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Ciambra 100 mg

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ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

CIAMBRA 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un flacon de poudre contient 100 mg de pémétrexed (sous forme de pémétrexed disodique

hémipentahydraté).

Après reconstitution (voir rubrique 6.6), chaque flacon contient 25 mg/ml de pémétrexed.

Excipient à effet notoire

Chaque flacon contient approximativement 11 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution à diluer pour perfusion.

Poudre lyophilisée blanche à blanchâtre.

Le pH de la solution reconstituée est compris entre 6,6 et 7,8.

L'osmolalité de la solution reconstituée est de 230 à 270 mOsmol/kg.

4.1

DONNÉES CLINIQUES

Indications thérapeutiques

Mésothéliome pleural malin

CIAMBRA, en association avec le cisplatine, est indiqué dans le traitement des patients atteints d'un

mésothéliome pleural malin non résécable et n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure.

Cancer bronchique non à petites cellules

CIAMBRA, en association avec le cisplatine, est indiqué dans le traitement de première intention des

patients atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique,

lorsque l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde (voir rubrique 5.1).

CIAMBRA est indiqué en monothérapie dans le traitement d'entretien du cancer bronchique non à

petites cellules localement avancé ou métastatique et dont l'histologie n'est pas à prédominance

épidermoïde, chez les patients dont la maladie n'a pas progressé immédiatement à la suite d'une

chimiothérapie à base de sels de platine (voir rubrique 5.1).

CIAMBRA est indiqué en monothérapie dans le traitement de deuxième intention des patients atteints

d'un cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique, lorsque l'histologie

n'est pas à prédominance épidermoïde (voir rubrique 5.1).

4.2

Posologie et mode d'administration

CIAMBRA doit être administré uniquement sous la surveillance d'un médecin disposant d'une

qualification dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.

Posologie

CIAMBRA en association avec le cisplatine

La posologie recommandée de CIAMBRA est de 500 mg/m

de surface corporelle (SC) en perfusion

intraveineuse de 10 minutes le premier jour de chaque cycle de 21 jours. La posologie recommandée

de cisplatine est de 75 mg/m

de SC en perfusion de deux heures, débutée environ 30 minutes après la

fin de la perfusion de pémétrexed, le premier jour de chaque cycle de 21 jours. Les patients doivent

bénéficier d'un traitement antiémétique adéquat et d'une hydratation appropriée avant et/ou après

l'administration de cisplatine (voir également le Résumé des caractéristiques du produit du cisplatine

pour des recommandations d'administration spécifiques).

CIAMBRA en monothérapie

Chez les patients traités pour un cancer bronchique non à petites cellules et ayant bénéficié d'une

chimiothérapie antérieure, la posologie recommandée de CIAMBRA est de 500 mg/m

de SC en

perfusion intraveineuse de 10 minutes le premier jour de chaque cycle de 21 jours.

Prémédication

Afin de réduire l'incidence et la gravité des réactions cutanées, un corticostéroïde doit être administré

la veille, le jour même et le lendemain de l'administration de pémétrexed. La corticothérapie devra être

équivalente à 4 mg de dexaméthasone administrés par voie orale deux fois par jour (voir rubrique 4.4).

Afin de réduire la toxicité du pémétrexed, les patients doivent également recevoir une supplémentation

en vitamines (voir rubrique 4.4). Ils doivent prendre quotidiennement de l'acide folique par voie orale

ou une association polyvitaminique contenant de l'acide folique (350 à 1 000 microgrammes). Au

moins cinq doses d'acide folique doivent être prises au cours des sept jours précédant la première dose

de pémétrexed, et l'administration doit se poursuivre pendant toute la durée du traitement et pendant

21 jours après la dernière dose de pémétrexed. Les patients doivent également recevoir une injection

intramusculaire de vitamine B

(1 000 microgrammes) au cours de la semaine précédant la première

dose de pémétrexed puis une fois tous les trois cycles par la suite. Les injections ultérieures de

vitamine B

peuvent être réalisées le jour de l'administration de pémétrexed.

Surveillance

Avant l'administration de chaque dose de pémétrexed, une numération formule sanguine (NFS),

comprenant une formule leucocytaire et une numération plaquettaire, doit être réalisée. Avant chaque

administration de la chimiothérapie, un bilan biochimique doit être effectué afin d'évaluer les fonctions

rénale et hépatique. Avant le début de chaque cycle de chimiothérapie, il est nécessaire que la

numération absolue des neutrophiles (NAN) soit supérieure ou égale à 1 500 cellules/mm

et que la

numération plaquettaire soit supérieure ou égale à 100 000 cellules/mm

La clairance de la créatinine doit être supérieure ou égale à 45 ml/min.

Le taux de bilirubine totale doit être inférieur ou égal à 1,5 fois la limite supérieure de la normale. Les

taux de phosphatase alcaline (PAL), d'aspartate aminotransférase (ASAT ou SGOT) et d'alanine

aminotransférase (ALAT ou SGPT) doivent être inférieurs ou égaux à 3 fois la limite supérieure de la

normale. Des taux de PAL, d'ASAT et d'ALAT inférieurs ou égaux à 5 fois la limite supérieure de la

normale sont acceptables en cas de métastases hépatiques.

Ajustements de la dose

Les ajustements de la dose au début d'un nouveau cycle doivent être basés sur le nadir des numérations

sanguines ou sur la toxicité non hématologique maximale au cours du cycle de traitement précédant.

Le traitement peut être différé le temps de la récupération. Dès récupération, les patients peuvent être à

nouveau traités selon les recommandations qui figurent dans les tableaux 1, 2 et 3 et s'appliquent à

CIAMBRA en monothérapie et en association avec le cisplatine.

Tableau 1 - Tableau de modification des doses de CIAMBRA (en monothérapie ou en

association) et de cisplatine – Toxicités hématologiques

Au nadir : NAN < 500/mm et plaquettes

75 % de la dose précédente (pour

≥

50 000/mm

CIAMBRA et le cisplatine)

Au nadir : plaquettes < 50 000/mm , quelle

75 % de la dose précédente (pour

que soit la NAN

CIAMBRA et le cisplatine)

Au nadir : plaquettes < 50 000/mm avec

50 % de la dose précédente (pour

saignements , quelle que soit la NAN

CIAMBRA et le cisplatine)

Ces critères correspondent à la définition des saignements de grade supérieur ou égal à 2 selon les

Critères communs de toxicité (CTC) du National Cancer Institute (CTC v2.0 ; NCI 1998)

En cas d'apparition de toxicités non hématologiques de grade supérieur ou égal à 3 (à l'exception

d'une neurotoxicité), le traitement par CIAMBRA doit être suspendu jusqu'au retour à des valeurs

inférieures ou égales aux valeurs du patient avant le traitement. Le traitement devra être repris selon

les recommandations figurant dans le tableau 2.

Tableau 2 - Tableau de modification des doses de CIAMBRA (en monothérapie ou en

association) et de cisplatine – Toxicités non hématologiques

a, b

Dose de CIAMBRA

Dose de cisplatine

(mg/m )

(mg/m

)

Toute toxicité de grade 3 ou 4, sauf

mucite

Toute diarrhée nécessitant une

hospitalisation (quel que soit le

grade) ou diarrhée de grade 3 ou 4

Mucite de grade 3 ou 4

75 % de la dose précédente

50 % de la dose précédente

100 % de la dose précédente

Critères communs de toxicité du National Cancer Institute (CTC v2.0 ; NCI 1998)

À l'exception d'une neurotoxicité

En cas de neurotoxicité, il est recommandé d'ajuster les doses de CIAMBRA et de cisplatine comme

indiqué dans le tableau 3. Les patients doivent arrêter le traitement en cas d'observation d'une

neurotoxicité de grade 3 ou 4.

Tableau 3 - Tableau de modification des doses de CIAMBRA (en monothérapie ou en

association) et de cisplatine – Neurotoxicité

Grade CTC

Dose de CIAMBRA (mg/m

)

Dose de cisplatine (mg/m

)

0à1

100 % de la dose précédente

50 % de la dose précédente

Critères communs de toxicité du National Cancer Institute (CTC v2.0 ; NCI 1998)

Le traitement par CIAMBRA doit être arrêté si le patient présente une toxicité hématologique ou non

hématologique de grade 3 ou 4 après 2 réductions de dose ou immédiatement en cas d'observation

d'une neurotoxicité de grade 3 ou 4.

Populations particulières

Sujets âgés

Dans les études cliniques, il n'a pas été mis en évidence de risque accru d'effets indésirables pour les

patients de 65 ans ou plus par rapport aux patients de moins de 65 ans. Des réductions de la dose,

autres que celles recommandées pour tous les patients, ne sont pas nécessaires.

Population pédiatrique

Il n'existe aucune utilisation justifiée de CIAMBRA dans la population pédiatrique pour le traitement

du mésothéliome pleural malin et du cancer bronchique non à petites cellules.

Insuffisants rénaux (formule standard de Cockcroft et Gault ou débit de filtration glomérulaire mesuré

par la méthode de la clairance sérique du Tc99m-DTPA)

Le pémétrexed est principalement éliminé sous forme inchangée par excrétion rénale. Dans les études

cliniques, les patients présentant une clairance de la créatinine supérieure ou égale à 45 ml/min n'ont

pas nécessité d'ajustements de la dose autres que ceux recommandés pour tous les patients. Il n'existe

pas suffisamment de données portant sur l'utilisation du pémétrexed chez les patients dont la clairance

de la créatinine est inférieure à 45 ml/min. Par conséquent, l'utilisation du pémétrexed dans cette

population n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Insuffisants hépatiques

Aucun lien entre les taux d'ASAT (SGOT), d'ALAT (SGPT) ou de bilirubine totale d'une part et la

pharmacocinétique du pémétrexed d'autre part n'a été identifié. Cependant, aucune étude spécifique n'a

été menée sur les patients présentant une insuffisance hépatique avec un taux de bilirubine > 1,5 fois

la limite supérieure de la normale et/ou des taux d'aminotransférases > 3,0 fois la limite supérieure de

la normale (en l'absence de métastases hépatiques) ou > 5,0 fois la limite supérieure de la normale (en

cas de métastases hépatiques).

Mode d'administration

CIAMBRA doit être administré par voie intraveineuse. CIAMBRA doit être administré en perfusion

intraveineuse de 10 minutes le premier jour de chaque cycle de 21 jours.

Voir rubrique 6.6 pour les précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration de

CIAMBRA.

Voir rubrique 6.6 pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution de CIAMBRA avant

son administration.

4.3

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés dans la

rubrique 6.1.

Allaitement (voir rubrique 4.6).

Association avec le vaccin contre la fièvre jaune (voir rubrique 4.5).

4.4

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le pémétrexed peut entraîner une suppression de la fonction médullaire, qui se traduit par une

neutropénie, une thrombopénie et une anémie (ou une pancytopénie) (voir rubrique 4.8). La

myélosuppression est généralement un effet toxique dose-limitant. Au cours du traitement, les patients

doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter cette myélosuppression et le pémétrexed ne

devra pas leur être administré tant que leur taux de PNN n’est pas revenu à une valeur supérieure ou

égale à 1 500 cellules/mm

et leur numération plaquettaire à une valeur supérieure ou égale à

100 000 cellules/mm

. Les réductions des doses pour les cycles ultérieurs dépendent du taux de PNN

et de plaquettes au nadir et de la toxicité non hématologique maximale observé au cours du cycle

précédent (voir rubrique 4.2).

Une toxicité moindre et une réduction des toxicités hématologiques et non hématologiques de grade 3

/4, telles que neutropénie, neutropénie fébrile et infections avec neutropénie de grade 3 / 4, ont été

rapportées en cas de prétraitement par acide folique et vitamine B

. Par conséquent, il est nécessaire

d'informer tous les patients traités par pémétrexed de la nécessité de prendre de l'acide folique et de la

vitamine B

en tant que mesure prophylactique afin de réduire la toxicité liée au traitement (voir

rubrique 4.2).

Des réactions cutanées ont été rapportées chez des patients n’ayant pas reçu de corticothérapie

préalable. Une prémédication par dexaméthasone (ou équivalent) peut réduire l'incidence et la sévérité

des réactions cutanées (voir rubrique 4.2).

Les études n'ont pas porté sur un nombre suffisant de patients présentant une clairance de créatinine

inférieure à 45 ml/min. Par conséquent, l'utilisation de pémétrexed n'est pas recommandée chez les

patients présentant une clairance de créatinine inférieure à 45 ml/min (voir rubrique 4.2).

Les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise

entre 45 et 79 ml/min) doivent éviter de prendre des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), tels

que l'ibuprofène, et de l'acide acétylsalicylique (> 1,3 g par jour) 2 jours avant, le jour même et les

2 jours suivant l’administration du pémétrexed (voir rubrique 4.5).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée et éligibles au traitement par

pémétrexed, la prise d'AINS à demi-vie d'élimination longue doit être interrompue au moins 5 jours

avant, le jour même et au moins les 2 jours suivant l’administration du pémétrexed (voir rubrique 4.5).

Des événements rénaux graves, notamment une insuffisance rénale aiguë, ont été rapportés avec le

pémétrexed en monothérapie ou en association avec d'autres agents cytotoxiques. La plupart des

patients chez lesquels ces événements sont survenus présentaient des facteurs de risque sous-jacents

d'apparition d'événements rénaux comme une déshydratation ou une hypertension ou un diabète

préexistants. Des cas de diabète insipide néphrogénique et de nécrose tubulaire rénale ont également

été rapportés après commercialisation en cas d’utilisation du pémétrexed en monothérapie ou en

association avec d’autres agents cytotoxiques. La plupart de ces événements ont disparu après l’arrêt

du pémétrexed. Les patients doivent être régulièrement surveillés pour détecter une nécrose tubulaire

aiguë, une diminution de la fonction rénale ainsi que les signes et symptômes du diabète insipide

néphrogénique (dont l’hypernatrémie, par exemple).

L'effet sur le pémétrexed d'un troisième compartiment liquidien, tel qu'un épanchement pleural ou une

ascite, n'est pas complétement défini. Une étude de phase 2 du pémétrexed conduite sur 31 patients

présentant des tumeurs solides et un troisième compartiment liquidien stable n'a montré aucune

différence en termes de concentrations plasmatiques normalisées ou de clairance par rapport aux

patients ne présentant pas de troisième compartiment liquidien. Ainsi, une ponction évacuatrice d'un

troisième compartiment liquidien avant le traitement par pémétrexed devrait être envisagée, mais peut

ne pas être nécessaire.

En raison de la toxicité gastro-intestinale du pémétrexed administré en association avec le cisplatine,

une déshydratation sévère a été observée. Par conséquent, les patients doivent recevoir un traitement

antiémétique adéquat et une hydratation appropriée avant et/ou après l’administration du traitement.

Au cours des études cliniques portant sur le pémétrexed, des événements cardiovasculaires graves, y

compris des infarctus du myocarde, et des événements cérébrovasculaires ont été peu fréquemment

rapportés et habituellement lorsque le pémétrexed est administré en association avec un autre agent

cytotoxique. La plupart des patients chez qui ces événements ont été observés présentaient des facteurs

de risque cardiovasculaire préexistants (voir rubrique 4.8).

L'immunosuppression est fréquente chez les patients cancéreux. Par conséquent, l'utilisation

concomitante de vaccins vivants atténués n'est pas recommandée (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Le pémétrexed peut entraîner des anomalies du matériel génétique. Il doit être conseillé aux hommes

en âge de procréer de ne pas concevoir d'enfant au cours du traitement et pendant les 3 mois suivant

son arrêt. Des mesures contraceptives ou l'abstinence sont recommandées. Une conservation de

sperme peut être conseillée aux hommes avant de débuter le traitement en raison du risque de stérilité

irréversible.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le

traitement par pémétrexed et pendant 6 mois après la fin du traitement (voir rubrique 4.6).

Des cas de pneumopathie radique ont été rapportés chez des patients traités par radiothérapie avant,

pendant ou après leur traitement par pémétrexed. Une attention particulière devra être portée à ces

patients et il conviendra de faire preuve de prudence lors de l'utilisation d'autres agents

radiosensibilisants.

Des cas de réactivation des toxicités de zone antérieurement irradiée ont été rapportés chez des

patients préalablement traités par radiothérapie des semaines ou des années auparavant.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, c’est-à-dire qu’il est

essentiellement « sans sodium ».

4.5

Interaction avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction

Le pémétrexed est éliminé principalement sous forme inchangée par les reins par sécrétion tubulaire et

dans une moindre mesure par filtration glomérulaire. L'administration concomitante de médicaments

néphrotoxiques (par ex. aminoglycosides, diurétiques de l'anse, dérivés du platine, ciclosporine) est

susceptible d'entraîner une diminution de la clairance du pémétrexed. Cette association doit donc être

utilisée avec prudence. Si nécessaire, la clairance de créatinine doit être étroitement surveillée.

L'administration concomitante de substances également sécrétées au niveau tubulaire (par ex.

probénécide, pénicilline) est susceptible d'entraîner une diminution de la clairance du pémétrexed. Il

est nécessaire de faire preuve de prudence lorsque ces médicaments sont associés au pémétrexed. Si

nécessaire, la clairance de créatinine doit être étroitement surveillée.

Chez les patients présentant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine supérieure ou égale

à 80 ml/min), de fortes doses d'AINS, (tels que l'ibuprofène à une dose supérieure à 1 600 mg/jour) et

d'acide acétylsalicylique à dose plus élevée (> 1,3 g par jour) peuvent réduire l'élimination du

pémétrexed et donc augmenter la survenue d’effets indésirables dus à celui-ci. Par conséquent, il est

nécessaire de faire preuve de prudence lors de l'administration de fortes doses d'AINS ou d'acide

acétylsalicylique lors du traitement par pémétrexed des patients présentant une fonction rénale

normale (clairance de la créatinine supérieure ou égale à 80 ml/min).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine

comprise entre 45 et 79 ml/min), l'administration concomitante de pémétrexed et d'AINS (par ex.

ibuprofène) ou d'acide acétylsalicylique à forte dose doit être évitée 2 jours avant l’administration de

pémétrexed, le jour de celle-ci et les 2 jours suivants (voir rubrique 4.4).

En l'absence de données relatives à l'interaction avec les AINS possédant des demi-vies plus longues,

tels que le piroxicam ou le rofécoxib, leur administration doit être évitée chez les patients présentant

une insuffisance rénale légère à modérée au moins 5 jours avant l’administration de pémétrexed, le

jour de celle-ci et au moins les 2 jours suivants (voir rubrique 4.4). Si l'administration concomitante

d'AINS est nécessaire, les patients doivent être étroitement surveillés afin de déceler une éventuelle

toxicité, en particulier une myélosuppression ou une toxicité gastro-intestinale.

Le métabolisme hépatique du pémétrexed est limité. Des résultats d'études

in vitro

sur microsomes

hépatiques humains ont montré que le pémétrexed n'inhiberait pas de manière cliniquement

significative la clairance métabolique des médicaments métabolisés par le CYP3A, le CYP2D6, le

CYP2C9 et le CYP1A2.

Interactions communes à tous les cytotoxiques

En raison du risque thrombotique accru chez les patients atteints d'un cancer, l'utilisation d'un

traitement anticoagulant est fréquente. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au

cours de ces maladies ainsi que la possibilité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la

chimiothérapie anticancéreuse nécessitent de mettre en place, s'il est décidé de traiter le patient par

anticoagulants oraux, des contrôles plus fréquents de l'International

Normalised Ratio(INR).

Association contre-indiquée : vaccin contre la fièvre jaune : risque de maladie vaccinale généralisée

mortelle (voir rubrique 4.3).

Association déconseillée : vaccins vivants atténués (à l'exception du vaccin contre la fièvre jaune, dont

l'utilisation concomitante est contre-indiquée) : risque de maladie systémique potentiellement mortelle.

Ce risque est accru chez les sujets déjà immunodéprimés en raison de leur maladie sous-jacente.

Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite) (voir rubrique 4.4).

4.6

Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes

Le pémétrexed peut entraîner des anomalies du matériel génétique. Les femmes en âge de procréer

doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement par pémétrexed et pendant 6

mois après la fin du traitement.

Il est conseillé aux hommes en âge de procréer d’utiliser des méthodes de contraception efficaces et de

ne pas concevoir d'enfant au cours du traitement et pendant les 3 mois suivant son arrêt.

Grossesse

Il n'existe aucune donnée concernant l'utilisation de pémétrexed chez la femme enceinte, cependant le

pémétrexed, comme d'autres antimétabolites, est suspecté pour entraîner de graves malformations

congénitales lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Des études menées sur l'animal ont mis en

évidence une toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3). Le pémétrexed ne doit être pas utilisé

pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue, après avoir évaluée attentivement le bénéfice

pour la mère et le risque pour le fœtus (voir rubrique 4.4).

Allaitement

On ne sait pas si le pémétrexed est excrété dans le lait maternel et des effets indésirables chez le

nourrisson allaité ne peuvent pas être exclus. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement

par pémétrexed (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Une conservation de sperme peut être conseillée aux hommes avant de débuter le traitement en raison

du risque de stérilité irréversible.

4.7

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le Pémétrexed peut avoir une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des

machines. L’administration de Pémétrexed peut provoquer de la fatigue (voir rubrique 4.8).

4.8

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés liés au pémétrexed, qu'il soit utilisé en

monothérapie ou en association, sont une myélosuppression, à type d’anémie, neutropénie, leucopénie

et thrombopénie ; et des toxicités gastro-intestinales à type d’anorexie, nausées, vomissements,

diarrhée, constipation, pharyngite, mucite et stomatite. Les autres effets indésirables comprennent les

toxicités rénales, l'augmentation des aminotransférases, une alopécie, la fatigue, une déshydratation,

des éruptions cutanées, des infections/ sepsis et des neuropathies. Les événements rarement observés

comprennent un syndrome de Stevens-Johnson et une nécrolyse épidermique toxique.

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau 4 présente les événements indésirables quel que soit le lien de causalité, associés au

pémétrexed utilisé soit en monothérapie soit en association avec le cisplatine, issus des études

pivotales d’enregistrement (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN et PARAMOUNT) et de la notification

spontanée post-commercialisation.

Les événements indésirables sont listés par classe de système d’organes selon la classification

MedDRA. La convention suivante a été utilisée pour la classification par fréquence :

très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000

à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des

données disponibles).

Tableau 4. Fréquences des événements indésirables de tout grade, quel que soit le lien de

causalité, issus des études pivotales d’enregistrement : JMEI (Pémétrexed

versus

Docétaxel),

JMDB (Pémétrexed et Cisplatine

versus

GEMZAR et Cisplatine), JMCH (Pémétrexed plus

Cisplatine

versus

Cisplatine), JMEN et PARAMOUNT (Pémétrexed plus le meilleur traitement

symptomatique

versus

placebo plus le meilleur traitement symptomatique) et de la notification

spontanée post-commercialisation.

Classe de

système

d’organes

(MedDRA)

Infections et

infestations

Affections

hématologiques

et du système

lymphatique

Affections du

système

immunitaire

Troubles du

métabolisme et

de la nutrition

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

Fréquen

indéterm

inée

Infection

Pharyngite

Neutropénie

Leucopénie

Diminution de

l’hémoglobine

Sepsis

Neutropénie

fébrile

Diminution

du nombre

de plaquettes

Hypersensibi

lité

Déshydratati

Pancytopénie

Anémie

hémolytique

auto-immune

Choc

anaphylactique

Dermo-

hypodermite

Affections du

système

nerveux

Affections

oculaires

Affections

cardiaques

Trouble du

goût

Neuropathie

périphérique

motrice

Neuropathie

périphérique

sensorielle

Sensations

vertigineuses

Conjonctivite

Sécheresse

oculaire

Hypersécréti

on lacrymale

Kératoconjon

ctivite sèche

Œdème

palpébral

Maladie de la

surface

oculaire

Insuffisance

cardiaque

Arythmie

Accident

vasculaire

cérébral

Accident

vasculaire

cérébral

ischémique

Hémorragie

intracrânienne

Affections

vasculaires

Affections

respiratoires,

thoraciques et

médiastinales

Affections

gastro-

intestinales

Stomatite

Anorexie

Vomissement

Diarrhée

Nausées

Dyspepsie

Constipation

Douleur

abdominale

Angor

Infarctus du

myocarde

Coronaropathi

Arythmie

supraventricul

aire

Ischémie

périphérique

Embolie

pulmonaire

Pneumopathie

interstitielle

Hémorragie

rectale

Hémorragie

gastro-

intestinale

Perforation

intestinale

Œsophagite

Colite

Hépatite

Affections

hépatobiliaires

Elévation de

l’alanine

aminotransfé

rase

Elévation de

l’aspartate

aminotransfé

rase

Affections de la Eruption

peau et du tissus cutanée

sous-cutané

Exfoliation

cutanée

Hyperpigme

ntation

Prurit

Erythème

polymorphe

Alopécie

Urticaire

Erythème

Syndrome de

Stevens-

Johnson

Nécrolyse

épidermique

toxique

Pemphigoïde

Dermatite

bulleuse

Epider-

molyse

bulleuse

acquise

Œdème

érythémateux

Pseudocelluli

Dermatite

Eczéma

Prurigo

Affections du

rein et des voies

urinaires

Dimunition de

la clairance de

la créatinine

Augmentation

de la

créatininémie

Fatigue

Insuffisance

rénale

Diminution

du débit de

filtration

glomérulaire

Pyrexie

Douleur

Œdème

Douleur

thoracique

Inflammation

des

muqueuses

Elévation de

la gamma-

glutamyltran

sférase

Phénomène de

rappel de la

zone irradiée

Diabète

insipide

néphrogé

nique

Nécrose

tubulaire

rénale

Troubles

généraux et

anomalies au

site

d'administration

Investigations

Lésions,

Œsophagite

intoxications et

radique

complications

Pneumopathie

liées aux

radique

procédures

avec et sans neutropénie

avec des cas d’issue fatale

conduisant parfois à une nécrose des extrémités

avec une insuffisance respiratoire

observé uniquement en association avec le cisplatine

principalement des membres inférieurs

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de

santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale

de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de

Pharmacovigilance - Site internet :

www.signalement-sante.gouv.fr

4.9

Surdosage

Les symptômes rapportés en cas de surdosage incluent neutropénie, anémie, thrombopénie, mucite,

polyneuropathie sensitive et éruption cutanée. Les complications prévisibles d'un surdosage

comprennent une myélosuppression, se manifestant par une neutropénie, une thrombopénie et une

anémie. De plus, on peut observer une infection, accompagnée ou non de fièvre, une diarrhée et/ou

une mucite. En cas de suspicion de surdosage, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance

comprenant des numérations formules sanguines et doivent recevoir, si nécessaire, un traitement

symptomatique. L'utilisation de folinate de calcium/acide folinique dans la prise en charge d'un

surdosage de pémétrexed doit être envisagée.

5.1

PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, analogues de l'acide folique, code ATC :

L01BA04

CIAMBRA (pémétrexed) est un agent antinéoplasique antifolique multicible qui agit en interrompant

des processus métaboliques cruciaux et folate-dépendants essentiels à la réplication cellulaire.

Des études

in vitro

ont montré que le pémétrexed se comporte comme un antifolique multicible en

inhibant la thymidylate synthase (TS), la dihydrofolate réductase (DHFR) et la glycinamide

ribonucléotide formyltransférase (GARFT), qui sont des enzymes folate-dépendantes essentielles à la

biosynthèse

de novo

de la thymidine et des nucléotides de purine. Le pémétrexed est transporté dans

les cellules à la fois par le transporteur des folates réduits et la protéine membranaire de liaison des

folates. Une fois dans les cellules, le pémétrexed est rapidement et efficacement converti en

polyglutamates par l'enzyme appelée folylpolyglutamate synthétase. Les polyglutamates sont retenus

dans les cellules et constituent des inhibiteurs encore plus puissants de la TS et de la GARFT. La

polyglutamation est un processus temps- et concentration-dépendant qui se produit dans les cellules

tumorales et, dans une moindre mesure, dans les tissus normaux. Les métabolites polyglutamatés

possèdent une demi-vie intracellulaire plus longue, ce qui prolonge l'action du médicament dans les

cellules cancéreuses.

Efficacité clinique

Mésothéliome

EMPHACIS, une étude de phase III, multicentrique, randomisée et en simple aveugle, comparant

l'association pémétrexed/cisplatine au cisplatine chez des patients atteints d'un mésothéliome pleural

malin et n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure, a montré que les patients traités par pémétrexed

et cisplatine avaient un bénéfice cliniquement significatif de 2,8 mois en matière de survie médiane

par rapport aux patients recevant du cisplatine en monothérapie.

Pendant cette étude, une supplémentation en acide folique et en vitamine B

à faibles doses a été

introduite dans le traitement des patients afin d'en diminuer la toxicité. L'analyse principale de cette

étude a été réalisée sur la population constituée par l'ensemble des patients assignés par randomisation

à un bras de traitement et ayant reçu le traitement correspondant (randomisés et traités). Une analyse

de sous-groupe a été effectuée sur les patients ayant reçu une supplémentation en acide folique et en

vitamine B

pendant toute la durée du traitement à l'étude (patients totalement supplémentés). Les

résultats de ces analyses d'efficacité sont résumés dans le tableau suivant.

Efficacité de l'association pémétrexed + cisplatine vs cisplatine

dans le mésothéliome pleural malin

Patients randomisés et

Patients totalement

traités

supplémentés

Paramètre d'efficacité

Pémétrexed/

cisplatine

Pémétrexed/ cisplatine

cisplatine

(N = 226)

(N = 222)

(N = 168)

(N = 163)

Survie globale médiane (mois)

12,1

9,3

13,3

10,0

(IC à 95 %)

(10,0 - 14,4)

(7,8 - 10,7)

(11,4 - 14,9)

(8,4 - 11,9)

Test du log-rank (valeur de p*)

0,020

0,051

Temps médian jusqu'à la progression

5,7

3,9

6,1

3,9

tumorale (mois)

(IC à 95 %)

(4,9 - 6,5)

(2,8 - 4,4)

(5,3 - 7,0)

(2,8 - 4,5)

Test du log-rank (valeur de p*)

0,001

0,008

Temps jusqu'à l'échec du traitement

4,5

2,7

4,7

2,7

(mois) (IC à 95 %)

(3,9 - 4,9)

(2,1 - 2,9)

(4,3 - 5,6)

(2,2 - 3,1)

Test du log-rank (valeur de p*)

0,001

Taux de réponse globale**

41,3 %

16,7 %

45,5 %

19,6 %

(IC à 95 %)

(34,8 - 48,1)

(12,0 - 22,2)

(37,8 - 53,4) (13,8 - 26,6)

Test exact de Fisher (valeur de p*)

< 0,001

Abréviation : CI = intervalle de confiance

* La valeur de p fait référence à la comparaison entre les bras.

** Dans le bras pémétrexed/cisplatine : patients randomisés et traités (N = 225) et patients totalement

supplémentés (N = 167)

Une amélioration statistiquement significative des symptômes cliniquement pertinents (douleurs et

dyspnée) associés au mésothéliome pleural malin dans le bras pémétrexed/cisplatine (212 patients) par

rapport au bras cisplatine seul (218 patients) a été démontrée à l'aide de l'échelle des symptômes du

cancer pulmonaire (Lung

Cancer Symptom Scale).

Des différences statistiquement significatives dans

le bilan de la fonction pulmonaire ont également été observées. La différence entre les bras de

traitement s'est manifestée par une amélioration de la fonction pulmonaire dans le bras

pémétrexed/cisplatine et une détérioration de celle-ci au fil du temps dans le bras témoin.

Les données portant sur les patients atteints d'un mésothéliome pleural malin et traités uniquement par

pémétrexed sont limitées. Le pémétrexed en monothérapie à la dose de 500 mg/m

a été étudié chez

64 patients atteints d'un mésothéliome pleural malin et n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure.

Le taux de réponse globale était de 14,1 %.

CBNPC, traitement de deuxième intention :

Une étude de phase III, multicentrique, randomisée et ouverte, comparant le pémétrexed au docétaxel

chez des patients présentant un CBNPC localement avancé ou métastatique et ayant reçu une

chimiothérapie antérieure, a montré une survie médiane de 8,3 mois pour les patients traités par

pémétrexed (population en intention de traiter (ITT) n = 283) et de 7,9 mois pour les patients traités

par docétaxel (ITT n = 288). La chimiothérapie antérieure ne comprenait pas le pémétrexed. Une

analyse de l'impact de l'histologie du CBNPC sur l'effet du traitement en matière de survie globale

s'est révélée en faveur du pémétrexed (comparé au docétaxel) pour les histologies autres qu'à

prédominance épidermoïde (n = 399, 9,3 contre 8,0 mois, HR = 0,78 ; IC à 95 % = 0,61-1,00,

p = 0,047) et en faveur du docétaxel pour le carcinome épidermoïde (n = 172, 6,2 contre 7,4 mois, HR

= 1,56 ; IC à 95 % = 1,08-2,26, p = 0,018). Aucune différence cliniquement significative n'a été

observée entre les sous-groupes histologiques en ce qui concerne le profil d'innocuité du pémétrexed.

Des données cliniques limitées issues d'un essai séparé de phase III, randomisé et contrôlé suggèrent

que les données en matière d'efficacité (survie globale, survie sans progression) du pémétrexed sont

similaires pour les patients préalablement traités par docétaxel (n = 41) et ceux n'ayant pas bénéficié

d'un traitement par docétaxel (n = 540).

Efficacité du pémétrexed vs docétaxel dans le CBNPC - Population en ITT

Pémétrexed

Docétaxel

(n = 283)

(n = 288)

Temps de survie (mois

)



Médiane (mois)

8,3

7,9



IC à 95 % pour la médiane

(7,0 - 9,4)

(6,3 - 9,2)



0,99



IC à 95 % pour le HR

(0,82 - 1,20)



Test de Non-infériorité (HR) valeur de p

0,226

(n = 283)

(n = 288)

Survie sans progression (mois)



Médiane

2.9

2,9



HR(IC à 95 %)

0.97 (0.82 – 1.16)

(n = 283)

(n = 288)

Temps jusqu'à l'échec du traitement (TET -

mois)



Médiane

2.3

2.1



HR (IC à 95 %)

0,84 (0,71 - 0,997)

Réponse (n : qualifié pour la réponse)

(n = 264)

(n = 274)



Taux de réponse (%) (IC à 95%)

9,1 (5,9 - 13,2)

8,8 (5,7 - 12,8)



Maladie stable (%)

45,8

46,4

Abréviations : IC = intervalle de confiance ; HR : risque relatif ; ITT = Population en Intention de

Traiter ; n = taille de la population totale

CBNPC, traitement de première intention :

Une étude de phase III, multicentrique, randomisée et ouverte, comparant l'association pémétrexed

plus cisplatine à l'association gemcitabine plus cisplatine chez des patients atteints d'un CBNPC

localement avancé ou métastatique (stade IIIb ou IV) et n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure,

a montré que l'association pémétrexed plus cisplatine (ITT n = 862) a atteint son critère de jugement

principal et a montré une efficacité similaire à celle de l'association gemcitabine plus cisplatine (ITT

n = 863) en matière de survie globale (rapport des risques instantanés ajusté = 0,94 ; IC à 95 % = 0,84-

1,05). Tous les patients inclus dans cette étude présentaient un indice de performance ECOG de 0 ou

L'analyse principale de l'efficacité a été réalisée sur la population en ITT. Les analyses de sensibilité

des principaux critères d'efficacité ont également été réalisées sur la population en per-protocole (PP).

Les analyses de l'efficacité réalisées sur la population en PP concordent avec les analyses réalisées sur

la population en ITT et vont dans le sens d'une non-infériorité de l'association PC par rapport à

l'association GC.

La survie sans progression (SSP) et le taux de réponse globale étaient similaires dans les bras de

traitement : la SSP médiane était de 4,8 mois pour l'association pémétrexed plus cisplatine contre

5,1 mois pour l'association gemcitabine plus cisplatine (rapport des risques instantanés ajusté = 1,04 ;

IC à 95 % = 0,94-1,15), et le taux de réponse globale était de 30,6 % (IC à 95 % = 27,3-33,9) pour

l'association pémétrexed plus cisplatine contre 28,2 % (IC à 95 % = 25,0-31,4) pour l'association

gemcitabine plus cisplatine. Les données relatives à la SSP ont été partiellement confirmées par une

revue indépendante (400 patients sur 1 725 ont été sélectionnés au hasard pour cette revue).

L'analyse de l'impact de l'histologie du CBNPC sur la survie globale a mis en évidence des différences

cliniquement pertinentes en matière de survie en fonction de l'histologie (voir tableau ci-dessous).

Efficacité de l'association pémétrexed + cisplatine vs gemcitabine + cisplatine dans le traitement

de première intention du cancer bronchique non à petites cellules - Population en ITT et sous-

groupes histologiques.

Population en

Survie globale médiane en mois

Risque relatif

ITT et sous-

(IC à 95 %)

(HR) ajusté Supériorité

valeur de p

groupes

(95 % IC)

Gemcitabine +

histologiques

cisplatine

Pémétrexed + cisplatine

10,3

N = 862

10,3

N = 863

0,94

0,259

Population en ITT

(N = 1 725)

(9,8 - 11,2)

(9,6 - 10,9)

(0,84 - 1,05)

Adénocarcinome

(N = 847)

Grandes cellules

(N = 153)

Autre

(N = 252)

Cellules

épidermoïdes

(N = 473)

12,6

(10,7 - 13,6)

10,4

(8,6 - 14,1)

8,6

(6,8 - 10,2)

9,4

(8,4 - 10,2)

N = 436

N = 76

N = 106

N = 244

10,9

(10,2 - 11,9)

6,7

(5,5 - 9,0)

9,2

(8,1 - 10,6)

10,8

(9,5 - 12,1)

N = 411

0,84

(0,71 - 0,99)

N = 77

0,67

(0,48 - 0,96)

N = 146

1,08

(0,81 - 1,45)

N = 229

1,23

(1,00 - 1,51)

0,033

0,027

0,586

0,050

Abréviations : IC = intervalle de confiance ; ITT = intention de traiter ; N = taille de la population

totale

Statistiquement significatif pour la non-infériorité, avec l'intégralité de l'intervalle de confiance pour

le HR largement en dessous de la marge de non-infériorité de 1,17645 (p < 0,001).

Courbes de Kaplan-Meier pour la survie globale par histologie

Aucune différence cliniquement significative n'a été observée entre les sous-groupes histologiques en

ce qui concerne le profil d'innocuité de l'association pémétrexed + cisplatine.

Les patients traités par pémétrexed et cisplatine ont nécessité moins de transfusions (16,4 % contre

28,9 %, p < 0,001), de transfusions de globules rouges (16,1 % contre 27,3 %, p < 0,001) et de

transfusions de plaquettes (1,8 % contre 4,5 %, p = 0,002). Ces patients ont également nécessité une

administration moindre d'érythropoïétine/darbopoïétine (10,4 % contre 18,1 %, p < 0,001), de G-

CSF/GM-CSF (3,1 % contre 6,1 %, p = 0,004) et de préparations à base de fer (4,3 % contre 7,0 %,

p = 0,021).

CBNPC, traitement d'entretien :

Étude JMEN

Une étude de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo

(étude JMEN) a comparé l'efficacité et l'innocuité du traitement d'entretien par pémétrexed

accompagné des meilleurs soins de soutien (MSS) (n = 441) avec celles du placebo accompagné des

MSS (n = 222) chez des patients atteints d'un CBNPC localement avancé (stade IIIb) ou métastatique

(stade IV) et n'ayant pas progressé après 4 cycles d'un traitement de première intention en doublet

contenant du cisplatine ou du carboplatine en association avec de la gemcitabine, du paclitaxel ou du

docétaxel. Le traitement de première intention en doublet contenant du pémétrexed n'était pas inclus.

Tous les patients inclus dans cette étude présentaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1. Les

patients ont bénéficié du traitement d'entretien jusqu'à la progression de la maladie. L'efficacité et

l'innocuité ont été mesurées dès la randomisation après la fin du traitement de première intention

(induction). Les patients ont reçu une médiane de 5 cycles de traitement d'entretien par pémétrexed et

de 3,5 cycles de placebo. Au total, 213 patients (48,3 %) ont terminé 6 cycles ou plus et 103 patients

(23,4 %) ont terminé 10 cycles ou plus de traitement par pémétrexed.

L'étude a atteint son critère de jugement principal et a mis en évidence une amélioration

statistiquement significative de la SSP dans le bras pémétrexed par rapport au bras placebo (n = 581,

population revue de manière indépendante, médianes de 4,0 mois et de 2,0 mois respectivement)

(rapport des risques instantanés = 0,60, IC à 95 % = 0,49-0,73, p < 0,00001). La revue indépendante

des scanners des patients a confirmé les résultats de l'évaluation de la SSP réalisée par l'investigateur.

La SG médiane de la population globale (n = 663) était de 13,4 mois dans le bras pémétrexed et de

10,6 mois dans le bras placebo (rapport des risques instantanés = 0,79, IC à 95 % = 0,65-0,95,

p = 0,01192).

Une différence en matière d'efficacité selon l'histologie du CBNPC a été observée dans l'étude JMEN,

ce qui concorde avec les résultats d'autres études portant sur le pémétrexed. Pour les patients

présentant un CBNPC dont l'histologie n'était pas à prédominance épidermoïde (n = 430, population

revue de manière indépendante), la SSP médiane était de 4,4 mois dans le bras pémétrexed et de

1,8 mois dans le bras placebo (rapport des risques instantanés = 0,47, IC à 95 % = 0,37-0,60,

p = 0,00001). La SG médiane des patients présentant un CBNPC dont l'histologie n'était pas à

prédominance épidermoïde (n = 481) était de 15,5 mois dans le bras pémétrexed et 10,3 mois dans le

bras placebo (rapport des risques instantanés = 0,70, IC à 95 % = 0,56-0,88, p = 0,002). La SG

médiane, en incluant la phase d'induction, des patients présentant un CBNPC dont l'histologie n'était

pas à prédominance épidermoïde était de 18,6 mois dans le bras pémétrexed et de 13,6 mois dans le

bras placebo (rapport des risques instantanés = 0,71, IC à 95 % = 0,56-0,88, p = 0,002).

Les résultats en matière de SSP et de SG pour les patients présentant un CBNPC dont l'histologie était

épidermoïde ne suggéraient aucun avantage du pémétrexed sur le placebo.

Aucune différence cliniquement significative n'a été observée entre les sous-groupes histologiques en

ce qui concerne le profil d'innocuité du pémétrexed.

Étude JMEN : courbes de Kaplan-Meier pour la survie sans progression (SSP) et la survie

globale avec le pémétrexed

versus

placebo chez des patients présentant un CBNPC dont

l'histologie n’est pas à prédominance épidermoïde :

Étude PARAMOUNT

Une étude de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo

(étude PARAMOUNT) a comparé l'efficacité et l'innocuité de la poursuite du pémétrexed en

traitement d'entretien accompagné des MSS (n = 359) avec celles du placebo accompagné des MSS

(n = 180) chez des patients présentant un CBNPC localement avancé (stade IIIb) ou métastatique

(stade IV) dont l'histologie n'était pas à prédominance épidermoïde et n'ayant pas progressé après

4 cycles d'un traitement de première intention en doublet contenant du pémétrexed associé à du

cisplatine. Sur les 939 patients ayant bénéficié d'un traitement d'induction par pémétrexed et cisplatine,

539 ont été randomisés pour recevoir un traitement d'entretien par pémétrexed ou par placebo. 44,9 %

des patients randomisés ont atteint une réponse complète/partielle et 51,9 % présentaient une maladie

stable à la suite du traitement par pémétrexed et cisplatine. Les patients assignés par randomisation au

traitement d'entretien devaient présenter un score de performance ECOG de 0 ou 1. Le temps médian

écoulé entre le début du traitement d'induction par pémétrexed et cisplatine et le début du traitement

d'entretien était de 2,96 mois aussi bien dans le bras pémétrexed que dans le bras placebo. Les patients

randomisés ont bénéficié du traitement d'entretien jusqu'à la progression de la maladie. L'efficacité et

l'innocuité ont été mesurées dès la randomisation après la fin du traitement de première intention

(induction). Les patients ont reçu une médiane de 4 cycles de traitement d'entretien par pémétrexed et

de 4 cycles de placebo. Au total, 169 patients (47,1 %) ont terminé 6 cycles ou plus de traitement

d'entretien par pémétrexed, ce qui représente au moins 10 cycles de pémétrexed au total.

L'étude a atteint son critère de jugement principal et a mis en évidence une amélioration

statistiquement significative de la SSP dans le bras pémétrexed par rapport au bras placebo (n = 472,

population revue de manière indépendante ; médianes de 3,9 mois et de 2,6 mois respectivement)

(rapport des risques instantanés = 0,64, IC à 95 % = 0,51-0,81, p = 0,0002). La revue indépendante des

scanners des patients a confirmé les résultats de l'évaluation de la SSP réalisée par l'investigateur. Pour

les patients randomisés, la SSP médiane évaluée par l'investigateur, mesurée depuis le début du

traitement d'induction de première intention par pémétrexed et cisplatine, était de 6,9 mois dans le bras

pémétrexed et de 5,6 mois dans le bras placebo (rapport des risques instantanés = 0,59, IC à

95 % = 0,47-0,74).

À la suite du traitement d'induction par pémétrexed et cisplatine (4 cycles), le traitement par

pémétrexed était statistiquement supérieur au placebo en ce qui concerne la SG (médiane de 13,9 mois

contre 11,0 mois, rapport des risques instantanés = 0,78, IC à 95 % = 0,64-0,96, p = 0,0195). Au

moment de cette analyse de survie finale, 28,7 % des patients étaient en vie ou perdus de vue dans le

bras pémétrexed contre 21,7 % dans le bras placebo. L'effet relatif du traitement par pémétrexed était

homogène au sein des sous-groupes (incluant le stade de la maladie, la réponse au traitement

d'induction, le score ECOG, le statut de fumeur, le sexe, l'histologie et l'âge) et similaire à celui

observé dans les analyses de la SG et de la SSP non ajustées. Les taux de survie à 1 an et à 2 ans pour

les patients traités par pémétrexed étaient respectivement de 58 % et 32 %, contre 45 % et 21 % pour

les patients sous placebo. La SSP médiane, mesurée depuis le début du traitement d'induction de

première intention par pémétrexed et cisplatine, était de 16,9 mois dans le bras pémétrexed et de

14,0 mois dans le bras placebo (rapport des risques instantanés = 0,78, IC à 95 % = 0,64-0,96). Le

pourcentage de patients ayant reçu un traitement après l'étude était de 64,3 % dans le bras pémétrexed

et de 71,7 % dans le bras placebo.

Étude PARAMOUNT : courbes de Kaplan-Meier pour la survie sans progression (SSP) et la

survie globale (SG) avec la poursuite du pémétrexed

versus

placebo en traitement d'entretien

chez des patients présentant un CBNPC dont l'histologie n’est pas à prédominance épidermoïde

(mesurées à partir de la randomisation)

Les profils d'innocuité du pémétrexed en traitement d'entretien issus des études JMEN et

PARAMOUNT étaient similaires.

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les

résultats d'études portant sur l'utilisation du médicament de référence contenant du pémétrexed dans

tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans les indications autorisées (voir rubrique 4.2

pour toute information sur l’utilisation pédiatrique).

5.2

Propriétés pharmacocinétiques

Les propriétés pharmacocinétiques du pémétrexed à la suite d'une administration en monothérapie ont

été évaluées chez 426 patients atteints d'un cancer et présentant un large éventail de tumeurs solides, à

des doses allant de 0,2 à 838 mg/m

administrées par perfusions de 10 minutes. Le pémétrexed

possède un volume de distribution à l'équilibre de 9 l/m

. Des études

in vitro

ont montré que le

pémétrexed est lié à environ 81 % aux protéines plasmatiques. Cette liaison n'était pas affectée de

manière importante par différents degrés d'insuffisance rénale. Le métabolisme hépatique du

pémétrexed est limité. Le pémétrexed est principalement éliminé dans les urines, 70 % à 90 % de la

dose administrée étant retrouvée sous forme inchangée dans les urines au cours des 24 premières

heures suivant l'administration. Des études

in vitro

montrent que le pémétrexed est activement sécrété

par l’OAT3 (transporteur des anions organiques 3). La clairance totale du pémétrexed est de

91,8 ml/min et sa demi-vie d'élimination du plasma est de 3,5 heures chez les patients présentant une

fonction rénale normale (clairance de la créatinine de 90 ml/min).

La variabilité interindividuelle de la clairance est modérée (19,3 %). L'exposition systémique totale

(ASC) et la concentration plasmatique maximale augmentent proportionnellement à la dose. Les

propriétés pharmacocinétiques du pémétrexed sont cohérentes sur plusieurs cycles de traitement.

Les propriétés pharmacocinétiques du pémétrexed ne sont pas influencées par l'administration

concomitante de cisplatine. La supplémentation en acide folique par voie orale et en vitamine B

par

voie intramusculaire n'affecte pas la pharmacocinétique du pémétrexed.

5.3

Données de sécurité préclinique

L'administration de pémétrexed à des souris gravides a entraîné une diminution de la viabilité fœtale,

une réduction du poids fœtal, une ossification incomplète de certaines structures osseuses ainsi que des

fentes palatines.

L'administration de pémétrexed à des souris mâles a entraîné une reprotoxicité caractérisée par des

taux de fécondité réduits et une atrophie testiculaire. Lors d'une étude menée sur le chien beagle avec

injection d'un bolus par voie intraveineuse pendant 9 mois, un impact sur les testicules

(dégénérescence/nécrose de l'épithélium séminifère) a été observé. Cela indique que le pémétrexed est

susceptible d'altérer la fertilité masculine. Aucune étude n'a été réalisée sur la fertilité féminine.

Le pémétrexed ne s'est pas révélé mutagène que ce soit lors de l'essai d'aberrations chromosomiques

vitro

sur cellules d'ovaires de hamster chinois ou lors du test d'Ames. Le pémétrexed s'est montré

clastogène lors du test du micronoyau réalisé

in vivo

sur des souris.

Aucune étude destinée à évaluer le potentiel cancérigène du pémétrexed n'a été réalisée.

6.1

DONNÉES PHARMACEUTIQUES

Liste des excipients

Mannitol (E 421)

Acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH)

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)

6.2

Incompatibilités

Le pémétrexed est physiquement incompatible avec les diluants contenant du calcium, ce qui inclut les

solutions injectables Ringer lactate et Ringer. Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres

médicaments, à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3

Durée de conservation

Flacon non ouvert

2 ans

Solutions reconstituées et de perfusion

La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation des solutions de pémétrexed de perfusion a été

démontrée pendant 24 heures à une température de 2°C à 8°C ou de 15°C à 25°C. La solution

reconstituée devrait être utilisée immédiatement pour préparer la solution de perfusion. D'un point de

vue microbiologique, la solution de perfusion devrait être utilisée immédiatement. Si le produit n'est

pas utilisé immédiatement, les conditions et les durées de conservation avant utilisation relèvent de la

responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures à une température comprise entre

2°C et 8°C ou de 15°C à 25°C.

6.4

Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation.

Pour les conditions de conservation après reconstitution/dilution du médicament, voir rubrique 6.3.

6.5

Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en verre de type I avec bouchon en caoutchouc chlorobutyl, capsule en aluminium et capuchon

amovible. Le flacon est emballé sous film plastique rétractable. Chaque flacon de 10 ml contient

100 mg de pémétrexed (sous forme de pémétrexed disodique hémipentahydraté).

Boîte de 1 flacon.

6.6

Précautions particulières d'élimination et de manipulation

Utiliser une technique aseptique pendant la reconstitution et la dilution ultérieure du pémétrexed

en vue de l'administration par perfusion intraveineuse.

Calculer la dose et le nombre de flacons de CIAMBRA nécessaires. Chaque flacon contient un

excès de pémétrexed afin de faciliter l'administration de la quantité figurant sur l'étiquette.

Reconstituer les flacons de 100 mg avec 4,2 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml

(0,9 %) pour préparations injectables, sans conservateur, afin d'obtenir une solution contenant

25 mg/ml de pémétrexed. Agiter délicatement chaque flacon jusqu'à ce que la poudre soit

entièrement dissoute. La solution ainsi obtenue est limpide et sa couleur varie de l'incolore au

jaune ou vert-jaune, sans conséquence néfaste sur la qualité du produit. Le pH de la solution

reconstituée est compris entre 6,6 et 7,8.

Une dilution ultérieure est nécessaire.

Le volume approprié de solution de pémétrexed reconstituée doit ensuite être dilué dans 100 ml

de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour préparations injectables, sans

conservateur, et administré en perfusion intraveineuse de 10 minutes.

Les solutions de pémétrexed pour perfusion préparées selon les instructions ci-dessus sont

compatibles avec les kits d'administration et les poches de perfusion en chlorure de polyvinyle

et en polyoléfine.

Avant leur administration, les médicaments à usage parentéral doivent être inspectés

visuellement à la recherche de la présence éventuelle de particules et d'une modification de la

couleur. Si des particules ou une modification de la couleur sont présentes, ne pas administrer.

Les solutions de pémétrexed sont exclusivement à usage unique. Tout déchet ou médicament

inutilisé doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Précautions de préparation et d'administration :

Comme avec tout autre agent antinéoplasique potentiellement toxique, il est nécessaire de faire preuve

de prudence lors de la manipulation et de la préparation des solutions de pémétrexed pour perfusion.

L'utilisation de gants est recommandée. En cas de contact de la solution de pémétrexed avec la peau,

laver la peau immédiatement et abondamment avec de l'eau et du savon. En cas de contact de la

solution de pémétrexed avec les muqueuses, rincer abondamment à l'eau. Le pémétrexed n'est pas un

agent vésicant. Il n'existe aucun antidote spécifique en cas d'extravasation de pémétrexed. Quelques

cas d'extravasation de pémétrexed ont été signalés. Ces derniers n'ont pas été jugés graves par

l'investigateur. Les extravasations doivent être prises en charge selon les pratiques-standard locales

appliquées aux autres agents non vésicants.

TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

1, Avenue de la Gare

L-1611, Luxembourg

Luxembourg

NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/15/1055/001

DATE

PREMIÈRE

L'AUTORISATION

AUTORISATION/DE

RENOUVELLEMENT

Date de première autorisation : 2 Décembre 2015

Date du dernier renouvellement : 23 Juillet 2020

10.

DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce produit sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne

des médicaments à l'adresse http://www.ema.europa.eu.

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

CIAMBRA 500 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un flacon de poudre contient 500 mg de pémétrexed (sous forme de pémétrexed disodique

hémipentahydraté).

Après reconstitution (voir rubrique 6.6), chaque flacon contient 25 mg/ml de pémétrexed.

Excipient à effet notoire

Chaque flacon contient approximativement 54 mg de sodium.