Voir la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 comprimés
28 comprimés
30 comprimés
56 comprimés
56 x 1 comprimés
84 comprimés
90 comprimés
98 comprimés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
8.
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
AUTRES(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.
106
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
11.
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie,
F-75008 Paris – France
12.
NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/98/086/011 - 14 comprimés
EU/1/98/086/012 - 28 comprimés
EU/1/98/086/029 - 30 comprimés
EU/1/98/086/013 - 56 comprimés
EU/1/98/086/014 - 56 x 1 comprimés
EU/1/98/086/021 - 84 comprimés
EU/1/98/086/032 - 90 comprimés
EU/1/98/086/015 - 98 comprimés
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
16.
INDICATION D’UTILISATION
INFORMATION EN BRAILLE
CoAprovel 150 mg/12,5 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
NN:
107
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CoAprovel 150 mg/12,5 mg comprimés
irbésartan/hydrochlorothiazide
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
sanofi-aventis groupe
3.
EXP
4.
Lot
5.
AUTRES
NUMÉRO DE LOT
DATE DE PÉREMPTION
14-28-56-84-98 comprimés :
Lun
Mar
Mer
Jeu
Ven
Sam
Dim
30 - 56 x 1 - 90 comprimés
108
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CoAprovel 300 mg/12,5 mg comprimés pelliculés
irbésartan/hydrochlorothiazide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Chaque comprimé contient : irbésartan 300 mg et hydrochlorothiazide 12,5 mg
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : contient également du lactose monohydraté. Voir la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 comprimés
28 comprimés
30 comprimés
56 comprimés
56 x 1 comprimés
84 comprimés
90 comprimés
98 comprimés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
8.
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
AUTRES(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
109
A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
11.
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie,
F-75008 Paris – France
12.
NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/98/086/016 - 14 comprimés
EU/1/98/086/017 - 28 comprimés
EU/1/98/086/030 - 30 comprimés
EU/1/98/086/018 - 56 comprimés
EU/1/98/086/019 - 56 x 1 comprimés
EU/1/98/086/022 - 84 comprimés
EU/1/98/086/033 - 90 comprimés
EU/1/98/086/020 - 98 comprimés
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
16.
INDICATION D’UTILISATION
INFORMATION EN BRAILLE
CoAprovel 300 mg/12,5 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
NN:
110
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CoAprovel 300 mg/12,5 mg comprimés
irbésartan/hydrochlorothiazide
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
sanofi-aventis groupe
3.
EXP
4.
Lot
5.
AUTRES
NUMÉRO DE LOT
DATE DE PÉREMPTION
14-28-56-84-98 comprimés :
Lun
Mar
Mer
Jeu
Ven
Sam
Dim
30 - 56 x 1 - 90 comprimés
111
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CoAprovel 300 mg/25 mg comprimés pelliculés
irbésartan/hydrochlorothiazide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Chaque comprimé contient : irbésartan 300 mg et hydrochlorothiazide 25 mg
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : contient également du lactose monohydraté. Voir la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 comprimés
28 comprimés
30 comprimés
56 comprimés
56 x 1 comprimés
84 comprimés
90 comprimés
98 comprimés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
8.
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
AUTRES(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
112
A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
11.
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie,
F-75008 Paris – France
12.
NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/98/086/023 - 14 comprimés
EU/1/98/086/024 - 28 comprimés
EU/1/98/086/031 - 30 comprimés
EU/1/98/086/025 - 56 comprimés
EU/1/98/086/028 - 56 x 1 comprimés
EU/1/98/086/026 - 84 comprimés
EU/1/98/086/034 - 90 comprimés
EU/1/98/086/027 - 98 comprimés
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
16.
INDICATION D’UTILISATION
INFORMATION EN BRAILLE
CoAprovel 300 mg/25 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
NN:
113
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CoAprovel 300 mg/25 mg comprimés
irbésartan/hydrochlorothiazide
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
sanofi-aventis groupe
3.
EXP
4.
Lot
5.
AUTRES
NUMÉRO DE LOT
DATE DE PÉREMPTION
14-28-56-84-98 comprimés :
Lun
Mar
Mer
Jeu
Ven
Sam
Dim
30 - 56 x 1 - 90 comprimés
114
B. NOTICE
115
Notice : information du patient
CoAprovel 150 mg/12,5 mg comprimés
irbésartan/hydrochlorothiazide
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez toute autre question, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Dans cette notice :
1.
Qu’est-ce que CoAprovel et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre CoAprovel
3.
Comment prendre CoAprovel
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver CoAprovel
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu’est-ce que CoAprovel et dans quel cas est-il utilisé ?
CoAprovel est une association de deux substances actives, l’irbésartan et l’hydrochlorothiazide.
L’irbésartan appartient à un groupe de médicaments connus sous le nom d’antagonistes des récepteurs
de l’angiotensine-II. L’angiotensine-II est une substance formée par l’organisme qui se lie aux
récepteurs des vaisseaux sanguins, ce qui entraîne leur constriction. Il en résulte une élévation de la
pression artérielle. L’irbésartan empêche la liaison de l’angiotensine-II à ces récepteurs et provoque
ainsi un effet relaxant au niveau des vaisseaux sanguins et une baisse de la pression artérielle.
L’hydrochlorothiazide fait partie d’un groupe de médicaments (appelés diurétiques thiazidiques) qui
favorisent l’élimination d’urine, diminuant de cette manière la pression artérielle.
Les deux principes actifs de CoAprovel permettent ensemble de diminuer la pression artérielle de
manière plus importante que s’ils avaient été pris seuls.
CoAprovel est utilisé pour traiter l’hypertension artérielle (pression artérielle élevée),
lorsqu’un
traitement par l’irbésartan seul ou l’hydrochlorothiazide seul ne contrôle pas de façon adéquate votre
pression artérielle.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre CoAprovel ?
N’utilisez jamais CoAprovel :
si vous êtes
allergique
à l’irbésartan, ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6)
si vous êtes
allergique
à l’hydrochlorothiazide ou à tout autre médicament dérivé des
sulfonamides
si vous êtes
enceinte de plus de 3 mois
(il est également préférable d’éviter de prendre
CoAprovel en début de grossesse – voir la rubrique « Grossesse »)
si vous avez des
problèmes hépatiques
ou
rénaux graves
si vous avez des
difficultés pour uriner
si votre médecin constate
la persistance de taux élevés de calcium ou de taux faibles de
potassium dans votre sang.
si vous avez du diabète ou une insuffisance rénale
et que vous êtes traité(e) par un
médicament contenant de l’aliskiren pour diminuer votre pression artérielle.
116
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin
avant de prendre CoAprovel et si une des situations suivantes se
présente :
si vous souffrez de
vomissements ou de diarrhées importantes
si vous souffrez de
problèmes rénaux,
ou si vous avez
une greffe de rein
si vous souffrez de
problèmes cardiaques
si vous souffrez de
problèmes hépatiques
si vous souffrez d’un
diabète
si vous développez une
hypoglycémie (faible taux de sucre dans le sang)
(les symptômes
peuvent inclure transpiration, faiblesse, sensation de faim, vertiges, tremblements, maux de tête,
rougeur ou pâleur, engourdissement, battements du cœur rapides et forts), en particulier si vous
êtes traité(e) pour le diabète
si vous souffrez d’un
lupus érythémateux
(connu aussi sous le nom de lupus ou LED)
si vous souffrez d’hyperaldostéronisme
primaire
(une condition liée à une forte production de
l’hormone aldostérone, qui provoque une rétention du sodium et par conséquence une
augmentation de la pression artérielle)
si vous prenez l’un des médicaments suivants pour traiter une hypertension :
-
un « inhibiteur de l’enzyme de Conversion (IEC) » (par exemple énalapril, lisinopril,
ramipril), en particulier si vous avez des problèmes rénaux dus à un diabète
-
aliskiren
si vous avez eu
un cancer de la peau ou si vous développez une lésion cutanée inattendue
pendant le traitement. Le traitement par l’hydrochlorothiazide, en particulier l’utilisation à long
terme à fortes doses, peut augmenter le risque de certains types de cancer de la peau et des lèvres
(cancer de la peau non mélanome). Protégez votre peau des rayonnements solaires et UV lorsque
vous prenez CoAprovel
si vous avez eu des problèmes respiratoires ou pulmonaires (notamment une inflammation ou un
liquide dans les poumons) à la suite d’une prise d’hydrochlorothiazide dans le passé. Si vous
développez un essoufflement sévère ou des difficultés à respirer après avoir pris CoAprovel,
consultez immédiatement un médecin.
Votre médecin pourra être amené à surveiller régulièrement le fonctionnement de vos reins, votre
pression artérielle et le taux des électrolytes (par exemple du potassium) dans votre sang.
Voir aussi les informations dans la rubrique « N’utilisez jamais CoAprovel » .
Vous devez informer votre médecin si vous pensez être (ou susceptible de devenir) enceinte.
CoAprovel est déconseillé en début de grossesse, et ne doit pas être pris si vous êtes à plus de 3 mois
de grossesse, car il peut entraîner de graves problèmes de santé chez l’enfant à naître s’il est utilisé au
cours de cette période (voir la rubrique « Grossesse »).
Vous devrez également prévenir votre médecin :
si vous suivez un
régime hyposodé (peu riche en sel)
si vous avez des signes, tels que
soif anormale, bouche sèche, faiblesse générale, somnolence,
douleurs musculaires ou crampes, nausées, vomissements ou battements du cœur
anormalement rapides
qui pourraient indiquer un effet excessif de l’hydrochlorothiazide
(contenu dans CoAprovel)
si vous ressentez une
sensibilité accrue de votre peau au soleil
avec apparition de coup de
soleil plus rapidement que la normale (symptômes tels que rougeur, démangeaison, gonflement,
cloque)
si vous devez
subir une opération
(intervention chirurgicale) ou
une anesthésie
si vous constatez une
diminution de votre vision ou une douleur dans un œil ou les deux
yeux
lors du traitement par CoAprovel. Ces dernières pourraient être des symptômes d’une
accumulation de fluide dans la couche vasculaire de l’œil (épanchement choroïdien) ou d’une
augmentation de la pression à l’intérieur de l’œil (glaucome) et pourraient se produire dans un
délai de quelques heures à une semaine après la prise de CoAprovel. Sans traitement, cela peut
entraîner une perte de vision permanente. Si vous étiez auparavant allergique à la pénicilline ou
117
aux sulfamides, vous pouvez être plus à risque de développer cela. Vous devez arrêter votre
traitement par CoAprovel et consulter rapidement votre médecin.
L’hydrochlorothiazide contenu dans ce médicament peut induire une réaction positive des tests
pratiqués lors du contrôle antidopage.
Enfants et adolescents
CoAprovel ne doit pas être donné aux enfants et aux adolescents (de moins de 18 ans).
Autres médicaments et CoAprovel
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre
tout autre médicament.
Les médicaments diurétiques tels que l’hydrochlorothiazide contenu dans CoAprovel peuvent avoir un
effet sur d’autres médicaments. Les médicaments contenant du lithium ne doivent pas être pris avec
CoAprovel sans la surveillance de votre médecin.
Votre médecin pourrait avoir besoin de modifier la dose de vos médicaments et/ou prendre d’autres
précautions :
Si vous prenez un inhibiteur de l’enzyme de conversion ou de l’aliskiren (voir aussi les informations
dans les rubriques « N’utilisez jamais CoAprovel» et « Avertissements et précautions »)
Vous pouvez être amené(e) à effectuer des contrôles sanguins si vous prenez
une supplémentation en potassium,
des sels de régime à base de potassium,
des médicaments d’épargne potassique, d’autres diurétiques,
certains laxatifs,
des médicaments pour le traitement de la crise de goutte,
de la vitamine D en supplément thérapeutique,
des médicaments pour contrôler votre rythme cardiaque,
des médicaments pour traiter le diabète (médicaments oraux tels que le répaglinide ou insuline),
de la carbamazépine (un médicament pour le traitement de l’épilepsie).
Il est également important de dire à votre médecin si vous prenez d’autres antihypertenseurs, des
stéroïdes, des anticancéreux, des médicaments contre la douleur, des médicaments antiarthritiques ou
des résines de colestyramine et de colestipol pour réduire le cholestérol dans le sang .
CoAprovel avec des aliments et boissons
CoAprovel peut être pris au cours ou en dehors des repas.
En raison de la présence d’hydrochlorothiazide dans CoAprovel, si vous buvez de l’alcool alors que
vous êtes sous traitement avec ce médicament, vous pouvez ressentir une sensation accrue de vertige
lorsque vous vous levez, en particulier quand vous vous levez d’une position assise.
Grossesse, allaitement et fertilité
Grossesse
Vous devez informer votre médecin si vous êtes (ou susceptible de devenir) enceinte. Votre médecin
vous recommandera normalement d’arrêter de prendre CoAprovel avant que vous ne soyez enceinte
ou dès que vous apprenez que vous êtes enceinte et vous conseillera de prendre un autre médicament à
la place de CoAprovel. CoAprovel est déconseillé en début de grossesse et ne doit pas être utilisé si
vous êtes enceinte de plus de 3 mois car il peut entraîner de graves problèmes de santé chez l’enfant à
naître s’il est pris à partir du troisième mois de la grossesse.
Allaitement
Informez votre médecin si vous allaitez ou êtes sur le point d’allaiter. CoAprovel est déconseillé chez
les femmes qui allaitent, votre médecin choisira un autre traitement si vous souhaitez allaiter, en
particulier si votre enfant est un nouveau-né ou un prématuré.
118
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Il est peu probable que CoAprovel affecte votre capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des
machines. Cependant, des vertiges et de la fatigue peuvent survenir occasionnellement lors du
traitement de l’hypertension artérielle. Si tel est votre cas, vous devez le signaler à votre médecin.
CoAprovel contient du lactose.
Si votre médecin vous a déjà dit que vous présentiez une intolérance
à certains sucres (par exemple le lactose), vous devez contacter votre médecin avant de prendre ce
médicament.
CoAprovel contient du sodium.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par
comprimé, c'est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre CoAprovel ?
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute..
Posologie
La posologie recommandée de CoAprovel est de un ou deux comprimés par jour. CoAprovel sera
habituellement prescrit par votre médecin si votre précédent traitement n’a pas permis une réduction
suffisante de votre pression artérielle. Votre médecin vous indiquera comment passer de votre
précédent traitement à CoAprovel.
Mode d’administration
CoAprovel se prend par
voie orale.
Les comprimés doivent être avalés avec une quantité suffisante de
liquide (par exemple, un verre d’eau). Vous pouvez prendre CoAprovel au cours ou en dehors des
repas. Vous devez essayer de prendre votre dose quotidienne approximativement à la même heure
chaque jour. Il est important que vous continuiez à prendre CoAprovel sauf si votre médecin vous
demande le contraire.
L’effet maximal de la baisse de pression artérielle est obtenu en 6 à 8 semaines après le début du
traitement.
Si vous avez pris plus de CoAprovel que vous n’auriez dû
Si vous prenez accidentellement un trop grand nombre de comprimés, prévenez immédiatement votre
médecin.
Les enfants ne doivent pas prendre CoAprovel :
CoAprovel ne doit pas être administré aux enfants de moins de 18 ans. Si un enfant avale des
comprimés, prévenez immédiatement votre médecin.
Si vous oubliez de prendre CoAprovel
Si par inadvertance vous oubliez un jour de prendre votre médicament, prenez la dose suivante comme
d’habitude. Ne prenez pas une dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Certains effets peuvent être sérieux et
nécessiter une surveillance médicale.
119
De rares cas d’allergie cutanée (éruption, urticaire), ainsi que des gonflements localisés de la face, des
lèvres et/ou de la langue ont été rapportés chez des patients prenant de l’irbésartan. Si vous développez
l’un de ces effets ou si vous êtes essoufflé(e), arrêtez de prendre CoAprovel et prévenez
immédiatement votre médecin.
La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est définie selon les conventions suivantes :
Fréquent : peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10
Peu fréquent : peut affecter jusqu’à 1 personne sur 100
Les effets indésirables rapportés lors des études cliniques chez les patients traités avec CoAprovel ont
été :
Effets indésirables fréquents
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10)
nausées/vomissements
besoin anormal d’uriner
fatigue
vertiges (y compris en se levant d’une position couchée ou assise)
tests sanguins pouvant montrer une augmentation des taux de l’enzyme qui traduit l’état de la
fonction musculaire et cardiaque (créatine kinase) ou une augmentation du taux de substances qui
traduisent de l’activité de la fonction du rein (taux d’azote uréique, créatinine).
Si vous êtes gêné(e) par l’un de ces effets indésirables,
parlez-en à votre médecin.
Effets indésirables peu fréquents
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100)
diarrhée
pression artérielle basse
faiblesse
accélération des battements cardiaques
bouffées de chaleur
œdème
dysfonctionnement sexuel (problèmes de performance sexuelle)
tests sanguins pouvant révéler une diminution des taux de potassium et de sodium dans votre sang.
Si vous êtes gêné(e) par l’un de ces effets indésirables,
parlez-en à votre médecin.
Effets indésirables rapportés depuis la commercialisation de CoAprovel
Des effets indésirables ont été rapportés depuis la commercialisation de CoAprovel. Les effets
indésirables dont la fréquence n’est pas connue sont : maux de tête, bourdonnements d’oreilles, toux,
altération du goût, indigestion, douleurs articulaires et musculaires, anomalie de la fonction hépatique
et altération de la fonction rénale, augmentation du taux de potassium dans votre sang et des réactions
allergiques cutanées telles qu’éruption, urticaire, gonflement de la face, des lèvres, de la bouche, de la
langue ou de la gorge. Des cas peu fréquents de jaunisse (caractérisée par un jaunissement de la peau
et/ou du blanc des yeux) ont été rapportés.
Comme avec toute association de deux principes actifs, les effets indésirables associés à chacun d’eux
ne peuvent être exclus.
Effets indésirables associés à l’ irbésartan seul
En plus des effets indésirables listés ci-dessus, des douleurs à la poitrine, des réactions allergiques
sévères (choc anaphylactique), diminution du nombre de globules rouges (anémie - les symptômes
peuvent inclure une fatigue, des maux de têtes, un essoufflement pendant l’effort, des vertiges, une
pâleur), une diminution du nombre de plaquettes (un composant sanguin essentiel pour permettre la
coagulation du sang) et un faible taux de sucre dans le sang (hypoglycémie) ont également été
rapportées.
Effets indésirables associés à l’hydrochlorothiazide seul
Perte d’appétit ; aigreur et crampes d’estomac ; constipation ; jaunisse (caractérisée par un
jaunissement de la peau et/ou du blanc des yeux) ; inflammation du pancréas caractérisée par une
120
douleur importante haute de l’estomac souvent associée à des nausées ou des vomissements ; troubles
du sommeil ; dépression ; vision trouble ; déficit en globules blancs, qui peut résulter en des infections
fréquentes, à de la fièvre ; diminution du nombre de plaquettes (un composant sanguin essentiel pour
permettre la coagulation du sang) ; diminution du nombre de globules rouges (anémie) caractérisée par
une fatigue, des maux de têtes, un essoufflement pendant l’effort, des vertiges, une pâleur ; maladie
des reins ; problèmes aux poumons incluant la pneumonie ou une accumulation de liquide dans les
poumons ; augmentation de la sensibilité de la peau au soleil ; inflammation des vaisseaux sanguins ;
maladie de la peau caractérisée par une desquamation de la peau sur tout le corps ; lupus érythémateux
cutané, caractérisé par une éruption pouvant apparaitre sur la face, le cou et le cuir chevelu ; réactions
allergiques ; faiblesse et spasticité des muscles ; altération du pouls ; diminution de la pression
artérielle après changement de position du corps ; gonflement des glandes salivaires ; taux élevé de
sucre dans le sang ; présence de sucre dans les urines ; augmentation de certains lipides sanguins, taux
élevé d’acide urique sanguin qui peut provoquer de la goutte.
Très rares effets indésirables (pouvant
affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000) : détresse respiratoire
aiguë (les signes comprennent un essoufflement sévère, de la fièvre, une faiblesse et une confusion).
Fréquence indéterminée
(la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles) : cancer
de la peau et des lèvres (cancer de la peau non mélanome), diminution de la vision ou douleur dans les
yeux due à une pression élevée [signes possibles d’une accumulation de fluide dans la couche
vasculaire de l’œil (épanchement choroïdien) ou d’un glaucome aigu à angle fermé].
Il est connu que les effets indésirables, liés à l’hydrochlorothiazide, peuvent augmenter avec des doses
plus élevées d’hydrochlorothiazide.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité de ce médicament.
5.
Comment conserver CoAprovel ?
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte ou sur la plaquette
thermoformée. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité.
Ne jetez aucun médicaments au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures permettront de protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Que contient CoAprovel
Les substances actives sont l’irbésartan et l’hydrochlorothiazide. Chaque comprimé de
CoAprovel 150 mg/12,5 mg contient 150 mg d’irbésartan et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide.
Les autres composants sont cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, lactose
monohydraté, stéarate de magnésium, silice colloïdale hydratée, amidon de maïs prégélatinisé,
oxyde de fer rouge et oxyde de fer jaune (E172). Voir rubrique 2 « CoAprovel contient du lactose
».
121
Qu’est ce que CoAprovel et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés de CoAprovel 150 mg/12,5 mg sont pêches, biconvexes, de forme ovale, avec un cœur
gravé d’un côté et le numéro 2775 gravé sur l’autre côté.
CoAprovel 150 mg/12,5 mg comprimés sont fournis en conditionnements de 14, 28, 56 ou
98 comprimés présentés en plaquettes thermoformées. Des conditionnements de 56 x 1 comprimé
présentés en plaquettes thermoformées unitaires sont également disponibles pour les hôpitaux.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie,
F-75008 Paris – France
Fabricant
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
1, rue de la Vierge
Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc Cedex - France
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
30-36 Avenue Gustave Eiffel
37100 Tours - France
Pour toute information complémentaire sur ce produit, veuillez prendre contact avec le représentant
local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
България
Swixx Biopharma EOOD
Тел.:
+359 (0)2 4942 480
Česká republika
sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Danmark
Sanofi A/S
Tlf: +45 45 16 70 00
Deutschland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Tel: 0800 52 52 010
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131
Eesti
Swixx Biopharma OÜ
Tel: +372 640 10 30
Ελλάδα
sanofi-aventis AEBE
Τηλ:
+30 210 900 16 00
Lietuva
Swixx Biopharma UAB
Tel: +370 5 236 91 40
Luxembourg/Luxemburg
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
Magyarország
sanofi-aventis zrt., Magyarország
Tel.: +36 1 505 0050
Malta
Sanofi S.r.l.
Tel: +39 02 39394275
Nederland
Genzyme Europe B.V.
Tel: +31 20 245 4000
Norge
sanofi-aventis Norge AS
Tlf: +47 67 10 71 00
Österreich
sanofi-aventis GmbH
Tel: +43 1 80 185 – 0
122
España
sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
France
sanofi-aventis France
Tél: 0 800 222 555
Appel depuis l’étranger: +33 1 57 63 23 23
Hrvatska
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +385 1 2078 500
Ireland
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Sanofi S.r.l.
Tel: 800.536389
Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltds.
Τηλ: +357
22 741741
Latvija
Swixx Biopharma SIA
Tel: +371 6616 47 50
Polska
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 280 00 00
Portugal
Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda
Tel: +351 21 35 89 400
România
Sanofi Romania S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Slovenija
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +386 1 235 51 00
Slovenská republika
Swixx Biopharma s.r.o.
Tel: +421 2 208 33 600
Suomi/Finland
Sanofi Oy
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
Sverige
Sanofi AB
Tel: +46 (0)8 634 50 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +44 (0) 800 035 2525
La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/
123
Notice : information du patient
CoAprovel 300 mg/12,5 mg comprimés
irbésartan/hydrochlorothiazide
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez toute autre question, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Dans cette notice :
1.
Qu’est-ce que CoAprovel et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre CoAprovel
3.
Comment prendre CoAprovel
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver CoAprovel
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu’est-ce que CoAprovel et dans quel cas est-il utilisé ?
CoAprovel est une association de deux substances actives, l’irbésartan et l’hydrochlorothiazide.
L’irbésartan appartient à un groupe de médicaments connus sous le nom d’antagonistes des récepteurs
de l’angiotensine-II. L’angiotensine-II est une substance formée par l’organisme qui se lie aux
récepteurs des vaisseaux sanguins, ce qui entraîne leur constriction. Il en résulte une élévation de la
pression artérielle. L’irbésartan empêche la liaison de l’angiotensine-II à ces récepteurs et provoque
ainsi un effet relaxant au niveau des vaisseaux sanguins et une baisse de la pression artérielle.
L’hydrochlorothiazide fait partie d’un groupe de médicaments (appelés diurétiques thiazidiques) qui
favorisent l’élimination d’urine, diminuant de cette manière la pression artérielle.
Les deux principes actifs de CoAprovel permettent ensemble de diminuer la pression artérielle de
manière plus importante que s’ils avaient été pris seuls.
CoAprovel est utilisé pour traiter l’hypertension artérielle (pression artérielle élevée),
lorsqu’un
traitement par l’irbésartan seul ou l’hydrochlorothiazide seul ne contrôle pas de façon adéquate votre
pression artérielle.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre CoAprovel ?
N’utilisez jamais CoAprovel :
si vous êtes
allergique
à l’irbésartan, ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6)
si vous êtes
allergique
à l’hydrochlorothiazide ou à tout autre médicament dérivé des
sulfonamides
si vous êtes
enceinte de plus de 3 mois
(il est également préférable d’éviter de prendre
CoAprovel en début de grossesse – voir la rubrique « Grossesse »)
si vous avez des
problèmes hépatiques
ou
rénaux graves
si vous avez des
difficultés pour uriner
si votre médecin constate
la persistance de taux élevés de calcium ou de taux faibles de
potassium dans votre sang.
si vous avez du diabète ou une insuffisance rénale
et que vous êtes traité(e) par un
médicament contenant de l’aliskiren pour diminuer votre pression artérielle
124
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin
avant de prendre CoAprovel et si une des situations suivantes se
présente :
si vous souffrez de
vomissements ou de diarrhées importantes
si vous souffrez de
problèmes rénaux,
ou si vous avez
une greffe de rein
si vous souffrez de
problèmes cardiaques
si vous souffrez de
problèmes hépatiques
si vous souffrez d’un
diabète
si vous développez une
hypoglycémie (faible taux de sucre dans le sang)
(les symptômes
peuvent inclure transpiration, faiblesse, sensation de faim, vertiges, tremblements, maux de tête,
rougeur ou pâleur, engourdissement, battements du cœur rapides et forts), en particulier si vous
êtes traité(e) pour le diabète
si vous souffrez d’un
lupus érythémateux
(connu aussi sous le nom de lupus ou LED)
si vous souffrez d’hyperaldostéronisme
primaire
(une condition liée à une forte production de
l’hormone aldostérone, qui provoque une rétention du sodium et par conséquence une
augmentation de la pression artérielle)
si vous prenez l’un des médicaments suivants pour traiter une hypertension :
-
un « inhibiteur de l’enzyme de Conversion (IEC) » (par exemple énalapril, lisinopril,
ramipril), en particulier si vous avez des problèmes rénaux dus à un diabète
-
aliskiren
si vous avez eu
un cancer de la peau ou si vous développez une lésion cutanée
inattendue
pendant le traitement. Le traitement par l’hydrochlorothiazide, en particulier l’utilisation à long
terme à fortes doses, peut augmenter le risque de certains types de cancer de la peau et des lèvres
(cancer de la peau non mélanome). Protégez votre peau des rayonnements solaires et UV lorsque
vous prenez CoAprovel
si vous avez eu des problèmes respiratoires ou pulmonaires (notamment une inflammation ou un
liquide dans les poumons) à la suite d’une prise d’hydrochlorothiazide dans le passé. Si vous
développez un essoufflement sévère ou des difficultés à respirer après avoir pris CoAprovel,
consultez immédiatement un médecin.
Votre médecin pourra être amené à surveiller régulièrement le fonctionnement de vos reins, votre
pression artérielle et le taux des électrolytes (par exemple du potassium) dans votre sang.
Voir aussi les informations dans la rubrique « N’utilisez jamais CoAprovel ».
Vous devez informer votre médecin si vous pensez être (ou susceptible de devenir) enceinte.
CoAprovel est déconseillé en début de grossesse, et ne doit pas être pris si vous êtes à plus de 3 mois
de grossesse, car il peut entraîner de graves problèmes de santé chez l’enfant à naître s’il est utilisé au
cours de cette période (voir la rubrique grossesse).
Vous devrez également prévenir votre médecin :
si vous suivez un
régime hyposodé (peu riche en sel)
si vous avez des signes, tels que
soif anormale, bouche sèche, faiblesse générale, somnolence,
douleurs musculaires ou crampes, nausées, vomissements ou battements du cœur
anormalement rapides
qui pourraient indiquer un effet excessif de l’hydrochlorothiazide
(contenu dans CoAprovel)
si vous ressentez une
sensibilité accrue de votre peau au soleil
avec apparition de coup de
soleil plus rapidement que la normale (symptômes tels que rougeur, démangeaison, gonflement,
cloque)
si vous devez
subir une opération
(intervention chirurgicale) ou
une anesthésie
si vous constatez une
diminution de votre vision ou une douleur dans un œil ou les deux
yeux
lors du traitement par CoAprovel.Ces dernières pourraient être des symptômes d’une
accumulation de fluide dans la couche vasculaire de l’œil (épanchement choroïdien) ou d’une
augmentation de la pression à l’intérieur de l’œil (glaucome) et pourraient se produire dans un
délai de quelques heures à une semaine après la prise de CoAprovel. Sans traitement, cela peut
entraîner une perte de vision permanente. Si vous étiez auparavant allergique à la pénicilline ou
125
aux sulfamides, vous pouvez être plus à risque de développer cela. Vous devez arrêter votre
traitement par CoAprovel et consulter rapidement votre médecin.
L’hydrochlorothiazide contenu dans ce médicament peut induire une réaction positive des tests
pratiqués lors du contrôle antidopage.
Enfants et adolescents
CoAprovel ne doit pas être donné aux enfants et aux adolescents (de moins de 18 ans).
Autres médicaments et CoAprovel
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre
tout autre médicament.
Les médicaments diurétiques tels que l’hydrochlorothiazide contenu dans CoAprovel peuvent avoir un
effet sur d’autres médicaments. Les médicaments contenant du lithium ne doivent pas être pris avec
CoAprovel sans la surveillance de votre médecin.
Votre médecin pourrait avoir besoin de modifier la dose de vos médicaments et/ou prendre d’autres
précautions :
Si vous prenez un inhibiteur de l’enzyme de conversion ou de l’aliskiren (voir aussi les informations
dans les rubriques « N’utilisez jamais CoAprovel» et « Avertissements et précautions »)
Vous pouvez être amené(e) à effectuer des contrôles sanguins si vous prenez
une supplémentation en potassium,
des sels de régime à base de potassium,
des médicaments d’épargne potassique, d’autres diurétiques,
certains laxatifs,
des médicaments pour le traitement de la crise de goutte,
de la vitamine D en supplément thérapeutique,
des médicaments pour contrôler votre rythme cardiaque,
des médicaments pour traiter le diabète (médicaments oraux tels que le répaglinide ou insuline),
de la carbamazépine (un médicament pour le traitement de l’épilepsie).
Il est également important de dire à votre médecin si vous prenez d’autres antihypertenseurs, des
stéroïdes, des anticancéreux, des médicaments contre la douleur, des médicaments antiarthritiques ou
des résines de colestyramine et de colestipol pour réduire le cholestérol dans le sang .
CoAprovel avec des aliments et boissons
CoAprovel peut être pris au cours ou en dehors des repas.
En raison de la présence d’hydrochlorothiazide dans CoAprovel, si vous buvez de l’alcool alors que
vous êtes sous traitement avec ce médicament, vous pouvez ressentir une sensation accrue de vertige
lorsque vous vous levez, en particulier quand vous vous levez d’une position assise.
Grossesse, allaitement et fertilité
Grossesse
Vous devez informer votre médecin si vous êtes (ou susceptible de devenir) enceinte. Votre médecin
vous recommandera normalement d’arrêter de prendre CoAprovel avant que vous ne soyez enceinte
ou dès que vous apprenez que vous êtes enceinte et vous conseillera de prendre un autre médicament à
la place de CoAprovel. CoAprovel est déconseillé en début de grossesse et ne doit pas être utilisé si
vous êtes enceinte de plus de 3 mois car il peut entraîner de graves problèmes de santé chez l’enfant à
naître s’il est pris à partir du troisième mois de la grossesse.
Allaitement
Informez votre médecin si vous allaitez ou êtes sur le point d’allaiter. CoAprovel est déconseillé chez
les femmes qui allaitent, votre médecin choisira un autre traitement si vous souhaitez allaiter, en
particulier si votre enfant est un nouveau-né ou un prématuré.
126
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Il est peu probable que CoAprovel affecte votre capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des
machines. Cependant, des vertiges et de la fatigue peuvent survenir occasionnellement lors du
traitement de l’hypertension artérielle. Si tel est votre cas, vous devez le signaler à votre médecin.
CoAprovel contient du lactose.
Si votre médecin vous a déjà dit que vous présentiez une intolérance
à certains sucres (par exemple le lactose), vous devez contacter votre médecin avant de prendre ce
médicament.
CoAprovel contient du sodium.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par
comprimé, c'est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre CoAprovel ?
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute..
Posologie
La posologie recommandée de CoAprovel est de un comprimé par jour. CoAprovel sera
habituellement prescrit par votre médecin si votre précédent traitement n’a pas permis une réduction
suffisante de votre pression artérielle. Votre médecin vous indiquera comment passer de votre
précédent traitement à CoAprovel.
Mode d’administration
CoAprovel se prend par
voie orale.
Les comprimés doivent être avalés avec une quantité suffisante de
liquide (par exemple, un verre d’eau). Vous pouvez prendre CoAprovel au cours ou en dehors des
repas. Vous devez essayer de prendre votre dose quotidienne approximativement à la même heure
chaque jour. Il est important que vous continuiez à prendre CoAprovel sauf si votre médecin vous
demande le contraire.
L’effet maximal de la baisse de pression artérielle est obtenu en 6 à 8 semaines après le début du
traitement.
Si vous avez pris plus de CoAprovel que vous n’auriez dû
Si vous prenez accidentellement un trop grand nombre de comprimés, prévenez immédiatement votre
médecin.
Les enfants ne doivent pas prendre CoAprovel :
CoAprovel ne doit pas être administré aux enfants de moins de 18 ans. Si un enfant avale des
comprimés, prévenez immédiatement votre médecin.
Si vous oubliez de prendre CoAprovel
Si par inadvertance vous oubliez un jour de prendre votre médicament, prenez la dose suivante comme
d’habitude. Ne prenez pas une dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Certains effets peuvent être sérieux et
nécessiter une surveillance médicale.
127
De rares cas d’allergie cutanée (éruption, urticaire), ainsi que des gonflements localisés de la face, des
lèvres et/ou de la langue ont été rapportés chez des patients prenant de l’irbésartan. Si vous développez
l’un de ces effets ou si vous êtes essoufflé(e), arrêtez de prendre CoAprovel et prévenez
immédiatement votre médecin.
La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est définie selon les conventions suivantes :
Fréquent : peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10
Peu fréquent : peut affecter jusqu’à 1 personne sur 100
Les effets indésirables rapportés lors des études cliniques chez les patients traités avec CoAprovel ont
été :
Effets indésirables fréquents
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10)
nausées/vomissements
besoin anormal d’uriner
fatigue
vertiges (y compris en se levant d’une position couchée ou assise)
tests sanguins pouvant montrer une augmentation des taux de l’enzyme qui traduit l’état de la
fonction musculaire et cardiaque (créatine kinase) ou une augmentation du taux de substances qui
traduisent de l’activité de la fonction du rein (taux d’azote uréique, créatinine).
Si vous êtes gêné(e) par l’un de ces effets indésirables,
parlez-en à votre médecin.
Effets indésirables peu fréquents
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100)
diarrhée
pression artérielle basse
faiblesse
accélération des battements cardiaques
bouffées de chaleur
œdème
dysfonctionnement sexuel (problèmes de performance sexuelle)
tests sanguins pouvant révéler une diminution des taux de potassium et de sodium dans votre sang.
Si vous êtes gêné(e) par l’un de ces effets indésirables,
parlez-en à votre médecin.
Effets indésirables rapportés depuis la commercialisation de CoAprovel
Des effets indésirables ont été rapportés depuis la commercialisation de CoAprovel. Les effets
indésirables dont la fréquence n’est pas connue sont : maux de tête, bourdonnements d’oreilles, toux,
altération du goût, indigestion, douleurs articulaires et musculaires, anomalie de la fonction hépatique
et altération de la fonction rénale, augmentation du taux de potassium dans votre sang et des réactions
allergiques cutanées telles qu’éruption, urticaire, gonflement de la face, des lèvres, de la bouche, de la
langue ou de la gorge. Des cas peu fréquents de jaunisse (caractérisée par un jaunissement de la peau
et/ou du blanc des yeux) ont été rapportés.
Comme avec toute association de deux principes actifs, les effets indésirables associés à chacun d’eux
ne peuvent être exclus.
Effets indésirables associés à l’ irbésartan seul
En plus des effets indésirables listés ci-dessus, des douleurs à la poitrine, des réactions allergiques
sévères (choc anaphylactique), diminution du nombre de globules rouges (anémie - les symptômes
peuvent inclure une fatigue, des maux de têtes, un essoufflement pendant l’effort, des vertiges, une
pâleur), une diminution du nombre de plaquettes (un composant sanguin essentiel pour permettre la
coagulation du sang) et un faible taux de sucre dans le sang (hypoglycémie) ont également été
rapportées.
Effets indésirables associés à l’hydrochlorothiazide seul
Perte d’appétit ; aigreur et crampes d’estomac ; constipation ; jaunisse (caractérisée par un
jaunissement de la peau et/ou du blanc des yeux) ; inflammation du pancréas caractérisée par une
128
douleur importante haute de l’estomac souvent associée à des nausées ou des vomissements ; troubles
du sommeil ; dépression ; vision trouble ; déficit en globules blancs, qui peut résulter en des infections
fréquentes, à de la fièvre ; diminution du nombre de plaquettes (un composant sanguin essentiel pour
permettre la coagulation du sang) ; diminution du nombre de globules rouges (anémie) caractérisée par
une fatigue, des maux de têtes, un essoufflement pendant l’effort, des vertiges, une pâleur ; maladie
des reins ; problèmes aux poumons incluant la pneumonie ou une accumulation de liquide dans les
poumons ; augmentation de la sensibilité de la peau au soleil ; inflammation des vaisseaux sanguins ;
maladie de la peau caractérisée par une desquamation de la peau sur tout le corps ; lupus érythémateux
cutané, caractérisé par une éruption pouvant apparaitre sur la face, le cou et le cuir chevelu ; réactions
allergiques ; faiblesse et spasticité des muscles ; altération du pouls ; diminution de la pression
artérielle après changement de position du corps ; gonflement des glandes salivaires ; taux élevé de
sucre dans le sang ; présence de sucre dans les urines ; augmentation de certains lipides sanguins, taux
élevé d’acide urique sanguin qui peut provoquer de la goutte.
Très rares effets indésirables (pouvant
affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000) : détresse respiratoire
aiguë (les signes comprennent un essoufflement sévère, de la fièvre, une faiblesse et une confusion).
Fréquence indéterminée
(la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles) : cancer
de la peau et des lèvres (cancer de la peau non mélanome), diminution de la vision ou douleur dans les
yeux due à une pression élevée [signes possibles d’une accumulation de fluide dans la couche
vasculaire de l’œil (épanchement choroïdien) ou d’un glaucome aigu à angle fermé].
Il est connu que les effets indésirables, liés à l’hydrochlorothiazide, peuvent augmenter avec des doses
plus élevées d’hydrochlorothiazide.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité de ce médicament.
5.
Comment conserver CoAprovel
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte ou sur la plaquette
thermoformée. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité.
Ne jetez aucun médicaments au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures permettront de protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Que contient CoAprovel
Les substances actives sont l’irbésartan et l’hydrochlorothiazide. Chaque comprimé de
CoAprovel 300 mg/12,5 mg contient 300 mg d’irbésartan et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide.
Les autres composants sont cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, lactose
monohydraté, stéarate de magnésium, silice colloïdale hydratée, amidon de maïs prégélatinisé,
oxyde de fer rouge et oxyde de fer jaune (E172). Voir rubrique 2 «CoAprovel contient du lactose».
129
Qu’est ce que CoAprovel et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés de CoAprovel 300 mg/12,5 mg sont pêches, biconvexes, de forme ovale, avec un cœur
gravé d’un côté et le numéro 2776 gravé sur l’autre côté.
CoAprovel 300 mg/12,5 mg comprimés sont fournis en conditionnements de 14, 28, 56 ou
98 comprimés présentés en plaquettes thermoformées. Des conditionnements de 56 x 1 comprimé
présentés en plaquettes thermoformées unitaires sont également disponibles pour les hôpitaux.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie,
F-75008 Paris – France
Fabricant
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
1, rue de la Vierge
Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc Cedex - France
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
30-36 Avenue Gustave Eiffel
37100 Tours - France
Pour toute information complémentaire sur ce produit, veuillez prendre contact avec le représentant
local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
България
Swixx Biopharma EOOD
Тел.:
+359 (0)2 4942 480
Česká
republika
sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Danmark
Sanofi A/S
Tlf: +45 45 16 70 00
Deutschland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Tel: 0800 52 52 010
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131
Eesti
Swixx Biopharma OÜ
Tel: +372 640 10 30
Ελλάδα
sanofi-aventis AEBE
Τηλ:
+30 210 900 16 00
Lietuva
Swixx Biopharma UAB
Tel: +370 5 236 91 40
Luxembourg/Luxemburg
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
Magyarország
sanofi-aventis zrt., Magyarország
Tel.: +36 1 505 0050
Malta
Sanofi S.r.l.
Tel: +39 02 39394275
Nederland
Genzyme Europe B.V.
Tel: +31 20 245 4000
Norge
sanofi-aventis Norge AS
Tlf: +47 67 10 71 00
Österreich
sanofi-aventis GmbH
Tel: +43 1 80 185 – 0
130
España
sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
France
sanofi-aventis France
Tél: 0 800 222 555
Appel depuis l’étranger: +33 1 57 63 23 23
Hrvatska
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +385 1 2078 500
Ireland
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Sanofi S.r.l.
Tel: 800.536389
Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd.
Τηλ: +357
22 741741
Latvija
Swixx Biopharma SIA
Tel: +371 6616 47 50
Polska
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 280 00 00
Portugal
Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda
Tel: +351 21 35 89 400
România
Sanofi Romania SRL
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Slovenija
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +386 1 235 51 00
Slovenská republika
Swixx Biopharma s.r.o.
Tel: +421 2 208 33 600
Suomi/Finland
Sanofi Oy
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
Sverige
Sanofi AB
Tel: +46 (0)8 634 50 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +44 (0) 800 035 2525
La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/
131
Notice : information du patient
CoAprovel 150 mg/12,5 mg comprimés pelliculés
irbésartan/hydrochlorothiazide
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez toute autre question, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Dans cette notice :
1.
Qu’est-ce que CoAprovel et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre CoAprovel
3.
Comment prendre CoAprovel
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver CoAprovel
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu’est-ce que CoAprovel et dans quel cas est-il utilisé ?
CoAprovel est une association de deux substances actives, l’irbésartan et l’hydrochlorothiazide.
L’irbésartan appartient à un groupe de médicaments connus sous le nom d’antagonistes des récepteurs
de l’angiotensine-II. L’angiotensine-II est une substance formée par l’organisme qui se lie aux
récepteurs des vaisseaux sanguins, ce qui entraîne leur constriction. Il en résulte une élévation de la
pression artérielle. L’irbésartan empêche la liaison de l’angiotensine-II à ces récepteurs et provoque
ainsi un effet relaxant au niveau des vaisseaux sanguins et une baisse de la pression artérielle.
L’hydrochlorothiazide fait partie d’un groupe de médicaments (appelés diurétiques thiazidiques) qui
favorisent l’élimination d’urine, diminuant de cette manière la pression artérielle.
Les deux principes actifs de CoAprovel permettent ensemble de diminuer la pression artérielle de
manière plus importante que s’ils avaient été pris seuls.
CoAprovel est utilisé pour traiter l’hypertension artérielle (pression artérielle élevée),
lorsqu’un
traitement par l’irbésartan seul ou l’hydrochlorothiazide seul ne contrôle pas de façon adéquate votre
pression artérielle.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre CoAprovel ?
N’utilisez jamais CoAprovel :
si vous êtes
allergique
à l’irbésartan, ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6)
si vous êtes
allergique
à l’hydrochlorothiazide ou à tout autre médicament dérivé des
sulfonamides
si vous êtes
enceinte de plus de 3 mois
(il est également préférable d’éviter de prendre
CoAprovel en début de grossesse – voir la rubrique « Grossesse »)
si vous avez des
problèmes hépatiques
ou
rénaux graves
si vous avez des
difficultés pour uriner
si votre médecin constate
la persistance de taux élevés de calcium ou de taux faibles de
potassium dans votre sang.
si vous avez du diabète ou une insuffisance rénale
et que vous êtes traité(e) par un
médicament contenant de l’aliskiren pour diminuer votre pression artérielle
132
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin
avant de prendre CoAprovel et si une des situations suivantes se
présente :
si vous souffrez de
vomissements ou de diarrhées importantes
si vous souffrez de
problèmes rénaux,
ou si vous avez
une greffe de rein
si vous souffrez de
problèmes cardiaques
si vous souffrez de
problèmes hépatiques
si vous souffrez d’un
diabète
si vous développez une
hypoglycémie (faible taux de sucre dans le sang)
(les symptômes
peuvent inclure transpiration, faiblesse, sensation de faim, vertiges, tremblements, maux de tête,
rougeur ou pâleur, engourdissement, battements du cœur rapides et forts), en particulier si vous
êtes traité(e) pour le diabète
si vous souffrez d’un
lupus érythémateux
(connu aussi sous le nom de lupus ou LED)
si vous souffrez d’hyperaldostéronisme
primaire
(une condition liée à une forte production de
l’hormone aldostérone, qui provoque une rétention du sodium et par conséquence une
augmentation de la pression artérielle).
si vous prenez l’un des médicaments suivants pour traiter une hypertension :
-
un « inhibiteur de l’enzyme de Conversion (IEC) » (par exemple énalapril, lisinopril,
ramipril), en particulier si vous avez des problèmes rénaux dus à un diabète
-
aliskiren
si vous avez eu
un cancer de la peau ou si vous développez une lésion cutanée inattendue
pendant le traitement. Le traitement par l’hydrochlorothiazide, en particulier l’utilisation à long
terme à fortes doses, peut augmenter le risque de certains types de cancer de la peau et des lèvres
(cancer de la peau non mélanome). Protégez votre peau des rayonnements solaires et UV lorsque
vous prenez CoAprovel
si vous avez eu des problèmes respiratoires ou pulmonaires (notamment une inflammation ou un
liquide dans les poumons) à la suite d’une prise d’hydrochlorothiazide dans le passé. Si vous
développez un essoufflement sévère ou des difficultés à respirer après avoir pris CoAprovel,
consultez immédiatement un médecin.
Votre médecin pourra être amené à surveiller régulièrement le fonctionnement de vos reins, votre
pression artérielle et le taux des électrolytes (par exemple du potassium) dans votre sang.
Voir aussi les informations dans la rubrique « N’utilisez jamais CoAprovel ».
Vous devez informer votre médecin si vous pensez être (ou susceptible de devenir) enceinte.
CoAprovel est déconseillé en début de grossesse, et ne doit pas être pris si vous êtes à plus de 3 mois
de grossesse, car il peut entraîner de graves problèmes de santé chez l’enfant à naître s’il est utilisé au
cours de cette période (voir la rubrique « Grossesse »).
Vous devrez également prévenir votre médecin :
si vous suivez un
régime hyposodé (peu riche en sel)
si vous avez des signes, tels que
soif anormale, bouche sèche, faiblesse générale, somnolence,
douleurs musculaires ou crampes, nausées, vomissements ou battements du cœur
anormalement rapides
qui pourraient indiquer un effet excessif de l’hydrochlorothiazide
(contenu dans CoAprovel)
si vous ressentez une
sensibilité accrue de votre peau au soleil
avec apparition de coup de
soleil plus rapidement que la normale (symptômes tels que rougeur, démangeaison, gonflement,
cloque)
si vous devez
subir une opération
(intervention chirurgicale) ou
une anesthésie
si vous constatez une
diminution de votre vision ou une douleur dans un œil ou les deux
yeux
lors du traitement par CoAprovel. Ces dernières pourraient être des symptômes d’une
accumulation de fluide dans la couche vasculaire de l’œil (épanchement choroïdien) ou d’une
augmentation de la pression à l’intérieur de l’œil (glaucome) et pourraient se produire dans un
délai de quelques heures à une semaine après la prise de CoAprovel. Sans traitement, cela peut
entraîner une perte de vision permanente. Si vous étiez auparavant allergique à la pénicilline ou
133
aux sulfamides, vous pouvez être plus à risque de développer cela. Vous devez arrêter votre
traitement par CoAprovel et consulter rapidement votre médecin.
L’hydrochlorothiazide contenu dans ce médicament peut induire une réaction positive des tests
pratiqués lors du contrôle antidopage.
Enfants et adolescents
CoAprovel ne doit pas être donné aux enfants et aux adolescents (de moins de 18 ans).
Autres médicaments et CoAprovel
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre
tout autre médicament.
Les médicaments diurétiques tels que l’hydrochlorothiazide contenu dans CoAprovel peuvent avoir un
effet sur d’autres médicaments. Les médicaments contenant du lithium ne doivent pas être pris avec
CoAprovel sans la surveillance de votre médecin.
Votre médecin pourrait avoir besoin de modifier la dose de vos médicaments et/ou prendre d’autres
précautions :
Si vous prenez un inhibiteur de l’enzyme de conversion ou de l’aliskiren (voir aussi les informations
dans les rubriques « N’utilisez jamais CoAprovel» et « Avertissements et précautions »)
.
Vous pouvez être amené(e) à effectuer des contrôles sanguins si vous prenez
une supplémentation en potassium,
des sels de régime à base de potassium,
des médicaments d’épargne potassique, d’autres diurétiques,
certains laxatifs,
des médicaments pour le traitement de la crise de goutte,
de la vitamine D en supplément thérapeutique,
des médicaments pour contrôler votre rythme cardiaque,
des médicaments pour traiter le diabète (médicaments oraux tels que le répaglinide ou insuline),
de la carbamazépine (un médicament pour le traitement de l’épilepsie).
Il est également important de dire à votre médecin si vous prenez d’autres antihypertenseurs, des
stéroïdes, des anticancéreux, des médicaments contre la douleur, des médicaments antiarthritiques ou
des résines de colestyramine et de colestipol pour réduire le cholestérol dans le sang .
CoAprovel avec des aliments et boissons
CoAprovel peut être pris au cours ou en dehors des repas.
En raison de la présence d’hydrochlorothiazide dans CoAprovel, si vous buvez de l’alcool alors que
vous êtes sous traitement avec ce médicament, vous pouvez ressentir une sensation accrue de vertige
lorsque vous vous levez, en particulier quand vous vous levez d’une position assise.
Grossesse, allaitement et fertilité
Grossesse
Vous devez informer votre médecin si vous êtes (ou susceptible de devenir) enceinte. Votre médecin
vous recommandera normalement d’arrêter de prendre CoAprovel avant que vous ne soyez enceinte
ou dès que vous apprenez que vous êtes enceinte et vous conseillera de prendre un autre médicament à
la place de CoAprovel. CoAprovel est déconseillé en début de grossesse et ne doit pas être utilisé si
vous êtes enceinte de plus de 3 mois car il peut entraîner de graves problèmes de santé chez l’enfant à
naître s’il est pris à partir du troisième mois de la grossesse.
Allaitement
Informez votre médecin si vous allaitez ou êtes sur le point d’allaiter. CoAprovel est déconseillé chez
les femmes qui allaitent, votre médecin choisira un autre traitement si vous souhaitez allaiter, en
particulier si votre enfant est un nouveau-né ou un prématuré.
134
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Il est peu probable que CoAprovel affecte votre capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des
machines. Cependant, des vertiges et de la fatigue peuvent survenir occasionnellement lors du
traitement de l’hypertension artérielle. Si tel est votre cas, vous devez le signaler à votre médecin.
CoAprovel contient du lactose.
Si votre médecin vous a déjà dit que vous présentiez une intolérance
à certains sucres (par exemple le lactose), vous devez contacter votre médecin avant de prendre ce
médicament.
CoAprovel contient du sodium.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par
comprimé, c'est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre CoAprovel ?
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute..
Posologie
La posologie recommandée de CoAprovel est de un ou deux comprimés par jour. CoAprovel sera
habituellement prescrit par votre médecin si votre précédent traitement n’a pas permis une réduction
suffisante de votre pression artérielle. Votre médecin vous indiquera comment passer de votre
précédent traitement à CoAprovel.
Mode d’administration
CoAprovel se prend par
voie orale.
Les comprimés doivent être avalés avec une quantité suffisante de
liquide (par exemple, un verre d’eau). Vous pouvez prendre CoAprovel au cours ou en dehors des
repas. Vous devez essayer de prendre votre dose quotidienne approximativement à la même heure
chaque jour. Il est important que vous continuiez à prendre CoAprovel sauf si votre médecin vous
demande le contraire.
L’effet maximal de la baisse de pression artérielle est obtenu en 6 à 8 semaines après le début du
traitement.
Si vous avez pris plus de CoAprovel que vous n’auriez dû
Si vous prenez accidentellement un trop grand nombre de comprimés, prévenez immédiatement votre
médecin.
Les enfants ne doivent pas prendre CoAprovel :
CoAprovel ne doit pas être administré aux enfants de moins de 18 ans. Si un enfant avale des
comprimés, prévenez immédiatement votre médecin.
Si vous oubliez de prendre CoAprovel
Si par inadvertance vous oubliez un jour de prendre votre médicament, prenez la dose suivante comme
d’habitude. Ne prenez pas une dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Certains effets peuvent être sérieux et
nécessiter une surveillance médicale.
135
De rares cas d’allergie cutanée (éruption, urticaire), ainsi que des gonflements localisés de la face, des
lèvres et/ou de la langue ont été rapportés chez des patients prenant de l’irbésartan. Si vous développez
l’un de ces effets ou si vous êtes essoufflé(e), arrêtez de prendre CoAprovel et prévenez
immédiatement votre médecin.
La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est définie selon les conventions suivantes :
Fréquent : peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10
Peu fréquent : peut affecter jusqu’à 1 personne sur 100
Les effets indésirables rapportés lors des études cliniques chez les patients traités avec CoAprovel ont
été :
Effets indésirables fréquents
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10)
nausées/vomissements
besoin anormal d’uriner
fatigue
vertiges (y compris en se levant d’une position couchée ou assise)
tests sanguins pouvant montrer une augmentation des taux de l’enzyme qui traduit l’état de la
fonction musculaire et cardiaque (créatine kinase) ou une augmentation du taux de substances qui
traduisent de l’activité de la fonction du rein (taux d’azote uréique, créatinine).
Si vous êtes gêné(e) par l’un de ces effets indésirables,
parlez-en à votre médecin.
Effets indésirables peu fréquents
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100)
diarrhée
pression artérielle basse
faiblesse
accélération des battements cardiaques
bouffées de chaleur
œdème
dysfonctionnement sexuel (problèmes de performance sexuelle)
tests sanguins pouvant révéler une diminution des taux de potassium et de sodium dans votre sang.
Si vous êtes gêné(e) par l’un de ces effets indésirables,
parlez-en à votre médecin.
Effets indésirables rapportés depuis la commercialisation de CoAprovel
Des effets indésirables ont été rapportés depuis la commercialisation de CoAprovel. Les effets
indésirables dont la fréquence n’est pas connue sont : maux de tête, bourdonnements d’oreilles, toux,
altération du goût, indigestion, douleurs articulaires et musculaires, anomalie de la fonction hépatique
et altération de la fonction rénale, augmentation du taux de potassium dans votre sang et des réactions
allergiques cutanées telles qu’éruption, urticaire, gonflement de la face, des lèvres, de la bouche, de la
langue ou de la gorge. Des cas peu fréquents de jaunisse (caractérisée par un jaunissement de la peau
et/ou du blanc des yeux) ont été rapportés.
Comme avec toute association de deux principes actifs, les effets indésirables associés à chacun d’eux
ne peuvent être exclus.
Effets indésirables associés à l’ irbésartan seul
En plus des effets indésirables listés ci-dessus, des douleurs à la poitrine, des réactions allergiques
sévères (choc anaphylactique), diminution du nombre de globules rouges (anémie - les symptômes
peuvent inclure une fatigue, des maux de têtes, un essoufflement pendant l’effort, des vertiges, une
pâleur), une diminution du nombre de plaquettes (un composant sanguin essentiel pour permettre la
coagulation du sang) et un faible taux de sucre dans le sang (hypoglycémie) ont également été
rapportées.
Effets indésirables associés à l’hydrochlorothiazide seul
Perte d’appétit ; aigreur et crampes d’estomac ; constipation ; jaunisse (caractérisée par un
jaunissement de la peau et/ou du blanc des yeux) ; inflammation du pancréas caractérisée par une
136
douleur importante haute de l’estomac souvent associée à des nausées ou des vomissements ; troubles
du sommeil ; dépression ; vision trouble ; déficit en globules blancs, qui peut résulter en des infections
fréquentes, à de la fièvre ; diminution du nombre de plaquettes (un composant sanguin essentiel pour
permettre la coagulation du sang) ; diminution du nombre de globules rouges (anémie) caractérisée par
une fatigue, des maux de têtes, un essoufflement pendant l’effort, des vertiges, une pâleur ; maladie
des reins ; problèmes aux poumons incluant la pneumonie ou une accumulation de liquide dans les
poumons ; augmentation de la sensibilité de la peau au soleil ; inflammation des vaisseaux sanguins ;
maladie de la peau caractérisée par une desquamation de la peau sur tout le corps ; lupus érythémateux
cutané, caractérisé par une éruption pouvant apparaitre sur la face, le cou et le cuir chevelu ; réactions
allergiques ; faiblesse et spasticité des muscles ; altération du pouls ; diminution de la pression
artérielle après changement de position du corps ; gonflement des glandes salivaires ; taux élevé de
sucre dans le sang ; présence de sucre dans les urines ; augmentation de certains lipides sanguins, taux
élevé d’acide urique sanguin qui peut provoquer de la goutte.
Très rares effets indésirables (pouvant
affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000) : détresse respiratoire
aiguë (les signes comprennent un essoufflement sévère, de la fièvre, une faiblesse et une confusion).
Fréquence indéterminée
(la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles) : cancer
de la peau et des lèvres (cancer de la peau non mélanome), diminution de la vision ou douleur dans les
yeux due à une pression élevée [signes possibles d’une accumulation de fluide dans la couche
vasculaire de l’œil (épanchement choroïdien) ou d’un glaucome aigu à angle fermé].
Il est connu que les effets indésirables, liés à l’hydrochlorothiazide, peuvent augmenter avec des doses
plus élevées d’hydrochlorothiazide.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité de ce médicament.
5.
Comment conserver CoAprovel ?
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte ou sur la plaquette
thermoformée. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité.
Ne jetez aucun médicaments au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures permettront de protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Que contient CoAprovel
Les substances actives sont l’irbésartan et l’hydrochlorothiazide. Chaque comprimé pelliculé de
CoAprovel 150 mg/12,5 mg contient 150 mg d’irbésartan et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide.
Les autres composants sont lactose monohydraté, cellulose microcristalline, croscarmellose
sodique, hypromellose, dioxyde de silicone, stéarate de magnésium, dioxyde de titane, macrogol
3000, oxyde de fer rouge et oxyde de fer jaune, cire de carnauba. Voir rubrique 2 « CoAprovel
contient du lactose ».
137
Qu’est ce que CoAprovel et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés pelliculés de CoAprovel 150 mg/12,5 mg sont pêche, biconvexes, de forme ovale,
avec un cœur gravé d’un côté et le numéro 2875 gravé sur l’autre côté.
CoAprovel 150 mg/12,5 mg comprimés pelliculés sont fournis en conditionnements de 14, 28, 30, 56,
84, 90 ou 98 comprimés pelliculés présentés en plaquettes thermoformées. Des conditionnements de
56 x 1 comprimés pelliculés présentés en plaquettes thermoformées unitaires sont également
disponibles pour les hôpitaux.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie,
F-75008 Paris – France
Fabricant
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
1, rue de la Vierge
Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc Cedex - France
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
30-36 Avenue Gustave Eiffel
37100 Tours – France
Sanofi-Aventis, S.A.
Ctra. C-35 (La Batlloria-Hostalric), km. 63.09
17404 Riells i Viabrea (Girona)
Espagne
Pour toute information complémentaire sur ce produit, veuillez prendre contact avec le représentant
local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
България
Swixx Biopharma EOOD
Тел.:
+359 (0)2 4942 480
Česká republika
sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Danmark
Sanofi A/S
Tlf: +45 45 16 70 00
Deutschland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Tel: 0800 52 52 010
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131
Lietuva
Swixx Biopharma UAB
Tel: +370 5 236 91 40
Luxembourg/Luxemburg
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
Magyarország
sanofi-aventis zrt., Magyarország
Tel.: +36 1 505 0050
Malta
Sanofi S.r.l.
Tel: +39 02 39394275
Nederland
Genzyme Europe B.V.
Tel: +31 20 245 4000
138
Eesti
Swixx Biopharma OÜ
Tel: +372 640 10 30
Ελλάδα
sanofi-aventis AEBE
Τηλ:
+30 210 900 16 00
España
sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
France
sanofi-aventis France
Tél: 0 800 222 555
Appel depuis l’étranger: +33 1 57 63 23 23
Hrvatska
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +385 1 2078 500
Ireland
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Sanofi S.r.l.
Tel: 800.536389
Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd.
Τηλ: +357
22 741741
Latvija
Swixx Biopharma SIA
Tel: +371 6616 47 50
Norge
sanofi-aventis Norge AS
Tlf: +47 67 10 71 00
Österreich
sanofi-aventis GmbH
Tel: +43 1 80 185 – 0
Polska
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 280 00 00
Portugal
Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda
Tel: +351 21 35 89 400
România
Sanofi Romania SRL
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Slovenija
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +386 1 235 51 00
Slovenská republika
Swixx Biopharma s.r.o.
Tel: +421 2 208 33 600
Suomi/Finland
Sanofi Oy
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
Sverige
Sanofi AB
Tel: +46 (0)8 634 50 00
United Kingdom (Northerne Ireland)
Sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +44 (0) 800 035 2525
La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/
139
Notice : information du patient
CoAprovel 300 mg/12,5 mg comprimés pelliculés
irbésartan/hydrochlorothiazide
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez toute autre question, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Dans cette notice :
1.
Qu’est-ce que CoAprovel et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre CoAprovel
3.
Comment prendre CoAprovel
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver CoAprovel
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu’est-ce que CoAprovel et dans quel cas est-il utilisé ?
CoAprovel est une association de deux substances actives, l’irbésartan et l’hydrochlorothiazide.
L’irbésartan appartient à un groupe de médicaments connus sous le nom d’antagonistes des récepteurs
de l’angiotensine-II. L’angiotensine-II est une substance formée par l’organisme qui se lie aux
récepteurs des vaisseaux sanguins, ce qui entraîne leur constriction. Il en résulte une élévation de la
pression artérielle. L’irbésartan empêche la liaison de l’angiotensine-II à ces récepteurs et provoque
ainsi un effet relaxant au niveau des vaisseaux sanguins et une baisse de la pression artérielle.
L’hydrochlorothiazide fait partie d’un groupe de médicaments (appelés diurétiques thiazidiques) qui
favorisent l’élimination d’urine, diminuant de cette manière la pression artérielle.
Les deux principes actifs de CoAprovel permettent ensemble de diminuer la pression artérielle de
manière plus importante que s’ils avaient été pris seuls.
CoAprovel est utilisé pour traiter l’hypertension artérielle (pression artérielle élevée),
lorsqu’un
traitement par l’irbésartan seul ou l’hydrochlorothiazide seul ne contrôle pas de façon adéquate votre
pression artérielle.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre CoAprovel ?
N’utilisez jamais CoAprovel :
si vous êtes
allergique
à l’irbésartan, ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6)
si vous êtes
allergique
à l’hydrochlorothiazide ou à tout autre médicament dérivé des
sulfonamides
si vous êtes
enceinte de plus de 3 mois
(il est également préférable d’éviter de prendre
CoAprovel en début de grossesse – voir la rubrique « Grossesse »)
si vous avez des
problèmes hépatiques
ou
rénaux graves
si vous avez des
difficultés pour uriner
si votre médecin constate
la persistance de taux élevés de calcium ou de taux faibles de
potassium dans votre sang.
si vous avez du diabète ou une insuffisance rénale
et que vous êtes traité(e) par un médicament
contenant de l’aliskiren pour diminuer votre pression artérielle
140
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin
avant de prendre CoAprovel et si une des situations suivantes se
présente :
si vous souffrez de
vomissements ou de diarrhées importantes
si vous souffrez de
problèmes rénaux,
ou si vous avez
une greffe de rein
si vous souffrez de
problèmes cardiaques
si vous souffrez de
problèmes hépatiques
si vous souffrez d’un
diabète
si vous développez une
hypoglycémie (faible taux de sucre dans le sang)
(les symptômes
peuvent inclure transpiration, faiblesse, sensation de faim, vertiges, tremblements, maux de tête,
rougeur ou pâleur, engourdissement, battements du cœur rapides et forts), en particulier si vous
êtes traité(e) pour le diabète
si vous souffrez d’un
lupus érythémateux
(connu aussi sous le nom de lupus ou LED)
si vous souffrez d’hyperaldostéronisme
primaire
(une condition liée à une forte production de
l’hormone aldostérone, qui provoque une rétention du sodium et par conséquence une
augmentation de la pression artérielle)
si vous prenez l’un des médicaments suivants pour traiter une hypertension :
-
un « inhibiteur de l’enzyme de Conversion (IEC) » (par exemple énalapril, lisinopril,
ramipril), en particulier si vous avez des problèmes rénaux dus à un diabète
-
aliskiren
si vous avez eu
un cancer de la peau ou si vous développez une lésion cutanée inattendue
pendant le traitement. Le traitement par l’hydrochlorothiazide, en particulier l’utilisation à long
terme à fortes doses, peut augmenter le risque de certains types de cancer de la peau et des lèvres
(cancer de la peau non mélanome). Protégez votre peau des rayonnements solaires et UV lorsque
vous prenez CoAprovel
si vous avez eu des problèmes respiratoires ou pulmonaires (notamment une inflammation ou un
liquide dans les poumons) à la suite d’une prise d’hydrochlorothiazide dans le passé. Si vous
développez un essoufflement sévère ou des difficultés à respirer après avoir pris CoAprovel,
consultez immédiatement un médecin.
Votre médecin pourra être amené à surveiller régulièrement le fonctionnement de vos reins, votre
pression artérielle et le taux des électrolytes (par exemple du potassium) dans votre sang.
Voir aussi les informations dans la rubrique « N’utilisez jamais CoAprovel ».
Vous devez informer votre médecin si vous pensez être (ou susceptible de devenir) enceinte.
CoAprovel est déconseillé en début de grossesse, et ne doit pas être pris si vous êtes à plus de 3 mois
de grossesse, car il peut entraîner de graves problèmes de santé chez l’enfant à naître s’il est utilisé au
cours de cette période (voir la rubrique grossesse).
Vous devrez également prévenir votre médecin :
si vous suivez un
régime hyposodé (peu riche en sel)
si vous avez des signes, tels que
soif anormale, bouche sèche, faiblesse générale, somnolence,
douleurs musculaires ou crampes, nausées, vomissements ou battements du cœur
anormalement rapides
qui pourraient indiquer un effet excessif de l’hydrochlorothiazide
(contenu dans CoAprovel)
si vous ressentez
une sensibilité accrue de votre peau au soleil
avec apparition de coup de soleil
plus rapidement que la normale (symptômes tels que rougeur, démangeaison, gonflement, cloque)
si vous devez
subir une opération
(intervention chirurgicale)
ou une anesthésie
si vous constatez une
diminution de votre vision ou une douleur dans un œil ou les deux yeux
lors du traitement par CoAprovel. Ces dernières pourraient être des symptômes d’une
accumulation de fluide dans la couche vasculaire de l’œil (épanchement choroïdien) ou d’une
augmentation de la pression à l’intérieur de l’œil (glaucome) et pourraient se produire dans un
délai de quelques heures à une semaine après la prise de CoAprovel. Sans traitement, cela peut
entraîner une perte de vision permanente. Si vous étiez auparavant allergique à la pénicilline ou
aux sulfamides, vous pouvez être plus à risque de développer cela. Vous devez arrêter votre
traitement par CoAprovel et consulter rapidement votre médecin.
141
L’hydrochlorothiazide contenu dans ce médicament peut induire une réaction positive des tests
pratiqués lors du contrôle antidopage.
Enfants et adolescents
CoAprovel ne doit pas être donné aux enfants et aux adolescents (de moins de 18 ans).
Autres médicaments et CoAprovel
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre
tout autre médicament.
Les médicaments diurétiques tels que l’hydrochlorothiazide contenu dans CoAprovel peuvent avoir un
effet sur d’autres médicaments. Les médicaments contenant du lithium ne doivent pas être pris avec
CoAprovel sans la surveillance de votre médecin.
Votre médecin pourrait avoir besoin de modifier la dose de vos médicaments et/ou prendre d’autres
précautions :
Si vous prenez un inhibiteur de l’enzyme de conversion ou de l’aliskiren (voir aussi les informations
dans les rubriques « N’utilisez jamais CoAprovel» et « Avertissements et précautions »)
Vous pouvez être amené(e) à effectuer des contrôles sanguins si vous prenez
une supplémentation en potassium,
des sels de régime à base de potassium,
des médicaments d’épargne potassique, d’autres diurétiques,
certains laxatifs,
des médicaments pour le traitement de la crise de goutte,
de la vitamine D en supplément thérapeutique,
des médicaments pour contrôler votre rythme cardiaque,
des médicaments pour traiter le diabète (médicaments oraux tels que le répaglinide ou insuline),
de la carbamazépine (un médicament pour le traitement de l’épilepsie).
Il est également important de dire à votre médecin si vous prenez d’autres antihypertenseurs, des
stéroïdes, des anticancéreux, des médicaments contre la douleur, des médicaments antiarthritiques ou
des résines de colestyramine et de colestipol pour réduire le cholestérol dans le sang .
CoAprovel avec des aliments et boissons
CoAprovel peut être pris au cours ou en dehors des repas.
En raison de la présence d’hydrochlorothiazide dans CoAprovel, si vous buvez de l’alcool alors que
vous êtes sous traitement avec ce médicament, vous pouvez ressentir une sensation accrue de vertige
lorsque vous vous levez, en particulier quand vous vous levez d’une position assise.
Grossesse, allaitement et fertilité
Grossesse
Vous devez informer votre médecin si vous êtes (ou susceptible de devenir) enceinte. Votre médecin
vous recommandera normalement d’arrêter de prendre CoAprovel avant que vous ne soyez enceinte
ou dès que vous apprenez que vous êtes enceinte et vous conseillera de prendre un autre médicament à
la place de CoAprovel. CoAprovel est déconseillé en début de grossesse et ne doit pas être utilisé si
vous êtes enceinte de plus de 3 mois car il peut entraîner de graves problèmes de santé chez l’enfant à
naître s’il est pris à partir du troisième mois de la grossesse.
Allaitement
Informez votre médecin si vous allaitez ou êtes sur le point d’allaiter. CoAprovel est déconseillé chez
les femmes qui allaitent, votre médecin choisira un autre traitement si vous souhaitez allaiter, en
particulier si votre enfant est un nouveau-né ou un prématuré.
142
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Il est peu probable que CoAprovel affecte votre capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des
machines. Cependant, des vertiges et de la fatigue peuvent survenir occasionnellement lors du
traitement de l’hypertension artérielle. Si tel est votre cas, vous devez le signaler à votre médecin.
CoAprovel contient du lactose.
Si votre médecinvous a déjà dit que vous présentiez une intolérance à
certains sucres (par exemple le lactose), vous devez contacter votre médecin avant de prendre ce
médicament.
CoAprovel contient du sodium.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par
comprimé, c'est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre CoAprovel ?
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute..
Posologie
La posologie recommandée de CoAprovel est de un comprimé par jour. CoAprovel sera
habituellement prescrit par votre médecin si votre précédent traitement n’a pas permis une réduction
suffisante de votre pression artérielle. Votre médecin vous indiquera comment passer de votre
précédent traitement à CoAprovel.
Mode d’administration
CoAprovel se prend par
voie orale.
Les comprimés doivent être avalés avec une quantité suffisante de
liquide (par exemple, un verre d’eau). Vous pouvez prendre CoAprovel au cours ou en dehors des
repas. Vous devez essayer de prendre votre dose quotidienne approximativement à la même heure
chaque jour. Il est important que vous continuiez à prendre CoAprovel sauf si votre médecin vous
demande le contraire.
L’effet maximal de la baisse de pression artérielle est obtenu en 6 à 8 semaines après le début du
traitement.
Si vous avez pris plus de CoAprovel que vous n’auriez dû
Si vous prenez accidentellement un trop grand nombre de comprimés, prévenez immédiatement votre
médecin.
Les enfants ne doivent pas prendre CoAprovel :
CoAprovel ne doit pas être administré aux enfants de moins de 18 ans. Si un enfant avale des
comprimés, prévenez immédiatement votre médecin.
Si vous oubliez de prendre CoAprovel
Si par inadvertance vous oubliez un jour de prendre votre médicament, prenez la dose suivante comme
d’habitude. Ne prenez pas une dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Certains effets peuvent être sérieux et
nécessiter une surveillance médicale.
De rares cas d’allergie cutanée (éruption, urticaire), ainsi que des gonflements localisés de la face, des
lèvres et/ou de la langue ont été rapportés chez des patients prenant de l’irbésartan. Si vous développez
143
l’un de ces effets ou si vous êtes essoufflé(e), arrêtez de prendre CoAprovel et prévenez
immédiatement votre médecin.
La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est définie selon les conventions suivantes :
Fréquent : peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10
Peu fréquent : peut affecter jusqu’à 1 personne sur 100
Les effets indésirables rapportés lors des études cliniques chez les patients traités avec CoAprovel ont
été :
Effets indésirables fréquents
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10)
nausées/vomissements
besoin anormal d’uriner
fatigue
vertiges (y compris en se levant d’une position couchée ou assise)
tests sanguins pouvant montrer une augmentation des taux de l’enzyme qui traduit l’état de la
fonction musculaire et cardiaque (créatine kinase) ou une augmentation du taux de substances qui
traduisent de l’activité de la fonction du rein (taux d’azote uréique, créatinine).
Si vous êtes gêné(e) par l’un de ces effets indésirables,
parlez-en à votre médecin.
Effets indésirables peu fréquents
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100)
diarrhée
pression artérielle basse
faiblesse
accélération des battements cardiaques
bouffées de chaleur
œdème
dysfonctionnement sexuel (problèmes de performance sexuelle)
tests sanguins pouvant révéler une diminution des taux de potassium et de sodium dans votre sang.
Si vous êtes gêné(e) par l’un de ces effets indésirables,
parlez-en à votre médecin.
Effets indésirables rapportés depuis la commercialisation de CoAprovel
Des effets indésirables ont été rapportés depuis la commercialisation de CoAprovel. Les effets
indésirables dont la fréquence n’est pas connue sont : maux de tête, bourdonnements d’oreilles, toux,
altération du goût, indigestion, douleurs articulaires et musculaires, anomalie de la fonction hépatique
et altération de la fonction rénale, augmentation du taux de potassium dans votre sang et des réactions
allergiques cutanées telles qu’éruption, urticaire, gonflement de la face, des lèvres, de la bouche, de la
langue ou de la gorge. Des cas peu fréquents de jaunisse (caractérisée par un jaunissement de la peau
et/ou du blanc des yeux) ont été rapportés.
Comme avec toute association de deux principes actifs, les effets indésirables associés à chacun d’eux
ne peuvent être exclus.
Effets indésirables associés à l’ irbésartan seul
En plus des effets indésirables listés ci-dessus, des douleurs à la poitrine, des réactions allergiques
sévères (choc anaphylactique), diminution du nombre de globules rouges (anémie - les symptômes
peuvent inclure une fatigue, des maux de têtes, un essoufflement pendant l’effort, des vertiges, une
pâleur), une diminution du nombre de plaquettes (un composant sanguin essentiel pour permettre la
coagulation du sang) et un faible taux de sucre dans le sang (hypoglycémie) ont également été
rapportées.
Effets indésirables associés à l’hydrochlorothiazide seul
Perte d’appétit ; aigreur et crampes d’estomac ; constipation ; jaunisse (caractérisée par un
jaunissement de la peau et/ou du blanc des yeux) ; inflammation du pancréas caractérisée par une
douleur importante haute de l’estomac souvent associée à des nausées ou des vomissements ; troubles
du sommeil ; dépression ; vision trouble ; déficit en globules blancs, qui peut résulter en des infections
144
fréquentes, à de la fièvre ; diminution du nombre de plaquettes (un composant sanguin essentiel pour
permettre la coagulation du sang) ; diminution du nombre de globules rouges (anémie) caractérisée par
une fatigue, des maux de têtes, un essoufflement pendant l’effort, des vertiges, une pâleur ; maladie
des reins ; problèmes aux poumons incluant la pneumonie ou une accumulation de liquide dans les
poumons ; augmentation de la sensibilité de la peau au soleil ; inflammation des vaisseaux sanguins ;
maladie de la peau caractérisée par une desquamation de la peau sur tout le corps ; lupus érythémateux
cutané, caractérisé par une éruption pouvant apparaitre sur la face, le cou et le cuir chevelu ; réactions
allergiques ; faiblesse et spasticité des muscles ; altération du pouls ; diminution de la pression
artérielle après changement de position du corps ; gonflement des glandes salivaires ; taux élevé de
sucre dans le sang ; présence de sucre dans les urines ; augmentation de certains lipides sanguins, taux
élevé d’acide urique sanguin qui peut provoquer de la goutte.
Très rares effets indésirables (pouvant
affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000 : détresse respiratoire
aiguë (les signes comprennent un essoufflement sévère, de la fièvre, une faiblesse et une confusion).
Fréquence indéterminée
(la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles) : cancer
de la peau et des lèvres (cancer de la peau non mélanome), diminution de la vision ou douleur dans les
yeux due à une pression élevée [signes possibles d’une accumulation de fluide dans la couche
vasculaire de l’œil (épanchement choroïdien) ou d’un glaucome aigu à angle fermé].
Il est connu que les effets indésirables, liés à l’hydrochlorothiazide, peuvent augmenter avec des doses
plus élevées d’hydrochlorothiazide.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité de ce médicament.
5.
Comment conserver CoAprovel ?
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte ou sur la plaquette
thermoformée. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité.
Ne jetez aucun médicaments au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures permettront de protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Que contient CoAprovel
Les substances actives sont l’irbésartan et l’hydrochlorothiazide. Chaque comprimé pelliculé de
CoAprovel 300 mg/12,5 mg contient 300 mg d’irbésartan et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide.
Les autres composants sont lactose monohydraté, cellulose microcristalline, croscarmellose
sodique, hypromellose, dioxyde de silicone, stéarate de magnésium, dioxyde de titane, macrogol
3000, oxyde de fer rouge et oxyde de fer jaune, cire de carnauba. Voir rubrique 2 « CoAprovel
contient du lactose ».
145
Qu’est ce que CoAprovel et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés pelliculés de CoAprovel 300 mg/12,5 mg sont pêche, biconvexes, de forme ovale,
avec un cœur gravé d’un côté et le numéro 2876 gravé sur l’autre côté.
CoAprovel 300 mg/12,5 mg comprimés pelliculés sont fournis en conditionnements de 14, 28, 30, 56,
84, 90 ou 98 comprimés pelliculés présentés en plaquettes thermoformées. Des conditionnements de
56 x 1 comprimés pelliculés présentés en plaquettes thermoformées unitaires sont également
disponibles pour les hôpitaux.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie,
F-75008 Paris – France
Fabricant
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
1, rue de la Vierge
Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc Cedex - France
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
30-36 Avenue Gustave Eiffel
37100 Tours - France
Sanofi-Aventis, S.A.
Ctra. C-35 (La Batlloria-Hostalric), km. 63.09
17404 Riells i Viabrea (Girona)
Espagne
Pour toute information complémentaire sur ce produit, veuillez prendre contact avec le représentant
local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
България
Swixx Biopharma EOOD
Тел.:
+359 (0)2 4942 480
Česká republika
sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Danmark
Sanofi A/S
Tlf: +45 45 16 70 00
Deutschland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Tel: 0800 52 52 010
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131
Lietuva
Swixx Biopharma UAB
Tel: +370 5 236 91 40
Luxembourg/Luxemburg
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
Magyarország
sanofi-aventis zrt., Magyarország
Tel.: +36 1 505 0050
Malta
Sanofi S.r.l.
Tel: +39 02 39394275
Nederland
Genzyme Europe B.V.
Tel: +31 20 245 4000
146
Eesti
Swixx Biopharma OÜ
Tel: +372 640 10 30
Ελλάδα
sanofi-aventis AEBE
Τηλ:
+30 210 900 16 00
España
sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
France
sanofi-aventis France
Tél: 0 800 222 555
Appel depuis l’étranger: +33 1 57 63 23 23
Hrvatska
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +385 1 2078 500
Ireland
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Sanofi S.r.l.
Tel: 800.536389
Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd.
Τηλ: +357
22 741741
Latvija
Swixx Biopharma SIA
Tel: +371 6616 47 50
Norge
sanofi-aventis Norge AS
Tlf: +47 67 10 71 00
Österreich
sanofi-aventis GmbH
Tel: +43 1 80 185 – 0
Polska
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 280 00 00
Portugal
Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda
Tel: +351 21 35 89 400
România
Sanofi Romania SRL
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Slovenija
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +386 1 235 51 00
Slovenská republika
Swixx Biopharma s.r.o.
Tel: +421 2 208 33 600
Suomi/Finland
Sanofi Oy
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
Sverige
Sanofi AB
Tel: +46 (0)8 634 50 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +44 (0) 800 035 2525
La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/
147
Notice : information du patient
CoAprovel 300 mg/25 mg comprimés pelliculés
irbésartan/hydrochlorothiazide
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez toute autre question, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Dans cette notice :
1.
Qu’est-ce que CoAprovel et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre CoAprovel
3.
Comment prendre CoAprovel
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver CoAprovel
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu’est-ce que CoAprovel et dans quel cas est-il utilisé ?
CoAprovel est une association de deux substances actives, l’irbésartan et l’hydrochlorothiazide.
L’irbésartan appartient à un groupe de médicaments connus sous le nom d’antagonistes des récepteurs
de l’angiotensine-II. L’angiotensine-II est une substance formée par l’organisme qui se lie aux
récepteurs des vaisseaux sanguins, ce qui entraîne leur constriction. Il en résulte une élévation de la
pression artérielle. L’irbésartan empêche la liaison de l’angiotensine-II à ces récepteurs et provoque
ainsi un effet relaxant au niveau des vaisseaux sanguins et une baisse de la pression artérielle.
L’hydrochlorothiazide fait partie d’un groupe de médicaments (appelés diurétiques thiazidiques) qui
favorisent l’élimination d’urine, diminuant de cette manière la pression artérielle.
Les deux principes actifs de CoAprovel permettent ensemble de diminuer la pression artérielle de
manière plus importante que s’ils avaient été pris seuls.
CoAprovel est utilisé pour traiter l’hypertension artérielle (pression artérielle élevée),
lorsqu’un
traitement par l’irbésartan seul ou l’hydrochlorothiazide seul ne contrôle pas de façon adéquate votre
pression artérielle.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre CoAprovel ?
N’utilisez jamais CoAprovel :
si vous êtes
allergique
à l’irbésartan, ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6)
si vous êtes
allergique
à l’hydrochlorothiazide ou à tout autre médicament dérivé des
sulfonamides
si vous êtes
enceinte de plus de 3 mois
(il est également préférable d’éviter de prendre
CoAprovel en début de grossesse – voir la rubrique « Grossesse »)
si vous avez des
problèmes hépatiques
ou
rénaux graves
si vous avez des
difficultés pour uriner
si votre médecin constate
la persistance de taux élevés de calcium ou de taux faibles de
potassium dans votre sang.
si vous avez du diabète ou une insuffisance rénale
et que vous êtes traité(e) par un
médicament contenant de l’aliskiren pour diminuer votre pression artérielle.
148
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin
avant de prendre CoAprovel et si une des situations suivantes se
présente :
si vous souffrez de
vomissements ou de diarrhées importantes
si vous souffrez de
problèmes rénaux,
ou si vous avez
une greffe de rein
si vous souffrez de
problèmes cardiaques
si vous souffrez de
problèmes hépatiques
si vous souffrez d’un
diabète
si vous développez une
hypoglycémie (faible taux de sucre dans le sang)
(les symptômes
peuvent inclure transpiration, faiblesse, sensation de faim, vertiges, tremblements, maux de tête,
rougeur ou pâleur, engourdissement, battements du cœur rapides et forts), en particulier si vous
êtes traité(e) pour le diabète
si vous souffrez d’un
lupus érythémateux
(connu aussi sous le nom de lupus ou LED)
si vous souffrez d’hyperaldostéronisme
primaire
(une condition liée à une forte production de
l’hormone aldostérone, qui provoque une rétention du sodium et par conséquence une
augmentation de la pression artérielle).
si vous prenez l’un des médicaments suivants pour traiter une hypertension :
-
un « inhibiteur de l’enzyme de Conversion (IEC) » (par exemple énalapril, lisinopril,
ramipril), en particulier si vous avez des problèmes rénaux dus à un diabète
-
aliskiren
si vous avez eu
un cancer de la peau ou si vous développez une lésion cutanée inattendue
pendant le traitement. Le traitement par l’hydrochlorothiazide, en particulier l’utilisation à long
terme à fortes doses, peut augmenter le risque de certains types de cancer de la peau et des lèvres
(cancer de la peau non mélanome). Protégez votre peau des rayonnements solaires et UV lorsque
vous prenez CoAprovel
si vous avez eu des problèmes respiratoires ou pulmonaires (notamment une inflammation ou un
liquide dans les poumons) à la suite d’une prise d’hydrochlorothiazide dans le passé. Si vous
développez un essoufflement sévère ou des difficultés à respirer après avoir pris CoAprovel,
consultez immédiatement un médecin.
Votre médecin pourra être amené à surveiller régulièrement le fonctionnement de vos reins, votre
pression artérielle et le taux des électrolytes (par exemple du potassium) dans votre sang.
Voir aussi les informations dans la rubrique « N’utilisez jamais CoAprovel ».
Vous devez informer votre médecin si vous pensez être (ou susceptible de devenir) enceinte.
CoAprovel est déconseillé en début de grossesse, et ne doit pas être pris si vous êtes à plus de 3 mois
de grossesse, car il peut entraîner de graves problèmes de santé chez l’enfant à naître s’il est utilisé au
cours de cette période (voir la rubrique grossesse).
Vous devrez également prévenir votre médecin :
si vous suivez un
régime hyposodé (peu riche en sel)
si vous avez des signes, tels que
soif anormale, bouche sèche, faiblesse générale, somnolence,
douleurs musculaires ou crampes, nausées, vomissements ou battements du cœur
anormalement rapides
qui pourraient indiquer un effet excessif de l’hydrochlorothiazide
(contenu dans CoAprovel)
si vous ressentez une
sensibilité accrue de votre peau au soleil
avec apparition de coup de
soleil plus rapidement que la normale (symptômes tels que rougeur, démangeaison, gonflement,
cloque)
si vous devez
subir une opération
(intervention chirurgicale) ou
une anesthésie
si vous constatez une
diminution de votre vision ou une douleur dans un œil ou les deux
yeux
lors du traitement par CoAprovel. Ces dernières pourraient être des symptômes d’une
accumulation de fluide dans la couche vasculaire de l’œil (épanchement choroïdien) ou d’une
augmentation de la pression à l’intérieur de l’œil (glaucome) et pourraient se produire dans un
délai de quelques heures à une semaine après la prise de CoAprovel. Sans traitement, cela peut
entraîner une perte de vision permanente. Si vous étiez auparavant allergique à la pénicilline ou
149
aux sulfamides, vous pouvez être plus à risque de développer cela. Vous devez arrêter votre
traitement par CoAprovel et consulter rapidement votre médecin.
L’hydrochlorothiazide contenu dans ce médicament peut induire une réaction positive des tests
pratiqués lors du contrôle antidopage.
Enfants et adolescents
CoAprovel ne doit pas être donné aux enfants et aux adolescents (de moins de 18 ans).
Autres médicaments et CoAprovel
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre
tout autre médicament.
Les médicaments diurétiques tels que l’hydrochlorothiazide contenu dans CoAprovel peuvent avoir un
effet sur d’autres médicaments. Les médicaments contenant du lithium ne doivent pas être pris avec
CoAprovel sans la surveillance de votre médecin.
Votre médecin pourrait avoir besoin de modifier la dose de vos médicaments et/ou prendre d’autres
précautions :
Si vous prenez un inhibiteur de l’enzyme de conversion ou de l’aliskiren (voir aussi les informations
dans les rubriques « N’utilisez jamais CoAprovel» et « Avertissements et précautions »)
Vous pouvez être amené(e) à effectuer des contrôles sanguins si vous prenez
une supplémentation en potassium,
des sels de régime à base de potassium,
des médicaments d’épargne potassique, d’autres diurétiques,
certains laxatifs,
des médicaments pour le traitement de la crise de goutte,
de la vitamine D en supplément thérapeutique,
des médicaments pour contrôler votre rythme cardiaque,
des médicaments pour traiter le diabète (médicaments oraux tels que le répaglinide ou insuline),
de la carbamazépine (un médicament pour le traitement de l’épilepsie).
Il est également important de dire à votre médecin si vous prenez d’autres antihypertenseurs, des
stéroïdes, des anticancéreux, des médicaments contre la douleur, des médicaments antiarthritiques ou
des résines de colestyramine et de colestipol pour réduire le cholestérol dans le sang .
CoAprovel avec des aliments et boissons
CoAprovel peut être pris au cours ou en dehors des repas.
En raison de la présence d’hydrochlorothiazide dans CoAprovel, si vous buvez de l’alcool alors que
vous êtes sous traitement avec ce médicament, vous pouvez ressentir une sensation accrue de vertige
lorsque vous vous levez, en particulier quand vous vous levez d’une position assise.
Grossesse, allaitement et fertilité
Grossesse
Vous devez informer votre médecin si vous êtes (ou susceptible de devenir) enceinte. Votre médecin
vous recommandera normalement d’arrêter de prendre CoAprovel avant que vous ne soyez enceinte
ou dès que vous apprenez que vous êtes enceinte et vous conseillera de prendre un autre médicament à
la place de CoAprovel. CoAprovel est déconseillé en début de grossesse et ne doit pas être utilisé si
vous êtes enceinte de plus de 3 mois car il peut entraîner de graves problèmes de santé chez l’enfant à
naître s’il est pris à partir du troisième mois de la grossesse.
Allaitement
Informez votre médecin si vous allaitez ou êtes sur le point d’allaiter. CoAprovel est déconseillé chez
les femmes qui allaitent, votre médecin choisira un autre traitement si vous souhaitez allaiter, en
particulier si votre enfant est un nouveau-né ou un prématuré.
150
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Il est peu probable que CoAprovel affecte votre capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des
machines. Cependant, des vertiges et de la fatigue peuvent survenir occasionnellement lors du
traitement de l’hypertension artérielle. Si tel est votre cas, vous devez le signaler à votre médecin.
CoAprovel contient du lactose.
Si votre médecin vous a déjà dit que vous présentiez une intolérance
à certains sucres (par exemple le lactose), vous devez contacter votre médecin avant de prendre ce
médicament.
CoAprovel contient du sodium.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par
comprimé, c'est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre CoAprovel ?
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute..
Posologie
La posologie recommandée de CoAprovel est de un comprimé par jour. CoAprovel sera
habituellement prescrit par votre médecin si votre précédent traitement n’a pas permis une réduction
suffisante de votre pression artérielle. Votre médecin vous indiquera comment passer de votre
précédent traitement à CoAprovel.
Mode d’administration
CoAprovel se prend par
voie orale.
Les comprimés doivent être avalés avec une quantité suffisante de
liquide (par exemple, un verre d’eau). Vous pouvez prendre CoAprovel au cours ou en dehors des
repas. Vous devez essayer de prendre votre dose quotidienne approximativement à la même heure
chaque jour. Il est important que vous continuiez à prendre CoAprovel sauf si votre médecin vous
demande le contraire.
L’effet maximal de la baisse de pression artérielle est obtenu en 6 à 8 semaines après le début du
traitement.
Si vous avez pris plus de CoAprovel que vous n’auriez dû
Si vous prenez accidentellement un trop grand nombre de comprimés, prévenez immédiatement votre
médecin.
Les enfants ne doivent pas prendre CoAprovel :
CoAprovel ne doit pas être administré aux enfants de moins de 18 ans. Si un enfant avale des
comprimés, prévenez immédiatement votre médecin.
Si vous oubliez de prendre CoAprovel
Si par inadvertance vous oubliez un jour de prendre votre médicament, prenez la dose suivante comme
d’habitude. Ne prenez pas une dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Certains effets peuvent être sérieux et
nécessiter une surveillance médicale.
De rares cas d’allergie cutanée (éruption, urticaire), ainsi que des gonflements localisés de la face, des
lèvres et/ou de la langue ont été rapportés chez des patients prenant de l’irbésartan. Si vous développez
151
l’un de ces effets ou si vous êtes essoufflé(e), arrêtez de prendre CoAprovel et prévenez
immédiatement votre médecin.
La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est définie selon les conventions suivantes :
Fréquent : peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10
Peu fréquent : peut affecter jusqu’à 1 personne sur 100
Les effets indésirables rapportés lors des études cliniques chez les patients traités avec CoAprovel ont
été :
Effets indésirables fréquents
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10)
nausées/vomissements
besoin anormal d’uriner
fatigue
vertiges (y compris en se levant d’une position couchée ou assise)
tests sanguins pouvant montrer une augmentation des taux de l’enzyme qui traduit l’état de la
fonction musculaire et cardiaque (créatine kinase) ou une augmentation du taux de substances qui
traduisent de l’activité de la fonction du rein (taux d’azote uréique, créatinine).
Si vous êtes gêné(e) par l’un de ces effets indésirables,
parlez-en à votre médecin.
Effets indésirables peu fréquents
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100)
diarrhée
pression artérielle basse
faiblesse
accélération des battements cardiaques
bouffées de chaleur
œdème
dysfonctionnement sexuel (problèmes de performance sexuelle)
tests sanguins pouvant révéler une diminution des taux de potassium et de sodium dans votre sang.
Si vous êtes gêné(e) par l’un de ces effets indésirables,
parlez-en à votre médecin.
Effets indésirables rapportés depuis la commercialisation de CoAprovel
Des effets indésirables ont été rapportés depuis la commercialisation de CoAprovel. Les effets
indésirables dont la fréquence n’est pas connue sont : maux de tête, bourdonnements d’oreilles, toux,
altération du goût, indigestion, douleurs articulaires et musculaires, anomalie de la fonction hépatique
et altération de la fonction rénale, augmentation du taux de potassium dans votre sang et des réactions
allergiques cutanées telles qu’éruption, urticaire, gonflement de la face, des lèvres, de la bouche, de la
langue ou de la gorge. Des cas peu fréquents de jaunisse (caractérisée par un jaunissement de la peau
et/ou du blanc des yeux) ont été rapportés.
Comme avec toute association de deux principes actifs, les effets indésirables associés à chacun d’eux
ne peuvent être exclus.
Effets indésirables associés à l’ irbésartan seul
En plus des effets indésirables listés ci-dessus, des douleurs à la poitrine, des réactions allergiques
sévères (choc anaphylactique), diminution du nombre de globules rouges (anémie - les symptômes
peuvent inclure une fatigue, des maux de têtes, un essoufflement pendant l’effort, des vertiges, une
pâleur), une diminution du nombre de plaquettes (un composant sanguin essentiel pour permettre la
coagulation du sang) et un faible taux de sucre dans le sang (hypoglycémie) ont également été
rapportées.
Effets indésirables associés à l’hydrochlorothiazide seul
Perte d’appétit ; aigreur et crampes d’estomac ; constipation ; jaunisse (caractérisée par un
jaunissement de la peau et/ou du blanc des yeux) ; inflammation du pancréas caractérisée par une
douleur importante haute de l’estomac souvent associée à des nausées ou des vomissements ; troubles
du sommeil ; dépression ; vision trouble ; déficit en globules blancs, qui peut résulter en des infections
152
fréquentes, à de la fièvre ; diminution du nombre de plaquettes (un composant sanguin essentiel pour
permettre la coagulation du sang) ; diminution du nombre de globules rouges (anémie) caractérisée par
une fatigue, des maux de têtes, un essoufflement pendant l’effort, des vertiges, une pâleur ; maladie
des reins ; problèmes aux poumons incluant la pneumonie ou une accumulation de liquide dans les
poumons ; augmentation de la sensibilité de la peau au soleil ; inflammation des vaisseaux sanguins ;
maladie de la peau caractérisée par une desquamation de la peau sur tout le corps ; lupus érythémateux
cutané, caractérisé par une éruption pouvant apparaitre sur la face, le cou et le cuir chevelu ; réactions
allergiques ; faiblesse et spasticité des muscles ; altération du pouls ; diminution de la pression
artérielle après changement de position du corps ; gonflement des glandes salivaires ; taux élevé de
sucre dans le sang ; présence de sucre dans les urines ; augmentation de certains lipides sanguins, taux
élevé d’acide urique sanguin qui peut provoquer de la goutte.
Très rares effets indésirables (pouvant
affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000) : détresse respiratoire
aiguë (les signes comprennent un essoufflement sévère, de la fièvre, une faiblesse et une confusion).
Fréquence indéterminée
(la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles) : cancer
de la peau et des lèvres (cancer de la peau non mélanome), diminution de la vision ou douleur dans les
yeux due à une pression élevée [signes possibles d’une accumulation de fluide dans la couche
vasculaire de l’œil (épanchement choroïdien) ou d’un glaucome aigu à angle fermé].
Il est connu que les effets indésirables, liés à l’hydrochlorothiazide, peuvent augmenter avec des doses
plus élevées d’hydrochlorothiazide.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en
Annexe V.En
signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité de ce médicament.
5.
Comment conserver CoAprovel ?
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte ou sur la plaquette
thermoformée. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité.
Ne jetez aucun médicaments au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures permettront de protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Que contient CoAprovel
Les substances actives sont l’irbésartan et l’hydrochlorothiazide. Chaque comprimé pelliculé de
CoAprovel 300 mg/25 mg contient 300 mg d’irbésartan et 25 mg d’hydrochlorothiazide.
Les autres composants sont lactose monohydraté, cellulose microcristalline, croscarmellose
sodique, hypromellose, dioxyde de silicone, stéarate de magnésium, dioxyde de titane, macrogol
3350, oxyde de fer rouge, oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir, amidon prégélatinisé, cire de
carnauba. Voir rubrique 2 « CoAprovel contient du lactose ».
Qu’est ce que CoAprovel et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés pelliculés de CoAprovel 300 mg/25 mg sont rose, biconvexes, de forme ovale, avec un
cœur gravé d’un côté et le numéro 2788 gravé sur l’autre côté.
153
CoAprovel 300 mg/25 mg comprimés pelliculés sont fournis en conditionnements de 14, 28, 30, 56,
84, 90 ou 98 comprimés pelliculés présentés en plaquettes thermoformées. Des conditionnements de
56 x 1 comprimés pelliculés présentés en plaquettes thermoformées unitaires sont également
disponibles pour les hôpitaux.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie,
F-75008 Paris – France
Fabricant
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
1, rue de la Vierge
Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc Cedex - France
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
30-36 Avenue Gustave Eiffel
37100 Tours - France
Pour toute information complémentaire sur ce produit, veuillez prendre contact avec le représentant
local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
България
Swixx Biopharma EOOD
Тел.:
+359 (0)2 4942 480
Česká republika
sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Danmark
Sanofi A/S
Tlf: +45 45 16 70 00
Deutschland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Tel: 0800 52 52 010
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131
Eesti
Swixx Biopharma OÜ
Tel: +372 640 10 30
Ελλάδα
sanofi-aventis AEBE
Τηλ:
+30 210 900 16 00
Lietuva
Swixx Biopharma UAB
Tel: +370 5 236 91 40
Luxembourg/Luxemburg
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
Magyarország
sanofi-aventis zrt., Magyarország
Tel.: +36 1 505 0050
Malta
Sanofi S.r.l.
Tel: +39 02 39394275
Nederland
Genzyme Europe B.V.
Tel: +31 20 245 4000
Norge
sanofi-aventis Norge AS
Tlf: +47 67 10 71 00
Österreich
sanofi-aventis GmbH
Tel: +43 1 80 185 – 0
154
España
sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
France
sanofi-aventis France
Tél: 0 800 222 555
Appel depuis l’étranger: +33 1 57 63 23 23
Hrvatska
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +385 1 2078 500
Ireland
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Sanofi S.r.l.
Tel: 800.536389
Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd.
Τηλ: +357
22 741741
Latvija
Swixx Biopharma SIA
Tel: +371 6616 47 50
Polska
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 280 00 00
Portugal
Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda
Tel: +351 21 35 89 400
România
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Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Slovenija
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +386 1 235 51 00
Slovenská republika
Swixx Biopharma s.r.o.
Tel: +421 2 208 33 600
Suomi/Finland
Sanofi Oy
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
Sverige
Sanofi AB
Tel: +46 (0)8 634 50 00
United Kingdom (Northern Ireland)
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +44 (0) 800 035 2525
La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/
155

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Faites attention

  • N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
  • Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
  • N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
  • Les notices sont fournies par l'AFMPS