Champix 1 mg

ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
CHAMPIX 0,5 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 0,5 mg de varénicline (sous forme de tartrate).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé de 4 mm x 8 mm
Comprimé blanc, biconvexe, en forme de capsule, gravé avec « Pfizer » sur une face et « CHX 0.5 »
sur l’autre face.
4.
4.1
DONNEES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
CHAMPIX est indiqué dans le sevrage tabagique chez l’adulte.
4.2
Posologie et mode d’administration
Posologie
La dose recommandée est de 1 mg de varénicline deux fois par jour après une semaine d’augmentation
posologique comme suit :
Jours 1 – 3 :
Jours 4 – 7 :
Jour 8 – fin du traitement :
0,5 mg une fois par jour
0,5 mg deux fois par jour
1 mg deux fois par jour
Le patient doit fixer une date pour arrêter de fumer. L'administration de CHAMPIX doit
habituellement débuter 1 à 2 semaines avant cette date (voir rubrique 5.1). Les patients doivent être
traités par CHAMPIX durant 12 semaines.
Pour les patients qui ont réussi à arrêter de fumer à la fin des 12 semaines, une cure supplémentaire de
traitement de 12 semaines par CHAMPIX à 1 mg deux fois par jour peut être envisagée pour le
maintien de l’abstinence (voir rubrique 5.1).
Une approche progressive du sevrage tabagique par CHAMPIX doit être envisagée chez les patients
qui ne parviennent pas à arrêter de fumer brutalement ou qui ne le souhaitent pas. Les patients doivent
diminuer leur consommation de tabac pendant les 12 premières semaines de traitement et arrêter à la
fin de la période de traitement. Les patients doivent ensuite continuer à prendre CHAMPIX pendant
12 semaines supplémentaires pour atteindre une durée totale de traitement de 24 semaines (voir
rubrique 5.1).
Les patients motivés et qui n’ont pas réussi à arrêter de fumer lors de leur précédent traitement par
CHAMPIX ou qui ont rechuté après le traitement peuvent bénéficier d'une nouvelle tentative de
sevrage avec CHAMPIX (voir rubrique 5.1).
2
La dose pourra être réduite à 0,5 mg deux fois par jour de façon temporaire ou permanente chez les
patients qui ne peuvent tolérer les effets indésirables de CHAMPIX.
Dans le traitement du sevrage tabagique, le risque de reprise du tabagisme est élevé dans la période
suivant immédiatement la fin du traitement. Pour les patients à haut risque de rechute, un arrêt
progressif peut être envisagé (voir rubrique 4.4).
Sujet âgé
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé (voir rubrique 5.2). Comme le patient
âgé a plus de risques de présenter une fonction rénale diminuée, les prescripteurs devront tenir compte
de l'état de la fonction rénale du patient âgé.
Insuffisant rénal
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez l'insuffisant rénal léger (clairance de la créatinine
estimée > 50 ml/min et ≤ 80 ml/min) à modéré (clairance de la créatinine estimée ≥ 30 ml/min et ≤
50 ml/min).
Chez les insuffisants rénaux modérés présentant des effets indésirables non tolérés, la posologie peut
être réduite à 1 mg une fois par jour.
Chez l'insuffisant rénal sévère (clairance de la créatinine estimée < 30 ml/min), la dose recommandée
de CHAMPIX est de 1 mg une fois par jour. L'administration doit débuter par 0,5 mg une fois par jour
durant les 3 premiers jours, puis être augmentée à 1 mg une fois par jour. En raison de l’expérience
clinique limitée de CHAMPIX chez les patients en stade d’insuffisance rénale terminale, le traitement
n’est pas recommandé chez cette population de patients (voir rubrique 5.2).
Insuffisant hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez l'insuffisant hépatique (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
L’utilisation de CHAMPIX n’est pas recommandée pour la population pédiatrique car son efficacité
dans cette population n’a pas été démontrée (voir rubriques 5.1 et 5.2).
Mode d’administration
CHAMPIX est à utiliser par voie orale et les comprimés de CHAMPIX doivent être avalés entiers
avec de l’eau.
CHAMPIX peut être pris au cours ou en dehors des repas.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Effet du sevrage tabagique
Les modifications physiologiques résultant du sevrage tabagique, avec ou sans traitement par
CHAMPIX, peuvent modifier les paramètres pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques de certains
médicaments ; un ajustement posologique de ces médicaments pourrait être nécessaire (exemples :
théophylline, warfarine et insuline). Comme le tabagisme a un effet inducteur sur le CYP1A2, le
sevrage tabagique peut entraîner une augmentation des taux plasmatiques des substrats du CYP1A2.
Symptômes neuropsychiatriques
Des modifications du comportement ou pensée anormale, de l’anxiété, une psychose, des sautes
d’humeur, un comportement agressif, une dépression, des idées et comportements suicidaires et des
3
tentatives de suicide, ont été rapportés chez des patients au cours de tentatives de sevrage tabagique
avec CHAMPIX depuis sa commercialisation.
Une vaste étude randomisée, en double aveugle, active et contrôlée contre placebo a été menée pour
comparer le risque de survenue d’événements neuropsychiatriques graves chez les patients présentant
ou non des antécédents de maladie psychiatrique traités pour le sevrage tabagique par varénicline,
bupropion, produit de substitution nicotinique en patch (PSN) ou placebo. Le critère primaire
d’évaluation de la sécurité était la combinaison d’événements indésirables neuropsychiatriques ayant
été signalés depuis la commercialisation de ces produits.
L’utilisation de varénicline chez les patients présentant ou non des antécédents de maladie
psychiatrique n’a pas été associée à une augmentation du risque d’événements indésirables
neuropsychiatriques graves inclus dans le critère primaire d’évaluation composite par rapport au
placebo (voir rubrique 5.1
Propriétés pharmacodynamiques
-
Etude chez des sujets présentant ou
non des antécédents de maladie psychiatrique).
Une humeur dépressive, rarement associée à des idées suicidaires et à des tentatives de suicide peut
être un symptôme de manque de nicotine.
Les cliniciens doivent avoir connaissance de la survenue possible de symptômes neuropsychiatriques
graves chez les patients essayant d’arrêter de fumer avec ou sans traitement. Si des symptômes
neuropsychiatriques apparaissent pendant le traitement par varénicline, les patients doivent arrêter de
prendre la varénicline immédiatement et consulter un professionnel de santé pour procéder à une ré-
évaluation du traitement.
Antécédents de maladie psychiatrique
Le sevrage tabagique, avec ou sans pharmacothérapie, a été associé à une exacerbation des maladies
psychiatriques sous-jacentes (par ex. dépression).
Les études conduites sur le sevrage tabagique avec CHAMPIX ont fourni des données chez les
patients présentant des antécédents de maladies psychiatriques (voir rubrique 5.1).
Lors d’un essai clinique sur le sevrage tabagique, les événements indésirables neuropsychiatriques ont
été rapportés plus fréquemment chez les patients présentant des antécédents de maladie psychiatrique
que chez les patients ne présentant pas d’antécédents de maladie psychiatrique, indépendamment du
type de traitement reçu (voir rubrique 5.1).
La prudence est recommandée chez les patients présentant des antécédents de maladie psychiatrique et
les patients doivent être informés en conséquence.
Crises convulsives
Dans les essais cliniques et depuis sa commercialisation, des cas de crises convulsives ont été
rapportés chez des patients traités par CHAMPIX présentant ou non des antécédents de crises
convulsives. CHAMPIX doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des antécédents
de crises convulsives ou d’autres affections qui abaissent potentiellement le seuil épileptogène.
Arrêt du traitement
A la fin du traitement, l’arrêt de CHAMPIX a été associé à une augmentation de l’irritabilité, de
l’envie de fumer, de la dépression, et/ou de l’insomnie pour tout au plus 3% des patients. Le
prescripteur doit informer le patient en conséquence et discuter ou envisager la nécessité d’un arrêt
progressif.
4
Événements cardiovasculaires
Les patients qui prennent du CHAMPIX doivent être informés de rapporter à leur médecin l’apparition
de nouveaux symptômes cardiovasculaires ou l’aggravation de symptômes cardiovasculaires
préexistants et de contacter immédiatement un service médical d'urgence s’ils présentent les signes et
symptômes d'infarctus du myocarde ou d’accident vasculaire cérébral (voir rubrique 5.1).
Réactions d’hypersensibilité
Depuis la commercialisation, des cas de réaction d’hypersensibilité dont des œdèmes de Quincke ont
été rapportés chez les patients traités par varénicline. Les signes cliniques ont inclus des œdèmes de la
face/gonflements du visage, de la bouche (langue, lèvres et gencives), du cou (gorge et larynx) et des
extrémités. De rares cas d’œdèmes de Quincke mettant en jeu le pronostic vital et nécessitant une
intervention médicale urgente en raison d’une détresse respiratoire ont été rapportés. Les patients
présentant ces symptômes doivent arrêter le traitement par varénicline et contacter un professionnel de
santé immédiatement.
Réactions cutanées
Depuis la commercialisation, ont été aussi rapportés chez des patients traités par varénicline des cas de
réactions cutanées rares mais sévères incluant le syndrome de Stevens-Johnson et l’érythème
polymorphe. Comme ces réactions cutanées peuvent mettre en jeu le pronostic vital, les patients
doivent interrompre leur traitement aux premiers signes d’éruption ou de réaction cutanée et contacter
un professionnel de santé immédiatement.
Excipient
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
D’après les caractéristiques de la varénicline et l'expérience clinique disponible à ce jour, CHAMPIX
n'a pas d'interactions médicamenteuses cliniquement significatives. Aucun ajustement posologique de
CHAMPIX ou des médicaments cités ci-dessous administrés de façon concomitante n'est nécessaire.
Les études
in vitro
ont montré qu’il est peu probable que la varénicline altère les paramètres
pharmacocinétiques des composés qui sont essentiellement métabolisés par les enzymes du
cytochrome P450.
De plus, puisque le métabolisme contribue à moins de 10% de la clairance de la varénicline, il est peu
probable que les principes actifs connus pour avoir un effet sur le cytochrome P450 modifient les
paramètres pharmacocinétiques de la varénicline (voir rubrique 5.2). Par conséquent un ajustement
posologique de CHAMPIX n’est en principe pas requis.
Les études
in vitro
montrent que la varénicline n'inhibe pas les protéines de transport rénal humaines
aux concentrations thérapeutiques. Par conséquent, il est peu probable que les principes actifs qui sont
éliminés par sécrétion rénale (p.ex. metformine – voir ci-dessous) soient affectés par la varénicline.
Metformine
La varénicline n'a pas affecté les paramètres pharmacocinétiques de la metformine. La metformine n'a
pas eu d'effet sur les paramètres pharmacocinétiques de la varénicline.
Cimétidine
5
L’administration concomitante de cimétidine et de varénicline a augmenté l'exposition systémique à la
varénicline de 29 % en raison d'une réduction de la clairance rénale de la varénicline. Aucun
ajustement posologique n'est recommandé en cas d'administration concomitante de cimétidine chez les
sujets avec une fonction rénale normale ou chez les patients avec une insuffisance rénale légère à
modérée. Chez les patients avec une insuffisance rénale sévère, l’utilisation concomitante de
cimétidine et de varénicline doit être évitée.
Digoxine
La varénicline n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de la digoxine.
Warfarine
La varénicline n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de la warfarine. Le temps de
prothrombine (INR) n'a pas été affecté par la varénicline. Le sevrage tabagique en lui-même peut
entraîner des modifications des paramètres pharmacocinétiques de la warfarine (voir rubrique 4.4).
Alcool
Les données cliniques sur une interaction potentielle entre l’alcool et la varénicline sont limitées.
Depuis sa commercialisation, des cas d’augmentation des effets enivrants de l’alcool ont été rapportés
chez des patients traités par la varénicline. La relation de cause à effet entre ces événements et
l’utilisation de la varénicline n’a été établie.
Utilisation avec d'autres traitements du sevrage tabagique
Bupropion
La varénicline n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre du bupropion.
Produits de substitution nicotinique (PSN)
Lorsque la varénicline et un PSN transdermique ont été administrés de façon concomitante à des
fumeurs pendant 12 jours, une diminution statistiquement significative de la pression artérielle
systolique moyenne (2,6 mm Hg en moyenne), mesurée le dernier jour de l'étude, a été observée. Dans
cette étude, l'incidence des nausées, des céphalées, des vomissements, des sensations vertigineuses, de
la dyspepsie et de la fatigue a été plus élevée avec l'association qu'avec le PSN administré seul.
La tolérance et l'efficacité de CHAMPIX associé à d'autres traitements du sevrage tabagique n'ont pas
été étudiées.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Des données limitées chez la femme enceinte n'ont pas mis en évidence d’effet malformatif, ou de
toxicité fœtale ou néonatale de la varénicline (voir rubrique 5.1).
Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir
rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de la varénicline pendant
la grossesse (voir rubrique 5.1).
Allaitement
Le passage de la varénicline dans le lait maternel n’est pas connu. Des études effectuées chez l’animal
suggèrent que la varénicline est excrétée dans le lait maternel. La décision soit de continuer/d’arrêter
l’allaitement ou de continuer/d’arrêter le traitement par CHAMPIX, tiendra compte du bénéfice de
l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement par CHAMPIX pour la mère.
6
Fertilité
Il n’y a pas de données cliniques sur l’effet de la varénicline sur la fécondité.
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de fécondité chez des rats mâles et
femelles n’ont pas révélé de risque particulier chez l’homme (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
CHAMPIX peut avoir une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à
utiliser des machines.
CHAMPIX peut entraîner des sensations vertigineuses, une somnolence et une perte de connaissance
transitoire, et peut par conséquent influencer l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Il est recommandé aux patients de ne pas conduire, de ne pas utiliser de machines
complexes ou de ne pas s’engager dans d’autres activités potentiellement dangereuses, tant qu’ils ne
savent pas si ce médicament modifie leur aptitude à pratiquer ces activités.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Le sevrage tabagique avec ou sans traitement est associé à divers symptômes. Par exemple, humeur
dysphorique ou dépressive ; insomnie, irritabilité, frustration ou colère ; anxiété ; difficultés de
concentration ; agitation ; diminution de la fréquence cardiaque ; augmentation de l'appétit ou prise de
poids ont été rapportés chez des patients essayant d'arrêter de fumer. Aucune action n'a été tentée que
ce soit dans le plan ou dans l'analyse des études de CHAMPIX pour différencier les effets indésirables
associés au traitement par le médicament de l'étude et les effets pouvant être associés au sevrage en
nicotine. Les effets indésirables médicamenteux proviennent de l’évaluation de données issues
d’études de phase 2 et 3, menées avant la commercialisation et actualisées d’après des données
regroupées issues de 18 études contrôlées par placebo, menées avant et après la commercialisation et
comprenant environ 5 000 patients traités par la varénicline.
Chez les patients traités avec la dose recommandée de 1 mg deux fois par jour après la période de
titration initiale, l’évènement indésirable le plus fréquemment rapporté a été la nausée (28,6%). Dans
la majorité des cas, la nausée apparaissait au début de la phase de traitement, était légère à modérée en
intensité et a rarement entraîné l’arrêt du traitement.
Résumé tabulé des effets indésirables
Dans le tableau ci-dessous, tous les effets indésirables survenus avec une incidence supérieure à celle
observée avec le placebo sont répertoriés par classe de systèmes d’organes et par fréquence (très
fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) et rare (≥ 1/10 000 à
< 1/1 000)). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés en ordre
décroissant de sévérité.
Classe de
Effets indésirables médicamenteux
systèmes
d’organes
Infections et infestations
Très fréquent
Rhinopharyngite
Fréquent
Bronchite, sinusite
Peu fréquent
Infection fongique, infection virale
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rare
Diminution du nombre de plaquettes
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent
Prise de poids, diminution de l’appétit, augmentation de l'appétit
Peu fréquent
Hyperglycémie
Rare
Diabète, polydipsie
7
Classe de
Effets indésirables médicamenteux
systèmes
d’organes
Affections psychiatriques
Très fréquent
Rêves anormaux, insomnie
Peu fréquent
Idées suicidaires, agression, panique, pensées anormales, agitation,
sautes d’humeur, dépression*, anxiété*, hallucinations*, augmentation
de la libido, diminution de la libido
Rare
Psychose, somnambulisme, comportement anormal, dysphorie,
bradypsychie
Affections du système nerveux
Très fréquent
Céphalées
Fréquent
Somnolence, sensations vertigineuses, dysgueusie
Peu fréquent
Crise convulsive, tremblements, léthargie, hypoesthésie
Rare
Accident vasculaire cérébral, hypertonie, dysarthrie, anomalie de la
coordination, hypogueusie, trouble du sommeil lié au rythme circadien
Fréquence
Perte de connaissance transitoire
indéterminée
Affections oculaires
Peu fréquent
Conjonctivite, douleur oculaire
Rare
Scotome, coloration anormale de la sclère, mydriase, photophobie,
myopie, augmentation de la sécrétion lacrymale
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Peu fréquent
Acouphènes
Affections cardiaques
Peu fréquent
Infarctus du myocarde, angine de poitrine, tachycardie, palpitations,
augmentation de la fréquence cardiaque
Rare
Fibrillation auriculaire, sous-décalage du segment ST à
l'électrocardiogramme, diminution de l'amplitude de l'onde T à
l'électrocardiogramme
Affections vasculaires
Peu fréquent
Augmentation de la pression artérielle, bouffée de chaleur
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent
Dyspnée, toux
Peu fréquent
Inflammation respiratoire haute, congestion des voies respiratoires,
dysphonie, rhinite allergique, irritation de la gorge, congestion des sinus,
syndrome de toux des voies aériennes supérieures, rhinorrhée
Rare
Douleur laryngée, ronflement
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Nausées
Fréquent
Reflux gastro-œsophagien, vomissements, constipation, diarrhée,
distension abdominale, douleur abdominale, douleur dentaire, dyspepsie,
flatulence, sécheresse buccale
Peu fréquent
Émission de selles sanglantes, gastrite, modification du transit intestinal,
éructation, stomatite aphteuse, douleur gingivale
Rare
Hématémèse, fèces anormales, langue chargée
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent
Éruption, prurit
Peu fréquent
Érythème, acné, hyperhidrose, sueurs nocturnes
Rare
Réactions cutanées sévères, dont syndrome de Stevens Johnson et
érythème polymorphe, œdème de Quincke
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent
Arthralgie, myalgie, dorsalgie
Peu fréquent
Spasmes musculaires, douleur musculo-squelettique du thorax
Rare
Raideur articulaire, syndrome de Tietze
8
Classe de
Effets indésirables médicamenteux
systèmes
d’organes
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent
Pollakiurie, nycturie
Rare
Glycosurie, polyurie
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent
Ménorragie
Rare
Leucorrhée, dysfonction sexuelle
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent
Douleur thoracique, fatigue
Peu fréquent
Gêne thoracique, syndrome grippal, pyrexie, asthénie, malaise
Rare
Sensation de froid, kyste
Investigations
Fréquent
Perturbation du bilan hépatique
Rare
Analyse du liquide séminal anormale, augmentation de la protéine C
réactive, diminution de la calcémie
* Les fréquences sont estimées sur la base d’une étude observationnelle de cohorte
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucun cas de surdosage n'a été rapporté dans les essais cliniques menés avant la commercialisation.
En cas de surdosage, les mesures standards de prise en charge doivent être instituées en fonction des
besoins.
La varénicline a été éliminée par dialyse chez des patients en insuffisance rénale terminale (voir
rubrique 5.2) ; toutefois il n’existe aucune expérience de dialyse après un surdosage.
5.
5.1
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : autres médicaments du système nerveux ; médicaments utilisés dans
les troubles addictifs ; Médicaments utilisés dans la dépendance à la nicotine, code ATC : N07BA03
Mécanisme d’action
La varénicline se lie avec une affinité et une sélectivité élevées aux récepteurs nicotiniques neuronaux
à l'acétylcholine α4β2, sur lesquels elle agit comme agoniste partiel, ayant à la fois une activité
agoniste, avec une efficacité intrinsèque plus faible que la nicotine, et une activité antagoniste en
présence de nicotine.
Les études électrophysiologiques
in vitro
et neurochimiques
in vivo
ont montré que la varénicline se
lie aux récepteurs nicotiniques neuronaux à l'acétylcholine α4β2 et stimule l'activité médiée par ces
récepteurs, mais à un niveau significativement plus faible que la nicotine. La nicotine est en
compétition pour le même site de liaison humain α4β2 nAChR pour lequel la varénicline a une plus
grande affinité. Par conséquent, la varénicline peut bloquer efficacement la capacité de la nicotine à
activer complètement les récepteurs α4β2 et la voie dopaminergique mésolimbique, qui est le
mécanisme neuronal sous-jacent au renforcement et à la récompense ressentis lors du tabagisme. La
9
varénicline est hautement sélective et se lie de manière plus puissante au sous-type de récepteurs α4β2
(Ki = 0,15 nM) qu'aux autres récepteurs nicotiniques courants (α3β4 Ki = 84 nM, α7 Ki = 620 nM,
α1βγδ Ki = 3400 nM) ou qu’aux récepteurs et transporteurs non nicotiniques (Ki > 1 µM, excepté pour
les récepteurs 5-HT3 : Ki = 350 nM).
Effets pharmacodynamiques
L'efficacité de CHAMPIX dans le sevrage tabagique est le résultat d'une activité agoniste partielle de
la varénicline au niveau du récepteur nicotinique α4β2 où sa liaison produit un effet suffisant pour
soulager les symptômes de besoin impérieux et de manque (activité agoniste), tout en entraînant
simultanément une réduction des effets de récompense et de renforcement du tabagisme en empêchant
la liaison de la nicotine aux récepteurs α4β2 (activité antagoniste).
Efficacité et sécurité cliniques
Les traitements du sevrage tabagique ont plus de probabilités de succès chez les patients motivés pour
arrêter de fumer et qui bénéficient de conseils additionnels et d’un soutien.
L'efficacité de CHAMPIX dans le sevrage tabagique a été démontrée dans 3 essais cliniques
impliquant des fumeurs chroniques ( 10 cigarettes par jour). Deux mille six cent dix-neuf
(2619) patients ont reçu CHAMPIX à la dose d’1 mg deux fois par jour (avec une phase
d’augmentation posologique durant la première semaine), 669 patients ont reçu du bupropion à la dose
de 150 mg deux fois par jour (également avec une phase d’augmentation posologique) et 684 patients
ont reçu un placebo.
Etudes cliniques comparatives
Deux essais cliniques identiques, en double aveugle, ont comparé de manière prospective l'efficacité
de CHAMPIX (1 mg deux fois par jour), du bupropion à libération prolongée (150 mg deux fois par
jour) et d'un placebo dans le sevrage tabagique. Dans ces études d’une durée de 52 semaines, les
patients ont reçu un traitement pendant une période de 12 semaines, suivie d’une phase sans traitement
de 40 semaines.
Le critère principal d'évaluation des deux études était le taux d'arrêt continu sur 4 semaines (TAC-4S),
de la Semaine 9 jusqu'à la Semaine 12, confirmé par la mesure du monoxyde de carbone (CO).
L'analyse du critère principal d'évaluation a démontré la supériorité statistique de CHAMPIX au
bupropion et au placebo.
Après la phase sans traitement de 40 semaines, le principal critère secondaire d'évaluation pour les
deux études était le taux d'abstinence continue (AC) à la Semaine 52. Le taux d’AC a été défini
comme la proportion de l'ensemble des sujets traités qui n'a pas fumé (pas même une bouffée de
cigarette) entre la Semaine 9 et la Semaine 52 et qui n’a pas eu une mesure du CO expiré ≥ 10 ppm.
Le TAC-4S (Semaines 9 à 12) et le taux d’AC (Semaines 9 à 52) observés dans les Etudes 1 et 2 sont
présentés dans le tableau suivant :
Etude 1 (n = 1022)
TAC-4S
AC Sem. 9-52
44,4%
22,1%
29,5%
16,4%
17,7%
8,4%
3,91
3,13
p < 0,0001
p < 0,0001
1,96
1,45
p < 0,0001
p = 0,0640
Etude 2 (n = 1023)
TAC-4S
AC Sem. 9-52
44,0%
23,0%
30,0%
15,0%
17,7%
10,3%
3,85
2,66
p < 0,0001
p < 0,0001
1,89
1,72
p < 0,0001
p = 0,0062
CHAMPIX
Bupropion
Placebo
Odds ratio
CHAMPIX vs placebo
Odds ratio
CHAMPIX vs bupropion
10
Effets rapportés par le patient sur le besoin impérieux de fumer, le manque et le renforcement du
tabagisme
Dans les Etudes 1 et 2 pendant la phase de traitement, le besoin impérieux de fumer et le manque ont
été significativement réduits chez les patients randomisés sous CHAMPIX par rapport au placebo.
CHAMPIX a également réduit de manière significative les effets de renforcement du tabagisme qui
peuvent perpétuer le comportement tabagique chez les patients qui fument au cours du traitement par
rapport au placebo. Les effets de la varénicline sur le besoin impérieux de fumer, le manque et le
renforcement du tabagisme n’ont pas été mesurés durant la phase de suivi sans traitement à long terme.
Etude sur le maintien de l'abstinence
La troisième étude a évalué le bénéfice d'un traitement supplémentaire de 12 semaines par CHAMPIX
sur le maintien de l'abstinence. Les patients de cette étude (n = 1927) ont reçu CHAMPIX à la dose
d’1 mg deux fois par jour en ouvert pendant 12 semaines. Les patients qui avaient arrêté de fumer à la
Semaine 12 ont ensuite été randomisés pour recevoir soit CHAMPIX (1 mg deux fois par jour) soit un
placebo pendant 12 semaines supplémentaires pour une durée totale de l'étude de 52 semaines.
Le critère d'évaluation primaire de l'étude était le taux d'abstinence continue confirmé par la mesure du
CO de la Semaine 13 à la Semaine 24 dans la phase de traitement en double aveugle. Le principal
critère secondaire d'évaluation était le taux d'abstinence continue (AC) de la Semaine 13 à la
Semaine 52.
Cette étude a démontré le bénéfice d'un traitement supplémentaire de 12 semaines par CHAMPIX à la
dose d’1 mg deux fois par jour pour le maintien du sevrage tabagique par rapport au placebo. La
supériorité par rapport au placebo en ce qui concerne le taux d’AC s'est maintenue jusqu'à la
Semaine 52. Les principaux résultats sont résumés dans le tableau suivant :
Taux d’abstinence continue chez les patients traités par Champix versus placebo
CHAMPIX
Placebo
Différence
Odds ratio
n = 602
n = 604
(IC 95%)
(IC 95%)
AC* Sem. 13-24
20,8%
2,47
70,6 %
49,8 %
(15,4% – 26,2%)
(1,95 – 3,15)
AC* Sem. 13-52
6,9%
1,35
44,0 %
37,1 %
(1,4% – 12,5%)
(1,07 – 1,70)
*AC : taux d’abstinence continue
L’expérience clinique actuellement limitée de CHAMPIX dans la population noire ne permet pas de
déterminer l’efficacité clinique dans cette population.
Date d’arrêt flexible entre les semaines 1 et 5
L’efficacité et la sécurité de la varénicline ont été évaluées chez des fumeurs qui avaient une date
d’arrêt flexible située entre les semaines 1 et 5 de traitement. Dans cette étude de 24 semaines, les
patients ont reçu 12 semaines de traitement suivies de 12 semaines sans traitement. Les TAC sur
4 semaines (semaines 9-12) observés pour la varénicline et le placebo étaient respectivement de 53,
9% et 19,4% (différence=34,5%, 95% IC: 27,0% - 42,0%) et les taux d'AC des semaines 9 à 24 étaient
de 35,2% (varénicline) contre 12,7% (placebo) (différence=22,5%, 95% IC: 15,8% - 29,1%). Les
patients qui ne désirent pas ou qui ne sont pas en mesure de fixer une date d’arrêt cible au cours des
semaines 1 et 2 pourront commencer le traitement et choisir ensuite leur propre date d’arrêt dans les
5 semaines après le début du traitement.
Etude sur des sujets traités à nouveau par CHAMPIX
CHAMPIX a été évalué dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo chez 494 patients
ayant déjà tenté d'arrêter de fumer avec CHAMPIX et n'ayant pas réussi ou ayant rechuté après le
traitement. Les sujets qui ont présenté un effet indésirable préoccupant pendant le traitement précédent
ont été exclus. Les sujets ont été randomisés selon un rapport 1:1 dans un groupe traité par CHAMPIX
1 mg deux fois par jour (N = 249) ou un groupe placebo (N = 245) pendant 12 semaines de traitement
et ont été suivi jusqu’à 40 semaines après le traitement. Les patients inclus dans cette étude avaient
déjà pris CHAMPIX lors d'une précédente tentative de sevrage (pendant une durée de traitement totale
11
de deux semaines minimum), au moins trois mois avant l'inclusion dans l'étude, et avaient
recommencé à fumer depuis au moins quatre semaines.
Les patients traités par CHAMPIX présentaient un taux d'abstinence confirmé par la mesure du CO
pendant les semaines 9 à 12 et pendant les semaines 9 à 52 supérieur à celui des patients du groupe
placebo. Les principaux résultats sont résumés dans le tableau suivant :
Taux d’abstinence continue chez les patients traités par Champix versus placebo
CHAMPIX
Placebo
Odds ratio (IC 95%),
n = 249
n = 245
valeur p
AC* Sem. 9-12
45,0 %
11,8 %
7,08 (4,34 - 11,55),
p < 0,0001
AC* Sem. 9-52
20,1 %
3,3 %
9,00 (3,97 - 20,41),
p < 0,0001
*AC : taux d’abstinence continue
Approche progressive du sevrage tabagique
CHAMPIX a été évalué dans une étude de 52 semaines, en double aveugle, contrôlée versus placebo,
chez 1 510 sujets qui ne pouvaient pas ou ne voulaient pas arrêter de fumer dans les quatre semaines,
mais qui souhaitaient diminuer progressivement leur consommation de tabac pendant une période de
12 semaines précédant l’arrêt. Les sujets ont été randomisés pour recevoir soit 1 mg de CHAMPIX
deux fois par jour (n = 760), soit un placebo (n = 750) pendant 24 semaines et ont été suivis après le
traitement jusqu'à la semaine 52. Il a été demandé aux sujets de diminuer le nombre de cigarettes d’au
moins 50 % d’ici la fin des quatre premières semaines de traitement et de le diminuer encore de 50 %
entre la semaine quatre et la semaine huit pour atteindre une abstinence totale après 12 semaines.
Après la phase initiale de diminution de 12 semaines, les sujets ont continué le traitement pendant
12 semaines supplémentaires. Les sujets traités par CHAMPIX présentaient un taux d’abstinence
continue significativement plus élevé que les sujets recevant le placebo ; les principaux résultats sont
résumés dans le tableau suivant :
Taux d’abstinence continue chez les patients traités par Champix versus placebo
CHAMPIX
n = 760
32,1 %
27,0 %
Placebo
n = 750
6,9 %
9,9 %
Odds ratio (IC 95 %),
valeur p
8,74 (6,09 ; 12,53),
p < 0,0001
4,02 (2,94 ; 5,50),
p < 0,0001
AC* Sem. 15-24
AC* Sem. 21-52
*AC : taux d’abstinence continue
Dans cette étude, le profil de sécurité de CHAMPIX correspondait à celui des études menées avant la
commercialisation.
Sujets présentant une pathologie cardiovasculaire
CHAMPIX a été évalué dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo chez
des sujets ayant une maladie cardiovasculaire stable (autre que l’hypertension ou en plus d’une
hypertension) qui avait été diagnostiquée depuis plus de 2 mois. Les sujets ont été randomisés pour
recevoir CHAMPIX 1 mg deux fois par jour (n=353) ou le placebo (n=350) pendant 12 semaines et
ont ensuite été suivis pendant 40 semaines après le traitement. Le taux d’arrêt continu sur 4 semaines
pour la varénicline et le placebo étaient respectivement de 47.3 % et 14.3 %, et l’abstinence continue
de la semaine 9 jusqu’à la semaine 52 était de 19.8 % (varénicline) contre 7.4 % (placebo).
Les cas de décès et les événements cardiovasculaires graves ont été évalués en aveugle par un comité.
Les événements évalués suivants ont été rapportés avec une fréquence ≥1 % dans chaque groupe de
traitement pendant le traitement (ou dans les 30 jours suivant l’arrêt du traitement) : infarctus du
myocarde non fatal (1.1 % contre 0.3 % pour CHAMPIX et le placebo, respectivement) et
hospitalisation pour angine de poitrine (0.6 % contre 1.1 %). Pendant la période de suivi après le
12
traitement jusqu’à la semaine 52, les événements évalués ont inclus un besoin de revascularisation
coronarienne (2.0 % contre 0.6 %), une hospitalisation pour angine de poitrine (1.7 % contre 1.1 %) et
une maladie vasculaire périphérique (MVP) nouvellement diagnostiquée ou une admission pour une
intervention dans le cadre d’une MVP (1.4 % contre 0.6 %). Certains des patients nécessitant une
revascularisation coronarienne ont subi l’intervention dans le cadre de la prise en charge d’un infarctus
du myocarde non fatal et d’une hospitalisation pour angine de poitrine. Le décès d’origine
cardiovasculaire est survenu chez 0.3 % des patients dans le bras CHAMPIX et chez 0.6 % des
patients dans le bras placebo pour la durée de l'étude de 52 semaines.
Une méta-analyse regroupant 15 essais cliniques ayant une durée de traitement supérieure ou égale à
12 semaines et comprenant 7002 patients (4190 CHAMPIX, 2812 placebo) a été menée dans le but
d'évaluer de façon systématique la tolérance cardiovasculaire de CHAMPIX. L'étude décrite ci-dessus,
portant sur des patients ayant une maladie cardiovasculaire stable, a été incluse à la méta-analyse.
L'analyse principale portant sur la sécurité cardiovasculaire incluait la survenue et le moment où
apparaissait le critère d'évaluation combiné suivant : les événements cardiovasculaires indésirables
majeurs (MACE : Major Adverse Cardiovascular Events), comprenant, par définition, le décès
d'origine cardiovasculaire, l'IM non fatal et l’accident vasculaire cérébral non fatal. Ces événements,
inclus dans le critère d'évaluation, ont été évalués en aveugle par un comité indépendant. Globalement,
un petit nombre de MACE est survenu au cours du traitement dans les essais regroupés dans la méta-
analyse (CHAMPIX 7 [0,17 %] ; placebo 2 [0,07 %]). De plus, un petit nombre de MACE est survenu
dans les 30 jours suivant le traitement (CHAMPIX 13 [0,31 %] ; placebo 6 [0,21 %]).
La méta-analyse a montré que l'exposition à CHAMPIX donnait lieu à un rapport des risques de
MACE de 2,83 (intervalle de confiance 95 % : 0,76 à 10,55 ; p = 0,12) pour les patients en cours de
traitement et de 1,95 (intervalle de confiance 95 % : 0,79 à 4,82 ; p = 0,15) pour les patients dans les
30 jours suivant le traitement. Ces chiffres correspondent à une augmentation estimée de
6,5 évènements MACE et de 6,3 évènements MACE par 1000 patients/années selon l’exposition. Le
rapport de risques de MACE était supérieur chez les patients présentant des facteurs de risque
cardiovasculaire en plus de leur tabagisme par rapport aux patients ne présentant pas de facteurs de
risque cardiovasculaire autres que leur tabagisme. En comparant les bras CHAMPIX et les bras
placebo de la méta-analyse, on a observé une similarité des taux de mortalité toutes causes confondues
(CHAMPIX 6 [0,14 %] ; placebo 7 [0,25 %]) et de décès d'origine cardiovasculaire (CHAMPIX 2
[0,05 %] ; placebo 2 [0,07 %]).
Étude d’évaluation de la sécurité cardiovasculaire chez des sujets présentant ou non des antécédents
de maladie psychiatrique
La sécurité cardiovasculaire (CV) de CHAMPIX a été évaluée au cours de l’étude chez des sujets
présentant ou non des antécédents de maladie psychiatrique (étude parent ; voir rubrique 5.1 - Sécurité
neuropsychiatrique) et au cours de son étude de suivi sans traitement. L’étude de suivi, qui a évalué la
sécurité cardiovasculaire, a inclus 4 595 des 6 293 sujets ayant terminé l’étude parent (N = 8 058) et
les a suivis jusqu’à la semaine 52. Parmi tous les sujets traités dans l’étude parent, 1 749 (21,7 %) ont
présenté un risque CV moyen et 644 (8,0 %) ont présenté un risque CV élevé, tel que défini par le
score de Framingham.
Le critère d’évaluation CV principal était le temps jusqu’aux événements cardiovasculaires
indésirables majeurs (MACE), comprenant, par définition, le décès d'origine cardiovasculaire,
l’infarctus du myocarde non fatal ou l’accident vasculaire cérébral non fatal au cours du traitement.
Les décès et les événements cardiovasculaires ont été évalués en aveugle par un comité indépendant.
Le tableau suivant montre l’incidence des MACE et les rapports de risques
versus
placebo pour tous
les groupes de traitement pendant le traitement, et de façon cumulée pour le traitement plus 30 jours et
jusqu’à la fin de l’étude.
13
CHAMPIX
N = 2 016
Pendant le traitement
MACE, n (%)
1 (0,05)
Rapport de
0,29 (0,05 ; 1,68)
risques (IC à 95 %)
versus placebo
Pendant le traitement plus 30 jours
MACE, n (%)
1 (0,05)
Rapport de
0,29 (0,05 ; 1,70)
risques (IC à 95 %)
versus placebo
Jusqu’à la fin de l’étude
MACE, n (%)
3 (0,15)
Rapport de
0,39 (0,12 ; 1,27)
risques (IC à 95 %)
versus placebo
Bupropion
N = 2 006
2 (0,10)
0,50 (0,10 ; 2,50)
PSN
N = 2 022
1 (0,05)
0,29 (0,05 ; 1,70)
Placebo
N = 2 014
4 (0,20)
2 (0,10)
0,51 (0,10 ; 2,51)
2 (0,10)
0,50 (0,10 ; 2,48)
4 (0,20)
9 (0,45)
1,09 (0,42 ; 2,83)
6 (0,30)
0,75 (0,26 ; 2,13)
8 (0,40)
L’utilisation de CHAMPIX, de bupropion, et d’un PSN n’a pas été associée à une augmentation du
risque d’effets indésirables CV chez les fumeurs traités jusqu’à 12 semaines et suivis jusqu’à 1 an par
rapport au placebo, bien que cette association ne puisse pas être entièrement exclue en raison d’un
nombre d’événements relativement faible dans l’ensemble.
Sujets atteints de broncho pneumopathie chronique obstructive (BPCO) légère à modérée
L’efficacité et la sécurité de CHAMPIX (1 mg deux fois par jour) dans le sevrage tabagique chez les
sujets atteints de BPCO légère à modérée, ont été démontrées dans une étude clinique randomisée en
double aveugle contrôlée contre placebo. Dans cette étude de 52 semaines, les patients ont reçu le
traitement pendant 12 semaines, prolongées d’une phase de suivi de 40 semaines sans traitement. Le
critère principal d’évaluation de l’étude était le taux d'arrêt continu sur 4 semaines (TAC-4S), de la
semaine 9 jusqu'à la semaine 12 confirmé par la mesure du monoxyde de carbone (CO) et un critère
secondaire clé d’évaluation était l’abstinence continue (AC) de la semaine 9 jusqu’à la semaine 52. Le
profil de sécurité de la varénicline a été comparable à celui observé dans les études cliniques menées
dans la population générale, y compris la sécurité pulmonaire.
Les résultats du TAC-4S (semaines 9 à 12) et le taux d’AC (semaines 9 à 52) sont indiqués dans le
tableau suivant :
TAC-4S
CHAMPIX, (n = 248)
Placebo, (n = 251)
Odds ratio
(CHAMPIX vs Placebo)
42,3%
8,8%
8,40
p < 0,0001
AC S 9-52
18,5%
5,6%
4,04
p < 0,0001
Étude conduite chez des sujets présentant des antécédents de trouble dépressif majeur
L’efficacité de la varénicline a été confirmée dans une étude randomisée, contrôlée
versus
placebo
conduite chez 525 sujets présentant des antécédents de dépression majeure au cours des deux dernières
années ou sous traitement actuel stable. Les taux de sevrage dans cette population étaient similaires à
ceux rapportés dans la population générale. Le taux d’abstinence continue entre les semaines 9 -12
était de 35,9% dans le groupe de traitement varénicline versus 15,6% dans le groupe placebo (OR 3,35
(95% CI 2,16-5,21)) et entre les semaines 9-52 était de 20,3% versus 10,4% respectivement (OR 2,36
(95% CI 1,40-3,98)). Les événements indésirables les plus fréquents (≥ 10 %) chez les sujets prenant
la varénicline étaient les nausées (27,0 % contre 10,4 % sous placebo), les maux de tête (16,8 % contre
11,2 %), les rêves anormaux (11,3 % contre 8,2 %), l’insomnie (10,9 % contre 4,8 %) et l’irritabilité
(10,9 % contre 8,2 %). Les échelles psychiatriques ne montraient aucune différence entre les groupes
14
varénicline et placebo et aucune aggravation globale de la dépression, ou d’autres symptômes
psychiatriques, pendant l’étude dans les deux groupes de traitement.
Étude chez des patients présentant une schizophrénie stable ou un trouble schizo-affectif stable
La sécurité d’emploi et la tolérance de la varénicline ont été évaluées lors d’une étude en double
aveugle conduite chez 128 fumeurs présentant une schizophrénie stable ou un trouble schizo-affectif
stable, sous traitement antipsychotique, randomisés selon un rapport de 2/1 vers la varénicline (1 mg
deux fois par jour) ou le placebo pendant 12 semaines, puis un suivi sans traitement de 12 semaines.
Les événements indésirables les plus fréquents chez les patients recevant la varénicline étaient des
nausées (23,8 % vs. 14,0 % avec le placebo), des maux de tête (10,7 % vs. 18,6 % avec le placebo) et
des vomissements (10,7 % vs. 9,3 % avec le placebo). Parmi les événements indésirables
neuropsychiatriques rapportés, l’insomnie était le seul événement dont la fréquence dans l’un ou
l’autre groupe de traitement était ≥ 5 %, mais plus élevée dans le groupe varénicline que dans le
groupe placebo (9,5 % vs. 4,7 %).
Dans l’ensemble, quel que soit le groupe de traitement, il n’y a pas eu d’aggravation de la
schizophrénie selon les mesures des échelles psychiatriques et il n’y a pas eu de changement global
des signes extrapyramidaux. Comparativement au groupe placebo, une plus grande proportion de
sujets du groupe varénicline a signalé des idées ou un comportement suicidaire avant le recrutement
(antécédents globaux) et après la fin de la période de traitement actif (du Jour 33 au Jour 85 après la
dernière dose de traitement). Au cours de la période de traitement actif, l’incidence des événements à
tendance suicidaire était similaire entre le groupe traité par varénicline et le groupe recevant le placebo
(11 % vs. 9,3 % respectivement). Le pourcentage de patients présentant des événements à tendance
suicidaire lors de la phase de traitement actif, comparativement à la phase post-traitement, était
inchangé dans le groupe varénicline ; dans le groupe placebo, ce pourcentage était plus faible lors de la
phase post-traitement. Il n’y a eu aucun suicide avéré ; cependant, une tentative de suicide a été
commise dans le groupe varénicline par un patient dont les antécédents globaux comportaient
plusieurs tentatives similaires. Les données limitées issues de cette unique étude sur l’arrêt du tabac ne
sont pas suffisantes pour permettre de conclure définitivement sur la sécurité d’emploi de la
varénicline chez les patients atteints de schizophrénie ou d’un trouble schizo-affectif.
Etude de la sécurité neuropsychiatrique chez des sujets présentant ou non des antécédents de maladie
psychiatrique
La varénicline a été évaluée au cours d’une étude randomisée, en double aveugle, active et contrôlée
contre placebo incluant des sujets présentant des antécédents de maladie psychiatrique (cohorte
psychiatrique, N=4074) et des sujets ne présentant pas d’antécédents de maladie psychiatrique
(cohorte non psychiatrique, N=3984). Des sujets âgés de 18 à 75 ans, fumant 10 cigarettes ou plus par
jour ont été randomisés 1:1:1:1 pour recevoir 1 mg de varénicline 2 fois par jour, 150 mg de bupropion
LP 2 fois par jour, un produit de substitution nicotinique en patch (PSN) dosé à 21 mg/jour avec
diminution progressive de la dose ou un placebo pour une période de traitement de 12 semaines,
suivies de 12 semaines de suivi post-traitement.
Le critère primaire d’évaluation de la sécurité était la survenue des événements indésirables
neuropsychiatriques (NPS) combinés suivants : épisodes sévères d’anxiété, de dépression, de sensation
anormale ou d’hostilité et/ou épisodes sévères ou modérés d’agitation, d’agressivité, de délire,
d’hallucinations, d’intention d’homicide, de manie, de panique, de paranoïa, de psychose, idées ou
comportements suicidaires ou suicide.
Le tableau suivant montre les taux d’événements indésirables NPS combinés inclus dans le critère
primaire d’évaluation par groupe de traitement et la différence des risques (DR) (IC 95 %) vs placebo
dans la
cohorte non psychiatrique.
De plus, le tableau montre les événements indésirables NPS combinés du critère d’intensité sévère.
15
Nombre de patients traités
Evénements indésirables
NPS combinés du critère
d’évaluation primaire n (%)
DR (IC 95 %) vs placebo
Varénicline
990
13 (1,3)
-1,28
(-2,40 ; -0,15)
Cohorte non psychiatrique
N=3 984
Bupropion
PSN
989
1006
22 (2,2)
-0,08
(-1.37 ; 1.21)
4 (0,4)
25 (2,5)
-0,21
(-1,54 ; 1,12)
3 (0,3)
Placebo
999
24 (2,4)
Evénements indésirables
NPS combinés du critère
1 (0,1)
d’intensité n (%)
PSN=Produit de substitution nicotinique en patch
5 (0,5)
Les taux des événements inclus dans le critère d’évaluation composite étaient faibles pour tous les
groupes de traitement et étaient équivalents ou inférieurs à ceux du placebo pour chacun des
traitements actifs. L’utilisation de varénicline, bupropion et d’un PSN dans la cohorte non
psychiatrique n’a pas été associée à une augmentation significative du risque d’événements
indésirables NPS inclus dans le critère primaire d’évaluation composite par rapport au placebo (IC 95
% ≤ 0).
Le pourcentage de sujets ayant des idées et/ou un comportement suicidaires selon l’échelle Columbia-
Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) était équivalent dans les groupes varénicline et placebo
pendant le traitement ainsi que pendant la période de suivi sans traitement, comme l’indique le tableau
suivant :
Cohorte non psychiatrique
N=3 984
Bupropion
PSN
N=989
n (%)
N=1 006
n (%)
996
3 (0,3)
1 (0,1)
3 (0,3)
800
3 (0,4)
0
3 (0,4)
Varénicline
N=990
n (%)
Placebo
N=999
n (%)
995
7 (0,7)
1 (0,1)
6 (0,6)
805
4 (0,5)
0
4 (0,5)
Pendant le traitement
Nombre évalué
988
983
Idées et/ou
comportement
7 (0,7)
4 (0,4)
suicidaires
Comportement
0
0
suicidaire
Idées
7 (0,7)
4 (0,4)
suicidaires
Pendant le suivi
Nombre évalué
807
816
Idées et/ou
comportement
3 (0,4)
2 (0,2)
suicidaires
Comportement
0
1 (0,1)
suicidaire
Idées
3 (0,4)
2 (0,2)
suicidaires
PSN=Produit de substitution nicotinique en patch
Il y a eu un suicide pendant le traitement chez un sujet recevant le placebo dans la cohorte non
psychiatrique.
16
Le tableau suivant montre les taux d’événements indésirables NPS combinés inclus dans le critère
primaire d’évaluation par groupe de traitement et la différence des risques (DR) (IC 95 %) vs placebo
dans la
cohorte psychiatrique.
Les composants individuels du critère d’évaluation sont également
présentés.
De plus, le tableau montre les événements indésirables NPS combinés du critère d’intensité sévère.
Cohorte psychiatrique
N=4 074
Bupropion
PSN
1017
1016
68 (6,7)
1,78
(-0,24 ; 3,81)
53 (5,2)
0,37
(-1,53 ; 2,26)
Nombre de patients traités
Evénements indésirables
NPS combinés du critère
d’évaluation primaire n
(%)
DR (IC 95 %) vs placebo
Varénicline
1026
67 (6,5)
1,59
(-0,42 ; 3,59)
Placebo
1015
50 (4,9)
Composants du critère
d’évaluation primaire des
événements indésirables
NPS n (%):
5 (0,5)
4 (0,4)
Anxiété
a
6 (0,6)
2 (0,2)
a
6 (0,6)
4 (0,4)
Dépression
7 (0,7)
6 (0,6)
a
0
1 (0,1)
Sensation anormale
0
0
a
0
0
Hostilité
0
0
b
25 (2,4)
29 (2,9)
Agitation
21 (2,1)
22 (2,2)
b
14 (1,4)
9 (0,9)
Agressivité
7 (0,7)
8 (0,8)
b
1 (0,1)
1 (0,1)
Délire
1 (0,1)
0
b
5 (0,5)
4 (0,4)
Hallucinations
2 (0,2)
2 (0,2)
b
0
0
Idée d’homicide
0
0
b
7 (0,7)
9 (0,9)
Manie
3 (0,3)
6 (0,6)
b
7 (0,7)
16 (1,6)
Panique
13 (1,3)
7 (0,7)
b
1 (0,1)
0
Paranoïa
0
2 (0,2)
b
4 (0,4)
2 (0,2)
Psychose
3 (0,3)
1 (0,1)
b
1 (0,1)
1 (0,1)
Comportement suicidaire
0
1 (0,1)
b
5 (0,5)
2 (0,2)
Idées suicidaires
3 (0,3)
2 (0,2)
b
0
0
Suicide
0
0
Evénements indésirables
NPS combinés du critère
14 (1,4)
14 (1,4)
14 (1,4)
13 (1,3)
d’intensité
n (%)
Grade
a
= intensité sévère d’événements indésirables ; Grade
b
= intensité modérée à sévère
d’événements indésirables ; PSN=Produit de substitution nicotinique en patch
Le nombre d’événements rapportés a été plus important dans la cohorte psychiatrique, pour chaque
groupe de traitement, que dans la cohorte non psychiatrique et l’incidence des événements inclus dans
le critère d’évaluation composite était plus importante pour chacun des traitements actifs par rapport
au placebo. Cependant, l’utilisation de varénicline, bupropion et du PSN dans la cohorte psychiatrique
n’a pas été associée à une augmentation significative du risque d’événements indésirables NPS inclus
dans le critère primaire d’évaluation combiné par rapport au placebo (IC 95 % y compris 0).
Le pourcentage de sujets ayant des idées et/ou un comportement suicidaires selon l’échelle Columbia-
Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) était équivalent dans les groupes varénicline et placebo
pendant le traitement ainsi que pendant la période de suivi sans traitement, comme l’indique le tableau
suivant :
17
Varénicline
N=1026
n (%)
Cohorte psychiatrique
N=4074
Bupropion
PSN
N=1017
n (%)
N=1016
n (%)
1006
20 (2,0)
0
20 (2,0)
824
9 (1,1)
1 (0,1)
9 (1,1)
Placebo
N=1015
n (%)
1006
25 (2,5)
2 (0,2)
25 (2,5)
791
11 (1,4)
1 (0,1)
11 (1,4)
Pendant le traitement
Nombre évalué
1017
1012
Idées et/ou
comportement
27 (2,7)
15 (1,5)
suicidaires
Comportement
0
1 (0,1)
suicidaire
Idées
27 (2,7)
15 (1,5)
suicidaires
Pendant le suivi
Nombre évalué
833
836
Idées et/ou
comportement
14 (1,7)
4 (0,5)
suicidaires
Comportement
1 (0,1)
0
suicidaire
Idées
14 (1,7)
4 (0,5)
suicidaires
PSN=Produit de substitution nicotinique en patch
Aucun suicide n’a été rapporté dans la cohorte psychiatrique.
Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés chez les sujets traités par varénicline dans
cette étude ont été similaires à ceux observés au cours des études menées avant commercialisation.
Dans les deux cohortes, les sujets traités par varénicline ont démontré une abstinence confirmée par la
mesure du CO de la semaine 9 à la semaine 12 et de la semaine 9 à la semaine 24 statistiquement
supérieure par rapport à celle des sujets traités par bupropion, patch nicotinique et placebo (cf. tableau
ci-dessous).
Les résultats-clés concernant l’efficacité sont résumés dans le tableau suivant :
Cohorte non psychiatrique
Cohorte psychiatrique
AC 9-12
n/N (%)
Varénicline
382/1005 (38,0 %)
301/1032 (29,2 %)
Bupropion
261/1001 (26,1 %)
199/1033 (19,3 %)
PSN
267/1013 (26,4 %)
209/1025 (20,4 %)
Placebo
138/1009 (13,7 %)
117/1026 (11,4 %)
Comparaisons des traitements :
rapport des cotes (IC 95 %), valeur p
Varénicline vs placebo
4,00 (3,20; 5,00), P<0,0001
3,24 (2,56; 4,11), P<0,0001
Bupropion vs placebo
2,26 (1,80; 2,85), P<0,0001
1,87 (1,46; 2,39), P<0,0001
PSN vs placebo
2,30 (1,83; 2,90), P<0,0001
2,00 (1,56; 2,55), P<0,0001
Varénicline vs bupropion
1,77 (1,46; 2,14), P<0,0001
1,74 (1,41; 2,14), P<0,0001
Varénicline vs PSN
1,74 (1,43; 2,10), P<0,0001
1,62 (1,32; 1,99), P<0,0001
AC 9-24
n/N (%)
Varénicline
256/1005 (25,5 %)
189/1032 (18,3 %)
Bupropion
188/1001 (18,8 %)
142/1033 (13,7 %)
PSN
187/1013 (18,5 %)
133/1025 (13,0 %)
Placebo
106/1009 (10,5 %)
85/1026 (8,3 %)
18
Cohorte non psychiatrique
Cohorte psychiatrique
Comparaisons des traitements :
rapport des cotes (IC 95 %), valeur p
Varénicline vs placebo
2,99 (2,33 ; 3,83), P<0,0001
2,50 (1,90 ; 3,29), P<0,0001
Bupropion vs placebo
2,00 (1,54 ; 2,59), P<0,0001
1,77 (1,33 ; 2,36), P<0,0001
PSN vs placebo
1,96 (1,51 ;2,54), P<0,0001
1,65 (1,24 ; 2,20), P=0,0007
Varénicline vs bupropion
1,49 (1,20 ; 1,85), P=0,0003
1,41 (1,11 ; 1,79), P=0,0047
Varénicline vs PSN
1,52 (1,23 ; 1,89), P=0,0001
1,51 (1,19 ; 1,93), P=0,0008
AC = taux d’abstinence continue ; IC = intervalle de confiance ; PSN=Produit de substitution
nicotinique en patch
Méta-analyses et études observationnelles de la sécurité neuropsychiatrique
Les analyses des données d’essais cliniques n’ont pas mis en évidence une augmentation du risque
d’événements neuropsychiatriques graves avec la varénicline par rapport au placebo. Par ailleurs, les
études observationnelles indépendantes n’ont pas révélé d’augmentation du risque d’événements
neuropsychiatriques graves chez les patients traités par la varénicline par rapport aux patients recevant
des produits de substitution nicotinique (PSN) ou du bupropion.
Arrêt du traitement
Le taux d’arrêt du traitement en raison d’effets indésirables a été de 11,4 % avec la varénicline contre
9,7 % avec le placebo. Dans ce groupe, les taux d’arrêt du traitement pour les effets indésirables les
plus fréquents chez les patients traités par la varénicline ont été les suivants : nausées (2,7 %
versus
0,6 % pour le placebo), céphalées (0,6 %
versus
1,0 % pour la placebo), insomnie (1,3 %
versus
1,2 %
pour le placebo) et rêves anormaux (0,2 %
versus
0,2 % pour le placebo).
Analyses des essais cliniques :
Une méta-analyse de 5 essais randomisés, en double aveugle, contrôlés contre placebo, incluant
1907 patients (1130 traités par varénicline, 777 sous placebo) a été réalisée afin d’évaluer les idées et
comportements suicidaires tels que rapportés sur l’échelle Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-
SSRS). Cette méta-analyse incluait un essai (N = 127) mené chez des patients présentant des
antécédents de schizophrénie ou de trouble schizo-affectif, ainsi qu’un essai (N = 525) mené chez des
patients présentant des antécédents de dépression. Les résultats n’ont pas montré d’augmentation de
l’incidence des idées et/ou comportements suicidaires chez les patients traités par la varénicline en
comparaison aux patients ayant reçu le placebo, comme montré dans le tableau ci-dessous. Sur les
55 patients ayant signalé des idées ou comportements suicidaires, 48 (24 traités par varénicline et 24
sous placebo) provenaient des deux essais ayant inclus des patients présentant des antécédents de
schizophrénie / trouble schizo-affectif ou des antécédents de dépression. Peu de patients ont signalé
ces événements dans les trois autres essais (4 traités par varénicline et 3 sous placebo).
Nombre de patients et Risque Relatif pour les idées et/ou comportements suicidaires rapportés
sur l’échelle C-SSRS, d’après une méta-analyse de 5 essais cliniques comparant la varénicline à
un placebo :
Varénicline
Placebo
(N = 1130)
(N = 777)
Patients ayant présenté des idées et/ou comportements suicidaires*
28 (2,5)
27 (3,5)
[n (%)]**
Patients-années d’exposition
325
217
#
Risque Relatif (RR ; IC 95 %)
0,79 (0,46 ; 1,36)
* Parmi ces patients, un patient de chaque groupe de traitement a signalé un comportement suicidaire.
** Patients ayant présenté des événements jusqu’à 30 jours après le traitement ; les pourcentages ne
sont pas pondérés par étude.
# RR des taux d’incidence pour 100 patients-années
Une méta-analyse de 18 essais cliniques randomisés, en double aveugle, contrôlés contre placebo, a
été réalisée pour évaluer la sécurité neuropsychiatrique de la varénicline. Ces essais cliniques
incluaient les 5 essais décrits ci-dessus ayant utilisé l’échelle C-SSRS, et 8521 patients au total
(5072 varénicline et 3449 placebo), dont certains présentaient des maladies psychiatriques. Les
19
résultats ont montré une incidence similaire des événements indésirables neuropsychiatriques
combinés, autre que les troubles du sommeil, chez les patients traités par la varénicline en
comparaison aux patients ayant reçu le placebo, avec un Risque Relatif (RR) de 1,01 (IC 95 % : 0,89 à
1,15). Les données regroupées de ces 18 essais ont montré une incidence similaire pour chaque
catégorie d’événements psychiatriques chez les patients traités par la varénicline en comparaison à
ceux ayant reçu le placebo. Le tableau ci-dessous répertorie les catégories d’événements indésirables
liés à la sécurité psychiatrique, autres que les troubles et anomalies du sommeil les plus fréquemment
rapportées (≥ 1 %).
Événements indésirables psychiatriques survenus chez ≥ 1 % des patients d’après les données
regroupées de 18 essais cliniques :
Varénicline
Placebo
(N = 5072)
(N = 3449)
Troubles et symptômes d’anxiété
253 (5,0)
206 (6,0)
Troubles et perturbations de l’humeur dépressive
179 (3,5)
108 (3,1)
Troubles et perturbations de l’humeur NCA*
116 (2,3)
53 (1,5)
* NCA = non classés ailleurs
Les chiffres (pourcentages) correspondent au nombre de patients ayant rapporté l’événement.
Études observationnelles
Quatre études observationnelles, ayant chacune inclus 10 000 à 30 000 utilisateurs de varénicline dans
les analyses ajustées, ont comparé le risque d’événements neuropsychiatriques graves, y compris les
cas d’hospitalisations neuropsychiatriques et d’automutilation fatale ou non fatale, chez des patients
traités par la varénicline par rapport à des patients recevant des PSN ou du bupropion. Toutes les
études étaient des études de cohorte rétrospectives et incluaient des patients présentant ou non des
antécédents psychiatriques. Toutes les études ont utilisé des méthodes statistiques pour corriger les
facteurs de confusion, y compris la prescription préférentielle de varénicline chez les patients en
meilleure santé, même si la présence de facteurs de confusion résiduels ne peut toutefois être exclue.
Deux de ces études n’ont révélé aucune différence de risque d’hospitalisations neuropsychiatriques
entre les utilisateurs de varénicline et les utilisateurs de patches nicotiniques (Risque Relatif [RR] :
1,14 ; intervalle de confiance [IC] 95 % : 0,56 à 2,34 pour la première étude ; et 0,76 ; IC 95 % : 0,40 à
1,46 pour la seconde). La puissance pour détecter des différences dans ces deux études était limitée. La
troisième étude n’a montré aucune différence de risque d’événements indésirables psychiatriques
diagnostiqués au cours d’une consultation au service des urgences ou d’une admission à l’hôpital entre
les utilisateurs de varénicline et les utilisateurs de bupropion (RR : 0,85 ; IC 95 % : 0,55 à 1,30).
D’après les rapports post-commercialisation, le bupropion peut être associé à des événements
indésirables neuropsychiatriques.
La quatrième étude n’a pas mis en évidence un risque plus élevé d’automutilation fatale ou non fatale
(RR : 0,88 ; IC 95 % : 0,52 à 1,49) chez les patients sous varénicline par rapport à ceux traités par
PSN. La survenue de suicides détectés était rare pendant les 3 mois qui ont suivi le début du
traitement, quel que soit le produit utilisé (2 cas parmi les 31 260 utilisateurs de varénicline et 6 cas
parmi les 81 545 utilisateurs de PSN).
Etude réalisée sur une cohorte de femmes enceintes
Une étude menée sur une cohorte de population a comparé les nourrissons exposés à CHAMPIX
in
utero
(N = 335) aux nourrissons nés de mères ayant fumé pendant leur grossesse (N = 78 412) et aux
nourrissons nés de mères non fumeuses (N = 806 438). Dans cette étude, les nourrissons exposés à
CHAMPIX
in utero
ont présenté de plus faibles taux de malformations congénitales (3,6 %
versus
4,3 %), de mortinatalité (0,3 %
versus
0,5 %), de naissance prématurée (7,5 %
versus
7,9 %), de petite
taille pour l’âge gestationnel (12,5 %
versus
17,1 %) et de rupture prématurée des membranes (3,6 %
versus
5,4 %) comparés aux nourrissons nés de mères ayant fumé pendant leur grossesse.
20
Population pédiatrique
L’efficacité et la sécurité de la varénicline ont été évaluées dans le cadre d’une étude randomisée, en
double aveugle et contrôlée contre placebo menée auprès de 312 patients âgés de 12 à 19 ans, ayant
fumé en moyenne au moins 5 cigarettes par jour pendant les 30 jours précédant le recrutement et ayant
obtenu un score d’au moins 4 sur l’échelle du test de dépendance à la nicotine de Fagerström
(Fagerström
Test for Nicotine Dependence).
Les patients ont été stratifiés en fonction de l’âge (12–
16 ans et 17–19 ans) et du poids corporel (≤ 55 kg et > 55 kg). Après deux semaines de titration, les
patients randomisés sous varénicline avec un poids corporel > 55 kg ont reçu 1 mg deux fois par jour
(groupe recevant la dose élevée) ou 0,5 mg deux fois par jour (groupe recevant la dose faible), tandis
que les patients avec un poids corporel ≤ 55 kg ont reçu 0,5 mg deux fois par jour (groupe recevant la
dose élevée) ou 0,5 mg une fois par jour (groupe recevant la dose faible). Les patients ont reçu un
traitement pendant une période de 12 semaines, suivie d’une période sans traitement de 40 semaines,
ainsi que des conseils adaptés à leur âge pendant toute la durée de l’étude.
Le tableau suivant, issu de l’étude pédiatrique susmentionnée, présente une comparaison des taux
d’abstinence continue (AC) des semaines 9 à 12, confirmés par le test de cotinine urinaire, pour la
population globale d’analyse complète et la population des 12–17 ans.
AC 9–12 (%)
Varénicline à dose élevée
Varénicline à dose faible
Placebo
Comparaisons des traitements
Varénicline à dose élevée vs Placebo
Varénicline à dose faible vs Placebo
Population globale
Population des 12–17 ans
n/N (%)
n/N (%)
22/109 (20,2 %)
15/80 (18,8 %)
28/103 (27,2 %)
25/78 (32,1 %)
18/100 (18,0 %)
13/76 (17,1 %)
Odds ratio en AC 9-12 (IC à 95 %) [valeur p]
1,18 (0,59 ; 2,37) [0,6337]
1,13 (0,50 ; 2,56) [0,7753]
1,73 (0,88 ; 3,39) [0,1114]
2,28 (1,06 ; 4,89) [0,0347]*
* Cette valeur p n’est pas considérée comme statistiquement significative. Les procédures de tests statistiques préétablies
ont cessé après que la comparaison entre la varénicline à dose élevée et le placebo dans l’étude globale ne s’est pas avérée
statistiquement significative.
IC = intervalle de confiance ; N = nombre de sujets randomisés ; n = le nombre de sujets qui, à chaque visite des semaines 9
à 12 (incluses), ont déclaré ne pas fumer et ne pas utiliser d’autres produits contenant de la nicotine depuis la dernière visite
d’étude/le dernier contact (dans l’Inventaire des utilisations de la nicotine) et dont le sevrage tabagique a été confirmé, à
chacune de ces visites, par le test de cotinine urinaire.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Les concentrations plasmatiques maximales de la varénicline sont habituellement observées dans un
délai de 3-4 heures après administration orale. Après l'administration de doses orales multiples à des
volontaires sains, l'état d'équilibre a été atteint en 4 jours. L'absorption est quasiment complète après
l'administration orale et la disponibilité systémique est élevée. La biodisponibilité orale de la
varénicline n'est pas affectée par la nourriture ou l'heure d'administration.
Distribution
La varénicline se répartit dans les tissus, dont le cerveau. Le volume de distribution apparent est en
moyenne de 415 litres (%CV = 50) à l’état d’équilibre. La liaison de la varénicline aux protéines
plasmatiques est faible (< 20%) et indépendante aussi bien de l'âge que de la fonction rénale. Chez les
rongeurs, la varénicline passe la barrière placentaire et est excrétée dans le lait.
Biotransformation
La varénicline subit un métabolisme minimal, 92% du produit étant éliminés sous forme inchangée
dans les urines et moins de 10% étant excrétés sous forme de métabolites. Les métabolites mineurs
dans les urines incluent le Ncarbamoylglucuronide de varénicline et l’hydroxyvarénicline. Dans la
21
circulation, la varénicline est constituée de 91% de molécules sous forme inchangée. Les métabolites
mineurs circulants incluent le Ncarbamoyl glucuronide de varénicline et la Nglucosyl-varénicline.
Des études in vitro montrent que la varénicline n’inhibe pas les enzymes du cytochrome P450 (CI50>
6.400 ng/ml). Les enzymes P450 testées pour l’inhibition étaient les suivantes : 1A2, 2A6, 2B6, 2C8,
2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4/5. Par ailleurs, sur des hépatocytes humains in vitro, la varénicline n’a
pas montré d’induction de l’activité des enzymes du cytochrome P450 1A2 et 3A4. Par conséquent, il
est peu probable que la varénicline modifie les paramètres pharmacocinétiques des composés qui sont
essentiellement métabolisés par les enzymes du cytochrome P450.
Elimination
La demi-vie d'élimination de la varénicline est d'environ 24 heures. L'élimination rénale de la
varénicline se fait principalement par filtration glomérulaire avec une sécrétion tubulaire active par
l'intermédiaire du transporteur de cation organique, l'OCT2 (voir rubrique 4.5).
Linéarité/non-linéarité
La varénicline présente une cinétique linéaire en cas d'administration de doses uniques (0,1 à 3 mg) ou
répétées de 1 à 3 mg par jour.
Pharmacocinétique dans des populations spécifiques de patients
Il n'existe pas de différences cliniquement significatives des paramètres pharmacocinétiques de la
varénicline liées à l'âge, à l'origine ethnique, au sexe, au degré de tabagisme ou à l'utilisation de
traitements concomitants, comme l'ont montré des études pharmacocinétiques spécifiques et des
analyses pharmacocinétiques de population.
Insuffisant hépatique
Compte tenu de l'absence de métabolisme hépatique significatif, les paramètres pharmacocinétiques de
la varénicline ne devraient pas être affectés chez l'insuffisant hépatique (voir rubrique 4.2).
Insuffisant rénal
Les paramètres pharmacocinétiques de la varénicline ont été inchangés chez des sujets atteints
d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine estimée > 50 ml/min et
80 ml/min). Chez les
patients atteints d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine estimée
30 ml/min et
50 ml/min), l'exposition à la varénicline a augmenté de 1,5 fois par rapport à celle des sujets ayant
une fonction rénale normale (clairance de la créatinine estimée > 80 ml/min). Chez les patients atteints
d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine estimée < 30 ml/min), l'exposition à la
varénicline était augmentée de 2,1 fois. Chez les patients en stade d’insuffisance rénale terminale, la
varénicline a été éliminée de manière efficace par hémodialyse (voir rubrique 4.2).
Sujet âgé
Les paramètres pharmacocinétiques de la varénicline chez les patients âgés avec une fonction rénale
normale (âgés de 65 à 75 ans) sont similaires à ceux observés chez les sujets adultes plus jeunes (voir
rubrique 4.2). Pour les patients âgés avec une fonction rénale réduite, veuillez-vous référer à la
rubrique 4.2.
Population pédiatrique
Les paramètres pharmacocinétiques de la varénicline à dose unique et doses multiples ont été étudiés
chez la population pédiatrique âgée de 12 à 17 ans (inclus) et ont été approximativement
proportionnels aux doses étudiées allant de 0,5 mg à 2 mg par jour. L’exposition systémique à l’état
d’équilibre chez les adolescents pesant plus de 55 kg, évaluée par l’ASC (0-24), a été comparable à
celle observée à la même dose chez l’adulte. Après administration d’une dose de 0,5 mg deux fois par
jour, l’exposition journalière à la varénicline à l’état d’équilibre était en moyenne supérieure
(d’environ 40%) chez les adolescents pesant jusqu’à 55 kg par rapport à celle observée chez l’adulte.
22
L’utilisation de CHAMPIX n’est pas recommandée pour la population pédiatrique car son efficacité
dans cette population n’a pas été démontrée (voir rubriques 4.2 et 5.1).
5.3
Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,
toxicologie en administration répétée, génotoxicité, fertilité et développement embryo-fœtal, n’ont pas
révélé de risque particulier pour l’homme. Chez des rats mâles traités pendant 2 ans avec de la
varénicline, une augmentation dose-dépendante de l’incidence d’hibernome (tumeur de graisse brune)
a été constatée. Dans la descendance de rates gravides traitées par la varénicline, une diminution de la
fertilité et une augmentation de la réponse de sursaut auditif a été observée (voir rubrique 4.6). Ces
effets n’ont été observés chez l’animal qu’à des expositions largement supérieures à l’exposition
maximale observée chez l’homme, et ont peu de signification clinique. Les données non cliniques
indiquent que la varénicline possède des propriétés d’accoutumance bien que moins puissantes que la
nicotine. Dans les études cliniques chez l’humain, la varénicline a présenté un faible potentiel d’abus.
6.
6.1
DONNEES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Noyau des comprimés
Cellulose, microcristalline
Hydrogénophosphate de calcium anhydre
Croscarmellose sodique
Silice colloïdale anhydre
Stéarate de magnésium
Pelliculage
Hypromellose
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol 400
Triacétine
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
Flacons: 2 ans.
Plaquettes: 3 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Plaquette: A conserver à une température ne dépassant pas 30°C
Flacon PEHD: Pas de précautions particulières de conservation.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Conditionnements d’entretien
Plaquettes PCTFE/PVC avec feuille de protection en aluminium dans un étui thermoscellé contenant
28 comprimés pelliculés à 0,5 mg.
23
Plaquettes PCTFE/PVC avec feuille de protection en aluminium dans un étui thermoscellé contenant
56 comprimés pelliculés à 0,5 mg.
Plaquettes PVC avec feuille de protection en aluminium dans un étui thermoscellé contenant
28 comprimés pelliculés à 0,5 mg.
Plaquettes PVC avec feuille de protection en aluminium dans un étui thermoscellé contenant
56 comprimés pelliculés à 0,5 mg.
Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) avec une fermeture sécurité enfants en polypropylène et
scellé par induction feuille d'aluminium/polyéthylène, contenant 56 comprimés pelliculés à 0,5 mg.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Pas d'exigences particulières.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
8.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/06/360/001
EU/1/06/360/006
EU/1/06/360/007
EU/1/06/360/017
EU/1/06/360/018
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation
:
26 Septembre 2006
Date du dernier renouvellement
:
29 Juin 2016
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
Européenne du médicament
http://www.ema.europa.eu/.
24
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
CHAMPIX 1 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 1 mg de varénicline (sous forme de tartrate).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé de 5 mm x 10 mm
Comprimé bleu clair, biconvexe, en forme de capsule, gravé avec « Pfizer » sur une face et « CHX
1.0 » sur l’autre face.
4.
4.1
DONNEES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
CHAMPIX est indiqué dans le sevrage tabagique chez l’adulte.
4.2
Posologie et mode d’administration
Posologie
La dose recommandée est de 1 mg de varénicline deux fois par jour après une semaine d’augmentation
posologique comme suit :
Jours 1 – 3 :
Jours 4 – 7 :
Jour 8 – fin du traitement :
0,5 mg une fois par jour
0,5 mg deux fois par jour
1 mg deux fois par jour
Le patient doit fixer une date pour arrêter de fumer. L'administration de CHAMPIX doit
habituellement débuter 1 à 2 semaines avant cette date (voir rubrique 5.1). Les patients doivent être
traités par CHAMPIX durant 12 semaines.
Pour les patients qui ont réussi à arrêter de fumer à la fin des 12 semaines, une cure supplémentaire de
traitement de 12 semaines par CHAMPIX à 1 mg deux fois par jour peut être envisagée pour le
maintien de l’abstinence (voir rubrique 5.1).
Une approche progressive du sevrage tabagique par CHAMPIX doit être envisagée chez les patients
qui ne parviennent pas à arrêter de fumer brutalement ou qui ne le souhaitent pas. Les patients doivent
diminuer leur consommation de tabac pendant les 12 premières semaines de traitement et arrêter à la
fin de la période de traitement. Les patients doivent ensuite continuer à prendre CHAMPIX pendant
12 semaines supplémentaires pour atteindre une durée totale de traitement de 24 semaines (voir
rubrique 5.1).
Les patients motivés et qui n’ont pas réussi à arrêter de fumer lors de leur précédent traitement par
CHAMPIX ou qui ont rechuté après le traitement peuvent bénéficier d'une nouvelle tentative de
sevrage avec CHAMPIX (voir rubrique 5.1).
25
La dose pourra être réduite à 0,5 mg deux fois par jour de façon temporaire ou permanente chez les
patients qui ne peuvent tolérer les effets indésirables de CHAMPIX.
Dans le traitement du sevrage tabagique, le risque de reprise du tabagisme est élevé dans la période
suivant immédiatement la fin du traitement. Pour les patients à haut risque de rechute, un arrêt
progressif peut être envisagé (voir rubrique 4.4).
Sujet âgé
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé (voir rubrique 5.2). Comme le patient
âgé a plus de risques de présenter une fonction rénale diminuée, les prescripteurs devront tenir compte
de l'état de la fonction rénale du patient âgé.
Insuffisant rénal
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez l'insuffisant rénal léger (clairance de la créatinine
estimée > 50 ml/min et ≤ 80 ml/min) à modéré (clairance de la créatinine estimée ≥ 30 ml/min et ≤
50 ml/min).
Chez les insuffisants rénaux modérés présentant des effets indésirables non tolérés, la posologie peut
être réduite à 1 mg une fois par jour.
Chez l'insuffisant rénal sévère (clairance de la créatinine estimée < 30 ml/min), la dose recommandée
de CHAMPIX est de 1 mg une fois par jour. L'administration doit débuter par 0,5 mg une fois par jour
durant les 3 premiers jours, puis être augmentée à 1 mg une fois par jour. En raison de l’expérience
clinique limitée de CHAMPIX chez les patients en stade d’insuffisance rénale terminale, le traitement
n’est pas recommandé chez cette population de patients (voir rubrique 5.2).
Insuffisant hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez l'insuffisant hépatique (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
L’utilisation de CHAMPIX n’est pas recommandée pour la population pédiatrique car son efficacité
dans cette population n’a pas été démontrée (voir rubriques 5.1 et 5.2).
Mode d’administration
CHAMPIX est à utiliser par voie orale et les comprimés de CHAMPIX doivent être avalés entiers
avec de l’eau.
CHAMPIX peut être pris au cours ou en dehors des repas.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Effet du sevrage tabagique
Les modifications physiologiques résultant du sevrage tabagique, avec ou sans traitement par
CHAMPIX, peuvent modifier les paramètres pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques de certains
médicaments ; un ajustement posologique de ces médicaments pourrait être nécessaire (exemples :
théophylline, warfarine et insuline). Comme le tabagisme a un effet inducteur sur le CYP1A2, le
sevrage tabagique peut entraîner une augmentation des taux plasmatiques des substrats du CYP1A2.
Symptômes neuropsychiatriques
Des modifications du comportement ou pensée anormale, de l’anxiété, une psychose, des sautes
d’humeur, un comportement agressif, une dépression, des idées et comportements suicidaires et des
26
tentatives de suicide, ont été rapportés chez des patients au cours de tentatives de sevrage tabagique
avec CHAMPIX depuis sa commercialisation.
Une vaste étude randomisée, en double aveugle, active et contrôlée contre placebo a été menée pour
comparer le risque de survenue d’événements neuropsychiatriques graves chez les patients présentant
ou non des antécédents de maladie psychiatrique traités pour le sevrage tabagique par varénicline,
bupropion, produit de substitution nicotinique en patch (PSN) ou placebo. Le critère primaire
d’évaluation de la sécurité était la combinaison d’événements indésirables neuropsychiatriques ayant
été signalés depuis la commercialisation de ces produits.
L’utilisation de varénicline chez les patients présentant ou non des antécédents de maladie
psychiatrique n’a pas été associée à une augmentation du risque d’événements indésirables
neuropsychiatriques graves inclus dans le critère primaire d’évaluation composite par rapport au
placebo (voir rubrique 5.1
Propriétés pharmacodynamiques
-
Etude chez des sujets présentant ou
non des antécédents de maladie psychiatrique).
Une humeur dépressive, rarement associée à des idées suicidaires et à des tentatives de suicide peut
être un symptôme de manque de nicotine.
Les cliniciens doivent avoir connaissance de la survenue possible de symptômes neuropsychiatriques
graves chez les patients essayant d’arrêter de fumer avec ou sans traitement. Si des symptômes
neuropsychiatriques apparaissent pendant le traitement par varénicline, les patients doivent arrêter de
prendre la varénicline immédiatement et consulter un professionnel de santé pour procéder à une ré-
évaluation du traitement.
Antécédents de maladie psychiatrique
Le sevrage tabagique, avec ou sans pharmacothérapie, a été associé à une exacerbation des maladies
psychiatriques sous-jacentes (par ex. dépression).
Les études conduites sur le sevrage tabagique avec CHAMPIX ont fourni des données chez les
patients présentant des antécédents de maladies psychiatriques (voir rubrique 5.1).
Lors d’un essai clinique sur le sevrage tabagique, les événements indésirables neuropsychiatriques ont
été rapportés plus fréquemment chez les patients présentant des antécédents de maladie psychiatrique
que chez les patients ne présentant pas d’antécédents de maladie psychiatrique, indépendamment du
type de traitement reçu (voir rubrique 5.1).
La prudence est recommandée chez les patients présentant des antécédents de maladie psychiatrique et
les patients doivent être informés en conséquence.
Crises convulsives
Dans les essais cliniques et depuis sa commercialisation, des cas de crises convulsives ont été
rapportés chez des patients traités par CHAMPIX présentant ou non des antécédents de crises
convulsives. CHAMPIX doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des antécédents
de crises convulsives ou d’autres affections qui abaissent potentiellement le seuil épileptogène.
Arrêt du traitement
A la fin du traitement, l’arrêt de CHAMPIX a été associé à une augmentation de l’irritabilité, de
l’envie de fumer, de la dépression, et/ou de l’insomnie pour tout au plus 3% des patients. Le
prescripteur doit informer le patient en conséquence et discuter ou envisager la nécessité d’un arrêt
progressif.
27
Événements cardiovasculaires
Les patients qui prennent du CHAMPIX doivent être informés de rapporter à leur médecin l’apparition
de nouveaux symptômes cardiovasculaires ou l’aggravation de symptômes cardiovasculaires
préexistants et de contacter immédiatement un service médical d'urgence s’ils présentent les signes et
symptômes d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral (voir rubrique 5.1).
Réactions d’hypersensibilité
Depuis la commercialisation, des cas de réaction d’hypersensibilité dont des œdèmes de Quincke ont
été rapportés chez les patients traités par varénicline. Les signes cliniques ont inclus des œdèmes de la
face/gonflements du visage, de la bouche (langue, lèvres et gencives), du cou (gorge et larynx) et des
extrémités. De rares cas d’œdèmes de Quincke mettant en jeu le pronostic vital et nécessitant une
intervention médicale urgente en raison d’une détresse respiratoire ont été rapportés. Les patients
présentant ces symptômes doivent arrêter le traitement par varénicline et contacter un professionnel de
santé immédiatement.
Réactions cutanées
Depuis la commercialisation, ont été aussi rapportés chez des patients traités par varénicline des cas de
réactions cutanées rares mais sévères incluant le syndrome de Stevens-Johnson et l’érythème
polymorphe. Comme ces réactions cutanées peuvent mettre en jeu le pronostic vital, les patients
doivent interrompre leur traitement aux premiers signes d’éruption ou de réaction cutanée et contacter
un professionnel de santé immédiatement.
Excipient
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
D’après les caractéristiques de la varénicline et l'expérience clinique disponible à ce jour, CHAMPIX
n'a pas d'interactions médicamenteuses cliniquement significatives. Aucun ajustement posologique de
CHAMPIX ou des médicaments cités ci-dessous administrés de façon concomitante n'est nécessaire.
Les études
in vitro
ont montré qu’il est peu probable que la varénicline altère les paramètres
pharmacocinétiques des composés qui sont essentiellement métabolisés par les enzymes du
cytochrome P450.
De plus, puisque le métabolisme contribue à moins de 10% de la clairance de la varénicline, il est peu
probable que les principes actifs connus pour avoir un effet sur le cytochrome P450 modifient les
paramètres pharmacocinétiques de la varénicline (voir rubrique 5.2). Par conséquent un ajustement
posologique de CHAMPIX n’est en principe pas requis.
Les études
in vitro
montrent que la varénicline n'inhibe pas les protéines de transport rénal humaines
aux concentrations thérapeutiques. Par conséquent, il est peu probable que les principes actifs qui sont
éliminés par sécrétion rénale (p.ex. metformine – voir ci-dessous) soient affectés par la varénicline.
Metformine
La varénicline n'a pas affecté les paramètres pharmacocinétiques de la metformine. La metformine n'a
pas eu d'effet sur les paramètres pharmacocinétiques de la varénicline.
28
Cimétidine
L’administration concomitante de cimétidine et de varénicline a augmenté l'exposition systémique à la
varénicline de 29 % en raison d'une réduction de la clairance rénale de la varénicline. Aucun
ajustement posologique n'est recommandé en cas d'administration concomitante de cimétidine chez les
sujets avec une fonction rénale normale ou chez les patients avec une insuffisance rénale légère à
modérée. Chez les patients avec une insuffisance rénale sévère, l’utilisation concomitante de
cimétidine et de varénicline doit être évitée.
Digoxine
La varénicline n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de la digoxine.
Warfarine
La varénicline n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de la warfarine. Le temps de
prothrombine (INR) n'a pas été affecté par la varénicline. Le sevrage tabagique en lui-même peut
entraîner des modifications des paramètres pharmacocinétiques de la warfarine (voir rubrique 4.4).
Alcool
Les données cliniques sur une interaction potentielle entre l’alcool et la varénicline sont limitées.
Depuis sa commercialisation, des cas d’augmentation des effets enivrants de l’alcool ont été rapportés
chez des patients traités par la varénicline. La relation de cause à effet entre ces événements et
l’utilisation de la varénicline n’a été établie.
Utilisation avec d'autres traitements du sevrage tabagique
Bupropion
La varénicline n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre du bupropion.
Produits de substitution nicotinique (PSN)
Lorsque la varénicline et un PSN transdermique ont été administrés de façon concomitante à des
fumeurs pendant 12 jours, une diminution statistiquement significative de la pression artérielle
systolique moyenne (2,6 mm Hg en moyenne), mesurée le dernier jour de l'étude, a été observée. Dans
cette étude, l'incidence des nausées, des céphalées, des vomissements, des sensations vertigineuses, de
la dyspepsie et de la fatigue a été plus élevée avec l'association qu'avec le PSN administré seul.
La tolérance et l'efficacité de CHAMPIX associé à d'autres traitements du sevrage tabagique n'ont pas
été étudiées.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Des données limitées chez la femme enceinte n'ont pas mis en évidence d’effet malformatif, ou de
toxicité fœtale ou néonatale de la varénicline (voir rubrique 5.1).
Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir
rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de la varénicline pendant
la grossesse (voir rubrique 5.1).
Allaitement
Le passage de la varénicline dans le lait maternel n’est pas connu. Des études effectuées chez l’animal
suggèrent que la varénicline est excrétée dans le lait maternel. La décision soit de continuer/d’arrêter
29
l’allaitement ou de continuer/d’arrêter le traitement par CHAMPIX, tiendra compte du bénéfice de
l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement par CHAMPIX pour la mère.
Fertilité
Il n’y a pas de données cliniques sur l’effet de la varénicline sur la fécondité.
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de fécondité chez des rats mâles et
femelles n’ont pas révélé de risque particulier chez l’homme (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
CHAMPIX peut avoir une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à
utiliser des machines.
CHAMPIX peut entraîner des sensations vertigineuses, une somnolence et une perte de connaissance
transitoire, et peut par conséquent influencer l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Il est recommandé aux patients de ne pas conduire, de ne pas utiliser de machines
complexes ou de ne pas s’engager dans d’autres activités potentiellement dangereuses, tant qu’ils ne
savent pas si ce médicament modifie leur aptitude à pratiquer ces activités.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Le sevrage tabagique avec ou sans traitement est associé à divers symptômes. Par exemple, humeur
dysphorique ou dépressive ; insomnie, irritabilité, frustration ou colère ; anxiété ; difficultés de
concentration ; agitation ; diminution de la fréquence cardiaque ; augmentation de l'appétit ou prise de
poids ont été rapportés chez des patients essayant d'arrêter de fumer. Aucune action n'a été tentée que
ce soit dans le plan ou dans l'analyse des études de CHAMPIX pour différencier les effets indésirables
associés au traitement par le médicament de l'étude et les effets pouvant être associés au sevrage en
nicotine. Les effets indésirables médicamenteux proviennent de l’évaluation de données issues
d’études de phase 2 et 3, menées avant la commercialisation et actualisées d’après des données
regroupées issues de 18 études contrôlées par placebo, menées avant et après la commercialisation et
comprenant environ 5 000 patients traités par la varénicline
Chez les patients traités avec la dose recommandée de 1 mg deux fois par jour après la période de
titration initiale, l’évènement indésirable le plus fréquemment rapporté a été la nausée (28,6%). Dans
la majorité des cas, la nausée apparaissait au début de la phase de traitement, était légère à modérée en
intensité et a rarement entraîné l’arrêt du traitement.
Résumé tabulé des effets indésirables
Dans le tableau ci-dessous, tous les effets indésirables survenus avec une incidence supérieure à celle
observée avec le placebo sont répertoriés par classe de systèmes d’organes et par fréquence (très
fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) et rare (≥ 1/10 000 à
< 1/1 000)). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés en ordre
décroissant de sévérité.
Classe de
Effets indésirables médicamenteux
systèmes
d’organes
Infections et infestations
Très fréquent
Rhinopharyngite
Fréquent
Bronchite, sinusite
Peu fréquent
Infection fongique, infection virale
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rare
Diminution du nombre de plaquettes
Troubles du métabolisme et de la nutrition
30
Classe de
Effets indésirables médicamenteux
systèmes
d’organes
Fréquent
Prise de poids, diminution de l’appétit, augmentation de l'appétit
Peu fréquent
Hyperglycémie
Rare
Diabète, polydipsie
Affections psychiatriques
Très fréquent
Rêves anormaux, insomnie
Peu fréquent
Idées suicidaires, agression, panique, pensées anormales, agitation,
sautes d’humeur, dépression*, anxiété*, hallucinations*, augmentation
de la libido, diminution de la libido
Rare
Psychose, somnambulisme, comportement anormal, dysphorie,
bradypsychie
Affections du système nerveux
Très fréquent
Céphalées
Fréquent
Somnolence, sensations vertigineuses, dysgueusie
Peu fréquent
Crise convulsive, tremblements, léthargie, hypoesthésie
Rare
Accident vasculaire cérébral, hypertonie, dysarthrie, anomalie de la
coordination, hypogueusie, trouble du sommeil lié au rythme circadien
Fréquence
Perte de connaissance transitoire
indéterminée
Affections oculaires
Peu fréquent
Conjonctivite, douleur oculaire
Rare
Scotome, coloration anormale de la sclère, mydriase, photophobie,
myopie, augmentation de la sécrétion lacrymale
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Peu fréquent
Acouphènes
Affections cardiaques
Peu fréquent
Infarctus du myocarde, angine de poitrine, tachycardie, palpitations,
augmentation de la fréquence cardiaque
Rare
Fibrillation auriculaire, sous-décalage du segment ST à
l'électrocardiogramme, diminution de l'amplitude de l'onde T à
l'électrocardiogramme
Affections vasculaires
Peu fréquent
Augmentation de la pression artérielle, bouffée de chaleur
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent
Dyspnée, toux
Peu fréquent
Inflammation respiratoire haute, congestion des voies respiratoires,
dysphonie, rhinite allergique, irritation de la gorge, congestion des sinus,
syndrome de toux des voies aériennes supérieures, rhinorrhée
Rare
Douleur laryngée, ronflement
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Nausées
Fréquent
Reflux gastro-œsophagien, vomissements, constipation, diarrhée,
distension abdominale, douleur abdominale, douleur dentaire, dyspepsie,
flatulence, sécheresse buccale
Peu fréquent
Émission de selles sanglantes, gastrite, modification du transit intestinal,
éructation, stomatite aphteuse, douleur gingivale
Rare
Hématémèse, fèces anormales, langue chargée
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent
Éruption, prurit
Peu fréquent
Érythème, acné, hyperhidrose, sueurs nocturnes
Rare
Réactions cutanées sévères, dont syndrome de Stevens Johnson et
érythème polymorphe, œdème de Quincke
Affections musculo-squelettiques et systémiques
31
Classe de
Effets indésirables médicamenteux
systèmes
d’organes
Fréquent
Arthralgie, myalgie, dorsalgie
Peu fréquent
Spasmes musculaires, douleur musculo-squelettique du thorax
Rare
Raideur articulaire, syndrome de Tietze
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent
Pollakiurie, nycturie
Rare
Glycosurie, polyurie
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent
Ménorragie
Rare
Leucorrhée, dysfonction sexuelle
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent
Douleur thoracique, fatigue
Peu fréquent
Gêne thoracique, syndrome grippal, pyrexie, asthénie, malaise
Rare
Sensation de froid, kyste
Investigations
Fréquent
Perturbation du bilan hépatique
Rare
Analyse du liquide séminal anormale, augmentation de la protéine C
réactive, diminution de la calcémie
* Les fréquences sont estimées sur la base d’une étude observationnelle de cohorte
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucun cas de surdosage n'a été rapporté dans les essais cliniques menés avant la commercialisation.
En cas de surdosage, les mesures standards de prise en charge doivent être instituées en fonction des
besoins.
La varénicline a été éliminée par dialyse chez des patients en insuffisance rénale terminale (voir
rubrique 5.2) ; toutefois il n’existe aucune expérience de dialyse après un surdosage.
5.
5.1
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : autres médicaments du système nerveux ; médicaments utilisés dans
les troubles addictifs ; Médicaments utilisés dans la dépendance à la nicotine, code ATC : N07BA03
Mécanisme d’action
La varénicline se lie avec une affinité et une sélectivité élevées aux récepteurs nicotiniques neuronaux
à l'acétylcholine α4β2, sur lesquels elle agit comme agoniste partiel, ayant à la fois une activité
agoniste, avec une efficacité intrinsèque plus faible que la nicotine, et une activité antagoniste en
présence de nicotine.
Les études électrophysiologiques
in vitro
et neurochimiques
in vivo
ont montré que la varénicline se
lie aux récepteurs nicotiniques neuronaux à l'acétylcholine α4β2 et stimule l'activité médiée par ces
récepteurs, mais à un niveau significativement plus faible que la nicotine. La nicotine est en
compétition pour le même site de liaison humain α4β2 nAChR pour lequel la varénicline a une plus
grande affinité. Par conséquent, la varénicline peut bloquer efficacement la capacité de la nicotine à
32
activer complètement les récepteurs α4β2 et la voie dopaminergique mésolimbique, qui est le
mécanisme neuronal sous-jacent au renforcement et à la récompense ressentis lors du tabagisme. La
varénicline est hautement sélective et se lie de manière plus puissante au sous-type de récepteurs α4β2
(Ki = 0,15 nM) qu'aux autres récepteurs nicotiniques courants (α3β4 Ki = 84 nM, α7 Ki = 620 nM,
α1βγδ Ki = 3400 nM) ou qu’aux récepteurs et transporteurs non nicotiniques (Ki > 1 µM, excepté pour
les récepteurs 5-HT3 : Ki = 350 nM).
Effets pharmacodynamiques
L'efficacité de CHAMPIX dans le sevrage tabagique est le résultat d'une activité agoniste partielle de
la varénicline au niveau du récepteur nicotinique α4β2 où sa liaison produit un effet suffisant pour
soulager les symptômes de besoin impérieux et de manque (activité agoniste), tout en entraînant
simultanément une réduction des effets de récompense et de renforcement du tabagisme en empêchant
la liaison de la nicotine aux récepteurs α4β2 (activité antagoniste).
Efficacité et sécurité cliniques
Les traitements du sevrage tabagique ont plus de probabilités de succès chez les patients motivés pour
arrêter de fumer et qui bénéficient de conseils additionnels et d’un soutien.
L'efficacité de CHAMPIX dans le sevrage tabagique a été démontrée dans 3 essais cliniques
impliquant des fumeurs chroniques ( 10 cigarettes par jour). Deux mille six cent dix-neuf
(2619) patients ont reçu CHAMPIX à la dose d’1 mg deux fois par jour (avec une phase
d’augmentation posologique durant la première semaine), 669 patients ont reçu du bupropion à la dose
de 150 mg deux fois par jour (également avec une phase d’augmentation posologique) et 684 patients
ont reçu un placebo.
Etudes cliniques comparatives
Deux essais cliniques identiques, en double aveugle, ont comparé de manière prospective l'efficacité
de CHAMPIX (1 mg deux fois par jour), du bupropion à libération prolongée (150 mg deux fois par
jour) et d'un placebo dans le sevrage tabagique. Dans ces études d’une durée de 52 semaines, les
patients ont reçu un traitement pendant une période de 12 semaines, suivie d’une phase sans traitement
de 40 semaines.
Le critère principal d'évaluation des deux études était le taux d'arrêt continu sur 4 semaines (TAC-4S),
de la Semaine 9 jusqu'à la Semaine 12, confirmé par la mesure du monoxyde de carbone (CO).
L'analyse du critère principal d'évaluation a démontré la supériorité statistique de CHAMPIX au
bupropion et au placebo.
Après la phase sans traitement de 40 semaines, le principal critère secondaire d'évaluation pour les
deux études était le taux d'abstinence continue (AC) à la Semaine 52. Le taux d’AC a été défini
comme la proportion de l'ensemble des sujets traités qui n'a pas fumé (pas même une bouffée de
cigarette) entre la Semaine 9 et la Semaine 52 et qui n’a pas eu une mesure du CO expiré ≥ 10 ppm.
Le TAC-4S (Semaines 9 à 12) et le taux d’AC (Semaines 9 à 52) observés dans les Etudes 1 et 2 sont
présentés dans le tableau suivant :
Etude 1 (n = 1022)
TAC-4S
AC Sem. 9-52
44,4%
22,1%
29,5%
16,4%
17,7%
8,4%
3,91
3,13
p < 0,0001
p < 0,0001
1,96
1,45
p < 0,0001
p = 0,0640
33
CHAMPIX
Bupropion
Placebo
Odds ratio
CHAMPIX vs placebo
Odds ratio
CHAMPIX vs bupropion
Etude 2 (n = 1023)
TAC-4S
AC Sem. 9-52
44,0%
23,0%
30,0%
15,0%
17,7%
10,3%
3,85
2,66
p < 0,0001
p < 0,0001
1,89
1,72
p < 0,0001
p = 0,0062
Effets rapportés par le patient sur le besoin impérieux de fumer, le manque et le renforcement du
tabagisme
Dans les Etudes 1 et 2 pendant la phase de traitement, le besoin impérieux de fumer et le manque ont
été significativement réduits chez les patients randomisés sous CHAMPIX par rapport au placebo.
CHAMPIX a également réduit de manière significative les effets de renforcement du tabagisme qui
peuvent perpétuer le comportement tabagique chez les patients qui fument au cours du traitement par
rapport au placebo. Les effets de la varénicline sur le besoin impérieux de fumer, le manque et le
renforcement du tabagisme n’ont pas été mesurés durant la phase de suivi sans traitement à long terme.
Etude sur le maintien de l'abstinence
La troisième étude a évalué le bénéfice d'un traitement supplémentaire de 12 semaines par CHAMPIX
sur le maintien de l'abstinence. Les patients de cette étude (n = 1927) ont reçu CHAMPIX à la dose
d’1 mg deux fois par jour en ouvert pendant 12 semaines. Les patients qui avaient arrêté de fumer à la
Semaine 12 ont ensuite été randomisés pour recevoir soit CHAMPIX (1 mg deux fois par jour) soit un
placebo pendant 12 semaines supplémentaires pour une durée totale de l'étude de 52 semaines.
Le critère d'évaluation primaire de l'étude était le taux d'abstinence continue confirmé par la mesure du
CO de la Semaine 13 à la Semaine 24 dans la phase de traitement en double aveugle. Le principal
critère secondaire d'évaluation était le taux d'abstinence continue (AC) de la Semaine 13 à la
Semaine 52.
Cette étude a démontré le bénéfice d'un traitement supplémentaire de 12 semaines par CHAMPIX à la
dose d’1 mg deux fois par jour pour le maintien du sevrage tabagique par rapport au placebo. La
supériorité par rapport au placebo en ce qui concerne le taux d’AC s'est maintenue jusqu'à la
Semaine 52. Les principaux résultats sont résumés dans le tableau suivant :
Taux d’abstinence continue chez les patients traités par Champix versus placebo
CHAMPIX
Placebo
Différence
Odds ratio
n = 602
n = 604
(IC 95%)
(IC 95%)
AC* Sem. 13-24
20,8%
2,47
70,6 %
49,8 %
(15,4% – 26,2%)
(1,95 – 3,15)
AC* Sem. 13-52
6,9%
1,35
44,0 %
37,1 %
(1,4% – 12,5%)
(1,07 – 1,70)
*AC : taux d’abstinence continue
L’expérience clinique actuellement limitée de CHAMPIX dans la population noire ne permet pas de
déterminer l’efficacité clinique dans cette population.
Date d’arrêt flexible entre les semaines 1 et 5
L’efficacité et la sécurité de la varénicline ont été évaluées chez des fumeurs qui avaient une date
d’arrêt flexible située entre les semaines 1 et 5 de traitement. Dans cette étude de 24 semaines, les
patients ont reçu 12 semaines de traitement suivies de 12 semaines sans traitement. Les TAC sur
4 semaines (semaines 9-12) observés pour la varénicline et le placebo étaient respectivement de 53,
9% et 19,4% (différence=34,5%, 95% IC: 27,0% - 42,0%) et les taux d'AC des semaines 9 à 24 étaient
de 35,2% (varénicline) contre 12,7% (placebo) (différence=22,5%, 95% IC: 15,8% - 29,1%). Les
patients qui ne désirent pas ou qui ne sont pas en mesure de fixer une date d’arrêt cible au cours des
semaines 1 et 2 pourront commencer le traitement et choisir ensuite leur propre date d’arrêt dans les
5 semaines après le début du traitement.
Etude sur des sujets traités à nouveau par CHAMPIX
CHAMPIX a été évalué dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo chez 494 patients
ayant déjà tenté d'arrêter de fumer avec CHAMPIX et n'ayant pas réussi ou ayant rechuté après le
traitement. Les sujets qui ont présenté un effet indésirable préoccupant pendant le traitement précédent
ont été exclus. Les sujets ont été randomisés selon un rapport 1:1 dans un groupe traité par CHAMPIX
1 mg deux fois par jour (N = 249) ou un groupe placebo (N = 245) pendant 12 semaines de traitement
et ont été suivi jusqu’à 40 semaines après le traitement. Les patients inclus dans cette étude avaient
déjà pris CHAMPIX lors d'une précédente tentative de sevrage (pendant une durée de traitement totale
34
de deux semaines minimum), au moins trois mois avant l'inclusion dans l'étude, et avaient
recommencé à fumer depuis au moins quatre semaines.
Les patients traités par CHAMPIX présentaient un taux d'abstinence confirmé par la mesure du CO
pendant les semaines 9 à 12 et pendant les semaines 9 à 52 supérieur à celui des patients du groupe
placebo. Les principaux résultats sont résumés dans le tableau suivant :
Taux d’abstinence continue chez les patients traités par Champix versus placebo
CHAMPIX
Placebo
Odds ratio (IC 95%),
n = 249
n = 245
valeur p
AC* Sem. 9-12
45,0 %
11,8 %
7,08 (4,34 - 11,55),
p < 0,0001
AC* Sem. 9-52
20,1 %
3,3 %
9,00 (3,97 - 20,41),
p < 0,0001
*AC : taux d’abstinence continue
Approche progressive du sevrage tabagique
CHAMPIX a été évalué dans une étude de 52 semaines, en double aveugle, contrôlée versus placebo,
chez 1 510 sujets qui ne pouvaient pas ou ne voulaient pas arrêter de fumer dans les quatre semaines,
mais qui souhaitaient diminuer progressivement leur consommation de tabac pendant une période de
12 semaines précédant l’arrêt. Les sujets ont été randomisés pour recevoir soit 1 mg de CHAMPIX
deux fois par jour (n = 760), soit un placebo (n = 750) pendant 24 semaines et ont été suivis après le
traitement jusqu'à la semaine 52. Il a été demandé aux sujets de diminuer le nombre de cigarettes d’au
moins 50 % d’ici la fin des quatre premières semaines de traitement et de le diminuer encore de 50 %
entre la semaine quatre et la semaine huit pour atteindre une abstinence totale après 12 semaines.
Après la phase initiale de diminution de 12 semaines, les sujets ont continué le traitement pendant
12 semaines supplémentaires. Les sujets traités par CHAMPIX présentaient un taux d’abstinence
continue significativement plus élevé que les sujets recevant le placebo ; les principaux résultats sont
résumés dans le tableau suivant :
Taux d’abstinence continue chez les patients traités par Champix versus placebo
CHAMPIX
n = 760
32,1 %
27,0 %
Placebo
n = 750
6,9 %
9,9 %
Odds ratio (IC 95 %),
valeur p
8,74 (6,09 ; 12,53),
p < 0,0001
4,02 (2,94 ; 5,50),
p < 0,0001
AC* Sem. 15-24
AC* Sem. 21-52
*AC : taux d’abstinence continue
Dans cette étude, le profil de sécurité de CHAMPIX correspondait à celui des études menées avant la
commercialisation.
Sujets présentant une pathologie cardiovasculaire
CHAMPIX a été évalué dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo chez
des sujets ayant une maladie cardiovasculaire stable (autre que l’hypertension ou en plus d’une
hypertension) qui avait été diagnostiquée depuis plus de 2 mois. Les sujets ont été randomisés pour
recevoir CHAMPIX 1 mg deux fois par jour (n=353) ou le placebo (n=350) pendant 12 semaines et
ont ensuite été suivis pendant 40 semaines après le traitement. Le taux d’arrêt continu sur 4 semaines
pour la varénicline et le placebo étaient respectivement de 47.3 % et 14.3 %, et l’abstinence continue
de la semaine 9 jusqu’à la semaine 52 était de 19.8 % (varénicline) contre 7.4 % (placebo).
Les cas de décès et les événements cardiovasculaires graves ont été évalués en aveugle par un comité.
Les événements évalués suivants ont été rapportés avec une fréquence ≥ 1 % dans chaque groupe de
traitement pendant le traitement (ou dans les 30 jours suivant l’arrêt du traitement) : infarctus du
myocarde non fatal (1.1 % contre 0.3 % pour CHAMPIX et le placebo, respectivement) et
35
hospitalisation pour angine de poitrine (0.6 % contre 1.1 %). Pendant la période de suivi après le
traitement jusqu’à la semaine 52, les événements évalués ont inclus un besoin de revascularisation
coronarienne (2.0 % contre 0.6 %), une hospitalisation pour angine de poitrine (1.7 % contre 1.1 %) et
une maladie vasculaire périphérique (MVP) nouvellement diagnostiquée ou une admission pour une
intervention dans le cadre d’une MVP (1.4 % contre 0.6 %). Certains des patients nécessitant une
revascularisation coronarienne ont subi l’intervention dans le cadre de la prise en charge d’un infarctus
du myocarde non fatal et d’une hospitalisation pour angine de poitrine. Le décès d’origine
cardiovasculaire est survenu chez 0.3 % des patients dans le bras CHAMPIX et chez 0.6 % des
patients dans le bras placebo pour la durée de l'étude de 52 semaines.
Une méta-analyse regroupant 15 essais cliniques ayant une durée de traitement supérieure ou égale à
12 semaines et comprenant 7002 patients (4190 CHAMPIX, 2812 placebo) a été menée dans le but
d'évaluer de façon systématique la tolérance cardiovasculaire de CHAMPIX. L'étude décrite ci-dessus,
portant sur des patients ayant une maladie cardiovasculaire stable, a été incluse à la méta-analyse.
L'analyse principale portant sur la sécurité cardiovasculaire incluait la survenue et le moment où
apparaissait le critère d'évaluation combiné suivant : les événements cardiovasculaires indésirables
majeurs (MACE : Major Adverse Cardiovascular Events), comprenant, par définition, le décès
d'origine cardiovasculaire, l'IM non fatal et l’accident vasculaire cérébral non fatal. Ces événements,
inclus dans le critère d'évaluation, ont été évalués en aveugle par un comité indépendant. Globalement,
un petit nombre de MACE est survenu au cours du traitement dans les essais regroupés dans la méta-
analyse (CHAMPIX 7 [0,17 %] ; placebo 2 [0,07 %]). De plus, un petit nombre de MACE est survenu
dans les 30 jours suivant le traitement (CHAMPIX 13 [0,31 %] ; placebo 6 [0,21 %]).
La méta-analyse a montré que l'exposition à CHAMPIX donnait lieu à un rapport des risques de
MACE de 2,83 (intervalle de confiance 95 % : 0,76 à 10,55 ; p = 0,12) pour les patients en cours de
traitement et de 1,95 (intervalle de confiance 95 % : 0,79 à 4,82 ; p = 0,15) pour les patients dans
les 30 jours suivant le traitement. Ces chiffres correspondent à une augmentation estimée de
6,5 évènements MACE et de 6,3 évènements MACE par 1000 patients/années selon l’exposition. Le
rapport de risques de MACE était supérieur chez les patients présentant des facteurs de risque
cardiovasculaire en plus de leur tabagisme par rapport aux patients ne présentant pas de facteurs de
risque cardiovasculaire autres que leur tabagisme. En comparant les bras CHAMPIX et les bras
placebo de la méta-analyse, on a observé une similarité des taux de mortalité toutes causes confondues
(CHAMPIX 6 [0,14 %] ; placebo 7 [0,25 %]) et de décès d'origine cardiovasculaire (CHAMPIX 2
[0,05 %] ; placebo 2 [0,07 %]).
Étude d’évaluation de la sécurité cardiovasculaire chez des sujets présentant ou non des antécédents
de maladie psychiatrique
La sécurité cardiovasculaire (CV) de CHAMPIX a été évaluée au cours de l’étude chez des sujets
présentant ou non des antécédents de maladie psychiatrique (étude parent ; voir rubrique 5.1 - Sécurité
neuropsychiatrique) et au cours de son étude de suivi sans traitement. L’étude de suivi, qui a évalué la
sécurité cardiovasculaire, a inclus 4 595 des 6 293 sujets ayant terminé l’étude parent (N = 8 058) et
les a suivis jusqu’à la semaine 52. Parmi tous les sujets traités dans l’étude parent, 1 749 (21,7 %) ont
présenté un risque CV moyen et 644 (8,0 %) ont présenté un risque CV élevé, tel que défini par le
score de Framingham.
Le critère d’évaluation CV principal était le temps jusqu’aux événements cardiovasculaires
indésirables majeurs (MACE), comprenant, par définition, le décès d'origine cardiovasculaire,
l’infarctus du myocarde non fatal ou l’accident vasculaire cérébral non fatal au cours du traitement.
Les décès et les événements cardiovasculaires ont été évalués en aveugle par un comité indépendant.
Le tableau suivant montre l’incidence des MACE et les rapports de risques
versus
placebo pour tous
les groupes de traitement pendant le traitement, et de façon cumulée pour le traitement plus 30 jours et
jusqu’à la fin de l’étude.
36
CHAMPIX
N = 2 016
Pendant le traitement
MACE, n (%)
1 (0,05)
Rapport de
0,29 (0,05 ; 1,68)
risques (IC à 95 %)
versus placebo
Pendant le traitement plus 30 jours
MACE, n (%)
1 (0,05)
Rapport de
0,29 (0,05 ; 1,70)
risques (IC à 95 %)
versus placebo
Jusqu’à la fin de l’étude
MACE, n (%)
3 (0,15)
Rapport de
0,39 (0,12 ; 1,27)
risques (IC à 95 %)
versus placebo
Bupropion
N = 2 006
2 (0,10)
0,50 (0,10
;
2,50)
PSN
N = 2 022
1 (0,05)
0,29 (0,05 ; 1,70)
Placebo
N = 2 014
4 (0,20)
2 (0,10)
0,51 (0,10 ; 2,51)
2 (0,10)
0,50 (0,10 ; 2,48)
4 (0,20)
9 (0,45)
1,09 (0,42 ; 2,83)
6 (0,30)
0,75 (0,26 ; 2,13)
8 (0,40)
L’utilisation de CHAMPIX, de bupropion, et d’un PSN n’a pas été associée à une augmentation du
risque d’effets indésirables CV chez les fumeurs traités jusqu’à 12 semaines et suivis jusqu’à 1 an par
rapport au placebo, bien que cette association ne puisse pas être entièrement exclue en raison d’un
nombre d’événements relativement faible dans l’ensemble.
Sujets atteints de broncho pneumopathie chronique obstructive (BPCO) légère à modérée
L’efficacité et la sécurité de CHAMPIX (1 mg deux fois par jour) dans le sevrage tabagique chez les
sujets atteints de BPCO légère à modérée, ont été démontrées dans une étude clinique randomisée en
double aveugle contrôlée contre placebo. Dans cette étude de 52 semaines, les patients ont reçu le
traitement pendant 12 semaines, prolongées d’une phase de suivi de 40 semaines sans traitement. Le
critère principal d’évaluation de l’étude était le taux d'arrêt continu sur 4 semaines (TAC-4S), de la
semaine 9 jusqu'à la semaine 12 confirmé par la mesure du monoxyde de carbone (CO) et un critère
secondaire clé d’évaluation était l’abstinence continue (AC) de la semaine 9 jusqu’à la semaine 52. Le
profil de sécurité de la varénicline a été comparable à celui observé dans les études cliniques menées
dans la population générale, y compris la sécurité pulmonaire.
Les résultats du TAC-4S (semaines 9 à 12) et le taux d’AC (semaines 9 à 52) sont indiqués dans le
tableau suivant :
TAC-4S
CHAMPIX, (n = 248)
Placebo, (n = 251)
Odds ratio
(CHAMPIX vs Placebo)
42,3%
8,8%
8,40
p<0,0001
AC S 9-52
18,5%
5,6%
4,04
p<0,0001
Étude conduite chez des sujets présentant des antécédents de trouble dépressif majeur
L’efficacité de la varénicline a été confirmée dans une étude randomisée, contrôlée
versus
placebo
conduite chez 525 sujets présentant des antécédents de dépression majeure au cours des deux dernières
années ou sous traitement actuel stable. Les taux de sevrage dans cette population étaient similaires à
ceux rapportés dans la population générale. Le taux d’abstinence continue entre les semaines 9-12 était
de 35,9% dans le groupe de traitement varénicline versus 15,6% dans le groupe placebo (OR 3,35
(95% CI 2,16-5,21)) et entre les semaines 9-52 était de 20,3% versus 10,4% respectivement (OR 2,36
(95% CI 1,40-3,98)). Les événements indésirables les plus fréquents (≥ 10 %) chez les sujets prenant
la varénicline étaient les nausées (27,0 % contre 10,4 % sous placebo), les maux de tête (16,8 % contre
11,2 %), les rêves anormaux (11,3 % contre 8,2 %), l’insomnie (10,9 % contre 4,8 %) et l’irritabilité
(10,9 % contre 8,2 %). Les échelles psychiatriques ne montraient aucune différence entre les groupes
37
varénicline et placebo et aucune aggravation globale de la dépression, ou d’autres symptôme
psychiatrique, pendant l’étude dans les deux groupes de traitement.
Étude chez des patients présentant une schizophrénie stable ou un trouble schizo-affectif stable
La sécurité d’emploi et la tolérance de la varénicline ont été évaluées lors d’une étude en double
aveugle conduite chez 128 fumeurs présentant une schizophrénie stable ou un trouble schizo-affectif
stable, sous traitement antipsychotique, randomisés selon un rapport de 2/1 vers la varénicline (1 mg
deux fois par jour) ou le placebo pendant 12 semaines, puis un suivi sans traitement de 12 semaines.
Les événements indésirables les plus fréquents chez les patients recevant la varénicline étaient des
nausées (23,8 % vs. 14,0 % avec le placebo), des maux de tête (10,7 % vs. 18,6 % avec le placebo) et
des vomissements (10,7 % vs. 9,3 % avec le placebo). Parmi les événements indésirables
neuropsychiatriques rapportés, l’insomnie était le seul événement dont la fréquence dans l’un ou
l’autre groupe de traitement était ≥ 5 %, mais plus élevée dans le groupe varénicline que dans le
groupe placebo (9,5 % vs. 4,7 %).
Dans l’ensemble, quel que soit le groupe de traitement, il n’y a pas eu d’aggravation de la
schizophrénie selon les mesures des échelles psychiatriques et il n’y a pas eu de changement global
des signes extrapyramidaux. Comparativement au groupe placebo, une plus grande proportion de
sujets du groupe varénicline a signalé des idées ou un comportement suicidaire avant le recrutement
(antécédents globaux) et après la fin de la période de traitement actif (du Jour 33 au Jour 85 après la
dernière dose de traitement). Au cours de la période de traitement actif, l’incidence des événements à
tendance suicidaire était similaire entre le groupe traité par varénicline et le groupe recevant le placebo
(11 % vs. 9,3 % respectivement). Le pourcentage de patients présentant des événements à tendance
suicidaire lors de la phase de traitement actif, comparativement à la phase post-traitement, était
inchangé dans le groupe varénicline ; dans le groupe placebo, ce pourcentage était plus faible lors de la
phase post-traitement. Il n’y a eu aucun suicide avéré ; cependant, une tentative de suicide a été
commise dans le groupe varénicline par un patient dont les antécédents globaux comportaient
plusieurs tentatives similaires. Les données limitées issues de cette unique étude sur l’arrêt du tabac ne
sont pas suffisantes pour permettre de conclure définitivement sur la sécurité d’emploi de la
varénicline chez les patients atteints de schizophrénie ou d’un trouble schizo-affectif.
Etude de la sécurité neuropsychiatrique chez des sujets présentant ou non des antécédents de maladie
psychiatrique
La varénicline a été évaluée au cours d’une étude randomisée, en double aveugle, active et contrôlée
contre placebo incluant des sujets présentant des antécédents de maladie psychiatrique (cohorte
psychiatrique, N = 4 074) et des sujets ne présentant pas d’antécédents de maladie psychiatrique
(cohorte non psychiatrique, N = 3 984). Des sujets âgés de 18 à 75 ans, fumant 10 cigarettes ou plus
par jour ont été randomisés 1:1:1:1 pour recevoir 1 mg de varénicline 2 fois par jour, 150 mg de
bupropion LP 2 fois par jour, un produit de substitution nicotinique en patch (PSN) dosé à 21 mg/jour
avec diminution progressive de la dose ou un placebo pour une période de traitement de 12 semaines,
suivies de 12 semaines de suivi post-traitement.
Le critère primaire d’évaluation de la sécurité était la survenue des événements indésirables
neuropsychiatriques (NPS) combinés suivants : épisodes sévères d’anxiété, de dépression, de sensation
anormale ou d’hostilité et/ou épisodes sévères ou modérés d’agitation, d’agressivité, de délire,
d’hallucinations, d’intention d’homicide, de manie, de panique, de paranoïa, de psychose, idées ou
comportements suicidaires ou suicide.
Le tableau suivant montre les taux d’événements indésirables NPS combinés inclus dans le critère
primaire d’évaluation par groupe de traitement et la différence des risques (DR) (IC 95 %) vs placebo
dans la
cohorte non psychiatrique.
De plus, le tableau montre les événements indésirables NPS combinés du critère d’intensité sévère.
38
Nombre de patients traités
Evénements indésirables
NPS combinés du critère
d’évaluation primaire n (%)
DR (IC 95 %) vs placebo
Varénicline
990
13 (1,3)
-1,28
(-2,40 ; -0,15)
Cohorte non psychiatrique
N=3 984
Bupropion
PSN
989
1006
22 (2,2)
-0,08
(-1.37 ; 1,21)
4 (0,4)
25 (2,5)
-0,21
(-1,54 ; 1,12)
3 (0,3)
Placebo
999
24 (2,4)
Evénements indésirables
NPS combinés du critère
1 (0,1)
d’intensité n (%)
PSN=Produit de substitution nicotinique en patch
5 (0,5)
Les taux des événements inclus dans le critère d’évaluation composite étaient faibles pour tous les
groupes de traitement et étaient équivalents ou inférieurs à ceux du placebo pour chacun des
traitements actifs. L’utilisation de varénicline, bupropion et d’un PSN dans la cohorte non
psychiatrique n’a pas été associée à une augmentation significative du risque d’événements
indésirables NPS inclus dans le critère primaire d’évaluation composite par rapport au placebo (IC 95
% ≤ 0).
Le pourcentage de sujets ayant des idées et/ou un comportement suicidaires selon l’échelle Columbia-
Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) était équivalent dans les groupes varénicline et placebo
pendant le traitement ainsi que pendant la période de suivi sans traitement, comme l’indique le tableau
suivant :
Cohorte non psychiatrique
N = 3 984
Bupropion
PSN
N = 989
n (%)
N = 1 006
n (%)
996
3 (0,3)
1 (0,1)
3 (0,3)
800
3 (0,4)
0
3 (0,4)
Varénicline
N = 990
n (%)
Placebo
N = 999
n (%)
995
7 (0,7)
1 (0,1)
6 (0,6)
805
4 (0,5)
0
4 (0,5)
Pendant le traitement
Nombre évalué
988
983
Idées et/ou
comportement
7 (0,7)
4 (0,4)
suicidaires
Comportement
0
0
suicidaire
Idées
7 (0,7)
4 (0,4)
suicidaires
Pendant le suivi
Nombre évalué
807
816
Idées et/ou
comportement
3 (0,4)
2 (0,2)
suicidaires
Comportement
0
1 (0,1)
suicidaire
Idées
3 (0,4)
2 (0,2)
suicidaires
PSN=Produit de substitution nicotinique en patch
Il y a eu un suicide pendant le traitement chez un sujet recevant le placebo dans la cohorte non
psychiatrique.
39
Le tableau suivant montre les taux d’événements indésirables NPS combinés inclus dans le critère
primaire d’évaluation par groupe de traitement et la différence des risques (DR) (IC 95 %) vs placebo
dans la
cohorte psychiatrique.
Les composants individuels du critère d’évaluation sont également
présentés.
De plus, le tableau montre les événements indésirables NPS combinés du critère d’intensité sévère.
Cohorte psychiatrique
N = 4 074
Bupropion
PSN
1 017
1 016
68 (6,7)
1,78
(-0,24 ; 3,81)
53 (5,2)
0,37
(-1,53 ; 2,26)
Nombre de patients traités
Evénements indésirables
NPS combinés du critère
d’évaluation primaire n
(%)
DR (IC 95 %) vs placebo
Varénicline
1 026
67 (6,5)
1,59
(-0,42 ; 3,59)
Placebo
1 015
50 (4,9)
Composants du critère
d’évaluation primaire des
événements indésirables
NPS n (%):
5 (0,5)
4 (0,4)
Anxiété
a
6 (0,6)
2 (0,2)
a
6 (0,6)
4 (0,4)
Dépression
7 (0,7)
6 (0,6)
a
0
1 (0,1)
Sensation anormale
0
0
a
0
0
Hostilité
0
0
b
25 (2,4)
29 (2,9)
Agitation
21 (2,1)
22 (2,2)
b
14 (1,4)
9 (0,9)
Agressivité
7 (0,7)
8 (0,8)
b
1 (0,1)
1 (0,1)
Délire
1 (0,1)
0
b
5 (0,5)
4 (0,4)
Hallucinations
2 (0,2)
2 (0,2)
b
0
0
Idée d’homicide
0
0
b
7 (0,7)
9 (0,9)
Manie
3 (0,3)
6 (0,6)
b
7 (0,7)
16 (1,6)
Panique
13 (1,3)
7 (0,7)
b
1 (0,1)
0
Paranoïa
0
2 (0,2)
b
4 (0,4)
2 (0,2)
Psychose
3 (0,3)
1 (0,1)
b
1 (0,1)
1 (0,1)
Comportement suicidaire
0
1 (0,1)
b
5 (0,5)
2 (0,2)
Idées suicidaires
3 (0,3)
2 (0,2)
b
0
0
Suicide
0
0
Evénements indésirables
NPS combinés du critère
14 (1,4)
14 (1,4)
14 (1,4)
13 (1,3)
d’intensité
n (%)
Grade
a
= intensité sévère d’événements indésirables ; Grade
b
= intensité modérée à sévère
d’événements indésirables ; PSN=Produit de substitution nicotinique en patch
Le nombre d’événements rapportés a été plus important dans la cohorte psychiatrique, pour chaque
groupe de traitement, que dans la cohorte non psychiatrique et l’incidence des événements inclus dans
le critère d’évaluation composite était plus importante pour chacun des traitements actifs par rapport
au placebo. Cependant, l’utilisation de varénicline, bupropion et du PSN dans la cohorte psychiatrique
n’a pas été associée à une augmentation significative du risque d’événements indésirables NPS inclus
dans le critère primaire d’évaluation combiné par rapport au placebo (IC 95 % y compris 0).
Le pourcentage de sujets ayant des idées et/ou un comportement suicidaires selon l’échelle Columbia-
Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) était équivalent dans les groupes varénicline et placebo
pendant le traitement ainsi que pendant la période de suivi sans traitement, comme l’indique le tableau
suivant :
40
Varénicline
N = 1 026
n (%)
Cohorte psychiatrique
N = 4 074
Bupropion
PSN
N = 1 017
n (%)
N = 1 016
n (%)
1 006
20 (2,0)
0
20 (2,0)
824
9 (1,1)
1 (0,1)
9 (1,1)
Placebo
N = 1 015
n (%)
1 006
25 (2,5)
2 (0,2)
25 (2,5)
791
11 (1,4)
1 (0,1)
11 (1,4)
Pendant le traitement
Nombre évalué
1 017
1 012
Idées et/ou
comportement
27 (2,7)
15 (1,5)
suicidaires
Comportement
0
1 (0,1)
suicidaire
Idées
27 (2,7)
15 (1,5)
suicidaires
Pendant le suivi
Nombre évalué
833
836
Idées et/ou
comportement
14 (1,7)
4 (0,5)
suicidaires
Comportement
1 (0,1)
0
suicidaire
Idées
14 (1,7)
4 (0,5)
suicidaires
PSN=Produit de substitution nicotinique en patch
Aucun suicide n’a été rapporté dans la cohorte psychiatrique.
Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés chez les sujets traités par varénicline dans
cette étude ont été similaires à ceux observés au cours des études menées avant commercialisation.
Dans les deux cohortes, les sujets traités par varénicline ont démontré une abstinence confirmée par la
mesure du CO de la semaine 9 à la semaine 12 et de la semaine 9 à la semaine 24 statistiquement
supérieure par rapport à celle des sujets traités par bupropion, patch nicotinique et placebo (cf. tableau
ci-dessous).
Les résultats-clés concernant l’efficacité sont résumés dans le tableau suivant :
Cohorte non psychiatrique
Cohorte psychiatrique
AC 9-12
n/N (%)
Varénicline
382/1005 (38,0 %)
301/1032 (29,2 %)
Bupropion
261/1001 (26,1 %)
199/1033 (19,3 %)
PSN
267/1013 (26,4 %)
209/1025 (20,4 %)
Placebo
138/1009 (13,7 %)
117/1026 (11,4 %)
Comparaisons des traitements :
rapport des cotes (IC 95 %), valeur p
Varénicline vs placebo
4,00 (3,20; 5,00), P<0,0001
3,24 (2,56; 4,11), P<0,0001
Bupropion vs placebo
2,26 (1,80; 2,85), P<0,0001
1,87 (1,46; 2,39), P<0,0001
PSN vs placebo
2,30 (1,83; 2,90), P<0,0001
2,00 (1,56; 2,55), P<0,0001
Varénicline vs bupropion
1,77 (1,46; 2,14), P<0,0001
1,74 (1,41; 2,14), P<0,0001
Varénicline vs PSN
1,74 (1,43; 2,10), P<0,0001
1,62 (1,32; 1,99), P<0,0001
AC 9-24
n/N (%)
Varénicline
256/1005 (25,5 %)
189/1032 (18,3 %)
Bupropion
188/1001 (18,8 %)
142/1033 (13,7 %)
PSN
187/1013 (18,5 %)
133/1025 (13,0 %)
Placebo
106/1009 (10,5 %)
85/1026 (8,3 %)
Comparaisons des traitements :
rapport des cotes (IC 95 %), valeur p
41
Cohorte non psychiatrique
Cohorte psychiatrique
Varénicline vs placebo
2,99 (2,33 ; 3,83), P<0,0001
2,50 (1,90 ; 3,29), P<0,0001
Bupropion vs placebo
2,00 (1,54 ; 2,59), P<0,0001
1,77 (1,33 ; 2,36), P<0,0001
PSN vs placebo
1,96 (1,51 ;2,54), P<0,0001
1,65 (1,24 ; 2,20), P=0,0007
Varénicline vs bupropion
1,49 (1,20 ; 1,85) P=0,0003
1,41 (1,11 ; 1,79), P=0,0047
Varénicline vs PSN.
1,52 (1,23 ; 1,89), P=0,0001
1,51 (1,19 ; 1,93), P=0,0008
AC = taux d’abstinence continue ; IC = intervalle de confiance ; PSN=Produit de substitution
nicotinique en patch
Méta-analyses et études observationnelles de la sécurité neuropsychiatrique
Les analyses des données d’essais cliniques n’ont pas mis en évidence une augmentation du risque
d’événements neuropsychiatriques graves avec la varénicline par rapport au placebo. Par ailleurs, les
études observationnelles indépendantes n’ont pas révélé d’augmentation du risque d’événements
neuropsychiatriques graves chez les patients traités par la varénicline par rapport aux patients recevant
des produits de substitution nicotinique (PSN) ou du bupropion.
Arrêt du traitement
Le taux d’arrêt du traitement en raison d’effets indésirables a été de 11,4 % avec la varénicline contre
9,7 % avec le placebo. Dans ce groupe, les taux d’arrêt du traitement pour les effets indésirables les
plus fréquents chez les patients traités par la varénicline ont été les suivants : nausées (2,7 %
versus
0,6 % pour le placebo), céphalées (0,6 %
versus
1,0 % pour la placebo), insomnie (1,3 %
versus
1,2 %
pour le placebo) et rêves anormaux (0,2 %
versus
0,2 % pour le placebo).
Analyses des essais cliniques :
Une méta-analyse de 5 essais randomisés, en double aveugle, contrôlés contre placebo, incluant
1907 patients (1130 traités par varénicline, 777 sous placebo) a été réalisée afin d’évaluer les idées et
comportements suicidaires tels que rapportés sur l’échelle Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-
SSRS). Cette méta-analyse incluait un essai (N = 127) mené chez des patients présentant des
antécédents de schizophrénie ou de trouble schizo-affectif, ainsi qu’un essai (N = 525) mené chez des
patients présentant des antécédents de dépression. Les résultats n’ont pas montré d’augmentation de
l’incidence des idées et/ou comportements suicidaires chez les patients traités par la varénicline en
comparaison aux patients ayant reçu le placebo, comme montré dans le tableau ci-dessous. Sur les
55 patients ayant signalé des idées ou comportements suicidaires, 48 (24 traités par varénicline et 24
sous placebo) provenaient des deux essais ayant inclus des patients présentant des antécédents de
schizophrénie / trouble schizo-affectif ou des antécédents de dépression. Peu de patients ont signalé
ces événements dans les trois autres essais (4 traités par varénicline et 3 sous placebo).
Nombre de patients et Risque Relatif pour les idées et/ou comportements suicidaires rapportés
sur l’échelle C-SSRS, d’après une méta-analyse de 5 essais cliniques comparant la varénicline à
un placebo :
Varénicline
Placebo
(N = 1130)
(N = 777)
Patients ayant présenté des idées et/ou comportements suicidaires*
28 (2,5)
27 (3,5)
[n (%)]**
Patients-années d’exposition
325
217
Risque Relatif
#
(RR ; IC 95 %)
0,79 (0,46 ; 1,36)
* Parmi ces patients, un patient de chaque groupe de traitement a signalé un comportement suicidaire.
** Patients ayant présenté des événements jusqu’à 30 jours après le traitement ; les pourcentages ne
sont pas pondérés par étude.
# RR des taux d’incidence pour 100 patients-années
Une méta-analyse de 18 essais cliniques randomisés, en double aveugle, contrôlés contre placebo, a
été réalisée pour évaluer la sécurité neuropsychiatrique de la varénicline. Ces essais cliniques
incluaient les 5 essais décrits ci-dessus ayant utilisé l’échelle C-SSRS, et 8521 patients au total
(5072 varénicline et 3449 placebo), dont certains présentaient des maladies psychiatriques. Les
42
résultats ont montré une incidence similaire des événements indésirables neuropsychiatriques
combinés, autre que les troubles du sommeil, chez les patients traités par la varénicline en
comparaison aux patients ayant reçu le placebo, avec un Risque Relatif (RR) de 1,01 (IC 95 % : 0,89 à
1,15). Les données regroupées de ces 18 essais ont montré une incidence similaire pour chaque
catégorie d’événements psychiatriques chez les patients traités par la varénicline en comparaison à
ceux ayant reçu le placebo. Le tableau ci-dessous répertorie les catégories d’événements indésirables
liés à la sécurité psychiatrique, autres que les troubles et anomalies du sommeil les plus fréquemment
rapportées (≥ 1 %).
Événements indésirables psychiatriques survenus chez ≥ 1 % des patients d’après les données
regroupées de 18 essais cliniques :
Varénicline
Placebo
(N = 5072)
(N = 3449)
Troubles et symptômes d’anxiété
253 (5,0)
206 (6,0)
Troubles et perturbations de l’humeur dépressive
179 (3,5)
108 (3,1)
Troubles et perturbations de l’humeur NCA*
116 (2,3)
53 (1,5)
* NCA = non classés ailleurs
Les chiffres (pourcentages) correspondent au nombre de patients ayant rapporté l’événement.
Études observationnelles
Quatre études observationnelles, ayant chacune inclus 10 000 à 30 000 utilisateurs de varénicline dans
les analyses ajustées, ont comparé le risque d’événements neuropsychiatriques graves, y compris les
cas d’hospitalisations neuropsychiatriques et d’automutilation fatale ou non fatale, chez des patients
traités par la varénicline par rapport à des patients recevant des PSN ou du bupropion. Toutes les
études étaient des études de cohorte rétrospectives et incluaient des patients présentant ou non des
antécédents psychiatriques. Toutes les études ont utilisé des méthodes statistiques pour corriger les
facteurs de confusion, y compris la prescription préférentielle de varénicline chez les patients en
meilleure santé, même si la présence de facteurs de confusion résiduels ne peut toutefois être exclue.
Deux de ces études n’ont révélé aucune différence de risque d’hospitalisations neuropsychiatriques
entre les utilisateurs de varénicline et les utilisateurs de patches nicotiniques (Risque Relatif [RR] :
1,14 ; intervalle de confiance [IC] 95 % : 0,56 à 2,34 pour la première étude ; et 0,76 ; IC 95 % : 0,40 à
1,46 pour la seconde). La puissance pour détecter des différences dans ces deux études était limitée. La
troisième étude n’a montré aucune différence de risque d’événements indésirables psychiatriques
diagnostiqués au cours d’une consultation au service des urgences ou d’une admission à l’hôpital entre
les utilisateurs de varénicline et les utilisateurs de bupropion (RR : 0,85 ; IC 95 % : 0,55 à 1,30).
D’après les rapports post-commercialisation, le bupropion peut être associé à des événements
indésirables neuropsychiatriques.
La quatrième étude n’a pas mis en évidence un risque plus élevé d’automutilation fatale ou non fatale
(RR : 0,88 ; IC 95 % : 0,52 à 1,49) chez les patients sous varénicline par rapport à ceux traités par
PSN. La survenue de suicides détectés était rare pendant les 3 mois qui ont suivi le début du
traitement, quel que soit le produit utilisé (2 cas parmi les 31 260 utilisateurs de varénicline et 6 cas
parmi les 81 545 utilisateurs de PSN).
Etude réalisée sur une cohorte de femmes enceintes
Une étude menée sur une cohorte de population a comparé les nourrissons exposés à CHAMPIX
in
utero
(N = 335) aux nourrissons nés de mères ayant fumé pendant leur grossesse (N = 78 412) et aux
nourrissons nés de mères non fumeuses (N = 806 438). Dans cette étude, les nourrissons exposés à
CHAMPIX
in utero
ont présenté de plus faibles taux de malformations congénitales (3,6 %
versus
4,3 %), de mortinatalité (0,3 %
versus
0,5 %), de naissance prématurée (7,5 %
versus
7,9 %), de petite
taille pour l’âge gestationnel (12,5 %
versus
17,1 %) et de rupture prématurée des membranes (3,6 %
versus
5,4 %) comparés aux nourrissons nés de mères ayant fumé pendant leur grossesse.
43
Population pédiatrique
L’efficacité et la sécurité de la varénicline ont été évaluées dans le cadre d’une étude randomisée, en
double aveugle et contrôlée contre placebo menée auprès de 312 patients âgés de 12 à 19 ans, ayant
fumé en moyenne au moins 5 cigarettes par jour pendant les 30 jours précédant le recrutement et ayant
obtenu un score d’au moins 4 sur l’échelle du test de dépendance à la nicotine de Fagerström
(Fagerström
Test for Nicotine Dependence).
Les patients ont été stratifiés en fonction de l’âge (12–
16 ans et 17–19 ans) et du poids corporel (≤ 55 kg et > 55 kg). Après deux semaines de titration, les
patients randomisés sous varénicline avec un poids corporel > 55 kg ont reçu 1 mg deux fois par jour
(groupe recevant la dose élevée) ou 0,5 mg deux fois par jour (groupe recevant la dose faible), tandis
que les patients avec un poids corporel ≤ 55 kg ont reçu 0,5 mg deux fois par jour (groupe recevant la
dose élevée) ou 0,5 mg une fois par jour (groupe recevant la dose faible). Les patients ont reçu un
traitement pendant une période de 12 semaines, suivie d’une période sans traitement de 40 semaines,
ainsi que des conseils adaptés à leur âge pendant toute la durée de l’étude.
Le tableau suivant, issu de l’étude pédiatrique susmentionnée, présente une comparaison des taux
d’abstinence continue (AC) des semaines 9 à 12, confirmés par le test de cotinine urinaire, pour la
population globale d’analyse complète et la population des 12–17 ans.
AC 9–12 (%)
Varénicline à dose élevée
Varénicline à dose faible
Placebo
Comparaisons des traitements
Varénicline à dose élevée vs Placebo
Varénicline à dose faible vs Placebo
Population globale
Population des 12–17 ans
n/N (%)
n/N (%)
22/109 (20,2 %)
15/80 (18,8 %)
28/103 (27,2 %)
25/78 (32,1 %)
18/100 (18,0 %)
13/76 (17,1 %)
Odds ratio en AC 9-12 (IC à 95 %) [valeur p]
1,18 (0,59 ; 2,37) [0,6337]
1,13 (0,50 ; 2,56) [0,7753]
1,73 (0,88 ; 3,39) [0,1114]
2,28 (1,06 ; 4,89) [0,0347]*
* Cette valeur p n’est pas considérée comme statistiquement significative. Les procédures de tests statistiques préétablies
ont cessé après que la comparaison entre la varénicline à dose élevée et le placebo dans l’étude globale ne s’est pas avérée
statistiquement significative.
IC = intervalle de confiance ; N = nombre de sujets randomisés ; n = le nombre de sujets qui, à chaque visite des semaines 9
à 12 (incluses), ont déclaré ne pas fumer et ne pas utiliser d’autres produits contenant de la nicotine depuis la dernière visite
d’étude/le dernier contact (dans l’Inventaire des utilisations de la nicotine) et dont le sevrage tabagique a été confirmé, à
chacune de ces visites, par le test de cotinine urinaire.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Les concentrations plasmatiques maximales de la varénicline sont habituellement observées dans un
délai de 3-4 heures après administration orale. Après l'administration de doses orales multiples à des
volontaires sains, l'état d'équilibre a été atteint en 4 jours. L'absorption est quasiment complète après
l'administration orale et la disponibilité systémique est élevée. La biodisponibilité orale de la
varénicline n'est pas affectée par la nourriture ou l'heure d'administration.
Distribution
La varénicline se répartit dans les tissus, dont le cerveau. Le volume de distribution apparent est en
moyenne de 415 litres (%CV = 50) à l’état d’équilibre. La liaison de la varénicline aux protéines
plasmatiques est faible (< 20%) et indépendante aussi bien de l'âge que de la fonction rénale. Chez les
rongeurs, la varénicline passe la barrière placentaire et est excrétée dans le lait.
Biotransformation
La varénicline subit un métabolisme minimal, 92% du produit étant éliminés sous forme inchangée
dans les urines et moins de 10% étant excrétés sous forme de métabolites. Les métabolites mineurs
dans les urines incluent le Ncarbamoyl glucuronide de varénicline et l’hydroxyvarénicline. Dans la
44
circulation, la varénicline est constituée de 91% de molécules sous forme inchangée. Les métabolites
mineurs circulants incluent le Ncarbamoyl glucuronide de varénicline et la Nglucosyl-varénicline.
Des études in vitro montrent que la varénicline n’inhibe pas les enzymes du cytochrome P450 (CI50>
6.400 ng/ml). Les enzymes P450 testées pour l’inhibition étaient les suivantes : 1A2, 2A6, 2B6, 2C8,
2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4/5. Par ailleurs, sur des hépatocytes humains in vitro, la varénicline n’a
pas montré d’induction de l’activité des enzymes du cytochrome P450 1A2 et 3A4. Par conséquent, il
est peu probable que la varénicline modifie les paramètres pharmacocinétiques des composés qui sont
essentiellement métabolisés par les enzymes du cytochrome P450.
Elimination
La demi-vie d'élimination de la varénicline est d'environ 24 heures. L'élimination rénale de la
varénicline se fait principalement par filtration glomérulaire avec une sécrétion tubulaire active par
l'intermédiaire du transporteur de cation organique, l'OCT2 (voir rubrique 4.5).
Linéarité/non-linéarité
La varénicline présente une cinétique linéaire en cas d'administration de doses uniques (0,1 à 3 mg) ou
répétées de 1 à 3 mg par jour.
Pharmacocinétique dans des populations spécifiques de patients
Il n'existe pas de différences cliniquement significatives des paramètres pharmacocinétiques de la
varénicline liées à l'âge, à l'origine ethnique, au sexe, au degré de tabagisme ou à l'utilisation de
traitements concomitants, comme l'ont montré des études pharmacocinétiques spécifiques et des
analyses pharmacocinétiques de population.
Insuffisant hépatique
Compte tenu de l'absence de métabolisme hépatique significatif, les paramètres pharmacocinétiques de
la varénicline ne devraient pas être affectés chez l'insuffisant hépatique (voir rubrique 4.2).
Insuffisant rénal
Les paramètres pharmacocinétiques de la varénicline ont été inchangés chez des sujets atteints
d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine estimée > 50 ml/min et
80 ml/min). Chez les
patients atteints d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine estimée
30 ml/min et
50 ml/min), l'exposition à la varénicline a augmenté de 1,5 fois par rapport à celle des sujets ayant
une fonction rénale normale (clairance de la créatinine estimée > 80 ml/min). Chez les patients atteints
d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine estimée < 30 ml/min), l'exposition à la
varénicline était augmentée de 2,1 fois. Chez les patients en stade d’insuffisance rénale terminale, la
varénicline a été éliminée de manière efficace par hémodialyse (voir rubrique 4.2).
Sujet âgé
Les paramètres pharmacocinétiques de la varénicline chez les patients âgés avec une fonction rénale
normale (âgés de 65 à 75 ans) sont similaires à ceux observés chez les sujets adultes plus jeunes (voir
rubrique 4.2). Pour les patients âgés avec une fonction rénale réduite, veuillez-vous référer à la
rubrique 4.2.
Population pédiatrique
Les paramètres pharmacocinétiques de la varénicline à dose unique et doses multiples ont été étudiés
chez la population pédiatrique âgés de 12 à 17 ans (inclus) et ont été approximativement
proportionnels aux doses étudiées allant de 0,5 mg à 2 mg par jour. L’exposition systémique à l’état
d’équilibre chez les adolescents pesant plus de 55 kg, évaluée par l’ASC (0-24), a été comparable à
celle observée à la même dose chez l’adulte. Après administration d’une dose de 0,5 mg deux fois par
jour, l’exposition journalière à la varénicline à l’état d’équilibre était en moyenne supérieure
(d’environ 40%) chez les adolescents pesant jusqu’à 55 kg par rapport à celle observée chez l’adulte.
45
L’utilisation de CHAMPIX n’est pas recommandée pour la population pédiatrique car son efficacité
dans cette population n’a pas été démontrée (voir rubriques 4.2 et 5.1).
5.3
Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,
toxicologie en administration répétée, génotoxicité, fertilité et développement embryo-fœtal, n’ont pas
révélé de risque particulier pour l’homme. Chez des rats mâles traités pendant 2 ans avec de la
varénicline, une augmentation dose-dépendante de l’incidence d’hibernome (tumeur de graisse brune)
a été constatée. Dans la descendance de rates gravides traitées par la varénicline, une diminution de la
fertilité et une augmentation de la réponse de sursaut auditif a été observée (voir rubrique 4.6). Ces
effets n’ont été observés chez l’animal qu’à des expositions largement supérieures à l’exposition
maximale observée chez l’homme, et ont peu de signification clinique. Les données non cliniques
indiquent que la varénicline possède des propriétés d’accoutumance bien que moins puissantes que la
nicotine. Dans les études cliniques chez l’humain, la varénicline a présenté un faible potentiel d’abus.
6.
6.1
DONNEES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Noyau des comprimés
Cellulose, microcristalline
Hydrogénophosphate de calcium anhydre
Croscarmellose sodique
Silice colloïdale anhydre
Stéarate de magnésium
Pelliculage
Hypromellose
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol 400
Laque aluminique de carmin d’indigo E132
Triacétine
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
Flacons: 2 ans.
Plaquettes: 3 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Plaquette: A conserver à une température ne dépassant pas 30°C
Flacon PEHD: Pas de précautions particulières de conservation.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Conditionnements d’entretien
Plaquettes PCTFE/PVC avec feuille de protection en aluminium dans un étui thermoscellé contenant
28 comprimés pelliculés à 1 mg.
46
Plaquettes PCTFE/PVC avec feuille de protection en aluminium dans un étui thermoscellé contenant
56 comprimés pelliculés à 1 mg.
Plaquettes PCTFE/PVC avec feuille de protection en aluminium dans une boîte en carton contenant
28 comprimés pelliculés à 1 mg.
Plaquettes PCTFE/PVC avec feuille de protection en aluminium dans une boîte en carton contenant
56 comprimés pelliculés à 1 mg.
Plaquettes PCTFE/PVC avec feuille de protection en aluminium dans une boîte en carton contenant
112 comprimés pelliculés à 1 mg.
Plaquettes PCTFE/PVC avec feuille de protection en aluminium dans une boîte en carton contenant
140 comprimés pelliculés à 1 mg.
Plaquettes PVC avec feuille de protection en aluminium dans un étui thermoscellé contenant
28 comprimés pelliculés à 1 mg.
Plaquettes PVC avec feuille de protection en aluminium dans un étui thermoscellé contenant
56 comprimés pelliculés à 1 mg.
Plaquettes PVC avec feuille de protection en aluminium dans une boîte en carton contenant
28 comprimés pelliculés à 1 mg.
Plaquettes PVC avec feuille de protection en aluminium dans une boîte en carton contenant
56 comprimés pelliculés à 1 mg.
Plaquettes PVC avec feuille de protection en aluminium dans une boîte en carton contenant
112 comprimés pelliculés à 1 mg.
Plaquettes PVC avec feuille de protection en aluminium dans une boîte en carton contenant
140 comprimés pelliculés à 1 mg.
Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) avec une fermeture sécurité enfants en polypropylène et
scellé par induction feuille d'aluminium / polyéthylène, contenant 56 comprimés pelliculés à 1 mg.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Pas d'exigences particulières.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
8.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/06/360/002
EU/1/06/360/004
EU/1/06/360/005
EU/1/06/360/009
EU/1/06/360/010
47
EU/1/06/360/011
EU/1/06/360/013
EU/1/06/360/015
EU/1/06/360/016
EU/1/06/360/020
EU/1/06/360/021
EU/1/06/360/022
EU/1/06/360/024
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation
:
26 septembre 2006
Date du dernier renouvellement
:29
Juin 2016
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
Européenne du médicament
http://www.ema.europa.eu/.
48
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
CHAMPIX 0,5 mg comprimés pelliculés
CHAMPIX 1 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé de 0,5 mg contient 0,5 mg de varénicline (sous forme de tartrate).
Chaque comprimé pelliculé de 1 mg contient 1 mg de varénicline (sous forme de tartrate).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé à 0,5 mg de 4 mm x 8 mm: comprimé blanc, biconvexe, en forme de capsule,
gravé avec « Pfizer » sur une face et « CHX 0.5 » sur l’autre face.
Comprimé pelliculé à 1 mg de 5 mm x 10 mm: comprimé bleu clair, biconvexe, en forme de capsule,
gravé avec « Pfizer » sur une face et « CHX 1.0 » sur l’autre face.
4.
4.1
DONNEES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
CHAMPIX est indiqué dans le sevrage tabagique chez l’adulte.
4.2
Posologie et mode d’administration
Posologie
La dose recommandée est de 1 mg de varénicline deux fois par jour après une semaine d’augmentation
posologique comme suit :
Jours 1 – 3 :
Jours 4 – 7 :
Jour 8 – fin du traitement :
0,5 mg une fois par jour
0,5 mg deux fois par jour
1 mg deux fois par jour
Le patient doit fixer une date pour arrêter de fumer. L'administration de CHAMPIX doit
habituellement débuter 1 à 2 semaines avant cette date (voir rubrique 5.1). Les patients doivent être
traités par CHAMPIX durant 12 semaines.
Pour les patients qui ont réussi à arrêter de fumer à la fin des 12 semaines, une cure supplémentaire de
traitement de 12 semaines par CHAMPIX à 1 mg deux fois par jour peut être envisagée pour le
maintien de l’abstinence (voir rubrique 5.1).
Une approche progressive du sevrage tabagique par CHAMPIX doit être envisagée chez les patients
qui ne parviennent pas à arrêter de fumer brutalement ou qui ne le souhaitent pas. Les patients doivent
diminuer leur consommation de tabac pendant les 12 premières semaines de traitement et arrêter à la
fin de la période de traitement. Les patients doivent ensuite continuer à prendre CHAMPIX pendant
12 semaines supplémentaires pour atteindre une durée totale de traitement de 24 semaines (voir
rubrique 5.1).
49
Les patients motivés et qui n’ont pas réussi à arrêter de fumer lors de leur précédent traitement par
CHAMPIX ou qui ont rechuté après le traitement peuvent bénéficier d'une nouvelle tentative de
sevrage avec CHAMPIX (voir rubrique 5.1).
La dose pourra être réduite à 0,5 mg deux fois par jour de façon temporaire ou permanente chez les
patients qui ne peuvent tolérer les effets indésirables de CHAMPIX.
Dans le traitement du sevrage tabagique, le risque de reprise du tabagisme est élevé dans la période
suivant immédiatement la fin du traitement. Pour les patients à haut risque de rechute, un arrêt
progressif peut être envisagé (voir rubrique 4.4).
Sujet âgé
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé (voir rubrique 5.2). Comme le patient
âgé a plus de risques de présenter une fonction rénale diminuée, les prescripteurs devront tenir compte
de l'état de la fonction rénale du patient âgé.
Insuffisant rénal
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez l'insuffisant rénal léger (clairance de la créatinine
estimée > 50 ml/min et ≤ 80 ml/min) à modéré (clairance de la créatinine estimée ≥ 30 ml/min et ≤
50 ml/min).
Chez les insuffisants rénaux modérés présentant des effets indésirables non tolérés, la posologie peut
être réduite à 1 mg une fois par jour.
Chez l'insuffisant rénal sévère (clairance de la créatinine estimée < 30 ml/min), la dose recommandée
de CHAMPIX est de 1 mg une fois par jour. L'administration doit débuter par 0,5 mg une fois par jour
durant les 3 premiers jours, puis être augmentée à 1 mg une fois par jour. En raison de l’expérience
clinique limitée de CHAMPIX chez les patients en stade d’insuffisance rénale terminale, le traitement
n’est pas recommandé chez cette population de patients (voir rubrique 5.2).
Insuffisant hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez l'insuffisant hépatique (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
L’utilisation de CHAMPIX n’est pas recommandée pour la population pédiatrique car son efficacité
dans cette population n’a pas été démontrée (voir rubriques 5.1 et 5.2).
Mode d’administration
CHAMPIX est à utiliser par voie orale et les comprimés de CHAMPIX doivent être avalés entiers
avec de l’eau.
CHAMPIX peut être pris au cours ou en dehors des repas.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Effet du sevrage tabagique
Les modifications physiologiques résultant du sevrage tabagique, avec ou sans traitement par
CHAMPIX, peuvent modifier les paramètres pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques de certains
médicaments ; un ajustement posologique de ces médicaments pourrait être nécessaire (exemples :
théophylline, warfarine et insuline). Comme le tabagisme a un effet inducteur sur le CYP1A2, le
sevrage tabagique peut entraîner une augmentation des taux plasmatiques des substrats du CYP1A2.
50
Symptômes neuropsychiatriques
Des modifications du comportement ou pensée anormale, de l’anxiété, une psychose, des sautes
d’humeur, un comportement agressif, une dépression, des idées et comportements suicidaires et des
tentatives de suicide, ont été rapportés chez des patients au cours de tentatives de sevrage tabagique
avec CHAMPIX depuis sa commercialisation.
Une vaste étude randomisée, en double aveugle, active et contrôlée contre placebo a été menée pour
comparer le risque de survenue d’événements neuropsychiatriques graves chez les patients présentant
ou non des antécédents de maladie psychiatrique traités pour le sevrage tabagique par varénicline,
bupropion, produit de substitution nicotinique en patch (PSN) ou placebo. Le critère primaire
d’évaluation de la sécurité était la combinaison d’événements indésirables neuropsychiatriques ayant
été signalés depuis la commercialisation de ces produits.
L’utilisation de varénicline chez les patients présentant ou non des antécédents de maladie
psychiatrique n’a pas été associée à une augmentation du risque d’événements indésirables
neuropsychiatriques graves inclus dans le critère primaire d’évaluation composite par rapport au
placebo (voir rubrique 5.1
Propriétés pharmacodynamiques
-
Etude chez des sujets présentant ou
non des antécédents de maladie psychiatrique).
Une humeur dépressive, rarement associée à des idées suicidaires et à des tentatives de suicide peut
être un symptôme de manque de nicotine.
Les cliniciens doivent avoir connaissance de la survenue possible de symptômes neuropsychiatriques
graves chez les patients essayant d’arrêter de fumer avec ou sans traitement. Si des symptômes
neuropsychiatriques apparaissent pendant le traitement par varénicline, les patients doivent arrêter de
prendre la varénicline immédiatement et consulter un professionnel de santé pour procéder à une ré-
évaluation du traitement.
Antécédents de maladie psychiatrique
Le sevrage tabagique, avec ou sans pharmacothérapie, a été associé à une exacerbation des maladies
psychiatriques sous-jacentes (par ex. dépression).
Les études conduites sur le sevrage tabagique avec CHAMPIX ont fourni des données chez les
patients présentant des antécédents de maladies psychiatriques (voir rubrique 5.1).
Lors d’un essai clinique sur le sevrage tabagique, les événements indésirables neuropsychiatriques ont
été rapportés plus fréquemment chez les patients présentant des antécédents de maladie psychiatrique
que chez les patients ne présentant pas d’antécédents de maladie psychiatrique, indépendamment du
type de traitement reçu (voir rubrique 5.1).
La prudence est recommandée chez les patients présentant des antécédents de maladie psychiatrique et
les patients doivent être informés en conséquence.
Crises convulsives
Dans les essais cliniques et depuis sa commercialisation, des cas de crises convulsives ont été
rapportés chez des patients traités par CHAMPIX présentant ou non des antécédents de crises
convulsives. CHAMPIX doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des antécédents
de crises convulsives ou d’autres affections qui abaissent potentiellement le seuil épileptogène.
Arrêt du traitement
A la fin du traitement, l’arrêt de CHAMPIX a été associé à une augmentation de l’irritabilité, de
l’envie de fumer, de la dépression, et/ou de l’insomnie pour tout au plus 3% des patients. Le
51
prescripteur doit informer le patient en conséquence et discuter ou envisager la nécessité d’un arrêt
progressif.
Événements cardiovasculaires
Les patients qui prennent du CHAMPIX doivent être informés de rapporter à leur médecin l’apparition
de nouveaux symptômes cardiovasculaires ou l’aggravation de symptômes cardiovasculaires
préexistants et de contacter immédiatement un service médical d'urgence s’ils présentent les signes et
symptômes d'infarctus du myocarde ou d’accident vasculaire cérébral (voir rubrique 5.1).
Réactions d’hypersensibilité
Depuis la commercialisation, des cas de réaction d’hypersensibilité dont des œdèmes de Quincke ont
été rapportés chez les patients traités par varénicline. Les signes cliniques ont inclus des œdèmes de la
face/gonflements du visage, de la bouche (langue, lèvres et gencives), du cou (gorge et larynx) et des
extrémités. De rares cas d’œdèmes de Quincke mettant en jeu le pronostic vital et nécessitant une
intervention médicale urgente en raison d’une détresse respiratoire ont été rapportés. Les patients
présentant ces symptômes doivent arrêter le traitement par varénicline et contacter un professionnel de
santé immédiatement.
Réactions cutanées
Depuis la commercialisation, ont été aussi rapportés chez des patients traités par varénicline des cas de
réactions cutanées rares mais sévères incluant le syndrome de Stevens-Johnson et l’érythème
polymorphe. Comme ces réactions cutanées peuvent mettre en jeu le pronostic vital, les patients
doivent interrompre leur traitement aux premiers signes d’éruption ou de réaction cutanée et contacter
un professionnel de santé immédiatement.
Excipient
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
D’après les caractéristiques de la varénicline et l'expérience clinique disponible à ce jour, CHAMPIX
n'a pas d'interactions médicamenteuses cliniquement significatives. Aucun ajustement posologique de
CHAMPIX ou des médicaments cités ci-dessous administrés de façon concomitante n'est nécessaire.
Les études
in vitro
ont montré qu’il est peu probable que la varénicline altère les paramètres
pharmacocinétiques des composés qui sont essentiellement métabolisés par les enzymes du
cytochrome P450.
De plus, puisque le métabolisme contribue à moins de 10% de la clairance de la varénicline, il est peu
probable que les principes actifs connus pour avoir un effet sur le cytochrome P450 modifient les
paramètres pharmacocinétiques de la varénicline (voir rubrique 5.2). Par conséquent un ajustement
posologique de CHAMPIX n’est en principe pas requis.
Les études
in vitro
montrent que la varénicline n'inhibe pas les protéines de transport rénal humaines
aux concentrations thérapeutiques. Par conséquent, il est peu probable que les principes actifs qui sont
éliminés par sécrétion rénale (p.ex. metformine – voir ci-dessous) soient affectés par la varénicline.
Metformine
La varénicline n'a pas affecté les paramètres pharmacocinétiques de la metformine. La metformine n'a
pas eu d'effet sur les paramètres pharmacocinétiques de la varénicline.
52
Cimétidine
L’administration concomitante de cimétidine et de varénicline a augmenté l'exposition systémique à la
varénicline de 29 % en raison d'une réduction de la clairance rénale de la varénicline. Aucun
ajustement posologique n'est recommandé en cas d'administration concomitante de cimétidine chez les
sujets avec une fonction rénale normale ou chez les patients avec une insuffisance rénale légère à
modérée. Chez les patients avec une insuffisance rénale sévère, l’utilisation concomitante de
cimétidine et de varénicline doit être évitée.
Digoxine
La varénicline n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de la digoxine.
Warfarine
La varénicline n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de la warfarine. Le temps de
prothrombine (INR) n'a pas été affecté par la varénicline. Le sevrage tabagique en lui-même peut
entraîner des modifications des paramètres pharmacocinétiques de la warfarine (voir rubrique 4.4).
Alcool
Les données cliniques sur une interaction potentielle entre l’alcool et la varénicline sont limitées.
Depuis sa commercialisation, des cas d’augmentation des effets enivrants de l’alcool ont été rapportés
chez des patients traités par la varénicline. La relation de cause à effet entre ces événements et
l’utilisation de la varénicline n’a été établie.
Utilisation avec d'autres traitements du sevrage tabagique
Bupropion
La varénicline n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre du bupropion.
Produits de substitution nicotinique (PSN)
Lorsque la varénicline et un PSN transdermique ont été administrés de façon concomitante à des
fumeurs pendant 12 jours, une diminution statistiquement significative de la pression artérielle
systolique moyenne (2,6 mm Hg en moyenne), mesurée le dernier jour de l'étude, a été observée. Dans
cette étude, l'incidence des nausées, des céphalées, des vomissements, des sensations vertigineuses, de
la dyspepsie et de la fatigue a été plus élevée avec l'association qu'avec le PSN administré seul.
La tolérance et l'efficacité de CHAMPIX associé à d'autres traitements du sevrage tabagique n'ont pas
été étudiées.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Des données limitées chez la femme enceinte n'ont pas mis en évidence d’effet malformatif, ou de
toxicité fœtale ou néonatale de la varénicline (voir rubrique 5.1).
Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir
rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de la varénicline pendant
la grossesse (voir rubrique 5.1).
Allaitement
Le passage de la varénicline dans le lait maternel n’est pas connu. Des études effectuées chez l’animal
suggèrent que la varénicline est excrétée dans le lait maternel. La décision soit de continuer/d’arrêter
53
l’allaitement ou de continuer/d’arrêter le traitement par CHAMPIX, tiendra compte du bénéfice de
l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement par CHAMPIX pour la mère.
Fertilité
Il n’y a pas de données cliniques sur l’effet de la varénicline sur la fécondité.
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de fécondité chez des rats mâles et
femelles n’ont pas révélé de risque particulier chez l’homme (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
CHAMPIX peut avoir une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à
utiliser des machines.
CHAMPIX peut entraîner des sensations vertigineuses, une somnolence et une perte de connaissance
transitoire, et peut par conséquent influencer l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Il est recommandé aux patients de ne pas conduire, de ne pas utiliser de machines
complexes ou de ne pas s’engager dans d’autres activités potentiellement dangereuses, tant qu’ils ne
savent pas si ce médicament modifie leur aptitude à pratiquer ces activités.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Le sevrage tabagique avec ou sans traitement est associé à divers symptômes. Par exemple, humeur
dysphorique ou dépressive ; insomnie, irritabilité, frustration ou colère ; anxiété ; difficultés de
concentration ; agitation ; diminution de la fréquence cardiaque ; augmentation de l'appétit ou prise de
poids ont été rapportés chez des patients essayant d'arrêter de fumer. Aucune action n'a été tentée que
ce soit dans le plan ou dans l'analyse des études de CHAMPIX pour différencier les effets indésirables
associés au traitement par le médicament de l'étude et les effets pouvant être associés au sevrage en
nicotine. Les effets indésirables médicamenteux proviennent de l’évaluation de données issues
d’études de phase 2 et 3, menées avant la commercialisation et actualisées d’après des données
regroupées issues de 18 études contrôlées par placebo, menées avant et après la commercialisation et
comprenant environ 5 000 patients traités par la varénicline.
Chez les patients traités avec la dose recommandée de 1 mg deux fois par jour après la période de
titration initiale, l’évènement indésirable le plus fréquemment rapporté a été la nausée (28,6%). Dans
la majorité des cas, la nausée apparaissait au début de la phase de traitement, était légère à modérée en
intensité et a rarement entraîné l’arrêt du traitement.
Résumé tabulé des effets indésirables
Dans le tableau ci-dessous, tous les effets indésirables survenus avec une incidence supérieure à celle
observée avec le placebo sont répertoriés par classe de systèmes d’organes et par fréquence (très
fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) et rare (≥ 1/10 000 à
< 1/1 000)). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés en ordre
décroissant de sévérité.
Classe de
Effets indésirables médicamenteux
systèmes
d’organes
Infections et infestations
Très fréquent
Rhinopharyngite
Fréquent
Bronchite, sinusite
Peu fréquent
Infection fongique, infection virale
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rare
Diminution du nombre de plaquettes
Troubles du métabolisme et de la nutrition
54
Classe de
Effets indésirables médicamenteux
systèmes
d’organes
Fréquent
Prise de poids, diminution de l’appétit, augmentation de l'appétit
Peu fréquent
Hyperglycémie
Rare
Diabète, polydipsie
Affections psychiatriques
Très fréquent
Rêves anormaux, insomnie
Peu fréquent
Idées suicidaires, agression, panique, pensées anormales, agitation,
sautes d’humeur, dépression*, anxiété*, hallucinations*, augmentation
de la libido, diminution de la libido
Rare
Psychose, somnambulisme, comportement anormal, dysphorie,
bradypsychie
Affections du système nerveux
Très fréquent
Céphalées
Fréquent
Somnolence, sensations vertigineuses, dysgueusie
Peu fréquent
Crise convulsive, tremblements, léthargie, hypoesthésie
Rare
Accident vasculaire cérébral, hypertonie, dysarthrie, anomalie de la
coordination, hypogueusie, trouble du sommeil lié au rythme circadien
Fréquence
Perte de connaissance transitoire
indéterminée
Affections oculaires
Peu fréquent
Conjonctivite, douleur oculaire
Rare
Scotome, coloration anormale de la sclère, mydriase, photophobie,
myopie, augmentation de la sécrétion lacrymale
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Peu fréquent
Acouphènes
Affections cardiaques
Peu fréquent
Infarctus du myocarde, angine de poitrine, tachycardie, palpitations,
augmentation de la fréquence cardiaque
Rare
Fibrillation auriculaire, sous-décalage du segment ST à
l'électrocardiogramme, diminution de l'amplitude de l'onde T à
l'électrocardiogramme
Affections vasculaires
Peu fréquent
Augmentation de la pression artérielle, bouffée de chaleur
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent
Dyspnée, toux
Peu fréquent
Inflammation respiratoire haute, congestion des voies respiratoires,
dysphonie, rhinite allergique, irritation de la gorge, congestion des sinus,
syndrome de toux des voies aériennes supérieures, rhinorrhée
Rare
Douleur laryngée, ronflement
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Nausées
Fréquent
Reflux gastro-œsophagien, vomissements, constipation, diarrhée,
distension abdominale, douleur abdominale, douleur dentaire, dyspepsie,
flatulence, sécheresse buccale
Peu fréquent
Émission de selles sanglantes, gastrite, modification du transit intestinal,
éructation, stomatite aphteuse, douleur gingivale
Rare
Hématémèse, fèces anormales, langue chargée
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent
Éruption, prurit
Peu fréquent
Érythème, acné, hyperhidrose, sueurs nocturnes
Rare
Réactions cutanées sévères, dont syndrome de Stevens Johnson et
érythème polymorphe, œdème de Quincke
Affections musculo-squelettiques et systémiques
55
Classe de
Effets indésirables médicamenteux
systèmes
d’organes
Fréquent
Arthralgie, myalgie, dorsalgie
Peu fréquent
Spasmes musculaires, douleur musculo-squelettique du thorax
Rare
Raideur articulaire, syndrome de Tietze
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent
Pollakiurie, nycturie
Rare
Glycosurie, polyurie
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent
Ménorragie
Rare
Leucorrhée, dysfonction sexuelle
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent
Douleur thoracique, fatigue
Peu fréquent
Gêne thoracique, syndrome grippal, pyrexie, asthénie, malaise
Rare
Sensation de froid, kyste
Investigations
Fréquent
Perturbation du bilan hépatique
Rare
Analyse du liquide séminal anormale, augmentation de la protéine C
réactive, diminution de la calcémie
* Les fréquences sont estimées sur la base d’une étude observationnelle de cohorte
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucun cas de surdosage n'a été rapporté dans les essais cliniques menés avant la commercialisation.
En cas de surdosage, les mesures standards de prise en charge doivent être instituées en fonction des
besoins.
La varénicline a été éliminée par dialyse chez des patients en insuffisance rénale terminale (voir
rubrique 5.2) ; toutefois il n’existe aucune expérience de dialyse après un surdosage.
5.
5.1
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : autres médicaments du système nerveux ; médicaments utilisés dans
les troubles addictifs ; Médicaments utilisés dans la dépendance à la nicotine, code ATC : N07BA03
Mécanisme d’action
La varénicline se lie avec une affinité et une sélectivité élevées aux récepteurs nicotiniques neuronaux
à l'acétylcholine α4β2, sur lesquels elle agit comme agoniste partiel, ayant à la fois une activité
agoniste, avec une efficacité intrinsèque plus faible que la nicotine, et une activité antagoniste en
présence de nicotine.
Les études électrophysiologiques
in vitro
et neurochimiques
in vivo
ont montré que la varénicline se
lie aux récepteurs nicotiniques neuronaux à l'acétylcholine α4β2 et stimule l'activité médiée par ces
récepteurs, mais à un niveau significativement plus faible que la nicotine. La nicotine est en
compétition pour le même site de liaison humain α4β2 nAChR pour lequel la varénicline a une plus
grande affinité. Par conséquent, la varénicline peut bloquer efficacement la capacité de la nicotine à
56
activer complètement les récepteurs α4β2 et la voie dopaminergique mésolimbique, qui est le
mécanisme neuronal sous-jacent au renforcement et à la récompense ressentis lors du tabagisme. La
varénicline est hautement sélective et se lie de manière plus puissante au sous-type de récepteurs α4β2
(Ki = 0,15 nM) qu'aux autres récepteurs nicotiniques courants (α3β4 Ki = 84 nM, α7 Ki = 620 nM,
α1βγδ Ki = 3400 nM) ou qu’aux récepteurs et transporteurs non nicotiniques (Ki > 1 µM, excepté pour
les récepteurs 5-HT3 : Ki = 350 nM).
Effets pharmacodynamiques
L'efficacité de CHAMPIX dans le sevrage tabagique est le résultat d'une activité agoniste partielle de
la varénicline au niveau du récepteur nicotinique α4β2 où sa liaison produit un effet suffisant pour
soulager les symptômes de besoin impérieux et de manque (activité agoniste), tout en entraînant
simultanément une réduction des effets de récompense et de renforcement du tabagisme en empêchant
la liaison de la nicotine aux récepteurs α4β2 (activité antagoniste).
Efficacité et sécurité cliniques
Les traitements du sevrage tabagique ont plus de probabilités de succès chez les patients motivés pour
arrêter de fumer et qui bénéficient de conseils additionnels et d’un soutien.
L'efficacité de CHAMPIX dans le sevrage tabagique a été démontrée dans 3 essais cliniques
impliquant des fumeurs chroniques ( 10 cigarettes par jour). Deux mille six cent dix-neuf
(2619) patients ont reçu CHAMPIX à la dose d’1 mg deux fois par jour (avec une phase
d’augmentation posologique durant la première semaine), 669 patients ont reçu du bupropion à la dose
de 150 mg deux fois par jour (également avec une phase d’augmentation posologique) et 684 patients
ont reçu un placebo.
Etudes cliniques comparatives
Deux essais cliniques identiques, en double aveugle, ont comparé de manière prospective l'efficacité
de CHAMPIX (1 mg deux fois par jour), du bupropion à libération prolongée (150 mg deux fois par
jour) et d'un placebo dans le sevrage tabagique. Dans ces études d’une durée de 52 semaines, les
patients ont reçu un traitement pendant une période de 12 semaines, suivie d’une phase sans traitement
de 40 semaines.
Le critère principal d'évaluation des deux études était le taux d'arrêt continu sur 4 semaines (TAC-4S),
de la Semaine 9 jusqu'à la Semaine 12, confirmé par la mesure du monoxyde de carbone (CO).
L'analyse du critère principal d'évaluation a démontré la supériorité statistique de CHAMPIX au
bupropion et au placebo.
Après la phase sans traitement de 40 semaines, le principal critère secondaire d'évaluation pour les
deux études était le taux d'abstinence continue (AC) à la Semaine 52. Le taux d’AC a été défini
comme la proportion de l'ensemble des sujets traités qui n'a pas fumé (pas même une bouffée de
cigarette) entre la Semaine 9 et la Semaine 52 et qui n’a pas eu une mesure du CO expiré ≥ 10 ppm.
Le TAC-4S (Semaines 9 à 12) et le taux d’AC (Semaines 9 à 52) observés dans les Etudes 1 et 2 sont
présentés dans le tableau suivant :
Etude 1 (n = 1022)
TAC-4S
AC Sem. 9-52
44,4%
22,1%
29,5%
16,4%
17,7%
8,4%
3,91
3,13
p < 0,0001
p < 0,0001
1,96
1,45
p < 0,0001
p = 0,0640
57
CHAMPIX
Bupropion
Placebo
Odds ratio
CHAMPIX vs placebo
Odds ratio
CHAMPIX vs bupropion
Etude 2 (n = 1023)
TAC-4S
AC Sem. 9-52
44,0%
23,0%
30,0%
15,0%
17,7%
10,3%
3,85
2,66
p < 0,0001
p < 0,0001
1,89
1,72
p < 0,0001
p = 0,0062
Effets rapportés par le patient sur le besoin impérieux de fumer, le manque et le renforcement du
tabagisme
Dans les Etudes 1 et 2 pendant la phase de traitement, le besoin impérieux de fumer et le manque ont
été significativement réduits chez les patients randomisés sous CHAMPIX par rapport au placebo.
CHAMPIX a également réduit de manière significative les effets de renforcement du tabagisme qui
peuvent perpétuer le comportement tabagique chez les patients qui fument au cours du traitement par
rapport au placebo. Les effets de la varénicline sur le besoin impérieux de fumer, le manque et le
renforcement du tabagisme n’ont pas été mesurés durant la phase de suivi sans traitement à long terme.
Etude sur le maintien de l'abstinence
La troisième étude a évalué le bénéfice d'un traitement supplémentaire de 12 semaines par CHAMPIX
sur le maintien de l'abstinence. Les patients de cette étude (n = 1927) ont reçu CHAMPIX à la dose
d’1 mg deux fois par jour en ouvert pendant 12 semaines. Les patients qui avaient arrêté de fumer à la
Semaine 12 ont ensuite été randomisés pour recevoir soit CHAMPIX (1 mg deux fois par jour) soit un
placebo pendant 12 semaines supplémentaires pour une durée totale de l'étude de 52 semaines.
Le critère d'évaluation primaire de l'étude était le taux d'abstinence continue confirmé par la mesure du
CO de la Semaine 13 à la Semaine 24 dans la phase de traitement en double aveugle. Le principal
critère secondaire d'évaluation était le taux d'abstinence continue (AC) de la Semaine 13 à la
Semaine 52.
Cette étude a démontré le bénéfice d'un traitement supplémentaire de 12 semaines par CHAMPIX à la
dose d’1 mg deux fois par jour pour le maintien du sevrage tabagique par rapport au placebo. La
supériorité par rapport au placebo en ce qui concerne le taux d’AC s'est maintenue jusqu'à la
Semaine 52. Les principaux résultats sont résumés dans le tableau suivant :
Taux d’abstinence continue chez les patients traités par Champix versus placebo
CHAMPIX
Placebo
Différence
Odds ratio
n = 602
n = 604
(IC 95%)
(IC 95%)
AC* Sem. 13-24
20,8%
2,47
70,6 %
49,8 %
(15,4% – 26,2%)
(1,95 – 3,15)
AC* Sem. 13-52
6,9%
1,35
44,0 %
37,1 %
(1,4% – 12,5%)
(1,07 – 1,70)
*AC : taux d’abstinence continue
L’expérience clinique actuellement limitée de CHAMPIX dans la population noire ne permet pas de
déterminer l’efficacité clinique dans cette population.
Date d’arrêt flexible entre les semaines 1 et 5
L’efficacité et la sécurité de la varénicline ont été évaluées chez des fumeurs qui avaient une date
d’arrêt flexible située entre les semaines 1 et 5 de traitement. Dans cette étude de 24 semaines, les
patients ont reçu 12 semaines de traitement suivies de 12 semaines sans traitement. Les TAC sur
4 semaines (semaines 9-12) observés pour la varénicline et le placebo étaient respectivement de 53,
9% et 19,4% (différence=34,5%, 95% IC: 27,0% - 42,0%) et les taux d'AC des semaines 9 à 24 étaient
de 35,2% (varénicline) contre 12,7% (placebo) (différence=22,5%, 95% IC: 15,8% - 29,1%). Les
patients qui ne désirent pas ou qui ne sont pas en mesure de fixer une date d’arrêt cible au cours des
semaines 1 et 2 pourront commencer le traitement et choisir ensuite leur propre date d’arrêt dans les
5 semaines après le début du traitement.
Etude sur des sujets traités à nouveau par CHAMPIX
CHAMPIX a été évalué dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo chez 494 patients
ayant déjà tenté d'arrêter de fumer avec CHAMPIX et n'ayant pas réussi ou ayant rechuté après le
traitement. Les sujets qui ont présenté un effet indésirable préoccupant pendant le traitement précédent
ont été exclus. Les sujets ont été randomisés selon un rapport 1:1 dans un groupe traité par CHAMPIX
1 mg deux fois par jour (N = 249) ou un groupe placebo (N = 245) pendant 12 semaines de traitement
et ont été suivi jusqu’à 40 semaines après le traitement. Les patients inclus dans cette étude avaient
58
déjà pris CHAMPIX lors d'une précédente tentative de sevrage (pendant une durée de traitement totale
de deux semaines minimum), au moins trois mois avant l'inclusion dans l'étude, et avaient
recommencé à fumer depuis au moins quatre semaines.
Les patients traités par CHAMPIX présentaient un taux d'abstinence confirmé par la mesure du CO
pendant les semaines 9 à 12 et pendant les semaines 9 à 52 supérieur à celui des patients du groupe
placebo. Les principaux résultats sont résumés dans le tableau suivant :
Taux d’abstinence continue chez les patients traités par Champix versus placebo
CHAMPIX
Placebo
Odds ratio (IC 95%),
n = 249
n = 245
valeur p
AC* Sem. 9-12
45,0 %
11,8 %
7,08 (4,34 - 11,55),
p < 0,0001
AC* Sem. 9-52
20,1 %
3,3 %
9,00 (3,97 - 20,41),
p < 0,0001
*AC : taux d’abstinence continue
Approche progressive du sevrage tabagique
CHAMPIX a été évalué dans une étude de 52 semaines, en double aveugle, contrôlée versus placebo,
chez 1 510 sujets qui ne pouvaient pas ou ne voulaient pas arrêter de fumer dans les quatre semaines,
mais qui souhaitaient diminuer progressivement leur consommation de tabac pendant une période de
12 semaines précédant l’arrêt. Les sujets ont été randomisés pour recevoir soit 1 mg de CHAMPIX
deux fois par jour (n = 760), soit un placebo (n = 750) pendant 24 semaines et ont été suivis après le
traitement jusqu'à la semaine 52. Il a été demandé aux sujets de diminuer le nombre de cigarettes d’au
moins 50 % d’ici la fin des quatre premières semaines de traitement et de le diminuer encore de 50 %
entre la semaine quatre et la semaine huit pour atteindre une abstinence totale après 12 semaines.
Après la phase initiale de diminution de 12 semaines, les sujets ont continué le traitement pendant
12 semaines supplémentaires. Les sujets traités par CHAMPIX présentaient un taux d’abstinence
continue significativement plus élevé que les sujets recevant le placebo ; les principaux résultats sont
résumés dans le tableau suivant :
Taux d’abstinence continue chez les patients traités par Champix versus placebo
CHAMPIX
n = 760
32,1 %
27,0 %
Placebo
n = 750
6,9 %
9,9 %
Odds ratio (IC 95 %),
valeur p
8,74 (6,09 ; 12,53),
p < 0,0001
4,02 (2,94 ; 5,50),
p < 0,0001
AC* Sem. 15-24
AC* Sem. 21-52
*AC : taux d’abstinence continue
Dans cette étude, le profil de sécurité de CHAMPIX correspondait à celui des études menées avant la
commercialisation.
Sujets présentant une pathologie cardiovasculaire
CHAMPIX a été évalué dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo chez
des sujets ayant une maladie cardiovasculaire stable (autre que l’hypertension ou en plus d’une
hypertension) qui avait été diagnostiquée depuis plus de 2 mois. Les sujets ont été randomisés pour
recevoir CHAMPIX 1 mg deux fois par jour (n=353) ou le placebo (n=350) pendant 12 semaines et
ont ensuite été suivis pendant 40 semaines après le traitement. Le taux d’arrêt continu sur 4 semaines
pour la varénicline et le placebo étaient respectivement de 47.3 % et 14.3 %, et l’abstinence continue
de la semaine 9 jusqu’à la semaine 52 était de 19.8 % (varénicline) contre 7.4 % (placebo).
Les cas de décès et les événements cardiovasculaires graves ont été évalués en aveugle par un comité.
Les événements évalués suivants ont été rapportés avec une fréquence ≥ 1 % dans chaque groupe de
traitement pendant le traitement (ou dans les 30 jours suivant l’arrêt du traitement) : infarctus du
59
myocarde non fatal (1.1 % contre 0.3 % pour CHAMPIX et le placebo, respectivement) et
hospitalisation pour angine de poitrine (0.6 % contre 1.1 %). Pendant la période de suivi après le
traitement jusqu’à la semaine 52, les événements évalués ont inclus un besoin de revascularisation
coronarienne (2.0 % contre 0.6 %), une hospitalisation pour angine de poitrine (1.7 % contre 1.1 %) et
une maladie vasculaire périphérique (MVP) nouvellement diagnostiquée ou une admission pour une
intervention dans le cadre d’une MVP (1.4 % contre 0.6 %). Certains des patients nécessitant une
revascularisation coronarienne ont subi l’intervention dans le cadre de la prise en charge d’un infarctus
du myocarde non fatal et d’une hospitalisation pour angine de poitrine. Le décès d’origine
cardiovasculaire est survenu chez 0.3 % des patients dans le bras CHAMPIX et chez 0.6 % des
patients dans le bras placebo pour la durée de l'étude de 52 semaines.
Une méta-analyse regroupant 15 essais cliniques ayant une durée de traitement supérieure ou égale à
12 semaines et comprenant 7002 patients (4190 CHAMPIX, 2812 placebo) a été menée dans le but
d'évaluer de façon systématique la tolérance cardiovasculaire de CHAMPIX. L'étude décrite ci-dessus,
portant sur des patients ayant une maladie cardiovasculaire stable, a été incluse à la méta-analyse.
L'analyse principale portant sur la sécurité cardiovasculaire incluait la survenue et le moment où
apparaissait le critère d'évaluation combiné suivant : les événements cardiovasculaires indésirables
majeurs (MACE : Major Adverse Cardiovascular Events), comprenant, par définition, le décès
d'origine cardiovasculaire, l'IM non fatal et l’accident vasculaire cérébral non fatal. Ces événements,
inclus dans le critère d'évaluation, ont été évalués en aveugle par un comité indépendant. Globalement,
un petit nombre de MACE est survenu au cours du traitement dans les essais regroupés dans la méta-
analyse (CHAMPIX 7 [0,17 %] ; placebo 2 [0,07 %]). De plus, un petit nombre de MACE est survenu
dans les 30 jours suivant le traitement (CHAMPIX 13 [0,31 %] ; placebo 6 [0,21 %]).
La méta-analyse a montré que l'exposition à CHAMPIX donnait lieu à un rapport des risques de
MACE de 2,83 (intervalle de confiance 95 % : 0,76 à 10,55 ; p = 0,12) pour les patients en cours de
traitement et de 1,95 (intervalle de confiance 95 % : 0,79 à 4,82 ; p = 0,15) pour les patients dans les
30 jours suivant le traitement. Ces chiffres correspondent à une augmentation estimée de
6,5 évènements MACE et de 6,3 évènements MACE par 1000 patients/années selon l’exposition. Le
rapport de risques de MACE était supérieur chez les patients présentant des facteurs de risque
cardiovasculaire en plus de leur tabagisme par rapport aux patients ne présentant pas de facteurs de
risque cardiovasculaire autres que leur tabagisme. En comparant les bras CHAMPIX et les bras
placebo de la méta-analyse, on a observé une similarité des taux de mortalité toutes causes confondues
(CHAMPIX 6 [0,14 %] ; placebo 7 [0,25 %]) et de décès d'origine cardiovasculaire (CHAMPIX 2
[0,05 %] ; placebo 2 [0,07 %]).
Étude d’évaluation de la sécurité cardiovasculaire chez des sujets présentant ou non des antécédents
de maladie psychiatrique
La sécurité cardiovasculaire (CV) de CHAMPIX a été évaluée au cours de l’étude chez des sujets
présentant ou non des antécédents de maladie psychiatrique (étude parent ; voir rubrique 5.1 - Sécurité
neuropsychiatrique) et au cours de son étude de suivi sans traitement. L’étude de suivi, qui a évalué la
sécurité cardiovasculaire, a inclus 4 595 des 6 293 sujets ayant terminé l’étude parent (N = 8 058) et
les a suivis jusqu’à la semaine 52. Parmi tous les sujets traités dans l’étude parent, 1 749 (21,7 %) ont
présenté un risque CV moyen et 644 (8,0 %) ont présenté un risque CV élevé, tel que défini par le
score de Framingham.
Le critère d’évaluation CV principal était le temps jusqu’aux événements cardiovasculaires
indésirables majeurs (MACE), comprenant, par définition, le décès d'origine cardiovasculaire,
l’infarctus du myocarde non fatal ou l’accident vasculaire cérébral non fatal au cours du traitement.
Les décès et les événements cardiovasculaires ont été évalués en aveugle par un comité indépendant.
Le tableau suivant montre l’incidence des MACE et les rapports de risques
versus
placebo pour tous
les groupes de traitement pendant le traitement, et de façon cumulée pour le traitement plus 30 jours et
jusqu’à la fin de l’étude.
60
CHAMPIX
N = 2 016
Pendant le traitement
MACE, n (%)
1 (0,05)
Rapport de
0,29 (0,05 ; 1,68)
risques (IC à 95 %)
versus placebo
Pendant le traitement plus 30 jours
MACE, n (%)
1 (0,05)
Rapport de
0,29 (0,05 ; 1,70)
risques (IC à 95 %)
versus placebo
Jusqu’à la fin de l’étude
MACE, n (%)
3 (0,15)
Rapport de
0,39 (0,12 ; 1,27)
risques (IC à 95 %)
versus placebo
Bupropion
N = 2 006
2 (0,10)
0,50 (0,10 ; 2,50)
PSN
N = 2 022
1 (0,05)
0,29 (0,05 ; 1,70)
Placebo
N = 2 014
4 (0,20)
2 (0,10)
0,51 (0,10 ; 2,51)
2 (0,10)
0,50 (0,10 ; 2,48)
4 (0,20)
9 (0,45)
1,09 (0,42 ; 2,83)
6 (0,30)
0,75 (0,26 ; 2,13)
8 (0,40)
L’utilisation de CHAMPIX, de bupropion, et d’un PSN n’a pas été associée à une augmentation du
risque d’effets indésirables CV chez les fumeurs traités jusqu’à 12 semaines et suivis jusqu’à 1 an par
rapport au placebo, bien que cette association ne puisse pas être entièrement exclue en raison d’un
nombre d’événements relativement faible dans l’ensemble.
Sujets atteints de broncho pneumopathie chronique obstructive (BPCO) légère à modérée
L’efficacité et la sécurité de CHAMPIX (1 mg deux fois par jour) dans le sevrage tabagique chez les
sujets atteints de BPCO légère à modérée, ont été démontrées dans une étude clinique randomisée en
double aveugle contrôlée contre placebo. Dans cette étude de 52 semaines, les patients ont reçu le
traitement pendant 12 semaines, prolongées d’une phase de suivi de 40 semaines sans traitement. Le
critère principal d’évaluation de l’étude était le taux d'arrêt continu sur 4 semaines (TAC-4S), de la
semaine 9 jusqu'à la semaine 12 confirmé par la mesure du monoxyde de carbone (CO) et un critère
secondaire clé d’évaluation était l’abstinence continue (AC) de la semaine 9 jusqu’à la semaine 52. Le
profil de sécurité de la varénicline a été comparable à celui observé dans les études cliniques menées
dans la population générale, y compris la sécurité pulmonaire.
Les résultats du TAC-4S (semaines 9 à 12) et le taux d’AC (semaines 9 à 52) sont indiqués dans le
tableau suivant :
TAC-4S
CHAMPIX, (n = 248)
Placebo, (n = 251)
Odds ratio
(CHAMPIX vs Placebo)
42,3%
8,8%
8,40
p < 0,0001
AC S 9-52
18,5%
5,6%
4,04
p < 0,0001
Étude conduite chez des sujets présentant des antécédents de trouble dépressif majeur
L’efficacité de la varénicline a été confirmée dans une étude randomisée, contrôlée
versus
placebo
conduite chez 525 sujets présentant des antécédents de dépression majeure au cours des deux dernières
années ou sous traitement actuel stable. Les taux de sevrage dans cette population étaient similaires à
ceux rapportés dans la population générale. Le taux d’abstinence continue entre les semaines 9-12 était
de 35,9% dans le groupe de traitement varénicline versus 15,6% dans le groupe placebo (OR 3,35
(95% CI 2,16-5,21)) et entre les semaines 9-52 était de 20,3% versus 10,4% respectivement (OR 2,36
(95% CI 1,40-3,98)). Les événements indésirables les plus fréquents (≥ 10 %) chez les sujets prenant
la varénicline étaient les nausées (27,0 % contre 10,4 % sous placebo), les maux de tête (16,8 % contre
11,2 %), les rêves anormaux (11,3 % contre 8,2 %), l’insomnie (10,9 % contre 4,8 %) et l’irritabilité
(10,9 % contre 8,2 %). Les échelles psychiatriques ne montraient aucune différence entre les groupes
61
varénicline et placebo et aucune aggravation globale de la dépression, ou d’autres symptômes
psychiatriques, pendant l’étude dans les deux groupes de traitement.
Étude chez des patients présentant une schizophrénie stable ou un trouble schizo-affectif stable
La sécurité d’emploi et la tolérance de la varénicline ont été évaluées lors d’une étude en double
aveugle conduite chez 128 fumeurs présentant une schizophrénie stable ou un trouble schizo-affectif
stable, sous traitement antipsychotique, randomisés selon un rapport de 2/1 vers la varénicline (1 mg
deux fois par jour) ou le placebo pendant 12 semaines, puis un suivi sans traitement de 12 semaines.
Les événements indésirables les plus fréquents chez les patients recevant la varénicline étaient des
nausées (23,8 % vs. 14,0 % avec le placebo), des maux de tête (10,7 % vs. 18,6 % avec le placebo) et
des vomissements (10,7 % vs. 9,3 % avec le placebo). Parmi les événements indésirables
neuropsychiatriques rapportés, l’insomnie était le seul événement dont la fréquence dans l’un ou
l’autre groupe de traitement était ≥ 5 %, mais plus élevée dans le groupe varénicline que dans le
groupe placebo (9,5 % vs. 4,7 %).
Dans l’ensemble, quel que soit le groupe de traitement, il n’y a pas eu d’aggravation de la
schizophrénie selon les mesures des échelles psychiatriques et il n’y a pas eu de changement global
des signes extrapyramidaux. Comparativement au groupe placebo, une plus grande proportion de
sujets du groupe varénicline a signalé des idées ou un comportement suicidaire avant le recrutement
(antécédents globaux) et après la fin de la période de traitement actif (du Jour 33 au Jour 85 après la
dernière dose de traitement). Au cours de la période de traitement actif, l’incidence des événements à
tendance suicidaire était similaire entre le groupe traité par varénicline et le groupe recevant le placebo
(11 % vs. 9,3 % respectivement). Le pourcentage de patients présentant des événements à tendance
suicidaire lors de la phase de traitement actif, comparativement à la phase post-traitement, était
inchangé dans le groupe varénicline ; dans le groupe placebo, ce pourcentage était plus faible lors de la
phase post-traitement. Il n’y a eu aucun suicide avéré ; cependant, une tentative de suicide a été
commise dans le groupe varénicline par un patient dont les antécédents globaux comportaient
plusieurs tentatives similaires. Les données limitées issues de cette unique étude sur l’arrêt du tabac ne
sont pas suffisantes pour permettre de conclure définitivement sur la sécurité d’emploi de la
varénicline chez les patients atteints de schizophrénie ou d’un trouble schizo-affectif.
Etude de la sécurité neuropsychiatrique chez des sujets présentant ou non des antécédents de maladie
psychiatrique
La varénicline a été évaluée au cours d’une étude randomisée, en double aveugle, active et contrôlée
contre placebo incluant des sujets présentant des antécédents de maladie psychiatrique (cohorte
psychiatrique, N=4074) et des sujets ne présentant pas d’antécédents de maladie psychiatrique
(cohorte non psychiatrique, N=3984). Des sujets âgés de 18 à 75 ans, fumant 10 cigarettes ou plus par
jour ont été randomisés 1:1:1:1 pour recevoir 1 mg de varénicline 2 fois par jour, 150 mg de bupropion
LP 2 fois par jour, un produit de substitution nicotinique en patch (PSN) dosé à 21 mg/jour avec
diminution progressive de la dose ou un placebo pour une période de traitement de 12 semaines,
suivies de 12 semaines de suivi post-traitement.
Le critère primaire d’évaluation de la sécurité était la survenue des événements indésirables
neuropsychiatriques (NPS) combinés suivants : épisodes sévères d’anxiété, de dépression, de sensation
anormale ou d’hostilité et/ou épisodes sévères ou modérés d’agitation, d’agressivité, de délire,
d’hallucinations, d’intention d’homicide, de manie, de panique, de paranoïa, de psychose, idées ou
comportements suicidaires ou suicide.
Le tableau suivant montre les taux d’événements indésirables NPS combinés inclus dans le critère
primaire d’évaluation par groupe de traitement et la différence des risques (DR) (IC 95 %) vs placebo
dans la
cohorte non psychiatrique.
De plus, le tableau montre les événements indésirables NPS combinés du critère d’intensité sévère.
62
Nombre de patients traités
Evénements indésirables
NPS combinés du critère
d’évaluation primaire n (%)
DR (IC 95 %) vs placebo
Varénicline
990
13 (1,3)
-1,28
(-2,40 ; -0,15)
Cohorte non psychiatrique
N = 3 984
Bupropion
PSN
989
1006
22 (2,2)
-0,08
(-1.37 ; 1,21)
4 (0,4)
25 (2,5)
-0,21
(-1,54 ; 1,12)
3 (0,3)
Placebo
999
24 (2,4)
Evénements indésirables
NPS combinés du critère
1 (0,1)
d’intensité n (%)
PSN=Produit de substitution nicotinique en patch
5 (0,5)
Les taux des événements inclus dans le critère d’évaluation composite étaient faibles pour tous les
groupes de traitement et étaient équivalents ou inférieurs à ceux du placebo pour chacun des
traitements actifs. L’utilisation de varénicline, bupropion et d’un PSN dans la cohorte non
psychiatrique n’a pas été associée à une augmentation significative du risque d’événements
indésirables NPS inclus dans le critère primaire d’évaluation composite par rapport au placebo (IC 95
% ≤ 0).
Le pourcentage de sujets ayant des idées et/ou un comportement suicidaires selon l’échelle Columbia-
Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) était équivalent dans les groupes varénicline et placebo
pendant le traitement ainsi que pendant la période de suivi sans traitement, comme l’indique le tableau
suivant :
Cohorte non psychiatrique
N = 3 984
Bupropion
PSN
N = 989
n (%)
N = 1 006
n (%)
996
3 (0,3)
1 (0,1)
3 (0,3)
800
3 (0,4)
0
3 (0,4)
Varénicline
N = 990
n (%)
Placebo
N = 999
n (%)
995
7 (0,7)
1 (0,1)
6 (0,6)
805
4 (0,5)
0
4 (0,5)
Pendant le traitement
Nombre évalué
988
983
Idées et/ou
comportement
7 (0,7)
4 (0,4)
suicidaires
Comportement
0
0
suicidaire
Idées
7 (0,7)
4 (0,4)
suicidaires
Pendant le suivi
Nombre évalué
807
816
Idées et/ou
comportement
3 (0,4)
2 (0,2)
suicidaires
Comportement
0
1 (0,1)
suicidaire
Idées
3 (0,4)
2 (0,2)
suicidaires
PSN=Produit de substitution nicotinique en patch
Il y a eu un suicide pendant le traitement chez un sujet recevant le placebo dans la cohorte non
psychiatrique.
63
Le tableau suivant montre les taux d’événements indésirables NPS combinés inclus dans le critère
primaire d’évaluation par groupe de traitement et la différence des risques (DR) (IC 95 %) vs placebo
dans la
cohorte psychiatrique.
Les composants individuels du critère d’évaluation sont également
présentés.
De plus, le tableau montre les événements indésirables NPS combinés du critère d’intensité sévère :
Cohorte psychiatrique
N = 4 074
Bupropion
PSN
1 017
1 016
68 (6,7)
1,78
(-0,24 ; 3,81)
53 (5,2)
0,37
(-1,53 ; 2,26)
Nombre de patients traités
Evénements indésirables
NPS combinés du critère
d’évaluation primaire n
(%)
DR (IC 95 %) vs placebo
Varénicline
1 026
67 (6,5)
1,59
(-0,42 ; 3,59)
Placebo
1 015
50 (4,9)
Composants du critère
d’évaluation primaire des
événements indésirables
NPS n (%):
5 (0,5)
4 (0,4)
Anxiété
a
6 (0,6)
2 (0,2)
a
6 (0,6)
4 (0,4)
Dépression
7 (0,7)
6 (0,6)
a
0
1 (0,1)
Sensation anormale
0
0
a
0
0
Hostilité
0
0
b
25 (2,4)
29 (2,9)
Agitation
21 (2,1)
22 (2,2)
b
14 (1,4)
9 (0,9)
Agressivité
7 (0,7)
8 (0,8)
b
1 (0,1)
1 (0,1)
Délire
1 (0,1)
0
b
5 (0,5)
4 (0,4)
Hallucinations
2 (0,2)
2 (0,2)
b
0
0
Idée d’homicide
0
0
b
7 (0,7)
9 (0,9)
Manie
3 (0,3)
6 (0,6)
b
7 (0,7)
16 (1,6)
Panique
13 (1,3)
7 (0,7)
b
1 (0,1)
0
Paranoïa
0
2 (0,2)
b
4 (0,4)
2 (0,2)
Psychose
3 (0,3)
1 (0,1)
b
1 (0,1)
1 (0,1)
Comportement suicidaire
0
1 (0,1)
b
5 (0,5)
2 (0,2)
Idées suicidaires
3 (0,3)
2 (0,2)
b
0
0
Suicide
0
0
Evénements indésirables
NPS combinés du critère
14 (1,4)
14 (1,4)
14 (1,4)
13 (1,3)
d’intensité
n (%)
Grade
a
= intensité sévère d’événements indésirables ; Grade
b
= intensité modérée à sévère
d’événements indésirables ; PSN=Produit de substitution nicotinique en patch
Le nombre d’événements rapportés a été plus important dans la cohorte psychiatrique, pour chaque
groupe de traitement, que dans la cohorte non psychiatrique et l’incidence des événements inclus dans
le critère d’évaluation composite était plus importante pour chacun des traitements actifs par rapport
au placebo. Cependant, l’utilisation de varénicline, bupropion et du PSN dans la cohorte psychiatrique
n’a pas été associée à une augmentation significative du risque d’événements indésirables NPS inclus
dans le critère primaire d’évaluation combiné par rapport au placebo (IC 95 % y compris 0).
64
Le pourcentage de sujets ayant des idées et/ou un comportement suicidaires selon l’échelle Columbia-
Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) était équivalent dans les groupes varénicline et placebo
pendant le traitement ainsi que pendant la période de suivi sans traitement, comme l’indique le tableau
suivant :
Cohorte psychiatrique
N = 4 074
Bupropion
PSN
N = 1 017
n (%)
N = 1 016
n (%)
1 006
20 (2,0)
0
20 (2,0)
824
9 (1,1)
1 (0,1)
9 (1,1)
Varénicline
N = 1 026
n (%)
Placebo
N = 1 015
n (%)
1 006
25 (2,5)
2 (0,2)
25 (2,5)
791
11 (1,4)
1 (0,1)
11 (1,4)
Pendant le traitement
Nombre évalué
1 017
1 012
Idées et/ou
comportement
27 (2,7)
15 (1,5)
suicidaires
Comportement
0
1 (0,1)
suicidaire
Idées
27 (2,7)
15 (1,5)
suicidaires
Pendant le suivi
Nombre évalué
833
836
Idées et/ou
comportement
14 (1,7)
4 (0,5)
suicidaires
Comportement
1 (0,1)
0
suicidaire
Idées
14 (1,7)
4 (0,5)
suicidaires
PSN=Produit de substitution nicotinique en patch
Aucun suicide n’a été rapporté dans la cohorte psychiatrique.
Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés chez les sujets traités par varénicline dans
cette étude ont été similaires à ceux observés au cours des études menées avant commercialisation.
Dans les deux cohortes, les sujets traités par varénicline ont démontré une abstinence confirmée par la
mesure du CO de la semaine 9 à la semaine 12 et de la semaine 9 à la semaine 24 statistiquement
supérieure par rapport à celle des sujets traités par bupropion, patch nicotinique et placebo (cf. tableau
ci-dessous).
Les résultats-clés concernant l’efficacité sont résumés dans le tableau suivant :
Cohorte non psychiatrique
Cohorte psychiatrique
AC 9-12
n/N (%)
Varénicline
382/1005 (38,0 %)
301/1032 (29,2 %)
Bupropion
261/1001 (26,1 %)
199/1033 (19,3 %)
PSN
267/1013 (26,4 %)
209/1025 (20,4 %)
Placebo
138/1009 (13,7 %)
117/1026 (11,4 %)
Comparaisons des traitements :
rapport des cotes (IC 95 %), valeur p
Varénicline vs placebo
4,00 (3,20; 5,00), P<0,0001
3,24 (2,56; 4,11), P<0,0001
Bupropion vs placebo
2,26 (1,80; 2,85), P<0,0001
1,87 (1,46; 2,39), P<0,0001
PSN vs placebo
2,30 (1,83; 2,90), P<0,0001
2,00 (1,56; 2,55), P<0,0001
Varénicline vs bupropion
1,77 (1,46; 2,14), P<0,0001
1,74 (1,41; 2,14), P<0,0001
Varénicline vs PSN
1,74 (1,43; 2,10), P<0,0001
1,62 (1,32; 1,99), P<0,0001
65
Cohorte non psychiatrique
Cohorte psychiatrique
AC 9-24
n/N (%)
Varénicline
256/1005 (25,5 %)
189/1032 (18,3 %)
Bupropion
188/1001 (18,8 %)
142/1033 (13,7 %)
PSN
187/1013 (18,5 %)
133/1025 (13,0 %)
Placebo
106/1009 (10,5 %)
85/1026 (8,3 %)
Comparaisons des traitements :
rapport des cotes (IC 95 %), valeur p
Varénicline vs placebo
2,99 (2,33 ; 3,83), P<0,0001
2,50 (1,90 ; 3,29) , P<0,0001
Bupropion vs placebo
2,00 (1,54 ; 2,59), P<0,0001
1,77 (1,33 ; 2,36) , P<0,0001
PSN vs placebo
1,96 (1,51 ;2,54), P<0,0001
1,65 (1,24 ; 2,20), P=0,0007
Varénicline vs bupropion
1,49 (1,20 ; 1,85) P=0,0003
1,41 (1,11 ; 1,79), P=0,0047
Varénicline vs PSN
1,52 (1,23 ; 1,89), P=0,0001
1,51 (1,19 ; 1,93), P=0,0008
AC = taux d’abstinence continue ; IC = intervalle de confiance ; PSN=Produit de substitution
nicotinique en patch
Méta-analyses et études observationnelles de la sécurité neuropsychiatrique
Les analyses des données d’essais cliniques n’ont pas mis en évidence une augmentation du risque
d’événements neuropsychiatriques graves avec la varénicline par rapport au placebo. Par ailleurs, les
études observationnelles indépendantes n’ont pas révélé d’augmentation du risque d’événements
neuropsychiatriques graves chez les patients traités par la varénicline par rapport aux patients recevant
des produits de substitution nicotinique (PSN) ou du bupropion.
Arrêt du traitement
Le taux d’arrêt du traitement en raison d’effets indésirables a été de 11,4 % avec la varénicline contre
9,7 % avec le placebo. Dans ce groupe, les taux d’arrêt du traitement pour les effets indésirables les
plus fréquents chez les patients traités par la varénicline ont été les suivants : nausées (2,7 %
versus
0,6 % pour le placebo), céphalées (0,6 %
versus
1,0 % pour la placebo), insomnie (1,3 %
versus
1,2 %
pour le placebo) et rêves anormaux (0,2 %
versus
0,2 % pour le placebo).
Analyses des essais cliniques :
Une méta-analyse de 5 essais randomisés, en double aveugle, contrôlés contre placebo, incluant
1907 patients (1130 traités par varénicline, 777 sous placebo) a été réalisée afin d’évaluer les idées et
comportements suicidaires tels que rapportés sur l’échelle Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-
SSRS). Cette méta-analyse incluait un essai (N = 127) mené chez des patients présentant des
antécédents de schizophrénie ou de trouble schizo-affectif, ainsi qu’un essai (N = 525) mené chez des
patients présentant des antécédents de dépression. Les résultats n’ont pas montré d’augmentation de
l’incidence des idées et/ou comportements suicidaires chez les patients traités par la varénicline en
comparaison aux patients ayant reçu le placebo, comme montré dans le tableau ci-dessous. Sur les
55 patients ayant signalé des idées ou comportements suicidaires, 48 (24 traités par varénicline et 24
sous placebo) provenaient des deux essais ayant inclus des patients présentant des antécédents de
schizophrénie / trouble schizo-affectif ou des antécédents de dépression. Peu de patients ont signalé
ces événements dans les trois autres essais (4 traités par varénicline et 3 sous placebo).
Nombre de patients et Risque Relatif pour les idées et/ou comportements suicidaires rapportés
sur l’échelle C-SSRS, d’après une méta-analyse de 5 essais cliniques comparant la varénicline à
un placebo :
Varénicline
Placebo
(N = 1130)
(N = 777)
Patients ayant présenté des idées et/ou comportements suicidaires*
28 (2,5)
27 (3,5)
[n (%)]**
Patients-années d’exposition
325
217
Risque Relatif
#
(RR ; IC 95 %)
0,79 (0,46 ; 1,36)
* Parmi ces patients, un patient de chaque groupe de traitement a signalé un comportement suicidaire.
** Patients ayant présenté des événements jusqu’à 30 jours après le traitement ; les pourcentages ne
sont pas pondérés par étude.
66
# RR des taux d’incidence pour 100 patients-années
Une méta-analyse de 18 essais cliniques randomisés, en double aveugle, contrôlés contre placebo, a
été réalisée pour évaluer la sécurité neuropsychiatrique de la varénicline. Ces essais cliniques
incluaient les 5 essais décrits ci-dessus ayant utilisé l’échelle C-SSRS, et 8521 patients au total
(5072 varénicline et 3449 placebo), dont certains présentaient des maladies psychiatriques. Les
résultats ont montré une incidence similaire des événements indésirables neuropsychiatriques
combinés, autre que les troubles du sommeil, chez les patients traités par la varénicline en
comparaison aux patients ayant reçu le placebo, avec un Risque Relatif (RR) de 1,01 (IC 95 % : 0,89 à
1,15). Les données regroupées de ces 18 essais ont montré une incidence similaire pour chaque
catégorie d’événements psychiatriques chez les patients traités par la varénicline en comparaison à
ceux ayant reçu le placebo. Le tableau ci-dessous répertorie les catégories d’événements indésirables
liés à la sécurité psychiatrique, autres que les troubles et anomalies du sommeil les plus fréquemment
rapportées (≥ 1 %).
Événements indésirables psychiatriques survenus chez ≥ 1 % des patients d’après les données
regroupées de 18 essais cliniques :
Varénicline
Placebo
(N = 5072)
(N = 3449)
Troubles et symptômes d’anxiété
253 (5,0)
206 (6,0)
Troubles et perturbations de l’humeur dépressive
179 (3,5)
108 (3,1)
Troubles et perturbations de l’humeur NCA*
116 (2,3)
53 (1,5)
* NCA = non classés ailleurs
Les chiffres (pourcentages) correspondent au nombre de patients ayant rapporté l’événement.
Études observationnelles
Quatre études observationnelles, ayant chacune inclus 10 000 à 30 000 utilisateurs de varénicline dans
les analyses ajustées, ont comparé le risque d’événements neuropsychiatriques graves, y compris les
cas d’hospitalisations neuropsychiatriques et d’automutilation fatale ou non fatale, chez des patients
traités par la varénicline par rapport à des patients recevant des PSN ou du bupropion. Toutes les
études étaient des études de cohorte rétrospectives et incluaient des patients présentant ou non des
antécédents psychiatriques. Toutes les études ont utilisé des méthodes statistiques pour corriger les
facteurs de confusion, y compris la prescription préférentielle de varénicline chez les patients en
meilleure santé, même si la présence de facteurs de confusion résiduels ne peut toutefois être exclue.
Deux de ces études n’ont révélé aucune différence de risque d’hospitalisations neuropsychiatriques
entre les utilisateurs de varénicline et les utilisateurs de patches nicotiniques (Risque Relatif [RR] :
1,14 ; intervalle de confiance [IC] 95 % : 0,56 à 2,34 pour la première étude ; et 0,76 ; IC 95 % : 0,40 à
1,46 pour la seconde). La puissance pour détecter des différences dans ces deux études était limitée. La
troisième étude n’a montré aucune différence de risque d’événements indésirables psychiatriques
diagnostiqués au cours d’une consultation au service des urgences ou d’une admission à l’hôpital entre
les utilisateurs de varénicline et les utilisateurs de bupropion (RR : 0,85 ; IC 95 % : 0,55 à 1,30).
D’après les rapports post-commercialisation, le bupropion peut être associé à des événements
indésirables neuropsychiatriques.
La quatrième étude n’a pas mis en évidence un risque plus élevé d’automutilation fatale ou non fatale
(RR : 0,88 ; IC 95 % : 0,52 à 1,49) chez les patients sous varénicline par rapport à ceux traités par
PSN. La survenue de suicides détectés était rare pendant les 3 mois qui ont suivi le début du
traitement, quel que soit le produit utilisé (2 cas parmi les 31 260 utilisateurs de varénicline et 6 cas
parmi les 81 545 utilisateurs de PSN).
Etude réalisée sur une cohorte de femmes enceintes
Une étude menée sur une cohorte de population a comparé les nourrissons exposés à CHAMPIX
in
utero
(N = 335) aux nourrissons nés de mères ayant fumé pendant leur grossesse (N = 78 412) et aux
nourrissons nés de mères non fumeuses (N = 806 438). Dans cette étude, les nourrissons exposés à
67
CHAMPIX
in utero
ont présenté de plus faibles taux de malformations congénitales (3,6 %
versus
4,3 %), de mortinatalité (0,3 %
versus
0,5 %), de naissance prématurée (7,5 %
versus
7,9 %), de petite
taille pour l’âge gestationnel (12,5 %
versus
17,1 %) et de rupture prématurée des membranes (3,6 %
versus
5,4 %) comparés aux nourrissons nés de mères ayant fumé pendant leur grossesse.
Population pédiatrique
L’efficacité et la sécurité de la varénicline ont été évaluées dans le cadre d’une étude randomisée, en
double aveugle et contrôlée contre placebo menée auprès de 312 patients âgés de 12 à 19 ans, ayant
fumé en moyenne au moins 5 cigarettes par jour pendant les 30 jours précédant le recrutement et ayant
obtenu un score d’au moins 4 sur l’échelle du test de dépendance à la nicotine de Fagerström
(Fagerström
Test for Nicotine Dependence).
Les patients ont été stratifiés en fonction de l’âge (12–
16 ans et 17–19 ans) et du poids corporel (≤ 55 kg et > 55 kg). Après deux semaines de titration, les
patients randomisés sous varénicline avec un poids corporel > 55 kg ont reçu 1 mg deux fois par jour
(groupe recevant la dose élevée) ou 0,5 mg deux fois par jour (groupe recevant la dose faible), tandis
que les patients avec un poids corporel ≤ 55 kg ont reçu 0,5 mg deux fois par jour (groupe recevant la
dose élevée) ou 0,5 mg une fois par jour (groupe recevant la dose faible). Les patients ont reçu un
traitement pendant une période de 12 semaines, suivie d’une période sans traitement de 40 semaines,
ainsi que des conseils adaptés à leur âge pendant toute la durée de l’étude.
Le tableau suivant, issu de l’étude pédiatrique susmentionnée, présente une comparaison des taux
d’abstinence continue (AC) des semaines 9 à 12, confirmés par le test de cotinine urinaire, pour la
population globale d’analyse complète et la population des 12–17 ans.
AC 9–12 (%)
Varénicline à dose élevée
Varénicline à dose faible
Placebo
Comparaisons des traitements
Varénicline à dose élevée vs Placebo
Varénicline à dose faible vs Placebo
Population globale
Population des 12–17 ans
n/N (%)
n/N (%)
22/109 (20,2 %)
15/80 (18,8 %)
28/103 (27,2 %)
25/78 (32,1 %)
18/100 (18,0 %)
13/76 (17,1 %)
Odds ratio en AC 9-12 (IC à 95 %) [valeur p]
1,18 (0,59 ; 2,37) [0,6337]
1,13 (0,50 ; 2,56) [0,7753]
1,73 (0,88 ; 3,39) [0,1114]
2,28 (1,06 ; 4,89) [0,0347]*
* Cette valeur p n’est pas considérée comme statistiquement significative. Les procédures de tests statistiques préétablies
ont cessé après que la comparaison entre la varénicline à dose élevée et le placebo dans l’étude globale ne s’est pas avérée
statistiquement significative.
IC = intervalle de confiance ; N = nombre de sujets randomisés ; n = le nombre de sujets qui, à chaque visite des semaines 9
à 12 (incluses), ont déclaré ne pas fumer et ne pas utiliser d’autres produits contenant de la nicotine depuis la dernière visite
d’étude/le dernier contact (dans l’Inventaire des utilisations de la nicotine) et dont le sevrage tabagique a été confirmé, à
chacune de ces visites, par le test de cotinine urinaire.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Les concentrations plasmatiques maximales de la varénicline sont habituellement observées dans un
délai de 3-4 heures après administration orale. Après l'administration de doses orales multiples à des
volontaires sains, l'état d'équilibre a été atteint en 4 jours. L'absorption est quasiment complète après
l'administration orale et la disponibilité systémique est élevée. La biodisponibilité orale de la
varénicline n'est pas affectée par la nourriture ou l'heure d'administration.
Distribution
La varénicline se répartit dans les tissus, dont le cerveau. Le volume de distribution apparent est en
moyenne de 415 litres (%CV = 50) à l’état d’équilibre. La liaison de la varénicline aux protéines
plasmatiques est faible (< 20%) et indépendante aussi bien de l'âge que de la fonction rénale. Chez les
rongeurs, la varénicline passe la barrière placentaire et est excrétée dans le lait.
68
Biotransformation
La varénicline subit un métabolisme minimal, 92% du produit étant éliminés sous forme inchangée
dans les urines et moins de 10% étant excrétés sous forme de métabolites. Les métabolites mineurs
dans les urines incluent le Ncarbamoyl glucuronide de varénicline et l’hydroxyvarénicline. Dans la
circulation, la varénicline est constituée de 91% de molécules sous forme inchangée. Les métabolites
mineurs circulants incluent le Ncarbamoyl glucuronide de varénicline et la Nglucosyl-varénicline.
Des études in vitro montrent que la varénicline n’inhibe pas les enzymes du cytochrome P450 (CI50>
6.400 ng/ml). Les enzymes P450 testées pour l’inhibition étaient les suivantes : 1A2, 2A6, 2B6, 2C8,
2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4/5. Par ailleurs, sur des hépatocytes humains in vitro, la varénicline n’a
pas montré d’induction de l’activité des enzymes du cytochrome P450 1A2 et 3A4. Par conséquent, il
est peu probable que la varénicline modifie les paramètres pharmacocinétiques des composés qui sont
essentiellement métabolisés par les enzymes du cytochrome P450.
Elimination
La demi-vie d'élimination de la varénicline est d'environ 24 heures. L'élimination rénale de la
varénicline se fait principalement par filtration glomérulaire avec une sécrétion tubulaire active par
l'intermédiaire du transporteur de cation organique, l'OCT2 (voir rubrique 4.5).
Linéarité/non-linéarité
La varénicline présente une cinétique linéaire en cas d'administration de doses uniques (0,1 à 3 mg) ou
répétées de 1 à 3 mg par jour.
Pharmacocinétique dans des populations spécifiques de patients
Il n'existe pas de différences cliniquement significatives des paramètres pharmacocinétiques de la
varénicline liées à l'âge, à l'origine ethnique, au sexe, au degré de tabagisme ou à l'utilisation de
traitements concomitants, comme l'ont montré des études pharmacocinétiques spécifiques et des
analyses pharmacocinétiques de population.
Insuffisant hépatique
Compte tenu de l'absence de métabolisme hépatique significatif, les paramètres pharmacocinétiques de
la varénicline ne devraient pas être affectés chez l'insuffisant hépatique (voir rubrique 4.2).
Insuffisant rénal
Les paramètres pharmacocinétiques de la varénicline ont été inchangés chez des sujets atteints
d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine estimée > 50 ml/min et
80 ml/min). Chez les
patients atteints d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine estimée
30 ml/min et
50 ml/min), l'exposition à la varénicline a augmenté de 1,5 fois par rapport à celle des sujets ayant
une fonction rénale normale (clairance de la créatinine estimée > 80 ml/min). Chez les patients atteints
d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine estimée < 30 ml/min), l'exposition à la
varénicline était augmentée de 2,1 fois. Chez les patients en stade d’insuffisance rénale terminale, la
varénicline a été éliminée de manière efficace par hémodialyse (voir rubrique 4.2).
Sujet âgé
Les paramètres pharmacocinétiques de la varénicline chez les patients âgés avec une fonction rénale
normale (âgés de 65 à 75 ans) sont similaires à ceux observés chez les sujets adultes plus jeunes (voir
rubrique 4.2). Pour les patients âgés avec une fonction rénale réduite, veuillez-vous référer à la
rubrique 4.2.
Population pédiatrique
Les paramètres pharmacocinétiques de la varénicline à dose unique et doses multiples ont été étudiés
chez la population pédiatrique âgée de 12 à 17 ans (inclus) et ont été approximativement
proportionnels aux doses étudiées allant de 0,5 mg à 2 mg par jour. L’exposition systémique à l’état
69
d’équilibre chez les adolescents pesant plus de 55 kg, évaluée par l’ASC (0-24), a été comparable à
celle observée à la même dose chez l’adulte. Après administration d’une dose de 0,5 mg deux fois par
jour, l’exposition journalière à la varénicline à l’état d’équilibre était en moyenne supérieure
(d’environ 40%) chez les adolescents pesant jusqu’à 55 kg par rapport à celle observée chez l’adulte.
L’utilisation de CHAMPIX n’est pas recommandée pour la population pédiatrique car son efficacité
dans cette population n’a pas été démontrée (voir rubriques 4.2 et 5.1).
5.3
Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,
toxicologie en administration répétée, génotoxicité, fertilité et développement embryo-fœtal, n’ont pas
révélé de risque particulier pour l’homme. Chez des rats mâles traités pendant 2 ans avec de la
varénicline, une augmentation dose-dépendante de l’incidence d’hibernome (tumeur de graisse brune)
a été constatée. Dans la descendance de rates gravides traitées par la varénicline, une diminution de la
fertilité et une augmentation de la réponse de sursaut auditif a été observée (voir rubrique 4.6). Ces
effets n’ont été observés chez l’animal qu’à des expositions largement supérieures à l’exposition
maximale observée chez l’homme, et ont peu de signification clinique. Les données non cliniques
indiquent que la varénicline possède des propriétés d’accoutumance bien que moins puissantes que la
nicotine. Dans les études cliniques chez l’humain, la varénicline a présenté un faible potentiel d’abus.
6.
6.1
DONNEES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Noyau des comprimés
Comprimés de 0,5 mg et 1 mg
Cellulose, microcristalline
Hydrogénophosphate de calcium anhydre
Croscarmellose sodique
Silice colloïdale anhydre
Stéarate de magnésium
Pelliculage
Comprimé de 0,5 mg
Hypromellose
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol 400
Triacétine
Comprimé de 1 mg
Hypromellose
Dioxyde de titane (E171)
Laque aluminique de carmin d’indigo E132
Macrogol 400
Triacétine
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
Plaquettes: 3 ans.
70
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Conditionnements d’initiation du traitement
Plaquettes PCTFE/PVC avec feuille de protection en aluminium dans un étui thermoscellé, contenant
1 plaquette transparente de 11 comprimés pelliculés à 0,5 mg et une seconde plaquette transparente
contenant 14 comprimés pelliculés à 1 mg.
Plaquettes PCTFE/PVC avec feuille de protection en aluminium dans une boîte en carton, contenant
1 plaquette transparente de 11 comprimés pelliculés à 0,5 mg et une seconde plaquette transparente
contenant 14 comprimés pelliculés à 1 mg.
Plaquettes PCTFE/PVC avec feuille de protection en aluminium dans un étui thermoscellé, contenant
1 plaquette transparente de 11 comprimés pelliculés à 0,5 mg et 14 comprimés pelliculés à 1 mg et
1 plaquette transparente de 28 comprimés pelliculés ou 2 plaquettes transparentes de 14 comprimés
pelliculés à 1 mg.
Plaquettes PVC avec feuille de protection en aluminium dans un étui thermoscellé, contenant
1 plaquette transparente de 11 comprimés pelliculés à 0,5 mg et une seconde plaquette transparente
contenant 14 comprimés pelliculés à 1 mg.
Plaquettes PVC avec feuille de protection en aluminium dans une boîte en carton, contenant
1 plaquette transparente de 11 comprimés pelliculés à 0,5 mg et une seconde plaquette transparente
contenant 14 comprimés pelliculés à 1 mg.
Plaquettes PVC avec feuille de protection en aluminium dans un étui thermoscellé, contenant
1 plaquette transparente de 11 comprimés pelliculés à 0,5 mg et 14 comprimés pelliculés à 1 mg et
1 plaquette transparente de 28 comprimés pelliculés ou 2 plaquettes transparentes de 14 comprimés
pelliculés à 1 mg.
Un étui contenant :
Plaquettes PCTFE/PVC avec feuille de protection en aluminium dans un étui thermoscellé, contenant
une plaquette transparente de 11 comprimés pelliculés à 0,5 mg et de 14 comprimés pelliculés à 1 mg
et 1 plaquette transparente de 28 comprimés pelliculés ou 2 plaquettes transparentes de 14 comprimés
pelliculés à 1 mg dans un étui intermédiaire thermocellé et plaquettes PCTFE/PVC avec feuille de
protection en aluminium contenant chacun 56 comprimés pelliculés à 1 mg dans deux étuis
intermédiaire thermoscellés.
Un étui contenant :
Plaquettes PVC avec feuille de protection en aluminium dans un étui thermoscellé, contenant une
plaquette transparente de 11 comprimés pelliculés à 0,5 mg et de 14 comprimés pelliculés à 1 mg et
1 plaquette transparente de 28 comprimés pelliculés ou 2 plaquettes transparentes de 14 comprimés
pelliculés à 1 mg dans un étui intermédiaire thermoscellé et plaquettes PVC avec feuille de protection
en aluminium contenant chacun 56 comprimés pelliculés à 1 mg dans deux étuis intermédiaires
thermoscellés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Pas d'exigences particulières.
71
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
8.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Conditionnements d’initiation au traitement :
EU/1/06/360/003
EU/1/06/360/008
EU/1/06/360/012
EU/1/06/360/014
EU/1/06/360/019
EU/1/06/360/023
EU/1/06/360/025
EU/1/06/360/026
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 26 septembre 2006
Date du dernier renouvellement : 29 Juin 2016
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
Européenne du médicament
http://www.ema.europa.eu/.
72
ANNEXE II
A.
B.
C.
D.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
73
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
R-Pharm Germany GmbH
Heinrich-Mack-Str. 35, 89257 Illertissen
Allemagne
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstätte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Allemagne
Pfizer Italia S.r.l.
Località Marino del Tronto, 63100
Ascoli Piceno (AP)
Italie
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
Obligation de mise en place de mesures post-autorisation
Sans objet.
74
ANNEXE III
ETIQUETAGE ET NOTICE
75
A. ETIQUETAGE
76
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
Conditionnement d’entretien
Etui thermoscellé contenant soit 2 ou 4 plaquettes de 14 comprimés pelliculés à 0,5 mg de varénicline
soit 2 plaquettes de 28 comprimés pelliculés à 0,5 mg de varénicline – étiquetage intérieur et extérieur
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
CHAMPIX 0,5 mg
Comprimés pelliculés
varénicline
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 0,5 mg de varénicline (sous forme de tartrate).
3.
4.
LISTE DES EXCIPIENTS
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Conditionnement d’entretien contenant
28 comprimés pelliculés.
56 comprimés pelliculés.
5.
MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
Nombres de 1 à 14
Nombres de 1 à 28
Symbole « soleil »
Symbole « lune »
Ne pas utiliser si la boîte a été ouverte.
Conserver l’étui intact.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
8.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
DATE DE PEREMPTION
EXP: MM/AAAA
77
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
11.
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/06/360/006
EU/1/06/360/007
EU/1/06/360/017
EU/1/06/360/018
13.
Lot:
14.
15.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
INDICATIONS D’UTILISATION
NUMERO DU LOT
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
CHAMPIX 0,5 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
78
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
Plaquette de 14 et 28 comprimés pelliculés à 0,5 mg de varénicline, étui thermoscellé
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
CHAMPIX 0,5 mg
varénicline
2.
NOM DU TITULAIRE DE L‘AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Pfizer Europe MA EEIG (logo du titulaire de l’AMM)
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP: MM/AAAA
4.
Lot:
5.
AUTRE
NUMERO DE LOT
79
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
Conditionnement d’entretien
Etui thermoscellé contenant soit 2 ou 4 plaquettes de 14 comprimés pelliculés à 1 mg de varénicline
soit 2 plaquettes de 28 comprimés pelliculés à 1 mg de varénicline – étiquetage intérieur et extérieur
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
CHAMPIX 1 mg
Comprimés pelliculés
varénicline
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 1 mg de varénicline (sous forme de tartrate).
3.
4.
LISTE DES EXCIPIENTS
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Conditionnement d’entretien contenant
28 comprimés pelliculés.
56 comprimés pelliculés.
5.
MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
Nombres de 1 à 14
Nombres de 1 à 28
Symbole « soleil »
Symbole « lune »
Ne pas utiliser si la boîte a été ouverte.
Conserver l’étui intact.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
8.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
DATE DE PEREMPTION
EXP: MM/AAAA
80
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
11.
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/06/360/004
EU/1/06/360/005
EU/1/06/360/015
EU/1/06/360/016
13.
Lot:
14.
15.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
INDICATIONS D’UTILISATION
NUMERO DU LOT
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
CHAMPIX 1 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
81
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
Plaquette de 14 et 28 comprimés pelliculés à 1 mg de varénicline, étui thermoscellé
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
CHAMPIX 1 mg
varénicline
2.
NOM DU TITULAIRE DE L‘AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Pfizer Europe MA EEIG (logo du titulaire de l’AMM)
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP: MM/AAAA
4.
Lot:
5.
AUTRE
NUMERO DE LOT
82
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
Conditionnement d’entretien
Boîte en carton contenant 2 plaquettes de 14 comprimés pelliculés à 1 mg de varénicline ou
4 plaquettes de 14 comprimés pelliculés à 1 mg de varénicline ou 8 plaquettes de 14 comprimés
pelliculés à 1 mg de varénicline ou 10 plaquettes de 14 comprimés pelliculés à 1 mg de varénicline
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
CHAMPIX 1 mg
Comprimés pelliculés
varénicline
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 1 mg de varénicline (sous forme de tartrate).
3.
4.
LISTE DES EXCIPIENTS
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
28 comprimés pelliculés
56 comprimés pelliculés
112 comprimés pelliculés
140 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
Ne pas utiliser si la boîte a été ouverte.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
8.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
DATE DE PEREMPTION
EXP: MM/AAAA
83
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
11.
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/06/360/009
EU/1/06/360/010
EU/1/06/360/011
EU/1/06/360/013
EU/1/06/360/020
EU/1/06/360/021
EU/1/06/360/022
EU/1/06/360/024
13.
Lot:
14.
15.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
INDICATIONS D’UTILISATION
NUMERO DU LOT
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
CHAMPIX 1 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
84
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
85
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
Plaquette de 14 comprimés pelliculés à 1 mg de varénicline
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
CHAMPIX 1 mg
varénicline
2.
NOM DU TITULAIRE DE L‘AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Pfizer Europe MA EEIG (logo du titulaire de l’AMM)
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP: MM/AAAA
4.
Lot:
5.
AUTRE
NUMERO DE LOT
Symbole « soleil »
Symbole « lune »
86
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
Conditionnement d’initiation du traitement pour une durée de 2 semaines
Etui thermoscellé contenant 1 plaquette de 11 comprimés pelliculés à 0,5 mg de varénicline et
1 plaquette de 14 comprimés pelliculés à 1 mg de varénicline − étiquetage intérieur et extérieur
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
CHAMPIX 0,5 mg
CHAMPIX 1 mg
Comprimés pelliculés
varénicline
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 0,5 mg ou 1 mg de varénicline (sous forme de tartrate).
3.
4.
LISTE DES EXCIPIENTS
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Conditionnement d’initiation contenant
Comprimés pelliculés
11 x 0,5 mg et 14 x 1 mg.
5.
MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
Commencer au jour 1
Le jour où vous arrêtez de fumer doit se situer généralement entre le jour 8 et le jour 14.
Pour arrêter progressivement, veuillez consulter la notice pour les instructions concernant la posologie.
Semaine 1
Semaine 2
Nombres de 1 à 14
Symbole « soleil »
Symbole « lune »
Ne pas utiliser si la boîte a été ouverte.
Conserver l’étui intact.
Ne contient pas de comprimé.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
87
7.
8.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
DATE DE PEREMPTION
EXP: MM/AAAA
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
11.
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/06/360/003
EU/1/06/360/014
13.
Lot:
14.
15.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
INDICATIONS D’UTILISATION
NUMERO DU LOT
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
CHAMPIX
0,5 mg
1 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
88
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
89
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
Plaquette de 11 comprimés pelliculés à 0,5 mg de varénicline, étui thermoscellé
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
CHAMPIX 0,5 mg
varénicline
2.
NOM DU TITULAIRE DE L‘AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Pfizer Europe MA EEIG (logo du titulaire de l’AMM)
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
AUTRE
NUMERO DE LOT
DATE DE PEREMPTION
90
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
Plaquette de 14 comprimés pelliculés à 1 mg de varénicline, étui thermoscellé
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
CHAMPIX 1 mg
varénicline
2.
NOM DU TITULAIRE DE L‘AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Pfizer Europe MA EEIG (logo du titulaire de l’AMM)
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
AUTRE
NUMERO DE LOT
DATE DE PEREMPTION
91
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
Conditionnement d’initiation du traitement
Boîte en carton contenant 1 plaquette de 11 comprimés pelliculés à 0,5 mg de varénicline et
1 plaquette de 14 comprimés pelliculés à 1 mg de varénicline
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
CHAMPIX 0,5 mg
CHAMPIX 1 mg
Comprimés pelliculés
varénicline
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 0,5 mg ou 1 mg de varénicline (sous forme de tartrate).
3.
4.
LISTE DES EXCIPIENTS
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimés pelliculés
11 x 0,5 mg et 14 x 1,0 mg.
5.
MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
Ne pas utiliser si la boîte a été ouverte.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
8.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
DATE DE PEREMPTION
EXP: MM/AAAA
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C
92
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
11.
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/06/360/008
EU/1/06/360/019
13.
Lot:
14.
15.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
INDICATIONS D’UTILISATION
NUMERO DU LOT
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
CHAMPIX
0,5 mg
1 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
93
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
Plaquette de 11 comprimés pelliculés à 0,5 mg de varénicline
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
CHAMPIX 0,5 mg
varénicline
2.
NOM DU TITULAIRE DE L‘AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Pfizer Europe MA EEIG (logo du titulaire de l’AMM)
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP: MM/AAAA
4.
Lot:
5.
AUTRE
NUMERO DE LOT
Symbole « soleil »
Symbole « lune »
94
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
Plaquette de 14 comprimés pelliculés à 1 mg de varénicline
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
CHAMPIX 1 mg
varénicline
2.
NOM DU TITULAIRE DE L‘AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Pfizer Europe MA EEIG (logo du titulaire de l’AMM)
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP: MM/AAAA
4.
Lot:
5.
AUTRE
NUMERO DE LOT
Symbole « soleil »
Symbole « lune »
95
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
Conditionnement d’initiation du traitement pour une durée de 4 semaines
Etui thermoscellé contenant 1 plaquette de 11 comprimés pelliculés à 0,5 mg de varénicline et 14
comprimés pelliculés à 1 mg de varenicline et 1 plaquette de 28 comprimés pelliculés ou 2 plaquettes
transparentes de 14 comprimés pelliculés à 1 mg de varénicline − étiquetage intérieur et extérieur
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
CHAMPIX 0,5 mg
CHAMPIX 1 mg
Comprimés pelliculés
varénicline
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 0,5 mg ou 1 mg de varénicline (sous forme de tartrate).
3.
4.
LISTE DES EXCIPIENTS
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Conditionnement d’initiation du traitement de 4 semaines contenant :
11 x 0,5 mg comprimés pelliculés
et
42 x 1 mg comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
Commencer au jour 1
Le jour où vous arrêtez de fumer doit se situer généralement entre le jour 8 et le jour 14.
Pour arrêter progressivement, veuillez consulter la notice pour les instructions concernant la posologie.
Semaine 1
Semaine 2-4
Nombres de 1 à 28
Symbole « soleil »
Symbole « lune »
Ne pas utiliser si la boîte a été ouverte.
Conserver l’étui intact.
Ne contient pas de comprimé
96
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE LA VUE ET DE LA PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
8.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
DATE DE PEREMPTION
EXP: MM/AAAA
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
11.
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/06/360/012
EU/1/06/360/023
13.
Lot:
14.
15.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
INDICATIONS D’UTILISATION
NUMERO DU LOT
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
CHAMPIX
0,5 mg
1 mg
97
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
98
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
Plaquette de 11 comprimés pelliculés à 0,5 mg de varénicline et de 14 comprimés pelliculés à 1 mg de
varenicline, étui thermoscellé
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
CHAMPIX 0,5 mg
CHAMPIX 1 mg
varénicline
2.
NOM DU TITULAIRE DE L‘AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Pfizer Europe MA EEIG (logo du titulaire de l’AMM)
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP: MM/AAAA
4.
Lot:
5.
AUTRE
NUMERO DE LOT
99
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
Une plaquette de 28 comprimés pelliculés ou 2 plaquettes de 14 comprimés pelliculés à 1 mg de
varénicline, étui thermoscellé
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
CHAMPIX 1 mg
varénicline
2.
NOM DU TITULAIRE DE L‘AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Pfizer Europe MA EEIG (logo du titulaire de l’AMM)
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP: MM/AAAA
4.
Lot:
5.
AUTRE
NUMERO DE LOT
100
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
Conditionnement d’initiation du traitement pour une durée de 12 semaines contenant:1 étui
intermédiaire thermoscellé contenant 1 plaquette de 11 comprimés pelliculés à 0,5 mg de varénicline
et de 14 comprimés pelliculés à 1 mg de varénicline et 1 plaquette de 28 comprimés pelliculés ou
2 plaquettes de 14 comprimés pelliculés à 1 mg de varénicline et 2 étuis intermédiaires thermoscellés
contenant chacun 2 plaquettes de 28 comprimés pelliculés ou 4 plaquettes de 14 comprimés pelliculés
à 1 mg de varénicline − étiquetage extérieur et intérieur.
Contient la Blue Box
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CHAMPIX 0,5 mg
CHAMPIX 1 mg
Comprimés pelliculés
varénicline
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 0,5 mg ou 1 mg de varénicline (sous forme de tartrate).
3.
4.
LISTE DES EXCIPIENTS
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Conditionnement d’initiation du traitement de 12 semaines contenant :
11 x 0,5 mg comprimés pelliculés
et
154 x 1 mg comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
Commencer au jour 1
Le jour où vous arrêtez de fumer doit se situer généralement entre le jour 8 et le jour 14.
Pour arrêter progressivement, veuillez consulter la notice pour les instructions concernant la posologie.
Ne pas utiliser si la boîte a été ouverte.
Conserver l’étui intact
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
101
7.
8.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
EXP : MM/AAAA
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
11.
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/06/360/025
EU/1/06/360/026
13.
Lot :
14.
15.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
INDICATIONS D’UTILISATION
NUMÉRO DU LOT
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
CHAMPIX
0,5 mg
1 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
102
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
103
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ETUI INTERMÉDIAIRE
Conditionnement d’initiation du traitement pour une durée de 4 semaines contenant :
1 plaquette de 11 comprimés pelliculés à 0,5 mg de varénicline et de 14 comprimés pelliculés à 1 mg
de varénicline et 1 plaquette de 28 comprimés pelliculés ou 2 plaquettes de 14 comprimés pelliculés à
1 mg de varénicline − étiquetage intérieur et extérieur.
Ne contient pas de Blue Box
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CHAMPIX 0,5 mg
CHAMPIX 1 mg
Comprimés pelliculés
varénicline
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 0,5 mg ou 1 mg de varénicline (sous forme de tartrate).
3.
4.
LISTE DES EXCIPIENTS
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Conditionnement d’initiation du traitement de 4 semaines contenant :
11 x 0,5 mg comprimés pelliculés
et
42 x 1 mg comprimés pelliculés
Ne peut être vendu séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
Commencer au jour 1
Le jour où vous arrêtez de fumer doit se situer généralement entre le jour 8 et le jour 14.
Pour arrêter progressivement, veuillez consulter la notice pour les instructions concernant la posologie.
Semaine 1
Semaine 2-4
Nombres de 1 à 28
Symbole « soleil »
Symbole « lune »
Ne pas utiliser si la boîte a été ouverte.
Conserver l’étui intact
104
Ne contient pas de comprimé
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
8.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
EXP : MM/AAAA
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
11.
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/06/360/025
EU/1/06/360/026
13.
Lot :
14.
15.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
INDICATIONS D’UTILISATION
NUMÉRO DU LOT
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
CHAMPIX
105
0,5 mg
1 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Sans objet
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Sans objet
106
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
Plaquette de 11 comprimés pelliculés à 0,5 mg de varénicline et de 14 comprimés pelliculés à 1 mg de
varénicline, étui thermoscellé
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CHAMPIX 0,5 mg
CHAMPIX 1 mg
varénicline
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG (logo du titulaire de l’AMM)
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP : MM/AAAA
4.
Lot :
5.
AUTRE
NUMÉRO DU LOT
107
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
Une plaquette de 28 comprimés pelliculés ou 2 plaquettes de 14 comprimés pelliculés à 1 mg de
varénicline, étui thermoscellé
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CHAMPIX 1 mg
varénicline
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG (logo du titulaire de l’AMM)
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP : MM/AAAA
4.
Lot :
5.
AUTRE
NUMÉRO DU LOT
108
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ETUI INTERMÉDIAIRE
Conditionnement d’entretien
Étui thermoscellé contenant 2 plaquettes de 28 comprimés pelliculés ou 4 plaquettes de 14 comprimés
pelliculés à 1 mg de varénicline − étiquetage intérieur et extérieur
Sans Blue Box
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CHAMPIX 1 mg
Comprimés pelliculés
varénicline
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 1 mg de varénicline (sous forme de tartrate).
3.
4.
LISTE DES EXCIPIENTS
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Conditionnement d’entretien contenant :
56 comprimés pelliculés
Ne peut être vendu séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
Nombres de 1 à 14
Nombres de 1 à 28
Symbole « soleil »
Symbole « lune »
Ne pas utiliser si la boîte a été ouverte.
Conserver l’étui intact
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
109
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP : MM/AAAA
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
11.
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/06/360/025
EU/1/06/360/026
13.
Lot :
14.
15.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
INDICATIONS D’UTILISATION
NUMÉRO DU LOT
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
CHAMPIX 1 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Sans objet
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Sans objet
110
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
Une plaquette de 28 comprimés pelliculés ou 2 plaquettes de 14 comprimés pelliculés à 1 mg de
varénicline, étui thermoscellé
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CHAMPIX 1 mg
varénicline
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG (logo du titulaire de l’AMM)
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP : MM/AAAA
4.
Lot :
5.
AUTRE
NUMÉRO DU LOT
111
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) de 56 comprimés pelliculés à 0,5 mg de varénicline
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
CHAMPIX 0,5 mg
Comprimés pelliculés
varénicline
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 0,5 mg de varénicline (sous forme de tartrate).
3.
4.
LISTE DES EXCIPIENTS
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
56 comprimés pelliculés.
5.
MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
8.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
DATE DE PEREMPTION
EXP: MM/AAAA
9.
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
112
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/06/360/001
13.
Lot:
14.
15.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
INDICATIONS D’UTILISATION
NUMERO DU LOT
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
CHAMPIX 0,5 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
113
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Etiquette du flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) contenant 56 comprimés pelliculés à 0,5 mg
de varénicline
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
CHAMPIX 0,5 mg
Comprimés pelliculés
varénicline
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 0,5 mg de varénicline (sous forme de tartrate).
3.
4.
LISTE DES EXCIPIENTS
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
56 comprimés pelliculés.
5.
MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
8.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
DATE DE PEREMPTION
EXP: MM/AAAA
9.
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
114
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Pfizer Europe MA EEIG (logo du titulaire de l’AMM)
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/06/360/001
13.
Lot:
14.
15.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
INDICATIONS D’UTILISATION
NUMERO DU LOT
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Non applicable.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Non applicable.
115
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) de 56 comprimés pelliculés à 1 mg de varénicline
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
CHAMPIX 1 mg
Comprimés pelliculés
varénicline
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 1 mg de varénicline (sous forme de tartrate).
3.
4.
LISTE DES EXCIPIENTS
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
56 comprimés pelliculés.
5.
MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
8.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
DATE DE PEREMPTION
EXP: MM/AAAA
9.
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
116
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/06/360/002
13.
Lot:
14.
15.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
INDICATIONS D’UTILISATION
NUMERO DU LOT
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
CHAMPIX 1 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
117
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Etiquette du flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) contenant 56 comprimés pelliculés à 1 mg
de varénicline
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
CHAMPIX 1 mg
Comprimés pelliculés
varénicline
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 1 mg de varénicline (sous forme de tartrate).
3.
4.
LISTE DES EXCIPIENTS
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
56 comprimés pelliculés.
5.
MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEEDES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
8.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
DATE DE PEREMPTION
EXP: MM/AAAA
9.
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
118
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Pfizer Europe MA EEIG (logo du titulaire de l’AMM)
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/06/360/002
13.
Lot:
14.
15.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
INDICATIONS D’UTILISATION
NUMERO DU LOT
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Non applicable.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Non applicable.
119
B. NOTICE
120
Notice: Information de l’utilisateur
CHAMPIX 0,5 mg comprimés pelliculés
CHAMPIX 1 mg comprimés pelliculés
varénicline
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
-
-
-
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez toute autre question, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Qu'est-ce que CHAMPIX et dans quel cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre CHAMPIX
Comment prendre CHAMPIX
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comment conserver CHAMPIX
Contenu de l’emballage et autres informations
Qu’est-ce que CHAMPIX et dans quel cas est-il utilisé ?
CHAMPIX contient la substance active varénicline. CHAMPIX est un médicament utilisé chez
l’adulte pour l’aider à arrêter de fumer.
CHAMPIX peut contribuer à soulager le besoin impérieux de fumer et le manque associés à l'arrêt du
tabagisme.
CHAMPIX peut également réduire le plaisir que vous éprouverez à fumer des cigarettes au cours du
traitement.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre CHAMPIX ?
Ne prenez jamais CHAMPIX
-
si vous êtes allergique à la varénicline ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre CHAMPIX.
Des cas de dépressions, d’idées et comportements suicidaires ainsi que de tentatives de suicide, ont été
rapportés chez des patients traités par CHAMPIX. Si vous prenez CHAMPIX et que vous présentez
une agitation, une humeur dépressive, une modification du comportement qui vous préoccupe vous ou
votre famille, ou si vous développez des idées ou comportements suicidaires vous devez arrêter de
prendre CHAMPIX et contacter votre médecin immédiatement pour une évaluation du traitement.
121
Les effets de l'arrêt du tabagisme
Les effets des modifications se produisant dans votre organisme à la suite de l'arrêt du tabagisme, avec
ou sans traitement par CHAMPIX, peuvent modifier la manière dont les autres médicaments agissent.
Un ajustement de la dose pourra par conséquent être nécessaire dans certains cas. Voir ci-dessous
« Autres médicaments et CHAMPIX » pour plus de détails.
Chez certaines personnes, l’arrêt du tabagisme avec ou sans traitement a été associé à une
augmentation du risque de survenue de modification de la pensée ou du comportement, des sensations
de dépression et d’anxiété et peut être associé à une aggravation des troubles psychiatriques. Si vous
avez des antécédents de troubles psychiatriques, vous devez en parler à votre médecin.
Symptômes cardiaques
De nouveaux symptômes ou une aggravation de symptômes existants au niveau du cœur ou des
vaisseaux sanguins (cardiovasculaires) ont été rapportés principalement chez des personnes qui ont
déjà des maladies cardiovasculaires. Informez votre médecin si vous observez des changements dans
les symptômes pendant le traitement par CHAMPIX. Contactez immédiatement un service médical
d'urgence si vous présentez les symptômes d'une crise cardiaque ou d’un accident vasculaire cérébral.
Crises convulsives
Si vous avez déjà eu des crises convulsives ou si vous souffrez d’épilepsie, parlez-en à votre médecin
avant de commencer le traitement par CHAMPIX. Certaines personnes ont rapporté des crises
convulsives lors de la prise de CHAMPIX.
Réactions d’hypersensibilité
Arrêtez de prendre CHAMPIX et prévenez immédiatement votre médecin si vous présentez l’un des
signes et symptômes suivants susceptibles d’indiquer une réaction allergique grave : gonflement du
visage, des lèvres, de la langue, des gencives, de la gorge ou du corps et/ou difficulté à respirer ou
présentation d’une respiration sifflante.
Réactions cutanées
Des cas d’éruptions cutanées potentiellement mortelles (syndrome de Stevens-Johnson et érythème
polymorphe) ont été rapportés avec l’utilisation de CHAMPIX. Si vous développez une éruption
cutanée, si votre peau commence à peler ou si des cloques apparaissent, vous devez arrêter de prendre
CHAMPIX et contacter immédiatement un service médical d’urgence.
Enfants et adolescents
Il n’est pas recommandé d’utiliser CHAMPIX pour la population pédiatrique car son efficacité n’a pas
été démontrée.
Autres médicaments et CHAMPIX
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
En raison de l’arrêt du tabagisme, avec ou sans traitement par CHAMPIX, un ajustement de la dose
d’autres médicaments pourra être nécessaire dans certains cas. La théophylline (un médicament pour
traiter les problèmes respiratoires), la warfarine (un médicament pour réduire la coagulation sanguine)
et l'insuline (un médicament pour traiter le diabète) en sont des exemples. En cas de doute, consultez
votre médecin ou votre pharmacien.
Si vous avez une néphropathie sévère vous devez éviter de prendre de la cimétidine (un médicament
utilisé pour traiter les problèmes gastriques) en même temps que CHAMPIX car elle peut entrainer
l’augmentation de la concentration sanguine de CHAMPIX.
122
Utilisation de CHAMPIX avec d'autres traitements pour l'arrêt du tabagisme
Consultez votre médecin avant de prendre CHAMPIX en association avec d'autres traitements pour
l'arrêt du tabagisme.
CHAMPIX avec des aliments et boissons
Des cas d’augmentation des effets enivrants de l’alcool ont été rapportés chez des patients traités par
CHAMPIX. Cependant, on ne sait pas si CHAMPIX augmente réellement les effets toxiques de
l’alcool.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
Il est préférable d’éviter l’utilisation de CHAMPIX si vous êtes enceinte. Demandez conseil à votre
médecin si vous envisagez une grossesse.
Bien que cela n’ait pas été étudié, CHAMPIX peut passer dans le lait maternel. Demandez conseil à
votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre CHAMPIX.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
CHAMPIX peut être associé à des sensations vertigineuses, une somnolence et une perte de
connaissance transitoire. Vous ne devez pas conduire, utiliser de machines complexes ou vous engager
dans d’autres activités potentiellement dangereuses, tant que vous ne savez pas si ce médicament
modifie votre aptitude à pratiquer ces activités.
CHAMPIX contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre CHAMPIX ?
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Vous avez plus de chances d’arrêter de fumer si vous êtes motivé pour arrêter. Votre médecin et votre
pharmacien pourront vous donner des conseils, un soutien et des sources d'informations
complémentaires pour contribuer au succès de votre tentative d'arrêt du tabagisme.
Avant de commencer votre traitement par CHAMPIX, vous devez normalement fixer une date située
au cours de la seconde semaine de traitement (entre le Jour 8 et le Jour 14) à laquelle vous arrêterez de
fumer. Si vous n’êtes pas prêt ou en mesure de choisir une date cible d’arrêt au cours des semaines 1 et
2, vous pouvez choisir votre propre date d’arrêt dans les 5 semaines après le début de traitement. Vous
devez inscrire cette date sur la boîte à titre de rappel.
CHAMPIX se présente sous la forme de comprimés blancs (0,5 mg) et de comprimés bleu clair
(1 mg). Vous devez commencer par le comprimé blanc puis généralement passer au comprimé bleu
clair. Voir le tableau ci-dessous pour les doses habituelles que vous devrez prendre à partir du Jour 1 :
123
Semaine 1
Jours 1 - 3
Jours 4 - 7
Posologie
Du Jour 1 au Jour 3, vous devrez prendre un comprimé pelliculé blanc de CHAMPIX
0,5 mg une fois par jour.
Du Jour 4 au Jour 7, vous devrez prendre un comprimé pelliculé blanc de CHAMPIX
0,5 mg deux fois par jour, une fois le matin et une fois le soir, à peu près à la même heure
chaque jour.
Du Jour 8 au Jour 14, vous devrez prendre un comprimé pelliculé bleu clair de CHAMPIX
1 mg deux fois par jour, une fois le matin et une fois le soir, à peu près à la même heure
chaque jour.
Semaine 2
Jours 8 – 14
Semaines 3 –
12
Jour 15 -
fin du
traitement
Du Jour 15 jusqu'à la fin du traitement, vous devrez prendre un comprimé pelliculé bleu
clair de CHAMPIX 1 mg deux fois par jour, une fois le matin et une fois le soir, à peu près à
la même heure chaque jour.
Après 12 semaines de traitement, si vous avez arrêté de fumer, votre médecin pourra vous
recommander 12 semaines supplémentaires de traitement par les comprimés pelliculés de CHAMPIX
1 mg deux fois par jour pour éviter que vous ne recommenciez à fumer.
Si vous ne pouvez ou ne voulez pas arrêter de fumer tout de suite, vous devez diminuer
progressivement votre consommation de tabac lors des 12 premières semaines et arrêter à la fin de la
période de traitement. Vous devez ensuite continuer à prendre les comprimés pelliculés de CHAMPIX
1 mg pendant 12 semaines supplémentaires pour atteindre une durée totale de traitement de
24 semaines.
Si vous ressentez des effets indésirables que vous ne pouvez tolérer, votre médecin peut décider de
réduire votre posologie à 0,5 mg deux fois par jour de façon temporaire ou permanente.
Si vous avez des problèmes rénaux, consultez votre médecin avant de prendre CHAMPIX. Vous
pourriez avoir besoin d’une dose plus faible.
CHAMPIX est à utiliser par voie orale.
Les comprimés de CHAMPIX doivent être avalés entiers avec de l’eau et peuvent être pris au cours ou
en dehors des repas.
Si vous avez pris plus de CHAMPIX que vous n’auriez dû
Si vous prenez accidentellement plus de CHAMPIX que ce que votre médecin vous a prescrit, vous
devez immédiatement consulter un médecin ou vous rendre aux urgences de l'hôpital le plus proche.
Prenez votre boîte de comprimés avec vous.
Si vous oubliez de prendre CHAMPIX
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Il est
important que vous preniez CHAMPIX régulièrement à la même heure chaque jour. Si vous oubliez de
prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en apercevez. S’il reste 3 à 4 heures avant votre
prochaine dose, ne prenez pas le comprimé que vous avez manqué.
Si vous arrêtez de prendre CHAMPIX
Il a été montré dans les essais cliniques que le fait de prendre toutes les doses de votre médicament au
bon moment et pendant la durée de traitement recommandée décrite ci-dessus augmentera vos chances
124
d'arrêter de fumer. Il est donc important, sauf si votre médecin vous demande d'arrêter le traitement, de
continuer à prendre CHAMPIX, conformément aux instructions décrites dans le tableau ci-dessus.
Dans le traitement du sevrage tabagique, le risque de reprise du tabagisme est élevé dans la période
suivant immédiatement la fin du traitement. Vous pouvez ressentir temporairement une augmentation
de l’irritabilité, de l’envie de fumer, de la dépression et/ou des troubles du sommeil lorsque vous
arrêtez de prendre CHAMPIX. Votre médecin peut décider de diminuer progressivement votre
posologie de CHAMPIX à la fin du traitement.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
L’arrêt du tabagisme avec ou sans traitement peut provoquer des symptômes divers. Ceux-ci
pourraient inclure des modifications de l’humeur (comme se sentir déprimé, irritable, contrarié ou
anxieux), des insomnies, des difficultés de concentration, une diminution du rythme cardiaque et une
augmentation de l’appétit ou une prise de poids.
Vous devez être conscient de la survenue possible de symptômes neuropsychiatriques graves, tels que
agitation, humeur dépressive ou changement du comportement lors d’une tentative de sevrage
tabagique avec ou sans CHAMPIX et vous devez en parler à votre médecin ou à votre pharmacien si
vous ressentez de tels symptômes.
Des effets indésirables graves peu fréquents ou rares sont survenus chez les personnes qui tentent
d’arrêter de fumer avec CHAMPIX : crise convulsive, accident vasculaire cérébral, crise cardiaque,
idées suicidaires, perte de contact avec la réalité et incapacité d’avoir une pensée ou un jugement clair
(psychose), modifications de la pensée ou du comportement (telles qu’agressivité ou comportement
anormal). Des cas de réactions cutanées sévères dont l’érythème polymorphe (un type d’éruption
cutanée) et le syndrome de Stevens-Johnson (une affection grave avec apparition de cloques sur la
peau, la bouche, autour des yeux ou des organes génitaux) ainsi que des cas de réactions allergiques
sérieuses dont l’œdème de Quincke (gonflement du visage, de la bouche ou de la gorge) ont également
été rapportés.
-
Très fréquents : pouvant toucher plus d'1 personne sur 10
o
Inflammation du nez et de la gorge, rêves anormaux, difficultés à dormir, maux de tête
o
Nausées
Fréquents : pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10
o
Infection thoracique, inflammation des sinus
o
Prise de poids, diminution de l’appétit, augmentation de l'appétit
o
Somnolence, sensations vertigineuses, modifications du goût des choses
o
Essoufflement, toux
o
Brûlures d'estomac, vomissements, constipation, diarrhée, sensation de ballonnement,
douleur abdominale, douleur dentaire, indigestion, flatulence, bouche sèche
o
Éruption cutanée, démangeaisons
o
Articulation douloureuse, mal musculaire, dorsalgie
o
Douleur thoracique, fatigue
Peu fréquents : pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 100
o
Infection fongique, infection virale
o
Sensation de panique, troubles de la pensée, agitation, sautes d'humeur, dépression,
anxiété, hallucinations, modifications de la libido
125
-
-
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
-
Crise convulsive, tremblement, sensation de léthargie, sensibilité diminuée au toucher
Conjonctivite, douleur oculaire
Bourdonnements dans les oreilles
Angor, fréquence cardiaque rapide, palpitations, augmentation de la fréquence cardiaque
Augmentation de la pression artérielle, bouffée de chaleur
Inflammation du nez, des sinus et de la gorge, congestion du nez, de la gorge et du thorax,
enrouement, rhume des foins, irritation de la gorge, congestion des sinus, excès de mucus
dans le nez provoquant de la toux, écoulement nasal
Sang rouge dans les selles, irritation de l’estomac, modification du transit intestinal,
éructation, aphtes buccaux, douleur dans les gencives
Rougeur de la peau, acné, sueur excessive, sueurs nocturnes
Spasmes musculaires, douleur de la paroi thoracique
Besoin anormalement fréquent d’uriner, besoin d’uriner la nuit
Augmentation du flux menstruel
Gêne thoracique, syndrome grippal, fièvre, sensation de faiblesse ou de malaise
Taux élevé de sucre dans le sang
Crise cardiaque
Idées suicidaires
Modifications de la pensée ou du comportement (telles qu’une agressivité)
Rares : pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 1 000
o
Soif excessive
o
Sensation de malaise ou de tristesse, pensée lente
o
Accident vasculaire cérébral
o
Augmentation de la tension musculaire, difficultés à parler, difficultés de coordination,
diminution du goût, modification de la structure du sommeil
o
Troubles de la vision, décoloration du globe oculaire, dilatation des pupilles, sensibilité à
la lumière, myopie, yeux larmoyants
o
Battements du cœur irréguliers ou troubles du rythme cardiaque
o
Douleur dans la gorge, ronflement
o
Présence de sang dans les vomissements, selles anormales, langue chargée
o
Raideur des articulations, douleur des côtes
o
Glucose dans l’urine, augmentation du volume et de la fréquence des urines
o
Écoulement vaginal, modifications de la capacité sexuelle
o
Sensation de froid, kyste
o
Diabète
o
Somnambulisme
o
Perte de contact avec la réalité et incapacité d’avoir une pensée ou un jugement clair
(psychose)
o
Comportement anormal
o
Réactions cutanées sévères dont érythème polymorphe (un type d’éruption cutanée) et
syndrome de Stevens-Johnson (une affection grave avec apparition de cloques sur la
peau, la bouche, autour des yeux ou des organes génitaux)
o
Réactions allergiques sévères, dont œdème de Quincke (gonflement du visage, de la
bouche ou de la gorge)
Fréquence indéterminée
o
Perte de connaissance transitoire
-
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
126
5.
Comment conserver CHAMPIX
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étui thermoscellé ou la boîte
en carton après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Plaquette: A conserver à une température ne dépassant pas 30°C
Flacon PEHD: Pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient CHAMPIX
-
-
-
-
La substance active est la varénicline.
Chaque comprimé pelliculé de 0,5 mg contient 0,5 mg de varénicline (sous forme de tartrate).
Chaque comprimé pelliculé de 1 mg contient 1 mg de varénicline (sous forme de tartrate).
Les autres composants sont
Noyau du comprimé - CHAMPIX 0,5 mg et 1 mg comprimé pelliculé
Cellulose, microcristalline
Hydrogénophosphate de calcium anhydre
Croscarmellose sodique (voir rubrique 2 « CHAMPIX contient du
sodium »)
Silice, colloïdale anhydre
Stéarate de magnésium
Pelliculage du comprimé - CHAMPIX 0,5 mg comprimé pelliculé
Hypromellose
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol 400
Triacétine
Pelliculage du comprimé - CHAMPIX 1 mg comprimé pelliculé
Hypromellose
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol 400
Laque aluminique de carmin d’indigo (E132)
Triacétine
Comment se présente CHAMPIX et contenu de l’emballage extérieur
-
-
Les comprimés pelliculés de CHAMPIX 0,5 mg sont des comprimés pelliculés blancs, en forme
de capsule modifiée, portant les mentions “Pfizer” et “CHX 0.5”.
Les comprimés pelliculés de CHAMPIX 1 mg sont des comprimés pelliculés bleu clair, en
forme de capsule modifiée, portant les mentions “Pfizer” et “CHX 1.0”.
CHAMPIX est disponible dans les présentations suivantes :
-
Conditionnement d’initiation du traitement contenant 2 plaquettes ; 1 plaquette transparente de
11 comprimés pelliculés de CHAMPIX 0,5 mg et 1 plaquette transparente de 14 comprimés
127
-
-
-
-
-
-
-
-
pelliculés de CHAMPIX 1 mg dans un étui.
Conditionnement d’initiation du traitement contenant 2 plaquettes ; 1 plaquette transparente de
11 comprimés pelliculés de CHAMPIX 0,5 mg et 14 comprimés pelliculés de CHAMPIX 1 mg
et 1 plaquette transparente de 28 comprimés pelliculés ou 2 plaquettes transparentes de
14 comprimés pelliculés de CHAMPIX 1 mg dans un étui.
Conditionnement d’initiation du traitement comprenant 1 étui intermédiaire avec 1 plaquette
transparente de 11 comprimés pelliculés de CHAMPIX 0,5 mg, 14 comprimés pelliculés de
CHAMPIX 1 mg et 1 plaquette transparente de 28 comprimés pelliculés ou 2 plaquettes
transparentes de 14 comprimés pelliculés de CHAMPIX 1 mg et 2 étuis intermédiaires
contenant chacun 2 plaquettes transparentes de 28 comprimés pelliculés ou 4 plaquettes
transparentes de 14 comprimés pelliculés de CHAMPIX 1 mg.
Conditionnements de suivi (entretien) contenant 2 ou 4 plaquettes transparentes de
14 comprimés pelliculés ou 2 plaquettes transparentes de 28 comprimés pelliculés de
CHAMPIX 1 mg dans un étui.
Conditionnements de suivi (entretien) contenant 2 ou 4 plaquettes transparentes de
14 comprimés pelliculés ou 2 plaquettes transparentes de 28 comprimés pelliculés de
CHAMPIX 0,5 mg dans un étui.
Conditionnement d’initiation du traitement contenant 2 plaquettes ; 1 plaquette transparente de
11 comprimés pelliculés de CHAMPIX 0,5 mg et 1 plaquette transparente de 14 comprimés
pelliculés de CHAMPIX 1 mg dans une boîte en carton.
Conditionnements de suivi (entretien) contenant 2, 4, 8 ou 10 plaquettes transparentes de
14 comprimés pelliculés de CHAMPIX 1 mg dans une boîte en carton.
Flacon blanc en PEHD scellé, avec un bouchon sécurité enfants à vis, dans une boîte en carton,
contenant 56 comprimés pelliculés de CHAMPIX 1 mg.
Flacon blanc en PEHD scellé, avec un bouchon sécurité enfants à vis, dans une boîte en carton,
contenant 56 comprimés pelliculés de CHAMPIX 0,5 mg.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de Mise sur le Marché
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
Fabricant
R-Pharm Germany GmbH
Heinrich-Mack-Str. 35, 89257 Illertissen
Allemagne
ou
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstätte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Allemagne
ou
Pfizer Italia S.r.l.
Località Marino del Tronto, 63100
Ascoli Piceno (AP)
Italie
128
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Pfizer S.A./N.V.
Tél/Tel: + 32 (0)2 554 62 11
България
Пфайзер Люксембург САРЛ,
Кло½ България
Тел.: +359 2 970 4333
Česká republika
Pfizer, spol. s r.o.
Tel: + 420 283 004 111
Danmark
Pfizer ApS
Tlf: + 45 44 20 11 00
Deutschland
Pfizer Pharma GmbH
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Eesti
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Tel: +372 666 7500
Ελλάδα
PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε.,
Τηλ.: +30 210 67 85 800
España
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Tel: + 34 91 490 99 00
France
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Tél: + 33 (0)1 58 07 34 40
Hrvatska
Pfizer Croatia d.o.o.
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Ireland
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Tel: 1800 633 363 (toll free)
+44 (0) 1304 616161
Ísland
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Simi: +354 540 8000
Italia
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129
Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
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Luxembourg/Luxemburg
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svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti,
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Slovenská republika
Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka
Tel: +421-2-3355 5500
Suomi/Finland
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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament
http://www.ema.europa.eu/.
130

RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
DENOMINATION DU MEDICAMENT
CHAMPIX 0,5 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 0,5 mg de varénicline (sous forme de tartrate).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé de 4 mm x 8 mm
Comprimé blanc, biconvexe, en forme de capsule, gravé avec « Pfizer » sur une face et « CHX 0.5 »
sur l'autre face.
4.
DONNEES CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
CHAMPIX est indiqué dans le sevrage tabagique chez l'adulte.
4.2
Posologie et mode d'administration
Posologie
La dose recommandée est de 1 mg de varénicline deux fois par jour après une semaine d'augmentation
posologique comme suit :
Jours 1 ­ 3 :
0,5 mg une fois par jour
Jours 4 ­ 7 :
0,5 mg deux fois par jour
Jour 8 ­ fin du traitement :
1 mg deux fois par jour
Le patient doit fixer une date pour arrêter de fumer. L'administration de CHAMPIX doit
habituellement débuter 1 à 2 semaines avant cette date (voir rubrique 5.1). Les patients doivent être
traités par CHAMPIX durant 12 semaines.
Pour les patients qui ont réussi à arrêter de fumer à la fin des 12 semaines, une cure supplémentaire de
traitement de 12 semaines par CHAMPIX à 1 mg deux fois par jour peut être envisagée pour le
maintien de l'abstinence (voir rubrique 5.1).
Une approche progressive du sevrage tabagique par CHAMPIX doit être envisagée chez les patients
qui ne parviennent pas à arrêter de fumer brutalement ou qui ne le souhaitent pas. Les patients doivent
diminuer leur consommation de tabac pendant les 12 premières semaines de traitement et arrêter à la
fin de la période de traitement. Les patients doivent ensuite continuer à prendre CHAMPIX pendant
12 semaines supplémentaires pour atteindre une durée totale de traitement de 24 semaines (voir
rubrique 5.1).
Les patients motivés et qui n'ont pas réussi à arrêter de fumer lors de leur précédent traitement par
CHAMPIX ou qui ont rechuté après le traitement peuvent bénéficier d'une nouvelle tentative de
sevrage avec CHAMPIX (voir rubrique 5.1).
Dans le traitement du sevrage tabagique, le risque de reprise du tabagisme est élevé dans la période
suivant immédiatement la fin du traitement. Pour les patients à haut risque de rechute, un arrêt
progressif peut être envisagé (voir rubrique 4.4).
Sujet âgé
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé (voir rubrique 5.2). Comme le patient
âgé a plus de risques de présenter une fonction rénale diminuée, les prescripteurs devront tenir compte
de l'état de la fonction rénale du patient âgé.
Insuffisant rénal
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez l'insuffisant rénal léger (clairance de la créatinine
estimée > 50 ml/min et 80 ml/min) à modéré (clairance de la créatinine estimée 30 ml/min et
50 ml/min).
Chez les insuffisants rénaux modérés présentant des effets indésirables non tolérés, la posologie peut
être réduite à 1 mg une fois par jour.
Chez l'insuffisant rénal sévère (clairance de la créatinine estimée < 30 ml/min), la dose recommandée
de CHAMPIX est de 1 mg une fois par jour. L'administration doit débuter par 0,5 mg une fois par jour
durant les 3 premiers jours, puis être augmentée à 1 mg une fois par jour. En raison de l'expérience
clinique limitée de CHAMPIX chez les patients en stade d'insuffisance rénale terminale, le traitement
n'est pas recommandé chez cette population de patients (voir rubrique 5.2).
Insuffisant hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez l'insuffisant hépatique (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
L'utilisation de CHAMPIX n'est pas recommandée pour la population pédiatrique car son efficacité
dans cette population n'a pas été démontrée (voir rubriques 5.1 et 5.2).
Mode d'administration
CHAMPIX est à utiliser par voie orale et les comprimés de CHAMPIX doivent être avalés entiers
avec de l'eau.
CHAMPIX peut être pris au cours ou en dehors des repas.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Effet du sevrage tabagique
Les modifications physiologiques résultant du sevrage tabagique, avec ou sans traitement par
CHAMPIX, peuvent modifier les paramètres pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques de certains
médicaments ; un ajustement posologique de ces médicaments pourrait être nécessaire (exemples :
théophylline, warfarine et insuline). Comme le tabagisme a un effet inducteur sur le CYP1A2, le
sevrage tabagique peut entraîner une augmentation des taux plasmatiques des substrats du CYP1A2.
Symptômes neuropsychiatriques
Des modifications du comportement ou pensée anormale, de l'anxiété, une psychose, des sautes
d'humeur, un comportement agressif, une dépression, des idées et comportements suicidaires et des
Une vaste étude randomisée, en double aveugle, active et contrôlée contre placebo a été menée pour
comparer le risque de survenue d'événements neuropsychiatriques graves chez les patients présentant
ou non des antécédents de maladie psychiatrique traités pour le sevrage tabagique par varénicline,
bupropion, produit de substitution nicotinique en patch (PSN) ou placebo. Le critère primaire
d'évaluation de la sécurité était la combinaison d'événements indésirables neuropsychiatriques ayant
été signalés depuis la commercialisation de ces produits.
L'utilisation de varénicline chez les patients présentant ou non des antécédents de maladie
psychiatrique n'a pas été associée à une augmentation du risque d'événements indésirables
neuropsychiatriques graves inclus dans le critère primaire d'évaluation composite par rapport au
placebo (voir rubrique 5.1
Propriétés pharmacodynamiques - Etude chez des sujets présentant ou
non des antécédents de maladie psychiatrique
).
Une humeur dépressive, rarement associée à des idées suicidaires et à des tentatives de suicide peut
être un symptôme de manque de nicotine.
Les cliniciens doivent avoir connaissance de la survenue possible de symptômes neuropsychiatriques
graves chez les patients essayant d'arrêter de fumer avec ou sans traitement. Si des symptômes
neuropsychiatriques apparaissent pendant le traitement par varénicline, les patients doivent arrêter de
prendre la varénicline immédiatement et consulter un professionnel de santé pour procéder à une ré-
évaluation du traitement.
Antécédents de maladie psychiatrique
Le sevrage tabagique, avec ou sans pharmacothérapie, a été associé à une exacerbation des maladies
psychiatriques sous-jacentes (par ex. dépression).
Les études conduites sur le sevrage tabagique avec CHAMPIX ont fourni des données chez les
patients présentant des antécédents de maladies psychiatriques (voir rubrique 5.1).
Lors d'un essai clinique sur le sevrage tabagique, les événements indésirables neuropsychiatriques ont
été rapportés plus fréquemment chez les patients présentant des antécédents de maladie psychiatrique
que chez les patients ne présentant pas d'antécédents de maladie psychiatrique, indépendamment du
type de traitement reçu (voir rubrique 5.1).
La prudence est recommandée chez les patients présentant des antécédents de maladie psychiatrique et
les patients doivent être informés en conséquence.
Crises convulsives
Dans les essais cliniques et depuis sa commercialisation, des cas de crises convulsives ont été
rapportés chez des patients traités par CHAMPIX présentant ou non des antécédents de crises
convulsives. CHAMPIX doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des antécédents
de crises convulsives ou d'autres affections qui abaissent potentiellement le seuil épileptogène.
Arrêt du traitement
A la fin du traitement, l'arrêt de CHAMPIX a été associé à une augmentation de l'irritabilité, de
l'envie de fumer, de la dépression, et/ou de l'insomnie pour tout au plus 3% des patients. Le
prescripteur doit informer le patient en conséquence et discuter ou envisager la nécessité d'un arrêt
progressif.
Les patients qui prennent du CHAMPIX doivent être informés de rapporter à leur médecin l'apparition
de nouveaux symptômes cardiovasculaires ou l'aggravation de symptômes cardiovasculaires
préexistants et de contacter immédiatement un service médical d'urgence s'ils présentent les signes et
symptômes d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral (voir rubrique 5.1).
Réactions d'hypersensibilité
Depuis la commercialisation, des cas de réaction d'hypersensibilité dont des oedèmes de Quincke ont
été rapportés chez les patients traités par varénicline. Les signes cliniques ont inclus des oedèmes de la
face/gonflements du visage, de la bouche (langue, lèvres et gencives), du cou (gorge et larynx) et des
extrémités. De rares cas d'oedèmes de Quincke mettant en jeu le pronostic vital et nécessitant une
intervention médicale urgente en raison d'une détresse respiratoire ont été rapportés. Les patients
présentant ces symptômes doivent arrêter le traitement par varénicline et contacter un professionnel de
santé immédiatement.
Réactions cutanées
Depuis la commercialisation, ont été aussi rapportés chez des patients traités par varénicline des cas de
réactions cutanées rares mais sévères incluant le syndrome de Stevens-Johnson et l'érythème
polymorphe. Comme ces réactions cutanées peuvent mettre en jeu le pronostic vital, les patients
doivent interrompre leur traitement aux premiers signes d'éruption ou de réaction cutanée et contacter
un professionnel de santé immédiatement.
Excipient
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
D'après les caractéristiques de la varénicline et l'expérience clinique disponible à ce jour, CHAMPIX
n'a pas d'interactions médicamenteuses cliniquement significatives. Aucun ajustement posologique de
CHAMPIX ou des médicaments cités ci-dessous administrés de façon concomitante n'est nécessaire.
Les études in vitro ont montré qu'il est peu probable que la varénicline altère les paramètres
pharmacocinétiques des composés qui sont essentiellement métabolisés par les enzymes du
cytochrome P450.
De plus, puisque le métabolisme contribue à moins de 10% de la clairance de la varénicline, il est peu
probable que les principes actifs connus pour avoir un effet sur le cytochrome P450 modifient les
paramètres pharmacocinétiques de la varénicline (voir rubrique 5.2). Par conséquent un ajustement
posologique de CHAMPIX n'est en principe pas requis.
Les études in vitro montrent que la varénicline n'inhibe pas les protéines de transport rénal humaines
aux concentrations thérapeutiques. Par conséquent, il est peu probable que les principes actifs qui sont
éliminés par sécrétion rénale (p.ex. metformine ­ voir ci-dessous) soient affectés par la varénicline.
Metformine
La varénicline n'a pas affecté les paramètres pharmacocinétiques de la metformine. La metformine n'a
pas eu d'effet sur les paramètres pharmacocinétiques de la varénicline.
Cimétidine
Digoxine
La varénicline n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de la digoxine.
Warfarine
La varénicline n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de la warfarine. Le temps de
prothrombine (INR) n'a pas été affecté par la varénicline. Le sevrage tabagique en lui-même peut
entraîner des modifications des paramètres pharmacocinétiques de la warfarine (voir rubrique 4.4).
Alcool
Les données cliniques sur une interaction potentielle entre l'alcool et la varénicline sont limitées.
Depuis sa commercialisation, des cas d'augmentation des effets enivrants de l'alcool ont été rapportés
chez des patients traités par la varénicline. La relation de cause à effet entre ces événements et
l'utilisation de la varénicline n'a été établie.
Utilisation avec d'autres traitements du sevrage tabagique
Bupropion
La varénicline n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre du bupropion.
Produits de substitution nicotinique (PSN)
Lorsque la varénicline et un PSN transdermique ont été administrés de façon concomitante à des
fumeurs pendant 12 jours, une diminution statistiquement significative de la pression artérielle
systolique moyenne (2,6 mm Hg en moyenne), mesurée le dernier jour de l'étude, a été observée. Dans
cette étude, l'incidence des nausées, des céphalées, des vomissements, des sensations vertigineuses, de
la dyspepsie et de la fatigue a été plus élevée avec l'association qu'avec le PSN administré seul.
La tolérance et l'efficacité de CHAMPIX associé à d'autres traitements du sevrage tabagique n'ont pas
été étudiées.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Des données limitées chez la femme enceinte n'ont pas mis en évidence d'effet malformatif, ou de
toxicité foetale ou néonatale de la varénicline (voir rubrique 5.1).
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir
rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de la varénicline pendant
la grossesse (voir rubrique 5.1).
Allaitement
Le passage de la varénicline dans le lait maternel n'est pas connu. Des études effectuées chez l'animal
suggèrent que la varénicline est excrétée dans le lait maternel. La décision soit de continuer/d'arrêter
l'allaitement ou de continuer/d'arrêter le traitement par CHAMPIX, tiendra compte du bénéfice de
l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement par CHAMPIX pour la mère.
Il n'y a pas de données cliniques sur l'effet de la varénicline sur la fécondité.
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de fécondité chez des rats mâles et
femelles n'ont pas révélé de risque particulier chez l'homme (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
CHAMPIX peut avoir une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à
utiliser des machines.
CHAMPIX peut entraîner des sensations vertigineuses, une somnolence et une perte de connaissance
transitoire, et peut par conséquent influencer l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Il est recommandé aux patients de ne pas conduire, de ne pas utiliser de machines
complexes ou de ne pas s'engager dans d'autres activités potentiellement dangereuses, tant qu'ils ne
savent pas si ce médicament modifie leur aptitude à pratiquer ces activités.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Le sevrage tabagique avec ou sans traitement est associé à divers symptômes. Par exemple, humeur
dysphorique ou dépressive ; insomnie, irritabilité, frustration ou colère ; anxiété ; difficultés de
concentration ; agitation ; diminution de la fréquence cardiaque ; augmentation de l'appétit ou prise de
poids ont été rapportés chez des patients essayant d'arrêter de fumer. Aucune action n'a été tentée que
ce soit dans le plan ou dans l'analyse des études de CHAMPIX pour différencier les effets indésirables
associés au traitement par le médicament de l'étude et les effets pouvant être associés au sevrage en
nicotine. Les effets indésirables médicamenteux proviennent de l'évaluation de données issues
d'études de phase 2 et 3, menées avant la commercialisation et actualisées d'après des données
regroupées issues de 18 études contrôlées par placebo, menées avant et après la commercialisation et
comprenant environ 5 000 patients traités par la varénicline.
Chez les patients traités avec la dose recommandée de 1 mg deux fois par jour après la période de
titration initiale, l'évènement indésirable le plus fréquemment rapporté a été la nausée (28,6%). Dans
la majorité des cas, la nausée apparaissait au début de la phase de traitement, était légère à modérée en
intensité et a rarement entraîné l'arrêt du traitement.
Résumé tabulé des effets indésirables
Dans le tableau ci-dessous, tous les effets indésirables survenus avec une incidence supérieure à celle
observée avec le placebo sont répertoriés par classe de systèmes d'organes et par fréquence (très
fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100 à < 1/10), peu fréquent ( 1/1 000 à < 1/100) et rare ( 1/10 000 à
< 1/1 000)). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés en ordre
décroissant de sévérité.
Classe de
Effets indésirables médicamenteux
systèmes
d'organes
Infections et infestations
Très fréquent
Rhinopharyngite
Fréquent
Bronchite, sinusite
Peu fréquent
Infection fongique, infection virale
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rare
Diminution du nombre de plaquettes
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent
Prise de poids, diminution de l'appétit, augmentation de l'appétit
Peu fréquent
Hyperglycémie
Rare
Diabète, polydipsie
Effets indésirables médicamenteux
systèmes
d'organes
Affections psychiatriques
Très fréquent
Rêves anormaux, insomnie
Peu fréquent
Idées suicidaires, agression, panique, pensées anormales, agitation,
sautes d'humeur, dépression*, anxiété*, hallucinations*, augmentation
de la libido, diminution de la libido
Rare
Psychose, somnambulisme, comportement anormal, dysphorie,
bradypsychie
Affections du système nerveux
Très fréquent
Céphalées
Fréquent
Somnolence, sensations vertigineuses, dysgueusie
Peu fréquent
Crise convulsive, tremblements, léthargie, hypoesthésie
Rare
Accident vasculaire cérébral, hypertonie, dysarthrie, anomalie de la
coordination, hypogueusie, trouble du sommeil lié au rythme circadien
Fréquence
Perte de connaissance transitoire
indéterminée
Affections oculaires
Peu fréquent
Conjonctivite, douleur oculaire
Rare
Scotome, coloration anormale de la sclère, mydriase, photophobie,
myopie, augmentation de la sécrétion lacrymale
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Peu fréquent
Acouphènes
Affections cardiaques
Peu fréquent
Infarctus du myocarde, angine de poitrine, tachycardie, palpitations,
augmentation de la fréquence cardiaque
Rare
Fibrillation auriculaire, sous-décalage du segment ST à
l'électrocardiogramme, diminution de l'amplitude de l'onde T à
l'électrocardiogramme
Affections vasculaires
Peu fréquent
Augmentation de la pression artérielle, bouffée de chaleur
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent
Dyspnée, toux
Peu fréquent
Inflammation respiratoire haute, congestion des voies respiratoires,
dysphonie, rhinite allergique, irritation de la gorge, congestion des sinus,
syndrome de toux des voies aériennes supérieures, rhinorrhée
Rare
Douleur laryngée, ronflement
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Nausées
Fréquent
Reflux gastro-oesophagien, vomissements, constipation, diarrhée,
distension abdominale, douleur abdominale, douleur dentaire, dyspepsie,
flatulence, sécheresse buccale
Peu fréquent
Émission de selles sanglantes, gastrite, modification du transit intestinal,
éructation, stomatite aphteuse, douleur gingivale
Rare
Hématémèse, fèces anormales, langue chargée
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent
Éruption, prurit
Peu fréquent
Érythème, acné, hyperhidrose, sueurs nocturnes
Rare
Réactions cutanées sévères, dont syndrome de Stevens Johnson et
érythème polymorphe, oedème de Quincke
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent
Arthralgie, myalgie, dorsalgie
Peu fréquent
Spasmes musculaires, douleur musculo-squelettique du thorax
Rare
Raideur articulaire, syndrome de Tietze
Effets indésirables médicamenteux
systèmes
d'organes
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent
Pollakiurie, nycturie
Rare
Glycosurie, polyurie
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent
Ménorragie
Rare
Leucorrhée, dysfonction sexuelle
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent
Douleur thoracique, fatigue
Peu fréquent
Gêne thoracique, syndrome grippal, pyrexie, asthénie, malaise
Rare
Sensation de froid, kyste
Investigations
Fréquent
Perturbation du bilan hépatique
Rare
Analyse du liquide séminal anormale, augmentation de la protéine C
réactive, diminution de la calcémie
* Les fréquences sont estimées sur la base d'une étude observationnelle de cohorte
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucun cas de surdosage n'a été rapporté dans les essais cliniques menés avant la commercialisation.
En cas de surdosage, les mesures standards de prise en charge doivent être instituées en fonction des
besoins.
La varénicline a été éliminée par dialyse chez des patients en insuffisance rénale terminale (voir
rubrique 5.2) ; toutefois il n'existe aucune expérience de dialyse après un surdosage.
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : autres médicaments du système nerveux ; médicaments utilisés dans
les troubles addictifs ; Médicaments utilisés dans la dépendance à la nicotine, code ATC : N07BA03
Mécanisme d'action
La varénicline se lie avec une affinité et une sélectivité élevées aux récepteurs nicotiniques neuronaux
à l'acétylcholine 42, sur lesquels elle agit comme agoniste partiel, ayant à la fois une activité
agoniste, avec une efficacité intrinsèque plus faible que la nicotine, et une activité antagoniste en
présence de nicotine.
Les études électrophysiologiques in vitro et neurochimiques in vivo ont montré que la varénicline se
lie aux récepteurs nicotiniques neuronaux à l'acétylcholine 42 et stimule l'activité médiée par ces
récepteurs, mais à un niveau significativement plus faible que la nicotine. La nicotine est en
compétition pour le même site de liaison humain 42 nAChR pour lequel la varénicline a une plus
grande affinité. Par conséquent, la varénicline peut bloquer efficacement la capacité de la nicotine à
activer complètement les récepteurs 42 et la voie dopaminergique mésolimbique, qui est le
mécanisme neuronal sous-jacent au renforcement et à la récompense ressentis lors du tabagisme. La
Effets pharmacodynamiques
L'efficacité de CHAMPIX dans le sevrage tabagique est le résultat d'une activité agoniste partielle de
la varénicline au niveau du récepteur nicotinique 42 où sa liaison produit un effet suffisant pour
soulager les symptômes de besoin impérieux et de manque (activité agoniste), tout en entraînant
simultanément une réduction des effets de récompense et de renforcement du tabagisme en empêchant
la liaison de la nicotine aux récepteurs 42 (activité antagoniste).
Efficacité et sécurité cliniques
Les traitements du sevrage tabagique ont plus de probabilités de succès chez les patients motivés pour
arrêter de fumer et qui bénéficient de conseils additionnels et d'un soutien.
L'efficacité de CHAMPIX dans le sevrage tabagique a été démontrée dans 3 essais cliniques
impliquant des fumeurs chroniques ( 10 cigarettes par jour). Deux mille six cent dix-neuf
(2619) patients ont reçu CHAMPIX à la dose d'1 mg deux fois par jour (avec une phase
d'augmentation posologique durant la première semaine), 669 patients ont reçu du bupropion à la dose
de 150 mg deux fois par jour (également avec une phase d'augmentation posologique) et 684 patients
ont reçu un placebo.
Etudes cliniques comparatives
Deux essais cliniques identiques, en double aveugle, ont comparé de manière prospective l'efficacité
de CHAMPIX (1 mg deux fois par jour), du bupropion à libération prolongée (150 mg deux fois par
jour) et d'un placebo dans le sevrage tabagique. Dans ces études d'une durée de 52 semaines, les
patients ont reçu un traitement pendant une période de 12 semaines, suivie d'une phase sans traitement
de 40 semaines.
Le critère principal d'évaluation des deux études était le taux d'arrêt continu sur 4 semaines (TAC-4S),
de la Semaine 9 jusqu'à la Semaine 12, confirmé par la mesure du monoxyde de carbone (CO).
L'analyse du critère principal d'évaluation a démontré la supériorité statistique de CHAMPIX au
bupropion et au placebo.
Après la phase sans traitement de 40 semaines, le principal critère secondaire d'évaluation pour les
deux études était le taux d'abstinence continue (AC) à la Semaine 52. Le taux d'AC a été défini
comme la proportion de l'ensemble des sujets traités qui n'a pas fumé (pas même une bouffée de
cigarette) entre la Semaine 9 et la Semaine 52 et qui n'a pas eu une mesure du CO expiré 10 ppm.
Le TAC-4S (Semaines 9 à 12) et le taux d'AC (Semaines 9 à 52) observés dans les Etudes 1 et 2 sont
présentés dans le tableau suivant :
Etude 1 (n = 1022)
Etude 2 (n = 1023)
TAC-4S
AC Sem. 9-52
TAC-4S
AC Sem. 9-52
CHAMPIX
44,4%
22,1%
44,0%
23,0%
Bupropion
29,5%
16,4%
30,0%
15,0%
Placebo
17,7%
8,4%
17,7%
10,3%
Odds ratio
3,91
3,13
3,85
2,66
CHAMPIX vs placebo
p < 0,0001
p < 0,0001
p < 0,0001
p < 0,0001
Odds ratio
1,96
1,45
1,89
1,72
CHAMPIX vs bupropion
p < 0,0001
p = 0,0640
p < 0,0001
p = 0,0062
Etude sur le maintien de l'abstinence
La troisième étude a évalué le bénéfice d'un traitement supplémentaire de 12 semaines par CHAMPIX
sur le maintien de l'abstinence. Les patients de cette étude (n = 1927) ont reçu CHAMPIX à la dose
d'1 mg deux fois par jour en ouvert pendant 12 semaines. Les patients qui avaient arrêté de fumer à la
Semaine 12 ont ensuite été randomisés pour recevoir soit CHAMPIX (1 mg deux fois par jour) soit un
placebo pendant 12 semaines supplémentaires pour une durée totale de l'étude de 52 semaines.
Le critère d'évaluation primaire de l'étude était le taux d'abstinence continue confirmé par la mesure du
CO de la Semaine 13 à la Semaine 24 dans la phase de traitement en double aveugle. Le principal
critère secondaire d'évaluation était le taux d'abstinence continue (AC) de la Semaine 13 à la
Semaine 52.
Cette étude a démontré le bénéfice d'un traitement supplémentaire de 12 semaines par CHAMPIX à la
dose d'1 mg deux fois par jour pour le maintien du sevrage tabagique par rapport au placebo. La
supériorité par rapport au placebo en ce qui concerne le taux d'AC s'est maintenue jusqu'à la
Semaine 52. Les principaux résultats sont résumés dans le tableau suivant :
Taux d'abstinence continue chez les patients traités par Champix versus placebo
CHAMPIX
Placebo
Différence
Odds ratio
n = 602
n = 604
(IC 95%)
(IC 95%)
AC* Sem. 13-24
20,8%
2,47
70,6 %
49,8 %
(15,4% ­ 26,2%)
(1,95 ­ 3,15)
AC* Sem. 13-52
6,9%
1,35
44,0 %
37,1 %
(1,4% ­ 12,5%)
(1,07 ­ 1,70)
*AC : taux d'abstinence continue
L'expérience clinique actuellement limitée de CHAMPIX dans la population noire ne permet pas de
déterminer l'efficacité clinique dans cette population.
Date d'arrêt flexible entre les semaines 1 et 5
L'efficacité et la sécurité de la varénicline ont été évaluées chez des fumeurs qui avaient une date
d'arrêt flexible située entre les semaines 1 et 5 de traitement. Dans cette étude de 24 semaines, les
patients ont reçu 12 semaines de traitement suivies de 12 semaines sans traitement. Les TAC sur
4 semaines (semaines 9-12) observés pour la varénicline et le placebo étaient respectivement de 53,
9% et 19,4% (différence=34,5%, 95% IC: 27,0% - 42,0%) et les taux d'AC des semaines 9 à 24 étaient
de 35,2% (varénicline) contre 12,7% (placebo) (différence=22,5%, 95% IC: 15,8% - 29,1%). Les
patients qui ne désirent pas ou qui ne sont pas en mesure de fixer une date d'arrêt cible au cours des
semaines 1 et 2 pourront commencer le traitement et choisir ensuite leur propre date d'arrêt dans les
5 semaines après le début du traitement.
Etude sur des sujets traités à nouveau par CHAMPIX
CHAMPIX a été évalué dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo chez 494 patients
ayant déjà tenté d'arrêter de fumer avec CHAMPIX et n'ayant pas réussi ou ayant rechuté après le
traitement. Les sujets qui ont présenté un effet indésirable préoccupant pendant le traitement précédent
ont été exclus. Les sujets ont été randomisés selon un rapport 1:1 dans un groupe traité par CHAMPIX
1 mg deux fois par jour (N = 249) ou un groupe placebo (N = 245) pendant 12 semaines de traitement
et ont été suivi jusqu'à 40 semaines après le traitement. Les patients inclus dans cette étude avaient
déjà pris CHAMPIX lors d'une précédente tentative de sevrage (pendant une durée de traitement totale
Les patients traités par CHAMPIX présentaient un taux d'abstinence confirmé par la mesure du CO
pendant les semaines 9 à 12 et pendant les semaines 9 à 52 supérieur à celui des patients du groupe
placebo. Les principaux résultats sont résumés dans le tableau suivant :
Taux d'abstinence continue chez les patients traités par Champix versus placebo
CHAMPIX
Placebo
Odds ratio (IC 95%),
n = 249
n = 245
valeur p
AC* Sem. 9-12
45,0 %
11,8 %
7,08 (4,34 - 11,55),
p < 0,0001
AC* Sem. 9-52
20,1 %
3,3 %
9,00 (3,97 - 20,41),
p < 0,0001
*AC : taux d'abstinence continue
Approche progressive du sevrage tabagique
CHAMPIX a été évalué dans une étude de 52 semaines, en double aveugle, contrôlée versus placebo,
chez 1 510 sujets qui ne pouvaient pas ou ne voulaient pas arrêter de fumer dans les quatre semaines,
mais qui souhaitaient diminuer progressivement leur consommation de tabac pendant une période de
12 semaines précédant l'arrêt. Les sujets ont été randomisés pour recevoir soit 1 mg de CHAMPIX
deux fois par jour (n = 760), soit un placebo (n = 750) pendant 24 semaines et ont été suivis après le
traitement jusqu'à la semaine 52. Il a été demandé aux sujets de diminuer le nombre de cigarettes d'au
moins 50 % d'ici la fin des quatre premières semaines de traitement et de le diminuer encore de 50 %
entre la semaine quatre et la semaine huit pour atteindre une abstinence totale après 12 semaines.
Après la phase initiale de diminution de 12 semaines, les sujets ont continué le traitement pendant
12 semaines supplémentaires. Les sujets traités par CHAMPIX présentaient un taux d'abstinence
continue significativement plus élevé que les sujets recevant le placebo ; les principaux résultats sont
résumés dans le tableau suivant :
Taux d'abstinence continue chez les patients traités par Champix versus placebo
CHAMPIX
Placebo
Odds ratio (IC 95 %),
n = 760
n = 750
valeur p
AC* Sem. 15-24
32,1 %
6,9 %
8,74 (6,09 ; 12,53),
p < 0,0001
AC* Sem. 21-52
27,0 %
9,9 %
4,02 (2,94 ; 5,50),
p < 0,0001
*AC : taux d'abstinence continue
Dans cette étude, le profil de sécurité de CHAMPIX correspondait à celui des études menées avant la
commercialisation.
Sujets présentant une pathologie cardiovasculaire
CHAMPIX a été évalué dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo chez
des sujets ayant une maladie cardiovasculaire stable (autre que l'hypertension ou en plus d'une
hypertension) qui avait été diagnostiquée depuis plus de 2 mois. Les sujets ont été randomisés pour
recevoir CHAMPIX 1 mg deux fois par jour (n=353) ou le placebo (n=350) pendant 12 semaines et
ont ensuite été suivis pendant 40 semaines après le traitement. Le taux d'arrêt continu sur 4 semaines
pour la varénicline et le placebo étaient respectivement de 47.3 % et 14.3 %, et l'abstinence continue
de la semaine 9 jusqu'à la semaine 52 était de 19.8 % (varénicline) contre 7.4 % (placebo).
Les cas de décès et les événements cardiovasculaires graves ont été évalués en aveugle par un comité.
Les événements évalués suivants ont été rapportés avec une fréquence 1 % dans chaque groupe de
traitement pendant le traitement (ou dans les 30 jours suivant l'arrêt du traitement) : infarctus du
myocarde non fatal (1.1 % contre 0.3 % pour CHAMPIX et le placebo, respectivement) et
hospitalisation pour angine de poitrine (0.6 % contre 1.1 %). Pendant la période de suivi après le
Une méta-analyse regroupant 15 essais cliniques ayant une durée de traitement supérieure ou égale à
12 semaines et comprenant 7002 patients (4190 CHAMPIX, 2812 placebo) a été menée dans le but
d'évaluer de façon systématique la tolérance cardiovasculaire de CHAMPIX. L'étude décrite ci-dessus,
portant sur des patients ayant une maladie cardiovasculaire stable, a été incluse à la méta-analyse.
L'analyse principale portant sur la sécurité cardiovasculaire incluait la survenue et le moment où
apparaissait le critère d'évaluation combiné suivant : les événements cardiovasculaires indésirables
majeurs (MACE : Major Adverse Cardiovascular Events), comprenant, par définition, le décès
d'origine cardiovasculaire, l'IM non fatal et l'accident vasculaire cérébral non fatal. Ces événements,
inclus dans le critère d'évaluation, ont été évalués en aveugle par un comité indépendant. Globalement,
un petit nombre de MACE est survenu au cours du traitement dans les essais regroupés dans la méta-
analyse (CHAMPIX 7 [0,17 %] ; placebo 2 [0,07 %]). De plus, un petit nombre de MACE est survenu
dans les 30 jours suivant le traitement (CHAMPIX 13 [0,31 %] ; placebo 6 [0,21 %]).
La méta-analyse a montré que l'exposition à CHAMPIX donnait lieu à un rapport des risques de
MACE de 2,83 (intervalle de confiance 95 % : 0,76 à 10,55 ; p = 0,12) pour les patients en cours de
traitement et de 1,95 (intervalle de confiance 95 % : 0,79 à 4,82 ; p = 0,15) pour les patients dans les
30 jours suivant le traitement. Ces chiffres correspondent à une augmentation estimée de
6,5 évènements MACE et de 6,3 évènements MACE par 1000 patients/années selon l'exposition. Le
rapport de risques de MACE était supérieur chez les patients présentant des facteurs de risque
cardiovasculaire en plus de leur tabagisme par rapport aux patients ne présentant pas de facteurs de
risque cardiovasculaire autres que leur tabagisme. En comparant les bras CHAMPIX et les bras
placebo de la méta-analyse, on a observé une similarité des taux de mortalité toutes causes confondues
(CHAMPIX 6 [0,14 %] ; placebo 7 [0,25 %]) et de décès d'origine cardiovasculaire (CHAMPIX 2
[0,05 %] ; placebo 2 [0,07 %]).
Étude d'évaluation de la sécurité cardiovasculaire chez des sujets présentant ou non des antécédents
de maladie psychiatrique
La sécurité cardiovasculaire (CV) de CHAMPIX a été évaluée au cours de l'étude chez des sujets
présentant ou non des antécédents de maladie psychiatrique (étude parent ; voir rubrique 5.1 - Sécurité
neuropsychiatrique) et au cours de son étude de suivi sans traitement. L'étude de suivi, qui a évalué la
sécurité cardiovasculaire, a inclus 4 595 des 6 293 sujets ayant terminé l'étude parent (N = 8 058) et
les a suivis jusqu'à la semaine 52. Parmi tous les sujets traités dans l'étude parent, 1 749 (21,7 %) ont
présenté un risque CV moyen et 644 (8,0 %) ont présenté un risque CV élevé, tel que défini par le
score de Framingham.
Le critère d'évaluation CV principal était le temps jusqu'aux événements cardiovasculaires
indésirables majeurs (MACE), comprenant, par définition, le décès d'origine cardiovasculaire,
l'infarctus du myocarde non fatal ou l'accident vasculaire cérébral non fatal au cours du traitement.
Les décès et les événements cardiovasculaires ont été évalués en aveugle par un comité indépendant.
Le tableau suivant montre l'incidence des MACE et les rapports de risques versus placebo pour tous
les groupes de traitement pendant le traitement, et de façon cumulée pour le traitement plus 30 jours et
jusqu'à la fin de l'étude.
Bupropion
PSN
Placebo
N = 2 016
N = 2 006
N = 2 022
N = 2 014

Pendant le traitement
MACE, n (%)
1 (0,05)
2 (0,10)
1 (0,05)
4 (0,20)
Rapport de
0,29 (0,05 ; 1,68)
0,50 (0,10 ; 2,50)
0,29 (0,05 ; 1,70)
risques (IC à 95 %)
versus placebo
Pendant le traitement plus 30 jours
MACE, n (%)
1 (0,05)
2 (0,10)
2 (0,10)
4 (0,20)
Rapport de
0,29 (0,05 ; 1,70)
0,51 (0,10 ; 2,51)
0,50 (0,10 ; 2,48)
risques (IC à 95 %)
versus placebo
Jusqu'à la fin de l'étude
MACE, n (%)
3 (0,15)
9 (0,45)
6 (0,30)
8 (0,40)
Rapport de
0,39 (0,12 ; 1,27)
1,09 (0,42 ; 2,83)
0,75 (0,26 ; 2,13)
risques (IC à 95 %)
versus placebo

L'utilisation de CHAMPIX, de bupropion, et d'un PSN n'a pas été associée à une augmentation du
risque d'effets indésirables CV chez les fumeurs traités jusqu'à 12 semaines et suivis jusqu'à 1 an par
rapport au placebo, bien que cette association ne puisse pas être entièrement exclue en raison d'un
nombre d'événements relativement faible dans l'ensemble.
Sujets atteints de broncho pneumopathie chronique obstructive (BPCO) légère à modérée
L'efficacité et la sécurité de CHAMPIX (1 mg deux fois par jour) dans le sevrage tabagique chez les
sujets atteints de BPCO légère à modérée, ont été démontrées dans une étude clinique randomisée en
double aveugle contrôlée contre placebo. Dans cette étude de 52 semaines, les patients ont reçu le
traitement pendant 12 semaines, prolongées d'une phase de suivi de 40 semaines sans traitement. Le
critère principal d'évaluation de l'étude était le taux d'arrêt continu sur 4 semaines (TAC-4S), de la
semaine 9 jusqu'à la semaine 12 confirmé par la mesure du monoxyde de carbone (CO) et un critère
secondaire clé d'évaluation était l'abstinence continue (AC) de la semaine 9 jusqu'à la semaine 52. Le
profil de sécurité de la varénicline a été comparable à celui observé dans les études cliniques menées
dans la population générale, y compris la sécurité pulmonaire.
Les résultats du TAC-4S (semaines 9 à 12) et le taux d'AC (semaines 9 à 52) sont indiqués dans le
tableau suivant :
TAC-4S
AC S 9-52
CHAMPIX, (n = 248)
42,3%
18,5%
Placebo, (n = 251)
8,8%
5,6%
Odds ratio
8,40
4,04
(CHAMPIX vs Placebo)
p < 0,0001
p < 0,0001
Étude conduite chez des sujets présentant des antécédents de trouble dépressif majeur
L'efficacité de la varénicline a été confirmée dans une étude randomisée, contrôlée versus placebo
conduite chez 525 sujets présentant des antécédents de dépression majeure au cours des deux dernières
années ou sous traitement actuel stable. Les taux de sevrage dans cette population étaient similaires à
ceux rapportés dans la population générale. Le taux d'abstinence continue entre les semaines 9 -12
était de 35,9% dans le groupe de traitement varénicline versus 15,6% dans le groupe placebo (OR 3,35
(95% CI 2,16-5,21)) et entre les semaines 9-52 était de 20,3% versus 10,4% respectivement (OR 2,36
(95% CI 1,40-3,98)). Les événements indésirables les plus fréquents ( 10 %) chez les sujets prenant
la varénicline étaient les nausées (27,0 % contre 10,4 % sous placebo), les maux de tête (16,8 % contre
11,2 %), les rêves anormaux (11,3 % contre 8,2 %), l'insomnie (10,9 % contre 4,8 %) et l'irritabilité
(10,9 % contre 8,2 %). Les échelles psychiatriques ne montraient aucune différence entre les groupes
Étude chez des patients présentant une schizophrénie stable ou un trouble schizo-affectif stable
La sécurité d'emploi et la tolérance de la varénicline ont été évaluées lors d'une étude en double
aveugle conduite chez 128 fumeurs présentant une schizophrénie stable ou un trouble schizo-affectif
stable, sous traitement antipsychotique, randomisés selon un rapport de 2/1 vers la varénicline (1 mg
deux fois par jour) ou le placebo pendant 12 semaines, puis un suivi sans traitement de 12 semaines.
Les événements indésirables les plus fréquents chez les patients recevant la varénicline étaient des
nausées (23,8 % vs. 14,0 % avec le placebo), des maux de tête (10,7 % vs. 18,6 % avec le placebo) et
des vomissements (10,7 % vs. 9,3 % avec le placebo). Parmi les événements indésirables
neuropsychiatriques rapportés, l'insomnie était le seul événement dont la fréquence dans l'un ou
l'autre groupe de traitement était 5 %, mais plus élevée dans le groupe varénicline que dans le
groupe placebo (9,5 % vs. 4,7 %).
Dans l'ensemble, quel que soit le groupe de traitement, il n'y a pas eu d'aggravation de la
schizophrénie selon les mesures des échelles psychiatriques et il n'y a pas eu de changement global
des signes extrapyramidaux. Comparativement au groupe placebo, une plus grande proportion de
sujets du groupe varénicline a signalé des idées ou un comportement suicidaire avant le recrutement
(antécédents globaux) et après la fin de la période de traitement actif (du Jour 33 au Jour 85 après la
dernière dose de traitement). Au cours de la période de traitement actif, l'incidence des événements à
tendance suicidaire était similaire entre le groupe traité par varénicline et le groupe recevant le placebo
(11 % vs. 9,3 % respectivement). Le pourcentage de patients présentant des événements à tendance
suicidaire lors de la phase de traitement actif, comparativement à la phase post-traitement, était
inchangé dans le groupe varénicline ; dans le groupe placebo, ce pourcentage était plus faible lors de la
phase post-traitement. Il n'y a eu aucun suicide avéré ; cependant, une tentative de suicide a été
commise dans le groupe varénicline par un patient dont les antécédents globaux comportaient
plusieurs tentatives similaires. Les données limitées issues de cette unique étude sur l'arrêt du tabac ne
sont pas suffisantes pour permettre de conclure définitivement sur la sécurité d'emploi de la
varénicline chez les patients atteints de schizophrénie ou d'un trouble schizo-affectif.
Etude de la sécurité neuropsychiatrique chez des sujets présentant ou non des antécédents de maladie
psychiatrique
La varénicline a été évaluée au cours d'une étude randomisée, en double aveugle, active et contrôlée
contre placebo incluant des sujets présentant des antécédents de maladie psychiatrique (cohorte
psychiatrique, N=4074) et des sujets ne présentant pas d'antécédents de maladie psychiatrique
(cohorte non psychiatrique, N=3984). Des sujets âgés de 18 à 75 ans, fumant 10 cigarettes ou plus par
jour ont été randomisés 1:1:1:1 pour recevoir 1 mg de varénicline 2 fois par jour, 150 mg de bupropion
LP 2 fois par jour, un produit de substitution nicotinique en patch (PSN) dosé à 21 mg/jour avec
diminution progressive de la dose ou un placebo pour une période de traitement de 12 semaines,
suivies de 12 semaines de suivi post-traitement.
Le critère primaire d'évaluation de la sécurité était la survenue des événements indésirables
neuropsychiatriques (NPS) combinés suivants : épisodes sévères d'anxiété, de dépression, de sensation
anormale ou d'hostilité et/ou épisodes sévères ou modérés d'agitation, d'agressivité, de délire,
d'hallucinations, d'intention d'homicide, de manie, de panique, de paranoïa, de psychose, idées ou
comportements suicidaires ou suicide.
Le tableau suivant montre les taux d'événements indésirables NPS combinés inclus dans le critère
primaire d'évaluation par groupe de traitement et la différence des risques (DR) (IC 95 %) vs placebo
dans la
cohorte non psychiatrique.
De plus, le tableau montre les événements indésirables NPS combinés du critère d'intensité sévère.
N=3 984
Varénicline
Bupropion
PSN
Placebo
Nombre de patients traités
990
989
1006
999
Evénements indésirables
13 (1,3)
22 (2,2)
25 (2,5)
24 (2,4)
NPS combinés du critère
d'évaluation primaire n (%)
DR (IC 95 %) vs placebo

-1,28
-0,08
-0,21
(-2,40 ; -0,15)
(-1.37 ; 1.21)
(-1,54 ; 1,12)
Evénements indésirables
NPS combinés du critère

1 (0,1)
4 (0,4)
3 (0,3)
5 (0,5)
d'intensité n (%)
PSN=Produit de substitution nicotinique en patch
Les taux des événements inclus dans le critère d'évaluation composite étaient faibles pour tous les
groupes de traitement et étaient équivalents ou inférieurs à ceux du placebo pour chacun des
traitements actifs. L'utilisation de varénicline, bupropion et d'un PSN dans la cohorte non
psychiatrique n'a pas été associée à une augmentation significative du risque d'événements
indésirables NPS inclus dans le critère primaire d'évaluation composite par rapport au placebo (IC 95
% 0).
Le pourcentage de sujets ayant des idées et/ou un comportement suicidaires selon l'échelle Columbia-
Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) était équivalent dans les groupes varénicline et placebo
pendant le traitement ainsi que pendant la période de suivi sans traitement, comme l'indique le tableau
suivant :
Cohorte non psychiatrique
N=3 984
Varénicline
Bupropion
PSN
Placebo
N=990
N=989
N=1 006
N=999
n (%)
n (%)
n (%)
n (%)
Pendant le traitement
Nombre évalué
988
983
996
995
Idées et/ou
comportement
7 (0,7)
4 (0,4)
3 (0,3)
7 (0,7)
suicidaires
Comportement
0
0
1 (0,1)
1 (0,1)
suicidaire
Idées
7 (0,7)
4 (0,4)
3 (0,3)
6 (0,6)
suicidaires
Pendant le suivi
Nombre évalué
807
816
800
805
Idées et/ou
comportement
3 (0,4)
2 (0,2)
3 (0,4)
4 (0,5)
suicidaires
Comportement
0
1 (0,1)
0
0
suicidaire
Idées
3 (0,4)
2 (0,2)
3 (0,4)
4 (0,5)
suicidaires
PSN=Produit de substitution nicotinique en patch
Il y a eu un suicide pendant le traitement chez un sujet recevant le placebo dans la cohorte non
psychiatrique.
De plus, le tableau montre les événements indésirables NPS combinés du critère d'intensité sévère.
Cohorte psychiatrique
N=4 074
Varénicline
Bupropion
PSN
Placebo
Nombre de patients traités
1026
1017
1016
1015
Evénements indésirables
NPS combinés du critère

67 (6,5)
68 (6,7)
53 (5,2)
50 (4,9)
d'évaluation primaire n
(%)
DR (IC 95 %) vs placebo

1,59
1,78
0,37
(-0,42 ; 3,59)
(-0,24 ; 3,81)
(-1,53 ; 2,26)
Composants du critère
d'évaluation primaire des
événements indésirables
NPS n (%):

Anxiétéa
5 (0,5)
4 (0,4)
6 (0,6)
2 (0,2)
Dépressiona
6 (0,6)
4 (0,4)
7 (0,7)
6 (0,6)
Sensation anormalea
0
1 (0,1)
0
0
Hostilitéa
0
0
0
0
Agitationb
25 (2,4)
29 (2,9)
21 (2,1)
22 (2,2)
Agressivitéb
14 (1,4)
9 (0,9)
7 (0,7)
8 (0,8)
Délireb
1 (0,1)
1 (0,1)
1 (0,1)
0
Hallucinationsb
5 (0,5)
4 (0,4)
2 (0,2)
2 (0,2)
Idée d'homicideb
0
0
0
0
Manieb
7 (0,7)
9 (0,9)
3 (0,3)
6 (0,6)
Paniqueb
7 (0,7)
16 (1,6)
13 (1,3)
7 (0,7)
Paranoïab
1 (0,1)
0
0
2 (0,2)
Psychoseb
4 (0,4)
2 (0,2)
3 (0,3)
1 (0,1)
Comportement suicidaireb
1 (0,1)
1 (0,1)
0
1 (0,1)
Idées suicidairesb
5 (0,5)
2 (0,2)
3 (0,3)
2 (0,2)
Suicideb
0
0
0
0
Evénements indésirables
NPS combinés du critère

14 (1,4)
14 (1,4)
14 (1,4)
13 (1,3)
d'intensité
n (%)
Grade a = intensité sévère d'événements indésirables ; Grade b = intensité modérée à sévère
d'événements indésirables ; PSN=Produit de substitution nicotinique en patch
Le nombre d'événements rapportés a été plus important dans la cohorte psychiatrique, pour chaque
groupe de traitement, que dans la cohorte non psychiatrique et l'incidence des événements inclus dans
le critère d'évaluation composite était plus importante pour chacun des traitements actifs par rapport
au placebo. Cependant, l'utilisation de varénicline, bupropion et du PSN dans la cohorte psychiatrique
n'a pas été associée à une augmentation significative du risque d'événements indésirables NPS inclus
dans le critère primaire d'évaluation combiné par rapport au placebo (IC 95 % y compris 0).
Le pourcentage de sujets ayant des idées et/ou un comportement suicidaires selon l'échelle Columbia-
Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) était équivalent dans les groupes varénicline et placebo
pendant le traitement ainsi que pendant la période de suivi sans traitement, comme l'indique le tableau
suivant :
N=4074
Varénicline
Bupropion
PSN
Placebo
N=1026
N=1017
N=1016
N=1015
n (%)
n (%)
n (%)
n (%)
Pendant le traitement
Nombre évalué
1017
1012
1006
1006
Idées et/ou
comportement
27 (2,7)
15 (1,5)
20 (2,0)
25 (2,5)
suicidaires
Comportement
0
1 (0,1)
0
2 (0,2)
suicidaire
Idées
27 (2,7)
15 (1,5)
20 (2,0)
25 (2,5)
suicidaires
Pendant le suivi
Nombre évalué
833
836
824
791
Idées et/ou
comportement
14 (1,7)
4 (0,5)
9 (1,1)
11 (1,4)
suicidaires
Comportement
1 (0,1)
0
1 (0,1)
1 (0,1)
suicidaire
Idées
14 (1,7)
4 (0,5)
9 (1,1)
11 (1,4)
suicidaires
PSN=Produit de substitution nicotinique en patch
Aucun suicide n'a été rapporté dans la cohorte psychiatrique.
Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés chez les sujets traités par varénicline dans
cette étude ont été similaires à ceux observés au cours des études menées avant commercialisation.
Dans les deux cohortes, les sujets traités par varénicline ont démontré une abstinence confirmée par la
mesure du CO de la semaine 9 à la semaine 12 et de la semaine 9 à la semaine 24 statistiquement
supérieure par rapport à celle des sujets traités par bupropion, patch nicotinique et placebo (cf. tableau
ci-dessous).
Les résultats-clés concernant l'efficacité sont résumés dans le tableau suivant :
Cohorte non psychiatrique
Cohorte psychiatrique
AC 9-12 n/N (%)
Varénicline
382/1005 (38,0 %)
301/1032 (29,2 %)
Bupropion
261/1001 (26,1 %)
199/1033 (19,3 %)
PSN
267/1013 (26,4 %)
209/1025 (20,4 %)
Placebo
138/1009 (13,7 %)
117/1026 (11,4 %)
Comparaisons des traitements : rapport des cotes (IC 95 %), valeur p
Varénicline vs placebo
4,00 (3,20; 5,00), P<0,0001
3,24 (2,56; 4,11), P<0,0001
Bupropion vs placebo
2,26 (1,80; 2,85), P<0,0001
1,87 (1,46; 2,39), P<0,0001
PSN vs placebo
2,30 (1,83; 2,90), P<0,0001
2,00 (1,56; 2,55), P<0,0001
Varénicline vs bupropion
1,77 (1,46; 2,14), P<0,0001
1,74 (1,41; 2,14), P<0,0001
Varénicline vs PSN
1,74 (1,43; 2,10), P<0,0001
1,62 (1,32; 1,99), P<0,0001
AC 9-24 n/N (%)
Varénicline
256/1005 (25,5 %)
189/1032 (18,3 %)
Bupropion
188/1001 (18,8 %)
142/1033 (13,7 %)
PSN
187/1013 (18,5 %)
133/1025 (13,0 %)
Placebo
106/1009 (10,5 %)
85/1026 (8,3 %)
Cohorte psychiatrique
Comparaisons des traitements : rapport des cotes (IC 95 %), valeur p
Varénicline vs placebo
2,99 (2,33 ; 3,83), P<0,0001
2,50 (1,90 ; 3,29), P<0,0001
Bupropion vs placebo
2,00 (1,54 ; 2,59), P<0,0001
1,77 (1,33 ; 2,36), P<0,0001
PSN vs placebo
1,96 (1,51 ;2,54), P<0,0001
1,65 (1,24 ; 2,20), P=0,0007
Varénicline vs bupropion
1,49 (1,20 ; 1,85), P=0,0003
1,41 (1,11 ; 1,79), P=0,0047
Varénicline vs PSN
1,52 (1,23 ; 1,89), P=0,0001
1,51 (1,19 ; 1,93), P=0,0008
AC = taux d'abstinence continue ; IC = intervalle de confiance ; PSN=Produit de substitution
nicotinique en patch
Méta-analyses et études observationnelles de la sécurité neuropsychiatrique
Les analyses des données d'essais cliniques n'ont pas mis en évidence une augmentation du risque
d'événements neuropsychiatriques graves avec la varénicline par rapport au placebo. Par ailleurs, les
études observationnelles indépendantes n'ont pas révélé d'augmentation du risque d'événements
neuropsychiatriques graves chez les patients traités par la varénicline par rapport aux patients recevant
des produits de substitution nicotinique (PSN) ou du bupropion.
Arrêt du traitement
Le taux d'arrêt du traitement en raison d'effets indésirables a été de 11,4 % avec la varénicline contre
9,7 % avec le placebo. Dans ce groupe, les taux d'arrêt du traitement pour les effets indésirables les
plus fréquents chez les patients traités par la varénicline ont été les suivants : nausées (2,7 % versus
0,6 % pour le placebo), céphalées (0,6 % versus 1,0 % pour la placebo), insomnie (1,3 % versus 1,2 %
pour le placebo) et rêves anormaux (0,2 % versus 0,2 % pour le placebo).
Analyses des essais cliniques :
Une méta-analyse de 5 essais randomisés, en double aveugle, contrôlés contre placebo, incluant
1907 patients (1130 traités par varénicline, 777 sous placebo) a été réalisée afin d'évaluer les idées et
comportements suicidaires tels que rapportés sur l'échelle Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-
SSRS). Cette méta-analyse incluait un essai (N = 127) mené chez des patients présentant des
antécédents de schizophrénie ou de trouble schizo-affectif, ainsi qu'un essai (N = 525) mené chez des
patients présentant des antécédents de dépression. Les résultats n'ont pas montré d'augmentation de
l'incidence des idées et/ou comportements suicidaires chez les patients traités par la varénicline en
comparaison aux patients ayant reçu le placebo, comme montré dans le tableau ci-dessous. Sur les
55 patients ayant signalé des idées ou comportements suicidaires, 48 (24 traités par varénicline et 24
sous placebo) provenaient des deux essais ayant inclus des patients présentant des antécédents de
schizophrénie / trouble schizo-affectif ou des antécédents de dépression. Peu de patients ont signalé
ces événements dans les trois autres essais (4 traités par varénicline et 3 sous placebo).
Nombre de patients et Risque Relatif pour les idées et/ou comportements suicidaires rapportés
sur l'échelle C-SSRS, d'après une méta-analyse de 5 essais cliniques comparant la varénicline à
un placebo :

Varénicline
Placebo
(N = 1130)
(N = 777)
Patients ayant présenté des idées et/ou comportements suicidaires*
28 (2,5)
27 (3,5)
[n (%)]**
Patients-années d'exposition
325
217
Risque Relatif # (RR ; IC 95 %)
0,79 (0,46 ; 1,36)
* Parmi ces patients, un patient de chaque groupe de traitement a signalé un comportement suicidaire.
** Patients ayant présenté des événements jusqu'à 30 jours après le traitement ; les pourcentages ne
sont pas pondérés par étude.
# RR des taux d'incidence pour 100 patients-années
Une méta-analyse de 18 essais cliniques randomisés, en double aveugle, contrôlés contre placebo, a
été réalisée pour évaluer la sécurité neuropsychiatrique de la varénicline. Ces essais cliniques
incluaient les 5 essais décrits ci-dessus ayant utilisé l'échelle C-SSRS, et 8521 patients au total
(5072 varénicline et 3449 placebo), dont certains présentaient des maladies psychiatriques. Les
Événements indésirables psychiatriques survenus chez 1 % des patients d'après les données
regroupées de 18 essais cliniques :

Varénicline
Placebo
(N = 5072)
(N = 3449)
Troubles et symptômes d'anxiété
253 (5,0)
206 (6,0)
Troubles et perturbations de l'humeur dépressive
179 (3,5)
108 (3,1)
Troubles et perturbations de l'humeur NCA*
116 (2,3)
53 (1,5)
* NCA = non classés ailleurs
Les chiffres (pourcentages) correspondent au nombre de patients ayant rapporté l'événement.
Études observationnelles
Quatre études observationnelles, ayant chacune inclus 10 000 à 30 000 utilisateurs de varénicline dans
les analyses ajustées, ont comparé le risque d'événements neuropsychiatriques graves, y compris les
cas d'hospitalisations neuropsychiatriques et d'automutilation fatale ou non fatale, chez des patients
traités par la varénicline par rapport à des patients recevant des PSN ou du bupropion. Toutes les
études étaient des études de cohorte rétrospectives et incluaient des patients présentant ou non des
antécédents psychiatriques. Toutes les études ont utilisé des méthodes statistiques pour corriger les
facteurs de confusion, y compris la prescription préférentielle de varénicline chez les patients en
meilleure santé, même si la présence de facteurs de confusion résiduels ne peut toutefois être exclue.
Deux de ces études n'ont révélé aucune différence de risque d'hospitalisations neuropsychiatriques
entre les utilisateurs de varénicline et les utilisateurs de patches nicotiniques (Risque Relatif [RR] :
1,14 ; intervalle de confiance [IC] 95 % : 0,56 à 2,34 pour la première étude ; et 0,76 ; IC 95 % : 0,40 à
1,46 pour la seconde). La puissance pour détecter des différences dans ces deux études était limitée. La
troisième étude n'a montré aucune différence de risque d'événements indésirables psychiatriques
diagnostiqués au cours d'une consultation au service des urgences ou d'une admission à l'hôpital entre
les utilisateurs de varénicline et les utilisateurs de bupropion (RR : 0,85 ; IC 95 % : 0,55 à 1,30).
D'après les rapports post-commercialisation, le bupropion peut être associé à des événements
indésirables neuropsychiatriques.
La quatrième étude n'a pas mis en évidence un risque plus élevé d'automutilation fatale ou non fatale
(RR : 0,88 ; IC 95 % : 0,52 à 1,49) chez les patients sous varénicline par rapport à ceux traités par
PSN. La survenue de suicides détectés était rare pendant les 3 mois qui ont suivi le début du
traitement, quel que soit le produit utilisé (2 cas parmi les 31 260 utilisateurs de varénicline et 6 cas
parmi les 81 545 utilisateurs de PSN).
Etude réalisée sur une cohorte de femmes enceintes
Une étude menée sur une cohorte de population a comparé les nourrissons exposés à CHAMPIX in
utero
(N = 335) aux nourrissons nés de mères ayant fumé pendant leur grossesse (N = 78 412) et aux
nourrissons nés de mères non fumeuses (N = 806 438). Dans cette étude, les nourrissons exposés à
CHAMPIX in utero ont présenté de plus faibles taux de malformations congénitales (3,6 % versus
4,3 %), de mortinatalité (0,3 % versus 0,5 %), de naissance prématurée (7,5 % versus 7,9 %), de petite
taille pour l'âge gestationnel (12,5 % versus 17,1 %) et de rupture prématurée des membranes (3,6 %
versus 5,4 %) comparés aux nourrissons nés de mères ayant fumé pendant leur grossesse.
L'efficacité et la sécurité de la varénicline ont été évaluées dans le cadre d'une étude randomisée, en
double aveugle et contrôlée contre placebo menée auprès de 312 patients âgés de 12 à 19 ans, ayant
fumé en moyenne au moins 5 cigarettes par jour pendant les 30 jours précédant le recrutement et ayant
obtenu un score d'au moins 4 sur l'échelle du test de dépendance à la nicotine de Fagerström
(Fagerström Test for Nicotine Dependence). Les patients ont été stratifiés en fonction de l'âge (12­
16 ans et 17­19 ans) et du poids corporel ( 55 kg et > 55 kg). Après deux semaines de titration, les
patients randomisés sous varénicline avec un poids corporel > 55 kg ont reçu 1 mg deux fois par jour
(groupe recevant la dose élevée) ou 0,5 mg deux fois par jour (groupe recevant la dose faible), tandis
que les patients avec un poids corporel 55 kg ont reçu 0,5 mg deux fois par jour (groupe recevant la
dose élevée) ou 0,5 mg une fois par jour (groupe recevant la dose faible). Les patients ont reçu un
traitement pendant une période de 12 semaines, suivie d'une période sans traitement de 40 semaines,
ainsi que des conseils adaptés à leur âge pendant toute la durée de l'étude.
Le tableau suivant, issu de l'étude pédiatrique susmentionnée, présente une comparaison des taux
d'abstinence continue (AC) des semaines 9 à 12, confirmés par le test de cotinine urinaire, pour la
population globale d'analyse complète et la population des 12­17 ans.
AC 9­12 (%)
Population globale
Population des 12­17 ans
n/N (%)
n/N (%)
Varénicline à dose élevée
22/109 (20,2 %)
15/80 (18,8 %)
Varénicline à dose faible
28/103 (27,2 %)
25/78 (32,1 %)
Placebo
18/100 (18,0 %)
13/76 (17,1 %)
Comparaisons des traitements
Odds ratio en AC 9-12 (IC à 95 %) [valeur p]
Varénicline à dose élevée vs Placebo
1,18 (0,59 ; 2,37) [0,6337]
1,13 (0,50 ; 2,56) [0,7753]
Varénicline à dose faible vs Placebo
1,73 (0,88 ; 3,39) [0,1114]
2,28 (1,06 ; 4,89) [0,0347]*
* Cette valeur p n'est pas considérée comme statistiquement significative. Les procédures de tests statistiques préétablies
ont cessé après que la comparaison entre la varénicline à dose élevée et le placebo dans l'étude globale ne s'est pas avérée
statistiquement significative.

IC = intervalle de confiance ; N = nombre de sujets randomisés ; n = le nombre de sujets qui, à chaque visite des semaines 9
à 12 (incluses), ont déclaré ne pas fumer et ne pas utiliser d'autres produits contenant de la nicotine depuis la dernière visite
d'étude/le dernier contact (dans l'Inventaire des utilisations de la nicotine) et dont le sevrage tabagique a été confirmé, à
chacune de ces visites, par le test de cotinine urinaire.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Les concentrations plasmatiques maximales de la varénicline sont habituellement observées dans un
délai de 3-4 heures après administration orale. Après l'administration de doses orales multiples à des
volontaires sains, l'état d'équilibre a été atteint en 4 jours. L'absorption est quasiment complète après
l'administration orale et la disponibilité systémique est élevée. La biodisponibilité orale de la
varénicline n'est pas affectée par la nourriture ou l'heure d'administration.
Distribution
La varénicline se répartit dans les tissus, dont le cerveau. Le volume de distribution apparent est en
moyenne de 415 litres (%CV = 50) à l'état d'équilibre. La liaison de la varénicline aux protéines
plasmatiques est faible (< 20%) et indépendante aussi bien de l'âge que de la fonction rénale. Chez les
rongeurs, la varénicline passe la barrière placentaire et est excrétée dans le lait.
Biotransformation
La varénicline subit un métabolisme minimal, 92% du produit étant éliminés sous forme inchangée
dans les urines et moins de 10% étant excrétés sous forme de métabolites. Les métabolites mineurs
dans les urines incluent le Ncarbamoylglucuronide de varénicline et l'hydroxyvarénicline. Dans la
Des études in vitro montrent que la varénicline n'inhibe pas les enzymes du cytochrome P450 (CI50>
6.400 ng/ml). Les enzymes P450 testées pour l'inhibition étaient les suivantes : 1A2, 2A6, 2B6, 2C8,
2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4/5. Par ailleurs, sur des hépatocytes humains in vitro, la varénicline n'a
pas montré d'induction de l'activité des enzymes du cytochrome P450 1A2 et 3A4. Par conséquent, il
est peu probable que la varénicline modifie les paramètres pharmacocinétiques des composés qui sont
essentiellement métabolisés par les enzymes du cytochrome P450.
Elimination
La demi-vie d'élimination de la varénicline est d'environ 24 heures. L'élimination rénale de la
varénicline se fait principalement par filtration glomérulaire avec une sécrétion tubulaire active par
l'intermédiaire du transporteur de cation organique, l'OCT2 (voir rubrique 4.5).
Linéarité/non-linéarité
La varénicline présente une cinétique linéaire en cas d'administration de doses uniques (0,1 à 3 mg) ou
répétées de 1 à 3 mg par jour.
Pharmacocinétique dans des populations spécifiques de patients
Il n'existe pas de différences cliniquement significatives des paramètres pharmacocinétiques de la
varénicline liées à l'âge, à l'origine ethnique, au sexe, au degré de tabagisme ou à l'utilisation de
traitements concomitants, comme l'ont montré des études pharmacocinétiques spécifiques et des
analyses pharmacocinétiques de population.
Insuffisant hépatique
Compte tenu de l'absence de métabolisme hépatique significatif, les paramètres pharmacocinétiques de
la varénicline ne devraient pas être affectés chez l'insuffisant hépatique (voir rubrique 4.2).
Insuffisant rénal
Les paramètres pharmacocinétiques de la varénicline ont été inchangés chez des sujets atteints
d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine estimée > 50 ml/min et 80 ml/min). Chez les
patients atteints d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine estimée 30 ml/min et
50 ml/min), l'exposition à la varénicline a augmenté de 1,5 fois par rapport à celle des sujets ayant
une fonction rénale normale (clairance de la créatinine estimée > 80 ml/min). Chez les patients atteints
d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine estimée < 30 ml/min), l'exposition à la
varénicline était augmentée de 2,1 fois. Chez les patients en stade d'insuffisance rénale terminale, la
varénicline a été éliminée de manière efficace par hémodialyse (voir rubrique 4.2).
Sujet âgé
Les paramètres pharmacocinétiques de la varénicline chez les patients âgés avec une fonction rénale
normale (âgés de 65 à 75 ans) sont similaires à ceux observés chez les sujets adultes plus jeunes (voir
rubrique 4.2). Pour les patients âgés avec une fonction rénale réduite, veuillez-vous référer à la
rubrique 4.2.
Population pédiatrique
Les paramètres pharmacocinétiques de la varénicline à dose unique et doses multiples ont été étudiés
chez la population pédiatrique âgée de 12 à 17 ans (inclus) et ont été approximativement
proportionnels aux doses étudiées allant de 0,5 mg à 2 mg par jour. L'exposition systémique à l'état
d'équilibre chez les adolescents pesant plus de 55 kg, évaluée par l'ASC (0-24), a été comparable à
celle observée à la même dose chez l'adulte. Après administration d'une dose de 0,5 mg deux fois par
jour, l'exposition journalière à la varénicline à l'état d'équilibre était en moyenne supérieure
(d'environ 40%) chez les adolescents pesant jusqu'à 55 kg par rapport à celle observée chez l'adulte.
5.3
Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,
toxicologie en administration répétée, génotoxicité, fertilité et développement embryo-foetal, n'ont pas
révélé de risque particulier pour l'homme. Chez des rats mâles traités pendant 2 ans avec de la
varénicline, une augmentation dose-dépendante de l'incidence d'hibernome (tumeur de graisse brune)
a été constatée. Dans la descendance de rates gravides traitées par la varénicline, une diminution de la
fertilité et une augmentation de la réponse de sursaut auditif a été observée (voir rubrique 4.6). Ces
effets n'ont été observés chez l'animal qu'à des expositions largement supérieures à l'exposition
maximale observée chez l'homme, et ont peu de signification clinique. Les données non cliniques
indiquent que la varénicline possède des propriétés d'accoutumance bien que moins puissantes que la
nicotine. Dans les études cliniques chez l'humain, la varénicline a présenté un faible potentiel d'abus.
6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Noyau des comprimés
Cellulose, microcristalline
Hydrogénophosphate de calcium anhydre
Croscarmellose sodique
Silice colloïdale anhydre
Stéarate de magnésium
Pelliculage
Hypromellose
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol 400
Triacétine
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
Flacons: 2 ans.
Plaquettes: 3 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Plaquette: A conserver à une température ne dépassant pas 30°C
Flacon PEHD: Pas de précautions particulières de conservation.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Conditionnements d'entretien
Plaquettes PCTFE/PVC avec feuille de protection en aluminium dans un étui thermoscellé contenant
28 comprimés pelliculés à 0,5 mg.
Plaquettes PVC avec feuille de protection en aluminium dans un étui thermoscellé contenant
28 comprimés pelliculés à 0,5 mg.
Plaquettes PVC avec feuille de protection en aluminium dans un étui thermoscellé contenant
56 comprimés pelliculés à 0,5 mg.
Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) avec une fermeture sécurité enfants en polypropylène et
scellé par induction feuille d'aluminium/polyéthylène, contenant 56 comprimés pelliculés à 0,5 mg.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d'élimination
Pas d'exigences particulières.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
8.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/06/360/001
EU/1/06/360/006
EU/1/06/360/007
EU/1/06/360/017
EU/1/06/360/018
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION

Date de première autorisation : 26 Septembre 2006
Date du dernier renouvellement : 29 Juin 2016
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
Européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
CHAMPIX 1 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 1 mg de varénicline (sous forme de tartrate).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé de 5 mm x 10 mm
Comprimé bleu clair, biconvexe, en forme de capsule, gravé avec « Pfizer » sur une face et « CHX
1.0 » sur l'autre face.
4.
DONNEES CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
CHAMPIX est indiqué dans le sevrage tabagique chez l'adulte.
4.2
Posologie et mode d'administration
Posologie
La dose recommandée est de 1 mg de varénicline deux fois par jour après une semaine d'augmentation
posologique comme suit :
Jours 1 ­ 3 :
0,5 mg une fois par jour
Jours 4 ­ 7 :
0,5 mg deux fois par jour
Jour 8 ­ fin du traitement :
1 mg deux fois par jour
Le patient doit fixer une date pour arrêter de fumer. L'administration de CHAMPIX doit
habituellement débuter 1 à 2 semaines avant cette date (voir rubrique 5.1). Les patients doivent être
traités par CHAMPIX durant 12 semaines.
Pour les patients qui ont réussi à arrêter de fumer à la fin des 12 semaines, une cure supplémentaire de
traitement de 12 semaines par CHAMPIX à 1 mg deux fois par jour peut être envisagée pour le
maintien de l'abstinence (voir rubrique 5.1).
Une approche progressive du sevrage tabagique par CHAMPIX doit être envisagée chez les patients
qui ne parviennent pas à arrêter de fumer brutalement ou qui ne le souhaitent pas. Les patients doivent
diminuer leur consommation de tabac pendant les 12 premières semaines de traitement et arrêter à la
fin de la période de traitement. Les patients doivent ensuite continuer à prendre CHAMPIX pendant
12 semaines supplémentaires pour atteindre une durée totale de traitement de 24 semaines (voir
rubrique 5.1).
Les patients motivés et qui n'ont pas réussi à arrêter de fumer lors de leur précédent traitement par
CHAMPIX ou qui ont rechuté après le traitement peuvent bénéficier d'une nouvelle tentative de
sevrage avec CHAMPIX (voir rubrique 5.1).
Dans le traitement du sevrage tabagique, le risque de reprise du tabagisme est élevé dans la période
suivant immédiatement la fin du traitement. Pour les patients à haut risque de rechute, un arrêt
progressif peut être envisagé (voir rubrique 4.4).
Sujet âgé
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé (voir rubrique 5.2). Comme le patient
âgé a plus de risques de présenter une fonction rénale diminuée, les prescripteurs devront tenir compte
de l'état de la fonction rénale du patient âgé.
Insuffisant rénal
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez l'insuffisant rénal léger (clairance de la créatinine
estimée > 50 ml/min et 80 ml/min) à modéré (clairance de la créatinine estimée 30 ml/min et
50 ml/min).
Chez les insuffisants rénaux modérés présentant des effets indésirables non tolérés, la posologie peut
être réduite à 1 mg une fois par jour.
Chez l'insuffisant rénal sévère (clairance de la créatinine estimée < 30 ml/min), la dose recommandée
de CHAMPIX est de 1 mg une fois par jour. L'administration doit débuter par 0,5 mg une fois par jour
durant les 3 premiers jours, puis être augmentée à 1 mg une fois par jour. En raison de l'expérience
clinique limitée de CHAMPIX chez les patients en stade d'insuffisance rénale terminale, le traitement
n'est pas recommandé chez cette population de patients (voir rubrique 5.2).
Insuffisant hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez l'insuffisant hépatique (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
L'utilisation de CHAMPIX n'est pas recommandée pour la population pédiatrique car son efficacité
dans cette population n'a pas été démontrée (voir rubriques 5.1 et 5.2).
Mode d'administration
CHAMPIX est à utiliser par voie orale et les comprimés de CHAMPIX doivent être avalés entiers
avec de l'eau.
CHAMPIX peut être pris au cours ou en dehors des repas.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Effet du sevrage tabagique
Les modifications physiologiques résultant du sevrage tabagique, avec ou sans traitement par
CHAMPIX, peuvent modifier les paramètres pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques de certains
médicaments ; un ajustement posologique de ces médicaments pourrait être nécessaire (exemples :
théophylline, warfarine et insuline). Comme le tabagisme a un effet inducteur sur le CYP1A2, le
sevrage tabagique peut entraîner une augmentation des taux plasmatiques des substrats du CYP1A2.
Symptômes neuropsychiatriques
Des modifications du comportement ou pensée anormale, de l'anxiété, une psychose, des sautes
d'humeur, un comportement agressif, une dépression, des idées et comportements suicidaires et des
Une vaste étude randomisée, en double aveugle, active et contrôlée contre placebo a été menée pour
comparer le risque de survenue d'événements neuropsychiatriques graves chez les patients présentant
ou non des antécédents de maladie psychiatrique traités pour le sevrage tabagique par varénicline,
bupropion, produit de substitution nicotinique en patch (PSN) ou placebo. Le critère primaire
d'évaluation de la sécurité était la combinaison d'événements indésirables neuropsychiatriques ayant
été signalés depuis la commercialisation de ces produits.
L'utilisation de varénicline chez les patients présentant ou non des antécédents de maladie
psychiatrique n'a pas été associée à une augmentation du risque d'événements indésirables
neuropsychiatriques graves inclus dans le critère primaire d'évaluation composite par rapport au
placebo (voir rubrique 5.1
Propriétés pharmacodynamiques - Etude chez des sujets présentant ou
non des antécédents de maladie psychiatrique
).
Une humeur dépressive, rarement associée à des idées suicidaires et à des tentatives de suicide peut
être un symptôme de manque de nicotine.
Les cliniciens doivent avoir connaissance de la survenue possible de symptômes neuropsychiatriques
graves chez les patients essayant d'arrêter de fumer avec ou sans traitement. Si des symptômes
neuropsychiatriques apparaissent pendant le traitement par varénicline, les patients doivent arrêter de
prendre la varénicline immédiatement et consulter un professionnel de santé pour procéder à une ré-
évaluation du traitement.
Antécédents de maladie psychiatrique
Le sevrage tabagique, avec ou sans pharmacothérapie, a été associé à une exacerbation des maladies
psychiatriques sous-jacentes (par ex. dépression).
Les études conduites sur le sevrage tabagique avec CHAMPIX ont fourni des données chez les
patients présentant des antécédents de maladies psychiatriques (voir rubrique 5.1).
Lors d'un essai clinique sur le sevrage tabagique, les événements indésirables neuropsychiatriques ont
été rapportés plus fréquemment chez les patients présentant des antécédents de maladie psychiatrique
que chez les patients ne présentant pas d'antécédents de maladie psychiatrique, indépendamment du
type de traitement reçu (voir rubrique 5.1).
La prudence est recommandée chez les patients présentant des antécédents de maladie psychiatrique et
les patients doivent être informés en conséquence.
Crises convulsives
Dans les essais cliniques et depuis sa commercialisation, des cas de crises convulsives ont été
rapportés chez des patients traités par CHAMPIX présentant ou non des antécédents de crises
convulsives. CHAMPIX doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des antécédents
de crises convulsives ou d'autres affections qui abaissent potentiellement le seuil épileptogène.
Arrêt du traitement
A la fin du traitement, l'arrêt de CHAMPIX a été associé à une augmentation de l'irritabilité, de
l'envie de fumer, de la dépression, et/ou de l'insomnie pour tout au plus 3% des patients. Le
prescripteur doit informer le patient en conséquence et discuter ou envisager la nécessité d'un arrêt
progressif.
Les patients qui prennent du CHAMPIX doivent être informés de rapporter à leur médecin l'apparition
de nouveaux symptômes cardiovasculaires ou l'aggravation de symptômes cardiovasculaires
préexistants et de contacter immédiatement un service médical d'urgence s'ils présentent les signes et
symptômes d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral (voir rubrique 5.1).
Réactions d'hypersensibilité
Depuis la commercialisation, des cas de réaction d'hypersensibilité dont des oedèmes de Quincke ont
été rapportés chez les patients traités par varénicline. Les signes cliniques ont inclus des oedèmes de la
face/gonflements du visage, de la bouche (langue, lèvres et gencives), du cou (gorge et larynx) et des
extrémités. De rares cas d'oedèmes de Quincke mettant en jeu le pronostic vital et nécessitant une
intervention médicale urgente en raison d'une détresse respiratoire ont été rapportés. Les patients
présentant ces symptômes doivent arrêter le traitement par varénicline et contacter un professionnel de
santé immédiatement.
Réactions cutanées
Depuis la commercialisation, ont été aussi rapportés chez des patients traités par varénicline des cas de
réactions cutanées rares mais sévères incluant le syndrome de Stevens-Johnson et l'érythème
polymorphe. Comme ces réactions cutanées peuvent mettre en jeu le pronostic vital, les patients
doivent interrompre leur traitement aux premiers signes d'éruption ou de réaction cutanée et contacter
un professionnel de santé immédiatement.
Excipient
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
D'après les caractéristiques de la varénicline et l'expérience clinique disponible à ce jour, CHAMPIX
n'a pas d'interactions médicamenteuses cliniquement significatives. Aucun ajustement posologique de
CHAMPIX ou des médicaments cités ci-dessous administrés de façon concomitante n'est nécessaire.
Les études in vitro ont montré qu'il est peu probable que la varénicline altère les paramètres
pharmacocinétiques des composés qui sont essentiellement métabolisés par les enzymes du
cytochrome P450.
De plus, puisque le métabolisme contribue à moins de 10% de la clairance de la varénicline, il est peu
probable que les principes actifs connus pour avoir un effet sur le cytochrome P450 modifient les
paramètres pharmacocinétiques de la varénicline (voir rubrique 5.2). Par conséquent un ajustement
posologique de CHAMPIX n'est en principe pas requis.
Les études in vitro montrent que la varénicline n'inhibe pas les protéines de transport rénal humaines
aux concentrations thérapeutiques. Par conséquent, il est peu probable que les principes actifs qui sont
éliminés par sécrétion rénale (p.ex. metformine ­ voir ci-dessous) soient affectés par la varénicline.
Metformine
La varénicline n'a pas affecté les paramètres pharmacocinétiques de la metformine. La metformine n'a
pas eu d'effet sur les paramètres pharmacocinétiques de la varénicline.
L'administration concomitante de cimétidine et de varénicline a augmenté l'exposition systémique à la
varénicline de 29 % en raison d'une réduction de la clairance rénale de la varénicline. Aucun
ajustement posologique n'est recommandé en cas d'administration concomitante de cimétidine chez les
sujets avec une fonction rénale normale ou chez les patients avec une insuffisance rénale légère à
modérée. Chez les patients avec une insuffisance rénale sévère, l'utilisation concomitante de
cimétidine et de varénicline doit être évitée.
Digoxine
La varénicline n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de la digoxine.
Warfarine
La varénicline n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de la warfarine. Le temps de
prothrombine (INR) n'a pas été affecté par la varénicline. Le sevrage tabagique en lui-même peut
entraîner des modifications des paramètres pharmacocinétiques de la warfarine (voir rubrique 4.4).
Alcool
Les données cliniques sur une interaction potentielle entre l'alcool et la varénicline sont limitées.
Depuis sa commercialisation, des cas d'augmentation des effets enivrants de l'alcool ont été rapportés
chez des patients traités par la varénicline. La relation de cause à effet entre ces événements et
l'utilisation de la varénicline n'a été établie.
Utilisation avec d'autres traitements du sevrage tabagique
Bupropion
La varénicline n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre du bupropion.
Produits de substitution nicotinique (PSN)
Lorsque la varénicline et un PSN transdermique ont été administrés de façon concomitante à des
fumeurs pendant 12 jours, une diminution statistiquement significative de la pression artérielle
systolique moyenne (2,6 mm Hg en moyenne), mesurée le dernier jour de l'étude, a été observée. Dans
cette étude, l'incidence des nausées, des céphalées, des vomissements, des sensations vertigineuses, de
la dyspepsie et de la fatigue a été plus élevée avec l'association qu'avec le PSN administré seul.
La tolérance et l'efficacité de CHAMPIX associé à d'autres traitements du sevrage tabagique n'ont pas
été étudiées.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Des données limitées chez la femme enceinte n'ont pas mis en évidence d'effet malformatif, ou de
toxicité foetale ou néonatale de la varénicline (voir rubrique 5.1).
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir
rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de la varénicline pendant
la grossesse (voir rubrique 5.1).
Allaitement
Le passage de la varénicline dans le lait maternel n'est pas connu. Des études effectuées chez l'animal
suggèrent que la varénicline est excrétée dans le lait maternel. La décision soit de continuer/d'arrêter
Fertilité
Il n'y a pas de données cliniques sur l'effet de la varénicline sur la fécondité.
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de fécondité chez des rats mâles et
femelles n'ont pas révélé de risque particulier chez l'homme (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
CHAMPIX peut avoir une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à
utiliser des machines.
CHAMPIX peut entraîner des sensations vertigineuses, une somnolence et une perte de connaissance
transitoire, et peut par conséquent influencer l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Il est recommandé aux patients de ne pas conduire, de ne pas utiliser de machines
complexes ou de ne pas s'engager dans d'autres activités potentiellement dangereuses, tant qu'ils ne
savent pas si ce médicament modifie leur aptitude à pratiquer ces activités.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Le sevrage tabagique avec ou sans traitement est associé à divers symptômes. Par exemple, humeur
dysphorique ou dépressive ; insomnie, irritabilité, frustration ou colère ; anxiété ; difficultés de
concentration ; agitation ; diminution de la fréquence cardiaque ; augmentation de l'appétit ou prise de
poids ont été rapportés chez des patients essayant d'arrêter de fumer. Aucune action n'a été tentée que
ce soit dans le plan ou dans l'analyse des études de CHAMPIX pour différencier les effets indésirables
associés au traitement par le médicament de l'étude et les effets pouvant être associés au sevrage en
nicotine. Les effets indésirables médicamenteux proviennent de l'évaluation de données issues
d'études de phase 2 et 3, menées avant la commercialisation et actualisées d'après des données
regroupées issues de 18 études contrôlées par placebo, menées avant et après la commercialisation et
comprenant environ 5 000 patients traités par la varénicline
Chez les patients traités avec la dose recommandée de 1 mg deux fois par jour après la période de
titration initiale, l'évènement indésirable le plus fréquemment rapporté a été la nausée (28,6%). Dans
la majorité des cas, la nausée apparaissait au début de la phase de traitement, était légère à modérée en
intensité et a rarement entraîné l'arrêt du traitement.
Résumé tabulé des effets indésirables
Dans le tableau ci-dessous, tous les effets indésirables survenus avec une incidence supérieure à celle
observée avec le placebo sont répertoriés par classe de systèmes d'organes et par fréquence (très
fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100 à < 1/10), peu fréquent ( 1/1 000 à < 1/100) et rare ( 1/10 000 à
< 1/1 000)). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés en ordre
décroissant de sévérité.
Classe de
Effets indésirables médicamenteux
systèmes
d'organes
Infections et infestations
Très fréquent
Rhinopharyngite
Fréquent
Bronchite, sinusite
Peu fréquent
Infection fongique, infection virale
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rare
Diminution du nombre de plaquettes
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Effets indésirables médicamenteux
systèmes
d'organes
Fréquent
Prise de poids, diminution de l'appétit, augmentation de l'appétit
Peu fréquent
Hyperglycémie
Rare
Diabète, polydipsie
Affections psychiatriques
Très fréquent
Rêves anormaux, insomnie
Peu fréquent
Idées suicidaires, agression, panique, pensées anormales, agitation,
sautes d'humeur, dépression*, anxiété*, hallucinations*, augmentation
de la libido, diminution de la libido
Rare
Psychose, somnambulisme, comportement anormal, dysphorie,
bradypsychie
Affections du système nerveux
Très fréquent
Céphalées
Fréquent
Somnolence, sensations vertigineuses, dysgueusie
Peu fréquent
Crise convulsive, tremblements, léthargie, hypoesthésie
Rare
Accident vasculaire cérébral, hypertonie, dysarthrie, anomalie de la
coordination, hypogueusie, trouble du sommeil lié au rythme circadien
Fréquence
Perte de connaissance transitoire
indéterminée
Affections oculaires
Peu fréquent
Conjonctivite, douleur oculaire
Rare
Scotome, coloration anormale de la sclère, mydriase, photophobie,
myopie, augmentation de la sécrétion lacrymale
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Peu fréquent
Acouphènes
Affections cardiaques
Peu fréquent
Infarctus du myocarde, angine de poitrine, tachycardie, palpitations,
augmentation de la fréquence cardiaque
Rare
Fibrillation auriculaire, sous-décalage du segment ST à
l'électrocardiogramme, diminution de l'amplitude de l'onde T à
l'électrocardiogramme
Affections vasculaires
Peu fréquent
Augmentation de la pression artérielle, bouffée de chaleur
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent
Dyspnée, toux
Peu fréquent
Inflammation respiratoire haute, congestion des voies respiratoires,
dysphonie, rhinite allergique, irritation de la gorge, congestion des sinus,
syndrome de toux des voies aériennes supérieures, rhinorrhée
Rare
Douleur laryngée, ronflement
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Nausées
Fréquent
Reflux gastro-oesophagien, vomissements, constipation, diarrhée,
distension abdominale, douleur abdominale, douleur dentaire, dyspepsie,
flatulence, sécheresse buccale
Peu fréquent
Émission de selles sanglantes, gastrite, modification du transit intestinal,
éructation, stomatite aphteuse, douleur gingivale
Rare
Hématémèse, fèces anormales, langue chargée
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent
Éruption, prurit
Peu fréquent
Érythème, acné, hyperhidrose, sueurs nocturnes
Rare
Réactions cutanées sévères, dont syndrome de Stevens Johnson et
érythème polymorphe, oedème de Quincke
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Effets indésirables médicamenteux
systèmes
d'organes
Fréquent
Arthralgie, myalgie, dorsalgie
Peu fréquent
Spasmes musculaires, douleur musculo-squelettique du thorax
Rare
Raideur articulaire, syndrome de Tietze
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent
Pollakiurie, nycturie
Rare
Glycosurie, polyurie
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent
Ménorragie
Rare
Leucorrhée, dysfonction sexuelle
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent
Douleur thoracique, fatigue
Peu fréquent
Gêne thoracique, syndrome grippal, pyrexie, asthénie, malaise
Rare
Sensation de froid, kyste
Investigations
Fréquent
Perturbation du bilan hépatique
Rare
Analyse du liquide séminal anormale, augmentation de la protéine C
réactive, diminution de la calcémie
* Les fréquences sont estimées sur la base d'une étude observationnelle de cohorte
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucun cas de surdosage n'a été rapporté dans les essais cliniques menés avant la commercialisation.
En cas de surdosage, les mesures standards de prise en charge doivent être instituées en fonction des
besoins.
La varénicline a été éliminée par dialyse chez des patients en insuffisance rénale terminale (voir
rubrique 5.2) ; toutefois il n'existe aucune expérience de dialyse après un surdosage.
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : autres médicaments du système nerveux ; médicaments utilisés dans
les troubles addictifs ; Médicaments utilisés dans la dépendance à la nicotine, code ATC : N07BA03
Mécanisme d'action
La varénicline se lie avec une affinité et une sélectivité élevées aux récepteurs nicotiniques neuronaux
à l'acétylcholine 42, sur lesquels elle agit comme agoniste partiel, ayant à la fois une activité
agoniste, avec une efficacité intrinsèque plus faible que la nicotine, et une activité antagoniste en
présence de nicotine.
Les études électrophysiologiques in vitro et neurochimiques in vivo ont montré que la varénicline se
lie aux récepteurs nicotiniques neuronaux à l'acétylcholine 42 et stimule l'activité médiée par ces
récepteurs, mais à un niveau significativement plus faible que la nicotine. La nicotine est en
compétition pour le même site de liaison humain 42 nAChR pour lequel la varénicline a une plus
grande affinité. Par conséquent, la varénicline peut bloquer efficacement la capacité de la nicotine à
Effets pharmacodynamiques
L'efficacité de CHAMPIX dans le sevrage tabagique est le résultat d'une activité agoniste partielle de
la varénicline au niveau du récepteur nicotinique 42 où sa liaison produit un effet suffisant pour
soulager les symptômes de besoin impérieux et de manque (activité agoniste), tout en entraînant
simultanément une réduction des effets de récompense et de renforcement du tabagisme en empêchant
la liaison de la nicotine aux récepteurs 42 (activité antagoniste).
Efficacité et sécurité cliniques
Les traitements du sevrage tabagique ont plus de probabilités de succès chez les patients motivés pour
arrêter de fumer et qui bénéficient de conseils additionnels et d'un soutien.
L'efficacité de CHAMPIX dans le sevrage tabagique a été démontrée dans 3 essais cliniques
impliquant des fumeurs chroniques ( 10 cigarettes par jour). Deux mille six cent dix-neuf
(2619) patients ont reçu CHAMPIX à la dose d'1 mg deux fois par jour (avec une phase
d'augmentation posologique durant la première semaine), 669 patients ont reçu du bupropion à la dose
de 150 mg deux fois par jour (également avec une phase d'augmentation posologique) et 684 patients
ont reçu un placebo.
Etudes cliniques comparatives
Deux essais cliniques identiques, en double aveugle, ont comparé de manière prospective l'efficacité
de CHAMPIX (1 mg deux fois par jour), du bupropion à libération prolongée (150 mg deux fois par
jour) et d'un placebo dans le sevrage tabagique. Dans ces études d'une durée de 52 semaines, les
patients ont reçu un traitement pendant une période de 12 semaines, suivie d'une phase sans traitement
de 40 semaines.
Le critère principal d'évaluation des deux études était le taux d'arrêt continu sur 4 semaines (TAC-4S),
de la Semaine 9 jusqu'à la Semaine 12, confirmé par la mesure du monoxyde de carbone (CO).
L'analyse du critère principal d'évaluation a démontré la supériorité statistique de CHAMPIX au
bupropion et au placebo.
Après la phase sans traitement de 40 semaines, le principal critère secondaire d'évaluation pour les
deux études était le taux d'abstinence continue (AC) à la Semaine 52. Le taux d'AC a été défini
comme la proportion de l'ensemble des sujets traités qui n'a pas fumé (pas même une bouffée de
cigarette) entre la Semaine 9 et la Semaine 52 et qui n'a pas eu une mesure du CO expiré 10 ppm.
Le TAC-4S (Semaines 9 à 12) et le taux d'AC (Semaines 9 à 52) observés dans les Etudes 1 et 2 sont
présentés dans le tableau suivant :
Etude 1 (n = 1022)
Etude 2 (n = 1023)
TAC-4S
AC Sem. 9-52
TAC-4S
AC Sem. 9-52
CHAMPIX
44,4%
22,1%
44,0%
23,0%
Bupropion
29,5%
16,4%
30,0%
15,0%
Placebo
17,7%
8,4%
17,7%
10,3%
Odds ratio
3,91
3,13
3,85
2,66
CHAMPIX vs placebo
p < 0,0001
p < 0,0001
p < 0,0001
p < 0,0001
Odds ratio
1,96
1,45
1,89
1,72
CHAMPIX vs bupropion
p < 0,0001
p = 0,0640
p < 0,0001
p = 0,0062
Etude sur le maintien de l'abstinence
La troisième étude a évalué le bénéfice d'un traitement supplémentaire de 12 semaines par CHAMPIX
sur le maintien de l'abstinence. Les patients de cette étude (n = 1927) ont reçu CHAMPIX à la dose
d'1 mg deux fois par jour en ouvert pendant 12 semaines. Les patients qui avaient arrêté de fumer à la
Semaine 12 ont ensuite été randomisés pour recevoir soit CHAMPIX (1 mg deux fois par jour) soit un
placebo pendant 12 semaines supplémentaires pour une durée totale de l'étude de 52 semaines.
Le critère d'évaluation primaire de l'étude était le taux d'abstinence continue confirmé par la mesure du
CO de la Semaine 13 à la Semaine 24 dans la phase de traitement en double aveugle. Le principal
critère secondaire d'évaluation était le taux d'abstinence continue (AC) de la Semaine 13 à la
Semaine 52.
Cette étude a démontré le bénéfice d'un traitement supplémentaire de 12 semaines par CHAMPIX à la
dose d'1 mg deux fois par jour pour le maintien du sevrage tabagique par rapport au placebo. La
supériorité par rapport au placebo en ce qui concerne le taux d'AC s'est maintenue jusqu'à la
Semaine 52. Les principaux résultats sont résumés dans le tableau suivant :
Taux d'abstinence continue chez les patients traités par Champix versus placebo
CHAMPIX
Placebo
Différence
Odds ratio
n = 602
n = 604
(IC 95%)
(IC 95%)
AC* Sem. 13-24
20,8%
2,47
70,6 %
49,8 %
(15,4% ­ 26,2%)
(1,95 ­ 3,15)
AC* Sem. 13-52
6,9%
1,35
44,0 %
37,1 %
(1,4% ­ 12,5%)
(1,07 ­ 1,70)
*AC : taux d'abstinence continue
L'expérience clinique actuellement limitée de CHAMPIX dans la population noire ne permet pas de
déterminer l'efficacité clinique dans cette population.
Date d'arrêt flexible entre les semaines 1 et 5
L'efficacité et la sécurité de la varénicline ont été évaluées chez des fumeurs qui avaient une date
d'arrêt flexible située entre les semaines 1 et 5 de traitement. Dans cette étude de 24 semaines, les
patients ont reçu 12 semaines de traitement suivies de 12 semaines sans traitement. Les TAC sur
4 semaines (semaines 9-12) observés pour la varénicline et le placebo étaient respectivement de 53,
9% et 19,4% (différence=34,5%, 95% IC: 27,0% - 42,0%) et les taux d'AC des semaines 9 à 24 étaient
de 35,2% (varénicline) contre 12,7% (placebo) (différence=22,5%, 95% IC: 15,8% - 29,1%). Les
patients qui ne désirent pas ou qui ne sont pas en mesure de fixer une date d'arrêt cible au cours des
semaines 1 et 2 pourront commencer le traitement et choisir ensuite leur propre date d'arrêt dans les
5 semaines après le début du traitement.
Etude sur des sujets traités à nouveau par CHAMPIX
CHAMPIX a été évalué dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo chez 494 patients
ayant déjà tenté d'arrêter de fumer avec CHAMPIX et n'ayant pas réussi ou ayant rechuté après le
traitement. Les sujets qui ont présenté un effet indésirable préoccupant pendant le traitement précédent
ont été exclus. Les sujets ont été randomisés selon un rapport 1:1 dans un groupe traité par CHAMPIX
1 mg deux fois par jour (N = 249) ou un groupe placebo (N = 245) pendant 12 semaines de traitement
et ont été suivi jusqu'à 40 semaines après le traitement. Les patients inclus dans cette étude avaient
déjà pris CHAMPIX lors d'une précédente tentative de sevrage (pendant une durée de traitement totale
Les patients traités par CHAMPIX présentaient un taux d'abstinence confirmé par la mesure du CO
pendant les semaines 9 à 12 et pendant les semaines 9 à 52 supérieur à celui des patients du groupe
placebo. Les principaux résultats sont résumés dans le tableau suivant :
Taux d'abstinence continue chez les patients traités par Champix versus placebo
CHAMPIX
Placebo
Odds ratio (IC 95%),
n = 249
n = 245
valeur p
AC* Sem. 9-12
45,0 %
11,8 %
7,08 (4,34 - 11,55),
p < 0,0001
AC* Sem. 9-52
20,1 %
3,3 %
9,00 (3,97 - 20,41),
p < 0,0001
*AC : taux d'abstinence continue
Approche progressive du sevrage tabagique
CHAMPIX a été évalué dans une étude de 52 semaines, en double aveugle, contrôlée versus placebo,
chez 1 510 sujets qui ne pouvaient pas ou ne voulaient pas arrêter de fumer dans les quatre semaines,
mais qui souhaitaient diminuer progressivement leur consommation de tabac pendant une période de
12 semaines précédant l'arrêt. Les sujets ont été randomisés pour recevoir soit 1 mg de CHAMPIX
deux fois par jour (n = 760), soit un placebo (n = 750) pendant 24 semaines et ont été suivis après le
traitement jusqu'à la semaine 52. Il a été demandé aux sujets de diminuer le nombre de cigarettes d'au
moins 50 % d'ici la fin des quatre premières semaines de traitement et de le diminuer encore de 50 %
entre la semaine quatre et la semaine huit pour atteindre une abstinence totale après 12 semaines.
Après la phase initiale de diminution de 12 semaines, les sujets ont continué le traitement pendant
12 semaines supplémentaires. Les sujets traités par CHAMPIX présentaient un taux d'abstinence
continue significativement plus élevé que les sujets recevant le placebo ; les principaux résultats sont
résumés dans le tableau suivant :
Taux d'abstinence continue chez les patients traités par Champix versus placebo
CHAMPIX
Placebo
Odds ratio (IC 95 %),
n = 760
n = 750
valeur p
AC* Sem. 15-24
32,1 %
6,9 %
8,74 (6,09 ; 12,53),
p < 0,0001
AC* Sem. 21-52
27,0 %
9,9 %
4,02 (2,94 ; 5,50),
p < 0,0001
*AC : taux d'abstinence continue
Dans cette étude, le profil de sécurité de CHAMPIX correspondait à celui des études menées avant la
commercialisation.
Sujets présentant une pathologie cardiovasculaire
CHAMPIX a été évalué dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo chez
des sujets ayant une maladie cardiovasculaire stable (autre que l'hypertension ou en plus d'une
hypertension) qui avait été diagnostiquée depuis plus de 2 mois. Les sujets ont été randomisés pour
recevoir CHAMPIX 1 mg deux fois par jour (n=353) ou le placebo (n=350) pendant 12 semaines et
ont ensuite été suivis pendant 40 semaines après le traitement. Le taux d'arrêt continu sur 4 semaines
pour la varénicline et le placebo étaient respectivement de 47.3 % et 14.3 %, et l'abstinence continue
de la semaine 9 jusqu'à la semaine 52 était de 19.8 % (varénicline) contre 7.4 % (placebo).
Les cas de décès et les événements cardiovasculaires graves ont été évalués en aveugle par un comité.
Les événements évalués suivants ont été rapportés avec une fréquence 1 % dans chaque groupe de
traitement pendant le traitement (ou dans les 30 jours suivant l'arrêt du traitement) : infarctus du
myocarde non fatal (1.1 % contre 0.3 % pour CHAMPIX et le placebo, respectivement) et
Une méta-analyse regroupant 15 essais cliniques ayant une durée de traitement supérieure ou égale à
12 semaines et comprenant 7002 patients (4190 CHAMPIX, 2812 placebo) a été menée dans le but
d'évaluer de façon systématique la tolérance cardiovasculaire de CHAMPIX. L'étude décrite ci-dessus,
portant sur des patients ayant une maladie cardiovasculaire stable, a été incluse à la méta-analyse.
L'analyse principale portant sur la sécurité cardiovasculaire incluait la survenue et le moment où
apparaissait le critère d'évaluation combiné suivant : les événements cardiovasculaires indésirables
majeurs (MACE : Major Adverse Cardiovascular Events), comprenant, par définition, le décès
d'origine cardiovasculaire, l'IM non fatal et l'accident vasculaire cérébral non fatal. Ces événements,
inclus dans le critère d'évaluation, ont été évalués en aveugle par un comité indépendant. Globalement,
un petit nombre de MACE est survenu au cours du traitement dans les essais regroupés dans la méta-
analyse (CHAMPIX 7 [0,17 %] ; placebo 2 [0,07 %]). De plus, un petit nombre de MACE est survenu
dans les 30 jours suivant le traitement (CHAMPIX 13 [0,31 %] ; placebo 6 [0,21 %]).
La méta-analyse a montré que l'exposition à CHAMPIX donnait lieu à un rapport des risques de
MACE de 2,83 (intervalle de confiance 95 % : 0,76 à 10,55 ; p = 0,12) pour les patients en cours de
traitement et de 1,95 (intervalle de confiance 95 % : 0,79 à 4,82 ; p = 0,15) pour les patients dans
les 30 jours suivant le traitement. Ces chiffres correspondent à une augmentation estimée de
6,5 évènements MACE et de 6,3 évènements MACE par 1000 patients/années selon l'exposition. Le
rapport de risques de MACE était supérieur chez les patients présentant des facteurs de risque
cardiovasculaire en plus de leur tabagisme par rapport aux patients ne présentant pas de facteurs de
risque cardiovasculaire autres que leur tabagisme. En comparant les bras CHAMPIX et les bras
placebo de la méta-analyse, on a observé une similarité des taux de mortalité toutes causes confondues
(CHAMPIX 6 [0,14 %] ; placebo 7 [0,25 %]) et de décès d'origine cardiovasculaire (CHAMPIX 2
[0,05 %] ; placebo 2 [0,07 %]).
Étude d'évaluation de la sécurité cardiovasculaire chez des sujets présentant ou non des antécédents
de maladie psychiatrique
La sécurité cardiovasculaire (CV) de CHAMPIX a été évaluée au cours de l'étude chez des sujets
présentant ou non des antécédents de maladie psychiatrique (étude parent ; voir rubrique 5.1 - Sécurité
neuropsychiatrique) et au cours de son étude de suivi sans traitement. L'étude de suivi, qui a évalué la
sécurité cardiovasculaire, a inclus 4 595 des 6 293 sujets ayant terminé l'étude parent (N = 8 058) et
les a suivis jusqu'à la semaine 52. Parmi tous les sujets traités dans l'étude parent, 1 749 (21,7 %) ont
présenté un risque CV moyen et 644 (8,0 %) ont présenté un risque CV élevé, tel que défini par le
score de Framingham.
Le critère d'évaluation CV principal était le temps jusqu'aux événements cardiovasculaires
indésirables majeurs (MACE), comprenant, par définition, le décès d'origine cardiovasculaire,
l'infarctus du myocarde non fatal ou l'accident vasculaire cérébral non fatal au cours du traitement.
Les décès et les événements cardiovasculaires ont été évalués en aveugle par un comité indépendant.
Le tableau suivant montre l'incidence des MACE et les rapports de risques versus placebo pour tous
les groupes de traitement pendant le traitement, et de façon cumulée pour le traitement plus 30 jours et
jusqu'à la fin de l'étude.
Bupropion
PSN
Placebo
N = 2 016
N = 2 006
N = 2 022
N = 2 014

Pendant le traitement
MACE, n (%)
1 (0,05)
2 (0,10)
1 (0,05)
4 (0,20)
Rapport de
0,29 (0,05 ; 1,68)
0,50 (0,10 ; 2,50)
0,29 (0,05 ; 1,70)
risques (IC à 95 %)
versus placebo
Pendant le traitement plus 30 jours
MACE, n (%)
1 (0,05)
2 (0,10)
2 (0,10)
4 (0,20)
Rapport de
0,29 (0,05 ; 1,70)
0,51 (0,10 ; 2,51)
0,50 (0,10 ; 2,48)
risques (IC à 95 %)
versus placebo
Jusqu'à la fin de l'étude
MACE, n (%)
3 (0,15)
9 (0,45)
6 (0,30)
8 (0,40)
Rapport de
0,39 (0,12 ; 1,27)
1,09 (0,42 ; 2,83)
0,75 (0,26 ; 2,13)
risques (IC à 95 %)
versus placebo

L'utilisation de CHAMPIX, de bupropion, et d'un PSN n'a pas été associée à une augmentation du
risque d'effets indésirables CV chez les fumeurs traités jusqu'à 12 semaines et suivis jusqu'à 1 an par
rapport au placebo, bien que cette association ne puisse pas être entièrement exclue en raison d'un
nombre d'événements relativement faible dans l'ensemble.
Sujets atteints de broncho pneumopathie chronique obstructive (BPCO) légère à modérée
L'efficacité et la sécurité de CHAMPIX (1 mg deux fois par jour) dans le sevrage tabagique chez les
sujets atteints de BPCO légère à modérée, ont été démontrées dans une étude clinique randomisée en
double aveugle contrôlée contre placebo. Dans cette étude de 52 semaines, les patients ont reçu le
traitement pendant 12 semaines, prolongées d'une phase de suivi de 40 semaines sans traitement. Le
critère principal d'évaluation de l'étude était le taux d'arrêt continu sur 4 semaines (TAC-4S), de la
semaine 9 jusqu'à la semaine 12 confirmé par la mesure du monoxyde de carbone (CO) et un critère
secondaire clé d'évaluation était l'abstinence continue (AC) de la semaine 9 jusqu'à la semaine 52. Le
profil de sécurité de la varénicline a été comparable à celui observé dans les études cliniques menées
dans la population générale, y compris la sécurité pulmonaire.
Les résultats du TAC-4S (semaines 9 à 12) et le taux d'AC (semaines 9 à 52) sont indiqués dans le
tableau suivant :
TAC-4S
AC S 9-52
CHAMPIX, (n = 248)
42,3%
18,5%
Placebo, (n = 251)
8,8%
5,6%
Odds ratio
8,40
4,04
(CHAMPIX vs Placebo)
p<0,0001
p<0,0001
Étude conduite chez des sujets présentant des antécédents de trouble dépressif majeur
L'efficacité de la varénicline a été confirmée dans une étude randomisée, contrôlée versus placebo
conduite chez 525 sujets présentant des antécédents de dépression majeure au cours des deux dernières
années ou sous traitement actuel stable. Les taux de sevrage dans cette population étaient similaires à
ceux rapportés dans la population générale. Le taux d'abstinence continue entre les semaines 9-12 était
de 35,9% dans le groupe de traitement varénicline versus 15,6% dans le groupe placebo (OR 3,35
(95% CI 2,16-5,21)) et entre les semaines 9-52 était de 20,3% versus 10,4% respectivement (OR 2,36
(95% CI 1,40-3,98)). Les événements indésirables les plus fréquents ( 10 %) chez les sujets prenant
la varénicline étaient les nausées (27,0 % contre 10,4 % sous placebo), les maux de tête (16,8 % contre
11,2 %), les rêves anormaux (11,3 % contre 8,2 %), l'insomnie (10,9 % contre 4,8 %) et l'irritabilité
(10,9 % contre 8,2 %). Les échelles psychiatriques ne montraient aucune différence entre les groupes
Étude chez des patients présentant une schizophrénie stable ou un trouble schizo-affectif stable
La sécurité d'emploi et la tolérance de la varénicline ont été évaluées lors d'une étude en double
aveugle conduite chez 128 fumeurs présentant une schizophrénie stable ou un trouble schizo-affectif
stable, sous traitement antipsychotique, randomisés selon un rapport de 2/1 vers la varénicline (1 mg
deux fois par jour) ou le placebo pendant 12 semaines, puis un suivi sans traitement de 12 semaines.
Les événements indésirables les plus fréquents chez les patients recevant la varénicline étaient des
nausées (23,8 % vs. 14,0 % avec le placebo), des maux de tête (10,7 % vs. 18,6 % avec le placebo) et
des vomissements (10,7 % vs. 9,3 % avec le placebo). Parmi les événements indésirables
neuropsychiatriques rapportés, l'insomnie était le seul événement dont la fréquence dans l'un ou
l'autre groupe de traitement était 5 %, mais plus élevée dans le groupe varénicline que dans le
groupe placebo (9,5 % vs. 4,7 %).
Dans l'ensemble, quel que soit le groupe de traitement, il n'y a pas eu d'aggravation de la
schizophrénie selon les mesures des échelles psychiatriques et il n'y a pas eu de changement global
des signes extrapyramidaux. Comparativement au groupe placebo, une plus grande proportion de
sujets du groupe varénicline a signalé des idées ou un comportement suicidaire avant le recrutement
(antécédents globaux) et après la fin de la période de traitement actif (du Jour 33 au Jour 85 après la
dernière dose de traitement). Au cours de la période de traitement actif, l'incidence des événements à
tendance suicidaire était similaire entre le groupe traité par varénicline et le groupe recevant le placebo
(11 % vs. 9,3 % respectivement). Le pourcentage de patients présentant des événements à tendance
suicidaire lors de la phase de traitement actif, comparativement à la phase post-traitement, était
inchangé dans le groupe varénicline ; dans le groupe placebo, ce pourcentage était plus faible lors de la
phase post-traitement. Il n'y a eu aucun suicide avéré ; cependant, une tentative de suicide a été
commise dans le groupe varénicline par un patient dont les antécédents globaux comportaient
plusieurs tentatives similaires. Les données limitées issues de cette unique étude sur l'arrêt du tabac ne
sont pas suffisantes pour permettre de conclure définitivement sur la sécurité d'emploi de la
varénicline chez les patients atteints de schizophrénie ou d'un trouble schizo-affectif.
Etude de la sécurité neuropsychiatrique chez des sujets présentant ou non des antécédents de maladie
psychiatrique
La varénicline a été évaluée au cours d'une étude randomisée, en double aveugle, active et contrôlée
contre placebo incluant des sujets présentant des antécédents de maladie psychiatrique (cohorte
psychiatrique, N = 4 074) et des sujets ne présentant pas d'antécédents de maladie psychiatrique
(cohorte non psychiatrique, N = 3 984). Des sujets âgés de 18 à 75 ans, fumant 10 cigarettes ou plus
par jour ont été randomisés 1:1:1:1 pour recevoir 1 mg de varénicline 2 fois par jour, 150 mg de
bupropion LP 2 fois par jour, un produit de substitution nicotinique en patch (PSN) dosé à 21 mg/jour
avec diminution progressive de la dose ou un placebo pour une période de traitement de 12 semaines,
suivies de 12 semaines de suivi post-traitement.
Le critère primaire d'évaluation de la sécurité était la survenue des événements indésirables
neuropsychiatriques (NPS) combinés suivants : épisodes sévères d'anxiété, de dépression, de sensation
anormale ou d'hostilité et/ou épisodes sévères ou modérés d'agitation, d'agressivité, de délire,
d'hallucinations, d'intention d'homicide, de manie, de panique, de paranoïa, de psychose, idées ou
comportements suicidaires ou suicide.
Le tableau suivant montre les taux d'événements indésirables NPS combinés inclus dans le critère
primaire d'évaluation par groupe de traitement et la différence des risques (DR) (IC 95 %) vs placebo
dans la
cohorte non psychiatrique.
De plus, le tableau montre les événements indésirables NPS combinés du critère d'intensité sévère.
N=3 984
Varénicline
Bupropion
PSN
Placebo
Nombre de patients traités
990
989
1006
999
Evénements indésirables
13 (1,3)
22 (2,2)
25 (2,5)
24 (2,4)
NPS combinés du critère
d'évaluation primaire n (%)
DR (IC 95 %) vs placebo

-1,28
-0,08
-0,21
(-2,40 ; -0,15)
(-1.37 ; 1,21)
(-1,54 ; 1,12)
Evénements indésirables
NPS combinés du critère

1 (0,1)
4 (0,4)
3 (0,3)
5 (0,5)
d'intensité n (%)
PSN=Produit de substitution nicotinique en patch
Les taux des événements inclus dans le critère d'évaluation composite étaient faibles pour tous les
groupes de traitement et étaient équivalents ou inférieurs à ceux du placebo pour chacun des
traitements actifs. L'utilisation de varénicline, bupropion et d'un PSN dans la cohorte non
psychiatrique n'a pas été associée à une augmentation significative du risque d'événements
indésirables NPS inclus dans le critère primaire d'évaluation composite par rapport au placebo (IC 95
% 0).
Le pourcentage de sujets ayant des idées et/ou un comportement suicidaires selon l'échelle Columbia-
Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) était équivalent dans les groupes varénicline et placebo
pendant le traitement ainsi que pendant la période de suivi sans traitement, comme l'indique le tableau
suivant :
Cohorte non psychiatrique
N = 3 984
Varénicline
Bupropion
PSN
Placebo
N = 990
N = 989
N = 1 006
N = 999
n (%)
n (%)
n (%)
n (%)
Pendant le traitement
Nombre évalué
988
983
996
995
Idées et/ou
comportement
7 (0,7)
4 (0,4)
3 (0,3)
7 (0,7)
suicidaires
Comportement
0
0
1 (0,1)
1 (0,1)
suicidaire
Idées
7 (0,7)
4 (0,4)
3 (0,3)
6 (0,6)
suicidaires
Pendant le suivi
Nombre évalué
807
816
800
805
Idées et/ou
comportement
3 (0,4)
2 (0,2)
3 (0,4)
4 (0,5)
suicidaires
Comportement
0
1 (0,1)
0
0
suicidaire
Idées
3 (0,4)
2 (0,2)
3 (0,4)
4 (0,5)
suicidaires
PSN=Produit de substitution nicotinique en patch
Il y a eu un suicide pendant le traitement chez un sujet recevant le placebo dans la cohorte non
psychiatrique.
De plus, le tableau montre les événements indésirables NPS combinés du critère d'intensité sévère.
Cohorte psychiatrique
N = 4 074
Varénicline
Bupropion
PSN
Placebo
Nombre de patients traités
1 026
1 017
1 016
1 015
Evénements indésirables
NPS combinés du critère

67 (6,5)
68 (6,7)
53 (5,2)
50 (4,9)
d'évaluation primaire n
(%)
DR (IC 95 %) vs placebo

1,59
1,78
0,37
(-0,42 ; 3,59)
(-0,24 ; 3,81)
(-1,53 ; 2,26)
Composants du critère
d'évaluation primaire des
événements indésirables
NPS n (%):

Anxiétéa
5 (0,5)
4 (0,4)
6 (0,6)
2 (0,2)
Dépressiona
6 (0,6)
4 (0,4)
7 (0,7)
6 (0,6)
Sensation anormalea
0
1 (0,1)
0
0
Hostilitéa
0
0
0
0
Agitationb
25 (2,4)
29 (2,9)
21 (2,1)
22 (2,2)
Agressivitéb
14 (1,4)
9 (0,9)
7 (0,7)
8 (0,8)
Délireb
1 (0,1)
1 (0,1)
1 (0,1)
0
Hallucinationsb
5 (0,5)
4 (0,4)
2 (0,2)
2 (0,2)
Idée d'homicideb
0
0
0
0
Manieb
7 (0,7)
9 (0,9)
3 (0,3)
6 (0,6)
Paniqueb
7 (0,7)
16 (1,6)
13 (1,3)
7 (0,7)
Paranoïab
1 (0,1)
0
0
2 (0,2)
Psychoseb
4 (0,4)
2 (0,2)
3 (0,3)
1 (0,1)
Comportement suicidaireb
1 (0,1)
1 (0,1)
0
1 (0,1)
Idées suicidairesb
5 (0,5)
2 (0,2)
3 (0,3)
2 (0,2)
Suicideb
0
0
0
0
Evénements indésirables
NPS combinés du critère

14 (1,4)
14 (1,4)
14 (1,4)
13 (1,3)
d'intensité
n (%)
Grade a = intensité sévère d'événements indésirables ; Grade b = intensité modérée à sévère
d'événements indésirables ; PSN=Produit de substitution nicotinique en patch
Le nombre d'événements rapportés a été plus important dans la cohorte psychiatrique, pour chaque
groupe de traitement, que dans la cohorte non psychiatrique et l'incidence des événements inclus dans
le critère d'évaluation composite était plus importante pour chacun des traitements actifs par rapport
au placebo. Cependant, l'utilisation de varénicline, bupropion et du PSN dans la cohorte psychiatrique
n'a pas été associée à une augmentation significative du risque d'événements indésirables NPS inclus
dans le critère primaire d'évaluation combiné par rapport au placebo (IC 95 % y compris 0).
Le pourcentage de sujets ayant des idées et/ou un comportement suicidaires selon l'échelle Columbia-
Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) était équivalent dans les groupes varénicline et placebo
pendant le traitement ainsi que pendant la période de suivi sans traitement, comme l'indique le tableau
suivant :
N = 4 074
Varénicline
Bupropion
PSN
Placebo
N = 1 026
N = 1 017
N = 1 016
N = 1 015
n (%)
n (%)
n (%)
n (%)
Pendant le traitement
Nombre évalué
1 017
1 012
1 006
1 006
Idées et/ou
comportement
27 (2,7)
15 (1,5)
20 (2,0)
25 (2,5)
suicidaires
Comportement
0
1 (0,1)
0
2 (0,2)
suicidaire
Idées
27 (2,7)
15 (1,5)
20 (2,0)
25 (2,5)
suicidaires
Pendant le suivi
Nombre évalué
833
836
824
791
Idées et/ou
comportement
14 (1,7)
4 (0,5)
9 (1,1)
11 (1,4)
suicidaires
Comportement
1 (0,1)
0
1 (0,1)
1 (0,1)
suicidaire
Idées
14 (1,7)
4 (0,5)
9 (1,1)
11 (1,4)
suicidaires
PSN=Produit de substitution nicotinique en patch
Aucun suicide n'a été rapporté dans la cohorte psychiatrique.
Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés chez les sujets traités par varénicline dans
cette étude ont été similaires à ceux observés au cours des études menées avant commercialisation.
Dans les deux cohortes, les sujets traités par varénicline ont démontré une abstinence confirmée par la
mesure du CO de la semaine 9 à la semaine 12 et de la semaine 9 à la semaine 24 statistiquement
supérieure par rapport à celle des sujets traités par bupropion, patch nicotinique et placebo (cf. tableau
ci-dessous).
Les résultats-clés concernant l'efficacité sont résumés dans le tableau suivant :
Cohorte non psychiatrique
Cohorte psychiatrique
AC 9-12 n/N (%)
Varénicline
382/1005 (38,0 %)
301/1032 (29,2 %)
Bupropion
261/1001 (26,1 %)
199/1033 (19,3 %)
PSN
267/1013 (26,4 %)
209/1025 (20,4 %)
Placebo
138/1009 (13,7 %)
117/1026 (11,4 %)
Comparaisons des traitements : rapport des cotes (IC 95 %), valeur p
Varénicline vs placebo
4,00 (3,20; 5,00), P<0,0001
3,24 (2,56; 4,11), P<0,0001
Bupropion vs placebo
2,26 (1,80; 2,85), P<0,0001
1,87 (1,46; 2,39), P<0,0001
PSN vs placebo
2,30 (1,83; 2,90), P<0,0001
2,00 (1,56; 2,55), P<0,0001
Varénicline vs bupropion
1,77 (1,46; 2,14), P<0,0001
1,74 (1,41; 2,14), P<0,0001
Varénicline vs PSN
1,74 (1,43; 2,10), P<0,0001
1,62 (1,32; 1,99), P<0,0001
AC 9-24 n/N (%)
Varénicline
256/1005 (25,5 %)
189/1032 (18,3 %)
Bupropion
188/1001 (18,8 %)
142/1033 (13,7 %)
PSN
187/1013 (18,5 %)
133/1025 (13,0 %)
Placebo
106/1009 (10,5 %)
85/1026 (8,3 %)
Comparaisons des traitements : rapport des cotes (IC 95 %), valeur p
Cohorte psychiatrique
Varénicline vs placebo
2,99 (2,33 ; 3,83), P<0,0001
2,50 (1,90 ; 3,29), P<0,0001
Bupropion vs placebo
2,00 (1,54 ; 2,59), P<0,0001
1,77 (1,33 ; 2,36), P<0,0001
PSN vs placebo
1,96 (1,51 ;2,54), P<0,0001
1,65 (1,24 ; 2,20), P=0,0007
Varénicline vs bupropion
1,49 (1,20 ; 1,85) P=0,0003
1,41 (1,11 ; 1,79), P=0,0047
Varénicline vs PSN.
1,52 (1,23 ; 1,89), P=0,0001
1,51 (1,19 ; 1,93), P=0,0008
AC = taux d'abstinence continue ; IC = intervalle de confiance ; PSN=Produit de substitution
nicotinique en patch
Méta-analyses et études observationnelles de la sécurité neuropsychiatrique
Les analyses des données d'essais cliniques n'ont pas mis en évidence une augmentation du risque
d'événements neuropsychiatriques graves avec la varénicline par rapport au placebo. Par ailleurs, les
études observationnelles indépendantes n'ont pas révélé d'augmentation du risque d'événements
neuropsychiatriques graves chez les patients traités par la varénicline par rapport aux patients recevant
des produits de substitution nicotinique (PSN) ou du bupropion.
Arrêt du traitement
Le taux d'arrêt du traitement en raison d'effets indésirables a été de 11,4 % avec la varénicline contre
9,7 % avec le placebo. Dans ce groupe, les taux d'arrêt du traitement pour les effets indésirables les
plus fréquents chez les patients traités par la varénicline ont été les suivants : nausées (2,7 % versus
0,6 % pour le placebo), céphalées (0,6 % versus 1,0 % pour la placebo), insomnie (1,3 % versus 1,2 %
pour le placebo) et rêves anormaux (0,2 % versus 0,2 % pour le placebo).
Analyses des essais cliniques :
Une méta-analyse de 5 essais randomisés, en double aveugle, contrôlés contre placebo, incluant
1907 patients (1130 traités par varénicline, 777 sous placebo) a été réalisée afin d'évaluer les idées et
comportements suicidaires tels que rapportés sur l'échelle Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-
SSRS). Cette méta-analyse incluait un essai (N = 127) mené chez des patients présentant des
antécédents de schizophrénie ou de trouble schizo-affectif, ainsi qu'un essai (N = 525) mené chez des
patients présentant des antécédents de dépression. Les résultats n'ont pas montré d'augmentation de
l'incidence des idées et/ou comportements suicidaires chez les patients traités par la varénicline en
comparaison aux patients ayant reçu le placebo, comme montré dans le tableau ci-dessous. Sur les
55 patients ayant signalé des idées ou comportements suicidaires, 48 (24 traités par varénicline et 24
sous placebo) provenaient des deux essais ayant inclus des patients présentant des antécédents de
schizophrénie / trouble schizo-affectif ou des antécédents de dépression. Peu de patients ont signalé
ces événements dans les trois autres essais (4 traités par varénicline et 3 sous placebo).
Nombre de patients et Risque Relatif pour les idées et/ou comportements suicidaires rapportés
sur l'échelle C-SSRS, d'après une méta-analyse de 5 essais cliniques comparant la varénicline à
un placebo :

Varénicline
Placebo
(N = 1130)
(N = 777)
Patients ayant présenté des idées et/ou comportements suicidaires*
28 (2,5)
27 (3,5)
[n (%)]**
Patients-années d'exposition
325
217
Risque Relatif # (RR ; IC 95 %)
0,79 (0,46 ; 1,36)
* Parmi ces patients, un patient de chaque groupe de traitement a signalé un comportement suicidaire.
** Patients ayant présenté des événements jusqu'à 30 jours après le traitement ; les pourcentages ne
sont pas pondérés par étude.
# RR des taux d'incidence pour 100 patients-années
Une méta-analyse de 18 essais cliniques randomisés, en double aveugle, contrôlés contre placebo, a
été réalisée pour évaluer la sécurité neuropsychiatrique de la varénicline. Ces essais cliniques
incluaient les 5 essais décrits ci-dessus ayant utilisé l'échelle C-SSRS, et 8521 patients au total
(5072 varénicline et 3449 placebo), dont certains présentaient des maladies psychiatriques. Les
Événements indésirables psychiatriques survenus chez 1 % des patients d'après les données
regroupées de 18 essais cliniques :

Varénicline
Placebo
(N = 5072)
(N = 3449)
Troubles et symptômes d'anxiété
253 (5,0)
206 (6,0)
Troubles et perturbations de l'humeur dépressive
179 (3,5)
108 (3,1)
Troubles et perturbations de l'humeur NCA*
116 (2,3)
53 (1,5)
* NCA = non classés ailleurs
Les chiffres (pourcentages) correspondent au nombre de patients ayant rapporté l'événement.
Études observationnelles
Quatre études observationnelles, ayant chacune inclus 10 000 à 30 000 utilisateurs de varénicline dans
les analyses ajustées, ont comparé le risque d'événements neuropsychiatriques graves, y compris les
cas d'hospitalisations neuropsychiatriques et d'automutilation fatale ou non fatale, chez des patients
traités par la varénicline par rapport à des patients recevant des PSN ou du bupropion. Toutes les
études étaient des études de cohorte rétrospectives et incluaient des patients présentant ou non des
antécédents psychiatriques. Toutes les études ont utilisé des méthodes statistiques pour corriger les
facteurs de confusion, y compris la prescription préférentielle de varénicline chez les patients en
meilleure santé, même si la présence de facteurs de confusion résiduels ne peut toutefois être exclue.
Deux de ces études n'ont révélé aucune différence de risque d'hospitalisations neuropsychiatriques
entre les utilisateurs de varénicline et les utilisateurs de patches nicotiniques (Risque Relatif [RR] :
1,14 ; intervalle de confiance [IC] 95 % : 0,56 à 2,34 pour la première étude ; et 0,76 ; IC 95 % : 0,40 à
1,46 pour la seconde). La puissance pour détecter des différences dans ces deux études était limitée. La
troisième étude n'a montré aucune différence de risque d'événements indésirables psychiatriques
diagnostiqués au cours d'une consultation au service des urgences ou d'une admission à l'hôpital entre
les utilisateurs de varénicline et les utilisateurs de bupropion (RR : 0,85 ; IC 95 % : 0,55 à 1,30).
D'après les rapports post-commercialisation, le bupropion peut être associé à des événements
indésirables neuropsychiatriques.
La quatrième étude n'a pas mis en évidence un risque plus élevé d'automutilation fatale ou non fatale
(RR : 0,88 ; IC 95 % : 0,52 à 1,49) chez les patients sous varénicline par rapport à ceux traités par
PSN. La survenue de suicides détectés était rare pendant les 3 mois qui ont suivi le début du
traitement, quel que soit le produit utilisé (2 cas parmi les 31 260 utilisateurs de varénicline et 6 cas
parmi les 81 545 utilisateurs de PSN).
Etude réalisée sur une cohorte de femmes enceintes
Une étude menée sur une cohorte de population a comparé les nourrissons exposés à CHAMPIX in
utero
(N = 335) aux nourrissons nés de mères ayant fumé pendant leur grossesse (N = 78 412) et aux
nourrissons nés de mères non fumeuses (N = 806 438). Dans cette étude, les nourrissons exposés à
CHAMPIX in utero ont présenté de plus faibles taux de malformations congénitales (3,6 % versus
4,3 %), de mortinatalité (0,3 % versus 0,5 %), de naissance prématurée (7,5 % versus 7,9 %), de petite
taille pour l'âge gestationnel (12,5 % versus 17,1 %) et de rupture prématurée des membranes (3,6 %
versus 5,4 %) comparés aux nourrissons nés de mères ayant fumé pendant leur grossesse.
L'efficacité et la sécurité de la varénicline ont été évaluées dans le cadre d'une étude randomisée, en
double aveugle et contrôlée contre placebo menée auprès de 312 patients âgés de 12 à 19 ans, ayant
fumé en moyenne au moins 5 cigarettes par jour pendant les 30 jours précédant le recrutement et ayant
obtenu un score d'au moins 4 sur l'échelle du test de dépendance à la nicotine de Fagerström
(Fagerström Test for Nicotine Dependence). Les patients ont été stratifiés en fonction de l'âge (12­
16 ans et 17­19 ans) et du poids corporel ( 55 kg et > 55 kg). Après deux semaines de titration, les
patients randomisés sous varénicline avec un poids corporel > 55 kg ont reçu 1 mg deux fois par jour
(groupe recevant la dose élevée) ou 0,5 mg deux fois par jour (groupe recevant la dose faible), tandis
que les patients avec un poids corporel 55 kg ont reçu 0,5 mg deux fois par jour (groupe recevant la
dose élevée) ou 0,5 mg une fois par jour (groupe recevant la dose faible). Les patients ont reçu un
traitement pendant une période de 12 semaines, suivie d'une période sans traitement de 40 semaines,
ainsi que des conseils adaptés à leur âge pendant toute la durée de l'étude.
Le tableau suivant, issu de l'étude pédiatrique susmentionnée, présente une comparaison des taux
d'abstinence continue (AC) des semaines 9 à 12, confirmés par le test de cotinine urinaire, pour la
population globale d'analyse complète et la population des 12­17 ans.
AC 9­12 (%)
Population globale
Population des 12­17 ans
n/N (%)
n/N (%)
Varénicline à dose élevée
22/109 (20,2 %)
15/80 (18,8 %)
Varénicline à dose faible
28/103 (27,2 %)
25/78 (32,1 %)
Placebo
18/100 (18,0 %)
13/76 (17,1 %)
Comparaisons des traitements
Odds ratio en AC 9-12 (IC à 95 %) [valeur p]
Varénicline à dose élevée vs Placebo
1,18 (0,59 ; 2,37) [0,6337]
1,13 (0,50 ; 2,56) [0,7753]
Varénicline à dose faible vs Placebo
1,73 (0,88 ; 3,39) [0,1114]
2,28 (1,06 ; 4,89) [0,0347]*
* Cette valeur p n'est pas considérée comme statistiquement significative. Les procédures de tests statistiques préétablies
ont cessé après que la comparaison entre la varénicline à dose élevée et le placebo dans l'étude globale ne s'est pas avérée
statistiquement significative.

IC = intervalle de confiance ; N = nombre de sujets randomisés ; n = le nombre de sujets qui, à chaque visite des semaines 9
à 12 (incluses), ont déclaré ne pas fumer et ne pas utiliser d'autres produits contenant de la nicotine depuis la dernière visite
d'étude/le dernier contact (dans l'Inventaire des utilisations de la nicotine) et dont le sevrage tabagique a été confirmé, à
chacune de ces visites, par le test de cotinine urinaire.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Les concentrations plasmatiques maximales de la varénicline sont habituellement observées dans un
délai de 3-4 heures après administration orale. Après l'administration de doses orales multiples à des
volontaires sains, l'état d'équilibre a été atteint en 4 jours. L'absorption est quasiment complète après
l'administration orale et la disponibilité systémique est élevée. La biodisponibilité orale de la
varénicline n'est pas affectée par la nourriture ou l'heure d'administration.
Distribution
La varénicline se répartit dans les tissus, dont le cerveau. Le volume de distribution apparent est en
moyenne de 415 litres (%CV = 50) à l'état d'équilibre. La liaison de la varénicline aux protéines
plasmatiques est faible (< 20%) et indépendante aussi bien de l'âge que de la fonction rénale. Chez les
rongeurs, la varénicline passe la barrière placentaire et est excrétée dans le lait.
Biotransformation
La varénicline subit un métabolisme minimal, 92% du produit étant éliminés sous forme inchangée
dans les urines et moins de 10% étant excrétés sous forme de métabolites. Les métabolites mineurs
dans les urines incluent le Ncarbamoyl glucuronide de varénicline et l'hydroxyvarénicline. Dans la
Des études in vitro montrent que la varénicline n'inhibe pas les enzymes du cytochrome P450 (CI50>
6.400 ng/ml). Les enzymes P450 testées pour l'inhibition étaient les suivantes : 1A2, 2A6, 2B6, 2C8,
2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4/5. Par ailleurs, sur des hépatocytes humains in vitro, la varénicline n'a
pas montré d'induction de l'activité des enzymes du cytochrome P450 1A2 et 3A4. Par conséquent, il
est peu probable que la varénicline modifie les paramètres pharmacocinétiques des composés qui sont
essentiellement métabolisés par les enzymes du cytochrome P450.
Elimination
La demi-vie d'élimination de la varénicline est d'environ 24 heures. L'élimination rénale de la
varénicline se fait principalement par filtration glomérulaire avec une sécrétion tubulaire active par
l'intermédiaire du transporteur de cation organique, l'OCT2 (voir rubrique 4.5).
Linéarité/non-linéarité
La varénicline présente une cinétique linéaire en cas d'administration de doses uniques (0,1 à 3 mg) ou
répétées de 1 à 3 mg par jour.
Pharmacocinétique dans des populations spécifiques de patients
Il n'existe pas de différences cliniquement significatives des paramètres pharmacocinétiques de la
varénicline liées à l'âge, à l'origine ethnique, au sexe, au degré de tabagisme ou à l'utilisation de
traitements concomitants, comme l'ont montré des études pharmacocinétiques spécifiques et des
analyses pharmacocinétiques de population.
Insuffisant hépatique
Compte tenu de l'absence de métabolisme hépatique significatif, les paramètres pharmacocinétiques de
la varénicline ne devraient pas être affectés chez l'insuffisant hépatique (voir rubrique 4.2).
Insuffisant rénal
Les paramètres pharmacocinétiques de la varénicline ont été inchangés chez des sujets atteints
d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine estimée > 50 ml/min et 80 ml/min). Chez les
patients atteints d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine estimée 30 ml/min et
50 ml/min), l'exposition à la varénicline a augmenté de 1,5 fois par rapport à celle des sujets ayant
une fonction rénale normale (clairance de la créatinine estimée > 80 ml/min). Chez les patients atteints
d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine estimée < 30 ml/min), l'exposition à la
varénicline était augmentée de 2,1 fois. Chez les patients en stade d'insuffisance rénale terminale, la
varénicline a été éliminée de manière efficace par hémodialyse (voir rubrique 4.2).
Sujet âgé
Les paramètres pharmacocinétiques de la varénicline chez les patients âgés avec une fonction rénale
normale (âgés de 65 à 75 ans) sont similaires à ceux observés chez les sujets adultes plus jeunes (voir
rubrique 4.2). Pour les patients âgés avec une fonction rénale réduite, veuillez-vous référer à la
rubrique 4.2.
Population pédiatrique
Les paramètres pharmacocinétiques de la varénicline à dose unique et doses multiples ont été étudiés
chez la population pédiatrique âgés de 12 à 17 ans (inclus) et ont été approximativement
proportionnels aux doses étudiées allant de 0,5 mg à 2 mg par jour. L'exposition systémique à l'état
d'équilibre chez les adolescents pesant plus de 55 kg, évaluée par l'ASC (0-24), a été comparable à
celle observée à la même dose chez l'adulte. Après administration d'une dose de 0,5 mg deux fois par
jour, l'exposition journalière à la varénicline à l'état d'équilibre était en moyenne supérieure
(d'environ 40%) chez les adolescents pesant jusqu'à 55 kg par rapport à celle observée chez l'adulte.
5.3
Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,
toxicologie en administration répétée, génotoxicité, fertilité et développement embryo-foetal, n'ont pas
révélé de risque particulier pour l'homme. Chez des rats mâles traités pendant 2 ans avec de la
varénicline, une augmentation dose-dépendante de l'incidence d'hibernome (tumeur de graisse brune)
a été constatée. Dans la descendance de rates gravides traitées par la varénicline, une diminution de la
fertilité et une augmentation de la réponse de sursaut auditif a été observée (voir rubrique 4.6). Ces
effets n'ont été observés chez l'animal qu'à des expositions largement supérieures à l'exposition
maximale observée chez l'homme, et ont peu de signification clinique. Les données non cliniques
indiquent que la varénicline possède des propriétés d'accoutumance bien que moins puissantes que la
nicotine. Dans les études cliniques chez l'humain, la varénicline a présenté un faible potentiel d'abus.
6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Noyau des comprimés
Cellulose, microcristalline
Hydrogénophosphate de calcium anhydre
Croscarmellose sodique
Silice colloïdale anhydre
Stéarate de magnésium
Pelliculage
Hypromellose
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol 400
Laque aluminique de carmin d'indigo E132
Triacétine
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
Flacons: 2 ans.
Plaquettes: 3 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Plaquette: A conserver à une température ne dépassant pas 30°C
Flacon PEHD: Pas de précautions particulières de conservation.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Conditionnements d'entretien
Plaquettes PCTFE/PVC avec feuille de protection en aluminium dans un étui thermoscellé contenant
28 comprimés pelliculés à 1 mg.
Plaquettes PCTFE/PVC avec feuille de protection en aluminium dans une boîte en carton contenant
28 comprimés pelliculés à 1 mg.
Plaquettes PCTFE/PVC avec feuille de protection en aluminium dans une boîte en carton contenant
56 comprimés pelliculés à 1 mg.
Plaquettes PCTFE/PVC avec feuille de protection en aluminium dans une boîte en carton contenant
112 comprimés pelliculés à 1 mg.
Plaquettes PCTFE/PVC avec feuille de protection en aluminium dans une boîte en carton contenant
140 comprimés pelliculés à 1 mg.
Plaquettes PVC avec feuille de protection en aluminium dans un étui thermoscellé contenant
28 comprimés pelliculés à 1 mg.
Plaquettes PVC avec feuille de protection en aluminium dans un étui thermoscellé contenant
56 comprimés pelliculés à 1 mg.
Plaquettes PVC avec feuille de protection en aluminium dans une boîte en carton contenant
28 comprimés pelliculés à 1 mg.
Plaquettes PVC avec feuille de protection en aluminium dans une boîte en carton contenant
56 comprimés pelliculés à 1 mg.
Plaquettes PVC avec feuille de protection en aluminium dans une boîte en carton contenant
112 comprimés pelliculés à 1 mg.
Plaquettes PVC avec feuille de protection en aluminium dans une boîte en carton contenant
140 comprimés pelliculés à 1 mg.
Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) avec une fermeture sécurité enfants en polypropylène et
scellé par induction feuille d'aluminium / polyéthylène, contenant 56 comprimés pelliculés à 1 mg.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d'élimination
Pas d'exigences particulières.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
8.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/06/360/002
EU/1/06/360/004
EU/1/06/360/005
EU/1/06/360/009
EU/1/06/360/010
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION

Date de première autorisation : 26 septembre 2006
Date du dernier renouvellement :29 Juin 2016
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
Européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
CHAMPIX 0,5 mg comprimés pelliculés
CHAMPIX 1 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé de 0,5 mg contient 0,5 mg de varénicline (sous forme de tartrate).
Chaque comprimé pelliculé de 1 mg contient 1 mg de varénicline (sous forme de tartrate).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé à 0,5 mg de 4 mm x 8 mm: comprimé blanc, biconvexe, en forme de capsule,
gravé avec « Pfizer » sur une face et « CHX 0.5 » sur l'autre face.
Comprimé pelliculé à 1 mg de 5 mm x 10 mm: comprimé bleu clair, biconvexe, en forme de capsule,
gravé avec « Pfizer » sur une face et « CHX 1.0 » sur l'autre face.
4.
DONNEES CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
CHAMPIX est indiqué dans le sevrage tabagique chez l'adulte.
4.2
Posologie et mode d'administration
Posologie
La dose recommandée est de 1 mg de varénicline deux fois par jour après une semaine d'augmentation
posologique comme suit :
Jours 1 ­ 3 :
0,5 mg une fois par jour
Jours 4 ­ 7 :
0,5 mg deux fois par jour
Jour 8 ­ fin du traitement :
1 mg deux fois par jour
Le patient doit fixer une date pour arrêter de fumer. L'administration de CHAMPIX doit
habituellement débuter 1 à 2 semaines avant cette date (voir rubrique 5.1). Les patients doivent être
traités par CHAMPIX durant 12 semaines.
Pour les patients qui ont réussi à arrêter de fumer à la fin des 12 semaines, une cure supplémentaire de
traitement de 12 semaines par CHAMPIX à 1 mg deux fois par jour peut être envisagée pour le
maintien de l'abstinence (voir rubrique 5.1).
Une approche progressive du sevrage tabagique par CHAMPIX doit être envisagée chez les patients
qui ne parviennent pas à arrêter de fumer brutalement ou qui ne le souhaitent pas. Les patients doivent
diminuer leur consommation de tabac pendant les 12 premières semaines de traitement et arrêter à la
fin de la période de traitement. Les patients doivent ensuite continuer à prendre CHAMPIX pendant
12 semaines supplémentaires pour atteindre une durée totale de traitement de 24 semaines (voir
rubrique 5.1).
La dose pourra être réduite à 0,5 mg deux fois par jour de façon temporaire ou permanente chez les
patients qui ne peuvent tolérer les effets indésirables de CHAMPIX.
Dans le traitement du sevrage tabagique, le risque de reprise du tabagisme est élevé dans la période
suivant immédiatement la fin du traitement. Pour les patients à haut risque de rechute, un arrêt
progressif peut être envisagé (voir rubrique 4.4).
Sujet âgé
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé (voir rubrique 5.2). Comme le patient
âgé a plus de risques de présenter une fonction rénale diminuée, les prescripteurs devront tenir compte
de l'état de la fonction rénale du patient âgé.
Insuffisant rénal
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez l'insuffisant rénal léger (clairance de la créatinine
estimée > 50 ml/min et 80 ml/min) à modéré (clairance de la créatinine estimée 30 ml/min et
50 ml/min).
Chez les insuffisants rénaux modérés présentant des effets indésirables non tolérés, la posologie peut
être réduite à 1 mg une fois par jour.
Chez l'insuffisant rénal sévère (clairance de la créatinine estimée < 30 ml/min), la dose recommandée
de CHAMPIX est de 1 mg une fois par jour. L'administration doit débuter par 0,5 mg une fois par jour
durant les 3 premiers jours, puis être augmentée à 1 mg une fois par jour. En raison de l'expérience
clinique limitée de CHAMPIX chez les patients en stade d'insuffisance rénale terminale, le traitement
n'est pas recommandé chez cette population de patients (voir rubrique 5.2).
Insuffisant hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez l'insuffisant hépatique (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
L'utilisation de CHAMPIX n'est pas recommandée pour la population pédiatrique car son efficacité
dans cette population n'a pas été démontrée (voir rubriques 5.1 et 5.2).
Mode d'administration
CHAMPIX est à utiliser par voie orale et les comprimés de CHAMPIX doivent être avalés entiers
avec de l'eau.
CHAMPIX peut être pris au cours ou en dehors des repas.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Effet du sevrage tabagique
Les modifications physiologiques résultant du sevrage tabagique, avec ou sans traitement par
CHAMPIX, peuvent modifier les paramètres pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques de certains
médicaments ; un ajustement posologique de ces médicaments pourrait être nécessaire (exemples :
théophylline, warfarine et insuline). Comme le tabagisme a un effet inducteur sur le CYP1A2, le
sevrage tabagique peut entraîner une augmentation des taux plasmatiques des substrats du CYP1A2.
Des modifications du comportement ou pensée anormale, de l'anxiété, une psychose, des sautes
d'humeur, un comportement agressif, une dépression, des idées et comportements suicidaires et des
tentatives de suicide, ont été rapportés chez des patients au cours de tentatives de sevrage tabagique
avec CHAMPIX depuis sa commercialisation.
Une vaste étude randomisée, en double aveugle, active et contrôlée contre placebo a été menée pour
comparer le risque de survenue d'événements neuropsychiatriques graves chez les patients présentant
ou non des antécédents de maladie psychiatrique traités pour le sevrage tabagique par varénicline,
bupropion, produit de substitution nicotinique en patch (PSN) ou placebo. Le critère primaire
d'évaluation de la sécurité était la combinaison d'événements indésirables neuropsychiatriques ayant
été signalés depuis la commercialisation de ces produits.
L'utilisation de varénicline chez les patients présentant ou non des antécédents de maladie
psychiatrique n'a pas été associée à une augmentation du risque d'événements indésirables
neuropsychiatriques graves inclus dans le critère primaire d'évaluation composite par rapport au
placebo (voir rubrique 5.1
Propriétés pharmacodynamiques - Etude chez des sujets présentant ou
non des antécédents de maladie psychiatrique
).
Une humeur dépressive, rarement associée à des idées suicidaires et à des tentatives de suicide peut
être un symptôme de manque de nicotine.
Les cliniciens doivent avoir connaissance de la survenue possible de symptômes neuropsychiatriques
graves chez les patients essayant d'arrêter de fumer avec ou sans traitement. Si des symptômes
neuropsychiatriques apparaissent pendant le traitement par varénicline, les patients doivent arrêter de
prendre la varénicline immédiatement et consulter un professionnel de santé pour procéder à une ré-
évaluation du traitement.
Antécédents de maladie psychiatrique
Le sevrage tabagique, avec ou sans pharmacothérapie, a été associé à une exacerbation des maladies
psychiatriques sous-jacentes (par ex. dépression).
Les études conduites sur le sevrage tabagique avec CHAMPIX ont fourni des données chez les
patients présentant des antécédents de maladies psychiatriques (voir rubrique 5.1).
Lors d'un essai clinique sur le sevrage tabagique, les événements indésirables neuropsychiatriques ont
été rapportés plus fréquemment chez les patients présentant des antécédents de maladie psychiatrique
que chez les patients ne présentant pas d'antécédents de maladie psychiatrique, indépendamment du
type de traitement reçu (voir rubrique 5.1).
La prudence est recommandée chez les patients présentant des antécédents de maladie psychiatrique et
les patients doivent être informés en conséquence.
Crises convulsives
Dans les essais cliniques et depuis sa commercialisation, des cas de crises convulsives ont été
rapportés chez des patients traités par CHAMPIX présentant ou non des antécédents de crises
convulsives. CHAMPIX doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des antécédents
de crises convulsives ou d'autres affections qui abaissent potentiellement le seuil épileptogène.
Arrêt du traitement
A la fin du traitement, l'arrêt de CHAMPIX a été associé à une augmentation de l'irritabilité, de
l'envie de fumer, de la dépression, et/ou de l'insomnie pour tout au plus 3% des patients. Le
Événements cardiovasculaires
Les patients qui prennent du CHAMPIX doivent être informés de rapporter à leur médecin l'apparition
de nouveaux symptômes cardiovasculaires ou l'aggravation de symptômes cardiovasculaires
préexistants et de contacter immédiatement un service médical d'urgence s'ils présentent les signes et
symptômes d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral (voir rubrique 5.1).
Réactions d'hypersensibilité
Depuis la commercialisation, des cas de réaction d'hypersensibilité dont des oedèmes de Quincke ont
été rapportés chez les patients traités par varénicline. Les signes cliniques ont inclus des oedèmes de la
face/gonflements du visage, de la bouche (langue, lèvres et gencives), du cou (gorge et larynx) et des
extrémités. De rares cas d'oedèmes de Quincke mettant en jeu le pronostic vital et nécessitant une
intervention médicale urgente en raison d'une détresse respiratoire ont été rapportés. Les patients
présentant ces symptômes doivent arrêter le traitement par varénicline et contacter un professionnel de
santé immédiatement.
Réactions cutanées
Depuis la commercialisation, ont été aussi rapportés chez des patients traités par varénicline des cas de
réactions cutanées rares mais sévères incluant le syndrome de Stevens-Johnson et l'érythème
polymorphe. Comme ces réactions cutanées peuvent mettre en jeu le pronostic vital, les patients
doivent interrompre leur traitement aux premiers signes d'éruption ou de réaction cutanée et contacter
un professionnel de santé immédiatement.
Excipient
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
D'après les caractéristiques de la varénicline et l'expérience clinique disponible à ce jour, CHAMPIX
n'a pas d'interactions médicamenteuses cliniquement significatives. Aucun ajustement posologique de
CHAMPIX ou des médicaments cités ci-dessous administrés de façon concomitante n'est nécessaire.
Les études in vitro ont montré qu'il est peu probable que la varénicline altère les paramètres
pharmacocinétiques des composés qui sont essentiellement métabolisés par les enzymes du
cytochrome P450.
De plus, puisque le métabolisme contribue à moins de 10% de la clairance de la varénicline, il est peu
probable que les principes actifs connus pour avoir un effet sur le cytochrome P450 modifient les
paramètres pharmacocinétiques de la varénicline (voir rubrique 5.2). Par conséquent un ajustement
posologique de CHAMPIX n'est en principe pas requis.
Les études in vitro montrent que la varénicline n'inhibe pas les protéines de transport rénal humaines
aux concentrations thérapeutiques. Par conséquent, il est peu probable que les principes actifs qui sont
éliminés par sécrétion rénale (p.ex. metformine ­ voir ci-dessous) soient affectés par la varénicline.
Metformine
La varénicline n'a pas affecté les paramètres pharmacocinétiques de la metformine. La metformine n'a
pas eu d'effet sur les paramètres pharmacocinétiques de la varénicline.
L'administration concomitante de cimétidine et de varénicline a augmenté l'exposition systémique à la
varénicline de 29 % en raison d'une réduction de la clairance rénale de la varénicline. Aucun
ajustement posologique n'est recommandé en cas d'administration concomitante de cimétidine chez les
sujets avec une fonction rénale normale ou chez les patients avec une insuffisance rénale légère à
modérée. Chez les patients avec une insuffisance rénale sévère, l'utilisation concomitante de
cimétidine et de varénicline doit être évitée.
Digoxine
La varénicline n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de la digoxine.
Warfarine
La varénicline n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de la warfarine. Le temps de
prothrombine (INR) n'a pas été affecté par la varénicline. Le sevrage tabagique en lui-même peut
entraîner des modifications des paramètres pharmacocinétiques de la warfarine (voir rubrique 4.4).
Alcool
Les données cliniques sur une interaction potentielle entre l'alcool et la varénicline sont limitées.
Depuis sa commercialisation, des cas d'augmentation des effets enivrants de l'alcool ont été rapportés
chez des patients traités par la varénicline. La relation de cause à effet entre ces événements et
l'utilisation de la varénicline n'a été établie.
Utilisation avec d'autres traitements du sevrage tabagique
Bupropion
La varénicline n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre du bupropion.
Produits de substitution nicotinique (PSN)
Lorsque la varénicline et un PSN transdermique ont été administrés de façon concomitante à des
fumeurs pendant 12 jours, une diminution statistiquement significative de la pression artérielle
systolique moyenne (2,6 mm Hg en moyenne), mesurée le dernier jour de l'étude, a été observée. Dans
cette étude, l'incidence des nausées, des céphalées, des vomissements, des sensations vertigineuses, de
la dyspepsie et de la fatigue a été plus élevée avec l'association qu'avec le PSN administré seul.
La tolérance et l'efficacité de CHAMPIX associé à d'autres traitements du sevrage tabagique n'ont pas
été étudiées.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Des données limitées chez la femme enceinte n'ont pas mis en évidence d'effet malformatif, ou de
toxicité foetale ou néonatale de la varénicline (voir rubrique 5.1).
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir
rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de la varénicline pendant
la grossesse (voir rubrique 5.1).
Allaitement
Le passage de la varénicline dans le lait maternel n'est pas connu. Des études effectuées chez l'animal
suggèrent que la varénicline est excrétée dans le lait maternel. La décision soit de continuer/d'arrêter
Fertilité
Il n'y a pas de données cliniques sur l'effet de la varénicline sur la fécondité.
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de fécondité chez des rats mâles et
femelles n'ont pas révélé de risque particulier chez l'homme (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
CHAMPIX peut avoir une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à
utiliser des machines.
CHAMPIX peut entraîner des sensations vertigineuses, une somnolence et une perte de connaissance
transitoire, et peut par conséquent influencer l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Il est recommandé aux patients de ne pas conduire, de ne pas utiliser de machines
complexes ou de ne pas s'engager dans d'autres activités potentiellement dangereuses, tant qu'ils ne
savent pas si ce médicament modifie leur aptitude à pratiquer ces activités.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Le sevrage tabagique avec ou sans traitement est associé à divers symptômes. Par exemple, humeur
dysphorique ou dépressive ; insomnie, irritabilité, frustration ou colère ; anxiété ; difficultés de
concentration ; agitation ; diminution de la fréquence cardiaque ; augmentation de l'appétit ou prise de
poids ont été rapportés chez des patients essayant d'arrêter de fumer. Aucune action n'a été tentée que
ce soit dans le plan ou dans l'analyse des études de CHAMPIX pour différencier les effets indésirables
associés au traitement par le médicament de l'étude et les effets pouvant être associés au sevrage en
nicotine. Les effets indésirables médicamenteux proviennent de l'évaluation de données issues
d'études de phase 2 et 3, menées avant la commercialisation et actualisées d'après des données
regroupées issues de 18 études contrôlées par placebo, menées avant et après la commercialisation et
comprenant environ 5 000 patients traités par la varénicline.
Chez les patients traités avec la dose recommandée de 1 mg deux fois par jour après la période de
titration initiale, l'évènement indésirable le plus fréquemment rapporté a été la nausée (28,6%). Dans
la majorité des cas, la nausée apparaissait au début de la phase de traitement, était légère à modérée en
intensité et a rarement entraîné l'arrêt du traitement.
Résumé tabulé des effets indésirables
Dans le tableau ci-dessous, tous les effets indésirables survenus avec une incidence supérieure à celle
observée avec le placebo sont répertoriés par classe de systèmes d'organes et par fréquence (très
fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100 à < 1/10), peu fréquent ( 1/1 000 à < 1/100) et rare ( 1/10 000 à
< 1/1 000)). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés en ordre
décroissant de sévérité.
Classe de
Effets indésirables médicamenteux
systèmes
d'organes
Infections et infestations
Très fréquent
Rhinopharyngite
Fréquent
Bronchite, sinusite
Peu fréquent
Infection fongique, infection virale
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rare
Diminution du nombre de plaquettes
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Effets indésirables médicamenteux
systèmes
d'organes
Fréquent
Prise de poids, diminution de l'appétit, augmentation de l'appétit
Peu fréquent
Hyperglycémie
Rare
Diabète, polydipsie
Affections psychiatriques
Très fréquent
Rêves anormaux, insomnie
Peu fréquent
Idées suicidaires, agression, panique, pensées anormales, agitation,
sautes d'humeur, dépression*, anxiété*, hallucinations*, augmentation
de la libido, diminution de la libido
Rare
Psychose, somnambulisme, comportement anormal, dysphorie,
bradypsychie
Affections du système nerveux
Très fréquent
Céphalées
Fréquent
Somnolence, sensations vertigineuses, dysgueusie
Peu fréquent
Crise convulsive, tremblements, léthargie, hypoesthésie
Rare
Accident vasculaire cérébral, hypertonie, dysarthrie, anomalie de la
coordination, hypogueusie, trouble du sommeil lié au rythme circadien
Fréquence
Perte de connaissance transitoire
indéterminée
Affections oculaires
Peu fréquent
Conjonctivite, douleur oculaire
Rare
Scotome, coloration anormale de la sclère, mydriase, photophobie,
myopie, augmentation de la sécrétion lacrymale
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Peu fréquent
Acouphènes
Affections cardiaques
Peu fréquent
Infarctus du myocarde, angine de poitrine, tachycardie, palpitations,
augmentation de la fréquence cardiaque
Rare
Fibrillation auriculaire, sous-décalage du segment ST à
l'électrocardiogramme, diminution de l'amplitude de l'onde T à
l'électrocardiogramme
Affections vasculaires
Peu fréquent
Augmentation de la pression artérielle, bouffée de chaleur
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent
Dyspnée, toux
Peu fréquent
Inflammation respiratoire haute, congestion des voies respiratoires,
dysphonie, rhinite allergique, irritation de la gorge, congestion des sinus,
syndrome de toux des voies aériennes supérieures, rhinorrhée
Rare
Douleur laryngée, ronflement
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Nausées
Fréquent
Reflux gastro-oesophagien, vomissements, constipation, diarrhée,
distension abdominale, douleur abdominale, douleur dentaire, dyspepsie,
flatulence, sécheresse buccale
Peu fréquent
Émission de selles sanglantes, gastrite, modification du transit intestinal,
éructation, stomatite aphteuse, douleur gingivale
Rare
Hématémèse, fèces anormales, langue chargée
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent
Éruption, prurit
Peu fréquent
Érythème, acné, hyperhidrose, sueurs nocturnes
Rare
Réactions cutanées sévères, dont syndrome de Stevens Johnson et
érythème polymorphe, oedème de Quincke
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Effets indésirables médicamenteux
systèmes
d'organes
Fréquent
Arthralgie, myalgie, dorsalgie
Peu fréquent
Spasmes musculaires, douleur musculo-squelettique du thorax
Rare
Raideur articulaire, syndrome de Tietze
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent
Pollakiurie, nycturie
Rare
Glycosurie, polyurie
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent
Ménorragie
Rare
Leucorrhée, dysfonction sexuelle
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent
Douleur thoracique, fatigue
Peu fréquent
Gêne thoracique, syndrome grippal, pyrexie, asthénie, malaise
Rare
Sensation de froid, kyste
Investigations
Fréquent
Perturbation du bilan hépatique
Rare
Analyse du liquide séminal anormale, augmentation de la protéine C
réactive, diminution de la calcémie
* Les fréquences sont estimées sur la base d'une étude observationnelle de cohorte
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucun cas de surdosage n'a été rapporté dans les essais cliniques menés avant la commercialisation.
En cas de surdosage, les mesures standards de prise en charge doivent être instituées en fonction des
besoins.
La varénicline a été éliminée par dialyse chez des patients en insuffisance rénale terminale (voir
rubrique 5.2) ; toutefois il n'existe aucune expérience de dialyse après un surdosage.
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : autres médicaments du système nerveux ; médicaments utilisés dans
les troubles addictifs ; Médicaments utilisés dans la dépendance à la nicotine, code ATC : N07BA03
Mécanisme d'action
La varénicline se lie avec une affinité et une sélectivité élevées aux récepteurs nicotiniques neuronaux
à l'acétylcholine 42, sur lesquels elle agit comme agoniste partiel, ayant à la fois une activité
agoniste, avec une efficacité intrinsèque plus faible que la nicotine, et une activité antagoniste en
présence de nicotine.
Les études électrophysiologiques in vitro et neurochimiques in vivo ont montré que la varénicline se
lie aux récepteurs nicotiniques neuronaux à l'acétylcholine 42 et stimule l'activité médiée par ces
récepteurs, mais à un niveau significativement plus faible que la nicotine. La nicotine est en
compétition pour le même site de liaison humain 42 nAChR pour lequel la varénicline a une plus
grande affinité. Par conséquent, la varénicline peut bloquer efficacement la capacité de la nicotine à
Effets pharmacodynamiques
L'efficacité de CHAMPIX dans le sevrage tabagique est le résultat d'une activité agoniste partielle de
la varénicline au niveau du récepteur nicotinique 42 où sa liaison produit un effet suffisant pour
soulager les symptômes de besoin impérieux et de manque (activité agoniste), tout en entraînant
simultanément une réduction des effets de récompense et de renforcement du tabagisme en empêchant
la liaison de la nicotine aux récepteurs 42 (activité antagoniste).
Efficacité et sécurité cliniques
Les traitements du sevrage tabagique ont plus de probabilités de succès chez les patients motivés pour
arrêter de fumer et qui bénéficient de conseils additionnels et d'un soutien.
L'efficacité de CHAMPIX dans le sevrage tabagique a été démontrée dans 3 essais cliniques
impliquant des fumeurs chroniques ( 10 cigarettes par jour). Deux mille six cent dix-neuf
(2619) patients ont reçu CHAMPIX à la dose d'1 mg deux fois par jour (avec une phase
d'augmentation posologique durant la première semaine), 669 patients ont reçu du bupropion à la dose
de 150 mg deux fois par jour (également avec une phase d'augmentation posologique) et 684 patients
ont reçu un placebo.
Etudes cliniques comparatives
Deux essais cliniques identiques, en double aveugle, ont comparé de manière prospective l'efficacité
de CHAMPIX (1 mg deux fois par jour), du bupropion à libération prolongée (150 mg deux fois par
jour) et d'un placebo dans le sevrage tabagique. Dans ces études d'une durée de 52 semaines, les
patients ont reçu un traitement pendant une période de 12 semaines, suivie d'une phase sans traitement
de 40 semaines.
Le critère principal d'évaluation des deux études était le taux d'arrêt continu sur 4 semaines (TAC-4S),
de la Semaine 9 jusqu'à la Semaine 12, confirmé par la mesure du monoxyde de carbone (CO).
L'analyse du critère principal d'évaluation a démontré la supériorité statistique de CHAMPIX au
bupropion et au placebo.
Après la phase sans traitement de 40 semaines, le principal critère secondaire d'évaluation pour les
deux études était le taux d'abstinence continue (AC) à la Semaine 52. Le taux d'AC a été défini
comme la proportion de l'ensemble des sujets traités qui n'a pas fumé (pas même une bouffée de
cigarette) entre la Semaine 9 et la Semaine 52 et qui n'a pas eu une mesure du CO expiré 10 ppm.
Le TAC-4S (Semaines 9 à 12) et le taux d'AC (Semaines 9 à 52) observés dans les Etudes 1 et 2 sont
présentés dans le tableau suivant :
Etude 1 (n = 1022)
Etude 2 (n = 1023)
TAC-4S
AC Sem. 9-52
TAC-4S
AC Sem. 9-52
CHAMPIX
44,4%
22,1%
44,0%
23,0%
Bupropion
29,5%
16,4%
30,0%
15,0%
Placebo
17,7%
8,4%
17,7%
10,3%
Odds ratio
3,91
3,13
3,85
2,66
CHAMPIX vs placebo
p < 0,0001
p < 0,0001
p < 0,0001
p < 0,0001
Odds ratio
1,96
1,45
1,89
1,72
CHAMPIX vs bupropion
p < 0,0001
p = 0,0640
p < 0,0001
p = 0,0062
Etude sur le maintien de l'abstinence
La troisième étude a évalué le bénéfice d'un traitement supplémentaire de 12 semaines par CHAMPIX
sur le maintien de l'abstinence. Les patients de cette étude (n = 1927) ont reçu CHAMPIX à la dose
d'1 mg deux fois par jour en ouvert pendant 12 semaines. Les patients qui avaient arrêté de fumer à la
Semaine 12 ont ensuite été randomisés pour recevoir soit CHAMPIX (1 mg deux fois par jour) soit un
placebo pendant 12 semaines supplémentaires pour une durée totale de l'étude de 52 semaines.
Le critère d'évaluation primaire de l'étude était le taux d'abstinence continue confirmé par la mesure du
CO de la Semaine 13 à la Semaine 24 dans la phase de traitement en double aveugle. Le principal
critère secondaire d'évaluation était le taux d'abstinence continue (AC) de la Semaine 13 à la
Semaine 52.
Cette étude a démontré le bénéfice d'un traitement supplémentaire de 12 semaines par CHAMPIX à la
dose d'1 mg deux fois par jour pour le maintien du sevrage tabagique par rapport au placebo. La
supériorité par rapport au placebo en ce qui concerne le taux d'AC s'est maintenue jusqu'à la
Semaine 52. Les principaux résultats sont résumés dans le tableau suivant :
Taux d'abstinence continue chez les patients traités par Champix versus placebo
CHAMPIX
Placebo
Différence
Odds ratio
n = 602
n = 604
(IC 95%)
(IC 95%)
AC* Sem. 13-24
20,8%
2,47
70,6 %
49,8 %
(15,4% ­ 26,2%)
(1,95 ­ 3,15)
AC* Sem. 13-52
6,9%
1,35
44,0 %
37,1 %
(1,4% ­ 12,5%)
(1,07 ­ 1,70)
*AC : taux d'abstinence continue
L'expérience clinique actuellement limitée de CHAMPIX dans la population noire ne permet pas de
déterminer l'efficacité clinique dans cette population.
Date d'arrêt flexible entre les semaines 1 et 5
L'efficacité et la sécurité de la varénicline ont été évaluées chez des fumeurs qui avaient une date
d'arrêt flexible située entre les semaines 1 et 5 de traitement. Dans cette étude de 24 semaines, les
patients ont reçu 12 semaines de traitement suivies de 12 semaines sans traitement. Les TAC sur
4 semaines (semaines 9-12) observés pour la varénicline et le placebo étaient respectivement de 53,
9% et 19,4% (différence=34,5%, 95% IC: 27,0% - 42,0%) et les taux d'AC des semaines 9 à 24 étaient
de 35,2% (varénicline) contre 12,7% (placebo) (différence=22,5%, 95% IC: 15,8% - 29,1%). Les
patients qui ne désirent pas ou qui ne sont pas en mesure de fixer une date d'arrêt cible au cours des
semaines 1 et 2 pourront commencer le traitement et choisir ensuite leur propre date d'arrêt dans les
5 semaines après le début du traitement.
Etude sur des sujets traités à nouveau par CHAMPIX
CHAMPIX a été évalué dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo chez 494 patients
ayant déjà tenté d'arrêter de fumer avec CHAMPIX et n'ayant pas réussi ou ayant rechuté après le
traitement. Les sujets qui ont présenté un effet indésirable préoccupant pendant le traitement précédent
ont été exclus. Les sujets ont été randomisés selon un rapport 1:1 dans un groupe traité par CHAMPIX
1 mg deux fois par jour (N = 249) ou un groupe placebo (N = 245) pendant 12 semaines de traitement
et ont été suivi jusqu'à 40 semaines après le traitement. Les patients inclus dans cette étude avaient
Les patients traités par CHAMPIX présentaient un taux d'abstinence confirmé par la mesure du CO
pendant les semaines 9 à 12 et pendant les semaines 9 à 52 supérieur à celui des patients du groupe
placebo. Les principaux résultats sont résumés dans le tableau suivant :
Taux d'abstinence continue chez les patients traités par Champix versus placebo
CHAMPIX
Placebo
Odds ratio (IC 95%),
n = 249
n = 245
valeur p
AC* Sem. 9-12
45,0 %
11,8 %
7,08 (4,34 - 11,55),
p < 0,0001
AC* Sem. 9-52
20,1 %
3,3 %
9,00 (3,97 - 20,41),
p < 0,0001
*AC : taux d'abstinence continue
Approche progressive du sevrage tabagique
CHAMPIX a été évalué dans une étude de 52 semaines, en double aveugle, contrôlée versus placebo,
chez 1 510 sujets qui ne pouvaient pas ou ne voulaient pas arrêter de fumer dans les quatre semaines,
mais qui souhaitaient diminuer progressivement leur consommation de tabac pendant une période de
12 semaines précédant l'arrêt. Les sujets ont été randomisés pour recevoir soit 1 mg de CHAMPIX
deux fois par jour (n = 760), soit un placebo (n = 750) pendant 24 semaines et ont été suivis après le
traitement jusqu'à la semaine 52. Il a été demandé aux sujets de diminuer le nombre de cigarettes d'au
moins 50 % d'ici la fin des quatre premières semaines de traitement et de le diminuer encore de 50 %
entre la semaine quatre et la semaine huit pour atteindre une abstinence totale après 12 semaines.
Après la phase initiale de diminution de 12 semaines, les sujets ont continué le traitement pendant
12 semaines supplémentaires. Les sujets traités par CHAMPIX présentaient un taux d'abstinence
continue significativement plus élevé que les sujets recevant le placebo ; les principaux résultats sont
résumés dans le tableau suivant :
Taux d'abstinence continue chez les patients traités par Champix versus placebo
CHAMPIX
Placebo
Odds ratio (IC 95 %),
n = 760
n = 750
valeur p
AC* Sem. 15-24
32,1 %
6,9 %
8,74 (6,09 ; 12,53),
p < 0,0001
AC* Sem. 21-52
27,0 %
9,9 %
4,02 (2,94 ; 5,50),
p < 0,0001
*AC : taux d'abstinence continue
Dans cette étude, le profil de sécurité de CHAMPIX correspondait à celui des études menées avant la
commercialisation.
Sujets présentant une pathologie cardiovasculaire
CHAMPIX a été évalué dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo chez
des sujets ayant une maladie cardiovasculaire stable (autre que l'hypertension ou en plus d'une
hypertension) qui avait été diagnostiquée depuis plus de 2 mois. Les sujets ont été randomisés pour
recevoir CHAMPIX 1 mg deux fois par jour (n=353) ou le placebo (n=350) pendant 12 semaines et
ont ensuite été suivis pendant 40 semaines après le traitement. Le taux d'arrêt continu sur 4 semaines
pour la varénicline et le placebo étaient respectivement de 47.3 % et 14.3 %, et l'abstinence continue
de la semaine 9 jusqu'à la semaine 52 était de 19.8 % (varénicline) contre 7.4 % (placebo).
Les cas de décès et les événements cardiovasculaires graves ont été évalués en aveugle par un comité.
Les événements évalués suivants ont été rapportés avec une fréquence 1 % dans chaque groupe de
traitement pendant le traitement (ou dans les 30 jours suivant l'arrêt du traitement) : infarctus du
Une méta-analyse regroupant 15 essais cliniques ayant une durée de traitement supérieure ou égale à
12 semaines et comprenant 7002 patients (4190 CHAMPIX, 2812 placebo) a été menée dans le but
d'évaluer de façon systématique la tolérance cardiovasculaire de CHAMPIX. L'étude décrite ci-dessus,
portant sur des patients ayant une maladie cardiovasculaire stable, a été incluse à la méta-analyse.
L'analyse principale portant sur la sécurité cardiovasculaire incluait la survenue et le moment où
apparaissait le critère d'évaluation combiné suivant : les événements cardiovasculaires indésirables
majeurs (MACE : Major Adverse Cardiovascular Events), comprenant, par définition, le décès
d'origine cardiovasculaire, l'IM non fatal et l'accident vasculaire cérébral non fatal. Ces événements,
inclus dans le critère d'évaluation, ont été évalués en aveugle par un comité indépendant. Globalement,
un petit nombre de MACE est survenu au cours du traitement dans les essais regroupés dans la méta-
analyse (CHAMPIX 7 [0,17 %] ; placebo 2 [0,07 %]). De plus, un petit nombre de MACE est survenu
dans les 30 jours suivant le traitement (CHAMPIX 13 [0,31 %] ; placebo 6 [0,21 %]).
La méta-analyse a montré que l'exposition à CHAMPIX donnait lieu à un rapport des risques de
MACE de 2,83 (intervalle de confiance 95 % : 0,76 à 10,55 ; p = 0,12) pour les patients en cours de
traitement et de 1,95 (intervalle de confiance 95 % : 0,79 à 4,82 ; p = 0,15) pour les patients dans les
30 jours suivant le traitement. Ces chiffres correspondent à une augmentation estimée de
6,5 évènements MACE et de 6,3 évènements MACE par 1000 patients/années selon l'exposition. Le
rapport de risques de MACE était supérieur chez les patients présentant des facteurs de risque
cardiovasculaire en plus de leur tabagisme par rapport aux patients ne présentant pas de facteurs de
risque cardiovasculaire autres que leur tabagisme. En comparant les bras CHAMPIX et les bras
placebo de la méta-analyse, on a observé une similarité des taux de mortalité toutes causes confondues
(CHAMPIX 6 [0,14 %] ; placebo 7 [0,25 %]) et de décès d'origine cardiovasculaire (CHAMPIX 2
[0,05 %] ; placebo 2 [0,07 %]).
Étude d'évaluation de la sécurité cardiovasculaire chez des sujets présentant ou non des antécédents
de maladie psychiatrique
La sécurité cardiovasculaire (CV) de CHAMPIX a été évaluée au cours de l'étude chez des sujets
présentant ou non des antécédents de maladie psychiatrique (étude parent ; voir rubrique 5.1 - Sécurité
neuropsychiatrique) et au cours de son étude de suivi sans traitement. L'étude de suivi, qui a évalué la
sécurité cardiovasculaire, a inclus 4 595 des 6 293 sujets ayant terminé l'étude parent (N = 8 058) et
les a suivis jusqu'à la semaine 52. Parmi tous les sujets traités dans l'étude parent, 1 749 (21,7 %) ont
présenté un risque CV moyen et 644 (8,0 %) ont présenté un risque CV élevé, tel que défini par le
score de Framingham.
Le critère d'évaluation CV principal était le temps jusqu'aux événements cardiovasculaires
indésirables majeurs (MACE), comprenant, par définition, le décès d'origine cardiovasculaire,
l'infarctus du myocarde non fatal ou l'accident vasculaire cérébral non fatal au cours du traitement.
Les décès et les événements cardiovasculaires ont été évalués en aveugle par un comité indépendant.
Le tableau suivant montre l'incidence des MACE et les rapports de risques versus placebo pour tous
les groupes de traitement pendant le traitement, et de façon cumulée pour le traitement plus 30 jours et
jusqu'à la fin de l'étude.
Bupropion
PSN
Placebo
N = 2 016
N = 2 006
N = 2 022
N = 2 014

Pendant le traitement
MACE, n (%)
1 (0,05)
2 (0,10)
1 (0,05)
4 (0,20)
Rapport de
0,29 (0,05 ; 1,68)
0,50 (0,10 ; 2,50)
0,29 (0,05 ; 1,70)
risques (IC à 95 %)
versus placebo
Pendant le traitement plus 30 jours
MACE, n (%)
1 (0,05)
2 (0,10)
2 (0,10)
4 (0,20)
Rapport de
0,29 (0,05 ; 1,70)
0,51 (0,10 ; 2,51)
0,50 (0,10 ; 2,48)
risques (IC à 95 %)
versus placebo
Jusqu'à la fin de l'étude
MACE, n (%)
3 (0,15)
9 (0,45)
6 (0,30)
8 (0,40)
Rapport de
0,39 (0,12 ; 1,27)
1,09 (0,42 ; 2,83)
0,75 (0,26 ; 2,13)
risques (IC à 95 %)
versus placebo

L'utilisation de CHAMPIX, de bupropion, et d'un PSN n'a pas été associée à une augmentation du
risque d'effets indésirables CV chez les fumeurs traités jusqu'à 12 semaines et suivis jusqu'à 1 an par
rapport au placebo, bien que cette association ne puisse pas être entièrement exclue en raison d'un
nombre d'événements relativement faible dans l'ensemble.
Sujets atteints de broncho pneumopathie chronique obstructive (BPCO) légère à modérée
L'efficacité et la sécurité de CHAMPIX (1 mg deux fois par jour) dans le sevrage tabagique chez les
sujets atteints de BPCO légère à modérée, ont été démontrées dans une étude clinique randomisée en
double aveugle contrôlée contre placebo. Dans cette étude de 52 semaines, les patients ont reçu le
traitement pendant 12 semaines, prolongées d'une phase de suivi de 40 semaines sans traitement. Le
critère principal d'évaluation de l'étude était le taux d'arrêt continu sur 4 semaines (TAC-4S), de la
semaine 9 jusqu'à la semaine 12 confirmé par la mesure du monoxyde de carbone (CO) et un critère
secondaire clé d'évaluation était l'abstinence continue (AC) de la semaine 9 jusqu'à la semaine 52. Le
profil de sécurité de la varénicline a été comparable à celui observé dans les études cliniques menées
dans la population générale, y compris la sécurité pulmonaire.
Les résultats du TAC-4S (semaines 9 à 12) et le taux d'AC (semaines 9 à 52) sont indiqués dans le
tableau suivant :
TAC-4S
AC S 9-52
CHAMPIX, (n = 248)
42,3%
18,5%
Placebo, (n = 251)
8,8%
5,6%
Odds ratio
8,40
4,04
(CHAMPIX vs Placebo)
p < 0,0001
p < 0,0001
Étude conduite chez des sujets présentant des antécédents de trouble dépressif majeur
L'efficacité de la varénicline a été confirmée dans une étude randomisée, contrôlée versus placebo
conduite chez 525 sujets présentant des antécédents de dépression majeure au cours des deux dernières
années ou sous traitement actuel stable. Les taux de sevrage dans cette population étaient similaires à
ceux rapportés dans la population générale. Le taux d'abstinence continue entre les semaines 9-12 était
de 35,9% dans le groupe de traitement varénicline versus 15,6% dans le groupe placebo (OR 3,35
(95% CI 2,16-5,21)) et entre les semaines 9-52 était de 20,3% versus 10,4% respectivement (OR 2,36
(95% CI 1,40-3,98)). Les événements indésirables les plus fréquents ( 10 %) chez les sujets prenant
la varénicline étaient les nausées (27,0 % contre 10,4 % sous placebo), les maux de tête (16,8 % contre
11,2 %), les rêves anormaux (11,3 % contre 8,2 %), l'insomnie (10,9 % contre 4,8 %) et l'irritabilité
(10,9 % contre 8,2 %). Les échelles psychiatriques ne montraient aucune différence entre les groupes
Étude chez des patients présentant une schizophrénie stable ou un trouble schizo-affectif stable
La sécurité d'emploi et la tolérance de la varénicline ont été évaluées lors d'une étude en double
aveugle conduite chez 128 fumeurs présentant une schizophrénie stable ou un trouble schizo-affectif
stable, sous traitement antipsychotique, randomisés selon un rapport de 2/1 vers la varénicline (1 mg
deux fois par jour) ou le placebo pendant 12 semaines, puis un suivi sans traitement de 12 semaines.
Les événements indésirables les plus fréquents chez les patients recevant la varénicline étaient des
nausées (23,8 % vs. 14,0 % avec le placebo), des maux de tête (10,7 % vs. 18,6 % avec le placebo) et
des vomissements (10,7 % vs. 9,3 % avec le placebo). Parmi les événements indésirables
neuropsychiatriques rapportés, l'insomnie était le seul événement dont la fréquence dans l'un ou
l'autre groupe de traitement était 5 %, mais plus élevée dans le groupe varénicline que dans le
groupe placebo (9,5 % vs. 4,7 %).
Dans l'ensemble, quel que soit le groupe de traitement, il n'y a pas eu d'aggravation de la
schizophrénie selon les mesures des échelles psychiatriques et il n'y a pas eu de changement global
des signes extrapyramidaux. Comparativement au groupe placebo, une plus grande proportion de
sujets du groupe varénicline a signalé des idées ou un comportement suicidaire avant le recrutement
(antécédents globaux) et après la fin de la période de traitement actif (du Jour 33 au Jour 85 après la
dernière dose de traitement). Au cours de la période de traitement actif, l'incidence des événements à
tendance suicidaire était similaire entre le groupe traité par varénicline et le groupe recevant le placebo
(11 % vs. 9,3 % respectivement). Le pourcentage de patients présentant des événements à tendance
suicidaire lors de la phase de traitement actif, comparativement à la phase post-traitement, était
inchangé dans le groupe varénicline ; dans le groupe placebo, ce pourcentage était plus faible lors de la
phase post-traitement. Il n'y a eu aucun suicide avéré ; cependant, une tentative de suicide a été
commise dans le groupe varénicline par un patient dont les antécédents globaux comportaient
plusieurs tentatives similaires. Les données limitées issues de cette unique étude sur l'arrêt du tabac ne
sont pas suffisantes pour permettre de conclure définitivement sur la sécurité d'emploi de la
varénicline chez les patients atteints de schizophrénie ou d'un trouble schizo-affectif.
Etude de la sécurité neuropsychiatrique chez des sujets présentant ou non des antécédents de maladie
psychiatrique
La varénicline a été évaluée au cours d'une étude randomisée, en double aveugle, active et contrôlée
contre placebo incluant des sujets présentant des antécédents de maladie psychiatrique (cohorte
psychiatrique, N=4074) et des sujets ne présentant pas d'antécédents de maladie psychiatrique
(cohorte non psychiatrique, N=3984). Des sujets âgés de 18 à 75 ans, fumant 10 cigarettes ou plus par
jour ont été randomisés 1:1:1:1 pour recevoir 1 mg de varénicline 2 fois par jour, 150 mg de bupropion
LP 2 fois par jour, un produit de substitution nicotinique en patch (PSN) dosé à 21 mg/jour avec
diminution progressive de la dose ou un placebo pour une période de traitement de 12 semaines,
suivies de 12 semaines de suivi post-traitement.
Le critère primaire d'évaluation de la sécurité était la survenue des événements indésirables
neuropsychiatriques (NPS) combinés suivants : épisodes sévères d'anxiété, de dépression, de sensation
anormale ou d'hostilité et/ou épisodes sévères ou modérés d'agitation, d'agressivité, de délire,
d'hallucinations, d'intention d'homicide, de manie, de panique, de paranoïa, de psychose, idées ou
comportements suicidaires ou suicide.
Le tableau suivant montre les taux d'événements indésirables NPS combinés inclus dans le critère
primaire d'évaluation par groupe de traitement et la différence des risques (DR) (IC 95 %) vs placebo
dans la
cohorte non psychiatrique.
De plus, le tableau montre les événements indésirables NPS combinés du critère d'intensité sévère.
N = 3 984
Varénicline
Bupropion
PSN
Placebo
Nombre de patients traités
990
989
1006
999
Evénements indésirables
13 (1,3)
22 (2,2)
25 (2,5)
24 (2,4)
NPS combinés du critère
d'évaluation primaire n (%)
DR (IC 95 %) vs placebo

-1,28
-0,08
-0,21
(-2,40 ; -0,15)
(-1.37 ; 1,21)
(-1,54 ; 1,12)
Evénements indésirables
NPS combinés du critère

1 (0,1)
4 (0,4)
3 (0,3)
5 (0,5)
d'intensité n (%)
PSN=Produit de substitution nicotinique en patch
Les taux des événements inclus dans le critère d'évaluation composite étaient faibles pour tous les
groupes de traitement et étaient équivalents ou inférieurs à ceux du placebo pour chacun des
traitements actifs. L'utilisation de varénicline, bupropion et d'un PSN dans la cohorte non
psychiatrique n'a pas été associée à une augmentation significative du risque d'événements
indésirables NPS inclus dans le critère primaire d'évaluation composite par rapport au placebo (IC 95
% 0).
Le pourcentage de sujets ayant des idées et/ou un comportement suicidaires selon l'échelle Columbia-
Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) était équivalent dans les groupes varénicline et placebo
pendant le traitement ainsi que pendant la période de suivi sans traitement, comme l'indique le tableau
suivant :
Cohorte non psychiatrique
N = 3 984
Varénicline
Bupropion
PSN
Placebo
N = 990
N = 989
N = 1 006
N = 999
n (%)
n (%)
n (%)
n (%)
Pendant le traitement
Nombre évalué
988
983
996
995
Idées et/ou
comportement
7 (0,7)
4 (0,4)
3 (0,3)
7 (0,7)
suicidaires
Comportement
0
0
1 (0,1)
1 (0,1)
suicidaire
Idées
7 (0,7)
4 (0,4)
3 (0,3)
6 (0,6)
suicidaires
Pendant le suivi
Nombre évalué
807
816
800
805
Idées et/ou
comportement
3 (0,4)
2 (0,2)
3 (0,4)
4 (0,5)
suicidaires
Comportement
0
1 (0,1)
0
0
suicidaire
Idées
3 (0,4)
2 (0,2)
3 (0,4)
4 (0,5)
suicidaires
PSN=Produit de substitution nicotinique en patch
Il y a eu un suicide pendant le traitement chez un sujet recevant le placebo dans la cohorte non
psychiatrique.
De plus, le tableau montre les événements indésirables NPS combinés du critère d'intensité sévère :
Cohorte psychiatrique
N = 4 074
Varénicline
Bupropion
PSN
Placebo
Nombre de patients traités
1 026
1 017
1 016
1 015
Evénements indésirables
NPS combinés du critère

67 (6,5)
68 (6,7)
53 (5,2)
50 (4,9)
d'évaluation primaire n
(%)
DR (IC 95 %) vs placebo

1,59
1,78
0,37
(-0,42 ; 3,59)
(-0,24 ; 3,81)
(-1,53 ; 2,26)
Composants du critère
d'évaluation primaire des
événements indésirables
NPS n (%):

Anxiétéa
5 (0,5)
4 (0,4)
6 (0,6)
2 (0,2)
Dépressiona
6 (0,6)
4 (0,4)
7 (0,7)
6 (0,6)
Sensation anormalea
0
1 (0,1)
0
0
Hostilitéa
0
0
0
0
Agitationb
25 (2,4)
29 (2,9)
21 (2,1)
22 (2,2)
Agressivitéb
14 (1,4)
9 (0,9)
7 (0,7)
8 (0,8)
Délireb
1 (0,1)
1 (0,1)
1 (0,1)
0
Hallucinationsb
5 (0,5)
4 (0,4)
2 (0,2)
2 (0,2)
Idée d'homicideb
0
0
0
0
Manieb
7 (0,7)
9 (0,9)
3 (0,3)
6 (0,6)
Paniqueb
7 (0,7)
16 (1,6)
13 (1,3)
7 (0,7)
Paranoïab
1 (0,1)
0
0
2 (0,2)
Psychoseb
4 (0,4)
2 (0,2)
3 (0,3)
1 (0,1)
Comportement suicidaireb
1 (0,1)
1 (0,1)
0
1 (0,1)
Idées suicidairesb
5 (0,5)
2 (0,2)
3 (0,3)
2 (0,2)
Suicideb
0
0
0
0
Evénements indésirables
NPS combinés du critère

14 (1,4)
14 (1,4)
14 (1,4)
13 (1,3)
d'intensité
n (%)
Grade a = intensité sévère d'événements indésirables ; Grade b = intensité modérée à sévère
d'événements indésirables ; PSN=Produit de substitution nicotinique en patch
Le nombre d'événements rapportés a été plus important dans la cohorte psychiatrique, pour chaque
groupe de traitement, que dans la cohorte non psychiatrique et l'incidence des événements inclus dans
le critère d'évaluation composite était plus importante pour chacun des traitements actifs par rapport
au placebo. Cependant, l'utilisation de varénicline, bupropion et du PSN dans la cohorte psychiatrique
n'a pas été associée à une augmentation significative du risque d'événements indésirables NPS inclus
dans le critère primaire d'évaluation combiné par rapport au placebo (IC 95 % y compris 0).
Cohorte psychiatrique
N = 4 074
Varénicline
Bupropion
PSN
Placebo
N = 1 026
N = 1 017
N = 1 016
N = 1 015
n (%)
n (%)
n (%)
n (%)
Pendant le traitement
Nombre évalué
1 017
1 012
1 006
1 006
Idées et/ou
comportement
27 (2,7)
15 (1,5)
20 (2,0)
25 (2,5)
suicidaires
Comportement
0
1 (0,1)
0
2 (0,2)
suicidaire
Idées
27 (2,7)
15 (1,5)
20 (2,0)
25 (2,5)
suicidaires
Pendant le suivi
Nombre évalué
833
836
824
791
Idées et/ou
comportement
14 (1,7)
4 (0,5)
9 (1,1)
11 (1,4)
suicidaires
Comportement
1 (0,1)
0
1 (0,1)
1 (0,1)
suicidaire
Idées
14 (1,7)
4 (0,5)
9 (1,1)
11 (1,4)
suicidaires
PSN=Produit de substitution nicotinique en patch
Aucun suicide n'a été rapporté dans la cohorte psychiatrique.
Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés chez les sujets traités par varénicline dans
cette étude ont été similaires à ceux observés au cours des études menées avant commercialisation.
Dans les deux cohortes, les sujets traités par varénicline ont démontré une abstinence confirmée par la
mesure du CO de la semaine 9 à la semaine 12 et de la semaine 9 à la semaine 24 statistiquement
supérieure par rapport à celle des sujets traités par bupropion, patch nicotinique et placebo (cf. tableau
ci-dessous).
Les résultats-clés concernant l'efficacité sont résumés dans le tableau suivant :
Cohorte non psychiatrique
Cohorte psychiatrique
AC 9-12 n/N (%)
Varénicline
382/1005 (38,0 %)
301/1032 (29,2 %)
Bupropion
261/1001 (26,1 %)
199/1033 (19,3 %)
PSN
267/1013 (26,4 %)
209/1025 (20,4 %)
Placebo
138/1009 (13,7 %)
117/1026 (11,4 %)
Comparaisons des traitements : rapport des cotes (IC 95 %), valeur p
Varénicline vs placebo
4,00 (3,20; 5,00), P<0,0001
3,24 (2,56; 4,11), P<0,0001
Bupropion vs placebo
2,26 (1,80; 2,85), P<0,0001
1,87 (1,46; 2,39), P<0,0001
PSN vs placebo
2,30 (1,83; 2,90), P<0,0001
2,00 (1,56; 2,55), P<0,0001
Varénicline vs bupropion
1,77 (1,46; 2,14), P<0,0001
1,74 (1,41; 2,14), P<0,0001
Varénicline vs PSN
1,74 (1,43; 2,10), P<0,0001
1,62 (1,32; 1,99), P<0,0001
Cohorte psychiatrique
AC 9-24 n/N (%)
Varénicline
256/1005 (25,5 %)
189/1032 (18,3 %)
Bupropion
188/1001 (18,8 %)
142/1033 (13,7 %)
PSN
187/1013 (18,5 %)
133/1025 (13,0 %)
Placebo
106/1009 (10,5 %)
85/1026 (8,3 %)
Comparaisons des traitements : rapport des cotes (IC 95 %), valeur p
Varénicline vs placebo
2,99 (2,33 ; 3,83), P<0,0001
2,50 (1,90 ; 3,29) , P<0,0001
Bupropion vs placebo
2,00 (1,54 ; 2,59), P<0,0001
1,77 (1,33 ; 2,36) , P<0,0001
PSN vs placebo
1,96 (1,51 ;2,54), P<0,0001
1,65 (1,24 ; 2,20), P=0,0007
Varénicline vs bupropion
1,49 (1,20 ; 1,85) P=0,0003
1,41 (1,11 ; 1,79), P=0,0047
Varénicline vs PSN
1,52 (1,23 ; 1,89), P=0,0001
1,51 (1,19 ; 1,93), P=0,0008
AC = taux d'abstinence continue ; IC = intervalle de confiance ; PSN=Produit de substitution
nicotinique en patch
Méta-analyses et études observationnelles de la sécurité neuropsychiatrique
Les analyses des données d'essais cliniques n'ont pas mis en évidence une augmentation du risque
d'événements neuropsychiatriques graves avec la varénicline par rapport au placebo. Par ailleurs, les
études observationnelles indépendantes n'ont pas révélé d'augmentation du risque d'événements
neuropsychiatriques graves chez les patients traités par la varénicline par rapport aux patients recevant
des produits de substitution nicotinique (PSN) ou du bupropion.
Arrêt du traitement
Le taux d'arrêt du traitement en raison d'effets indésirables a été de 11,4 % avec la varénicline contre
9,7 % avec le placebo. Dans ce groupe, les taux d'arrêt du traitement pour les effets indésirables les
plus fréquents chez les patients traités par la varénicline ont été les suivants : nausées (2,7 % versus
0,6 % pour le placebo), céphalées (0,6 % versus 1,0 % pour la placebo), insomnie (1,3 % versus 1,2 %
pour le placebo) et rêves anormaux (0,2 % versus 0,2 % pour le placebo).
Analyses des essais cliniques :
Une méta-analyse de 5 essais randomisés, en double aveugle, contrôlés contre placebo, incluant
1907 patients (1130 traités par varénicline, 777 sous placebo) a été réalisée afin d'évaluer les idées et
comportements suicidaires tels que rapportés sur l'échelle Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-
SSRS). Cette méta-analyse incluait un essai (N = 127) mené chez des patients présentant des
antécédents de schizophrénie ou de trouble schizo-affectif, ainsi qu'un essai (N = 525) mené chez des
patients présentant des antécédents de dépression. Les résultats n'ont pas montré d'augmentation de
l'incidence des idées et/ou comportements suicidaires chez les patients traités par la varénicline en
comparaison aux patients ayant reçu le placebo, comme montré dans le tableau ci-dessous. Sur les
55 patients ayant signalé des idées ou comportements suicidaires, 48 (24 traités par varénicline et 24
sous placebo) provenaient des deux essais ayant inclus des patients présentant des antécédents de
schizophrénie / trouble schizo-affectif ou des antécédents de dépression. Peu de patients ont signalé
ces événements dans les trois autres essais (4 traités par varénicline et 3 sous placebo).
Nombre de patients et Risque Relatif pour les idées et/ou comportements suicidaires rapportés
sur l'échelle C-SSRS, d'après une méta-analyse de 5 essais cliniques comparant la varénicline à
un placebo :

Varénicline
Placebo
(N = 1130)
(N = 777)
Patients ayant présenté des idées et/ou comportements suicidaires*
28 (2,5)
27 (3,5)
[n (%)]**
Patients-années d'exposition
325
217
Risque Relatif # (RR ; IC 95 %)
0,79 (0,46 ; 1,36)
* Parmi ces patients, un patient de chaque groupe de traitement a signalé un comportement suicidaire.
** Patients ayant présenté des événements jusqu'à 30 jours après le traitement ; les pourcentages ne
sont pas pondérés par étude.
Une méta-analyse de 18 essais cliniques randomisés, en double aveugle, contrôlés contre placebo, a
été réalisée pour évaluer la sécurité neuropsychiatrique de la varénicline. Ces essais cliniques
incluaient les 5 essais décrits ci-dessus ayant utilisé l'échelle C-SSRS, et 8521 patients au total
(5072 varénicline et 3449 placebo), dont certains présentaient des maladies psychiatriques. Les
résultats ont montré une incidence similaire des événements indésirables neuropsychiatriques
combinés, autre que les troubles du sommeil, chez les patients traités par la varénicline en
comparaison aux patients ayant reçu le placebo, avec un Risque Relatif (RR) de 1,01 (IC 95 % : 0,89 à
1,15). Les données regroupées de ces 18 essais ont montré une incidence similaire pour chaque
catégorie d'événements psychiatriques chez les patients traités par la varénicline en comparaison à
ceux ayant reçu le placebo. Le tableau ci-dessous répertorie les catégories d'événements indésirables
liés à la sécurité psychiatrique, autres que les troubles et anomalies du sommeil les plus fréquemment
rapportées ( 1 %).
Événements indésirables psychiatriques survenus chez 1 % des patients d'après les données
regroupées de 18 essais cliniques :

Varénicline
Placebo
(N = 5072)
(N = 3449)
Troubles et symptômes d'anxiété
253 (5,0)
206 (6,0)
Troubles et perturbations de l'humeur dépressive
179 (3,5)
108 (3,1)
Troubles et perturbations de l'humeur NCA*
116 (2,3)
53 (1,5)
* NCA = non classés ailleurs
Les chiffres (pourcentages) correspondent au nombre de patients ayant rapporté l'événement.
Études observationnelles
Quatre études observationnelles, ayant chacune inclus 10 000 à 30 000 utilisateurs de varénicline dans
les analyses ajustées, ont comparé le risque d'événements neuropsychiatriques graves, y compris les
cas d'hospitalisations neuropsychiatriques et d'automutilation fatale ou non fatale, chez des patients
traités par la varénicline par rapport à des patients recevant des PSN ou du bupropion. Toutes les
études étaient des études de cohorte rétrospectives et incluaient des patients présentant ou non des
antécédents psychiatriques. Toutes les études ont utilisé des méthodes statistiques pour corriger les
facteurs de confusion, y compris la prescription préférentielle de varénicline chez les patients en
meilleure santé, même si la présence de facteurs de confusion résiduels ne peut toutefois être exclue.
Deux de ces études n'ont révélé aucune différence de risque d'hospitalisations neuropsychiatriques
entre les utilisateurs de varénicline et les utilisateurs de patches nicotiniques (Risque Relatif [RR] :
1,14 ; intervalle de confiance [IC] 95 % : 0,56 à 2,34 pour la première étude ; et 0,76 ; IC 95 % : 0,40 à
1,46 pour la seconde). La puissance pour détecter des différences dans ces deux études était limitée. La
troisième étude n'a montré aucune différence de risque d'événements indésirables psychiatriques
diagnostiqués au cours d'une consultation au service des urgences ou d'une admission à l'hôpital entre
les utilisateurs de varénicline et les utilisateurs de bupropion (RR : 0,85 ; IC 95 % : 0,55 à 1,30).
D'après les rapports post-commercialisation, le bupropion peut être associé à des événements
indésirables neuropsychiatriques.
La quatrième étude n'a pas mis en évidence un risque plus élevé d'automutilation fatale ou non fatale
(RR : 0,88 ; IC 95 % : 0,52 à 1,49) chez les patients sous varénicline par rapport à ceux traités par
PSN. La survenue de suicides détectés était rare pendant les 3 mois qui ont suivi le début du
traitement, quel que soit le produit utilisé (2 cas parmi les 31 260 utilisateurs de varénicline et 6 cas
parmi les 81 545 utilisateurs de PSN).
Etude réalisée sur une cohorte de femmes enceintes
Une étude menée sur une cohorte de population a comparé les nourrissons exposés à CHAMPIX in
utero
(N = 335) aux nourrissons nés de mères ayant fumé pendant leur grossesse (N = 78 412) et aux
nourrissons nés de mères non fumeuses (N = 806 438). Dans cette étude, les nourrissons exposés à
Population pédiatrique
L'efficacité et la sécurité de la varénicline ont été évaluées dans le cadre d'une étude randomisée, en
double aveugle et contrôlée contre placebo menée auprès de 312 patients âgés de 12 à 19 ans, ayant
fumé en moyenne au moins 5 cigarettes par jour pendant les 30 jours précédant le recrutement et ayant
obtenu un score d'au moins 4 sur l'échelle du test de dépendance à la nicotine de Fagerström
(Fagerström Test for Nicotine Dependence). Les patients ont été stratifiés en fonction de l'âge (12­
16 ans et 17­19 ans) et du poids corporel ( 55 kg et > 55 kg). Après deux semaines de titration, les
patients randomisés sous varénicline avec un poids corporel > 55 kg ont reçu 1 mg deux fois par jour
(groupe recevant la dose élevée) ou 0,5 mg deux fois par jour (groupe recevant la dose faible), tandis
que les patients avec un poids corporel 55 kg ont reçu 0,5 mg deux fois par jour (groupe recevant la
dose élevée) ou 0,5 mg une fois par jour (groupe recevant la dose faible). Les patients ont reçu un
traitement pendant une période de 12 semaines, suivie d'une période sans traitement de 40 semaines,
ainsi que des conseils adaptés à leur âge pendant toute la durée de l'étude.
Le tableau suivant, issu de l'étude pédiatrique susmentionnée, présente une comparaison des taux
d'abstinence continue (AC) des semaines 9 à 12, confirmés par le test de cotinine urinaire, pour la
population globale d'analyse complète et la population des 12­17 ans.
AC 9­12 (%)
Population globale
Population des 12­17 ans
n/N (%)
n/N (%)
Varénicline à dose élevée
22/109 (20,2 %)
15/80 (18,8 %)
Varénicline à dose faible
28/103 (27,2 %)
25/78 (32,1 %)
Placebo
18/100 (18,0 %)
13/76 (17,1 %)
Comparaisons des traitements
Odds ratio en AC 9-12 (IC à 95 %) [valeur p]
Varénicline à dose élevée vs Placebo
1,18 (0,59 ; 2,37) [0,6337]
1,13 (0,50 ; 2,56) [0,7753]
Varénicline à dose faible vs Placebo
1,73 (0,88 ; 3,39) [0,1114]
2,28 (1,06 ; 4,89) [0,0347]*
* Cette valeur p n'est pas considérée comme statistiquement significative. Les procédures de tests statistiques préétablies
ont cessé après que la comparaison entre la varénicline à dose élevée et le placebo dans l'étude globale ne s'est pas avérée
statistiquement significative.

IC = intervalle de confiance ; N = nombre de sujets randomisés ; n = le nombre de sujets qui, à chaque visite des semaines 9
à 12 (incluses), ont déclaré ne pas fumer et ne pas utiliser d'autres produits contenant de la nicotine depuis la dernière visite
d'étude/le dernier contact (dans l'Inventaire des utilisations de la nicotine) et dont le sevrage tabagique a été confirmé, à
chacune de ces visites, par le test de cotinine urinaire.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Les concentrations plasmatiques maximales de la varénicline sont habituellement observées dans un
délai de 3-4 heures après administration orale. Après l'administration de doses orales multiples à des
volontaires sains, l'état d'équilibre a été atteint en 4 jours. L'absorption est quasiment complète après
l'administration orale et la disponibilité systémique est élevée. La biodisponibilité orale de la
varénicline n'est pas affectée par la nourriture ou l'heure d'administration.
Distribution
La varénicline se répartit dans les tissus, dont le cerveau. Le volume de distribution apparent est en
moyenne de 415 litres (%CV = 50) à l'état d'équilibre. La liaison de la varénicline aux protéines
plasmatiques est faible (< 20%) et indépendante aussi bien de l'âge que de la fonction rénale. Chez les
rongeurs, la varénicline passe la barrière placentaire et est excrétée dans le lait.
La varénicline subit un métabolisme minimal, 92% du produit étant éliminés sous forme inchangée
dans les urines et moins de 10% étant excrétés sous forme de métabolites. Les métabolites mineurs
dans les urines incluent le Ncarbamoyl glucuronide de varénicline et l'hydroxyvarénicline. Dans la
circulation, la varénicline est constituée de 91% de molécules sous forme inchangée. Les métabolites
mineurs circulants incluent le Ncarbamoyl glucuronide de varénicline et la Nglucosyl-varénicline.
Des études in vitro montrent que la varénicline n'inhibe pas les enzymes du cytochrome P450 (CI50>
6.400 ng/ml). Les enzymes P450 testées pour l'inhibition étaient les suivantes : 1A2, 2A6, 2B6, 2C8,
2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4/5. Par ailleurs, sur des hépatocytes humains in vitro, la varénicline n'a
pas montré d'induction de l'activité des enzymes du cytochrome P450 1A2 et 3A4. Par conséquent, il
est peu probable que la varénicline modifie les paramètres pharmacocinétiques des composés qui sont
essentiellement métabolisés par les enzymes du cytochrome P450.
Elimination
La demi-vie d'élimination de la varénicline est d'environ 24 heures. L'élimination rénale de la
varénicline se fait principalement par filtration glomérulaire avec une sécrétion tubulaire active par
l'intermédiaire du transporteur de cation organique, l'OCT2 (voir rubrique 4.5).
Linéarité/non-linéarité
La varénicline présente une cinétique linéaire en cas d'administration de doses uniques (0,1 à 3 mg) ou
répétées de 1 à 3 mg par jour.
Pharmacocinétique dans des populations spécifiques de patients
Il n'existe pas de différences cliniquement significatives des paramètres pharmacocinétiques de la
varénicline liées à l'âge, à l'origine ethnique, au sexe, au degré de tabagisme ou à l'utilisation de
traitements concomitants, comme l'ont montré des études pharmacocinétiques spécifiques et des
analyses pharmacocinétiques de population.
Insuffisant hépatique
Compte tenu de l'absence de métabolisme hépatique significatif, les paramètres pharmacocinétiques de
la varénicline ne devraient pas être affectés chez l'insuffisant hépatique (voir rubrique 4.2).
Insuffisant rénal
Les paramètres pharmacocinétiques de la varénicline ont été inchangés chez des sujets atteints
d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine estimée > 50 ml/min et 80 ml/min). Chez les
patients atteints d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine estimée 30 ml/min et
50 ml/min), l'exposition à la varénicline a augmenté de 1,5 fois par rapport à celle des sujets ayant
une fonction rénale normale (clairance de la créatinine estimée > 80 ml/min). Chez les patients atteints
d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine estimée < 30 ml/min), l'exposition à la
varénicline était augmentée de 2,1 fois. Chez les patients en stade d'insuffisance rénale terminale, la
varénicline a été éliminée de manière efficace par hémodialyse (voir rubrique 4.2).
Sujet âgé
Les paramètres pharmacocinétiques de la varénicline chez les patients âgés avec une fonction rénale
normale (âgés de 65 à 75 ans) sont similaires à ceux observés chez les sujets adultes plus jeunes (voir
rubrique 4.2). Pour les patients âgés avec une fonction rénale réduite, veuillez-vous référer à la
rubrique 4.2.
Population pédiatrique
Les paramètres pharmacocinétiques de la varénicline à dose unique et doses multiples ont été étudiés
chez la population pédiatrique âgée de 12 à 17 ans (inclus) et ont été approximativement
proportionnels aux doses étudiées allant de 0,5 mg à 2 mg par jour. L'exposition systémique à l'état
5.3
Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,
toxicologie en administration répétée, génotoxicité, fertilité et développement embryo-foetal, n'ont pas
révélé de risque particulier pour l'homme. Chez des rats mâles traités pendant 2 ans avec de la
varénicline, une augmentation dose-dépendante de l'incidence d'hibernome (tumeur de graisse brune)
a été constatée. Dans la descendance de rates gravides traitées par la varénicline, une diminution de la
fertilité et une augmentation de la réponse de sursaut auditif a été observée (voir rubrique 4.6). Ces
effets n'ont été observés chez l'animal qu'à des expositions largement supérieures à l'exposition
maximale observée chez l'homme, et ont peu de signification clinique. Les données non cliniques
indiquent que la varénicline possède des propriétés d'accoutumance bien que moins puissantes que la
nicotine. Dans les études cliniques chez l'humain, la varénicline a présenté un faible potentiel d'abus.
6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Noyau des comprimés
Comprimés de 0,5 mg et 1 mg
Cellulose, microcristalline
Hydrogénophosphate de calcium anhydre
Croscarmellose sodique
Silice colloïdale anhydre
Stéarate de magnésium
Pelliculage
Comprimé de 0,5 mg
Hypromellose
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol 400
Triacétine
Comprimé de 1 mg
Hypromellose
Dioxyde de titane (E171)
Laque aluminique de carmin d'indigo E132
Macrogol 400
Triacétine
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
Plaquettes: 3 ans.
Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Conditionnements d'initiation du traitement
Plaquettes PCTFE/PVC avec feuille de protection en aluminium dans un étui thermoscellé, contenant
1 plaquette transparente de 11 comprimés pelliculés à 0,5 mg et une seconde plaquette transparente
contenant 14 comprimés pelliculés à 1 mg.
Plaquettes PCTFE/PVC avec feuille de protection en aluminium dans une boîte en carton, contenant
1 plaquette transparente de 11 comprimés pelliculés à 0,5 mg et une seconde plaquette transparente
contenant 14 comprimés pelliculés à 1 mg.
Plaquettes PCTFE/PVC avec feuille de protection en aluminium dans un étui thermoscellé, contenant
1 plaquette transparente de 11 comprimés pelliculés à 0,5 mg et 14 comprimés pelliculés à 1 mg et
1 plaquette transparente de 28 comprimés pelliculés ou 2 plaquettes transparentes de 14 comprimés
pelliculés à 1 mg.
Plaquettes PVC avec feuille de protection en aluminium dans un étui thermoscellé, contenant
1 plaquette transparente de 11 comprimés pelliculés à 0,5 mg et une seconde plaquette transparente
contenant 14 comprimés pelliculés à 1 mg.
Plaquettes PVC avec feuille de protection en aluminium dans une boîte en carton, contenant
1 plaquette transparente de 11 comprimés pelliculés à 0,5 mg et une seconde plaquette transparente
contenant 14 comprimés pelliculés à 1 mg.
Plaquettes PVC avec feuille de protection en aluminium dans un étui thermoscellé, contenant
1 plaquette transparente de 11 comprimés pelliculés à 0,5 mg et 14 comprimés pelliculés à 1 mg et
1 plaquette transparente de 28 comprimés pelliculés ou 2 plaquettes transparentes de 14 comprimés
pelliculés à 1 mg.
Un étui contenant :
Plaquettes PCTFE/PVC avec feuille de protection en aluminium dans un étui thermoscellé, contenant
une plaquette transparente de 11 comprimés pelliculés à 0,5 mg et de 14 comprimés pelliculés à 1 mg
et 1 plaquette transparente de 28 comprimés pelliculés ou 2 plaquettes transparentes de 14 comprimés
pelliculés à 1 mg dans un étui intermédiaire thermocellé et plaquettes PCTFE/PVC avec feuille de
protection en aluminium contenant chacun 56 comprimés pelliculés à 1 mg dans deux étuis
intermédiaire thermoscellés.
Un étui contenant :
Plaquettes PVC avec feuille de protection en aluminium dans un étui thermoscellé, contenant une
plaquette transparente de 11 comprimés pelliculés à 0,5 mg et de 14 comprimés pelliculés à 1 mg et
1 plaquette transparente de 28 comprimés pelliculés ou 2 plaquettes transparentes de 14 comprimés
pelliculés à 1 mg dans un étui intermédiaire thermoscellé et plaquettes PVC avec feuille de protection
en aluminium contenant chacun 56 comprimés pelliculés à 1 mg dans deux étuis intermédiaires
thermoscellés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d'élimination
Pas d'exigences particulières.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
8.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Conditionnements d'initiation au traitement :
EU/1/06/360/003
EU/1/06/360/008
EU/1/06/360/012
EU/1/06/360/014
EU/1/06/360/019
EU/1/06/360/023
EU/1/06/360/025
EU/1/06/360/026
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION

Date de première autorisation : 26 septembre 2006
Date du dernier renouvellement : 29 Juin 2016
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
Européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/.
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES
LOTS

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
R-Pharm Germany GmbH
Heinrich-Mack-Str. 35, 89257 Illertissen
Allemagne
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstätte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Allemagne
Pfizer Italia S.r.l.
Località Marino del Tronto, 63100
Ascoli Piceno (AP)
Italie
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ


Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT


Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.

Obligation de mise en place de mesures post-autorisation
Sans objet.
ETIQUETAGE ET NOTICE
Conditionnement d'entretien
Etui thermoscellé contenant soit 2 ou 4 plaquettes de 14 comprimés pelliculés à 0,5 mg de varénicline
soit 2 plaquettes de 28 comprimés pelliculés à 0,5 mg de varénicline ­ étiquetage intérieur et extérieur
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
CHAMPIX 0,5 mg
Comprimés pelliculés
varénicline
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 0,5 mg de varénicline (sous forme de tartrate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Conditionnement d'entretien contenant
28 comprimés pelliculés.
56 comprimés pelliculés.
5.
MODE ET VOIE(S) D`ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
Nombres de 1 à 14
Nombres de 1 à 28
Symbole « soleil »
Symbole « lune »

Ne pas utiliser si la boîte a été ouverte.
Conserver l'étui intact.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP: MM/AAAA
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU

11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE

Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/06/360/006
EU/1/06/360/007
EU/1/06/360/017
EU/1/06/360/018
13.
NUMERO DU LOT
Lot:
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
CHAMPIX 0,5 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
Plaquette de 14 et 28 comprimés pelliculés à 0,5 mg de varénicline, étui thermoscellé
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
CHAMPIX 0,5 mg
varénicline
2.
NOM DU TITULAIRE DE L`AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Pfizer Europe MA EEIG (logo du titulaire de l'AMM)
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP: MM/AAAA
4.
NUMERO DE LOT
Lot:
5.
AUTRE
Conditionnement d'entretien
Etui thermoscellé contenant soit 2 ou 4 plaquettes de 14 comprimés pelliculés à 1 mg de varénicline
soit 2 plaquettes de 28 comprimés pelliculés à 1 mg de varénicline ­ étiquetage intérieur et extérieur
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
CHAMPIX 1 mg
Comprimés pelliculés
varénicline
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 1 mg de varénicline (sous forme de tartrate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Conditionnement d'entretien contenant
28 comprimés pelliculés.
56 comprimés pelliculés.
5.
MODE ET VOIE(S) D`ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
Nombres de 1 à 14
Nombres de 1 à 28
Symbole « soleil »
Symbole « lune »

Ne pas utiliser si la boîte a été ouverte.
Conserver l'étui intact.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP: MM/AAAA
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU

11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE

Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/06/360/004
EU/1/06/360/005
EU/1/06/360/015
EU/1/06/360/016
13.
NUMERO DU LOT
Lot:
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
CHAMPIX 1 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
Plaquette de 14 et 28 comprimés pelliculés à 1 mg de varénicline, étui thermoscellé
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
CHAMPIX 1 mg
varénicline
2.
NOM DU TITULAIRE DE L`AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Pfizer Europe MA EEIG (logo du titulaire de l'AMM)
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP: MM/AAAA
4.
NUMERO DE LOT
Lot:
5.
AUTRE
Conditionnement d'entretien
Boîte en carton contenant 2 plaquettes de 14 comprimés pelliculés à 1 mg de varénicline ou
4 plaquettes de 14 comprimés pelliculés à 1 mg de varénicline ou 8 plaquettes de 14 comprimés
pelliculés à 1 mg de varénicline ou 10 plaquettes de 14 comprimés pelliculés à 1 mg de varénicline
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
CHAMPIX 1 mg
Comprimés pelliculés
varénicline
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 1 mg de varénicline (sous forme de tartrate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
28 comprimés pelliculés
56 comprimés pelliculés
112 comprimés pelliculés
140 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D`ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
Ne pas utiliser si la boîte a été ouverte.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP: MM/AAAA
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU

11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE

Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/06/360/009
EU/1/06/360/010
EU/1/06/360/011
EU/1/06/360/013
EU/1/06/360/020
EU/1/06/360/021
EU/1/06/360/022
EU/1/06/360/024
13.
NUMERO DU LOT
Lot:
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
CHAMPIX 1 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
Plaquette de 14 comprimés pelliculés à 1 mg de varénicline
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
CHAMPIX 1 mg
varénicline
2.
NOM DU TITULAIRE DE L`AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Pfizer Europe MA EEIG (logo du titulaire de l'AMM)
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP: MM/AAAA
4.
NUMERO DE LOT
Lot:
5.
AUTRE
Symbole « soleil »
Symbole « lune »

Conditionnement d'initiation du traitement pour une durée de 2 semaines
Etui thermoscellé contenant 1 plaquette de 11 comprimés pelliculés à 0,5 mg de varénicline et
1 plaquette de 14 comprimés pelliculés à 1 mg de varénicline - étiquetage intérieur et extérieur
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
CHAMPIX 0,5 mg
CHAMPIX 1 mg
Comprimés pelliculés
varénicline
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 0,5 mg ou 1 mg de varénicline (sous forme de tartrate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Conditionnement d'initiation contenant
Comprimés pelliculés
11 x 0,5 mg et 14 x 1 mg.
5.
MODE ET VOIE(S) D`ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
Commencer au jour 1
Le jour où vous arrêtez de fumer doit se situer généralement entre le jour 8 et le jour 14.
Pour arrêter progressivement, veuillez consulter la notice pour les instructions concernant la posologie.
Semaine 1
Semaine 2
Nombres de 1 à 14
Symbole « soleil »
Symbole « lune »

Ne pas utiliser si la boîte a été ouverte.
Conserver l'étui intact.
Ne contient pas de comprimé.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP: MM/AAAA
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU

11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE

Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/06/360/003
EU/1/06/360/014
13.
NUMERO DU LOT
Lot:
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
CHAMPIX
0,5 mg
1 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
Plaquette de 11 comprimés pelliculés à 0,5 mg de varénicline, étui thermoscellé
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
CHAMPIX 0,5 mg
varénicline
2.
NOM DU TITULAIRE DE L`AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Pfizer Europe MA EEIG (logo du titulaire de l'AMM)
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP:
4.
NUMERO DE LOT
Lot:
5.
AUTRE
Plaquette de 14 comprimés pelliculés à 1 mg de varénicline, étui thermoscellé
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
CHAMPIX 1 mg
varénicline
2.
NOM DU TITULAIRE DE L`AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Pfizer Europe MA EEIG (logo du titulaire de l'AMM)
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP:
4.
NUMERO DE LOT
Lot:
5.
AUTRE
Conditionnement d'initiation du traitement
Boîte en carton contenant 1 plaquette de 11 comprimés pelliculés à 0,5 mg de varénicline et
1 plaquette de 14 comprimés pelliculés à 1 mg de varénicline
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
CHAMPIX 0,5 mg
CHAMPIX 1 mg
Comprimés pelliculés
varénicline
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 0,5 mg ou 1 mg de varénicline (sous forme de tartrate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimés pelliculés
11 x 0,5 mg et 14 x 1,0 mg.
5.
MODE ET VOIE(S) D`ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
Ne pas utiliser si la boîte a été ouverte.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP: MM/AAAA
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C
PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU

11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE

Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/06/360/008
EU/1/06/360/019
13.
NUMERO DU LOT
Lot:
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
CHAMPIX
0,5 mg
1 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
Plaquette de 11 comprimés pelliculés à 0,5 mg de varénicline
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
CHAMPIX 0,5 mg
varénicline
2.
NOM DU TITULAIRE DE L`AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Pfizer Europe MA EEIG (logo du titulaire de l'AMM)
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP: MM/AAAA
4.
NUMERO DE LOT
Lot:
5.
AUTRE
Symbole « soleil »
Symbole « lune »

Plaquette de 14 comprimés pelliculés à 1 mg de varénicline
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
CHAMPIX 1 mg
varénicline
2.
NOM DU TITULAIRE DE L`AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Pfizer Europe MA EEIG (logo du titulaire de l'AMM)
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP: MM/AAAA
4.
NUMERO DE LOT
Lot:
5.
AUTRE
Symbole « soleil »
Symbole « lune »

Conditionnement d'initiation du traitement pour une durée de 4 semaines
Etui thermoscellé contenant 1 plaquette de 11 comprimés pelliculés à 0,5 mg de varénicline et 14
comprimés pelliculés à 1 mg de varenicline et 1 plaquette de 28 comprimés pelliculés ou 2 plaquettes
transparentes de 14 comprimés pelliculés à 1 mg de varénicline - étiquetage intérieur et extérieur
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
CHAMPIX 0,5 mg
CHAMPIX 1 mg
Comprimés pelliculés
varénicline
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 0,5 mg ou 1 mg de varénicline (sous forme de tartrate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Conditionnement d'initiation du traitement de 4 semaines contenant :
11 x 0,5 mg comprimés pelliculés
et
42 x 1 mg comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D`ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
Commencer au jour 1
Le jour où vous arrêtez de fumer doit se situer généralement entre le jour 8 et le jour 14.
Pour arrêter progressivement, veuillez consulter la notice pour les instructions concernant la posologie.
Semaine 1
Semaine 2-4
Nombres de 1 à 28
Symbole « soleil »
Symbole « lune »

Ne pas utiliser si la boîte a été ouverte.
Conserver l'étui intact.
Ne contient pas de comprimé
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE LA VUE ET DE LA PORTEE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP: MM/AAAA
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU

11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE

Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/06/360/012
EU/1/06/360/023
13.
NUMERO DU LOT
Lot:
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
CHAMPIX
0,5 mg
1 mg
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
Plaquette de 11 comprimés pelliculés à 0,5 mg de varénicline et de 14 comprimés pelliculés à 1 mg de
varenicline, étui thermoscellé
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
CHAMPIX 0,5 mg
CHAMPIX 1 mg
varénicline
2.
NOM DU TITULAIRE DE L`AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Pfizer Europe MA EEIG (logo du titulaire de l'AMM)
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP: MM/AAAA
4.
NUMERO DE LOT
Lot:
5.
AUTRE
Une plaquette de 28 comprimés pelliculés ou 2 plaquettes de 14 comprimés pelliculés à 1 mg de
varénicline, étui thermoscellé
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
CHAMPIX 1 mg
varénicline
2.
NOM DU TITULAIRE DE L`AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Pfizer Europe MA EEIG (logo du titulaire de l'AMM)
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP: MM/AAAA
4.
NUMERO DE LOT
Lot:
5.
AUTRE
Conditionnement d'initiation du traitement pour une durée de 12 semaines contenant:1 étui
intermédiaire thermoscellé contenant 1 plaquette de 11 comprimés pelliculés à 0,5 mg de varénicline
et de 14 comprimés pelliculés à 1 mg de varénicline et 1 plaquette de 28 comprimés pelliculés ou
2 plaquettes de 14 comprimés pelliculés à 1 mg de varénicline et 2 étuis intermédiaires thermoscellés
contenant chacun 2 plaquettes de 28 comprimés pelliculés ou 4 plaquettes de 14 comprimés pelliculés
à 1 mg de varénicline - étiquetage extérieur et intérieur.
Contient la Blue Box
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CHAMPIX 0,5 mg
CHAMPIX 1 mg
Comprimés pelliculés
varénicline
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 0,5 mg ou 1 mg de varénicline (sous forme de tartrate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Conditionnement d'initiation du traitement de 12 semaines contenant :
11 x 0,5 mg comprimés pelliculés
et
154 x 1 mg comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
Commencer au jour 1
Le jour où vous arrêtez de fumer doit se situer généralement entre le jour 8 et le jour 14.
Pour arrêter progressivement, veuillez consulter la notice pour les instructions concernant la posologie.
Ne pas utiliser si la boîte a été ouverte.
Conserver l'étui intact
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP : MM/AAAA
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU

11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ

Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/06/360/025
EU/1/06/360/026
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot :
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
CHAMPIX
0,5 mg
1 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
ETUI INTERMÉDIAIRE
Conditionnement d'initiation du traitement pour une durée de 4 semaines contenant :
1 plaquette de 11 comprimés pelliculés à 0,5 mg de varénicline et de 14 comprimés pelliculés à 1 mg
de varénicline et 1 plaquette de 28 comprimés pelliculés ou 2 plaquettes de 14 comprimés pelliculés à
1 mg de varénicline - étiquetage intérieur et extérieur.
Ne contient pas de Blue Box
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CHAMPIX 0,5 mg
CHAMPIX 1 mg
Comprimés pelliculés
varénicline
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 0,5 mg ou 1 mg de varénicline (sous forme de tartrate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Conditionnement d'initiation du traitement de 4 semaines contenant :
11 x 0,5 mg comprimés pelliculés
et
42 x 1 mg comprimés pelliculés
Ne peut être vendu séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
Commencer au jour 1
Le jour où vous arrêtez de fumer doit se situer généralement entre le jour 8 et le jour 14.
Pour arrêter progressivement, veuillez consulter la notice pour les instructions concernant la posologie.
Semaine 1
Semaine 2-4
Nombres de 1 à 28
Symbole « soleil »
Symbole « lune »

Ne pas utiliser si la boîte a été ouverte.
Conserver l'étui intact
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP : MM/AAAA
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU

11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ

Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/06/360/025
EU/1/06/360/026
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot :
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
CHAMPIX
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Sans objet
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Sans objet
Plaquette de 11 comprimés pelliculés à 0,5 mg de varénicline et de 14 comprimés pelliculés à 1 mg de
varénicline, étui thermoscellé
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CHAMPIX 0,5 mg
CHAMPIX 1 mg
varénicline
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG (logo du titulaire de l'AMM)
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP : MM/AAAA
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot :
5.
AUTRE
Une plaquette de 28 comprimés pelliculés ou 2 plaquettes de 14 comprimés pelliculés à 1 mg de
varénicline, étui thermoscellé
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CHAMPIX 1 mg
varénicline
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG (logo du titulaire de l'AMM)
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP : MM/AAAA
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot :
5.
AUTRE
ETUI INTERMÉDIAIRE
Conditionnement d'entretien
Étui thermoscellé contenant 2 plaquettes de 28 comprimés pelliculés ou 4 plaquettes de 14 comprimés
pelliculés à 1 mg de varénicline - étiquetage intérieur et extérieur
Sans Blue Box
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CHAMPIX 1 mg
Comprimés pelliculés
varénicline
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 1 mg de varénicline (sous forme de tartrate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Conditionnement d'entretien contenant :
56 comprimés pelliculés
Ne peut être vendu séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
Nombres de 1 à 14
Nombres de 1 à 28
Symbole « soleil »
Symbole « lune »

Ne pas utiliser si la boîte a été ouverte.
Conserver l'étui intact
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
EXP : MM/AAAA
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU

11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ

Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/06/360/025
EU/1/06/360/026
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot :
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
CHAMPIX 1 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Sans objet
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Sans objet
Une plaquette de 28 comprimés pelliculés ou 2 plaquettes de 14 comprimés pelliculés à 1 mg de
varénicline, étui thermoscellé
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CHAMPIX 1 mg
varénicline
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG (logo du titulaire de l'AMM)
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP : MM/AAAA
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot :
5.
AUTRE
Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) de 56 comprimés pelliculés à 0,5 mg de varénicline
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
CHAMPIX 0,5 mg
Comprimés pelliculés
varénicline
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 0,5 mg de varénicline (sous forme de tartrate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
56 comprimés pelliculés.
5.
MODE ET VOIE(S) D`ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP: MM/AAAA
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU

NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE

Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/06/360/001
13.
NUMERO DU LOT
Lot:
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
CHAMPIX 0,5 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
Etiquette du flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) contenant 56 comprimés pelliculés à 0,5 mg
de varénicline
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
CHAMPIX 0,5 mg
Comprimés pelliculés
varénicline
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 0,5 mg de varénicline (sous forme de tartrate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
56 comprimés pelliculés.
5.
MODE ET VOIE(S) D`ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP: MM/AAAA
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU

NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE

Pfizer Europe MA EEIG (logo du titulaire de l'AMM)
12.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/06/360/001
13.
NUMERO DU LOT
Lot:
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Non applicable.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Non applicable.
Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) de 56 comprimés pelliculés à 1 mg de varénicline
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
CHAMPIX 1 mg
Comprimés pelliculés
varénicline
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 1 mg de varénicline (sous forme de tartrate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
56 comprimés pelliculés.
5.
MODE ET VOIE(S) D`ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP: MM/AAAA
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU

NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE

Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/06/360/002
13.
NUMERO DU LOT
Lot:
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
CHAMPIX 1 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
Etiquette du flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) contenant 56 comprimés pelliculés à 1 mg
de varénicline
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
CHAMPIX 1 mg
Comprimés pelliculés
varénicline
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 1 mg de varénicline (sous forme de tartrate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
56 comprimés pelliculés.
5.
MODE ET VOIE(S) D`ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEEDES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP: MM/AAAA
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU

NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE

Pfizer Europe MA EEIG (logo du titulaire de l'AMM)
12.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/06/360/002
13.
NUMERO DU LOT
Lot:
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Non applicable.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Non applicable.
CHAMPIX 0,5 mg comprimés pelliculés
CHAMPIX 1 mg comprimés pelliculés
varénicline
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.

- Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez toute autre question, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que CHAMPIX et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre CHAMPIX
3.
Comment prendre CHAMPIX
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver CHAMPIX
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que CHAMPIX et dans quel cas est-il utilisé ?
CHAMPIX contient la substance active varénicline. CHAMPIX est un médicament utilisé chez
l'adulte pour l'aider à arrêter de fumer.
CHAMPIX peut contribuer à soulager le besoin impérieux de fumer et le manque associés à l'arrêt du
tabagisme.
CHAMPIX peut également réduire le plaisir que vous éprouverez à fumer des cigarettes au cours du
traitement.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre CHAMPIX ?
Ne prenez jamais CHAMPIX
- si vous êtes allergique à la varénicline ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre CHAMPIX.
Des cas de dépressions, d'idées et comportements suicidaires ainsi que de tentatives de suicide, ont été
rapportés chez des patients traités par CHAMPIX. Si vous prenez CHAMPIX et que vous présentez
une agitation, une humeur dépressive, une modification du comportement qui vous préoccupe vous ou
votre famille, ou si vous développez des idées ou comportements suicidaires vous devez arrêter de
prendre CHAMPIX et contacter votre médecin immédiatement pour une évaluation du traitement.
Chez certaines personnes, l'arrêt du tabagisme avec ou sans traitement a été associé à une
augmentation du risque de survenue de modification de la pensée ou du comportement, des sensations
de dépression et d'anxiété et peut être associé à une aggravation des troubles psychiatriques. Si vous
avez des antécédents de troubles psychiatriques, vous devez en parler à votre médecin.
Symptômes cardiaques
De nouveaux symptômes ou une aggravation de symptômes existants au niveau du coeur ou des
vaisseaux sanguins (cardiovasculaires) ont été rapportés principalement chez des personnes qui ont
déjà des maladies cardiovasculaires. Informez votre médecin si vous observez des changements dans
les symptômes pendant le traitement par CHAMPIX. Contactez immédiatement un service médical
d'urgence si vous présentez les symptômes d'une crise cardiaque ou d'un accident vasculaire cérébral.
Crises convulsives
Si vous avez déjà eu des crises convulsives ou si vous souffrez d'épilepsie, parlez-en à votre médecin
avant de commencer le traitement par CHAMPIX. Certaines personnes ont rapporté des crises
convulsives lors de la prise de CHAMPIX.
Réactions d'hypersensibilité
Arrêtez de prendre CHAMPIX et prévenez immédiatement votre médecin si vous présentez l'un des
signes et symptômes suivants susceptibles d'indiquer une réaction allergique grave : gonflement du
visage, des lèvres, de la langue, des gencives, de la gorge ou du corps et/ou difficulté à respirer ou
présentation d'une respiration sifflante.
Réactions cutanées
Des cas d'éruptions cutanées potentiellement mortelles (syndrome de Stevens-Johnson et érythème
polymorphe) ont été rapportés avec l'utilisation de CHAMPIX. Si vous développez une éruption
cutanée, si votre peau commence à peler ou si des cloques apparaissent, vous devez arrêter de prendre
CHAMPIX et contacter immédiatement un service médical d'urgence.
Enfants et adolescents
Il n'est pas recommandé d'utiliser CHAMPIX pour la population pédiatrique car son efficacité n'a pas
été démontrée.
Autres médicaments et CHAMPIX
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
En raison de l'arrêt du tabagisme, avec ou sans traitement par CHAMPIX, un ajustement de la dose
d'autres médicaments pourra être nécessaire dans certains cas. La théophylline (un médicament pour
traiter les problèmes respiratoires), la warfarine (un médicament pour réduire la coagulation sanguine)
et l'insuline (un médicament pour traiter le diabète) en sont des exemples. En cas de doute, consultez
votre médecin ou votre pharmacien.
Si vous avez une néphropathie sévère vous devez éviter de prendre de la cimétidine (un médicament
utilisé pour traiter les problèmes gastriques) en même temps que CHAMPIX car elle peut entrainer
l'augmentation de la concentration sanguine de CHAMPIX.
Consultez votre médecin avant de prendre CHAMPIX en association avec d'autres traitements pour
l'arrêt du tabagisme.
CHAMPIX avec des aliments et boissons
Des cas d'augmentation des effets enivrants de l'alcool ont été rapportés chez des patients traités par
CHAMPIX. Cependant, on ne sait pas si CHAMPIX augmente réellement les effets toxiques de
l'alcool.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
Il est préférable d'éviter l'utilisation de CHAMPIX si vous êtes enceinte. Demandez conseil à votre
médecin si vous envisagez une grossesse.
Bien que cela n'ait pas été étudié, CHAMPIX peut passer dans le lait maternel. Demandez conseil à
votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre CHAMPIX.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
CHAMPIX peut être associé à des sensations vertigineuses, une somnolence et une perte de
connaissance transitoire. Vous ne devez pas conduire, utiliser de machines complexes ou vous engager
dans d'autres activités potentiellement dangereuses, tant que vous ne savez pas si ce médicament
modifie votre aptitude à pratiquer ces activités.
CHAMPIX contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre CHAMPIX ?
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Vous avez plus de chances d'arrêter de fumer si vous êtes motivé pour arrêter. Votre médecin et votre
pharmacien pourront vous donner des conseils, un soutien et des sources d'informations
complémentaires pour contribuer au succès de votre tentative d'arrêt du tabagisme.
Avant de commencer votre traitement par CHAMPIX, vous devez normalement fixer une date située
au cours de la seconde semaine de traitement (entre le Jour 8 et le Jour 14) à laquelle vous arrêterez de
fumer. Si vous n'êtes pas prêt ou en mesure de choisir une date cible d'arrêt au cours des semaines 1 et
2, vous pouvez choisir votre propre date d'arrêt dans les 5 semaines après le début de traitement. Vous
devez inscrire cette date sur la boîte à titre de rappel.
CHAMPIX se présente sous la forme de comprimés blancs (0,5 mg) et de comprimés bleu clair
(1 mg). Vous devez commencer par le comprimé blanc puis généralement passer au comprimé bleu
clair. Voir le tableau ci-dessous pour les doses habituelles que vous devrez prendre à partir du Jour 1 :
Posologie
Jours 1 - 3
Du Jour 1 au Jour 3, vous devrez prendre un comprimé pelliculé blanc de CHAMPIX
0,5 mg une fois par jour.
Jours 4 - 7
Du Jour 4 au Jour 7, vous devrez prendre un comprimé pelliculé blanc de CHAMPIX
0,5 mg deux fois par jour, une fois le matin et une fois le soir, à peu près à la même heure
chaque jour.
Semaine 2
Jours 8 ­ 14
Du Jour 8 au Jour 14, vous devrez prendre un comprimé pelliculé bleu clair de CHAMPIX
1 mg deux fois par jour, une fois le matin et une fois le soir, à peu près à la même heure
chaque jour.
Semaines 3 ­
12
Jour 15 -
Du Jour 15 jusqu'à la fin du traitement, vous devrez prendre un comprimé pelliculé bleu
fin du
clair de CHAMPIX 1 mg deux fois par jour, une fois le matin et une fois le soir, à peu près à
traitement
la même heure chaque jour.
Après 12 semaines de traitement, si vous avez arrêté de fumer, votre médecin pourra vous
recommander 12 semaines supplémentaires de traitement par les comprimés pelliculés de CHAMPIX
1 mg deux fois par jour pour éviter que vous ne recommenciez à fumer.
Si vous ne pouvez ou ne voulez pas arrêter de fumer tout de suite, vous devez diminuer
progressivement votre consommation de tabac lors des 12 premières semaines et arrêter à la fin de la
période de traitement. Vous devez ensuite continuer à prendre les comprimés pelliculés de CHAMPIX
1 mg pendant 12 semaines supplémentaires pour atteindre une durée totale de traitement de
24 semaines.
Si vous ressentez des effets indésirables que vous ne pouvez tolérer, votre médecin peut décider de
réduire votre posologie à 0,5 mg deux fois par jour de façon temporaire ou permanente.
Si vous avez des problèmes rénaux, consultez votre médecin avant de prendre CHAMPIX. Vous
pourriez avoir besoin d'une dose plus faible.
CHAMPIX est à utiliser par voie orale.
Les comprimés de CHAMPIX doivent être avalés entiers avec de l'eau et peuvent être pris au cours ou
en dehors des repas.
Si vous avez pris plus de CHAMPIX que vous n'auriez dû
Si vous prenez accidentellement plus de CHAMPIX que ce que votre médecin vous a prescrit, vous
devez immédiatement consulter un médecin ou vous rendre aux urgences de l'hôpital le plus proche.
Prenez votre boîte de comprimés avec vous.
Si vous oubliez de prendre CHAMPIX
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Il est
important que vous preniez CHAMPIX régulièrement à la même heure chaque jour. Si vous oubliez de
prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en apercevez. S'il reste 3 à 4 heures avant votre
prochaine dose, ne prenez pas le comprimé que vous avez manqué.
Si vous arrêtez de prendre CHAMPIX
Il a été montré dans les essais cliniques que le fait de prendre toutes les doses de votre médicament au
bon moment et pendant la durée de traitement recommandée décrite ci-dessus augmentera vos chances
Dans le traitement du sevrage tabagique, le risque de reprise du tabagisme est élevé dans la période
suivant immédiatement la fin du traitement. Vous pouvez ressentir temporairement une augmentation
de l'irritabilité, de l'envie de fumer, de la dépression et/ou des troubles du sommeil lorsque vous
arrêtez de prendre CHAMPIX. Votre médecin peut décider de diminuer progressivement votre
posologie de CHAMPIX à la fin du traitement.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
L'arrêt du tabagisme avec ou sans traitement peut provoquer des symptômes divers. Ceux-ci
pourraient inclure des modifications de l'humeur (comme se sentir déprimé, irritable, contrarié ou
anxieux), des insomnies, des difficultés de concentration, une diminution du rythme cardiaque et une
augmentation de l'appétit ou une prise de poids.
Vous devez être conscient de la survenue possible de symptômes neuropsychiatriques graves, tels que
agitation, humeur dépressive ou changement du comportement lors d'une tentative de sevrage
tabagique avec ou sans CHAMPIX et vous devez en parler à votre médecin ou à votre pharmacien si
vous ressentez de tels symptômes.
Des effets indésirables graves peu fréquents ou rares sont survenus chez les personnes qui tentent
d'arrêter de fumer avec CHAMPIX : crise convulsive, accident vasculaire cérébral, crise cardiaque,
idées suicidaires, perte de contact avec la réalité et incapacité d'avoir une pensée ou un jugement clair
(psychose), modifications de la pensée ou du comportement (telles qu'agressivité ou comportement
anormal). Des cas de réactions cutanées sévères dont l'érythème polymorphe (un type d'éruption
cutanée) et le syndrome de Stevens-Johnson (une affection grave avec apparition de cloques sur la
peau, la bouche, autour des yeux ou des organes génitaux) ainsi que des cas de réactions allergiques
sérieuses dont l'oedème de Quincke (gonflement du visage, de la bouche ou de la gorge) ont également
été rapportés.
- Très fréquents : pouvant toucher plus d'1 personne sur 10
o
Inflammation du nez et de la gorge, rêves anormaux, difficultés à dormir, maux de tête
o
Nausées
- Fréquents : pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 10
o
Infection thoracique, inflammation des sinus
o
Prise de poids, diminution de l'appétit, augmentation de l'appétit
o
Somnolence, sensations vertigineuses, modifications du goût des choses
o
Essoufflement, toux
o
Brûlures d'estomac, vomissements, constipation, diarrhée, sensation de ballonnement,
douleur abdominale, douleur dentaire, indigestion, flatulence, bouche sèche
o
Éruption cutanée, démangeaisons
o
Articulation douloureuse, mal musculaire, dorsalgie
o
Douleur thoracique, fatigue
- Peu fréquents : pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 100
o
Infection fongique, infection virale
o
Sensation de panique, troubles de la pensée, agitation, sautes d'humeur, dépression,
anxiété, hallucinations, modifications de la libido
Crise convulsive, tremblement, sensation de léthargie, sensibilité diminuée au toucher
o
Conjonctivite, douleur oculaire
o
Bourdonnements dans les oreilles
o
Angor, fréquence cardiaque rapide, palpitations, augmentation de la fréquence cardiaque
o
Augmentation de la pression artérielle, bouffée de chaleur
o
Inflammation du nez, des sinus et de la gorge, congestion du nez, de la gorge et du thorax,
enrouement, rhume des foins, irritation de la gorge, congestion des sinus, excès de mucus
dans le nez provoquant de la toux, écoulement nasal
o
Sang rouge dans les selles, irritation de l'estomac, modification du transit intestinal,
éructation, aphtes buccaux, douleur dans les gencives
o
Rougeur de la peau, acné, sueur excessive, sueurs nocturnes
o
Spasmes musculaires, douleur de la paroi thoracique
o
Besoin anormalement fréquent d'uriner, besoin d'uriner la nuit
o
Augmentation du flux menstruel
o
Gêne thoracique, syndrome grippal, fièvre, sensation de faiblesse ou de malaise
o
Taux élevé de sucre dans le sang
o
Crise cardiaque
o
Idées suicidaires
o
Modifications de la pensée ou du comportement (telles qu'une agressivité)
- Rares : pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 1 000
o
Soif excessive
o
Sensation de malaise ou de tristesse, pensée lente
o
Accident vasculaire cérébral
o
Augmentation de la tension musculaire, difficultés à parler, difficultés de coordination,
diminution du goût, modification de la structure du sommeil
o
Troubles de la vision, décoloration du globe oculaire, dilatation des pupilles, sensibilité à
la lumière, myopie, yeux larmoyants
o
Battements du coeur irréguliers ou troubles du rythme cardiaque
o
Douleur dans la gorge, ronflement
o
Présence de sang dans les vomissements, selles anormales, langue chargée
o
Raideur des articulations, douleur des côtes
o
Glucose dans l'urine, augmentation du volume et de la fréquence des urines
o
Écoulement vaginal, modifications de la capacité sexuelle
o
Sensation de froid, kyste
o
Diabète
o
Somnambulisme
o
Perte de contact avec la réalité et incapacité d'avoir une pensée ou un jugement clair
(psychose)
o
Comportement anormal
o
Réactions cutanées sévères dont érythème polymorphe (un type d'éruption cutanée) et
syndrome de Stevens-Johnson (une affection grave avec apparition de cloques sur la
peau, la bouche, autour des yeux ou des organes génitaux)
o
Réactions allergiques sévères, dont oedème de Quincke (gonflement du visage, de la
bouche ou de la gorge)
- Fréquence indéterminée
o
Perte de connaissance transitoire
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
Comment conserver CHAMPIX
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étui thermoscellé ou la boîte
en carton après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Plaquette: A conserver à une température ne dépassant pas 30°C
Flacon PEHD: Pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient CHAMPIX
- La substance active est la varénicline.
- Chaque comprimé pelliculé de 0,5 mg contient 0,5 mg de varénicline (sous forme de tartrate).
- Chaque comprimé pelliculé de 1 mg contient 1 mg de varénicline (sous forme de tartrate).
- Les autres composants sont
Noyau du comprimé - CHAMPIX 0,5 mg et 1 mg comprimé pelliculé
Cellulose, microcristalline
Hydrogénophosphate de calcium anhydre
Croscarmellose sodique (voir rubrique 2 « CHAMPIX contient du
sodium »)
Silice, colloïdale anhydre
Stéarate de magnésium
Pelliculage du comprimé - CHAMPIX 0,5 mg comprimé pelliculé
Hypromellose
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol 400
Triacétine
Pelliculage du comprimé - CHAMPIX 1 mg comprimé pelliculé
Hypromellose
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol 400
Laque aluminique de carmin d'indigo (E132)
Triacétine
Comment se présente CHAMPIX et contenu de l'emballage extérieur
- Les comprimés pelliculés de CHAMPIX 0,5 mg sont des comprimés pelliculés blancs, en forme
de capsule modifiée, portant les mentions 'Pfizer' et 'CHX 0.5'.
- Les comprimés pelliculés de CHAMPIX 1 mg sont des comprimés pelliculés bleu clair, en
forme de capsule modifiée, portant les mentions 'Pfizer' et 'CHX 1.0'.
CHAMPIX est disponible dans les présentations suivantes :
- Conditionnement d'initiation du traitement contenant 2 plaquettes ; 1 plaquette transparente de
11 comprimés pelliculés de CHAMPIX 0,5 mg et 1 plaquette transparente de 14 comprimés
- Conditionnement d'initiation du traitement contenant 2 plaquettes ; 1 plaquette transparente de
11 comprimés pelliculés de CHAMPIX 0,5 mg et 14 comprimés pelliculés de CHAMPIX 1 mg
et 1 plaquette transparente de 28 comprimés pelliculés ou 2 plaquettes transparentes de
14 comprimés pelliculés de CHAMPIX 1 mg dans un étui.
- Conditionnement d'initiation du traitement comprenant 1 étui intermédiaire avec 1 plaquette
transparente de 11 comprimés pelliculés de CHAMPIX 0,5 mg, 14 comprimés pelliculés de
CHAMPIX 1 mg et 1 plaquette transparente de 28 comprimés pelliculés ou 2 plaquettes
transparentes de 14 comprimés pelliculés de CHAMPIX 1 mg et 2 étuis intermédiaires
contenant chacun 2 plaquettes transparentes de 28 comprimés pelliculés ou 4 plaquettes
transparentes de 14 comprimés pelliculés de CHAMPIX 1 mg.
- Conditionnements de suivi (entretien) contenant 2 ou 4 plaquettes transparentes de
14 comprimés pelliculés ou 2 plaquettes transparentes de 28 comprimés pelliculés de
CHAMPIX 1 mg dans un étui.
- Conditionnements de suivi (entretien) contenant 2 ou 4 plaquettes transparentes de
14 comprimés pelliculés ou 2 plaquettes transparentes de 28 comprimés pelliculés de
CHAMPIX 0,5 mg dans un étui.
- Conditionnement d'initiation du traitement contenant 2 plaquettes ; 1 plaquette transparente de
11 comprimés pelliculés de CHAMPIX 0,5 mg et 1 plaquette transparente de 14 comprimés
pelliculés de CHAMPIX 1 mg dans une boîte en carton.
- Conditionnements de suivi (entretien) contenant 2, 4, 8 ou 10 plaquettes transparentes de
14 comprimés pelliculés de CHAMPIX 1 mg dans une boîte en carton.
- Flacon blanc en PEHD scellé, avec un bouchon sécurité enfants à vis, dans une boîte en carton,
contenant 56 comprimés pelliculés de CHAMPIX 1 mg.
- Flacon blanc en PEHD scellé, avec un bouchon sécurité enfants à vis, dans une boîte en carton,
contenant 56 comprimés pelliculés de CHAMPIX 0,5 mg.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de Mise sur le Marché
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
Fabricant
R-Pharm Germany GmbH
Heinrich-Mack-Str. 35, 89257 Illertissen
Allemagne
ou
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstätte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Allemagne
ou
Pfizer Italia S.r.l.
Località Marino del Tronto, 63100
Ascoli Piceno (AP)
Italie
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Pfizer S.A./N.V.
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tél/Tel: + 32 (0)2 554 62 11
Tel. +370 5 2514000

Luxembourg/Luxemburg
,
Pfizer S.A.
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.: +359 2 970 4333
Ceská republika
Magyarország
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Danmark
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Hrvatska
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Tel: +40 (0)21 207 28 00
Ireland
Slovenija
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Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podruznica za
Tel: 1800 633 363 (toll free)
svetovanje s podrocja farmacevtske dejavnosti,
+44 (0) 1304 616161
Ljubljana
Tel: + 386 (0) 1 52 11 400
Ísland
Slovenská republika
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Pfizer Luxembourg SARL, organizacná zlozka
Simi: +354 540 8000
Tel: +421-2-3355 5500
Italia
Suomi/Finland
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Tel: +39 06 33 18 21
Puh/Tel: + 358 (0)9 43 00 40
Sverige
PFIZER .. (CYPRUS BRANCH),
Pfizer AB
: +357 22 817690
Tel: + 46 (0)8 550 520 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer Luxembourg SARL filile Latvij
Pfizer Limited
Tel: + 371 670 35 775
Tel: + 44 (0) 1304 616161
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/.

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Faites attention

  • N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
  • Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
  • N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
  • Les notices sont fournies par l'AFMPS